NO342774B1 - Antibakterielle kinolin-derivater - Google Patents

Antibakterielle kinolin-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO342774B1
NO342774B1 NO20092547A NO20092547A NO342774B1 NO 342774 B1 NO342774 B1 NO 342774B1 NO 20092547 A NO20092547 A NO 20092547A NO 20092547 A NO20092547 A NO 20092547A NO 342774 B1 NO342774 B1 NO 342774B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
aryl
formula
compound
het
Prior art date
Application number
NO20092547A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20092547L (no
Inventor
Jérôme Emile Georges Guillemont
Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Anil Koul
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20092547L publication Critical patent/NO20092547L/no
Publication of NO342774B1 publication Critical patent/NO342774B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Den foreliggende oppfinnelsen angår nye substituerte kinolinderivater ifølge den generelle formel (Ia) eller formel (Ib): inkludert enhver stereokjemisk isomerform derav, et N-oksid derav, et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et solvat derav. De krevde forbindelsene er nyttige i behandlingen av en bakteriell infeksjon. Også krevet er en sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av de krevde forbindelsene, anvendelsen av de krevde forbindelsene eller sammensetninger for fremstillingen av et medikament for behandlingen av en bakteriell infeksjon og en fremgangsmåte for å fremstille de krevde forbindelsene.

Description

Den foreliggende oppfinnelsen angår nye substituerte kinolinderivater av struktur som angitt i krav 1 nyttige i behandlingen av bakterielle sykdommer, inkludert sykdommer forårsaket av patogene mykobakterier så som Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. leprae, M. avium og M. marinum, eller patogene Staphylococci eller Streptococci.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Mycobacterium tuberculosis er årsaken til tuberkulose (TB), en alvorlig og potensi-elt dødelig infeksjon med en verdensomspennende spredning. Estimater fra Ver-dens Helseorganisasjon indikerer at mer enn 8 millioner mennesker pådrar TB hvert år, og 2 millioner mennesker dør fra tuberkulose årlig. I det siste tiåret, har antallet TB-tilfeller vokst 20% på verdensbasis med de fleste tilfellene i de fattigste sam-funnene. Hvis disse trendene fortsetter vil TB-tilfeller øke med 41% i de neste tjue årene. Femti år etter introduksjonen av en effektiv kjemoterapi er fortsatt TB, etter AIDS, den ledende smittsomme årsaken til dødelighet hos voksne i verden. Med på å vanskeliggjøre TB-epidemien er den økende mengden av multi-legemiddel- resistente bakteriestammer, og den dødelige symbiosen med HIV. Mennesker som er HIV-positive og infisert med TB er 30 ganger mer utsatt for å utvikle aktiv TB enn mennesker som er HIV-negative og TB er ansvarlig for døden til en av tre mennesker med HIV/AIDS på verdensbasis
Eksisterende tilnærminger for å behandle tuberkulose involverer alle kombinasjoner av flere midler. For eksempel er regimet anbefalt av the U.S. Public Health Service en kombinasjon av isoniazid, rifampicin og pyrazinamid i to måneder, fulgt av isoniazid og rifampicin alene i ytterligere fire måneder. Disse legemidler er brukt videre i ytterligere syv måneder i pasienter infisert med HIV. For pasienter infisert med multi-legemiddelresistente bakteriestammer av M. tuberculosis blir midler så som ethambutol, streptomycin, kanamycin, amikacin, capreomycin, etionamid, sykloserin, ciprofoksacin og ofloksacin tilsatt til kombinasjonsterapiene. Det eksisterer intet enkeltstående middel som er effektivt i den kliniske behandlingen av tuberkulose, eller kombinasjon av midler som tilbyr muligheten for terapi på mindre enn seks måneders varighet.
Det er et stort medisinsk behov for nye legemidler som forbedrer nåværende behandling ved å muliggjøre regimer som forenkler etterfølgelse for pasient og til-veiebringer. Kortere regimer og de som krever mindre overvåking er den beste må-ten for å oppnå dette. Mest av nytten fra behandling kommer i de første 2 måne der, under den intensive, eller baktericide, fasen når fire legemidler blir gitt sammen; den bakterielle belastningen blir kraftig redusert, og pasienter blir ikke-smittsomme. Den 4- til 6-måneds fortsettelses- eller stertiliseringsfasen er nødven-dig for å eliminere gjenværende bakterier og for å minimere risikoen for tilbakefall. Et kraftig steriliserende legemiddel som forkorter behandlingen til 2 måneder eller mindre ville være ekstremt nyttig. Legemidler som forenkler etterfølgelse ved å kreve mindre intensiv overvåking er det også behov for. En forbindelse som redu-serer både den totale lengden av behandling og hyppigheten av legemiddeladmini-strasjonen vil selvfølgelig tilveiebringe den største nytten.
Med på å vanskeliggjøre TB-epidemien er den økende forekomsten av multi-legemiddelresistente bakteriestammer eller MDR-TB. Opp til fire prosent av alle tilfeller på verdensbasis er ansett som MDR-TB - de resistente ovenfor de mest effektive legemidlene av de fire standardlegemidlene, isoniazid og rifampin. MDR-TB er dødelig når ubehandlet og kan ikke bli godt nok behandlet gjennom standard-terapien, slik at behandlingen krever opp til 2 år av "andre-linje" legemidler. Disse legemidlene er ofte toksiske, dyre og marginalt effektive. I fraværet av en effektiv terapi, fortsetter smittsomme MDR-TB pasienter å spre sykdommen, noe som pro-duserer nye infeksjoner med MDR-TB stammer. Det er et stort medisinsk behov for et nytt legemiddel med en ny virkningsmekanisme, som sannsynligvis vil demonst-rere aktivitet mot legemiddelresistente, spesielt MDR-stammer.
Uttrykket "legemiddelresistent" som anvendt i det foregående eller i det følgende, er et uttrykk godt forstått av fagmannen i mikrobiologi. En legemiddelresistent mykobakterie er en mykobakterie som ikke lengre er mottakelig overfor minst ett tidligere effektivt legemiddel; som har utviklet evnen til å motstå antibiotisk angrep av minst ett tidligere effektivt legemiddel. En legemiddelresistent stamme kan overføre den evnen til å motstå til dens etterkommere. Nevnte resistens kan opp-stå på grunn av tilfeldige genetiske mutasjoner i bakteriecellen som forandrer dens følsomhet ovenfor et enkelt legemiddel eller ovenfor forskjellige legemidler.
MDR tuberkulose er en spesifikk type av legemiddelresistent tuberkulose grunnet en bakterie resistent overfor ihvertfall isoniazid og rifampicin (med eller uten resistens overfor andre legemidler), som for tiden er de to mest kraftige anti-TB-legemidlene. Følgelig, når anvendt i det foregående eller i det følgende, inkluderer "legemiddelresistent" multi-legemiddelresistent.
En annen faktor i kontrollen av TB-epidemien er problemet med latent TB. Til tross for tiår med tuberkulose (TB) kontrollprogrammer, er omtrent 2 milliarder mennesker smittet av M. tuberculosis, selv om det er asymptomatisk. Omtrent 10 % av disse individene er i fare for å utvikle aktiv TB i løpet av deres levetid. Den globale TB-epidemien blir drevet fremover ved smitte av HIV-pasienter med TB og øk-ningen av multi-legemiddelresistente TB-stammer (MDR-TB). Reaktiveringen av latent TB er en høy-risikofaktor for sykdomsutvikling og står for 32 % av dødsfalle-ne hos HIV-smittede individer. For å kontrollere TB-epidemien, må det oppdages nye legemidler som kan drepe inaktive eller latente bakterier. Den inaktive TB kan bli reaktivert for å forårsake sykdom av flere faktorer som undertrykking av verts-immunitet ved bruk av immundempende midler som antistoffer mot tumor nekro-sefaktor a eller interferon-y. I tilfellet av HIV-positive pasienter er den eneste pro-fylaktiske behandlingen tilgjengelig for latent TB to-tre måneders behandlingsregi-mer med rifampicin, pyrazinamid. Effektiviteten til behandlingsregimet er fortsatt ikke avklart og videre er lengden av behandlingene en viktig begrensning i miljøer med begrensede ressurser. Følgelig er det et svært stort behov for å identifisere nye legemidler, som kan virke som kjemoprofylaktiske midler for individer som bærer på latente TB-bakterier.
Tuberkelbakteriene kommer inn i friske individer ved inhalering; de blir fagocyto-sert av de alveolære makrofagene i lungene. Dette leder til en kraftig immunrespons og dannelse av granulomer, som består av makrofager infisert med M. tuberculosis omringet av T-celler. Etter en periode på 6-8 uker forårsaker vertens immunrespons døden hos infiserte T-celler ved nekrose og akkumulering av kaseøst materiale med visse ekstracellulære bakterier, omringet av makrofager, epitelceller og lag med lymfevev i utkanten. Ved friske individer, blir flesteparten av mykobak-teriene drept i disse omgivelsene, men en liten andel av bakterier overlever fortsatt og er trodd å eksistere i en ikke-reproduserende, hypometabolisk tilstand og er motstandsdyktige ovenfor å bli drept av anti-TB legemidler som isoniazid. Disse bakterier kan forbli i de forandrede fysiologiske omgivelsene til og med gjennom individers levetid uten å vise noen kliniske symptomer på sykdom. Imidlertid, i 10 % av tilfellene kan disse latente bakteriene reaktivere seg og forårsake sykdom. En av hypotesene om utviklingen av disse motstandsdyktige bakteriene er patofysi-ologiske omgivelser i menneskelige lesjoner, nemlig redusert oksygentrykk, næ-ringsbegrensning, og sur pH. Disse faktorene har blitt postulert å gjøre disse bakteriene fenotypisk tolerante overfor viktige anti-mykobakterielle legemidler.
I tillegg til håndteringen av TB-epidemien, er det det økende problemet med resistens overfor første-linje antibiotiske midler. Noen viktige eksempler inkluderer penicillin-resistent Streptococcus pneumoniae, vancomycin-resistent enterococci, meticillin-resistent Staphylococcus aureus, multi-resistent salmonellae.
Konsekvensene av resistens overfor antibiotiske midler er alvorlige. Infeksjoner forårsaket av resistente mikrober responderer ikke på behandling, resulterende i forlenget sykdom og større risiko for død. Mislykkede behandlinger leder også til lengre perioder av infisering, som øker antallet av infiserte mennesker som beveger seg i samfunnet og følgelig utsetter den generelle befolkningen for risikoen å pådra seg en infeksjon fra en resistent stamme.
Sykehus er en kritisk del av problemet med antimikrobiell resistanse på verdensbasis. Kombinasjonen av høyt mottakelige pasienter, intensiv og forlenget antimikrobiell bruk, og kryssinfeksjon har resultert i infeksjoner med høyt resistente bakterielle patogener.
Selvmedisinering med antimikrobiotika er en annen viktig faktor som bidrar til resistens. Selvmedisinert antimikrobiotika kan være unødvendig, er ofte utilstrekkelig dosert, eller inneholder ikke tilstrekkelige mengder med aktivt legemiddel.
Pasientetterfølgelse med anbefalt behandling er et annet stort problem. Pasienter glemmer å ta medisinen, stopper behandlingen sin når de begynner å føle seg bedre, eller har ikke råd til en full behandling, for derved å skape et ideelt miljø for mikrober å tilpasse seg i stedet for å bli drept.
På grunn av den økende resistensen overfor flere antibiotika, blir leger konfrontert med infeksjoner for hvilke det ikke er noen effektiv terapi. Morbiditeten, dødelighe-ten, og de økonomiske kostnader av slike infeksjoner pålegger en økende byrde for helsemyndigheter på verdensbasis.
Det er derfor et stort behov for nye forbindelser for å behandle bakterielle infeksjoner, spesielt mykobakterielle infeksjoner inkludert legemiddelresistente og latente mykobakterielle infeksjoner, og også andre bakterielle infeksjoner spesielt de forårsaket av resistente bakterielle stammer.
WO2004/011436, WO2005/070924, WO2005/070430 og WO2005/075428 viser visse substituerte kinolinderivater som har aktivitet mot Mykobakterier, spesielt mot Mycobacterium tuberculosis. WO2005/117875 beskriver substituerte kinolinderivater som har aktivitet mot resistente Mykobakterielle stammer. WO2006/067048 beskriver substituerte kinolinderivater som har aktivitet mot latent tuberkulose. En spesifikk forbindelse av disse substituerte kinolinderivater er beskrevet i Science (2005), 307, 223-227 og dens virkningsmåte er beskrevet i WO2006/035051.
Andre substituerte kinoliner er vist i U.S. 5 965 572 (De Amerikanske forente sta-ter) for å behandle antibiotisk resistente infeksjoner og i WO00/34265 for å inhibere veksten av bakterielle mikroorganismer.
Formålet ifølge den foreliggende oppfinnelsen er å tilveiebringe nye forbindelser, spesielt substituerte kinolinderivater, som har evnen til å inhibere bakteriell vekst spesielt av Streptococci, Staphylococci eller mykobakterier og derfor nyttige i behandlingen av bakterielle sykdommer, spesielt de sykdommer forårsaket av patogene bakterier så som Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus eller Mycobacterium tuberculosis (inkludert den latente sykdommen og inkludert legemiddelresistente M. tuberculosis stammer), M. bovis, M. leprae, M. avium og M. marinum.
