BRPI0612498A2 - uso de um composto derivado de quinolina, o referido composto, sua combinação, composição farmacêutica, uso da referida combinação, produto, e processo para preparar um composto - Google Patents

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Magali Madeleine Simone Motte
Ismet Dorange
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Leo Jacobus Jozef Backx
Jereme Emile Georges Guillemont
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Abstract

USO DE UM COMPOSTO DERIVADO DE QUINOLINA, O REFERIDO COMPOSTO, SUA COMBINAçãO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DA REFERIDA COMBINAçãO, PRODUTO, E PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO. A presente invenção refere-se ao uso de um composto para a produção de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana contanto que a infecção bacteriana não seja uma infecção micobacteriana, o referido composto sendo um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, uma forma tautomérica do mesmo ou uma forma N-óxido do mesmo, onde R^1^ é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alquila, alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)alquila; p é 1, 2, 3 ou 4; R^2^ é hidrogênio, hidróxi, mercapto, alquilóxi, alquiloxialquilóxi, alquiltio, mono ou di(alquil) amino ou um radical de fórmula; R^3^ é alquila, Ar, Ar-aquila, Het ou Het-alquila; q é 1, 2 ou 3, R^4^ e R^5^ são hidrogênio, alquila ou benzila; ou R^4^ ou R^5^ são hidrogênio, alquila, ou benzila; ou R^4^ ou R^5^ juntos e incluindo o N ao qual eles estão ligados podem formar um anel; R^6^ é hidrogênio, halo, haloalquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)alquila; ou dois radicais R^6^ vizinhos podem ser tomados juntos para formar um radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-; r é 1, 2, 3, 4 ou 5; R^7^ é hidrogênio, alquila, Ar ou Het; R^8^ é hidrogênio ou alquila; R^9^ oxo; ou R^8^ e R^9^ juntos formam o radical -CN=CH-N=.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE UMCOMPOSTO DERIVADO DE QUINOLINA, O REFERIDO COMPOSTO,SUA COMBINAÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DA REFE-RIDA COMBINAÇÃO, PRODUTO, E PROCESSO PARA PREPARAR UMCOMPOSTO".
A presente invenção refere-se ao uso de derivados de quinolina paraa produção de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana.
Resistência a agentes antibióticos de primeira linha é um pro-blema emergente. Alguns exemplos importantes incluem Streptococcuspneumoniae resistente à penicilina, enterococos resistente à vancomicina,Staphylocoeeus aureus resistente à meticilina, salmonellae multi-resistantes.
As conseqüências da resistência a agentes antibióticos são graves.As infecções causadas por micróbios resistentes não respondem a tratamento,resultando em doença prolongada e maior risco de vida. As deficiências do tra-tamento também levam a períodos de infecciosidade mais longos, o que aumen-ta o número de pessoas infectadas circulando na comunidade e portanto expon-do a população em geral ao risco de contrair uma infecção por cepa resistente.
Os hospitais são um componente crítico do problema de resistên-cia antimicrobiana em todo o mundo. A combinação de pacientes altamentesuscetíveis, o uso intensivo e prolongado de antimicrobianos, e infecção cruza-da resultou em infecções com patógenos bacterianos altamente resistentes.
Auto-medicação com antimicrobianos é um fator importante quecontribui para resistência. Antimicrobianos auto-medicados podem ser des-necessários, e geralmente administrados em doses inadequadas, ou podemnão conter as quantidades adequadas do fármaco ativo.
A colaboração do paciente com o tratamento recomendado é umoutro problema importante. Os pacientes esquecem de tomar a medicação,interrompem o tratamento quando começam a se sentir melhor, ou não po-dem custear um ciclo completo, criando assim um ambiente ideal para queos micróbios se adaptem em vez de serem eliminados.
Devido à resistência emergente a múltiplos antibióticos, os mé-dicos vêm enfrentando infecções para as quais não existe terapia eficaz. Amorbidade, mortalidade, e custos financeiros de tais infecções impõem umônus crescente para os sistemas de saúde do mundo.
Portanto, são bastante necessários novos compostos para tratarinfecções bacterianas, especialmente para o tratamento de infecções cau-sadas por cepas resistentes.
O documento WO 2004/011436 descreve derivados de quinolinasubstituída com atilidade contra Mycobacteria, em particular contra Myco-bacterium tuberculosis. Um composto particular desses derivados de quino-lina substituída está descrito em Science (2005), 307, 223-227.
Foi agora descoberto que os derivados de quinolina descritos nodocumento WO 2004/011436 também apresentam atividade contra outrasbactérias além da Mycobacteria.
Por conseguinte, a presente invenção refere-se ao uso de umcomposto para a produção de um medicamento para o tratamento de umainfecção bacteriana, o referido composto sendo um composto de fórmula
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um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável domesmo, uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, uma formatautomérica do mesmo ou uma forma de N-óxido do mesmo, onde
R1 é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alqui-la, alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)al-quila;
ρ é um inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4;
R2 é hidrogênio, hidróxi, mercapto, alquilóxi, alquiloxialquilóxi,alquiltio, mono ou di(alquil)amino ou um radical de fórmula onde Yé CH2, O, S, NH ou /V-alquila;
R3 é alquila, Ar, Ar-alquila, Het ou Het-alquila;
q é um inteiro igual a 1, 2 ou 3;
R4 e R5 cada um independentemente são hidrogênio, alquila oubenzila; ou
R4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual eles estão ligados podemformar um radical selecionado do grupo de pirrolidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila,imidazolila, pirazolila, triazolila, piperidinila, piridinila, piperazinila, piridazinila,pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila e tiomorfolinila, opcionalmentesubstituído com alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono- oudialquilamino, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila ou pirimidinila;
R6 é hidrogênio, halo, haloalquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi,alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)alquila; ou
dois radicais R6 vizinhos podem ser tomados juntos para formarum radical bivalente de fórmula
-CH=CH-CH=CH-;
r é um inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5;
R7 é hidrogênio, alquila, Ar ou Het;
R8 é hidrogênio ou alquila;
R9 é oxo; ou
R8 e R9 juntos formam o radical -CH=CH-N=;
alquila é um radical hidrocarboneto saturado de cadeia reta ouramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarbone-to saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidro-carboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono preso a umradical hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 6átomos de carbono; onde cada átomo de carbono pode ser opcionalmentesubstituído com hidróxi, alquilóxi ou oxo;
Ar é um homociclo selecionado do grupo de fenila, naftila,acenaftila, tetrahidronaftila, cada homociclo opcionalmente substituído com1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado dogrupo de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquila,haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, aminocarbo-nila, morfolinila e mono- ou dialquilaminocarbonila;
Het é um heterociclo monocíclico selecionado do grupo de N-fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila,oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila epiridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado do grupo de quinolinila,quinoxalinila, indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzo-tiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinila e benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico podeser opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinteindependentemente selecionado do grupo de halo, hidróxi, alquila, alquilóxi,e Ar-carbonila;
Halo é um substituinte selecionado do grupo de flúor, cloro,bromo e iodo; e
haloalquila é um radical hidrocarboneto saturado de cadeia retaou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarbo-neto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono ou um radical hidro-carboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono preso a umradical hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 6átomos de carbono; onde um ou mais átomos de carbono são substituídoscom um ou mais átomos de halo;
contanto que a infecção bacteriana seja diferente de uma infec-ção micobacteriana.
A presente invenção também se refere a um método para trataruma infecção bacteriana em um mamífero, em particular um mamífero desangue quente, mais particularmente um ser humano, compreendendo ad-ministrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção ao mamífero.
Os compostos de acordo com a fórmula (Ia) e (Ib) estão inter-relacionados no sentido de que por exemplo um composto de acordo com afórmula (Ib), com R9 igual a oxo é o equivalente tautomérico de um compos-to de acordo com fórmula (Ia) com R2 igual a hidróxi (tautomerismo ceto-enol).
No contexto deste pedido, alquila é um radical hidrocarbonetosaturado de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono; oué um radical hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de car-bono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomosde carbono preso a um radical hidrocarboneto saturado de cadeia reta ouramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono; onde cada átomo de carbonopode ser opcionalmente substituído com hidróxi, alquilóxi ou oxo.
De preferência, alquila é metila, etila ou ciclohexilmetila, maispreferivelmente metila ou etila.
Uma modalidade interessante de alquila em todas as definiçõesusadas acima ou abaixo é Ci.6alquila que representa um radical hidrocarbo-neto saturado de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbo-no tal como por exemplo metila, etila, propila, 2-metil-etila, pentila, hexila esimilares. Um subgrupo preferido de Cvealquila é Ci-4alquila que representaum radical hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada com 1 a 4átomos de carbono tal como por exemplo metila, etila, propila, 2-metil-etila esimilares.
No contexto deste pedido, Ar é um homociclo selecionado dogrupo de fenila, naftila, acenaftila, tetrahidronaftila, cada uma opcionalmentesubstituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemen-te selecionado do grupo de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dial-quilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicar-bonila, aminocarbonila, morfolinila e mono- ou dialquilaminocarbonila. Depreferência, Ar é naftila ou fenila, cada uma opcionalmente substituída com1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halo ou alquilóxi.No contexto deste pedido, Het é um heterociclo monocíclico se-lecionado do grupo de /V-fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila,imidazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridini-la, pirimidinila, pirazinila e piridazinila; ou um heterociclo bicíclico seleciona-do do grupo de quinolinila, quinoxalinila, indolila, benzimidazolila, benzoxa-zolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzo-tienila, 2,3-dihidrobenzo [1,4] dioxinila e benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclomonocíclico e bicíclico pode ser opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3substituintes, cada substituinte independentemente selecionado do grupo dehalo, hidróxi, alquila, alquilóxi e Ar-carbonila. De preferência, Het é furanila,piperidinila, piridinila ou benzo[1,3]dioxolila.
No contexto deste pedido, halo é um substituinte selecionado dogrupo de flúor, cloro, bromo e iodo e haloalquila é um radical hidrocarbonetosaturado de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono ouum radical hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbo-no ou um radical hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos decarbono preso a um radical hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou rami-ficada tendo de 1 a 6 átomos de carbono; onde um ou mais átomos de car-bono são substituídos com um ou mais átomos de halogênio. De preferên-cia, halo é bromo, flúor ou cloro e de preferência, haloalquila é polihaloCi-6alquila que é definido como Ci-6alquila mono- ou polihalossubstituído, porexemplo, metila com um ou mais átomos de flúor, por exemplo, difluormetilaou trifluormetila, 1,1-diflúor-etila e similares. Caso mais de um átomo de ha-logênio esteja preso a um grupo alquila dentro da definição de haloalquila oupolihaloCi-6alquila, eles podem ser iguais ou diferentes.
Na definição de Het, ela inclui todas as formas isoméricas pos-síveis dos heterociclos, por exemplo, pirrolila compreende 1 H-pirrolila e 2H-pirrolila.
O Ar ou Het relacionados nas definições dos substituintes doscompostos de fórmula (a) ou (Ib) (vide por exemplo R3) mencionados acimaou abaixo pode estar preso ao restante da molécula de fórmula (Ia) ou (Ib)através de qualquer carbono ou heteroátomo do anel conforme apropriado,se não especificado em contrário. Portanto, por exemplo, quando Het é imi-dazolila, ele pode ser 1-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila e similares.
As linhas traçadas dos substituintes até os sistemas de anel in-dicam que a ligação pode ser presa a qualquer dos átomos de anel adequados.
Quando dois radicais R6 vizinhos são tomados juntos para for-mar um radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-, isto significa que osdois radicais R6 vizinhos junto com o anel fenila ao qual eles estão ligadosformam um naftila.
Para uso terapêutico, sais dos compostos de fórmula (Ia) ou (Ib)são aqueles onde o contraíon é farmaceuticamente aceitável. No entanto,sais de ácidos e bases que não são farmaceuticamente aceitáveis tambémpodem ser úteis, por exemplo, na preparação ou purificação de um compos-to farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, sejam eles farmaceutica-mente aceitáveis ou não, estão incluídos no âmbito da presente invenção.
Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis mencionadosacima ou abaixo compreendem as formas de sal de adição de ácido atóxi-cas e terapeuticamente ativas que os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) sãocapazes de formar. Estes últimos podem ser convenientemente obtidos portratamento da forma de base com ácidos apropriados tais como ácidos inor-gânicos, por exemplo/ácidos halídricos, por exemplo clorídrico, bromídrico esimilares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico e similares; ou ácidosorgânicos, por exemplo, acético, propanóico, hidroxiacético, 2-hidroxipropa-nóico, 2-oxopropanóico, oxálico, malônico, succínico, maléico, fumárico, má-lico, tartárico, 2-hidróxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanossulfônico, eta-nossulfônico, benzenossulfônico, 4-metilbenzenossulfônico, ciclohexanos-sulfâmico, 2-hidroxibenzóico, 4-amino-2-hidroxibenzóico e similares ácidos.Inversamente a forma de sal pode ser convertida por tratamento com álcalina forma de base livre.
Os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) contendo prótons ácidospodem ser convertidos em suas formas de sal de adição de metal ou aminaatóxico e terapeuticamente ativo por tratamento com bases orgânicas e i-norgânicas apropriadas. Formas de sal de base apropriadas compreendem,por exemplo, os sais de amônio, os sais de metal alcalino e de metal alcali-no terroso, por exemplo os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio esimilares, sais com bases orgânicas, por exemplo aminas primárias, secun-dárias e terciárias alifáticas e aromáticas tais como sais de metilamina, eti-lamina, propilamina, isopropilamina, os quatro isômeros de butilamina, dime-tilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripro-pilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, a benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, hidrabamina, e saiscom aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, Iisina e similares. Inver-samente a forma de sal pode ser convertida por tratamento com ácido naforma de ácido livre.
O termo sal de adição também compreende os hidratos e asformas de adição de solventes que os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) sãocapazes de formar. Exemplos destas formas são por exemplo hidratos, al-coolatos e similares.
As formas de N-óxido dos presentes compostos compreendemos compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) onde um ou vários átomos de nitrogê-nio terciário são oxidados formando o chamado N-óxido.
Os compostos de fórmula (Ia) e (Ib) podem ser cqnvertidos nasformas de N-óxido correspondentes seguindo-se procedimentos conhecidosna literatura para conversão de um nitrogênio trivalente em sua forma de N-óxido. A referida reação de N-oxidação geralmente pode ser realizada porreação do material de partida de fórmula (I) com um peróxido orgânico ouinorgânico apropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem,por exemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de metal alcalino ou de me-tal alcalino terroso, por exemplo peróxido de sódio, peróxido de potássio;peróxidos orgânicos apropriados podem compreendem peróxi ácidos taiscomo, por exemplo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarbo-peroxóico substituído com halogênio, por exemplo ácido 3-clorobenzenocar-boperoxóico, ácidos peroxoalcanóicos, por exemplo ácido peroxoacético,alquila hidroperóxidos, por exemplo t-butila hidroperóxido. Solventes ade-quados são, por exemplo, água, álcoois inferiores, por exemplo etanol e si-milares, hidrocarbonetos, por exemplo tolueno, cetonas, por exemplo 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo diclorometano, e mis-turas destes solventes.
Será percebido que alguns dos compostos de fórmula (Ia) e (Ib)e seus N-óxidos ou sais de adição podem conter um ou mais centros de qui-ralidade e existir como formas estereoquimicamente isoméricas.
Os compostos de fórmula (Ia) e (Ib) e alguns dos compostosintermediários possuem invariavelmente pelo menos dois centros estereo-gênicos em sua estrutura o que podem levar a pelo menos 4 estruturas es-tereoquimicamente diferentes.
O termo "formas estereoquimicamente isoméricas" conformeusado acima ou abaixo define todas as formas estereoisoméricas possíveisque os compostos de fórmula (Ia) e (Ib), e seus N-óxidos, sais de adição ouderivados fisiologicamente funcionais podem ter. A menos que de outra for-ma mencionado ou indicado, a designação química dos compostos indica amistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis, asreferidas contendo todos os diastereômeros e enantiômeros da estruturamolecular básica. Em particular, os centros estereogênicos podem ter a con-figuração R ou S; os substituintes em radicais bivalentes cíclicos (parcial-mente) saturados podem ter a configuração eis ou trans. Os compostos queenvolvem ligações duplas podem ter uma estereoquímica E (entgegen) ou Z(zusammen) na referida ligação dupla. Os termos eis, trans, R, S, E e Z sãobastante conhecidos pelo especialista na técnica. As formas estereoquimi-camente isoméricas dos compostos de fórmula (Ia) e (Ib) obviamente estãoabrangidas pelo escopo desta invenção.
Segundo as convenções da nomenclatura de CAS, quando doiscentros estereogênicos de configuração absoluta conhecida estão presentesem uma molécula, a designação R ou S é atribuída (tendo por base as re-gras de seqüência de Cahn-Ingold-Prelog) ao centro quiral de número maisbaixo, o centro de referência. A configuração do segundo centro estereogê-nico é indicada usando designações relativas [R*,R* ] ou [R*,S*\, onde R* ésempre especificado como o centro de referência e [R*,R*\ indica centroscom a mesma quiralidade e [R*,S*] indica centros de quiralidade diferente.
Por exemplo, se o centro quiral de número mais baixo na molécula tem aconfiguração Seo segundo centro é R, a designação estéreo é especifica-da como S-[R*,S*\. Se são usados "a" e "β": a posição do substituinte demaior prioridade no átomo de carbono assimétrico no sistema de anel quetem o número de anéis mais baixo arbitrariamente está sempre na posição"oc" do plano médio determinado pelo sistema de anel. A posição do substi-tuinte de maior prioridade no outro átomo de carbono assimétrico no sistemade anel em relação à posição do substituinte de maior prioridade no átomode referência é denominada "a", se ela estiver no mesmo lado do plano mé-dio determinado pelo sistema de anel, ou "β", se ela estiver no outro lado doplano médio determinado pelo sistema de anel.
Quando uma forma estereoisomérica específica for indicada,isto significa que a referida forma é substancialmente livre, isto é, associadacom menos de 50%, de preferência menos de 20%, mais preferivelmentemenos de 10%, ainda mais preferivelmente menos de 5%, mais preferivel-mente ainda menos de 2% e mais preferivelmente ainda menos de 1% dosoutros isômeros. Por conseguinte, quando um composto de fórmula (Ia) ou(Ib) estiver por exemplo especificado como (aS, βΡ), isto significa que ocomposto é substancialmente do isômero (aR, βε).
