BRPI0720251B1 - Derivado de quinolina, sua composição farmacêutica, seu uso, combinação e produto compreendendo o mesmo - Google Patents

Abstract

derivado de quinolina, sua composição farmacêutica, seu uso, seu processo de preparação, combinação e produto compreendendo o mesmo. a presente invenção refere-se a novos derivados de quinolina substituída de acordo com a fórmula geral (la) ou formula geral (lb): incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica desse composto, um sal farmaceuticamente aceitável desse composto, uma forma de n-óxido desse composto ou um solvato desse composto. os compostos reivindicados são úteis para o tratamento de uma infecção bacteriana. também reivindicada é uma composição que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos reivindicados, o uso dos compostos reivindicados ou composições para a produção de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana e um processo para preparação dos compostos reivindicados.

Description

[001] A presente invenção refere-se a novos derivados de quino- lina substituída úteis para o tratamento de doenças bacterianas, incluindo, mas sem se limitar às mesmas, doenças causadas por micobac- térias patogênicas tais como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. leprae, M. avium e M. marinum, ou Staphylococci ou Streptococci patogênicos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Mycobacterium tuberculosis é o agente causador de tuberculose (TB), uma grave e potentialmente fatal infecção com uma distribuição mundial. Estimativas da Organização Mundial de Saúde indicam que mais de 8 milhões de pessoas contraem TB todo ano, e 2 milhões de pessoas morrem de tuberculose anualmente. Na última década, os casos de TB cresceram 20% em todo o mundo com a carga mais alta nas comunidades mais pobres. Se essas tendências conti-nuarem, a incidência de TB aumentará em torno de 41% nos próximos vinte anos. Cinquenta anos da introdução de uma quimioterapia eficaz, TB segue a AIDS, a principal causa infecciosa de mortalidade adulta no mundo. Como complicação, a epidemia de TB está dando origem a uma onda de cepas resistentes a múltiplos fármacos e à simbiose mortal com HIV. Pessoas que são HlV-positivo e infectadas com TB são 30 vezes mais suscetíveis a desenvolver TB ativa do que pessoas que são HlV-negativo, e TB é responsável pela morte de uma de cada três pessoas com HIV/AIDS no mundo.

[003] Todas as abordagens que existem para o tratamento de tuberculose envolvem a combinação de múltiplos agentes. Por exemplo, o regime recomendado pelo Serviço de Saúde Pública dos Estados Unidos é uma combinação de isoniazida, rifampicina e pirazinami- da por dois meses, seguida de isoniazida e rifampicina isoladamente por quatro meses adicionais. Esses fármacos são continuados por sete meses adicionais em pacientes infectados com HIV. Para pacientes infectados com cepas de M. tuberculosis resistentes a fármacos múltiplos, agentes tais como etambutol, estreptomicina, canamicina, amica- cina, capreomicina, etionamida, ciclosserina, ciprofoxacina e ofloxaci- na são adicionados nas terapias de combinação. Não há um único agente que seja eficaz no tratamento clínico de tuberculose, nem qualquer combinação de agentes que ofereça a possibilidade de terapia menor que seis meses de duração.

[004] Há uma alta necessidade médica de novos fármacos que aperfeiçoem tratamento corrente permitindo regimes que facilitem obediência do paciente e do mantenedor. Regimes mais curtos e aqueles que exigem menos supervisão são a melhor maneira de atingir esse objetivo. A maior parte do benefício do tratamento vem nas primeiras duas semanas, durante a fase intensiva, ou bactericida, quando quarto fármacos são dados juntamente; a carga bacteriana é grandemente reduzida, e os pacientes se tornam não-infecciosos. A fase de continuação, ou esterilização, de 4 a 6 meses é exigida para eliminar bacilos persistentes e minimizar o risco de recidiva. Um potente fármaco de esterilização que encurta o tratamento para dois meses ou menos seria extremamente benéfico. Fármacos que facilitem obediência exigindo menos supervisão intensive também são necessários. Obviamente, um composto que reduza tanto a extensão total do trata-mento quanto a frequência de administração de fármacos proporcionaria o maior benefício.

[005] Como complicação à epidemia de TB, está a crescente incidência de cepas resistentes a múltiplos fármacos ou MDR-TB. Até quatro por cento de todos os casos mundiais são considerados MDR- TB - aqueles resistentes à maior parte dos fármacos eficazes do padrão quatro fármacos, isoniazida e rifampina. MDR-TB é letal quando não tratada e não pode ser adequadamente tratada pela terapia pa-drão, de modo que o tratamento exige até dois anos de fármacos de "segunda linha". Esses fármacos são frequentemente tóxicos, caros e marginalmente eficazes. Na ausência de uma terapia eficaz, pacientes com MDR-TB infecciosa continuam a espalhar a doença, produzindo novas infecções com cepas MDR-TB. Há uma alta necessidade médica de um novo fármaco com um novo mecanismo de ação, que seja plausível para demonstrar atividade contra cepas resistentes a fármacos, em particular, MDR.

[006] O termo "resistente a fármacos", como usado antes ou depois neste texto, é um termo bem entendido por aquele habilitado em microbiologia. Uma micobactéria resistente a fármacos é uma mico- bactéria que não é mais suscetível a pelo menos um fármaco anteriormente eficaz; que desenvolveu a capacidade de resistir a ataque por antibiótico por pelo menos um fármaco anteriormente eficaz. Uma cepa resistente a fármacos poderá transmitir essa capacidade de resistir à sua progénie. Essa resistência poderá ser devida a mutações genéticas aleatórias na célula bacteriana que altera sua sensibilidade a um único fármaco ou a diferentes fármacos.

[007] Tuberculose MDR é uma forma específica de tuberculose resistente a fármacos devido a uma bactéria resistente a pelo menos isoniazida e rifampicina (com ou sem resistência a outros fármacos), que são presentemente os dois mais poderosos fármacos anti-TB. Assim, sempre que usado acima ou abaixo neste texto, "resistente a fármacos" inclui resistente a múltiplos fármacos.

[008] Outro fator no controle da epidemia de TB é o problema de TB latente. Apesar de décadas de programas de controle de tuberculose (TB), cerca de 2 bilhões de pessoas são infectadas por M. tuberculosis, embora assintomaticamente. Cerca de 10% desses indivíduos estão em risco de desenvolver TB ativa durante sua vida. A epidemia global de TB é alimentada por infecção de pacientes de HIV com TB e aumento de cepas de TB resistentes a múltiplos fármacos (MDR-TB). A reativação de TB latente é um fator de alto risco para desenvolvimento de doença e responde por 32% das mortes em indivíduos infectados com HIV. Para controlar epidemia de TB, o que necessário é descobrir novos fármacos que possam matar bacilos inativos ou latentes. A TB inativa pode ser reativada causando doença mediante diversos fatores tal como suppressão de imunidade do hospedeiro por uso de agentes imunossuppressores tais como anticorpos contra fator de necrose de tumor a ou interferon-y. No caso de pacientes de HIV positivo, o único tratamento profilático disponível para TB latente é o regime de dois a três meses de rifampicina, pirazinamida. A eficácia do regime de tratamento não está ainda clara e, adicionalmente, a extensão dos tratamentos é uma importante restrição em ambientes de recursos limitados. Portanto, há uma necessidade drástica de identificar novos fármacos, que possam atuar como agentes quimioprofiláticos para indivíduos que portam bacilos de TB latente.

[009] Os bacilos de tubérculos entram em indivíduos saudáveis por inalação; eles são fagocitados pelos macrófagos alveolares dos pulmões. Isso conduz a potente resposta imune e formação de granulomas, que consistem de macrófagos infectados com M. tuberculosis circundados por células T. Após um período de 6 a 8 semanas, a resposta imune do hospedeiro causa morte de céulas infectadas por necrose e acumulação de material caseoso com certos bacilos extracelu- lares, circundados por macrófagos, céulas epitelóides e camadas de tecido linfóide na periferia. No caso de indivíduos saudáveis, a maioria das micobactárias é morta nesses ambientes, mas uma pequena proporção de bacilos ainda sobrevive e acredita-se que existem em um estado hipometabólico não-replicante e sejam tolerantes a morte por fármacos anti-TB como isoniazida. Esses bacilos podem permanecer nos ambientes fisiológicos alterados, mesmo por toda a existência do indivíduo sem mostrar quaisquer sintomas clínicos de doença. Entretanto, em 10% dos casos esses bacilos latentes podem reativar-se para causar doença. Uma das hipóteses sobre o desenvolvimento dessas bactérias persistentes é ambiente patofisiológico em lesões humanas, a saber, tensão de oxigênio reduzida, limitação de nutrientes e pH ácido. Postula-se que esses fatores tornem essas bactérias fenotipi- camente tolerantes a importantes fármacos antimicobacterianos.

[0010] Além do controle da epidemia de TB, há o emergente problema de resistência a agentes antibióticos de primeira linha. Alguns importantes exemplos incluem Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina, enterococos resistentes a vancomicina, Staphylococcus aureus resistente a meticilina, salmonela multirresistente.

[0011] As consequências de resistência a agentes antibióticos são graves. Infecções causadas por micróbios resistentes falham em responder a tratamento, resultando em doença prolongada e maior risco de morte. Falhas no tratamento também conduzem a períodos mais longos de infectividade, o que aumenta os números de pessoas infectadas que se deslocam na comunidade e, assim, expõe a população geral ao risco de contrair infecção por uma cepa resistente.

[0012] Hospitais são um componente crítico do problema mundial de resistência antimicrobiana. A combinação de pacientes altamente suscetíveis, uso antimicrobiano intensivo e prolongado e infecção cruzada tem resultado em infecções com patógenos bacterianos altamente resistentes.

[0013] Automedicação com antimicrobianos é outro importante fator que contribui para resistência. Antimicrobianos automedicados poderão ser desnecessários, são frequente e inadequadamente dosados ou poderão não conter quantidades adequadas de fármaco ativo.

[0014] Obediência de pacientes a tratamento recomendado é outro importante problema. Pacientes se esquecem de tomar medicação, interrompendo seu tratamento quando começam a se sentir melhores, ou podem ser incapazes de proporcionar um curso pleno, criando desse modo um ambiente ideal para micróbios se adaptarem em vez de serem mortos.

[0015] Devido à resistência emergente a múltiplos antibióticos, médicos se confrontam com infecções para as quais não há terapia eficaz. A morbidez, mortalidade e custos financeiros de tais infecções impõem uma elevação de carga aos sistemas de cuidados com saúde no mundo.

[0016] Portanto, há uma alta necessidade de novos compostos para tratar infecções bacterianas, especialmente infecções micobacte- rianas, incluindo infecções resistentes a fármacos e infecções mico- bacterianas latentes, e também outras infecções bacterianas, especialmente aquelas causadas por cepas bacterianas resistentes.

[0017] W02004/011436, W02005/070924, W02005/070430 e W02005/075428 descrevem certos derivados de quinolina substituída que apresentam atividade contra Mycobacteria, em particular contra Mycobacterium tuberculosis. W02005/117875 descreve derivados de quinolina substituída qua apresentam atividade contra cepas micobac- terianas resistentes. W02006/067048 descreve derivados de quinolina substituída que apresentam atividade contra tuberculose latente. Um composto particular desses derivados de quinolina substituída é descrito in Science (2005), 307, 223-227, e seu modo de ação é descrito na W02006/035051.

[0018] Outras quinolinas substituídas são descritas in US 5.965.572 (Estados Unidos da América) para tratamento de infecções resistentes a antibióticos e na WOOO/34265, para inibir o crescimento de micro-organismos bacterianos.

[0019] A finalidade da presente invenção é proporcionar novos compostos, em particular derivados de quinolina substituída, que possuem a propriedade de inibir crescimento bacteriano, especialmente estreptococos, estafilococos ou mi co bactérias, e, portanto, úteis para o tratamento de doenças bacterianas, particularmente aquelas doenças causadas por bactérias patogênicas tais Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus ou Mycobacterium tuberculosis (incluindo doença latente e cepas de M. tuberculosis resistentes a fármacos), M. bovis, M. leprae, M. avium e M. marinum.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0020] A presente invenção refere-se a novos derivados de quinolina substituída de acordo com a fórmula (la) ou (lb):

incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica desses derivados, nas quais p é um número inteiro igual a 1,2, 3 ou 4; q é um número inteiro igual a zero, 1,2, 3 ou 4; R1 é hidrogênio, ciano, formila, carboxila, halo, alquila, C2-6 alquenila, C2-salquinila, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, alquiltio, alquiltioalquila, -C=N-OR11, amino, mono ou di(alquil)amino, aminoalquila, mono ou di(alquil)aminoalquila, alquilcarboni- laminoalquila, aminocarbonila, mono ou di(alquil)aminocarbonila, arilalquila, arilcarbonila, R5aR4aNalquila, di(aril)alquila, arila, R5aR4aN-, R5aR4aN- C(=0)- ou Het; R2é hidrogênio, alquilóxi, arila, arilóxi, hidróxi, mercapto, alqui- loxialquilóxi, alquiltio, mono ou di(alquil)amino, pirrolidino ou

um radical de fórmula na qual Y é CH2, O, S, NH ou N-alquila; R3 é alquila, arilalquila, aril-O-alquila, aril-alquil-O-alquila, arila, aril-arila, Het, Het-alquila, Het-O-alquila, Het-alquil-O-alquila

R4 e R5 cada um independentemente é hidrogênio; alquila; alquilo- xialquila; arilalquila; Het-alquila; mono- ou dialquilaminoal- quila; biciclo[2.2.1 ]-heptila; Het; arila; ou -C(=NH)-NH2j ou R4θ R5 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um radical selecionado do grupo que consiste em pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1 -dióxido-tiomorfolinila, azetidinila, 2,3-di-idroisoindol-1- ila, tiazolidin-3-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridila, hexaidro-1H- azepinila, hexaidro-1H-1,4-diazepinila, hexaidro-1,4- oxazepinila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-ila, 2,5- diazabiciclo[2.2.1 ]-heptila, pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pira- zolila, triazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila, cada radical opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de alquila, haloalquila, alquilcarbonila, halo, arilalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono ou dialquilamino, aminoalquila, mono ou dialquilaminoalquila, alquiltio, alquil- tioalquila, arila, piridila, pirimidinila, piperidinila opcionalmente substituída por alquila ou pirrolidinila opcionalmente substituída por arilalquila; R4a e R5a juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um radical selecionado do grupo que consiste em pirrolidino, piperidine, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-di-idroisoindol-1 -ila, tiazolidin-3-ila, 1,2,3,6-tetra- hidropiridila, hexaidro-1H-azepinila, hexaidro-1H-1,4- diazepinila, hexaidro-1,4-oxazepinila, 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-ila, pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pi- razolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pira- zolila, triazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila, cada radical opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de alquila, haloalquila, halo, arilalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono ou dialquilamino, alquiltio, alquiltioal- quila, arila, piridila ou pirimidinila; R6 é arila1 ou Het; R7 é hidrogênio, halo, alquila, arila ou Het; R8 é hidrogênio ou alquila; R9 é oxo; ou R8 e R9 juntamente formam o radical -CH=CH-N=; R10 é hidrogênio, Ci-salquila ou arilCi-ealquila; R11 é hidrogênio ou alquila; Z é Sou NR10; arila é um homociclo selecionado de fenila, naftila, acenaftila ou tetra-hidronaftila, cada uma sendo opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono ou dialquilamino, alquila, C2-6θlquenila opcionalmente substituída por fenila, haloalquila, alquilóxi, halo- alquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, aminocarbonila, mor- folinila ou mono ou dialquilaminocarbonila; arila1é um homociclo selecionado de fenila, naftila, acenaftila ou tetra-hidronaftila, cada uma sendo opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono ou dialquilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, alquiltio, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, amino- carbonila, morfolinila, Het ou mono ou dialquilaminocarbonila; Het é um heterociclo monocíclico selecionado de N- fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado de quinolinila, quinoxalinila, in- dolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, ben- zotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3- di-idrobenzo[1,4]dioxinila ou benzo [1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico sendo opcionalmente substi-tuído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de halo, hidróxi, alquila ou alquilóxi; os N-óxidos desses derivados, os sais farmaceuticamente aceitáveis desses derivados ou os solvatos desses derivados.

