KR20080021156A - 항균제로서 퀴놀린 유도체 - Google Patents

Abstract

마이코박테리아 감염을 제외한 박테리아 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화합물의 용도로서, 상기 화합물은 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 토토머 형태 또는 N-옥사이드 형태로서, 여기에서 R¹은 수소, 할로, 할로알킬, 시아노, 하이드록시, Ar, Het, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, Ar-알킬 또는 디(Ar)알킬이고; p는 1, 2, 3 또는 4이고; R²는 수소, 하이드록시, 메르캅토, 알킬옥시, 알킬옥시알킬옥시, 알킬티오, 모노 또는 디(알킬)아미노 또는 식의 라디칼이고; R³는 알킬, Ar, Ar-알킬, Het 또는 Het-알킬이고; q는 1, 2 또는 3이고; R⁴ 및 R⁵는 수소, 알킬 또는 벤질이거나; R⁴ 및 R⁵는 그들이 결합하는 N을 포함하여 함께 환을 형성할 수 있고; R⁶는 수소, 할로, 할로알킬, 하이드록시, Ar, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, Ar-알킬 또는 디(Ar)알킬이거나; 두개의 인접한 R⁶ 라디칼은 함께 화학식 -CH=CH-CH=CH-의 2가 라디칼을 형성할 수 있고; r은 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R⁷은 수소, 알킬, Ar 또는 Het이고; R⁸은 수소 또는 알킬이고; R⁹은 옥소이거나; R⁸ 및 R⁹은 함께 라디칼 -CH=CH-N=을 형성한다.

Description

항균제로서 퀴놀린 유도체{QUINOLINE DERIVATIVES AS ANTIBACTERIAL AGENTS}

본 발명은 박테리아 감염 치료용 의약의 제조를 위한 퀴놀린 유도체의 용도에 관한 것이다.

제 1 선 항균제에 대한 내성이 최근의 문제이다. 일부 주요 예는 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 반코마이신-내성 엔테로코키(enterococci), 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 다중-내성 살모넬라를 포함한다.

항생제에 대한 내성의 결과는 심각하다. 내성 미생물에 의해 야기된 감염은 치료에 대한 대응에 실패하도록 하며, 장기간의 병 및 죽음의 더 큰 위험을 낳는다. 치료 실패는 또한 더 긴 기간의 감염성을 이끌며, 이는 공동체 내에서 이동하는 감염된 사람의 수를 증가시켜 내성 균주 감염에 접촉하는 위험성에 일반 인구를 노출시키게된다. 병원은 세계적으로 항미생물 내성 문제의 심각한 주범이다. 매우 감수성있는 환자, 강하고 지속적인 항미생물제의 사용 및 교차 감염의 조합은 매우 내성있는 박테리아 병원균의로의 감염을 만들어낸다.

항미생물제의 자가-투약은 내성에 공헌하는 또다른 주요 인자이다. 자가-투약된 항미생물제는 불필요할 수 있으며, 때때로 부적당하게 투약되거나, 활성 약물의 적당한 양을 함유하지 않을 수 있다.

추천된 치료로의 환자의 순응도는 또다른 중요한 문제점이다. 환자는 그들이 좋아졌다고 느끼기 시작할 때 투약을 잊어 그들의 치료를 방해하거나 전체 과정을 제공할 수 없어, 미생물이 죽기보다는 적응하기에 이상적인 환경을 만들어낸다.

다수의 항생제에 대해 출현하는 내성 때문에, 의사들은 효과적 치료법이 없는 감염에 직면하고 있다. 이환률, 사망률 및 그러한 감염의 재정적인 비용이 전세계적으로 건강 관리 체계에 대해 증가하는 부담을 지우고 있다.

그러므로, 박테리아 감염을 치료하기 위한, 특히 내성 균주에 의해 야기된 감염의 치료를 위한 새로운 화합물에 대한 필요가 높다.

WO 2004/011436은 마이코박테리아, 특히 마이코박테리움 튜버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)에 대한 활성을 갖는 치환된 퀴놀린 유도체를 개시한다. 이들 치환된 퀴놀린 유도체의 하나의 특정 화합물은 Science(2005), 307, 223-227에 개시되어 있다.

이제 WO 2004/011436에 개시된 퀴놀린 유도체가 마이코박테리아 이외의 다른 박테리아에도 활성을 나타냄이 밝혀졌다.

그러므로, 본 발명은 마이코박테리아 감염을 제외한 박테리아 감염 치료용 의약의 제조를 위한 화합물의 용도에 관한 것으로, 상기 화합물은 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 토토머 형태 또는 N-옥사이드 형태이다:

상기 식에서,

R¹은 수소, 할로, 할로알킬, 시아노, 하이드록시, Ar, Het, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, Ar-알킬 또는 디(Ar)알킬이고;

p는 정수 1, 2, 3 또는 4이고;

R²는 수소, 하이드록시, 메르캅토, 알킬옥시, 알킬옥시알킬옥시, 알킬티오, 모노 또는 디(알킬)아미노 또는

화학식

의 라디칼이고 여기에서, Y는 CH₂, O, S, NH 또는 N-알킬이고;

R³는 알킬, Ar, Ar-알킬, Het 또는 Het-알킬이고;

q는 정수 1, 2 또는 3이며;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 벤질이거나;

R⁴ 및 R⁵는 그들이 결합하는 N을 포함하여 함께 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬 또는 피리미디닐로 임의로 치환된 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐의 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성할 수 있고;

R⁶는 수소, 할로, 할로알킬, 하이드록시, Ar, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, Ar-알킬 또는 디(Ar)알킬이거나;

두개의 인접한 R⁶ 라디칼은 함께 화학식-CH=CH-CH=CH-의 2가 라디칼을 형성할 수 있고;

r은 정수 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

R⁷은 수소, 알킬, Ar 또는 Het이고;

R⁸은 수소 또는 알킬이고;

R⁹은 옥소이거나;

R⁸ 및 R⁹은 함께 라디칼 -CH=CH-N=을 형성하고;

알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼; 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼; 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼에 결합되어 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이고; 여기에서, 각 탄소 원자는 임의로 하이드록시, 알킬옥시 또는 옥소로 치환될 수 있다;

Ar은 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐 및 모노- 또는 디알킬아미노카보닐의 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 각각 1, 2, 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸, 테트라하이드로나프틸의 그룹으로부터 선택되는 호모사이클이고;

Het는 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 및 벤조[1,3]디옥솔릴의 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이고; 각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 할로, 하이드록시, 알킬, 알킬옥시 및 Ar-카보닐의 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다;

할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 그룹으로부터 선택되는 치환체 이고;

할로알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼에 결합되어 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이고; 여기에서 하나 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 할로 원자로 치환된다.

본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 화합물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 특히 온혈 포유동물, 보다 특히 인간에서 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

예를 들면, R⁹가 옥소인 화학식(Ib)에 따른 화합물은 R²가 하이드록시인 화학식(Ia)에 따른 화합물의 토토머 등가물(케토-에놀 호변이성)이라는 점에서 화학식(Ia) 및 (Ib)에 따른 화합물은 상호 관련성을 갖는다.

본 명세서의 관점에서, 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼; 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼; 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼에 결합되어 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이고; 여기에서, 각 탄소 원자는 임의로 하이드록시, 알킬옥시 또는 옥소로 치환될 수 있다.

바람직하게, 알킬은 메틸, 에틸 또는 사이클로헥실메틸, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. 이전 또는 이후에 이용된 모든 정의에서 알킬의 관심있는 구체예는 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸-에틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 나타내는 C_{1 - 6}알킬이다. C_{1 - 6}알킬의 바람직한 하위그룹은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸-에틸 등과 같은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 나타내는 C_{1 - 4}알킬이다.

본 명세서의 관점에서, Ar은 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐 및 모노- 또는 디알킬아미노카보닐의 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸, 테트라하이드로나프틸의 그룹으로부터 선택되는 호모사이클이다. 바람직하게 Ar은 할로 또는 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된 나프틸 또는 페닐이다.

본 명세서의 관점에서, Het는 N-페녹시피페리디닐, 피리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 및 벤조[1,3]디옥솔릴의 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이고; 각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 할로, 하이드록시, 알킬, 알킬옥시 및 Ar-카보닐의 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게, Het는 푸라닐, 피페리디닐, 피리디닐 또는 벤조[l,3]디옥솔릴이다.

본 명세서의 관점에서, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 그룹으로부터 선택되는 치환체이고 할로알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼에 결합되어 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이고; 여기에서 하나 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 할로 원자로 치환된다. 바람직하게, 할로는 브로모, 플루오로 또는 클로로이고 바람직하게, 할로알킬은 모노- 또는 폴리할로치환된 C_{1 - 6}알킬, 예를 들어 하나 이상의 플루오르 원자를 갖는 메틸, 예를 들어 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로-에틸 등으로서 정의된 폴리할로C_{1 - 6}알킬이다. 하나 이상의 할로 원자가 할로알킬 또는 폴리할로C_{1 - 6}알킬의 정의 내에서 알킬 그룹에 결합되는 경우, 그들은 동일하거나 상이할 수 있다.

Het의 정의에서, 이는 헤테로사이클의 모든 가능한 이성체 형태를 포함하는 것으로, 예를 들어 피롤릴은 1H-피롤릴 및 2H-피롤릴을 포함한다.

이전 또는 이후에서 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 치환체의 정 의에서 나열된 Ar 또는 Het(예를 들어 R³ 참조)는 달리 특정하지 않는다면, 적당한 임의의 환 탄소 또는 헤테로원자를 통해 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 분자의 나머지에 결합될 수 있다. 따라서, 예를 들어 Het가 이미다졸릴일때, 그것은 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다롤릴 등일 수 있다.

치환체로부터 환 시스템 내로 그려진 선은 결합이 임의의 적합한 환 원자에 결합될 수 있음을 나타낸다.

두 개의 인접한 R⁶ 라디칼은 함께 화학식 -CH=CH-CH=CH-의 2가 라디칼을 형성할 경우, 이는 두 개의 인접한 R⁶ 라디칼이 그들이 결합된 나프틸에 함께 페닐 환을 형성함을 의미한다.

치료적 목적을 위하여, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 염은 반대이온이 약제학적으로 허용되는 것들이다. 그러나, 비-약제학적으로 허용되는 산 및 염기의 염 또한, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에 있어서 용도를 찾을 수 있다. 모든 염은, 약제학적으로 허용되거나 허용되지 않거나, 본 발명의 범위 내에 포함된다.

이전 또는 이후에서 언급된 약제학적으로 허용가능한 부가염은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 산 부가염 형태를 포함함을 의미한다. 후자는 통상적으로 무기산, 예컨대, 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산 등; 황산; 질산; 인산 등; 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로파노산, 2-옥소프로파노산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸-벤젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등과 같은 적당한 산으로 염기 형태를 처리하여 수득할 수 있다. 역으로 염 형태는 알칼리로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.

산성 프로톤을 포함하는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 적당한 유기 및 무기 염기로 처리하여 그의 치료학적 활성인 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적당한 염기 염 형태는 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예컨대, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 예컨대, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에타놀아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올, 하이드라바민 염과 같은 일급, 이급 및 삼급 지방족 및 방향족 아민과 같은 유기 염기를 갖는 염, 및 예를 들어, 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산을 갖는 염을 포함한다. 반대로, 염 형태는 산으로 처리하여 유리 산 형태로 전환될 수 있다.

용어 부가염은 또한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 이러한 형태의 예는, 예를 들면, 수화물 및 알콜화물 등이다.

본 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 삼급 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.

화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 3가의 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키는 것에 대한 당업계에 공지된 과정에 따라 상응하는 N-옥사이드로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 (I)의 출발 물질을 적당한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 적합한 무기 과산화물은, 예를 들어, 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 과산화물, 예컨대, 과산화나트륨, 과산화칼륨을 포함하며; 적당한 유기 과산화물은 예컨대, 벤젠카보페록소산 또는 할로치환된 벤젠카보페록소산, 예컨대, 3-클로로벤젠카보페록소산, 페록소알카노산, 예컨대, 페록소아세트산, 알킬하이드로페록사이드, 예컨대, t-부틸 하이드로-페록사이드와 같은 페록시산을 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알코올, 예컨대, 에탄올 등, 탄화수소, 예컨대, 톨루엔, 케톤, 예컨대, 2-부탄온, 할로겐화 탄화수소, 예컨대, 디클로로메탄 및 이러한 용매의 혼합물이다.

화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물 및 그의 N-옥사이드 또는 부가염 중 일부는 하나 이상의 키랄 중심을 포함하고 입체화학적 이성체 형태로 존재할 수 있다.

화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물 및 중간체 화합물의 일부는 변함없이 그들의 구조에서 적어도 4개의 입체화학적으로 상이한 구조를 유도할 수 있는 적어도 두개의 입체 중심을 갖는다.

이전 또는 이후에서 사용되는 용어 "입체화학적 이성체 형태"는 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물, 및 그의 N-옥사이드, 부가염 또는 생리학적으로 기능적인 유도 체들이 가질 수 있는 가능한 모든 입체이성체 형태로 정의된다. 달리 언급 또는 지시하지 않는 한, 화합물의 화학적 명명은 모든 가능한 입체이성체 형태의 혼합물을 나타내고, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 디아스테레오머 및 에난티오머를 포함한다. 특히, 입체 중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있고; 2가 사이클릭(부분적으로) 포화 라디칼 상의 치환체는 시스(cis)- 또는 트랜스(trans)-배위를 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에서 E(엔트게겐) 또는 Z(주삼멘)-입체 화학을 가질 수 있다. 용어 시스, 트랜스, R, S, E 및 Z는 당업자에게 공지되어 있다.

화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 입체화학적 이성체 형태가 본 발명의 범위내에 포함되는 것은 자명하게 의도된다.

CAS 명명법 규정에 따라 공지된 절대 배위의 두 개의 입체 중심이 분자 내에 존재할 경우, R 또는 S 기술어(Cahn-Ingold-Prelog 나열 규칙에 기초)가 참조 중심인 가장 낮은 번호의 키랄 중심으로 지정된다. 두번째 입체 중심의 배위는 상대적인 기술어[R*, R*] 또는 [R*, S*]를 사용하여 표시되며, 여기에서, R*는 항상 참조 중심으로서 지정되고 [R*, R*]은 동일한 키랄성을 갖는 중심을 나타내고 [R*, S*]은 상이한 키랄성을 갖는 중심을 나타낸다. 예를 들면, 분자 내 가장 낮은 번호의 키랄 중심은 S 배위를 갖고 두번째 중심은 R일 경우, 입체 기술어는 S-[R*, S*]로 기술된다. "α" 및 "β"가 사용되는 경우: 가장 낮은 환 번호를 갖는 환 시스템 중 비대칭 탄소 원자 상의 가장 우선의 치환체의 위치는 항상 임의로 상기 환 시스템에 의해 결정된 평균 평면(mean plane)의 "α" 위치에 존재한다. 참조 원자 상 의 가장 우선하는 치환체의 위치에 상대하여 환 시스템에서 다른 비대칭 탄소 원자 상의 가장 우선의 치환체의 위치는 환 시스템에 의해 결정된 평균 평면의 동일 측상에 존재하는 경우 "α" 이거나, 환 시스템에 의해 결정된 평균 평면의 다른 측상에 존재하는 경우 "β"로 명명된다.

특이적 입체이성체 형태를 나타낼 때, 이는 상기 형태가 다른 이성체(들)와 실질적으로 관련 없음, 즉, 다른 이성체(들)와 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 보다 바람직하게는 10% 미만, 더욱 더 바람직하게는 5% 미만, 또 더욱 바람직하게는 2% 미만 및 가장 바람직하게는 1% 미만의 관련됨을 의미한다. 따라서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 예를 들어 (αS, βR)로서 특정될 때, 이는 화합물이 (αR, βS) 이성체가 실질적으로 존재하지 않음을 의미한다.

화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 공지된 분할 과정에 따라 서로로부터 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물 형태로 합성될 수 있다. 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 라세미 화합물은 적절한 키랄산과의 반응에 의해 상응하는 디아스테레오머 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 디아스테레오머 염 형태는 이어서 예를 들어 선택적 또는 분획적 결정화에 의해 분리되고, 에난티오머는 그로부터 알칼리에 의해 방출된다. 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 또다른 방법은 키랄 정지상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성체 형태는 또한 반응이 입체특이적으로 일어난다면 적절한 출발 물질에 상응하는 순수 입체화학적 이성체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특이적 입체이성체를 원한다면, 상기 화합물은 제조의 입체특이적 방법에 의해 합 성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 이용할 것이다.

화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 토토머 형태는 예를 들어, 에놀 그룹이 케토 그룹으로 전환(케토-에놀 호변이성)된 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.

