ES2354755T3 - Derivados de quinolina antibacterianos. - Google Patents

Derivados de quinolina antibacterianos. Download PDF

Info

Publication number
ES2354755T3
ES2354755T3 ES07847817T ES07847817T ES2354755T3 ES 2354755 T3 ES2354755 T3 ES 2354755T3 ES 07847817 T ES07847817 T ES 07847817T ES 07847817 T ES07847817 T ES 07847817T ES 2354755 T3 ES2354755 T3 ES 2354755T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
compound
aryl
6alkyl
het
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES07847817T
Other languages
English (en)
Inventor
Jérôme Emile Georges GUILLEMONT
Ismet Dorange
David Francis Alain LANÇOIS
José Manuel VILLALGORDO-SOTO
Yvan René Ferdinand SIMONNET
Magali Madeleine Simone Motte
Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Anil Koul
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38048032&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2354755(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Application granted granted Critical
Publication of ES2354755T3 publication Critical patent/ES2354755T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Abstract

Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) con inclusión de cualquier forma estereoquímicamente isómera del mismo, en donde p es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4; q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4; R1 es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, -C=N-OR11, amino, mono- o di(alquil)amino, aminoalquilo, mono- o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, R5aR4aNalquilo, di(aril)alquilo, arilo, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-, o Het; R2 es hidrógeno, alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono- o di(alquil)amino, pirrolidino o un radical de fórmula en donde Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo; R3 es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo, Het-Oalquilo, Het-alquil-O-alquilo o fenilo ; R4 es hidrógeno o alquilo; R5 es -C(=NH)-NH2; arilalquilo; Het-alquilo; mono- o dialquilaminoalquilo; biciclo[2.2.1]heptilo; Het; o arilo; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por azetidinilo; 2,3-dihidroisoindol-1-ilo; tiazolidin-3-ilo; 1,2,3,6-tetrahidropiridilo; hexahidro-1H-azepinilo; hexahidro-1H-1,4-diazepinilo; hexahidro-1,4-oxazepinilo; 1,2,3,4tetrahidroisoquinolin- 2-ilo; 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo; 1,1-dióxido-tiomorfolinilo; cada radical sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, mono- o di-alquilaminoalquilo, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, arilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilalquilo, piridilo o pirimidinilo; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo constituido por piperidinilo o piperazinilo, sustituido cada uno con arilo, alquilcarbonilo, piperidinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilalquilo; R4a y R5a junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol1- ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, sustituido opcionalmente cada radical con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de alquilo, haloalquilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo; R6 es arilo1 o Het; R7 es hidrógeno, halo, alquilo, arilo o Het; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 forman juntos el radical -CH=CH-N=; R11 es hidrógeno o alquilo; arilo es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con fenilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o dialquilaminocarbonilo; arilo1 es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando opcionalmente sustituido cada uno con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o di-alquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, alquiltio, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het o mono- o dialquilaminocarbonilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, piperazina, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico y bicíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi; con la condición de que R5 es distinto de bencilo; un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.

Description

La presente invención se refiere a nuevos derivados sustituidos de quinolina útiles para el tratamiento de enfermedades bacterianas, con inclusión pero sin carácter limitante de enfermedades causadas por micobacterias patógenas tales como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. leprae, M. avium y M. marinum, o Estafilococos o Estreptococos patógenos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Mycobacterium tuberculosis es el agente causal de la tuberculosis (TB), infección grave y potencialmente fatal con distribución mundial. Estimaciones de la Organización Mundial de la Salud indican que más de 8 millones de personas contraen la TB cada año, y 2 millones de personas mueren anualmente de tuberculosis. En la última década, los casos de TB han aumentado 20% mundialmente, con la carga máxima en las comunidades más empobrecidas. Si continúan estas tendencias, la incidencia de la TB aumentará un 41% en los próximos 20 años. Cincuenta años después de la introducción de una quimioterapia eficaz, la TB sigue siendo, después del SIDA, la principal causa infecciosa de mortalidad de adultos del mundo. Factores de complicación de la TB epidémica son la aparición creciente de cepas multifármacoresistentes, y la simbiosis mortal con el HIV. Las personas que son HIV-positivas y se infectan con TB tienen una probabilidad 30 veces mayor de desarrollar TB activa que las personas que son HIV-negativas, y la TB es responsable de la muerte de una de cada tres personas con HIV/sida en todo el mundo.
Los métodos existentes para tratamiento de la tuberculosis implican todos ellos la combinación de agentes múltiples. Por ejemplo, el régimen recomendado por el Servicio de Salud Pública de los Estados Unidos es una combinación de isoniazida, rifampicina y pirazinamida durante dos meses, seguida por isoniazida y rifampicina solas durante cuatro meses más. Estos fármacos se continúan durante siete meses más en los pacientes infectados con HIV. En el caso de los pacientes infectados con cepas multifármacoresistentes de M. tuberculosis, se añaden a las terapias de combinación agentes tales como etambutol, estreptomicina, kanamicina, amikacina, capreomicina, etionamida, cicloserina, ciprofloxacino, y ofloxacino. No existe ningún agente individual que sea eficaz en el tratamiento clínico de la tuberculosis, ni combinación alguna de agentes que ofrezca la posibilidad de terapia con duración inferior a seis meses.
Existe una gran necesidad médica de nuevos fármacos que mejoren el tratamiento actual haciendo posibles regímenes que faciliten el cumplimiento del paciente y del suministrador. Los regímenes más cortos y aquéllos que requieren menos supervisión son la mejor manera de conseguir esto. La mayor parte del beneficio del tratamiento se consigue en los dos primeros meses, durante la fase intensiva, o bactericida, en la que se administran cuatro fármacos juntos; la carga bacteriana se reduce notablemente, y los pacientes se vuelven no infecciosos. La continuación de cuatro a seis meses, o fase de esterilización, se requiere para eliminar los bacilos persistentes y minimizar el riesgo de relapso. Un fármaco esterilizador potente que acortara el tratamiento a dos meses o menos sería extremadamente beneficioso. Se precisan también fármacos que faciliten el cumplimiento por requerir supervisión menos intensiva. Evidentemente, un compuesto que reduzca a la vez la duración total del tratamiento y la frecuencia de administración de fármacos proporcionaría el máximo beneficio.
Como factor de complicación de la TB epidémica está la incidencia creciente de cepas multifármacoresistentes o MDR-TB. Hasta 4% de todos los casos mundiales se consideran MDR-TB - los resistentes a los fármacos más eficaces del estándar de cuatro fármacos, isoniazida y rifampina. La MDR-TB es letal cuando no se trata y no puede tratarse adecuadamente por la terapia estándar, por lo que el tratamiento requiere hasta dos años de fármacos de "segunda línea". Estos fármacos son a menudo tóxicos, caros y marginalmente eficaces. En ausencia de una terapia eficaz, los pacientes de MCR-TB infecciosa continúan propagando la enfermedad, produciendo nuevas infecciones con cepas MDR-TB. Existe una gran necesidad médica de un nuevo fármaco con un nuevo mecanismo de acción, que sea capaz de demostrar actividad contra las cepas fármaco-resistentes, en particular las cepas MDR.
El término "fármaco-resistente", como se utiliza anteriormente en esta memoria o en lo sucesivo, es un término bien comprendido por las personas expertas en microbiología. Un Mycobacterium fármaco-resistente es un Mycobacterium que ya no es sensible a al menos un fármaco previamente eficaz, que ha desarrollado la capacidad de resistir el ataque antibiótico por al menos un fármaco previamente eficaz. Una cepa fármaco-resistente puede transmitir dicha capacidad de resistencia a su progenie. Dicha resistencia puede ser debida a mutaciones genéticas aleatorias en la célula bacteriana que alteran su sensibilidad a un solo fármaco o fármacos diferentes.
La tuberculosis MDR es una forma específica de tuberculosis fármaco-resistente debida a una bacteria resistente a al menos isoniazida y rifampicina (con o sin resistencia a otros fármacos), que en el momento actual son los dos fármacos anti-TB más potentes. Así pues, siempre que se utiliza anteriormente o lo sucesivo en esta memoria "fármaco-resistente" incluye resistencia a multifármacos.
Otro factor en el control de la TB epidémica es el problema de la TB latente. A pesar de décadas de programas de control de la tuberculosis (TB), aproximadamente 2 mil millones de personas están infectadas por M. tuberculosis, si bien asintomáticamente. Aproximadamente el 10% de estos individuos se encuentran en riesgo de desarrollar TB activa durante su vida. La epidemia global de TB se ve alimentada por la infección de pacientes de HIV con TB y la aparición de cepas de TB multifármaco-resistentes. La reactivación de la TB latente es un factor de alto riesgo al desarrollo de la enfermedad y da cuenta del 32% de los fallecimientos en los individuos infectados por HIV. Para controlar la TB epidémica, la necesidad estriba en descubrir nuevos fármacos que puedan destruir los bacilos durmientes o latentes. La TB durmiente puede llegar a reactivarse para causar enfermedad por varios factores tales como la supresión de la inmunidad del hospedador por el uso de agentes inmunosupresores tales como anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral a o el interferón ?. En el caso de los pacientes HIV-positivos, el único tratamiento profiláctico disponible para la TB latente consiste en regímenes de dos a tres meses de rifampicina y pirazinamida. La eficacia del régimen de tratamiento no está clara todavía, y adicionalmente la duración de los tratamientos es una limitación importante en los ambientes de recursos limitados. Por consiguiente, hay una necesidad drástica de identificar nuevos fármacos, que puedan actuar como agentes quimioprofilácticos para los individuos que albergan bacilos de TB latentes.
Los bacilos tuberculosos entran en los individuos sanos por inhalación; los mismos son fagocitados por los macrófagos alveolares de los pulmones. Esto conduce a una respuesta inmune potente y formación de granulomas, que están constituidos por macrófagos infectados con M. tuberculosis rodeados por células T. Después de un periodo de 6-8 semanas, la respuesta inmune del hospedador causa la muerte de las células infectadas por necrosis y acumulación de material caseoso con ciertos bacilos extracelulares, rodeados por macrófagos, células epitelioides y capas de tejido linfoide en la periferia. En el caso de los individuos sanos, la mayor parte de las micobacterias son destruidas en estos ambientes, pero una pequeña proporción de bacilos sobreviven todavía y se cree que existen en un estado hipometabólico no replicante, y son tolerantes a la destrucción por los fármacos anti-TB como isoniazida. Estos bacilos pueden permanecer en los ambientes fisiológicos alterados incluso durante toda la vida del individuo sin presentar síntoma clínico alguno de enfermedad. Sin embargo, en el 10% de los casos estos bacilos latentes pueden reactivarse para causar enfermedad. Una de las hipótesis acerca del desarrollo de estas bacterias persistentes es el entorno pato-fisiológico en las lesiones humanas, a saber, tensión de oxígeno reducida, limitación de nutrientes, y pH ácido. Estos factores han sido postulados como responsables de hacer estas bacterias fenotípicamente tolerantes a los principales fármacos anti-micobacterianos.
Además del tratamiento de la TB epidémica, existe el problema emergente de resistencia a los agentes antibióticos de primera línea. Algunos ejemplos importantes incluyen Streptococcus pneumoniae penicilina-resistente, enterococos vancomicina-resistentes, Staphylococcus aureus meticilina-resistente, y Salmonellas multi-resistentes.
Las consecuencias de la resistencia a los agentes antibióticos son graves. Las infecciones causadas por los microbios resistentes no responden al tratamiento, dando como resultado enfermedad prolongada y mayor riesgo de muerte. Los fallos del tratamiento conducen también a periodos de infectividad más largos, que aumentan los números de personas infectadas que se mueven en la comunidad y exponen así a la población general al riesgo de contraer una infección por una cepa resistente.
Los hospitales son un componente crítico del problema de resistencia antimicrobiana en todo el mundo. La combinación de pacientes altamente susceptibles, el uso intensivo y prolongado de antimicrobianos, e infección cruzada ha dado como resultado infecciones con patógenos bacterianos altamente resistentes.
La automedicación con antimicrobianos es otro factor importante que contribuye a la resistencia. Los antimicrobianos automedicados pueden ser innecesarios, se dosifican a menudo inadecuadamente, o pueden no contener cantidades adecuadas del fármaco activo.
El cumplimiento por los pacientes del tratamiento recomendado es otro problema importante. Los pacientes olvidan tomar la medicación, interrumpen su tratamiento cuando comienzan a sentirse mejor, o pueden ser incapaces de seguir un tratamiento completo, creando con ello un ambiente ideal para que los microbios se adapten en lugar de ser destruidos.
Debido a la resistencia emergente a múltiples antibióticos, los médicos se ven enfrentados a infecciones para las cuales no existe terapia eficaz alguna. La morbilidad, la mortalidad, y los costes financieros de tales infecciones imponen una carga creciente para los sistemas de atención sanitaria en todo el mundo.
Por consiguiente, existe una gran necesidad de nuevos compuestos para tratar las infecciones bacterianas, especialmente las infecciones micobacterianas, que incluyen infecciones por micobacterias fármaco-resistentes y latentes, así como otras infecciones bacterianas, especialmente las causadas por cepas bacterianas resistentes.
5
10
15
20
25
30
35
Los documentos WO 2004/011436, WO 2005/070924, WO 2005/070430 y WO 2005/075428 describen ciertos derivados de quinolina sustituidos que tienen actividad contra Mycobacterias, en particular contra Mycobacterium tuberculosis. WO 2005/117875 describe derivados de quinolina sustituidos que tienen actividad contra cepas micobacterianas resistentes. WO 2006/067048 describe derivados de quinolina sustituidos que tienen actividad contra la tuberculosis latente. Un compuesto particular de estos derivados de quinolina sustituidos se describe en Science (2005), 307, 223-227 y su modo de acción se describe en WO 2006/035051.
Otras quinolinas sustituidas se describen en US-5.965.572 (Estados Unidos de América) para el tratamiento de infecciones resistentes a antibióticos y en WO 00/34265 para inhibir el crecimiento de microorganismos bacterianos.
El propósito de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos, en particular derivados de quinolina sustituidos, que tienen la propiedad de inhibir el crecimiento bacteriano, especialmente de micobacterias pero también de otras bacterias tales como Estreptococos y Estafilococos, y los compuestos son por consiguiente útiles para el tratamiento de enfermedades bacterianas, particularmente aquellas enfermedades causadas por bacterias patógenas tales como Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus o Mycobacterium tuberculosis (con inclusión de la enfermedad latente y con inclusión de cepas de M. tuberculosis fármaco-resistentes), M. bovis, M. leprae, M. avium y M. marinum.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos derivados de quinolina sustituidos de acuerdo con la fórmula (Ia) o (Ib)
imagen1
con inclusión de cualquier forma estereoquímicamente isómera de los mismos, en donde
p es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
R1 es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, -C=N-OR11, amino, mono- o di(alquil)amino, aminoalquilo, mono- o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, R5aR4aNalquilo, di(aril)alquilo, arilo, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-, o Het;
R2 es hidrógeno, alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono- o di(alquil)amino, pirrolidino o un radical de fórmula
imagen2
en donde Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo;
R3 es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo, Het-Oalquilo, Het-alquil-O-alquilo o
imagen3
R4 es hidrógeno o alquilo;
R5 es -C(=NH)-NH2; arilalquilo; Het-alquilo; mono-o dialquilaminoalquilo; biciclo[2.2.1]heptilo; Het; o arilo; o
R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por azetidinilo; 2,3-dihidroisoindol-1-ilo; tiazolidin-3-ilo; 1,2,3,6tetrahidropiridilo; hexahidro-1H-azepinilo; hexahidro-1H-1,4-diazepinilo; hexahidro-1,4oxazepinilo; 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo; 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo; 1,1-dióxidotiomorfolinilo; cada radical sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, mono- o dialquilaminoalquilo, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, arilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilalquilo, piridilo o pirimidinilo; o
R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo constituido por piperidinilo o piperazinilo, sustituido cada uno con arilo, alquilcarbonilo, piperidinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilalquilo;
R4a y R5a junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, sustituido opcionalmente cada radical con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de arilo, haloalquilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo;
R6 es arilo1 o Het;
R7 es hidrógeno, halo, alquilo, arilo o Het;
R8 es hidrógeno o alquilo;
R9
es oxo; o
R8 y R9 forman juntos el radical -CH=CH-N=; R11
es hidrógeno o alquilo;
arilo es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con fenilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o dialquilaminocarbonilo;
arilo1 es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando opcionalmente sustituido cada uno con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, alquiltio, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het o mono- o dialquilaminocarbonilo;
Het es un heterociclo monocíclico seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, piperazina, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico y bicíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;
con la condición de que R5 es distinto de bencilo;
los N-óxidos de los mismos, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o los
solvatos de los mismos.
Siempre que se utiliza en esta memoria, debe entenderse que el término "compuestos de fórmula (Ia)
o (Ib)" o "compuestos de acuerdo con la invención" incluye también sus sales farmacéuticamente aceptables
o sus formas de N-óxido o sus solvatos.
Los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) están interrelacionados en el sentido de que v.g. un compuesto de acuerdo con la fórmula (Ib), en la que R9 es igual a oxo y R8 es igual a hidrógeno, es el equivalente tautómero de un compuesto de acuerdo con la fórmula (Ia) en la que R2 es igual a hidroxi (tautomería cetoenólica).
En la definición de Het, deben considerarse incluidas todas las formas isómeras posibles de los heterociclos; por ejemplo, pirrolilo comprende 1H-pirrolilo y 2H-pirrolilo.
El arilo, arilo1 o Het enumerados en las definiciones de los sustituyentes de los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) (véase por ejemplo R3 o R6) como se mencionan anteriormente en esta memoria o en lo sucesivo pueden estar unidos al resto de la molécula de fórmula (Ia) o (Ib) por cualquier carbono o heteroátomo del anillo en caso apropiado, si no se especifica otra cosa. Así, por ejemplo, cuando Het es imidazolilo, el mismo puede ser 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo y análogos.
Las líneas trazadas desde los sustituyentes al interior de los sistemas de anillo indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos del anillo adecuados.
Las sales farmacéuticamente aceptables como se mencionan anteriormente en esta memoria o en lo sucesivo debe entenderse que comprenden las formas de sal de adición de ácido terapéuticamente activas y no tóxicas que pueden formar los compuestos de acuerdo con la fórmula (Ia) o la fórmula (Ib). Dichas sales de adición de ácido pueden obtenerse por tratamiento de la forma de base de los compuestos de acuerdo con la fórmula (Ia) o la fórmula (Ib) con ácidos apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo hidrácidos halogenados, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) que contienen protones ácidos pueden convertirse en sus formas de sal de adición de metal o amina terapéuticamente activas y no tóxicas por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las sales farmacéuticamente aceptables como se mencionan anteriormente en esta memoria o en lo sucesivo debe entenderse que comprenden también las formas de sal de adición de metal o amina terapéuticamente activas y no tóxicas (formas de sal de adición de base) que pueden formar los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib). Formas apropiadas de sal de adición de base comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, v.g. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y análogas, sales como bases orgánicas, v.g, aminas primarias, secundarias y terciarias alifáticas y aromáticas tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3propanodiol, sales de hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y análogas.
Inversamente, dichas formas de sal de adición de ácido o base pueden convertirse en las formas libres por tratamiento con una base o un ácido apropiados.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" comprende también las sales de amonio cuaternario (aminas cuaternarias) que pueden formar los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) por reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) y un agente de cuaternización apropiado, tal como, por ejemplo, un C1-6alquil-haluro, arilC1-6alquil-haluro, C1-6alquilcarbonil-haluro, arilcarbonil-haluro, HetC1-6alquil-haluro o Hetcarbonil-haluro, v.g. yoduro de metilo o yoduro de bencilo. Preferiblemente, Het representa un heterociclo monocíclico seleccionado de furanilo o tienilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de benzofuranilo o benzotienilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado independientemente cada sustituyente del grupo de halo, alquilo y arilo. Preferiblemente, el agente de cuaternización es C1-6alquilhaluro. Pueden utilizarse también otras sustancias reaccionantes con grupos lábiles satisfactorios, tales como trifluorometanosulfonatos de C1-6alquilo, metanosulfonatos de C1-6alquilo, y p-toluenosulfonatos de C1-6alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato, acetato, triflato, sulfato, sulfonato. Preferiblemente, el contraión es yodo. El contraión de elección puede introducirse utilizando resinas cambiadoras de iones.
EL término solvato comprende los hidratos y las formas de adición de disolvente que pueden formar los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), así como las sales de los mismos. Ejemplos de tales formas son v.g. hidratos, alcoholatos y análogos.
En el marco de esta solicitud, debe entenderse inherentemente que un compuesto de acuerdo con la invención comprende toda las formas estereoquímicamente isómeras del mismo. El término "formas estereoquímicamente isómeras", tal como se utiliza anteriormente en esta memoria o en lo sucesivo, define todas las formas estereoisómeras posibles que pueden poseer los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib), y sus N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales. A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles.
En particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en los radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que contienen enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E (entgegen) o Z (zusammen) en dicho enlace doble. Los términos cis, trans, R, S, E, y Z son bien conocidos por las personas expertas en la técnica.
Las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) deben entenderse obviamente abarcadas dentro del alcance de esta invención.
De especial interés son aquellos compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) que son estereoquímicamente puros.
Siguiendo las convenciones de la nomenclatura CAS, cuando están presentes en una molécula dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida, se asigna un descriptor R o S (basándose en la regla de secuencias de Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de número más bajo, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica utilizando descriptores relativos [R*,R*] o [R*,S*], donde R* se especifica siempre como el centro de referencia y [R*,R*] indica centros con la misma quiralidad y [R*,S*] indica centros de quiralidad distinta. Por ejemplo, si el centro quiral de número más bajo en la molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R, el estereodescriptor se especificaría como S[R*,S*]. Si se utilizan "a" y "ß": la posición del sustituyente de prioridad máxima en el átomo de carbono asimétrico del sistema de anillos que tiene el número de anillo más bajo, se encuentra siempre arbitrariamente en la posición "a" del plano medio determinado por el sistema de anillos. La posición del sustituyente de prioridad máxima en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos con relación a la posición del sustituyente de prioridad máxima en el átomo de referencia se denomina "a", si se encuentra en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillos, o "ß", si se encuentra en el otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillos.
Cuando se indica una forma estereoisómera específica, esto significa que dicha forma está sustancialmente libre, es decir asociada con menos de 50%, preferiblemente con menos de 20%, más preferiblemente menos de 10%, aún más preferiblemente menos de 5%, todavía más preferible menos de 2% y muy preferiblemente menos de 1% del otro u otros isómeros. Así, cuando un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) se especifica por ejemplo como (R,S), esto significa que el compuesto está sustancialmente exento del isómero (S,R).
Los compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib), y algunos de los compuestos intermedios tienen invariablemente al menos dos centros estereogénicos en su estructura, lo que puede conducir a, como mínimo, cuatro estructuras estereoquímicamente diferentes.
Los compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib) pueden sintetizarse en la forma de mixturas, en particular mixturas racémicas, de enantiómeros que pueden separarse unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib) pueden convertirse en las formas de sal diastereoméricas correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereoméricas se separan subsiguientemente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada, y los enantiómeros se liberan de las mismas por medio de álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib) implica cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras pueden derivarse también de las formas estereoquímicamente isómeras puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con tal que la reacción transcurra estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Debe entenderse que las formas tautómeras de los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) comprenden aquellos compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde v.g. un grupo enol se convierte en un grupo ceto (tautomería ceto-enólica). Las formas tautómeras de los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) o de los compuestos intermedios de la presente invención debe entenderse que están abarcadas dentro del ámbito de esta invención.
Debe entenderse que las formas de N-óxido de los presentes compuestos comprenden los compuestos de fórmulas (Ia) o (Ib) en donde uno o varios átomos de nitrógeno terciarios están oxidados al denominado N-óxido.
Los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) pueden convertirse en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de oxidación en N puede llevarse a cabo generalmente por reacción del material de partida de fórmula (Ia) o (Ib) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, v.g. peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico halosustituido, v.g. ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos,
v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, v.g. hidroperóxido de t-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, v.g. etanol y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g. 2butanona, hidrocarburos halogenados, v.g. diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
En el contexto de esta solicitud de patente, debe entenderse inherentemente que un compuesto de acuerdo con la invención comprende todas las combinaciones de isótopos de sus elementos químicos. En el contexto de esta solicitud, un elemento químico, en particular cuando se menciona en relación con un compuesto de acuerdo con la fórmula (Ia) o (Ib), comprende todos los isótopos y mezclas de isótopos de este elemento, sean existentes naturalmente o producidas por síntesis, con la abundancia natural o en una forma isotópicamente enriquecida. En particular, cuando se menciona hidrógeno, debe entenderse que se hace referencia a 1H, 2H, 3H y mixturas de los mismos; cuando se menciona carbono, debe entenderse que se hace referencia a 11C, 12C, 13C, 14C y mixturas de los mismos; cuando se menciona nitrógeno, debe entenderse que se hace referencia a 13N, 14N, 15N y mixturas de los mismos; cuando se menciona oxígeno, debe entenderse que se hace referencia a 14O, 15O, 16O, 17O, 18O y mixturas de los mismos; y cuando se menciona flúor, debe entenderse que se hace referencia a 18F, 19F y mixturas de los mismos.
Un compuesto de acuerdo con la invención comprende inherentemente por tanto un compuesto con uno o más isótopos de uno o más elementos, y mixturas de los mismos, con inclusión de un compuesto radiactivo, denominado también compuesto radiomarcado, en donde uno o más átomos no radiactivos se han reemplazado por uno de sus isótopos radiactivos. Por el término "compuesto radiomarcado" se entiende cualquier compuesto de acuerdo con la fórmula (Ia) o (Ib), una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o una forma de N-óxido de los mismos o un solvato de los mismos, que contiene al menos un átomo radiactivo. Por ejemplo, un compuesto puede estar marcado con positrón o con isótopos radiactivos emisores gamma. Para las técnicas de fijación de radioligando (ensayo de receptores de membrana), el átomo 3H o el átomo 125I es el átomo de elección a reemplazar. Para formación de imágenes, los isótopos radiactivos emisores de positrones (PET) utilizados más comúnmente son 11C, 18F, 15O y 13N, todos los cuales se producen en aceleradores y tienen semi-vidas de 20, 100, 2 y 10 minutos respectivamente. Dado que las semi-vidas de estos isótopos radiactivos son tan cortas, únicamente es factible utilizar los mismos en instituciones que dispongan de un acelerador in situ para su producción, lo cual limita su utilización. Los más ampliamente utilizados de éstos son 18F, 99mTc, 201Tl y 123I. La manipulación de estos isótopos radiactivos, su producción, aislamiento e incorporación en una molécula son conocidos por las personas expertas.
En particular, el átomo radiactivo se selecciona del grupo de hidrógeno, carbono, nitrógeno, azufre, oxígeno y halógeno. Preferiblemente, el átomo radiactivo se selecciona del grupo de hidrógeno, carbono y halógeno.
