KR100880163B1 - 신규한 다약제 내성 억제 화합물 및 이를 포함하는약제학적 조성물 - Google Patents

신규한 다약제 내성 억제 화합물 및 이를 포함하는약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100880163B1
KR100880163B1 KR1020070052876A KR20070052876A KR100880163B1 KR 100880163 B1 KR100880163 B1 KR 100880163B1 KR 1020070052876 A KR1020070052876 A KR 1020070052876A KR 20070052876 A KR20070052876 A KR 20070052876A KR 100880163 B1 KR100880163 B1 KR 100880163B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
cancer
present
mmol
drug resistance
Prior art date
Application number
KR1020070052876A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20080105372A (ko
Inventor
강종민
정광회
손영덕
황재훈
홍성유
최상운
Original Assignee
(주)바이오버드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by (주)바이오버드 filed Critical (주)바이오버드
Priority to KR1020070052876A priority Critical patent/KR100880163B1/ko
Publication of KR20080105372A publication Critical patent/KR20080105372A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100880163B1 publication Critical patent/KR100880163B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 다약제 내성 억제 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 다약제 내성 억제를 통하여 파클리탁셀의 ED50 값을 0.0003 μM 까지 낮추어 매우 효율적으로 암세포의 다약제 내성을 억제함으로써, 암의 화학요법에 있어 각종 암을 치료 또는 예방하는 데 매우 효율적으로 이용될 수 있다.
화학식 1
Figure 112007039865114-pat00001
암, 항암제, 다약제 내성, P-당단백질, 파클리탁셀

Description

신규한 다약제 내성 억제 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{Novel Multidrug Resistance Inhibitory Compound and Pharmaceutical Composition Comprising the Same}
본 발명은 신규한 다약제 내성 억제 화합물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 암의 화학요법에서 항암제에 대한 내성의 발현을 억제할 수 있는 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
현재까지 암 질병에 대한 생화학적 연구와 화학치료제에 대한 연구가 계속되어 왔으나, 암의 완전 치료에는 이르지 못하고 있는 실정이다.
또한, 현재 시행중인 암의 치료 방법으로는 외과적 방법, 방사선 요법 및 약물과 같은 화학요법이 있으나, 이중 외과적 방법과 방사선 요법은 암 발생의 초기 단계에서 유용한 방법이기 때문에 초기에 감지하기가 힘든 암의 경우에 화학요법에 대한 의존도가 점차 증가되고 있다.
그러나 항암 화학요법은 50년 이상의 역사를 가지고 있고, 현재까지 수백여 종의 항암제가 개발되어 임상에서 사용되어왔으나, 임상적으로 만족할만한 효과를 얻는 경우는 아직 많지 않다.
이와 같이, 암이 난치성 질환으로 남아 있는 주요한 이유 중의 하나가 암세포에서 흔히 관찰되는 약제내성의 발현이며, 특히 구조적으로나 기능적으로 서로 연관이 없는 여러 가지 종류의 항암제들에 대해 교차내성을 나타내는 다약제 내성의 발현은 약물에 의한 항암치료를 더욱 어렵게 하고 있다.
지금까지 다약제 내성의 발현과 관련된 여러 기작들이 밝혀지고 있는 데, 구체적인 예를 들어 임상에서 가장 일반적으로 발현되고 문제가 되는 기작 중의 하나로 세포막 단백질인 P-당단백질(P-glycoprotein; PGD)의 과다발현에 의한 다약제 내성이 알려져 있다.
즉, P-당단백질은 사람의 ABCB-1(MDR1, multidrug resistance gene 1) 유전자에 의해 170 kDa이 암호화 되어 있는 세포막 단백질(membrane protein)로서, 6개의 막으로 구분되는 부분과 하나의 ATP-결합부위를 가지는 상동의 소수성 부위가 두개로 형성된 1,280개의 아미노산으로 구성된 ATP 결합 카세트(ATP binding cassette; ABC) 수송단백질(transporter proteins)의 상족(superfamily)에 속하는 데, P-당단백질에 의한 다약제 내성의 발현은 P-당단백질이 약물과 직접 결합하여 ATP를 소모하는 에너지 의존적 기작에 의해 약물을 세포 밖으로 방출시킴으로써 세포내의 약물 농도를 낮추는 기작을 통해 다약제 내성을 나타내는 것이다.
또한, 대부분의 결장이나 신장암과 같은 인간의 종양에는 P-당단백질이 발현되고 발현속도가 증가하여, 종양의 악화를 가중시킨다.
이중, P-당단백질에 의해서 영향을 받는 항암제로는 빈카 알카로이드(vinca alkaloids) 계열의 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine) 및 나벨빈(navelbine)과, 탁산스(taxanes) 계열의 파클리탁셀(paclitaxel;TAX) 및 탁소테르(taxotere)와, 안트라사이클린(anthracyclines) 계열의 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 에피루비신(epirubicin) 및 이다루비신(idarubicin)과, 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxins) 계열 약물인 에토포시드(etoposide) 및 테니포시드(teniposide) 등과 기타약물들로 콜히친(colchicine), 미톡산트론(mitoxantrone), 닥티노마이신(dactinomycin), 토포테칸(topotecan), 트리메트렉스산(trimetrexate), 미트라마이신(mithramycin) 및 미토마이신 C(mitomycin C) 등의 다양한 약물들이 알려져 있다.
따라서 항암제의 사용에 있어서 이러한 다약제 내성이 중요한 제한요소로 작용되고 있으며, 임상적으로도 P-당단백질을 발현하는 암을 갖는 환자의 치료율이 이를 발현하지 않는 암 환자에 비해 현저히 떨어지는 결과를 보이고 있다.
현재 이러한 다약제 내성을 극복하기 위한 연구들이 다양하게 진행되고 있으며, 다약제 내성 억제제의 개발은 1980년대 초에 Tsuruo 등에 의해 베라파밀(verapamil)의 다약제 내성 억제효과가 처음으로 발표된 이후에 다양한 약물들이 다약제 내성 억제효과가 있음이 밝혀지고 있다.
즉, 다약제 내성 억제제로의 활성이 있는 물질들로는 베라파밀(VER)을 비롯하여, 세팔라틴(cephalanthine), 페노티아진(phenothiazine), 사이클로스포린 A (cyclosporine A), 디피리다몰(dipyridamol), 퀴니딘(quinidine), 프로게스테 론(progesterone) 및 세포페라존(cefoperazone) 등 다수의 약물들이 지금까지 보고 되고 있으며, 최근에는 덱스베라파밀(dexverapamil), 덱스니굴디핀(dexniguldipine), Ro11-2933, PSC-833, S9788, LY335979, XR-9576, GF120918, VX-710 및 VX-853 등이 임상 실험을 진행하였거나 현재 진행 중에 있으나 아직까지 임상에서 만족할 만한 효과를 나타내는 약물은 보고 되고 있지 않다.
또한, 유럽특허 제1030839호는 화학요법제와 함께 다약제 내성 억제제로서 N-알킬-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨(glucitol) 또는 갈락티톨(galactitol) 화합물을 개시하고 있으며, WO 04/111052는 다약제 내성 종양을 치료하는데 유효한 다약제 내성 단백질의 억제제로서 피롤로피리미딘(pyrrolopyrimidine) 유도체를 개시하고 있다.
또한, 유럽특허 제0934276호는 P-당단백질의 발현을 억제하고 다약제 내성 억제제로서 안트라닐산(anthranilic acid) 유도체를 개시하고 있으며, 대한민국 특허 제0171893호는 세포장해성 약물에 대항하는 암세포의 다약제 내성을 역전시키기 위한 화합물로서 토레미펜 및 그의 대사 산물인 N-데메틸토레미펜 (4-클로로-1,2-디페닐-1-(4-(2-메틸아미노)에톡시)페닐)-1-부텐) 및 4-히드록시토레미펜을 개시하고 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 암의 화학요법에서 항암제에 대한 내성의 발현을 억제할 수 있는 물질을 발굴하고자 노력하였다. 그 결과 다약제 내성(multidrug resistance: MDR)을 억제할 수 있는 화합물들을 합성하고, 이 화합물들이 다약제 내성 억제 효능을 나타낸다는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 신규한 다약제 내성 억제 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 다약제 내성 억제용 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명 및 청구범위에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다:
화학식 1
Figure 112007039865114-pat00002
상기 화학식에서, R1은 수소, 할로, 히드록시, C1-C12 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 알킬아릴이고; 상기 R2는 수소, 할로, 히드록시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴 또는 플라본이며; 상기 A는 메틸렌기 또는 카보닐기이고; 상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴 또는 플라본이 치환된 경우에는 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환되며; 그리고 상기 R1이 수소 또는 벤질기인 경우, 상기 A 및 R2는 각각 -CH2- 및 페닐기가 아니다.
본 발명자들은 암의 화학요법에서 항암제에 대한 내성의 발현을 억제할 수 있는 물질을 발굴하고자 노력하였다. 그 결과 다약제 내성(multidrug resistance: MDR)을 억제할 수 있는 화합물들을 합성하고, 이 화합물들이 다약제 내성 억제 효능을 나타낸다는 것을 확인하였다.
본 명세서에서 용어, “다약제 내성”은 세포가 구조적으로나 기능적으로 완 전히 다른 약제들에 대해서 동시에 내성을 나타내는 것으로서, 바람직하게는 암세포가 여러 종류의 항암제에 동시에 내성을 나타내는 것을 의미한다. 용어, “다약제 내성 억제”는 다약제 내성의 역전을 포함한다.
본 발명의 화합물은 상기 화학식 1로 표시된다. 본 발명의 화합물을 정의하는 화학식 1에서, 용어 “할로”는 할로겐족 원소를 나타내며, 예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함하며, 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. 용어 “ C1-C12 알킬”은 탄소수 1-12의 직쇄 또는 분쇄 포화 탄화수소기를 의미하며, 바람직하게는 “C1-C4 직쇄 또는 가지쇄 알킬”이며, 이는 저가 알킬로서 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸 및 t-부틸을 포함한다.
용어 “사이클로알킬”은 지정된 탄소수를 갖는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미하며, 바람직하게는 ”C3-C8 사이클로알킬“이고, 이는 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸을 포함한다.
용어 “아릴”은 전체적으로 또는 부분적으로 불포화된 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄소 고리를 의미하며, 바람직하게는 페닐, 나프틸, 안트라센 또는 피렌이다. 가장 바람직하게는 상기 아릴은 치환 또는 비치환된 페닐, 나프틸 또는 피렌이다. 모노아릴, 예컨대, 페닐이 치환되는 경우에는, 다양한 위치에서 다양한 치환체에 의해 치환이 이루어질 수 있으나, 바람직하게는, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시기에 의해 치환될 수 있 다. 보다 바람직하게는 니트로 및 C1-C4 알콕시기에 의해 치환될 수 있다. 용어, “알콕시”는 -O-알킬기를 의미하며, 바람직하게는 메톡시이다. C1-C4 치환 알킬기에 의해 치환되는 경우에는 할로, 바람직하게는 클로로 또는 플루오로, 보다 바람직하게는 플루오로 치환 알킬기에 치환된다.
R1 또는 R2가 바이사이클릭 방향족 화합물, 예컨대, 나프틸인 경우, 다양한 위치에서 다양한 치환체에 의해 치환이 이루어질 수 있고, 바람직하게는, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시에 의해 치환될 수 있으며, 보다 바람직하게는 니트로 및 C1-C4 알콕시기에 의해 치환될 수 있다.
용어, “헤테로아릴”은 헤테로사이클릭 방향족기로서, 헤테로원자로서 N, O 또는 S를 포함하는 것이다.
용어, “아릴알킬 (아랄킬)”은 하나 또는 그 이상의 알킬기에 의한 구조에 결합된 아릴기를 의미하며, 바람직하게는 알킬페닐, 알킬나프탈렌, 알킬안트라센 또는 알킬피렌이다. 가장 바람직하게는 벤질기, 메틸나프탈렌 또는 메틸피렌이다.
용어, “알킬아릴“은 하나 또는 그 이상의 아릴기로 이루어진 구조에 결합된 알킬기를 의미한다.
용어, “플라본”은 노란색을 나타내는 식물성 색소의 총칭, 화황소 또는 비타민 P라고도 하는 플라보노이드(Flavonoid)의 일종으로서 2-페닐벤조피론(2- phenylbenzopyrone) 구조를 가지고 있는 것을 의미한다.
본 발명의 바람직한 화합물에 따르면, 상기 R1은 수소, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 알킬아릴이고; 상기 R2는 수소, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴 또는 플라본이며; 그리고 상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴 또는 플라본이 치환된 경우에는 치환된 경우에는 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환되는 것이다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물에 따르면, 상기 R1은 수소 또는 아릴알킬이고; 상기 R2는 수소, 아릴 또는 플라본이며; 상기 아릴, 아릴알킬 또는 플라본이 치환된 경우에는 니트로 및 C1-C4 알콕시기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환되는 것이다.
본 발명의 보다 더 바람직한 구현예에 따르면, 상기 R1은 수소 또는 아릴알킬이고; 상기 R2는 수소, 아릴 또는 비치환된 플라본이며; 치환된 경우에는 니트로 및 C1-C4 알콕시기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환되는 것이다.
본 발명의 보다 더욱 더 바람직한 구현예에 따르면, 상기 R1은 수소, 알킬페 닐, 알킬나프탈렌, 알킬안트라센 또는 알킬피렌이고; 상기 R2는 수소, 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸, 안트라센 또는 피렌 또는 비치환된 플라본이며; 상기 치환된 페닐, 나프틸, 안트라센 또는 피렌은 니트로 및 C1-C4 알콕시기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환되는 것이다.
본 발명의 가장 바람직한 구현예에 따르면, 상기 R1은 수소, 메틸페닐, 메틸나프탈렌, 메틸안트라센 또는 메틸피렌이고; 상기 R2는 수소, 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸, 안트라센 또는 피렌 또는 비치환된 플라본이며; 상기 치환된 페닐, 나프틸, 안트라센 또는 피렌은 니트로 및 메톡시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물이다.
본 발명의 구체적인 화합물의 예는 다음 화학식으로 표시되는 화합물이다:
화학식 2
Figure 112007039865114-pat00003
화학식 3
Figure 112007039865114-pat00004
화학식 4
Figure 112007039865114-pat00005
화학식 5
Figure 112007039865114-pat00006
화학식 6
Figure 112007039865114-pat00007
화학식 7
Figure 112007039865114-pat00008
화학식 8
Figure 112007039865114-pat00009
화학식 9
Figure 112007039865114-pat00010
화학식 10
Figure 112007039865114-pat00011
화학식 11
Figure 112007039865114-pat00012
화학식 12
Figure 112007039865114-pat00013
화학식 13
Figure 112007039865114-pat00014
화학식 14
Figure 112007039865114-pat00015
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명의 (a) 상기 본 발명의 화합물의 약제학적 유효량; (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 다약제 내성 억제용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 다약제 내성은 항암제에 대한 내성이다.
본 발명의 조성물은 암, 예컨대, 위암, 대장암, 폐암, 유방암, 난소암, 간암, 기관지암, 비인두암, 후두암, 췌장암, 방광암, 결장암, 자궁경부암, 뇌암, 전립선암, 골암, 피부암, 갑상선암, 백혈병, 림프종, 부신피질암, 부갑상선암 및 요관암 등의 암세포 또는 종양세포의 다약제 내성을 억제한다.
용어, “약제학적 유효량”은 상기 화합물이 암세포의 다약제 내성을 억제하여 항암제의 약리학적 효과를 나타내는 데 필요한 양을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 한편, 본 발명의 약제학적 조성물의 경구 투여량은 바람직하게는 1일 당 0.001-100 mg/kg(체중)이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 항암제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 항암제는, 예를 들어, 아시바이신, 아클라루비신, 아코다졸, 아크로나이신, 아도젤레신, 알라노신, 알데스루킨, 알로푸리놀 소듐, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 아모나파이드, 암플리겐, 암사크린, 안드로겐스, 안구이딘, 아피디콜린 글리시네이트, 아사레이, 아스파라기나아제, 5-아자시티딘, 아자티오프린, 바실러스 칼메테-구에린(BCG), 베이커스 안티폴, 베타-2-디옥시티오구아노신, 비스안트렌 HCl, 블레오마이신 설페이트, 불서판, 부티오닌 설폭시민, BWA 773U82, BW 502U83/HCl, BW 7U85 메실레이트, 세라세미드, 카르베티머, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 클로로퀴녹살린-설포나미드, 클로로조토신, 크로모마이신 A3, 시스플라틴, 클라드리빈, 코르티코스테로이드, 코리너박테리움 파르붐, CPT-11, 크리스나톨, 사이클로사이티딘, 사이클로포스파미드, 사이타라빈, 사이템베나, 다비스 말리에이트, 데카르바진, 닥티노마이신, 다우노루바이신 HCl, 디아자유리딘, 덱스라족산, 디언하이드로갈락티톨, 디아지쿠온, 디브로모둘시톨, 디데민 B, 디에틸디티오카르바메이트, 디클라이코알데하이드, 다이하이드로-5-아자사이틴, 독소루비신, 에치노마이신, 데다트렉세이트, 에델포신, 에플롤니틴, 엘리옷스 용액, 엘사미트루신, 에피루비신, 에소루비신, 에스트라머스틴 포스페이트, 에스트로겐, 에타니다졸, 에티오포스, 에토포사이드, 파드라졸, 파자라빈, 펜레티나이드, 필그라스팀, 피나스테라이드, 플라본 아세트산, 플록스유리딘, 플루다 라빈 포스페이트, 5-플루오로우라실, Fluosol™, 플루타미드, 갈륨 나이트레이트, 겜사이타빈, 고세레린 아세테이트, 헤프설팜, 헥사메틸렌 비스아세트아미드, 호모하링토닌, 하이드라진 설페이트, 4-하이드록시안드로스테네디온, 하이드로지우레아, 이다루비신 HCl, 이포스파미드, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터루킨-1 알파 및 베타, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 인터루킨-6, 4-이포메아놀, 이프로플라틴, 이소트레티노인, 류코보린 칼슘, 류프로라이드 아세테이트, 레바미솔, 리포좀 다우노루비신, 리포좀 포집 독소루비신, 로머스틴, 로니다민, 마이탄신, 메클로레타민 하이드로클로라이드, 멜팔란, 메노가릴, 메르바론, 6-머캅토푸린, 메스나, 바실러스 칼레테-구에린의 메탄올 추출물, 메토트렉세이트, N-메틸포름아미드, 미페프리스톤, 미토구아존, 마이토마이신-C, 미토탄, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 모노사이트/마크로파아지 콜로니-자극 인자, 나벨빈, 나빌론, 나폭시딘, 네오카르지노스타틴, 옥트레오타이드 아세테이트, 오르마플라틴, 옥살리플라틴, 파크리탁셀, 팔라, 펜토스타틴, 피페라진디온, 피포브로만, 피라루비신, 피리트렉심, 피록산트론 하이드로클로라이드, PIXY-321, 플리카마이신, 포르피머 소듐, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 프로게스틴스, 파이라조푸린, 라족산, 사르그라모스팀, 세무스틴, 스피로게르마늄, 스피로무스틴, 스트렙토나이그린, 스트렙토조신, 술로페너르, 수라민 소듐, 타목시펜, 탁소테르, 탁소레레, 테가푸르, 테니포사이드, 테레프탈아미딘, 테록시론, 티오구아닌, 티오테파, 티미딘 인젝션, 티아조푸린, 토포테칸, 토레미펜, 트레티노인, 트리플루오페라진 하이드로클로라이드, 트리플루리딘, 트리메트렉세이트, TNF(tumor necrosis factor), 우라실 머스타드, 빈블 라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 빈데신, 비노렐빈, 빈졸리딘, Yoshi 864, 조루비신 및 이들의 혼합물이다.
바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 항암제는, 약제내성이 알려진 항암제로서 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 나벨빈, 파클리탁셀탁소테르, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 에토포사이드, 테니포사이드, 미톡산트론, 닥티노마이신, 토포테칸, 트리메트렉스산, 미토마이신 C 및 이들의 혼합물이다.
본 발명의 조성물에서 유효 성분으로 이용되는 것은 상기 화합물 자체뿐만 아니라, 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드러그이다.
용어, “약제학적으로 허용 가능한 염”은 소망하는 약리학적 효과, 즉 다약제 내성을 억제하는 상기 화합물의 염을 나타낸다. 이러한 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 하이드로요오다이드와 같은 무기산, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔설포네이트, 비설페이트, 설파메이트, 설페이트, 나프틸레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 2-히드록시에탄설페이트, 락테이트, 말리에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 토실레이트 및 운데카노에이트와 같은 유기산을 이용하여 형성된다.
용어, “약제학적으로 허용 가능한 수화물”은 소망하는 약리학적 효과를 갖는 상기 화합물의 수화물을 나타낸다. 용어, “약제학적으로 허용 가능한 용매화물”은 소망하는 약리학적 효과를 갖는 상기 화합물의 용매화물을 나타낸다. 상기 수화물 및 용매화물도 상기한 산을 이용하여 제조될 수 있다.
용어, “약제학적으로 허용 가능한 프로드러그”는 상기 화합물의 약리학적 효과를 발휘하기 이전에 생물전환을 하여야 하는 상기 화합물의 유도체를 나타낸다. 이러한 프로드러그는 화학적 안정성, 환자 수용성, 생물학적 이용성, 기관 선택성 또는 조제의 편의를 개선하기 위하여, 작용 기간의 장기화 및 부작용의 감소를 위하여 제조된다. 본 발명의 프로드러그의 제조는 상기 화합물을 이용하여 당업계의 통상적인 방법(예: Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, 5th ed., 1:172-178 and 949-982(1995))에 따라 용이하게 제조될 수 있다.
하기의 실시예의 실험 결과를 통하여 입증한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 다약제 내성 억제를 통하여 파클리탁셀의 ED50 값을 0.0003 μM 까지 낮추어 매우 효율적으로 암세포의 다약제 내성을 억제함으로써, 암의 화학요법에 있어 각종 암을 치료 또는 예방하는 데 매우 효율적으로 이용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명 하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요 지 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1 : 본 발명의 화합물의 제조
(a) 화합물 1B 제조
디클로로메탄 4 ml에 3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산(3-(3,4-Dimethoxyphenyl)propionic acid, Sigma-Aldrich) 1(100 mg, 0.47 mmol)을 녹인 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(1,1-carbonyldiimidazole, Sigma-Aldrich)(85 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였고 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 상기 용액에 2-(4-아미노페닐)에틸아민(2-(4-aminophenyl)ethylamine, Sigma-Aldrich) B(64 mg, 0.47 mmol)를 첨가하였고 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 용매를 증발시킨 후, 그 잔여부분을 디클로로메탄 내 2% 메탄올으로 실리카겔 상에서 크로마토그래피 하여 화합물 1B(129.7 mg, 수율: 84.1%)를 수득하였다: 1H NMR(CDCl3)δ 6.8(d, 2H, J=8.3) 6.7(m, 3H) 6.6(d, 2H, J=8.3) 5.3(br, 1H) 3.8(s ,6H) 3.6(br, 2H) 3.4(q, 2H, J=6.7) 2.9(t, 2H, J=7.3) 2.6(t, 2H, J=6.7) 2.4(t, 2H, J=7.3); HRMS C19H24N2O3 계산값 328.1787 측정값 328.1724
화합물 1B를 제조하기 위한 반응식은 다음과 같다:
Figure 112007039865114-pat00016
(b) 화합물 1B3 제조
디클로로메탄 4 ml에 3-퀴놀린 카르복실산(3-quinoline carboxylic acid, Sigma-Aldrich) (100 mg, 0.58 mmol)을 녹인 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(1,1-carbonyldiimidazole)(104 mg, 0.64 mmol)을 첨가하였고 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 상기 용액에 상기 화합물 1B(190 mg, 0.58 mmol)를 첨가하였고 24시간 동안 교반하였다. 그런 다음 침전된 고체를 여과하여 화합물 1B3(280 mg, 수율: 70.9%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3)δ(9.4d, 1H, J=2.3) 8.7(d, 1H, J=2.3) 8.2(d, 1H, J=8.3) 8.1(s, 1H) 7.9(d, 1H, J=8.3) 7.8(td, 1H, J= 8.0, 1.5) 7.7(td, 1H, J= 8.0, 1.0) 7.6(d, 2H, J=8.4) 7.1(d, 2H, J=8.4) 6.7(m,3H) 5.3(br, 1H) 3.8(s,3H) 3.8 (s , 3H) 3.5(q, 2H, J=6.5) 2.9(t, 2H, J=7.4) 2.7(t, 2H, J=6.5) 2.4(t, 2H, J=7.4); HRMS C29H29N3O4 계산값 483.2158 측정값 483.2149
화합물 1B3을 제조하기 위한 반응식은 다음과 같다:
Figure 112007039865114-pat00017
(c) 화합물 1B3- Na1 과 화합물 1B3- Na2 의 제조
무수 DMF 6 ml에 화합물 1B3(200 mg, 0.4 mmol)를 녹인 용액에 NaH(32 mg, 1.3 mmol)을 첨가하였고 5분 동안 교반하였다. 그 다음 상기 용액에 2-(브로모메틸)나프탈렌(2-(bromomethyl)naphthalene, Sigma-Aldrich)(458 mg, 2 mmol)을 첨가하였고 질소대기 하에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음 진공상태에서 DMF를 증발시킨 후, 디클로로메탄 내 1% 메탄올으로 상기 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피 하여 화합물 1B3- Na1(15 mg , 수율: 5.8%) 및 1B3-Na2(89 mg , 수율: 28%)를 수득하였다: 1B3-Na1: 1H NMR(CDCl3)δ 8.59(d, 1H, J=2.1) 8.30(d, 1H, J=2.1) 7.70(m, 5H) 7.50(m, 4H) 6.80(q, 4H, J=8.6) 6.62(m, 3H) 5.32(s, 2H) 5.22(s, 1H) 3.77(s, 6H) 3.29(q, 2H, J=6.3) 2.79(t, 2H, 7.6) 2.56(t, 2H, J=6.3) 2.25(t, 2H, J=7.6); LR Mass 계산값 C36H35N3O4 : 623.28 측정값 624.2
1B3-Na2: 1H NMR(CDCl3)δ 8.71(d, 1H, J=2.1) 8.28(d, 1H, J=2.1) 7.88(d, 1H, J=8.4) 7.75(m, 10H) 7.48(m, 6H) 6.87(s, 4H) 6.64(m, 4H) 5.30(d, 2H, J=3.2) 4.11(s, 2H) 3.88(s, 3H) 3.72(s, 3H) 3.44(t, 2H, J=6.6) 2.90(t, 2H, J=7.6) 2.71(t, 2H, J=6.6) 2.52(q, 2H, J=7.6); LR Mass 계산값 C51H45N3O4 : 763.34 측정값 764.3
화합물 1B3-Na1 및 1B3-Na2를 제조하기 위한 반응식은 다음과 같다:
Figure 112007039865114-pat00018
(d) 화합물 1B3- Ba 의 제조
DMF 10 ml에 화합물 1B3(270 mg, 0.60 mmol)을 녹인 용액에 NaH(80.5 mg, 3.3 mmol)를 첨가하였고 5분 동안 교반하였다. 그 다음 질소대기 하에서 3,4-디메톡시 벤질 브로마이드(3,4-dimethoxy benzyl bromide, Sigma-Aldrich)(645 mg, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 4 시간 후, 상기 반응 혼합물을 물에 첨가하였고 침전된 고체를 여과하였다. 그런 다음 디클로로메탄 내 3% 메탄올으로 상기 고체를 실리카겔 크로마토그래피 하여 화합물 1B3- Ba(58mg, 수율: 16%)를 수득하였다: 1H NMR(CDCl3)δ 8.55(s, 1H) 8.25(s, 1H) 7.67(m, 4H) 6.76(m, 10H) 5.07(s, 2H) 3.87(d, 6H, J=3.3) 3.80(d, 6H, J=5.8) 3.30(t, 2H, J=6.9) 2.80(t, 2H, J=7.5) 2.60(t, 2H, J=6.9) 2.30(q, 2H, J=7.5); LR Mass 계산값 C38H39N3O6: 633.28 측정값 633.8
화합물 1B3-Ba를 제조하기 위한 반응식은 다음과 같다:
Figure 112007039865114-pat00019
(e) 화합물 1B3- Ni 의 제조
0℃에서 무수 피리딘(6 ml)에 화합물 1B3(200mg, 0.4mmol)을 녹인 용액에 4-니트로벤조일 클로라이드(4-nitrobenzoyl chloride, Sigma-Aldrich)(307 mg, 1.6 mmol)를 첨가하였고 질소대기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 ml)에 붓고 이 혼합물을 물(30 ml)로 세척하여 피리딘을 제거하였다. 그런 다음 디클로로메탄 내 2% 메탄올으로 고체를 실리카겔 크로마토그래피 하여, 화합물 1B3- Ni(81 mg, 수율: 31%)를 수득하였다: 1H NMR(CDCl3)δ 9.35(d, 1H, J=2.2) 8.67(d, 1H, J=2.0) 8.18(m, 2H) 7.83(m, 3H) 7.63(m, 3H) 7.35(d, 2H, J=8.7) 7.06(d, 2H, J=8.4) 6.70(m, 3H) 3.92(t, 2H, J=6.9) 3.82(d, 6H, J=3.9) 2.85(m, 6H); LR Mass 계산값 C36H32N4O7 : 632.23 측정값 632.7
화합물 1B3-Ni를 제조하기 위한 반응식은 다음과 같다:
Figure 112007039865114-pat00020
(f) 화합물 1B3- DNi 의 제조
0℃에서 무수 피리딘(6 ml)에 화합물 1B3(200mg, 0.4 mmol)를 녹인 용액에 3,5-디니트로벤조일 클로라이드(3,5-dinitrobenzoyl chloride, Sigma-Aldrich)(307 mg, 1.6 mmol)를 첨가하였고 질소대기 하에서 20시간 동안 교반하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 ml)에 붓고 이 혼합물을 물(30 ml)로 세척하여 피리딘을 제거하였다. 그런 다음 디클로로메탄 내 2% 메탄올으로 고체를 실리카겔 크로마토그래피 하여, 화합물 1B3- DNi(207mg, 수율: 73%)를 수득하였다: 1H NMR(CDCl3)δ 9.37(d, 1H, J=2.2) 9.04(d, 1H, J=1.9) 8.70(d, 1H, J=2.2) 7.90(m ,7H) 7.05(d, 2H, J=8.5) 6.66(m, 3H) 4.01(t, 2H, J=6.7) 3.82(s, 6H) 2.88(s, 6H); LR Mass 계산값 C36H31N5O9 : 677.21 측정값 677.6
화합물 1B3-DNi를 제조하기 위한 반응식은 다음과 같다:
Figure 112007039865114-pat00021
(g) 화합물 1B3- py1 및 1B3- py2 의 제조
DMF(5 ml)에 화합물 1B3(200 mg, 0.4 mmol)를 녹인 용액에 NaH(60 mg, 2.5mmol)를 첨가하였고 5분 동안 교반하였다. 그 다음 2-(브로모메틸)피렌( 2-(bromomethyl)pyrene, Sigma-Aldrich)(611mg, 2 mmol)을 첨가하였고 질소대기 하에서 5시간 동안 교반하였다. 그리고 상기 반응 혼합물을 물(50 ml)에 붓고 침전된 고체를 여과하였다. 그런 다음 디클로메탄 내 1% 메탄올으로 상기 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 하여 화합물 1B3- py1(81mg, 수율: 28%) 및 1B3-py2(39 mg, 수율: 10%)를 수득하였다: 1B3-py1: 1H NMR(CDCl3)δ 8.61(d, 1H, J=2.1) 8.39(d, 1H, J=9.3) 8.27(d, 1H, J=2.0) 8.10(m, 3H) 7.90(m, 6H) 7.55(m, 3H) 6.60(m, 6H) 5.92(s, 2H) 5.00(s, 1H) 3.73(s, 3H) 3.72(s, 3H) 3.20(q, 2H, J=6.8) 2.71(t, 2H, J=7.4) 2.45(t, 2H, J=6.8) 2.11(t, 2H, J=7.4); LR Mass 계산값 C46H39N3O4 : 697.29 측정값 697.7
1B3-py2: 1H NMR(CDCl3)δ 8.75(d, 1H, J=2.9) 7.87(m, 22H) 6.60(m, 8H) 5.90(s ,2H) 4.78(s, 2H) 3.71(s, 6H) 3.4(t, 2H, J=6.8) 2.85(t, 2H, J=7.4) 2.49(t, 2H, J=6.8) 2.31(t, 2H, J=7.4); LR Mass 계산값 C63H49N3O4 : 911.37 측정값 911.7
화합물 1B3-py1 및 1B3-py2를 제조하기 위한 반응식은 다음과 같다:
Figure 112007039865114-pat00022
(h) 화합물 1B3- py1 - benz 의 제조
DMF(3 ml)에 화합물 1B3- py1(100 mg, 0.14 mmol)를 녹인 용액에 NaH(9 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였고 5분 동안 교반하였다. 그 다음 벤질 브로마이드(Sigma-Aldrich)(42.4 ㎕, 0.35 mmol)를 첨가하였고 4 시간 동안 교반하였다. 그리고 상기 반응 혼합물을 물(30 ml)에 붓고 디클로로메탄(30 ml)으로 5 번 추출하였다. 그런 다음 디클로로메탄 내 2% 메탄올으로 고체를 실리카겔 크로마토그래피 하여 화합물 1B3- py1 - benz(23 mg, 수율: 20%)를 수득하였다: 1H NMR(CDCl3)δ 8.76(d, 1H, J=2) 8.46(d, 1H, J=9.2) 7.94(m, 13H) 7.18(m, 2H) 6.65(m, 10H) 5.29(s, 2H) 3.83(s, 3H) 3.81(s, 3H) 3.73(s, 2H) 3.27(t, 2H, J=7.1) 2.86(q, 2H, J=7.1) 2.59(t, 2H, J=7.1) 2.41(q, 2H, J=7.1); LR Mass 계산값 C53H45N3O4 : 787.34 측정값 788.26
화합물 1B3-py1-benz를 제조하기 위한 반응식은 다음과 같다:
Figure 112007039865114-pat00023
(i) 화합물 1B3- py1 - naph 의 제조
DMF(3 ml)에 화합물 1B3- py1(100 mg, 0.14 mmol)을 녹인 용액에 NaH(13 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였고 5분 동안 교반하였다. 그 다음 2-(브로모메틸)나프탈렌(111 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였고 4 시간 동안 교반하였다. 그리고 상기 반응 혼합물을 물(30 ml)에 붓고 디클로로메탄(30 ml)으로 5 번 추출하였다. 그런 다음 디클로로메탄 내 2% 메탄올으로 고체를 실리카겔 크로마토그래피 하여 화합물 1B3- py1 - naph(30 mg, 수율: 25%)를 수득하였다: 1H NMR(CDCl3)δ 8.73(s, 1H) 8.46(d, 1H, J=9.4) 7.65(m, 17H) 6.69(m, 10H) 5.93(s, 2H) 3.86(s, 2H) 3.78(s, 3H) 3.31(t, 2H, J=7.6) 2.82(t, 2H, J=7.6) 2.61(t, 2H, J=7.4) 2.40(q, 2H, J=7.4); LR Mass 계산값 C57H47N3O4 : 837.36 측정값 838.3
화합물 1B3-py1-naph를 제조하기 위한 반응식은 다음과 같다:
Figure 112007039865114-pat00024
(j) 화합물 1B3- Fla1 의 제조
DMF(5 ml)에 화합물 1B3(300 mg, 0.66 mmol)를 녹인 용액에 NaH(45 mg, 1.9 mmol)를 첨가하였고 5분 동안 교반하였다. 그 다음 6-메틸브로모 플라본(6-methylbromo flavone, Sigma-Aldrich)(234.5 mg, 0.74mmol)을 첨가하였고 3시간 동안 교반하였다. 그리고 진공상태에서 상기 DMF를 증발시켰다. 그런 다음 디클로로메탄 내 2% 메탄올으로 잔여부분을 실리카겔 크로마토그래피 하여 화합물 1B3-Fla1(445 mg, 수율: 63%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3)δ 8.70(d, 1H, J=2.1) 8.28(d, 1H, J=2.2) 8.79(m, 2H) 7.85(m, 2H) 7.60(m, 8H) 6.80 (d, 4H, J=3.2) 6.64(d, 4H, J=8.2) 6.01(s, 1H) 5.24(s, 2H) 3.76(s, 3H) 3.74(s, 3H) 3.34(q, 2H, J=6.3) 2.84(t, 2H, J=7.1) 2.63(t, 2H, J=6.3) 2.39(t, 2H, J=7.1); LR Mass 계산값 C45H39N3O6 : 717.28 측정값 718.2
화합물 1B3-Fla1을 제조하기 위한 반응식은 다음과 같다:
Figure 112007039865114-pat00025
(k) 화합물 1B3- Fla2 의 제조
DMF(3 ml)에 화합물 1B3- Fla1(100 mg, 0.14 mmol)를 녹인 용액에 NaH(14 mg, 0.58 mmol)를 첨가하였고 5분 동안 교반하였다. 그 다음 6-메틸브로모 플라본(131 mg, 0.42 mmol)을 첨가하였고 5시간 동안 교반하였다. 그리고 진공상태에서 상기 DMF를 증발시켰다. 그런 다음 디클로로메탄 내 2% 메탄올으로 잔여부분을 실리카겔 크로마토그래피 하여 화합물 1B3- Fla2(25 mg, 수율: 19%)를 수득하였다: 1H NMR(CDCl3)δ 8.71(q, 1H, J=3.2) 8.30(m, 1H) 7.87(m, 10H) 7.49(m, 10H) 6.89(s ,4H) 6.71(m, 5H) 5.31(s, 2H) 4.31(s, 2H) 3.83(d, 3H, J=1.9) 3.78(d, 3H, J=0.9) 3.30(q, 2H, J=6.3) 2.93(t, 2H, J=7.1) 2.56(m, 4H); LR Mass 계산값 C61H49N3O8 : 951.35 측정값 952.4
화합물 1B3-Fla2를 제조하기 위한 반응식은 다음과 같다:
Figure 112007039865114-pat00026
(l) 화합물 1B3- Fla1 - Benz 의 제조
DMF(3 ml)에 화합물 1B3- Fla1(80 mg, 0.11 mmol)을 녹인 용액에 NaH(11 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였고 5분 동안 교반하였다. 그 다음 벤질 브로마이드(27 ㎕, 0.2 mmol)를 첨가하였고 5시간 동안 교반하였다. 그리고 진공상태에서 상기 DMF를 증발시켰다. 그런 다음 디클로로메탄 내 1% 메탄올으로 잔여부분을 실리카겔 크로마토그래피 하여 화합물 1B3- Fla1 - Benz(45 mg, 수율: 44%)를 수득하였다: 1H NMR(CDCl3)δ 8.71(d, 1H, J=2.3) 8.29(s, 1H) 7.65(m, 6H) 7.51(m, 6H) 6.85(m, 13H) 5.36(s, 2H) 4.02(s, 2H) 3.81(s, 3H) 3.78(s, 3H) 3.38(t, 2H, J=7.4) 2.85(t, 2H, J=6.9) 2.72(t, 2H, J=7.4) 2.50(t, 2H, J=6.9); LR Mass 계산값 C52H45N3O6: 807.33 측정값 808.2
화합물 1B3-Fla1-benz를 제조하기 위한 반응식은 다음과 같다:
Figure 112007039865114-pat00027
(m) 화합물 1B3- Fla1 - Naph 의 제조
DMF(3 ml)에 화합물 1B3- Fla1(110 mg, 0.15 mmol)를 녹인 용액에 NaH(15 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였고 5분 동안 교반하였다. 그 다음 2-(브로모메틸)나프탈렌(118.6 mg, 0.53 mmol)을 첨가하였고 5시간 동안 교반하였다. 그리고 진공상태에서 상기 DMF를 증발시켰다. 그런 다음 디클로로메탄 내 1% 메탄올으로 잔여부분을 실리카겔 크로마토그래피 하여 화합물 1B3- Fla1 -Naph(60 mg, 수율: 45%)를 수득하였다: 1H NMR(CDCl3)δ 8.72(d, 1H, J=2.2) 8.30(m, 1H) 7.77(m, 19H) 6.89(s, 4H) 6.67(m, 4H) 5.28 (s, 2H) 4.11(s, 2H) 3.80(d, 3H, J=10.6) 3.72(d, 3H, J=9.1) 3.43(t, 2H, J=7.4) 2.88(t, 2H, J=7.3) 2.72(t, 2H, J=7.4) 2.59(t, 2H, J=7.3); LR Mass 계산값 C56H47N3O6 : 857.35 측정값 858.2
화합물 1B3-Fla1-Naph를 제조하기 위한 반응식은 다음과 같다:
Figure 112007039865114-pat00028
실시예 2: 세포배양
실험에 사용하는 약제내성 암세포주는 모두 인체기원 암세포주 들로서, 대장암 세포주인 HCT15 세포(American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, 미국), 자궁암 세포주인 MES-SA(ATCC) 및 MES-SA 세포로부터 다약제 내성 세포주로 확립된 MES-SA/DX5 세포(ATCC)를 이용하였다. 배양액으로는 글루타민, 중탄산나트륨(Sigma-Aldrich), 젠타마이신(gentamycin, Sigma-Aldrich) 및 암포테리신(amphotericin, Sigma-Aldrich)을 첨가한 RPMI1640(Gibco) 용액을 5% 우태아혈청(FBS, Gibco)으로 보강한 배지를 사용하였고 37℃, 5% 이산화탄소, 95% 공기 및 100% 습도의 조건에서 배양하였으며, 3-4일에 한번씩 계대 유지하였다.
실시예 3 : 다약제 내성 억제 효과
베라파밀(Verapamil, Sigma-Aldrich) 및 합성한 유도체들의 다약제 내성 억제 효과를 측정하기 위하여, 일정 농도의 약물을 각각 파클리탁셀(paclitaxel, Sigma-Aldrich)과 병용하여 MES-SA, MES-SA/DX5 및 HCT15세포에 처리하였다. 세포배양기 내에서 72 시간 배양한 후, 세포독성의 측정은 SRB(Sulforhodamine B) 법을 이용하였다. 즉 약물과의 배양이 끝난 후, 배양액을 제거하고 각 웰에 10% TCA(trichloroacetic acid, Sigma-Aldrich) 용액을 처리하고 4℃에서 1시간 동안 방치하여 세포들을 고정시켰다. 그 후 TCA를 제거하고 실온에서 건조시킨 후, 1% 아세트산 용액에 0.4% SRB(Sulforhodamine B, Sigma-Aldrich)를 녹인 염색용액을 가하여 실온에서 30분 동안 방치하여 세포를 염색하였다. 세포와 결합하지 않은 여분의 SRB를 1% 아세트산 용액으로 세척하여 제거하고, 염색된 세포들에 pH 10.3-10.5의 10 mM 트리스마 염기(Trisma base(unbuffered), Sigma-Aldrich) 용액을 가하여 SRB를 용출시켰다. 각 웰의 흡광도는 마이크로플레이트 리더(ELISA 리더, Molecular Devices)를 이용하여 520 nm 파장에서 측정하였고, 다음과 같은 수학식으로 약물의 세포독성을 계산하였다:
Tz≤T 인 경우, [(T-Tz)/(C-Tz)]× 100
C = 약물을 가하지 않은 웰의 흡광도, T = 약물을 가한 각 웰의 흡광도 및 Tz = 약물을 처음 가할 때의 웰의 흡광도.
Tz＞T 인 경우, [(T-Tz)/(Tz)]× 100
C = 약물을 가하지 않은 웰의 흡광도, T = 약물을 가한 각 웰의 흡광도 및 Tz = 약물을 처음 가할 때의 웰의 흡광도.
합성한 유도체의 다약제 내성 억제효과는 하기 표 1에 기재되어 있다. 하기 표 1의 ED50 값은 세포의 성장을 50% 억제하는데 필요한 파클리탁셀의 유효한 농도를 의미한다.
샘플 농도(mM) *ED50 (mM)
MES-SA MES-SA/DX5 HCT15
1B3* 10 0.003 0.114 0.002
1B3-1* 1 0.003 0.147 0.008
1B3-2* 1 0.003 0.172 0.004
1B3-Ba 1 0.002 0.304 0.015
1B3-Na1 1 0.002 0.091 0.002
1B3-Na2 1 0.002 0.092 0.001
1B3-py1 1 0.002 0.004 0.0003
1B3-py2 1 0.002 0.418 0.482
1B3-Ni 1 0.002 0.020 0.004
1B3-DNi 1 0.002 0.022 0.007
베라파밀 10 0.002 0.092 0.008
*대한민국 특허출원 제2005-0014626호에 개시된 종래의 화합물
한편, 파클리탁셀만 처리한 실험(음성 대조군)의 ED50 값은 0.002(MES-SA), 0.762(MES-SA/DX5) 및 0.091(HCT15) mM이었다.
상기 표 1에서 확인할 수 있듯이, 다약제 내성이 없는 MES-SA 세포주에 대하여 종래의 화합물 1B3 및 베라파밀, 그리고 본 발명의 유도체 처리군의 ED50 값은 0.002 또는 0.003 μM으로 유사하였다.
그러나, 다약제 내성을 나타내는 MES-SA/DX5 세포주에 대하여 본 발명의 화합물 1B3-py1의 ED50 값은 0.004 μM로서 종래의 화합물 1B3에 비하여 약 29배의 암세포 성장 억제효과를 가지나 화합물 1B3의 처리농도가 화합물 1B3-py1의 10배임을 고려한다면 화합물 1B3-py1의 다약제 내성 억제효과는 290배 더 우수한 효과를 가진다. 또한 베라파밀에 비하면 화합물 1B3-py1의 다약제 내성 억제효과는 230배 더 우수한 효과를 가진다. 또한 본 발명의 화합물 1B3-py2의 MES-SA/DX5 세포주에 대한 ED50 값이 0.418 μM 로서 화합물 1B3 및 베라파밀에 비하여 각각 약 0.27 및 0.22배의 암세포 성장 억제효과를 가지나, 화합물 1B3 및 베라파밀의 처리농도가 화합물 1B3-py2의 10배임을 고려한다면 화합물 1B3-py2의 다약제 내성 억제 효과는 화합물 1B3 및 베라파밀에 비해서 각각 약 2.7 및 2.2배의 더 우수한 효과를 가짐을 알 수 있다.
또한, 다약제 내성을 나타내는 HCT15 세포주에 대하여 본 발명의 유도체 중 화합물 1B3-py1의 ED50 값이 0.0003 μM 로서 가장 낮은 값을 가지는데, 화합물 1B3 및 베라파밀에 비하여 각각 약 6.7 및 26.7배의 암세포 성장 억제효과를 가지고, 화합물 1B3 및 베라파밀의 처리농도가 화합물 1B3-py2의 10배임을 고려한다면 화합물 1B3-py1의 다약제 내성 억제 효과는 화합물 1B3 및 베라파밀에 비해서 각각 약 67 및 267배의 더 우수한 효과를 가짐을 알 수 있다. 또한 합성한 유도체 중 화합물 1B3-py2의 ED50 값이 0.482 μM 로서 가장 높은 값을 가지는데, 화합물 1B3 및 베라파밀에 비하여 각각 약 0.004 및 0.017배의 암세포 성장 억제효과를 가지고, 화합물 1B3 및 베라파밀의 처리농도가 화합물 1B3-py2의 10배임을 고려하면 화합물 1B3-py2의 다약제 내성 억제 효과는 화합물 1B3 및 베라파밀에 비해서 각각 약 0.04 및 0.17배의 효과를 가짐을 알 수 있다.
따라서 본 발명의 유도체는 상기 암세포주에 대하여 우수한 다약제 내성 억제효과를 가짐을 알 수 있다. 다만, 화합물 1B3-py2는 대장암 세포주인 HCT15 세포에 대하여 화합물 1B3 및 종래 다약제 내성 억제제인 베라파밀에 비해서 다약제 내성 억제 효과가 낮음을 알 수 있다.
이상에서 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명은 신규한 다약제 내성 억제 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기의 실시예의 실험 결과를 통하여 입증한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 다약제 내성 억제를 통하여 파클리탁셀의 ED50 값을 0.0003 μM 까지 낮추어 매우 효율적으로 암세포의 다약제 내성을 억제함으로써, 암의 화학요법에 있어 각종 암을 치료 또는 예방하는 데 매우 효율적으로 이용될 수 있다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물:
    화학식 1
    Figure 112008079014418-pat00029
    상기 화학식에서, R1은 수소, 메틸페닐, 메틸나프탈렌 또는 메틸피렌이고; 상기 R2는 치환된 페닐, 나프틸 또는 피렌, 또는 플라본이며; 상기 A는 메틸렌기 또는 카보닐기이고; 상기 치환된 페닐은 니트로 및 메톡시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환되며; 상기 치환기 A가 메틸렌기 인 경우, 상기 치환기 R1 및 R2는 각각 수소 및 디메톡시 페닐, 그리고 메틸피넨 및 피렌은 아니다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. (a) 상기 제 1 항의 화합물의 약제학적 유효량; (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항암제에 대한 다약제 내성 억제용 약제학적 조성물.
  8. 삭제
KR1020070052876A 2007-05-30 2007-05-30 신규한 다약제 내성 억제 화합물 및 이를 포함하는약제학적 조성물 KR100880163B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020070052876A KR100880163B1 (ko) 2007-05-30 2007-05-30 신규한 다약제 내성 억제 화합물 및 이를 포함하는약제학적 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020070052876A KR100880163B1 (ko) 2007-05-30 2007-05-30 신규한 다약제 내성 억제 화합물 및 이를 포함하는약제학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080105372A KR20080105372A (ko) 2008-12-04
KR100880163B1 true KR100880163B1 (ko) 2009-02-04

Family

ID=40366672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020070052876A KR100880163B1 (ko) 2007-05-30 2007-05-30 신규한 다약제 내성 억제 화합물 및 이를 포함하는약제학적 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100880163B1 (ko)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05221950A (ja) * 1991-08-26 1993-08-31 Bristol Myers Squibb Co ベンズアミド多剤耐性逆転剤
JPH09235223A (ja) * 1995-12-26 1997-09-09 Nisshin Flour Milling Co Ltd 多剤耐性克服剤
US6218393B1 (en) 1996-10-18 2001-04-17 Xenova Limited Anthranilic acid derivatives as multi drug resistance modulators
KR20050034024A (ko) * 2003-10-08 2005-04-14 한미약품 주식회사 다약제 내성 저해 활성을 갖는 신규한 크로몬 유도체 또는이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 제조 방법
KR20060093554A (ko) * 2005-02-22 2006-08-25 학교법인 대양학원 다약제내성 억제 효과를 갖는 퀴놀린 유도체 및 이의 약제학적 조성물

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05221950A (ja) * 1991-08-26 1993-08-31 Bristol Myers Squibb Co ベンズアミド多剤耐性逆転剤
JPH09235223A (ja) * 1995-12-26 1997-09-09 Nisshin Flour Milling Co Ltd 多剤耐性克服剤
US6218393B1 (en) 1996-10-18 2001-04-17 Xenova Limited Anthranilic acid derivatives as multi drug resistance modulators
KR20050034024A (ko) * 2003-10-08 2005-04-14 한미약품 주식회사 다약제 내성 저해 활성을 갖는 신규한 크로몬 유도체 또는이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 제조 방법
KR20060093554A (ko) * 2005-02-22 2006-08-25 학교법인 대양학원 다약제내성 억제 효과를 갖는 퀴놀린 유도체 및 이의 약제학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
KR20080105372A (ko) 2008-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI827646B (zh) Ptpn11抑制劑
US11053239B2 (en) Compounds as BLC-2-selective apoptosis-inducing agents
EP2178870B1 (en) Indole and indazole compounds as an inhibitor of cellular necrosis
ES2644870T3 (es) Derivados de oxatiazina como agentes antibacterianos y anticancerígenos
JP4342939B2 (ja) ピラゾール誘導キナーゼインヒビターおよびその使用
BRPI0509912B1 (pt) compostos, processo para a preparação dos mesmos, composição farmacêutica, e, uso de um composto
JP2018502909A (ja) オキサチアジン様化合物を作製する方法
EP2406263A1 (fr) Derives de pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines, leur preparation et leur application en therapeutique
US20190070154A1 (en) New methods of use for an anti-diarrhea agent
WO2012047630A2 (en) N-alkyl or n-aryl substituted guanide and biguanide compounds and methods of their use
CN116077631A (zh) 涉及粘液素的疾病治疗
JP2010526845A (ja) 低粘度アントラサイクリン製剤
JP6104287B2 (ja) 四環系アントラキノン誘導体
KR100916160B1 (ko) 약제학적 항암 조성물
WO2017142269A1 (ko) 신규한 인돌 유도체 및 이를 포함하는 항암 조성물
EP1594864B1 (de) Benzofuranoxyethylamine als antidepressiva und anxiolytika
KR100880163B1 (ko) 신규한 다약제 내성 억제 화합물 및 이를 포함하는약제학적 조성물
KR20090102639A (ko) 미세소관 형성 저해제로서 유용한 벤조페논 티아졸 유도체 및 이의 제조 방법
US9402850B2 (en) BAX agonist, compositions, and methods related thereto
KR101349752B1 (ko) 정족수 감지 억제 활성 및 항균 활성을 갖는 항균용 조성물
US11884653B2 (en) Arylnaphthalene compounds as vacuolar-ATPase inhibitors and the use thereof
US20210179615A1 (en) Niclosamide analogues and therapeutic use thereof
US20230321131A1 (en) Nicotinamide mononucleotide derivatives and use thereof in the treatment and prevention of an antineoplastic-induced toxicity
EP2228365A1 (en) Pharmaceutical combination of 5-fluorouracil and derivative of 1,4-dihydropyridine and its use in the treatment of cancer
RU2782469C2 (ru) Апоптоз-индуцирующие агенты

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130116

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140116

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150114

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160114

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170112

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180105

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190116

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20200116

Year of fee payment: 12