본 발명은 또한 생체 내에서 분해되어 본 발명에 따른 화합물을 수득하는, 본 발명에 따른 약물학적으로-활성인 화합물의 유도체 화합물(일명 "프로-드럭")을 포함한다. 프로-드럭은 일반적으로(항상 그렇지는 않음) 그들이 분해되는 화합물보다 표적 수용체에서 더욱 낮은 유효성을 갖는다. 프로-드럭은 특히 원하는 화합물이 그의 투여를 어렵게 하거나 비효과적으로 하는 화학 또는 물리적 성질을 갖는 경우 유용하다. 예를 들면, 원하는 화합물이 단지 불완전한 가용성일 경우, 이는 점막상피세포를 통해 전달되기 어렵거나, 바람직스럽지 못하게 짧은 혈장 반감기를 가질 수 있다. 추가로, 프로-드럭에 대한 논의는 Stella, V. J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176 및 Drugs, 1985, 29, pp. 455-473에서 찾을 수 있다.

본 발명에 따른 약물학적-활성인 화합물의 프로-드럭 형태는 일반적으로 에스테르화되거나 아미드화된 산 그룹을 갖는 화학식 (Ia) 및 (Ib)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 토토머 형태 및 그의 N-옥사이드 형태일 것이다. 상기 에스테르화된 산 그룹에는 화학식 -COOR^X의 그룹이 포함되고, 여기에서, R^X는 C_{1 - 6}알킬, 페닐, 벤질 또는 하기 그룹 중의 하나이다:

아미드화 그룹은 화학식 -CONR^YR^Z의 그룹을 포함하고, 여기에서, R^Y는 H, C_{1 - 6}알킬, 페닐 또는 벤질이고 R^Z는 -OH, H, C_{1 - 6}알킬, 페닐 또는 벤질이다.

아미노 그룹을 갖는 본 발명에 따른 화합물은 케톤 또는 포름알데히드와 같은 알데히드로 유도하여 만니치(Mannich) 염기를 형성할 수 있다. 이 염기는 수용액 중 1차 동역학으로 가수분해될 것이다.

여기에서 사용될 때마다, 용어 "화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물"은 또한 그들의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그들의 N-옥사이드 형태, 그들의 토토머 형태 또는 그들의 입체화학적 이성체 형태를 포함하는 것을 의미한다. 특별히 관심있는 것은 입체화학적으로 순수한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물들이다.

본 발명의 첫째 관심있는 구체예는 화학식 (Ia-1) 또는 (Ib-1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 토토머 형태 또는 N-옥사이드 형태에 관한 것이다:

본 발명의 두번째 관심있는 구체예는 화학식 (Ia-2) 또는 (Ib-2)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 토토머 형태 또는 N-옥사이드 형태에 관한 것이다:

본 발명의 세번째 관심있는 구체예는 화학식 (Ia-3) 또는 (Ib-3)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 토토머 형태 또는 N-옥사이드 형태에 관한 것이다:

네번째 관심있는 구체예는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 하위그룹에 관한 것으로, 여기에서,

R¹은 수소, 할로, 시아노, Ar, Het, 알킬 및 알킬옥시이고;

p는 정수 1, 2, 3 또는 4이고; 특히 1 또는 2이고;

R²는 수소, 하이드록시, 알킬옥시, 알킬옥시알킬옥시, 알킬티오 또는 화학식

의 라디칼이고 여기에서 Y는 O이고;

R³는 알킬, Ar, Ar-알킬 또는 Het이고;

q는 정수 1 또는 2이고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 벤질이거나;

R⁶는 수소, 할로 또는 알킬이거나;

두개의 인접한 R⁶ 라디칼은 함께 화학식-CH=CH-CH=CH-의 2가 라디칼을 형성할 수 있고;

r은 정수 1이고;

R⁷은 수소이고;

R⁸은 수소 또는 알킬이고;

R⁹은 옥소이거나;

R⁸ 및 R⁹은 함께 라디칼 -CH=CH-N=을 형성하고;

알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼; 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼; 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼에 결합되어 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이고; 여기에서, 각 탄소 원자는 할로 또는 하이드록시로 임의로 치환될 수 있고;

Ar은 할로, 할로알킬, 시아노, 알킬옥시, 및 모르폴리닐의 그룹으로부터 독 립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸, 테트라하이드로나프틸의 그룹으로부터 선택되는 호모사이클이고;

Het는 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐의 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[l,4]디옥시닐 또는 벤조[l,3]디옥솔일의 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이고; 각각의 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 알킬 또는 Ar-카보닐 치환체로 임의로 치환될 수 있고;

할로는 플로오로, 클로로 및 브로모의 그룹으로부터 선택된 치환체이다.

다섯번째 관심있는 구체예는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 하위그룹으로서, 여기에서 R¹은 수소, 할로, Ar, Het, 알킬 또는 알킬옥시이고; 바람직하게, R¹은 수소, 할로, Ar 또는 Het이고, 특히, R¹은 수소, 할로, 페닐, 푸라닐 또는 피페리디닐이고; 더욱 바람직하게, R¹은 할로 또는 Het이고; 가장 바람직하게, R¹은 할로, 특히 브로모이다.

여섯번째 관심있는 구체예는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 하위그룹으로서, 여기에서 p는 1이고; 바람직하게 여기에서 p는 1이고 R¹은 수소가 아니다.

일곱번째 관심있는 구체예는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 하위그룹으로서, 여기에서 p는 1이고 상기 R¹은 치환체는 퀴놀린 환의 5, 6 또는 7의 자리; 바람직하게는 6의 자리에 위치한다.

여덟번째 관심있는 구체예는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 하위그룹으로서, 여기에서 R²는 수소, 알킬옥시 또는 알킬티오 또는 화학식

의 라디칼이고; 바람직하게, R²는 수소, 알킬옥시 또는 알킬티오이고; 더욱 바람직하게, R²는 알킬옥시 또는 알킬티오이고; 더더욱 바람직하게 알킬옥시, 특히 C_{1 - 4}알킬옥시이고; 가장 바람직하게, R²는 메틸옥시이다.

아홉번째 관심있는 구체예는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 하위그룹으로서, 여기에서 R³는 Ar, Het, Ar-알킬, Het-알킬 또는 알킬이고, 각각은 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 치환체는 바람직하게 할로, 알킬, 할로알킬 또는 알킬옥시이고, 특히 R³는 알킬 또는 알킬옥시, 피리디닐, 벤조[l,3]디옥솔일, -CH₂-(CH₂)_n-R^3a로 임의로 치횐된 C_{1 - 4}알킬, 나프틸, 페닐이고 여기에서 R^3a는 사이클로헥실, 페닐, 나프틸 또는 푸라닐이고, R^3a는 알킬로 임의로 치환되고 여기에서 n은 0 또는 1이고; 바람직하게, R³는 Ar, Het 또 는 Ar-알킬이고, 각각은 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 치환체는 바람직하게 할로, 할로알킬 또는 알킬옥시이고, 더욱 바람직하게 할로 또는 알킬옥시이고, 가장 바람직하게 할로이고; 바람직하게, R³는 Ar 또는 Het이고, 각각은 할로 또는 알킬옥시로부터 서택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고; 더욱 바람직하게, R³는 나프틸, 페닐 또는 Het이고; 더더욱 바람직하게 R³는 나프틸, 페닐, 피리디닐 또는 벤조[l,3]디옥솔일이고; 가장 바람직하게, R³는 나프틸, 특히 1-나프틸 또는 2-나프틸, 또는 페닐이다. 다른 바람직한 구체예는 R³가 할로, 알킬, 할로알킬 또는 알킬옥시로 임의로 치환된 Ar-알킬을 나타낸다.

열번째 관심있는 구체예는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 하위그룹으로서, 여기에서 R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 벤질이고; 바람직하게 수소 또는 알킬, 특히 수소 또는 C_{1 - 4}알킬이고; 더욱 바람직하게 C_{1 - 4}알킬이고; 가장 바람직하게 메틸이다.

열한번째 관심있는 구체예는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 하위그룹으로서, 여기에서 R⁴ 및 R⁵는 함께 그들이 결합하는 N을 포함하여 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬 또는 피리미디닐로 임의로 치환된 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라 졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐의 그룹으로부터 선택된 라디칼을 형성할 수 있고; 바람직하게 R⁴ 및 R⁵는 함께 그들이 결합하는 N을 포함하여 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬 또는 피리미디닐로 임의로 치환된 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐의 그룹으로부터 선택된 라디칼을 형성할 수 있고; 더욱 바람직하게 R⁴ 및 R⁵는 함께 그들이 결합하는 N을 포함하여 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬 또는 피리미디닐로 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐의 그룹으로부터 선택된 라디칼을 형성할 수 있고; 더더욱 바람직하게, R⁴ 및 R⁵는 함께 그들이 결합하는 N을 포함하여 알킬, 아미노 또는 모노-또는 디(알킬)아미노로 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐의 그룹으로부터 선택된 라디칼을 형성할 수 있다.

열두번째 관심있는 구체예는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 하위그룹으로서, 여기에서 R⁶는 수소, 알킬, 알킬옥시, 할로 또는 Ar이고, 특히 R⁶는 알킬옥시로 임의로 치환된 수소, 할로, 알킬옥시, 알 킬 또는 페닐이고; 바람직하게, R⁶는 수소, 알킬, 알킬옥시 또는 할로이고; 더욱 바람직하게, R⁶는 수소 또는 할로이고; 가장 바람직하게 R⁶는 수소이다.

열세번째 관심있는 구체예는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 하위그룹으로서, 여기에서 r은 1 또는 2이고; 바람직하게 r은 1이다.

열네번째 관심있는 구체예는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 하위그룹으로서, 여기에서 R⁷은 수소 또는 메틸이고; 바람직하게 R⁷은 수소이다.

열다섯번째 관심있는 구체예는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 하위그룹으로서, 여기에서 단지 화학식 (Ib)에 따른 화합물에 대해서 R⁸은 알킬이고, 바람직하게 메틸이고, R⁹은 산소이다.

열여섯번째 관심있는 구체예는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 하위그룹으로서, 여기에서 화합물은 화학식 (Ia)에 따른 화합물이다.

열일곱번째 관심있는 구체예는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 하위그룹으로서, 여기에서 하나 이상, 바람직하게 는 모두는 하기의 정의가 적용된다:

R¹은 수소, 할로, 알킬, Ar 또는 Het이고; 특히 수소, 할로, C_{1 - 4}알킬, 페닐, 푸라닐 또는 피페리디닐이고; 바람직하게 R¹은 할로 또는 Het, 특히 브로모 또는 푸라닐이고;

p = 1이고;

R²는 알킬옥시, 알킬티오 또는 화학식

의 라디칼이고; 바람직하게 알킬옥시 또는 알킬티오, 특히 C_{1 - 4}알킬옥시 또는 C_{1 - 4}알킬티오이고;

R³는 알킬, Ar, Het, Ar-알킬 또는 Het-알킬이고; 특히 알킬 또는 알킬옥시, 피리디닐, 벤조[l,3]디옥솔일, -CH₂-(CH₂)_n-R^3a로 임의로 치환된 C_{1 - 4}알킬, 나프틸, 페닐이고 여기에서 R^3a는 사이클로헥실, 페닐, 나프틸 또는 푸라닐이고, R^3a는 알킬로 임의로 치환되고, 여기에서 n은 0 또는 1이고;

q = 1, 2 또는 3; 특히 1 또는 2이고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 벤질, 특히 수소 또는 C_{1 - 4}알킬이거나;

R⁴ 및 R⁵는 함께 그들이 결합하는 N을 포함하여 알킬 또는 모노-또는 디(알킬)아미노로 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 의 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하고;

R⁶는 알킬옥시로 임의로 치환된 수소, 할로, 알킬옥시, 알킬 또는 페닐 이고; 바람직하게 수소 또는 할로이고; 더욱 바람직하게 수소이고;

r은 1이고 또는 2; 특히 1이고;

R⁷은 수소이다.

열여덟번째 관심있는 구체예는 그람-양성 및/또는 그람-음성 박테리아 감염 치료용 의약의 제조를 위한 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 하위그룹의 용도이다.

열아홉번째 관심있는 구체예는 그람-양성 박테리아 감염 치료용 의약의 제조를 위한 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 하위그룹의 용도이다.

스무번째 관심있는 구체예는 그람-음성 박테리아 감염 치료용 의약의 제조를 위한 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 하위그룹의 용도이다.

스물한번째 관심있는 구체예는 박테리아 감염 치료용 의약의 제조를 위한, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 적어도 하나의 박테리아, 특히 그람 양성 박테리아에 대해 IC₉₀<15 ㎕/㎖, 바람직하게는 IC₉₀<10 ㎕/㎖, 보다 바람직하게는 IC₉₀<5 ㎕/㎖를 갖는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 하위그룹의 용도이며; IC₉₀ 수치는 하기 기술되는 바와 같이 측정된다.

바람직하게, 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 하위그룹에서, 용어 "알킬"은 C_{1 - 6}알킬, 더욱 바람직하게 C_{1 - 4}알킬을 나타낸다.

바람직한 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 토토머 형태 또는 N-옥사이드 형태는 하기로부터 선택된다:

특히 바람직한 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 토토머 형태 또는 N-옥사이드 형태는 화합물 17, 24, 25, 23, 20, 22, 18, 21, 19, 44, 50, 48, 47, 51, 163, 164, 70, 107, 103, 53, 159, 75, 74, 173, 158, 72, 82 및 83이고, 특히 화합물 163, 164, 70, 107, 103, 53, 159, 75, 74, 173, 158, 72, 82 및 83이다(하기 표 참조).

본 발명은 또한 하기 표 1 내지 8에 나타낸 임의의 하나의 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 하기로 선택된 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 토토머 형태 또는 N-옥사이드 형태에 관한 것이다:

특히, 본 발명은 또한 하기로부터 선택되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 토토머 형태 또는 N-옥사이드 형태에 관한 것이다:

본 발명은 또한 하기로부터 선택되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 토토머 형태 또는 N-옥사이드 형태에 관한 것이다:

바람직하게, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 특히 디아스테레오이성체(실재적으로 다른 디아스테레오이성체(들)는 존재하지 않음)이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 두개의 키랄 중심을 가질 경우 이는 상기 화합물이 (R,S) 및 (S,R) 에난티오머의 라세미 혼합물 또는 (R,R) 및 (S,S) 에난티오머의 라세미 혼합물을 의미한다. 후술에서, 2 에난티오머의 라세미 혼합물은 디아스테레오이성체 A 또는 B를 의미한다. 라세미 혼합물이 A를 의미하는지 B를 의미하는지는 합성 프로토콜에서 처음으로 분리(예: A)되는지 두번째로 분리(예: B)되는지에 달려있다. 더욱 바람직하게, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 특히 에난티오머(실재적으로 다른 에난티오머는 존재하지 않음)이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 두개의 키랄 중심을 가질 경우 이는 상기 화합물이 (R,S), (S,R), (R,R) 또는 (S,S) 에난티오머임을 의미한다. 후술에서, 상기 특정의 에난티오머는 A1, A2, B1 또는 B2를 의미한다. 에난티오머가 A1, A2, B1 또는 B2중 무엇를 의미하는지는 합성 프로토콜에서 처음으로 분리되는지 두번째로 분리되는지에 달려있다.

화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 본원에 참조로 속하는, WO 2004/011436에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

일반적으로, 본 발명에 따른 화합물은 각각 당업자에게 공지된 연속 단계에 의해 제조될 수 있다.

특히, 화학식 (Ia)에 따른 화합물은 하기 반응 도식(1a)에 따라 적절한 용매, 예를 들면, 하이드로푸란 중 n-BuLi 및 절적한 염기, 예를 들면, 디이소프로필 아민을 사용하여 화학식 (II)의 중간체 화합물을 화학식 (III)의 중간체 화합물과 반응시켜 제조할 수 있고, 여기에서 모든 변수는 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 같다. 교반하여 반응 속도를 증진시킬 수 있다. 반응은 통상 -20℃ 내지 -70℃의 온도에서 수행될 수 있다:

도식 1a

같은 반응 절차가 화학식 (I-b)의 중간체를 합성하는데 이용될 수 있다.

화학식 (Ia)의 화합물은 또한 하기 반응 도식 1b에 따라 제조될 수 있다:

도식 1b

여기에서 모든 변수는 상기에서 정의된 바와 같다. 도식 1b에서, q가 0, 1 또는 2인 화학식 (IV)의 중간체를, 증가되는 온도에서 CO 및 H₂의 존재(대기압 하) 하에서, 적절한 촉매, 예를 들면, Rh(cod)₂BF₄ 존재하에, 임의의 제2의 촉매(환원을 위하여), 예를 들면, Ir(cod)₂BF₄ 존재하에, 적절한 리간드, 예를 들면, 크산트포스(Xantphos) 존재하에, 적절한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 및 알코올, 예컨대 메탄올 존재하에 1차 또는 2차 아민 HNR⁴R⁵와 반응시킨다. 이 반응은 바람직하게 화학식 (IV)의 중간체에 대하여 수행되는 것이고, q는 1이다.

화학식 (Ia)의 화합물은 또한 하기 반응 도식 1c에 따라 제조될 수 있다:

도식 1c

여기에서 모든 변수는 상기에서 정의된 바와 같다. 도식 1c에서, W₂는 적절한 이탈기, 예를 들면, 할로, 예컨대 클로로 또는 브로모를 나타내는 화학식 (V)의 중간체를 적절한 1차 또는 2차 아민 HNR⁴R⁵와 반응시킨다.

