CN101247811A - 作为抗菌剂的喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明化合物用于制备治疗细菌感染的药物，前提是该细菌感染不是分枝杆菌感染，该化合物为式(Ia)或(Ib)化合物、其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐、其立体化学异构形式、其互变异构形式或其N－氧化物形式，其中R1为氢、卤代、卤代烷基、氰基、羟基、Ar、Het、烷基、烷基氧基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基、Ar－烷基或二(Ar)烷基；p为1、2、3或4；R2为氢、羟基、巯基、烷基氧基、烷基氧基烷基氧基、烷基硫基、单或二(烷基)氨基或具下式的基团；R3为烷基、Ar、Ar－烷基、Het或Het－烷基；q为1、2或3；R4和R5为氢、烷基或苄基；或R4和R5一起并包括其所连接的N可形成一个环；R6为氢、卤代、卤代烷基、羟基、Ar、烷基、烷基氧基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基、Ar－烷基或二(Ar)烷基；或两个相邻的R6基团可一起形成具有式－CH＝CH－CH＝CH－的二价基团；r为1、2、3、4或5；R7为氢、烷基、Ar或Het；R8为氢或烷基；R9为氧代基；或R8与R9一起形成基团－CH＝CH－N＝。

Description

作为抗菌剂的喹啉衍生物
本发明涉及喹啉衍生物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。
对第一线抗生素药剂的抗药性是逐渐浮现的问题。一些重要例子包括了抗青霉素肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、抗万古霉素肠球菌、抗二甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、多重抗药性沙门氏杆菌。
抗生素抗药性的后果是很严重的。由抗药性微生物引起的感染对治疗没有反应，导致长期患病及更大的死亡风险。治疗失败亦导致更长的传染期，此增加了在小区内流动的被感染人数且因此使一般群体暴露在遭受抗药菌株感染的危险当中。医院是全球抗菌剂抗药性问题的重要场所。高度易感病患、密集且长期使用抗菌剂及交叉感染的结合已导致高度抗药性细菌病原体的感染。
抗微生物剂的自行用药是造成抗药性的另一个主要因素。自行服用的抗微生物剂可能是非必要的、经常不适当给药或可能不含有适量的活性药物。
患者对建议治疗的依从性是另一个主要问题。患者忘了服药、在他们开始感觉健康状况有所好转时中断其治疗或可能付不起整个疗程，由此为微生物创造了适应而非被杀死的理想环境。
由于对多种抗生素逐渐浮现的抗药性，医生面临并无有效疗法的感染。该类感染的罹病率、死亡率及财政支出对全世界的卫生保健系统增加更大的负担。
因此，对于治疗细菌感染，尤其是治疗抗药菌株引起的感染的新化合物存在高度的需求。
WO2004/011436公开了具有抗分枝杆菌，尤其是抗结核杆菌(Mycobacterium tuberculosis)活性的取代的喹啉衍生物。这些取代的喹啉衍生物中的一个特殊化合物描述于Science(2005)，307，223-227中。
现在发现WO2004/011436中描述的喹啉衍生物也显示出对抗其它细菌超过对抗分枝杆菌的活性。
因此，本发明涉及一种化合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途，该化合物为式(Ia)或(Ib)化合物：
Figure S2006800310552D00021
其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐、其立体化学异构形式、其互变异构形式或其N-氧化物形式，其中
R1为氢、卤代、卤代烷基、氰基、羟基、Ar、Het、烷基、烷基氧基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；
p为等于1、2、3或4的整数；
R2为氢、羟基、巯基、烷基氧基、烷基氧基烷基氧基、烷基硫基、单或二(烷基)氨基或是具有式
Figure S2006800310552D00022
的基团，其中
Y为CH2、O、S、NH或N-烷基；
R3烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；
q为等于1、2或3的整数；
R4和R5各自独立为氢、烷基或苄基；或
R4和R5一起并包括其所连接的N可形成选自以下的基团：吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，其任选被烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷基氧基、氨基、一-或二烷基氨基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基或嘧啶基取代；
R6为氢、卤代、卤代烷基、羟基、Ar、烷基、烷基氧基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；
或
两个相邻的R6基团可一起形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二价基团；
r为等于1、2、3、4或5的整数；
R7为氢、烷基、Ar或Het；
R8为氢或烷基；
R9为氧代基；或者
R8与R9一起形成-CH＝CH-N＝基团；
烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接至具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子可任选被羟基、烷基氧基或氧代基取代；
Ar为同素环，其选自苯基、萘基、二氢苊基(acenaphthyl)、四氢萘基，各同素环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自羟基、卤代、氰基、硝基、氨基、一-或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷基氧基、卤代烷基氧基、羧基、烷基氧基羰基、氨基羰基、吗啉基和一-或二烷基氨基羰基；
Het为单环杂环，其选自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；或二环杂环，其选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基(dioxinyl)和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；各单环和二环杂环可任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤代、羟基、烷基、烷基氧基和Ar-羰基；
卤代为选自氟代、氯代、溴代和碘代的取代基；且
卤代烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3至6个碳原子的环状饱和烃基或是连接至具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；
其中一或多个碳原子被一或多个卤原子取代；
前提是该细菌感染不是分枝杆菌感染。
本发明也涉及一种治疗哺乳动物(尤其是温血哺乳动物，更尤其是人类)的细菌感染的方法，该方法包含将有效量的本发明化合物给予所述哺乳动物。
根据式(Ia)和(Ib)的化合物是相互关连的，例如根据式(Ib)的化合物(R9等于氧代基)是根据式(Ia)的化合物(R2等于羟基)的互变等效物(酮-烯醇互变作用)。
在本申请的框架内，烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接至具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子可任选被羟基、烷基氧基或氧代基取代。优选地，烷基为甲基、乙基或环己基甲基，更优选为甲基或乙基。前文或后文使用的所有定义中的烷基的重要实施方案是C1-6烷基，其代表具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如，甲基、乙基、丙基、2-甲基-乙基、戊基、己基等。C1-6烷基的一个优选子集是C1-4烷基，其代表具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如，甲基、乙基、丙基、2-甲基-乙基等。
在本申请的框架内，Ar为选自苯基、萘基、二氢苊基、四氢萘基的同素环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自羟基、卤代、氰基、硝基、氨基、一-或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷基氧基、卤代烷基氧基、羧基、烷基氧基羰基、氨基羰基、吗啉基和一-或二烷基氨基羰基。优选地，Ar为萘基或苯基，其各自任选被1或2个独立选自卤代或烷基氧基的取代基取代。
在本申请的框架内，Het为单环杂环，其选自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；或二环杂环，其选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；各单环和二环杂环可任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤代、羟基、烷基、烷基氧基和Ar-羰基。优选地，Het为呋喃基、哌啶基、吡啶基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基。
在本申请的框架内，卤代为选自氟代、氯代、溴代和碘代的取代基且卤代烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3至6个碳原子的环状饱和烃基或是连接至具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；其中一或多个碳原子被一或多个卤原子取代。优选地，卤代为溴代、氟代或氯代且优选地，卤代烷基为多卤代C1-6烷基，其被定义为单-或多卤代取代的C1-6烷基，例如，带有一或多个氟原子的甲基(例如，二氟甲基或三氟甲基)、1，1-二氟-乙基等。如果不止一个卤原子连接至一落入卤代烷基或多卤代C1-6烷基的定义内的烷基时，这些卤原子可相同或不同。
在Het的定义中，意图包括杂环的所有可能异构形式，举例而言，吡咯基包括1H-吡咯基及2H-吡咯基。
如果未另外指明，前文或后文所提及的列于式(Ia)或(Ib)化合物的取代基(例如，见R3)定义中的Ar或Het可在适当时通过任何环上碳原子或杂原子连接至式(Ia)或(Ib)分子的其余位置。因此，例如，当Het为咪唑基时，其可为1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等。
从取代基引入环系统的直线指明该键可连接至任何适宜的环原子。
当两个相邻的R6基团一起形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二价基团时，此表示两个相邻的R6基团与它们所连接的苯环一起形成萘基。
就治疗用途而言，式(Ia)或(Ib)化合物的盐为其中的相反离子为药学上可接受的那些盐。然而，非药学上可接受的酸与碱的盐也可例如用于制备或纯化药学上可接受的化合物。所有盐-无论药学上可接受与否-均包括在本发明的范围的内。
上文或下文所提及的药学上可接受的加成盐意欲包括式(Ia)或(Ib)化合物能够形成的具治疗活性的无毒酸加成盐形式。后者可方便地以此类适当的酸来处理碱形式而获得，适当的酸有例如无机酸，例如，氢卤酸，例如氢氯酸、氢溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸，例如，乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、延胡索酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基-苯磺酸、环己磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。反过来，该盐形式可通过以碱处理而转换成游离碱形式。
含有酸性质子的式(Ia)或(Ib)化合物可通过以适当的有机与无机碱处理而转换成其具治疗活性的无毒金属或胺加成盐形式。适当的碱式盐形式包括，例如，铵盐；碱金属盐与碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等；有机碱(例如脂族与芳族的伯、仲和叔胺，例如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺的四种异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉与异喹啉、苄星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇)的盐、海巴明(hydrabamine)盐及氨基酸(例如，精氨酸、赖氨酸等)的盐。反过来，该盐形式可通过以酸处理而转换成游离酸形式。
术语加成盐也包括式(Ia)或(Ib)化合物所能够形成的水合物与溶剂加成形式。该类形式的例子为例如水合物、醇化物等。
本化合物的N-氧化物形式意欲包含其中一或数个叔氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的式(Ia)或(Ib)化合物。
式(Ia)和(Ib)化合物可按照用于将三价氮转换成其N-氧化物形式的本领域已知的方法而转换成对应的N-氧化物形式。该N-氧化反应可大致上通过使式(I)起始材料和适当的有机或无机过氧化物反应来进行。适当的无机过氧化物包括，例如，过氧化氢；碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包含过氧酸，例如，过氧苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)或卤代取代的过氧苯甲酸，例如3-氯过氧苯甲酸；过氧烷酸(peroxoalkanoic acids)，例如过氧乙酸；烷基氢过氧化物，例如叔丁基氢过氧化物。适宜的溶剂为，例如，水、低级醇(例如乙醇等)、烃(例如甲苯)、酮(例如2-丁酮)、卤化烃(例如二氯甲烷)及这些溶剂的混合物。
可以理解，一些式(Ia)和(Ib)化合物及其N-氧化物或加成盐可含有一或多个手性中心且以立体化学异构形式存在。
式(Ia)和(Ib)中的任一化合物及一些中间体化合物在其结构中一定具有至少两个立构(stereogenic)中心，其可导致至少4个立体化学上的不同结构。
前文或后文所使用的术语“立体化学异构形式”一词系定义式(Ia)和(Ib)化合物及其N-氧化物、加成盐或生理学上的功能衍生物可能的所有可能立体异构形式。除另有提及或指明外，化合物的化学命名指所有可能的立体化学异构形式的混合物，该混合物含有基本分子结构的所有非对映体与对映体。尤其，手性中心可具有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和基上的取代基可具有顺式-或反式-构型。包含双键的化合物于该双键可具有E(反式(entgegen))或Z(顺式(zusammen))立体化学。术语顺式、反式、R、S、E与Z是本领域技术人员所熟知的。
式(Ia)和(Ib)化合物的立体化学异构形式很明显地意图被包含在本发明的范畴内。
依照CAS命名协议，当已知绝对构型的两个立构中心存在于一分子内时，会指定R或S描述符(以Cahn-Ingold-Prelog排序规则为基准)给编号最低的手性中心，即参考中心。第二个立构中心的构型使用相对描述符[R*，R*]或[R*，S*]来指明，其中R*总是指定为参考中心且[R*，R*]指的是具相同手性的中心，而[R*，S*]指具有不同手性的中心。例如，如果分子内编号最低的手性中心具有S构型且第二个中心为R，则立体描述符将被指定为S-[R*，S*]。如果使用″α″与″β＂：在具有最低环编号的环系统内的不对称碳原子上的最高优先取代基位置任意地总是处于由环系统所决定的平均平面的″α″位置。在该环系统内的其它不对称碳原子上的最高优先取代基位置相对于参考原子上的最高优先取代基位置如果位于由环系统所决定的平均平面的同一侧上，则被称为″α″，或者如果位于由该环系统所决定的平均平面的另一侧上，则被称为″β″。
当指出一特定立体异构形式时，此表示该形式基本上不含其它异构体，也即混合有少于50％、优选少于20％、更优选少于10％、甚至更优选少于5％、还优选少于2％且最优选少于1％的其它异构体。因此，当式(Ia)或(Ib)化合物例如被指定为(αS，βR)时，此表示该化合物基本上不含(αR，βS)异构体。
式(Ia)和(Ib)中的任一化合物可被合成为对映体的外消旋混合物的形式，其可依照本领域已知的拆分程序而被彼此分离。式(Ia)和(Ib)中的任一外消旋化合物可通过和适宜的手性酸反应而转化为对应的非对映体的盐形式。该非对映体的盐形式可接着，例如，通过选择性或分级结晶作用分离且通过碱使对映体从中释放。分离式(Ia)和(Ib)中的任一化合物的对映体形式的另一方式涉及使用手性静止相的液相层析。该纯立体化学异构形式也可衍生自适当起始原料的对应的纯立体化学异构形式，前提是该反应系立体有择性地发生。优选地，如果需要一特定的立体异构体，则该化合物将以立体有择的制备方法合成。这些方法将有利地使用对映体纯的起始原料。
式(Ia)和(Ib)中的任一化合物的互变异构形式意欲包括其中例如烯醇基团转化为酮基团(酮-烯醇互变作用)的那些式(Ia)和(Ib)中的任一化合物。
本发明也包括根据本发明的具药学活性化合物的衍生化合物(通常称作”前药”)，其于活体内降解以生成根据本发明的化合物。比起其降解所形成的化合物，前药通常(但不总是)对靶受体具较低的效力。当所需化合物具有使其给药困难或无效的化学或物理性质时，前药是特别有用的。例如，所需化合物可能仅少量溶解，其几乎不能传送过粘膜上皮，或其可能具有不需要的极短血浆半衰期。对前药的进一步讨论可在Stella，V.J.et al.，″Prodrugs(前药)″，(药物传递系统)DrugDelivery Systems，1985，pp.112-176以及Drugs(药物)，1985，29，pp.455-473中找到。
根据本发明的具有药学活性的化合物的前药形式一般会是具有经酯化或酰胺化的酸性基团的根据式(Ia)和(Ib)中的任一化合物、其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐、其立体化学异构形式、其互变异构形式及其N-氧化物形式。包括在该类酯化酸性基团内的有具有式-COORX的基团，其中Rx为C1-6烷基、苯基、苄基或下列基团的一：
酰胺化基团包括式-CONRyRz的基团，其中Ry为H、C1-6烷基、苯基或苄基且Rz为-OH、H、C1-6烷基、苯基或苄基。
具有氨基的根据本发明的化合物可以用酮或醛(例如甲醛)衍化，以形成曼尼希碱。此碱将以一级动力学于水溶液中水解。
无论本文于何时使用，术语“式(Ia)或(Ib)化合物”的意思是也包括其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐、其N-氧化物形式、其互变异构形式或其立体化学异构形式。那些为立体化学纯的式(Ia)或(Ib)化合物是特别重要的。
第一个重要的本发明实施方案涉及式(Ia-1)或(Ib-1)化合物
Figure S2006800310552D00102
其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐、其立体化学异构形式、其互变异构形式或其N-氧化物形式。
第二个重要的本发明实施方案涉及式(Ia-2)或(Ib-2)化合物
Figure S2006800310552D00111
其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐、其立体化学异构形式、其互变异构形式或其N-氧化物形式。
第三个重要的本发明实施方案涉及式(Ia-3)或(Ib-3)化合物
其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐、其立体化学异构形式、其互变异构形式或其N-氧化物形式。
第四个重要的实施方案涉及前文曾以重要的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中
R1为氢、卤代、氰基、Ar、Het、烷基和烷基氧基；
p为等于1、2、3或4的整数；尤其是1或2；
R2为氢、羟基、烷基氧基、烷基氧基烷基氧基、烷基硫基或是式
Figure S2006800310552D00122
的基团，其中Y为O；
R3为烷基、Ar、Ar-烷基或Het；
q为等于1或2的整数；
R4和R5各自独立为氢、烷基或苄基；或
R6为氢、卤代或烷基；或
两个相邻的R6基团可一起形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二价基团；
r为等于1的整数；
R7为氢；
R为氢或烷基；
R9为氧代基；或
R8与R9一起形成-CH＝CH-N＝基团；
烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接至具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子可任选被卤代或羟基取代；
Ar为同素环，其选自苯基、萘基、二氢苊基和四氢萘基，各同素环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤代、卤代烷基、氰基、烷基氧基和吗啉基；
Het为单环杂环，其选自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基；或二环杂环，其选自苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；
各单环和二环杂环可任选被1、2或3个烷基或Ar-羰基取代基取代；且
卤代为选自氟代、氯代和溴代的取代基。
第五个重要的实施方案涉及前文曾以重要的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中R1为氢、卤代、Ar、Het、烷基或烷基氧基；优选地，R1为氢、卤代、Ar或Het，尤其，R1为氢、卤代、苯基、呋喃基或哌啶基；更优选地，R1为卤代或Het；最优选地，R1为卤代，尤其是溴。
第六个重要的实施方案涉及前文曾以重要的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中p等于1；优选地，其中p等于1且R1不为氢。
第七个重要的实施方案涉及前文曾以重要的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中p等于1且该R1取代基位于喹啉环的5、6或7位；优选位于6位。
第八个重要的实施方案涉及前文曾以重要的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中R2为氢、烷基氧基或烷基硫基或式的基团；优选地，R2为氢、烷基氧基或烷基硫基；更优选地，R2为烷基氧基或烷基硫基；甚至更优选为烷基氧基，尤其是C1-4烷基氧基；最优选地，R2为甲基氧基。
第九个重要的实施方案涉及前文曾以重要的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中R3为Ar、Het、Ar-烷基、Het-烷基或烷基，各任选被1或2个取代基取代，该取代基优选为卤代、烷基、卤代烷基或烷基氧基，尤其，R3为C1-4烷基、萘基、任选被烷基或烷基氧基取代的苯基、吡啶基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、-CH2-(CH2)n-R3a，其中R3a为环己基、苯基、萘基或呋喃基，R3a任选被烷基取代，而且其中n为0或1；优选地，R3为Ar、Het或Ar-烷基，其各自任选被1或2个取代基取代，该取代基优选为卤代、卤代烷基或烷基氧基，更优选为卤代或烷基氧基，最优选为卤代；优选地，R3为Ar或Het，其各自任选被1或2个选自卤代或烷基氧基的取代基取代；更优选地，R3为萘基、苯基或Het；甚至更优选地，R3为萘基、苯基、吡啶基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；最优选地，R3为萘基(尤其是1-萘基或2-萘基)或苯基。另一优选实施方案是R3代表任选被卤代、烷基、卤代烷基或烷基氧基取代的Ar-烷基。
第十个重要的实施方案涉及前文曾以重要的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中R4和R5各自独立为氢、烷基或苄基；优选为氢或烷基，尤其是氢或C1-4烷基；更优选为C1-4烷基；最优选为甲基。
第十一个重要的实施方案涉及前文曾以重要的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中R4和R5一起并包括其所连接的N可形成选自以下的基团：吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，其任选被烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷基氧基、氨基、一-或二烷基氨基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基或嘧啶基取代；优选地，R4和R5一起并包括其所连接的N可形成选自以下的基团：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，其任选被烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷基氧基、氨基、一-或二烷基氨基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基或嘧啶基取代；更优选地，R4和R5一起并包括其所连接的N可形成选自以下的基团：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，其任选被烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷基氧基、氨基、一-或二烷基氨基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基或嘧啶基取代；甚至更优选地，R4和R5一起并包括其所连接的N可形成选自以下的基团：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其任选被烷基、氨基或一-或二(烷基)氨基取代。
第十二个重要的实施方案涉及前文曾以重要的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中R6为氢、烷基、烷基氧基、卤代或Ar，尤其，R6为氢、卤代、烷基氧基、烷基或是任选被烷基氧基取代的苯基；优选地，R6为氢、烷基、烷基氧基或卤代；更优选地，R6为氢或卤代；最优选地，R6为氢。
第十三个重要的实施方案涉及前文曾以重要的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中r为1或2；优选地，r为1。
第十四个重要的实施方案涉及前文曾以重要的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中R7为氢或甲基；优选地，R7为氢。
第十五个重要的实施方案涉及前文曾以重要的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中，仅就根据式(Ib)的化合物而言，R8为烷基，优选为甲基，且R9为氧。
第十六个重要的实施方案涉及前文曾以重要的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中该化合物是根据式(Ia)的化合物。
第十七个重要的实施方案涉及前文曾以重要的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中适用一个或多个(优选全部)下列定义：
R1为氢、卤代、烷基、Ar或Het；尤其是氢、卤代、C1-4烷基、苯基、呋喃基或哌啶基；优选地，R1为卤代或Het，尤其是溴或呋喃基；R2为烷基氧基、烷基硫基或具有式
Figure S2006800310552D00161
的基团；优选为烷基氧基或烷基硫基，尤其是C1-4烷基氧基或C1-4烷基硫基；
R3为烷基、Ar、Het、Ar-烷基或Het-烷基；尤其是C1-4烷基、萘基、任选被烷基或烷基氧基取代的苯基、吡啶基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、-CH2-(CH2)n-R3a(其中R3a为环己基、苯基、萘基或呋喃基，R3a任选被烷基取代，且其中n为0或1)；
q＝1、2或3；尤其是1或2；
R4和R5各自独立为氢、烷基或苄基，尤其是氢或C1-4烷基；或者R4和R5一起并包括其所连接的N形成选自以下的基团：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其任选被烷基或一-或二(烷基)氨基取代；R6为氢、卤代、烷基氧基、烷基或是任选被烷基氧基取代的苯基；优选为氢或卤代；更优选为氢；
r等于1或2；尤其是1；
R7为氢。
第十八个重要的实施方案是前文曾以重要的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组在制备治疗革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌感染的药物中的用途。
第十九个重要的实施方案是前文曾以重要的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组在制备治疗革兰氏阳性细菌感染的药物中的用途。
第二十个重要的实施方案是前文曾以重要的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组在制备治疗革兰氏阴性细菌感染的药物中的用途。
第二十一个重要的实施方案是前文曾以重要的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组在制备治疗细菌感染的药物中的用途，其中式(Ia)或(Ib)化合物具有抗至少一种细菌，尤其是革兰氏阳性细菌的IC90＜15μl/ml；优选IC90＜10μl/ml；更优选IC90＜5μl/ml；IC90值如下文顺式测定。
优选地，在前文曾以重要的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组中，术语“烷基”代表C1-6烷基，更优选代表C1-4烷基。
优选的化合物选自以下化合物：
Figure S2006800310552D00171
Figure S2006800310552D00181
Figure S2006800310552D00191
其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐、其立体化学异构形式、其互变异构形式或其N-氧化物形式。
特别优选的化合物为化合物17、24、25、23、20、22、18、21、19、44、50、48、47、51、163、164、70、107、103、53、159、75、74、173、158、72、82和83，尤其是化合物163、164、70、107、103、53、159、75、74、173、158、72、82和83(见下表)、其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐、其立体化学异构形式、其互变异构形式或其N-氧化物形式。
本发明也涉及下表1至8中所列的任一种化合物。
本发明也涉及选自下列的化合物：
Figure S2006800310552D00201
    R1     R2     X     物理数据和立体化学
    H     OCH3     O     (B)
    6-Br     H     O     (A1)
    6-Br     H     O     (A2)
    6-Br     H     O     (B2)
    6-Br     H     S     (B)
    6-Br     OCH3     O     (A)
    6-Br     OCH3     O     (B)
    5-Br     OCH3     O     (B)
    7-Br     OCH3     O     (B)
    6-Br     Br     O     (A)
    H     OCH3     O     (A)
    6-[2-呋喃基]     H     O     (A)
    6-[2-呋喃基]     H     O     (B)
    6-Br     Br     O     (B)
    6-Br     H     O     (B1)
    6-苯基     H     O     (A)
    6-苯基     H     O     (B)
    5-Br     OCH3     O     (A)
    6-Br     H     S     (A)
    7-Br     OCH3     O     (A)
    H     H     O     (A)
    H     H     O     (B)
    7-Br     H     O     (B)
    7-Br     H     O     (A)
    5-Br     H     O     (A)
    5-Br     H     O     (B)
Figure S2006800310552D00211
R1 R2 R3 X 物理数据盐/熔点与立体化学
    6-Br   H   H   S     (B)
    6-Br   H   H   S     (A)
    6-[3-吡啶基]   H   H   O     (A)
    6-[3-吡啶基]   H   H   O     (B)
    6-Br   3-F   5-F   O     (A)
    6-Br   3-F   5-F   O     (B)
    6-Br   2-F   5-F   O     (B)
    6-Br   2-F   5-F   O     (A)
Figure S2006800310552D00212
Figure S2006800310552D00213
其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐、其立体化学异构形式、其互变异构形式或其N-氧化物形式。
尤其，本发明也涉及选自下列的化合物
其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐、其互变异构形式或其N-氧化物形式。
本发明也涉及选自下列的化合物
Figure S2006800310552D00231
其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐、其互变异构形式或其N-氧化物形式。
优选地，式(Ia)或(Ib)化合物为特殊的非对映体(基本上不含其它非对映体)。在式(Ia)或(Ib)化合物具有两个手性中心时，这表示该化合物是(R，S)与(S，R)对映体的外消旋混合物或(R，R)与(S，S)对映体的外消旋混合物。此后，2个对映体的外消旋混合物被称为非对映体A或B。外消旋混合物被称为A或B，取决于其于合成流程中是第一个被分离(即A)或第二个被分离(即B)而定。更优选地，式(Ia)或(Ib)化合物为特殊的对映体(基本上不含其它对映体)。在式(Ia)或(Ib)化合物具有两个手性中心时，这表示化合物是(R，S)、(S，R)、(R，R)或(S，S)对映体。此后，该特定对映体被称为A1、A2、B1或B2。对映体被称为A1、A2、B1或B2，取决于其于合成流程中是第一个或第二个被分离而定。
式(Ia)或(Ib)化合物可根据WO2004/011436中所述方法来制备，该文献通过引用结合到本文中。一般而言，根据本发明的化合物可通过一连串步骤制备，当中的各步骤为本领域技术人员所知。
尤其，根据式(Ia)的化合物可通过下列反应方案(1a)，在适宜溶剂(例如，四氢呋喃)及适宜碱(例如，二异丙胺)的存在下，使用n-BuLi使式(II)中间体化合物和式(III)中间体化合物反应来制备：
方案1a
Figure S2006800310552D00241
其中所有变量如式(Ia)中所定义。搅拌可增加反应速率。该反应可适宜地在介于-20至-70℃之间的温度下进行。
可使用相同反应程序来合成式(I-b)中间体化合物。
式(Ia)化合物也可根据下列反应方案1b制备：
方案1b
Figure S2006800310552D00251
其中所有变量如上文所定义。在方案1b中，于高温下，在适宜的催化剂(例如，Rh(cod)2BF4)的存在下、任选在第二种催化剂(用于还原作用)，例如，Ir(cod)2BF4的存在下、在适宜的配位体(例如，Xantphos)的存在下、于适宜溶剂(例如，四氢呋喃与醇，例如甲醇)中、在CO与H2(加压)的存在下，使式(IV)中间体(其中q为1、2或3)与适宜的伯胺或仲胺HNR4R5反应。此反应优选以其中q为1的式(IV)中间体进行。
式(Ia)化合物也可根据下列反应方案1c制备：
方案1c
其中所有变量如上文所定义。在方案1c中，使式(V)中间体(其中W2代表适宜的离去基团，例如，卤代，例如氯代或溴代)与适宜的伯胺或仲胺HNR4R5反应。
可使用相同反应程序来合成式(I-b)中间体化合物。
起始原料及式(II)与(III)中间体化合物为可市售获得的或可根据本领域一般已知的常规反应程序制备的化合物。例如，式(II-a)至(II-d)中间体化合物可根据下列反应方案(2)制备：
方案2
Figure S2006800310552D00261
其中所有变量如式(Ia)中所定义。反应方案(2)包含步骤(a)，在步骤(a)中，于适宜的碱(例如三乙胺)及适宜的惰性反应溶剂(例如二氯甲烷或二氯乙烷)的存在下，使适当地取代的苯胺与适当的酰氯(例如3-苯基丙酰氯、3-氟苯丙酰氯或对氯苯丙酰氯)反应。在下一步骤(b)中，于N，N-二甲基甲酰胺的存在下，使步骤(a)所获得的加成物与磷酰氯(POCl3)反应(Vilsmeier-Haack甲酰化反应，接着经环化反应)。该反应可适宜地在介于室温与回流温度之间的温度下进行。在下一步骤(c-1)中，通过在适宜的溶剂(例如，HO-C1-6烷基)的存在下，使步骤(b)获得的中间体化合物和-O-C1-6烷基反应而引入特定的R2-基团(其中R2为，例如，C1-6烷基氧基)。通过在适宜的溶剂(例如，醇类，例如乙醇)的存在下，使步骤(b)中获得的中间体化合物与S＝C(NH2)2反应也可转化为一中间体化合物(其中R2为，例如，C1-6烷基硫基)(步骤(c-2))，接着在适宜的碱(例如，K2CO3)及适宜的溶剂(例如，2-丙酮)的存在下与C1-6烷基-I反应。通过在适宜的碱(例如，碳酸钾)及适宜的溶剂(例如，乙腈)的存在下，使步骤(b)中获得的中间体化合物与NH(R2a)(烷基)的适宜的盐反应也可转化为一中间体化合物(其中R2为N(R2a)(烷基)，其中R2a为氢或烷基)(步骤(c-3))。通过在NaH及适宜的溶剂(例如，四氢呋喃)的存在下，使步骤(b)获得的中间体化合物与烷基氧基烷基OH(其任选被烷基氧基取代)反应，也可转化为中间体化合物(其中R2为任选被烷基氧基取代的烷基氧基烷基氧基，该R2由R2b表示)(步骤(C-4))。
根据式(II-e)的中间体化合物可根据下列反应方案(3)制备，其中在第一步骤(a)中，使取代的吲哚-2，3-二酮于适宜的碱(例如氢氧化钠)的存在下与取代的3-苯基丙醛反应(Pfitzinger反应)，此后在下一步骤(b)中，于适宜的惰性反应溶剂(例如苯醚)的存在下，在高温下，使羧酸化合物脱去羧基。
方案3
明显的是在前述反应及在下列反应中，反应产物可根据本领域通常已知的方法，例如萃取、结晶及层析，从反应介质中分离，以及在必要时被进一步纯化。更明显的是存在有不止一种对映异构形式的反应产物可通过已知技术从其混合物分离，尤其是制备型层析，例如制备型HPLC、手性层析。各非对映体或各对映体也可通过超临界流体层析(SCF)获得。
式(III)中间体化合物为可市售获得的或可根据本领域通常已知的常规反应程序制备的化合物。例如，式(III)中间体化合物可根据下列反应方案(4)制备：
方案4
Figure S2006800310552D00282
反应方案(4)包含步骤(a)，其中，于适宜的路易斯酸(例如，AlCl3、FeCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2)及适宜的惰性反应溶剂(例如，二氯甲烷或二氯乙烷)的存在下，使R3(例如，适当取代的Ar，尤其是适当取代的苯基或萘基)通过Friedel-Craft反应与适当酰氯(例如5-氯戊酰氯或4-氯丁酰氯)反应。该反应可适宜地在介于室温与回流温度之间的温度下进行。在下一步骤(b)中，通过使步骤(a)获得的中间体化合物在适宜的溶剂(例如，乙腈)及适宜的碱(例如，K2CO3)的存在下与伯胺或仲胺HNR4R5反应而引入氨基基团(-NR4R5)。
式(III)中间体化合物也可根据下列反应方案(5)制备：
方案5
Figure S2006800310552D00291
反应方案(5)包含步骤(a)，其中，于格林纳试剂及适宜的溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃)的存在下。使R3-C(＝O)-H(例如，适当取代的Ar甲醛，更尤其是适当取代的苯基或萘基甲醛)与适当式(IV)中间体化合物(例如，1-溴-4-氯丁烷)反应。该反应可适宜地于低温，例如5℃下进行。在下一步骤(b)中，氧化作用于适宜的溶剂(例如，丙酮)的琼斯试剂(Jones’ reagent)存在下进行。在下一步骤(c)中，在适宜的溶剂(例如，乙腈)及适宜的碱(例如，K2CO3)的存在下，通过使步骤(b)获得的中间体化合物与伯胺或仲胺HNR4R5反应而引入氨基基团(-NR4R5)。
式(III)中间体化合物也可根据下列反应方案(6)制备：
方案6
Figure S2006800310552D00292