SAMMENDRAG IFØLGE OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelsen angår nye substituerte kinolinderivater ifølge formel (Ia) eller (Ib):
inkludert enhver stereokjemisk isomerform derav, hvori
p er et heltall lik 1, 2, 3 eller 4,
q er et heltall lik null, 1, 2, 3 eller 4,
R<1>er hydrogen, cyano, formyl, karboksyl, halo, alkyl, C2-6alkenyl,
C2-6alkynyl, haloalkyl, hydroksy, alkyloksy, alkyltio, alkyltioalkyl, -C=N-OR<u>, amino, mono eller di(alkyl)amino, aminoalkyl, mono eller di(alkyl)aminoalkyl, alkylkarbonylaminoalkyl, aminokarbonyl, mono eller di(alkyl)aminokarbonyl, arylalkyl, arylkarbonyl, R<5a>R<4a>Nalkyl, di(aryl)alkyl, aryl, R<5a>R4aN-,R<5a>R4aN-C(=0)-, eller Het,
R<2>er hydrogen, alkyloksy, Ci-6alkoksy, aryl, aryloksy, hydroksy, mer-kapto, alkyloksyalkyloksy, alkyltio, mono eller di(alkyl)amino, pyr-
rolidino eller et radikal med formel
NH eller /V-alkyl,
hvori Y er CH2, O, S, R<3>er alkyl, arylalkyl, aryl-O-alkyl, aryl-alkyl-O-alkyl, aryl, aryl-aryl, Het, Het-alkyl, Het-O-alkyl, Het-alkyl-O-alkyl eller
fenyl
R4 og R<5>er, hver uavhengig, hydrogen; alkyl; Ci-6alkyl, alkyloksyalkyl; aryl-alkyl;
Het-alkyl; mono- eller dialkylaminoalkyl; bisyklo[2.2.1]heptyl; Het;
aryl; eller -C(=NH)-NH2; eller
R4 og R<5>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1-dioksid-tiomorfolinyl, azetidinyl, 2,3-dihydroisoindol-l-yl, tiazolidin-3-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, heksahydro-lH-azepinyl, heksahydro-l/-/-l,4-diazepinyl, heksahydro-1,4-oksazepinyl, l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl, 2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazo-I id i ny I, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og triazinyl, hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, alkylkarbonyl, halo, arylalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- eller dialkylamino, aminoalkyl, mono- eller dialkylaminoalkyl, alkyltio, alkyltioalkyl, aryl, pyridyl, pyrimidinyl, piperidinyl valgfritt substituert med alkyl eller pyrrolidinyl valgfritt substituert med arylalkyl;
R<4a>ogR<5a>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihydroisoindol-l-yl, tiazolidin-3-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, heksahydro-lH-azepinyl, heksahydro-lH-1,4-diazepinyl, heksahydro-l,4-oksazepinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og triazinyl, hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, halo, arylalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- eller dialkylamino, alkyltio, alkyltioalkyl, aryl, pyridyl eller pyrimidinyl;
R<7>er hydrogen, halo, alkyl, aryl eller Het,
R<8>er hydrogen eller alkyl;
R<9>er okso; eller
R8 ogR<9>danner sammen radikalet -CH=CH-N = ;
R<11>er hydrogen eller alkyl;
aryl er en homosykel valgt fra fenyl, naftyl, acenaftyl eller tetra-hydronaftyl, hver er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent er uavhengig valgt fra hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, C2-6alkenyl valgfritt substituert med fenyl, haloalkyl, alkyloksy, haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl eller mono- eller dialkylaminokarbonyl;
Het er en monosyklisk heterosykel valgt fra A/-fenoksypiperidinyl, piperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl; eller en bisyklisk heterosykel valgt fra kinolinyl, kinoksa-linyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzo-tiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl eller benzo[l,3]dioksolyl; hver monosyk liske eller bisykliske heterosykel er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra halo, hydroksy,
alkyl eller alkyloksy;
Alkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; eller et cykllisk mettet hydrokarbonradikal som
har fra 3 til 6 karbonatomer; eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 tilt 6 karbonatomer;
hvori hvert karbonatom kan være valgfritt substituert med cyano, hydroksy, Ci-6alkoksy eller okso;
et N-oksid derav, et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et solvat derav.
Når anvendt heri er uttrykket "forbindelser med formel (Ia) eller (Ib)" eller "forbindelser ifølge oppfinnelsen" også ment å inkludere deres farmasøytisk akseptable salter eller deres A/-oksidformer eller deres solvater.
Forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) er relatert ved at f.eks. en forbindelse ifølge formel (Ib), med R<9>lik okso og R<8>lik hydrogen, er den tautomere ekvivalenten av en forbindelse ifølge formel (Ia) med R<2>lik hydroksy (keto-enol tautomerisme).
I definisjonen av Het, er det ment å inkludere alle de mulige isomere formene av heterosyklene, f.eks., pyrrolyl omfatter lH-pyrrolyl og 2H-pyrrolyl.
Uttrykkene aryl eller Het listet opp i definisjonene av substituentene til forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) (se f.eks. R<3>) som nevnt i det foregående, eller i det følgende kan bli knyttet til resten av molekylet med formel (Ia) eller (Ib) gjennom ethvert passende ringkarbon eller heteroatom, hvis ikke annet er spesifisert. Følge-lig, når f.eks. Het er imidazolyl kan den være 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl og lignende.
Linjer tegnet fra substituenter inn til ringsystemer indikerer at bindingen kan bli knyttet til ethvert av de egnede ringatomene.
De farmasøytisk akseptable salter som nevnt i det foregående eller i det følgende er ment å omfatte de terapeutisk aktive, ikke-toksiske, syretilsetningssaltformene som forbindelsene ifølge formel (Ia) eller formel (Ib) er i stand til å danne. Nevnte syre-tilsetningssalter kan bli oppnådd ved å behandle baseformen av forbindelsene ifølge formel (Ia) eller formel (Ib) med passende syrer, f.eks. uorganiske syrer, f.eks. hydrogenhalid, spesielt saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, salpetersyre og fos-forsyre; organiske syrer, f.eks. eddiksyre, hydroksyeddiksyre, propansyre, melke-syre, pyruvsyre, oksalsyre, malonsyre, suksinsyre, maleinsyre, fumarsyre, eple-syre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklaminsyre, salisylsyre, p-aminosalisylsyre og embonsyre.
Forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) inneholdende sure protoner kan bli konvertert til deres terapeutisk aktive ikke-toksiske metall- eller amintilsetningssaltformer ved behandling med passende organiske og uorganiske baser. De farmasøytisk akseptable salter som nevnt i det foregående eller i det følgende er også ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske metall- eller amintilsetningssaltformer (basetilsetningssaltformer) som forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er i stand til å danne. Passende basetilsetningssaltformer omfatter, f.eks., ammoniumsalte-ne, alkalie- og jordalkaliemetallsaltene, f.eks. litium, natrium, kalium, magnesium, kalsium saltene og lignende, salter med organiske baser, f.eks. primære, sekundæ-re og tertiære alifatiske og aromatiske aminer så som metylamin, etylamin, propy-lamin, isopropylamin, de fire butylamin-isomerene, dimetylamin, dietylamin, dieta-nolamin, dipropylamin, diisopropylamin, di-n-butylamin, pyrrolidin, piperidin, mor-folin, trimetylamin, trietylamin, tripropylamin, kinuklidin, pyridin, kinolin og isokino-lin, benzatin, A/-metyl-D-glukamin, 2-amino-2-(hydroksymetyl)-l,3-propandiol, hydrabamin salter, og salter med aminosyrer så som, f.eks., arginin, lysin og lignende.
Motsvarende kan nevnte syre eller basetilsetningssaltformer bli konvertert til de frie formene ved behandling med en egnet base eller syre.
Uttrykket farmasøytisk akseptabelt salt omfatter også de kvaternære ammoniums-altene (kvaternære aminer) som forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er i stand til å danne ved reaksjon mellom et basisk nitrogen til en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) og et egnet kvaterniserende middel, så som, f.eks., et valgfritt substituert Ci-6alkylhalid, arylCi-6alkylhalid, Ci-6alkylkarbonylhalid, arylkarbonylhalid, HetCi-6alkylhalid eller Hetkarbonylhalid, f.eks. metyljodid eller benzyljodid. Fortrinnsvis representerer Het en monosyklisk heterosykel valgt fra furanyl eller tienyl; eller en bisyklisk heterosykel valgt fra benzofuranyl eller benzotienyl; hver monosykliske og bisykliske heterosykel kan valgfritt være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen av halo, alkyl og aryl. Det kvaterniserende midlet er fortrinnsvis Ci-6alkylhalid. Andre reaktanter med gode utgående grupper kan også bli anvendt, så som Ci_6alkyl trifluormetansul-fonater, Ci_6alkyl metansulfonater, og Ci-6alkyl p-toluensulfonater. Et kvaternært amin har et positivt ladet nitrogen. Farmasøytisk akseptable mot-ioner inkluderer klor, brom, jod, trifluoracetat, acetat, triflat, sulfat, sulfonat. Fortrinnsvis er mot-ionet jod. Det valgte mot-ionet kan bli introdusert ved å bruke ionebytte-materiale.
Uttrykket solvat omfatter hydratene og løsemiddeltilsetningsformene som forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er i stand til å danne, så vel som saltene derav. Eksempler på slike former er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.
Innenfor rammen av denne søknaden er en forbindelse ifølge oppfinnelsen ment å omfatte alle stereokjemisk isomere former derav. Uttrykket "stereokjemisk isomere former" som anvendt i det foregående eller i det følgende, definerer alle de mulige stereoisomere formene som forbindelsene med formel (Ia) og (Ib), og deres N-oksider, farmasøytisk akseptable salter, solvater eller fysiologisk funksjonelle deri-vater kan inneha. Med mindre annet er nevnt eller indikert betyr den kjemiske betegnelsen av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former.
Spesielt kan stereogene sentre ha R- eller S-konfigurasjonen; substituenter på bi-valente sykliske (delvis) mettede radikaler kan ha enten cis- eller trans-konfigurasjonen. Forbindelser omfattende dobbeltbindinger kan ha en E (entgegen) eller Z (zusammen)-stereokjemi ved nevnte dobbeltbinding. Uttrykkene cis, trans, R, S, E og Z er velkjent for en fagmann.
Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) er åpenbart ment å være innen omfanget av denne oppfinnelsen.
Av spesiell interesse er de forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) som er stereokjemisk rene.
Ved å følge CAS-nomenklaturkonvensjoner, når to stereogene sentre av kjent abso-lutt konfigurasjon er tilstede i et molekyl, blir en R eller S beskrivelse tilordnet (basert på Cahn-Ingold-Prelog sekvensregel) det lavest tallsatte kirale senteret, referansesenteret. Konfigurasjonen av det andre stereogene senteret er indikert ved å bruke relative beskrivelser [ R*, R* ] eller [R<*>,S<*>], hvor R<*>alltid er spesifisert som referansesenteret og [ R*, R*] indikerer sentre med den samme kiralitet og [R<*>,S<*>] indikerer sentre av ulik kiralitet. For eksempel, hvis det lavest tallsatte kirale senteret i molekylet har en S konfigurasjon og det andre senteret er R, ville stereo- beskrivelsen være spesifisert som S-[R<*>,S<*>]. Hvis "a" og "p" er anvendt: posisjonen med den høyest prioriterte substituenten på det asymmetriske karbonatomet i ringsystemet som har det laveste ring-nummeret, er vilkårlig alltid i "a"-posisjonen til gjennomsnittsplanet bestemt ved ringsystemet. Posisjonen med den høyest prioriterte substituenten på det andre asymmetriske karbonatomet i ringsystemet rela-tiv til posisjonen med den høyest prioriterte substituenten på referanseatomet blir betegnet "a", hvis det er på den samme side av skjæringssplanet bestemt ved ringsystemet, eller "p", hvis det er på den andre siden av skjæringsplanet bestemt ved ringsystemet.
Når en spesifikk stereoisomer form er indikert, betyr dette at nevnte form er hovedsakelig fri, dvs. assosiert med mindre enn 50 %, fortrinnsvis mindre enn 20 %, mer fortrinnsvis mindre enn 10 %, enda mer fortrinnsvis mindre enn 5 %, videre fortrinnsvis mindre enn 2 % og mest fortrinnsvis mindre enn 1 % av den/de andre isomeren(e). Følgelig, når en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) er f.eks. spesifisert som (S), betyr dette at forbindelsen er hovedsakelig fri for (R) isomeren.
Forbindelsene ifølge hvilken som helst av formel (Ia) og (Ib) kan bli syntetisert i form av blandinger, spesielt rasemiske blandinger, av enantiomere som kan bli separert fra hverandre ved å følge spaltningsprosedyrer kjent i teknikken. De rasemiske forbindelsene ifølge hvilken som helst av formel (Ia) og (Ib) kan bli konvertert til de tilsvarende diastereomere saltformene ved reaksjon med en egnet kiral syre. Nevnte diastereomere saltformer er deretter separert, f.eks., ved selektiv eller fraksjonert krystallisering og enantiomerene blir frigjort derfra ved alkali. En alternativ metode for å separere de enantiomere formene til forbindelsene ifølge hvilken som helst av formel (Ia) og (Ib) involverer væskekromatografi ved å bruke en kiral stasjonærfase. Nevnte rene stereokjemiske isomere former kan også bli avledet fra de tilsvarende rene stereokjemiske isomere former av egnede utgangsstoffer, forutsatt at reaksjonen foregår stereospesifikt. Fortrinnsvis hvis en spesifikk stereoisomer er ønsket, vil nevnte forbindelse bli syntetisert ved stereospesifik-ke fremstillingsmetoder. Disse metodene vil fordelaktig benytte enantiomert rene utgangsstoffer.
