CN101838191A - 一种甘草查尔酮e的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种甘草查尔酮E的合成方法，包括：1-溴-3-甲基-2-丁烯和2-甲氧基-4-羟基-苯甲醛在碱性条件下生成具有式(IV)结构的醚；将所述醚溶解在有机溶剂中，升温至150℃～240℃发生反应，生成2-甲氧基-4-羟基-5-(1，2-二甲基-2-丙烯基)-苯甲醛；所述2-甲氧基-4-羟基-5-(1，2-二甲基-2-丙烯基)-苯甲醛与对羟基苯乙酮在酸性条件下发生克莱森-施密特反应，生成甘草查尔酮E。本发明提供的合成方法以1-溴-3-甲基-2-丁烯为原料，无需进行羟基保护即可得到中间体和最终产物，简化了反应步骤，缩短了制备流程，提高了产物总收率。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种甘草查尔酮E的合成方法。
背景技术
甘草查尔酮E韩国Seung Hoon Cheon研究组于2005年首次从胀果甘草中分离得到的(Chem.Pharm.Bull.，2005，53(6)，694-695)、具有式(I)结构的天然产物，具有抗癌(Chem.Pharm.Bull.，2005，53(6)，694-695)、调试核因子NF-kB和Bc1-2(Bio1.Pharm.Bull.，2007，30，2290)、抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(Bioorg.Med.Chemiett.2009，19，5155)等多种药效。
但是，从1kg粉末状的胀果甘草中仅能分离获得5mg甘草查尔酮E，产率较低。2009年韩国Younghwa Na研究组公开了甘草查尔酮E的化学合成方法(Chem.Pharm.Bull.，2009，57(6)，607-609)，主要反应如下：
其中，R1为具有式(VII)的化合物，R2为具有式(VIII)结构的化合物：
由上述反应过程可知，该方法在具有式(II)结构的醚发生克莱森重排反应生成具有式(V)结构的关键中间体2-甲氧基-4-羟基-5-(1，2-二甲基-2-丙烯基)-苯甲醛的过程中，为了减少副产物的产生，先用丁酸酐对酚羟基进行了保护，然后又用碱性物质对酚羟基进行了脱保护；在具有式V结构的关键中间体与R2进行缩合反应生成甘草查尔酮E的过程中，也采用了对酚羟基进行保护和脱保护的操作。这些保护与脱保护的操作增加了反应步骤，使得操作较为繁琐；同时，反应步骤的增加会降低产物的最终产率，采用上述方法合成甘草查尔酮E的最终产率仅为10％左右。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种甘草查尔酮E的合成方法，本发明提供的合成方法步骤简单，产物总收率较高。
本发明提供了一种甘草查尔酮E的合成方法，包括：
1-溴-3-甲基-2-丁烯和2-甲氧基-4-羟基-苯甲醛在碱性条件下生成具有式(IV)结构的醚；
将所述醚溶解在有机溶剂中，升温至150℃～240℃发生反应，生成2-甲氧基-4-羟基-5-(1，2-二甲基-2-丙烯基)-苯甲醛；
所述2-甲氧基-4-羟基-5-(1，2-二甲基-2-丙烯基)-苯甲醛与对羟基苯乙酮在酸性条件下发生克莱森-施密特反应，生成甘草查尔酮E。
优选的，所述醚在有机溶剂中发生反应时的温度为170℃～200℃。
优选的，所述醚在有机溶剂中发生反应的反应时间为5h～50h。
优选的，所述反应时间为10h～50h。
优选的，所述有机溶剂为N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺或二苯醚。
优选的，由碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或吡啶形成所述碱性条件。
优选的，由盐酸乙醇或三氟化硼乙醚形成所述酸性条件。
优选的，所述克莱森-施密特反应的温度为-10℃～25℃。
优选的，所述克莱森-施密特反应的时间为2h～15h。
优选，所述克莱森-施密特反应的时间为5h～10h。