反应方案(6)包含步骤(a)，其中，例如，于1，1′-羰基二咪唑及适宜的溶剂(例如，CH2Cl2)的存在下，使适宜的酸与NH(CH3)(OCH3)反应。在下一步骤(b)中，于适宜的溶剂(例如，四氢呋喃)的存在下，使于步骤(a)获得的产物与适宜的格里纳德氏试剂(例如4-氯丁基溴化镁)反应。在下一步骤(c)中，通过使步骤(b)获得的中间体化合物在适宜的溶剂(例如，乙腈)及适宜的碱(例如，K2CO3)的存在下与伯胺或仲胺HNR4R5反应而引入氨基基团(-NR4R5)。
式(IV)中间体可根据下列反应方案7制备：
方案7
Figure S2006800310552D00301
反应方案7包含下列步骤：在适宜的催化剂(例如，二乙酸钯)、适宜的配位体(例如，X-PHOS)、适宜的碱(例如，碳酸铯)、适宜的溶剂(例如，二甲苯)的存在下、在N2流中使适当取代的喹啉(其中W1代表适宜的离去基团，例如，卤代，例如溴代)与适当取代的脱氧安息香反应。在下一步骤(b)中，使步骤(a)中获得的产物于适宜的溶剂(例如，四氢呋喃)中与适宜的格里纳德氏试剂(例如CH2＝CH-(CH2)q-Mg-Br，
例如，烯丙基溴化镁)反应。
式(V)中间体可根据下列反应方案8制备：
Figure S2006800310552D00311
在反应方案8中，在适宜的溶剂(例如，四氢呋喃)中的n-BuLi及适宜的碱(例如，二异丙胺)的存在下，使式(II)中间体与式(VI)中间体(其合成参照方案4、5与6进行)反应。搅拌可增加反应速率。该反应可适宜地在介于-20至-70℃之间的温度下进行。
本发明也涉及式(V)化合物
Figure S2006800310552D00312
其中W2代表适宜的离去基团，例如，卤代，例如溴代或氯代，且R1、R2、R3、R6、R7、q、p与r如对式(Ia)化合物所定义。
或者，本发明也涉及式(VII)化合物
Figure S2006800310552D00321
其中W2代表适宜的离去基团，例如，卤代，例如溴代或氯代，且R1、R3、R6、R7、R8、R9、q、p与r如对式(Ib)化合物所定义。
式(Ia)或(Ib)化合物也可依照本领域已知的官能基变换反应(包含说明于后文的这些反应)而彼此转换。
例如，其中R1为卤代(尤其为溴代)的式(Ia)或(Ib)化合物可在适宜的催化剂(例如，钯/炭催化剂)的存在下及在适宜的溶剂(例如醇，如甲醇)的存在下，通过与HCOONH4反应而转化为其中R1为氢的式(Ia)或(Ib)化合物。
其中R1或R6代表卤代(尤其为溴代)的式(Ia)或(Ib)化合物可通过在Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)4Cl2、适宜的碱(例如，K2CO3或Na2CO3)及适宜的溶剂(例如，1，2-二甲氧基乙烷或醇，例如甲醇)的存在下，分别与Ar-B(OH)2、Het-B(OH)2反应而转化为其中R1或R6代表Ar或Het的式(Ia)或(Ib)化合物。
式(Ia)或(Ib)化合物(其中R1代表卤代，尤其为溴代)也可通过在Pd(PPh3)4、适宜的碱(例如，K2CO3)及适宜的溶剂(例如，1-2-二甲氧基乙烷或醇，例如甲醇)的存在下，与反应而转化为其中R1代表Het的式(Ia)或(Ib)化合物。
其中R1为卤代(尤其为溴代)的式(Ia)或(Ib)化合物也可在n-BuLi与适宜的溶剂(例如，四氢呋喃)的存在下和N，N-二甲基甲酰胺反应而转化为其中R1为甲酰基的中间体。随后这些中间体可在适宜的溶剂(例如，醇(例如甲醇)与四氢呋喃)的存在下，与适宜的还原剂(例如，NaBH4)反应而转化为其中R1为-CH2-OH的式(Ia)或(Ib)化合物。
其中R4为苄基的式(Ia)或(Ib)化合物可通过与氯甲酸1-氯乙基酯在适宜的溶剂(例如，1，2-二氯乙烷)中反应，转化为其中R4为氢的式(Ia)或(Ib)化合物。
一般而言，细菌性病原体可分成革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体。具有抗革兰氏阳性与革兰氏阴性病原体两者的活性的抗生素化合物一般被视为具有广谱活性。本发明的化合物被视为可有效对抗革兰氏阳性和/或革兰氏阴性的细菌性病原体。尤其，本化合物有效对抗至少一种革兰氏阳性细菌，优选对抗数种革兰氏阳性细菌，更优选对抗一或多种革兰氏阳性细菌和/或一或多种革兰氏阴性细菌。
本化合物具有杀菌或抑菌活性。
革兰氏阳性与革兰氏阴性需氧及厌氧菌的例子包括葡萄球菌属，例如，金黄色葡萄球菌；肠球菌属，例如，粪肠球菌；链球菌属，例如，肺炎链球菌、变异链球菌、酿脓链球菌；芽胞杆菌属，例如，枯草芽胞杆菌(Bacillus subtilis)；李斯忒氏菌属，例如，单核球增生李斯忒氏菌(Listeria monocytogenes)；嗜血杆菌属，例如，流感嗜血杆菌；摩拉克氏菌属，例如，卡他摩拉克氏菌；假单胞菌属，例如，绿脓杆菌(Pseudomonas aerugmosa)；以及埃希氏菌属，例如，大肠杆菌。革兰氏阳性病原体，例如，葡萄球菌属、肠球菌属与链球菌属系尤其重要，这是由于极难治疗且一旦建立就很难从例如医院环境根绝的抗药菌株发展的缘故。该类菌株的例子有抗二甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌(MRSA)、抗二甲氧苯青霉素的凝血酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、抗青霉素肺炎链球菌及多重抗药性粪肠球菌(Enterococcus faecium)。
本发明的化合物也显现对抗抗药性菌株的活性。
本发明的化合物尤其有效于对抗肺炎链球菌和/或金黄色葡萄球菌(包括抗药性金黄色葡萄球菌，例如，抗二甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌(MRSA))，尤其是抗金黄色葡萄球菌(包括抗药性金黄色葡萄球菌)。本化合物尤其具有抗SPN 6305(肺炎链球菌(ATCC6305))和/或STA 29213(金黄色葡萄球菌(ATCC29213))的良好活性。
尤其是，本发明化合物对于那些生存能力取决于F1F0 ATP合成酶的恰当功能的细菌有效。不受限于任何理论，已提出本化合物的活性在于抑制F1F0 ATP合成酶，尤其是抑制F1F0 ATP合成酶中的F0复合体，更尤其是抑制F1F0 ATP合成酶中F0复合体的亚单元c，通过耗尽细菌的细胞ATP水平而导致细菌被杀死。
无论前文或后文于何时使用，化合物可治疗细菌感染的意思是该化合物可治疗由一或多种菌株引起的的感染。
无论前文或后文于何时使用，细菌感染不是分枝杆菌感染的意思是该细菌感染不为由一或多种分枝杆菌菌株引起的感染。
本化合物的确切剂量及给药频率取决于所使用的特定式(Ia)或(Ib)化合物、所治疗的具体病症、所治疗病症的严重性、特定患者的年龄、体重、性别、饮食、给药时间及一般身体状况、给药模式以及该个体可能正在摄取的其它药物治疗，正如本领域技术人员所熟知的。而且显而易见，有效每日用量可根据受治疗患者的反应和/或根据开具本发明化合物处方的医生的评估而降低或增加。
本发明的化合物可以以任选混合于药学上可接受的载体中的药学上可接受的形式来给予。化合物与包含化合物的组合物可通过例如外用、局部或全身性途径来给予。全身性施药包括将化合物引进体内组织的任何方法，例如，鞘内、硬脑脊膜外、肌肉内、经皮、静脉内、腹膜内、皮下、舌下、直肠及口服给药。欲给予抗菌剂的特定剂量和治疗持续期间可视需要调整。
本化合物可治疗的细菌感染包括，例如，中枢神经系统感染、外耳感染、中耳感染(例如中耳炎)、颅内静脉窦感染、眼部感染、口腔感染(例如牙齿、牙床与粘膜感染)、上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿生殖器感染、胃肠道感染、妇科感染、败血症、骨与关节感染、皮肤与皮肤结构感染、细菌性心内膜炎、灼伤、手术的抗菌预防及免疫抑制患者(例如接受癌症化疗的患者或器官移植患者)的抗菌预防。
鉴于式(Ia)或(Ib)化合物可有效对抗细菌感染，本化合物可和其它抗菌剂联合用药，以有效地对抗细菌感染。
因此，本发明也涉及一种包含(a)式(Ia)或(Ib)化合物与(b)一或多种其它抗菌剂的组合，前提是一或多种其它抗菌剂不为抗分枝杆菌剂。
本发明也涉及一种用作为药品的包含(a)式(Ia)或(Ib)化合物与(b)一或多种其它抗菌剂的组合，前提是一或多种其它抗菌剂不为抗分枝杆菌剂。
本发明也包括药用组合物，其包含药学上可接受的载体与作为活性成分的治疗有效量的(a)式(Ia)或(Ib)化合物以及(b)一或多种其它抗菌剂，前提是一或多种其它抗菌剂不为抗分枝杆菌剂。
本发明也涉及如上所定义的组合或药用组合物用于治疗细菌感染的用途。
本发明的药用组合物可具有供给药用的各种药物形式。作为适当的组合物，可列举的有通常运用于全身性给药的所有组合物。为制备本发明的药用组合物，作为活性成分的有效量的特定化合物(任选为加成盐形式)与药学上可接受的载体紧密混合，该载体可视给药所欲的制剂形式而采取众多不同的形式。这些药用组合物是适用于，尤其是口服给药或非经胃肠外注射的单元剂型所需要的。例如，在制备呈口服剂型的组合物时，可运用任何常见的药用介质，在例如悬浮液、糖浆、酏剂、乳剂与溶液的口服液体制剂的情况中，可使用例如，水、二醇类、油、醇类等；或在散剂、丸剂、胶囊与片剂的情况中，可使用固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂与胶囊代表最有利的口服单位剂型，因其给药方便，在该情况中，显然使用固态药用载体。对于胃肠外组合物，载体通常包含无菌水，至少占大部分，尽管可包括，例如，有助于溶解度的其它成分。
例如，可制备其中载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物的注射溶液。也可制备注射悬浮液，在该情况中，可使用适当的液态载体、助悬剂等。也包括意欲在临用前不久转变成液态形式制剂的固态形式制剂。
视给药模式而定，药用组合物将优选包含0.05至99％重量、更优选0.1至70％重量的活性成分以及1至99.95％重量、更优选30至99.9％重量的药学上可接受的载体，所有百分比均以全部组合物为基准。
当作为组合药物给出时，式(Ia)或(Ib)化合物与(b)其它抗菌剂的重量对重量之比可由本领域技术人员决定。该比例与确切剂量及给药频率取决于所使用的特定式(Ia)或(Ib)化合物与其它抗菌剂、所治疗的具体病症、所治疗病症的严重性、具体患者的年龄、体重、性别、饮食、给药时间及一般身体状况、给药模式以及该个体可能正在摄取的其它药物治疗，这是本领域技术人员所熟知的。而且显然，有效每日用量可视受治疗患者的反应和/或视开具本发明化合物的处方的医生的评估而降低或增加。
式(Ia)或(Ib)化合物及一或多种其它抗菌剂可合并于单一制剂中或它们可于分开的制剂中配制，以使它们可同时、分别或连续给予。因此，本发明也涉及一种产品，其含有(a)式(Ia)或(Ib)化合物和(b)一或多种其它抗菌剂，前提是所述一或多种其它抗菌剂不为抗分枝杆菌剂，该产品作为供同时、分别或连续用于治疗细菌感染的联合制剂。
该药用组合物可另外含有本领域已知的各种其它成分，例如，润滑剂、稳定剂、缓冲剂、乳化剂、粘度调节剂、表面活性剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
尤其有利的是将前述药用组合物配制成单位剂型，以便于给药且剂量均一。本文所使用的单位剂型是指适宜作为单位剂量的物理性分离单位，各单位含有经计算的可与所需药用学载体混合而产生所需治疗效果的预定量的活性成分。此类单位剂型的例子有片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊、丸剂、散剂包装、糯米纸囊剂(wafers)、栓剂、注射溶液或悬浮液等及其分散的多个包装。根据本发明的化合物的每日剂量将当然随所用的化合物、给药模式、所需疗效及为适应症的细菌疾病而变化。
可和式(I)化合物联合用药的其它抗菌剂为本领域已知的抗菌剂。其它抗菌剂包含具β-内酰胺基团的抗生素，例如天然青霉素、半合成青霉素、天然头孢菌素、半合成头孢菌素、头霉素(cephamycins)、1-氧头孢烯类(1-oxacephems)、克拉维酸、青霉烯类(penems)、碳青霉烯类、诺卡菌素、单环β-内酰胺类(monobactams)；四环霉素、脱水四环霉素、蒽环霉素(anthracyclines)；氨基糖苷；核苷，例如N-核苷、C-核苷、碳环核苷、杀稻瘟菌素S(blasticidin S)；大环内酯，例如12-元环大环内酯、14-元环大环内酯、16-元环大环内酯；安莎霉素；肽，例如博来霉素、短杆菌肽(gramicidins)、多粘菌素、杆菌肽(bacitracins)、含有内酯键的大环肽抗生素、放线菌素、两性霉素(amphomycin)、卷须霉素(capreomycin)、偏端霉素、持久杀菌素、米卡霉素、新制癌菌素、涂链霉素、紫霉素、维及尼霉素(virginiamycin)；放线菌酮(cycloheximide)；环丝氨酸；拟青霉素；抗癌霉素A(sarkomycin A)；新生霉素；灰黄霉素；氯霉素；丝裂霉素；烟曲霉素；莫能霉素；硝吡咯菌素(pyrrolnitrin)；磷霉素；梭链孢酸(fusidic acid)；D-(对羟基苯基)甘氨酸；D-苯基甘氨酸；烯二炔类(enediynes)。
可和本发明式(Ia)或(Ib)化合物联合用药的特定抗生素有，例如，苄基青霉素(钾、普鲁卡因、苄星青霉素G)、苯氧基甲基青霉素(钾)、苯氧乙基青霉素钾、苯氧丙基青霉素林、羧苄青霉素(二钠、苯基钠、二氢茚基钠)、磺苄青霉素(sulbenicillin)、羧噻吩青霉素二钠、二甲氧苯青霉素钠、苯唑青霉素钾盐、氯苯唑青霉素钠(cloxacillin sodium)、双氯青霉素(dicloxacillin)、氟氯西林、氨苄青霉素、美洛西林(mezlocillin)、氧哌嗪青霉素钠(piperacillin sodium)、阿莫西林、环青霉素(ciclacillin)、海他西林(hectacillin)、舒巴坦钠(sulbactam sodium)、盐酸酞氨青霉素(talampicillin hydrochloride)、盐酸氨苄青霉素甲戊酯(bacampicillin hydrochloride)、匹美西林(pivmecillinam)、头孢氨苄、头孢克罗、头孢甘酸、头孢羟氨苄、头孢环己烯(cephradine)、头孢沙定(cefroxadine)、头孢吡硫钠(cephapirin sodium)、噻吩头孢菌素钠(cephalothin sodium)、氰乙酰头孢菌素(cephacetrile sodium)、头孢磺啶钠(cefsulodin sodium)、头孢利定(cephaloridine)、头孢三嗪、头孢哌酮钠(cefoperazone sodium)、头孢羟唑(cefamandole)、盐酸vefotiam、头孢唑啉钠、头孢唑肟钠(ceftizoxime sodium)、头孢噻肟钠(cefotaximesodium)、盐酸头孢甲肟、头孢氨呋肟(cefuroxime)、头孢三嗪噻肟(ceftriaxone sodium)、头孢噻甲羧肟、头孢甲氧霉素、头孢氰唑(cefmetazole)、头孢替坦(cefotetan)、羟羧氧酰胺菌素(latamoxef)、克拉维酸、亚胺培南、氨曲南(aztreonam)、四环霉素、盐酸金霉素、去甲金霉素、土霉素、美他环素、多西环素、罗利环素、二甲胺四环素、盐酸柔红霉素、多柔比星、阿柔比星、硫酸卡那霉素、卡那霉素B、妥布霉素(tobramycin)、硫酸庆大霉素、地贝卡星、阿米卡星、小诺霉素、核糖霉素、硫酸新霉素、硫酸巴龙霉素、硫酸链霉素、二氢链霉素、越霉素A、潮霉素B、安普霉素、西索米星、硫酸奈替米星、盐酸大观霉素、硫酸阿司米星、维利霉素(validamycin)、春雷霉素、多氧霉素(polyoxin)、杀稻瘟菌素S、红霉素、依托红霉素(erythromycinestolate)、磷酸竹桃霉素、三乙酰基竹桃霉素(tracetyloleandomycin)、吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、泰洛星、伊维菌素、麦迪霉素、硫酸博来霉素、硫酸培洛霉素、短杆菌肽S、多粘菌素B、杆菌肽、硫酸多粘菌素E、多粘菌素E甲磺酸钠、恩拉霉素(enramycin)、米卡霉素、维吉霉素、硫酸卷曲霉素、紫霉素、恩维霉素、万古霉素、放线菌素D、新制癌菌素、倍司他汀、胃酶抑素(pepstatm)、莫能星、拉沙洛西、沙利霉素、两性霉素B、制霉菌素、那他霉素、曲古霉素、普卡霉素(mithramycin)、林可霉素、克林霉素(clindamycin)、盐酸棕榈酸克林霉素、黄霉素(flavophospholipol)、环丝氨酸、培西洛星(pecilocin)、灰黄霉素、氯霉素、棕榈酸氯霉素、丝裂霉素C、吡咯尼群、磷霉素、夫西地酸、二环霉素、硫姆林(tiamulin)、西卡宁(siccanin)。
实验部分
在某些化合物中，其中立构碳原子的绝对立体化学构型并没有以实验测定。在这些情况中，第一个被分离出来的立体化学异构形式被称作″A″，而第二个被称作″B″，没有进一步论及确实的立体化学构型。然而，本领域技术人员可使用本领域已知方法，例如，X光衍射来确切地鉴定所述″A″和″B″异构形式。
如果″A″和″B″为立体异构混合物，则它们可被进一步分离，由此各自所分离的第一部分被分别称作″A1″、″B1″，而第二部分被分别称作″A2″、″B2″，将不再论及确实的立体化学构型。然而，本领域技术人员可使用本领域已知方法，例如，X光衍射来确切地鉴定所述″A1″、″A2″与″B1″、″B2″异构形式。
此后，″THF″定义为四氢呋喃，″DIPE″定义为异丙醚，″DME″定义为1，2-二甲氧基乙烷，″DMF″定义为N，N-二甲基甲酰胺，″CDI″定义为1，1′-羰基双-1H-咪唑。
A中间体化合物的制备
实施例A1A
a)中间体1的制备
Figure S2006800310552D00391
向格里纳德氏试剂(由镁带制备)(0.14mol)与1-溴-4-氯丁烷(0.14mol)在乙醚(150ml)中的5℃的搅拌溶液中滴加入2-萘基甲醛(0.0935mol)的THF(150ml)溶液。将该混合物于5℃搅拌4小时后，缓慢加入氯化铵(10％水溶液)。将有机层分离、用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。使残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc：90/10；15-40μm)。收集纯的部分并蒸发溶剂。生成8.2g中间体1(35％)。
b)中间体2的制备
Figure S2006800310552D00401
将琼斯试剂(0.024mol)(将40gCrCO3溶于80ml水与20ml浓硫酸中制得)逐滴加至中间体1(0.061mol)的丙酮(120ml)的冷却溶液中。添加后，使反应混合物于0℃搅拌1小时。加入水并以乙醚萃取混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。产量：3.8g中间体2(96％)。
c)中间体3a的制备
Figure S2006800310552D00402
使中间体2(0.0308mol)、二甲胺盐酸化物(0.123mol)与碳酸钾(0.154mol)在乙腈(150ml)中的混合物在回流下搅拌过夜，然后冷却至室温、倾入水中并以乙醚萃取。有机层以HCl 1N萃取、以NaOH3N碱化，用乙醚萃取、用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。产量：4.2g中间体3a(53％)。
d)中间体3b的制备
Figure S2006800310552D00403
中间体3b根据如同中间体3a的相同方法，经3步骤制备，但用1-溴-5-氯戊烷与2-萘基甲醛作为起始原料。
e)中间体3c的制备
Figure S2006800310552D00404
使中间体2b(0.0153mol)(见实施例A1B)、N-甲基-苄胺(0.0168mol)和碳酸钾(0.0229mol)于乙腈(30ml)中的混合物在回流下搅拌72小时，然后冷却至室温、倾入水中并用EtOAc萃取。将有机层以HCl 1N萃取。所得到的水层用NaOH 3N碱化并以乙醚萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。得量：2.9g中间体3c(68％)。
f)中间体3d的制备
Figure S2006800310552D00411
中间体3d根据如同中间体3c的相同方法制备。得量：4.73g(55％)。
g)中间体3e的制备
Figure S2006800310552D00412
中间体3e根据如同中间体3c的相同方法制备。得量：1.2g中间体3e(96％)。
实施例A1B
中间体2a的制备
将萘(0.156mol)的CH2Cl2(100ml)溶液于0℃逐滴加至5-氯戊酰氯(0.156mol)与氯化铝(0.172mol)在CH2Cl2(100ml)中的混合物中。将该混合物于室温搅拌2小时，然后倒进冰/水中并以CH2Cl2萃取。分离有机层，用K2CO3 10％洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。使残余物经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/环己烷：40/60；20-45μm)纯化。收集纯的部分并蒸发溶剂。得量：20g中间体2a(52％)。
中间体2b
Figure S2006800310552D00421
根据相同方法制备，但用苯作为起始原料。
中间体2a和2b可根据A1c所述方法转化为氨基衍生物(N(CH3)2)。
实施例A2
a)中间体4的制备
