JP2019536750A - 細菌アミノアシル−tRNAシンセターゼの阻害剤としての2−アミノ−N−(アリールスルフィニル)−アセトアミド化合物 - Google Patents
細菌アミノアシル−tRNAシンセターゼの阻害剤としての2−アミノ−N−(アリールスルフィニル)−アセトアミド化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019536750A JP2019536750A JP2019518499A JP2019518499A JP2019536750A JP 2019536750 A JP2019536750 A JP 2019536750A JP 2019518499 A JP2019518499 A JP 2019518499A JP 2019518499 A JP2019518499 A JP 2019518499A JP 2019536750 A JP2019536750 A JP 2019536750A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- independently
- anasa
- compound
- nhr
- compound according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 102000052866 Amino Acyl-tRNA Synthetases Human genes 0.000 title claims abstract description 61
- 108700028939 Amino Acyl-tRNA Synthetases Proteins 0.000 title claims abstract description 61
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 title claims abstract description 55
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 title abstract description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 468
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 17
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 80
- -1 pyrrolidino, piperidino, piperazino, morpholino Chemical group 0.000 claims description 61
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 58
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 37
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 29
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 26
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 16
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 15
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 12
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 6
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 claims description 5
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 208000022760 infectious otitis media Diseases 0.000 claims description 4
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 claims description 3
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 3
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010060968 Arthritis infective Diseases 0.000 claims description 2
- 206010051548 Burn infection Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014912 Central Nervous System Infections Diseases 0.000 claims description 2
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 claims description 2
- 206010014666 Endocarditis bacterial Diseases 0.000 claims description 2
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 claims description 2
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061977 Genital infection female Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018785 Gingival infections Diseases 0.000 claims description 2
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 claims description 2
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 claims description 2
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 claims description 2
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 claims description 2
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 claims description 2
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 claims description 2
- 208000001572 Mycoplasma Pneumonia Diseases 0.000 claims description 2
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 claims description 2
- 201000008235 Mycoplasma pneumoniae pneumonia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048685 Oral infection Diseases 0.000 claims description 2
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 claims description 2
- 241000606697 Rickettsia prowazekii Species 0.000 claims description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 claims description 2
- 206010048762 Tooth infection Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000009361 bacterial endocarditis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000019836 digestive system infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028104 epidemic louse-borne typhus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007119 infective endocarditis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010033072 otitis externa Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061393 typhus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 claims description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 claims 2
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 claims 1
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 claims 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 98
- 108010071170 Leucine-tRNA ligase Proteins 0.000 abstract description 27
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 102100023339 Leucine-tRNA ligase, cytoplasmic Human genes 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- 241000663915 Anasa Species 0.000 description 43
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 30
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- 102100023342 Leucine-tRNA ligase, mitochondrial Human genes 0.000 description 26
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 23
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 125000001010 sulfinic acid amide group Chemical group 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 10
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000000111 isothermal titration calorimetry Methods 0.000 description 10
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 10
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 6
- WXRGJQZMGGGTSS-JTQLQIEISA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) (2s)-4-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)ON1C(=O)CCC1=O WXRGJQZMGGGTSS-JTQLQIEISA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BIPMAPIWKWMVCZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-(methylamino)benzenesulfinamide Chemical compound CNS(=O)C1=CC(=CC=C1)NC BIPMAPIWKWMVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 5
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 5
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- OYVALZRKICLCKO-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzenesulfinamide Chemical compound BrC=1C=C(C=CC=1)S(=O)N OYVALZRKICLCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- QJCPEOFEBREKQB-UHFFFAOYSA-N benzenesulfinamide Chemical compound NS(=O)C1=CC=CC=C1 QJCPEOFEBREKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 4
- KVPGXLXCDWOMIC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromobenzenesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 KVPGXLXCDWOMIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine group Chemical group [C@@H]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C=NC=2C(N)=NC=NC12 OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- JEHKKBHWRAXMCH-UHFFFAOYSA-N benzenesulfinic acid Chemical class O[S@@](=O)C1=CC=CC=C1 JEHKKBHWRAXMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAXPQKXJMVPRGL-UHFFFAOYSA-M lithium 3-iodobenzenesulfinate Chemical compound IC=1C=C(C=CC=1)S(=O)[O-].[Li+] XAXPQKXJMVPRGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- XNEFVTBPCXGIRX-UHFFFAOYSA-N methanesulfinic acid Chemical class CS(O)=O XNEFVTBPCXGIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006994 mh medium Substances 0.000 description 3
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 3
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 3
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- CHLCPTJLUJHDBO-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenesulfinate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)C1=CC=CC=C1 CHLCPTJLUJHDBO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYZHMSJNPCYUTB-CYBMUJFWSA-N (1r)-n-benzyl-1-phenylethanamine Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 ZYZHMSJNPCYUTB-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- DRNKHPOTRWUVCY-APPDUMDISA-N (2S)-2-amino-4-methyl-N-[(R)-phenylsulfinyl]pentanamide Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[S@](=O)c1ccccc1 DRNKHPOTRWUVCY-APPDUMDISA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWUAAQVTCQLNTH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(C)N1CCN(CCO)CC1 CWUAAQVTCQLNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKBJJJDEEYAUJV-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfinamide Chemical compound NS(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O CKBJJJDEEYAUJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSIAOZAXBWRFO-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanyl-1-phenyl-4,5-dihydrobenzo[g]indazole Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C2=C1C(SC)=NN2C1=CC=CC=C1 JGSIAOZAXBWRFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBUQEVOIQNUKPC-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CSC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 KBUQEVOIQNUKPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 2
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 2
- 241001198387 Escherichia coli BL21(DE3) Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 2
- 102000029793 Isoleucine-tRNA ligase Human genes 0.000 description 2