같은 반응 절차가 화학식 (I-b)의 중간체를 합성하는데 이용될수 있다.

화학식 (II) 및 (III)의 출발 물질 및 중간체 화합물은 상업적으로 이용가능할 수 있거나 본 분야에 일반적으로 공지되어 있는 통상의 반응 방법에 따라 제조될 수 있는 화합물이다. 예를 들면, 화학식 (II-a) 내지 (II-d)의 중간체 화합물은 하기 반응 도식 (2)에 따라 제조될 수 있다:

도식 2

여기에서 모든 변수는 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 같다. 반응 도식 (2)는 적절하게 치환된 아닐린을 적절한 염기, 이를 테면, 트리에틸아민 및 적절한 반응-불활성 용매, 이를 테면, 메틸렌 클로라이드 또는 에틸렌 클로라이드의 존재하 에 3-페닐프로피오닐 클로라이드, 3-플루오로벤젠프로피오닐 클로라이드 또는 p-클로로벤젠프로피오닐 클로라이드와 같은 적절한 아실 클로라이드와 반응시키는 단계 (a)를 포함한다. 반응은 통상적으로 상온 내지 환류 온도 범위에서 수행될 수 있다. 다음 단계 (b)에서는 단계 (a)에서 수득한 부가 생성물을 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 포스포릴 클로라이드(POCl₃)와 반응시킨다(Vilsmeier-Haack 포르밀화 후 폐환화). 반응은 통상적으로 상온 내지 환류 온도 범위에서 수행될 수 있다. 다음 단계 (c-1)에서 특정한 R²-그룹(여기에서, R²는 예를 들어, C_{1 - 6}알킬옥시 라디칼이다)은 단계 (b)에서 수득한 중간체 화합물을 적절한 용매, 이를 테면, HO-C_{1 - 6}알킬 존재 하에, ^-O-C_{1 - 6}알킬과 반응시킴으로써 도입된다. 단계 (b)에서 수득한 중간체 화합물은 또한 중간체 화합물로 변환될 수 있고 여기에서 R²는 예를 들어 적절한 용매, 예를 들면, 알코올, 예컨대 에탄올 존재하에 S=C(NH₂)₂와 반응(단계 (c-2))시킨 후 적절한 염기 예들 들면, K₂CO₃ 및 적절한 용매, 예를 들면, 2-프로판온의 존재하에 C_{1 - 6}알킬-I과의 반응에 의한 C_{1 - 6}알킬티오 라디칼이다. 단계 (b)에서 수득한 중간체 화합물은 또한 중간체 화합물로 변환될 수 있고 여기에서 R²는 N(R^2a)(알킬)이고 여기에서 R^2a는 적절한 염기, 이를 테면, 탄산칼륨 및 적절한 용매, 이를 테면, 아세토니트릴의 존재하에 NH(R^2a)(알킬)의 적절한 염과의 반응(단계 (c-3))에 의한 수소 또는 알킬이다. 단계 (b)에서 수득한 중간체 화합물은 또한 중간체 화합물로 변환될 수 있고 여기에서 R²는 알킬옥시로 임의로 치환된 알킬옥시알킬옥시이고, 상기 R²는 NaH 및 적절한 용매, 이를 테면, 테트라하이드로푸란 존재 하에 알킬옥시로 임의로 치환된 알킬옥시알킬OH와의 반응(단계 (c-4))에 의한, R^2b로 나타내어진다.

화학식 (II-b)에 따른 중간체 화합물은 첫번째 단계 (a)에서 치환된 인돌-2,3-디온을 수산화나트륨과 같은 적절한 염기의 존재하에서 치환된 3-페닐프로피온알데히드와 반응시키고(Pfitzinger 반응), 이후 다음 단계 (b)에서 카복실산 화합물을 디페닐에테르와 같은 적절한 반응-불활성 용매의 존재하에 높은 온도에서 탈카르복실시키는, 하기 반응 도식 (3)에 따라 제조될 수 있다.

도식 3

상기 및 하기 반응에서, 반응 산물은 반응 배지로부터 분리될 수 있고, 필요한 경우에는 추가로 추출법, 결정화법 및 크로마토그래피와 같은 본 분야에 통상 공지된 방법에 따라 정제될 수 있다. 하나 이상의 에난티오머 형태로 존재하는 반응 산물은 공지된 기술, 특히 분취용 HPLC, 키랄 크로마토그래피와 같은 분취용 크로마토그래피에 의해 그의 혼합물로부터 분리될 수 있다. 개별적인 디아스테레오이성체 또는 개별적인 에난티오머는 초임계 유체 크로마토그래(SFC)에 의해 수득될 수 있다.

화학식 (III)의 중간체 화합물은 통상 본 분야에 공지된 통상의 반응 방법에 따라 제조될 수 있거나 상업적으로 이용가능하다. 예를 들어, 화학식 (III)의 중간체 화합물은 하기 반응 도식 (4)에 따라 제조할 수 있다:

도식 4

반응 도식 (4)는 R³, 예를 들어 적절하게 치환된 Ar, 특히 적절하게 치환된 페닐 또는 나프틸을 메틸렌 클로라이드 또는 에틸렌 디클로라이드와 같은 적절한 반응-불활성 용매 및 예를 들어 AlCl₃, FeCl₃, SnCl₄, TiCl₄ 또는 ZnCl₂와 같은 적절 한 루이스산의 존재하에 5-클로로발레릴 클로라이드 또는 4-클로로부티릴 클로라이드와 같은 적절한 아실클로라이드와의 Friedel-Craft 반응에 의해 반응시키는 단계(a)를 포함한다. 반응은 상온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 다음 단계(b)에서 아미노 그룹(-NR₄R₅)은 단계(a)에서 수득한 중간체 화합물을 적절한 용매, 이를 테면 아세토니트릴 및 적절한 염기, 이를 테면 K₂CO₃ 존재하에 1차 또는 2차 아민과 반응시켜 도입된다.

화학식 (III)의 중간체 화합물 또한 하기 반응 도식 (5)에 따라 제조할 수 있다:

도식 5

반응 도식 (5)는 R³-C(=O)-H, 예를 들어, 적절하게 치환된 Ar 카복시알데하이드, 더욱 특히 적절하게 치환된 페닐 또는 나프틸 카복시알데하이드를 그리냐르시약 및 적절한 용매, 이를 테면, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란의 존재하에 예를 들면 1-브로모-4-클로로부탄과 같은 화학식 (IV)의 적절한 중간체 화합물과 반응시키는 단계 (a)를 포함한다. 반응은 통상적으로 예를 들면 5℃와 같은 낮은 온도에서 수행될 수 있다. 다음 단계 (b)에서 산화는 적절한 용매, 이를 테면, 아세톤 중의 존스 시약(Jones' reagent) 존재하에 수행된다. 다음 단계 (c)에서, 아미노 그룹(-NR₄R₅)은 단계 (b)에서 수득한 중간체 화합물을 적절한 용매, 이를 테면, 아세토니트릴 및 적절한 염기, 이를 테면, K₂CO₃ 존재하에 1차 또는 2차 아민 HNR₄R₅와 반응시킴으로써 도입된다.

화학식 (III)의 중간체 화합물 또한 하기 반응 도식 (6)에 따라 제조할 수 있다:

도식 6

반응 도식 (6)은 예를 들어 적절한 산을 1,1'-카보닐디이미다졸 및 적절한 용매, 예를 들어, CH₂Cl₂ 존재하에 NH(CH₃)(OCH₃)와 반응시키는 단계 (a)를 포함한다. 다음 단계 (b)에서, 단계 (a)에서 수득한 산물을 적절한 용매, 이를 테면, 테트라하이드로푸란 존재 하에 적절한 그리냐르 시약 예컨대 4-클로로부틸 마그네슘 브로마이드와 반응시킨다. 다음 단계 (c)에서, 아미노 그룹(-NR₄R₅)은 단계 (b)에 서 수득한 중간체 화합물을 적절한 용매, 이를 테면, 아세토니트릴 및 적절한 염기, 이를 테면, K₂CO₃ 존재하에 1차 또는 2차 아민 HNR₄R₅와 반응시킴으로써 도입된다.

화학식 (IV)의 중간체는 하기 반응 도식 7에 따라 제조할 수 있다:

도식 7

반응 도식 7은 적절하게 치환된 퀴놀린(여기에서 W₁은 적절한 이탈기, 이를테면, 할로, 예컨대 브로모를 나타낸다)을 N₂ 흐름 하에 적절한 촉매, 이를 테면, 팔라듐 디아세테이트, 적절한 리간드, 이를 테면, X-PHOS, 적절한 염기, 이를 테면, 세슘 카보네이트, 적절한 용매, 이를 테면, 크실렌 존재하에 적절하게 치환된 디옥시벤조인과 반응시키는 단계를 포함한다. 다음 단계 (b)에서, 단계 (a)에서 수득한 산물을 적절한 용매, 이를 테면, 테트라하이드로푸란 중의 적절한 그리냐르 시약(예: CH₂=CH-(CH₂)_q-Mg-Br, 이를 테면, 알릴마그네슘 브로마이드)과 반응시킨다.

화학식 (V)의 중간체는 하기 반응 도식 8에 따라 제조할 수 있다:

반응 도식 8에서, 화학식 (II)의 중간체를 화학식 (VI)의 중간체와 반응시키고, 그의 합성 참조로서는 적절한 용매, 이를 테면 테트라하이드로푸란 중의 n-BuLi 및 적절한 염기, 이를 테면, 디이소프로필 아민 존재하에 도식 4, 5 및 6으로 제조된다. 교반하여 반응 속도를 증진시킬 수 있다. 반응은 통상 -20℃ 내지 -70℃의 온도에서 수행될 수 있다.

본 발명은 또한 하기 화학식 (V)의 화합물에 관한 것이다:

여기에서 W₂는 적절한 이탈기, 예를 들면, 할로, 예컨대 브로모 또는 클로로를 나타내고, R¹, R², R³, R⁶, R⁷, q, p 및 r은 화학식 (Ia)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.

대안적으로, 본 발명은 또한 하기 화학식 (VII)의 화합물에 관한 것이다:

여기에서 W₂는 적절한 이탈기, 예를 들면, 할로, 예컨대 브로모 또는 클로로를 나타내고, R¹, R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, q, p 및 r은 화학식 (Ib)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.

화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 또한 하기 기재를 포함하는 각각 다른 하기의 공지된 기능기 변형 반응으로 전환될 수 있다.

예를 들어, R₁이 할로, 특히 브로모인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 예를 들면 검탄 상의 팔라듐과 같은 적절한 촉매 및 적절한 용매, 이를 테면, 알코올, 예컨대 메탄올의 존재 하에, HCOONH₄와의 반응으로 R₁이 수소인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.

R¹ 또는 R⁶가 할로, 특히 브로모를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 Pd(PPh₃)₄ 또는 Pd(PPh₃)₄Cl₂, 적절한 염기, 이를 테면, K₂CO₃ 또는 Na₂CO₃ 및 적절한 용매, 이를 테면, 1,2-디메톡시에탄 또는 알코올, 예컨대, 메탄올 존재 하에, Ar-B(OH)₂ 개별적으로 Het-B(OH)₂와 반응시킴으로써, R¹ 또는 R⁶가 Ar 또는 Het를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.

R¹이 할로, 특히 브로모를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 Pd(PPh₃)₄, 적절한 염기, 이를 테면, K₂CO₃ 및 적절한 용매, 이를 테면, 1,2-디메톡시에탄 또는 알코올, 예컨대, 메탄올 존재 하에,

와 반응시킴으로써 R¹이Het를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.

R¹이 할로, 특히 브로모를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 n-BuLi 및 적절한 용매, 이를 테면, 테트라하이드로푸란의 존재 하에 N,N-디메틸포름아미드와 반응시킴으로써 R¹이 포르밀인 중간체로 전환될 수 있다. 이들 중간체는 다음으로 적절한 용매, 이를 테면, 알코올, 예컨대 메탄올 및 테트라하이드로푸란의 존재 하에 적절한 환원제, 이를 테면, NaBH₄와 반응시킴으로써 R¹이 -CH₂-OH인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.

R⁴가 벤질인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 적절한 용매, 이를 테면, 1,2-디클로로에탄 중의 1-클로로에틸 클로로포름에이트와 반응시킴으로써 R⁴가 수소인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.

일반적으로, 박테리아 병원체는 그람-양성 또는 그람-음성 병원체로 분류될 수 있다. 그람-양성 및 그람-음성 병원체 모두에 대해 활성을 가진 항생제 화합물은 일반적으로 넓은 스펙트럼의 활성을 가진 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물은 그람-양성 및/또는 그람-음성 박테리아 병원체에 대해 활성이 있는 것으로 간주된다. 특히, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 그람-양성 박테리아에 대해, 바람직하게는 일부 그람-양성 박테리아에 대해, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 그람-양성 박테리아 및/또는 하나 이상의 그람-음성 박테리아에 대해 활성이 있다.

본 발명의 화합물은 살균 또는 정균 활성을 가지고 있다.

그람-양성 및 그람-음성 호기성 및 혐기성 박테리아의 일예는 다음을 포함한 다: 스타필로콕시, 예를 들어 S. aureus; 엔테로콕시, 예를 들어 E. faecalis; 스트렙토콕시, 예를 들어 S. pneumoniae , S. mutans , S. pyogens; 바실리, 예를 들어 Bacillus subtilis; 리스테리아, 예를 들어 Listeria monocytogenes; 해모필루스, 예를 들어 H. influenza; 모락셀라, 예를 들어 M. catarrhalis; 슈도모나스, 예를 들어 Pseudomonas aeruginosa; 및 에스케리치아, 예를 들어 E. coli. 그람-양성 병원체, 예를 들어 스타필로콕시, 엔테로콕시 및 스트렙토콕시는 예를 들어 일단 성립된 병원 환경으로부터 처리하기 어렵고 근절하기 어려운 내성 균주 모두의 발현 때문에 특히 중요하다. 이러한 균주의 일예는 메티실린 내성 Staphylococcus aureus(MRSA), 메티실린 내성 코아굴라제 음성 스타필로콕시(MRCNS), 페니실린 내성 Streptococcus pneumoniae 및 복수의 내성 Enterococcus faecium이다.

본 발명의 화합물은 또한 내성 박테리아 균주에 대해 활성을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 특히 예를 들어, 메티실린 내성 Staphylococcus aureus(MRSA)와 같은 내성 Staphylococcus aureus를 포함하는 Streptococcus pneumoniae 및/또는 Staphylococcus aureus에 대하여 활성이고, 특히 내성 Staphylococcus aureus를 포함하는 Staphylococcus aureus에 대하여 활성이다. 본 발명의 화합물은 특히 SPN 6305(Streptococcus pneumoniae(ATCC6305)) 및/또는 STA 29213(Staphylococcus aureus (ATCC29213))에 대하여 우수한 활성을 갖는다.

특히, 본 발명의 화합물은 생존력이 F1F0 ATP 합성 효소의 적합한 기능화에 좌우되는 박테리아에 대해 활성이 있다. 이론에 메이지 않고서, 본 발명의 화합물의 활성이 F1F0 ATP 합성 효소의 억제, 특히 F1F0 ATP 합성 효소의 F0 컴플렉스의 억제, 더 구체적으로는 F1F0 ATP 합성 효소의 F0 컴플렉스의 서브유닛 c의 억제에 있으며, 박테리아의 세포 내 ATP 수준의 고갈에 의해 박테리아의 사멸을 유도한다고 교시되고 있다.

화합물이 박테리아를 치료할 수 있다는 사실을 이전에 또는 이후에 사용될 때는 언제나, 화합물이 하나 이상의 박테리아 균주를 치료할 수 있다는 것을 의미한다.

박테리아 감염이 마이코박테리아 감염이 아니라는 사실을 이전에 또는 이후에 사용할 때는 언제나, 박테리아 감염이 하나 이상의 마이코박테리아 균주로 감염되는 것이 아님을 의미한다.

본 발명의 화합물의 정확한 투여량과 투여 회수는 당업자에게 잘알려져 있듯이, 개인이 섭취할 수 있는 다른 의약 뿐만 아니라 사용된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 특정 화합물, 치료되는 특정 증상, 치료되는 증상의 심각도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 식이법, 투여 시간 및 종합적인 신체 조건, 투여 방식에 좌우된다. 또한, 치료 환자의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 임상의의 평가에 따라 1일 유효량이 낮아지거나 증가될 수 있는 것은 분명하다.

본 발명의 화합물은 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 내에서 약제학적으로 허용되는 형태로 투여될 수 있다. 화합물 및 화합물을 포함하는 조성물은 국소, 국부 또는 전신과 같은 경로에 의해 투여될 수 있다. 전신 적용은 신체 조직에 화합물을 도입하는 방법, 예를 들어 경막내, 경막외, 근육내, 경피, 정맥내, 복강내, 피하, 설하, 직장 및 경구 투여를 포함한다. 치료 기간 외에 투여될 항박테 리아제의 특정 투여량은 필요에 따라 조절될 수 있다.