Figure S2006800310552D00422
将2-甲氧基萘(0.19mol)的CH2Cl2(100ml)溶液于0℃逐滴加至5-氯戊酰氯(0.19mol)与氯化铝(0.028mol)于CH2Cl2(200ml)中的混合物中。使该混合物于0℃搅拌2小时，然后倾入冰/水中并以CH2Cl2萃取。分离有机层，用K2CO3 10％洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。使残余物溶于异丙醚中，过滤并于真空中干燥。得量：27.9g中间体4。
b)中间体5的制备
Figure S2006800310552D00423
中间体5根据如同中间体3a的相同方法制备，但用中间体4作为起始原料。
实施例A3
a)中间体6的制备
于5℃，向苯丙酸(20g，0.13mol的CH2Cl2(200ml)溶液中加入CDI(32.4g，0.26mol，2当量)。将该混合物于5℃搅拌1小时。加入N，O-二甲基-羟胺(盐酸盐)(19.6g，0.26mol，2当量)并将该混合物于室温搅拌过夜。以HCl(1N)水溶液猝灭反应混合物。以CH2Cl2萃取混合物。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。使残余物经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2；SiO2 15-40μm)纯化。得量：26g中间体6。
b)中间体7的制备
于0℃，将中间体6加至4-氯丁基溴化镁(1.5当量)在THF(35ml)中的混合物中。然后使该混合物回流5小时并以NH4Cl猝灭。用EtOAc萃取混合物。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。得量：20.5g中间体7(定量得量)。
c)中间体8的制备
Figure S2006800310552D00433
使中间体7(20.5g，0.09mol)N-甲基-苄胺(11.7ml，0.09mol，1当量)、K2CO3(13.8g，0.1mol，1.1当量)于乙腈(200ml)中的混合物回流过夜。然后使该混合物冷却至室温并加入水和Et2O。以Et2O萃取混合物。将分离出的有机层用HCl水溶液(1N)洗涤，然后用NaOH水溶液(3N)洗涤。将有机层干燥并蒸发溶剂。得量：7.86g中间体8(29％)。
d)中间体9的制备
Figure S2006800310552D00441
中间体9根据如同中间体8的相同方法制备。得量：10％。
实施例A4
a)中间体10的制备
Figure S2006800310552D00442
于室温下，将苯丙酰氯(0.488mol)逐滴加至4-溴苯胺(0.407mol)的Et3N(70ml)和CH2Cl2(700ml)溶液中并将该混合物于室温搅拌过夜。将该混合物倒进水和浓NH4OH中，并以CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)有机层，过滤并蒸发溶剂。使残余物自乙醚中结晶。使残余物(119.67g)溶于CH2Cl2并用HCl 1N洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并蒸发溶剂。得量：107.67g中间体10。
b)中间体11的制备
Figure S2006800310552D00443
将该反应进行两次。将POCl3(1.225mol)于10℃逐滴加至DMF(0.525mol)中。然后于室温下加入中间体10(0.175mol)。使混合物于80℃搅拌过夜、倾倒于冰上并以CH2Cl2萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。得量：77.62g中间体11(67％)。
c)中间体12的制备
Figure S2006800310552D00451
将中间体11(0.045mol)和硫脲(0.05mol)在乙醇(150ml)中的混合物搅拌并回流8小时，然后使升温至室温。加入KOH(0.068mol)的水(15ml)溶液。将该混合物搅拌并回流1小时并倾倒于冰上。滤除沉淀物、以H2O洗涤并干燥。得量：11g中间体12(74％)。
d)中间体13的制备
Figure S2006800310552D00452
于室温下，将CH3I(0.037mol)缓慢加入中间体12(0.033mol)和K2CO3(0.037mol)在2-丙酮(150ml)中的混合物中。将该混合物于室温搅拌8小时、倒进H2O中并以CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。得量：11.2g。使此部分的一部分(2g)自乙醚中结晶。滤除沉淀物并干燥。得量：1.45g中间体13(70％)。
实施例A5
a)中间体14的制备
于5℃将苯丙酰氯(0.67mol)逐滴加至3-溴苯胺(0.58mol)与Et3N(0.72mol)于CH2Cl2(1000ml)中的混合物中。将该混合物于室温搅拌4小时、倒进水和NH4OH中。将有机层用HCl 1N洗涤、然后用K2CO310％洗涤、干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂直至干燥。得量：190g中间体14。
b)中间体15与16的制备
Figure S2006800310552D00461
中间体15                                 中间体16
于5℃，将POCl3(2.3mol)逐滴加至DMF(0.98mol)。使混合物升温至室温。加入中间体14(0.33mol))。使该混合物于85℃搅拌6小时，然后冷却至室温、倒进冰水中。加入CH2Cl2。将两层搅拌2小时。以CH2Cl2萃取混合物。将有机层用K2CO3 10％洗涤、干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。使残余物(84g)经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/环己烷30/70；20-45μm)纯化。收集所需部分并蒸发溶剂。得量：34.1g中间体15(31％)与9g中间体16(8％)。
c-1)中间体17的制备
Figure S2006800310552D00462
将中间体15(0.1mol)和NaOCH3(0.53mol)于甲醇(340ml)中的混合物搅拌并回流20小时，然后冷却至室温、倒进冰水中并以CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。得量：79％中间体17。(mp.100℃)
c-2)中间体18的制备
中间体18根据如同中间体17的相同方法制备，但中间体16作为起始原料。得量：96％中间体18。(mp.96℃)
c-3)中间体19的制备
将中间体11(0.233mol)于甲醇(222.32ml)中的CH3ONa(30％)和甲醇(776ml)中的混合物搅拌且回流过夜，然后倾倒于冰上并以CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。使残余物经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/环己烷20/80，然后100/0；20-45μm)纯化。收集纯的部分并蒸发溶剂。得量：25g中间体19(33％)(熔点：84℃)。
c-4)中间体20的制备
Figure S2006800310552D00472
中间体20根据如同中间体19的相同方法制备。得量：90％。
实施例A6
中间体21的制备
中间体21(dia B)
于-70℃、氮气流中，将n-BuLi(1.6M于己烷中，4.4ml，0.00283mol)逐滴加至最终化合物18(0.00283mol)的THF(17ml)溶液中。使该混合物于-70℃搅拌1小时30分钟，然后加入N，N-二甲基-甲酰胺(0.014mol)。使得到的混合物于-70℃搅拌2小时，然后加入水。用EtOAc萃取混合物。将有机层用水洗涤、然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发至干燥。使残余物自DIPE中结晶。得量；0.82g中间体21(54％)。
实施例A7
a)中间体22的制备
Figure S2006800310552D00481
中间体22(dia A和dia B混合物)
于-20℃、N2流中，将n-BuLi(38ml，0.03mol，2当量)逐滴加至二异丙胺(8.6ml，0.03mol，2当量)THF(30ml)溶液中。使该混合物于-20℃搅拌20分钟，然后冷却至-70℃。加入中间体19(10g，0.015mol)的THF(30ml)溶液。使该混合物于-70℃搅拌1小时后，然后加入中间体2b(7.8g，0.019mol，1.3当量)的THF(30ml)溶液。使该混合物于-70℃搅拌1小时。加入水并用EtOAc萃取混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。使残余物经硅胶柱层析(洗脱液：环己烷/EtOAc：95/5；20-45μm)纯化，得到中间体22(15.2g，95％)(dia A和dia B的混合物)。
实施例A8
a)中间体23的制备
Figure S2006800310552D00482
将中间体2(0.00405mol)、N-(叔丁氧基羰基)哌嗪(0.0081mol)和碳酸钾(0.012mol)(12ml)在乙腈中的混合物在回流下搅拌2天，然后冷却至室温，过滤并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱层析(洗脱液：己烷/EtOAc5∶1至1∶1；15-40μm)纯化。收集纯的部分并蒸发溶剂。得量：0.76g中间体23(47％)。
b)中间体24的制备
Figure S2006800310552D00491
将中间体23(0.00191mol)和三氟乙酸(0.019mol)的CH2Cl2(6ml)溶液于室温搅拌过夜，然后倾入水中。加入氢氧化钠(颗粒)直到pH呈碱性，以CH2Cl2萃取混合物。分离有机层，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。得量：0.50g中间体24(88％)。
实施例A9
a)中间体25的制备
Figure S2006800310552D00492
中间体25
将脱氧安息香(1mmol)、3-溴喹啉(1mmol)、XPHOS(0.08mmol)、二乙酸钯(0.04mmol)、碳酸铯(2mmol)于二甲苯(4ml)中的混合物用N2吹洗并于145℃加热20小时。使反应冷却至室温并加入2ml H2O及10ml CH2Cl2。分离有机层，以MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物于备有NH4HCO3-缓冲液的RP上经HPLC纯化。得量：87mg(27％)中间体25。
b)中间体26的制备
Figure S2006800310552D00501
中间体26
将中间体25(0.269mmol)溶于THF(3ml)并于室温下加入烯丙基溴化镁溶液(1M于Et2O中，1mmol)。于室温搅拌2小时后，加入3ml饱和NH4Cl溶液并继续搅拌1小时。以CH2Cl2萃取混合物，于extrelute上分离各层，于真空中浓缩有机层。残余物于备有NH4HCO3-缓冲液的RP上经HPLC纯化。得量：25mg(25％)中间体26。
B.最终化合物的制备
实施例B1
化合物1与2的制备
化合物1(dia A)
化合物2(dia B)
于-20℃、N2流中，将于己烷中的n-BuLi 1.6M(0.0035mol)逐滴加至N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0035mol)的THF(7ml)溶液中。使该混合物于-20℃搅拌20分钟，然后冷却至-70℃。加入中间体13(0.003mol)的THF(10ml)溶液。使该混合物于-70℃搅拌1小时。加入5-(二甲基氨基)-1-苯基-1-戊酮(根据A1Ac制备)(0.0035mol)的THF(10ml)溶液。使该混合物于-70℃搅拌3小时。加入H2O。用EtOAc萃取混合物。将有机层用饱和NaCl洗涤、干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。使残余物(2g)经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.3；15-40μm)纯化。收集两份流分并蒸发溶剂。使残余物1自DIPE中结晶。滤除沉淀物并干燥。得量：2％化合物1(非对映体A)。使残余物2自DIPE中结晶。滤除沉淀物并干燥。得量：0.174g化合物2(11％)(非对映体B)。
化合物3和4的制备
化合物3(dia A)
化合物4(dia B)
这些化合物(化合物3-非对映体A和化合物4-非对映体B)根据B1制备且用中间体3a和中间体13作为起始原料。
实施例B2a
化合物5与6的制备
Figure S2006800310552D00512
化合物5(dia A)
化合物6(dia B)
于-20℃、N2流中，将于己烷中的n-BuLi 1.6M(0.0073mol)逐滴加至N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0073mol)的THF(15ml)溶液中。使该混合物于-20℃搅拌20分钟，然后冷却至-70℃。加入中间体19(0.0061mol)的THF(20ml)溶液。使该混合物于-70℃搅拌1小时。加入中间体5(0.0073mol)的THF(20ml)溶液。使该混合物于-70℃搅拌3小时，然后倾至-20℃冰上并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NaCl洗涤、干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。使残余物(4.6g)经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.3；15-40μm)纯化。收集两份流分并蒸发溶剂。残余物1的得量：0.95g化合物5(25％)(非对映体A)；(mp.96℃)。使残余物2自DIPE中结晶。滤除沉淀物并干燥。得量：0.44g化合物6(12％)。(非对映体B；mp.164℃)
化合物7和8的制备
Figure S2006800310552D00521
化合物7(dia A)
化合物8(dia B)
这些化合物(化合物7(非对映体A)和化合物8(非对映体B))根据相同方法制备，但用6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)喹啉与1-(6-溴-萘-2-基)-5-二甲基氨基-戊-1-酮(根据A1Ac制备)作为起始原料。
实施例B2b
化合物9和10的制备
Figure S2006800310552D00531
化合物9(dia A)
化合物10(dia B)
于-70℃，将中间体19(0.0031mol)的THF(10ml)溶液逐滴加至N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、锂(0.0035mol)的THF(10ml)溶液中。使该混合物于-70℃搅拌1小时又30分钟。加入
Figure S2006800310552D00532
(0.0041mol)(根据A1Ac制备)的THF(12ml)溶液。使该混合物于-70℃搅拌3小时，于-30℃倾入并以CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。使残余物(5g)经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5；15-40μm)纯化。收集两份流分并蒸发溶剂。使残余物1自DIPE中结晶。滤除沉淀物并干燥。得量：0.084g化合物9(9％)；(非对映体A；mp.98℃)。使残余物2自DIPE中结晶。滤除沉淀物并干燥。得量：0.126g化合物10(14％)。(非对映体B；mp.110℃)
实施例B2c
化合物11和12的制备
化合物11(dia A)
化合物12(dia B)
于-20℃、N2流中，将于己烷中的n-BuLi 1.6M(0.0041mol)逐滴加至N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0041mol)的THF(8ml)溶液中。使该混合物于-20℃搅拌20分钟，然后冷却至-70℃。加入中间体19(0.0034mol)的THF(12ml)溶液。使该混合物于-70℃搅拌1小时。加入1-(3，5-二氟-苯基)-5-二甲基氨基-戊-1-酮(0.0041mol)(根据AlAc制备)的THF(10ml)溶液。使该混合物于-70℃搅拌4小时。加入H2O。用EtOAc萃取混合物。将有机层用饱和NaCl洗涤、干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。使残余物(2.1g)经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH94/6/0.5；15-40μm)纯化。收集两份流分并蒸发溶剂。使残余物1自DIPE中结晶。滤除沉淀物并干燥。得量：0.17g化合物11(9％)；(非对映体A；mp.157℃)。使残余物2自DIPE中结晶。滤除沉淀物并干燥。得量：0.21g化合物12(11％)。(非对映体B；mp.175℃)
实施例B2d
化合物13与14的制备
Figure S2006800310552D00541
化合物13(dia A)
化合物14(dia B)
于-20℃、N2流中，将于己烷的n-BuLi 1.6M(0.0041mol)逐滴加至N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0041mol)的THF(8ml)溶液中。使该混合物于-20℃搅拌20分钟，然后冷却至-70℃。加入中间体19(0.0034mol)的THF(12ml)溶液。使该混合物于-70℃搅拌1小时。加入1-(2，5-二氟苯基)-5-二甲基氨基-戊-1-酮(0.0041mol)(根据A1Ac制备)的THF(10ml)溶液。使该混合物于-70℃搅拌4小时。加入H2O。用EtOAc萃取混合物。将有机层用饱和NaCl洗涤、干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。使残余物(2.2g)经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95/5/0.5；15-40μm)纯化。收集两份流分并蒸发溶剂。使残余物1自DIPE中结晶。滤除沉淀物并干燥。得量：0.13g化合物13(7％)；(非对映体A；mp.166℃)。使残余物2自DIPE中结晶。滤除沉淀物并干燥。得量：0.15g化合物14(8％)。(非对映体B；mp.157℃)
实施例B2e
化合物15和16的制备
Figure S2006800310552D00551
化合物15(dia A)
化合物16(dia B)
于-20℃、N2流中，将于己烷的n-BuLi 1.6M(0.0072mol)逐滴加至N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0072mol)的THF(20ml)溶液中。使该混合物于-20℃搅拌20分钟，然后冷却至-70℃。加入中间体19(0.0066mol)的THF(21ml)溶液。使该混合物于-70℃搅拌1小时又30分钟。加入5-二甲基氨基-1-吡啶-3-基-戊-1-酮(根据A1Ac制备)(0.0092mol)的THF(20ml)溶液。使该混合物于-70℃搅拌3小时。于-30℃加入H2O。以乙醚萃取混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。使残余物(3.4g)经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH92/8/0.5；15-40μm)纯化。收集两份流分并蒸发溶剂。使部分1自DIPE中结晶。滤除沉淀物并干燥。得量：0.065g化合物15(3％)；(非对映体A；mp.150℃)。使部分2自DIPE中结晶。滤除沉淀物并干燥。得量：0.062g化合物16(3％)。(非对映体B；mp.98℃)
实施例B2f
化合物17与18的制备
Figure S2006800310552D00561
化合物17(dia A)
化合物18(dia B)
于-20℃、N2流中，将于己烷中的n-BuLi 1.6M(0.0073mol)加至N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0073mol)在THF(10ml)中的混合物中。将该混合物搅拌20分钟，然后冷却至-70℃。慢慢加入中间体19(0.006mol)的THF(10ml)溶液。将该混合物搅拌1小时又30分钟。加入中间体3a(0.0091mol)的THF(10ml)溶液。将该混合物搅拌1小时又30分钟。加入H2O。用EtOAc萃取混合物。分离有机层，用H2O洗涤、干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。使残余物(4.1g)经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/iPrOH/NH4OH 90/10/0.5；15-40μm)纯化。收集所需部分并蒸发溶剂。使流分1自iPrOH/DIPE中结晶。滤除沉淀物并干燥。得量：0.214g化合物17(非对映体A；mp.170℃)。使流分2自iPrOH/DIPE中结晶。滤除沉淀物并干燥。得量：0.039g化合物18(非对映体B；mp.145℃)。