En particular, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de 1H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br,76Br, 77Sr y 82Br. Preferiblemente, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de 3H, 11C y 18F.
En el contexto de esta solicitud, alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con ciano, hidroxi, C1-6alquiloxi u oxo. Preferiblemente, alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico de 3 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o C1-6alquiloxi.
Preferiblemente alquilo es metilo, etilo o ciclohexilmetilo, más preferiblemente metilo o etilo. Una realización interesante de alquilo en todas las definiciones utilizadas anteriormente o en lo sucesivo en esta memoria es C1-6alquilo, que representa un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como por ejemplo metilo, etilo, propilo, 2-metil-etilo, pentilo, hexilo y análogos. Un subgrupo preferido de C1-6alquilo es C1-4alquilo que representa un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono tal como por ejemplo metilo, etilo, propilo, 2-metil-etilo y análogos.
En el contexto de esta solicitud, C2-6alquenilo es un radical hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene un enlace doble tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y análogos; C2-6alquinilo es un radical hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene un enlace triple tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y análogos; C3-6cicloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
En el contexto de esta solicitud, halo es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo, y haloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos halo. Preferiblemente, halo es bromo, fluoro o cloro; en particular cloro o bromo. Preferiblemente, haloalquilo es polihaloC1-6alquilo que se define como C1-6alquilo mono- o polihalosustituido, por ejemplo, metilo con uno o más átomos fluoro, por ejemplo, difluorometilo o trifluorometilo, 1,1-difluoro-etilo y análogos. En el caso de que más de un átomo halo esté unido a un grupo alquilo o C1-6alquilo dentro de la definición de haloalquilo o polihaloC1-6alquilo, los mismos pueden ser iguales o diferentes.
Una primera realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde
p es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
R1 es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, haloalquilo,
hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, -C=N-OR11, amino, mono o di(alquil)amino,
aminoalquilo, mono o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono
o di(alquil)aminocarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, R5aR4aNalquilo, di(aril)alquilo, arilo, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-, o Het;
R2 es hidrógeno, alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o di(alquil)amino, pirrolidino o un radical de fórmula
imagen4
en donde Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo;
R3 es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil-O-alquilo, o
imagen5
R4 es hidrógeno o alquilo;
R5 es -C(=NH)-NH2; arilalquilo; Het-alquilo; mono- o dialquilaminoalquilo; Het; o arilo; o
R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por 2,3-dihidroisoindol-1-ilo; tiazolidin-3-ilo; 1,2,3,6-tetrahidropiridilo; hexahidro-1H-azepinilo; hexahidro-1H-1,4-diazepinilo; hexahidro-1,4-oxazepinilo; 1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-2-ilo o 2,5-diazabiciclo[2.2]heptilo; estando cada radical sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, y seleccionándose independientemente cada sustituyente de alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, arilo, piridilo o pirimidilo; o
5
15
25
35
45
R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por piperidinilo o piperazinilo, sustituido cada uno con arilo, alquilcarbonilo, piperidinilo o pirrolidinilo, opcionalmente sustituido con arilalquilo;
R4a y R5a junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, estando cada radical sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, y seleccionándose cada sustituyente independiente de alquilo, haloalquilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo;
R6 es arilo1 o Het;
R7 es hidrógeno, halo, alquilo, arilo o Het;
R8 es hidrógeno o alquilo;
R9
es oxo; o
R8 y R9 forman juntos el radical -CH=CH-N=; R11
es hidrógeno o alquilo;
arilo es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, o fenilo o mono- o dialquilaminocarbonilo;
arilo1 es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, alquiltio, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het o mono- o dialquilaminocarbonilo;
Het es un heterociclo monocíclico seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, piperazina, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico y bicíclico opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;
con la condición de R5 es distinto de bencilo.
Una segunda realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde
p es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
R1 es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, haloC1-6alquilo, hidroxi, C1-6alquiloxi, C1-6alquiltio, C1-6alquiltioC1-6alquilo, -C=N-OR11, amino, mono o di(C1-6alquil)amino, aminoC1-6alquilo, mono o di(C1-6alquil)aminoC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilaminoC1-6alquilo, aminocarbonilo, mono o di(C1-6alquil)aminocarbonilo, arilC1-6alquilo, arilcarbonilo, R5aR4aNC1-6alquilo, di(aril)C1-6alquilo, arilo, R5aR4aN-, R5aR4aNC(=O)-, o Het;
R2 es hidrógeno, C1-6alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, C1-6alquiloxiC1-6alquiloxi, C1-6alquiltio, mono o di(C1-6alquil)amino, pirrolidino o un radical de fórmula
imagen4
en donde Y es CH2, O, S, NH o N-C1-6alquilo;
R3 es C1-6alquilo, arilC1-6alquilo, aril-O-C1-6alquilo, aril-C1-6alquil-O-C1-6alquilo, arilo, aril-arilo, Het, Het-C1-6alquilo, Het-O-C1-6alquilo, Het-C1-6alquil-O-C1-6alquilo, o
imagen6
R4 es hidrógeno o C1-6alquilo;
5 R5 es -C(=NH)-NH2; arilC1-6alquilo; Het-C1-6alquilo; mono- o diC1-6alquilaminoC1-6alquilo; biciclo[2.2.1]heptilo; Het; o arilo; o
R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por azetidinilo; 2,3-dihidroisoindol-1-ilo; tiazolidin-3-ilo; 1,2,3,6tetrahidropiridilo; hexahidro-1H-azepinilo; hexahidro-1H-1,4-diazepinilo; hexahidro-1,4
10 oxazepinilo; 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo; 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo; o 1,1-dióxidotiomorfolinilo; estando cada radical sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, y seleccionándose independientemente cada sustituyente de C1-6alquilo, haloC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, halo, arilC1-6alquilo, hidroxi, C1-6alquiloxi, amino, mono-o diC1-6alquilamino, mono- o diC1-6alquilaminoC1-6alquilo, C1-6alquiltio, C1-6alquiloxiC1-6alquilo,
15 C1-6alquiltioC1-6alquilo, arilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con C1-6alquilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilC1-6alquilo, piridilo o pirimidilo; o
R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por piperidinilo o piperazinilo, sustituido cada uno con arilo, C1-6alquilcarbonilo, piperidinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilC1-6alquilo;
20 R4a y R5a junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo,
25 pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, estando cada radical sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, y seleccionándose cada sustituyente independiente de C1-6alquilo, haloC1-6alquilo, halo, arilC1-6alquilo, hidroxi, C1-6alquiloxi, amino, mono- o di C1-6alquilamino, C1-6alquiltio, C1-6alquiltioC1-6alquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo;
30 R6 es arilo1 o Het;
R7 es hidrógeno, halo, C1-6alquilo, arilo o Het;
R8 es hidrógeno o C1-6alquilo;
R9 es oxo; o
R8 y R9 forman juntos el radical -CH=CH-N=;
R11
35 es hidrógeno o C1-6alquilo;
arilo es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o diC1-6alquilamino, C1-6alquilo, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con fenilo,
40 haloC1-6alquilo, C1-6alquiloxi, haloC1-6alquiloxi, carboxilo, C1-6alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o di C1-6alquilaminocarbonilo;
arilo1 es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o
45 diC1-6alquilamino, C1-6alquilo, haloC1-6alquilo, C1-6alquiloxi, C1-6alquiltio, haloC1-6alquiloxi, carboxilo, C1-6alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het o mono-o diC1-6alquilaminocarbonilo;
Het es un heterociclo monocíclico seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, piperazina, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 50 piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico y bicíclico opcionalmente sustituido
con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de halo, hidroxi, C1-6alquilo o C1-6alquiloxi;
con la condición de que R5 es distinto de bencilo.
Una tercera realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde
p es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
R1 es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, polihaloC1-6alquilo, hidroxi, C1-6alquiloxi, C1-6alquiltio, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiltioC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, -C=N-OR11, amino, mono o di(C1-6alquil)amino, aminoC1-6alquilo, mono o di(C1-6alquil)aminoC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilaminoC1-6alquilo, aminocarbonilo, mono o di(C1-6alquil)aminocarbonilo, arilC1-6alquilo, arilcarbonilo, R5aR4aNC1-6alquilo, di(aril)C1-6alquilo, arilo, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-, o Het;
R2 es hidrógeno, C1-6alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, C1-6alquiloxiC1-6alquiloxi, C1-6alquiltio, mono o di(C1-6alquil)amino, pirrolidino o un radical de fórmula
imagen4
en donde Y es CH2, O, S, NH o N-C1-6alquilo;
R3 es C1-6alquilo, C1-6cicloalquilo, arilC1-6alquilo, aril-O-C1-6alquilo, aril-C1-6alquil-O-C1-6alquilo, arilo, Het, Het-C1-6alquilo, Het-O-C1-6alquilo, o Het-C1-6alquil-O-C1-6alquilo, o
imagen7
R3a
es hidrógeno, ciano, C1-6alquilo, C1-6cicloalquilo, arilC1-6alquilo, aril-O-C1-6alquilo, arilC1-6alquilO-C1-6alquilo, arilo, Het, Het-C1-6alquilo, Het-O-C1-6alquilo o HetC1-6alquil-O-C1-6alquilo;
R4 es hidrógeno o C1-6alquilo;
R5 es -C(=NH)-NH2; arilC1-6alquilo; Het-C1-6alquilo; mono- o diC1-6alquilaminoC1-6alquilo; Het; o arilo; o
R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por 2,3-dihidroisoindol-1-ilo; tiazolidin-3-ilo; 1,2,3,6-tetrahidropiridilo; hexahidro-1H-azepinilo; hexahidro-1H-1,4-diazepinilo; hexahidro-1,4-oxazepinilo; 1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-2-ilo o 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo; estando cada radical sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, y seleccionándose independientemente cada sustituyente de C1-6alquilo, haloC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, halo, arilC1-6alquilo, hidroxi, C1-6alquiloxi, amino, mono- o diC1-6alquilamino, C1-6alquiltio, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiltioC1-6alquilo, arilo, piridilo o pirimidilo; o
R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por piperidinilo o piperazinilo, sustituido cada uno con arilo, C1-6alquilcarbonilo, piperidinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilC1-6alquilo;
R4a y R5a junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, estando cada radical sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, y seleccionándose cada sustituyente independiente de C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, halo, arilC1-6alquilo, hidroxi, C1-6alquiloxi, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, amino, mono-o di C1-6alquilamino, C1-6alquiltio, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiltioC1-6alquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo;
R6 es arilo1 o Het;
R7 es hidrógeno, halo, C1-6alquilo, arilo o Het;
R8 es hidrógeno o C1-6alquilo;
R9 es oxo; o
R8 y R9 forman juntos el radical -CH=CH-N=; R11
es hidrógeno o C1-6alquilo;
arilo es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o diC1-6alquilamino, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, C1-6alquiloxi, haloC1-6alquiloxi, carboxilo, C1-6alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o di(C1-6alquil)aminocarbonilo;
arilo1 es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o di(C1-6alquil)amino, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, C1-6alquiloxi, C1-6alquiltio, haloC1-6alquiloxi, carboxilo, C1-6alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het o mono-o di(C1-6alquil)aminocarbonilo;
Het es un heterociclo monocíclico seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico y bicíclico opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de halo, hidroxi, C1-6alquilo o C1-6alquiloxi;
con la condición de que R5 es distinto de bencilo.
Una cuarta realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se han mencionado anteriormente en esta memoria como realización interesante, en donde R1 es hidrógeno, ciano, halo, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, arilalquilo, di(aril)alquilo, arilo, o Het; en particular R1 es hidrógeno, halo, arilo, Het, alquilo o alquiloxi; de modo más particular R1 es hidrógeno o halo. Muy preferiblemente, R1 es halo, en particular bromo. O R1 representa formilo, carboxilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, -C=N-OR11, amino, mono- o di(alquil)amino, aminoalquilo, mono- o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, arilcarbonilo, R5aR4aNalquilo, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-.
Una quinta realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se han mencionado anteriormente en esta memoria como realización interesante en donde p es igual a 1.
Una sexta realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado anteriormente en esta memoria como realización interesante, en donde R2 es hidrógeno, alquiloxi o alquiltio, en particular hidrógeno, C1-6alquiloxi o C1-6alquiltio. De modo más particular, R2 es C1-6alquiloxi, preferiblemente metiloxi.
Una séptima realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se han mencionado anteriormente en esta memoria como realización interesante, en donde R3 es alquilo, arilalquilo, arilo, o Het; en particular C1-6alquilo, arilC1-6alquilo, arilo, o Het; de modo más particular C1-6alquilo, fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, arilC1-6alquilo en donde aril representa fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido, o Het; de modo aún más particular fenilo, naftilo, arilC1-6alquilo en donde aril representa fenilo o naftilo.
Una octava realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se han mencionado anteriormente en esta memoria como realización interesante en donde q es igual a 3.
Una novena realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado anteriormente en esta memoria como realización interesante en donde R4 es hidrógeno o alquilo; en particular hidrógeno o C1-6alquilo; de modo más particular hidrógeno o metilo; y de modo aún más particular metilo.
Una décima realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado anteriormente en esta memoria como realización interesante en donde R5 es -C(=NH)-NH2; Het-alquilo; mono- o dialquilaminoalquilo; Het; biciclo[2.2.1]heptilo o arilo; en particular R5 es -C=NH)-NH2; Het-alquilo; Het; mono- o dialquilaminoalquilo; o biciclo[2.2.1]heptilo; de modo más particular R5 es -C(=NH)-NH2; Het-alquilo; Het; o biciclo[2.2.1]heptilo.
Una undécima realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se mencionan anteriormente en esta memoria como realización interesante en donde R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por azetidinilo; 2,3-dihidroisoindol-1-ilo; tiazolidin-3-ilo; 1,2,3,6-tetrahidropiridilo; hexahidro-1Hazepinilo; hexahidro-1H-1,4-diazepinilo; hexahidro-1,4-oxazepinilo; 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo; 2,5diazabiciclo[2.2.1]heptilo; 1,1-dióxido-tiomorfolinilo; estando cada radical sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, mono- o dialquilaminoalquilo, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, arilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilalquilo, piridilo o pirimidinilo; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo constituido por piperidinilo o piperazinilo, sustituido cada uno con arilo, alquilcarbonilo, piperidinilo o pirrolidinilo sustituido opcionalmente con arilalquilo; en particular R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo constituido por azetinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo o hexahidro-1Hazepinilo; estando cada radical sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de alquilo o arilalquilo; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo constituido por piperidinilo o piperazinilo, sustituido cada uno con arilo, alquilcarbonilo, piperidinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilalquilo; de modo más particular R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo constituido por azetidinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo
o hexahidro-1H-azepinilo; estando cada radical sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de C1-6alquilo o arilC1-6alquilo; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo constituido por piperidinilo o piperazinilo, sustituido cada uno con arilo, C1-6alquilcarbonilo, piperidinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilC1-6alquilo.
Una duodécima realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado anteriormente en esta memoria como realización interesante en donde R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo constituido por azetidinilo; 2,3-dihidroisoindol-1-ilo; tiazolidin-3-ilo; 1,2,3,6tetrahidropiridilo; hexahidro-1H-azepinilo; hexahidro-1H-1,4-diazepinilo; hexahidro-1,4-oxazepinilo; 1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-2-ilo; 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo; 1,1-dióxido-tiomorfolinilo; estando cada radical sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono-o dialquilamino, mono- o dialquilaminoalquilo, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, arilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilalquilo, piridilo o pirimidinilo; en particular R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo constituido por azetidinilo; 2,3-dihidroisoindol-1-ilo; tiazolidin-3-ilo; 1,2,3,6-tetrahidropiridilo; hexahidro1H-azepinilo; hexahidro-1H-1,4-diazepinilo; hexahidro-1,4-oxazepinilo; 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo; 2,5diazabiciclo[2.2.1]heptilo; 1,1-dióxido-tiomorfolinilo; estando cada radical sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de C1-6alquilo, haloC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, halo, arilC1-6alquilo, hidroxi, C1-6alquiloxi, amino, mono- o diC1-6alquilamino, mono- o diC1-6alquilaminoC1-6alquilo, C1-6alquiltio, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiltioC1-6alquilo, arilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con C1-6alquilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilC1-6alquilo, piridilo o pirimidinilo; de modo más particular R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo constituido con azetinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, 2,5diazabiciclo[2.2.1]heptilo o hexahidro-1H-azepinilo; estando cada radical sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de alquilo o arilalquilo; de modo aún más particular R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo constituido por azetidinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, 2,5-diazabicilo[2.2.1]heptilo o hexahidro-1H-azepinilo; estando cada radical sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, y seleccionándose independientemente cada sustituyente de C1-6alquilo o arilC1-6alquilo.
Una decimotercera realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado anteriormente en esta memoria como realización interesante en donde R6 es arilo1; en particular fenilo opcionalmente sustituido con halo, ciano o C1-6alquiloxi; de modo más particular fenilo opcionalmente sustituido con halo; de modo aún más particular fenilo.
Una decimocuarta realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado anteriormente en esta memoria como realización interesante en donde R7 es hidrógeno.
5
15
25
35
45
Una decimoquinta realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado anteriormente en esta memoria como realización interesante en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (Ib) y en donde R8 es hidrógeno y R9 es oxo.
Una decimosexta realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado anteriormente en esta memoria como realización interesante en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (Ia).
Una decimoséptima realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado anteriormente en esta memoria como realización interesante en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (Ib), en particular en donde R8 es alquilo, más preferiblemente C1-6alquilo, v.g. metilo.
Una decimooctava realización interesante es un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se han mencionado anteriormente en esta memoria como realización interesante en donde arilo es naftilo o fenilo, más preferiblemente fenilo, estando sustituido opcionalmente cada uno con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, por ejemplo cloro; ciano; alquilo, por ejemplo metilo; o alquiloxi, por ejemplo metiloxi.
Una decimonovena realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se han mencionado anteriormente en esta memoria como realización interesante en donde R1 está situado en posición 6 del anillo de quinolina. En el contexto de esta solicitud, el anillo de quinolina de fórmula (Ia) o (Ib) se numera como sigue:
imagen8
Una vigésima realización interesante es el uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se han mencionado anteriormente en esta memoria como realización interesante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana con una bacteria gram-positiva y/o gram-negativa, preferiblemente una infección bacteriana con una bacteria grampositiva.
Una vigesimoprimera realización interesante es el uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se han mencionado anteriormente en esta memoria como realización interesante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana en donde el compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) tiene una CI90 < 15 µl/ml contra al menos una bacteria, en particular una bacteria gram-positiva; preferiblemente una CI90 < 10 µl/ml; más preferiblemente una CI90 < 5 µl/ml; determinándose el valor CI90 como se describe más adelante en esta memoria.
Una vigesimosegunda realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o cualquier subgrupo de los mismos como se han mencionado anteriormente en esta memoria como realización interesante en donde se aplican una o más, preferiblemente todas, las definiciones siguientes:
R1 es hidrógeno o halo; en particular hidrógeno o bromo;
R2 es alquiloxi, en particular C1-6alquiloxi; preferiblemente metiloxi;
R3 es arilalquilo o arilo, en particular arilC1-6alquilo o arilo; de modo más particular fenilo, naftilo o fenilC1-6alquilo;
R4 es hidrógeno o alquilo; en particular hidrógeno o C1-6alquilo; de modo más particular hidrógeno o metilo;
R5 es -C(=NH)-NH2; Het-C1-6alquilo; mono- o dialquilaminoalquilo; biciclo[2.2.1]heptilo; o Het; en particular -C(=NH)-NH2; Het-C1-6alquilo; mono- o di(C1-6alquil)aminoC1-6alquilo; biciclo[2.2.1]heptilo; o Het; o
R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo constituido por azetidinilo; hexahidro-1H-azepinilo; hexahidro-1H-1,4-diazepinilo; 2,5diazabiciclo[2.2.1]heptilo; o 1,1-dióxido-tiomorfolinilo; estando sustituido opcionalmente cada radical con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de alquilo, arilalquilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo; o
R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo constituido por piperidinilo o piperazinilo, sustituido cada uno con arilo, alquilcarbonilo, piperidinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilalquilo; en particular R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo constituido por azetidinilo; hexahidro-1H-azepinilo; hexahidro-1H-1,4-diazepinilo; 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo; o 1,1dióxido-tiomorfolinilo; estando sustituido opcionalmente cada radical con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes,
5 seleccionándose independientemente cada sustituyente de C1-6alquilo, arilC1-6alquilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con C1-6alquilo; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo constituido por piperidinilo o piperazinilo, sustituido cada uno con arilo, C1-6alquilcarbonilo, piperidinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilC1-6alquilo;
10 R6 es fenilo opcionalmente sustituido con halo, v.g. cloro;
R7 es hidrógeno;
q es 3 ó 4;
p es 1.
Preferiblemente, en los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como 15 se han mencionado anteriormente en esta memoria como realización interesante, el término "alquilo" representa alquiloC1-6, más preferiblemente alquiloC1-4, y el término haloalquilo representa polihaloC1-6alquilo.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) es una mixtura particular de enantiómeros (indicados más adelante en esta memoria como un diastereoisómero A o B particular) y por consiguiente está sustancialmente exento del otro u otros diastereoisómeros). En el caso de que el compuesto de fórmula (Ia) o
20 (Ib) tenga dos centros quirales, esto significa que el compuesto es una mixtura, en particular una mixtura racémica, de los enantiómeros (R,S) y (S,R) o una mixtura, en particular una mixtura racémica, del enantiómero (R,R) y (S,S). En lo sucesivo, en esta memoria, las mixturas, en particular las mixturas racémicas de dos enantiómeros, se indican como diastereoisómero A o B. El que la mixtura racémica se indique como A
o B depende de si la misma se aísla en primer lugar en el protocolo de síntesis (a saber, A) o en segundo
25 lugar (a saber, B). Más preferiblemente, el compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) es un enantiómero particular (sustancialmente exento del otro u otros enantiómeros). En el caso de que el compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) tenga dos centros quirales, esto significa que el compuesto es el enantiómero (R,S), (S,R), (R,R) o (S,S). De aquí en adelante, dichos enantiómeros particulares se indican como A1, A2, B1 o B2. El que el enantiómero se indique como A1, A2, B1 o B2 depende de si el mismo se aísla en primer lugar o en segundo lugar (1 ó 2)
30 en el protocolo de síntesis y de si el mismo se separa del diastereoisómero A (A1, A2) o B (B1, B2).
Compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención se seleccionan de
imagen9
imagen10
10 con inclusión de cualquier forma estereoquímicamente isómera de los mismos; un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos.
En particular, los compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención son los compuestos 53, 40, 47, 2, 33, 18 y 34d (véanse las Tablas más adelante en esta memoria); un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos.
15 FARMACOLOGÍA
Se ha demostrado, sorprendentemente, que los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento de una infección bacteriana con inclusión de una infección micobacteriana, particularmente aquellas enfermedades causadas por micobacterias patógenas tales como Mycobacterium tuberculosis (con inclusión de la forma latente y fármaco-resistente del mismo), M. bovis, M. avium, M. leprae y M. marinum. La presente invención se refiere también por tanto a compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) como se definen anteriormente en esta memoria, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o las formas de N-óxido de los mismos o los solvatos de los mismos, para uso como medicamento, en particular para uso como medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana con inclusión de una infección micobacteriana.
Adicionalmente, la presente invención se refiere también al uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o las formas de N-óxido de los mismos o los solvatos de los mismos, así como cualquiera de las composiciones farmacéuticas de los mismos como se describen más adelante en esta memoria, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana con inclusión de una infección micobacteriana.
De acuerdo con ello, en otro aspecto, la invención proporciona compuestos como se especifican en las reivindicaciones para uso en un método de tratamiento de un paciente que sufre, o se halla en riesgo de sufrir una infección bacteriana, con inclusión de una infección micobacteriana, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición farmacéutica de acuerdo con la invención.
Además de su actividad contra micobacterias, los compuestos de acuerdo con la invención son también activos contra otras bacterias. En general, los patógenos bacterianos pueden clasificarse como patógenos gram-positivos o gram-negativos. Los compuestos antibióticos con actividad a la vez contra patógenos gram-positivos y gram-negativos se consideran generalmente como compuestos con amplio espectro de actividad. Los compuestos de la presente invención se consideran como activos contra patógenos bacterianos gram-positivos y/o gram-negativos, en particular contra patógenos bacterianos gram-positivos. En particular, los presentes compuestos son activos contra al menos una bacteria gram-positiva, preferiblemente contra varias bacterias gram-positivas, más preferiblemente contra una o más bacterias gram-positivas y/o una o más bacterias gram-negativas.
Los presentes compuestos tienen actividad bactericida o bacteriostática.
Ejemplos de bacterias gram-positivas y gram-negativas aerobias y anaerobias incluyen Estafilococos, por ejemplo S. aureus, Enterococos, por ejemplo E. faecalis; Estreptococos, por ejemplo S. pneumoniae, S. mutans, S. pyogenes; Bacilos, por ejemplo Bacillus subtilis; Listerias, por ejemplo Listeria monocytogenes; Haemophilus, por ejemplo H. influenza; Moraxellas, por ejemplo M. catarrhalis; Pseudomonas, por ejemplo Pseudomonas aeruginosa; y Escherichia, por ejemplo E. coli. Los patógenos gram-positivos, por ejemplo Estafilococos, Enterococos y Estreptococos son particularmente importantes debido al desarrollo de cepas resistentes que son a la vez difíciles de tratar y difíciles de erradicar de, por ejemplo, un ambiente hospitalario una vez establecidas.
Ejemplos de tales cepas son Staphylococcus aureus meticilina-resistente (MRSA), Estafilococos meticilina-resistentes y coagulasa-negativos (MRCNS), Streptococcus pneumoniae penicilina-resistentes y Enterococcus faecium multirresistente.
Los compuestos de la presente invención exhiben también actividad contra cepas bacterianas resistentes.
Los compuestos de la presente invención son especialmente activos contra Streptococcus pneumoniae y Staphylococcus aureus, con inclusión de Staphylococcus aureus resistente, tales como por ejemplo Staphylococcus aureus meticilina-resistente (MRSA).
Por consiguiente, la presente invención se refiere también al uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos o los solvatos de los mismos, así como cualquiera de las composiciones farmacéuticas de los mismos que se describen más adelante en esta memoria para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana con inclusión de una infección causada por Estafilococos y/o Estreptococos.
De acuerdo con ello, en otro aspecto, la invención proporciona compuestos para uso en un método de tratamiento de un paciente que sufre, o se encuentra en riesgo de sufrir, una infección bacteriana, con inclusión de una infección causada por Estafilococos y/o Estreptococos, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición farmacéutica de acuerdo con la invención.
Sin pretender quedar ligados por ninguna teoría, se cree que la actividad de los presentes compuestos está basada en la inhibición de la F1F0 ATP-sintasa, en particular la inhibición del complejo F0 de la F1F0 ATP-sintasa, de modo más particular la inhibición de la subunidad c del complejo F0 de la F1F0 ATPsintasa, que conduce a la destrucción de las bacterias por agotamiento de los niveles celulares de ATP de la bacteria. Por consiguiente, en particular, los compuestos de la presente invención son activos sobre aquellas bacterias cuya viabilidad depende del funcionamiento apropiado de la F1F0 ATP-sintasa.
