TWI412364B - 抗菌之喹啉衍生物（一） - Google Patents

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Description

抗菌之喹啉衍生物(一)
本發明係有關用於治療細菌性疾病之新穎經取代喹啉衍生物，該疾病包括(但不限於)由諸如結核桿菌(Mycobac-terium tuberculisis )、牛結核分枝桿菌(M. bovis )、痳瘋分枝桿菌(M. leprae )及海棲分枝桿菌(M. marinum )或病原性葡萄球菌或鏈球菌之病原性分枝桿菌所引起的疾病。
 發明背景
結核桿菌是結核病(TB)的病原體，結核病為一種遍佈全世界之嚴重且有潛在致命性的感染。來自世界健康組織的估計指出每年超過8百萬人感染TB，且每年有2百萬人死於結核病。在過去十年內，全世界TB案例已成長20%，在最貧窮社區中有最高的負擔。若此等趨勢持續，則TB發生率在未來二十年內將增加41%。自從導入有效化學療法以來五十年，TB維持繼AIDS之後全球成人死亡率最高的感染原因。使TB流行複雜化的是多重抗藥菌株的升高趨勢，且與HIV有致命的互依關係。屬HIV陽性且感染TB的人，比HIV陰性的人多30倍更會發展出活性TB，且全球每三個有HIV/AIDS的人就有一個的死亡係與TB有關。
對結核病治療的現存方法都牽涉到多重藥劑的組合。例如，由美國醫療衛生服務機構(U.S. Public Health Service)所建議的藥物療法(regime)為異煙肼(isoniazid)、利福黴素(rifampicin)及敵癆新邁(pyrazinamide)的組合兩個月，接著以異煙肼及利福黴素單獨用藥再四個月。這些藥物在感染HIV的病患上被持續又七個月。對染患結核桿菌多重抗藥菌株的病患，諸如乙烯亞胺丁二醇(ethambutol)、鏈黴素、卡那黴素(kanamycin)、阿米卡黴素(amikacin)、捲曲黴素(capreomycin)、乙硫異煙胺(ethionamide)、環絲胺酸、環丙沙星(ciprofloxacin)及氧氟沙星(ofloxacin)的藥劑被添加到組合療法中。並無在臨床治療結核病上有效的單一藥劑，亦無任何組合藥劑可提供少於六個月期間治療之可能性。
對於藉由使藥物療法能促進病患及供應者之依從性來改進現行治療的新藥有高度醫學上的需求。較短期的藥物療法及那些需要較少監督的療法是達到此的最佳方式。由該治療而來之大部份效益是當四個藥物一起被給予時，前2個月的特別護理期間或殺菌期；細菌負載被大大減少，並且病患變成不被感染的。需要4至6個月的連續或消毒期以排除留存的桿菌並降低復發的危險。縮短治療到2個月或更少之有潛力的消毒藥物為極度有益的。亦需要可藉需求較少特別護理的監督來促進順應性之藥物。明顯地，減少治療總長度及藥物之投藥頻率的化合物將提供最大的益處。
使TB流行複雜化的是多重抗藥菌株或MDR-TB之增加的發生率。高至全球所有案例之四個百分比被認為是 MDR-TB-那些對最有效藥物之四-藥物標準、異煙肼及利福黴素有抗藥性者。當未治療並且不能適當地經由標準治療予以處理時，MDR-TB可致命，所以治療需要高達2年的"二線"藥物。此等藥物通常是有毒、昂貴及效力有限的。缺乏有效的治療，感染MDR-TB的病患連續散播疾病，產生具MDR-TB菌株的新感染。對於具新作用機制之新藥物有高度醫療上的需求，其可能驗證抵抗抗藥性(特別是MDR)菌株的活性。
在此之前所用之語辭"抗藥性"為精於微生物學者所熟知的術語。抗藥性分枝桿菌是一種不再對至少一個前述有效藥物敏感的分枝桿菌；其已發展出忍受至少一個前述有效藥物之抗生性攻擊的能力。抗藥性菌株可傳遞忍受能力給其後代。該抗藥性是由於在細菌細胞中的隨機基因突變所致，其改變對單一藥物或不同藥物之敏感性。
MDR結核病是一種抗藥性結核病的特殊形式，係由於對至少異煙肼及利福黴素(彼等為目前兩種最有效的抗-TB藥物)有抗性(有或無對其他藥物之抵抗性)之細菌所致。因此，不論在先前或之後任何時候予以使用時，"抗藥性"皆包括多重抗藥性。
在防治TB流行中另一個因素是潛伏TB的問題。雖然有數十年的結核病(TB)防治計畫，仍有約20億人被結核桿菌所感染(雖然無症狀)。約10%之此等個體在其生命結束前有發展成具活性TB的風險。全球TB流行是受到HIV病患被TB感染以及多重抗藥性TB菌株(MDR-TB) 之增加所刺激。潛在TB的再活化是疾病發展的高危險因素，且說明了HIV感染個體之32%的死亡率。為控制TB的流行，必需發現能殺死潛伏或潛在桿菌的新藥物。潛伏TB可被再活化，引起像是藉著使用免疫抑制劑(像是對抗腫瘤壞疽因子α或干擾素-γ的抗體)而抑制宿主免疫之幾個因素的疾病。在HIV陽性病患的情況下，唯一對潛在TB可用之預防性治療是二至三個月之利福黴素、敵癆新邁的藥物療程。治療療程的效力仍不清楚，此外，治療的長度在資源有限的環境下也是一項重要的限制。因此強烈需求發現新藥物，其可充作對懷有潛在TB桿菌之個體的化學預防劑。
結核桿菌藉吸入進入健康的人體；彼等是藉著肺部的肺泡巨噬細胞而被吞噬細胞所吞噬。此導致潛在的免疫反應及肉芽腫的形成，其係由被T細胞環繞之結核桿菌所感染的巨噬細胞所組成。在6-8週之後，宿主免疫反應藉著巨噬細胞所環繞之某些細胞外桿菌、上皮細胞及周圍淋巴組織層的壞疽及似乾酪物質的累積而導致被感染細胞死亡。在健康人體的情況下，大部份的分枝桿菌在這些環境中被殺死，但小部份的桿菌仍存活，且被認為以非複製、低代謝狀態存在，而且可忍受像異煙肼之抗-TB藥物的殺害。這些桿菌可在經改變的生理環境下維持甚至到一個人的壽命時間，而不會顯現任何疾病的臨床症狀。然而，在10%之該等案例中，這些潛伏的桿菌可再活化引起疾病。對這些續存細菌之發生的一個假設是在人體損傷中之病 理-生理環境，也就是減少之氧張力、營養限制及酸性pH。這些因素被假設為使此等細菌能顯性地忍受主要的抗-分枝桿菌藥物。
除了管理TB的流行之外，有對第一線抗生藥劑之抗藥性的新興問題。一些重要實例包括抗盤尼西林的肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、抗萬古黴素的腸球菌、抗甲氧西林(methicillin)的金黃葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、多重抗藥性之沙門氏菌(salmonellae)。
抗生藥劑之抗藥性的後果是嚴重的。由抗藥性微生物引起的感染對治療失去反應，造成疾病的延長及更大的死亡危險。治療失敗亦導致更長期的感染，其增加在社區中移動的感染人數，且因此使一般大眾曝露於接觸抗藥性菌株感染的危險中。醫院是全球抗微生物劑抗藥性問題的一個重要要素。高度易感染病患、廣泛及延長抗微生物劑的使用和交叉感染的組合，已造成高度抗藥性細菌病原的感染。
以抗微生物劑自行醫治是另一個助長抗藥性的主要因素。自行醫治之抗微生物劑可能是不必要的，通常是不當劑量的，或不含適當份量之活性藥物。
病患對所建議治療的依從性是另一個主要問題。病患忘記服藥、當其開始感覺變好時中斷其治療、或無法負擔整個療程，因此創造一個微生物能適應而非被殺害的理想環境。
由於對多重抗生素之新興抗藥性，醫師遭遇無有效治 療的感染。此類感染之發病率、死亡率及財務成本增加全球健康照護系統的負擔。
因此，高度需求可治療細菌感染之新穎化合物，特別是對分枝桿菌感染，包括抗藥性及潛在分枝桿菌感染，以及其他細菌感染，特別是由抗藥性細菌菌株所引起的感染。
WO2004/011436、WO2005/070924、WO2005/070430及WO2005/075428揭示某些具有抗分枝桿菌(特別是抗藥性結核桿菌)活性之經取代喹啉衍生物。WO2005/117875揭示具有抵抗抗藥性分枝桿菌菌株活性之經取代喹啉衍生物。WO2006/067048揭示具有抵抗潛在結核病活性之經取代喹啉衍生物。此等經取代喹啉衍生物之一個特別化合物被敘述於科學 (2005), 307, 223-227中，且其之作用模式被揭示於WO2006/035051中。
其他經取代之喹啉類被揭示於US 5,965,572(美國)中，用來治療抗生素抗藥性感染，且於WO00/34265中，係用來抑制細菌性微生物的生長。
本發明之目的乃提供新穎化合物，特別是經取代之喹啉衍生物，其具有抑制細菌生長的特性，特別是或鏈球菌、葡萄球菌或分枝桿菌，因此可用於治療細菌性疾病，特別是那些由病原性細菌，諸如肺炎鏈球菌、金黃葡萄球菌或結核桿菌(包含潛在疾病且包括抗藥性結核桿菌菌株)、牛結核分枝桿菌、痳瘋分枝桿菌及海棲分枝桿菌，所引起的疾病。
 發明概述
本發明係有關根據式(Ia)或(Ib)之新穎經取代之喹啉衍生物：包括其之任何立體化學異構形式，其中：p為一等於1、2、3或4之整數；q為一等於0、1、2、3或4的整數；R1 為氫、氰基、甲醯基、羧基、鹵基、烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基硫基烷基、-C=N-OR11 胺基、單或二(烷基)胺基、胺基烷基、單或二(烷基)胺基烷基、烷基羰基胺基烷基、胺基羰基、單或二(烷基)胺基羰基、芳烷基、芳基羰基、R5a R4a N烷基、二(芳基)烷基、芳基、R5a R4a N-、R5a R4a N-C(=O)-或Het; R2 為氫、烷氧基、芳基、芳氧基、羥基、氫硫基、烷氧基烷氧基、烷硫基、單或二(烷基)胺基、吡 咯啶基或一式的基團，其中Y是CH2 、O、S、NH或N -烷基；R3 為烷基、芳烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、芳基-芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基、Het-烷基-O-烷基或苯基；R4 及R5 各自獨立地為氫、烷基、烷氧基烷基、芳烷基、Het-烷基、單-或二烷基胺基烷基、雙環[2.2.1]庚基、Het、芳基、或-C(=NH)-NH2 ；或R4 及R5 與彼等所附接之氮原子一起形成一基團，選自由吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、4-硫基嗎啉基、1,1-二氧化-硫基嗎啉基、氮雜環丁烷基(azetidinyl)、2,3-二氫異吲哚-1-基、四氫噻唑-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶基、六氫-1H-吖庚因基(azepinyl)、六氫-1H-1,4-二吖庚因基(diazepinyl)、六氫-1,4-氧雜吖庚因基(oxazepinyl)、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、 基、嘧啶基、吡基及三基所成之組群中，各基團選擇性經1、2、3或4個取代基予以取代，各取代基獨立地選自烷基、鹵烷基、烷基羰基、鹵基、芳烷基、 羥基、烷氧基、胺基、單-或二烷基胺基、胺基烷基、單-或二烷基胺基烷基、烷硫基、烷基硫基烷基、芳基、吡啶基、嘧啶基、選擇性經烷基取代之哌啶基或選擇性經芳烷基取代之吡咯啶基；R4a 及R5a 與彼等所附接之氮原子一起形成一基團，選自由吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、4-硫基嗎啉基、2,3-二氫異吲哚-1-基、四氫噻唑-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶基、六氫-1H-吖庚因基、六氫-1H-1,4-二吖庚因基、六氫-1,4-氧雜吖庚因基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、 基、嘧啶基、吡基及三基所成之組群中，各基團選擇性經1、2、3或4個取代基予以取代，各取代基獨立地選自烷基、鹵烷基、鹵基、芳烷基、羥基、烷氧基、胺基、單-或二烷基胺基、烷硫基、烷基硫基烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；R6 為芳基1 或Het; R7 為氫、鹵素、烷基、芳基或Het; R8 為氫或烷基；R9 為酮基；或R8 及R9 一起形成基團-CH=CH-N=; R10 為氫、C1-6 烷基或芳基C1-6 烷基；R11 為氫或烷基； Z為S或NR10 ；芳基為一同素環，選自苯基、萘基、蒽基或四氫萘基，各自選擇性經1、2或3個取代基予以取代，各取代基獨立地選自羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單-或二烷基胺基、烷基、選擇性經苯基取代之C2-6 烯基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷基氧基、羧基、烷氧基羰基、胺基羰基、嗎啉基或單-或二烷基胺基羰基；芳基1 為一同素環，選自苯基、萘基、蒽基或四氫萘基，各自選擇性經1、2或3個取代基予以取代，各取代基獨立地選自羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單-或二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基氧基、羧基、烷氧基羰基、胺基羰基、嗎啉基、Het或單-或二烷基胺基羰基；Het為一單環雜環，選自N -苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基或 基；或一雙環雜環，選自喹啉基、喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫苯并[1,4]二辛基(dioxinyl)或苯并[1,3]二茂基(dioxolyl)；各單環及雙環雜環選擇性經1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自鹵基、羥 基、烷基或烷氧基；其之N-氧化物、其之醫藥上可接受之鹽類或其之溶劑化物。
當於本文中任何時間使用時，"式(Ia)或(Ib)之化合物"或"根據本發明之化合物亦指包括彼等之醫藥上可接受之鹽或彼等之N -氧化物形式或彼等之溶劑化物。
式(Ia)及(Ib)之化合物為互相關連的，例如R9 等於酮基且R8 等於氫之根據式(Ib)之化合物為R2 等於羥基之根據式(Ia)化合物之互變異構等似物(酮-烯醇互變異構)。
在Het的定義中，其意為包括雜環類之所有可能異構形式，例如，吡咯基包括1H -吡咯基及2H -吡咯基。
若不另外指明，在如前文或後文所提及之式(Ia)或(Ib)化合物之取代基的定義中所列的芳基、芳基1 或Het(參見例如R3 )，可經任何或適當之環碳或雜原子予以附接至式(Ia)或(Ib)分子的其餘部分。因此，例如當Het為咪唑基時，其可為1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基及類似物。
從取代基畫到環系的線表示鍵會被附接到任何適當的環原子上。
如前文或後文所提及之醫藥上可接受之鹽類意指包含根據式(Ia)或式(Ib)之化合物所能形成之治療活性之無毒酸加成鹽形式。該酸加成鹽類可藉以適當酸類處理根據式(Ia)或式(Ib)之化合物的鹼形式而獲得，該酸類為例如無機酸類，例如氫鹵酸(特別是氫氯酸、氫溴酸)、硫酸、硝酸及磷酸；有機酸類，例如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳 酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環已烷基氨基磺酸、水楊酸、對-胺基水楊酸及帕莫酸(pamoic acid)。
包含酸性質子之式(Ia)或(Ib)之化合物可藉以適當的有機及無機鹼類處理予以轉變成彼等治療活性之無毒金屬或胺加成鹽形式。如前文或後文所提及之醫藥上可接受之鹽鹽類亦指包含式(Ia)或式(Ib)之化合物所能形成之治療活性之無毒金屬或胺加成鹽形式(鹼加成鹽形式)。適當之鹼加成鹽形式包含例如銨鹽類、鹼金屬及鹼土金屬鹽類，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，具有機鹼的鹽類，例如一級、二級及三級脂族及芳香族胺類，諸如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四丁胺異構物、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺、二-正-丁胺、吡咯啶、哌啶、嗎啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、啶、吡啶、喹啉及異喹啉、1,2-雙(苯甲基氨基)乙烷(benzathine)、N -甲基-D-還原葡糖胺、2-胺基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇、海巴青黴素(hydrabamine)鹽類及具胺基酸之鹽類，諸如精胺酸、離胺酸等。
相反地，該酸或鹼加成鹽類可以適當鹼或酸處理而被轉變成游離形式。
語辭"醫藥上可接受之鹽類"亦包含式(Ia)或(Ib)化合物所能形成之四級銨鹽(四級胺)，係藉式(Ia)或(Ib)化合物之鹼性氮與適當四級化藥劑之間的反應所形成的，諸如選 擇性經取代之C1-6 烷基鹵化物、芳基C1-6 烷基鹵化物、C1-6 烷基羰基鹵化物、芳基羰基鹵化物、HetC1-6 烷基鹵化物或Het羰基鹵化物，例如甲基碘化物或苄基碘化物。較佳地，Het代表選自呋喃基或噻吩基的單環雜環；或選自苯并呋喃基、苯并噻吩基的雙環雜環；各單環及雙環雜環可選擇性以1、2或3個取代基予以取代，各取代基獨立地選自鹵基、烷基及芳基組群中。較佳地，四級化藥劑為C1-6 烷基鹵化物。亦可使用具良好離去基團之其他反應物，諸如三氟甲烷磺酸C1-6 烷酯、甲烷磺酸C1-6 烷酯及對-甲苯磺酸C1-6 烷酯。四級胺類帶有正電荷的氮。醫藥上可接受之抗衡離子包括氯離子、溴離子、碘離子、三氟乙酸鹽、乙酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽。較佳地，該抗衡離子為碘離子。選擇的抗衡離子可使用離子交換樹脂予以導入。
語辭溶劑化物包含式(Ia)或(Ib)化合物所能形成之水合物及溶劑加成形式以及其之鹽類。此類形式之實例為例如水合物、醇化物等。
於本申請案之架構中，根據本發明之化合物本質上意在包含其之所有立體化學異構形式。前文或後文所使用之語辭"立體化學異構形式"限定於式(Ia)及(Ib)化合物及彼等之N -氧化物、醫藥上可接受之鹽類、溶劑化物或生理上功能性衍生物可能具備之所有可能立體異構形式。除非另有提及或另有指明，化合物的化學命名代表所有可能立體化學異構形式的混合物。
尤其，立體手性中心可具有R-或S-組態；在雙價環狀(部份)飽和基團上的取代基可具有順式-或反式-組態。包含雙鍵之化合物可在該雙鍵具有E (entgegen)或Z (zusammen)-立體化學。語辭順式、反式、R、S、E及Z為精於此項技藝者所熟知者。
式(Ia)及(Ib)之化合物的立體化學異構形式明顯地意欲包含在本發明範疇內。
特別重要者為該等立體化學上純的式(Ia)或(Ib)之化合物。
遵循CAS-命名常規，當已知絕對組態的兩個立體手性中心存在於一個分子中時，R或S描述符被指定(以Cahn-Ingold-Prelog順序規則為準)為最低數字的手性中心-即參考中心。第二個立體手性中心的組態利用相對描述符[R* , R* ]或[R* , S* ]予以表示，其中R* 總是被特定為參考中心，並且[R* ,R* ]表示有相同手性的中心，而[R* ,S* ]表示不同手性的中心。例如，若在一個分子中之最低數字手性中心具有S組態，且第二中心為R，則立體描述符被稱為S-[R* ,S* ]。若使用"α"及"β"：在具有最低環數目之環系中，在不對稱碳原子上之最高優先取代的位置總是隨意地在環系統中所測量之平均面的"α"位置上。若其在環系所測量之平均面的同側，則在環系中其他不對稱碳原子上之最高優先取代的位置相對於在參考原子上之最高優先取代的位置被稱為"α"，或者若其在環系所測量之平均面的另一側，則稱為"β"。
當一特定之立體異構形式被表示時，此意表該形式為實質上無其他異構物，亦即與低於50%相關，較佳低於20%、更佳低於10%，甚至較佳低於5%，再更佳低於2%及最佳低於1%的其他異構物。因此，例如當式(Ia)或(Ib)化合物被稱為(R,S )時，此意表該化合物實質上無(S,R )異構物。
式(Ia)及(Ib)化合物可以鏡像異構物之混合物(特別是消旋混合物)的形式予以合成，其可遵循技藝已知的解析程序互相分離。式(Ia)及(Ib)之消旋化合物可藉與適當手性酸反應而被轉化成相對應之非鏡像異構鹽形式。該非鏡像異構鹽形式接著被分離，例如藉選擇性或部分結晶，且鏡像異構物以鹼從中產生。另一個分離式(Ia)及(Ib)化合物之鏡像異構形式的方式牽涉到使用手性固定相之液態層析。該純立體化學異構形式亦可從適當起始物質之相對應純的立體化學異構形式衍生，前提是該反應立體化學特定性地發生。較佳地，若想要特定的立體異構物，該化合物藉製備之立體專一性方法予以合成。這些方法有利地使用鏡像異構純的起始物質。
式(Ia)或(Ib)化合物的互變形式意指包含其中例如烯醇基被轉化成酮基(酮-烯醇互變化)的那些式(Ia)或(Ib)化合物。式(Ia)或(Ib)化合物或本發明之中間體之互變形式意欲被本發明之範疇所涵蓋。
本發明化合物之N -氧化物形式意指包含其中一或數個三級氮原子被氧化成所謂N -氧化物之式(Ia)或(Ib)化合 物。
式(Ia)及(Ib)化合物可遵循技藝已知之用來轉化三價氮成其N -氧化物形式的程序予以轉化成相對應N -氧化物形式。該N -氧化反應通常可藉將式(Ia)或(Ib)之起始物質與適當之有機或無機過氧化物反應而進行。適當的無機過氧化物包含例如過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當的有機過氧化物可包含過氧酸類，諸如苯甲過氧酸或鹵基取代之苯甲過氧酸，例如3-氯苯甲過氧酸；過氧代烷酸類，例如過氧代乙酸，烷基過氧化氫，例如第三-丁基過氧化氫。適當的溶劑為例如水、低碳醇類，例如乙醇及類似物；烴類，例如甲苯；酮類，例如2-丁酮；鹵化烴類，例如二氯甲烷；及此類溶劑之混合物。
於本申請案之架構中，根據本發明之化合物本質上意在包含其之化學元素之所有同位素組合。於本申請案之架構中，一化學元素，特別是當關係到根據式(Ia)或(Ib)之化合物被提及時，乃包含此元素之所有同位素及同位素混合物，不管是天然發生或合成製造者，不管是天然形豐富或為富含同位素形式。尤其，當提及氫時，應瞭解指的是1 H、2 H、3 H及其之混合物；當提及碳時，應瞭解指的是11 C、12 C、13 C、14 C及其之混合物；當提及氮時，應瞭解指的是13 N、14 N、15 N及其之混合物；當提及氧時，應瞭解指的是14 O、15 O、16 O、17 O、18 O及其之混合物；及當提及氟時，應瞭解指的是18 F、19 F及其之混合物。
因此根據本發明之化合物固包含一種具一或多種元素之一或多種同位素之化合物及其之混合物，包括輻射活性化合物，亦稱為輻射標記化合物，其中一或多個輻射活性原子亦被一個其之輻射活性同位素所置換。所謂"輻射標記化合物"意指根據式(Ia)或(Ib)之任意化合物、其之醫藥上可接受之鹽或其之N-氧化物形式或其之溶劑化物，其包含至少一個輻射活性原子。例如，一化合物可被標記正子或γ放射輻射活性同位素。就放射性配合體-結合技術(膜受體檢驗)而言，3 H-原子或125 I-原子為被選擇置換的原子。就成像而言，最常被使用之正子發射(PET)輻射活性同位素為11 C、18 F、15 O及13 N，彼等皆為加速器所產生且分別具有20、100、2及10分鐘之半生期。由於此等輻射活性同位素之半生期太短，其僅能在具有加速器之機構中在彼等製造之處使用彼等，因而限制彼等之應用。這些最被廣泛使用者為15 F、99m Tc、201 Tl及123 I。此等輻射活性同位素之處理、彼等之製造、於分子中之分離及組合為熟悉此項技藝之人所熟知者。
尤其，輻射活性原子係選自氫、碳、氮、硫、氧及鹵素之組群。較佳地，輻射活性原子係選自氫、碳及鹵素之組群。
尤其，輻射活性同位素係選自3 H、11 C、18 F、122 I、123 I、125 I、131 I、75 Br、76 Br、77 Br及82 Br之組群。較佳地，輻射活性同位素選自3 H、11 C及18 F之組群。
於本申請案之架構中，烷基為具有1至6個碳原子之 直鏈或支鏈飽和烴基團；或為具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基團；或為附接至具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基團之具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基團；其中各碳原子可選擇性經氰基、羥基、C1-6 烷基氧基或酮基予以取代。
較佳地，烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基團；或為具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基團；其中各碳原子可選擇性經羥基或C1-6 烷基氧基予以取代。
較佳地，烷基為甲基、乙基或環己基甲基，尤佳為甲基或乙基。在前文或後文所使用之所有定義中，一令人關注具體例之烷基為C1-6 烷基，其代表具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基團，諸如甲基、乙基、丙基、2-甲基-乙基、戊基、己基及類似物。C1-6 烷基之一較佳次基團為C1-4 烷基，其代表具有1至4個碳原子之直鏈或有支鏈飽和烴基團，諸如甲基、乙基、丙基、2-甲基-乙基及類似物。
於本申請案之架構中，C2-6 烯基為具有2至6個包含雙鍵之碳原子之直鏈或支鏈烴基團，諸如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯等；C2-6 炔基為具有2至6個包含三鍵之碳原子之直鏈或支鏈烴基團，諸如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔等；C3-6 環烷基為具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基團，且一般為環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
於本申請案之架構中，鹵基為一取代基，選自氟、氯、溴及碘之組群，及鹵烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或 支鏈飽和烴基團或為附接至具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基團之具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基團；其中一或多個碳原子可經一或多個鹵原子予以取代。較佳地，鹵基為溴、氟或氯；尤其是氯或溴。較佳地，鹵烷基為多鹵基C1-6 烷基，其被定義為單-或多鹵基取代之C1-6 烷基，例如，具有一或多個氟原子之甲基，例如二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基等。如果一個鹵原子被附接至鹵烷基或多鹵基C1-6 烷基定義中之烷基或C1-6 烷基，則彼等可為相同或不同。
第一個令人關注之具體例係有關式(Ia)或(Ib)之化合物： 包括其之任何立體化學異構形式，其中：p為一等於1、2、3或4之整數；q為一等於0、1、2、3或4的整數；R1 為氫、氰基、甲醯基、羧基、鹵基、烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基硫基烷基、-C=N-OR11 、胺基、單或二(烷基)胺基、胺基烷基、單或二(烷基)胺基烷基、烷 基羰基胺基烷基、胺基羰基、單或二(烷基)胺基羰基、芳烷基、芳基羰基、R5a R4a N烷基、二(芳基)烷基、芳基、R5a R4a N-、R5a R4a N-C(=O)-或Het; R2 為氫、烷氧基、芳基、芳氧基、羥基、氫硫基、烷氧基烷氧基、烷硫基、單或二(烷基)胺基、吡咯啶基或式的基團，其中Y是CH2 、O、S、NH或N -烷基；R3 為烷基、芳烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基、Het-烷基-O-烷基或苯基；R4 及R5 各自獨立地為氫、烷基、烷氧基烷基、芳烷基、Het-烷基、單-或二烷基胺基烷基、Het、芳基、或-C(=NH)-NH2 ；或R4 及R5 與彼等所附接之氮原子一起形成一基團，選自由吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、4-硫基嗎啉基、2,3-二氫異吲哚-1-基、四氫噻唑-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶基、六氫-1H -吖庚因基、六氫-1H -1,4-二吖庚因基、六氫-1,4-氧雜吖庚因基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三 唑基、吡啶基、 基、嘧啶基、吡基及三基所成之組群中，各基團選擇性經1、2、3或4個取代基予以取代，各取代基獨立地選自烷基、鹵烷基、烷基羰基、鹵基、芳烷基、羥基、烷氧基、胺基、單-或二烷基胺基、烷硫基、烷基硫基烷基、芳基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或選擇性經芳烷基取代之吡咯啶基；R4a 及R5a 與彼等所附接之氮原子一起形成一基團，選自由吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、4-硫基嗎啉基、2,3-二氫異吲哚-1-基、四氫噻唑-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶基、六氫-1H -吖庚因基、六氫-1H -1,4-二吖庚因基、六氫-1,4-氧雜吖庚因基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、 基、嘧啶基、吡基及三基所成之組群中，各基團選擇性經1、2、3或4個取代基予以取代，各取代基獨立地選自烷基、鹵烷基、鹵基、芳烷基、羥基、烷氧基、胺基、單-或二烷基胺基、烷硫基、烷基硫基烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；R6 為芳基1 或Het; R7 為氫、鹵基、烷基、芳基或Het; R8 為氫或烷基；R9 為酮基；或 R8 及R9 一起形成基團-CH=CH-N=; R10 為氫、C1-6 烷基或芳基C1-6 烷基；R11 為氫或烷基；Z為S或NR10 ；芳基為一同素環，選自苯基、萘基、蒽基或四氫萘基，各自選擇性經1、2或3個取代基予以取代，各取代基獨立地選自羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單-或二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷基氧基、羧基、烷氧基羰基、胺基羰基、嗎啉基或單-或二烷基胺基羰基；芳基1 為一同素環，選自苯基、萘基、蒽基或四氫萘基，各自選擇性經1、2或3個取代基予以取代，各取代基獨立地選自羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單-或二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基氧基、羧基、烷氧基羰基、胺基羰基、嗎啉基、Het或單-或二烷基胺基羰基；Het為一單環雜環，選自N -苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基或 基；或一雙環雜環，選自喹啉基、喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫苯并[1,4]二辛基或苯并[1,3]二茂基；各單環及雙 環雜環選擇性經1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自鹵基、羥基、烷基或烷氧基；其之醫藥上可接受之鹽類、其之N -氧化物或其之溶劑化物。
第二個令人關注之具體例係有關式(Ia)或(Ib)之化合物，其中：p為一等於1、2、3或4之整數；q為一等於0、1、2、3或4的整數；R1 為氫、氰基、甲醯基、羧基、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、多鹵C1-6 烷基、羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷基氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基硫基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、-C=N-OR11 、胺基、單或二(C1-6 烷基)胺基、胺基C1-6 烷基、單或二(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基胺基C1-6 烷基、胺基羰基、單或二(C1-6 烷基)胺基羰基、芳基C1-6 烷基、芳基羰基、R5a R4a NC1-6 烷基、二(芳基)C1-6 烷基、芳基、R5a R4a N-、R5a R4a N-C(=O)-或Het; R2 為氫、C1-6 烷氧基、芳基、芳氧基、羥基、氫硫基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、單或二(C1-6 烷基)胺基、吡咯啶基或式的基團，其中Y是CH2 、O、S、NH或N -C1-6 烷基； R3 為C1-6 烷基、C3-6 環烷基、芳基C1-6 烷基、芳基-O-C1-6 烷基、芳基C1-6 烷基-O-C1-6 烷基、芳基、芳基-芳基、Het、Het-C1-6 烷基、Het-O-C1-6 烷基或HetC1-6 烷基-O-C1-6 烷基或苯基；R4 及R5 各自獨立地為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、芳基C1-6 烷基、Het-C1-6 烷基、單-或二C1-6 烷基胺基烷基、雙環[2.2.1]庚基、Het、芳基、或-C(=NH)-NH2 ；或R4 及R5 與彼等所附接之氮原子一起形成一基團，選自由吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、4-硫基嗎啉基、1,1-二氧化-硫基嗎啉基、氮雜環丁烷基、2,3-二氫異吲哚-1-基、四氫噻唑-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶基、六氫-1H -吖庚因基、六氫-1H -1,4-二吖庚因基、六氫-1,4-氧雜吖庚因基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、 基、嘧啶基、吡基及三基所成之組群中，各基團選擇性經1、2、3或4個取代基予以取代，各取代基獨立地選自C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、鹵基、芳基C1-6 烷基、羥基、C1-6 烷基氧基、胺基、單-或二C1-6 烷基胺基、胺基C1-6 烷基、單-或二C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基硫基C1-6 烷基、芳基、吡啶基、嘧啶基、選擇性經C1-6 烷基取代之哌啶基或選擇性經芳基C1-6 烷基取代之吡咯啶基；R4a 及R5a 與彼等所附接之氮原子一起形成一基團，選自由吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、4-硫基嗎啉基、2,3-二氫異吲哚-1-基、四氫噻唑-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶基、六氫-1H -吖庚因基、六氫-1H -1,4-二吖庚因基、六氫-1,4-氧雜吖庚因基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、 基、嘧啶基、吡基及三基所成之組群中，各基團選擇性經1、2、3或4個取代基予以取代，各取代基獨立地選自C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、鹵基、芳基C1-6 烷基、羥基、C1-6 烷基氧基、C1-6 烷基氧基C1-6 烷基、胺基、單-或二(C1-6 )烷基胺基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基硫基C1-6 烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；R6 為芳基1 或Het; R7 為氫、鹵基、C1-6 烷基、芳基或Het; R8 為氫或C1-6 烷基；R9 為酮基；或R8 及R9 一起形成基團-CH=CH-N=; R10 為氫、C1-6 烷基或芳基C1-6 烷基；R11 為氫或烷基；Z為S或NR10 ；芳基為一同素環，選自苯基、萘基、蒽基或四氫萘基，各自選擇性經1、2或3個取代基予以取代，各取代基獨立地選自羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單-或二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基、選擇性經苯基取代之C2-6 烯基、多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基C1-6 烷氧基、羧基、C1-6 烷氧基羰基、胺基羰基、嗎啉基或單-或二(C1-6 烷基)胺基羧基；芳基1 為一同素環，選自苯基、萘基、蒽基或四氫萘基，各自選擇性經1、2或3個取代基予以取代，各取代基獨立地選自羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單-或二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、鹵基C1-6 烷氧基、羧基、C1-6 烷氧基羰基、胺基羰基、嗎啉基、Het或單-或二(C1-6 烷基)胺基羰基；Het為一單環雜環，選自N -苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基或 基；或一雙環雜環，選自喹啉基、喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻 唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫苯并[1,4]二辛基或苯并[1,3]二茂基；各單環及雙環雜環選擇性經1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自鹵基、羥基、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基。
第三個令人關注之具體例係有關式(Ia)或(Ib)之化合物，其中：p為一等於1、2、3或4之整數；q為一等於0、1、2、3或4的整數；R1 為氫、氰基、甲醯基、羧基、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基C1-6 烷基、羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷基硫基C1-6 烷基、-C=N-OR11 、胺基、單或二(C1-6 烷基)胺基、胺基C1-6 烷基、單或二(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基胺基C1-6 烷基、胺基羰基、單或二(C1-6 烷基)胺基羰基、芳基C1-6 烷基、芳基羰基、R5a R4a NC1-6 烷基、二(芳基)C1-6 烷基、芳基、R5a R4a N-、R5a R4a N-C(=O)-或Het; R2 為氫、C1-6 烷氧基、芳基、芳氧基、羥基、氫硫基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、單或二(C1-6 烷基)胺基、吡咯啶基或式的基團，其中Y是CH2 、O、S、NH或N -C1-6 烷基； R3 為C1-6 烷基、芳基C1-6 烷基、芳基-O-C1-6 烷基、芳基-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基、芳基、Het、Het-C1-6 烷基、Het-O-C1-6 烷基或Het-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基或苯基；R4 及R5 各自獨立地為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、芳基C1-6 烷基、Het-C1-6 烷基、單-或二C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、Het、芳基、或-C(=NH)-NH2 ；或R4 及R5 與彼等所附接之氮原子一起形成一基團，選自由吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、4-硫基嗎啉基、2,3-二氫異吲哚-1-基、四氫噻唑-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶基、六氫-1H -吖庚因基、六氫-1H -1,4-二吖庚因基、六氫-1,4-氧雜吖庚因基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、 基、嘧啶基、吡基及三基所成之組群中，各基團選擇性經1、2、3或4個取代基予以取代，各取代基獨立地選自C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、鹵基、芳基C1-6 烷基、羥基、C1-6 烷基氧基、胺基、單-或二C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基硫基C1-6 烷基、芳基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或選擇性 經芳基C1-6 烷基取代之吡咯啶基；R4a 及R5a 與彼等所附接之氮原子一起形成一基團，選自由吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、4-硫基嗎啉基、2,3-二氫異吲哚-1-基、四氫噻唑-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶基、六氫-1H -吖庚因基、六氫-1H -1,4-二吖庚因基、六氫-1,4-氧雜吖庚因基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、 基、嘧啶基、吡基及三基所成之組群中，各取代基獨立地選自C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、鹵基、芳基C1-6 烷基、羥基、C1-6 烷基氧基、胺基、單-或二(C1-6 )烷基胺基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基硫基C1-6 烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；R6 為芳基1 或Het; R7 為氫、鹵基、C1-6 烷基、芳基或Het; R8 為氫或C1-6 烷基；R9 為酮基；或R8 及R9 一起形成基團-CH=CH-N=; R10 為氫、C1-6 烷基或芳基C1-6 烷基；R11 為氫或C1-6 烷基；Z為S或NR10 ；芳基為一同素環，選自苯基、萘基、蒽基或四氫萘基，各自選擇性經1、2或3個取代基予以取代，各 取代基獨立地選自羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單-或二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基、菌基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基C1-6 烷氧基、羧基、C1-6 烷氧基羰基、胺基羰基、嗎啉基或單-或二(C1-6 烷基)胺基羰基；芳基1 為一同素環，選自苯基、萘基、蒽基或四氫萘基，各自選擇性經1、2或3個取代基予以取代，各取代基獨立地選自羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單-或二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、鹵基C1-6 烷氧基、羧基、C1-6 烷氧基羰基、胺基羰基、嗎啉基、Het或單-或二(C1-6 烷基)胺基羰基；Het為一單環雜環，選自N -苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基或 基；或一雙環雜環，選自喹啉基、喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫苯并[1,4]二辛基或苯并[1,3]二茂基；各單環及雙環雜環選擇性經1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自鹵基、羥基、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基。
第四個令人關注之具體例係有關於前文曾以令人關注之具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中R1 為氫、氰基、鹵基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基硫基烷基、芳烷基、二(芳基)烷基、芳基或Het；尤其R1 為氫、鹵基、芳基、Het、烷基或烷氧基；尤特別地，R1 為鹵基。最佳地，R1 為溴基。或R1 代表甲醯基、羧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-C=N-OR11 、胺基、單或二(烷基)胺基、胺基烷基、單或二(烷基)胺基烷基、烷基羰基胺基烷基、胺基羰基、單或二(烷基)胺基羰基、芳基羰基、R5a R4a N-烷基、R5a R4a N-、R5a R4a N-C(=O)-。
第五個令人關注之具體例係有關於前文曾以令人關注之具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中p等於1。
第六個令人關注之具體例係有關於前文曾以令人關注之具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中R2 為氫、烷氧基或烷硫基，特別是氫、C1-6 烷氧基或C1-6 烷硫基。尤特別地，R2 為C1-6 烷氧基，較佳為甲氧基。
第七個令人關注之具體例係有關於前文曾以令人關注之具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中R3 為C1-6 烷基、C3-6 環烷基、芳基C1-6 烷基、芳基、Het、Het-C1-6 烷基；特別地為芳基或芳基C1-6 烷基；尤特別地為選擇性經取代之苯基；更特別地為苯基。或R3 為芳基-O-C1-6 烷基、芳基C1-6 烷基-O-C1-6 烷基、芳基-芳基、Het-O-C1-6 烷基、HetC1-6 烷基-O-C1-6 烷基、或苯基；或R3 為芳基-O-C1-6 烷基、芳基C1-6 烷基-O-C1-6 烷基、Het-O-C1-6 烷基、HetC1-6 烷基-O-C1-6 烷基或苯基。
第八個令人關注之具體例係有關於前文曾以令人關注之具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中q等於1或2。尤佳q等於1。
第九個令人關注之具體例係有關於前文曾以令人關注之具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中Z為S。
第十個令人關注之具體例係有關於前文曾以令人關注之具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中Z為NR10 。
第十一個令人關注之具體例係有關於前文曾以令人關注之具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中R4 及R5 各自獨立地代表氫或C1-6 烷基，特別是C1-6 烷基，尤特別是甲基或乙基。較佳地，R4 及R5 為甲基。
第十二個令人關注之具體例係有關於前文曾以令人關注之具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中R4 及R5 與彼等所附接之氮原子一起形成一基團，選自哌啶基、哌基、嗎啉基、咪唑基、三唑基，該環各自選擇性經C1-4 烷基予以取代，尤特別為哌啶基或哌基，該環各自選擇性經C1-4 烷基予以取代，更特別為哌啶基或選 擇性經C1-4 烷基取代之哌基。
第十三個令人關注之具體例係有關於前文曾以令人關注之具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中R6 為選擇性經鹵基、氰基或C1-6 烷氧基取代之苯基；特別是選擇性經鹵基取代之苯基；尤特別是苯基。
第十四個令人關注之具體例係有關於前文曾以令人關注之具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中R7 為氫。
第十五個令人關注之具體例係有關於前文曾以令人關注之具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中該化合物為式(Ia)化合物。
第十六個令人關注之具體例係有關於前文曾以令人關注之具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中該化合物為式(Ib)化合物且其中R8 為氫及R9 為酮基。
第十七個令人關注之具體例係有關於前文曾以令人關注之具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中該化合物為式(Ib)化合物，特別地其中R8 為烷基，尤佳為C1-6 烷基，例如甲基。
第十八個令人關注之具體例係有關於前文曾以令人關注之具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中R10 為C1-6 烷基或苄基。
第十九個令人關注之具體例係有關於前文曾以令人關注之具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中芳基是萘基或苯基，更佳為苯基，各自選擇性經一或兩 個取代基予以取代，取代基係選自例如氯基之鹵基；氰基；例如甲基之烷基；或例如甲氧基之烷氧基。
第二十個令人關注之具體例係有關於前文曾以令人關注之具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中R1 被放在喹啉環之位置6。
在本申請案之架構中，式(Ia)或(Ib)化合物之喹啉環被編號如下：
第二十一個令人關注之具體例係有關於前文曾以令人關注之具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群用於製造治療革蘭氏-陽性及/或革蘭氏-陰性細菌之細菌感染之醫藥品的用途。
第二十二個令人關注之具體例是前文曾以令人關注之具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群用於製造治療細菌感染之醫藥品的用途，其中式(Ia)或(Ib)化合物可抵抗至少一種細菌，尤其是革蘭氏-陽性細菌，具有IC90 <15微升/毫升；較佳地，IC90 <10微升/毫升；更佳地，IC90 <5微升/毫升；IC90 值係如下文說明予以測定。
第二十三個令人關注之具體例係有關於前文曾以令人關注之具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中係適用下列定義中之一或多者(較佳為全部)：R1 為鹵基，較佳為溴基；R2 為C1-6 烷氧基，較佳為甲氧基； R3 為芳基，特別是苯基；R4 及R5 為C1-6 烷基，特別是甲基或乙基；或R4 及R5 為與彼等所附接之氮原子一起形成一基團，選自由哌啶基或哌基；該等環各自選擇性經C1-6 烷基予以取代；尤特別為哌啶基或選擇性經C1-4 烷基取代之或哌基；R6 為芳基，特別是苯基；R7 為氫；q為1或2; p為1; R10 為C1-6 烷基或苄基。
較佳地，在前文曾以令人關注之具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群中，術語"烷基"代表C1-6 烷基，尤佳為C1-4 烷基，術語鹵烷基代表多鹵基C1-6 烷基。
較佳地，式(Ia)或(Ib)化合物為一種特定之鏡像異構物之混合物(下文稱為特定之A或B非鏡像異構物)，因此實質上不含其他非鏡像異構物。若式(Ia)或(Ib)化合物具有兩手性中心，這表示該化合物為一種混合物，特別是一種(R,S)與(S,R)鏡像異構物的消旋混合物，或為一種混合物，特別是一種(R,R)與(S,S)鏡像異構物的消旋混合物。下文中，混合物，特別是2個鏡像異構物的消旋混合物，被稱為非鏡像異構物A或B。消旋混合物被稱為A或B端視其於合成程序中係第一個被分離(亦即A)或第二個被分離(亦即B)者而定。尤佳地，式(Ia)或(Ib)化合物為一特定鏡 像異構物(實質上不含其他鏡像異構物)。若式(Ia)或(Ib)化合物具有兩手性中心，這表示化合物為(R,S)、(S,R)、(R,R)或(S,S)鏡像異構物。下文中，該特定鏡像異構物被稱為A1、A2、B1或B2。鏡像異構物被稱為A1、A2、B1或B2端視其於合成程序中係第一個或第二個(1或2)被單離者及其是由A (A1、A2)或B (B1、B2)所分離者而定。
藥理學
根據本發明之化合物令人驚訝地業經證實適於治療細菌性感染，包括分枝桿菌感染，特別是由結核桿菌(包括其之潛伏性及抗藥性形式)、牛結核分枝桿菌、禽結核分枝桿菌、痳瘋分枝桿菌及海棲分枝桿菌之病原性分枝桿菌所引起的那些疾病。因此本發明亦有關上述定義之式(Ia)或(Ib)化合物、其醫藥上可接受之鹽類或其N -氧化物形式或其溶劑化物作為醫藥品之用途，特別是作為治療包括分枝桿菌感染之細菌性感染之醫藥品的用途。
此外，本發明亦有關式(Ia)或(Ib)化合物、其醫藥上可接受鹽類或其N -氧化物形式或其溶劑化物以及後文所述其之任何醫藥組成物，用來製造供治療細菌性感染(包括分枝桿菌感染)之醫藥品的用途。
因此，於另一方面，本發明提供一種治療遭受或處於細菌性感染(包括分枝桿菌感染)風險之病患的方法，包含投予治療有效量之根據本發明之化合物或醫藥組成物給病患。
除了彼等之抗分枝桿菌的活性之外，根據本發明之化 合物亦具抗其他細菌活性。通常，細菌病原體可被分類為革蘭氏-陽性或革蘭氏-陰性病原體。具對抗革蘭氏-陽性及革蘭氏-陰性病原體之抗生化合物通常被認為具有廣效的活性。本發明之化合物被認為對革蘭氏-陽性及/或革蘭氏-陰性細菌病原體具活性，特別是抵抗革蘭氏-陽性細菌。尤其，本發明化合物對抗至少一個革蘭氏-陽性細菌為活性的，較佳是對抗數個革蘭氏-陽性細菌，尤佳是對抗一或多個革蘭氏-陽性細菌及/或一或多個革蘭氏-陰性細菌。
本發明化合物具有殺菌或抑菌活性。
革蘭氏-陽性及革蘭氏-陰性好氧及厭氧細菌的實例包括葡萄球菌，例如金黃葡萄球菌(S. aureus )；腸球菌(Entero-cocci )，例如鏈狀腸球菌(E. faecalis )；鏈球菌，例如肺炎鏈球菌(S. pneumoniae )、變形鏈球菌(S. mutans )、化膿性鏈球菌(S. pyogens )；桿菌(Bacilli )，例如枯草桿菌(Bacillus subtilis )；李斯特菌屬(Listeria )，例如單核球增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes )；嗜血菌屬(Haemophilus )，例如嗜血桿菌(H. influenza )；莫氏桿菌屬(Moraxella )，例如流行性感冒嗜血桿菌(M. catarrhalis )；假單胞菌屬(Pseudomonas )，例如綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )；及艾氏菌屬(Escherichia )，例如大腸桿菌。革蘭氏-陽性病原體，例如葡萄球菌、腸球菌及鏈球菌，是特別重要的，因為會發展出難以治療並且一旦建立就難以從例如醫院環境消除之抗藥性菌株。此類菌株的實例為抗甲氧西林的金黃葡萄球菌(MRSA)、抗甲氧西林之凝固酵素陰性的葡萄球菌(MRCNS)、抗盤尼西林的肺 炎鏈球菌及多重抗藥性的乳酸腸球菌(Enterococcus faecium )。
本發明化合物亦顯示抵抗抗藥性菌株的活性。
本發明之化合物特別對抵抗肺炎鏈球菌及金黃葡萄球菌(包括抗藥性金黃葡萄球菌，諸如抗甲氧西林的金黃葡萄球菌(MRSA))具活性。
因此，本發明亦有關式(Ia)或(Ib)化合物、其醫藥上可接受鹽類或其N -氧化物形式或其溶劑化物以及後文所述其之任何醫藥組成物，用來製造供治療細菌性感染(包括由葡萄球菌及/或鏈球菌所引起之感染)之醫藥品的用途。
因此，另一方面，本發明提供一種治療遭受或處於細菌性感染(包括由葡萄球菌及/或鏈球菌所引起之感染)風險之病患的方法，包含投予治療有效量之根據本發明之化合物或醫藥組成物給病患。
雖不欲受制於任何理論，但業經教示本發明化合物的活性在於抑制F1F0 ATP合成酶，特別是抑制F1F0 ATP合成酶之F0錯合物，更特別是抑制F1F0 ATP合成酶之F0錯合物的次單元c，導致藉由細菌消耗細胞ATP的濃度而殺死細菌。因此，特別地，本發明之化合物對那些存活視F1F0 ATP合成酶之適度作用而定之細菌具有活性。
藉本發明之化合物予以治療之細菌性感染包括例如中樞神經系統感染、外耳感染、中耳感染，例如急性耳炎傳染；顱竇感染；眼睛感染；口腔感染，例如牙鹵、牙齦及黏膜感染；上呼吸道感染、下呼吸道感染；泌尿生殖器 感染；腸胃感染；婦科感染；敗血症；骨頭及關節感染；皮膚及皮膚結構感染；細菌性心內膜炎；灼傷；手術的抗菌預防及免疫抑制病患的抗菌預防，諸如接受癌症化學治療的病患或器官移植病患。
不論於前文或後文中使用時，化合物可治療細菌性感染意表該化合物可治療一或多個細菌性菌株的感染。
本發明亦有關一種組成物，包含醫藥上可接受載劑及作為活性成份之一種治療有效量之根據本發明之化合物。根據本發明之化合物可被調配成用於投藥目的之各種醫藥形式。作為適當組成物，可引用通常被應用於系統性投用藥物之所有組成物。為製備本發明之醫藥組成物，作為活性成份之有效量的特定化合物，視情況為加成鹽形式，與醫藥上可接受載劑組合為緊密的混合物，該載劑可採用廣泛種類的形式，端視所期望投藥之製劑形式而定。這些醫藥組成物理想的是特別適於口服或非腸道注射投藥的單位劑量形式。例如，在製備口服劑形之組成物中，可使用任何之一般醫藥介質，諸如水、二醇類、油類、醇類及類似物，在口服液態製劑的情況下諸如懸浮液、糖漿、酏劑、乳化液及溶液；或在粉末、藥丸、膠囊及藥片之情況下之固體載劑，諸如澱粉、糖類、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及類似物。在明顯使用固體醫藥載劑的情況下，因為其容易投藥，藥片及膠囊代表最有利的口服劑量單位形式。對於非腸道組成物，載劑通常包含無菌水(至少是大部份)，但例如輔助溶解度之其他成份 亦可被包括。例如，可注射溶液可以包含食鹽水溶液、葡萄糖溶液、或食鹽及葡萄糖溶液之混合物的載劑來製備。可注射懸浮液亦可以適當液態載劑、懸浮劑及類似物予以製備。亦包括就在使用之前意欲被轉化成液體形式製劑的固體形式製劑。
視投藥模式而定，醫藥組成物較佳包含0.05至99重量%，尤佳0.1至70重量%，甚佳0.1至50重量%之活性成份，及1至99.95重量%，尤佳30至99.9重量%，甚佳50至99.9重量%之醫藥上可接受載劑，所有的百分比為以組成物之總重量為基準。
醫藥組成物可額外包含各種此技藝中已知的其他成份，例如潤滑劑、穩定劑、緩衝劑、乳化劑、黏度-調節劑、表面活性劑、保存劑、香味劑或著色劑。
特別有利的是以容易投藥且劑量均勻的單位劑量形式來調配前述之醫藥組成物。在此所用之單位劑量形式指的是適於單位劑量之物理上分離的單元，各單元包含預定量之活性成份(其為經計算以產生期望之治療效果)併結合所需之醫藥載劑。此單位劑量形式的實例為錠片(包括有刻痕或經塗覆的藥片)、膠囊、藥丸、粉末包裝、薄片、栓劑、可注射溶液或懸浮液及類似物，及其經分隔的多重包裝。當然，根據本發明之化合物的日劑量隨使用之化合物、投藥模式、期望之治療及所適應之分枝桿菌疾病而變動。然而，通常，令人滿意的結果是當根據本發明之化合物以日劑量不超過1克投藥(例如在由10至50毫克/公斤 體重的範圍)時所獲得者。
如果式(Ia)或式(Ib)化合物對抵抗細菌感染具活性，本發明化合物可與其他抗菌劑組合，以有效對抗細菌感染。
因此，本發明亦有關一種(a)根據本發明之化合物與(b)一或多種其他抗菌劑之組合物。
本發明亦有關一種(a)根據本發明之化合物與(b)一或多種其他抗菌劑之組合物，用做醫藥品。
本發明亦有關上文直接定義之組合物或醫藥組成物的用途，用來治療細菌感染。
一種包含醫藥上可接受載劑及作為活性成份之治療有效量之(a)根據本發明之化合物及(b)一或多種其他抗菌劑之醫藥組成物，也被包含在本發明中。
當以組合物給予時，(a)根據本發明之化合物與(b)其他抗菌劑的重量比，可由精於此項技藝者所決定。該比率及確實劑量和投藥頻率取決於根據本發明之特別化合物及所用之其他抗菌劑、要治療的特別症狀、治療症狀的嚴重性、特別病患的年齡、體重、性別、飲食、投藥時間及一般體能狀況、投藥模式和各人所服用之其他藥物，此為精於此項技藝者所熟知。再者，證據顯示，有效每日用量可視被治療病患的反應及/或視醫師處方本發明化合物的評估而予以降低或增加。本發明之式(Ia)或(Ib)化合物與另一抗菌劑之特殊重量比可在1/10至10/1之範圍，尤特別為1/5至5/1，更特別為1/3至3/1。
根據本發明之化合物和一或多種其他抗菌劑可組合 成單一製劑，或其可調配成分別製劑，使其可同時、分別或連續投藥。因此，本發明亦有關一種產品，包含(a)根據本發明之化合物，及(b)一或多種其他抗菌劑，作為組合製劑，供同時、分別或連續用於治療細菌性感染。
可與式(Ia)或(Ib)化合物組合之其他抗菌劑為例如此技藝中所熟知的抗菌劑。其他抗菌劑包含β-內醯胺基團的抗生素，諸如天然盤尼西林、半合成盤尼西林、天然頭孢子菌素、半合成頭孢子菌素、頭黴素(cephamycins)、1-氧頭孢烯(oxacephems)、克拉維(clavulanic)酸類、青黴烯類(penems)、碳青黴烯類(carbapenems)、諾卡殺菌素(nocar-dicins)、單環內醯胺(monobactams)；四環黴素類、無水四環黴素類、蒽環類(anthracyclines)；胺基葡糖苷類；核苷類，諸如N -核苷類、C-核苷類、碳環核苷類、保米黴素(blast-icidin)S；大環黴素類，諸如12-員環大環黴素類、14-員環大環黴素類、16-員環大環黴素類；安沙黴素類(ansa-mycins)；胜肽類，諸如平陽黴素類(bleomycins)、短桿菌肽類(gramicidins)、多粘菌素類(polymyxins)、枯草菌素類、包含內酯連結之大環胜肽抗生素、抗黴素類(antino-mycins)、安福黴素(amphomycin)、捲曲黴素(capreo-mycin)、偏端黴素(distamycin)、殺原蟲菌素(enduracidin)、三黴素(mikamycin)、新制黴菌素(neocarzinostatin)、史丹多黴素(stendomycin)、紫黴素(viomycin)、純黴素(Virginia-mycin)；環己醯亞胺；環絲胺酸；擬青黴素(variotin)；肉瘤黴素(sarkomycin)A；新生黴素(novobiocin)；灰黃黴素 (griseofulvin)；氯黴素(chloramphenicol)；絲裂黴素類(mito-mycins)；煙曲黴素(fumagillin)；孟寧素類(monensins)；硝吡咯菌素(pyrrolnitrin)；弗斯黴素(fosfomycin)；氟西地酸(fusidic)、D-(對-羥苯基)甘胺酸、D-苯基甘胺酸、烯二炔類。
可與本發明之式(Ia)或(Ib)化合物組合之特定抗生素為例如苄基盤尼西林(鉀、普魯卡因(procaine)、1,2-雙(苯甲基氨基)乙烷)、苯氧基甲基盤尼西林(鉀)、苯氧乙基青黴素(phenethicillin)鉀、丙匹西林(propicillin)、羧苄青黴素(carb-enicillin)(二鈉、苯基鈉、茚基鈉)、磺苄西林(sulbenicillin)、替卡西林(ticarcillin)二鈉、甲氧西林鈉、苯唑西林(oxacillin)鈉、鄰氯西林(cloxacillin)鈉、雙氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、安匹西林(ampicillin)、美洛西林(mezlocillin)、哌拉西林(piperacillin)鈉、安莫西林(amoxi-cillin)、環己西林(ciclacillin)、黑它西林(hectacillin)、舒巴坦(sulbactam)鈉、酞氨西林(talampicillin)氫氯酸鹽、巴氨西林(bacampicillin)氫氯酸鹽、匹美西林(pivme-cillinam)、頭孢氨苄(cephalexin)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢甘胺酸(cephaloglycin)、頭孢羥氨苄(cefadroxil)、頭孢拉定(cephradine)、頭孢沙定(cefroxadine)、頭孢吡硫(cepha-pirin)鈉、先鋒黴素(cephalothin)鈉、頭孢乙腈(cephacetrile)鈉、西蘇羅錠(cefsulodin)鈉、頭孢黴素(cephaloridine)、頭孢曲松(cefatrizine)、氧哌嗪頭孢(cefoperazone)鈉、頭孢孟 哚(cefamandole)、頭孢替胺(cefotiam)氫氯酸鹽、頭孢唑啉(cefazolin)鈉、頭孢唑肟(ceftizoxime)鈉、噻孢黴素(cefo-taxime)鈉、頭孢甲肟(cefmenoxime)氫氯酸鹽、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢曲松(ceftriaxone)鈉、頭孢他啶(cefta-zidime)、頭孢甲氧噻吩(cefoxitin)、頭孢美唑(cefmet-azole)、頭孢替坦(cefatetan)、羥羧氧醯胺菌素(lata-moxef)、克拉維酸、伊米配能(imipenem)、氨曲南(aztre-onam)、四環黴素、氯基四環黴素氫氯酸鹽、多甲基氯基四環黴素、氧基四環黴素、甲烯土黴素(methacycline)、去氧羥四環素(doxycycline)、氫吡四環素(rolitetracyline)、美諾四環素(minocycline)、柔紅黴素(daunorubicin)氫氯酸鹽、阿黴素(doxorubicin)、阿克拉黴素(aclarubicin)、卡那黴素(kanamycin)、貝卡那黴素(bekanamycin)、妥布黴素(tobramycin)、見大黴素(gentamycin)硫酸鹽、雙去氧卡那黴素(dibekacin)、阿米卡星、小諾黴素(micronomicin)、核糖黴素(ribostamycin)、新絲菌素(neomycin)硫酸鹽、巴龍黴素(paromomycin)硫酸鹽、鏈黴素硫酸鹽、二氫鏈黴素(dihydrostrepomycin)、德畜黴素(destomycin)A、效高黴素(hygromycin)B、安痢黴素(apramycin)、西梭黴素(siso-mycin)、西索米星(sisomicin)、奈替米星(netilmicin)硫酸鹽、觀黴素(spectinomycin)硫酸鹽、阿司米星(astromicin)硫酸鹽、維利黴素(validamycin)、嘉賜黴素(kasugamycin)、多抗黴素(polyoxin)、保米黴素S、紅黴素(erythromycin)、依紅黴素(erythromycin estolate)、沙力黴素(oleandomycin) 磷酸鹽、四乙醯基沙力黴素、北里黴素(kitasamycin)、交沙黴素(josamycin)、螺旋黴素(spiramycin)、泰樂菌素(tylosin)、伊維菌素(ivermectin)、麥加黴素(midecamycin)、平陽黴素硫酸鹽、培普利歐黴素(peplomycin)硫酸鹽、短桿菌肽S、多粘菌素B、枯草菌素類、可利斯汀(colistin)硫酸鹽、可利斯汀甲烷磺酸鈉、恩黴素(enramycin)、三黴素、純黴素、捲曲黴素硫酸鹽、紫黴素、恩維黴素(enviomycin)、萬古黴素、放線菌素(actinomycin)D、新制黴菌素、抑氨肽酶(bestatin)、抑肽素(pepstatin)、孟寧素類、拉薩羅(lasalocid)、沙利黴素(salinomycin)、兩性黴素(amphotericin)B、寧畜定(nystatin)、那他黴素(natamycin)、曲古黴素(trich-omycin)、金黴素(mithramycin)、林可黴素(lincomycin)、克林達黴素(clindamycin)、克林達黴素棕櫚酸氫氯酸鹽、黃磷脂(flavophospholipol)、環絲胺酸、變曲黴素(peci-locin)、灰黃黴素、氯黴素、氯黴素棕櫚酸梅、絲裂黴素類C、硝吡咯菌素、弗斯黴素(fosfomycin)、氟西地酸、培可黴素(bicozamycin)、泰妙素(tiamulin)、西卡寧(siccanin)。
可與本發明之式(Ia)或(Ib)化合物組合的其他分枝桿菌劑為例如利福黴素(=利福平)；異煙肼；敵癆新邁；阿米卡星；乙硫異煙胺；莫西沙星(moxifloxacin)；乙丁醇；鏈黴素；對-胺基水楊酸；環絲胺酸；捲曲黴素；卡那黴素；硫醋脲(thioacetazone);PA-824；喹啉類/氟基喹啉類，例如氧氟沙星、環丙沙星、司帕沙星(sparfloxacin)；大環黴 素，例如克拉黴素(clarithromycin)、氨苯吩嗪(clofazimine)、安莫西林與克拉維酸；利福黴素；利福布汀(rifabutin)；環戊利福平(rifapentine)；揭示於WO2004/011436。
一般製劑
根據本發明之化合物通常可藉連續步驟製備，各步驟為精於此項技藝者所熟知者。
尤其，式(Ia)或(Ib)化合物可根據下反應流程(1)於一種適當鹼(諸如二異丙胺)和適當溶劑(諸如四氫呋喃)之混合物中，利用nBuLi，藉將式(IIa)或(IIb)之中間體與式(III)中間體反應予以製備： 其中所有的變數如同於(Ia)或(Ib)化合物中之定義。攪拌可促進反應速率。反應可適宜地在溫度介於-20和-70℃之範圍進行。
咸認精於此項技藝者均知曉可探究適當溫度、稀釋劑及反應溫度，使上述反應最佳化以獲得期望之化合物。
式(Ia)或(Ib)化合物可進一步根據習知技藝之基團轉換反應，藉式(Ia)或(Ib)化合物之互相轉變予以製備。
式(Ia)或(Ib)化合物可遵照轉變三價氮成為其之N -氧化物之技藝已知的程序予以轉變成對應之N -氧化物形式。該N -氧化反應通常可藉式(Ia)或(Ib)之起始物質與適當之有機或無機過氧化物反應予以實施。適當之無機過氧化物包含例如過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當之有機過氧化物包含過氧酸，諸如苯甲過氧酸或經鹵基取代之苯甲過氧酸(例如3-氯苯甲過氧酸)，過氧烷醇酸(例如過氧乙酸)，烷基過氧化氫(例如第三-丁基過氧化氫)。適當之溶劑為例如水、低級醇類(例如乙醇等)、烴類(例如甲苯)、酮類(例如2-丁酮)，鹵化烴類(例如二氯甲烷)及此等溶劑之混合物。
式中R1 代表鹵基(例如溴)之式(Ia)或(Ib)化合物可在一適當催化劑，諸如Pd(OAc)2 或Pd(PPh3 )4 之存在下，在一適當鹼(諸如K3 PO4 或Na2 CO3 )及一適當溶劑(諸如甲苯或1,2-二甲氧基乙烷(DME))之存在下，藉與Het-B(OH)2 之反應予以轉變成式中R1 代表Het之式(Ia)或(Ib)化合物。
同樣地，式中R1 為鹵基(例如溴)之式(Ia)或(Ib)化合物可在一適當催化劑，諸如Pd(PPh3 )4 之存在下，在一 適當溶劑(諸如甲苯或1,2-二甲氧基乙烷(DME))之存在下，藉以適當之烷化劑(諸如CH3 B(OH)2 或(CH3 )4 Sn))處理予以轉變成式中R1 為烷基(例如甲基)之式(Ia)或(Ib)化合物。
式中R1 代表鹵基(特別是溴)之式(Ia)或(Ib)化合物可在一適當催化劑，諸如碳上鈀(PPh3 )4 之存在下，及在一適當溶劑(諸如醇類，例如甲醇)之存在下，藉與HCOONH4 反應予以轉變成式中R1 為氫之式(Ia)或(Ib)化合物。可使用相同之反應轉變式中R4 為苄基之式(Ia)或(Ib)化合物成為式中R4 為氫之式(Ia)或(Ib)化合物。
式中R1 為鹵基(特別是溴)之式(Ia)或(Ib)化合物可在nBuLi及一適當溶劑(諸如四氫呋喃)之存在下，藉與N,N-二甲基甲醯胺之反應予以轉變成式中R1 為甲醯基之式(Ia)或(Ib)化合物。此等化合物隨後可進一步在一適當溶劑，諸如醇類(例如甲醇)及四氫呋喃之存在下，藉與一適當還原劑(諸如NaBH4 )之反應予以轉變成式中R1 為-CH2 -OH之式(Ia)或(Ib)化合物。
式中R1 代表C2-6 烯基之式(Ia)或(Ib)化合物可藉式中R1 為鹵基(例如溴)之式(Ia)或(Ib)化合物等在一適當催化劑，諸如Pd(PPh3 )4 之存在下，在一適當溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺)之存在下，與(C2-6 烯基)三丁錫反應予以製備。此反應較佳在高溫下進行。
式中R1 代表R5a R4a N-之式(Ia)或(Ib)化合物可藉式中R1 為鹵基(例如溴)之式(Ia)或(Ib)化合物等在一適當催化 劑，諸如三(二亞苄基丙酮)鈀、一適當配位子(諸如2-(二-第三-丁基膦基)聯苯基)、一適當鹼(諸如第三-丁醇鈉)及一適當溶劑(諸如甲苯)之存在下，與R5a R4a NH反應予以製備。
式中R1 代表-C=N-OR11 之式(Ia)或(Ib)化合物可藉在一適當溶劑(諸如吡啶)之存在下，與羥基胺鹽酸鹽或C1-6 烷氧基胺鹽酸鹽反應，由式中R1 為甲醯基之式(Ia)或(Ib)化合物予以製備。
式中R1 代表-CH2 -NH2 之式(Ia)或(Ib)化合物可藉在一適當催化劑(諸如碳上鈀)、一適當溶劑(諸如NH3 /醇，例如NH3 /甲醇)之存在下，於H2 之存在下進行還原，由式中R1 為甲醯基之式(Ia)或(Ib)化合物予以製備。式中R1 代表-CH2 -NH2 之式(Ia)或(Ib)化合物可藉在氰基硼氫化鈉、乙酸及一適當溶劑(諸如乙腈)之存在下，與一適當之醛或酮試劑，諸如對甲醛或甲醛反應予以轉變成式中R1 代表-CH2 -NH(C1-6 烷基)2 之式(Ia)或(Ib)化合物。
式中R1 代表R5a R4a N-CH2 -之式(Ia)或(Ib)化合物可藉式中R1 為甲醯基之式(Ia)或(Ib)化合物，在一適當還原劑(諸如BH3 CN)、一適當溶劑(諸如乙腈及四氫呋喃)及一適當酸(諸如乙酸)之存在下，與式R5a R4a N-H之適當試劑反應予以製備。
式中R1 代表胺基之式(Ia)或(Ib)化合物可藉式中R1 為羧基之式(Ia)或(Ib)化合物，於一適當溶劑(諸如甲苯)中與一適當之疊氮化物(諸如二苯基磷醯疊氮物化(DPPA)) 及一適當鹼(諸如三乙胺)反應予以製備。
式中R1 代表胺基羰基、單或二(烷基)胺基羰基或R5a R4a N-C(=O)-之式(Ia)或(Ib)化合物可藉式中R1 為羧基之式(Ia)或(Ib)化合物，與一適當胺、一適當偶合劑(諸如羥基苯並三唑)、一適當活化劑(諸如1,1'-羰基二咪唑或N,N'-二環己基碳化二醯亞胺或1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二醯亞胺)、一適當鹼(諸如三乙胺)及一適當溶劑(諸如四氫呋喃及二氯甲烷)反應予以製備。
式中R1 代表芳基羰基之式(Ia)或(Ib)化合物可藉於第一步驟中使式中R1 為鹵基(特別是溴)之式(Ia)或(Ib)化合物等在nBuLi及一適當溶劑(諸如四氫呋喃)之存在下，與適當醛反應予以製備。此反應較佳在諸如-70℃之低溫下進行。於第二步驟中，在步驟(a)中所獲得之產物，在一適當溶劑(諸如二氯甲烷)之存在下，以一適當氧化劑(諸如氧化錳)予以氧化。
式中R4 及R5 代表經烷基羰基取代之環部分之式(Ia)或(Ib)化合物可藉於一適當鹼(諸如三乙胺)及適當溶劑(諸如二氯甲烷)之存在下，與一適當醯基氯化物(諸如乙醯氯)反應而由式中環部分未經取代之對應化合物予以製備。
式中R4 及R5 代表未經取代之環部分之式(Ia)或(Ib)化合物可藉於一適當催化劑(諸如碳上鈀)及適當溶劑(諸如醇類，例如甲醇)之存在下，與甲酸銨反應而由式中環部分經芳基烷基取代之對應化合物予以製備。
式中R6 代表經鹵基取代之苯基之式(Ia)或(Ib)化合物可在一適當催化劑，諸如Pd(PPh3 )4 之存在下，在一適當鹼(諸如Na2 CO3 )及一適當溶劑(諸如甲苯或1,2-二甲氧基乙烷(DME))及一種醇(例如甲醇)之存在下，與Het-B(OH)2 反應予以轉變成式中R6 代表經鹵基取代之苯基之式(Ia)或(Ib)化合物。
式中R2 代表甲氧基之式(Ia)或(Ib)化合物可在一適當酸(諸如氫氯酸)及一適當溶劑(諸如二噁烷)之存在下，藉水解予以轉變成式中R8 為氫且R9 為酮基之式(Ia)或(Ib)化合物。
式中R4 及R5 與彼等所附接之氮一起形成1,1-二氧化-硫嗎啉基之式(Ia)或(Ib)化合物可藉與一適當之有機或無機過氧化物反應而由對應之硫嗎啉衍生物予以製備。適當之無機過氧化物包含例如過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當之有機過氧化物包含過氧酸，諸如苯甲過氧酸或經鹵基取代之苯甲過氧酸(例如3-氯苯甲過氧酸)，過氧烷醇酸(例如過氧乙酸)，烷基過氧化氫(例如第三-丁基過氧化氫)。適當之溶劑為例如水、低級醇類(例如乙醇等)，烴類(例如甲苯)，酮類(例如2-丁酮)，鹵化烴類(例如二氯甲烷)及此等溶劑之混合物。
式(Ia)或(Ib)化合物可在一適當溶劑(諸如丙酮)之存在下，藉與一適當四級化劑，諸如選擇性經取代之C1-6 烷基鹵化物、芳基C1-6 烷基鹵化物、C1-6 烷基羰基鹵化物、 芳基羰基鹵化物、Het1 C1-6 烷基鹵化物或Het1 羰基鹵化物(例如碘甲烷或碘甲苯)反應予以轉變成四級胺，其中Het1 代表呋喃基或噻吩基；或一選自苯并呋喃基或苯并噻吩基之雙環雜環；各單環及雙環雜環可選擇性經1、2或3個取代基予以取代，各取代基獨立地選自鹵基、C1-6 烷基及芳基之組群。該四級胺可以下式代表，其中R12 代表C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、芳基C1-6 烷基、芳基羰基、Het1 C1-6 烷基或Het1 羰基，且其中A- 代表醫藥上可接受之抗衡離子，諸如碘離子。
明顯地，在上述及下述的反應中，反應產物可以由反應介質分離，且若需要，可根據此項技藝中一般熟知的方法予以進一步純化，諸如萃取、結晶及層析。存在多於一個鏡像異構物形式之反應產物顯然亦可藉已知技術由彼等混合物分離，特別是製備性層析法，例如製備性HPLC、手性層析法。個別的非鏡像異構物或個別的鏡像異構物亦可經由超臨界流體層析(SCF)予以獲得。
式(IIa)之中間體可根據下述反應流程(2)予以製備： 其中所有變數係如式(Ia)中之定義。反應流程(2)包含步驟(a)，其中一經適當取代之苯胺係於適當鹼(諸如三乙胺)及一適當的惰性反應溶劑(諸如二氯甲烷或二氯乙烷)的存在下與一適當的醯基氯化物(例如3-苯基丙醯氯、3-氟苯丙醯氯或對-氯苯丙醯氯)反應。該反應可合宜地在介於室溫與迴流溫度之間的溫度下進行。在下一步驟(b)中，於步驟(a)中所獲得的加合物係於N,N-二甲基甲醯胺之存在下，與磷醯氯(POCl3 )反應(Vilsmeier-Haack甲醯化反應且 接著環化反應)。該反應可合宜地在介於室溫與迴流溫度之間的溫度下進行。在下一步驟(c-1)中，一特定的R2 -基團(其中R2 為例如C1-6 烷氧基)係藉由在適當溶劑(諸如HO-C1-6 烷基)的存在下，使於步驟(b)中所獲得的中間化合物和-O-C1-6 烷基反應而被引進。於步驟(b)中所獲得的中間體亦可藉由在適當溶劑(諸如醇類，例如乙醇，或醇/水混合物)的存在下，選擇性在一適當鹼(諸如KOH)之存在下與S=C(NH2 )2 反應而予以轉換成一中間體(其中R2 為例如C1-6 烷基硫基)(參見步驟(c-2))，接著在一適當鹼(諸如K2 CO3 )及一適當溶劑(諸如2-丙酮)的存在下與C1-6 烷基-I反應(參見步驟(d))。於步驟(b)中所獲得的中間體亦可藉由在一適當鹼(諸如碳酸鉀)及一適當溶劑(諸如乙腈)的存在下與一NH(R2a )(烷基)之適當鹽反應而予以轉變成一中間體(其中R2 為-N(R2a (烷基)，而R2a 為氫或烷基)(步驟(c-3))。於步驟(b)中所獲得的中間體亦可藉由在NaH及一適當溶劑(諸如四氫呋喃)的存在下與選擇性經C1-6 烷氧基取代之C1-6 烷基氧基C1-6 烷基OH反應而予以轉變成一中間體(其中R2 為選擇性經C1-6 烷氧基取代之C1-6 烷基氧基C1-6 烷基氧基，該R2 係以R2b 表示)(步驟(c-4))。
式中R2 及R7 代表氫之式(IIa)之中間體，該中間體以式(IIa-5)表示，可根據下列反應流程(3)予以製備，其中在第一步驟(a)中，一經取代之吲哚-2,3-二酮係於一適當鹼(諸如氫氧化鈉)的存在下與一選擇性經取代之3-苯基丙 醛反應(Pfitzinger反應)，之後，羧酸化合物於適當之惰性反應溶劑(諸如二苯醚)的存在下，於下一步驟(b)中以高溫予以去羧酸化。
式中R6 代表Het之式(IIa)之中間體，該中間體以式(IIa-6)表示，可根據下列反應流程3a予以製備。
反應流程(3a)包含步驟(a)，其中一適當喹啉部分係於一適當鹼(諸如2,2,6,6-四甲基吡啶)和一適當溶劑(諸如四氫呋喃)之混合物中，利用nBuLi與Het-C(=O)-H反應。攪拌可增進反應速率。該反應可合宜地在介於-20與-70℃之間的溫度下進行。在下一步驟(b)中，步驟(a)中所獲得的產物係於一適當溶劑(諸如二氯甲烷)的存在下與一適當酸(諸如三氟乙酸及三異丙基矽烷)反應予以轉變成式(IIa-6)之中間體。
式(IIb)之中間體，特別是(IIb-1)或(IIb-2)，可根據下列反應流程(4)予以製備。
反應流程(4)包含步驟(a)，其中喹啉部分藉與一適當酸(諸如氫氯酸)反應予以轉變成喹喏啉部分。在下一步驟(b)中，R8 取代基係藉於步驟(a)中所獲得的中間體，於一適當鹼(諸如NaOH或氧化苄基三乙銨)，一適當溶劑(諸如四氫呋喃)之存在下與一適當烷化劑(諸如碘化烷，例如碘甲烷)反應予以引進。
式中R8 及R9 一起形成基團-CH=CH-N=之式(IIb)中間體，該中間體以式(IIb-3)表示，可根據下列反應流程(5)予以製備。
反應流程(5)包含步驟(a)，其中中間體係與NH2 -CH2 -CH(OCH3 )2 反應。在下一步驟(b)中，稠合之咪唑基部分係於一適當溶劑(諸如二甲苯)之存在下，與乙酸反應所形成。
式(III)之中間體為可自商場購得或可根據此技藝中通常已知的傳統反應程序予以製備之化合物。例如式(III)之中間體可根據下列反應流程(6)予以製備：
反應流程(6)包含步驟：在一適當鹼(諸如N,N -二乙基異丙胺)及一適當溶劑(諸如四氫呋喃及二氯甲烷)之存在下，使R3 -C(=O)-CH2 -W1 (其中W1 代表一適當離去基，諸如鹵基，例如氯等)，諸如氯苯乙酮，與一適當式(IV)之中間體或其鹽(諸如2-二甲基胺基乙硫醇氯化氫、2-二乙基胺基乙烷二醇氯化氫、N,N,N' -三甲基乙二胺或N' -苄基-N,N -二甲基乙二胺)反應。
式(III)之中間體亦可根據下列反應流程(7)予以製備：
反應流程(7)包含步驟(a)，其中R3 -C(=O)-CH2 -W1 係在一適當鹼(諸如N,N -二乙基異丙胺)及一適當溶劑(諸如二氯甲烷及四氫呋喃)之存在下與一適當中間化合物(其中W2 代表一適當離去基，諸如鹵基，例如氯等)，諸如3-氯-1-丙烷硫醇反應。於下一步驟(b)中，胺基(-NR4 R5 )係在一適當溶劑(諸如乙腈)及一適當鹼(諸如K2 CO3 )之存 在下，藉由於步驟(a)中所獲得之中間化合物與一級或二級胺HNR4 R5 (諸如吡啶、N,N -二乙胺、1-甲基哌)反應予以引進。
式中R3 代表鹵基取代之苯基之式(III)中間體，可藉於一適當鹼(諸如磷酸鉀)、一適當催化劑(諸如乙酸鈀)及一適當配位子(諸如2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯)之存在下，於一適當溶劑(諸如甲苯)中，與芳基硼酸反應予以轉變成式中R3 代表經芳基取代之苯基之式(III)中間體。
式中R3 代表鹵基取代之苯基之式(III)中間體，亦可藉於一適當鹼(諸如三乙胺)、一適當催化劑(諸如乙酸鈀)及一適當配位子(諸如三-鄰-甲苯基膦)之存在下，於一適當溶劑(諸如DMF)中，與一適當C2-6 烯基(例如苯乙烯)反應予以轉變成式中R3 代表經C2-6 烯基(選擇性經苯基取代)取代之苯基之式(III)中間體。
在上述諸反應流程之情況中，適當之胺HNR4 R5 代表經取代之2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基，該胺可根據下列反應流程(8)予以製備：
反應流程(8)包含步驟：於一適當鹼(諸如K2 CO3 、NaHCO3 或三乙胺)、一適當相轉移劑(諸如氯化四-正-丁銨)、一適當溶劑(諸如乙腈)之存在下，使經適度保 護之2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基(其中P代表例如第三-丁氧基羰基)與一適當之式W-R'(其中W代一適當離去基，諸如鹵基，例如溴等，且R'代表欲引進之取代基)反應，且選擇性以碘化鉀增進反應速率。於下一步驟(b)中，保護基係藉於一適當溶劑(諸如二氯甲烷)之存在下與一適當酸(諸如三氟乙酸)反應予去除。
式(IV)之中間體為可自商場購得或可根據此技藝中通常已知的傳統反應程序予以製備之化合物。
下列實施例說明本發明，惟本發明不受此等實施例之限制。
 實驗部分
在某些化合物或中間體中，其中產生立體之碳原子的絕對立體化學組態或雙鍵之組態並未以實驗測定。在該等情況中，第一個被單離出來的立體化學異構形式稱作"A"且第二個稱作"B"，不再論及確實的立體化學組態。然而，熟習此項技藝者可利用此技藝中習知的方法，例如NMR來明確地描述該"A"與"B"異構形式的特性。咸信熟習此項技藝者皆知道決定確實立體化學組態之最適宜方法。
若"A"與"B"為立體化學異構形式之混合物，特別是鏡像異構物之混合物，則彼等可被進一步分離，藉此各自所單離的第一部分被分別稱作"A1"、"B1"且第二部分分別被稱作"A2"、"B2"，而不再論及確實的立體化學組態。然而， 熟習此項技藝者可利用此技藝中習知的方法，例如X光繞射來明確地描述該"A1"、"A2"及"B1"、"B2"異構形式(特別是該"A1"、"A2"及"B1"、"B2"鏡像異構形式)的特性。
於一些情況中，當最終化合物或中間體(被稱為特定之非鏡像異構物或鏡像異構物)被轉變成另一最終化合物/中間體，則後者可傳承不同於前者之非鏡像異構物(A或B)或鏡像異構物(A1、A2、B1、B2)之特徵。
後文中，"THF"表示四氫呋喃。
A.中間化合物的製備 實施例A1 a.中間體1之製備
將2-氯-1-苯基乙酮(2-氯苯乙酮)(3克，0.019莫耳CAS [532-27-4]、2-(二乙基胺基)乙硫醇氯化氫(7.6克，0.057莫耳)和N,N -二乙基-2-丙胺(9.9毫升，0.057莫耳)於THF/CH2 Cl2 (15毫升/15毫升)中之溶液於室溫下攪拌過夜，並將此混合物倒入水中。以CH2 Cl2 萃取有機相，以食鹽水清洗並通過MgSO4 乾燥，予以過濾及濃縮。藉通過矽膠之瞬間層析(15-40微米，90克，CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH，97:3:01)純化殘餘物。產率：3.5克中間體1 (73%)。
b.中間體7之製備
根據如A1中所述中間體1之程序，由2-氯苯乙酮和N' -苄基-N,N -二甲基乙二胺(CAS [103-55-9])製備中間體7 。產率：51%。
c.中間體8之製備
根據如A1.a中所述中間體1之程序，由2-氯苯乙酮和N,N,N' -三甲基乙二胺(CAS [142-25-6])製備中間體8 。產率：57%。
d.中間體9之製備
根據如A1.a中所述中間體1之程序，由2-氯苯乙酮和2-二甲基胺基乙烷硫醇氯化氫(CAS [13242-44-9])製備中間體9 。產率：98%。
實施例A2 a.中間體2之製備
根據如A1.a中所述中間體1之程序，由2-氯苯乙酮和N,N,N' -三甲基乙二胺(CAS [142-25-6])製備中間體2 。產率：57%。
b.中間體3之製備
將中間體2(4.3克，0.0188莫耳)、哌啶(0.0188莫耳，CAS [110-89-4])及碳酸鉀(2.9克，0.02莫耳)和於乙腈(40毫升)中之溶液於80℃下攪拌過夜，予以冷卻至室溫並將此混合物倒入水中。添加二乙醚並以HCl 1N酸化有機層。分離水層，然後以NaOH 3N鹼化並以二乙醚萃取3次。將合併之有機層通過MgSO4 乾燥，予以過濾及濃縮。殘餘物可就此使用，無需進一步純化。產率：2.4克中間體3 (46%)。
c.中間體4之製備
根據如A2.b中所述中間體3之程序，由中間體2 和二乙胺(CAS [109-89-7])製備中間體4 。產率：21%。
d.中間體5之製備
根據如A2.b中所述中間體3之程序，由中間體2 和二甲胺氯化氫(CAS [506-59-2])製備中間體5 。產率：82%。
e.中間體6之製備
根據如A2.b中所述中間體3之程序，由中間體2 和1-甲基哌(CAS [103-01-3])製備中間體6 。產率：26%。
B.最終化合物之製備 實施例B1 a.化合物5及6之製備
將nBuLi(1.6M於己烷中)(8.6毫升，0.0138莫耳)在-20℃下，於N2 氣流中緩慢添加至二異丙胺(1.9毫升，0.0138莫耳)於THF(25毫升)中之溶液中。在-20℃下攪拌 混合物20分鐘，然後冷卻至-70℃。緩慢添加6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(3.7克，0.0115莫耳)(WO2004/011436之中間化合物3(實施例A3))於THF(38毫升)中之溶液。在-70℃下攪拌混合物90分鐘。緩慢添加中間體1 (3.48克，0.0138莫耳)於THF(35毫升)中之溶液。在-70℃下攪拌混合物3小時及在-30℃下以冰水水解，並以EtOAc萃取。分離有機層，通過MgSO4 乾燥、過濾及蒸發溶劑。將殘餘物藉矽膠管柱層析(15-40微米，450克，CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH:97/3/0.1)純化2次。收集兩個部份並蒸發溶劑。各部份分別地由二異丙醚中結晶出來。產率：0.27克之化合物5 (非對映A；產率：4%；白色泡沫)及0.23克之化合物6 (非對映B；產率：3.5%；熔點：148℃；白色固體)。
b.化合物9和10之製備
根據如B1.a中所述化合物5和6之程序，由6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436之中間化合物3(實施例A3))和中間體3 製備化合物9 和10 。產率：化合物9 (非對映A；產率：4.6%；熔點：158℃)及化合物 10 (非對映B；產率：2.2%；熔點：132℃)。
c.化合物7和8之製備
根據如B1.a中所述化合物5和6之程序，由6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436之中間化合物3(實施例A3))和中間體4 製備化合物7 和8 。產率：化合物7 (非對映A；產率：8.3%；熔點：104℃)及化合物8 (非對映B；產率：6.7%；熔點：120℃)。
d.化合物3和4之製備
根據如B1.a中所述化合物5和6之程序，由6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436之中間化合物3(實施例A3))和中間體5製備化合物3 和4 。產率：化合物3 (非對映A；產率：9.8%)及化合物4 (非對映B；產率： 5.7%；熔點：136℃)。
e.化合物11和12之製備
根據如B1.a中所述化合物5和6之程序，由6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436之中間化合物3(實施例A3))和中間體6 製備化合物11 和12 。產率：化合物11 (非對映A；產率：9.3%；熔點：136℃)及化合物12 (非對映B；產率：9%；熔點：142℃)。
f.化合物15和16之製備
根據如B1.a中所述化合物5和6之程序，由6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436之中間化合物3(實施例A3))和中間體7 製備化合物15 和16 。產率：化 合物15 (非對映A；產率：6.4%；熔點：162℃)及化合物16 (非對映B；產率：10.6%；熔點：184℃)。
g.化合物13和14之製備
根據如B1.a中所述化合物5和6之程序，由6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436之中間化合物3(實施例A3))和中間體8 製備化合物13 和14 。產率：化合物13 (非對映A；產率：3%；熔點：128℃)及化合物14 (非對映B；產率：5%；熔點：178℃)。
h.化合物1和2之製備
根據如B1.a中所述化合物5和6之程序，由6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436之中間化合物 3(實施例A3))和中間體9 製備化合物1 和2 。產率：化合物1 (非對映A；產率：2.8%；熔點：175℃)及化合物2 (非對映B；產率：2.9%；熔點：136℃)。
表1及2列出根據本發明之式(Ia)化合物。
就許多化合物而言，熔點係以由具線性溫度梯度之受熱板、滑動指標及攝氏溫度量表所組成之科夫勒(Kofler)熱板予以獲得。所獲得之數值具有實驗不確定性，其通常與此方析方法有關。
分析方法
某些化合物的質量係以LCMS(液相層析質譜)記錄。使用的方法被描述如下。
一般程序
HPLC測定係利用Alliance HT 2795(Waters公司)系統來進行，該系統包含配設除氣機的四溶媒幫浦、自動取樣器與二極陣列偵測器(DAD)及如下述個別方法所規定之管柱，管柱被維持在30℃。來自管柱之液流被分流至MS質譜儀。MS偵測器裝配有電噴離子化來源。在LCT(購自Waters公司之Time of Flight ZsprayTM 質譜儀-用於方法1)上，毛細針尖電壓為3kV且來源溫度被維持於100℃，及在ZQTM (購自Waters公司的簡單四極ZsprayTM 質譜儀-用於方法2)上，為3.15kV與110℃。使用氮氣作為霧化器氣體。資料擷取係以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx資料系統進行。
方法1 ：除一般程序外：逆相HPLC係於Kromasil矽膠C18管柱(5微米，4.6x150毫米)，以流速1.0毫升/分鐘進行。運用三種移動相(移動相A:100% 7mM乙酸銨；移動相B:100%乙腈；移動相C:0.2%甲酸＋99.8%超純水)以行進下列梯度條件：從30% A、40% B與30% C(維持1分鐘)，4分鐘之後到100% B，100% B 5分鐘並以初始條件再平衡3分鐘。使用5微升之注射體積。就正離子化模式而言，錐電壓為20V。質譜係藉由使用0.08秒之內掃描延遲在0.8秒內從100掃瞄到900所取得。
方法2 ：除一般程序外：逆相HPLC係於Sunfire C18管柱(3.5微米，4.6x100毫米)以初始流速0.8毫升/分鐘進行。運用兩種移動相(移動相A:25% 7mM乙酸銨+50%乙腈+25%甲酸(2毫升/升)；移動相B:100%乙腈)以行進下列梯度條件：從100% A(維持1分鐘)，4分鐘之後到100% B，以1.2毫升/分鐘的流速維持100% B達4分鐘並以初始條件再平衡3分鐘。使用10微升之注射體積。就正與負離子化模式而言，錐電壓為20V。質譜係藉由使用0.3秒之內掃描延遲在0.4秒內從100掃瞄到1000所取得。
當一化合物為在LCMS方法中提供不同波峰之異構物之混合物時，僅有主成分之滯留時間被列入LCMS表中。
D.藥理實施例 D.1.試驗對抗結核桿菌之化合物的試管內方法
以100微升Middlebrook(1x)肉汁培養基充填平底、經消毒之96孔塑膠微量滴定盤。之後，以25微升體積添加 化合物母液(10x最後測試濃度)到一系列在第2行的複本孔中，以容許評估彼等對細菌生長的影響。使用訂製機械系統(Zymark Corp.Hopkinton, MA)直接在微量滴定盤之第2至11行進行連續五倍稀釋。滴管尖在每3次稀釋之後被更換，藉此將高疏水性化合物的吸量誤差減至最低。有(第1行)及無(第12行)接種體之未處理的控制組樣本被包含於各微量滴定盤中。每孔約5000 CFU的結核桿菌(H37RV菌株)，以100微升體積Middlebrook(1x)肉汁培養基予以添加到A至H列，第12行除外。無接種體之相同體積的肉汁培養基被添加到A至H列之第12行。培養物在37℃、潮濕氣壓下(有開放空氣閥及連續通風之培養器)培養7天。在培養結束之前的一天、在接種之後6天，以20微升體積添加刃天青(Resazurin)(1:5)到所有孔中，並且在37℃下培養諸盤又24小時。在第7天，以螢光定量細菌生長。
螢光值以電腦控制之螢光計(Spectramax Germini EM,分子裝置)在530nm激發波長及在590nm發散波長下予以讀取。化合物所達到之百分比生長抑制係根據標準方法計算，並且以IC90 (微克/毫升)表示，其定義細菌生長之90%抑制濃度。
D.2.試驗化合物對抵抗包皮垢分枝桿菌(M. smegmatis)ATCC607菌株之抗菌活性之試管內方法
以180微升經消毒之去離子水填充平底、經消毒之96孔塑膠微量滴定盤並補充0.25%BSA。之後，添加45微升 體積化合物母液(7.8x最後測試濃度)至一系列在第2行的複本孔中，以容許評估彼等對細菌生長的影響。使用訂製機械系統(Zymark Corp.Hopkinton, MA)直接在微量滴定盤之第2至11行進行連續五倍稀釋(45微升於180微升中)。滴管尖在每3次稀釋之後被更換，藉此將高疏水性化合物的吸量誤差減至最低。有(第1行)及無(第12行)接種體之未處理之控制組樣本被包含於各微量滴定盤中。每孔約250 CFU的細菌接種體，以100微升體積2.8xMueller-Hinton肉汁培養基予以添加到A至H列，第12行除外。無接種體之相同體積的肉汁培養基被添加到A至H列之第12行。培養物在37℃、潮濕5%CO2 氣壓下(有開放空氣閥及連續通風之培養器)培養48小時。在培養結束之前的一天、在接種之後2天，以螢光定量細菌生長。因此，添加20微升體積之Alamar Blue (10x)到所有孔中，在50℃下培養諸盤又2小時。
螢光值以電腦控制之螢光計(Cytofluor, Biosearch)在530nm激發波長及在590nm(增加30)發散波長下予以讀取。化合物所達到之百分比生長抑制係根據標準方法計算，並且以IC90 (微克/毫升)表示，其定義細菌生長之90%抑制濃度。
D.3.試驗化合物對抵抗各種非-分枝桿菌菌株之抗菌活性的試管內方法 敏感性試驗用之細菌懸浮液的製備
用於此研究的細菌在包含100毫升Mueller-Hinton肉汁培養基(Becton Dickinson-目錄號碼275730)於經消毒去離水中之燒瓶中，在37℃下震盪隔夜生長。母液(0.5毫升/管)被儲存在-70℃直到使用時。細菌滴定在微量滴定盤中進行以偵測TCID50 ，其中TCID50 代表在50%之接種培養物中增加細菌生長的稀釋度。
通常約100 TCID50 之接種體濃度被用於敏感性試驗。
抗菌敏感性試驗：IC 90 測定 微量滴定盤檢驗法
以180微升經消毒之去離子水填充平底、經消毒之96孔塑膠微量滴定盤並補充0.25% BSA。之後，添加45微升體積化合物母液(7.8x最後測試濃度)至第2行中。直接在微量滴定盤之第2至11行進行連續五倍稀釋(45微升於180微升中)。有(第1行)及無(第12行)接種體之未處理的控制組樣本被包含於各微量滴定盤中。視細菌種類而定，以每孔約10至60 CFU的細菌接種體(100TCID50)，將100微升體積在2.8x Mueller-Hinton肉汁培養基中添加至A至H列，第12行除外。無接種體之相同體積的肉汁培養基被添加到A至H列之第12行。培養物在37℃常壓下培養24小時(培養器有開放空氣閥且連續通風)。在培養結束之前、在接種之後一天，以螢光定量細菌生長。因此，在接種之後3小時，添加20微升體積刃天青(0.6毫克/毫升)到所有孔中，並且再培養諸盤過夜。顏色從藍色變成粉紅色指示出細菌的生長。
螢光以電腦控制的螢光計(Cytofluor，Biosearch)在530nm激發波長及在590nm發散波長予以讀出。化合物所達到之%生長抑制係根據標準方法予以計算。IC90 (以微克/毫升表示)被定義為對細菌生長的90%抑制濃度。結果示於表4中。
洋菜稀釋法
MIC99 值(獲得99%細菌生長抑制的最低濃度)可根據NCCLS標準* 藉實施標準洋菜稀釋法予以測定，其中所用之培養基包括Mueller-Hinton洋菜。
* 臨床實驗室標準組織。2005。用於好氧生長之細菌的抗微生物敏感性試驗的稀釋方法：核准標準-第6版。
時間致死檢驗法
化合物之殺菌或制菌活性可利用肉汁微量稀釋法* ，於時間致死檢驗中予以測定。在對金黃葡萄球菌及抗甲氧西林之金黃葡萄球菌(MRSA)之時間致死檢驗中，金黃葡萄球菌及MRSA之起始接種物於Mueller-Hinton肉汁培養基中為106 CFU/毫升。抗菌化合物以0.1至10倍MIC(即：在微量滴定盤檢驗法中所測量的IC90 )濃度被使用。接受無抗菌劑的孔構成培養物生長控制組。在37℃下培養包含微生物及試驗化合物的盤。在培養0、4、24及48小時之後，移除樣本，藉於經消毒之PBS中連續稀釋(10-1 至10-6 )並在Mueller-Hinton洋菜上平盤培養(200微升)以測定存活數。將諸盤培養在37℃下24小時，並測量菌落的數 目。致死曲線可以每毫升log10 CFU對時間作圖予以構成。殺菌效果通常被定義為與未處理接種物相較，每毫升CFU數目之3-log10 減少。藉連續稀釋去除藥物之潛在攜帶效應(carryover effect)，並且計算在平盤培養所用之最高稀釋下的菌落數。
* Zurenko, G.E.等人，U-100592及U-100766之試管內活性，新穎之唑烷酮抗菌劑。Antimicrob. Agents Chemother .40, 839-845 (1996)。
細胞ATP濃度的測量
為分析總細胞ATP濃度的變化(使用ATP生物螢光套組，羅氏公司)，藉於Mueller Hinton燒瓶中生長金黃葡萄球菌(ATCC29213)母液的培養物來進行檢驗，並於震盪培養器中在37℃下培養24小時(300 rpm)。測量OD405 nm並計算CFU/毫升。稀釋培養物至1x106 CFU/毫升(ATP測量之最終濃度：每孔1x105 CFU/100微升)，並以0.1至10倍MIC(亦即在微量滴定盤檢驗法中所測量的IC90 )濃度添加試驗化合物。以300 rpm及37℃培養這些管子0、30及60分鐘。使用來自彈蓋管之0.6毫升細菌懸浮液，並且添加至新的2毫升微量離心管中。添加0.6毫升細胞溶解劑(Roche套組)，在最大速度下旋渦轉動，並在室溫下培養5分鐘。在冰上冷卻。讓螢光計加溫到30℃(配有注射器之Luminoskan Ascent Labsystems)。以100微升的相同樣本填充一行(=6孔)。使用注射器系統添加100微升螢光酵素試劑到各孔中。測量螢光1秒。
STA 29213意表金黃葡萄球菌(ATCC29213);SPN 6305意表肺炎鏈球菌(ATCC6305);EFA 29212意表乳酸腸球菌(ATCC 29212);SPY 8668意表化膿性鏈球菌(ATCC8668);PAE 27853意表綠膿桿菌(ATCC27853);STA RMETH意表抗甲氧西林的金黃葡萄球菌(MRSA)(由Antwerp大學之臨床分離物)；ECO 35218意表大腸桿菌(ATCC35218);MSM 670意表包皮垢分枝桿菌(ATCC607);ATCC意表美國菌種組織培養中心。

Claims (28)

  1. 一種式(Ia)或(Ib)之化合物， 包括其之任何立體化學異構形式，其中：p 為一等於1、2、3或4之整數；q 為一等於0、1、2、3或4的整數；R1 為氫、氰基、甲醯基、羧基、鹵基、烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基硫基烷基、-C=N-OR11 、胺基、單或二(烷基)胺基、胺基烷基、單或二(烷基)胺基烷基、烷基羰基胺基烷基、胺基羰基、單或二(烷基)胺基羰基、芳烷基、芳基羰基、R5a R4a N烷基、二(芳基)烷基、芳基、R5a R4a N-、R5a R4a N-C(=O)-或Het；R2 為氫、烷氧基、芳基、芳氧基、羥基、氫硫基、烷氧基烷氧基、烷硫基、單或二(烷基) 胺基、吡咯啶基或一式的基團，其中Y是CH2 、O、S、NH或N -烷基；R3 為烷基、芳烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、芳基-芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基、Het-烷基-O-烷基或苯基；R4 及R5 各自獨立地為氫、烷基、烷氧基烷基、芳烷基、Het-烷基、單-或二烷基胺基烷基、雙環[2.2.1]庚基、Het、芳基、或-C(=NH)-NH2 ；或R4 及R5 與彼等所附接之氮原子一起形成一基團，選自由吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、4-硫基嗎啉基、1,1-二氧化-硫基嗎啉基、氮雜環丁烷基、2,3-二氫異吲哚-1-基、四氫噻唑-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶基、六氫-1H-吖庚因基、六氫-1H-1,4-二吖庚因基、六氫-1,4-氧雜吖庚因基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、基、嘧啶基、吡基及三基所成之組群中，各基團選擇性經1、2、3或4個取代 基予以取代，各取代基獨立地選自烷基、鹵烷基、烷基羰基、鹵基、芳烷基、羥基、烷氧基、胺基、單-或二烷基胺基、胺基烷基、單-或二烷基胺基烷基、烷硫基、烷基硫基烷基、芳基、吡啶基、嘧啶基、選擇性經烷基取代之哌啶基或選擇性經芳烷基取代之吡咯啶基；R4a 及R5a 與彼等所附接之氮原子一起形成一基團，選自由吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、4-硫基嗎啉基、2,3-二氫異吲哚-1-基、四氫噻唑-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶基、六氫-1H-吖庚因基、六氫-1H-1,4-二吖庚因基、六氫-1,4-氧雜吖庚因基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、基、嘧啶基、吡基及三基所成之組群中，各基團選擇性經1、2、3或4個取代基予以取代，各取代基獨立地選自烷基、鹵烷基、鹵基、芳烷基、羥基、烷氧基、胺基、單-或二烷基胺基、烷硫基、烷基硫基烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；R6 為芳基1 或Het；R7 為氫、鹵素、烷基、芳基或Het； R8 為氫或烷基；R9 為酮基；或R8 及R9 一起形成基團-CH=CH-N=；R10 為氫、C1-6 烷基或芳基C1-6 烷基；R11 為氫或烷基；Z 為S或NR10 ；芳基 為一同素環，選自苯基、萘基、蒽基或四氫萘基，各自選擇性經1、2或3個取代基予以取代，各取代基獨立地選自羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單-或二烷基胺基、烷基、選擇性經苯基取代之C2-6 烯基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷基氧基、羧基、烷氧基羰基、胺基羰基、嗎啉基或單-或二烷基胺基羰基；芳基1 為一同素環，選自苯基、萘基、蒽基或四氫萘基，各自選擇性經1、2或3個取代基予以取代，各取代基獨立地選自羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單-或二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基氧基、羧基、烷氧基羰基、胺基羰基、嗎啉基、Het或單-或二烷基胺基羰基；Het 為一單環雜環，選自N -苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基或基；或 一雙環雜環，選自喹啉基、喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫苯并[1,4]二辛基或苯并[1,3]二茂基；各單環及雙環雜環選擇性經1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自鹵基、羥基、烷基或烷氧基；烷基 代表C1-6 烷基；其之N-氧化物或其之醫藥上可接受之鹽類。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3 為烷基、芳烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基、Het-烷基-O-烷基或苯基；R4 及R5 各自獨立地為氫、烷基、烷氧基烷基、芳烷基、Het-烷基、單-或二烷基胺基烷基、Het、芳基、或-C(=NH)-NH2 ；或R4 及R5 與彼等所附接之氮原子一起形成一基團，選自由吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、4-硫基嗎啉基、2,3-二氫異吲哚-1-基、四氫噻唑-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶基、六氫-1H-吖庚因基、六氫-1H-1,4-二吖庚因基、六氫-1,4-氧雜吖庚因基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、吡咯啉基、吡咯基、 咪唑啶基、吡唑啶基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、基、嘧啶基、吡基及三基所成之組群中，各基團選擇性經1、2、3或4個取代基予以取代，各取代基獨立地選自烷基、鹵烷基、烷基羰基、鹵基、芳烷基、羥基、烷氧基、胺基、單-或二烷基胺基、烷硫基、烷基硫基烷基、芳基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或選擇性經芳烷基取代之吡咯啶基；芳基 為一同素環，選自苯基、萘基、蒽基或四氫萘基，各自選擇性經1、2或3個取代基予以取代，各取代基獨立地選自羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單-或二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷基氧基、羧基、烷氧基羰基、胺基羰基、嗎啉基或單-或二烷基胺基羰基；烷基 代表C1-6 烷基。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為鹵基。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中p等於1。
  5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2 為C1-6 烷氧基。
  6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3 為芳基。
  7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中q等於1或2。
  8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4 及R5 代表 C1-6 烷基。
  9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4 及R5 代表與彼等所附接之氮原子一起形成一基團，選自由哌啶基或哌基所成組群中，該環各自選擇性經C1-6 烷基予以取代。
  10. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R6 為芳基1 。
  11. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R7 為氫。
  12. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物為一種式(Ia)化合物。
  13. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Z為S。
  14. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Z為NR10 。
  15. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為鹵基；R2 為C1-6 烷氧基；R3 為芳基；R4 及R5 為C1-6 烷基；或R4 及R5 與彼等所附接之氮原子一起形成一基團，選自由哌啶基或哌基所成組群中，該環各自選擇性經C1-6 烷基予以取代；R6 為芳基；R7 為氫；q 為1或2；p 為1；R10 為C1-6 烷基或苄基。
  16. 根據申請專利範圍第15項之化合物，其中R1 為溴基；R2 為甲氧基；R3 為苯基；R4 及R5 為甲基或乙基；或R4 及R5 與彼等所附接之氮原子一起形成一基團，選自由哌啶基或哌基所成組群中，該環各自選擇性經C1-4 烷基予以取代；R6 為苯基。
  17. 根據申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物，係用作一種醫藥品。
  18. 根據申請專利範圍第1至16項中之任一項之化合物，係用作一種供治療細菌性感染之醫藥品。
  19. 一種醫藥組成物，包含一種醫藥上可接受之載劑及作為活性成分之如申請專利範圍第1至16項之任一項所定義之化合物。
  20. 一種根據申請專利範圍第1至16項之任一項之化合物之用途，係用於製造供治療細菌性感染之醫藥品。
  21. 根據申請專利範圍第20項之用途，其中細菌性感染為一種經革蘭氏-陽性細菌之感染。
  22. 根據申請專利範圍第21項之用途，其中革蘭氏-陽性細菌為肺炎鏈球菌。
  23. 根據申請專利範圍第21項之用途，其中革蘭氏-陽性細菌為金黃葡萄球菌。
  24. 根據申請專利範圍第23項之用途，其中該金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus )為抗甲氧西林(methicillin)金黃色葡萄球菌。
  25. 根據申請專利範圍第20項之用途，其中該細菌感染為肺結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis) 之感染。
  26. 一種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法，其特徵在於根據下列反應流程： 在nBuLi之存在下，於一適當鹼及一適當溶劑之混合物中，藉使式(IIa)或(IIb)之中間體與式(III)之中間體反應，其中所有之變數如申請專利範圍第1項所定義；或若期望，遵照技藝已知之轉換法互相轉變式(Ia)或(Ib)之化合物，再者，若期望，藉以酸處理轉變式(Ia)或(Ib)之化合物為治療活性之無毒性酸加成鹽，或藉以鹼處理轉變成治療活性之無毒性鹼加成鹽，或相反地，藉以鹼處理轉變酸加成鹽成為游離鹼，或藉以酸處理轉變鹼加成鹽成為游離酸；及若期望，製備其之立體化學異構形式、四級胺或N -氧化物形式。
  27. 一種(a)根據申請專利範圍第1至16項之任一項之化合物及(b)一或多種其他抗菌劑之組合物。
  28. 一種產品，包含(a)一種根據申請專利範圍第1至16項之任一項之化合物，及(b)一或多種其他抗菌劑，成為一種供同時、分別或依序使用於治療細菌性感染之組合製劑。
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