EA014423B1 - Производные хинолина в качестве антибактериальных средств - Google Patents
Производные хинолина в качестве антибактериальных средств Download PDFInfo
- Publication number
- EA014423B1 EA014423B1 EA200800154A EA200800154A EA014423B1 EA 014423 B1 EA014423 B1 EA 014423B1 EA 200800154 A EA200800154 A EA 200800154A EA 200800154 A EA200800154 A EA 200800154A EA 014423 B1 EA014423 B1 EA 014423B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- formula
- use according
- mol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Применение соединения для изготовления лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции при условии, что бактериальная инфекция не является микобактериальной инфекцией, где указанное соединение представляет собой соединение формулы (Ia), причем указанное соединение представляет собой соединение формулы (Ia)его фармацевтически приемлемую кислотно- или основно-аддитивную соль, его стереохимически изомерные формы, или его N-оксидные формы, где Rпредставляет собой водород, галоген, Ar, Het или алкил; р представляет собой целое число, равное 1, 2, 3 или 4; Rпредставляет собой алкилокси, алкилтио или радикал формулыгде Y представляет собой О; Rпредставляет собой алкил, Ar, Ar-алкил, Het или Het-алкил; q представляет собой целое число, равное 1, 2 или 3; каждый Rи Rнезависимо представляет собой водород, алкил или бензил; или Rи R, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать радикал, выбранный из группы пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила и морфолинила, Rпредставляет собой водород, галоген, Ar, алкил или алкилокси; необязательно замещенный алкилом или моно- или диалкиламино; r представляет собой целое число, равное 1, 2, 3, 4 или 5; Rпредставляет собой водород; алкил представляет собой прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода; или представляет собой циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомовгде R, R, R, R, R, R, R, р и r имеют значения, определенные в п.1, и где q=0, 1 или 2.
Description
кислотноили основно-аддитивную соль, его его фармацевтически приемлемую стереохимически изомерные формы, или его Ν-оксидные формы, где Κ1 представляет собой водород, галоген, Аг, Не! или алкил; р представляет собой целое число, равное 1, 2, 3 или 4; Κ2 представляет собой алкилокси, алкилтио или радикал формулы рА г
где Υ представляет собой О; Κ3 представляет собой алкил, Аг, Аг-алкил, Не! или Не!-алкил; с] представляет собой целое число, равное 1, 2 или 3; каждый Κ4 и Κ5 независимо представляет собой водород, алкил или бензил; или К4 и К5, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, могут образовывать радикал, выбранный из группы пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила и морфолинила, К6 представляет собой водород, галоген, Аг, алкил или алкилокси; необязательно замещенный алкилом или моно- или диалкиламино; г представляет собой целое число, равное 1, 2, 3, 4 или 5; К7 представляет собой водород; алкил представляет собой прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода; или представляет собой циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов
| /(К6)г | ||
| /(К6)г ί γ он | ньН*4 *5 г (β1)ρ' | |
| 11А А к3 | со,н2 | \γγψ(ΟΗ2ννΝΕ4ρ кДч А кз |
| ν V | ||
| (IV) | (!а) |
где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, р и г имеют значения, определенные в п.1, и где ς=0, 1 или 2.
Настоящее изобретение относится к применению производных хинолина для изготовления лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции.
Устойчивость к антибиотическим средствам первой линии является возникающей проблемой. Некоторые важные примеры включают устойчивый к пенициллину 3!гер!ососсиз рпеишошае, устойчивые к ванкомицину энтерококки, устойчивый к метициллину 3!арйу1ососсиз аигеиз, устойчивые к множеству антибиотиков сальмонеллы.
Проявление устойчивости к антибиотическим средствам влечет за собой тяжелые последствия. Инфекции, вызванные резистентными микробами, не реагируют на лечение, приводя к длительному заболеванию и повышая риск смерти. Неудачное лечение также способствует увеличению заразного периода болезни, в результате чего увеличивается число инфицированных людей, перемещающихся в обществе, и, таким образом, подвергая общую популяцию риску заражения инфекцией устойчивым штаммом. Стационары являются решающим компонентом проблемы устойчивости к противомикробным средствам во всем мире. Сочетание у высоко восприимчивых пациентов интенсивного и длительного применения противомикробных средств и перекрестной инфекции привело к возникновению инфекций с высоко устойчивыми бактериальными патогенами.
Самолечение противомикробными средствами представляет собой еще один основной фактор, способствующий развитию устойчивости. Самостоятельно применяемые противомикробные средства могут не требоваться, часто вводятся в неадекватных дозах или могут не содержать адекватные количества активного препарата.
Другой важной проблемой является выполнение пациентами рекомендуемого лечения. Пациенты забывают принимать медикаментозные средства, прерывают свое лечение, когда они начинают лучше себя чувствовать, или могут быть не в состоянии провести полный курс, создавая посредством этого идеальную среду для адаптации микробов, а не их уничтожения.
Ввиду возникающей устойчивости к множеству антибиотиков, врачи сталкиваются с инфекциями, в отношении которых нет эффективного лечения. Заболеваемость, смертность и финансовые затраты при таких инфекциях создают возрастающую нагрузку на системы здравоохранения во всем мире.
Поэтому существует большая потребность в новых соединениях для лечения бактериальных инфекций, особенно для лечения инфекций, вызванных устойчивыми штаммами.
В АО 2004/011436 раскрыты замещенные производные хинолина, обладающие активностью против микобактерий, в частности против МусоЬас!егшш !иЬегси1о818. Одно определенное соединение этих замещенных производных хинолина описано в Зс1епсе (2005), 307, 223-227.
В настоящее время было обнаружено, что производные хинолина, описанные в АО 2004/011436, проявляют активность против бактерий, отличных от микобактерий.
Поэтому настоящее изобретение относится к применению соединения для изготовления лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции, причем указанное соединение представляет собой соединение формулы (1а) или (1Ь)
его фармацевтически приемлемую кислотно- или основно-аддитивную соль, его стереохимически изомерные формы или его Ν-оксидные формы, где
К1 представляет собой водород, галоген, Аг, Не! или алкил;
р представляет собой целое число, равное 1, 2, 3 или 4;
К2 представляет собой алкилокси, алкилтио или радикал формулы
где Υ представляет собой О;
К3 представляет собой алкил, Аг, Аг-алкил, Не! или Не!-алкил;
ц представляет собой целое число, равное 1, 2 или 3;
каждый К4 и К5 представляет собой независимо водород, алкил или бензил; или
К4 и К5 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, могут образовывать радикал, выбранный из группы пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, пиридазинила и морфолинила, необязательно замещенного алкилом, или моно- или диалкиламино;
К6 представляет собой водород, галоген, Аг, алкил или алкилокси;
г представляет собой целое число, равное 1, 2, 3, 4 или 5;
К7 представляет собой водород;
- 1 014423 алкил представляет собой прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода; или представляет собой циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода; или представляет собой циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, присоединенный к прямому или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 1 до 6 атомов углерода; где каждый атом углерода может быть необязательно замещен гидрокси, алкилокси или оксо;
Аг представляет собой гомоцикл, выбранный из группы фенила, нафтила, каждый гомоцикл необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый заместитель независимо выбран из группы галогена, алкила или алкилокси, фуранила, пиридинила; или бензо [1,3] диоксолила;
галоген замещен заместителем, выбранным из группы фтор-, хлор-, бром- и йод-; и при условии, что бактериальная инфекция отличается от микобактериальной инфекции.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения бактериальной инфекции у млекопитающего, в частности у конкретного теплокровного животного, конкретнее, у человека, включающему введение млекопитающему эффективного количества соединения по изобретению.
В рамках настоящей заявки, алкил представляет собой прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода; или представляет собой циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, присоединенный к прямому или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 1 до 6 атомов углерода; где каждый атом углерода может быть необязательно замещен гидрокси, алкокси или оксо.
Предпочтительно алкил представляет собой метил, этил или циклогексилметил, предпочтительнее метил или этил.
Предпочтительным вариантом осуществления алкила во всех определениях, использованных в настоящем описании ранее или в последующем, является С1-6алкил, который представляет прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, такой как, например, метил, этил, пропил, 2-метилэтил, пентил, гексил и им подобный. Предпочтительной подгруппой С1-6алкила является С1-4алкил, который представляет прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, такой как, например, метил, этил, пропил, 2метилэтил и ему подобный.
В рамках настоящей заявки Аг представляет собой гомоцикл, выбранный из группы фенила, нафтила, где каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый заместитель независимо выбран из группы галоген-, алкила или алкилокси.
Предпочтительно Аг представляет собой нафтил или фенил, каждый необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галоген или алкилокси.
В рамках настоящей заявки Не! представляет собой фуранил, пиридинил или бензо [1,3] диоксолила. Предпочтительно Не! представляет собой фуранил, пиперидинил, пиридинил или бензо[1,3]диоксолил.
В рамках настоящей заявки галоген представляет собой заместитель, выбранный из группы фтор-, хлор-, бром- и йод-, а галоген-алкил представляет собой прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, присоединенный к прямому или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 1 до 6 атомов углерода, где один или более атомов углерода замещены одним или более атомами галогена. Предпочтительно галоген представляет собой бром-, фторили хлор-, а предпочтительно галоген-алкил представляет собой полигалоген-С1-6алкил, который определен как моно- или полигалогензамещенный С1-6алкил, например метил с одним или более атомами фтора, например дифторметил или трифторметил, 1,1-дифторэтил и им подобные. В случае, если более чем один атом галогена присоединен к алкильной группе в пределах определения галогеналкила или полигалоген-С1-6алкила, они могут быть одинаковыми или различными.
В определении Не! имеется в виду включение всех возможных изомерных форм гетероциклов, например пирролил включает 1Н-пирролил и 2Н-пирролил.
Аг или Не!, перечисленные в определениях заместителей соединений формулы (1а) (см., например, К3), как указано выше или ниже в настоящем описании, могут быть присоединены к остальной части молекулы формулы (1а), как целесообразно, через любой кольцевой атом углерода или гетероатом, если нет других определений.
Линии, проведенные от заместителей в кольцевые системы, указывают на то, что связь может быть присоединена к любому из подходящих кольцевых атомов.
Для терапевтического применения соли соединений формулы (1а) представляют собой те, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также найти применение, например при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, фармацевтически приемлемые или не приемлемые, включены в сферу настоящего изобретения.
Указанные в настоящем описании выше или ниже фармацевтически приемлемые аддитивные соли
- 2 014423 предназначены для включения терапевтически активных нетоксичных кислотно-аддитивных солевых форм, которые способны образовывать соединения формулы (1а). Последние можно легко получить обработкой основной формы такими соответствующими кислотами, как неорганические кислоты, например, гидрогалогенные кислоты, например хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота и им подобные; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и им подобные; или органические кислоты, например уксусная, пропаноевая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропановая, 2-оксопропановая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, 2-гидрокси-1,2,3пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфамовая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная и подобные кислоты. Наоборот, солевые формы могут быть превращены обработкой щелочью в форму свободного основания.
Соединения формулы (1а), содержащие кислотные части, могут быть превращены в их терапевтически активные нетоксические аддитивные солевые формы металлов или аминов обработкой соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие основные солевые формы включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и им подобные, соли с органическими основаниями, например первичные, вторичные и третичные алифатические и ароматические амины, такие как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин, бензатин, Ν-метил-Эглюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, соли гидрабамина и соли с аминокислотами, такими, как, например, аргинин, лизин и им подобные. Наоборот, солевые формы могут быть превращены обработкой кислотой в форму свободной кислоты.
Термин аддитивная соль также включает гидраты и аддитивные формы, которые способны образовывать соединения формулы (1а). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и им подобные.
Ν-оксидные формы настоящих соединений предназначены для включения соединений формулы (1а) или (1Ь), где один или несколько третичных атомов азота окислены в так называемый Ν-оксид.
Соединения формулы (1а) могут быть превращены в соответствующие Ν-оксидные формы в соответствии с известными в данной области процедурами превращения трехвалентного азота в его Νоксидную форму. Указанную реакцию Ν-окисления можно в целом проводить взаимодействием исходного материала формулы (I) с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Соответствующие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; соответствующие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксикислота или галогензамещенная бензолкарбопероксикислота, например 3-хлорбензолкарбопероксоевую кислоту, пероксоалканоевые кислоты, например пероксоуксусную кислоту, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол и им подобные, углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенизированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.
Следует понимать, что некоторые из соединений формулы (1а) и их Ν-оксиды или аддитивные соли могут содержать один или более центров хиральности и существовать в виде стереохимически изомерных форм.
Соединения любой из формул (1а) и некоторые из промежуточных соединений неизменно имеют по меньшей мере 2 стереогенных центра в своей структуре, которые могут привести по меньшей мере к 4 стереохимически различным структурам.
Используемый выше и ниже в настоящем описании термин стереохимически изомерные формы определяет все возможные стереоизомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (1а) и их Ν-оксиды, аддитивные соли или физиологически функциональные производные. При отсутствии других упоминаний или указаний, химическое обозначение соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. В частности, стереогенные центры могут иметь К.- или 8конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь или цис-, или транс-конфигурацию. Соединения, охватывающие двойные связи, могут иметь Е (сгИдсдсп) или Ζ (хи5аттеп)-стереохимию у указанной двойной связи. Термины цис, транс, К, 8, Е и Ζ хорошо известны специалисту в данной области.
Очевидно, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (1а) предназначены для включения в объем настоящего изобретения.
В соответствии с переводом номенклатуры СА8, когда в молекуле присутствуют два стереогенных центра известной абсолютной конфигурации, дескриптор К или 8 присваивается (на основании правила последовательности Сайи-1пдо1б-Рге1од) хиральному центру с самым низким номером, эталонному цен
- 3 014423 тру. Конфигурация второго стереогенного центра указывается с использованием относительных дескрипторов [К*,К*] или [К*,8*], где К* всегда определяется как эталонный центр и [К*,К*] указывает центры с одинаковой хиральностью, а [К*,8*] указывает центры различной хиральности. Например, если хиральный центр с самым низким номером в молекуле имеет 8 конфигурацию, а второй центр представляет собой К, то стереодескриптор определялся бы как 8-[К*,8*]. Если используются α и βположение заместителя самого высокого приоритета на асимметричном атоме углерода в кольцевой системе, имеющего самый маленький номер, всегда произвольно находится в положении α средней плоскости, определяемой кольцевой системой. Положение заместителя самого высокого приоритета на другом асимметричном атоме углерода в кольцевой системе относительно положения заместителя самого высокого приоритета на эталонном атоме обозначается как α, если он находится на той же стороне средней плоскости, определяемой кольцевой системой, или β, если он находится на другой стороне средней плоскости, определяемой кольцевой системой.
Когда указана определенная стереоизометрическая форма, это означает, что указанная форма по существу свободна, т.е. связана менее чем с 50%, предпочтительно менее чем с 20%, предпочтительнее менее чем с 10%, еще предпочтительнее менее чем с 5%, еще предпочтительнее менее чем с 2%, а наиболее предпочтительно менее чем с 1% другого изомера (изомеров). Таким образом, когда соединение формулы (1а), например, определено как (α8,βΚ), это значит, что соединение, по существу, свободно от изомера (αΚ,β8).
Соединения формулы (1а) можно синтезировать в форме рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга в соответствии с процедурами, известными в данной области. Рацемические соединения формулы (1а) можно превратить в соответствующие диастереомерные солевые формы взаимодействием с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные солевые формы в последующем разделяются, например, селективной или фракционной кристаллизацией, и энантиомеры высвобождаются из них щелочью. Альтернативный путь разделения энантиомерных форм соединений формулы (1а) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы можно также получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных материалов при условии, что взаимодействие происходит стереоспецифически. Предпочтительно, если желателен определенный стереоизомер, то указанное соединение будет синтезировано стереоспецифическими способами получения. В этих способах будут преимущественно использоваться энантиомерно чистые исходные материалы.
Изобретение также включает производные соединения (обычно называемые пролекарствами) фармакологически активных соединений в соответствии с изобретением, которые разрушаются ίη νίνο с выходом соединений в соответствии с изобретением. Пролекарства обычно (но не всегда) имеют более низкую активность у целевых рецепторов, чем соединения, на которые они распадаются. Пролекарства особенно полезны, когда желательное соединение имеет химические или физические свойства, которые делают его введение трудным или неэффективным. Например, желаемое соединение может быть лишь слабо растворимо, оно может плохо переноситься через эпителий слизистых оболочек, или оно может иметь нежелательно короткий период полувыведения из плазмы. Дополнительное обсуждение проблемы пролекарств можно найти в 81е11а, V. I. е! а1., Ргобгидз, Эгид Эе1гуегу 8уз1еш8, 1985, рр. 112-176, и Эгидз, 1985, 29, рр. 455-473.
Пролекарственные формы фармакологически активных соединений в соответствии с изобретением будут в целом представлять собой соединения в соответствии с формулой (1а) и (1Ь), их фармацевтически приемлемые кислотно- или основно-аддитивные соли, их стереохимически изомерные формы, их таутомерные формы и их Ν-оксидные формы, имеющие кислотную группу, которая этерифицирована или амидирована. В такие этерифицированные кислотные группы включены группы формулы -СООКХ, где КХ представляет собой С1-6алкил, фенил, бензил или одну из следующих групп:
Амидированные группы включают группы формулы -0Χ)ΝΡΥΡζ, где Κγ представляет собой Н, С1-6алкил, фенил или бензил, а Κζ представляет собой -ОН, Н, С1-6алкил, фенил или бензил.
Соединения в соответствии с изобретением, имеющие аминогруппу, могут быть дериватизированы кетоном или альдегидом, таким как формальдегид, для образования основания Маннича. Это основание гидролизуется кинетикой первого порядка в водном растворе.
При использовании в настоящем описании, термин соединения формулы (1а) предназначен также для включения их фармацевтически приемлемых кислотно- или основно-аддитивных солей, их Νоксидных форм или их стереохимически изомерных форм. Особый интерес представляют соединения формулы (1а) или которые являются стереохимически чистыми.
Первый предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соедине- 4 014423 ниям формулы (1а-1)
их фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям, их стереохимически изомерным формам или их Ν-оксидным формам.
Второй предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (1а-2) (К6)г
(1а-2) их фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям, их стереохимически изомерным формам или их Ν-оксидным формам.
Третий предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (1а-3)
их фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям, их стереохимически изомерным формам или их Ν-оксидным формам.
Четвертый предпочтительный вариант осуществления относится к соединению формулы (1а) или к любой их подгруппе, как указано ранее в настоящем описании в качестве предпочтительного варианта осуществления, где
В1 представляет собой водород, галоген, Аг, Не!: или алкил;
р представляет собой целое число, равное 1, 2, 3 или 4; в частности 1 или 2;
В2 представляет собой алкилокси, алкилтио или радикал формулы
где Υ представляет собой О;
В3 представляет собой алкил, Аг, Аг-алкил или Ней ς представляет собой целое число, равное 1 или 2;
каждый В4 и В5 представляет собой независимо водород, алкил или бензил; или
В6 представляет собой водород, галоген или алкил;
г представляет собой целое число, равное 1;
В7 представляет собой водород;
алкил представляет собой прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода; или представляет собой циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода; или представляет собой циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, присоединенный к прямому или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 1 до 6 атомов углерода, где каждый атом углерода может быть необязательно замещен галогеном или гидрокси;
Аг представляет собой гомоцикл, выбранный из группы фенила, нафтила, каждый гомоцикл необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый заместитель независимо выбран из группы галогена
- 5 014423 или алкилокси;
Не! представляет собой фуранил, пиридинила или бензо[1,3]диоксолила; и галоген представляет собой заместитель, выбранный из группы фтор-, хлор-, бром- и йод-.
Пятый предпочтительный вариант осуществления относится к соединению формулы (1а) или к любой их подгруппе, как указано ранее в настоящем описании в качестве предпочтительного варианта осуществления, где В1 представляет собой водород, галоген, Аг, Не! или алкил; предпочтительно В1 представляет собой водород, галоген, Аг или Не!, в частности В1 представляет собой водород, галоген, фенил фуранил или пиперидинил; предпочтительнее В1 представляет собой галоген или Не!; наиболее предпочтительно В1 представляет собой галоген, в частности бром.
Шестой предпочтительный вариант осуществления относится к соединению формулы (1а) или к любой их подгруппе, как указано ранее в настоящем описании в качестве предпочтительного варианта осуществления, где р=1; предпочтительно, где р=1, а В1 не представляет собой водород.
Седьмой предпочтительный вариант осуществления относится к соединению формулы (1а) или к любой их подгруппе, как указано ранее в настоящем описании в качестве предпочтительного варианта осуществления, где р=1, а указанный заместитель В1 помещен в положение 5, 6 или 7 хинолинового кольца; предпочтительно в положение 6.
Восьмой предпочтительный вариант осуществления относится к соединению формулы (1а) или к любой их подгруппе, как указано ранее в настоящем описании в качестве предпочтительного варианта осуществления, где В2 представляет собой алкилокси или алкилтио, или радикал формулы предпочтительно В2 представляет собой алкилокси или алкилтио;
еще более предпочтительнее алкилокси, в частности С1-4алкилокси; наиболее предпочтительно В2 представляет собой метилокси.
Девятый предпочтительный вариант осуществления относится к соединению формулы (1а) или к любой их подгруппе, как указано ранее в настоящем описании в качестве предпочтительного варианта осуществления, где В3 представляет собой Аг, Не!, Аг-алкил, Не!-алкил или алкил, каждый необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, причем этот заместитель предпочтительно представляет собой галоген, алкил, галогеналкил или алкилокси, в частности В3 представляет собой С1-4алкил, нафтил, фенил, необязательно замещенный алкилом или алкилокси, пиридинилом, бензо[1,3]диоксолилом, -СН2-(СН2)ПВ3а где В3а представляет собой циклогексил, фенил, нафтил или фуранил, причем В3а необязательно замещен алкилом, и где п=0 или 1; предпочтительно В3 представляет собой Аг, Не! или Аг-алкил, каждый необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, причем этот заместитель предпочтительно представляет собой галоген, галогеналкил или алкилокси, предпочтительно представляет собой галоген или алкилокси, наиболее предпочтительно представляет собой галоген; предпочтительно В3 представляет собой Аг или Не!, каждый необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена или алкилокси; предпочтительнее В3 представляет собой нафтил, фенил или Не!; еще предпочтительнее В3 представляет собой нафтил, фенил, пиридинил или бензо[1,3]диоксолил; наиболее предпочтительно В3 представляет собой нафтил, в частности 1-нафтил или 2-нафтил, или фенил. Другой предпочтительный вариант осуществления представляет собой вариант, когда В3 представляет Аг-алкил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, галогеналкилом или алкилокси.