[0021] Sempre que usado aqui, o termo "compostos de fórmula (la) ou (lb)" ou "compostos de acordo com a invenção" tem o significado de também incluir seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou suas formas de N-óxido ou seus solvatos.

[0022] Os compostos de fórmula (la) e (lb) são interrelacionados pelo fato de que, por exemplo, um composto de acordo com a fórmula (lb), com R9 igual a oxo e R8 igual a hidrogênio, é o equivalente tauto- mérico de um composto de acordo com a fórmula (la) com R2 igual a hidróxi (tautomerismo ceto-enólico).

[0023] Na definição de Het, entende-se a inclusão de todas as formas isoméricas possíveis dos heterociclos, por exemplo, pirrolila compreende 1 H-pirrolila e 2H-pirrolila.

[0024] A arila, arila1 ou Het listados nas definições dos substituintes dos compostos de fórmula (la) ou (lb) (ver, por exemplo, R3) como mencionado antes e a seguir poderão ligar-se ao restante da molécula de fórmula (la) ou (lb) por meio de qualquer carbono ou heteroátomo do anel ou heteroatom conforme apropriado, se não especificado de outro modo. Assim, por exemplo, quando Het é imidazolila, ele poderá ser 1 -imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila e similares.

[0025] Linhas traçadas de substituintes até sistemas de anéis indicam que a ligação poderá se dar em qualquer um dos átomos adequados do anel.

[0026] Entende-se que os sais farmaceuticamente aceitáveis como mencionado antes ou a seguir compreendem as formas terapeutica- mente ativas não-tóxicas de sais de adição de ácidos que os compostos de acordo com a fórmula (la) ou fórmula (lb) são capazes de formar. Sais de adição de ácidos podem ser obtidos tratando a forma base dos compostos de acordo com a fórmula (la) ou fórmula (lb) com ácidos apropriados, por exemplo, ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido halídrico, em particular ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico; ácidos orgânicos, por exemplo, ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfôni- co, ácido p-toluenossulfônico, ácido ciclâmico, ácido salicílico, ácido p- aminossalicílico e ácido pamoico.

[0027] Os compostos de fórmula (la) ou (lb) que contêm prótons ácidos poderão ser convertidos em suas formas terapeuticamente ativas não-tóxicas de sais de adição de metais ou de aminas mediante tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. Entende- se que os sais farmaceuticamente aceitáveis como mencionado antes ou a seguir também compreendem as formas terapeuticamente ativas não-tóxicas de sais de adição de metais ou de aminas (formas de sais de adição de bases) que os compostos de fórmula (la) ou (lb) são capazes de formar. Formas apropriadas de sais de adição de bases compreendem, por exemplo, os sais de amónio, os sais de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, por exemplo, os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares, sais com bases orgânicas, por exemplo, aminas alifáticas e aromáticas primárias, secundárias e terciárias tais como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, os quatro isômeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietano- lamina, dipropilamina, di-isopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinu- clidina, piridina, quinolina e isoquinolina, a benzatina, N-metil-D- glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, sais de hidraba- mina e sais com aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, lisina e similares.

[0028] Contrariamente, as formas de sais de adição de ácidos ou de bases podem ser convertidas nas formas livres mediante tratamento com uma base ou ácido apropriado.

[0029] O termo sal farmaceuticamente aceitável também compreende os sais de amónio quaternário (aminas quaternárias) que os compostos de fórmula (la) ou (lb) são capazes de formar por meio de reação entre um nitrogênio básico de um composto de fórmula (la) ou (lb) e um agente de quaternização apropriado, tal como, por exemplo, um haleto de Ci-salquila, haleto de arilCi-ealquila, haleto de Ci- salquilcarbonila, haleto de arilcarbonila, haleto de HetCi-ealquila ou ha- leto de Hetcarbonila opcionalmente substituídos, por exemplo, iodeto de metila ou iodeto de benzila. Preferencialmente, Het representa um heterociclo monocíclico selecionado de furanila ou tienila; ou um heterociclo bicíclico selecionado de benzofuranila ou benzotienila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico poderá opcionalmente ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado do grupo de halo, alquila e arila. Preferencialmente, o agente de quaternização é haleto de Ci-salquila. Outros reagentes com bons grupos de saídas poderão também ser usados, tais como trifluo- rmetanossulfonatos de Ci-ealquila, metanossulfonatos de Ci-salquila e p-toluenossulfonatos de Ci-ealquila. M Uma amina quaternária possui um nitrogênio positivamente carregado. Contraíons farmaceuticamente aceitáveis incluem cloro, bromo, iodo, trifluoracetato, acetato, trifla- to, sulfato, sulfonato. Preferencialmente, o contraíon é iodo. O contra- íon de escolha pode ser introduzido usando resinas de troca iônica.

[0030] O termo solvato compreende os hidratos e formas de adição de solventes que os compostos de fórmula (la) ou (lb) são capazes de formar, bem como seus sais. Exemplos de tais formas são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e similares.

[0031] No contexto deste pedido, pretende-se inerentemente que um composto de acordo com a invenção compreenda todas as formas estereoquimicamente isoméricas do mesmo. O termo "formas estereo- quimicamente isoméricas", como usado antes ou a seguir, define todas as formas estereoisoméricas possíveis que os compostos de fórmula (la) e (lb), e seus N-óxidos, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou derivados fisiologicamente funcionais, podem possuir. A menos que mencionado ou indicado de outra maneira, a designação química de compostos denota a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis.

[0032] Em particular, centros estereogênicos poderão apresentar a configuração R ou S; substituintes em radicais bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados podem apresentar a configuração cis ou trans. Compostos que envolvem ligações duplas podem apresentar uma es- tereoquímica E (entgegen) ou Z (zusammen) nessa ligação dupla. Os termos cis, trans, R, S, E e Z são bem conhecidos daquele versado na técnica.

[0033] Pretende-se obviamente que formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (la) e (lb) sejam abrangidas no escopo desta invenção. De especial interesse são aqueles compostos de fórmula (la) ou (lb) que são estereoquimicamente puros.

[0034] Seguindo convenções de nomenclatura CAS, quando dois centros estereogênicos de configuração absoluta conhecida estão presentee em uma molécula, um descritor R ou S é atribuído (baseado em regra de sequências de Cahn-Ingold-Prelog) ao centro quiral de numeração mais baixa, o centro de referência. A configuração do segundo centro estereogênico é indicado usando descritores relativos [R*,R* ] ou [R*,S*], em que R* é sempre especificado como o centro de referência e [R*,R*] indica centros com a mesma quiralidade e [R*,S*] indica centros de quiralidade diferente. Por exemplo, se o centro quiral de numeração mais baixa na molécula apresenta uma configuração S e o segundo centro é R, o descritor estéreo seria especificado como S- [R*,S*]. Se "α"e "β"são usados: a posição do substituinte de prioridade mais alta no átomo de carbono assimétrico no sistema de anéis que possui o número de anel mais baixo está arbitrariamente sempre na posição "α"do plano médio determinado pelo sistema de anéis. A posição do substituinte de prioridade mais alta no outro átomo de carbono assimétrico no sistema de anéis em relação à posição do substituinte de prioridade mais alta no átomo de referência é denominada "a", se ela está no mesmo lado do plano médio determinado pelo sistema de anéis, ou "β", se ela se encontra do outro lado do plano médio determinado pelo sistema de anéis.

[0035] Quando uma forma estereoisomérica específica é indicada, isso significa que essa forma é substancialmente livre, isto é, associada com menos de 50%, preferencialmente menos de 20%, mais preferencialmente menos de 10%, ainda mais preferencialmente menos de 5%, adicional e preferencialmente menos de 2%, e bem mais preferencialmente menos de 1%, do(s) outro(s) isômero(s). Assim, quando um composto de fórmula (la) ou (lb) é, por exemplo, especificado como (R,S), isso significa que o composto é substancialmente livre do isômero (S,R).

[0036] Compostos de fórmulas (la) e (lb) e alguns dos compostos intermediários invariavelmente apresentam pelo menos dois centros estereogênicos em sua estrutura, o que poderá levar a pelo menos quatro estruturas estereoquimicamente diferentes.

[0037] Os compostos de fórmulas (la) e (lb) poderão ser sintetizados na forma de misturas, em particular misturas racêmicas, de enan- tiômeros que podem ser separados uns dos outros seguindo procedimentos de separação conhecidos no estado da técnica. Os compostos racêmicos de fórmulas (la) e (lb) poderão ser convertidos nas formas de sais diastereoisoméricos correspondentes mediante reação com um ácido quiral adequado. Essas formas de sais diastereoisoméricos são subsequentemente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva ou fracionada e os enantiômeros são liberados por meio de álcali. Uma maneira alternativa de separar as formas enantioméricas dos compostos de fórmulas (la) e (lb) envolve cromatografia líquida usando uma fase quiral estacinária. Essas formas estereoquimicamente isoméricas puras poderão também ser derivadas das formas estereoquimicamente isoméricas puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, contanto que a reação ocorra estereospecifica- mente. Preferencialmente, se um estereoisômero específico é desejado, o composto será sintetizado por métodos estereospecíficos de preparação. Esses métodos empregarão vantajosamente materiais de partida enantiomericamente puros.

[0038] As formas tautoméricas dos compostos de fórmula (la) ou (lb) são entendidas compreender aqueles compostos de fórmula (la) ou (lb) em que, por exemplo, um grupo enol é convertido em um grupo ceto (tautomerismo ceto-enólico). Pretende-se que formas tautoméricas dos compostos de fórmulas (la) e (lb) ou de intermediários da presente invenção sejam abrangidas pelo âmbito desta invenção.

[0039] As formas de N-óxido dos presentes compostos são entendidas compreender os compostos de fórmula (la) ou (lb) em que um ou diversos átomos de nitrogênio terciário são oxidados ao chamado N-óxido.

[0040] Os compostos de fórmulas (la) e (lb) poderão ser convertidos nas correspondentes formas de N-óxido seguindo procedimentos conhecidos no estado da técnica para converter um nitrogênio trivalen- te em sua forma de N-óxido. Essa reação de N-oxidação poderá geralmente ser realizada reagindo material de partida de fórmula (la) ou (lb) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgâ-nicos apropriados poderão compreender peroxiácidos tal como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxoico ou ácido benzenocarbopero- xoico halossubstituído, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquil-hidroperóxidos, por exemplo, hidroperóxido de t.butila. Solventes adequados são, por exemplo, água, alcoóis inferiores, por exemplo, etanol e similares, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonetos haloge- nados, por exemplo, diclorometano e misturas de tais solventes.

[0041] No contexto deste pedido, pretende-se inerentemente que um composto de acordo com a invenção compreenda todas as combinações isotópicas de seus elementos químicos. No contexto deste pedido, um elemento químico, em particular quando mencionado em relação a um composto de acordo com a fórmula (la) ou (lb), compreende todos os isótopos e misturas isotópicas desse elemento, quer ocorram naturalmente, quer sejam sinteticamente produzidos, seja com abundância natural ou sob uma forma isotopicamente enriquecida. Em particular, quando hidrogênio é mencionado, entende-se referência a 1H, 2H, 3H e misturas destes; quando carbono é mencionado, entende- se referência a 11C, 12C, 13C, 14C e misturas destes; quando nitrogênio é mencionado, entende-se referência a 13N, 14N, 15N e misturas destes; quando oxigênio é mencionado, entende-se referência a 14O, 15O, 16O, 17O, 18O e misturas destes; e quando flúor é mencionado, entende-se referência a 18F, 19F e misturas destes.

[0042] Um composto de acordo com a invenção, portanto, compreende inerentemente um composto com um ou mais isótopos de um ou mais elementos, e misturas destes, incluindo um composto radioativo, também chamado composto radiomarcado, no qual um ou mais átomos não-radioativos foram substituídos por um de seus isótopos radioativos. Pelo termo "composto radiomarcado" entende-se qualquer composto de acordo com a fórmula (la) ou (lb), um sal farmaceutica- mente aceitável desse composto ou uma forma de N-óxido desse composto ou um solvato desse composto, que contém pelo menos um átomo radioativo. Por exemplo, um composto pode ser marcado com isótopos radioativos que emitem positrons ou com isótopos radioativos que emitem raios gama. Para técnicas de ligação de radioligantes (ensaio de receptores de membrana), o átomo 3H ou o átomo 125l é o átomo de escolha a ser usado como substituinte. Para se ter ideia, os isótopos radioativos emissores de positrons (PET) mais comumente usados são 11C, 18F, 15O e 13N, os quais são todos produzidos em aceleradores e possuem meias-vidas de 20, 100, 2 e 10 minutos, respectivamente. Uma vez que as meias-vidas desses isótopos radioativos são tão curtas, é somente exequível usá-los em instituições que têm um acelerador no local para sua produção, limitando assim seu uso. Os mais amplamente usados destes são 18F, 99mTc, 201TI e 123l. A ma-nipulação desses isótopos radioativos, sua produção, isolamento e incorporação em uma molécula são conhecidos daquele habilitado.

[0043] Em particular, o átomo radioativo é selecionado do grupo de hidrogênio, carbono, nitrogênio, enxofre, oxigênio e halogênio. Preferencialmente, o átomo radioativo é selecionado do grupo de hidrogênio, carbono e halogênio.

[0044] Em particular, o isótopo radioativo é selecionado do grupo de 3H, 11C, 18F, 122l, 123l, 125l, 131l, 75Br, 76Br, 77Br e 82Br. Preferencialmente, o isótopo radioativo é selecionado do grupo de 3H, 11C e 18F.

[0045] No contexto deste pedido, alquila é um radical hidrocarbo- neto saturado normal ou ramificado que apresenta de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclico saturado que apresenta de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclico saturado que apresenta de 3 a 6 átomos de carbono ligado a um radical hidrocarboneto saturado normal ou ramificado que apresenta de 1 a 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído por ciano, hidróxi, Ci-salquilóxi ou oxo. Prefe-rencialmente, alquila é um radical hidrocarboneto saturado normal ou ramificado que apresenta de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclico saturado que apresenta de 3 a 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído por hidroxila ou Ci-ealquilóxi.

[0046] Preferencialmente, alquila é metila, etila ou ciclo- hexilmetila, mais preferencialmente metila ou etila.

[0047] Uma modalidade interessante de alquila em todas as definições usadas antes ou a seguir é Ci-salquila que representa um radical hidrocarboneto saturado normal ou ramificado que apresenta de 1 a 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, metila, etila, propila, 2- metil-etila, pentila, hexila e similares. Um subgrupo preferido de Ci- @alquila é Ci-4alquila que representa um radical hidrocarboneto saturado normal ou ramificado que apresenta de 1 a 4 átomos de carbono tais como, por exemplo, metila, etila, propila, 2-metil-etila e similares.