Infecciones bacterianas que pueden ser tratadas por los presentes compuestos incluyen, por ejemplo, infecciones del sistema nervioso central, infecciones del oído externo, infecciones del oído medio, tales como otitis media aguda, infecciones de los senos craneales, infecciones oftálmicas, infecciones de la cavidad oral, tales como infecciones de los dientes, encías y mucosa, infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto respiratorio inferior, infecciones genito-urinarias, infecciones gastrointestinales, infecciones ginecológicas, septicemia, infecciones de huesos y articulaciones, infecciones de la piel y las estructuras de la piel, endocarditis bacteriana, quemaduras, profilaxis antibacteriana de la cirugía, y profilaxis antibacteriana en pacientes inmunodeficientes, tales como pacientes que reciben quimioterapia contra el cáncer o pacientes de trasplantes de órganos.
Siempre que se utiliza anteriormente o en lo sucesivo en esta memoria, la expresión de que los compuestos pueden tratar una infección bacteriana, debe entenderse que los compuestos pueden tratar una infección con una o más cepas bacterianas.
La invención se refiere también a una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas, pueden citarse todas las composiciones empleadas usualmente para administración sistémica de fármacos. Para preparar las composiciones bacterianas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como el ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, en particular, para administración por vía oral o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan las formas de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para favorecer la solubilidad. Pueden prepararse, por ejemplo, soluciones inyectables, en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o un mixtura de solución salina y solución de glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y análogos. Se incluyen también preparaciones en forma sólida que tienen por objeto convertirse, poco antes de su utilización, en preparaciones en forma líquida.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente desde 0,05 a 99% en peso, más preferiblemente desde 0,1 a 70% en peso, aún más preferiblemente desde 0,1 a 50% en peso del o de los ingredientes activos, y desde 1 a 99,95% en peso, más preferiblemente desde 30 a 99,9% en peso, aún más preferiblemente desde 50 a 99,9% en peso de un vehículo farmacéuticamente aceptable, basándose todos los porcentajes en el peso total de la composición.
La composición farmacéutica puede contener adicionalmente diversos otros ingredientes conocidos en la técnica, por ejemplo, un lubricante, agente tampón, agente emulsionante, agente regulador de la viscosidad, agente tensioactivo, agente conservante, saborizante o colorante.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma de dosis unitaria, como se utiliza en esta memoria, hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas unitarias de dosificación son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y análogas, y múltiplos segregados de las mismas.
La dosis diaria del compuesto de acuerdo con la invención variará por supuesto con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y la enfermedad micobacteriana indicada. Sin embargo, en general, se obtendrán resultados satisfactorios cuando el compuesto de acuerdo con la invención se administra a una dosis diaria que no exceda de un gramo, v.g. en el intervalo de 10 a 50 mg/kg de peso corporal.
Dado el hecho de que los compuestos de fórmula (Ia) o fórmula (Ib) son activos contra infecciones bacterianas, los presentes compuestos pueden combinarse con otros agentes antibacterianos a fin de combatir eficazmente infecciones bacterianas.
Por consiguiente, la presente invención se refiere también a una combinación de (a) un compuesto de acuerdo con la invención, y (b) uno o más agentes antibacterianos distintos.
La presente invención se refiere también a una combinación de (a) un compuesto de acuerdo con la invención, y (b) uno o más agentes antibacterianos distintos, para uso como medicamento.
La presente invención se refiere también a una combinación o composición farmacéutica como se define inmediatamente arriba para uso en el tratamiento de una infección bacteriana.
Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) un compuesto de acuerdo con la invención, y
(b) uno o más agentes antibacterianos distintos, está comprendida también en la presente invención.
La relación en peso de (a) el compuesto de acuerdo con la invención y (b) el otro u otros agentes antibacterianos cuando se administran como una combinación, puede ser determinada por una persona experta en la técnica. Dicha relación y la dosificación y frecuencia de administración exactas dependen del compuesto particular de acuerdo con la invención y del otro u otros agentes antibacterianos utilizados, de la condición particular que se esté tratando, de la gravedad de la condición que se esté tratando, de la edad, el peso, el sexo, la dieta, el tiempo de administración y el estado físico general del paciente particular, el modo de administración así como otra medicación que pueda estar tomando el individuo, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Adicionalmente, es evidente que la cantidad diaria eficaz puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del individuo tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos de la presente invención. Una relación en peso particular para el presente compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) y otro agente antibacteriano puede oscilar desde 1/10 a 10/1, de modo más particular desde 1/5 a 5/1, y de modo aún más particular desde 1/3 a 3/1.
Los compuestos de acuerdo con la invención y el uno o más agentes antibacterianos distintos pueden combinarse en una sola preparación o bien pueden formularse en preparaciones separadas de tal modo que los mismos se administren simultánea, separada o secuencialmente. Así, la presente invención se refiere también a un producto que contiene (a) un compuesto de acuerdo con la invención, y (b) uno o más agentes antibacterianos distintos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una infección bacteriana.
Los otros agentes antibacterianos que pueden combinarse con los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) son por ejemplo agentes antibacterianos conocidos en la técnica. Los otros agentes antibacterianos comprenden antibióticos del grupo de las ß-lactamas, tales como penicilinas naturales, penicilinas semi-sintéticas, cefalosporinas naturales, cefalosporinas semisintéticas, cefamicinas, 1-oxacefems, ácidos clavulánicos, penems, carbapenems, nocardicinas, monobactamas; tetraciclinas, anhidrotetraciclinas, antraciclinas; aminoglicosidos; nucleósidos tales como N-nucleósidos, C-nucleósidos, nucleósidos carbocíclicos, blasticidina S; macrólidos, tales como macrólidos cíclicos de 12 miembros, macrólidos cíclicos de 14 miembros, macrólidos cíclicos de 16 miembros; ansamicinas, péptidos tales como bleomicinas, gramicidinas, polimixinas, bacitracinas, antibióticos peptídicos de anillo grande que contienen eslabones lactona, actinomicinas, anfomicina, capreomicina, distamicina, enduracidinas, mikamicina, neocarcinostatina, estendomicina, viomicina, virginiamicina, cicloheximida; cicloserina; variotina; sarcomicina A; novobiocina; griseofulvina; cloranfenicol; mitomicinas; fumagilina; monensinas; pirrolnitrina; fosfomicina; ácido fusídico; D(p-hidroxifenil)glicina; D-fenilglicina; y enediínas.
Antibióticos específicos que pueden combinarse con los presentes compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) son por ejemplo bencilpenicilina (potásica, procaína, benzatina), fenoximetilpenicilina (potásica), feneticilinpotasio, propicilina, carbenicilina (disódica, fenil-sódica, indanil-sódica), sulbenicilina, ticarcilina disódica, meticilina sódica, oxacilina sódica, cloxacilina sódica, dicloxacilina, flucoxacilina, ampicilina, mezlocilina, piperacilina sódica, amoxicilina, ciclacilina, hectacilina, sulbactam-sodio, talampicilina hidrocloruro, bacampicilina hidrocloruro, pivmecilinam, cefalexina, cefaclor, cefaloglicina, cefadroxil, cefradina, cefroxadina, cefapirin-sodio, cefalotin-sodio, cefacetrilo-sodio, cefsulodina-sodio, cefaloridina, cefatrizina, cefoperazonasodio, cefamandol, vefotiam-hidrocloruro, cefazolin-sodio, ceftizoxima-sodio, cefotaximo-sodio, cefmenoximina-hidrocloruro, cefuroxima, ceftriaxona-sodio, ceftazidima, cefoxitina, cefmetazol, cefotetán, latamoxef, ácido clavulánico, imipenem, aztreonam, tetraciclina, clorotetraciclina hidrocloruro, desmetilclorotetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, rolitetraciclina,
... minociclina, daunorubicina hidrocloruro, doxorubicina, aclarubicina, kanamicina sulfato, bekanamicina, tobramicina, gentamicina sulfato, dibekacina, amikacina, micronomicina, ribostamicina, neomicina sulfato, paromomicina sulfato, estreptomicina sulfato, dihidroestreptomicina, destomicina A, higromicina B, apramicina, sisomicina, netilmicina sulfato, espectinomicina hidrocloruro, astromicina sulfato, validamicina, kasugamicina, polioxina, blasticidina S, eritromicina, eritromicina estolato, oleandomicina fosfato, tracetiloleandomicina, kitasamicina, josamicina, espiramicina, tilosina, ivermectina, midecamicina, bleomicina sulfato, peplomicina sulfato, gramicidina S, polimixina B, bacitracina, colistina sulfato, colistin-metanesulfonato sódico, enramicina, mikamicina, virginiamicina, capreomicina sulfato, viomicina, enviomicina, vancomicina,
5 actinomicina D, neocarcinostatina, bestatina, pepstatina, monensina, lasalocid, salinomicina, anfotericina B, nistatina, natamicina, tricomicina, mitramicina, lincomicina, clindamicina, clindamicinapalmitato hidrocloruro, flavofosfolipol, cicloserina, pecilocina, griseofulvina, cloranfenicol, cloranfenicol palmitato, mitomicina C, pirrolnitrina, fosfomicina, ácido fusídico, bicozamicina, tiamulina y sicanina.
Otros agentes micobacterianos que pueden combinarse con los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib)
10 son por ejemplo rifampicina (=rifampina); isoniazida; pirazinamida; amikacina; etionamida; etambutol; estreptomicina; ácido para-aminosalicílico; cicloserina; capreomicina; kanamicina; tioacetazona; PA-824; quinolonas/fluoroquinolonas tales como por ejemplo moxifloxacino, gatifloxacino, ofloxacino, ciprofloxacino, esparfloxacino; macrólidos tales como por ejemplo claritromicina; clofazimina, amoxicilina con ácido clavulánico; rifamicinas; rifabutina; rifapentina; y los compuestos descritos en WO2004/011436.
15
PREPARACIÓN GENERAL
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse generalmente por una sucesión de pasos, cada uno de los cuales es conocido por las personas expertas.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R5 representa -C(=NH)-NH2, compuestos que se
20 representan por la fórmula (Ia-1) o (Ib-1), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (II-a) o (II-b) con 1H-pirazol-1-carboximidamida en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,Ndimetilformamida.
imagen11
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) se pueden preparar también por reacción de un compuesto 30 intermedio de fórmula (III-a) o (III-b) con un compuesto intermedio de fórmula (IV) de acuerdo con el esquema de reacción siguiente:
imagen12
imagen13
utilizando nBuLi en una mixtura de una base adecuada, tal como por ejemplo diisopropil-amina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, en donde todas las variables se definen como en la fórmula (Ia) o (Ib). La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción puede llevarse a
5 cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre -20 y -70ºC.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (b) en donde q es igual a 2, 3 ó 4, compuestos que se representan por la fórmula (IA-2) o (IB-2), se pueden preparar también por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (V-a) o (V-b) en donde q' es 0, 1 ó 2, con una amina primaria o secundaria HNR4R5 en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Rh(cod)2BF4, opcionalmente en presencia de 1 segundo 10 catalizador (para la reducción), tal como por ejemplo Ir(cod)2BF4, en presencia de un ligando adecuado, tal como por ejemplo Xantphos, en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano y un alcohol,
v.g. metanol, en presencia de CO y H2 (a presión) a temperatura elevada. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente para compuestos intermedios de fórmula (V) en donde q' es 1.
imagen14
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) se pueden preparar también por reacción de un compuesto
20 intermedio de fórmula (VI-a) o (VI-b) en donde W2 representa un grupo lábil adecuado, tal como por ejemplo halo, v.g. cloro o bromo, con una amina primaria o secundaria adecuada HNR4R5, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo.
imagen15
imagen16
Se considera dentro del conocimiento de los expertos la exploración de las temperaturas, diluciones, y tiempos de reacción apropiados a fin de optimizar las reacciones anteriores con objeto de obtener un compuesto deseado.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) se pueden preparar adicionalmente por conversión de los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) unos en otros de acuerdo con reacciones de transformación de grupos conocidas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) se pueden convertir en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para conversión de un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de oxidación en N puede llevarse a cabo generalmente por reacción del material de partida de fórmula (Ia) o (Ib) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, v.g. peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico halosustituido, v.g. ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos,
v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, v.g. hidroperóxido de terc-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, v.g. etanol y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g., 2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g. diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R1 representa halo, v.g. bromo, se pueden convertir en un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R1 representa Het, por reacción con Het-B(OH)2 en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(OAc)2 o Pd(PPh3)4, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K3PO4 o Na2CO3, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno o 1,2-dimetoxietano (DME).
Análogamente, los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en los cuales R1 es halo, por ejemplo bromo, se pueden convertir en compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en la cual R1 es alquilo, por ejemplo metilo, por tratamiento con un agente de alquilación apropiado tal como CH3B(OH)2 o (CH3)4Sn en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(PPh3)4, en un disolvente adecuado tal como por ejemplo tolueno o 1,2-dimetoxietano (DME).
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R1 es halo, en particular bromo, o arilalquilo, se pueden convertir en un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R1 es hidrógeno, por reacción con HCOONH4 en presencia de un catalizador adecuado tal como por ejemplo paladio sobre carbón vegetal, y en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, v.g. metanol.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R1 es halo, en particular bromo, se pueden convertir también en un compuesto en el cual R1 es formilo, por reacción con N,N-dimetilformamida en presencia de nBuLi y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. Estos compuestos pueden convertirse luego adicionalmente en un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en el cual R1 es -CH2-OH por reacción con un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo NaBH4, y en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, v.g. metanol, y tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en los cuales R1 representa C2-6alquenilo, se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en el cual R1 es halo, v.g. bromo y análogos, con tributil(C2-6alquenil)estaño, tal como por ejemplo tributil(vinil)estaño, en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(PPh3)4, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,Ndimetilformamida. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente a temperatura elevada.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en la cual R1 representa R5aR4aN-, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en la cual R1 es halo, v.g. bromo y análogos, por reacción con R5aR4aNH en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo tris(dibencilidenoacetona)paladio, un ligando adecuado, tal como por ejemplo 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo, una base adecuada, tal como por ejemplo t-butóxido de sodio, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en la cual R1 representa -C=N-OR11, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R1 es formilo, por reacción con hidrocloruro de hidroxilamina o hidrocloruro de C1-6alcoxilamina en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo piridina.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R1 representa -CH2-NH2, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en la cual R1 es formilo, por reducción en presencia de H2, un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón vegetal, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo NH3/alcohol, v.g., NH3/metanol. Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en la cual R1 representa CH2-NH2 se pueden convertir en un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en la cual R1 representa -CH2N(C1-6alquilo)2 por reacción con un reactivo adecuado aldehídico o cetónico, tal como por ejemplo paraformaldehído o formaldehído, en presencia de cianoborohidruro de sodio, ácido acético y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en la cual R1 representa R5aR4aN-CH2-, se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en la cual R1 es formilo, con un reactivo adecuado de fórmula R5aR4aN-H en presencia de un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo BH3CN, un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo y tetrahidrofurano, y un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido acético.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en la cual R1 representa amino, se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en la cual R1 es carboxilo, con una azida adecuada, tal como por ejemplo difenilfosforilazida (DDPA), y una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno. El producto obtenido sufre una reacción de Curtius, y por adición de trimetilsililetanol se forma un compuesto intermedio de carbamato. En un paso subsiguiente, este compuesto intermedio se hace reaccionar con bromuro de tetrabutilamonio (TBAB) en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano para obtener el aminoderivado.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en la cual R1 representa aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo o R5aR4aN-C(=O)-, se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (Ia)
o (Ib) en la cual R1 es carboxilo, con una amina adecuada, un reactivo adecuado de acoplamiento tal como por ejemplo hidroxibenzotriazol, un reactivo adecuado de activación tal como por ejemplo 1,1'carbonildiimidazol o N,N'-diciclohexilcarbodiimida o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano y cloruro de metileno.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en la cual R1 representa arilcarbonilo, se pueden preparar por reacción en un primer paso (a) de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en la cual R1 es halo, v.g. bromo y análogos, con un arilaldehído adecuado en presencia de nBuLi y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente a baja temperatura, tal como por ejemplo -70ºC. En un paso (b) siguiente, el producto obtenido en el paso (a) se oxida con un oxidante adecuado, tal como por ejemplo óxido de manganeso, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro de metileno.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en la cual R4 y R5 representan un resto cíclico sustituido con alquilcarbonilo, se pueden preparar a partir del compuesto correspondiente en el cual el resto cíclico está insustituido por reacción con un cloruro de acilo apropiado, v.g. cloruro de acetilo, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro de metileno.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en la cual R4 y R5 representan un resto cíclico insustituido, se pueden preparar a partir del compuesto correspondiente en el cual el resto cíclico está sustituido con arilalquilo, por reacción con formiato de amonio en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón vegetal, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, v.g. metanol.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en la cual R6 representa fenilo sustituido con halo, se pueden convertir en un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en la cual R6 representa fenilo sustituido con Het, por reacción con Het-B(OH)2 en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(PPh3)4, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo Na2CO3, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno o 1,2-dimetoxietano (DME) y un alcohol, por ejemplo metanol.
Un compuesto de fórmula (Ia) en la cual R2 representa metoxi, se puede convertir en el compuesto correspondiente de fórmula (Ib) en la cual R8 es hidrógeno y R9 es oxo, por hidrólisis en presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en la cual R4 y R5 se consideran junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar 1,1-dióxido-tiomorfolinilo, se pueden preparar a partir del derivado de tiomorfolina
5
10
15
20
25
30
35
correspondiente por reacción con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, v.g. peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico halosustituido, v.g. ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos,
v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, v.g. hidroperóxido de terc-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, v.g. etanol y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g. diclorometano, y mixturas de tales disolventes.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) se pueden convertir también en una amina cuaternaria por reacción con un agente de cuaternización adecuado, tal como, por ejemplo, un C1-6alquil-haluro opcionalmente sustituido, arilC1-6alquil-haluro, C1-6alquilcarbonil-haluro, arilcarbonil-haluro, Het1C1-6alquilhaluro o Het1carbonil-haluro, v.g. yoduro de metilo o yoduro de bencilo, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetona en donde Het1 representa furanilo o tienilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de benzofuranilo o benzotienilo; pudiendo estar cada heterociclo monocíclico y bicíclico opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente del grupo de halo, C1-6alquilo y arilo. Dichas aminas cuaternarias se representan por la fórmula siguiente en la cual R10 representa C1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, arilC-6alquilo, arilcarbonilo, Het1C1-6alquilo o Het1carbonilo y en la cual A- representa un contraión farmacéuticamente aceptable, tal como por ejemplo yoduro:
imagen17
Es evidente que en la reacción que antecede y en las siguientes, los productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción y, en caso necesario, purificarse ulteriormente de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en la técnica tales como extracción, cristalización y cromatografía. Adicionalmente, es evidente que los productos de reacción que existen en más de una forma enantiomérica, pueden aislarse de su mixtura por técnicas conocidas, en particular cromatografía preparativa, tales como HPLC preparativa y cromatografía quiral. Los diastereoisómeros individuales o enantiómeros individuales pueden obtenerse también por Cromatografía con Fluidos Supercríticos (SCF).
Los materiales de partida y los compuestos intermedios son compuestos que o bien están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica. Por ejemplo, los compuestos intermedios de fórmula (IIa) o (IIb) o (IIIa)
o (IIIb) se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos en WO 2004/011436, WO 2005/070924; WO 2005/070430 o WO 2005/075428.
En particular, los compuestos intermedios de fórmula (IIa) y (IIb) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (IIIa) o (IIIb) con un compuesto intermedio de fórmula (VIII) de acuerdo con el esquema de reacción (1) siguiente:
Esquema 1
imagen18
utilizando nBuLi en una mixtura de diisopropil-amina y tetrahidrofurano, en donde todas las variables 5 se definen como la fórmula (Ia) o (Ib). La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre -20 y -70ºC.
Los compuestos intermedios de fórmula (IIa) o (IIb) se pueden preparar también a partir de los compuestos intermedios correspondientes en los cuales R5 es bencilo por reacción con 1-cloroetil-éster de ácido carbonoclorúrico, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo dicloroetano.
10 Los compuestos intermedios de fórmula (IIIa) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de realización 2 siguiente:
Esquema 2
imagen19
5 en donde todas las variables se definen como en la fórmula (Ia). El esquema de reacción (2) comprende un paso (a) en el cual una anilina adecuadamente sustituida se hace reaccionar con un cloruro de acilo apropiado tal como por ejemplo cloruro de 3-fenilpropionilo, cloruro de 3-fluorobencenopropionilo o cloruro de p-clorobencenopropionilo, en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, y un disolvente adecuado inerte en la reacción, tal como cloruro de metileno o dicloruro de etileno. La reacción
10 puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. En un paso siguiente (b), el aducto obtenido en el paso (a) se hace reaccionar con cloruro de fosforilo (POCl3) en presencia de N,N-dimetilformamida (formilación de Vilsmeier-Haack, seguida por ciclación). La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. En un paso siguiente (c-1), un grupo R2 específico, en el
15 cual R2 es por ejemplo un radical C1-6alquiloxi, se introduce por reacción del compuesto intermedio obtenido en el paso (b) con -O-C1-6alquilo en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo HO-C1-6alquilo. El compuesto intermedio obtenido en el paso (b) puede convertirse también en un compuesto intermedio en el cual R2 es por ejemplo un radical C1-6alquiltio por reacción con S=C(NH2)2 en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, v.g. etanol, o una mixtura alcohol/agua, opcionalmente
20 en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo KOH (véase el paso (c-2)) seguido por reacción con C1-6alquil-I en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo 2-propanona (véase el paso (d)). El compuesto intermedio obtenido en el paso (b) se puede convertir también en un compuesto intermedio en el cual R2 es -N(R2a)(alquilo) en donde R2a es hidrógeno o alquilo, por reacción con una sal adecuada de NH(R2a)(alquilo) en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato de potasio, en un disolvente adecuado tal como por ejemplo
5 acetonitrilo (paso (c-3)). El compuesto intermedio obtenido en el paso (b) se puede convertir también en un compuesto intermedio en el cual R2 es C1-6alquiloxiC1-6alquiloxi opcionalmente sustituido con C1-6alquiloxi, estando representado dicho R2 por R2b, por reacción con C1-6alquiloxiC1-6alquilOH opcionalmente sustituido con C1-6alquiloxi, en presencia de NaH y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano (paso (c-4)).
10 Los compuestos intermedios de fórmula (IIIa) en la cual R2 y R7 representan hidrógeno, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (III-a-5), se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción (3) siguiente, en el cual en un primer paso (a) una indol-2,3-diona sustituida se hace reaccionar con un 3-fenilpropionaldehído opcionalmente sustituido en presencia de una base adecuada (tal como hidróxido de sodio (reacción de Pfitzinger), después de lo cual el compuesto ácido carboxílico se descarboxila en un
15 paso (b) siguiente a temperatura elevada en presencia de un disolvente adecuado inerte en la reacción tal como difeniléter:
Esquema 3
imagen20
Los compuestos intermedios de fórmula (IIIa) en la cual R6 representa Het, representándose dichos
compuestos intermedios por la fórmula (III-a-6), se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción
3a siguiente:
Esquema 3a
imagen21
25 El esquema de reacción (3a) comprende un paso (a) en el cual un resto quinolina apropiado se hace reaccionar con Het-C(=O)-H utilizando nBuLi en una mixtura de una base adecuada, tal como por ejemplo 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre -20 y -70ºC. En un paso (b) siguiente, el producto obtenido en el paso (a) se
30 convierte en un compuesto intermedio de fórmula (III-a-6) por reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético, y triisopropilsilano, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro de metileno.
Los compuestos intermedios de fórmula (IIIb), en particular (III-b-1) o (III-b-2), se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción (4) siguiente:
35 Esquema 4
imagen22
5
10
15
20
25
30
35
El esquema de reacción (4) comprende un paso (a) en el cual el resto quinolina se convierte en el resto quinolinona por reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico. En un paso (b) siguiente, un sustituyente R8a que representa alquilo, se introduce por reacción del compuesto intermedio obtenido en el paso (a) con un agente de alquilación adecuado, tal como por ejemplo yoduro de alquilo, v.g. yoduro de metilo, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaOH o cloruro de benciltrietilamonio, en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
Los compuestos intermedios de fórmula (IIIb) en la cual los R8 y R9 se consideran juntos para formar el radical -CH=CH-N=, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (III-b-3), se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción (5) siguiente:
Esquema 5
imagen23
El esquema de reacción (5) comprende un paso (a) en el cual el compuesto intermedio se hace reaccionar con NH2-CH2-CH(OCH3)2. En un paso (b) siguiente, se forma el resto imidazolilo condensado por reacción con ácido acético en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo xileno.
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) son compuestos que o bien están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos convencionales de reacción que son conocidos generalmente en la técnica. Por ejemplo, los compuestos intermedios de fórmula (IV) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción (6) siguiente:
Esquema 6
imagen24
El esquema de reacción (6) comprende un paso (a) en el cual R3, en particular un arilo adecuadamente sustituido, de modo más particular un fenilo adecuadamente sustituido, se hace reaccionar por reacción Friedel-Crafts con un cloruro de acilo apropiado tal como cloruro de 3-cloropropionilo o cloruro de 4-clorobutirilo, en presencia de un ácido de Lewis adecuado, tal como por ejemplo AlCl3, FeCl3, SnCl4, TiCl4 o ZnCl2 y un disolvente adecuado inerte en la reacción, tal como cloruro de metileno o dicloruro de etileno. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. En un paso (b) siguiente, se introduce un grupo amino (-NR4R5) por reacción del compuesto intermedio obtenido en el paso (a) con una amina primaria o secundaria (HNR4R5) en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, y una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3. Dependiendo de la amina que se utilice en el paso (b), puede ser apropiado hacer reaccionar en primer lugar el compuesto intermedio obtenido en el paso (a) con una forma protegida de la amina, tal como por ejemplo ácido 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico-1,1-dimetiletil-éster (1S,4S), seguido por desprotección del producto resultante en presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo CH2Cl2. Se considera que está dentro del conocimiento de las personas expertas reconocer en qué momento precisa ser protegida la amina y reconocer el grupo protector más adecuado para una amina particular.