- 101710176147 Isoleucine-tRNA ligase, cytoplasmic Proteins 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical class ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710149031 Probable isoleucine-tRNA ligase, cytoplasmic Proteins 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006161 Suzuki-Miyaura coupling reaction Methods 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 108091036078 conserved sequence Proteins 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 238000010914 gene-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- GAEMHZMSWCSPFS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chlorobenzenesulfinate Chemical compound ClC1=CC(=CC=C1)S(=O)OC GAEMHZMSWCSPFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSNSVDSRLUYDKF-SNVBAGLBSA-N methyl benzenesulfinate Chemical compound CO[S@@](=O)C1=CC=CC=C1 PSNSVDSRLUYDKF-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- MMBZZYQYBHPSST-UHFFFAOYSA-M sodium;3-fluorobenzenesulfinate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)C1=CC=CC(F)=C1 MMBZZYQYBHPSST-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N trifluoro borate Chemical compound FOB(OF)OF PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- DRNKHPOTRWUVCY-GTNSWQLSSA-N (2S)-2-amino-4-methyl-N-[(S)-phenylsulfinyl]pentanamide Chemical compound N[C@H](C(=O)N[S@@](=O)C1=CC=CC=C1)CC(C)C DRNKHPOTRWUVCY-GTNSWQLSSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBOLNFYSRZVALD-UHFFFAOYSA-N 1,2-diiodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1I BBOLNFYSRZVALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFPQFQUXAJOWNF-UHFFFAOYSA-N 1,3-diiodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC(I)=C1 SFPQFQUXAJOWNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 14-methylpentadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBFLJFJUXBIFL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(benzenesulfinyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NS(=O)C1=CC=CC=C1 JWBFLJFJUXBIFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKCPURMBKIVQSQ-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)benzenesulfinamide Chemical compound CNC=1C=C(C=CC=1)S(=O)N NKCPURMBKIVQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJGOLCXVWIYXRQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 PJGOLCXVWIYXRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- OKYSUJVCDXZGKE-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 OKYSUJVCDXZGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTVSXEJXHBAXHD-UHFFFAOYSA-N 3-phenylbenzenesulfinamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C=1C=C(C=CC=1)S(=O)N KTVSXEJXHBAXHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 1
- 102000006268 Alanine-tRNA ligase Human genes 0.000 description 1
- 108010058060 Alanine-tRNA ligase Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000640990 Arabidopsis thaliana Tryptophan-tRNA ligase, chloroplastic/mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000787278 Arabidopsis thaliana Valine-tRNA ligase, chloroplastic/mitochondrial 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000787296 Arabidopsis thaliana Valine-tRNA ligase, mitochondrial 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000002249 Arginine-tRNA Ligase Human genes 0.000 description 1
- 108010014885 Arginine-tRNA ligase Proteins 0.000 description 1
- 102000012951 Aspartate-tRNA Ligase Human genes 0.000 description 1
- 108010065272 Aspartate-tRNA ligase Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- DEAIKLPWTRCGQZ-SBSPUUFOSA-N C1(=CC=CC=C1)S(=O)N.C1(=CC=CC=C1)[S@@](=O)N Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)N.C1(=CC=CC=C1)[S@@](=O)N DEAIKLPWTRCGQZ-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- GVTPKQCDQQQTIT-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1C(C)N(S(=O)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N(S(=O)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 GVTPKQCDQQQTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251556 Chordata Species 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 101000787280 Dictyostelium discoideum Probable valine-tRNA ligase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241001013691 Escherichia coli BW25113 Species 0.000 description 1
- 241000495778 Escherichia faecalis Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000001888 Glutamate-tRNA ligase Human genes 0.000 description 1
- 108010015514 Glutamate-tRNA ligase Proteins 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051724 Glycine-tRNA Ligase Proteins 0.000 description 1
- 102000019220 Glycyl-tRNA synthetases Human genes 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000624524 Homo sapiens Leucine-tRNA ligase, cytoplasmic Proteins 0.000 description 1
- 101000624540 Homo sapiens Leucine-tRNA ligase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282620 Hylobates sp. Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000283953 Lagomorpha Species 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 102000017737 Lysine-tRNA Ligase Human genes 0.000 description 1
- 108010092041 Lysine-tRNA Ligase Proteins 0.000 description 1
- 241000289619 Macropodidae Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000289419 Metatheria Species 0.000 description 1
- 102000004587 Methionine-tRNA ligase Human genes 0.000 description 1
- 108010003060 Methionine-tRNA ligase Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHVRCUAHXVLSNX-UHFFFAOYSA-N O-[(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)methyl]hydroxylamine Chemical compound COC1=CC(CON)=C([N+]([O-])=O)C=C1OC BHVRCUAHXVLSNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 102000002798 Phenylalanine-tRNA Ligase Human genes 0.000 description 1
- 108010004478 Phenylalanine-tRNA Ligase Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000282405 Pongo abelii Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 101710146427 Probable tyrosine-tRNA ligase, cytoplasmic Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108010030161 Serine-tRNA ligase Proteins 0.000 description 1
- 102100040516 Serine-tRNA ligase, cytoplasmic Human genes 0.000 description 1
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001618 Threonine-tRNA Ligase Human genes 0.000 description 1
- 108010029287 Threonine-tRNA ligase Proteins 0.000 description 1
- 102000002501 Tryptophan-tRNA Ligase Human genes 0.000 description 1
- 102000018378 Tyrosine-tRNA ligase Human genes 0.000 description 1
- 101710107268 Tyrosine-tRNA ligase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 102000013625 Valine-tRNA Ligase Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241000289674 Vombatidae Species 0.000 description 1
- XNPWOHZVFMIVNH-VFZPIINCSA-N [(2S)-4-methyl-1-oxo-1-[[(R)-phenylsulfinyl]amino]pentan-2-yl]azanium 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(C(=O)[O-])(F)F.CC(C[C@@H](C(N[S@](=O)C1=CC=CC=C1)=O)[NH3+])C XNPWOHZVFMIVNH-VFZPIINCSA-N 0.000 description 1
- PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N [benzhydryloxy(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000689 aminoacylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 238000010913 antigen-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 229940028420 bactroban Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005872 benzooxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N carbonodithioic O,S-acid Chemical compound SC(S)=O SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000003844 drug implant Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQIFXTOWUNAUJC-UHFFFAOYSA-N ethanesulfinic acid Chemical compound CCS(O)=O RQIFXTOWUNAUJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940078545 isocetyl stearate Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940033355 lauric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LITCGBDVRAQHMU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-nitrobenzenesulfinate Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC=C1)S(=O)OC LITCGBDVRAQHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 description 1
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- LUHFJLLCZSYACL-UHFFFAOYSA-N o-(2,2,2-trichloroethyl)hydroxylamine Chemical compound NOCC(Cl)(Cl)Cl LUHFJLLCZSYACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWCBVFMHGHMALR-UHFFFAOYSA-N o-(2-trimethylsilylethyl)hydroxylamine Chemical compound C[Si](C)(C)CCON GWCBVFMHGHMALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFMYNBFAXIDOIO-UHFFFAOYSA-N o-[2-(benzenesulfonyl)ethyl]hydroxylamine Chemical compound NOCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HFMYNBFAXIDOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKVUFSINQFSJNK-UHFFFAOYSA-N o-tert-butylhydroxylamine Chemical compound CC(C)(C)ON KKVUFSINQFSJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N para-methoxyphenyl Natural products COC1=CC=C(C=CC)C=C1 RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- OVCRPUDRSADVLL-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ylazanium 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(C(=O)[O-])(F)F.CC(CCC)[NH3+] OVCRPUDRSADVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008251 pharmaceutical emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- UOTGBXBCOKAEKI-UHFFFAOYSA-M sodium;3-chlorobenzenesulfinate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 UOTGBXBCOKAEKI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- PIZNQHDTOZMVBH-UHFFFAOYSA-N thionylimide Chemical class N=S=O PIZNQHDTOZMVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
- C07C313/06—Sulfinamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
- C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/38—One sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/64—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Description
本出願は、それらの内容の全体が参照により本明細書に組み込まれている、2016年10月7日出願の英国特許出願第1617064.9号に関する。
現在使用されている抗菌薬に対する幅広い抵抗性により、抵抗性の発達が遅い、又は完全に遮断された新規の化学治療薬の探求が促された。これは、機能性細菌タンパク質を標的化することにより達成され得、その突然変異が細菌の適応性の低減をもたらす。
アミノ酸+ATP→アミノアシル-AMP+PPi
アミノアシル-AMP+tRNA→アミノアシル-tRNA+AMP
以下の化合物が知られているようである(例えば、Savileら(2005年)を参照されたい)。
本発明の一態様は、好都合にも2-アミノ-N-(アリールスルフィニル)-アセトアミド化合物として説明され得るある特定の化合物に関する。そのような化合物の1つの単純な例は、以下に示される2-アミノ-N-(ベンゼンスルフィニル)アセトアミドである。
-Aは、独立して-AC若しくは-AHであり;
-ACは、独立してフェニル若しくはナフチルであり、1つ以上の置換基-RXにより置換されていてもよく;
-AHは、独立してC5〜12ヘテロアリールであり、1つ以上の置換基-RXにより置換されていてもよく;
-RXの各々は、独立して:
-RXX、-RXXU、-RXXV、-RXXH、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORXX、
-LXX-OH、-LXX-ORXX、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRXX、-NRXX 2、-RXM、
-LXX-NH2、-LXX-NHRXX、-LXX-NRXX 2、-LXX-RXM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORXX、-OC(=O)RXX、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRXX、-C(=O)NRXX 2、-C(=O)RXM、
-NHC(=O)RXX、-NRXNC(=O)RXX、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRXX、-NHC(=O)NRXX 2、-NHC(=O)RXM、
-NRXNC(=O)NH2、-NRXNC(=O)NHRXX、-NRXNC(=O)NRXX 2、-NRXNC(=O)RXM、
-NHC(=O)ORXX、-NRXNC(=O)ORXX、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRXX、-OC(=O)NRXX 2、-OC(=O)RXM、
-NHC(=NH)NH2、
-C(=O)RXX、
-S(=O)NH2、-S(=O)NHRXX、-S(=O)NRXX 2、-S(=O)RXM、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRXX、-S(=O)2NRXX 2、-S(=O)2RXM、