본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 박테리아 감염은 예를 들어 중추신경계 감염, 외이도 감염, 중이도 감염, 이를테면 급성 중이염, 두개동(cranial sinuses) 감염, 눈 감염, 구강 감염, 이를테면 치아, 치주 및 점막 감염, 상호흡기관 감염, 하호흡기관 감염, 비뇨생식기 감염, 위장 감염, 부인성 감염, 패혈증, 골 및 관절 감염, 피부 및 피부 구조 감염, 박테리아성 심내막염, 화상, 수술의 항박테리아 예방 및 면역억제 환자, 이를테면 암 화학요법을 받는 환자 또는 기관이식 환자에서 항박테리아의 예방을 포함한다.

화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 박테리아에 대해 활성이라는 사실이 제시되면, 본 발명의 화합물은 박테리아 감염을 효과적으로 제거하기 위해 다른 항박테리아제와 조합될 수 있다.

그러므로, 본 발명은 또한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 (a) 및 하나 이상의 다른 항박테리아제 (b)의 배합물에 관한 것이며, 단 하나 이상의 다른 항박테리아제는 항마이코박테리아제가 아니다.

본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 (a) 및 하나 이상의 다른 항박테리아제 (b)의 배합물에 관한 것이며, 단 하나 이상의 다른 항박테리아제는 항마이코박테리아제가 아니다.

약제학적으로 허용되는 담체와 활성 성분으로서 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 (a) 및 단, 하나 이상의 다른 항박테리아제는 항마이코박테리아제가 아닌, 하나 이상의 다른 항박테리아제 (b)의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 본 발명에 포함된다.

본 발명은 또한 박테리아 감염의 치료를 위한 상기에 정의된 배합물 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 약제학적 조성물은 투여 목적을 위하여 다양한 약제학적 형태를 가질 수 있다. 적절한 조성물로서, 언급된 모든 조성물은 일반적으로 전신 투여 약제로 이용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 특정 화합물, 임의 부가적 염 형태의 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체를 밀접한 혼합물로 배합하며, 담체는 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 택할 수 있다. 이런 약제학적 조성물은 특히, 경구 투여 또는 비경구 주사를 위해 적절한 단위 제형이 바람직하다. 예컨대, 경구 투여 형태로 상기 조성물을 제조할 경우에는, 현탁제, 시럽제, 에릭실제, 유제 및 용액제와 같은 경구 액체 제제의 경우에 통상의 임의의 약제학적 매질, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알코올 등과 같은 것을 이용할 수 있고; 또한 분말제, 환제, 캡슐제 및 정제 등의 경우에 전분, 슈가, 카올린, 증량제, 활택제, 결합제, 붕해제와 같은 고체 담체를 이용할 수 있다. 쉽게 투여될 수 있기 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유용한 경구 단위 제형으로 대표되며, 이 경우 고체 약제학적 담체가 두드러지게 적용된다. 비경구적 조성물에 있어서, 담체는 비록 다른 성분, 예컨대 용해를 돕기 위한 성분이 포함되어 있어도, 일반적으로 적어도 많은 부분에서 멸균수를 포함한다. 주사가능한 용액은 예컨대, 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체로 제조할 수 있다. 주사가능한 현탁액은 또한 적절한 액체 담체, 현 탁제 등이 이용되는 경우 제조할 수 있다. 또한 사용하기 전 즉시 액체 제형으로의 전환을 의도하는 고체 제형을 포함한다.

투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 바람직하게 0.05 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게 0.1 내지 70 중량%의 활성 성분 및 1 내지 99.95 중량%, 더욱 바람직하게 30 내지 99.9 중량%의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 것이며, 모든 퍼센트는 전체 조성물에 기초한다.

배합물로서 제공될 때 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물과 다른 항박테리아제 (b)(들)의 중량 대 중량비는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비율과 정확한 복용량과 투여 회수는 당업자들에게 공지되어 있듯이, 개인이 섭취할 수 있는 다른 의약 외에, 사용된 특정 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물과 다른 항박테리아제(들), 치료되는 특정 증상, 치료되는 증상의 심각도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 식이법, 투여 시간 및 종합적인 신체 조건, 투여 방식에 따라 달라진다. 또한, 1일 유효량은 치료된 환자의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 임상의의 평가에 따라 낮아지거나 증가될 수 있다는 것은 명백하다.

화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물과 하나 이상의 다른 항박테리아제가 단일 제제로 조합될 수 있거나 이들이 별도 제제로 배합되어 동시에, 분리하여 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 박테리아 감염의 치료에서 동시, 분리 또는 연속 사용을 위한 배합된 제제로서 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 (a) 및 하나 이상의 다른 항박테리아제 (b)를 함유하는 제품에 관한 것이며, 단 하나 이상의 다른 항박테리아제는 항마이코박테리아제가 아니다.

약제학적 조성물은 당업계에 공지된 다양한 다른 성분, 예를 들어, 윤활제, 안정화제, 완충제, 유화제, 점도-조절제, 계면활성제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 추가로 함유할 수 있다.

본 발명에서 사용된 단위 제형는 투여의 용이성 및 투여량의 단일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 투여량 단위형으로 제형화하는 것이 특히 이롭다. 본원에서 사용되는 단위 제형은 단일의 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위이며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 혼합된 원하는 치료적 효과를 산출하기 위하여 계산된 활성 요소의 예정된 양을 포함한다. 이러한 단위 제형의 예는 정제(스코어 또는 코팅된 정제를 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사용 액제 또는 현탁제 및 이들의 분리된 다중회분이 있다. 물론 본 발명에 따른 화합물의 1일 투여량은 사용하는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료법 및 지정된 박테리아 질환에 따라 달라질 수 있다.

화학식 (I)의 화합물과 조합될 수 있는 다른 항박테리아제는 당업계에 공지된 항박테리아제이다. 다른 항박테리아제는 천연 페니실린, 반합성 페니실린, 천연 세팔로스포린, 반합성 세팔로스포린, 세파마이신, 1-옥사세펨, 클라불란산, 페넴, 카바페넴, 노카르디신, 모노박탐과 같은 β-락탐 그룹의 항생제; 테트라사이클린, 안하이드로테트라사이클린, 안트라사이클린; 아미노글리코시드; N-뉴클레오시드, C-뉴클레오시드, 카보사이클릭 뉴클레오시드, 블라스티시딘 S와 같은 뉴클레오시드; 12-원 환 매크롤라이드, 14-원 환 매크롤라이드, 16-원 환 매크롤라이드와 같은 매크롤라이드; 안사마이신; 블레오마이신, 그라미시딘, 폴리믹신, 바시트라 신, 락톤 결합을 함유한 큰 환 펩티드 항생제, 악티노마이신, 암포마이신, 카프레오마이신, 디스타마이신, 엔두라시딘, 미카마이신, 네오카르지노스타틴, 스텐도마이신, 비오마이신, 비르기니아마이신과 같은 펩티드; 사이클로헥스이미드; 시아클로세린; 바리오틴; 사르코마이신 A; 노보비이신; 그리세오풀빈; 클로람페니콜; 미토마이신; 푸마길린; 모넨신; 피롤니트린; 포스포마이신; 푸시딕산; D-(p-하이드록시페닐)글리신; D-페닐글리신; 에네디인을 포함한다.

본 발명의 화학식 (Ia) 또는 (Ib) 화합물과 조합될 수 있는 특정 항생제는 예를 들어 벤질페니실린(포타슘, 프로카인, 벤즈아틴), 페녹시메틸페니실린(포타슘), 페네티실린 포타슘, 프로피실린, 카르베니실린(디소듐, 페닐 소듐, 인단일 소듐), 술베니실린, 티카르실린 디소듐, 메티실린 소듐, 옥사실린 소듐, 클록사실린 소듐, 디클록사실린, 플루클옥사실린, 암피실린, 메즐로실린, 피페라실린 소듐, 아목실린, 시클라실린, 헥타실린, 술박탐 소듐, 탈람피실린 하이드로클로라이드, 바캄피실린 하이드로클로라이드, 피브메실리남, 세팔렉신, 세파클로르, 세팔로글리신, 세파드록실, 세프라딘, 세프록사딘, 세파피린 소듐, 세팔로틴 소듐, 세파세트릴 소듐, 세프술로딘 소듐, 세팔로리딘, 세파트리진, 세포페라존 소듐, 세파만돌, 베포티암 하이드로클로라이드, 세파졸린 소듐, 세프티족심 소듐, 세포탁심 소듐, 세프메녹심 하이드로클로라이드, 세푸록심, 세프트리악손 소듐, 세프타지딤, 세폭시틴, 세프메타졸, 세포테탄, 라타목세프, 클라불란산, 이미페넴, 아즈트레오남, 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린 하이드로클로라이드, 데메틸클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 메타사이클린, 독시사이클린, 롤리테트라사이클린, 미노사이클린, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 독소루비신, 아클라루비신, 카나마이신 설페이트, 베카나마이신, 토브라마이신, 젠타마이신 설페이트, 디베카신, 아미카신, 미크로노마이신, 리보스타마이신, 네오마이신 설페이트, 파로모마이신 설페이트, 스트렙토마이신 설페이트, 디하이드로스트렙토마이신, 데스토마이신 A, 히드로마이신 B, 아프라마이신, 시소미신, 네틸미신 설페이트, 스펙티노마이신 하이드로클로라이드, 아스트로미신 설페이트, 발리다마이신, 카수가마이신, 폴리옥신, 블라스티시딘 S, 에리트로마이신, 에리트로마이신 에스톨레이트, 올레안도마이신 포스페이트, 트라세틸올레안도마이신, 키타사마이신, 조사마이신, 스피라마이신, 틸로신, 이베멕틴, 미데카마이신, 블레오마이신 설페이트, 펩로마이신 설페이트, 그라미시딘 S, 폴리믹신 B, 바시트라신, 콜리스틴 설페이트, 콜리스틴메탄설포네이트 소듐, 엔라마이신, 미카마이신, 비르기니아마이신, 카프레오마이신 설페이트, 비오마이신, 엔비오마이신, 반코마이신, 악티노마이신 D, 네오카르지노스타틴, 베스타틴, 펩스타틴, 모넨신, 라살로시드, 살리노마이신, 암포테리신 B, 니스타틴, 나타마이신, 트리코마이신, 미트라마이신, 린코마이신, 클린다마이신, 클린다마이신 팔미테이트 하이드로클로라이드, 플라보포스폴리폴, 사이클로세린, 페실로신, 그리세오풀빈, 클로르암페니콜, 클로르암페니콜 팔미테이트, 미토마이신 C, 피롤니트린, 포스포마이신, 푸시딕산, 비코자마이신, 티아물린, 시카닌이다.

실험부

일부 화합물 중에서 입체원성 탄소 원자(들)의 절대적인 입체화학적 배위는 실험적으로 결정되지 않았다. 이 경우, 실제 입체화학적 형태를 추가로 참고하지 않고 첫번째로 분리된 입체화학적 이성체 형태를 "A", 두번째로 분리된 것을 "B"로 지정하였다. 그러나, "A" 및 "B" 이성체 형태는 공지된 방법, 예를 들면, X-레이 회절법을 사용하여 당업자에 의해 명백하게 특징화될 수 있다.

"A" 및 "B"가 입체이성체 혼합물인 경우, 이들은 실제 입체화학적 형태를 추가로 참고하지 않고, 분리된 첫번째 분획을 각각 "A1" 및 "B1"로 지정하고, 두번째 분획을 "A2" 및 "B2"로서 지정한다. 그러나, 상기 "A1", "A2" 및 "B1", "B2" 이성체 형태는 공지된 방법, 예를 들면, X-레이 회절법을 사용하여 당업자에 의해 명백하게 특징화될 수 있다.

이하, "THF"는 테트라하이드로푸란, "DIPE"는 디이소프로필 에테르, "DME" 는 1,2-디메톡시에탄, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드, "CDI"는 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸로서 정의된다.

A. 중간체 화합물의 제조

실시예 A1A

a) 중간체 1의 제조

Mg 토닝(0.14 mol) 및 디에틸에테르(150 ㎖) 중의 1-브로모-4-클로로부 탄(0.14 mol)으로부터 제조된 그리냐르 시약 용액에 5℃에서 THF(150 ㎖) 중의 2-나프틸카복살알데히드(0.0935 mol) 용액을 적가하고 교반하였다. 혼합물을 5℃에서 4 시간 동안 혼합한 후에 암모늄 클로라이드(10% 수성) 용액을 천천히 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세정하고, 마그네슘 설페이트를 통하여 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔을 통하여 컬럼 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/EtOAc: 90/10; 15-40 ㎛)로 정제하였다. 순수한 분획물을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수득율: 8.2 g의 중간체 1(35%).

b) 중간체 2의 제조

물 80 ㎖에 CrO₃ 40 g을 용해시켜 제조된 존스 시약(0.024 mol) 및 농축된 황산 20 ㎖을 아세톤(120 ㎖) 중의 냉각된 중간체 1(0.061 mol)의 용액에 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세정하고, 마그네슘 설페이트를 통하여 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수득율: 3.8 g의 중간체 2(96%).

c) 중간체 3a의 제조

중간체 2(0.0308 mol), 디메틸아민 하이드로클로라이드(0.123 mol) 및 아세토니트릴(150 ㎖) 중의 탄산칼륨(0.154 mol)의 혼합물을 하룻밤 동안 환류 하에 교반한 다음 상온으로 냉각시키고, 물에 붓고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 1 N HCl로 추출하고, 3 N NaOH로 염기화시키고 디에틸 에테르로 추출하고, 브라인으로 세정하고, 마그네슘 설페이트를 통하여 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수득율: 4.2 g의 중간체 3a(53%).

d) 중간체 3b의 제조

출발 물질을 1-브로모-5-클로로펜탄 및 2-나프틸카복살알데히드로 사용하는 것을 제외하고 중간체 3a와 같은 프로토콜에 따른 3 단계에서 중간체 3b를 제조하였다.

e) 중간체 3c의 제조

중간체 2b(0.0153 mol)(실시예 A1B 참조), N-메틸-벤질아민(0.0168 mol) 및 아세토니트릴(30 ㎖) 중의 탄산칼륨(0.0229 mol)의 혼합물을 72 시간 동안 환류 하에 교반한 다음 상온에서 냉각시키고, 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 1 N HCl로 추출하였다. 생성 수용성 층을 3 N NaOH로 염기화시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 브라인으로 세정하고, 마그네슘 설페이트를 통하여 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수득율: 2.9 g의 중간체 3c(68%).

f) 중간체 3d의 제조

중간체 3c와 같은 프로토콜에 따라 중간체 3d를 제조하였다. 수득율: 4.73 g (55%).

g) 중간체 3e의 제조

중간체 3c와 같은 프로토콜에 따라 중간체 3e를 제조하였다. 수득율: 1.2 g의 중간체 3e(96%).

실시예 A1B

중간체 2a의 제조

CH₂Cl₂(100 ㎖) 중의 나프탈렌(0.156 mol) 용액을 0℃에서 CH₂Cl₂(100 ㎖) 중의 5-클로로발레일클로라이드(0.156 mol) 및 알루미늄 클로라이드(0.172 mol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 상온에서 교반한 다음, 아이스/물에 붓고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, K₂CO₃ 10%로 세정하고, 마그네슘 설페이트를 통하여 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔을 통하여 컬럼 크로마토그래피(용리액: CH₂Cl₂/사이클로헥산: 40/60 ; 20-45 ㎛)로 정제하였다. 순수한 분획물을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수득율: 20 g의 중간 체 2a(52%).

중간체 2b

를 벤젠으로 출발한 것을 제외하고, 같은 프로토콜에 따라 제조하였다.

중간체 2a 및 2b는 A1c에서 기재한 프로토콜에 따라서 아미노 유도체(N(CH₃)₂)로 전환될 수 있다.

실시예 A2

a) 중간체 4의 제조

CH₂Cl₂(100 ㎖) 중의 2-메톡시나프탈렌(0.19 mol)의 용액을 0℃에서CH₂Cl₂(200 ㎖) 중의 5-클로로발레일클로라이드(0.19 mol) 및 알루미늄 클로라이드 (0.208 mol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 다음 아이스/물에 붓고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, K₂CO₃ 10%로 세정하고, 마그네슘 설페이트를 통하여 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 디이소프로필에테르에 용해시키고, 진공하에 여과건조하였다. 수득율: 27.9 g 의 중간체 4(59%).

b) 중간체 5의 제조

중간체 5를 중간체 4로 출발한 것을 제외하고, 같은 프로토콜에 따라 제조하였다.

