JP2008543964A - 抗菌剤としてのキノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
(式中、R1は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ar、Het、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ar−アルキルまたはジ(Ar)アルキルであり;pは1、2、3もしくは4であり;R2は水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ(アルキル)アミノまたは式の基であり;R3はアルキル、Ar、Ar−アルキル、HetまたはHet−アルキルであり;qは1、2もしくは3であり;R4およびR5は水素、アルキルもしくはベンジルであるか、またはR4およびR5は一緒になってそしてそれらが結合しているNを含んで環を形成してもよく;R6は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ar、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ar−アルキルもしくはジ(Ar)アルキルであるか、または2つのビシナルR6基は一緒になって式−CH=CH−CH=CH−の二価基を形成してもよく;rは1、2、3、4もしくは5であり;R7は水素、アルキル、ArまたはHetであり;R8は水素もしくはアルキルであり;R9はオキソであるか、またはR8およびR9は一緒になって基−CH=CH−N=を形成してもよい)の化合物、それらの薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学異性体、それらの互変異性体、またはそれらのN−オキシド形態である使用。
Description
化合物が式(Ia)もしくは(Ib)
R1は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ar、Het、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ar−アルキルまたはジ(Ar)アルキルであり、
pは1、2、3もしくは4に等しい整数であり、
R2は水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ(アルキル)アミノまたは式
R3はアルキル、Ar、Ar−アルキル、HetまたはHet−アルキルであり、
qは1、2もしくは3に等しい整数であり、
R4およびR5はそれぞれ独立して水素、アルキルもしくはベンジルであるか、または
R4およびR5は一緒になってそしてそれらが結合しているNを含んで、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキルまたはピリミジニルで置換されていてもよいピロリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成してもよく、
R6は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ar、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ar−アルキルもしくは
ジ(Ar)アルキルであるか、または
2つのビシナルR6基は一緒になって式−CH=CH−CH=CH−の二価基を形成してもよく、
rは1、2、3、4もしくは5に等しい整数であり、
R7は水素、アルキル、ArまたはHetであり、
R8は水素もしくはアルキルであり、
R9はオキソであるか、または
R8およびR9は一緒になって基−CH=CH−N=を形成し、
アルキルは1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基であるか、または3〜6個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であるか、または1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基に結合した3〜6個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であり、ここで、各炭素原子は場合によりヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていることができ、
Arは各ホモサイクルが1、2もしくは3つの置換基で場合により置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択されるホモサイクルであり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択され、
HetはN−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環;またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニルおよびベンゾ[1,3]ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり;各単環式および二環式複素環は場合により1、2もしくは3つの置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、およびAr−カルボニルの群から独立して選択され、
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり;そして
ハロアルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基か、または3〜6個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基か、または1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基に結合した3〜6個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基かであり、ここで、1つもしくはそれ以上の炭素原子は1つもしくはそれ以上のハロ原子で置換されている]
の化合物、それらの薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学異性体、それらの互変異性体またはそれらのN−オキシド形態である使用、ただし、細菌感染はマイコバクテリア感染以外である、に関する。
か、または1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基に結合した3〜6個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であり、ここで、各炭素原子はヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで場合により置換されていることができる。好ましくは、アルキルは、メチル、エチルまたはシクロヘキシルメチル、より好ましくはメチルまたはエチルである。本明細書で前にまたは本明細書で以下に用いられるすべての定義でのアルキルの興味深い実施形態は、例えばメチル、エチル、プロピル、2−メチル−エチル、ペンチル、ヘキシルなどのような1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基を表すC1〜6アルキルである。C1〜6アルキルの好ましいサブグループは、例えばメチル、エチル、プロピル、2−メチル−エチルなどのような1〜4個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基を表すC1〜4アルキルである。
の化合物の置換基(例えばR3を参照されたい)の定義でリストされるArまたはHetは、特に明記されない場合、必要に応じて任意の環炭素またはヘテロ原子によって式(Ia)もしくは(Ib)の分子の残りに結合していてもよい。こうして、例えば、Hetがイミダゾリルであるとき、それは1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリルなどであってもよい。
を意味する。
称される。
R1は水素、ハロ、シアノ、Ar、Het、アルキル、およびアルキルオキシであり、
pは1、2、3もしくは4、特に1もしくは2に等しい整数であり、
R2は水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオまたは式
R3はアルキル、Ar、Ar−アルキルまたはHetであり、
qは1もしくは2に等しい整数であり、
R4およびR5はそれぞれ独立して水素、アルキルまたはベンジルから選択され、
R6は水素、ハロもしくはアルキルであるか、または
2つのビシナルR6基は一緒になって式−CH=CH−CH=CH−の二価基を形成してもよく、
rは1に等しい整数であり、
R7は水素であり、
R8は水素もしくはアルキルであり、
R9はオキソであるか、または
R8およびR9は一緒になって基−CH=CH−N=を形成し、
アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基であるか;または3〜6個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であるか;または1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基に結合した3〜6個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であり、ここで、各炭素原子はハロまたはヒドロキシで場合により置換されていることができ、
Arは、各ホモサイクルが場合により1、2もしくは3つの置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択されるホモサイクルであり、各置換基はハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキルオキシおよびモルホリニルの群から独立して選択され、
Hetは、N−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニルの群から選択される単環式複素環;またはベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニルもしくはベンゾ[1,3]ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり;各単環式および二環式複素環は場合により1、2もしくは3つのアルキルもしくはAr−カルボニル置換基で置換されていてもよく;そして、
ハロはフルオロ、クロロおよびブロモの群から選択される置換基である]
の化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。
、そしてR1は水素以外である]の化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。
合しているNを含んで、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキルまたはピリミジニルで置換されていてもよい、ピロリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成してもよく;好ましくはR4およびR5は一緒になってそしてそれらが結合しているNを含んで、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキルまたはピリミジニルで置換されていてもよい、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成してもよく;より好ましくはR4およびR5は一緒になってそしてそれらが結合しているNを含んで、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキルまたはピリミジニルで置換されていてもよい、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成してもよく;さらにより好ましくは、R4およびR5は一緒になってそしてそれらが結合しているNを含んで、場合によりアルキル、アミノまたはモノ−もしくはジ(アルキル)アミノで置換されていてもよい、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルの群から選択される基を形成してもよい]の化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。
べてが適用される:
R1は水素、ハロ、アルキル、ArまたはHet、具体的には水素、ハロ、C1〜4アルキル、フェニル、フラニルまたはピペリジニルであり、好ましくはR1はハロまたはHet、特にブロモまたはフラニルであり、
p=1であり、
R2はアルキルオキシ、アルキルチオまたは式
R3はアルキル、Ar、Het、Ar−アルキルまたはHet−アルキル、具体的にはC1〜4アルキル、ナフチル、アルキルまたはアルキルオキシで場合により置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、−CH2−(CH2)n−R3a(ここで、R3aはシクロヘキシル、フェニル、ナフチルまたはフラニルであり、R3aは場合によりアルキルで置換されていてもよく、そしてここで、nは0もしくは1である)であり、
q=1、2もしくは3、特に1もしくは2であり、
R4およびR5はそれぞれ独立して水素、アルキルもしくベンジル、特に水素もしくはC1〜4アルキルであるか、または
R4およびR5は一緒になってそしてそれらが結合しているNを含んで、場合によりアルキルまたはモノ−もしくはジ(アルキル)アミノで置換されていてもよい、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルの群から選択される基を形成し、
R6は水素、ハロ、アルキルオキシ、アルキル、または場合によりアルキルオキシで置換されていてもよいフェニル、好ましくは水素またはハロ、より好ましくは水素であり、
rは1もしくは2、特に1に等しく、
R7は水素である]の化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。
に従って、例えばテトラヒドロフランなどの適当な溶媒、および例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基の存在下でn−BuLiを使用して式(III)の中間化合物と反応させることによって製造することができる。撹拌は反応の速度を高めるかもしれない。反応は−20〜−70℃の範囲の温度で都合よく実施されてもよい。
に従って製造することもできる。スキーム1bで、式(IV)(式中、qは0、1もしくは2である)の中間体は、高温でCOおよびH2の存在下(圧力下)に、例えばテトラヒドロフランおよびアルコール、例を挙げるとメタノールなどの適当な溶媒中で、例えばキサントホス(Xantphos)などの適当な配位子の存在下で、場合により例えばIr(cod)2BF4などの第2触媒(還元用の)の存在下で、例えばRh(cod)2BF4などの適当な触媒の存在下で、第一級または第二級アミンHNR4R5と反応させられる。この反応は、qが1である式(IV)の中間体のために好ましくは行われる。
に従って製造することもできる。スキーム1cで、式(V)(式中、W2は、例えばハロ、例を挙げるとクロロまたはブロモなどの適当な脱離基を表す)の中間体は、好適な第一級または第二級アミンHNR4R5と反応させられる。
に従って製造されてもよい。反応スキーム(2)は、適切に置換されたアニリンがトリエチルアミンなどの好適な塩基および塩化メチレンまたは二塩化エチレンなどの好適な反応不活性溶媒の存在下で、3−フェニルプロピオニルクロリド、3−フルオロベンゼンプロピオニルクロリドまたはp−クロロベンゼンプロピオニルクロリドなどの適切なアシルクロリドと反応させられるステップ(a)を含んでなる。反応は、室温〜還流温度の範囲の温度で都合よく実施されてもよい。次のステップ(b)で、ステップ(a)で得られた付加体は、N,N−ジメチルホルムアミドの存在下で塩化ホスホリル(POCl3)と反応させられる(ビルスマイヤー−ハック(Vilsmeier−Haack)ホルミル化、引き続く環化)。反応は、室温〜還流温度の範囲の温度で都合よく実施されてもよい。次のステップ(c−1)で、R2が例えばC1〜6アルキルオキシ基である特定のR2基は、ステップ(b)で得られた中間化合物を例えばHO−C1〜6アルキルなどの適当な溶媒の存在下で−O−C1〜6アルキルと反応させることによって導入される。ステップ(b)で得られた中間化合物はまた、例えばアルコール、例を挙げるとエタノールなどの適当な溶媒の存在下でのS=C(NH2)2との反応によって(ステップ(c−2))、引き続く例えばK2CO3などの好適な塩基および例えば2−プロパノンなどの適当な溶媒の存在下でのC1〜6アルキル−Iとの反応によって、R2が例えばC1〜6アルキルチオ基である中間化合物へ変換することもできる。ステップ(b)で得られた中間化合物はまた、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばアセトニトリルなどの適当な溶媒の存在下でのNH(R2a)(アルキル)の好適な塩との反応によってR2がN(R2a)(アルキル)(ここで、R2aは水素またはアルキルである)である中間化合物へ
変換することもできる(ステップ(c−3))。ステップ(b)で得られた中間化合物はまた、NaHおよび例えばテトラヒドロフランなどの適当な溶媒の存在下でのアルキルオキシで場合により置換されていてもよいアルキルオキシアルキルOHとの反応によってR2がアルキルオキシで場合により置換されていてもよいアルキルオキシアルキルオキシである、前記R2がR2bで表される中間化合物へ変換することもできる(ステップ(c−4))。
媒、例えばX−PHOSなどの適当な配位子、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばキシレンなどの適当な溶媒の存在下で適切に置換されたデオキシベンゾインと反応させるステップを含んでなる。次のステップ(b)で、ステップ(a)で得られた生成物は、例えばテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、好適なグリニャール試薬(例を挙げると、例えばアリルマグネシウムブロミドなどのCH2=CH−(CH2)q−Mg−Br)と反応させられる。
の化合物に関する。
の化合物に関する。
の反応によって、式中R1が−CH2−OHであり式(Ia)もしくは(Ib)の化合物へ変換することもできる。
きることが意味される。
体は投与のために望まれる調剤の形態に依存して多種多様な形態をとってもよい。これらの製薬学的組成物は、特に、経口でのまたは非経口注射による投与に好適な単一剤形が望ましい。例えば、経口剤形で組成物を調製する際に、懸濁液、シロップ、エリキシル剤、エマルジョン、溶液などの経口液体調剤の場合には、例えば、水、グリコール、オイル、アルコールなどのような通常の製薬媒体のいずれが用いられてもよく、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合にはデンプン、砂糖、カオリン、希釈剤、滑剤、バインダー、崩壊剤などのような固体担体が用いられてもよい。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセルは最も有利な経口単位剤形を表し、その場合には固体製薬担体が明らかに用いられる。非経口組成物については、例えば、溶解性を助けるための他の成分が含まれてもよいが、担体は通常、少なくとも大部分、滅菌水を含んでなるであろう。例えば、注射可能な溶液が調製されてもよく、その溶液では担体は生理食塩水溶液、グルコース溶液または生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含んでなる。注射可能な懸濁液もまた調製されてもよく、その場合には適切な液体担体、懸濁剤などが用いられてもよい。使用の直前に、液体形態調剤に変換されることが意図される固体形態調剤もまた含まれる。
フェニコール、クロラムフェニコールパルミテート、マイトマイシンC、ピロルニトリン、ホスホマイシン、フシジン酸、ビコザマイシン、チアムリン、シッカニンである。
実施例A1A
a)中間体1の製造
中間体2aの製造
a)中間体4の製造
a)中間体6の製造
ィー(溶出液:CH2Cl2;SiO2 15〜40μm)によって精製した。収量:26gの中間体6。
a)中間体10の製造
033モル)とK2CO3(0.037モル)との混合物に室温でゆっくり加えた。混合物を室温で8時間撹拌し、H2O中へ注ぎ出し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量:11.2g。この分画の一部(2g)をジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量:1.45gの中間体13(70%)。
a)中間体14の製造
中間体21の製造
a)中間体22の製造
a)中間体23の製造
a)中間体25の製造
有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をNH4HCO3−緩衝液でRPでのHPLCによって精製した。収量:87mg(27%)の中間体25。
実施例B1
化合物1および2の製造
画を集め、溶媒を蒸発させた。残留物1をDIPEから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収率:2%の化合物1(ジアステレオ異性体A)。残留物2をDIPEから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量:0.174gの化合物2(11%)(ジアステレオ異性体B)。
化合物5および6の製造
)(ジアステレオ異性体A)、(mp.96℃)。残留物2をDIPEから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量:0.44gの化合物6(12%)(ジアステレオ異性体B;mp.164℃)。
化合物9および10の製造
化合物11および12の製造
化合物13および14の製造
化合物15および16の製造
物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物(3.4g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶出液:CH2C12/CH3OH/NH4OH 92/8/0.5;15〜40μm)によって精製した。2つの分画を集め、溶媒を蒸発させた。分画1をDIPEから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量:0.065gの化合物15(3%);(ジアステレオ異性体A;mp.150℃)。分画2をDIPEから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量:0.062gの化合物16(3%)(ジアステレオ異性体B;mp.98℃)。
化合物17および18の製造
化合物19の製造
化合物20および21の製造
96/4/0.1)によって精製した。2つの純粋な分画を集め、それらの溶媒を蒸発させた。分画1をDIPEから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量:0.5
6gの化合物20(5%)(ジアステレオ異性体A)。分画2をジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量:1.2gの化合物21(9.7%)(ジアステレオ異性体B)。
化合物22、23、24および25の製造
分画1をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン/EtOH/トリエチルアミン 97/3/0.1;20μm)によってさらに精製した。2つの分画を集め、溶媒を蒸発させた。収量:0.13gの化合物24(11%)、(mp.101℃)および0.13gの化合物25(11%)、(mp.96℃)。
分画2をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン/EtOH/トリエチルアミン 99/1/0.1;20μm)によってさらに精製した。2つの分画を集め、溶媒を蒸発させた。残留物1をDIPEから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量:0.156gの化合物22(7%)、(mp.166℃)。残留物2をDIPEから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量:0.15gの化合物23(7%)、(mp.169℃)。
化合物60および61の製造
化合物62、63、64、65および66の製造
1;15〜40μm)によって精製した。純粋な分画を集め、溶媒を蒸発させた。収量:化合物62(ジアAとジアBとの混合物)(30%)。
化合物106および107の製造
化合物26および27の製造
化合物28および29の製造
℃で1時間撹拌した。THF(10ml)中の中間体3a(0.0036モル)の溶液を加えた。混合物を−70℃で4時間撹拌した。H2Oを加えた。混合物をEtOAcで抽出した。有機層をH2Oで、次に飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物(2g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶出液:CH2C12/CH3OH/NH4OH 94/6/0.3;15〜40μm)によって精製した。2つの分画を集め、溶媒を蒸発させた。残留物1をDIPEから結晶化させた。沈澱を濾別し、真空下に65℃で乾燥させた。収量:0.091gの化合物28(5%)、(ジアステレオ異性体A;mp.170℃)。残留物2をDIPEから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量:0.11gの化合物29(6%)、(ジアステレオ異性体B;mp.173℃)。
化合物30および31の製造
化合物32および33の製造
化合物34の製造
B;mp.179℃)。
化合物36の製造
化合物37の製造
化合物38の製造
化合物40の製造
化合物42の製造
化合物53の製造
化合物55の製造
化合物56および57の製造
パックAD、溶出液:CO2/MeOH:80/20)によって分離した。2つの分画を集め、溶媒を蒸発させて化合物175(B1、10%)および化合物176(B2、10%)を得た。
化合物58および59の製造
15〜40μm、次にCH2C12/CH3OH/NH4OH 94/6/0.3 クロマシルSi10μm)によって精製した。2つの分画を集め、溶媒を蒸発させた。収量:0.25gの化合物58(10%)(分画1、ジアA)および0.19gの分画2(8%)(ジアB)。分画2をDIPEから結晶化させた。収量:0.09gの化合物59(4%)(ジアB、mp.132℃)。
化合物67の製造
F(19ml)中のリチウムジイソプロピルアミド(12.7ml、0.0166モル)の溶液にN2流れ下に−70℃でゆっくり加えた。混合物を−70℃で90分間撹拌した。THF(45ml)中の中間体3d(0.0166モル)の溶液をゆっくり加えた。混合物を−70℃で3時間撹拌し、氷水で−30℃で加水分解し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物(9g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶出液:CH2C12/CH3OH;99/1;15〜40μm)によって精製した。純粋な分画を集め、溶媒を蒸発させた。収量:4.9gの化合物67(60%)(ジアステレオ異性体AとBとの混合物)。
化合物54の製造
化合物68および69の製造
化合物70および71の製造
化合物72および73の製造
化合物179および180の製造
ロマシル5μm:95/5;10μm)が続いた。2つの分画が得られた:F1:0.06gの化合物179(ジアA)(11%)およびF2:0.09gの化合物180(ジアB)(16%)。
化合物181および182の製造
本発明の幾つかの化合物の質量は、LCMS(液体クロマトグラフィー質量分析法)で記録した。用いた方法を下に記載し、Rtおよび親ピークを下の表9にリストする。
HPLCグラジエントは、脱ガス器付き四要素ポンプ、自動サンプラー、およびDAD検出器よりなるアリアンスHT2795(Alliance HT 2795)(ウォーターズ(Waters))システムによって提供された。カラムからの流れはMS検出器へ分割された。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化ソースで配置構成された。キ
ャピラリー針電圧は3kVであり、ソース温度はLCT(ウォーターズ製の飛行時間−Z−スプレー(Time of Flight−Z−spray)質量分析器)では100℃に維持され、そしてZQ(ウォーターズ製のシンプル四重極−Z−スプレー(simple quadripole−Z−spray)質量分析器)では3.15kVおよび110℃であった。窒素を噴霧ガスとして使用した。データ取得は、ウォーターズ−マイクロマス・マスリンクス−オープンリンクス(Waters−Micromass MassLynx−Openlynx)データシステムで行った。
HPLCグラジエントは、脱ガス器付き四要素ポンプ、自動サンプラー、カラム炉(40℃に設定した)およびDAD検出器よりなるアリアンスHT2790(ウォーターズ)システムによって提供された。カラムからの流れはMS検出器へ分割された。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化ソースで配置構成された。質量スペクトルは、0.1秒の停止時間を用いて1秒で100から1000まで走査することによって得た。キャピラリー針電圧は3kVであり、ソース温度は140℃に維持された。窒素を噴霧ガスとして使用した。データ取得は、ウォーターズ−マイクロマス・マスリンクス−オープンリンクス・データシステムで行った。
一般手順Aに加えて:逆相HPLCを1.0ml/分の流量でクロマシルC18カラム(5μm、4.6×150mm)で実施した。3つの移動相(移動相A:100%の7mM酢酸アンモニウム、移動相B:100%のアセトニトリル、移動相C:0.2%のギ酸+99.8%の超純水)を用いて30%のA、40%のBおよび30%のC(1分間保持した)から100%のBまで4分で、100%のB5分間、そして最初の条件と3分間再平衡させるグラジエント条件をランさせた。5μlの注入量を使用した。コーン電圧は正のイオン化モードについて20Vであった。質量スペクトルは、0.08秒の走査間遅れを用いて0.8秒で100から900まで走査することによって得た。
一般手順Aに加えて:逆相HPLCを0.8ml/分の初期流量でサンファイア(Sunfire)C18カラム(3.5μm、4.6×100mm)で実施した。2つの移動相(移動相A:35%の6.5mM酢酸アンモニウム+30%のアセトニトリル+35%のギ酸(2ml/l)、移動相B:100%のアセトニトリル)を用いて100%のA(1分間保持した)から100%のBまで4分で、1.2ml/分の流量で100%のBに4分間保持し、そして最初の条件と3分間再平衡させるグラジエント条件をランさせた。10μlの注入量を使用した。コーン電圧は正および負のイオン化モードについて20Vであった。質量スペクトルは、0.3秒の走査間遅れを用いて0.4秒で100から1000まで走査することによって得た。
一般手順Aに加えて:逆相HPLCを0.8ml/分の初期流量でサンファイアC18カラム(3.5μm、4.6×100mm)で実施した。2つの移動相(移動相A:25%の6.5mM酢酸アンモニウム+50%のアセトニトリル+25%のギ酸(2ml/l)、移動相B:100%のアセトニトリル)を用いて100%のA(1分間保持した)から100%のBまで4分で、1.2ml/分の流量で100%のBに4分間保持し、そして最初の条件と3分間再平衡させるグラジエント条件をランさせた。10μlの注入量を使用した。コーン電圧は正および負のイオン化モードについて20Vであった。質量スペクトルは、0.3秒の走査間遅れを用いて0.4秒で100から1000まで走査することによって得た。
一般手順Bに加えて:逆相HPLCを1.6ml/分の流量でエクステラ(Xterra)MS C18カラム(3.5μm、4.6×100mm)で実施した。2つの移動相(移動相A:70%のメタノール+30%のH2O、移動相B:H2O/メタノール 95/5中の0.1%のギ酸)を用いて12分で100%のBから5%B+95%Aまでのグラジエント条件をランさせた。10μlの注入量を使用した。コーン電圧は正のイオン化モードについて10Vであり、負のイオン化モードについて20Vであった。
一般手順Aに加えて:逆相HPLCを1.0ml/分の流量でクロマシルC18カラム(5μm、4.6×150mm)で実施した。3つの移動相(移動相A:100%の7mM酢酸アンモニウム、移動相B:100%のアセトニトリル、移動相C:0.2%のギ酸+99.8%の超純水)を用いて30%のA、40%のBおよび30%のC(1分間保持した)から100%のBまで4分で、100%のB5分間、そして最初の条件と3分間再平衡させるグラジエント条件をランさせた。5μlの注入量を使用した。コーン電圧は正および負のイオン化モードについて20Vであった。質量スペクトルは、0.08秒の走査間遅れを用いて0.8秒で100から900まで走査することによって得た。
一般手順Bに加えて:逆相HPLCを2.6ml/分の流量でYMC−パック(Pack)ODS−AQ C18カラム(4.6×50mm)で実施した。6.80分で95%の水および5%のアセトニトリルから95%のアセトニトリルまでのグラジエント・ランを用いた。
一般手順Bに加えて:逆相HPLCを2.6ml/分の流量でYMC−パックODS−AQ C18カラム(4.6×50mm)で実施した。9.3分で95%の水および5%のアセトニトリルから95%のアセトニトリルまでのグラジエント・ランを用いた。
感受性試験のためのバクテリア懸濁液の調製
本研究に用いたバクテリアは、37℃で振盪しながら、滅菌脱イオン水中に100mlのミューラー−ヒントン・ブロス(Mueller−Hinton Broth)(ベックトン・ディッキンソン(Becton Dickinson)−カタログ番号275730)を含有するフラスコで一晩増殖させた。ストック(0.5ml/チューブ)を使用まで−70℃で保管した。バクテリア滴定をマイクロタイタープレートで行い、コロニー形成単位(CFU)を測定した。一般に、おおよそ100CFUの接種原レベルを感受性試験のために用いた。
マイクロタイタープレート・アッセイ
平底滅菌96ウェルのプラスチック・マイクロタイタープレートを、180μlの滅菌脱イオン水で満たし、0.25%のBSAで補った。その後、化合物のストック溶液(7.8×最終試験化合物濃度)をカラム2に45μl容量で加えた。一連の5倍希釈(180μl中の45μl)を、カラム2からカラム11に至るまでマイクロタイタープレート中で直接行った。接種原あり(カラム1)および接種原なし(カラム12)の未処理対照サンプルを各マイクロタイタープレート中に含めた。バクテリアタイプに依存して、ウェル当たりおおよそ10〜60CFUのバクテリア接種原(100 TCID50)を、2.8×ミューラー−ヒントン・ブロス培地において100μlの容量で、カラム12を除いて、列A〜Hに加えた。接種原なしの同じ容量のブロス培地を、カラム12の列A〜Hに加えた。培養物を、通常大気(オープン空気弁および連続換気付き培養器)下に37℃で24時間培養した。接種1日後の培養の終わりに、バクテリア増殖を蛍光分析によって定量化した。それ故、レザズリン(0.6mg/ml)を接種3時間後にすべてのウェルに20μlの容量で加え、プレートを一晩再培養した。青からピンクへの色の変化はバクテリアの増殖を示唆した。蛍光を、530nmの励起波長および590nmの発光波長でコンピューター制御蛍光光度計(サイトフルーア・バイオサーチ(Cytofluor Biosearch))で読み取った。化合物によって達成された%増殖阻害を標準方法に従って計算した。IC90(μg/ml単位で表される)は、バクテリア増殖に対する90%阻止濃度と定義した。結果を下の表10に示す。
MIC99値(バクテリア増殖の99%阻止を得るための最小濃度)は、使用される培地がミューラー−ヒントン寒天を含むNCCLS標準*に従って標準寒天希釈法を行うことによって測定することができる。
*臨床実験室標準協会(Clinical laboratory standard institute)、2005年。好気的に増殖するバクテリアについての希釈抗菌感受性試験方法:認可標準−第6版(Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows Aerobically:approved standard−sixth edition)。
化合物の殺菌または静菌活性は、ブロス・マイクロ希釈法*を用いる時間殺菌アッセイで測定されてもよい。黄色ブドウ球菌およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)に関する時間殺菌アッセイで、黄色ブドウ球菌およびMRSAの出発接種原は、ミューラーヒントン・ブロス中で106CFU/mlである。抗菌性化合物は、MIC(すなわち、マイクロタイタープレート・アッセイで測定されるようなIC90)の0.1〜10倍の濃度で使用する。抗菌剤を全く受けないウェルは培養増殖対照を構成する。微生物および試験化合物を含有するプレートを37℃で培養する。0、4、24、および48時間の培養後にサンプルを、滅菌PBSでの一連の希釈(10−1〜10−6)およびミューラーヒントン寒天での平板培養(200μl)による生菌数の測定のために取り出す。プレートを37℃で24時間培養し、コロニーの数を測定する。殺菌曲線は、log10CFU/ml対時間をプロットすることによって構築することができる。殺菌効果は普通、3−log10(未処理接種原と比べてCFU/mlの数の減少)と定義される。薬剤の潜在的なキャリーオーバー効果は、一連の希釈と平板培養のために用いられる最高希釈でのコロニーの計数とによって取り除かれる。キャリーオーバー効果は、平板培養のために用いられる10−2の希釈では全く観察されない。これは、検出限界5×102CFU/mlまたは<2.7logCFU/mlをもたらす。
*ズレンコ、G.E.(Zurenko,G.E.)ら著、「U−100592およびU−100766、新規オキサゾリジノン抗菌剤のインビトロ活性(In vitro activities of U−100592 and U−100766、novel
oxazolidinone antibacterial agents)」、Antimicrob.Agents Chemother.40(1996年)、839−845ページ。
時間殺菌アッセイを化合物18および対照薬剤シプロフロキサシンで行った。化合物18は、対照抗生物質シプロフロキサシンがしたように、黄色ブドウ球菌への殺菌活性を実証した。殺菌活性は、MIC90の1および10倍(1および10×MICは化合物18については12および120μg/mlに等しい)で観察された。MICの0.1倍で、処理されたサンプルは増殖時対照に続いた。
総細胞ATP濃度の変化を分析するために(ATP生物発光キット、ロッシュ(Roc
he)を用いて)、アッセイを、黄色ブドウ球菌(ATCC29213)ストックの培養物を100mlのミューラーヒントン・フラスコで増殖させ、振盪機−培養器中37℃で24時間(300rmp)培養することによって実施する。OD405nmを測定し、CFU/mlを計算すること。培養物を1×106CFU/ml(ATP測定のための最終濃度:ウェル当たり1×105CFU/100μl)に希釈し、試験化合物をMIC(すなわち、マイクロタイタープレート・アッセイで測定されたようなIC90)の0.1〜10倍で加えること。これらのチューブを、300rpmおよび37℃で0、30および60分間培養すること。スナップ−キャップ・チューブからの0.6mlのバクテリア懸濁液を使用し、新しい2mlのエッペンドルフ(eppendorf)チューブに加えること。0.6mlの細胞溶解試薬(ロッシュ・キット)を加え、最大速度でボルテックスをかけ、室温で5分間培養すること。氷上で冷却すること。照度計(注入器付きルミノスカン・アセント・ラブシステムズ(Luminoskan Ascent Labsystems))を30℃へ暖めること。1カラム(=6ウェル)を100μlの同じサンプルで満たすこと。100μlのルシフェラーゼ(Luciferase)試薬を、注入器システムを用いることによって各ウェルに加えること。発光を1秒間測定すること。
Claims (33)
- 細菌感染の処置用の医薬の製造のための化合物の使用であって、該化合物が式(Ia)もしくは(Ib)
R1は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ar、Het、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ar−アルキルまたはジ(Ar)アルキルであり、
pは1、2、3もしくは4に等しい整数であり、
R2は水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ(アルキル)アミノまたは式
R3はアルキル、Ar、Ar−アルキル、HetまたはHet−アルキルであり、
qは1、2もしくは3に等しい整数であり、
R4およびR5はそれぞれ独立して水素、アルキルもしくはベンジルであるか、または
R4およびR5は一緒になってそしてそれらが結合しているNを含んで、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキルまたはピリミジニルで置換されていてもよいピロリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成してもよく、
R6は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ar、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ar−アルキルもしくはジ(Ar)アルキルであるか、または
2つのビシナルR6基は一緒になって式−CH=CH−CH=CH−の二価基を形成してもよく、
rは1、2、3、4もしくは5に等しい整数であり、
R7は水素、アルキル、ArまたはHetであり、
R8は水素もしくはアルキルであり、
R9はオキソであるか、または
R8およびR9は一緒になって基−CH=CH−N=を形成し、
アルキルは1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基であるか、または3〜6個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であるか、または1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基に結合した3〜6個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であり、ここで、各炭素原子は場合によりヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていることができ、
Arは各ホモサイクルが場合により1、2もしくは3つの置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択されるホモサイクルであり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択され、
HetはN−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環;またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニルおよびベンゾ[1,3]ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり;各単環式および二環式複素環は場合により1、2もしくは3つの置換基で置換されていてもよく;各置換基はハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、およびAr−カルボニルの群から独立して選択され、
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり;そして
ハロアルキルは1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基、または3〜6個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基、または1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基に結合した3〜6個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基かであり、ここで、1つもしくはそれ以上の炭素原子は1つもしくはそれ以上のハロ原子で置換されている]
の化合物、それらの薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学異性体、それらの互変異性体またはそれらのN−オキシド形態である使用、ただし、細菌感染はマイコバクテリア感染以外である。 - R1が水素、ハロ、Ar、Hetまたはアルキルである先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
- R1が水素、ハロ、ArまたはHetである請求項5に記載の使用。
- R1がハロまたはHetである請求項6に記載の使用。
- R1がハロである請求項7に記載の使用。
- pが1に等しい先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
- R2がアルキルオキシまたはアルキルチオである先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
- R2がC1〜4アルキルオキシである請求項10に記載の使用。
- R3がAr、Het、Ar−アルキルまたはHet−アルキルである先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
- R3がC1〜4アルキル、ナフチル、場合によりアルキルまたはアルキルオキシで置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、−CH2−(CH2)n−R3a(ここで、R3aはシクロヘキシル、フェニル、ナフチルまたはフラニルであり、R3aは場合によりアルキルで置換されていてもよく、そしてnは0もしくは1である)である請求項1〜11のいずれか一項に記載の使用。
- R3がナフチルまたはフェニルである請求項13に記載の使用。
- R4およびR5がそれぞれ独立して水素またはC1〜4アルキルである先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
- R4およびR5が一緒になってそしてそれらが結合しているNを含んで、場合によりアルキル、アミノまたはモノ−もしくはジ(アルキル)アミノで置換されていてもよい、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルの群から選択される基を形成する請求項1〜14のいずれか一項に記載の使用。
- R6が水素またはハロである先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
- R6が水素である請求項1〜16のいずれか一項に記載の使用。
- rが1に等しい先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
- R7が水素である先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
- 化合物が式(Ia)による化合物である先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
- 化合物が式(Ia)(式中、R1は水素、ハロ、アルキル、ArまたはHetであり;p=1であり、R2はアルキルオキシ、アルキルチオまたは式
- 細菌感染がグラム陽性細菌での感染である先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
- グラム陽性細菌が黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)または肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumonide)である請求項24に記載の使用。
- (a)先行請求項のいずれか一項に記載の式(Ia)もしくは(Ib)の化合物と、(b)1つもしくはそれ以上の他の抗菌剤、ただし、1つもしくはそれ以上の他の抗菌剤は抗マイコバクテリア剤以外である、との組み合わせ。
- 薬学的に許容される担体と、活性成分として、治療有効量の(a)請求項1〜26のいずれか一項に記載の式(Ia)もしくは(Ib)の化合物と、(b)1つもしくはそれ以上の他の抗菌剤、ただし、1つもしくはそれ以上の他の抗菌剤は抗マイコバクテリア剤以外である、とを含んでなる製薬学的組成物。
- 細菌感染の処置用の請求項27に記載の組み合わせかまたは請求項28に記載の製薬学的組成物の使用。
- 細菌感染の処置における同時、別個または順次使用のための組み合わせ調剤としての、(a)請求項1〜26のいずれか一項に定義される式(Ia)もしくは(Ib)の化合物と、(b)1つもしくはそれ以上の他の抗菌剤、ただし、1つもしくはそれ以上の他の抗菌剤が抗マイコバクテリア剤以外である、とを含有する製品。
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