与现有技术相比，本发明提供的甘草查尔酮E的合成方法以1-溴-3-甲基-2-丁烯为初始原料，其与2-甲氧基-4-羟基-苯甲醛在碱性条件下生成具有式(IV)结构的醚；将具有式(IV)结构的醚溶解在有机溶剂中，升温至150℃～240℃发生反应即可生成中间体2-甲氧基-4-羟基-5-(1，2-二甲基-2-丙烯基)-苯甲醛；所述中间体与羟基苯乙酮在酸性条件下发生克莱森-施密特反应，缩合生成甘草查尔酮E。本发明提供的合成方法以1-溴-3-甲基-2-丁烯为原料，无需进行羟基保护即可得到中间体和最终产物，简化了反应步骤，缩短了制备流程，提高了产物总收率。由于无需进行羟基的保护与脱保护，节省了试剂、降低了成本。本发明采用价格相对便宜的1-溴-3-甲基-2-丁烯，进一步降低了成本。
具体实施方式
本发明提供了一种甘草查尔酮E的合成方法，包括：
1-溴-3-甲基-2-丁烯和2-甲氧基-4-羟基-苯甲醛在碱性条件下生成具有式(IV)结构的醚；
将所述醚溶解在有机溶剂中，升温至150℃～240℃发生反应，生成2-甲氧基-4-羟基-5-(1，2-二甲基-2-丙烯基)-苯甲醛；
所述2-甲氧基-4-羟基-5-(1，2-二甲基-2-丙烯基)-苯甲醛与对羟基苯乙酮在酸性条件下发生克莱森-施密特反应，生成甘草查尔酮E。
本发明以1-溴-3-甲基-2-丁烯和2-甲氧基-4-羟基-苯甲醛为初始原料，在碱性条件下，酚羟基上的氢与1-溴-3-甲基-2-丁烯上的溴发生脱溴化氢反应，生成具有式(IV)结构的醚，反应式如下：
按照本发明，所述碱性条件可以由无机碱形成，也可以为有机碱形成，优选为由碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或吡啶形成。本发明对所述反应条件没有特殊限制，优选为在室温下搅拌反应5min～10min。
生成具有式(IV)结构的醚后，优选以石油醚为溶剂进行重结晶，得到纯度较高的具有式(IV)结构的醚。
将具有式(IV)结构的醚溶解在有机溶剂中，在150℃～240℃发生反应，生成具有式(V)结构的关键中间体2-甲氧基-4-羟基-5-(1，2-二甲基-2-丙烯基)-苯甲醛。在此过程中，具有式(IV)结构的醚首先发生克莱森重排(ClaisenRearrangement)反应生成具有式(IV-a)结构的化合物，随即发生异构化(tautomerization)，直接异构生成具有式(IV-b)结构的化合物。具有式(IV-b)结构的化合物不稳定，继续发生氢的迁移生成且只能生成具有式(IV-c)结构的化合物。式(IV-c)结构的化合物中的O夺取电子后生成具有(IV-d1)结构的化合物、具有(IV-d2)结构的化合物和具有(IV-d3)结构的化合物，具有(IV-d1)结构的化合物、具有(IV-d2)结构的化合物和具有(IV-d3)结构的化合物继续发生异构化反应和氢的迁移，最终都生成具有式(V)结构的关键中间体2-甲氧基-4-羟基-5-(1，2-二甲基-2-丙烯基)-苯甲醛。在上述重排、异构化过程中，由于式(IV-a)结构的羟基未加保护，可以异构化生成具有式(IV-b)结构的化合物；由于具有式(IV-b)结构的化合物烯丙基同碳上同时存在两个甲基，继续进行氢的迁移和异构化时，生成且只能生成(IV-d1)结构的化合物，最终得到2-甲氧基-4-羟基-5-(1，2-二甲基-2-丙烯基)-苯甲醛，整个反应过程无需改变条件，无需进行羟基的保护与脱保护的操作，能够减少操作步骤，缩短反应流程。
按照本发明，具有式(IV)结构的醚发生反应的温度优选为170℃～220℃，更优选为170℃～200℃；时间优选为5h～50h，更优选为10h～50h。
由于具有式(IV)结构的醚发生反应的温度较高，所述有机溶剂优选为高沸点有机溶剂，更优选为N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺或二苯醚。
得到关键中间体2-甲氧基-4-羟基-5-(1，2-二甲基-2-丙烯基)-苯甲醛后，使所述中间体与对羟基苯乙酮发生克莱森-施密特(Claisen-Schimidt)缩合反应，生成甘草查尔酮E，反应如下：
按照本发明，所述酸性条件优选为由盐酸乙醇或三氟化硼乙醚形成；所述克莱森-施密特缩合反应的温度优选为-15℃～25℃，更优选为-10℃～25℃，最优选为0℃～10℃。所述克莱森-施密特缩合反应的时间优选为2h～15h，更优选为5h～10h。
缩合反应完成之后，优选提纯所述甘草查尔酮E。所述提纯方法可以为以石油醚和丙酮的混合溶液为展开剂对所述缩合反应的反应产物进行柱层析，也可以向所述缩合反应的反应产物中加入水，析出橙色固体，然后重结晶获得所述甘草查尔酮E。当使用柱层析的方法提纯甘草查尔酮E时，所述石油醚和丙酮的体积比优选为10～30∶1，更优选为10～15∶1。当使用重结晶的方法提纯甘草查尔酮E时，优选首先以乙醇和水的混合溶液为结晶溶剂重结晶，再以石油醚为结晶溶剂进行第二次重结晶。
与现有技术相比，本发明提供的甘草查尔酮E的合成方法以1-溴-3-甲基-2-丁烯为初始原料，其与2-甲氧基-4-羟基-苯甲醛在碱性条件下生成具有式(IV)结构的醚；将具有式(IV)结构的醚溶解在有机溶剂中，升温至150℃～240℃发生反应即可生成中间体2-甲氧基-4-羟基-5-(1，2-二甲基-2-丙烯基)-苯甲醛；所述中间体与羟基苯乙酮在酸性条件下发生克莱森-施密特反应，缩合生成甘草查尔酮E。本发明提供的合成方法以1-溴-3-甲基-2-丁烯为原料，无需进行羟基保护即可得到中间体和最终产物，简化了反应步骤，缩短了制备流程，提高了产物总收率。由于无需进行羟基的保护与脱保护，节省了试剂、降低了成本。本发明采用价格相对便宜的1-溴-3-甲基-2-丁烯，进一步降低了成本。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种甘草查尔酮E的合成方法进行详细描述。
实施例1
将1.0g(6.6mmol)2-甲氧基-4-羟基-苯甲醛溶于40mL无水丙酮中，搅拌过程中加入1.43g(10.15mmol)无水K2CO3粉末，室温搅拌10min后，得到反应液，用移液管向所述反应液中加入0.92mL(1.18g，7.65mmol)1-溴-3-甲基-2-丁烯，室温搅拌至用薄层色谱(TLC)监测反应完全，生成具有式(IV)结构的醚。停止反应后，过滤除去K2CO3，将滤液中的丙酮用旋蒸蒸发仪旋干后，用石油醚重结晶得到1.2g产品，产率88.2％。
对所述产品进行薄层色谱分析，结果如下：Rf：0.41(石油醚/丙酮＝10∶2)；
对所述产品进行质谱分析，结果如下：MS：243.2(M+Na)+；
对所述产品进行核磁共振氢谱和碳谱分析，结果如下：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.76(s，3H)，1.81(s，3H)，3.89(s，3H)，4.57-4.59(d，J＝6.9Hz，2H)，5.46-5.51(t，J＝6.9Hz，1H)，6.46-6.47(d，J＝2.1Hz，1H)，6.54-6.57(dd，J＝2.1，J＝8.7Hz，1H)，7.79-7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，10.29(s，1H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ18.20，25.79，55.52，65.11，98.56，106.20，118.62，118.86，130.66，139.25，163.50，165.45，188.28；
对所述产品进行红外分析，结果如下：IR(KBr)，υ/cm-1：2970，2940，1680，1620，1580，1500，1450，1420，1390，1310，1290，1270，1200，1120，1030， 928，818，787，642，602；
对所述产品进行元素分析，结果如下：Anal.Calcd for C13H16O3：C，70.89；H，7.32；Found：C，70.82；H，7.29。
由上述结果可知，本发明实施例1制备的产品为具有式(IV)结构的醚。
实施例2
将1.0g(6.6mmol)2-甲氧基-4-羟基-苯甲醛溶于40mL无水丙酮中，搅拌过程中加入1.10g(7.8mmol)无水K2CO3粉末，室温搅拌10min后，得到反应液，用移液管向所述反应液中加入0.92mL(1.18g，7.65mmol)1-溴-3-甲基-2-丁烯，室温搅拌至用薄层色谱(TLC)监测反应完全，生成具有式(IV)结构的醚。停止反应后，过滤除去K2CO3，将滤液中的丙酮用旋蒸蒸发仪旋干后，用石油醚重结晶得到1.15g产品，产率84.5％。
对所述产品进行薄层色谱分析，结果如下：Rf：0.41(石油醚/丙酮＝10∶2)；
对所述产品进行质谱分析，结果如下：MS：243.2(M+Na)+；
对所述产品进行核磁共振氢谱和碳谱分析，结果如下：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.76(s，3H)，1.81(s，3H)，3.89(s，3H)，4.57-4.59(d，J＝6.9Hz，2H)，5.46-5.51(t，J＝6.9Hz，1H)，6.46-6.47(d，J＝2.1Hz，1H)，6.54-6.57(dd，J＝2.1，J＝8.7Hz，1H)，7.79-7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，10.29(s，1H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ18.20，25.79，55.52，65.11，98.56，106.20，118.62，118.86，130.66，139.25，163.50，165.45，188.28；
对所述产品进行红外分析，结果如下：IR(KBr)，υ/cm-1：2970，2940，1680，1620，1580，1500，1450，1420，1390，1310，1290，1270，1200，1120，1030，928，818，787，642，602；
对所述产品进行元素分析，结果如下：Anal.Calcd for C13H16O3：C，70.89；H，7.32；Found：C，70.82；H，7.29。
由上述结果可知，本发明实施例2制备的产品为具有式(IV)结构的醚。
实施例3
将1.0g(6.6mmol)2-甲氧基-4-羟基-苯甲醛溶于40mL无水二氯甲烷中，搅拌过程中加入2.0g(19.8mmol)无水三乙胺，室温搅拌10min后，得到反应液，用移液管向所述反应液中加入0.92mL(1.18g，7.65mmol)1-溴-3-甲基-2-丁烯，室温搅拌至用薄层色谱(TLC)监测反应完全，生成具有式(IV)结构的醚。停止反应后，将滤液中的二氯甲烷和三乙胺用旋蒸蒸发仪旋干后，用石油醚重结晶得到1.23g产品，产率90.4％。
对所述产品进行薄层色谱分析，结果如下：Rf：0.41(石油醚/丙酮＝10∶2)；
对所述产品进行质谱分析，结果如下：MS：243.2(M+Na)+；
对所述产品进行核磁共振氢谱和碳谱分析，结果如下：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.76(s，3H)，1.81(s，3H)，3.89(s，3H)，4.57-4.59(d，J＝6.9Hz，2H)，5.46-5.51(t，J＝6.9Hz，1H)，6.46-6.47(d，J＝2.1Hz，1H)，6.54-6.57(dd，J＝2.1，J＝8.7Hz，1H)，7.79-7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，10.29(s，1H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ18.20，25.79，55.52，65.11，98.56，106.20，118.62，118.86，130.66，139.25，163.50，165.45，188.28；
对所述产品进行红外分析，结果如下：IR(KBr)，υ/cm-1：2970，2940，1680，1620，1580，1500，1450，1420，1390，1310，1290，1270，1200，1120，1030，928，818，787，642，602；
对所述产品进行元素分析，结果如下：Anal.Calcd for C13H16O3：C，70.89；H，7.32；Found：C，70.82；H，7.29。
由上述结果可知，本发明实施例3制备的产品为具有式(IV)结构的醚。
实施例4
取1.0g(4.54mmol)实施例1制备的产品溶于5mL新蒸的N，N-二甲基苯胺溶剂中，氮气保护下180℃反应14h后停止，生成具有式(V)结构的2-甲氧基-4-羟基-5-(1，2-二甲基-2-丙烯基)-苯甲醛；用10％的盐酸溶液将反应后的混合溶液酸化至pH值为5.5后，用乙醚进行萃取，然后分别用饱和的冷NaHCO3和NaCl水溶液洗乙醚萃取液，接着用无水硫酸钠将洗过的溶液干燥，去除溶剂，用体积比为30∶1的石油醚和丙酮的混合溶液作为展开液进行柱层析，得到0.32g白色固体，产率为32％。
对所述白色固体进行薄层色谱分析，结果如下：Rf：0.18(石油醚/丙酮＝10∶2)；
对所述白色固体进行质谱分析，结果如下：MS：221.3(M+H)+；
对所述白色固体进行核磁共振氢谱和碳谱分析，结果如下：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.41-1.44(d，J＝7.2Hz，3H)，1.63(s，3H)，3.46-3.53(q，J＝7.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，5.07(s，1H)，5.16(s，1H)，6.40(s，1H)，6.43(s，1H)，7.66(s，1H)，10.29(s，1H).13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ18.27，20.66，41.50，55.65，99.58，111.96，118.36，122.31，129.32，149.64，162.32，162.76，188.76；
对所述白色固体进行紫外分析，结果如下：UVλmax(EtOH)nm(logε)：278 (0.32)，235(0.46)，206(0.43)；
对所述白色固体进行红外分析，结果如下：IR(KBr)，υ/cm-1：3180，1660，1590，1510，1450，1380，1285，1253，1120，1020，891，841，694，594；
对所述白色固体进行元素分析，结果如下：Anal.Calcd for C13H16O3：C，70.89；H，7.32；Found：C，70.90；H，7.33。
由上述结果可知，本发明实施例4制备的白色固体为具有式(V)结构的2-甲氧基-4-羟基-5-(1，2-二甲基-2-丙烯基)-苯甲醛。
实施例5
取1.0g(4.54mmol)实施例2制备的产品溶于10mL无水二苯醚中，氮气保护下195℃反应12小时后停止，生成具有式(V)结构的2-甲氧基-4-羟基-5-(1，2-二甲基-2-丙烯基)-苯甲醛；减压除掉反应后的混合溶液中的二苯醚后，用体积比为30∶1的石油醚和丙酮的混合溶液作为展开液进行柱层析，得到0.35g白色固体，产率为35％。
对所述白色固体进行薄层色谱分析，结果如下：Rf：0.18(石油醚/丙酮＝10∶2)；
对所述白色固体进行质谱分析，结果如下：MS：221.3(M+H)+；
对所述白色固体进行核磁共振氢谱和碳谱分析，结果如下：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.41-1.44(d，J＝7.2Hz，3H)，1.63(s，3H)，3.46-3.53(q，J＝7.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，5.07(s，1H)，5.16(s，1H)，6.40(s，1H)，6.43(s，1H)，7.66(s，1H)，10.29(s，1H).13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ18.27，20.66，41.50，55.65，99.58，111.96，118.36，122.31，129.32，149.64，162.32，162.76，188.76；
对所述白色固体进行紫外分析，结果如下：UVλmax(EtOH)nm(logε)：278(0.32)，235(0.46)，206(0.43)；
对所述白色固体进行红外分析，结果如下：IR(KBr)，υ/cm-1：3180，1660，1590，1510，1450，1380，1285，1253，1120，1020，891，841，694，594；
对所述白色固体进行元素分析，结果如下：Anal.Calcd for C13H16O3：C，70.89；H，7.32；Found：C，70.90；H，7.33。
由上述结果可知，本发明实施例5制备的白色固体为具有式(V)结构的2-甲氧基-4-羟基-5-(1，2-二甲基-2-丙烯基)-苯甲醛。
实施例6
取1.0g(4.54mmol)实施例3制备的产品溶于7mL新蒸的N，N-二甲基苯胺溶剂中，氮气保护下185℃反应2h后停止，生成具有式(V)结构的2-甲氧基-4-羟基-5-(1，2-二甲基-2-丙烯基)-苯甲醛；用10％的盐酸溶液将反应后的混合溶液酸化至pH值为5.5后，用乙醚进行萃取，然后分别用饱和的冷NaHCO3和NaCl水溶液洗乙醚萃取液，接着用无水硫酸钠将洗过的溶液干燥，去除溶剂，用体积比为30∶1的石油醚和丙酮的混合溶液作为展开液进行柱层析，得到0.36g固体；
将所述0.36g固体溶于5mL新蒸的N，N-二甲基苯胺溶剂中，氮气保护下185℃反应23h后停止，得到混合溶液；用10％的盐酸溶液将所述混合溶液酸化至pH值为5.5后，用乙醚进行萃取，然后分别用饱和的冷NaHCO3和NaCl水溶液洗乙醚萃取液，接着用无水硫酸钠将洗过的溶液干燥，去除溶剂，用体积比为30∶1的石油醚和丙酮的混合溶液作为展开液进行柱层析，得到0.33g白色固体，产率为33％。
对所述白色固体进行薄层色谱分析，结果如下：Rf：0.18(石油醚/丙酮＝10∶2)；
对所述白色固体进行质谱分析，结果如下：MS：221.3(M+H)+；
对所述白色固体进行核磁共振氢谱和碳谱分析，结果如下：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.41-1.44(d，J＝7.2Hz，3H)，1.63(s，3H)，3.46-3.53(q，J＝7.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，5.07(s，1H)，5.16(s，1H)，6.40(s，1H)，6.43(s，1H)，7.66(s，1H)，10.29(s，1H).13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ18.27，20.66，41.50，55.65，99.58，111.96，118.36，122.31，129.32，149.64，162.32，162.76，188.76；
对所述白色固体进行紫外分析，结果如下：UVλmax(EtOH)nm(logε)：278(0.32)，235(0.46)，206(0.43)；
对所述白色固体进行红外分析，结果如下：IR(KBr)，υ/cm-1：3180，1660，1590，1510，1450，1380，1285，1253，1120，1020，891，841，694，594；
对所述白色固体进行元素分析，结果如下：Anal.Calcd for C13H16O3：C，70.89；H，7.32；Found：C，70.90；H，7.33。
由上述结果可知，本发明实施例6制备的白色固体为具有式(V)结构的2-甲氧基-4-羟基-5-(1，2-二甲基-2-丙烯基)-苯甲醛。
实施例7
将0.27g(2mmol)对羟基苯乙酮和0.4g(1.82mmol)实施例5制备的白色固体溶于2mL无水乙醇中，在冰水浴冷却条件下缓慢滴加5mL浓度为0.15M的盐酸-乙醇溶液，3℃时搅拌反应，用TLC监测至反应完全，生成具有式(I)结构的甘草查尔酮E；减压将反应后的混合溶液中的HCl和乙醇除去，用乙酸乙酯萃取剩余物，然后分别用饱和NaHCO3和NaCl水溶液洗萃取液，接着用无水硫酸钠将洗过的溶液干燥，过滤干燥后的溶液，用旋转蒸发仪除掉溶剂后，以体积比为10∶1的石油醚和丙酮混合溶液为展开剂进行柱层析，得到0.45g橙色粉末状固体，产率为72％。
对所述橙色粉末状固体进行薄层色谱分析，结果如下：Rf：0.10(石油醚/丙酮＝10∶4)；
对所述橙色粉末状固体进行质谱分析，结果如下：MS：337.3(M+H)+；
对所述橙色粉末状固体进行核磁共振氢谱或碳谱分析，结果如下：1HNMR(300 MHz，CDCl3)：δ1.45-1.47(d，J＝7.2Hz，3H)，1.69(s，3H)，3.47-3.54(q，J＝7.2，1H)，3.88(s，3H)，5.09(s，1H)，5.16(s，1H)，5.67(s，1H)，6.06(s，1H)，6.43(s，1H)，6.92-6.95(d，J＝9.0，2H)，7.37(s，1H)，7.53-7.59(d，J＝15.9，1H)，7.99-8.02(d，J＝9.0，2H)，7.99-8.04(d，J＝15.9，1H)，13CNMR(75MHz，CD3OD)：δ19.79，22.54，38.97，56.09，99.59，110.16，116.31，116.48，119.29，125.74，129.91，131.44，132.07，141.98，150.39，160.38，160.51，163.52，191.79；
对所述橙色粉末状固体进行紫外分析，结果如下：UVλmax(EtOH)nm(logε)：379(1.33)，309(0.94)，262(0.84)；
对所述橙色粉末状固体进行红外分析，结果如下：IR(KBr)，υ/cm-1：3400，2970，1640，1600，1560，1500，1450，1410，1340，1290，1210，1170，1120，1040，984，895，837，756，638，611，575；
对所述橙色粉末状固体进行元素分析，结果如下：Anal.Calcd for C21H22O4：C，74.54；H，6.55；Found：C，74.52；H，6.56。
由上述结果可知，本发明实施例7制备的橙色粉末状固体为具有式(I)结构的甘草查尔酮E，总产率为21.3％。
实施例8
将0.27g(2mmol)对羟基苯乙酮和0.4g(1.82mmol)实施例4制备的白色固体溶于2mL无水乙醇中，在冰水浴冷却条件下缓慢滴加5mLBF3-乙醚溶液，室温搅拌反应，用TLC监测至反应完全，生成具有式(I)结构的甘草查尔酮E；向反应后的混合溶液中缓慢加入冷水，析出橙色固体，将固体过滤后用冷的乙醇-水混合溶剂重结晶，然后用石油醚将得到的固体进一步重结晶，得到0.50g橙色粉末状固体，产率为79％。
对所述橙色粉末状固体进行薄层色谱分析，结果如下：Rf：0.10(石油醚/丙酮＝10∶4)；
对所述橙色粉末状固体进行质谱分析，结果如下：MS：337.3(M+H)+；
对所述橙色粉末状固体进行核磁共振氢谱或碳谱分析，结果如下：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.45-1.47(d，J＝7.2Hz，3H)，1.69(s，3H)，3.47-3.54(q，J＝7.2，1H)，3.88(s，3H)，5.09(s，1H)，5.16(s，1H)，5.67(s，1H)，6.06(s，1H)，6.43(s，1H)，6.92-6.95(d，J＝9.0，2H)，7.37(s，1H)，7.53-7.59(d，J＝15.9，1H)，7.99-8.02(d，J＝9.0，2H)，7.99-8.04(d，J＝15.9，1H)，13CNMR(75MHz，CD3OD)：δ19.79，22.54，38.97，56.09，99.59，110.16，116.31，116.48，119.29，125.74，129.91，131.44，132.07，141.98，150.39，160.38，160.51，163.52，191.79；
对所述橙色粉末状固体进行紫外分析，结果如下：UVλmax(EtOH)nm(logε)：379(1.33)，309(0.94)，262(0.84)；
对所述橙色粉末状固体进行红外分析，结果如下：IR(KBr)，υ/cm-1：3400，2970，1640，1600，1560，1500，1450，1410，1340，1290，1210，1170，1120，1040，984，895，837，756，638，611，575；
对所述橙色粉末状固体进行元素分析，结果如下：Anal.Calcd for C21H22O4：C，74.54；H，6.55；Found：C，74.52；H，6.56。
由上述结果可知，本发明实施例8制备的橙色粉末状固体为具有式(I)结构的甘草查尔酮E，总产率为22.3％。
实施例9
将0.27g(2mmol)对羟基苯乙酮和0.4g(1.82mmol)实施例6制备的白色固体溶于2mL无水乙醇中，在冰盐浴冷却条件下缓慢滴加5mL浓度为0.15M的盐酸-乙醇溶液，-10℃时搅拌反应，用TLC监测至反应完全，生成具有式(I)结构的甘草查尔酮E；减压将反应后的混合溶液中的HCl和乙醇除去，用乙酸乙酯萃取剩余物，然后分别用饱和NaHCO3和NaCl水溶液洗萃取液，接着用无水硫酸钠将洗过的溶液干燥，过滤干燥后的溶液，用旋转蒸发仪除掉溶剂后，以体积比为10∶1的石油醚和丙酮混合溶液为展开剂进行柱层析，得到0.44g橙色粉末状固体，产率为70％。
对所述橙色粉末状固体进行薄层色谱分析，结果如下：Rf：0.10(石油醚/丙酮＝10∶4)；
对所述橙色粉末状固体进行质谱分析，结果如下：MS：337.3(M+H)+；
对所述橙色粉末状固体进行核磁共振氢谱或碳谱分析，结果如下：1HNMR(300 MHz，CDCl3)：δ1.45-1.47(d，J＝7.2Hz，3H)，1.69(s，3H)，3.47-3.54(q，J＝7.2，1H)，3.88(s，3H)，5.09(s，1H)，5.16(s，1H)，5.67(s，1H)，6.06(s，1H)，6.43(s，1H)，6.92-6.95(d，J＝9.0，2H)，7.37(s，1H)，7.53-7.59(d，J＝15.9，1H)，7.99-8.02(d，J＝9.0，2H)，7.99-8.04(d，J＝1 5.9，1H)，13CNMR(75MHz，CD3OD)：δ19.79，22.54，38.97，56.09，99.59，110.16，116.31，116.48，119.29，125.74，129.91，131.44，132.07，141.98，150.39，160.38，160.51，163.52，191.79；
对所述橙色粉末状固体进行紫外分析，结果如下：UVλmax(EtOH)nm(logε)：379(1.33)，309(0.94)，262(0.84)；
对所述橙色粉末状固体进行红外分析，结果如下：IR(KBr)，υ/cm-1：3400，2970，1640，1600，1560，1500，1450，1410，1340，1290，1210，1170，1120，1040，984，895，837，756，638，611，575；
对所述橙色粉末状固体进行元素分析，结果如下：Anal.Calcd for C21H22O4：C，74.54；H，6.55；Found：C，74.52；H，6.56。
由上述结果可知，本发明实施例9制备的橙色粉末状固体为具有式(I)结构的甘草查尔酮E，总产率为21％。
比较例1
将1.2g1-溴-E-2-甲基-2-丁烯溶解在10mL丙酮中，加入到20mL含1.0g2-甲氧基-4-羟基-苯甲醛和0.57gK2CO3的丙酮中，反应8h后冷却至室温，过滤、减压除去溶剂、再经过硅胶柱层析后，得到0.89g式(II)结构的化合物，收率为66.1％；
将0.76g式(II)结构的化合物溶解在7mLN，N-二甲基苯胺和3mL丁酸酐的混合液中，氮气保护下，230℃时反应3h，冷却至室温，提纯后得到0.35g式(III)结构化合物，产率为34％；
将0.35g式(III)结构化合物与10％的NaOH和EtOH溶液在110℃反应3h，冷却至室温，提纯后得到0.22g式(V)结构化合物，产率98％；
将0.22g式(V)结构化合物与具有式(VII)的化合物R1在30℃时反应72h，冷却至室温，提纯后，得到0.28g式(VI)结构的化合物，产率为75％；
将0.28g式(VI)结构的化合物与NaOH和EtOH的混合溶液和具有式(VIII)的化合物R2在50℃时反应1 7h，提纯后，得到0.30g甘草查尔酮E，产率为75％。
由上述可知，甘草查尔酮E的总产率为12％。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种甘草查尔酮E的合成方法，其特征在于，包括：
1-溴-3-甲基-2-丁烯和2-甲氧基-4-羟基-苯甲醛在碱性条件下生成具有式(Ⅳ)结构的醚；
将所述醚溶解在有机溶剂中，升温至150℃～240℃发生反应，生成2-甲氧基-4-羟基-5-(1，2-二甲基-2-丙烯基)-苯甲醛；
所述2-甲氧基-4-羟基-5-(1，2-二甲基-2-丙烯基)-苯甲醛与对羟基苯乙酮在酸性条件下发生克莱森-施密特反应，生成甘草查尔酮E。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述醚在有机溶剂中发生反应时的温度为170℃～200℃。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述醚在有机溶剂中发生反应的反应时间为5h～50h。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述反应时间为10h～50h。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺或二苯醚。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，由碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或吡啶形成所述碱性条件。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，由盐酸乙醇或三氟化硼乙醚形成所述酸性条件。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述克莱森-施密特反应的温度为-10℃～25℃。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述克莱森-施密特反应的时间为2h～15h。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述克莱森-施密特反应的时间为5h～10h。
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