Десятый предпочтительный вариант осуществления относится к соединению формулы (1а) или к любой их подгруппе, как указано ранее в настоящем описании в качестве предпочтительного варианта осуществления, где каждый В4 и В3 представляют собой независимо водород, алкил или бензил; предпочтительно водород или алкил, в частности водород или С1-4алкил; предпочтительнее С1-4алкил; наиболее предпочтительно метил.
Одиннадцатый предпочтительный вариант осуществления относится к соединению формулы (1а) или к любой их подгруппе, как указано ранее в настоящем описании в качестве предпочтительного варианта осуществления, где В4 и В5, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, могут образовывать радикал, выбранный из группы пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила и морфолинила, необязательно замещенного алкилом или моно- или диалкиламино; предпочтительно В4 и В5, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, могут образовывать радикал, выбранный из группы пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила или морфолинила, необязательно замещенного алкилом или моно- или диалкиламино.
Двенадцатый предпочтительный вариант осуществления относится к соединению формулы (1а) или к любой их подгруппе, как указано ранее в настоящем описании в качестве предпочтительного варианта осуществления, где В6 представляет собой водород, галоген, алкилокси, алкил или фенил, необязательно замещенный алкилокси; предпочтительно В6 представляет собой водород, алкил, алкилокси или галоген; предпочтительнее В6 представляет собой водород или галоген; наиболее предпочтительно В6 представляет собой водород.
- 6 014423
Тринадцатый предпочтительный вариант осуществления относится к соединению формулы (1а) или к любой их подгруппе, как указано ранее в настоящем описании в качестве предпочтительного варианта осуществления, где г=1 или 2; предпочтительно г=1.
Четырнадцатый предпочтительный вариант осуществления относится к соединению формулы (1а) или к любой их подгруппе, как указано ранее в настоящем описании в качестве предпочтительного варианта осуществления, где применимо одно или более, предпочтительно все из следующих определений:
К1 представляет собой водород, галоген, С1-4алкил, фенил, фуранил или пиперидинил; предпочтительно К1 представляет собой галоген или Не1, в частности бром- или фуранил;
рД;
К представляет собой алкилокси или алкилтио, в частности, С1-4алкилокси или С1-4алкилтио;
К3 представляет собой алкил, Аг, Не!, Аг-алкил или Не!-алкил; в частности С1-4алкил, нафтил, фенил, необязательно замещенный алкилом или алкилокси, пиридинилом, бензо [1,3] диоксолилом, -СН2(СН2)П-К3а, где К3а представляет собой циклогексил, фенил, нафтил или фуранил, причем К3а необязательно замещен алкилом, и где п=0 или 1;
ς=1, 2 или 3; в частности 1 или 2;
каждый из К4 и К5 представляет собой независимо водород, алкил или бензил, в частности, водород или С1-4алкил; или
К4 и К5, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют радикал, выбранный из группы пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила или морфолинила, необязательно замещенного алкилом, амино или моно- или ди(алкил)амино;
К6 представляет собой водород, галоген, алкилокси, алкил или фенил; предпочтительно водород или галоген; предпочтительнее водород;
г=1 или 2; в частности 1;
К7 представляет собой водород.
Пятнадцатый предпочтительный вариант осуществления представляет собой применение соединений формулы (1а) или любой его подгруппы, как указано ранее в настоящем описании в качестве предпочтительного варианта осуществления, для изготовления лекарственного средства для лечения инфекции грамположительной и/или грамотрицательной бактерией.
Шестнадцатый предпочтительный вариант осуществления представляет собой применение соединений формулы (1а) или любой его подгруппы, как указано ранее в настоящем описании в качестве предпочтительного варианта осуществления, для изготовления лекарственного средства для лечения инфекции грамположительной бактерией.
Семнадцатый предпочтительный вариант осуществления представляет собой применение соединений формулы (1а) или любой его подгруппы, как указано ранее в настоящем описании в качестве предпочтительного варианта осуществления, для изготовления лекарственного средства для лечения инфекции грамотрицательной бактерией.
Восемнадцатый предпочтительный вариант осуществления представляет собой применение соединений формулы (1а) или любой его подгруппы, как указано ранее в настоящем описании в качестве предпочтительного варианта осуществления, для изготовления лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции, где соединение формулы (1а) имеет 1С90<15 мкл/мл против по меньшей мере одной бактерии, в частности грамположительной бактерии, предпочтительно 1С90<10 мкл/мл, предпочтительнее 1С90<5 мкл/мл; причем величина 1С90 определяется, как описано ниже в настоящем описании.
Предпочтительно в соединениях формулы (1а) или в любой их подгруппе, как указано ранее в настоящем описании в качестве предпочтительного варианта осуществления, термин алкил представляет С1-6алкил, предпочтительнее С1-4алкил.
Предпочтительные соединения из
- 7 014423
их фармацевтически приемлемой кислотно- или основно-аддитивной соли, их стереохимически изомерной формы или их Ν-оксидной формы.
Особенно предпочтительными соединениями являются соединения 17, 24, 25, 23, 20, 22, 18, 21, 19, 44, 50, 48, 47, 51, 163, 164, 70, 107, 103, 53, 159, 75, 74, 173, 158, 72, 82 и 83, особенно, соединения 163,
- 8 014423
164, 70, 107, 103, 53, 159, 75, 74, 173, 158, 72, 82 и 83 (см. таблицы ниже в настоящем описании), их фармацевтически приемлемая кислотно- или основно-аддитивная соль, их стереохимически изомерная форма или их Ν-оксидная форма.
Настоящее изобретение также относится к любому соединению из представленных ниже в настоящем описании табл. 1-8.
Настоящее изобретение также относится к соединению, выбранному из
их фармацевтически приемлемой кислотно- или основно-аддитивной соли, их стереохимически изомерной формы или их Ν-оксидной формы.
Особенно предпочтительными соединениями являются соединения 17, 24, 25, 23, 20, 22, 18, 21, 19, 44, 50, 48, 47, 51, 163, 164, 70, 107, 103, 53, 159, 75, 74, 173, 158, 72, 82 и 83, особенно, соединения 163, 164, 70, 107, 103, 53, 159, 75, 74, 173, 158, 72, 82 и 83 (см. таблицы ниже в настоящем описании), их фармацевтически приемлемая кислотно- или основно-аддитивная соль, их стереохимически изомерная форма или их Ν-оксидная форма.
Настоящее изобретение также относится к любому соединению из представленных ниже в настоящем описании табл. 1-8.
Настоящее изобретение также относится к соединению, выбранному из
- 9 014423
| к1 | К2 | X | Физические данные и стереохимия |
| ......................Н..................... | ОСН3 | ........ О................. | ................................... (В)___________......__________________________________ |
| 6-Вг | Н | о | (А1) |
| 6-Вг | Н | О | ............._.ЛА2}________'..........~ |
| 6-Вг | Н | О | (В2) |
| 6-Вг | ..............н.............. | .................8.................... | (В) |
| 6-Вг | ......ОСН3 | __о ________ | (А) |
| 6-Вг | ОСНз | О | (В) |
| 5-Вг | ОСНз | О | (В) |
| 7-Вг | ОСНз | о | ..................... (В) .................. |
| 6-Вг | .......... Вг................. | ............0_____________ | (А) |
| Н | ОСНз | .................О................... | (А) |
| .......6-[2-фуранил]..... | ............н______ | .........о............ | (А) |
| 6-[2-фуранил] | н | о | (В) |
| 6-Вг | Вг | О | .............................................(В)......................................... |
| 6-Вг | Н | о | (В1) |
| 6-фен ил | ......... н.......... | О_________ | (А) |
| /С гклик η ι | ГТ ±± | η V/ | ...................................................................................... |
| 5-Вг | ОСНз | .................О.................. | (А) |
| 6-Вг | ..... Н......_ | .......8.....____ | (А) |
| 7-Вг | ОСНз | О | ......................... Ж..................... |
| Н | Н | О | (А) |
| ..... Н____________ | ~ ......Н .....т | ______О............ | (В) |
| 7-Вг | Н | О | ...........................................(В)......................................... |
| 7-Вг | Н | О | (А). .. |
| 5-Вг | н | о | (А) |
| 5-Вг | н | О | (В) |
| Α* 61ί\ Г | 4 он 1 | |
| 2 | ||
| 7 | з | |
| N X | —г“И2 | |
| 8 | 1 1 | Ж |
| К. | 3 э |
| к* | К2 | К.3 | X | Физические данные соли/точки плавления и стереохимия |
| 6-Вг | ..........н........ | н | 8 | ... (В) |
| 6-Вг | .........н | н..... | 8..... | (А) |
| 6-[3-пиридинил] | н | н | О | (А) |
| 6-[3-пиридинил] | н | н | О | (В) |
| 6-Вг | 3-Р | 5-Р | О | (А) |
| 6-Вг | 3-Р | 5-Р | О | (В) |
| 6-Вг | 2-Р | 5-Р | о | .................... (В)...................... |
| 6-Вг | 2-Р | 5-Р | 0 | (А) |
- 10 014423
| Аг | Физические данные соли/точки плавления и стереохимия |
| (А) | |
| Υυ°> | (В) |
| .................... | |
| 3-пиридинил | ...................................................................................... |
| 3-пиридинил | (В) |
их фармацевтически приемлемой кислотно- или основно-аддитивной соли, их стереохимически изомерной форме, их таутомерной форме или их Ν-оксидной форме.
В частности, настоящее изобретение также относится к соединению, выбранному из
его фармацевтически приемлемой кислотно- или основно-изомерной форме, его таутомерной форме или его Ν-оксидной форме.
Настоящее изобретение также относится к соединению, выбранному из
- 11 014423
его фармацевтически приемлемой кислотно- или основно-изомерной форме, его таутомерной форме или его Ν-оксидной форме.
Предпочтительно соединение формулы (1а) или (1Ь) представляет собой определенный диастереоизомер (по существу свободный от другого диастереоизомера (диастереоизомеров)). В случае, когда соединение формулы (1а) или (1Ь) имеет два хиральных центра, это означает, что соединение представляет собой рацемическую смесь (К,8) и (8,К) энантиомеров или рацемическую смесь (К,К) и (8,8) энантиомера. Далее в настоящем описании рацемически смеси 2 энантиомеров указаны как диастереоизомер А или В. То, указана ли рацемическая смесь как А или В, зависит от того, выделена ли она первой в протоколе синтеза (т.е. А) или второй (т.е. В). Предпочтительнее соединение формулы (1а) или (1Ь) представляет собой определенный энантиомер (по существу, свободный от других энантиомеров). В случае, когда соединение формулы (1а) или (1Ь) имеет два хиральных центра, это означает, что соединение представляет собой (К,8), (8,К), (К,К) или (8,8) энантиомер. Далее в настоящем описании энантиомеры указаны как А1, А2, В1 или В2. То, указан ли энантиомер как А1, А2, В1 или В2, зависит от того, выделен ли он пер вым или вторым в протоколе синтеза.
Соединения формулы (1а) или (1Ь) можно получить в соответствии со способами, описанными в ^О 2004/011436, который включен в настоящее описание в качестве ссылки. В целом, соединения в соответствии с изобретением можно получить последовательностью стадий, каждая из которых известна специалисту в данной области.
В частности, соединения формулы (1а) можно получить взаимодействием промежуточного соеди- 12 014423 нения формулы (II) с промежуточным соединением формулы (III) в соответствии со следующей схемой реакции (Та)
с использованием п-ВиЫ в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, и подходящего основания, такого как, например, диизопропиламин, где все переменные величины определены как в формуле (Ы) . Перемешивание может увеличить скорость реакции. Реакцию можно подходяще проводить при температуре в интервале от -20 до -70°С.
Такую же процедуру взаимодействия можно использовать для синтеза промежуточных соединений формулы (НЬ).
Соединения формулы (Ь) можно также получить в соответствии со следующей схемой реакции Л
Схема 1Ь
(IV) (|а) где все переменные величины такие, как определено выше в настоящем описании. На схеме 1Ь промежуточное соединение формулы (IV), где ц=0, 1 или 2, взаимодействует с первичным или вторичным амином ΗΝΚ4Κ5 в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Кй(сой)2ВТ4, необязательно, в присутствии второго катализатора (для восстановления), такого как, например, Ь^софЬВЕ^ в присутствии подходящего лиганда, такого как, например, Хап1рйо8, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, и спирта, например метанола, в присутствии СО и Н2 (под давлением) при повышенной температуре. Эта реакция предпочтительно проводится для промежуточных соединений формулы (IV), где ц=1.
Соединения формулы (!а) можно также получить в соответствии со следующей схемой реакции 1с
где все переменные величины такие, как определено выше в настоящем описании. На схеме 1с, промежуточное соединение формулы (V), где \\'2 представляет подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор- или бром-, взаимодействует с подходящим первичным или вторичным амином ΗΝΚ4Κ5.
Такую же процедуру взаимодействия можно использовать для синтеза промежуточных соединений формулы (НЬ).
Исходные материалы и промежуточные соединения формулы (II) и (III) представляют собой соединения, которые или имеются в продаже, или могут быть получены в соответствии с обычными процедурами взаимодействия, общеизвестными в данной области. Например, промежуточные соединения формул от (П-а) до (Π-ά) можно получить в соответствии со следующей схемой реакции (2):
- 13 014423
где все переменные величины определены как в формуле (1а). Схема реакции (2) включает стадию (a) , на которой соответствующим образом замещенный анилин взаимодействует с соответствующим ацилхлоридом, таким как 3-фенилпропионилхлорид, 3-фторбензолпропионилхлорид или пхлорбензолпропионилхлорид, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, и подходящего реакционно-инертного растворителя, такого как метиленхлорид или этиленхлорид. Реакцию можно подходящим образом проводить при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры дефлегмации. На следующей стадии (Ъ) аддукт, полученный на стадии (а), взаимодействует с фосфорилхлоридом. (РОС13) в присутствии Ν,Ν-диметилформамида (формилирование Уйзтехег-Наазк с последующей циклизацией) Реакцию можно подходящим образом проводить при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры дефлегмации.
На следующей стадии (с-1), определенная К2-группа, где К2 представляет собой, например С1-6алкилокси радикал вводится взаимодействием промежуточного соединения, полученного на стадии (Ъ) с ОС1-6алкилом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, НО-С1-6алкил. Промежуточное соединение, полученное на стадии (Ъ), может быть также превращено в промежуточное соединение, где К2 представляет собой, например, радикал С1-6алкилтио взаимодействием с 8=С^Н2)2 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол (стадия (с-2)) с последующим взаимодействием с С1-6алкил-1 в присутствии подходящего основания, такого как К2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, 2-пропанон. Промежуточное соединение, полученное на стадии (Ъ), может также быть превращено в промежуточное соединение, где К2 представляет собой Ν(Κ2α) (алкил), где К2а представляет собой водород или алкил, взаимодействием с подходящей солью ΝΗ(Κ2α) (алкила) в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил (стадия (с-3)). Промежуточное соединение, полученное на стадии (Ъ), может также быть превращено в промежуточное соединение, где К2 представляет собой алкилоксиалкилокси, необязательно замещенный алкилокси, причем указанный К2 представлен К2Ъ, взаимодействием с алкилоксиалкилом, необязательно замещенным алкилокси, в присутствии ΝαΗ и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран (стадия (с-4)).
Промежуточные соединения в соответствии с формулой (ΙΙ-е) можно получить в соответствии со следующей схемой взаимодействия (3), где на первой стадии (а) замещенный индол-2,3-дион взаимодействует с замещенным 3-фенилпропиональдегидом в присутствии подходящего основания, такого как гидроксид натрия (реакция Рй12т§ег) , после чего соединение карбоновой кислоты на следующей стадии (b) декарбоксилируется при высокой температуре в присутствии подходящего реакционно-инертного растворителя, такого как дифенилэфир.
- 14 014423
Схема 3
| Р’)р | (К6)г | о | |
| \. н | 1} | (θ) | |
| ί^\ 7т | |||
| э + Р 1 | ---► | ||
| О |
(ΙΙ-е)
Очевидно, что в представленных выше и следующих реакциях продукты реакций могут быть выделены из реакционной среды, и при необходимости, кроме того, очищены в соответствии с методологией, в целом известной в данной области, такой как экстракция, кристаллизация и хроматография. Кроме того, очевидно, что продукты реакции, которые существуют в более чем одной энантиомерной форме, можно выделить из их смеси известными методиками, в частности препаративной хроматографией, такой как препаративная ВЭЖХ, хиральная хроматография. Отдельные диастереоизомеры или отдельные энантиомеры можно также получить сверхкритической жидкостной хроматографией (8РС).
Промежуточные соединения формулы (III) представляют собой соединения, которые или имеются в продаже, или могут быть получены в соответствии с обычными процедурами взаимодействия, общеизвестными в данной области. Например, промежуточные соединения формулы (III) можно получить в соответствии со следующей схемой взаимодействия (4)
Схема 4 (а)_____* (а) (Ь) г ( ХС1
V (ΐ)
Схема взаимодействия (4) включает стадию (а), на которой В3, например соответствующим образом замещенный Аг, в частности соответствующим образом замещенный фенил или нафтил, взаимодействует путем реакции Рпейе1-Сгай с соответствующим ацилхлоридом, таким как 5-хлорвалерилхлорид, или 4-хлорбутирилхлорид, в присутствии подходящей кислоты Ре'\\18, такой как, например, А1С13, РеС13, 8пС14, Т1С14 или /пС12, и подходящего реакционно-инертного растворителя, такого как метиленхлорид или этиленхлорид. Взаимодействие можно подходяще проводить при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры дефлегмации. На следующей стадии (Ь) аминогруппа (-ΝΚ|Κ5) вводится взаимодействием промежуточного соединения, полученного на стадии (а), с первичным или вторичным амином НЛКдВ^ в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, и подходящего основания, такого как, например К2СО3.
Промежуточные соединения формулы (III) можно получить в соответствии со следующей схемой взаимодействия (5):
Схема 5
Схема взаимодействия (5) включает стадию (а), на которой В3-С(=О)-Н, например, соответствующий замещенный Аг карбоксальдегид, конкретнее, соответствующим образом замещенный фенил или нафтилкарбоксальдегид, взаимодействует с соответствующим промежуточным соединением формулы (IV), таким как, например, 1-бром-4-хлорбутан, в присутствии реагента Григнарда и подходящего рас
- 15 014423 творителя, такого как, например, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран. Реакцию можно подходяще проводить при низкой температуре, например 5°С. На следующей стадии (Ъ) окисление выполняется в присутствии реагента Джонса в подходящем растворителе, таком как, например, ацетон. На следующей стадии (с) аминогруппа (-ΝΚ^) вводится взаимодействием промежуточного соединения, полученного на стадии (Ъ), с первичным или вторичным амином ΝΚ4Κ5 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, и подходящего основания, такого как, например, К2СО3.
Промежуточные соединения формулы (III) можно получить в соответствии со следующей схемой взаимодействия (6):
Схема б
(а)
(III)
Схема взаимодействия (6) включает стадию (а), на которой, например, подходящая кислота взаимодействует с ΝΙ 1(С113) (ОСН3) в присутствии 1,1'-карбонилдиимидазола и подходящего растворителя, такого как, например, СН2С12. На следующей стадии (Ъ) продукт, полученный на стадии (а), взаимодействует с подходящими реагентами Григнарда, например 4-хлорбутилмагнийбромидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. На следующей стадии (с) аминогруппа (-ΝΚ4Κ5) вводится взаимодействием промежуточного соединения, полученного на стадии (Ъ), с первичным или вторичным амином ΗΝΚ4Κ5 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, и подходящего основания, такого как, например, К2СО3.
Промежуточные соединения формулы (IV) могут быть получены в соответствии со следующей схемой реакции 7:
Схема 7
(*6)г
О
(Ь) (Юр,
(IV)
Схема взаимодействия 7 включает стадию взаимодействия соответствующим образом замещенного хинолина, где представляет подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром, с соответствующим образом замещенным дезоксибензоином в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, диацетат палладия, подходящего глянцевателя, такого как, например, XРНО8, подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, подходящего растворителя, такого как, например, ксилол, в потоке Ν2. На следующей стадии (Ъ) продукт, полученный на стадии (а), взаимодействует с подходящими реагентами Григнарда (например, СН2=СН-СН-(СН2)Ч-М§-Вг, таким как, например, аллилмагнийбромид), в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран.
Промежуточные соединения формулы (V) могут быть получены в соответствии со следующей схемой реакции 8:
- 16 014423
В схеме взаимодействия 8 промежуточное соединение формулы (II) взаимодействует с промежуточным соединением формулы (VI) (его синтез показан на схемах 4, 5 и 6) в присутствии п-ВиЬ1 в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, и подходящего основания, такого как, например, диизопропиламин.
Перемешивание может увеличить скорость взаимодействия.
Взаимодействие можно подходяще проводить при температуре в интервале от -20 до -70°С.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (V) (К6)г
(V) где А2 представляет подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром- или хлор-, и К1, К2, В3, В6, В7, ц, р и г имеют значения, определенные для соединений формулы (1а).
Альтернативно, настоящее изобретение также относится к соединению формулы (VII)
Л
(VII) где А2 представляет подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром- или хлор-, и К1, В2, К3, К6, К7, К8, К9, ц, р и г имеют значения, определенные для соединений формулы (ЙУ).
Соединения формулы (Ы) и (ЙУ) могут быть также превращены друг в друга в соответствии с известными в данной области реакциями трансформации функциональных групп, включающими те, кото рые описаны ниже в настоящем описании.
Например, соединения формулы (ЙУ) и (Й), где К1 представляет собой галоген, в частности бром-, могут быть превращены в соединения формулы (ЙУ) и (Й), где К1 представляет собой водород, взаимодействием с ΗΟΘΘΝΗ4 в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий или уголь, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол.
Соединения формулы (ЙУ) и (ЙУ), где К1 или К6 представляет собой галоген, в частности бром-, могут быть превращены в соединение формулы (ЙУ) и (ЙУ), где К1 или К6 представляет собой Аг или Не!, взаимодействием с Аг-В(ОН)2, соответственно, Не!-В(ОН)2, в присутствии Рй(РРй3)4 или Рй(РРй3)4С12, подходящего основания, такого как, например К2СО3 или №2С(.)3, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,2-диметоксиэтан или спирт, например, метанол.