De tautomere formene av forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er ment å omfatte de forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori f.eks. en enol-gruppe blir konvertert til en keto-gruppe (keto-enol tautomerisme).
N-oksidformene av de foreliggende forbindelser er ment å omfatte forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) hvori en eller flere tertiære nitrogenatomer er oksidert til det såkalte /V-oksid.
Forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) kan bli konvertert til de tilsvarende N- oksidformene ved å følge prosedyrer kjent i teknikken for å konvertere et trivalent nitrogen til dets A/-oksidform. Nevnte A/-oksideringsreaksjon kan generelt bli utført ved å reagere utgangsstoffet med formel (Ia) eller (Ib) med et egnet organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, f.eks., hy-drogenperoksid, alkaliemetall- eller jordalkaliemetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksosyrer så som, f.eks., benzenkarboperoksosyre eller halo-substituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkankarboksylsyrer, f.eks. per-oksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. t.butyl hydro-peroksid. Egnede løse-midler er, f.eks., vann, lavere alkoholer, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklor-metan, og blandinger av slike løsemidler.
Innenfor rammen av denne søknaden er en forbindelse ifølge oppfinnelsen ment å omfatte alle isotope kombinasjoner av dens kjemiske elementer. Innenfor rammen av denne søknaden omfatter et kjemisk element, spesielt når nevnt i forbindelse med en forbindelse ifølge formel (Ia) eller (Ib), alle isotoper og isotopblandinger av dette elementet, enten naturlig forekommende eller syntetisk produsert, enten med naturlig overvekt eller i en isotopberiket form. Spesielt, når hydrogen er nevnt, er det forstått å referere til 1H,<2>H,<3>H og blandinger derav; når karbon er nevnt, er det forstått å referere til nC,12C,<13>C,<14>C og blandinger derav; når nitrogen er nevnt, er det forstått å referere til 13N,1<4>N,15N og blandinger derav; når oksygen er nevnt, er det forstått å referere til140,<15>0,<16>0,<17>0,180og blandinger derav; og når fluor er nevnt, er det forstått å referere til 18F,19F og blandinger derav.
En forbindelse ifølge oppfinnelsen omfatter derfor i grunnen en forbindelse med en eller flere isotoper av et eller flere elementer, og blandinger derav, inkludert en radioaktiv forbindelse, også kalt radiomerket forbindelse, hvori én eller flere ikke-radioaktivatomer har blitt byttet ut med én av dets radioaktive isotoper. Med utrykket "radiomerket forbindelse" er ment enhver forbindelse ifølge formel (Ia) eller (Ib), et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller en N-oksidform derav eller et solvat derav, som inneholder minst ett radioaktivt atom. For eksempel kan en forbindelse bli merket med positron- eller gammaemitterende radioaktive isotoper. For radioligand-bindingsteknikker (membranreseptor assayer), er<3>H-atomet eller<125>I-atomet de valgte atomene for å bli byttet ut. For billeddiagnostikk er de mest vanlig anvendte positron emitterende (PET) radioaktive isotopene<n>C,<1>8F,1<5>0 og<13>N, hvorav alle er akseleratorprodusert og har halveringstider på henholdsvis 20, 100, 2 og 10 minutter. Siden halveringstidene på disse radioaktive isotopene er så korte, er det bare mulig å bruke dem ved institusjoner som har en akselerator til stedet for deres produksjon, noe som dermed begrenser deres anvendelse. De mest vanlig anvendte av disse er18F,<99rn>Tc,<201>TI og<123>I. Håndteringen av disse radioaktive isotoper, deres produksjon, isolering og inkorporering i et molekyl er kjent for fagmannen.
Spesielt er det radioaktive atomet valgt fra gruppen av hydrogen, karbon, nitrogen, svovel, oksygen og halogen. Fortrinnsvis er det radioaktive atomet valgt fra gruppen av hydrogen, karbon og halogen.
Spesielt er den radioaktive isotopen valgt fra gruppen av<3>H, UC,18F,122I,123I,<1>25I,<13>1I,7<5>Br,<76>Br,<77>Br og<82>Br. Fortrinnsvis er den radioaktive isotopen valgt fra gruppen av<3>H,<n>C og 18F.
Innenfor rammen av denne søknaden er alkyl et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; eller er et syklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer; eller er et syklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer knyttet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom kan være valgfritt substituert med cyano, hydroksy, Ci-6alkyloksy eller okso. Fortrinnsvis er alkyl et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; eller er et syklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom kan være valgfritt substituert med hy-droksyl eller Ci-6alkyloksy.
Fortrinnsvis er alkyl metyl, etyl eller sykloheksylmetyl, mer fortrinnsvis metyl eller etyl.
En interessant utførelsesform av alkyl i alle definisjoner anvendt i det foregående eller i det følgende er Ci-6alkyl som representerer et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer så som f.eks. metyl, etyl, propyl, 2-metyl-etyl, pentyl, heksyl og lignende. En foretrukket undergruppe av Ci-6alkyl er d-4alkyl som representerer et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokar bonradikal som har fra 1 til 4 karbonatomer så som f.eks. metyl, etyl, propyl, 2-metyl-etyl og lignende.
Innenfor rammen av denne søknaden C2-6alkenyl er et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal som har fra 2 til 6 karbonatomer inneholdende en dobbeltbinding så som etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl og lignende; C2-6alkynyl er et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal som har fra 2 til 6 karbonatomer inneholdende en trippelbinding så som etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hek-synyl og lignende; C3-6sykloalkyl er et syklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer og er generisk for syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl.
Innenfor rammen av denne søknaden er halo en substituent valgt fra gruppen av fluor, klor, brom og jod og haloalkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer eller et syklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer eller et syklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; hvori én eller flere karbonatomer er substituert med en eller flere haloatomer. Fortrinnsvis er halo brom, fluor eller klor; spesielt klor eller brom. Fortrinnsvis er haloalkyl polyhaloCi-6alkyl som er definert som mono- eller polyhalosubstituert Ci-6alkyl, f.eks., metyl med en eller flere fluoratomer, f.eks., difluormetyl eller trifluormetyl, 1,1-difluor-etyl og lignende. I tilfelle mer enn ett haloatom er knyttet til en alkyl eller Ci-6alkyl-gruppe innenfor definisjonen av haloalkyl eller polyhaloCi-6alkyl, kan de være den samme eller forskjellig.
Innenfor rammen av denne søknaden er kinolinringen til forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) nummerert som følgende:
En interessant utførelsesform er anvendelsen av en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav for fremstillingen av et medikament for behandlingen av en bakteriell infeksjon med en gram-positiv og/eller en gram-negativ bakterie, fortrinnsvis en bakteriell infeksjon med en gram-positiv bakterie. En ytterligere interessant utførelsesform er anvendelsen av en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav for fremstillingen av et medikament for behandlingen av en bakteriell infeksjon hvori forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) har en IC90< 15ul/ml mot minst en bakterie, spesielt en gram-positiv bakterie; fortrinnsvis en IC90< 10^l/ml; mer fortrinnsvis en IC90< 5^l/ml; ICgo-verdien blir bestemt som beskrevet i det følgende.
FARMAKOLOGI
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har overraskende blitt vist å være egnet for behandlingen av en bakteriell infeksjon inkludert en mykobakteriell infeksjon, spesielt de sykdommer forårsaket av patogene mykobakterier så som Mycobacterium tuberculosis (inkludert de latente og legemiddelresistente former derav), M. bovis, M. avium, M. leprae og M. marinum. Den foreliggende oppfinnelsen angår følgelig også forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) som definert heri over, de farmasøytisk akseptable salter derav eller N-oksidformene derav eller solvatene derav, for anvendelse av en medisin, spesielt en medisin for behandlingen av en bakteriell infeksjon inkludert en mykobakteriell infeksjon.
Videre angår den foreliggende oppfinnelsen også anvendelsen av en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), de farmasøytisk akseptable salter derav eller N-oksidformene derav eller solvatene derav, så vel som enhver av de farmasøytiske sammensetningene derav som beskrevet i det følgende for fremstillingen av et medikament for behandlingen av en bakteriell infeksjon inkludert en mykobakteriell infeksjon.
I tillegg til deres aktivitet mot mykobakterier er forbindelsene ifølge oppfinnelsen også aktive mot andre bakterier. Generelt kan bakterielle patogener bli klassifisert som enten gram-positive eller gram-negative patogener. Antibiotiske forbindelser med aktivitet mot både gram-positive og gram-negative patogener er generelt ansett å ha et bredt aktivitetsspektrum. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er ansett som aktive mot gram-positive og/eller gram-negative bakterielle patogener, spesielt mot gram-positive bakterielle patogener. Spesielt er de foreliggende forbindelsene aktive mot minst en gram-positiv bakterie, fortrinnsvis mot flere gram-positive bakterier, mer fortrinnsvis mot en eller flere gram-positive bakterier og/eller en eller flere gram-negative bakterier.
De foreliggende forbindelsene har baktericid eller bakteriostatisk aktivitet.
Eksempler på gram-positive og gram-negative aerobe og anaerobe bakterier, inkluderer Staphylococci, f.eks. S. aureus; Enterococci, f.eks. E. faecalis; Streptococci, f.eks. S. pneumoniae, S. mutans, S. pyogens; Bakterier, f.eks. Bacillus subtilis; Listeria, f.eks. Listeria monocytogenes; Haemophilus, f.eks. H. influenza; Moraxella, f.eks. M. catarrhalis; Pseudomonas, f.eks. Pseudomonas aeruginosa; og Escherichia, f.eks. E. coli.
Gram-positive patogener, f.eks. Staphylococci, Enterococci og Streptococci er spesielt viktige på grunn av utviklingen av resistente bakteriestammer som er både vanskelige å behandle og vanskelige å utslette fra f.eks. et sykehusmiljø når de har blitt etablert der. Eksempler på slike stammer er meticillin-resistent Staphylococcus aureus (MRSA), meticillin-resistent koagulase-negative staphylococci (MRCNS), penicillin-resistent Streptococcus pneumoniae og multippel-resistent Enterococcus faecium.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen viser også aktivitet mot resistente bakterielle stammer.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er spesielt aktive mot Streptococcus pneumoniae og Staphylococcus aureus, inkludert resistent Staphylococcus aureus så som f.eks. meticillin-resistent Staphylococcus aureus (MRSA).
Derfor angår den foreliggende oppfinnelsen også anvendelsen av en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), de farmasøytisk akseptable salter derav eller N-oksidformene derav eller solvatene derav, så vel som enhver av de farmasøytiske sammensetningene derav som beskrevet i det følgende for fremstillingen av et medikament for behandlingen av en bakteriell infeksjon inkludert en infeksjon forårsaket av Staphylococci og/eller Streptococci.
Uten å være bundet til noen teori, er det lært at aktiviteten til de foreliggende forbindelsene ligger i inhiberingen av F1F0 ATP-syntasen, spesielt inhiberingen av F0-komplekset til F1F0 ATP-syntasen, mer spesielt inhiberingen av underenhet c av FO-komplekset til F1F0 ATP-syntasen, noe som leder til drap av bakteriene ved tømming av de cellulære ATP-nivåene til bakteriene. Derfor er forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen spesielt aktive på de bakterier hvor levedyktigheten er avhengig av korrekt funksjon av F1F0 ATP-syntase.
Bakterielle infeksjoner som kan bli behandlet med de foreliggende forbindelsene inkluderer, f.eks., infeksjoner i det sentrale nervesystemet, eksterne øre-infeksjoner, infeksjoner i mellomøret, så som akutt otitis media, infeksjoner i de kraniale sinusene, øyeinfeksjoner, infeksjoner i den orale munnhule, så som infeksjoner i tennene, gommer og slimhinner, infeksjoner i øvre del av pusterøret, infeksjoner i nedre del av pusterøret, genitourinære infeksjoner, gastrointestinale infeksjoner, gynekologiske infeksjoner, septicemi, ben- og leddinfeksjoner, hud- og hud-struktursinfeksjoner, bakteriell endokarditt, forbrenninger, antibakteriell profylakse ved kirurgi, og antibakteriell profylakse i immundempede pasienter, så som pasienter som mottar kjemoterapi mot kreft, eller organtransplantasjonspasienter.
Når anvendt i det foregående eller i det følgende, at forbindelsene kan behandle en bakteriell infeksjon er det ment at forbindelsene kan behandle en infeksjon med én eller flere bakterielle stammer.
Oppfinnelsen angår også en sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli formulert til forskjellige farmasøytiske former for administrasjonsformål. Som passende sammensetninger kan det nevnes alle sammensetninger vanligvis benyttet for systemisk å administrere legemidler. For å fremstille de farmasøytiske sammensetningene iføl-ge denne oppfinnelsen blir en effektiv mengde av den spesifikke forbindelse, valgfritt i tillegg saltform, som den aktive ingrediensen kombinert i nær sammenblan-ding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha en rekke forskjellige former avhengig av typen preparat som er ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelige i form av enhetsdoser, egnet spesielt for oral administrasjon eller ved parenteral injisering. For eksempel, ved fremstilling av sammensetningene i oral doseform kan hvilke som helst av de vanlige farmasøytiske media bli benyttet så som, f.eks., vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet med orale flytende preparater så som suspensjoner, siruper, eliksirer, emulsjoner og løsninger; eller faste bærere så som stivelser, sukkere, kaolin, fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler, disintegreringsmidler og lignende i tilfellet med pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkle administrasjon representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale dose-enhetsformene. I noen tilfeller blir selvfølgelig faste farmasøytiske bærere benyttet. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte minst for en stor del sterilt vann, selv om andre ingredienser, f.eks., for å hjelpe løselighet, kan bli inkludert. Injiserbare løsninger kan f.eks. bli fremstilt hvori bæreren omfatter salt- løsning, glukose-løsning eller en blanding av salt- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også bli fremstilt i hvilket tilfelle passende flytende bærere, sus-pensjonsmidler og lignende kan bli benyttet. Inkludert er også preparater i fast form som er ment å bli konvertert, kort tid før bruk, til flytende preparater.
Avhengig av typen administrasjon vil den farmasøytiske sammensetningen omfatte fortrinnsvis fra 0,05 til 99 vekt%, mer fortrinnsvis fra 0,1 til 70 vekt%, enda mer fortrinnsvis fra 0,1 til 50 vekt% av den aktive ingrediensen(e), og, fra 1 til 99,95 vekt%, mer fortrinnsvis fra 30 til 99,9 vekt%, enda mer fortrinnsvis fra 50 til 99.9 vekt% av en farmasøytisk akseptabel bærer, alle prosenter er basert på den totale vekten til sammensetningen.
Den farmasøytiske sammensetningen kan i tillegg inneholde forskjellige andre ingredienser kjent i teknikken, f.eks., et smøremiddel, stabiliseringsmiddel, buffermid-del, emulsjonsmiddel, viskositetsregulerende middel, surfaktant, konserverings-middel, smaksstoff eller fargemiddel.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de førnevnte farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseform for enkel administrasjon og doseenhetlighet. Enhetsdoseform som anvendt heri, refererer til fysisk adskilte enheter egnet som enhetsdoser, hver enhet inneholdende en forutbestemt mengde av aktiv ingrediens beregnet å gi den ønskede terapeutiske effekten i forbindelse med den nødvendige farmasøytiske bærer. Eksempler på slike typer av enhetsdoser er tabletter (inkludert skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, oblater, stikkpiller, injiserbare løs-ninger eller suspensjoner og lignende, og adskilte multipler derav.
Den daglige dosen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen vil, selvfølgelig, variere med forbindelsen benyttet, typen administrasjon, ønsket behandling og den indikerte mykobakterielle sykdom. Generelt vil imidlertid tilfredsstillende resultater bli oppnådd når forbindelsen ifølge oppfinnelsen er administrert ved en daglig dose som ikke overstiger 1 gram, f.eks. i området fra 10 til 50 mg/kg kroppsvekt.
Gitt det faktum at forbindelsene med formel (Ia) eller Formel (Ib) er aktive mot bakterielle infeksjoner, kan de foreliggende forbindelsene bli kombinert med andre antibakterielle midler for effektivt å bekjempe bakterielle infeksjoner.
Derfor angår den foreliggende oppfinnelsen også en kombinasjon av (a) en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og (b) en eller flere andre antibakterielle midler.
Den foreliggende oppfinnelsen angår også en kombinasjon av (a) en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og (b) en eller flere andre antibakterielle midler, for anvendelse som en medisin.
En farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av (a) en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og (b) en eller flere andre antibakterielle midler, er også omfattet av den foreliggende oppfinnelsen.
Vektforholdet av (a) forbindelsen ifølge oppfinnelsen og (b) det/de andre antibakterielle middelet/midlene når gitt som en kombinasjon kan bli bestemt av fagmannen i teknikken. Nevnte vektforhold og den nøyaktige dosen og hyppigheten av administrasjon er avhengig av den spesifikke forbindelsen ifølge oppfinnelsen og det/de andre antibakterielle middelet/midlene anvendt, den spesifikke tilstanden som blir behandlet, alvorlighetsgraden av tilstanden som blir behandlet, alderen, vekt, kjønn, diett, tidspunkt for administrasjon og generell fysisk tilstand til den spesifikke pasient, typen administrasjon så vel som andre medikamenter individet kan ta, som kjent for fagmannen. Videre er det åpenbart at den effektive daglige mengden kan bli senket eller økt avhengig av responsen til den behandlede pasient og/eller avhengig av vurderingen til legen som foreskriver forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Et spesifikt vektforhold for den foreliggende forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) og et annet antibakterielt middel kan variere fra 1/10 til 10/1, mer spesielt fra 1/5 til 5/1, enda mer spesielt fra 1/3 til 3/1.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og det én eller flere andre antibakterielle middel/ midler kan bli kombinert i et enkelt preparat eller de kan bli formulert i separate preparater slik at de kan bli administrert samtidig, separat eller sekvensielt. Følge-lig angår den foreliggende oppfinnelsen også et produkt inneholdende (a) en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og (b) en eller flere andre antibakterielle midler, som en kombinert fremstilling for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i behandlingen av en bakteriell infeksjon.
De andre antibakterielle midlene som kan bli kombinert med forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er f.eks. antibakterielle midler kjent i teknikken. De andre antibakterielle midlene omfatter antibiotika av p-laktam-gruppen så som naturlige penicilliner, semisyntetiske penicilliner, naturlige cephalosporiner, semisyntetiske cephalosporiner, cephamyciner, 1-oksacephems, clavulansyrer, penems, karba-penemer, nocardiciner, monobactamer; tetrasykliner, anhydrotetrasykliner, antra- sykliner; aminoglykosider; nukleosider så som A/-nukleosider, C-nukleosider, karbo-sykliske nukleosider, blasticidin S; makrolider så som 12-leddete ringmakrolider, 14-leddete ringmakrolider, 16-leddete ringmakrolider; ansamyciner; peptider så som bleomyciner, gramicidiner, polymyksiner, bacitraciner, storringede peptid-antibiotika inneholdende laktonbindinger, actinomyciner, amphomycin, capreomycin, distamycin, enduracidiner, mikamycin, neocarzinostatin, stendomycin, viomycin, virginiamycin; sykloheksimid; sykloserin; variotin; sarkomycin A; novobiocin; griseofulvin; kloramfenikol; mitomyciner; fumagillin; monensiner; pyrrolnitrin; fosfomycin; fusidinsyre; D-(p-hydroksyfenyl)glysin; D-fenylglysin; endiyner.
Spesifikke antibiotika som kan bli kombinert med de foreliggende forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib), er f.eks. benzylpenicillin (kalium, prokain, benzatin), fenoksymetylpenicillin (kalium), fenethicillin kalium, propicillin, carbenicillin (dinatrium, fenyl natrium, indanyl natrium), sulbenicillin, ticarcillin dinatrium, meticillin natrium, oksacillin natrium, cloksacillin natrium, dicloksacillin, flucloksacillin, ampi-cillin, mezlocillin, piperacillin natrium, amoksicillin, ciclacillin, hectacillin, sulbactam natrium, talampicillin hydroklorid, bacampicillin hydroklorid, pivmecillinam, cepha-lexin, cefaclor, cephaloglysin, cefadroksil, cephradin, cefroksadin, cephapirin natrium, cephalothin natrium, cephacetril natrium, cefsulodin natrium, cephaloridin, cefatrizin, cefoperazon natrium, cefamandol, vefotiam hydroklorid, cefazolin natrium, ceftizoksim natrium, cefotaxim natrium, cefmenoksim hydroklorid, cefurok-sim, ceftriaxon natrium, ceftazidim, cefoksitin, cefmetazol, cefotetan, latamoksef, klavulansyre, imipenem, aztreonam, tetrasyklin, klortetrasyklin hydroklorid, deme-tylklortetrasyklin, oksytetrasyklin, metasyklin, doksysyklin, rolitetrasyklin, minosyk-lin, daunorubicin hydroklorid, doksorubicin, aclarubicin, kanamycinerulfat, bekana-mycin, tobramycin, gentamycinerulfat, dibekacin, amikacin, mikronomicin, ribosta-mycin, neomycinerulfat, paromomycinerulfat, streptomycinerulfat, dihydrostrepto-mycin, destomycin A, hygromycin B, apramycin, sisomicin, netilmicinsulfat, specti-nomycin hydroklorid, astromicinsulfat, validamycin, kasugamycin, polyoksin, blasticidin S, erythromycin, erythromycin estolat, oleandomycinfosfat, tracetylolean-domycin, kitasamycin, josamycin, spiramycin, tylosin, ivermectin, midecamycin, bleomycinerulfat, peplomycinerulfat, gramicidin S, polymyxin B, bacitracin, colistin-sulfat, colistinmetansulfonat natrium, enramycin, mikamycin, virginiamycin, cap-reomycinerulfat, viomycin, enviomycin, vancomycin, actinomycin D, neocarzinostatin, bestatin, pepstatin, monensin, lasalocid, salinomycin, amphotericin B, ny-statin, natamycin, trichomycin, mithramycin, lincomycin, clindamycin, clindamycin palmitat hydroklorid, flavofosfolipol, sykloserin, pecilocin, griseofulvin, kloramfeni kol, kloramfenikol palmitat, mitomycin C, pyrrolnitrin, fosfomycin, fusidinsyre, bico-zamycin, tiamulin, siccanin.
Andre mykobakterielle midler som kan bli kombinert med forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er f.eks. rifampicin (=rifampin); isoniazid; pyrazinamid; amikacin; etionamid; ethambutol; streptomycin; para-aminosalisylsyre; sykloserin; capreomycin; kanamycin; tioacetazon; PA-824; kinoloner/fluorkinoloner så som f.eks. moksifloksacin, gatifloksacin, ofloksacin, ciprofloksacin, sparfloksacin; makroliderså som f.eks. clarithromycin, clofazimin, amoksycillin med klavulansyre; rifamyciner; rifabutin; rifapentin; forbindelsene beskrevet i WO2004/011436.
GENERELL FREMSTILLING
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan generelt bli fremstilt ved en etterfølgende rekke av trinn, hver av som er kjent for fagmannen.
Spesielt kan forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) bli fremstilt ved å reagere et intermediat med formel (Ila) eller (Hb) med et intermediat med formel (III) ifølge følgende reaksjonsskjema (1):
ved å bruke nBuLi i en blanding av en egnet base, så som f.eks. 2,2,6,6-tetrametylpiperidin eller diisopropylamin, og et egnet løsemiddel, så som f.eks. tetrahydrofuran, hvori alle variabler er definert som i formel (Ia) eller (Ib). Røring kan øke reaksjonshastigheten. Reaksjonen kan passende bli utført ved en temperatur varierende mellom -20 og -70 °C.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) kan også bli fremstilt ved å reagere et intermediat med formel (IV-a) eller (IV-b) hvori W2representerer en egnet utgående gruppe, så som f.eks. halo, f.eks. klor eller brom, med et egnet primært eller sekundært amin HNR<4>R5.
Det er ansett innenfor kunnskapen til fagmannen å utforske de passende tempera-turene, fortynningene og reaksjonstidene for å optimalisere reaksjonene over for å oppnå en ønsket forbindelse.
Forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) kan videre bli fremstilt ved å konvertere forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) til hver andre ifølge gruppetransformerings-reaksjoner kjent i teknikken.
Forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) kan bli konvertert til de tilsvarende N-oksidformene ved å følge prosedyrer kjent i teknikken for å konvertere et trivalent nitrogen til dets A/-oksidform. Nevnte A/-oksideringsreaksjon kan generelt bli utført ved å reagere utgangsstoffet med formel (Ia) eller (Ib) med et egnet organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, f.eks., hydrogenper-oksid, alkaliemetall- eller jordalkaliemetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, ka liumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksosyrer så som, f.eks., benzenkarboperoksosyre eller halo-substituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkankarboksylsyrer, f.eks. perokso-eddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. tert.butyl hydro-peroksid. Egnede løsemid-ler er, f.eks., vann, lavere alkoholer, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklor-metan, og blandinger av slike løsemidler.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>representerer halo, f.eks. brom, kan bli konvertert til en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>representerer aryl eller Het, ved reaksjon med aryl-B(OH)2henholdsvis Het-B(OH)2i nærvær av en egnet katalysator, så som f.eks. Pd(OAc)2eller Pd(PPh3)4, i nærvær av en egnet base, så som f.eks. K3P04eller Na2C03, og et egnet løsemiddel, så som f.eks. toluen, en alkohol, f.eks. metanol, eller 1,2-dimetoksyetan (DME).
Tilsvarende kan forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>er halo, f.eks. brom, bli konvertert til forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>er alkyl, f.eks. metyl, ved behandling med et egnet alkyleringsmiddel så som CH3B(OH)2eller (CH3)4Sn i nærvær av en egnet katalysator, så som f.eks. Pd(PPh3)4, i et egnet lø-semiddel så som f.eks. toluen eller 1,2-dimetoksyetan (DME).
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>er halo, spesielt brom, kan bli konvertert til en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>er hydrogen, ved reaksjon med HCOONH4i nærvær av en egnet katalysator så som f.eks. palladium på kull, og i nærvær av et egnet løsemiddel, så som f.eks. en alkohol, f.eks. metanol. De samme reaksjonsbetingelsene kan bli anvendt for å konvertere en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<4>er benzyl til en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<4>er hydrogen.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>er halo, spesielt brom, kan også bli konvertert til en forbindelse hvori R<1>er formyl ved reaksjon med A/,/v-dimetyl-formamid i nærvær av nBuLi og et egnet løsemiddel, så som f.eks. tetrahydrofuran. Disse forbindelser kan så videre bli konvertert til en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>er -CH2-OH ved reaksjon med et egnet reduksjonsmiddel, så som f.eks. NaBH4og i nærvær av et egnet løsemiddel, så som f.eks. en alkohol, f.eks. metanol, og tetra hyd rof uran.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>representerer C2-6alkenyl, kan bli fremstilt ved å reagere en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>er halo, f.eks. brom og lignende, med tributyl(C2-6alkenyl)tin, så som f.eks. tributyl(vinyl)-tin, i nærvær av en egnet katalysator, så som f.eks. Pd(PPh3)4, i nærvær av et egnet løsemiddel, så som f.eks. A/,A/-dimetylformamid. Denne reaksjonen er fortrinnsvis utført ved forhøyet temperatur.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>representerer R<5a>R<4a>N-, kan bli fremstilt fra en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>er halo, f.eks. brom og lignende, ved reaksjon med R<5>aR4aNH i nærvær av en egnet katalysator, så som f.eks. tris(dibenzylidenaceton)palladium, en egnet ligand, så som f.eks. 2-(di-t-butylfosfino)bifenyl, en egnet base, så som f.eks. natrium t-butoksid, og et egnet løsemiddel, så som f.eks. toluen.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>representerer -C=N-OR<n>, kan bli fremstilt fra en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>er formyl, ved reaksjon med hydroksylamin hydroklorid eller Ci-6alkoksylamin hydroklorid i nærvær av et egnet løsemiddel, så som f.eks. pyridin.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>representerer -CH2-NH2, kan bli fremstilt fra en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>er formyl, ved reduk-sjon i nærvær av H2, en egnet katalysator, så som f.eks. palladium på kull, og et egnet løsemiddel, så som f.eks. NH3/alkohol, f.eks. NH3/metanol. Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>representerer -CH2-NH2kan bli konvertert til en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>representerer -CH2-N(Ci-6alkyl)2ved reaksjon med et egnet aldehyd- eller ketonreagens, så som f.eks. paraformaldehyd eller formaldehyd, i nærvær av natriumcyanoborohydrid, eddiksyre og et egnet lø-semiddel, så som f.eks. acetonitril.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>representerer R<5a>R<4a>N-CH2-, kan bli fremstilt ved å reagere en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>er formyl, med et egnet reagens med formelR5aR<4a>N-H i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel, så som f.eks. BH3CN, et egnet løsemiddel, så som f.eks. acetonitril og tetrahydrofuran, og en egnet syre, så som f.eks. eddiksyre.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>representerer amino, kan bli fremstilt ved å reagere en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>er karboksyl, med et egnet azid, så som f.eks. difenylfosforylazid (DPPA), og en egnet base, så som f.eks. trietylamin, i et egnet løsemiddel, så som f.eks. toluen. Det oppnådde produktet undergår en Curtius-reaksjon, og ved å tilsette trimetylsilyletanol blir det dannet et karbamatintermediat. I et neste trinn blir dette intermediatet reagert med tetrabutylammoniumbromid (TBAB) i et egnet løsemiddel, så som f.eks. tetrahydrofuran for å oppnå aminoderivatet.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>representerer aminokarbonyl, mono eller di(alkyl)aminokarbonyl ellerR5aR<4a>N-C(=0)-, kan bli fremstilt ved å reagere en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>er karboksyl, med et egnet amin, et egnet koblingsreagens så som f.eks. hydroksybenzotriazol, et egnet aktiveringsrea-gens så som f.eks. l,l'-karbonyldiimidazol eller A^/V-disykloheksylkarbodiimid eller l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, en egnet base, så som f.eks. trietylamin, og et egnet løsemiddel, så som f.eks. tetra hyd rof uran og metylenklorid.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>representerer arylkarbonyl, kan bli fremstilt ved å reagere i et første trinn (a) en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>er halo, f.eks. brom og lignende, med et egnet arylaldehyd i nærvær av nBuLi og et egnet løsemiddel, så som f.eks. tetra hyd rof uran. Denne reaksjonen er fortrinnsvis utført ved lav temperatur så som f.eks. -70°C. I et neste trinn (b) blir produktet oppnådd i trinn (a) oksidert med en egnet oksidant, så som f.eks. man-ganoksid, i nærvær av et egnet løsemiddel, så som f.eks. metylenklorid.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<4>og R<5>representerer en ringenhet substituert med alkylkarbonyl, kan bli fremstilt fra den tilsvarende forbindelsen hvori ringenheten er usubstituert ved reaksjon med et egnet acylklorid, f.eks. ace-tylklorid, i nærvær av en egnet base, så som f.eks. trietylamin, og et egnet løse-middel, så som f.eks. metylenklorid.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<4>og R<5>representerer en usubstituert ringenhet, kan bli fremstilt fra den tilsvarende forbindelsen hvori ringenheten er substituert med arylalkyl, ved reaksjon med ammoniumformat i nærvær av en egnet katalysator, så som f.eks. palladium på kull, og et egnet løsemiddel, så som f.eks. en alkohol, f.eks. metanol.
En forbindelse med formel (Ia) hvori R2 representerer metoksy, kan bli konvertert til den tilsvarende forbindelse med formel (Ib) hvori R<8>er hydrogen og R<9>er okso, ved hydrolyse i nærvær av en egnet syre, så som f.eks. saltsyre, og et egnet løse-middel, så som f.eks. dioksan.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<4>og R<5>er tatt sammen med nitro-genet til hvilket de er bundet til danner 1,1-dioksid-tiomorfolinyl, kan bli fremstilt fra det tilsvarende tiomorfolinderivatet ved reaksjon med et egnet organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, f.eks., hydrogen-peroksid, alkaliemetall- eller jordalkaliemetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksosyrer så som, f.eks., benzenkarboperoksosyre eller halo-substituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkankarboksylsyrer, f.eks. perokso-eddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. tert.butyl hydro-peroksid. Egnede løsemid-ler er, f.eks., vann, lavere alkoholer, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklor-metan, og blandinger av slike løsemidler.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) kan også bli konvertert til et kvaternært amin ved reaksjon med et egnet kvaterniserende middel, så som, f.eks., et valgfritt substituert Ci-6alkylhalid, arylCi-6alkylhalid, Ci-6alkylkarbonylhalid, arylkarbonylhalid, Het<1>Ci-6alkylhalid eller He^karbonylhalid, f.eks. metyljodid eller benzyljodid, i nærvær av et egnet løsemiddel, så som f.eks. aceton hvori Het<1>representerer furanyl eller tienyl; eller en bisyklisk heterosykel valgt fra benzofuranyl eller benzotienyl; hver monosykliske og bisykliske heterosykel kan valgfritt være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen av halo, Ci-6alkyl og aryl. Nevnte kvaternære aminer er representert ved formelen under hvori R<10>representerer Ci-6alkyl, Ci-6alkylkarbonyl, arylCi-6alkyl, arylkarbonyl, He^Ci-ealkyl eller He^karbonyl og hvori A" representerer et farmasøytisk akseptabelt mot-ion, så som f.eks. jodid.
Det er åpenbart i de foregående og i de følgende reaksjonene at reaksjonsprodukt-ene kan bli isolert fra reaksjonsmediumet og, hvis nødvendig, videre renset ifølge metoder generelt kjent i teknikken, så som ekstraksjon, krystallisering og kromatografi. Det er videre åpenbart at reaksjonsprodukter som eksisterer i mer enn en enantiomer form, kan bli isolert fra deres blanding ved kjente teknikker, spesielt preparativ kromatografi, så som preparativ HPLC, kiral kromatografi. Individuelle diastereoisomere eller individuelle enantiomere kan også bli oppnådd ved Superkri-tisk Væskekromatografi (SCF).
Intermediater med formel (Ila) eller intermediater med formel (Hb) hvori R8 er hydrogen, nevnte intermediater er representert ved formel (IIa-1), (IIa-2), (IIa-3), (IIa-4), eller (IIb-1), kan bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema (2):
hvori alle variabler er definert som i formel (Ia). Reaksjonsskjema (2) omfatter trinn (a) hvori et passende substituert anilin blir reagert med 3-fenyl-2-propenoylklorid, i nærvær av en egnet base, så som pyridin eller trietylamin, og et egnet reaksjonsinert løsemiddel, så som metylenklorid eller etylendiklorid. Reaksjonen kan passende bli utført ved en lav temperatur, f.eks. 5°C. I et neste trinn
(b) blir adduktet oppnådd i trinn (a) syklisert i nærvær av AICI3og klorbenzen. I et neste trinn (c) blir produktet oppnådd i (b) reagert med fosforylklorid (POCI3). Reaksjonen kan passende bli utført ved en temperatur varierende mellom romtemperatur og reflukstemperatur. I et neste trinn (d-1) blir en spesifikk R<2->gruppe, hvori R<2>er f.eks. et Ci-6alkyloksyradikal introdusert ved å reagere intermediatforbindelsen oppnådd i trinn (c) med "0-Ci-6alkyl i nærvær av et egnet løsemiddel, så som f.eks. HO-Ci-6alkyl. Intermediatet oppnådd i trinn (c) kan også bli konvertert til et intermediat hvori R2 er f.eks. et Ci-6alkyltioradikal ved reaksjon med S=C(NH2)2i nærvær av et egnet løsemiddel, så som f.eks. en alkohol, f.eks. etanol, eller en alkohol/vann blanding, valgfritt i nærvær av en egnet base, så som f.eks. KOH, (se trinn (d-2)) fulgt av reaksjon med Ci-6alkyl-I i nærvær av en egnet base, så som f.eks. K2C03og et egnet løsemiddel, så som f.eks. 2-propanon (se trinn (e)). Intermediatet oppnådd i trinn (c) kan også bli konvertert til et intermediat hvori R<2>er
-N(R<2a>)(alkyl) hvori R<2a>er hydrogen eller alkyl, ved reaksjon med et egnet salt avNH(R<2a>)(alkyl) i nærvær av en egnet base, så som f.eks. kaliumkarbonat, og et egnet løsemiddel, så som f.eks. acetonitril (trinn (d-3)). Intermediatet oppnådd i
trinn (c) kan også bli konvertert til et intermediat hvori R<2>er Ci-6alkyloksyCi-6 alkyloksy valgfritt substituert med Ci-6alkyloksy, nevnte R<2>er representert ved R<2b>, ved reaksjon med Ci-6alkyloksCi-6alkylOH valgfritt substituert med Ci-6alkyloksy, i nærvær av NaH og et egnet løsemiddel, så som f.eks. tetra hyd rof uran (trinn (d-4)).
Intermediater med formel (Hb), spesielt (IIb-1) eller (IIb-2), kan bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema (3).
Reaksjonsskjema (3) omfatter trinn (a) hvori kinolinenheten (se trinn (c) av Skje-ma 2) blir konvertert i kinolinonenheten ved reaksjon med en egnet syre, så som f.eks. saltsyre. I et neste trinn (b) blir en R<8->substituent introdusert ved å reagere intermediatet oppnådd i trinn (a) med et egnet alkyleringsmiddel, så som f.eks. alkyljodid, f.eks. metyljodid, i nærvær av en egnet base, så som f.eks. NaOH eller benzyltrietylammoniumklorid, et egnet løsemiddel, så som f.eks. tetra hyd rof uran.
Intermediater med formel (Hb) hvori R8 og R<9>er tatt sammen for å danne radikalet
-CH=CH-N=, nevnte intermediater er representert ved formel (IIb-3), kan bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema (4).
Reaksjonsskjema (4) omfatter trinn (a) hvori intermediatet blir reagert med NH2-CH2-CH(OCH3)2. I et neste trinn (b)blir den fusjonerte imidazolylenheten dannet ved reaksjon med eddiksyre i nærvær av et egnet løsemiddel, så som f.eks. xylen.
Intermediatene med formel (III) er forbindelser som enten er kommersielt tilgjeng-elige eller kan bli fremstilt ifølge vanlige reaksjonsprosedyrer generelt kjent i teknikken. For eksempel kan intermediater med formel (III) bli fremstilt ifølge følgen-de reaksjonsskjema (5):
Reaksjonsskjema (5) omfatter trinn (a) hvori R<3>, spesielt en passende substituert aryl, mer spesielt naftyl eller en passende substituert fenyl, blir reagert ved Friedel-Craft reaksjon med et egnet acylklorid så som 3-klorpropionylklorid eller 4-klor-butyrylklorid, i nærvær av en egnet Lewis-syre, så som f.eks. AICI3, FeCI3, SnCI4, TiCI4eller ZnCI2og et egnet reaksjonsinert løsemiddel, så som metylenklorid eller etylendiklorid. Reaksjonen kan passende bli utført ved en temperatur varierende mellom romtemperatur og reflukstemperatur. I et neste trinn (b) blir en aminogruppe (-NR<4>R<5>) introdusert ved å reagere intermediatet oppnådd i trinn (a) med et primært eller sekundært amin (HNR<4>R<5>).
Intermediatene med formel (III) kan også bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema (6):
Reaksjonsskjema (6) omfatter trinn (a) hvori R<3->C(=0)-H, f.eks. en passende substituert arylkarboksaldehyd, mer spesielt en passende substituert fenyl eller naftylkarboksaldehyd, blir reagert med en egnet intermediatforbindelse så som f.eks. l-brom-4-klorbutan, i nærvær av Grignard-reagens og et egnet løsemiddel, så som f.eks. dietyleter, tetra hyd rof uran. Reaksjonen kan passende bli utført ved en lav temperatur f.eks. 5 °C. I et neste trinn (b) blir en oksidering utført i nærvær av Jones reagens i et egnet løsemiddel, så som f.eks. aceton. I et neste trinn (c) blir en aminogruppe (-NR4R5) introdusert ved å reagere intermediatforbindelsen oppnådd i trinn (b) med et primært eller sekundært amin HNR4R5i nærvær av et egnet løsemiddel, så som f.eks. acetonitril, og en egnet base, så som f.eks. K2C03.
Alternativt kan intermediater med formel (III) bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema (7):
Reaksjonsskjema (7) omfatter trinn (a) hvori f.eks. en egnet syre blir reagert med NH(CH3)(OCH3) i nærvær av l,l'-karbonyldiimidazol og et egnet løsemiddel, så som f.eks. CH2CI2. I et neste trinn (b) blir produktet oppnådd i trinn (a) reagert med et egnet Grignard-reagens, f.eks. 4-klorbutyl magnesiumbromid, i nærvær av et egnet løsemiddel, så som f.eks. tetra hyd rof uran. I et neste trinn (c) blir en aminogruppe (-NR4R5) introdusert ved å reagere intermediatet oppnådd i trinn (b) med et primært eller sekundært amin HNR4R5i nærvær av et egnet løsemiddel, så som f.eks. acetonitril, og en egnet base, så som f.eks. K2C03.
Alternativt kan intermediater med formel (III) hvori q er 1, nevnte intermediater er representert ved formel (III-a), bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema (8):
Reaksjonsskjema (8) omfatter trinnet hvori et egnet acetylderivat av R<3>så som f.eks. acetylsykloheksan, blir reagert med paraformaldehyd og et egnet primært eller sekundært amin HNR<4>R<5>, fortrinnsvis i dets saltform, i nærvær av en egnet syre, så som f.eks. saltsyre og lignende, og et egnet løsemiddel, så som f.eks. en alkohol, f.eks. etanol.
Intermediater med formel (III) hvori R<3>representerer R<3a>'-CH2-CH2- (som er mulig for de intermediater med formel (III) hvori R3 representerer alkyl, arylalkyl, aryl-O-alkyl, aryl-alkyl-O-alkyl, Het-alkyl, Het-O-alkyl eller Het-alkyl-O-alkyl og R<3a>' er den samme som R3 men med 2 karbonatomer mindre i alkylkjeden knyttet til resten av molekylet, og hvori q representerer 1, nevnte intermediater er representert ved formel (III-b), kan bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema (9): Reaksjonsskjema (9) omfatter trinn (a) hvori et egnet aldehyd blir reagert med aceton i nærvær av en egnet base, så som f.eks. natriumhydroksid. I et neste trinn (b) blir produktet oppnådd i trinn (a) reagert med et primært eller sekundært amin HNR<4>R<5>i nærvær av CH2(=0), en egnet syre, så som f.eks. saltsyre og lignende, og et egnet løsemiddel, så som f.eks. en alkohol, f.eks. etanol. I et neste trinn (c) blir produktet oppnådd i trinn (b) hydrogenert (H2) i nærvær av en egnet katalysator, så som f.eks. palladium på kull, og et egnet løsemiddel, så som f.eks. vann og en alkohol, f.eks. etanol.
Intermediater med formel (III) hvori R<3>representerer en halo-substituert fenyl, kan bli konvertert til et intermediat med formel (III) hvori R3 representerer fenyl substituert med aryl, ved reaksjon med arylborsyre i nærvær av en egnet base, så som f.eks. kaliumfosfat, en egnet katalysator, så som f.eks. palladiumacetat, og en egnet ligand, så som f.eks. 2-disykloheksylfosfino-2',6'-dimetoksybifenyl, i et egnet løsemiddel, så som f.eks. toluen.
Intermediater med formel (III) hvori R<3>representerer en halo-substituert fenyl, kan også bli konvertert til et intermediat med formel (III) hvori R3 representerer fenyl substituert med C2.6alkenyl valgfritt substituert med fenyl, ved reaksjon med en egnet C2.6alken, så som f.eks. styren, i nærvær av en egnet base, så som f.eks. trietylamin, en egnet katalysator, så som f.eks. palladiumacetat, og en egnet ligand, så som f.eks. tri-o-tolylfosfin, i et egnet løsemiddel, så som f.eks. DMF.
For reaksjonsskjemaene over representerer det egnede aminet HNR<4>R<5>substituert 2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptyl, nevnte amin kan bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema (10):
Reaksjonsskjema (10) omfatter trinnet å reagere en passende beskyttet 2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptyl hvori P representerer f.eks. tert-butyloksykarbonyl, med et egnet reagens med formel W-R' hvori W representerer en egnet utgående gruppe, så som f.eks. halo, f.eks. brom og lignende, og hvori R' representerer substituenten som skal introduseres, i nærvær av en egnet base, så som f.eks. K2C03, NaHC03eller trietylamin, et egnet faseoverføringsreagens, så som f.eks. tetra-n-butylammoniumklorid, et egnet løsemiddel, så som f.eks. acetonitril, og valgfritt Kl for å øke hastigheten på reaksjonen. I et neste trinn (b) blir beskyttelsesgruppen fjernet ved reaksjon med en egnet syre, så som f.eks. trifluoreddiksyre i nærvær av et egnet løsemiddel, så som f.eks. metylenklorid.
Intermediater med formel (IV-a) kan bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema (11):
I reaksjonsskjema (11) blir et intermediat med formel (II-a) reagert med et intermediat med formel (V), for dets syntese refereres det til skjemaene 5, 6 og 7, i nærvær av n-BuLi i et egnet løsemiddel, så som f.eks. tetra hyd rof uran, og en egnet base, så som f.eks. diisopropylamin. Røring kan øke reaksjonshastigheten. Reaksjonen kan passende bli utført ved en temperatur varierende mellom -20 og -70 °C.
Intermediater med formel (IV-b) kan bli fremstilt likedan.
Følgende eksempler illustrerer den foreliggende oppfinnelsen.
EKSPERIMENTELL DEL
For noen forbindelser eller intermediater ble den absolutte stereokjemiske konfigurasjonen til det/de stereogene karbonatom(ene) deri, eller konfigurasjonen ved dobbeltbindingen, ikke bestemt eksperimentelt. I de tilfeller blir den stereokjemisk isomere formen som ble isolert først betegnet som "A" og den andre som "B", uten videre referanse til den faktiske stereokjemiske konfigurasjonen. Imidlertid kan nevnte "A" og "B" isomere former bli utvetydigkarakterisertav en fagmann ved å bruke metoder kjent i teknikken så som, f.eks., røntgendiffraksjon. I noen tilfeller, når en sluttforbindelse eller et intermediat, indikert som en spesifikk stereoisomer (f.eks. enantiomer), blir konvertert til en annen sluttforbindelse/intermediat, kan den siste arve betegnelsen til den stereokjemiske konfigurasjonen (A, B) fra den forrige.
I det følgende betyr "TH F" tetra hyd rof uran.
A. Fremstilling av intermediatforbindelsene
Eksempel Al
a. Fremstilling av intermediat 1
En løsning av 6-brom-2-klorkinolin (11,56 g, 0,048 mol) og natriummetoksid 30 % i CH3OH (45,4 ml, 0,238 mol) i CH3OH (159 ml) ble rørt ved 80 °C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt og helt ut i isvann. Den organiske fasen ble ekstrahert med EtOAc, vasket med mettet NaCI(aq)-løsning, tørket over MgS04, filtrert og løsemid-let ble dampet av. Utbytte: 11,38 g av intermediat 1 (99 %).
Eksempel A2
a- 1. Fremstilling av intermediat 2a og 2b
5-Klorpentanoylklorid (0,156 mol) ble tilsatt dråpevis ved 0 °C til en løsning av AICI3(0,172 mol) i CH2CI2(100 ml). En løsning av naftalen (0,156 mol) i CH2CI2(100 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble brakt til romtemperatur, rørt i 2 timer, helt ut på is og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fasen ble vasket med H20, tørket (MgS04), filtrert, og løsemidlet ble dampet av. Residuet (39,2 g) ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent: CH2CI2/sykloheksan 40/60; 20-45 pm). To fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 20 g av intermediat 2a (5-klor-l-(l-naftyl)pentan-l-on) og 12 g av intermediat 2b (5-klor-l-(2-naftyl)pentan-l-on).
a- 2. Fremstilling av intermediat 4
Intermediat 4 [77972-86-2] ble fremstilt ifølge den samme protokollen som intermediat 2a (A2.a-1).
a- 3. Fremstilling av intermediat 5
Intermediat 5 ble fremstilt ifølge den samme protokollen som intermediat 2 (A2.a-1).
b- 1. Fremstilling av intermediat 3
En blanding av intermediat 2a (0,0203 mol), A/-metyl metan a min (0,0243 mol) og K2C03(0,0486 mol) i CH3CN (100 ml) ble rørt ved 80 °C i 2 timer. Deretter ble en ekstra mengde med A/-metylmetanamin (1,2 ekv.) og K2C03(3,4 g) tilsatt. Blandingen ble rørt ved 80 °C over natten, helt ut på is og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fasen ble separert, tørket (MgS04), filtrert, og løsemidlet ble dampet av. Residuet (5,31 g) ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1; 35-70 pm). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 3,16 g av intermediat 3. (Den generelle prosedyren for å syntetisere ddenne typen av intermediater er også rapportert i WO2004/011436).
b- 2. Fremstilling av intermediat 6
Intermediat 6 [77252-96-1] ble fremstilt ifølge den samme protokollen som intermediat 3 (A2.b-1), men med utgangspunkt fra intermediat 4.
b- 3. Fremstilling av intermediat 7
Intermediat 7 ble fremstilt ifølge den samme protokollen som intermediat 3 (A2.b-1), men med utgangspunkt fra intermediat 5.
B. Fremstilling av sluttforbindelsene
Eksempel Bl
Fremstilling av forbindelse 1
rtBuLi 2,5 M i heksan (3 ml, 0,0074 mol) ble tilsatt sakte ved -20 °C under Is-strøm til en løsning av 2,2,6,6-tetrametylpiperidin (1,16 ml, 0,0068 mol) i TH F (25 ml). Blandingen ble rørt ved -20 °C i 30 minutter, og deretter avkjølt til -70 °C. En løsning av intermediat 1 (1,48 g, 0,0062 mol) i TH F (19 ml) ble tilsatt sakte. Blandingen ble rørt ved -70 °C i 2 timer. En løsning av intermediat 6 (1,5 g, 0,0062 mol) i TH F (19 ml) ble tilsatt sakte. Blandingen ble rørt ved -70 °C i 3 timer, hydrolysert ved -40 °C med vann, og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble separert, vasket med mettet NaCI(aq)-løsning, tørket over MgS04, filtrert, og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (Si0215-40 um, eluent: CH2Cl2/CH3OH: fra 98/2 til 90/10). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,61 g av forbindelse 1 (20 %).
Forbindelse 2 ble fremstilt ifølge den samme protokollen som forbindelse 1, med utgangspunkt fra intermediat 1 og intermediat 3. Utbytte: 21 %.
Forbindelse 3 ble fremstilt ifølge den samme protokollen som forbindelse 1, med utgangspunkt fra intermediat 1 og intermediat 7. Utbytte: 24 %.
Eksempel B2
Fremstilling av forbindelse 4
En løsning av forbindelse 1 (0,2 g, 0,00040 mol), fenylborsyre (0,073 g, 0,00063 mol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,046 g, 0,00004 mol) i 1,2-dimetoksyetan (1,5 ml), CH3OH (1 ml) og en 2 M løsning av Na2C03(0,3 ml) ble rørt i 10 minutter ved 120 °C i mikrobølgeovnen. Deretter ble blandingen avkjølt til romtemperatur og helt ut i vann og ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte organiske fasene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (Si0215-40 um, eluent: CH2CI2/CH3OH: fra 98/2 til 90/10). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Produktet ble krystallisert fra dietyleter. Utbytte: 0,053 g av forbindelse 4 (28 %).
Forbindelse 5 ble fremstilt ifølge den samme protokollen som forbindelse 4, ved å starte fra forbindelse 2 og fenylborsyre. Utbytte: 46 %.
Forbindelse 6 ble fremstilt ifølge den samme protokollen som forbindelse 4, ved å starte fra forbindelse 3 og fenylborsyre. Utbytte: 56 %.
Forbindelse 7 ble fremstilt ifølge den samme protokollen som forbindelse 4, ved å starte fra forbindelse 1 og 2-metoksyfenylborsyre. Utbytte: 26 %.
Forbindelse 8 ble fremstilt ifølge den samme protokollen som forbindelse 4, ved å starte fra forbindelse 2 og 2-metoksyfenylborsyre. Utbytte: 34 %.
Forbindelse 9 ble fremstilt ifølge den samme protokollen som forbindelse 4, ved å starte fra forbindelse 3 og 2-metoksyfenylborsyre. Utbytte: 90 %.
Forbindelse 10 ble fremstilt ifølge den samme protokollen som forbindelse 4, ved å starte fra forbindelse 1 og 3-furanylborsyre. Utbytte: 45 %.
Forbindelse 11 ble fremstilt ifølge den samme protokollen som forbindelse 4, ved å starte fra forbindelse 2 og 3-furanylborsyre. Utbytte: 100 %.
Forbindelse 12 ble fremstilt ifølge den samme protokollen som forbindelse 4, ved å starte fra forbindelse 3 og 3-furanylborsyre. Utbytte: 42 %.
Forbindelse 13 ble fremstilt ifølge den samme protokollen som forbindelse 4, ved å starte fra forbindelse 1 og 2-tienylborsyre. Utbytte: 43 %.
Forbindelse 14 ble fremstilt ifølge den samme protokollen som forbindelse 4, ved å starte fra forbindelse 2 og 2-tienylborsyre. Utbytte: 39 %.
Forbindelse 15 ble fremstilt ifølge den samme protokollen som forbindelse 4, ved å starte fra forbindelse 3 og 2-tienylborsyre. Utbytte: 24 %.
Forbindelse 16 ble fremstilt ifølge den samme protokollen som forbindelse 4, ved å starte fra forbindelse 1 og (3-pyridinyl)borsyre. Utbytte: 41 %.