实施例B2g
化合物19的制备
Figure S2006800310552D00562
化合物19(dia A)
于-20℃、N2流中，将于己烷的n-BuLi 1.6M(0.002mol)加至N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.002mol)的THF(6ml)溶液中。将该混合物搅拌20分钟，然后冷却至-70℃。加入中间体19(0.002mol)的THF(2ml)溶液。将该混合物于-70℃搅拌1小时又30分钟。加入5-二甲基氨基-1-萘-1-基-戊-1-酮(0.0024mol)(根据A1Ac的方法制备)的THF(2ml)溶液。将该混合物搅拌1小时又30分钟。加入H2O。用EtOAc萃取混合物。分离有机层，用H2O洗涤、干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。使残余物经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2 100；15-40μm)纯化。收集第一个所需流分并蒸发溶剂。使残余物经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1；15-40μm)进一步纯化。收集纯的部分并蒸发溶剂。得量：0.029g化合物19(非对映体A)。
实施例B2h
化合物20与21的制备
Figure S2006800310552D00571
化合物20(dia A)
化合物21(dia B)
于-78℃、N2流中，将于己烷的n-BuLi 1.6M(0.0547mol)中逐滴加至N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0547mol)在THF(70ml)中的混合物中。使该混合物回到0℃，然后再次冷却至-78℃。加入中间体19(0.0365mol)THF(70ml)的溶液。使该混合物于-78℃搅拌1小时。加入5-二甲基氨基-1-苯基-戊-1-酮(0.043mol)(根据AlAc制备)的THF(70ml)溶液。搅拌下使混合物回到-30℃，然后倒进冰水里并用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。使残余物(22.4g)经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.1)纯化。收集两个纯的部分并将其溶剂蒸发。使流分1自DIPE中结晶。滤除沉淀物并干燥。得量：0.56g化合物20(5％)(非对映体A)。使流分2自乙醚中结晶。滤除沉淀物并干燥。得量：1.2g化合物21(9.7％)(非对映体B)。
实施例B2i
化合物22、23、24与25的制备
化合物22(B1)
化合物23(B2)
化合物24(A1)
化合物25(A2)
于-20℃、N2流中，将于己烷中的n-BuLi 1.6M(0.0117mol)逐滴加至N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0117mol)的THF(100ml)溶液中。使该混合物于-20℃搅拌20分钟，然后冷却至-70℃。加入中间体19(0.0097mol)的THF(30ml)溶液。将该混合物搅拌1小时。加入中间体3a(0.0117mol)的THF(30ml)溶液。使该混合物于-70℃搅拌3小时，然后回到-20℃，倾入H2O这并用EtOAc萃取。将有机层用NaCl洗涤、干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。使残余物(6.5g)经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4；15-40μm)纯化。收集两份流分并蒸发溶剂。
使流分1经硅胶柱层析(洗脱液：庚烷/EtOH/三乙胺97/3/0.1；20μm)进一步纯化。收集两份流分并蒸发溶剂。得量：0.13g化合物24(11％)；(mp.101℃)和0.13g化合物25(11％)。(mp.96℃)
使流分2部分经硅胶柱层析(洗脱液：庚烷/EtOH/三乙胺99/1/0.1；20μm)进一步纯化。收集两份流分并蒸发溶剂。使残余物1自DIPE中结晶。滤除沉淀物并干燥。得量：0.156g化合物22(7％)；(mp.166℃)。使残余物2自DIPE中结晶。滤除沉淀物并干燥。得量：0.15g化合物23(7％)。(mp.169℃)
实施例B2j
化合物60和61的制备
Figure S2006800310552D00591
化合物60(dia A)
化合物61(dia B)
于-20℃、N2流中，将n-BuLi(0.0103mol)逐滴加至二异丙胺(0.0103mol)的THF(20ml)溶液中。使该混合物于-20℃搅拌20分钟，然后冷却至-70℃。加入中间体19(0.00859mol)的THF(28ml)溶液。使该混合物于-70℃搅拌1小时，然后加入中间体3c(0.0103mol)的THF(29ml)溶液。使该混合物于-70℃搅拌2小时。加入水并用EtOAc萃取混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物(6g)经硅胶柱层析(洗脱液：环己烷/EtOAc：65/35；15-40μm)纯化。收集两份流分并蒸发溶剂。得量：0.55g化合物60(11％)(流分1，dia A)与0.71g化合物61(14％)(流分2，dia B)。
实施例B2k
化合物62、63、64、65和66的制备
Figure S2006800310552D00601
化合物62(dia A和dia B的混合物)
化合物63(A1)
化合物64(A2)
化合物65(B1)
化合物66(B2)
于-70℃，将中间体20(0.00661mol)的THF(20ml)溶液加至二异丙基氨化锂(可市售获得的，2M于THF/庚烷中，0.00793mol)的THF(27ml)溶液。使该混合物于-70℃搅拌2小时。加入中间体3a(0.00661mol)的THF(20ml)溶液。使该混合物于-70℃搅拌3小时。加入水并用EtOAc萃取混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH：50/1；15-40μm)纯化。收集纯的流分并蒸发溶剂。得量：化合物62(dia A和dia B的混合物)(30％)。
使先前化合物62的流分经硅胶手性柱层析(超临界流体层析，chiralpack AD，洗脱液：CO2/MeOH：80/20)纯化。收集四份流分并蒸发溶剂，获得化合物63(A1，5％)、化合物64(A2，4％)、化合物65(B1，5％)和化合物66(B2，5％)。
实施例B2l
化合物106和107的制备
Figure S2006800310552D00611
化合物106(dia A)
化合物107(dia B)
于-70℃，将中间体19(0.00169mol)的THF(5ml)溶液加至二异丙基氨化锂(可市售获得的，2M于THF/庚烷中，0.00202mol)的THF(7ml)溶液中。使该混合物于-70℃搅拌2小时。加入中间体24(0.00169mol)的THF(5ml)溶液。使该混合物于-70℃搅拌3小时。加入水并用EtOAc萃取混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。使残余物经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH90/10/0.1；15-40μm)纯化。收集纯的部分并蒸发溶剂。得量：0.055g的dia A和dia B混合物(5％)。使此混合物经硅胶柱层析(Sunfie C18-5μm，MeOH/NH4HCO3 0.5％水溶液：80/20)纯化。收集两份流分并蒸发溶剂。得量：0.008g化合物106(1％)(流分1，dia A)与0.01g化合物107(1％)(流分2，dia B)。
实施例B3a
化合物26与27的制备
化合物26(dia A)
化合物27(dia B)
于-20℃、N2流中，将于己烷中的n-BuLi 1.6M(0.0073mol)逐滴加至N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0073mol)的THF(15ml)溶液。使该混合物于-20℃搅拌20分钟，然后冷却至-70℃。加入中间体17(0.0061mol)的THF(20ml)溶液。使该混合物于-70℃搅拌1小时。加入中间体5(0.0073mol)的THF(20ml)溶液。使该混合物于-70℃搅拌3小时。加入H2O。用EtOAc萃取混合物。将有机层用饱和NaCl洗涤、干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。使残余物(3.6g)经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4；15-40μm)纯化。收集两份流分并蒸发溶剂。使残余物1自DIPE中结晶。滤除沉淀物并干燥。得量：0.33g化合物26(非对映体A；mp.164℃)。使残余物2自DIPE中结晶。滤除沉淀物并干燥。得量：1.35g化合物27(36％)。(非对映体B；mp.180℃)
实施例B3b
化合物28与29的制备
Figure S2006800310552D00621
化合物28(dia A)
化合物29(dia B)
于-20℃、N2流中，将于己烷中的n-BuLi 1.6M(0.0036mol)逐滴加至N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0036mol)的THF(7ml)溶液。使该混合物于-20℃搅拌20分钟，然后冷却至-70℃。加入中间体17(0.003mol)的THF(10ml)溶液。使该混合物于-70℃搅拌1小时。加入中间体3a(0.0036mol)的THF(10ml)溶液。使该混合物于-70℃搅拌4小时。加入H2O。用EtOAc萃取混合物。将有机层用H2O洗涤、然后用饱和NaCl洗涤、干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残余物(2g)经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.3；15-40μm)纯化。收集两份流分并蒸发溶剂。
使残余物1自DIPE中结晶。滤除沉淀物并于65℃真空中干燥。得量：0.091g化合物28(5％)；(非对映体A；mp.170℃)。使残余物2自DIPE中结晶。滤除沉淀物并干燥。得量：0.11g化合物29(6％)。(非对映体B；mp.173℃)
实施例B4a
化合物30和31的制备
Figure S2006800310552D00631
化合物30(dia A)
化合物31(dia B)
于-20℃、N2流中，将于己烷中的n-BuLi 1.6M(0.0073mol)逐滴加至N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0073mol)的THF(15ml)溶液中。使该混合物于-20℃搅拌20分钟，然后冷却至-70℃。加入中间体18(0.0061mol)的THF(20ml)溶液。使该混合物于-70℃搅拌1小时。加入中间体5(0.0073mol)的THF(20ml)溶液。使该混合物于-70℃搅拌3小时。加入H2O。用EtOAc萃取混合物。将有机层用饱和NaCl洗涤、干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。使残余物(3.9g)经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4；15-40μm)纯化。收集两份流分并蒸发溶剂。使残余物1自DIPE中结晶。滤除沉淀物并干燥。得量：0.52g化合物30(14％)；(非对映体A；mp.160℃)。使残余物2自DIPE中结晶。滤除沉淀物并干燥。得量：0.24g化合物31(7％)。(非对映体B；mp.174℃)
实施例B4b
化合物32和33的制备
Figure S2006800310552D00641
化合物32(dia A)
化合物33(dia B)
于-20℃、N2流中，将于己烷中的n-BuLi 1.6M(0.0036mol)逐滴加至N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0036mol)的THF(7ml)溶液中。使该混合物于-20℃搅拌20分钟，然后冷却至-70℃。加入中间体18(0.003mol)的THF(10ml)溶液。使该混合物于-70℃搅拌1小时。加入中间体3a(0.0036mol)的THF(10ml)溶液。使该混合物于-70℃搅拌4小时。加入H2O。用EtOAc萃取混合物。将有机层用H2O洗涤、然后用饱和NaCl洗涤、干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。使残余物(2.1g)经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.2；15-40μm)纯化。收集两份流分并蒸发溶剂。得量：0.18g化合物32(10％)(非对映体A)。使流分2自DIPE中结晶。滤除沉淀物并于65℃真空中干燥。得量：0.2g化合物33(11％)。(非对映体B；mp.198℃)
实施例B5a
化合物34的制备
Figure S2006800310552D00651
化合物34(dia B)
使化合物6(0.0002mol)、HCO2 -NH4 +(0.0012mol)和Pd/C(0.15g)在甲醇(3ml)中的混合物搅拌并回流30分钟，然后冷却至室温、过滤并以CH2Cl2洗涤。将滤液用H2O洗涤，然后以饱和NaCl洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。使残余物自DIPE中结晶。滤除沉淀物并干燥。将此部分于60℃真空中干燥。得量：0.054g化合物34(42％)。(非对映体B；mp.179℃)
化合物35的制备
Figure S2006800310552D00652
化合物35(dia A)
化合物35(非对映体A)根据相同方法制备，但用化合物5作为起始原料。
实施例B5b
化合物36的制备
Figure S2006800310552D00661
化合物36(dia A)
使化合物17(0.0001mol)、HCO2 -NH4 +(0.0008mol)和Pd/C(0.1g)于甲醇(3ml)中的混合物搅拌并回流1小时，然后冷却至室温并以硅藻土过滤。以CH2Cl2洗涤硅藻土。将有机层用H2O洗涤、然后用饱和NaCl洗涤、干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。使残余物(0.11g)经kromasil硅胶柱层析(洗脱液梯度：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1至90/10/1；3.5μm)纯化。收集纯的部分并蒸发溶剂。得量：0.037g化合物36(43％)(非对映体A；mp.105℃)。
实施例B5c
化合物37的制备
Figure S2006800310552D00662
化合物37(diaB)
使化合物33(0.0001mol)、HCO2 -NH4 +(0.0008mol)与Pd/C(0.1g)于甲醇(3ml)中的混合物于65℃搅拌1小时，然后冷却至室温并以硅藻土过滤。以EtOAc洗涤硅藻土。将有机层用H2O洗涤、然后用饱和NaCl洗涤、干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。得量：0.071g化合物37(83％)(非对映体B)。
实施例B6
化合物38的制备
Figure S2006800310552D00671
化合物38(dia B)
于65℃、微波炉(P＝300W)内，将化合物18(0.0003mol)、2-呋喃基硼酸(0.0005mol)和Pd(PPh3)4(0.00003mol)在于DME(4ml)、甲醇(2ml)和K2CO3 2M(0.34ml)中的混合物搅拌15分钟，然后冷却至室温、倾入H2O中并以CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。使残余物经硅胶柱层析(洗脱液梯度：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH98/2/0.2至90/10/0.1；5μm)纯化。收集纯的部分并蒸发溶剂。使残余物自DIPE中结晶。滤除沉淀物并干燥。得量：0.05g化合物38(26％)。(非对映体B；mp.182℃)
化合物39的制备
Figure S2006800310552D00672
化合物39(dia A)
化合物39(非对映体A)根据相同方法制备，但用化合物17作为起始原料。
实施例B7
化合物40的制备
Figure S2006800310552D00681
化合物40(dia A)
于65℃、微波炉(P＝300W)中，将化合物17(0.0003mol)、苯基硼酸(0.0005mol)和Pd(PPh3)4(0.04g)在DME(4ml)、K2CO3(0.34ml)与甲醇(2ml)中的混合物搅拌15分钟，然后冷却至室温。加入H2O，然后加入CH2Cl2。将混合物过滤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。使残余物经kromasil硅胶柱层析(洗脱液梯度：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2-90/10/1；5μm)纯化。收集纯的部分并蒸发溶剂。将此部分于58℃真空中干燥。得量：0.1g化合物40(非对映体A)。
化合物41的制备
Figure S2006800310552D00682
化合物41(diaB)
化合物41(非对映体B)根据相同方法制备，但用化合物18作为起始原料。
实施例B8
化合物42的制备
Figure S2006800310552D00691
化合物42(dia B)
于75℃、微波炉(P＝300W)内，将化合物21(0.0003mol)、3-(1，3，2-二硼烷-2-基)吡啶(0.0005mol)和Pd(PPh3)4(0.00003mol)于DME(4ml)、甲醇(2ml)和K2CO3(0.38ml)中的混合物搅拌10分钟，然后冷却至室温，倾入H2O中，用CH2Cl2萃取并过滤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。使残余物(0.17g)经kromasi硅胶柱层析(洗脱液梯度：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1至90/10/1；3.5μm)纯化。收集两份流分并蒸发溶剂。得量：0.073g化合物42(37％)。(非对映体B；mp.203℃)
化合物43的制备
Figure S2006800310552D00692
化合物43(dia A)
化合物43(非对映体A)系根据相同方法制备，但用化合物20作为起始原料。
实施例B9
化合物53的制备
Figure S2006800310552D00701
化合物53(dia A)
于室温下，将氯甲酸1-氯乙基酯(0.00108mol)加至化合物60(0.0009mol)于1，2-二氯乙烷(10ml)的混合物中。使该混合物于80℃搅拌1小时。将溶剂蒸发。将MeOH(10ml)加至残余物中并使混合物搅拌并回流1小时。将溶剂蒸发。使残余物柱层析(2.8g)经硅胶(洗脱液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.5至85/15/1.5；5μm的kromasil硅胶)纯化。收集纯的部分并蒸发溶剂。得到：0.21g化合物53(45％)(dia A，mp.121℃)。
实施例B10
化合物55的制备
Figure S2006800310552D00702
化合物55(dia B)
于5℃将硼氢化钠(0.00038mol)加至中间体21(0.00038mol)的MeOH(2ml)和THF(2ml)的溶液中。将该混合物搅拌2小时。加入水并用EtOAc萃取混合物。将有机层用水洗涤、然后用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥、过滤并蒸发直至干燥。使残余物(0.2g)经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4至88/12/1.2；5μm的kromasilSi)纯化。收集纯的部分并蒸发溶剂。得量：0.095g化合物55(47％，mp.174℃)。
实施例B11
化合物56与57的制备
Figure S2006800310552D00711
化合物56(dia A)
化合物57(dia B)