Os compostos de fórmula (Ia) e (Ib) podem ser sintetizados naforma de misturas racêmicas de enantiômeros que podem ser separadosuns dos outros segundo procedimentos de resolução conhecidos na literatu-ra. Os compostos racêmicos de fórmula (Ia) e (Ib) podem ser convertidosnas formas de sal diastereomérico correspondentes por reação com um áci-do quiral adequado. As referidas formas de sal diastereomérico são subse-qüentemente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva ou fraciona-da e os enantiômeros são liberados por um álcali. Uma maneira alternativade separar as formas enantioméricas dos compostos de fórmula (Ia) e (Ib)envolve cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral. As refe-ridas formas estereoquimicamente isoméricas puras também podem ser de-rivadas das formas estereoquimicamente isoméricas puras correspondentesdos materiais de partida apropriados, contanto que a reação ocorre estereo-especificamente. De preferência se for desejado um estereoisômero especí-fico, o referido composto será sintetizado por métodos estereoespecíficos depreparação. Estes métodos vão vantajosamente empregar materiais de par-tida enantiomericamente puros.
As formas tautoméricas dos compostos de fórmula (Ia) e (Ib)compreendem os compostos de fórmula (Ia) e (Ib) onde por exemplo umgrupo enol é convertido em um grupo ceto (tautomerismo ceto-enol).
A invenção também compreende compostos derivados (geral-mente denominados "pró-fármacos") dos compostos farmacologicamenteativos de acordo com a invenção, que são degradados in vivo para dar oscompostos de acordo com a invenção. Os pró-fármacos geralmente (masnem sempre) têm uma potência mais baixa no receptor alvo do que os com-postos nos quais eles são degradados. Pró-fármacos são particularmenteúteis quando o composto desejado tem propriedades químicas ou físicasque tornam sua administração difícila ou ineficiente. Por exemplo, o com-posto desejado pode ser apenas pobremente solúvel, ele pode ser pobre-mente transportado através do epitélio mucoso, ou ele pode ter uma meia-vida plasmática indesejavelmente curta. Outras discussões sobre pró-fármacos podem ser encontradas em Stella, V. J. et al., "Prodrugs", DrugDelivery Systems, 1985, págs. 112-176, e Drugs, 1985, 29, págs. 455-473.
As formas de pró-fármacos dos compostos farmacologicamenteativos de acordo com a invenção geralmente serão compostos de acordocom uma das fórmulas (Ia) e (Ib), os sais de adição de ácido ou base far-maceuticamente aceitáveis dos mesmos, as formas estereoquimicamenteisoméricas dos mesmos, as formas tautoméricas dos mesmo e as formasde N-óxido dos mesmos, tendo um grupo ácido que é esterificado ou ami-dado. Incluídos em tais grupos ácidos esterificados estão grupos da fórmula-COORx1 onde Rx é um Ci-6alquila, fenila, benzila ou um dos seguintes gru-pos:<formula>formula see original document page 13</formula>
Grupos amidados incluem grupos da fórmula -CONRyRz, onde Ry é H, Ci-6alquila, fenila ou benzila e Rz é -OH1 H, Ci.6alquila, fenila ou benzila.
Os compostos de acordo com a invenção com um grupo aminopodem ser derivatizados com uma cetona ou um aldeído tal como formalde-ído para formar uma base de Mannich. Esta base vai hidrolisar com cinéticade primeira ordem em solução aquosa.
Sempre que usado nesta invenção, o termo "compostos de fór-mula (Ia) ou (Ib)" também inclui seus sais de adição de ácido ou base far-maceuticamente aceitáveis, suas formas de N-óxido, suas formas tautomé-ricas ou suas formas estereoquimicamente isoméricas. De especial interes-se são os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) que são estereoquimicamentepuros.
Uma primeira modalidade interessante da presente invençãorefere-se a um composto de fórmula (la-1) ou (lb-1)
<formula>formula see original document page 13</formula>
um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável domesmo, uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, uma formatautomérica do mesmo ou uma forma de N-óxido do mesmo.
Uma segunda modalidade interessante da presente invençãorefere-se a um composto de fórmula (la-2) ou (lb-2)
<formula>formula see original document page 14</formula>
um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável domesmo, uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, uma formatautomérica do mesmo ou uma forma de N-óxido do mesmo.
Uma terceira modalidade interessante da presente invenção re-fere-se a um composto de fórmula (la-3) ou (lb-3)
<formula>formula see original document page 14</formula>um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável domesmo, uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, uma formatautomérica do mesmo ou uma forma de N-óxido do mesmo.
Uma quarta modalidade interessante refere-se a um compostode fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo mencionado acimacomo modalidade interessante onde
R1 é hidrogênio, halo, ciáno, Ar, Het, alquila, e alquilóxi;ρ é um inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4; em particular 1 ou 2;
R2 é hidrogênio, hidróxi, alquilóxi, alquiloxialquilóxi, alquiltio ou
um radical de fórmula ^^ onde Y é O;
R3 é alquila, Ar, Ar-alquila ou Het;
q é um inteiro igual a 1 ou 2;
R4 e R5 cada um independentemente são hidrogênio, alquila oubenzila; ou
R6 é hidrogênio, halo ou alquila; oudois radicais R6 vizinhos podem ser tomados juntos para formar um radicalbivalente de fórmula
-CH=CH-CH=CH-;
r é um inteiro igual a 1;
R7 é hidrogênio;
R8 é hidrogênio ou alquila;
R9 é oxo; ou
R8 e R9 juntos formam o radical -CH=CH-N=;
alquila é um radical hidrocarboneto saturado de cadeia reta ouramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarbone-to saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidro-carboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono preso a umradical hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 6átomos de carbono; onde cada átomo de carbono pode ser opcionalmentesubstituído com halo ou hidróxi;
Ar é um homociclo selecionado do grupo de fenila, naftila,acenaftila, tetrahidronaftila, cada homociclo opcionalmente substituído com1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado dogrupo de halo, haloalquila, ciano, alquilóxi e morfolinila;
Het é um heterociclo monocíclico selecionado do grupo de N-fenoxipiperidinila, piperidinila, furanila, tienila, piridinila, pirimidinila; ou umheterociclo bicíclico selecionado do grupo de benzotienila, 2,3-dihidro-benzo[1,4] dioxinila ou benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico ebicíclico pode ser opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 alquila ou Ar-carbonila substituintes; e
halo é um substituinte selecionado do grupo de flúor, cloro ebromo.
Uma quinta modalidade interessante refere-se a um compostode fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo mencionado acimacomo modalidade interessante onde R1 é hidrogênio, halo, Ar, Het, alquilaou alquilóxi; de preferência, R1 é hidrogênio, halo, Ar ou Het, em particular,R1 é hidrogênio, halo, fenila, furanila ou piperidinila; mais preferivelmente, R1é halo ou Het; mais preferivelmente, R1 é halo, em particular bromo.
Uma sexta modalidade interessante refere-se a um composto defórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo mencionado acima co-mo modalidade interessante onde ρ é igual a 1; de preferência onde ρ é i-gual a 1 e R1 é diferente de hidrogênio.
Uma sétima modalidade interessante refere-se a um compostode fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo mencionado acimacomo modalidade interessante onde ρ é igual a 1 e o referido substituinte R1é colocado na posição 5, 6 ou 7 do anel quinolina; de preferência na posição 6.
Uma oitava modalidade interessante refere-se a um compostode fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo mencionado acimacomo modalidade interessante onde R2 é hidrogênio, alquilóxi ou alquiltio ouum radical de fórmula ----; de preferência, R é hidrogênio, alquilóxi oualquiltio; mais preferivelmente, R2 é alquilóxi ou alquiltio; ainda mais preferi-velmente alquilóxi, em particular Ci-4alquilóxi; mais preferivelmente, R2 émetilóxi.
Uma nona modalidade interessante refere-se a um composto defórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo mencionado acima co-mo modalidade interessante onde R3 é Ar, Het1 Ar-alquila, Het-alquila oualquila, cada uma opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes, essesubstituinte sendo de preferência um halogênio, alquila, haloalquila ou alqui-lóxi, em particular R3 é C1^alquila, naftila, fenila opcionalmente substituídacom alquila ou alquilóxi, piridinila, benzo[1,3]dioxolila, -CH2-(CH2)n-R3a ondeR3a é ciclohexila, fenila, naftila ou furanila, R3a sendo opcionalmente substi-tuído com alquila, e onde η é 0 ou 1; de preferência, R3 é Ar, Het ou Ar-alquila, cada uma opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes, essesubstituinte sendo de preferência um halogênio, haloalquila ou alquilóxi,mais preferivelmente sendo um halo ou alquilóxi, ainda mais preferivelmentesendo um halo; de preferência, R3 é Ar ou Het, cada uma opcionalmentesubstituída com 1 ou 2 substituintes selecionados de halo ou alquilóxi; maispreferivelmente, R3 é naftila, fenila ou Het; ainda mais preferivelmente R3 énaftila, fenila, piridinila ou benzo[1,3]dioxolila; mais preferivelmente, R3 énaftila, em particular 1-naftila ou 2-naftila, ou fenila. Uma outra modalidadepreferida é R3 representando Ar-alquila opcionalmente substituída com halo,alquila, haloalquila ou alquilóxi.
Uma décima modalidade interessante refere-se a um compostode fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo mencionado acimacomo modalidade interessante onde R4 e R5 cada um independentementesão hidrogênio, alquila ou benzila; de preferência hidrogênio ou alquila, emparticular hidrogênio ou Ci-4alquila; mais preferivelmente Ci.4alquila; maispreferivelmente metila.
Uma décima primeira modalidade interessante refere-se a umcomposto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo mencio-nado acima como modalidade interessante onde R4 e R5 juntos e incluindo oN ao qual eles estão ligados podem formar um radical selecionado do grupode pirrolidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila,2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila, piperidinila, piri-dinila, piperazinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila etiomorfolinila, opcionalmente substituído com alquila, halo, haloalquila, hi-dróxi, alquilóxi, amino, mono- ou dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquila, al-quiltioalquila ou pirimidinila; de preferência R4 e R5 juntos e incluindo o N aoqual eles estão ligados podem formar um radical selecionado do grupo depirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinilae tiomorfolinila, opcionalmente substituído com alquila, halo, haloalquila, hi-dróxi, alquilóxi, amino, mono- ou dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquila, al-quiltioalquila ou pirimidinila; mais preferivelmente R4 e R5 juntos e incluindo oN ao qual eles estão ligados podem formar um radical selecionado do grupode pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila e tiomorfolinila, opcional-mente substituído com alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, amino,mono- ou dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila ou pirimidini-la; ainda mais preferivelmente, R4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual elesestão ligados podem formar um radical selecionado do grupo de pirrolidinila,piperidinila, piperazinila ou morfolinila, opcionalmente substituído com alqui-la, amino ou mono- ou di(alquil)amino.
Uma décima segunda modalidade interessante refere-se a umcomposto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo mencio-nado acima como modalidade interessante onde R6 é hidrogênio, alquila,alquilóxi, halo ou Ar, em particular R6 é hidrogênio, halo, alquilóxi, alquila oufenila opcionalmente substituída com alquilóxi; de preferência, R é hidrogê-nio, alquila, alquilóxi ou halo; mais preferivelmente, R6 é hidrogênio ou halo;mais preferivelmente R6 é hidrogênio.
Uma décima terceira modalidade interessante refere-se a umcomposto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo mencio-nado acima como modalidade interessante onde r é 1 ou 2; de preferência ré 1.
Uma décima quarta modalidade interessante refere-se a umcomposto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo mencio-nado acima como modalidade interessante onde R7 é hidrogênio ou metila;de preferência R7 é hidrogênio.
Uma décima quinta modalidade interessante refere-se a umcomposto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo mencio-nado acima como modalidade interessante onde, somente para compostosde acordo com a invenção (lb), R8 é alquila, de preferência metila, e R9 éoxigênio.
Uma décima sexta modalidade interessante refere-se a umcomposto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo mencio-nado acima como modalidade interessante onde o composto é um compos-to de acordo com a fórmula (Ia).
Uma décima sétima modalidade interessante refere-se a umcomposto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo mencio-nado acima como modalidade interessante onde uma ou mais, de preferên-cia todas, das definições a seguir se aplicam:
R1 é hidrogênio, halo, alquila, Ar ou Het; em particular hidrogê-nio, halo, Ci-4alquila, fenila, furanila ou piperidinila; de preferência R1 é haloou Het, em particular bromo ou furanila;
<formula>formula see original document page 19</formula>
R2 é alquilóxi, alquiltio ou um radical de fórmula depreferência alquilóxi ou alquiltio, em particular Ci-4alquilóxi ou Ci-4alquiltio;
R3 é alquila, Ar, Het, Ar-alquila ou Het-alquila; em particular Ci-4alquila, nafti-la, fenila opcionalmente substituída com alquila ou alquilóxi, piridinila, ben-zo[1,3]dioxolila, -CH2-(CH2)n-R3a onde R3a é ciclohexila, fenila, naftila ou fu-ranila, R3a sendo opcionalmente substituído com alquila, e onde η é 0 ou 1;
q = 1, 2 ou 3; em particular 1 ou 2;
R4 e R5 cada um independentemente são hidrogênio, alquila oubenzila, em particular hidrogênio ou Ci-4alquila; ou
R4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual eles estão presos formamum radical selecionado do grupo de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila oumorfolinila, opcionalmente substituída com alquila ou mono- ou di(alquil) a-mino;R6 é hidrogênio, halo, alquilóxi, alquila ou fenila opcionalmentesubstituída com alquilóxi; de preferência hidrogênio ou halo; mais preferi-velmente hidrogênio;
r é igual a 1 ou 2; em particular 1;
R7 é hidrogênio.
Uma décima oitava modalidade interessante é o uso de umcomposto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo mencio-nado acima como modalidade interessante para a produção de um medica-mento para o tratamento de uma infecção com uma bactéria gram-positivae/ou uma bactéria gram-negativa.
Uma décima nona modalidade interessante é o uso de um com-posto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo mencionadoacima como modalidade interessante para a produção de um medicamentopara o tratamento de uma infecção com uma bactéria gram-positiva.
Uma vigésima modalidade interessante é o uso dos compostosde fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo mencionado acimacomo modalidade interessante para a produção de um medicamento para otratamento de uma infecção com uma bactéria gram-negativa.
Uma vigésima primeira modalidade interessante é o uso de umcomposto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo mencio-nado acima como modalidade interessante para a produção de um medica-mento para o tratamento de uma infecção bacteriana onde o composto defórmula (Ia) ou (Ib) tem um IC90 < 15 μΙ/ml contra pelo menos uma bactéria,em particular, uma bactéria gram-positiva, de preferência um IC90 < 10 μΙ/ml,mais preferivelmente um IC90 < 5 μΙ/ml; o valor de IC90 sendo determinadoda maneira descrita mais abaixo.
De preferência, nos compostos de fórmula (Ia) e (Ib) ou qualquersubgrupo dos mesmos mencionado acima como modalidade interessante, otermo "alquila" representa Ci-6alquila, mais preferivelmente Ci-4alquila.
Os compostos preferidos são selecionados dos seguintes:<table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table>
um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável domesmo, uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, uma formatautomérica do mesmo ou uma forma de N-óxido do mesmo.
Compostos especialmente preferidos são os compostos 17, 24,25, 23, 20, 22, 18, 21, 19, 44, 50, 48, 47, 51, 163, 164, 70, 107, 103, 53,159, 75, 74, 173, 158, 72, 82 e 83, especialmente os compostos 163, 164,70, 107, 103, 53, 159, 75, 74, 173, 158, 72, 82 e 83, (vide as Tabelas abai-xo), um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável domesmo, uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, uma formatautomérica do mesmo ou uma forma de N-óxido do mesmo.
A presente invenção também se refere a qualquer um dos com-postos das Tabelas 1 a 8 abaixo.
A presente invenção também se refere a um composto selecio-nado de:
<table>table see original document page 22</column></row><table>Continuação
<table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table>
um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável domesmo, uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, uma formatautomérica do mesmo ou uma forma de N-óxido do mesmo.
Especialmente, a presente invenção também se refere a umcomposto selecionado de
<table>table see original document page 24</column></row><table>
um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável domesmo, uma forma tautomérica do mesmo ou uma forma de N-óxido domesmo.
A presente invenção também se refere a um composto selecio-nado de<table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table>
um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável domesmo, uma forma tautomérica do mesmo ou uma forma de N-óxido domesmo.
De preferência, o composto de fórmula (Ia) ou (Ib) é um diaste-reoisômero particular (substancialmente livre dos outros diastereoisômeros).No caso de o composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ter dois centros quirais istosignifica que o composto é uma mistura racêmica dos enantiômeros (R,S) e(S1R) ou uma mistura racêmica dos enantiômeros (R1R) e (S,S). Doravante,as misturas racêmicas de 2 enantiômeros estão indicadas como diastereoi-sômero A ou B. Se a mistura racêmica vai estar indicada como A ou B vaidepender de ela ser isolada primeiro (isto é, A) ou segundo (isto é, B) noprotocolo de síntese. Mais preferivelmente, o composto de fórmula (Ia) ou(Ib) é um enantiômero particular (substancialmente livre dos outros enantiô-meros). No caso de o composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ter dois centros qui-rais isto significa que o composto é o enantiômero (R,S), (S,R), (R,R) ou(S,S). Doravante, os referidos enantiômeros particulares são indicados comoA1, A2, B1 ou B2. Se o enantiômero vai estar indicado como A1, A2, B1 ouB2 vai depender de ele ser isolado primeiro ou segundo no protocolo de síntese.
Os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) podem ser preparados deacordo com os métodos descritos no documento WO 2004/011436, que es-tá aqui incorporado a título de referência.
Em geral, os compostos de acordo com a invenção podem serpreparados por uma sucessão de etapas, todas elas conhecidas pelo versa-dona técnica.
Em particular, os compostos de acordo com a fórmula (Ia) po-dem ser preparados por reação de um composto intermediário de fórmula(II) com um composto intermediário de fórmula (III) de acordo com o esque-ma de reações (1a) a seguir:
Esquema 1a
<formula>formula see original document page 27</formula>
usando n-BuLi na presença de um solvente adequado, tal como por exem-plo tetrahidrofurano, e uma base adequada, tal como por exemplo diisopro-pila amina, onde todas as variáveis são como definidas na fórmula (Ia). Agi-tação pode aumentar a velocidade da reação. A reação pode ser convenien-temente realizada a uma temperatura variando entre -20 e -70°C.