Forbindelse 17 ble fremstilt ifølge den samme protokollen som forbindelse 4, ved å starte fra forbindelse 2 og (3-pyridinyl)borsyre. Utbytte: 37 %.
Forbindelse 18 ble fremstilt ifølge den samme protokollen som forbindelse 4, ved å starte fra forbindelse 3 og (3-pyridinyl)borsyre. Utbytte: 50 %.
Forbindelse 19 ble fremstilt ifølge den samme protokollen som forbindelse 4, ved å starte fra forbindelse 1 og 2-benzofuranyl-borsyre. Utbytte: 72 %.
Forbindelse 20 ble fremstilt ifølge den samme protokollen som forbindelse 4, ved å starte fra forbindelse 3 og 2-benzofuranyl-borsyre. Utbytte: 49 %.
Tabell 1 lister opp forbindelser med formel (Ia) ifølge den foreliggende oppfinnelsen og som ble fremstilt ifølge en av prosedyrene over (Eks. nr.).
C. Analytiske metoder
LCMS
Massen til noen forbindelser ble målt med LCMS (væskekromatografi massespekt-rometri). Metodene anvendt er beskrevet under.
Generell prosedyre
HPLC målingen ble utført ved å bruke et Agilent 1100 serien væskekromatografi-system omfattende en binær pumpe med degasser, en automatisk prøvetager, en kolonneovn, en UV-detektor og en kolonne som spesifisert i de respektive metodene under. Strømmen fra kolonnen ble splittet til et MS-spektrometer. MS-detektoren var konfigurert med en elektrospray ioniseringskilde. Kapillærspenning-en var 3 kV, kvadropoltemperaturen ble holdt på 100 °C og desolveringstemperatu-ren var 300 °C. Nitrogen ble anvendt som forstøvingsgassen. Datainnsamling ble utført med et Agilent Chemstation datasystem.
Fremgangsmåte 1
I tillegg til den generelle prosedyren: Omvendt-fase HPLC ble utført på en YMC-Pack ODS-AQ C18 kolonne (4,6 x 50 mm) med en strømningshastighet på 2,6 ml/min. En gradientkjøring ble anvendt fra 95 % vann og 5 % acetonitril til 95 % acetonitril i 7,30 minutter og ble holdt i 1,20 minutter. Massespektra ble tatt opp ved å skanne fra 100 til 1000. Injeksjonsvolum var 10jJ. Kolonnetemperatur var 35 °C.
Fremgangsmåte 2
I tillegg til den generelle prosedyren: Omvendt-fase HPLC ble utført på en YMC-Pack ODS-AQ C18 kolonne (4,6 x 50 mm) med en strømningshastighet på 2,6 ml/min. En gradientkjøring ble anvendt fra 88 % vann og 12 % acetonitril til 88 % acetonitril i 3,40 minutter og ble holdt i 1,20 minutter. Massespektra ble tatt opp ved å skanne fra 110 til 1000. Injeksjonsvolum var 10 ul. Kolonnetemperatur var 35 °C.
Når en forbindelse er en blanding av isomere som gir forskjellige topper i LCMS-fremgangsmåten er bare retensjonstiden til hoveddelen gitt i LCMS-tabellen.
D. Farmakologiske eksempler
D.l. In- vitro fremgangsmåte for å teste forbindelser mot M . tuberculosis
Flatbunnede, sterile 96-brønn mikrotiterplater i plastikk ble fylt med 100 ul av Middlebrook (lx) buljongmedium. Deretter ble standardløsninger (10 x den endelige testkonsentrasjon) av forbindelser tilsatt i 25 ul volumer til en serie av duplikat-brønner i kolonne 2 for slik å tillate vurdering av deres effekt på bakteriell vekst. Serielle fem-gangers fortynninger ble gjort direkte i mikrotiterplatene fra kolonne 2 til 11 ved å bruke et spesialtilpasset robotsystem (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Pipettetupper ble byttet etter hver 3 fortynning for å minimere pipetteringsfeil med sterkt hydrofobe forbindelser. Ubehandlete kontrollprøver med (kolonne 1) og uten (kolonne 12) inokulum ble inkludert i hver mikrotiterplate. Omtrent 5000 CFU per brønn med Mycobacterium tuberculosis (stamme H37RV), i et volum på 100 ul i Middlebrook (lx) buljongmedium, tilsatt til radene A til H, bortsett fra kolonne 12. Det samme volum med buljongmedium uten inokulum ble tilsatt til kolonne 12 i rad A til H. Kulturene ble inkubert ved 37 °C i 7 dager i en fuktiggjort atmosfære (inkubator med åpen luftventil og kontinuerlig ventilasjon). En dag før slutten av inkuberingen, 6 dager etter inokulasjon, ble Resazurin (1:5) tilsatt til alle brønnene i et volum på 20 ul og platene ble inkubert i nye 24 timer ved 37 °C. På dag 7 ble den bakterielle veksten kvantifisert fluorometrisk.
Fluorescensen ble avlest i et datastyrt fluorometer (Spectramax Gemini EM, Mo-lecular Devices) ved en eksiteringsbølgelengde på 530 nm og en emisjonsbølge-lengde på 590 nm. Prosentandelen vekstinhibering oppnådd av forbindelsene kan bli beregnet ifølge standardmetoder og uttrykt som IC90(ug/ml) som definerer konsentrasjonen for å inhibere bakteriell vekst med 90 %.
D.2. In- vitro fremgangsmåte for å teste forbindelser for anti- bakteriell aktivitet mot stammen M . Smeamatis ATCC607
Flatbunnede, sterile 96-brønn mikrotiterplater i plastikk ble fylt med 180 ul med sterilt deionisert vann, tilsatt 0,25 % BSA. Deretter ble standardløsninger (7,8 x den endelige testkonsentrasjon) av forbindelser tilsatt i 45 ul volumer til en serie av duplikatbrønner i kolonne 2 for slik å tillate vurdering av deres effekt på bakteriell vekst. Serielle fem-gangers fortynninger (45 ul i 180 ul) ble gjort direkte i mikrotiterplatene fra kolonne 2 til 11 ved å bruke et spesialtilpasset robotsystem (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Pipettetupper ble byttet etter hver 3 fortynning for å minimere pipetteringsfeil med sterkt hydrofobe forbindelser. Ubehandlete kontroll-prøver med (kolonne 1) og uten (kolonne 12) inokulum ble inkludert i hver mikrotiterplate. Omtrent 250 CFU per brønn med bakterie-inokulum, i et volum på
100 ul i 2,8x Mueller-Hinton buljongmedium, tilsatt til radene A til H, bortsett fra kolonne 12. Det samme volum med buljongmedium uten inokulum ble tilsatt til kolonne 12 i rad A til H. Kulturene ble inkubert ved 37 °C i 48 timer i en fuktiggjort 5 % C02 atmosfære (inkubator med åpen luftventil og kontinuerlig ventilasjon). Ved slutten av inkuberingen, to dager etter inokulasjon, ble den bakterielle veksten kvantifisert fluorometrisk. Derfor ble Alamar Blue (10x) tilsatt til alle brønnene i et volum på 20 ul og platene ble inkubert i nye 2 timer ved 50 °C.
Fluorescensen ble avlest i et datastyrt fluorometer (Cytofluor, Biosearch) ved en eksiteringsbølgelengde på 530 nm og en emisjonsbølgelengde på 590 nm (forsterk-ning 30). Prosentandelen vekstinhibering oppnådd av forbindelsene ble beregnet ifølge standardmetoder og uttrykt som IC90(ug/ml) som definerer konsentrasjonen for å inhibere bakteriell vekst med 90 %. Se Tabell 3.
D.3. In- vitro fremgangsmåte for å teste forbindelser for anti- bakteriell aktivitet mot forskjellige ikke- mykobakterielle stammer
Fremstilling av bakterielle suspensjoner for følsomhetstesting:
Bakteriene anvendt i denne studien ble dyrket over natten i reaksjonskolber inneholdende 100 ml Mueller-Hinton Buljong (Becton Dickinson - kat. nr. 275730) i sterilt deionisert vann, med risting, ved 37 °C. Standardløsninger (0,5 ml/rør) ble lag-ret ved -70 °C før bruk. Bakterie-titreringer ble utført i mikrotiterplater for å detek-tere TCID50, hvori TCID50 representerer fortynningen som gir opphav til bakteriell
vekst i 50 % av inokulerte kulturer.
Generelt ble et inokuleringsnivå på omtrent 100 TCID50anvendt for følsomhets-testing.
Anti- bakteriell følsomhetstesting: IC90bestemmelse
Mikrotiterplate- assay
Flatbunnede, sterile 96-brønn mikrotiterplater i plastikk ble fylt med 180 ul med sterilt deionisert vann, tilsatt 0,25 % BSA. Deretter ble standardløsninger (7,8 x den endelige testkonsentrasjon) av forbindelser tilsatt i 45 ul volumer i kolonne 2. Serielle fem-gangers fortynninger (45 ul i 180 ul) ble gjort direkte i mikrotiterplatene fra kolonne 2 til kolonne 11. Ubehandlete kontroll prøver med (kolonne 1) og uten (kolonne 12) inokulum ble inkludert i hver mikrotiterplate. Avhengig av bak-terietypene ble omtrent 10 til 60 CFU per brønn med bakterie-inokulum (100 TCID50), i et volum på 100 ul i 2,8x Mueller-Hinton buljongmedium, tilsatt til radene A til H, bortsett fra kolonne 12. Det samme volum med buljongmedium uten inokulum ble tilsatt til kolonne 12 i rad A til H. Kulturene ble inkubert ved 37 °C i 24 timer under en normal atmosfære (inkubator med åpen luftventil og kontinuerlig ventilasjon). Ved slutten av inkuberingen, en dag etter inokulasjon, ble den bakterielle veksten kvantifisert fluorometrisk. Derfor ble resazurin (0,6 mg/ml) tilsatt i et volum på 20 ul til alle brønnene 3 timer etter inokulasjon, og platene ble reinkubert over natten. En forandring i farge fra blå til rosa indikerte veksten av bakterier.
Fluorescensen ble avlest i et datastyrt fluorometer (Cytofluor Biosearch) ved en eksiteringsbølgelengde på 530 nm og en emisjonsbølgelengde på 590 nm. Prosen-ten av vekstinhibering oppnådd av forbindelsene ble beregnet ifølge standardmetoder. IC90(uttrykt i ug/ml) ble definert som den 90 % inhiberende konsentrasjonen for bakteriell vekst. Resultatene er vist i Tabell 3.
Fremgangsmåte for fortynning av Agar
MICgg verdier (minimumskonsentrasjonen for å oppnå 99 % inhibering av bakteriell vekst) kan bli bestemt ved å utføre standardfremgangsmåten for fortynning av Agar ifølge NCCLS standarder<*>hvori de anvendte media inkluderer Mueller-Hinton agar.
<*>Clinical laboratory standard institute. 2005. Methods for dilution Antimicrobi-al susceptibility tests for bacteria that grows Aerobically: approved standard -sixth edition
' Time kill"- assayer
Baktericid eller bakteriostatisk aktivitet av forbindelsene kan bli bestemt i et "time kill"-assay ved å bruke buljong-mikrofortynningsfremgangsmåten<*>. I et "time kill"-assay på Staphylococcus aureus og meticillin-resistent S. aureus (MRSA), star-tinokulumet med S. aurues og MRSA er IO<6>CFU / ml i Muller Hinton buljong. De antibakterielle forbindelsene blir anvendt ved en konsentrasjon på 0,1 til 10 ganger MIC (dvs. IC90som bestemt i Mikrotiterplate-assay). Brønner som ikke får noe antibakterielt middel utgjør kulturvekstkontrollen. Platene inneholdende mikroorgan-ismen og testforbindelsene blir inkubert ved 37 °C. Etter 0, 4, 24, og 48 timer med inkubering blir prøver tatt for bestemmelse av levedyktighetstelling ved seriell fortynning (10"ltN IO"<6>) i steril PBS og plating (200 y\) på Mueller Hinton agar. Platene blir inkubert ved 37 °C i 24 timer og antallet kolonier blir bestemt. Draps-kurver kan bli konstruert ved å plotte logi0CFU per ml mot tid. En baktericid effekt er vanligvis definert som 3-logi0nedgang i antallet CFU per ml sammenlignet med ubehandlet inokulum. Den potensielle overføringseffekten av legemidlene blir fjernet ved serielle fortynninger og telling av koloniene ved høyeste anvendte fortynning for plating.
<*>Zurenko,G.E. et al. In vitro activities of U-100592 and U-100766, novel oxazoli-dinone antibacterial agents. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).
Bestemmelse av cellulære ATP- nivåer
For å analysere forandringen i den totale cellulære ATP-konsentrasjonen (ved å bruke ATP bioluminescence Kit, Roche), blir assayer utført ved å dyrke en kultur med S. aureus (ATCC29213) stamme i 100 ml Mueller Hinton reaksjonskolber og inkubere i en riste-inkubator i 24 timer ved 37 °C (300 rpm). Måle OD405nm og beregne CFU/ml. Fortynne kulturene til 1 x IO<6>CFU/ml (sluttkonsentrasjon for ATP-måling: 1 x IO<5>CFU/100 ul per brønn) og tilsette testforbindelsene ved 0,1 til 10 ganger MIC (dvs. IC90som bestemt i Mikrotiterplate-assay). Inkubere disse rørene i 0, 30 og 60 minutter ved 300 rpm og 37 °C. Bruke 0,6 ml bakteriell suspensjon fra trykklokk-rørene og tilsette til et nytt 2 ml eppendorf-rør. Tilsette 0,6 ml celle-lyseringsreagens (Roche kit), spinne ved maksimal hastighet og inkubere i 5 minutter ved romtemperatur. Kjøl på is. La luminometeret varme opp til 30 °C (Lumino-skan Ascent Labsystems med injektor). Fyll en kolonne (= 6 brønner) med 100 ul av den samme prøven. Tilsett 100 ul Luciferase-reagens til hver brønn ved å bruke injektorsystemet. Mål luminescensen i 1 sek.