-NHS(=O)RXX、-NRXNS(=O)RXX、
-NHS(=O)2RXX、-NRXNS(=O)2RXX、
-S(=O)RXX、-S(=O)2RXX、
-SH、-SRXX、-CN、及び-NO2
から選択され、
さらに、存在する場合、2つの隣接する基-RXは、一緒になって、以下を形成してもよく:
-O-CH2-O-若しくは-O-CH2CH2-O-;
-LXX-の各々は、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-RXXの各々は、独立して直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキル、フェニル、若しくはベンジルであり;
-RXXUの各々は、独立して直鎖若しくは分岐のC2〜4アルケニルであり;
-RXXVの各々は、独立して直鎖若しくは分岐のC2〜4アルキニルであり;
-RXXHの各々は、C5〜10ヘテロアリールであり、1つ以上の基-RXMMにより置換されていてもよく;
-RXNの各々は、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RXMの各々は、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ、若しくはジアゼパノであって、
1つ以上の以下から選択される基により置換されていてもよく:
-RXMM、-C(=O)RXMM、-C(=O)ORXMM、及び-S(=O)2RXMM;
-RXMMの各々は、独立して直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキル、フェニル、若しくはベンジルであり;
-R1は、独立して-H若しくは-R11であり;
-R11は、独立して-R11A若しくは-R11Bであり;
-R11Aは、独立して:
-RA1、-RA2、-RA3、-RA4、-RA5、-LA-RA2、-LA-RA3、-LA-RA4、若しくは-LA-RA5であり;
-RA1の各々は、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜6アルキルであり、1つ以上の基-RAA2により置換されていてもよく;
-RA2の各々は、飽和C3〜6シクロアルキルであり、1つ以上の基-RAA1及び1つ以上の基-RAA2により置換されていてもよく;
-RA3の各々は、非芳香族C3〜7ヘテロシクリルであり、1つ以上の基-RAA1及び1つ以上の基-RAA2により置換されていてもよく;
-RA4の各々は、独立してフェニル若しくはナフチルであり、1つ以上の基-RAA1及び1つ以上の基-RAA2により置換されていてもよく;
-RA5の各々は、C5〜10ヘテロアリールであり、1つ以上の基-RAA1及び1つ以上の基-RAA2により置換されていてもよく;
-LA-の各々は、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-RAA1の各々は、独立して:
-RAA、
-LAA-OH、-LAA-ORAA、
-LAA-NH2、-LAA-NHRAA、-LAA-NRAA 2、及び-LAA-RAM
から選択され、
-RAA2の各々は、独立して:
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORAA、
-OCF3、
-NH2、-NHRAA、-NRAA 2、-RAM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORAA、-OC(=O)RAA、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRAA、-C(=O)NRAA 2、-C(=O)RAM、
-NHC(=O)RAA、-NRANC(=O)RAA、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRAA、-NHC(=O)NRAA 2、-NHC(=O)RAM、
-NRANC(=O)NH2、-NRANC(=O)NHRAA、-NRANC(=O)NRAA 2、-NRANC(=O)RAM、
-NHC(=O)ORAA、-NRANC(=O)ORAA、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRAA、-OC(=O)NRAA 2、-OC(=O)RAM、
-NHC(=NH)NH2、
-C(=O)RAA、
-S(=O)NH2、-S(=O)NHRAA、-S(=O)NRAA 2、-S(=O)RAM、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRAA、-S(=O)2NRAA 2、-S(=O)2RAM、
-NHS(=O)RAA、-NRANS(=O)RAA、
-NHS(=O)2RAA、-NRANS(=O)2RAA、
-S(=O)RAA、-S(=O)2RAA、
-SH、-SRAA、-CN、及び-NO2
から選択され、
-LAA-の各々は、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-RAAの各々は、独立して直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキル、フェニル、若しくはベンジルであり;
-RANの各々は、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RAMの各々は、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ、若しくはジアゼパノであって、
1つ以上の以下から選択される基により置換されていてもよく:
-RAMM、-C(=O)RAMM、-C(=O)ORAMM、及び-S(=O)2RAMM;
-RAMMの各々は、独立して直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキル、フェニル、若しくはベンジルであり;
-R11Bは、独立して:
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORBB、
-OCF3、
-NH2、-NHRBB、-NRBB 2、-RBM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORBB、-OC(=O)RBB、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRBB、-C(=O)NRBB 2、-C(=O)RBM、
-NHC(=O)RBB、-NRBNC(=O)RBB、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRBB、-NHC(=O)NRBB 2、-NHC(=O)RBM、
-NRBNC(=O)NH2、-NRBNC(=O)NHRBB、-NRBNC(=O)NRBB 2、-NRBNC(=O)RBM、
-NHC(=O)ORBB、-NRBNC(=O)ORBB、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRBB、-OC(=O)NRBB 2、-OC(=O)RBM、
-NHC(=NH)NH2、
-C(=O)RBB、
-S(=O)NH2、-S(=O)NHRBB、-S(=O)NRBB 2、-S(=O)RBM、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRBB、-S(=O)2NRBB 2、-S(=O)2RBM、
-NHS(=O)RBB、-NRBNS(=O)RBB、
-NHS(=O)2RBB、-NRBNS(=O)2RBB、
-S(=O)RBB、-S(=O)2RBB、
-SH、-SRBB、-CN、及び-NO2
から選択され、
-RBBの各々は、独立して直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキル、フェニル、若しくはベンジルであり;
-RBNの各々は、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RBMの各々は、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ、若しくはジアゼパノであって、
1つ以上の以下から選択される基により置換されていてもよく:
-RBMM、-C(=O)RBMM、-C(=O)ORBMM、及び-S(=O)2RBMM;
-RBMMの各々は、独立して直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキル、フェニル、若しくはベンジルであり;
-R2は、独立して-H若しくは-R22であり;
-R22は、独立して-R22C若しくは-R22Dであり;
-R22Cは、独立して:
-RC1、-RC2、-RC3、-RC4、-RC5、-LC-RC2、-LC-RC3、-LC-RC4、若しくは-LC-RC5であり;
-RC1の各々は、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜6アルキルであり、1つ以上の基-RCC2により置換されていてもよく;
-RC2の各々は、飽和C3〜6シクロアルキルであり、1つ以上の基-RCC1及び1つ以上の基-RCC2により置換されていてもよく;
-RC3の各々は、非芳香族C3〜7ヘテロシクリルであり、1つ以上の基-RCC1及び1つ以上の基-RCC2により置換されていてもよく;
-RC4の各々は、独立してフェニル若しくはナフチルであり、1つ以上の基-RCC1及び1つ以上の基-RCC2により置換されていてもよく;
-RC5の各々は、C5〜10ヘテロアリールであり、1つ以上の基-RCC1及び1つ以上の基-RCC2により置換されていてもよく;
-LC-の各々は、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-RCC1の各々は、独立して:
-RCC、
-LCC-OH、-LCC-ORCC、
-LCC-NH2、-LCC-NHRCC、-LCC-NRCC 2、及び-LCC-RCM
から選択され、
-RCC2の各々は、独立して:
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORCC、
-OCF3、
-NH2、-NHRCC、-NRCC 2、-RCM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORCC、-OC(=O)RCC、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRCC、-C(=O)NRCC 2、-C(=O)RCM、
-NHC(=O)RCC、-NRCNC(=O)RCC、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRCC、-NHC(=O)NRCC 2、-NHC(=O)RCM、
-NRCNC(=O)NH2、-NRCNC(=O)NHRCC、-NRCNC(=O)NRCC 2、-NRCNC(=O)RCM、
-NHC(=O)ORCC、-NRCNC(=O)ORCC、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRCC、-OC(=O)NRCC 2、-OC(=O)RCM、
-NHC(=NH)NH2、
-C(=O)RCC、
-S(=O)NH2、-S(=O)NHRCC、-S(=O)NRCC 2、-S(=O)RCM、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRCC、-S(=O)2NRCC 2、-S(=O)2RCM、
-NHS(=O)RCC、-NRCNS(=O)RCC、
-NHS(=O)2RCC、-NRCNS(=O)2RCC、
-S(=O)RCC、-S(=O)2RCC、
-SH、-SRCC、-CN、及び-NO2
から選択され、
-LCC-の各々は、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-RCCの各々は、独立して直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキル、フェニル、若しくはベンジルであり;
-RCNの各々は、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RCMの各々は、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ、若しくはジアゼパノであって、
1つ以上の以下から選択される基により置換されていてもよく:
-RCMM、-C(=O)RCMM、-C(=O)ORCMM、及び-S(=O)2RCMM;
-RAMMの各々は、独立して直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキル、フェニル、若しくはベンジルであり;
-R22Dは、独立して:
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORDD、
-OCF3、
-NH2、-NHRDD、-NRDD 2、-RDM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORDD、-OC(=O)RDD、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRDD、-C(=O)NRDD 2、-C(=O)RDM、
-NHC(=O)RDD、-NRDNC(=O)RDD、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRDD、-NHC(=O)NRDD 2、-NHC(=O)RDM、
-NRDNC(=O)NH2、-NRDNC(=O)NHRDD、-NRDNC(=O)NRDD 2、-NRDNC(=O)RDM、
-NHC(=O)ORDD、-NRDNC(=O)ORDD、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRDD、-OC(=O)NRDD 2、-OC(=O)RDM、
-NHC(=NH)NH2、
-C(=O)RDD、
-S(=O)NH2、-S(=O)NHRDD、-S(=O)NRDD 2、-S(=O)RDM、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRDD、-S(=O)2NRDD 2、-S(=O)2RDM、
-NHS(=O)RDD、-NRDNS(=O)RDD、
-NHS(=O)2RDD、-NRDNS(=O)2RDD、
-S(=O)RDD、-S(=O)2RDD、
-SH、-SRDD、-CN、及び-NO2
から選択され、
-RDDの各々は、独立して直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキル、フェニル、若しくはベンジルであり;
-RDNの各々は、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RDMの各々は、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ、若しくはジアゼパノであって、
1つ以上の以下から選択される基により置換されていてもよく:
-RDMM、-C(=O)RDMM、-C(=O)ORDMM、及び-S(=O)2RDMM;
-RBMMの各々は、独立して直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキル、フェニル、若しくはベンジルであり;
又は、-R1及び-R2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和C3〜6シクロアルキル又は非芳香族C3〜7ヘテロシクリルを形成し、1つ以上の基-RCC2により置換されていてもよい)。
(2)(1)による化合物であって、-Aが-ACである。
(4)(1)〜(3)のいずれか1つによる化合物であって、-ACが、存在する場合、フェニル又はナフチルであり、1つ、2つ又は3つの置換基-RXにより置換されていてもよい。
(16)(1)〜(15)のいずれか1つによる化合物であって、-AHが、存在する場合、C5〜10ヘテロアリールであり、1つ以上の置換基-RXにより置換されていてもよい。
(30)(1)〜(29)のいずれか1つによる化合物であって、-RXの各々が、存在する場合、独立して:
-RXX、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORXX、
-LXX-OH、-LXX-ORXX、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRXX、-NRXX 2、-RXM、
-LXX-NH2、-LXX-NHRXX、-LXX-NRXX 2、-LXX-RXM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORXX、-OC(=O)RXX、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRXX、-C(=O)NRXX 2、-C(=O)RXM、
-NHC(=O)RXX、-NRXNC(=O)RXX、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRXX、-NHC(=O)NRXX 2、-NHC(=O)RXM、
-NRXNC(=O)NH2、-NRXNC(=O)NHRXX、-NRXNC(=O)NRXX 2、-NRXNC(=O)RXM、
-NHC(=O)ORXX、-NRXNC(=O)ORXX、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRXX、-OC(=O)NRXX 2、-OC(=O)RXM、
-NHC(=NH)NH2、
-C(=O)RXX、
-S(=O)NH2、-S(=O)NHRXX、-S(=O)NRXX 2、-S(=O)RXM、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRXX、-S(=O)2NRXX 2、-S(=O)2RXM、
-NHS(=O)RXX、-NRXNS(=O)RXX、
-NHS(=O)2RXX、-NRXNS(=O)2RXX、
-S(=O)RXX、-S(=O)2RXX、
-SH、-SRXX、-CN、及び-NO2
から選択され、
さらに、存在する場合、2つの隣接する基-RXは、一緒になって、以下を形成してもよい:
-O-CH2-O-又は-O-CH2CH2-O-。
-RXX、-RXXU、-RXXV、-RXXH、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORXX、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRXX、-NRXX 2、-RXM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORXX、-OC(=O)RXX、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRXX、-C(=O)NRXX 2、-C(=O)RXM、
-NHC(=O)RXX、-NRXNC(=O)RXX、
-C(=O)RXX、
-S(=O)NH2、-S(=O)NHRXX、-S(=O)NRXX 2、-S(=O)RXM、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRXX、-S(=O)2NRXX 2、-S(=O)2RXM、
-NHS(=O)RXX、-NRXNS(=O)RXX、
-NHS(=O)2RXX、-NRXNS(=O)2RXX、
-S(=O)RXX、-S(=O)2RXX、
-SRXX、-CN、及び-NO2
から選択される。
-RXX、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORXX、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRXX、-NRXX 2、-RXM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORXX、-OC(=O)RXX、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRXX、-C(=O)NRXX 2、-C(=O)RXM、
-NHC(=O)RXX、-NRXNC(=O)RXX、
-C(=O)RXX、
-S(=O)NH2、-S(=O)NHRXX、-S(=O)NRXX 2、-S(=O)RXM、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRXX、-S(=O)2NRXX 2、-S(=O)2RXM、
-NHS(=O)RXX、-NRXNS(=O)RXX、
-NHS(=O)2RXX、-NRXNS(=O)2RXX、
-S(=O)RXX、-S(=O)2RXX、
-SRXX、-CN、及び-NO2
から選択される。
-RXX、-RXXU、-RXXV、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORXX、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRXX、-NRXX 2、-RXM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORXX、-OC(=O)RXX、
-SRXX、-CN、及び-NO2
から選択される。
-RXX、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORXX、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRXX、-NRXX 2、-RXM、及び
-CN
から選択される。
-RXX、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORXX、
-CF3、及び-OCF3
から選択される。
(36)(1)〜(35)のいずれか1つによる化合物であって、-LXX-の各々が、存在する場合、独立して-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)-、又は-CH2-である。
(39)(1)〜(38)のいずれか1つによる化合物であって、-RXXの各々が、存在する場合、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(41)(1)〜(40)のいずれか1つによる化合物であって、-RXXUの各々が、存在する場合、独立して-CH=CH2又は-CH2-CH=CH2である。
