CN101553471A - 抗菌喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(Ia)或式(Ib)的新的取代的喹啉衍生物，包括其任何立体化学异构体形式；其可药用盐、N－氧化物或溶剂化物。本发明化合物可用于治疗细菌感染。本发明还涉及包含可药用载体以及作为活性成分的治疗有效量的本发明化合物的组合物，以及本发明化合物或组合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的应用，和制备本发明化合物的方法。

Description

抗菌喹啉衍生物
本发明涉及用于治疗细菌性疾病的新的取代的喹啉衍生物，所述细菌性疾病包括但不限于由以下细菌引起的疾病：病原性分枝杆菌(mycobacteria)例如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、牛分枝杆菌(M.bovis)、麻风分枝杆菌(M.leprae)、鸟分枝杆菌(M.avium)和海分枝杆菌(M.marinum)，或病原性葡萄球菌(Staphylococci)或链球菌(Streptococci)。
发明背景
结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)是肺结核(TB)病原体，肺结核是全世界范围分布的严重且可能致命的感染。据世界卫生组织估计，每年有超过八百万人感染TB，且每年有两百万人死于肺结核。在最近十年中，TB病例在全球范围内增加了20％，给大多数贫穷国家带来了极大的负担。如果这些趋势继续下去，在接下去的20年，TB发病率将增加41％。自引入有效化疗的50年以来，TB仍然是位于AIDS之后的世界上成人死亡的主要感染原因。使TB传染复杂化的原因是多重耐药性菌株增多趋势，以及致死性的与HIV的共生。HIV阳性并感染TB的人群发展成活性TB的可能性是HIV阴性人群的30倍，在世界范围内，TB是每三名HIV/AIDS患者就有一名死亡的原因。
现有治疗肺结核的方法均涉及多种药物的联合。例如，由U.S.Public Health Service推荐的给药方案是异烟肼、利福平和吡嗪酰胺联用2个月，然后再仅用异烟肼和利福平治疗4个月。感染HIV的患者需再继续用这些药物治疗7个月。对于感染结核分枝杆菌(M.tuberculosis)多重耐药性菌株的患者，将例如乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、环丙沙星和氧氟沙星的药物加入联合疗法。临床上尚无有效治疗肺结核的单一药物，也无任何药物组合可以提供持续时间小于6个月的治疗可能性。
医疗上迫切需要通过确保便利患者和提供依从性的给药方案来改善目前治疗的新药。疗程较短的方案和需要较少监督的那些方案是实现该目标的最佳途径。在一起给予4种药物时，大多数治疗益处在最初2个月出现，这是增强或杀菌期；细菌负担大大减轻，患者变得不再有传染性。需要4至6个月的连续或灭菌期来消除顽固杆菌和使复发的危险减至最小。使治疗缩短至2个月或更短时间的高效灭菌药将极其有利。也需要通过要求较少密切监督而提高依从性的药物。显然，既缩短总治疗时间又降低给药频率的化合物将提供最大益处。
使TB流行复杂化的是出现越来越多的多重抗药菌株或MDR-TB。全球所有病例中多达4％被认为是MDR-TB——其对标准四药中最有效的药物异烟肼和利福平具有耐药性。MDR-TB不加治疗时会致命，而通过标准疗法也不能得以充分治疗，因此其治疗需要“二线”药物最长达2年。这些药物通常有毒、昂贵和效力较低。在缺乏有效疗法的情况下，传染性MDR-TB患者持续传播疾病，通过MDR-TB菌株产生新的感染。医疗上迫切需要具有新的作用机理的新药物，这种药物很可能显示对耐药性、特别是MDR菌株的活性。
上下文中使用的术语“耐药性”是微生物学技术人员所熟知的术语。耐药性分枝杆菌属(Mycobacterium)是对至少一种先前有效药物不再敏感的分枝杆菌属；其产生耐受至少一种先前有效药物的抗菌攻击的能力。耐药性菌株可将这种能力传至其后代。所述耐药性可能由于细菌细胞中的随机性基因突变所致，该突变改变其对单一药物或不同药物的敏感性。
由于细菌至少对目前最有效的两种抗TB药物异烟肼和利福平耐药(对其他药物耐药或不耐药)，所以MDR肺结核是特殊形式的耐药性肺结核。因此，每当在上下文使用时，“耐药性”包括多重耐药性。
另一种控制TB流行的因素是潜伏TB的问题。虽然进行了数十年的结核病(TB)控制项目，但是，尽管无症状仍约20亿人感染了结核分枝杆菌(M.tuberculosis)。这些个体中约10％在其寿命期间有发展为活性TB的风险。全球TB流行是因HIV病人被TB感染而引发以及多重耐药性TB菌株(MDR-TB)的增加。潜伏TB的再活化是疾病发展的高危险因素，并造成32％的HIV感染个人死亡。为控制TB的流行，需要发现能杀死潜在或潜伏细菌的新药物。潜在TB可被再活化，通过几种因素引起疾病，例如用诸如抗肿瘤坏死因子-α或干扰素-γ的抗体等免疫抑制剂来抑制宿主免疫性。在HIV阳性患者的情况下，对潜在TB有用的唯一预防性治疗是2-3个月的利福平、吡嗪酰胺治疗方案。该治疗方案的功效尚不明确，此外，在财力有限条件下治疗的时间长度是重要限制。因此，强烈需要发现新药物，其对潜伏有TB菌的个体可作为化学预防剂发挥作用。
结核分枝杆菌通过吸入进入健康个体；其被肺泡巨噬细胞吞噬。这导致有效的免疫反应和肉芽肿的形成，肉芽肿由被T细胞环绕的结核分枝杆菌(M.tuberculosis)感染的巨噬细胞组成。在6-8周后，宿主免疫反应通过被巨噬细胞环绕的某些细胞外菌体、上皮细胞和周围淋巴组织层的坏疽和干酪样物质的累积导致被感染细胞死亡。在健康个体情况下，大部分分枝杆菌在这些环境中被杀死，但小部分杆菌仍存活，认为其以非复制、低代谢(hypometabolic)状态存在，并对抗TB药物如异烟肼有耐药力。这些细菌可在改变了的生理环境下维持甚至到一个人的终生，而不显示疾病的任何临床症状。然而，在10％的这种情况中，这些潜伏的细菌可再活化而导致疾病。这些顽固细菌生长的条件之一是人类受损的病理生理环境，也就是降低氧张力(oxygen tension)、营养受限和酸性pH。假定这些因素使得这些细菌表现出对主要的抗分枝杆菌药物有耐药性。
除了控制TB流行之外，还存在对一线抗菌药物耐药性的急迫问题。某些重要实例包括抗青霉素的肺炎双球菌(Streptococcuspneumoniae)、耐万古霉素的肠球菌(enterococci)、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、多重抗药的沙门氏菌(salmonellae)。
抗菌药物的耐药性后果很严重。由耐药性微生物引起的感染对治疗失去反应，造成疾病的延长和更大的死亡危险。治疗失败也导致更长期的传染性，其增加生活在社区中的感染人数，因此使一般人群暴露于接触耐药性菌株感染的危险中。医院是全球抗菌药物耐药性问题的关键因素。高度易感染的患者、广泛以及长时间使用抗菌药物和交互感染组合在一起，已造成高度抗药的细菌病原体感染。
用抗菌药物自行治疗是另一种引起耐药性的主要因素。自行治疗的抗菌药物可能是不必要的，通常是不适当地给药，或不包含适当量的活性药物。
患者对被推荐的治疗的依从性是另一主要问题。患者忘记吃药，当其开始感觉变好时中断其治疗，或不能负担整个疗程，由此创造了微生物适应而不是被杀灭的理想环境。
因为对多种抗生素出现耐药性，医师遭遇无法有效治疗的感染。这类感染的发病率、死亡率和财务成本增加了全球卫生保健系统的负担。
因此，非常需要治疗细菌感染的新化合物，尤其是治疗分枝杆菌感染，包括耐药性和潜伏的分枝杆菌感染，还有其他细菌感染，尤其是由耐药性细菌菌株所引起的感染。
WO 2004/011436、WO 2005/070924、WO 2005/070430和WO2005/075428公开了某些具有抗分枝杆菌(Mycobacteria)，尤其是抗结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)活性的取代的喹啉衍生物。WO2005/117875描述了具有抗耐药性分枝杆菌菌株的活性的取代的喹啉衍生物。WO2006/067048描述了具有抗潜伏肺结核的活性的取代的喹啉衍生物。这些取代的喹啉衍生物中的一种具体化合物描述于Science(2005)，307，223-227中，并且其作用模式描述于WO2006/035051中。
其他取代的喹啉类化合物公开于US 5,965,572(美国)中，其用于治疗耐抗生素感染，并公开于WO 00/34265中，其抑制细菌性微生物的生长。
本发明的目的是提供新化合物，特别是取代的喹啉衍生物，其具有抑制细菌生长，特别是葡萄球菌(Staphylococci)、链球菌(Streptococci)或分枝杆菌生长的特性，因此所述化合物可用于治疗细菌疾病，特别是由病原性细菌引起的疾病，所述病原性细菌是例如肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)或结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)(包括潜伏疾病并包括耐药性结核分枝杆菌(M.tuberculosis)菌株)、牛分枝杆菌(M.bovis)、麻风分枝杆菌(M.leprae)、鸟分枝杆菌(M.avium)和海分枝杆菌(M.marinum)。
发明概述
本发明涉及式(Ia)或(Ib)的新的取代的喹啉衍生物：
Figure A20078004540500111
包括其任何立体化学异构体形式，其中
p是等于1、2、3或4的整数；
q是等于0、1、2、3或4的整数；
R1是氢、氰基、甲酰基、羧基、卤素、烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤代烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷硫基烷基、-C＝N-OR11、氨基、单或二(烷基)氨基、氨基烷基、单或二(烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基、单或二(烷基)氨基羰基、芳基烷基、芳基羰基、R5aR4aN烷基、二(芳基)烷基、芳基、R5aR4aN-、R5aR4aN-C(＝O)-或Het；
R2是氢、烷氧基、芳基、芳氧基、羟基、巯基、烷氧基烷氧基、烷硫基、单或二(烷基)氨基、吡咯烷子基或下式所示基团
Figure A20078004540500112
，其中Y是CH2、O、S、NH或N-烷基；
R3是烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、芳基-芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基、Het-烷基-O-烷基或
Figure A20078004540500113
R4和R5各自独立地是氢；烷基；烷氧基烷基；芳基烷基；Het-烷基；单-或二烷基氨基烷基；二环[2.2.1]庚基；Het；芳基；或-C(＝NH)-NH2；或者
R4和R5与其连接的氮原子一起形成选自下列的基团：吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、4-硫代吗啉代、1，1-二氧化-硫代吗啉基、氮杂环丁烷基、2，3-二氢异吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氢吡啶基、六氢-1H-氮杂
Figure A20078004540500121
基、六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure A20078004540500122
基、六氢-1，4-氧氮杂
Figure A20078004540500123
基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，每一基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自烷基、卤代烷基、烷基羰基、卤素、芳基烷基、羟基、烷氧基、氨基、单-或二烷基氨基、氨基烷基、单-或二烷基氨基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基、吡啶基、嘧啶基、任选被烷基取代的哌啶基或任选被芳基烷基取代的吡咯烷基；
R4a和R5a与其连接的氮原子一起形成选自下列的基团：吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、4-硫代吗啉代、2，3-二氢异吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氢吡啶基、六氢-1H-氮杂
Figure A20078004540500124
基、六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure A20078004540500125
基、六氢-1，4-氧氮杂
Figure A20078004540500126
基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，每一基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自烷基、卤代烷基、卤素、芳基烷基、羟基、烷氧基、氨基、单-或二烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；