O mesmo procedimento reacional pode ser usado para sintetizarintermediários de fórmula (l-b).
Os compostos de fórmula (Ia) também podem ser preparadosde acordo com o esquema de reações 1 b a seguir:
Esquema 1 b
<formula>formula see original document page 27</formula>
onde todas as variáveis são como definidas acima. No esquema 1b, um in-termediário de fórmula (IV) onde q é 0, 1 ou 2, é reagido com uma aminaprimária ou secundária HNR4R5 na presença de um catalisador adequado,tal como por exemplo Rh(Cod)2BF4, opcionalmente na presença de um se-gundo catalisador (para a redução), tal como por exemplo Ir(Cod)2BF4, napresença de um ligando adequado, tal como por exemplo Xantphos, em umsolvente adequado, tal como por exemplo tetrahidrofurano e um álcool, porexemplo metanol, na presença de CO e H2 (sob pressão) a uma temperatu-ra elevada. Esta reação é de preferência feita para intermediários de fórmula(IV) onde q é 1.
Os compostos de fórmula (Ia) também podem ser preparadosde acordo com o esquema de reações 1 c a seguir:
Esquema 1c
<formula>formula see original document page 28</formula>
onde todas as variáveis são como definidas acima. No esquema 1c, um in-termediário de fórmula (V) onde W2 representa um grupo de saída adequa-do, tal como por exemplo halo, por exemplo cloro ou bromo, é reagido comuma amina primária ou secundária HNR4R5 adequada.
O mesmo procedimento reacional pode ser usado para sintetizarintermediários de fórmula (l-b).
Os materiais de partida e os compostos intermediários de fórmu-la (II) e (III) são compostos ou se encontram comercialmente disponíveis oupodem ser preparados de acordo com procedimentos reacionais convencio-nais geralmente conhecidos na literatura. Por exemplo, os compostos inter-mediários de fórmula (ll-a) a (ll-d) podem ser preparados de acordo com oesquema de reações (2) a seguir:Esquema 2
<formula>formula see original document page 29</formula>
onde todas as variáveis são como definidas na fórmula (Ia). O esquema dereações (2) compreende a etapa (a) na qual uma anilina apropriadamentesubstituída é reagida com um cloreto de acila apropriado tal como cloreto de3-fenilpropionila, cloreto de 3-fluorbenzenopropionila ou cloreto de p-cloro-benzenopropionila, na presença de uma base adequada, tal como trietilami-na e um solvente inerte à reação adequado, tal como cloreto de metileno oudicloreto de etileno. A reação pode ser convenientemente realizada a umatemperatura variando entre a temperatura ambiente e a temperatura de re-fluxo. Na etapa (b) seguinte o aduto obtido na etapa (a) é reagido com clore-to de fosforila (POCI3) na presença de A/,A/-dimetilformamida (formilação deVilsmeier-Haack seguida de ciclização). A reação pode ser convenientemen-te realizada a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e atemperatura de refluxo. Em uma etapa (c-1) seguinte, um grupo R2específi-co, onde R2 é por exemplo um radical Ci-6alquilóxi é introduzido por reaçãodo composto intermediário obtido na etapa (b) com O-Ci-6alquila na presen-ça de um solvente adequado, tal como por exemplo H0-C-i-6alquila. O com-posto intermediário obtido na etapa (b) também pode ser convertido em umcomposto intermediário onde R2 é por exemplo um radical Ci-6alquiltio porreação com S=C(NH2)2 na presença de um solvente adequado, tal como porexemplo um álcool, por exemplo etanol (etapa (c-2)) seguida de reação comCvealquil-I na presença de uma base adequada, tal como por exemploK2CO3 e um solvente adequado, tal como por exemplo 2-propanona. Ocomposto intermediário obtido na etapa (b) também pode ser convertido emum composto intermediário onde R2 é N(R2a)(alquil) onde R2a é hidrogênioou alquila, por reação com um sal adequado de NH(R2a)(alquil) na presençade uma base adequada, tal como por exemplo carbonato de potássio, e umsolvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila (etapa (c-3)). O com-posto intermediário obtido na etapa (b) também pode ser convertido em umcomposto intermediário onde R2 é alquiloxialquilóxi opcionalmente substituí-do com alquilóxi, o referido R sendo representado por R , por reação comalquiloxialquilOH opcionalmente substituído com alquilóxi na presença deNaH e um solvente adequado, tal como por exemplo tetrahidrofurano (etapa(c-4)).
Os compostos intermediários de acordo com a fórmula (ll-e) po-dem ser preparados de acordo com o esquema de reações (3) a seguir, on-de em uma primeira etapa (a) uma indol-2,3-diona substituída é reagida comum 3-fenilpropionaldeído substituído na presença de uma base adequada talcomo hidróxido de sódio (reação de Pfitzinger), depois do que o compostoácido carboxílico em uma etapa seguinte (b) é descarboxilado à temperaturaelevada na presença de um solvente inerte à reação adequado tal como éterdifenílico.Esquema 3
<formula>formula see original document page 31</formula>
É evidente que no acima exposto e nas reações a seguir, osprodutos reacionais podem ser isolados do meio reacional e, se necessário,ainda purificados de acordo com metodologias geralmente conhecidas natécnica, tais como extração, cristalização e cromatografia. É ainda evidenteque os produtos reacionais que existem em mais de uma forma enantiomé-rica podem ser isolados de suas misturas por técnicas conhecidas, em parti-cular cromatografia preparatória, tal como HPLC preparatória, cromatografiaquiral. Os diastereoisômeros individuais ou os enantiômeros individuaistambém podem ser obtidos por cromatografia de fluido supercrítico (SFC).
Os compostos intermediários de fórmula (III) são compostos ouse encontram comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de a-cordo com procedimentos reacionais convencionais geralmente conhecidosna literatura. Por exemplo, os compostos intermediários de fórmula (III) po-dem ser preparados de acordo com o esquema de reações (4) a seguir:
Esquema 4
<formula>formula see original document page 31</formula>
O esquema de reações (4) compreende a etapa (a) na qual R3,por exemplo um Ar apropriadamente substituído, em particular uma fenila ounaftila apropriadamente substituída, é reagido por uma reação de Friedel-Craft com um cloreto de acrila apropriada tal como cloreto de 5-clorovalerilaou cloreto de 4-clorobutirila, na presença de um ácido de Lewis adequado,tal como por exemplo AICI3, FeCI3, SnCI4, TiCU ou ZnCI2 e um solvente iner-te à reação adequado, tal como cloreto de metileno ou dicloreto de etileno. Areação pode ser convenientemente realizada a uma temperatura variandoentre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. Em uma etapaseguinte (b) um grupo amino (-NR4R5) é introduzido por reação do compostointermediário obtido na etapa (a) com uma amina primária ou secundáriaHNR4R5 na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo ace-tonitrila, e uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3.
Os compostos intermediários de fórmula (III) também podem serpreparados de acordo com o esquema de reações (5) a seguir:
Esquema 5
<formula>formula see original document page 32</formula>
O esquema de reações (5) compreende a etapa (a) na qual R3-C(=0)-H, um Ar carboxaldeído apropriadamente substituído, mais particu-larmente uma fenila ou naftila carboxaldeído apropriadamente substituído, éreagido com um composto intermediário apropriado de fórmula (IV) tal comopor exemplo 1 -bromo-4-clorobutano, na presença de um reagente de Grig-nard e um solvente adequado, tal como por exemplo éter dietílico, tetrahidro-furano. A reação pode ser convenientemente realizada a uma temperaturabaixa por exemplo 5°C. Em uma etapa seguinte (b) uma oxidação é efetua-da na presença de um reagente de Jones em um solvente adequado, talcomo por exemplo acetona. Em uma etapa seguinte (c), um grupo amino (-NR4R5) é introduzido por reação do composto intermediário obtido na etapa(b) com uma amina primária ou secundária HNR4R5 na presença de um sol-vente adequado, tal como por exemplo acetonitrila, e uma base adequada,tal como por exemplo K2CO3.
Os compostos intermediários de fórmula (III) também podem serpreparados de acordo com o esquema de reações (6) a seguir:Esquema 6
<formula>formula see original document page 33</formula>
O esquema de reações (6) compreende a etapa (a) na qual porexemplo um ácido adequado é reagido com NH(CH3)(OCH3) na presença de1,1'-carbonildiimidazol e um solvente adequado, tal como por exemploCH2CI2. Em uma etapa seguinte (b), o produto obtido na etapa (a) é reagidocom um reagente de Grignard adequado por exemplo brometo de 4-clorobutila magnésio na presença de um solvente adequado, tal como porexemplo tetrahidrofurano. Em uma etapa seguinte (c), um grupo amino (-NR4R5) é introduzido por reação do composto intermediário obtido na etapa(b) com uma amina primária ou secundária HNR4R5 na presença de um sol-vente adequado, tal como por exemplo acetonitrila, e uma base adequada,tal como por exemplo K2CO3.
Os intermediários de fórmula (IV) podem ser preparados de acordo com oesquema de reações 7 a seguir:Esquema 7
<formula>formula see original document page 34</formula>
O esquema de reações 7 compreende a etapa de reagir umaquinolina apropriadamente substituída onde W1 representa um grupo de sa-ída adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo bromo, com umadesoxibenzoína apropriadamente substituída na presença de um catalisadoradequado, tal como por exemplo diacetato de paládio, um ligando adequa-do, tal como por exemplo X-PHOS, uma base adequada, tal como por e-xemplo carbonato de césio, um solvente adequado, tal como por exemploxileno, em um fluxo de N2. Em uma etapa seguinte (b), o produto obtido naetapa (a) é reagido com um reagente de Grignard adequado (por exemploCH2=CH-(CH2)q-Mg-Br1 tal como por exemplo brometo de alilmagnésio, emum solvente adequado, tal como por exemplo tetrahidrofurano.
Os intermediários de fórmula (V) podem ser preparados de acordo com oesquema de reações 8 a seguir:<formula>formula see original document page 35</formula>
No esquema de reações 8, um intermediário de fórmula (II) éreagido com um intermediário de fórmula (VI), para sua síntese fazemosreferência aos esquemas 4, 5 e 6, na presença de n-BuLi em um solventeadequado, tal como por exemplo tetrahidrofurano, e uma base adequada, talcomo por exemplo diisopropila amina. Agitação pode aumentar a velocidadeda reação. A reação pode ser convenientemente realizada a uma tempera-tura variando entre -20 e -70°C.
A presente invenção também se refere a um composto de fór-mula (V)
<formula>formula see original document page 35</formula>
onde W2 representa um grupo de saída adequado, tal como por exemplohalo, por exemplo bromo ou cloro, e R11 R2, R3, R6, R7, q, ρ e r são comodefinidos para os compostos de fórmula (Ia).
Alternativamente, a presente invenção também se refere a umcomposto de formula (VII)
<formula>formula see original document page 35</formula>onde W2 representa um grupo de saída adequado, tal como por exemplohalo, por exemplo bromo ou cloro, e R11 R3, R61 R71 R8, R9, q, ρ e r são comodefinidos para os compostos de fórmula (Ib).
Os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) também podem ser con-vertidos uns nos outros seguindo-se reações de transformação de gruposfuncionais conhecidas na técnica, compreendendo aquelas descritas maisadiante.
Por exemplo, os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) onde R1 éhalo, em particular bromo, podem ser convertidos em um composto de fór-mula (Ia) ou (Ib) onde R1 é hidrogênio, por reação com HCOONH4 na pre-sença de um catalisador adequado tal como por exemplo paládio sobre car-vão, e na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um ál-cool, por exemplo metanol.
Os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) onde R1 ou R6 representahalo, em particular bromo, podem ser convertidos em um composto de fórmula(Ia) ou (Ib) onde R1 ou R6 representa Ar ou Het, por reação com Ar-B(OH)2 res-pectivamente Het-B(OH)2 na presença de Pd(PPh3)4 ou Pd(PPh3)4CI2, uma ba-se adequada, tal como por exemplo K2CO3 ou Na2CO3, e um solvente ade-quado, tal como por exemplo 1,2-dimetoxietano ou um álcool, por exemplometanol.
Os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) onde R1 representa halo,em particular bromo, também podem ser convertidos em um composto defórmula (Ia) ou (Ib) onde R representa Het, por reação com Het o napresença de Pd(PPh3)4, uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3,e um solvente adequado, tal como por exemplo 1,2-dimetoxietano ou umálcool, por exemplo metanol.
Os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) onde R1 é halo, em particu-lar bromo, também podem ser convertidos em um intermediário onde R1 éformila por reação com Λ/,/V-dimetilformamida na presença de n-BuLi e umsolvente adequado, tal como por exemplo tetrahidrofurano. Estes intermedi-ário podem então ser convertidos em um composto de fórmula (Ia) ou (Ib)onde R1 é -CH2-OH por reação com um agente redutor adequado, tal comopor exemplo NaBH4 e na presença de um solvente adequado, tal como porexemplo um álcool, por exemplo metanol, e tetrahidrofurano.
Os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) onde R4 é benzila podemser convertidos em um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) onde R4 é hidrogê-nio, por reação com 1-cloroetila cloroformiato em um solvente adequado, talcomo por exemplo 1,2-dicloroetano.
Em geral, os patógenos bacterianos podem ser classificadoscomo patógenos gram-positivos ou gram-negativos. Compostos antibióticoscom atividade contra patógenos gram-positivos e gram-negativos geralmen-te são considerados como tendo um amplo espectro de atividade. Os com-postos da presente invenção são considerados como ativos contra patóge-nos bacterianos gram-positivos e/ou gram-negativos. Em particular, os pre-sentes compostos são ativos contra pelo menos uma bactéria gram-positiva,de preferência contra diversas bactérias gram-positivas, mais preferivelmen-te contra uma ou mais bactérias gram-positivas e/ou uma ou mais bactériasgram-negativas.
Os presentes compostos possuem atividade bactericida ou bac-teriostática.
Exemplos de bactérias aeróbicas e anaeróbicas gram-positivase gram-negativas incluem Estafilococos, por exemplo S. aureus; Enteroco-cos, por exemplo E. faecalis] Estreptococos, por exemplo S. pneumoniae, S.mutans, S. pyogens; Bacilos, por exemplo Bacillus subtilis] Listeria, por e-xemplo Listeria monocytogenes] Hemófilos, por exemplo H. influenza; Mora-xela, por exemplo M. catarrhalis; Pseudomonas, por exemplo Pseudomonasaeruginosa; e Escherichia, por exemplo E. coli.
Patógenos gram-positivos, por exemplo Estafilococos, Enteroco-cos e Estreptococos são particularmente importantes por causa do desen-volvimento de cepas resistentes que tanto são difíceis de tratar como sãodifíceis de erradicar por exemplo de um ambiente hospilar uma vez estabe-lecidos. Exemplos de tais cepas são Staphylococcus aureus resistente àmeticilina (MRSA), estafilococos negativos para coagulase e resistentes àmeticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina eEnterococcus faeeium resistente a múltiplos antibióticos.
Os compostos da presente invenção também apresentam ativi-dade contra cepas bacterianas resistentes.
Os compostos da presente invenção são especialmente ativoscontra Streptococcus pneumoniae e/ou Staphyloeoeeus aureus, incluindoStaphyloeoeeus aureus resistente tal como por exemplo Staphyloeoeeus au-reus resistente à meticilina (MRSA)1 especialmente contra Staphyloeoeeusaureus, incluindo Staphyloeoeeus aureus resistente. Os presentes compos-tos possuem especialmente uma boa atividade contra SPN 6305 (Strepto-eoceus pneumoniae (ATCC6305)) e/ou STA 29213 (Staphyloeoeeus aureus(ATCC29213)).
Em particular, os compostos da presente invenção são ativossobre as bactérias cuja viabilidade depende do funcionamento apropriadoda F1FO ATP sintase. Sem nos atermos a qualquer teoria, ensinamos que aatividade dos presentes compostos reside na inibição da F1FO ATP sintase,em particular na inibição do complexo FO da F1FO ATP sintase, mais parti-cularmente na inibição da subunidade do complexo FO da F1FO ATP sinta-se, levando à eliminação das bactérias por depleçãos dos níveis de ATPcelular das bactérias.
Sempre que mencionado acima ou abaixo, que os compostospodem tratar uma infecção bacteriana isto significa que os compostos po-dem tratar uma ou mais cepas bacterianas.
Sempre que mencionado acima ou abaixo, que a infecção dife-rente é outra que não uma infecção micobacteriana isto significa que a infe-ção bacteriana é outra que não uma infecção com uma ou mais cepas mi-cobacterianas.
A dosagem exata e a freqüência de administração dos presen-tes compostos dependem do composto de fórmula (Ia) ou (Ib) particular u-sado, da condição particular sendo tratada, da severidade da condição sen-do tratada, da idade, peso, sexo, dieta, tempo de administração e condiçãofísica geral do paciente particular, do modo de administração assim como desimilares medicamentos que o indivíduo esteja tomando, como é de conhe-cimento dos especialista na técnica. Além disso, é evidente que a quantida-de diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da respostado indivíduo tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescre-ve os compostos da presente invenção.
O composto da presente invenção pode ser administrado emuma forma farmaceuticamente aceitável opcionalmente em um veículo far-maceuticamente aceitável. Os compostos e as composições compreenden-do os compostos podem ser administrados por vias tais como as vias tópica,local ou sistêmica. A aplicação sistêmica inclui qualquer método de introdu-ção do compostos nos tecidos do corpo, por exemplo, administração intrate-cal, epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, sub-cutânea, sublingual, retal, e oral. A dosagem específica de antibacteriano aser administrada, assim como a duração do tratamento, podem ser ajusta-dos conforme necessário.
As infecções bacterianas que podem ser tratadas pelos presen-tes compostos incluem, por exemplo, infecções do sistema nervoso central,infecções do ouvido externo, infecções do ouvido médio, tal como otite mé-dia aguda, infecções dos seios cranianos, infecções dos olhos, infecções dacavidade oral, tais como infecções dos dentes, gengivas e mucosas, infec-ções do trato respiratório superior, infecções do trato respiratório inferior,infecções genitourinárias, infecções gastrointestinais, infecções ginecológi-cas, septicemia, infecções ósseas e das articulações, infecções da pele eestruturas da pele, endocardite bacteriana, queimaduras, profilaxia antibac-teriana de cirurgia, e profilaxia antibacteriana de pacientes imunossuprimi-dos, tais como pacientes recebendo quimioterapia contra câncer, ou pacien-tes com órgão transplantado.