(43)(1)〜(42)のいずれか1つによる化合物であって、-RXXVの各々が、存在する場合、独立して-CH≡CH又は-CH2-C≡CHである。
(45)(1)〜(44)のいずれか1つによる化合物であって、-RXXHの各々が、存在する場合、C5〜6ヘテロアリールであり、1つ以上の置換基-RXMMにより置換されていてもよい。
(48)(1)〜(47)のいずれか1つによる化合物であって、-RXNの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、又は-iPrである。
(50)(1)〜(49)のいずれか1つによる化合物であって、-RXMの各々が、存在する場合、独立してピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、又はモルホリノであり、
1つ以上の以下から選択される基により置換されていてもよい:
-RXMM、-C(=O)RXMM、-C(=O)ORXMM、及び-S(=O)2RXMM。
(52)(1)〜(51)のいずれか1つによる化合物であって、-RXMMの各々が、存在する場合、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(54)(1)〜(53)のいずれか1つによる化合物であって、-R1が-R11である。
(56)(1)〜(55)のいずれか1つによる化合物であって、-R11が、存在する場合、-R11Aである。
(58)(1)〜(57)のいずれか1つによる化合物であって、-R11Aが、存在する場合、独立して-RA1、-RA4、-LA-RA4、又は-LA-RA5である。
(64)(1)〜(63)のいずれか1つによる化合物であって、-RA1の各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、又は-tBuであり;1つ以上の基-RAA2で置換されていてもよい。
(72)(1)〜(71)のいずれか1つによる化合物であって、-RA2の各々が、存在する場合、独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、1つ以上の基-RAA1及び1つ以上の基-RAA2により置換されていてもよい。
(74)(1)〜(73)のいずれか1つによる化合物であって、-RA3の各々が、存在する場合、独立してオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、又はジアゼパニルであり、1つ以上の基-RAA1及び1つ以上の基-RAA2により置換されていてもよい。
(81)(1)〜(80)のいずれか1つによる化合物であって、-RA4の各々が、存在する場合、フェニルであり、1つ以上の基-RAA1及び1つ以上の基-RAA2により置換されていてもよい。
(83)(1)〜(82)のいずれか1つによる化合物であって、-RA5の各々が、存在する場合、独立してフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、又はフタラジニルであり、1つ以上の基-RAA1及び1つ以上の基-RAA2により置換されていてもよい。
(92)(1)〜(91)のいずれか1つによる化合物であって、-LA-の各々が、存在する場合、独立して-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)-、又は-CH2-である。
(95)(1)〜(94)のいずれか1つによる化合物であって、-RAA1の各々が、存在する場合、-RAAである。
(96)(1)〜(95)のいずれか1つによる化合物であって、-RAA2の各々が、存在する場合、独立して:
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORAA、
-OCF3、
-NH2、-NHRAA、-NRAA 2、-RAM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORAA、-OC(=O)RAA、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRAA、-C(=O)NRAA 2、-C(=O)RAM、
-NHC(=O)RAA、-NRANC(=O)RAA、
-C(=O)RAA、
-S(=O)NH2、-S(=O)NHRAA、-S(=O)NRAA 2、-S(=O)RAM、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRAA、-S(=O)2NRAA 2、-S(=O)2RAM、
-NHS(=O)RAA、-NRANS(=O)RAA、
-NHS(=O)2RAA、-NRANS(=O)2RAA、
-S(=O)RAA、-S(=O)2RAA、
-SH、-SRAA、-CN、及び-NO2
から選択される。
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORAA、
-OCF3、
-NH2、-NHRAA、-NRAA 2、-RAM、及び
-CN
から選択される。
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORAA、及び
-OCF3
から選択される。
-OH、-ORAA、
-NH2、-NHRAA、-NRAA 2、-RAM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORAA、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRAA、-C(=O)NRAA 2、-C(=O)RAM、
-NHC(=NH)NH2、
-SH、及び-SRAA
から選択される。
-OH、
-NH2、
-C(=O)OH、
-C(=O)NH2、
-NHC(=NH)NH2、
-SH、及び-SMe
から選択される。
(101)(1)〜(100)のいずれか1つによる化合物であって、-LAA-の各々が、存在する場合、独立して-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)-、又は-CH2-である。
(103)(1)〜(102)のいずれか1つによる化合物であって、-RAAの各々が、存在する場合、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(105)(1)〜(104)のいずれか1つによる化合物であって、-RANの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、又は-iPrである。
(107)(1)〜(106)のいずれか1つによる化合物であって、-RAMの各々が、存在する場合、独立してピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、又はモルホリノであり、
1つ以上の以下から選択される基により置換されていてもよい:
-RAMM、-C(=O)RAMM、-C(=O)ORAMM、及び-S(=O)2RAMM。
(109)(1)〜(108)のいずれか1つによる化合物であって、-RAMMの各々が、存在する場合、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(111)(1)〜(57)のいずれか1つによる化合物であって、-R11Aが、存在する場合、独立して以下から選択される:
-CH3(例えばアラニンにおけるように)、
-CH2CH3(例えばイソロイシンにおけるように)、
-CH2CH(CH3)2(例えばロイシンにおけるように)、
-CH2CH2-S-CH3(例えばメチオニンにおけるように)、
-CH2-(フェニル)(例えばフェニルアラニンにおけるように)、
-CH2-(1H-インドール-3-イル)(例えばトリプトファンにおけるように)、
-CH(CH3)2(例えばバリンにおけるように)、
-CH2-C(=O)NH2(例えばアスパラギンにおけるように)、
-CH2-SH(例えばシステインにおけるように)、
-CH2CH2-C(=O)NH2(例えばグルタミンにおけるように)、
-CH2-OH(例えばセリンにおけるように)、
-CH(OH)CH3(例えばトレオニンにおけるように)、
-CH2-(4-ヒドロキシ-フェニル)(例えばチロシンにおけるように)、
-CH2CH2CH2-NH-C(=NH)-NH2(例えばアルギニンにおけるように)、
-CH2-(1H-イミダゾール-4-イル)(例えばヒスチジンにおけるように)、
-CH2CH2CH2CH2-NH2(例えばリジンにおけるように)、
-CH2-C(=O)OH(例えばアスパラギン酸におけるように)、及び
-CH2CH2-C(=O)OH(例えばグルタミン酸におけるように)。
(112)(1)〜(111)のいずれか1つによる化合物であって、-R11Bが、存在する場合、独立して:
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORBB、
-OCF3、
-NH2、-NHRBB、-NRBB 2、-RBM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORBB、-OC(=O)RBB、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRBB、-C(=O)NRBB 2、-C(=O)RBM、
-NHC(=O)RBB、-NRBNC(=O)RBB、
-C(=O)RBB、
-S(=O)NH2、-S(=O)NHRBB、-S(=O)NRBB 2、-S(=O)RBM、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRBB、-S(=O)2NRBB 2、-S(=O)2RBM、
-NHS(=O)RBB、-NRBNS(=O)RBB、
-NHS(=O)2RBB、-NRBNS(=O)2RBB、
-S(=O)RBB、-S(=O)2RBB、
-SRBB、-CN、及び-NO2
から選択される。
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORBB、
-OCF3、
-NH2、-NHRBB、-NRBB 2、-RBM、及び
-CN
から選択される。
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORBB、及び
-OCF3
から選択される。
(115)(1)〜(114)のいずれか1つによる化合物であって、-RBBの各々が、存在する場合、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(117)(1)〜(116)のいずれか1つによる化合物であって、-RBNの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、又は-iPrである。
(119)(1)〜(118)のいずれか1つによる化合物であって、-RBMの各々が、存在する場合、独立してピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、又はモルホリノであり、
1つ以上の以下から選択される基により置換されていてもよい:
-RBMM、-C(=O)RBMM、-C(=O)ORBMM、及び-S(=O)2RBMM。
(121)(1)〜(120)のいずれか1つによる化合物であって、-RBMMの各々が、存在する場合、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(123)(1)〜(122)のいずれか1つによる化合物であって、-R2が-Hである。
(125)(1)〜(124)のいずれか1つによる化合物であって、-R22が、存在する場合、-R22Cである。
(127)(1)〜(126)のいずれか1つによる化合物であって、-R22Cが、存在する場合、独立して-RC1、-RC4、-LC-RC4、又は-LC-RC5である。
(132)(1)〜(132)のいずれか1つによる化合物であって、-RC1の各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、又は-tBuであり;1つ以上の基-RCC2で置換されていてもよい。
(140)(1)〜(139)のいずれか1つによる化合物であって、-RC2の各々が、存在する場合、独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、1つ以上の基-RCC1及び1つ以上の基-RCC2により置換されていてもよい。
(142)(1)〜(141)のいずれか1つによる化合物であって、-RC3の各々が、存在する場合、独立してオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、又はジアゼパニルであり、1つ以上の基-RCC1及び1つ以上の基-RCC2により置換されていてもよい。
(149)(1)〜(148)のいずれか1つによる化合物であって、-RC4の各々が、存在する場合、フェニルであり、1つ以上の基-RCC1及び1つ以上の基-RCC2により置換されていてもよい。
(151)(1)〜(150)のいずれか1つによる化合物であって、-RC5の各々が、存在する場合、独立してフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、又はフタラジニルであり、1つ以上の基-RCC1及び1つ以上の基-RCC2により置換されていてもよい。
(160)(1)〜(159)のいずれか1つによる化合物であって、-LC-の各々が、存在する場合、独立して-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)-、又は-CH2-である。
(163)(1)〜(162)のいずれか1つによる化合物であって、-RCC1の各々が、存在する場合、-RCCである。
(164)(1)〜(163)のいずれか1つによる化合物であって、-RCC2の各々が、存在する場合、独立して:
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORCC、
-OCF3、
-NH2、-NHRCC、-NRCC 2、-RCM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORCC、-OC(=O)RCC、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRCC、-C(=O)NRCC 2、-C(=O)RCM、
-NHC(=O)RCC、-NRCNC(=O)RCC、
-C(=O)RCC、
-S(=O)NH2、-S(=O)NHRCC、-S(=O)NRCC 2、-S(=O)RCM、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRCC、-S(=O)2NRCC 2、-S(=O)2RCM、
-NHS(=O)RCC、-NRCNS(=O)RCC、
-NHS(=O)2RCC、-NRCNS(=O)2RCC、
-S(=O)RCC、-S(=O)2RCC、
-SH、-SRCC、-CN、及び-NO2
から選択される。
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORCC、
-OCF3、
-NH2、-NHRCC、-NRCC 2、-RCM、及び
-CN
から選択される。
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORCC、及び
-OCF3
から選択される。
-OH、-ORCC、
-NH2、-NHRCC、-NRCC 2、-RCM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORCC、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRCC、-C(=O)NRCC 2、-C(=O)RCM、
-NHC(=NH)NH2、
-SH、及び-SRCC
から選択される。
-OH、
-NH2、
-C(=O)OH、
-C(=O)NH2、
-NHC(=NH)NH2、
-SH、及び-SMe
から選択される。
(169)(1)〜(168)のいずれか1つによる化合物であって、-LCC-の各々が、存在する場合、独立して-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)-、又は-CH2-である。
(172)(1)〜(171)のいずれか1つによる化合物であって、-RCCの各々が、存在する場合、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(174)(1)〜(173)のいずれか1つによる化合物であって、-RCNの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、又は-iPrである。
(176)(1)〜(175)のいずれか1つによる化合物であって、-RCMの各々が、存在する場合、独立してピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、又はモルホリノであり、
1つ以上の以下から選択される基により置換されていてもよい:
-RCMM、-C(=O)RCMM、-C(=O)ORCMM、及び-S(=O)2RCMM。
(178)(1)〜(177)のいずれか1つによる化合物であって、-RCMMの各々が、存在する場合、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(180)(1)〜(126)のいずれか1つによる化合物であって、-R22Cが、存在する場合、独立して以下から選択される:
-CH3(例えばアラニンにおけるように)、
-CH2CH3(例えばイソロイシンにおけるように)、
-CH2CH(CH3)2(例えばロイシンにおけるように)、
-CH2CH2-S-CH3(例えばメチオニンにおけるように)、
-CH2-(フェニル)(例えばフェニルアラニンにおけるように)、
-CH2-(1H-インドール-3-イル)(例えばトリプトファンにおけるように)、
-CH(CH3)2(例えばバリンにおけるように)、
-CH2-C(=O)NH2(例えばアスパラギンにおけるように)、
-CH2-SH(例えばシステインにおけるように)、
-CH2CH2-C(=O)NH2(例えばグルタミンにおけるように)、
-CH2-OH(例えばセリンにおけるように)、
-CH(OH)CH3(例えばトレオニンにおけるように)、
-CH2-(4-ヒドロキシ-フェニル)(例えばチロシンにおけるように)、
-CH2CH2CH2-NH-C(=NH)-NH2(例えばアルギニンにおけるように)、
-CH2-(1H-イミダゾール-4-イル)(例えばヒスチジンにおけるように)、
-CH2CH2CH2CH2-NH2(例えばリジンにおけるように)、
-CH2-C(=O)OH(例えばアスパラギン酸におけるように)、及び
-CH2CH2-C(=O)OH(例えばグルタミン酸におけるように)。
(181)(1)〜(180)のいずれか1つによる化合物であって、-R22Dが、存在する場合、独立して:
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORDD、
-OCF3、
-NH2、-NHRDD、-NRDD 2、-RDM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORDD、-OC(=O)RDD、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRDD、-C(=O)NRDD 2、-C(=O)RDM、
-NHC(=O)RDD、-NRDNC(=O)RDD、
-C(=O)RDD、
-S(=O)NH2、-S(=O)NHRDD、-S(=O)NRDD 2、-S(=O)RDM、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRDD、-S(=O)2NRDD 2、-S(=O)2RDM、
-NHS(=O)RDD、-NRDNS(=O)RDD、
-NHS(=O)2RDD、-NRDNS(=O)2RDD、
-S(=O)RDD、-S(=O)2RDD、
-SRDD、-CN、及び-NO2
から選択される。
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORDD、
-OCF3、
-NH2、-NHRDD、-NRDD 2、-RDM、及び
-CN
から選択される。
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORDD、及び
-OCF3
から選択される。
(184)(1)〜(183)のいずれか1つによる化合物であって、-RDDの各々が、存在する場合、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(186)(1)〜(185)のいずれか1つによる化合物であって、-RDNの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、又は-iPrである。
(188)(1)〜(187)のいずれか1つによる化合物であって、-RDMの各々が、存在する場合、独立してピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、又はモルホリノであり、
1つ以上の以下から選択される基により置換されていてもよい:
-RDMM、-C(=O)RDMM、-C(=O)ORDMM、及び-S(=O)2RDMM。
(190)(1)〜(189)のいずれか1つによる化合物であって、-RDMMの各々が、存在する場合、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(192)以下の式の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選択される、(1)による化合物:
ANASA-001; ANASA-002; ANASA-003; ANASA-004; ANASA-007; ANASA-012; ANASA-021; ANASA-024; ANASA-025; ANASA-026; ANASA-027; ANASA-028; ANASA-029; ANASA-030; ANASA-036; ANASA-040; ANASA-043; ANASA-044; ANASA-050; ANASA-052; ANASA-053; ANASA-054; ANASA-055; ANASA-056; ANASA-057; ANASA-058; ANASA-059; ANASA-060; ANASA-061; ANASA-062; ANASA-063; ANASA-064; ANASA-065; ANASA-066; ANASA-067; ANASA-068; ANASA-069; ANASA-070; ANASA-071; ANASA-072; ANASA-073; ANASA-074; ANASA-075。