Соединения формулы (ЙУ) и (ЙУ), где К1 представляет собой галоген, в частности бром, могут быть также превращены в соединение формулы (ЙУ) и (Й), где К1 представляет собой Не!, взаимодействием с О
НеАВхО^ в присутствии Рй(РРй3)4, подходящего основания, такого как, например, К2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,2-диметоксиэтан или спирт, например метанол.
Соединения формулы (ЙУ) и (ЙУ), где К1 представляет собой галоген, в частности бром-, могут быть также превращены в промежуточное соединение, где К1 представляет собой формил, взаимодействием с Ν,Ν-диметилформамидом в присутствии п-ВиЬ1 и подходящего растворителя, такого как, например, тет
- 17 014423 рагидрофуран. Эти промежуточные соединения могут затем превращаться в соединение формулы (1а) и (1Ь), где Я1 представляет собой -СН2-ОН, взаимодействием с подходящим восстанавливающим агентом, таким как, например, №ВН+ и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол и тетрагидрофуран.
Соединения формулы (1а) и (1Ь), где Я4 представляет собой бензил, могут быть превращены в соединение формулы (1а) и (1Ь), где Я4 представляет собой водород, взаимодействием с 1хлорэтилхлорформиатом в подходящем растворителе, таком как, например, 1,2-дихлорэтан.
В целом, бактериальные патогены могут классифицироваться или как грамположительные или как грамотрицательные патогены. Антибиотические соединения с активностью против как грамположительных, так и грамотрицательных патогенов в целом рассматриваются как имеющие широкий спектр активности. Соединения по настоящему изобретению рассматриваются как активные против грамположительных и/или грамотрицательных бактериальных патогенов. В частности, настоящие соединения активны против по меньшей мере одной грамположительной бактерии, предпочтительно против нескольких грамположительных бактерий, предпочтительнее против одной или нескольких грамположительных бактерий и/или одной или нескольких грамотрицательных бактерий.
Настоящие соединения имеют бактерицидную или бактериостатическую активность.
Примеры грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий включают 81арйу1ососс1, например 8. аигеик; Еи1егососс1, например Е.Гаесайк; 81гер1ососс1, например 8. риеитошае, 8. ти1аи5, 8. руодеик; Васйб, например ВасШик киЫШк; Я18(ег1а, например Ь181епа тоиосуЮдеиек; НаеторЫ1и8, например Н. тПиепха; Могахе11а, например М. са1аггйа1щ; Ркеиботоиак, например Ркеиботоиак аегидтока; и ЕксйепсЫа, например Е. сой. Грамположительные патогены, например стафилококки, энтерококки и стрептококки, особенно важны ввиду развития устойчивых штаммов, инфекции которыми и трудно лечить, и которые трудно искоренить, например из больничной среды после их обоснования. Примерами таких штаммов являются устойчивый к метициллину 81арйу1ососси5 аигеик (МЯ8А), устойчивые к метициллину коагулазо-отрицательные стафилококки (МЯС№), устойчивый к пенициллину 81арйу1ососси5 риеитошае и множественно устойчивый Еи1егососси8 Гаесшт.
Соединения по настоящему изобретению также проявляют активность против устойчивых бактериальных штаммов.
Соединения по настоящему изобретению особенно активны против 81гер1ососси5 риеитошае и/или 81арйу1ососси5 аигеик, включая устойчивый 81арйу1ососси5 аигеик, такой как, например, устойчивый к метициллину 81арйу1ососси5 аигеик (МЯ8А), особенно, против 81арйу1ососси5 аигеик, включая устойчивый 81арйу1ососси5 аигеик. Настоящие соединения имеют особенно высокую активность против 8ΡΝ 6305 (81гер1ососси5 риеитошае (АТСС6305)) и/или 8ΡΝ 29213 (81арйу1ососси5 аигеик (АТСС29213)).
В частности, соединения по настоящему изобретению активны в отношении тех бактерий, жизнеспособность которых зависит от должного функционирования ΕΙΕ0 АТФ-синтазы. Без связи с какойлибо теорией, считается, что активность настоящих соединений заключается в ингибировании ΕΙΕΘ АТФ-синтазы. В частности, ингибировании комплекса Е0 ΕΙΕΘ АТФ-синтазы, конкретнее, в ингибировании субъединицы С комплекса Е0 ΕΙΕ0 АТФ-синтазы, ведущем к уничтожению бактерий истощением содержания клеточного АТФ бактерии.
При использовании в настоящем описании выше и ниже указания, что соединения могут лечить бактериальную инфекцию, означает, что соединения могут лечить инфекцию одним или несколькими бактериальными штаммами.
При использовании в настоящем описании выше и ниже указания, что бактериальная инфекция отлична от микобактериальной инфекции, это означает, что бактериальная инфекция отличается от инфекции одним или несколькими штаммами МусоЬас1епа.
Точная дозировка и частота введения соединений по настоящему изобретению зависит от конкретного используемого соединения формулы (1а) или (1Ь), конкретного состояния, тяжести состояния, возраста, массы тела, пола, рациона, времени введения и общего физического состояния конкретного пациента, подвергаемого лечению, способа введения, а также других медикаментозных средств, которые может принимать индивидуум, как хорошо известно специалисту в данной области техники. Кроме того, очевидно, что эффективное суточное количество может снижаться или увеличиваться, в зависимости от реакции подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в фармацевтически приемлемой форме, необязательно, в фармацевтически приемлемом носителе. Соединения и композиции, включающие эти соединения, можно вводить местно, локально или системно. Системное применение включает любой способ введения соединения в ткани организма, например подоболочечное, эпидуральное, внутримышечное, трансдермальное, внутривенное, внутрибрюшинное, подкожное, сублингвальное, ректальное и пероральное введение. При необходимости, можно подобрать конкретную дозировку подлежащего введению антибактериального средства, а также длительность лечения.
Бактериальные инфекции, которые можно лечить соединениями по настоящему изобретению, включают, например, инфекции центральной нервной системы, инфекции наружного уха, инфекции
- 18 014423 среднего уха, такие как острый средний отит, инфекции центральных пазух, глазные инфекции, инфекции ротовой полости, такие как инфекции зубов, десен и слизистой оболочки, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции мочеполовых путей, желудочнокишечные инфекции, гинекологические инфекции, септицемию, инфекции костей и суставов, инфекций кожи и кожных структур, бактериальный эндокардит, ожоги, антибактериальную профилактику при операциях и антибактериальную профилактику у пациентов с угнетенным иммунитетом, таких как пациенты, получающие противораковую химиотерапию, или пациентов после трансплантации органов.
Учитывая то обстоятельство, что соединения формулы (1а) или (1Ь) активны против бактериальных инфекций, соединения по настоящему соединению могут комбинироваться с другими антибактериальными средствами для эффективной борьбы с бактериальной инфекцией.
Поэтому настоящее изобретение также относится к комбинации (а) соединения формулы (1а) или (1Ь) и (Ь) одного или нескольких других антибактериальных средств, при условии, что одно или несколько других антибактериальных средств отличаются от антимикобактериальных средств.
Настоящее изобретение также относится к комбинации (а) соединения формулы (1а) или (1Ь) и (Ь) одного или нескольких других антибактериальных средств при условии, что одно или несколько других антибактериальных средств отличаются от антимикобактериальных средств, для применения в качестве лекарственного препарата.
Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество (а) соединения формулы (1а) или (1Ь) и (Ь) одного или нескольких других антибактериальных средств при условии, что одно или несколько других антибактериальных средств отличаются от антимикобактериальных средств, также охватывается настоящим изобретением.
Настоящее изобретение также относится к применению комбинации или фармацевтической композиции, как определено выше, для лечения бактериальной инфекции.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может иметь различные фармацевтические формы в зависимости от пути введения. В качестве соответствующих композиций можно привести все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретных соединений, необязательно в форме кислотно-аддитивной соли, в качестве активного ингредиента комбинируется в тщательной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, причем носитель может принимать широкое разнообразие форм, в зависимости от желаемой для введения формы препарата. Эти фармацевтические композиции желательны в стандартных лекарственных формах, подходящих, в частности, для введения перорально или парентеральной инъекцией. Например, при получении композиции в пероральной лекарственной форме, можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и им подобные, в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие агенты, связывающие агенты, разрыхляющие агенты и им подобные, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Таблетки и капсулы, ввиду легкости их введения, представляют наиболее преимущественные пероральные стандартные лекарственные формы, и в этом случае, очевидно используются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций, носитель будет обычно включать стерильную воду, по меньшей мере, в большой части, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, для содействия растворимости. Например, можно получить инъецируемые растворы, в которых носитель включает солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Можно также получить инъецируемые суспензии, и в этом случае можно использовать соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и им подобные. Включены также твердые формы препаратов, которые предназначены для превращения незадолго до применения в жидкие формы препаратов.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет предпочтительно включать от 0,05 до 99 мас.%, предпочтительнее от 0,1 до 70 мас.% активных ингредиентов и от 1 до 99,95 мас.%, предпочтительнее от 30 до 99,9 мас.% фармацевтически приемлемого носителя, причем все процентные доли основаны на общей массе композиции.
Специалист в данной области может определить отношение между массами соединения формулы (1а) или (1Ь) и (Ь) другим антибактериальным средством (средствами) при представлении в виде комбинации. Указанное соотношение и точная дозировка и частота введения зависит от конкретного соединения формулы (1а) или (1Ь) и другого используемого антибактериального средства (средств), конкретного подвергаемого лечению состояния, тяжести подвергаемого лечению состояния, возраста, массы, пола, рациона, времени введения и общего физического состояния конкретного пациента, способа введения, а также другого медикаментозного средства, которое может принимать индивидуум, как хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что эффективное суточное количество можно снижать или увеличивать, в зависимости от реакции подвергаемого лечению субъекта, и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения по настоящему изобретению.
Соединения формулы (1а) или (1Ь) и одного или нескольких других антибактериальных средств
- 19 014423 можно комбинировать в одном препарате, или их можно составлять в отдельные препараты с тем, чтобы их можно было вводить одновременно, отдельно или последовательно. Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формулы (1а) или (1Ь) и (Ь) одно или несколько других антибактериальных средств, при условии, что это одно или несколько других антибактериальных средств отличаются от антимикобактериальных средств, в качестве комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного применения при лечении бактериальной инфекции.
Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать различные другие ингредиенты, известные в данной области, например смазывающее вещество, стабилизирующий агент, забуферивающий агент, эмульгирующий агент, агент, регулирующий вязкость, поверхностно-активное вещество, консервант, ароматизирующий агент или красящий агент.
Особенно предпочтительно составлять указанные выше фармацевтические композиции в стандартную лекарственную форму для легкости введения и однородности дозировки. Используемая в настоящем изобретении стандартная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве унитарных дозировок, причем каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с бороздками или покрытием), капсулы, пилюли, пакетики порошка, вафли, суппозитории, и их отдельные, множественные формы. Суточная дозировка соединения в соответствии с изобретением будет конечно варьироваться в зависимости от используемого соединения, способа введения, желаемого лечения и указанного бактериального заболевания.
Другие антибактериальные средства, которые можно комбинировать с соединениями формулы (I), представляют собой антибактериальные средства, известные в данной области. Другие антибактериальные средства включают антибиотики β-лактамовой группы, такие как натуральные пенициллины, полусинтетические пенициллины, натуральные цефалоспорины, полусинтетические цефалоспорины, цефамицины, 1-оксацефемы, клавулиновые кислоты, пенемы, карбапенемы, нокардицины, монобактамы; тетрациклины, антигидротетрациклины, антрациклины; аминогликозиды;
нуклеозиды, такие как Ν-нуклеозиды, С-нуклеозиды, карбоциклические нуклеозиды, бластицидин 8; макролиды, такие как 12-членные кольцевые макролиды, 14-членные кольцевые макролиды, 16-членные кольцевые макролиды; ансамицины; пептиды, такие как блеомицины, грамицидины, полимиксины, бацитрацины, крупнокольцевые пептидные антибиотики, содержащие лактонные связи, актиномицины, амфомицин, капреомицин, дистамицин, эндурацидины, микамицин, неокарзиностатин, стендомицин, биомицин, виргиниамицин; циклогексимид; циклосерин; вариотин; саркомицин А; новобиоцин; гризеофульвин; хлорамфеникол; митомицины; фумагиллин; моненсины; пирролнитрин; фосфомицин; фузидовую кислоту, О-(п-гидроксифенил)глицин; Όфенилглицин; энедиины.
Определенные антибиотики, которые могут комбинироваться с настоящими соединениями формулы (1а) или (1Ь) представляют собой, например, бензилпенициллин (калий, прокаин, бензатин), феноксиметилпенициллин (калий), фенетициллин калий, пропициллин, карбенициллин (динатрий, фенилнатрий, инданилнатрий), сулбенциллин, тикарциллин динатрий, метициллин натрий, оксациллин натрий, клоксациллин натрий, диклоксациллин, флуклоксациллин, ампициллин, мезлоциллин, пиперациллин натрий, амоксициллин, циклациллин, гектациллин, сулбактам натрий, талампициллин гидрохлорид, бакампициллин гидрохлорид, пивмециллинам, цефалексин, цефаклор, цефалоглицин, цефадроксил, цефрадин, цефроксадин, цефапирин натрий, цефалотин натрий, цефацетрил натрий, цефсулодин натрий, цефалоридин, цефатризин, цефоперазон натрий, цефамандол, вефотиам гидрохлорид, цефазолин натрий, цефтизоксим натрий, цефотаксим натрий, цефменоксим гидрохлорид, цефуроксим, цефриаксон натрий, цефтазидим, цефокситин, цефметазол, цефотетан, латамоксеф, клавулиновую кислоту, имипенем, азтреонам, тетрациклин, хлортетрациклин гидрохлорид, диметилхлортетрациклин, окситетрациклин, метациклин, доксициклин, ролитетрациклин, миноциклин, даунорубицин гидрохлорид, доксорубицин, акларубицин, канамицин сульфат, беканамицин, тобрамицин, гентамицин сульфат, дибекацин, амикацин, микрономицин, рибостамицин, неомицин сульфат, паромомицин сульфат, стрептомицин сульфат, дигидрострептомицин, дестомицин А, гигромицин В, апрамицин, сисомицин, нетилмицин сульфат, спектиномицин гидрохлорид, астромицин сульфат, валидамицин, касугамицин, полиоксин, бластицидин 8, эритромицин, эритромицин эстолат, олеандомицин фосфат, трацетилолеандомицин, китасамицин, джозамицин, спирамицин, тилосин, ивермектин, мидекамицин, блеомицин сульфат, пепломицин сульфат, грамицидин 8, полимиксин В, бацитрацин, колистин сульфат, колистинметансульфонат натрия, энрамицин, микамицин, виргиниамицин, капреомицин сульфат, биомицин, энвиомицин, ванкомицин, актиномицин Ό, неокарзиностатин, бестатин, пепстатин, моненсин, ласалоцид, салиномицин, амфотерицин В, нистатин, натамицин, трихомицин, митрамицин, линкомицин, клиндамицин, клиндамицин пальмитат гидрохлорид, флавофосфолипол, циклосерин, пекилоцин, гризеофульвин, хлорамфеникол, хлорамфеникол пальмитат, митомицин С, пирролнитрин, фосфомицин, фузидовую кислоту, бикозамицин, тиамулин, сикканин.
- 20 014423
Экспериментальная часть
Абсолютная стереохимическая конфигурация содержащегося в них стереогенного атома (атомов) углерода некоторых соединений не была экспериментально определена. В этих случаях стереохимически изомерная форма, которая была сначала выделена, обозначена как А, а вторая - как В, без дальнейшей ссылки на действительную стереохимическую конфигурацию. Однако указанные изомерные формы А и В могут быть однозначно охарактеризованы специалистом в данной области с использованием известных в данной области способов, таких как, например, дифракция рентгеновского излучения.
В случае, когда А и В представляют собой стереоизомерные смеси, их можно дополнительно разделить, посредством чего соответствующие первые выделенные фракции обозначаются соответственно как А1 и В1 , а вторые соответственно как А2 и В2, без дальнейшей ссылки на действительную стереохимическую конфигурацию. Однако указанные изомерные формы А1 , А2 и В1, В2 могут быть однозначно охарактеризованы специалистом в данной области с использованием известных в данной области способов, таких как, например, дифракция рентгеновского излучения.
Далее в настоящем описании ТНГ обозначает тетрагидрофуран, ΌΙΡΕ обозначает простой диизопропиловый эфир, ΌΜΕ обозначает 1,2-диметоксиэтан, ΌΜΓ обозначает Ν,Ν-диметилформамид, СЭ1 обозначает 1,1'-карбонилбис-1Н-имидазол.
А. Получение промежуточных соединений
Пример А1 А.
а) Получение промежуточного соединения 1
К перемешанному раствору реагента Григнарда при 5°С, полученного в результате превращений Мд (0,14 моль) и 1-бром-4-хлорбутана (0,14 моль) в простом диэтиловом эфире (150 мл), добавляют по каплям раствор 2-нафтилкарбоксальдегида (0,0935 моль) в ТНГ (150 мл). После перемешивания смеси в течение 4 ч при 5°С медленно добавляют раствор хлорида аммония (10% водный). Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент: циклогексан/ЕЮЛе : 99/10; 1540 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 8,2 г промежуточного соединения 1 (35%).
Ь) Получение промежуточного соединения 2
Реагент Джонса (0,024 моль), полученный растворением 40 г СгО3 в 80 мл воды и 20 мл концентрированной серной кислоты, добавляют по каплям к охлажденному раствору промежуточного соединения 1 (0,061 моль) в ацетоне (120 мл). После добавления реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Добавляют воду и смесь экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают. Выход: 3,8 г промежуточного соединения 2 (96%).
с) Получение промежуточного соединения 3 а
Смесь промежуточного соединения 2 (0,0308 моль), диметиламина гидрохлорида (0,123 моль) и карбоната калия (0,154 моль) в ацетонитриле (150 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Органический слой экстрагируют 1Н НС1, подщелачивают 3Н №ОН и экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают. Выход: 4,2 г промежуточного соединения 3а (53%).
ά) Получение промежуточного соединения 3Ь
Промежуточное соединение 3Ь получают в 3 стадии в соответствии с тем же протоколом, как промежуточное соединение 3 а, но начиная с 1-бром-5-хлорпентана и 2-нафтилкарбоксальдегида.
- 21 014423
е) Получение промежуточного соединения 3с
Смесь промежуточного соединения 2Ь (0,0153 моль) (см. пример А1В), Ν-метилбензиламина (0,0168 моль) и карбоната калия (0,022 9 моль) в ацетонитриле (30 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 72 ч, затем охлаждают, до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют ЕЮ Ас. Органический слой экстрагируют 1Н НС1. Полученный водный слой подщелачивают 3Н №ОН и экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают. Выход: 2,9 г промежуточного соединения 3 с (68%).
ί) Получение промежуточного соединения 3ά
Промежуточное соединение 3ά получают в соответствии с тем же протоколом, что и промежуточное соединение 3с. Выход: 4,73 г (55%) .
д) Получение промежуточного соединения 3е
Промежуточное соединение 3е получают в соответствии с тем же протоколом, что и промежуточное соединение 3с. Выход: 1,2 г промежуточного соединения 3е (96%).
Пример А1В. Получение промежуточного соединения 2а
Раствор нафталина (0,156 моль) в СН2С12 (100 мл) по каплям добавляют к смеси 5хлорвалерилхлорида (0,156 моль) и хлорида алюминия (0,172 моль) в СН2С12 (100 мл) при 0°С. Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем выливают в ледяную воду и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, промывают К2СО3 10%, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент: СН2С12/циклогексан: 40/60; 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают.
Выход: 20 г промежуточного соединения 2а (52%).
Промежуточное соединение 2Ь получают в соответствии с тем же протоколом, но начиная с бензола.
Промежуточные соединения 2а и 2Ь можно превратить в аминопроизводное Щ(СН3)2) в соответствии с протоколом, описанным в примере А1с.
Пример А2.
а) Получение промежуточного соединения 4
О
Раствор 2-метоксинафталина (0,19 моль) в СН2С12 (100 мл) по каплям добавляют к смеси 5хлорвалерилхлорида (0,19 моль) и хлорида алюминия (0,2 08 моль) в СН2С12 (2 00 мл) при 0°С. Смесь перемешивают в течение 2 ч при при 0°С, затем выливают в ледяную воду и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, промывают К2СО3 10%, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток собирают в простой диизопропиловый эфир, фильтруют и сушат в вакууме.
Выход: 27,9 г промежуточного соединения 4 (59%).
- 22 014423
Промежуточное соединение 5 получают в соответствии с тем же протоколом, как промежуточное соединение 3а, но начиная с промежуточного соединения 4.
Пример А3.
а) Получение промежуточного соединения 6
К раствору бензолпропаноевой кислоты (20 г, 0,13 моль) в СН2С12 (200 мл) добавляют СО! (32,4 г, 0,26 моль, 2 эквивалента) при 5°С. Смесь перемешивают при 5°С в течение 1 ч. Добавляют УОдиметилгидроксиламин (гидрохлорид) (19,6 г, 0,26 моль, 2 эквивалента) в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят водным раствором НС1 (1Н). Смесь экстрагируют СН2С12. Отделенный органический слой сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент: СН2С12; 81О2 15-40 мкм).
Выход: 26 г промежуточного соединения 6.
Ь) Получение промежуточного соединения 7
Промежуточное соединение 6 добавляют при 0°С к смеси 4-хлорбутилмагнийбромида (1,5 эквивалента) в ТНР (35 мл). Затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч и гасят N14С1. Смесь экстрагируют ЕЮАс. Отделенный органический слой сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают.
Выход: 20,5 г промежуточного соединения 7 (количественный выход).
с) Получение промежуточного соединения 8
Смесь промежуточного соединения 7 (20,5 г, 0,09 моль), Ν-метилбензиламина (11,7 мл, 0,09 моль, 1 эквивалент), К2СО3 (13,8 г, 0,1 моль, 1 эквивалент) в ацетонитриле (200 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Затем смесь охлаждют до комнатной температуры и добавляют воду и Е!2О. Смесь экстрагируют Е12О. Отделенный органический слой промывают водным раствором НС1 (1Н), а затем водным раствором \аО11 (3Н).
Выход: 7,86 г промежуточного соединения 8 (29%).
ά) Получение промежуточного соединения 9
Промежуточное соединение 9 получают в соответствии с такой же процедурой как промежуточное соединение 8.
Выход: 10%
Пример А4.