STA 29213 betyr Staphylococcus aureus (ATCC29213); SPN 6305 betyr Streptococcus pneumoniae (ATCC6305); MSM 607 betyr M. Smegmatis (ATCC607); ATCC betyr American Type Culture Collection.

Claims (14)

1. Forbindelse med formel (Ia) eller (Ib)
inkludert enhver stereokjemisk isomerform derav, hvori p er et heltall lik 1, 2, 3 eller 4, q er et heltall lik null, 1, 2, 3 eller 4, R<1>er hydrogen, cyano, formyl, karboksyl, halo, alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, haloalkyl, hydroksy, alkyloksy, alkyltio, alkyltioalkyl, -C=N-OR<11>, amino, mono eller di(alkyl)amino, aminoalkyl, mono eller di(alkyl)aminoalkyl, alkylkarbonylaminoalkyl, aminokarbonyl, mono eller di(alkyl)aminokarbonyl, arylalkyl, arylkarbonyl, R<5a>R<4a>Nalkyl, di(aryl)alkyl, aryl, R<5a>R4aN-,R<5a>R4aN-C(=0)-, eller Het, R<2>er hydrogen, alkyloksy, Ci-ealkoksy, aryl, aryloksy, hydroksy, mer- kapto, alkyloksyalkyloksy, alkyltio, mono eller di(alkyl)amino, pyr rolidino eller et radikal med formel NH eller yv-alkyl,
hvori Y er CH2, O, S, R<3>er alkyl, arylalkyl, aryl-O-alkyl, aryl-alkyl-O-alkyl, aryl, aryl-aryl, Het, Het-alkyl, Het-O-alkyl, Het-alkyl-O-alkyl eller
fenyl R<4>og R<5>er, hver uavhengig, hydrogen; alkyl; Ci-5alkyl, alkyloksyalkyl; aryl- alkyl; Het-alkyl; mono- eller dialkylaminoalkyl; bisyklo[2.2.1]heptyl; Het; aryl; eller -C(=NH)-NH2; eller R<4>og R<5>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radi kal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1-dioksid-tiomorfolinyl, azetidinyl, 2,3-dihydroisoindol-l-yl, tiazolidin-3-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, heksahydro-l/-/-azepinyl, heksahydro-l/-/-l,4-diazepinyl, heksahydro-1,4-oksazepinyl, l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl, 2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazo-I id i ny I, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og triazinyl, hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, alkylkarbonyl, halo, arylalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- eller dialkylamino, aminoalkyl, mono- eller dialkylaminoalkyl, alkyltio, alkyltioalkyl, aryl, pyridyl, pyrimidinyl, piperidinyl valgfritt substituert med alkyl eller pyrrolidinyl valgfritt substituert med arylalkyl; R<4a>ogR<5a>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radi kal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihydroisoindol-l-yl, tiazolidin-3-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, heksahydro-lH-azepinyl, heksahydro-lW-1,4-diazepinyl, heksahydro-l,4-oksazepinyl, 1,2,3,4-tetrahydroiso-kinolin-2-yl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og triazinyl, hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, halo, arylalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- eller dialkylamino, alkyltio, alkyltioalkyl, aryl, pyridyl eller pyrimidinyl; R<7>er hydrogen, halo, alkyl, aryl eller Het, R<8>er hydrogen eller alkyl; R<9>er okso; eller R8 ogR<9>danner sammen radikalet -CH=CH-N = ; R<11>er hydrogen eller alkyl; aryl er en homosykel valgt fra fenyl, naftyl, acenaftyl eller tetra- hydronaftyl, hver er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent er uavhengig valgt fra hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, C2-6alkenyl valgfritt substituert med fenyl, haloalkyl, alkyloksy, haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl eller mono- eller dialkylaminokarbonyl; Het er en monosyklisk heterosykel valgt fra A/-fenoksypiperidinyl, piperi dinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl; eller en bisyklisk heterosykel valgt fra kinolinyl, kinoksa-linyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzo-tiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl eller benzo[l,3]dioksolyl; hver monosykliske eller bisykliske heterosykel er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra halo, hydroksy, alkyl eller alkyloksy; Alkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; eller et cykllisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer; eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 tilt 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom kan være valgfritt substituert med cyano, hydroksy, Ci-6alkoksy eller okso; et N-oksid derav, et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et solvat derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1 hvori R<3>er alkyl, arylalkyl, aryl-O-alkyl, aryl-alkyl-O-alkyl, aryl, Het, Het- alkyl, Het-O-alkyl, Het-alkyl-O-alkyl eller
fenyl R4 og R<5>er, hver uavhengig, hydrogen; alkyl; alkyloksyalkyl; arylalkyl; Het-alkyl; mono- eller dialkylaminoalkyl; Het; aryl; eller-C(=NH)-NH2; eller R<4>og R<5>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radi kal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihydroisoindol-l-yl, tiazolidin-3-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, heksahydro-lH-azepinyl, heksahydro-lH-1,4-diazepinyl, heksahydro-l,4-oksazepinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl, 2,5-diazabisyklo[2.2.l]heptyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og triazinyl, hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, alkylkarbonyl, halo, arylalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mo-no- eller dialkylamino, alkyltio, alkyltioalkyl, aryl, pyridyl, pyrimidinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl valgfritt substituert med arylalkyl; aryl er en homosykel valgt fra fenyl, naftyl, acenaftyl eller tetra- hydronaftyl, hver er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent er uavhengig valgt fra hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, haloalkyl, alkyloksy, haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl eller mono- eller dialkylaminokarbonyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 hvori alkyl representerer d-6alkyl.
4. Forbindelse ifølge ethvert av de foregående krav hvori forbindelsen er en forbindelse med formel (Ia).
5. Forbindelse ifølge krav 4 hvori R<1>er halo; R<2>er Ci-6alkyloksy; R3 er aryl; R4 og R<5>er Ci-6alkyl; R7 er hydrogen; q er 2, 3 eller 4; og p er 1.
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav for anvendelse som en medisin for behandlingen av en bakteriell infeksjon inkludert en mykobakteriell infeksjon.
7. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 5.
8. Anvendelse av forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5 for fremstilling av et medikament for behandling av en bakteriell infeksjon.
9. Anvendelse ifølge krav 8, hvor den bakterielle infeksjon er en infeksjon med en gram-positiv bakterie.
10. Anvendelse ifølge krav 9, hvor den gram-positive bakterie er Streptococcus pneumoniae eller Staphylococcus aureus.
11. Fremgangsmåte for å fremstille en forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedå reagere et intermediat med formel (Ila) eller (Hb) med et intermediat med formel (III) ifølge følgende reaksjonsskjema
ved å bruke nBuLi i en blanding av en egnet base og et egnet løsemiddel, hvori alle variabler er som definert i krav 1; eller, hvis ønsket, å konvertere forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) til hverandre ved å følge transformasjoner kjent i teknikken, og videre, hvis ønsket, å konvertere forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib), til et terapeutisk aktivt ik-ke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling med en syre, eller til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk baseaddisjonssalt ved behandling med en base, eller motsvarende, å konvertere syreaddisjonssaltformen til den frie basen ved behandling med alkali, eller å konvertere baseaddisjonssaltet til den frie syren ved behandling med syre; og, hvis ønsket, fremstille stereokjemisk isomere former, kvaternære aminer eller /V-oksidformer derav.
12. Kombinasjon av (a) en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, og (b) én eller flere andre antibakterielle midler.
13. Produkt inneholdende (a) en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, og (b) én eller flere andre antibakterielle midler, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i behandling av en bakteriell infeksjon.
14. Anvendelse ifølge krav 8 hvori Staphylococcus aureus er meticillin-resistent Staphylococcus aureus.
NO20092547A 2006-12-06 2009-07-06 Antibakterielle kinolin-derivater NO342774B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06125529 2006-12-06
PCT/EP2007/063316 WO2008068270A1 (en) 2006-12-06 2007-12-04 Antibacterial quinoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20092547L NO20092547L (no) 2009-08-24
NO342774B1 true NO342774B1 (no) 2018-08-06

Family

ID=38124123

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20092547A NO342774B1 (no) 2006-12-06 2009-07-06 Antibakterielle kinolin-derivater

Country Status (29)

Country Link
US (1) US20110166179A1 (no)
EP (1) EP2099759B1 (no)
JP (1) JP5356246B2 (no)
KR (1) KR101526175B1 (no)
CN (1) CN101553471B (no)
AR (1) AR064152A1 (no)
AT (1) ATE509915T1 (no)
AU (1) AU2007328890B2 (no)
BR (1) BRPI0720133A2 (no)
CA (1) CA2669829C (no)
CL (1) CL2007003517A1 (no)
CY (1) CY1112230T1 (no)
DK (1) DK2099759T3 (no)
ES (1) ES2366062T3 (no)
HK (1) HK1137431A1 (no)
HR (1) HRP20110540T1 (no)
IL (1) IL199084A0 (no)
JO (1) JO2725B1 (no)
ME (1) ME01245B (no)
MX (1) MX2009005981A (no)
NO (1) NO342774B1 (no)
NZ (1) NZ577069A (no)
PL (1) PL2099759T3 (no)
PT (1) PT2099759E (no)
RS (1) RS51848B (no)
RU (1) RU2439058C2 (no)
SI (1) SI2099759T1 (no)
TW (1) TWI487525B (no)
WO (1) WO2008068270A1 (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE041355T2 (hu) * 2010-01-04 2019-05-28 Nippon Soda Co Nitrogén-tartalmú heterociklusos vegyület és mezõgazdasági/kertészeti csíraölõ
AR086411A1 (es) 2011-05-20 2013-12-11 Nippon Soda Co Compuesto heterociclico conteniendo nitrogeno y fungicida para el uso en agricultura y jardineria
RU2486175C2 (ru) * 2011-09-12 2013-06-27 Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез" Производные хинолина, в частности 5,6,7-замещенные 1-(2-хлорхинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-олы, способ получения и применение соединений
DK2841425T3 (en) * 2012-04-27 2016-06-27 Janssen Pharmaceutica Nv ANTIBACTERIAL QUINOLIN DERIVATIVES
EA038350B1 (ru) 2012-04-27 2021-08-12 Янссен Фармацевтика Нв Антибактериальные хинолиновые производные
CN105232540A (zh) * 2015-09-29 2016-01-13 王洪燕 一种治疗烧伤后感染的药物组合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004011436A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors
WO2005117875A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substituted quinoline derivatives for the treatment of drug resistant mycobacterial diseases

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0507065B8 (pt) * 2004-01-23 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de quinolina, composição que os compreende, seu processo de preparação e seu uso como inibidores micobacterianos
EE05394B1 (et) * 2004-12-24 2011-04-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliinihendid kasutamiseks latentse tuberkuloosi ravis

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004011436A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors
WO2005117875A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substituted quinoline derivatives for the treatment of drug resistant mycobacterial diseases

Also Published As

Publication number Publication date
TWI487525B (zh) 2015-06-11
NO20092547L (no) 2009-08-24
CA2669829A1 (en) 2008-06-12
TW200845986A (en) 2008-12-01
KR20090086611A (ko) 2009-08-13
MX2009005981A (es) 2009-06-16
BRPI0720133A2 (pt) 2014-02-04
CA2669829C (en) 2016-08-30
CL2007003517A1 (es) 2008-07-11
JP5356246B2 (ja) 2013-12-04
CN101553471A (zh) 2009-10-07
RU2009125520A (ru) 2011-01-20
ME01245B (me) 2013-06-20
ATE509915T1 (de) 2011-06-15
AU2007328890A1 (en) 2008-06-12
EP2099759B1 (en) 2011-05-18
RU2439058C2 (ru) 2012-01-10
DK2099759T3 (da) 2011-08-15
RS51848B (en) 2012-02-29
EP2099759A1 (en) 2009-09-16
SI2099759T1 (sl) 2011-09-30
CN101553471B (zh) 2013-04-03
AR064152A1 (es) 2009-03-18
AU2007328890B2 (en) 2013-03-14
JO2725B1 (en) 2013-09-15
WO2008068270A1 (en) 2008-06-12
PL2099759T3 (pl) 2011-09-30
CY1112230T1 (el) 2015-12-09
PT2099759E (pt) 2011-07-27
ES2366062T3 (es) 2011-10-14
JP2010511671A (ja) 2010-04-15
KR101526175B1 (ko) 2015-06-05
HK1137431A1 (en) 2010-07-30
HRP20110540T1 (hr) 2011-08-31
IL199084A0 (en) 2010-03-28
US20110166179A1 (en) 2011-07-07
NZ577069A (en) 2011-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2007328887B2 (en) Antibacterial quinoline derivatives
NO341242B1 (no) Kinolinderivater som antibakterielle midler
AU2007328980B2 (en) Antibacterial quinoline derivatives
NO342774B1 (no) Antibakterielle kinolin-derivater
CA2869718C (en) Antibacterial quinoline derivatives
TWI396536B (zh) 抗細菌之喹啉衍生物（三）
RU2446159C2 (ru) Антибактериальные производные хинолина
AU2007328892B2 (en) Antibacterial quinoline derivatives