실시예 A3

a) 중간체 6의 제조

CH₂Cl₂(200 ㎖) 중의 벤젠 프로판산(20 g, 0.13 mol)의 용액에 5℃에서 CDI(32.4 g, 0.26 mol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. N,O-디메틸-하이드록실아민(하이드로클로라이드)(19.6 g, 0.26 mol, 2 당량)을 첨가하고 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(1 N)의 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 분리된 유기 층을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔을 통하 여 컬럼 크로마토그래피(용리액: CH₂Cl₂; SiO₂ 15-40 ㎛)로 정제하였다. 수득율: 26 g의 중간체 6.

b) 중간체 7의 제조

중간체 6을 0℃에서 THF(35 ㎖) 중의 4-클로로부틸 마그네슘브로마이드(1.5 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 환류시킨 다음, NH₄Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기 층을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 수득율: 20.5 g의 중간체 7(정량 수득율).

c) 중간체 8의 제조

중간체 7(20.5 g, 0.09 mol), N-메틸벤질 아민(11.7 ㎖, 0.09 mol, 1 당량), 아세토니트릴(200 ㎖) 중의 K₂CO₃(13.8 g, 0.1 mol, 1.1 당량)의 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시켜 상온으로 온도를 낮추고 물 및 Et₂O를 첨가하 였다. 혼합물을 Et₂O로 추출하였다. 분리된 유기 층을 수용성 HCl 용액(1 N)으로 세정한 다음 수용성 NaOH 용액(3 N)으로 세정하였다. 유기 층을 건조시키고 용매를 증발시켰다. 수득율: 7.86 g의 중간체 8(29 %).

d) 중간체 9의 제조

중간체 9를 중간체 8로 출발한 것을 제외하고, 같은 프로토콜에 따라 제조하였다. 수득율: 10%.

실시예 A4

a) 중간체 10의 제조

벤젠프로판오일 클로라이드(0.488 mol)를 상온에서 Et₃N(70 ㎖) 중의 4-브로모벤젠아민(0.407 mol) 및 CH₂Cl₂(700 ㎖)의 용액에 적가하고 혼합물을 하룻밤 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 물 및 농축된 NH₄0H에 붓고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(MgS0₄), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 잔여물(119.67 g)을 CH₂Cl₂에 용해시키고 HCl 1 N로 세정하였다. 유기 층을 건조시키고(MgS0₄), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수득율: 107.67 g의 중간체 10.

b) 중간체 11의 제조

반응을 2회 수행하였다. POCl₃(1.225 mol)를 10℃에서 DMF(0.525 mol)에 적가하였다. 이어서 중간체 10(0.175 mol)을 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 80℃에서 교반하고, 아이스에 붓고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(MgS0₄), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수득율: 77.62 g의 중간체 11(67%).

c) 중간체 12의 제조

에탄올(150 ㎖) 중의 중간체 11(0.045 mol) 및 티오우레아(0.05 mol)의 혼합물을 교반하고 8 시간 동안 환류시킨 다음 상온으로 가져왔다. 물(15 ㎖) 중의 KOH(0.068 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 1 시간 동안 환류시키고 아이스 상에 부었다. 침전물을 여과하여 제거하고, H₂O로 세정하고 건조시켰다. 수득율: 11 g의 중간체 12(74%).

d) 중간체 13의 제조

CH₃I(0.037 mol)를 상온에서 2-프로판온(150 ㎖) 중의 중간체 12(0.033 mol) 및 K₂CO₃(0.037 mol)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 8 시간 동안 상온에서 교반하고, H₂O에 붓고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgS0₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 수득율: 11.2 g. 이 분획(2 g)의 부분을 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하여 제거하고 건조시켰다. 수득율: 1.45 g의 중간체 13(70%).

실시예 A5

a) 중간체 14의 제조

벤젠프로판오일 클로라이드(0.67 mol)를 5℃에서 CH₂Cl₂(1000 ㎖) 중의 3-브로모벤젠아민(0.58 mol) 및 Et₃N(0.72 mol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 상온에서 교반하고, 아이스 물 및 NH₄0H에 붓는다. 유기 층을 1 N HCl로 세정한 다음, K₂CO₃ 10%로 세정하고, 건조시키고(MgS0₄), 여과하고, 용매가 건조될때까지 증발시켰다. 수득율: 190 g의 중간체 14.

b) 중간체 15 및 16의 제조

중간체 15 중간체 16

POCl₃(2.3 mol)를 5℃에서 DMF(0.98 mol)에 적가하였다. 혼합물을 상온으로 가져왔다. 중간체 14(0.33 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 6 시간 동안 교반한 다음, 상온으로 냉각시키고, 물에 부었다. CH₂Cl₂를 첨가하였다. 두 층을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 K₂CO₃ 10%로 세정하고, 건조시키고(MgS0₄), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물(84 g)을 실리카 겔을 통하여 컬럼 크로마토그래피(용리액: CH₂Cl₂/사이클로헥산 30/70; 20-45 ㎛)로 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수득율: 34.1 g 의 중간체 15(31%) 및 9 g의 중간체 16(8%).

c-1) 중간체 17의 제조

메탄올(340 ㎖) 중의 중간체 15(0.1 mol) 및 NaOCH₃(0.53 mol)의 혼합물을 교반하고 20 시간 동안 환류시킨 다음, 상온으로 냉각시키고, 아이스 물에 붓고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgS0₄), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수득율: 79%의 중간체 17(mp. 100℃).

c-2) 중간체 18의 제조

중간체 18을 중간체 16으로부터 출발하는 것을 제외하고, 중간체 17과 같은 프로토콜에 따라서 제조하였다. 수득율: 96%의 중간체 18(mp. 96℃).

c-3) 중간체 19의 제조

메탄올(222.32 ㎖) 중 CH₃ONa(30%) 중의 중간체 11(0.233 mol) 및 메탄올(776 ㎖)을 교반하고, 하룻밤 동안 교반한 다음, 아이스 상에 붓고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgS0₄), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔을 통하여 컬럼 크로마토그래피(용리액: CH₂Cl₂/사이클로헥산 20/80 및 이어서 100/0; 20-45 ㎛)로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수득율: 25 g의 중간체 19(33%)(융점: 84℃).

c-4) 중간체 20의 제조

중간체 20을 중간체 19와 같은 프로토콜에 따라서 제조하였다. 수득율: 90%.

실시예 A6

중간체 21의 제조

중간체 21( 디아스테레오이성체 B)

N-BuLi(헥산 중 1.6 M, 4.4 ㎖, 0.00283 mol)를 질소 유출 하에 -70℃에서 THF(17 ㎖) 중의 최종 화합물 18(0.00283 mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1 시간 30분 동안 교반한 다음, N,N-디메틸-포름아미드(0.014 mol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 -70℃에서 2 시간 동안 교반한 다음 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세정한 다음 브라인으로 세정하고 MgS0₄를 통하여 건조시키고, 여과하고 용매가 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 DIPE로부터 결정화시켰다. 수득율: 0.82 g의 중간체 21(54%).

실시예 A7

a) 중간체 22의 제조

중간체 22(디아스테레오이성체 A 및 디아스테레오이성체 B의 혼합물)

n-BuLi(38 ㎖, 0.03 mol, 2 당량)를 N₂ 흐름 하에 -20℃에서 THF(30 ㎖) 중의 디이소프로필아민(8.6 ㎖, 0.03 mol, 2 당량)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20분 동안 교반한 다음, -70℃로 냉각시켰다. THF(30 ㎖) 중의 중간체 19(10 g, 0.015 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, THF(30 ㎖) 중의 중간체 2b(7.8 g, 0.019 mol, 1.3 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리사고, 브라인으로 세정하고, MgS0₄를 통하여 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔을 통하여 컬럼 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/ EtOAc: 95/5; 20-45 ㎛)로 정제하여 중간체 22(15.2 g, 95%)(디아스테레오이성체 A 및 디아스테레오이성체 B의 혼합물)를 수득하였다.

실시예 A8

a) 중간체 23의 제조

중간체 2(0.00405 mol), 아세토니트릴(12 ㎖) 중의 N-(t-부톡시카보닐)피페라진(0.0081 mol) 및 탄산칼륨 (0.012 mol)의 혼합물을 환류 하에 2일 동안 교반한 다음 상온으로 냉각시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔을 통하여 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/EtOAc 5:1 내지 1:1; 15-40 ㎛)로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수득율: 0.76 g의 중간체 23(47%).

b) 중간체 24의 제조

CH₂Cl₂(6 ㎖) 중의 중간체 23(0.00191 mol) 및 트리플루오로아세트산(0.019 mol)의 용액을 상온에서 하룻밤 동안 교반한 다음 물에 부었다. 수산화나트륨(펠렛)을 염기성 pH가 될 때까지 첨가하고 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세정하고, MgS0₄를 통하여 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 수득율: 0.50 g의 중간체 24(88%).

실시예 A9

a) 중간체 25의 제조

중간체 25

디옥시벤조인(1 mmol), 3-브로모퀴놀린(1 mmol), XPHOS(0.08 mmol), 팔라듐 디아세테이트(0.04 mmol), 자일렌(4 ㎖) 중의 세슘 카보네이트(2 mmol)의 혼합물을 N₂로 가득차게 하고 145℃에서 20 시간 동안 가열시켰다. 반응을 상온으로 냉각시키고 2 ㎖의 H₂O 및 10 ㎖의 CH₂Cl₂를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, MgS0₄를 통하여 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 NH₄HCO₃-버퍼를 갖는 RP 상의 HPLC로 정제하였다. 수득율: 87 mg(27 %)의 중간체 25.

b) 중간체 26의 제조

중간체 26

중간체 25(0.269 mmol)를 THF(3 ㎖)에 용해시키고 알릴마그네슘 브로마이드(Et₂O 중 1 M, 1 mmol)의 용액을 상온에서 첨가하였다. 상온에서 2 시간 교반 후, 3 ㎖ 포화된 NH₄Cl 용액을 첨가하고 1 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하고, 유기 층을 익스트렐루트(extrelute) 상에서 분리하고 유기 층을 진공에서 농축하였다. 잔여물을 NH₄HCO₃-버퍼를 갖는 RP 상의 HPLC로 정제하였다. 수득율: 25 mg(25 %)의 중간체 26.

B. 최종 화합물의 제조

실시예 B1

화합물 1 및 2의 제조

화합물 1(디아스테레오이성체 A)

화합물 2(디아스테레오이성체 B)

헥산(0.0035 mol) 중의 n-BuLi 1.6 M을 N₂ 흐름 하에 -20℃에서 THF(7 ㎖)중 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민(0.0035 mol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 -20℃에 서 20분 동안 교반한 다음, -70℃로 냉각시켰다. THF(10 ㎖) 중의 중간체 13(0.003 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. THF(10 ㎖) 중의 5-(디메틸아미노)-1-페닐-1-펜타논(A1Ac에 따라 제조됨)(0.0035 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3 시간 동안 교반하였다. H₂O를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화된 NaCl로 세정하고, 건조시키고(MgS0₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물(2 g)을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH₂Cl₂/ CH₃OH/NH₄OH 94/6/0.3; 15-40 ㎛)로 정제하였다. 두개의 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 잔여물 1을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 건조시켰다. 수득율: 2%의 화합물 1(디아스테레오이성체 A). 잔여물 2를 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 건조시켰다. 수득율: 0.174 g의 화합물 2(11%)(디아스테레오이성체 B).

화합물 3 및 4의 제조

화합물 3(디아스테레오이성체 A)

화합물 4(디아스테레오이성체 B)

이들 화합물(화합물 3, 디아스테레오이성체 A 및 화합물 4, 디아스테레오이성체 B)을 중간체 3a 및 중간체 13으로부터 출발하는 B1에 따라 제조하였다.

실시예 B2a

화합물 5 및 6의 제조

화합물 5(디아스테레오이성체 A)

화합물 6(디아스테레오이성체 B)

헥산(0.0073 mol) 중의 n-BuLi 1.6 M을 -20℃에서 THF(15 ㎖) 중의 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민(0.0073 mol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20분 동안 교반한 다음, -70℃로 냉각시켰다. THF(20 ㎖) 중의 중간체 19(0.0061 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. THF(20 ㎖) 중의 중간체 5(0.0073 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, -20℃의 아이스 상에 붓고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화된 NaCl로 세정하고, 건조시키고(MgS0₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔 여물(4.6 g)을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH₂Cl₂/ CH₃OH/NH₄OH 96/4/0.3; 15-40 ㎛)로 정제하였다. 잔여물 1의 수득율: 0.95 g의 화합물 5(25%)(디아스테레오이성체 A); (mp. 96℃). 잔여물 2를 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 건조시켰다. 수득율: 0.44 g의 화합물 6(12%)(디아스테레오이성체 B; mp. 164℃).

화합물 7 및 8의 제조

화합물 7(디아스테레오이성체 A)

화합물 8(디아스테레오이성체 B)

이들 화합물(화합물 7, 디아스테레오이성체 A 및 화합물 8, 디아스테레오이성체 B)를 6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)퀴놀린 및 1-(6-브로모-나프탈렌-2-일)-5-디메틸아미노-펜탄-1-온(A1Ac에 따라 제조됨)으로부터 출발하는 것을 제외하고 같은 프로토콜로 제조하였다.

실시예 B2b

화합물 9 및 10의 제조

화합물 9(디아스테레오이성체 A)

화합물 10(디아스테레오이성체 B)

THF(10 ㎖) 중의 중간체 19(0.0031 mol) 용액을 -70℃에서 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 용액, THF(10 ㎖) 중의 리튬(0.0035 mol)에 적가하였다. 혼합물을 -70℃에 1 시간 30분 동안 교반하였다. THF(12 ㎖) 중의

의 용액(0.0041 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3 시간 동안 교반하고 -30℃에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgS0₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물(5 g)을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 93/7/0.5; 15-40 ㎛)로 정제하였다. 두개의 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 잔여물 1을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 건조시켰다. 수득율: 0.084 g의 화합물 9(9%); (디아스테레오이성체 A; mp. 98℃). 잔여물 2를 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 건조시켰다. 수득율: 0.126 g의 화합물 10(14%)(디아스테레오이성체 B; mp. 110℃).

실시예 B2c

화합물 11 및 12의 제조

화합물 11(디아스테레오이성체 A)

화합물 12(디아스테레오이성체 B)

헥산(0.0041 mol) 중의 n-BuLi 1.6 M을 N₂ 흐름 하에 -20℃에서 THF(8 ㎖)중 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민(0.0041 mol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20분 동안 교반한 다음, -70℃로 냉각시켰다. THF(12 ㎖) 중의 중간체 19(0.0034 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. THF(10 ㎖) 중의 1-(3,5-디플루오로-페닐)-5-디메틸아미노-펜탄-1-온(0.0041 mol)(A1Ac에 따라 제조됨)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 4 시간 동안 교반하였다. H₂O를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화된 NaCl로 세정하고, 건조시키고(MgS0₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물(2.1 g)을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 94/6/0.5; 15-40 ㎛)로 정제하였다. 두개의 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 잔여물 1을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 건조시켰다. 수득율: 0.17 g의 화합물 11(9%); (디아스테레오이성체 A; mp. 157℃). 잔여물 2를 DIPE로 부터 결정화하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 건조시켰다. 수득율: 0.21 g의 화합물 12(11%)(디아스테레오이성체 B; mp. 175℃).

실시예 B2d

화합물 13 및 14의 제조

화합물 13(디아스테레오이성체 A)

화합물 14(디아스테레오이성체 B)

헥산(0.0041 mol) 중의 n-BuLi 1.6 M을 N₂ 흐름 하에 -20℃에서 THF(8 ㎖)중 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민(0.0041 mol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20분 동안 교반한 다음, -70℃로 냉각시켰다. THF(12 ㎖) 중의 중간체 19(0.0034 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. THF(10 ㎖) 중의 1-(2,5-디플루오로페닐)-5-디메틸아미노-펜탄-1-온(0.0041 mol)(A1Ac에 따라 제조됨)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 4 시간 동안 교반하였다. H₂O를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화된 NaCl로 세정하고, 건조시키고(MgS0₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물(2.2 g) 을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 95/5/0.5; 15-40 ㎛)로 정제하였다. 두개의 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 잔여물 1을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 건조시켰다. 수득율: 0.13 g의 화합물 13(7%); (디아스테레오이성체 A; mp. 166℃). 잔여물 2를 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 건조시켰다. 수득율: 0.15 g의 화합물 14(8%)(디아스테레오이성체 B; mp. 157℃)

실시예 B2e

화합물 15 및 16의 제조

화합물 15(디아스테레오이성체 A)

화합물 16(디아스테레오이성체 B)

헥산(0.0072 mol) 중의 n-BuLi 1.6 M을 N₂ 흐름 하에 -20℃에서 THF(20 ㎖)중 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민(0.0072 mol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20분 동안 교반한 다음, -70℃로 냉각시켰다. THF(21 ㎖) 중의 중간체 19(0.0066 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. THF(20 ㎖) 중의 5-디메틸아미노-1-피리딘-3-일-펜탄-1-온(A1Ac에 따라 제조 됨)(0.0092 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3 시간 동안 교반하였다. H₂O를 -30℃에서 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgS0₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물(3.4 g)을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 92/8/0.5; 15-40 ㎛)로 정제하였다. 두개의 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 분획 1을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 건조시켰다. 수득율: 0.065 g의 화합물 15(3%); (디아스테레오이성체 A; mp. 150℃). 분획 2를 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 건조시켰다. 수득율: 0.062 g의 화합물 16(3%)(디아스테레오이성체 B; mp. 98℃).

