JP2017516809A - N−スルホニルホモセリンラクトン誘導体、その調製方法及び使用 - Google Patents
N−スルホニルホモセリンラクトン誘導体、その調製方法及び使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は医薬及び化学工業分野に属し、特に、N−スルホニルホモセリンラクトン誘導体、その調製方法、並びにグラム陰性細菌によって引き起こされる疾患の予防及び/又は治療用の薬剤の製造におけるその使用に関する。
菌体密度の増加の間に、細菌は化学シグナル伝達分子(自己誘導因子とも呼ばれる)を絶え間なく生成することができ、その後それらのシグナル伝達分子は細胞外環境に分泌される。シグナル伝達分子の濃度が閾値に達すると、細菌の関連遺伝子、例えば生物発光、バイオフィルムの形成及び病原性に関連する遺伝子の発現が、環境変化に適応するように調節又は活性化される。そのような調節システムは菌体密度感知(bacterial quorum sensing)(QS)システムとして知られている。
第1の態様では、本発明は、式I
のホモセリンラクトン誘導体、あるいはそのラセミ体若しくは光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物を提供する。
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物1);
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−3−カルボキサミド(化合物2);
(S)−5−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物3);
(S)−5−ブロモ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物4);
(S)−5−ニトロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物5);
(S)−4−ブロモ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物6);
(S)−4−メチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物7);
(S)−3−メチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物8);
(S)−3−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物9);
(S)−3−ブロモ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物10);
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))フラン−2−カルボキサミド(化合物11);
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))フラン−3−カルボキサミド(化合物12);
(S)−5−ニトロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))フラン−2−カルボキサミド(化合物13);
(S)−5−ブロモ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))フラン−2−カルボキサミド(化合物14);
(S)−2−メチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))フラン−3−カルボキサミド(化合物15);
(S)−4,5−ジブロモ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))フラン−2−カルボキサミド(化合物16);
(S)−1H−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ピロール−2−カルボキサミド(化合物17);
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ピリジン−4−カルボキサミド(化合物18);
(S)−6−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ピリジン−3−カルボキサミド(化合物19);
(S)−4−フルオロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物20);
(S)−4−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物21);
(S)−4−ブロモ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物22);
(S)−3−フルオロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物23);
(S)−3−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物24);
(S)−3−メチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物25);
(S)−2−トリフルオロメチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物26);
(S)−2−フルオロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物27);
(S)−2−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物28);
(S)−2−ブロモ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物29);
(S)−2−メチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物30);
(S)−2−ニトロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物31);
(S)−2,3−ジクロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物32);及び
の中間体をRCOClで表されるアシルクロリドと反応させて、本発明の第1の態様に記載のホモセリンラクトン誘導体、あるいはそのラセミ体若しくは光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物を得る、ステップを含む、方法に関する。
のとおりである。
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))フラン−2−カルボキサミド(化合物11);
(S)−2−フルオロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物27);及び
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物1);
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−3−カルボキサミド(化合物2);
(S)−5−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物3);
(S)−5−ブロモ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物4);
(S)−4−ブロモ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物6);
(S)−4−メチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物7);
(S)−3−メチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物8);
(S)−3−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物9);
(S)−3−ブロモ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物10);
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))フラン−2−カルボキサミド(化合物11);
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))フラン−3−カルボキサミド(化合物12);
(S)−5−ニトロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))フラン−2−カルボキサミド(化合物13);
(S)−2−メチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))フラン−3−カルボキサミド(化合物15);
(S)−1H−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ピロール−2−カルボキサミド(化合物17);
(S)−4−フルオロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物20);及び
(S)−4−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物21)、
からなる群から選択される。
本発明で使用される用語及び語句は当業者に周知の一般的な意味を有するが、それらが本明細書で具体的に定義されている場合、本明細書に定義された意味が優先するものとする。
本発明は、細胞の通常の生理学的機能に干渉することなく病原性細菌の病原性遺伝子の発現を調節することによって病原性細菌から病原性能力を奪い、したがって抗菌剤の開発の新たな方向性と考えられる、一連の新たな菌体密度感知制御剤を提供する。これらの中でも、菌体密度感知阻害剤は、グラム陰性細菌によって引き起こされる様々な疾患、例えば心内膜炎、腹膜炎、胃腸炎、胆嚢炎、膀胱炎、下痢、膿胸、及び敗血症を予防し及び/又は治療するために抗生物質と組み合わせて使用することができ;そして特に、既存の抗生物質に感受性でない薬剤耐性グラム陰性細菌によって引き起こされる疾患の予防及び/又は治療における使用に適している。
本発明はさらに、以下の中間体及び実施例によって説明される。しかしながら、これらの中間体及び実施例は本発明をより詳細に説明するためだけに使用されると理解されるべきであり、いかなる方法によっても本発明を制限するものとして理解されるべきではない。
[中間体1の調製](L)−ホモセリンラクトン臭化水素酸塩
1H-NMR(400MHz, D2O)δppm:8.76(s, 3H), 4.46(t, 1H, J=8.0 Hz,J=7.6Hz), 4.35-4.31(m,2H), 2.56-2.51(m,1H), 2.30-2.27(m,1H); EI-MS(m/z): 102.1 [M+H]+; m.p.220-224℃; [α]D 25= -24.2(c = 0.1, H2O).
(s)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))アセトアミド
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:10.33(s, 1H), 8.16(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.75(s, 4H), 4.34-4.30(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.08(m, 1H), 2.08-2.06(m, 4H), 1.80(m, 1H); EI-MS(m/z): 299.34 [M+H]+ ; m.p.174-176℃.
(s)−4−アミノ−N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:7.72(d, 1H, J=9.2 Hz), 7.45(d, 2H, J=8.4 Hz), 6.61(d, 2H, J=8.8 Hz), 5.95(m, 2H), 4.21(m, 2H), 4.09(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.78(m, 1H); EI-MS:m/z = 256.4 [M+H]+; m.p.162-165℃.
[実施例1]
(s)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物1)
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:10.57(s ,1H), 8.25(1H, d, J=8.0 Hz), 8.22(d, 1H, J=8.0 Hz), 8.07(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.93(m, 3H), 7.82(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.26(d, 1H, J=8.0 Hz), 4.37(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.11(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.84(m, 1H); EI-MS:m/z = 366.9 [M+H]+; m.p.114-119℃.
(s)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−3−カルボキサミド(化合物2)
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:10.38(s ,1H), 8.42(1H, s), 8.20(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.96(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.82(m, 2H), 7.68(d, 2H, J=8.0 Hz), 4.37(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.11(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.83(m, 1H); EI-MS:m/z = 367.0 [M+H]+; m.p.212-216℃.
(s)−5−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物3)
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:10.64(s ,1H), 8.21(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.94(m, 3H), 7.82(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.32(s, 1H), 4.37(m, 1H), 4.22(m, 1H), 4.10(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.83(m, 1H); EI-MS:m/z = 401.1 [M+H]+; m.p.243-249℃.
(s)−5−ブロモ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物4)
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:10.63(s ,1H), 8.21(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.91(m, 3H), 7.83(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.40(s, 1H), 4.36(m, 1H), 4.22(m, 1H), 4.10(m, 1H), 2.13(m, 1H), 1.83(m, 1H); EI-MS:m/z = 445.0 [M+H]+; m.p.197-199℃.
(s)−5−ニトロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物5)
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:10.96(s ,1H), 8.23(d, 2H, J=8.0 Hz),8.10(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.93(m, 4H), 4.36(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.09(m, 1H), 2.13(m, 1H), 1.83(m, 1H); EI-MS:m/z = 434.2 [M+Na]+; m.p.208-220℃.
(s)−4−ブロモ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物6)
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:10.66(s ,1H), 8.24(d, 1H, J=8.0 Hz), 8.12(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.94(m, 2H), 7.86(m, 2H), 4.38(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.11(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.84(m, 1H); EI-MS:m/z = 445.0[M+H]+; m.p.197-203℃.
(s)−4−メチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物7)
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:10.50(s ,1H), 8.23(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.94(m, 3H), 7.81(d, 2H, J=8.0 Hz),7.51(d, 1H, J=8.0 Hz), 4.37(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.11(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.83(m, 1H);EI-MS(m/z):381.1[M+H]+; m.p.187-188℃.
(s)−3−メチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物8)
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:10.36(s ,1H), 8.23(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.88(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.79(d, 2H, J=8.0 Hz),7.72(m, 1H), 7.06(d, 1H, J=8.0 Hz), 4.36(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.11(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.83(m, 1H); EI-MS:m/z = 381.0[M+H]+; m.p.176-178℃.
(s)−3−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物9)
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:10.63(s ,1H), 8.23(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.96(m, 1H),7.87(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.82(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.24(d, 1H, J=8.0 Hz), 4.37(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.11(m, 1H), 2.13(m, 1H), 1.83(m, 1H); EI-MS:m/z = 401.3[M+H]+; m.p.219-221℃.
(s)−3−ブロモ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物10)
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:10.71(s ,1H), 8.24(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.92(m, 1H),7.87(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.83(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.27(d, 1H, J=8.0 Hz), 4.37(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.11(m, 1H), 2.13(m, 1H), 1.83(m, 1H); EI-MS:m/z = 444.9[M+H]+; m.p.151-154℃.
(s)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))フラン−2−カルボキサミド(化合物11)
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:10.49(s ,1H), 8.18(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.96(m, 3H),7.82(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.40(d, 1H, J=8.0 Hz), 6.72(d, 1H, J=8.0 Hz), 4.36(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.11(m, 1H), 2.17(m, 1H), 1.86(m, 1H); EI-MS:m/z = 351.1[M+H]+; m.p.195-196℃.
(s)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))フラン−3−カルボキサミド(化合物12)
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:10.28(s ,1H), 8.44(s, 1H), 8.21(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.92(m, 5H), 7.02(d, 1H, J=8.0 Hz), 4.36(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.10(m, 1H), 2.13(m, 1H), 1.82(m, 1H); EI-MS:m/z = 351.1[M+H]+; m.p.202-209℃.
(s)−5−ニトロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))フラン−2−カルボキサミド(化合物13)
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:10.97(s ,1H), 8.26(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.95(d, 2H, J=8.0 Hz),7.85(m, 3H), 7.71(d, 1H, J=8.0 Hz), 4.37(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.10(m, 1H), 2.13(m, 1H), 1.86(m, 1H); EI-MS:m/z = 396.0[M+H]+; m.p.113-120℃.
(s)−5−ブロモ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))フラン−2−カルボキサミド(化合物14)
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:10.56(s ,1H), 8.24(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.94(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.81(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.45(d, 1H, J=8.0 Hz), 6.87(d, 1H, J=8.0 Hz),4.36(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.10(m, 1H), 2.13(m, 1H), 1.83(m, 1H); EI-MS:m/z = 453.1[M+Na]+; m.p.190-196℃.
(s)−2−メチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))フラン−3−カルボキサミド(化合物15)
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:10.05(s ,1H), 8.21(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.94(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.79(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.63(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.09(d, 1H, J=8.0 Hz),4.36(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.11(m, 1H), 2.53(s, 3H), 2.13(m, 1H), 1.83(m, 1H); EI-MS:m/z = 365.0[M+H]+; m.p.185-187℃.
(s)−4,5−ジブロモ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))フラン−2−カルボキサミド(化合物16)
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:10.66(s ,1H), 8.23(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.94(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.82(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.69(d, 1H, J=8.0 Hz), 4.36(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.11(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.85(m, 1H); EI-MS:m/z = 529.0[M+Na]+; m.p.217-219℃.
(s)−1H−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ピロール−2−カルボキサミド(化合物17)
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:11.79(d ,1H, J=8.0 Hz), 10.10(s ,1H),8.17(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.95(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.80(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.12(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.02(d, 1H, J=8.0 Hz), 6.20(d, 1H, J=8.0 Hz),4.36(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.11(m, 1H), 2.13(m, 1H), 1.83(m, 1H); EI-MS:m/z = 365.0[M+H]+; m.p.170-174℃.
(s)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ピリジン−4−カルボキサミド(7−19)(化合物18)
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:10.86(s ,1H), 8.81(m, 2H), 8.23(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.97(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.86(m, 4H), 4.36(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.11(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.83(m, 1H); EI-MS:m/z = 362.1[M+H]+; m.p.174-185℃.
(s)−6−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ピリジン−3−カルボキサミド(化合物19)
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:10.85(s ,1H), 8.96(d, 1H, J=8.0 Hz), 8.36(d, 1H, J=8.0 Hz), 8.25(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.96(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.85(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.76(d, 1H, J=8.0 Hz), 4.38(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.09(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.83(m, 1H); EI-MS:m/z = 396.1[M+H]+; m.p.190-191℃.
(S)−4−フルオロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物20)
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:10.58(s ,1H), 8.18(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.77(m, 4H), 7.36(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.17(dd, 2H, J=8.0 Hz), 4.34(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.09(m, 1H), 3.69(s, 2H),2.09(m, 1H), 1.80(m, 1H); EI-MS:m/z = 393.1[M+H]+ ; m.p.187-194℃.
(S)−4−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物21)
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:10.57(s ,1H), 8.16(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.76(m, 4H), 7.37(m, 4H), 4.33(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.09(m, 1H), 3.70(s, 2H),2.10(m, 1H), 1.80(m, 1H); EI-MS:m/z = 409.2[M+H]+; m.p.169-180℃.
(S)−4−ブロモ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物22)
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:10.57(s ,1H), 8.16(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.77(m, 4H), 7.52(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.29(d, 2H, J=8.0 Hz), 4.33(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.09(m, 1H), 3.68(s, 2H), 2.10(m, 1H), 1.80(m, 1H); EI-MS:m/z = 453.3[M+H]+; m.p.184-186℃.
(S)−3−フルオロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物23)
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:10.58(s ,1H), 8.16(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.76(m, 4H), 7.37(m, 1H), 7.18(m, 3H), 4.32(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.09(m, 1H), 3.73(s, 2H),2.10(m, 1H), 1.80(m, 1H); EI-MS:m/z = 393.2[M+H]+; m.p.175-177℃.
(S)−3−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物24)
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:10.59(s ,1H), 8.18(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.76(m, 4H), 7.37(m, 4H), 4.33(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.09(m, 1H), 3.73(s, 2H),2.10(m, 1H), 1.80(m, 1H); EI-MS:m/z = 409.1[M+H]+; m.p.188-190℃.
(S)−3−メチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物25)
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:10.58(s ,1H), 8.18(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.78(m, 4H), 7.16(m, 4H), 4.33(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.73(s, 2H),2.11(m, 1H), 1.80(m, 1H); EI-MS:m/z = 389.1[M+H]+; m.p.191-193℃.
(S)−2−トリフルオロメチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物26)
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:10.63(s ,1H), 8.18(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.74(m, 6H), 7.53(m, 2H), 4.33(m, 1H), 4.22(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.98(s, 2H),2.10(m, 1H), 1.81(m, 1H); EI-MS:m/z = 443.3[M+H]+; m.p.197-198℃.
(S)−2−フルオロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物27)
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:10.62(s ,1H), 8.17(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.76(m, 4H), 7.19(m, 4H), 4.32(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.06(m, 1H), 3.78(s, 2H), 2.11(m, 1H), 1.80(m, 1H); EI-MS:m/z = 393.3[M+H]+; m.p.185-186℃.
(S)−2−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物28)
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:10.64(s ,1H), 8.18(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.78(m, 4H), 7.44(m, 4H), 4.33(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.89(s, 2H), 2.11(m, 1H), 1.81(m, 1H); EI-MS:m/z = 409.2[M+H]+; m.p.223-228℃.
(S)−2−ブロモ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物29)
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:10.65(s ,1H), 8.18(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.79(m, 4H), 7.62(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.42(m, 2H), 7.22(m, 1H), 4.34(m, 1H), 4.22(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.91(s, 2H), 2.13(m, 1H), 1.83(m, 1H); EI-MS:m/z = 475.2[M+Na]+; m.p.227-229℃.
(S)−2−メチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物30)
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:10.56(s ,1H), 8.17(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.78(m, 4H), 7.16(m, 4H), 4.35(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.73(s, 2H), 2.10(m, 1H), 1.81(m, 1H); EI-MS:m/z = 389.2[M+H]+; m.p.208-210℃.
(S)−2−ニトロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物31)
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:10.66(s ,1H), 8.18(d, 1H, J=8.0 Hz), 8.08(d, 1H, J=8.0 Hz),7.75(m, 5H), 7.59(m, 2H), 4.34(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.18(s, 2H), 4.08(m, 1H), 2.11(m, 1H), 1.81(m, 1H); EI-MS:m/z = 420.4[M+H]+; m.p.216-219℃.
(S)−2,3−ジクロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物32)
1H-NMR(400MHz, DMSO)δppm:10.67(s ,1H), 8.17(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.77(m, 4H), 7.56(d, 1H, J=8.0 Hz),7.36(m, 2H), 4.34(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.97(s, 2H), 2.11(m, 1H), 1.81(m, 1H); EI-MS:m/z = 443.3[M+H]+; m.p.230-237℃.
本発明の菌体密度感知制御剤の活性は以下の方法により測定することができる。
1.1 調製作業:試験すべき化合物(実施例1〜32で調製された化合物1〜32及び中間体1〜3)を秤量し、次いで200μlのDMSO(ジメチルスルホキシド)に個別に溶解して、0.065Mの濃度で溶液を調製した。5.0mgのインデューサーである、N−ヘキサノイルホモセリンラクトン(C6−HSL、Sigma Companyから購入した)を秤量し、200μlのDMSOに(0.125Mの濃度で)溶解し、化合物及びインデューサーをその後の使用のためにすべて4℃で保存した。C.ビオラセウム(C.violaceum)CV026(テキサス州立大学のMcLean J C教授から提供された、細菌は野生型クロモバクテリウム・ビオラセウム(Chromobacterium violaceum)ATCC31532のTn−5突然変異体である;Latifi、A.ら、Mol.Microbiol、17,333〜343(1995)及びWinson、M.K.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,92,9427〜9431(1995)を参照のこと)を30℃、200rpmでシェーカーで振とうしながら培養した。
2.1 12ウェルプレートのウェルを、初期濃度群、2、4、8、16、32、64、128、及び256倍希釈群、DMSO群、ならびにブランク対照群として、左から右へそして上から下へ、それぞれマークした。
Claims (31)
- Rがチエニル、フリル、ピロリル、ピリジル及びベンジルから選択される基であり、任意に、当該基がハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、及びC1~6アルキルからなる群から選択される置換基によって一置換又は多置換(例えば、二置換若しくは三置換)されている、請求項1に記載のホモセリンラクトン誘導体、あるいはそのラセミ体若しくは光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物。
- Rが、チエニル、クロロチエニル、ブロモチエニル、ニトロチエニル、メチルチエニル、フリル、ニトロフリル、ブロモフリル、メチルフリル、ジブロモフリル、ピロリル、ピリジル、クロロピリジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、ブロモベンジル、メチルベンジル、ニトロベンジル、トリフルオロメチルベンジル、及びジクロロベンジルからなる群から選択される、請求項1に記載のホモセリンラクトン誘導体、あるいはそのラセミ体若しくは光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物。
- 前記ホモセリンラクトン誘導体が、以下:
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物1);
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−3−カルボキサミド(化合物2);
(S)−5−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物3);
(S)−5−ブロモ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物4);
(S)−5−ニトロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物5);
(S)−4−ブロモ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物6);
(S)−4−メチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物7);
(S)−3−メチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物8);
(S)−3−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物9);
(S)−3−ブロモ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))チオフェン−2−カルボキサミド(化合物10);
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))フラン−2−カルボキサミド(化合物11);
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))フラン−3−カルボキサミド(化合物12);
(S)−5−ニトロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))フラン−2−カルボキサミド(化合物13);
(S)−5−ブロモ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))フラン−2−カルボキサミド(化合物14);
(S)−2−メチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))フラン−3−カルボキサミド(化合物15);
(S)−4,5−ジブロモ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))フラン−2−カルボキサミド(化合物16);
(S)−1H−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ピロール−2−カルボキサミド(化合物17);
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ピリジン−4−カルボキサミド(化合物18);
(S)−6−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ピリジン−3−カルボキサミド(化合物19);
(S)−4−フルオロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物20);
(S)−4−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物21);
(S)−4−ブロモ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物22);
(S)−3−フルオロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物23);
(S)−3−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物24);
(S)−3−メチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物25);
(S)−2−トリフルオロメチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物26);
(S)−2−フルオロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物27);
(S)−2−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物28);
(S)−2−ブロモ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物29);
(S)−2−メチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物30);
(S)−2−ニトロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物31);
(S)−2,3−ジクロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル))ベンゼンアセトアミド(化合物32);及び
- 前記式3の中間体が、ホモセリンラクトン臭化水素酸塩をアセチルスルファニリルクロリド(acetylsulianilyl chloride)と反応させることによって調製される、請求項5に記載の方法。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載のホモセリンラクトン誘導体、あるいはそのラセミ体若しくは光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物、及び、任意に1又は複数の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含有する、医薬組成物。
- 少なくとも1つの抗生物質をさらに含有する、請求項7に記載の医薬組成物。
- 菌体密度感知制御剤(例えば、菌体密度感知阻害剤又はアゴニスト)としての薬剤の製造における、請求項1〜4のいずれか一項に記載のホモセリンラクトン誘導体、あるいはそのラセミ体若しくは光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物の使用。
- 細菌の感染によって引き起こされる疾患の予防及び/又は治療用の薬剤の製造における、請求項1〜4のいずれか一項に記載のホモセリンラクトン誘導体、あるいはそのラセミ体若しくは光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物の使用。
- 前記細菌がグラム陽性細菌又はグラム陰性細菌、好ましくはグラム陰性細菌である、請求項10に記載の使用。
- 前記グラム陰性細菌が、大腸菌(E.coli)、バチルス・ニューモニエ(Bacillus pneumoniae)、バチルス・プロテウス(Bacillus proteus)、赤痢菌(Bacillus dysenteriae)、ブルセラ菌(Brucella)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、パラインフルエンザ菌(Hemophilus parainfluenzae)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、アシネトバクター属(Acinetobacter spp.)、エルシニア属(Yersinia spp.)、パスツレラ属(Pasteurella spp.)、赤痢菌属(Shigella spp.)、百日咳菌(Bordetella pertussis)、パラ百日咳菌(Bordetella parapertussis)、腸炎ビブリオ(Vibrio Parahemolyticus)、レジオネラ・ニューモフィラ(legionella pneumophila)、及びコレラ菌(Vibrio cholera)、からなる群から選択される、請求項11に記載の使用。
- 前記細菌の感染によって引き起こされる疾患には、これらに限定されるものではないが、心内膜炎、腹膜炎、胃腸炎、胆嚢炎、膀胱炎、下痢、膿胸、敗血症などが含まれる、請求項10に記載の使用。
- 菌体密度感知(bacterial quorum sensing)によって引き起こされる疾患の予防及び/又は治療用の薬剤の製造における、請求項1〜4のいずれか一項に記載のホモセリンラクトン誘導体、あるいはそのラセミ体若しくは光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物の使用。
- 前記菌体密度感知によって引き起こされる疾患には、これらに限定されるものではないが、グラム陰性細菌、例えば大腸菌、バチルス・ニューモニエ、バチルス・プロテウス、赤痢菌、ブルセラ菌、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌、モラクセラ・カタラーリス、アシネトバクター属、エルシニア属、パスツレラ属、赤痢菌属、百日咳菌、パラ百日咳菌、腸炎ビブリオ、レジオネラ・ニューモフィラ、及びコレラ菌によって引き起こされる様々な疾患が含まれ、ここで、当該グラム陰性細菌によって引き起こされる疾患には、これらに限定されるものではないが、心内膜炎、腹膜炎、胃腸炎、胆嚢炎、膀胱炎、下痢、膿胸、敗血症などが含まれ;好ましくは、当該疾患が抗生物質に感受性でない細菌の薬剤耐性株によって引き起こされる疾患である、請求項14に記載の使用。
- イン・ビボ(in vivo)又はイン・ビトロ(in vitro)で菌体密度感知制御機構を研究するためのツール薬(tool drug)としての、請求項1〜4のいずれか一項に記載のホモセリンラクトン誘導体、あるいはそのラセミ体若しくは光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物の使用。
- 細菌の感染によって引き起こされる疾患を予防し及び/又は治療するための方法であって、当該疾患の予防及び/又は治療を必要とする対象に、請求項1〜3のいずれか一項に記載のホモセリンラクトン誘導体、あるいはそのラセミ体若しくは光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物の、予防的及び/又は治療上有効量を投与するステップを含む、方法。
- 前記細菌がグラム陽性細菌又はグラム陰性細菌、好ましくはグラム陰性細菌である、請求項17に記載の方法。
- 前記グラム陰性細菌が、大腸菌、バチルス・ニューモニエ、バチルス・プロテウス、赤痢菌、ブルセラ菌、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌、モラクセラ・カタラーリス、アシネトバクター属、エルシニア属、パスツレラ属、赤痢菌属、百日咳菌、パラ百日咳菌、腸炎ビブリオ、レジオネラ・ニューモフィラ、及びコレラ菌からなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記細菌の感染によって引き起こされる疾患には、これらに限定されるものではないが、心内膜炎、腹膜炎、胃腸炎、胆嚢炎、膀胱炎、下痢、膿胸、敗血症などが含まれ;好ましくは、当該疾患が抗生物質に感受性でない細菌の薬剤耐性株によって引き起こされる疾患である、請求項17に記載の方法。
- 菌体密度感知によって引き起こされる疾患を予防し及び/又は治療するための方法であって、当該疾患の予防及び/又は治療を必要とする対象に、請求項1〜4のいずれか一項に記載のホモセリンラクトン誘導体、あるいはそのラセミ体若しくは光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物の、予防的及び/又は治療上有効量を投与するステップを含む、方法。
- 前記菌体密度感知によって引き起こされる疾患には、これらに限定されるものではないが、グラム陰性細菌、例えば大腸菌、バチルス・ニューモニエ、バチルス・プロテウス、赤痢菌、ブルセラ菌、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌、モラクセラ・カタラーリス、アシネトバクター属、エルシニア属、パスツレラ属、赤痢菌属、百日咳菌、パラ百日咳菌、腸炎ビブリオ、レジオネラ・ニューモフィラ、及びコレラ菌によって引き起こされる様々な疾患が含まれ、ここで、当該グラム陰性細菌によって引き起こされる疾患には、これらに限定されるものではないが、心内膜炎、腹膜炎、胃腸炎、胆嚢炎、膀胱炎、下痢、膿胸、敗血症などが含まれ;好ましくは、当該疾患が抗生物質に感受性でない細菌の薬剤耐性株によって引き起こされる疾患である、請求項21に記載の方法。
- イン・ビボ又はイン・ビトロで菌体密度感知制御機構を研究するための方法であって、ツール薬として、請求項1〜4のいずれか一項に記載のホモセリンラクトン誘導体、あるいはそのラセミ体若しくは光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物を使用することを含む、方法。
- 菌体密度感知制御剤(例えば、菌体密度感知阻害剤又はアゴニスト)としての使用のための、請求項1〜4のいずれか一項に記載のホモセリンラクトン誘導体、あるいはそのラセミ体若しくは光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物。
- 細菌の感染によって引き起こされる疾患の予防及び/又は治療における使用のための、請求項1〜4のいずれか一項に記載のホモセリンラクトン誘導体、あるいはそのラセミ体若しくは光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物。
- 前記細菌がグラム陽性細菌又はグラム陰性細菌、好ましくはグラム陰性細菌である、請求項25に記載のホモセリンラクトン誘導体、あるいはそのラセミ体若しくは光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物。
- 前記グラム陰性細菌が、大腸菌、バチルス・ニューモニエ、バチルス・プロテウス、赤痢菌、ブルセラ菌、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌、モラクセラ・カタラーリス、アシネトバクター属、エルシニア属、パスツレラ属、赤痢菌属、百日咳菌、パラ百日咳菌、腸炎ビブリオ、レジオネラ・ニューモフィラ、及びコレラ菌からなる群から選択される、請求項26に記載のホモセリンラクトン誘導体、あるいはそのラセミ体若しくは光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物。
- 前記細菌の感染によって引き起こされる疾患には、これらに限定されるものではないが、心内膜炎、腹膜炎、胃腸炎、胆嚢炎、膀胱炎、下痢、膿胸、敗血症などが含まれる、請求項25に記載のホモセリンラクトン誘導体、あるいはそのラセミ体若しくは光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物。
- 菌体密度感知によって引き起こされる疾患の予防及び/又は治療における使用のための、請求項1〜4のいずれか一項に記載のホモセリンラクトン誘導体、あるいはそのラセミ体若しくは光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物。
- 前記菌体密度感知によって引き起こされる疾患には、これらに限定されるものではないが、グラム陰性細菌、例えば大腸菌、バチルス・ニューモニエ、バチルス・プロテウス、赤痢菌、ブルセラ菌、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌、モラクセラ・カタラーリス、アシネトバクター属、エルシニア属、パスツレラ属、赤痢菌属、百日咳菌、パラ百日咳菌、腸炎ビブリオ、レジオネラ・ニューモフィラ、及びコレラ菌によって引き起こされる様々な疾患が含まれ、ここで、当該グラム陰性細菌によって引き起こされる疾患には、これらに限定されるものではないが、心内膜炎、腹膜炎、胃腸炎、胆嚢炎、膀胱炎、下痢、膿胸、敗血症などが含まれ;好ましくは、当該疾患が抗生物質に感受性でない細菌の薬剤耐性株によって引き起こされる疾患である、請求項29に記載のホモセリンラクトン誘導体、あるいはそのラセミ体若しくは光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物。
- イン・ビボ又はイン・ビトロで菌体密度感知制御機構を研究するためのツール薬としての使用のための、請求項1〜4のいずれか一項に記載のホモセリンラクトン誘導体、あるいはそのラセミ体若しくは光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物。
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