R7是氢、卤素、烷基、芳基或Het；
R8是氢或烷基；
R9是氧代基；或者
R8和R9一起形成基团-CH＝CH-N＝；
R11是氢或烷基；
芳基是选自下列的碳环：苯基、萘基、苊基或四氢萘基，每一基团任选被1、2或3个取代基取代，每一取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二烷基氨基、烷基、任选被苯基取代的C2-6链烯基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基或单-或二烷基氨基羰基；
Het是选自下列的单环杂环：N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；或选自下列的二环杂环：喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；每一单环和二环杂环任选被1、2或3个取代基取代，每一取代基独立地选自卤素、羟基、烷基或烷氧基；
其N-氧化物、其可药用盐或其溶剂化物。
在使用时，术语“式(Ia)或式(Ib)化合物”或“本发明化合物”是指还包括其可药用盐或其N-氧化物形式或其溶剂化物。
式(Ia)和(Ib)化合物互相有关联，例如，R9等于氧代基，并且R8等于氢的式(Ib)化合物是R2等于羟基的式(Ia)化合物的互变异构体等同物(同-烯醇互变异构体)。
在Het的定义中，其旨在包括所述杂环所有可能的异构形式，例如吡咯基包括1H-吡咯基和2H-吡咯基。
除非另外指出，否则上文或下文所述式(Ia)或(Ib)化合物的取代基的定义中所列的芳基或Het(参见例如R3)，在适当的情况下可通过任何环碳或杂原子连接于式(Ia)或(Ib)分子的其余部分。因此，例如当Het为咪唑基时，其可为1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等。
从取代基画向环系的线表示该键可连接任一适合的环原子。
上下文中提及的可药用盐是指包括式(Ia)或式(Ib)化合物能够形成的治疗活性无毒酸加成盐形式。可通过用合适的酸处理式(Ia)或式(Ib)化合物的碱形式得到所述酸加成盐，所述酸例如为无机酸如氢卤酸，特别是盐酸、氢溴酸，硫酸、硝酸和磷酸；有机酸如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸和双羟萘酸。
通过用合适的有机和无机碱处理，也可将含酸性质子的式(Ia)或(Ib)化合物转化成它们的治疗活性无毒金属或胺加成盐形式。上下文中提及的可药用盐是指还包括式(Ia)或式(Ib)化合物能够形成的治疗活性无毒金属或胺加成盐形式(碱加成盐形式)。合适的碱加成盐形式包括例如铵盐、碱金属和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等；与有机碱形成的盐，例如：伯、仲和叔脂族与芳族胺，例如甲基胺、乙基胺、丙基胺、异丙基胺、四种丁基胺异构体、二甲基胺、二乙基胺、二乙醇胺、二丙基胺、二异丙基胺、二正丁基胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、奎宁环、吡啶、喹啉与异喹啉、苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇、哈胺(hybramine)盐、以及与氨基酸例如精胺酸、赖氨酸等形成的盐。
反过来，可通过用适当的碱或酸处理，将所述酸或碱加成盐形式转化为游离形式。
术语可药用盐还包括式(Ia)或式(Ib)化合物能形成的季铵盐(季胺)，其通过式(Ia)或式(Ib)化合物的碱性氮与适当的季铵化试剂之间的反应来形成，所述季铵化试剂是例如任选被取代的C1-6烷基卤、芳基C1-6烷基卤、C1-6烷基羰基卤、芳基羰基卤、HetC1-6烷基卤或Het羰基卤，例如甲基碘或苄基碘。优选Het代表选自呋喃基或噻吩基的单环杂环；或选自苯并呋喃基或苯并噻吩基的双环杂环；各单环和双环杂环可任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、烷基和芳基。优选地，季铵化试剂为C1-6烷基卤。也可使用具良好离去基团的其他反应物，例如三氟甲磺酸C1-6烷基酯、甲磺酸C1-6烷基酯和对甲苯磺酸C1-6烷基酯。季胺具有带正电荷的氮。可药用抗衡离子包括：氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根、乙酸根、三氟甲磺酸根、硫酸根、磺酸根。抗衡离子优选为碘离子。可使用离子交换树脂引入所选抗衡离子。
术语溶剂化物包括式(Ia)或式(Ib)化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式。溶剂化物形式的实例为例如水合物、醇合物等。
在本申请的框架中，本发明化合物固有地包括其所有立体化学异构体形式。如上下文所使用的术语“立体化学异构体形式”定义为式(Ia)与(Ib)化合物及其N-氧化物、可药用盐、溶剂化物或生理功能衍生物可能具有的所有可能立体异构体形式。除非本文中另有说明或指示，否则化合物的化学式是指所有可能立体化学异构体形式的混合物。
具体而言，立构中心可具有R-或S-构型；在二价环状(部份)饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构型。包含双键的化合物可在所述双键上具有E(entgegen)或Z(zusammen)立体化学。术语顺式、反式、R、S、E和Z是本领域技术人员众所周知的。
式(Ia)和(Ib)化合物的立体化学异构形式显然意欲包括在本发明范围内。
值得特别关注的是立体化学纯的式(Ia)或式(Ib)化合物。
采用CAS命名惯例，当分子中存在两个已知绝对构型的立构中心时，指定编号最小的手性中心(参比中心)为R或S标示符号(基于Cahn-Ingold-Prelog顺序规则)。使用相对标示符号[R*，R*]或[R*，S*]表示第二立构中心的构型，其中R*总是指定参比中心，[R*，R*]表示具有相同手性的中心，[R*，S*]表示具有不同手性的中心。例如如果分子中编号最小的手性中心具有S构型，并且第二中心是R，则立体标示符号指定为S-[R*，S*]。如果使用“α”和“β”，则在具有最少环数的环系中的不对称碳原子上最优先取代基的位置总是在由环系决定的中间平面(mean plane)的“α”位。在环系中的其他不对称碳原子上的最高优先取代基的位置相对参比原子上的最高优先取代基的位置，如果在由环系决定的中间平面的同侧，则命名为“α”，或者如果在由环系决定的中间平面的另一侧，则命名为“β”。
当指明特定的立体异构体形式时，此意为所述形式是基本上无其他异构体，即包含低于50％，优选低于20％，更优选低于10％，甚至更优选低于5％，再优选低于2％，最优选低于1％的其他异构体。因此，例如当式(I)化合物例如指定为(S)时，此意为该化合物基本上无(R)异构体。
式(Ia)或(Ib)化合物可以对映体的混合物，特别是外消旋混合物形式合成，所述对映体可按本领域公知的拆分方法相互分离。式(Ia)或(Ib)的外消旋化合物可通过与合适的手性酸反应转化成相应的非对映异构盐形式。所述非对映异构盐形式随后例如通过选择性结晶或分级结晶分离，然后用碱从中释放出对映体。分离式(Ia)或(Ib)化合物的对映体形式的另一种方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。假如反应立体特异性地发生，则所述纯立体化学异构体形式也可从适当原料的相应纯立体化学异构体形式衍生。优选地，如果希望得到特定的立体异构体，则所述化合物将通过立体特异性制备方法合成。这些方法将有利地使用对映异构纯原料。
式(Ia)或(Ib)化合物的互变异构形式意欲包括其中例如烯醇基被转化为酮基(酮-烯醇互变异构现象)的式(Ia)或(Ib)化合物。本发明式(Ia)和(Ib)化合物和中间体的互变异构形式意欲包括在本发明范围内。
本发明化合物的N-氧化物形式意欲包括其中一个或几个叔氮原子被氧化成所谓N-氧化物的式(Ia)或(Ib)化合物。
可按照本领域已知的用于将三价氮转化为其N-氧化物形式的方法，将式(Ia)和(Ib)化合物转化成相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可通过使式(Ia)或(Ib)原料与适当的有机或无机过氧化物反应来进行。适当的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属过氧化物或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包括过氧酸例如过氧苯甲酸或卤素取代的过氧苯甲酸，例如3-氯过氧苯甲酸，过氧链烷酸例如过氧乙酸，烷基氢过氧化物例如叔丁基过氧化氢。适当溶剂为例如水，低级醇例如乙醇等，烃例如甲苯，酮例如2-丁酮，卤代烃例如二氯甲烷，和这类溶剂的混合物。
在本申请框架中，本发明化合物固有地意欲包括其化学元素的所有同位素组合。在本申请框架中，特别当提及式(Ia)或(Ib)化合物时，化学元素包括该元素的所有同位素与同位素混合物，包括自然发生或合成产生、天然丰富或富含同位素型。特别是，当提及氢时，应当理解是指1H、2H、3H及其混合物；当提及碳时，应当理解是指11C、12C、13C、14C及其混合物；当提及氮时，应当理解是指13N、14N、15N及其混合物；当提及氧时，应当理解是指14O、15O、16O、17O、18O及其混合物；及当提及氟时，应当理解是指18F、19F及其混合物。
因此，本发明化合物固有包括具有一种或多种元素的一个或多个同位素及其混合物的化合物，包括放射活性化合物，也称为放射性标记化合物，其中一个或多个非放射性原子已被一个其放射性同位素置换。术语“放射性标记化合物”是指包含至少一个放射活性原子的任何式(Ia)或(Ib)化合物、其可药用盐或其N-氧化物形式或溶剂化物。例如，化合物可用正电子或发射迦玛射线的放射性同位素标记。对于放射性配体结合技术(膜受体分析)，可选用3H-原子或125I-原子作为置换原子。用于造影时，最常用的正电子发射(PET)放射性同位素为11C、18F、15O和13N，其均可由加速器产生且半衰期分别为20、100、2与10分钟。由于这些放射性同位素的半衰期很短，因此仅适用于在定点设有加速器以供产生这些同位素的机构，因而限制其用途。其最常用的是18F、99mTc、201Tl和123I。这些放射性同位素的操作、其产生、分离及引进分子中的方法均是本领域技术人员已知的。
特别是，放射性原子选自氢、碳、氮、硫、氧与卤素。优选地，放射性原子选自氢、碳与卤素。
特别是，该放射性同位素选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br与82Br。优选地，放射性同位素选自3H、11C与18F。
在本申请框架中，烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接在具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基上的具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被下列基团取代：氰基、羟基、C1-6烷氧基或氧代基。优选地，烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被羟基或C1-6烷氧基取代。
优选地，烷基为甲基、乙基或环己基甲基，更优选为甲基或乙基。上文或下文所采用所有定义中烷基的值得关注的具体实施方案为C1-6烷基，其代表具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-甲基-乙基、戊基、己基等。C1-6烷基的优选亚组为C1-4烷基，其代表具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-甲基-乙基等。
在本申请框架中，C2-6链烯基为具有2至6个碳原子，且包含双键的直链或支链烃基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；C2-6炔基为具有2至6个碳原子，且包含三键的直链或支链烃基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等；C3-6环烷基为具有3至6个碳原子的环状饱和烃基，且通常是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
在本申请框架中，卤素为选自下列的取代基：氟、氯、溴与碘，卤代烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3至6个碳原子的环状饱和烃基或连接在具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基上的具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。优选地，卤素为溴、氟或氯；特别是氯或溴。优选地，卤代烷基为多卤代C1-6烷基，其定义为单或多卤代取代的C1-6烷基，例如被一个或多个氟原子取代的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基、1，1-二氟-乙基等。在卤代烷基或多卤代C1-6烷基的定义中，如果有超过一个卤素原子连接在烷基或C1-6烷基上时，其可相同或不同。
第一个值得关注的实施方案涉及式(Ia)或(Ib)化合物
Figure A20078004540500181
包括其任何立体化学异构体形式在内，其中