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) se pueden preparar también de acuerdo con el esquema de reacción (6a) siguiente:
5
10
15
20
25
30
35
Esquema 6a
imagen25
El esquema de reacción 6a comprende un paso (a) en el cual R3-W4, en donde W4 representa un grupo lábil adecuado, tal como por ejemplo halo, v.g. cloro o bromo, en particular un arilo adecuadamente sustituido, de modo más particular un naftilo adecuadamente sustituido, v.g. 2-bromo-naftaleno, se hace reaccionar con un cloruro de acilo apropiado tal como cloruro de 3-cloroproopionilo o cloruro de 4-clorobutirilo
o cloruro de 5-bromo-pentanoílo, en presencia de Mg, I2 y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. En un paso (b) siguiente, un grupo amino (-NR4R5) se introduce por reacción del compuesto obtenido en el paso (a) con una amina primaria o secundaria (HNR4R5) en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo y una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3. Dependiendo de la amina que se utilice en el paso (b), puede ser apropiado hacer reaccionar primeramente el compuesto intermedio obtenido en el paso (a) con una forma protegida de la amina, tal como por ejemplo ácido 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico, 1,1-dimetiletil-éster(1S,4S), seguido por desprotección del producto resultante en presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo CH2Cl2. Se considera que está dentro del conocimiento de las personas expertas el reconocer cuándo necesita ser protegida la amina y reconocer el grupo protector más apropiado para una amina particular.
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) se pueden preparar también de acuerdo con el esquema de reacción (7) siguiente:
Esquema 7
imagen26
El esquema de reacción (7) comprende un paso (a) en el cual R3-C(=O)-H, por ejemplo un arilcarboxaldehído adecuadamente sustituido, de modo más particular un fenil- o naftilcarboxaldehído adecuadamente sustituido, se hace reaccionar con un compuesto intermedio apropiado tal como por ejemplo 1-bromo-4-clorobutano, en presencia de un reactivo de Grignard y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo dietil-éter o tetrahidrofurano. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura baja, por ejemplo 5ºC. En un paso (b) siguiente, se lleva a cabo una oxidación en presencia de reactivo de Jones en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetona. En un paso (c) siguiente, se introduce un grupo amino (-NR4R5) por reacción del compuesto intermedio obtenido en el paso (b) con una amina primaria
o secundaria HNR4R5 en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, y una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3.
Alternativamente, los compuestos intermedios de fórmula (IV) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción (8) siguiente:
Esquema 8
imagen27
El esquema de reacción (8) comprende un paso (a) en el cual, por ejemplo, se hace reaccionar un
5 ácido adecuado con NH(CH3)(OCH3) en presencia de 1,1'-carbonildiimidazol en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo CH2Cl2. En un paso (b) siguiente, el producto obtenido en el paso (a) se hace reaccionar con un reactivo de Grignard adecuado, v.g. bromuro de 4-clorobutil-magnesio, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. En un paso (c) siguiente, se introduce un grupo amino (NR4R5) por reacción del compuesto intermedio obtenido en el paso (b) con una amina primaria o secundaria
10 HNR4R5 en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, y una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3.
Alternativamente, los compuestos intermedios de fórmula (IV) en la cual q es 1, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (IV-a), se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción 9 siguiente:
15
Esquema 9
imagen28
El esquema de reacción (9) comprende el paso en el cual un derivado acetilado adecuado de R3 tal como por ejemplo acetilciclohexano, se hace reaccionar con paraformaldehído y una amina primaria o 20 secundaria adecuada HNR4R5, preferiblemente en su forma de sal, en presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico y análogos, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol,
v.g. etanol.
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) en la cual R3 representa R3a'-CH2-CH2- (que es posible para aquellos compuestos intermedios de fórmula (VI) en la cual R3 representa alquilo, arilalquilo, aril-O
25 alquilo, aril-alquil-O-alquilo, Het-alquilo, Het-O-alquilo o Het-alquil-O-alquilo y R3a' es igual que R3 pero con dos átomos de carbono menos en la cadena alquílica unida al resto de la molécula y en donde q representa 1, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (IV-b), se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción (10) siguiente:
Esquema 10
imagen29
El esquema de reacción (10) comprende un paso (a) en el cual un aldehído adecuado se hace reaccionar con acetona en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidróxido de sodio. En un paso (b) siguiente, el producto obtenido en el paso (a) se hace reaccionar con una amina primaria o secundaria HNR4R5 en presencia de CH2(=O), un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico y
35 análogos, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, v.g. etanol. En un paso (c) siguiente, el producto obtenido en el paso (b) se hidrogena (H2) en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón vegetal, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo agua y un alcohol, v.g. etanol.
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) en la cual R3 representa un fenilo halosustituido, se
40 pueden convertir en un compuesto intermedio de fórmula (IV) en la cual R3 representa fenilo sustituido con arilo, por reacción con ácido arilborónico en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo fosfato de potasio, un catalizador adecuado, tal como por ejemplo acetato de paladio, y un ligando adecuado, tal como
5
10
15
20
25
30
35
por ejemplo 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, en un disolvente apropiado, tal como por ejemplo tolueno.
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) en la cual R3 representa un fenilo halosustituido, se pueden convertir también en un compuesto intermedio de fórmula (IV) en la cual R3 representa fenilo sustituido con C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con fenilo, por reacción con un C2-6alqueno apropiado, tal como por ejemplo estireno, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo, trietilamina, un catalizador adecuado, tal como por ejemplo acetato de paladio, y un ligando adecuado, tal como por ejemplo tri-o-tolilfosfina, en un disolvente apropiado, tal como por ejemplo DMF.
En el caso en que en los esquemas de reacción anteriores, la amina adecuada HNR4R5 representa 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo sustituido, dicha amina se puede preparar de acuerdo con el esquema de reacción (11) siguiente:
Esquema 11
imagen30
El esquema de reacción (11) comprende el paso de hacer reaccionar un 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo adecuadamente protegido en donde P representa por ejemplo terc-butiloxicarbonilo, con un reactivo apropiado de fórmula W-R' en donde W representa un grupo lábil adecuado, tal como por ejemplo halo, v.g. bromo y análogos, y en donde R' representa el sustituyente a introducir, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3, NaHCO3 o trietilamina, un reactivo adecuado de transferencia de fase, tal como por ejemplo cloruro de tetra-n-butilamonio, un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, y opcionalmente KI para aumentar la velocidad de la reacción. En un paso (b) siguiente, el grupo protector se elimina por reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro de metileno.
Los compuestos intermedios de fórmula (V-a) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción (12):
Esquema 12
imagen31
El esquema de reacción (12) comprende el paso de reacción de una quinolina adecuadamente sustituida en la cual W3 representa un grupo lábil adecuado, tal como por ejemplo halo, v.g. bromo, con una desoxibenzoína adecuadamente sustituida en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo diacetato de paladio, un ligando adecuado, tal como por ejemplo X-PHOS, una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato de cesio, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo xileno, en corriente de N2. En un paso (b) siguiente, el producto obtenido en el paso (a) se hace reaccionar con un reactivo de Grignard adecuado (v.g. CH2=CH-CH2)q-MgBr, tal como por ejemplo bromuro de alilmagnesio, en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
Los compuestos intermedios de fórmula (V-b) se pueden preparar de acuerdo con ello.
Los compuestos intermedios de fórmula (VI-a) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción (13) siguiente:
Esquema 13
imagen32
En el esquema de reacción (13), se hace reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (III-a) con
10 un compuesto intermedio de fórmula (VII), para cuya síntesis se hace referencia a los esquemas 6, 7 y 8, en presencia de nBuLi en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, y una base adecuada, tal como por ejemplo diisopropil-amina. La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre -20 y -70ºC.
Los compuestos intermedios de fórmula (VI-b) se pueden preparar de acuerdo con ello.
15 Los Ejemplos siguientes ilustran la presente invención sin que la misma se vea limitada a ellos.
PARTE EXPERIMENTAL
De algunos compuestos o compuestos intermedios, no se determinó experimentalmente la configuración estereoquímica absoluta del o de los átomos de carbono estereogénicos en ella o la configuración en el enlace doble. En tales casos, la forma estereoquímicamente isómera que se aisló en
20 primer lugar se designa como "A" y la segunda como "B", sin referencia adicional a la configuración estereoquímica real. No obstante, dichas formas isómeras "A" y "B" pueden ser caracterizadas inequívocamente por una persona experta en la técnica, utilizando métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, NMR. Se considera que está dentro del conocimiento de las personas expertas reconocer el método más apropiado para determinar la configuración estereoquímica real.
25 En el caso en que "A" y "B" son mixturas de estereoisómeros, en particular mixturas de enantiómeros, los mismos pueden separarse ulteriormente, en cuyo caso las primeras fracciones aisladas respectivas se designan "A1" o respectivamente "B1", y las segundas como "A2" o respectivamente "B2", sin referencia adicional a la composición estereoquímica real. No obstante, dichas formas isómeras "A1", "A2" y "B1", "B2", en particular dichas formas enantioméricas "A1", "A2" y "B1", "B2", pueden ser caracterizadas
30 inequívocamente por una persona experta en la técnica, utilizando métodos conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, difracción de rayos X.
Si una mixtura de 4 enantiómeros se separa directamente en cuatro miembros separados (sin un paso intermedio de separación primeramente en dos diastereoisómeros), el primer enantiómero obtenido se indica como "A", el segundo enantiómero como "B", el tercer enantiómero como "C", y el cuarto enantiómero
35 como "D".
En algunos casos, cuando un compuesto final o un compuesto intermedio, indicado como un diastereoisómero o enantiómero particular, se convierte en otro compuesto final/compuesto intermedio, el último puede heredar la indicación para diastereoisómero (A,B) o enantiómero (A1,A2,B1,B2) del primero.
En lo sucesivo, "THF" significa tetrahidrofurano, "DCE" significa dicloroetano, "DIPEA" significa N-etil40 N-(1-metiletil)-2-propanamina, "DIPE" significa diisopropil-éter, "DCM" significa diclorometano, "DMF" significa N,N-dimetilformamida, y "SFC" significa Cromatografía con Fluidos Supercríticos.
A. Preparación de los compuestos intermedios
Ejemplo A1
a-1. Preparación del compuesto intermedio 1
45
imagen33
Se mezclaron 5-cloro-1-fenil-1-pentanona (1,50 g, 0,00762 moles), N-metilbencenometanamina (1,96 ml, 0,015 moles; [103-67-3]) y K2CO3 (3,16 g, 0,023 moles) en un matraz. Se añadió CH3CN (22,86 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 48 horas. Se separó luego K2CO3 por filtración. El producto se purificó por cromatografía flash (eluyente: n-hexano/EtOAc 5/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,79 g de compuesto intermedio 1 (83%; aceite amarillo).
a-2. Preparación del compuesto intermedio 9
imagen34
Se mezclaron 5-cloro-1-fenil-1-pentanona (1,02 g, 0,0052 moles, [942-93-8]), 1-metil-4-(N
10 metilamino)piperidina (1,33 g, 0,01 moles, [73579-08-5]) y K2CO3 (2,15 g, 0,015 moles) en CH3CN (15 ml) y se calentaron a 80ºC durante 48 horas. Se eliminó luego K2CO3 por filtración y el producto bruto se purificó por cromatografía flash (eluyente: CH2Cl2/MeOH 10:1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,48 g de compuesto intermedio 9 (32%).
a-3. Preparación del compuesto intermedio 10
imagen35
15
Se mezclaron 5-cloro-1-fenil-1-pentanona (1,5 g, 0,00762 moles), dihidrocloruro de N-metil-2-piridinetanamina (3,19 g, 0,015 moles) y K2CO3 (3,16 g, 0,023 moles) en CH3CN (22,88 ml) y la mixtura de reacción se mantuvo a reflujo durante el fin de semana a 80ºC. Se diluyó luego K2CO3 por filtración y el producto se
20 purificó por cromatografía flash (eluyente: N-hexano/EtOAc; inicialmente 5/1, producto a 1/1). Rendimiento: 1,77 g de compuesto intermedio 10 (78%).
b. Preparación de los compuestos intermedios 2 y 3
imagen36
Compuesto intermedio 2 (dia A)
25 Compuesto intermedio 3 (dia B)
Se disolvió litio-diisopropilamina ([4111-54-0]) (3,81 ml de una solución 2,0M en THF/heptanos; 0,00763 moles) en THF (25,44 ml; seco) y se enfrió en un baño de hielo a -70ºC. Se añadió gota a gota 6bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina (compuesto intermedio 3 (Ej. A3) de WO 2004/011436) (2,09 g,
30 0,00636 moles) como una solución en THF (19,08 ml; seco) y la mixtura se agitó durante 2 horas a -70ºC. Se añadió luego gota a gota compuesto intermedio 1 (1,79 g, 0,00636 moles) como una solución en THF (19,08 ml; seco) y la mixtura de reacción se agitó durante 3 horas a -70ºC. Se añadió luego agua (extinción) a -70ºC, seguida por EtOAc). Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente para dar un aceite amarillo. El residuo se purificó por cromatografía flash
35 (eluyente: n-hexano/EtOAc). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,381 g de compuesto intermedio 2 (dia A) y 0,166 g de compuesto intermedio 3 (dia B).
34
c. Preparación del compuesto intermedio 4
imagen37
Compuesto intermedio 4 (dia A)
Compuesto intermedio 5 (dia B)
5
Se añadió ácido carbonoclorúrico, 1-cloroetil-éster (0,001 mol) a una solución de compuesto intermedio 2 (0,0009 moles) en DCE (10 ml). La mixtura se agitó a 80ºC durante 1 hora y el disolvente se evaporó luego hasta sequedad. El residuo se recogió en CH3OH (10 ml). La mixtura se agitó a 80ºC durante 1 hora y se evaporó luego el disolvente. El residuo (0,7 g) se purificó por cromatografía en columna sobre
10 Kromasil (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,5 hasta 85/15/1,5; 5 µm). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,21 g de compuesto intermedio 4 (45%) (p.f.: 121ºC).
El compuesto intermedio 5 se preparó de acuerdo con el mismo protocolo que el compuesto intermedio 4, pero a partir de compuesto intermedio 3. Rendimiento: 0,31 g de compuesto intermedio 5 (52%) (p.f.: 203ºC).
15 Ejemplo A2
a. Preparación del compuesto intermedio 6
imagen38
Una mixtura de 5-cloro-1-fenil-1-pentanona (0,0102 moles), 1-(fenilmetil)piperazina (0,0122 moles) y K2CO3 (0,0122 moles) en CH3CN (40 ml) se agitó a 80ºC durante 18 horas. La mixtura se vertió luego en
20 agua, se extrajo con HCl 1,5N, se basificó a 5ºC con NaOH 3N y se extrajo con dietil-éter. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaCl, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 2,6 g de compuesto intermedio 6 (78%).
b. Preparación del compuesto intermedio 7
imagen39
25 Compuesto intermedio (dia A)
Se añadió gota a gota nBuLi (0,0036 mol; 2,3 ml de una solución 1,6M en hexano) a -20ºC a una solución de hidrocloruro de diisopropilamina (0,0036 moles; [819-79-4]) en THF (8 ml) en corriente de N2. La mixtura se agitó a -20ºC durante 20 minutos y se enfrió luego a -70ºC. Se añadió una solución de 6-bromo-2
30 metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina (compuesto intermedio 3 (Ej. A3) de WO 2004/011436 (0,003 moles) en THF (10 ml). La mixtura se agitó a -70ºC durante 1 hora. Se añadió una solución de compuesto intermedio 6 (0,003 moles) en THF (10 ml). La mixtura se agitó a -70ºC durante 2 horas. Se añadió agua. La mixtura se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaCl, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (5,5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
35 (eluyente: CH2CH/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1, y a continuación ciclohexano/EtOAc/NH4OH 65/35/0,2; 15-40 µm). Se recogieron 4 fracciones; el disolvente de la fracción de producto deseada se evaporó. Rendimiento: 0,18 g de compuesto intermedio 7 (dia A). (Se aisló también la forma Dia B en este procedimiento, pero no se utilizó ulteriormente en este contexto).
c. Preparación del compuesto intermedio 8
imagen40
5 Compuesto intermedio 8 (dia A)
Se añadió gota a gota ácido carbonoclorúrico, 1-cloroetil-éster (0,0004 moles) a una solución de compuesto intermedio 7 (0,0004 moles) en DCE (3 ml). La mixtura se agitó a 80ºC durante 1 hora y se evaporó luego el disolvente a sequedad. El residuo se recogió en CH3OH. La mixtura se agitó a 50ºC durante
10 30 minutos. Se evaporó el disolvente de nuevo y el residuo (0,29 g) se purificó por cromatografía en columna sobre Kromasil (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,4 a 88/12/1,2; 3,5 µm). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,096 g de compuesto intermedio 8 (36%; Dia a).
Ejemplo A3
a. Preparación del compuesto intermedio 16
imagen41
15
Se añadió poco a poco N,N'-carbonildiimidazol (0,102 moles) a 5ºC a una solución de ácido bencenopentanoico (0,068 moles) en DCM (10 ml). La mixtura se agitó a 5ºC durante 1 hora. Se añadió poco a poco hidrocloruro de N-metoximetanamina (0,102 moles). La mixtura se llevó a la temperatura ambiente, se agitó a lo largo del fin de semana, se vertió en HCl 1N y se extrajo con CH2Cl2. El residuo se purificó por
20 cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2; 15-40 µm). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 9,66 g de compuesto intermedio 16 (65%).
b-1. Preparación del compuesto intermedio 11
imagen42
25 Se añadieron unas cuantas gotas de 1-bromo-4-clorobutano a una solución de Mg (0,071 moles) en dietil-éter (10 ml) bajo N2. La mixtura se agitó y se mantuvo a reflujo. Se añadió gota a gota una solución de 1bromo-4-clorobutano (0,071 moles) en dietil-éter (20 ml). La mixtura se agitó durante 15 minutos, y se enfrió luego a 5ºC. Se añadió una solución de N-metoxi-N-metilbencenopropanamida (0,0595 moles) en THF (35 ml). La mixtura se agitó a 5ºC durante 2 horas y se agitó luego a la temperatura ambiente durante 2 horas. La
30 mixtura se vertió en NH4Cl y el producto se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 13,2 g de compuesto intermedio 11.
b-2. Preparación del compuesto intermedio 14
imagen43
Se añadieron unas cuantas gotas de 1-bromo-4-clorobutano a la temperatura ambiente a una
solución de Mg (0,0697 moles) en dietil-éter (12 ml). La mixtura se agitó durante 30 minutos. Se añadió una
solución de 1-bromo-4-clorobutano (0,0697 moles) en dietil-éter (35 ml). La mixtura se agitó y se mantuvo a
36
reflujo durante 30 minutos, después de lo cual se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución de Nmetoxi-N-metilbencenobutanamida (0,0465 moles; [177756-65-9]) en THF (35 ml). Se agitó la mixtura durante 15 minutos, se agitó luego a 50ºC durante 4 horas y se vertió en NH4Cl y EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaCl, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 11,2 g de compuesto intermedio 14 (100%).
b-3. Preparación del compuesto intermedio 17
imagen44
Se añadieron unas cuantas gotas de 1-bromo-4-clorobutano a una solución de Mg (0,065 moles) en
10 THF (10 ml) en corriente de N2. La mixtura se agitó y se mantuvo a reflujo. Se añadió una solución de 1bromo-4-clorobutano (0,065 moles) en dietil-éter (15 ml) y THF (15 ml). La mixtura se agitó durante 30 minutos, y se enfrió luego a 5ºC. Se añadió una solución de compuesto intermedio 16 (0,0437 moles) en THF (30 ml). La mixtura se agitó durante 30 minutos, se agitó luego a 55ºC durante 3 horas, se llevó a la temperatura ambiente, se vertió en NH4Cl y se extrajo con EtOAc 3 veces. La capa orgánica se lavó con
15 solución acuosa saturada de NaCl, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 11 g de compuesto intermedio 17 (100%).
c-1. Preparación del compuesto intermedio 12
imagen45
20 Una mixtura de compuesto intermedio 11 (0,082 moles), 1,4'-bipiperidina (0,082 moles) y K2CO3 (0,09 moles) en CH3CN (180 ml) se agitó durante 1 noche a 80ºC. La mixtura se llevó luego a la temperatura ambiente y se vertió en agua. Se añadió dietil-éter. La mixtura se acidificó con HCl 1N. La capa acuosa se basificó con NaOH 3N y se extrajo con dietil-éter. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 8 g de compuesto intermedio 12 (28%).
25 c-2. Preparación del compuesto intermedio 13
imagen46
Una mixtura de compuesto intermedio 11 (0,0089 moles), 2-(fenilmetil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptano, dihidrobromuro, (1S,4S) (0,0089 moles) y K2CO3 (0,0267 moles) en CH3CN (23 ml)
30 se agitó a 80ºC durante 48 horas, se llevó luego a la temperatura ambiente y se vertió en agua. La capa orgánica se acidificó con HCl 1N. La capa acuosa se basificó con NaOH 3N y se extrajo con dietil-éter. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,23 g de compuesto intermedio 13.
c-3. Preparación del compuesto intermedio 15
imagen47
Se preparó el compuesto intermedio 15 de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto intermedio 13 (A3.c-2), pero partiendo de compuesto intermedio 14. Rendimiento: Compuesto intermedio 15
c-4. Preparación del compuesto intermedio 18
imagen48
5
Una mixtura de compuesto intermedio 17 (0,059 moles), 2-(fenilmetil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptano, dihidrobromuro, (1S,4S) (0,0059 moles) y K2CO3 (0,0179 moles) en CH3CN (15 ml) se agitó a 80ºC durante 48 horas, se llevó luego a la temperatura ambiente, se vertió en agua, se extrajo con
10 dietil-éter y se acidificó con HCl 3N. La capa acuosa se basificó con NaOH concentrado y se extrajo con dietiléter. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaCl, secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,967 g de compuesto intermedio 18 (81%).
Ejemplo A4
a. Preparación del compuesto intermedio 19
15
imagen49
Una solución de 1-bromo-4-clorobutano (22,25 ml, 0,19 moles) en dietil-éter (100 ml) se añadió gota a gota (en atmósfera de N2) a una suspensión de virutas de Mg activadas (4,67 g, 0,19 moles) en dietil-éter (100 ml). Se añadieron también varios cristales de yodo. La temperatura en el matraz aumentó, y el color anaranjado se volvió blanco. Una vez completada la adición de 1-bromo-4-clorobutano, la reacción se enfrió
20 en un baño de hielo y se añadió gota a gota 2-naftalenocarboxaldehído (20,00 g, 0,13 moles) como una solución en THF (200 ml, seco). La mezcla de reacción se agitó en el baño de hielo durante 4 horas. Se extinguió luego la mixtura con NH4Cl 1N. Se separaron ambas fases. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía flash (eluyente: n-hexano/EtOAc 20:1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente obteniéndose
25 compuesto intermedio 19.
b. Preparación del compuesto intermedio 20
imagen50
El compuesto intermedio 19 (9,97 g, 0,04 moles) se disolvió en CH2Cl2 en 120 ml) y el matraz se enfrió en un baño de hielo. Se añadió MnO2 (34,85 g, 0,40 moles) y la mixtura de reacción se agitó en un baño
30 de hielo durante 1 hora y luego durante una noche a la temperatura ambiente. A la mañana siguiente, se añadió una cantidad adicional de MnO2 (10 equivalentes), y por la tarde se añadió nuevamente una cantidad adicional de MnO2 (10 equivalentes). La mixtura se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se eliminó luego el MnO2 por filtración sobre celita. El producto se purificó por cromatografía flash (eluyente: nhexano/EtOAc 40:1). Rendimiento: 6,91 g de compuesto intermedio 20 (70%).
35
c-1. Preparación del compuesto intermedio 22
imagen51
Una mixtura de ácido (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico, 1,1-dimetiletil-éster (0,2 g, 0,001 moles), (2-bromoetil)benceno (0,224 g, 0,0012 moles), K2CO3 (0,279 g, 0,002 moles), KI (0,167 g, 0,001 mol) y cloruro de N,N,N-tributil-1-butanaminio (0,02 g) en CH3CN (5 ml) se calentó durante una noche a 80ºC. Después de ello se enfrió la mixtura a la temperatura ambiente y el precipitado se separó por filtración y se
5 lavó con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporó el disolvente. El producto se purificó por cromatografía en columna flash (eluyente: CH2Cl2/CH3OH desde 50/1 hasta 40/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporo el disolvente. El residuo se secó (vacío, temperatura ambiente). Rendimiento: 0,23 g de compuesto intermedio 22 (aceite amarillo pálido; 74%).
El Compuesto intermedio 55
10
imagen52
se preparó de acuerdo con un protocolo análogo al compuesto intermedio 22, pero partiendo de 1bromo-2-metilpropano en lugar de (2-bromoetil)benceno. Rendimiento: 65% (aceite incoloro).
c-2. Preparación del compuesto intermedio 23
imagen53
15
El compuesto intermedio 22 (1 g, 0,0033 moles) se disolvió en CH2Cl2 (10 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió luego ácido trifluoroacético (7,54 g, 0,0066 moles) gota a gota a 0ºC. Una vez completada la adición, la mixtura de reacción se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se evaporó el disolvente y se secó el residuo. El producto se obtuvo como un aceite incoloro y se utilizó en el
20 paso siguiente sin purificación ulterior. Rendimiento: compuesto intermedio 23.
El compuesto intermedio 54
imagen54
se preparó de acuerdo con un protocolo análogo al compuesto intermedio 23, pero partiendo de compuesto intermedio 55. El compuesto intermedio 54 se obtuvo como un aceite pardo y se utilizó como 25 tal en el paso de reacción siguiente.
d-1. Preparación del compuesto intermedio 21
imagen55
Una mixtura de compuesto intermedio 20 (0,00571 moles), 2-(fenilmetil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptano, dihidrobromuro, (1S,4S)(0,00571 moles) y K2CO3 (0,0171 moles) en CH3CN (150
30 ml) se agitó a reflujo durante una noche. La mixtura se enfrió luego a la temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con dietil-éter. La capa orgánica se extrajo con HCl 1N. La capa acuosa resultante se basificó con NaOH 3N y se extrajo con dietil-éter. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,7 g de compuesto intermedio 21 (75%).
d-2. Preparación del compuesto intermedio 24
imagen56
El compuesto intermedio 23 (0,669 g, 0,0033 moles) se disolvió en CH3CN (10 ml). Se añadieron compuesto intermedio 20 (0,98 g, 0,004 moles), K2CO3 (1,14 g, 0,0083 moles), KI (0,55 g, 0,0033 moles) y 5 cloruro de N,N,N-tributil-1-butanaminio (0,067 g, 10% p/p) a la solución y la mixtura se agitó a 80ºC durante 15 horas. Se separó luego K2CO3 por filtración y se lavó con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash (eluyente: CH2Cl2/CH3OH; desde 50/1 a 40/1 a 30/1 a 20/1 y a 10/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo se secó (vacío, temperatura
10 ambiente), obteniéndose 0,8 g de compuesto intermedio 24 (verde claro; rendimiento: 59% en dos pasos).
d-3. Preparación del compuesto intermedio 25
imagen57
Una mixtura de compuesto intermedio 20 (0,5 g, 0,00202 moles), 1-(4-metoxifenil)piperazina (0,00405 moles) y K2CO3 (0,84 g, 0,00608 moles) en CH3CN (6,06 ml) se calentó a reflujo a 80ºC durante 2
15 días. Las sales inorgánicas se eliminaron luego por filtración y se llevó a cabo la purificación por cromatografía flash (eluyente: n-hexano/EtOAc; condiciones iniciales: 5/1, producto a 1/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,5 g de compuesto intermedio 25 (61%).
d-4. Preparación del compuesto intermedio 26
imagen58
El compuesto intermedio 26 se preparó de acuerdo con el procedimiento para el compuesto
intermedio 21 (A4.d-1), partiendo de 1,4'-bipiperidina y compuesto intermedio 20. Rendimiento: 0,22 g de
compuesto intermedio 26 (30%).
d-5. Preparación del compuesto intermedio 33
imagen59
25 Una mixtura de compuesto intermedio 20 (5 g, 0,02 moles), homopiperazina (0,06 moles) y K2CO3 (0,06 moles) en CH3CN (60 ml) se agitó a reflujo durante 18 horas y se enfrió luego a la temperatura ambiente, y se vertió en agua. La capa orgánica se extrajo con EtOAc y se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1, 15-40 µm, 90 g). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
30 disolvente. Rendimiento: 2,3 g de compuesto intermedio 33 (37%).