а) Получение промежуточного соединения 10
Бензолпропаноилхлорид (0,488 моль) добавляют по каплям при комнатной температуре к раствору
- 23 014423
4-бромбензоламина (0,407 моль) в Εΐ3Ν (70 мл) и СН2С12 (700 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливают в воду и концентрируют N113О11 и экстрагируют СН2С12. Органический слой сушат (М§ЗО4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из простого диэтилового эфира. Остаток (119,67 г) собирают в СН2С12 и промывают 1Н НС1. Органический слой сушат (М§ЗО4) , фильтруют и растворитель выпаривают.
Выход: 107,67 г промежуточного соединения 10.
Ь) Получение промежуточного соединения 11
Реакцию проводят дважды. РОС13 (1,225 моль) добавляют по каплям при 10°С к ΏΜΡ (0,525 моль). Затем по каплям добавляют промежуточное соединение 10 (0,175 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение ночи при 80°С, выливают на лед и экстрагируют СН2С12. Органический слой сушат (М§БО4), фильтруют и растворитель выпаривают.
Выход: 77,62 г промежуточного соединения 11 (67%).
с) Получение промежуточного соединения 12
Смесь промежуточного соединения 11 (0,045 моль) и тиомочевины (0,05 моль) в этаноле (150 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч и затем доводят до комнатной температуры. Добавляют раствор КОН (0,068 моль) в воде (15 мл). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и выливают на лед. Осадок отфильтровывают, промывают Н2О и сушат.
Выход: 11 г промежуточного соединения 12 (74%).
ά) Получение промежуточного соединения 13
С113! (0,037 моль) медленно добавляют при комнатной температуре к смеси промежуточного соединения 12 (0,033 моль) и К2СО3, (0,037 моль) в 2-пропаноне (150 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч, выливают в Н2О и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (М§ЗО4), фильтруют и растворитель выпаривают. Выход: 11,2 г. Часть этой фракции (2 г) кристаллизуют из простого диэтилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат.
Выход: 1,45 г промежуточного соединения 13 (70%).
Пример А5.
а) Получение промежуточного соединения 14
Бензолпропаноилхлорид (0,67 моль) добавляют по каплям при 5°С к смеси 4-бромбензоламина (0,58 моль) и Εΐ3Ν (0,72 моль) в СН2С12 (1000 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, выливают в ледяную воду и NΗ4ОΗ. Органический слой промывают 1Н НС1, затем 10% К2СО3, сушат (М§БО4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха.
Выход: 190 г промежуточного соединения 14.
Ь) Получение промежуточных соединений 15 и 16
РОС13 (2,3 моль) добавляют по каплям при 5°С к ОМЕ (0,98 моль). Смесь доводят до комнатной температуры. Добавляют промежуточное соединение 14 (0,33 моль). Смесь перемешивают при 85°С в течение 6 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, выливают в ледяную воду. Добавляют СН2С12. Оба слоя перемешивают в течение 2 ч. Смесь экстрагируют СН2С12. Органический слой промывают К2СО3 10%, сушат (М§БО4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (84 г) очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент: СН2С12/циклогексан 30/70; 20-45 мкм). Желаемые фракции
- 24 014423 собирают и растворитель выпаривают.
Выход: 34,1 г промежуточного соединения 15 (31%) и 9 г промежуточного соединения 16 (8%).
Смесь промежуточного соединения 15 (0,1 моль) и \аОС113 (0,53 моль) в метаноле (340 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, выливают в ледяную воду и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Выход: 79% промежуточного соединения 17 (температура плавления 100°С).
с-2) Получение промежуточного соединения 18
Промежуточное соединение 18 получают в соответствии с тем же протоколом, как промежуточное соединение 17, но начиная с промежуточного соединения 16.
Выход: 96% промежуточного соединения 18 (температура плавления 96°С).
с-3) Получение промежуточного соединения 19
Смесь промежуточного соединения 11 (0,233 моль) в С113О\а (30%) в метаноле (222,32 мл) и метанола (776 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи, затем выливают на лед и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент: СН2С12/циклогексан 20/80, а затем 100/0; 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 25 г промежуточного соединения 19 (33%) (точка плавления 84°С).
с-4) Получение промежуточного соединения 20
Промежуточное соединение 20 получают в соответствии с тем же протоколом, как промежуточное соединение 19.
Выход: 90%.
Пример А6. Получение промежуточного соединения 21
Промежуточное соединение 21 (диа В) н-ВиЬ1 (1,6М в гексане, 4,4 мл, 0,00283 моль) добавляют по каплям при -70°С в потоке азота к раствору конечного соединения 18 (0,00283 моль) в ТНЕ (17 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч и 30 мин при -70°С, а затем добавляют Ν,Ν-диметилформамид (0,014 моль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при -70°С, а затем добавляют воду. Смесь экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают водой, затем рассолом и сушат над М§8О4, фильтруют и выпаривают досуха. Остаток кристаллизуют из ΏΙΡΕ. Выход: 0,82 г промежуточного соединения 21 (54%).
- 25 014423
Пример А7.
а) Получение промежуточного соединения 22
•С1
Промежуточное соединение 22 (смесь диа А и диа В) н-ВиЬ1 (38 мл, 0,03 моль, 2 эквивалента) добавляют по каплям при -20°С к раствору диизопропиламина (8,6 мл, 0,03 моль, 2 эквивалента) в ТНР (30 мл) в потоке Ν2. Смесь перемешивают при -20°С в течение 20 мин, а затем охлаждают до -70°С. Добавляют раствор промежуточного соединения 19 (10 г, 0,015 моль) в ТНР (30 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 1 ч, а затем добавляют раствор промежуточного соединения 2Ъ (7,8 г, 0,019 моль, 1,3 эквивалента) в ТНР. Смесь перемешивают при -70°С в течение 1 ч. Добавляют воду и смесь экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над М§8О4, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент: циклогексан/ЕЮАс: 95/5; 20-45 мкм) для получения промежуточного соединения 22 (15,2 г, 95%) (смесь диа А и диа В).
Пример А8.
а) Получение промежуточного соединения 23
О
Смесь промежуточного соединения 2 (0,00405 моль), №(трет-бутоксикарбонил)пиперазина (0,0081 моль) и карбоната калия (0,012 моль) в ацетонитриле (12 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 дней и затем охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент: гексан/ЕЮАс: от 5:1 до 1:1; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,76 г промежуточного соединения 23 (47%).
Ъ) Получение промежуточного соединения 24
Раствор промежуточного соединения 23 (0,00191 моль) и трифторуксусной кислоты (0,019 моль) в СН2С12 (6 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем выливают в воду. Гидроксид натрия (гранулы) добавляют до получения основного рН и смесь экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над М§8О4, фильтруют и растворитель выпаривают. Выход: 0,50 г промежуточного соединения 24 (88%).
Пример А9.
а) Получение промежуточного соединения 25
.О
Промежуточное соединение 25
Смесь дезоксибензоина (1 ммоль), 3-бромхинолина (1 ммоль), ХРНО8 (0,08 ммоль), диацетата пал-
течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 2 мл Н2О и 10 мл СН2С12. Органический слой отделяют, сушат над М§8О4, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают ВЭЖХ в обращенной фазе NΗ4ΗСОз-буфером. Выход: 87 мг (27%) промежуточного соеди- 26 014423 нения 25.
Ь) Получение промежуточного соединения 26
Промежуточное соединение 26
Промежуточное соединение 25 (0,269 ммоль) растворяют в ТНГ (3 мл) и добавляют раствор аллилмагнийбромида (1М в Е!2О, 1 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре добавляют 3 мл насыщенного раствора ΝΗ4ϋί и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Смесь экстрагируют СН2С12, слои разделяют на эстрелюте и органический слой концентрируют в вакууме. Остаток очищают ВЭЖХ в обращенной фазе ЫН4НСО3-буфером.
Выход: 25 мг (25%) промежуточного соединения 26.
В. Получение конечных соединений
Пример В1. Получение соединений 1 и 2
Соединение 1 (диа А)
Соединение 2 (диа В)
1,6 М и-БиЫ в гексане (0,0035 моль) по каплям добавляют при -20°С к раствору №(1-метилэтил)-2пропанамина (0,0035 моль) в ТНГ (7 мл) в потоке Ν2. Смесь перемешивают при -20°С в течение 20 мин, затем охлаждают до -70°С. Добавляют раствор промежуточного соединения 13 (0,003 моль) в ТНГ (10 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 1 ч. Добавляют раствор 5-(диметиламиио)-1-феиил-1пеитаиоиа (полученного в соответствии с А1Ас), (0,0035 моль) в ТНГ (10 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 3 ч. Добавляют Н2О. Смесь экстрагируют А!ОАс. Органический слой промывают насыщенным №С1, сушат (Мд8О4) , фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (2 г) очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент: СН2С12/СН3ОШХН4ОН 94/6/0,3; 15-40 мкм). Собирают 2 фракции и растворитель выпаривают. Остаток 1 кристаллизуют из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат.
Выход: 2% соединения 1 (диастереоизомер А).
Остаток 2 кристаллизуют из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат.
Выход: 0,174 г соединения 2 (11%) (диастереоизомер В).
Соединение 3 (диа А) Соединение 4 (диа В)
Эти соединения (соединение 3, диастереоизомер А, и соединение 4, диастереоизомер В) получают в соответствии с В1, начиная с промежуточного соединения 3 а и промежуточного соединения 13.
- 27 014423
Пример В2а. Получение соединений 5 и 6
Соединение 6 (диа В)
1,6 М н-ВиЬ1 в гексане (0,0073 моль) по каплям добавляют при -20°С к раствору №(1-метилэтил)-2пропанамина (0,0073 моль) в ТНГ (15 мл). Смесь перемешивают при -20°С в течение 20 мин, затем охлаждают до -70°С. Добавляют раствор промежуточного соединения 19 (0,0061 моль) в ТНГ (20 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 1 ч. Добавляют раствор промежуточного соединения 5 (0,0073 моль) в ТНГ (20 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 3 ч, затем выливают на лед при -20°С и экстрагируют А!0Ас. Органический слой промывают насыщенным №С1, сушат (М§804), фильтруют и растворитель выпаривают.
Остаток (4,6 г) очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент:
СН2С12/СН30НЖН40Н 96/4/0,3; 15-40 мкм). Собирают 2 фракции и растворитель выпаривают.
Выход остатка 1: 0,95 г соединения 5 (25%) (диастереоизомер А); (точка плавления 96°С).
Остаток 2 кристаллизуют из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат.
Выход: 0,44 г соединения 6 (12%) (диастереоизомер В; точка плавления 164°С).
Получение соединений 7 и 8
Соединение 7 (диа А)
Соединение 8 (диа В)
Эти соединения (соединение 7, диастереоизомер А и соединение 8, диастереоизомер В) получают в соответствии с тем же протоколом, но начиная с 6-бром-2-метокси-3-(фенилметил)хинолина и 1-(6бромнафталин-2-ил)-5-диметиламинопентан-1-она (полученного в соответствии с А1Ас).
Пример В2Ь. Получение соединений 9 и 10
Соединение 9 (диа А) Соединение 10 (диа В)
Промежуточное соединение 19 (0,0031 моль) в ТНГ (10 мл) добавляют по каплям при -70°С к раствору №(1-метилэтил)-2-пропанамина, лития (0,0035 моль) в ТНГ (10 мл). Смесь перемешивают при -70° С в течение 1 ч и 30 мин. Добавляют раствор
(0,0041 моль) (полученный в соответствии с А1Ас) в ТНГ (12 мл) . Смесь перемешивают при -70°С в течение 3 ч, выливают в -30°С и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (М§804), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (5 г) очищают колоночной хроматографией через сили
- 28 014423 кагель (элюент: СН2С12/СН3ΟН/NН4ΟН 93/7/0,5; 15-40 мкм). Собирают 2 фракции и растворитель выпаривают. Остаток 1 кристаллизуют из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат.
Выход: 0,084 г соединения 9 (9%); (диастереоизомер А; точка плавления 98°С).
Остаток 2 кристаллизуют из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат.
Выход: 0,126 г соединения 10 (14%); (диастереоизомер В; точка плавления 110°С).
Пример В2с. Получение соединений 11 и 12
Соединение 11 (диа А) Соединение 12 (диа В)
1, 6 М н-ВиЬ1 в гексане (0,0041 моль) по каплям добавляют при -20°С к раствору №(1-метилэтил)2-пропанамина (0,0041 моль) в ТНЕ (8 мл) в потоке Ν2. Смесь перемешивают при -20°С в течение 20 мин, затем охлаждают до -70°С. Добавляют раствор промежуточного соединения 19 (0,0034 моль) в ТНЕ (12 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 1 ч. Добавляют раствор 1-(3,5-дифторфенил)-5диметиламинопентан-1-она (0,0041 моль) (полученный в соответствии с А1Ас) в ТНЕ (10 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 4 ч. Добавляют Н2О. Смесь экстрагируют Е!ОАс. Органический слой промывают насыщенным №С1, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (2,1 г) очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент: СН2С12/СН3ΟН/NН4ΟН 94/6/0,5; 15-40 мкм). Собирают 2 фракции и растворитель выпаривают. Остаток 1 кристаллизуют из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,17 г соединения 11 (9%) (диастереоизомер А; точка плавления 157°С). Остаток 2 кристаллизуют из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат.
Выход: 0,21 г соединения 12 (11%) (диастереоизомер В; точка плавления 175°С).
Пример Β2ά. Получение соединений 13 и 14
Соединение 13 (диа А)
Соединение 14 (диа В)
1,6 М н-ВиЬ1 в гексане (0,0041 моль) по каплям добавляют при -20°С к раствору №(1-метилэтил)-2пропанамина (0,0041 моль) в ТНЕ (8 мл) в потоке Ν2. Смесь перемешивают при -20°С в течение 20 мин, затем охлаждают до -70°С. Добавляют раствор промежуточного соединения 19 (0,0034 моль) в ТНЕ (12 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 1 ч. Добавляют раствор 1-(2,5-дифторфенил)-5диметиламинопентан-1-она (0,0041 моль) (полученный в соответствии с А1 Ас) в ТНЕ (10 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 4 ч. Добавляют Н2О. Смесь экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным №С1, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (2,2 г) очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент: СН2С12/СН3ΟН/NН4ΟН 95/5/0,5; 15-40 мкм). Собирают 2 фракции и растворитель выпаривают. Остаток 1 кристаллизуют из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат.
Выход: 0,13 г соединения 13 (7%) (диастереоизомер А; точка плавления 166°С).
Остаток 2 кристаллизуют из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат.
Выход: 0,15 г соединения 14 (8%) (диастереоизомер В; точка плавления 157°С).
Пример В2е. Получение соединений 15 и 16
- 29 014423
Соединение 15 (диа А) Соединение 16 (диа В)
1, 6 М н-ВиЫ в гексане (0,0072 моль) по каплям добавляют при -20°С к раствору ^(1-метилэтил)2-пропанамина (0,0072 моль) в ТНГ (20 мл) в потоке Ν2. Смесь перемешивают при -20°С в течение 20 мин, затем охлаждают до -70°С. Добавляют раствор промежуточного соединения 19 (0,0066 моль) в ТНГ (21 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 1 ч и 30 мин. Добавляют раствор 5-диметиламино-1пиридин-3-илпентан-1-она (полученный в соответствии с А1Ас) (0,0092 моль) в ТНГ (20 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 3 ч. Добавляют Н2О при -30°С. Смесь экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (3,4 г) очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент: СН2С12/СН3ОНЖН4ОН 92/8/0,5; 15-40 мкм). Собирают 2 фракции и растворитель выпаривают. Фракцию 1 кристаллизуют из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат.
Выход: 0,065 г соединения 15 (3%) (диастереоизомер А; точка плавления 150°С).
Фракцию 2 кристаллизуют из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат.
Выход: 0,062 г соединения 16 (3%) (диастереоизомер В; точка плавления 98°С).
Пример В2£. Получение соединений 17 и 18
Соединение 17 (диа А)
Соединение 18 (диа В)
1,6 М н-ВиЫ в гексане (0,0073 моль) добавляют при -20°С к смеси ^(1-метилэтил)-2-пропанамина (0,0073 моль) в ТНГ (10 мл) в потоке Ν2. Смесь перемешивают в течение 20 мин, затем охлаждают до 70°С. Медленно добавляют раствор промежуточного соединения 19 (0,006 моль) в ТНГ (10 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч и 30 мин. Добавляют раствор промежуточного соединения 3а (0,0091 моль) в ТНГ (10 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч 30 мин. Добавляют Н2О. Смесь экстрагируют Е1ОАс. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (4,1 г) очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент: СН2С12/1РгОНЖН4ОН 90/10/0,5; 15-40 мкм). Желаемые фракции собирают и растворитель выпаривают. Фракцию 1 кристаллизуют из 1РгОН/О1РЕ. Осадок отфильтровывают и сушат.
Выход: 0,214 г соединения 17 (диастереоизомер А; точка плавления 170°С). Фракцию 2 кристаллизуют из 1РгОН/О1РЕ. Осадок отфильтровывают и сушат.
Выход: 0,039 г соединения 18 (диастереоизомер В; точка плавления 145°С).
Пример В2д. Получение соединения 19
Соединение 19 (диа А)
1,6 М н-ВиЫ в гексане (0,0023 моль) добавляют при -20°С к раствору Ν-( 1-метилэтил )-2пропанамина (0,0023 моль) в ТНГ (6 мл) в потоке Ν2. Смесь перемешивают в течение 20 мин, затем охлаждают до -70°С. Добавляют раствор промежуточного соединения 19 (0,002 моль) в ТНГ (2 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 1 ч и 30 мин. Добавляют раствор 5-диметиламино-1-нафталин-1илпентан-1-она (0,0024 моль) (полученный в соответствии с процедурой А1Ас) в ТНГ (2 мл). Смесь пе
- 30 014423 ремешивают в течение 1 ч 30 мин. Добавляют Н2О. Смесь экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4) , фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент: СН2С12 100; 15-40 мкм). Первую желаемую фракцию и растворитель выпаривают. Остаток дополнительно очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент: СН2С12/СН3ОНЖН4ОН 95/5/0,1; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают.
Выход: 0,029 г соединения 19 (диастереоизомер А).
Пример В2И. Получение соединений 20 и 21
Соединение 20 (диа А) Соединение 21 (диа В)
1,6 М н-ВиЬ1 в гексане (0,0547 моль) добавляют по каплям при -78°С в потоке Ν2 к смеси Ν-(1метилэтил)-2-пропанамина (0,0547 моль) в ТНЕ (70 мл). Температуру смеси доводят до 0°С и затем охлаждают до -78°С. Добавляют раствор промежуточного соединения 19 (0,0365 моль) в ТНЕ (70 мл). Смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч. Добавляют раствор 5-диметиламино-1-фенилпентан-1-она (0,043 моль) (полученного в соответствии с А1Ас) в ТНЕ (70 мл) . Температуру смеси доводят до -30°С при перемешивании, затем выливают в ледяную воду и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О.|), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (22,4 г) очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент: СН2С12/СН3ОНЖН4ОН 96/4/0,1; 15-40 мкм). Две чистые фракции собирают и их растворители выпаривают. Фракцию 1 кристаллизуют из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат.
Выход: 0,56 г соединения 20 (5%) (диастереоизомер А). Фракцию 2 кристаллизуют из простого диэтилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат.
Выход: 1,2 г соединения 21 (9,7%) (диастереоизомер В).
Пример В21. Получение соединений 22, 23, 24 и 25
Соединение 22 (В1) Соединение 23 (В2) Соединение 24 (А1) Соединение 25 (А2)
1, 6 М н-ВиЕ1 в гексане (0,0117 моль) добавляют по каплям при -20°С к раствору \-(1-метил)ти.л)2-пропанамина (0,0117 моль) в ТНЕ (100 мл) в потоке Ν2. Смесь перемешивают при -20°С в течение 20 мин, затем охлаждают до -70°С. Добавляют раствор промежуточного соединения 19 (0,0097 моль) в ТНЕ (30 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч. Добавляют раствор промежуточного соединения 3а (0,0117 моль) в ТНЕ (30 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 3 ч, затем температуру доводят до -20°С, выливают в Н2О и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают №С1, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (6,5 г) очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент: СН2С12/СН3ОНЖН4ОН 96/4/0,4; 15-40 мкм). Две фракции собирают и растворитель выпаривают.
Фракцию 1 дополнительно очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент: гептан/ЕЮН/триэтиламин 97/3/0,1; 20 мкм). Две фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,13 г соединения 24 (11%) (точка плавления 101°С) и 0,13 г соединения 25 (11%) (точка плавления 96°С).
Фракцию 2 дополнительно очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент: гептан/ЕЮН/триэтиламин 99/1/0,1; 20 мкм). Две фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток 1 кристаллизуют из Е)1РЕ. Осадок отфильтровывают и сушат.
Выход: 0,156 г соединения 22 (7%); (точка плавления 166°С). Остаток 2 кристаллизуют из Е)1РЕ. Осадок отфильтровывают и сушат.
Выход: 0,15 г соединения 23 (7%); (точка плавления 169°С).
- 31 014423
Пример В2|. Получение соединений 60 и 61
Соединение 60 (диа А)
Соединение 61 (диа В) н-ВиЬ1 (0,0103 моль) добавляют по каплям при -20°С к раствору диизопропиламина (0,0103 моль) в ТНР (20 мл) в потоке Ν2. Смесь перемешивают при -20°С в течение 20 мин, затем охлаждают до -70°С. Добавляют раствор промежуточного соединения 19 (0,00859 моль) в ТНР (28 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 1 ч, а затем добавляют раствор промежуточного соединения 3с (0,0103 моль) в ТНР (29 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 2 ч. Добавляют воду и смесь экстрагируют Е!ОАс. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (6 г) очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент: циклогексан/Е!ОАс: 65/35; 15-40 мкм). Две фракции собирают и растворитель выпаривают.
Выход: 0,55 г соединения 60 (11%) (фракция 1, диа А) и 0,71 г соединения 61 (14%) (фракция 2, диа В).
Пример В2к. Получение соединений 62, 63, 64, 65 и 66
Вг
Соединение 62 (смесь диа А и диа В)
Соединение 63 (А1)
Соединение 64 (А2)
Соединение 65 (В1)
Соединение 66 (В2)
Раствор промежуточного соединения 20 (0,00661 моль) в ТНР (20 мл) добавляют к раствору диизопропиламида лития (имеющегося в продаже, 2М в ТНР/гептане, 0,00793 моль) в ТНР (27 мл) при -70°С. Смесь перемешивают при -70°С в течение 2 ч. Добавляют раствор промежуточного соединения 3а (0,00661 моль) в ТНР (20 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 3 ч. Добавляют воду и смесь экстрагируют Е!ОАс. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент: СН2С12/СН3ОН : 50/1; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают.