실시예 B2f

화합물 17 및 18의 제조

화합물 17(디아스테레오이성체 A)

화합물 18( 디아스테레오이성체 B)

헥산(0.0073 mol) 중의 n-BuLi 1.6 M을 N₂ 흐름 하에 -20℃에서 THF(10 ㎖) 중의 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민(0.0073 mol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, -70℃로 냉각시켰다. THF(10 ㎖) 중의 중간체 19(0.006 mol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 30분 동안 교반하였다. THF(10 ㎖) 중의 중간체 3a(0.0091 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 30분 동안 교반하였다. H₂O를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS0₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물(4.1 g)을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH₂Cl₂/iPrOH/NH₄OH 90/10/0.5; 15-40 ㎛)로 정제하였다. 원하는 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 분획 1을 iPrOH/DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 건조시켰다. 수득율: 0.214 g의 화합물 17(디아스테레오이성체 A; mp. 170℃). 분획 2를 iPrOH/DIPE로부터 결정화하였다. 수득율: 0.039 g의 화합물 18(디아스테레오이성체 B; mp. 145℃).

실시예 B2g

화합물 19의 제조

화합물 19(디아스테레오이성체 A)

헥산(0.002 mol) 중의 n-BuLi 1.6 M을 N₂ 흐름 하에 -20℃에서 THF(6 ㎖) 중의 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민(0.002 mol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, -70℃로 냉각시켰다. THF(2 ㎖) 중의 중간체 19(0.002 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1 시간 30분 동안 교반하였다. THF(2 ㎖) 중의 5-디메틸아미노-1-나프탈렌-1-일-펜탄-1-온(0.0024 mol)(A1Ac에 따라 제조됨)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 30분 동안 교반하였다. H₂O를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS0₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH₂Cl₂ 100; 15-40 ㎛)로 정제하였다. 제1의 원하는 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 추가로 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 95/5/0.1; 15-40 ㎛)로 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 수득율: 0.029 g의 화합물 19(디아스테레오이성체 A).

실시예 B2h

화합물 20 및 21의 제조

화합물 20(디아스테레오이성체 A)

화합물 21(디아스테레오이성체 B)

헥산(0.0547 mol) 중의 n-BuLi 1.6 M을 N₂ 흐름 하에 -78℃에서 THF(70 ㎖) 중의 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민(0.0547 mol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃로 가져온 다음, 다시 -78℃로 냉각시켰다. THF(70 ㎖) 중의 중간체 19(0.0365 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. THF(70 ㎖) 중의 5-디메틸아미노-1-페닐-펜탄-1-온(0.043 mol)(A1Ac에 따라 제조됨)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 교반하며서 -30℃로 가져온 다음, 아이스 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS0₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물(22.4 g)을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 96/4/0.1)로 정제하였다. 두개의 순수한 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 분획 1을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 건조시켰다. 수득율: 0.56 g의 화합물 20(5%)(디아스테레오이성체 A). 분획 2를 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 건조시켰다. 수득율: 1.2 g의 화합물 21(9.7%)(디아스테레오이성체 B).

실시예 B2i

화합물 22, 23, 24 및 25의 제조

화합물 22(B1)

화합물 23(B2)

화합물 24(A1)

화합물 25(A2)

헥산(0.0117 mol) 중의 n-BuLi 1.6 M을 N₂ 흐름 하에 -20℃에서 THF(100 ㎖)중 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민(0.0117 mol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20분 동안 교반한 다음, -70℃로 냉각시켰다. THF(30 ㎖) 중의 중간체 19(0.0097 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. THF(30 ㎖) 중의 중간체 3a(0.0117 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, -20℃로 가져오고, H₂O에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 NaCl로 세정하고, 건조시키고(MgS0₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물(6.5 g)을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 96/4/0.4; 15-40 ㎛)로 정제하였다.

두개의 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다.

분획 1을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: 헵탄/EtOH/트리에틸아민 97/3/0.1; 20 ㎛)로 추가로 정제하였다. 두개의 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 수득율: 0.13 g의 화합물 24(11%); (mp. 101℃) 및 0.13 g의 화합물 25(11%)(mp. 96℃).

분획 2를 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: 헵탄/EtOH/트리에틸아민 99/1/0.1; 20 ㎛)로 추가로 정제하였다. 두개의 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 잔여물 1을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 건조시켰다. 수득율: 0.156 g의 화합물 22(7%);(mp. 166℃). 잔여물 2를 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 건조시켰다. 수득율: 0.15 g의 화합물 23(7%)(mp. 169℃).

실시예 B2j

화합물 60 및 61의 제조

화합물 60(디아스테레오이성체 A)

화합물 61(디아스테레오이성체 B)

n-BuLi(0.0103 mol)을 N₂ 흐름 하에 -20℃에서 THF(20 ㎖)중 디이소프로필아민(0.0103 mol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20분 동안 교반한 다음, -70℃로 냉각시켰다. THF(28 ㎖) 중의 중간체 19(0.00859 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1 시간 동안 교반한 다음 THF(29 ㎖) 중의 중간체 3c(0.0103 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 브라인으로 세정하고, 건조시키고(MgS0₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물(6 g)을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산 / EtOAc : 65/35; 15-40 ㎛)로 정제하였다. 두개의 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 수득율: 0.55 g의 화합물 60(11%)(분획 1, 디아스테레오이성체 A) 및 0.71 g의 화합물 61(14%)(분획 2, 디아스테레오이성체 B).

실시예 B2k

화합물 62, 63, 64, 65 및 66의 제조

화합물 62(디아스테레오이성체 A 및 디아스테레오이성체 B)

화합물 63(A1)

화합물 64(A2)

화합물 65(B1)

화합물 66(B2)

THF(20 ㎖) 중의 중간체 20(0.00661 mol)의 용액을 -70℃에서 THF(27 ㎖)중 리튬 디이소프로필아민(상업적으로 이용가능한, THF/헵탄 중의 2 M, 0.00793 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. THF(20 ㎖) 중의 중간체 3a(0.00661 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 브라인으로 세정하고, 건조시키고(MgS0₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH: 50/1; 15-40 ㎛)로 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 수득율: 화합물 62(디아스테레오이성체 A 및 디아스테레오이성체 B)(30%).

이전의 화합물 62의 분획을 실리카겔 상에서 키랄 칼럼 크로마토그래피(초임계 유체 크로마토그래피, 키랄팩 AD, 용리액: CO₂ / MeOH : 80/20)로 정제하였다. 4개의 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 화합물 63(A1, 5%), 화합물 64(A2, 4%), 화합물 65(B1, 5%) 및 화합물 66(B2, 5%)을 수득하였다.

실시예 B21

화합물 106 및 107의 제조

화합물 106( 디아스테레오이성체 A)

화합물 107( 디아스테레오이성체 B)

THF(5 ㎖) 중의 중간체 19(0.00169 mol)의 용액을 -70℃에서 THF(7 ㎖)중 리튬 디이소프로필아민(상업적으로 이용가능한, THF/헵탄 중의 2 M, 0.00202 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. THF(5 ㎖) 중의 중간체 24(0.00169 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 브라인으로 세정하고, 건조시키고(MgS0₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 90/10/0.1; 15-40 ㎛)로 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 수득율: 0.055 g의 디아스테레오이성체 A 및 디아스테레오이성체 B의 혼합물(5 %). 이 혼합물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(Sunfire C18-5 ㎛, MeOH / NH₄HCO₃ aq 0.5%: 80 / 20)로 정제하였다. 두개의 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 수득율: 0.008 g의 화합물 106(1 %)(분획 1, 디아스테레오이성체 A) 및 0.01 g의 화합물 107 (1 %)(분획 2, 디아스테레오이성체 B).

실시예 B3a

화합물 26 및 27의 제조

화합물 26( 디아스테레오이성체 A)

화합물 27( 디아스테레오이성체 B)

헥산(0.0073 mol) 중의 n-BuLi 1.6 M을 N₂ 흐름 하에 -20℃에서 THF(15 ㎖)중 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민(0.0073 mol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20분 동안 교반한 다음, -70℃로 냉각시켰다. THF(20 ㎖) 중의 중간체 17(0.0061 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. THF(20 ㎖) 중의 중간체 5(0.0073 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화된 NaCl로 세정하고, 건조시키고(MgS0₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물(3.6 g)을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 96/4/0.4; 15-40 ㎛)로 정제하였다. 두개의 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 잔여물 1을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하여 제거 하고 건조시켰다. 수득율: 0.33 g의 화합물 26(디아스테레오이성체 A; mp. 164℃). 잔여물 2를 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 건조시켰다. 수득율: 1.35 g의 화합물 27(36%)(디아스테레오이성체 B; mp. 180℃).

실시예 B3b

화합물 28 및 29의 제조

화합물 28 (디아스테레오이성체 A)

화합물 29 (디아스테레오이성체 B)

헥산(0.0036 mol) 중의 n-BuLi 1.6 M을 N₂ 흐름 하에 -20℃에서 THF(7 ㎖)중 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민(0.0036 mol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20분 동안 교반한 다음, -70℃로 냉각시켰다. THF(10 ㎖) 중의 중간체 17(0.003 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. THF(10 ㎖) 중의 중간체 3a(0.0036 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H₂O로 세정한 다음, 포화된 NaCl로 세정하고, 건조시키고(MgS0₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물(2 g)을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 94/6/0.3; 15-40 ㎛)로 정제하였다. 두개의 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 잔여물 1을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 건조시켰다. 수득율: 0.091 g의 화합물 28(5%); (디아스테레오이성체 A; mp. 170℃). 잔여물 2를 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 건조시켰다. 수득율: 0.11 g의 화합물 29(6%)(디아스테레오이성체 B; mp. 173℃).

실시예 B4a

화합물 30 및 31의 제조

화합물 30 (디아스테레오이성체 A)

화합물 31 (디아스테레오이성체 B)

헥산(0.0073 mol) 중의 n-BuLi 1.6 M을 N₂ 흐름 하에 -20℃에서 THF(15 ㎖)중 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민(0.0073 mol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20분 동안 교반한 다음, -70℃로 냉각시켰다. THF(20 ㎖) 중의 중간체 18(0.0061 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. THF(20 ㎖) 중의 중간체 5(0.0073 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3 시간 동안 교반하였다. H₂O를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화된 NaCl로 세정하고, 건조시키고(MgS0₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물(3.9 g)을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 96/4/0.4; 15-40 ㎛)로 정제하였다. 두개의 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 잔여물 1을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 건조시켰다. 수득율: 0.52 g의 화합물 30(14%); (디아스테레오이성체 A; mp. 160℃). 잔여물 2를 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 건조시켰다. 수득율: 0.24 g의 화합물 31(7%)(디아스테레오이성체 B; mp. 174℃).

실시예 B4b

화합물 32 및 33의 제조

화합물 32 (디아스테레오이성체 A)

화합물 33 (디아스테레오이성체 B)

헥산(0.0036 mol) 중의 n-BuLi 1.6 M을 N₂ 흐름 하에 -20℃에서 THF(7 ㎖)중 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민(0.0036 mol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20분 동안 교반한 다음, -70℃로 냉각시켰다. THF(10 ㎖) 중의 중간체 18(0.003 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. THF(10 ㎖) 중의 중간체 3a(0.0036 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 4 시간 동안 교반하였다. H₂O를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H₂O로 세정한 다음, 포화된 NaCl로 세정하고, 건조시키고(MgS0₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물(2.1 g)을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 95/5/0.2; 15-40 ㎛)로 정제하였다. 두개의 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 수득율: 0.18 g의 화합물 32(10%)(디아스테레오이성체 A). 분획 2를 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 65℃에서 진공 하에 건조시켰다. 수득율: 0.2 g의 화합물 33(11%)(디아스테레오이성체 B; mp. 198℃).

실시예 B5a

화합물 34의 제조

화합물 34 (디아스테레오이성체 B)

메탄올(3 ㎖) 중의 화합물 6(0.0002 mol), HCO₂ ^-NH₄ ⁺(0.0012 mol) 및 Pd/C(0.15 g)의 혼합물을 교반하고 30분 동안 환류시킨 다음, 상온으로 냉각시키고, 여과하고 CH₂Cl₂로 세정하였다. 여과물을 H₂O로 세정한 다음, 포화된 NaCl로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgS0₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 건조시켰다. 이 분획을 60℃에서 진공 하에 건조시켰다. 수득율: 0.054 g의 화합물 34(42%)(디아스테레오이성체 B; mp. 179℃).

화합물 35의 제조

화합물 35 (디아스테레오이성체 A)

화합물 35(디아스테레오이성체 A)를 화합물 5로부터 출발한 것을 제외하고, 같은 프로토콜에 따라 제조하였다.

실시예 B5b

화합물 36의 제조

화합물 36 (디아스테레오이성체 A)

메탄올(3 ㎖) 중의 화합물 17(0.0001 mol), HCO₂ ^-NH₄ ⁺(0.0008 mol) 및 Pd/C(0.1 g)의 혼합물을 교반하고 1 시간 동안 환류시킨 다음, 상온으로 냉각시키고 셀리트를 통하여 여과시켰다. 셀리트를 CH₂Cl₂로 세정하였다. 유기 층을 H₂O로 세정한 다음, 포화된 NaCl로 세정하고, 건조시키고(MgS0₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물(0.11 g)을 크로마실(kromasil)을 통하여 컬럼 크로마토그래피(용리액 구배: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 98/2/0.1 내지 90/10/1; 3.5 ㎛)로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수득율: 0.037 g의 화합물 36(43%)(디아스테레오이성체 A; mp. 105℃).

실시예 B5c

화합물 37의 제조

화합물 37 (디아스테레오이성체 B)

메탄올(3 ㎖) 중의 화합물 33(0.0001 mol), HCO₂ ^-NH₄ ⁺(0.0008 mol) 및 Pd/C(0.1 g)의 혼합물을 65℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 상온으로 냉각시키고 셀리트를 통하여 여과시켰다. 셀리트를 EtOAc로 세정하였다. 유기 층을 H₂O로 세정한 다음, 포화된 NaCl로 세정하고, 건조시키고(MgS0₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 수득율: 0.071 g의 화합물 37 (83%)(디아스테레오이성체 B).

실시예 B6

화합물 38의 제조

화합물 38 (디아스테레오이성체 B)

DME(4 ㎖), 메탄올(2 ㎖) 및 K₂CO₃ 2 M(0.34 ㎖) 중의 화합물 18(0.0003 mol), 2-푸라닐보로닉 산(0.0005 mol) 및 Pd(PPh₃)₄(0.00003 mol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐(P = 300W)에서 65℃에서 15분 동안 교반한 다음, 상온으로 냉각시키고 H₂O로 붓고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgS0₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔을 통하여 컬럼 크로마토그래피(용리액 구배: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 98/2/0.2 내지 90/10/0.1; 5 ㎛)로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 건조시켰다. 수득율: 0.05 g의 화합물 38(26%)(디아스테레오이성체 B; mp. 182℃).

화합물 39의 제조

화합물 39 (디아스테레오이성체 A)

화합물 39(디아스테레오이성체 A)를 화합물 17로부터 출발한 것을 제외하고, 같은 프로토콜에 따라 제조하였다.

실시예 B7

화합물 40의 제조

화합물 40 (디아스테레오이성체 A)

DME(4 ㎖), K₂CO₃(0.34 ㎖) 및 메탄올(2 ㎖) 중의 화합물 17(0.0003 mol), 페닐보로닉 산(0.0005 mol) 및 Pd(PPh₃)₄(0.04 g)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐(P = 300W)에서 65℃에서 15분 동안 교반한 다음, 상온으로 냉각시켰다. H₂O에 이어서 CH₂Cl₂를 첨가하였다. 혼합물을 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgS0₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 크로마실을 통하여 컬럼 크로마토그래피(용리액 구배: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 98/2/0.2 내지 90/10/1; 5 ㎛)로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 이 분획을 진공 하에 58℃에서 건조시켰다. 수득율: 0.1 g의 화합물 40(디아스테레오이성체 A).

화합물 41의 제조

화합물 41 (디아스테레오이성체 B)

화합물 41(디아스테레오이성체 B)을 화합물 18로부터 출발한 것을 제외하고, 같은 프로토콜에 따라 제조하였다.

실시예 B8

화합물 42의 제조

화합물 42 (디아스테레오이성체 B)

DME(4 ㎖), 메탄올(2 ㎖) 및 K₂CO₃(0.38 ㎖) 중의 화합물 21(0.0003 mol), 3-(l,3,2-디옥사보리난-2-일)피리딘(0.0005 mol) 및 Pd(PPh₃)₄(0.00003 mol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐(P = 300W)에서 75℃에서 10분 동안 교반한 다음, 상온으로 냉각시키고, H₂O로 붓고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgS0₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물(0.17 g)을 크로마실을 통하여 컬럼 크로마토그래피(용리액 구배: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 98/2/0.1 내지 90/10/1; 3.5 ㎛)로 정제하였다. 두개의 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수득율: 0.073 g의 화합물 42(37%)(디아스테레오이성체 B; mp. 203℃).