El compuesto intermedio 53
imagen60
se preparó de acuerdo con el mismo protocolo que el compuesto intermedio 33, pero partiendo de
hexahidro-1H-azepina en lugar de homopiperazina. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0,6). Rendimiento: 81%.
d-6. Preparación del compuesto intermedio 34
imagen61
10 Una mixtura de compuesto intermedio 20 (1,00 g, 0,00405 moles), 1-metilhomopiperazina (1,01 ml, 0,0081 moles) y K2CO3 (1,68 g, 0,0081 moles) en CH3CN (12,16 ml) se mantuvo a reflujo a 80ºC durante el fin de semana. Se eliminaron las sales inorgánicas por filtración y se purificaron los productos brutos por cromatografía flash (eluyente: n-hexano/EtOAc). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,26 g de compuesto intermedio 34 (20%).
15 d-7. Preparación del compuesto intermedio 44
imagen62
Una mixtura de compuesto intermedio 54 ((1S,4S)-2-(2-metilpropil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]heptano) (0,49 g, 0,0032 moles), compuesto intermedio 20 (0,95 g, 0,0038 moles), K2CO3 (1,1 g, 0,008 moles), KI (0,53 g, 0,032 moles) y cloruro de N,N,N-tributil-1-butanaminio (0,049 g) en CH3CN (5 ml) se calentó durante 15
20 horas a 80ºC. Se enfrió luego la mixtura a la temperatura ambiente y el precipitado se separó por filtración y se lavó con EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporó el disolvente. El producto se purificó por cromatografía en columna flash (eluyente: CH2Cl2/CH3OH desde 50/1 a 40/1 a 30/1 a 20/1 a 10/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se secó (vacío, temperatura ambiente). Rendimiento: 1,04 g de compuesto intermedio 44 (aceite
25 incoloro; 87%).
d-8. Preparación del compuesto intermedio 45
imagen63
Una mixtura de ácido 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico, 1,1-dimetiletil-éster(1S,4S), (1 g, 0,0050 moles), compuesto intermedio 20 (1,49 g, 0,0060 moles), K2CO3 (1,38 g, 0,01 moles) KI (0,83 g, 30 0,005 moles) y cloruro de N,N,N-tributil-1-butanaminio (0,1 g) en CH3CN (15 ml) se calentó durante 15 horas a 80ºC. Después de ello se enfrió la mixtura a la temperatura ambiente y el precipitado se separó por filtración y se lavó con EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporó el disolvente. El producto se purificó por cromatografía en columna flash (eluyente: CH2Cl2/CH3OH desde 50/1 a 20/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se secó
35 (vacío, temperatura ambiente). Rendimiento: 1,62 g de compuesto intermedio 45 (aceite incoloro; 79%).
5
10
15
20
25
30
35
d-9. Preparación de compuesto intermedio 49
imagen64
Se agitaron el compuesto intermedio 20 (5 g, 20,26 mmoles) y tiomorfolina (10,5 g, 101,2 mmoles) a 100ºC durante 2 horas. La mixtura se diluyó con agua y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (15-40 µm/90 g/eluyente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH desde 97/3/0,1 a 95/5/0,5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente para dar 6,1 g de un residuo que se cristalizó en DIPE. Rendimiento: 5,8 g de compuesto intermedio 49 (91%; pf = 68ºC).
e. Preparación del compuesto intermedio 46
imagen65
Se disolvió el compuesto intermedio 45 (0,83 g, 0,002 moles) en CH2Cl2 (10 ml) y la mixtura se enfrió a 0ºC. Se añadió luego gota a gota ácido trifluoroacético (3,1 ml; 0,041 moles) a 0ºC. Una vez completada la adición, la mixtura de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo se secó a vacío a la temperatura ambiente. El residuo se disolvió en THF y se añadió K2CO3. La mixtura se agitó a la temperatura ambiente durante 20 minutos, se separó luego el K2CO3 por filtración y se lavó con THF. El disolvente se evaporó y el residuo se secó a vacío a la temperatura ambiente. Rendimiento: 0,627 g de compuesto intermedio 46 (100%). El producto se utilizó en el paso siguiente sin purificación ulterior.
f. Preparación de los compuestos intermedios 51 y 52
imagen66
Compuesto intermedio 51 (dia A)
Compuesto intermedio 52 (dia B)
Se añadió nBuLi (6,9 ml de una solución 1,6M en hexanos; 0,011 moles) a -20ºC a una solución de diisopropilamina (1,5 ml, 0,011 moles) en THF (10 ml) en corriente de N2. La mixtura se agitó a -20ºC durante 30 minutos. Se añadió gota a gota a -70ºC una solución de 6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina [65465569-3] (compuesto intermedio 3 de WO 2004/011436) (1,5 g, 0,0044 moles) en THF (10 ml). La mixtura se agitó a -70ºC durante 1 hora. Se añadió a -70ºC una solución de compuesto intermedio 49 (1,8 g, 0,0054 moles) en THF (10 ml). La mixtura se agitó a -70ºC durante 1 hora, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó 2 veces por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/EtOAc 90/10; 400 g, 15-40 µm). Se recogieron dos fracciones diferentes y se evaporó el disolvente. El residuo de la primera fracción (0,8 g) se cristalizó en DIPE/CH3CN, se separó por filtración y se secó para dar 141 mg de compuesto intermedio 51 (dia A, p.f.: 164ºC). El residuo de la segunda fracción (0,40 g) se cristalizó en DIPE/CH3CN, se separó por filtración y se secó para dar 141 mg de compuesto intermedio 52 (dia B, p.f.: 207ºC).
Ejemplo A5
a. Preparación de los compuestos intermedios 27 y 28
imagen67
Compuesto intermedio 27 (configuración R en *)
5 Compuesto intermedio 28 (configuración S en *)
Una mixtura de ácido 1-piperazinacarboxílico, 1,1-dimetiletil-éster (0,25 moles) y 1-(fenilmetil)-3pirrolidinona (0,25 moles) en CH3OH (400 ml) se hidrogenó a 50ºC durante 18 horas con Pd/C al 10% (5 g) como catalizador en presencia de solución de tiofeno (3 ml). Después de la absorción de H2 (1 equivalente),
10 se separó el catalizador por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se cristalizó en hexano, y el precipitado resultante se separó por filtración y se secó. Esta fracción se separó en sus enantiómeros por separación quiral (ChiralPak AD; eluyente: CH3OH). Se recogieron dos fracciones de producto y se evaporaron los disolventes. Rendimiento de fracción 1: 30 g de compuesto intermedio 27 (R). Rendimiento de fracción 2: 26 g de compuesto intermedio 28 (S).
15 b. Preparación de los compuestos intermedios 29 y 30
imagen68
Compuesto intermedio 29 (configuración R en *)
Compuesto intermedio 30 (configuración S en *)
20
Una mixtura de compuesto intermedio 27 (0,0868 moles), HCl/2-propanol (85 ml) y CH3OH (350 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 1 hora, después de lo cual se enfrió la mixtura de reacción. Se separó el precipitado por filtración y se recogió en agua. La mixtura se alcalinizó con una solución al 50% de NaOH y se extrajo con CH2Cl2. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el
25 disolvente. Rendimiento: 16,5 g de compuesto intermedio 29 (78%, R).
El compuesto intermedio 30 se preparó de acuerdo con el procedimiento para el compuesto intermedio 29 (A5.b), pero partiendo de compuesto intermedio 28. Rendimiento: Compuesto intermedio 30 (78%, S).
c. Preparación de los compuestos intermedios 31 y 32
30
imagen69
Compuesto intermedio 31 (configuración R en *)
Compuesto intermedio 32 (configuración S en *)
Una mixtura de compuesto intermedio 20 (0,004 moles), compuesto intermedio 29 (0,0044
moles) y K2CO3 (0,01 mol) en CH3CN (20 ml) se agitó a 80ºC durante 18 horas, se enfrió luego a la
temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se extrajo con HCl 1N, se
43
basificó con NaOH 3N a 0ºC y se extrajo con dietil-éter. La capa orgánica se lavó con agua, a continuación con solución acuosa saturada de NaCl, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,7 g de compuesto intermedio 31 (38%; R).
El compuesto intermedio 32 se preparó de acuerdo con el procedimiento para el compuesto intermedio 31 (A5.c), pero partiendo de compuesto intermedio 30. Rendimiento: 44% (S).
Ejemplo A6
a. Preparación del compuesto intermedio 35
imagen70
10 Se mezclaron (1S,4S)-2-(fenilmetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, hidrobromuro (1:2) (CAS [11625817-4]) (4,00 g, 0,011 moles) y K2CO3 (4,56 g, 0,033 moles) en CH3CN (19 ml) y la mixtura se agitó durante 5 minutos a la temperatura ambiente. Subsiguientemente, se añadió compuesto intermedio 20 (1,56 g, 0,00634 moles) y la mixtura de reacción se mantuvo a reflujo durante 48 horas a 80ºC. Se eliminó luego el K2CO3 por filtración y el producto se purificó por cromatografía flash (eluyente: CH2Cl2/MeOH 30/1). Se
15 recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 2,17 g de compuesto intermedio 35 (86%; S,S).
Ejemplo A7
a. Preparación del compuesto intermedio 36
imagen71
20
Se mezclaron(1S,4S)-2-(fenilmetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, hidrobromuro (1:2) (0,45 g, 0,00128 moles) y K2CO3 (0,266 g, 0,00193 moles) en CH3CN (2,00 ml) y la mixtura se agitó durante 5 minutos. Se añadió 5-cloro-1-fenil-1-pentanona (0,14 g, 0,00071 moles) y la mixtura de reacción se mantuvo a reflujo a 80ºC durante 48 horas. Se eliminó luego el K2CO3 por filtración y el producto se purificó por
25 cromatografía flash (eluyente: CH2Cl2/MeOH, al principio 20/1 y producto 10/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,24 g de compuesto intermedio 36 (rendimiento cuantitativo).
Ejemplo A8
a. Preparación del compuesto intermedio 37
30
imagen72
Una solución de 2-bromo-naftaleno (4,141 g; 0,02 moles) en THF (20 ml) se añadió lentamente a Mg (0,583 g; 0,024 moles) activado con I2 y la mixtura de reacción se mantuvo a reflujo durante 2 horas. La solución se añadió lentamente a la temperatura ambiente a una solución de cloruro de 5-bromo-pentanoílo (4,38 g; 0,022 moles) en THF (25 ml). La mixtura de reacción se agitó durante 2 horas, se vertió luego en hielo y agua y se neutralizó con Na2CO3. Se extrajo dos veces la capa acuosa con CH2Cl2. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4, y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se cristalizó en Et2O, y el precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 3 g de compuesto intermedio 37 (52%).
b-1. Preparación del compuesto intermedio 38
imagen73
Compuesto intermedio 38 (endo)
10 Una mixtura de compuesto intermedio 37 (1 g; 0,003 moles), hidrocloruro de 2-norbornanamina (0,9 g, 0,006 g) y carbonato de potasio (1,24 g; 0,009 moles) en acetonitrilo (15 ml) se mantuvo a reflujo durante 2,5 horas. La mixtura de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y la fase sólida se separó por filtración y se lavó con CH2Cl2. La solución orgánica se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: hexano/Et2O/Et3N desde 1,5/3,5/0 hasta 1/4/0,04). Se
15 recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,7 g de compuesto intermedio 38 (72%; endo). (Se considera que la isomería endo o exo para los sistemas de anillos puenteados está dentro del conocimiento de las personas expertas.)
b-2. Preparación del compuesto intermedio 48
20
imagen74
Compuesto intermedio 48 (mixtura de diastereoisómeros)
Se añadió lentamente litio-diisopropilamina (0,5 ml de una solución 2,0M en THF/heptanos; 0,00103 moles) a una solución de 6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina (compuesto intermedio 3 (Ej. A3) de WO 25 2004/011436) (0,33 g, 0,00103 moles) en THF (3 ml; seco) a -78ºC en atmósfera de Ar. La mixtura se agitó durante 30 minutos a -78ºC. Se añadió luego gota a gota compuesto intermedio 37 (0,20 g, 0,00068 moles) como una solución en THF (3 ml; seco) y la mixtura de reacción se agitó durante 1 hora a -70ºC. Se añadió luego agua (extinción) a -70ºC, seguido por EtOAc. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía flash
30 sobre gel de sílice (éter de petróleo/Et3N 5:0,1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,2 g de compuesto intermedio 48 (mixtura de diastereoisómeros; 47%).
Ejemplo A9
a. Preparación del compuesto intermedio 39 Compuesto intermedio 39 (mixtura de diastereoisómeros)
imagen75
Se añadieron THF (2 ml) y S-bromo-1-fenil-1-pentanona (0,100 g, 0,00042 moles) a cloruro de cerio
5 anhidro a la temperatura ambiente. La suspensión blanca se agitó hasta que se formó una mixtura semejante a un gel. Se disolvió 6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina (compuesto intermedio 3 (Ej. A3) de WO 2004/011436) (0,20 g, 0,00063 moles) en 5 ml de THF y la mixtura de reacción se enfrió a -78ºC. Se añadió subsiguientemente litio-diisopropilamina (0,3 ml de una solución 2,0M en THF/heptanos; 0,00063 moles). Después de agitar durante media hora a -78ºC, se añadió lentamente la primera solución de cetona con
10 cloruro de cerio y la mixtura de reacción se agitó a -78ºC durante 15 minutos. A continuación se hidrolizó la mixtura con agua, se filtró a través de un taco de celita y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad, obteniéndose el compuesto intermedio 39 bruto (mixtura de diastereoisómeros) que se utilizó como tal en el paso de reacción siguiente.
Ejemplo A10
15 a. Preparación del compuesto intermedio 40
imagen76
En una vasija herméticamente cerrada, se agitó durante una noche una mixtura de 5-cloro-1-fenil-1pentanona (1,2 g, 0,006 moles), hexahidro-1,4-diazepina (2,4 g, 0,024 moles) y carbonato de potasio (4,1 g) en CH3CN (15 ml) a 90ºC y se vertió luego en agua, después de lo cual se extrajo con CH2Cl2. La capa
20 orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaCl, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose el compuesto intermedio 40 (71%).
Ejemplo A11
a. Preparación del compuesto intermedio 41
imagen77
25 Se añadió lentamente cloruro de 4-clorobencenopropanoílo (0,466 moles) a 5ºC a una solución de 4bromobencenamina (0,388 moles) en Et3N (70 ml) y CH2Cl2 (700 ml). La mixtura se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua. Se separó el precipitado por filtración, se lavó con agua y se secó. El residuo se recristalizó en dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 110 g de compuesto intermedio 41 (83%) (p.f. 194ºC).
30 b. Preparación del compuesto intermedio 42
imagen78
Se añadió lentamente POCl3 (192,6 ml) a 5ºC a DMF (35,4 ml). Se añadió compuesto intermedio 41 (preparado de acuerdo con A11.a) (0,296 moles). La mixtura se agitó a 80ºC durante 12 horas, se vertió lentamente en hielo y se extrajo con CH2Cl2. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El producto se utilizó sin purificación ulterior. Rendimiento: 150ºC de compuesto intermedio 42.
c. Preparación del compuesto intermedio 43
imagen79
Se agitó una mixtura de compuesto intermedio 42 (preparado de acuerdo con A11.b) (0,409 moles) en solución de CH3ONa al 30% en CH3OH (300 ml) y CH3OH (300 ml) y se mantuvo a reflujo durante 15
10 horas. La mixtura se vertió en hielo y se extrajo con CH2Cl2. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (150 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/CH2Cl2 90/10; 35-70 µm). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 27 g de compuesto intermedio 43 (18%) (p.f. 100ºC).
15 Ejemplo A12
a. Preparación del compuesto intermedio 47
imagen80
Una mixtura de 5-cloro-1-fenil-1-pentanona (1,12 g, 0,0057 moles), N1,N1,N2-trimetil-1,2etanodiamina (2,0 g, 0,011 moles) y K2CO3 (2,36 g, 0,017 moles) en DMF (30 ml) se agitó a 80ºC durante 48
20 horas. Se separó por filtración K2CO3 y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2/CH2OH 30/1). Rendimiento: 0,40 g de compuesto intermedio 47 (27%).
Ejemplo A13
a. Preparación del compuesto intermedio 50
25
imagen81
El compuesto intermedio 50 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto intermedio 21 (Ejemplo A4.d-1) pero partiendo de 6-cloro-1-(2-naftalenil)-1-hexanona (preparada de acuerdo con los procedimientos de WO 2007/000435) en lugar de compuesto intermedio 20, y hexahidro1-metil-1,4-diazepina. Rendimiento: 3,5 g de compuesto intermedio 50 (55%).
30
B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo B1 Preparación de los compuestos 1 y 2
imagen82
5 Compuesto 1 (dia A)
Compuesto 2 (dia B)
Se añadió monohidrocloruro de 1H-pirazol-1-carboximidamida (0,0005 moles) (E+Z) a una mixtura de compuesto intermedio 4 (0,0002 moles) y DIPEA (0,0005 moles) en DMF (2 ml). La mixtura se agitó a la
10 temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió agua. La mixtura se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, a continuación con solución acuosa saturada de NaCl, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,019 g de compuesto 1 (12%; dia A).
Se preparó el compuesto 2 de acuerdo con el mismo protocolo que el compuesto 1, pero partiendo 15 de compuesto intermedio 5. El residuo se cristalizó en dietil-éter/DIPE. Rendimiento: 0,027 g de compuesto 2 (17%; dia B).
Ejemplo B2
Preparación del compuesto 3
imagen83
20 Compuesto 3 (dia A)
Una mixtura de compuesto intermedio 8 (0,0001 mol), cloruro de acetilo (0,0001 mol) y Et3N (0,0001 mol) en DCM (3 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua. La mixtura se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaCl, se secó (MgSO4), se
25 filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,08 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,2 a 93/7/0,7; 5 µm). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,033 g de compuesto 3 (41%; dia A).
Ejemplo B3
a. Preparación de los compuestos 4 y 5
imagen84
Compuesto 4 (dia A) Compuesto 5 (dia B)
48
Se disolvió litio-diisopropilamina ([4111-54-0]) (1,00 ml de una solución 2,0M en THF/heptano; 0,002 moles) en THF (6,65 ml; seco) y se enfrió en un baño de hielo a -70ºC. Se añadió gota a gota 6-bromo-2metoxi-3-(fenilmetil)quinolina (compuesto intermedio 3 (Ej. A3) de WO 2004/011436) (0,55 g, 0,00166 moles;
5 [654655-69-3]) como una solución en THF (5,00 ml; seco) y la mixtura se agitó durante 2 horas a -70ºC. Se añadió luego gota a gota compuesto intermedio 9 (0,48 g, 0,00166 moles) como una solución en THF (5,00 ml; seco) y la mixtura de reacción se agitó durante 3 horas a -70ºC. Se añadió luego agua (extinción) a -70ºC, seguido por EtOAc. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía flash (eluyente: DCM/CH3OH 50:1).
10 Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo bruto (mixtura de diastereoisómeros) se purificó en los diastereoisómeros por cromatografía en columna (fase normal, Kromasil Si 10 µm, eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 95/5/0,5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,025 g de compuesto 4 (dia A, 2,6%) y 0,023 g de compuesto 5 (dia B, 2,5%).
b. Preparación de los compuestos 10 y 11
imagen85
15
Compuesto 11 (dia B)
Se añadió gota a gota a -20ºC nBuLi (0,007 moles, 4,4 ml de una solución 1,6M en hexano) a -20ºC
20 a una solución de diisopropilamina (0,007 moles) en THF (12 ml) en corriente de N2. La mixtura se agitó durante 20 minutos, y se enfrió luego a -70ºC. Se añadió una solución de 6-bromo-2-metoxi-3(fenilmetil)quinolina (compuesto intermedio 3 (Ej. A3) de WO 2004/011436) (0,0058 moles) en THF (20 ml). La mixtura se agitó a -70ºC durante 90 minutos. Se añadió una solución de compuesto intermedio 12 (0,007 moles) en THF (25 ml). La mixtura se agitó a -70ºC durante 3 horas. Se añadió agua a -30ºC. La mixtura se
25 extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (1,09 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1; 15-40 µm) y luego sobre Kromasil (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,3 a 88/12/1,2; 5 µm). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,42 g de fracción 1 y 0,23 g de fracción 2. La fracción 1 se cristalizó en DIPE/dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento:
30 0,31 g de compuesto 10 (8%; dia A). La fracción se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,195 g de compuesto 11 (5%) (p.f.: 164ºC; dia B).
c. Preparación de los compuestos 12 y 13
imagen86
Se añadió gota a gota nBuLi (0,0033 moles, 2,1 ml de una solución 1,6M en hexano) a -20ºC a una solución de diisopropilamina (0,0033 moles) en THF (5 ml) en corriente de N2. La mixtura se agitó durante 20 minutos, y se enfrió luego a -70ºC. Se añadió una solución de 6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)quinolina (compuesto intermedio 3 (Ej. A3) de WO2004/011436; 0,0027 moles) en THF (9 ml). La mixtura se agitó a
5 70ºC durante 90 minutos. Se añadió una solución de compuesto intermedio 13 (0,0033 moles) en THF (12 ml). La mixtura se agitó a -70ºC durante 90 minutos, y se vertió luego en hielo a -30ºC. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1; 15-40 µm). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,16 g de fracción 1 y 0,1 g de fracción 2. La fracción 2 se
10 purificó por Cromatografía con Fluidos Supercríticos (eluyente: CO2/CH3OH/isopropilamina 88/12/0,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,145 g de compuesto 12 (76%; dia A) y 0,057 g de compuesto 13 (3,9%; dia B).
d. Preparación de los compuestos 14 y 15
imagen87
15
Compuesto 15 (dia B)
El compuesto 14 y el compuesto 15 se prepararon de acuerdo con el procedimiento para los
20 compuestos 12 y 13 (B3.c); pero partiendo del compuesto intermedio 15. El procedimiento de acabado fue diferente, a saber, después de la cromatografía en columna sobre gel de sílice, se obtuvo únicamente una fracción, y esta fracción se purificó ulteriormente en una columna SunfireTM C18 de Waters (5 µm, 19 x 150 mm) con un caudal de 20 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 100% acetonitrilo; fase móvil
B: 100% hidrogenocarbonato de amonio 63 mM de pH = 8 (en agua ultrapura) para correr una condición de
25 gradiente desde 90% A, 10% B a 100A en 14 minutos, y se reequilibró con las condiciones iniciales durante 6 minutos. Se recogieron 2 fracciones y se evaporó el disolvente. Se cristalizaron ambos residuos en DIPE. Los precipitados se separaron por filtración y se secaron. Rendimiento: 0,139 g de compuesto 14 (6,6%). Rendimiento: 0,06 g de compuesto 15 (2,9%).
e. Preparación de los compuestos 16 y 17
imagen88
50
5
10
15
20
25
30
35
40
Se añadió gota a gota nBuLi (0,0024 moles, 1,54 ml de una solución 1,6M en hexano) a -20ºC a una solución de diisopropilamina (0,0024 moles) en THF (4,8 ml) en corriente de N2. La mixtura se agitó durante 20 minutos, y se enfrió luego a -70ºC. Se añadió una solución de 6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina (compuesto intermedio 3 (Ej. A3) de WO 2004/011436 (0,002 moles) en THF (6,8 ml)). La mixtura se agitó a 70ºC durante 90 minutos. Se añadió una solución de compuesto intermedio 18 (0,0024 moles) en THF (10 ml). La mixtura se agitó durante 90 minutos, se llevó a -20ºC, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con solución acuosa saturada de NaCl, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1; 15-40 µm). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,473 g; mixtura de diastereoisómeros) se purificó ulteriormente con cromatografía en fase inversa en una columna SunfireTM C18 de Waters (5 µm 19 x 150 mm) con un caudal de 20 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 100% metanol; fase móvil B: 100% hidrogenocarbonato de amonio 63 mM de pH = 8 (en agua ultrapura)) para correr una condición de gradiente desde 90% A, 10% B a 100% A en 14 minutos, y se reequilibró con las condiciones iniciales durante 6 minutos. Se recogieron tres fracciones y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,134 g de compuesto 16 (8,9% fracción 1; dia A) y 0,1 g de compuesto 17 (6,6%; fracción 3; dia B).
Ejemplo B4
Preparación de los compuestos 6, 7, 8 y 9 Compuesto 6 (D)
imagen89
Compuesto 7 (C)
Compuesto 8 (A)
Compuesto 9 (B)
Se disolvió litio-diisopropilamina ([4111-54-0]) (3,03 ml de una solución 2,0M en THF/heptanos; 0,00607 moles) en THF (20,24 ml; seco) y se enfrió a -70ºC. Se añadió gota a gota 6-bromo-2-metoxi-3(fenilmetil)-quinolina (compuesto intermedio 3 (Ej. A3) de WO 2004/011436) (1,66 g, 0,00506 moles) gota a gota como una solución en THF (15,18 ml; seco) y la mixtura se agitó durante 2 horas a -70ºC. Se añadió luego gota a gota compuesto intermedio 10 (1,50 g, 0,00506 moles) como una solución en THF (15,18 ml; seco) y la mixtura de reacción se agitó durante 3 horas a -70ºC. Se añadió luego agua (extinción) a -70ºC, seguida por EtOAc. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente para dar un aceite amarillo. El residuo se purificó por cromatografía flash. Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,41 g de residuo bruto (mixtura de diastereoisómeros). Parte de esta mixtura de diastereoisómeros se separó en sus enantiómeros por cromatografía con fluidos supercríticos (SFC) en una columna Chiralpak AD-H (20 x 250 mm) (gradiente de eluyente: CO2/(2-propanol con 0,1% de isopropilamina) desde 90/10 a 60/40 en 18,75 minutos, se mantuvo la proporción 60/40 durante 4,5 minutos; caudal 50 ml/min; calentador de columna a 40ºC; presión de tobera: 100 bar). Se recogieron las cuatro fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,053 g de compuesto 8 (A; primera fracción), 0,051 g de compuesto 9 (B, segunda fracción), 0,077 g de compuesto 7 (C, tercera fracción) y 0,082 g de compuesto 6 (D, cuarta fracción).