[0048] No contexto deste pedido, C2-ealquenila é um radical hidrocarboneto normal ou ramificado que apresenta de 2 a 6 átomos de carbono, contendo uma ligação dupla tais como etenila, propenila, bu- tenila, pentenila, hexenila e similares; C2-ealquinila é um radical hidrocarboneto normal ou ramificado que apresenta de 2 a 6 átomos de carbono, contendo uma tríplice ligação tais como etinila, propinila, bu- tinila, pentinila, hexinila e similares; C3-6 cicloalquila é um radical hidrocarboneto cíclico saturado que apresenta de 3 a 6 átomos de carbono e é genérico para ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila.

[0049] No contexto deste pedido, halo é um substituinte selecionado do grupo de flúor, cloro, bromo e iodo, e haloalquila é um radical hidrocarboneto saturado normal ou ramificado que apresenta de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto cíclico saturado que apresenta de 3 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto cíclico saturado que apresenta de 3 a 6 átomos de carbono ligado a um radical hidrocarboneto saturado normal ou ramificado que apresenta de 1 a 6 átomos de carbono; em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por um ou mais haloátomos. Preferencialmente, halo é bromo, flúor ou cloro; em particular, cloro ou bromo. Preferencialmente, haloalquila é polialoCi-salquila que é definida como mono ou Ci-6alquila polialossubstituída, por exemplo, metila com um ou mais átomos de flúor, por exemplo, difluormetila ou trifluormetila, 1,1 -diflúor- etila e similares. No caso de mais de um haloátomo ligar-se a um grupo alquila ou Ci-salquila na definição de haloalquila ou polialoCi- @alquila, eles poderão ser iguais ou diferentes.

[0050] Uma primeira modalidade de interesse refere-se a um composto de fórmula (la) ou (lb)

incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica desse co- mosto, em que p é um número inteiro igual a 1,2, 3 ou 4; q é um número inteiro igual a zero, 1,2, 3 ou 4; R1 é hidrogênio, ciano, formila, carboxila, halo, alquila, C2-6 alquenila, C2-salquinila, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, alquiltio, alquiltioalquila, -C=N-OR11, amino, mono ou di(alquil)amino, aminoalquila, mono ou di(alquil)aminoalquila, alquilcarboni- laminoalquila, aminocarbonila, mono ou di(alquil)aminocarbonila, arilalquila, arilcarbonila, R5aR4aNalquila, di(aril)alquila, arila, R5aR4aN-, R5aR4aN- C(=O)-, ou Het; R2 é hidrogênio, alquilóxi, arila, arilóxi, hidróxi, mercapto, alqui- loxialquilóxi, alquiltio, mono ou di(alquil)amino, pirrolidino ou

um radical de fórmula em que Y é CH2, O, S, NH ou N-alquila; R3é alquila, arilalquila, aril-O-alquila, aril-alquil-O-alquila, arila, Het, Het-alquila, Het-O-alquila, Het-alquil-O-alquila ou

R4 e R5cada um independentemente é hidrogênio; alquila; alquilo- xialquila; arilalquila; Het-alquila; mono- ou dialquilaminoal- quila; Het; arila; ou -C(=NH)-NH2j ou R4θ R5 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um radical selecionado do grupo que consiste em pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-di-idroisoindol-1-ila, tiazolidin-3-ila, 1,2,3,6-tetra- hidropiridila, hexaidro-1H-azepinila, hexaidro-1H-1,4- diazepinila, hexaidro-1,4-oxazepinila, 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-ila, 2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]-heptila, pirroli- nila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2- pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila, cada radical opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de alquila, haloalquila, alquilcarbonila, halo, arilalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono ou dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquila, ari-la, piridila, pirimidinila, piperidinila ou pirrolidinila opcionalmente substituída por arilalquila; R4a e R5a juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um radical selecionado do grupo que consiste em pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-di-idroisoindol-1-ila, tiazolidin-3-ila, 1,2,3,6-tetra- hidropiridila, hexaidro-1H-azepinila, hexaidro-1H-1,4- diazepinila, hexaidro-1,4-oxazepinila, 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-ila, pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pi- razolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pira- zolila, triazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila, cada radical opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de alquila, haloalquila, halo, arilalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono ou dialquilamino, alquiltio, alquiltioal- quila, arila, piridila ou pirimidinila; é arila1 ou Het; é hidrogênio, halo, alquila, arila ou Het; é hidrogênio ou alquila; é oxo; ou juntamente formam o radical -CH=CH-N=; é hidrogênio, Ci-salquila ou arilCi-salquila; é hidrogênio ou alquila; é S ou NR10; é um homociclo selecionado de fenila, naftila, acenaftila ou tetra-hidronaftila, cada uma sendo opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono ou dialquilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, aminocarbonila, morfolinila ou mono ou dialquilaminocarbonila; é um homociclo selecionado de fenila, naftila, acenaftila ou tetra-hidronaftila, cada uma sendo opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono ou dialquilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, alquiltio, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, amino- carbonila, morfolinila, Het ou mono ou dialquilaminocarboni- la; Het é um heterociclo monocíclico selecionado de N- fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado de quinolinila, quinoxalinila, in- dolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, ben- zotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3- di-idrobenzo[1,4]dioxinila ou benzo[1,3]diox olila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico sendo opcionalmente substi-tuído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de halo, hidróxi, alquila ou alquilóxi; um sal farmaceuticamente aceitável desse composto, uma forma de N- óxido desse composto ou um solvato desse composto.

[0051] Uma segunda modalidade de interesse refere-se a um composto de fórmula (la) ou (lb) em que p é um número inteiro igual a 1,2, 3 ou 4; q é um número inteiro igual a zero, 1,2, 3 ou 4; R1 é hidrogênio, ciano, formila, carboxila, halo, O-ealquila, C2-6 alquenila, C2-ealquinila, polialoCi-ealquila, hidróxi, Ci- ealquilóxi, C1-6 alquiltio, O-ealquiloxiCi-ealquila, Ci- 6alquiltioCi-6alquila, hidróxi O-ealquila, -C=N-OR11, amino, mono ou di(Ci-6alquil)amino, aminoCi-ealquila, mono ou di(Ci-6alquil)aminoCi-6alquila, C1-6 alquilcarbonilaminoCi- ealquila, aminocarbonila, mono ou di(O-e al- quil)aminocarbonila, arilO-ealquila, arilcarbonila, R5aR4aNCi- 6 alquila, di(aril)O-ealquila, arila, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-, ou Het; R2é hidrogênio, Ci-salquilóxi, arila, arilóxi, hidróxi, mercapto, Ci-salquiloxiCi-6alquilóxi, Ci-ealquiltio, mono ou di(Ci-

6alquil)amino, pirrolidino ou um radical de fórmula em que Y é CH2, O, S, NH ou N-Ci-ealquila; R3 é Ci-ealquila, Cs-ecicloalquila, arilCi-salquila, aril-O-Ci- @alquila, arilCi-ealquil-O-Ci-salquila, arila, aril-arila, Het, Het- Ci-salquila, Het-O-Ci-ealquila ou HetCi-6alquil-O-Ci-6alquila,

R4 e R5 cada um independentemente é hidrogênio; Ci-salquila; Ci- salquiloxiCi-salquila; arilCi-ealquila; Het-Ci-ealquila; mono ou diCi-6alquilaminoalquila; biciclo[2.2.1 ]-heptila; Het; arila; ou -C(=NH)-NH2; OU R4 e R5 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um radical selecionado do grupo que consiste em pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1 -dióxido-tiomorfolinila, azetidinila, 2,3-di-idroisoindol-1- ila, tiazolidin-3-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridila, hexaidro-1H- azepinila, hexaidro-1H-1,4-diazepinila, hexaidro-1,4- oxazepinila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-ila, 2,5- diazabiciclo[2.2.1 ]-heptila, pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pira- zolila, triazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila, cada radical opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de Ci-6alquila, haloCi-ealquila, Ci-ealquilcarbonila, halo, arilCi-salquila, hidróxi, Ci-salquilóxi, amino, mono ou diCi-6 alquilamino, aminoCi-ealquila, mono ou diCi- 6alquilaminoCi-6 alquila, Ci-salquiltio, Ci-salquiltioCi-salquila, arila, piridila, pirimidinila, piperidinila opcionalmente substi-tuída por Ci-6alquila ou pirrolidinila opcionalmente substituída por arilCi-ealquila; R4a e R5a juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um radical selecionado do grupo que consiste em pirrolidino, piperidine, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-di-idroisoindol-1-ila, tiazolidin-3-ila, 1,2,3,6-tetra- hidropiridila, hexaidro-1H-azepinila, hexaidro-1H-1,4- diazepinila, hexaidro-1,4-oxazepinila, 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-ila, pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pi- razolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pira- zolila, triazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila, cada radical opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de Ci-ealquila, polialoCi-ealquila, halo, arilCi- @alquila, hidróxi, Ci-6 alquilóxi, Ci-salquiloxiCi-salquila, amino, mono- ou di(Ci-salquil) amino, Ci-salquiltio, Ci- salquiloxiCi-ealquila, Ci-salquiltioCi-e alquila, arila, piridila ou pirimidinila; R6 é arila1 ou Het; R7é hidrogênio, halo, Ci-ealquila, arila ou Het; R8 é hidrogênio ou Ci-ealquila; R9 é oxo; ou R8 e R9 juntamente formam o radical -CH=CH-N=; R10 é hidrogênio, Ci-ealquila ou arilCi-ealquila; R11 é hidrogênio ou alquila; Z é Sou NR10; arila é um homociclo selecionado de fenila, naftila, acenaftila ou tetra-hidronaftila, cada uma sendo opcionalmente substituí- da por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono ou di(Ci-6alquil)amino, Ci-salquila, C2- ealquenila opcionalmente substituída por fenila, polialoCi- ealquila, O-salquilóxi, haloCi-salquilóxi, carboxila, Ci- ealquiloxicarbonila, aminocarbonila, morfolinila ou mono ou di(Ci-6alquil)aminocarbonila; arila1 é um homociclo selecionado de fenila, naftila, acenaftila ou tetra-hidronaftila, cada uma sendo opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono ou di(Ci-s alquil)amino, Ci-ealquila, polialoCi- @alquila, Ci-salquilóxi, C1-6 alquiltio, haloCi-ealquilóxi, carboxila, Ci-6alquiloxicarbonila, aminocarbonila, morfolinila, Het ou mono ou di(Ci-ealquil) aminocarbonila; Het é um heterociclo monocíclico selecionado de N- fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado de quinolinila, quinoxalinila, in- dolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, ben- zotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3- di-idrobenzo[1,4]dioxinila ou benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico sendo opcionalmente substi-tuído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de halo, hidróxi, C1-6 alquila ou Ci- ealquilóxi.

[0052] Uma terceira modalidade refere-se a um composto de fórmula (la) ou (lb) em que p é um número inteiro igual a 1,2, 3 ou 4; M é um número inteiro igual a zero, 1,2, 3 ou 4; R1 e hidrogênio, ciano, formila, carboxila, halo, O-ealquila, C2-6 alquenila, C2-salquinila, haloCi-ealquila, hidróxi, Ci-ealquilóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquiltioCi-salquila, -C=N-OR11, amino, mono ou di (Ci-ealquil)amino, amino Ci-salquila, mono ou di(Ci-salquil) aminoCi-ealquila, Ci-ealquilcarbonilamino Ci- @alquila, aminocarbonila, mono ou di(Ci- 6alquil)aminocarbonila, arilCi-salquila, arilcarbonila, R5aR4aNCi-ealquila, di(aril)Ci-6alquila, arila, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-ou Het; R2 é hidrogênio, Ci-ealquilóxi, arila, arilóxi, hidróxi, mercapto, Ci-salquiloxiCi-6alquilóxi, Ci-salquiltio, mono ou di(Ci-

6alquiQamino, pirrolidino ou um radical de formula em que Y é CH2, O, S, NH ou N-Ci-ealquila; R3 é Ci-ealquila, arilCi-ealquila, aril-O-Ci-ealquila, aril-Ci-ealquil- O-C1-6 alquila, arila, Het, Het-Ci-ealquila, Het-O-O-ealquila Het-Ci-6alquil-O-Ci-6alquila ou

R4 e R5 cada um independentemente é hidrogênio; Ci-salquila; C1-6 alquiloxiCi-ealquila; arilCi-salquila; Het-Ci-ealquila; mono ou diCi-6alquilaminoCi-6alquila; Het; arila; ou -C(=NH)-NH2j ou R4θ R5 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um radical selecionado do grupo que consiste em pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-di-idroisoindol-1-ila, tiazolidin-3-ila, 1,2,3,6-tetra- hidropiridila, hexaidro-1H-azepinila, hexaidro-1H-1,4- diazepinila, hexaidro-1,4-oxazepinila, 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-ila, 2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]-heptila, pirroli- nila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2- pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila, piridinila, pirida- zinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila, cada radical opcio- nalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de Ci-ealquila, haloCi-6alquila, Ci-β alquilcarbonila, halo, arilCi-ealquila, hidróxi, Ci-salquilóxi, amino, mono- ou diCi-ealquilamino, Ci- ealquiltio, Ci-ealquiltioCi-ealquila, arila, piridila, pirimidinila, piperidinila ou pirrolidinila opcionalmente substituída por arilCi-ealquila; R4a e R5a juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um radical selecionado do grupo que consiste em pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-di-idroisoindol-1-ila, tiazolidin-3-ila, 1,2,3,6-tetra- hidropiridila, hexaidro-1H-azepinila, hexaidro-1H-1,4- diazepinila, hexaidro-1,4-oxazepinila, 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-ila, pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pi- razolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila, cada radical opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de Ci-6alquila, haloCi-βalquila, halo, arilCi-ealquila, hidróxi, Ci-6 alquilóxi, amino, mono ou diCi-ealquilamino, Ci- ealquiltio, Ci-e alquiltioCi-ealquila, arila, piridila ou pirimidinila; R6 é arila1 ou Het; R7 é hidrogênio, halo, Ci-ealquila, arila ou Het; R8 é hidrogênio ou Ci-ealquila; R9 é oxo; ou R8 e R9 juntamente formam o radical -CH=CH-N=; R10 é hidrogênio, Ci-ealquila ou arilCi-ealquila; R11 é hidrogênio ou Ci-ealquila; Z é Sou NR10; arila é um homociclo selecionado de fenila, naftila, acenaftila ou tetra-hidronaftila, cada uma sendo opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou diCi-ealquilamino, Ci-salquila, haloCi- @alquila, Ci-salquilóxi, haloCi-salquilóxi, carboxila, Ci- ealquiloxicarbonila, aminocarbonila, morfolinila ou mono ou diCi-6alquilaminocarbonila; arila1 é um homociclo selecionado de fenila, naftila, acenaftila ou tetra-hidronaftila, cada uma sendo opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono ou diCi-ealquilamino, Ci-salquila, haloCi- ealquila, Ci-salquilóxi, Ci-6 alquiltio, haloCi-salquilóxi, carboxila, Ci-6alquiloxicarbonila, aminocarbonila, morfolinila, Het ou mono ou diCi-ealquilaminocarbonila; Het é um heterociclo monocíclico selecionado de N- fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado de quinolinila, quinoxalinila, in- dolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, ben- zotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3- di-idrobenzo[1,4]dioxinila ou benzo[1,3] dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico sendo opcionalmente substi-tuído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de halo, hidróxi, Ci-ealquila ou Ci- ealquilóxi.