p是等于1、2、3或4的整数；
q是等于0、1、2、3或4的整数；
R1是氢、氰基、甲酰基、羧基、卤素、烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤代烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷硫基烷基、-C＝N-OR11、氨基、单或二(烷基)氨基、氨基烷基、单或二(烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基、单或二(烷基)氨基羰基、芳基烷基、芳基羰基、R5aR4aN烷基、二(芳基)烷基、芳基、R5aR4aN-、R5aR4aN-C(＝O)-或Het；
R2是氢、烷氧基、芳基、芳氧基、羟基、巯基、烷氧基烷氧基、烷硫基、单或二(烷基)氨基、吡咯烷子基或下式所示基团
Figure A20078004540500182
其中Y是CH2、O、S、NH或N-烷基；
R3是烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基、Het-烷基-O-烷基或
Figure A20078004540500191
R4和R5各自独立地是氢；烷基；烷氧基烷基；芳基烷基；Het-烷基；单-或二烷基氨基烷基；Het；芳基；或-C(＝NH)-NH2；或者
R4和R5与其连接的氮原子一起形成选自下列的基团：吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、4-硫代吗啉代、2，3-二氢异吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氢吡啶基、六氢-1H-氮杂
Figure A20078004540500192
基、六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure A20078004540500193
基、六氢-1，4-氧氮杂
Figure A20078004540500194
基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，每一基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自烷基、卤代烷基、烷基羰基、卤素、芳基烷基、羟基、烷氧基、氨基、单-或二烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或任选被芳基烷基取代的吡咯烷基；
R4a和R5a与其连接的氮原子一起形成选自下列的基团：吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、4-硫代吗啉代、2，3-二氢异吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氢吡啶基、六氢-1H-氮杂
Figure A20078004540500195
基、六氢-1H-1，4-二氮杂基、六氢-1，4-氧氮杂
Figure A20078004540500197
基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，每一基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自烷基、卤代烷基、卤素、芳基烷基、羟基、烷氧基、氨基、单-或二烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；
R7是氢、卤素、烷基、芳基或Het；
R8是氢或烷基；
R9是氧代基；或者
R8和R9一起形成基团-CH＝CH-N＝；
R11是氢或烷基；
芳基是选自下列的碳环：苯基、萘基、苊基或四氢萘基，每一基团任选被1、2或3个取代基取代，每一取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基或单-或二烷基氨基羰基；
Het是选自下列的单环杂环：N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；或选自下列的二环杂环：喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；每一单环和二环杂环任选被1、2或3个取代基取代，每一取代基独立地选自卤素、羟基、烷基或烷氧基；
其可药用盐、其N-氧化物形式或其溶剂化物。
第二个值得关注的实施方案涉及式(Ia)或(Ib)化合物，其中
p是等于1、2、3或4的整数；
q是等于0、1、2、3或4的整数；
R1是氢、氰基、甲酰基、羧基、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、多卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-C＝N-OR11、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、氨基羰基、一或二(C1-6烷基)氨基羰基、芳基C1-6烷基、芳基羰基、R5aR4aNC1-6烷基、二(芳基)C1-6烷基、芳基、R5aR4aN-、R5aR4aN-C(＝O)-或Het；
R2是氢、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、羟基、巯基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一或二(C1-6烷基)氨基、吡咯烷子基或下式所示基团
Figure A20078004540500201
，其中Y是CH2、O、S、NH或N-C1-6烷基；
R3是C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基C1-6烷基、芳基-O-C1-6烷基、芳基C1-6烷基-O-C1-6烷基、芳基、芳基-芳基、Het、Het-C1-6烷基、Het-O-C1-6烷基或HetC1-6烷基-O-C1-6烷基、或者
Figure A20078004540500211
R4和R5各自独立地是氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷基；芳基C1-6烷基；Het-C1-6烷基；一或二C1-6烷基氨基C1-6烷基；二环[2.2.1]庚基；Het；芳基；或-C(＝NH)-NH2；或者
R4和R5与其连接的氮原子一起形成选自下列的基团：吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、4-硫代吗啉代、1，1-二氧化-硫代吗啉基、氮杂环丁烷基、2，3-二氢异吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氢吡啶基、六氢-1H-氮杂
Figure A20078004540500212
基、六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure A20078004540500213
基、六氢-1，4-氧氮杂
Figure A20078004540500214
基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，每一基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、卤素、芳基C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、一或二C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、一或二C1-6烷基氨基C1-6烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷硫基C1-6烷基、芳基、吡啶基、嘧啶基、任选被C1-6烷基取代的哌啶基或者任选被芳基C1-6烷基取代的吡咯烷基；
R4a和R5a与其连接的氮原子一起形成选自下列的基团：吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、4-硫代吗啉代、2，3-二氢异吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氢吡啶基、六氢-1H-氮杂基、六氢-1H-1，4-二氮杂基、六氢-1，4-氧氮杂
Figure A20078004540500217
基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，每一基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、卤素、芳基C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；
R7是氢、卤素、C1-6烷基、芳基或Het；
R8是氢或C1-6烷基；
R9是氧代基；或者
R8和R9一起形成基团-CH＝CH-N＝；
R11是氢或烷基；
芳基是选自下列的碳环：苯基、萘基、苊基或四氢萘基，每一基团任选被1、2或3个取代基取代，每一取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、任选被苯基取代的C2-6链烯基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基或者一或二(C1-6烷基)氨基羰基；
Het是选自下列的单环杂环：N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；或选自下列的二环杂环：喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；每一单环和二环杂环任选被1、2或3个取代基取代，每一取代基独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
第三个值得关注的实施方案涉及式(Ia)或(Ib)化合物，其中
p是等于1、2、3或4的整数；
q是等于0、1、2、3或4的整数；
R1是氢、氰基、甲酰基、羧基、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷硫基C1-6烷基、-C＝N-OR11、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、氨基羰基、一或二(C1-6烷基)氨基羰基、芳基C1-6烷基、芳基羰基、R5aR4aNC1-6烷基、二(芳基)C1-6烷基、芳基、R5aR4aN-、R5aR4aN-C(＝O)-或Het；
R2是氢、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、羟基、巯基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一或二(C1-6烷基)氨基、吡咯烷子基或下式所示基团
，其中Y是CH2、O、S、NH或N-C1-6烷基；
R3是C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳基-O-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基-O-C1-6烷基、芳基、Het、Het-C1-6烷基、Het-O-C1-6烷基、Het-C1-6烷基-O-C1-6烷基或
Figure A20078004540500231
R4和R5各自独立地是氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷基；芳基C1-6烷基；Het-C1-6烷基；一或二C1-6烷基氨基C1-6烷基；Het；芳基；或-C(＝NH)-NH2；或者
R4和R5与其连接的氮原子一起形成选自下列的基团：吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、4-硫代吗啉代、2，3-二氢异吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氢吡啶基、六氢-1H-氮杂基、六氢-1H-1，4-二氮杂基、六氢-1，4-氧氮杂
Figure A20078004540500234
基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，每一基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、卤素、芳基C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、一-或二C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷硫基C1-6烷基、芳基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或任选被芳基C1-6烷基取代的吡咯烷基；
R4a和R5a与其连接的氮原子一起形成选自下列的基团：吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、4-硫代吗啉代、2，3-二氢异吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氢吡啶基、六氢-1H-氮杂
Figure A20078004540500235
基、六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure A20078004540500236
基、六氢-1，4-氧氮杂
Figure A20078004540500237
基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，每一基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、芳基C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、一-或二C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷硫基C1-6烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；
R7是氢、卤素、C1-6烷基、芳基或Het；
R8是氢或C1-6烷基；
R9是氧代基；或者
R8和R9一起形成基团-CH＝CH-N＝；
R11是氢或C1-6烷基；
芳基是选自下列的碳环：苯基、萘基、苊基或四氢萘基，每一基团任选被1、2或3个取代基取代，每一取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、一-或二C1-6烷基氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基或一或二C1-6烷基氨基羰基；
Het是选自下列的单环杂环：N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；或选自下列的二环杂环：喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；每一单环和二环杂环任选被1、2或3个取代基取代，每一取代基独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
第四个值得关注的实施方案涉及式(Ia)或(Ib)化合物或者上文所述其任何亚组，值得关注的实施方案为其中R1是氢、氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳基烷基、二(芳基)烷基、芳基或Het；尤其R1是卤素、芳基或Het；更尤其R1是卤素。更优选地，R1是溴。或者R1代表甲酰基、羧基、C2-6链烯基、C2-6炔基、-C＝N-OR11、氨基、单或二(烷基)氨基、氨基烷基、单或二(烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基、单或二(烷基)氨基羰基、芳基羰基、R5aR4aN烷基、R5aR4aN-、R5aR4aN-C(＝O)-。
第五个值得关注的实施方案涉及式(Ia)或(Ib)化合物或者上文所述其任何亚组，值得关注的实施方案为其中p等于1。
第六个值得关注的实施方案涉及式(Ia)或(Ib)化合物或者上文所述其任何亚组，值得关注的实施方案为其中R2是氢、烷氧基或烷硫基，尤其氢、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基。更尤其R2是C1-6烷氧基，优选甲氧基。
第七个值得关注的实施方案涉及式(Ia)或(Ib)化合物或者上文所述其任何亚组，值得关注的实施方案为其中R3是C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基C1-6烷基、芳基、Het、Het-C1-6烷基；尤其芳基或芳基C1-6烷基；更尤其芳基，例如任选取代的苯基或任选取代的萘基；更尤其是萘基。或者R3是芳基-O-C1-6烷基、芳基C1-6烷基-O-C1-6烷基、芳基-芳基、Het-O-C1-6烷基、HetC1-6烷基-O-C1-6烷基、或
Figure A20078004540500251
或R3是芳基-O-C1-6烷基、芳基C1-6烷基-O-C1-6烷基、Het-O-C1-6烷基、HetC1-6烷基-O-C1-6烷基、或
第八个值得关注的实施方案涉及式(Ia)或(Ib)化合物或者上文所述其任何亚组，值得关注的实施方案为其中q等于2、3或4。
第九个值得关注的实施方案涉及式(Ia)或(Ib)化合物或者上文所述其任何亚组，值得关注的实施方案为其中R4和R5各自独立地代表氢或C1-6烷基，尤其C1-6烷基，更尤其甲基或乙基。R4和R5优选是甲基。
第十个值得关注的实施方案涉及式(Ia)或(Ib)化合物或者上文所述其任何亚组，值得关注的实施方案为其中R4和R5与其连接的氮原子一起形成选自哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、咪唑基、三唑基的基团，每一所述环任选被C1-6烷基取代；更尤其哌啶子基或哌嗪子基，每一所述环任选被C1-4烷基取代；甚至更尤其任选被C1-4烷基取代的哌啶子基或哌嗪子基。
第十一个值得关注的实施方案涉及式(Ia)或(Ib)化合物或者上文所述其任何亚组，值得关注的实施方案为其中R7是氢。
第十二个值得关注的实施方案涉及式(Ia)或(Ib)化合物或者上文所述其任何亚组，值得关注的实施方案为其中该化合物是式(Ia)化合物。
第十三个值得关注的实施方案涉及式(Ia)或(Ib)化合物或者上文所述其任何亚组，值得关注的实施方案为其中该化合物是式(Ib)化合物并且其中R8是氢且R9是氧代基。
第十四个值得关注的实施方案涉及式(Ia)或(Ib)化合物或者上文所述其任何亚组，值得关注的实施方案为其中该化合物是式(Ib)化合物，特变其中R8是烷基，更特别C1-6烷基例如甲基。
第十五个值得关注的实施方案涉及式(Ia)或(Ib)化合物或者上文所述其任何亚组，值得关注的实施方案为其中芳基是萘基或苯基，更尤其苯基，其任选被一个或两个选自以下的取代基取代：卤素例如氯；氰基；烷基例如甲基；或烷氧基例如甲氧基。
第十六个值得关注的实施方案涉及式(Ia)或(Ib)化合物或者上文所述其任何亚组，值得关注的实施方案为其中R1在喹啉环的6位上被替代。
在本申请框架中，式(Ia)或(Ib)化合物的喹啉环编号如下：
Figure A20078004540500261
第十七个值得关注的实施方案为在上文作为值得关注的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组在制备用于治疗革兰氏阳性与/或革兰氏阴性细菌感染，优选革兰氏阳性细菌感染的药物中的用途。
第十八个值得关注的实施方案为在上文作为值得关注的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途，其中式(Ia)或(Ib)化合物对至少一种细菌，特别是革兰氏阳性细菌的IC90＜15μl/ml；优选地，IC90＜10μl/ml；更优选地，IC90＜5μl/ml；其中IC90值是如下文所述测定的。
第十九个值得关注的实施方案涉及式(Ia)化合物或上文描述的其任何亚组，作为值得关注的实施方案，其中一个或多个、优选全部以下定义应用：
R1是卤素，优选溴；
R2是C1-6烷氧基，优选甲氧基；
R3是芳基，尤其萘基；
R4和R5是C1-6烷基；尤其甲基；
R7是氢；
Q是2、3或4；
P是1。
优选地，在式(Ia)和(Ib)化合物或作为值得关注的实施方案的前文所述的其任何亚组中，术语“烷基”代表C1-6烷基，更优选C1-4烷基，并且术语卤代烷基代表多卤代C1-6烷基。
药理学
本发明化合物出乎意料地显示适于治疗细菌感染，特别包括分枝杆菌疾病，特别是由病原性分枝杆菌例如结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)(包括潜伏的和其耐药性形式)、牛分枝杆菌(M.bovis)、鸟分枝杆菌(M.avium)、麻风分枝杆菌(M.leprae)和海分枝杆菌(M.marinum)引起的疾病。因此，本发明还涉及用作药物，特别是用作用于治疗包括分枝杆菌感染在内的细菌感染的药物的如上文所定义的式(Ia)或式(Ib)化合物、其可药用盐或其N-氧化物或其溶剂化物。
此外，本发明还涉及式(Ia)或式(Ib)化合物、其可药用盐或其N-氧化物或其溶剂化物以及下文描述的其任何药物组合物在制备用于治疗包括分枝杆菌感染在内的细菌感染的药物中的应用。
因此，本发明在另一个方面提供了治疗患有包括分枝杆菌感染在内的细菌感染或处于其危险中的患者的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的本发明化合物或药物组合物。
除了其抗分枝杆菌的活性之外，本发明化合物也具有抗其他细菌的活性。一般而言，细菌病原体可分为革兰氏阳性或革兰氏阴性病原菌体。具有抗革兰氏阳性和革兰氏阴性两种病原体的抗生素化合物通常被认为具有广谱活性。本发明化合物被认为对革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌病原体都有活性。具体而言，本发明化合物具有抗至少一种革兰氏阳性细菌，优选抗几种革兰氏阳性细菌，最优选抗一种或多种革兰氏阳性细菌和/或一种或多种革兰氏阴性细菌的活性。
本发明化合物具有杀菌或抑菌活性。
革兰氏阳性和革兰氏阴性好氧和厌氧细菌的实例包括葡萄球菌(Staphylococci)，例如金黄色葡萄球菌(S.aureua)；肠球菌(Enterococci)，例如粪肠球菌(E.faecalis)；链球菌(Streptococci)，例如肺炎链球菌(S.pneumoniae)、变形链球菌(S.mutans)、化脓性链球菌(S.pyogens)；杆菌(Bacilli)，例如枯草杆菌(Bacillus subtilis)；李斯特菌属(Listeria)，例如单核球增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)；嗜血菌属(Haemophilus)，例如流感嗜血菌(H.influenza)；莫拉氏菌属(Moraxella)，例如卡他莫拉菌(M.catarrhalis)；假单胞菌属(Pseudomonas)，例如铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)；和埃希氏菌属(Esherichia)，例如大肠杆菌(E.coli)。革兰氏阳性病原例如葡萄球菌、肠球菌和链球菌特别重要，因为其发展出耐药性菌株，这些耐药性菌株很难治疗，并且一旦建立，就难以从例如医院环境根除。这类菌株的实例是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林的凝固酶阴性的链球菌(MRCNS)、耐青霉素的肺炎链球菌(Streptococcus.pneumoniae)和多重耐药性的屎肠球菌(Enterococcus faecium)。
本发明化合物也显示抗耐药性细菌菌株的活性。
本发明化合物特别具有抗肺炎葡萄球菌和金黄色葡萄球菌，包括耐药性金黄色葡萄球菌，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的活性。
因此，本发明还涉及式(Ia)或式(Ib)化合物、其可药用盐或其N-氧化物或其溶剂化物以及下文描述的其任何药物组合物在制备用于治疗包括由葡萄球菌和/或链球菌引起的感染在内的细菌感染的药物中的应用。
因此，本发明在另一个方面提供了治疗患有包括由葡萄球菌和/或链球菌引起的感染在内的细菌感染或处于其危险中的患者的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的本发明化合物或药物组合物。
尽管不希望受任何理论的束缚，但是据教导本发明化合物的活性在于抑制F1F0ATP合成酶，特别是抑制F1F0ATP合成酶的F0复合物，更特别是抑制F1F0ATP合成酶的F0复合物的亚基c，导致通过耗尽细菌细胞的ATP水平来杀死该细菌。因此，特别是，本发明化合物对依赖F1F0ATP合成酶的适当功能而存活的细胞具有活性。
可通过本发明化合物治疗的细菌感染包括例如中枢神经系统感染，外耳感染，中耳感染例如急性耳炎，颅窦感染，眼睛感染，口腔感染例如牙齿、牙龈和粘膜感染，上呼吸道感染，下呼吸道感染，泌尿生殖器感染，肠胃感染，妇科感染，败血症，骨头和关节感染，皮肤和皮肤结构感染，细菌性心内膜炎，烧伤，手术的抗菌预防和免疫抑制患者例如接受癌症化疗的患者或器官移植患者的抗菌预防。
当在上文或在下文中使用时，可治疗细菌性感染的化合物意为该化合物可治疗一种或多种细菌菌株的感染。
本发明还涉及组合物，所述组合物包含可药用载体和作为活性成分的治疗有效量的本发明化合物。本发明化合物可被配制成用于给药目的的不同药物形式。作为适当组合物，可提及的是全身给药药物通常所采用的所有组合物。为制备本发明药物组合物，将有效量的特定化合物(任选以盐形式)作为活性成分与可药用载体充分组合，根据给药所需的制剂形式，所述载体可呈多种形式。这些药物组合物宜为特别是适合口服给药或胃肠外注射的单一剂型。例如，在制备口服剂型的组合物时，在口服液体制剂如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液剂的情况下，可以采用任何常用的药物介质，如水、乙二醇、油、醇等；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，采用固体载体例如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于给药方便，片剂和胶囊剂代表最有利的口服单位剂型，在这种情况下显然采用固体药物载体。对于胃肠外用组合物，载体通常包括至少占大部分的无菌水，尽管可包括其他成分，例如以帮助溶解。例如可制备可注射溶液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可制备可注射悬浮液，在这种情况下可采用适当的液体载体、悬浮剂等。也包括设计成在使用之前不久转化为液体形式制剂的固体形式制剂。
根据给药方式，所述药物组合物优选包含0.05-99％重量，更优选0.1-70％重量，甚至更优选0.1-50％重量的活性成分，以及1-99.95％重量，更优选30-99.9％重量，甚至更优选50-99.9％重量的可药用载体，所有百分比均基于组合物总重量计。
所述药物组合物可另外包含各种本领域公知的其他组分，例如润滑剂、稳定剂、缓冲剂、乳化剂、粘度调节剂、表面活性剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
为了便于给药和剂量的均匀性，特别优选将上述药物组合物配制为单位剂型。用于本文的单位剂型是指适合作为单一剂量的物理离散单位，各单位包含与所需药用载体混合的经计算可产生所需治疗效应的预定量活性成分。这样的单位剂型的实例是片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、散剂包(powder packets)、糯米纸囊剂、栓剂、注射溶液或悬浮液等，及其分隔的多剂量形式(segregated multilples)。本发明化合物的日剂量当然随所用的化合物、给药方式、所需治疗和所确证的分枝杆菌疾病而变化。不过一般来说，当以不超过1克的日剂量给予本发明化合物，例如在10-50mg/kg体重范围内时，会获得满意的结果。
因为式(Ia)或式(Ib)化合物是抗细菌感染的活性成分，所以本发明化合物可与其他抗菌剂组合，以有效对抗细菌感染。
因此，本发明还涉及(a)本发明化合物与(b)一种或多种其他抗菌剂的组合。
本发明也涉及用做药物的(a)本发明化合物与(b)一种或多种其他抗菌剂的组合。
本发明还涉及如上面所定义的组合或药物组合物在治疗细菌感染中的用途。
本发明还包括包含可药用载体和作为活性成分的治疗有效量的(a)本发明化合物和(b)一种或多种其他抗菌剂的药物组合物。
当联合给予时，(a)本发明化合物与(b)其他抗菌剂的重量比可由本领域技术人员确定。所述比率和精确的给药剂量以及给药频率取决于特定的本发明化合物和所用的其他抗菌剂、待治疗的具体病症、待治疗病症的严重性、特定患者的年龄、体重、性别、饮食、给药时间和一般体格状况、给药方式以及个体可采用的其他治疗，其为本领域技术人员所熟知。此外，显然有效日剂量可视待治疗个体的反应和/或视处分医师对本发明化合物的评估来减少或增加。本发明式(Ia)或(Ib)化合物与另一种抗菌剂的特定重量比可在1/10至10/1，更特别是1/5至5/1，甚至更特别是1/3至3/1的范围内。
本发明化合物和一种或多种其他抗菌剂可组合成单一制剂，或其可调配成分开的制剂，以便其可同时、分别或顺序给药。因此，本发明还涉及作为组合制剂用于同时、分别或顺序用于治疗细菌感染的产品，所述产品含有(a)本发明化合物和(b)一种或多种其他抗菌剂。
可与式(Ia)或式(Ib)化合物联合使用的其他抗菌剂为本领域已知的抗菌剂。其他抗菌剂包括β-内酰氨类的抗生素，例如天然青霉素类、半合成青霉素类、天然头孢菌素类、半合成头孢菌素类、头霉素类、1-氧杂头孢烯类、克拉维酸类、青霉烯类、碳青霉烯类、诺卡杀菌素类、单菌霉素类；四环素类、脱水四环素类、蒽环霉素类；氨基葡糖苷类；核苷类，例如N-核苷类、C-核苷类、碳环核苷类、杀稻瘟菌素S；大环内酯类，例如12元环大环内酯类、14元环大环内酯类、16元环大环内酯类；安莎霉素类；肽类，例如博来霉素类、短杆菌肽类、多粘菌素类、杆菌肽类、含有内酯键的大环肽抗生素、抗霉素类(antinomycins)、安福霉素、卷曲霉素、司他霉素、恩拉霉素类、米卡霉素、新制癌菌素、涂链霉素、紫霉素、维吉霉素；环己酰亚胺；环丝氨酸；变曲霉素；肉瘤霉素A；新生霉素；灰黄霉素；氯霉素；丝裂霉素类；夫马洁林；莫能菌素类(monensins)；吡咯尼群；磷霉素；夫西地酸；D-(对羟基苯基)甘氨酸；D-苯基甘氨酸；烯二炔类。
可与本发明式(Ia)或式(Ib)化合物联合使用的特定抗生素为例如苄基青霉素(钾、普鲁卡因、苄星)、苯氧基甲基青霉素(钾)、苯乙基青霉素钾、丙匹西林、羧苄青霉素(二钠、苯基钠、茚满基钠)、磺苄西林、替卡西林二钠、甲氧西林钠、苯唑西林钠、邻氯唑西林钠、双氯西林、氟氯西林、氨苄西林、美洛西林、哌拉西林钠、阿莫西林、环己西林、海他西林(hectacillin)、舒巴坦钠、盐酸酞氨西林、盐酸巴氨西林、匹美西林、头孢氨苄、头孢克洛、头孢来星、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢沙定、头孢匹林钠、头孢噻吩钠、头孢乙腈(cephacetrile)钠、头孢磺啶钠、头孢噻啶、头孢曲秦、头孢哌酮钠、头孢孟多、盐酸头孢替安、头孢唑啉钠、头孢唑肟钠、头孢噻肟钠、盐酸头孢甲肟、头孢呋辛、头孢曲松钠、头孢他啶、头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦(cefatetan)、拉氧头孢、克拉维酸、亚胺培南、氨曲南、四环素、盐酸金霉素、地美环素、土霉素、美他环素、多西环素、罗利环素、米诺环素、盐酸柔红霉素、多柔比星、阿柔比星、硫酸卡那霉素、卡那霉素B、妥布霉素、硫酸庆大霉素、地贝卡星、阿米卡星、小诺米星、核糖霉素、硫酸新霉素、硫酸巴龙霉素、硫酸链霉素、二氢链霉素(dihydrostrepomycin)、越霉素A、潮霉素B、安普霉素、西索米星、硫酸奈替米星、盐酸大观霉素、硫酸阿司米星、有效霉素(validamycin)、春雷霉素、多氧菌素、保米霉素S、红霉素、依托红霉素、磷酸竹桃霉素、醋竹桃霉素、吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、泰洛星、伊维菌素、麦迪霉素、硫酸博来霉素、硫酸培洛霉素、短杆菌肽S、多粘菌素B、枯草菌素类、硫酸多粘菌素、粘杆菌素甲磺酸钠、恩拉毒素、米卡霉素、维吉尼霉素、硫酸卷曲霉素、紫霉素、恩维霉素、万古霉素、放线菌素D、新制癌菌素、倍司他汀、胃酶抑素、莫能霉素、拉沙洛西、沙利霉素、两性霉素B、制霉菌素、那他霉素、曲古霉素、普卡霉素、林可霉素、克林霉素、棕榈酸盐酸克林霉素、黄霉素(flavophospholipol)、环丝氨酸、培西洛星、灰黄霉素、氯霉素、棕榈酸氯霉素、丝裂霉素类C、硝吡咯菌素、磷霉素、夫西地酸、二环霉素、硫姆林、西卡宁。
可与本发明式(Ia)或(Ib)化合物联合使用的其他分枝杆菌药物为例如利福平(＝利肺宁)；异烟肼；吡嗪酰胺；阿米卡星；乙硫异烟胺；乙胺丁醇；链霉素；对氨基水杨酸；环丝氨酸；卷曲霉素；卡那霉素；氨硫脲；PA-824；喹啉类/氟喹啉类例如莫氟沙星(moxifloxacin)、格氟沙星(gatifloxacin)、氧氟沙星、环丙沙星、司帕沙星；大环内酯类例如克拉霉素、氯法齐明、阿莫西林与克拉维酸；利福霉素类；利福布汀、利福喷丁；WO2004/011436中所公开的化合物。
一般制备
本发明化合物通常可通过连续步骤制备，每一所述步骤是本领域技术人员已知的。
尤其是，式(Ia)或(Ib)化合物可以按照反应方案(1)，通过将式(Ia)或(Ib)的中间体与式(III)中间体反应来制备：
反应方案1
使用在适宜的碱(例如2，2，6，6-四甲基哌啶或二异丙基胺)和适宜的溶剂(例如四氢呋喃)的混合物中的nBuLi，其中所有变量如式(Ia)或(Ib)中所定义。搅拌可以提高反应速度。反应可以在-20至-70℃之间的温度合宜地进行。
式(Ia)或(Ib)化合物也可以通过使式(IV-a)或(IV-b)的中间体(其中W2代表适宜的离去基团，例如卤素，例如氯或溴)与适宜的伯胺或仲胺HNR4R5反应来制备。
Figure A20078004540500332
本领域技术人员已知可尝试使用适当温度、稀释以及反应时间，以最优化上述反应，得到所需化合物。
式(Ia)或(Ib)化合物还可以通过依据本领域已知的基团转化反应将式(Ia)或(Ib)化合物彼此转化来制得。
可通过本领域已知用于将三价氮转化成其N-氧化物形式的方法，将式(Ia)与(Ib)化合物转化成相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常是通过将式(Ia)或(Ib)原料与适当有机或无机过氧化物反应来进行。适当的无机过氧化物包括例如过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包括过氧酸类，例如过氧苯甲酸或被卤素取代的过氧苯甲酸，例如3-氯过氧苯甲酸，过氧链烷酸例如过氧乙酸，烷基氢过氧化物例如叔丁基过氧化氢。合适溶剂为例如水，低级醇例如乙醇等，烃例如甲苯，酮例如2-丁酮，卤代烃例如二氯甲烷，以及这些溶剂的混合物。
通过在适宜的催化剂(例如Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4)存在下，在适宜的碱(例如K3PO4or Na2CO3)存在下，和适宜的溶剂(甲苯，醇例如甲醇或1，2-二甲氧基乙醇(DME))存在下，分别与芳基-B(OH)2和Het-B(OH)2反应，可以将其中R1代表卤素(例如溴)的式(Ia)或(Ib)化合物转化为其中R1代表芳基或Het的式(Ia)或(Ib)化合物。
同样，通过在适宜的催化剂(例如Pd(PPh3)4)存在下，在适宜的溶剂(例如甲苯或1，2-二甲氧基乙烷(DME))存在下，用适宜的烷基化剂(例如CH3B(OH)2或(CH3)4Sn)处理，可以将其中R1是卤素(例如溴)的式(Ia)或(Ib)化合物转化为其中R1是烷基(例如甲基)的式(Ia)或(Ib)化合物。
通过在适宜的催化剂(例如披钯碳)存在下，在适宜的溶剂(例如醇例如甲醇)存在下与by reaction with HCOONH4反应，可以就其中R1是卤素(尤其溴)的式(Ia)或(Ib)化合物转化为其中R1是氢的式(Ia)或(Ib)化合物。可以使用同样的反应条件，将其中R4是苄基的式(Ia)或(Ib)化合物转化为其中R4是氢的式(Ia)或(Ib)化合物。
通过在nBuLi和适宜的溶剂(例如四氢呋喃)存在下与N，N-二甲基甲酰胺反应，可以将其中R1是卤素(尤其溴)的式(Ia)或(Ib)化合物转化为其中R1是甲酰基的式(Ia)或(Ib)化合物。然后通过在适宜的溶剂(例如醇例如甲醇和四氢呋喃)存在下与适宜的还原剂(例如NaBH4)反应，可以将这些化合物进一步转化为其中R1是-CH2-OH的式(Ia)或(Ib)化合物。
可以在适宜的催化剂(例如Pd(PPh3)4)存在下，在适宜的溶剂(N，N-二甲基甲酰胺)存在下，通过将其中R1是卤素(例如溴等)的式(Ia)或(Ib)化合物与三丁基(C2-6链烯基)锡(例如三丁基(乙烯基)锡)反应，来制备其中R1代表C2-6链烯基的式(Ia)或(Ib)化合物。本反应优选在高温下进行。
在适宜的催化剂(例如三(二亚苄基丙酮)钯)、适宜的配体(例如2-(二叔丁基膦)联苯基)、适宜的碱(例如丁氧金属)和适宜的溶剂(例如甲苯)存在下，通过与R5aR4aNH反应，可以由其中R1是卤素的式(Ia)或(Ib)化合物制备其中R1代表R5aR4aN-的式(Ia)或(Ib)化合物。
通过在适宜的溶剂(例如吡啶)存在下与羟基胺盐酸盐或C1-6烷氧基胺盐酸盐反应，可以由其中R1是甲酰基的式(Ia)或(Ib)化合物制备其中R1代表-C＝N-OR11的式(Ia)或(Ib)化合物。
通过在H2、适宜的催化剂(例如披钯碳)和适宜的溶剂(例如NH3/醇例如NH3/甲醇)存在下还原，可以由其中R1是甲酰基的式(Ia)或(Ib)化合物制备其中R1代表-CH2-NH2的式(Ia)或(Ib)化合物。通过在氰基硼氢化钠、乙酸和适宜的溶剂(例如乙腈)存在下与适宜的醛或酮试剂(例如低聚甲醛或甲醛)反应，可以将其中R1代表-CH2-NH2的式(Ia)或(Ib)化合物转化为其中R1代表-CH2-N(C1-6烷基)2的式(Ia)或(Ib)化合物。
通过将其中R1是甲酰基的式(Ia)或(Ib)化合物，在适宜的还原剂(例如BH3CN)、适宜的溶剂(例如乙腈和四氢呋喃)和适宜的酸(例如乙酸)存在下，与式R5aR4aN-H的适宜试剂进行反应，可以制备其中R1代表R5aR4aN-CH2-的式(Ia)或(Ib)化合物。
可以通过将其中R1是羧基的式(Ia)或(Ib)化合物，在适宜的溶剂(例如甲苯)存在下，与适宜的叠氮化物(例如二苯基磷酰基叠氮(DPPA))和适宜的碱(例如三乙胺)反应，制备其中R1代表氨基的式(Ia)或(Ib)化合物。将获得的产物进行Curtius反应，并且通过加入三甲基甲硅烷基乙醇，形成氨基甲酸酯中间体。在下一步骤中，将该中间体与四丁基溴化铵(TBAB)在适宜的溶剂(例如四氢呋喃)中反应，获得氨基衍生物。
可以通过使其中R1是羧基的式(Ia)或(Ib)化合物与适宜的胺、适宜的偶联剂(例如羟基苯并三唑)、适宜的活化剂(例如1，1’-羰基二咪唑或N，N’-二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、适宜的碱(例如三乙胺)和适宜的溶剂(例如四氢呋喃和二氯甲烷)反应，制备其中R1代表氨基羰基、单或二(烷基)氨基羰基或R5aR4aN-C(＝O)-的式(Ia)或(Ib)化合物。
可以在第一步骤(a)使其中R1是卤素(例如溴等)的式(Ia)或(Ib)化合物，在nBuLi和适宜的溶剂(例如四氢呋喃)存在下，与适宜的芳基甲醛反应，来制备其中R1代表芳基羰基的式(Ia)或(Ib)化合物。本反应优选在低温(例如-70℃)下进行。在步骤(b)中，将在步骤(a)中获得的产物，在适宜的溶剂(例如二氯甲烷)存在下，用适宜的氧化剂(例如氧化镁)氧化。
可以通过在适宜的碱(例如三乙胺)和适宜的溶剂(例如二氯甲烷)存在下与适宜的酰氯(乙酰氯)反应，由相应的其中环部分未被取代的化合物，制备其中R4和R5代表环部分被烷基羰基取代的式(Ia)或(Ib)化合物。
可以通过在适宜的催化剂(例如披钯碳)和适宜的溶剂(例如醇例如甲醇)存在下与甲酸铵反应，由相应的其中环部分被芳基烷基取代的化合物，制备其中R4和R5代表未被取代的环部分的式(Ia)或(Ib)化合物。
通过在适宜的酸(例如盐酸)和适宜的溶剂(例如二噁烷)存在下进行水解，可以将其中R2代表甲氧基的式(Ia)化合物转化为相应的其中R8是氢且R9氧代基的式(Ib)化合物。
其中R4和R5与其所连接的氮一起形成1，1-二氧化-硫代吗啉基的式(Ia)或(Ib)化合物可由相应的硫代吗啉衍生物通过与适当有机或无机过氧化物反应而制得。适当的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属过氧化物或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包括过氧酸例如过氧苯甲酸或卤素取代的过氧苯甲酸，例如3-氯过氧苯甲酸，过氧链烷酸例如过氧乙酸，烷基氢过氧化物例如叔丁基过氧化氢。适当溶剂为例如水，低级醇例如乙醇等，烃例如甲苯，酮例如2-丁酮，卤代烃例如二氯甲烷，和这些溶剂的混合物。
也可以通过在适宜的溶剂(例如丙酮)存在下与适宜的季铵化剂反应，将式(Ia)或(Ib)化合物转化为季胺，所述季铵化剂例如任选取代的C1-6烷基卤、芳基C1-6烷基卤、C1-6烷基羰基卤、芳基羰基卤、Het1C1-6烷基卤或Het1羰基卤，例如甲基碘或苄基碘，其中Het1代表呋喃基或噻吩基；或选自下列的二环杂环：苯并呋喃基或苯并噻吩基；每一单环或二环杂环可以任选被1、2或3个取代基取代，每一取代基独立地选自卤素、C1-6烷基和芳基。所述季胺由下式表示，其中R10代表C1-6烷基、C1-6烷基羰基、芳基C1-6烷基、芳基羰基、Het1C1-6烷基或Het1羰基，并且其中A-代表可药用抗衡离子，例如碘化物。
Figure A20078004540500371
显然在前述和下面下述中，可以将反应产物从反应介质中分离出来，并且如果需要，按照本领域已知的方法(例如萃取、结晶和色谱法)进一步纯化。还显而易见，通过已知技术(尤其制备色谱法例如制备HPLC、手性色谱法)，可以将以一种以上对映体形式存在的反应产物从其混合物中分离出来。也可以通过超临界流体色谱法(SCF)来获得单独的非对映体和单体的对映体。
其中R8是氢的式(IIa)中间体或式(IIb)中间体，所述中间体由式(IIa-1)、(IIa-2)、(IIa-3)、(IIa-4)或(IIb-1)代表，可以按照以下反应方案(2)制备
反应方案2
其中所有变量如式(Ia)中所定义。反应方案(2)包括步骤(a)，其中使适当取代的苯胺，在适宜的碱(例如吡啶或三乙胺)和适宜的反应惰性溶剂(例如二氯甲烷或二氯乙烷)存在下，与3-苯基-2-丙烯酰氯反应。该反应可以方便地在低温(例如5℃)下进行。在下一步骤(b)中，可以将步骤(a)中获得的加合物在AlCl3和氯苯存在下结晶。在下一步骤(c)中，将步骤(b)中获得的产物与磷酰氯(POCl3)反应。该反应可以方便地在室温和回流温度之间进行。在下一步骤(d-1)中，具体的R2-基团，其中R2是例如C1-6烷氧基，通过将步骤(c)中获得的中间体化合物在适宜的溶剂(例如HO-C1-6烷基)存在下与-O-C1-6烷基反应。通过在适宜的溶剂(例如醇例如乙醇或醇/水混合物)存在下，任选在适宜的碱(例如KOH)存在下与S＝C(NH2)2反应(参见步骤(d-2))，然后在适宜的碱例如K2CO3和适宜的溶剂例如2-丙酮存在下与C1-6烷基-I反应(参见步骤(e))，也可以将步骤(c)中获得的中间体转化为其中R2是例如C1-6烷硫基的中间体。通过在适宜的碱(例如碳酸钾)和适宜的溶剂例如(乙腈)存在下与NH(R2a)(烷基)的适宜的盐反应，可以将步骤(c)中获得的中间体转化为其中R2是-N(R2a)(烷基)其中R2a是氢的中间体(步骤(d-3))。还可以通过以下方法将在步骤(c)中获得的中间体转化成其中R2为任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基C1-6烷氧基的中间体，所述R2由R2b代表：与任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基OH，在NaH与合适溶剂例如四氢呋喃存在下反应(步骤(d-4))。
可以按照下述反应方案(3)制备式(IIb)尤其(IIb-1)或(IIb-2))中间体。
反应方案3
反应方案(3)包括步骤(a)，其中通过与适宜的酸(例如盐酸)反应，可以将喹啉部分(参见反应方案2的步骤(c))转化为喹啉酮部分。在下一步骤(b)中，通过在适宜的碱(例如NaOH或苄基三乙基氯化铵)、适宜的溶剂(例如四氢呋喃)存在下，使步骤(a)中获得的中间体与适宜的烷基化剂(例如烷基碘例如甲基碘)反应，来引入R8取代基。
可以按照下述反应(4)来制备其中R8和R9一起形成基团-CH＝CH-N＝的式(IIb)中间体，所述中间体由式(IIb-3)表示。
反应方案4
Figure A20078004540500401
反应方案(4)包括步骤(a)，其中使中间体与NH2-CH2-CH(OCH3)2反应。在下一步骤(b)，通过在适宜的溶剂(例如二甲苯)存在下与乙酸反应，形成稠合咪唑基部分。
式(III)中间体是既可以从市场上买到也可以按照本领域已知的常规反应过程制备的化合物。例如，可以按照下述反应方案(5)来制备式(III)中间体：
反应方案5
Figure A20078004540500402
反应方案(5)包括步骤(a)，其中使R3，尤其适当取代的芳基，更尤其萘基或适当取代的苯基，在适宜的Lewis酸(例如AlCl3、FeCl3，、SnCl4、TiCl4或ZnCl2)和适宜的反应惰性溶剂(例如二氯甲烷或二氯乙烷)存在下通过Friedel-Craft反应，与适宜的酰氯(例如3-氯丙酰氯或4-氯丁酰氯)反应。反应可以方便地在室温和回流温度之间进行。在下一步骤(b)，通过将步骤(a)中获得的中间体与伯胺或叔胺(HNR4R5)反应引入氨基基团(-NR4R5)。
也可以按照下述反应方案(6)来制备式(III)中间体：
反应方案6
Figure A20078004540500411
反应方案(6)包括步骤(a)，其中将R3-C(＝O)-H，例如适当取代的芳基甲醛，更尤其适当取代的苯基或萘基甲醛，在Grignard试剂和适宜的溶剂(例如乙醚、四氢呋喃)存在下，与适当的中间体化合物(例如1-溴-4-氯丁烷)反应。反应可以合宜地在低温(例如5℃)下进行。在下一步骤(b)，在琼斯试剂存在下在适宜的溶剂(例如丙酮)中进行氧化反应。在下一步骤(c)，通过在适宜的溶剂(例如乙腈)和适宜的碱(例如K2CO3)存在下，将步骤(b)中获得的中间体与伯胺或仲胺HNR4R5反应，引入氨基基团(-NR4R5)。
或者，可以按照下述反应方案(7)制备式(III)中间体：
反应方案7
Figure A20078004540500412
反应方案(7)包括步骤(a)，其中例如将适宜的酸在1，1’-羰基二咪唑和适宜的溶剂(例如CH2Cl2)存在下与NH(CH3)(OCH3)反应。在下一步骤(b)，将步骤(a)中获得的中间体在适宜的溶剂(例如四氢呋喃)存在下与适宜的Grignard试剂(例如4-氯丁基溴化镁)反应。在下一步骤(c)，通过在适宜的溶剂(例如乙腈)和适宜的碱例如(K2CO3)存在下将步骤(b)中获得的中间体与伯胺或仲胺HNR4R5反应，引入氨基基团(-NR4R5)。
或者，其中q是1的式(III)中间体，所述中间体由式(III-a)表示，可以按照下述反应方案(8)制备：
反应方案8
Figure A20078004540500421
反应方案(8)其中将适宜的R3的乙酰基衍生物(例如乙酰基环己烷)在适宜的酸(例如盐酸)和适宜的溶剂(例如醇例如乙醇)存在下与低聚甲醛和适宜的伯胺或仲胺HNR4R5(优选以其盐的形式)反应的包括步骤。
其中R3代表R3a’-CH2-CH2-的式(III)中间体(其可为其中R3代表烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、Het-烷基、Het-O-烷基或Het-烷基-O-烷基，且R3a’与R3的定义相同，但与分子其余部分连接的烷基链中少两个碳原子，且其中q代表1的式(III)中间体，该中间体以式(III-b)代表)，可根据下列反应方案(9)制备：
反应方案9
Figure A20078004540500422
反应方案(9)包括步骤(a)，其中将适宜的醛在适宜的碱(例如氢化钠)的存在下与丙酮反应。在下一步骤(b)，将步骤(a)中获得的产物，在CH2(＝O)、适宜的酸(例如盐酸等)和适宜的溶剂(例如醇例如乙醇)存在下，与伯胺或仲胺HNR4R5反应。在下一步骤(c)，将步骤(b)中获得的产物在适宜的催化剂(例如披钯碳)和适宜的溶剂(例如水和醇例如乙醇)存在下氢化(H2)。
通过在适宜的碱(例如磷酸钾)、适宜的催化剂(例如乙酸钯)、适宜的配体(例如2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯基)和适宜的溶剂(例如甲苯)存在下与芳基硼酸反应，可以将其中R3代表卤素取代的苯基的式(III)中间体转化为其中R3代表被芳基启动的苯基的式(III)中间体。
通过在适宜的碱(例如三乙胺)、适宜的催化剂(例如乙酸钯)、适宜的配体(例如三邻甲苯基膦)和适宜的溶剂(例如DMF)存在下与适宜的C2-6烯烃(例如苯乙烯)反应，可以其中R3代表卤素取代的苯基的式(III)中间体转化为其中R3代表任选被苯基取代的C2-6链烯基取代的苯基的式(III)中间体。
如果在上述反应方案中，适宜的胺HNR4R5代表取代的2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基，那么所述胺可以按照反应方案(10)来制备：
反应方案10
Figure A20078004540500431
反应方案(10)包括步骤：在适宜的碱(例如K2CO3、NaHCO3或三乙胺)、适宜的相转移试剂(例如四正丁基氯化铵)、适宜的溶剂(例如乙腈)和任选KI(以提高反应速度)的存在下，将适当保护的2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基，其中P代表例如叔丁基氧基羰基，与适当的式W-R’试剂反应，其中W代表适当的离去基团，例如卤素，例如溴等，并且其中R’代表被引入的取代基。在下一步骤(b)，通过在适宜的溶剂(例如二氯甲烷)存在下与适宜的酸(例如三氟乙酸)反应，除去保护基。
可以按照反应方案(11)来制备式(IV-a)中间体：
反应方案11
Figure A20078004540500432
在反应方案(11)中，将式(II-a)中间体在n-BuLi在适宜的溶剂(例如四氢呋喃)中的溶液和适宜的碱(例如二异丙基胺)存在下与式(V)中间体反应(其合成查阅反应方案5、6和7)。搅拌可以提高反应速度。反应可以在合宜地在-20和-70℃之间的温度进行。
可以相应地制备式(IV-b)中间体。
以下实施例举例说明本发明而不是限制。
试验部分
有些化合物或中间体的立构碳原子的绝对立体化学构型或双键的构型并未经实验确定。在那些情况下，首先分离出来的立体化学异构体形式定为“A”，第二个则为“B”，并未参照真正的立体化学构型。然而，所述“A”与“B”异构形式可由本领域技术人员，通过本领域已知方法，例如X-射线衍射明确地确定。在某些情况下，当最终化合物或中间体以特定的立体异构体(例如对映体)表示时，其可转化成另一种最终化合物/中间体，后者可以继承前者的立体化学构型(A，B)的指定。
下文“THF”意指指四氢呋喃。
A.制备中间体化合物
实施例A1
a.制备中间体1
Figure A20078004540500441
将6-溴-2-氯喹啉(11.56g，0.048mol)和在CH3OH中的甲醇钠30％(45.4ml，0.238mol)在CH3OH(159ml)中的溶液于80℃搅拌16小时。将混合物冷却并倒入冰水中。有机层用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并将溶剂蒸发。产率：11.38g中间体1(99％)。
实施例A2
a-1.制备中间体2a和2b
中间体2a             中间体2b
把5-氯戊酰氯(0.156mol)于0℃滴加到在CH2Cl2(100ml)中的AlCl3(0.172mol)内。滴加萘(0.156mol)在CH2Cl2(100ml)中的溶液。使混合物达到室温，搅拌2小时，倒在冰上，并用CH2Cl2萃取。有机层用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。残余物(39.2g)通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/环己烷40/60；20-45μm)。收集两个级分并将溶剂蒸发。产率：20g中间体2a(5-氯-1-(1-萘基)戊-1-酮)和12g中间体2b(5-氯-1-(2-萘基)戊-1-酮)。
a-2.制备中间体4
Figure A20078004540500452
中间体4[77972-86-2]是按照与中间体2a(A2.a-1)同样的方法制备的。
a-3.制备中间体5
Figure A20078004540500453
中间体5是按照与中间体2同样的方法制备的。(A2.a-1).
b-1.制备中间体3
Figure A20078004540500461
将中间体2a(0.0203mol)、N-甲基甲胺(0.0243mol)和K2CO3(0.0486mol)在CH3CN(100ml)中的混合物于80℃搅拌小时。然后加入过量N-甲基甲胺(1.2当量)和K2CO3(3.4g)。该混合物于80℃搅拌过夜，倒在冰上并用CH2Cl2萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。残余物(5.31g)通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1；35-70μm)。收集纯净级分并将溶剂蒸发。产率：3.16g中间体3.(WO2004/011436中也报道了合成这种中间体的一般方法)。
b-2.制备中间体6
Figure A20078004540500462
按照与中间体3(A2.b-1)类似的方法，但是从中间体4开始，制得中间体6[77252-96-1]。
b-3.制备中间体7
Figure A20078004540500463
按照与中间体3(A2.b-1)类似的方法，但是从中间体5开始，制得中间体7。
B.制备最终化合物
实施例B1
制备化合物1
Figure A20078004540500471
化合物1
把在己烷(3ml，0.0074mol)中的nBuLi 2.5M于-20℃在N2下缓慢加到2，2，6，6-四甲基哌啶(1.16ml，0.0068mol)在THF(25ml)中的溶液内。将混合物于-20℃搅拌30分钟，然后冷却至-70℃。缓慢加入中间体1(1.48g，0.0062mol)在THF(19ml)中的溶液。将混合物于-70℃搅拌2小时。缓慢加入中间体6(1.5g，0.0062mol)在THF(19ml)中的溶液。将混合物于-70℃搅拌3小时，于-40℃用水水解3小时，并用EtOAc萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(SiO2 15-40μm，洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH：从98/2至90/10)。收集纯净级分并将溶剂蒸发。产率：0.61g化合物1(20％)。
从中间体1和中间体3开始，按照与化合物1同样的方法，制得化合物2。产率：21％。
从中间体1和中间体7开始，按照与化合物1同样的方法，制得化合物3。产率：24％。
实施例B2
制备化合物4
化合物4
将化合物1(0.2g，0.00040mol)、苯基硼酸(0.073g，0.00063mol)和四(三苯基膦)钯(0.046g，0.00004mol)在1，2-二甲氧基乙烷(1.5ml)、CH3OH(1ml)和2M Na2CO3溶液(0.3ml)中的溶液于120℃在微波中搅拌10分钟。然后把混合物冷却至室温，倒入水中并用CH2Cl2萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(SiO2 15-40μm，洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH：从98/2至90/10)。收集纯净级分并将溶剂蒸发。产物从乙醚中结晶。产率：0.053g化合物4(28％)。
从化合物2和苯基硼酸开始，按照与化合物4同样的方法，制得化合物5。产率：46％。
从化合物3和苯基硼酸开始，按照与化合物4同样的方法，制得化合物6。产率：56％。
从化合物1和2-甲氧基苯基硼酸开始，按照与化合物4同样的方法，制得化合物7。产率：26％。
从化合物2和2-甲氧基苯基硼酸开始，按照与化合物4同样的方法，制得化合物8。产率：34％。
从化合物3和2-甲氧基苯基硼酸开始，按照与化合物4同样的方法，制得化合物9。产率：90％。
从化合物1和3-呋喃基硼酸开始，按照与化合物4同样的方法，制得化合物10。产率：45％。
从化合物2和3-呋喃基硼酸开始，按照与化合物4同样的方法，制得化合物11。产率：100％。
从化合物3和3-呋喃基硼酸开始，按照与化合物4同样的方法，制得化合物12。产率：42％。
从化合物1和2-噻吩基硼酸开始，按照与化合物4同样的方法，制得化合物13。产率：43％。
从化合物2和2-噻吩基硼酸开始，按照与化合物4同样的方法，制得化合物14。产率：39％。
从化合物3和2-噻吩基硼酸开始，按照与化合物4同样的方法，制得化合物15。产率：24％。
从化合物1和(3-吡啶基)硼酸开始，按照与化合物4同样的方法，制得化合物16。产率：41％。
从化合物2和(3-吡啶基)硼酸开始，按照与化合物4同样的方法，制得化合物17。产率：37％。
从化合物3和(3-吡啶基)硼酸开始，按照与化合物4同样的方法，制得化合物18。产率：50％。
从化合物1和2-苯并呋喃基-硼酸开始，按照与化合物4同样的方法，制得化合物19。产率：72％。
从化合物3和2-苯并呋喃基-硼酸开始，按照与化合物4同样的方法，制得化合物20。产率：49％。
表1中列出了按照一种上述方法制备的本发明式(Ia)化合物(Ex.nr.)。
Figure A20078004540500501
Figure A20078004540500502
Figure A20078004540500511
C.分析方法
LCMS
某些化合物的质量是用LCMS记录的(液相色谱质谱法)。所用方法描述如下。
一般方法
HPLC测定法系采用Alliance HT 2795(Waters)系统进行，其包括附脱气机的四元泵、自动取样器、二极排列检测器(DAD)与下列各方法所指定的柱。该柱保持在30℃的温度下。流出柱的级份则分流至MS分光光度计。MS检测器附有电喷洒离子化源。毛细针头电压3kV，源头温度保持在LCT(方法1、3与8采用Waters公司的飞行时间ZsprayTM质谱仪)的100℃，与ZQTM(方法2、4与5采用Waters公司的单纯四极ZsprayTM质谱仪)的3.15kV与110°。采用氮气作为喷雾气体。以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统取得数据。
方法1
除一般方法之外：在YMC-Pack ODS-AQ C18柱(4.6×50mm)上进行反相HPLC，流速2.6ml/min。使用如下梯度洗脱：在7.30分钟内从95％水和5％乙腈变至95％乙腈，并且保持1.20分钟。质谱是通过从100至1000扫描获得的。注射体积为10μl。柱温度为35℃。
方法2
除一般方法之外：用2.6ml/min流速，在YMC-Pack ODS-AQ C18柱(4.6×50mm)上进行反相HPLC。使用如下梯度洗脱：在3.40分钟内从88％水和12％乙腈变至88％乙腈，并且保持1.20分钟。质谱是通过从110至1000扫描获得的。注射体积为10μl。柱温度为35℃。
当化合物是在LCMS方法中给出不同峰的异构体混合物时，在LCMS表中只给出主要成分的保留时间。
表2：LCMS数据：(MH+)，质子化分子态离子(游离碱)，和保留时间(Rt，分钟)
化合物编号   LCMS方法 (MH+) Rt(分钟)
  1   1   479   3.49
  2   1   493   3.65
  3   2   507   2.14
  4   1   477   3.69
  5   2   491   2.30
  6   2   505   2.33
  7   1   507   3.78
  8   2   521   2.24
  9   2   535   2.25
  10   1   467   3.49
  11   1   481   3.7
  12   1   495   3.43
  13   1   483   3.76
  14   2   497   2.27
  15   2   511   2.34
  16   1   478   2.6
  17   1   492   2.65
  18   1   506   2.66
  19   1   517   4.17
  20   1   545   4.36
D.药理学实施例
D.1.测定化合物抗结核分支杆菌的体外方法
在无菌的塑料平底96孔微量滴定板中添加100μl Middlebrook(1x)肉汤培养基。随后，将化合物贮液(10x试验终浓度)以25μl的体积加入到微量滴定板第2列的一系列重复试验孔中，以便评估化合物对细菌生长的作用。用定做的机器人系统(Zymark Corp.Hopkinton，美国麻萨诸塞州)直接在微量滴定板的第2列至第11列进行连续五倍稀释。每进行3次稀释后更换移液管头，以使对高疏水性化合物的移液误差减至最低。每块微量滴定板中包括含接种物(第1列)和不含接种物(第12列)的未处理对照样品。除第12列外，向每列的A排至H排中加入100μl的结核分枝杆菌(H37RV株)(在Middlebrook(1x)肉汤培养基中)，每孔约5000CFU。将相同体积的不加接种物的肉汤培养基加入到第12列的A排至H排。在加湿气氛中(培养箱空气阀打开，连续通风)37℃下将培养物培养7天。培养结束前一天即接种后第6天，将刃天青(1∶5)以20μl的体积加入到所有各孔中，在37℃下再温育微量滴定板24小时。第7天，用荧光测定法对细菌生长进行定量。
于计算机控制的荧光计上(Spectramax Gemini EM，MolecularDevices)，在激发波长530nm与发散波长590nm下读取荧光。依据标准方法计算化合物抑制生长的百分比，并以IC90(μg/ml)表示，其定义为抑制90％细菌生长的浓度。
D.2.测定化合物对耻垢分枝杆菌(M.smegmatis)ATCC607菌株的抗菌活 性的体外方法
在无菌的塑料平底96孔微量滴定板中添加180μl补充有0.25％BSA的无菌去离子水。随后，将化合物贮液(7.8x试验终浓度)以45μl的体积加入到微量滴定板第2列的一系列重复试验孔中，以便评估化合物对细菌生长的作用。用定做的机器人系统(Zymark Corp.Hopkinton，美国麻萨诸塞州)直接在微量滴定板的第2列至第11列进行连续五倍稀释(45μl于180μl中)。每进行3次稀释后更换移液管头，以使对高疏水性化合物的移液误差减至最低。每块微量滴定板中包括含接种物(第1列)和不含接种物(第12列)的未处理对照样品。除第12列外，向每列的A排至H排中加入100μl的细菌接种物(在2.8xMueller-Hinton肉汤培养基中)，每孔约250CFU。将相同体积的不加接种物的肉汤培养基加入到第12列的A排至H排。在加湿的5％CO2气氛中(培养箱空气阀打开，连续通风)37℃下温育培养物48小时。温育结束时即接种后两天，用荧光测定法对细菌生长进行定量。因此将Alamar Blue(10x)以20μl的体积加入到所有各孔中，在50℃下再温育微量滴定板2小时。
于计算机控制的荧光计上(Cytofluor Biosearch)，在激发波长530nm与发散波长590nm(放大(gain)30)下读取荧光。依据标准方法计算化合物抑制生长的百分比，并以IC90(μg/ml)表示，其定义为抑制90％细菌生长的浓度。参见表3。
D.3.用于测定化合物抗各种非分枝杆菌菌株的抗菌活性的体外方法
用于敏感性试验的细菌悬浮液的制备：
用于本研究的细菌在含有100ml Mueller-Hinton肉汤(BectonDickinson-目录号码275730)/无菌去离水的烧瓶中于37℃振荡过夜生长。贮液(0.5ml/管)储存在-70℃直到使用。在微量滴定板中进行细菌滴度测定以检测TCID50，其中TCID50代表在50％的接种培养物中发生细菌生长的稀释度。
一般而言，大约100TCID50的接种物水平用于敏感性试验。
抗菌敏感性试验：IC90测定
微量滴定板测定
将180μl补充有0.25％BSA的无菌去离子水加入无菌的塑料平底96孔微量滴定板中。随后，将化合物贮液(7.8x试验终浓度)以45μl的体积加入到微量滴定板第2列中。直接在微量滴定板的第2列至第11列进行连续五倍稀释(45μl于180μl中)。每块微量滴定板中包括含接种物(第1列)和不含接种物(第12列)的未处理对照样品。除第12列外，向每列的A排至H排中加入100μl的细菌接种物(在2.8xMueller-Hinton肉汤培养基中)，每孔约10-60CFU(取决于细菌类型)。将相同体积的不加接种物的肉汤培养基加入到第12列的A排至H排。在常压(培养箱空气阀打开，连续通风)、37℃下温育培养物24小时。温育结束时即接种后一天，用荧光测定法对细菌生长进行定量。因此，在接种3小时后将20μl体积的刃天青(0.6mg/ml)加到所有孔中，培养板再培养过夜。颜色从蓝色变成粉红色表示细菌生长。在计算机控制的荧光计(Cytofluor，Biosearch)中于530nm激发波长和590nm发射波长下读取荧光值。按照标准方法计算化合物所达到的生长抑制百分率。IC90(以μg/ml表示)的定义为抑制90％细菌生长的浓度。结果显示于表3。
琼脂稀释方法
通过实施依据NCCLS标准*的标准琼脂稀释方法，可测量MIC99值(达到细菌生长99％抑制的最低浓度)，其中所用的培养基包括Mueller-Hinton琼脂。
*临床实验室标准组织。2005。用于好氧生长的细菌的抗菌敏感性测定的稀释方法：核准标准-第6版。
时间杀菌试验(time kill assays)
在时间杀菌试验中，用肉汤微稀释法*可测定化合物的杀菌或抑菌活性。在对金黄色葡萄球菌和抗甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)的时间杀菌试验中，金黄色葡萄球菌和MRSA的起始接种物为106CFU/ml Mueller-Hinton肉汤。抗菌化合物MIC(即在微量滴定板测定中测得的IC90)的0.1至10倍浓度来使用。不含抗菌药物的孔构成培养物生长对照组。含微生物和测试化合物的板在37℃下培养。在培养0、4、24和48小时后取走样品，用于通过在无菌PBS中系列稀释(10-1-10-6)并在Mueller-Hinton琼脂上接种(200μl)来测定存活计数。该板在37℃下培养24小时，测定菌落数目。通过每ml的log10CFU对时间作图，可构建杀菌曲线。杀菌效果通常定义为，与未处理接种物比较，每ml的CFU数目减少3-log10。通过系列稀释并计数用于接种的最高稀释度的菌落除去药物潜在的续存效力(carryover effect)。
*Zurenko，G.E.等人.In vitro activities of U-100592 and U-100766，novel oxazolidinone antibacterial agents.Antimicrob.Agents Chemother.40，839-845(1996).
细胞ATP水平测定
为分析总细胞ATP浓度的变化(用ATP生物荧光试剂盒，Roche)，通过在100ml Mueller-Hinton培养瓶中培养金黄色葡萄球菌(S.aureus)(ATCC29213)贮液的培养物，并在摇床中于37℃下培养24小时(300rpm)来实施测定。测量OD405nm并计算CFU/ml。将培养物稀释到1×106CFU/ml(用于ATP测量的终浓度：每孔1×105CFU/100μl)，以0.1至10倍MIC(即在微量滴定板测定中测得的IC90)的浓度加入测试化合物。以300rpm在37℃将这些培养管培养0、30和60分钟。使用0.6ml来自加盖培养管的细菌悬浮液，将其加到新的2ml的eppendorf管中。加入0.6ml细胞裂解试剂(Roche试剂盒)，以最大速度涡旋振荡，并在室温下温育5分钟。在冰上冷却。让荧光计升温到30℃(带有注射器的Luminoskan Ascent Labsystems)。将100μl相同样品加入到一列(＝6孔)中。用注射器系统将100μl荧光酶试剂加到各孔中。测量1秒钟荧光。
表3：IC90值(μg/ml).
Figure A20078004540500571
STA 29213是指金黄色葡萄球菌(ATCC29213)；SPN 6305是指肺炎链球菌(ATCC6305)；MSM 607是指耻垢分枝杆菌(M.smegmatis)(ATCC607)；ATCC是指美国典型培养物中心(American type tissueculture)。

Claims (23)

1.式(Ia)或(Ib)化合物
Figure A2007800454050002C1
包括其任何立体化学异构体形式，其中
p是等于1、2、3或4的整数；
q是等于0、1、2、3或4的整数；
R1是氢、氰基、甲酰基、羧基、卤素、烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤代烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷硫基烷基、-C＝N-OR11、氨基、单或二(烷基)氨基、氨基烷基、单或二(烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基、单或二(烷基)氨基羰基、芳基烷基、芳基羰基、R5aR4aN烷基、二(芳基)烷基、芳基、R5aR4aN-、R5aR4aN-C(＝O)-或Het；
R2是氢、烷氧基、芳基、芳氧基、羟基、巯基、烷氧基烷氧基、烷硫基、单或二(烷基)氨基、吡咯烷子基或下式所示基团
Figure A2007800454050002C2
，其中Y是CH2、O、S、NH或N-烷基；
R3是烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、芳基-芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基、Het-烷基-O-烷基或
Figure A2007800454050002C3
R4和R5各自独立地是氢；烷基；烷氧基烷基；芳基烷基；Het-烷基；单-或二烷基氨基烷基；二环[2.2.1]庚基；Het；芳基；或-C(＝NH)-NH2；或者
R4和R5与其连接的氮原子一起形成选自下列的基团：吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、4-硫代吗啉代、1，1-二氧化-硫代吗啉基、氮杂环丁烷基、2，3-二氢异吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氢吡啶基、六氢-1H-氮杂基、六氢-1H-1，4-二氮杂基、六氢-1，4-氧氮杂
Figure A2007800454050003C3
基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，每一基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自烷基、卤代烷基、烷基羰基、卤素、芳基烷基、羟基、烷氧基、氨基、单-或二烷基氨基、氨基烷基、单-或二烷基氨基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基、吡啶基、嘧啶基、任选被烷基取代的哌啶基或任选被芳基烷基取代的吡咯烷基；
R4a和R5a与其连接的氮原子一起形成选自下列的基团：吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、4-硫代吗啉代、2，3-二氢异吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氢吡啶基、六氢-1H-氮杂
Figure A2007800454050003C4
基、六氢-1H-1，4-二氮杂基、六氢-1，4-氧氮杂、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，每一基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自烷基、卤代烷基、卤素、芳基烷基、羟基、烷氧基、氨基、单-或二烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；
R7是氢、卤素、烷基、芳基或Het；
R8是氢或烷基；
R9是氧代基；或者
R8和R9一起形成基团-CH＝CH-N＝；
R11是氢或烷基；
芳基是选自下列的碳环：苯基、萘基、苊基或四氢萘基，每一基团任选被1、2或3个取代基取代，每一取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二烷基氨基、烷基、任选被苯基取代的C2-6链烯基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基或单-或二烷基氨基羰基；
Het是选自下列的单环杂环：N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；或选自下列的二环杂环：喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；每一单环和二环杂环任选被1、2或3个取代基取代，每一取代基独立地选自卤素、羟基、烷基或烷氧基；
其N-氧化物、其可药用盐或其溶剂化物。
2.权利要求1的化合物，其中
R3是烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基、Het-烷基-O-烷基或
Figure A2007800454050004C1
R4和R5各自独立地是氢；烷基；烷氧基烷基；芳基烷基；Het-烷基；单-或二烷基氨基烷基；Het；芳基；或-C(＝NH)-NH2；或者
R4和R5与其连接的氮原子一起形成选自下列的基团：吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、4-硫代吗啉代、2，3-二氢异吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氢吡啶基、六氢-1H-氮杂
Figure A2007800454050004C2
、六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure A2007800454050004C3
基、六氢-1，4-氧氮杂
Figure A2007800454050004C4
基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，每一基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自烷基、卤代烷基、烷基羰基、卤素、芳基烷基、羟基、烷氧基、氨基、单-或二烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或任选被芳基烷基取代的吡咯烷基；
芳基是选自下列的碳环：苯基、萘基、苊基或四氢萘基，每一基团任选被1、2或3个取代基取代，每一取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基或单-或二烷基氨基羰基。
3.权利要求1或2的化合物，其中烷基代表C1-6烷基。
4.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是卤素、Het或芳基。
5.权利要求4的化合物，其中R1是卤素。
6.前述权利要求任一项的化合物，其中p等于1。
7.前述权利要求任一项的化合物，其中R2是C1-6烷氧基。
8.前述权利要求任一项的化合物，其中R3是芳基。
9.前述权利要求任一项的化合物，其中q等于2、3或4。
10.前述权利要求任一项的化合物，其中R4和R5代表C1-6烷基。
11.前述权利要求任一项的化合物，其中R7是氢。
12.前述权利要求任一项的化合物，其中所述化合物是式(Ia)化合物。
13.权利要求12的化合物，其中R1是卤素；R2是C1-6烷氧基；R3是芳基；R4和R5是C1-6烷基；R7是氢；q是2、3或4；并且p是1。
14.用作药物的前述权利要求任一项的化合物。
15.用作用于治疗包括分枝杆菌感染在内的细菌感染的药物的权利要求1-13中任一项的化合物。
16.包含可药用载体和作为活性组分的治疗有效量的权利要求1-13中任一项的化合物的药物组合物。
17.权利要求1-13中任一项的化合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的应用。
18.权利要求17的应用，其中所述细菌感染是革兰氏阳性细菌感染。
19.权利要求17的应用，其中所述革兰氏阳性细菌是肺炎链球菌。
20.权利要求17的应用，其中所述革兰氏阳性细菌是金黄色葡萄球菌。
21.制备权利要求1化合物的方法，其特征在于：按照以下反应方案将式(IIa)或(IIb)中间体与式(III)中间体反应
Figure A2007800454050006C1
所述反应使用nBuLi，在合适的碱与合适的溶剂的混合物中进行，其中所有变量均如权利要求1中所定义；
或者，如果需要的话，根据本领域已知的转化将式(Ia)或(Ib)化合物彼此转化，以及如果需要的话，通过用酸处理将式(Ia)或(Ib)化合物进一步转化成治疗活性的无毒酸加成盐，或者通过用碱处理将式(Ia)或(Ib)化合物进一步转化成治疗活性的无毒碱加成盐，或者相反地，通过用碱处理将酸加成盐形式转化成游离碱，或者通过用酸处理将碱加成盐转化成游离酸；以及如果需要的话，制备其立体化学异构体形式、季胺或N-氧化物形式。
22.(a)权利要求1-13中任一项的化合物与(b)一种或多种其他抗菌剂的组合。
23.一种产品，所述产品包含(a)根据权利要求1-13中任一项的化合物与(b)一种或多种其他抗菌剂，所述产品作为组合制剂供同时、分开或顺序用于治疗细菌感染。
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