Ejemplo B5
a. Preparación de los compuestos 20, 21, 22 y 23
imagen90
5
10
15
20
25
30
35
Compuesto 21 (dia B)
Compuesto 22 (B1)
Compuesto 23 (B2)
Se añadió gota a gota nBuLi (0,00465 moles, 2,9 ml de una solución 1,6M en hexano) a -20ºC a una solución de diisopropilamina (0,00465 moles) en THF (10 ml) en corriente de N2. La mixtura se agitó a -20ºC durante 20 minutos, y se enfrió a -70ºC. Se añadió una solución de 6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina (compuesto intermedio 3 (ej. A3) de WO 2004/011436) (0,00388 moles) en THF (13 ml). La mixtura se agitó a -70ºC durante 1 hora. Se añadió una solución de compuesto intermedio 21 (0,00427 moles) en THF (17 ml). La mixtura se agitó a -70ºC durante 2 horas, y se añadió luego agua. La mixtura se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (3,3 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,1; 15-40 µm). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,45 g de compuesto 20 (dia A, 16%, fracción 1) y 0,7 g de compuesto 21 (dia B, 25%, fracción 2). Para obtener los enantiómeros correspondientes, el diastereoisómero B se purificó por cromatografía quiral (Cromatografía con Fluidos Supercríticos) sobre gel de sílice (Chiralpak AD-H, CO2/MeOH: 65/35). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente. El residuo de la fracción 1 se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,13 g de compuesto 22 (5%, enantiómero B1, p.f.: 171ºC). El residuo de la fracción 2 se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,08 g de compuesto 23 (3%, enantiómero B2, p.f.: 156ºC).
b. Preparación de los compuestos 18 y 19
imagen91
Compuesto 19 (dia B)
Una mixtura de compuesto 20 (0,0006 moles), formiato de amonio (0,0031 moles) y Pd/C 10% (0,45 g) en CH3OH (10 ml) y se mantuvo a reflujo durante 2 horas, después de lo cual se enfrió a la temperatura ambiente y se filtró sobre celita. La celita se lavó con CH2Cl2. Se añadió agua. La capa orgánica se lavó con agua y a continuación con solución acuosa saturada de NaCl, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,16 g) se purificó por cromatografía en columna sobre Kromasil) (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1 a 78/22/2,2; 5 µm). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,085 g de compuesto 18 (25%, dia A).
Se preparó el compuesto 19 de acuerdo con el procedimiento del compuesto 18 (B5.b), pero partiendo de compuesto intermedio 21. Rendimiento: 53% (dia B).
c. Preparación de los compuestos 24 y 25
imagen92
Compuesto 25 (dia B)
5
Se disolvió sal de litio de N-(1-metiletil)-2-propanamina (1,26 ml de una solución 2,0M en THF/heptano; 0,0025 moles) en THF (8 ml; seco) y se enfrió a -70ºC. Se añadió gota a gota 6-bromo-2metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina (compuesto intermedio 3 (Ej. A3) de WO 2004/011436) (0,636 g, 0,0019 moles) como una solución en THF (6 ml, seco), y la mixtura se agitó durante 2 horas a -70ºC. Se añadió luego gota a
10 gota compuesto intermedio 24 (0,8 g, 0,0019 moles) como una solución en THF (6 ml) y la mixtura de reacción se agitó durante 3 horas a -70ºC. Se añadió luego agua (extinción) a -70ºC, seguida por EtOAc. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 10 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía flash (eluyente: CH2Cl2/CH3OH desde 50/1 a 40/1 a 30/1 a 20/1, a 10/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se
15 secó (vacío, temperatura ambiente). Rendimiento: 0,244 g de un producto verde claro (17%). El producto se cristalizó en dietil-éter y se secó (vacío, temperatura ambiente). Rendimiento: 0,244 g de un producto verde claro (17%). El producto se cristalizó en dietil-éter y se secó (vacío, temperatura ambiente). Rendimiento: 0,142 g de la mixtura de diastereoisómeros (10%). Este producto se separó por cromatografía en columna (fase normal, Kromasil Si 10 µm, eluyente CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 95/5/0,5). Se cristalizaron las fracciones en
20 DIPE. Rendimiento: 0,030 g de compuesto 24 (dia A, espuma, 2,1%) y 0,055 g de compuesto 25 (dia B, pf: 137ºC, 3,9%).
d. Preparación de los compuestos 26 y 27
imagen93
25 Compuesto 27 (dia B)
Se disolvió litio-diisopropilamina (0,74 ml de una solución 2,0M en THF/heptano; 0,00149 moles) en THF (4,97 ml; seco) y se enfrió con un baño de hielo a -70ºC. Se añadió gota a gota 6-bromo-2-metoxi-3(fenilmetil)-quinolina (compuesto intermedio 3 (Ej. A3) de WO 2004/011436) (0,41 g, 0,00124 moles) como
30 una solución en THF (3,72 ml; seco) y la mixtura se agitó durante 2 horas a -70ºC. Se añadió luego gota a gota el compuesto intermedio 25 (0,50 g, 0,00124 moles) como una solución en THF (3,72 ml; seco) y la mixtura de reacción se agitó durante 3 horas a -70ºC. Se añadió luego H2O (extinción) a -70ºC, seguido por EtOAc. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente para dar un aceite amarillo. El residuo se purificó por cromatografía flash (eluyente: n
35 hexano/EtOAc). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,081 g de compuesto 26 (dia A) y 0,040 g de compuesto 27 (dia B).
e. Preparación de los compuestos 28 y 29
imagen94
Compuesto 29 (dia B)
5
Se añadió gota a gota nBuLi (0,0024 moles, 1,53 ml de una solución 1,6M en hexano) a -20ºC a una solución de diisopropilamina (0,0024 moles) en THF (5 ml) en corriente de N2. La mixtura se agitó a -20ºC durante 20 minutos, y se enfrió luego a -70ºC. Se añadió una solución de 6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)quinolina (compuesto intermedio 3 (Ej. A3) de WO 2004/011436) (0,002 moles) en THF (7 ml). La mixtura se
10 agitó a -70ºC durante 1 hora. Se añadió una solución de compuesto intermedio 26 (0,0022 moles) en THF (9 ml) a -70ºC. La mixtura se agitó a -70ºC durante 1 hora. Se añadió agua. La mixtura se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaCl, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre Kromasil (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0,5; 15-40 µm). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente.
15 Rendimiento: 0,25 g de compuesto 28 (17%; dia A) y 0,27 g de compuesto 29 (19%; dia B) (p.f. 177ºC).
f. Preparación de los compuestos 52 y 53
imagen95
Compuesto 53 (dia B)
20
Se añadió lentamente litio-diisopropilamina (1,9 ml de una solución 2,0M en THF/heptanos; 0,0028 moles) a una solución de 6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina (compuesto intermedio 3 (Ej. A3) de WO 2004/011436) (0,94 g, 0,0028 moles) en THF (8 ml; seco) a -78ºC en atmósfera de Ar. La mixtura se agitó durante 2 horas a -78ºC. Se añadió luego gota a gota compuesto intermedio 44 (1,04 g, 0,0028 moles)
25 como una solución en THF (8 ml, seco) y la mixtura de reacción se agitó durante 3 horas a -70ºC. Se añadió luego agua (extinción) a -70ºC, seguido por EtOAc. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH desde 50/1 a 10/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente y se cristalizó en DIPE. Rendimiento: 0,24 g de una mixtura de dia A y dia B. La mixtura se purificó
30 ulteriormente por cromatografía en columna sobre Kromasil (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/4/0,4). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,076 g de compuesto 52 (50/50 mixtura dia A/B; 3,8%) y 0,023 g de compuesto 53 (dia B; 1,2%).
Ejemplo 26
a. Preparación del compuesto 30 Compuesto 30b (dia B)
imagen96
5 Se añadió gota a gota nBuLi (0,0019 moles, 1,2 ml de una solución 1,6M en hexano) a -20ºC a una solución de diisopropilamina (0,0019 moles) en THF (4 ml) en corriente de N2. La mixtura se agitó a -20ºC durante 20 minutos, y se enfrió luego a -70ºC. Se añadió una solución de 6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)quinolina (compuesto intermedio 3 (Ej. A3) de WO 2004/011436) (0,0016 moles) en THF (5 ml). La mixtura se agitó a -70ºC durante 1 hora. Se añadió una solución de compuesto intermedio 32 (0,0017 moles) en THF (8
10 ml). La mixtura se agitó a -70ºC durante 2 horas. Se añadió agua a -20ºC. La mixtura se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaCl, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0,2, 15-40 µm). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente. Rendimiento de fracción 1: 0,14 g de compuesto 30 (11%; dia A) y 0,2 g del compuesto bruto 30b. Este
15 compuesto bruto 30b se cristalizó en DIPE.
El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,12 g de compuesto 30b (10%; p.f. 150ºC).
b. Preparación de los compuestos 31 y 32
imagen97
20 Compuesto 31 (dia A) Compuesto 32 (dia B)
Se prepararon el compuesto 31 y el compuesto 32 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 30 (B6.a), pero partiendo del compuesto intermedio 31. El procedimiento de acabado 25 proporcionó una fracción 1: compuesto 31 (12%). La segunda fracción se cristalizó en DIPE. El precipitado se
separó por filtración y se secó. Rendimiento: compuesto 32 (9%; dia B; p.f.: 150ºC).
Ejemplo B7
a. Preparación del compuesto 33
imagen98
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Compuesto 33 (dia B)
Se añadió gota a gota nBuLi (3,8 ml, 0,0061 moles) a -20ºC a una solución de diisopropilamina (0,86 ml, 0,0061 moles) en THF (4 ml) en corriente de N2. La mixtura se agitó a -20ºC durante 20 minutos y se enfrió luego a -70ºC. Se añadió una solución de 6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina (compuesto intermedio 3 (Ej. A3) de WO 2004/011436) (1 g, 0,00305 moles) en THF (5 ml). La mixtura se agitó a -70ºC durante 1 hora y se añadió luego una solución de compuesto intermedio 33 (1,22 g, 0,00396 moles) en THF (5 ml). La mixtura se agitó a -70ºC durante 90 minutos. Se añadió agua y la mixtura se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,9 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0,1; 15-40 µm, 300 g). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en DIPE. Rendimiento: 0,242 g de compuesto 33 (dia B, 13%, pf = 119ºC).
b. Preparación de los compuestos 34 y 35
imagen99
Compuesto 34a (A1; base libre)
Compuesto 34b (A1; sal (E)-2-butenodioica)
Compuesto 34c (A2; base libre)
Compuesto 34d (A2; sal (E)-2-butenodioica)
Compuesto 35 (dia B)
Compuesto 35a (B1; base libre)
Compuesto 35b (B2; base libre)
Compuesto 35c (B2; sal (E)-2-butenodioica
Se añadió nBuLi (65,8 ml de una solución 1,6 M en hexanos, 0,105 moles) a -20ºC a una solución de diisopropilamina (14,7 ml, 0,105 moles) en THF (8 ml) en corriente de N2. La mixtura se agitó a -20ºC durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una solución de 6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina [654655-69-3] (compuesto intermedio 3 de WO 2004/011436 (14 g, 0,042 moles)) en THF (10 ml) a -70ºC. La mixtura se agitó a -70ºC durante 1 hora. Se añadió una solución de compuesto intermedio 34 (17,9 g, 0,0553 moles) en THF (10 ml) a -70ºC. La mixtura se agitó a -70ºC durante 1 hora, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaCl, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (40 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/5/1; 15-40 µm). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 5 g de compuesto 34 (dia A; 17%), 6,8 de compuesto 35 (dia B; 36%). El compuesto 34 se purificó por SFC (Chiralpak AD-H: CO2/EtOH/isopropilamina desde 70/30/0,3 a 50/50/0,3). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,45 g de compuesto 34a (fracción 1; base libre; enantiómero A1) y 1,5 g de compuesto 34c (fracción 2; base libre; enantiómero A2). El compuesto 34a se diluyó con 2-propanona y se convirtió en la sal del ácido (E)-2-butenodioico por adición de 1 eq de ácido fumárico en EtOH/2-propanona. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,802 g de compuesto 34b (sal del ácido fumárico del enantiómero A1). El compuesto 34c se diluyó con 2-propanona y se convirtió en la sal del ácido (E)-2-butenodioico por adición de 1 eq de ácido fumárico en EtOH/2propanona. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,822 g de compuesto 34d (sal del ácido fumárico del enantiómero A2). El compuesto 35 se purificó también por SFC (Chiralpak AD-H: CO2/CH3OH/2-propanol/isopropilamina 70/15/15/0,3). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1 g de compuesto 35a (base libre; enantiómero B1) y 1,3 g de compuesto 35b (base libre; enantiómero B2). El compuesto 35b se diluyó en 2-propanona/etanol y se convirtió en la sal del ácido (E)-2butenodioico por adición de 1 eq de ácido fumárico en EtOH. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: compuesto 35c (sal del ácido fumárico del enantiómero B2).
c. Preparación de los compuestos 45 y 50
imagen100
5 Compuesto 50 (dia A)
Una mixtura de compuesto 35 y compuesto 34 (0,375 g; 0,0005 moles) en HCl (10 ml; solución 2N) y dioxano (10 ml) se agitó durante 2 horas a 60ºC. A continuación se basificó la mixtura con K2CO3 (10%) y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se lavó con H2O, se secó (MgSO4), se filtró y se
10 evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre Kromasil (CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1; 10 µm). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se cristalizaron 0,074 g del residuo de la primera fracción en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,043 g de compuesto 50 (dia A; p.f. 210ºC; rendimiento 20%). Las fracciones del diastereoisómero B se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,035 g de compuesto 45 (dia B;
15 10%).
Ejemplo B8
a. Preparación de los compuestos 36 y 37
imagen101
20 Compuesto 36 (dia A)
Compuesto 37 (dia B)
Se disolvió litio-diisopropilamina (solución 2,0 M en THF/heptano) (0,78 ml, 0,00156 moles) en THF (5,22 ml; seco) y la solución se enfrió a -70ºC. El compuesto 43 (6-bromo-3-[(4-clorofenil)metil]-225 metoxiquinolina) (0,47 g, 0,00130 moles) se añadió gota a gota como una solución en THF (3,91 ml; seco) y la mixtura se agitó durante 2 horas a -70ºC. Se añadió luego gota a gota el compuesto intermedio 35 (0,52 g, 0,00130 moles) como una solución en THF (3,91 ml; seco) y la mixtura de reacción se agitó durante 3 horas a -70ºC. Se añadió luego agua a la mixtura a -70ºC (extinción) seguido por la adición de EtOAc. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4, anhidro), se filtró y se evaporó el
30 disolvente. El residuo se purificó por cromatografía flash (eluyente: DCM/MeOH 50/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,638 g de la mixtura de dia A y dia B. El residuo se purificó ulteriormente por cromatografía con fluido supercrítico (SFC) (difenil-varian; 20 x 150 mm) (gradiente de eluyente: CO2/(metanol con 0,5% de isopropilamina) 80/20). Finalmente, se obtuvieron 0,097 g de compuesto 36 (dia A) y 0,065 g de compuesto 37 (dia B).
35
b. Preparación de los compuestos 48 y 49
imagen102
5 Compuesto 49 (dia B)
Se disolvió litio-diisopropilamina (solución 2,0 M en THF/heptano) (0,45 ml, 0,00082 moles) en THF (2,75 ml; seco) y la solución se enfrió a -70ºC. Se añadió luego gota a gota 6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)quinolina [654655-69-3] (compuesto intermedio 3 del documento WO 2004/011436) (0,22 g, 0,00069 moles)
10 como una solución en THF (2,07 ml; seco) y la mixtura de reacción se agitó durante 2 horas a -70ºC. Se añadió gota a gota el compuesto intermedio 36 (0,24 g, 0,00069 moles) como una solución en THF (2,07 ml) y la mixtura se agitó durante 3 horas a -70ºC. Se añadió luego agua a la mixtura a -70ºC (extinción), seguido por la adición de EtOAc. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4, anhidro), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,243 g de la mixtura de dia A y dia B. Este residuo
15 se purificó ulteriormente por cromatografía en columna sobre Kromasil Si 10 µm (eluyente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0,5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,042 g de compuesto 48 (dia A) y 0,055 g de compuesto 49 (dia B).
Ejemplo B9
a. Preparación de los compuestos 38, 39 y 40
imagen103
Compuesto 39 (B1; endo)
Compuesto 40 (B2; endo)
25
Se añadió lentamente litio-diisopropilamina (1,24 ml de una solución 2,0 M en THF/heptanos; 0,00249 moles) a una solución de 6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina (compuesto intermedio 3) (Ej. A3) de WO 2004/011436) (0,817 g, 0,00249 moles) en THF (3 ml; seco) a -78ºC en atmósfera de Ar. La mixtura se agitó durante 0,5 horas a -78ºC. Se añadió luego gota a gota el compuesto intermedio 38 (0,4 g, 0,00124
30 moles) como una solución en THF (5 ml; seco) y la mixtura de reacción se agitó durante 0,5 horas a -70ºC. Se añadió luego agua (extinción) a -70ºC, seguido por CH2Cl2. Se separaron las capas y la capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice (desde éter de petróleo/hexano/EtOAc 3,5/0,5/1 a éter de petróleo/hexano/EtOAc/Et3N 3,5/0,5/1/0,04). Se recogieron las diferentes fracciones de producto y se evaporó el disolvente. La 1ª fracción (0,056 g) se
35 cristalizó en éter de petróleo para dar 0,055 g de compuesto 38 (dia A; endo: 6,9%). La 2ª fracción (0,080 g) cristalizó en Et2O para dar 0,021 g de compuesto 39 (B1; endo: 2,5%). La 3ª fracción (0,120 g) se cristalizó en Et2O para dar 0,028 g de compuesto 40 (B2, endo, 3,4%).
58
Ejemplo B10
a. Preparación de los compuestos 41 y 42
imagen104
5 Compuesto 41 (dia B)
Compuesto 42 (dia A)
Una mixtura de compuesto intermedio 39 (0,204 g; 0,00035 moles) y azetidina (0,12 ml, 0,0013 moles) se calentó a 50ºC durante 20 minutos. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
10 sobre gel de sílice (Et2O/éter de petróleo/Et3N 4/2/01) y se purificó luego adicionalmente por cromatografía en columna sobre Kromasil (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/05). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 35 mg de compuesto 42 (dia A; 18%) y 25 mg de compuesto 41 (dia B; 13%).
b. Preparación de los compuestos 65 y 66
imagen105
15
Compuesto 66 (dia B)
Una mixtura de compuesto intermedio 39 (0,092 g, 0,00016 moles) y N,N-dimetil-1,2-etanodiamina
20 (0,3 ml, 0,00275 moles) se calentó a 65ºC durante 20 minutos. Se disolvió el producto bruto en CH2Cl2, se lavó con agua y se purificó luego por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 4,5/0,5). Subsiguientemente, se purificó adicionalmente el producto por cromatografía en columna sobre Kromasil (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0,5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 21 mg de compuesto 65 (dia A; 22%) y 20 mg de compuesto 66 (dia B; 22%).
25 c. Preparación del compuesto 60
imagen106
10
15
20
25
30
35
40
Una mixtura de compuesto intermedio 39 (0,15 g, 0,00026 moles) hidrocloruro de 2norbornanamina (0,083 g; 0,00053 moles) y carbonato de potasio (0,16 g, 0,00118 moles) en CH3CN se calentó a reflujo durante 4,5 horas. La mixtura de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y la fase sólida se separó por filtración y se lavó con CH2Cl2. La solución orgánica se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (desde éter de petróleo/EtOAc 4,5/0,5 hasta éter de petróleo/EtOAc/Et3N 4,5/0,5/0,025). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 22 mg de compuesto 60 (mixtura de diastereoisómeros; endo).
Ejemplo B11
a. Preparación del compuesto 47
imagen107
Compuesto 47a (dia A)
Se añadieron nBuLi (4,2 ml de una solución 1,6 M en hexanos; 0,0067 moles) a -20ºC a una solución de diisopropilamina (0,94 ml, 0,0067 moles) en THF (6 ml) en corriente de N2. La mixtura se agitó a -20ºC durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una solución de 6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina (compuesto intermedio 3) (Ej. A3) de WO 2004/011436 (1,1 g, 0,0033 moles) en THF (7 ml) a -70ºC. La mixtura se agitó a -70ºC durante una hora. Se añadió una solución de compuesto intermedio 40 (0,0043 moles) en THF (7 ml) a -70ºC. La mixtura se agitó a -70ºC durante una hora, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaCl, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre Kromasil (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/01 a 95/5/0,1; 10 µm) y luego sobre Sunfire C18 (5 µm; 19 x150 mm; con un caudal de 20 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 100% metanol; fase móvil B: 100% hidrogenocarbonato de amonio 63 mM de pH = 8 (en agua ultra-pura). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,022 g de compuesto 47a (fracción 1; dia A) y 0,18 g de compuesto 47 (fracción 2; dia B).
Ejemplo B12
a. Preparación del compuesto 58
imagen108
Se añadieron lentamente litio-isopropilamina (1,3 ml de una solución 2,0 M en THF/heptanos; 0,0026 moles) a una solución de 6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina (compuesto intermedio 3 (Ej. A3) de WO 2004/011436) (0,67 g, 0,0020 moles) en THF (6 ml; seco) a -78ºC en atmósfera de Ar. La mixtura se agitó durante 2 horas a -78ºC. Se añadió luego gota a gota compuesto intermedio 46 (0,63 g, 0,0020 moles) como una solución en THF (6 ml; seco) y la mixtura de reacción se agitó durante 3 horas a -70ºC. Se añadió luego agua (extinción) a -70ºC, seguido por EtOAc. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH desde 50/1 a 4/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, que se cristalizó luego en DIPE. Rendimiento: 0,26 g de compuesto 58 (una mixtura de dia A y dia B, sólido amarillo pálido).
b. Preparación de los compuestos 61 y 62
imagen109
5 Compuesto 62 (dia B)
Una mixtura de compuesto 58 (1,61 g, 0,0025 moles), hidrocloruro de 2-cloro-N,N-dimetil-etanamina (0,474 g, 0,0033 moles), Et3N (1,05 ml, 0,0076 moles), KI (0,42 g, 0,0025 moles) y cloruro de N,N,N-tributil-1butanaminio (0,161 g) en CH3CN (10 ml) se calentó durante 20 horas a 80ºC. A continuación se enfrió la
10 mixtura a la temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. El producto se purificó por cromatografía en columna flash (eluyente: CH2Cl2/CH3OH desde 20/1 a 4/1). A continuación se purificó adicionalmente el producto sobre Kromasil (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente. Rendimiento; 32 mg de compuesto 61 (dia A; 1,8%) y 33 mg de compuesto 62 (dia B; 1,8%).c. Preparación de los compuestos 56 y 57
imagen110
15
Compuesto 57 (dia B)
20 El compuesto 58 (0,6 g, 0,0009 moles) y paraformaldehído (0,057 g, 0,0019 moles) se disolvieron en MeOH (10 ml). Se añadió luego lentamente y en porciones NaBH3CN (0,09 g, 0,0014 moles). Cuando se hubo completado la adición, se agitó la reacción a la temperatura ambiente durante 48 horas. Se evaporó el disolvente y el producto se purificó por cromatografía flash (CH2Cl2/CH3OH desde 50/1 a 4/1) y a continuación sobre Kromasil (CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1). Se recogieron dos fracciones de producto y se evaporó el
25 disolvente. Rendimiento: 60 mg de compuesto 56 (dia A, 9,8%) y 53 mg de compuesto 57 (dia B; 8,6%).
d. Preparación de los compuestos 63 y 64
imagen111
Compuesto 63 (dia A)
Compuesto 64 (dia B)
Se disolvieron el compuesto 58 (1,13 g, 0,0018 moles) y 1-metil-4-piperidinona (0,41 ml, 0,0035
5 moles) en MeOH (18 ml). Se añadió luego lentamente y en porciones NaBH3CN (0,17 g, 0,0027 moles). Una vez completada la adición, la mixtura de reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y el producto se purificó por cromatografía flash (CH2Cl2/CH3OH desde 20/1 a 4/1) y luego en una columna de fase inversa (XBridge™ C18 de Waters (5 µm; 19 x 150 mm) con un caudal de 20 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 100% acetonitrilo; fase móvil B: 100%
10 hidrogenocarbonato de amonio 63 mM de pH = 10,2 (en agua ultra-pura) para correr una condición de gradiente desde 95% A, 5% B a 100% A en 14 minutos, y se reequilibraron con las condiciones iniciales durante 6 minutos. Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 34 mg de compuesto 63 (dia A; 2,6%) y 97 mg de compuesto 64 (dia B; 7,4%).
Ejemplo B13
15 a. Preparación del compuesto 51
imagen112
20 Se añadió lentamente litio-diisopropilamina (0,91 ml de una solución 2,0 M en THF/heptanos; 0,0018 moles) a una solución de 6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina (compuesto intermedio 3 (Ej. A3) de WO 2004/011436 (0,5 g, 0,0015 moles) en THF (4,5 ml; seco) a -78ºC en atmósfera de Ar. La mixtura se agitó durante 2 horas a -78ºC. Se añadió luego gota a gota el compuesto intermedio 47 (0,40 g, 0,0015 moles) como una solución en THF (4,5 ml; seco) y la mixtura de reacción se agitó durante 3 horas a -70ºC. Se añadió
25 luego agua (extinción) a -70ºC, seguida por EtOAc. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó primeramente por cromatografía flash sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH: 50/1) y luego sobre Kromasil (CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento de la fracción deseada: 23 mg de compuesto 51 (2,5%; dia B).
30 Ejemplo B14
Preparación de los compuestos 54 y 55
imagen113
Se añadió nBuLi (6,4 ml de una solución 1,6 M en hexanos; 0,01 moles) a -20ºC a una solución de diisopropilamina (1,4 ml; 0,01 moles) en THF (10 ml) en corriente de N2. La mixtura se agitó a -20ºC durante
62
5
10
15
20
25
30
35
30 minutos. Se añadió gota a gota una solución de 6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina (compuesto intermedio 3 (Ej. A3) de WO 2004/011436) (1,3 g, 0,0041 moles) en THF (10 ml) a -70ºC. La mixtura se agitó a -70ºC durante una hora. Se añadió una solución de compuesto intermedio 50 (1,8 g, 0,0054 moles) en THF (10 ml) a -70ºC. La mixtura se agitó a -70ºC durante una hora, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2/CH3OH 94/6; 15-40 µm). A continuación, se llevó a cabo la purificación en una columna Sunfire™ Waters C18, (5 µm 19 x 150 mm) con un caudal de 20 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 100% acetonitrilo; fase móvil B: 100% hidrogenocarbonato de amonio 63 mM, pH = 8 (en agua ultrapura) para correr una condición de gradiente desde 90% A, 10% B a 100% A en 14 minutos, y se reequilibraron con las condiciones iniciales durante 6 minutos. Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente a sequedad. Se cristalizaron luego 0,47 g de residuo de la fracción 1 en 2-propanona. El precipitado se separó por filtración y se secó para dar 0,34 g de compuesto 54 (dia A; 13%). Se cristalizó también el residuo de la fracción 2 (0,41 g) en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,199 g de compuesto 55 (dia B; 7%).
Ejemplo B15
Preparación de los compuestos 46 y 59
imagen114
Compuesto 59 (mixtura de diastereoisómeros)
A 0ºC, se añadió ácido 3-cloro-bencenocarboperoxoico (0,54 g, 3,11 mmoles) a compuesto intermedio 52 (0,5 g, 0,78 moles) en CH2Cl2 (cant. suf.). La mixtura se agitó a 0ºC durante 30 minutos y luego durante una noche a la temperatura ambiente. Se diluyó la mixtura con agua (cant. suf.). La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4, se filtró, y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (15-40 µm, 30 g; eluyente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH desde 95/5/0,5 a 93/7/0,7, a 88/12/1). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 340 mg de una primera fracción (p.f.: 170ºC, dia B; el N-óxido del compuesto diana) y 77 mg de una segunda fracción que se cristalizó en Et2O para dar 51 mg de compuesto 46 (10%; p.f. 172ºC dia B).
El compuesto 59 se preparó de acuerdo con el procedimiento siguiente:
Una mixtura de compuesto intermedio 48 (2,1 mmoles) y tiomorfolina-1,1-dióxido (10,5 mmoles) se calentó a 85ºC-90ºC durante una hora, seguido por tratamiento de acabado. El producto bruto se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice (15-40 µm) desde éter de petróleo/Et2O 4/1 a éter de petróleo/Et2O/Et3N 1,3/3,7/0,05. Después de la evaporación, se obtuvo el compuesto 59. Rendimiento: 0,101 g (77%).
Ejemplo B16
Preparación de los compuestos 43 y 44 Compuesto 44 (dia A; sal del ácido (E)-2-butenodioico)
imagen115
Compuesto 43 (dia B)
Se añadió nBuLi (0,0060 moles; 3,8 ml de una solución 1,6 M en hexano) a -20ºC a una solución de diisopropanolamina (0,15 ml, 0,0060 moles) en THF (8 ml; anhidro) en corriente de N2. La mixtura se agitó durante 30 minutos a -20ºC. Se añadió luego una solución de 6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina [654655-69-3] (compuesto intermedio 3 de WO 2004/011436) (1 g, 0,0030 moles) en THF (10 ml, anhidro) a 70ºC. La mixtura se agitó a -70ºC durante una hora. Se añadió luego una solución de compuesto intermedio 53 (1,21 g, 0,0040 moles) en THF (12 ml, anhidro) a -70ºC. La mixtura se agitó durante una hora a -70ºC, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre Kromasil (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH desde 98/2/0,1 a 95/5/0,1; 10 µm). El compuesto bruto 44 (0,088 g) se eluyó primeramente de la columna, y el compuesto bruto 43 (0,177 g) se eluyó en segundo lugar de la columna. El compuesto bruto 43 se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,107 g de compuesto 43 (p.f.: 167ºC, dia B). El compuesto bruto 44 se disolvió en 2propanona y se convirtió en la sal del ácido (E)-2-butenodioico (en EtOH/2-propanona y con adición de ácido fumárico). El precipitado se separó por filtración y se secó. Esta fracción se lavó con 2-propanona. El filtrado se evaporó. Rendimiento: 0,036 g de compuesto 44 (p.f.: 155ºC, dia A; sal del ácido (E)-2-butenodioico).
Las Tablas 1a, 1b, 1c y 1d enumeran compuestos de fórmula (1a) de acuerdo con la presente invención preparados de acuerdo con uno de los Ejemplos No. anteriores (Ej. No.).
Para algunos de los compuestos, se obtuvieron los puntos de fusión con un banco caliente Kofler, constituido por una plancha calentada con gradiente lineal de temperatura, un índice deslizante y una escala de temperatura en grados Celsius.
Tabla 1a:
Comp. No.
Ej. No. R1 R3 L Estereoquímica y datos fisicoquímicos
1
B1 --Br imagen116 imagen117 dia A; 173 °C
2
B1 --Br imagen118 imagen119 dia B; 179 °C
51
B13.a --Br imagen120 imagen121 dia B
65
B10.b --Br imagen122 imagen123 dia A
66
B10.b --Br imagen124 imagen125 dia B
41
B10.a --Br imagen126 imagen127 dia B
42
B10.a --Br imagen128 imagen129 dia A
imagen130
imagen131
imagen132
imagen133
imagen134
imagen135
imagen136
(continuación)
Comp. No.
Ej. No. R1 R3 L Estereoquímica y datos fisicoquímicos
44
B16 --Br imagen137 imagen138 dia A; sal fumarato; 155 °C
38
B9.a --Br imagen139 imagen140 dia A; endo; 153 °C
39
B9.a --Br imagen141 imagen142 B1; endo
40
B9.a --Br imagen143 imagen144 B2; endo
34
B7.b --Br imagen145 imagen146 dia A; 141 °C
34a
B7.b --Br imagen147 imagen148 A1
34b
B7.b --Br imagen149 imagen150 A1; sal fumarato; 132 °C
(continuación)
Comp. No.
Ej. No. R1 R3 L Estereoquímica y datos fisicoquímicos
34c
B7.b --Br imagen151 imagen152 A2
34d
B7.b --Br imagen153 imagen154 A2; sal fumarato; 111 °C
35
B7.b --Br imagen155 imagen156 dia B
35a
B7.b --Br imagen157 imagen158 B1
35b
B7.b --Br imagen159 imagen160 B2
35c
B7.b --Br imagen161 imagen162 B2; sal fumarato; 113 °C
Tabla 1b:
Comp. Ej. No.
No. R1 R3 R6a L Estereoquímica y datos fisicoquímicos
36
B8.a --Br imagen163 --Cl imagen164 dia A
37
B8.a --Br imagen165 --Cl imagen166 dia B
Tabla 1c: Tabla 1d:
Comp. No.
Ej. No. R3 L Estereoquímica y datos fisicoquímicos
50
B7.c imagen167 imagen168 dia A; 210 °C
45
B7.c imagen169 imagen170 dia B
Comp. No.
Ej. No. R3 Estereoquímica y datos fisicoquímicos
54
B14 imagen171 dia A; 111 °C
55
B14 imagen172 dia B; 148 °C
c. Métodos analíticos
5 LCMS
La masa de algunos compuestos se registró con LCMS (cromatografía líquida-espectrometría de masas). Los métodos utilizados se describen a continuación.
Procedimiento general A
La medida por HPLC se realizó utilizando un sistema Alliance HT 2795 (Waters) que comprendía una
10 bomba cuaternaria con desgasificador, un tomamuestras automático, un detector de red de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los métodos respectivos más adelante; manteniéndose la columna a una temperatura de 30ºC. El flujo de la columna se dividió a un espectrómetro MS. El detector MS estaba configurado con una fuente de ionización por pulverización electrónica. El voltaje de la aguja capilar era 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 100ºC en el LCT (espectrómetro de masas de Tiempo de Vuelo Z
15 Spray™ de Waters -para los métodos 1, 3 y 8), y 3,15 kV a 110ºC en el ZQ™ (espectrómetro de masas Z Spray™ de cuadripolo simple, de Waters - para los métodos 2, 4 y 5). Se utilizó nitrógeno como el gas nebulizador. La adquisición de los datos se realizó con un sistema de datos Waters -Micromass MassLynx-Openlynx.
Procedimiento general B
20 La medida HPLC se realizó utilizando un sistema de cromatografía líquida Agilent serie 1100, que comprendía una bomba binaria con desgasificador, un tomamuestras automático, un horno de columna, un detector UV y una columna como se específica en los métodos respectivos más adelante. El flujo de la columna se dividió a un espectrómetro MS. El detector MS estaba configurado con una fuente de ionización por pulverización electrónica. El voltaje del capilar era 3 kV, la temperatura del cuadripolo se mantuvo a 100ºC
25 y la temperatura de desolvatación era 300ºC. Se utilizó nitrógeno como el gas nebulizador. La adquisición de los datos se realizó con un sistema de datos Agilent Chemstation.
Procedimiento general C
La medida LC se realizó utilizando un sistema UPLC (Cromatografía Líquida de Ultra-eficiencia) Acquity (Waters) que comprendía una bomba binaria con desgasificador, un tomamuestras automático, un 30 detector de red de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los métodos respectivos más adelante;
la columna se mantiene a una temperatura de 40ºC. El flujo de la columna se llevó a un detector MS. El detector MS estaba configurado con una fuente de ionización por pulverización electrónica. El voltaje de la aguja capilar era 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 130ºC en el Quattro (espectrómetro de masas de cuadripolo triple, de Waters). Se utilizó nitrógeno como el gas nebulizador. La adquisición de los datos se realizó con un sistema de datos Waters -Micromass MassLynx-Openlynx.
Método 1
Además del procedimiento general A: la HPLC de fase inversa se realizó en una columna Kromasil C18 (5 µm, 4,6 x 150 mm) con un caudal de 1,0 ml/min. Se emplearon 3 fases móviles (fase móvil A: 100% acetato de amonio 7 mM; fase móvil B: 100% acetonitrilo; fase móvil C: 0,2% ácido fórmico + 99,8% agua ultrapura) para correr una condición de gradiente desde 30% A, 40% B y 30% C (mantenida durante 1 minuto) hasta 100% B en 4 minutos, 100% B durante 5 minutos y reequilibrada con las condiciones iniciales durante 3 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 5 µl. El voltaje del cono era 20 V para modo de ionización positivo. Los espectros de masas se adquirieron por escaneo desde 10 a 900 en 0,8 segundos, utilizando un retardo de interescaneo de 0,08 segundos.
Método 2
Además del procedimiento general A: la HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna Sunfire C18 (3,5 µm, 4,6 x 100 mm) con un caudal inicial de 0,8 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 25% acetato de amonio 7 mM + 50% acetonitrilo + 25% ácido fórmico (2 ml/l); fase móvil B: 100% acetonitrilo) para correr una condición de gradiente desde 100% A (mantenido durante 1 minuto) hasta 100% B en 4 minutos, mantenido a 100% B con un caudal de 1,2 ml/min durante 4 minutos y reequilibrada con las condiciones iniciales durante 3 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 10 µl. El voltaje del cono era 20 V para modo de ionización positivo y negativo. Los espectros de masas se adquirieron por escaneo desde 100 a 1000 en 0,4 segundos, utilizando un retardo de interescaneo de 0,3 segundos.
Método 3
Además del procedimiento general A: la HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna XTerra-MS C18 (5 µm, 4,6 x 150 mm) con un caudal de 1,0 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 100% acetato de amonio 7 mM; fase móvil B: 100% acetonitrilo; para correr una condición de gradiente desde 85% A, 15% B (mantenida durante 3 minutos) hasta 20% A, 80% B en 5 minutos, mantenida a 20% A y 80% B durante 6 minutos y reequilibrada con las condiciones iniciales durante 3 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 20 µl. El voltaje del cono era 20 V para modo de ionización positivo y 20 V para modo de ionización negativo. Los espectros de masas se adquirieron por escaneo desde 100 a 900 en 0,8 segundos, utilizando un retardo de interescaneo de 0,08 segundos.
Método 4
Además del procedimiento general A: la HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna Sunfire C18 (3,5 µm, 4,6 x 100 mm) con un caudal inicial de 0,8 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 35% acetato de amonio 6,5 mM + 30% acetonitrilo + 35% ácido fórmico (2 ml/l); fase móvil B: 100% acetonitrilo) para correr una condición de gradiente desde 100% A (mantenido durante 1 minuto) a 100% B en 4 minutos, mantenida a 100% B con un caudal de 1,2 ml/min durante 4 minutos y reequilibrado con las condiciones iniciales durante 3 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 10 µl. El voltaje del cono era 20 V para modo de ionización positivo y negativo. Los espectros de masas se adquirieron por escaneo desde 100 a 1000 en 0,4 segundos, utilizando un retardo de interescaneo de 0,3 segundos.
Método 5
Además del procedimiento general A: se llevó a cabo la HPLC de fase inversa en una columna Sunfire C18 (3,5 µm, 4,6 x 100 mm) con un caudal inicial de 0,8 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 35% acetato de amonio 6,5 mM + 30% acetonitrilo + 35% ácido fórmico (2 ml/l); fase móvil B: 100% acetonitrilo) para correr una condición de gradiente desde 100% A (mantenida durante 1 minuto) a 100% B en 4 minutos, mantenido a 100% B con un caudal de 1,2 ml/min durante 4 minutos y reequilibrada con las condiciones iniciales durante 3 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 10 µl. Se utilizó el modo de ionización positivo con 4 voltajes de cono diferentes (20, 40, 50, 55 V). Los espectros de masas se adquirieron por escaneo desde 100 a 1000 en 0,4 segundos, utilizando un retardo interescaneo de 0,1 segundo.
Método 6
Además del procedimiento general A: se llevó a cabo una HPLC de fase inversa en una columna Kromasil C18 (5 µm, 4,6 x 150 mm) con un caudal de 1,0 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil
A: 100% acetato de amonio 7 mM; fase móvil B: 100% acetonitrilo; fase móvil C: 0,2% ácido fórmico + 99,8% agua ultrapura) para correr una condición de gradiente desde 30% A, 40% B y 30% C (mantenida durante 1 minuto) hasta 100% B en 4 minutos, 100% B durante 5 minutos y reequilibrada con las condiciones iniciales durante 3 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 5 µl. Los voltajes del cono eran 20, 40, 50, 55 V para el modo de ionización positivo. Los espectros de masas se adquirieron por escaneo desde 100 a 1000 en 0,3 segundos, utilizando un retardo interescaneo de 0,05 segundos.
Método 7
Además del procedimiento general B: la HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna YMC-Pack ODS-AQ C18 (4,6 x 50 mm) con un caudal de 2,6 ml/min. Se utilizó una ejecución de gradiente desde 95% agua y 5% acetonitrilo a 95% acetonitrilo en 7,30 minutos y se mantuvo durante 1,20 minutos. Los espectros de masas se adquirieron por escaneo desde 100 a 1000. El volumen de inyección era 10 µl. La temperatura de la columna era 35ºC.
Método 8
Para los compuestos (6), (7), (8) y (9) únicamente, los espectros de masas se registraron (sin R(t)). El detector MS estaba configurado con una fuente de ionización por pulverización electrónica. Los espectros de masas se adquirieron por escaneo de 100 a 1000 en 1 segundo utilizando un tiempo de residencia de 0,1 segundo. El voltaje de la aguja capilar era 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140ºC. Se utilizó nitrógeno como el gas nebulizador. La adquisición de los datos se realizó con un sistema de datos Waters Micromass-MassLynx-Openlynx. El voltaje del cono era 10 M para modo de ionización positivo.
Método 9
Además del procedimiento general C: la UPLC de fase inversa se realizó en una columna Thermo Hypersil Gold C18 (1,9 µm, 2,1 x 100 mm) con un caudal de 0,40 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 95% acetato de amonio 7 mM/5% acetonitrilo; fase móvil B: 100% acetonitrilo) para correr una condición de gradiente desde 72% A y 28% B (mantenida durante 0,5 minutos) a 8% A y 92% B en 3,5 minutos, mantenida durante 2 min y de nuevo en las condiciones iniciales en 0,5 mina, mantenidas durante 1,5 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 2 µl. El voltaje del cono eran 20, 30, 45, 60 V para modo de ionización positivo. Se utilizó un volumen de inyección de de 2 µl. Los voltajes del cono eran 20, 30, 45, 60 V para modo de ionización positivo. Los espectros de masas se adquirieron por escaneo desde 100 a 1000 en 0,2 segundos utilizando un retardo interescaneo de 0,1 segundos.
Método 10
Además del procedimiento general C: la UPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna C18 de Waters Acquity BEH (etilsiloxano puenteado/sílice híbrida) (1,7 µm, 2,1 x 100 mm) con un caudal de 0,35 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 100% acetato de amonio 7 mM; fase móvil B: 100% acetonitrilo) para correr una condición de gradiente desde 75% A y 25% B (mantenida durante 0,5 minutos) hasta 8% A y 92% B en 3,5 minutos, mantenida durante 2 minutos y reequilibrada con las condiciones iniciales durante 2 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 2 µl. Los voltajes del cono eran 20, 30, 45 y 60 V para modo de ionización positivo. Los espectros de masas se adquirieron por escaneo desde 100 a 1000 en 0,2 segundos utilizando un retardo interescaneo de 0,1 segundo.
Método 11
Además del procedimiento general C: la UPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna C18 de Waters Acquity BEH (etilsiloxano puenteado/sílice híbrida) (1,7 µm, 2,1 x 100 mm) con un caudal de 0,33 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 100% acetato de amonio 7 mM; fase móvil B: 100% acetonitrilo) para correr una condición de gradiente desde 80% A y 20% B (mantenida durante 0,75 minutos) hasta 100% A y 90% B en 2,75 minutos, mantenida durante 3 minutos y reequilibrada con las condiciones iniciales durante 2 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 2 µl. El voltaje del cono era 20 V para modo de ionización positivo y negativo. Los espectros de masas se adquirieron por escaneo desde 100 a 1000 en 0,2 segundos utilizando un retardo interescaneo de 0,1 segundo.
Método 12
Además del procedimiento general C: la UPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna C18 de Waters Acquity BEH (etilsiloxano puenteado/sílice híbrida (1,7 µm, 2,1 x 100 mm) con un caudal de 0,4 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 100% acetato de amonio 7 mM; fase móvil B: 100% acetonitrilo) para correr una condición de gradiente desde 80% A y 20% B (mantenida durante 0,5 minutos) hasta 10% A, 90% B en 3,5 minutos, mantenida durante 2 minutos y reequilibrada con las condiciones iniciales durante 2 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de de 2 µl. Los voltajes del cono eran 20, 30, 45, 60 V para modo de ionización positivo. Los espectros de masas se adquirieron por escaneo desde 100 a 1000 en 0,2 segundos utilizando un retardo interescaneo de 0,1 segundo.
Método 13
Además del procedimiento general C: la UPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna C18 Thermo Hypersil Gold (1,9 µm, 2,1 x 100 mm) con un caudal de 0,50 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 95% acetato de amonio 7 mM/5% acetonitrilo; fase móvil B: 100% acetonitrilo) para correr una condición de gradiente de 40% A y 60% B (mantenida durante 0,5 minutos) a 5% A, 95% B en 3,5 minutos, mantenida durante 2 minutos y con regreso a las condiciones iniciales en 0,5 min, mantenida durante 1,5 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 2 µl. El voltaje del cono era 20 V para modo de ionización positivo y negativo. Los espectros de masas se adquirieron por escaneo desde 100 a 1000 en 0,2 segundos utilizando un retardo interescaneo de 0,1 segundo.
Método 14
Además del procedimiento general C: la UPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna C18 Thermo Hypersil Gold (1,9 µm, 2,1 x 100 mm) con un caudal de 0,50 ml/min. Se utilizaron dos fases móviles (fase móvil A: 95% acetato de amonio 7 mM/5% acetonitrilo; fase móvil B: 100% acetonitrilo) para correr una condición de gradiente de 40% A y 60% B (mantenida durante 0,5 minutos) a 5% A, 95% B en 3,5 minutos, mantenida durante 2 minutos y con regreso a las condiciones iniciales en 0,5 min, mantenida durante 1,5 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 2 µl. Los voltajes del cono eran 20, 30, 45, 60 V para modo de ionización positivo. Los espectros de masas se adquirieron por escaneo desde 100 a 1000 en 0,2 segundos utilizando un retardo interescaneo de 0,1 segundo.
Método 15
Además del procedimiento general A: la HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna XTerra-MS C18 (5 µm, 4,6 x 150 mm) con un caudal de 1,0 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 100% acetato de amonio 7 mM; fase móvil B: 100% acetonitrilo) para correr una condición de gradiente de 85% A, 15% B (mantenida durante 3 minutos) a 20% A, 80% B en 5 minutos, mantenida en 20% A y 80% B durante 6 minutos, y reequilibrada con las condiciones iniciales durante 3 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 20 µl. Los voltajes del cono eran 20, 40, 50, 55 V para modo de ionización positivo. Los espectros de masas se adquirieron por escaneo desde 100 a 1000 en 0,3 segundos utilizando un retardo interescaneo de 0,05 segundos.
Método 16
Además del procedimiento general C: la UPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna C18 Thermo Hypersil Gold (1,9 µm, 2,1 x 100 mm) con un caudal de 0,35 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 95% acetato de amonio 7 mM/5% acetonitrilo; fase móvil B: 100% acetonitrilo) para correr una condición de gradiente desde 90% A y 10% B (mantenida durante 0,5 minutos) a 8% A y 92% B en 3,5 minutos, mantenida durante 2 minutos y con regreso a las condiciones iniciales en 0,5 min, mantenidas durante 1,5 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 2 µl. Los voltajes del cono eran 20, 30, 45, 60 V para modo de ionización positivo. Los espectros de masas se adquirieron por escaneo desde 100 a 1000 en 0,2 segundos utilizando un retardo interescaneo de 0,1 segundo.
Método 17
Además del procedimiento general C: la UPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna C18 Thermo Hypersil Gold (1,9 µm, 2,1 x 100 mm) con un caudal de 0,40 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 95% acetato de amonio 7 mM/5% acetonitrilo; fase móvil B: 100% acetonitrilo) para correr una condición de gradiente desde 72% A y 28% B (mantenida durante 0,5 minutos) a 8% A y 92% B en 3,5 minutos, mantenida durante 2 minutos con retorno a las condiciones iniciales en 0,5 min, mantenidas durante 1,5 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 2 µl. El voltaje del cono era 20 V para los modos de ionización positivo y negativo. Los espectros de masas se adquirieron por escaneo desde 100 a 1000 en 0,2 segundos utilizando un retardo interescaneo de 0,1 segundo.
Método 18
Además del procedimiento general A: se llevó a cabo la HPLC de fase inversa en una columna Kromasil C18 (3,5 µm, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 0,85 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: 100% acetato de amonio 7 mM; fase móvil B: 100% acetonitrilo; fase móvil C: 0,2% ácido fórmico + 99,8% agua ultrapura) para correr una condición de gradiente desde 35% A, 30% B y 35% C (mantenida durante 1 minuto) a 100% B en 3 minutos, 100% B durante 4,5 minutos y reequilibrada con las condiciones iniciales durante 3 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 5 µl. El voltaje del cono era 20 V para modos de ionización positivo y negativo. Los espectros de masas se adquirieron por escaneo desde 100 a 1000 en 0,4 segundos utilizando un retardo interescaneo de 0,3 segundos.
Cuando un compuesto es una mixtura de isómeros que dan picos diferentes en el método LCMS, únicamente se da el tiempo de retención del componente principal en la tabla LCMS.
Tabla 2: Datos LCMS: (MH+), ión molecular protonizado (de la base libre), y tiempo de retención (Rt, en minutos)
Compuesto No
Método LCMS (MH+) Rt (min)
20
2 726 4,70
21
2 726 4,64
26
7 730 4,94
27
7 730 4,86
10
1 684 4,74
11
1 684 4,80
3
1 616 5,81
8
8 624 -
9
8 624 -
7
8 624 -
6
8 624 -
28
3 706 11,67
29
3 706 11,34
2
4 561 5,05
1
4 561 5,18
(continuación)
Compuesto No
Método LCMS (MH+) Rt (min)
22
4 726 5,55
23
4 726 5,40
30
4 783 4,35
30b
4 783 4,33
31
4 783 4,36
32
4 783 4,35
14
4 718 5,55
15
4 718 5,57
12
4 704 5,42
18
3 558 9,28
19
3 558 9,16
13
4 704 5,44
16
5 732 5,58
17
5 732 5,32
33
6 638 4,50
24
5 740 5,53
25
5 740 5,43
4
6 616 4,01
5
6 616 3,94
34
9 652 4,68
34b
6 652 3,47
34d
6 652 3,55
35
9 652 4,61
35a
10 652 4.68
(continuación)
Compuesto No
Método LCMS (MH+) Rt (min)
35c
6 652 3,48
36
11 760 5,48
37
11 760 5,67
38
12 649 4,84
41
12 545 4,07
42
12 545 4,09
43
12 637 4,71
44
12 637 4,82
45
13 638 1,59
46
14 673 1,57
47
6 588 2,39
48
6 676 5,11
49
6 676 4,99
50
3 638 9,45
51
10 590 4,40
52
10 692 4,87
53
10 692 4,91
54
15 666 12,22
55
10 666 4,88
56
10 650 4,41
57
16 650 4,49
58
7 636 3,19
59
17 673 4,48
60
9 599 4,19
61
18 707 4,24
(continuación)
Compuesto No
Método LCMS (MH+) Rt (min)
62
18 707 4,21
63
15 733 10,64
64
15 733 10,52
65
9 576 4,34
66
9 576 4,38
Rotación óptica
La rotación óptica se midió utilizando un polarímetro. [a]D20 indica la rotación óptica medida con luz de la longitud de onda de la línea D del sodio (589 nm) a una temperatura de 20ºC. El recorrido de la celdilla es 1 dm. Después del valor real se mencionan la concentración y el disolvente de la solución que se utilizó para medir la rotación óptica.
Tabla 3: Datos de rotación óptica
Comp. No.
[a]D 20 Concentración Disolvente
34b
+ 63,94 ° 0,5005 p/v % DMF
34d
-63,48° 0,5120 p/v % DMF
35a
+46,81 ° 0,4700 p/v % DMF
35c
-43,95 ° 0,5120 p/v % DMF
10 D. Ejemplos farmacológicos
D.1. Método in-vitro para testar los compuestos contra M. tuberculosis
Se llenaron placas de microtitulación de plástico estériles y de fondo plano de 96 pocillos con 100 µl de medio de caldo Middlebrook (1x). A continuación, se añadieron soluciones stock (10 x concentración final de test) de los compuestos en volúmenes de 25 µl a una serie de pocillos duplicados en la columna 2 a fin de
15 permitir la evaluación de sus efectos sobre el crecimiento bacteriano. Se hicieron directamente diluciones seriadas al quíntuplo directamente en las placas de microtitulación desde la columna 2 a la 11 utilizando un sistema robot personalizado (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Las puntas de las pipetas se cambiaron después de cada 3 diluciones para minimizar los errores de pipeteado con compuestos fuertemente hidrófobos. Se incluyeron en cada placa de microtitulación muestras de control sin tratar con (columna 1) y sin (columna 12)
20 inóculo. Se añadieron aproximadamente 5000 CFU por pocillo de Mycobacterium tuberculosis (cepa H37RV), en un volumen de 100 µl en medio de caldo Middlebrook (1x) a las filas A a H, excepto en la columna 12. Se añadió el mismo volumen de medio de caldo sin inóculo a la columna 12 en las filas A a H. Los cultivos se incubaron a 37ºC durante 7 días en una atmósfera humidificada (incubadora con válvula de aire abierta y ventilación continua). Un día antes del final de la incubación, 6 días después de la inoculación, se añadió
25 Resazurín (1:5) a todos los pocillos en un volumen de 20 µl y se incubaron las placas durante 24 horas más a 37ºC. El día 7, se cuantificó fluorométricamente el crecimiento bacteriano.