于90℃、微波炉(P＝300W)内，将化合物62(dia A与B的混合物)(0.00103mol)、苯基-硼酸(0.00154mol)与Pd(PPh3)2Cl2(0.00005mol)于二甲氧基乙烷(1.5ml)、MeOH(1.5ml)和Na2CO3 2M(0.77ml)中的混合物搅拌9分钟2次。然后使混合物冷却至室温并倾入H2O中。加入CH2Cl2加入并将该混合物经硅藻土矮垫过滤。将滤液小心倾出，干燥(MgSO4)有机层，过滤并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH：5∶1；15-40μm)纯化。收集两份流分并蒸发溶剂。得量：30％化合物56与28％化合物57。
将一部分化合物57经硅胶手性柱层析(SFC，chiralpack AD，洗脱液：CO2/MeOH：80/20)分离。收集两份流分并蒸发溶剂，获得化合物175(B1，10％)与化合物176(B2，10％)。
实施例B12
化合物58与59的制备
Figure S2006800310552D00721
化合物58(dia A)
化合物59(dia B)
将n-BuLi(4.86mmol)于-20℃、N2流中逐滴加至一溶于THF(10ml)的二异丙胺(4.86mmol)溶液。使该混合物于-20℃搅拌20分钟，然后冷却至-70℃。将一溶于THF(11ml)的中间体19(0.00405mol)溶液加入。使该混合物于-70℃搅拌1小时，然后将一溶于THF(10ml)的中间体3b溶液加入。使该混合物于-70℃搅拌30分钟。加入水并用EtOAc萃取混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。使残余物(2.7g)经硅胶(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.2，15-40μm的SiO2，然后CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.3，10μm的kromasil Si)以通过管柱层析纯化。收集两份流分并蒸发溶剂。得量：0.25g化合物58(10％)(第1部分，dia A)与0.19g第2部分(8％)(dia B)。使第2部分自DIPE中结晶。得量：0.09g化合物59(4％)(dia B，mp.132℃)。
实施例B13a
化合物67的制备
化合物67(diaA和diaB的混合物)
于-70℃、N2流中，将中间体19(4.54g，0.0138mol)的THF(30ml)溶液缓慢加入二异丙基氨化锂(12.7ml，0.0166mol)的THF(19ml)溶液中。使该混合物于-70℃搅拌90分钟。慢慢加入中间体3d(0.0166mol)的THF(45ml)溶液。使该混合物于-70℃搅拌3小时，于-30℃用冰水水解并用EtOAc萃取。分离有机层，以MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。使残余物(9g)经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH；99/1；15-40μm)纯化。收集纯的部分并蒸发溶剂。得量：4.9g化合物67(60％)(非对映体A与B的混合物)。
实施例B13b
化合物54的制备
Figure S2006800310552D00731
化合物54(diaA和diaB的混合物)
于-20℃、N2流中，将n-BuLi(15.6ml，0.025mol，1.2当量)逐滴加至二异丙胺(3.5ml，0.025mol，1.2当量)的THF(40ml)溶液中。使该混合物于-20℃搅拌20分钟，然后冷却至-70℃。加入中间体19(6.8g，0.021mol)的THF(70ml)溶液。使该混合物于-70℃搅拌2小时，然后加入中间体8(7.86g，0.025mol，1.2当量)的THF(70ml)溶液。使该混合物于-70℃搅拌2小时。加入水并用EtOAc萃取混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。使残余物(21g)经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/异丙醇/NH4OH：98/2/0.1；15-40μm)纯化，得到化合物54(2.5g)(dia A和dia B的混合物)。
实施例B14a
化合物68和69的制备
化合物68(dia A)
化合物69(dia B)
于室温下，将氯甲酸1-氯乙基酯(0.86ml，0.008mol)加至一溶于二氯乙烷(58ml)的化合物67(4.9g，0.008mol)溶液中。使该混合物于80℃搅拌1小时，然后升温至室温并蒸发直到干燥。加入甲醇(58ml)。将该混合物搅拌并回流30分钟，然后升温至室温并蒸发直到干燥。使残余物(4.5g)经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH；97/3/0.5；15-40μm)纯化。收集两份流分并蒸发溶剂。使各流分自异丙醚/乙醚中结晶。得量：0.72g为白色固体的化合物68(18％)(非对映体A，熔点188℃)与1.1g为白色固体的化合物69(27％)(非对映体B，熔点204℃)。
实施例B14b
化合物70与71的制备
Figure S2006800310552D00742
化合物70(dia A)
化合物71(dia B)
于室温下，将氯甲酸1-氯乙基酯(0.42ml，0.0039mol，1当量)加至化合物54(2.5g，0.0039mol)于1，2-二氯乙烷(29ml)中的混合物中。使该混合物于80℃搅拌1小时，然后将溶剂蒸发。将MeOH(29ml)加至残余物中并使混合物回流1小时。将溶剂蒸发。使残余物(4.6g)经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5；kromasil 5μm)纯化，以提供两个流分。得量：0.22g化合物70(11％)(流分1，dia A)和0.18g化合物71(9％)(流分2，dia B)。
实施例B15
化合物72与73的制备
Figure S2006800310552D00751
化合物72(dia A)
化合物73(dia B)
于-20℃、N2流中，将于己烷中的n-BuLi 1.6M(0.0034mol)逐滴加至二异丙胺(0.0034mol)的THF(7ml)溶液中。使该混合物冷却至-70℃。加入中间体19(0.0028mol)的THF(10ml)溶液。使该混合物于-70℃搅拌1小时又30分钟。加入中间体9(0.0034mol)的THF(11ml)溶液。使该混合物于-70℃搅拌3小时，然后倾倒于-30℃冰上并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NaCl洗涤、干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。使残余物经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95/5/0.2；15-40μm)纯化。收集两份流分并蒸发溶剂。使各流分分别自DIPE中结晶。滤除沉淀物并干燥。得量：0.2g化合物72(11％)(流分1，dia A，mp.138℃)和0.07g化合物73(4％)(流分2，dia B，mp116℃)。
实施例B16
化合物179和180的制备
化合物179(dia A)
化合物180(dia B)
将中间体22(0.5g，9.5mmol)和N-甲乙胺(0.41ml，48mmol，5当量)的混合物置于微波炉(Biotage公司，初始器型号60exp)中加热至135℃历时12分钟。使该混合物冷却至室温，加入水。用EtOAc萃取，接着经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH，95/5/0.1；kromasil 5μm：95/5；10μm)纯化。获得两份流分：F1：0.06g化合物179(dia A)(11％)与F2：0.09g化合物180(dia B)(16％)。
实施例B17
化合物181和182的制备
化合物181(dia A)
化合物182(dia B)
在CO(7atm)与H2(33atm)下，将中间体26(0.068mmol)、二甲胺(0.069mmol)、Rh(cod)2BF4(0.005mmol)、Ir(cod)2BF4(0.01mmol)、Xantphos(0.02mmol)在于THF(15ml)与MeOH(15ml)中的混合物于100℃高压釜中加热48小时。冷却后，将反应混合物于真空中浓缩。将残余物溶于CH2Cl2并将溶液通过Silica SCX管柱(IST 530-0100-C)过滤，以捕获化合物。以CH2Cl2/MeOH：90/10洗涤该柱且以CH2Cl2/溶于MeOH的NH3：70/30将产物释放。于真空中浓缩该溶液并于备有NH4HCO3-缓冲溶液的RP上经HPLC纯化。得到2个异构体化合物181(dia A)与化合物182(dia B)。
表1至8列出根据上述实施例之一(实施例编号)制备的式(Ia)或(Ib)化合物(无论何时指明实施例编号B2或B3，其表示化合物系根据类似方案B2a至B2k或B3a-B3b合成)
表1
Figure S2006800310552D00781
    化合物号 实施例号     R1   R2   R4  X     物理数据与立体化学
    74 B9     6-Br   H   H  O     (A)
    75 B9     6-Br   H   H  O     (B)；153℃
76 B2 6-Br H 苄基 O (B)；138℃
    34 B5a     H   OCH3   CH3  O     (B)；179℃
    24 B2i     6-Br   H   CH3  O     (A1)；101℃；[α]D 20＝+74.27°(c＝0.3945w/v％于DMF中)
    25 B2i     6-Br   H   CH3  O     (A2)；96℃；[α]D 20＝-72.4°(c＝0.337w/v％于DMF中)
    23 B2i     6-Br   H   CH3  O     (B2)；169℃；[α]D 20＝-61.42°(c＝0.4725w/v％于DMF中)
    4 B1     6-Br   H   CH3  S     (B)；178℃
5 B2a 6-Br OCH3 CH3 O (A)；96℃
    6 B2a     6-Br   OCH3   CH3  O     (B)；164℃
    27 B3a     5-Br   OCH3   CH3  O     (B)；180℃
    31 B4a     7-Br   OCH3   CH3  O     (B)；174℃
    7 B2a     6-Br   Br   CH3  O     (A)；100℃
    35 B5a     H   OCH3   CH3  O     (A)；150℃
    39 B6     6-[2-呋喃基]   H   CH3  O     (A)；108℃
    38 B6     6-[2-呋喃基]   H   CH3  O     (B)；182℃
    8 B2a     6-Br   Br   CH3  O     (B)；169℃
    22 B2i     6-Br   H   CH3  O     (B1)；166℃；[α]D 20＝+64.46°(c＝0.4995w/v％于DMF中)
    40 B7     6-苯基   H   CH3  O     (A)
  化合物号  实施例号  R1  R2   R4  X     物理资料与立体化学
  41  B7  6-苯基  H   CH3  O     (B)；90℃
  26  B3a  5-Br  OCH3   CH3  O     (A)；164℃
  3  B1  6-Br  H   CH3  S     (A)；163℃
  30  B4a  7-Br  OCH3   CH3  O     (A)；160℃
  36  B5b  H  H   CH3  O     (A)；105℃
  37  B5c  H  H   CH3  O     (B)
  33  B4b  7-Br  H   CH3  O     (B)；198℃
  32  B4b  7-Br  H   CH3  O     (A)
  28  B3b  5-Br  H   CH3  O     (A)；170℃
  29  B3b  5-Br  H   CH3  O     (B)；173℃
  17  B2f  6-Br  H   CH3  O     (A)；170℃
18 B2f 6-Br H CH3 O (B)；145℃
  77  B3  7-CH3  H   CH3  O     (A2)
  78  B3  7-CH3  H   CH3  O     (A1)
  79  B3  6-Cl  H   CH3  O     (A)
  55  B10  6-CH2OH  H   CH3  O     (B)；174℃
  80  B3  7-Br，8-CH3  H   CH3  O     (A)；190.1℃
  81  B3  7-Br，8-CH3  H   CH3  O     (B)；195.1℃
表2
  化合物号   实施例号     R1   R2   R3   X     物理数据与立体化学
2 B1 6-Br H H S (B)；155℃
  1   B1     6-Br   H   H   S     (A)
  43   B8     6-[3-吡啶基]   H   H   O     (A)；192℃
  化合物号   实施例号     R1     R2   R3 X     物理数据与立体化学
  42   B8     6-[3-吡啶基]     H   H O     (B)；203℃
  82   B6     6-[2-呋喃基]     H   H O     (A)
83 B6 6-[2-呋喃基] H H O (B)
  84   B2     6-Br     3-F   H O     (A)；145℃
  11   B2c     6-Br     3-F   5-F O     (A)；157℃
  12   B2c     6-Br     3-F   5-F O     (B)：175℃
14 B2d 6-Br 2-F 5-F O (B)；157℃
  13   B2d     6-Br     2-F   5-F O     (A)：166℃
  20   B2h     6-Br     H   H O     (A)；130℃
  21   B2h     6-Br     H   H O     (B)；170℃
表3
Figure S2006800310552D00801
Figure S2006800310552D00802
Figure S2006800310552D00811
Figure S2006800310552D00821
表4
Figure S2006800310552D00841
Figure S2006800310552D00842
化合物号 实施例号 Ar L 物理数据与立体化学
  50     **   1-萘基 N(CH3)2     (A)；187℃
  51     **   2-萘基 N(CH2CH3)2     (A)；90℃
  52     **   2-萘基 N(CH2CH3)2     (B)；202℃
*这些化合物如WO2004/011436中所述，根据实施例B1制备。
**这些化合物如WO2004/011436中所述，根据实施例B7制备。
表5
Figure S2006800310552D00852
Figure S2006800310552D00861
Figure S2006800310552D00871
表6
Figure S2006800310552D00872
  化合物号  实施例号 R1   R4   Ar     物理数据盐/熔点与立体化学
  150  B9 6-CH3   H   苯基     (A)
  151  B9 6-CH3   H   苯基     (B)；172℃
  152  B12 6-CH3   CH3   苯基     (A)
  153  B12 6-CH3   CH3   苯基     (B)；123℃
  154  B12 6-Br   CH3   苯基     (A)；125℃
  155  B12 6-Br   CH3   苯基     (B)；140℃
  58  B12 6-Br   CH3   2-萘基     (A)
  59  B12 6-Br   CH3   2-萘基     (B)；132℃
表7
Figure S2006800310552D00881
Figure S2006800310552D00882
Figure S2006800310552D00891
表8
Figure S2006800310552D00892
  化合物号   实施例号     物理数据与立体化学
  177   B1     (A)
  178   B1     (B)；137℃
分析部分
某些本发明化合物的质量用LCMS(液相层析质谱)记录。使用的方法说明如下，Rt与母体峰列于下表9中。
通用方法A
HPLC梯度由Alliance HT 2795(Waters)系统供应，该系统系由配有脱气装置的四冲程泵(quaternary pump)、自动取样器和DAD检测器组成。来自柱的流洒至(split)MS检测器上。MS检测器装配有电喷雾离子源。LCT(购自Waters的飞行时间-Z-喷雾质谱仪)上的毛细管针尖电压为3kV且源头温度维持于100℃以及ZQ(购自Waters的简易四极-Z-喷雾质谱仪)上为3.15kV与110℃。使用氮气作为喷雾器气体。数据采集以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行。
通用方法B
HPLC梯度由Alliance HT 2790(Waters)系统供应，该系统由配有脱气装置的四冲程泵、自动取样器、柱恒温器(设定于40℃)与DAD检测器组成。来自柱的流洒至MS检测器上。MS检测器装配有电喷雾离子源。质谱通过使用0.1秒的停留时间在1秒内从100扫描至1000而获得。毛细管针尖电压为3kV且源头温度维持于140℃。使用氮气作为喷雾器气体。数据采集用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行。
LCMS-方法1
除通用方法A以外：反相HPLC于Kromasil C18柱(5μm，4.6×150毫米)以流速1.0ml/分钟进行。采用三种流动相(流动相A：100％7mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈；流动相C：0.2％甲酸+99.8％超纯水)，按照下列梯度条件进行：从30％A、40％B与30％C(维持1分钟)，4分钟后至100％B，使100％B持续5分钟并以初始条件再平衡3分钟。使用5μl的注射体积。对于正离子模式，锥电压为20V。质谱通过使用0.08秒的内扫描延迟在0.8秒内从100扫描至900获得。
LCMS-方法2
除通用方法A以外：反相HPLC于Sunfire C18柱(3.5μm，4.6×100毫米)以初始流速0.8ml/分钟进行。采用两种流动相(流动相A：35％6.5mM乙酸铵+30％乙腈+35％甲酸(2ml/l)；流动相B：100％乙腈)，按照下列梯度条件进行：从100％A(维持1分钟)，4分钟后到100％B，以1.2ml/分钟的流速维持100％B达4分钟并以初始条件再平衡3分钟。使用10μl的注射体积。对于正和负离子模式，锥电压为20V。质谱通过使用0.3秒的内扫描延迟在0.4秒内从100扫描至1000获得。
LCMS-方法3
除通用方法A以外：反相HPLC于Sunfire C18柱(3.5μm，4.6×100毫米)以初始流速0.8ml/分钟进行。采用两种流动相(流动相A：25％6.5mM乙酸铵+50％乙腈+25％甲酸(2ml/l)；流动相B：100％乙腈)，按照下列梯度条件进行：从100％A(维持1分钟)，4分钟后到100％B，以1.2ml/分钟的流速维持100％B达4分钟并以初始条件再平衡3分钟。使用10μl的注射体积。对于正和负离子模式，锥电压为20V。质谱使用0.3秒的内扫描延迟在0.4秒内从100扫描至1000获得。
LCMS-方法4
除通用方法B以外：反相HPLC于Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6×100毫米)以流速1.6ml/分钟进行。采用两种流动相(流动相A：70％甲醇+30％H2O；流动相B：溶于H2O/甲醇95/5的0.1％甲酸)，按照下列梯度条件进行：从100％B，12分钟后到5％B+95％A。对于正离子模式，锥电压为10V，对于负离子模式，锥电压为20V。
LCMS-方法5
除通用方法A以外：反相HPLC于Kromasil C18柱(5μm，4.6×150mm)以流速1.0ml/分钟进行。采用三种流动相(流动相A：100％7mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈；流动相C：0.2％甲酸+99.8％超纯水)，按照下列梯度条件进行：从30％A、40％B与30％C(维持1分钟)，4分钟后到100％B，使100％B维持5分钟并以初始条件再平衡3分钟。使用5μl的注射体积。对于正和负离子模式，锥电压为20V。质谱使用0.08秒的内扫描延迟在0.8秒内从100扫描至900获得。