Dado o fato que os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) são ativoscontra infecções bacterianas, os presentes compostos podem ser combina-dos com outros agentes antibacterianos para combater de forma eficaz in-fecções bacterianas.
Portanto, a presente invenção também se refere a uma combi-nação de (a) um composto de fórmula (Ia) ou (Ib), e (b) um ou mais outrosagentes antibacterianos contanto que o um ou mais outros agentes antibac-terianos não sejam agentes antimicobacterianos.
A presente invenção também se refere a uma combinação de(a) um composto de fórmula (Ia) ou (Ib)1 e (b) um ou mais outros agentesantibacterianos contanto que um ou mais outros agentes antibacterianosnão sejam agentes antimicobacterianos, para uso como medicamento.
Uma composição farmacêutica compreendendo um veículo far-maceuticamente aceitável e, como substância ativa, uma quantidade tera-peuticamente eficaz de (a) um composto de fórmula (Ia) ou (Ib), e (b) um oumais outros agentes antibacterianos contanto que um ou mais outros agen-tes antibacterianos não sejam agentes antimicobacterianos, também estácompreendida pela presente invenção.
A presente invenção também se refere ao uso de uma combina-ção ou composição farmacêutica como definida acima para o tratamento deuma infecção bacteriana.
A presente composição farmacêutica pode ter várias formasfarmacêuticas para fins de administração. Como composições apropriadaspodemos citar todas as composições usualmente empregadas para fárma-cos de administração sistêmico. Para preparar as composições farmacêuti-cas desta invenção, uma quantidade eficaz dos compostos particulares, op-cionalmente na forma de sal de adição, como a substância ativa é combina-da em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, veículoeste que pode ter uma ampla variedade de formas dependendo da forma depreparação desejada para administração. Essas composições farmacêuticassão desejáveis em uma forma de dosagem unitária adequada, em particular,para administração por via oral ou por injeção parenteral. Por exemplo, napreparação das composições em uma forma de dosagem oral, é possívelempregar qualquer um dos meios farmacêuticos usuais tais como, por e-xemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações lí-quidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções;ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, diluentes, Iubrifican-tes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares no caso de pós, pílulas,cápsulas e comprimidos. Devido a sua facilidade de administração, compri-midos e cápsulas representam as formas de dosagem unitária oral maisvantajosas em cujo caso são obviamente empregados veículos farmacêuti-cos sólidos. Para composições parenterais, o veículo geralmente vai com-preender água estérila, pelo menos em grande parte, embora outras subs-tâncias, por exemplo, para auxiliar a solubilidade, possam ser incluídas. Épossível preparar soluções injetáveis, por exemplo, nas quais o veículocompreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de soluçãosalina e solução de glicose. Também é possível suspensões injetáveis emcujo caso podem ser empregados veículos líquidos apropriados, agentes desuspensão e similares. Também estão incluídas preparações na forma sóli-da que devem ser convertidas, imediatamente antes do uso, em prepara-ções na forma líquida.
Dependendo do modo de administração, a composição farma-cêutica vai compreender de preferência de 0,05 a 99% em peso, mais prefe-rivelmente de 0,1 a 70% em peso das substâncias ativas e de 1 a 99,95%em peso, mais preferivelmente de 30 a 99,9% em peso de um veículo far-maceuticamente aceitável, todas as percentagens tendo por base a compo-sição total.
A proporção peso para peso do composto de fórmula (Ia) ou (Ib)e (b) dos outros agentes antibacterianos quando dados como uma combina-ção pode ser determinada pelo especialista na técnica. A referida proporçãoe a dosagem exata e a freqüência de administração dependem do compostode fórmula (Ia) ou (Ib) particular e dos outros agentes antibacterianos usa-dos, da condição particular sendo tratada, da severidade da condição sendotratada, da idade, peso, sexo, dieta, tempo de administração e condição físi-ca geral do paciente particular, do modo de administração assim como desimilares medicamentos que o indivíduo esteja tomando, como é de conhe-cimento dos especialista na técnica. Além disso, é evidente que a quantida-de diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da respostado indivíduo tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescre-ve os compostos da presente invenção.
Os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) e o um ou mais outros a-gentes antibacterianos podem ser combinados em uma única preparação oueles podem ser formulados em preparações separadas para que possamser administrados simultaneamente, separadamente ou seqüencialmente.
Assim sendo, a presente invenção também se refere a um produto contendo(a) um composto de fórmula (Ia) ou (Ib)1 e (b) um ou mais outros agentesantibacterianos contanto que o um ou mais outros agentes antibacterianosnão sejam agentes antimicobacterianos, como uma preparação combinadapara uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamento de uma infec-ção bacteriana.
A composição farmacêutica pode adicionalmente conter váriasoutras substâncias conhecidas na técnica, por exemplo, um lubrificante, umagente estabilizante, um agente tamponante, um agente emulsificante, umagente regulador da viscosidade, um tensoativo, um conservante, um flavo-rizante ou um corante.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuti-cas acima mencionadas na forma de dosagem unitária para facilidade deadministração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitária con-forme usado neste relatório refere-se a unidades fisicamente distintas ade-quadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidadepredeterminada de substância ativa calculada para produzir o efeito terapêu-tico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exem-plos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (inclusive compri-midos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, lâminas("wafers"), supositórios, soluções ou suspensões injetáveis e similares, emúltiplos segregados dos mesmos.
A dosagem diária do composto de acordo com a invenção, natu-ralmente, vai variar com o composto empregado, o modo de administração,o tratamento desejado e a doença bacteriana indicada.
Os outros agentes antibacterianos que podem ser combinadoscom os compostos de fórmula (I) são agentes antibacterianos conhecidos naliteratura. Os outros agentes antibacterianos compreendem antibióticos dogrupo β-lactama tais como penicilinas naturais, penicilinas semi-sintéticas,cefalosporinas naturais, cefalosporinas semi-sintéticas, cefamicinas, 1-oxa-cefemas, ácidos clavulânicos, penemas, carbapenemas, nocardicinas, mo-nobactamas; tetraciclinas, tetraciclinas anidras, antraciclinas; aminoglicosí-deos; nucleosídeos tais como /V-nucleosídeos, C-nucleosídeos, nucleosí-deos carboxílicos, blasticidina S; macrolídeos tais como macrolídeos de anelde 12 membros, macrolídeos de anel de 14 membros, macrolídeos de anelde 16 membros; ansamicinas; peptídios tais como bleomicinas, gramicidi-nas, polimixinas, bacitracinas, antibióticos peptídicos de anel grande con-tendo ligações lactona, actinomicinas, anfomicina, capreomicina, distamici-na, enduracidinas, micamicina, neocarzinostatina, estendomicina, viomicina,virginiamicina; cicloheximida; cicloserina; variotina; sarcomicina A; novobio-cina; griseofulvina; cloranfenicol; mitomicinas; fumagilina; monensinas; pir-rolnitrina; fosfomicina; ácido fusídico; D-(p-hidroxifenil)glicina; D-fenilglicina;enediinas.
Antibióticos específicos que podem ser combinados com os pre-sentes compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) sãp por exemplo benzilpenicilina(potássica, procaína, benzatina), fenoximetilpenicilina (potássica), feneticili-na potássica, propicilina, carbenicilina (dissódica, fenila sódica, indanila só-dica), sulbenicilina, ticarcilina dissódica, meticilina sódica, oxacilina sódica,cloxacilina sódica, dicloxacilina, flucloxacilina, ampicilina, mezlocilina, pipe-racilina sódica, amoxicilina, ciclacilina, hectacilina, sulbactam sódico, clori-drato de talampicilina, cloridrato de bacampicilina, pivmecilinaam, cefalexina,cefaclor, cefaloglicina, cefadroxila, cefradina, cefroxadina, cefapirina sódica,cefalotina sódica, cefacetrila sódico, cefsulodina sódica, cefaloridina, cefatri-zina, cefoperazona sódica, cefamandol, cloridrato de vefotiam, cefazolinasódica, ceftizoxima sódica, cefotaxima sódica, cloridrato de cefmenoxima,cefuroxima, ceftriaxona sódica, ceftazidima, cefoxitina, cefmetazol, cefoteta-no, latamoxef, ácido clavulânico, imipenema, aztreonam, tetraciclina, clori-drato de clortetraciclina, demetilclortetraciclina, oxitetraciclina, methaciclina,doxiciciina, rolitetraciclina, minociclina, cloridrato de daunorubicina, doxoru-bicina, aclarubicina, sulfato de canamicina, becanamicina, tobramicina, sul-fato de gentamicina, dibecacina, amicacina, micronomicina, ribostamicina,sulfato de neomicina, sulfato de paromomicina, sulfato de estreptomicina,dihidrostreptomicina, destomicina A, higromicina B, apramicina, sisomicina,sulfato de netilmicina, cloridrato de espectinomicina, sulfato de astromicina,validamicina, casugamicina, polioxina, blasticidina S, eritromicina, estolatode eritromicina, fosfato de oleandomicina, tracetiloleandomicina, quitasami-cina, josamicina, espiramicina, tilosina, ivermectina, midecamicina, sulfatode bleomicina, sulfato de peplomicina, gramicidina S, polimixina B, bacitraci-na, sulfato de colistina, colistinmetanossulfonato sodico, enramicina, mica-micina, virginiamicina, sulfato de capreomicina, viomicina, enviomicina, van-comicina, actinomicina D, neocarzinostatina, bestatina, pepstatina, monen-sina, lasalocid, salinomicina, anfotericina B, nistatina, natamicina, tricomici-na, mitramicina, lincomicina, clindamicina, cloridrato de palmitato de clinda-micina, flavofosfolipol, cicloserina, pecilocina, griseofulvina, cloranfenicol,palmitato de cloranfenicol, mitomicina C, pirrolnitrina, fosfomicina, ácido fu-sídico, bicozamicina, tiamulina, sicanina.Parte Experimental
A configuração estereoquímica absoluta dos átomos de carbonoestereogênicos de alguns compostos não foi experimentalmente determina-da. Nesses casos em que a forma estereoquimicamente isomérica que foiisolada primeiro é designada por "A" e a segunda por "B", sem qualquer re-ferência à configuração estereoquímica real. Portanto, as referidas formasisoméricas "A" e "B" podem ser caracterizadas sem erro pelo especialista natécnica, usando métodos conhecidos na literatura tais como, por exemplodifração de raios X.
No caso de "A" e "B" serem misturas estereoisoméricas, elespodem ser ainda separados e assim as respectivas primeiras frações isola-dos são designados por "A1" respectivamente "B1" e as segundas por "A2"respectivamente "B2", sem qualquer referência à configuração estereoquí-mica real. Portanto, as referidas formas isoméricas "A1", "A2" e "B1", "B2"podem ser caracterizadas sem erro pelo especialista na técnica, usando mé-todos conhecidos na literatura tais como, por exemplo difração de raios X.
Doravante, "THF" é definido como tetrahidrofurano, "DIPE" édefinido como éter diisopropílico, "DME" é definido como 1,2-dimetoxietano,"DMF" é definido como
/V,/V-dimetilformamida, "CDI" é definido como 1,r-carbonilbis-7H-imidazol.
A. Preparação dos compostos intermediários
Exemplo A1A
a) Preparação do intermediário 1
<formula>formula see original document page 45</formula>
A uma solução agitada de reagente de Grignard a 5°C, prepara-do a partir de aparas de Mg (0,14 mol) e 1 -bromo-4-clorobutano (0,14 mol)em éter dietílico (150 ml), foi adicionada em gotas uma solução de 2-naftilcarboxaldeído (0,0935 mol) em THF (150 ml). Em seguida a mistura foiagitada por 4 horas a 5°C e uma solução de cloreto de amônio (a 10% a-quoso) foi adicionada lentamente. A camada orgânica foi separada, lavadacom salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada, e o solvente foi e-vaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: ciclohexano/EtOAc : 90/10; 15-40 μιτι). As frações puras foramrecolhidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 8,2 g do intermediário 1(35%).
<formula>formula see original document page 45</formula>
Reagente de Jones (0,024 mol), preparado por dissolução de40 g de CrO3 em 80 ml de água e 20 ml de ácido sulfúrico concentrado, foiadicionado em gotas a uma solução do intermediário 1 (0,061 mol) em ace-tona (120 ml). Depois da adição, a mistura reacional foi agitada por 1 hora a0°C. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com éter dietílico. A cama-da orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de mag-nésio, filtrada, e o solvente foi evaporado . Rendimento: 3,8 g do intermediá-rio 2 (96%).c) Preparação do intermediário 3a
<formula>formula see original document page 46</formula>
Uma mistura do intermediário 2 (0,0308 mol), cloridrato de dime-tilamina (0,123 mol) e carbonato de potássio (0,154 mol) em acetonitrila(150 ml) foi agitada ao refluxo por uma noite e em seguida resfriada até atemperatura ambiente, despejada em água e extraída com éter dietílico. Acamada orgânica foi extraída com HCI 1 N, basificada com NaOH 3 N e ex-traída com éter dietílico, lavada com salmoura, secada em sulfato de mag-nésio, filtrada, e o solvente foi evaporado. Rendimento: 4,2 g do intermediá-rio 3a (53%).
d) Preparação do intermediário 3b
<formula>formula see original document page 46</formula>
O intermediário 3b foi preparado em 3 etapas de acordo com omesmo protocolo que o intermediário 3a, porém partindo de 1-bromo-5-cloropentano e 2-naftilcarboxaldeído.
e) Preparação do intermediário 3c
<formula>formula see original document page 46</formula>
Uma mistura do intermediário 2b (0,0153 mol) (vide ExemploA1B), /V-metil-benzilamina (0,0168 mol) e carbonato de potássio (0,0229mol) em acetonitrila (30 ml) foi agitada ao refluxo por 72 horas e em seguidaresfriada até a temperatura ambiente, despejada em água e extraída comEtOAc. A camada orgânica foi extraída com HCI 1 Ν. A camada aquosa re-sultante foi basificada com NaOH 3 N e extraída com éter dietílico. A cama-da orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de mag-nésio, filtrada e o solvente foi evaporado. Rendimento: 2,9 g do intermediário 3c (68%).
f) Preparação do intermediário 3d°
<formula>formula see original document page 46</formula>
O intermediário 3d foi preparado de acordo com o mesmo proto-colo que o intermediário 3c.
Rendimento: 4,73 g (55%).
g) Preparação do intermediário 3e
<formula>formula see original document page 47</formula>
O intermediário 3e foi preparado de acordo com o mesmo protocolo que ointermediário 3c. Rendimento: 1,2 g do intermediário 3e (96%).
Exemplo A1B
Preparação do intermediário 2a
<formula>formula see original document page 47</formula>
Uma solução de naftaleno (0,156 mol) em CH2CI2 (100 ml) foiadicionada em gotas a uma mistura de cloreto de 5-clorovalerila (0,156 mol)e cloreto de alumínio (0,172 mol) em CH2CI2 (100 ml) a 0°C. A mistura foiagitada por 2 horas à temperatura ambiente, e em seguida despejada emgelo/água e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, lavadacom K2CO3 10%, secada em sulfato de magnésio, filtrada, e o solvente foievaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/Ciclohexano : 40/60; 20-45μηι). As frações puras foramrecolhidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 20 g do intermediário 2a(52%).
O intermediário 2b
<formula>formula see original document page 47</formula>
foi preparado de acordo com o mesmo protocolo, porém partindo de benzeno.
Os intermediários 2a e 2b podem ser convertidos em um amino derivado(N(CH3)2) de acordo com o protocolo descrito em A1c.
Exemplo A2
a) Preparação do intermediário 4
<formula>formula see original document page 47</formula>
Uma solução de 2-metoxinaftaleno (0,19 mol) em CH2CI2 (100 ml)foi adicionada em gotas a uma mistura de cloreto de 5-clorovalerila (0,19mol) e cloreto de alumínio (0,208 mol) em CH2CI2 (200 ml) a 0°C. A misturafoi agitada por 2 horas a 0°C e em seguida despejada em gelo/água e extra-ída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, lavada com K2CÜ3 10%,secada em sulfato de magnésio, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resí-duo foi recuperado em éter diisopropílico, filtrado e secado a vácuo. Rendi-mento: 27,9 g do intermediário 4 (59%).
b) Preparação do intermediário 5
<formula>formula see original document page 48</formula>
O intermediário 5 foi preparado de acordo com o mesmo proto-colo que o intermediário 3a, porém partindo do intermediário 4.
Exemplo A3
a) Preparação do intermediário 6
<formula>formula see original document page 48</formula>
A uma solução de ácido benzeno propanóico (20 g, 0,13 mol)em CH2CI2 (200 ml), CDI (32,4 g, 0,26 mol, 2 equiv.) foi adicionado a 5°C. Amistura foi agitada a 5°C por 1 hora. Λ/,Ο-dimetil-hidroxilamina (cloridrato)(19,6 g, 0,26 mol, 2 equiv.) foi adicionada e a mistura foi agitada por umanoite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada bruscamentecom uma solução aquosa de HCI (1 Ν). A mistura foi extraída com CH2CI2. Acamada orgânica separada foi secada (MgS04), filtrada e o solvente foi eva-porado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel(eluente: CH2CI2; SiO215-40 μηι). Rendimento: 26 g do intermediário 6.
b) Preparação do intermediário 7
<formula>formula see original document page 48</formula>
O intermediário 6 foi adicionado a 0°C a uma mistura de brome-to de 4-clorobutila magnésio (1,5 equiv.) em THF (35 ml). A mistura foi entãorefluxada por 5 horas, e resfriada bruscamente com NH4CI. A mistura foiextraída com EtOAc. A camada orgânica separada foi secada (MgSO4), fil-trada e o solvente foi evaporado. Rendimento: 20,5 g do intermediário 7(rendimento quantitativo).
c) Preparação do intermediário 8
<formula>formula see original document page 49</formula>
Uma mistura do intermediário 7 (20,5 g, 0,09 mol), /V-metilbenzila amina(11,7 ml, 0,09 mol, 1 equiv.), K2CO3 (13,8 g, 0,1 mol, 1,1 equiv.) em acetoni-trila (200 ml) foi refluxada por uma noite. A mistura foi então resfriada até atemperatura ambiente e água e Et2O foram adicionados. A mistura foi extra-ída com Et2O. A camada orgânica separada foi lavada com uma soluçãoaquosa de HCI (1 N) e em seguida com uma solução aquosa de NaOH (3Ν). A camada orgânica foi secada e o solvente foi evaporado. Rendimento:7,86 g do intermediário 8 (29 %).
d) Preparação do intermediário 9
<formula>formula see original document page 49</formula>
O intermediário 9 foi preparado de acordo com o mesmo proce-dimento que o intermediário 8. Rendimento: 10%.
Exemplo A4
a) Preparação do intermediário 10
<formula>formula see original document page 49</formula>
Cloreto de benzenopropanoila (0,488 mol) foi adicionado em15 gotas à temperatura ambiente a uma solução de 4-bromobenzenamina(0,407 mol) em Et3N (70 ml) e CH2CI2 (700 ml) e a mistura foi agitada à tem-peratura ambiente por uma noite. A mistura foi despejada em água eNH4OH concentrado, e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi secada(MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado apartir de éter dietílico. O resíduo (119,67 g) foi recuperado em CH2CI2 e la-vado com HCI 1 Ν. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, e o sol-vente foi evaporado. Rendimento: 107,67 g do intermediário 10.
b) Preparação do intermediário 11
<formula>formula see original document page 49</formula>A reação foi realizada duas vezes. POCI3 (1,225 mol) foi adicio-nado em gotas a 10°C a DMF (0,525 mol). Em seguida o intermediário 10(0,175 mol) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura foi agitada poruma noite a 80°C, despejada em gelo e extraída com CH2Cb- A camada or-gânica foi secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. Rendimento:77,62 g do intermediário 11 (67%).
c) Preparação do intermediário 12
<formula>formula see original document page 50</formula>
Uma mistura do intermediário 11 (0,045 mol) e tiouréia (0,05mol) em etanol (150 ml) foi agitada e refluxada por 8 horas e em seguidalevada até a temperatura ambiente. Uma solução de KOH (0,068 mol) emágua (15 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada e refluxada por 1 hora edespejada em gelo. O precipitado foi removido por filtração, lavado com H2Oe secado. Rendimento: 11 g do intermediário 12 (74%).
d) Preparação do intermediário 13
<formula>formula see original document page 50</formula>
CH3I (0,037 mol) foi lentamente adicionado à temperatura ambi-ente a uma mistura do intermediário 12 (0,033 mol) e K2CO3 (0,037 mol) em2-propanona (150 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 8horas, despejada em H2O e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foiseparada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. Rendimento:11,2 g. Parte desta fração (2 g) foi cristalizada a partir de éter dietílico. Oprecipitado foi removido por filtração e secado. Rendimento: 1,45 g do in-termediário 13 (70%).
Exemplo A5
a) Preparação do intermediário 14
<formula>formula see original document page 50</formula>
Cloreto de benzenopropanoila (0,67 mol) foi adicionado em go-tas a 5°C a uma mistura de 3-bromobenzenamina (0,58 mol) e Et3N (0,72mol) em CH2Cfe (1000 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por4 horas, despejada em água gelada e NH4OH. A camada orgânica foi lavadacom HCI 1 N, e em seguida com K2CO3 10%, secada (MgSO4)1 filtrada, e osolvente foi evaporado até a secura. Rendimento: 190 g do intermediário 14.
b) Preparação do intermediário 15 e 16
<formula>formula see original document page 51</formula>
POCI3 (2,3 mol) foi adicionado em gotas a 5°C a DMF (0,98mol). A mistura foi levada até a temperatura ambiente. O intermediário 14(0,33 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 85°C por 6 horas, e emseguida resfriada até a temperatura ambiente, despejada em água gelada.CH2CI2 foi adicionado. As duas camadas foram agitadas por 2 horas. A mis-tura foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com K2CO310%, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (84 g)foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente:CH2CI2/ciclohexano 30/70; 20-45 μΐη). As frações desejadas foram recolhi-das e o solvente foi evaporado. Rendimento: 34,1 g do intermediário 15(31 %) e 9 g do intermediário 16 (8%).
c-1) Preparação do intermediário 17
<formula>formula see original document page 51</formula>
Uma mistura do intermediário 15 (0,1 mol) e NaOCH3 (0,53 mol)em metanol (340 ml) foi agitada e refluxada por 20 horas, e em seguida res-friada até a temperatura ambiente, despejada em água gelada e extraídacom CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4)1 filtrada, e osolvente foi evaporado. Rendimento: 79% do intermediário 17. (p.f. 100°C)
c-2) Preparação do intermediário 18
<formula>formula see original document page 51</formula>O intermediário 18 foi preparado de acordo com o mesmo protocolo que ointermediário 17, porém partindo do intermediário 16. Rendimento: 96% dointermediário 18. (p.f. 96°C)
c-3) Preparação do intermediário 19
<formula>formula see original document page 52</formula>
Uma mistura do intermediário 11 (0,233 mol) em CH3ONa (30%)em metanol (222,32 ml) e metanol (776 ml) foi agitada e refluxada por umanoite, e em seguida despejada em gelo e extraída com CH2Cb. A camadaorgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado .O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluen-te: CH2CI2/ciclohexano 20/80 e em seguida 100/0; 20-45μιη). As frações pu-ras foram recolhidas e o solvente foi evaporado . Rendimento: 25 g do in-termediário 19 (33%) (ponto de fusão: 84°C).
c-4) Preparação do intermediário 20
<formula>formula see original document page 52</formula>
O intermediário 20 foi preparado de acordo com o mesmo protocolo que ointermediário 19.
Rendimento: 90%.
Exemplo A6
Preparação do intermediário 21
Intermediário 21 (dia B)
<formula>formula see original document page 52</formula>
n-BuLi (1,6 M em hexano, 4,4 ml, 0,00283 mol) foi adicionadoem gotas a -70°C sob um fluxo de nitrogênio a uma solução do compostofinal 18 (0,00283 mol) em THF (17 ml). A mistura foi agitada por 1 hora e 30minutos a -70°C e em seguida /V,AkJimetiIformamida (0,014 mol) foi adicio-nada. A mistura resultante foi agitada por 2 horas a -70°C e em seguida á-gua foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foilavada com água e em seguida salmoura e foi secada em MgSO4, filtrada eevaporada até a secura. O resíduo foi cristalizado a partir de DIPE. Rendi-mento: 0,82 g do intermediário 21 (54%).
Exemplo A7
a) Preparação do intermediário 22
<formula>formula see original document page 53</formula>
Intermediário 22 (mistura dia A e dia B)
n-BuLi (38 ml, 0,03 mol, 2 equiv.) foi adicionado em gotas a -20°C a umasolução de diisopropilamina (8,6 ml, 0,03 mol, 2 equiv.) em THF (30 ml) sobum fluxo de N2. A mistura foi agitada a -20°C por 20 minutos, e em seguidaresfriada para -70°C. Uma solução do intermediário 19 (10 g, 0,015 mol) emTHF (30 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora, e emseguida uma solução do intermediário 2b (7,8 g, 0,019 mol, 1,3 equiv.) emTHF (30 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora. Águafoi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foiseparada, lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e o solvente foievaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: Ciclohexano/ EtOAc: 95/5; 20-45 μιτι) para dar o intermediário22 (15,2 g, 95%) (mistura de dia A e dia B).
Exemplo A8
a) Preparação do intermediário 23
<formula>formula see original document page 53</formula>
Uma mistura do intermediário 2 (0,00405 mol), A/-(terc-butoxicar-bonil)piperazina (0,0081 mol) e carbonato de potássio (0,012 mol) em ace-tonitrila (12 ml) foi agitada ao refluxo por 2 dias e foi em seguida resfriadaaté a temperatura ambiente, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduofoi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: hexa-no/EtOAc 5:1 a 1:1; 15-40 μηι). As frações puras foram recolhidas e o sol-vente foi evaporado. Rendimento: 0,76 g do intermediário 23 (47%).
b) Preparação do intermediário 24
<formula>formula see original document page 48</formula>
Uma solução do intermediário 23 (0,00191 mol) e ácido trifluoracético (0,019mol) em CH2CI2 (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por uma noite eem seguida despejada em água. Hidróxido de sódio (péletes) foi adicionadoaté o pH ficar básico e a mistura foi extraída com CH2CI2. A camada orgâni-ca foi separada, lavada com água, secada em MgSO4, filtrada e o solventefoi evaporado. Rendimento: 0,50 g do intermediário 24 (88%).
Exemplo A9
a) Preparação do intermediário 25
<formula>formula see original document page 48</formula>
Intermediário 25
Uma mistura de desoxibenzoína (1 mmol), 3-bromoquinolina (1mmol), XPHOS (0,08 mmol), diacetato de paládio (0,04 mmol), carbonato decésio (2 mmols) em xileno (4 ml) foi purgada com N2 e aquecida a 145°C por20 horas. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e 2 ml de H2O e10 ml de CH2CI2 foram adicionados. A camada orgânica foi separada, seca-da em MgSO4, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificadopor HPLC sobre RP com tampão NH4HCO3. Rendimento: 87 mg (27 %) dointermediário 25.b) Preparação do intermediário 26
<formula>formula see original document page 55</formula>
Intermediário 26
O intermediário 25 (0,269 mmol) foi dissolvido em THF (3 ml) euma solução de brometo de alilmagnésio (1M in Et2O, 1 mmol) foi adiciona-da à temperatura ambiente. Depois de agitar por 2 horas à temperatura am-biente, e 3 ml de solução saturada de NH4CI foram adicionados e a agitaçãocontinuou por 1 hora. A mistura foi extraída com CH2CI2, as camadas foramseparadas em "extrelute" e a camada orgânica foi concentrada a vácuo. Oresíduo foi purificado por HPLC sobre RP com tampão NH4HCO3. Rendi-mento: 25 mg (25 %) do intermediário 26.
B. Preparação dos compostos finais
Exemplo B1
Preparação dos compostos 1 e 2
<formula>formula see original document page 55</formula>
Composto 1 (dia A)
Composto 2 (dia B)
A7-BuLi 1,6 M em hexano (0,0035 mol) foi adicionado em gotas a-20°C a uma solução de A/-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0035 mol) em THF(7 ml) sob um fluxo de N2. A mistura foi agitada a -20°C por 20 minutos, eem seguida resfriada para -70°C. Uma solução do intermediário 13 (0,003mol) em THF (10 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 1 ho-ra. Uma solução de 5-(dimetilamino)-1-fenil-1-pentanona (preparada de a-cordo com o exemplo A1Ac) , (0,0035 mol) em THF (10 ml) foi adicionada. Amistura foi agitada a -70°C por 3 horas. H2O foi adicionada. A mistura foiextraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaCI saturado, se-cada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (2 g) foi purifi-cado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 94/6/0,3; 15-40μιτι). Duas frações foram recolhidas e o sol-vente foi evaporado. O resíduo 1 foi cristalizado a partir de DlPE. O precipi-tado foi removido por filtração e secado. Rendimento: 2% de composto 1(diastereoisômero A). O resíduo 2 foi cristalizado a partir de DlPE. O precipi-tado foi removido por filtração e secado. Rendimento: 0,174 g de composto 2 (11%) (diastereoisômero B).
Preparação dos compostos 3 e 4
<formula>formula see original document page 56</formula>
Composto 3 (dia A)
Composto 4 (dia B)
Estes compostos (composto 3, diastereoisômero A e composto4, diastereoisômero B) foram preparados de acordo com o exemplo B1, par-tindo do intermediário 3a e do intermediário 13.
Exemplo B2a
Preparação dos compostos 5 e 6
<formula>formula see original document page 56</formula>
Composto 6 {dia B)n-BuLi 1,6 M em hexano (0,0073 mol) foi adicionado em gotas a-20°C a uma solução de A/-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0073 mol) em THF(15 ml). A mistura foi agitada a -20°C por 20 minutos, e em seguida resfriadapara -70°C. Uma solução do intermediário 19 (0,0061 mol) em THF (20 ml)foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora. Uma solução dointermediário 5 (0,0073 mol) em THF (20 ml) foi adicionada. A mistura foiagitada a -70°C por 3 horas, em seguida despejada em gelo a -20°C e extra-ída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaCI saturado, secada(MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (4,6 g) foi purificadopor cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH96/4/0,3; 15-40 μΓη). Duas frações foram recolhidas e o solvente foi evaporado.Rendimento do resíduo 1: 0,95 g de composto 5 (25%) (diastereoisômeroA); (p.f. 96°C). O resíduo 2 foi cristalizado a partir de DlPE. O precipitado foiremovido por filtração e secado. Rendimento: 0,44 g de composto 6 (12%).(diastereoisômero B; p.f. 164°C)
Preparação dos compostos 7 e 8
<formula>formula see original document page 57</formula>
Composto 7 (dia A)Composto 8 (dia B)
Estes compostos (composto 7, diastereoisômero A e composto8, diastereoisômero B) foram preparados de acordo com o mesmo protoco-lo, porém partindo de 6-bromo-2-metóxi-3-(fenilmetil)quinolina e 1-(6-bromo-naftalen-2-il)-5-dimetilamino-pentan-1-ona (preparada de acordo com o e-xemploAIAc).Exemplo B2b
Preparação dos compostos 9 e 10
<formula>formula see original document page 58</formula>
Uma solução do intermediário 19 (0,0031 mol) em THF (10 ml)foi adicionada em gotas a -70°C a uma solução de Λ/-(1 -metiletil)-2-propanamina de lítio (0,0035 mol) em THF (10 ml). A mistura foi agitada a-70°C por 1 hora e 30 minutos. Uma solução de - ^^^(0,0041 mol), (preparado de acordo com o exemplo A1Ac) em THF (12 ml)foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 3 horas, despejada em -30°C e extraída com CH2Cfe. A camada orgânica foi separada, secada (Mg-SO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (5 g) foi purificado porcromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH93/7/0,5; 15-40 μπι). Duas frações foram recolhidas e o solvente foi evapo-rado. O resíduo 1 foi cristalizado a partir de DlPE. O precipitado foi removidopor filtração e secado. Rendimento: 0,084 g de composto 9 (9%); (diastere-oisômero A; p.f. 98°C). O resíduo 2 foi cristalizado a partir de DlPE. O preci-pitado foi removido por filtração e secado. Rendimento: 0,126 g de compos-to 10 (14%). (diastereoisômero B; p.f. 110°C)Exemplo B2c
<formula>formula see original document page 59</formula>
n-BuLi 1,6 M em hexano (0,0041 mol) foi adicionado em gotas a-20°C a uma solução de A/-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0041 mol) em THF(8 ml) sob um fluxo de N2. A mistura foi agitada a -20°C por 20 minutos, eem seguida resfriada para -70°C. Uma solução do intermediário 19 (0,0034mol) em THF (12 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 1 ho-ra. Uma solução de 1-(3,5-diflúor-fenil)-5-dimetilamino-pentan-1-ona (0,0041mol), (preparada de acordo com o exemplo A1 Ac) em THF (10 ml) foi adi-cionada. A mistura foi agitada a -70°C por 4 horas. H2O foi adicionada. Amistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaCIsaturado, secada (MgS04), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo(2,1 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0,5; 15-40μπΊ). Duas frações foram recolhidas eo solvente foi evaporado. O resíduo 1 foi cristalizado a partir de DIPE. Oprecipitado foi removido por filtração e secado. Rendimento: 0,17 g de com-posto 11 (9%); (diastereoisômero A; p.f. 157°C). O resíduo 2 foi cristalizadoa partir de DIPE. O precipitado foi removido por filtração e secado. Rendi-mento: 0,21 g de composto 12 (11%). (diastereoisômero B; p.f. 175°C)Exemplo B2d
<formula>formula see original document page 60</formula>
Composto 13 (dia A)Composto 14 (dia B)
n-BuLi 1,6 M em hexano (0,0041 mol) foi adicionado em gotas a-20°C a uma solução de A/-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0041 mol) em THF(8 ml) sob um fluxo de N2. A mistura foi agitada a -20°C por 20 minutos, eem seguida resfriada para -70°C. Uma solução do intermediário 19 (0,0034mol) em THF (12 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 1 ho-ra. Uma solução de 1-(2,5-difluorfenil)-5-dimetilamino-pentan-1-ona (0,0041mol), (preparada de acordo com o exemplo A1Ac) em THF (10 ml) foi adi-cionada. A mistura foi agitada a -70°C por 4 horas. H2O foi adicionada. Amistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaCIsaturado, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo(2,2 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente:CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,5; 15-40μΓη). Duas frações foram recolhidas eo solvente foi evaporado. O resíduo 1 foi cristalizado a partir de DlPE. Oprecipitado foi removido por filtração e secado. Rendimento: 0,13 g de com-posto 13 (7%); (diastereoisômero A; p.f. 166°C). O resíduo 2 foi cristalizadoa partir de DIPE. O precipitado foi removido por filtração e secado. Rendi-mento: 0,15 g de composto 14 (8%). (diastereoisômero B; p.f. 157°C)Exemplo B2e
Preparação dos compostos 15 e 16
<formula>formula see original document page 61</formula>
Composto 1 5 (dia A)
Composto 16 (dia B)
n-BuLi 1,6 M em hexano (0,0072 mol) foi adicionado em gotas a-20°C a uma solução de A/-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0072 mol) em THF(20 ml) sob um fluxo de N2. A mistura foi agitada a -20°C por 20 minutos, eem seguida resfriada para -70°C. Uma solução do intermediário 19 (0,0066mol) em THF (21 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 1 horae 30 minutos. Uma solução de 5-dimetilamino-1-piridin-3-il-pentan-1-ona,(preparada de acordo com o exemplo A1Ac) (0,0092 mol) em THF (20 ml)foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 3 horas. H2O foi adicionadaa -30°C. A mistura foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi se-parada, secada (MgSO4)1 filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (3,4g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente:CH2CI2/CH3OH/NH4OH 92/8/0,5; 15-40 μπι). Duas frações foram recolhidase o solvente foi evaporado. A fração 1 foi cristalizada a partir de DlPE. Oprecipitado foi removido por filtração e secado. Rendimento: 0,065 g decomposto 15 (3%); (diastereoisômero A; p.f. 150°C). A fração 2 foi cristali-zada a partir de DlPE. O precipitado foi removido por filtração e secado.Rendimento: 0,062 g de composto 16 (3%). (diastereoisômero B; p.f. 98°C)Exemplo B2f
Preparação dos compostos 17 e 18
<formula>formula see original document page 62</formula>
Composto 1 7 (dia A)
Composto 18 (dia B)
n-BuLi 1,6 M em hexano (0,0073 mol) foi adicionado a -20°C auma mistura de /V-(1-metil-etil)-2-propanamina (0,0073 mol) em THF (10 ml)sob um fluxo de N2. A mistura foi agitada por 20 minutos, e em seguida res-friada para -70°C. Uma solução do intermediário 19 (0,006 mol) em THF (10ml) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada por 1 hora e 30 minutos.Uma solução do intermediário 3a (0,0091 mol) em THF (10 ml) foi adiciona-da. A mistura foi agitada por 1 hora e 30 minutos. H2O foi adicionada. A mis-tura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada (Mg-SO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (4,1 g) foi purificado porcromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/iPrOH/NH4OH90/10/0,5; 15-40 μπι). As frações desejadas foram recolhidas e o solvente foievaporado. A fração 1 foi cristalizada a partir de iPrOH/DIPE. O precipitadofoi removido por filtração e secado. Rendimento: 0,214 g de composto 17(diastereoisômero A; p.f. 170°C). A fração 2 foi cristalizada a partir de i-PrOH/DIPE. O precipitado foi removido por filtração e secado. Rendimento:0,039 g de composto 18 (diastereoisômero B; p.f. 145°C).
Exemplo B2q
Preparação do composto 19
<formula>formula see original document page 62</formula>
Composto 1 9 (dia A)n-BuLi 1,6 M em hexano (0,002 mol) foi adicionado a -20°C auma solução de /V-(1-metil-etil)-2-propanamina (0,002 mol) em THF (6 ml)sob um fluxo de N2. A mistura foi agitada por 20 minutos, e em seguida res-friada para -70°C. Uma solução do intermediário 19 (0,002 mol) em THF (2ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora e 30 minutos.
Uma solução de 5-dimetilamino-1-naftalen-1-il-pentan-1-ona (0,0024 mol)(preparada de acordo com o procedimento do exemplo A1Ac) em THF (2ml) foi adicionada. A mistura foi agitada por 1 hora e 30 minutos. H2O foiadicionada. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi sepa-rada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi pu-rificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2 100;15-40 μm). A primeira fração desejada foi recolhida e o solvente foi evapora-do. O resíduo foi ainda purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1; 15-40 μΐη). As frações purasforam recolhidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,029 g de com-posto 19 (diastereoisômero A).
Exemplo B2h
Preparação dos compostos 20 e 21
<formula>formula see original document page 63</formula>
Composto 20 (dia A)Composto 21 (dia B)
n-BuLi 1,6 M em hexano (0,0547 mol) foi adicionado em gotas a-78°C sob um fluxo de N2 a uma mistura de A/-(1-metiletil)-2-propanamina(0,0547 mol) em THF (70 ml). A mistura foi levada até 0°C e em seguidaresfriada novamente para -78°C. Uma solução do intermediário 19 (0,0365mol) em THF (70 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a -78°C por 1 ho-ra. Uma solução de 5-dimetilamino-1-fenil-pentan-1-ona (0,043 mol) (prepa-rada de acordo com o exemplo A1Ac), em THF (70 ml) foi adicionada. Amistura foi levada até -30°C com agitação, e em seguida despejada em á-gua gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada(MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (22,4 g) foi purificadopor cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH96/4/0,1). Duas frações puras foram recolhidas e seus solventes foram eva-porados. A fração 1 foi cristalizada a partir de DIPE. O precipitado foi remo-vido por filtração e secado. Rendimento: 0,56 g de composto 20 (5%) (dias-tereoisômero A). A fração 2 foi cristalizada a partir de éter dietílico. O preci-pitado foi removido por filtração e secado. Rendimento: 1,2 g de composto21 (9,7%) (diastereoisômero B).
Exemplo B2i
Preparação dos compostos 22, 23, 24 e 25
<formula>formula see original document page 64</formula>
Composto 22 (B1)
Composto 23 (B2)
Composto 24 (AJ)
Composto 25 (A2)
n-BuLi 1,6 M em hexano (0,0117 mol) foi adicionado em gotas a-20°C a uma solução de /V-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0117 mol) em THF(100 ml) sob um fluxo de N2. A mistura foi agitada a -20°C por 20 minutos, eem seguida resfriada para -70°C. Uma solução do intermediário 19 (0,0097mol) em THF (30 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada por 1 hora. Umasolução do intermediário 3a (0,0117 mol) em THF (30 ml) foi adicionada. Amistura foi agitada a -70°C por 3 horas, e em seguida levada até -20°C,despejada em H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavadacom NaCI1 secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo(6,5 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente:CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,4; 15-40 μΐη). Duas frações foram recolhidase o solvente foi evaporado.
A fração 1 foi ainda purificada por cromatografia de coluna sobresílica-gel (eluente: heptanp/EtOH/Trietilamina 97/3/0,1; 20 μιη). Duas fra-ções foram recolhidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,13 g decomposto 24 (11%); (pf. 101 °C) e 0,13 g de composto 25 (11%). (p.f. 96°C)
A fração 2 foi ainda purificada por cromatografia de coluna sobresílica-gel (eluente: heptano/EtOH/Trietilamina 99/1/0,1; 20 μπι). Duas fraçõesforam recolhidas e o solvente foi evaporado. O resíduo 1 foi cristalizado apartir de DIPE. O precipitado foi removido por filtração e secado. Rendimen-to: 0,156 g de composto 22 (7%); (p.f. 166°C). O resíduo 2 foi cristalizado apartir de DIPE. O precipitado foi removido por filtração e secado. Rendimen-to: 0,15 g de composto 23 (7%). (p.f. 169°C)
Exemplo B2i
Preparação dos compostos 60 e 61
<formula>formula see original document page 65</formula>
n-BuLi (0,0103 mol) foi adicionado em gotas a -20°C a uma so-lução de diisopropilamina (0,0103 mol) em THF (20 ml) sob um fluxo de N2.
A mistura foi agitada a -20°C por 20 minutos, e em seguida resfriàda para -70°C. Uma solução do intermediário 19 (0,00859 mol) em THF (28 ml) foiadicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora e em seguida uma so-lução do intermediário 3c (0,0103 mol) em THF (29 ml) foi adicionada. Amistura foi agitada a -70°C por 2 horas. Água foi adicionada e a mistura foiextraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmou-ra, secada em MgSC>4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (6 g) foipurificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: ciclohexano/ EtOAc : 65/35; 15-40 μηη). Duas frações foram recolhidas e o solvente foievaporado. Rendimento: 0,55 g de composto 60 (11%) (fração 1, dia A) e0,71 g de composto 61 (14%) (fração 2, dia B).
Exemplo B2k
Preparação dos compostos62, 63, 64, 65 e 66
<formula>formula see original document page 66</formula>
Composto 62 (mistura do dia A e dia B)
Composto 63 (A1)
Composto 64 (A2)
Composto 65 (Bl)
Composto 66 (B2)
Uma solução do intermediário 20 (0,00661 mol) em THF (20 ml)foi adicionada a uma solução de diisopropilamida de lítio (comercialmentedisponível, 2 M em THF/heptano, 0,00793 mol) em THF (27 ml) a -70°C. Amistura foi agitada a -70°C por 2 horas. Uma solução do intermediário 3a(0,00661 mol) em THF (20 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°Cpor 3 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. A ca-mada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em MgSOzt, fil-trada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografiade coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2ZCH3OH : 50/1; 15-40 μιτι). As fra-ções puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: Com-posto 62 (uma mistura do dia A e dia B) (30%).
Uma fração do composto 62 anterior foi purificada por cromato-grafia de coluna quiral sobre sílica-gel (cromatografia de fluido supercrítico,chiralpack AD, eluente: CO2 / MeOH : 80/20). Quatro frações foram recolhi-das e o solvente foi evaporado para obter o composto 63 (A1, 5%), o com-posto 64 (A2, 4%), o composto 65 (B1, 5%) e o composto 66 (B2, 5%).Exemplo B2I
Preparação dos compostos 106 e
<formula>formula see original document page 67</formula>
Composto 106 (dia A)
Composto 107 (dia B)
Uma solução do intermediário 19 (0,00169 mol) em THF (5 ml)foi adicionada a uma solução de diisopropilamida de lítio (comercialmentedisponível, 2 M em THF/heptano, 0,00202 mol) em THF (7 ml) a -70°C. Amistura foi agitada a -70°C por 2 horas. Uma solução do intermediário 24(0,00169 mol) em THF (5 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°Cpor 3 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. A ca-mada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em MgSO4, fil-trada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografiade coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 90/10/0,1; 15-40 μm). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. Ren-dimento: 0,055 g de uma mistura de dia A e dia B (5 %). Esta mistura foipurificada por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (Sunfire C18- 5 μπι,MeOH / NH4HCO3 aquoso a 0,5% : 80 / 20. Duas frações foram recolhidas eo solvente foi evaporado. Rendimento: 0,008 g de composto 106 (1 %) (fra-ção 1, dia A) e 0,01 g de composto 107 (1 %) (fração 2, dia B).
Exemplo B3a
Preparação dos compostos 26 e 27<formula>formula see original document page 68</formula>
n-BuLi 1,6 M em hexano (0,0073 mol) foi adicionado em gotas a-20°C a uma solução de /V-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0073 mol) em THF(15 ml) sob um fluxo de N2. A mistura foi agitada a -20°C por 20 minutos, eem seguida resfriada para -70°C. Uma solução do intermediário 17 (0,0061mol) em THF (20 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 1 ho-ra. Uma solução do intermediário 5 (0,0073 mol) em THF (20 ml) foi adicio-nada. A mistura foi agitada a -70°C por 3 horas. H2O foi adicionada. A mistu-ra foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaCI satura-do, secada (MgSO4)1 filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (3,6 g) foipurificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,4;
15-40 μιη. Duas frações foram recolhidas e o solvente foi evapo-rado. O resíduo 1 foi cristalizado a partir de DlPE. O precipitado foi removidopor filtração e secado. Rendimento: 0,33 g de composto 26 (diastereoisôme-ro A; p.f. 164°C). O resíduo 2 foi cristalizado a partir de DIPE. O precipitadofoi removido por filtração e secado. Rendimento: 1,35 g de composto 27(36%). (diastereoisômero B; p.f. 180°C)Exemplo B3b
Preparação dos compostos 28 e 29
<formula>formula see original document page 69</formula>
Composto 28 (dia A)
Composto 29 (dia B)
n-BuLi 1,6 M em hexano (0,0036 mol) foi adicionado em gotas a-20°C a uma solução de /V-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0036 mol) em THF(7 ml) sob um fluxo de N2. A mistura foi agitada a -20°C por 20 minutos, eem seguida resfriada para -70°C. Uma solução do intermediário 17 (0,003mol) em THF (10 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 1 ho-ra. Uma solução do intermediário 3a (0,0036 mol) em THF (10 ml) foi adicio-nada. A mistura foi agitada a -70°C por 4 horas. H2O foi adicionada. A mistu-ra foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O1 e emseguida com NaCI saturado, secada (MgS04), filtrada e o solvente foi eva-porado. O resíduo (2 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre síli-ca-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 94/6/0,3; 15-40 μηι). Duas fraçõesforam recolhidas e o solvente foi evaporado. O resíduo 1 foi cristalizado apartir de DlPE. O precipitado foi removido por filtração e secado a 65°C avácuo. Rendimento: 0,091 g de composto 28 (5%); (diastereoisômero A; p.f.170°C). O resíduo 2 foi cristalizado a partir de DIPE. O precipitado foi remo-vido por filtração e secado. Rendimento: 0,11 g de composto 29 (6%). (dias-tereoisômero B; p.f. 173°C)Exemplo B4a
<formula>formula see original document page 70</formula>
Composto 30 (dia A)
Composto 31 (dia B)
n-BuLi 1,6 M em hexano (0,0073 mol) foi adicionado em gotas a-20°C a uma solução de /V-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0073 mol) em THF(15 ml) sob um fluxo de N2. A mistura foi agitada a -20°C por 20 minutos, eem seguida resfriada para -70°C. Uma solução do intermediário 18 (0,0061mol) em THF (20 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 1 ho-ra. Uma solução do intermediário 5 (0,0073 mol) em THF (20 ml) foi adicio-nada. A mistura foi agitada a -70°C por 3 horas. H2O foi adicionada. A mistu-ra foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaCI satura-do, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (3,9 g) foipurificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente:CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,4;
15-40 μm). Duas frações foram recolhidas e o solvente foi eva-porado. O resíduo 1 foi cristalizado a partir de DIPE. O precipitado foi remo-vido por filtração e secado. Rendimento: 0,52 g de composto 30 (14%); (di-astereoisômero A; p.f. 160°C). O resíduo 2 foi cristalizado a partir de DIPE.O precipitado foi removido por filtração e secado. Rendimento: 0,24 g decomposto 31 (7%). (diastereoisômero B; p.f. 174°C)Exemplo B4b
Preparação dos compostos 32 e 33
<formula>formula see original document page 71</formula>
Composto 32 (dia A)
Composto 33 (dia B)
n-BuLi 1,6 M em hexano (0,0036 mol) foi adicionado em gotas a-20°C a uma solução de /V-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0036 mol) em THF(7 ml) sob um fluxo de N2. A mistura foi agitada a -20°C por 20 minutos, eem seguida resfriada para -70°C. Uma solução do intermediário 18 (0,003mol) em THF (10 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 1 ho-ra. Uma solução do intermediário 3a (0,0036 mol) em THF (10 ml) foi adicio-nada. A mistura foi agitada a -70°C por 4 horas. H2O foi adicionada. A mistu-ra foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O, e emseguida com NaCI saturado, secada (MgSO4)1 filtrada e o solvente foi eva-porado. O resíduo (2,1 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobresílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,2; 15-40μηι). Duas fraçõesforam recolhidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,18 g de com-posto 32 (10%) (diastereoisômero A). A fração 2 foi cristalizada a partir deDIPE. O precipitado foi removido por filtração e secado a 65°C a vácuo.Rendimento: 0,2 g de composto 33 (11%). (diastereoisômero B; p.f. 198°C)Exemplo B5aPreparação do composto 34
<formula>formula see original document page 72</formula>
Uma mistura de composto 6 (0,0002 mol), HCO2NlV (0,0012mol) e Pd/C (0,15 g) em metanol (3 ml) foi agitada e refluxada por 30 minu-tos, e em seguida resfriada até a temperatura ambiente, filtrada e lavadacom CH2CI2. O filtrado foi lavado com H2O, e em seguida com NaCI satura-do. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solventefoi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de DIPE. O precipitado foiremovido por filtração e secado. Esta fração foi secada a 60°C a vácuo.
Rendimento: 0,054 g de composto 34 (42%). (diastereoisômero B; p.f. 179°C)
Preparação do composto 35
<formula>formula see original document page 72</formula>
O composto 35 (diastereoisômero A) foi preparado de acordocom o mesmo protocolo, porém partindo do composto 5.
Exemplo B5bPreparação do composto 36
<formula>formula see original document page 73</formula>
Composto 36 (dia A)
Uma mistura de composto 17 (0,0001 mol), HCO2NH4+ (0,0008mol) e Pd/C (0,1 g) em metanol (3 ml) foi agitada e refluxada por 1 hora, eem seguida resfriada até a temperatura ambiente e filtrado sobre celite. Ocelite foi lavado com CH2Ck. A camada orgânica foi lavada com H2O, e emseguida com NaCI saturado, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi eva-porado. O resíduo (0,11 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobrekromasila (gradiente de eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1 a 90/10/1;3,5 μm). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. Ren-dimento: 0,037 g de composto 36 (43%) (diastereoisômero A; p.f. 105°C).
Exemplo B5c
Preparação do composto 37
<formula>formula see original document page 73</formula>
Composto 37 (dia B)
Uma mistura de composto 33 (0,0001 mol), HCO2NH4+ (0,0008mol) e Pd/C (0,1 g) em metanol (3 ml) foi agitada a 65°C por 1 hora, e emseguida resfriada até a temperatura ambiente e filtrada sobre celite. O celitefoi lavado com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O, e em segui-da com NaCI saturado, secada (MgSO4)1 filtrada e o solvente foi evaporado.Rendimento: 0,071 g de composto 37 (83%) (diastereoisômero B).
Exemplo B6Preparação do composto 38
<formula>formula see original document page 74</formula>
Uma mistura de composto 18 (0,0003 mol), ácido 2-furanilborônico (0,0005 mol) e Pd(PPh3)4 (0,00003 mol) em DME (4 ml), me-tanol (2 ml) e K2CO3 2M (0,34 ml) foi agitada em forno microondas a 65°Cpor 15 minutos (P = 300W), e em seguida resfriada até a temperatura ambi-ente, despejada em H2O e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi se-parada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (gradiente de eluente:CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,2 a 90/10/0,1; 5 μτη). As frações puras foramrecolhidas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir deDIPE. O precipitado foi removido por filtração e secado. Rendimento: 0,05 gde composto 38 (26%). (diastereoisômero B; p.f. 182°C)
Preparação do composto 39
<formula>formula see original document page 74</formula>
Composto 39 (diastereoisômero A) foi preparado de acordo como mesmo protocolo, porém partindo de composto 17.
Exemplo B7Preparação do composto
<formula>formula see original document page 75</formula>
Composto 40 (dia A)
Uma mistura de composto 17 (0,0003 mol), ácido fenilborônico(0,0005 mol) e Pd(PPh3)4 (0,04 g) em DME (4 ml), K2CO3 (0,34 ml) e meta-nol (2 ml) foi agitada em forno microondas (P = 300W) a 65°C por 15 minu-tos, e em seguida resfriada até a temperatura ambiente. H2O e em seguidaCH2CI2 foram adicionados. A mistura foi filtrada. A camada orgânica foi se-parada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna sobre kromasila (gradiente de eluen-te: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,2 a 90/10/1; 5 μπι). As frações puras foramrecolhidas e o solvente foi evaporado. Esta fração foi secada a 58°C a vácuo.
Rendimento: 0,1 g de composto 40 (diastereoisômero A).
Preparação do composto 41
<formula>formula see original document page 75</formula>
Composto 41 (dia B)
O composto 41 (diastereoisômero B) foi preparado de acordocom o mesmo protocolo, porém partindo do composto 18.
Exemplo B8Preparação do composto 42
<formula>formula see original document page 76</formula>
Composto 42 (dia B)
Uma mistura de composto 21 (0,0003 mol), 3-(1,3,2-dioxabo-rinan-2-il)piridina (0,0005 mol) e Pd(PPh3)4 (0,00003 mol) em DME (4 ml),metanol (2 ml) e K2CO3 (0,38 ml) foi agitada em forno microondas a 75°Cpor 10 minutos (P=300W), e em seguida resfriada até a temperatura ambi-ente, despejada em H2O, extraída com CH2CI2 e filtrada. A camada orgânicafoi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo(0,17 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre kromasila (gradien-te de eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1 a 90/10/1; 3,5μτη). Duas fra-ções foram recolhidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,073 g decomposto 42 (37%). (diastereoisômero B; p.f. 203°C)
Preparação do composto 43
<formula>formula see original document page 76</formula>
Composto 43 (dia A)
O composto 43 (diastereoisômero A) foi preparado de acordocom o mesmo protocolo, porém partindo do composto 20.
Exemplo B9Preparação do composto 53
<formula>formula see original document page 77</formula>
Composto 53 (dia A)
cloroformiato de 1-cloroetila (0,00108 mol) foi adicionado à tem-peratura ambiente a uma mistura de composto 60 (0,0009 mol) em 1,2-dicloroetano (10 ml). A mistura foi agitada a 80°C por 1 hora. O solvente foievaporado. MeOH (10 ml) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi agitada erefluxada por 1 hora. O solvente foi evaporado. O resíduo (2,8 g) foi purifica-do por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH95/5/0,5 a 85/15/1,5; kromasila 5 μιτι). As frações puras foram recolhidas e osolvente foi evaporado. Rendimento: 0,21 g de composto 53 (45 %) (dia A,p.f. 121°C).
Exemplo B10
Preparação do composto 55
<formula>formula see original document page 77</formula>
Composto 55 (dia B)
Borohidreto de sódio (0,00038 mol) foi adicionado a 5°C a umasolução do intermediário 21 (0,00038 mol) em MeOH (2 ml) e THF (2 ml). Amistura foi agitada por 2 horas a 5°C. Em seguida água foi adicionada e amistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água eem seguida com salmoura e foi então secada em MgSO4, filtrada e evapo-rada até a secura. O resíduo (0,2 g) foi purificado por cromatografia de colu-na sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,4 a 88/12/1,2;kromasila Si 5 μηη). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi eva-porado. Rendimento:
0,095 g de composto 55 (47 %, p.f. 11A°C).
Exemplo B11
Preparação dos compostos 56 e 57
<formula>formula see original document page 78</formula>
Composto 56 (dia A)
Composto 57 (dia B)
Uma mistura de composto 62 (mistura de dia AeB) (0,00103mol), ácido fenil-borônico (0,00154 mol) e Pd(PPh3)2CI2 (0,00005 mol) emdimetoxietano (1,5 ml), MeOH (1,5 ml) e Na2CO3 2M (0,77 ml) foi agitada emforno microondas a 90°C por 2 vezes 9 minutos (P=300 W). A mistura foientão resfriada até a temperatura ambiente e despejada em H2O. CH2CI2 foiadicionado e a mistura foi filtrada por uma almofada pequena de celite. Ofiltrado foi decantado e a camada orgânica foi secada (MgS04), filtrada e osolvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de colunasobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH : 5:1; 15-40 μητι). Duas frações fo-ram recolhidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 30% de composto56 e 28% de composto 57.
Uma fração do composto 57 foi separada por cromatografia decoluna quiral sobre sílica-gel (SFC, chiralpack AD, eluente: CO2 / MeOH :80/20). Duas frações foram recolhidas e o solvente foi evaporado para obtero composto 175 (B1, 10%) e o composto 176 (B2, 10%).
Exemplo B12Preparação dos compostos 58 e 59
<formula>formula see original document page 79</formula>
Composto 58 (dia A)
Composto 59 (dia B)
n-BuLi (4,86 mmols) foi adicionado em gotas a -20°C a uma so-lução de diisopropilamina (4,86 mmols) em THF (10 ml) sob um fluxo de N2.A mistura foi agitada a -20°C por 20 minutos e em seguida resfriada para -70°C. Uma solução do intermediário 19 (0,00405 mol) em THF (11 ml) foiadicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora e em seguida uma so-lução do intermediário 3b em THF (10 ml) foi adicionada. A mistura foi agita-da a -70°C por 30 minutos. Água foi adicionada e a mistura foi extraída comEtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada emMgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (2,7 g) foi purificadopor cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH92/8/0,2, SiO2 15-40 μπι e em seguida CH2CI2/CH3OH/NH4OH 94/6/0,3 kroma-sila Si 10 μm). Duas frações foram recolhidas e o solvente foi evaporado.Rendimento: 0,25 g de composto 58 (10%) (fração 1, dia A) e 0,19 g de fra-ção 2 (8 %) (dia Β). A fração 2 foi cristalizada a partir de DIPE. Rendimento:0,09 g de composto 59 (4 %) (dia B, p.f. 132°C).
Exemplo B13a
Preparação do composto 67
<formula>formula see original document page 79</formula>
Composto 67 (mistura do dia A e dia B)Uma solução do intermediário 19 (4,54 g, 0,0138 mol) em THF(30 ml) foi lentamente adicionada a -70°C sob um fluxo de N2 a uma soluçãode diisopropilamida de lítio (12,7 ml, 0,0166 mol) em THF (19 ml). A misturafoi agitada a -70°C por 90 minutos. Uma solução do intermediário 3d (0,0166mol) em THF (45 ml) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a -70°C por 3 horas, hidrolisada a -30°C com água gelada, e extraída com E-tOAc. A camada orgânica foi separada, secada em MgSO4, filtrada, e o sol-vente foi evaporado. O resíduo (9 g) foi purificado por cromatografia de co-luna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH; 99/1; 15-40 μιη). As fraçõespuras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 4,9 g decomposto 67 (60%) (mistura dos diastereoisômeros AeB).
Exemplo B13b
Preparação do composto 54
<formula>formula see original document page 80</formula>
n-BuLi (15,6 ml, 0,025 mol, 1,2 equiv.) foi adicionado em gotas a-20°C a uma solução de diisopropilamina (3,5 ml, 0,025 mol, 1,2 equiv.) emTHF (40 ml) sob um fluxo de N2. A mistura foi agitada a -20°C por 20 minu-tos, e em seguida resfriada para -70°C. Uma solução do intermediário 19(6,8 g, 0,021 mol) em THF (70 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 2 horas, e em seguida uma solução do intermediário 8 (7,86 g,0,025 mol, 1,2 equiv.) em THF (70 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a-70°C por 2 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc.
A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em MgSO4,filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (21 g) foi purificado por croma-tografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2 / isopropanol/ NH4OH:98/2/0,1; 15-40 μιτι) para dar o composto 54 (2,5 g) (mistura de dia A e diaΒ).
Exemplo B14a
Preparação dos compostos 68 e 69
<formula>formula see original document page 81</formula>
cloroformiato de 1-cloroetila (0,86 ml, 0,008 mol) foi adicionado àtemperatura ambiente a uma solução de composto 67 (4,9 g, 0,008 mol) emdicloroetano (58 ml). A mistura foi agitada a 80°C por 1 hora, em seguidalevada até a temperatura ambiente e evaporada até a secura. Metanol (58ml) foi adicionado. A mistura foi agitada e refluxada por 30 minutos, e emseguida levada até a temperatura ambiente e evaporada até a secura. Oresíduo (4,5 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel(eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH; 97/3/0,5; 15-40 μιη). Duas frações foramrecolhidas e o solvente foi evaporado. Cada fração foi cristalizada a partir deéter diisopropílico/éter dietílico. Rendimento: 0,72 g de composto 68 comoum sólido branco (18 %) (diastereoisômero A, ponto de fusão 188°C) e 1,1 gde composto 69 como um sólido branco (27 %) (diastereoisômero B, pontode fusão 204°C).
Exemplo B14b
Preparação dos compostos 70 e 71
<formula>formula see original document page 81</formula>cloroformiato de 1-cloroetila (0,42 ml, 0,0039 mol, 1 equiv.) foiadicionado à temperatura ambiente a uma mistura de composto 54 (2,5 g,0,0039 mol) em 1,2-dicloroetano (29 ml). A mistura foi agitada a 80°C por 1hora, e em seguida o solvente foi evaporado. MeOH (29 ml) foi adicionadoao resíduo e a mistura foi refluxada por 1 hora. O solvente foi evaporado. Oresíduo (4,6 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel(eluente: CH2CI2/MeOH/NH4OH 93/7/0,5; kromasila 5 μιτι) para dar duas fra-ções. Rendimento: 0,22 g de composto 70 (11 %) (fração 1, dia A) e 0,18 gde composto 71 (9 %) (fração 2, dia B).
Exemplo B15
Preparação dos compostos
<formula>formula see original document page 82</formula>
Composto 72 (dia A)
Composto 73 (dia B)
n-BuLi 1,6 M em hexano (0,0034 mol) foi adicionado em gotas a-20°C a uma solução de diisopropilamina (0,0034 mol) em THF (7 ml) sobum fluxo de N2- A mistura foi resfriada para -70°C. Uma solução do interme-diário 19 (0,0028 mol) em THF (10 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a-70°C por 1 hora e 30 minutos. Uma solução do intermediário 9 (0,0034 mol)em THF (11 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 3 horas, eem seguida despejada em gelo a -30°C e extraída com EtOAc. A camadaorgânica foi lavada com NaCI saturado, secada (MgSO4), filtrada e o solven-te foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobresílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,2; 15-40 μπι). Duas fraçõesforam recolhidas e o solvente foi evaporado. Cada fração foi cristalizada se-paradamente a partir de DIPE. O precipitado foi removido por filtração e se-cado. Rendimento: 0,2 g de composto 72 (11 %) (fração 1, dia A, p.f. 138°C)e 0,07 g de composto 73 (4 %) (fração 2, dia B, p.f. 116°C).Exemplo B16
Preparação dos compostos 179 e 180
<formula>formula see original document page 83</formula>
Composto 179 (dia A)
Composto 180 (dia B)
Uma mistura do intermediário 22 (0,5 g, 9,5 mmols) e N-metiletila amina (0,41 ml, 48 mmols, 5 equiv.) foi aquecida até 135°C em ummicroondas (Biotage Initiator 60 exp) por 12 minutos. A mistura foi resfriadaaté a temperatura ambiente, água foi adicionada. Extração com EtOAc, se-guida de purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente:CH2CI2/MeOH/NH4OH, 95/5/0,1; kromasila 5 μπι: 95/5; 10μηι). foram obtidasduas frações: F1: 0,06 g de composto 179 (dia A) (11%) e F2: 0,09 g decomposto 180 (dia B) (16%).
Exemplo B17
Preparação dos compostos 181 e 182
<formula>formula see original document page 83</formula>
Composto 182 (dia A)
Composto 183 (dia B)
Uma mistura do intermediário 26 (0,068 mmol), dimetilamina(0,069 mmol), Rh(Cod)2BF4 (0,005 mmol) Ir(Cod)2BF4 (0,01 mmol), Xantphos(0,02 mmol) em THF (15 ml) e MeOH (15 ml) em uma atmosfera de CO(7atm) e H2 (33atm) é aquecida em uma autoclave a 100°C por 48 horas.
Depois de esfriar, a mistura reacional é concentrada a vácuo. O resíduo édissolvido em CH2CI2 e a solução é filtrada através de uma coluna de SílicaSCX ( IST 530-0100-C) para capturar o composto. A coluna é lavada comCH2CI2/MeOH : 90/10 e o produto é liberado com CH2CI2/ NH3 em MeOH :70/30. A solução é concentrada a vácuo e purificado por HPLC sobre RPcom tampão NH4HCO3. Rendimento: 2 isômeros composto 181 (dia A) ecomposto 182 (dia B).
As Tabelas 1 a 8 listam compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) queforam preparados de acordo com um dos exemplos (Ex. N°) acima, (sempreque estiver indicado Ex. N0 B2 ou B3 isto significa que o composto é sinteti-zado de acordo com os protocolos análogos B2a a B2k ou B3a-B3b)
Tabela 1
<table>table see original document page 84</column></row><table>Continuação
<table>table see original document page 85</column></row><table>
Tabela 2
<table>table see original document page 85</column></row><table>Tabela 3
<table>table see original document page 86</column></row><table>Continuação
<table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table>Tabela 4
<table>table see original document page 89</column></row><table>
* Estes compostos foram preparados da maneira descrita no documentoW02004/011436 de acordo com o Exemplo B1.
** Estes compostos foram preparados da maneira descrita no documentoW02004/011436 de acordo com o Exemplo B7.
Tabela 5
<table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table>Continuação
<table>table see original document page 91</column></row><table>
Tabela 6
<table>table see original document page 91</column></row><table>Continuação
<table>table see original document page 92</column></row><table>
Tabela 7
<table>table see original document page 92</column></row><table>Continuação
<table>table see original document page 93</column></row><table>
Tabela 8
PARTE ANALÍTICA
A massa de alguns compostos da presente invenção foi regis-trada com LCMS (espectrometria de massas acoplada à cromatografia líqui-da). Os métodos usados estão descritos abaixo e o Rt e os picos originaisestão listados na Tabela 9 abaixo.Procedimento geral A
O gradiente de HPLC foi fornecido por um sistema Alliance HT2795 (Waters) consistindo em uma bomba quaternária com desgaseificador,um classificador automático, e um detector de DAD. O fluxo proveniente dacoluna foi distribuído para o detector de MS. Os detectores de MS foramconfigurados com uma fonte de ionização por electropulverização. A volta-gem da agulha capilar foi de 3 kV e a temperatura da fonte foi mantida a100°C no LCT (espectrometria de massa por tempo de vôo por Z-spay)("Time of Flight-Z-spray mass spectrometer" da Waters) e 3,15 kV e110°C no ZQ espectrometria de massa quadripo simples por spray ("simplequadripole- Z-spray mass spectrometer" da Waters). Nitrogênio foi usadocomo o gás nebulizador. A aquisição de dados foi feita com um sistema dedados Waters-Micromass MassLynx-OpenIynx.
Procedimento geral B
O gradiente de HPLC foi fornecido por um sistema Alliance HT2790 (Waters) consistindo em uma bomba quaternária com desgaseificador,um classificador automático, um forno de coluna (ajustado em 40 °C) e umdetector de DAD. O fluxo proveniente da coluna foi distribuído para o detec-tor de MS. Os detectores de MS foram configurados com uma fonte de ioni-zação por electropulverização. Os espectros de massa foram adquiridos porexploração de 100 a 1000 em 1 secundo usando um tempo de pausa de 0,1segundo. A voltagem da agulha capilar foi de 3 kV e a temperatura da fontefoi mantida a 140°C. Nitrogênio foi usado como o gás nebulizador. A aquisi-ção de dados foi feita com um sistema de dados Waters-Micromass Mass-Lynx-Openlynx.
Método de LCMS 1
Além do procedimento geral A: HPLC de fase reversa foi reali-zada em uma coluna Kromasila C18 (5 μm, 4,6 χ 150 mm) com uma taxa defluxo de 1,0 ml/min. Três fases móveis (fase móvel A: 100% de acetato deamônio 7 mM; fase móvel B: 100% de acetonitrila; fase móvel C: 0,2 % deácido fórmico + 99,8 % de água ultra-pura) foram empregadas para determi-nar uma condição de gradiente de 30% A , 40% B e 30% C (mantida por 1minuto) a 100% B em 4 minutos, 100% B por 5 minutos e reequilibrada comas condições iniciais por 3 minutos. Foi usado um volume de injeção de 5 μΙ.
A voltagem do cone foi de 20 V para o modo de ionização positi-va. Os espectros de massa foram adquiridos por exploração de 100 a 900em 0,8 segundo usando um tempo de espera inter-imagens de 0,08 segundos.
Método de LCMS 2
Além do procedimento geral A: HPLC de fase reversa foi reali-zada em uma coluna Sunfire C18 (3,5 μηι, 4,6 χ 100 mm) com uma taxa defluxo inicial de 0,8 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 35% de acetatode amônio 6,5 mM + 30% de acetonitrila + 35% de ácido fórmico (2 ml/l);fase móvel B: 100% de acetonitrila) foram empregadas para determinar umacondição de gradiente de 100% A (mantida por 1 minuto) a 100% B em 4minutos, mantido em 100% B a uma taxa de fluxo de 1,2 ml/min por 4 minu-tos e reequilibrada com as condições iniciais por 3 minutos. Foi usado umvolume de injeção de 10 μΙ. A voltagem do cone foi de 20 V para o modo deionização positiva e negativa. Os espectros de massa foram adquiridos porexploração de 100 a 1000 em 0,4 segundos usando um tempo de esperainter-imagens de 0,3 segundos.
Método de LCMS 3
Além do procedimento geral A: HPLC de fase reversa foi reali-zada em uma coluna Sunfire C18 (3,5 μιη, 4,6 χ 100 mm) com uma taxa defluxo inicial de 0,8 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 25% de acetatode amônio 6,5 mM + 50% de acetonitrila +25% de ácido fórmico (2 ml/l); fa-se móvel B: 100% de acetonitrila) foram empregadas para determinar umacondição de gradiente de 100% A (mantido por 1 minuto) a 100% B em 4minutos, mantida a 100% B a uma taxa de fluxo de 1,2 ml/min por 4 minutose reequilibrada com as condições iniciais por 3 minutos). Foi usado um vo-lume de injeção de 10 μΙ. A voltagem do cone foi de 20 V para o modo deionização positiva e negativa. Os espectros de massa foram adquiridos porexploração de 100 a 1000 em 0,4 segundos usando um tempo de esperainter-imagens de 0,3 segundos.Método de LCMS 4
Além do procedimento geral B: HPLC de fase reversa foi reali-zada em uma coluna Xterra MS C18 (3,5 mm, 4,6 χ 100 mm) com uma taxade fluxo de 1,6 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 70% de metanol +30% de H2O; fase móvel B: 0,1 % de ácido fórmico em H20/metanol 95/5)foram empregadas para determinar uma condição de gradiente de 100% B a5% B + 95% A em 12 minutos. Foi usado um volume de injeção de 10 μΙ.
A voltagem do cone foi de 10 V para o modo de ionização positi-va e 20 V para o modo de ionização negativa.
Método de LCMS 5
Além do procedimento geral A: HPLC de fase reversa foi reali-zada em uma coluna Kromasila C18 (5 μηι, 4,6 χ 150 mm) com uma taxa defluxo de 1,0 ml/min. Três fases móveis (fase móvel A: 100% de acetato deamônio 7 mM; fase móvel B: 100% de acetonitrila; fase móvel C: 0,2 % deácido fórmico + 99,8 % de água ultra-pura) foram empregadas para determi-nar uma condição de gradiente de 30% A , 40% B e 30% C (mantida por 1minuto) a 100% B em 4 minutos, 100% B por 5 minutos e e reequilibradacom as condições iniciais por 3 minutos. Foi usado um volume de injeção de5 μΙ.
A voltagem do cone foi de 20 V para o modo de ionização positi-va e negativa. Os espectros de massa foram adquiridos por exploração de100 a 900 in 0,8 segundos usando um tempo de espera inter-imagens de0,08 segundos.
Método de LCMS 6
Além do procedimento geral B: HPLC de fase reversa foi reali-zada em uma coluna YMC-Pack ODS-AQ C18 (4,6 χ 50 mm) com uma taxade fluxo de 2,6 ml/min. Foi usado um gradiente de 95% de água e 5% deacetonitrila a 95% de acetonitrila em 6,80 minutos.
Método de LCMS 7
Além do procedimento geral B: HPLC de fase reversa foi reali-zada em uma coluna YMC-Pack ODS-AQ C18 (4,6 χ 50 mm) com uma taxade fluxo de 2,6 ml/min. Foi usado um gradiente de 95 % de água e 5 % deacetonitrila a 95 % de acetonitrila em 9,3 minutos.
Tabela 9 : Os resultados de LCMS (tempo de retenção Rt (minu-tos) e peso molecular como o MH+
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<table>table see original document page 98</column></row><table>
PARTE FARMACOLÓGICA
Preparação de suspensões bacterianas para testar a susce-tibilidade:
As bactérias usadas neste estudo foram cultivadas por uma noi-te em frascos contendo 100 ml de caldo de Mueller-Hinton (Becton Dickin-son - cat. no. 275730) em água desionizada estérila, com agitação, a 37°C.
Estoques (0,5/tubo) foram armazenados a -70°C até o uso. As titulações dasbactérias foram feitas em placas de microtitulação e as unidades formadorasde colônias (CFUs) foram determinadas. Em geral, foi usado um nível deinóculo de aproximadamente 100 CFUs para testar a suscetibilidade.
Teste da suscetibilidade antibacteriana: determinação de IC90
Ensaio em placas de microtitulação
Placas de microtitulação de plástico, estéreis, de fundo plano e96 cavidades foram enchidas com 180 μΙ de água desionizada estérila, su-plementada com 0,25% de BSA. Subseqüentemente, soluções de estoque(7,8 χ concentração de teste final) dos compostos foram adicionadas emvolumes de 45 μΙ na coluna 2. Diluições sucessivas de um para cinco (45 μΙem 180 μΙ) foram feitas diretamente nas placas de microtitulação da coluna2 até a coluna 11. Amostras de controle não tratadas com (coluna 1) e sem(coluna 12) inóculo foram incluídas em cada placa de microtitulação. De-pendendo do tipo de bactéria, aproximadamente 10 a 60 CFU por cavidadede inóculo de bactéria (100 TCID50), em um volume de 100 μΙ em 2,8x demeio de caldo de Mueller-Hinton, foram adicionadas às fileiras AaH, excetoa coluna 12. O mesmo volume de meio de caldo sem inóculo foi adicionadoà coluna 12 nas fileiras A a H. As culturas foram incubadas a 37°C por 24ventilação contínua). No final da incubação, um dia depois da inoculação, ocrescimento bacteriano foi quantificado por fluorimetria. Então resazurina(0,6 mg/ml) foi adicionada em um volume de 20 μΙ a todos as cavidades 3horas depois da inoculação, e as placas foram novamente incubadas poruma noite. Uma mudança de cor de azul para rosa indicou o crescimento debactérias.
A fluorescência foi lida em um fluorímetro controlado por compu-tador (Cytofluor Biosearch) a um comprimento de onda de excitação de 530nm e um comprimento de onda de emissão de 590 nm. A % de inibição docrescimento obtida pelos compostos foi calculada de acordo com métodostradicionais. O IC90 (expresso em μ9/ιτιΙ) foi definido como a concentraçãoinibitória de 90% do crescimento bacteriano. Os resultados estão mostradosna Tabela 10 abaixo.
Método de diluição em ágar.
Os valores de MIC99 (a concentração mínima para obter 99% deinibição do crescimento bacteriano) podem ser determinados efetuando-se ométodo de diluição em ágar padrão de acordo com os padrões NCCLS* on-de o meio usado inclui ágar de Mueller-Hinton.
Clinicai Iaboratory standard institute. 2005. Methods for dilu-tion Antimicrobial susceptibility tests for bactéria that grows Aerobically: ap-proved standard -sixth edition
Ensaio de extermínio com o tempo ("Time kill assays")
A atividade bactericida ou bacteriostática dos compostos podeser determinada em um ensaio de extermínio com o tempo usando o méto-do de microdiluição em caldo*. Em um ensaio de extermínio com o tempocom Staphylococcus aureus e S. aureus resistente à meticilina (MRSA)1 oinóculo inicial de S. aurues e MRSA é 106 CFU / ml em caldo de Muller Hin-ton. Os compostos antibacterianos são usados à concentração de 0,1 a 10vezes a MIC (i.e, IC90 segundo determinada no ensaio em placas de microti-tulação). Os compartimentos que não recebem agente antibacteriano consti-tuem o controle de crescimento da cultura. As placas contendo o microorga-nismo e os compostos de teste são incubadas a 37°C. Depois de 0, 4, 24, e28 horas de incubação as amostras são removidas para determinação dascontagens viáveis por diluição sucessiva (10"1 a 10"6) em PBS estérila e pla-queamento (200 μΙ) em ágar de Mueller Hinton. As placas são incubadas a37°C por 24 horas e o número de colônias é determinado. As curvas de ex-termínio podem ser construídas representando-se graficamente o IogioCFUpor ml versus tempo. Um efeito bactericida normalmente é definido como 3-Iogio redução no número de CFU por ml em comparação com o inóculo não-tratado. O potencial efeito de transporte das fármacos é removido por dilui-ções sucessivas e contagem das colônias na diluição mais alta usada paraplaqueamento. Não foi observado qualquer efeito de transporte na diluiçãode 10"2 usada para plaqueamento. Isto resulta em limite de detecção 5 X 102CFU / ml ou <2,7 Iog CFU/ml.
* Zurenko1G.E. et aí. In vitro activities of U-100592 e U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob. Agents Che-mother. 40, 839-845 (1996).Resultados
Um ensaio de extermínio com o tempo foi realizado com o com-posto 18 e o fármaco de controle ciprofloxacina.
O composto 18 demonstrou atividade bactericida sobre S. au-reus, assim como o antibiótico de controle ciprofloxacina. Foram observadasatividades bactericidas a 1 e 10 vezes a MIC90 (1 e 10 X MIC igual a 12 e120 μg/ml para o composto 18). A 0,1 vez a MIC, as amostras tratadas se-guiram o controle no crescimento.
Também para MRSA, o composto 18 demonstrou atividade bac-tericida acentuada em comparação com a ciprofloxacina para a qual estascepas desenvolveram resistência. MRSA é resistente não somente à metici-lina mas também a fluorquinolinas como ciprofloxacina e dessa forma nãofoi observado qualquer efeito bactericida com o uso deste fármaco.Determinação dos níveis de ATP celular
Para analisar a alteração na concentração de ATP celular total(usando o kit de bioluminescência de ATP, Roche), os ensaios foram reali-zados cultivando-se culturas de estoque de S. aureus (ATCC29213) emfrascos de 100 ml de Mueller Hinton e incubando-se as mesmas em um agi-tador-incubadora por 24 horas a 37°C (300 rpm). Medir a OD405 nm e calcu-lar a CFU/ml. Diluir as culturas até 1 χ 106 CFU/ml (concentração final paramedir a ATP: 1 χ 105 CFU/100 μΙ por compartimento) e adicionar o compostode teste a 0,1 a 10 vezes a MIC (isto é, IC90 determinada no ensaio em pla-cas de microtitulação). Incubar estes tubos por 0, 30 e 60 minutos a 300 rpme 379C. Usar 0,6 ml de suspensão bacteriana dos tubos com tampa depressão e adicionar a tubos de eppendorf de 2 ml novos. Adicionar 0,6 ml dereagente de Iise celular ( Roche kit), agitar à velocidade máxima e incubarpor 5 minutos à temperatura ambiente. Esfriar em gelo. Deixar o luminôme-tro esquentar até 30eC (Luminoskan Ascent Labsystems com injetor). En-cher uma coluna (= 6 compartimentos) com 100 μΙ da mesma amostra. Adi-cionar 100 μΙ do reagente Luciferase a cada compartimento usando o siste-ma de injetor. Medir a luminescência por 1 segundo.
Tabela 10 : Valores de IC9o ^g/ml) determinados de acordo como ensaio em placas de microtitulação.
<table>table see original document page 102</column></row><table>Continuação
<table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table>Continuação
<table>table see original document page 105</column></row><table>
BSU 43639 significa Bacillus subtilis (ATCC43639); EFA 14506significa Enterococcus faecalis (ATCC14506); EFA 29212 significa Entero-coccus faecalis (ATCC29212); LMO 49594 significa Listeria monocytogenes(ATCC49594); PAE 27853 significa Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853);SMU 33402 significa Streptococcus mutans (ATCC33402); SPN 6305 signi-fica Streptococcus pneumoniae (ATCC6305); SPY 8668 significa Strepto-coccus pyogens (ATCC8668); STA 43300 significa Staphylococcus aureus(ATCC43300); STA 25923 significa Staphylococcus aureus (ATCC25923);STA 29213 significa Staphylococcus aureus (ATCC29213); STA RMETHsignifica Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) (um isoladoclínico da Universida da Antuérpia).
ATCC significa American type tissue culture.

Claims (36)

1. Uso de um composto, caracterizado pelo fato de que é para aprodução de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteria-na, o referido composto sendo um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) <formula>formula see original document page 107</formula> um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável do mes-mo, uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, uma forma tau-tomérica do mesmo ou uma forma N-óxido do mesmo, em queR1 é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alqui-la, alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)al-quila;ρ é um inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4;R2 é hidrogênio, hidróxi, mercapto, alquilóxi, alquiloxialquilóxi,alquiltio, mono ou <formula>formula see original document page 107</formula> di(alquil)amino ou um radical de fórmula onde Y é CH2, O, S, NHou A/-alquila;R3 é alquila, Ar, Ar-alquila, Het ou Het-alquila;q é um inteiro igual a 1, 2 ou 3;R4 e R5 cada um independentemente são hidrogênio, alquila oubenzila; ouR4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual eles estão ligados podemformar um radical selecionado do grupo de pirrolidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila,imidazolila, pirazolila, triazolila, piperidinila, piridinila, piperazinila, piridazinila,pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila e tiomorfolinila, opcionalmentesubstituído com alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono- oudialquilamino, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila ou pirimidinila;R6 é hidrogênio, halo, haloalquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi,alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)alquila; oudois radicais R6 vizinhos podem ser tomados juntos para formarum radical bivalente de fórmula-CH=CH-CH=CH-;r é um inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5;R7 é hidrogênio, alquila, Ar ou Het;R8 é hidrogênio ou alquila;R9 é oxo; ouR8 e R9 juntos formam o radical -CH=CH-N=;alquila é um radical hidrocarboneto saturado de cadeia reta ouramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarbone-to saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidro-carboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono preso a umradical hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 6átomos de carbono; onde cada átomo de carbono pode ser opcionalmentesubstituído com hidróxi, alquilóxi ou oxo;Ar é um homociclo selecionado do grupo de fenila, naftila, ace-naftila, tetrahidronaftila, cada homociclo opcionalmente substituído com 1, 2ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado do gru-po de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquila, halo-alquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, aminocarbonila,morfolinila e mono- ou dialquilaminocarbonila;Het é um heterociclo monocíclico selecionado do grupo de N-fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila,oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila epiridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado do grupo de quinolinila,quinoxalinila, indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzo-tiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinila e benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico podeser opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinteindependentemente selecionado do grupo de halo, hidróxi, alquila, alquilóxi,e Ar-carbonila;Halo é um substituinte selecionado do grupo de flúor, cloro, bro-mo e iodo; ehaloalquila é um radical hidrocarboneto saturado de cadeia retaou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarbone-to saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono ou um radical hidro-carboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono preso a umradical hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 6átomos de carbono; onde um ou mais átomos de carbono são substituídoscom um ou mais átomos de halogênio;contanto que a infeção bacteriana não seja uma infecção mico-bacteriana.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que o composto de fórmula (Ia) ou (Ib) é um composto tendo a seguintefórmula<formula>formula see original document page 109</formula><formula>formula see original document page 110</formula>um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável do mes-mo, uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, uma forma tau-tomérica do mesmo ou uma forma N-óxido do mesmo.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que o composto de fórmula (Ia) ou (Ib) é um composto tèndo a seguintefórmula<formula>formula see original document page 110</formula>um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável do mes-mo, uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, uma forma tau-tomérica do mesmo ou uma forma N-óxido do mesmo.
4. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que o composto de fórmula (Ia) ou (Ib) é um composto tendo a seguintefórmula <formula>formula see original document page 111</formula> um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável do mes-mo, uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, uma forma tau-tomérica do mesmo ou uma forma N-óxido do mesmo.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4,caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio, halo, Ar, Het ou alquila.
6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fatode que R1 é hidrogênio, halo, Ar ou Het.
7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fatode que R1 é halo ou Het.
8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fatode que R1 é halo.
9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8,caracterizado pelo fato de que ρ é igual a 1.
10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9,caracterizado pelo fato de que R2 é alquilóxi ou alquiltio.
11. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelofato de que R2 é Ci^ alquilóxi.
12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11,caracterizado pelo fato de que R3 é Ar, Het Ar-alquila ou Het-alquila.
13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11,caracterizado pelo fato de que R3 é C1^alquila, naftila, fenila opcionalmentesubstituída com alquila ou alquilóxi, piridinila, benzo[1,3]dioxolila, -CH2-(CH2)n-R3a onde R3a é ciclohexila, fenila, naftila ou furanila, R3a sendo opcio-nalmente substituído com alquila, e onde η é 0 ou 1.
14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelofato de que R3 é naftila ou fenila.
15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações, 1 a 14,caracterizado pelo fato de que R4 e R5 cada um independentemente são hi-drogênio ou Ci^t alquila.
16. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14,caracterizado pelo fato de que R4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual elesestão presos formam um radical selecionado do grupo de pirrolidinila, piperi-dinila, piperazinila ou morfolinila, opcionalmente substituído com alquila, a-mino ou mono- ou di(alquil) amino.
17. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16,caracterizado pelo fato de que R6 é hidrogênio ou halo.
18. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16,caracterizado pelo fato de que R6 é hidrogênio.
19. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18,caracterizado pelo fato de que r é igual a 1.
20. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19,caracterizado pelo fato de que R7 é hidrogênio.
21. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20,caracterizado pelo fato de que o composto é um composto como definido nafórmula (Ia).
22. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que o composto é um composto como definido na fórmula (Ia)<formula>formula see original document page 112</formula>em que R1 é hidrogênio, halo, alquila, Ar ou Het; ρ = 1; R2 é al-quilóxi, alquiltio ou um radical de fórmula ^^ ; R é alquila, Ar, Het, Ar-alquila ou Het-alquila; q = 1, 2 ou 3; R4 e R5 cada um independentementesão hidrogênio, alquila ou benzila; ou R4 e R5Juntos e incluindo o N ao qualeles estão presos formam um radical selecionado do grupo de pirrolidinila,piperidinila, piperazinila ou morfolinila, opcionalmente substituída com alquilaou mono- ou di(alquil)amino; R6 é hidrogênio, halo, alquilóxi, alquila ou fenilaopcionalmente substituída com alquilóxi; r é igual a 1 ou 2; R7 é hidrogênio.
23. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que o composto é selecionado dos seguintes compostosum sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável do mes-mo, uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, uma forma tau-tomérica do mesmo ou uma forma N-óxido do mesmo.
24. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações, 1 a 23,caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecção comuma bactéria gram-positiva.
25. Uso de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelofato de que bactéria gram-positiva é Staphylococcus aureus ou Streptococ-eus pneumoniae.
26. Composto, caracterizado pelo fato de que o composto é se-lecionado de <table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table>mo, uma forma tautomérica do mesmo ou uma forma N-óxido do mesmo.
27. Combinação, caracterizada pelo fato de que é de (a) umcomposto de fórmula (Ia) ou (Ib) como definido em qualquer uma das reivin-dicações 1 a 26, e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos, contantoque o um ou mais outros agentes antibacterianos não sejam agentes antimi-cobacterianos.
28. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um veículo farmaceuticamente aceitável e, como composto ati-vo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de (a) um composto de fórmula(Ia) ou (Ib) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, e (b)um ou mais outros agentes antibacterianos, contanto que o um ou mais ou-tros agentes antibacterianos não sejam agentes antimicobacterianos.
29. Uso de uma combinação como definida na reivindicação 27ou de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 28, ca-racterizado pelo fato de que é para o tratamento de uma infecção bacteriana.
30. Produto, caracterizado pelo fato de que contém (a) um com-posto de fórmula (Ia) ou (Ib) como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 26, e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos, contanto queo um ou mais outros agentes antibacterianos não sejam agentes antimico-bacterianos, como uma preparação combinada para uso simultâneo, sepa-rado, ou seqüencial, no tratamento de uma infecção bacteriana.
31. Composto, caracterizado pelo fato de que é de fórmula <formula>formula see original document page 117</formula> em que W2 representa um grupo de partida adequado, e R1, R2, R3, R6, R7,q, ρ e r são como definidos na reivindicação 1.
32. Composto, caracterizado pelo fato de que é de fórmula (VII) <formula>formula see original document page 117</formula> em que W2 representa um grupo de partida adequado, e R1, R31 R61 R7, R81R9, q, ρ e r são como definidos na reivindicação 1.
33. Processo para preparar um composto de fórmula (Ia), carac-terizado pelo fato de que um intermediário de fórmula (IV) é reagido comuma amina adequada de fórmula HNR4R5 na presença de CO e H2, um cata-lisador adequado, opcionalmente um segundo catalisador, um Iigante ade-quado, e um solvente adequado<formula>formula see original document page 118</formula>em que R11 R2, R31 R4, R51 R61 R71 ρ e r são como definidos na reivindicação 1 e em que q é 0, 1 ou 2.
34. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24e 29, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecçãocom Staphylococci, Enterococci ou Streptococci.
35. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24e 29, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecçãocom Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), estafilococosnegativos de coagulase resistentes a meticilina (MRCNS), Streptoeoeeuspneumoniae resistente à penicilina ou Enteroeoeeus faeeium múltiplo resis-tente.
36. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25e 29, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecçãocom Staphylocoeeus aureus resistente a meticilina (MRSA).
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