Se leyó la fluorescencia en un fluorómetro controlado por computadora (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices) a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm. El porcentaje de inhibición del crecimiento alcanzado por los compuestos se calculó de acuerdo con
30 métodos estándar y se expresó como CI90 (µg/ml) que define la concentración inhibidora del 90% para el crecimiento bacteriano. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
83
D.2. Método in-vitro para testado de los compuestos respecto a actividad anti-bacteriana contra la cepa M. smegmatis ATCC607
Se llenaron placas de microtitulación de plástico con fondo plano, estériles de 96 pocillos con 180 µl de agua desionizada estéril, complementada con 0,25% de BSA. A continuación, se añadieron soluciones stock (7,8 x concentración final de test) de los compuestos en volúmenes de 45 µl a una serie de pocillos duplicados en la columna 2 a fin de permitir la evaluación de sus efectos sobre el crecimiento bacteriano. Se hicieron directamente diluciones seriadas al quíntuplo (45 µl en 180 µl) en las placas de microtitulación desde la columna 2 a la 11 utilizando un sistema robot personalizado (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Las puntas de la pipeta se cambiaron después de cada 3 diluciones para minimizar los errores de pipeteado con compuestos fuertemente hidrófobos. Se incluyeron en cada placa de microtitulación muestras de control sin tratar con (columna 1) y sin (columna 12) inóculo. Aproximadamente 250 CFU por pocillo de inóculo bacteriano, en un volumen de 100 µl en medio de caldo 2,8 x Mueller-Hinton, se añadieron a las filas A a H, excepto en la columna 12. Se añadió el mismo volumen de medio de caldo sin inóculo en la columna 12 a las filas A a H. los cultivos se incubaron a 37ºC durante 48 horas en una atmósfera humidificada con 5% de CO2 (incubadora con válvula de aire abierta y ventilación continua). Al final de la incubación, dos días después de la inoculación, se cuantificó fluorométricamente el crecimiento bacteriano. Para ello se añadió Azul Alamar (10x) a todos los pocillos en un volumen de 20 µl y se incubaron las placas durante 2 horas más a 50ºC.
Se leyó la fluorescencia en un fluorómetro controlado por computadora (Cytofluor, Biosearch con una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm (ganancia 30). El porcentaje de inhibición del crecimiento alcanzado por los compuestos se calculó de acuerdo con métodos estándar y se expresó como CI90 (µg/ml), que define la concentración inhibidora de 90% para el crecimiento bacteriano. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
D.3. Método in vitro para test de los compuestos respecto a actividad antibacteriana contra diversas cepas no-micobacterianas
Preparación de las suspensiones bacterianas para el test de susceptibilidad:
Las bacterias utilizadas en este estudio se dejaron crecer durante una noche en matraces que contenían 100 ml de Caldo Mueller-Hinton (Becton Dickinson - Cat. no. 275730) en agua desionizada estéril, agitando con sacudidas a 37ºC. Los stocks (0,5 ml/tubo) se guardaron a -70ºC hasta su utilización. Las titulaciones de bacterias se realizaron en placas de microtitulación para detectar la TCID50, en la cual el valor TCID50 representa la dilución que da lugar al crecimiento bacteriano en un 50% de cultivos inoculados.
En general, se utilizó un nivel de inóculo de aproximadamente 100 TCID50 para el test de susceptibilidad.
Test de Susceptibilidad Anti-Bacteriana: Determinación de CI90
Ensayo en placas de microtitulación
Se llenaron placas de microtitulación de plástico de 96 pocillos estériles y de fondo plano con 180 µl de agua desionizada estéril, complementada con 0,25% de BSA. A continuación, se añadieron soluciones stock (7,8 x concentración final de test) de los compuestos en volúmenes de 45 µl en la columna 2. Se hicieron directamente diluciones seriadas al quíntuplo (45 µl en 180 µl en las placas de microtitulación desde la columna 2 hasta llegar a la columna 11. se incluyeron muestras de control sin tratar con (columna 1) y sin (columna 12) inóculo en cada placa de microtitulación. Dependiendo del tipo de bacterias, se añadieron aproximadamente 10 a 60 CFU por pocillo de inóculo bacteriano (100 TCID50), en un volumen de 10 µl en medio de caldo 2,8x Mueller-Hinton, a las filas A a H, excepto en la columna 12. Se añadió el mismo volumen de medio de caldo sin inóculo a la columna 12 en las filas A a H. Los cultivos se incubaron a 37ºC durante 24 horas en una atmósfera normal (incubadora con válvula de aire abierta y ventilación continua). Al final de la incubación, un día después de la inoculación, se cuantificó fluorométricamente el crecimiento bacteriano. Para ello se añadió Resazurín (0,6 mg/ml) en un volumen de 20 µl a todos los pocillos 3 horas después de la inoculación, y se reincubaron las placas durante una noche. Un cambio de color de azul a rosa indicaba el crecimiento de bacterias.
La fluorescencia se leyó en un fluorómetro controlado por computadora (Cytofluor Biosearch) a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm. El % de inhibición del crecimiento alcanzado por los compuestos se calculó de acuerdo con métodos estándar. El valor CI90 (expresado en µg/ml) se definió como la concentración inhibidora del 90% para el crecimiento bacteriano. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
Método de dilución con agar
Los valores CIM99 (a concentración mínima para obtener 99% de inhibición del crecimiento bacteriano) pueden determinarse por realización del método estándar de dilución con agar de acuerdo con los estándares NCCLS* en donde el medio utilizado incluye agar Mueller-Hinton.
*Instituto estándar de laboratorio clínico. 2005. Métodos para dilución de tests de susceptibilidad antimicrobiana para bacterias que crecen aeróbicamente: estándar aprobado - 6ª edición
Ensayos de tiempo de destrucción
La actividad bactericida o bacteriostática de los compuestos puede determinarse en ensayo de tiempo de destrucción utilizando el método de microdilución en caldo*. En un ensayo de tiempo de destrucción sobre Staphylococcus aureus y S. aureus meticilina-resistente (MRSA), el inóculo de partida de S. aureus y MRSA es 106 CFU/ml en caldo Mueller-Hinton. Los compuestos antibacterianos se utilizan a la concentración de 0,1 a 10 veces el valor CIM (es decir CI90 tal como se determina en el ensayo de placas de microtitulación). Los pocillos que no reciben cantidad alguna de agente antibacteriano constituyen el control del crecimiento del cultivo. Las placas que contienen el microorganismo y los compuestos de test se incuban a 37ºC. Después de 0, 4, 24, y 48 horas de incubación se retiran las muestras para determinación de los cómputos viables por dilución seriada (10-1 a 10-6) en PBS estéril y extensión en placas (200 µl) sobre agar Mueller-Hinton. Las placas se incuban a 37ºC durante 24 horas y se determina el número de colonias. Pueden construirse curvas de destrucción representando gráficamente el log10 CFU por ml en función del tiempo. Un efecto bactericida se define comúnmente como una disminución de 3-log10 en el número de CFU por ml en comparación con el inóculo sin tratar. El efecto potencial de arrastre de los fármacos se elimina por diluciones seriadas y recuento de las colonias a la dilución máxima utilizada para la extensión en placas.
*Zurenko, G.E. et al., In vitro Activities of U-100592 and U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).
Determinación de los niveles celulares de ATP
Con objeto de analizar el cambio en la concentración celular total de ATP (utilizando el kit de bioluminiscencia ATP, Roche), se llevan a cabo ensayos dejando crecer un cultivo stock de S. aureus (ATCC 29213 en matraces Mueller-Hinton de 100 ml y se incuban en una incubadora de sacudidas durante 24 horas a 37ºC (300 rpm). Se mide la DO405 nm y se calculan las CFU/ml. Se diluyen los cultivos a 1 x 106 CFU/ml (concentración final para medida de ATP: 1 x 105 CFU/100 µl por pocillo) y se añade el compuesto de test a 0,1 hasta 10 veces la CIM (es decir la IC90 tal como se determina en el ensayo en placas de microtitulación). Se incuban estos tubos durante 0, 30 y 60 minutos a 300 rpm y 37ºC. Se utilizan 0,6 ml de suspensión bacteriana de los tubos con tapón de resorte y se añaden a tubos Eppendorf nuevos de 2 ml. Se añaden 0,6 ml de reactivo de lisis celular (kit Roche), se agita enérgicamente a la velocidad máxima y se incuba durante 5 minutos a la temperatura ambiente. Se enfría en hielo. Se deja calentar el luminómetro hasta 30ºC (Luminoskan Ascent Labsystems con inyector). Se llena una columna (= 6 pocillos) con 100 µl de la misma muestra. Se añaden 100 µl de reactivo luciferasa a cada pocillo utilizando el sistema inyector. Se mide la luminiscencia durante 1 segundo.
Tabla 4: Valores CI90 (µg/ml)
CI90(µg/ml)
Comp. No.
STA 1 SPN 1 MTB 1 MSM 1
B29213
6305 H37RV ATCC607
1
2,0 2,2 4,0 1,8
2
1,8 2,2 2,5 1,8
3
61,7 9,8 4,9
4
9,8 2,0 2,0
5
7,8 2,0 2,0
6
2,0 2,2 2,0
7
2,0 2,0 2,0
8
2,0 2,2 2,0
9
2,0 2,2 2,0
10
2,2 2,2 2,4
11
10,9 10,9 12,2
12
11,2 2,2 2,2
13
2,2 2,5 5,6
14
11,4 2,6 3,6
15
11,4, 2,6 4,0
16
7,3 1,5 0,6
17
2,3 0,8 0,7
18
1,8 1,8 1,8
19
1,8 2,2 1,6
20
11,5 0,6 2,3
21
2,3 0,6 5,8
22
9,2 2,9 0,6
23
2,3 0,2 57,7 0,5
24
11,7 2,1 2,3
CI90(µg/ml)
Comp. No.
STA 1 SPN 1 MTB 1 MSM 1
B29213
6305 H37RV ATCC607
25
2,3 0,5 1,7
26
18,4 18,4 18,4
27
18,4 18,4 18,4
28
2,2 2,8 2,5
29
5,0 0,8 2,2
30
2,5 2,5 2,5
30b
62 31 31
31
12,4 15,6 4,4
32
2,5 2,5 5,6
33
2,0 0,5 0,4
34
2,1 2,1
34b
2,1 2,1 2,1
34d
2,1 0,4 2,1
35
2,1 2,1
35a
2,1 0,4 0,9
35c
2,1 0,4 1,5
36
53,9 0,9 2,7
37
2,7 0,5 2,1
38
10,3 2,6 2,1
39
1,8 0,4 1,8
40
1,6 0,5 0,4
41
1,7 1,7 1,7
42
8,6 4,3 2,2
43
10,1 9,0 4,0
44
2,0 0,9 2,0
CI90(µg/ml)
Comp. No.
STA 1 SPN 1 MTB 1 MSM 1
B29213
6305 H37RV ATCC607
45
2,3 2,0
47
1,9 0,9 1,9
48
2,1 0,5 2,4
49
2,1 0,3 2,1
50
10,1 4,5 2,3
51
9,4 9,4 9,4
52
2,2 0,5 2,2
53
2,2 0,1 1,6
54
2,1 2,1 2,1
55
2,1 0,4 2,1
56
2,3 2,1
57
2,3 2,1
59
67,4 67,4
60
1,9 1,9
61
2,2 2,2
62
2,2 2,2
63
2,3 2,3
64
2,3 1,3
65
1,8 1,8
66
1,8 1,8

STA B29213 significa Staphylococcus aureus (ATCC29213); SPN 6305 significa Streptococcus
pneumoniae (ATCC6305); MSM 607 significa M. Smegmatis (ATCC607); MTB H37RV significa Mycobacterium
tuberculosis (cepa H37RV); ATCC significa American type tissue culture.

Claims (30)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)
    imagen1
    10 con inclusión de cualquier forma estereoquímicamente isómera del mismo, en donde
    p es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
    q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
    R1 es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, -C=N-OR11, amino, mono- o di(alquil)amino, aminoalquilo,
    15 mono-o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, R5aR4aNalquilo, di(aril)alquilo, arilo, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-, o Het;
    R2 es hidrógeno, alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono- o di(alquil)amino, pirrolidino o un radical de fórmula
    20
    imagen2
    en donde Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo;
    R3 es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo, Het-Oalquilo, Het-alquil-O-alquilo o
    imagen3
    R4 es hidrógeno o alquilo;
    R5 es -C(=NH)-NH2; arilalquilo; Het-alquilo; mono- o dialquilaminoalquilo; biciclo[2.2.1]heptilo; Het; o arilo; o
    30 R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por azetidinilo; 2,3-dihidroisoindol-1-ilo; tiazolidin-3-ilo; 1,2,3,6-tetrahidropiridilo; hexahidro-1H-azepinilo; hexahidro-1H-1,4-diazepinilo; hexahidro-1,4-oxazepinilo; 1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-2-ilo; 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo; 1,1-dióxido-tiomorfolinilo; cada radical sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada
    35 sustituyente de alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, mono- o di-alquilaminoalquilo, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, arilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilalquilo, piridilo o pirimidinilo; o
    R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo constituido por piperidinilo o piperazinilo, sustituido cada uno con arilo, alquilcarbonilo, piperidinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilalquilo;
    R4a y R5a junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, sustituido opcionalmente cada radical con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de alquilo, haloalquilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo;
    R6 es arilo1 o Het;
    R7 es hidrógeno, halo, alquilo, arilo o Het;
    R8 es hidrógeno o alquilo;
    R9 es oxo; o
    R8 y R9 forman juntos el radical -CH=CH-N=;
    R11
    es hidrógeno o alquilo;
    arilo es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con fenilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o dialquilaminocarbonilo;
    arilo1 es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando opcionalmente sustituido cada uno con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono-o di-alquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, alquiltio, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het o mono- o dialquilaminocarbonilo;
    Het es un heterociclo monocíclico seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, piperazina, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico y bicíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;
    con la condición de que R5 es distinto de bencilo;
    un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
    R3 es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil-O-alquilo, o
    imagen4
    R4 es hidrógeno o alquilo;
    R5 es -C(=NH)-NH2; arilalquilo; Het-alquilo; mono- o dialquilaminoalquilo; Het; o arilo; o
    R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por 2,3-dihidroisoindol-1-ilo; tiazolidin-3-ilo; 1,2,3,6-tetrahidropiridilo; hexahidro-1Hazepinilo; hexahidro-1H-1,4-diazepinilo; hexahidro-1,4-oxazepinilo; 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo
    o 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo; estando cada radical sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, y seleccionándose independientemente cada sustituyente de alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono-o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, arilo, piridilo o pirimidilo; o
    R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por piperidinilo o piperazinilo, sustituido cada uno con arilo, alquilcarbonilo, piperidinilo o pirrolidinilo, opcionalmente sustituido con arilalquilo;
    arilo es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono-o dialquilaminocarbonilo.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde alquilo representa C1-6alquilo.
  4. 4.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R1 es hidrógeno o halo.
  5. 5.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde p es igual a 1.
  6. 6.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R2 es C1-6alquiloxi.
  7. 7.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en donde R2 es metoxi.
  8. 8.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R3 es arilC1-6alquilo o arilo.
  9. 9.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde q es igual a 3 ó 4.
  10. 10.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R4 es hidrógeno o C1-6alquilo.
  11. 11.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en donde R4 es C1-6alquilo.
  12. 12.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R5 es C(=NH)-NH2; Het-C1-6alquilo; mono- o di(C1-6alquil)aminoC1-6alquilo; biciclo[2.2.1]heptilo, o Het.
  13. 13.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 en donde R5 es -C(=NH)NH2; Het-C1-6alquilo; biciclo[2.2.1]heptilo, o Het.
  14. 14.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en donde R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo constituido por azetidinilo; 2,3-dihidroisoindol-1-ilo; tiazolidin-3-ilo; 1,2,3,6-tetrahidropiridilo; hexahidro-1H-azepinilo; hexahidro-1H-1,4-diazepinilo; hexahidro-1,4-oxazepinilo; 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo; 2,5diazabiciclo[2.2.1]heptilo; 1,1-dióxido-tiomorfolinilo; cada radical sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de C1-6alquilo, haloC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, halo, arilC1-6alquilo, hidroxi, C1-6alquiloxi, amino, mono- o diC1-6alquilamino, mono- o diC1-6alquilaminoC1-6alquilo, C1-6alquiltio, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiltioC1-6alquilo, arilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con C1-6alquilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilC1-6alquilo, piridilo o pirimidinilo.
  15. 15.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en donde R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por azetidinilo; hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo o hexahidro-1H-azepinilo; cada radical sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, seleccionado independientemente cada sustituyente de C1-6alquilo o arilC1-6alquilo; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo constituido por piperidinilo o piperazinilo, sustituido cada uno con arilo, C1-6alquilcarbonilo, piperidinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilC1-6alquilo.
  16. 16.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo constituido por azetidinilo, hexahidro-1H-1,4diazepinilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo o hexahidro-1H-azepinilo; sustituido cada radical opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, seleccionado independientemente cada sustituyente de C1-6alquilo o arilC1-6alquilo.
  17. 17.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R6 es fenilo opcionalmente sustituido con halo.
  18. 18.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R7 es hidrógeno.
  19. 19.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (Ia).
  20. 20.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (Ib) y en donde R8 es hidrógeno y R9 es oxo.
  21. 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (Ia) y en donde R1 es hidrógeno o halo; R2 es C1-6alquiloxi; R3 es arilC1-6alquilo o arilo; R4 es 5 hidrógeno o C1-6alquilo; R5 es -C(=NH)-NH2; Het-C1-6alquilo; mono- o di(C1-6alquil)aminoC1-6alquilo; biciclo[2.2.1]heptilo; o Het; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo constituido por azetidinilo; hexahidro-1H-azepinilo; hexahidro-1H-1,4-diazepinilo; 2,5diazabiciclo[2.2.1]heptilo; o 1,1-dióxido-tiomorfolinilo; cada radical sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, seleccionado independientemente cada sustituyente de C1-6alquilo, arilC1-6alquilo, piperidinilo
    10 opcionalmente sustituido con C1-6alquilo; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo constituido por piperidinilo o piperazinilo, sustituido cada uno con arilo, C1-6alquilcarbonilo, piperidinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilC1-6alquilo; R6 es fenilo opcionalmente sustituido con halo; R7 es hidrógeno; q es 3 ó 4; p es 1.
  22. 22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto se selecciona de
    15 5
    imagen5
    imagen6
    con inclusión de cualquier forma estereoquímicamente isómera del mismo; un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
  23. 23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso como medicamento.
    10 24. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para uso como medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana.
  24. 25. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22.
    15 26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24 en donde la infección bacteriana es una infección con una bacteria gram-positiva.
  25. 27.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 26 en donde la bacteria gram-positiva es Streptococcus pneumonia o Staphylococcus aureus.
  26. 28.
    Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por
    20 a) hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II-a) o (II-b) con 1H-pirazol-1carboximidamida en presencia de una base adecuada y un disolvente adecuado,
    imagen7
    en donde todas las variables son como se define en la reivindicación 1;
    b) hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (IIIa) o (IIIb) con un compuesto intermedio de fórmula (IV) de acuerdo con el esquema de reacción siguiente:
    imagen8
    utilizando nBuLi en una mixtura de una base adecuada y un disolvente adecuado, en donde todas las variables se definen como en la reivindicación 1;
    15 c) hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (V-a) o (V-b) en donde q' es 0, 1 ó 2, con una amina primaria o secundaria HNR4R5 en presencia de un catalizador adecuado, opcionalmente en presencia de 1 segundo catalizador (para la reducción), en presencia de un ligando adecuado, en un disolvente adecuado, en presencia de CO y H2 (a presión),
    imagen9
    imagen10
    en donde todas las variables se definen como en la reivindicación 1;
    d) hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (VI-a) o (VI-b) en donde W2 representa un grupo lábil adecuado, con una amina primaria o secundaria adecuada HNR4R5, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado
    imagen11
    10
    en donde todas las variables se definen como en la reivindicación 1;
    o, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) unos en otros siguiendo transformaciones conocidas en la técnica, y ulteriormente, si se desea, convertir los compuestos de 15 fórmula (Ia) o (Ib) en una sal de adición de ácido terapéuticamente activa y no tóxica por tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de base terapéuticamente activa y no tóxica por tratamiento con una base, o inversamente, convertir la forma de sal de adición de ácido en la base libre por tratamiento con álcali, o convertir la sal de adición de base en el ácido libre por tratamiento con ácido; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isómeras, aminas cuaternarias o formas de N-óxido del
    20 mismo.
  27. 29.
    Una combinación de (a) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, y (b) uno o más agentes antibacterianos distintos.
  28. 30.
    Un producto que contiene (a) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1
    a 22, y (b) uno o más agentes antibacterianos distintos, como una preparación combinada para uso 25 simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una infección bacteriana.
  29. 31.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27 en el cual la bacteria gram-positiva es Staphylococcus aureus meticilina-resistente.
  30. 32.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24 en donde la infección bacteriana es una infección con Mycobacterium tuberculosis.
ES07847817T 2006-12-06 2007-12-04 Derivados de quinolina antibacterianos. Active ES2354755T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06125545 2006-12-06
EP06125545 2006-12-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2354755T3 true ES2354755T3 (es) 2011-03-17

Family

ID=38048032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07847817T Active ES2354755T3 (es) 2006-12-06 2007-12-04 Derivados de quinolina antibacterianos.

Country Status (34)

Country Link
US (1) US20100063026A1 (es)
EP (1) EP2099761B1 (es)
JP (1) JP5466013B2 (es)
KR (1) KR101553600B1 (es)
CN (1) CN101547906B (es)
AP (1) AP2477A (es)
AR (1) AR064148A1 (es)
AT (1) ATE486061T1 (es)
AU (1) AU2007328892B2 (es)
BR (1) BRPI0719915A2 (es)
CA (1) CA2668558C (es)
CL (1) CL2007003518A1 (es)
CY (1) CY1112027T1 (es)
DE (1) DE602007010182D1 (es)
DK (1) DK2099761T3 (es)
EA (1) EA016760B1 (es)
ES (1) ES2354755T3 (es)
HK (1) HK1137437A1 (es)
HR (1) HRP20110024T1 (es)
IL (1) IL199082A (es)
JO (1) JO2683B1 (es)
ME (1) ME01230B (es)
MX (1) MX2009005906A (es)
MY (1) MY145940A (es)
NO (1) NO341984B1 (es)
NZ (1) NZ576862A (es)
PL (1) PL2099761T3 (es)
PT (1) PT2099761E (es)
RS (1) RS51582B (es)
SI (1) SI2099761T1 (es)
TW (1) TWI487526B (es)
UA (1) UA101307C2 (es)
WO (1) WO2008068272A2 (es)
ZA (1) ZA200903949B (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2970B1 (en) * 2006-12-06 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
ES2576491T3 (es) * 2012-04-27 2016-07-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de quinolina antibacterianos
MX358506B (es) 2012-04-27 2018-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinolina antibacterianos.

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001503411A (ja) * 1996-10-28 2001-03-13 ディパートメント オブ ジ アーミー，ユー．エス．ガバメント 抗生物質耐性感染症の処置のための化合物、組成物および方法
DK2301544T3 (da) * 2002-07-25 2013-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinderivater som mellemprodukter til mykobakterielle inhibitorer
DE602005016890D1 (de) * 2004-01-23 2009-11-12 Janssen Pharmaceutica Nv Chinolinderivate und ihre verwendung als mycobakterielle inhibitoren
EP1713776B1 (en) * 2004-01-29 2008-05-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives for use as mycobacterial inhibitors
MXPA06013888A (es) * 2004-05-28 2007-01-26 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de derivados de quinolina sustituidos para el tratamiento de enfermedades micobacterianas resistentes a los farmacos.
EE05394B1 (et) * 2004-12-24 2011-04-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliinihendid kasutamiseks latentse tuberkuloosi ravis
EE05697B1 (et) * 2005-06-08 2014-02-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliini derivaadid kui antibakteriaalsed toimeained
JO2752B1 (en) * 2005-06-28 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
UA88701C2 (ru) * 2005-06-28 2009-11-10 Янссэн Фармацэвтика Н.В. Производные хинолина как антибактериальные агенты
JO2952B1 (en) * 2005-08-03 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO2855B1 (en) * 2005-08-03 2015-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO2837B1 (en) * 2005-08-03 2014-09-15 جانسن فارمسيتكا ان في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
NZ576862A (en) 2012-01-12
IL199082A (en) 2014-04-30
UA101307C2 (ru) 2013-03-25
NO20092541L (no) 2009-09-02
DE602007010182D1 (de) 2010-12-09
JP5466013B2 (ja) 2014-04-09
CL2007003518A1 (es) 2008-07-11
ME01230B (me) 2013-03-20
HK1137437A1 (en) 2010-07-30
SI2099761T1 (sl) 2011-02-28
JP2010511672A (ja) 2010-04-15
AR064148A1 (es) 2009-03-18
AP2009004873A0 (en) 2009-06-30
NO341984B1 (no) 2018-03-05
HRP20110024T1 (hr) 2011-04-30
EA200970537A1 (ru) 2009-10-30
ATE486061T1 (de) 2010-11-15
DK2099761T3 (da) 2011-02-07
JO2683B1 (en) 2013-03-03
AP2477A (en) 2012-09-27
MX2009005906A (es) 2009-06-16
TW200831095A (en) 2008-08-01
MY145940A (en) 2012-05-31
PT2099761E (pt) 2011-01-18
WO2008068272A3 (en) 2008-07-24
KR20090102778A (ko) 2009-09-30
US20100063026A1 (en) 2010-03-11
CA2668558A1 (en) 2008-06-12
CN101547906A (zh) 2009-09-30
ZA200903949B (en) 2010-08-25
EP2099761B1 (en) 2010-10-27
BRPI0719915A2 (pt) 2014-03-04
KR101553600B1 (ko) 2015-09-16
CN101547906B (zh) 2014-08-06
TWI487526B (zh) 2015-06-11
RS51582B (en) 2011-08-31
CA2668558C (en) 2016-06-07
AU2007328892A1 (en) 2008-06-12
WO2008068272A2 (en) 2008-06-12
EA016760B1 (ru) 2012-07-30
CY1112027T1 (el) 2015-11-04
EP2099761A2 (en) 2009-09-16
AU2007328892B2 (en) 2013-05-16
PL2099761T3 (pl) 2011-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2345463T3 (es) Derivados de quinolina antibacterianos.
PT2099758E (pt) Derivados de quinolina antibacterianos
ES2366062T3 (es) Derivados de quinolina antibacterianos.
ES2576491T3 (es) Derivados de quinolina antibacterianos
ES2407824T3 (es) Derivados de quinolina antibacterianos
ES2344535T3 (es) Derivados antibacterianos de quinolina.
ES2354755T3 (es) Derivados de quinolina antibacterianos.
ES2607879T3 (es) Derivados de quinolina antibacterianos
EA040841B1 (ru) Антибактериальные производные хинолина