LCMS-方法6
除通用方法B以外：反相HPLC于YMC-Pack ODS-AQ C18柱(4.6×50mm)上以流速2.6ml/分钟进行。使用从95％水和5％乙腈开始，6.80分钟后到95％乙腈的梯度进行。
LCMS-方法7
除通用方法B以外：反相HPLC于YMC-Pack ODS-AQ C18柱(4.6×50mm)上以流速2.6ml/分钟进行。使用从95％水与5％乙腈开始，9.3分钟后到95％乙腈的梯度进行。
表9：LCMS结果(滞留时间Rt(分钟)且分子量为MH+
  化合物号     Rt   LCMS母体峰(MH+)   LCMS方法
  1     6.40   549   1
  19     6.17   583   1
  37     5.37   505   1
  33     6.58   583   1
  28     6.4   583   1
  29     6.23   583   1
  15     4.02   534   2
  16     4.09   534   2
  化合物号     Rt   LCMS母体峰(MH+)   LCMS方法
  32     3.87   583   3
  40     4.46   581   3
  74     6.26   569   1
  77     10.16   519   4
  78     10.19   519   4
  79     4.175   540   7
  82     3.67   521   3
  83     3.27   521   3
  86     4.35   611   3
  88     5.74   561   5
  89     5.74   561   5
  92     3.41   577   6
  93     4.396   560   7
  96     3.43   625   6
  97     5.08   603   2
  98     5.05   573   2
  99     5.07   573   2
  102     8.28   637   4
  103     8.25   637   4
  104     5.9   574   1
  105     5.7   574   1
  106     2.84   624   3
  107     2.65   624   3
  108     9.29   588   4
  109     9.29   588   4
  110     9.1   588   4
  111     9.1   588   4
  112     9.54   638   4
  113     9.58   638   4
  114     9.24   575   4
  115     9.26   575   4
  116     9.07   575   4
  61     4.45   610   7
  126     4.25   622   3
  化合物号     Rt   LCMS母体峰(MH+)     LCMS方法
  127     5   547     2
  132     6.57   589     1
  134     4.22   601     3
  135     6.1   602     1
  136     6.38   602     1
  146     5.32   615     2
  150     6.26   533     1
  152     5.73   483     1
  58     5.31   597     2
  156     4.39   611     7
  157     4.219   614     7
  158     5.3   613     4
  64     10.58   583     4
  63     10.59   583     4
  65     10.21   583     4
  66     10.21   583     4
  159     10.12   583     4
  160     10.15   583     4
  161     10.43   583     4
  162     10.4   583     4
  163     8.32   617     4
  164     8.41   617     4
  167     5.05   617     2
  170     5.35   607     2
  174     5.8   656     2
  56     4.331   581     7
  57     4.389   581     7
  175     10.62   581     4
  176     10.61   581     4
  177     3.3   638     3
  60     4.7   611     7
药理学部分
制备用于易感性测试的细菌悬浮液：
使用于本研究的细菌于含有在无菌去离子水中的100mlMueller-Hinton肉汤培养液(Becton Dickinson-目录编号275730)的烧瓶内以37℃震摇生长过夜。将贮备液(0.5ml/管)储存于-70℃直到使用。于微量滴定板中进行细菌滴定并测定菌落形成单位(CFUs)。一般而言，易感性测试使用大约为100CFUs的接种物水平。
抗菌易感性测试：IC90的测定
微量滴定板试验
用180μl无菌去离子水并补充0.25％BSA填充平底无菌96孔塑料微量滴定板。接着，在第2列孔中加入45μl体积的化合物的贮备溶液(7.8x最终测试浓度)。直接在微量滴定板内从第2列至第11列制备系列五倍稀释液(45μl于180μl中)。各微量滴定板内包含含有接种物(第1列)与不含接种物(第12列)的未经处理的对照样本。除了第12列以外，视细菌种类而定，将大约每孔10至60CFU的细菌接种物(100TCID50)(于100μl体积的2.8x Mueller-Hinton肉汤培养基)加到A至H排。将相同体积不含接种物的肉汤培养基加到第12列的A至H排。使培养物于37℃常压下培养24小时(孵育器配有开放空气阀且持续通风)。待培养结束，接种一天后，以荧光仪定量细菌生长。因此在接种3小时后将20μl体积的刃天青(resazurin)(0.6mg/ml)加至全部孔中，并使该板再培养过夜。从蓝色转成粉红色的颜色变化表明细菌生长。以用计算机控制的荧光仪(Cytofluor Biosearch)于530nm的激发波长与590nm的发射波长读取荧光。化合物所达到的％生长抑制根据标准方法计算。IC90(以μg/ml表示)被定义为抑制90％细菌生长的浓度。结果示于下表10。
琼脂稀释法。
MIC99值(获得99％细菌生长抑制的最小浓度)可根据NCCLS标准*通过进行标准琼脂稀释法来测定，其中使用的培养基包括Mueller-Hinton琼脂。
*临床实验室标准协会(Clinical laboratory standard institute)。2005。用于需氧生长细菌的稀释抗菌易感性测试的方法：验证标准-第六版
杀菌时间试验
化合物的杀菌或抑菌活性可使用肉汤培养液微量稀释法*在杀菌时间试验中测定。在以金黄色葡萄球菌与抗二甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌(MRSA)进行的杀菌时间试验中，金黄色葡萄球菌与MRSA的初始接种液为每ml Mueller-Hinton肉汤培养液内有106CFU。抗菌化合物以0.1倍到10倍MIC(也即微量滴定板试验所测定的IC90)浓度来使用。没有接受抗菌剂的孔构成培养生长对照。含有微生物与测试化合物的板于37℃培养。在培养0、4、24及48小时后，样本被移出，通过在无菌PBS中系列稀释(10-1至10-6)并平铺(200μl)在Mueller-Hinton琼脂上，以供肉眼计数测定。于37℃培养这些板共24小时并测定菌落数目。杀菌曲线可通过以每ml log10CFU对时间绘图来构建。杀菌效果通常定义为3-log10与未经处理接种物比较的每mlCFU减少数目。药物潜在的遗留效应(carryover effect)可通过系列稀释且计算用于平铺的最高稀释度的菌落来排除。在用于平铺的10-2稀释度时，没有观察到任何遗留效应。此导致检测极限为5×102CFU/ml或＜2.7logCFU/ml。
*Zurenko，G.E.et al.U-100592和U-100766，新的唑烷酮抗菌剂的体外活性(Invitro activities of U-100592 and U-100766，novel oxazolidinone antibacterial agents).Antimicrob.Agents Chemother.40，839-845(1996)。
结果
杀菌时间试验以化合物18及对照药品环丙沙星进行。化合物18证实对金黄色葡萄球菌有杀菌活性，对照抗生素环丙沙星也是如此。于1倍及10倍MIC90(对于化合物18而言，1和10XMIC等于12和120μg/ml)观察到杀菌活性。于0.1倍MIC，处理过的样本按照对照组之后生长。
同样对于MRSA，与环丙沙星比较，化合物18证实有显著的杀菌活性，因这些菌株已产生对环丙沙星的抗药性。MRSA不仅抵抗二甲氧苯青霉素，也抵抗氟喹啉类(flouroquinolines)，如环丙沙星，因而使用此药品观察不到任何杀菌效果。
细胞ATP水平的测定
为了分析整体细胞ATP浓度的变化(使用ATP生物发光试剂盒，Roche)，通过使金黄色葡萄球菌(ATCC29213)贮备液的培养物于100mlMueller-Hinton烧瓶内生长并于震摇式培养器中于37℃培养24小时(300rpm)来进行试验。测量OD405nm并计算每ml的CFU。将培养物稀释至1×106CFU/ml(供ATP测量用的最终浓度：每孔1×105CFU/100μl)并添加0.1倍到10倍MIC(也即微量滴定板试验所测定的IC90)的测试化合物。使这些管于300rpm及37℃培养0、30与60分钟。使用来自套盖管(snap-cap)的0.6ml细菌悬浮液并加到新的2ml离心管(eppendorf tubes)中。添加0.6ml细胞溶解试剂(Roche试剂盒)、以最大速度激烈振动并在室温下培养5分钟。在冰上冷却。将亮度计暖机调至30℃(Luminoskan Ascent Labsystems，配有注射器)。以100μl的相同样本填充一整列(＝6孔)。使用注射系统将100μl荧光素试剂加至各孔。测量发光1秒。
表10：根据微量滴定板试验测定的IC90值(μg/ml)。
  IC90(μg/ml)
  化合物号   BSU  EFA   EFA   LMO   PAE  SMU     SPN     SPY     STA     STA     STA
  43639  14506   29212   49594   27853  33402     8305     8668     25923     29213     RMETH
  34   8.5   2.7     1.9     8.5     3.8     10.7
  2   43.7   43.7   43.7   43.7     21.9     8.7     43.7     43.7
  17   5.2   5.2   5.8   2.3     11.6     4.6     2.3     9.3     10.4
  24   1.9   1.9   1.9   1.9     1.9     1.9     0.5     1.9     1.9
  25   58.4   4.1   9.3   1.9     2.3     9.3     58.4     1.9     58.4
  23   58.4   4.1   36.8   1.9     11.6     46.4     58.4     1.9     58.4
  4   9.5   9.5   9.5   1.9     1.9     1.9     1.9     9.5
  5   1.9   1.9   1.9   1.9     2.4     1.5     1.9     1.9
   IC90(μg/ml)
  化合物号    BSU  EFA   EFA   LMO   PAE  SMU   SPN   SPY   STA   STA     STA
   43639  14506   29212   49594   27853  33402   6305   8668   25923   29213     RMETH
  6    9.7   9.7   9.7   9.7   4.9   1.9   4.3     9.7
  27    48.7   61.4   61.4   9.7   61.4   48.7   61.4   1.9     61.4
  31    9.7   10.9   4.3   1.9   9.7   4.3   12.2   1.9     4.3
  7    10.5   10.5   10.5   10.5   2.4   10.5   2.1     10.5
  35   8.5   8.5   1.7   3.8   2.1     10.7
  39   3.6   2.0     4.5
  38   7.2   9.1   11.4   9.1   4.5     2.3
  8   2.1   5.3   10.5   10.5   2.4     2.6
  20    10.6   10.6   13.4   10.6   2.1   4.2   10.6   10.6     10.6
  22    58.4   4.1   11.6   4.1   58.4   46.4   46.4   9.3     58.4
  40   1.8   1.8   1.8   1.8   7.3     5.2
  41    9.2   9.2   9.2   36.6   9.2   9.2   9.2     9.2
  26   1.9   1.9   4.3   1.9   1.9     10.9
  3   60.0   60.0
  30   21.8   9.7
  18   46.4   23.2   2.9   11.6   46.4
  21    10.6   21.2   10.6   10.6   11.9   10.6   10.6   10.6     10.6
  19    14.7   14.7   11.6   14.7   14.7   14.7   14.7   14.7     14.7
  IC90(μg/ml)
 化合物号   BSU  EFA   EFA     LMO   PAE  SMU  SPN   SPY     STA   STA  STA
43639 14506   29212     49594   27853  33402  6305   8668     25923   29213  RMETH
 44   41.3   26.0     13.1   10.4  11.6   9.2     13.1   10.4  13.1
 45   52.0   52.0     41.3   52.0  52.0   52.0     41.3   41.3  41.3
 46   57.0   50.8     45.2   12.8  57.0   50.8     50.8   57.0  50.8
 47   11.4   25.4     2.3   10.1  5.1   11.4     12.8   57.0  12.8
 48   59.6   59.6     23.7   47.3  59.6   47.3     9.4   47.3  9.4
 49   59.6   47.3     47.3   53.1  11.9   47.3     59.6   47.3  59.6
 50   14.3   57.0     14.3   11.4  14.3   11.4     14.3   45.2  14.3
 51   15.0   59.8     15.0   47.5  11.9   13.4     15.0   59.8  15.0
 52   15.0   47.5     15.0   11.9  2.4   11.9     15.0   15.0  15.0
 163  0.31   1
 164  0.31   1.4
 70   2.18   1.73  0.35   1.73   1.73  10.92
 107   1.98   1.98  0.39   1.98   1.98
 103  0.4   1.8
 53   1.64   8.23  0.41   1.64   1.64  9.2
 159   1.85   1.85  0.41   1.47   1.85
 75   4.03   2.02  0.9   1.8   2.02  11.36
 74   9.03   10.13  0.9   9.03   11.36
 IC90(μg/ml)
   化合物号  BSU  EFA   EFA  LMO     PAE  SMU   SPN   SPY  STA     STA     STA
43639 14506 29212 49594 27853 33402 6305 8668 25923 29213 RMETH
   173   2.03     2.03   0.91   0.91     2.03
   158   1.94     0.87   1.22   0.87     0.4
   72   1.61     2.02     2.55
   82   1.65     1.65     10.39
   83   1.65     1.65     5.21
   71   8.68     8.68   1.73   3.88     1.73     10.92
   127   1.73     1.73
   128   1.73     1.73
   1   6.92     1.95   1.74   1.74     1.74     12.3
   129   1.74     6.19
   123   1.79     2.26
   102   10.11     2.02   1.8   2.02     10.11
   94   1.81     4.06
   77   1.84     1.84
   78   1.84     1.84
   64   1.85     0.46   1.85   1.85     1.85
   66   1.85     1.85
   97   1.91     1.91
 IC90(μg/ml)
化合物号  BSU  EFA  EFA  LMO  PAE  SMU  SPN     SPY  STA  STA     STA
 43639  14506  29212  49594  27853  33402  6305     8668  25923  29213     RMETH
166  1.91  1.91
165  1.91  3.81
85  1.93  1.93     12.2
137  9.77  9.77  1.95     1.95  1.95     12.3
121  1.96  8.77
122  1.96  1.75     11.05
106  1.98  1.98  1.98     1.98  1.98
141  4.46  4.46  1.99     4.46  1.99     14.12
104  2.04  1.82     12.86
116  2.04  5.76
99  2.04  1.81
98  2.04  1.81
175  2.06  1.84
176  2.06  1.84
162  2.07  1.85
160  2.07  1.85
161  2.07  1.85
132  2.09  2.09     11.76
 IC90(μg/ml)
  化合物号  BSU  EFA EFA  LMO   PAE  SMU   SPN  SPY  STA   STA  STA
 43639  14506 29212  49594   27853  33402   6305  8668  25923   29213  RMETH
  111   2.09   9.33
  80   2.12   1.89  2.38
  133   2.13   1.9  12
  134   2.13   4.26  12
  138 1.74   2.19   2.19  0.87   2.45  12.3
  167   2.19   1.95
  96   2.21   4.42  9.88
  126   2.21   4.41  5.55
  148   2.23   1.99
  149   2.23   1.99
  131   2.24   1.78  11.2
  89 11.2   11.2   2.24  8.9   11.2
  124 9   3.58   2.26  9   1.79
  178   2.27   2.02
  95   2.28   10.2
  172   2.28   2.03
  92   2.29   11.48
  105   2.29   2.04  11.46
 IC90(μg/ml)
    化合物号  BSU  EFA     EFA  LMO     PAE  SMU     SPN     SPY  STA   STA     STA
 43639  14506     29212  49594     27853  33402     6305     8668  25923   29213     RMETH
    115     2.29
    117     2.29   9.13
    144     1.82     1.82     2.29     1.82   9.12
    145     9.12     9.12     2.29     5.13   5.76
    56     2.31   1.84     5.81
    57     2.31   4.11     2.59
    63     2.32   1.85
    65     2.32   1.85
    76     234     10.46
    108     2.34   8.31
    87     2.36   1.88     2.36
    142     2.37   2.65     2.37
    135     2.4   1.91     12.02
    136     2.4   1.91     5.37
    86     2.43   2.17     2.17
    156     2.43   1.93
    168     1.95     1.95     2.46     1.95   2.19
    90     2.51   2.24
IC90(μg/ml)
  化合物号 BSU  EFA     EFA LMO  PAE   SMU   SPN  SPY  STA   STA   STA
43639 14506 29212 49594 27853 33402 6305 8668 25923 29213 RMETH
  91   2.51   2.24   12.57
  169   2.52   4
  112     2.02  2.02   2.54  2.02   2.02   2.54
  113   2.54   14.3
  73   2.55   2.02   2.55
  79   2.7   2.15
  157   2.74   2.44
  119   4.19   18.72
  177   4.52   4.52
  140   4.56   4.56   2.57
  110   4.68   9.33
  81     1.89  9.47   4.75  1.89   9.47
  171   4.94   22.07
  125   4.95   9.87
  139   5.12   4.56   12.86
  118   5.14   8.14
  109   5.25   9.33
  61   5.43
 IC90(μg/ml)
    化合物号  BSU  EFA  EFA  LMO     PAE  SMU     SPN     SPY  STA   STA  STA
 43639  14506  29212  49594     27853  33402     6305     8668  25923   29213  RMETH
    146     5.49   9.76
    130     6.19   8.74
    88     6.3   11.2
    114     7.25
    174     8.27   10.41
    101     9.09   9.09
    147     9.34   9.34
    170  9.64     9.64     9.64     9.64   21.57
    84     9.81   1.74  11
    93     9.95   11.16
    120     10.53   8.36
    143     10.57   10.57
    55     10.67   8.47
    100     11.44   9.09
    69  9.3     7.39     1.65     6.59   1.7
    59  1.89     1.89     0.84     2.12   0.8
    152  38.3     38.3     1.5     38.3   7.7
    155     1.7   1.7
IC90(μg/ml)
  化合物号 BSU  EFA   EFA  LMO   PAE  SMU     SPN   SPY  STA     STA    STA
43639 14506 29212 49594 27853 33402 6305 8668 25923 29213 RMETH
  154   8.68     1.75   8.68     1.75
  58     1.9     4.2
  150     2.1     1.9
  151     2.12     1.7
  60     5.4
  68   18.6   8.3     1.9   1.7     8.3
  11   9.0   9.0     9.0   9.0     1.8    11.4
  16     8.5     8.5
  42     53.2
  29   46.3   20.7     9.3   20.7     1.9    2.3
  37     1.8     2.0    10.1
  12     11.4     45.2
  32   1.9   1.9     1.9   1.9     1.9    11.6
  13     25.4
  10     10.3     11.5
  43     53.2     21.2
  36     9.0     8.0
  33   46.3   52.0     9.3   46.3     4.1    5.8
 IC90(μg/ml)
  化合物号  BSU  EFA  EFA  LMO  PAE  SMU  SPN  SPY  STA  STA   STA
 43639  14506  29212  49594  27853  33402  6305  8668  25923  29213   RMETH
  14  57.0  14.3
  28  58.4  1.9   9.3
  15  53.5  53.5
  9  11.5  9.1
  153  7.65  3.8
BSU 43639表示枯草芽胞杆菌(ATCC43639)；EFA 14506表示粪肠球菌(ATCCL4506)；EFA 29212表示粪肠球菌(ATCC29212)；LMO49594表示单核球增生李斯忒氏菌(ATCC49594)；PAE 27853表示绿脓杆菌(ATCC27853)；SMU 33402表示变异链球菌(ATCC33402)；SPN6305表示肺炎链球菌(ATCC6305)；SPY 8668表示酿脓链球菌(ATCC8668)；STA 43300表示金黄色葡萄球菌(ATCC43300)；STA25923表示金黄色葡萄球菌(ATCC25923)；STA 29213表示金黄色葡萄球菌(ATCC29213)；STA RMETH表示抗二甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌(MRSA)(来自安特卫普大学的临床分离株)。
ATCC表示美国菌种保藏中心。

Claims (33)

1.一种化合物用于制备治疗细菌感染的药物中的用途，所述化合物为式(Ia)或(Ib)化合物：
Figure S2006800310552C00011
其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐、其立体化学异构形式、其互变异构形式或其N-氧化物形式，其中
R1为氢、卤代、卤代烷基、氰基、羟基、Ar、Het、烷基、烷基氧基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；
p为等于1、2、3或4的整数；
R2为氢、羟基、巯基、烷基氧基、烷基氧基烷基氧基、烷基硫基、单或二(烷基)氨基或是具有式
Figure S2006800310552C00013
的基团，其中Y为CH2、O、S、NH或N-烷基；
R3烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；
q为等于1、2或3的整数；
R4和R5各自独立为氢、烷基或苄基；或
R4和R5一起并包括其所连接的N可形成选自以下的基团：吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，其任选被烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷基氧基、氨基、一-或二烷基氨基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基或嘧啶基取代；
R6为氢、卤代、卤代烷基、羟基、Ar、烷基、烷基氧基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；
或者
两个相邻的R6基团可一起形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二价基团；
r为等于1、2、3、4或5的整数；
R7为氢、烷基、Ar或Het；
R8为氢或烷基；
R9为氧代基；或
R8与R9一起形成-CH＝CH-N＝基团；
烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接至具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子可任选被羟基、烷基氧基或氧代基取代；
Ar为同素环，其选自苯基、萘基、二氢苊基、四氢萘基，各同素环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自羟基、卤代、氰基、硝基、氨基、一-或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷基氧基、卤代烷基氧基、羧基、烷基氧基羰基、氨基羰基、吗啉基和一-或二烷基氨基羰基；
Het为单环杂环，其选自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；或二环杂环，其选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；各单环和二环杂环可任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤代、羟基、烷基、烷基氧基和Ar-羰基；
卤代为选自氟代、氯代、溴代和碘代的取代基；及
卤代烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3至6个碳原子的环状饱和烃基或是连接至具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；
其中一或多个碳原子被一或多个卤原子取代；
前提是所述细菌感染不是分枝杆菌感染。
2.权利要求1的用途，其中式(Ia)或(Ib)化合物为具有下式的化合物
Figure S2006800310552C00041
其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐、其立体化学异构形式、其互变异构形式或其N-氧化物形式。
3.权利要求1的用途，其中所述式(Ia)或(Ib)化合物为具有下式的化合物
Figure S2006800310552C00042
其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐、其立体化学异构形式、其互变异构形式或其N-氧化物形式。
4.权利要求1的用途，其中所述式(Ia)或(Ib)化合物为具有下式的化合物
其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐、其立体化学异构形式、其互变异构形式或其N-氧化物形式。
5.前述权利要求中任一项的用途，其中R1为氢、卤代、Ar、Het或烷基。
6.权利要求5的用途，其中R1为氢、卤代、Ar或Het。
7.权利要求6的用途，其中R1为卤代或Het。
8.权利要求7的用途，其中R1为卤代。
9.前述权利要求中任一项的用途，其中p等于1。
10.前述权利要求中任一项的用途，其中R2为烷基氧基或烷基硫基。
11.权利要求10的用途，其中R2为C1-4烷基氧基。
12.前述权利要求中任一项的用途，其中R3为Ar、Het、Ar-烷基或Het-烷基。
13.权利要求1-11中任一项的用途，其中R3为C1-4烷基、萘基、任选被烷基或烷基氧基取代的苯基、吡啶基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、-CH2-(CH2)n-R3a，其中R3a为环己基、苯基、萘基或呋喃基，R3a任选被烷基取代，而且其中n为0或1。
14.权利要求13的用途，其中R3为萘基或苯基。
15.前述权利要求中任一项的用途，其中R4和R5各自独立为氢或C1-4烷基。
16.权利要求1-14中任一项的用途，其中R4和R5一起并包括其所连接的N形成选自以下的基团：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其任选被烷基、氨基或一-或二(烷基)氨基取代。
17.前述权利要求中任一项的用途，其中R6为氢或卤代。
18.权利要求中1-16任一项的用途，其中R6为氢。
19.前述权利要求中任一项的用途，其中r等于1。
20.前述权利要求中任一项的用途，其中R7为氢。
21.前述权利要求中任一项的用途，其中所述化合物是根据式(Ia)的化合物。
22.权利要求1的用途，其中所述化合物为式(Ia)化合物，其中R1为氢、卤代、烷基、Ar或Het；P＝1；R2为烷基氧基、烷基硫基或式
Figure S2006800310552C00061
的基团；R3为烷基、Ar、Het、Ar-烷基或Het-烷基；q＝1、2或3；R4和R5各自独立为氢、烷基或苄基；或者R4和R5一起并包括其所连接的N形成选自以下的基团：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其任选被烷基或一-或二(烷基)氨基取代；R6为氢、卤代、烷基氧基、烷基或是任选被烷基氧基取代的苯基；r等于1或2；R7为氢。
23.权利要求1的用途，其中所述化合物选自下列化合物
Figure S2006800310552C00071
Figure S2006800310552C00081
其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐、其立体化学异构形式、其互变异构形式或其N-氧化物形式。
24.前述权利要求中任一项的用途，其中所述细菌感染为革兰氏阳性细菌感染。
25.权利要求24的用途，其中革兰氏阳性细菌为金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌。
26.一种化合物，其中所述化合物选自
Figure S2006800310552C00091
Figure S2006800310552C00101
其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐、其互变异构形式或其N-氧化物形式。
27.一种(a)前述权利要求中任一项所定义的式(Ia)或(Ib)化合物与(b)一种或多种其它抗菌剂的组合，前提是所述一种或多种其它抗菌剂不为抗分枝杆菌剂。
28.一种药用组合物，其包含药学上可接受的载体及作为活性成分的治疗有效量的(a)权利要求1-26中任一项所定义的式(Ia)或(Ib)化合物与(b)一种或多种其它抗菌剂，前提是所述一种或多种其它抗菌剂不为抗分枝杆菌剂。
29.权利要求27要求的组合或权利要求28要求的药用组合物在治疗细菌感染中的用途。
30.一种产品，其含有(a)权利要求1-26中任一项所定义的式(Ia)或(Ib)化合物与(b)一种或多种其它抗菌剂，前提是所述一种或多种其它抗菌剂不为抗分枝杆菌剂，该产品作为供同时、分别或连续用于治疗细菌感染的联合制剂。
31.一种下式化合物
Figure S2006800310552C00102
其中W2代表适宜的离去基团，且R1、R2、R3、R6、R7、q、p和r如权利要求1中所定义。
32.一种下式化合物
Figure S2006800310552C00111
其中W2代表适宜的离去基团，且R1、R3、R6、R7、R8、R9、q、p与r如权利要求1中所定义。
33.一种制备式(Ia)化合物的方法，其特征在于在CO和H2、适宜的催化剂、任选的第二催化剂、适宜的配位体及适宜的溶剂的存在下，使式(IV)中间体与式HNR4R5的适宜的胺反应
Figure S2006800310552C00112
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、p与r如权利要求1中所定义且其中q为0、1或2。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106928139A (zh) * 2017-05-08 2017-07-07 福建省微生物研究所 一种贝达喹啉杂质的合成方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2683B1 (en) * 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
JO2970B1 (en) 2006-12-06 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
WO2013160431A1 (en) 2012-04-27 2013-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Antibacterial quinoline derivatives
ES2576491T3 (es) 2012-04-27 2016-07-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de quinolina antibacterianos
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Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19937116A1 (de) * 1999-08-06 2001-02-08 Bayer Ag Moxifloxacin Kochsalzformulierung
DK2301544T3 (da) * 2002-07-25 2013-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinderivater som mellemprodukter til mykobakterielle inhibitorer
AU2004278320B2 (en) * 2003-09-22 2010-06-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones
MXPA06013888A (es) * 2004-05-28 2007-01-26 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de derivados de quinolina sustituidos para el tratamiento de enfermedades micobacterianas resistentes a los farmacos.
EE05394B1 (et) * 2004-12-24 2011-04-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliinihendid kasutamiseks latentse tuberkuloosi ravis
CA2612614C (en) 2005-06-28 2017-07-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives as antibacterial agents

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106928139A (zh) * 2017-05-08 2017-07-07 福建省微生物研究所 一种贝达喹啉杂质的合成方法
CN106928139B (zh) * 2017-05-08 2019-06-25 福建省微生物研究所 一种贝达喹啉杂质的合成方法

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