(195)(1)〜(194)のいずれか1つによる化合物であって、スルホキシド基の一部を形成する硫黄原子(すなわち、以下の式においてアスタリスク(*)で印される)が、(R)配置にある。
スルホキシド基の一部を形成する硫黄原子(すなわち、以下の式においてアスタリスク(*)で印される)が、(R)配置にあり;
-R1及び-R2が結合している炭素原子(すなわち、以下の式においてハッシュ記号(#)で印される)が、(R)配置にある。
スルホキシド基の一部を形成する硫黄原子(すなわち、上の式においてアスタリスク(*)で印される)が、(R)配置にあり;
-R1及び-R2が結合している炭素原子(すなわち、上の式においてハッシュ記号(#)で印される)が、(S)配置にある。
スルホキシド基の一部を形成する硫黄原子(すなわち、上の式においてアスタリスク(*)で印される)が、(S)配置にあり;
-R1及び-R2が結合している炭素原子(すなわち、上の式においてハッシュ記号(#)で印される)が、(R)配置にある。
スルホキシド基の一部を形成する硫黄原子(すなわち、上の式においてアスタリスク(*)で印される)が、(S)配置にあり;
-R1及び-R2が結合している炭素原子(すなわち、上の式においてハッシュ記号(#)で印される)が、(S)配置にある。
スルホキシド基の一部を形成する硫黄原子(すなわち、以下の式においてアスタリスク(*)で印される)が、(R)配置にあり;
-R1及び-R2が結合している炭素原子(すなわち、以下の式においてハッシュ記号(#)で印される)が、キラルではない(すなわち、-R1及び-R2が同じである)。
スルホキシド基の一部を形成する硫黄原子(すなわち、上の式においてアスタリスク(*)で印される)が、(S)配置にあり;
-R1及び-R2が結合している炭素原子(すなわち、以下の式においてハッシュ記号(#)で印される)が、キラルではない(すなわち、-R1及び-R2が同じである)。
化合物は、本明細書に記載されている通りであるが、以下で議論されるような1つ以上の条件によりさらに限定されてもよい。
明確にするため、個々の実施形態の文脈において説明されている本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態において、組み合わせて提供されてもよいことを理解されたい。反対に、簡潔にするため、単一の実施形態の文脈において説明されている本発明の様々な特徴はまた、個別に提供されてよく、又は任意の適切なサブコンビネーション(subcombination)で提供されてもよい。可変基(例えば、-A、-R1、-R2など)により表される化学基に関する実施形態の組合せはすべて、本発明により具体的に包含されており、またあらゆる組合せは、こうした組合せが安定な化合物(すなわち、単離することができ、特徴付けることができ、生物活性の試験をすることができる)を包含する程度まで、個別に及び明白に開示されているかのように、本明細書において開示されている。さらに、こうした可変基を説明する実施形態において列挙されている化学基のサブコンビネーションもすべて、本発明により具体的に包含されており、また化学基のあらゆるこうしたサブコンビネーションは、個別に及び明白に本明細書において開示されているかのように、本明細書に開示されている。
本発明の一態様は、精製されている形態の、ANASA化合物に関する。
ある特定の化合物は、以下に限定されないが、cis及びtrans体;E及びZ体;c、t、及びr体;エンド及びエキソ体;R、S、及びメソ体;D及びL体;d及びl体;(+)及び(-)体;ケト、エノール、及びエノレート体;syn及びanti体;シンクリナル及びアンチクリナル体;α及びβ体;アキシャル及びエカトリアル体;ボート、椅子、ツイスト、エンベロープ、及び半椅子体;並びにそれらの組合せを含む、1つ以上の特定の幾何学体、光学体、鏡像異性体、ジアステレオマー体、エピマー体、アトロプ体、立体異性体、互変異性体、立体配座体、又はアノマー体で存在することができ、これ以降、「異性体」(又は「異性形態」)として総称する。
化合物の対応する塩、例えば薬学的に許容される塩を調製する、精製する、及び/又は取り扱うのが便利であるか又は望ましいことがある。薬学的に許容される塩の例は、Bergeらの1977年「Pharmaceutically Acceptable Salts」J.Pharm.Sci.、66巻、1〜19頁に議論されている。
化合物の対応する溶媒和物を調製する、精製する、及び/又は取り扱うのが便利であるか又は望ましいことがある。用語「溶媒和物」は、本明細書では、慣用的な意味で使用され、溶質(例えば、化合物、化合物の塩)と溶媒との複合体を指す。溶媒が水である場合、その溶媒和物は、水和物、例えば、半水和物、一水和物、セスキ水和物、二水和物、三水和物などと呼ぶのが好都合なことがある。
化合物を化学的な保護形態で調製する、精製する、及び/又は取り扱うのが便利であるか又は望ましいことがある。用語「化学的な保護形態」とは、本明細書では、慣用的に化学的な意味で使用され、1つ以上の反応性官能基が規定の条件下(例えば、pH、温度、照射、溶媒など)で望ましくない化学反応から保護されている化合物に関する。実際に、周知の化学的方法が使用されて、そうでなければ規定の条件下で反応性を示す、非反応性官能基を可逆的に与える。化学的な保護形態では、1つ以上の反応性官能基は、保護されている又は保護している基(マスクされている、若しくはマスクしている、又はブロックされている、若しくはブロックしている基としても知られる)の形態にある。反応性官能基を保護することにより、保護されている基に影響を及ぼすことなく、他の非保護反応性官能基が関与する反応を実施することができる;この保護している基は、通常その後の工程で、分子の残部に実質的に影響を及ぼすことなく、除去することができる。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(T.Greene及びP.Wuts;第4版;John Wiley and Sons、2006年を参照されたい)。
化合物をプロドラッグの形態で調製する、精製する、及び/又は取り扱うのが便利であるか又は望ましいことがある。本明細書で使用する場合、用語「プロドラッグ」とは、代謝されると(例えば、インビボ)、所望の活性化合物を生じる化合物に関する。通常、プロドラッグは不活性であるか、又は所望の活性化合物ほど活性でないが、有利な取り扱い、投与、又は代謝特性を実現することがある。
ANASA化合物の化学合成のための方法は、本明細書に記載されている。これら及び/又は他の周知の方法は、本明細書に記載されているさらなる化合物の合成を容易にするために、公知の方法で修正及び/又は適合することができる。
本発明の一態様は、本明細書に記載されているANASA化合物、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物(例えば医薬組成物)に関する。
本明細書に記載されているANASA化合物は、例えば、本明細書に記載されている、細菌アミノアシル-tRNAシンセターゼ(aaRS)(例えば細菌ロイシル-tRNAシンセターゼ、LeuRSなど)の阻害(例えば選択的阻害)により改善される障害(例えば疾患)の処置において有用である。
一実施形態では、細菌アミノアシル-tRNAシンセターゼ(aaRS)の阻害は、選択的阻害であり、例えば哺乳動物アミノアシル-tRNAシンセターゼ(aaRS)、例えば対応する哺乳動物アミノアシル-tRNAシンセターゼに対する阻害である。
本発明の一態様は、有効量の本明細書に記載されているANASA化合物をシンセターゼに接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボで細菌アミノアシル-tRNAシンセターゼ(aaRS)(例えば、細菌ロイシル-tRNAシンセターゼ、LeuRSなど)を阻害する(例えば選択的に阻害する)方法に関する。
本発明の別の態様は、治療によるヒト又は動物の身体の処置方法において使用するため、例えば、本明細書に記載されている障害(例えば、疾患)の処置方法において使用するための、本明細書に記載されているANASA化合物に関する。
本発明の別の態様は、例えば、処置方法において使用するため、例えば、本明細書に記載されている障害(例えば、疾患)の処置方法において使用するための医薬製造における、本明細書に記載されているANASA化合物の使用に関する。
本発明の別の態様は、治療有効量の本明細書に記載されているANASA化合物を好ましくは医薬組成物の形態で、処置を必要とする対象に投与するステップを含む、処置方法、例えば本明細書に記載されている障害(例えば、疾患)の処置方法に関する。
(例えば、治療方法における使用、医薬製造における使用、処置方法の)一実施形態では、処置は、細菌アミノアシル-tRNAシンセターゼ(例えば細菌ロイシル-tRNAシンセターゼなど)の阻害(例えば選択的阻害)により改善される障害(例えば疾患)の処置である。
(例えば、治療方法における使用、医薬製造における使用、処置方法の)一実施形態では、処置は、細菌感染の処置である。
ブドウ球菌(Staphylococci)、例えば黄色ブドウ球菌(S. aureus);
腸球菌(Enterococci)、例えばエンテロコッカス・フェカリス(E. faecalis);
連鎖球菌(Streptococci)、例えば肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae);
ヘモフィルス属(Haemophilus)、例えばインフルエンザ菌(H. influenza);
モラクセラ属(Moraxella)、例えばモラクセラ・カタラーリス(M. catarrhalis);又は
エシェリキア属(Escherichia)、例えば大腸菌(E. coli)
である。
マイコバクテリア(Mycobacteria)、例えば結核菌(M. tuberculosis)
である。
クラミジア属(Chlamydia)、例えばクラミジア・トラコマティス(C. trachomatis);
リケッチア属(Rickettsiae)、例えば発疹チフスリッケチア(R. prowazekii);又は
マイコプラズマ属(Mycoplasma)、例えば肺炎マイコプラズマ(M. pneumoniae)
である。
感染は、特定の場所、器官などに関連し得る。
中枢神経系感染;
外耳感染;
急性中耳炎を含む中耳感染;
硬膜静脈洞の感染;
眼感染;
歯、歯肉若しくは粘膜の感染を含む口腔感染;
上気道感染;
下気道感染;
尿生殖器感染;
尿路感染;
腹腔内感染;
胃腸感染;
婦人科感染;
敗血症、
骨若しくは関節の感染;
皮膚若しくは皮膚構造の感染;
細菌性心内膜炎;又は
熱傷感染
である。
処置は、予防としての処置、例えば、手術における抗菌予防、及びがん化学治療を受けている患者又は臓器移植患者を含む免疫抑制患者における抗菌予防であってもよい。
本明細書で使用する場合、障害を処置するという文脈における用語「処置」とは、一般に、ヒト又は動物(例えば、獣医学的適用)の処置であって、ある所望の治療効果が実現し(例えば、障害の進行の阻害)、また進行速度の低下、進行速度の維持、障害の症状の緩和、障害の改善、及び障害の治癒を含む、処置に関する。予防手段(すなわち、予防)としての処置も含まれる。例えば、障害をまだ発症していないが、障害を発症するリスクがある患者での使用は、「処置」という用語に包含される。
用語「処置」には、併用処置、及び併用療法が含まれ、この場合、2種以上の処置又は治療が、例えば逐次若しくは同時に組み合わされる。例えば、本明細書に記載されている化合物は、例えば他の薬剤と組み合わせる併用療法において使用することもできる。
本明細書に記載されているANASA化合物を、細菌アミノアシル-tRNAシンセターゼ(例えば細菌ロイシル-tRNAシンセターゼなど)を阻害するための細胞培養用添加剤として使用することもできる。
本発明の一態様は、(a)例えば、適切な容器中で、及び/又は適切なパッケージを含んで好ましくは提供される、本明細書に記載されているANASA化合物又はANASA化合物を含む組成物、及び(b)使用するための指示書、例えば、該化合物又は組成物を投与する方法に関する書面の指示書を含むキットに関する。
ANASA化合物、又はANASA化合物を含む医薬組成物は、全身的/末梢的、又は局所的(すなわち、所望の作用部位)のいずれかの、任意の都合のよい投与経路によって対象に投与することができる。
対象/患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、胎盤を持つ哺乳動物、有袋類(例えば、カンガルー、ウォンバット)、げっ歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科(例えば、マウス)、ウサギ目(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、鳥)、イヌ科(例えば、イヌ)、ネコ科(例えば、ネコ)、ウマ科(例えば、ウマ)、ブタ類(例えば、ブタ)、ヒツジ類(例えば、ヒツジ)、ウシ類(例えば、ウシ)、霊長類、サル類(例えば、サル又は類人猿)、サル(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)、又はヒトとすることができる。
ANASA化合物を単独で投与することも可能であるが、本明細書に記載されている少なくとも1つのANASA化合物を、当業者に周知の1種以上の他の薬学的に許容される成分(以下に限定されないが、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充てん剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤(例えば、湿潤剤)、マスキング剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤を含む)と一緒に含む、医薬製剤(例えば、組成物、調製物、医薬)として提供することが好ましい。製剤は、他の活性剤、例えば、他の治療剤又は予防剤をさらに含んでもよい。
ANASA化合物、及びANASA化合物を含む組成物の適切な投薬量は、患者毎に変えることができることは、当業者に理解されよう。最適投薬量の決定には、一般に、いかなるリスク又は有害な副作用に対する治療的利益のレベルのバランスが含まれよう。選択される投薬量レベルは、以下に限定されないが、特定のANASA化合物の活性、投与経路、投与時間、ANASA化合物の排出速度、処置期間、組み合わせて使用される他の薬物、化合物、及び/又は物質、障害の重症度、並びに患者の人種、性別、年齢、体重、状態、一般的健康、並びに既往歴を含む様々な要因に依存することになる。ANASA化合物の量及び投与経路は、最終的には、医師、獣医師、又は臨床医の裁量となることになるが、一般には、該投薬量は、かなりの悪い又は有害な副作用を引き起こすことなく、所望の効果を作用部位に実現する局所濃度が達成されるよう選択されることになろう。
化学合成
以下の実施例は、本発明を例示するためだけに提示されており、本明細書に記載されている本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
(2S)-2-アミノ-4-メチル-N-[(S)-フェニルスルフィニル]ペンタンアミド(Va)
(2S)-2-アミノ-4-メチル-N-[(R)-フェニルスルフィニル]ペンタンアミド(Vb)
以下のスキームに示される方法を使用して、表題化合物を調製した。スルホン酸ナトリウム(I)をスルフィンアミド(II)に転換し、これをBoc-L-ロイシンN-ヒドロキシスクシンイミドエステル(III)でアシル化した。得られた中間体(IV)を脱保護して生成物(Va)及び(Vb)がジアステレオマーの混合物として得、これを逆相カラムクロマトグラフィーを使用して分離した。
ナトリウムベンゼンスルフィネート(I)(1.0g、6.1mmol)をアルゴン雰囲気下で無水トルエン(20mL)に溶解し、溶液を氷浴中で冷却した。塩化オキサリル(0.45mL、5.2mmol)を5分間かけて滴下して加えた。混合物を室温まで加熱し、次いで室温で2時間撹拌した。濃NH4OH(20mL)水溶液及びEtOAc(15mL)の混合物を添加し、得られた懸濁液を1時間撹拌した。混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水した。抽出物から溶媒を蒸発させ、残さを、軽質石油エーテル及びEtOAcの混合物(1:1)で溶出したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体(II)(0.40g、46.5%)を得た。
アルゴン雰囲気下、-40℃でヘキサン中の1.6Mのn-ブチルリチウム(1.2mL、1.96mmol)をテトラヒドロフラン(THF、10mL)中のジイソプロピルアミン(0.28mL、1.96mmol)溶液に添加することにより、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)の溶液を新たに調製した。これに、THF(5mL)中のスルフィンアミド(II)(251mg、1.78mmol)の溶液を添加し、混合物を10分間撹拌した。THF(5mL)中のBoc-L-ロイシンN-ヒドロキシスクシンイミドエステル(III)(585mg、1.78mmol)の溶液を添加し、混合物を室温まで温め、48時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、5%のKHSO4水溶液でクエンチし、EtOAc(3×15mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、溶媒を蒸発させた。残さを、軽質石油エーテル及びEtOAcの混合物(2:1)で溶出したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体(IV)(177mg、28%)を得た。
中間体(IV)を未処理トリフルオロ酢酸(TFA)に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、ジアステレオマーを、アセトニトリル及び水の混合物(アセトニトリル勾配5%〜35%)で溶出したC18シリカゲルでの逆相クロマトグラフィーにより分離し、第1のジアステレオマー(V-i)を高速溶出ジアステレオマーとして、及び第2のジアステレオマー(V-ii)を低速溶出ジアステレオマーとして得た。
一般的な合成
本明細書に記載されている化合物を、以下の一般的なスキームに従って調製した。スルフィンアミド1.1〜1.35を、Boc保護されたアミノ酸N-ヒドロキシスクシンイミドエステル2.1〜2.10でアシル化した。得られた中間体3.1〜3.44を脱保護して標的化合物4.1〜4.44を得た。
一般的な方法A:tert-ブチル(4-メチル-1-オキソ-1-((フェニルスルフィニル)アミノ)ペンタン-2-イル)カルバメート(3.1)の合成により例示
アルゴン雰囲気下、-40℃でヘキサン中の1.6Mのn-ブチルリチウム(1.2mL、1.96mmol)をテトラヒドロフラン(THF、10mL)中のジイソプロピルアミン(0.28mL、1.96mmol)の溶液に添加することにより、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)の溶液を新たに調製した。これに、THF(5mL)中のベンゼンスルフィンアミド(1.1)(251mg、1.78mmol)の溶液を添加し、混合物を10分間撹拌した。THF(5mL)中のBoc-L-ロイシンN-ヒドロキシスクシンイミドエステル(2.1)(585mg、1.78mmol)の溶液を添加し、混合物を室温まで温め、48時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、5%のKHSO4水溶液でクエンチし、EtOAc(3×15mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、溶媒を蒸発させた。残さを、軽質石油エーテル及びEtOAcの混合物(2:1)で溶出したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、中間体(3.1)(177mg、28%)をジアステレオマーの混合物として得た。
(R)-ベンゼンスルフィンアミドベンゼンスルフィンアミドR-1.1(251mg、1.8mmol)を、無水THF(30mL)に溶解し、溶液をアルゴン雰囲気下で-78℃に冷却した。ヘキサン中の0.9MのnBuLi溶液(2.0mL、1.8mmol)を、滴下して加えた。得られた混合物を-78℃で10分間撹拌し、次いでTHF(5mL)中のBoc-L-ロイシンN-ヒドロキシスクシンイミドエステル(2.1)(450mg、1.4mmol)を滴下して加え、次いで混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。反応混合物にシリカゲル(約20g)を添加し、溶液を乾燥するまで蒸発させ、軽質石油エーテル及びアセトンの勾配混合物(4:1〜2:1)で溶出したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物S-3.1(361mg、74%)を得た。
中間体3.1を未処理トリフルオロ酢酸(TFA)に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、ジアステレオマーを、アセトニトリル及び水の混合物(アセトニトリル勾配5%〜35%)で溶出したC18シリカゲルでの逆相クロマトグラフィーにより分離し、第1のジアステレオマーR-4.1を高速溶出ジアステレオマーとして、及び第2のジアステレオマーS-4.1を低速溶出ジアステレオマーとして得た。
H2O(30mL)中の亜硫酸ナトリウム(2.84g、22.5mmol)の溶液を、室温で10分間撹拌した。炭酸ナトリウムなどの塩基(3.18g、30.0mmol)を、撹拌溶液に添加した。得られた溶液を、50℃などの高い温度で10分間撹拌した。3-フルオロベンゼンスルホニルクロリド5.2(2.0mL、15.0mmol)を溶液に滴下して加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、EtOH(50mL)に再び溶解した。懸濁液を室温で20分間撹拌した。懸濁液をろ過し、濾液を蒸発させると、白色固体が生成し、これをMeCN(20mL)と共に撹拌し、次いでろ過し、ナトリウム3-フルオロベンゼンスルフィネート6.2(2.68g、98%)を白色固体として生成した。