화합물 43의 제조

화합물 43 (디아스테레오이성체 A)

화합물 43(디아스테레오이성체 A)을 화합물 20으로부터 출발한 것을 제외하고, 같은 프로토콜에 따라 제조하였다.

실시예 B9

화합물 53의 제조

화합물 53 (디아스테레오이성체 A)

1-클로로에틸 클로로포름에이트(0.00108 mol)를 상온에서 1,2-디클로로에탄(10 ㎖) 중의 화합물 60(0.0009 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. MeOH(10 ㎖)을 잔여물에 첨가하고 혼합물을 교반하고 1 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔여물(2.8 g)을 실리카 겔을 통하여 컬럼 크로마토그래피(용리액: CH₂C1₂/MeOH/NH₄OH 95/5/0.5 내지 85/15/1.5; 크로마실 5 ㎛)로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수득율: 0.21 g의 화합물 53(45 %)(디아스테레오이성체 A, mp. 121℃).

실시예 BlO

화합물 55의 제조

화합물 55 (디아스테레오이성체 B)

수소화붕소나트륨(0.00038 mol)을 5℃에서 MeOH(2 ㎖) 및 THF(2 ㎖) 중의 중간체 21(0.00038 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어서 브라인으로 세정하고, 건조시키고(MgS0₄), 여과하고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물(0.2 g)을 실리카 겔을 통하여 컬럼 크로마토그래피(용리액: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 96/4/0.4 내지 88/12/1.2; 크로마실 Si 5 ㎛)로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수득율: 0.095 g의 화합물 5 (47 %, mp. l74℃).

실시예 B11

화합물 56 및 57

화합물 56 (디아스테레오이성체 A)

화합물 57 (디아스테레오이성체 B)

디메톡시에탄(1.5 ㎖), MeOH(1.5 ㎖) 및 Na₂CO₃ 2 M(0.77 ㎖) 중의 화합물 62(디아스테레오이성체 A 및 B의 혼합물)(0.00103 mol), 페닐-보로닉 산(0.00154 mol) 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.00005 mol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐(P = 300W)에서 90℃에서 2시간 9분 동안 교반하였다. 다음으로 혼합물을 상온으로 냉각시키고 H₂O로 부었다. CH₂Cl₂를 첨가하고 혼합물을 셀리트의 짧은 패드를 통하여 여과시켰다. 여과물을 옮기로 유기 층을 건조시키고(MgS0₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔을 통하여 컬럼 크로마토그래피(용리액: CH₂C1₂/CH₃OH: 5:1; 15-40 ㎛)로 정제하였다. 두개의 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수득율: 30%의 화합물 56 및 28%의 화합물 57.

화합물 57의 분획을 실리카 겔을 통하여 키랄 컬럼 크로마토그래피(SFC, 키 랄팩 AD, 용리액: CO₂ / MeOH : 80/20)로 분리하였다. 두개의 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 화합물 175(B1, 10%) 및 화합물 176(B2, 10%)을 수득하였다.

실시예 B12

화합물 58 및 59의 제조

화합물 58 (디아스테레오이성체 A)

화합물 59 (디아스테레오이성체 B)

n-BuLi(4.86 mmol)을 N₂ 흐름 하에 -20℃에서 THF(10 ㎖) 중의 디이소프로필아민(4.86 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20분 동안 교반한 다음, -70℃로 냉각시켰다. THF(11 ㎖) 중의 중간체 19(0.00405 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1 시간 동안 교반한 다음 THF(10 ㎖) 중의 중간체 3b의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 브라인으로 세정하고, 건조시키고(MgS0₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물(2.7 g)을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 92/8/0.2, SiO₂ 15-40 ㎛ 이어서 CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 94/6/0.3 크로마실 Si 10 ㎛)로 정제하였다. 두개의 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수득율: 0.25g의 화합물 58(10 %)(분획 1, 디아스테레오이성체 A) 및 0.19g의 분획 2(8 %)(디아스테레오이성체 B). 분획 2를 DIPE로부터 결정화시켰다. 수득율: 0.09g의 화합물 59(4 %)(디아스테레오이성체 B, mp. l32℃).

실시예 B13a

화합물 67의 제조

화합물 67 (디아스테레오이성체 A 및 디아스테레오이성체 B의 혼합물)

THF(30 ㎖) 중의 중간체 19(4.54 g, 0.0138 mol)의 용액을 N₂ 흐름 하에 -70℃에서 THF(19 ㎖) 중의 리튬 디이소프로필아민(12.7 ㎖, 0.0166 mol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 90분 동안 교반하였다. THF(45 ㎖) 중의 중간체 3d(0.0166 mol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3 시간 동안 교반하고, -30℃에서 가수분해시키고, EtOAc 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgS0₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물(9 g)을 실리카겔 상 에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH; 99/1; 15-40 ㎛)로 정제하였다. 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수득율: 4.9 g의 화합물 67(60%)(디아스테레오이성체 A 및 B의 혼합물).

실시예 B13b

화합물 54의 제조

화합물 54 (디아스테레오이성체 A 및 디아스테레오이성체 B의 혼합물)

n-BuLi(15.6 ㎖, 0.025 mol, 1.2 당량)을 N₂ 흐름 하에 -20℃에서 THF(40 ㎖) 중의 디이소프로필아민(3.5 ㎖, 0.025 mol, 1.2 당량)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20분 동안 교반한 다음, -70℃로 냉각시켰다. THF(70 ㎖) 중의 중간체 19(6.8 g, 0.021 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, THF(70 ㎖) 중의 중간체 8(7.86 g, 0.025 mol, 1.2 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 브라인으로 세정하고, MgS0₄를 통하여 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물(21 g)을 실리카겔 상에 서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH₂Cl₂/이소프로판올/NH₄OH: 98/2/0.1; 15-40 ㎛)로 정제하여 화합물 54(2.5 g)(디아스테레오이성체 A 및 디아스테레오이성체 B의 혼합물)를 수득하였다.

실시예 B14a

화합물 68 및 69의 제조

화합물 68 (디아스테레오이성체 A)

화합물 69 (디아스테레오이성체 B)

1-클로로에틸 클로로포름에이트(0.86 ㎖, 0.008 mol)를 상온에서 디클로로에탄(58 ㎖) 중의 화합물 67(4.9 g, 0.008 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 상온으로 가져와 건조될 때까지 증발시켰다. 메탄올(58 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 30분 동안 환류시킨 다음, 상온으로 가져와 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물(4.5 g)을 실리카 겔을 통하여 컬럼 크로마토그래피(용리액: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH; 97/3/0.5; 15-40 ㎛)로 정제하였다. 두개의 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 각각의 분획을 디이소프로피에테르/ 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 수득율: 백색의 고체로서 0.72 g의 화합물 68(18 %)(디아스테레오이성체 A, 융점 188℃) 및 백색의 고체로서 1.1 g의 화합물 69(27 %)(디아스테레오이성체 B, 융점 204℃).

실시예 B14b

화합물 70 및 71의 제조

화합물 70 (디아스테레오이성체 A)

화합물 71 (디아스테레오이성체 B)

1-클로로에틸 클로로포름에이트(0.42 ㎖, 0.0039 mol, 1 당량)를 상온에서 1,2-디클로로에탄(29 ㎖) 중의 화합물 54(2.5 g, 0.0039 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 용매를 증발시켰다. MeOH(29 ㎖)을 잔여물에 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔여물(4.6 g)을 실리카 겔을 통하여 컬럼 크로마토그래피(용리액: CH₂C1₂/MeOH/NH₄OH 93/7/0.5; 크로마실 5 ㎛)로 정제하여 두개의 분획을 수득하였다. 수득율: 0.22 g의 화합물 70(11 %)(분획 1, 디아스테레오이성체 A) 및 0.18 g 의 화합물 71(9 %)(분획 2, 디아스테레오이성체 B).

실시예 B15

화합물 72 및 73의 제조

화합물 72 (디아스테레오이성체 A)

화합물 73 (디아스테레오이성체 B)

헥산(0.0034 mol) 중의 1.6 M n-BuLi를 N₂ 흐름 하에 -20℃에서 THF(7 ㎖) 중의 디이소프로필아민(0.0034 mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -70℃로 냉각시켰다. THF(10 ㎖) 중의 중간체 19(0.0028 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1 시간 30분 동안 교반하였다. THF(11 ㎖) 중의 중간체 9(0.0034 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, -30℃에서 아이스에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화된 NaCl로 세정하고, 건조(MgS0₄)시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 95/5/0.2; 15-40 ㎛). 두개의 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 각각의 분획을 DIPE로부터 개별적으로 결정화시켰다. 침전물을 여과하여 제거하고 건조시켰다. 수득율: 0.2 g의 화합물 72(11 %)(분획 1, 디아스테레오이성체 A, mp. 138℃) 및 0.07 g의 화합물 73(4 %)(분획 2, 디아스테레오이성체 B, mp 116℃).

실시예 B16

화합물 179 및 180의 제조

화합물 179 (디아스테레오이성체 A)

화합물 180 (디아스테레오이성체 B)

중간체 22(0.5 g, 9.5 mmol) 및 N-메틸에틸 아민(0.41 ㎖, 48 mmol, 5 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브(바이오타지 개시제 60 exp)에서 12분 동안 135℃로 가열시켰다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. EtOAc로 추출한 후, 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 95/5/0.1; 크로마실 5 ㎛: 95/5; lO ㎛) 두개의 분획을 수득하였다: F1: 0.06 g의 화합물 179(디아스테레오이성체 A)(11%) 및 F2: 0.09 g의 화합물 180(디아스테레오이성체 B)(16%).

실시예 B17

화합물 181 및 182의 제조

화합물 181 (디아스테레오이성체 A)

화합물 182 (디아스테레오이성체 B)

THF(15 ㎖) 및 MeOH(15 ㎖) 중의 중간체 26(0.068 mmol), 디메틸아민(0.069 mmol), Rh(COd)₂BF₄(0.005 mmol) Ir(cod)₂BF₄(0.01 mmol), 크산포스(0.02 mmol)의 혼합물을 CO(7atm) 및 H₂(33atm) 하에 오토크레이브에서 48 시간 동안 100℃에서 가열한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨다. 잔여물을 CH₂Cl₂에서 재용해시키고 용액을 실리카 SCX 컬럼(IST 530-0100-C)을 통하여 여과시켜 화합물을 수득한다. 컬럼을 CH₂Cl₂/MeOH : 90/10로 세정하고 생성물을 MeOH 중의 CH₂Cl₂/NH₃: 70/30으로 방출시킨다. 용액을 진공에서 농축시키고 NH₄HCO₃-버퍼를 갖는 RP 상의 HPLC로 정제한다. 수득율 : 2 이성체 화합물 181(디아스테레오이성체 A) 및 화합물 182 (디아스테레오이성체 B).

표 1 내지 8은 상기 실시예(실시예 번호)중 하나에 따라 제조된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 목록이다(실시예 번호 B2 또는 B3는 화합물이 유사한 프로토 콜 B2a 내지 B2k 또는 B3a-B3b에 따라 합성되었음을 의미한다.)

* 이들 화합물은 WO2004/011436에서 기재한 바와 같이 실시예 B1에 따라 제조하였다.

** 이들 화합물은 WO2004/011436에서 기재한 바와 같이 실시예 B7에 따라 제조하였다.

분석적 부분

본 발명의 일부 화합물의 질량은 LCMS(액체크로마토그래피 질량분석)으로 기록되었다. 이용된 방법은 하기에서 기술되고 Rt 및 parent peaks를 하기 표 9에 기재하였다.

일반적인 방법 A

HPLC 구배를 탈기장치(degasser), 주입기(autosampler) 및 DAD 검출기를 갖는 콴터너리 펌프로 구성된 Alliance HT 2795(물) 시스템으로 제공된다. 컬럼으로부터의 유출은 MS 검출기로 분리시켰다. MS 검출기는 전기방사 이온화원으로 배열하였다. 모세관 바늘 전압은 3 kV이었고 원료 온도는 LCT(물로부터 비행 시간-Z-스프레이 질량 분석기) 상 100℃ 및 3.15 kV 및 ZQ(물로부터 단순 4중극-Z-스프레이 질량 분석기) 상 110℃에서 유지되었다. 질소를 네뷸라이저 가스로서 이용하였다. 데이터는 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템으로 수행하여 획득하였다.

일반적인 방법 B

HPLC 구배를 탈기장치, 주입기, 컬러 오븐(40℃로 설정) 및 DAD 검출기로 구성된 Alliance HT 2790(물) 시스템으로 제공된다. 컬럼으로부터의 유출은 MS 검출기로 분리시켰다. MS 검출기는 전기방사 이온화원으로 배열하였다. 질량 분석은 0.1초의 유지 시간을 이용하여 1초에서 100 내지 1000을 스캐닝함으로써 수득하였다. 모세관 바늘 전압은 3 kV이었고 원료 온도는 140℃로 유지하였다. 질소를 네뷸라이저 가스로서 이용하였다. 데이터는 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템으로 수행하여 획득하였다.

LCMS -방법 1

일반적인 방법 A 이외에: 역 상 HPLC는 크로마실 C18 컬럼(5 ㎛, 4.6 × 150㎜) 상에서 0.1 ㎖/분의 유속으로 수행되었다. 세 개의 이동 상(이동 상 A: 100% 7 mM 암모늄 아세테이트; 이동 상 B: 100% 아세토니트릴; 이동상 C: 0.2% 포름산 + 99.8% 초순수(ultra-pure Water))을 사용하여 30% A, 40% B 및 30% C(1분 동안 고정)에서 4분 내에 100% B로, 5분 동안 100% B로 기울기 조건을 가동시키고 3분 동안 초기 조건으로 재평형시켰다. 5 ㎕의 주입 용적을 이용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 방식을 위하여 20 V로 하였다. 질량 분석은 0.08초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.8초에서 100 내지 900을 스캐닝함으로써 수득하였다.

LCMS -방법 2

일반적인 방법 A 이외에: 역 상 HPLC는 선파이어 C18 컬럼(3.5 ㎛, 4.6 × 100㎜) 상에서 0.8 ㎖/분의 초기 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동 상(이동 상 A: 35% 6.5 mM 암모늄 아세테이트 + 35% 포름산(2 ㎖/l); 이동 상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 100% A(1분 동안 고정)에서 4분 내에 100% B로 기울기 조건을 가동시키고, 4 분 동안 1.2 ㎖/분의 유속으로 고정하고 3분 동안 초기 조건으로 재평형시켰다. 10 ㎕의 주입 용적을 이용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 방식 및 음성 이온화 방식을 위하여 20 V로 하였다. 질량 분석은 0.3초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.4초에서 100 내지 1000을 스캐닝함으로써 수득하였다.

LCMS -방법 3

일반적인 방법 A 이외에: 역 상 HPLC는 선파이어 C18 컬럼(3.5 ㎛, 4.6 × 100㎜) 상에서 0.8 ㎖/분의 초기 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동 상(이동 상 A: 25% 6.5 mM 암모늄 아세테이트 + 50% 아세토니트릴 + 25% 포름산(2 ㎖/l); 이동 상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 100% A(1분 동안 고정)에서 4분 내에 100% B로 기울기 조건을 가동시키고, 4 분 동안 1.2 ㎖/분의 유속에서 100% B로 고정하고 3분 동안 초기 조건으로 재평형시켰다. 10 ㎕의 주입 용적을 이용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 방식 및 음성 이온화 방식을 위하여 20 V로 하였다. 질량 분석은 0.3초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.4초에서 100 내지 1000을 스캐닝함으로써 수득하였다.

LCMS -방법 4

일반적인 방법 B 이외에: 역 상 HPLC는 엑스트라(Xterra) MS C18 컬럼(3.5 ㎛, 4.6 × 100㎜) 상에서 1.6 ㎖/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동 상(이동 상 A: 70 % 메탄올 + 30 % H₂O; 이동 상 B: H₂O/메탄올 95/5 중의 0.1% 포름산)을 사용하여 100% A(1분 동안 고정)에서 12분 내에 100% B에서 5 % B + 95 % A로 기울기 조건을 가동시켰다. 10 ㎕의 주입 용적을 이용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 방식을 위하여 10 V로 하였고 음성 이온화 방식을 위하여 20 V로 하였다.

LCMS -방법 5

일반적인 방법 A 이외에: 역 상 HPLC는 크로마실 C18 컬럼(5 ㎛, 4.6 × 150㎜) 상에서 0.1 ㎖/분의 유속으로 수행되었다. 세 개의 이동 상(이동 상 A: 100% 7 mM 암모늄 아세테이트; 이동 상 B: 100% 아세토니트릴; 이동상 C: 0.2% 포름산 + 99.8% 초순수(ultra-pure Water))을 사용하여 30% A, 40% B 및 30% C(1분 동안 고정)에서 4분 내에 100% B로, 5분 동안 100% B로 기울기 조건을 가동시키고 3분 동안 초기 조건으로 재평형시켰다. 5 ㎕의 주입 용적을 이용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 방식 및 음성 이온화 방식을 위하여 20 V로 하였다. 질량 분석은 0.08초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.8초에서 100 내지 900을 스캐닝함으로써 수득하였다.