Выход: Соединение 62 (смесь диа А и диа В) (30%).
Фракцию предыдущего соединения 62 очищают хиральной хроматографией через силикагель (поверхностная жидкостная хроматография, хиральная упаковка А1), элюент: СО2/МеОН : 80/20). Собирают 2 фракции и растворитель выпаривают для получения соединения 63 (А1, 5%), соединения 64 (А2, 4%), соединения 65 (В1, 5%) и соединения 66 (В2, 5%).
Пример В21. Получение соединений 106 и 107
Соединение 106 (диа А)
Соединение 107 (диа В)
Раствор промежуточного соединения 19 (0,00169 моль) в ТНР (5 мл) добавляют к раствору диизопропиламида лития (имеющегося в продаже, 2М в ТНР/гептане, 0,00202 моль) в ТНР (7 мл) при -70°С. Смесь перемешивают при -70°С в течение 2 ч. Добавляют раствор промежуточного соединения 24
трагируют Е!ОАс. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над М§8О4, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент:
- 32 014423
СН2С12/СН3ОНЖН4ОН 90/10/0,1; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,055 г смеси диа А и диа В (5%). Смесь очищают колоночной хроматографией через силикагель 8ипйге С18- 5 мкм, МеОНЖН4НСО3 водн. 0,5%: 80/20. Две фракции собирают и растворитель выпаривают.
Выход: 0,008 г соединения 106 (1%) (фракция 1, диа А) и 0,01 г соединения 107 (1%) (фракция 2, диа В).
Пример В3а. Получение соединений 26 и 27
Соединение 26 (диа А) Соединение 27 (диа В) н-ВиЫ 1,6 М в гексане (0,0073 моль) добавляют по каплям при -20°С к раствору №(1-метилэтил)-2пропанамина (0,0073 моль) в ТНР (15 мл) в потоке Ν2. Смесь перемешивают при -20°С в течение 20 мин, затем охлаждают до -70°С. Добавляют раствор промежуточного соединения 17 (0,0061 моль) в ТНР (20 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 1 ч. Добавляют раствор промежуточного соединения 5 (0,0073 моль) в ТНР (20 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 3 ч. Добавляют Н2О. Смесь экстрагируют Е!ОАс. Органический слой промывают насыщенным №С1, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (3,6 г) очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент: СН2С12/СН3ОНЖН4ОН 96/4/0,4; 15-40 мкм). Две фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток 1 кристаллизуют из ОГРЕ. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,33 г соединения 26 (диастереоизомер А; точка плавления 164°С). Остаток 2 кристаллизуют из ОУРЕ. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 1,35 г соединения 27 (диастереоизомер В; точка плавления 180°С).
Пример В3У. Получение соединений 28 и 29
Соединение 28 (диа А) Соединение 29 (диа В) н-ВиЫ 1,6 М в гексане (0,0036 моль) добавляют по каплям при -20°С к раствору №(1-метилэтил)-2пропанамина (0,0036 моль) в ТНР (7 мл) в потоке Ν2. Смесь перемешивают при -20°С в течение 20 мин, затем охлаждают до -70°С. Добавляют раствор промежуточного соединения 17 (0,003 моль) в ТНР (10 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 1 ч. Добавляют раствор промежуточного соединения 3а (0,0036 моль) в ТНР (10 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 4 ч. Добавляют Н2О. Смесь экстрагируют Е!ОАс. Органический слой промывают Н2О, затем насыщенным №С1, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (2 г) очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент: СН2С12/СН3ОНЖН4ОН 94/6/0,3; 15-40 мкм). Две фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток 1 кристаллизуют из Э^Е. Осадок отфильтровывают и сушат при 65°С в вакууме.
Выход: 0,091 г соединения 28 (5%) (диастереоизомер А; точка плавления 170°С). Остаток 2 кристаллизуют из Э^Е. Осадок отфильтровывают и сушат.
Выход: 0,11 г соединения 29 (диастереоизомер В; точка плавления 173°С).
- 33 014423
Пример В4а. Получение соединений 30 и 31
/>
Соединение 30 (диа А)
Соединение 31 (диа В) н-ВиЬ1 1,6 М в гексане (0,0073 моль) добавляют по каплям при -20°С к раствору Х-(1-\1е'тилэтил )-2пропанамина (0,0073 моль) в ТНЕ (15 мл) в потоке Ν2. Смесь перемешивают при -20°С в течение 20 мин, затем охлаждают до -70°С. Добавляют раствор промежуточного соединения 18 (0,0061 моль) в ТНЕ (20 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 1 ч. Добавляют раствор промежуточного соединения 5 (0,0073 моль) в ТНЕ (20 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 3 ч. Добавляют Н2О. Смесь экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным №С1, сушат (М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (3,9 г) очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент: СН2С12/СН3ОНЖН4ОН 94/6/0,4; 15-40 мкм). Две фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток 1 кристаллизуют из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат.
Выход: 0,52 г соединения 30 (14%) (диастереоизомер А; точка плавления 160°С). Остаток 2 кристаллизуют из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат.
Выход: 0,24 г соединения 31 (7%) (диастереоизомер В; точка плавления 174°С).
Пример В4Ъ. Получение соединений 32 и 33
Соединение 32 (диа А) Соединение 33 (диа В) н-ВиЕ1 1,6 М в гексане (0,0036 моль) добавляют по каплям при -20°С к раствору \-(1-ме'тилэтил )-2пропанамина (0,0036 моль) в ТНЕ (7 мл) в потоке Ν2. Смесь перемешивают при -20° С в течение 20 мин, затем охлаждают до -70°С. Добавляют раствор промежуточного соединения 18 (0,003 моль) в ТНЕ (10 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 1 ч. Добавляют раствор промежуточного соединения 3а (0,0036 моль) в ТНЕ (10 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 4 ч. Добавляют Н2О. Смесь экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают Н2О, затем насыщенным №С1, сушат (М§8О4) , фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (2,1 г) очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент: СН^Ь/СНзОНЖНЮН 95/5/0,2; 15-40 мкм). Две фракции собирают и растворитель выпаривают.
Выход: 0,18 г соединения 32 (10%) (диастереоизомер А). Фракцию 2 кристаллизуют из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат при 65°С в вакууме.
Выход: 0,2 г соединения 33 (11%) (диастереоизомер В; точка плавления 198°С).
Пример В 5 а. Получение соединения 34
/°
Соединение 34 (диа В)
- 34 014423
Смесь соединения 6 (0,0002 моль), НСО2 -ЫН4+ (0,0012 моль) и Ρά/С (0,15 г) в метаноле (3 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, затем охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и промывают СН2С12. Фильтрат промывают Н2О, затем насыщенным №С1. Органический слой отделяют, сушат (М§8О4) , фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из ΌΣΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат. Эту фракцию сушат при 60°С в вакууме.
Выход: 0,054 г соединения 34 (42%) (диастереоизомер В; точка плавления 179°С).
Получение соединения 35.
Соединение 35 (диа А)
Соединение 35 (диастероизомер А) получают в соответствии с тем же протоколом, но начиная с со-
Смесь соединения 17 (0,0001 моль), IΚΧΚΝΙ Г/ (0,0008 моль) и Ρά/С (0,1 г) в метаноле (3 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит. Целит промывают СН2С12. Органический слой промывают Н2О, затем насыщенным №С1, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,11 г) очищают колоночной хроматографией через кромасил (градиент элюента: СН2С12/СН3ОНМН4ОН 98/2/0,1 до 90/10/1; 3,5 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,037 г соединения 36 (43%) (диастереоизомер А; точка плавления 105°С).
Пример В 5с. Получение соединения 37
Соединение 37 (диа В)
Смесь соединения 33 (0,0001 моль), НСО2 -ЫН4+ (0,0008 моль) и Ρά/С (0,1 г) в метаноле (3 мл) перемешивают при 65°С в течение 1 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит. Целит промывают ЕЮАс. Органический слой промывают Н2О, затем насыщенным №С1, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают.
Выход: 0,071 г соединения 37 (83%) (диастереоизомер В).
- 35 014423
Пример В6. Получение соединения 38
Соединение 38 (диа В)
Смесь соединения 18 (0,0003 моль), 2-фуранилборной кислоты (0,0005 моль) и Ρά(ΡΡΗ3)4 (0,00003 моль) в ΌΜΡ (4 мл), метаноле (2 мл) и 2М К2СО3 (0,34 мл) перемешивают в микроволновой печи при 65°С в течение 15 мин (Р=300 Вт), затем охлаждают до комнатной температуры, выливают в Н2О и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией через силиагель (градиент элюента: СНзСЬ/СНзОН/ЛНдОН 98/2/0,2 до 90/10/1; 5 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из ΌΓΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат.
Выход: 0,05 г соединения 38 (26%) (диастереоизомер В; точка плавления 182°С).
Получение соединения 39
Соединение 39 (диа А)
Соединение 39 (диастереоизомер А) получают в соответствии с тем же протоколом, но начиная с соединения 17.
Пример В7. Получение соединения 40
Соединение 40 (диа А)
Смесь соединения 17 (0,0003 моль), фенилборной кислоты (0,0005 моль) и Ρά(ΡΡΗ3)4 (0,04 г) в ΌΜΕ (4 мл), К2СО3 (0,34 мл) и метанола (2 мл) перемешивают в микроволновой печи (Р=300 Вт) при 65°С в течение 15 мин, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют Н2О, затем СН2С12. Смесь фильтруют. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией через кромасил (градиент элюента: СН2С12/СН3ОНМН4ОН 98/2/0,2 до 90/10/1; 5 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Эту фракцию сушат при 58°С в вакууме. Выход: 0,1 г соединения 40 (диастереоизомер А).
Получение соединения 41
Соединение 41 (диа В)
- 36 014423
Соединение 41 (диастереоизомер В) получают в соответствии с тем же протоколом, но начиная с соединения 18.
Пример В8. Получение соединения 42
Соединение 42 (диа В)
Смесь соединения 21 (0,0003 моль), 3-(1,3,2-диоксоборинан-2-ил)пиридина (0,0005 моль) и Ρά(ΡΡΗ3)4 (0,00003 моль) в ΌΜΕ (4 мл), метанола (2 мл) и К2СО3 (0,38 мл) перемешивают в микроволновой печи при 75°С в течение 10 мин (Р=300 Вт), затем охлаждают до комнатной температуры, выливают в Н2О, экстрагируют СН2С12 и фильтруют. Органический слой отделяют, сушат (МдЗО4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,17 г) очищают колоночной хроматографией через кромасил (градиент элюента: СН2С12/СН3ОНЖН4ОН 98/2/0,2 до 90/10/1; 3,5 мкм). Две фракции собирают и растворитель выпаривают.
Выход: 0,073 г соединения 42 (37%) (диастереоизомер В; точка плавления 203°С).
Получение соединения 43
Соединение 43 (диа А)
Соединение 43 (диастереоизомер А) получают в соответствии с тем же протоколом, но начиная с соединения 20.
Пример В9. Получение соединения 53
Соединение 53 (диа А)
1-хлорэтилхлорформиат (0,00108 моль) добавляют при комнатной температуре к смеси соединения 60 (0,0009 моль) в 1,2-дихлорэтана (10 мл). Смесь перемешивают при 80°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривают. К остатку добавляют МеОН (10 мл), смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривают. Остаток (2,8 г) очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент: СН2С12/МеОНЖН4ОН 95/5/0,5 до 85/15/1,5; кромасил 5 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,21 г соединения 53 (45%) (диа А, точка плавления 121°С).
Пример В10. Получение соединения 55
Соединение 55 (диа В)
Боргидрид натрия (0,00038 моль) добавляют при 5°С к раствору промежуточного соединения 21 (0,00038 моль) в МеОН (2 мл) и ТНГ (2 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч при 5°С. Затем добавляют воду и смесь экстрагируют Е!ОАс. Органический слой промывают водой, затем рассолом и затем су
- 37 014423 шат над М§804, фильтруют и выпаривают досуха. Остаток (0,2 г) очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент: ΟΗ2Ο12/ΟΗ3ΟΗ/ΝΗ4ΟΗ 96/4/0,4 до 88/12/1,2; кромасил 8ΐ 5 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают.
Выход: 0,095 г соединения 55 (47%, точка плавления 174°С).
Пример В11. Получение соединений 56 и 57
Соединение 56 (диа А)
Соединение 57 (диа В)
Смесь соединения 62 (смесь диа А и В) (0,00103 моль), фенилборной кислоты (0,00154 моль) и Ρά (РРй3)2С12 (0,00005 моль) в диметоксиэтане (1,5 мл), МеОН (1,5 мл) и Ν;·ι2('Ό3 2М (0,77 мл) перемешивают в микроволновой печи при 90°С в течение 2 раз по 9 мин (Р=300 Вт). Смесь затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в Η2Ο. Добавляют С1РСР и смесь фильтруют через короткую прокладку целита. Фильтрат удаляют и органический слой сушат (М§804), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент: С^С^/С^ОН : 5:1; 1540 мкм). Две фракции собирают и растворитель выпаривают.
Выход: 30% соединения 56 и 28% соединения 57.
Фракцию соединения 57 отделяют хиральной колоночной хроматографией через силикагель (8РС, хиральная упаковка АО: элюент: СΟ2/МеΟΗ : 80/20). Две фракции собирают и растворитель выпаривают для получения соединения 175 (В1, 10%) и соединения 176 (В2, 10%).
Пример В12. Получение соединений 58 и 59
Соединение 58 (диа А)
Соединение 59 (диа В) н-ВиЫ (4,86 моль) добавляют по каплям при -20°С к раствору диизопропиламина (4,86 моль) в ΤΗΡ (10 мл) в потоке Ν2. Смесь перемешивают при -20°С в течение 20 мин, а затем охлаждают до -70°С. Добавляют раствор промежуточного соединения 19 (0,00405 моль) в ΤΗΡ (11 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 1 ч и затем добавляют раствор промежуточного соединения 3Ъ в ΤΗΡ (10 мл) . Смесь перемешивают при -70°С в течение 30 мин. Добавляют воду и смесь экстрагируют Е10Ас. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над М§804, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (2,7 г) очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент: СΗ2С12/СΗ3ΟΗ/NΗ4ΟΗ 92/8/0,2, 8ΐ02 15-40 мкм, затем СΗ2С12/СΗ3ΟΗ/NΗ4ΟΗ 94/6/0,3 кромасил 8ΐ 10 мкм). Две фракции собирают и растворитель выпаривают.
Выход: 0,25 г соединения 58 (10%) (фракция 1, диа А) и 0,19 г фракции 2 (8%) (диа В). Фракцию 2 кристаллизуют из ΏΙΡΕ.
Выход: 0,09 г соединения 59 (4%) (диа В; точка плавления 132°С).
- 38 014423
Пример В 13а. Получение соединения 67
Р
Соединение 67 (смесь диа А и диа В)
Раствор промежуточного соединения 19 (4,54 г, 0,0138 моль) в ТНР (30 мл) медленно добавляют при -70°С в потоке Ν2 к раствору диизопропиламида лития (12,7 мл, 0,0166 моль) в ТНР (19 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 90 мин. Медленно добавляют раствор промежуточного соединения 3ά (0,0166 моль) в ТНР (45 мл) . Смесь перемешивают при -70°С в течение 3 ч, гидролизуют при -30°С с ледяной водой и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, сушат над М§8О4, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (9 г) очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент: СН2С12/СН3ОН; 94/1; 15-40 мкм). Собирают чистые фракции и растворитель выпаривают.
Выход: 4,9 г соединения 67 (60%) (смесь диастереоизомеров А и В).
ιι-ΒιιΙ,ί (15,6 мл, 0,025 моль, 1,2 эквив.) добавляют по каплям при -20°С к раствору диизопропиламина (3,5 мл, 0,025 моль, 1,2 эквив.) в ТНР (40 мл) в потоке Ν2. Смесь перемешивают при -20°С в течение 20 мин, а затем охлаждают до -70°С. Добавляют раствор промежуточного соединения 19 (6,8 г, 0,021 моль) в ТНР (70 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 2 ч и затем добавляют раствор промежуточного соединения 8 (7,86 г, 0,025 моль, 1,2 эквив.) в ТНР (70 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 2 ч. Добавляют воду и смесь экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над М§8О4, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (21 г) очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент: СН2С12/изопропанолЖН4ОН 98/2/0,1; 15-40 мкм) для получения соединения 54 (2,5 г) (смесь диа А и диа В).
Пример В 14а. Получение соединений 68 и 69
Р
Соединение 68 (диа А)
Соединение 69 (диа В)
1-Хлорэтилхлорформиат (0,86 мл, 0,008 моль) добавляют при комнатной температуре к раствору соединения 67 (4,9 г, 0,008 моль) в дихлорэтане (58 мл). Смесь перемешивают при 80 °С в течение 1 ч, затем доводят до комнатной температуры и выпаривают досуха. Добавляют метанол (58 мл). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, затем доводят до комнатной температуры и выпаривают досуха. Остаток (4,5 г) очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент: СН2С12/СН3ОНЖН4ОН; 97/3/0,5 15-40 мкм). Две фракции собирают и растворитель выпаривают. Каждую фракцию кристаллизуют из простого диизопропилового/диэтилового эфира.
Выход: 0,72 г соединения 68 в виде белого твердого вещества (18%) (диастереоизомер А, точка плавления 188°С) и 1,1 г соединения 69 в виде белого твердого вещества (27%) (диастереоизомер В, точка плавления 204°С).
- 39 014423
Пример В14Ь. Получение соединений 70 и 71
Соединение 70 (диа А)
Соединение 71 (диа В)
1-Хлорэтилхлорформиат (0,42 мл, 0,0039 моль, 1 эквив.) добавляют при комнатной температуре к раствору соединения 54 (2,5 г, 0,0039 моль) в 1,2-дихлорэтане (29 мл). Смесь перемешивают при 80°С в течение 1 ч и затем растворитель выпаривают. Добавляют МеОН (29 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривают. Остаток (4,6 г) очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент: СН2С12/Ме0НЖН40Н; 93/7/0,5; кромасил 5 мкм) для получения двух фракций.
Выход: 0,22 г соединения 70 (11%) (фракция 1, диа А) и 0,18 г соединения 71 (9%) (фракция 2, диа В). Пример В15. Получение соединений 72 и 73
Соединение 72 (диа А)
Соединение 73 (диа В) н-ВиР1 1,6 М В гексане (0,0034 моль) добавляют по каплям при -20°С к раствору диизопропиламина (0,034 моль) в ТНГ (7 мл) в потоке Ν2. Смесь охлаждают до -70°С. Добавляют раствор промежуточного соединения 19 (0,0028 моль) в ТНГ (10 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 1 ч и 30 мин. Добавляют раствор промежуточного соединения 9 (0,0034 моль) в ТНГ (11 мл). Смесь перемешивают при 70°С в течение 3 ч, затем выливают на лед при -30°С и экстрагируют Е!0Ас. Органический слой промывают насыщенным №С1, сушат (М§804) , фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией через силикагель (элюент: СН2С12/СН30НЖН40Н 95/5/0,2, 15-40 мкм). Две фракции собирают и растворитель выпаривают. Каждую фракцию кристаллизуют отдельно из ΏΙΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат.
Выход: 0,2 г соединения 72 (11%) (фракция 1, диа А, точка плавления 138°С) и 0,07 г соединения 73 (4%) (фракция 2, диа В, точка плавления 116°С).
Пример В16. Получение соединений 179 и 180
Соединение 179 (диа А)
Соединение 180 (диа В)
Смесь промежуточного соединения 22 (0,5 г, 9,5 ммоль) и Ν-метилэтиламина (0,41 мл, 48 ммоль, 5 эквив.) нагревают до 135°С в микроволновой печи (Вю!а§е 1ш!1а!ог 60 ехр) в течение 12 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду. Экстрагируют Е!0Ас с последующей очисткой колоночной хроматографией через силикагель (элюент: СН2С12/Ме0НЖН40Н 95/5/0,1, кромасил 5 мкм: 95/5; 10 мкм). Получают две фракции: Г1: 0,06 г соединения 179 (диа А (11%) и Г2: 0,09 г соединения 180 (диа В) (16%).
- 40 014423
Пример В17. Получение соединений 181 и 182
Соединение 181 (диа А)
Соединение 182 (диа В)
Смесь промежуточного соединения 26 (0,068 ммоль), диметиламина (0,069 ммоль), Кй(сой)2ВЕ4 (0,005 ммоль), Ιι%οά)2ΒΕ4 (0,01 ммоль), Хап1рйо8 (0,02 ммоль) в ТНЕ (15 мл) и МеОН (15 мл) в атмосфере СО (7 атм) и Н2 (33 атм) нагревают в автоклаве при 100 °С в течение 48 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в СН2С12 и раствор фильтруют через колонку 8111са 8СХ (КТ 530-0100-С) для захвата соединения. Колонку промывают СН2С12/МеОН: 90/10 и продукт высвобождают СН2С12/ХН3 в МеОН : 70/30. Раствор концентрируют в вакууме и очищают ВЭЖХ в обращенной фазе с буфером NН4НСΟз.
Выход: 2 изомера соединение 181 (диа А) и соединение 182 (диа В).
В табл. 1-8 перечислены соединения формулы Да) или ДЬ), которые получены в соответствии с одним из приведенных выше примеров (№ примера) (когда указан № В2 или В3, это значит, что соединение синтезировано в соответствии с аналогичными протоколами с В2а по В2к или В3а-В3Ь).
- 41 014423
Таблица 1
| № соедин. | № экспер | К1 | К2 | К4 | X | Физические данные и стереохимия |
| 74 | В9 | 6-Вг | н | н | О | ...............................................(А)................................................... |
| 75 | В9 | 6-Вг | н | Н | О | (В); 153°С |
| 76 | В2 | 6-Вг | н | бензил | О | (В); 138°С |
| 34 | В5а | Н | ОСНз | СНз | О | (В); 179°С |
| 24 | Β2ΐ | 6-Вг | и | СНз | о | (А1); 101°С; [а]о 20 =+74.27° (с = 0.3945 масс/об % в ОМГ) |
| 25 | Β2Ϊ | 6-Вг | н | СНз | о | (А2); 96°С; [а]о 20 = -72.4° (с = 0.337масс/об % в ОМГ) |
| 23 | Β2Ϊ | 6-Вг | н | СНз | о | (В2); 169°С; [а]о 20 = -61.420 |
| (с = 0.4705 масс/об % в ОМТ) | ||||||
| 4 | В1 | 6-Вг | н | СНз | 8 | (В); 178°С |
| 5 | В2а | 6-Вг | ОСНз | СНз | О | (А); 96°С |
| 6 | В2а | 6-Вг | ОСНз | СНз | о | (В); 164°С |
| 27 | ВЗа | 5-Вг | ОСНз | СНз | О | (В); 180°С |
| 31 | В4а | 7-Вг | ОСНз | СНз | о | (В); 174°С |
| 7 | В2а | 6-Вг | Вг | СН3 | о | (А); 100°С |
| 35 | В5а | ....................Н......................... | ОСНз | СНз | О | (А); 150°С |
| 39 | В6 | 6-[2-фуранил] | Н | СНз | о | (А); 108°С |
| 38 | В6 | 6-[2-фуранил] | Н | СНз | О | (В); 182°С |
| 8 | В2а | 6-Вг | Вг | СНз | о | (В); 169°С |
| 22 | Β2Ϊ | 6-Вг | Н | СНз | о | (В1); 166°С; [ос]0 20 =+64.46° (с = 0.4995 масс/об % в ϋΜΕ) |
| 40 | В7 | 6-фенил | Н | СНз | О | (А) ................... |
- 42 014423
| № соедин. | № ;Экспе|: | к1 | К2 | к4 | X | Физические данные и стереохимия |
| 41 | В7 | 6-фенил | Н | О | (В); 90°С | |
| 26 | ВЗа | 5-Вг | ОСН3 | ...... СНз | О | (А); 164°С |
| 3 | В1 | 6-Вг | Н | СНз | 8 | (А); 163°С |
| 30 | В4а | 7-Вг | ОСН3 | СНз | О | (А); 160°С |
| 36 | В5Ъ | Н | н | СНз | 0 | (А); 105°С |
| 37 | В5с | Н | н | СНз | О | (В) |
| 33 | В4Ъ | 7-Вг | и | СНз | о | (В); 198°С |
| 32 | В4Ъ | 7-Вг | н | СНз | о | (А) |
| 28 | ВЗЪ | 5-Вг | н | ......СНз | О | (Л); 170°С |
| 29 | ВЗЪ | 5-Вг | н | СНз | о | (В); 173°С |
| 17 | Β2ί | 6-Вг | н | СНз | О | (А); 170°С |
| 1 2 А О | В2Г | 6-Вг | II | ГТЬ | о | (В); 145°С |
| 77 | ВЗ | 7-СН3 | н | СНз | О | (Л2) |
| 78 | вз | 7-СНз | н | СНз | о | (А1) |
| 79 | ВЗ | 6-С1 | н | СНз | о | (А) |
| 55 | В10 | 6-СН2ОН | н | СНз | О | (В); 174°С |
| 80 | вз | 7-Вг, 8-СН3 | н | ......СНз......... | о | (А); 190.1°С |
| 81 | вз | 7-Вг, 8-СН3 | н | СНз | о | (В); 195.1°С |
Таблица 2
| № соединения | № эксперимента | К2 | к3 | X | Физические данные и стереохимия | |
| 2 | В1 | 6-Вг | Н | н | 8 | (В); 155°С |
| 1 | В1 | 6-Вг | Н | н | 8 | (А) |
| 43 | В8 | 6-[3-пиридинил ] | Н | н | О | (А); 192°С |
| № соединения | № эксперим. | к.1 | К2 | к3 | X | Физические данные и стереохимия |
| 42 | В8 | 6-[3-пиридинил ] | н | н | о | (В); 203°С |
| 82 | В6 | 6-[2-фуранил) | н | н | О | (А) |
| 83 | В6 | 6-[2-фуранил] | н | н | О | |
| 84 | В2 | 6-Вг | з-г | н | О | (А); 145°С |
| 11 | .....В2с.......... | ...............6-Вг................. | ......з-г..... | 5-Г | о..... | (А); 157°С |
| 12 | В2с | ....... 6-Вг__________ | .....з-г..... | 5-Г | о | (В); 175°С |
| 14 | Β2ά | 6-Вг | 2-Г | 5-Г | о | (В); 157°С |
| 13 | Β2ά | 6-Вг | 2-Г | 5-Г | о | (А); 166°С |
| 20 | В2Ь | 6-Вг | н | Н | о | (А); 130°С |
| 21 | В211 | 6-Вг | н | Н | о | (В); 170°С |
- 43 014423
Таблица 3
| № соедин. | № экспер. | х | . : ? Аг | ; ε !л.; | Физические данные и стереохимия |
| 53 | В9 | о | фенил | №1(СН3) | (А); 121°С |
| 85 | В2 | о | 2-нафталенил | Ν(ΟΙΙ2ΟΗ3)2 | (А); 131°С |
| 86 | В2 | О | 2-нафталенил | ЬГ(СН2СН3)2 | (В) |
| 9 | В2Ь | о | Ό0 | М(СНз)2 | (А); 98°С |
| 10 | В2Ъ | о | со | Ν(ΟΙΙ3)2 | (В); 110°С |
| 15 | В2е..... | ......о........ | 3-пиридинил | Ν(ϋΗ3)2 | (А); 150°С |
| 16 | В2с | о | 3-пиридинил | ............Ν(ΌΙΙ3)2 | (В); 98°С |
| 19 | В2ё | о | 1-нафталенил | Ν(ϋΗ3)2 | (А) |
- 44 014423
| № соедин. | № экспер. | X | Аг | ь | Физические данные и стереохимия |
| 87 | В1 | 8 | 'СО | Ν(αι3)2 | (В); 172°С |
| 88 | В2 | О | фенил | 1 ,.γ | (А1); [а]о 20 = +58.56° (с = 0.5225 масс/об % в |
| ________ ______РМГ)__________________________ | |||||
| 89 | В2 | О | фенил | 1 у | (А2); [а]о 20 = -59.44° (с = 0.5165 масс/об % в РМГ) |
| 90 | В2 | О | фенил | 1 -Ύ | (В1); 128°С; [а]о 20 = +153.79° (с = 0.5345 масс/об % в РМГ) |
| 91 | В2 | О | фенил | -V | (В2); 127°С; [а]о 20 = -153.54° (с = 0.5015 |
| масс/об % в РМГ) | |||||
| 92 | В2 | О | фенил | (А) | |
| 93 | В2 | О | фенил | .О | (А) |
| 94 | В2 | О | фенил | ..О | (А); 129°С |
| 95 | В2 | О | фенил | ..О | (В); 166°С |
| 96 | В2 | О | 2-нафталенил | ,о | (В) |
| 97 | В2 | О | 4- метоксифенил | ...о | (А) |
| 98 | В2 | О | фенил | ,о | (А1); [α]ο20 =+60.25° (с = 0.649 масс/об % в РМГ) |
| 99 | В2 | О | фенил | ....о | (А2); [а]о20 = -57.8 1 0 (с = 0.5795 масс/об % в |
| РМГ) |
- 45 014423
| Νε соедин. | № экспер | 1111 | Ь | Физические данные и стереохимия | |
| 100 | В2 | 0 | фенил | ...о | (В1); 167°С; [ос]о20 = +151.38° (с = 0.652 |
| масс/об % в ОМГ) | |||||
| 101 | В2 | 0 | фенил | ,о | (В2); 168°С; [а]о 20 = -151.39° (с = 0.7015 |
| масс/об % в ϋΜΡ) | |||||
| 102 | В2 | 0 | 2- нафталенил | ,.σ | (А) |
| 103 | В2 | о | 2- нафталенил | ,.σ | (В) |
| 104 | В9 | О | фенил | ,Ο | (А) |
| 105 | В9 | О | фенил | СVй | (В) |
| 106 | В21 | о | 2-нафталенил | ..Ъ | (А) |
| 107 | В21 | О | 2- нафталенил | Α'νή | (В) |
| 108 | В2 | о | фенил | (А1) | |
| 109 | В2 | о | фенил | ГГ | (А2) |
| 110 | В2 | о | фенил | (В1) | |
| 111 | В2 | о | фенил | гг | (В2) |
| 112 | В2 | О | 2-нафталенил | ГГ ,.-Ν-Α | (В1) |
| ИЗ | В2 | о | 2-нафталенил | гу | (А1) |
| 114 | В2 | о | фенил | Ο | (А1) |
- 46 014423
| № соедин. | № экспер | X | Аг | ь | Физические данные и стереохимия |
| 115 | В2 | о | фенил | о ,.-νΑ | (А2) |
| 116 | В2 | о | фенил | ТО......... | (В2) |
| 60 | В2.] | о | фенил | ,иО | (А) |
| 61 | В24 | о | фенил | (В) | |
| 179 | В16 | о | фенил | 1 | (А) |
| 180 | В16 | О | фенил | 1 | (В) |
Таблица 4 № соедин.
№ экспер.
Аг
Физические данные и стереохимия
Ш4.а
В14.а
В13.а
4-фторфенил
4-фторфенил_
4-фторфенил
ΝΗ(ΟΗ3)................
...... (В); 204°С (А+В)
............44...........
.......
....... 47...........
............48............
...........49..............
№ соединения;
фенил фенил
2- нафталенил
2-нафталенил
2-нафталенил
2- нафталенил
.....Н(СНз)2...........
.....Ν(σι3)2.............
ν(οη3)2 пирролидинил пирролидинил (A) ; 150°С...........
(B) ; 220°С (A) ; 229°С (B) ; 214°С (A) ; 227°С (B) ; 222°С.........
№ экспер.
Аг
Физические данные и стереохимия ** **
1- нафталенил
2- нафталенил
2-нафталенил
....._
Х(СН?СНз)2.......
Ν(ΟΗ2ΟΗ3)2
Эти соединения получены, как описано в АО 2004/011436 согласно примеру В1. ** Эти соединения получены, как описано в АО 2004/011436 согласно примеру В7.
- 47 014423
Таблица 5
Физические данные, соль и стереохимия
циклогексил фенил
ЬГ(СНз)2 фенил
Ν(ΟΗ3)2 фенил изопропил изопропил изопропил изопропил изопропил изопропил изопропил изопропил циклогексил
КН(СПз)
- 48 014423
| № соедин. | № экспер | η | У | Ь | Физические данные, соль и стереохимия : |
| ...........71........... | 314.Ь | 2 | фенил | ЮН(СНз) | (В); 140°С |
| 54 | 313,Ь | 2 | фенил | ι ΓΊ | (А+В) |
| 129 | В15 | 2 | 6 | Ν(ϋΙΙ3)2 | (А); 96°С |
| 130 | В15 | 2 | о..... | Ν(ΟΗ3)2 | (В); 158°С |
| 131 | В15 | 2 | фенил | Ν(6Η3)2 | (А); 108°С |
| 132 | В15 | 2 | фенил | Ν(ϋΗ2αι3)2 | (А) |
| 133 | В15 | 2 | фенил | ,ο | (А); 210°С; НС1-соль |
| 134 | В15 | 2 | фенил | ,Ο | (В) |
| 135 | 314,Ъ | 2 | фенил | (А) | |
| 136 | В14.Б | 2 | фенил | (В) | |
| 137 | В15 | 2 | фенил | ΓΥ | (А); 132°С |
| 138 | В15 | 2 | фенил | ΕΥ ..-Ν-Α | (В); 146°С |
| 139 | В15 | 2 | фенил | 1 ΓτΝ | (А); 150°С |
| 140 | В15 | 2 | фенил | 1 ΓΎν'' | (В); 146°С |
| 141 | В15 | 2 | 4-метилфенил | 0 \ | (А); 139°С |
| 72 | В15 | 2 | 1-нафталенил ..... | Ν(ΟΗ2ϋΗ3)2 | (А); 138°С |
| 73 | В15 | ...2 .. | 1-нафталенил | Ν(ΟΤΙ2ϋΙΙ3)2 | (В); 116°С |
- 49 014423
| № соедин. | № экспер | η | У | ь | Физические данные, соль и стериохимия |
| 142 | В15 | 2 | 1-нафталенил | су | (А); 142°С |
| 143 | В15 | 2 | 1-нафталенил | (В); 110°С | |
| 144 | В15 | 3 | фенил | Н(СН3)2 | (А); 136°С |
| 145 | В15 | 3 | фенил | Ν(ΟΗ3)2 | (В); 144°С |
| 146 | В15 | 3 | фенил | ,о | (А) |
| 147 | В15..... | 4 | фенил | Ν(<3Η3)2 | (В); 112°С |
| 148 | В15 | 4 | фенил | ...о | (А); 180°С |
| 149 | В15 | 4 | фенил | ,о | (В); 110°С |
Таблица 6
| № соедин. | № экспер. | II 1Я11Й | III | Аг | Физические данные соль/точки плавления и стериохимия |
| ......150...... | Β9....... | 6-СНз | .....н....... | ............фенил........................ | ____________________(А)_____________ |
| 151 | В9 | 6-СН3 | н | фенил | (В); 172°С |
| 152 | В12 | 6-СНз | СНз | фенил | (А) |
| 153 | В12 | 6-СНз | СНз | фенил | (В); 123°С |
| 154 | В12 | 6-Вг | СНз | фенил | (А); 125°С |
| 155 | В12 | 6-Вг | СПз | фенил | (В); 140°С |
| 58 | В12 | 6-Вг | СН3 | 2-нафталенил | |
| 59 | В12 | 6-Вг | СНз | 2-нафта лен и л | (В); 132°С |
- 50 014423
| 3ίί | Таблица 7 4 К.6 /Ί | ||
| '-Г | |||
| К1 5 | 4 | Т он | |
| ,С*- 8 | N 1 | .0 (ψΑ 1 ¥ |
| № | N3 экспер. | η | К1 | К6 | Υ | ь | Физические данные и стереохимия |
| 156 | В11 | 0 | и | ч 4- ί | 2-нафталенил | Ν(ΟΗ3)2 | (А) |
| 157 158 62 | вз вз В2.к | 0 0 0 | 6-Вг 6-Вг н | 4-ОСНз 4-ОСНз 4-Вг | 2- нафталенил 2-нафталенил 2-нафталенил | N(013)2 Ν(ΟΗ3)2 Ν(ΟΗ3)2 | (А) (В2) (А+В) |
| 64 | В2.к | 0 | н | 4-Вг | 2-нафталенил | Ы(СНз)2 | .......... (Λ2) ....... |
| 63 | В2.к | 0 | н | 4-Вг | 2- нафталенил | Ν(ΟΗ3)2 | (А1) |
| 65 | В2.к | 0 | н | 4-Вг | 2-нафталенил | Ν(ΟΗ3)2 | (В1) |
| ......66....... 159 | В2.к..... В2к | 0 0 | н н | 4-Вг З-Вг | 2-нафталенил 2-нафталенил | .....Ν(ΟΗ3)2 Ν(ΟΗ3)2 | (В2) (В1) |
| 160 161 | В2к В2к | 0 0 | н н | З-Вг З-Вг | 2-нафталенил 2-нафталенил | Ν(ΟΗ3)2 Ν(ΟΗ3)2 | .. (В2)............. (А1) |
| 162 | В2к | 0 | н | З-Вг | 2-нафталенил | Ν(ΌΗ3)2 | (Λ2) |
| 163 ..... 164 | ВЗ ВЗ | 0 0 | 6-Вг 6-Вг | 3- С1 4- С1 | 2-нафталенил 2- нафталенил | Ν(αι3)2 Ν(ΟΗ3)2 | ___________________(В1)................... (В2) |
| 165 | ВЗ | 0 | 6-Вг | 4-ОСНз | фенил | ...ο | (А); 115°С |
| 166 | ВЗ | 0 | 6-Вг | 4-ОСНз | фенил | η | (В); 163°С |
| 167 | ВЗ | 0 | 6-Вг | 4-ОСНз | 4- метоксифенил | ...ό | (А) |
| 168 | ВЗ | 0 | 6-Вг | 4-СНз | 4- метоксифенил | ....ο | (А); 142°С |
| 169 | ВЗ | 0 | 6-Вг | 4-ОСНз | 4- метоксифенил | ,ο | (А); 131°С |
- 51 014423
| N° соед. | № экспер. | η | к1 | Я6 | Υ | ь | Физические данные и стереохимия |
| 170 | вз | 0 | 6-Вг | 4-С1 | фенил | ...о | (А) |
| 171 | вз | 0 | 6-Вг | 4-С1 | 4- метилфенил | ,о | (А); 158°С |
| 172 | вз | 0 | 6-Вг | 3-С1, 4-С1 | фенил | .о | (А); 159°С |
| 173 | вз | 0 | 6-Вг | 3-С1, 4-С1 | фенил | ...о | (В); 147°С |
| 174 | В15 | 2 | 6-Вг | 4-С1 | циклогексил | Же ..-О | (В) |
| 56 | В11 | 0 | Н | 4- фенил | 2-нафталенил | МсНзЦ | |
| 57 | ВИ | 0 | И | 4-фенил | 2-нафталенил | Н(СНз)2 | ..................... (В) |
| 175 | ВИ | 0 | Н | 4-фенил | 2-нафталенил | Ν(ΟΗ3)3 | (В1) |
| 176 | ВИ | 0 | Н | 4-фенил | 2-нафталенил | Ν(ΟΗ3)2 | (В2) |
Таблица 8
| № соед. | № экспер. | Физические данные и стереохимия |
| 177 | В1 | ..................................(А) ................._ |
| 178 | В1 | (В); 137°С |
Аналитическая часть
Массу некоторых соединений по настоящему изобретению регистрировали ЕСМ8 (жидкостной хроматографией масс-спектрометрией). Использованные способы описаны ниже и К1 (время удерживания) материнских пиков перечислены ниже в табл. 9.
Общая процедура А.
Градиент ЕСМ8 обеспечивало устройство АШапсе НТ 2795 (\а!егз), состоящее из четвертичного насоса с дегазатором, автоматическим устройством взятия проб и детектором ОАО (диацетилдиамина). Поток из колонки отделялся к М8 (масс-спектрометрическому) детектору. М8 детекторы были сконфигурированы с электрораспылительным источником ионизации. Напряжение капиллярной иглы было 3 кВ, а температура источника поддерживалась на уровне 100°С на ЕСТ (масс-спектрометре по времени пролета с Ζ-распылением от \а!егз) и 3,15 кВ и 110°С на ΖΕ) (простом учетверенном Ζ-распыпитепьном масс-спектрометре от \а!егз). Азот использовали в качестве газа-распылителя. Данные обрабатывали с помощью устройства обработки данных \а1егз-М1сготазз МаззЬупх-Ореп1упх.
Общая процедура В.
Градиент ВЭЖХ подавался устройством АШапсе НТ 2790 (\а!егз), состоящим из четвертичного насоса с дегазатором, автоматическим устройством взятия проб, колоночной печи (установленной на 40°С) и детектора ОАО. Поток от колонки отводился к М8 детектору. М8 детекторы были сконфигурированы с электрораспылительным источником ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 за 1 с с использованием времени нахождения 0,1 с. Напряжение капиллярной иглы было 3 кВ, а температура источника поддерживалась на уровне 140°С. Азот использовали в качестве газараспылителя. Данные обрабатывали с помощью устройства обработки данных \а1егз-М1сготазз МаззЬупх-Ореп1упх.
- 52 014423
ЖХМС-метод 1.
В дополнение к общей процедуре А:
ВЭЖХ в обращенной фазе проводили на колонке Кготакй С18 (5 мкм, 4,6 х 150 мм) при скорости потока 1,0 мл/мин. Три подвижные фазы (подвижная фаза А: 100% 7 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 100% ацетонитрила; подвижная фаза С: 0,2% муравьиной кислоты + 99,8% сверхчистой воды) использовали для прогона в условиях градиента от 30% А, 40% В и 30% С (удерживаемых в течение 1 мин) до 100% В за 4 мин, 100% в течение 5 мин и повторно уравновешенных исходными условиями в течение 3 мин. Использовали объем инжекции 5 мкл. Коническое напряжение составляло 20 В для режима положительной ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 900 за 0,8 с с использованием задержки между сканами 0,08 с.
ЖХМС-метод 2.
В дополнение к общей процедуре А:
ВЭЖХ в обращенной фазе проводили на колонке 8ииГ1ге С18 (3,5 мкм, 4,6 х 100 мм) при исходной скорости потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 35% 6,5 мМ ацетата аммония + 30% ацетонитрила + 35% муравьиной кислоты (2 мл/л); подвижная фаза В: 100% ацетонитрила) использовали для прогона в условиях градиента от 100% А (удерживаемого в течение 1 мин) до 100% В в течение 4 мин, удерживаемого при 100% В при скорости потока 1,2 мл/мин в течение 4 мин и повторно уравновешенных исходными условиями в течение 3 мин. Использовали объем инжекции 10 мкл. Коническое напряжение составляло 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 за 0,4 с с использованием задержки между сканами 0,3 с.
ЖХМС-метод 3.
В дополнение к общей процедуре А:
ВЭЖХ в обращенной фазе проводили на колонке 8ииГ1ге С18 (3,5 мкм, 4,6 х 100 мм) при исходной скорости потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 25% 6,5 мМ ацетата аммония + 50% ацетонитрила + 25% муравьиной кислоты (2 мл/л); подвижная фаза В: 100% ацетонитрила) использовали для прогона в условиях градиента от 100% А (удерживаемого в течение 1 мин) до 100% В в течение 4 мин, удерживаемого при 100% В при скорости потока 1,2 мл/мин в течение 4 мин и повторно уравновешенных исходными условиями в течение 3 мин). Использовали объем инжекции 10 мкл. Коническое напряжение составляло 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 за 0,4 с с использованием задержки между сканами 0,3 с.
ЖХМС-метод 4.
В дополнение к общей процедуре В:
ВЭЖХ в обращенной фазе проводили на колонке Х1егга М8 С18 (3,5 мкм, 4,6 х 100 мм) при скорости потока 1,6 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 70% метанола + 30% Н2О; подвижная фаза В: 0,1% муравьиная кислота в Н2О/метаноле 95/5) использовали для прогона в условиях градиента от 100% В до 5% В + 95% А через 12 мин. Использовали объем инжекции 10 мкл. Коническое напряжение составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
ЖХМС-метод 5.
В дополнение к общей процедуре А:
ВЭЖХ в обращенной фазе проводили на колонке Кготакй С18 (5 мкм, 4,6 х 150 мм) при скорости потока 1,0 мл/мин. Три подвижные фазы (подвижная фаза А: 100% 7 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 100% ацетонитрила; подвижная фаза С: 0,2% муравьиной кислоты + 99,8% сверхчистой воды) использовали для прогона в условиях градиента от 30% А, 40% В и 30% С (удерживаемых в течение 1 мин) до 100% В за 4 мин, 100% В в течение 5 мин и повторно уравновешенных исходными условиями в течение 3 мин. Использовали объем инжекции 5 мкл. Коническое напряжение составляло 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 900 за 0,8 с с использованием задержки между сканами 0,08 с.
ЖХМС-метод 6.
В дополнение к общей процедуре В:
ВЭЖХ в обращенной фазе проводили на колонке УМС-Раск ОЭ8-АО С18 (4,6 х 50 мм) при скорости потока 2,6 мл/мин. Использовали градиентный прогон от 95% воды и 5% ацетонитрила до 95% ацетонитрила за 6,80 мин.
ЖХМС-метод 7.
В дополнение к общей процедуре В:
ВЭЖХ в обращенной фазе проводили на колонке УМС-Раск ОЭ8-АО С18 (4,6 х 50 мм) при скорости потока 2,6 мл/мин. Использовали градиентный прогон от 95% воды и 5% ацетонитрила до 95% ацетонитрила за 9,3 мин.
- 53 014423
Таблица 9. Результаты ВЭЖХ (время удерживания Κΐ (мин) и молекулярная масса в виде МН+)
| № соединения | И | Материнский пик ВЭЖХ (МН+ | Метод ВЭЖХ |
| 1 | 6.40 | 549 | 1 |
| 19 | 6.17 | 583 | 1 |
| 37 | 5.37 | 505 | 1 |
| 33 | 6.58 | 583 | 1 |
| 28 | 6.4 | 583 | 1 |
| 29 | 6.23 | 583 | 1 |
| 15 | 4.02 | 534 | 2 |
| 16 | 4.09 | 534 | 2 |
| 32 | 3.87 | 583 | 3 |
| 40 | 4.46 | 581 | 3 |
| 74 | 6.26 | 569 | 1 |
| 77 | 10.16 | 519 | 4 |
| 78 | 10.19 | 519 | 4 |
| 79 | 4.175 | 540 | 7 |
| 82 | 3.67 | 521 | 3 |
| 83 | 3.27 | 521 | 3 |
| 86 | 4.35 | 611 | 3 |
| 88 | 5.74 | 561 | 5 |
| 89 | 5.74 | 561 | 5 |
| 92 | 3.41 | 577 | 6 |
| 93 | 4.396 | 560 | 7 |
| 96 | 3.43 | 625 | 6 |
| 97 | 5.08 | 603 | 2 |
| 98 | 5.05 | 573 | 2 |
| 99 | 5.07 | 573 | 2 |
| 102 | 8.28 | 637 | 4 |
| 103 | 8.25 | 637 | 4 |
| 104 | 5.9 | 574 | 1 |
| 105 | 5.7 | 574 | 1 |
| 106 | 2.84 | 624 | 3 |
| 107 | 2.65 | 624 | 3 |
| 108 | 9.29 | 588 | 4 |
| 109 | 9.29 | 588 | 4 |
| 110 | 9.1 | 588 | 4 |
- 54 014423
Получение бактериальных суспензий для испытания восприимчивости:
Бактерии, использованные в данном исследовании, выращивали в течение ночи в колбах, содержащих 100 мл бульона Мие11ег-Н1п!оп Вго(11 (Вес!оп О1ск1П8оп - каталожный № 275730) в стерильной деионизированной воде при встряхивании при 37°С. Запасы бактериальной суспензии (0,5 мл/пробирку) хра
- 55 014423 нили при -70°С до использования. Титрования бактерий выполняли в титровочных микропланшетах и определяли колониеобразующие единицы (СРИ). В целом, для испытания восприимчивости использовали уровень инокулята приблизительно 100 СРИ.
Испытание восприимчивости к антибактериальному действию: определение ΚΤ»,
Анализ с использованием титровочных микропланшет
Плоскодонные, стерильные 96-луночные пластиковые титровочные микропланшеты заполняли 180 мкл стерильной деионизированной воды с добавлением 0,25% В8А (альбумина бычьей сыворотки). В последующем, исходные растворы (7,8 х конечную испытуемую концентрацию) соединений добавляли в объемах 45 мкл в колонку 2. Серийные пятикратные разведения (45 мкл в 180 мкл) проводили непосредственно в титровочных микропланшетах от колонки 2 для достижения колонки 11. Необработанные контрольные образцы с инокулятом (колонка 1) и без него (колонка 12) включали в каждую титровочную микропланшету. В зависимости от типа бактерии, приблизительно от 10 до 60 СРИ на лунку бактериального инокулята (100 Т8ГО50 - средних цитопатогенных доз, инфицирующих 50% ткани) в объеме 100 мкл в 2,8 х бульонную среду Мие11ег-Нш1оп, добавляли в ряды лунок с А по Н, за исключением колонки 12. Такой же объем бульонной среды без инокулята добавляли в колонку 12 в рядах с А по Н. Культуры инкубировали при 37°С в течение 24 ч в нормальной атмосфере (инкубатор с открытым воздушным клапаном и непрерывной вентиляцией). В конце инкубации, через 1 день после инокуляции, флюорометрически количественно определяли бактериальный рост.
Поэтому ресазурин (0,6 мг/мл) добавляли в объеме 20 мкл во все лунки через 3 ч после инокуляции и планшеты повторно инкубировали в течение ночи. Изменение цвета с синего на розовый указывало на рост бактерий. Флюоресценцию считывали на контролируемом компьютером флюориметре (Су1оДиог Вшкеагсй) при длине волн возбуждения 530 нм и эмиссии волн длиной 590 нм. Ингибирование роста в %, достигаемое соединениями, рассчитывали в соответствии со стандартным способами. !С90 (экспрессируемую в мкг/мл) определяли как концентрацию, ингибирующую бактериальный рост на 90%. Результаты показаны ниже в табл. 10.
Способ разведения агара
Величины М!С99 (минимальной концентрации для получения ингибирования бактериального роста на 99%) можно определить выполнением стандартного способа разведения агара в соответствии со стандартами Ж.’СЬ8*. где используемая среда включает агар Мие11ег-Нш1оп.
*Сйшса1 1аЬога1огу 81апбагб Ш81йи1е. 2005. Мебюбк £ог ббибоп Апйш1сгоЫа1 киксерйЬДйу 1ек15 £ог Ьас1епа 1йа1 дго\\'8 АегоЫсайу: арргоуеб к1апбагб-к1х1й ебйюп.
Анализы динамики уничтожения бактерий во времени
Бактерицидную или бактериостатическую активность соединений можно определить в анализе динамики уничтожения бактерий во времени с использованием метода бульонного микроразведения*. В анализе динамики уничтожения бактерий во времени на 81арйу1ососсик аигеик и устойчивых к метициллину 8. аигеик (МВ8А), исходный инокулят 8. аигеик и МВ8А составляет 106 СРИ/мл в бульоне Мие11егНш1оп. Антибактериальные соединения используются в концентрации от 0,1 до 10 раз М!С (т.е. !С90 по данным определения в анализе на титровочной микропланшете). Лунки, в которые не помещали антибактериальное средство, составляют контроль роста культуры. Планшеты, содержащие микроорганизм и испытуемые соединения, инкубируют при 37°С. Через 0, 4, 24 и 48 ч инкубации образцы удаляют для определения количества жизнеспособных бактерий серийными разведениями (от 10-1 до 10-6) в стерильном ΡΒ8 (физиологическом растворе с Фосфатным буфером) и высеванием (200 мкл) на агар Мие11егНш1оп. Планшеты инкубируют при 37°С в течение 24 ч и определяют количество колоний. Кривые уничтожения можно построить нанесением на график динамики во времени десятичного логарифма 1о§|0СРи. Бактерицидный эффект обычно определяется как снижение на 3-1о§10 количества СРИ на 1 мл в сравнении с необработанным инокулятом. Потенциальный эффект уноса препаратов устраняется серийными разведениями и подсчетом колоний при самых высоких разведениях, используемых для посева. Эффект уноса не наблюдается при разведении 10-2, используемом для посева. Это приводит к ограничению выявления 5 х 102 СРИ/мл или <2,7 1од СРИ/мл.
*2игеико,6.Е. е! а1. Ш уйго асДуФек о£ И-100592 апб И-100766, поуе1 охахоббшопе апйЬас1ег1а1 адепй. АпДшЬсгоЬ. Адепй Сйешо1йег. 40, 839-845 (1996).
Результаты
Анализ динамики уничтожения во времени выполняли с соединением 18 и контрольным препаратом ципрофлоксацином. Соединение 18 проявило бактерицидную активность в отношении 8. аигеик, как и контрольный антибиотик ципрофлоксацин.
Бактерицидная активность наблюдалась в концентрациях, составляющих 1 и 10 МК','90 (1 и 10 х МК'.’ равна 12 и 120 мкг/мл для соединения 18). При концентрации 0,1 МГС, обработанные образцы следовали в росте контролю.
В отношении МВ8А, соединение 18 также продемонстрировало выраженную бактерицидную активность, по сравнению с ципрофлоксацином, к которому у этих штаммов развилась устойчивость. МВ8А устойчив не только к метициллину, но также к фторхинолинам, подобным ципрофлоксацину, и
- 56 014423 бактерицидный эффект как таковой не наблюдался при использовании этого препарата.
Определение содержания АТФ в клетках
Для анализа изменения общей концентрации АТФ в клетках (с использованием набора биолюминесценции АТФ, Коске) анализы проводятся выращиванием культуры исходного штамма 8. Аигеив (АТСС29213) в 100 мл колбах Мие11ег Нш!оп и инкубацией в ротационном шейкере-инкубаторе в течение 24 ч при 37°С (300 об./мин). Измеряют ОЭ405 нм (оптическую плотность при указанной длине волн) и рассчитывают количество СТИ/мл. Культуры разбавляют до 1 х 106 СТИ/мл (конечная концентрация для измерения АТФ: 1 х 105 СТИ/100 мкл на лунку) и добавляют испытуемое соединение в концентрации, составляющей 0,1 и 10 М1С (т.е. 1С90 по данным определения в анализе на титровочной микропланшете). Эти пробирки инкубируют в течение 0, 30 и 60 мин при 300 об./мин и 37°С. Используют 0,6 мл бактериальной суспензии из пробирок с защелкивающимся колпачком и добавляют в новые пробирки Эппендорфа емкостью 2 мл. Добавляют 0,6 мл реагента клеточного лизиса (набор Коске), перемешивают вихревой мешалкой и инкубируют в течение 5 мин при комнатной температуре. Охлаждают на льду. Дают возможность люминометру согреться до 30°С (Битшовкап Авсеп! БаЬву8!ет8 с инжектором). Заполнить одну колонку (=6 лунок) 100 мкл того же образца. Добавить 100 мкл реагента люциферазы в каждую лунку с использованием инжекторного устройства. Измеряют люминесценцию в течение 1 с.
Таблица 10. Величины 1С90 (мкг/мл), определенные в соответствии с анализом на титровочных микропланшетах
| I | |||||
| § § о о | взи | ЕРА | ЕРА | ЬМО | РАЕ |
| 43639 | 14506 | 29212 | 49594 | 27853 | |
| 34 | 8.5 | 2.7 | |||
| 2 | 43.7 | 43.7 | 43.7 | 43.7 | |
| 17 | 5.2 | 5.2 | 5.8 | 2.3 | |
| 24 | 1.9 | 1.9 | 1.9 | 1.9 | |
| 25 | 58.4 | 4.1 | 9.3 | 1.9 | |
| 23 | 58.4 | 4.1 | 36.8 | 1.9 | |
| 4 | 9.5 | 9.5 | 9.5 | 1.9 | |
| 5 | 1.9 | 1.9 | 1.9 | 1.9 |
| 1С90 (мкг/мл) | |||||
| зми | 3ΡΝ | 3ΡΥ | ЗТА | ЗТА | ЗТА |
| 33402 | 6305 | 8668 | 25923 | 29213 | рметн |
| 1.9 | 8.5 | 3.8 | 10.7 | ||
| 21.9 | 8.7 | 43.7 | 43.7 | ||
| 11.6 | 4.6 | 2.3 | 9.3 | 10.4 | |
| 1.9 | 1.9 | 0.5 | 1.9 | 1.9 | |
| 2.3 | 9.3 | 58.4 | 1.9 | 58.4 | |
| 11.6 | 46.4 | 58.4 | 1.9 | ' 58.4 | |
| 1.9 | 1.9 | 1.9 | 9.5 | ||
| 2.4 | 1.5 | 1.9 | 1.9 |
- 57 014423
| 1Сад (мкг/мл) | |||||||||||
| № соедин. | взи | ЕРА | ЕРА | ЬМО | РАЕ | зми | 3ΡΝ | 3ΡΥ | ЗТА | ЗТА | ЗТА |
| 43639 | 14506 | 29212 | 49594 | 27853 | 33402 | 6305 | 8668 | 25923 | 29213 | КМЕТН | |
| 6 | 9.7 | 9.7 | 9.7 | 9.7 | 4.9 | 1.9 | 4.3 | 9.7 | |||
| 27 | 48.7 | 61.4 | 61.4 | 9.7 | 61.4 | 48.7 | 61.4 | 1.9 | 61.4 | ||
| 31 | 9.7 | 10.9 | 4.3 | 1.9 | 9.7 | 4.3 | 12.2 ; | 1.9 | 4.3 | ||
| 7 | 10.5 | 10.5 | 10.5 | 10.5 | 2.4 | 10.5 | 2.1 | 10.5 | |||
| 35 | 8.5 | 8.5 | 1.7 | 3.8 | 2.1 | 10.7 | |||||
| 39 | 3.6 | 2.0 | 4.5 | ||||||||
| 38 | 7.2 | 9.1 | 11.4 | 9.1 | 4.5 | 2.3 | |||||
| 8 | 2.1 | 5.3 | 10.5 | 10.5 | 2.4 | 2.6 | |||||
| 20 | 10.6 | 10.6 | 13.4 | 10.6 | 2.1 | 4.2 | 10.6 | 10.6 | 10.6 | ||
| 22 | 58.4 | 4.1 | 11.6 | 4.1 | 58.4 | 46.4 | 46.4 | 9.3 | 58.4 | ||
| 40 | 1.8 | 1.8 | 1.8 | 1.8 | 7.3 | 5.2 | |||||
| 41 | 9.2 | 9.2 | 9.2 | 36.6 | 9.2 | 9.2 | 9.2 | 9.2 | |||
| 26 | 1.9 | 1.9 | 4.3 | 1.9 | 1.9 | 10.9 | |||||
| 3 | 60.0 | 60.0 | |||||||||
| 30 | 21.8 | 9.7 | |||||||||
| 18 | 46.4 | 23.2 | 2.9 | 11.6 | 46.4 | ||||||
| 21 | 10.6 | 21.2 | 10.6 | 10.6 | 11.9 | 10.6 | 10.6 | 10.6 | 10.6 | ||
| 19 | 14.7 | 14.7 | 11.6 | 14.7 | 14.7 | 14.7 | 14.7 | 14.7 | 14.7 |
- 58 014423
| 1Сзо (мкг/мл) | |||||||||||
| № соедин. | взи | ЕРА | ЕРА | ίΜΟ | РАЕ | зми | 5ΡΝ | 8ΡΥ | 8ТА | 8ТА | 8ТА |
| 43639 | 14506 | 29212 | 49594 | 27853 | 33402 | 6305 | 8668 | 25923 | 29213 | КМЕТН | |
| 44 | 41.3 | 26.0 | 13.1 | 10.4 | 11.6 | 9.2 | 13.1 | 10.4 | 13.1 | ||
| 45 | 52.0 | 52.0 | 41.3 | 52.0 | 52.0 | 52.0 | 41.3 | 41.3 | 41.3 | ||
| 46 | 57.0 | 50.8 | 45.2 | 12.8 | 57.0 | 50.8 | 50.8 | 57.0 | 50.8 | ||
| 47 | 11.4 | 25.4 | 2.3 | 10.1 | 5.1 | 11.4 | 12.8 | 57.0 | 12.8 | ||
| 48 | 59.6 | 59.6 | 23.7 | 47.3 | 59.6 | 47.3 | 9.4 | 47.3 | 9.4 | ||
| 49 | 59.6 | 47.3 | 47.3 | 53.1 | 11.9 | 47.3 | 59.6 | 47.3 | 59.6 | ||
| 50 | 14.3 | 57.0 | 14.3 | 11.4 | 14.3 | 11.4 | 14.3 | 45.2 | 14.3 | ||
| 51 | 15.0 | 59.8 | 15.0 | 47.5 | 11.9 | 13.4 | 15.0 | 59.8 | 15.0 | ||
| 52 | 15.0 | 47.5 | 15.0 | 11.9 | 2.4 | 11.9 | 15.0 | 15.0 | 15.0 | ||
| 163 | 0.31 | 1 | |||||||||
| 164 | 0.31 | 1.4 | |||||||||
| 70 | 2.18 | 1.73 | 0.35 | 1.73 | 1.73 | 10.92 | |||||
| 107 | 1.98 | 1.98 | 0.39 | 1.98 | 1.98 | ||||||
| 103 | 0.4 | 1.8 | |||||||||
| 53 | 1.64 | 8.23 | 0.41 | 1.64 | 1.64 | 9.2 | |||||
| 159 | 1.85 | 1.85 | 0.41 | 1.47 | 1.85 | ||||||
| 75 | 4.03 | 2.02 | 0.9 | 1.8 | 2.02 | 11.36 | |||||
| 74 | 9.03 | 10.13 | 0.9 | 9.03 | 11.36 |
- 59 014423
| 1Сад (МКГ/МЛ) | |||||||||||
| № соедин. | взи | ЕРА | ЕЕА | 1 мо | РАЕ | зми | 3ΡΝ | 3ΡΥ | ЗТА | ЗТА | ЗТА |
| 43639 | 14506 | 29212 | 49594 | 27853 | 33402 | 6305 | 8668 | 25923 | 29213 | РМЕТН | |
| 173 | 2.03 | 2.03 | 0.91 | 0.91 | 2.03 | ||||||
| 158 | 1.94 | 0.87 | 1.22 | 0.87 | 0.4 | ||||||
| 72 | 1.61 | 2.02 | 2.55 | ||||||||
| 82 | 1.65 | 1.65 | 10.39 | ||||||||
| 83 | 1.65 | 1.65 | 5.21 | ||||||||
| 71 | 8.68 | 8.68 | 1.73 | 3.88 | 1.73 | 10.92 | |||||
| 127 | 1.73 | 1.73 | |||||||||
| 128 | 1.73 | 1.73 | |||||||||
| 1 | 6.92 | 1.95 | 1.74 | 1.74 | 1.74 | 12.3 | |||||
| 129 | 1.74 | 6.19 | |||||||||
| 123 | 1.79 | 2.26 | |||||||||
| 102 | 10.11 | 2.02 | 1.8 | 2.02 | 10.11 | ||||||
| 94 | 1.81 | 4.06 | |||||||||
| 77 | 1.84 | 1.84 | |||||||||
| 78 | 1.84 | 1.84 | |||||||||
| 64 | 1.85 | 0.46 | 1.85 | 1.85 | 1.85 | ||||||
| 66 | 1.85 | 1.85 | |||||||||
| 97 | 1.91 | 1.91 |
- 60 014423
| 1С90 (мкг/мл) | |||||||||||
| № соедин. | взи | ЕРА | ЕРА | ЬМО | РАЕ | зми | 3ΡΝ | 3ΡΥ | ЗТА | ЗТА | ЗТА |
| 43639 | 14506 | 29212 | 49594 | 27853 | 33402 | 6305 | 8668 | 25923 | 29213 | КМЕТН | |
| 166 | 1.91 | 1.91 | |||||||||
| 165 | 1.91 | 3.81 | |||||||||
| 85 | 1.93 | 1.93 | 12.2 | ||||||||
| 137 | 9.77 | 9.77 | 1.95 | 1.95 | 1.95 | 12.3 | |||||
| 121 | 1.96 | 8.77 | |||||||||
| 122 | 1.96 | 1.75 | 11.05 | ||||||||
| 106 | 1.98 | 1.98 | 1.98 | 1.98 | 1.98 | ||||||
| 141 | 4.46 | 4.46 | 1.99 | 4.46 | 1.99 | 14.12 | |||||
| 104 | 2.04 | 1.82 | 12.86 | ||||||||
| 116 | 2.04 | 5.76 | |||||||||
| 99 | 2.04 | 1.81 | |||||||||
| 98 | 2.04 | 1.81 | |||||||||
| 175 | 2.06 | 1.84 | |||||||||
| 176 | 2.06 | 1.84 | |||||||||
| 162 | 2.07 | 1.85 | |||||||||
| 160 | 2.07 | 1.85 | |||||||||
| 161 | 2.07 | 1.85 | |||||||||
| 132 | 2.09 | 2.09 | 11.76 |
- 61 014423
| I | |||||
| № соедин. | Β51Ι | ЕРА | ЕЕА | ίΜΟ | РАЕ |
| 43639 | 14506 | 29212 | 49594 | 27853 | |
| 111 | |||||
| 80 | |||||
| 133 | |||||
| 134 | |||||
| 138 | 1.74 | 2.19 | |||
| 167 | |||||
| 96 | |||||
| 126 | |||||
| 148 | |||||
| 149 | |||||
| 131 | |||||
| 89 | 11.2 | 11.2 | |||
| 124 | 9 | 3.58 | |||
| 178 | |||||
| 95 | |||||
| 172 | |||||
| 92 | |||||
| 105 |
| 1С90 (мкг/мл) | |||||
| зми | 3ΡΝ | 3ΡΥ | ЗТА | ЗТА | ЗТА |
| 33402 | 6305 | 8668 | 25923 | 29213 | КМЕТН |
| 2.09 | 9.33 | ||||
| 2.12 | 1.89 | 2.38 | |||
| 2.13 | 1.9 | 12 | |||
| 2.13 | 4.26 | 12 | |||
| 2.19 | 0.87 | 2.45 | 12.3 | ||
| 2.19 | 1.95 | ||||
| 2.21 | 4.42 | 9.88 | |||
| 2.21 | 4.41 | 5.55 | |||
| 2.23 | 1.99 | ||||
| 2.23 | 1.99 | ||||
| 2.24 | 1.78 | 11.2 | |||
| 2.24 | 8.9 | 11.2 | |||
| 2.26 | 9 | 1.79 | |||
| 2.27 | 2.02 | ||||
| 2.28 | 10.2 | ||||
| 2.28 | 2.03 | ||||
| 2.29 | 11.48 | ||||
| 2.29 | 2.04 | 11.46 |
- 62 014423
| 1С<ю (мкг/мл) | |||||||||||
| № соедин. | взи | ЕРА | ЕРА | ЬМО | РАЕ | зми | 8ΡΝ | 8ΡΥ | ЗТА | ЗТА | 8ΤΑ |
| 43639 | 14506 | 29212 | 49594 | 27853 | 33402 | 6305 | 8668 | 25923 | 29213 | КМЕТН | |
| 115 | 2.29 | ||||||||||
| 117 | 2.29 | 9.13 | |||||||||
| 144 | 1.82 | 1.82 | 2.29 | 1.82 | 9.12 | ||||||
| 145 | 9.12 | 9.12 | 2.29 | 5.13 | 5.76 | ||||||
| 56 | 2.31 | 1.84 | 5.81 | ||||||||
| 57 | 2.31 | 4.11 | 2.59 | ||||||||
| 63 | 2.32 | 1.85 | |||||||||
| 65 | 2.32 | 1.85 | |||||||||
| 76 | 2.34 | 10.46 | |||||||||
| 108 | 2.34 | 8.31 | |||||||||
| 87 | 2.36 | 1.88 | 2.36 | ||||||||
| 142 | 2.37 | 2.65 | 2.37 | ||||||||
| 135 | 2.4 | 1.91 | 12.02 | ||||||||
| 136 | 2.4 | 1.91 | 5.37 | ||||||||
| 86 | 2.43 | 2.17 | 2.17 | ||||||||
| 156 | 2.43 | 1.93 | |||||||||
| 168 | 1.95 | 1.95 | 2.46 | 1.95 | 2.19 | ||||||
| 90 | 2.51 | 2.24 |
- 63 014423
| 1Сзд (мкг/мл) | |||||||||||
| № соедин. | взи | ЕРА | ЕРА | ЬМО | РАЕ | зми | 3ΡΝ | 3ΡΥ | ЗТА | ЗТА | ЗТА |
| 43639 | 14506 | 29212 | 49594 | 27853 | 33402 | 6305 | 8668 | 25923 | 29213 | КМЕТН | |
| 91 | 2.51 | 2.24 | 12.57 | ||||||||
| 169 | 2.52 | 4 | |||||||||
| 112 | 2.02 | 2.02 | 2.54 | 2.02 | 2.02 | 2.54 | |||||
| 113 | 2.54 | 14.3 | |||||||||
| 73 | 2.55 | 2.02 | 2.55 | ||||||||
| 79 | 2.7 | 2.15 | |||||||||
| 157 | 2.74 | 2.44 | |||||||||
| 119 | 4.19 | 18.72 | |||||||||
| 177 | 4.52 | 4.52 | |||||||||
| 140 | 4.56 | 4.56 | 2.57 | ||||||||
| ПО | 4.68 | 9.33 | |||||||||
| 81 | 1.89 | 9.47 | 4.75 | 1.89 | 9.47 | ||||||
| 171 | 4.94 | 22.07 | |||||||||
| 125 | 4.95 | 9.87 | |||||||||
| 139 | 5.12 | 4.56 | 12.86 | ||||||||
| 118 | 5.14 | 8.14 | |||||||||
| 109 | 5.25 | 9.33 | |||||||||
| 61 | 5.43 |
- 64 014423
| 1Сро (мкг/мл) | |||||||||||
| № соедин. | взи | ЕРА | ЕРА | БМО | РАЕ | зми | 3ΡΝ | 3ΡΥ | 5ТА | ЗТА | ЗТА |
| 43639 | 14506 | 29212 | 49594 | 27853 | 33402 | 6305 | 8668 | 25923 | 29213 | РМЕТН | |
| 146 | 5.49 | 9.76 | |||||||||
| 130 | 6.19 | 8.74 | |||||||||
| 88 | 6.3 | 11.2 | |||||||||
| 114 | 7.25 | ||||||||||
| 174 | 8.27 | 10.41 | |||||||||
| 101 | 9.09 | 9.09 | |||||||||
| 147 | 9.34 | 9.34 | |||||||||
| 170 | 9.64 | 9.64 | 9.64 | 9.64 | 21.57 | ||||||
| 84 | 9.81 | 1.74 | И | ||||||||
| 93 | 9.95 | 11.16 | |||||||||
| 120 | 10.53 | 8.36 | |||||||||
| 143 | 10.57 | 10.57 | |||||||||
| 55 | 10.67 | 8.47 | |||||||||
| 100 | 11.44 | 9.09 | |||||||||
| 69 | 9.3 | 7.39 | 1.65 | 6.59 | 1.7 | ||||||
| 59 | 1.89 | 1.89 | 0.84 | 2.12 | 0.8 | ||||||
| 152 | 38.3 | 38.3 | 1.5 | 38.3 | 7.7 | ||||||
| 155 | 1.7 | 1.7 |
- 65 014423
| 1С<Ю (мкг/мл) | |||||||||||
| № | взи | ЕРА | ЕРА | Ι.ΜΟ | РАЕ | зми | 3ΡΝ | 3ΡΥ | ЗТА | ЗТА | ЗТА |
| СОвДИН. | 43639 | 14506 | 29212 | 49594 | 27853 | 33402 | 6305 | 8668 | 25923 | 29213 | КМЕТН |
| 154 | 8.68 | 1.75 | 8.68 | 1.75 | |||||||
| 58 | 1.9 | 4.2 | |||||||||
| 150 | 2.1 | 1.9 | |||||||||
| 151 | 2.12 | 1.7 | |||||||||
| 60 | 5.4 | ||||||||||
| 68 | 18.6 | 8.3 | 1.9 | 1.7 | 8.3 | ||||||
| 11 | 9.0 | 9.0 | 9.0 | 9.0 | 1.8 | 11.4 | |||||
| 16 | 8.5 | 8.5 | |||||||||
| 42 | 53.2 | ||||||||||
| 29 | 46.3 | 20.7 | 9.3 | 20.7 | 1.9 | 2.3 | |||||
| 37 | 1.8 | 2.0 | 10.1 | ||||||||
| 12 | 11.4 | 45.2 | |||||||||
| 32 | 1.9 | 1.9 | 1.9 | 1.9 | 1.9 | 11.6 | |||||
| 13 | 25.4 | ||||||||||
| 10 | 10.3 | 11.5 | |||||||||
| 43 | 53.2 | 21.2 | |||||||||
| 36 | 9.0 | 8.0 | |||||||||
| 33 | 46.3 | 52.0 | 9.3 | 46.3 | 4.1 | 5.8 | |||||
| [Сад (мкг/ | мл) | ||||||||||
| № соедин. | взи 43639 | ЕРА 14506 | ЕРА 29212 | ЬМО 49594 | РАЕ 27853 | зми 33402 | 3ΡΝ 6305 | 3ΡΥ 8668 | ЗТА 25923 | ЗТА 29213 | ЗТА КМЕТН |
| 14 | 57.0 | 14.3 | |||||||||
| 28 | 58.4 | 1.9 | 9.3 | ||||||||
| 15 | 53.5 | 53.5 | |||||||||
| 9 | 11.5 | 9.1 | |||||||||
| 153 | 7.65 | 3.8 |
Β8ϋ 43639 означает ВасШиз зиЫШз (АТСС43639); ЕРА 14506 означает Еп1егососсиз РаесаЕз (АТСС14506); ЕРА 29212 означает Еп1егососсиз РаесаЕз (АТСС29212); ЬМО 49594 означает Е1з1ег1а топос\4одепез (АТСС49594); РАЕ 27853 означает Рзеиботопаз аегидшоза (АТСС27853); 8Ми 33402 означает 81гер1ососсиз ти!апз (АТСС33402); 8ΡΝ 6305 означает 81гер1ососсиз рпеитошае (АТСС6305); 8РУ 8668 означает 81гер1ососсиз руодепз (АТСС8668); 8ТА 43300 означает 81арЕу1ососсиз аигеиз (АТСС43300); 8ТА 25923 означает 81арЕу1ососсиз аигеиз (АТСС25923); 8ТА 29213 означает 81арЕу1ососсиз аигеиз (АТСС29213); 8ТА КМЕТН означает устойчивый к метициллину 81арЕу1ососсиз аигеиз
- 66 014423 (МК8А) (клинический изолят из Университета Антверпена). АТСС означает Американская коллекция типовых культур.
Claims (30)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение соединения для изготовления лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции, причем указанное соединение представляет собой соединение формулы Да) (К6)г его фармацевтически приемлемую кислотно- или основно-аддитивную соль, его стереохимически изомерные формы или его Ν-оксидные формы, где К1 представляет собой водород, галоген, Аг, Не! или алкил; р представляет собой целое число, равное 1,
- 2, 3 или 4;К2 представляет собой алкилокси, алкилтио или радикал формулы где Υ представляет собой О;К3 представляет собой алкил, Аг, Аг-алкил, Не! или Не!-алкил;с] представляет собой целое число, равное 1, 2 или 3;каждый К4 и К5 независимо представляет собой водород, алкил или бензил; илиК4 и К5, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, могут образовывать радикал, выбранный из группы пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила и морфолинила, необязательно замещенного алкилом или моно- или диалкиламино;К6 представляет собой водород, галоген, Аг, алкил или алкилокси;г представляет собой целое число, равное 1, 2, 3, 4 или 5;К7 представляет собой водород;алкил представляет собой прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода; или представляет собой циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода; или представляет собой циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, присоединенный к линейному или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 1 до 6 атомов углерода; где каждый атом углерода может быть необязательно замещен гидрокси, алкилокси или оксо;Аг представляет собой гомоцикл, выбранный из группы фенила, нафтила, каждый гомоцикл необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый заместитель независимо выбран из группы галогена, алкила или алкилокси;Не! представляет собой фуранил, пиридинил или бензо[1,3]диоксолил; галоген замещен заместителем, выбранным из группы фтор-, хлор-, бром- и йод-; и при условии, что бактериальная инфекция отличается от микобактериальной инфекции.его фармацевтически приемлемую кислотно- или основно-аддитивную соль, его стереохимически изомерную форму или его Ν-оксидную форму.
- 3. Применение по п.1, где соединение формулы Да) представляет собой соединение формулы- 67 014423 его фармацевтически приемлемую кислотно- или основно-аддитивную соль, его стереохимически изомерную форму или его Ν-оксидную форму.
- 4. Применение по п.1, где соединение формулы (1а) представляет собой соединение формулы (1а-3) его фармацевтически приемлемую кислотно- или основно-аддитивную соль, его стереохимически изомерную форму или его Ν-оксидную форму.
- 5. Применение по любому из предшествующих пунктов, где К1 представляет собой водород, галоген, Аг или Не!.
- 6. Применение по п.5, где К1 представляет собой галоген или Не!.
- 7. Применение по п.6, где К1 представляет собой галоген.
- 8. Применение по любому из предыдущих пунктов, где р=1.
- 9. Применение по любому из предыдущих пунктов, где К2 представляет собой алкилокси или ал килтио.
- 10. Применение по п.9, где К2 представляет собой С1-4алкилокси.
- 11. Применение по любому из предыдущих пунктов, где К3 представляет собой Аг, Не!, Аг-алкил или Не!-алкил.
- 12. Применение по любому из пп.1-10, где К3 представляет собой С1-4алкил, нафтил, фенил, необязательно замещенный алкилом или алкилокси, пиридинилом, бензо[1,3]диоксолилом, -СН2-(СН2)П-К3а, где К3а представляет собой циклогексил, фенил, нафтил или фуранил, причем К3а необязательно замещен алкилом, и где п=0 или 1.
- 13. Применение по п.12, где К3 представляет собой нафтил или фенил.
- 14. Применение по любому из предыдущих пунктов, где каждый К4 и К5 представляет собой независимо водород или С1-4алкил.
- 15. Применение по любому из предыдущих пунктов, где К6 представляет собой водород или галоген.
- 16. Применение по любому из пп.1-14, где К6 представляет собой водород.
- 17. Применение по любому из предыдущих пунктов, где г=1.
- 18. Применение по п.1, где соединение представляет собой соединение формулы (1а), где К1 представляет собой водород, галоген, алкил, Аг или Не!; р=1; К2 представляет собой алкилокси, алкилтио, или радикал формулыК3 представляет собой алкил, Аг, Не!, Аг-алкил или Не!-алкил; ς=1, 2 или 3; каждый из К4 и К5 представляет собой независимо водород, алкил или бензил; или К4 и К5, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют радикал, выбранный из группы пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила или морфолинила, необязательно замещенного алкилом или моно- или ди(алкил)амино; К6 представляет собой водород, галоген, алкилокси, алкил или фенил, необязательно замещенный алкилокси; г=1 или 2; К7 представляет собой водород.
- 19. Применение по п.1, где соединение выбирают из следующих соединений:- 68 014423- 69 014423 его фармацевтически приемлемой кислотно- или основно-аддитивной соли, его стереохимически изомерной формы или его Ν-оксидной формы.
- 20. Применение по пп.1-9,11,13 и 15-18, где алкил представляет собой С1-6алкил.
- 21. Применение по любому из предыдущих пунктов, где бактериальная инфекция представляет собой инфекцию грамположительной бактерией.
- 22. Применение по п.21, где грамположительная бактерия представляет собой ^арКу1ососси5 аигеиз- 70 014423 его фармацевтически приемлемой кислотно- или основно-аддитивной соли, его стереохимически изомерной формы или его Ν-оксидной формы.
- 24. Комбинация (а) соединения по п.23 и (Ь) одного или нескольких других антибактериальных средств при условии, что одно или несколько других антибактериальных средств отличаются от антимикобактериальных средств.
- 25. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество (а) соединения по п.23 и (Ь) одного или нескольких других антибактериальных средств при условии, что одно или несколько других антибактериальных средств отличаются от антимикобактериальных средств.
- 26. Применение комбинации по п.24 или фармацевтической композиции по п.25 для лечения бактериальной инфекции.
- 27. Продукт, содержащий: (а) соединение по п.23 и (Ь) одно или несколько других антибактериальных средств при условии, что одно или несколько других антибактериальных средств отличаются от антимикобактериальных средств в качестве комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного применения при лечении бактериальной инфекции.
- 28. Способ получения соединения формулы (1а), отличающийся тем, что промежуточное соедине- 71 014423 ние формулы (IV) взаимодействует с амином формулы НЫК^К5 в присутствии СО или Н2, подходящего катализатора, необязательно, второго катализатора, подходящего лиганда и подходящего растворителя (IV) (!а) где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, р и г имеют значения, определенные в п.1, и где ц=0, 1 или 2.
- 29. Применение по любому из пп.1-21 и 26, где бактериальная инфекция представляет собой инфекцию 8(арйу1ососс1, Еп1егососс1 или 81гер1ососс1.
- 30. Применение по любому из пп.1-21 и 26, где бактериальная инфекция представляет собой устойчивый к метилицину штамм 81арйу1ососси8 аигеиз (МК8А), устойчивый к метилицину коагулазноотрицательный стафилококк (МК8А), устойчивый к пенициллину штамм Еп1егососсиз Раесшт.
- 31. Применение по любому из пп.1-21 и 26, где бактериальная инфекция представляет собой устойчивый к метилицину штамм 81арйу1ососси8 аигеиз (МК8А).Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05105762 | 2005-06-28 | ||
| PCT/EP2006/063553 WO2007000435A1 (en) | 2005-06-28 | 2006-06-26 | Quinoline derivatives as antibacterial agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200800154A1 EA200800154A1 (ru) | 2008-10-30 |
| EA014423B1 true EA014423B1 (ru) | 2010-12-30 |
Family
ID=34940244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200800154A EA014423B1 (ru) | 2005-06-28 | 2006-06-26 | Производные хинолина в качестве антибактериальных средств |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8841321B2 (ru) |
| EP (1) | EP1898914B1 (ru) |
| JP (1) | JP5193858B2 (ru) |
| KR (1) | KR101329585B1 (ru) |
| CN (1) | CN101247811B (ru) |
| AP (1) | AP2386A (ru) |
| AR (1) | AR054626A1 (ru) |
| AU (1) | AU2006263883B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0612498A8 (ru) |
| CA (1) | CA2612619C (ru) |
| CY (1) | CY1113579T1 (ru) |
| DK (1) | DK1898914T3 (ru) |
| EA (1) | EA014423B1 (ru) |
| ES (1) | ES2393203T3 (ru) |
| HK (1) | HK1122730A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20120912T1 (ru) |
| IL (1) | IL188393A0 (ru) |
| JO (1) | JO2752B1 (ru) |
| ME (1) | ME01484B (ru) |
| MX (1) | MX2008000081A (ru) |
| MY (1) | MY153291A (ru) |
| NO (1) | NO342701B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ564379A (ru) |
| PA (1) | PA8683801A1 (ru) |
| PL (1) | PL1898914T3 (ru) |
| PT (1) | PT1898914E (ru) |
| RS (1) | RS52517B (ru) |
| SI (1) | SI1898914T1 (ru) |
| TW (1) | TWI387457B (ru) |
| UA (1) | UA92175C2 (ru) |
| WO (1) | WO2007000435A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200711165B (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JO2683B1 (en) * | 2006-12-06 | 2013-03-03 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinoline antibacterial derivatives |
| JO2970B1 (en) | 2006-12-06 | 2016-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinoline antibacterial derivatives |
| KR102110355B1 (ko) | 2012-04-27 | 2020-05-14 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 항균성 퀴놀린 유도체 |
| CA2869453C (en) | 2012-04-27 | 2021-03-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antibacterial quinoline derivatives |
| CA2968505C (en) | 2014-12-23 | 2022-10-25 | Albemarle Corporation | Process for the synthesis of metyrapone and alkylated metyrapone analogs |
| CN106928139B (zh) * | 2017-05-08 | 2019-06-25 | 福建省微生物研究所 | 一种贝达喹啉杂质的合成方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004011436A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-02-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors |
| WO2005033108A1 (en) * | 2003-09-22 | 2005-04-14 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones |
| WO2005117875A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Use of substituted quinoline derivatives for the treatment of drug resistant mycobacterial diseases |
| WO2006067048A1 (en) * | 2004-12-24 | 2006-06-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinoline derivatives for the treatment of latent tuberculosis |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19937116A1 (de) * | 1999-08-06 | 2001-02-08 | Bayer Ag | Moxifloxacin Kochsalzformulierung |
| PL1898909T3 (pl) | 2005-06-28 | 2017-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pochodne chinoliny jako środki przeciwbakteryjne |
-
2006
- 2006-06-25 JO JO2006188A patent/JO2752B1/en active
- 2006-06-26 UA UAA200714927A patent/UA92175C2/ru unknown
- 2006-06-26 NZ NZ564379A patent/NZ564379A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-06-26 KR KR1020087002107A patent/KR101329585B1/ko active IP Right Grant
- 2006-06-26 PT PT06763889T patent/PT1898914E/pt unknown
- 2006-06-26 EP EP06763889A patent/EP1898914B1/en active Active
- 2006-06-26 WO PCT/EP2006/063553 patent/WO2007000435A1/en active Application Filing
- 2006-06-26 SI SI200631468T patent/SI1898914T1/sl unknown
- 2006-06-26 BR BRPI0612498A patent/BRPI0612498A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-06-26 CA CA2612619A patent/CA2612619C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-26 US US11/993,145 patent/US8841321B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-26 ME MEP-2012-127A patent/ME01484B/me unknown
- 2006-06-26 AU AU2006263883A patent/AU2006263883B2/en not_active Ceased
- 2006-06-26 ES ES06763889T patent/ES2393203T3/es active Active
- 2006-06-26 CN CN2006800310552A patent/CN101247811B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-26 AP AP2008004303A patent/AP2386A/xx active
- 2006-06-26 MX MX2008000081A patent/MX2008000081A/es active IP Right Grant
- 2006-06-26 PL PL06763889T patent/PL1898914T3/pl unknown
- 2006-06-26 EA EA200800154A patent/EA014423B1/ru unknown
- 2006-06-26 JP JP2008518810A patent/JP5193858B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-26 DK DK06763889.0T patent/DK1898914T3/da active
- 2006-06-26 RS RS20120480A patent/RS52517B/en unknown
- 2006-06-27 TW TW095123127A patent/TWI387457B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-06-27 MY MYPI20063044A patent/MY153291A/en unknown
- 2006-06-28 PA PA20068683801A patent/PA8683801A1/es unknown
- 2006-06-28 AR ARP060102787A patent/AR054626A1/es unknown
-
2007
- 2007-12-20 ZA ZA2007/11165A patent/ZA200711165B/en unknown
- 2007-12-25 IL IL188393A patent/IL188393A0/en active IP Right Grant
-
2008
- 2008-01-28 NO NO20080501A patent/NO342701B1/no not_active IP Right Cessation
- 2008-12-24 HK HK08113967.4A patent/HK1122730A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-11-13 HR HRP20120912TT patent/HRP20120912T1/hr unknown
- 2012-11-14 CY CY20121101090T patent/CY1113579T1/el unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004011436A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-02-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors |
| WO2005033108A1 (en) * | 2003-09-22 | 2005-04-14 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones |
| WO2005117875A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Use of substituted quinoline derivatives for the treatment of drug resistant mycobacterial diseases |
| WO2006067048A1 (en) * | 2004-12-24 | 2006-06-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinoline derivatives for the treatment of latent tuberculosis |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DESAI P.K. ET AL.: "QUINOLINE DERIVATIVES AS ANTITUBERCULAR/ANTIBACTERIAL AGENTS", INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, JODHPUR, IN, vol. 35B, no. 8, August 1996 (1996-08), pages 871-873, XP000944820, the whole document * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5302680B2 (ja) | 抗バクテリア剤としてのキノリン誘導体 | |
| EP1901743B1 (en) | Quinoline derivatives as antibacterial agents | |
| EA015617B1 (ru) | Антибактериальные производные хинолина | |
| EA014423B1 (ru) | Производные хинолина в качестве антибактериальных средств | |
| AU2006263882A1 (en) | Quinoline derivatives as antibacterial agents | |
| EA014834B1 (ru) | Производные хинолина в качестве антибактериальных средств | |
| JP5193859B2 (ja) | 抗菌剤としてのキノリン誘導体 | |
| EA022344B1 (ru) | Антибактериальные хинолиновые производные | |
| JP5349730B2 (ja) | 抗バクテリア剤としてのキノリン誘導体 | |
| KR101318181B1 (ko) | 항균제로서의 퀴놀린 유도체 | |
| MXPA05013412A (en) | Quinoline derivatives as antibacterial agents | |
| EA010601B1 (ru) | Производные хинолина в качестве антибактериальных агентов | |
| BG109179A (bg) | Хинолинови производни като антибактериални средства |