ナトリウムベンゼンスルフィネート6.1(1.0g、6.1mmol)をアルゴン雰囲気下で無水トルエン(20mL)に溶解し、溶液を氷浴中で冷却した。塩化オキサリル(0.45mL、5.2mmol)を5分間かけて滴下して加えた。混合物を室温まで加熱し、次いで室温で2時間撹拌した。濃NH4OH(20mL)水溶液及びEtOAc(15mL)の混合物を添加し、得られた懸濁液を1時間撹拌した。混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水した。抽出物から溶媒を蒸発させ、残さを、軽質石油エーテル及びEtOAcの混合物(1:1)で溶出したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、中間体1.1(0.40g、46.5%)が得た。
ナトリウム3-クロロベンゼンスルフィネート6.3(941mg、4.7mmol)をアルゴン雰囲気下で無水トルエン(20mL)に溶解し、溶液を氷浴中で冷却した。塩化オキサリル(0.44mL、5.0mmol)を滴下して加えた。混合物を室温まで温め、次いで室温で1時間撹拌した。MeOH(1.5mL、47.0mmol)を混合物に添加し、得られた懸濁液を1時間撹拌した。混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を蒸発させると、898mg(99%)のメチル3-クロロベンゼンスルフィネート7.1が無色の油として得られた。生成物をさらに精製することなく使用した。
無水THF(30mL)中のメチル2-ニトロベンゼンスルフィネート7.3(908mg、4.5mmol)の溶液を、アルゴン雰囲気下でドライアイス浴により78℃に冷却した。トルエン中のLiN(SiMe3)2の溶液(6.8mL、1M、6.8mmol)を、シリンジで注入した。混合物を78℃で約2時間撹拌した。反応が完了した後、NH4Cl(19.0mL)の飽和水溶液を添加し、ドライアイス浴を取り外した。撹拌を2時間継続しながら、温度を徐々に室温まで上昇させた。酢酸エチル(30mL)及び水(30mL)を添加した。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(2×30mL)で2回抽出した。抽出物を合わせ、NaHCO3の飽和水溶液(30mL)及びブライン(30mL)で連続して洗浄した。有機相を無水MgSO4で脱水し、溶媒を蒸発させた。生成物をEt2O(30mL)で処理し、ろ過し、減圧下で乾燥させ、566mg(67%)の2-ニトロベンゼンスルフィンアミド1.24を淡黄色粉末として生成した。
新たに調製したトルエン(20mL)中のベンゼンスルフィンクロリド8.1(1.28g、8mmol)の混合物を、トルエン(20mL)中の(R)-N-ベンジル-1-フェニルエタンアミン(2.03g、9.6mmol)及びトリエチルアミン(2.2mL、16mmol)の冷却溶液に、0℃で15分間かけて添加した。添加の終了後、氷浴を取り外し、混合物をさらに約2時間撹拌しながら、温度を徐々に室温まで上昇させた。クエン酸の水溶液(30mL、15%w/v)を添加し、混合物を5分間激しく撹拌した。2つの相を分離し、水相をトルエン(2×20mL)で2回抽出した。抽出物を合わせ、NaHCO3の飽和水溶液(20mL)及びブライン(20mL)で連続して洗浄した。有機相を無水Na2SO4で脱水し、溶媒を減圧下で除去して残さを得、これをクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc/ヘキサン=1:16)により精製し、(R,S)-N-ベンジル-N-(1-フェニルエチル)ベンゼンスルフィンアミドS-9.1(1.31g、49%)及びそのジアステレオマー(R,R)-N-ベンジル-N-(1-フェニルエチル)ベンゼンスルフィンアミドR-9.1(1.0g、37%)を得た。
1H NMR (アセトン-d6) 7.82 (dd, J = 7.1, 1.4 Hz, 2H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 3H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.15-7.24 (m, 3H), 7.01 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 2H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.70 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
1H NMR (アセトン-d6) 7.63 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 2H), 7.47-7.58 (m, 3H), 7.20-7.37 (m, 8H), 7.16 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 2H), 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
(R,S)-N-ベンジル-N-(1-フェニルエチル)ベンゼンスルフィンアミドS-9.1(1.0g、3.0mmol)をトルエン(20mL)に溶解し、その後メタノール(0.36mL、9.0mmol)を添加し、混合物を塩-氷浴で5℃に冷却した。トルエン(5mL)中のBF3・OEt2(0.56mL、4.5mmol)の溶液を、5分間かけて滴下して加え、混合物を5℃で約2.5時間撹拌した。反応を、TLC(EtOAc/ヘキサン=1:6)により監視した。混合物をトルエン(20mL)で希釈した後、NaHCO3の飽和水溶液(10mL)を添加することにより反応をクエンチした。有機相を分離し、次いでクエン酸の水溶液(20mL、15%w/v)及びNaHCO3の飽和水溶液(5mL)で連続して洗浄した。有機相を無水MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、(R)-メチルベンゼンスルフィネートR-10.1(401mg、86%)を無色の油として生成した。
3-ブロモベンゼンスルフィンアミド1.6(500mg、2.27mmol)及び銅粉末(11.6mg、0.182mmol)の混合物に、40%水性メチルアミン(4mL、24mmol)を添加した。圧力管内で反応混合物を110℃に18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(4×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、揮発物質を減圧下で蒸発させると、粗中間体11(362mg、75%)が得られた。
N-メチル-3-(メチルアミノ)ベンゼンスルフィンアミド(319mg、1.73mmol)及び銅粉末(5.5mg、0.086mmol)の混合物に、25%アンモニア水(4mL)を添加した。圧力管内で反応混合物を110℃に3日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(4×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、シリカゲル上で直接蒸発させた。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配PE:EtOAc 1:1〜EtOAc 100%)により精製した。中間体1.13が黄色い油として得られた(40.5mg、14%)。
THF/H2O(9:1)(4mL)中のカリウムビニルトリフルオロボレート(125mg、0.936mmol)、PdCl2(3.32mg、0.019mmol)、PPh3(14.73mg、0.056mmol)、Cs2CO3(914mg、2.808mmol)、及び3-ブロモベンゼンスルフィンアミド1.6(206mg、0.0936mmol)の溶液を、密閉管内で窒素雰囲気下、85℃で22時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、H2O(10mL)で希釈し、CH2Cl2(10mL×3)で抽出した。溶媒を真空で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(2:1石油エーテル:アセトンで溶出)により精製し、スルフィンアミド1.7(90mg、57.5%)を生成した。
圧力バイアル内で反応を行った。出発材料1.6(0.372g、1.69mmol)を、トリエチルアミン(5mL)/トルエン(5mL)混合物に溶解した。溶液にアルゴンを20分間通気し、次いでCuI(0.048g、0.25mmol)及び(PPh3)4Pd(0.293g、0.25mmol)を添加し、続いて懸濁液をさらに5分間アルゴンで処理した。カリウムビニルトリフルオロボレート(0.830g;1.203mL、8.45mmol)を添加し、バイアルを閉じて80℃で3時間加熱した(油浴を使用)。暗色混合物を冷却し、EtOAc(60mL)で希釈し、微細フィルタを通してろ過した。濾液を蒸発させ、残さをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:PE/EtOAc勾配100/0〜100/50)により精製し、生成物1.18(0.277g、69%)を得た。
PhMe/EtOH/H2O=2/1/1(20mL)中のフェニルボロン酸(252mg、2.07mmol)、Na2CO3(798mg、7.53mmol)及び3-ブロモベンゼンスルフィンアミド1.6(206mg、0.0936mmol)の溶液を、アルゴン流により20分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィンパラジウム(0)(152.31mg、0.13mmol)を添加し、反応混合物を、密閉管内でアルゴン雰囲気下、90℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、H2O(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。溶媒を真空で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(2:1石油エーテル:アセトンで溶出)により精製し、スルフィンアミド1.8(320mg、78.2%)を生成した。
無水THF(100mL)中の1,3-ジヨードベンゼン12(4.00g、12.12mmol)の溶液に、ヘキサン中の2.5Mのn-ブチルリチウム(4.85mL、12.12mmol)を、アルゴン雰囲気下、-78℃で添加した。この温度で30分間、反応混合物を撹拌した。次いで、二酸化硫黄ガスを混合物に10分間通気した。反応混合物を室温まで温め、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をヘキサンで処理し、ろ別し、中間体(13)(3.322g、定量的)を得た。
ジクロロメタン(50mL)中の3-ブロモベンゼンスルホニルクロリド(5.6)(5.640mL、39.13mmol)の溶液に、エタノール(3.98mL、117mmol)、トリエチルアミン(10.9mL、78.3mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(48mg、0.39mmol)を添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。水(50mL)を反応混合物に添加した。相を分離した。有機相を水(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させると、中間体(14)(10.37g、定量的)が得られた。
無水THF(12mL)中のエチル3-ブロモベンゼンスルホネート(2.19g、8.26mmol)の溶液に、2.5Mのn-ブチルリチウム(4.96mL、9.91mmol)を、アルゴン雰囲気下、-78℃で添加した。反応混合物を20分間撹拌した。反応混合物に、ジメチルジスルフィド(1.83ml、20.6mmol)を-78℃で滴下して加えた。反応混合物を10分間撹拌し、次いで1時間かけて室温まで温めた。反応混合物を水(3mL)でクエンチし、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粘着性の油を、Et2O(50mL)で洗浄した。粗リチウム3-(メチルチオ)ベンゼンスルホネートを次のステップに使用した。中間体(約6.071mmol)に、塩化チオニル(40mL)及びDMF(0.20mL)を添加した。反応混合物を還流下で3.5時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させると、黄色い固体が得られ、DCM(50mL)を添加した。粗生成物をシリカゲル上で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc 2:1)により精製した。表題化合物(5.11)(635mg、47%)が、黄色がかった非晶質固体として得られた。
アミノ酸15.10(394mg、1.93mmol)を、アルゴン雰囲気下でTHF(15mL)に溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、N-ヒドロキシスクシンイミド(334.7mg、2.91mmol)を添加し、続いてDCC(600mg、2.91mmol)を添加した。混合物を室温で90分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残さをアセトンに溶解し、冷凍庫内で冷却した。沈殿物をろ過により除去し、溶媒を真空で除去した。粗活性化エステル2.10(450mg、77%)を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
試験1-等温滴定熱量測定(ITC)
大腸菌LeuRSへの結合に関して、分離したジアステレオマー(V-i)及び(V-ii)の解離定数(KD)を、等温滴定熱量測定(ITC)により決定した。
ΔG=ΔH-TΔS
K=exp(-ΔH/RT+ΔS/R)
式中、Rは、気体定数(1.9858775cal/mol/℃)であり、Tは、25℃である。
KD=1/K
1つの標的化aaRS(すなわちLeuRS)のオープンリーディングフレーム配列を含むプラスミドpQE-60で形質転換された大腸菌BL21(DE3)細胞を、1mMのIPTG(イソプロピルβ-D-1-チオガラクトピラノシド)で、37℃で3時間誘導した。細菌細胞を採取し、20mMのHEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルエタン-スルホン酸)(pH7.5)、300mMのNaCl、15mMのイミダゾール及び1mMのDTT(1,4-ジチオ-D-スレイトール)で溶解した。病原性aaRSを、まずニッケル親和性標準クロマトグラフィーにより精製した。溶出したタンパク質を濃縮し、次いで50mMのHEPES(pH7.5)、150mMのNaCl緩衝液を使用したゲルろ過によりさらに精製した。
分離したジアステレオマー(V-i)及び(V-ii)の抗菌活性を、野生型大腸菌株BW25113に対して決定した。
Clinical Laboratory Standards Instituteガイドラインに従って行った微量液体希釈法により、最小阻止濃度(MIC)を決定した。試験のために、固体をDMSOに溶解することにより、5mg/mLのDMSO溶液を調製した。CLSIガイドラインに従って、標準抗生物質を5mg/mL原液として調製した。DMSO原液調製後、38.4μLの原液を1461.6μLのMH培地に添加することにより、MH培地中の希釈標準溶液を調製した。これらの希釈標準溶液から、100μLを96ウェルアッセイプレートの第3列のウェルに移した。アッセイプレートには、第3列のウェルを除くすべてのウェルに、50μLのMH培地を事前に充填した。化合物及び抗生物質の添加後、50μLを第3列から第4列に移し、次いで第4列から第5列に移し、以降同様のことを行った。このようにして、化合物及び抗生物質を96ウェルアッセイプレート内に連続2倍希釈で播種し、64〜0.125μg/mLの最終濃度範囲を得た。
ヒト肝細胞株(HepG2 ATCC HB-8065)に対する潜在的な非特異性細胞毒性作用に関して、化合物を評価した。96ウェルプレートに、HepG2細胞を、1%NEAA及び1%ピルビン酸ナトリウムを補充したMEM成長培地100μL中、ウェル当たり15,000細胞の濃度で播種した。境界のウェルに、100μLの無菌PBSを充填した。細胞インキュベーションの2日後、化合物を添加した。化合物希釈物を、96ウェルV底プレート内で純DMSO中で調製した。5つのプレートからの成長培地を吸引し、98.7μLの新鮮な成長培地で置き換えた。V底プレート内で調製された1.28μLの化合物を、マルチチャネルピペットで試験プレート内に移した(78.1×希釈)。最終DMSO濃度は、ウェル当たり1.28%であった。対照ウェルでは、1.28μLのDMSOを98.7μLの培地に添加した。化合物は反復して試験した。ATPレベルの測定により細胞生存能力を評価する場合、細胞を化合物と共に24時間インキュベートした。ATPレベルは、50μLのCellTiter-Glo試薬を各ウェルに添加することにより測定し、5分間のインキュベーション後、SpectraMax i3で発光を測定した。異なる濃度の化合物の存在下で得られた信号を、DMSOのみの存在下で得られた信号と比較することにより、細胞生存能力に対する試験化合物の潜在的効果を決定した。次いで、潜在的効果を計算し、IC50値(μg/mL)として示した。
本発明及び本発明が関連する技術の現状についてより完全に記載及び開示するために、いくつかの刊行物が本明細書において引用されている。これらの参考文献の引用すべてが、以下に提示されている。これらの参考文献の各々は、個々の参考文献の各々が参照により組み込まれているよう具体的及び個別に示されているのと同じ程度に、本開示にその全体が参照により本明細書に組み込まれている。
Claims (56)
- 以下の式の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選択される化合物:
-Aは、独立して-AC若しくは-AHであり;
-ACは、独立してフェニル若しくはナフチルであり、1つ以上の置換基-RXにより置換されていてもよく;
-AHは、独立してC5〜12ヘテロアリールであり、1つ以上の置換基-RXにより置換されていてもよく;
-RXの各々は、独立して:
-RXX、-RXXU、-RXXV、-RXXH、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORXX、
-LXX-OH、-LXX-ORXX、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRXX、-NRXX 2、-RXM、
-LXX-NH2、-LXX-NHRXX、-LXX-NRXX 2、-LXX-RXM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORXX、-OC(=O)RXX、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRXX、-C(=O)NRXX 2、-C(=O)RXM、
-NHC(=O)RXX、-NRXNC(=O)RXX、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRXX、-NHC(=O)NRXX 2、-NHC(=O)RXM、
-NRXNC(=O)NH2、-NRXNC(=O)NHRXX、-NRXNC(=O)NRXX 2、-NRXNC(=O)RXM、
-NHC(=O)ORXX、-NRXNC(=O)ORXX、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRXX、-OC(=O)NRXX 2、-OC(=O)RXM、
-NHC(=NH)NH2、
-C(=O)RXX、
-S(=O)NH2、-S(=O)NHRXX、-S(=O)NRXX 2、-S(=O)RXM、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRXX、-S(=O)2NRXX 2、-S(=O)2RXM、
-NHS(=O)RXX、-NRXNS(=O)RXX、
-NHS(=O)2RXX、-NRXNS(=O)2RXX、
-S(=O)RXX、-S(=O)2RXX、
-SH、-SRXX、-CN、及び-NO2
から選択され、
さらに、存在する場合、2つの隣接する基-RXは、一緒になって、以下を形成してもよく:
-O-CH2-O-若しくは-O-CH2CH2-O-;
-LXX-の各々は、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-RXXの各々は、独立して直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキル、フェニル、若しくはベンジルであり;
-RXXUの各々は、独立して直鎖若しくは分岐のC2〜4アルケニルであり;
-RXXVの各々は、独立して直鎖若しくは分岐のC2〜4アルキニルであり;
-RXXHの各々は、C5〜10ヘテロアリールであり、1つ以上の基-RXMMにより置換されていてもよく;
-RXNの各々は、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RXMの各々は、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ、若しくはジアゼパノであって、
1つ以上の以下から選択される基により置換されていてもよく:
-RXMM、-C(=O)RXMM、-C(=O)ORXMM、及び-S(=O)2RXMM;
-RXMMの各々は、独立して直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキル、フェニル、若しくはベンジルであり;
-R1は、独立して-H若しくは-R11であり;
-R11は、独立して-R11A若しくは-R11Bであり;
-R11Aは、独立して:
-RA1、-RA2、-RA3、-RA4、-RA5、-LA-RA2、-LA-RA3、-LA-RA4、若しくは-LA-RA5であり;
-RA1の各々は、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜6アルキルであり、1つ以上の基-RAA2により置換されていてもよく;