LCMS -방법 6

일반적인 방법 B 이외에: 역 상 HPLC는 YMC-Pack ODS-AQ C18 컬럼(4.6 × 50㎜) 상에서 2.6 ㎖/분의 유속으로 수행되었다. 기울기 가동에 6.80분 내에 95 % 물 및 5 % 아세토니트릴 내지 95 % 아세토니트릴을 이용하였다.

LCMS -방법 7

일반적인 방법 B 이외에: 역 상 HPLC는 YMC-Pack ODS-AQ C18 컬럼(4.6 × 50㎜) 상에서 2.6 ㎖/분의 유속으로 수행되었다. 기울기 가동에 9.3분 내에 95 % 물 및 5 % 아세토니트릴 내지 95 % 아세토니트릴을 이용하였다.

표 9 : LCMS 결과(유지 시간 Rt (분) 및 MH⁺로서의 분자량

약물학적 부분

감수성 시험을 위한 박테리아 현탁액의 제조:

이 연구에 사용된 박테리아는 37℃에서 교반시키면서, 멸균 탈-이온화된 물 중에 100 ㎖ Mueller-Hinton Broth(Becton Dickinson-카탈로그 번호 275730)를 함유하는 플라스크 내에서 하룻밤 동안 키웠다. 스톡(0.5 ㎖/튜브)을 사용시까지 -70℃에서 저장하였다. 박테리아 역가 측정은 마이크로타이터 플레이트 중에서 수행하고 집락 형성 세포(CFU)를 결정하였다. 일반적으로, 대략적인 100 CFU의 접종물 수준은 감수성 시험을 위하여 사용되었다.

항균 감수성 시험: IC ₉₀ 측정

마이크로타이터 플레이트 분석

납작한 바닥의 멸균된 96-웰 플라스틱 마이크로타이터 플레이트를 0.25% BSA가 보충된 180 ㎕의 멸균 탈이온화된 물로 채웠다. 이어서, 화합물의 스톡 용액(7.8 x 최종 시험 농도)을 컬럼 2에 45 ㎕ 부피로 가했다. 연속 5배 희석액(180 ㎕ 중에 45 ㎕)을 컬럼 2에서 컬럼 11에 이르기까지 마이크로타이터 플레이트에 직접적으로 제조하였다. 접종물을 갖는(컬럼 1) 샘플 및 갖지 않는(컬럼 12) 비처리된 대조군 샘플이 각각의 마이크로타이터 플레이트 내에 포함되었다. 박테리아 종류에 따라, 2.8 x Mueller-Hinton 액체 배지 중에 100 ㎕의 부피로 웰 당 대략 10 내지 60 CFU의 박테리아 접종물(100 TCID50)을 컬럼 12를 제외하고, A 내지 H열에 가했다. 접종물이 없는 동일한 부피의 액체 배지를 A 내지 H열 내의 컬럼 12에 가했다. 배양물을 보통의 대기 하에서 24 시간 동안 37℃에서 배양했다(열린 공기 밸브가 있고 계속적으로 환기시키는 인큐베이터). 배양의 끝에서, 접종 후 하루, 박테리아 성장을 형광분석적으로 정량했다. 그러기위해, 레사주린(resazurin)(0.6 mg/㎖)을 접종 3 시간 후 모든 웰에 20 ㎕의 부피로 가하고, 플레이트를 밤새 재배양시켰다. 파란 색에서 분홍 색으로의 색의 변화는 박테리아 성장을 나타내었다. 형광은 530 nm의 여기 파장 및 590 nm의 방출 파장에서 컴퓨터-조작 형광계수기(Cytofluor Biosearch)에서 읽었다. 화합물에 의해 달성된 성장 저해 %는 표준 방법에 따라 계산되었다. IC₉₀(㎍/㎖로 표현)은 박테리아 성장에 대한 90% 저해 농도로 정의된다. 결과는 하기 표 10에 나타낸다.

아가 희석 방법

MIC₉₉ 수치(박테리아 성장의 99% 저해를 얻기위한 최소 농도)는 NCCLS 표준^*에 따른 표준 아가 희석 방법을 수행하여 측정할 수 있으며, 여기에서 사용된 배지는 Mueller-Hinton 아가를 포함한다.

^* 임상 연구 표준 연구소(Clinical laboratory strandard institute). 2005. 호기적으로 성장하는 박테리아에 대한 희석 항미생물 감수성 시험을 위한 방법; 개선 표준-6판.

타임 킬 에세이(Time kill assays)

화합물의 살균 또는 정균 활성은 액체 배지 미세희석 방법(broth microdilution method)^*을 이용한 타임 킬 분석으로 측정할 수 있다. 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 메티실린 내성 S. aureus(MRSA)에 대한 타임 킬 분석에서, S. aurues 및 MRSA의 출발 접종물은 Muller Hinton 액체 배지 중에 10⁶ CFU/㎖이다. 항균 화합물은 0.1 내지 10배 MIC(즉, 마이크로타이터 플레이트 분석에서 측정된 IC₉₀)의 농도로 사용되었다. 항균제를 제공받지 않은 웰은 배양 성장 대조군으로 구성된다. 미생물 및 시험화합물을 함유하는 플레이트는 37℃에서 배양되었다. 접종 0, 4, 24 및 48 시간 후, 샘플을 멸균 PBS 중에서 연속 희석(10^-1 내지 10^-6)시킴으로써 생존률 계수를 위해 제거하고, Mueller Hinton agar 상에 플레이팅(200 ㎕)했다. 플레이트를 37℃에서 24 시간 동안 배양하고 콜로니의 수를 측정했다. 사멸 곡선은 시간에 대한 ㎖ 당 log₁₀CFU를 플로팅하여 구성할 수 있다. 살균 효과는 비처리된 접종물과 비교하여 ㎖ 당 CFU의 수로 3-log₁₀ 감소로서 통상적으로 정의된다. 약물의 잠재적인 이월 효과는 연속적인 희석 및 플레이팅 동안 사용된 가장 높은 희석에서 콜로니를 계수함으로써 제거하였다. 플레이팅을 위한 10^-2의 희석액에서는 이월 효과가 나타나지 않았다. 이는 5 X 10² CFU / ㎖ 또는 < 2.7 log CFU/㎖의 검출 한계를 나타낸다.

_* Zurenko,G.E. et al. In vitro activities of U- 100592 및 U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob . Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).

결과

타임 킬 에세이를 화합물 18 및 대조 약제 시프로플록사신에 수행하였다. 화합물 18은 대조 항생물질 시프로플록사신과 같이, S. aureus에 살균 활성이 증명되었다. 살균 활성은 1 및 10배 MIC90(1 및 10 X MIC는 화합물 18에 대한 12 및 120 μg/㎖과 같다)에서 관찰되었다. 0.1배 MIC에서, 처리된 샘플은 성장에서 대조 다음이었다.

또한 MRSA에 있어서도, 화합물 18은 시프로플록사신과 비교하여 개선된 내성을 갖는 균주에 대하여 우수한 살균 활성이 증명되었다. MRSA는 메티실린뿐만 아니라 시프로플록사신과과 유사한 플루오로퀴놀린에도 내성이 있으며 이들 약제를 이용할 경우 살균 효과를 관찰할 수 없다.

세포의 ATP 수준의 측정

총 세포 ATP 농도에서의 변화를 분석하기 위하여(ATP 생물발광 키트, Roche), S. aureus(ATCC29213) 스톡의 배양물을 100 ㎖ Mueller Hinton 플라스크 중에서 키우고, 37℃에서 24 시간 동안 교반-배양기(300 rpm) 중에서 배양시켜 분석을 수행하였다. OD₄₀₅ nm를 측정하고, CFU/㎖을 계산했다. 배양물을 1x10⁶ CFU/㎖로 희석하고(ATP 측정을 위한 최종 농도: 웰당 1x10⁵ CFU/100 ㎕), 0.1 내지 10 배 MIC(즉, 마이크로타이터 플레이트 분석에서 측정된 바와 같은 IC₉₀)에서의 화합물을 가했다. 이들 튜브를 300 rpm, 37℃에서 0, 30, 60분 동안 배양시켰다. 스냅-캡 튜브로부터 0.6 ㎖ 박테리아 현탁액을 이용하고, 새로운 2 ㎖ eppendorf 튜브에 가했다. 0.6 ㎖의 세포 용해제를 가하고(Roche kit), 최고 속도로 볼텍싱하고, 5분 동안 상온에서 배양하였다. 얼음 상에서 냉각시켰다. 발광측정기(luminometer)를 30℃까지 증온시켰다(주입기가 있는 Luminoskan Ascent Labsystems). 100 ㎕의 동일한 샘플로 하나의 컬럼을 채웠다(=6웰). 주입기 시스템을 이용하여 각각의 웰에 100 ㎕의 루시퍼라아제 시약을 가했다. 1초 동안 발광을 측정했다.

표 10: 마이크로타이터 플레이트 분석에 따라 결정된 IC₉₀ 수치(㎍/㎖)

BSU 43639는 Bacillus substilis(ATCC43639)를 의미하고; EFA 14506은 Enterococcus faecalis(ATCC14506)를 의미하고; EFA 29212는 Enterococcus faecalis(ATCC29212)를 의미하고; LMO 49594는 Listeria monocytogenes(ATCC49594)를 의미하고; PAE 27853은 Pseudomonas aeruginosa(ATCC27853)를 의미하고; SMU 33402는 Streptococcus mutans(ATCC33402)를 의미하고; SPN 6305는 Streptococcus pneumoniae(ATCC6305)를 의미하고; SPY 8668은 Streptococcus pyogens(ATCC8668)를 의미하고; STA 43300은 Staphylococcus aureus(ATCC43300)를 의미하고; STA 25923은 Staphylococcus aureus(ATCC25923)를 의미하고; STA 29213은 Staphylococcus aureus(ATCC29213)를 의미하고; STA RMETH는 메티실린 내성 Staphylococcus aureus(MRSA)(Antwerp 대학으로부터의 임상 분리물)을 의미한다.

ATCC는 아메리칸 타입 티슈 컬쳐(American type tissue culture)를 의미한다.

Claims (33)

1. 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 토토머 형태 또는 N-옥사이드 형태의 마이코박테리아 감염을 제외한 박테리아 감염 치료용 의약의 제조를 위한 용도:

   

   상기 식에서,

   R¹은 수소, 할로, 할로알킬, 시아노, 하이드록시, Ar, Het, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, Ar-알킬 또는 디(Ar)알킬이고;

   p는 정수 1, 2, 3 또는 4이고;

   R²는 수소, 하이드록시, 메르캅토, 알킬옥시, 알킬옥시알킬옥시, 알킬티오, 모노 또는 디(알킬)아미노 또는 화학식

   

   의 라디칼이고 여기에서, Y는 CH₂, O, S, NH 또는 N-알킬이고;

   R³는 알킬, Ar, Ar-알킬, Het 또는 Het-알킬이고;

   q는 정수 1, 2 또는 3이고;

   R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 벤질이거나;

   R⁴ 및 R⁵는 그들이 결합하는 N을 포함하여 함께 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬 또는 피리미디닐로 임의로 치환된 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐의 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성할 수 있고;

   R⁶는 수소, 할로, 할로알킬, 하이드록시, Ar, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, Ar-알킬 또는 디(Ar)알킬이거나;

   두개의 인접한 R⁶ 라디칼은 함께 화학식 -CH=CH-CH=CH-의 2가 라디칼을 형성할 수 있고;

   r은 정수 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

   R⁷은 수소, 알킬, Ar 또는 Het이고;

   R⁸은 수소 또는 알킬이고;

   R⁹은 옥소이거나;

   R⁸ 및 R⁹은 함께 라디칼 -CH=CH-N=을 형성하고;

   알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼; 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼; 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼에 결합되어 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이고; 여기에서, 각 탄소 원자는 하이드록시, 알킬옥시 또는 옥소로 임의로 치환될 수 있으며;

   Ar은 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐 및 모노- 또는 디알킬아미노카보닐의 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸, 테트라하이드로나프틸의 그룹으로부터 선택되는 호모사이클이고;

   Het는 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이 클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 및 벤조[1,3]디옥솔릴의 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이고; 각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 할로, 하이드록시, 알킬, 알킬옥시 및 Ar-카보닐의 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;

   할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 그룹으로부터 선택되는 치환체이고;

   할로알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼에 결합되어 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이고; 여기에서 하나 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 할로 원자로 치환된다.
2. 제1항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 하기 화학식을 갖는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 토토머 형태 또는 N-옥사이드 형태인 용도:

   
3. 제1항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 하기 화학식을 갖는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 토토머 형태 또는 N-옥사이드 형태인 용도:

   
4. 제1항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 하기 화학식을 갖는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 토토머 형태 또는 N-옥사이드 형태인 용도:

   
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 수소, 할로, Ar, Het 또는 알킬인 용도.
6. 제5항에 있어서, R¹이 수소, 할로, Ar 또는 Het인 용도.
7. 제6항에 있어서, R¹이 할로 또는 Het인 용도.
8. 제7항에 있어서, R¹이 할로인 용도.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1인 용도.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 알킬옥시 또는 알킬티오인 용도.
11. 제10항에 있어서, R²가 C_{1 - 4}알킬옥시인 용도.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R³가 Ar, Het Ar-알킬 또는 Het-알킬인 용도.
13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R³가 알킬 또는 알킬옥시, 피리디닐, 벤조[l,3]디옥솔릴, -CH₂-(CH₂)_n-R^3a(여기에서 R^3a는 사이클로헥실, 페닐, 나프틸 또는 푸라닐이고, R^3a는 임의로 알킬로 치환되고, n은 0 또는 1이다)로 임의로 치환된 C_1-4알킬, 나프틸, 페닐인 용도.
14. 제13항에 있어서, R³가 나프틸 또는 페닐인 용도.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소 또는 C_{1 - 4}알킬인 용도.
16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴ 및 R⁵는 그들이 결합한 N을 포함하여 함께 알킬, 아미노 또는 모노- 또는 디(알킬)아미노로 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐의 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하는 용도.
17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶는 수소 또는 할로인 용도.
18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶는 수소인 용도.
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, r은 1인 용도.
20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R⁷은 수소인 용도.
21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 (Ia)에 따른 화합물인 용도.
22. 제1항에 있어서, 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물이고, 여기에서, R¹은 수소, 할로, 알킬, Ar 또는 Het이고; p = 1; R²는 알킬옥시, 알킬티오 또는 화학식

    

    의 라디칼이고; R³는 알킬, Ar, Het, Ar-알킬 또는 Het-알킬이고; q는 1, 2 또는 3이며; R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 벤질이거나; R⁴ 및 R⁵는그들이 결합한 N을 포함하여 함께 알킬 또는 모노- 또는 디(알킬)아미노로 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐의 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하고; R⁶는 알킬옥시로 임의로 치환된 수소, 할로, 알킬옥시, 알킬 또는 페닐이고; r은 1 또는 2이고; R⁷은 수소인 용도.
23. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화합물로부터 선택되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 토토머 형태 또는 N-옥사이드 형태인 용도:

    

    

    
24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염은 그람-양성 박테리아로 감염되는 용도.
25. 제24항에 있어서, 그람-양성 박테리아는 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 또는 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae)인 용도.
26. 하기로부터 선택되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 그의 토토머 형태 또는 N-옥사이드 형태:

    

    

    
27. (a) 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 (b) 항마이코박테리아제를 제외한 하나 이상의 다른 항균제의 배합물.
28. 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 (a) 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 (b) 항마이코박테리아제를 제외한 하나 이상의 다른 항균제를 포함하는 약제학적 조성물.
29. 박테리아 감염 치료를 위한 제27항의 배합물 또는 제28항의 약제학적 조성물의 용도.
30. 박테리아 감염의 치료에서의 계속적, 분리적 또는 순차적 사용을 위한 배합된 제제로서 (a) 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 (b) 항마이코박테리아제를 제외한 하나 이상의 다른 항균제를 함유하는 제품.
31. 하기 화학식의 화합물:

    

    상기 식에서,

    W₂는 적절한 이탈기를 나타내고, R¹, R², R³, R⁶, R⁷, q, p 및 r은 제1항에서 정의한 바와 같다.
32. 하기 화학식의 화합물:

    

    상기 식에서,

    W₂는 적절한 이탈기를 나타내고, R¹, R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, q, p 및 r은 제1항 에서 정의한 바와 같다.
33. 화학식 (IV)의 중간체를 CO 및 H₂, 적절한 촉매, 임의의 제2의 촉매, 적절한 리간드 및 적절한 용매의 존재 하에 화학식 HNR⁴R⁵의 적절한 아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하는 방법:

    

    상기 식에서,

    R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, p 및 r은 제1항에서 정의된 바와 같고 q는 0, 1 또는 2이다.