[0053] Uma quarta modalidade de interesse refere-se a um com- posto de fórmula (la) ou (lb) ou qualquer subgrupo deste conforme mencionado como modalidade de interesse em que R1 é hidrogênio, ciano, halo, alquila, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, alquiltio, alquiloxial- quila, alquiltioalquila, arilalquila, di(aril)alquila, arila, ou Het; em particular, R1 é hidrogênio, halo, arila, Het, alquila ou alquilóxi; mais particularmente, R1 é halo. Ainda mais preferencialmente, R1 é bromo, ou R1 representa formila, carboxila, C2-ealquenila, C2-salquinila, -C=N-OR11, amino, mono ou di(alquil)amino, aminoalquila, mono ou di(alquil)aminoalquila, alquilcarbonilaminoalquila, aminocarbonila, mono ou di(alquil)aminocarbonila, arilcarbonila, R5aR4aN-alquila, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-.

[0054] Uma quinta modalidade de interesse refere-se a um composto de fórmula (la) ou (lb) ou qualquer subgrupo deste conforme mencionado acima como modalidade de interesse em que p é igual a 1.

[0055] Uma sexta modalidade de interesse refere-se a um composto de fórmula (la) ou (lb) ou qualquer subgrupo deste conforme mencionado acima como modalidade de interesse em que R2 é hidrogênio, alquilóxi ou alquiltio, em particular, hidrogênio, Ci-salquilóxi ou Ci-ealquiltio. Mais particularmente, R2 é Ci-ealquilóxi, preferencialmente metilóxi.

[0056] Uma sétima modalidade de interesse refere-se a um composto de fórmula (la) ou (lb) ou qualquer subgrupo deste conforme mencionado acima como modalidade de interesse em que R3 é Ci- ealquila, C3-6 cicloalquila, arilCi-salquila, arila, Het, Het-Ci-salquila; em particular, arila ou arilCi-s alquila; mais particularmente, fenila opcionalmente substituída; ainda mais particularmente, fenila, ou R3 é aril- O-Ci-6alquila, arilCi-salquil-O-Ci-salquila, aril-arila, Het-O-Ci-ealquila, HetCi-6alquil-O-Ci-6alquila, ou

ou R3 é aril-O-Ci- 6alquila, arilCi-ealquil-O-Ci-ealquila, Het-0-Ci-ealquila, HetCi-ealquil-O- Ci-6alquila, ou

[0057] Uma oitava modalidade de interesse refere-se a um composto de fórmula (la) ou (lb) ou qualquer subgrupo deste conforme mencionado acima como modalidade de interesse em que q é igual a 1 ou 2. Mais preferencialmente, q é igual a 1.

[0058] Uma nona modalidade de interesse refere-se a um composto de fórmula (la) ou (lb) ou qualquer subgrupo deste conforme mencionado acima como modalidade de interesse em que Z é S.

[0059] Uma décima modalidade de interesse refere-se a um composto de fórmula (la) ou (lb) ou qualquer subgrupo deste conforme mencionado acima como modalidade de interesse em que Z é NR10.

[0060] Uma décima primeira modalidade de interesse refere-se a um composto de fórmula (la) ou (lb) ou qualquer subgrupo deste conforme mencionado acima como modalidade de interesse em que R4 e R5 cada um independentemente representam hidrogênio ou Ci- ealquila, em particular, Ci-6 alquila, mais particularmente, metila ou eti- la. Preferencialmente, R4 e R5 são metila.

[0061] Uma décima segunda modalidade de interesse refere-se a um composto de fórmula (la) ou (lb) ou qualquer subgrupo deste conforme mencionado acima como modalidade de interesse em que R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um radical selecionado do grupo que consiste em piperidino, piperazino, morfolino, imidazolila, triazolila, cada um desses anéis opcionalmente substituído por Ci-ealquila; mais particularmente, piperidino ou piperazino, cada um desses anéis opcionalmente substituído por Ci-4alquila; ainda mais particularmente, piperidino ou piperazino opcionalmente substituído por Ci-4alquila.

[0062] Uma décima terceira modalidade de interesse refere-se a um composto de fórmula (la) ou (lb) ou qualquer subgrupo deste conforme mencionado acima como modalidade de interesse em que R6 é fenila opcionalmente substituída por halo, ciano ou Ci-ealquilóxi; em particular, fenila opcionalmente substituída por halo; mais particularmente, fenila.

[0063] Uma décima quarta modalidade de interesse refere-se a um composto de fórmula (la) ou (lb) ou qualquer subgrupo deste conforme mencionado acima como modalidade de interesse em que R7 é hidrogênio.

[0064] Uma décima quinta modalidade de interesse refere-se a um composto de fórmula (la) ou (lb) ou qualquer subgrupo deste conforme mencionado acima como modalidade de interesse em que o composto é um composto de fórmula (la).

[0065] Uma décima sexta modalidade de interesse refere-se a um composto de fórmula (la) ou (lb) ou qualquer subgrupo deste conforme mencionado acima como modalidade de interesse em que o composto é um composto de fórmula (lb) e em que R8 é hidrogênio e R9 é oxo.

[0066] Uma décima sétima modalidade de interesse refere-se a um composto de fórmula (la) ou (lb) ou qualquer subgrupo deste conforme mencionado acima como modalidade de interesse em que o composto é um composto de fórmula (lb), em particular, em que R8 é alquila, mais prefencialmente, O-ealquila, por exemplo, metila.

[0067] Uma décima oitava modalidade de interesse refere-se a um composto de fórmula (la) ou (lb) ou qualquer subgrupo deste conforme mencionado acima como modalidade de interesse em que R10 é Ci- ealquila ou benzila.

[0068] Uma décima nona modalidade de interesse é um composto de fórmula (la) ou (lb) ou qualquer subgrupo deste conforme mencionado acima como modalidade de interesse em que arila é naftila ou fenila, mais preferencialmente fenila, cada uma opcionalmente substi- tuída por um ou dois substituintes selecionados de halo, por exemplo, cloro; ciano; alquila, por exemplo, metila; ou alquilóxi, por exemplo, metilóxi.

[0069] Uma vigégima modalidade de interesse refere-se a um composto de fórmula (la) ou (lb) ou qualquer subgrupo deste conforme mencionado acima como modalidade de interesse em que R1 é colocado na posição 6 do anel quinolina.

[0070] No contexto deste pedido, o anel quinolina dos compostos de fórmula (la) ou (lb) é numerado como segue:

[0071] Uma vigésima primeira modalidade de interesse é o uso de um composto de fórmula (la) ou (lb) ou qualquer subgrupo deste conforme mencionado acima como modalidade de interesse para a produção de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteria- na com uma bactéria gram-positiva e/ou uma bactéria gram-negativa, preferencialmente uma infecção bacteriana com uma bactéria gram- positiva.

[0072] Uma vigésima segunda modalidade de interesse é o uso de um composto de fórmula (la) ou (lb) ou qualquer subgrupo deste conforme mencionado acima como modalidade de interesse para a produção de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana em que o composto de fórmula (la) ou (lb) apresenta uma CI90 < 15 pl/ml contra pelo menos uma bactéria, em particular, uma bactéria gram-positiva; preferencialmente uma CI90 < 10 pl/ml; mais preferenci-almente uma CI90 < 5 pl/ml; 0 valor de CI90 sendo determinado como descrito a seguir.

[0073] Uma vigésima terceira modalidade de interesse refere-se a um composto de fórmula (la) ou qualquer subgrupo deste conforme mencionado acima como modalidade de interesse em que uma ou mais, preferencialmente todas, as seguintes definições se aplicam: R1 é halo, preferencialmente bromo; R2 é Ci-ealquilóxi, preferencialmente metilóxi; R3 é arila, em particular, fenila; R4 e R5 são Ci-6alquila; em particular, metila ou etila; ou R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um radical selecionado do grupo que consiste em piperidino ou pipera- zino, cada um desses anéis opcionalmente substituído por Ci-ealquila; mais particularmente, piperidino ou piperazino opcionalmente substituído por Ci-4alquila; R6 é arila, em particular, fenila; R7 é hidrogênio; q é 1 ou 2; p é 1; R10 é Ci-ealquila ou benzila.

[0074] Preferencialmente, nos compostos de fórmulas (la) e (lb) ou qualquer subgrupo destes conforme mencionado acima como modalidade de interesse, o termo "alquila" representaCi-ealquila, mais preferencialmente Ci-4alquila, e o termo haloalquila representa polialoCi- ealquila.

[0075] Preferencialmente, o composto de fórmula (la) ou (lb) é uma particular mistura de enantiômeros (daqui por diante indicados como um diastereoisômero particular A ou B) e, portanto, é substancialmente livre do outro diastereoisômero(s)). No caso de o composto de fórmula (la) ou (lb) apresentar dois centros quuirais, isso significa que o composto é uma mistura, em particular, uma mistura racêmica, dos enantiômeros (R,S) e (S,R), ou uma mistura, em particular, uma mistura racêmica, dos enantiômeros (R,R) e (S,S). Daqui por diante, as mis- turas, em particular, as misturas racêmicas, de dois enantiômeros são indicadas como diastereoisômero A ou B. Se a mistura racêmica é indicada como A ou B, depende de se ela é a primeira isolada no protocolo de síntese (isto é, A) ou a segunda (isto é, B). Mais preferencialmente, o composto de fórmula (la) ou (lb) é um enantiômero particular (substancialmente livre dos outros enantiômeros). No caso de o composto de fórmula (la) ou (lb) apresentar dois centros quirais, isso significa que o composto é o enantiômero (R,S), (S,R), (R,R) ou (S,S). Daqui por diante, os enantiômeros particulares são indicados como A1, A2, B1 ou B2. Se o enantiômero é indicado como A1, A2, B1 ou B2, depende de se ele é o primeiro ou segundo isolado (1 ou 2) no protocolo de síntese e se é separado do diastereoisômero A (A1, A2) ou B (B1, B2).

FARMACOLOGIA

[0076] Os compostos de acordo com a invenção mostram-se surpreendentemente ser adequados para o tratamento de uma infecção bacteriana que inclui uma infecção micobacteriana, particularmente aquelas doenças causadas por micobactérias patogênicas tais como Mycobacterium tuberculosis (incluindo a forma latent e a forma resistente a fármacos desta), M. bovis, M. avium, M. leprae e M. marinum. A presente invenção, desse modo, também se refere a compostos de fórmula (la) ou (lb) como definido acima, aos sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos ou às formas de N-óxido desses compostos ou aos solvatos desses compostos, para uso como medicamento, em particular, para uso como medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana que inclui uma infecção micobacteriana.

[0077] Adicionalmente, a presente invenção também se refere ao uso de um composto de fórmula (la) ou (lb), aos sais farmaceuticamente aceitáveis desse composto ou às formas de N-óxido desse composto ou aos solvatos desse composto, bem como a qualquer das composições farmacêuticas desse composto como descrito a seguir para a produção de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana que inclui uma infecção micobacteriana.

[0078] Consequentemente, em outro aspecto, a invenção proporciona um método de tratamento de um paciente que sofre de, ou está sob risco de, uma infecção bacteriana, incluindo uma infecção micobacteriana, método este que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica de acordo com a invenção.

[0079] Além de sua atividade contra micobactérias, os compostos de acordo com a invenção são também ativos contra outras bactérias. Em geral, patógenos bacterianos poderão ser classificados ou como patógenos gram-positivos ou como patógenos gram-negativos. Compostos antibióticos com atividade contra patógenos tanto gram- positivos como gram-negativos são geralmente considerados como apresentando um amplo espectro de atividade. Os compostos da presente invenção são considerados como ativos contra patógenos bacterianos gram-positivos e/ou gram-negativos, em particular, contra patógenos bacterianos gram-positivos. Em particular, os presentes compostos são ativos contra pelo menos uma bactéria gram-positiva, preferencialmente contra diversas bactérias gram-positivas, mais preferencialmente contra uma ou mais bactérias gram-positivas e/ou uma ou mais bactérias gram-negativas.

[0080] Os presentes compostos apresentam atividade bactericida ou bacteriostática.

[0081] Exemplos de bactérias aeróbicas e anaeróbicas gram- positivas e gram-negativas incluem Staphylococci, por exemplo, S. aureus; Enterococci, por exemplo, E. faecalis; Streptococci, por exemplo, S. pneumoniae, S. mutans, S. pyogens; Bacilli, por exemplo, Bacillus subtilis; Listeria, por exemplo, Listeria monocytogenes; Haemophilus, por exemplo, H. influenza; Moraxella, por exemplo, M. catarrhalis; Pseudomonas, por exemplo, Pseudomonas aeruginosa; e Escherichia, por exemplo, E. coli.

[0082] Patógenos gram-positivos, por exemplo, Staphylococci, Enterococci e Streptococci são particularmente importantes devido ao desenvolvimento de cepas resistentes que são tanto difíceis de tratar quanto difíceis de erradicar de, por exemplo, um ambiente hospitalar, uma vez estabelecidos. Exemplos de tais cepas são Staphylococcus aureus (MRSA) resistente a meticilina, estafilococos negativos a coagulase resistentes a meticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina e Enterococcus faecium multirresistente.

[0083] Os compostos da presente invenção também mostram atividade contra cepas bacterianas resistentes.

[0084] Os compostos da presente invenção são especialmente ativos contra Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus, incluindo Staphylococcus aureus resistente, tal como, por exemplo, Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA).

[0085] Portanto, a presente invenção também se refere ao uso de um composto de fórmula (la) ou (lb), aos sais farmaceuticamente aceitáveis desse compose ou às formas de N-óxido desse compose ou aos solvatos desse compose, bem como a qualquer das composições farmacêuticas desse composto como descrito a seguir, para a produção de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteria-na, incluindo uma infecção causada por Staphylococci e/ou Streptococci.

[0086] Consequentemente, em outro aspecto, a invenção proporciona um método de tratamento de um paciente que sofre de, ou está sob risco de, uma infecção bacteriana, incluindo uma infecção causada por Staphylococci e/ou Streptococci, método este que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica de acordo com a invenção.

[0087] Sem ligação com qualquer teoria, ensina-se que a atividade dos presentes compostos têm poder de inibição da FIFO ATP sintase, em particular, da inibição do complexo F0 da F1F0 ATP sintase, mais particularmente, da inibição da subunidade c do complexo F0 da F1F0 ATP sintase, levando à morte das bactérias por depleção dos níveis de ATP celular das bactérias. Portanto, em particular, os compostos da presente invenção são ativos sobre aquelas bactérias cuja viabilidade depende de funcionamento apropriado de F1F0 ATP sintase.

[0088] Infecções bacterianas que poderão ser tratadas pelos presentes compostos incluem, por exemplo, infecções do sistema nervoso central, infecções do ouvido externo, infecções do ouvido médio, tal como otite média aguda, infecções dos sinos caranianos, infecções oculares, infecções da cavidade oral, tais como infecções dos dentes, gengivas e mucosa, infecções do trato respiratório superior, infecções do trato respiratório inferior, infecções genitourinárias, infecções gas-trointestinais, infecções ginecológicas, septicemia, infecções óseas e das articulações, infecções da pele e da estrutura da pele, endocardite bacteriana, queimaduras, profilaxia antibacteriana de cirurgia e profilaxia antibacteriana em pacientes imunossuprimidos, tais como pacientes que recebem quimioterapia contra câncer, ou pacientes de transplante de orgãos.

[0089] Sempre que usado acima ou abaixo, que os compostos podem tratar uma infecção bacteriana, entende-se que os compostos podem tratar uma infecção com uma ou mais cepas bacterianas.

[0090] A invenção também se refere a uma composição que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção. Os compostos de acordo com a invenção poderão ser formulados em várias formas farmacêuticas com fins de ad- ministração. Como composições apropriadas, podem ser citadas todas as composições usualmente empregadas para administrar sistemica- mente fármacos. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente em forma de sal de adição, como ingrediente ativo, é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, veículo este que poderá tomar uma ampla variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para administração. Essas composições farmacêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitária adequada, em particular, para administração oral ou por meio de injeção parenteral. Por exemplo, na preparação das composições em forma de dosagem oral, qualquer dos meios farmacêuticos usuais poderá ser empregado, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, alcoóis e similares, no caso de preparações líquidas orais, tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículos sólidos, tais como amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e similares, no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam as formas de dosagem unitária oral mais vantajosas, em cujo caso veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Para composições parenterais, o veículo usualmente compreenderá água estéril, pelo menos em grande parte, embora ou-tros ingredientes, por exemplo, para ajudar na solubilidade, poderão ser incluídos. Por exemplo, podem ser preparadas soluções injetáveis em que o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e solução de glicose. Poderão também ser preparadas suspensões injetáveis em cujo caso veículos líquidos, agentes de suspensão e similares apropriados poderão ser empregados. Também incluídas estão preparações em forma sólida que se destinam a serem convertidas, imediatamente antes do uso, em prepa- rações de forma líquida.

[0091] Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica compreenderá preferencialmente de 0,05 a 99% em peso, mais preferencialmente de 0,1 a 70% em peso, ainda mais preferencialmente de 0,1 a 50% em peso, do(s) ingrediente(s) ativo(s), e de 1 a 99,95% em peso, mais preferencialmente de 30 a 99,9% em peso, ainda mais preferencialmente de 50 a 99,9% em peso, de um veículo farmaceuticamente aceitável, todas as porcentagens sendo baseadas no peso total da composição.

[0092] A composição farmacêutica poderá adicionalmente conter vários outros ingredientes conhecidos no estado da técnica, por exemplo, um lubrificante, agente de estabilização, agente de tamponamen- to, agente emulsificante, agente regulador de viscosidade, surfatante, conservante, aromatizante ou colorante.

[0093] É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas em forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitária como usado aqui refere-se a unidades fisicamente separadas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico exigido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos estriados ou revestidos), cápsulas, pílulas, envelopes de pó, wafers, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis e similares, e múltiplos segregados dos mesmos. A dosagem diária do composto de acordo com a invenção variará, naturalmente, com o composto empregado, o modo de administração, o tratamento desejado e a doença micobacteriana indicada. En-tretanto, em geral, resultados satisfatórios serão obtidos quando o composto de acordo com a invenção é administrado sob uma dose diária que não excede 1 grama, por exemplo, na faixa de 10 a 50 mg/kg de peso corporal.

[0094] Dado o fato de que os compostos de fórmula (la) ou fórmula (lb) são ativos contra infecções bacterianas, os presentes compostos poderão ser combinados com outros agentes antibacterianos a fim de combater eficazmente infecções bacterianas.

[0095] Portanto, a presente invenção também se refere a uma combinação de (a) um composto de acordo com a invenção, e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos.

[0096] A presente invenção também se refere a uma combinação de (a) um composto de acordo com a invenção, e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos, para uso como medicamento.

[0097] A presente invenção também se refere ao uso de uma combinação ou composição farmacêutica como definido diretamente acima para o tratamento de uma infecção bacteriana.

[0098] Uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de (a) um composto de acordo com a invenção, e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos, é também compreendida pela presente invenção.

[0099] A razão ponderai do (a) composto de acordo com a invenção e do (b) outro(s) agente(s) antibacteriano(s) quando dados como uma combinação poderá ser determinada por aquele versado na técnica. Essa razão e a dosagem exata e frequência de administração depende do composto particular de acordo com a invenção e do(s) ou- tro(s) antibacteriano(s) usado(s), da condição particular que é tratada, da gravidade da condição que é tratada, da idade, do peso, do gênero, da dieta, do tempo de administração e da condição física geral do paciente particular, do modo de administração, bem como de outra medicação que o indivíduo poderá estar tomando, como é bem sabido da- queles versados na técnica. Adicionalmente, é evidente que a quantidade diária eficaz poderá ser baixada ou aumentada dependendo da resposta do indivíduo tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente invenção. Uma razão ponderai particular para o presente composto de fórmula (la) ou (lb) e outro agente antibacteriano poderá variar de 1/10 a 10/1, mais particularmente, de 1/5 a 5/1, ainda mais particularmente, de 1/3 a 3/1.

[00100] Os compostos de acordo com a invenção e um ou mais outros agentes antibacterianos poderão ser combinados em uma única preparação ou poderão ser formulados em preparações separadas de modo que possam ser administrados simultânea, separada ou sequencialmente. Assim, a presente invenção também refere-se a um produo que contém (a) um composto de acordo com a invenção e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamen-to de uma infecção bacteriana.

[00101] Os outros agentes antibacterianos que podem ser combinados com os compostos de fórmula (la) ou (lb) são, por exemplo, agentes antibacterianos conhecidos no estado da técnica. Os outros agentes antibacterianos compreendem antibióticos do grupo β-lactama tais como penicilinas naturais, penicilinas semissintéticas, cefalospori- nas naturais, cefalosporinas semissintéticas, cefamicinas, 1- oxacefemos, ácidos clavulãnicos, penemos, carbapenemos, nocardici- nas, monobactamas; tetraciclinas, anidrotetraciclinas, antraciclinas; aminoglicosídeos; nucleosídeos tais como N-nucleosídeos, C- nucleosídeos, nucleosídeos carbocíclicos, blasticidina S; macrolídeos tais como macrolídeos com anel de 12 membros, macrolídeos com anel de 14 membros, macrolídeos com anel de 16 membros; ansami- cinas; peptídeos tais como bleomicinas, gramicidinas, polimixinas, ba- citracinas, antibióticos de peptídeos de anel grande que contêm liga- ções lactona, actinomicinas, amfomicina, capreomicina, distamicina, enduracidinas, micamicina, neocarzinostatina, estendomicina, viomici- na, virginiamicina; ciclo-heximida; cicloserina; variotina; sarcomicina A; novobiocina; griseofulvina; cloranfenicol; mitomicinas; fumagilina; mo- nensinas; pirrolnitrina; fosfomicina; ácido fusídico; D-(p- hidroxifenil)glicina; D-fenilglicina; enodiinas.

[00102] Antibióticos específicos que poderão ser combinados com os presentes compostos de fórmula (la) ou (lb) são, por exemplo, ben- zilpenicilina (potássio, procaína, benzatina), fenoximetilpenicilina (potássio), feneticilina potássica, propicilina, carbenicilina (dissódica, fenila sódica, indanila sódica), sulbenicilina, ticarcilina dissódica, meticilina sódica, oxacilina sódica, cloxacilina sódica, dicloxacilina, flucloxacilina, ampicilina, mezlocilina, piperacilina sódica, amoxicilina, ciclacilina, hec- tacilina, sulbactama sódica, cloridrato de talampicilina, cloridrato de bacampicilina, pivmecilinam, cefalexina, cefaclor, cefaloglicina, cefa- droxila, cefradina, cefroxadina, cefapirina sódica, cefalotina sódica, ce- facetrila sódica, cefsulodina sódica, cefaloridina, cefatrizina, cefopera- zona sódica, cefamandol, cloridrato de vefotiam, cefazolina sódica, ceftizoxima sódica, cefotaxima sódica, cloridrato de cefmenoxima, ce- furoxima, ceftriaxona sódica, ceftazidima, cefoxitina, cefmetazol, cefo- tetano, latamoxef, ácido clavulânico, imipenem, aztreonam, tetracicli- na, clorodreto de clortetraciclina, demetilclortetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, rolitetraciclina, minociclina, cloridrato de dau- norubicina, doxorubicina, aclarubicina, sulfato de canamicina, beca- namicina, tobramicina, sulfato de gentamicina, dibecacina, amicacina, micronomicina, ribostamicina, sulfato de neomicina, sulfato de paro- momicina, sulfato de estreptomicina, di-idrostreptomicina, destomicina A, higromicina B, apramicina, sisomicina, sulfato de netilmicina, cloridrato de espectinomicina, sulfato de astromicina, validamicina, casu- gamicina, polioxina, blasticidina S, eritromicina, estolato de eritromici- na, fosfato de oleandomicina, tracetiloleandomicina, citasamicina, jo- samicina, espiramicina, tilosina, ivermectina, midecamicina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, gramicidina S, polimixina B, baci- tracina, sulfato de colistina, colistinometanossulfonato sódico, enrami- cina, micamicina, virginiamicina, sulfato de capreomicina, viomicina, enviomicina, vancomicina, actinomicina D, neocarzinostatina, bestati- na, pepstatina, monensina, lasalocida, salinomicina, anfotericina B, nistatina, natamicina, tricomicina, mitramicina, lincomicina, clindamici- na, palmitato de clindamicina cloridrato, flavofosfolipol, ciclosserina, pecilocina, griseofulvina, cloranfenicol, palmitato de cloranfenicol, mi- tomicina C, pirrolnitrina, fosfomicina, ácido fusidico, bicozamicina, tia- mulina, sicanina.

[00103] Outros agentes micobacterianos que poderão ser combinados com os compostos de fórmula (la) ou (lb) são, por exemplo, rifam- picina (= rifampina); isoniazida; pirazinamida; amicacina; etionamida; etambutol; estreptomicina; ácido para-aminossalicilico; ciclosserina; capreomicina; canamicina; tioacetazona; PA-824; quinolo- nas/fluorquinolonas tais como, por exemplo, moxifloxacina, gatifloxaci- na, ofloxacina, ciprofloxacina, esparfloxacina; macrolideos tais como, por exemplo, claritromicina, clofazimina, amoxicilina com ácido cla- vulânico; rifamicinas; rifabutina; rifapentina; os compostos descrito na W02004/011436.

PREPARAÇÃO GERAL

[00104] Os compostos de acordo com a invenção podem geralmente ser preparados por meio de uma sucessão de etapas, cada uma das quais é conhecida daquele habilitado.

[00105] Em particular, os compostos de fórmula (la) ou (lb) podem ser preparados reagindo um intermediário de fórmula (Ila) ou (Ilb) com um intermediário de fórmula (III) de acordo com o seguinte esquema de reação (1): Esquema 1

usando nBuLi em uma mistura de uma base adequada, tal como, por exemplo, di-isopropilamina, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, em que todas as variáveis são definidas como na fórmula (la) ou (lb). Agitação poderá aumentar a taxa da reação. A reação poderá convenientemente ser realizada a uma temperatura que varia entre -20 e -70°C.

[00106] Considera-se dentro do conhecimento daquele versado explorar as temperaturas, diluições e tempos de reação apropriados a fim de otimizar as reações acima para obter um composto desejado.

[00107] Os compostos de fórmula (la) ou (lb) poderão adicionalmente ser preparados convertendo compostos de fórmula (la) ou (lb) uns nos outros de acordo com reações de transformação de grupos conhecidas no estado da técnica.

[00108] Os compostos de fórmula (la) ou (lb) poderão ser convertidos nas formas de N-óxido correspondentes seguindo procedimentos conhecidos no estado da técnica para conversão de um nitrogênio tri- valente em sua forma de N-óxido. Essa reação de N-oxidação poderá geralmente ser realizada reagindo o material de partida de fórmula (la) ou (lb) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hi- drogênio, peróxidos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgâ-nicos apropriados poderão compreender peroxiácidos tais como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxoico ou ácido benzenocarbopero- xoico halossubstituído, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquil-hidroperóxidos, por exemplo, hidroperóxido de terc-butila. Solventes adequados são, por exemplo, água, alcoóis inferiores, por exemplo, etanol e similares, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonetos halo- genados, por exemplo, diclorometano e misturas desses solventes.

[00109] Compostos de fórmula (la) ou (lb) em que R1 representa halo, por exemplo, bromo, podem ser convertidos em um composto de fórmula (la) ou (lb) em que R1 representa Het, mediante reação com Het-B(OH)2 na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, Pd(OAc)2 ou Pd(PPh3)4, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, K3PO4 ou Na2CO3, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tolueno ou 1,2-dimetoxietano (DME).

[00110] Similarmente, compostos de fórmula (la) ou (lb) em que R1 é halo, por exemplo, bromo, poderão ser convertidos em um composto de fórmula (la) ou (lb) em que R1 é alquila, por exemplo, metila, mediante tratamento com um agente de alquilação apropriado tal como CHSB(OH)2 OU (CHs)4Sn na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, Pd(PPh3)4, em um solvente adequado tal como, por exemplo, tolueno ou 1,2-dimetoxietano (DME).

[00111] Compostos de fórmula (la) ou (lb) em que R1 é halo, em particular, bromo, podem ser convertidos em um composto de fórmula (la) ou (lb) em que R1 é hidrogênio, por meio de reação com HCO- ONH4 na presença de um catalisador adequado tal como, por exemplo, paládio sobre carvão vegetal, e na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol. As mesmas condições de reação podem ser usadas para converter um composto de fórmula (la) ou (lb) em que R4 é benzila em um composto de fórmula (la) ou (lb) em que R4 é hidrogênio.

[00112] Compostos de fórmula (la) ou (lb) em que R1 é halo, em particular, bromo, podem também ser convertidos em um composto em que R1 é formila mediante reação com N,N-dimetilformamida na presença de nBuLi e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano. Esses compostos podem, então, adicionalmente ser convertidos em um composto de fórmula (la) ou (lb) em que R1 é - CH2-OH por meio de reação com um agente redutor adequado, tal como, por exemplo, NaBH4, e na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol, e tetra- hidrofurano.

[00113] Compostos de fórmula (la) ou (lb) em que R1 representa C2- ealquenila podem ser preparados reagindo um composto de fórmula (la) ou (lb) em que R1 é halo, por exemplo, bromo, e similares, com tributil(C2-63lquenil)estanho, tal como, por exemplo, tribu- til(vinil)estanho, na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, Pd(PPh3)4, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, N,N-dimetilformamida. Essa reação é preferencialmente realizada a temperatura elevada.

[00114] Compostos de fórmula (la) ou (lb) em que R1 representa R5aR4aN- podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (la) ou (lb) em que R1 é halo, por exemplo, bromo, e similares, mediante reação com R5aR4aNH na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, tris(dibenzilidenoacetona)paládio, um ligante adequado, tal como, por exemplo, 2-(di-t-butilfosfino)bifenila, uma base adequada, tal como, por exemplo, t-butóxido de sódio, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tolueno.

[00115] Compostos de fórmula (la) ou (lb) em que R1representa - C=N-OR11podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (la) ou (lb) em que R1 é formila, por meio de reação com cloridrato de hidroxilamina ou cloridrato de Ci-ealcoxilamina na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, piridina.

[00116] Compostos de fórmula (la) ou (lb) em que R1 representa - CH2-NH2 podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (la) ou (lb) em que R1 é formila, mediante redução na presença de H2, um catalisador adequado, tal como, por exemplo, paládio sobre carvão vegetal, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, NHs/álcool, por exemplo, NH3/ metanol. Compostos de fórmula (la) ou (lb) em que R1 representa -CH2-NH2 podem ser convertidos em um composto de fórmula (la) ou (lb) em que R1 representa -CH2-N(Ci-ealquil)2 mediante reação com um reagente adequado de aldeído ou cetona, tal como, por exemplo, paraformaldeído ou formaldeído, na presença de ciano- boridreto de sódio, ácido acético e um solvente adequado, tal como, por exemplo, acetonitrila.

[00117] Compostos de fórmula (la) ou (lb) em que R1 representa R5aR4aN-CH2- podem ser preparados reagindo um composto de fórmula (la) ou (lb), em que R1 é formila, com um reagente adequado de fórmula R5aR4aN-H na presença de um agente redutor adequado, tal como, por exemplo, BH3CN, um solvente adequado, tais como, por exemplo, acetonitrila e tetra-hidrofurano, e um ácido adequado, tal como, por exemplo, ácido acético.

[00118] Compostos de fórmula (la) ou (lb) em que R1 representa amino podem ser preparados reagindo um composto de fórmula (la) ou (lb), em que R1 é carboxila, com uma azida adequada, tal como, por exemplo, difenilfosforilazida (DPPA), e uma base adequada, tal como, por exemplo, trietilamina, em um solvente adequado, tal como, por exemplo, tolueno. O produto obtido sofre uma reação de Curtius e, mediante adição de trimetilsililetanol, forma-se um intermediário car-bamate. Em uma etapa seguinte, esse intermediário é reagido com brometo de tetrabutilamônio (TBAB) em um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, para obter o derivado amino.

[00119] Compostos de fórmula (la) ou (lb) em que R1 representa aminocarbonila, mono ou di(alquil)aminocarbonila ou R5aR4aN-C(=O)- podem ser preparados reagindo um composto de fórmula (la) ou (lb), em que R1 é carboxila, com uma amina adequada, um reagente de acoplamento adequado, tal como, por exemplo, hidroxibenzotriazol, um reagente de ativação adequado, tal como, por exemplo, 1,1'- carbonildiimidazol ou N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida ou 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, uma base adequada, tal como, por exemplo, trietilamina, e um solvente adequado, tais como, por exemplo, tetra-hidrofurano e cloreto de metileno.

[00120] Compostos de fórmula (la) ou (lb) em que R1 representa arilcarbonila podem ser preparados reagindo em uma primeira etapa (a) um composto de fórmula (la) ou (lb) em que R1 é halo, por exemplo, bromo, e similares, com um arilaldeído adequado na presença de nBuLi e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra- hidrofurano. Essa reação é preferencialmente realizada a baixa temperatura tal como, por exemplo, -70°C. Em uma etapa seguinte (b), o produto obtido na etapa (a) é oxidado com um oxidante adequado, tal como, por exemplo, óxido de manganês, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, cloreto de metileno.

[00121] Compostos de fórmula (la) ou (lb) em que R4 e R5 representam uma porção do anel substituída por alquilcarbonila podem ser preparados a partir do composto correspondente em que a porção do anel é não-substituída por meio de reação com um cloreto de acila apropriado, por exemplo, cloreto de acetila, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, trietilamina, e um solvente adequa- do, tal como, por exemplo, cloreto de metileno.

[00122] Compostos de fórmula (la) ou (lb) em que R4 e R5 representam uma porção do anel não-substituída podem ser preparados a partir do composto correspondente em que a porção do anel é substituída por arilalquila, mediante reação com formato de amónio, na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, paládio sobre carvão vegetal, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol.

[00123] Compostos de fórmula (la) ou (lb) em que R6 representa fenila substituída por halo podem ser convertidos em um composto de fórmula (la) ou (lb), em que R6 representa fenila substituída por Het, por meio de reação com Het-B(OH)2, na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, Pd(PPh3)4, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, NasCOs, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tolueno ou 1,2-dimetoxietano (DME), e um álcool, por exemplo, metanol.

[00124] Um composto de fórmula (la) em que R2 representa metoxi pode ser convertido no composto de fómula (lb) correspondente em que R8 é hidrogênio e R9 é oxo, por hidrólise, na presença de um ácido adequado, tal como, por exemplo, ácido clorídrico, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, dioxano.

[00125] Compostos de fórmula (la) ou (lb) em que R4 e R5 são tomados juntamente com o nitrogênio ao qual se ligam para formar 1,1- dióxido-tiomorfolinila podem ser preparados a partir do derivado de tiomorfolina correspondente por meio de reação com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de me-tais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos apropriados poderão compreender peroxiácidos tal como, por exemplo, ácido benzenocar- boperoxoico ou ácido benzenocarboperoxoico halossubstituido, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoi- cos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquil-hidroperóxidos, por exemplo, hidroperóxido de terc-butila. Solventes adequados são, por exemplo, água, alcoóis inferiores, por exemplo, etanol, e similares, hi- drocarbonetos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2- butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas desses solventes.

[00126] Compostos de fórmula (la) ou (lb) podem também ser convertidos em uma amina quaternária mediante reação com um agente de quaternização adequado, tal como, por exemplo, um haleto de Ci- @alquila, haleto de arilCi-salquila, haleto de Ci-6alquilcarbonila, haleto de arilcarbonila, haleto de Het1Ci-ealquila ou haleto de Hefcarbonila opcionalmente substituído, por exemplo, iodeto de metila ou iodeto de benzila, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, acetona, em que Het1 representa furanila ou tienila; ou um heterociclo bicíclico selecionado de benzofuranila ou benzotienila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico poderá opcionalmente ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado do grupo de halo, Ci-salquila e arila. Essas aminas quaternárias são representadas pela fórmula abaixo em que R12 representa Ci- @alquila, Ci-6alquilcarbonila, arilCi-salquila, arilcarbonila, Het1Ci-ealquila ou Het1 carbonila e em que A- representa um contraíon farmaceutica-mente aceitável, tal como, por exemplo, iodeto.

[00127] É evidente que nas reações anteriores e nas seguintes, os produtos de reação poderão ser isolados do meio reacional e, se necessário, adicionalmente purificados de acordo com metodologias geralmente conhecidas no estado da técnica, tais como extração, cristalização e cromatografia. É adicionalmente evidente que produtos de reação que existem em mais de uma forma enantiomérica poderão ser isolados de sua mistura por meio de técnicas conhecidas, em particular, cromatografia preparativa, tais como HPLC preparativa, cromatografia quiral. Diastereoisômeros indviduais ou enantiômeros individuais podem também ser obtidos por Cromatografia de Fluido Supercrítico (SCF).

[00128] Os intermediários de fórmula (lia) poderão ser preparados de acordo com o seguinte esquema de reação (2): Esquema 2

em que todas as variáveis são definidas como na fórmula (la). O es- quema de reação (2) compreende etapa (a) em que uma anilina apro-priadamente substituída é reagida com um cloreto de acila apropriado tal como, por exemplo, cloreto de 3-fenilpropionila, cloreto de 3- fluorbenzenopropionila ou cloreto de p-clorobenzenopropionila, na presença de uma base adequada, tal como trietilamina, e um solvente adequado inerte a reação, tal como cloreto de metileno ou dicloreto de etileno. A reação poderá convenientemente ser realizada a uma temperatura que varia entre temperatura ambiente e temperatura de refluxo. Em uma etapa seguinte (b) o aducto obtido na etapa (a) é reagido com cloreto de fosforila (POCh) na presença de N,N-dimetilformamida (formilação de Vilsmeier-Haack seguida de ciclização). A reação pode convenientemente ser realizada a uma temperatura que varia entre temperatura ambiente e temperatura de refluxo. Em uma etapa seguinte (c-1), um grupo específico R2, em que R2 é, por exemplo, um radical Ci-salquilóxi, é introduzido mediante reação do composto intermediário obtido na etapa (b) com O-Ci-ealquila, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, HO-Ci-ealquila. O intermediário obtido na etapa (b) poden também ser convertido em um intermediário em que R2 é, por exemplo, um radical Ci-salquiltio mediante reação com S=C(NH2)2 na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, etanol, ou uma mistura álcool/água, opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, KOH, (ver etapa (c-2)) seguida de reação com Ci-salquil-l na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, K2CO3, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, 2-propanona (ver etapa (d)). O intermediário obtido na etapa (b) pode também ser convertido em um intermediário em que R2 é -N(R2a)(alquil), em que R2a é hidrogênio ou alquila, por meio de reação com um sal adequado de NH(R2a)(alquil), na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, carobnato de potássio, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, acetonitrila (etapa (c-3)). O intermediário obtido na etapa (b) pode também ser convertido em um intermediário em que R2 é Ci- salquiloxiCi-salquilóxi opcionalmente substituído por Ci-salquilóxi, esse R2 sendo representado por R2b, mediante reação com Ci-ealquiloxiCi- ealquilOH opcionalmente substituído por Ci-salquilóxi, na presença de NaH e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano (etapa (c-4)).

[00129] Intermediários de fórmula (Ila) em que R2 e R7 representam hidrogênio, esses intermediários sendo representados pela fórmula (lla-5), poderão ser preparados de acordo com o esquema de reação (3) seguinte, em que em uma primeira etapa (a) uma indol-2,3-diona substituída é reagida com um 3-fenilpropionaldeído opcionalmente substituído, na presença de uma base adequada tal como hidróxido de sódio (reação de Pfitzinger), após o que o composto de ácido carboxí- lico é descarboxilado em uma etapa (b) seguinte a alta temperatura na presença de um solvente adequado inerte a reação tal como éter dife- nílico. Esquema 3

[00130] Intermediários de fórmula (Ila) em que R6 representa Het, esses intermediários sendo representados pela fórmula (lla-6), podem ser preparados de acordo com o esquema de reação 3a seguinte. Esquema 3ª

[00131] O esquema de reação (3a) compreende etapa (a) em que uma porção quinolina apropriada é reagida com Het-C(=O)-H usando nBuLi em uma mistura de uma base adequada, tal como, por exemplo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano. Agitação poderá aumentar a taxa da reação. A reação poderá convenientemente ser realizada a uma temperatura que varia entre -20 e -70°C. Em uma etapa (b) seguinte, o produto obtido na etapa (a) é convertido em um intermediário de fórmula (lla-6) mediante reação com um ácido adequado, tal como, por exemplo, ácido trifluoracético, e tri-isopropilsilano, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, cloreto de metileno.

[00132] Intermediários de fórmula (llb), em particular, (llb-1) ou (llb- 2), podem ser preparados de acordo com o esquema de reação (4) seguinte. Esquema 4

[00133] O esquema de reação (4) compreende etapa (a) em que a porção quinolina é convertida na porção quinolinona por meio de reação com um ácido adequado, tal como, por exemplo, ácido clorídrico. Em uma etapa (b) seguinte, um substituinte R8 é introduzido mediante reação do intermediário obtido na etapa (a) com um agente de alquila- ção adequado, tal como, por exemplo, iodeto de alquila, por exemplo, iodeto de metila, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, NaOH ou cloreto de benziltrietilamônio, um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano.

[00134] Intermediários de fórmula (llb) em que R8 e R9 são tomados juntamente para formar o radical -CH=CH-N=, esses intermediários sendo representados pela fórmula (llb-3), podem ser preparados de acordo com o esquema de reação (5) seguinte. Esquema 5

[00135] O esquema de reação (5) compreende etapa (a) em que o intermediário é reagido com NH2-CH2-CH(OCH3)2. Em uma etapa (b) seguinte, a porção imidazolila fundida é formada mediante reação com ácido acético na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, xileno.

[00136] Os intermediários de fórmula (III) são compostos que são comercialmente disponíveis ou poderão ser preparados de acordo com procedimentos de reação convencionais geralmente conhecidos no estado da técnica. Por exemplo, intermediários de fórmula (III) poderão ser preparados de acordo com o esquema de reação (6) seguinte: Esquema 6

[00137] O esquema de reação (6) compreende a etapa em que R3- C(=O)-CH2-W1, em que W1 representa um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro, e similares, tal como, por exemplo, cloroacetofenona, é reagido com um intermediário de fórmula (IV) apropriado ou um salt deste, tal como, por exemplo, clori- drato de 2-dimetilaminoetanotiol, cloridrato de 2-dietilaminoetanodiol, N,N,N'-trimetiletilenodiamina ou N'-benzil-N,N-dimetiletilenodiamina, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, N,N- dietilisopropilamina, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano e cloreto de metileno.

[00138] Os intermediários de fórmula (III) poderão também ser preparados de acordo com o esquema de reação (7) seguinte: Esquema 7

[00139] O esquema de reação (7) compreende etapa (a) em que R3-C(=O)-CH2-W1 é reagido com um composto intermediário apropriado em que W2 representa um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro, e similares, tal como, por exemplo, 3-cloro-1-propanotiol, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, N,N-dietiletanamina, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, cloreto de metileno e tetra-hidrofurano. Em uma etapa (b) seguinte, um grupo amino (-NR4R5) é introduzido mediante reação do composto intermediário obtido na etapa (a) com uma amina primária ou secundária HNR4R5, tal como, por exemplo, piperidina, N,N- dietilamina, 1-metilpiperazina, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, acetonitrila, e uma base adequada, tal como, por exemplo, K2CO3.

[00140] Intermediários de fórmula (III) em que R3 representa uma fenila halossubstituída poderão ser convertidos em um intermediário de fórmula (III), em que R3 representa fenila substituído por arila, por meio de reação com ácido arilborônico, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, fosfato de potássio, um catalisador adequado, tal como, por exemplo, acetato de paládio, e um ligante adequado, tal como, por exemplo, 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'- dimetoxibifenila, em um solvente apropriado, tal como, por exemplo, tolueno.

[00141] Intermediários de fórmula (III) em que R3 representa uma fenila halossubstituída poderão também ser convertidos em um intermediário de fórmula (III), em que R3 representa fenila substituída por C2-6alquenila opcionalmente substituída por fenila, por meio de reação com um C2-6alqueno apropriado, tal como, por exemplo, estireno, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, trietilamina, um catalisador adequado, tal como, por exemplo, acetato de paládio, e um ligante adequado, tal como, por exemplo, tri-o-tolilfosfina, em um solvente apropriado, tal como, por exemplo, DMF.

[00142] No caso dos esquemas de reação acima, a amina HNR4R5 adequada representa 2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptila substituída; essa amina pode ser preparada de acordo com o esquema de reação (8) seguinte: Esquema 8

[00143] O esquema de reação (8) compreende a etapa de reagir uma 2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptila apropriadamente protegida em que P representa, por exemplo, terc-butiloxicarbonila, com um reagente apropriado de fórmula W-R' em que W representa um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, bromo, e similares, e em que R' representa o substituinte a ser introduzido, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, K2CO3, NaHCOs ou trietilamina, um reagente de transferência de fase adequado, tal como, por exemplo, cloreto de tetra-n-butilamônio, um solvente adequado, tal como, por exemplo, acetonitrila, e opcionalmente Kl, para aumentar a velocidade da reação. Em uma etapa (b) seguinte, 0 grupo protetor é removido por meio de reação com um ácido adequado, tal como, por exemplo, ácido trifluoracético, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, cloreto de metileno.

[00144] Os intermediários de fórmula (IV) são compostos que são comercialmente disponíveis ou poderão ser preparados de acordo com procedimentos de reação convencionais geralmente conhecidos no estado da técnica.

[00145] Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção sem se limitar a eles.

PARTE EXPERIMENTAL

[00146] De alguns compostos ou intermediários, a configuração es-tereoquímica absoluta do(s) átomo(s) de carbono estereogênico(s) ou a configuração na ligação dupla não foi experimentalmente determinada. Nesses casos, a forma estereoquimicamente isomérica que isolada primeiro é designada como "A" e a segunda, como "B", sem referência adicional à configuração estereoquímica efetiva. Entretanto, essas formas isoméricas "A" e "B" podem ser caracterizadas sem ambiguidade por aquele versado na técnica, utilizando métodos conhecidos no estado da técnica tal como, por exemplo, RMN. Considera-se estar dentro do conhecimento da quele habilitado reconhecer o método mais apropriado para determinar a configuração estereoquímica efetiva.

[00147] No caso de "A" e "B" serem misturas de formas estereoquimicamente isoméricas, em particular, misturas de enantiômeros, eles podem ser adicionalmente separados, por meio do que as respectivas primeiras frações isoladas são designadas "A1", respectivamente "B1", e as segundas, como "A2", respectivamente "B2", sem referência adicional à configuração estereoquímica efetiva. No entanto, essas formas isoméricas "A1", "A2" e "B1", "B2", em particular, as formas enantioméricas "A1", "A2" e "B1", "B2", podem ser caracterizadas sem ambiguidade por aquele versado na técnica, utilizando métodos conhecidos no estado da técnica tal como, por exemplo, difração de raios X.

[00148] Em alguns casos, quando um composto final ou um intermediário, indicado como diastereoisômero ou enantiômero particular, é convertido em outro composto/intermediário final, esse último poderá herdar a indicação para diastereoisômero (A ou B) ou enantiômero (A1, A2, B1, B2) do formador.

[00149] Daqui por diante, "THF" significa tetra-hidrofurano. A. Preparação dos compostos intermediários Exemplo A1 a. Preparação de intermediário 1

[00150] Uma solução de 2-cloro-1-feniletanona (2-cloroacetofenona) (3 g, 0,019 mol, CAS [532-27-4]), 2-(dietilamino)etanotiol cloridrato (7,6 g, 0,057 mol) e N,N-dietil- 2-propanamina (9,9 ml, 0,057 mol) em THF/CH2CI2 (15 ml/15 ml) foi agitada a temperatura ambiente da noite para 0 dia e a mistura foi derramada em água. A camada orgânica foi extraída com CH2CI2, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (15-40 pm, 90 g, CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 97:3:01). Rendimento: 3,5 g de intermediário 1 (73%). b. Preparação de intermediário 7

[00151] Intermediário 7 foi preparado de acordo com 0 procedimento para 0 intermediário 1, como descrito em A1.a, partindo de 2-cloroacetofenona e N'-benzil-N,N-dimetiletilenodiamina (CAS [103-55- 9]). Rendimento: 51%. c. Preparação de intermediário 8

[00152] Intermediário 8 foi preparado de acordo com o procedimento para o intermediário 1, como descrito em A1.a, partindo de 2- cloroacetofenona e N,N,N'-trimetiletilenodiamina (CAS [142-25-6]). Rendimento: 57%. d. Preparação de intermediário 9

[00153] Intermediário 9 foi preparado de acordo com o procedimento para o intermediário 1, como descrito em A1.a, partindo de 2- cloroacetofenona e 2-dimetilaminoetanotiol cloridrato (CAS [13242-44- 9]). Rendimento: 98%. Exemplo A2 a. Preparação de intermediário 2

[00154] Intermediário 2 foi preparado de acordo com o procedimento para o intermediário 1, como descrito em A1.a, partindo de 2- cloroacetofenona e 3-cloro-1-propanotiol (CAS [17481-19-5]). Rendimento: 99%.b. Preparação de intermediário 3

[00155] Uma solução de intermediário 2 (4,3 g, 0,0188 mol), piperidina (0,0188 mol, CAS [110-89-4]) e carbonato de potássio (2,9 g, 0,02 mol) em acetonitrila (40 ml) foi agitada da noite para o dia a 80°C, resfriada à temperatura ambiente, e a mistura foi derramada em água. Éter dietílico foi adicionado e a camada orgânica acidificada com HCI a 1 N. A camada aquosa foi separada e, em seguida, basificada com NaOH 3 N e extraída três vezes com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi usado como tal sem purificação adicional. Rendimento: 2,4 g de intermediário 3 (46%).c. Preparação de intermediário 4

[00156] Intermediário 4 foi preparado de acordo com o procedimento para o intermediário 3, como descrito em A2.b, partindo de intermediário 2 e dietilamina (CAS [109-89-7]). Rendimento: 21%. d.Preparação de intermediário 5

[00157] Intermediário 5 foi preparado de acordo com o procedimento para o intermediário 3, como descrito em A2.b, partindo de intermediário 2 e cloridrato de dimetilamina (CAS [506-59-2]). Rendimento: 82%. e. Preparação de intermediário 6

[00158] Intermediário 6 foi preparado de acordo com o procedimento para intermediário 3, como descrito em A2.b, partindo de intermediário 2 e 1-metilpiperazina (CAS [103-01-3]). Rendimento: 26%. B. Preparação dos compostos finais Exemplo B1 a. Preparação de compostos 5 e 6

[00159] nBuLi 1,6 M em hexano (8,6 ml, 0,0138 mol) foi adicionado lentamente a -20°C sob fluxo de N2 a uma solução de di- isopropilamina (1,9 ml, 0,0138 mol) em THF (25 ml). A mistura foi agitada a -20°C por 20 minutos e, em seguida, resfriada a -70°C. Uma solução de 6-bromo-2-methóxi-3-(fenilmetil)-quinolina (3,7 g, 0,0115 mol) (composto intermediário 3 (Exemplo A3) de W02004/011436) em THF (38 ml) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a -70°C por 90 minutos. Uma solução de intermediário 1 (3,48 g, 0,0138 mol) em THF (35 ml) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a - 70°C por 3 horas, hidrolisada a -30°C com água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, filtrada e 0 solvent evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (15-40 pm, 450 g, CH2CI2/CH3OH/NH4OH: 97/3/0.1). Duas frações foram coletadas e 0 solvente evaporado. Cada fração foi cristalizada separadamente a par- tir de éter di-isopropílico. Rendimento: 0,27 g de composto 5 (diastere- oisômero A; rendimento: 4%; espuma branca) e 0,23 g de composto 6 (diastereoisômero B; rendimento: 3,5%; pf: 148°C; sólido branco). b. Preparação de compostos 9 e 10

[00160] Os Compostos 9 e 10 foram preparados de acordo com o procedimento para os compostos 5 e 6, como descrito em B1.a, partindo de 6-bromo-2-metóxi-3-(fenilmetil)-quinolina (composto intermediário 3 (Exemplo A3) de W02004/011436) e intermediário 3. Rendimento: Composto 9 (dia A; rendimento: 4,6%; pf: 158°C) e composto 10 (dia B; rendimento: 2,2%; pf: 132°C). c. Preparação de compostos 7 e 8

[00161] Os Compostos 7 e 8 foram preparados de acordo com o procedimento para os compostos 5 e 6, como descrito em B1.a, partindo de 6-bromo-2-metóxi-3-(fenilmetil)-quinolina (composto intermediário 3 (Exemplo A3) de W02004/011436) e intermediário 4. Rendimento: Composto 7 (dia A; rendimento: 8,3%; pf: 104°C) e composto 8 (dia B; rendimento: 6,7%; pf: 120°C). d. Preparação de compostos 3 e 4

[00162] Os Compostos 3 e 4 foram preparados de acordo com o procedimento para os compostos 5 e 6, como descrito em B1.a, partindo de 6-bromo-2-metóxi-3-(fenilmetil)-quinolina (composto intermediário 3 (Exemplo A3) de W02004/011436) e intermediário 5. Rendimento: Composto 3 (dia A; rendimento: 9,8%) e composto 4 (dia B; rendimento: 5,7%; pf: 136°C). e. Preparação de compostos 11 e 12

[00163] Os Compostos 11 e 12 foram preparados de acordo com o procedimento para os compostos 5 e 6, como descrito em B1.a, partindo de 6-bromo-2-metóxi-3-(fenilmetil)-quinolina (composto intermediário 3 (Exemplo A3) de W02004/011436) e intermediário 6. Rendimento: Composto 11 (dia A; rendimento: 9,3%; pf: 136°C) e composto 12 (dia B; rendimento: 9%; pf: 142°C). f. Preparação de compostos 15 e 16

[00164] Os Compostos 15 e 16 foram preparados de acordo com o procedimento para os compostos 5 e 6, como descrito em B1.a, partindo de 6-bromo-2-metóxi-3-(fenilmetil)-quinolina (composto intermediário 3 (Exemplo A3) de W02004/011436) e intermediário 7. Rendimento: Composto 15 (dia A; rendimento: 6,4%; pf: 162°C) e composto 16 (dia B; rendimento: 10,6%; pf: 184°C).g. Preparação de compostos 13 e 14

[00165] Os Compostos 13 e 14 foram preparados de acordo com o procedimento para os compostos 5 e 6, como descrito em B1.a, partindo de 6-bromo-2-metóxi-3-(fenilmetil)-quinolina (composto intermediário 3 (Exemplo A3) de W02004/011436) e intermediário 8. Rendimento: Composto 13 (dia A; rendimento: 3%; pf: 128°C) e composto 14 (dia B; rendimento: 5%; pf: 178°C). h. Preparação de compostos 1 e 2

[00166] Os Compostos 1 e 2 foram preparados de acordo com o procedimento para os compostos 5 e 6, como descrito em B1.a, partindo de 6-bromo-2-metóxi-3-(fenilmetil)-quinolina (composto intermediário 3 (Exemplo A3) de W02004/011436) e intermediário 9. Rendimento: Composto 1 (dia A; rendimento: 2,8%; pf: 175°C) e composto 2 (dia B; rendimento: 2,9%; pf: 136°C).

[00167] As Tabelas 1 e 2 listam compostos de fórmula (la) de acordo com a presente invenção.

[00168] Para vários compostos, pontos de fusão foram obtidos com uma bancada quente de Kofler, consistindo em uma placa aquecida com gradiente linear de temperatura, um ponteiro deslizante e uma escala de temperatura em graus Celsius. Valores foram obtidos com incertezas experimentais que são comumente associadas a esse método analítico. Tabela 1:

Tabela 2:

Métodos Analíticos

[00169] A massa de alguns compostos foi registrada com LCMS (cromatografia líquida-espectrometria de massa). Os métodos utilizados são descritos abaixo.

Procedimento Geral

[00170] A medição por HPLC foi realizada usando um sistema Alliance HT 2795 (Waters) compreendendo uma bomba quaternária com degaseificador, um AutoSampler de amostras, um detector com arranjo de diodos (DAD) e uma coluna como especificado nos respectivos métodos abaixo; a coluna é mantida a uma temperatura de 30°C. O fluxo da coluna foi dividido em um espectrómetro de EM. O detector de EM foi configurado como uma fonte de ionização por eletropulveriza- ção. A tensão na agulha capilar foi de 3 kV e a temperatura da fonte foi mantida em 100°C no LCT (espectrómetro de massa com Time of Flight Zspray® da Waters - para o método 1), e 3,15 kV a 110°C no ZQ® (espectrómetro de massa de quadripolo simples Zspray® da Waters - para o método 2). Nitrogênio foi usado como gás nebulizador. Aquisição de dados foi realizada com um sistema de dados Waters- Micromass MassLynx-Openlynx.

Método 1

[00171] Em adição ao procedimento geral: HPLC de fase inversa foi realizada em uma coluna Kromasil C18 (5 pm, 4,6 x 150 mm) com uma vazão de 1,0 ml/min. Três fases móveis (fase móvel A: 100% de acetato de amónio 7 mM; fase móvel B: 100% de acetonitrila; fase móvel C: 0,2% de ácido fórmico + 99,8% de água ultrapura) foram empregadas para operar uma condição de gradiente de 30% de A, 40% de B e 30% de C (mantida por 1 minuto) para 100% de B em 4 minutos, 100% de B por 5 minutos e reequilibrada com condições iniciais por 3 minutos. Foi usado um volume de injeção de 5 pj. A tensão cônica foi de 20 V para modo de ioinização positiva. Espectros de massa foram adquiridos por varredura de 100 a 900 em 0,8 segundo usando um retardo intervarreduras de 0,08 segundo.

Método 2

[00172] Em adição ao procedimento geral: HPLC de fase inversa foi realizada em uma coluna Sunfire C18 (3,5 pm, 4,6 x 100 mm) com uma vazão inicial de 0,8 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 25% de acetato de amónio 7 mM + 50% de acetonitrila + 25% de ácido fórmico (2ml/l); fase móvel B: 100% de acetonitrila) foram empregadas para operar uma condição de gradiente de 100% A (mantida por 1 minuto) para 100% B em 4 minutos, mantida a 100% B a uma vazão de 1,2 ml/min por 4 minutos e reequilibrada com condições iniciais por 3 minutos). Foi usado um volume de injeção de 10 pl. A tensão de cone foi de 20 V para modos de ioinização positiva e negativa. Espectros de massa foram adquiridos por varredura de 100 a 1000 em 0,4 segundo usando um retardo intervarreduras de 0,3 segundo.

[00173] Quando um composto é uma mistura de isômeros que fornece diferentes picos no método LCMS, somente o tempo de retenção do componente principal é dado na tabela de LCMS.Tabela 3: LCMS: (MH)+, ion molecular protonado (da base livre) e tempo de retenção (Rt, em minutos)

D. Exemplos farmacológicos D.1. Método in vitro para testar compostos contra M. tuberculosis

[00174] Placas de microtitulação de plástico estéreis de fundo chato de 96 poços foram enchidas com 100 pl de caldo de Middlebrook (1x). Subsequentemente, soluções de estoque (concentração final de teste 10 x) de compostos foram adicionadas em volumes de 25 pl a uma série de poços em duplicata na coluna 2 de modo a permitir avaliação de seus efeitos sobre crescimento bacteriano. Diluições em série cinco vezes foram feitas diretamente nas placas de microtitulação da coluna 2 à coluna 11 usando um sistema de robô feito sob encomenda (Zymark Corp., Hopkinton, MA). As pontas das pipetas foram mudadas após cada três diluições para minimizar erros de pipetagem com compostos altamente hidrofóbicos. Amostras de controle não-tratadas com inoculo (coluna 1) e sem inoculo (coluna 12) foram incluídas em cada placa de microtitulação. Aproximadamente 5.000 UFC por poço de Mycobacterium tuberculosis (cepa H37RV), em um volume de 100 pl em caldo de Middlebrook (1x), foram adicionadas às filas A a H, exceto coluna 12. O mesmo volume de caldo sem inoculo foi adicionado na coluna 12 nas filas A a H. As culturas foram incubadas a 37°C por 7 dias em uma atmosfera umidificada (incubadora com válvula de ar aberta e ventilação contínua). Um dia antes do fim da incubação, 6 dias após inocula-ção, Resazurina (1:5) foi adicionada em todos os poços em um volume de 20 pl e as placas foram incubadas por outras 24 horas a 37°C. No 7o dia, o crescimento bacteriano foi fluormetricamente quantificado.

[00175] A fluorescência foi lida em um fluorímetro controlado por computador (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices) sob um comprimento de onda de excitação de 530 nm e um comprimento de onda de emissão de 590 nm. A percentagem de inibição de crescimento obtida pelos compostos foi calculada de acordo com métodos padrões e expressa como CI90 (pig/ml) que define a concentração 90% inibidora de crescimento bacteriano.

D.2. Método in vitro para testar compostos em relação a atividade an- tibacteriana contra cepa M. Smeqmatis ATCC607

[00176] Placas de microtitulação de plástico estéreis de fundo chato de 96 poços foram enchidas com 180 pl de água desionizada estéril, suplementada com BSA 0,25%. Subsequentemente, soluções de estoque (7,8 x concentração final de teste) de compostos foram adicionadas em volumes de 45 pl a uma série de poços em duplicata na coluna 2, de modo a permitir avaliação de seus efeitos sobre crescimento bacteriano. Diluições em série cinco vezes (45 pl em 180 pl) foram feitas diretamente nas placas de microtitulação da coluna 2 à coluna 11 usando um sistema de robô feito sob encomenda (Zymark Corp., Hopkinton, MA). As pontas das pipetas foram mudadas após cada três diluições para minimizar erros de pipetagem com compostos altamente hidrofóbicos. Amostras de controle não-tratadas com inoculo (coluna 1) e sem inoculo (coluna 12) foram incluídas em cada placa de microtitulação. Aproximadamente 250 UFC por poço de inoculo de bactérias, em um volume de 100 pl em 2,8x caldo de Mueller-Hinton, foram adicionadas às filas A a H, exceto coluna 12. O mesmo volume de caldo sem inoculo foi adicionado na coluna 12 nas filas A to H. As culturas foram incubadas a 37°C por 48 horas em uma atmosfera umidificada com 5% de CO2 (incubadora com válvula de ar aberta e ventilação contínua). No final da incubação, dois dias após inoculação, 0 crescimento bacteriano foi fluormetricamente quantificado. Por conseguinte, Alamar Blue (10x) foi adicionado em todos os poços em um volume de 20 pl e as placas foram incubadas por outras 2 horas a 50°C.

[00177] A fluorescência foi lida em um fluorímetro controlado por computador (Cytofluor, Biosearch) sob um comprimento de onda de excitação de 530 nm e um comprimento de onda de emissão de 590 nm (ganho de 30). A porcentagem de inibição de crescimento obtida pelos compostos foi calculada de acordo com métodos padrões e expressa como CI90 (pg/ml) que define a concentração 90% inibidora de crescimento bacteriano.

D.3. Método in vitro para testar compostos em relação a atividade an- tibacteriana contra várias cepas não-micobacterianas Preparação de suspensões bacterianas para teste de suscetibilidade:

[00178] As bactérias usadas neste estudo foram desenvolvidas da noite para 0 dia em frascos contendo 100 ml de caldo de Mueller- Hinton (Becton Dickinson - N° de cat. 275730) em água desionizada estéril, com agitação vigorosa, a 37°C. Estoques (0,5 ml/tubo) foram armazenados a -70°C até uso. Titulações de bactérias foram realizadas em placas de microtitulação para detectar a TCID50, em que a TCID50 representa a diluição que dá origem a crescimento bacteriano em 50% de culturas inoculadas.

[00179] Em geral, um nível de inoculo de aproximadamente 100 TCID50 foi usado para testes de suscetibilidade.

Teste de suscetibilidade antibacteriana: determinação de CI90 Ensaio em placa de microtitulação

[00180] Placas de microtitulação de plástico estéreis de fundo chato de 96 poços foram enchidas com 180 pl de água desionizada estéril, suplementada com BSA 0,25%. Subsequentemente, soluções de estoque (7,8 x concentração final de teste) de compostos foram adicionadas em volumes de 45 pl na coluna 2. Diluições em série cinco vezes (45 pl em 180 pl) foram feitas diretamente nas placas de microtitulação da coluna 2 até a coluna 11. Amostras de controle não-tratadas com inoculo (coluna 1) e sem inoculo (coluna 12) foram incluídas em cada placa de microtitulação. Dependendo do tipo de bactéria, aproximadamente 10 a 60 UFC por poço de inoculo de bactérias (100 TCID50), em um volume de 100 pl em 2,8x caldo de Mueller-Hinton, foram adicionadas às filas A a H, exceto coluna 12. O mesmo volume de caldo sem inoculo foi adicionado na coluna 12 nas filas A a H. As culturas foram incubadas a 37°C por 24 horas sob uma atmosfera normal (incubadora com válvula de ar aberta e ventilação contínua). No final da incubação, um dia após inoculação, 0 crescimento bacteriano foi fluormetricamente quantificado. Por conseguinte, resazurina (0,6 mg/ml) foi adicionada em um volume de 20 pl em todos poços 3 horas após inoculação, e as placas foram reincubadas da noite para 0 dia. Uma mudança de cor de azul para rosa indicou 0 crescimento de bactárias.

[00181] A fluorescência foi lida em um fluorímetro controlado por computador (Cytofluor, Biosearch) sob um comprimento de onda de excitação de 530 nm e um comprimento de onda de emissão de 590 nm. A % de inibição de crescimento obtida pelos compostos foi calculada de acordo com métodos padrões. A CI90 (expressa em pg/ml) foi definida como a concentração 90% inibidora de crescimento de crescimento bacteriano. Os resultados são mostrados na Tabela 4.

Método da diluição em ágar

[00182] Valores de MIC99 (a concentração mínima para obter 99% de inibição de crescimento bacteriano) podem ser determinados realizando 0 método-padrão de diluição em ágar de acordo com padrões NCCLS* em que os meios usados incluem ágar Mueller-Hinton.

[00183] * Clinical laboratory standard institute. 2005. Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows Aerobically: approved standard -sixth edition(Instituto padrão de laboratórios clínicos. 2005. Métodos para testes de suscetibilidade antimicrobiana em diluição para bactárias que crescem aerobicamente: padrão aprovado - sexta edição).

Ensaios de "Time Kill"em função do tempo

[00184] Atividade bactericida ou bacteriostática dos compostos pode ser determinada em um ensaio de eliminação (morte) com 0 tempo usando 0 método de microdiluições em caldo*. Em um ensaio de eliminação (morte) sobre Staphylococcus aureus e S. aureus resistente a meticilina (MRSA), 0 inoculo de partida de S. aurues e MRSA é 106 UFC/ml em caldo de Muller Hinton. Os compostos antibacterianos são usados na concentração de 0,1 a 10 vezes a MIC (isto é, CI90, como determinado em ensaio em placa de microtitulação). Poços que não recebem agente antibacteriano constituem 0 controle de crescimento de cultura. As placas que contêm 0 micro-organismo e os compostos de teste são incubadas a 37°C. Após 0, 4, 24 e 48 h de incubação, amostras são removidas para determinação de contagens viáveis por diluição em série (101a 10-6) em PBS estéril e plaqueamento (200 pl) em ágar Mueller Hinton. As placas são incubadas a 37°C por 24 h e o número de colônias determinado. Curvas de eliminação (morte) podem ser construídas traçando o logwUFC por ml versus tempo. Um efeito bactericida é comumente definido como 3-logw de diminuição no número de UFC por ml em comparação com inoculo não-tratado. O efeito de transporte potencial dos fármacos é removido por diluições em série e contando as colônias em diluição mais alta usada para plaqueamento.

[00185] *Zurenko,G.E. et al. In vitro activities of U-100592 e U- 100766, novel oxazolidinona agentes antibacterianos. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).

Determinação de níveis celulares de ATP

[00186] A fim de analisar a mudança na concentração total de ATP celular (usando Kit de bioluminescência de ATP, Roche), são realizados ensaios por meio de crescimento de uma cultura de estoque de S. aureus (ATCC29213) em frascos com 100 ml de Mueller Hinton e incubados em um incubadora-agitadora por 24 h a 37°C (300 rpm). Me- de-se a DO405 nm e calcula-se a UFC/ml. Diluem-se as culturas a 1 x 106 UFC/ml (concentração final para medição de ATP: 1 x 105 UFC/100 pl por poço) e adiciona-se composto de teste sob 0,1 a 10 vezes a MIC (isto é, CI90 como determinado em ensaio em placa de microtitulação). Incubam-se esses tubos por 0, 30 e 60 minutos a 300 rpm e 37°C. Usa-se 0,6 ml de suspensão bacteriana dos tubos com tampa de pressão ("snap-cap") e adicina-se a novos tubos Eppendorf de 2 ml. Adiciona-se 0,6 ml de reagente de lise de células (kit Roche), vórtice a velocidade máxim, e incuba-se por 5 minutos a temperatura ambiente. Resfria-se sobre gelo. Deixa-se 0 luminômetro aquecer a 30°C (Luminoskan Ascent Labsystems com injetor). Enche-se uma co- luna (= 6 poços) com 100 pl da mesma amostra. Adicionam-se 100 pl de reagente Luciferase em cada poço utilizando o sistema injetor. Me- de-se a luminescência por 1 s. Tabela 4: Valores de CI90 (pig/ml).

[00187] STA 29213 significa Staphylococcus aureus (ATCC29213); SPN 6305 significa Streptococcus pneumoniae (ATCC6305); EFA 29212 significa Enterococcus faecalis (ATCC29212); SPY 8668 significa Streptococcus pyogens (ATCC8668); PAE 27853 significa Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853); STA RMETH significa Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) (um isolado clínico da Universidade de Antuérpia); ECO 35218 significa Escherichia coli (ATCC35218); MSM 607 significa M. Smegmatis (ATCC607); ATCC significa cultura de tecidos do tipo americano.

Claims (25)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (la) ou (lb)

incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica desse composto, na qual p é um número inteiro igual a 1,2, 3 ou 4; q é um número inteiro igual a zero, 1,2, 3 ou 4; R1 é hidrogênio, ciano, formila, carboxila, halo, alquila, C2-6 alquenila, C2-salquinila, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, alquiltio, alquiltioalquila, -C=N-OR11, amino, mono ou di(alquil)amino, aminoalquila, mono ou di(alquil)aminoalquila, alquilcarboni- laminoalquila, aminocarbonila, mono ou di(alquil)aminocar- bonila, arilalquila, arilcarbonila, R5aR4aNalquila, di(aril)alquila, arila, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)- ou Het; R2 é hidrogênio, alquilóxi, arila, arilóxi, hidróxi, mercapto, alqui- loxialquilóxi, alquiltio, mono ou di(alquil)amino, pirrolidino ou um radical de formula

em que Y é CH2, O, S, NH ou N-alquila; R3 é alquila, arilalquila, aril-O-alquila, aril-alquil-O-alquila, arila, aril-arila, Het, Het-alquila, Het-O-alquila, Het-alquil-O-alquila

cada um independentemente é hidrogênio; alquila; alquiloxi- alquila; arilalquila; Het-alquila; mono ou dialquilaminoalquila; biciclo [2.2.1 ]-heptila; Het; arila; ou -C(=NH)-NH2; ou R4θ R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um radical selecionado do grupo que consiste em pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1 -dióxido-tiomorfolinila, azetidinila, 2,3-di-idroisoindol-1- ila, tiazolidin-3-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridila, hexaidro-1H- azepinila, hexaidro-1H-1,4-diazepinila, hexaidro-1,4- oxazepinila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-ila, 2,5- diazabiciclo[2.2.1 ]-heptila, pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pira- zolila, triazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila, cada radical opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de alquila, haloalquila, alquilcarbonila, halo, arilalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono ou dialquilamino, aminoalquila, mono ou dialquilaminoalquila, alquiltio, alquil- tioalquila, arila, piridila, pirimidinila, piperidinila opcionalmente substituída por alquila ou pirrolidinila opcionalmente substituída por arilalquila; R4a e R5a juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um radical selecionado do grupo que consiste em pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-di-idroisoindol-1-ila, tiazolidin-3-ila, 1,2,3,6-tetra- hidropiridila, hexaidro-1H-azepinila, hexaidro-1H-1,4- diazepinila, hexaidro-1,4-oxazepinila, 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-ila, pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pi- razolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pira- zolila, triazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila, cada radical opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de alquila, haloalquila, halo, arilalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono- ou dialquilamino, alquiltio, alquiltio- alquila, arila, piridila ou pirimidinila; é arila1 ou Het; é hidrogênio, halo, alquila, arila ou Het; é hidrogênio ou alquila; é oxo; ou juntamente formam o radical -CH=CH-N=; é hidrogênio, Ci-salquila ou arilCi-salquila; é hidrogênio ou alquila; é S ou NR10; é um homociclo selecionado de fenila, naftila, acenaftila ou tetra-hidronaftila, cada uma sendo opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo inde-pendentemente selecionado de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono ou dialquilamino, alquila, C2-ealquenila opcionalmente substituída por fenila, haloalquila, alquilóxi, halo- alquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, aminocarbonila, mor- folinila ou mono ou dialquilaminocarbonila; é um homociclo selecionado de fenila, naftila, acenaftila ou tetra-hidronaftila, cada uma sendo opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo inde-pendentemente selecionado de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono ou dialquilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, alquiltio, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, amino-carbonila, morfolinila, Het ou mono ou dialquilaminocarboni- la; Het é um heterociclo monocíclico selecionado de N- fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pi- ridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado de quinolinila, quinoxalinila, indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazoli- la, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-di- idrobenzo[1,4]dioxinila ou benzo[1,3] dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico sendo opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de halo, hidróxi, alquila ou alquilóxi; um N-óxido do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é alquila, arilalquila, aril-O-alquila, aril-alquil-O-alquila, arila, Het, Het-alquila, Het-O-alquila, Het-alquil-O-alquila ou

R4 e R5 cada um independentemente é hidrogênio; alquila; alquilo- xialquila; arilalquila; Het-alquila; mono ou dialquilaminoal- quila; Het; arila; ou -C(=NH)-NH2j ou R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um radical selecionado do grupo que consiste em pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-di-idroisoindol-1-ila, tiazolidin-3-ila, 1,2,3,6-tetra- hidropiridila, hexaidro-1H-azepinila, hexaidro-1H-1,4- diazepinila, hexaidro-1,4-oxazepinila, 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-ila, 2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]-heptila, pirroli- nila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2- pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila, piridinila, pirida- zinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila, cada radical opcio- nalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de alquila, ha-loalquila, alquilcarbonila, halo, arilalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono ou dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquila, arila, piridila, pirimidinila, piperidinila ou pirrolidinila opcionalmente substituída por arilalquila; arila é um homociclo selecionado de fenila, naftila, acenaftila ou tetra-hidronaftila, cada uma sendo opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono ou dialquilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, aminocarbonila, morfolinila ou mono ou dialquilaminocarbonila.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac-terizado pelo fato de que alquila representa Ci-ealquila.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é halo.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que p é igual a 1.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R2 é Ci-ealquilóxi.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R3 é arila.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que q é igual a 1 ou 2.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 representam Ci- βalquila ou em que R4 e R5são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam e formam um radical selecionado do grupo que consiste em piperidino ou piperazino, cada um desses anéis opcionalmente substituído por Ci-salquila.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R6 é arila.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R7 é hidrogênio.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de fórmula (la).

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que Z é S.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que Z é NR10.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é halo; R2 é Ci-ealquilóxi; R3 é arila; R4 e R5 são Ci-6 alquila; ou R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um radical selecionado do grupo que consiste em piperidino ou piperazino, cada um desses anéis opcionalmente substituído por Ci-salquila; R6 é arila; R7 é hidrogênio; q é 1 ou 2; p é 1; R10 é Ci-ealquila ou benzila.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R1 é bromo; R2 é metilóxi; R3 é fenila; R4 e R5 são metila ou etila; ou R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um radical selecionado do grupo que consiste em piperidino ou piperazino, cada um desses anéis opcionalmente substituído por Ci-4alquila; R6 é fenila.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que é para uso como medicamento.

18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que é para uso como medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana.

19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16.

20. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana.

21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecção com uma bactéria gram-positiva.

22. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a bactéria gram-positiva é Streptococcus pneumoniae ou Staphylococcus aureus.

23. Uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a bactéria gram-positiva é Staphylococcus aureus resistente a meticilina.

24. Combinação, caracterizada pelo fato de ocorrer entre (a) um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos.

25. Produto, caracterizado pelo fato de que contém (a) um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos, como preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de uma infecção bacteriana.