-RA2の各々は、飽和C3〜6シクロアルキルであり、1つ以上の基-RAA1及び1つ以上の基-RAA2により置換されていてもよく;
-RA3の各々は、非芳香族C3〜7ヘテロシクリルであり、1つ以上の基-RAA1及び1つ以上の基-RAA2により置換されていてもよく;
-RA4の各々は、独立してフェニル若しくはナフチルであり、1つ以上の基-RAA1及び1つ以上の基-RAA2により置換されていてもよく;
-RA5の各々は、C5〜10ヘテロアリールであり、1つ以上の基-RAA1及び1つ以上の基-RAA2により置換されていてもよく;
-LA-の各々は、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-RAA1の各々は、独立して:
-RAA、
-LAA-OH、-LAA-ORAA、
-LAA-NH2、-LAA-NHRAA、-LAA-NRAA 2、及び-LAA-RAM
から選択され、
-RAA2の各々は、独立して:
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORAA、
-OCF3、
-NH2、-NHRAA、-NRAA 2、-RAM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORAA、-OC(=O)RAA、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRAA、-C(=O)NRAA 2、-C(=O)RAM、
-NHC(=O)RAA、-NRANC(=O)RAA、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRAA、-NHC(=O)NRAA 2、-NHC(=O)RAM、
-NRANC(=O)NH2、-NRANC(=O)NHRAA、-NRANC(=O)NRAA 2、-NRANC(=O)RAM、
-NHC(=O)ORAA、-NRANC(=O)ORAA、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRAA、-OC(=O)NRAA 2、-OC(=O)RAM、
-NHC(=NH)NH2、
-C(=O)RAA、
-S(=O)NH2、-S(=O)NHRAA、-S(=O)NRAA 2、-S(=O)RAM、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRAA、-S(=O)2NRAA 2、-S(=O)2RAM、
-NHS(=O)RAA、-NRANS(=O)RAA、
-NHS(=O)2RAA、-NRANS(=O)2RAA、
-S(=O)RAA、-S(=O)2RAA、
-SH、-SRAA、-CN、及び-NO2
から選択され、
-LAA-の各々は、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-RAAの各々は、独立して直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキル、フェニル、若しくはベンジルであり;
-RANの各々は、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RAMの各々は、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ、若しくはジアゼパノであって、
1つ以上の以下から選択される基により置換されていてもよく:
-RAMM、-C(=O)RAMM、-C(=O)ORAMM、及び-S(=O)2RAMM;
-RAMMの各々は、独立して直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキル、フェニル、若しくはベンジルであり;
-R11Bは、独立して:
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORBB、
-OCF3、
-NH2、-NHRBB、-NRBB 2、-RBM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORBB、-OC(=O)RBB、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRBB、-C(=O)NRBB 2、-C(=O)RBM、
-NHC(=O)RBB、-NRBNC(=O)RBB、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRBB、-NHC(=O)NRBB 2、-NHC(=O)RBM、
-NRBNC(=O)NH2、-NRBNC(=O)NHRBB、-NRBNC(=O)NRBB 2、-NRBNC(=O)RBM、
-NHC(=O)ORBB、-NRBNC(=O)ORBB、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRBB、-OC(=O)NRBB 2、-OC(=O)RBM、
-NHC(=NH)NH2、
-C(=O)RBB、
-S(=O)NH2、-S(=O)NHRBB、-S(=O)NRBB 2、-S(=O)RBM、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRBB、-S(=O)2NRBB 2、-S(=O)2RBM、
-NHS(=O)RBB、-NRBNS(=O)RBB、
-NHS(=O)2RBB、-NRBNS(=O)2RBB、
-S(=O)RBB、-S(=O)2RBB、
-SH、-SRBB、-CN、及び-NO2
から選択され、
-RBBの各々は、独立して直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキル、フェニル、若しくはベンジルであり;
-RBNの各々は、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RBMの各々は、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ、若しくはジアゼパノであって、
1つ以上の以下から選択される基により置換されていてもよく:
-RBMM、-C(=O)RBMM、-C(=O)ORBMM、及び-S(=O)2RBMM;
-RBMMの各々は、独立して直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキル、フェニル、若しくはベンジルであり;
-R2は、独立して-H若しくは-R22であり;
-R22は、独立して-R22C若しくは-R22Dであり;
-R22Cは、独立して:
-RC1、-RC2、-RC3、-RC4、-RC5、-LC-RC2、-LC-RC3、-LC-RC4、若しくは-LC-RC5であり;
-RC1の各々は、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜6アルキルであり、1つ以上の基-RCC2により置換されていてもよく;
-RC2の各々は、飽和C3〜6シクロアルキルであり、1つ以上の基-RCC1及び1つ以上の基-RCC2により置換されていてもよく;
-RC3の各々は、非芳香族C3〜7ヘテロシクリルであり、1つ以上の基-RCC1及び1つ以上の基-RCC2により置換されていてもよく;
-RC4の各々は、独立してフェニル若しくはナフチルであり、1つ以上の基-RCC1及び1つ以上の基-RCC2により置換されていてもよく;
-RC5の各々は、C5〜10ヘテロアリールであり、1つ以上の基-RCC1及び1つ以上の基-RCC2により置換されていてもよく;
-LC-の各々は、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-RCC1の各々は、独立して:
-RCC、
-LCC-OH、-LCC-ORCC、
-LCC-NH2、-LCC-NHRCC、-LCC-NRCC 2、及び-LCC-RCM
から選択され、
-RCC2の各々は、独立して:
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORCC、
-OCF3、
-NH2、-NHRCC、-NRCC 2、-RCM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORCC、-OC(=O)RCC、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRCC、-C(=O)NRCC 2、-C(=O)RCM、
-NHC(=O)RCC、-NRCNC(=O)RCC、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRCC、-NHC(=O)NRCC 2、-NHC(=O)RCM、
-NRCNC(=O)NH2、-NRCNC(=O)NHRCC、-NRCNC(=O)NRCC 2、-NRCNC(=O)RCM、
-NHC(=O)ORCC、-NRCNC(=O)ORCC、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRCC、-OC(=O)NRCC 2、-OC(=O)RCM、
-NHC(=NH)NH2、
-C(=O)RCC、
-S(=O)NH2、-S(=O)NHRCC、-S(=O)NRCC 2、-S(=O)RCM、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRCC、-S(=O)2NRCC 2、-S(=O)2RCM、
-NHS(=O)RCC、-NRCNS(=O)RCC、
-NHS(=O)2RCC、-NRCNS(=O)2RCC、
-S(=O)RCC、-S(=O)2RCC、
-SH、-SRCC、-CN、及び-NO2;
から選択され、
-LCC-の各々は、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-RCCの各々は、独立して直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキル、フェニル、若しくはベンジルであり;
-RCNの各々は、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RCMの各々は、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ、若しくはジアゼパノであって、
1つ以上の以下から選択される基により置換されていてもよく:
-RCMM、-C(=O)RCMM、-C(=O)ORCMM、及び-S(=O)2RCMM;
-RAMMの各々は、独立して直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキル、フェニル、若しくはベンジルであり;
-R22Dは、独立して:
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORDD、
-OCF3、
-NH2、-NHRDD、-NRDD 2、-RDM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORDD、-OC(=O)RDD、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRDD、-C(=O)NRDD 2、-C(=O)RDM、
-NHC(=O)RDD、-NRDNC(=O)RDD、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRDD、-NHC(=O)NRDD 2、-NHC(=O)RDM、
-NRDNC(=O)NH2、-NRDNC(=O)NHRDD、-NRDNC(=O)NRDD 2、-NRDNC(=O)RDM、
-NHC(=O)ORDD、-NRDNC(=O)ORDD、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRDD、-OC(=O)NRDD 2、-OC(=O)RDM、
-NHC(=NH)NH2、
-C(=O)RDD、
-S(=O)NH2、-S(=O)NHRDD、-S(=O)NRDD 2、-S(=O)RDM、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRDD、-S(=O)2NRDD 2、-S(=O)2RDM、
-NHS(=O)RDD、-NRDNS(=O)RDD、
-NHS(=O)2RDD、-NRDNS(=O)2RDD、
-S(=O)RDD、-S(=O)2RDD、
-SH、-SRDD、-CN、及び-NO2
から選択され、
-RDDの各々は、独立して直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキル、フェニル、若しくはベンジルであり;
-RDNの各々は、直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RDMの各々は、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ、若しくはジアゼパノであって、
1つ以上の以下から選択される基により置換されていてもよく:
-RDMM、-C(=O)RDMM、-C(=O)ORDMM、及び-S(=O)2RDMM;
-RBMMの各々は、独立して直鎖若しくは分岐の飽和C1〜4アルキル、フェニル、若しくはベンジルであり;
又は、-R1及び-R2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和C3〜6シクロアルキル又は非芳香族C3〜7ヘテロシクリルを形成し、1つ以上の基-RCC2により置換されていてもよく;
ただし、化合物は、以下の式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物ではない:
- -Aが-ACである、請求項1に記載の化合物。
- -Aが-AHである、請求項1に記載の化合物。
- -ACが、存在する場合、フェニルであり、1つ以上の置換基-RXにより置換されていてもよい、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- -ACが、存在する場合、独立して以下から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物:
- -ACが、存在する場合、独立して以下から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物:
- -ACが、存在する場合、以下である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物:
- -ACが、存在する場合、独立して以下から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物:
- -ACが、存在する場合、以下である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物:
- -AHが、存在する場合、C5〜6ヘテロアリール又はC9〜10ヘテロアリールであり、1つ以上の置換基-RXにより置換されていてもよい、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- -AHが、存在する場合、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、又はベンゾピラニルであり、1つ以上の置換基-RXにより置換されていてもよい、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- -AHが、存在する場合、ピリジル、フラニル、チエニル、又はキノリニルであり、1つ以上の置換基-RXにより置換されていてもよい、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- -RXの各々が、存在する場合、独立して:
-RXX、-RXXU、-RXXV、-RXXH、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORXX、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRXX、-NRXX 2、-RXM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORXX、-OC(=O)RXX、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRXX、-C(=O)NRXX 2、-C(=O)RXM、
-NHC(=O)RXX、-NRXNC(=O)RXX、
-C(=O)RXX、
-S(=O)NH2、-S(=O)NHRXX、-S(=O)NRXX 2、-S(=O)RXM、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRXX、-S(=O)2NRXX 2、-S(=O)2RXM、
-NHS(=O)RXX、-NRXNS(=O)RXX、
-NHS(=O)2RXX、-NRXNS(=O)2RXX、
-S(=O)RXX、-S(=O)2RXX、
-SRXX、-CN、及び-NO2
から選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。 - -RXの各々が、存在する場合、独立して:
-RXX、-RXXU、-RXXV、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORXX、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRXX、-NRXX 2、-RXM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORXX、-OC(=O)RXX、
-SRXX、-CN、及び-NO2
から選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。 - -RXの各々が、存在する場合、独立して:
-RXX、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORXX、
-CF3、及び-OCF3
から選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。 - -R1が-R11である、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- -R11が、存在する場合、-R11Aである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
- -R11Aが、存在する場合、独立して-RA1、-RA4、-LA-RA4、又は-LA-RA5である、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- -R11Aが、存在する場合、-RA1である、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- -RA1の各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、又は-tBuであり;1つ以上の基-RAA2で置換されていてもよい、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
- -RA1の各々が、存在する場合、-iBuであり;1つ以上の基-RAA2により置換されていてもよい、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
- -RA1の各々が、存在する場合、-iPrであり;1つ以上の基-RAA2により置換されていてもよい、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
- -RA1の各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、又は-tBuである、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
- -RA1の各々が、存在する場合、-iBuである、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
- -RA1の各々が、存在する場合、-iPrである、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
- -R2が-Hである、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下の式の化合物:ANASA-001からANASA-075、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 以下の式の化合物:ANASA-001; ANASA-002; ANASA-003; ANASA-004; ANASA-007; ANASA-012; ANASA-021; ANASA-024; ANASA-025; ANASA-026; ANASA-027; ANASA-028; ANASA-029; ANASA-030; ANASA-036; ANASA-040; ANASA-043; ANASA-044; ANASA-050; ANASA-052; ANASA-053; ANASA-054; ANASA-055; ANASA-056; ANASA-057; ANASA-058; ANASA-059; ANASA-060; ANASA-061; ANASA-062; ANASA-063; ANASA-064; ANASA-065; ANASA-066; ANASA-067; ANASA-068; ANASA-069; ANASA-070; ANASA-071; ANASA-072; ANASA-073; ANASA-074; ANASA-075、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 以下の式の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物:
- スルホキシド基の一部を形成する硫黄原子が、(R)配置にある、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
- スルホキシド基の一部を形成する硫黄原子が、(S)配置にある、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
- -R1及び-R2が結合している炭素原子が、(R)配置にある、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物。
- -R1及び-R2が結合している炭素原子が、(S)配置にある、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物。
- スルホキシド基の一部を形成する硫黄原子が、(R)配置にあり;
-R1及び-R2が結合している炭素原子が、(S)配置にある、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。 - スルホキシド基の一部を形成する硫黄原子が、(S)配置にあり;
-R1及び-R2が結合している炭素原子が、(S)配置にある、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。 - 以下の式の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物:
- 以下の式の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物:
- 以下の式の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物:
- 請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
- 請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を混合するステップを含む、医薬組成物の調製方法。
- 有効量の請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物をシンセターゼに接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボで細菌アミノアシル-tRNAシンセターゼを阻害する方法。
- 有効量の請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物を細胞に接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボで細胞における細菌アミノアシル-tRNAシンセターゼ機能を阻害する方法。
- 治療によるヒト又は動物の身体の処置方法において使用するための、請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物。
- 細菌アミノアシル-tRNAシンセターゼの阻害により改善されるヒト又は動物の身体の障害の処置方法において使用するための、請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物。
- 細菌アミノアシル-tRNAシンセターゼの阻害により改善されるヒト又は動物の身体の障害を処置するための医薬の製造における、請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 治療有効量の請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物を、処置を必要とする対象に投与するステップを含む、細菌アミノアシル-tRNAシンセターゼの阻害により改善されるヒト又は動物の身体の障害の処置方法。
- 細菌感染の処置方法において使用するための、請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物。
- 細菌感染を処置するための医薬の製造における、請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- ヒト又は動物の身体の障害の処置方法であって、治療有効量の請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物を、処置を必要とする対象に投与するステップを含み、障害が細菌感染である方法。
- 細菌がグラム陽性細菌である、請求項47に記載の使用のための化合物、請求項48に記載の使用、又は請求項49に記載の方法。
- 細菌がグラム陰性細菌である、請求項47に記載の使用のための化合物、請求項48に記載の使用、又は請求項49に記載の方法。
- 細菌が好気性細菌である、請求項47に記載の使用のための化合物、請求項48に記載の使用、又は請求項49に記載の方法。
- 細菌が嫌気性細菌である、請求項47に記載の使用のための化合物、請求項48に記載の使用、又は請求項49に記載の方法。
- 細菌が細胞内細菌である、請求項47に記載の使用のための化合物、請求項48に記載の使用、又は請求項49に記載の方法。
- 細菌が、
ブドウ球菌、例えば黄色ブドウ球菌(S. aureus);
腸球菌、例えばエンテロコッカス・フェカリス(E. faecalis);
連鎖球菌、例えば肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae);
ヘモフィルス属、例えばインフルエンザ菌(H. influenza);
モラクセラ属、例えばモラクセラ・カタラーリス(M. catarrhalis);
エシェリキア属、例えば大腸菌(E. coli);
マイコバクテリア、例えば結核菌(M. tuberculosis);
クラミジア属、例えばクラミジア・トラコマティス(C. trachomatis);
リケッチア属、例えば発疹チフスリッケチア(R. prowazekii);又は
マイコプラズマ属、例えば肺炎マイコプラズマ(M. pneumoniae)
である、請求項47に記載の使用のための化合物、請求項48に記載の使用、又は請求項49に記載の方法。 - 感染が、
中枢神経系感染;
外耳感染;
急性中耳炎を含む中耳感染;
硬膜静脈洞の感染;
眼感染;
歯、歯肉若しくは粘膜の感染を含む口腔感染;
上気道感染;
下気道感染;
尿生殖器感染;
尿路感染;
腹腔内感染;
胃腸感染;
婦人科感染;
敗血症、
骨若しくは関節の感染;
皮膚若しくは皮膚構造の感染;
細菌性心内膜炎;又は
熱傷感染
である、請求項47及び50から55のいずれか一項に記載の使用のための化合物、請求項48及び50から55のいずれか一項に記載の使用、又は請求項49から55のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB1617064.9A GB201617064D0 (en) | 2016-10-07 | 2016-10-07 | Compounds and their therapeutic use |
GB1617064.9 | 2016-10-07 | ||
PCT/EP2017/075567 WO2018065611A1 (en) | 2016-10-07 | 2017-10-06 | 2-amino-n-(arylsulfinyl)-acetamide compounds as inhibitors of bacterial aminoacyl-trna synthetase |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019536750A true JP2019536750A (ja) | 2019-12-19 |
JP2019536750A5 JP2019536750A5 (ja) | 2020-11-05 |
JP6906608B2 JP6906608B2 (ja) | 2021-07-21 |
Family
ID=57610498
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019518499A Active JP6906608B2 (ja) | 2016-10-07 | 2017-10-06 | 細菌アミノアシル−tRNAシンセターゼの阻害剤としての2−アミノ−N−(アリールスルフィニル)−アセトアミド化合物 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11802110B2 (ja) |
EP (1) | EP3523282A1 (ja) |
JP (1) | JP6906608B2 (ja) |
KR (1) | KR102437676B1 (ja) |
CN (1) | CN110049970B (ja) |
AU (1) | AU2017339104B2 (ja) |
BR (1) | BR112019006943A2 (ja) |
CA (1) | CA3038892C (ja) |
EA (1) | EA201990855A1 (ja) |
GB (1) | GB201617064D0 (ja) |
IL (1) | IL265790B2 (ja) |
MA (1) | MA46449A (ja) |
MX (1) | MX2019004001A (ja) |
WO (1) | WO2018065611A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201902765B (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3259250A1 (en) | 2015-02-13 | 2017-12-27 | Oxford Drug Design Limited | Novel n-acyl-arylsulfonamide derivatives as aminoacyl-trna synthetase inhibitors |
GB201617064D0 (en) | 2016-10-07 | 2016-11-23 | Inhibox Limited And Latvian Institute Of Organic Synthesis The | Compounds and their therapeutic use |
CN110642758A (zh) * | 2019-09-05 | 2020-01-03 | 浙江杰上杰新材料有限公司 | 一种对甲苯磺酰氨基脲发泡剂的合成方法 |
CN110642760A (zh) * | 2019-09-05 | 2020-01-03 | 浙江杰上杰新材料有限公司 | 一种对甲苯亚磺酸锌的合成方法 |
CN110642759A (zh) * | 2019-09-05 | 2020-01-03 | 浙江杰上杰新材料有限公司 | 一种苯亚磺酸锌的合成方法 |
US20230114875A1 (en) * | 2019-12-19 | 2023-04-13 | Oxford Drug Design Limited | 2-amino-n-(amino-oxo-aryl-lambda6-sulfanylidene)acetamide compounds and their therapeutic use |
CN117510380B (zh) * | 2024-01-08 | 2024-04-05 | 寿光诺盟化工有限公司 | 一种苯磺酸酯的制备方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05208914A (ja) | 1991-09-03 | 1993-08-20 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ペプチド化合物を含有する医薬組成物 |
US5824657A (en) | 1997-03-18 | 1998-10-20 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Aminoacyl sulfamides for the treatment of hyperproliferative disorders |
US20020052370A1 (en) | 2000-07-06 | 2002-05-02 | Barber Christopher Gordon | Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase |
BR0210078A (pt) | 2001-06-06 | 2004-06-22 | Lilly Co Eli | Composto, uso do mesmo, e, formulação farmacêutica |
RU2006115558A (ru) | 2003-10-10 | 2007-11-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Ингибиторы сериновых протеаз, особенно hcv ns3-ns4a протеазы |
CN1906208B (zh) | 2003-10-10 | 2011-03-30 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 丝氨酸蛋白酶、特别是hcv ns3-ns4a蛋白酶的抑制剂 |
BR112012023551A2 (pt) | 2010-03-18 | 2015-09-15 | Bayer Ip Gmbh | aril e hetaril sulfonamidas como agentes ativos contra estresse abiótico em plantas |
AR091858A1 (es) | 2012-07-25 | 2015-03-04 | Sova Pharmaceuticals Inc | INHIBIDORES DE CISTATIONIN-g-LIASA (CSE) |
EP3259250A1 (en) | 2015-02-13 | 2017-12-27 | Oxford Drug Design Limited | Novel n-acyl-arylsulfonamide derivatives as aminoacyl-trna synthetase inhibitors |
CN105198789B (zh) | 2015-10-26 | 2018-06-05 | 山东大学 | 取代3-吲哚类Bcl-2蛋白抑制剂及制备方法和应用 |
MX2018011214A (es) | 2016-03-15 | 2019-03-28 | Bayer Cropscience Ag | Sulfonamidas sustituidas para controlar plagas animales. |
GB201617064D0 (en) | 2016-10-07 | 2016-11-23 | Inhibox Limited And Latvian Institute Of Organic Synthesis The | Compounds and their therapeutic use |
-
2016
- 2016-10-07 GB GBGB1617064.9A patent/GB201617064D0/en not_active Ceased
-
2017
- 2017-10-06 JP JP2019518499A patent/JP6906608B2/ja active Active
- 2017-10-06 US US16/339,542 patent/US11802110B2/en active Active
- 2017-10-06 AU AU2017339104A patent/AU2017339104B2/en active Active
- 2017-10-06 CA CA3038892A patent/CA3038892C/en active Active
- 2017-10-06 EA EA201990855A patent/EA201990855A1/ru unknown
- 2017-10-06 MA MA046449A patent/MA46449A/fr unknown
- 2017-10-06 MX MX2019004001A patent/MX2019004001A/es unknown
- 2017-10-06 KR KR1020197012665A patent/KR102437676B1/ko active IP Right Grant
- 2017-10-06 CN CN201780074911.0A patent/CN110049970B/zh active Active
- 2017-10-06 EP EP17780426.7A patent/EP3523282A1/en active Pending
- 2017-10-06 BR BR112019006943A patent/BR112019006943A2/pt unknown
- 2017-10-06 WO PCT/EP2017/075567 patent/WO2018065611A1/en unknown
-
2019
- 2019-04-03 IL IL265790A patent/IL265790B2/en unknown
- 2019-05-02 ZA ZA2019/02765A patent/ZA201902765B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6906608B2 (ja) | 2021-07-21 |
MA46449A (fr) | 2021-05-05 |
US11802110B2 (en) | 2023-10-31 |
BR112019006943A2 (pt) | 2019-07-02 |
MX2019004001A (es) | 2019-11-25 |
ZA201902765B (en) | 2021-10-27 |
KR20190082212A (ko) | 2019-07-09 |
CN110049970A (zh) | 2019-07-23 |
WO2018065611A1 (en) | 2018-04-12 |
EP3523282A1 (en) | 2019-08-14 |
IL265790B1 (en) | 2023-03-01 |
NZ753087A (en) | 2020-11-27 |
IL265790B2 (en) | 2023-07-01 |
AU2017339104B2 (en) | 2021-09-30 |
CN110049970B (zh) | 2023-04-11 |
CA3038892A1 (en) | 2018-04-12 |
IL265790A (en) | 2019-06-30 |
KR102437676B1 (ko) | 2022-08-29 |
US20200039929A1 (en) | 2020-02-06 |
AU2017339104A1 (en) | 2019-05-23 |
EA201990855A1 (ru) | 2019-11-29 |
GB201617064D0 (en) | 2016-11-23 |
CA3038892C (en) | 2023-11-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6906608B2 (ja) | 細菌アミノアシル−tRNAシンセターゼの阻害剤としての2−アミノ−N−(アリールスルフィニル)−アセトアミド化合物 | |
JP5921687B2 (ja) | 抗菌性シクロペンタ[c]ピロール置換3,4−ジヒドロ−1h−[1,8]−ナフチリジノン類 | |
JP2007500707A (ja) | ビアリールヘテロ環状のアミン、アミドおよび硫黄−含有化合物、並びに該化合物の製造方法および使用方法 | |
BR112020023277A2 (pt) | biaril amidas com grupos açúcar modificados para tratamento de doenças associadas à trajetória da proteína de choque térmico | |
EP1794117A2 (en) | Mercaptoamides as histone deacetylase inhibitors | |
TWI839738B (zh) | 含氮雜環化合物、其製備方法及應用 | |
CN117500809A (zh) | 新的12-差向异构-莫林化合物及其用途 | |
JP4310191B2 (ja) | タキサン誘導体結晶およびその製造方法 | |
US11447463B2 (en) | Piperidine carboxamide compound, preparation method, and use thereof | |
ES2312968T3 (es) | Compuestos novedosos. | |
JP2022506682A (ja) | 化合物 | |
NZ753087B2 (en) | 2-amino-n-(arylsulfinyl)-acetamide compounds as inhibitors of bacterial aminoacyl-trna synthetase | |
US10071994B2 (en) | N-sulfonyl homoserine lactone derivatives, preparation method and use thereof | |
KR20220116175A (ko) | 2-아미노-n-(아미노-옥소-아릴-lambda6-설파닐리덴)아세트아미드 화합물 및 이의 치료학적 용도 | |
JP2006509035A (ja) | 抗菌剤としてのn−(4−(ピペラジン−1−イル)−フェニル−2−オキサゾリジノン−5−カルボキサミド誘導体および関連化合物 | |
CN116507617A (zh) | 作为vhl抑制剂用于治疗贫血的1-(2-(4-环丙基-1h-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺衍生物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426 Effective date: 20190927 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20190927 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200915 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200915 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210617 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210622 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210629 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6906608 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |