JP4796047B2 - ５−ＨＴ２Ｃ受容体作用薬としての６−置換２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン - Google Patents

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Description

神経伝達物質セロトニン（５‐ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は、豊富な薬理作用を有し、少なくとも７つの受容体クラスの異種性集団から生じる。セロトニン５−ＨＴ２クラスは、５−ＨＴ2A、５−ＨＴ2B及び５−ＨＴ2Cと命名された少なくとも３つのサブタイプに更に細分される。５−ＨＴ2C受容体は、単離され、及び特徴づけられており（Ｊｕｌｉｕｓ、ｅｔ ａｌ．， 米国特許第４，９８５，３５２号）、５−ＨＴ2C受容体を欠いたトランスジェニックマウスは、発作及び食品の消費の増大を生じる摂食障害を示すことが報告された（Ｊｕｌｉｕｓ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，６９８，７６６号）。また、５−ＨＴ2C受容体は、肥満症（Ｖｉｃｋｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １６７： ２７４−２８０ （２００３））、過食症（Ｔｅｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３７４： ５４２−５４６ （１９９５））、強迫性障害（Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｅｈａｖ．， ７１： ６１５ （２００２）； Ｃｈｏｕ−Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｂｅｈａｖｉｏｒ−７８： ６４１−６４９ （２００３））、うつ病（Ｌｅｙｓｅｎ， Ｋｅｌｄｅｒ， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＩＩ， ２９： ４９−６１ （１９９８））、不安症（Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ ２（４）， ｐ． ３１７ （１９９３））、物質濫用、睡眠障害（Ｆｒａｎｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２−７８６９−８７３ （２００２））、ホットフラッシュ（欧州特許第１２１３０１７ Ａ２号）、癲癇（Ｕｐｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ３５９： ３３ （１９９８）； Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ， Ｅｎｎｉｓ， Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３７： ２１−３０ （２００２））、及び性腺機能低下症（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ２（４）， ｐ．３１７ （１９９３））を含む種々のその他の神経疾患にもリンクしていた。
一定の置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物は、たとえば以下のように、有用な治療薬として開示された。
米国特許第４，２６５，８９０号には、とりわけ、抗精神病薬及び制吐剤としての使用のために、ドーパミン作動性受容体アンタゴニストとして一定の置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−」１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物が記載されている。
欧州特許第０ ２８５ ２８７号は、とりわけ、胃腸運動障害を治療するための薬剤としての使用のために、一定の置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物を記載する。
国際公開公報第９３／０３０１５号及び国際公開公報第９３／０４６８６号には、とりわけ、血管抵抗の変化が望まれる高血圧症及び心臓血管疾患を治療する薬剤としての使用のために、アルファアドレナリン受容器アンタゴニストとして一定の置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物が記載されている。
国際公開公報第０２／０７４７４６ Ａ１号は、とりわけ、性腺機能低下症、肥満症、過食症、不安症、うつ病、睡眠障害の治療のために、５−ＨＴ2Cアゴニストとして一定の置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物が記載されている。
国際公開公報第０３／００６４６６ Ａ１号は、５−ＨＴリガンドとして一定の置換された三環系ヘキサヒドロアゼピノインドール及びインドリン化合物及び結果としての５−ＨＴ活性の調整が望まれる疾患を治療するためのこれらの有用性を記述する。
高親和性５−ＨＴ2C受容体作用薬は、役立つ治療を肥満、暴食、妄想／強迫性の障害、低下、不安症、物質濫用、睡眠障害、癲癇及び性腺機能低下症を含む上述した５−ＨＴ2C受容体に関連する障害の治療に提供する。また、５−ＨＴ2C受容体に対して選択的である高親和性５−ＨＴ2C受容体アゴニストは、現在の療法に付随する望ましくない有害事象を伴わずに、このような治療的利益を提供する。５−ＨＴ2C受容体に対する選択性を達成するには、特に５−ＨＴ2A及び５−ＨＴ2B受容体と比較して、５ＨＴ2Cアゴニストをデザインする際に困難であるということが証明された。５−ＨＴ2A受容体アゴニストは、問題のある幻覚発動性有害事象を伴った
（Ｎｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ．， ３５９： １−６ （１９９９））。５ＨＴ2B受容体アゴニストは、心血管に関連した有害事象（たとえば、心臓弁症（ｖａｌｖｕｌｏｐａｔｈｙ））と関連していた（Ｖ． Ｓｅｔｏｌａ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ６３： １２２３−１２２９ （２００３）及びその中にあげられる参照）。
潜在的治療薬としての置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物に対する以前の参照では、主にαアドレナリン作動性及び／又はドーパミン作動性モジュレーターとしてのこれらの使用を詳述していた。アドレナリン作動性モジュレーターは、心臓血管疾患の治療と関連することが多い（Ｆｒｉｓｈｍａｎ， Ｋｏｔｏｂ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ３９： ７−１６ （１９９９））。ドーパミン作動性受容体は、精神分裂症及びパーキンソン病の治療における一次標的である（Ｓｅｅｍａｎ， Ｖａｎ Ｔｏｌ， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １５： ２６４−２７０ （１９９４））。また、これら及びその他の生理的に重要な受容体に対しての選択性は、一般に上記のとおりの５−ＨＴ2C関連障害の特異療法のための治療薬のための好ましい特徴であることが当業者によって認識されるであろう。
本発明は、式Ｉの選択的な５−ＨＴ2Cアゴニスト化合物を提供する。
Figure 0004796047
 式中：
Ｒ1は、水素、フルオロ又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、それぞれ独立して水素、メチル又はエチルであり、
Ｒ5は、水素、フルオロ、メチル又はエチルであり、
Ｒ6は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ10、−Ｏ−Ｒ12、−Ｓ−Ｒ14、又は−ＮＲ24Ｒ2であり、
Ｒ7は、水素、ハロ、シアノ、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、１〜６個ののフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−又はＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−であり、
Ｒ8は、水素、ハロ、シアノ、又は−ＳＣＦ3であり、
Ｒ9は、水素、ハロ、シアノ、−ＣＦ3、−ＳＣＦ3又は１〜６個のフルオロ置換基によって任意で置換された（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシであり；
Ｒ10は−ＣＦ3、１〜５個のフルオロ置換基によって置換されるエチル、１〜６個のフルオロ置換基によって任意で置換された（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキル、Ａｒ1（Ｃ0−Ｃ3）アルキル、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル又は３−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
Ｒ12はＰｈ2−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、Ａｒ2−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−Ｓ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキル、フェニル−Ｓ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキル、Ｐｈ2−Ｓ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキル、フェニルカルボニル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、Ｐｈ2−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、フェニルオキシカルボニル−（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、Ｐｈ2−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、Ａｒ2−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ4）アルキル−、Ｐｈ1−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ4）アルキル−、Ａｒ2−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ4）アルキル−、又はＲ13−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ13は、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキル、Ｐｈ1、Ａｒ2、又は１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、Ｐｈ1−ＮＨ−又はＮ−連結されたＨｅｔ1であり；
Ｒ14は、硫黄原子にＮ−連結されていないＡｒ2、Ｐｈ2、Ｒ15−Ｌ−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又は、ヒドロキシで置換された（Ｃ1−Ｃ3）−ｎ−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2）−ｎ−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ2）−ｎ−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ2）−ｎ−アルキルからなる群から選ばれる置換基でメチル部分が置換されたフェニル−メチルであり、
Ｒ14がＰｈ2又はＡｒ2であり、Ａｒ2がピリジルであるとき、Ｒ14は、任意で、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−又はフェニル−Ｃ≡Ｃ−で置換されていてよく、更に任意で、前記フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−又はフェニル−Ｃ≡Ｃは、ハロ、シアノ−ＳＣＦ3、１〜６個のフルオロ置換基で置換されてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜６個のフルオロ置換基で置換されてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基によって任意に更に置換された）によって置換されていてもよく、
Ａｒ2がピリジルであるときに、ピリジルは、代替的に任意で、Ｒ28Ｒ29ＮＣ（Ｏ）−によって置換されていてよく、任意で更に、１個のメチル、−ＣＦ3、シアノ又は−ＳＣＦ3置換基によって、又は１〜２個のハロ置換基によって置換されていてよく、
テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルは、オキソ置換基、又はメチル及び−ＣＦ3から選ばれる１又は２の基によって任意で置換されていてよく；
Ｒ15は、−ＯＲ16，シアノ，−ＳＣＦ3，Ｐｈ2，Ａｒ2，キノリニル，イソキノリニル，シンノリニル，キナゾリニル，フタルイミド，２位がフェニル又はベンジルで置換されていてよいベンゾチオフェニル，２位がフェニル又はベンジルで置換されていてよいベンゾチアゾリル，フェニル又はベンジルで置換されていてよいベンゾチアジアゾリル，３位がジェムジメチルで置換されていてよい２−オキソ−ジヒドロインドール−１−イル又は１〜６個のフルオロ置換基で更に置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル，３位がジェムジメチルで置換されていてよい２−オキソ−ジヒドロインドール−５−イル又は１〜６個のフルオロ置換基で更に置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル，３位がジェムジメチルで置換されていてよい２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル又は１〜６個のフルオロ置換基で更に置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル，３位又は４位がジェムジメチルで置換されていてよい２−オキソ−テトラヒドロピリミジル又は１〜６個のフルオロ置換基で更に置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル，３位がジェムジメチルで置換されていてよい２−オキソ−テトラヒドロキノリン−１−イル又は１〜６個のフルオロ置換基で更に置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル，３位がジェムジメチルで置換されていてよい２−オキソ−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル又は１〜６個のフルオロ置換基で更に置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル，−ＮＲ17Ｒ18，−Ｃ（Ｏ）Ｒ22，又は、ピロリジニル，ピペリジニル，モルホリニル及びチオモルホリニルからなる群より選ばれる飽和ヘテロ環，テトラヒドロフラニル，及びテトラヒドロピラニルであり、
Ａｒ2がピリジルであるときＰｈ2及びＡｒ2は、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−又はフェニル−Ｃ≡Ｃ−で置換されていてもよく、前記フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−及びフェニル−Ｃ≡Ｃ−は、任意で更に、ハロ、シアノ、ＳＣＦ3、１〜６個のフルオロ置換基で置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル，及び１〜６個のフルオロ置換基で置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で、フェニル部分が置換されていてもよく、
Ａｒ2は、あるいは、任意で、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル、Ｈｅｔ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル、ピリジル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル及びフェニル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてよく、任意で、１個のメチル、ＣＦ3、シアノ又は−ＳＣＦ3置換基によって、又は１〜２個のハロ置換基で更に置換されていてよく、前記ピリジル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル及びフェニル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキルは、任意で、ハロ、−ＣＨ3、ＯＣＨ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＮ、及びＳＣＦ3から独立して選ばれる１〜３個の置換基で更に置換されていてよく、
Ａｒ2がピリジルであるときに、ピリジルは、あるいは、任意で、Ｒ28Ｒ29Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、又は１〜６個のフルオロ置換基で置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−で置換されてよく、任意で、更に、１個のメチル、−ＣＦ3、シアノ又は−ＳＣＦ3置換基又は１〜２個のハロ置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ2がチアゾリルであるとき、チアゾリルは、あるいは、任意で、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＮＨ−で置換されていてよく、
ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルは、環状窒素原子に隣接する炭素原子上のオキソ−で置換され、又は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニル，（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル，（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−，（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−，Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−，及びＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選ばれる置換基でＮ−置換され、１又は２個のメチル又はＣＦ3置換基で任意に更に置換されてよく、オキソ−置換されたとき、任意で、１から６個のフルオロ置換基で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル，（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキル，及びＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキルからなる群から選ばれる置換基で更にＮ−置換されてもよく、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルは、オキソ置換基、及び／又は、メチル及び−ＣＦ3から独立して選ばれる１、２の基で任意で置換されてよく；
Ｌは、Ｒ15がＮＲ17Ｒ18、又はＬに連結されたＡｒ2−Ｎのときを除き、分枝又は分枝のない（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンであり、Ｌは、分枝又は分枝のない（Ｃ2−Ｃ6）アルキレンである）、及びＬがメチレン又はエチレンであるときに、Ｌはジェム−エタノで、又は１〜２個のフルオロ置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ15がＰｈ2、Ａｒ2又は飽和複素環であるときに、Ｌは、代わりに、ヒドロキシ、シアノ、−ＳＣＦ3、１〜６個のフルオロ置換基で任意に更に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、任意に更に１〜６個のフルオロ置換基で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、任意に更に１〜６個のフルオロ置換基で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる群より選択される置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ16は、水素、１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキルＣ（Ｏ）−、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）、−Ａｒ2（Ｃ0−Ｃ3）アルキル、又はＡｒ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）であり、
Ｒ17は、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてよい（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ｔ−ブチルスルホニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−スルホニル、Ｐｈ1（Ｃ0−Ｃ3）アルキル、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキルＣ（Ｏ）−Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキルスルホニル、Ａｒ2（Ｃ0−Ｃ3）アルキル、Ａｒ2（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキルスルホニル、Ｒ19ＯＣ（Ｏ）−又はＲ20Ｒ21ＮＣ（Ｏ）であり；
Ｒ18は、水素、又は１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてよい（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、又は、
Ｒ17及びＲ18は、付着した窒素原子とともにＨｅｔ1を形成し、ここでＨｅｔ1が環状窒素原子に隣接する炭素原子上のオキソ−で置換されており、又は、
Ｒ17及びＲ18は、付着した窒素原子とともに、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル及び１，２，４−トリアゾリルからなる群から選ばれる芳香族ヘテロ環を形成し、
前記芳香族ヘテロ環は、任意に１〜２個のハロ置換基で置換されていてよく、又は任意で、１〜３個のフルオロ置換基又はフルオロ、ニトロ、シアノ、−ＳＣＦ3によるモノ置換された１〜２個の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基、又は１〜３個のフルオロ置換基で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシで置換されていてよく、更に、１〜３個のフルオロ置換基で任意に更に置換されてよい（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基により更に任意に置換されていてもよく；
Ｒ19は、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキル、Ａｒ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル又はＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキルであり、Ｒ20は、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキル、Ａｒ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル又はＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキルであり、Ｒ21は水素、又は１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてよい（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、又は、Ｒ20及びＲ21は、付着した窒素原子とともに、Ｈｅｔ1を形成し；
Ｒ22は、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキル、Ｒ23−Ｏ−Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル、Ａｒ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル又はＲ32Ｒ33Ｎ−であり；
Ｒ23は、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキル、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル又はＡｒ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキルであり、
Ｒ24は、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、アルキル１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ2−Ｃ5）、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ1）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ1）アルキルＳ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、フェニル（Ｃ1−Ｃ3）ｎ−アルキル、Ｐｈ2（Ｃ1−Ｃ3）−ｎ−アルキル、Ａｒ2（Ｃ0−Ｃ3）ｎ−アルキル、フェニル（Ｃ0−Ｃ1）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、フェニル（Ｃ0−Ｃ1）アルキルＳ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ1）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ4）アルキル、Ｐｈ1（Ｃ0−Ｃ1）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ4）アルキル（ピリジル（Ｃ0−Ｃ1）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ2−Ｃ4）アルキル、ピリジル（Ｃ0−Ｃ1）アルキルＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ2−Ｃ4）アルキル又はＡｒ3（Ｃ1−Ｃ2）アルキル）であり、
ここで、Ａｒ3は、インダニル，インドリル，ジヒドロベンゾフラニル，ベンゾフラニル，ベンゾチオフェニル，ベンゾキサゾリル，ベンゾチアゾリル，ベンゾ［１，３］ジオキソリル，ナフチル，ジヒドロベンゾピラニル，キノリニル，イソキノリニル，及びベンゾ［１，２，３］チアジアゾリルからなる群から選択される二環式部分であり、
前記Ａｒ3は、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜６個のフルオロ置換基で任意に更に置換されてよいフェニル（Ｃ0−Ｃ1）アルキルで任意に置換されており、又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキルで置換されており、又はハロ、オキソ、メチル及びＣＦ3からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
前記フェニル（Ｃ1−Ｃ3）ｎ−アルキル、Ｐｈ2−（Ｃ1−Ｃ3）ｎ−アルキル、又はＡｒ2（Ｃ0−Ｃ3）ｎ−アルキルは、ｎ−アルキル部分が存在する場合、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ジメチル、ジェム−エタノ、１〜２個のフルオロ置換基又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）で、ｎ−アルキル部分が置換され、
前記Ａｒ2（Ｃ0−Ｃ3）ｎ−アルキルは、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル，Ｈｅｔ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル，ピリジル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル，フェニル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル，ピリジル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＮＨ−，フェニル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＮＨ−，（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−，及び（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−からなる群から選ばれる置換基で任意に置換されており、任意に、更に、１個のメチル、ＣＦ3、シアノ又は−ＳＣＦ3置換基で、又は１〜２個のハロ置換基で置換されており、
前記ピリジル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル及びフェニル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキルは、任意で、ハロ−ＣＨ3−ＯＣＨ3−ＣＦ3−ＯＣＦ3−ＣＮ及びＳＣＦ3から独立して選ばれる１〜３個の置換基で更に置換されており、
前記Ｐｈ2−（Ｃ1−Ｃ3）ｎ−アルキル及びＡｒ2がピリジルであるＡｒ2（Ｃ0−Ｃ3）ｎ−アルキルは、フェニル又はＡｒ2部分がフェニル−ＣＨ＝ＣＨ−又はフェニル−Ｃ≡Ｃ−でも任意に置換されており、
前記フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−又はフェニル−Ｃ≡Ｃ−は、ハロ，シアノ，−ＳＣＦ3，任意で１〜６個のフルオロ置換基で更に置換されてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、任意で１〜６個のフルオロ置換基で更に置換されてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、で更に任意で置換されており、
Ａｒ2がピリジルである前記Ａｒ2（Ｃ0−Ｃ3）ｎ−アルキルは、代わりに、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）又は−Ｒ28Ｒ29Ｎ−Ｃ（Ｏ）−で任意に置換され、任意で更に、１個のメチル、−ＣＦ3、シアノ又は−ＳＣＦ3置換基で、又は１〜２個のハロ置換基で置換されており、
前記フェニル（Ｃ0−Ｃ1）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル，又はフェニル（Ｃ0−Ｃ1）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルは、（Ｃ1−Ｃ2）−Ｓ（Ｏ）2−、又は独立して選ばれる１〜５個のハロ置換基、ハロ，シアノ，−ＳＣＦ3，１〜６個のフルオロ置換基で任意に更に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に更に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで、フェニル部分が任意に置換され、
前記ピリジル−（Ｃ0−Ｃ1）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ4）アルキル及びピリジル−（Ｃ0−Ｃ1）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ4）アルキルは、ピリジル部分がメチル，−ＣＦ3又は１〜３個のハロ置換基で、任意に置換され、
Ｒ25は、水素、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、又はアリルであり、
Ｒ26は、水素、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキルであり、
Ｒ27は、水素もしくは１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであるか、又はＲ26及びＲ27は、これらが付着される窒素原子と共になってＨｅｔ1を形成し、
Ｒ28は、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキル、テトラヒドロピラン−３−イル（Ｃ0−Ｃ3）アルキル、テトラヒドロピラン−４−イル（Ｃ0−Ｃ3）アルキル、テトラヒドロフラニル（Ｃ0−Ｃ3）アルキル、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ2）ｎ−アルキル又はＡｒ2−（Ｃ0−Ｃ2）ｎ−アルキルであり、
前記Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ2）−ｎ−アルキル及びＡｒ2−（Ｃ0−Ｃ2）−ｎ−アルキルは、アルキル部分が存在する場合、アルキル部分が（Ｃ1−Ｃ3）アルキル，ジメチル，又はジェム−エタノで置換され、
Ｒ29は、水素又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、
Ｒ30は、水素、１〜６個のフルオロ置換基によって任意に置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキル、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル又はＡｒ2（Ｃ0−Ｃ3）アルキルであり、
Ｒ31は、水素、又は１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、又は、Ｒ30及びＲ31は、付着した窒素原子とともにＨｅｔ1を形成し、前記Ｈｅｔ1も、１〜３個のハロ置換基で更に任意に置換されたフェニルによって、更に任意に置換され；
Ｒ32及びＲ33は、それぞれ独立して、ハロゲンもしくは１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか、又はＲ32及びＲ33は、これらが付着される窒素原子と共になってＨｅｔ1を形成するか、又はＲ32は、Ｒ33が水素であることを条件としてＰｈ1（Ｃ0−Ｃ1）アルキルであり、
Ａｒ1は、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル及びピリダジニルからなる群より選択される芳香族複素環置換基であり、これらのうちのいずれも、独立してハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルチオからなる群より選択される１〜３個の置換基で、任意に置換されていてもよく、
Ａｒ2は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾイル、１，２，４−トリアゾイル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル及びベンズイミダゾリルからなる群より選択される芳香族複素環置換基であり、これらのうちのいずれも、独立してハロ、シアノ、ＳＣＦ3、１〜６個のフルオロ置換基で任意に更に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に更に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、かつピリジル及びピリダジニルは、また、１〜６個のフルオロ置換基で任意に更に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキルアミノで任意に置換されていてもよく、
Ｈｅｔ1は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル及びホモチオモルホリニルからなる群より選択される飽和窒素含有複素環置換基であり、これらのうちのいずれも、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで、又は２個のメチル置換基で任意に置換されていてもてもよく、
Ｈｅｔ2は、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群より選択される飽和酸素含有複素環置換基であり、これらのうちのいずれも、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで、又は２個のメチル置換基で任意に置換されていてもてもよく、
Ｐｈ1は、１〜５個の独立して選択されるハロ置換基で、又は独立してハロ、シアノ、−ＳＣＦ3、１〜６個のフルオロ置換基で任意に更に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に更に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシからなる群より選択される１〜３個のの置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｐｈ2は、以下で置換されたフェニルであり、
ａ）１〜５個の独立して選択されるハロ置換基、又は
ｂ）独立してハロ、シアノ、−ＳＣＦ3、ニトロ、ヒドロキシ、１〜６個のフルオロ置換基で任意に更に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に更に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基、又は
ｃ）以下からなる群より選択される１個の置換基と共に、独立してハロ、シアノ、−ＳＣＦ3、メチル、ＣＦ3、メトキシ、−ＯＣＦ3、ニトロ及びヒドロキシからなる群より選択される０、１又は２個の置換基、
ｉ）１〜６個のフルオロ置換基で置換され又はヒドロキシでモノ置換された（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキルオキシ、Ｈｅｔ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキルオキシ、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキルオキシ、
ｉｉ）１〜６個のフルオロ置換基で任意で更に置換され、ヒドロキシで任意で更に置換された（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル、
ｉｉｉ）任意で更に１〜６個のフルオロ置換基で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル、
ｉｖ）カルボキシ、
ｖ）任意で更に１〜６個のフルオロ置換基で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、
ｖｉ）任意で更に１〜６個のフルオロ置換基で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ3）−Ｏ−、
ｖｉｉ）任意で更に１〜６個のフルオロ置換基で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル、
ｖｉｉｉ）任意で更に１〜６個のフルオロ置換基で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル、
ｉｘ）任意で更に１〜６個のフルオロ置換基で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル、
ｘ）任意で更に１〜６個のフルオロ置換基で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−、
ｘｉ）シクロアルキル上に、メチル及びフルオロから選ばれる１〜４個の置換基で任意で更に置換された（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキル
ｘｉｉ）シクロアルキル上に、メチル及びフルオロから選ばれる１〜４個の置換基で任意で更に置換された（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−
ｘｉｉｉ）（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−，
ｘｉｖ）（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−，
ｘｖ）（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−，
ｘｖｉ）（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ（Ｏ）−，
ｘｖｉｉ）（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−，
ｘｖｉｉｉ）アルキル部分が任意で１〜２個のフルオロ置換基で置換されたＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル、
ｘｉｘ）任意でアルキル部分が１〜２個のフルオロ置換基で置換されたＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−、
ｘｘ）Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−，
ｘｘｉ）Ｐｈ1（Ｃ0−Ｃ3）アルキルＯ−Ｃ（Ｏ）−、
ｘｘｉｉ）Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−，
ｘｘｉｉｉ）Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキルチオ，
ｘｘｉｖ）Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキルスルフィニル，
ｘｘｖ）Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキルスルホニル，
ｘｘｖｉ）Ａｒ2（Ｃ0−Ｃ3）アルキル，
ｘｘｖｉｉ）Ａｒ2（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−、
ｘｘｖｉｉｉ）Ａｒ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−，
ｘｘｉｘ）Ａｒ2（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−，
ｘｘｘ）Ａｒ2（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｓ）−，
ｘｘｘｉ）Ａｒ2（Ｃ0−Ｃ3）アルキルスルフィニル，
ｘｘｘｉｉ）Ａｒ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキルスルホニル，
ｘｘｘｉｉｉ）Ｈｅｔ1部分がＰｈ1で、任意に置換されたＨｅｔ1（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、
ｘｘｘｉｖ）Ｈｅｔ1部分がＰｈ1で任意に置換されたＨｅｔ1（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｓ）−、
ｘｘｘｖ）Ｎ−連結されたＨｅｔ1−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−
ｘｘｘｖｉ）Ｈｅｔ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキルオキシ，
ｘｘｘｖｉｉ）Ｒ26Ｒ27Ｎ−、
ｘｘｘｖｉｉｉ）Ｒ28Ｒ29−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ，
ｘｘｘｉｘ）Ｒ28Ｒ29Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、
ｘｌ）Ｒ28Ｒ29Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−、
ｘｌｉ）Ｒ28Ｒ29Ｎ−Ｃ（Ｓ）−、
ｘｌｉｉ）Ｒ30Ｒ31Ｎ−Ｓ（Ｏ）2、
ｘｌｉｉｉ）ＨＯＮ＝Ｃ（ＣＨ3）−、及び、
ｘｌｉｖ）ＨＯＮ＝Ｃ（Ｐｈ1）−、
又は、これらの薬理学的に許容できる塩、ただし、以下の条件を受ける：
ａ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの２個だけが水素以外であってもよく、
ｂ）Ｒ2がメチルであるときに、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は各々の水素である；
ｃ）Ｒ3がメチルであるときに、Ｒ2及びＲ4は各々の水素である；
ｄ）Ｒ3がメチル、Ｒ7及びＲ8が各々−ＯＨ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ9が各々水素であるとき、Ｒ6は、シクロヘキシルチオ、フラニルチオ又はフェニルチオ以外である；及び
ｅ）Ｒ12がＡｒ2−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであるとき、Ｒ7は水素以外であり、Ｒ9はクロロ以外である。
また、本発明は、式Ｉの化合物又はこれらの薬理学的に許容できる塩を、薬理学に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
本発明のもう一つの局面において、哺乳類における５−ＨＴ2C受容体の活性化を増大するための方法であって、このような活性化を必要とする哺乳類に式Ｉの化合物又はこれらの薬理学的に許容できる塩の有効な量を投与することを含む方法が提供される。
また、本発明は、哺乳類における肥満症治療のための方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に式Ｉの化合物又はこれらの薬理学的に許容できる塩の有効な量を投与することを含む方法を提供する。
また、本発明は、哺乳類における妄想／強迫性障害を治療するための方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に式Ｉの化合物又はこれらの薬理学的に許容できる塩の有効な量を投与することを含む方法を提供する。
更にまた、本発明は、哺乳類におけるうつ病を治療するための方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に式Ｉの化合物又はこれらの薬理学的に許容できる塩の有効な量を投与すること方法を含む方法を提供する。
更にまた、本発明は、哺乳類における不安症を治療するための方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に式Ｉの化合物又はこれらの薬理学的に許容できる塩の有効な量を投与することを含む方法を提供する。
式Ｉの化合物又はこれらの薬理学的に許容できる塩を利用する上記治療方法の好ましい態様において、哺乳類はヒトである。
本発明のもう一つの局面において、５−ＨＴ2C受容体の活性化を選択的に増大する際に使用するための、及び／又は５ＨＴ2C受容体の減少した活性化と関連する種々の障害を治療する際に使用するための、式Ｉの化合物が提供される。本発明の本局面の好ましい態様は、肥満治療、過食症、妄想／強迫性障害、うつ病、不安症、物質濫用、睡眠障害、ホットフラッシュ及び／又は性腺機能低下症に使用するための、式Ｉの化合物を含む。特に本発明の本局面の好ましい態様は、肥満治療、妄想／強迫性障害、うつ病及び／又は不安症を含む。
本発明のもう一つの局面において、哺乳類における５−ＨＴ2C受容体の活性化のための医薬の製造における、式Ｉの１つ又は複数の化合物の使用が提供される。本発明の本局面の好ましい態様において、肥満治療、過食症、強迫観念／衝動強迫障害、うつ病、不安症、物質濫用、睡眠障害、ホットフラッシュ及び／又は性腺機能低下症のための医薬の製造における、式Ｉの１つ又は複数化合物の使用が提供される。本発明の本局面の特に好ましい態様は、肥満治療、妄想／強迫性障害、うつ病及び／又は不安症のために医薬の製造における、式Ｉの１つ又は複数化合物の使用を含む。
加えて、本発明は、肥満治療のために、又は妄想／強迫性障害の治療のために、又はうつ病の治療のために、又は不安症の治療のために適応された医薬製剤であって、それぞれが薬理学に許容される担体、希釈剤又は賦形剤に結合した式Ｉの化合物を含む医薬製剤を提供する。
５−ＨＴ2Cアゴニストによって治療することができる障害が、確立された分類及び承認された分類によって公知である例では、これらの分類を種々の供与源に見いだすことができる。たとえば、現在、精神疾患診断統計マニュアル（ＤＳＭ−ＩＶ（商標））（１９９４、米国精神医学会、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．）の第４版では、本明細書に記載されている障害の多くを同定するための診断手段を提供する。また、国際疾病分類（Ｔｅｎｔｈ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ（ＩＣＤ−１０））は、本明細書に記載されている障害の多くの分類を提供する。当業者であれば、ＤＳＭ−ＩＶ及びＩＣＤ−１０に記載されているようなものを含む、本明細書に記載された障害のための代わりの命名法、疾病分類学及び分類系があること、及び用語法及び分類系が医学的科学的進歩と共に発展することを認識するであろう。
使用する一般の化学用語は、全体を通して、それらの通常の意味を有する。例えば、「アルキル」は、分岐又は非分岐の飽和炭化水素基に関連する。用語「ｎ−アルキル」は、非分岐のアルキル基に関連する。実例として、限定されるものではないが、用語「（Ｃ1−Ｃ2）アルキル」は、メチル及びエチルに関連する。用語「（Ｃ1−Ｃ3）ｎ−アルキル」は、メチル、エチル及びプロピルに関連する。用語「（Ｃ1−Ｃ3）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルに関連する。用語「（Ｃ1−Ｃ4）ｎ−アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチルに関連する。用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル及びｔｅｒｔ−ブチルに関連する。用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、１〜６つの炭素原子を有する全ての分岐又は非分岐のアルキル基に関連する。用語「（Ｃ3−Ｃ6）アルキル」は、３〜６つの炭素原子を有する全ての分岐又は非分岐のアルキル基に関連する。用語「（Ｃ2−Ｃ6）アルキル」は、２〜６つの炭素原子を有する全ての分岐又は非分岐のアルキル基に関連する。
「（Ｃx−Ｃy）アルキル」は、また、分岐又は非分岐の飽和炭化水素リンカーを示すために他の置換基と連動して使われることができる。ここで、ｘ及びｙは、リンカー部分において許容される炭素原子の範囲を示す。実例として、限定されるものではないが、−（Ｃ0−Ｃ1）アルキルは、単結合又はメチレンリンカー部分に関連し；（Ｃ0−Ｃ2）アルキルは、単結合、メチレン、メチル−メチレン又はエチレンリンカー部分に関連し；
（Ｃ0−Ｃ3）アルキルは、トリメチレン、α−又はβ−メチルエチレン、又はエチルメチレンを更に含む。−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、それぞれ、１、２、３、４又は６つの炭素を有する分岐又は非分岐のアルキレンリンカーに関連する。
用語「アルケニル」は、分岐又は非分岐の非飽和の炭化水素基に関連する。実例として、限定されるものではないが、用語「（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル」は、２〜６つの炭素原子及び１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する分岐又は非分岐の炭化水素基に関連する。アリルは、プロピル−２−エン−１−イル部分（ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−）を意味する。
用語「（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル」は、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル及びシクロヘプチルに関連する。シクロアルキルアルキルは、分岐又は非分岐のアルキレンリンカー、例えば、限定されるものではないが−ＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−など、で結合されるシクロアルキル部分に関連する。（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ1、2又は3）アルキルは、単結合（すなわちＣ0アルキル）又はアルキレンリンカーで結合されるシクロアルキルに関連する。本願明細書において提供されるように、アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキル基の各々は、任意に置換されてよい。
用語「アルコキシ」、「フェニルオキシ」、「スルホニルオキシ」及び「カルボニルオキシ」はそれぞれ、酸素原子で結合されるアルキルグループ、フェニルグループ、スルホニルグループ又はカルボニルグループを意味する。
用語「アルキルチオ」、「トリフルオロメチルチオ」、「シクロアルキルチオ」（「シクロヘキシルチオ」）、「フェニルチオ」及び「フラニルチオ」は、それぞれ、アルキル基、トリフルオロメチル基、シクロアルキル（シクロヘキシル）基、フェニル基、又はフラニル基に関連し、硫黄原子で結合される。
用語「アルキルカルボニル」（「アルコキシカルボニル」、「フェニルカルボニル」及び「フェニルオキシカルボニル」）は、カルボニル部分で結合されるアルキル、アルコキシ、フェニル又はフェニルオキシ基に関連する。
用語「アルキルカルボニルオキシ」は、酸素原子で結合されるアルキルカルボニル基に関連する。
用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル」（「Ｐｈ1（Ｃ0−Ｃ3）アルキルスルフィニル」及び「Ａｒ2（Ｃ0−Ｃ3）アルキルスルフィニル」）は、それぞれ、スルフィニル部分（−ＳＯ）で結合される、アルキル、Ｐｈ1（Ｃ0−Ｃ3）アルキル又はＡｒ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル基に関連する。用語「アルキルスルホニル」（ｔ−ブチルスルホニル）「（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルスルホニル」、「フェニルスルホニル」、「Ｐｈ1（Ｃ0−Ｃ3）アルキルスルホニル」及び「Ａｒ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキルスルホニル」）は、スルホニル部分（−ＳＯ2）で結合される、アルキル（ｔ−ブチル）、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、フェニル、Ｐｈ1（Ｃ0−Ｃ3）アルキル又はＡｒ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル基に関連する。
用語「フェニルアミノ」は、窒素原子で結合されるフェニル基に関連する。
用語「Ｎ−結合」は、参照された部分がその窒素原子を介して結合されていることを意味し、実例として、限定されるものではないが、Ｎ−結合Ｈｅｔ1は、Ｈｅｔ1部分が環状Ｈｅｔ1部分の窒素原子を介して結合されていることを意味し、Ｎ−結合Ａｒ2は、Ａｒ2部分が環状Ａｒ2部分の窒素原子を介して結合されていることを意味する。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードに関連する。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロ及びブロモである。より好ましいハロ基は、フルオロ及びクロロである。
用語「ヘテロ環」は、１から３の窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の４〜７員環であって、環状が任意でベンゾ融合されているものを意味する。典型的な飽和したヘテロ環は、本発明のために、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、などを含む。不飽和へテロ環の例は、特に限定されないが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル等を含む。典型的なベンゾ融合された複素環は、特に限定されないが、インドリル、ジヒドロインドリル、ｉｎｄアゾｌｙｌ、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル、シンノリニル、キナゾリニルなど、を含み、全て、本願明細書において提供されるように任意で置換されていてもよく、ヘテロ環がベンゾ融合されているときには、ベンゼン環上に置換基を任意に有してもよい。
一実施形態において、好ましいヘテロ環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル及びベンゾピラニルを含み、これらはいずれも、本願明細書において提供されるように、任意で置換されていてもよい。
更に別の実施形態では、好ましいヘテロ環は、ピリジル、ピリダジニル及びチオフェニルを含む。
「ジェム」、「ジェミナル」又は「一対の」という用語は、共通の炭素原子に結合された２つの同一の置換基をいい、たとえば（しかし、限定されるわけではない）、ジェム−メチルは、たとえば３，３−ジメチルテトラヒドロベンゾフラニル基と同様に、共通の炭素原子に結合した２つのメチル基を意味する。本出願の目的のために、ジェム−エタノは、両方の炭素が置換された基の同じ炭素原子に結合してシクロプロピル部分を形成するエチレン置換基、たとえば（しかし、限定されるわけではない）、下記の２−フェニル−（１，１−エタノ）エチルアミノ基上のエタノ置換基を意味する：
Figure 0004796047
基の基本的定義が、任意に許容可能な置換基を列記するとき、及び基が、その他の詳述された置換基で任意に置換されることが述べられている別の場合には、その他の詳述された置換基が、任意に基の基本的定義に列記された許容可能な置換基の一覧に付加されることが企図される。逆に、基が、代わりにその他の詳述された置換基で任意に置換されていることが述べられている場合には、その他の列挙された置換基が、任意に置換基の基本的定義に詳述された許容可能な置換基の一覧を置換することに企図される。例えば、特に限定されないが、Ａｒ2は、基本的に、「ハロ、シアノ、−ＳＣＦ3、１〜６個のフルオロ置換基で更に置換されてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜６個のフルオロ置換基で更に置換されてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであって、ピリジル及びピリダジニルが、１〜６個のフルオロ置換基で更に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキル、又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−アミノで置換されていてもよい」と定義されるヘテロ有機基のいずれであってもよい。これは、一覧表に記載された複素環式芳香族化合物基のいずれかが、任意に［独立してハロ、シアノ、−ＳＣＦ3、任意に更に１〜６フルオロ置換基で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及び任意に１〜６フルオロ置換基で更に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシからなる群より選択される１〜３置換基］で置換されていてもよいこと、及びＡｒ2が、ピリジル又はピリダジニルであるように選択されるときに、１〜３置換基のために選択可能な置換基の一覧は、また、［１〜６フルオロ置換基で更に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−アミノ］を含むように拡張されること意味することが理解される。同様に、Ｒ14の定義において、用語法「式中・・・Ａｒ2、式中Ａｒ2はピリジルであり、Ｒ14はまた、任意にフェニル−ＣＨ＝ＣＨ−又はフェニル−Ｃ≡Ｃ−・・・で置換されていてもよい」は、１〜３置換基のために選択可能な置換基の一覧が、Ａｒ2＝ピリジルが更にまた［フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−又はフェニル−Ｃ≡Ｃ−・・・］を含むように拡張されていることを許容したことを意味することが理解される。逆に、Ｒ14の定義後半において、用語法「式中Ａｒ2がピリジルであるときに、ピリジルは、代わりに任意にＲ28Ｒ29Ｎ−Ｃ（Ｏ）−で置換され、及び１つのメチル、シアノ、もしくは−ＳＣＦ3置換基で、又は１〜２ハロ置換基で任意に更に置換されていてもよい」は、Ｒ14がＡｒ2＝であるように選択されたときに、任意にＡｒ2の基本的定義に許容可能な、１〜３個の独立して選択される置換基の一覧が、「Ｒ28Ｒ29Ｎ−Ｃ（Ｏ）−及び１つのメチル、シアノ、もしくは−ＳＣＦ3置換基で、又は１〜２ハロ置換基で任意に更に置換された」に取って代わることを意味することが理解される。
本明細書に使用される「アミノ保護基」という用語は、化合物上のその他の官能基と反応する一方、アミノ官能性をブロック又は保護するために一般に使用される置換基をいう。このようなアミノ保護基の例は、ホルミル基、トリチル基、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル、ブロモアセチル及びヨードアセチル基、カルバモイル型ブロッキング基（ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ｔブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）等のアミノ保護基など）を含む。使用されるアミノ保護基の種は、誘導体化されたアミノ基が分子のその他の位置でのその後の反応条件に対して安定であり、かつ残りの分子を破壊することなく適切な位置にて除去することができる限り、重要ではない。アミノ保護基の選択及び使用（付加及びその後の除去）は、当業者に周知である。上記用語によって言及される基の更なる例は、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ 、及び、 Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， 「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ 、及び、 Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９９９， ｃｈａｐｔｅｒ７（今後「Ｇｒｅｅｎｅ」と称する）によって記載されている。
「薬理学的」又は「薬理学的に許容される」という用語は、明細書において形容詞として使用されるときは、実質的に非毒性の、及び実質的にレシピエントに非有害なことを意味する。
「医薬組成物」は、担体、溶媒、賦形剤及び／又は塩が組成物の活性成分（たとえば、式Ｉの化合物）に適合性でなければならないことを更に意味する。「医薬製剤」及び「医薬組成物」という用語は、一般に交換可能であることは当業者に十分に理解されており、これらは、本出願の目的のために、このように使用される。
「有効な量」という用語は、５−ＨＴ2C受容体を活性化することができ、及び／又は所与の薬理効果を誘発する式Ｉの化合物の量を意味する。
「適切な溶媒」という用語は、反応物を十分に可溶化して、その中の媒体に所望の反応を行わせる、進行中の反応に対して不活性な任意の溶媒又は溶媒の混合物をいう。
本発明の化合物が立体異性体として存在してもよいことが理解される。従って、全ての鏡像異性体、ジアステレオマー及びこれらの混合物が、本発明の範囲内に含まれる。特定の立体化学が本出願おいて同定される場合、特定の異性体及び相対的立体化学をいうために、（Ｒ）−及び（Ｓ）−のＣａｈｎ−Ｐｒｅｌｏｇ−Ｉｎｇｏｌｄ命名法及び相対的立体化学のシス及びトランスで命名法が使用される。公知の旋光は、それぞれ右旋性及び左旋性について（＋）及び（−）によって命名される。キラル化合物がその異性体に分割されているが、絶対配置又は旋光が決定されていない場合、異性体は、任意に異性体１、異性体２などとして命名される。全ての鏡像異性体、ジアステレオマー及びこれらの混合物が本発明において想定されるが、好ましい態様は、単一の鏡像異性体及び単一のジアステレオマーである。
医薬組成物に使用することが企図される化合物は、ルーチン的に、必ずしも必要ではないが、取り扱い適性、安定性、薬物動態、及び／又は生物学的利用能などの特徴を最適化する試みにおいて塩形態に変換されることが当業者により一般に理解されるであろう。所与の塩形態に化合物を変換するための方法は、当技術分野において周知である（たとえば、Ｂｅｒｇｅ， Ｓ．Ｍ， Ｂｉｇｈｌｅｙ， Ｌ．Ｄ．， 、及び、 Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ， Ｄ．Ｃ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， ６６：１， （１９７７）を参照されたい）。本発明の化合物はアミンであり、及び従って、事実上基性であるという点で、これらは、多種多様な薬理学に許容される有機酸及び無機酸と容易に反応して、薬理学に許容される酸付加塩を形成する。このような塩も、本発明の態様である。
この種の塩を形成するために使用する典型的な無機酸は、ヨウ化水素で、塩化水素、水素、ヨウ化水素、窒素、硫黄、リン、低リン、メタリン酸、ピロリン酸、などを含む。
有機酸（例えば、脂肪族のモノ及びジカルボン酸、フェニル置換されたアルカノン酸、ヒドロキシアルカノン酸及びヒドロキシアルカノン二酸、芳香族酸、脂肪族化合物及び芳香族性スルホン酸）に由来する塩も、使用できる。このような薬理学的に許容できる塩類は、塩化物、物、ヨウ化物、硝酸塩、アセテート、フェニルアセテート、トリフルオロアセテート、アクリレート、アスコルベート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、メチルベンゾエート、ｏ−アセトキシベンゾエート、イソブチレート、フェニルブチレート、α−ヒドロキシブチレート、ブチン−１，４−ジカルボキシレート、ヘキシン−１，４−ジカルボキシレート、カプラート、カプリル酸エステル、ケイ皮酸エステル、クエン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタノエート、ヒプル酸塩、乳酸塩、りんご酸塩、マレアート、ヒドロキシマレアート、マロネート、マンデル酸塩又はエステル、ニコチン酸塩、イソニコチナート、シュウ酸塩、フタラート、テレフタル酸塩、プロピオール酸、プロピオネート、フェニルプロピオネート、サリチル酸塩、セバシン酸エステル系可塑剤、スクシナート、スベリン酸エステル、ベンゼンスルフォネート、ｐ−ブロモベンゼンスルフォネート、クロロベンゼンスルフォネート、エチルスルフォネート、２−ヒドロキシエチルスルフォネート、メチルスルフォネート（メチレート）、ナフタレン−１−スルフォネート、ナフタレン−２−スルフォネート、ナフタレン−１，５−スルフォネート、ｐ−トルエンスルフォネート、キシレンスルフォネート、酒石酸塩、などを含む。
このような化合物は、酸と種々のモル比で塩を形成して、たとえば、ヘミ酸、一塩基酸、二酸塩、その他を提供することができることが周知である。塩形成手順において、酸を特定の化学量論的比率で添加する場合、他に解析して確認しない限り、塩は、そのモル比で形成することが推定されるが、既知ではない。たとえば、（ＨＣｌ）x及び（メタンスルホン酸）xなど（しかし、限定されるわけではない）の「（酸）x」という用語は、形成された塩のモル比が既知ではなく、推定することができないことを意味することが理解される。
本明細書に使用される略語は、以下のとおりに定義される：
「２Ｂ−３エタノール」は、トルエンで変性させたエタノールを意味する。
「ＡＩＢＮ」は、２，２’−アゾビスイソブチロニトリルを意味する。
「Ａｎａｌ．Ｃａｌｃ’ｄ」又は「Ａｎａ．Ｃａｌｃｄ」は、算出元素分析を意味する。
「ＡＰＣＩ」は、大気圧化学イオン化を意味する。
「ｂｐ」は、沸点を意味する。
「ＢＩＮＡＰ」は、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’ビナフチルを意味する。
「Ｂｏｃ」又は「ｔ−Ｂｏｃ」は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する。
「Ｂｒｉｎｅ」は、飽和塩化ナトリウム水溶液を意味する。
「ＣＶ」は、酸素の発熱量を意味する。
「ＤＢＵ」は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］アンデク−７−エンを意味する。
「ＤＣＥ」は、１，２−ジクロロエタンを意味する。
「ＤＣＭ」は、ジクロロメタン（すなわちメチレンクロリド、ＣＨ2Ｃｌ2）を意味する。
「ＤＩＢＡＬ−Ｈ」は、水素化ジイソブチルアルミニウムを意味する。
「ＤＩＥＡ」は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
「ＤＭＡＰ」は、４−（ジメチルアミノ）ピリジンを意味する。
「ＤＭＥ」は、１，２−ジメトキシエタンを意味する。
「ＤＭＥＡ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミンを意味する。
「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルフォキシドを意味する。
「ＤＯＩ」は、（＋）−１−（２，５−ジメトキシ−４−［125Ｉ］−ヨードフェニル）−２−アミノプロパンを意味する。
「ＥＤＣ」は、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドを意味する。
「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミンテトラ酢酸を意味する。
「ＥＥ」は、エネルギー消費を意味する。
「酢酸エチル」は、エチルアセテートを意味する。
「ＧＣ−ＭＳ」は、ガスクロマトグラフィマススペクトル分析を意味する。
「ＧＤＰ」は、グアノシンジホスフェートを意味する。
「ＧＴＰ」は、グアノシントリホスフェートを意味する。
「ＧＴＰγ［35Ｓ］」は、酸素の代わりに35Ｓによって置換された末端部ホスフェートを有するグアノシントリホスフェートを意味する。
「ＨＡＴＵ」は、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。
「ＨＭＰＡ」は、ヘキサメチルホスホルアミドを意味する。
「ＨＯＢＴ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾレハイドレートを意味する。
「ＨＰＬＣ」は、高圧液体クロマトグラフィを意味する。
「ＨＲＭＳ」は、高分解能マススペクトル分析を意味する。
「ＩＳＰＡ」は、免疫吸着シンチレーション近接アッセイを意味する。
「ｍ−ＣＰＢＡ」は、メタ−クロペルオキシ安息香酸を意味する。
「ｍｐ」は、融点を意味する。
化学構造中に「Ｍｓ」は、メタンスルホニル部分（−ＳＯ2ＣＨ3）を意味する。
「ＭＳ（ＥＳ＋）」は、エレクトロスプレーイオン化を使用する質量分析を意味する。
「ＭＴＢＥ」は、メチルｔ−ブチルエーテルを意味する。
「ＮＢＳ」は、Ｎ−ブロモスクシンイミドを意味する。
「ＮＭＰ」は、１−メチル−２−ピロリジノンを意味する。
「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴を意味する。
「Ｐｄ／Ｃ」は、活性炭上のパラジウムを意味する。
「ＲＱ」は、呼吸商を意味する。
「ＳＣＸ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」は、ＳＣＸカラム又はカートリッジ上でのクロマトグラフィを意味する。
本願明細書において使われるように、「ＳＣＸカラム」又は「ＳＣＸカートリッジ」は、バリアンボンドＥｌｕｔｅ（登録商標）のシリカベースの強い陽イオン交換樹脂カラム又は使い捨てのカートリッジ、又は均等物に関連する。
「スダンＩＩＩ」は、１−［（４−フェニルアゾ）フェニルアゾ］−２−ナフタレノールを意味する。
化学構造における「Ｔｆ」は、トリフルオロメタンスルホニル部分（ＳＯ2ＣＦ3）を意味する。
「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味する。
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味する。
「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィを意味する。
本発明の化合物の全てが、５−ＨＴ2Cアゴニストとして有用であるが、一定のクラス、たとえば、以下に列挙された置換基の選択のいずれかを有する化合物が好ましい：化合物であって、
１）Ｒ7は、ハロである；
２）Ｒ7は、クロロである；
３）Ｒ7は、１〜６つのフルオロ置換基によって任意選択で置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
４）Ｒ7は、１〜６つのフルオロ置換基によって任意選択で置換される（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである；
５）Ｒ7は−ＣＦ3である；
６）Ｒ7は、１〜６つのフルオロ置換基によって任意選択で置換される（Ｃ3−Ｃ6）アルケニルである；
７）Ｒ7は、（Ｃ3−Ｃ6）アルケニルである；
８）Ｒ7は、シアノである；
９）Ｒ15は、各々の水素である；
１０）Ｒ4は、メチル又はエチルである；
１１）Ｒ4は、メチルである；
１２）Ｒ3は、メチルである；
１３）Ｒ8は、水素である；
１４）Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである；
１５）Ｒ9は、メトキシである；
１６）Ｒ9は、ハロである；
１７）Ｒ9は、クロロである；
１８）Ｒ6は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ10である；
１９）Ｒ10は、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキルである；
２０）Ｒ10は、Ｐｈ1−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである；
２１）Ｒ10は、フェニル（Ｃ0−Ｃ3）アルキル；
２２）Ｒ10は、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキル；
２３）Ｒ10は、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルメチル；
２４）Ｒ10は、（Ｃ4−Ｃ6）アルキルである；
２５）Ｒ10は、分岐（Ｃ4−Ｃ6）アルキルである；
２６）Ｒ10は、２〜６のフルオロ置換基によって置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
２７）Ｒ10は、Ａｒ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキルである；
２８）Ｒ10は、Ａｒ1−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである；
２９）Ｒ6は−Ｏ−Ｒ12である；
３０）Ｒ12は、Ｐｈ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキルである；
３１）Ｒ12は、Ｐｈ2−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである；
３２）Ｒ12はＰｈ2−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり、Ｐｈ2は１〜３のハロ置換基によって置換される；
３３）Ｒ12はＰｈ2−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり、Ｐｈ2は１〜３のフルオロ置換基によって置換される；
３４）Ｒ12はＰｈ2−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり、Ｐｈ2はシアノによって置換される；
３５）Ｒ12はＰｈ2−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり、Ｐｈ2はＲ30Ｒ31Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−によって置換される；
３６）Ｒ12はＰｈ2−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり、Ｐｈ2はＲ30Ｒ31Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−によって置換され、Ｒ30は１〜３のフルオロ置換基によって置換され、更に任意で（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、（Ｃ1−Ｃ3）、Ｒ31は水素である；
３７）Ｒ12は、Ａｒ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキルである；
３８）Ｒ12は、Ａｒ2−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである；
３９）Ｒ12はＡｒ2−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり、Ａｒ2はピリジル、チアゾリル、オキサゾリル又はピラゾリルであり、各々がメチルによって任意に置換されている；
４０）Ｒ12は、ベンズアゾリル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである；
４１）Ｒ12は、Ｐｈ2−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである、
４２）Ｒ12は、Ｐｈ2−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、Ｐｈ2は１〜３つのハロ置換基によって置換されている；
４３）Ｒ12は、Ｐｈ2−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、Ｐｈ2は１〜３つのハロフルオロ置換基によって置換されている；
４４）Ｒ12は、Ｐｈ1−Ｓ（Ｏ）2−である；
４５）Ｒ12は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ6）アルキルである；
４６）Ｒ12は、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ6）アルキルである；
４７）Ｒ12は、Ｒ13−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ4）アルキルである；
４８）Ｒ12はＲ13−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ4）アルキルであり、Ｒ13はＰｈ1である；
４９）Ｒ12はＲ13−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ4）アルキルであり、Ｒ13はＰｈ1であり；１〜３つのハロ置換基によって置換されている；
５０）Ｒ12はＲ13−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ4）アルキルであり、Ｒ13は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルである；
５１）Ｒ12はＲ13−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ4）アルキルであり、Ｒ13はピリジルである；
５２）Ｒ12はＲ13−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ4）アルキルであり、Ｒ13は（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである；
５３）Ｒ12はＲ13−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ4）アルキルであり、Ｒ13は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルである；
５４）Ｒ6は−Ｓ−Ｒ14である；
５５）Ｒ6は−Ｓ−Ｒ14であり、Ｒ14はＰｈ2である；
５６）Ｒ6は−Ｓ−Ｒ14であり、Ｒ14は１〜３つのハロ置換基によって置換されたＰｈ2である；
５７）Ｒ6は−Ｓ−Ｒ14であり、Ｒ14はシアノによって置換されるＰｈ2である；
５８）Ｒ6は−Ｓ−Ｒ14であり、Ｒ14はＰｈ2であり；シアノ及び１〜２つのハロ置換基によって置換されている；
５９）Ｒ6は−Ｓ−Ｒ14であり、Ｒ14はＡｒ2である；
６０）Ｒ6は−Ｓ−Ｒ14であり、Ｒ14はＡｒ2であり、Ａｒ2は任意に置換されたピリジル又はピリダジニルである；
６１）Ｒ6は−Ｓ−Ｒ14であり、Ｒ14はＡｒ2であり、Ａｒ2は任意に置換されたチオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリルである；
６２）Ｒ6は−Ｓ−Ｒ14であり、Ｒ14はテトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルである；
６３）Ｒ6は−Ｓ−Ｒ14であり、Ｒ14はテトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルは環状酸素に隣接する炭素上のオキソによって置換されている；
６４）Ｒ6は−Ｓ−Ｒ14であり、Ｒ14はＲ15−Ｌ−である；
６５）Ｌは、（Ｃ1−Ｃ2）アルキレンである；
６６）Ｌは、分岐の（Ｃ2−Ｃ3）アルキレン；である
６７）Ｌは、メチル−メチレンである；
６８）Ｌは、ジ−メチル−メチレンである；
６９）Ｌは、メチル−エチレンである；
７０）Ｌは、ジェム−ジ−メチル−エチレンである；
７１）Ｌは、ジェム−エタノ−エチレンである；
７２）Ｒ15は、Ｐｈ2である；
７３）Ｒ15は、１〜３つのハロ置換基によって置換されたＰｈ2である；
７４）Ｒ15は、シアノによって置換されたＰｈ2である；
７５）Ｒ15は、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシによって置換されたＰｈ2である；
７６）Ｒ15は、更に任意に、１〜３つのフルオロ置換基によって置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシによって置換されたＰｈ2である；
７７）Ｒ15は、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ1）アルキルによって置換されたＰｈ2である；
−７８）Ｒ15は、１〜３つのフルオロ置換基によって更に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ1）アルキルで置換されたＰｈ2である；
７９）Ｒ15は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオで置換されるＰｈ2である；
８０）Ｒ15は、更に任意に、１〜３つのフルオロ置換基によって置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオによって置換されたＰｈ2である；
８１）Ｒ15は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ1）アルキルによって置換されたＰｈ2である；
８２）Ｒ15は、１〜３つのフルオロ置換基によって更に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ1）アルキルによって置換されたＰｈ2である；
８３）Ｒ15は、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ1）アルキルによって置換されたＰｈ2である；
８４）Ｒ15は、１〜３つのフルオロ置換基によって更に任意で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ0−Ｃ1）アルキルによって置換されたＰｈ2である；
８５）Ｒ15は１〜３つのフルオロ置換基によって任意選択で更に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ0−Ｃ1）アルキルで置換されたＰｈ2である；
８６）Ｒ15は、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ1）アルキル−スルホニルによって置換されたＰｈ2である；
８７）Ｒ15は、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ1）アルキルによって置換されたＰｈ2である；
８８）Ｒ15は、Ｒ26Ｒ27Ｎ−によって置換されたＰｈ2である；
８９）Ｒ15は、Ｈｅｔ1によって置換されたＰｈ2である；
９０）Ｒ15は、１〜３つのフルオロ置換基によって更に任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−によって置換されたＰｈ2である；
９１）Ｒ15は、１〜３つのフルオロ置換基で置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−任意で更に置換されたＰｈ2である；
９２）Ｒ15は、Ｐｈ1によって置換されたＰｈ2である；
９３）Ｒ15は、Ｐｈ1（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−によって置換されたＰｈ2である；
９４）Ｒ15は、Ｐｈ1（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−によって置換されたＰｈ2である；
９５）Ｒ15は、Ｐｈ1（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−によって置換されたＰｈ2である；
９６）Ｒ15は、Ａｒ2（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−によって置換されたＰｈ2である；
９７）Ｒ15はＡｒ2（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−によって置換されたＰｈ2であり、Ａｒ2は、Ａｒ2において提供されるように、更に任意で置換されたピラゾリルである；
９８）Ｒ15は、Ｒ28Ｒ29Ｎ−Ｃ（Ｏ）−によって置換されたＰｈ2である；
９９）Ｒ15はＲ28Ｒ29Ｎ−Ｃ（Ｏ）−によって置換されたＰｈ2であり、Ｒ28は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
１００）Ｒ15はＲ28Ｒ29Ｎ−Ｃ（Ｏ）−によって置換されたＰｈ2であり、Ｒ28は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキルである；
１０１）Ｒ15はＲ28Ｒ29Ｎ−Ｃ（Ｏ）−によって置換されたＰｈ2であり、Ｒ28は、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ジメチル又はジェム−エタノが存在するときには、アルキル部分上に任意で置換されたＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ2）−ｎ−アルキルである；
１０２）Ｒ15はＲ28Ｒ29Ｎ−Ｃ（Ｏ）−によって置換されたＰｈ2であり、Ｒ28は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ジメチル又はジェム−エタノが存在するときには、アルキル部分上に任意で置換された−Ａｒ2−（Ｃ0−Ｃ2）−ｎ−アルキルである；
１０３）Ｒ15は、Ｈｅｔ1−Ｃ（Ｏ）−によって置換されたＰｈ2である；
１０４）Ｒ15は、Ｐｈ1によって更に置換されたＨｅｔ1−Ｃ（Ｏ）−によって置換されたＰｈ2である；
１０５）Ｒ15は、Ａｒ2である；
１０６）Ｒ15は、メチルによって更に置換されたＡｒ2である；
１０７）Ｒ15は、任意選択で更なるメチル、−ＣＦ3、シアノ、ＳＣＦ3、又は１〜３つのハロ置換基によって更に任意に置換された（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ2）アルキル、Ｈｅｔ1、ピリジル又はフェニルによって置換されたＡｒ2である；
１０８）Ｒ15は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル又は１，３，４−チアジアゾリルであり、いずれも、ハロ、シアノ、−ＳＣＦ3、１〜６個のフルオロで更に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及び１〜６個のフルオロで置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシからなる群から選ばれる１〜３つの置換基で更に任意に置換されてよい；
１０９）Ｒ15は、Ａｒ2において提供されるように、任意で更に置換されたピリジルである；
１１０）Ｒ15はテトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり、いずれか一方は任意でオキソ置換基、又は、メチル及び−ＣＦ3から独立して選択される１つ又は２つによって置換されている；
１１１）Ｒ15はテトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり、オキソ置換基で置換され、メチル及び−ＣＦ3から独立して選択される１つ又は２つによって任意で更に置換されている；
１１２）Ｒ15−Ｌ−は、ピリド−２−イル−メチルである；
１１３）Ｒ15−Ｌ−は、ピリド−３−イル−メチルである；
１１４）Ｒ15−Ｌ−は、ピリド−２−イル−ＣＨ（ＣＨ3）−である；
１１５）Ｒ15−Ｌ−は、ピリド−３−イル−ＣＨ（ＣＨ3）−である；
１１６）Ｒ15は、Ａｒ2において提供されるように、任意で更に置換されたピリダジニルである；
１１７）Ｒ15−Ｌ−が、ピリダジン−２−イル−メチルである；
１１８）Ｒ15−Ｌ−が、ピリダジン−３−イル−メチルである；
１１９）Ｒ15−Ｌ−は、ピリダジン−２−イル−ＣＨ（ＣＨ3）−である；
１２０）Ｒ15−Ｌ−は、ピリダジン−３−イル−ＣＨ（ＣＨ3）−である；
１２１）Ｒ15は、メチル、−ＣＦ3、シアノ、−ＳＣＦ3、又は１〜３つのハロ置換基によって任意で更に置換された（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ2）アルキル、Ｈｅｔ1、ピリジル，又はフェニルで置換されたピリジルである；
１２２）Ｒ15は、メチル、−ＣＦ3、シアノ、−ＳＣＦ3、又は１〜３つのハロ置換基によって任意で更に置換された（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ2）アルキル、Ｈｅｔ1、ピリジル，又はフェニルで置換されたピリダジジルである；
１２３）Ｒ15は、Ｒ22−Ｃ（Ｏ）−である；
１２４）Ｒ15はＲ22−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ22は１〜６つのフルオロ置換基によって任意で置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
１２５）Ｒ15はＲ22−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ22は１〜６つのフルオロ置換基によって任意で置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである；
１２６）Ｒ15はＲ22−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ22は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキルである；
１２７）Ｒ15はＲ22−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ22は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−である；
１２８）Ｒ15はＲ22−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ22はＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキルである；
１２９）Ｒ15はＲ22−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ22はＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−である；
１３０）Ｒ15はＲ22−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ22はＡｒ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキルである；
１３１）Ｒ15はＲ22−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ22はＡｒ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−である；
１３２）Ｒ15はＲ22−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ22はＲ32Ｒ33Ｎ−である；
１３３）Ｒ15は、フタルイミドである；
１３４）Ｒ15は、Ｒ17Ｒ18Ｎ−である；
１３５）Ｒ15はＲ17Ｒ18Ｎ−であり、Ｒ17は（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−である；
１３６）Ｒ15はＲ17Ｒ18Ｎ−であり、Ｒ17は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ2）−Ｃ（Ｏ）−である；
１３７）Ｒ15はＲ17Ｒ18Ｎ−であり、Ｒ17はＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ2）−Ｃ（Ｏ）−である；
１３８）Ｒ15はＲ17Ｒ18Ｎ−であり、Ｒ17はＡｒ2−（Ｃ0−Ｃ2）−Ｃ（Ｏ）−である；
１３９）Ｒ15は、Ｒ16Ｏ−である；
１４０）Ｒ15はＲ16Ｏ−であり、Ｒ16は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−である；
１４１）Ｒ15はＲ16Ｏ−であり、Ｒ16は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ2）−Ｃ（Ｏ）−である；
１４２）Ｒ6はＲ24Ｒ25Ｎ−であり、Ｒ24は１〜６つのフルオロ置換基によって任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2−Ｃ5）アルキルである；
１４３）Ｒ6はＲ24Ｒ25Ｎ−であり、Ｒ24はアルキルが１〜６つのフルオロ置換基によって任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ2−Ｃ5）である；
１４４）Ｒ6はＲ24Ｒ25Ｎ−であり、Ｒ24は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ1）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである；
１４５）Ｒ6はＲ24Ｒ25Ｎ−であり、Ｒ24は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ1）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである；
１４６）Ｒ6はＲ24Ｒ25Ｎ−であり、Ｒ24は、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ジメチル又はジェム−エタノが存在するときには、ｎ−アルキル部分が任意に置換されたフェニル（Ｃ1−Ｃ3）ｎ−アルキルである；
１４７）Ｒ6はＲ24Ｒ25Ｎ−であり、Ｒ24は、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ジメチル又はジェム−エタノが存在するときには、ｎ−アルキル部分が任意に置換されたＰｈ2−（Ｃ1−Ｃ3）である；
１４８）Ｒ6はＲ24Ｒ25Ｎ−であり、Ｒ24は、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ジメチル又はジェム−エタノが存在するときには、ｎ−アルキル部分が任意に置換されたＡｒ2（Ｃ0−Ｃ3）である；
１４９）Ｒ6はＲ24Ｒ25Ｎ−であり、Ｒ24は、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ジメチル又はジェム−エタノが存在するときには、ｎ−アルキル部分が任意に置換されたＡｒ2（Ｃ0−Ｃ3）であって、Ａｒ2は窒素原子を含み且つＡｒ2は置換されている；
１５０）Ｒ6はＲ24Ｒ25Ｎ−であり、Ｒ24は、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ジメチル又はジェム−エタノが存在するときには、ｎ−アルキル部分が任意に置換されたＡｒ2（Ｃ0−Ｃ3）であって、Ａｒ2は窒素原子を含み且つＡｒ2は更に任意で、１〜６つのフルオロで任意選択で更に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、１〜６つのフルオロによって置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、又は、１〜６つのフルオロによって置換された（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ2）アルキルによって置換されている；
１５１）Ｒ6はＲ24Ｒ25Ｎ−であり、Ｒ24は、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ジメチル又はジェム−エタノが存在するときには、ｎ−アルキル部分が任意に置換されたＡｒ2（Ｃ0−Ｃ3）であって、Ａｒ2はピリジル又はピリダジニルであり、更に任意で、１〜６つのフルオロで任意選択で更に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、１〜６つのフルオロによって置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、又は、１〜６つのフルオロによって置換された（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ2）アルキルによって置換されている；
１５２）Ｒ6はＲ24Ｒ25Ｎ−であり、Ｒ24は、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ジメチル又はジェム−エタノが存在するときには、ｎ−アルキル部分が任意に置換されたＡｒ2（Ｃ0−Ｃ3）であって、Ａｒ2はＲ28Ｒ29Ｎ−Ｃ（Ｏ）−によって置換されるピリジルであり、Ｒ28は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ2）アルキル又はＰｈ1であり、Ｒ29は水素である；
１５３）Ｒ6はＲ24Ｒ25Ｎ−であり、Ｒ24はＡｒ2（Ｃ0−Ｃ3）ｎ−アルキルであって、Ａｒ2はＲ28Ｒ29Ｎ−Ｃ（Ｏ）−によって置換されたピリジルであり、Ｒ28は、１〜３つのハロ、好ましくはフルオロで任意選択で置換された（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル又はフェニルであり、Ｒ29は水素である；
１５４）Ｒ6はＲ24Ｒ25Ｎ−であり、Ｒ24はＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ1）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである；
１５５）Ｒ6はＲ24Ｒ25Ｎ−であり、Ｒ24はＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ1）アルキルＳ（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである；
１５６）Ｒ6はＲ24Ｒ25Ｎ−であり、Ｒ24はＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ1）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ4）アルキルである；
１５７）Ｒ6はＲ24Ｒ25Ｎ−であり、Ｒ24はＰｈ1（Ｃ0−Ｃ1）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ4）アルキルである；
１５８）Ｒ6はＲ24Ｒ25Ｎ−であり、Ｒ24は、メチル、−ＣＦ3、又は１〜３つのハロ置換基によってピリジル部分が任意で置換されたピリジル−（Ｃ0−Ｃ1）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ4）アルキルである；
１５９）Ｒ6はＲ24Ｒ25Ｎ−であり、Ｒ24は、メチル、−ＣＦ3、又は１〜３つのハロ置換基によってピリジル部分が任意で置換されたピリジル（Ｃ0−Ｃ1）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ4）アルキルである；
１６０）Ｒ6はＲ24Ｒ25Ｎ−であり、Ｒ24はＡｒ3（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである；
１６１）Ｒ6はＲ24Ｒ25Ｎ−であり、Ｒ24はＡｒ3−メチルである；
上記のクラスを組み合わせて、更なる好ましいクラスを形成してもよいことが理解される。例示的な組み合わせは、以下を含むが、これらに限定されるわけではない：
１６２）好ましい態様１９）〜１６１）のいずれか１つ（Ｒ6について好ましい選択）、好ましい態様１）〜９）のいずれか１つ（Ｒ7について好ましい選択）との組み合わせ、
１６３）好ましい実施態様１９）から１６１）のいずれか（Ｒ6のための好ましい選択）であって、Ｒ7はハロゲンである；
１６４）好ましい実施態様１９）から１６１）のいずれか（Ｒ6のための好ましい選択）であって、Ｒ7はハロゲンである；
１６５）好ましい実施態様１６２）、１６３）、又は１６４）の組合せにおいて、Ｒ15及びＲ8は、各々水素である；
１６６）好ましい実施態様１６２）、１６３）、又は１６４）の組合せにおいて、Ｒ15、Ｒ8及びＲ9は、各々水素である。
１６７）好ましい実施態様３７），３８），又は３９）であって、Ｒ7は水素以外である；
１６８）好ましい実施態様３７），３８），又は３９）であって、Ｒ9は水素である；
１６９）好ましい実施態様３７），３８），又は３９）であって、Ｒ7は水素以外であり、Ｒ9は水素である；
１７０）好ましい実施態様３７），３８），又は３９）であって、Ｒ7はクロロであり、Ｒ9は水素である；
１７１）Ｒ6は−Ｃ＝Ｃ−Ｒ10であり、Ｒ10は実施態様１９）から２８）いずれかで定義された数値から選ばれる、式（Ｉ）で示される化合物；
１７２）Ｒ6は−Ｏ−Ｒ12であり、Ｒ12は実施態様３０）から５３）いずれかで定義された数値から選ばれる、式（Ｉ）で示される化合物；
１７３）Ｒ6は−Ｓ−Ｒ14であり、Ｒ14は実施態様５５）から６３）又は６４）いずれかで定義された数値から選ばれ、Ｌは実施態様６５）から７１）いずれかで定義された数値から選ばれ、Ｒ15は実施態様７２）から１４１）いずれかで定義された数値から選ばれる、式（Ｉ）で示される化合物；
１７４）Ｒ6はＲ24Ｒ25Ｎ−であり、Ｒ24は、実施態様１４２）から１６１）いずれかで定義された数値から選ばれる、式（Ｉ）で示される化合物；
１７５）Ｒ12は、実施態様３７）、３８）、又は３９）のいずれかで定義された数値から選ばれ、実施形態１７２に記載の化合物；
１７６）Ｒ7は水素以外である式（Ｉ）で示される化合物；
１７７）Ｒ7は水素以外である、実施形態１７１）又は１７４）いずれか記載の化合物；
１７８）Ｒ7はクロロである、実施形態１７１）又は１７４）いずれか記載の化合物；
１７９）Ｒ9は水素である、実施形態１７１）又は１７４）いずれか記載の化合物；
１８０）Ｒ9は（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである、実施形態１７１）又は１７４）いずれか記載の化合物；
１８１）Ｒ9はメトキシである、実施形態１７１）又は１７４）いずれか記載の化合物；
１８２）Ｒ7はクロロであり、Ｒ9は水素である、実施形態１７１）又は１７４）いずれか記載の化合物；
１８３）Ｒ7はクロロであり、Ｒ9は（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである、実施形態１７１）又は１７４）いずれか記載の化合物；
１８４）Ｒ7はクロロであり、Ｒ9はメトキシである、実施形態１７１）又は１７４）いずれか記載の化合物；
１８５）Ｒ9は水素である、実施形態１７１）又は１８５）いずれか記載の化合物；
１８６）Ｒ9は（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである、実施形態１７１）又は１８５）いずれか記載の化合物；
１８７）Ｒ9はメトキシである、実施形態１７１）又は１８５）いずれか記載の化合物；
１８８）Ｒ15は、各々水素である、実施形態１７１）又は１８７）いずれか記載の化合物；
一般に、Ｒ6が−Ｓ−Ｒ14であるときは、Ｒ15−Ｌ−が、より好ましいＲ14である。Ｒ14又はＲ15が置換されたＡｒ2であるときは、パラ置換が好ましい。Ｌが存在するときは、メチレン及びメチル−メチレンが特に好ましい。特に好ましいＲ15−Ｌ−は、Ｒ15がＰｈ2及びＬがメチレンであるときである。また、特に好ましいのは、Ｒ15がＰｈ2であり、かつＬがメチル−メチレンであるときである。また、特に好ましいのは、Ｒ15がＡｒ2であり、かつＬがメチレンであるときである。また、特に好ましいのは、Ｒ15がＡｒ2であり、かつＬがメチル−メチレンであるときである。
また、一般に、Ｒ6がＮＲ24Ｒ25であるときは、−Ｐｈ2−（Ｃ1−Ｃ3）−ｎ−アルキルがフェニル（Ｃ1−Ｃ3）−ｎ−アルキル以上に特に好ましい。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、
Ｒ6が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ10であり、式中Ｒ10は、態様１９）〜２８）のいずれか１つにおいて定義された値から選択され、又は
Ｒ6が−Ｏ−Ｒ12であり、式中Ｒ12は、態様３０）〜５３）のいずれか１つにおいて定義された値から選択され、又は
Ｒ6が−Ｓ−Ｒ14であり、式中Ｒ14は、態様５５）〜６３）又は態様６４）のいずれか１つにおいて定義された値から選択され、Ｌは、態様６５）〜７１）のいずれか１つにおいて定義される値から選択され、及びＲ15は、態様７２）〜１１１）及び１２１〜１４１）のいずれか１つにおいて定義される値から選択されるか、又はＲ15−Ｌ−は、態様１１２）〜１２０）のいずれか１つにおいて定義される値から選択され、又は
Ｒ6は、Ｒ24Ｒ25Ｎ−であり、式中Ｒ24は、態様１４３）〜１６１）のいずれか１つにおいて定義される値から選択される。
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、Ｒ6が−Ｏ−Ｒ12であり、式中Ｒ12は、態様３７）、３８）、又は３９）のいずれか１つにおいて定義される値から選択される。
式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、Ｒ7が水素以外のあるものである。特に、Ｒ7は、好ましくは態様１）〜８）のいずれか１つにおいて定義される値から選択される。より好ましくは、Ｒ7は、ハロ（特にクロロ）、１〜６フルオロ置換基（特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はＣＦ3）で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ3）アルキル及びシアノから選択される。
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、Ｒ7がハロゲンであり、特に式中、Ｒ7がクロロであるものである。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ9が（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、好ましくはメトキシ又はハロ（好ましくはクロロ）であるものである。
また、Ｒ9が水素である式（Ｉ）の化合物が好ましい。
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、Ｒ7が水素以外であり、及びＲ9が水素であり、及び最も特には、式中、Ｒ7はクロロであり、及びＲ9は水素であるものである。
式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、Ｒ1が水素であるものである。
また、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ2が水素であることが好ましい。
また、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ3が水素又はメチル、特にＲ3が水素であることが好ましい。
式（Ｉ）の化合物のもう一つの好ましいクラスは、式中Ｒ4が水素、メチル又はエチルであり、特に式中Ｒ4が水素又はメチルであり、特に式中Ｒ4が水素であるものである。
式の化合物は、Ｒ5が水素であることが更に好ましい。
また、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ8が水素であることが好ましい。
本発明の化合物の１つの好ましい群は、式（Ｉａ）及びこれらの薬理学的に許容できる塩によって表されるものである：
Figure 0004796047
 式中、
Ｒ7ａは、ハロゲン及び特にクロロであり、
Ｒ9ａは、水素、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、特に水素、クロロ又はメトキシ、及び特に水素であり、
Ｒ6は、式（Ｉ）への言及において定義したとおりである。
本発明の特定の好ましい化合物は、本明細書において実施例に記載され、それらの遊離塩基及び薬理学的に許容できる塩を含む。
本明細書に詳述された種々の置換基の好ましい定義は、単独で、又は共に採用してもよく、特に明記しない限り、本発明の化合物のための属の式（Ｉ）に、並びに式（Ｉａ）によって表される化合物の好ましいクラス適用してもよいことが認識されるであろう。
本発明の化合物は、周知かつ当技術分野において認識される方法によって、以下の合成経路図に従って調製することができる。これらのスキームの工程のための適切な反応条件は、当技術分野において周知であり、及び溶媒及び共試薬（ｃｏ−ｒｅａｇｅｎｔｓ）の適切な置換は、当技術分野の技術内である。同様に、必要又は要求に応じて、合成中間体を種々の周知の技術によって単離し、及び／又は精製してもよいこと、及びたびたび、種々の中間体をほとんど又は全く精製せずにその後の合成工程に直接使用することができるであろうことが、当業者によって認識されるであろう。更にまた、当業者であれば、いくつかの環境において、部分が導入される順序は重要でないことを認識するであろう。当業者によって十分認識されているように、式Ｉの化合物を生成するために必要にされる工程の特定の順序は、合成される特定の化合物、出発化合物及び置換された部分の相対的傾向に依存的である。全ての置換基は、特に明記しない限り、以前に定義されたものと同じあり、及び全ての試薬は、周知であり、当技術分野において認識されている。
Ｒ6がアセチレン連結された置換基である式Ｉの化合物は、スキームＩに図示したように調製してもよく、式中Ｐｇは、２，２，２−トリフルオロアセチル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの二級アミンのための適切な保護基であり（しかし、限定されるわけではない）、並びにＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、以前に定義されたものと同じである。
スキームＩ
Figure 0004796047
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの６−トリフレートを、適切に置換されたアセチレンと、適切なパラジウム／銅触媒混合物の溶媒溶液、典型的にはＤＭＦ溶液中で、塩基としてトリエチルアミンを使用して混合し、加熱して所望の化合物（ｂ）を与える。脱保護反応及び標準的抽出及びクロマトグラフィ技術により、所望の化合物（Ｉａ）を与える。
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの適切な６−トリフレート（ａ）は、スキームＩＩ化合物に記載されているように調製してもよい。化合物（ａ）は、１−ナフトールから調整してもよい。１−ナフトールは、低温にてアンモニア及びリチウム金属を使用してバーチ還元によって５−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロナフタレン（ｃ）に変換することができる。６−ヒドロキシ基のメチル化により化合物（ｄ）を与える。（ｄ）のオゾン分解及びその後の水素化ホウ素ナトリウムでの還元により、ジオール（ｅ）を形成させる。２つのヒドロキシル基を２つの優れた脱離基、たとえばメタンスルホン酸塩に変換した後に、化合物（ｆ）を圧力下においてアンモニア水で６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（ｇ）に環化する。環窒素を種々のハロゲン化アルキル、酸クロリド又はトリフルオロ酢酸無水物などの無水物で保護して化合物（ｈ）を得る。その後、ジメチルエーテル（ｈ）をＢＢＲ3のジクロロメタン溶液又は文献において周知のその他の方法で［たとえば、Ｇｒｅｅｎｅ 、及び、 Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ 、及び、 ｓｏｎｓ， Ｃｈａｐｔｅｒ ＩＩＩ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９）を参照されたい］、フェノール（ｉ）に変換する。
置換基Ｒ7、Ｒ8及びＲ9を導入するための芳香環の官能性付与は、当技術分野において周知であり、望まれる置換に非常に依存的である。その後の６−ヒドロキシ（ｊ）のトリフルオロメタンスルホニル化により、所望の２，３，４，５−テトラヒドロ１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（ａ）を与える。
スキームＩＩ
Figure 0004796047
あるいは、化合物（ｇ）は、下記のスキームＩＩＩに示すように、文献（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８４、２７、９１８−９２１）において前述した１，２−ビス（シアノメチル）−３−メトキシベンゼン（ｌ）から調製することができる。
スキームＩＩＩ
Figure 0004796047
Ｒ6が酸素連結された置換基である式Ｉの化合物は、スキームＩＶにて図示したように調製してもよく、Ｐｇは、２，２，２−トリフルオロアセチル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの二級アミンのための適切な保護基であり、及びＲ7、Ｒ9及びＲ12は、以前に定義されたものと同じである。
スキームＩＶ
Figure 0004796047
化合物（ｍ）は、６−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（ｊ）をハロゲン化アルキル又はスルホナートなどの適切なアルキル化試薬及び塩基の適切な溶媒溶液、典型的にはアセトン、エタノール又はアセトニトリルで処理し、続いて標準的な抽出及びクロマトグラフィ技術によって調製することができる。環窒素の脱保護により化合物（Ｉｂ）を得る。あるいは、化合物（ｍ）は、適切なアルコールと、トリフェニルホスフィンなどのホスフィン試薬とアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）又は１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジンとの無水溶媒（例えばＴＨＦ）溶液中でのミツノブ反応によって得ることができる。
Ｒ6が窒素連結された置換基である式Ｉｃの化合物は、スキームＶに図示したように調製してもよい。６−トリフレート保護された２，３，４，５−テトラヒドロ１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（ａ）は、バックウォルド状態下で、有効なパラジウム触媒と塩基との適切な溶媒溶液、典型的にはトルエン又は１，４−ジオキサンの存在下において、適切なアミン（ｑ）で、不活性雰囲気下で処理することによって、化合物（ｎ）に変換することができる。必要に応じて、第二の置換基Ｒ25の導入を行ってもよい。標準的なワークアップ及び脱保護、続くクロマトグラフィ技術により、化合物を得る（Ｉｃ）。
あるいは、６−アミノ２，３，４，５−テトラヒドロ１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（ｐ）は、適切な物（ｒ）と適切な塩基の適切な溶媒溶液での反応によって所望の化合物（ｎ）に変換することができる。
物（ｒ）は、市販されており、又は当業者に周知の方法によって調製してもよい。アミン（ｑ）は、市販されており、又は当業者に周知の方法によって調製してもよい。
スキームＶ
Figure 0004796047
Ｒ6が硫黄連結された置換基である式Ｉの化合物は、スキームＶＩにて図示したように調製してもよい。
スキームＶＩ
Figure 0004796047
適切に置換された３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを適切な塩基の適切な溶媒（例えばメタノール）溶液中で加熱して中間体チオール（ｔ）を得る。必要であれば、中間体チオール（ｔ）を単離し、適切な求電子試薬（ハライド又はアルキルスルホナート）でこれを処理する。標準的抽出及びクロマトグラフィ技術によって化合物（ｕ）を単離し、脱保護して所望の化合物（Ｉｄ）を与える。
必要なハライド又はアルキルスルホナートは、市販されているか、又は当業者に周知の方法によって調製してもよい。
また、当業者であれば、式Ｉの化合物における置換基の全てが化合物を合成するために使用される一定の反応条件を許容するというわけでないことを認識するであろう。これらの部分は、合成の際に都合よい位置にて導入してもよく、又は当技術分野において周知のように、保護して、次いで必要に応じて、又は所望に応じて、脱保護してもよい。当業者であれば、保護基が本発明の化合物の合成の際に任意の都合よい位置にて除去してもよいことを認識するであろう。本発明に使用される、保護基を導入し、及び除去するための方法は、当技術分野において周知であり、たとえば、Ｇｒｅｅｎｅ 、及び、 Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ 、及び、 ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９）を参照されたい。
以下の調製及び実施例は、本発明の化合物の合成のために有用な方法を例証する。また、例示された化合物は、特に本発明の好ましい化合物である。
一般的手順１−１
適切に置換された３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンをアンモニア／メタノール溶液（１．０〜７．０Ｍ）に溶解する。特に明記しない限り、外界温度にて１〜１６時間撹拌する。真空中で揮発性物質を除去する。２Ｍアンモニア／メタノールのＤＣＭ１〜２０％溶液で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィ、又はメタノール中の１．０〜７．０Ｍアンモニアで溶出させるＳＣＸクロマトグラフィによって精製する。
一般的手順１−２
適切に置換された３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．０当量）をメタノールに溶解する。炭酸カリウム（４．０当量）の０．５Ｍの水溶液を加えて、外界温度で６時間撹拌する。真空内で濃縮して、水及びＤＣＭ間の残留物を分離する。ＤＣＭで二回、水相を抽出する。硫酸ナトリウム上の複合有機抽出液を乾燥させて、濾過し、真空内で濃縮する。必要に応じて、２Ｍアンモニア／メタノール中の１−２０％ＤＣＭで溶出させるシリカゲル上のクロマトグラフィ、又は、メタノール中の１．０−７．０Ｍアンモニアで溶出させるＳＣＸクロマトグラフィによって精製する。
一般的手順１−３
適切に置換された３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．０当量）をメタノール又はエタノール（０．１〜２Ｍの溶液）に溶解し、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム１．０−５．０Ｎ水溶液の１０−５０体積％を添加する。外界温度で反応混合物を０．２５−１６時間撹拌し、真空内で濃縮する。酢酸エチル又はＤＣＭ及び水間の残留物を分離する。硫酸ナトリウムの上で有機画分を分離して乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮する。ＳＣＸクロマトグラフィ、次いで、２Ｍアンモニア／メタノールのＤＣＭ溶液を１〜２０％で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィによって、精製する。
一般的手順１−４
４Ｍ塩化水素のジオキサン、又は１Ｍ塩化水素のエチルエーテルにおいて、適切に置換された３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを溶解し、特に明記しない限り、混合物を外界温度で２−１６時間撹拌する。真空内で溶剤を取り除く。固体が得られる場合、エーテルで固体を洗い、真空下で濾過することで、所望のヒドロクロリド塩を生産する。油が得られる場合、最小量のＤＣＭ、メタノール又は酢酸エチル中に油を溶解し、又は、エーテルを加えることで、固体を析出させる。真空内で溶媒を取り除いて、エーテルを有する固体を洗って、濾過される。エーテルで固体を洗い、濾過を行う。真空下において、又は窒素流下で固体を乾燥させる。
一般的手順１−５
適切に置換された３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを、トリフルオロ酢酸／ＤＣＭ（比率１：０から１：１０）の混合物中に、溶解し、反応物を外界温度で１−１６時間撹拌する。真空中で濃縮し、残留物をＳＣＸクロマトグラフィに与え、又は、飽和した水性炭酸水素ナトリウム及びＤＣＭ又は酢酸エチル間の残留物を分離する。硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、真空中で濃縮する。シリカゲル（２Ｍアンモニア／メタノールのＤＣＭ１−２０％で溶出させる）上のクロマトグラフィ又は逆相高速液体クロマトグラフィのいずれかで精製する。
一般的手順１−６
アセチルクロリド（４０当量）を冷たいメタノール（０℃）に加え、５分間撹拌する。次いで、適切に置換された７−クロロ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１当量）の溶液を、メタノールに加える。反応物を外界温度で１２時間撹拌する。真空内で溶剤を取り除き、飽和した水性炭酸水素ナトリウムで平衡化し、ＤＣＭで３回抽出する。複合有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、真空内で濃縮する。ＤＣＭ中の１−２０％で２Ｍアンモニア／メタノールを溶出させて、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製する。
一般的な手順２−１
アセトン、エーテル又はメタノール溶液精製した遊離塩基（１当量）を溶解し、コハク酸（１当量）の及び最小量のアセトン又はメタノール溶液を添加する。外界温度にて１時間撹拌する。油に濃縮して、最小体積のＤＣＭ及びエチルエーテルを添加することで、塩を外へ沈殿させる。あるいは、塩を沈殿させるために、反応混合物を外界温度、４℃又は−１０℃にて１〜１６時間静置して、エーテル又はヘキサンを添加することができる。コハク酸の塩を得るために、エーテル又はヘキサンで固体を濾過し、洗浄する。あるいは、真空中で溶媒を蒸発させて、エーテルで固体を洗浄し、溶媒を濾過又はデカントして、固体としてコハク酸塩を得る。真空下において、又は窒素流下で固体を乾燥させる。
一般的手順２−２
最小量のアセトン、ジオキサン、メタノール又はＤＣＭ中に、精製された遊離塩基（１当量）を溶解し、４Ｍ塩化水素過剰量のジオキサン又は１Ｍ塩化水素のエチルエーテル溶液を加える。１時間撹拌し、溶剤を蒸発させることで、塩を固体として得る。あるいは、反応混合物を外界温度で１から１６時間静置し、エーテル又はヘキサンを加えることで塩を析出させる。濾過し、固体をエーテル又はヘキサンで洗い、固体として塩を得る。あるいは、真空内で溶媒を蒸発させるか、エーテルで固体を洗うか、濾過する又は溶媒をデカントすることで、固体としてヒドロクロリド塩を得る。真空下において、又は窒素流下で固体を乾燥させる。
一般的手順２−３
精製された遊離塩基をメタノール中に溶解し、メタノール中に塩化アンモニウム（１当量）溶液を加えて、１時間撹拌する。ゆっくりと、真空内で揮発性物質を除去する。メタノール中に残留物を溶解し、真空内で大部分の溶剤を取り除く。無水のエチルエーテル又は酢酸エチルを加え、ヒドロクロリド塩を外へ析出する。固体を集め、エーテルで固体を洗い、次いで、真空内で又は窒素流の下で、固体を乾燥させる。
一般的手順２−４
精製された遊離塩基（１．０当量）をメタノール中に溶解する。メタンスルホン酸０．５Ｍ溶液をメタノール（２．０当量）中に加える。よく混合し、１時間撹拌し、次いで、真空内で溶媒を取り除く。最小量のＤＣＭ中に、残留物を溶解する。エチルエーテルを加え、固体を外へ析出する。溶媒を取り除き、真空内で泡を形成する。真空内で又は窒素のストリームの下で乾燥し、メタノスルホン酸塩を得る。
一般的手順２−５
最小量のアセトン中に、精製された遊離塩基（１当量）を溶解し、シュウ酸（１当量）溶液を最小量のアセトン中に加える。混合物を、外界温度から−１０℃で、１０分〜１６時間静置させ、及び／又は、エーテル又はヘキサンを加え、固体を析出する。濾過し、固体をエーテル又はヘキサンで洗うことで、固体としてシュウ酸塩を得る。真空下において、又は窒素流下で固体を乾燥させる。
一般的手順２−６
精製された遊離塩基（１当量）を最小量のシクロヘキサン、イソヘキサン、ＣＨＣｌ3、ジクロロメタン、メタノール又はこれらの混合物中に溶解して、イソプロパノール又はメタノールの（Ｌ）−酒石酸溶液を加える。固体が沈殿する場合、濾過し、エーテル、シクロヘキサン、イソヘキサン又は酢酸エチルで固体を洗う。固体の形成が観察されない場合、全ての揮発性物質を除去し、真空内で泡を形成する。酒石酸酸性塩を得るために、真空内で又は窒素流の下で乾燥する。
一般的手順３
適切に置換された３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン、又は７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１当量）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）２（０．１当量）、テトラブチルヨウ化アンモニウム（３当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．３当量）をトリエチルアミン／ＤＭＦ（１：５）に溶解する。外界温度にて５分間混合物を撹拌し、適切に置換されたアセチレン（２当量）を添加し、封管にて２〜１６時間７０℃にて熱する。反応混合物を外界温度に冷却し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で希釈して、水で洗浄液する。硫酸ナトリウムを通して有機画分を乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製する。
調製１
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
Figure 0004796047
５−メトキシ−１，４−ジヒドロナフタレン：カリウムカルボナート（１９３．１ｇ、１．３９７ｍｏｌ）を５−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロナフタレン［６８．０８ｇ、1Ｈ ＮＭＲに基づいて９０％効力、０．４６５７ｍｏｌ、Ｓｏｃｉｅｔａ Ｉｔａｌｉａｎａ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌａ Ｓｃａｎｄｉｃｃｉ、ｓ．ｒ．ｌ．、Ｒｅｇｇｅｌｌｏ （Ｆｉｒｅｎｚｅ）、Ｉｔａｌｙから］のエタノール（７００ｍＬ）溶液に添加した。溶液を氷／水で０℃に冷やす。５℃及び１０℃間の温度を維持しながら、ジメチル硫酸塩（８８．１ｇ、６６．１ｍＬ、０．６９９ｍｏｌ）滴状を加えた。次いで、反応混合物を、ＴＬＣ（１０：１ヘキサン／酢酸エチル）により、出発材料（約２ｈ）がなくなることを示すまで４０℃に加熱した。減圧濾過によって固体を濾過し、真空中で溶媒を除去した。残留する褐色油をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、１０％のＮＨ４ＯＨ（５００ｍＬ）水溶液、水（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、褐色油（７３ｇ）として粗生成物を得る。粗生成物を減圧下（ｂｐ１２０−１３０℃／５Ｔｏｒｒ）の短経路蒸留によって精製し、透明な油（６９．０ｇ、９２．５％修正力価）（不純物としていくらかの１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシナフタレンを含む）として所望の中間体を得る。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ７．１５（ｔ、１Ｈ、Ｊ ＝ ７．９）、６．７２（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ ＝ １５．７、７．９）、５．９３−５．８８（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２８（ｍ、２Ｈ）；
１０：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出したＲｆ値＝０．５８。
２，３−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−１−メトキシベンゼン：オーバーヘッド機械的撹拌器、還流冷却器、熱電対及びガス分散装置を備えた４首の５Ｌフラスコに、５−メトキシ−１，４−ジヒドロナフタレン（２６４．５４ｇ、1Ｈ ＮＭＲに基づいて８９．５％効力、１．４７８ｍｏｌ）のＤＣＭ（１．３Ｌ）及び２Ｂ−３ エタノール（１Ｌ）ＤＣＭ（１．３Ｌ）溶液を充填した。スダンＩＩＩ（１０ｍｇ）を添加して、かすかに赤い色を得る。溶液を−６５℃以下に冷却し、次いで溶液が明るい黄色に変わり、かつＴＬＣ（１０：１ヘキサン／酢酸エチル、ＫＭｎＯ４で染色）により出発材料（約３０ｈ）なくなることを示すまで、溶液にＯ３を通した。溶液を、冷却した氷／水中でカニューレを経てＮａＢＨ４（９７．８ｇ、２．５９ｍｏｌ）の２Ｂ−３エタノール（５００ｍＬ）溶液のスラリーに移した。オゾニドがジオールに完全に還元されるのを保証するために、移動の全体にわたって、温度が０℃以上、たとえば０℃〜１０℃の間に維持されることが重要である。移動完了後、溶液を外界温度に温め、約３０分間撹拌した。スラリーを氷／水で０℃に冷却し、ゆっくりとアセトン（５４０ｍＬ、７．４ｍｏｌ）を添加して、過剰ＮａＢＨ４を除去した。固体が全て溶解した後、真空中で溶媒を除去した。黄色の固体をＤＣＭ（１Ｌ）及び水（１Ｌ）に溶解し、層を分離して、ＤＣＭ（７５０ｍＬ）で水層を抽出した。合わせた有機層をブライン（１．５Ｌ）で洗浄して、トルエン（７５０ｍＬ）を添加して、真空中で溶媒を除去した。固体を加熱しながらＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、次いでトルエン（７５０ｍＬ）を添加し、溶液を真空中で濃縮し、明るい黄色固体（２８３．７ｇ、８９％の修正力価、ｍｐ ８２−８３℃）（不純物として、１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシナフタレンを含む（８．６％））として所望の中間体を得た。更に、７５℃、５Ｔｏｒｒにて、一晩真空乾燥することによって生成物を精製し、全て（しかし、微量）の１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシナフタレン不純物を除去した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝ ８．２、７．６）、６．８３（ｓ、１Ｈ、Ｊ ＝ ７．０）、６．７６（ｓ、１Ｈ、Ｊ ＝ ８．２）、３．８５−３．７７（ｍ、７Ｈ）、３．０１−２．９１（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、２Ｈ）； 13ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １５７．５， １３８．９， １２６．５， １２５．２， １２２．０， １０８．４， ６２．１， ６０．５， ５５．３， ３６．１， ２９．６；ＩＲ（ＫＢｒ）：３００６、２９６０、２８８６、２８２９、１５８３、１４６１、１４４０、１２６４、１０９１、１０４１ ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ １７８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ1１Ｈ１６Ｏ３でのＡｎａｌ． Ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ6７．３２； Ｈ、８．２２；Ｎ、０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ6７．２６、Ｈ、８．１０、Ｎ、０．２１；９５：５ＤＣＭ／メタノールで溶出させた際のＲｆ値＝０．２３
２，３−ビス−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１−メトキシベンゼン：２，３−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−１−メトキシベンゼン（５０．６ｇ、０．２５８ｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（７８．３ｇ、０．７７４ｍｏｌ、３当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液のスラリーに、０℃にてメタンスルホニルクロリド（６５．０ｇ、０．５６７ｍｏｌ、２．２当量）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液を４５分にわたって滴下した。添加は発熱性であり、メタンスルホニルクロリドを１０℃以下の温度を保持するような速度で添加した。添加完全後、外界温度に反応を温めた。水（２×５００ｍＬ）、次いでブライン（７５０ｍＬ）で溶液を洗浄した。硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、暗い黄色の油（８７．４ｇ、９６．２％）として所望の中間体を得て、これを、更に精製することなく次の反応に使用した。解析試料は、１００％のジエチルエーテルで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィによって得られる。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．２０（ｔ、１Ｈ、Ｊ ＝ ７．９）、６．８２（ｓ、１Ｈ、Ｊ ＝ ７．２）、６．８０（ｓ、１Ｈ、Ｊ ＝ ８．２）、４．４１−４．３４（ｍ、４Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．１６−３．０９（ｍ、４Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）； 13ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １５８．０７， １３６．５５， １２８．２６， １２３．３４， １２２．３９， １０９．２４， ６９．８８， ６９．０８， ５５．５５， ３７．３５， ３７．１４， ３２．５７， ２６．４７； 13ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １５７．５８， １３６．７９， １２７．８１， １２２．９１， １２２．００， １０９．３３， ７０．１９， ６８．８８， ５５．５５， ３６．４９， ３６．４７， ３１．５６， ２５．７２；ＩＲ（ＫＢｒ）：１５８６．８、１４６９．４、１３５８．５１、１２６７．３、１１７３．９、１１０５．４、９７２．４、９５４．６、９１４．３ ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２５７（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ1３Ｈ２０Ｏ７Ｓ２ａｎａｌ． Ｃａｌｃ’ｄ．：Ｃ4４．３１；Ｈ、５．７２の；Ｎ、０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ4４．２２、Ｈ、５．６８、Ｎ、０．１３；９５：５ＤＣＭ／メタノールで溶出させた際のＲｆ値＝０．７２
６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：２，３−ビス−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１−メトキシベンゼン（４７４．４ｇ、１．３４６ｍｏｌ）をアセトニトリル（７Ｌ）に溶解し、混合物を２つの同等のロットに分けた。別々の２つの工程にて、濃ＮＨ4ＯＨ（３．５Ｌ）水溶液を添加し、圧力容器（パール装置）に溶液を充填した。その溶液を１００℃まで２０分にわたって（内圧は、約１００ｐｓｉに到達する）閉じた反応器中で加熱し、反応が完了するまで（約１時間、ＨＰＬＣモニター）１００℃に維持した。反応混合物を外界温度に冷却した。２つのロットを合わせ、真空中で溶媒を除去した。残渣をＭＴＢＥ（３．５Ｌ）及び水（３．５Ｌ）に溶解した。適切なように（典型的には、ｐＨは約ｐＨ＝５．１であり、調整には、約５０ｍＬ ２Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液が必要である）、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液又は１ＭのＨＣｌ水溶液を使用してｐＨを６．５に合わせた。有機層を廃棄し、５０％の水酸化ナトリウム（約１５０ｍＬ）を使用して、水層をｐＨ＝１３に合わせた。ＭＴＢＥ（２×３．５Ｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３．５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過して真空中で濃縮して、粗製黄色油として標記化合物を得て、静置することにより凝固させる（１７９．３ｇ）。更に精製することなく次の工程のために材料を使用した。２回のＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留による精製によって解析試料を調製し、透明な油を得て、静置することによって凝固させた（ｍｐ ４４．３−４５．０℃）。13ＣＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １５６．１， １４４．４， １３０．３， １２６．２， １２１．５， １０８．９， ５５．５， ４８．２， ４７．９， ３９．９， ２９．１；
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ １６３（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ11Ｈ15ＮＯ Ａｎａｌ． Ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ7４．５４； Ｈ、８．５３；Ｎ、７．９０ ．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ7４．２８、Ｈ、８．６２、Ｎ−７８６。
６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド：粗製６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３５．１ｇ、０．１９８ｍｏｌ）を２Ｂ−３エタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、溶液を加熱して還流し、２ＭのＨＣｌのエタノール（１０８．９ｍＬ、０．２１８ｍｏｌ、１．１当量）溶液に添加した。１０分にわたってヘプタン（７００ｍＬ）をゆっくりと添加し、次いで、加熱マントルを除去して、外界温度に溶液を冷却し、最後に、氷／水混合液を冷却し続けた。減圧濾過によって生じる固体を収集し、冷却エタノール：ヘプタン（１：２）（３×１００ｍＬ）で洗浄液して、１５分間減圧下で気乾させ、次いで生成物を６０℃の真空オーブンにおいて１時間更に乾燥させ、白い顆粒状の固体（３５．５３ｇ、６３％）として、所望の中間体を得た。ｍｐ ２４６．６−２４６．９℃；1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）， δ ９．８２ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６， ７．９）， ６．８８ （ｄ， １Ｈ Ｊ ＝ ８．２）， ６．７８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．３）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０−３．００ （ｍ， ８Ｈ）； 13ＣＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）， δ １５６．２， １４１．３， １２７．４， １２７．２， １２１．６， １０９．７， ５５．７， ４４．９， ４４．７， ３１．６， ２１．７；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ １７８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ11Ｈ15ＣｌＮＯ Ａｎａｌ． Ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ6２．１２； Ｈ、７．１１；Ｎ、６．５９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ６１．９５、Ｈ、７．６４、Ｎ、６．５８。
６−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：氷／水で０℃に冷却した、６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンハイドロクロリド（３５．３ｇ、０．１６５ｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（６９．１ｍＬ、０．４９６ｍｏｌ、３当量）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液のスラリーに、３０分にわたってトリフルオロ酢酸無水物（２５．７ｍＬ、０．１８２ｍｏｌ、１．１当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を滴状に、しかし１０℃以下の温度を維持する速度で添加した。添加完了後、反応混合物を外界温度に温め、反応が完了するまで撹拌した（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール９：１を使用してＴＬＣによって検証した（約２時間））。溶液を水（２×３５０ｍＬ）で、次いでブライン（３５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、黄色の油として所望の中間体を得て、静置することによって凝固させる（４４．９ｇ、９６％）。更に精製することなく次の工程に材料を使用した。４０％ジエチルエーテルのヘキサンで溶出させつつ、シリカゲル上のクロマトグラフィによる分析試料を調整した。ｍｐ ７４−７６℃、1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）， δ ７．１６−７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１−６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９−３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１１−３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９−２．９５ （ｍ， ２Ｈ）；1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）， δ ７．１３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．５， ７．０）， ７．０８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．５）， ６．８８−６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７−３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０４−２．９２ （ｍ， ４Ｈ）； 13ＣＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）， δ １５６．４３． １５６．３８， １５５．０６， １５５．００， １５４．６０， １５４．５４， １５４．１４， １５４．０８， １４１．３１， １４１．０４， １２７．４４， １２７．１８， １２７．０５， １２７．０１， １２２．２７， １２１．９４， １２１．９０， １１８．４６， １１４．６４， １１０．８０， １０９．５２， １０９．４１， ５５．６３， ５５．６１， ４７．１１， ４７．０７， ４６．６７， ４６．６３， ４５．６１， ４５．１６， ３５．９０， ３４．６５， ２６．１８， ２４．９１；
Ｃ13Ｈ14Ｆ3ＮＯ2 Ａｎａｌ． Ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ、５７．１４； Ｈ、５．１６；Ｎ、５．１３ ．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、５７．１７、Ｈ、５．２７、Ｎ、５．０８。
６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：氷水浴で０℃に冷却した１ＭのＢＢＲ3（１．１Ｌ、１．６当量）溶液に、０℃〜１０℃間の温度を維持すると共に、１時間にわたって６−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１８７ｇ、０．６８４ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を外界温度に温め、ＨＰＬＣが反応完了を示すまで（約２時間）撹拌した。溶液を０℃に冷却し、これを、カニューレを経て氷／水溶液（１．２Ｌ）内に移し、これにより、生成物を白色固体として沈殿させた。酢酸エチル（２Ｌ）を添加して大部分の沈殿物を溶解し、層を分離し、真空中で有機層を濃縮した。水層を酢酸エチル（２×２２Ｌ１××１）でで回抽出した。合わせた有機層を水（２Ｌ）、次いでブライン（２Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過して真空中で濃縮し、明るい黄色固体（１６６．３ｇ、９４％）として所望の中間体を得た。更に精製することなく次の工程のために生成物を使用した。４０％ジエチルエーテルのヘキサンで溶出させつつ、シリカゲル上のクロマトグラフィによる分析試料を調整した。ｍｐ １８３．０−１８５．２℃． 1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）， δ ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４−６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２−６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１−６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７−３．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）； 13ＣＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）， δ １５４．５０， １４１．４７， １４１．１８， １２６．７７， １２６．６４， １２５．７７， １２５．３３， １２０．３８， １２０．３２， １１８．４９， １１４．６７， １１３．６４， １１３．４７， ４７．３１， ４７．２７， ４７．００， ４６．９６， ４５．８３， ４５．４９， ３６．１７， ３４．９３， ２６．４６， ２５．１８， ２０．６６， １４．００；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２６０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ12Ｈ12Ｆ3ＮＯ2 ａｎａｌ． Ｃａｌｃ’ｄ．：Ｃ、５５．６０；Ｈ、４．６７；Ｎ、５．４０． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、５５．５１、Ｈ、４．７１、Ｎ、５．２９。
７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１２０ｇ、０．４６２９ｍｏｌ）及びトルエン（１４．４Ｌ）の混合物を大部分の出発材料が溶解されるまで４５分間７０℃に加熱した。ジイソブチルアミン（１．１９７ｇ、１．６２ｍＬ、９．２６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２０分にわたって塩化スルフリル（６２．４８ｇ、３７．１９ｍＬ、０．４６３ｍｏｌ）のトルエン（３６０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を５０分間撹拌し、次いで、純粋な更なる塩化スルフリル（４．５３６ｇ、２．７０ｍＬ、０．０３３６ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃にて１５分間撹拌した。反応混合物を３０分にわたって２４℃に冷却し、次いで、１Ｎ塩酸（２．００Ｌ）を添加した。分離して、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２．００Ｌ）、ブライン（２．００Ｌ）で有機層を洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過して、溶媒系統以上に乾燥すること、及び自己種結晶（ｓｅｌｆ−ｓｅｅｄｉｎｇ）を防止し、したがって、これらの条件下での結晶化を防止するのに十分な気相を維持するために、最小限有効な真空を使用して約６７２．５ｇが残るまで７０℃にて回転乾燥機で溶媒を除去した。７０℃に加熱したトルエンを使用して、明るい黄色溶液を、機械的撹拌器を備えた予熱された（７０℃）３首フラスコへ移した。１時間にわたって温度を５８℃に下げた。利用できるならば、結晶化を増強するために、従来の合成から７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの結晶と共に溶液を播種する。３０分後、更に５５℃に温度を減少させ、晶析プロセスの開始を観察した。温度を５５℃にて２時間、続いて４５℃にて４時間保持し、次いで加熱を止めて混合物をゆっくりと２４℃（外界温度）に到達させた。加熱を止めて８時間撹拌の後、混合物を０℃に２時間、続いて−１０℃に２時間冷却した。−１０℃での減圧濾過によって生じる密度の高い白い顆粒状の結晶を収集した。結晶を冷却（１０℃）トルエンで２回リンスして、５０℃、５Ｔｏｌｌにて１２時間真空乾燥し、白色固体として所望の中間体を得た（１２０．７ｇ、９９．５％の純度、８８．８％）。ｍｐ １３３ １３４℃．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２９４（Ｍ＋Ｈ）+．Ｃ12Ｈ11ＣｌＦ3ＮＯ2 Ａｎａｌ． Ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ、４９．０８；Ｈ、３．７８；Ｎ、４．７７；Ｃｌ、１２．０７ ．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、４９．０１；Ｈ、３．６３；Ｎ、４．７２；Ｃｌ、１２．３２。
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６０ｇ、０．２０４ｍｏｌ）、トリエチルアミン（６２．６ｍＬ、０．４４８ｍｏｌ、２．２当量）及びＤＣＭ（５９０ｍＬ）の溶液を氷浴中で冷却し、７０分にわたって液滴のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４３．５ｍＬ、０．２５８ｍｏｌ、１．２６当量）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を２時間撹拌した。水（５００ｍＬ）、１ＮＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で連続して反応混合物を洗浄した。硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、茶色の固体として粗生成物を得た（９０ｇ）。暖かいトルエン（２００ｍＬ）に固体を溶解した。更に、ヘキサン（１Ｌ）、ヘキサン／酢酸エチル（９：１、１Ｌ）、ヘキサン／酢酸エチル（４：１、１Ｌ）及びヘキサン／酢酸エチル（７：３、９Ｌ）で連続して溶出させるシリカゲル（５００ｇ）を通すプラグ濾過クロマトグラフィによって精製する。溶出液をプールし、溶媒を蒸発させ、黄色の黄褐色の固体として産物を得た（８６．３ｇ）。暖かい酢酸エチル（８６ｍＬ）に固体を溶解し、次いでヘキサン（７００ｍＬ）を添加した。利用できるならば、結晶化を増強するために、従来の合成からの７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの結晶と共に溶液を播種した。混合物を３０分間外界温度に静置させた。約１０℃の混合物を２時間冷却し、濾過して、結晶を冷却（−１０℃）ヘキサン／酢酸エチルでリンスして、減圧下において濾紙上で気乾させ、結晶（７３．５４ｇ）の最初の収集物として標記化合物を得た。母液を濃縮して固体を得た（１２．７ｇ）。酢酸エチル／ヘキサンの混合物（１５ｍＬ：１２１ｍＬ）中で固体を再結晶させ、更なる標記化合物を得た（７．６５ｇ、全収率：８１．１９ｇ、９３％）。
調製２
３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
Figure 0004796047
６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）の溶液を−３０℃にセットした極低温浴中で冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．７ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を２０分にわたって滴下した。−３０℃で２時間撹拌し、次いで一晩外界温度に温めた。水（１００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で連続して反応混合物を洗浄した。硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、真空中濃縮して、無色〜淡黄色油として標記化合物を得て（２．７ｇ、８９％）、これを精製することなく使用した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィによって解析試料を得て、オフホワイトのろう様の固体として標記化合物を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９１（Ｍ+）。
調製３
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−
Figure 0004796047
６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を７Ｎアンモニアのメタノール溶液（５０ｍＬ）に溶解し、外界温度にて１６時間撹拌した。反応混合物を油まで濃縮し、更に精製することなく使用した。残渣を、メタノール（２０ｍＬ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）からなる混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム（５ｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート（５．０５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を外界温度にて１６時間撹拌し、真空中で濃縮した。ＤＣＭで水相を抽出し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過して、濃縮した。更に精製することなく残渣を使用した。材料をＤＣＭ（３００ｍＬ）及びピリジン（３０ｍＬ）の混合物に溶解し、氷浴中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．８４ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）撹拌溶液に滴状に添加し、反応混合物を外界温度にて２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈し、２．５Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムを通して有機画分を乾燥させ、濾過して、濃縮し、黄色の固体として標記化合物を得た（６．１ｇ、８０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋Ｈ）+。
調製４
７−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
Figure 0004796047
Ｎ−フルオロ−４，６−ビス（トリフルオロメチル）−ピリジニウム２−スルホナート（３．０２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）及びヘキサフルオロ−２−プロパノール（１０ｍＬ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液の撹拌混合物に添加した。外界温度にて１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル及び１Ｎ ＨＣｌ水溶液との間で残渣を分配した。有機画分を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（２０：１、１０：１、６：１、５：１及び３：１）で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製し、白色固体（１．８ｇ、６８％）として７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）の混合物に７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．５ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を溶解し、氷浴中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．６４ｍＬ、９．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液の混合物の撹拌溶液に滴下し、反応を外界温度にて１．５時間撹拌した。２ＤＣＭ（３００ｍＬ）で反応を希釈し、５Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムを通して有機画分を乾燥させて、濾過して、濃縮し、白色固体として標記生成物を得た（２．２ｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１０（Ｍ＋Ｈ）+。
調製５
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
Figure 0004796047
７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を７Ｎ アンモニアのメタノール溶液（５０ｍＬ）に溶解し、外界温度にて１６時間撹拌した。反応混合物を油まで濃縮し、更に精製することなく使用した。残渣を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）及び飽和炭酸カリウム水溶液（２５ｍＬ）からなる混合溶媒に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート（２．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を外界温度にて４時間撹拌し、真空中で濃縮して、ＤＣＭで水性残渣を抽出した。硫酸ナトリウムを通して有機画分を乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：５）で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製し、白色固体として標記化合物を得た（２．３ｇ、７６％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２９６（Ｍ−Ｈ−）。
＜実施例１＞
６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンハイドロクロリド
Figure 0004796047
一般的手順３と同様の方法を使用して、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を３−フェニル−１−プロピン（０．３８ｍＬ、３ｍｍｏｌ）と結合させた。ヘキサン／酢酸エチル（１：０、４０：１及び２０：１）で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製し、オレンジ油（４００ｍｇ、７４％）として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
一般的手順１−５と同様の方法を使用して、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を脱保護した。ＤＣＭ／２Ｍアンモニアのメタノール（１：０、２０：１及び１０：１）溶液で溶出させるゲルシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製し、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−２と同様の方法を使用して、黄褐色の固体として標記化合物を得た（４８ｍｇ、８５％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２６２ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例２−４は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適切なアルキンを使用することにより、本質的に実施例１に記載されているように調製してもよい。
全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表に示してある。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例５＞
６−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
３，３−ジメチル−１−ブチン（０．３１１ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）に結合するために、一般的手順３に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（３０４ｍｇ、７４％）として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護するために、一般的手順１−５に類似した方法を使用した。標記化合物の遊離塩基を得るためにメタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（１：０、５０：１、２０：１、１５：１及び１０：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。黄褐色の固体（１７１ｍｇ、５３％）として標記化合物を得るために、一般的手順２−１に類似した方法を使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２２８ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例６＞
６−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
３，３−ジメチル−１−ブチン（０．５９９ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）に７−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を結合するために、一般的手順３に類似した方法を使用した。黄色の油（７００ｍｇ、８４％）として６−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）に−７−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得るために、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。
６−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−７−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護するために、一般的手順１−３に類似した方法を使用した。標記化合物の遊離塩基を得るために、ＳＣＸクロマトグラフィ、次いでメタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（１：０、５０：１、２０：１、１５：１及び１０：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。白色固体（５８９ｍｇ、８３％）として標記化合物を得るために、一般的手順２−１に類似した方法を使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２４６ （Ｍ＋Ｈ）+．
一般的手順４−１
７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１当量）、適切なアルキル化剤（１．２当量）、沈澱炭酸カリウム（３当量）及びＫＩ（０．１当量）を適当な溶媒（アセトン、エタノール又はアセトニトリル）に添加し、特に明記しない限り、６〜１６時間加熱して還流した。反応混合物を外界温度に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、水層を酢酸エチルで３回抽出する。有機画分を合わせて、濾過し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させて、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（ブライン）で洗浄し、真空中で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製する。
一般的手順４−２
７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１当量）、適切なアルコール（１．１当量）、トリフェニルホスフィン（１．２当量）及びアゾジカルボン酸ジエチル（１．１当量）を連続してＴＨＦ無水物に添加する。混合物を窒素下で外界温度にて撹拌する。反応が完了されない場合（ＴＬＣによってモニターする）、トリフェニルホスフィン（１．２当量）及びジエチルアゾジカルボキシラート（１．１当量）を再び添加する。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムを通して乾燥させて、真空中で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製する。
一般的手順４−３
７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１当量）、適切なアルコール（１．２〜１．５当量）及びトリフェニルホスフィン（１．５当量）を連続してＴＨＦ無水物に添加する。混合物を窒素下で０℃にて１０分間撹拌する。１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．５当量）を添加し、混合物を１６時間にわたって外界温度に温める。エーテルで希釈して、濾過して、真空中で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製する。
調製６
７−クロロ−９−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
Figure 0004796047
１−フルオロ−４−メトキシ−２−（２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン：２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド（１５ｇ、９７．４ｍｍｏｌ）をニトロメタン（３２ｍＬ、５８４ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（３０ｇ、３９０ｍｍｏｌ）の酢酸（１３６ｍＬ）溶液と共に、還流下で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルに溶解した。有機画分を水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、蒸発させて、所望の中間体を得た（１８．７ｇ、９７％）。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： １９７ （Ｍ）＋．
２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−エチルアミン：硫酸（１４．７ｍＬ、２６５ｍｍｏｌ）を水素化アルミニウムリチウム（１ＭのＴＨＦ溶液、５６５ｍＬ）に滴状に０℃にて慎重に添加し、効率的に撹拌した。混合物を外界温度に２０分間温め、次いで、０℃に冷却し戻した。カニューレによって１−フルオロ−４−メトキシ−２−（２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（１８．７ｇ、９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を添加し、外界温度にて２．５時間撹拌した。混合物を０℃に冷却して、水（４．６ｍＬ）、続いて２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（４．６ｍＬ）及び水（６．５ｍＬ）を慎重に添加した。濾過によって沈殿物を除去し、濾液を蒸発させて所望の中間体を得た（１６ｇ、１００％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １７０ （Ｍ＋Ｈ）+．
Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−エチル］−アセトアミド：２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−エチルアミン（１６ｇ、９５ｍｍｏｌ）及びジメトキシアセトアルデヒド（６０％水溶液、２１．５ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ）に溶解した。１．５時間後、慎重に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（５．３９ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで外界温度にて３時間撹拌した。アセトンを添加し、混合物を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却して、トリエチルアミン（２６．５ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸無水物（２０．１ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（４×１００ｍＬ）、ブライン及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で混合物を洗浄した。硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィによって精製し、所望の中間体を得た（１９．７ｇ、５９％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３２２ （Ｍ−ＯＭｅ）＋．
９−フルオロ−６−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−エチル］−アセトアミド（５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（１００ｍＬ）に溶解した。ポリリン酸（５ｇ）及びＰ2Ｏ5（２．５ｇ）を添加し、８０℃にて２時間加熱した。熱い混合物に加水して、室温に冷却し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、真空中で濃縮して所望の中間体を得た（３．０ｇ、７３％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２９０ （Ｍ＋Ｈ）+．
９−フルオロ−６−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：１０％のＰｄ／Ｃ（乾燥量基準、デグッサタイプ、１．４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）酢酸エチル／エタノール（１：１、２００ｍＬ溶液で９−フルオロ−６−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（９．４ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を溶解し、水素のバルーン下で外界温度にて４．５時間撹拌した。シリカゲルのパッドを通して混合物を濾過し、及び所望の中間体（８．６ｇ、９１％）を得るために、濾液を蒸発させた。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２９２ （Ｍ＋Ｈ）+．
９−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：９−フルオロ−６−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（８．１ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却して、三ホウ素（５．２４ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）を添加した。外界温度にて１．５時間撹拌し、ブラインで混合物を洗浄して、硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の中間体を得た（７．６ｇ、９９％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２７８ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−９−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：９−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をジイソプロピルアミン（４１μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）と共にトルエン（３６ｍＬ）に溶解した。６０℃に温め、塩化スルフリル（０．３２ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。２時間後、ブラインで混合物を洗浄し、硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、シリカゲル上で蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサン（０：１〜１：０）で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製し、所望の中間体を得た（１．０ｇ、９２％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３１２ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−９−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：７−クロロ−９−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．２５ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（８０ｍＬ）の溶液を０℃に冷却し、２０分にわたってトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．４３ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）の液滴を添加した。室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで連続して洗浄した。硫酸ナトリウムを通して有機画分を乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１９：１〜１：１への勾配）で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製し、標記化合物を得た（３．１ｇ、８７％）。
調製７
４−ブロモメチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
Figure 0004796047
４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニル塩化物（２．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、水物カリウムカルボナート（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び無水物ＴＨＦ（６０ｍＬ）を窒素下で混合した。混合物を氷浴中で冷却し、２ＭのメチルアミンのＴＨＦ溶液を滴下し、この温度にて３０分間撹拌した。氷浴を除去し、外界温度にて１６時間撹拌した。洗浄液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で、次いで酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１：０、４：１、７：３及び１３：７）で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製し、標記化合物を得た（１．５ｇ、７１％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２６６ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製８〜９の化合物は、４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリド及び適切なアミンを使用することにより、調製７に記載されているようにして調製してもよい。収量及びＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に示される。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
調製１０
チアゾール−２−イル−メタノール
Figure 0004796047
窒素下で２−チアゾールカルボキシアルデヒド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びエタノール（３０ｍＬ）を混合した。０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（４１６ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を外界温度にゆっくりと１２時間撹拌し、温めた。飽和アンモニウムクロリド水溶液でクエンチし、真空中で濃縮した。酢酸エチルで残渣を希釈し、ブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムを通して有機画分を乾燥させ、真空中で濃縮して、油（１．０ｇ、８７％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １１６ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製１１
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノール
Figure 0004796047
３−ジメトキシメチル−１−メチルピラゾール（１．５６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、外界温度にて１２時間撹拌した。真空中で揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、濾過して、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、真空中で濃縮して油を得た。油をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（５６７ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を外界温度にて１２時間撹拌した。真空中で揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、濾過して、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、真空中で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（６：１）で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製し、油として標記化合物を得た（５３０ｍｇ、４７％）。
調製１２
６−（２−アミノ−エトキシ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
Figure 0004796047
６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２７７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エタノールアミン（２４４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順４−３と同様の方法を使用して、ヘキサン／酢酸エチル（１：０及び３：１）で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィの後に所望の中間体（３９２ｍｇ、９５％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３３７ （Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+．
６−（２−アミノ−エトキシ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（９９７ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液（１５ｍＬ）に溶解し、外界温度にて３０分間撹拌した。濃縮して塩酸塩を得た。塩をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。ＤＣＭで塩基性の水層を抽出し、合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ4を通して乾燥させ、真空中で濃縮して、標記化合物を得た（７３１ｍｇ、９５％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３３７ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製１３〜１４の化合物は、７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適切なアルコール使用することにより、調製１２に記載されているようにして調製してもよい。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表に示してある。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例７＞
７−クロロ−６−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中に６０％；９９ｍｇ；２．５ｍｍｏｌ）のスラリーを調整し、６５℃まで熱した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中に滴状の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）溶液を加え、１時間撹拌する。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−フルオロベンジルブロミド（１９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、６５℃で１．５時間撹拌し、外界温度へと冷却した。水（１ｍＬ）を加えて、混合物を油状残渣へと濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）及び水間の残留物を分離した。硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。ＤＣＭの残留物を溶解して、２Ｎ水性の水酸化ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（２０：１、１０：１及び７：１）で溶出させつつ、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、油として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得る。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護するために、一般的手順１−５に類似した方法を使用した。ＳＣＸクロマトグラフィに続き、メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（１：０、５０：１、２０：１、１５：１及び１０：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。白色固体（１７８ｍｇ、５０％）として標記化合物を得るために、一般的手順２−１に類似した方法を使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３０６ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例８＞
７−クロロ−６−（４−シアノベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び４−シアノベンジルブロミド（２６３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中に混合し、撹拌混合物を２４時間１００℃まで加熱した。外界温度まで冷却し、水及び酢酸エチル／ヘキサン（１：１）間の混合物を分割した。ブラインで有機物層を洗い、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶出させつつシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、油として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（４−シアノベンジルオキシ）に−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（４−シアノベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護するために、一般的手順１−５に類似した方法を使用した。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。オフホワイトの固体（６６ｍｇ、２７％）として標記化合物を得るために、一般的手順２−２に類似した方法を使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３１３ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例９＞
７−クロロ−６−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−エトキシ）］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（２６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順４−１に類似した方法を使用することで、ヘキサン／酢酸エチル（７：１）で溶出させつつシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製した後、７−クロロ−６−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−エトキシ）］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを、固体（４０２ｍｇ、９３％）として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４３０ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−エトキシ）］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４０２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−１から類似した方法を用いた。メタノールのＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９６：４）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（２７８ｍｇ、８９％）の遊離塩基を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３４（Ｍ＋Ｈ）+．標記化合物を得るために、一般的手順２−３に類似した方法を使用した。
＜実施例１０＞
７−クロロ−６−（４−メチルスルファモイル−ベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
アセトン（３０ｍＬ）中に、窒素７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を溶解した。粉末状の無水炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び粉末状のヨウ化カリウム（１１．３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、４−ブロモメチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（５２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間、外界温度で、反応混合物を撹拌した。真空中で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水性塩酸で二度洗った。有機層を分離し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１：０及び４：１）で溶出させつつシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、７−クロロ−６−（４−メチルスルファモイル−ベンジルオキシ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２０１ｍｇ、６０％）を得た。
７−クロロ−６−（４−メチルスルファモイル−ベンジルオキシ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１９６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。ＳＣＸカラムによって精製することで、標記化合物（１１０ｍｇ、７０％）の遊離塩基を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋Ｈ）+．標記化合物を得るために、一般的手順２−２に類似した方法を使用した。
実施例１１−１２は、７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当な物を用いることで、実施例１０にて説明したように、調整してもよい。ＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に示される。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例１３ アレン１＞
７−クロロ−９−フルオロ−６−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
７−クロロ−９−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．２５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解させ、炭酸カリウム（０．５６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジルブロミド（０．４６ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃、１４時間後に、エーテルで希釈して、ブラインで洗った。硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、シリカゲル上へ蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサン（０：１から１：０）で溶出させつつシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、７−クロロ−９−フルオロ−６−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
標記化合物の遊離塩基を得るために、７−クロロ−９−フルオロ−６−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを用いて、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。標記化合物（２７５ｍｇ、９５％）を得るために、一般的手順２−２に類似した方法を使用した。Ｃ17Ｈ17ＮＯＦ2Ｃｌ ３２４．０９０２ ＨＲＭＳ ｃａｌｃ’ｄ、Ｆｏｕｎｄ ３２４．０９５７。
＜実施例１４＞
７−クロロ−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
ＤＭＦ（４ｍＬ）の水素化ナトリウム（鉱油中で６０％、１６８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のスラリーを調整し、６５℃へ熱した。３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）溶液中に添加し、１時間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中に２−（ブロモメチル）−ピリジンヒドロ物（２５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）溶液を加え、０．５時間６５℃で撹拌し、外界温度へ冷却した。水（１ｍＬ）を加えて、油状残渣へ反応混合物を濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）及び水間の残留物を分離した。硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、ろ過して、濃縮させた。油として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）に−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得るために、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１、５：１及び３：１）で溶出させつつ、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護するために、一般的手順１−５に類似した方法を使用した。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで標記化合物の遊離塩基を得た。白色固体（２２８ｍｇ、６７％）として標記化合物を得るために、一般的手順２−１に類似した方法を使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２８９ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例１５＞
７−クロロ−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンジスクシナート
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び３−（ブロモメチル）−ピリジンヒドロ物（２５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１４に類似した方法を使用することで、標記化合物の遊離塩基を得た。白色固体（３５４ｍｇ、８０％）として標記化合物を得るために、２つのコハク酸相当で、一般的手順２−１に類似した方法を使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２８９ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例１６＞
７−クロロ−６−（チアゾール−２−イルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及びチアゾール−２−イル−メタノール（８６．２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順４−２に類似した方法を使用することで、ヘキサン／酢酸エチル（９：１及び７：３）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィ後に、７−クロロ−６−（チアゾール−２−イルメトキシ）に−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１６３ｍｇ、６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−（チアゾール−２−イルメトキシ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。ＤＣＭ／メタノール（９４：６）中の２Ｍアンモニアで溶出させつつシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで標記化合物（９９ｍｇ、８１％）の遊離塩基を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２９５（Ｍ＋Ｈ）+．標記化合物を得るために、一般的手順２−２に類似した方法を使用した。
＜実施例１７＞
７−クロロ−６−（チアゾール−５−イルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び５−ヒドロキシメチルチアゾール（１２７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順４−２に類似した方法を使用することで、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出させつつシリカゲル上のクロマトグラフィ後に、油（３５０ｍｇ、８９％）として７−クロロ−６−（チアゾール−５−イルメトキシ）に−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３９１ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−（チアゾール−５−イルメトキシ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。メタノール（９５：５）中にＤＣＭ／２Ｍアンモニアで溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで標記化合物（２０３ｍｇ、７６％）の遊離塩基を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２９５（Ｍ＋Ｈ）+．一般的手順２−２に類似した方法を使用して、標的化合物を得た。
実施例１８−１９は、７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアルコールを用いて実施例１７にて説明したように、調製してもよい。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表に示してある。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例２０＞
７−クロロ−６−（３−メチルチオ−プロポキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び３−（メチルチオ）−１−プロパノール（１９１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順４−２に類似した方法を使用することで、酢酸エチル／ヘキサン（１：８）で溶出させつつシリカゲル上のクロマトグラフィの後に、油（６５ｍｇ、１４％）として７−クロロ−６−（３−メチルチオ−プロポキシ）に−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
７−クロロ−６−（３−メチルチオ−プロポキシ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用する。
メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９４：６）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（２５ｍｇ、５１％）の遊離塩基を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２８６ （Ｍ＋１）+．一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。
＜実施例２１＞
７−クロロ−６−（４−メチルチオ−ブトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
標記化合物を得るために、７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び４−（メチルチオ）−１−ブタノールを用いて実施例２０に類似した方法を使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３００ （Ｍ＋１）+．
＜実施例２２＞
７−クロロ−６−（３−ピリジン−２−イル−プロポキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び３−（２−ピリジル）−１−プロパノール（３５ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順４−３に類似した方法を使用することで、逆相高速液体クロマトグラフィ（１０−９５％溶媒Ｂを１２．８分、２５ｍＬ／分；溶媒Ａ：水、０．１％のトリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル， ０．１％ トリフルオロ酢酸；カラム：ＹＭＣ ＳＨ3４１−５、Ｓ−５□ｍ、１２ｎｍ、１００×２０ｍｍ）の後、７−クロロ−６−（３−ピリジン−２−イル−プロポキシ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
標記化合物の遊離塩基を得るために、７−クロロ−６−（３−ピリジン−２−イル−プロポキシ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを用いて、一般的手順１−１に類似した方法を使用する。
固体（２６ｍｇ、３９％）として標記化合物を得るために、一般的手順２−２に類似した方法を使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３１７ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例２３−２６は、７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアルコールを用いて実施例２２にて説明したように、調製してもよい。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表に示してある。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例２７＞
６−（２−ベンゾイルアミノ−エトキシ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
ベンゾイルクロリド（１９．３ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、ＰＳ−モルホリン（１０９ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、６−（２−アミノ−エトキシ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に混合し、外界温度にて１６時間撹拌した。樹脂を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空中で濃縮した。逆相高速液体クロマトグラフィ（１０−９５％溶剤Ｂを１２．８分、２５ｍＬ／分；溶剤Ａ：水、０．１％のトリフルオロ酢酸；溶剤Ｂ：アセトニトリル、０．１％のトリフルオロ酢酸；カラム：ＹＭＣ ＳＨ3４１−５、Ｓ−５□ｍ、１２ｎｍ、１００×２０ｍｍ）によって精製することで、６−（２−ベンゾイルアミノ−エトキシ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
６−（２−ベンゾイルアミノ−エトキシ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを用いて、一般的手順１−１に類似した方法を使用することで、標記化合物の遊離塩基を得た。固体（５１ｍｇ、９８％）として標記化合物を得るために、一般的手順２−２に類似した方法を使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３４５ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例２８−４０は、実施例２７にて説明したように、６−（２−アミノ−エトキシ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン又は６−（３−アミノ−プロポキシ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン、又は６−（４−アミノ−ブトキシ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアシルクロリドを用いて、調整してもよい。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
Figure 0004796047

Figure 0004796047
＜実施例４１＞
７−クロロ−６−［２−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
６−（２−アミノ−エトキシ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。２−フルオロベンゾイルクロリド（３９μＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６２μＬ、０．４４５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で外界温度にて７２時間撹拌した。ＤＣＭで希釈し、１Ｍの水性塩酸を添加し、ＤＣＭで水相を抽出した。硫酸マグネシウムの上の複合有機抽出液を乾燥させ、
真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（７：３及び２：１）で溶出させつつ、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、７−クロロ−６−［２−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−エトキシ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１１１ｍｇ、８２％）を得た。
７−クロロ−６−［２−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−エトキシ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを用いて、一般的手順１−１に類似した方法を使用することで、標記化合物の遊離塩基を得た。固体（１１２ｍｇ、９５％）として標記化合物を得るために、一般的手順２−２に類似した方法を使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３６３ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４２＞
７−クロロ−６−｛２−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−エトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
ピコリン酸（４０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５７ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（４０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中で混合した。外界温度にて１０分撹拌した。６−（２−アミノ−エトキシ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を加えた。外界温度にて１６時間撹拌した。ＤＣＭで希釈し、水を添加し、ＤＣＭで水層を抽出した。１Ｍの水性水酸化ナトリウム及びブラインで複合有機抽出液を洗った。硫酸マグネシウムの上の有機物層を乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（３：２）で溶出させつつ、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、７−クロロ−６−｛２−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−エトキシ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（９４ｍｇ、７４％）を得た。
標記化合物の遊離塩基を得るために、７−クロロ−６−｛２−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−エトキシ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを用いて、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。固体（８１ｍｇ、７２％）として標記化合物を得るために、一般的手順２−２に類似した方法を使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３４６ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４３＞
７−クロロ−６−｛２−［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−エトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
固体（１０５ｍｇ、９３％）として標記化合物を得るために、ニコチン酸（４０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）及び６−（２−アミノ−エトキシ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を用いて実施例４２に類似した方法を使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３４６ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４４＞
７−クロロ−６−［２−（３−フェニル−ウレイド）−エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
フェニルイソシアン酸塩（１６．３ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、６−（２−アミノ−エトキシ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に混合し、外界温度にて１６時間撹拌した。真空中で濃縮した。逆相高速液体クロマトグラフィ（１０−９５％溶剤Ｂを１２．８分、２５ｍＬ／分；溶剤Ａ：水、０．１％のトリフルオロ酢酸；溶剤Ｂ：アセトニトリル、０．１％のトリフルオロ酢酸；カラム：ＹＭＣ ＳＨ3４１−５、Ｓ−５□ｍ、１２ｎｍ、１００×２０ｍｍによって精製することで、７−クロロ−６−［２−（３−フェニル−ウレイド）−エトキシ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
標記化合物の遊離塩基を得るために、７−クロロ−６−［２−（３−フェニル−ウレイド）−エトキシ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを用いて、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。固体（８ｍｇ、１５％）として標記化合物を得るために、一般的手順２−２に類似した方法を使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３６０ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例４５−４６は、実施例４４で説明したように、フェニルイソシアン酸塩及び適当な６−（３−アミノ−プロポキシ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン６−（４−アミノ−ブトキシ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを使用することで、調製してもよい。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例４８＞
７−クロロ−６−（３−メトキシカルボニル−プロピルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
窒素下、外界温度で、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．２３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に、メチル４−ブロモブチレート（１．９ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。ヘキサン／酢酸エチル（１：１、６０ｍＬ）で希釈し、１０％の水性塩化ナトリウム（４×２５ｍＬ）で混合物を洗い、硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１９：１から２：３）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（３−メトキシカルボニル−プロピルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３０３ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３９８ （Ｍ＋Ｈ）+．
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（３−メトキシカルボニル−プロピルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２９５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−５に類似した方法を使用した。ＳＣＸクロマトグラフィ、次いで、メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９９：１から９０：１０）で溶出させつつ、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。標記化合物（１６０ｍｇ、５２％）を得るために、一般的手順２−１に類似した方法を使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２９８ （Ｍ＋Ｈ）+．
一般的手順５−１
適切に置換された３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタン−スルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１当量）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（０．１−０．４当量）、ＢＩＮＡＰ（０．２−０．８当量；ＢＩＮＡＰ／触媒比率２：１）及び炭酸セシウム（１．４−３．０当量）を、トルエン（０．２−０．０５ Ｍ溶液）中に溶解する。アミン（１−３当量）を加え、減圧／窒素又はアルゴンパージで混合物から脱ガスし、４−１６時間、８０−１１０℃で熱する。外界温度へ混合物を冷やし、酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのパッドに又はセライト（登録商標）を介して、酢酸エチル又はエーテルで洗いながら濾過し、溶剤を蒸発させることで、粗製混合物を得る。あるいは、ブライン又は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と酢酸エチル、エーテル又はＤＣＭとの間の反応混合物を分配し、硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、濃縮して粗製混合物を得る。粗製混合物をヘキサン／酢酸エチル混合物及び必要に応じて、更に、ＳＣＸクロマトグラフィで溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製する。
一般的手順５−２
トルエン（０．０５−０．５Ｍ溶液）中に、適切に置換された３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１当量）、トリ（ジベンリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１−０．５当量）、ＢＩＮＡＰ（０．２−１．０当量；ＢＩＮＡＰ／触媒比率２：１）及び炭酸セシウム（１．４当量）を溶解する。減圧下で脱ガスし、窒素で３回を装填する。適切に置換アミン（１．０−５．０当量）を加え、窒素雰囲気の下、密封フラスコ内で２−１６時間、８０−１００℃へと混合物を加熱する。外界温度へ反応フラスコを冷やし、酢酸エチル又はＤＣＭで混合物を希釈し、セライトを通じてろ過し、真空中で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出させつつ、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製し、更に、必要であればＳＣＸクロマトグラフィで精製する。
一般的手順５−３
適切に置換された３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１当量）、適当なアミン（１．２−３．０当量）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（０．２−０．４当量）、トリ（ジベンリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１−０．２当量）、ＢＩＮＡＰ（０．６−１．２当量； ＢＩＮＡＰ／触媒比率２：１）、炭酸セシウム（２−２．５当量）、及びトルエン又は１，４−ジオキサン（０．０５−０．２Ｍ溶液）を、フラスコへ添加する。脱ガスし、窒素で３回装填する。混合物を、８０−１００℃で１０−１６時間加熱する。酢酸エチルで混合物を希釈し、飽和した水性炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することで粗製混合物を得る。あるいは、反応混合物から揮発性物質を除去することで、粗製混合物を直接得る、又は、反応混合物をセライト（登録商標）にろ過させて、真空中で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出させつつ、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、更に必要に応じてＳＣＸクロマトグラフィで、精製する。
一般的手順５−４
６−アミノ−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン、適当なブロミド（１．０−２．０当量）、カリウム又は炭酸セシウム（１．０−２．０当量）及びトルエン、ＤＭＦ又はアセトニトリルを、封管内で混合し、５０−１５０℃で３−７２時間熱する。外界温度へと冷却し、真空内で溶剤を蒸発させることで、粗製混合物を得る。あるいは、ジエチルエーテル／ブライン（１：１）間の反応混合物を分離し、無水の硫酸ナトリウムの上の有機物層を乾燥させ、濃縮することで、粗製混合物を得る。ヘキサン／酢酸エチル（１：０、９：１、４：１、７：３及び３：２）で溶出させつつ、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製する。
一般的手順６−１
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸（１当量）、ＨＡＴＵ（１当量）、ＤＩＥＡ（２当量）及び適切な置換されたアミン（１当量）をＤＣＭ又はＤＣＭ／ＤＭＦに溶解し、外界温度にて４〜１６時間撹拌する。減圧中で濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させる。溶液を濾過して、濃縮し、更に精製することなく材料を使用する。一般的手順１−５を使用して残渣を脱保護し、ＳＣＸクロマトグラフィによって精製する。
一般的手順６−２
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸又は５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピリジン−２−カルボキシル酸リチウム塩（１当量）、ＨＡＴＵ（１当量）、ＤＩＥＡ（２当量）、及び適切に置換されたアミン（１当量）を、ＤＣＭ又はＤＣＭ／ＤＭＦに溶解し、４−１６時間、外界温度にて撹拌する。真空中で濃縮し、ＤＣＭの残留物を溶解し、飽和した水性炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させる。溶液を濾過して、濃縮し、更なる精製をすることなく材料を使用する。一般的手順１−５を使用して残渣を脱保護し、ＳＣＸクロマトグラフィによって精製する。
一般的手順６−３
適切に置換されたアセトフェノン（１．０〜１．２当量）をＴＨＦに溶解し、チタン（ＩＶ）エトキシド（３３〜３５％ ＴｉＯ2、２．０当量）及び対応するＲ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド、又は（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．０当量）を添加する。混合物を窒素雰囲気下で２〜１６時間４０〜６０℃に加熱する。反応を−７８℃に冷却し、冷却混合物を３〜１０分にわたって−ＴＨＦ／ＮａＢＨ４（２〜４Ｍ）のスラリーに７８℃にて添加する。混合物を２〜１６時間にわたって外界温度に温める。ブラインに混合物を注いで、生じるスラリーを、セライト（登録商標）を通して濾過し、真空中で濃縮する。酢酸エチルで油を希釈して、水相をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、真空中で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出させるシリカゲルで粗製スルフィンアミドを精製し、主要なジアステレオマーを得る。主要なジアステレオマーを４Ｍの過剰の塩化水素のジオキサン溶液に溶解し、混合物を１時間撹拌し、真空中で固体に濃縮する。固体をジエチルエーテルにスラリーにし、次いで真空中で濾過して、所望のアミンの塩酸塩を得る。アミンの遊離塩基は、ＳＣＸクロマトグラフィを経て、又は塩基性抽出によって調製する。
一般的手順６−４
適切に置換されたベンゾニトリル部分を、水素化アルミニウムリチウム（３．０〜６．０当量）のジエチルエーテル（０．１〜０．３Ｍ溶液）スラリーを含むフラスコに、窒素雰囲気下で部分的に添加する。混合物を１時間撹拌し、水（０．５〜２．０ｍＬ）で、続いて５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（０．５〜２．０ｍＬ）でゆっくりクエンチする。セライト（登録商標）を通してスラリーを濾過し、ジエチルエーテルでケークを洗浄する。真空中で濃縮して所望のアミンを得る。更なる精製が必要な場合、アミンをエーテルに溶解し、過剰の２Ｍの塩化水素のエーテル溶液を添加する。濾過して、塩酸塩として所望のアミンを得る。ＳＣＸクロマトグラフィ使用することによって、又は塩酸塩を炭酸セシウム（１．０〜５．０当量）の水溶液もしくは飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１．０〜５．０当量）に溶解することによって遊離塩基を調製する。混合物をＤＣＭ又はトルエンで抽出し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、真空中で濃縮し、アミンを得る。
一般的手順６−５
ＢＨ3−ＴＨＦ錯体（１〜３当量、１ＭのＴＨＦ溶液）を適切に置換されたベンゾニトリルのＴＨＦ無水物溶液に、室温で滴下し、一晩撹拌する。あるいは、反応を一晩加熱して還流することができる。メタノール又はＨＣｌ水溶液（３当量）を室温で慎重に添加し、ガスの発生が止まるまで勢いよく撹拌する。真空中で濃縮し、塩基性化し、次いで、酢酸エチル中に抽出する。ブラインで有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ4を通して乾燥させ、真空中で濃縮する。メタノールで溶出させるＳＣＸクロマトグラフィによって、続いてアンモニアのメタノール（３〜７Ｍ）溶液によって精製し、所望のベンジルアミンを得る。
調製１５
７−シアノ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
Figure 0004796047
７−ブロモ−６−ヒドロキシ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１８ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．９８ｍＬ）をＤＣＭ（１．４Ｌ）に溶解した。ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のＮＢＳ（１２．４ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）溶液を、７５分にわたって滴下した。外界温度にて１時間、反応混合物を撹拌し、水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで混合物を抽出した。ブラインを有する有機分画を洗って、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過し、濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出させつつシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、白色固体（２０．９ｇ（８９％））として所望の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３３７（Ｍ−Ｈ）．
７−シアノ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：銅ニトリル（２．６ｇ、２８ｍｍｏｌ）を、無水ＮＭＰ（４５ｍＬ）の７−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２．４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）溶液に加え、脱ガスし、窒素でパージし、１８時間、１５０℃へと熱した。反応混合物を外界温度へと冷却し、次いで、酢酸エチル／ヘプタン（２：１）で希釈し、二酸化ケイ素パッドをろ過した。水で濾過液を希釈し、酢酸エチルで二回水相を抽出した。硫酸マグネシウムの上の複合有機抽出液を乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。酢酸エチル／ヘプタン（１：４から１：１）で溶出させつつ、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、オレンジ油（１．７ｇ、８６％）として所望の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２８３（Ｍ−Ｈ）．
７−シアノ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：乾燥したピリジン（３ｍＬ）を、無水のＤＣＭ（４５ｍＬ）中の７−シアノ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）に加え、０℃へ冷却した。ゆっくりトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を外界温度へと温め、３時間撹拌した。ＤＣＭで希釈し、２Ｎの水性塩酸で洗った。硫酸マグネシウムの上の有機物層を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させることで、精製なしで使われたオレンジ／赤油（１．６ｇ、１００％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１５（Ｍ−Ｈ）．
調製１６
３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
Figure 0004796047
６−ヒドロキシ−７−ヨード−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．０３７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（６０．７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（３５０ｍＬ）に加え、１０−２０℃で撹拌した。３時間にわたって、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＮ−ヨードスクシンイミド（１．０３５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。終夜反応混合物を撹拌して、外界温度へ段階的に温めた。飽和した水性炭酸水素ナトリウムで反応を停止させ、有機物層を分離し、０．１Ｎ水性の塩酸、ブラインで有機物層を洗い、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：２０から１：１０）で溶出させつつ、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、白色固体（１．０ｇ、６５％）として所望の中間体を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３８６ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−ヨード−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：トリエチルアミン（４９６ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−７−ヨード−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（９４５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２４４ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の液滴をを添加し、１時間、０℃にて撹拌した。一晩中、外界温度へと温めた。ＤＣＭで混合物を希釈し、水、飽和した水性炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過し、真空内で濃縮させた。酢酸エチル／ヘキサン（１：６）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、白色固体（１．２４６ｇ、９８％）として所望の中間体を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ５１８ （Ｍ＋Ｈ）+．
３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：ＣｕＩ（３６７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（１．８５２ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）、及びＨＭＰＡ（１．７２８ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の７−ヨード−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．２４６ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、１．５時間、７０℃にて混合物を加熱した。ＣｕＩ、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート及びＨＭＰＡの同一量を加えて、４時間更に撹拌した。外界温度へ混合物を冷やし、飽和した水性の塩化アンモニウムでクエンチし、有機物層を分離し、３回、酢酸エチルで水層を抽出した。有機物層を混合し、飽和した水性炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：２０から１：１０）で溶出させつつ、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、白色固体（３２１ｍｇ、２９％）として標記化合物を得、出発原料（７４１ｍｇ、５９％）を回収した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４６０ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製１７
７−エチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
Figure 0004796047
９−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：０℃で、アセトニトリル（４００ｍＬ）の６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５１．８ｇ、０．２ｍｏｌ）のスラリーに、アセトニトリル（２６０ｍＬ）中の臭素（１０．８ｍＬ、０．２１ｍｏｌ）を滴下し、氷水で冷却することで、２５℃の温度を保った。外界温度へ反応物を温め、３０分間撹拌する。混合物を氷水（２Ｌ）に注ぐことで、白沈殿物を得た。吸引濾過によって固体を集め、水で洗い、１０５℃で乾燥させた。トルエン／ヘプタンの粗製品を再結晶させ、氷浴中の混合物を冷やした。吸引濾過によって固体を回収し、ヘプタンで洗浄し、１０５℃で減圧乾燥することで、白色固体（５４．６３ｇ、８１％）として所望の中間体を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３３８ （Ｍ＋Ｈ）+．
６−アセトキシ−９−ブロモ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：９−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、ピリジン無水物（０．０６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２２２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（３０ｍＬ）を窒素雰囲気下で混合した。還流にて混合物を８時間加熱し、次いで、外界温度にて更に８時間撹拌した。真空中で濃縮して、残渣を酢酸エチルに希釈して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮することで、所望の中間体を得て（５．６４ｇ、８４％）、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３８０ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−アセチル−９−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：窒素雰囲気の下で、６−アセトキシ−９−ブロモ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及びニトロベンゼン（５ｍＬ）を混合した。無水のアルミニウムクロリド（９８０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間、１８０℃にて熱した。外界温度へ混合物を冷やした。濃縮塩酸（１０ｍＬ）の液滴を加えた。３０分間、混合物を撹拌した。１Ｎ水性塩酸を添加し、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（０：１から１：４）で溶出させつつ、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（８３３ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３７８（Ｍ−Ｈ）．
７−アセチル−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：７−アセチル−９−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（８３３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びギ酸ナトリウム（２２４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）に加えた。二回脱ガスし、アルゴンを流した。アルゴン下でフラスコを保ち、反応物を９５℃にて１６時間加熱した。酢酸エチルで希釈し、次いで、１Ｎ水性塩酸で洗浄した。有機物層を分離し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（０：１、１：９及び１：４）で溶出させつつ、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（４４８ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３０２ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−エチル−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：窒素の下で、無水のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に、７−アセチル−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を溶解した。溶液を０℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（３．４ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）及びナトリウムシアノホウ化水素（８３６ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除き、外界温度で５時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎの水性塩酸で洗浄した。有機物層を分離し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３０２（Ｍ−Ｈ）．窒素の下で、トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）及び無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）で、残留物を混合した。氷浴の０℃へ冷却し、トリエチルシラン（３．５ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）を加えた。
１５分後に氷浴を取り除き、外界温度にて１６時間撹拌した。真空中で濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で溶出させつつ、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで所望の中間体（６９８ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２８６（Ｍ−Ｈ）．
７−エチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：窒素の下で、７−エチル−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６９８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）及び無水のＤＣＭ（２５ｍＬ）を混合した。氷浴中に混合物を冷やして、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．８１ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を滴下して、３時間外界温度で撹拌した。水でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。０．１Ｎ水性の塩酸及びブラインで有機抽出液を洗い、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、ろ過して、濃縮させることで、標記化合物（１．０ｇ、１００％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４２０ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製１８
７−プロピル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
Figure 0004796047
６−アリルオキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：アセトン（５ｍＬ）中に６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を溶解して、粉末状の炭酸カリウム（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分にわたるアセトン（３ｍＬ）中にアリルブロミド（１．０４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して、終夜外界温度で撹拌した。ろ過し、固体をアセトンで洗って、真空内で濃縮させることで、オフホワイトの固体（１．１５ｇ、９８％）として所望の中間体を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９９（Ｍ+）．
７−アリル−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中に６−アリルオキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を溶解して、−１５℃へ冷却した。ＤＣＭ（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）中に１Ｍの三塩化ホウ素を加えて、外界温度へ温めた。外界温度にて３０分撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えて、ＤＣＭで３回、水層を抽出した。有機混合抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、ろ過して、真空内で濃縮させることで、淡黄色油として所望の中間体（９８０ｍｇ、８９％）を得、外界温度で静置させてオフホワイトの固体へ凝固させた。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３００ （Ｍ＋Ｈ）+．
６−ヒドロキシ−７−プロピル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：１０％のＰｄ／Ｃ（１．３ｇ）を含んでいる酢酸エチル（５０ｍＬ）中に、７−アリル−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）を溶解した。触媒を３０分間ろ過し、Ｈ２（バルーン）で１気圧で外界温度で撹拌して、水（１００ｍＬ）で洗った。酢酸エチルで３回、結果として生じる濾過液を抽出して、ブラインで複合有機抽出液を洗って、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、ろ過して、真空内で濃縮させることで、白色固体（１．４５ｇ、９７％）として所望の中間体を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３０２ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−プロピル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：−３５℃にセットされた極低温浴槽中で、６−ヒドロキシ−７−プロピル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９０μＬ、２．３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液を冷やして、２０分間にわたって、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３２５μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。終夜この温度で撹拌した。水、１Ｎ水性の塩酸、水及びブラインで反応混合物順次を洗い、硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、オフホワイトの蝋様変性の固体（５５０ｍｇ、７５％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４３４ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製１９
６−アミノ−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
Figure 0004796047
７−クロロ−６−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（１．６２ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４．４０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びセシウムカルボナート（１６．１ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）を使用して、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１５ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を、８０℃にて１７時間、４−メトキシベンジルアミン（１３．７ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）と結合させた。セライト（登録商標）のパッドを通して混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。シリカゲルのパッドでろ過し、ＤＣＭで残留物を溶解した。濾過液を蒸発させて、ヘキサン／酢酸エチル（２：３へ１：０）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、白色固体（１２．４ｇ、８６％）として所望の中間体を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４１２ （Ｍ＋Ｈ）+．
６−アミノ−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：７−クロロ−６−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５．４１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（３．５９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のトルエン（６６ｍＬ）溶液で外界温度にて２時間処理した。酢酸エチルで混合物を希釈して、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５×１００ｍＬ）で洗浄した。エーテルで水層を抽出し、有機抽出物を合わせて、３００ｍＬの体積に蒸発させた。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５×１００ｍＬ）で有機相を抽出し、次いで合わせた水層をエーテル（４×７５ｍＬ）で洗浄した。０℃へ水相を冷やして、５Ｎで水性の水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（５×２００ｍＬ）で抽出するを中和した。ブラインで複合有機抽出液を洗って、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、蒸発させることで、白色固体（３．６ｇ、９４％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２９３ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製２０
６−（２−アミノ−エチルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
Figure 0004796047
６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出させながら、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１５０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（８ｍｇ、０．０３５２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２２ｍｇ、０．０３５２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）−カルバメート（２５４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びトルエン（６ｍＬ）を用いて一般的手順５−１に類似した方法を使用することで、シリカゲル上のクロマトグラフィの後で、所望の中間体（１３６ｍｇ、８９％）を得た。
６−（２−アミノ−エチルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素に、６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１３６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を溶解し、外界温度で２５分間撹拌した。ヒドロクロリド塩を得るために、濃縮させた。ＤＣＭに塩を溶解し、飽和した水性の炭酸水素ナトリウムで洗浄した。ＤＣＭで塩基性の水層を抽出し、硫酸マグネシウムを通して有機層を乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで、標記化合物（６４ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３３６ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製２１
６−（３−アミノ−プロピルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
Figure 0004796047
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−アミノプロピル）−カルバメート（１．１１ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を用いて調製２０に類似した方法を使用することで、標記化合物（全体で３４％）を得た。
調製２２
７−クロロ−６−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
Figure 0004796047
７−クロロ−６−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン （１．６６７ ｇ）をＤＣＭ（４０ ｍＬ）中に溶解した。０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）の三ホウ素の１Ｍ溶液を加えた。反応物を１２ｈ撹拌し、段階的に室温へと昇温させた。飽和した水性の炭酸水素ナトリウムで反応をクエンチした。ＤＣＭで３回抽出した。有機抽出液を結合して、ブラインで洗って、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過し、濃縮させた。酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、油（８８８ｍｇ）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３９９ （Ｍ＋１）+．
調製２３
７−クロロ−６−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
Figure 0004796047
７−クロロ−６−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．２７７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルアミン（６６９ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順５−３に類似した方法を使用することで、わずかに黄色の油（１．５５４ｇ、１００％）として所望の中間体を得た。
７−クロロ−６−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：７−クロロ−６−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．３６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を用いて、調製２２に類似した方法を使用することで、オフホワイトの固体（８７６ｍｇ、６７％の収率）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４３３ （Ｍ＋Ｈ）+． ＭＳ （ＥＳ−） ｍ／ｚ：４３１（Ｍ−Ｈ）．
調製２４
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（４−カルボキシベンジルアミノ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
Figure 0004796047
７−クロロ−６−（４−メトキシカルボニル−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）を混合し、５０℃で２時間熱した。外界温度へ反応混合物を冷やして、飽和した水性の炭酸ナトリウムを加えて、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（２．４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を滴下した。有機物層を分離して、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で、水層を抽出した。有機抽出液を混合して、無水の硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、溶剤を蒸発させて、ＤＣＭ及びＤＣＭ／メタノール（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、白色固体（０．３ｇ、８０％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３３１ （Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+．
調製２５
２−ベンジルオキシエチルアミン
Figure 0004796047
（２−ベンジルオキシエチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：０℃で無水のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−カルバメート（１０ｍＬ、６４．５ｍｍｏｌ）を溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、３．１ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃にて３０分撹拌した。ベンジルブロミド（９．２ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）、続いて、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、終夜外界温度で撹拌した。水（５００ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出して、ブラインで複合有機抽出液を洗って、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、ろ過して、蒸発させることで、所望の中間体（１５ｇ）を得、それを更なる精製をすることなく使用した。
２−ベンジルオキシエチルアミン：（２−ベンジルオキシエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５ｇ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加え、０℃で３ｈ撹拌した。濃縮させて、ＤＣＭの最小量中に、残留物を溶解した。メタノールのヘキサン／酢酸エチル（４：１及び１：１）、酢酸エチル及び２Ｍアンモニアで順次溶出させつつ、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（８．３ｇ、８５％）を得た。
調製２６
（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−メチル−エチルアミン
Figure 0004796047
（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−プロパン：無水のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に、（Ｒ）−（＋）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−プロパノール（８７５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、２１０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で３０分撹拌した。ベンジルブロミド（６２０μＬ、５．２ｍｍｏｌ）、次にヨウ化テトラブチルアンモニウム（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、外界温度にて３時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）に注入し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、ろ過して、濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶出させつつ、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、無色油状物（８００ｍｇ、６０％）として所望の中間体を得た。
（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−メチル−エチルアミン：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に、（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−プロパン（８００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、０℃で２０分撹拌し、蒸発させ、ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、無色油状物（４４０ｍｇ、８９％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １６６ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製２７
（Ｒ）−２−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−メチル−エチルアミン
Figure 0004796047
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−プロパン：無水のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に、（Ｒ）−（＋）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−プロパノール（１．７５ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、４８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で３０分撹拌した。４−フルオロベンジルブロミド（１．５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）に続き、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、外界温度にて７２時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）に注入し、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、ろ過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させつつ、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（２．１８ｇ、７７％）として所望の中間体を得た。
（Ｒ）−２−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−メチル−エチルアミン：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−プロパン（２．１８ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を溶解し、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を加え、０℃で２０分撹拌し、蒸発させ、ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、無色油状物（１．２ｇ、８５％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １８４ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製２８
（Ｒ）−１−メチル−２−フェノキシ−エチルアミン
Figure 0004796047
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェノキシ−プロパン：無水のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中に、（Ｒ）−（＋）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−プロパノール（１．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びフェノール（０．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を溶解した。０℃へと冷却し、トリフェニルホスフィン（４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート滴状を加え、外界温度で１８時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）に注入し、５Ｎ水性の水酸化ナトリウムでｐＨ１０へ塩基性化し、エチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。ブラインで有機相を洗って、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、ろ過して、濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させつつ、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、オフホワイト固体（３４０ｍｇ、１４％）として所望の中間体を得た。
（Ｒ）−１−メチル−２−フェノキシ−エチルアミン：ＤＣＭ（８０ｍＬ）中に、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェノキシ−プロパン（３４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を溶解し、トリフルオロ酢酸（３５ｍＬ）を加え、
０℃で２ｈ撹拌した。蒸発させ、ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、無色油状物（１８６ｍｇ、９１％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １５１ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製２９
４−（アミノメチル）−２−メチル−チアゾール
Figure 0004796047
４−（アジドメチル）−２−メチル−チアゾール：窒素の下で、無水のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中に、４−（クロロメチル）−２−メチル−チアゾール（３５０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びアジドトリメチルシラン（３１５μＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を溶解した。テトラヒドロフラン中にテトラブチルアンモニウムフッ化物（３．６ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）１Ｍの溶液を加えて、終夜外界温度で撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注入して、エチルエーテル（３×２ｍＬ）で抽出して、ブラインで有機抽出液を洗って、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、ろ過して、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、無色油状物（１６５ｍｇ、４５％）として所望の中間体を得た。
４−（アミノメチル）−２−メチル−チアゾール：４−（アジドメチル）−２−メチル−チアゾール（１６５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を１０％のＰｄ／Ｃ（７５ｍｇ）を含んでいるメタノールのスラリーに加え、１気圧Ｈ２の下で１時間、激しく撹拌した。ろ過し、溶剤を蒸発させ、ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（５５ｍｇ、４０％）を得た。
調製３０
２−フルオロ−４−フェノキシ−ベンジルアミン
Figure 0004796047
（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミンハイドロクロリド（７．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート（９．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）、及びカリウムカルボナート（１２．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ無水物（２００ｍＬ）溶液を窒素下で混合した。外界温度にて１６時間撹拌した。濾過して、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲルでのクロマトグラフィによって精製し、所望の中間体を得た（６．４ｇ、７０％）。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４７［＋（Ｍ−Ｃ4Ｈ９＋）］．
（２−フルオロ−４−フェノキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：アルゴン雰囲気下で、無水のＮＭＰ（１５ｍＬ）中に、（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、フェノール（１．３２ｇ、１４ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（１２９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．５６ｇ、１４ｍｍｏｌ）を混合した。フラスコを脱ガスし、アルゴンで満たして、急速に塩化銅（Ｉ）（３４６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを脱ガスし、次いでアルゴンで満たし、１２０℃で５ｈ熱した。外界温度へと冷却し、酢酸エチルで希釈して、ろ過した。０．５Ｎ水性の塩酸、０．５Ｎ水性の水酸化ナトリウム及びブラインで混合物を順次洗った。有機層を分離し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１：０、９：１及び３：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（１．２８ｇ、５８％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６０［＋（Ｍ−Ｃ4Ｈ9）］．
２−フルオロ−４−フェノキシ−ベンジルアミン：（２−フルオロ−４−フェノキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４４ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解した。トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を加え、次いで１６時間、外界温度で撹拌した。溶剤を蒸発させて、ＤＣＭ中に残留物を溶解して、１Ｎ水性の水酸化ナトリウムで洗った。硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、真空内で濃縮させた。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（５５７ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２０１（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ3）+．
調製３１
２−フルオロ−４−（３’−フルオロフェノキシ）−ベンジルアミン
Figure 0004796047
（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）及びｍ−フルオロフェノール（１．５７ｇ、１４ｍｍｏｌ）を用いて調製３０に類似した方法を使用することで、標記化合物（４６８ｍｇ、全体で４７％）を得た。
調製３２
４−（２’−フルオロフェノキシ）−ベンジルアミン
Figure 0004796047
４−（２’−フルオロフェノキシ）−ベンゾニトリル：アルゴン雰囲気で、無水のＮＭＰ（１９ｍＬ）中に、４−ブロモベンゾニトリル（２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェノール（２．５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（２０３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７．４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を混合した。フラスコを脱ガスし、アルゴンで満たし、塩化銅（Ｉ）（５５４ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を急速に添加した。フラスコを脱ガスし、次いでアルゴンで満たし、１２０℃で３ｈ熱した。外界温度へと冷却し、酢酸エチルで希釈し、ろ過して、２Ｍの水性の塩酸、０．３Ｍの水性の塩酸、２Ｍの水性の水酸化ナトリウム及びブラインで濾過液を順次洗った。有機層を分離し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１：０及び９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（１．６ｇ、６６％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２３１ （Ｍ＋ＮＨ4）+．
４−（２’−フルオロフェノキシ）−ベンジルアミン：４−（２’−フルオロフェノキシ）−ベンゾニトリル（１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）及びエタノールで湿らせたレーニー（登録商標）活性化ニッケル（０．４ｇ）をパール圧力容器に添加した。７Ｎのアンモニアのメタノール（１７０ｍＬ）溶液を直ちに添加し、容器を封着した。窒素で反応器をパージし、水素で反応混合物を加圧し（３４００ＫＰａ）、容器を封着して、反応を撹拌し、６０℃に加熱した。反応を１８時間続け、熱を遮断し、反応混合物を外界温度に冷却させた。容器から過剰な水素を通気して、窒素で容器をパージした。反応混合物を濾過してレーニー（登録商標）ニッケルを除去した。真空中で濃縮し、ＤＣＭ／２Ｍアンモニアのメタノール（９：１）溶液で溶出させながらシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製し、標記化合物を得た（１．２ｇ、７９％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２０１ （Ｍ＋Ｈ−ＮＨ3）+．
調製３３の化合物は、４−ブロモベンゾニトリル及び３−フルオロフェノールを用いた調製３２にて説明したようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に示される。
Figure 0004796047
調製３４
４−（３’−イソプロピルフェノキシ）−ベンジルアミン
Figure 0004796047
４−ブロモベンゾニトリル（２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及び３−イソプロピルフェノール（３．０８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を用いて調製３２（ステップ１）に類似した方法を使用することで、４−（３’−イソプロピルフェノキシ）−ベンゾニトリル（８８５ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２５５ （Ｍ＋ＮＨ4）+．
４−（３’−イソプロピルフェノキシ）−ベンゾニトリル（８７５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を用いて調製４５（ステップ２）中に記載されている還元手順に類似した方法を使用することで、標記化合物（７０３ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２２５ （Ｍ＋Ｈ−ＮＨ3）+．
調製３５−３９の化合物は、４−ブロモベンゾニトリル及び適当なフェノールを用いて調製３４にて説明したようにして調整できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
調製４０
２−（４−アミノメチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル
Figure 0004796047
（４−ヒドロキシベンジル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−アセトアミド（８．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びメタノール（１００ｍＬ）中に５Ｎ水性の水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）を混合した。外界温度で４時間撹拌した。水性の塩酸で約８へｐＨを調整した。固体の重炭酸ナトリウム（４．４ｇ、５２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（９．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭを加えた。外界温度にて１６時間撹拌した。ＤＣＭで希釈して、１Ｎ水性の塩酸で洗って、ヘキサン／酢酸エチル（９：１から５：５）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（７．８ｇ、８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２２２（Ｍ−Ｈ）．
２−（４−アミノメチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル：アルゴン下で、無水のＮＭＰ（８．５ｍＬ）中に、（４−ヒドロキシベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、２−ブロモベンゾニトリル（８１３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（８３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を混合した。フラスコを脱ガスし、アルゴンで満たした。急速に塩化銅（Ｉ）（２２３ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを脱ガスし、アルゴンで満たし、１２０℃で３ｈ熱した。外界温度へ冷却して、酢酸エチルで希釈して、ろ過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１：０、９：１及び３：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。溶剤を蒸発させて、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に、残留物を溶解した。トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えて、外界温度で１６時間撹拌した。真空内で濃縮させて、酢酸エチル中に残留物を溶解して、１Ｎ水性の水酸化ナトリウムで洗った。硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、真空内で濃縮させた。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（３８５ｍｇ、３８％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２２５ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製４１−４３の化合物は、（４−ヒドロキシベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及び適当なブロミドを用いて調製４０中に記載されているようにして調製してもよい。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
調製４４
３−（４−アミノメチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル
Figure 0004796047
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−アセトアミド（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び３−ブロモベンゾニトリル（６７３ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を用いて調製４０（ステップ２）に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（１：０及び３：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。真空中で濃縮した。メタノール（２５ｍＬ）中に残留物（２８７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を溶解して、５Ｎ 水酸化ナトリウム（７ｍＬ）を加えた。室温で４ｈ撹拌した。ＤＣＭで希釈して、固体の塩化ナトリウムを混合物に加えた。ＤＣＭで３回、水層を抽出した。有機抽出液を混合して、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、真空内で濃縮させた。メタノール中にＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９４：６）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（１２４ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ５００ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製４５
４−（３，３−ジメチルブトキシ）−ベンジルアミン
Figure 0004796047
４−（３，３−ジメチルブトキシ）−ベンゾニトリル：アセトン（６０ｍＬ）中に、４−シアノフェノール（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン（５．３ｇ、３２ｍｍｏｌ）、粉末状の炭酸カリウム（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）及び粉末状のヨウ化カリウム（１６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を混合した。不活性雰囲気の下で撹拌し、還流で４８ｈ熱した。反応混合物を外界温度に冷却した。アセトンで希釈し、ろ過して、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（１：０及び９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（１．８ｇ、８９％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２２１ （Ｍ＋ＮＨ4）+．
４−（３，３−ジメチルブトキシ）−ベンジルアミン：窒素雰囲気の下でリチウムアルミニウム水素化物（１．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）及び無水のエチルエーテル（７０ｍＬ）を混合した。撹拌して、氷浴中０℃へと冷却した。無水のエチルエーテル（２０ｍＬ）中に、４−（３，３−ジメチルブトキシ）−ベンゾニトリル（１．８ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。０℃で２ｈ撹拌して、氷浴を取り除き、外界温度で１８時間撹拌した。氷浴中で反応フラスコを冷やし、慎重に滴状を添加し、順次、水（１ｍＬ）、２Ｎ水性の水酸化ナトリウム（１ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加えた。３０分間撹拌して、ろ過して、有機物層を分離して、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、真空内で濃縮させることで、標記化合物（１．６２ｇ、８８％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １９１ （Ｍ＋Ｈ−ＮＨ3）+．
調製４６−４８の化合物は、４−シアノフェノール及び適当なブロミドを用いることによって、調製４５に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
調製４９
４−ベンジルオキシ−ベンジルアミン
Figure 0004796047
４−ベンジルオキシ−ベンゾニトリル：４−シアノフェノール（１．１９１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（１．８８１ｇ、１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．４５５ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）に加え、還流で１２ｈ熱した。冷却し、酢酸エチル及び水の間で分割し、有機物層を分離し、酢酸エチルで水層を抽出した。有機抽出液を混合し、ブラインで洗って、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、ろ過して、濃縮させた。酢酸エチル／ヘキサン（１：６）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、白色固体（２．０９８ｇ、１００％）として所望の中間体を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２２７ （Ｍ＋ＮＨ4）+．
４−ベンジルオキシ−ベンジルアミン：４−ベンジルオキシ−ベンゾニトリル（２．０９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を用いて、調製５８に類似した方法を使用することで、白色固体（２．０２１ｇ、９４％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １９７ （Ｍ＋Ｈ−ＮＨ3）+．
調製５０
（±）−４−（１−フェニルエトキシ）−ベンジルアミン
Figure 0004796047
（±）−４−（１−フェニルエトキシ）−ベンゾニトリル：０℃でトリフェニルホスフィン（７．８６９ｇ、３０ｍｍｏｌ）中に、無水のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）のｓｅｃ−フェニルエチルアルコール（１．４６７ｇ、１２ｍｍｏｌ）、４−シアノフェノール（１．１９１ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びジエチルアゾジカルボキシレート（４．５２８ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を外界温度で１２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈して、ブラインで洗って、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、ろ過して、濃縮させた。酢酸エチル／ヘキサン（１：８）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、少量のトリフェニルホスフィン（合計２．４９ｇ）とともに（±）−４−（１−フェニルエトキシ）−ベンゾニトリルを得た。
（±）−４−（１−フェニルエトキシ）−ベンジルアミン：粗（±）−４−（１−フェニルエトキシ）−ベンゾニトリルを用いて、調製５８に類似した方法を使用することで、無色油状物（１．６ｇ、７０％ ２ステップ）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２１１（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ3）+、４５５．３（２Ｍ＋Ｈ）＋．
調製５１
４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−ベンジルアミン
Figure 0004796047
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−アセトアミド：無水のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中に、窒素雰囲気下、４−メトキシベンジルアミン（１３．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルフォリンを混合した。氷浴中で０℃へ冷却した。無水のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中に、トリフルオロ酢酸無水物（１５．６ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。ゆっくり外界温度へ温め、１６ｈ撹拌した。真空中で濃縮した。酢酸エチル中に溶解して、１Ｎ水性の水酸化ナトリウム、１Ｎ水性の塩酸及びブラインで連続して洗った。有機層を分離し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１及び４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（１９ｇ、８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２３２（Ｍ−Ｈ）．
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−アセトアミド：ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中に、窒素雰囲気下で、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−アセトアミド（１１．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を溶解した。氷浴中に０℃へ冷却した。ＤＣＭ（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中に、１Ｍの三ホウ素を滴下し
、添加の後、２０分間撹拌した。終夜外界温度へと温め、１６ｈ撹拌した。氷浴中に反応混合物を冷やし、飽和した水性の炭酸水素ナトリウムで非常に慎重にクエンチした。有機物層を分離した。ＣＨＣｌ3で二回水層を抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、真空中で濃縮することで所望の中間体（８．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２１８（Ｍ−Ｈ）．
Ｎ−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−ベンジル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド：アセトンで２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−アセトアミド（４３８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１−ブロモピナコーロン（４３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（８２９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を混合した。還流させながら１２時間加熱した。１Ｎ水性の塩酸で酸性化し、３回酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を混合して、ブラインで洗って、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、ろ過して、濃縮させた。酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、無色油状物として所望の中間体を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３３５ （Ｍ＋ＮＨ4）+．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３１６（Ｍ Ｈ）．
４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−ベンジルアミン：メタノール（１０ｍＬ）中に５Ｎ水性の水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）をＮ−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−ベンジル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（５５２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、外界温度で２ｈ撹拌した。３回、ＤＣＭで混合物を抽出した。硫酸ナトリウムの上で複合有機抽出液を乾燥させて、ろ過して、濃縮させた。メタノール（９２：８）中にＤＣＭ／２Ｍアンモニアで溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、無色油状物（３３７ｍｇ、８７％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２０５ （Ｍ＋Ｈ−ＮＨ3）+．
調製５２
Ｎ−（２−クロロ−アセチル）−ピペリジン
Figure 0004796047
０℃で、クロロアセチルクロリド（１．２４２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の炭酸カリウム（２．０７３ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びピペリジン（８５２ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に加える。反応物を１２ｈ撹拌し、段階的に室温へと昇温させた。水で希釈し、３回酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を混合して、飽和した水性の炭酸水素ナトリウム、０．１Ｎ水性の塩酸及びブラインで順次洗った。硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、ろ過して、濃縮させることで、標記化合物（１．６５ｇ、１００％）を得た。
調製５３
４−ベンジルチオ−ベンジルアミン
Figure 0004796047
４−ベンジルチオ−ベンゾニトリル：無水のＮＭＰ（２０ｍＬ）中に、アルゴン雰囲気下で、４−フルオロベンゾニトリル（１．２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ベンジルメルカプタン（１．８６ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を混合した。フラスコからガスを抜いて、アルゴンで満たした。１２０℃で３ｈ熱した。外界温度へ冷却して、酢酸エチルで希釈して、ろ過して、１Ｎ水性の塩酸で洗った。有機層を分離し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１：０及び９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（６８９ｍｇ、３１％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２５（Ｍ+）．
４−ベンジルチオ−ベンジルアミン：４−ベンジルチオ−ベンゾニトリル（６８９ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を用いて調製４５（ステップ２）中に記載されている還元手順を使用することで、ＳＣＸクロマトグラフィの後、標記化合物（４６４ｍｇ、６４％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２１３ （Ｍ＋Ｈ−ＮＨ3）+．
調製５４
４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−ベンジルアミン
Figure 0004796047
４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−ベンゾニトリル：ジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）中で、４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルカリウムフッ化物錯体（３．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）及び１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−３−ヨード−プロパン（１０．８ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の混合物を、２０時間、１３０℃へと加熱した。外界温度へ混合物を冷やして、ヘキサン／酢酸エチル（１：１、２００ｍＬ）で希釈して、水性の１０％の塩化ナトリウム（３×５０ｍＬ）で洗った。有機物層を乾燥させて、真空内で濃縮させて、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１、１０：２及び１０：３）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（１．１ｇ、２６％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５１（Ｍ+）．
４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−ベンジルアミン：標記化合物（１．１ｇ、９９％）を得るために、４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−ベンゾニトリル（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順６−４に類似した方法を使用した。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５４（Ｍ＋−Ｈ）．
調製５５
４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミン
Figure 0004796047
４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルカリウムフッ化物錯体（４．２ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）及び１，１，２，２−テトラフルオロ−３−ヨード−プロパン（１０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を用いて調製５４に類似した方法を使用することで、標記化合物（全体で３８％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３６（Ｍ＋−Ｈ）．
調製５６
４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ベンジルアミン
Figure 0004796047
４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ベンゾニトリル：窒素の下、ＨＭＰＡ（５ｍＬ）中に、水素化ナトリウム（０．６ｇ、鉱油中に６０％、ヘキサンで洗った）のスラリーへ、ゆっくり２−トリフルオロメチル−２−プロパノール（３．４ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間スラリーを撹拌して、ＨＭＰＡ（１０ｍＬ）中に、４−ニトロベンゾニトリル（２．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。結果として生じる紫のスラリーを外界温度で１６ｈ撹拌し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈して、５％の水性の塩酸（３０ｍＬ）で洗った。層を分離して、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で、水層を抽出した。有機抽出液を混合して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（９：１から１：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（７８０ｍｇ、２５％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２９（Ｍ+）．
４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ベンジルアミン：一般的手順６−４に類似した方法を使用することで、４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ベンゾニトリル（７８０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を還元した。メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（４０：１、２０：１及び１０：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（７８０ｍｇ、９８％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３２（Ｍ＋−Ｈ）．
調製５７
（±）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンジルアミン
Figure 0004796047
（±）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゾニトリル：窒素下、水素化ナトリウム（７３０ｍｇ、鉱油中に６０％、ヘキサンで洗う）のスラリーへ、ゆっくりＨＭＰＡ（５ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（３．８ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間のスラリーを撹拌し、４−フルオロベンゾニトリル（２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。封じられたフラスコ中でスラリーを、１６時間、９０℃へ加熱した。外界温度へ混合物を冷やして、混合物を５％の水性の塩酸（２０ｍＬ）を含んでいるフラスコに注入した。ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で混合物を抽出して、５％の水性の塩酸（２５ｍＬ）で洗った。硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（２．５ｇ、７０％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１５（Ｍ+）．
（±）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンジルアミン：（±）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゾニトリル（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順６−４に類似した方法を使用することで、標記化合物（１．１ｇ、９５％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１８（Ｍ＋−Ｈ）．
調製５８
３−メトキシベンジルアミン
Figure 0004796047
０℃で無水のエチルエーテル（２００ｍＬ）中に、３−メトキシベンゾニトリル（５．３２６ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液へ、リチウムアルミニウム水素化物（３．７９５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を滴下した。１ｈ撹拌して、外界温度へ温め、１２ｈ撹拌し続けた。０．１Ｎ水性の水酸化ナトリウムで反応物をクエンチし、固体をろ過し、硫酸ナトリウム上で濾過液を乾燥させ、濃縮させることで、無色油状物（５．１０７ｇ、９３％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １３８ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製５９
３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルアミン
Figure 0004796047
炭素テトラクロリド（２０ｍＬ）中に、３−ｔｅｒｔ−ブチルトルエン（０．５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を溶解した。ＮＢＳ（５３０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同時加熱で２５０ワットのサンランプで放射線にさらすことで、１時間、還流させた。外界温度へ冷却して、ろ過して、濾過液を乾燥物へと濃縮させることで、粗１−ブロモメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンを得た。無水のＤＭＦ中に、粗１−ブロモメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（６００ｍｇ）を溶解した。アジ化ナトリウム（２６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２ｈ撹拌した。混合物を水（２５０ｍＬ）に注入し、
酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、混合された有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させることで、粗１−アジドメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンを得、それを更なる精製をすることなく使用した。１０％のＰｄ／Ｃ（７５ｍｇ）を含んでいるメタノール中に、５℃で粗１−アジドメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンを溶解し、結果として生じるスラリーを、１気圧水素下、１時間撹拌した。濾過して、真空内で濃縮させて、メタノール中にヘキサン／酢酸エチル（４：１及び１：１）、酢酸エチル、メタノール及び２Ｍアンモニアで順次溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（２５５ｍｇ、全体５３％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １６４ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製６０
（３−ピロリジン−１−イル）ベンジルアミン
Figure 0004796047
無水のトルエン（１０ｍＬ）中に、（３−ブロモベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、米国特許出願公開 ＵＳ ２００３１３４８８５）、ピロリジン（４５０ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）、トリ（ジベンリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９６０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の混合物をスラリー化した。減圧下でガスを抜いて、窒素でシステムを満たして、封じられたフラスコ中で９０℃で１８時間熱した。室温へ冷却して、ジエチルエーテルで希釈して、ろ過して、真空内で濃縮させた。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に結果として生じる残留物を溶解して、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。外界温度で１ｈ撹拌し、真空中で濃縮した。メタノール中のヘキサン／酢酸エチル（１：１）、酢酸エチル及び２Ｍアンモニアで順次溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。ＳＣＸクロマトグラフィによってもう一度精製することで、赤油（３００ｍｇ、全体８５％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １７８ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製６１
（±）−Ｃ−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−メチルアミン
Figure 0004796047
４−アリルオキシ−３−ブロモ−ベンゾニトリル：アセトン（８０ｍＬ）中に、３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（１．５２０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、アリルブロミド（１．１６１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．３１７ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を混合した。１２時間還流へ、混合物を加熱した。外界温度へ冷却して、酢酸エチルを加えて、水で有機物層を洗って、酢酸エチルで二回水層を抽出した。硫酸ナトリウム上で複合有機抽出液を乾燥させて、ろ過して、濃縮させた。酢酸エチル／ヘキサン（１：８）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体を得た。
（±）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボニトリル：トリ−ｎ−ブチルチン水素化物（５．８２１ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（４１１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を４−アリルオキシ−３−ブロモ−ベンゾニトリル（５９５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２０時間反応物還流させながらを加熱した。酢酸エチルで希釈して、水で洗った。３回、酢酸エチルで水層を抽出した。有機抽出液を混合して、ブラインで洗って、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、ろ過して、真空内で濃縮させた。酢酸エチル／ヘキサン（１：８）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、白色固体（４７４ｍｇ、トリブチルチン誘導体の痕跡量で１００％）として所望の中間体を得た。
（±）−Ｃ−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−メチルアミン：（±）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボニトリル（４７４ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を用いて、調製５８に類似した方法を使用することで、無色油状物（４１０ｍｇ、８４％）として標記化合物を得た。
調製６２−６４の化合物は、３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル又は４−ブロモ−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル及び適切に置換アリルブロミドを用いることによって、調製６１に記載されているようにして調製できる。ＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に示される。
Figure 0004796047
 ＮＤ＝決定できず
調製６５
Ｃ−（２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−メチルアミン
Figure 0004796047
Ｎ−（２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド：１５℃で１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中に、２−ブロモイソブチリルブロミド（１．７２４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−アセトアミド（１．１６６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、粉末状の無水の塩化鉄（ＩＩＩ）（９７３ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５℃で３ｈ、外気温度で８日間撹拌した。飽和した水性の酒石酸カリウムナトリウム、次いで水及び酢酸エチルを滴下し、１ｈ撹拌した。固体をろ過し、有機物層を分離し、酢酸エチルで３回水層を抽出した。有機抽出液を混合して、ブラインで洗って、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、ろ過して、真空内で濃縮させた。酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（２５３ｍｇ、１７％）を得た。
Ｃ−（２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−メチルアミン：メタノール中の７Ｍアンモニアに、Ｎ−（２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（２５３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を溶解して、外界温度で５日間撹拌した。真空内で揮発性物質を除去し、メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９２：８）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（４４ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １７５ （Ｍ＋Ｈ−ＮＨ3）+．
調製６６
Ｃ−（２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−メチルアミン
Figure 0004796047
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−アセトアミド：０℃でテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中に、トリフルオロ酢酸無水物（６．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を３−メトキシベンジルアミン（３．４３ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−モルフォリン（３．７９３ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え
、この温度で４ｈ撹拌した。外界温度へ温めて、１２ｈ撹拌した。酢酸エチルで希釈して、水、１Ｎ水性の塩酸、飽和した水性の炭酸水素ナトリウム及びブラインで順次洗った。硫酸ナトリウムの上の有機物層を乾燥させて、ろ過して、濃縮させた。酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（５．３４４ｇ、９１％）を得た。
Ｃ−（２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−メチルアミン：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−アセトアミド（１．１６６ｇ、５ｍｍｏｌ）を用いて、調製６５に類似した方法を使用することで、標記化合物（２２０ｍｇ、２３％ ２ステップ）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １９２ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製６７
６−アミノメチル−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン
Figure 0004796047
２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルボニトリル（１．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）及びエタノール湿式のレーニー（登録商標）活性化ニッケル（０．４ｇ）をパー圧力容器へ加えた。メタノール（１７０ｍＬ）中に７Ｎアンモニアを直ちに加えて、容器を封止した。窒素で反応器を除去し、水素（３４００ＫＰａ）で反応混合物に加圧し、容器を封止し、反応物を煽動し、６０℃で２０時間熱した。熱をオフにして、反応混合物を外界温度へ冷却させた。容器から過剰な水素を通気して、窒素で容器をパージした。反応混合物を濾過してレーニー（登録商標）ニッケルを除去した。メタノール中にＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（１．５ｇ、９７％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １７５ （Ｍ＋Ｈ−ＮＨ3）+．
調製６８
４−（２−メチルチアゾール−４−イル）−ベンジルアミン
Figure 0004796047
４−（２−メチルチアゾール−４−イル）−ベンゾニトリル：−シアノフェナシルブロミド（５１５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に懸濁した。チオアセタミド（１７１ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１８７ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物還流下で２時間を加熱した。真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解した。水で有機画分を洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過して、濃縮し、固体を得た。エーテル／ヘキサンに固体を懸濁し、減圧下で濾過して、ヘキサンで洗浄して、白色固体（４１５ｍｇ、９３％）として所望の中間体を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２００（Ｍ+）．
４−（２−メチルチアゾール−４−イル）−ベンジルアミン：無水のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に、４−（２−メチルチアゾール−４−イル）−ベンゾニトリル（３０５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を溶解した。テトラヒドロフラン（３．０５ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）中に、リチウムアルミニウム水素化物の１Ｍの溶液を加えた。還流下で終夜、混合物を加熱した。氷／水で反応混合物を冷やし、酢酸エチル及び水で順次温めた。セライト（登録商標）で混合物をろ過した。有機相を分離して、ＣＨＣｌ3で水相を抽出した。硫酸ナトリウムの上の複合有機抽出液を乾燥させて、ろ過して、濃縮させることで、油（１２０ｍｇ）として標記化合物を得、更なる精製なしで使用した。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０４（Ｍ+）．
調製６９
４−（ピリジン−４−イル）−ベンジルアミン
Figure 0004796047
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ブロモ−ベンジルアミン：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（１．１７３ｇ、５．３７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０８７ｇ、１．０ｍＬ、１０．７５ｍｍｏｌ）を、無水のＤＣＭ（１５ｍＬ）中に撹拌された４−ブロモベンジルアミン（１．０ｇ、５．３７５ｍｍｏｌ）溶液に加えた。外界温度で終夜撹拌して、ＤＣＭで希釈して、水で洗った。有機相を分離して、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、ろ過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１：０、１９：１及び９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、固体（１．２４ｇ、８１％）として所望の中間体を得た。
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ピリジン−４−イル）−ベンジルアミン：窒素下、無水のＤＭＥ（１２ｍＬ）中に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ブロモ−ベンジルアミン（０．８ｇ、２．８０７ｍｍｏｌ）を溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（０．５１３ｇ、４．２１１ｍｍｏｌ）及び２Ｍの水性の炭酸ナトリウム溶液（２．８ｍＬ、５．６１４ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で終夜反応物を加熱した。外界温度へ混合物を冷やして、酢酸エチルで希釈して、セライト（登録商標）を通じてろ過した。水で有機画分を洗って、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、ろ過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１：０、４：１及び１：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、油（０．２９５ｇ、３７％）として標記化合物を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８４（Ｍ+）．
４−（ピリジン−４−イル）−ベンジルアミン：無水のＤＣＭ（１０ｍＬ）中に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ピリジル）−ベンジルアミン（３６３ｍｇ、１．２７６ｍｍｏｌ）を溶解した。ジオキサン（１０ｍＬ）中に４Ｎ塩化水素を加えて、外界温度で終夜撹拌した。固体として純粋形態でヒドロクロリド塩を得るために、真空内で濃縮させた。飽和した水性の炭酸水素ナトリウムに固体を溶解し、酢酸エチルで３回、更にＤＣＭで３回抽出した。有機抽出液を混合して、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、ろ過して、濃縮させることで、固体（１６６ｍｇ、７１％）として標記化合物を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８４（Ｍ+）．
調製７０
４−（ピリジン−２−イル）−ベンジルアミン
Figure 0004796047
４−（２−ピリジル）−ベンズアルデヒドオキシム：４−（２−ピリジル）−ベンズアルデヒド（０．５ｇ、２．７２９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液へ、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．３７９ｇ、５．４５８ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（０．３２７ｇ、８．１８７ｍｍｏｌ）水溶液（２ｍＬ）を加えた。８０℃で２時間、混合物を加熱した。外界温度へ冷却して、真空内で溶剤を取り除いた。酢酸エチル及び水間の残留物を分割した。硫酸ナトリウムで有機相を分離して、乾燥させて、ろ過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１：０及び４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（３１１ｍｇ、５８％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１９８（Ｍ+）．
４−（ピリジン−２−イル）−ベンジルアミン：Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）及び濃塩酸（２ｍＬ）を、４−（２−ピリジル）−ベンズアルデヒドオキシム（０．２９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）無水エタノール溶液（２０ｍＬ）に加えた。５０ｐｓｉで２時間混合物を水素化した。セライト（登録商標）を通じてろ過して、エタノールで洗って、固体として純粋形態中にヒドロクロリド塩を得るために、真空内で濃縮させた。飽和した水性の炭酸水素ナトリウムに固体を溶解し、ＤＣＭで３回、酢酸エチルで更に３回水溶液を抽出した。有機抽出液を混合して、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、ろ過して、真空内で濃縮させることで、固体（１３０ｍｇ、４８％）として標記化合物を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８４（Ｍ+）．
調製７１
４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンジルアミン
Figure 0004796047
［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンジル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノメチル）フェニルボロン酸（１．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（８００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２８７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８６０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）を含んでいるフラスコに加えた。１６時間９０℃で、封じられたフラスコ中で混合物を加熱した。混合物を冷やし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）でろ過し、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル／メタノール（４９：５０：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（１．２ｇ、８３％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８７（Ｍ+）．
４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンジルアミン：ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中に［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を溶解した。外界温度で１ｈ、混合物を撹拌した。真空内で濃縮させて、ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（２４０ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １８８ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製７２
４−エタンスルホニル−ベンジルアミン
Figure 0004796047
４−エチルチオ−ベンゾニトリル：４−メルカプト−ベンゾニトリル（０．４ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、ブロモエタン（１．４ｍＬ、８．８８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を、無水のＤＭＦ（７ｍＬ）内で混合し、６０℃で１７ｈ熱した。反応混合物を外界温度に冷却し、ブライン（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）間で分割した。有機物層を分離して、無水の硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１：０、９：１及び４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、無色油状物（０．４ｇ、８３％）として所望の中間体を得た。
４−エタンスルホニル−ベンゾニトリル：トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中に４−エチルチオ−ベンゾニトリル（０．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を溶解して、５つ℃でゆっくり、過酸化水素（３０ ｗ％、１０ｍＬ）を加えた。ブライン（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）の間で２ｈ及び分割のための外界温度で、反応混合物を撹拌した。有機物層を分離して、無水の硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濃縮させることで、白色固体（０．５ｇ、１００％）として所望の中間体を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１９５（Ｍ+）．
４−エタンスルホニル−ベンジルアミン：４−エタンスルホニル−ベンゾニトリル（０．７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、レーニー（登録商標） ３２０１ニッケル（水中スラリー、０．１ｇ）、メタノール（２０ｍＬ）中の２Ｎアンモニアを混合し、５０ｐｓｉで１７時間水素化する。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドにろ過して、真空内で濃縮させた。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（０．３ｇ、４３％）として標記化合物を得た。
調製７３
４−（２−プロパンスルホニル）−ベンジルアミン
Figure 0004796047
４−メルカプト−ベンゾニトリル（０．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及び２−ブロモプロパン（１．４ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）を用いて調製７２に類似した方法を使用することで、黄色の油（０．３ｇ、全体で３９％）として標記化合物を得た。
調製７４
４−アミノメチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド
Figure 0004796047
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−ベンズアミド：４−シアノ安息香酸（３０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．５ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を、無水のＤＭＦ（７ｍＬ）内で混合し、外界温度で１７ｈ撹拌した。ブライン（１５ｍＬ）及びジエチルエーテル（１５ｍＬ）間の反応混合物を分割し、有機物層を分離し、無水の硫酸ナトリウムを通じて乾燥し、真空内で濃縮させた。ＤＣＭで溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、白色固体（０．４ｇ、８９％）として所望の中間体を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２０３ （Ｍ＋Ｈ）+．
４−アミノメチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−ベンズアミド（０．４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、レーニー（登録商標） ３２０１ニッケル（水中スラリー、０．０３ｇ）を混合した。メタノール（２０ｍＬ）中に２Ｎアンモニアを加え、１時間５０ｐｓｉで水素添加した。セライト（登録商標）のパッドにより反応混合物をろ過し、溶剤を取り除いて、ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、無色油状物（０．４ｇ、９５％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２０７ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製７５
４−アミノメチル−２−フルオロ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド
Figure 0004796047
４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−ベンズアミド：トルエン（１０ｍＬ）中で、４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（５．０ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）、チオニルクロリド（１０ｍＬ、０．１３７ｍｏｌ）を混合し、２ｈ還流させた。反応混合物を蒸発させることで、４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド（５．０ｇ、９３％）を得、更なる精製を行うことなく次のステップで使用した。無水のＤＣＭ（２０ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．８ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）を溶解して、０℃へ冷却し、無水のＤＣＭ（１０ｍＬ）中に、４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド（１．０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。０℃で１０分間、反応混合物を撹拌し、外界温度へ温めて、３０分間撹拌し続けた。ブライン（２×１０ｍＬ）で反応混合物を洗って、無水の硫酸ナトリウムの上の有機抽出液を乾燥させ、溶剤を蒸発させ、ＤＣＭで溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、白色固体（１．０ｇ、８７％）として所望の中間体を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２７５ （Ｍ＋Ｈ）+．
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−２−フルオロ−ベンズアミド：４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−ベンズアミド（１．０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（Ｉ）（０．７ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を、無水のＤＭＦ（１０ｍＬ）内で混合し、１７ｈ還流させた。反応混合物を外界温度に冷却し、５０％（ｖ／ｖ）水性エチレンジアミン（２０ｍＬ）で処理した。ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で反応混合物を抽出し、有機抽出液を結合し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗って、硫酸ナトリウム上で有機物層を乾燥させた。溶剤を蒸発させて、ヘキサン／酢酸エチル（１：０、９：１、４：１、７：３及び３：２）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、白色固体（０．６ｇ（７７％））として所望の中間体を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２２１ （Ｍ＋Ｈ）+．
４−アミノメチル−２−フルオロ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−２−フルオロ−ベンズアミド（０．６ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、レーニー（登録商標） ３２０１ニッケル（水中スラリー、３０ｍｇ）、メタノール（３０ｍＬ）中の２Ｎアンモニアを混合し、１時間５０ｐｓｉで水素添加した。セライト（登録商標）のパッドにより反応混合物をろ過し、真空内で濃縮させて、ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、無色油状物（０．６ｇ、９６％）として標記化合物を得た。
調製７６
４−アミノメチル−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−ベンズアミド
Figure 0004796047
４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（１．０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−プロピルアミン（０．５ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を用いて、調製７５に類似した方法を使用することで、無色油状物（０．５ｇ、４９％）として標記化合物を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２４（Ｍ+）．
調製７７
４−アミノメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンズアミド
Figure 0004796047
２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１９７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸を用いて、一般的手順６−１を使用することで、清浄油（４４０ｍｇ、９４％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２３３ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製７８−９３の化合物は、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸及び適当なアミンを用いることによって、調製７７に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（エキスパートシステム）データは、下記の表中に示される。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
Figure 0004796047
ＮＤ＝決定できず
調製９４
４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−ベンジルアミン
Figure 0004796047
ピペリジン（３７３ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）及び４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸を用いて、一般的手順６−１を使用することで、白色固体（１．０３ｇ、１００％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２１９ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製９５
４−アミノメチル−Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−ベンズアミド
Figure 0004796047
４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−ベンズアミド：ＤＣＭ中に４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド（１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を溶解して、氷浴中で溶液を冷やした。トリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルアミン（５０２ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、外界温度で２ｈ、混合物を撹拌した。ブライン及びＤＣＭ間の反応混合物を分割した。硫酸ナトリウム上で有機物層を乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮させることで、白色固体（１．２４ｇ、９８％）として所望の中間体を得た。
４−シアノ−Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−ベンズアミド：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で、４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−ベンズアミド（１．２４ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（７４０ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の混合物を加熱する
ことで、１６ｈ還流させた。外界温度へ混合物を冷やして、水性のエチレンジアミンを加えて、３０分間撹拌した。ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で混合物を抽出し、硫酸ナトリウムの上の有機物層を乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、残留物を精製することで、白色固体（６２０ｍｇ、６１％）として所望の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２４５（Ｍ−Ｈ）．
４−アミノメチル−Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−ベンズアミド：メタノール（１５０ｍＬ）中の７Ｎアンモニア中に４−シアノ−Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−ベンズアミド（６２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を溶解し、レーニー（登録商標）ニッケル（５００ｍｇ）の存在下、５００ｐｓｉ、６０℃で１６ｈ、水素添加した。混合物にろ過して、真空内で濃縮させた。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、白色固体（６００ｍｇ、９４％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２５１（Ｍ−Ｈ）．
調製９６
５−（アミノメチル）−ピリジン−２−カルボキシル ａｃｉｄ シクロヘキシルアミド
Figure 0004796047
リチウム５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピリジン−２−カルボキシレート：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中で、５−アミノメチル−２−クロロ−ピリジン（２ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（３．３７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を溶解し、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物に濃縮させ、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１及び５：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の固体（３．６ｇ、１００％）として５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−クロロ−ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）+．エタノール（１５ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物中で、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−クロロ−ピリジン（１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を溶解し、炭酸カリウム（４２７ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（９２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスフィノフェロセン（２４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。一酸化炭素ガスで１５ｐｓｉへ混合物を加圧して、反応混合物を１６時間、９０℃に加熱した。反応混合物をろ過し、濾過液を濃縮させ、水及びヘキサン／酢酸エチル（１：１）間の残留物を分割した。硫酸ナトリウム上で有機物層を乾燥させて、ろ過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（３：２）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、残留物を精製することで、赤油（９２０ｍｇ、８０％）として５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピリジン−２−カルボキシル酸エチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８１（Ｍ＋Ｈ）+．水／テトラヒドロフラン（１：２、１５ｍＬ）の混合物中で、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピリジン−２−カルボキシル酸エチルエステル（９２０ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を溶解し、水酸化リチウム（８７ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を加えた。外界温度で４ｈ、混合物を撹拌し、固体へ濃縮させた。トルエンで共沸させて材料を乾燥させることで、茶色の固体（１ｇ、１００％）として所望の中間体を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２５３ （Ｍ＋Ｈ）+．
５−（アミノメチル）−ピリジン−２−カルボキシル酸シクロヘキシルアミド：助溶剤としてシクロヘキシルアミン（１ｍＬ）、リチウム５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピリジン−２−カルボキシレート（１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５ｍＬ）を用いて、一般的手順６−２を使用することで、白色固体（２００ｍｇ、２２％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２３４ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製９７
５−（アミノメチル）−ピリジン−２−カルボキシル酸４−フルオロ−ベンジルアミド
Figure 0004796047
助溶剤として４−フルオロ−ベンジルアミン（５５１ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、リチウム５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピリジン−２−カルボキシレート（７４０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．６ｍＬ）を用いて、一般的手順６−２を使用することで、白色固体（２００ｍｇ、２６％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２６０ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製９８
２−アミノメチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジン
Figure 0004796047
２−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジン：５−ヒドロキシ−２−メチル−ピリジン（３．３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７ｇ、１２２．４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１，１，１−トリフルオロエタン（１０ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）を含んでいるフラスコに加え、９５℃へ２０時間熱した。混合物を冷やして、水性の１０％の塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で希釈し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１、１００ｍＬ）で抽出した。二層混合物をセライト（登録商標）にろ過して、水性の１０％の塩化ナトリウム（３×５０ｍＬ）で有機物層を分離し、洗って、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１：１へ９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（４．１ｇ、７０％）を得た。
２−ブロモメチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジン：２−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジン（２．５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２．３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）及びベンゾイルペルオキシド（５０ｍｇ）を、炭素テトラクロリド（３０ｍＬ）を含んでいるフラスコに加えた。封じられたフラスコ中、８０℃で１６時間、混合物を加熱した。フラスコを冷やして、ＮＢＳ（１．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及びベンゾイルペルオキシド（１００ｍｇ）を加えて、更に５時間、８０℃で加熱を続けた。混合物を冷やし、ＤＣＭで希釈し、飽和した亜硫酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で洗った。有機物層を集めて、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（４６０ｍｇ、１３％）を得た。
２−アミノメチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジン：ＤＭＦ（３０ｍＬ）にアジ化ナトリウム（２７０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を溶解した。０℃へ溶液を冷やし、０℃で２−ブロモメチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジン（４４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分にわたり、０℃から８０℃までゆっくりと混合物を加熱した。反応物を冷やし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１０％の水性の塩化ナトリウム（３×２５ｍＬ）で洗った。有機物層を集めて、５０ｍＬ量まで真空内で濃縮させた。圧力容器へ溶液を移した。１０％のＰｄ／Ｃ（デグッサタイプＥ１０１、５０ｗｔ％の水、５００ｍｇ）を加えて、撹拌しながら、水素（１０ｐｓｉ）下、容器を１ｈ加圧した。混合物をセライト（登録商標）にろ過して、暖かいメタノール、次いでＤＣＭで、濾過ケークを洗った。真空内で濃縮させ、メタノール中にＤＣＭ／２Ｍアンモニア（２０：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（１８０ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２０７ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製９９
２−アミノメチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン
Figure 0004796047
５−クロロ−ピリジン−２−カルボニトリル：２，５−ジクロロピリジン（６．０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）、青化亜鉛（２．９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、亜鉛末（１１６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）を含んでいるフラスコに加えた。混合物を加熱することで５ｈ還流させ、次いで、外界温度へと冷却した。酢酸エチル（３００ｍＬ）で混合物を希釈して、１０％の水性の塩化ナトリウム（３×７５ｍＬ）で洗った。有機物層を集め、真空内で濃縮させ、ヘキサン／酢酸エチル（９：１から１：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（２．６ｇ、４６％）を得た。
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニトリル：５−クロロ−ピリジン−２−カルボニトリル（３．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（３．９ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（７５ｍＬ）を含んでいるフラスコに加えた。混合物を加熱し、１６ｈ還流させた。付加的なフッ化カリウム（１．０ｇ（１７．２ｍｍｏｌ））及びＮＭＰ（１０ｍＬ）を添加し、次いで３時間還流させながら加熱し続けた。混合物を冷やし、酢酸エチルで希釈し、飽和した塩化ナトリウム（３×５０ｍＬ）で洗った。有機物層を集め、真空内で濃縮させ、ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（１．５ｇ、５３％）を得た。
５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル：窒素の下、ＨＭＰＡ（３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２０２ｍｇ、６０％の鉱油、ヘキサンで洗った）のスラリーへ、ゆっくり２−トリフルオロメチル−２−プロパノール（１．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間、スラリーを撹拌し、次いで、５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニトリル（５１０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。外界温度で１６ｈ、スラリーを撹拌した。炭酸ナトリウムでｐＨ９へ混合物を調整し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物層を集め、硫酸ナトリウムを通じて乾燥し、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（９５／５〜８０／２０）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（７６８ｍｇ、７９％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３０（Ｍ+）．
２−アミノメチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン：圧力容器へ、５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル（５８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、１０％のＰｄ／Ｃ（デグッサタイプＥ１０１、５０ｗｔ％の水、４００ｍｇ）、及びエタノール（２０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。容器を水素で５０ｐｓｉまで１時間加圧した。混合物をセライト（登録商標）にろ過し、窒素雰囲気下、暖かいエタノール、次にＤＣＭでケークを洗った。真空内で濃縮させることで、トリフルオロ酢酸塩として粗生成物を得た。ＳＣＸクロマトグラフィで遊離塩基を調製し、メタノール中でＤＣＭ／２Ｍアンモニア（２０：１）で溶出させながら、シリカゲルクロマトグラフィを使用して精製することで、標記化合物（２６１ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２３５ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製１００
（±）−２−アミノメチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン
Figure 0004796047
（±）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル：０℃の窒素下、ＨＭＰＡ（８ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２０５ｍｇ、６０％の鉱油、ヘキサンで洗った）のスラリーへ、ゆっくり１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（９７１ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを外界温度へ温めて、５分間撹拌した。５−クロロ−ピリジン−２−カルボニトリル（５９０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、４ｈ、９０℃で混合物を加熱した。炭酸ナトリウムでｐＨ９へ混合物を調整し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（９５／５〜８０／２０）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（８１８ｍｇ、８９％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１６（Ｍ+）．
（±）−２−アミノメチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン：圧力容器に、（±）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル（８１０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（デグッサタイプＥ１０１、５０ｗｔ％の水、３００ｍｇ）、及びメタノール（５０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。容器を水素で４０ｐｓｉまで０．２５ｈ加圧した。混合物をセライト（登録商標）にろ過し、窒素雰囲気下、暖かいエタノール、次いでＤＣＭで、ケークを洗った。真空内で濃縮させて、トリフルオロ酢酸塩として粗生成物を得た。ＳＣＸイオンクロマトグラフィで遊離塩基を調製し、メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（２０：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（６７６ｍｇ、８２％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２０（Ｍ+）．
調製１０１
２−アミノメチル−５−フルオロ−ピリジン
Figure 0004796047
２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン：４８％水素酸（４４ｍＬ、４．４当量）を氷／アセトン浴で−５℃に冷却し、次いで２−アミノ−５−フルオロピリジン（１０．０ｇ、８９．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を１０分にわたって滴下し、添加の全体にわたって５℃以下の温度を維持した。０℃で２ｈ以上、臭素（１４ｍＬ、３当量）を加え、添加の全体にわたり温度を０℃に維持した。３０分間混合物を撹拌し、次いで滴下漏斗を介して水（３０ｍＬ）に亜硝酸ナトリウム（１５．４ｇ）の溶液を２ｈ以上加え、添加の全体にわたって０℃以下に温度を維持した。３０分間、混合物を撹拌し、次いで水酸化ナトリウム（３４ｇ）の水溶液（３４ｍＬ）を１ｈ以上加え、１０℃以下に温度を維持した。３分間の混合物を撹拌した。ジエチルエーテル（５×２５０ｍＬ）で抽出して、硫酸ナトリウム上で複合有機抽出液を乾燥させ、真空内で濃縮させることで、所望の中間体（１２．１ｇ、７７％）を得た。
（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−メタノール：−７８℃にて、窒素下でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、１６．４ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を、注射器を通じて２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン（６．０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）のトルエン（２２０ｍＬ）溶液に添加しながら、−６０℃以下に反応温度を保持した−７８℃で混合物を撹拌し、次いでＤＭＦ（３．４ｍＬ、４４．３ｍｍｏｌ）を加えて、この温度で１ｈ撹拌した。１０℃まで温め、メタノール（１０ｍＬ）でクエンチした。体積の半分まで混合物を真空内で濃縮させた。メタノール（１５０ｍＬ）で希釈し−７８℃に混合物を冷やし、５分以上、ホウ素化水素ナトリウム（３．２ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）を滴下した。外界温度へ混合物を温めて、２ｈ撹拌した。水（１０ｍＬ）でクエンチし、真空内で油／水混合液を得るために、有機溶媒を取り除いた。ジエチルでエーテル（３×１００ｍＬ）を抽出し、複合有機抽出液を乾燥させ、ブラインで洗って、乾燥し、真空内で濃縮させることで、油（３．９ｇ、９１％）として所望の中間体を得た。
メタンスルホン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）メチルエステル：窒素下、０℃で、（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−メタノール（２．５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）及び、トリエチルアミン（８．２ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５０ｍＬ）へ、メタンスルホニルクロリド（１．８ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間混合物を撹拌して、真空内で濃縮させた。水（２０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で、混合物を抽出した。有機抽出液を混合して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチルで溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（２．２ｇ、５４％）を得た。
２−アミノメチル−５−フルオロ−ピリジン：ＤＭＦ（５ｍＬ）中にメタンスルホン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−メチルエステル（１．５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を溶解して、アジ化ナトリウム（９５０ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間混合物を撹拌し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１、５０ｍＬ）で希釈した。１０％の水性の塩化ナトリウム（３×１０ｍＬ）で混合物を洗った。硫酸ナトリウム上で複合有機抽出液を乾燥させて、真空内で溶剤の半分を取り出した。酢酸エチル（２ｍＬ）中に、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の懸濁液を加えた。５０ｐｓｉの水素下の加圧容器中で、外界温度で１ｈ混合物を撹拌した。スラリーをセライト（登録商標）にろ過して、真空内で濃縮させる。ムトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えることで、２−アミノメチル−５−フルオロ−ピリジン（６１３ｍｇ、６０％収率、ＧＣ／ＭＳによる８０％純度）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１２６（Ｍ+）．
調製１０２
３−アミノメチル−５−フルオロピリジン
Figure 0004796047
パー瓶において、２，６−ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロピリジン（２０ｇ、０．１０５ｍｏｌ）、エタノール（３３６ｍＬ）、トリエチルアミン（２４ｍＬ），及び５％Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）を添加した。装置を外界温度にて１時間６０ｐｓｉ水素下においた。反応混合物を濾過して、アンモニアガスを濾液に１０分間発泡させた。レーニー（登録商標）ニッケル（５．２ｇ）を添加し、６０〜７０℃にて１８時間、５００ｐｓｉ水素下でパール振盪機においた。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。メタノールに溶解し、いずれかの沈殿物を形成するまで１Ｎ塩化水素をエーテルに添加した。氷浴中で冷却して、沈殿物を濾過して、固体をエーテルで数回洗浄し、乾燥して塩酸塩として標記化合物を得る（１２ｇ、７０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１２７（Ｍ＋Ｈ）+．塩酸塩を水に溶解し、０．１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ１０に合わせ、ＤＣＭで抽出して、有機層を、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過して、濃縮し、標記化合物を得た。
調製１０３
３−アミノメチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン
Figure 0004796047
パー圧力容器へ、４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びエタノール湿潤レーニー（登録商標）活性化ニッケル（０．２ｇ）を加えた。予めアンモニアガスで飽和された２Ｂ−エタノール（２５ｍＬ）を、直ちに外界温度で加え、容器を封止した。窒素で反応器をパージして、水素（４００ＫＰａ）で反応混合物に加圧して、容器を封止して、反応物を撹拌して、４０℃へ熱した。２０ｈ反応を続け、熱をオフにして、反応混合物を外界温度へ冷却した。容器から過剰な水素を通気して、窒素で容器をパージした。レーニー（登録商標）ニッケルを取り除いて、エタノールで洗って、反応混合物をろ過し、真空内で濃縮させた。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（５６０ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １７７ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製１０４
２−アミノメチル−６−フルオロピリジンジヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−フルオロピリジン−Ｎ−オキシド：無水のＤＣＭ（７５ｍＬ）中に、３−フルオロピリジン（２．５ｇ、２５．７４９ｍｍｏｌ）を溶解した。ｍ−ＣＰＢＡ（７０％懸濁液、１２．６９６ｇ、５１．４９９ｍｍｏｌ）を加えて、終夜外界温度で撹拌した。飽和した水性の炭酸水素ナトリウムで反応混合物を洗って、硫酸ナトリウムの上の有機相を乾燥させて、ろ過して、真空内で濃縮させた。ＤＣＭ及びＤＣＭ／メタノール（９７：３）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、固体（１．４１３ｇ、４９％）として所望の中間体を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １１５ （Ｍ＋Ｈ）+．
２−シアノ−３−フルオロピリジン：無水のアセトニトリル（１００ｍＬ）中に、３−フルオロピリジン−Ｎ−オキシド（１．０ｇ、８．６８７ｍｍｏｌ）を溶解した。トリエチルアミン（１．３１９ｇ、１．８２ｍＬ、１３．０３１ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアン化物（３．４４７ｇ、４．６３ｍＬ、３４．７４９ｍｍｏｌ）を加え、終夜混合物を加熱して還流させた。外界温度へ冷却して、真空内で濃縮させた。酢酸エチル中に残留物を溶解して、飽和した水性の炭酸水素ナトリウムで洗った。硫酸ナトリウム上で有機物層を乾燥させて、ろ過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１：０及び１７：３）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、固体（７４６ｍｇ、７０％）として所望の中間体を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１２２（Ｍ+）．
２−アミノメチル−３−フルオロピリジンジヒドロクロリド：無水エタノール（１２ｍＬ）中に、２−シアノ−３−フルオロピリジン（３００ｍｇ、２．４５７ｍｍｏｌ）を溶解した。１０％のＰｄ／Ｃ（９３ｍｇ）及び濃塩酸（０．６１４ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ）を添加した。終夜４０ｐｓｉで水素添加した。セライト（登録商標）でろ過して、真空内で濃縮させることで、固体（４４０ｍｇ、９０％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １２７ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製１０５
２−アミノメチル−６−フルオロピリジンジヒドロクロリド
Figure 0004796047
２−シアノ−６−フルオロピリジン：無水のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中に、２，６−ジフルオロピリジン（１２ｇ、１０４．２ｍｍｏｌ）を溶解した。シリンジポンプを使用して１２ｈ以上のジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）中に、シアン化ナトリウム（１．３ｇ、２６．５３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。終夜１００℃へ混合物を加熱した。外界温度へ冷却して、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈して、ブラインで洗った。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させて、ろ過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１：０及び４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、固体（７２３ｍｇ、２２％）として所望の中間体を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１２２（Ｍ+）．
２−アミノメチル−６−フルオロピリジンジヒドロクロリド：無水エタノール（１２ｍＬ）中に、２−シアノ−６−フルオロピリジン（３００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を溶解した。１０％のＰｄ／Ｃ（９３ｍｇ）及び濃塩酸（０．６１４ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ）を添加した。終夜４０ｐｓｉで水素化した。セライト（登録商標）でろ過して、濃縮させることで固体（３５６ｍｇ、７３％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １２７ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製１０６
４−アミノメチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル−メチル）−ベンズアミド
Figure 0004796047
２−（アミノメチル）ピリジン（１８１ｍｇ、０．１７２ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）及び４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸（４２０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順６−２を使用することで、固体（４２７ｍｇ、１００％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２４２ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製１０７−１１７の化合物は、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸及び適当なアミンを用いることによって、調製１０６に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
Figure 0004796047
調製１１８
（±）−１−（３−フルオロフェニル）エチルアミン
Figure 0004796047
ナトリウムシアノホウ化水素（４５２ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、３−フルオロアセトフェノン（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びアンモニウムアセテート（２．８ｇ、３６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１１ｍＬ）に加えた。窒素雰囲気下、外界温度で９６ｈ混合物を撹拌した。ジエチルエーテル中、２Ｍ塩化水素でｐＨ２へ調整した。真空内でスラリーに濃縮させて、ＤＣＭで残留物を希釈して、５Ｎ水性水酸化ナトリウム、次いで、飽和した水性の炭酸水素ナトリウムで洗った。有機物層を乾燥させて、体積の半分へ真空内で濃縮させて、ＳＣＸカラム（メタノール次いでＤＣＭでプレウォッシュし、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出させたカラム）に、溶液をロードした。体積の半分へフラクションを濃縮させてアンモニアを取り除き、ジエチルエーテル中２Ｍ塩化水素の過剰量を加えて、ヒドロクロリド塩（標記化合物及びダイマーの７０：３０混合物）を得るために濃縮させた。メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（２０：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（３２３ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １４０ （Ｍ＋Ｈ）+
調製１１９
１−（３−フルオロフェニル）エチルアミン， 異性体２
Figure 0004796047
凝縮器、機械的撹拌器、及び滴下漏斗を、フラスコに設置した。ホルムアミド（３２．６ｇ、０．７２ｍｏｌ）を含んでいるフラスコへ、滴下漏斗を通して、３−フルオロアセトフェノン（２５ｇ、０．１８ｍｏｌ）及び蟻酸（４．２ｇ、０．０９ｍｏｌ）を１５分にわたって１４０℃で加え、次いで、１６０℃へ混合物を加熱した。反応温度を１６０℃に維持しつつ、滴下漏斗を通してフラスコへ１時間ごとに４ｈ連続して蟻酸（４．２ｇ、０．５当量）を加えた。反応混合物を冷やし、トルエン（３×１００ｍＬ）で抽出し、真空内で有機物層に濃縮させた。水性の塩酸（３７％、４０ｍＬ）を残留物に加え、熱して２時間還流させた。外界温度へ冷却して、トルエン（２×１００ｍＬ）で水性混合溶媒を洗い、５Ｎ水性の水酸化ナトリウム（１２０ｍＬ）で水性混合溶媒を塩基性化した。酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で基本的な混合物を抽出して、硫酸ナトリウム上で複合有機抽出液を乾燥させて、ろ過した。ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素で濾過液をｐＨ２へ酸性化し、固体まで真空内で濃縮させた。ジエチルエーテル中に固体を懸濁し、ろ過して、ジエチルエーテルで洗った。真空オーブン中で５０℃にて固体を乾燥させることで、（±）−１−（３−フルオロフェニル）エチルアミンヒドロクロリド（２１．５ｇ、６８％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １４０ （Ｍ＋Ｈ）+．
テトラヒドロフラン（５２０ｍＬ）及び飽和した水性の炭酸水素ナトリウム（４３０ｍＬ）中に、（±）−１−（３−フルオロフェニル）エチルアミンヒドロクロリド（４２．５ｇ、０．２４ｍｏｌ）を溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（６９ｇ、０．３１ｍｏｌ）を加えて、外界温度で１６ｈ撹拌した。有機物層を分離して、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈して、２Ｎ水性の水酸化ナトリウム（１×４００ｍＬ）及び水（２×２００ｍＬ）で洗った。真空内で有機物層に濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、（±）−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６ｇ、９７％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８３［＋（Ｍ−Ｃ4Ｈ９）］．
順相キラルクロマトグラフィ（８×３４ｃｍ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、９５：５ヘプタン／イソプロパノールで溶出）によって、（±）−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのラセミ混合物を分離した。一般的手順１−４を使用して、所望の異性体［２０．７ｇ、＞９５％ ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、４．６×２５０ｍｍ、溶出剤：９５：５ヘプタン／イソプロパノール及び０．２％ＤＭＥＡ、１１．０ｍＬ／分］を脱保護することで、標記化合物（９．４ｇ、７８％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １４０ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製１２０
（±）−１−（２−フルオロフェニル）エチルアミン
Figure 0004796047
ナトリウムシアノホウ化水素（１．８ｇ、２９ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−アセトフェノン（２．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、及び、アンモニウムアセテート（１１．２ｇ、１４５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４５ｍＬ）に加えた。窒素雰囲気の下、外界温度で２０ｈ混合物を撹拌した。ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素で、ｐＨ１に混合物を調整した。真空内でスラリーに濃縮させて、ＤＣＭで残留物を希釈して、５Ｎ水性水酸化ナトリウムで洗った。有機物層を乾燥させ、アミンが不安定であるので、減圧下で体積の３分の１まで慎重に濃縮させ、ＳＣＸカラム（メタノール、次いでＤＣＭでプレウォッシュし、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出させたカラム）上に材料をロードした。体積の半分まで濃縮させてアンモニアを取り除き、次いでジエチルエーテル中の過剰な２Ｍ塩化水素を加えて、濃縮させることで、ヒドロクロリド塩を得た。メタノール中にＤＣＭ／２Ｍアンモニア（２０：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（２８０ｍｇ、１３％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １４０ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製１２１
１−（２−フルオロフェニル）エチルアミン， 異性体１
Figure 0004796047
２−フルオロアセトフェノン（１．４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順６−３に類似した方法を使用した。メタノール中のヘキサン／酢酸エチル／２Ｍアンモニア（９０：９：１から５０：４５：５）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。ジオキサン中に４Ｍの塩化水素を加えることで、ヒドロクロリド（６００ｍｇ、３５％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１４０（Ｍ＋Ｈ）+．炭酸セシウム（１．５当量）の水溶液にヒドロクロリドを溶解し、トルエンで抽出することで、遊離塩基を得た。
調製１２２−１４１の化合物は、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド又は（Ｓ）−（）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド及び適当なアセトフェノンを用いることで、調製１２１に記載されているようにして調製できる。全収率及びマススペクトルデータは、下記の表中に示される。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
Figure 0004796047
ＮＤ＝決定できず
調製１４４
（±）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）エチルアミン
Figure 0004796047
無水のメタノール（２５ｍＬ）中で、２’，５’−ジフルオロアセトフェノン（０．９ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、アンモニウムアセテート（４．４４ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）及びナトリウムシアノホウ化水素（７５５ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）をスラリー化し、外界温度で１８ｈ撹拌した。５Ｎ水性の塩酸（５ｍＬ）で酸性化し、希釈し、エチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、５Ｎ水性水酸化ナトリウムで水層を塩基性化し、有機層をブラインで洗浄し、ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮させた。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、（±）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）エチルアミン及びｂｉｓ−［１−（±）−２，５−ジフルオロフェニル］エチル］−アミンの混合物（合計４００ｍｇ、粗重量）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１５８（Ｍ＋Ｈ）+及びｍ／ｚ：２９８ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製１４５
（±）−１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エチルアミン
Figure 0004796047
無水のメタノール（３５ｍＬ）中で、３’，５’−ジフルオロ−４’−メトキシアセトフェノン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、アンモニウムアセテート（４．１４ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びナトリウムシアノホウ化水素（６３０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）をスラリー化して、外界温度で１８ｈ撹拌した。１Ｎ水性の塩酸（５ｍＬ）で酸性化して、希釈して、エチルでエーテル（３×１５０ｍＬ）を抽出して、１Ｎ水性の水酸化ナトリウムで水性に塩基性化し、
ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで有機抽出液を洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮させた。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（３８０ｍｇ）として原油に標記化合物を得た。
調製１４６及び１４７
１−（４−フェノキシフェニル）−エチルアミン、異性体１及び異性体２
Figure 0004796047
無水のメタノール（２００ｍＬ）中に、４−フェノキシアセトフェノン（５．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）、アンモニウムアセテート（１４．５ｇ、１８７．５ｍｍｏｌ）及びナトリウムシアノホウ化水素（３．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）を混合した。外界温度にて１８時間撹拌した。１Ｎ水性の塩酸（１０ｍＬ）で酸性化し、希釈し、エチルでエーテル（３×１５０ｍＬ）を抽出し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（４：１、１：１及び０：１）及び酢酸エチル／メタノール（１：１）で順次溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、（±）−１−（４−フェノキシフェニル）−エチルアミン（１．６ｇ、３０％）を得た。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中にラセミ体（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を溶解し、トリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（１．７ｇ−７８ｍｍｏｌ）を加えた。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させつつ、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、（±）−α−メチル−（４’−フェノキシ）−ベンジルアミノ］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、オフホワイト固体（１．３ｍｇ、８１％）として得た。キラルクロマトグラフィ（ヘプタン／イソプロパノール／ＤＭＥＡ ９５：５：０．２、４．６×２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ，１ｍＬ／分，２６０ｎｍでＵＶ検出）を通じて分離することで、［α−メチル−（４’−フェノキシ）ベンジルアミノ］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、異性体１（３１５ｍｇ，キラルＨＰＬＣ：ｔR＝７．３５分；９９．１％ｅｅ）、及び、［α−メチル−（４’−フェノキシ）ベンジル−アミノカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，異性体２（４００ ｍｇ， キラルＨＰＬＣ： ｔR＝ ８．７分； ９７．２％ ｅｅ）を得た。ＤＣＭ／トリフルオロ酢酸（１：１、２０ｍＬ）中に、［α−メチル−（４’−フェノキシ）ベンジルアミノ］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル異性体１又は異性体２を溶解することで、溶媒蒸発及びＳＣＸカラムクロマトグラフィの後、１−（４−フェノキシフェニル）−エチルアミン異性体１（調製１４６）、及び、１−（４−フェノキシフェニル）−エチルアミン異性体２（調製１４７）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２１４ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製１４８
（５−フルオロ−インダン−１−イル）アミン， 異性体１
Figure 0004796047
一般的手順６−３に類似した方法を使用して、５−フルオロ−インダン−１−オン（１．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を反応させた。ヘキサン／酢酸エチル（５：２）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。ジオキサン中に４Ｍの塩化水素を加え、ヒドロクロリド（２５４ｍｇ、１６％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１５２（Ｍ＋Ｈ）+．炭酸セシウム（１．５当量）水溶液に、ヒドロクロリドを溶解し、トルエンで抽出することで、遊離塩基を得た。
調製１４９
１−フェニル−シクロプロピルアミン
Figure 0004796047
硫酸（１２．５ｍＬ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）の混合物中に、１−フェニル−シクロプロパンカルボキシル酸（２．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を溶解した。外界温度で、アジ化ナトリウム（２．３ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。５０℃で８ｈ反応混合物を加熱し、０℃へ冷却して、ｐＨ１１まで２Ｍ水性の水酸化ナトリウムをゆっくり加えた。ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で反応混合物を抽出し、有機抽出液を混合し、無水の硫酸ナトリウムを通じて乾燥した。溶剤を蒸発させ、ＤＣＭ及びメタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、赤油（１．１ｇ、５４％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １３４ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製１５０
１−（２，４−ジクロロフェニル）−シクロプロピルアミン
Figure 0004796047
１−（２，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボキシル酸（３．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を使用して、調製１４９に類似した方法を使用することで、黄色の油（１．０ｇ、３２％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２０３ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製１５１
４−メチルアミノ−ベンゾ［１，３］ジオキソール
Figure 0004796047
ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−メタノール：ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カーボアルデヒド（２．０ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を、無水のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃でナトリウムホウ化水素（０．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）で処理した。外界温度で３０分間、反応混合物を撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で反応混合物を抽出して、有機抽出液を混合して、無水の硫酸ナトリウムを通じて乾燥した。溶剤を取り除き、無色油状物（１．９ｇ、９４％）として所望の中間体を得た。
４−クロロメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール：チオニルクロリド（３ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）中に、ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−メタノール（１．９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を溶解し、１時間、反応混合物を還流した。真空中で濃縮することで、黄色の油（１．９ｇ、９１％）として所望の中間体を得、それを更なる精製をすることなく使用した。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１７０（Ｍ+）．
４−メチルアミノ−ベンゾ［１，３］ジオキソール：メタノール（５ｍＬ）中に、４−クロロメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール（１．９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃へ溶液を冷やし、１５分間、無水アンモニアで飽和させた。反応混合物を１８時間、０℃に保持した。溶剤を蒸発させて、ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（０．６ｇ、３６％）として標記化合物を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１５１（Ｍ+）．
調製１５２
６−ブロモメチル−ベンゾチアゾール
Figure 0004796047
ベンゾチアゾール−６−カルボキシル酸メチルエステル：外界温度で１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（５．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）及び１Ｎ水性の水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）の混合物に加えた。有機物層を分離して、０℃でテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に、ゆっくりそれをベンゾチアゾール−６−カルボキシル酸（１．０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶剤を蒸発させることで、黄色の固体（１．１ｇ、１００％）として所望の中間体を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １９４ （Ｍ＋Ｈ）+．
ベンゾチアゾール−６−イル−メタノール：−１０℃で無水のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のリチウムアルミニウム水素化物（０．１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、無水のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中ベンゾチアゾール−６−カルボキシル酸メチルエステル（０．５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えて−１０℃で２０分間撹拌した。粒状の沈殿物が形成され、セライト（登録商標）のパッドによってろ過され始めるまで、２Ｎ水性の水酸化ナトリウムで反応混合物を処理した。溶剤を蒸発させて、ヘキサン／酢酸エチル（１：０、９：１、４：１、７：３、３：２及び１：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（０．４ｇ、９９％）として所望の中間体を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １６６ （Ｍ＋Ｈ）+．
６−ブロモメチル−ベンゾチアゾール：ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中にベンゾチアゾール−６−イル−メタノール（０．４ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を溶解して、ゆっくり三リン（０．７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を外界温度にて２ｈ撹拌し、ブラインで洗って、無水の硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させて、溶剤を蒸発させて、ヘキサン／酢酸エチル（１：０、９：１及び４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、白色固体（０．５ｇ、８６％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２２９ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製１５３
６−ブロモメチル−２−シクロヘキシル−ベンゾチアゾール
Figure 0004796047
シクロヘキサンカルボキシイミド酸エチルエステル、ヒドロクロリド：ジオキサン（８ｍＬ）中にシクロヘキサンカルボニトリル（１．０ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）、エタノール（０．４ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）、及び４Ｎ塩化水素を混合して、外界温度で１７ｈ反応混合物を撹拌した。溶剤を蒸発させて、ジエチルエーテルで残留物を完全に粉砕することで、白色固体（１．４ｇ、８０％）として所望の中間体を得た。
２−シクロヘキシル−６−メチル−ベンゾチアゾール：２−アミノ−５−メチル−ベンゼンチオール亜鉛塩（１．０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９８０、１０、１６７−１７３にて説明したように調製される）、シクロヘキサンカルボキシイミド酸エチルエステルヒドロクロリド（１．１ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）を混合し、１７時間反応混合物を還流させた。溶剤を蒸発させて、ヘキサン／酢酸エチル（１：０及び９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、白色固体（１．１５ｇ、８５％）として所望の中間体を得た。
６−ブロモメチル−２−シクロヘキシル−ベンゾチアゾール：２−ベンジル−６−メチル−ベンゾチアゾール（０．６ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（０．５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭素テトラクロリド（１０ｍＬ）を混合し、３ｈ還流させた。外界温度へ反応混合物を冷やして、ＣＨＣｌ3で希釈して、水で洗った。無水の硫酸ナトリウム上で有機抽出液を乾燥させて、真空内で濃縮させて、ヘキサン／酢酸エチル（１：０及び９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、白色固体（０．４ｇ、５３％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３１１ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製１５４
６−ブロモメチル−２−フェニル−ベンゾチアゾール
Figure 0004796047
６−メチル−２−フェニル−ベンゾチアゾール：２−アミノ−５−メチル−ベンゼンチオール亜鉛塩（１．０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９８０、１０、１６７−１７３にて説明したように調製される）、エチルベンズイミデートヒドロクロリド（１．１ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）を混合し、１７時間、反応混合物を還流した。溶剤を蒸発させて、ヘキサン／酢酸エチル（１：０及び９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、白色固体（１．１ｇ、８５％）として所望の中間体を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２２６ （Ｍ＋Ｈ）+．
６−ブロモメチル−２−フェニル−ベンゾチアゾール：６−メチル−２−フェニル−ベンゾチアゾール（０．２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（０．２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、炭素テトラクロリド（５ｍＬ）を混合し、３ｈ還流させた。外界温度へ反応混合物を冷やして、ＣＨＣｌ3で希釈して、水で洗った。無水の硫酸ナトリウムの上の有機抽出液を乾燥させて、濃縮させて、ヘキサン／酢酸エチル（１：０、９：１、８：２及び７：３）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、白色固体（０．２ｇ、６９％）として標記化合物を得た。
調製１５５
２−ベンジル−６−ブロモメチル−ベンゾチアゾール
Figure 0004796047
２−フェニル−アセトイミド酸エチルエステル（ヒドロクロリド）：ベンジルシアン化物（１．０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）、エタノール（０．４ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）及び４Ｎ塩化水素を、ジオキサン（８ｍＬ）内で混合し、外界温度で１７ｈ、反応混合物を撹拌した。溶剤を蒸発させて、ジエチルエーテルで残留物を完全に粉砕することで、白色固体（１．７ｇ、１００％）として所望の中間体を得た。
２−ベンジル−６−メチル−ベンゾチアゾール：２−アミノ−５−メチル−ベンゼンチオール亜鉛塩（１．０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９８０、１０、１６７−１７３にて説明したように調製される）、２−フェニル−アセトイミド酸エチルエステルヒドロクロリド（１．１６ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）を混合し、１７時間、反応混合物を還流させた。溶剤を蒸発させて、ヘキサン／酢酸エチル（１：０及び９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、白色固体（１．０ｇ、７２％）として所望の中間体を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２４０ （Ｍ＋Ｈ）+．
２−ベンジル−６−ブロモメチル−ベンゾチアゾール：３時間２−ベンジル−６−メチル−ベンゾチアゾール（０．６ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（０．５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭素テトラクロリド（１０ｍＬ）を混合させ、還流させた。外界温度へ反応混合物を冷やして、ＣＨＣｌ3で希釈して、水で洗った。無水の硫酸ナトリウムの上の複合有機抽出液を乾燥させて、溶剤を蒸発させて、ヘキサン／酢酸エチル（１：０及び９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、白色固体（０．２ｇ、６９％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３１９ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製１５６
５−ブロモメチル−ベンゾキサゾール
Figure 0004796047
５−メチル−ベンゾキサゾール：２−アミノ−４−メチル−フェノール（１．０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）、［（ジメチルアミノメチレン−アミノメチレン）ジメチルアンモニウムクロリド（Ｇｏｌｄ’ｓ試薬）（１．６ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）及び無水１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）を混合し、１７ｈ還流させた。外界温度へ反応混合物を冷やして、溶剤を蒸発させて、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（０．７ｇ、６５％）として所望の中間体を得た。
５−ブロモメチル−ベンゾキサゾール：５−メチル−ベンゾキサゾール（０．５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（０．７ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＣＨＣｌ3（１０ｍＬ）を混合し、１ｈ還流させた。外界温度へ反応混合物を冷やして、ＣＨＣｌ3で希釈して、水で洗った。無水の硫酸ナトリウム上で有機抽出液を乾燥させて、溶剤を蒸発させて、ヘキサン／酢酸エチル（１：０、９：１、４：１及び７：３）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、白色固体（０．１ｇ、１３％）として標記化合物を得た。
調製１５７
５−メチルアミノ−２−フェニル−ベンゾキサゾール
Figure 0004796047
２−（フェニル−ベンゾキサゾール−５−イルメチル）−カルバミン酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル：（２−フェニル−ベンゾキサゾール−５−イル）−酢酸（１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）及び無水のトルエン（２０ｍＬ）を混合し、熱して還流させ、ゆっくりと、無水のトルエン（８ｍＬ）中のジフェニルホスホリルアジド（１．２ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を加えた。３ｈ還流させ続け、外界温度へ冷却して、２−トリメチルシリルエタノール（０．９ｇ−７８９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えて、３時間還流を続けた。溶剤を蒸発させて、ヘキサン／酢酸エチル（１：０、９：１、４：１及び７：３）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の固体（０．４ｇ、２６％）として所望の中間体を得た。
５−メチルアミノ−２−フェニル−ベンゾキサゾール：無水のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中で、（２−フェニル−ベンゾキサゾール−５−イル−メチル）−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（０．４、０．９９ｍｍｏｌ）を溶解し、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）中で、１Ｍテトラブチルアンモニウムフッ化物を処理した。３０分間、混合物を還流させながら加熱し、溶剤を蒸発させて、ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（０．１ｇ、２７％）として標記化合物を得た。
調製１５８
４−アミノメチル−１−メチルインドール
Figure 0004796047
１−メチルインドール−４−カルボニトリル：０℃で、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％の分散液、０．６ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のインドール−４−カルボニトリル（１．０ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えて、外界温度へ反応混合物を温めた。ヨードメタン（０．７ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、外界温度で１ｈ反応物を撹拌した。１Ｍの水性のＮＨ４ＯＨ（３０ｍＬ）で、反応混合物を希釈し、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を混合して、無水の硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、真空内で濃縮させて、ヘキサン／酢酸エチル（１：０、９：１、４：１及び７：３）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（１．０ｇ、８７％）として所望の中間体を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１５６（Ｍ+）．
４−アミノメチル−１−メチルインドール：無水のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に１−メチルインドール−４−カルボニトリル（１．０ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を溶解し、外界温度で、テトラヒドロフラン（１２．４ｍＬ、１２．３７ｍｍｏｌ）中の１Ｍリチウムアルミニウム水素化物へ、ゆっくり加えた。５０℃で１７ｈ、反応混合物を加熱し、外界温度へ冷却した。粒状の沈殿物が生じ、セライト（登録商標）のパッドによってろ過され始めるまで、水で反応混合物をクエンチした。溶剤を蒸発させて、ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（０．９ｇ、９１％）として標記化合物を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１６０（Ｍ+）．
調製１５９
６−アミノメチル−１−メチルインドール
Figure 0004796047
１−メチルインドール−６−カルボニトリル：０℃で、無水のＤＭＦ（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、０．６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、インドール−６−カルボニトリル（１．０ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の無水のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）をゆっくり加え、外界温度へ反応混合物を温めた。ヨードメタン（０．７ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を外界温度にて１ｈ撹拌した。１Ｍの水性のＮＨ４ＯＨ（３０ｍＬ）で、反応混合物を希釈し、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機物層を混合して、無水の硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、溶剤を取り除いて、ヘキサン／酢酸エチル（１：０、９：１、４：１及び７：３）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（１．０ｇ、８７％）として所望の中間体を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １５６ （Ｍ＋Ｈ）+．
６−アミノメチル−１−メチルインドール：無水のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に１−メチルインドール−６−カルボニトリル（０．９７ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を溶解して、外界温度でテトラヒドロフラン（１．２４ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）中の１Ｍリチウムアルミニウム水素化物へゆっくり加えた。５０℃で１７ｈ反応混合物を加熱して、外界温度へ冷却した。粒状の沈殿物が生じて、セライト（登録商標）のパッドによってろ過され始めるまで、水で反応混合物をクエンチした。溶剤を蒸発させて、ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（０．９ｇ、９１％）として標記化合物を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１６０（Ｍ+）．
調製１６０
６−アミノメチル−ベンゾフラン
Figure 0004796047
無水のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中にベンゾフラン−６−カルボニトリル（０．５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を溶解して、外界温度でテトラヒドロフラン（６．５６ｍＬ、６．５６ｍｍｏｌ）中の１Ｍリチウムアルミニウム水素化物へゆっくり加えた。５０℃で１７ｈ反応混合物を加熱し、外界温度へ冷却した。粒状の沈殿物が生じて、セライト（登録商標）のパッドによってろ過され始めるまで、水で反応混合物をクエンチした。溶剤を蒸発させて、ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（０．４ｇ、７９％）として標記化合物を得た。
調製１６１
４−アミノメチル−ベンゾフラン
Figure 0004796047
ベンゾフラン−４−カルボニトリル：４−ブロモ−ベンゾフラン（１．０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（０．９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、無水のＤＭＦ（１６ｍＬ）を混合し、１７ｈ還流させた。反応混合物を外界温度に冷却し、５０％（ｖ／ｖ）で、水性のエチレンジアミン（２５ｍＬ）を処理した。ジエチルエーテル（３×１５ｍＬ）で反応混合物を抽出して、有機抽出液を結合して、ブライン（１５ｍＬ）で洗って、無水の硫酸ナトリウムを通じて乾燥した。溶剤を蒸発させて、ヘキサン／酢酸エチル（１：０、９：１及び４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、無色油状物（０．３ｇ、３９％）として所望の中間体を得た。
４−アミノメチル−ベンゾフラン：無水のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に、ベンゾフラン−４−カルボニトリル（０．３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を溶解し、外界温度でテトラヒドロフラン（３．９１ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）中の１Ｍリチウムアルミニウム水素化物へゆっくり加えた。５０℃で５ｈ反応混合物を加熱して、外界温度へ冷却する。
粒状の沈殿物が生じて、セライト（登録商標）のパッドによってろ過され始めるまで、水で反応混合物をクエンチした。溶剤を蒸発させて、ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、赤油（０．４ｇ、７９％）として標記化合物を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１４７（Ｍ+）．
調製１６２
４−アミノメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン
Figure 0004796047
０℃で、リチウムアルミニウム水素化物（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、７．５ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（３８ｍＬ）中のベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボニトリル（世界公開第０１６８６５３にて説明したように調製された）（０．６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）に加えた。外界温度で１７ｈ後、０℃へ冷却して、順次、水（１．８９ｍＬ）、２Ｎの水性水酸化ナトリウム（１．８９ｍＬ）及び水（２．６９ｍＬ）を加えた。固体をろ過して、粗アミンを得るために、濾過液を蒸発させた。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製した。メタノールでカラムをすすいで、粗アミンのメタノール溶液を加えて、メタノールでカラムを洗って、次いでメタノール中の１Ｎアンモニアで溶出させた。濃縮させて標記化合物（０．５７ｇ、９３％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１６３（Ｍ+）．
調製１６３
６−アミノメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン
Figure 0004796047
ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル：１６０℃で１３時間、シアン化銅（Ｉ）（０．８４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及び６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（世界公開第０１／２３３８１にて説明したように調製された）（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加熱した。０℃へ混合物を冷やし、３３％の水性エチレンジアミン（２０ｍＬ）を加えて、エーテルで希釈した。ブラインで有機溶媒系を洗って、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサン（１：３へ０：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製する所望の中間体（０．５８ｇ、７８％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１５９（Ｍ+）．
６−アミノメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン：０℃で、テトラヒドロフラン（３６ｍＬ）中のベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル（０．６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）へ、テトラヒドロフラン（７．３ｍＬ）中の１Ｍリチウムアルミニウム水素化物を加えた。外界温度で１５ｈ後、０℃へ冷却して、順次、水（１．８２ｍＬ）、２Ｎの水性水酸化ナトリウム（１．８２ｍＬ）及び水（２．６０ｍＬ）を加えた。固体にろ過して、粗アミンを得るために、濾過液を蒸発させた。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製した。メタノールでカラムをすすいで、粗アミンのメタノール溶液を加えて、メタノールでカラムを洗って、次いでメタノール中の１Ｎアンモニアで溶出させた。真空内で濃縮させることで、標記化合物（０．５５ｇ、９２％）を得。
調製１６４
８−ブロモメチル−キノリン
Figure 0004796047
８−メチル−キノリン（１．０ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．３ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、ベンゾイルペルオキシド（６．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭素テトラクロリド（３０ｍＬ）を混合し、１７ｈ還流させた。外界温度へ反応混合物を冷やして、溶剤を蒸発させた。ＣＨＣｌ3（３０ｍＬ）中の残留物を溶解して、飽和した水性の炭酸水素ナトリウム（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で有機溶液を洗い、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を蒸発させて、ＤＣＭで溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、白色固体（１．３ｇ、８３％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２２３ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製１６５
２−アミノメチル−キノリン
Figure 0004796047
キノリン−２−カルボニトリル（０．２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、レーニー（登録商標）３２０１ニッケル（水中のスラリー、０．０５ｇ）、メタノール（１０ｍＬ）中の２Ｎアンモニアを混合し、１５分間５０ｐｓｉで水素化した。セライト（登録商標）のパッドにより反応混合物をろ過し、溶剤を取り除いて、ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（０．２ｇ、９８％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １５９ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製１６６
３−アミノメチル−キノリンジヒドロクロリド
Figure 0004796047
キノリン−３−カルボニトリル（１．０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、１０％のＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）、メタノール（１００ｍＬ）中の５％のトリフルオロ酢酸を混合し、２時間、３０ｐｓｉで水素化した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドにろ過して、溶剤を蒸発させた。エタノール（１０ｍＬ）中に残留物を溶解して、ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の１Ｎ塩化水素で処理して、５℃で１８時間混合物を静置した。沈殿物をろ過して、エタノールで洗って、真空下で乾燥することで、白色固体（０．６ｇ、５３％）として標記化合物を得た。
調製１６７
２−アミノメチル−イソキノリンジヒドロクロリド
Figure 0004796047
イソキノリン−３−カルボニトリル（１．０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、１０％のＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）、メタノール（９５ｍＬ）中の５％トリフルオロ酢酸を混合し、３０ｐｓｉで１７ｈ水素化した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドにろ過して、溶剤を蒸発させた。エタノール（１０ｍＬ）中に残留物を溶解し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の１Ｎ塩化水素で処理し、５℃で１８時間、静置した。沈殿物をろ過して、エタノールで洗って、真空下で乾燥することで、白色固体（０．６ｇ、５５％）として標記化合物を得た。
調製１６８
６−アミノメチル−キノリン
Figure 0004796047
６−キノリンカルボキシアミド：６−キノリンカルボキシル酸（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、１，１−カルボニルジイミダゾール（３．８ｇ、２３．４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中で混合し、外界温度で１ｈ撹拌した。無水アンモニアで反応混合物を飽和させ、１ｈ撹拌し続けた。水（１００ｍＬ）で、反応混合物をクエンチし、ＣＨＣｌ3（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を混合して、無水の硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、溶剤を蒸発させることで、白色固体（１．６ｇ、７８％）として所望の中間体を得た。
６−キノリンカルボニトリル：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に６−キノリンカルボキシアミド（１．５ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を溶解して、トリエチルアミン（２．７ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を加えて、０℃へ反応混合物を冷やした。トリフルオロ酢酸無水物（２．４ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えて、０℃で１０分間撹拌した。水（２０ｍＬ）で反応混合物をクエンチして、有機物層を分離した。ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で、水層を抽出した。有機抽出液を混合して、無水の硫酸ナトリウムを通じて乾燥した。溶剤を蒸発させることで、白色固体（１．０ｇ、７３％）として所望の中間体を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１５４（Ｍ+）．
６−アミノメチル−キノリン：６−キノリンカルボニトリル（１．０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、レーニー（登録商標）３２０１ニッケル（水中のスラリー、０．２ｇ）、メタノール（２０ｍＬ）中の２Ｎアンモニアを混合し、５０ｐｓｉで１ｈ水素化した。セライト（登録商標）のパッドにより反応混合物をろ過し、溶剤を取り除いて、ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（０．８ｇ、７８％）として標記化合物を得た。
調製１６９
（±）−２−（１−アミノエチル）−５−メチルチオフェン
Figure 0004796047
（±）−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチルチオフェン：ナトリウムホウ化水素（２７０ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を、２−アセチル−５−メチルチオフェン（１．０ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に加えた。室温で１ｈ混合物を撹拌した。真空内で溶剤を取り除いて、水及びＤＣＭ間の残留物を分割した。有機相を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥して、ろ過して、濃縮させることで、油（０．９９５ｇ、９８％）として所望の中間体を得、更なる精製なしで使用した。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １４２（Ｍ+）．
（±）−２−（１−アジドエチル）−５−メチルチオフェン：ＤＢＵ（１．２２８ｇ、１．２ｍＬ、８．０７ｍｍｏｌ）を、（±）−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチルチオフェン（０．９５５ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（２．２２ｇ、１．７４ｍＬ、８．０７ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液に加えた。室温で１８ｈ撹拌した。酢酸エチルで混合物を希釈して、水及び０．５Ｎ水性塩酸で洗った。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させて、ろ過して、濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１：０及び１９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、油（０．８７５ｇ、７８％）として所望の中間体を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １６７（Ｍ+）．
（±）−２−（１−アミノエチル）−５−メチルチオフェン：リチウムアルミニウム水素化物（２９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、（±）−２−（１−アジドエチル）−５−メチルチオフェン（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に加えた。終夜室温で、撹拌した。酢酸エチル及び水で混合物を温めた。セライト（登録商標）上で混合物を濾過した。ブラインで有機相を分離して、洗った。硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過し、真空内で濃縮させた。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製した。ＤＣＭ／メタノール（１：１）ですすぎ、メタノール中の粗混合物をロードして、メタノール中のメタノール及び１Ｎアンモニアで順次溶出させることで、油（８０ｍｇ、９５％）として標記化合物を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １４１（Ｍ+）．
調製１７０及び１７１
１−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）エチルアミン，異性体１及び２
Figure 0004796047
Ｎ−［（５−フェニルチオフェン−２−イル）−メチレン］−２−メチルプロパンスルフィンアミド：５−フェニル−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（１．２５ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）へ、窒素下、チタン（ＩＶ）エトキシド（３．０３ｇ、２．７８ｍＬ、１３．２８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．９６５ｇ、７．９６８ｍｍｏｌ）を加えた。終夜８０℃で反応物を加熱した。室温へ混合物を冷やして、酢酸エチルで希釈した。水を添加し、セライト（登録商標）上で結果として生じる沈殿物を濾過した。硫酸ナトリウム上で有機相を分離して、乾燥させて、真空下で濾過して、濃縮させることで、黄色の固体（１．９３ｇ、１００％の収率）として所望の中間体を得、精製なしで使用した。
Ｎ−［１−（５−フェニルチオフェン−２−イル）エチル］−２−メチルプロパンスルフィンアミド（異性体１）及びＮ−［１−（５−フェニルチオフェン−２−イル）エチル］−２−メチルプロパンスルフィンアミド（異性体２）：４０℃で、ゆっくり、メチルリチウム（８．１ｍＬ、１２．９２ｍｍｏｌ、エーテル中の１．６Ｍ溶液）を、Ｎ−［（５−フェニルチオフェン−２−イル）−メチレン］−２−メチルプロパンスルフィンアミド（１．８８３ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に加えた。−２０℃へ反応物を温めて、２ｈ撹拌した。０℃へ温めて、更に２時間撹拌した。飽和した水性のＮＨ４Ｃｌを添加し、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（７：３及び１：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、Ｎ−［１−（５−フェニルチオフェン−２−イル）エチル］−２−メチルプロパンスルフィンアミド（異性体１）（５７５ｍｇ、３０％の収率）及びＮ−［１−（５−フェニルチオフェン−２−イル）エチル］−２−メチルプロパンスルフィンアミド（異性体２）（８４７ｍｇ、４４％の収率）を得た。
１−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）エチルアミン（異性体１、調製１７０） 室温で、メタノール（８ｍＬ中の）Ｎ−［１−（５−フェニルチオフェン−２−イル）エチル］−２−メチルプロパンスルフィンアミド（異性体１）（５１５ｍｇ、１．６７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（０．８３７ｍＬ、３．３４９ｍｍｏｌ）中の４Ｎ塩化水素を加えた。２ｈ撹拌して、真空内で溶剤を取り除くことで、固体を得、エチルエーテルで洗った。ＤＣＭ中に固体を溶解して、飽和した水性の炭酸水素ナトリウムで洗った。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させることで、所望の中間体（２３６ｍｇ、６９％の収率）を得た。
１−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）エチルアミン（異性体２、調製１７１） 室温で、Ｎ−［１−（５−フェニルチオフェン−２−イル）エチル］−２−メチルプロパンスルフィンアミド（異性体２）（６８４ｍｇ、２．２２５ｍｍｏｌ）がメタノール（１０ｍＬ）中に撹拌された溶液へ、ジオキサン（１．１１２ｍＬ、４．４４９ｍｍｏｌ）中の４Ｎ塩化水素を加えた。２ｈ撹拌して、真空内で溶剤を取り除くことで、固体を得、エチルエーテルで洗った。ＤＣＭ中に固体を溶解して、飽和した水性の炭酸水素ナトリウムで洗った。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させることで、所望の中間体（３４７ｍｇ、７７％の収率）を得た。
＜実施例４９＞
６−（２−ベンゾイルアミノ−エチルアミノ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
ＤＣＭ（４ｍＬ）中に、６−（２−アミノ−エチルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を溶解した。ベンゾイルクロリド（２４μＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４４μＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下、外界温度で２４ｈ撹拌した。ＤＣＭで希釈して、１Ｍの水性の塩酸を加えた。ＤＣＭで水層を抽出した。硫酸マグネシウムの上の有機物層を乾燥させて、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１：０、７：３及び１：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、６−（２−ベンゾイルアミノ−エチルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
標記化合物の遊離塩基を得るために、６−（２−ベンゾイルアミノ−エチルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを用いて、一般的手順１−１に類似した方法を使用する。
標記化合物（７７ｍｇ、９０％のオーバーオール）を得るために、一般的手順２−２に類似した方法を使用した。高速液体クロマトグラフィ：ｔR＝ ２．６４分 （２０−８０％の溶剤Ｂを７．５分、溶剤Ａ： 水， ０．１％ ＴＦＡ． 溶剤Ｂ：アセトニトリル， ０．１％ ＴＦＡ． カラム： Ｃ１８ Ｍｅｔａｃｈｅｍ， ５ｍｉｃｒｏｎ， ４．６ｘ５０）。
実施例５０−５２は、６−（２−アミノ−エチルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン又は６−（３−アミノ−プロピルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン、及び適当なベンゾイルクロリドを用いて、実施例４９に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
Figure 0004796047
ＮＤ＝決定できず
＜実施例５３＞
７−クロロ−６−｛２−［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−エチルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
ＤＣＭ（３ｍＬ）にニコチン酸（２８．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を溶解した。ＥＤＣ（４０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２８．１ｍｇ、０．２０８１ｍｍｏｌ）を添加し、外界温度で１０分撹拌した。６−（２−アミノ−エチルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を加えて、１０時間外界温度で撹拌した。ＤＣＭで希釈して、水を加えて、ＤＣＭで３回、水層を抽出した。１Ｎ水性の水酸化ナトリウム及びブラインで複合有機抽出液を洗った。硫酸マグネシウム上で有機物層を乾燥させて、真空内で濃縮させて、ヘキサン／酢酸エチル（１：０、１：１、３：７及び１：９）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、７−クロロ−６−｛２−［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−エチルアミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
７−クロロ−６−｛２−［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−エチルアミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを用いて、一般的手順１−１に類似した方法を使用することで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−２に類似した方法を使用することで、固体（９２ｍｇ、９８％）として標記化合物を得た。高速液体クロマトグラフィ：ｔR＝１．３８分（溶剤Ｂを２０〜８０％ ７．５分、溶剤Ａ：水，０．１％ＴＦＡ 溶剤Ｂ：アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ カラム：Ｃ１８ Ｍｅｔａｃｈｅｍ，５ｍｉｃｒｏｎ，４．６ｘ５０）。
＜実施例５４＞
７−クロロ−６−［３−（３−フェニル−ウレイド）−プロピルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
フェニルイソシアン酸塩（１５のμＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）及び６−（３−アミノ−プロピルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４８ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ））を、ＤＣＭ内で混合し、１６ｈ撹拌した。濃縮させて、ＤＣＭを加えて、ろ過して、固体を集めることで、７−クロロ−６−［３−（３−フェニル−ウレイド）−プロピルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１８ｍｇ、２８％）を得た。
７−クロロ−６−［３−（３−フェニル−ウレイド）−プロピルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを用いて、一般的手順１−１に類似した方法を使用することで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−２に類似した方法を使用することで、標記化合物（１４ｍｇ、２３％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３７３ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５５＞
６−（２−フェノキシ−エチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びフェノキシエチルアミン（６３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順５−１に類似した方法を使用することで、ヘキサン／酢酸エチル（８５：１５）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィ、次いでＳＣＸクロマトグラフィを行った後、黄色の油として６−（２−フェノキシ−エチルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３７９ （Ｍ＋Ｈ）+．
６−（２−フェノキシ−エチルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−２に類似した方法を使用することあで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２８３ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例５６−６１は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて、実施例５５に記載されているようにして調製できる。ステップ１（一般的手順５−１）での収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表に示される。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
 ＮＤ ＝決定できず
＜実施例６２＞
７−クロロ−６−［（２−エトキシエチル）アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び２−エトキシエチルアミン（１０５μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順５−１に類似した方法を使用することで、ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィ及び付加的なＳＣＸクロマトグラフィの後で、７−クロロ−６−［（２−エトキシエチル）アミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３２ｍｇ、１９％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３６５ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−［（２−エトキシエチル）アミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、油（２３．８ｍｇ、２ステップ以上で７５％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２６９ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例６３−６８は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて、実施例６２に記載されているようにして調製できる。ステップ１（一般的手順５−１）での収率、施光性、及びＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に示される。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
 ＮＤ＝決定できず
＜実施例６９＞
６−（２−フルオロベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２−フルオロベンジルアミン（８８μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順５−１に類似した方法を使用することで、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィの後に、黄色の油（４５ｍｇ、４８％）として６−（２−フルオロベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３６７ （Ｍ＋Ｈ）+．
６−（２−フルオロベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（２８ｍｇ、９４％）として標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−２に類似した方法を使用することで、オフホワイトの固体（２９ｍｇ、９５％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２７１ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例７０は、３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び２，６−ジフルオロベンジルアミンを用いて、実施例６９中に記載されているようにして調製できる。ステップ１（一般的手順５−１）での収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に示される。
Figure 0004796047
＜実施例７１＞
７−クロロ−６−（２−フルオロベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び２−フルオロベンジルアミンを結合するために、一般的手順５−１に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１及び４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の固体として７−クロロ−６−（２−フルオロベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４０１ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−（２−フルオロベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油として標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−２に類似した方法を使用することで、淡黄色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３０５ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例７２−８０は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて、実施例７１に記載されているようにして調製できる。ＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に示される。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例８１＞
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルアミン（３７５μＬ、２．１ｍｍｏｌ）で７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を結合するために、一般的手順５−１に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィ、次いでＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、無色油状物（２４０ｍｇ、７８％）として６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４３９ （Ｍ＋Ｈ）+．
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２３５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（１６１ｍｇ、８７％）の遊離塩基を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、オフホワイトのゴム（１９０ｍｇ、８８％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３４３ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例８２−８８は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて、実施例８１に記載されているようにして調製できる。ＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に示される。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例８９＞
７−クロロ−６−（４−シアノベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
トルエン（５ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５０４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４−シアノベンジルアミン（４７６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１４８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を反応させるために、一般的手順５−１に類似した方法を使用した。イソヘキサン／酢酸エチル（１：０から１：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、白いゴム（１０８ｍｇ、２２％）として７−クロロ−６−（４−シアノベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４０８ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−（４−シアノベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（９８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−２に類似した方法を使用した。水／アセトニトリル（１９：１から１：１９）の勾配で溶出させながら、分取液体クロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（３１ｍｇ、４２％）の遊離塩基を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋Ｈ）+．７−クロロ−６−（４−シアノベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、ベージュの固体（４１ｍｇ、９５％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３１２ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例９０＞
７−クロロ−６−（３−フェニル−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
トルエン（１２ｍＬ）中で、パラジウム（ＩＩ）アセテート（３２ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、トリ（ジベンリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２６４ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４６０ｍｇ、１．４１２ｍｍｏｌ）を用いて、３−フェニル−ベンジルアミン（０．３８８ｇ、２．１１７ｍｍｏｌ）に７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．３ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）を結合するために、一般的手順５−３に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（１：０、１９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、油（０．２５７ｇ、７９％）として７−クロロ−６−（３−フェニル−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４５９ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−（３−フェニル−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２３７ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１−２に類似した方法を使用する油（１８８ｍｇ、１００％）として標記化合物の遊離塩基を得、更なる精製なしで使用した。
７−クロロ−６−（３−フェニル−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１８８ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（１９１ｍｇ、７７％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３６３ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例９１＞
７−クロロ−６−（４−クロロベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を４−クロロベンジルアミン（３５４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）に結合するために、一般的手順５−３に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（１：０及び９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィ、次いでＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、７−クロロ−６−（４−クロロベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４５９ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４１７ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−［１−（４−クロロベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。ＤＣＭ／メタノール（９５：５）中の２Ｍアンモニアで溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋Ｈ）+．一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。
実施例９２−９８は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて、実施例９１に記載されているようにして調製できる。ステップ１（一般的手順５−３）での収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に示される。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
実施例９９−１０６は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて、実施例９１に記載されているようにして調製できる。ステップ１（一般的手順５−３）での収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に示される。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例１０６＞
７−クロロ−６−（２−フルオロ−４−フェノキシ−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
一般的手順５−３に類似した方法を使用して、２−フルオロ−４−フェノキシ−ベンジルアミン（５５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）に、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を結合した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィ、次いでＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、７−クロロ−６−（２−フルオロ−４−フェノキシ−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４９３ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−（２−フルオロ−４−フェノキシ−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。ＤＣＭ／メタノール（９５：５）中の２Ｍアンモニアで溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（４６８ｍｇ、全体で４７％）の遊離塩基を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋Ｈ）+．一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。
＜実施例１０７＞
７−クロロ−６−［２−フルオロ−４−（３’−フルオロフェノキシ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−（３’−フルオロフェノキシ）−ベンジルアミン（３４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１０６に類似した方法を使用することで、標記化合物（１６２ｍｇ、３９％）の遊離塩基を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１５（Ｍ＋Ｈ）+．一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。
実施例１０８−１２１は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて、実施例１０７に記載されているようにして調製できる。ステップ１（一般的手順５−３）での収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に示される。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例１２２＞
７−クロロ−６−［４−（３’−シアノベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
７−クロロ−６−（４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、３−シアノベンジルブロミド（９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、粉末状の炭酸カリウム（１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、粉末状のヨウ化カリウム（６．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びアセトン（３０ｍＬ）を混合した。撹拌し、熱して窒素下で１６時間還流させた。アセトンで希釈して、ろ過して、真空内で濃縮させて、ヘキサン／酢酸エチル（１：０及び４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、７−クロロ−６−［４−（３’−シアノベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７２．４ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５１４（Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−［４−（３’−シアノベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９５：５）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（４２ｍｇ、７１％）の遊離塩基を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋Ｈ）+．一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。
実施例１２３−１２６は、７−クロロ−６−（４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なブロミドを用いて、実施例１２２に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例１２７＞
７−クロロ−６−［３−クロロ−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
７−クロロ−６−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４３８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び１−ブロモピナコーロン（２１７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を反応させるために、一般的手順４−１に類似した方法を使用した。酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、無色油状物（４４１ｍｇ、８２％）として７−クロロ−６−［３−クロロ−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ５３１ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−［３−クロロ−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４４１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９３：７）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（２７８ｍｇ、９５％）の遊離塩基を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋Ｈ）+．一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。
＜実施例１２８＞
７−クロロ−６−（３−クロロ−４−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
標記化合物は、７−クロロ−６−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及びベンジルブロミド（６４％）を用いて、実施例１２７に記載されているようにして調製できる。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４２７ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例１２９＞
（±）−７−クロロ−６−［４−（１−フェニル−エトキシ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（８５１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び（±）−４−（１−フェニル−エトキシ）−ベンジルアミン（７２１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を結合するために、一般的手順５−３に類似した方法を使用する。酢酸エチル／ヘキサン（１：８）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、（±）−７−クロロ−６−［４−（１−フェニル−エトキシ）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７０２ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ５０３ （Ｍ＋Ｈ）+．
（±）−７−クロロ−６−［４−（１−フェニル−エトキシ）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７０２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用する。メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９２：８）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（３６８ｍｇ、６５％）の遊離塩基を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋Ｈ）+．一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。
＜実施例１３０及び１３１＞
（−）−７−クロロ−６−［４−（１−フェニル−エトキシ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート 、及び、 （＋）−７−クロロ−６−［４−（１−フェニル−エトキシ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
実施例１２９の２つのエナンチオマーを、キラル高速液体クロマトグラフィ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ カラム，アセトニトリル／メタノール（２０：８０）及び０．２％ＤＭＥＡ；流速１ｍＬ／分；異性体１：ｔR＝５．０分、異性体２：ｔR＝６．５分］で分離した。
各々のエナンチオマーのスクシナート：（−）−７−クロロ−６−［４−（１−フェニル−エトキシ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート，［α］20 D−１７．４°（ｃ０．５，ＣＨ3ＯＨ），及び（＋）−７−クロロ−６−［４−（１−フェニル−エトキシ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート，［α］20 D＋１８．２°（ｃ０．５，ＣＨ3ＯＨ）、を調製するために、一般的手順２−１に類似した方法を使用した。
＜実施例１３２＞
７−クロロ−６−［４−（３，３−ジメチルブトキシ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンメシレート
Figure 0004796047
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び４−（３，３−ジメチルブトキシ）−ベンジルアミン（３２５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を結合するために、一般的手順５−３に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（１：０及び９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィ、次いでＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、７−クロロ−６−［４−（３，３−ジメチルブトキシ）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４８３ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−［４−（３，３−ジメチルブトキシ）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９５：５）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（１６１ｍｇ、全体で４２％）の遊離塩基を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８７（Ｍ＋Ｈ）+．一般的手順２−４に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。
＜実施例１３３＞
７−クロロ−６−（４−シクロヘキシルメトキシ−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンメシレート
Figure 0004796047
標記化合物は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び４−シクロヘキシルメトキシ−ベンジルアミン（２７％の収率、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３９９（Ｍ＋Ｈ）+）を用いて、実施例１３２に記載されているようにして調製できる。
＜実施例１３４＞
７−クロロ−６−（３−ピロリジニル−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び３−（ピロリジン−１−イル）ベンジルアミン（３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順５−１に類似した方法を使用することで、ヘキサン／酢酸エチル（１９：１、９：１、４：１及び３：２）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィの後に、黄色の油（１９５ｍｇ、６２％）として７−クロロ−６−（３−ピロリジニル−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４５２ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−（３−ピロリジニル−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１９５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（１３６ｍｇ、８９％）の遊離塩基を得た。７−クロロ−６−（３−ピロリジニル−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、オフホワイトのゴム（１１１ｍｇ、６１％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３５６ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例１３５＞
６−（４−メトキシベンジルアミノ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
６−（４−メトキシベンジルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順１−１へ類似した方法を使用することで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−２へ類似した方法を使用することで、標記化合物（７５ｍｇ、８０％）を得た。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ ３１７．１４２１， ｆｏｕｎｄ ３１７．１４１０．
＜実施例１３６＞
７−クロロ−６−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中の４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミン（８３５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）に結合するために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（１０：１、５：１及び３：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィ、次いでＳＣＸクロマトグラフィ［メタノール、次いでＤＣＭでプレウォッシュし、ＤＣＭ中に溶解した試料をロードして、メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（１：１）で溶出し、真空内で濃縮させたカラム］によって精製することで、７−クロロ−６−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６００ｍｇ、９９％）を得た。
７−クロロ−６−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−３に類似した方法を使用した。メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９９：１から９０：１０）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物（３９０ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４１７ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例１３７−１３８は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて、実施例１３６に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例１３９及び１４０＞
（−）−７−クロロ−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート及び（＋）−７−クロロ−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
トルエン（１０ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を（±）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンジルアミン（５１５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）に結合するために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（１０：１、５：１及び３：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィ、次いでＳＣＸクロマトグラフィ［メタノール、次いでＤＣＭでプレウォッシュし、ＤＣＭ中に溶解した試料をロードして、メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（１：１）で溶出し、真空内で濃縮させたカラム］によって精製することで、（±）−７−クロロ−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５３０ｍｇ、９０％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９４（Ｍ+）．
（±）−７−クロロ−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−３に類似した方法を使用した。メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９９：１から９０：１０）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、（±）−７−クロロ−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、（±）−７−クロロ−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナートを得た。
順相キラルクロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ８ｘ３０ｃｍ、ヘプタン／３Ａエタノール８５：１５及び０．２％ＤＭＥＡで溶出させる）によって、（±）−７−クロロ−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナートの２つのエナンチオマーを分離した。
一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、（±）−７−クロロ−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート［１３７ｍｇ、７１％の回収率、９８％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、４．６ｘ１５０ ｍｍ、溶出剤：８５：１５ヘプタン／イソプロパノール）及び０．２％ＤＭＥＡ、０．６ｍＬ／分］を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３９９ （Ｍ＋Ｈ）+． ［α］20 D−７．９°（ｃ０．５，ＭｅＯＨ）．
一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、（＋）−７−クロロ−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート［１３３ｍｇ、６９％の回収率、９７％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、４．６ｘ１５０ ｍｍ、溶出剤：８５：１５ヘプタン／イソプロパノール及び０．２％のＤＭＥＡ、０．６ｍＬ／分］を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３９９ （Ｍ＋Ｈ）+． ［α］20 D＋９．２° （ｃ０．５，ＭｅＯＨ）．
＜実施例１４１＞
６−（４−アセチル−ベンジルアミノ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンジルアミン（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９７８、２１、５０７に記載されている手順に従って調製する）（１８２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）に結合するために、一般的手順５−３に類似した方法を用いた。ヘキサン／酢酸エチル（１：０、１９：１及び９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、油（１５０ｍｇ、６８％）として６−｛４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）ベンジルアミノ｝−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４６８（Ｍ+）．
メタノール（５ｍＬ）中に、６−｛４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）ベンジルアミノ｝−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を溶解して、１Ｎの水性塩酸（１ｍＬ）を加えた。外界温度で２ｈ、溶液を撹拌した。溶剤を取り除いて、ＤＣＭ中に残留物を溶解して、飽和した水性の炭酸水素ナトリウムで洗った。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１：０、９：１、１７：３及び４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、油（１０７ｍｇ、７９％）として６−（４−アセチル−ベンジルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２４（Ｍ+）．
６−（４−アセチル−ベンジルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１−２に類似した方法を使用することで、油（７６ｍｇ、９９％）として標記化合物の遊離塩基を得、更なる精製なしで使用した。
６−（４−アセチル−ベンジルアミノ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（１０２ｍｇ、９７％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３２９ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例１４２＞
６−（３−アセチルベンジルアミノ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び、３−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンジルアミン（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０００， ４３， ３３１５に記載されている手順に従って調製される）を用いて、実施例１４１に類似した方法を使用することで、固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３２９ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例１４３＞
７−クロロ−６−［４−（１−ヒドロキシイミノエチル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を、６−（４−アセチルベンジルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を加熱し、２ｈ還流させた。真空内で溶剤を取り除いて、ＤＣＭ及び０．１Ｎ水性の塩酸間の残留物を分割した。硫酸ナトリウムの上の有機相を乾燥させて、ろ過して、濃縮させた。エーテルの極少量に油を溶解して、固体を析出するために、ヘキサンを加えた。ろ過することで、固体（１１２ｍｇ、９４％）として、７−クロロ−６−［４−（１−ヒドロキシイミノエチル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得、更なる精製なしで使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４４０ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−［４−（１−ヒドロキシイミノエチル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１−２に類似した方法を使用することで、油（６１ｍｇ、７８％）として７−クロロ−６−［４−（１−ヒドロキシイミノエチル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得、更なる精製なしで使用した。
７−クロロ−６−［４−（１−ヒドロキシイミノエチル）ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（６８ｍｇ、８７％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３４４ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例１４４＞
６−（４−ベンゾイル−ベンジルアミノ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２７２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、４−（アミノメチル）ベンゾフェノン（Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １９９３， ２６８ （１９）， １４２３０に記載されている手順に従って調製される）（２７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に結合するために、一般的手順５−３に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（１：０、９：１、１７：３及び４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、油（３００ｍｇ、９６％）として６−（４−ベンゾイル−ベンジルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
６−（４−ベンゾイル−ベンジルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１−２に類似した方法を使用することで、油（４７ｍｇ、７３％）として６−（４−ベンゾイル−ベンジルアミノ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得、更なる精製なしで使用した。
−（４−ベンゾイル−ベンジルアミノ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（３７ｍｇ、６３％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３９１ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例１４５＞
７−クロロ−６−［４−（１−ヒドロキシイミノベンジル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（５２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１ｍＬ）を、６−（４−ベンゾイル−ベンジルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（９１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を終夜加熱して還流させた。真空内で溶剤を取り除いて、ＤＣＭ及び０．１Ｎ水性塩酸間の残留物を分割した。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１：０、４：１及び３：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、Ｅ／Ｚ異性体（９３ｍｇ、９９％）の混合物として７−クロロ−６−［４−（１−ヒドロキシイミノベンジル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
７−クロロ−６−［４−（１−ヒドロキシイミノベンジル）ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（９７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１−２に類似した方法を使用することで、油（６８ｍｇ、８７％）として７−クロロ−６−［４−（１−ヒドロキシイミノベンジル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得、更なる精製なしで使用した。
７−クロロ−６−［４−（１−ヒドロキシイミノベンジル）ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（６７ｍｇ、８０％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４０６ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例１４６＞
７−クロロ−６−［４−（ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１７８ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）及び４−（ピリジン−４−イル）−ベンジルアミン（１１６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／トルエン（１：１、８ｍＬ）溶液を用いて、一般的手順５−３に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（１：０、７：３及び１：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、油（１２０ｍｇ、６３％）として７−クロロ−６−［４−（４−ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４６０ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−［４−（ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１５３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１−２に類似した方法を使用することで、油（１１０ｍｇ、９１％）として７−クロロ−６−［４−（ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得、更なる精製なしで使用した。７−クロロ−６−［４−（ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１０５ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（１２３ｍｇ、８８％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３６４ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例１４７−１４９は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて、実施例１４６に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例１５０＞
（−）−７−クロロ−６−［４−（４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
マグネチックスターラが備えられた封管中で、７−クロロ−６−（４−シアノベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−（Ｒ）−フェニル−エタン−１，２−ジアミン（６００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９７、６２、３５８６にて説明したように調製される）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を混合した。２００℃まで１６時間、混合物を加熱した。外界温度へ混合物を冷やした。ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈して、飽和した水性の炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で洗った。有機画分を集めて、真空内で濃縮させた。メタノール（９８：２から８０：２０）中のＤＣＭ／２Ｍアンモニアで溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。
一般的手順２−３に類似した方法を使用することで、ヒドロクロリドとして標記化合物を得た。逆相高速液体クロマトグラフィ、次いでＳＣＸクロマトグラフィ［カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、１０ｘ３００ ｍｍ、流速＝２５ｍＬ／分、水及び０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル（９：１から２：３）］を使用することで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−３に類似した方法を使用することで、標記化合物（３８ｍｇ、１６％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４３１ （Ｍ＋Ｈ）+． ［α］20 D−２０° （ｃ０．５，ＭｅＯＨ）．
＜実施例１５１＞
７−クロロ−６−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
トルエン（８ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンジルアミン（２４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に結合するために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（１０：１、５：１及び３：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィ、次いでＳＣＸクロマトグラフィ［メタノール、次いでＤＣＭでプレウォッシュし、ＤＣＭ中に溶解した試料をロードして、メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（１：１）で溶出し、真空内で濃縮させたカラム］によって精製することで、７−クロロ−６−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４２９ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４６３ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護するために、一般的手順１−３に類似した方法を使用した。メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９９：１から９０：１０）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物（３５０ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３６７ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例１５２＞
７−クロロ−６−（４−エタンスルホニル−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び４−エタンスルホニル−ベンジルアミン（０．２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順５−２に類似した方法を使用することで、無色油状物として７−クロロ−６−（４−エタンスルホニル−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
一般的手順１−１に類似した方法を使用することで、黄色の油として標記化合物の遊離塩基を得た。ヒドロクロリド塩を形成するために、一般的手順２−２に類似した方法を使用した。逆相調製用高速液体クロマトグラフィ（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−フェニル ２１．２ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、水／アセトニトリル（１：１へ９：１）中の０．１％塩酸で２２ｍＬ／分、３０分、２３０ｎｍで検知）によって精製することで、白色固体（５７ｍｇ、３６％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３７９ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例１５３＞
７−クロロ−６−［４−（２−プロパンスルホニル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
標記化合物は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び４−（２−プロパンスルホニル）−ベンジルアミン（１１％の収率、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋Ｈ）+）を用いて、実施例１５２に記載されているようにして調製できる。
＜実施例１５４＞
７−クロロ−６−（４−メトキシカルボニル−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
トルエン／水（１：１、２ｍＬ）の混合物中の炭酸カリウム（１．０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）で、４−アミノメチル−安息香酸メチルエステルヒドロクロリド（０．２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を処理した。有機物層を分離し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、次のステップでトルエン溶液として使用した。７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び４−アミノメチル−安息香酸メチルエステル（０．２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順５−２に類似した方法を使用することで、無色油状物として７−クロロ−６−（４−メトキシカルボニル−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
一般的手順１−１に類似した方法を使用して、黄色の油として標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（２０ｍｇ、１８％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３４５ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例１５５＞
６−（４−カルボキシ−ベンジルアミノ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
７−クロロ−６−（４−メトキシカルボニル−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）を混合し、５０℃で３ｈ熱した。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油として６−（４−カルボキシベンジルアミノ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
ヒドロクロリド塩を形成するために、一般的手順２−２に類似した方法を使用した。逆相調製用高速液体クロマトグラフィ［Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−フェニル ２１．２ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、水／アセトニトリル（９：１から１：１）中の０．１％塩酸、２２ｍＬ／分、３０分、２３０ｎｍで検知］によって精製することで、白色固体（３０ｍｇ、４６％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３３１ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例１５６＞
７−クロロ−６−（４−メチルカルバモイル−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（４−カルボキシベンジルアミノ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、メチルアミンヒドロクロリド（３１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、無水のＤＭＦ（３ｍＬ）を混合し、外界温度で１７ｈ撹拌した。ブライン（５ｍＬ）及びジエチルエーテル（５ｍＬ）間の反応混合物を分割し、有機物層を分離し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を蒸発させることで、黄色の油（０．１ｇ、９３％）として３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−クロロ−６−（４−メチルカルバモイル−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３４４ （Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+．
一般的手順１−５に類似した方法を使用して、ＳＣＸクロマトグラフィによって残留物を精製することで、黄色の油として標記化合物の遊離塩基を得た。ヒドロクロリド塩を形成するために、一般的手順２−２に類似した方法を使用した。逆相調製用高速液体クロマトグラフィ［Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−フェニル ２１．２ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、水／アセトニトリル（９：１から１：１）中の０．１％塩酸、２２ｍＬ／分、３０分、２３０ｎｍで検知］によって精製することで、白色固体（０．９ｇ，６５％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３４４ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例１５７−１５８は、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（４−カルボキシベンジルアミノ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて、実施例１５６に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例１５９＞
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ベンジルアミノ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び４−アミノメチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド（０．２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順５−２に類似した方法を使用することで、無色油状物として６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ベンジルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
一般的手順１−１に類似した方法を使用することで、黄色の油として標記化合物の遊離塩基を得た。ヒドロクロリド塩を形成するために一般的手順２−２に類似した方法を使用して、逆相調製用高速液体クロマトグラフィ［Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−フェニル ２１．２ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、水／アセトニトリル（９：１から１：１）中の０．１％塩酸、２２ｍＬ／分、３０分、２３０ｎｍで検知］によって精製することで、白色固体（６５ｍｇ，４１％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３８６ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例１６０−１６１は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて、実施例１５９に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例１６２＞
７−クロロ−６−［４−（シクロヘキシルアミノカルボニル−）３−フルオロ−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
４−アミノメチル−Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−ベンズアミド（４４１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）に、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を反応させるために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（２０：１、１０：１、７：１及び５：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、油として７−クロロ−６−［４−（シクロヘキシルアミノカルボニル）３−フルオロ−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
一般的手順１−３に類似した方法を使用して、メタノール（１：０，２０：１、１０：１及び７：１）中のＤＣＭ／２Ｍアンモニアで溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィ、次いで、逆相セミプレップ高速液体クロマトグラフィ［ＳｙｍｍｅｔｒｙＰｒｅｐ Ｃ１８， ７ □ｍ， １９ｘ３００ ｍｍ 水中のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸（１：９から８：２）、２０ ｍＬ／分で溶出させながら、カラム］、及びＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。
一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、黄色の固体（９７ｍｇ、１５％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４３０ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例１６３＞
７−クロロ−６−［４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
４−アミノメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ベンズアミド（２７３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）に、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を結合するために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（２０：１、１０：１、７：１及び５：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、油として７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル−アミノカルボニル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
一般的手順１−３に類似した方法を使用して、メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（１：０、２０：１、１０：１、及び７：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（１９１ｍｇ、６１％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４１２ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例１６４−１７７は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて、実施例１６３に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例１７８及び１７９＞
（−）−７−クロロ−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルアミノカルボニル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート及び（＋）−７−クロロ−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルアミノカルボニル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に、（±）−７−クロロ−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルアミノカルボニル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４７２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を溶解して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２ｇ）の水（５０ｍＬ）溶液を加えた。室温で２ｈ、反応物を撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１０：１、５：１及び３：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、（±）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルアミノカルボニル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３３０ｍｇ、５７％）を得た。
キラル高速液体クロマトグラフィ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム、８ｘ３０ｃｍ、ヘプタン／イソプロパノール（９：１）中の０．２％ＤＭＥＡで溶出させる］によって、２つのエナンチオマーを分離した。
第１の溶出化合物を脱保護するために、一般的手順１−５に類似した方法を使用し
、ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、（−）−７−クロロ−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルアミノカルボニル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（５０ｍｇ、１５％）として（−）−７−クロロ−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルアミノカルボニル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナートを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４２６ （Ｍ＋Ｈ）+； ［α］20 D−３．３° （ｃ０．５，ＣＨ3ＯＨ）．
第２溶出化合物を脱保護するために、一般的手順１−５に類似した方法を使用し、ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、（＋）−７−クロロ−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルアミノカルボニル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（５５ｍｇ、１６％）として（＋）−７−クロロ−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルアミノカルボニル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナートを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４２６ （Ｍ＋Ｈ）+； ［α］20 D ＋４．４° （ｃ０．５，ＣＨ3ＯＨ）．
＜実施例１８０及び１８１＞
（＋）−７−クロロ−６−［４−（１−メチル−３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノカルボニル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート及び（−）−７−クロロ−６−［４−（１−メチル−３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノカルボニル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に、（±）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−［４−（１−メチル−３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノカルボニル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（９８５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（６０５ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２ｇ）の水（５０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で１ｈ撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１０：１、５：１及び３：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、（±）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［４−（１−メチル−３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノカルボニル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
キラル高速液体クロマトグラフィ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ カラム， ８ｘ３０ｃｍ，メタノール中のヘプタン／イソプロパノール／０．２％ＤＭＥＡ（９０：５：５）で溶出させる］によって、２つのエナンチオマーを分離する。
第１の溶出化合物を脱保護するために、一般的手順１−５に類似した方法を使用し、ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、（＋）−７−クロロ−６−［４−（１−メチル−３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノカルボニル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（１８６ｍｇ、１５％）として（＋）−７−クロロ−６−［４−（１−メチル−３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノカルボニル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナートを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４４０ （Ｍ＋Ｈ）+； ［α］20 D ＋６．５° （ｃ０．５，ＣＨ3ＯＨ）．
第２溶出化合物を脱保護するために、一般的手順１−５に類似した方法を使用し、ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、（−）−７−クロロ−６−［４−（１−メチル−３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノカルボニル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（１９１ｍｇ、１５％）として（−）−７−クロロ−６−［４−（１−メチル−３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノカルボニル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナートを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４４０ （Ｍ＋Ｈ）+； ［α］20 D −５．２° （ｃ０．５，ＣＨ3ＯＨ）．
＜実施例１８２＞
（Ｒ）−（＋）−７−クロロ−６−［４−（１−フェニル−エチルアミノカルボニル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
トルエン（１５ｍＬ）中で、（Ｒ）−４−アミノメチル−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−ベンズアミド（２９８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）で７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を結合するために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（２０：１、１０：１、７：１及び５：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、油として（Ｒ）−（＋）−７−クロロ−６−［４−（１−フェニル−エチル（ｃ）アミノカルボニル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
一般的手順１−３へ類似した方法を使用し、メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニアで溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製する（１：０、２０：１、１０：１、及び７：１）ことで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、黄色の固体（１５８ｍｇ、４９％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４３４ （Ｍ＋Ｈ）+； ［α］20 D ＋１８．７° （ｃ０．５，ＣＨ3ＯＨ）．
＜実施例１８３＞
（Ｓ）−（−）−７−クロロ−６−［４−（１−フェニル−エチルアミノカルボニル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−４−アミノメチル−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−ベンズアミド（２９８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１８２に類似した方法を使用することで、白色固体（９５ｍｇ、２９％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４３４ （Ｍ＋Ｈ）+； ［α］20 D −２０．１° （ｃ０．５，ＣＨ3ＯＨ）．
＜実施例１８４＞
７−クロロ−６−｛４−［（２−チオフェン−２−イル−エチル）−カルバモイル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
一般的手順５−３に類似した方法を使用し、
ジオキサン（６ｍＬ）中で、パラジウム（ＩＩ）アセテート（２６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、トリ（ジベンリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２２０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３８３ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）を用いた４−アミノメチル−Ｎ−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−ベンズアミド（３０６ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２５０ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を反応させる。ヘキサン／酢酸エチル（１：０、７：３及び１：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、油（２３３ｍｇ、９１％）として７−クロロ−６−｛４−［（２−チオフェン−２−イル−エチル）−カルバモイル］−ベンジルアミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ５３５ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−｛４−［（２−チオフェン−２−イル−エチル）−カルバモイル］−ベンジルアミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２２３ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１−２に類似した方法を使用することで、油（１４５ｍｇ、７９％）として７−クロロ−６−｛４−［（２−チオフェン−２−イル−エチル）−カルバモイル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得、更なる精製なしで使用した。
７−クロロ−６−｛４−［（２−チオフェン−２−イル−エチル）−カルバモイル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１４５ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順２−１に類似した方法を使用する。
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４４０ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例１８５−１９４は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて、実施例１８４に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例１９５＞
７−クロロ−６−［４−（２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
一般的手順５−３に類似した方法を使用することで、ジオキサン（５ｍＬ）中のパラジウム（ＩＩ）アセテート（２１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、トリ（ジベンリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１７６ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３０７ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）を用いて、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２００ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）及び４−アミノメチル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベンズアミド（２４１ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）を反応させた。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル／ＤＣＭ／メタノール（７：１：１：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、油（１０７ｍｇ、４３％）として７−クロロ−６−［４−（２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ５３１ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−［４−（２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１０７ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１−２に類似した方法を使用することで、油（８５ｍｇ（９７％））として７−クロロ−６−［４−（２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得、更なる精製なしで使用した。
７−クロロ−６−［４−（２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（８５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順２−２に類似した方法を使用することで、固体（１０３ｍｇ、９７％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４３５ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例１９６＞
７−クロロ−６−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
一般的手順５−２に類似した方法を使用して、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−ベンジルアミン（３０８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）と反応させた。ヘキサン／酢酸エチル（２０：１、１０：１、７：１及び５：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製して、油として７−クロロ−６−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
一般的手順１−３に類似した方法を使用して、メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（１：０、２０：１、１０：１及び７：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の固体（２８４ｍｇ、４７％）として一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３９８ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例１９７＞
７−クロロ−６−［２−（シクロヘキシルアミノカルボニル−ピリジン−５−イルメチル）−アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３４８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を５−アミノメチル−ピリジン−２−カルボキシル酸シクロヘキシルアミド（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）に結合するために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（２０：１、１０：１、７：１及び５：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、油として７−クロロ−６−［２−（シクロヘキシルアミノカルボニル−ピリジン−５−イルメチル）−アミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
一般的手順１−３に類似した方法を使用して、メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（１：０、２０：１、１０：１及び７：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。
一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、黄色の固体（１４７ｍｇ、３４％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４１３ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例１９８＞
７−クロロ−６−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノカルボニル）−ピリジン−５−イルメチル］−アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
標記化合物は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び５−アミノメチル−ピリジン−２−カルボキシル酸４−フルオロ−ベンジルアミド（２８％の収率、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３９）を使用して、実施例１９７に記載されているようにして調製できる。
＜実施例１９９＞
７−クロロ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチオカルバモイル−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ベンジルアミノ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ−［ｄ］アゼピン（０．３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジフォスフォエタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬）（０．３、ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び無水の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を、封管内で混合し、１００℃で５ｈ熱した。外界温度へ反応混合物を冷やして、溶剤を蒸発させて、ＳＣＸによって残留物を精製した。
＜実施例２００＞
（Ｓ）−（−）−７−クロロ−６−［１−（４−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
トルエン（１７５ｍＬ）中で、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（６．９ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）で７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を結合するために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１から１：１）で溶出させているシリカゲルクロマトグラフィ、次いでＳＣＸクロマトグラフィ［メタノール、次いでＤＣＭでプレウォッシュし、ＤＣＭ中に溶解した試料をロードして、メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（１：１）で溶出し、真空内で濃縮させた］によって精製することで、７−クロロ−６−［１−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３．９６ｇ、５８％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１４（Ｍ+）．
７−クロロ−６−［１−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３．９２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−３に類似した方法を使用し、メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９９：１から８０：２０）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用して、エタノール及びメチル−ｔ−ブチルエーテルから固体を結晶化させた。ろ過して、６０℃で真空オーブン中で終夜固体を乾燥させることで、標記化合物（３．４ｇ、８３％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３１９ （Ｍ＋Ｈ）+； ［α］20 D −１０２．８° （ｃ０．５，ＭｅＯＨ）．
実施例２０１−２０９は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて、実施例２００に記載されているようにして調製できる。ステップ１（一般的手順５−２）での収率、施光性及びＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に示される。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例２１０＞
（＋）−７−クロロ−６−［（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンオキサレート
Figure 0004796047
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−エチルアミン異性体２に、９０℃で１５時間結合するために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。一般的手順１−２に類似した方法を使用して、逆相調製用高速液体クロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−５に類似した方法を使用することで、標記化合物（２７ｍｇ、１６％）を得た。ＨＰＬＣ ｔR＝ ４．２分 （Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ４．６ｘ１５０ ｍｍ， ３ ｍｉｃｒｏｎ カラム， 均一濃度の９４．８／５／０．２ ヘプタン／エタノール／ジメチルエチルアミンで１．０ ｍＬ／分； ２２５ ｎｍで検出）； ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ19Ｈ20ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ ３８５．１２９４， ｆｏｕｎｄ ３８５．１２８５； ［α］20 D ＋９５．４° （ｃ０．５， ＭｅＯＨ）．
＜実施例２１１＞
（±）−７−クロロ−６−［１−（３−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
パラジウム（ＩＩ）アセテート（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び（±）−１−（３−フルオロフェニル）−エチルアミン（２３０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のトルエン（９ｍＬ）溶液に加えた。スラリーからガスを抜いて、窒素で満たした。９５℃まで１６時間、混合物を加熱した。付加的なパラジウム（ＩＩ）アセテート（０．１当量）及びＢＩＮＡＰ（０．２当量）を加えて、更に２４時間反応物を加熱し続けた。混合物を冷やして、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）でを濾過した。濾過液に濃縮させ、ヘキサン／酢酸エチル（９：１から１：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィ、次いでＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、（±）−７−クロロ−６−［１−（３−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１３８ｍｇ、５６％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１４（Ｍ+）．
（±）−７−クロロ−６−［１−（３−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−３に類似した方法を使用し、メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９９：１から９０：１０）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物（９８ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３１９ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例２１２＞
（＋）−７−クロロ−６−［１−（３−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
順相クロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、 ２ｘ２５ｃｍ、０．２％ＤＭＥＡ及び９５：５ヘプタン／イソプロパノールで溶出させる）によって、（±）−７−クロロ−６−［１−（３−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナートの２つのエナンチオマーを分離した。
一般的手順２−１に類似した方法を用いて、標記化合物［２３ｍｇ、３０％の回収率、９９％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、４．６ｘ２５０ ｍｍ、溶出剤：９５：５プタン／イソプロパノール及び０．２％ＤＭＥＡ、１．０ｍＬ／分）］を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３１９ （Ｍ＋Ｈ）+； ［α］20 D ＋６４° （ｃ０．５， ＭｅＯＨ）．
＜実施例２１３＞
（−）−７−クロロ−６−［１−（３−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
トリ（ジベンリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４．７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．６ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）及び１−（３−フルオロフェニル）−エチルアミン異性体２（５．８ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（８．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のトルエン（２２５ｍＬ）溶液に加えた。スラリーからガスを抜いて、窒素で満たした。９５℃まで８時間、混合物を加熱した。付加的なトリ（ジベンリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１当量）及びＢＩＮＡＰ（０．２当量）を加えた。更に１６時間反応物を加熱し続けた。混合物を冷やして、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）を通してろ過した。真空内で濃縮させて、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィ、次いでＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、７−クロロ−６−［１−（３−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６．０ｇ、７８％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１４（Ｍ+）．
７−クロロ−６−［１−（３−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−３に類似した方法を使用した。メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９９：１から９０：１０）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用して、エタノール及びメチル−ｔ−ブチルエーテルから固体を結晶化させた。減圧下６０℃で終夜固体を濾過し、乾燥させることで、標記化合物［５．３ｇ、８４％の回収率、９９％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、４．６ｘ２５０ ｍｍ、溶出剤：９５：５ヘプタン／エタノール及び０．２％ＤＭＥＡ、１．０ｍＬ／分］を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３１９ （Ｍ＋Ｈ）+； ［α］20 D −９０．６° （ｃ０．５， ＭｅＯＨ）．
＜実施例２１４＞
（±）−７−クロロ−６−［１−（２−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
トルエン（５ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を（±）−１−（２−フルオロフェニル）−エチルアミン（２０６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）に結合するために、一般的手順５−１に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１から１：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィ、次いでＳＣＸクロマトグラフィ［メタノール、次いでＤＣＭでプレウォッシュし、ＤＣＭ中に溶解した試料をロードして、メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（１：１）で溶出し、真空内で濃縮させたカラム］によって、残留物を精製することで、（±）−７−クロロ−６−［１−（２−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（８６ｍｇ、３５％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１４（Ｍ+）．
（±）−７−クロロ−６−［１−（２−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（８５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を脱保護するために一般的手順１−３に類似した方法を使用し、るために、メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９９：１から９０：１０）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物（７０ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３１９ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例２１５−２１６は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて、実施例２１４に記載されているようにして調製できる。ステップ１（一般的手順５−１）での収率、施光性、及びＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に示される。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例２１７＞
（Ｓ）−（−）−７−クロロ−６−（１−フェニル−エチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
パラジウム（ＩＩ）アセテート（３９６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）及び１Ｓ−（）−メチルベンジルアミン（６．４ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を、７−クロロ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７．５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１７３ｍｌ）溶液に加えた。スラリーからガスを抜いて、窒素で満たした。混合物を９５℃まで１６ｈ加熱した。ＧＣ／ＭＳにより１６ｈ後に出発原料の一部がいまだ存在することが明らかとなるため、付加的なパラジウム（ＩＩ）アセテート（０．１当量）、ＢＩＮＡＰ及び１Ｓ−（−）−メチルベンジルアミン（１．０当量）を加えた。更に２４時間反応物を加熱し続けた。混合物を冷やし、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈し、セライト（登録商標）で濾過した。真空内で濃縮させて、ヘキサン／酢酸エチル／メタノール（８４：１５：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィ、次いでＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、（Ｓ）−７−クロロ−６−（１−フェニル−エチルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４．３８ｇ、６３％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９６（Ｍ+）．
（Ｓ）−７−クロロ−６−（１−フェニル−エチルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４．３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９９／１〜８０／２０）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用して、エタノール及びメチル−ｔ−ブチルエーテルから固体を結晶化させた。終夜７０℃で減圧オーブン中の固体を濾過し、乾燥させることで、標記化合物（３．６ｇ、８０％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３０１ （Ｍ＋Ｈ）+． ［α］20 D −９５．６° （ｃ０．５， ＭｅＯＨ）．
実施例２１８−２２７は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて、実施例２１７に記載されているようにして調製できる。ステップ１での収率、施光性又は鏡像体過剰率（キラル高速液体クロマトグラフィによって決定した）、及びＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に示される。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
Figure 0004796047

Figure 0004796047
ＮＤ＝決定できず
＜実施例２２８＞
（−）−７−クロロ−６−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エチルアミン異性体１（２２６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に結合するために、一般的手順５−３に類似した方法を使用した。酢酸エチル／ヘキサン（１：７）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（２９３ｍｇ、６５％）として７−クロロ−６−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
７−クロロ−６−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体１（２９３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９４：６）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、油（１５７ｍｇ、６８％）として標記化合物の遊離塩基を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋Ｈ）+．調製Ｅ−１に類似した方法を使用して、遊離塩基を標記化合物へと変換した。［α］20 D −１１５．９° （ｃ０．５， ＭｅＯＨ）．
実施例２２９−２３５は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて、実施例２２８に記載されているようにして調製できる。ステップ１（一般的手順５−３）での収率、施光性、及びＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に示される。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例２３６＞
（±）−７−クロロ−６−［１−（４−クロロフェニル）−エチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（８５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び（±）−４−クロロ−（α−メチル）ベンジルアミン（６２２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を結合するために、一般的手順５−３に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（１：０及び９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、（±）−７−クロロ−６−［１−（４−クロロフェニル）−エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３２６ｍｇ、３８％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４３１ （Ｍ＋Ｈ）+．
（±）−７−クロロ−６−［１−（４−クロロフェニル）−エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９５：５）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（６１ｍｇ、１００％）の遊離塩基を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３５（Ｍ＋Ｈ）+．一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。
＜実施例２３７及び２３８＞
（−）−７−クロロ−６−［１−（４−クロロフェニル）−エチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート及び（＋）−７−クロロ−６−［１−（４−クロロフェニル）−エチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
キラルクロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、４．６ｘ１５０ｍｍ、０．２％ＤＭＥＡ及びヘプタン／エタノール（９：１）、１ｍＬ／分で溶出させる）に、（±）−７−クロロ−６−［１−（４−クロロフェニル）−エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３２６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を使用することで、２つのエナンチオマーを提供した：７−クロロ−６−［１−（４−クロロフェニル）−エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体１（１０２ｍｇ，ｔR＝５．２５分）、及び、７−クロロ−６−［１−（４−クロロフェニル）−エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体２（１１０ｍｇ，ｔR＝６．４０分）。
７−クロロ−６−［１−（４−クロロフェニル）−エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体１を脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９５：５）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製する。７−クロロ−６−［１−（４−クロロフェニル）−エチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体１（実施例２３７、８２ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３５（Ｍ＋Ｈ）+．一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。［α］20 D −１２７．７°（ｃ０．５、ＣＨ3ＯＨ）．
７−クロロ−６−［１−（４−クロロフェニル）−エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体２を脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９５：５）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、７−クロロ−６−［１−（４−クロロフェニル）−エチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体２（実施例２３８、６８ｍｇ、７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３５（Ｍ＋Ｈ）+．一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。［α］20 D ＋１３３．６°（ｃ０．５、ＣＨ3ＯＨ）．
＜実施例２３９及び２４０＞
７−クロロ−６−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−エチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート異性体１及び７−クロロ−６−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−エチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート異性体２
Figure 0004796047
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及び粗（±）−α−メチル−（２’，５’−ジフルオロ）ベンジルアミン（４００ｍｇ）を結合するために、一般的手順５−１に類似した方法を使用した。
キラルクロマトグラフィ（溶出剤：７５：２０：５のヘプタン／イソプロパノール／メタノール、４．６ｘ２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、１ｍＬ／分、ＵＶ ２６０ｎｍ）によって、２つのエナンチオマーを分離することで、７−クロロ−６−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体１［１５０ｍｇ（２９％）；キラル高速液体クロマトグラフィ：ｔR＝４．５分；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋Ｈ）+］、及び、７−クロロ−６−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体２［１３０ｍｇ（２５％）；キラル高速液体クロマトグラフィ：ｔR＝５．５分；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋Ｈ）+］を、いずれも静置するとオフホワイトの蝋様の固体へ凝結する不透明な油として得た。
７−クロロ−６−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体１（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油として７−クロロ−６−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−エチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体１（１０２ｍｇ、９５％）を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、オフホワイトの固体として標記化合物（１３０ｍｇ、９５％）の異性体１を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３３７ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体２（１２５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油として７−クロロ−６−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−エチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体２（８７．７ｍｇ、９０％）を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、オフホワイトの固体として標記化合物（１１７ｍｇ、９９％）の異性体２を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３３７ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例２４１＞
（−）−７−クロロ−６−［１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び粗α−メチル−（３’，５’−ジフルオロ−４’−メトキシ）ベンジルアミン（３８０ｍｇ）を結合するために、一般的手順５−１に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィ、次いでキラルクロマトグラフィ［ヘプタン／イソプロパノール／ジメチルエチルアミン（９０：１０：０．２）、４．６ｘ２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、１ｍＬ／分、ｕｖ ２５０ｎｍ］によって精製することで、７−クロロ−６−［１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体１［５９ｍｇ、１８％の収率、９９％ｅｅ、キラル高速液体クロマトグラフィ：ｔR＝６．０分； ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６１（Ｍ−Ｈ）］、及び、７−クロロ−６−［１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体２［５０ｍｇ、１５％の収率、９９％ｅｅ、キラル高速液体クロマトグラフィ：ｔR＝７．７分； ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６１（Ｍ−Ｈ）］を得た。７−クロロ−６−［１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体２（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油として７−クロロ−６−［１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体２（３５ｍｇ、７０％）を得た。７−クロロ−６−［１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体２（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、オフホワイトの粉末として標記化合物（４４ｍｇ、９７％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３６７ （Ｍ＋Ｈ）+； ［α］20 D −１０７．０° （ｃ０．５， ＣＨ3ＯＨ）．
＜実施例２４２＞
（＋）−７−クロロ−６−［（２−メチルフェニル）−エチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンオキサレート
Figure 0004796047
９０℃で１７時間、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−１−（２−メチル）−エチルアミン（１６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と結合するために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。一般的手順１−２に従って脱保護した。逆相調製用高速液体クロマトグラフィによって精製して、一般的手順２−５に従ってシュウ酸塩塩を形成することで、標記化合物（７２ｍｇ、５１％）を得た。ＨＰＬＣ ｔR＝４．０分 （Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ４．６ｘ１５０ｍｍ， ３ミクロンカラム，均一濃度の８９．８：１０：０．２ ヘプタン／イソプロパノール／ＤＭＥＡで１．０ｍＬ／分；２２５ｎｍで検知）； ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ19Ｈ23ＣｌＮ2 ３１５．１６２８， ｆｏｕｎｄ ３１５．１６２３． ［α］20 D ＋６７．２° （ｃ０．５， ＣＨ3ＯＨ）．
＜実施例２４３＞
（＋）−７−クロロ−６−（インダン−１−イルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
トルエン（５ｍＬ）中で、（Ｒ）−１−アミノインダン（１８８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）に７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を結合させるために、一般的手順５−１に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１から１：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィ、次いでＳＣＸクロマトグラフィ［メタノール、次いでＤＣＭでプレウォッシュし、ＤＣＭ中に溶解した試料をロードして、メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（１：１）で溶出し、真空内で濃縮させたカラム］によって精製することで、７−クロロ−６−（インダン−１−イルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１２９ｍｇ、６７％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０８（Ｍ+）．
７−クロロ−６−（インダン−１−イルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を脱保護するために一般的手順１−１に類似した方法を使用し、メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９９：１から８０：２０）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物（１０４ｍｇ、７８％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３１３ （Ｍ＋Ｈ）+． ［α］20 D ＋７３．９°（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
＜実施例２４４＞
（＋）−７−クロロ−６−（５−フルオロ−インダン−１−イルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
トルエン（１０ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を５−フルオロ−インダン−イルアミン異性体１（１６１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に結合させるために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１から１：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィ、次いでＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、７−クロロ−６−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体１（６１６ｍｇ、９９％）を得た。
７−クロロ−６−（５−フルオロ−インダン−イルアミン）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体１（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−３に類似した方法を使用した。メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９９／１〜９０／１０）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。調製Ｅ−１を使用することで、標記化合物（１４０ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３３１ （Ｍ＋Ｈ）+． ［α］20 D ＋８０．０°（ｃ０．５、メタノール）
＜実施例２４５＞
（±）−７−クロロ−６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
１８時間９０℃で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルアミン（世界公開第００６９８１６にて説明したように調製された）（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）に結合させるために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。
一般的手順１−２に類似した方法を使用し、逆相調製用高速液体クロマトグラフィによって精製した［Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−フェニル ４．６ｘ１５０ ｍｍ， ５ミクロンカラム， 水／ＡＣＮ（９：１から１：９）中の０．１％ＴＦＡ、１ｍＬ／分で３０分以上，２３０ｎｍ及び２５４ｎｍで検知］。
一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物（４．３ｍｇ、３％）を得た。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ18Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ ３１５．１２６４， ｆｏｕｎｄ ３１５．１２５６．
＜実施例２４６＞
７−クロロ−６−（インダン−２−イル−アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２−アミノインダン（４００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順５−３に類似した方法を使用することで、わずかに黄色の油（３５４ｍｇ、８６％）として７−クロロ−６−（インダン−２−イル−アミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４０９ （Ｍ＋Ｈ）+．
一般的手順１−１に類似した方法を使用して、７−クロロ−６−（インダン−２−イル−アミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３５４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を脱保護することで、淡黄色油（１６６ｍｇ、６１％）として７−クロロ−６−（インダン−２−イル−アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋Ｈ）+．一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。
＜実施例２４７＞
（−）−７−クロロ−６−［（Ｎ−メチル）−１−フェニルエチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
ＤＣＥ（５ｍＬ）中に（−）−７−クロロ−６−（１−フェニル−エチルアミン）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１９２ｍｇ）を溶解し、酢酸（０．３３ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％溶液；０．５ｍＬ）及びナトリウムトリアセトキシホウ化水素（５７０ｍｇ、２．７ｍｏｌ）を加え、外界温度で１６ｈ、反応物を撹拌した。ＤＣＭで反応物を希釈して、１Ｎ水性の水酸化ナトリウムで洗った。硫酸ナトリウム上で有機物層を乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（２０：１、１０：１及び５：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、油として（−）−７−クロロ−６−（メチル−１−フェニルエチルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
（−）−７−クロロ−６−（メチル−１−フェニルエチルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護するために一般的手順１−３に類似した方法を使用して、ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（１７６ｍｇ、８５％）として標記化合物を得た。２０Ｄ ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１５（Ｍ＋Ｈ）+．［α］ −５．４°（ｃ０．５、ＣＨ3ＯＨ）．
＜実施例２４８＞
７−クロロ−６−［（Ｎ−メチル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
ＤＣＭ（３ｍＬ）中に６−ベンジルアミノ−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３３０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を溶解し、トリエチルアミン（２５０μＬ、１．８ｍｍｏｌ）次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（２６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。外界温度で１ｈ撹拌した。水（２５０ｍＬ）へと混合物を注入し、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィの後、ＤＣＭ（３ｘ２５ ｍＬ）で抽出し、真空下で濃縮させることで、無色油状物（２６０ｍｇ、７８％）として６−ベンジルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
アセトニトリル（３ｍＬ）中に６−ベンジルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を溶解し、ホルムアルデヒドの水（３７％、８５μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）溶液、次いでナトリウムシアノホウ化水素（１６．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。１ｈを還流するために溶液を加熱し、外界温度へ冷却して、氷酢酸（０．２５ｍＬ）を加え、７２時間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）を含む水（１００ｍＬ）へと混合物を注入し、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、ブラインで有機抽出液を洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させた。結果として生じる残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解して、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。外界温度で２ｈ撹拌して、溶剤を蒸発させた。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製した。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物（４５ｍｇ、９５％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３０１ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例２４９＞
７−クロロ−６−［（Ｎ−メチル）−３−フルオロベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
標記化合物は、７−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（８５％の収率、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３１９（Ｍ＋Ｈ）+）を用いて、実施例２４８に記載されているようにして調製できる。
＜実施例２５０＞
７−クロロ−６−（１−フェニル−シクロプロピルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
９０℃で１７ｈ、トリ（ジベンリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４３．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を用いて、１−フェニル−シクロプロピルアミン（０．２ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）に７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を結合させるために、一般的手順５−２に類似した方法を使用することで、無色油として７−クロロ−６−（１−フェニル−シクロプロピルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
一般的手順１−１に類似した方法を使用することで、黄色の油として標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（８５ｍｇ、３３％）として標記化合物を得た。
実施例２５１は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び１−（２，４−ジクロロフェニル）−シクロプロピルアミンを用いることで、実施例２５０に記載されているようにして調製できる。全収率（３つのステップ）は、下記の表中に示される。
Figure 0004796047
実施例２５２
（±）−７−クロロ−６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル−メチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
９０℃で１８時間、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル−メチルアミン（ＷＯ ００６９８１６にて説明したように調製された）（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を結合させるために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護するために、一般的手順１−２に類似した方法を使用した。逆相調製用高速液体クロマトグラフィ［Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−フェニル ４．６ｘ１５０ｍｍ ５ミクロンカラム，水／ＡＣＮ（９：１から１：９）中の１％ＴＦＡ、１ｍＬ／分で３０分以上，２３０ｎｍ及び２５４ｎｍで検知］によって精製した。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物（４．３ｍｇ、３％）を得た。
＜実施例２５３＞
７−クロロ−６−［（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−メチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に、市販の２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル−メチルアミンヒドロクロリド（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を懸濁した。全ての固体が溶解するまで、１Ｎ水性の水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）を加えて、撹拌した。塩化ナトリウムの２本のスパーテルを添加した。混合物を撹拌し、ＤＣＭで２回抽出した。有機物層を混合して、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、真空内で濃縮させることで、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル−メチルアミン（６５０ｍｇ、８１％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １３３ （Ｍ＋Ｈ−ＮＨ3）+．
５−アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（２２３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）に、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を結合するために、一般的手順５−３に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（１：０及び９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、７−クロロ−６−［−メチルアミノ］（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２４４ｍｇ、５８％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４２５ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−［−メチルアミノ］（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。、メタノール中にＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９５：５）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（１０５ｍｇ、３２％）の遊離塩基を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋Ｈ）+．一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。
実施例２５４−２６０は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて、実施例２５３に記載されているようにして調製できる。ステップ１（一般的手順５−３）での収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に示される。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例２６１＞
７−クロロ−６−（ナフタレン−２−イル−メチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
９０℃で１８時間、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に２−アミノメチルナフタレン（ＷＯ ９５０９１５９にて説明したように調製される）（０．１７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を結合させるために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。
一般的手順１−２に類似した方法を使用することで、標記化合物の遊離塩基を得た。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ21Ｈ21ＣｌＮ2 ３３７．１４７１， ｆｏｕｎｄ ３３７．１４６１．一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物（１０４ｍｇ、全体で６６％）を得た。
＜実施例２６２＞
７−クロロ−６−［（キノリン−６−イル−メチル）−アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
９０℃で１７ｈ、トリ（ジベンリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４４．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）とともに、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び６−アミノメチル−キノリン（０．２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順５−２に類似した方法を使用することで、無色油状物として７−クロロ−６−［（キノリン−６−イル−メチル）−アミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
一般的手順１−１に類似した方法を使用することで、黄色の油として標記化合物の遊離塩基を得た。ヒドロクロリド塩を形成するために、一般的手順２−２に類似した方法を使用し、逆相調製用高速液体クロマトグラフィ［Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−フェニル２１．２ｘ２５０ｍｍ、５ミクロンカラム、水／アセトニトリル（９：１から１：１）中の０．１％塩酸、２２ｍＬ／分、３０分以上、２３０ｎｍで検知）］によって精製することで、白色固体（５０ｍｇ、全体で５６％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３３８ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例２６３−２６６は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて、実施例２６２に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例２６７＞
６−［（ベンゾフラン−６−イルメチル）−アミノ］−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
９０℃で１７ｈ、トリ（ジベンリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（８８．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）とともに、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び６−アミノメチル−ベンゾフラン（０．２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順５−２に類似した方法を使用することで、無色油として６−［（ベンゾフラン−６−イル−メチル）−アミノ］−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
るために、一般的手順１−１に類似した方法を使用することで、黄色の油として標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（７２ｍｇ、全体で４６％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３２７ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例２６８−２７１は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて、実施例２６７に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例２７２＞
６−［（ベンゾチアゾール−６−イル−メチル）−アミノ］−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンオキサレート
Figure 0004796047
一般的手順５−４に類似した方法を使用して、封管中、無水のＤＭＦ（１ｍＬ）中で、６−アミノ−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、６−ブロモメチル−ベンゾチアゾール（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４７．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を結合した。１５０℃で３ｈ熱することで、無色油状物として６−［（ベンゾチアゾール−６−イル−メチル）−アミノ］−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
一般的手順１−１に類似した方法を使用することで、黄色の油として標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−５に類似した方法を使用することで、。白色固体（２５ｍｇ、全体で１６％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３４４ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例２７３＞
７−クロロ−６−［（キノリン−８−イル−メチル）−アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
一般的手順５−４に類似した方法を用いて、封管中で、６−アミノ−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、８−ブロモメチル−キノリン（８３．６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び無水のアセトニトリル（１ｍＬ）を混合し、５０℃で１２ｈ熱することで、無色油として７−クロロ−６−［（キノリン−８−イル−メチル）−アミノ）−アミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
一般的手順１−１に類似した方法を使用することで、黄色の油として標記化合物の遊離塩基を得た。ヒドロクロリド塩を形成し、逆相調製用高速液体クロマトグラフィ［Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−フェニル ２１．２ｘ２５０ｍｍ，５ミクロンカラム，水／アセトニトリル（９：１から１：１）中の０．１％ＨＣｌ、２２ｍＬ／分、３０分以上，２３０ｎｍで検知）によって精製するために、一般的手順２−２へ類似した方法を用いることで、白色固体（１３ｍｇ、全体で８％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３３８ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例２７４＞
７−クロロ−６−［（２−シクロヘキシル−ベンゾチアゾール−６−イル−メチル）−アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
一般的手順５−４に類似した方法を用いて、封管中で、６−アミノ−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、６−ブロモメチル−２−シクロヘキシル−ベンゾチアゾール（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び無水のトルエン（２ｍＬ）を混合し、１００℃で７２ｈ熱することで、無色油として７−クロロ−６−［（２−シクロヘキシル−ベンゾチアゾール−６−イル−メチル）−アミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
一般的手順１−１に類似した方法を使用することで、黄色の油として標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（４０ｍｇ、全体で３５％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４２７ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例２７５−２７７は、６−アミノ−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なブロミドを用いて、実施例２７４に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例２７８＞
７−クロロ−６−［（１−メチル−インドール−４−イル−メチル）−アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
一般的手順５−１に類似した方法を使用して、４−アミノメチル−１−メチルインドール（０．１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）に、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラ−ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を結合させることで、無色油として７−クロロ−６−［（１−メチル−インドール−４−イル−メチル）−アミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
一般的手順１−１に類似した方法を使用することで、黄色の油として標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（０．１ｇ、全体で９１％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３４０ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例２７９−２８０は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて、実施例２７８に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例２８１＞
７−クロロ−６−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
トルエン（５ｍＬ）中で、パラジウムアセテート（０．１当量）、ＢＩＮＡＰ（０．３当量）及び炭酸セシウム（１．４当量）を用い、ピリジン−２−イルメチルアミン（２５４ｍｇ、２当量）に７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を結合させるために、一般的手順５−１に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（１０：１、５：１、３：１及び１：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、残留物を精製することで、油として７−クロロ−６−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
７−クロロ−６−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護するために、一般的手順１−３に類似した方法を使用した。ＳＣＸクロマトグラフィ、次いで、メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（１：０、４０：１、２０：１及び１０：１）で溶出させながら、シリカゲルクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−２に類似した方法を使用することで、オフホワイトの固体（２０７ｍｇ、全体で５５％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２８８ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例２８２＞
７−クロロ−６−（ピリジン−４−イルメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
 は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及びピリジン−４−イルメチルアミン（２８％の収率、ＭＳ（ＥＳ＋）２８８（Ｍ＋Ｈ）+）を用いて、実施例２８１にて説明したようにして調製できる。
＜実施例２８３＞
（±）−７−クロロ−６−［（１−ピリジン−４−イル−エチル）−アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び（±）−１−ピリジン−４−イル−エチルアミン（Ｂｕｌｌ． Ｋｏｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９８、１９（８）、８９１−８９３にて説明したように調製される）（１７２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を結合させるために、一般的手順５−３に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（１：０、４：１及び１：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、（±）−７−クロロ−６−［（１−ピリジン−４−イル−エチル）−アミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
一般的手順１−１に類似した方法を使用することで、標記化合物（７３ｍｇ、２６％）の遊離塩基を得た。（±）−７−クロロ−６−［（１−ピリジン−４−イル−エチル）−アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７３ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物（３１ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３０２ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例２８４−２８７は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて、実施例２８３に記載されているようにして調製できる。ステップ１（一般的手順５−３）での収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に示される。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例２８８＞
７−クロロ−６−［（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
トルエン（４ｍＬ）中で、２−アミノメチル−５−フルオロ−ピリジン（２３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）溶液を結合させるために、一般的手順５−１に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１から１：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィ、次いでＳＣＸクロマトグラフィによって精製する
ことで、７−クロロ−６−［（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３０２ｍｇ、６４％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０２（Ｍ+）．
エタノール（５ｍＬ）中に７−クロロ−６−［（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２９７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を溶解した。５Ｎ水性の水酸化ナトリウム（１０当量）を加えて、外界温度で１ｈ撹拌した。メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９９：１から９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって従われるＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、真空内で濃縮させ、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用して、メタノール及びジエチルエーテルから固体を結晶化させた。６０℃で真空オーブン中で固体を終夜乾燥させることで、標記化合物（１８１ｍｇ、５８％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３０６ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例２８９＞
７−クロロ−６−｛［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
トルエン（８ｍＬ）中で、２−アミノメチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジン（１８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）に７−クロロ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を結合するために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（１０：１、５：１及び３：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィ、次いでＳＣＸクロマトグラフィ［メタノール、次いでＤＣＭでプレウォッシュし、ＤＣＭ中に溶解した試料をロードして、メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（１：１）で溶出し、真空内で濃縮させたカラム］によって精製することで、７−クロロ−６−｛−アミノ｝［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
７−クロロ−６−｛［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護するために、一般的手順１−３に類似した方法を使用した。メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９９／１〜９０／１０）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物（１８４ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３８６ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例２９０−２９１は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて、実施例２８９に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例２９２及び２９３＞
（−）−７−クロロ−６−｛［５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート、及び、（＋）−７−クロロ−６−｛［５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
順相キラル高速液体クロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ８ｘ３５ｃｍ、４：１ヘプタン／３Ａ−エタノール及び０．２％ＤＭＥＡで溶出）によって、（±）−７−クロロ−６−｛−アミノ｝［５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナートの２つのエナンチオマーを分離した。メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（２０：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、各々のエナンチオマーを精製した。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。：（−）−７−クロロ−６−｛［５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート（実施例２９２、７５ｍｇ、３８％）、９５％ ｅｅ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、４．６ｘ１５０ｍｍ、溶出剤：８５／１５ヘプタン／３Ａエタノール及び０．２％ＤＭＥＡ、０．６ｍＬ／分］；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ）+．［α］20 D−１２．１°（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）．（＋）−７−クロロ−６−｛［５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート （実施例２９３、７２ｍｇ、３７％）、９３％ ｅｅ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、４．６ｘ１５０ｍｍ、溶出剤：８５／１５ヘプタン／３Ａエタノール及び０．２％ＤＭＥＡ、０．６ｍＬ／分）］．ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４００ （Ｍ＋Ｈ）+． ［α］20 D ＋７．４°（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）．
＜実施例２９４＞
（±）−７−クロロ−６−［（１−チオフェン−２−イル−エチル）−アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
（±）−１−チオフェン−２−イル−エチルアミン（Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９４２、６４、４７７−４７９にて説明したように調製される）（２００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）に、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を結合させるために、一般的手順５−３に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（１：０、９：１及び４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、（±）−７−クロロ−６−［（１−チオフェン−２−イル−エチル）−アミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１２６ｍｇ、６７％）を得た。
（±）−７−クロロ−６−［（１−チオフェン−２−イル−エチル）−アミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１２６ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順１−１に類似した方法を使用することで、標記化合物（７３ｍｇ、７７％）の遊離塩基を得た。（±）−７−クロロ−６−［（１−チオフェン−２−イル−エチル）−アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７３ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物（１００ｍｇ、全体で５０％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３０７ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例２９５＞
（＋）−７−クロロ−６−［（１−チオフェン−２−イル−エチル）−アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート，異性体１
Figure 0004796047
キラル調整高速液体クロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、８ｘ３０ｃｍ；溶出剤：０．２％のＤＭＥＡ及び９：１ヘプタン／イソプロパノール、流速：２４０ｎｍ（紫外線）で３５０ｍＬ／分、６５０ｍｇロード）により、（±）−７−クロロ−６−［（１−チオフェン−２−イル−エチル）−アミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの２つのエナンチオマーを分離することで、７−クロロ−６−［（１−チオフェン−２−イル−エチル）−アミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体１、ｅｅ＝１００％［分析カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、４．６ｘ２５０ｍｍ；溶出剤：０．２％ＤＭＥＡ及び９：１ヘプタン／イソプロパノール、流速：２５０ｎｍ（紫外線）で１ｍＬ／分］を得た。
７−クロロ−６−［（１−チオフェン−２−イル−エチル）−アミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体１を用いて、一般的手順１−１に類似した方法を使用することで、７−クロロ−６−［（１−チオフェン−２−イル−エチル）−アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体１を得た。７−クロロ−６−［（１−チオフェン−２−イル−エチル）−アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体１（７３ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物（１００ｍｇ、９８％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３０７ （Ｍ＋Ｈ）+． ［α］20 D ＋１１５．０°（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
＜実施例２９６＞
（±）−７−クロロ−６−［１−（５−メチルチオフェン−２−イル）エチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
トルエン（１０ｍＬ）中で、パラジウム（ＩＩ）アセテート（１０ｍｇ、０．０４５４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６０ｍｇ、０．０９０８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１４８ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を用い、（±）−２−（１−アミノエチル）−５−メチルチオフェン（４８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（９６ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を結合するために、一般的手順５−１に類似した方法を使用する。ヘキサン／酢酸エチル（１：０、１９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、油（４７ｍｇ、５０％）として（±）−７−クロロ−６−［１−（５−メチルチオフェン−２−イル）エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１６（Ｍ+）．
（±）−７−クロロ−６−［１−（５−メチルチオフェン−２−イル）エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４７ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順１−２に類似した方法を使用することで、油（３０ｍｇ，８３％）として、（±）−７−クロロ−６−［１−（５−メチルチオフェン−２−イル）エチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得、更なる精製なしで使用した。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（３６ｍｇ、８８％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３２１ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例２９７＞
（＋）−７−クロロ−６−［１−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−エチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
トルエン（１０ｍＬ）中で、パラジウム（ＩＩ）アセテート（６９ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、トリ（ジベンリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（１４２ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５７８ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５０４ｍｇ、１．５４６ｍｍｏｌ）を用い、１−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）エチルアミン異性体１（０．２３６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）に７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．３２８ｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）を結合させるために、一般的手順５−３に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（１：０及び１９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、７−クロロ−６−［１−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体１（８９ｍｇ、３４％）を得た。
７−クロロ−６−［１−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体１（８９ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順１−２に類似した方法を使用することで、油として、７−クロロ−６−［１−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−エチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン 異性体１（６５ｍｇ，９２％）を得、それを更なる精製をすることなく使用した。７−クロロ−６−［１−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−エチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体１（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（５８ｍｇ、６８％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３８３ （Ｍ＋Ｈ）+； ［α］20 D ＋１５９．０°（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
＜実施例２９８＞
（−）−７−クロロ−６−［１−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−エチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
トルエン（１２ｍＬ）中で、パラジウム（ＩＩ）アセテート（１０２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、トリ（ジベンリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（２０９ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（８５１ｍｇ、１．３６６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７４１ｍｇ、２．２７６ｍｍｏｌ）を用い、１−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）エチルアミン異性体２（０．３４７ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）に７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．４８４ｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）を結合するために、一般的手順５−３に類似した方法を使用した。ヘキサン：酢酸エチル（１：０及び１９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、７−クロロ−６−［１−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体２（２４７ｍｇ、６３％）を得た。
７−クロロ−６−［１−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体２（２４７ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順１−２に類似した方法を使用することで、油として７−クロロ−６−［１−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−エチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体２（１８４ｍｇ、９３％）を得、それを更なる精製をすることなく使用した。７−クロロ−６−［１−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−エチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体２（１８４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（２００ｍｇ、８３％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３８３ （Ｍ＋Ｈ）+； ［α］20 D−１９６．５°（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
＜実施例２９９＞
（±）−７−クロロ−６−［（１−チオフェン−３−イル−エチル）−アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
（±）−１−チオフェン−３−イル−エチルアミン（Ｊ． Ｈｅｔｅｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． １９８８、２５（１５７１−１５８１）にて説明したように調製される）（９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）に７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を結合させるために、一般的手順５−３に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（１：０、９：１及び４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、（±）−７−クロロ−６−（１−チオフェン−３−イル−エチルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１００ｍｇ、５３％）を得た。
（±）−７−クロロ−６−（１−チオフェン−３−イル−エチルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順１−１に類似した方法を使用することで、標記化合物（７４ｍｇ、９８％）の遊離塩基を得た。（±）−７−クロロ−６−（１−チオフェン−３−イル−エチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７４ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物（１０８ｍｇ、全体で５４％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３０７ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３００＞
７−クロロ−６−［（５−メチルフラン−２−イルメチル）−アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−ビフェニル（６．８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、トリ（ジベンリデンアセトン）ジパラジウム（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びカリウムホスフェート（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を圧力管内で混合し、脱ガスした。乾燥したトルエン（２ｍＬ）中に混合物を溶解し、脱ガスした。トルエン（１ｍＬ）中に５−メチルフルフリルアミン（３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、脱ガスした。９０℃で２４ｈ撹拌した。外界温度へ冷却して、エチルエーテルで希釈し、セライト（登録商標）でろ過した。濃縮させて、ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。溶剤を取り除いて、メタノール（４ｍＬ）中に、７Ｍアンモニアを加えた。外界温度で２４ｈ撹拌した。濃縮させて、ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−２に類似した方法を使用することで、固体（５６ｍｇ、６６％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２９１ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例３０１−３０２は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて、実施例３００に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例３０３＞
７−クロロ−６−（チアゾール−５−イルメチル−アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
チアゾール−５−カルボアルデヒド：ジメチルスルホキシドを、窒素下、無水のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）溶液へ−７８℃でゆっくりと添加し、１０分間撹拌した。５−ヒドロキシメチルチアゾール（１．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を滴下して、４０分間混合物を撹拌した。トリエチルアミンを加えて、５分間撹拌し、次いで、水で反応物をクエンチした。エーテルで３回、混合物を抽出して、有機抽出液を結合して、ブラインで洗って、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、ろ過して、真空内で濃縮させた。酢酸エチル／ヘキサン（２：５）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、チアゾール−５−カルボアルデヒド（３３７ｍｇ、２９％）を得た。
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−クロロ−６−（チアゾール−５−イルメチレンアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：メタノール（１０ｍＬ）中に、６−アミノ−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２８５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を溶解した。メタノール（１０ｍＬ）中の７Ｎアンモニアを加え、外界温度で終夜撹拌した。真空内で濃縮させ、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の残留物を溶解した。飽和した水性の炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（２５４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。外界温度で４ｈ、反応混合物を撹拌した。水で混合物を希釈して、酢酸エチルで３回抽出して、有機抽出液を結合して、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、ろ過して、真空内で濃縮させることで、粗製品を得た。チアゾール−５−カルボアルデヒド（１６５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、上記の粗残留物（０．９７ｍｍｏｌ、１００％変換したと仮定）、酢酸（８７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に混合した。外界温度で２０分撹拌した。ナトリウムトリアセトキシホウ化水素を加えて、終夜窒素の下で撹拌した。飽和した水性の炭酸水素ナトリウムで反応物をクエンチして、有機物層を分離して、ＤＣＭで３回、水層を抽出した。有機抽出液を混合して、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、ろ過して、真空内で濃縮させた。酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（２２８ｍｇ、６０％ ３ステップ）として所望の中間体を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３９２ （Ｍ＋Ｈ）+．
３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−７−クロロ−６−（チアゾール−５−イルメチル−アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：メタノール（１０ｍＬ）中に３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−７−クロロ−６−（チアゾール−５−イルメチレンアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２２８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を溶解して、ナトリウムホウ化水素（２６３ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を加え、２８ｈ還流させた。外界温度へ冷却して、酢酸エチルで希釈して、ゆっくり水を加えた。有機物層を分離し、酢酸エチルで水層を３回抽出した。有機抽出液を混合して、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、ろ過して、真空内で濃縮させた。酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、無色油状物（１３４ｍｇ、５８％）として所望の中間体を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３９４ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−（チアゾール−５−イルメチル−アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−クロロ−６−（チアゾール−５−イルメチル−アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−６に類似した方法を使用した。メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９４：６）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、油（９０ｍｇ、９０％）として７−クロロ−６−（チアゾール−５−イルメチル−アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋Ｈ）+．一般的手順２−２に類似した方法を使用して、標的化合物を得た。
＜実施例３０４＞
７−クロロ−６−［（３−ピリジル）アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
３−アミノピリジン（７５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）に７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を結合させるために、一般的手順５−１に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、オフホワイトの固体（２０ｍｇ、８％）として７−クロロ−６−［（３−ピリジル）アミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３７０ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−［（３−ピリジル）アミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（１５ｍｇ、９９％）として７−クロロ−６−［（３−ピリジル）アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。７−クロロ−６−［（３−ピリジル）アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、淡黄色固体（２０ｍｇ、９７％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３１９ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３０５＞
７，９−ジクロロ−６−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
無水のトルエン（２０ｍＬ）中に、７−ジクロロ−６−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を溶解した。Ｎ−クロロスクシンイミド（１４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４ｈ熱した。室温へ冷却して、水（２５０ｍＬ）へと反応混合物を注入し、酢酸エチル（３ｘ５０ ｍＬ）で抽出した。水、ブラインで混合された有機抽出液を洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、７，９−ジクロロ−６−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１１０ｍｇ、６７％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４５３ （Ｍ＋Ｈ）+．
７，９−ジクロロ−６−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（８１ｍｇ、８８％）として７，９−ジクロロ−６−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。７，９−ジクロロ−６−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順２−２に類似した方法を使用することで、黄色ゴム（８０ｍｇ、９６％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３５７ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３０６＞
７−クロロ−９−フルオロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
３−フルオロベンジルアミン（１００μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）に７−クロロ−９−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を結合させるために、一般的手順５−１に類似した方法を使用した。ＳＣＸクロマトグラフィによって従われるヘキサン／酢酸エチル（９：１及び４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（３５ｍｇ、２８％）として７−クロロ−９−フルオロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４０１ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−９−フルオロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（１０ｍｇ、４５％）として７−クロロ−９−フルオロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。７−クロロ−９−フルオロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、淡黄色固体（１４ｍｇ、９７％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３２３ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３０７＞
７−フルオロ−６−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
トルエン（５ｍＬ）中で、パラジウム（ＩＩ）アセテート（０．１当量）、ＢＩＮＡＰ（０．３当量）及び炭酸セシウム（１．４当量）を用い、４−フルオロベンジルアミン（９２ｍｇ、１．２当量）に７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を結合させるために、一般的手順５−１に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（１０：１、５：１、３：１及び１：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、油として７−フルオロ−６−（４−フルオロベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
７−フルオロ−６−（４−フルオロベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護するために、一般的手順１−３に類似した方法を使用した。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、オフホワイトの白色固体（１４ｍｇ、６％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２８９ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３０８＞
６−ベンジルアミノ−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
トルエン（３ｍＬ）中で、パラジウム（ＩＩ）アセテート（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を用い、ベンジルアミン（０．１ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）に７−シアノ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を結合させるために、一般的手順５−１に類似した方法を使用した。ヘプタン／酢酸エチル（４：１から１：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、清浄油（６０ｍｇ、５４％）として６−ベンジルアミノ−７−シアノ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３７４ （Ｍ＋Ｈ）+．
６−ベンジルアミノ−７−シアノ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順１−２に類似した方法を使用することで、清浄油（３８ｍｇ、９３％）として６−ベンジルアミノ−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２７８（Ｍ＋Ｈ）+．一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物を白色粉末（３９ｍｇ，７１％）として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２７８ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例３０９−３１０は、７−シアノ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて、実施例３０８に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例３１１＞
６−（３−フルオロベンジルアミノ）−７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び３−フルオロベンジルアミン（９０μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を結合させるために、一般的手順５−１に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）に溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィ、次いでＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（５５ｍｇ、５３％）として６−（３−フルオロベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４３５ （Ｍ＋Ｈ）+．
６−（３−フルオロベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（３４ｍｇ、８１％）として６−（３−フルオロベンジルアミノ）−７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、オフホワイトの固体（３３ｍｇ、７２％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３３９ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３１２＞
（Ｓ）−（−）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（１９５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）に３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を結合させるために、一般的手順５−３へ類似した方法を用いた。酢酸エチル／ヘキサン（１：８）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、（Ｓ）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２７９ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４４９ （Ｍ＋Ｈ）+．
（Ｓ）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２７９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９４：６）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、無色油状物（１９０ｍｇ、８７％）として（Ｓ）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋Ｈ）+．一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。［α］20 D −９６．７°（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
＜実施例３１３＞
（Ｓ）−７−エチル−６−［１−（４−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
７−エチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３３５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−（４−フルオロフェノール）エチルアミン（５５７ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を結合させるために、一般的手順５−３に類似した方法を用いた。ヘキサン／酢酸エチル（１：０、９：１及び１７：３）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、（Ｓ）−７−エチル−６−［１−（４−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１２７ｍｇ、３９％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４０９ （Ｍ＋Ｈ）+．
（Ｓ）−７−エチル−６−［１−（４−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９３：７）に溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、（Ｓ）−７−エチル−６−［１−（４−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７０ｍｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋Ｈ）+．一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。
＜実施例３１４＞
７−プロピル−６−［（２−チエニル）メチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
７−プロピル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び２−（アミノメチル）−チオフェンを結合するために、一般的手順５−１に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１及び４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の固体として７−プロピル−６−［（２−チエニル）メチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３９７ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−プロピル−６−［（２−チエニル）メチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油として標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−２に類似した方法を使用して、淡黄色固体として標的化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３０１ （Ｍ＋Ｈ）+．
一般的手順７
メタノール（０．１−０．２Ｍ溶液）中に、適当な置換３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−ジメチルカルバモイル−チオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．０当量）を溶解する。水酸化カリウム（３２当量）を加えて、５０℃で２−８時間混合物を加熱する。外界温度へ反応物を冷やして、適当なハロゲン化物（１．０−５．０当量）を加える。外界温度で０．５−１６ｈ、混合物を撹拌する。真空内で溶剤を取り除いて、ＤＣＭ及び水間の残留物を分割する。ＤＣＭで水相を抽出して、有機抽出液を結合して、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、ろ過して、濃縮させる。所望の化合物を得るためにヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出させながら、シリカゲルのクロマトグラフィによって精製する。
調製１７２
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
Figure 0004796047
７−クロロ−６−ジメチルチオカルバモイルオキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６４．３ｇ，２１９ｍｍｏｌ）を、アセトン（４５０ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）中に、炭酸カリウム（９１．８ｇ，６６４ｍｍｏｌ）及びジメチルチオカルバモイルクロリド（３１．５ｇ，２５５ｍｍｏｌ）とともに、置いた。外界温度で１．２５ｈ撹拌した。付加的なジメチルチオカルバモイルクロリド（３ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えて、外界温度で更に１．７５ｈ撹拌した。混合物へ更にジメチルチオカルバモイルクロリド（０．７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及び水（１５０ｍＬ）を加え、外界温度で０．５ｈ撹拌した。２ｈに亘り反応物へ水（５００ｍＬ）をゆっくり加えて結晶化を促し、外界温度で１．５ｈ、結果として生じるスラリーを撹拌した。濾過によって固体を集めることで、所望の中間体（７６ｇ、９１％）を得た。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：ジフェニルエーテル（１５００ｍＬ）中に７−クロロ−６−ジメチルチオカルバモイルオキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１５５ｇ、４０７ｍｍｏｌ）を溶解し、２５０℃まで２．５時間熱した。反応物を冷やして、メタノール（３０８ｍＬ）で希釈した。１Ｎ水性の水酸化ナトリウム（６１６ｍＬ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。外界温度まで反応物を冷やし、ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）間を抽出した。有機抽出液を混合して、１Ｎ水性の塩酸（１Ｌ）へ加えた。０．２５ｈ外界温度で反応物を撹拌し、ヘキサン（５×４００ｍＬ）で洗った。５Ｎ水性の水酸化ナトリウムで水層をｐＨ７．０に調整し、ＤＣＭ（２．５Ｌ）で水溶液を混合した。氷浴中で混合物を冷やし、炭酸カリウム（１６９ｇ、１２２１ｍｍｏｌ）及びジ−ｔ−ブチルジカルボネート（６７．５ｇ、３９０ｍｍｏｌ）を加えて、０．５時間外界温度で反応物を撹拌した。ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１６．３５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加えて、外界温度で０．３ｈ撹拌した。ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（０．１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えて、外界温度で０．２５ｈ撹拌した。真空内で混合物を濃縮させて、揮発性物質を除去し、４５℃へ温めた。少量の標記化合物で混合物をシードし、、４５℃にて１ｈ撹拌した。氷浴中で反応物を冷やし、更に２時間撹拌した。結果として生じる固体を濾過によって集め、冷たいヘキサン（１００ｍＬ）ですすいだ。真空内で濾過液を濃縮して、ＤＣＭ／ヘプタンから再結晶して、濾過によって固体を分離した。固体を混合し、減圧中で乾燥させることで、白い結晶質固体（１４２ｇ、９１％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３８５（Ｍ＋Ｈ）+．
調製１７３
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン、及び、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７，９−ジクロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
Figure 0004796047
７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン、及び、７，９−ジクロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：７０℃の６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．９６１ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、ジイソブチルアミン（５２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、次いで適切に塩化スルフリル（３４３μＬ、４．２７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。７０℃で１ｈ撹拌して、真空内で濃縮させた。水で残留物を希釈して、酢酸エチルで３回抽出して、無水の硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、真空内で濃縮させることで、白色固体（１．０７ｇ、９８％）として、７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び７，９−ジクロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの４：１混合物を得た。
７−クロロ−６−ジメチルチオカルバモイルオキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン 、及び、 ７，９−ジクロロ−６−ジメチルチオカルバモイルオキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：窒素下、無水のジオキサン（１０ｍＬ）中の７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び７，９−ジクロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．５１３ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）４：１の混合物に、ジメチルチオカルバモイルクロリド（０．４３２ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７３１ μＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を加え、終夜還流させながら加熱した。外界温度まで反応混合物を冷やし、水で希釈して、酢酸エチルで３回抽出して、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１７：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（０．６４ｇ、９５％）として、７−クロロ−６−ジメチルチオカルバモイルオキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び７，９−ジクロロ−６−ジメチルチオカルバモイルオキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの４：１の混合物を得た。
７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン、及び、７，９−ジクロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：７−クロロ−６−ジメチルチオカルバモイルオキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン、及び、ジフェニルエーテル（４．５ｍＬ）中の７，９−ジクロロ−６−ジメチルチオカルバモイルオキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．６３０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の４：１の混合物を、窒素下、２５０℃で４ｈ加熱した。外界温度へと冷却した。ヘキサン／酢酸エチル（７：３）に溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色油（０．５４ｇ、８５％）として、７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び７，９−ジクロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの４：１混合物を得た。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン、及び、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７，９−ジクロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：メタノール（７ｍＬ）中の７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び７，９−ジクロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．５３６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の４：１混合物に、水性の炭酸カリウム（０．８１２ｇ、１．５ｍＬの水中で５．８８ｍｍｏｌ）を加えた。外界温度で５ｈ撹拌して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４１８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加えて、更に３０分間撹拌した。酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離して、酢酸エチルで３回、水層を抽出した。無水の硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（７：３）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、精製することで、白色固体（０．５２ｇ、９６％）として、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７，９−ジクロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの４：１混合物を得た。
調製１７４
７−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
Figure 0004796047
７−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを用いて、調製１７２に類似した方法を使用して、標記化合物を得た。
調製１７５
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−ジメチルカルバモイルチオ−７−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
Figure 0004796047
７−ブロモ−６−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：アセトン（５０ｍＬ）中に炭酸カリウム（１０．２１４ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）を７−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、１０分間撹拌した。ヨウ化（４．２ｇ、１．５ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）メチルを加えて、室温で、終夜混合物を撹拌した。真空内で溶剤を取り除いて、水及びＤＣＭ間の残留物を分割した。ＤＣＭで二回水相を抽出した。有機抽出液を混合して、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、ろ過して、真空内で濃縮させることで、固体（５．１５ｇ、９９％）として所望の中間体を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３５２ （Ｍ＋Ｈ）+．
６−メトキシ−７−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：窒素下、炭酸カリウム（５．６５ｇ、４０．９１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．５７６ｇ、１．３６３ｍｍｏｌ）及びトリメチルボロキシン（２．０５３ｇ、２．３ｍＬ、１６．３５ｍｍｏｌ）を、７−ブロモ−６−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４．８ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１１５℃まで６ｈ加熱した。水を添加し、酢酸エチルで水相を２回抽出した。有機抽出液を混合して、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、ろ過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１：０及び１９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、固体（３．２３ｇ、８３％）として所望の中間体を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８７（Ｍ+）．
６−ヒドロキシ−７−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：窒素の下、０℃で６−メトキシ−７−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液へ、ホウ素トリブロミド（２１．６ｍＬ、ＤＣＭ中の１．０Ｍ溶液）を加えた。室温へ温めて、終夜撹拌した。ＤＣＭで希釈して、水で洗った。硫酸ナトリウムの上の有機物層を乾燥させて、ろ過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１：０及び９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、固体（２．７４ｇ、９３％）として所望の中間体を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２７４ （Ｍ＋Ｈ）+．
６−ジメチルチオカルバモイルオキシ−７−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：アセトン（５０ｍＬ）中に、６−ヒドロキシ−７−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を溶解した。炭酸カリウム（１．５１７ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）及びジメチルチオカルバモイルクロリド（０．９０４ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を加えた。終夜混合物を還流させながら加熱した。真空内で溶剤を取り除いて、水及びＤＣＭ間の残留物を分割した。硫酸ナトリウムの上の有機相を乾燥させて、ろ過して、濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１：０及び９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、固体（１．１８ｇ、９０％）として所望の中間体を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３６１ （Ｍ＋Ｈ）+．
６−ジメチルカルバモイルチオ−７−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：ジフェニルエーテル（２０ｍＬ）中に６−ジメチルチオカルバモイルオキシ−７−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．１５ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を溶解し、封管中で２６５℃まで３ｈ熱した。室温へ反応物を冷やした。ヘキサン／酢酸エチル（４：１及び７：３）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、固体（１．１０ｇ、９６％）として所望の中間体を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３６１ （Ｍ＋Ｈ）+．
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−ジメチルカルバモイルチオ−７−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：６−ジメチルカルバモイルチオ−７−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．０４８ｇ，２．９ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解した．炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加えた。終夜室温で、撹拌した。溶剤を取り除いて、水及びＤＣＭ間の残留物を分割した。ＤＣＭで二回水相を抽出した。有機抽出液を混合して、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、ろ過して、濃縮させた。ＤＣＭ（５０ｍＬ）に残留物（０．７５６ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を溶解した。トリエチルアミン（０．５７９ｇ、０．８ｍＬ、２．０当量）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．６２４ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えて、終夜室温で撹拌した。ＤＣＭで希釈して、水で洗った。硫酸ナトリウムの上の有機相を乾燥させて、ろ過して、濃縮させることで、泡（１．０３８ｇ、９９％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２６４ （Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+．
調製１７６
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−シアノ−６−ジメチルカルバモイルスルファニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
Figure 0004796047
７−シアノ−６−ジメチルチオカルバモイルオキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：窒素雰囲気の下、ジメチルチオカルバモイルクロリド（１９７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を７−シアノ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び、乾燥したトリエチルアミン（３００μＬ）の乾燥した１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中で撹拌された溶液を加え、１２０℃で６ｈ熱した。冷却して、外界温度で２日間撹拌し続けた。酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水性の塩酸、水、飽和した水性の炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧中で濃縮した。酢酸エチル：ヘプタン（０：１から３：１０）に溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、白色固体（１５８ｍｇ、８１％）として所望の中間体を得た。
７−シアノ−６−ジメチルカルバモイルスルファニル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：予熱された油浴中で、２３０℃で２時間、７−シアノ−６−ジメチルチオカルバモイルオキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７８６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のジフェニルエーテル（２１ｍＬ）溶液を含んでいる丸底フラスコを加熱した。冷却して、酢酸エチル：ヘプタン（０：１から１：１）に溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の泡（７４０ｍｇ、９４％）として所望の中間体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ７．６０−７．５６ （ｄ，１Ｈ）， ７．３６−７．３０ （ｄ，１Ｈ）， ３．８８−３．６８ （ｍ，４Ｈ）， ３．３４−３．０３ （ｍ，１０Ｈ）．
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−シアノ−６−ジメチルカルバモイルスルファニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：７−シアノ−６−ジメチルカルバモイルスルファニル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）／水（１５ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（４．１３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、１．５ｈ撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、３日間外界温度で撹拌した。減圧中を濃縮して、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機物層を混合して、ブラインで洗って、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、真空内で濃縮させた。酢酸エチル：ヘプタン（０：１から１：１）に溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、無色の泡（３７０ｍｇ、５０％）として標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ７．５２ （ｄ，Ｊ ８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２９ （ｄ，Ｊ ８Ｈｚ，１Ｈ）， ３．６９−３．４８ （ｍ，４Ｈ）， ３．２６−３．０２ （ｍ，１０Ｈ）， １．４５ （ｓ，９Ｈ）．
調製１７７
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１３７ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、水酸化カリウムペレット（６４０ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３ｈ熱した。外界温度へ冷却して、飽和した水性のＮＨ４Ｃｌを加えて、酢酸エチルで３回抽出し、無水の硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、真空内で濃縮させた。このように得られる粗チオフェノールを乾燥したＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解して、水素化ナトリウム（１８ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ、９５％の分散）、次いで（（Ｓ）−（＋）−ジヒドロ−５−（ｐ−トリルスルホニルオキシメチル）−２−（３Ｈ）−フラノン（１４４ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。外界温度で終夜撹拌し続け、酢酸エチル及び冷たい飽和した水性のＮＨ４Ｃｌで慎重に希釈した。酢酸エチルで３回抽出して、無水の硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（７：３）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、無色油状物として標記化合物を得た。
調製１７８
５−クロロメチル−３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール
Figure 0004796047
アセトニトリル（５．０ｍＬ、９５．０ｍｍｏｌ）及びエタノール（５００ｍＬ）の溶液へ、ヒドロキシルアミン（水、２５．０ｍＬ、０．３８０ｍｏｌ中に５０％）を撹拌しながら加えた。７０℃で１８ｈ熱した。真空内で濃縮させることで、粗Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（７．０ｇ、１００％）を提供した。Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７１、３６、１３０６−１３０７）（１．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）にビニルクロロアセテート（２．１ｍＬ）を撹拌しながらゆっくり加え、９０℃で５ｈ熱した。外界温度へ冷却して、ＤＣＭで希釈して、水性の１Ｎ水性の水酸化ナトリウムで洗って、無水の硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、真空内で濃縮させることで、標記化合物（９０４ｍｇ、５０％）を得た。
調製１７９−１８２の化合物は、調製１７８に記載されているようにして調製した。
Figure 0004796047
調製１８３
２−ブロモメチル−６−クロロピリジン
Figure 0004796047
炭素テトラクロリド（８０ｍＬ）中で、２−クロロ−６−メチルピリジン（５．４６ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（８．３８ｇ、４７．０８ｍｍｏｌ）及びベンゾイルペルオキシド（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で２０ｈ加熱した。外界温度へ冷却して、ろ過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／トルエン（４：３）に溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、白色固体（３．６４ｇ、４１％）として、標記化合物を提供した。
調製１８４
３−ブロモ−２−ブロモメチル−ピリジン
Figure 0004796047
炭素テトラクロリド（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メチルピリジン（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８７、３０、８７１−８８０）（２．７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（３．１０ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）及びベンゾイルペルオキシド（１９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で終夜加熱した。外界温度へ冷却して、ろ過して、真空内で濃縮させた。トルエンに溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、白色固体（１．８１ｇ、４５％）として標記化合物を提供した。
調製１８５
２−ブロモ−６−ブロモメチル−ピリジン
Figure 0004796047
２−ブロモ−６−メチルピリジンを用いて調製１８４に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。
調製１８６
５−ブロモ−２−ブロモメチルピリジン
Figure 0004796047
２−ヒドロキシメチル−５−ブロモピリジン：トルエン（５００ｍＬ）中に２，５−ジブロモピリジン（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ）を溶解して−７８℃へ冷却する。ヘキサン（２０．３ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムを加えて、同温で７ｈ混合物を撹拌した。ＤＭＦ（４．２ｍＬ、５４．８７ｍｍｏｌ）を添加し、１ｈ撹拌した。０℃へ溶液を温めて、ナトリウムホウ化水素（３．２ｇ、８４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。外界温度で３ｈ、混合物を撹拌した。酢酸エチル及び飽和した水性のＮＨ４Ｃｌで希釈した。層を分離して、酢酸エチルで３回、水層を抽出した。無水の硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、ろ過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）からの再結晶により、白色固体（５．３ｇ、６６％）として、所望の中間体を得た。
５−ブロモ−２−ブロモメチル−ピリジン：４８％の水性のヒドロ水素酸（２０ｍＬ）中に、２−ヒドロキシメチル−５−ブロモピリジン（５．２１ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を溶解した。１５０℃で２時間、混合物を加熱した。外界温度へ冷却して、減圧下、過剰なヒドロ水素酸を取り除いた。水で希釈して、慎重に飽和した水性の炭酸水素ナトリウムを加えて、酢酸エチルで３回抽出した。無水の硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、ろ過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、冷凍機中で結晶するピンクの油（６．０ｇ、８７％）として標記化合物を得た。
調製１８７
２−クロロメチル−３−メチルピリジンヒドロクロリド
Figure 0004796047
２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリジン：
還流の下で終夜アセトン（３５ｍＬ）中で、３−メチルピコリン酸（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．１ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（４．４ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の混合物を加熱した。ろ過して、酢酸エチルで残留物を洗って、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１：１）に溶出させながら、シリカゲルのショートプラグを通過させることで、淡黄色の液体（６３０ｍｇ、５７％）、２−メトキシカルボニル−３−メチルピリジンを提供した。無水のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−メトキシカルボニル−３−メチルピリジンの溶液に、０℃で、テトラヒドロフラン（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）中の１Ｍリチウムアルミニウム水素化物の溶液を撹拌しながら加え、０℃で３０分間撹拌し続けた。混合物を外界温度へ温め、０．５Ｍの水性の水酸化ナトリウムで慎重にクエンチした。６０℃で４０分間混合物を加熱して、外界温度まで冷却し、酢酸エチルで抽出し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（４：３）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（９０ｍｇ、１８％）を得た。
２−クロロメチル−３−メチルピリジンヒドロクロリド：外界温度の乾燥したＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリジン（９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）へ、塩化チオニル（０．５３ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。終夜撹拌し続けて、減圧中を濃縮させ、ＣＨＣｌ3で３回共沸させた。乾燥エーテルで残留物を完全に粉砕して、ろ過して、減圧下で乾燥させることで、ベージュ固体（１３０ｍｇ、１００％）として標記化合物を得た。
調製１８８
２−クロロメチル−６−メチルピリジン
Figure 0004796047
０℃の乾燥したＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−ヒドロキシメチル−６−メチルピリジン（１．０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）に、乾燥したＤＣＭ（２０ｍＬ）中のチオニルクロリド（０．７７ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら加えた。０℃で１．２５時間撹拌し続けた。イソプロパノールでクエンチし、真空内で濃縮させた。ＤＣＭ中の残留物を溶解して、飽和した水性の炭酸水素ナトリウムで洗って、無水の硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、真空内で濃縮させることで、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ １４２（Ｍ＋Ｈ）+．
調製１８９
５−ブチル−２−クロロメチルピリジンヒドロクロリド
Figure 0004796047
フザリン酸を用いて調製１８７に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ １８４（Ｍ＋Ｈ）+．
調製１９０
６−ブロモメチルニコチノニトリル
Figure 0004796047
５−シアノ−２−メチルピリジンを用いて調製１８４に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。
調製１９１
５−ブロモメチル−ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0004796047
５−メチル−ピコリノニトリル（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９６２、２６３７−２６５８）を用いて、調製１８４に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。
調製１９２
２−クロロメチル−３−トリフルオロメチルピリジンヒドロクロリド
Figure 0004796047
２−ヒドロキシメチル−３−トリフルオロメチルピリジンを用いて、調製１８７中に記載されている塩素化方法を使用することで、標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ １９６（Ｍ＋Ｈ）+．
調製１９３
２−クロロメチル−３−メトキシピリジン
Figure 0004796047
２−ヒドロキシメチル−３−メトキシピリジン：アセトン（１００ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）中で、３−ヒドロキシピコリン酸（５．３ｇ、３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５．８ｇ、１１４ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（９．６ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で終夜加熱した。外界温度へ反応混合物を冷やして、ブラインに注ぎ、エチルエーテルで３回抽出して、無水の硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、真空内で濃縮させた。エーテルで溶出させながら、シリカゲルのショートプラグを通過させることで、淡黄色の液体（６．３ｇ、１００％）、３−メトキシ−２−メトキシカルボニルピリジンを提供した。乾燥したテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の３−メトキシ−２−メトキシカルボニル−ピリジン（２．３４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ リチウムアルミニウム水素化物の溶液を撹拌しながらゆっくり加え、外界温度で終夜撹拌し続けた。硫酸ナトリウム十水和物で慎重にクエンチして、吸引濾過し、付加的なテトラヒドロフランで固体をすすいだ。真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、白色固体（３５０ｍｇ、１８％）として所望の中間体を提供した。
２−クロロメチル−３−メトキシピリジン：２−ヒドロキシメチル−３−メトキシピリジンを用いて調製１８８に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ １５８（Ｍ＋Ｈ）+．
調製１９４
２−クロロメチル−６−メトキシピリジンヒドロクロリド
Figure 0004796047
２−ヒドロキシメチル−６−メトキシピリジン：
湿式のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の６−メトキシ−ピリジン−２−カルボアルデヒド（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９０、５５、６９−７３）（１１．０ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）に、撹拌しながらナトリウムホウ化水素（３．０ｇ、７９ｍｍｏｌ）を滴下し、外界温度で１ｈ撹拌し続けた。ブラインを加えて、酢酸エチルで二回反応混合物を抽出して、無水の硫酸ナトリウム上で有機物層を乾燥させて、減圧中を濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出させながら、シリカゲルの小さいプラグを通過させることで、残留物を澄んだ液体（９．０ｇ、８１％）として所望の中間体を提供した。
２−クロロメチル−６−メトキシピリジンヒドロクロリド：
２−ヒドロキシメチル−６−メトキシピリジンを用いて調製１８７中に記載されている塩素化方法を使用することで、淡黄色の固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ １５８（Ｍ＋Ｈ）+．
調製１９５
３−ブロモメチル−６−クロロ−
Figure 0004796047
３−クロロ−６−メチルを用いて調製１８４に類似した方法を使用することで、静置すると暗くなる赤橙色の液体として標記化合物を得た。
調製１９６
（±）−２−（１−クロロエチル）−３−シアノチオフェン
Figure 0004796047
２−アセチル−３−シアノチオフェン：シアン化銅（３．２６ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の存在下、１乾燥したＮＭＰ（７２ｍＬ）中の２−アセチル−３−ブロモチオフェン（１．４９ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ２０００、４８、１５５８−１５６６）の撹拌溶液を５０℃で１０ｈ加熱した。水で混合物を希釈して、ジエチルエーテルで３回抽出し、無水の硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、暗い油（１．１ｇ、９９％）として所望の中間体を得た。
（±）−２−（１−ヒドロキシエチル）−３−シアノチオフェン：２−アセチル−３−シアノチオフェンを用いて調製１９４中に記載されている還元手順に類似した方法を使用することで、暗い油として所望の中間体を得た。
（±）−２−（１−クロロエチル）−３−シアノチオフェン：（±）−２−（１−ヒドロキシエチル）−３−シアノチオフェンを用いて、調製１８８に類似した方法を使用することで、暗い油として標記化合物を得、更なる精製をせずに粗製品を使用した。
調製１９７
（±）−２−（１−ブロモエチル）−ピリジン
Figure 0004796047
０℃のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の（±）−２−（１−ヒドロキシエチル）−ピリジン（Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． １９９０、６３、４６１−４６５）（１０．０ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）に、撹拌しながらトリフェニルホスフィン（２２．３９ｇ、８５．３６５ｍｍｏｌ）、次いでＮＢＳ（１５．２ｇ、８５．４ｍｍｏｌ）を滴下した。外界温度へ反応混合物を温めて、３ｈ撹拌し続けた。真空内で濃縮させて、ヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物を得た。
調製１９８
（±）−２−（１−クロロエチル）−６−メチルピリジンヒドロクロリド
Figure 0004796047
（±）−２−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチルピリジン：窒素の下、０℃の乾燥したテトラヒドロフラン（５５ｍＬ）中の６−メチルピリジン−２−カルボキシアルデヒド（２．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）に、エーテル（６．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）中の３Ｍメチルマグネシウムの滴状溶液を撹拌しながら加えた。０℃で１ｈの後、飽和した水性のＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮させることで、所望の中間体（粗、２．３ｇ）を得た。
（±）−２−（１−クロロエチル）−６−メチルピリジンヒドロクロリド：乾燥したＤＣＭ（１５ｍＬ）中の粗２−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチルピリジン（１．６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）に、撹拌しながらチオニルクロリド（２．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加えて、終夜撹拌し続けた。真空中で濃縮させ、乾燥したＣＨＣｌ3で３回共沸させ、高真空の下、乾燥させることで、黄褐色の固体（１．９ｇ、８５％）として標記化合物を提供した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ １５６（Ｍ＋Ｈ）+．
調製１９９
（Ｒ）−メタンスルホン酸 １−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチルエステル
Figure 0004796047
（±）−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノール：６−メチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド及びメチルマグネシウムブロミドを用いて調製１９８（ステップ１）に類似した方法を使用することで、所望の中間体を得た。
（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノール：ｉ−Ｐｒ2Ｏ（４０ｍＬ）中で、１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノール（２．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）、４Ａモレキュラシーブ粉（３ｇ）、ビニルアセテート（６ｍＬ）及びリパーゼカンジダアンタルクティカアクリル樹脂（０．８７ｇ）の混合物を、外界温度で終夜撹拌した（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９８、６３、２４８１−２４８７；Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９９、４１−４４）。濾過によって固体残留物を取り除いた。揮発性物質を蒸発させて、ヘキサン／酢酸エチル（７：３から１：１）で溶出させながら、クロマトグラフィによって精製することで、無色油状物（１．９ｇ、５０％）としての（Ｒ）−酢酸１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチルエステルを迅速に溶出させつつ、淡黄色油（１．２５８ｇ、４３％）としての（Ｓ）−アルコールを遅く溶出させて得た。メタノール（５０ｍＬ）中に（Ｒ）−酢酸１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチルエステル（１．７２ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を溶解して、水（１０ｍＬ）中に炭酸カリウム（５．３ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を加えた。４時間外界温度で、混合物を撹拌した。ブラインで希釈して、酢酸エチルで３回抽出して、無水の硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、シリカゲルの短いパッドによってろ過して、真空内で濃縮させることで、無色油状物（１．１７ｇ、８９％）として所望の中間体を得た。
（Ｒ）−メタンスルホン酸 １−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチルエステル：０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノール（１７５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３５５μＬ、２．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（１４８μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間撹拌し、同温で飽和した水性の炭酸水素ナトリウムで反応混合物をクエンチした。酢酸エチルで３回、混合物を抽出して、無水の硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（８：２）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、無色油状物（２７４ｍｇ、１００％）として標記化合物を得た。
調製２００
（±）−２−（１−ブロモエチル）−３−メチル−ピリジン
Figure 0004796047
（±）−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノール：０℃でヘキサン（９０ｍＬ）中にＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（７０．４５ｍｍｏｌ）を溶解して、ヘキサン（１４０．９ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムを加えて、この温度で３０分間撹拌した。ヘキサン（１０ｍＬ）中の３−ピコリン（３５．２３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、０℃で１時間撹拌し続けた。結果として生じる混合物を−７８℃へ冷やして、アセトアルデヒド（７０．４５ｍｍｏｌ）を加えて−７８℃で１時間撹拌し続けた。水に希釈して、外界温度まで温めて、酢酸エチルで３回抽出して、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧中を濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（８５：１５）で溶出させながら、クロマトグラフィによって精製することで、淡黄色油として所望の中間体を得た。
（±）−２−（１−ブロモエチル）−３−メチル−ピリジン：１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エタノールを用いて、調製１９７に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。
調製２０１
（±）−２−［１−メタンスルホニルオキシ−（２，２，２−トリフルオロエチル）］ピリジン
Figure 0004796047
（±）−２−［１−ヒドロキシ−（２，２，２−トリフルオロエチル）］−ピリジン：０℃のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２−ピリジンカルボキシアルデヒド（２．０９ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（３．３３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、テトラヒドロフラン（９５６μＬ、０．９５６ｍｍｏｌ）中の１Ｍ テトラブチルアンモニウムフッ化物を加えた。０℃で３０分間、次に外界温度で２時間撹拌し続けた。１Ｍの水性の塩酸（２０ｍＬ）を加えて、外界温度で２ｈ撹拌した。ｐＨ８まで１Ｍ水性の水酸化ナトリウムで希釈して、酢酸エチルで３回混合物を抽出して、無水の硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（８：２）で溶出させながら、クロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（３．２２ｇ、９３％）として所望の中間体を得た。
（±）−２−［１−メタンスルホニルオキシ−（２，２，２−トリフルオロエチル）］ピリジン：（±）−２−［１−ヒドロキシ−（２，２，２−トリフルオロエチル）］ピリジンを用いて、調製１９９（ステップ３）に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。
調製２０２
（±）−２−（１−ブロモプロピル）ピリジン
Figure 0004796047
（±）−１−ピリジン−２−イル−プロパン−１−オール： ０℃のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２−ピリジンカルボキシアルデヒド（４．０ｇ、３７．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エーテル（１８．７ｍＬ、５６．０ｍｍｏｌ）中の３Ｍエチルマグネシウムを加え、０℃で３０分間、次に外界温度で２時間撹拌し続けた。水（２００ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで３回抽出して、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させて、シリカゲルのショートパッドを濾過して、減圧中を濃縮することで、黄色の油（３．３９ｇ、６６％）として所望の中間体を得た。
（±）−２−（１−ブロモプロピル）ピリジン： １−ピリジン−２−イル−プロパン−１−オールを用いて調製１９７に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。
調製２０３
（±）−１−ピリダジン−３−イル−エタノール
Figure 0004796047
３−（１−エトキシビニル）ピリダジン： ＤＭＦ（１８ｍＬ）中、トリブチル−（１−エトキシビニル）スズ（７．１ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）とともに、ピリダジン−３−クロリド（ＷＯ ０１０７４１６）（２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を１１０℃で１３時間加熱した。混合物を冷やして、エーテル（１７５ｍＬ）で希釈して、フッ化カリウム（５．４３ｇ、９４ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加えた。１ｈ後、セライト（登録商標）で混合物を濾過して、ブラインで濾過液を洗った。硫酸ナトリウム上で混合された有機抽出液を乾燥させて、蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン（０：１から６：４）に溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（１．７ｇ、６５％）を得た。高速液体クロマトグラフィｔR＝３．７分（Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＢＤ−Ｃ８ ４．６ｘ１５０ｍｍ ５ミクロンカラム，水／アセトニトリル（９０／１０から１０／９０）中の０．１％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、１０分以上、２３０ｎｍ及び２５４ｎｍで検出）。
１−ピリダジン−３−イル−エタノン：アセトン（６．３ｍＬ）及び２．５Ｎ水性の塩酸（３．１ｍＬ）中で３−（１−エトキシビニル）（１．７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を外界温度で２ｈ撹拌して、蒸発させた。ＤＣＭ中に残留物を溶解して、飽和した水性の炭酸水素ナトリウムで有機物層を洗い、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させることで、所望の中間体（１．４ｇ、９９％）を得た。高速液体クロマトグラフィｔR＝１．９分（Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＢＤ−Ｃ８ ４．６ｘ１５０ｍｍ ５ミクロンカラム，水／アセトニトリル（９０／１０から１０／９０）中の０．１％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、１０分以上、２３０ｎｍ及び２５４ｎｍで検出）。
（±）−１−ピリダジン−３−イル−エタノール：メタノール（１１２ｍＬ）中の１−ピリダジン−３−イル−エタノン（１．４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）へ、０℃でナトリウムホウ化水素（０．８５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加えて、外界温度で１ｈ撹拌した。混合物を蒸発させて、酢酸エチル：ヘキサン（１：１から１：０）及びメタノール：酢酸エチル（０：１から１：９）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（１．３ｇ、９３％）を得た。
調製２０４
（Ｒ）−（−）−１−（２−ピリジニル）エタノールメタンスルフォネートエステル
Figure 0004796047
（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）−エタノール：ｉ−Ｐｒ2Ｏ（４０ｍＬ）中で、（±）−１−（ピリジン−２−イル）−エタノール（２１．２ｍｍｏｌ）、４Ａモレキュラシーブ粉（３ｇ）、ビニルアセテート（６ｍＬ）及びリパーゼカンジダアンタルクティカアクリル樹脂（０．８７ｇ）の混合物を、終夜外界温度撹拌した（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９８、６３、２４８１−２４８７；Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９９、４１−４４）。濾過によって固体残留物を取り除いた。揮発性物質を蒸発させて、ヘキサン／酢酸エチル（１：１まで７：３）に溶出させながら、クロマトグラフィによって精製することで、無色油状物（５０％）として（Ｒ）−酢酸１−（ピリジン−２−イル）−エチルエステルを先に溶出させ、淡黄色油（４３％）として（Ｓ）−アルコールを後に溶出させて得た。メタノール（５０ｍＬ）中に（Ｒ）−酢酸１−（ピリジン−２−イル）−エチルエステル（９．６２０ｍｍｏｌ）を溶解して、水（１０ｍＬ）中に、炭酸カリウム（３８．４８ｍｍｏｌ）を加えた。外界温度で４ｈ、混合物を撹拌した。ブラインで希釈して、酢酸エチルで３回抽出して、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させて、シリカゲルのショートパッドで濾過して、減圧中で濃縮することで、無色油状物（８９％）として所望の中間体を得た。
（Ｒ）−（−）−１−（２−ピリジニル）エタノールメタンスルフォネートエステル：０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）−エタノール（１．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分撹拌して、同温で飽和した水性の炭酸水素ナトリウムで反応混合物をクエンチした。酢酸エチルで３回抽出して、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、無色油状物（１００％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ２０２（Ｍ＋Ｈ）+； ［α］Ｄ25 ＝−７３．５°（Ｃ １、ＣＨＣｌ3）。
調製２０５
（±）−１−（４−フルオロフェニル）エチルブロミド
Figure 0004796047
方法Ａ：窒素下、０℃の乾燥したＤＭＦ（２０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（５１１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及び（±）−４−フルオロ−α−メチルベンジルアルコール（２６０ｍｇ、１．８６ｍｏｌ）の溶液に、炭素テトラブロミド（６４６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。２ｈ反応物を撹拌して、標記化合物を得た。更なる精製は、必要としなかった。
方法Ｂ：乾燥したＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（±）−４−フルオロ−α−メチルベンジルアルコール（３００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢｒ（水中４８ｗ／ｗ％で４６０μＬ、４．２８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、外界温度で加えた。２．５ｈ撹拌した。真空内で減容させて、標記化合物を得た。ＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈し、更なる精製をせずに使用した。
調製２０６
（±）−２−（１−ブロモエチル）ベンゾニトリル
Figure 0004796047
２−エチルベンゾニトリルを用いて調製１８４に類似した方法を使用することで、澄んだ液体として標記化合物を得た。
調製２０７
１−（４−ブロモメチルフェニル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン
Figure 0004796047
（±）−３，３−ジメチル−１−ｐ−トリルブタン−１−オール：０℃のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４−メチルベンズアルデヒド（１．５１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ネオペンチル塩化マグネシウム（３３．０ｍＬ、１６．３４ｍｍｏｌ、エーテル中の０．５−１Ｍ）を加え、０℃で１時間撹拌し続けた。飽和した水性のＮＨ４Ｃｌで希釈して、酢酸エチルで３回抽出して、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、無色油状物（２．１５ｇ、８９％）として所望の中間体を得た。
３，３−ジメチル−１−ｐ−トリル−ブタン−１−オン：ヘキサン（３０ｍＬ）中の（±）−３，３−ジメチル−１−ｐ−トリル−ブタン−１−オール（２．１５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、二酸化マンガン（２．９４ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃で終夜混合物を加熱した。外界温度まで冷却して、マンガン塩を濾過して、減圧中で濃縮することで、無色油状物（２．２ｇ、１００％）として所望の中間体を得た。
１−（４−ブロモメチルフェニル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン：３，３−ジメチル−１−ｐ−トリルブタン−１−オンを用いて調製１８４に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。
調製２０８
１−（４−ブロモメチルフェノキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−オン
Figure 0004796047
１−（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−オン：炭酸カリウム（２．７６４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、無水エタノール（１００ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−ベンジルアルコール（１．４９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を混合し、１−ブロモピナコロン（１．７９１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間還流の下、混合物を加熱した。固体を溶解するために水を加えて、真空内で大部分のエタノールを取り除いた。３回、酢酸エチルで混合物を抽出した。有機物層を混合して、ブラインで洗って、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、ろ過して、濃縮させた。、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、残留物を精製することで、無色油状物（１．０８ｇ、４８％）、所望の中間体を提供した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２０５ （Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ）+．
１−（４−ブロモメチルフェノキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−オン：０℃で窒素の下、無水のテトラヒドロフラン中の１−（４−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−オン（１．０８ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりリン三物（１．４５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１ｈ撹拌し、次に、外界温度まで上げた。終夜撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和した水性の炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン（１：６）に溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、残留物を精製することで、標記化合物（１．１５２ｇ、８３％）を提供した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２０５ （Ｍ−Ｂｒ）+．
調製２０９
１−（４−ブロモメチル−３−クロロフェノキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−オン
Figure 0004796047
３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアルコール：窒素の下、０℃で、メチル３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾエート（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（１．０Ｍ、３５ｍＬ）中のＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液を加えた。０℃で反応物を撹拌して、外界温度まで段階的に終夜温めた。０．１Ｎ水性の塩酸をゆっくり添加して反応物をクエンチし、ゲル様固体を２つの透明層へと壊すために、更に多くの酸を加えた。有機物層を分離して、３回、酢酸エチルで水層を抽出した。有機物層を混合して、ブラインで洗って、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、ろ過して、濃縮させることで、白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １５７（Ｍ−Ｈ）．
１−（４−ブロモメチル−３−クロロフェノキシ）−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン：調製２０８に類似した方法を使用することで、３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジルアルコールを、標記化合物（１．１４４ｇ、６４％、２ステップ）へと変えた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３１９．０（Ｍ＋Ｈ）+．
調製２１０
１−ブロモメチル−４−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−ベンゼン
Figure 0004796047
１−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−４−メチル−ベンゼン：テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のｐ−クレゾール（５２６ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながらジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．１６ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）、次にトリフェニルホスフィン（３０６ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及びネオペンチルアルコール（５．１５ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で３ｈ熱し、外界温度まで冷却して、減圧中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチルで溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、無色油状物として所望の中間体を得た。
１−ブロモメチル−４−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−ベンゼン：１−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−４−メチルベンゼンを用いて、調製１８４に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。
調製２１１
１−ブロモメチル−２−メタンスルホニルベンゼン
Figure 0004796047
（２−メタンスルホニルフェニル）メタノール：０℃の乾燥したテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の２−メタンスルホニル−安息香酸（２．７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、テトラヒドロフラン（２７．０ｍＬ、０．５Ｍ、１３．５ｍｍｏｌ）中のボランの溶液を加えた。混合物を外界温度まで温め、２日間撹拌し続けた。メタノールをゆっくり添加することによって、過剰量のボランをクエンチし、ブラインを加えて、酢酸エチルで３回抽出して、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧中で濃縮することで、澄んだ濃い油（２．４ｇ、９７％）として所望の粗中間体を提供した。
１−ブロモメチル−２−メタンスルホニルベンゼン：０℃の乾燥したＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２−メタンスルホニル−フェニル）メタノール（７３５ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）中の１Ｍリン三物の溶液を加え、１ｈ撹拌し続けた。飽和した水性の炭酸水素ナトリウムに希釈して、エチルエーテルに３回を抽出して、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１２：１）に溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、白色固体（９５０ｍｇ、９７％）として標記化合物を提供した。
調製２１２
１−ブロモメチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリフルオロメチルプロピルチオ）ベンゼン
Figure 0004796047
メタンスルホン酸３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−プロピルエステル：０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２，２−ビス（トリフルオロメチル）プロパノール（４．３４ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）に、撹拌しながらトリエチルアミン（６．２ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）、次にメタンスルホニルクロリド（２．６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分後、水で希釈して、酢酸エチルで３回抽出した。無水の硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、真空内で濃縮させることで、黄色の油（６．１６ｇ、１００％）として所望の粗中間体を得た。
１−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリフルオロメチルプロピルチオ）ベンゼン：封管中で、外界温度でＤＭＦ（２０ｍＬ）中に４−メチルベンゼンチオール（４．１３ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を溶解した。撹拌しながら水素化ナトリウム（８９９ｍｇ、３７．５ｍｍｏｌ）、次にＤＭＦ（１０ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウムヨウ化物（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリフルオロメチルプロピルエステル（６．１６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。終夜１５０℃で撹拌して、外界温度へ混合物を冷やして、水で慎重に希釈した。酢酸エチルで３回抽出し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧中で濃縮した。ヘキサンで溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（４．５ｇ、６２％）として所望の中間体を得た。
１−ブロモメチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリフルオロメチルプロピルチオ）ベンゼン：１−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリフルオロメチルプロピルチオ）ベンゼンを用いて、調製１８４に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。
調製２１３
１−ブロモメチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリフルオロメチルプロパン−１−スルフィニル）−ベンゼン
Figure 0004796047
１−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリフルオロメチルプロパン−１−スルフィニル）−ベンゼン：外界温度の酢酸（１５ｍＬ）中の１−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリフルオロメチルプロピルチオ）ベンゼン（４．５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）に、撹拌しながら水性の過酸化水素（１５ｍＬ、水中の３０％）を加えて、１ｈ撹拌した。水に反応物を希釈して、酢酸エチルで３回抽出して、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、無色油状物（４．１２５ｇ、８８％）として所望の中間体を得た。
１−ブロモメチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリフルオロメチルプロパン−１−スルフィニル）−ベンゼン：炭素テトラクロリド（５０ｍＬ）中の１−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリフルオロメチルプロパン−１−スルフィニル）−ベンゼン（４．１３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）に、ＮＢＳ（２．３１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、ベンゾイルペルオキシド（３１４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、終夜還流させながら撹拌した。外界温度まで冷却して、水に希釈して、酢酸エチルで３回抽出した。無水の硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、無色油状物（２．３ｇ、５５％）として標記化合物を得た。
調製２１４
１−ブロモメチル−４−（２，２−ジメチルプロパン−１−スルホニル）ベンゼン
Figure 0004796047
１−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−４−メチル−ベンゼン：封管中で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中にｐ−トルエンスルホン酸ソーダ塩（５．７１ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を溶解した。ネオ−ペンチルブロミド（６．３ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨウ化物（５９２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えて、終夜１４５℃で混合物を加熱した。外界温度まで反応物を冷やして、水に希釈して、酢酸エチルで３回抽出した。無水の硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、無色油状物（３．３ｇ、４５％）として所望の中間体を得た。
１−ブロモメチル−４−（２，２−ジメチルプロパン−１−スルホニル）ベンゼン：１−（２，２−ジメチルプロパン−１−スルホニル）−４−メチル−ベンゼンを用いて、調製２１３（ステップ２）に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。
調製２１５
１−ブロモメチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリフルオロメチルプロパン−１−スルホニル）−ベンゼン
Figure 0004796047
１−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリフルオロメチルプロパン−１−スルホニル）ベンゼン：外界温度のトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）中の１−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリフルオロメチルプロピルチオ）ベンゼン（３．４７ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）に、撹拌しながら水性の過酸化水素（１５ｍＬ、水中で３０％）を加えて、１ｈ撹拌した。真空内でトリフルオロ酢酸を取り除いた後に、飽和した水性の炭酸水素ナトリウムで希釈した。酢酸エチルで３回抽出し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、無色油状物（２．８ｇ、７４％）として所望の中間体を得た。
１−ブロモメチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリフルオロメチルプロパン−１−スルホニル）−ベンゼン：１−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリフルオロメチルプロパン−１−スルホニル）ベンゼンを用いて、調製２１３（ステップ２）に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。
調製２１６
１−ブロモメチル−４−（４’−トリフルオロメチル）−フェニルスルホニルベンゼン
Figure 0004796047
１−メチル−４−（４−トリフルオロメチル）−フェニルチオ−ベンゼン：１５０℃で３時間、ＮＭＰ（３０ｍＬ）中で、４−メチルベンゼンチオール（７．６７ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（４．６３ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン（３７９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０．１ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）及びＣｕＣｌ（１０２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の混合物を加熱した。外界温度まで混合物を冷やして、水に希釈して、酢酸エチルで３回抽出して、無水の硫酸ナトリウム上で有機物層を乾燥させて、減圧中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチルから残留物を再結晶させることで、白色固体（３．８７ｇ、７０％）として所望の中間体を得た。
１−ブロモメチル−４−（４−トリフルオロメチル）−フェニルスルホニル−ベンゼン：１−メチル−４−（４−トリフルオロメチル）−フェニルチオベンゼンを用いて、調製２１５に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。
調製２１７
１−（４−ブロモメチルベンゼンスルホニルメチル）−２，４−ジフルオロベンゼン
Figure 0004796047
２，４−ジフルオロベンジルを用いて、調製２１４に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。
調製２１８
１−ブロモメチル−４−シクロヘキシルメタンスルホニル−ベンゼン
Figure 0004796047
シクロヘキシルメチルを用いて、調製２１４に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。
調製２１９
メチル４−ブロモメチル−２−フルオロベンゾエート
Figure 0004796047
メチル２−フルオロ−４−メチル−ベンゾエート：１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルベンゼン（１５ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテート（７１２ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（２．９４ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、メタノール（１５０ｍＬ）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）中のトリエチルアミン（１６．１ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を混合した。真空下、混合物から脱ガスし、一酸化炭素で６５ｐｓｉまで加圧した。１１０℃で２日、反応物を撹拌する。真空内でメタノールを取り除いて、水で混合物を希釈して、酢酸エチルで３回抽出した。無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）に溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、白色固体（７．４０ｇ、５５％）として所望の中間体を得た。
メチル４−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゾエート：メチル２−フルオロ−４−メチルベンゾエートを用いて調製１８４に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。
調製２２０
４−クロロメチル−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド
Figure 0004796047
０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−クロロメチルベンゾイルクロリド（１．０３ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）に、撹拌しながらトリエチルアミン（０．８３９ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）、次にシクロヘキシルアミン（０．６８８ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を加えて、１５分間撹拌し続けた。水性の１Ｍヒドロ塩素酸で反応混合物を希釈して、酢酸エチルで３回抽出して、水及び飽和した水性の炭酸水素ナトリウムで洗った。無水の硫酸ナトリウム上で混合された有機抽出液を乾燥させて、減圧中で濃縮することで、白色固体（１．３１ｇ、９５％）として標記化合物を得た。
調製２２１−２３５の化合物は、４−クロロメチルベンゾイルクロリド及び適当なアミンを用いることによって、調製２２０に記載されているようにして調製できる。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
Figure 0004796047
調製２３６
２−（２−ヨードエトキシ）プロパン
Figure 0004796047
メタンスルホン酸２−イソプロポキシエチルエステル：外界温度のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２−イソプロポキシエタノール（２．０ｍＬ、１７．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．４８ｍＬ、１８．０８ｍｍｏｌ）を加えた。ゆっくりトリエチルアミン（２．７０ｍＬ、１９．３７ｍｍｏｌ）、次にＤＭＡＰ（触媒）を加えた。終夜撹拌し続けて、真空内で濃縮した。ジエチルエーテルを加え、濾過した。水性の１Ｎ水性の塩酸、ブライン及び飽和した水性の炭酸水素ナトリウムで濾過液を洗った。無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧中で濃縮させることで、所望の中間体（２．９７ｇ、９４％）を得た。
２−（２−ヨードエトキシ）プロパン：外界温度のアセトン（２００ｍＬ）中のメタンスルホン酸２−イソプロポキシ−エチルエステル（２．９５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化ナトリウム（７．２８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を加えて、終夜撹拌し続けた。減圧中で濃縮して、ジエチルエーテルを加えて、濾過して、減圧下で濃縮することで、淡黄色の液体（３．１２ｇ、９０％）として標記化合物を得た。
調製２３７
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロフラン−３−イルエステル
Figure 0004796047
０℃の乾燥したＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−オール（２．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．８ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２７７ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及び酸化銀（５．２６ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）に、窒素下、撹拌しながらｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．７６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。外界温度まで終夜温め、銀塩を濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（７：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、澄んだ液体（４．７ｇ、８５％）として標記化合物を得た。
調製２３８
（Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロフラン−３−イルエステル
Figure 0004796047
（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−オールを用いて調製２３７に類似した方法を使用することで、澄んだ液体として標記化合物を得た。
調製２３９
２−（２−ブロモエチル）−ピリジンヒドロ物
Figure 0004796047
２−ピリジンエタノールを用いて調製１８６（ステップ２）中の記載されているブロム化手順に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。２−プロパノールから再結晶することで、薄茶色の固体を得た。
調製２４０
５−（３−ブロモプロピル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール
Figure 0004796047
４−ブロモ酪酸ビニルエステル：ビニルアセテート（５４ｍＬ）中の４−ブロモ酪酸（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）に、撹拌しながらパラジウム（ＩＩ）アセテート（１８８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えて、外界温度で終夜撹拌し続けた。真空内で濾過して、濃縮させることで、天然所望の中間体を提供した。
５−（３−ブロモプロピル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール：４−ブロモ酪酸ビニルエステルを用いて調製１７８に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。
調製２４１
１−ブロモメチル−２−フルオロ−４−フェノキシベンゼン
Figure 0004796047
２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−テトラヒドロ−ピラン：窒素雰囲気下、４−ブロモ−２−フルオロベンジルアルコール（４．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ジヒドロピラン（２ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び無水のＤＣＭ（７０ｍＬ）を混合した。外界温度にて１６時間撹拌した。ＤＣＭで希釈して、飽和した水性の炭酸水素ナトリウム、次いでブラインで、順次洗った。有機層を分離し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１：０及び９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、清浄油（４．３６ｇ、７５％）として所望の中間体を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３１２ （Ｍ＋Ｎａ）+．
２−（２−フルオロ−４−フェノキシ−ベンジルオキシ）−テトラヒドロ−ピラン：アルゴン雰囲気下、２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジルオキシ）−テトラヒドロピラン（２．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、フェノール（１．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（１８４．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び無水のＮＭＰ（２０ｍＬ）を混合した。フラスコからガスを抜いて、アルゴンで満たした。塩化銅（Ｉ）（４９５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を急速に添加した。３回フラスコからガスを抜き、アルゴンで満たした。１２０℃で３ｈ熱した。外界温度へと冷却した。酢酸エチルに希釈し、濾過した。真空内で濃縮させて、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（２．０５ｇ、６８％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３２５ （Ｍ＋Ｎａ）+．
（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−メタノール：窒素雰囲気下、２−（２−フルオロ−４−フェノキシ−ベンジルオキシ）−テトラヒドロ−ピラン（２．０５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、メタノール（６０ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２６０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を混合した。外界温度にて１６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した。飽和した水性の炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機物層を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮させることで、所望の中間体（１．４１ｇ、９５％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２０１ （Ｍ−ＯＨ）+．
１−ブロモメチル−２−フルオロ−４−フェノキシ−ベンゼン：窒素雰囲気下、無水のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中に（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−メタノール（１．４１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を溶解した。氷浴中で０℃まで冷却した。リン三物（２．１１ｇ−７８ｍｍｏｌ）を添加した。１ｈ冷却しながら撹拌して、次いで氷浴を取り除いて、外界温度で１６時間撹拌した。飽和した水性の炭酸水素ナトリウムで反応物をクエンチした。酢酸エチルで３回、水相を抽出した。有機画分を混合して、ブラインで洗って、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させつつ、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製し、溶剤を蒸発させることで、標記化合物（１．３１ｇ、７２％）を得た。
調製２４２
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（４−ヒドロキシメチル−ベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−カルボキシベンジルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：窒素の下、メタノール（１５ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、外界温度で撹拌しながら水酸化カリウム（４．５ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）を加えた。５５−６０℃で２ｈ熱して、外界温度まで冷却して、メチル４−ブロモメチルベンゾエート（１．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後のＴＬＣは、製品の形成を示した；しかしながら、外界温度で４ｈ後、ＴＬＣ及びＬＣ／ＭＳは、エステル及びカルバミン酸エステルの完全な加水分解を示した。飽和した水性のＮＨ４Ｃｌで希釈して、酢酸エチルで３回抽出して、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮させた。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に粗製品を溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（２当量）及び飽和した水性の炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で処理し、終夜撹拌した。酢酸エチルで３回抽出して、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮させることで油［２．３２ｇ、（Ｂｏｃ）2Ｏで５０％純度］として所望の中間体を得、精製なしで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３４８（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+．
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（４−ヒドロキシメチル−ベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：窒素の下、無水のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−カルボキシベンジルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．８５ｇ、５０％の純度、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でテトラヒドロフラン（４．２ｍＬ）中の１Ｍボランを撹拌しながら加えた。外界温度まで温めて、２−３時間撹拌した。慎重に水（３ｍＬ）を加えてクエンチし、飽和した水性の炭酸水素ナトリウムで希釈し、エチルエーテルで３回抽出し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（５：１）に溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、白色固体（４８５ｍｇ、５４％）として標記化合物を提供した。
調製２４３
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（４−メタンスルホニルメチルベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（４−メタンスルホニルオキシメチル−ベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：窒素の下、無水ＤＣＭ中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（４−ヒドロキシメチル−ベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１７０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（３３μＬ、０．４２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６１μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、２ｈ撹拌し続けた。水（５ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭで３回抽出した。ブラインで混合された有機抽出液を洗い、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させることで、所望の中間体を得、精製なしで使用した。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ブロモメチル−ベンジルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：無水のアセトン（３ｍＬ）中に、粗３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（４−メタンスルホニルオキシメチル−ベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを溶解し、無水のリチウム（３３５ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）で処理し、終夜撹拌し続けた。水を加えて、エチルエーテルで３回反応混合物を抽出して、ブラインで洗って、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮させることで、所望の中間体を得、精製なしで使用した。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（４−メタンスルホニルメチル−ベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：無水のＤＭＦ（１ｍＬ）中の粗３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ブロモメチル−ベンジルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンに、窒素の下、ナトリウムメタンスルフォナート（４００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、外界温度で３０分間、次に４０℃で２ｈ撹拌し続けた。水を加えて、酢酸エチルで３回抽出して、ブラインで洗って、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、静置すると白色固体（１１８ｍｇ、６１％）に凝固する清浄油を得た。
調製２４４
６−（４−ブロモ−３−フルオロベンジルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
Figure 0004796047
１−ブロモ−４−ブロモメチル−２−フルオロベンゼン：４−ブロモ−３−フルオロトルエンを用いて調製１８４に類似した方法を使用することで、白色固体として所望の中間体を得た。
６−（４−ブロモ−３−フルオロベンジルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び１−ブロモ−４−ブロモメチル−２−フルオロベンゼンを用いて調製１７７に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。
調製２４５
（±）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（１−メトキシカルボニル−１−フェニル−メチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
Figure 0004796047
（±）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（１−カルボキシ１−フェニル−メチルｌチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：窒素の下、メタノール（２０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．２３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、外界温度で撹拌しながら水酸化カリウム（５．３６ｇ、９５．５ｍｍｏｌ）を加えた。５５−６０℃で２ｈ熱し、外界温度まで冷却して、メチルα−ブロモフェニルアセテート（６００μＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、飽和した水性のＮＨ４Ｃｌで希釈して、酢酸エチルで３回抽出し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に粗製品を溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（２当量）及び飽和した水性の炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）によって処理し、終夜撹拌した。酢酸エチルで３回抽出して、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮させることで、油（１．１ｇ、７７％）として所望の中間体を得、それを更なる精製なしで使用した。
（±）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（１−メトキシカルボニル−１−フェニル−メチルｌチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：外界温度で１．５ｈ、メチルヨウ化物（３１７ｍｇ、２．２３７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３１０ｍｇ、２．２３７ｍｍｏｌ）で、無水のＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（１−カルボキシ１−フェニル−メチルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン（２００ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）の溶液を処理した。水を添加し、酢酸エチルで水相を３回抽出した。硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥させて、濃縮させることで、標記化合物を得、精製なしで使用した。
調製２４６
６−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
Figure 0004796047
２−ブロモ−４−ブロモメチル−１−クロロ−ベンゼン：３−ブロモ−４−クロロトルエンを用いて調製１８４に類似した方法を使用することで、所望の中間体を得た。
６−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルスルファニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び２−ブロモ−４−ブロモメチル−１−クロロ−ベンゼンを用いて調製１７７に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。
調製２４７
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（５−カルボキシピリジン−２−イルメチルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（５−メトキシカルボニル−ピリジン−２−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：メタノール（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）中に、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（５−ブロモピリジン−２−イルメチルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２．１３ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテート（３５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１５０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３０ｍＬ）を溶解した。ガスを抜き、次に、一酸化炭素で満たしたバルーンの下、７５℃１０ｈで熱した。真空内でメタノールを取り除いて、水に混合物を希釈した。酢酸エチルで３回抽出して、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（７：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、清浄油（１．８６ｇ、９１％）として所望の中間体を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６３ （Ｍ＋Ｈ）+， ３６３ （Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+．
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（５−カルボキシピリジン−２−イルメチルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：メタノール（２５ｍＬ）中に、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（５−メトキシカルボニル−ピリジン−２−イルメチルチオ）−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．８６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を溶解した。１Ｍ水性の水酸化リチウム（１２ｍＬ）を加えて、終夜外界温度で撹拌した。真空内でメタノールを取り除いて、冷たい０．５Ｍ水性の塩酸でｐＨ４まで混合物を希釈した。ブラインを添加し、酢酸エチルで３回抽出した。無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させることで、オフホワイトの固体（１．７８ｇ、９５％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４９ （Ｍ＋Ｈ）+， ３４９ （Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+．
調製２４８
６−（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
Figure 0004796047
３−ブロモ−５−ブロモメチル−チオフェン：（３−ブロモチオフェン−２−イル）メタノール（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８３、１、７３−７５）を用いて、調製２１１（ステップ２）中に記載されているブロム化手順を使用することで、薄茶色の液体として所望の中間体を得た。
６−（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び３−ブロモ−５−ブロモメチル−チオフェンを用いて調製１７７に類似した方法を使用することで、ゴムとして標記化合物を得た。
＜実施例３１５＞
７−クロロ−６−（２−イソプロポキシエチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
メタノール（５ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン、及び、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７，９−ジクロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の４：１混合物に、外界温度で水酸化カリウム（０．９ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物が均質になると、ＴＬＣが出発原料の消失を示すまで、５５−６０℃で２−３ｈ熱した。外界温度まで冷却して、水性の飽和塩化アンモニウムを加えて、ジエチルエーテルで３回抽出し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。窒素の下、無水のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に粗３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−メルカプト−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを溶解して、外界温度でテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の１．０Ｍカリウムｔ−ブトキシドを撹拌しながら加えた。１０分後に、２−（２−ヨードエトキシ）プロパン（２２３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えて、終夜反応をし続けた。水性の飽和塩化アンモニウムで希釈して、ジエチルエーテルで３回混合物を抽出して、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１２：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、清浄油（１２７ｍｇ、６３％）として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（２−イソプロポキシ−エチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを提供した。一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３００ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３１６＞
（±）−７−クロロ−６−（１−ピリジン−２−イル−エチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び（±）−２−（１−ブロモエチル）−ピリジンを用いて一般的手順７に類似した方法を使用して、一般的手順１−４に類似した方法による脱保護の後に、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３１９ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３１７＞
（−）−７−クロロ−６−（１−ピリジン−２−イル−エチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
キラル順相クロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ８ｘ３０ ｃｍカラム、メタノール中の０．２％のＤＭＥＡで溶出させる）によって、（±）−７−クロロ−６−（１−ピリジン−２−イル−エチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンのエナンチオマーを分離した。第２の溶出した異性体を採取し、メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（１００：１から８０：２０）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。
一般的手順２−１を使用することで、白色固体（４．２７ｇ、３３％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３１９ （Ｍ＋Ｈ）+； ｅｅ＝９９．４％； ［α］20 D −１７９° （ｃ０．５，ＣＨ3ＯＨ）．
＜実施例３１８＞
（−）−７−クロロ−６−（１−ピリジン−２−イル−エチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
（Ｒ）−（−）−１−（２−ピリジニル）エタノールメタンスルフォネートエステルに３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを反応させるために、アルキル化が０℃で行われることを除いては、一般的手順７に類似した方法を使用した。一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋Ｈ）+；ｅｅ＝９８．６％［キラル高速液体クロマトグラフィ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ０．４６ｘ１５ｃｍカラム、エタノール／ヘプタン１５：８５］で溶出させた。
＜実施例３１９＞
（±）−７−クロロ−６−［１−（６−メチルピリジン−２−イル）−エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
一般的手順１−４に類似した方法による脱保護の後で、黄褐色の固体として標記化合物を得るために、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び（±）−２−（１−クロロエチル）−６−メチルピリジンヒドロクロリドを用いて実施例３１５に類似した方法を使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３３３ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３２０＞
７−クロロ−６−［１−（６−メチルピリジン−２−イル）−エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド，異性体１
Figure 0004796047
（Ｒ）−メタンスルホン酸１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチルエステルに３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを反応させるために、アルキル化が０℃で行われることを除いては、調製１７７に類似した方法を使用した。一般的手順１−５、基本的な精密検査、及び一般的手順２−２に類似した方法に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ： ３３３ （Ｍ＋Ｈ）+； ｅｅ＞９７％，ｔR＝６．５３分（Ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ： Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ １２０Ａ ４．６ｘ２５０ｍｍ， ４５℃； 溶剤：２０％イソプロパノール及びＳＦＣ中の０．０５％トリエチルアミン， 流速２ｍＬ／分， ＵＶ検知２３４ｎｍ）．
＜実施例３２１＞
（±）−７−クロロ−６−［１−（３−メチルピリジン−２−イル）−エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
（±）−２−（１−ブロモエチル）−３−メチル−ピリジンに３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを反応させるために、調製１７７に類似した方法を使用した。一般的手順２−２に類似した一般的手順１−５、基本的な精密検査及び方法に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３３３ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３２２＞
（−）−７−クロロ−６−［１−（３−メチルピリジン−２−イル）−エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンハイドロクロリド
Figure 0004796047
（±）−７−クロロ−［１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの鏡像異性体をキラル順相クロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ８×３０ｃｍカラム、８５：１５ヘプタン：０．２％のＤＭＥＡのエタノール溶液で溶出）によって分離した。第二の溶出異性体を採取し、ＳＣＸカラムクロマトグラフィによって精製した。
一般的手順２−２を使用して、白色固体として標記化合物を得た（６０ｍｇ、４３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋Ｈ）+；［α］20 D −２３２°（ｃ０．５、ＣＨ3ＯＨ）．
＜実施例３２３＞
（±）−７−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
（±）−２−［１−メタンスルホニルオキシ−（２，２，２−トリフルオロエチル）］−ピリジンに３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを反応させるために、調製１７７に類似した方法を使用した。一般的手順１−５に類似した方法、基本的な精密検査、及び一般的手順２−２に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３７３ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３２４＞
（±）−７−クロロ−６−（１−ピリジン−２−イル−プロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
（±）−２−（１−ブロモプロピル）ピリジンに３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを反応させるために、調製１７７に類似した方法を使用した。一般的手順１−５に類似した方法、基本的な精密検査、及び一般的手順２−２に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３３３ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３２５＞
（±）−７−クロロ−６−［１−（ピリダジン−３−イル）−エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンオキサレート
Figure 0004796047
０℃でチオニルクロリド（０．１４ｍＬ）中に（±）−１−ピリダジン−３−イル−エタノール（３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を溶かして、外界温度で１ｈ撹拌した。混合物を蒸発させて、トルエンを加えて、もう一度蒸発させた。この残留物を、炭酸カリウム（０．３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の存在下、一般的手順７に従って７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボキシル酸ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から調製されたチオレートで、８０℃にて１６時間、ＤＭＦ（３ｍＬ）中で処理した。
一般的手順１−５に類似した方法、基本的な精密検査、及び一般的手順２−５に類似した方法を使用することで、標記化合物（３８ｍｇ、３７％）を得た。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ16Ｈ19ＣｌＮ3Ｓ ３２０．０９８８， ｆｏｕｎｄ ３２０．０９７０．
＜実施例３２６＞
（＋）−７−クロロ−６−［１−（ピリダジン−３−イル）−エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンオキサレート
Figure 0004796047
０℃でチオニルクロリド（１．０ｍＬ）中に（±）−１−ピリダジン−３−イル−エタノール（０．２９ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を溶かして、外界温度で１ｈ撹拌した。混合物を蒸発させて、トルエンを加えて、もう一度蒸発させた。この残留物を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の炭酸カリウム（２．６０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨウ化物（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の存在下で、一般的手順７に従って７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボキシル酸ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（０．７２ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）から調製されるチオレートで、８０℃で２８時間処理した。分取高速液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ４．６ｘ１５０ｍｍ ３．５ミクロンカラム， 水：ＡＣＮが９０：１０から５０：５０中の０．１％ＴＦＡ、１ｍＬ／分、２５分以上、２５４ｎｍで検知）によって、エナンチオマーを分離することで、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［１−（ピリダジン−３−イル）−エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン、異性体１を得た。
一般的手順１−５に類似した方法、基本的な精密検査、及び一般的手順２−５に類似した方法を使用することで、標記化合物（５６ｍｇ、７％）を得た。ＨＰＬＣ ｔR＝３．０分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ４．６ｘ１５０ｍｍ， ３ミクロンカラム， １．０ｍＬ／分、均一濃度の９９．８：０．２のメタノール／ジメチルエチルアミン； ２２５ｎｍで検知）； ＨＲＭＳ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ16Ｈ19ＣｌＮ3Ｓ ３２０．０９８８， ｆｏｕｎｄ ３２０．１００１． ［α］20 D ＋１６０° （ｃ０．５，ＣＨ3ＯＨ）．
＜実施例３２７＞
７−クロロ−６−（ピリダジン−３−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
テトラブチルアンモニウムヨウ化物（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の存在下、一般的手順７に従って、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）に、３−クロロメチル−（ＷＯ ９９／５４３３３、ＷＯ ９８／４９１６６にて説明したように調製する）（１．８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、外界温度で３時間反応させた。
一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、黄褐色の粉（１．９ｇ、９８％）として標記化合物を得た。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ15Ｈ16ＣｌＮ3Ｓ ３０６．０８３２， ｆｏｕｎｄ ３０６．０８２９．
＜実施例３２８＞
７−クロロ−６−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得るために、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び３−ブロモメチル−６−クロロを用いて調製１７７に類似した方法を使用した。一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、オフホワイトの粉として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３４０ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３２９＞
７−クロロ−６−［６−（２，２−ジメチルプロポキシ）−ピリダジン−３−イルメチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
外界温度のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のネオペンチルアルコール（１０５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（３１ｍｇ、９５％、１．１９ｍｍｏｌ）を加えて、外界温度で３ｈ撹拌し続ける。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３１５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、外界温度で１時間、次に６０℃で終夜撹拌し続けた。水で希釈して、酢酸エチルで３回、反応混合物を抽出して、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（６：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、清浄油（８１ｍｇ、２８％）として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−ピリダジン−３−イルメチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ： ４９２ （Ｍ＋Ｈ）+， ３９２ （Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+．一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、白色粉体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋Ｈ）+（ｍ／ｚ）：３２２（Ｍ＋Ｈ−Ｃ5Ｈ11）+．
＜実施例３３０＞
７−クロロ−６−（チオフェン−２−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
メタノール（３ｍｌ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７，９−ジクロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１０８ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）の４：１混合物に、水酸化カリウムペレット（５０４ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２ｈ混合物を加熱した。外界温度まで反応物を冷やして、２−クロロメチルチオフェン（１８６μＬ、１．４０６ｍｍｏｌ）を加えて、３０分間撹拌し続けた。酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離して、酢酸エチルで３回、水層を抽出し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、無色油状物（３６ｍｇ、３１％）として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（チオフェン−２−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（チオフェン−２−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを用いて、一般的手順１−５に類似した方法を使用することで、基本的な精密検査及び一般的手順２−２に類似した方法の後で、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３１０ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３３１＞
（±）−７−クロロ−６−（３−シアノチオフェン−２−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピントリフルオロアセテート
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び（±）−２−（１−クロロエチル）−３−シアノチオフェンを用いて調製１７７に類似した方法を使用することで、一般的手順１−５に類似した方法を使用した脱保護の後で、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３４９ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３３２＞
７−クロロ−６−（５−メチルイソキサゾール−３−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
メタノール（３．３ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７，９−ジクロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２００ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）の４：１混合物に、窒素下、外界温度で水酸化カリウム（０．９ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物が均一になると、ＴＬＣが出発原料の消失を示すまで、５５−６０℃で２−３ｈ熱した。外界温度まで冷却して、３−（クロロメチル）−５−メチルイソキサゾール（８２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えて、３０分間撹拌し続けた。水性の飽和塩化アンモニウムを加えて、ジエチルエーテルで３回、混合物を抽出して、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮させた。そうして得られた粗製品のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を、エーテル（過剰量）中の２Ｍ塩化水素で処理し、ＴＬＣが出発原料の消費を示すまで、撹拌し続けた。真空内で濃縮させ、メタノール中のＤＣＭ／飽和アンモニア１９：１でを溶出させた調整ＴＬＣによって精製し、一般的手順２−２に類似した方法に従って、ヒドロクロリドに変換することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３０９ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３３３＞
７，９−ジクロロ−６−（５−メチルイソキサゾール−３−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
メタノール中のＤＣＭ／飽和アンモニア１９：１で溶出させた分取ＴＬＣの後、実施例３３２から副産物として標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−２に類似した方法を使用して、白色固体として標的化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３４３ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３３４＞
７−クロロ−６−（２−メチルチアゾール−４−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び４−クロロメチル−２−メチルチアゾールヒドロクロリドを用いて実施例３３２に類似した方法を使用することで、一般的手順１−４による脱保護の後で、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３２５ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３３５＞
６−（４−ブロモチオフェン−２−イルメチルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
６−（４−ブロモチオフェン−２−イルメチルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを用いて、一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３９０ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３３６＞
７−クロロ−６−（４−シアノチオフェン−２−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
６−（４−ブロモチオフェン−２−イルメチルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１８３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、青化亜鉛（５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の乾燥したＤＭＦ中の撹拌溶液からガス抜きした。乾燥窒素でパージして、１２０℃で６時間加熱した。水で希釈して、酢酸エチルで３回抽出して、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、油（８５ｍｇ、５２％）として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（４−シアノチオフェン−２−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ： ３３５ （Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+．一般的手順１−４に類似した方法を使用して、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３３５ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３３７＞
７−クロロ−６−（［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び３−クロロメチル−１，２，４−オキサジアゾールを用いて調製１７７に類似した方法を使用することで、一般的手順１−４に類似した方法を使用している脱保護の後で、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２９６（Ｍ＋Ｈ）+．
実施例３３８−３４３は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適切に置換された５−クロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール又は４−クロロメチル−チアゾールを用いて、実施例３３７に記載されているようにして調製できる。ＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に含まれる。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
Figure 0004796047
実施例３４４
７−クロロ−６−（ピリジン−２−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
一般的手順７に類似した方法を使用して、２−ピコリルクロリドヒドロクロリド（３．４１ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）で、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルアミノカルボニルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を反応させた。ジエチルエーテルで反応混合物を希釈して、沈殿物を濾過した。真空内で濾過液を濃縮させて、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中に残留物を溶かして、１Ｎ水性の塩酸（１００ｍＬ）を加えた。外界温度で１６ｈ、混合物を撹拌した。分離し、ジエチルエーテルで水層を洗い、水酸化ナトリウムで水層のｐＨを１２まで調整し、ジエチルエーテルで抽出した。標記化合物の遊離塩基を得るために、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。一般的手順２−２を使用することで、白色固体（４．９１ｇ、７８％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３０５ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３４５＞
７−クロロ−６−（ピリジン−２−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
メタノール（０．１−０．４Ｍ）中に３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１当量）を溶かして、水酸化カリウム（８−２０当量）を加えた。６０℃で４−２４ｈ撹拌した。氷浴中で反応混合物を冷やして、ピコリルクロリドヒドロクロリド（１−３当量）を加えて、１６−２４時間外界温度で、混合物を撹拌した。反応混合物の量にほぼ等しい量のトルエンを加え、結果として生じる混合物をほぼ合計体積となるまで濃縮させ、この工程をもう一回繰り返した。全ての固体が溶解し、層が分離するまで、水を加えた。硫酸ナトリウム上で有機物層を乾燥させ、濾過した。５０−７５℃まで溶液（標記化合物の遊離塩基を約０．２５−０．４０Ｍ含んでいる）を加熱し、次いで任意選択で、標記化合物の予め形成された結晶でシードした。５−４５分にわたり、溶液にイソプロピルアルコール（０．２５−０．４０Ｍ溶液）中のコハク酸（１−１．３当量）を加えた。１−３ ｈにわたり２０−２５℃まで溶液を冷やし、ろ過し、トルエン／イソプロピルアルコール（１：１）の溶液ですすいだ。５０−７０℃／５トルの減圧下で、結果として生じる固体を乾燥させることで、白色固体（ｍｐ １５９−１６０℃）として標記化合物を得た。Ａｎａｌ． Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ20Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ4Ｓ： Ｃ， ５６．８０； Ｈ， ５．４８； Ｎ， ６．６２． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ５６．５６； Ｈ， ５．４１； Ｎ， ６．５７．
実施例３４６
７，９−ジクロロ−６−（ピリジン−２−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンハイドロクロリド
ヒドロクロリド
Figure 0004796047
一般的手順７と同様の方法を使用して、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７，９−ジクロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの４：１混合物の２−ブロモメチルピリジンヒドロブロミドとの反応から微量生成物として得た。粗製混合物のＤＣＭ溶液を４Ｍの塩化水素のジオキサン（過剰）溶液で一晩処理した。真空中で濃縮し、ＤＣＭ／飽和アンモニアの１９：１メタノール溶液で溶出させる分取ＴＬＣによって精製した。一般的手順２−２と同様の方法を使用して、オフホワイトの固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ： ３３９ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３４７＞
７−クロロ−６−（２−フルオロベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
メタノール（２ｍｌ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７，９−ジクロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１０２ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化カリウムペレット（４５０ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で３ｈ、混合物を加熱した。外界温度まで冷却し、水性の飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮させた。このようにして得られる粗チオフェノールを、窒素下、乾燥したＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、ＤＢＵ（８０μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）及び２−フルオロベンジルブロミド（６５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。外界温度で終夜撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出して、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（３１ｍｇ、２５％）として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（２−フルオロベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３２２ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３４８＞
７−クロロ−６−（ピリジン−３−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び３−（ブロモメチル）ピリジンヒドロ物を用いて実施例３４７に類似した方法を使用することで、一般的手順１−４に類似した方法による脱保護の後で、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３０５ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３４９＞
７−クロロ−６−（５−フルオロピリジン−２−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
メタノール（１０ｍＬ）中に３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５２７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１．１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を溶かして、溶液を加熱することで２時間還流させた。外界温度まで反応混合物を冷やして、溶剤を真空内で取り除いた。酢酸エチル（５０ｍｌ）で残留物をスラリー化して、飽和したＮＨ４Ｃｌでスラリーを洗った。硫酸ナトリウム上で有機相を集めて、乾燥させて、油として中間のチオフェノールを得るために、減圧の下、溶剤を取り除いた。ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中に油を溶かして、トリエチルアミン（１．１ｍｌ、８．２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチルエステル（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃まで１時間、反応混合物を加熱した。高速液体クロマトグラフィ及びＴＬＣによって反応物をモニタした。外界温度まで反応物を冷やし、１：１ヘキサン／酢酸エチル（８０ｍｌ）を加え、有機層を５％の塩化ナトリウム（３×３０ｍｌ）で洗浄した。有機物層を集めて、濃縮させて、ヘキサン／酢酸エチル（９：１から１：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５１９ｍｇ、８９％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４２３ （Ｍ＋Ｈ）+．
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−４を使用した。ＳＣＸクロマトグラフィ、次いで、メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９９：１から９０：１０）で溶出させつつ、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。一般的手順２−１を使用することで、標記化合物（３７０ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３２３ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３５０＞
７−クロロ−６−（６−クロロピリジン−２−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び２−ブロモメチル−６−クロロピリジンヒドロクロリドを用いて調製１７７に類似した方法を使用することで、一般的手順１−４に類似した方法による脱保護の後で、オフホワイトの固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３３９ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例３５１−３６０は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適切に置換されたクロロメチルピリジン、ブロモメチルピリジン又はクロロメチルキノリンを用いて、実施例３５０に記載されているようにして調製できる。ＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に含まれる。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例３６１＞
７−クロロ−６−（３−メトキシピリジン−２−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び２−クロロメチル−３−メトキシピリジンを用いて実施例３１５に類似した方法を使用することで、一般的手順１−４に類似した方法による脱保護の後で、白色固体（７１ｍｇ）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３３５ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３６２＞
７−クロロ−６−（６−メトキシピリジン−２−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び２−クロロメチル−６−メトキシピリジンヒドロクロリドを用いて実施例３３０に類似した方法を使用し、一般的手順１−４に類似した方法による脱保護の後で、白色固体（１２０ｍｇ）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３３５ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３６３＞
６−（５−ブチルピリジン−２−イルメチルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び５−ブチル−２−クロロメチルピリジンヒドロクロリドを用いて実施例３１５に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３３０ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３６４＞
７−クロロ−６−［５−（３−メチルブチル）−ピリジン−２−イルメチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
６−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２１９ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）に、乾燥窒素下、テトラヒドロフラン（４．６ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ ３メチルブチル亜鉛溶液を撹拌しながら加えた。ガス抜きし、乾燥窒素でパージし、外界温度で終夜撹拌した。酢酸エチルで希釈して、水で洗って、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、油（１６０ｍｇ、７５％）として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［５−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−２−イルメチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋Ｈ）+．一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、黄褐色の固体として標的化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３７５ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３６５＞
７−クロロ−６−［５−（２，２−ジメチルプロピル）−ピリジン−２−イルメチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
−７８℃のジエチルエーテル（５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍネオペンチル塩化マグネシウムの撹拌溶液に、窒素下、注射器を通してテトラヒドロフラン（１００ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ塩化亜鉛溶液を加えた。外界温度まで段階的に温め、この溶液（２５ｍＬ、〜８．３３ｍｍｏｌ）を、外界温度で、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に注射器を通して移した。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（５０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で６ｈ熱した。外界温度まで冷却して、酢酸エチルで希釈して、水で洗って、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（６：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、油（６９ｍｇ、２４％）として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピリジン−２−イルメチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：５０１（Ｍ＋Ｈ）+．一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、白色粉体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３７５ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３６６＞
７−クロロ−６−（５−シクロヘキシルピリジン−２−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
６−（５−ブロモピリジン−２−イルメチルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物に、乾燥窒素の下、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍシクロヘキシル亜鉛溶液を撹拌しながら加えた。ガス抜きし、乾燥窒素でパージし、６０℃で終夜撹拌した。外界温度まで冷却して、酢酸エチルで希釈して、水で洗って、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、油（４６ｍｇ、３２％）として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（５−シクロヘキシル−ピリジン−２−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４８７（Ｍ＋Ｈ）+．一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３８７ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３６７＞
７−クロロ−６−（５−シクロペンチルピリジン−２−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
６−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンをテトラヒドロフラン中のシクロペンチル亜鉛の溶液と反応させるために、実施例３６６に類似した方法を使用した。一般的手順１−４に類似した方法、基本的な精密検査及び一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、黄褐色の固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３７３ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３６８＞
７−クロロ−６−（５−シクロヘキシルメチルピリジン−２−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
６−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンをシクロヘキシルメチル亜鉛と反応させるために、実施例３６６に類似した方法を使用した。一般的手順１−５に類似した方法、基本的な精密検査、及び一般的手順２−２に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４０１ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３６９＞
７−クロロ−６−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
封管中で、トルエン（３ｍＬ）中のトリ（ジベンリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．４４ｍｇ、０．００３７６ｍｍｏｌ）及び２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４．９８ｍｇ、０．００７５２ｍｍｏｌ）を、６−（５−ブロモピリジン−２−イルメチルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２４２ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１８−ｃｒｏｗｎ−６（１３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及びピペリジン（４９６μＬ、５．０１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。窒素で混合物を洗浄し、終夜加熱した。外界温度まで冷却して、水に希釈して、酢酸エチルで３回抽出した。無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（１７９ｍｇ、７３％）として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを用いて、一般的手順１−５に類似した方法を使用することで、基本的な精密検査及び一般的手順２−２に類似した方法の後で、黄色の固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３８８ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３７０＞
７−クロロ−６−（５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
６−（５−ブロモピリジン−２−イルメチルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及びピロリジンを用いて実施例３６９に類似した方法を使用することで、淡黄色の固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３７４ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３７１＞
６−（５−アゼパン−１−イル−ピリジン−２−イルメチルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
６−（５−ブロモピリジン−２−イルメチルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及びホモピペリジンを用いて実施例３６９に類似した方法を使用することで、黄色の固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３７２＞
７−クロロ−６−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（６−クロロピリジン−３−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及びピペリジンを用いて実施例３６９に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３８８ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３７３＞
７−クロロ−６−［５−（４−フルオロフェニルエチニル）−ピリジン−２−イルメチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
ＤＭＦ（８ｍＬ）中に、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（５−ブロモピリジン−２−イルメチルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１２０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．６０ｍＬ）及び１−エチニル−４−フルオロベンゼン（５００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を溶かした。混合物からガス抜きし、窒素でパージし、６５の℃で３日間熱した。水で混合物を希釈して、酢酸エチルで３回抽出して、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（５０：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄褐色の泡（１．０２ｇ、９５％）として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［５−（４−フルオロフェニルエチニル）−ピリジン−２−イルメチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：５２３（Ｍ＋Ｈ）+、４２３（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+．一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、黄褐色の粉として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４２３ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３７４＞
（Ｚ）−７−クロロ−６−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−ピリジン−２−イルメチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
メタノール（３０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［５−（４−フルオロフェニルエチニル）−ピリジン−２−イルメチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、リンドラー触媒（２４０ｍｇ）及びキノリン（０．８ｍＬ）を溶かした。ガス抜きし、窒素でパージし、水素のバルーンの下、３６ｈ撹拌した。混合物を濾過して、付加的なメタノールで触媒を洗った。真空内で濾過液を濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（８：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、清浄油（６３０ｍｇ（６３％））として（Ｚ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−イルメチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：５２５（Ｍ＋Ｈ）+、４２５（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+．一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、淡黄色の固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：
４２５ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３７５＞
７−クロロ−６−［５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルカルバモイル）−ピリジン−２−イルメチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中に３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（５−カルボキシピリジン−２−イルメチルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を溶かした。ＨＡＴＵ（３０５ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４０ μＬ、０．８０４ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（２６０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）で連続して処理した。４０℃で終夜撹拌した。水で混合物を希釈して、酢酸エチルで３回抽出して、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、泡（４０９ｇ、９８％）として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−２−イルメチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、基本的精密検査及び一般的手順２−１に類似した方法の後で、オフホワイトの固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：５２４ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３７６＞
７−クロロ−６−［５−（２，２−ジメチルプロピルカルバモイル）−ピリジン−２−イルメチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（５−カルボキシピリジン−２−イルメチルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及びネオペンチルアミンを用いて実施例３７５に類似した方法を使用することで、オフホワイトの固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４１８ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３７７＞
７−クロロ−６−［５−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−２−イルメチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（５−カルボキシピリジン−２−イルメチルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び４−フルオロベンジルアミンを用いて実施例３７５に類似した方法を使用することで、オフホワイトの固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４５６ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３７８＞
７−クロロ−６−［５−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）−ピリジン−２−イルメチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（５−カルボキシピリジン−２−イルメチルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及びアミノメチルシクロヘキサンを用いて実施例３７５に類似した方法を使用することで、一般的手順１−４による脱保護の後で、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４４４ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３７９＞
６−（５−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピリジン−２−イルメチルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（５−カルボキシピリジン−２−イルメチルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及びｔｅｒｔ−ブチルアミンを用いて実施例３７５に類似した方法を使用することで、一般的手順１−４による脱保護の後で、オフホワイトの固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４０４ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３８０＞
７−クロロ−６−（４−トリフルオロメトキシベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
メタノール（１．７ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７，９−ジクロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１０２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の４：１混合物に、窒素下、外界温度で水酸化カリウム（０．９ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物が均質になると、ＴＬＣが出発原料の消失を示すまで、５５−６０℃で２−３ｈ熱した。外界温度まで冷却して、水性の飽和塩化アンモニウム溶液を加えて、ジエチルエーテルで３回抽出して、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮させた。窒素の下、無水のＤＣＭ（２ｍＬ）中に粗３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−メルカプト−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを溶かした。外界温度で撹拌しながらＤＢＵ（８０μＬ、０．５３２ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（７７μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えて、反応を終夜続けた。水性の飽和塩化アンモニウム溶液で希釈して、ジエチルエーテルで３回抽出して、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮させた。エーテル（過剰量）中の２Ｍ塩化水素で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の粗３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの溶液を処理して、ＴＬＣが出発原料の消費を示すまで撹拌し続けた。真空内で濃縮させて、エーテル／ペンタン（１０：９０）で得られた固体を完全に粉砕した。メタノール中のＤＣＭ／飽和アンモニア１９：１で溶出させている分取ＴＬＣによって精製して、一般的手順２−２に類似した方法に従ってヒドロクロリドに変換することで、白色固体（４８ｍｇ、４３％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３８８ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例３８１−３８３は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適切に置換ベンジルブロミドを用いて、実施例３８０に記載されているようにして調製できる。実施例３８２は、分取逆相高速液体クロマトグラフィ［カラム：１２０Ａ ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ ２０ｘ２５０ｍｍ［Ｓ１０−２０μｍ］、溶出剤：９５：５から５：９５への勾配Ａ／Ｂ、流速：１５ｍＬ／分；溶剤Ａ：水、０．１％のトリフルオロ酢酸、１％のイソプロパノール；溶剤Ｂ：アセトニトリル、０．０５％のトリフルオロ酢酸、１％のイソプロパノール］による脱保護の後で精製してもよい。ＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に含まれる。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例３８４＞
７−クロロ−６−（４−フルオロ−ベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピントリフルオロアセテート
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシｌカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−アゼピンを４−フルオロベンジルと反応させるために、実施例３８０に類似した方法を使用した。分取逆相高速液体クロマトグラフィ［カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ １２０Ａ ２０×２５０ｍｍ［Ｓ１０−２０μｍ］、溶出剤：９５：５から５：９５への勾配Ａ／Ｂ、流速：１５ｍＬ／分；溶剤Ａ：水、０．１％のトリフルオロ酢酸、１％のイソプロパノール；溶剤Ｂ：アセトニトリル、０．０５％のトリフルオロ酢酸、１％のイソプロパノール］によって精製することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３２２ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例３８５−３８６は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適切に置換ベンジルブロミドを用いて、実施例３８４に記載されているようにして調製できる。ＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に含まれる。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
実施例３８７
７−クロロ−６−（３，４−ジクロロベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピントリフルオロアセテート
Figure 0004796047
メタノール（３．３ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７，９−ジクロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２００ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）の４：１混合物に、窒素下、外界温度で水酸化カリウム（０．９ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物が均質になると、ＴＬＣが出発原料の消失を示すまで、５５−６０℃で２−３ｈ熱した。外界温度まで冷却して、水性の飽和塩化アンモニウム溶液を加えて、ジエチルエーテルで３回抽出して、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮させた。窒素の下、無水のＤＣＭ（５ｍＬ）中に粗３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−メルカプト−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを溶かした。外界温度で、ＰＳ−ＤＩＥＡ（Ａｒｇｏｎａｕｔ、３．８３ｍｍｏｌ／ｇ、４１０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及び３，４−ジクロロベンジルブロミド（１００ μＬ、０．５８６ｍｍｏｌ）を加えて、反応を終夜続けた。樹脂から反応混合物を濾過し、ＤＣＭ（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）ですすいだ。真空中で濃縮した。エーテル（過剰量）中の２Ｍ塩化水素でＤＣＭ（２ｍＬ）中の粗３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（３，４−ジクロロ−ベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの溶液を処理して、ＴＬＣが出発原料の消費を示すまで撹拌し続けた。真空内で濃縮させて、エーテル：ペンタン（１０：９０）で得られた固体を完全に粉砕した。分取逆相高速液体クロマトグラフィ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ１８ １９ｘ２５０ｍｍ； 溶剤Ａ：１０ｍＭの水性の炭酸アンモニウム、溶剤Ｂ：アセトニトリル； ２０分、３０−１００％ Ｂ；流速２５ｍＬ／分）によって精製することで、白色固体（９７ｍｇ、３８％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３７４ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例３８８−３９３は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適切に置換ベンジルブロミドを用いて、実施例３８７に記載されているようにして調製できる。ＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に含まれる。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例３９４＞
７，９−ジクロロ−６−（３−フルオロベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピントリフルオロアセテート
Figure 0004796047
実施例３８７に類似した方法を用いて、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７，９−ジクロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの４：１の混合物と、３−フルオロベンジルブロミドとの反応から、副産物として得た。脱保護して、分取逆相高速液体クロマトグラフィの後で白色固体として標記化合物を分離した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３５６ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３９５＞
７，９−ジクロロ−６−（３，４，５−トリフルオロベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピントリフルオロアセテート
Figure 0004796047
実施例３８７に類似した方法を用いて、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７，９−ジクロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの４：１の混合物と、３，４，５−トリフルオロベンジルブロミドとの反応から、副産物として得た。脱保護して、分取逆相高速液体クロマトグラフィの後で白色固体として標記化合物を分離した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３９２ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例３９６＞
７−クロロ−６−（２−ニトロ−ベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシｌカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−アゼピン及び２−ニトロベンジルを用いて実施例３８７に類似した方法を使用することで、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出させたクロマトグラフィ及び一般的手順１−４によって脱保護の後で、オフホワイトの粉として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３４９ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例３９７−３９９は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適切に置換ベンジルブロミドを用いて、実施例３９６に記載されているようにして調製できる。ＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に含まれる。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例４００＞
７，９−ジクロロ−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド （２１４８３９３）
Figure 0004796047
実施例３９６に類似した方法を用いて、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７，９−ジクロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの４：１の混合物と、３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルブロミドとの反応から、副産物として得た。粗製混合物を脱保護して、分取逆相高速液体クロマトグラフィ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ１８ １９ｘ２５０ｍｍ；溶剤Ａ：１０ｍＭの水性の炭酸アンモニウム；溶剤Ｂ：アセトニトリル； ２０分上で３０−１００％ Ｂ；流速２５ｍＬ／分）によって精製した。一般的手順２−２に類似した方法を使用して、白色固体として標的化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４７４ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４０１＞
７−クロロ−６−（２，６−ジフルオロベンジルチオ−）２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び２，６−ジフルオロベンジルを用いて実施例３３０に類似した方法を使用することで、一般的手順１−４による脱保護の後で、標記化合物を得た。
＜実施例４０２＞
７−クロロ−６−（２−トリフルオロメチルベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
２−トリフルオロメチルベンジルで３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを反応させるために、実施例３４７に類似した方法を使用した。一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、蝋様の黄褐色固体として標的化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３７２ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４０３＞
７−クロロ−６−（４−メトキシカルボニルベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及びメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエートを用いて調製１７７に類似した方法を使用することで、一般的手順１−４による脱保護の後で、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３６２ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４０４＞
７−クロロ−６−（３−メトキシカルボニルベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
メチル３−（ブロモメチル）ベンゾエートで３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを反応させるために、実施例３４７に類似した方法を使用する。一般的手順１−５に類似した方法、基本的な精密検査及び一般的手順２−２に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３６２ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４０５＞
７−クロロ−６−（２−メトキシカルボニルベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７，９−ジクロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの４：１の混合物を、メチル２−（ブロモメチル）ベンゾエートとともに用いて、実施例３４７に類似した方法を使用した。一般的手順１−４に類似した方法を使用して、分取逆相高速液体クロマトグラフィ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ１８ １９ｘ２５０ｍｍ；溶剤Ａ：１０ｍＭの水性の炭酸アンモニウム、溶剤Ｂ：アセトニトリル； ２０分、３０−１００％ Ｂ；流速移動比２５ｍＬ／分）によって精製した。一般的手順２−２に類似した方法を使用して、白色固体として標的化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３６２ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４０６＞
７，９−ジクロロ−６−（２−メトキシカルボニルベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
分取逆相高速液体クロマトグラフィ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ１８ １９ｘ２５０ｍｍ；溶剤Ａ：１０ｍＭの水性の炭酸アンモニウム；溶剤Ｂ：アセトニトリル； ２０分、３０−１００％ Ｂ；流速２５ｍＬ／分）の後、実施例４０５から副産物として標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−２に類似した方法を使用して、白色固体として標的化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３９６ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４０７＞
６−（４−ベンゾイルベンジルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを４−（ブロモメチル）ベンゾフェノンと反応させるために、実施例３８０に類似した方法を使用した。分取逆相高速液体クロマトグラフィ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ１８ １９ｘ２５０ｍｍ； 溶剤Ａ：１０ｍＭの水性の炭酸アンモニウム、溶剤Ｂ：アセトニトリル； ２０分、３０−１００％ Ｂ；流速２５ｍＬ／分）によって精製した。一般的手順２−２に類似した方法を使用して、白色固体として標的化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４０８ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４０８＞
７−クロロ−６−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−ベンジルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５７７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び１−（４−ブロモメチルフェノキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−オン（５５６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順７に類似した方法を使用することで、酢酸エチル／ヘキサン（１：５）で溶出させたシリカゲル上のクロマトグラフィの後で、無色油状物（６６９ｍｇ、８６％）として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−ベンジルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ５１８ （Ｍ＋Ｈ）+．
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−ベンジルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６６９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−５に類似した方法を使用した。メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９２：８）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、無色油状物（３４９ｍｇ、６４％）として標記化合物の遊離塩基を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋Ｈ）+．一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。
＜実施例４０９＞
７−クロロ−６−［３−クロロ−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−ベンジルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び１−（４−ブロモメチル−３−クロロフェノキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−オンを用いて実施例４０８に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４５２ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４１０＞
７−クロロ−６−（４−メタンスルホニルメチル−ベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（４−メタンスルホニルメチル−ベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを用いて、一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３９６ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４１１＞
７−クロロ−６−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び２−クロロ−５−（クロロメチル）チオフェンを用いて実施例３８７に類似した方法を使用することで、一般的手順２−２によるヒドロクロリド形成の後、茶色の固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３４４ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４１２＞
７−クロロ−６−（ピリジン−４−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び４−ブロモメチルピリジンヒドロ物を用いて実施例３８７に類似した方法を使用することで、一般的手順２−２によるヒドロクロリド形成の後、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３０５ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４１３＞
７−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び２−クロロメチル−６−メチルピリジンを用いて実施例３８７に類似した方法を使用することで、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出させたシリカゲル上のクロマトグラフィ及び一般的手順１−４による脱保護の後で、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３１９ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４１４＞
７−クロロ−６−［３−フルオロ−４−（３−メチルブチル）−ベンジルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
６−（４−ブロモ−３−フルオロベンジルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．２１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（４．２ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ ３−メチルブチル亜鉛を加えた。ガス抜きし、乾燥窒素でパージし、８０℃で終夜撹拌した。外界温度まで冷却して、酢酸エチルで希釈して、水で洗って、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（８５ｍｇ、４２％）として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［３−フルオロ−４−（３−メチルブチル）−ベンジルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３９２ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４１５＞
７−クロロ−６−（４−シクロヘキシルメチル−３−フルオロベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
６−（４−ブロモ−３−フルオロベンジルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを（シクロヘキシル）メチル亜鉛と反応させるために、実施例４１４に類似した方法を使用した。一般的手順１−４に類似した方法、基本的な精密検査及び一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４１８ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４１６＞
７−クロロ−６−（４−シクロヘキシル−３−フルオロベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
６−（４−ブロモ−３−フルオロベンジルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及びシクロヘキシル亜鉛を用いて実施例４１４に類似した方法を使用した。一般的手順１−４に類似した方法、基本的な精密検査及び一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４０４ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４１７＞
７−クロロ−６−（２，５’−ジフルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
６−（４−ブロモ−３−フルオロベンジルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２１２ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メトキシベンゼンボロン酸（１０８ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１ｍｇ、０．０４２４ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド（１５ｍｇ、０．０２１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の撹拌混合物からガス抜きした。乾燥窒素でパージし、１００℃で５ｈ熱した。外界温度まで冷却して、水を加えて、酢酸エチルで３回抽出して、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（２１６ｍｇ、９３％）として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（２，５’−ジフルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、黄色の泡として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４４６ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４１８＞
７−クロロ−６−（２’−クロロ−２−フルオロビフェニル−４−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
２−クロロフェニルボロン酸を用いて実施例４１７に類似した方法を使用することで、一般的手順１−４による脱保護の後で、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４３２ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４１９＞
７−クロロ−６−（３−フルオロ−４−ピペリジン−１−イル−ベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
封管中で、トリ（ジベンリデンアセトン）ジパラジウム（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を、６−（４−ブロモ−３−フルオロベンジルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（９５７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６７ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、１８−ｃｒｏｗｎ−６（５０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍＬ）中のピペリジン（９４４μＬ、９．５７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。窒素で混合物を洗浄し、終夜熱した。外界温度まで冷却して、水に希釈して、酢酸エチルで３回抽出した。無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（５１１ｍｇ、３３％）として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（３−フルオロ−４−ピペリジン−１−イル−ベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４０５ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４２０＞
７−クロロ−６−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−ベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
６−（４−ブロモ−３−フルオロベンジルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンをピロリジンと反応させるために、実施例４１９に類似した方法を使用した。一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３９１ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４２１＞
６−（４−アゼパン−１−イル−３−フルオロベンジルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
６−（４−ブロモ−３−フルオロベンジルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンをホモピペリジンと反応させるために、実施例４１９に類似した方法を使用した。一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４１９ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４２２＞
７−クロロ−６−（４−クロロ−３−ピロリジン−１−イル−ベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
６−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及びピロリジンを用いて実施例４１９に類似した方法を使用することで、一般的手順１−４に類似した方法を使用している脱保護の後で、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４０７ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４２３＞
７−クロロ−６−（４−シクロヘキシルメトキシベンジルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び４−（クロロメチル）フェニルアセテートを用いて調製１７７に類似した方法を使用することで、白色固体として６−（４−アセトキシベンジルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
外界温度のメタノール（８ｍＬ）中の６−（４−アセトキシベンジルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５３２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（７９６ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）溶液を撹拌しながら加え、２時間混合物を撹拌した。水で希釈して、酢酸エチルで３回抽出して、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮させた。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のこのように得られる粗フェノール（２０４ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）の一部に、撹拌しながらジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２１６ μＬ、１．７１ｍｍｏｌ）、次にトリフェニルホスフィン（３０６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルメタノール（６１９ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で３ｈ熱し、外界温度へと冷却し、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、無色油状物（１７６ｍｇ、７０％）として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（４−シクロヘキシルメトキシ−ベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４１６ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４２４＞
７−クロロ−６−（４−シクロヘプチルオキシベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
６−（４−アセトキシベンジルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンをシクロヘプタノールと反応させるために、実施例４２３に類似した方法を使用した。一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４１６ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４２５＞
７−クロロ−６−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−ベンジルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び１−ブロモメチル−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−ベンゼンを反応させるために、調製１７７に類似した方法を使用した。一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３９０ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４２６＞
７−クロロ−６−（２−メタンスルホニルベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び１−ブロモメチル−２−メタンスルホニル−ベンゼンを用い、調製１７７に類似した方法を使用することで、一般的手順１−４による脱保護の後で、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３８２ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４２７＞
７−クロロ−６−（４−メタンスルホニルベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び４−メチルスルホニルベンジルを用いて実施例３８０に類似した方法を使用することで、一般的手順２−２によるヒドロクロリド形成の後、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３８２ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４２８＞
７−クロロ−６−［４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリフルオロメチルプロパン−１−スルフィニル）−ベンジルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
メタノール（１０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７２３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）に、水酸化カリウムペレット（３．３４ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で２時間、混合物を撹拌した。外界温度まで冷却して、水性の飽和塩化アンモニウムを加えて、酢酸エチルで３回抽出して、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させて、粗３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−メルカプト−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得るために、真空内で濃縮させた。ＤＭＦ（５ｍＬ）中に化合物を溶かして、炭酸セシウム（９２０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）及び１−ブロモメチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−プロパン−１−スルフィニル）−ベンゼン（８２４ｍｇ、２．０７１ｍｍｏｌ）を加えて、外界温度で２ｈ撹拌した。水で希釈して、酢酸エチルで３回抽出して、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（９８６ｍｇ、８３％）として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−プロパン−１−スルフィニル）−ベンジルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、白い泡として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ５３０ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例４２９−４３２は、適切に置換されたベンジルブロミドで３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを用いて、実施例４２８に記載されているようにして調製できる。ＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に含まれる。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例４３３＞
７−クロロ−６−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニルメタンスルホニル）−ベンジルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを１−（４−ブロモメチル−ベンゼンスルホニルメチル）−２，４−ジフルオロ−ベンゼンと反応させるために、実施例４２８に類似した方法を使用した。一般的手順１−４に類似した方法、基本的な精密検査及び一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４９４ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４３４＞
７−クロロ−６−［４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリフルオロメチルプロピルチオ）−ベンジルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを１−ブロモメチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−プロピルチオ）−ベンゼンと反応させるために、実施例４２８に類似した方法を使用した。一般的手順１−５に類似した方法、基本的な精密検査及び一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：５１４ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４３５＞
７−クロロ−６−［４−（３，３−ジメチルブチリル）−ベンジルチオ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
１−（４−ブロモメチルフェニル）−３，３−ジメチルブタン−１−オンに、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを反応させるために、実施例４２８に類似した方法を使用した。一般的手順１−４に類似した方法、基本的な精密検査、及び一般的手順２−２に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４０２ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４３６＞
（±）−７−クロロ−６−［１−（２−シアノフェニル）−エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び（±）−２−（１−ブロモエチル）ベンゾニトリルを用いて調製１７７に類似した方法を使用することで、一般的手順１−４による脱保護の後で、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３４３ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４３７＞
（−）−７−クロロ−６−［１−（２−シアノフェニル）−エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
ＤＣＭ（５ｍＬ）及びピリジン（０．４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）中に（±）−７−クロロ−６−［１−（２−シアノフェニル）−エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を溶かした。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（２７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えて、外界温度で１６ｈ混合物を撹拌した。５Ｎ水性の水酸化ナトリウム及び飽和した水性の炭酸水素ナトリウムで混合物を連続して洗った。有機物層を集め、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、残留物を精製することで、（±）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［１−（２−シアノフェニル）−エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３９３ｍｇ、９３％）を得た。キラル順相クロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ８ｘ３０ｃｍカラム（９５：５ヘプタン／イソプロピルアミンで溶出させた）によって、（±）３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［１−（２−シアノフェニル）−エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンのエナンチオマーを分離した。
２番目に溶出させる異性体を採取し、一般的手順１−５を使用して脱保護した。ＳＣＸクロマトグラフィで精製した。一般的手順２−２と同様の方法を使用して標記化合物（１２５ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３４３（Ｍ＋Ｈ）+．［α］20 D−１１２°（ｃ０．５、ＣＨ3ＯＨ）．
＜実施例４３８及び４３９＞
６−［４−（２−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジルチオ］−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド 、及び、 ６−［４−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジルチオ］−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
４−アセチルベンジルブロミド：４メチルアセトフェノンを用いて調製１８４に類似した方法を使用することで、白色固体として所望の中間体を得た。
６−（４−アセチルベンジルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び４つのアセチルベンジルブロミドを用いて実施例３８０に類似した方法を使用することで、ヘキサン／酢酸エチル（１５：１）で溶出させたクロマトグラフィの後で、白色固体として所望の中間体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ３４６（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+．
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［４−（３−ジメチルアミノアクリロイル）−ベンジルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）−メタン（１．０ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）の存在下、トルエン（１０ｍＬ）中の６−（４−アセチルベンジルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で終夜加熱する。減圧下で濃縮させることで、暗い油（１．２ｇ、１００％）として、所望の中間体を提供した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０１ （Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+．
６−［４−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジルチオ］−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［４−（３−ジメチルアミノアクリロイル）−ベンジルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２４０ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）、ブチルヒドラジンシュウ酸塩（１０２ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５５ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）中の撹拌混合物に、酢酸（およそ３−６滴）を加えｐＨ５とした。７０℃で終夜熱した。真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−［４−（２−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジルチオ］−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６５ｍｇ、３２％）、ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+、及び、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−［４−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジルチオ］−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１００ｍｇ、５０％）、ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+の混合物を得た。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−［４−（２−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジルチオ］−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを用いて、一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、白色固体として６−［４−（２−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジルチオ］−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（実施例４３８）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４２６ （Ｍ＋Ｈ）+．
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−［４−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジルチオ］−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを用いて、一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、白色固体として６−［４−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジルチオ］−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（実施例４３９）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４２６ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４４０＞
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−３−フルオロベンジルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（３−フルオロ−４−メトキシカルボニルベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及びメチル４−ブロモメチル−２−フルオロベンゾエートを用いて実施例４２８に類似した方法を使用することで、白色固体として所望の中間体を得た。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−カルボキシ３−フルオロベンジルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：水酸化カリウム（８．３０ｇ、１４８．７７ｍｍｏｌ）の存在下、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（３−フルオロ−４−メトキシカルボニルベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３．５６ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中の撹拌溶液を６５℃で終夜加熱した。０℃まで混合物を冷やして、ｐＨ５までゆっくりヒドロ塩素酸の１Ｎ溶液を加えた。酢酸エチルで３回抽出して、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮させることで、白色固体（３．５ｇ、９９％）として所望の中間体を提供した。
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−３−フルオロベンジルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド：ＤＭＦ（７ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−カルボキシ３−フルオロ−ベンジルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１２．０５ｇ、１６５．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．８１ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．４４ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で終夜封管中にて撹拌した。酢酸エチルで希釈して、水で洗って、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、清浄油として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−３−フルオロベンジルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４２１の（Ｍ＋Ｈ）+．一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、白色粉体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４２１ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例４４１−４４７は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−カルボキシ３−フルオロベンジルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを適当なアミンと反応させることによって、実施例４４０に記載されているようにして調製できる。ＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に含まれる。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例４４８＞
（Ｓ）−（＋）−６−（４−ｓｅｃ−ブチルカルバモイル−３−フルオロベンジルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（４−クロロカルボニル−３−フルオロベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：窒素の下、０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−カルボキシ３−フルオロ−ベンジルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．９５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ及び塩化オキサリル（１．０６ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）を３滴加えた。２ｈ撹拌し、減圧下で濃縮させることで、黄色の油（１．９３ｇ、９５％）として所望の中間体を得た。
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ｓｅｃ−ブチルカルバモイル−３−フルオロベンジルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（４−クロロカルボニル−３−フルオロ−ベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４１５ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−（＋）−ｓｅｃ−ブチルアミン（１．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、外界温度で３０分間撹拌した。真空内で濃縮させて、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、ペールオイル（３５２ｍｇ、７９％）として所望の中間体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+．
（Ｓ）−（＋）−６−（４−ｓｅｃ−ブチルカルバモイル−３−フルオロベンジルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド：（＋）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ｓｅｃ−ブチルカルバモイル−３−フルオロ−ベンジルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを用いて、一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、薄い色の固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ： ４２１ （Ｍ＋Ｈ）+． ［α］20 D ＋８．７° （ｃ０．５，ＣＨ3ＯＨ）．
実施例４４９−４５４は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−カルボキシ３−フルオロ−ベンジルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを適当なアミンと反応させることによって、実施例４４８に記載されているようにして調製できる。施光性及びＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に含まれる。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例４５５＞
７−クロロ−６−（３−フルオロ−４−イソブチルカルバモイル−ベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−カルボキシ３−フルオロ−ベンジルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンをイソブチルアミンと反応させるために、実施例４４８に類似した方法を使用した。一般的手順１−４に類似した方法、基本的な精密検査及び一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４０３ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４５６＞
７−クロロ−６−（４−シクロヘキシルカルバモイルベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを４−クロロメチル−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミドと反応させるために、調製１７７に類似した方法を使用した。一般的手順１−５に類似した方法、基本的な精密検査、及び一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４２９ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例４５７−４６５は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適切に置換ベンジルクロリドを用いて、実施例４５６に記載されているようにして調製できる。施光性及びＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に含まれる。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例４６６＞
７−クロロ−６−［４−（２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−ベンジルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び４−クロロメチル−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−ベンズアミドを用いて実施例４５６に類似した方法を使用することで、一般的手順１−４に類似した方法による脱保護の後で、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４１７ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例４６７−４７１は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適切に置換ベンジルクロリドを用いて、実施例４６６に記載されているようにして調製できる。ＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に含まれる。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例４７２＞
（±）−７−クロロ−６−（１−メトキシカルボニル−１−フェニル−メチルｌチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
（±）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（１−メトキシカルボニル−１−フェニル−メチルｌチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを用いて、一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３６２（Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４７３＞
（±）−７−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
０℃のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（±）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（１−カルボキシ１−フェニル−メチルｌチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２２０ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）中の１Ｍボランの溶液を加えた。０℃で２ｈ、次いで外界温度で終夜撹拌し続けた。メタノールをゆっくり添加してクエンチし、外界温度で１ｈ撹拌し、減圧下で濃縮させた。水性の飽和塩化アンモニウム、酢酸エチルで３回抽出し、乾燥したすっかり無水の硫酸マグネシウム及び減圧下で濃縮させるを添加した。メタノール中のＤＣＭ／飽和アンモニア１９：１で溶出させているシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３３４ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４７４＞
７，９−ジクロロ−６−メトキシカルボニルメチルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
実施例３４７に類似した方法を用いて、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７，９−ジクロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの４：１の混合物と、３メチルブロモアセテートとの反応から、副産物として得た。一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３２０ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４７５＞
６−（４−ベンジルオキシベンジルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
メタノール（２０ｍＬ）中に３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７０６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を溶かした。水酸化カリウム（３．５ｇ、５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３ｈ還流させながら加熱した。外界温度へと冷却した。飽和した水性のＮＨ４Ｃｌ溶液中に反応物を注いだ。酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液を混合して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、粗３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−メルカプト−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６０２ｍｇ、１００％）を得るために、真空内で濃縮させた。アセトン（３０ｍＬ）中に３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−メルカプト−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２８２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を溶かした。４−ベンジルオキシベンジルクロリド（２５１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（粉）（３７３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（粉）（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ還流させた。外界温度まで反応物を冷やし、アセトンで希釈し、濾過し、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１：０及び１７：３）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、６−（４−ベンジルオキシベンジルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３０９ｍｇ、６７％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ５１０ （Ｍ＋Ｈ）+．
メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９５：５）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、一般的手順１−４に類似した方法を使用して、標記化合物（２３０ｍｇ、９２％）の遊離塩基を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１０（Ｍ＋Ｈ）+．一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。
＜実施例４７６＞
７−クロロ−６−［（２−フルオロ−４−フェノキシ）ベンジルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び１−ブロモメチル−２−フルオロ−４−フェノキシベンゼンを用いて実施例４７５に類似した方法を使用することで、ヘキサン／酢酸エチル（８５：１５）で溶出させたシリカゲル上のクロマトグラフィの後で、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［（２−フルオロ−４−フェノキシ）−ベンジルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３８４ｍｇ、８３％）を提供した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４１４ （Ｍ−ＢｏＣ＋２Ｈ）+．
メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９５：５）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、一般的手順１−４に類似した方法を使用して、標記化合物（２０３ｍｇ、６５％）の遊離塩基を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋Ｈ）+．一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。
＜実施例４７７＞
７−クロロ−６−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
粗３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−メルカプト−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び２−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（２３９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて実施例４７５に類似した方法を使用することで、外界温度で１６ｈ撹拌し、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した後に、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３８ｍｇ、９％）を提供した。
一般的手順１−５に類似した方法を使用して、メタノール中のＤＣＭ／２Ｍアンモニア（９５：５）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（２３ｍｇ、７８％）の遊離塩基を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋Ｈ）+．一般的手順２−２に類似した方法を使用して、標的化合物を得た。
＜実施例４７８＞
７−クロロ−６−（２−ヒドロキシエチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及びメチルブロモアセテートを用いて実施例３４７に類似した方法を使用することで、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−メトキシカルボニルメチルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
−７８℃のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−メトキシカルボニルメチルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、トルエン（５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＤＩＢＡＬを撹拌しながら滴下した。１ｈにわたり−３０℃まで温め、水で慎重にクエンチした。酢酸エチルで抽出し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−エチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６５１ｍｇ、９４％）を得た。３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（２−ヒドロキシエチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１９０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、白色固体（１０５ｍｇ、６７％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２５８ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４７９＞
７−クロロ−６−（３−メトキシカルボニルプロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及びメチル４−ブロモブチレートを用いて実施例３４７に類似した方法を使用することで、一般的手順１−４による脱保護の後で、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３１４ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４８０＞
７−クロロ−６−（４−メトキシカルボニル−ブチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンをメチル−５−ブロモバレレートと反応させるために、実施例３８７に類似した方法を使用した。メタノール中のＤＣＭ／飽和アンモニア１９：１で溶出させている分取ＴＬＣによって精製した。一般的手順２−２に類似した方法を使用して、白色固体として標的化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３２８ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４８１＞
７，９−ジクロロ−６−（４−メトキシカルボニルブチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
メタノール中のＤＣＭ／飽和アンモニア１９：１で溶出させている分取ＴＬＣの後、実施例４８０から副産物として標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−２に類似した方法を使用して、淡黄色の固体として標的化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３６２ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４８２＞
７−クロロ−６−シアノメチルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピントリフルオロアセテート
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンをブロモアセトニトリルと反応させるために、実施例３８７に類似した方法を使用した。分取逆相高速液体クロマトグラフィ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ１８ １９ｘ２５０ｍｍ； 溶剤Ａ：１０ｍＭの水性の炭酸アンモニウム、溶剤Ｂ：アセトニトリル； ２０分、３０−１００％ Ｂ；流速２５ｍＬ／分）によって精製することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２５３ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４８３＞
６−シアノメチルチオ−７，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピントリフルオロアセテート
Figure 0004796047
分取逆相高速液体クロマトグラフィ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ１８ １９ｘ２５０ｍｍ；溶剤Ａ：１０ｍＭの水性の炭酸アンモニウム、溶剤Ｂ：アセトニトリル； ２０分、３０−１００％ Ｂ；流速２５ｍＬ／分）の後、実施例４８２から副産物として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２８７ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４８４＞
（±）−７−クロロ−６−（１−シアノエチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び２−ブロモプロピオニトリルを用いて調製１７７に類似した方法を使用することで、一般的手順１−４に類似した方法を使用した脱保護の後で、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２６７ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４８５＞
（±）−７−クロロ−６−（１−シアノプロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
シクロヘキサン（１．３７ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）中の１．５Ｍリチウムジイソプロピルアミドの乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）撹拌溶液に、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−シアノメチルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−アゼピン（６００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液を乾燥窒素の下−７８℃で加え、２時間撹拌し続けた。上記の溶液を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のエチルヨウ化物（１３．２ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）の溶液にカニューレを経て急速に移し、１ｈ撹拌し続けた。水性の飽和塩化アンモニウムで溶液をクエンチして、酢酸エチルで３回抽出して、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、ペールオイル（３５０ｍｇ、６８％）として（±）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（１−シアノプロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、オフホワイトの固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２８１ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４８６＞
７−クロロ−６−（１−シアノ−１−メチルエチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
０℃のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−シアノメチルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−アゼピン（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、外界温度でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４８０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ヨウ化メチル（３．０２ｇ、２１．３１ｍｍｏｌ）を加えて、外界温度で終夜撹拌し続けた。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、真空内で濃縮させて、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（１−シアノ−１−メチル−エチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１７７ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２８２ （Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+．一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、オフホワイトの固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２８２ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４８７＞
７−クロロ−６−（４−シアノブチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを５−ブロモバレロニトリルと反応させるために、実施例３８７に類似した方法を使用した。分取逆相高速液体クロマトグラフィ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ１８ １９ｘ２５０ｍｍ； 溶剤Ａ：１０ｍＭの水性の炭酸アンモニウム、溶剤Ｂ：アセトニトリル； ２０分、３０−１００％ Ｂ；流速２５ｍＬ／分）によって精製した。一般的手順２−２と同様の方法を使用して、オフホワイトの固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２９５ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４８８＞
７，９−ジクロロ−６−（４−シアノブチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
分取逆相高速液体クロマトグラフィ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ１８ １９ｘ２５０ｍｍ； 溶剤Ａ：１０ｍＭの水性の炭酸アンモニウム、溶剤Ｂ：アセトニトリル； ２０分、３０−１００％ Ｂ；流速２５ｍＬ／分）の後、実施例４８７から副産物として標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−２に類似した方法を使用して、黄褐色の固体として標的化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３２９ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４８９＞
７−クロロ−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び２−（２−ブロモエチル）−ピリジンヒドロ物を用いて調製１７７に類似した方法を使用することで、一般的手順１−４に類似した方法を使用した脱保護の後で、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３１９（Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４９０＞
６−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピルチオ］−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び５−（３−ブロモプロピル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾールを用いて、実施例３８７に類似した方法を使用することで、一般的手順１−４に類似した方法を使用した脱保護の後に、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ３８０（Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４９１＞
（−）−７−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び（Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロフラン−３−イルエステルを用いて実施例３３２に類似した方法を使用することで、一般的手順１−４まで類似した方法を使用している脱保護の後で、オフホワイトの固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２８４（Ｍ＋Ｈ）+；［α］20 D−２８．０°（ｃ０．５、ＣＨ3ＯＨ）。ｅｅ＝９７．８％［キラル高速液体クロマトグラフィ：カラム：１２０Ａ ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ ４．６ｘ５０ｍｍ［Ｓ−３μｍ］；溶出剤：９５：５から５：９５への勾配Ａ／Ｂ；溶剤Ａ：水、０．０１％ＨＦＢＡ、１％イソプロパノール；溶剤Ｂ：アセトニトリル、０．０１％ＨＦＢＡ、１％イソプロパノール；流速２ｍＬ／分］。
＜実施例４９２＞
（＋）−７−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルエステルを用いて実施例３３２に類似した方法を使用することで、一般的手順１−４に類似した方法を使用した脱保護の後で、オフホワイトの固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２８４（Ｍ＋Ｈ）；［α］20 D ＋３２．５°（ｃ０．５、ＣＨ3ＯＨ）；ｅｅ＝９５．７％［キラル高速液体クロマトグラフィ：カラム：１２０Ａ ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ ４．６ｘ５０ｍｍ［Ｓ−３μｍ］；溶出剤：９５：５から５：９５への勾配Ａ／Ｂ；溶剤Ａ：水、０．０１％のＨＦＢＡ、１％イソプロパノール；溶剤Ｂ：アセトニトリル、０．０１％ＨＦＢＡ、１％イソプロパノール；流速２ｍＬ／分］。
＜実施例４９３＞
（±）−７−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び２−（ブロモメチル）テトラヒドロフランを用いて実施例３３０に類似した方法を使用することで、一般的手順１−４による脱保護の後で、白色結晶として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２９８ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４９４＞
（±）−７−クロロ−６−（テトラヒドロピラン−２−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び２−（ブロモメチル）テトラヒドロピランを用いて実施例３３０に類似した方法を使用することで、一般的手順１−４による脱保護の後で、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３１２ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４９５＞
（Ｓ）−（＋）−７−クロロ−６−（５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを用いて、一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３１２ （Ｍ＋Ｈ）+． ［α］20 D ＋７８° （ｃ０．５，ＣＨ3ＯＨ）．
＜実施例４９６＞
７−クロロ−６−（３−ジメチルカルバモイルプロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
水酸化リチウム（４３．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）で、ジオキサン／水（１：１、３．５ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（３−メトキシカルボニル−プロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３８５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１．５時間処理した。外界温度まで冷却して、水性の飽和塩化アンモニウム及びブラインを加えて、エチルエーテルで３回抽出して、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮させた。ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中に残留物を溶かして、ＥＤＣ（１６２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾレ（９１．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（０．７００ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。外界温度で終夜撹拌した。水で希釈して、エチルエーテルでを抽出して、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル／メタノール６０：４０：１で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（３−ジメチルカルバモイル−プロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
外界温度でＤＣＭ（１ｍＬ）中に３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（３−ジメチルカルバモイル−プロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを溶かして、ジオキサン（２００μＬ、０．８ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩化水素を加えた。ＴＬＣが出発原料の消費を示すまで、撹拌し続けた。減圧下で濃縮させ、得られた固体を乾燥ジエチルエーテルで完全に粉砕し、高真空の下、５０℃で終夜乾燥させることで、引湿性の白色固体（４５．０ｍｇ、５７％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３２７ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４９７＞
７−クロロ−６−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−プロピルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピントリフルオロアセテート
Figure 0004796047
メタノール（５８ｍＬ）中に３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２．０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を溶かして、水酸化カリウム（９．３６ｇ、１６７ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で２ｈ熱した。外界温度まで冷却して、水性の飽和塩化アンモニウム及び水を加えて、酢酸エチルで３回抽出して、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮させることで、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−メルカプト−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．６２ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を得た。乾燥したＤＭＦ（４９．８ｍＬ）中に粗３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−メルカプト−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．４０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を溶かして、ＤＢＵ（０．８０ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）及び３−ブロモプロピルフタルイミド（１．５５ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を加えた。外界温度で３ｈ撹拌した。水性の飽和塩化アンモニウム及び水を添加する。酢酸エチルで２回抽出し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（６：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（１．６４ｇ、７４％）の遊離塩基を得た。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護して、分取逆相高速液体クロマトグラフィによって精製するために、一般的手順１−５に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４０１（Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４９８＞
６−（３−ベンゾイルアミノプロピルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピントリフルオロアセテート
Figure 0004796047
エタノール（５３．２ｍＬ）中に３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−プロピルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．２０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を懸濁して、ヒドラジン（０．１５０ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で２ｈ熱した。外界温度まで冷却し、沈殿物からろ過し、減圧下で濃縮させることで、６−（３−アミノプロピルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（８６１ｍｇ、９７％）を提供した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３７１ （Ｍ＋Ｈ）+．
窒素の下、外界温度の乾燥したＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の６−（３−アミノプロピルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４６．７ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１９．３μＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）及びベンゾイルクロリド（１６．１μＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。外界温度で２．５ｈ撹拌した。水性の飽和塩化アンモニウム及び水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。ＤＣＭ（０．１６ｍＬ）中に残留物を溶かして、トリフルオロ酢酸（４４．６ μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えて、外界温度で１８ｈ撹拌した。真空内で濃縮させて、分取高速液体クロマトグラフィ［カラム：１２０Ａ ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ ２０ｘ２５０ｍｍ［Ｓ１０−２０μｍ］；溶出剤：９５：５から５：９５ Ａ／Ｂ；溶剤Ａ：水、０．１％トリフルオロ酢酸、１％イソプロパノール；溶剤Ｂ：アセトニトリル、０．０５％トリフルオロ酢酸、１％イソプロパノール；流速２０ｍＬ／分］によって精製することで、標記化合物（７．０ｍｇ、１２％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ３７５（Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例４９９＞
６−［３−（３−フェニルウレイド）−プロピルチオ］−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピントリフルオロアセテート
Figure 0004796047
フェニルイソシアン酸塩を用いて実施例４９８に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ３９０（Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５００＞
７−クロロ−６−［３−（４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）−プロピルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピントリフルオロアセテート
Figure 0004796047
窒素の下、外界温度の無水のＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の４−トリフルオロメチル安息香酸（６０．０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（６３．６ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾレ（４４．８ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４０．５ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６−（３−アミノプロピルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１２３ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。外界温度にて１８時間撹拌した。水を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮させた。ＤＣＭ（０．４５１ｍＬ）中で、残留物をトリフルオロ酢酸（０．２７２ｍＬ、０．６４０ｍｍｏｌ）で、外界温度で１８時間処理した。真空内で濃縮させて、分取逆相高速液体クロマトグラフィ［カラム：１２０Ａ ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ ２０ｘ２５０ｍｍ［Ｓ１０−２０μｍ］；溶出剤：９５：５から５：９５ Ａ／Ｂ；溶剤Ａ：水、０．１％トリフルオロ酢酸、１％イソプロパノール；溶剤Ｂ：アセトニトリル、０．０５％トリフルオロ酢酸、１％イソプロパノール；流速２０ｍＬ／分］によって精製することで、白色固体（３１．０ｍｇ、１８％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４４３（Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５０１＞
７−クロロ−６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルアミノ）−プロピルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピントリフルオロアセテート
Figure 0004796047
６−（３−アミノプロピルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸を用いて実施例５００に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５０２＞
７−クロロ−６−（２−エトキシカルボニルアミノ−エチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピントリフルオロアセテート
Figure 0004796047
６−（３−アミノエチルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得るために、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び３−ブロモエチルフタルイミドを用いて実施例４９７に類似した方法を使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３５７（Ｍ＋Ｈ）+．
６−（３−アミノエチルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及びエチルクロロホルメートを用いて実施例４９８に類似した方法を使用することで、一般的手順１−５に類似した方法を使用している脱保護の後で、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３２９ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５０３＞
７−クロロ−６−｛２−［（ピリジン−４−カルボニル）アミノ］−エチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピントリフルオロアセテート
Figure 0004796047
６−（３−アミノエチルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及びイソニコチン酸を用いて実施例５００に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３６２ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５０４＞
７−クロロ−６−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピントリフルオロアセテート
Figure 0004796047
６−（３−アミノエチルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及びシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて実施例４９８に類似した方法を使用することで、一般的手順１−５に類似した方法を使用した脱保護の後で、標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３２５ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５０５＞
６−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピントリフルオロアセテート
Figure 0004796047
６−（３−アミノ−エチルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及びベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施例４９８に類似した方法を使用することで、一般的手順１−５に類似した方法を使用した脱保護の後で、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３９７ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５０６＞
７−クロロ−６−（３−ピロール−１−イル−プロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピントリフルオロアセテート
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及びＮ−（３−ブロモプロピル）ピロールを用いて実施例４９７に類似した方法を使用することで、一般的手順１−５に類似した方法を使用した脱保護の後で、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３２１ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５０７＞
７−クロロ−６−［２−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
０℃のＤＣＭ（３ｍｌ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（２−ヒドロキシエチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン（８５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３３１μＬ、２．３８１ｍｍｏｌ）、次にトリメチルアセチルクロリド（１４７μＬ、１．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分撹拌し続けて、水で希釈して、酢酸エチルで３回抽出して、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮させた。一般的手順１−５による脱保護、基本的な精密検査及び一般的手順２−２によって、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３４２（Ｍ＋Ｈ）。
＜実施例５０８＞
７−クロロ−６−（２−シクロヘキサンカルボニルオキシ−エチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
塩化シクロヘキサンカルボニルを用いて、実施例５０７に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３６８（Ｍ＋Ｈ）．
＜実施例５０９＞
７−クロロ−６−（３−ヒドロキシメチルベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（３−ヒドロキシメチルベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを用いて、調製２４２に類似した方法を使用することで、一般的手順１−４による脱保護の後で、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３３４ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５１０＞
７−クロロ−６−（２−ヒドロキシメチルベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（２−ヒドロキシメチルベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを用いて、調製２４２に類似した方法を使用することで、一般的手順１−４による脱保護の後で、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３３４ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５１１＞
７−クロロ−６−（４−ヒドロキシメチルベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
ヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（４−ヒドロキシメチルベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを用いて、一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３３４ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５１２＞
７−クロロ−６−（４−メトキシメチルベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
窒素の下、無水のＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（４−ヒドロキシメチル−ベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１３３ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、外界温度で水素化ナトリウム（６０％の分散、１３−１５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加えて、３０分間撹拌し続けた。ヨウ化メチル（８０μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、水で希釈して、酢酸エチルで３回抽出して、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１５：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、回収した出発原料（２２ｍｇ、１７％）とともに、静置すると白色固体（８７ｍｇ、６３％）に結晶化する清浄油として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（４−メトキシメチル−ベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３４８ （Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+．
＜実施例５１３＞
７−クロロ−６−（３−メトキシメチルベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（３−ヒドロキシメチルベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを用いて、実施例５１２に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３４８ （Ｍ＋Ｈ）．
＜実施例５１４＞
７−クロロ−６−（２−メトキシメチルベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（２−ヒドロキシメチルベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを用いて、実施例５１２に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３４８ （Ｍ＋Ｈ）．
＜実施例５１５＞
７−クロロ−６−（２−メトキシエチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−エチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを用いて、実施例５１２に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２７２ （Ｍ＋Ｈ）．
＜実施例５１６＞
７−クロロ−６−（４−メトキシブチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（３−メトキシカルボニル−プロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを用いて、実施例４７８に類似した方法を使用することで、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（４−ヒドロキシブチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（４−ヒドロキシブチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを用いて、実施例５１２に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３００ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５１７＞
（±）−７−クロロ−６−（２−メトキシ−１−フェニルエチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
（±）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを用いて、実施例５１２に類似した方法を使用することで、一般的手順１−４に類似した方法による脱保護の後で、オフホワイトの固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３４８ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５１８＞
（−）−７−クロロ−６−（２−メトキシ−１−フェニルエチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
キラル順相クロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ ８ｘ３３ｃｍカラム、４０：６０エタノール／ヘプタン中の０．２％のＤＭＥＡで溶出）によって、（±）−７−クロロ−６−（２−メトキシ−１−フェニル−エチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンのエナンチオマーを分離した。第２溶出の異性体を集めて、一般的手順２−２を使用することで、白色固体（７６ｍｇ、２９％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３４９ （Ｍ＋Ｈ）+． ［α］20 D −１７６° （ｃ０．５，ＣＨ3ＯＨ）．
＜実施例５１９＞
６−（４−フルオロベンジルチオ）−７−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−ジメチルカルバモイルチオ−７−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７５ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジルブロミド（１９５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順７に類似した方法を使用することで、ヘキサン／酢酸エチル（１：０、９：１及び４：１）で溶出させたシリカゲル上のクロマトグラフィの後で、油（５９ｍｇ、７１％）として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−フルオロベンジルチオ）−７−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３０２ （Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+．
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−フルオロ−ベンジルチオ）−７−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、白色固体（４２ｍｇ、９１％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２８５ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５２０＞
７−シアノ−６−（４−フルオロベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−シアノ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１２３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジルブロミド（２０４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順７に類似した方法を使用することで、無色油状物（１１８ｍｇ、８７％）として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−シアノ−６−（４−フルオロ−ベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−シアノ−６−（４−フルオロ−ベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１１８ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、基本的な精密検査の後で、標記化合物（８９ｍｇ、１００％）の遊離塩基を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３１３（Ｍ＋Ｈ）+．一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物（１２３ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３１３（Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５２１＞
（±）−７−シアノ−６−［１−（４−フルオロフェニル）エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−シアノ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１７１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び（±）−１−（４−フルオロフェニル）エチルブロミド（３７７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順７に類似した方法を使用することで、シリカゲル上のクロマトグラフィによる精製の後で、無色油状物（１０．３ｍｇ、５．３％）として（±）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−シアノ−６−［１−（４−フルオロフェニル）−エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋Ｎａ）+、４６５（Ｍ＋Ｋ）+．
（±）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−シアノ−６−［１−（４−フルオロフェニル）エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１０．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順１−５に類似した方法を使用することで、基本的な精密検査の後で、標記化合物（６．８ｍｇ、８７％）の遊離塩基を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋Ｈ）+．一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（９．３ｍｇ、８７％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５２２＞
７−シアノ−６−［１−（４−フルオロフェニル）エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート（異性体１）
Figure 0004796047
キラル高速液体クロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ １５ｃｍｘ４．６ｍｍ ５μｍパックサイズのカラム、０．２％ＤＥＡを含むヘプタン／エタノール（９５：５）で溶出、０．５ ｍＬ／分、インジェクション体積１０．００μＬ）によって（±）−７−シアノ−６−［１−（４−フルオロフェニル）エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの２つのエナンチオマーを分離した。
第１溶出異性体（ｔR＝１７．２分，ｅｅ＞９９％）に一般的手順２−１を行うことで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５２３＞
７−ブロモ−６−（３−エトキシカルボニルプロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ブロモ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及びエチル４−ブロモブチレートを用いて調製１７７に類似した方法を使用することで、一般的手順１−４に類似した方法による脱保護の後で、標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３７４ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５２４＞
７−ブロモ−６−（３−ジメチルカルバモイルプロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
７−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（３−エトキシカルボニルプロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを用いて、実施例５２３に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３７３ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５２５＞
７−ブロモ−６−（４−オキソ−４−ピロリジン−１−イル−ブチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
７−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（３−エトキシカルボニルプロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及びピロリジンを用いて実施例５２３に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３９７ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５２６＞
７−ブロモ−６−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−プロピルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
７−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを３−ブロモプロピルフタルイミドと反応させるために、実施例４９７に類似した方法を使用した。るために、一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５２７＞
６−［２−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−エチルチオ］−７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−ジメチルカルバモイルチオ−７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：ＮＭＰ（４０ｍｌ）中の７−ブロモ−６−ジメチルカルバモイルチオ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．３８３ｇ、３．２５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムトリフルオロメチルアセテート（３．５４ｇ、２６．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．４７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、１８０℃で４時間混合物を加熱した。外界温度へと冷却した。酢酸エチル及び水で希釈して、濾過によって銅の固体残留物を取り除いた。濾過液の層を分離して、酢酸エチルで３回、水層を抽出した。無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（６：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（８８２ｍｇ、７４％）として所望の中間体を得た。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）エチルチオ］−７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−ジメチルカルバモイルチオ−７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランを用いて調製１７７に類似した方法を使用することで、所望の中間体を得た。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（２−ヒドロキシエチルチオ）−７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルチオ］−７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１５３ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を溶かした。テトラヒドロフラン（６００のμＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフッ化物を加えて、終夜撹拌した。水で希釈して、酢酸エチルで３回抽出して、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（８５：１５）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体を得た。
６−［２−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−エチルチオ］−７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（２−ヒドロキシエチルチオ）−７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを用いて、実施例５０７に類似した方法を使用することで、一般的手順１−４に類似した方法を使用している脱保護の後で、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３７６ （Ｍ＋Ｈ）+．
一般的手順８
窒素の下、室温で、イソプロピルアミン（３００−４００当量）中に適当なブロミド（２つの当量）を溶かし、パラジウム（ＩＩ）ビス（ベンゾニトリル）ジクロリド（０．２当量）、トリフェニルホスフィン（０．４当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．２当量）を加える。
溶液からガス抜きし、窒素でパージし、適当なアルキン（１．０当量）を加える。反応器を封止して、７５℃で３−４時間、次いで室温で３０分間撹拌する。真空内で大部分の溶剤を取り除いて、ジエチルエーテル及び２Ｍ水性の塩酸を加える。硫酸マグネシウムを通して有機層を乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮させる。イソヘキサン／酢酸エチル又はヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製する。
調製２４９
２−エチニル−チオフェン
Figure 0004796047
トリメチル−チオフェン−２−イルエチニル−シラン：２−ブロモ−チオフェン（０．９７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をエチニル−トリメチルシラン（２．８２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に結合させるために、一般的手順８に類似した方法を使用した。イソヘキサンで溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（１．４６ｇ、８１％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １８０（Ｍ+）．
２−エチニル−チオフェン：窒素の下、室温で、遊離酸素を除去されたメタノール（１００ｍＬ）中のトリメチル−チオフェン−２−イルエチニル−シラン（５４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）に、メタノール（７．５ｍＬ）中の炭酸カリウムの飽和溶液を加えた。３．５ｈ反応物を撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈して、水（３×１００ｍＬ）で洗った。有機物層を取り除いて、ＩＳＣＯＲ相分離器を使用して乾燥させて、次いで真空内で濃縮させることで、標記化合物（３０２ｍｇ、９３％）を得た。
調製２５０
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−エチニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
Figure 0004796047
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリメチルシラニルエチニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を２−トリメチルシリルアセチレン（０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）に結合させるために、一般的手順３に類似した方法を使用した。イソヘキサン／酢酸エチル（４０分にわたって１００：０から８５：１５への勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（２４７ｍｇ、８１％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３０６ （Ｍ＋Ｈ）+．
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−エチニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：メタノール（１０ｍＬ）中の、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリメチルシラニルエチニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に、水（５ｍＬ）中の炭酸カリウム（９９９ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、窒素下、室温で１．５時間撹拌した。ジクロロメタン（８ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（１１５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えて、３日間撹拌した。ジクロロメタン（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（１１５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を別に加え、２ｈ撹拌した。水（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えて、有機物層を分離した。ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で水層を抽出して、有機物層を混合した。ＩＳＣＯＲ相分離器を使用して乾燥させて、濃縮させた。イソヘキサン／酢酸エチル（３０分にわたって１：０から４：１へと勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、固体（１５０ｍｇ、１００％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３２８ （Ｍ＋Ｎａ）+．
調製２５１
２−クロロ−ピリダジン
Figure 0004796047
３（２Ｈ）−ピリダジノン（２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を封管中のリンオキシクロリド（４ｍＬ）に適切に加え、８０℃で２時間撹拌しながら、混合物を加熱した。水（１０ｍＬ）をｐＨ＝９まで慎重に加え、飽和した水性の炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）及び固体の炭酸ナトリウムを加えた。ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で、混合物を抽出した。硫酸ナトリウム上で有機物層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させることで、赤油（２ｇ、８４％）として標記化合物を得た。
調製２５２
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−プロプ−２−イニル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 0004796047
無水のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中に１−ｔｅｒｔ−ブチル−イミダゾリジン−２−オン（２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を溶かし−７８℃で冷やした。ゆっくりと、ｎ−ブチルリチウム（６．８ｍＬ、１７ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液）を加えた。３０分間、溶液を撹拌した。急速に、プロパルギル（３．２ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ、トルエン中の８０％溶液）を加えた。終夜撹拌しながら、溶液を室温まで温めた。真空内で反応混合物を濃縮させ、ジクロロメタン／ジエチルエーテル（１：１）で溶出させながら、シリカゲルの短いパッド上の残留物を濾過することで、静置すると凝固する黄色の油（１．７７ｇ、７０％）として標記化合物を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ （％） １８０ （Ｍ＋， ７）， １６５ （１００）， １２３ （１２）， ８４ （１７）．
実施例５２８
７−クロロ−６−ピリジン−２−イルエチニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を２−エチニル−ピリジン（０．２０ｍＬ、２ｍｍｏｌ）に結合させるために、一般的手順３に類似した方法を使用した。イソヘキサン／酢酸エチル（４０分で１：０から１：１までの勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、７−クロロ−６−ピリジン−２−イルエチニル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３４２ｍｇ、９０％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３７９ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−ピリジン−２−イルエチニル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−２に類似した方法を使用した。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（３３ｍｇ、７３％）の遊離塩基を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８３（Ｍ＋Ｈ）+．一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、薄茶色の固体（４５ｍｇ、９５％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２８３ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５２９−５３１＞
実施例５２９−５３１は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアルキンを用いて、実施例５２８に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例５３２＞
７−クロロ−６−チアゾール−２−イルエチニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（チアゾール−２−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：２−ブロモ−チアゾール（０．０９ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−エチニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に結合させるために、一般的手順８に類似した方法を使用した。イソヘキサン／酢酸エチル（３０分で１：０から４：１まで勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（１６５ｍｇ、８９％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３８９ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−（チアゾール−２−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート： ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（チアゾール−２−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−５に類似した方法を使用した。ＳＣＸカラムで溶出させることで、標記化合物（８９ｍｇ、８６％）の遊離塩基を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８９（Ｍ＋Ｈ）+．一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、淡黄色固体（１２５ｍｇ、８６％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２８９ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５３３＞
７−クロロ−６−ピリダジン−３−イルエチニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−タルトラート
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ピリダジン−３−イルエチニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：２−クロロ−（９８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−エチニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１０４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に結合させるために、一般的手順８に類似した方法を使用した。イソヘキサン／酢酸エチル（３０分で１：０から４：１まで勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ピリダジン−２−イルエチニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２６ｍｇ、１０％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３８４ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−ピリダジン−３−イルエチニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−タルトラート：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ピリダジン−２−イルエチニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護するために、一般的手順１−５に類似した方法を使用した。一般的手順２−６に類似した方法を使用することで、固体（１５ｍｇ、５１％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２８４ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５３４＞
７−クロロ−６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−タルトラート
Figure 0004796047
（７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を３−フルオロフェニル）−エチン（２４１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）に結合させるために、一般的手順３に類似した方法を使用した。イソヘキサン／酢酸エチル（４０分で１：０から１：１まで勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、７−クロロ−６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２４７ｍｇ、６４％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３９６ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（４６ｍｇ、８５％）の遊離塩基を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋Ｈ）+．一般的手順２−６に類似した方法を使用することで、白色固体（６１ｍｇ、９４％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３００ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５３５＞
７−クロロ−６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を（２−フルオロフェニル）−エチン（２４１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）に結合させるために、一般的手順３に類似した方法を使用した。イソヘキサン／酢酸エチル（４０分で１：０から１：１まで勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、７−クロロ−６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２６２ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３９６ （Ｍ＋Ｈ）+．
一般的手順１−１及び２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（９３％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３００ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５３６＞
６−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−プロパ−１−イニル］−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−タルトラート
Figure 0004796047
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−プロパ−２−イニル−イミダゾリジン−２−オン（３６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）に結合させるために、一般的手順３に類似した方法を使用した。イソヘキサン／酢酸エチル（１９：１から３：２まで勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油として６−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−プロパ−１−イニル］−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３８０ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４７８（Ｍ＋Ｎａ）+、４５６（Ｍ＋Ｈ）+、ｔR＝４．４３分
６−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−プロパ−１−イニル］−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３２９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を脱保護して、アンモニア／メタノール溶液（２０ｍＬ、７Ｎ溶液）に添加水（１０ｍＬ）を使用する点を除いて、一般的手順１−１に類似した方法を使用することで、標記化合物（２１７ｍｇ、８４％）の遊離塩基を得た。一般的手順２−６に類似した方法を使用することで、固体（２１１ｍｇ、５８％の全収率）として標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋Ｈ）+、ｔR＝４．５４分
調製２５３
２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチルアミン
Figure 0004796047
２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エタノール：０℃で無水のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のリチウムアルミニウム水素化物（５．１８ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液）をメチルジフルオロフェニルエタノエート（０．９６４ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９５、６０、５１７４−５１７９に記載されている手順に従って調製される）の溶液に加えた。混合物を室温で４５分間撹拌した。０℃まで冷やして、酢酸エチル次いで水でクエンチした。有機相を分離して、酢酸エチルで二回水相を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮させることで、所望の中間体（０．８ｇ、９８％）を提供し、それを、更なる精製なしで使用した。
２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチルトリフルオロメタンスルフォネート：トリフリック無水物（１．２８ｍＬ、２．１４ｇ）を−７８℃で、無水のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エタノール（０．８ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１．５５６ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。温度を温めながら、終夜反応物を撹拌した。ペンタンで混合物を希釈して、セライト（登録商標）上で沈殿物を濾過した。真空内で濾過液に濃縮させ、ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（９５：５）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、標記化合物（９４６ｍｇ、６４％）を提供した。
（２−アジド−１，１−ジフルオロ−エチル）−ベンゼン：３時間、窒素下、６０℃で、無水のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチルトリフルオロメタンスルフォネート（７５９ｍｇ、２．６１７ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（３５７ｍｇ、５．４９６ｍｍｏｌ）の溶液を加熱した。室温まで反応混合物を冷やした。水で希釈して、ジエチルエーテルで二回水相を抽出した。混合された有機抽出液を氷冷水で二回洗い、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過し、真空内で濃縮させた。ことで、油（４７５ｍｇ、９９％）として、所望の中間体を提供し、それを更なる精製をすることなく使用した。
２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチルアミン：酢酸エチル（３０ｍＬ）中に（２−アジド−１，１−ジフルオロ−エチル）−ベンゼン（４７５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を溶かした。１０％のＰｄ／Ｃを加えて、１時間、大気圧（バルーン）の下、混合物を水素化した。セライト（登録商標）による触媒を濾過して、真空内で濾過液を濃縮させることで、油（４００ｍｇ、９８％）として標記化合物を提供し、それを更なる精製をすることなく使用した。
調製２５４
２−ブロモ−ベンゾチアゾール−６−カルボニトリル
Figure 0004796047
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボニトリル：６−ブロモベンゾチアゾリノン（２ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）、シアン化銅（１．３ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、無水のＤＭＦ（５ｍＬ）を混合し、還流しながら１５ｈ熱した。１００℃で水（２０ｍＬ）及びシアン化ナトリウム（１．４ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで反応混合物を冷やして、２ｈ撹拌した。７０℃の酢酸エチル（５×３０ｍＬ）で、反応混合物を抽出した。有機物層を混合して、水（３×４０ｍＬ）で洗って、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮させることで、黄色の固体（２ｇ、８７％）として、所望の中間体を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１７６（Ｍ+）．
２−ブロモ−ベンゾチアゾール−６−カルボニトリル：２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボニトリル（１．１ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（３ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）、五酸化リン（２．７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、無水のトルエン（４０ｍＬ）を混合し、還流で２．５ｈ熱した。室温まで反応混合物を冷やした。トルエン層を移して、飽和した水性の炭酸水素ナトリウム（３×１０ｍＬ）で洗った。有機相を真空内で濃縮させ、ヘキサン／酢酸エチル（１：０から４：１まで勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、残留物を精製することで、無色油状物（０．９ｇ、６１％）として標記化合物を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３９（Ｍ+）．
調製２５５
６−アミノメチル−２−シクロヘキシルメチル−ベンゾチアゾール
Figure 0004796047
２−シクロヘキシルメチル−ベンゾチアゾール−６−カルボニトリル：２−ブロモ−ベンゾチアゾール−６−カルボニトリル（０．２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ無水物（３ｍＬ）、１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍＬ）、テトラブチルアンモニウムヨウ化物（１．１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をフラスコに配置した。混合物に０．５Ｍのシクロヘキシルメチル亜鉛ブロミドのＴＨＦ（３．８ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）溶液を添加し、雰囲気を部分的に真空にすることによって３回脱気し、窒素でフラッシュし、反応混合物を８０℃にて２時間撹拌した。室温に反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈してブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウム無水物を通して有機層を乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜４：１勾配）で連続して溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィによって残渣を精製し、黄色の固体（１４０ｍｇ、５７％）として所望の中間体を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５６（Ｍ+）．
６−アミノメチル−２−シクロヘキシルメチル−ベンゾチアゾール：無水のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に２−シクロヘキシルメチル−ベンゾチアゾール−６−カルボニトリル（０．２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を溶かして、室温で、テトラヒドロフラン（０．８２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）中の１Ｍリチウムアルミニウム水素化物をゆっくり加えた。室温で０．５時間、反応混合物を撹拌した。粒状の沈殿物が生じて、セライト（登録商標）のパッドによってろ過され始めるまで、水で反応混合物をクエンチした。溶剤を蒸発させて、ＳＣＸクロマトグラフィによって残留物を精製することで、黄色の油（０．１ｇ、９２％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２６０ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜調製２５６＞
６−アミノメチル−２−フェニル−ベンゾチアゾール
Figure 0004796047
６−メチル−２−フェニル−ベンゾチアゾール：２−アミノ−５−メチル−ベンゼンチオール亜鉛塩（１３．５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ、Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ １９７４， ５７， ２６６４に記載されている手順に従って調製される）及びエチルベンズイミデートヒドロクロリド（９．２３ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（２４０ｍＬ）中で、９時間還流で加熱する。混合物を濾過し、濾過液を蒸発させ、ヘキサン／酢酸エチル（１００：０から８５：１５まで勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、残留物を精製することで、所望の中間体（５．７ｇ、５１％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２５（Ｍ+）．
６−ブロモメチル−２−フェニル−ベンゾチアゾール：炭素テトラクロリド（１４０ｍＬ）中で５−メチル−２−フェニル−ベンゾチアゾール（５．７ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（４．７３ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を、８０℃で３時間加熱した。混合物を冷やし、ジクロロメタンで体積を倍化し、濾過して、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１：０から７：３まで勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、所望の中間体（３．１ｇ、４０％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３０３、３０５（Ｍ+）．
６−アミノメチル−２−フェニル−ベンゾチアゾール：１０分にわたり、０℃のメタノール（４００ｍＬ）中の７Ｍアンモニアに、メタノール（１００ｍＬ）中の懸濁液としての６−ブロモメチル−２−フェニル−ベンゾチアゾール（２ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、室温で３ｈ撹拌した。真空内で濃縮させて、ジクロロメタン／メタノール（１：０から３：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、標記化合物（１．２ｇ、７６％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２４１ （Ｍ＋Ｈ＋）．
調製２５７
５−アミノメチル−２−イソブチル−ベンゾチアゾール
Figure 0004796047
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−５−カルボニトリル：マイクロ波原子炉中で１５分にわたって２００℃まで、１−メチル−ピロリジノン（１００ｍＬ）中の５−クロロ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（９．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ニッケル（ＩＩ）ブロミド（１０．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びシアン化ナトリウム（４．９１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して、１時間保持した。フリットにより冷やされた混合物を濾過して、ジエチルエーテル及びブラインを加え、再度濾過した。ブラインで３回有機相を洗って、真空内で濃縮させた。残留物をヘキサン／酢酸エチル（２：１）次いでジクロロメタン／メタノール（９：１）で溶出させながら、シリカゲルのプラグを通過させることで、所望の中間体（３．２ｇ、３６％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １７７ （Ｍ＋Ｈ）+．
２−ブロモ−ベンゾチアゾール−５−カルボニトリル：テトラブチルアンモニウムブロミド（８．７８ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）及び五酸化リン（７．７３ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）で、トルエン（１２０ｍＬ）中の２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−５−カルボニトリル（３．２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を加熱して、３ｈ還流させた。混合物を冷やして、反応物残留物から溶液を移し、ジエチルエーテル及びブライン間を分割した。水及びジクロロメタンを反応物残留物に加え、２０分間還流させた。飽和した水性の炭酸水素ナトリウム及びブラインでジクロロメタン層を洗って、エーテルで洗いながら混合した。硫酸ナトリウム上で有機溶媒系を乾燥させ、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（傾斜している３：７まで１：０）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、所望の中間体（０．８５ｇ、２０％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２３８、２４０（Ｍ+）．
２−イソブチル−ベンゾチアゾール−５−カルボニトリル：１−メチル−ピロリジノン（４．２ｍＬ）中の２−ブロモ−ベンゾチアゾール−５−カルボニトリル（０．３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、２−メチルプロピル亜鉛（５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ溶液）、Ｎ−メチルイミダゾール（０．１５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、及び、ジクロロメタン（２０．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）による［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンで］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）とともに、８０℃で３時間加熱した。混合物を冷やし、ジエチルエーテル及びブラインの間を分割した。硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。所望の中間体（１１３ｍｇ、４２％）を得るために、ヘキサン／酢酸エチル（１：０に１：１まで勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製した。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２ｌ６（Ｍ+）．
５−アミノメチル−２−イソブチル−ベンゾチアゾール：テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−イソブチル−ベンゾチアゾール−５−カルボニトリル（１１３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に、リチウムアルミニウム水素化物（０．７８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液）を加え、室温で４ｈ撹拌した。水（０．２７ｍＬ）、２Ｎ水酸化ナトリウム（０．２７ｍＬ）及び水（０．３７ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾過して、ブラインで濾過液を洗った。硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１：１）次いでメタノール／ジクロロメタン（１：９）中の１Ｍアンモニアで溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製した。ＳＣＸクロマトグラフィによって極性画分を精製することで、標記化合物（６３ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２２１ （Ｍ＋Ｈ＋）．
調製２５８
６−アミノメチル−ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール
Figure 0004796047
６−ヒドロキシメチル−ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール：
０℃のメタノール（１８ｍＬ）中のベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキシル酸メチルエステル（０．３５ｇ、１．８ｍｍｏｌ、Ｊ． Ｈｅｔｅｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． １９７２、１１４９に記載されている手順に従って調製される）溶液に、４ｈにわたってナトリウムホウ化水素（１．３５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を５滴加えた。混合物をクエンチして、シリカゲル上で蒸発させるために、アセトンを加えた。ヘキサン／酢酸エチル（１：０から２：３の勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、残留物を精製することで、所望の中間体（１３３ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ（ＧＣＭＳ）ｍ／ｚ：１６６Ｍ＋．
６−アミノメチル−ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール：チオニルクロリド（５ｍＬ）中で６−ヒドロキシメチル−ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール（１３３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を室温で３ｈ撹拌した。混合物を蒸発させ、メタノール（１０ｍＬ）中の７Ｍアンモニアを加え、封管中で、室温で４８時間撹拌した。混合物を蒸発させて、ＳＣＸクロマトグラフィによって残留物を精製することで、標記化合物（１１５ｍｇ、８７％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １６６ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製２５９
６−アミノメチル−３−フェニル−ベンゾチオフェン
Figure 0004796047
２−（３−ブロモ−フェニルチオ）−１−フェニル−エタノン：水酸化カリウム（４．８９ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモアセトフェノン（１５．８ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）を、０℃のエタノール（２００ｍＬ、水中の７０％）中の３−ブロモベンゼンチオール（１５ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１６ｈ撹拌した後、黄色の固体を析出するために、水を加えた。濾過することで、所望の中間体（２４．６ｇ、１００％）を得た。
６−ブロモ−３−フェニルベンゾチオフェン：８０℃で４時間、ポリリン酸（４ｇ）中で２−（３−ブロモ−フェニルチオ）−１−フェニル−エタノン（４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加熱した。混合物に酢酸エチル及び水を加えて、飽和した水性の炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗った。硫酸ナトリウム上で有機物層を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させた。ヘキサン中で残留物をスラリー化して、ヘキサンで溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（２．７ｇ、７２％）を得、更なる精製なしで使用した。ＭＳ（ＧＣＭＳ）ｍ／ｚ：２８９Ｍ+．
６−シアノ−３−フェニルベンゾチオフェン：６−ブロモ−３−フェニルベンゾチオフェン（０．５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（０．５６ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を混合し、１−メチル−２−ピロリジノン（１．７３ｍＬ）中で３ｈ還流した。濃塩酸（１．７３ｍＬ）中に塩化第二鉄（２．１１ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌した。混合物を冷やして、ジエチルエーテル及びブラインの間を分割した。硫酸ナトリウム上で有機物層を乾燥させて、シリカゲルを濾過して、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（１：０から３：２の勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、残留物を精製することで、所望の中間体を得（０．２７ｇ、６７％）、それを更なる精製なしで使用した。ＭＳ（ＧＣＭＳ）ｍ／ｚ：２３５Ｍ+
６−アミノメチル−３−フェニル−ベンゾチオフェン：無水のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中に６−シアノ−３−フェニルベンゾチオフェン（０．２７ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を溶かして、０℃でリチウムアルミニウム水素化物（３．４５ｍＬ、テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液）を加えた。２ｈ後、水（０．８６ｍＬ）、２Ｎ水性の水酸化ナトリウム（０．８６ｍＬ）及び水（１．２４ｍＬ）を加えた。固体を濾別して、残留物を蒸発させた。プレップ高速液体クロマトグラフィ（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−フェニル カラム ２１．２ｘ２５０ｍｍ， ０．１％ＴＦＡ−水溶液中の５％から５０％アセトニトリル）によって精製し、ＳＣＸクロマトグラフィによって遊離塩基を得ることで標記化合物を得、それを更なる精製（１８７ｍｇ、６８％）なしで使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２２３ （Ｍ−ＮＨ2）+．
調製２６０
４−（ジフルオロ−フェニル−メチル）−ベンジルアミン
Figure 0004796047
４−（ジフルオロ−フェニル−メチル）−トルエン（０．２９ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９６， ５２， ９に記載されている手順に従って調製される）、ＮＢＳ（０．２６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、炭素テトラクロリド（８ｍＬ）内で混合し、８０℃で１６ｈ熱した。混合物を蒸発させて、ヘキサンで洗っているシリカゲルのパッドに残留物を通過させ、濾過液を蒸発させた。メタノール中の残留物を溶かして、０℃のメタノール（１００ｍＬ）中の７Ｍアンモニアに滴下した。４．５ｈ後に混合物を蒸発させて、ＳＣＸクロマトグラフィによってアミン（０．１ｇ、３２％）を分離した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２３４ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製２６１
４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ベンジルアミン
Figure 0004796047
３，３，４’−トリメチルブチロフェノン：ゆっくり、ｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリド（２ｇ、１４．８５８ｍｍｏｌ）を、無水のトルエン（４０ｍＬ）中のアルミニウムトリクロリド（２．９７２ｇ、２２．２８ｍｍｏｌ）の氷冷された撹拌溶液に添加する。
外界温度で反応混合物を終夜撹拌した。ゆっくり氷冷水を加えて、酢酸エチルで二回混合物を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させることで所望の中間体（２．８２ｇ、１００％）を得、それを更なる精製をすることなく使用した。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１９０（Ｍ+）．
４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ベンジルブロミド：炭素テトラクロリド（６０ｍＬ）中で、３，３，４’−トリメチルブチロフェノン（２ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２．０６１ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（４３ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の混合物を加熱することで、１４ｈ還流した。外界温度まで反応混合物を冷やして、水、１Ｍ水性の塩酸、５％の水性の炭酸水素ナトリウム及びブラインで順次洗った。真空内で有機物層に濃縮させることで、油（２．５４ｇ、９０％）として所望の中間体を提供し、それを更なる精製をすることなく使用した。
２−［４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ベンジル］−イソインドール−１，３−ジオン：４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ベンジルブロミド（１ｇ、３．７３１ｍｍｏｌ）を、無水のＤＭＦ（２０ｍＬ）中のカリウムフタルイミド（０．７０５ｇ、３．８０５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。室温で、終夜混合物を撹拌した。酢酸エチルで希釈して、氷冷水で二度洗った。硫酸ナトリウム上で有機物層を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させた。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（１９：１、４：１）で順次溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、油（１．２４ｇ、１００％）として所望の中間体を提供した。
４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ベンジルアミン：水和ヒドラジン（０．１８９ｍＬ、３．９１３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）中の２−［４−（３，３−ｄメチル−ブチリル）−ベンジル］−イソインドール−１，３−ジオン（８７５ｍｇ、２．６０９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。混合物を加熱することで、終夜還流した。室温まで混合物を冷やし、真空中で濃縮した。酢酸エチル及び５Ｎ水性の塩酸間の残留物を分割し、再び５Ｎ水性塩酸で酸性水相を洗った。５Ｎ水性水酸化ナトリウムでｐＨ１２まで塩基性化した。ＣＨＣｌ3で３回、塩基性の水溶液を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させることで、黄色の油（４１１ｍｇ、７７％）として標記化合物を得、それを更なる精製をすることなく使用した。
調製２６２
４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−３−フルオロ−ベンジルアミン
Figure 0004796047
４−アジドメチル−１−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼン：窒素の下、室温で、無水のＤＭＦ（１２７ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（２．９１２ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−３−フルオロベンジルブロミド（６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の溶液に加える。
混合物を９０℃で１時間加熱した。真空内で濃縮させて、水及び酢酸エチル間の残留物を分割した。酢酸エチルで二回水相を抽出した。混合された有機抽出物を氷水で洗った。硫酸ナトリウム上で有機物層を乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させることで、固体（４．９２ｇ、９６％）として所望の中間体を得た。
４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロ−ベンジルアミン：
１０％のＰｄ／Ｃ（４９２ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（４．６６８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（９０ｍＬ）中の４−アジドメチル−１−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼン（４．９２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を大気圧で終夜水素化した。セライト（登録商標）上で反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（８５：１５）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、固体（１．５５ｇ、２５％）として所望の中間体を得た。
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−ベンジルアミン：窒素下−７８℃で、ブチルリチウム（７．３ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（５４ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロ−ベンジルアミン（１．５５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、３０分間撹拌した。３，３−ジメチルブチルアルデヒド（５６２ｍｇ、０．７ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加えて−７８℃で３０分撹拌して、室温まで次いで温めた。水を加えて、酢酸エチルで二回水相を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、ヘキサン／酢酸エチル（８５：１５）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、真空内で濃縮させる黄色の油（３９４ｍｇ、２４％）として所望の中間体を得た。
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−３−フルオロ−ベンジルアミン：室温で、二酸化マンガン（１．１３２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を無水の１，４−ジオキサン（１１．５ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−ベンジルアミン（２８３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。終夜７０℃で反応混合物を加熱した。セライト（登録商標）上で反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、油（２１６ｍｇ、７７％）として所望の中間体を得た。
４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−３−フルオロ−ベンジルアミン：ジクロロメタン（１１ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−３−フルオロ−ベンジルアミン（２９６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（２．７ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）中の４Ｎ塩化水素を加えて、４ｈ撹拌した。真空内で濃縮させて、得られた固体をジエチルエーテルで洗った。飽和した水性の炭酸水素ナトリウム中に固体を懸濁して、３０分間撹拌した。ジクロロメタンで二度抽出した。硫酸ナトリウム上で混合された有機抽出液を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させることで、油（１７５ｍｇ、８２％）として標記化合物を得た。
調製２６３
４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−フルオロ−ベンジルアミン
Figure 0004796047
４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミン：
トリエチルアミン（６．３３４ｇ、８．８ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（４．５４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５４ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルアミンヒドロクロリド（５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、終夜撹拌した。水で有機物層を洗い、次いで、ジクロロメタンで水相を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させることで、白色固体（６．１１ｇ、９７％）として所望の中間体を得た。
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−ベンジルアミン：窒素の下−７８℃で、ブチルリチウム（１４．２ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１０５ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミン（３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、３０分間撹拌した。３，３−ジメチルブチルアルデヒド（１．０８６ｇ、１．４ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えて−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、室温まで温めた。水を加えて、酢酸エチルで二回水相を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（８５：１５）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（１．１７９ｇ、３７％）として所望の中間体を得た。
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−フルオロ−ベンジルアミン：室温で、二酸化マンガン（４．４ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）を、無水の１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−ベンジルアミン（１．１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。終夜７０℃で反応混合物を加熱した。セライト（登録商標）上で反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、油（９８０ｍｇ、９０％）として所望の中間体を得た。
４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−フルオロ−ベンジルアミン：ジクロロメタン（２２ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−フルオロ−ベンジルアミン（６００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（５．５ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）中の４Ｎ塩化水素を加えて、６．５ｈ撹拌した。真空内で濃縮させて、得られた固体をジエチルエーテルで洗った。飽和した水性の炭酸水素ナトリウムへと固体を懸濁して、３０分間撹拌した。酢酸エチルで二回水相を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させることで、油（４２０ｍｇ、９９％）として標記化合物を得た。
調製２６４
３−クロロ−４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ベンジルアミン
Figure 0004796047
４−ブロモ−３−クロロ−ベンジルブロミド：ＮＢＳ（５．２６６ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）及びベンゾイルペルオキシド（４９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、炭素テトラクロリド（４９ｍＬ）中の４−ブロモ−３−クロロトルエン（４．９２５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、９０℃で終夜熱した。０℃まで冷却して、混合物を濾過した。濾過液に濃縮させることで、黄色の油（５．８０７ｇ、８５％）として真空内で所望の中間体を得た。
４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ベンジルアミン：
窒素の下、室温で、水素化ナトリウム（３８２ｍｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を、無水のＤＭＦ（１５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−イミノジカルボキシレート（２．５３３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、１５分間撹拌した。次いで、無水のＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−３−クロロ−ベンジルブロミド（３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、１ｈ撹拌した。水を添加し、酢酸エチルで二回水相を抽出した。混合された有機抽出液を氷水で洗い、硫酸ナトリウム上で有機物層を乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（２．７８３ｇ、６２％）を得た。
４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ベンジルアミン：
テトラヒドロフラン（１１．７ｍＬ）中の４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ベンジルアミン（２．７８３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（２３．５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２６４ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、終夜撹拌した。真空中で濃縮した。水を加え、沈殿物を濾過することで、白色固体（１．８２３ｇ、８６％）として所望の中間体を得た。
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−クロロ−４−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−ベンジルアミン：窒素の下−７８℃で、ブチルリチウム（８．２ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（４６ｍＬ）中の４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ベンジルアミン（１．８２３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、３０分間撹拌した。３，３−ジメチルブチルアルデヒド（１．４２７ｇ、１．７ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えて−７８℃で３０分間撹拌して、次いで室温まで温めた。水を加えて、酢酸エチルで二回水相を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（２７４ｍｇ、１４％）として所望の中間体を得た。
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−クロロ−４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ベンジルアミン：室温で、二酸化マンガン（１．０９６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を無水の１，４−ジオキサン（１１．５ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−クロロ−４−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−ベンジルアミン（２７４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。終夜７０℃で混合物を加熱した。セライト（登録商標）上で反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（１７５ｍｇ、６４％）として所望の中間体を得た。
３−クロロ−４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ベンジルアミン：ジクロロメタン（６ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−クロロ−４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ベンジルアミン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（０．９ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）中の４Ｎ塩化水素を加えて、終夜撹拌した。真空内で濃縮させて、得られた固体をジエチルエーテルで洗った。飽和した水性の炭酸水素ナトリウムへと固体を懸濁して、３０分間撹拌した。ジクロロメタンで二度を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させることで黄色の油（６６ｍｇ、９２％）として標記化合物を得た。
調製２６５
２−クロロ−４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ベンジルアミン
Figure 0004796047
４−ブロモ−２−クロロ−ベンジルブロミド：ＮＢＳ（１３．１７１ｇ、７４ｍｍｏｌ）及びベンゾイルペルオキシド（１５２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、炭素テトラクロリド（１５２ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロトルエン（１５．２ｇ、７４ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、９０℃で６日間撹拌した。０℃まで冷却して、混合物を濾過して、真空内で濾過液に濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（９９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（１２．７ｇ、６１％）として所望の中間体を得た。
４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ベンジルアミン：窒素下、室温で、水素化ナトリウム（３８２ｍｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を無水のＤＭＦ（１５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−イミノジカルボキシレート（２．５３３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、１５分間撹拌した。次いで、無水のＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロ−ベンジルブロミド（３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、１ｈ撹拌した。水を加え、水層を酢酸エチルで二回抽出した。混合された有機抽出液を氷水で洗った。硫酸ナトリウム上で有機物層を乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（４：１）で順次溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（４．２ｇ、９４％）を得た。
４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−ベンジルアミン：
テトラヒドロフラン（１７．７ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ベンジルアミン（４．２ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（３５．５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３９９ｍｇ、９．９８ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、終夜撹拌した。真空内で濃縮させて、水及び酢酸エチル間の残留物を分割した。酢酸エチルで二回水相を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（２．６２５ｇ、８２％）を得た。
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−４−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−ベンジルアミン：窒素下−７８℃で、ブチルリチウム（１１．７ｍＬ、１８．６５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（８６ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−ベンジルアミン（２．６０１ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、２ｈ撹拌した。３，３−ジメチルブチルアルデヒド（１．８６８ｇ、２．３ｍＬ、１８．６５ｍｍｏｌ）を加えて−７８℃で３０分間撹拌して、次いで室温まで温めた。水を加えて、酢酸エチルで二回水相を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（８５：１５）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（１．８２５ｍｇ、６６％）として所望の中間体を得た。
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ベンジルアミン：室温で、二酸化マンガン（７．２７６ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）を、無水の１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−４−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−ベンジルアミン（１．８１９ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。終夜７０℃で混合物を加熱した。セライト（登録商標）上で反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（８５：１５）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（１．３６２ｇ、７６％）として所望の中間体を得た。
２−クロロ−４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ベンジルアミン：ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ベンジルアミン（７００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｎ塩化水素を加えて、終夜撹拌した。真空内で濃縮させて、得られた固体をジエチルエーテルで洗った。飽和した水性の炭酸水素ナトリウムへと固体を懸濁して、３０分間撹拌した。ジクロロメタンで二度抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させることで、黄色の油（４７７ｍｇ、９７％）として標記化合物を得た。
調製２６６
４−［２−（３，３−ジメチル−ブチル）−［１，３］ジオキソラン−２−イル］−ベンジルアミン
Figure 0004796047
４−（４，４−ジメチル−ペンタノイル）−ベンゾニトリル：Ｍｇ旋削くず（４０２ｍｇ、１５．２５１ｍｍｏｌ）を真空下において２首丸底フラスコ内に２時間保持した。数回窒素／真空下でフラスコをパージした。ヨウ素、ＴＨＦ（６０ｍＬ）無水物及び３，３−ジメチル−ブロモブタン（０．８ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）の結合結晶をゆっくり添加した（発熱反応が観察された）。残留する３，３−ジメチル−ブロモブタン（１．６ｍＬ、１１．１８ｍｍｏｌ）を滴下して、終夜混合物を還流させた。若干の付加的な３，３−ジメチル−ブロモブタン（０．２４ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間還流させた。−１０℃まで混合物を冷やして、無水のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の４−シアノベンズアルデヒド（４ｇ、３０．５０２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。フラスコを室温まで段階的に終夜温めた。０．１Ｍ水性の塩酸（１００ｍＬ）で混合物をクエンチして、酢酸エチルで二度抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、油（０．７５２ｇ、２３％）として所望の中間体を得た。
４−［２−（３，３−ジメチル−ブチル）−［１，３］ジオキソラン−２−イル］−ベンゾニトリル：トルエン（１０ｍＬ）中に４−（４，４−ジメチル−ペンタノイル）−ベンゾニトリル（２７５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を溶かした。エチレングリコール（０．３５ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ディーン−スターク内、１３５℃で２ｈ、次いで１２０℃で終夜加熱した。室温まで混合物を冷やして、酢酸エチルで希釈して、飽和した水性の炭酸水素ナトリウムで洗った。硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させた。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶出させながら、塩基性アルミナ上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、油（０．２７２ｇ、８２％）として所望の中間体を得た。
４−［２−（３，３−ジメチル−ブチル）−［１，３］ジオキソラン−２−イル］−ベンジルアミン：無水のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に４−［２−（３，３−ジメチル−ブチル）−［１，３］ジオキソラン−２−イル］−ベンゾニトリル（２７１ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）を溶かした。窒素下、０℃でテトラヒドロフラン（２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）中の１Ｍリチウムアルミニウム水素化物を加えて、室温で２時間混合物を撹拌した。０℃まで冷却して、水を加えて、酢酸エチルで二回水相を抽出した。硫酸マグネシウム上で混合された有機抽出液を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させることで、油（０．２６３ｍｇ）として所望の中間体を得、それを更なる精製をすることなく使用した。
調製２６７
４−シクロヘキサンカルボニル−ベンジルアミン
Figure 0004796047
シクロヘキシル−ｐ−トリル−メタノン：無水のトルエン（３０ｍＬ）中にシクロヘキサンカルボニルクロリド（２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を溶かした。０℃まで溶液を冷やして、アルミニウムトリクロリド（２．７２ｇ、２０．４６ｍｍｏｌ）を３滴加えて、終夜外界温度で反応混合物を撹拌した。０℃まで冷却して、ゆっくり水を加えて、酢酸エチルで混合物を抽出した。硫酸ナトリウム上で有機物層を乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、所望の中間体（２．７５ｇ、１００％）を得た。
４−（シクロヘキサンカルボニル）−ベンジルブロミド：炭素テトラクロリド（８０ｍＬ）中のシクロヘキシル−ｐ−トリル−メタノン（１ｇ、４．９４３ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．２３２ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（４１ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して、１４ｈ還流させた。付加的なＮＢＳ（２６４ｍｇ）及びＡＩＢＮ（１９ｍｇ）を添加し、４時間混合物を還流した。外界温度まで反応混合物を冷やし、濾過した。濾過液を真空内で濃縮させることで、油（１．１３２ｇ、８１％）として、所望の中間体を提供し、それを更なる精製をすることなく使用した。
（４−アジドメチル−フェニル）−シクロヘキシル−メタノン：アジ化ナトリウム（４４１ｍｇ、６．７８５ｍｍｏｌ）を無水のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−（シクロヘキサンカルボニル）−ベンジルブロミド（９５４ｍｇ、３．３９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、混合物を９０℃まで２ｈ加熱した。室温まで混合物を冷やして、水を加えて、ジエチルエーテルで水溶液を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、油（３１０ｍｇ、３８％）として所望の中間体を得た。
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シクロヘキサンカルボニル−ベンジルアミン：エタノール（５ｍＬ）中の（４−アジドメチル−フェニル）−シクロヘキシル−メタノン（３１０ｍｇ、１，２７４ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（２７８ｍｇ、１２７４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。大気圧（バルーン）の下、混合物を１時間水素化した。セライト（登録商標）により触媒を濾過して、濾過液を真空内で濃縮した。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（９２：８）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、白色固体（１９７ｍｇ、４９％）として所望の中間体を提供した。
４−シクロヘキサンカルボニル−ベンジルアミン：無水のジクロロメタン（４ｍＬ）中の、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シクロヘキサンカルボニル−ベンジルアミン（１９７ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素を加え、外界温度で１６ｈ、混合物を撹拌した。真空内で濃縮させて、ジクロロメタン及び飽和した水性の炭酸水素ナトリウム間の残留物を分割した。ジクロロメタンで二回水相を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させることで、標記化合物（１２５ｍｇ、９３％）を得、それを更なる精製をすることなく使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２１８ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製２６８
４−（２−シクロペンチル−アセチル）−ベンジルアミン
Figure 0004796047
２−シクロペンチル−１−ｐ−トリル−エタノン：
０℃の無水のトルエン（３０ｍＬ）中のシクロペンチルアセチルクロリド（２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、３つの部分中のアルミニウムトリクロリド（２．７１９ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を加えた。終夜室温で、溶液を撹拌した。０℃まで冷却して、水を加えて、酢酸エチルで水相を抽出した。硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させた。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、油（２．５ｇ、９１％）として所望の中間体を得た。
１−（４−ブロモメチル−フェニル）−２−シクロペンチル−エタノン：ＮＢＳ（５２３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（４４ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を炭素テトラクロリド（８０ｍＬ）中の２−シクロペンチル−１−ｐ−トリル−エタノン（５４０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、８５℃で終夜熱した。水を加えて、ジクロロメタンで水相を抽出した。硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させた。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（９８：２、９５：５）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、油（４７９ｍｇ、６４％）として所望の中間体を得た。
Ｎ−ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−シクロペンチル−アセチル）−ベンジルアミン：窒素下、室温で、水素化ナトリウム（４２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を無水のＤＭＦ（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−イミノジカルボキシレート（２６２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、５分間撹拌した。次いで、無水のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−（４−ブロモメチル−フェニル）−２−シクロペンチル−エタノン（３１０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ））の溶液を加えて、１ｈ撹拌した。水を加え、水層を酢酸エチルで二回抽出した。混合された有機抽出液を氷冷水で洗った。硫酸マグネシウム上で有機物層を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（３６０ｍｇ、７８％）を得た。
４−（２−シクロペンチル−アセチル）−ベンジルアミン：酢酸エチル（２０ｍＬ）中のＮ−ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−シクロペンチル−アセチル）−ベンジルアミン（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素を加えて、終夜撹拌した。真空内で濃縮させて、得られた固体をジエチルエーテル中に懸濁して、ヘキサンを加えた。濾過して、固体をヘキサンで洗った。ジクロロメタンへと固体を懸濁して、飽和した水性の炭酸水素ナトリウムを加えて、両層が明確となる（１５分）まで、撹拌した。ジクロロメタン及び酢酸エチルで水相を抽出した。硫酸マグネシウム上で混合された有機抽出液を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させることで油として標記化合物を得、それを更なる精製をすることなく使用した。
調製２６８
調製２６９の化合物は、塩化シクロヘキシルアセチルを用いて調製２６８に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に示される。
Figure 0004796047
調製２７０
５−アミノメチル−２−（３−メチル−ブチリル）−ピリジン
Figure 0004796047
５−アジドメチル−２−（３−メチル−ブチリル）−ピリジン：０℃で、ＤＢＵ（２４０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、無水のトルエン（１０ｍＬ）中の５−ヒドロキシメチル−２−（３−メチル−ブチリル）−ピリジン（２５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（４３０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。０℃で３０分間撹拌し、室温まで温めて、４ｈ撹拌した。酢酸エチル及び水で希釈した。酢酸エチルで二回水相を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、所望の中間体（３００ｍｇ、９９％）を提供した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２１９ （Ｍ＋Ｈ）+．
５−アミノメチル−２−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−ピリジンヒドロクロリド：濃塩酸（１ｍＬ）を含んでいるエタノール（１０ｍＬ）中の５−アジドメチル−２−（３−メチル−ブチリル）−ピリジン（８０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。大気圧で２時間、混合物を水素化した。セライト（登録商標）上で反応混合物を濾過し、真空中で濃縮することで、所望の中間体（９５ｍｇ、９８％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １９５ （Ｍ＋Ｈ）+．
５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−ピリジン：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（７８ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１４９ｍＬ、１．０６８ｍｍｏｌ）を、無水のジクロロメタン（５ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−ピリジンヒドロクロリド（９５ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で３時間、溶液を撹拌した。ジクロロメタンで反応混合物を希釈して、水で洗った。ジクロロメタンで水相を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、所望の中間体（６０ｍｇ、５９％）を得た。
５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−（３−メチル−ブチリル）−ピリジン：室温で、二酸化マンガン（２４０ｍｇ）を無水の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−ピリジン（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。７０℃で２時間、反応混合物を加熱した。セライト（登録商標）上で反応混合物を濾過し、真空中で濃縮することで、所望の中間体（６０ｍｇ、９９％）を得た。
５−アミノメチル−２−（３−メチル−ブチリル）−ピリジン：無水のジクロロメタン（２ｍＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−（３−メチル−ブチリル）−ピリジン（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（０．５ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素を加えて、終夜溶液を撹拌した。真空内で濃縮させて、飽和した水性の炭酸水素ナトリウム及びジクロロメタン間の残留物を分割した。ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）及び酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で水相を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させることで標記化合物（３７ｍｇ、９５％）を得、それを更なる精製をすることなく使用した。
調製２７１
２−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−ピリジン
Figure 0004796047
２−ブロモ−ピリジン−５−カルボアルデヒドオキシム：無水エタノール（１００ｍＬ）中の、２−ブロモ−５−ホルミル−ピリジン（２ｇ、１０．７５２ｍｍｏｌ、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００４、６９、２５０−２６２に記載されている手順に従って調製される）の溶液に、水（１５ｍＬ）中のヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．４９４ｇ、２１．５０４ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（２．７１ｇ、３２．２５６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で２ｈ撹拌した。真空内で濃縮させて、酢酸エチル及び水間の残留物を分割した。酢酸エチルで水相を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（９：１、４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、固体（１．３６２ｇ、６３％）として所望の中間体を得た。
５−アミノメチル−２−ブロモ−ピリジン：０℃で、ＤＭＥ（１０ｍＬ）の２−ブロモ−ピリジン−５−カルボアルデヒドキシム（０．５ｇ、２．４８７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の塩化チタン（ＩＶ）（０．５７３ｍＬ、５．２２３ｍｍｏｌ）及びナトリウムホウ化水素（３９５ｍｇ、１０．４４５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を室温まで温めて、３ｈ撹拌した。水を加えて、真空内で溶剤を取り除いた。１Ｎ水性の水酸化ナトリウムでｐＨ１２まで混合物を塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させることで所望の中間体（３４０ｍｇ、７３％）を得、それを更なる精製をすることなく使用した。
２−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−ピリジン：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（３９７ｍｇ、１．８１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５０７ｍＬ、３．６３６ｍｍｏｌ）を、無水のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−ブロモ−ピリジン（３４０ｍｇ、１．８１８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で、終夜溶液を撹拌した。ジクロロメタンで反応混合物を希釈して、水で洗った。ジクロロメタンで水相を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、固体（３２２ｍｇ、６２％）として標記化合物を得た。
調製２７２
５−アミノメチル−２−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ピリジン
Figure 0004796047
５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−ピリジン−７８℃で、ブチルリチウム（１．０８８ｍＬ、１．７４１ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１．６Ｍ溶液）を、無水のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−ピリジン（２００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。この温度で３５分間、混合物を撹拌した。３，３−ジメチルブチルアルデヒド（０．２１９ｍＬ、１．７４１ｍｍｏｌ）を加えて−７８℃で３時間混合物を撹拌した−７８℃にてブラインで反応混合物をクエンチした。酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で、水相を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（３：２）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、無色油状物（１１８ｍｇ、５５％）として所望の中間体を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３０９ （Ｍ＋Ｈ）+．
５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ピリジン：室温で、二酸化マンガン（４７２ｍｇ、５．４２９ｍｍｏｌ）を、無水の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−ピリジン（１１８ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。終夜７０℃で反応混合物を加熱した。セライト（登録商標）上で反応混合物を濾過し、真空中で濃縮することで、所望の中間体（１０４ｍｇ、８９％）を得た。
５−アミノメチル−２−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ピリジン：無水のジクロロメタン（４ｍＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ピリジン（１０４ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素を加えて、終夜溶液を撹拌した。真空内で濃縮させて、飽和した水性の炭酸水素ナトリウム及びジクロロメタン間の残留物を分割した。ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）及び酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で水相を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させることで油（６２ｍｇ、８８％）として標記化合物を得、それを更なる精製をすることなく使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２０７ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製２７３
４−アミノメチル−Ｎ−シクロヘプチル−２−フルオロ−ベンズアミド
Figure 0004796047
メチル４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾエート：メタノール（７０ｍＬ）中に４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（１５ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）を溶かした。濃硫酸（５００のμＬ）を溶液に加えて、窒素雰囲気下、混合物を加熱して２０ｈ還流させた。室温まで混合物を冷やし、真空中で濃縮した。酢酸エチル（２００ｍＬ）中に残留物を溶かして、飽和した水性の炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）及び水（２×５０ｍＬ）で連続して洗った。硫酸ナトリウム上で有機物層を乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させることで所望の中間体（１５．４ｇ、９６％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３２（Ｍ+）．
メチル４−シアノ−２−フルオロ−ベンゾエート：無水のＤＭＦ（９０ｍＬ）中にメチル４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾエート（５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（Ｉ）（３．８ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）をスラリー化した。窒素雰囲気下、混合物を加熱して２０ｈ還流させた。室温まで混合物を冷やして、ヘキサン／酢酸エチル（１：１、３００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）で希釈した。乳剤層を減らすために、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で洗いながら、セライト（登録商標）により混合物を濾過した。有機層を分離して、ヘキサン／酢酸エチル（１：１、２×２００ｍＬ）で、水層を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（９：１から１：１の勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、所望の中間体（２．９ｇ、７６％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１７９（Ｍ+）．
４−シアノ−２−フルオロ−安息香酸：無水エタノール（１００ｍＬ）中にメチル４−シアノ−２−フルオロ−ベンゾエート（２．９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を溶かした。水酸化カリウム（４．５ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）を加えて、乳白色混合物を１．５時間撹拌した。水（１２５ｍＬ）で混合物を希釈して、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗った。水層を集め、固体がフラスコ中の現れ始めるまで、減圧下で濃縮させ、次いで、濃塩酸でｐＨ１まで混合物を調整した。ジエチルエーテル（３×５００ｍＬ）で、水性混合溶媒を抽出した。有機抽出液を混合し、減圧下で濃縮させることで、白色固体（２．２ｇ、８３％）として所望の中間体を得た。
４−シアノ−Ｎ−シクロヘプチル−２−フルオロ−ベンズアミド：無水のトルエン（２５ｍＬ）及びチオニルクロリド（１５ｍＬ）中に４−シアノ−２−フルオロ−安息香酸（１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を溶かした。窒素雰囲気下、９０℃で１ｈ混合物を撹拌した（出発原料が消費されたかどうか決定するために、アリクォットをメタノールでクエンチし、高速液体クロマトグラフィにより分析する）。室温まで反応物を冷やし、減圧下で濃縮させることで、黄色の油（１．２５ｇ）として酸クロリドを得た。ジエチルエーテル（７５ｍＬ）中に酸クロリド（１．２５ｇ）を溶かして、トリエチルアミン（０．８５ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）及びｃｙｌｃｏヘプチルアミン（０．７８ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、室温で１６ｈ混合物を撹拌した。飽和した水性の炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で、反応物をクエンチした。酢酸エチル（３０ｍＬ）で、混合物を抽出した。硫酸ナトリウム上で有機物層を乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させることで、所望の中間体（１．４５ｇ、９１％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６０（Ｍ+）．
４−アミノメチル−Ｎ−シクロヘプチル−２−フルオロ−ベンズアミド：４−シアノ−Ｎ−シクロヘプチル−２−フルオロ−ベンズアミド（１．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、１０％のＰｄ／Ｃ（デグッサタンプＥ１０１、４１５ｍｇ）、エタノール（４０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）及び酢酸（１．８ｍＬ）を圧力容器に加えた。水素で５５ｐｓｉまで容器を加圧して、０．５ｈ混合物を撹拌した（ＴＬＣによって反応物をモニタする）。セライト（登録商標）により混合物を濾過し、窒素雰囲気下、温エタノール、次にジクロロメタンでケークを洗った。酢酸塩として製品を得るために、真空内で濾過液に濃縮させた。ＳＣＸクロマトグラフィを使用することで、標記化合物（１．３６ｇ、９５％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６４（Ｍ+）．
調製２７４
４−アミノメチル−Ｎ−シクロヘプチル−３−フルオロ−ベンズアミド
Figure 0004796047
４−シアノ−Ｎ−シクロヘプチル−３−フルオロ−ベンズアミド：無水のトルエン（２０ｍＬ）及びチオニルクロリド（１０ｍＬ）中に４−シアノ−３−フルオロ−安息香酸（１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を溶かした。窒素雰囲気下、９０℃で１．５ｈ混合物を撹拌した（出発原料が消費されたかどうか決定するために、高メタノールでアリクォットをクエンチし、速液体クロマトグラフィによって分析する）。室温まで反応物を冷やし、減圧下で濃縮させることで、黄色の油として酸クロリドを得た。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に黄色の油を溶かして、トリエチルアミン（０．８６ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）及びシクロヘプチルアミン（０．７９ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で１６ｈ撹拌した。飽和した水性の炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で、反応物をクエンチした。酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で、混合物を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させることで、所望の中間体（１．２４ｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２５９．２（Ｍ−Ｈ）+．
４−アミノメチル−Ｎ−シクロヘプチル−３−フルオロ−ベンズアミド：窒素雰囲気下、４−シアノ−Ｎ−シクロヘプチル−３−フルオロ−ベンズアミド（０．８６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、１０％のＰｄ／Ｃ（デグッサタイプＥ１０１、２５０ｍｇ）、エタノール（２５ｍＬ）、水（９ｍＬ）及び酢酸（１ｍＬ）を圧力容器に加えた。水素で５０ｐｓｉまで容器に加圧して、０．５時間混合物を撹拌した。セライト（登録商標）により混合物を濾過し、窒素雰囲気下、温エタノール、次にジクロロメタンでケークを洗った。酢酸塩として標記化合物を得るために、濾過液を真空内で濃縮させた。ＳＣＸクロマトグラフィを使用することで、標記化合物（８０５ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２６５．３ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製２７５
４−アミノメチル−２−クロロ−Ｎ−シクロヘプチル−ベンズアミド
Figure 0004796047
２−クロロ−４−シアノ−Ｎ−シクロヘプチル−ベンズアミド：無水のトルエン（２０ｍＬ）及びチオニルクロリド（１５ｍＬ）中に２−クロロ−４−シアノ−安息香酸（１．１ｇ、６ｍｍｏｌ）を溶かした。窒素雰囲気下、９０℃で１ｈ混合物を撹拌した（出発原料が消費されたかどうか決定するために、メタノールでアリクォットをクエンチし、高速液体クロマトグラフィによって分析する）。室温まで反応物を冷やし、減圧下で濃縮させることで油として酸クロリドを得た。ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中の油を溶かして、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）及びシクロヘプチルアミン（０．７７ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で１ｈ撹拌した。飽和した水性の炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で、反応物をクエンチした。酢酸エチル（１００ｍＬ）で、混合物を抽出した。硫酸ナトリウム上で有機物層を乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させた。ジクロロメタンで溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、所望の中間体（１．１ｇ、６６％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２７７．２ （Ｍ＋Ｈ）+．
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−クロロ−Ｎ−シクロヘプチル−ベンズアミド：メタノール（１５ｍＬ）中に２−クロロ−４−シアノ−Ｎ−シクロヘプチル−ベンズアミド（４６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を溶かした。窒素雰囲気下、０℃まで溶液を冷やして、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７２６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、３０分にわたってナトリウムホウ化水素（３６０ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１ｈ撹拌拌し、混合物を真空内で濃縮させた。酢酸エチル（１００ｍＬ）で、残留物を希釈し、飽和した水性の炭酸水素ナトリウム（４０ｍＬ）で洗った。酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で、水層を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させた。酢酸エチルで溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、所望の中間体（６２７ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３８１．３ （Ｍ＋Ｈ）+．
４−アミノメチル−２−クロロ−Ｎ−シクロヘプチル−ベンズアミド：ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−クロロ−Ｎ−シクロヘプチル−ベンズアミド（６２４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を溶かし、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。窒素雰囲気下、室温で１時間、溶液を撹拌した。真空内で混合物を濃縮した。ＳＣＸクロマトグラフィによって粗製混合物を精製することで、所望の中間体（３９５ｍｇ、８５％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２８１．２ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製２７６
４−アミノメチル−Ｎ−シクロヘプチル−２−メチル−ベンズアミド
Figure 0004796047
４−シアノ−Ｎ−シクロヘプチル−２−メチル−ベンズアミド：窒素雰囲気下、室温で、シクロヘプチルアミン（０．８３ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８３８ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−シアノ−２−メチル−安息香酸（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で１６ｈ、混合物を撹拌した。水（２０ｍＬ）で混合物を洗って、有機層を分離して、真空内で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（３：２まで１９：１の勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、所望の中間体（８３０ｍｇ、５２％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２５７．３ （Ｍ＋Ｈ）+．
４−アミノメチル−Ｎ−シクロヘプチル−２−メチル−ベンズアミド：４−シアノ−Ｎ−シクロヘプチル−２−メチル−ベンズアミド（０．８２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、エタノール（２３ｍＬ）、水（８ｍＬ）及び酢酸（１ｍＬ）を圧力容器に加えた。全ての固体を溶かすために、５０℃まで容器を加熱した。窒素雰囲気下、１０％のＰｄ／Ｃ（デグッサタイプＥ１０１、２５０ｍｇ）を加え、外界温度で水素により５５ｐｓｉまで容器に加圧した。４０分間混合物を撹拌した。セライト（登録商標）による混合物を濾過して、窒素雰囲気下、温エタノール（５０ｍＬ）、次いでジクロロメタン（１００ｍＬ）で、ケークを洗った。濾過液を真空内で濃縮することで、酢酸塩として標記化合物を得た。ＳＣＸクロマトグラフィを使用することで、標記化合物（８２０ｍｇ、９８％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２６１．３ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製２７７
（Ｒ）−４−アミノメチル−２−フルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド
Figure 0004796047
（Ｒ）−４−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド：室温で、無水のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の４−シアノ−２−フルオロ安息香酸（１．００４ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル）−エチルアミン（０．９０９ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．８２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１．１７ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌して、酢酸エチル（２５０ｍＬ）及び飽和した水性の炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）間の混合物を分割した。硫酸ナトリウム上で有機抽出物を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させた。ジクロロメタン／ヘキサン（７１分で１：１から１：０まで勾配； ５０ｍＬ／分）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、白色固体（０．９８５ｇ、６２％）として所望の中間体を得た。
（Ｒ）−４−アミノメチル−２−フルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド：窒素下、無水エタノール（２６ｍＬ）、水（９．７ｍＬ）及び氷酢酸（１．２ｍＬ）中の（Ｒ）−４−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド（０．９０４ｇ、３．４７５ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％のＰｄ／Ｃ（デグッサタイプＥ１０１、０．２７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に混合した。混合物を、窒素、次いで水素でパージした。５５ｐｓｉで３０分間、水素下、室温でスラリーを撹拌した。窒素で反応混合物をパージし、次いでセライト（登録商標）上でスラリーを濾過した。エタノール（１００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で濾過ケークを洗った。濾過液を濃縮し、不純物を除去するためにジクロロメタン／メタノール（１：１）で溶出し、次に、製品を溶出させるためにメタノール中のジクロロメタン／２Ｍアンモニア（１：１）で溶出させるＳＣＸクロマトグラフィによって精製した。濃縮することで、無色油状物（０．８６ｇ、９４％）として標記化合物を得た。
調製２７８
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−カルボキシ３−フルオロ−ベンジルアミノ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
Figure 0004796047
メチル４−アミノメチル−２−フルオロ−ベンゾエート：窒素下、室温で、無水エタノール（４２ｍＬ）及び酢酸（１．９ｍＬ）中のメチル４−シアノ−２−フルオロ−ベンゾエート（１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１５．６ｍＬ）中の、１０％のＰｄ／Ｃ（デグッサタイプＥ１０１、０．１７ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の混合物と混合した。５５ｐｓｉで、窒素、次に水素でパージし、１ｈ撹拌した。窒素で反応物をパージし、セライト（登録商標）で濾過し、エタノール（１００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及びイソプロパノール（１００ｍＬ）で濾過ケークを洗った。ＳＣＸクロマトグラフィ、次いで、メタノール（３０分で９９：１から９：１まで勾配； ３５ｍＬ／分）中のジクロロメタン／２Ｍアンモニアで溶出させながら、シリカゲル（４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム）上のクロマトグラフィによって精製することで、真空内で濃縮し、白色固体（０．６０２ｇ、５９％）として所望の中間体を得た。
７−クロロ−６−（３−フルオロ−４−メトキシカルボニル−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：窒素下、無水のトルエン（２０ｍＬ）中のトリ（ジベンリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．５３３ｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．７２５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．３２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を用いて、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．２４ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）をメチル４−アミノメチル−２−フルオロ−ベンゾエート（１．０６５ｇ、５．８２１ｍｍｏｌ）に結合させるために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（７１分で１９：１から１：１まで勾配； ５０ｍＬ／分）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（１．３ｇ、１００％）として所望の中間体を得た。
７−クロロ−６−（３−フルオロ−４−メトキシカルボニル−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：１１℃で、１Ｍ水性の水酸化ナトリウム（２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１３．３ｍＬ）及び水（２．６ｍＬ）中の７−クロロ−６−（３−フルオロ−４−メトキシカルボニル−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．３１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温まで温め、１ｈ撹拌した。真空内で濃縮させて、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）及び飽和した水性の炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）間の残留物を分割した。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させることで所望の中間体を得、それを更なる精製をすることなく使用した。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−カルボキシ３−フルオロ−ベンジルアミノ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：
室温で、１Ｍ水性の水酸化ナトリウム（５．７ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１３．３ｍＬ）及び水（２．６ｍＬ）中の７−クロロ−６−（３−フルオロ−４−メトキシカルボニル−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．０４ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を５０℃で２ｈ加熱した。０℃まで混合物を冷やして、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（０．６２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、２時間０℃で撹拌した。真空内でを濃縮して、ｐＨ＝１まで、酢酸エチル（５０ｍＬ）、１Ｎ水性のＫＨＳＯ４（５．７ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）及び水（２０ｍＬ）を加えた。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させることで、黄色の油（１．２５ｇ、９８％）として、標記化合物を得、それを更なる精製をすることなく使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４４９．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製２７９
５−アミノメチル−２−シクロヘキシルアミノ−ピリジン
Figure 0004796047
６−シクロヘキシルアミノ−ニコチノニトリル：シクロヘキシルアミン（７．１ｇ、７２ｍｍｏｌ）を６−クロロニコチニトリル（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）及び無水のＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に加えた。封じられたフラスコ中で、混合物を１２０℃で１．５時間加熱した。外界温度まで反応物を冷やして、ヘキサン／酢酸エチル（１：１、１００ｍＬ）で希釈して、水性の５％の塩化ナトリウム（３×３０ｍＬ）で、混合物を洗った。有機層を集め、減圧下で濃縮させることで、所望の中間体（１．４ｇ、９７％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０１（Ｍ+）．
５−アミノメチル−２−シクロヘキシルアミノ−ピリジン：６−シクロヘキシルアミノ−ニコチンｏニトリル（１．４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（７０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、１０％のＰｄ／Ｃ（デグッサタイプＥ１０１、６００ｍｇ）を含む圧力容器に充填した。水素で４０ｐｓｉまで容器に加圧し、２ｈ撹拌した。セライト（登録商標）により混合物を濾過し、温エタノール及びジクロロメタンで洗った。濾過液を真空内で濃縮させた。メタノール中のジクロロメタン／２Ｍアンモニア（９９：１から９０：１０まで勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、標記化合物（９２０ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２０６．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製２８０
調製２８０の化合物は、６−クロロニコチノニトリル及びシクロヘキシルメチルアミンを用いて、調製２７９に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に示される。
Figure 0004796047
調製２８１
６−ベンジルアミノ−ピリジン−３−イルメチルアミン
Figure 0004796047
６−ベンジルアミノ−ニコチノニトリル：１２０℃で４．５時間、無水のＤＭＦ（３ｍＬ）中で、６−クロロニコニトリル（０．５８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（４．６ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を加熱した。室温で、冷却した。酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。ブラインで有機相を洗って、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濾過して、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１、２：１、１：２）で順次溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、白色固体（８４０ｍｇ、９６％）として所望の中間体を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２１０ （Ｍ＋Ｈ）+．
６−ベンジルアミノ−ピリジン−３−イルメチルアミン：、２５ｐｓｉの水素下で１時間、６−ベンジルアミノ−ニコチノニトリル（６８０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（デグッサタイプＥ１０１）を、無水エタノール（８０ｍＬ）中で激しく撹拌した。セライト（登録商標）により溶液を濾過し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール／２Ｍアンモニア（４：９６、９：９１）で順次溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、白色固体（３２０ｍｇ、４５％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２１４ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製２８２
（±）−４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ベンジルアミン
Figure 0004796047
（±）−４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ベンゾニトリル：炭酸カリウム（２７．４ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を、無水のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の４−フルオロベンゾニトリル（８ｇ、６６ｍｍｏｌ）及び（±）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ブタノール（１７．２ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。封じられたフラスコ中の混合物を１３０℃で４ｈ加熱した。外界温度まで反応物を冷やして、ヘキサン／酢酸エチル（１：１、３５０ｍＬ）で希釈して、水性の５％の塩化ナトリウム（３×１００ｍＬ）で洗った。有機層を集めて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮することで、所望の中間体（１７．１ｇ、９８％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３２（Ｍ+）．
（±）−４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ベンジルアミン：窒素雰囲気下、０℃で、（±）−４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ベンゾニトリル（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中のリチウムアルミニウム水素化物（４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のスラリーに加えた。外界温度で２ｈ混合物を撹拌し、次に、水（１ｍＬ）及び５Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）で順次反応物をクエンチした。セライト（登録商標）によりスラリーを濾過して、硫酸ナトリウム上で濾過液を乾燥させて、真空内で濾過して、濃縮することで、標記化合物（９９０ｍｇ、９８％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６８（Ｍ+）．
調製２８３
４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ベンジルアミン異性体２
Figure 0004796047
４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ベンゾニトリル異性体２：順相キラルクロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、８×３３ｃｍ、９７：３ヘプタン／３Ａエタノールで溶出、流速３７５ｍＬ／分）によって、（±）−４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ベンゾニトリルを分離した。所望の中間体としての第２溶出異性体を集めた（１１．３ｇ、４０％の回収率、９８．６％ ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、４．６×２５０ｍｍ、ヘプタン／３Ａエタノール ７３、１１ｍＬ／分溶出）。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６５（Ｍ+）．
４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ベンジルアミン異性体２：一般的手順６−４を使用して４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ベンゾニトリル異性体２（１１．４ｇ、４３ｍｍｏｌ）を還元することで、標記化合物（１１．３８ｇ、９８％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６８（Ｍ+）．
調製２８４
４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ベンジルアミン異性体１
Figure 0004796047
４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ベンゾニトリル異性体１：順相キラルクロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、８×３３ｃｍ、ヘプタン／３Ａエタノール９７：３、流速３７５ｍＬ／分で溶出）によって、（±）−４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ベンゾニトリルを分離した。所望の中間体としての第１溶出異性体を集めた（４．５ｇ、３３％の回収率、９９．３％ ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、４．６×２５０ｍｍ、ヘプタン／３Ａエタノール９７：３、１ｍＬ／分で溶出）。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６５（Ｍ+）．
４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ベンジルアミン異性体１：一般的手順６−４を使用して、４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ベンゾニトリル異性体１（４．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を還元することで、標記化合物（４．３ｇ、９４％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６８（Ｍ+）．
調製２８５
（±）−２−アミノメチル−５−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ピリジン
Figure 0004796047
５−クロロ−ピリジン−２−カルボニトリル：２，５−ジクロロピリジン（６ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）、青化亜鉛（２．９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、亜鉛（塵）（１１６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、及び、ジクロロメタン（７２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）との［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体を、無水のＤＭＦ（４０ｍＬ）中でスラリー化した。混合物を加熱することで、窒素雰囲気下、４．５時間還流させた。室温まで混合物を冷やして、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈して、水性の１０％の塩化ナトリウム（３×７５ｍＬ）で洗った。有機層を集めて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内でを濾過して、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１から１：１まで勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（２．６ｇ、４６％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１３８（Ｍ+）．
（±）−４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ピリジン−２−カルボニトリル：０℃で窒素下、（±）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ブタノール（７１０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、ヘキサメチルホスホルアミド（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１０４ｍｇ、１．２当量、６０％鉱油、ヘキサンで洗った）のスラリーにゆっくり加えた。スラリーを外界温度まで温め、５分間撹拌した。５−クロロ−ピリジン−２−カルボニトリル（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、次に、封じられたフラスコ中で、混合物を１３０℃で４ｈ加熱した（ＧＣ／ＭＳにより反応をモニタする）。室温まで反応物を冷やして、飽和した水性の炭酸ナトリウムでｐＨ９まで混合物を調整して、次いでジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１９：１から７：３までの勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、所望の中間体（３８０ｍｇ、６６％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６６（Ｍ+）．
（±）−２−アミノメチル−５−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ピリジン：（±）−４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ピリジン−２−カルボニトリル（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１０％のＰｄ／Ｃ（デグッサタイプＥ１０１、１００ｍｇ）、メタノール（２０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を圧力容器に加えた。水素で４０ｐｓｉまで容器に加圧して、混合物を１ｈ撹拌した（ＴＬＣによって反応物をモニタする）。セライト（登録商標）により混合物を濾過し、窒素雰囲気下、温エタノール、次にジクロロメタンでケークを洗った。濾過液を濃縮することで、トリフルオロ酢酸塩として真空内で粗生成物を得た。遊離塩基を使用してＳＣＸクロマトグラフィを調製し、次いで、メタノール中のジクロロメタン／２Ｍアンモニア（２０：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（１７２ｍｇ、６１％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７０（Ｍ+）．
調製２８６
４−（１−メチル−シクロヘキシルメトキシ）−ベンジルアミンヒドロクロリド
Figure 0004796047
４−（１−メチル−シクロヘキシルメトキシ）−ベンズアミド：室温で、無水のＤＭＦを、４−（１−メチル−シクロヘキシルメトキシ）−安息香酸（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １９８２， ３０， ３６０１−３６１６に記載されている手順に従って調製する）（１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）及びチオニルクロリド（３．５ｍＬ）の混合物に滴下した。１．５ｈ混合物を撹拌して、次いで真空内で塩化チオニルの過剰量を取り除いた。無水のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の粗い酸クロリドを取り、結果として生じる溶液を冷たい濃ＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）に加えた。室温にて２．５ｈ撹拌し、真空中で濃縮した。濾過を経て形成される固体を集めて、真空内で乾燥させることで、所望の中間体（０．９４ｇ、９４％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２４８ （Ｍ＋Ｈ）+．
４−（１−メチル−シクロヘキシルメトキシ）−ベンジルアミンヒドロクロリド：室温で、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．５７ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）のスラリーに、４５分にわたって、無水のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中の４−（１−メチル−シクロヘキシルメトキシ）−ベンズアミド（６．８２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加が完了した後、混合物を加熱して、５．５ｈ還流させた。氷浴で反応混合物を冷やし、水（１．６ｍＬ）、５Ｎ水性の水酸化ナトリウム（１．６ｍＬ）及び水（４．８ｍＬ）で順次クエンチした。結果として生じる懸濁液を１ｈ撹拌して、テトラヒドロフランで溶出しながらセライト（登録商標）による濾過を経て形成される固体を取り除いた。硫酸ナトリウム上で濾過液を乾燥させて、ジエチルエーテル中で、塩化水素の過剰量で溶液を処理した。混合物を真空内で濃縮することで、標記化合物（６．６８ｇ、９０％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２３３ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製２８７
４−シクロペンチルオキシ−ベンジルアミン
Figure 0004796047
４−シクロペンチルオキシ−ベンゾニトリル：窒素雰囲気下、無水の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に水素化ナトリウム（３３６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％懸濁液）を懸濁した。シクロペンタノール（６２０ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる溶液を３０分間撹拌した。予め形成された溶液（３．３５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波電子管中の４−フルオロベンゾニトリル（２４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）に適切に加え、封じられた混合物を１００℃で３０分間加熱した。室温まで冷却し、真空中で濃縮した。イソヘキサン／酢酸エチル（９５：５から１：１までの勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（３００ｍｇ、８０％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８７（Ｍ+）．
４−シクロペンチルオキシ−ベンジルアミン：４−シクロペンチルオキシ−ベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（４．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＢＨ3−ＴＨＦ錯体の溶液を適切に加え、室温で３ｈ、次に還流させながら３ｈ、混合物を撹拌した。室温まで冷却して、２Ｎ水性の塩酸（１０ｍＬ）へと反応物を注いで、室温で１ｈ混合物を撹拌し、真空内で濃縮した。メタノール中に粗製混合物を溶かし、メタノール、次いでメタノール中の３Ｍアンモニアで溶出させながら、ＳＣＸカラムで濾過することで、標記化合物（２２３ｍｇ、７３％）を得た。
調製２８８−２９２
調製２８８−２９２の化合物は、適当なアルコール類を使用して、調製２８７に記載されているようにして調製できる。調製２８８、２９０及び２９１では、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．２当量、テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液）を、第一ステップ中の塩基として使用した。全収率及びＭＳ（ＥＩ）データは、下記の表中に示される。
Figure 0004796047
調製２９３
５−アミノメチル−２−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−ピリジン
Figure 0004796047
６−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−ニコチノニトリル：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．９５ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液）を、無水のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３，３−ジメチル−ブタン−１−オール（９６０ μＬ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で３０分間撹拌し、次いで、無水のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の６−クロロ−ニコチノニトリル（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。終夜室温で撹拌して、次いで、飽和した水性の炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で反応混合物をクエンチした。ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で水層を抽出して、ブライン（１００ｍＬ）で有機層を洗った。硫酸マグネシウム上で混合された有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮させることで、黄色の固体（１．４ｇ、９４％）として所望の中間体を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０４（Ｍ+）．
５−アミノメチル−２−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−ピリジン：窒素下、無水のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に６−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−ニコチノニトリル（１．４ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を溶かして、テトラヒドロフラン（２０．６ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＢＨ3−ＴＨＦ錯体を加えた。窒素下、終夜混合物を撹拌して、次いで、５Ｎ水性の塩酸（２０ｍＬ）へと慎重に反応物を注いだ。結果として生じる懸濁液を室温で６ｈ撹拌した。次いで、２Ｎ水性の水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）を加えることによって、塩基性化し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させた。結果として生じるものをメタノール中に取り、それを、メタノール、次にメタノール中の３Ｍアンモニアで溶出しているＳＣＸカラムで濾過した。真空内で濃縮することで、標記化合物（７５４ｇ、５０％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０８（Ｍ+）．
調製２９４
３，３−ジメチルブタンチオール
Figure 0004796047
４マイクロ波電子管へと、チオ尿素（６３０ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中の１−クロロ−３，３−ジメチルブタン（０．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、１５０Ｗのマイクロ波原子炉中の封管中で、１００℃で４時間熱した。室温まで冷却し、３日間にわたって静置した。反応物を混合し、減圧下で濃縮させることで白色固体を得た。２Ｍ水性の水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）を添加し、終夜還流させながら加熱した。室温まで冷却し、５Ｍ水性の塩酸（２０ｍＬ）でｐＨ２まで酸性化した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）へと抽出し、ブライン（３０ｍＬ）によって洗って、次いで、清浄油（２ｇ、１００％）として標記化合物を得るために、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。
調製２９５
５−アミノメチル−２−ｔｅｒｔ−ブチルチオ−ピリジン
Figure 0004796047
６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ニコチノニトリル：窒素雰囲気下、０℃で、ナトリウムエトキシド（３６ｍｍｏｌ、エタノール中の２１ｗ／ｖ％の１２ｍＬ）を、無水のエタノール（９０ｍＬ）中の２−メチル−２−プロパンチオール（４．０６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を撹拌して、３０分にわたって室温まで温めた。６−クロロニコチノニトリル（５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、終夜還流まで反応物を加熱した。室温まで冷却して、飽和した水性の炭酸水素ナトリウムを加えて、真空内で濃縮した。酢酸エチル又はジクロロメタンへと抽出し、ブラインで洗った。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させることで、橙色結晶（６．３１ｇ、９１％）として所望の中間体を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １９３ （Ｍ＋Ｈ）+．
５−アミノメチル−２−ｔｅｒｔ−ブチルチオ−ピリジン：無水のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ニコチノニトリル（４．４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＢＨ3−ＴＨＦ錯体と反応させるために、一般的手順６−５に類似した方法を使用した。慎重に５Ｍ水性の塩酸（１０ｍＬ）を加えて、混合物を室温で終夜撹拌した。酢酸エチルへと抽出し、ブラインで洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、橙色固体を得るために、真空内で濃縮した。メタノール中に粗製混合物を溶かし、メタノール、次いでメタノール中の３Ｍアンモニアで溶出させながら、ＳＣＸカラムを通して濾過することで、標記化合物（２．７４ｇ、６１％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １９７ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製２９６−３０３
調製２９６−３０３の化合物は、適当なチオール及び６−クロロニコチノニトリル（調製２９６−２９８）又は適当なフッ化アリール（調製２９９−３０３）を用いて、調整２９５に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
調製３０４
５−アミノメチル−２−エトキシ−ピリジン
Figure 0004796047
６−（エトキシ）ニコチノニトリル：ナトリウムエトキシド（エタノール中２１ｗ／ｖ％の１．６ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を、無水のエタノール（１５ｍＬ）中の６−クロロニコチノニトリル（６１２ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、反応物を還流させながら３時間加熱した。室温まで冷却して、窒素雰囲気下、終夜撹拌した。真空内で濃縮して、ジクロロメタンへと残留物を溶かした。飽和した水性の炭酸水素ナトリウムで洗って、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮することで、オフホワイトの固体（５４５ｍｇ、８３％）として所望の中間体を得た。
５−アミノメチル−２−エトキシ−ピリジン：無水のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の６−（エトキシ）ニコチノニトリル（９１１ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（７ｍＬ、７ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＢＨ3−ＴＨＦ錯体の溶液を加え、混合物を還流させながら一晩撹拌した。テトラヒドロフラン（７ｍＬ、７ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＢＨ3−ＴＨＦ錯体の第２のアリクォットを加え、混合物を還流させながら一晩撹拌した。慎重に５Ｎ水性の塩酸（１０ｍＬ）を加えて、室温で、終夜混合物を撹拌する。真空内で濃縮し、メタノール中に粗製混合物を溶かし、メタノール、次にメタノール中の３Ｍアンモニアで溶出させながら、ＳＣＸカラムを通して濾過することで、標記化合物（２５０ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １５３ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製３０５
４−エトキシ−３−クロロ−ベンジルアミン
Figure 0004796047
 調製３０５の化合物は、適当なフッ化アリール（３８％の収率、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ １６９（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ3）+）を使用している調製３０４に記載されているようにして調製できる。
調製３０６
４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−ベンジルアミン
Figure 0004796047
４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル：無水のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．８ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液）を、テトラヒドロ−ピラン−４−オール（５７２ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、３０分間撹拌した。無水のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−ブロモメチル−ベンゾニトリル（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、結果として生じる混合物を、室温で終夜撹拌した。真空内で濃縮して、シクロヘキサン／酢酸エチル（９８：２から１：１までの勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、白色固体（８４５ｍｇ、７６％）として所望の中間体を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１７（Ｍ+）．
４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−ベンジルアミン：４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル（８４５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を還元するために、一般的手順６−５に類似した方法を使用した。終夜還流させることで、標記化合物（８１２ｍｇ、９１％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２２２．２ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製３０７−３０９
調整３０７−３０９の化合物は、４−ブロモメチル−ベンゾニトリル及び適当なアルコールを用いて、調整３０６に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
調製３１０
４−（２，２−ジメチル−プロポキシメチル）−ベンジルアミン
Figure 0004796047
４−（２，２−ジメチル−プロポキシメチル）−ベンゾニトリル：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３ｍＬ、６ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液）を、無水の１，４−ジオキサン中の２，２−ジメチル−１−プロパノール（５２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。懸濁液が均質になるまで、撹拌した。次いで、無水の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４−シアノベンジルブロミド（９８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１００℃で３０分間、電子レンジ中で混合物を加熱した。室温まで冷却して、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。イソヘキサン／酢酸エチル（９５：５から１：１までの勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、所望の中間体（８１１ｍｇ、８０％）を得た。
４−（２，２−ジメチル−プロポキシメチル）−ベンジルアミン：４−（２，２−ジメチル−プロポキシメチル）−ベンゾニトリル（３．０４３ｇ、１５ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（１６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＢＨ3−ＴＨＦ錯体を適切に加え、室温で、終夜混合物を撹拌した。メタノールを加えて、水素の発生が止まるまで撹拌した。真空内で溶液を濃縮した。メタノール中に粗製混合物を溶かし、メタノール、次いでメタノール中の３Ｍアンモニアで溶出させながら、ＳＣＸカラムを通してろ過した。空内で濃縮することで、標記化合物（３ｇ、９６％）を得た。
調製３１１
４−シクロヘプチルオキシ−ベンジルアミン
Figure 0004796047
４−シクロヘプチルオキシ−ベンゾニトリル：窒素雰囲気下、０℃で４−ヒドロキシベンゾニトリル（４ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）、シクロヘプタノール（２．５５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（８．２５ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボキシレートジピペリジン（８．４５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を、無水のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に加えた。混合物を、０℃で１ｈ、次に、室温で１２ｈ撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離して、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で、水相を抽出した。混合された有機抽出物を水（３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗った。硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過し、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１：０から１：１まで１．２５ｈで勾配； ８０ｍＬ／分）で溶出させながら、シリカゲル（１２０ｇ、ＲｅｄｉＳｅｐカラム）上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、無色油状物（２．７７ｇ、５８％）として所望の中間体を提供した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２１６ （Ｍ＋Ｈ）+．
４−シクロヘプチルオキシ−ベンジルアミン：無水のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に４−シクロヘプチルオキシ−ベンゾニトリル（２ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を溶かして、０℃まで冷却した。ボランジメチルスルフィド錯体（２．８ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ、１０−１２Ｍ溶液）を加えて、０℃で０．５ｈ撹拌して、次いで１時間還流させながら加熱した。０℃まで混合物を冷やして、メタノール（５ｍＬ）を加えて、１５分間撹拌した。２Ｍ水性の塩酸（１５ｍＬ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。真空内で混合物を濃縮して、３０分（８０ｍＬ／分）にわたって、ＣＨＣｌ3／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム（８０：１８：２）中のジクロロメタンの勾配で溶出させながら、シリカゲル（４５ｇのＲｅｄｉＳｅｐカラム）上のクロマトグラフィによって、残留物を精製することで、無色油状物（１．８７ｇ、９７％）として標記化合物を提供した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２２０ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製３１２
４−シクロヘプチルチオ−ベンジルアミン
Figure 0004796047
メチル４−シクロヘプチルチオ−ベンゾエート：窒素雰囲気下、０℃で、メチル４−メルカプトベンゾエート（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、シクロヘプタノール（２．５５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（５．２６ｇ、２６ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボキシレートジピペリジン（６．５６ｇ、２６ｍｍｏｌ）を、無水のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に加えた。混合物を０℃で１ｈ、次に、室温で１２ｈ撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で、水相を抽出した。混合された有機抽出物を水（３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗った。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１：０から１：１まで１．２５ｈで勾配； ８０ｍＬ／分）で溶出させながら、シリカゲル（１２０ｇ、ＲｅｄｉＳｅｐカラム）上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、無色油状物（１．１２ｇ、４０％）として所望の中間体を提供した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２６５ （Ｍ＋Ｈ）+．
４−シクロヘプチルチオ−安息香酸：メチル４−シクロヘプチルチオ−ベンゾエート（１．１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（５００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に加えて、終夜撹拌した。２Ｍ水性の塩酸（２０ｍＬ）を加えて、ジクロロメタンで水相を抽出した。混合された有機抽出物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗った。硫酸ナトリウム上で有機溶液を乾燥させて、白色固体（９８４ｍｇ、９４％）として所望の中間体を提供するために、濾過して、真空内で濃縮した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２５１ （Ｍ＋Ｈ）+．
４−シクロヘプチルチオ−ベンズアミド：０℃で、チオニルクロリド（１．３５ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４−シクロヘプチルチオ−安息香酸（９８４ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を加熱することで、１ｈ還流させた。室温まで混合物を冷やし、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に残留物を溶かして、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１．１ｍＬ−７８６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を通してアンモニアガスを発泡させた。室温まで混合物を温め、１ｈ撹拌した。水（２０ｍＬ）で希釈して、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で、水相を抽出した。混合された有機抽出物を飽和した水性の炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で洗った。硫酸ナトリウム上で有機溶液を乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮することで、オフホワイトの固体（９７６ｍｇ、９９％）として所望の中間体を提供した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２５０ （Ｍ＋Ｈ）+．
４−シクロヘプチルチオ−ベンジルアミン：窒素雰囲気下、０℃で、４−シクロヘプチルチオ−ベンズアミド（９７６ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を、無水のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のリチウムアルミニウム水素化物（０．３９８ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のスラリーに加えた。１時間混合物を加熱した。０℃まで混合物を冷やして、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加えた。慎重に、水（０．４ｍＬ）、３Ｍ水性の水酸化ナトリウム（０．４ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）を加えた。固体残留物を濾過して、真空内で濾過液を濃縮した。４５分（８０ｍＬ／分）にわたって、ＣＨＣｌ3／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム（８０：１８：２）中のジクロロメタンの勾配で溶出させながら、シリカゲル（４５ｇのＲｅｄｉＳｅｐカラム）上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、無色油状物（５３０ｍｇ、５７％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２３６ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製３１３
４−シクロヘキシルメチル−ベンジルアミンヒドロクロリド
Figure 0004796047
４−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−メチル）−ベンゾニトリル：無水のトルエン（５０ｍＬ）中に４−ホルミル−ベンゾニトリル（５ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）を溶かした。クロロジシクロヘキシルボラン（３９ｍＬ、３９ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１Ｍ溶液）及び２，６−ルチジン（４．２５ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で、終夜混合物を撹拌した。０℃まで冷却して、水性の過酸化水素（５．４ｍＬ、４８ｍｍｏｌ、３０％）及び３Ｍ水性の水酸化ナトリウム（１６ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を加えて、１５分間撹拌した。酢酸エチルを添加し、酢酸エチルで水相を抽出した。混合された有機抽出物を水及びブラインで洗った。硫酸ナトリウム上で有機溶液を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１：０から１：１まで６０分で勾配； ８０ｍＬ／分）で溶出させながら、シリカゲル（４５ｇ、ＲｅｄｉＳｅｐカラム）上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、清浄油（２．３ｇ、２３％）として所望の中間体を提供した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９７（Ｍ−Ｈ2Ｏ）＋．
４−（シクロヘキシル−メタンスルホニルオキシ−メチル）−ベンゾニトリル：４−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−メチル）−ベンゾニトリル（１ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした。０℃まで混合物を冷やして、塩化（１．４９ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）メタンスルホニルを加えて、０℃で２ｈ溶液を撹拌した。水（１０ｍＬ）及び飽和した水性の炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を添加した。層を分離して、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で、水相を抽出した。有機層を混合して、水（２０ｍＬ）で洗って、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内でを濾過して、濃縮することで、黄色の油（１．２９ｇ、９４％）として所望の中間体を提供した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２９４ （Ｍ＋Ｈ）+．
４−シクロヘキシルメチル−ベンジルアミンヒドロクロリド：ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中に４−（シクロヘキシル−メタンスルホニルオキシ−メチル）−ベンゾニトリル（１．３６ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を溶かして、０℃まで溶液を冷やした。リチウムアルミニウム水素化物（５２８ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を０℃で２ｈ、次に、室温で３ｈ撹拌した。０℃まで混合物を冷やして、慎重に水（０．５ｍＬ）、３Ｍ水性の水酸化ナトリウム（０．５５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を加えた。固体残留物を濾過して、真空内で濾過液を濃縮した。白色沈殿を形成するために、ジエチルエーテル中に粗製混合物を溶かし、塩化水素を発泡させた。固体を濾過して、真空内で乾燥させることで、白色固体（４２０ｍｇ、４４％）として標記化合物を提供した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２０４ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製３１４
４−（２−メチル−ブチル）−ベンジルアミン
Figure 0004796047
４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−ブチル）−１−ブロモ−ベンゼン：窒素雰囲気下、マグネシウム（９８０ｍｇ、３７ｍｍｏｌ）及び無水のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に、無水のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−ブタン（４．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくり加えた。３０分間、混合物を還流させながら加熱した。室温まで混合物を冷やして、４−ブロモ−ベンズアルデヒド（５．３６ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後に、氷浴中で混合物を冷やし、３Ｎ水性の塩酸（５０ｍＬ）で酸性化した。水で混合物を希釈して、ジエチルエーテルで二度抽出した。混合された有機抽出物を水及びブラインで洗った。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１：０、２０：１及び１：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、清浄油（２ｇ、２８％）として所望の中間体を提供した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４３ （Ｍ＋Ｈ）+．
４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−ブチル）−ベンゾニトリル：窒素雰囲気下、４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−ブチル）−１−ブロモ−ベンゼン（１．９ｇ−７８ｍｍｏｌ）、青化亜鉛（１．８２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を無水のＤＭＦ（４０ｍＬ）に加えた。混合物を９０℃で１２ｈ加熱した。室温まで混合物を冷やして、水で希釈して、ジクロロメタンで二回水相を抽出した。混合された有機抽出物を水及びブラインで洗った。硫酸ナトリウム上で有機溶液を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１：０及び２０：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（１．２ｇ、７５％）を提供した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９０ （Ｍ＋Ｈ）+．
４−（１−メタンスルホニルオキシ−２−メチル−ブチル）−ベンゾニトリル：０℃で、メタンスルホニルクロリド（５４０ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−ブチル）−ベンゾニトリル（８００ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８８ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温まで温め、１ｈ撹拌した。水及びジクロロメタンで混合物を希釈した。ジクロロメタンで水層を抽出した。混合された有機抽出物を水で洗った。硫酸ナトリウム上で有機溶液を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させることで、清浄油（１．３８ｇ）として所望の中間体を提供し、それを更なる精製なしで使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２６８ （Ｍ＋Ｈ）+．
４−（２−メチル−ブチル）−ベンジルアミン：窒素雰囲気下、０℃で、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中のリチウムアルミニウム水素化物（８２０ｍｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のスラリーに、ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の４−（１−メタンスルホニルオキシ−２−メチル−ブチル）−ベンゾニトリル（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。１時間還流しながら、混合物を加熱した。氷浴中で混合物を冷やして、水（０．９ｍＬ）、１５％の水性の水酸化ナトリウム（０．９ｍＬ）及び水（２．８ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン及び、ＣＨＣｌ3／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム（８０：１８：２）中のジクロロメタン５：１で、溶出させているシリカゲルカラムに、混合物をのせることで、標記化合物（４５０ｍｇ、５２％）を提供した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １７８ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製３１５
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ベンジルアミン
Figure 0004796047
４−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−ベンゾニトリル：封管中で、無水のＤＭＦ（３０ｍＬ）中に４−ブロモベンゾニトリル（３ｇ、１６．４８ｍｍｏｌ）を溶かした。溶液からガス抜きして、窒素でパージして、トリ（ジベンリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４５３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）ヨウ化物（１８８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．０８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０ｍＬ）及び３，３−ジメチルブチン（６．１ｍＬ、４９．４４ｍｍｏｌ）を加えた。終夜９０℃で混合物を加熱した。室温まで冷却して、水を加えて、酢酸エチルで二回水相を抽出した。混合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させた。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（１９：１、９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、固体（２．７５ｇ、９２％）として所望の中間体を得た。
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ベンジルアミン：メタノール（５０ｍＬ）中に４−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−ベンゾニトリル（０．８５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を溶かした。１０％のＰｄ／Ｃ（デグッサタイプＥ１０１、０．６８ｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（１．２１ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を加えた。大気圧（バルーン）の下、混合物を６時間水素化した。セライト（登録商標）により触媒を濾過して、真空内で濾過液を濃縮した。油（１．２５ｇ、９３％）として所望の中間体を提供するために、ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（９：１、４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３１４ （Ｍ＋Ｎａ）+．
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ベンジルアミン：メタノール（２０ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ベンジルアミン（１．２５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素を加えて、室温で終夜撹拌した。真空内で濃縮して、ジエチルエーテルで固体を洗った。ジクロロメタン及び飽和した水性の炭酸水素ナトリウム中に固体を懸濁し、両層が明確となる（１５分）まで、撹拌した。ジクロロメタンで二回水相を抽出した。混合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させることで、油（０．６５４ｇ、８０％）として標記化合物を得、それを更なる精製をすることなく使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １９２ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製３１６
３−アミノメチル−６−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピリジン
Figure 0004796047
標記化合物は、６−ブロモニコチノニトリル（４５％の収率、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ １９３（Ｍ＋Ｈ）+）を用いて、調整３１５に記載されているようにして調製できる。
調製３１７
３−アミノメチル−６−シクロヘキシルメチル−ピリジン
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−６−シクロヘキシルメチル−ピリジン：封管中で、無水のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に２−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−ピリジン（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を溶かす。
溶液からガス抜きし、窒素でパージして、テトラヒドロフラン（１０．４ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）中の１，１´−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）及び０．５Ｍシクロヘキシルメチル亜鉛を加えた。６０℃で混合物を終夜加熱した。室温まで冷却して、酢酸エチルで反応混合物を希釈した。水を加えて、セライト（登録商標）上で沈殿物を濾過した。硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させた。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（４：１、３：２）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、油（３５９ｍｇ、６８％）として所望の中間体を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３０５ （Ｍ＋Ｈ）+．
３−アミノメチル−６−シクロヘキシルメチル−ピリジン：酢酸エチル（１０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−６−シクロヘキシルメチル−ピリジン（３４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素を加えて、終夜撹拌した。真空内で濃縮して、得られた固体をジエチルエーテル中に懸濁して、ヘキサンを加えた。濾過して、ヘキサンで固体を洗った。ジクロロメタンへと固体を懸濁して、飽和した水性の炭酸水素ナトリウムを加えて、両層が明確である（１５分）まで撹拌した。ジクロロメタンで二回水相を抽出した。混合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させることで、油（２０５ｍｇ、９７％）として標記化合物を得、それを更なる精製をすることなく使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２０５ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製３１８
２−アミノメチル−５−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピリジン
Figure 0004796047
５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−２−シアノ−ピリジン：封管中の無水のＤＭＦ（７ｍＬ）中に５−ブロモ−２−シアノ−ピリジン（３１６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を溶かした。溶液からガス抜きして、窒素でパージして、トリ（ジベンリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）ヨウ化物（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍＬ）及び３，３−ジメチルブチン（０．６４ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で混合物を終夜加熱した。室温まで冷却して、水を加えて、酢酸エチルで二回水相を抽出した。混合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させた。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、固体（３１０ｍｇ、９７％）として所望の中間体を得た。
２−アミノメチル−５−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピリジン：メタノール（１５ｍＬ）中に５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−２−シアノ−ピリジン（２５５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を溶かした。１０％のＰｄ／Ｃ（デグッサタイプＥ１０１、２３０ｍｇ）を加えて、大気圧（バルーン）の下、混合物を終夜水素化した。セライト（登録商標）により触媒を濾過して、真空内で濾過液を濃縮することで固体（２３１ｍｇ、８７％）として標記化合物を提供し、それを更なる精製をすることなく使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １９３ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製３１９
４−（１，３，３−トリメチル−ブチル）−ベンジルアミン
Figure 0004796047
４−（１−ヒドロキシ−１，３，３−トリメチル−ブチル）−ベンゾニトリル：ジエチルエーテル／テトラヒドロフラン（１：１、６０ｍＬ）中に４−アセチルベンゾニトリル（１ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を溶かして、０℃まで溶液を冷やした。窒素下、ジエチルエーテル（８．３ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）中の１Ｍネオペンチルマグネシウムクロリドを加えて、室温で混合物を終夜撹拌した。飽和した水性のＮＨ４Ｃｌを加えて、酢酸エチルで二回混合物を抽出した。混合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させた。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（１９：１、９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、所望の中間体（３６４ｍｇ、２４％）を得た。
４−（３，３−ジメチル−１−メチレン−ブチル）−ベンゾニトリル：ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３０８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中の４−（１−ヒドロキシ−１，３，３−トリメチル−ブチル）−ベンゾニトリル（３５２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１００℃まで溶液を３０分間加熱した。室温まで反応混合物を冷やして、酢酸エチルで反応混合物を希釈して、飽和した水性の炭酸水素ナトリウムで有機相を洗った。硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させた。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（９８：２、１９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、油（２００ｍｇ、６２％）として所望の中間体を得た。
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１，３，３−トリメチル−ブチル）−ベンジルアミン：メタノール（１５ｍＬ）中に４−（３，３−ジメチル−１−メチレン−ブチル）−ベンゾニトリル（１６４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を溶かした。１０％のＰｄ／Ｃ（デグッサタイプＥ１０１、１３０ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（１９７ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）を加えた。大気圧（バルーン）の下、混合物を３時間水素化した。セライト（登録商標）により触媒を濾過して、真空内で濾過液を濃縮した。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（１９：１、９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、油（２２７ｍｇ、９０％）として所望の中間体を提供した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３２８ （Ｍ＋Ｎａ）+．
４−（１，３，３−トリメチル−ブチル）−ベンジルアミン：酢酸エチル（１５ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１，３，３−トリメチル−ブチル）−ベンジルアミン（２２５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素を加えて、外界温度で混合物を終夜撹拌した。真空内で濃縮して、ジエチルエーテルで固体を洗った。ジクロロメタン及び飽和した水性の炭酸水素ナトリウム中に固体を懸濁して、両層が明確となる（１５分）まで撹拌した。ジクロロメタンで二回水相を抽出した。混合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させることで、油（０．１３６ｇ、９０％）として標記化合物を得、それを更なる精製をすることなく使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２０６ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５３７＞
７−クロロ−６−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
ガス抜きされたトルエン（１２０ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（０．１６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．８８ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロベンジルアミン（３．０３ｇ、２１．１８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．２２ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を反応させるために、一般的手順５−１に類似した方法を使用した。減圧／窒素パージで混合物からガス抜きをし、１００℃まで１６時間加熱した。室温まで混合物を冷やし、酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）で濾過し、赤油を得るために、真空内で濃縮した。ヘキサン次いでヘキサン／テトラヒドロフラン（９５：５）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、油（２．２５ｇ、７６％）として７−クロロ−６−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−３−（２，２，２（トリフルオロアセチル））−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４１９ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−３−（２，２，２（トリフルオロアセチル））−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２．２ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１−２に類似した方法を使用することで、油（１．６６ｇ、９８％）として標記化合物の遊離塩基を得、それは、静置すると室温で即座に凝固し、更なる精製なしで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋Ｈ）+．７−クロロ−６−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．６６ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（２．０３ｇ、９０％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３２３ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５３８＞
７−クロロ−６−（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
実施例５３８は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び２，５−ジフルオロベンジルアミン（６８％の収率、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３２３（Ｍ＋Ｈ）+）を用いて、実施例５３７に記載されているようにして調製できる。
＜実施例５３９＞
７−クロロ−６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
ガス抜きされたトルエン（３５ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５４１ｍｇ、１．２７４ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（５７ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、トリ（ジベンリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１７ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．５０６ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチルアミン（４００ｍｇ、２．５４７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８３０ｍｇ、２．５４８ｍｍｏｌ）を反応させるために、一般的手順５−３に類似した方法を使用した。減圧／窒素パージで混合物からガス抜きをし、１００℃まで１６時間加熱した。室温まで混合物を冷やし、酢酸エチルで希釈して、セライト（登録商標）で濾過した。油（３３５ｍｇ、６１％）として７−クロロ−６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得るために、ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４３３ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３１７ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１−２に類似した方法を使用することで、油（２１５ｍｇ、８７％）として標記化合物の遊離塩基を得、それを更なる精製をすることなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋Ｈ）+．７−クロロ−６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２１５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（２２０ｍｇ、７６％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３３７ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５４０＞
７−クロロ−６−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
実施例５４０は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミン（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００３， ４６， ４６１−４７３に記載されている手順に従って調製される）を用いて、実施例５３９に記載されているようにして調製できる（３７％の収率、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３３８（Ｍ＋Ｈ）+）。
＜実施例５４１−５４４＞
実施例５４１−５４４は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて、実施例２６２に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例５４５＞
７−クロロ−６−（３−フェニル−ベンゾチオフェン−６−イル−メチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．２８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び６−アミノメチル−３−フェニル−ベンゾチオフェン（０．１９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、トリ（ジベンリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）とともに、９０℃で１７ｈ使用して、一般的手順５−２に類似した方法を使用することで、７−クロロ−６−（３−フェニル−ベンゾチオフェン−６−イル−メチルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得、それを更なる精製なしで使用した（２３４ｍｇ、６９％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ５１５ （Ｍ＋Ｈ）+．
メタノール（２０ｍＬ）中の７Ｍアンモニア中の７−クロロ−６−（３−フェニル−ベンゾチオフェン−６−イル−メチルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２３４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−１に類似した手順を使用する。
逆相高速液体クロマトグラフィ（Ｖｙｄａｃ Ｃ1８、５×２５ｃｍ、０．１％ＴＦＡ−水溶液中の３０％から１００％のアセトニトリル、）によって精製した。ＳＣＸクロマトグラフィによって遊離塩基を回収して、一般的手順２−３に従って塩を形成することで、標記化合物（３８ｍｇ、１７％）を得た。ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４１９．１３４０ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５４６＞
７−クロロ−６−［（ジフルオロ−フェニル−メチル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び４−（ジフルオロ−フェニル−メチル）−ベンジルアミンを使用し、次に、一般的手順１−２に従って脱保護し、一般的手順２−１に従って塩を形成する実施例２６２に類似した手順を使用することで、標記化合物（１７５ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５４７＞
７−クロロ−６−［４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
ガス抜きされたトルエン（１０ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２５０ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（２６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、トリ（ジベンリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．２２ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ベンジルアミン（２４１ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３８３ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）を反応させるために、一般的手順５−３に類似した方法を使用した。減圧／窒素パージで混合物からガス抜きをし、１００℃まで１６時間加熱した。室温まで混合物を冷やして、酢酸エチルで希釈して、飽和した水性の炭酸水素ナトリウムで洗った。硫酸ナトリウム上で有機物層を乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン、次いでヘキサン／酢酸エチル（９０：１０、８５：１５）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、油（１８５ｍｇ、６５％）として７−クロロ−６−［４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４８１ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−［４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１６５ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１−２に類似した方法を使用することで油（１３０ｍｇ、９８％）として標記化合物の遊離塩基を得、それを更なる精製をすることなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）+．７−クロロ−６−［４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１３０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（１２８ｍｇ、７６％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３８５ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５４８＞
７−クロロ−６−［４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−３−フルオロ−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
トリ（ジベンリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、無水のトルエン（１５ｍＬ）中のＢＩＮＡＰ（５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１０３ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を用いることによって、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（９６ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を、４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−３−フルオロ−ベンジルアミン（１０５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）に結合させる一般的手順５−２に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（５４ｍｇ、４９％）として７−クロロ−６−［４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−３−フルオロ−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４９９ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−［４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−３−フルオロ−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順１−２に類似した方法を使用することで、黄色の油（４２ｍｇ、９６％）として標記化合物の遊離塩基を得、それを更なる精製をすることなく使用した。７−クロロ−６−［４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−３−フルオロ−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（３０ｍｇ、６０％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４０３ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５４９＞
７−クロロ−６−［４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−フルオロ−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
トリ（ジベンリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、無水のトルエン（２０ｍＬ）中のＢＩＮＡＰ（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を用いて、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１２７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−フルオロ−ベンジルアミン（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に結合させるために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（１９：１及び９：１）で溶出させたクロマトグラフィ、次いで、逆相高速液体クロマトグラフィ、シリカゲル［Ｚｏｒｂａｘ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ、水／アセトニトリル（各々トリフルオ酢酸中で０．０５％）（３５：６５から１５：８５まで５分で勾配、２１．２×１００ｍｍ）、流速２５ｍＬ／分、紫外線検知（２３０ｎｍ）］で溶出させることで、油（７２ｍｇ、４９％）として７−クロロ−６−［４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−フルオロ−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４９９ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−［４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−フルオロ−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順１−２に類似した方法を使用することで、黄色の油（１９ｍｇ、９１％）として標記化合物の遊離塩基を得、それを更なる精製をすることなく使用した。７−クロロ−６−［４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−フルオロ−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（２０ｍｇ、８６％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４０３ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５５０＞
７−クロロ−６−［３−クロロ−４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
トリ（ジベンリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３９ｍｇ、０．０４２４ｍｍｏｌ）を用いて、３−クロロ−４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ベンジルアミン（１０２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（９０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を結合させる一般的手順５−２に類似した方法（無水のトルエン（１０ｍＬ）を用いた。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、油（７２ｍｇ、４９％）として７−クロロ−６−［３−クロロ−４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ５１６ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−［３−クロロ−４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順１−２に類似した方法を使用することで、黄色の油（５７ｍｇ、９９％）として標記化合物の遊離塩基を得、それを更なる精製をすることなく使用した。７−クロロ−６−［３−クロロ−４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（５０ｍｇ、６８％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４２０ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５５１＞
７−クロロ−６−［２−クロロ−４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
無水のトルエン（３１ｍＬ）中の、トリ（ジベンリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を用いて、１−（４−アミノメチル−３−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン（３３８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１７７ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３２４ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を結合させるために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（９２：８）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィ、次に、逆相高速液体クロマトグラフィ［Ｈｉｃｈｒｏｍ Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８、５□Ｍ、水／アセトニトリル（各々トリフルオロ酢酸中で０．０５％）（１：４から１：１９まで５分で勾配）、流速２５ｍＬ／分、紫外線検知機（２３０ｎｍ）］で溶出させることで、油（７７ｍｇ、２１％）として７−クロロ−６−［２−クロロ−４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ５１６ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−［２−クロロ−４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順１−２に類似した方法を使用することで黄色の油（９３ｍｇ、９９％）として標記化合物の遊離塩基を得、それを更なる精製をすることなく使用した。７−クロロ−６−［２−クロロ−４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（５２ｍｇ、６５％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４２０ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５５２＞
７−クロロ−６−［４−（４，４−ジメチル−ペンタノイル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
乾燥させたトルエン（２０ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２３３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、トリ（ジベンリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−［２−（３，３−ジメチル−ブチル）−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンジルアミン（２６３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２５０ｍｇ，０．７７ ｍｍｏｌ）を反応させた。減圧／窒素パージで混合物からガス抜きし、１００℃まで１４時間加熱した。室温まで混合物を冷やして、酢酸エチルでセライト（登録商標）を希釈して、濾過した。ヘキサン次いでヘキサン／酢酸エチル（１９：１、９：１及び４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィにより、粗製混合物を精製することで、油（１８５ｍｇ、６３％）としての７−クロロ−６−｛４−［２−（３，３−ジメチル−ブチル）−［１，３］ジオキソラン−２−イル］−ベンジルアミン｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ５３９ （Ｍ＋Ｈ）+．
メタノール（１０ｍＬ）中に７−クロロ−６−｛４−［２−（３，３−ジメチル−ブチル）−［１，３］ジオキソラン−２−イル］−ベンジルアミン｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１８５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を溶かして、１Ｎの水性塩酸（２ｍＬ）を加えた。２時間混合物を撹拌し、真空内で濃縮した。ジクロロメタン中に残留物を溶かして、飽和した水性の炭酸水素ナトリウムで洗った。硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させることで、油（１５０ｍｇ、８９％）として７−クロロ−６−［４−（４，４−ジメチル−ペンタノイル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
７−クロロ−６−［４−（４，４−ジメチル−ペンタノイル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１−２に類似した方法を使用することで、油（１００ｍｇ、８３％）として標記化合物の遊離塩基を得、それを更なる精製をすることなく使用した。７−クロロ−６−［４−（４，４−ジメチル−ペンタノイル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、固体（１００ｍｇ、７８％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３９９ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５５３＞
７−クロロ−６−（４−シクロヘキサンカルボニル−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
ガス抜きされたトルエン（１０ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１５０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、トリ（ジベンリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６４ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（８８ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、４−シクロヘキサンカルボニル−ベンジルアミン（１２５ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２３０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）を反応させるために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。減圧／窒素パージで混合物からガス抜きし、１００℃まで６時間熱した。室温まで混合物を冷やして、酢酸エチルで希釈して、セライト（登録商標）で濾過した。ヘキサン次いでヘキサン／酢酸エチル（９０：１０及び８５：１５）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、油（１３０ｍｇ、７５％）として７−クロロ−６−（４−シクロヘキサンカルボニル−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４９３ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−（４−シクロヘキサンカルボニル−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１２０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１−２に類似した方法を使用することで、油（８６ｍｇ、８９％）として標記化合物の遊離塩基を得、それを更なる精製をすることなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋Ｈ）+．７−クロロ−６−（４−シクロヘキサンカルボニル−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（８６ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、固体（８５ｍｇ、７７％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３９７ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５５４−５５７＞
実施例５５４−５５７は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて、実施例５５３に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
＜実施例５５８＞
７−クロロ−６−（４−シクロヘプチルカルバモイル−３−フルオロ−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
無水のトルエン（２５ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を４−アミノメチル−Ｎ−シクロヘプチル−２−フルオロ−ベンズアミド（１．３５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）に結合させるために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（１９：１から１：１までの勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィ、次にＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、７−クロロ−６−［４−シクロヘプチルカルバモイル−３−フルオロ−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７２０ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ５４０．２ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−［４−シクロヘプチルカルバモイル−３−フルオロ−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護するために、一般的手順１−２に類似した方法を使用する。
標記化合物の遊離塩基を得るために、メタノール中のジクロロメタン／２Ｍアンモニア（９９：１から９０：１０までの勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物（６６５ｍｇ、８９％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４４４．２ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５５９＞
７−クロロ−６−（４−シクロヘプチルカルバモイル−２−フルオロ−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−タルトラート
Figure 0004796047
無水のトルエン（２０ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、４−アミノメチル−Ｎ−シクロヘプチル−３−フルオロ−ベンズアミド（７９５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）に結合させるために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（１９：１から３：２までの勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、７−クロロ−６−（４−シクロヘプチルカルバモイル−２−フルオロ−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５６８ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ５４０．２ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−（４−シクロヘプチルカルバモイル−２−フルオロ−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護するために、一般的手順１−２に類似した方法を使用した。メタノール中のジクロロメタン／２Ｍアンモニア（９９／１〜９３／７の勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。メタノール中に遊離塩基（４００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＬ−酒石酸（１３５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を溶かした。真空内で油へと濃縮した。ジクロロメタンで油を完全に粉砕して、真空内で溶剤を取り除くことで、固体（４６０ｍｇ、７４％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４４４．２ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５６０＞
７−クロロ−６−（３−クロロ−４−シクロヘプチルカルバモイル−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−タルトラート
Figure 0004796047
実施例５６０は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び４−アミノメチル−２−クロロ−Ｎ−シクロヘプチル−ベンズアミド（５０％の収率（ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６０．２（Ｍ＋Ｈ）+）を用いて、実施例５５９に記載されているようにして調製できる。
＜実施例５６１＞
７−クロロ−６−（４−シクロヘプチルカルバモイル−３−メチル−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
無水のトルエン（１８ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を４−アミノメチル−Ｎ−シクロヘプチル−２−メチル−ベンズアミド（８１０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）に結合させるために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。ヘキサン／テトラヒドロフラン（１９：１から７：３までの勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、７−クロロ−６−（４−シクロヘプチルカルバモイル−３−メチル−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６９０ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ５３６．３ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−（４−シクロヘプチルカルバモイル−３−メチル−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−３に類似した方法を使用した。メタノール中のジクロロメタン／２Ｍアンモニア（９９：１から９７：３までの勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物（４７３ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４４０．３ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５６２＞
（Ｒ）−７−クロロ−６−［３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルカルバモイル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
無水のトルエン（１３ｍＬ）中で、トリ（ジベンリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２４１ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．３３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．５１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を用いて、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．５６１ｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−４−アミノメチル−２−フルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド（０．６９８ｇ、２．６４２ｍｍｏｌ）に結合させるために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（１９：１から１：１まで３０分で勾配； ３５ｍＬ／分）で溶出させながら、シリカゲル（４０ｇ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム）上のクロマトグラフィ、次に、ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、無色油状物（０．４４４ｇ、６２％）として（Ｒ）−７−クロロ−６−［３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルカルバモイル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ５４０．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
（Ｒ）−７−クロロ−６−［３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルカルバモイル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．２２４ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−３に類似した方法を使用した。メタノール中のジクロロメタン／２Ｍアンモニア（９９：１から９０：１０まで３０分で勾配； ３５ｍＬ／分）で溶出させながら、シリカゲル（１２ｇ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム）上のクロマトグラフィによって精製することで、白い泡（０．１４２ｇ、７７％）として標記化合物の遊離塩基を得た。（Ｒ）−７−クロロ−６−［３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルカルバモイル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．１３２ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（０．１３５ｇ、８０％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４４４．２ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５６３＞
７−クロロ−６−（３−フルオロ−４−イソプロピルカルバモイル−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
室温で、イソプロピルアミン（０．１５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．２４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．３４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、無水のテトラヒドロフラン（１１．８ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−カルボキシ３−フルオロ−ベンジルアミノ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．４０３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。室温で終夜撹拌して、酢酸エチル（２５０ｍＬ）及び飽和した水性の炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）間の混合物を分割した。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１９：１から１：１まで３０分で勾配； ５０ｍＬ／分）で溶出させながら、シリカゲル（４０ｇ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム）上のクロマトグラフィによって精製することで、厚い無色油状物（０．４３９ｇ、１００％）として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（３−フルオロ−４−イソプロピルカルバモイル−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４９０．２ （Ｍ＋Ｈ）+．
１，４−ジオキサン（１２．８ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（３−フルオロ−４−イソプロピルカルバモイル−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．４０６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−４に類似した方法を使用した。メタノール（１：１）中のジクロロメタン及びジクロロメタン／２Ｍアンモニアで溶出させながら、ＳＣＸクロマトグラフィ、続いて、メタノール中のジクロロメタン／２Ｍアンモニア（３０分で９９：１から９０：１０）、次いでメタノール中のジクロロメタン／２Ｍアンモニア（３０分で９０：１０；３５ｍＬ／分）で溶出させながら、シリカゲル（４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐカラム）上のクロマトグラフィによって精製することで、無色油状物（０．３２３７ｇ）として７−クロロ−６−（３−フルオロ−４−イソプロピルカルバモイル−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３９０．１（Ｍ＋Ｈ）+．７−クロロ−６−（３−フルオロ−４−イソプロピルカルバモイル−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．３０１ｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、ベージュ固体（０．３２８ｇ、８４％）として標記化合物を提供した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３９０．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５６４＞
７−クロロ−６−（３−フルオロ−４−プロピルカルバモイル−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−タルトラート
Figure 0004796047
室温で、無水のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中のｎ−プロピルアミン（６．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液、ＨＯＢＴ（１４．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、無水のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２７．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液、及びＥＤＣ（２０．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、無水のテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−カルボキシ３−フルオロ−ベンジルアミノ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４８．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。室温で終夜撹拌して、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び飽和した水性の炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）間の混合物を分割した。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１９：１から１：１まで３０分で勾配； ３５ｍＬ／分）で溶出させながら、シリカゲル（１２ｇ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム）上のクロマトグラフィによって精製することで、厚い無色油状物（３７．１ｍｇ、７１％）として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（３−フルオロ−４−プロピルカルバモイル−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４９０．２ （Ｍ＋Ｈ）+．
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（３−フルオロ−４−プロピルカルバモイル−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３３．１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−４に類似した方法を使用した。ジクロロメタン及びメタノール中のジクロロメタン／２Ｍアンモニア（１：１）で溶出させながら、ＳＣＸクロマトグラフィによって精製することで、無色油状物（２５．２ｍｇ、９６％）として７−クロロ−６−（３−フルオロ−４−プロピルカルバモイル−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３９０．１（Ｍ＋Ｈ）+．７−クロロ−６−（３−フルオロ−４−プロピルカルバモイル−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順２−６に類似した方法を使用することで、白い泡（３１．４ｍｇ、９１％）として標記化合物を提供した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３９０．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５６５＞
７−クロロ−６−［４−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）−３−フルオロ−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−タルトラート
Figure 0004796047
実施例５６５は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−カルボキシ３−フルオロ−ベンジルアミノ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及びシクロヘキシルメチルアミン（６７％の収率、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４４（Ｍ＋Ｈ）+）を用いて、実施例５６４に記載されているようにして調製できる。
＜実施例５６６＞
７−クロロ−６−（６−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−３−イルメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
無水のトルエン（１５ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（８００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を５−アミノメチル−２−シクロヘキシルアミノ−ピリジン（９１０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）に結合させるために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（１９：１から３：２までの勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、残留物を精製することで、７−クロロ−６−（６−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−３−イルメチルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５２０ｍｇ、５８％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４８１．０ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−（６−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−３−イルメチルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護するために、一般的手順１−３に類似した方法を使用した。メタノール中のジクロロメタン／２Ｍアンモニア（９９／１〜８５／１５勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物（３６０ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３８５．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５６７＞
７−クロロ−６−（６−シクロヘキシルメチルアミノ−ピリジン−３−イルメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
標記化合物は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び５−アミノメチル−２−シクロヘキシルメチルアミノ−ピリジン（２２％の収率、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３９９．１（Ｍ＋Ｈ）+）を用いて、実施例５６６に記載されているようにして調製できる。
＜実施例５６８＞
６−［６−（ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イルメチルアミノ］−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
６−ベンジルアミノ−ピリジン−３−イルメチルアミン及び７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを結合させるために、一般的手順５−２に類似した方法を使用することで、一般的手順１−３及び２−１に類似した方法による脱保護及び塩形成の後で、オフホワイトの固体（４５％の全収率）として標記化合物を得た。ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３９３．１８３６ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５６９＞
（±）−７−クロロ−６−｛４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
無水のトルエン（２０ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７５１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を（±）−４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ベンジルアミン（９５０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）に結合させるために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（１０：１、５：１、３：１）で順次溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、（±）−７−クロロ−６−｛４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ベンジルアミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（９９０ｍｇ、９９％）を得た。
（±）−７−クロロ−６−｛４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ベンジルアミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（９８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−３に類似した方法を使用した。メタノール中のジクロロメタン／２Ｍアンモニア（９９：１から９０：１０までの勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物（６５０ｍｇ、６４％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４４９．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５７０＞
（−）−７−クロロ−６−｛４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
無水のトルエン（２７０ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（９ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ベンジルアミン異性体２（１１．４ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）に結合させるために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（１９：１から４：１までの勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、７−クロロ−６−｛４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ベンジルアミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体２（９．５ｇ、８３％）を得た。
７−クロロ−６−｛４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ベンジルアミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体２（９．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−３に類似した方法を使用した。メタノール中のジクロロメタン／２Ｍアンモニア（９９：１から９０：１０までの勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物（５．９ｇ、６０％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４４９．１ （Ｍ＋Ｈ）+． ［α］20 D −１１．６° （ｃ０．５， ＭｅＯＨ）．
＜実施例５７１＞
（＋）−７−クロロ−６−｛４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
無水のトルエン（１００ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３．４ｇ、８ｍｍｏｌ）を４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ベンジルアミン異性体１（４．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）に結合させるために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（１９：１から３：１までの勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、７−クロロ−６−｛４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ベンジルアミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体１（３．７ｇ、８５％）を得た。
７−クロロ−６−｛４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ベンジルアミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体１（３．７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−３に類似した方法を使用した。メタノール中のジクロロメタン／２Ｍアンモニア（９９：１に９７：３まで勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物（２．８ｇ、７４％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４４９．１ （Ｍ＋Ｈ）+． ［α］20 D ＋１３．０° （ｃ０．５，ＭｅＯＨ）．
＜実施例５７２＞
（±）−７−クロロ−６−｛４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルメチルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
無水のトルエン（３ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２６８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を（±）−２−アミノメチル−５−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ピリジン（１７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に結合させるために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（１０：１、５：１、３：１）で順次溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、（±）−７−クロロ−６−｛４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルメチルアミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２７０ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ５４６．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
（±）−７−クロロ−６−｛４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルメチルアミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−３に類似した方法を使用した。メタノール中のジクロロメタン／２Ｍアンモニア（９９：１から９０：１０までの勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物（１７２ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４５０．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５７３＞
（−）−７−クロロ−６−｛４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルメチルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
順相キラルクロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、８×３５ｃｍ）は、０．２％のＤＭＥＡ及びヘプタン／イソプロパノール４：１で溶出させる）によって、（±）−７−クロロ−６−｛４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルメチルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート（１７２ｍｇ）を分離した。第１溶出異性体を集め、次いで一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物［５０ｍｇ、９６．３％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、４．６×１５０ｍｍ、０．２％ＤＭＥＡ及びヘプタン／イソプロパノール４：１、０．６ｍＬ／分で溶出させる］。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４５０．１ （Ｍ＋Ｈ）+． ［α］20 D −１０．５° （ｃ０．５，ＭｅＯＨ）．
＜実施例５７４＞
（＋）−７−クロロ−６−｛４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルメチルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
順相キラルクロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、８×３５ｃｍ、０．２％ＤＭＥＡ及びヘプタン／イソプロパノール４：１で溶出させる）によって、（±）−７−クロロ−６−｛４−［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルメチルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート（１７２ｍｇ）を分離した。第２溶出異性体を集め、次いで一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物［４１ｍｇ、９５．６％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、４．６×１５０ｍｍ、０．２％ＤＭＥＡ及びヘプタン／イソプロパノール４：１、０．６ｍＬ／分で溶出させる）］を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４５０．１（Ｍ＋Ｈ）+．［α］20 D ＋１３．１°（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）．
＜実施例５７５＞
７−クロロ−６−［４−（１−メチル−シクロヘキシルメトキシ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−タルトラート
Figure 0004796047
無水の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を４−（１−メチル−シクロヘキシルメトキシ）−ベンジルアミン（１２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に結合させるために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。イソヘキサン／酢酸エチル（１９：１から４：１までの勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、７−クロロ−６−［４−（１−メチル−シクロヘキシルメトキシ）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１０１ｍｇ、３９％）を得た。
７−クロロ−６−［４−（１−メチル−シクロヘキシルメトキシ）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。メタノール及びメタノール中の３Ｍアンモニアで溶出させながら、ＳＣＸクロマトグラフィによって精製した。一般的手順２−６に類似した方法を使用することで、標記化合物（７８ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４１３．２ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５７６−５８０＞
実施例５７６−５８０は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて、実施例５７５に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
＜実施例５８１＞
７−クロロ−６−（４−シクロヘキシルオキシ−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−タルトラート
Figure 0004796047
無水のトルエン（１ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を４−シクロヘキシルオキシ−ベンジルアミン（５８ｍｇ、０．２８５ｍｏｌ）に結合させるために、一般的手順５−１に類似した方法を使用した。シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、７−クロロ−６−（４−シクロヘキシルオキシ−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７８ｍｇ、６９％）を得た。
７−クロロ−６−（４−シクロヘキシルオキシ−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２３７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を脱保護するため、一般的手順１−１に類似した方法を使用することで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−６に類似した方法を使用することで、標記化合物（２０８ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３８５．２ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５８２＞
７−クロロ−６−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−タルトラート
Figure 0004796047
実施例５８２は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンジルアミン（４％の収率、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３８７（Ｍ＋Ｈ）+）を用いて、実施例５８１に記載されているようにして調製できる。
＜実施例５８３＞
（±）−７−クロロ−６−［４−（３，３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
無水の１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３８７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を（±）−４−（３，３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンジルアミン（２３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に結合させるために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。シクロヘキサン／酢酸エチル（１９：１から１：１までの勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、（±）−７−クロロ−６−［４−（３，３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２２７ｍｇ、５０％）を得た。
（±）−７−クロロ−６−［４−（３，３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用した。メタノール及びメタノール中の３Ｍアンモニアで溶出させながら、ＳＣＸクロマトグラフィによって精製した。更に、分取高速液体クロマトグラフィによって残留物を精製した。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物（６５ｍｇ、１３％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４１３．２ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５８４＞
７−クロロ−６−（４−シクロヘキシルチオ−ピリジン−３−イルメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
炭酸セシウム（２．０４ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（４６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（１９５．２１ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を、無水のトルエン（３０ｍＬ）中の７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．７９ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）及び５−アミノメチル−２−シクロヘキシルチオ−ピリジン（１．１１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。
結果として生じる懸濁液を３０分間音波破砕し、次いで、１００℃で１８ｈ熱する。
室温まで反応物を冷やした。シクロヘキサン／酢酸エチル（９８：２から６０：４０までの勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、油（１．１ｇ、５３％）として７−クロロ−６−（４−シクロヘキシルチオ−ピリジン−３−イルメチルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
７−クロロ−６−（４−シクロヘキシルチオ−ピリジン−３−イルメチルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．１ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−１に類似した方法を使用する。メタノール及びメタノール中の３Ｍアンモニアで溶出させながら、ＳＣＸクロマトグラフィによって精製した。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（０．８８４ｇ、７７％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４０２ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５８５＞
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチオ−ピリジン−３−イルメチルアミノ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−タルトラート
Figure 0004796047
無水のトルエン（１５ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（９９０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を５−アミノメチル−２−ｔｅｒｔ−ブチルチオ−ピリジン（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）に結合させるために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。イソヘキサン／酢酸エチル（１：０から３：１までの勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチオ−ピリジン−３−イルメチルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６５０ｍｇ、５９％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４７２ （Ｍ＋Ｈ）+．
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチオ−ピリジン−３−イルメチルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６５０ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ））を脱保護するために、一般的手順１−２に類似した方法を使用した。メタノール中のメタノール及び３Ｍアンモニアで溶出させながら、ＳＣＸクロマトグラフィによって精製した。一般的手順２−６に類似した方法を使用することで、標記化合物（３６２ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３７６ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５８６−５９３＞
実施例５８６−５９３は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて、実施例５８５に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
＜実施例５９４＞
７−クロロ−６−［４−（２，２−ジメチル−プロポキシメチル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−タルトラート
Figure 0004796047
無水のトルエン（２０ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を４−（２，２−ジメチル−プロポキシメチル）−ベンジルアミン（２３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に結合させるために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。イソヘキサン／酢酸エチル（１：０から４：１までの勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、７−クロロ−６−［４−（２，２−ジメチル−プロポキシメチル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３８０ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４８３ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−［４−（２，２−ジメチル−プロポキシメチル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−２に類似した方法を使用した。メタノール及びメタノール中の３Ｍアンモニアで溶出させながら、ＳＣＸクロマトグラフィによって精製した。一般的手順２−６に類似した方法を使用することで、標記化合物（３１９．２ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３８７ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５９５＞
７−クロロ−６−（４−シクロヘキシルチオ−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−タルトラート
Figure 0004796047
無水の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１６７ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を４−シクロヘキシルチオ−ベンジルアミン（９５．４ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）に結合させるために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。イソヘキサン／酢酸エチル（１：０から１３：７までの勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、７−クロロ−６−（４−シクロヘキシルチオ−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１５５ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ５１９ （Ｍ＋Ｎａ）+．
７−クロロ−６−（４−シクロヘキシルチオ−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１５５ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−２に類似した方法を使用した。メタノール及びメタノール中の３Ｍアンモニアで溶出させながら、ＳＣＸクロマトグラフィによって精製した。一般的手順２−６に類似した方法を使用することで、標記化合物（９５ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４０１ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５９６−５９７＞
実施例５９６−５９７は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて、実施例５９５に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
＜実施例５９８＞
７−クロロ−６−（３−クロロ−４−エトキシ−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−タルトラート
Figure 0004796047
無水の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を４−エトキシ−３−クロロ−ベンジルアミン（９４．７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に結合させるために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。イソヘキサン／酢酸エチル（１００：０から７７：２３までの勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、７−クロロ−６−（３−クロロ−４−エトキシ−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１１１．３ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４８３ （Ｍ＋Ｎａ）+．
７−クロロ−６−（３−クロロ−４−エトキシ−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を脱保護するため、メタノール溶液（２０ｍＬ）中の７Ｍアンモニアに水（１０ｍＬ）を添加することを除き、一般的手順１−１に類似した方法を使用することで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−６に類似した方法を使用することで、固体（２９ｍｇ、７８％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３６５ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例５９９＞
７−クロロ−６−（４−シクロヘプチルオキシ−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
窒素雰囲気下、４−シクロヘプチルオキシ−ベンジルアミン（４５１ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（２６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１１０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．１５ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）に加えた。混合物を９０℃で１２ｈ加熱した。室温まで混合物を冷やして、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。セルロール（２０ｇ）を通して固体を濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１：０から４：１まで１ｈで勾配； ８０ｍＬ／分）で溶出させながら、シリカゲル（４５ｇ、ＲｅｄｉＳｅｐカラム）上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、無色油状物（３８４ｍｇ、６１％）として７−クロロ−６−（４−シクロヘプチルオキシ−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを提供した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４９５ （Ｍ＋Ｈ）+．
メタノール（５ｍＬ）中に、７−クロロ−６−（４−シクロヘプチルオキシ−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３７０ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（１５３ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を溶かして、６ｈ撹拌した。真空内で混合物を濃縮して、残留物を水（２０ｍＬ）に溶かした。酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で、混合物を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させた。逆相高速液体クロマトグラフィ［Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ Ｃ１８（２）カラム、５×２５ｃｍ、水／アセトニトリル（各々中に０．１％トリフルオロ酢酸）（４０分で１：９から９：１）の勾配、１１８ｍＬ／分で溶出させる］によって、粗製混合物を精製することで、標記化合物のトリフルオロアセテート塩を提供した。メタノール中に残留物を溶かし、メタノール中の飽和アンモニアによりＳＣＸカラムで溶出させることで、標記化合物（１９７ｍｇ、６５％）の遊離塩基を提供した。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、オフホワイトの固体（２５０ｍｇ、１００％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３９９ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例６００＞
７−クロロ−６−（４−シクロヘプチルチオ−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
実施例６００は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び４−シクロヘプチルチオ−ベンジルアミンを用いて、実施例５９９にて説明したようにして調製できる（６％の収率、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４１５（Ｍ＋Ｈ）+）。
＜実施例６０１＞
７−クロロ−６−（４−シクロヘキシルメチル−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
窒素雰囲気の下、４−シクロヘキシルメチル−ベンジルアミンヒドロクロリド（３５２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（５２．７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２９３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．５３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）に加えた。混合物を９０℃で１２ｈ加熱した。室温まで混合物を冷やして、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。セルロール（２０ｇ）により固体を濾過し、真空内で濾過液を濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１：０から４：１まで１ｈで勾配； ８０ｍＬ／分）で溶出させながら、シリカゲル（４５ｇ、ＲｅｄｉＳｅｐカラム）上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、無色油状物（３５４ｍｇ、６３％）として７−クロロ−６−（４−シクロヘキシルメチル−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを提供した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４７９ （Ｍ＋Ｈ）+．
メタノール（５ｍＬ）中に７−クロロ−６−（４−シクロヘキシルメチル−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３５４ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（１００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を溶かして、終夜撹拌した。真空内で混合物を濃縮して、残留物を水（２０ｍＬ）に溶かした。酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で、混合物を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させた。１ｈ（８０ｍＬ／分）でジクロロメタン及びＣＨＣｌ3／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム（８０：１８：２）の勾配で溶出させながら、シリカゲル（４０ｇ、ＲｅｄｉＳｅｐカラム）上のクロマトグラフィ、次いで、逆相高速液体クロマトグラフィ［ Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ Ｃ１８（２）カラム（５×２５ｃｍ）、水／アセトニトリル（各々中に０．１％トリフルオロ酢酸）（９：１から１：９まで４０分で勾配）、１１８ｍＬ／分で溶出させる）］によって、粗製混合物を精製することで、標記化合物のトリフルオロアセテート塩を得た。メタノール中に残留物を溶かし、メタノール中の飽和アンモニアでＳＣＸカラムを通して溶出させることで、７−クロロ−６−（４−シクロヘキシルメチル−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１８４ｍｇ、６４％）を提供した。白色固体（２４０ｍｇ、１００％）として一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８３ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例６０２＞
７−クロロ−６−［４−（２−メチル−ブチル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
窒素雰囲気下、４−（２−メチル−ブチル）−ベンジルアミン（４５０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２２２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）に加えた。混合物を９５℃で１２ｈ加熱した。室温まで混合物を冷やして、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出させながら、シリカゲルカラムに混合物をのせることで、７−クロロ−６−［４−（２−メチル−ブチル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４５０ｍｇ、５９％）を提供した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４５３ （Ｍ＋Ｈ）+．
メタノール（１０ｍＬ）中に７−クロロ−６−［４−（２−メチル−ブチル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び濃縮水酸化アンモニウム（５ｍＬ）を溶かし、終夜撹拌した。真空内で混合物を濃縮した。メタノール及びメタノール中の３Ｍアンモニアで溶出させながら、ＳＣＸクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製した。真空内で製品を濃縮して、逆相高速液体クロマトグラフィ［Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、５０ｍｍの×２５０ｍｍ、０．１％のトリフルオロ酢酸及びアセトニトリル／水（２：３）で溶出させる］によって、残留物を精製した。真空内で濃縮して、炭酸カリウムで塩基性化し、ジクロロメタンへと抽出した。硫酸ナトリウム上で有機溶液を乾燥させて、真空内で濾過して、濃縮することで、標記化合物（２０５ｍｇ、５７％）の遊離塩基を提供した。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（２８０ｍｇ、５９％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３５７ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例６０３＞
７−クロロ−６−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
ガス抜きされたトルエン（４０ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６２３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（３３ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１８２ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ベンジルアミン（５６０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６６６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を反応させるために、一般的手順５−１に類似した方法を使用した。減圧／窒素パージで混合物からガス抜きをし、１００℃まで１６時間加熱した。室温まで混合物を冷やして、酢酸エチルで希釈して、水で洗った。硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させた。ヘキサン、次いでヘキサン／酢酸エチル（１９：１、９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、油（６２２ｍｇ、９１％）として７−クロロ−６−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４６７ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４４８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１−２に類似した方法を使用することで油（３２０ｍｇ、９０％）として標記化合物の遊離塩基を得、それを更なる精製をすることなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋Ｈ）+．７−クロロ−６−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３１５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（３４０ｍｇ、８２％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３７１ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例６０４＞
７−クロロ−６−［６−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピリジン−３−イル−メチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
ガス抜きされたトルエン（２０ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１６６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、トリ（ジベンリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１０３ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、３−アミノメチル−６−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピリジン（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１７８ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を反応させるために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。減圧／窒素パージで混合物からガス抜きをし、１００℃まで１４時間加熱した。室温まで混合物を冷やして、酢酸エチルで希釈して、セライト（登録商標）で濾過した。ヘキサン及び次いでヘキサン／酢酸エチル（１９：１、９：１及び４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、油（１４９ｍｇ、８２％）として７−クロロ−６−［６−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピリジン−３−イル−メチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４６８ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−［６−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピリジン−３−イル−メチルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１−２に類似した方法を使用することで、油（９６ｍｇ、８６％）として標記化合物の遊離塩基を得、それを更なる精製をすることなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３７２（Ｍ＋Ｈ）+．７−クロロ−６−［６−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピリジン−３−イル−メチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（９６ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、固体（１１９ｍｇ、９４％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３７２ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例６０５−６０７＞
実施例６０５−６０７は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて、実施例６０４に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
調製３２０
２−ヒドロキシメチル−［１，３，４］−チアジアゾール
Figure 0004796047
２−ビニル−［１，３，４］−チアジアゾール：２−ブロモ−［１，３，４］−チアジアゾール（３．５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、トリブチルビニルスズ（６．２０ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を無水のトルエン（１４１ｍＬ）中で混合した。混合物を還流で１８ｈ加熱した。残留物を溶かして、シリカゲル上へ蒸発させるために、メタノール及びジクロロメタンを加えた。ヘキサン／酢酸エチル（１：０から１：４までの勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、残留物を精製することで、所望の中間体（０．４９ｇ、２１％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１１２（Ｍ+）．
２−ヒドロキシメチル−［１，３，４］−チアジアゾール：−１０℃で、メタノール（１８ｍＬ）中の２−ビニル−［１，３，４］−チアジアゾールの溶液（４００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を通して、オゾンを発泡させた。２０分後に、出発原料は消費された。次いで、ナトリウムホウ化水素（３７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えて、室温まで温めた。メタノール／ジクロロメタン（９８：２から９６：４までの勾配）で溶出させながら、シリカゲルを通すことによって、残留物を精製することで、混合物を蒸発させて、標記化合物（０．２４ｇ、６０％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １１７ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製３２１
５−クロロメチルチアゾール
Figure 0004796047
５−メチルチアゾール（１．５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（０．２６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、炭素テトラクロリド（１５ｍＬ）内で混合した。窒素下、３時間還流させた。反応混合物を冷やし、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（０．３８ｇ、１９％）として標記化合物を得た。
調製３２２
５−ブロモメチル−２−クロロチアゾール
Figure 0004796047
５−クロロメチル−２−クロロチアゾール：５−メチル−２−クロロチアゾール（１．０５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（０．１２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、炭素テトラクロリド（１０ｍＬ）内で混合した。窒素下、７時間還流させた。冷却して、真空内で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、黄色の油（０．８２ｇ、５１％）として標記化合物を得た。
調製３２３
（±）−１−メタンスルホニルオキシ−１−チアゾール−２−イル−エチル
Figure 0004796047
（±）−１−チアゾール−２−イル−エタノール：窒素雰囲気下、０℃で、メタノール（２５ｍＬ）中の２−アセチルチアゾール（１．０ｇ−７８ｍｍｏｌ）の溶液に、５分にわたって、ナトリウムホウ化水素（３５７ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で、２ｈ混合物を撹拌した。真空内で混合物を濃縮して、ブライン（３０ｍＬ）で残留物を希釈して、５Ｎ水性の塩酸（１０ｍＬ）で、ｐＨ６まで混合物を調整した。酢酸エチル（４０ｍＬ）で、混合物を抽出した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮することで、所望の中間体（１．０ｇ、９９％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１２９（Ｍ+）．
（±）−１−メタンスルホニルオキシ−１−チアゾール−２−イル−エチル：ジクロロメタン（３０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）中に、１−チアゾール−２−イル−エタノール（１．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を溶かした。０℃まで溶液を冷やして、窒素雰囲気下、次いでメタンスルフォニクロリド（６９０μＬ、８．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５ｈ溶液を撹拌し、次いで、飽和した水性の炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）で洗った。硫酸ナトリウム上で有機物層を乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させた。ジクロロメタン／ヘキサン／メタノール（５０：４５：５）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、標記化合物（１．３ｇ、８１％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０７（Ｍ+）．
調製３２４
（±）−１−（３−フルオロフェニル）エチルブロミド
Figure 0004796047
炭素テトラクロリド（１０ｍＬ）中に（±）−１−（３−フルオロフェニル）エタノール（２５０ｍｇ、１．７８６ｍｍｏｌ）を溶かした。０℃で三臭化リン（０．１ｍＬ、１．７８６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜、溶液を撹拌した。ジクロロメタンで反応混合物を希釈し、ブラインで洗った。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させることで、標記化合物（２８５ｍｇ）を得、それを更なる精製をすることなく使用した。
調製３２５
（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシエチル）−フェニル］−３，３−ジメチルブタン−１−オン
Figure 0004796047
１−［４−（ジエトキシメチル）−フェニル］−３，３−ジメチルブタン−１−オール：無水のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中に１−ブロモ−４−（ジエトキシメチル）−ベンゼン（６．１ｇ、２３．５５ｍｍｏｌ）を溶かして−７８℃まで溶液を冷やした。ｎ−ブチルリチウム（１１．３ｍＬ、２８．２６ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液）を加えて、３０分間混合物を撹拌した。３，３−ジメチルブチルアルデヒド（４．７ｍＬ、３５．３３ｍｍｏｌ）を加えて、１時間混合物を撹拌した。水及び酢酸エチルを添加した。室温まで溶液を温め、酢酸エチルで３回、水層を抽出した。混合された有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空内で濾過して、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（９３：７）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、無色油状物（３．８ｇ、５８％）として所望の中間体を得た。
１−［４−（ジエトキシメチル）−フェニル］−３，３−ジメチルブタン−１−オン：
ヘキサン（５０ｍＬ）中に１−［４−（ジエトキシメチル）−フェニル］−３，３−ジメチルブタン−１−オール（３．８ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）を溶かした。二酸化マンガン（３．５ｇ、４０．７１ｍｍｏｌ）を加えて、終夜６０℃で混合物を撹拌した。固体を濾過して、濾過液を真空内で濃縮することで、無色油状物（３．４９ｇ、９３％）として所望の中間体を得た。
４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ベンズアルデヒド：アセトン（５０ｍＬ）中に１−［４−（ジエトキシメチル）−フェニル］−３，３−ジメチルブタン−１−オン（３．４９ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）を溶かした。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２３８ｍｇ、１．２５６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間還流させながら、混合物を加熱した。真空内で濃縮して、水及び酢酸エチル間の残留物を分割した。酢酸エチルで３回、水相を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、無色油状物（１．６７ｇ、６５％）として所望の中間体を得た。
１−［４−（１−ヒドロキシエチル）−フェニル］−３，３−ジメチルブタン−１−オン：無水のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ベンズアルデヒド（１．６７ｇ、８．１８６ｍｍｏｌ）を溶かして、−１０℃で溶液を冷やした。メチルマグネシウム（２．７ｍＬ、８．１８６ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中の３Ｍ溶液）を加えて、３０分間混合物を撹拌した。０℃で水を加えて、酢酸エチルで希釈して、酢酸エチルで３回、水層を抽出した。混合された有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルのショートパッドで濾過し、真空中で濃縮することで、黄色の油（１．５１９ｇ、８４％）として所望の中間体を得た。
（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシエチル）−フェニル］−３，３−ジメチルブタン−１−オン：ジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）中の１−［４−（１−ヒドロキシエチル）−フェニル］−３，３−ジメチルブタン−１−オン（１．５１９ｇ、６．９０５ｍｍｏｌ）を溶かした。４Ａ分子篩粉（１．５ｇ）、ビニルアセテート（２ｍＬ）及びリパーゼカンジダアンタルクティカアクリル樹脂（１５０ｍｇ）を加えた。終夜室温で、混合物を撹拌した。濾過によって固体残留物を取り除いた。真空内で濾過液を濃縮して、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、無色油状物（０．６６１ｇ、３６％）として（Ｒ）−１−（１−アセトキシ−エチル）−４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ベンゼン、及び、淡黄色油（０．７３７ｇ、４９％）として及び（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシエチル）−フェニル］−３，３−ジメチルブタン−１−オンを得た。
調製３２６
４−アセチル−ベンジルブロミド
Figure 0004796047
１４ｈ還流させながら、炭素テトラクロリド（１２０ｍＬ）中の４’−メチルアセトフェノン（５ｇ、３７．２６ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（６．９６４ｇ、３９．１２ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１５３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を加熱した。外界温度まで冷却して、水（１００ｍＬ）、１Ｍ水性の塩酸（１００ｍＬ）、５％の水性の炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で順次洗った。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させた。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（１９：１、９：１）で順次溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、油（５．１９１ｇ、６５％）として標記化合物を提供した。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１３（Ｍ+）．
＜調製３５３−３５４＞
調整３５３−３５４の化合物は、４’−メチルプロピオフェノン（調製３５３）及び４’−メチルブチロフェノン（調製３５４）を用いて、調整３２６に記載されているようにして調製できる。収量は、下記の表中に示される。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜調製３２９＞
４−（３−メチル−ブチリル）−ベンジルブロミド
Figure 0004796047
３，４’−ジメチルブチロフェノン：イソバレリルクロリド（３．０ｇ、２４．８８ｍｍｏｌ）を、無水のトルエン（６０ｍＬ）中のアルミニウムトリクロリド（４．９７６ｇ、３７．３２ｍｍｏｌ）の氷冷された撹拌溶液にゆっくり添加した。外界温度で終夜、反応混合物を撹拌した。ゆっくり氷冷水を加えて、酢酸エチルで二回混合物を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させることで所望の中間体（４．３８ｇ、１００％）を得、それを更なる精製をすることなく使用した。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１７６（Ｍ+）．
４−（３−メチル−ブチリル）−ベンジルブロミド：１４ｈ還流させながら、炭素テトラクロリド（８０ｍＬ）中の３，４’−ジメチルブチロフェノン（３ｇ、１７．０２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（３．７８７ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（７０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）の混合物を加熱した。外界温度まで冷却して、混合物を濾過した。濾過液を真空内で濃縮させた。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（９：１）で順次溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、油（２．８０２ｇ、６５％）として標記化合物を提供した。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５５（Ｍ+）．
＜調製３５６−３５７＞
調整３５６−３５７の化合物は、適当なアシルクロリドを使用して、調製３２９に記載されているようにして調製できる。全収率及びＧＣ−ＭＳデータは、下記の表中に示される。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
調製３３２
４−（ピリジン−３−カルボニル）−ベンジルメタンスルフォネート
Figure 0004796047
［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−フェニル］−ピリジン−３−イル−メタノール：無水のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ブロモベンゼン（１ｇ、３．３１９ｍｍｏｌ、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９５， １１７， ７０４−７１４に記載されている手順に従って調製される）を溶かした−７８℃まで溶液を冷やして、ｎ−ＢｕＬｉ（４．１４９ｍＬ、６．６３８ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１．６Ｍ溶液）を加えて、この温度で１．５時間撹拌した。−６０℃まで温めて、更に３０分間撹拌して、３−ピリジンカルボキシアルデヒドを加えた。反応混合物を室温まで段階的に温め、終夜撹拌した。ブラインを添加し、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させた。ヘキサン及び酢酸エチルで順次溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、所望の中間体（３８０ｍｇ、３５％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３３０ （Ｍ＋Ｈ）+．
［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−フェニル］−ピリジン−３−イル−メタノン：二酸化マンガン（１．４４ｇ）を、無水の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−フェニル］−ピリジン−３−イル−メタノール（３６０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。７０℃まで混合物を終夜加熱した。室温まで反応混合物を冷やして、セライト（登録商標）で濾過して、酢酸エチルで洗った。濾過液を真空内で濃縮させた。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（１：１）で順次溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、所望の中間体（２３３ｍｇ、６５％）を提供した。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２７（Ｍ+）．
４−（ピリジン−３−カルボニル）−ベンジルアルコール：０℃で、無水のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−フェニル］−ピリジン−３−イル−メタノン（２２５ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフッ化物（１．３７ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液）を加えて、この温度で１時間撹拌した。真空内で溶剤を濃縮して、酢酸エチルで溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、所望の中間体（８５ｍｇ、５８％）を提供した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２１４ （Ｍ＋Ｈ）+．
４−（ピリジン−３−カルボニル）−ベンジルメタンスルフォネート：ジクロロメタン（５ｍＬ）中に４−（ピリジン−３−カルボニル）−ベンジルアルコール（８５ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を溶かした。０℃まで冷却して、トリエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０３３ｍＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、２ｈ撹拌した。ジクロロメタンで反応混合物を希釈して、飽和した水性の炭酸水素ナトリウムで洗った。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮することで、油（１１５ｍｇ、１００％）として標記化合物を提供した。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９１（Ｍ+）．
＜調製３３３＞
４−（ピリジン−４−カルボニル）−ベンジルメタンスルフォネート
Figure 0004796047
調製３３３の化合物は、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ブロモベンゼン及び４−ピリジンカルボキシアルデヒド（ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９１（Ｍ）＋）を用いて、調製３３２に記載されているようにして調製できる。
＜調製３３４＞
４−（４−シアノ−ベンゾイル）−ベンジルブロミド
Figure 0004796047
４−（４−メチル−ベンゾイル）−ベンゾニトリル：無水のトルエン（３０ｍＬ）中に４−シアノベンゾイルクロリド（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を懸濁した。アルミニウムトリクロリド（２．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）を３滴加えて、外界温度で反応混合物を終夜撹拌した。０℃まで冷却して、慎重に水を加えて、酢酸エチルで二回混合物を抽出した。混合された有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、固体を得るために、濾過して、真空内で濃縮した。ジエチルエーテル中に固体を懸濁して、濾過することで所望の中間体（１．３０ｇ、４９％）を得、それを更なる精製をすることなく使用した。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２１（Ｍ+）．
４−（４−シアノ−ベンゾイル）−ベンジルブロミド：１４ｈ還流させながら、炭素テトラクロリド（１０ｍＬ）中の４−（４−メチル−ベンゾイル）−ベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．３５６ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（３８６ｍｇ、２．１６９ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（２２ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の混合物を加熱した。付加的なＮＢＳ（１２１ｍｇ）及びＡＩＢＮ（１１ｍｇ）を加えて、３時間混合物を還流させた。外界温度まで反応混合物を冷やして、混合物を濾過した。濾過液を真空内で濃縮させた。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（９：１）で順次溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、固体（２８６ｍｇ、７０％）として標記化合物を提供した。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３００（Ｍ+）．
＜調製３３５＞
４−（３−シアノ−ベンゾイル）−ベンジルブロミド
Figure 0004796047
調製３３５の化合物は、３−シアノベンゾイルクロリド（ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３００（Ｍ+））を使用して、調製３３４に記載されているようにして調製できる。
調製３３６
２−メタンスルホニルオキシメチル−５−（３−メチル−ブチリル）−ピリジン
Figure 0004796047
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−５−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−ピリジン：無水のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中に、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８７、３０、８７１−８８０に記載されている手順に従って調製される５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−ピリジン（０．５ｇ、１．６５４ｍｍｏｌ）を溶かした−７８℃まで溶液を冷やして、ｎ−ＢｕＬｉ（１．１４ｍＬ、１．８１９ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１．６Ｍ溶液）を加えて、この温度で４０分間撹拌した。ゆっくりイソバレリルアルデヒド（０．２８４ｍＬ、２．６４６ｍｍｏｌ）を加えて、−７８℃で５ｈ混合物を撹拌した。付加的なイソバレリルアルデヒド（０．０８９ｍＬ、０．８２７ｍｍｏｌ）を加えて−７８℃で１．５ｈ混合物を撹拌した−７８℃で塩化アンモニウムを加え、室温まで混合物を温めた。酢酸エチルを添加し、酢酸エチルで二回水層を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、油（３３０ｍｇ、６４％）として所望の中間体を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０９（Ｍ+）．
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−５−（３−メチル−ブチリル）−ピリジン：二酸化マンガン（１．３２ｇ）を、無水の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−５−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−ピリジン（３３０ｍｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。７０℃まで混合物を終夜加熱した。室温まで反応混合物を冷やして、セライト（登録商標）で濾過して、酢酸エチルで洗った。濾過液を濃縮することで、油（３２７ｍｇ、１００％）として真空内で所望の中間体を提供した。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０７（Ｍ+）．
２−ヒドロキシメチル−５−（３−メチル−ブチリル）−ピリジン：０℃で、無水のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−５−（３−メチル−ブチリル）−ピリジン（３３０ｍｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフッ化物（２．１３ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液）を加えて、この温度で１時間撹拌した。真空内で溶剤を濃縮して、酢酸エチルで溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、所望の中間体（３２７ｍｇ、１００％）を提供した。
２−メタンスルホニルオキシメチル−５−（３−メチル−ブチリル）−ピリジン：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に２−ヒドロキシメチル−５−（３−メチル−ブチリル）−ピリジン（１９０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を溶かした。０℃まで冷却して、トリエチルアミン（０．１５１ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０８３ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、２ｈ撹拌した。ジクロロメタンで反応混合物を希釈して、飽和した水性の炭酸水素ナトリウムで洗った。濾過して、真空内で濃縮することで、硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させて、油（２６３ｍｇ、９８％）として標記化合物を提供した。
調製３３７
５−メタンスルホニルオキシメチル−２−（３−メチル−ブチリル）−ピリジン
Figure 0004796047
５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−（３−メチル−ブチリル）−ピリジン：無水のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００４、６９、２５０−２６２に記載されている手順に従って調製される２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジン（１．９９ｇ、６．５８３ｍｍｏｌ）を溶かした−７８℃まで溶液を冷やして、ｎ−ＢｕＬｉ（４．３２ｍＬ、６．９１２ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１．６Ｍ溶液）を加えて、この温度で４０分間撹拌した。無水のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に、ゆっくりＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−メチル−ブチルアミド（０．９５５ｇ、６．５８３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた−７８℃で２ｈのための混合物を撹拌し、混合物を室温まで温めた。ブラインを添加し、酢酸エチルで二回水層を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、黄色の油（８９０ｍｇ、４４％）として所望の中間体を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０７（Ｍ+）．
５−ヒドロキシメチル−２−（３−メチル−ブチリル）−ピリジン：０℃で、無水のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−（３−メチル−ブチリル）−ピリジン（９００ｍｇ、２．９２７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフッ化物（５．８５３ｍＬ、５．８５３ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液）を加え、この温度で２ｈ撹拌した。真空内で溶剤を濃縮して、ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（３：２）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、所望の中間体（４７８ｍｇ、８４％）を提供した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １９４ （Ｍ＋Ｈ）+．
５−メタンスルホニルオキシメチル−２−（３−メチル−ブチリル）−ピリジン：ジクロロメタン（５ｍＬ）中に、５−ヒドロキシメチル−２−（３−メチル−ブチリル）−ピリジン（２１０ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）を溶かした。０℃まで冷却して、トリエチルアミン（０．１６７ｍＬ、１．１９５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０９３ｍＬ、１．１９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、２ｈ撹拌した。ジクロロメタンで反応混合物を希釈して、飽和した水性の炭酸水素ナトリウムで洗った。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮することで、標記化合物（２５６ｍｇ、８７％）を提供した。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７１（Ｍ+）．
調製３３８
１−（３−クロロ−プロピル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
Figure 0004796047
窒素下、１６時間、アセトニトリル（３００ｍＬ）中で、オキシンドール（２．６６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（２．５６ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．５２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を一緒に還流させた。室温まで懸濁液を冷やし、沈殿物をろ過した。真空内で濾過液を濃縮して、橙色油（１．６５ｇ、３９％）として標記化合物を得るために、イソヘキサン／酢酸エチル（１：０から３：２まで４０分で勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２１０ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製３３９
１−（２−クロロ−エチル）−ピロリジン−２−オン
Figure 0004796047
チオニルクロリド（５ｍＬ）を１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−２−オン（１．１２ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）に滴下し、次いで室温で１０分間撹拌した。橙色油として標記化合物を得るために、真空内で溶剤を取り除いた。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： １４８ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製３４０
１−（３−ブロモ−プロピル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
Figure 0004796047
窒素下、３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（４００ｍｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を、無水のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．２９６ｇ、油中の６０％の分散３２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１５分にわたって滴下し、３０分間撹拌し続けた。１，３−ジブロモプロパン（１１．０ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を加えて、終夜撹拌した。次いで、３日間還流させながら加熱した。室温まで懸濁液を冷やして、ブライン（４００ｍＬ）へと注いで、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮した。イソヘキサン／酢酸エチル（１：０から１：１まで４０分で勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、無色の油（２．１５ｇ、３０％）として標記化合物を得た。
調製３４１−３４２
調製３４１の化合物は、３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン及び１，４−ジブロモブタンを用いて、調製３４０に記載されているようにして調製できる。調製３４２の化合物は、１−ｔｅｒｔ−ブチル−イミダゾリジン−２−オン及び１−ブロモ−３−クロロプロパンを用いて、調製３４０に記載されているようにして調製できる。収量は、下記の表中に示される。
Figure 0004796047
調製３４３
１−（３−ブロモ−プロピル）−３−イソプロペニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
Figure 0004796047
室温で、窒素下、水素化ナトリウム（６００ｍｇ、油中６０％分散の１６．５ｍｍｏｌ）を、無水のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−イソプロペニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１．３１１ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、２ｈ撹拌した。１−ブロモ−３−クロロプロパン（９００ μＬ、９．０３ｍｍｏｌ）を加えて、３日間撹拌した。水（１００ｍＬ）へと懸濁液を注ぎ、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。ブライン（１００ｍＬ）で有機抽出物を洗って、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮することで、１−（３−クロロ−プロピル）−３−イソプロペニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンとともに精製される標記化合物（２．０３ｇ、１：１混合物）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２５１ （Ｍ＋Ｈ）+， ２９３ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製３４４
５−（３−クロロプロピル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
Figure 0004796047
５−（３−クロロプロピオニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン：窒素雰囲気の下で、クロロプロピオニルクロリド（１．５４ｍＬ、１６．１３ｍｍｏｌ）を、二酸化炭素（７０ｍＬ）中の３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．０ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）及び三塩化アルミニウム（１０．２６ｇ、７６．９２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。還流させながら３ｈ加熱し、次いで、冷却した。溶剤を移し、それを氷／水（２００ｍＬ）で慎重に交換した。結果として生じる懸濁液を、製品を濾過して、水（８０ｍＬ）で洗う前に、２０分間撹拌した。真空内で乾燥させることで、薄茶色の固体（３．０８ｇ、９９％）として所望の中間体を得た。
５−（３−クロロプロピル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン：窒素雰囲気下で、５−（３−クロロプロピル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（３．０８ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（９．４ｍＬ、１２２．４ｍｍｏｌ）に加えた。結果として生じる懸濁液を０℃まで冷やし、次いで、２分にわたってトリエチルシラン（４．５ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を滴下した。４５℃で３０分間熱し、次いで、外界温度で終夜撹拌した。氷／水（１００ｍＬ）上へ反応混合物を注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。硫酸マグネシウム上で混合抽出物を乾燥させ、濾過して、真空内で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１：０から４：１までの勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、黄橙色の固体（２．１２ｇ、７３％）として標記化合物を得た。
調製３４５
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−９−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
Figure 0004796047
７−クロロ−６−（Ｏ−ジメチルチオカルバモイル）−９−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：無水の１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中で、７−クロロ−９−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．５６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１．０１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びジメチルチオカルバモイルクロリド（０．６７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）とともに還流させながら１６時間加熱した。冷却して、１Ｎ水性の塩酸、飽和した水性の炭酸水素ナトリウム及びブラインで混合物を洗った。真空内で濃縮して、ヘキサン／酢酸エチル（１：０から３：２までの勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、静置すると凝固する黄色の油（０．６９ｇ、９６％）として所望の中間体を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３９９ （Ｍ＋Ｈ）+．
７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−９−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：ジフェニルエーテル（６ｍＬ）中で、７−クロロ−６−（Ｏ−ジメチルチオカルバモイル）−９−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．６９ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を２４５℃で２．５時間加熱した。混合物を冷やし、シリカゲルのカラム上にロードした。ヘキサンでジフェニルエーテルを洗い落とし、ヘキサン／酢酸エチル（１：０から３：２までの勾配）で溶出させることで、所望の中間体（０．４４ｇ、６４％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３９９ （Ｍ＋Ｈ）+．
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−９−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：メタノール（５０ｍＬ）中で、７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−９−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）とともに加熱して、５時間還流させた。混合物を冷やして、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して、１７時間撹拌した。シリカゲル上へ混合物を蒸発させて、ヘキサン／酢酸エチル（１：０から３：２までの勾配）で溶出させながら、クロマトグラフィによって精製することで、標記化合物（０．１２ｇ、６２％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３０３ （Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+．
＜実施例６０８−６１１＞
実施例６０８−６１１は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適切に置換されたクロロメチルヘテロ環又はブロモメチルヘテロ環を用いて、実施例３５０に記載されているようにして調製できる。ＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に示される。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例６１２＞
７−クロロ−６−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−メチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
チオニルクロリド（１５ｍＬ）中で２−ヒドロキシメチル−［１，３，４］−チアジアゾール（２４１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を１ｈ撹拌し、真空中で濃縮した。一般的手順７に従ってメタノール（３．５ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１．３７ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）から調製されるチオレートで、この残留物を処理することで、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−メチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．３ｇ、７０％）を得た。トリフルオロ酢酸でアリクォットを処理することで、マススペクトルを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３１２ （Ｍ＋Ｈ）+．
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−メチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−５に類似した方法を使用した。一般的手順２−２に類似した方法を使用することで、標記化合物（２０８ｍｇ、８２％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３１２ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例６１３＞
７−クロロ−６−（チアゾール−５−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び５−クロロメチルチアゾールを用いて、一般的手順７に類似した方法を使用することで、一般的手順１−５及び２−１まで類似した方法による脱保護及び塩形成の後、白色固体（７００ｍｇ、全体で８０％）として標記化合物を得た。ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３１１．０４２７ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例６１４＞
７−クロロ−６−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）−チアゾール−５−イルメチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び５−ブロモメチル−２−クロロチアゾールを使用して、一般的手順７に類似した方法を使用することで、黄色の油（０．９ｇ、７１％）として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（２−クロロチアゾール−５−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。厚壁のパイレックス管中で、無水エタノール（１ｍＬ）中に、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（２−クロロチアゾール−５−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルメチルアミン（１ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を溶かした。油浴中にて８２℃で２４時間反応物を加熱した。反応混合物を冷やし、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。脱保護して、一般的手順１−５及び２−１に類似した方法を使用することで、黄色の油（１９ｍｇ、全体で２６％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４２２ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例６１５＞
（−）−７−クロロ−６−［１−（チアゾール−２−イル）−エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
窒素雰囲気下、水酸化カリウム（３．９ｇ、７０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（９００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を８０℃で１．５ｈ加熱した。外界温度まで混合物を冷やし、次いで、真空内で油へと濃縮した。酢酸エチル（５０ｍＬ）中の油を溶かして、飽和した水性の塩化アンモニウム（３０ｍＬ）で洗った。有機層を分離して、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で、水層を抽出した。混合された有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で油（７３５ｍｇ）まで濃縮した。無水のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に油を溶解し、次いで、窒素下、外界温度でトリエチルアミン（１．９ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）及び（±）−１−メタンスルホニルオキシ−１−チアゾール−２−イル−エチル（１．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１ｈ加熱した。室温まで反応物を冷やし、次いで、ヘキサン／酢酸エチル（１：１、５０ｍＬ）で混合物を希釈して、水性の５％の塩化ナトリウム（３×５０ｍＬ）で洗った。有機層を分離して、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で水層を抽出した。有機抽出液を混合し、減圧下で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１９：１から７：３までの勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、残留物を精製することで、（±）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［１−（チアゾール−２−イル）−エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７７９ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４２５．０ （Ｍ＋Ｈ）+．
順相キラルクロマトグラフィ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、８×３０ｃｍ、ヘプタン／３Ａエタノール（９：１）で溶出］によって、（±）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［１−（チアゾール−２−イル）−エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を分離した。３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［１−（チアゾール−２−イル）−エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの第２溶出異性体｛３４８ｍｇ、９９％ ｅｅ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６×１５０ｍｍ、溶出剤ヘプタン／３Ａエタノール（９：１）］｝を集めた。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［１−（チアゾール−２−イル）−エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体２を脱保護するために、一般的手順１−５に類似した方法を使用した。メタノール中のジクロロメタン／２Ｍアンモニア（９８：２から９０：１０までの勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物（３５０ｍｇ、９６％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３２５．０ （Ｍ＋Ｈ）+． ［α］20 D −１６０° （ｃ０．５， ＭｅＯＨ）．
＜実施例６１６＞
７−クロロ−３−メチル−６−（ピリジン−２−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
飽和した水性の炭酸水素ナトリウム中に７−クロロ−６−（ピリジン−２−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリドを懸濁し、酢酸エチルで３回抽出した。混合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過して、真空内で濃縮することで、黄色の油として遊離塩基を得た。１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中で、遊離塩基（０．２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（０．７８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ｆｏｒｍアルデヒド（水、０．２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ中の３７％の溶液）及び酢酸（０．４５ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を混合した。室温で１２ｈ撹拌した。真空内で天然反応混合物を濃縮して、酢酸エチル／水間の残留物を分割した。層を分離して、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で、水相を抽出した。混合された有機抽出物を１Ｍ水性の水酸化ナトリウムで洗った。硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール／２Ｍアンモニア（４：９６）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製した。
一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、粘着性のガラス（１４０ｍｇ、４８％）として標記化合物を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１９．１０２９ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例６１７及び６１８＞
７−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド 異性体１、及び、７−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド 異性体２
Figure 0004796047
順相キラルクロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２×２５ｃｍ、０．２％ＤＭＥＡ及びヘプタン／エタノール（８５：１５）で溶出）によって、（±）−７−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリドの２つのエナンチオマーを分離した。
第１溶出異性体に一般的手順１−４を行うことで、７−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド異性体１［９９％ ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６×１５０ｍｍ、０．２％ＤＭＥＡ及びヘプタン／エタノール（８５：１５）、流速０．６ｍＬ／分で溶出）］を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３７３．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
第２溶出異性体に一般的手順１−４を行うことで、７−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド 異性体２［９９％ ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６×１５０ｍｍ、０．２％ＤＭＥＡ及びヘプタン／エタノール（８５：１５）、流速０．６ｍＬ／分で溶出）］を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３７３．１（Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例６１９＞
（−）−７−クロロ−６−（１−ピリジン−２−イル−プロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
順相キラルクロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、８×３３ｃｍ、０．２％ＤＭＥＡ及びヘプタン／メタノール／３Ａエタノール（８５：１０：５）で溶出）によって、（±）−７−クロロ−６−（１−ピリジン−２−イル−プロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリドの２つのエナンチオマーを分離した。
第２溶出異性体に一般的手順１−４を行うことで、標記化合物［９９％ ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、４．６ ｘ ２５０ｍｍ、０．２％ＤＭＥＡ及びヘプタン／メタノール／３Ａ エタノール （９０：５：５）、流速０．６ｍＬ／分で溶出）］を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３３３．１ （Ｍ＋Ｈ）+． ［α］20 D −２４０．６° （ｃ０．５，ＭｅＯＨ）．
＜実施例６２０＞
（±）−７−クロロ−６−［１−（４−フルオロフェニル）エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
メタノール（２０ｍＬ）中に３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４１５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を溶かして、水酸化カリウム（１．９３８ｇ、３４．５３ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で４ｈ熱した。外界温度まで反応混合物を冷やして、水性の飽和塩化アンモニウムを加えて、真空内で濃縮した。酢酸エチル及び水間の残留物を分割した。無水の硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮させることで、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−メルカプト−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．３４ｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）を得た。無水のＤＭＦ（１０ｍＬ）中に粗３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−メルカプト−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．３４ｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）を溶かして、水素化ナトリウム（６５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％）を加えて、混合物を５分間撹拌した。無水のＤＭＦ（５ｍＬ）中の（±）−１−（４−フルオロフェニル）エチルブロミド（３３２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、４５℃で溶液を終夜加熱した。外界温度まで冷却して、水を加えて、酢酸エチルで二回水相を抽出した。混合された有機抽出物を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させた。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（１９：１及び９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、油（３９７ｍｇ、８４％）として（±）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［１−（４−フルオロフェニル）エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３３６ （Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+．
（±）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［１−（４−フルオロフェニル）エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４７ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を脱保護して、一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、固体（３９ｍｇ、９９％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３３６ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例６２１−６２２＞
実施例６２１−６２２は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアルキルブロミドを用いて、実施例６２０に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例６２３及び６２４＞
７−クロロ−６−［１−（４−フルオロフェニル）エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート 異性体１、そして、７−クロロ−６−［１−（４−フルオロフェニル）エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート 異性体２
Figure 0004796047
キラル高速液体クロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ４．６ｘ１５０ｍｍカラム、メタノール、０．６ｍＬ／分で溶出）によって、（±）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［１−（４−フルオロフェニル）エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの２つのエナンチオマーを分離した。
異性体１（ｔR＝７．３分，ｅｅ＞９９．９％）に一般的手順２−１を行うことで、白色固体として７−クロロ−６−［１−（４−フルオロフェニル）エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート異性体１を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３３６（Ｍ＋Ｈ）+．
異性体２（ｔR＝１２．９分，ｅｅ＝９９．９％）に一般的手順２−１を行うことで、白色固体として７−クロロ−６−［１−（４−フルオロフェニル）エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート異性体２を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３３６（Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例６２５及び６２６＞
７−クロロ−６−［１−（３−フルオロフェニル）エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート 異性体１、及び、７−クロロ−６−［１−（３−フルオロフェニル）エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート 異性体２
Figure 0004796047
キラル高速液体クロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ４．６ｘ１５０ｍｍカラム、メタノール、０．６ｍＬ／分で溶出）によって、（±）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［１−（３−フルオロフェニル）エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの２つのエナンチオマーを分離した。
異性体１（ｔR＝５．４分，ｅｅ＞９９．９％）に一般的手順２−１を行うことで、白色固体として７−クロロ−６−［１−（３−フルオロフェニル）エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート異性体１を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３３６（Ｍ＋Ｈ）+．
異性体２（ｔR＝１１．２分，ｅｅ＝９９．７％）に一般的手順２−１を行うことで、白色固体として７−クロロ−６−［１−（３−フルオロフェニル）エチルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート異性体２を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３３６（Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例６２７＞
（Ｓ）−７−クロロ−６−｛１−［４−（３，３−ジメチルブチリル）−フェニル］−エチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
メタノール（５ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３１０ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１．４５ｇ、２５．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で３時間加熱した。室温まで反応混合物を冷やして、飽和した水性のＮＨ４Ｃｌ及び酢酸エチルで希釈した。層を分離して、酢酸エチルで３回、水層を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させた。無水のＤＭＦ（２ｍＬ）中に粗３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−メルカプト−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを溶かして、０℃で冷却した。水素化ナトリウム（２１ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−［４−（１−ブロモエチル）−フェニル］−３，３−ジメチルブタン−１−オンの溶液｛無水のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中で、（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシエチル）−フェニル］−３，３−ジメチルブタン−１−オン（２１３ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２９６ｍｇ、１．１３０ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（２０１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、０℃次いで室温で、混合することによって調製される｝を加えた。０℃で３０分間、混合物を撹拌し、水でクエンチした。酢酸エチルで希釈して、酢酸エチルで３回、水層を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（８５：１５）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、黄色の油（１９７ｍｇ、４７％）として（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−｛１−［４−（３，３−ジメチルブチリル）−フェニル］−エチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−｛１−［４−（３，３−ジメチルブチリル）−フェニル］−エチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１９７ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、白色固体（１６１ｍｇ、９３％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋Ｈ）+；ｅｅ＝９２％、ｔR＝１１．２７分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、４．６×２５０ｍｍ、４５℃、溶出剤：ＳＦＣ中の０．０５％トリエチルアミン及び２０％イソプロパノール、流速２ｍＬ／分、紫外線検知機２３４ｎｍ）．
＜実施例６２８＞
（Ｓ）−７−クロロ−６−（１−フェニル−エチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
実施例６２８は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び（Ｒ）−（１−ブロモ−エチル）−ベンゼン（６４％の収率、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３１８（Ｍ＋Ｈ）+）を用いて、実施例６２７に記載されているようにして調製できる。
＜実施例６２９＞
６−（４−アセチル−ベンジルチオ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２００ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）を、４−アセチルベンジルブロミド（５５５ｍｇ、２．６０５ｍｍｏｌ）と反応させるために、一般的手順７に類似した方法を使用した。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（９：１、４：１）で順次溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、６−（４−アセチル−ベンジルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１９０ｍｇ、８２％）を得た。
６−（４−アセチル−ベンジルチオ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１７０ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を脱保護して、一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、白色固体（１４０ｍｇ、９６％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３４６ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例６３０−６３４＞
実施例６３０−６３４は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なベンジルブロミドを用いて、実施例６２９に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例６３５＞
７−クロロ−６−［４−（ピリジン−３−カルボニル）−ベンジルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
メタノール（１０ｍＬ）中に３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を溶かして、水酸化カリウム（０．７ｇ、１２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で４ｈ熱した。外界温度まで反応混合物を冷やして、水性の飽和塩化アンモニウムを加えて、真空内でを濃縮した。酢酸エチル及び水間の残留物を分割した。無水の硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮させることで、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−メルカプト−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．１２ｇ）を得た。無水のジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中に粗３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−メルカプト−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．１２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を溶かして、トリエチルアミン（０．３２５ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）及び４−（ピリジン−３−カルボニル）−ベンジルメタンスルフォネート（１１４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で溶液を終夜加熱した。外界温度まで冷却して、ヘキサン／酢酸エチル（１：１、１００ｍＬ）で混合物を希釈して、ブライン及び氷冷水で順次有機溶液を洗った。硫酸ナトリウム無水物を通して有機層を乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、油（１２３ｍｇ、６４％）として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［４−（ピリジン−３−カルボニル）−ベンジルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［４−（ピリジン−３−カルボニル）−ベンジルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１１３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を脱保護して、一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、固体（１０５ｍｇ、９９％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４０９ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例６３６−６３８＞
実施例６３６−６３８は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なメタンスルフォネートを用いて、実施例６３５に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
＜実施例６３９＞
７−クロロ−６−［４−（３−シアノベンゾイル）−ベンジルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
メタノール（１２ｍＬ）中に３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を溶かして、水酸化カリウム（０．９３５ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で４ｈ熱した。外界温度まで反応混合物を冷やして、水性の飽和塩化アンモニウムを加えて、真空内で濃縮した。酢酸エチル及び水間の残留物を分割した。無水の硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮させることで、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−メルカプト−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．１６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を得た。無水のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中に粗３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−メルカプト−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．１６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を溶かして、トリエチルアミン（０．４３５ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）及び４−（３−シアノ−ベンゾイル）ベンジルブロミド（２８９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。終夜４０℃で溶液を加熱した。外界温度まで冷却して、ヘキサン／酢酸エチル（１：１、１００ｍＬ）で混合物を希釈して、ブライン及び氷冷水で順次有機溶液を洗った。硫酸ナトリウム無水物を通して有機層を乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（９：１、４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、油（２１２ｍｇ、７７％）として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［４−（３−シアノベンゾイル）−ベンジルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［４−（３−シアノベンゾイル）−ベンジルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を脱保護して、一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、固体（１３６ｍｇ、７７％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４３３ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例６４０＞
７−クロロ−６−［４−（４−シアノベンゾイル）−ベンジルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
実施例６４０は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び４−（４−シアノ−ベンゾイル）ベンジルブロミド（４９％の収率、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋Ｈ）+）を用いて、実施例６３９に記載されているようにして調製できる。
＜実施例６４１＞
７−クロロ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチオカルバモイル−ベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
封管中で、無水の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中で、７−クロロ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬）（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と混合し、１００℃で２ｈ熱した。室温まで反応混合物を冷やして、真空内で濃縮して、黄色の油として７−クロロ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチオカルバモイル−ベンジルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得るために、ＳＣＸクロマトグラフィによって残留物を精製した。逆相調製用高速液体クロマトグラフィ［２１．２×２５０ｍｍ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−フェニル、５ミクロン、０．１％の水性の塩酸／アセトニトリル（１：９から９：１）、３０分にわたって２２ｍＬ／分、２３０ｎｍで検知］によって精製した。
一般的手順２−２に類似した方法を使用して、黄色の固体（３６ｍｇ、５８％）として標的化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４１９ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例６４２＞
７−クロロ−６−［４−（４−フルオロベンジルチオカルバモイル）−ベンジルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
封管中で、無水の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中で、７−クロロ−６−［４−（４−フルオロベンジルカルバモイル）−ベンジルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬）（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と混合し、１００℃で２ｈ熱した。室温まで反応混合物を冷やして、真空内で濃縮して、ＳＣＸクロマトグラフィによって残留物を精製することで、黄色の油として７−クロロ−６−［４−（４−フルオロベンジルチオカルバモイル）−ベンジルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、白色固体（１０ｍｇ、４２％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４７１ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例６４３＞
７−クロロ−６−（６−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−３−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（８４３ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順７に類似した方法を使用することで、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２．２ｇ、９５％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４３９．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
パラジウム（ＩＩ）アセテート（４３４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（６４４ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（１．４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及び３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、無水のトルエン（７０ｍＬ）中でスラリー化する。ハウス減圧でスラリーからガス抜きをし、次に窒素を発泡させた。窒素雰囲気下、９５℃まで１６ｈ、混合物を加熱した。室温まで混合物を冷やして、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈して、セライト（登録商標）で濾過した。油へと濾過液を濃縮して、ヘキサン／酢酸エチル（１９：１から１３：７まで勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（６−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−３−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（８００ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ５０２．２ （Ｍ＋Ｈ）+．
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（６−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−３−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−５に類似した方法を使用した。メタノール中のジクロロメタン／２Ｍアンモニア（９９：１から９５：５まで勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物（６７０ｍｇ、８２％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４０２．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例６４４＞
７−クロロ−６−（６−トリフルオロエチルアミノ−ピリジン−３−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
実施例６４４は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１０％の収率、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５０２．２（Ｍ＋Ｈ）+）を用いて、実施例６４３に記載されているようにして調製できる。
＜実施例６４５＞
７−クロロ−６−（６−シクロヘキシルメチルアミノ−ピリジン−３−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
シクロヘキシルメチルアミン（３ｍＬ）を、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を含んでいるフラスコに加えた。１７０℃で７時間、封じられたフラスコの内容物を加熱した。室温までフラスコを冷やして、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈して、水（２０ｍＬ）で洗った。有機層を集め、減圧下で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１９：１から４：１まで勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、残留物を精製することで、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（６−シクロヘキシルメチルアミノ−ピリジン−３−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１６０ｍｇ、４０％）を得た。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（６−シクロヘキシルメチルアミノ−ピリジン−３−イルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護するために、一般的手順１−５に類似した方法を使用した。メタノール中のジクロロメタン／２Ｍアンモニア（９９：１、９８：２、９６：４の勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物（１１５ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４１６．０ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例６４６＞
７−クロロ−６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
メタノール（１０ｍＬ）中に３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を溶かして、水酸化カリウム（０．９３４ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で４ｈ熱した。外界温度まで反応混合物を冷やして、水性の飽和塩化アンモニウムを加えて、真空内でを濃縮した。酢酸エチル及び水間の残留物を分割した。無水の硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮させることで、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−メルカプト−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．１６３ｇ）を得た。無水のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中に粗３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−メルカプト−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．１６３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を溶かして、トリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）及び２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチルトリフルオロメタンスルフォネート（１５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で溶液を終夜加熱した。外界温度まで冷却して、水を加えて、酢酸エチルで二回水相を抽出した。混合された有機抽出物を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させた。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（１９：１、９：１及び４：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、油（１３２ｍｇ、５６％）として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１３２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を脱保護して、一般的手順１−４に類似した方法を使用することで、固体（１１１ｍｇ、９８％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３５４ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例６４７＞
７−クロロ−６−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンヒドロクロリド
Figure 0004796047
実施例６４７は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルトリフルオロメタンスルフォネート（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００３、４６、４６１−４７３に記載されている手順に従って調製される）（６６％の収率、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋Ｈ）+）を用いて、実施例６４６に記載されているようにして調製できる。
＜実施例６４８＞
７−クロロ−６−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−プロピルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
メタノール（１０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（８９９ｍｇ、１６．６４ｍｍｏｌ）を１滴加えた。窒素下、５０℃まで２４ｈ反応物を加熱し、次いで、室温まで冷却し、１−（３−クロロ−プロピル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２１７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４日間、反応物を撹拌した。真空内で溶剤を除去して、ジクロロメタン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加えた。有機層を取り除いて、ＩＳＣＯＲ層分離器を使用して乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮させることで、橙色粉末として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−プロピルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ５０９ （Ｍ＋Ｎａ）+．
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−プロピルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．５２ｍｍｏｌ）を溶かし、次いでトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下し、２ｈ撹拌した。真空中で溶剤を除去し、メタノール中の７Ｍアンモニアで溶出させながら、ＳＣＸカラムを使用して、遊離塩基を除去した。ＵＶガイド逆相高速液体クロマトグラフィ［ＳｕｐｅｌｃｏディスカバリーＣ１８カラム（２１．２×１００ｍｍ、５μｍパック、流速２０ｍＬ／分、１５分、紫外線検知 ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ）を使用して起動するフラクションコレクタ）上で水／アセトニトリル／酢酸勾配で溶出させる］、次に、メタノール中の７Ｍアンモニアで溶出させながら、ＳＣＸカラム、続いて、質量ガイド逆相高速液体クロマトグラフィ［Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｃ1８ カラム（２１．２×１００ｍｍ、５μｍパック）、流速２５ｍＬ／分、水／アセトニトリル／酢酸勾配で１２分にわたって溶出、電子スプレーＭＳによって誘発される画分の回収］、及び、ＳＣＸカラムを使用することを精製した。真空内で濃縮し、軽いピンクの固体（５１ｍｇ、１９％）として標記化合物を得るために、一般的手順２−１及びフリーズドライに類似した方法を使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３８７ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例６４９−６５０＞
実施例６４９−６５０は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適切に置換アルキルクロリドを用いて、実施例６４８に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
＜実施例６５１＞
７−クロロ−６−［３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−プロピルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
メタノール（１０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１８７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（１７０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を１滴加えた。窒素下、反応物を還流させながら終夜加熱した。次いで、ＫＯＨ（８６７ｍｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）を更に滴下して、３時間還流させながら加熱した。次いで、室温まで冷却して、１−（３−ブロモ−プロピル）−１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−インドール−２−オン（０．９７ｍｍｏｌ、２７４ｍｇ、Ｐｅｒｋｉｎ １ ２０００， ７６９−７７４に記載されている手順に従って調製される）を加えた。室温で、反応物を終夜撹拌した。真空内で溶剤を除去して、水を加えて、ジエチルでエーテル（２×５０ｍＬ）を抽出した。有機抽出物を混合し、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗った。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空内で濃縮した。イソヘキサン／酢酸エチル（１：０から１：１まで４０分で勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、無色の油（３３０ｍｇ）として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−プロピルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得たが、１−（３−メトキシプロピル）−１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−インドール−２−オンで５０％汚染されていた。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ５３７ （Ｍ＋Ｎａ）+．
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−プロピルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を溶かして、次いでトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下して、終夜室温で撹拌する。真空下で溶剤を除去することで、麦わら色の油（５８０ｍｇ）を得、次いで、メタノール中の７Ｍアンモニアで溶出させながら、ＳＣＸカラムを使用して、遊離塩基を除去した。真空内で濃縮し、次いで、一般的手順２−１に類似した方法を使用し、フリーズドライすることで、固体（１９６ｍｇ、８２％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４１５ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例６５２−６５４＞
実施例６５２−６５４は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及びアルキルを用いて、実施例６５１に記載されているようにして調製できる。実施例６５５−６５７は、適当なアルキルクロリドを使用して、実施例６５１に記載されているようにして調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示してある。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
＜実施例６５８＞
７−クロロ−６−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
メタノール（１０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（９３３ｍｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を１滴加えた。窒素下、反応物を還流させながら４ｈ加熱した。次いで、室温まで冷却して、１−（３−ブロモ−プロピル）−３−イソプロペニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１４２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。終夜室温で、反応物を撹拌した。真空下で溶剤を除去し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）へと抽出し、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濾過して、濃縮することで、油（２０９ｍｇ、７６％）として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ５５０ （Ｍ＋Ｎａ）+．
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２０９ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を溶かして、次いでトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を滴下して、終夜室温で撹拌した。真空下で溶剤を除去し、次いで、メタノール中の７Ｍアンモニアで溶出させながら、ＳＣＸカラムを使用して、遊離塩基を除去した。真空内で濃縮し、次いで、一般的手順２−１に類似した方法を使用し、フリーズドライすることで、固体（１４０ｍｇ，７０％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３８８ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例６５９＞
７−クロロ−６−［３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
窒素雰囲気下、水酸化カリウム（１３８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３７５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。還流させながら２ｈ加熱し、次いで、更に水酸化カリウム（１５９ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加し、更に６時間還流させながら加熱し続けた。反応混合物を冷やし、メタノール（１０ｍＬ）中の５−（３−クロロプロピル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２４５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを通して滴下した。終夜外界温度で撹拌し、次いで、５０℃で５ｈ熱した。ヨウ化カリウム（１８６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次いで、５時間還流させながら加熱した。真空内でを濃縮して、水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）間の残留物を分割した。酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で、水相を抽出した。混合された抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮することで、黄色の油として粗製混合物を得た。この油をジクロロメタンで希釈し、次に真空内で再濃縮し、固体が残るまで繰り返した。真空オーブン中で固体を乾燥させることで、黄色の固体（４８１ｍｇ）として、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得、それを更なる精製をすることなく使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ５３７ （Ｍ＋Ｎａ）+．
トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いで、一週間に亘って外界温度で撹拌した。真空中で濃縮した。メタノール中に残留物を溶かして、ＳＣＸ上にカラムをロードした。メタノール、次いでメタノール中の７Ｍアンモニアで溶出させた。塩基性画分を集め、真空中で濃縮した。分取ＬＣＭＳ［Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｃ１８ カラム （２１．２ｘ１００ｍｍ，５μｍ パック）、流速２５ｍＬ／分、修飾子として酢酸を含んでいる水／アセトニトリル勾配で１２分間にわたり溶出、電子スプレーＭＳによって誘導される画分回収］によって、残留物を精製することで、白色固体（１０１ｍｇ、２ステップにわたって２５％）として、７−クロロ−６−［３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４１５ （Ｍ＋Ｈ）+．
ジエチルエーテル（３ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）の混合物中に、７−クロロ−６−［３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピルチオ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１０１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を溶かした。コハク酸（２８．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えて、結果として生じる懸濁液を外界温度で２時間撹拌した。真空内で濃縮して、真空オーブン中で残留物を乾燥させることで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４１５ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例６６０＞
７−クロロ−６−（Ｎ−フェニルカルバモイル−メチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
メタノール（１０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（８９０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を１滴加えた。窒素下、反応物を還流させながら３ｈ加熱した。次いで、室温まで冷却して、２−クロロ−Ｎ−フェニル−アセトアミド（７９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えて、終夜撹拌した。真空下で溶剤を除去し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）へと抽出し、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮することで、清浄油（２１０ｍｇ、１００％）として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（Ｎ−フェニルカルバモイル−メチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４６０ （Ｍ＋Ｎａ）+．
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（Ｎ−フェニルカルバモイル−メチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を溶かし、次いで、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を滴下し、室温で３日間撹拌した。真空下で溶剤を除去し、次いで、メタノール中の７Ｍアンモニアで溶出させながら、ＳＣＸカラムを使用して遊離塩基を除去した。真空内で濃縮し、一般的手順２−１に類似した方法を使用し、フリーズドライすることで、固体（１５０ｍｇ、６９％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３４７ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例６６１＞
７−クロロ−６−（３−メチルカルバモイル−プロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（３−カルボキシプロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：メタノール（１０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（７００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を１滴加えた。窒素下、反応物を還流させながら４ｈ加熱した。次いで、室温まで冷却して、４−ブロモ−酪酸（６５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えて、３日間撹拌した。溶剤を真空内で取り除き、アンモニウムクロリド（２００ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）へと抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮することで、清浄油（１２５ｍｇ）を得た。無水のＤＭＦ（１０ｍＬ）中に油を溶かして、窒素下、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、油中６０％分散の０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した。４−ブロモ−酪酸（６５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えて、３０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）へと注ぎ、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合された有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗って、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過液を真空内で濃縮することで、固体（１４６ｍｇ、９４％）として所望の中間体を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３９８ （Ｍ＋Ｈ）+．
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（３−メチルカルバモイル−プロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：窒素下、０℃で、無水のＤＭＦ（５ｍＬ）中の、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（３−カルボキシプロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１４６ｍｇ、０３６５ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（１８２ μＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１２３ｍｇ、０３８３ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分間撹拌し、次いで、無水のＤＭＦ（１ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（１２７μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌し続けた。室温まで温めて、終夜撹拌し続けた。水（５０ｍＬ）へと注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合された有機抽出物を、飽和した水性の炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗った。硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮することで、淡黄色の油（７４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３９８（Ｍ＋Ｈ）+．質量ガイド逆相高速液体クロマトグラフィ［［Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｃ１８ カラム（２１．２ｘ１００ｍｍ，５μｍ パック、流速２５ｍＬ／分、水／アセトニトリル／酢酸勾配で１２分にわたり溶出、電子スプレーＭＳによって誘発される画分を回収］を使用して、精製した。真空内で濃縮することで、無色の油（３０ｍｇ、２０％）として所望の中間体を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４３５ （Ｍ＋Ｎａ）+．
７−クロロ−６−（３−メチルカルバモイル−プロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（３−メチルカルバモイル−プロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を溶かし、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を滴下し、室温で３日間撹拌した。溶剤を真空内で取り除き、次いで、メタノール中の７Ｍアンモニアで溶出させながら、ＳＣＸカラムを使用して、遊離塩基を取り除いた。真空内でを濃縮して、次いで一般的手順２−１及びフリーズドライに類似した方法を使用することで、固体（２１ｍｇ、７２％）として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３１３ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例６６２＞
７−クロロ−６−（１−シアノ−１−メチル−エチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（１−シアノ−エチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：窒素雰囲気下、水酸化カリウム（１０．８ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を、ガス抜きされたメタノール（１５０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３ｇ−７８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を８０℃で６ｈ加熱した。外界温度まで混合物を冷やし、次いで、真空内で油へと濃縮した。酢酸エチル（５０ｍＬ）に油を溶解し、水性の飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）で洗った。有機層を分離して、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で、水層を抽出した。混合された有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空内で油（２．４ｇ）へと濃縮した。無水のＤＭＦ（５０ｍＬ）に油を溶解した。ゆっくりと、５分にわたって水素化ナトリウム（４７０ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、次いで２−ブロモプロピオニトリル（１ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を滴下した。窒素下、混合物を外界温度で１６時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）でゆっくり混合物を希釈して、冷えた水性の飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で洗った。有機層を分離して、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で、水層を抽出した。有機抽出液を混合し、減圧下で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（１９：１から３：１までの勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、所望の中間体（２．５ｇ、８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２６７．２（Ｍ−Ｂｏｃ）．
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（１−シアノ−１−メチル−エチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：窒素雰囲気下、０℃で、無水のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．４ｇ、３４ｍｍｏｌ）のスラリーに、無水のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（１−シアノ−エチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。５分間スラリーを撹拌し、次いで、３０℃以下に温度を維持しながら、ヨードメタン（１２．７ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ）をスラリーに加えた。外界温度で３ｈ混合物を撹拌し、次いでメタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１９：１に９：１まで勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、粗製混合物を精製することで、所望の中間体（２ｇ、７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８１．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+．
７−クロロ−６−（１−シアノ−１−メチル−エチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（１−シアノ−１−メチル−エチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を脱保護するために、一般的手順１−５に類似した方法を使用した。メタノール中のジクロロメタン／２Ｍアンモニア（９９：１から９０：１０までの勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物（９９２ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２８１．２ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例６６３＞
７−クロロ−６−（１−シアノ−シクロプロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
窒素雰囲気下、水酸化カリウム（５．４ｇ、９６．２ｍｍｏｌ）を、ガス抜きされたメタノール（７５ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を８０℃で６ｈ加熱した。外界温度まで混合物を冷やし、次いで、真空内で油へと濃縮した。酢酸エチル（５０ｍＬ）中に油を溶かして、飽和した水性の塩化アンモニウム（３０ｍＬ）で洗った。有機層を分離して、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で、水層を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で油（１．４ｇ）へと濃縮させた。無水のＤＭＦ（２５ｍＬ）に油を溶解し、次いで、水素化ナトリウム（２８２ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）及びブロモアセトニトリル（４７０μＬ、７．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。窒素下、混合物を外界温度で１６時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）でゆっくり混合物を希釈して、冷えた水性の飽和塩化アンモニウム（４０ｍＬ）で洗った。有機層を分離して、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で、水層を抽出した。有機抽出液を混合し、減圧下で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（９：１から７：３までの勾配）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、残留物を精製することで、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（１−シアノ−メチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．３４ｇ、８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２５３．２（Ｍ−Ｂｏｃ）+．
無水のトルエン（４ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（１−シアノ−メチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液）を加えた。１０分間溶液を撹拌し、次いで、１，２−ジブロモエタン（２．８ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を迅速に加え、次に無水のＤＭＦ（４ｍＬ）を加えた。発熱反応が観察され、反応温度は３８℃まで上昇した。外界温度にて１５分間混合物を撹拌し、次いで、メタノール（２ｍＬ）で、クエンチした。真空内で濃縮して、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（１−シアノ−シクロプロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２５９ｍｇ）を得た。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（１−シアノ−シクロプロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護するために、一般的手順１−５に類似した方法を使用した。ＳＣＸクロマトグラフィによって従われる逆相クロマトグラフィ［カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、１９×３００ｍｍ、流速３０ｍＬ／分、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル（１９：１から１：１までの勾配）及び水で溶出］によって精製することで、標記化合物の遊離塩基を得た。一般的手順２−１に類似した方法を使用することで、標記化合物（１２０ｍｇ、３ステップにわたり２８％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２７９．２ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例６６４＞
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ベンジルチオ）−７−クロロ−９−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
４−クロロメチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ベンズアミドで３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−９−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを反応させるために、実施例４５６に類似した方法を使用した。
一般的手順１−５及び２−１に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４２１ （Ｍ＋Ｈ）+．
＜実施例６６５＞
７−クロロ−６−［４−（３，３−ジメチルブチリル）−ベンジルチオ］−９−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシナート
Figure 0004796047
１−（４−ブロモメチルフェニル）−３，３−ジメチルブタン−１−オンで３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ジメチルカルバモイルチオ−９−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを反応させるために、実施例４３５に類似した方法を使用した。
一般的手順１−５及び２−２に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４２０ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製３４６
４−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−ベンジルアミン
Figure 0004796047
１−（２，２−ジメチル−プロピルチオ）−４−メチル−ベンゼン：無水のＤＭＦ（６ｍＬ）中に４−メチル−ベンゼンチオール（１．５ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）を溶かした。０℃まで溶液を冷やして、水素化ナトリウム（４３５ｍｇ、１７．２１ｍｍｏｌ、９５％）を加えて、窒素雰囲気下、混合物を１５分間撹拌した。１−ヨード−２，２−ジメチルプロパン（１．９３ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で１ｈ混合物を撹拌して、室温まで温めて、終夜撹拌した。水を加え、水層を酢酸エチルで二回抽出した。混合された有機抽出物を氷冷水で二回洗って、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮することで、所望の中間体（１．４７６ｇ、６３％の収率）を得た。
１−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−４−メチル−ベンゼン：
トリフルオロ酢酸（９．５ｍＬ）中に１−（２，２−ジメチル−プロピルチオ）−４−メチル−ベンゼン（１．４７６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を溶かした。過酸化水素（９．９ｍＬ、水中３０％）を滴下して、０℃まで混合物を冷やして、この温度で１５分間、室温で４５分間撹拌した。真空内で混合物を濃縮して、飽和した水性の炭酸水素ナトリウムで希釈して、酢酸エチルで二回水相を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させることで、所望の中間体（１．５４８ｇ、９０％）を得た。
１−ブロモメチル−４−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−ベンゼン：１−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−４−メチル−ベンゼン（５６０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を用いて、調製２１３（ステップ２）に類似した方法を使用することで、所望の中間体を得た。
Ｎ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−ベンジルアミン：窒素下、室温で、水素化ナトリウム（６０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を、無水のＤＭＦ（２ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−イミノジカルボキシレート（５１９ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、１５分間撹拌した。次いで、無水のＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−ブロモメチル−４−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−ベンゼン（７３１ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、１．５ｈ撹拌した。水を加え、水層を酢酸エチルで二回抽出した。混合された有機抽出物を氷冷水で洗った。硫酸ナトリウム上で有機物層を乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させた。ヘキサン／酢酸エチル（８８：１２）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（４６０ｍｇ、２ステップで４４％）を得た。
４−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−ベンジルアミン：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−ベンジルアミン（４６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素を加えて、終夜撹拌した。真空中で濃縮し、得られた固体を酢酸エチル中に懸濁し、飽和した水性の炭酸水素ナトリウムを添加し、両層が明確となるまで、撹拌した。ジクロロメタン酢酸エチルで３回、水相を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させることで、油として標記化合物（１６６ｍｇ、７１％の収率）を得、それを更なる精製なしで使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２４２ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製３４７−３４８の化合物は、１−ヨード−３，３，３−トリフルオロプロパン（調製３４７）又は１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードブタン（調製３４８）を用いて、調製３４６に記載されているようにして調製できる。ＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に示される。
Figure 0004796047
調製３４９
４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニルメチル）−ベンジルアミン
Figure 0004796047
４−ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル−ベンゾニトリル：窒素下、水素化ナトリウム（３５９ｍｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）を、無水のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−メチル−２−プロパンチオール（９００ｍｇ、９．９８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１５分間混合物を撹拌して、４−ブロモメチル−ベンゾニトリル（２．３４８ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）を加えて、結果として生じる混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、水層を酢酸エチルで二回抽出した。混合された有機抽出物を氷冷水で二回洗って、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮した。９２：８にヘキサン／酢酸エチルで溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製することで、所望の中間体（１．４２ｇ、６９％の収率）を得た。
４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニルメチル）−ベンゾニトリル：トリフルオロ酢酸（９ｍＬ）中に４−ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル−ベンゾニトリル（１．４２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を溶かした。過酸化水素（９ｍＬ、水中３０％）を滴下して、０℃まで混合物を冷やし、この温度で１５分間、室温で４５分間撹拌した。真空内で混合物を濃縮して、飽和した水性の炭酸水素ナトリウムで希釈して、酢酸エチルで二回水相を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させることで、所望の中間体（１．４６ｇ、８９％）を得た。
４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニルメチル）−ベンジルアミン：メタノール（５０ｍＬ）中に４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニルメチル）−ベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を溶かした。濃塩酸（１０滴）及び１０％のＰｄ／Ｃ（デグッサタイプＥ１０１、６０ｍｇ）を加え、大気圧で１時間、混合物を水素化する。
セライト（登録商標）上で濾過して、メタノールで洗った。濾過液を真空内で濃縮させることで、固体として標記化合物のヒドロクロリド塩を得、それをジエチルエーテル（３６６ｍｇ、８７％）で洗った。飽和した炭酸水素ナトリウム及び酢酸エチル間の固体を分割して、酢酸エチルで二回水相を抽出した。混合された有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮させることで、標記化合物（１９５ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２４２ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製３５０の化合物は、４−（２−ブロモ−エチル）−ベンゾニトリルを使用して、調製３４９に記載されているようにして調製できる。ＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に示される。
Figure 0004796047
調製３５１
３−アミノメチル−６−（２−シクロヘキシル−エチル）−ピリジン
Figure 0004796047
６−シクロヘキシルエチニル−ニコチノニトリル：シクロヘキシルアセチレン（１．５４ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６−クロロニコチノニトリル（１．３８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。封じられたフラスコ中で混合物を１００℃で３ｈ加熱した。室温まで混合物を冷やして、１：１ヘキサン／酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈して、水性の１０％の塩化ナトリウム溶液（３×３０ｍＬ）で洗った。有機層を集めて、真空内でを濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ（９０ｇの二酸化ケイ素、ヘキサン／酢酸エチル９５／５〜８５／１５の勾配）によって、残留物を精製することで、所望の中間体（１．７５ｇ、８３％）を得た。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノメチル−６−（２−シクロヘキシル−エチル）−ピリジン：窒素雰囲気下、６−シクロヘキシルエチニル−ニコチノニトリル（１．７５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、１０％のＰｄ／ｃ（デグッサタイプＥ１０１、５０ｗｔ％）（１．０ｇ）、メタノール（１００ｍＬ）、及びジ−ｔ−ブチルジカルボネート（２．３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を圧力容器に加えた。水素で３０ｐｓｉまで容器に加圧して、３ｈ混合物を撹拌した（ＴＬＣによって反応をモニタする）。窒素で容器をパージして、セライト（登録商標）により混合物を濾過して、窒素雰囲気下、ジクロロメタンでケークを洗った。濾過液を真空内で濃縮させた。シリカゲルクロマトグラフィ（９０ｇ二酸化ケイ素、ヘキサン／酢酸エチル、９５／５〜５０／５０勾配）によって、残留物を精製することで、所望の中間体（１．０５ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ３１９．２ （Ｍ＋Ｈ）+．
３−アミノメチル−６−（２−シクロヘキシル−エチル）−ピリジン：トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノメチル−６−（２−シクロヘキシル−エチル）−ピリジン（１．０５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。窒素雰囲気下、室温で溶液を１ｈ撹拌した。真空内で溶液を濃縮して、ＳＣＸクロマトグラフィを経て残留物を精製することで所望の中間体（６７０ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ２１９．２ （Ｍ＋Ｈ）+．
調製３５２
２−アミノメチル−５−（２−シクロヘキシル−エチル）−ピリジン
Figure 0004796047
標記化合物は、５−クロロ−ピリジン−２−カルボニトリルを用いて、調製３５１にて説明したように調製できる（２４％の収率、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２１９．２（Ｍ＋Ｈ）+．）。
＜実施例６６６＞
７−クロロ−６−［４−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−タルトラート
Figure 0004796047
無水のトルエン（１５ｍＬ）中のトリ（ジベンリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１６９ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を用いて、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１５８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、４−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−ベンジルアミン（１６６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）に結合させるために、一般的手順５−２に類似した方法を使用した。ヘキサン／酢酸エチル（８：２）で溶出させながら、シリカゲル上のクロマトグラフィ、次に、反位高速液体クロマトグラフィ［Ｚｏｒｂａｘ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ、５μＭ、２１．２×１００ｍｍ、水／アセトニトリル（各々中に０．０５％トリフルオロ酢酸）で溶出、紫外線検知機（２３０ｎｍ）］ことで、油（１５３ｍｇ、８０％）として７−クロロ−６−［４−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ５１７ （Ｍ＋Ｈ）+．
一般的手順１−２及び２−６に類似した方法を使用することで、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ４２１ （Ｍ＋Ｈ）+．
実施例６６７−６７２は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及びアミンを用いて、実施例６６６に記載されているようにして調製できる。実施例６７３−６７４は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて実施例６６６に記載されている方法で調製できるが、スクシナートは一般的手順２−１に記載されている方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に示される。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
実施例６７５−６７６は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて実施例６０４に記載されている方法で調整できるが、（Ｌ）−タルトラートは一般的手順２−６中に記載されている方法で調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に示される。
Figure 0004796047
実施例６７７−６８４は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−カルボキシ３−フルオロ−ベンジルアミノ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて、実施例５６３に記載されているようにして調製できる。実施例６８５−６８９は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−カルボキシベンジルアミノ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なアミンを用いて、実施例５６３に記載されているようにして調製できる。ＭＳ（ＥＳ＋）データは、下記の表中に示される。
Figure 0004796047
Figure 0004796047
本発明の化合物は、相対的に５−ＨＴ2C受容体に対して選択的である。本発明の化合物は、他の５−ＨＴ受容体、特に５−ＨＴ2A及び５−ＨＴ2B受容体に比べて、相対的に５−ＨＴ2C受容体に対してとりわけ選択的である。この選択性は、以下のアゴニスト活性アッセイ法及び受容体結合アッセイ法で証明される。
アゴニスト活性アッセイ法（Ｇαｑ−ＧＴＰγ［35Ｓ］結合アッセイ法）
５−ＨＴ２−受容体は、特定のＧタンパク質に機能的に結合される。５−ＨＴ２Ｇタンパク質結合受容体のアゴニスト活性化は、Ｇタンパク質のαサブユニット（Ｇαｑ又はＧαｉ）からのＧＤＰの放出及びその後のＧＴＰの結合を生じる。安定な類似体ＧＴＰγ［35Ｓ］の結合は、受容体活性化（すなわち、アゴニスト活性）の指標である。
Ｇαｑ−ＧＴＰγ［35Ｓ］結合アッセイ法は、５−ＨＴ2A、５−ＨＴ2B及び５−ＨＴ2C受容体における試験化合物のインビトロでの力価（ＥＣ50）及び最大有効性（Ｅｍａｘ、５−ＨＴ応答に対して規準化）を決定するために使用される。また、用量反応曲線（ＡＵＣ）下の領域をそれぞれの受容体サブタイプについて決定し、５−ＨＴ2A及び５−ＨＴ2B受容体以上の５−ＨＴ2C受容体に対する試験化合物の選択性を測定するために使用し、選択比（それぞれＡＵＣ２Ｃ／２Ａ、及びＡＵＣ２Ｃ／２Ｂ）として表した。選択比により、力価及び有効性の両方に基づいた選択性の評価が可能である。５−ＨＴ2A及び５−ＨＴ2Bアゴニスト活性に付随する有害事象（導入部を参照されたい）のため、５−ＨＴ2A及び５−ＨＴ2B受容体と比較して５−ＨＴ2C受容体での力価及び有効性の両方を取り込んで測定する選択性は、重要であると考えられる。
膜調製：ヒト５−ＨＴ2A、５−ＨＴ2B又は５−ＨＴ2C受容体を安定にトランスフェクトしたＡＶ１２細胞を懸濁液中で増殖させ、遠心分離によって収集し、細胞ペレットをリン酸緩衝食塩水ｐＨ７．４で洗浄し、再び細胞をペレットにして、上清を除去し、細胞ペレットをドライアイス上で凍結し、−７０℃にて貯臓する。保存細胞ペレットを解凍し、アリコートを５０ｍＭ トリス、ｐＨ７．４中に１〜２ｍＬの体積に再懸濁して、その後のアッセイ法のために−７０℃にて再び凍結する（当技術分野において認識されているように、使用する最適なアリコートあたりの細胞量は、使用する個々のトランスフェクト株化細胞で変化する。一つの態様において、５−ＨＴ2A及び５−ＨＴ2Cトランスフェクト細胞は、典型的にはアリコートあたり約６×１０８細胞にて使用され、５−ＨＴ2B細胞は、典型的にはアリコートあたり約７．５×１０８の細胞にて使用される）。
アッセイ法の日に、膜を解凍し、膜をアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ ＮａＣｌ及び０．２ｍＭ ＥＤＴＡ）で洗浄し、アッセイ緩衝液に再懸濁して、３７℃にて１０分間インキュベートして、すべての残留する内因性５−ＨＴを加水分解させる。再びアッセイ緩衝液で膜を洗浄し、ウェルあたり約１〜４×１０６細胞相当のアリコートを提供するような濃度のアッセイ緩衝液に再懸濁する（典型的には、５−ＨＴ2A又は５−ＨＴ2C受容体でアッセイするために約１〜２×１０６細胞相当、５−ＨＴ2B受容体測定法でアッセイするために約３〜４×１０６細胞相当）。組織粉砕機で細胞をホモジナイズし、後述するようにホモジネートを直接アッセイ法に使用する。
Ｇαｑ−ＧＴＰγ［35Ｓ］結合アッセイ法：Ｇαｑに対する［35Ｓ］−ＧＴＰγＳの結合の免疫吸着シンチレーション近接アッセイ法（ＩＳＰＡ）は、公表された条件（ＤｅＬａｐｐ ｅｔ ａｌ， ＪＰＥＴ ２８９ （１９９９） ９４６−９５５）から修飾してある。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、アッセイ緩衝液に希釈して、濃度反応曲線を作製するために濃度範囲を形成する。９６ウェル・マイクロタイタープレートのウェルにおいて、希釈した試験化合物（ＧＤＰ（０．１μＭの終濃度））とγ［35Ｓ］−ＧＴＰ Ｓ（０．５〜１．０ｎＭの間の終濃度）とを混合する。膜のアリコートをインキュベーション混合物に添加し、プレートを混合してヌクレオチド交換のアゴニスト刺激を開始する（２００μｌの最終体積）。マイクロタイタープレートを室温で３０分間インキュベートする。ＩＧＥＰＡＬ（登録商標）ＣＡ−６３０洗浄剤（０．２７％の終濃度）でインキュベーションをクエンチする。アフィニティー精製したポリクローナル・ウサギ抗Ｇαｑ抗体（１ウェルあたり約１〜２ｇ）及び抗ウサギＩｇシンチレーション近接アッセイ法ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；１ウェルあたり約１．２５ｍｇ；３００μｌの最終体積）を添加する。プレートを封着し、混合物を室温で３時間インキュベートする。マイクロタイタープレートを遠心して、ビーズを簡単にペレットにする。マイクロタイタープレート・シンチレーション分光測定（Ｗａｌｌａｃ Ｔｒｉｌｕｘ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（商標）シンチレーションカウンタ）によって、ＧＴＰγ［35Ｓ］結合を定量化する。
データ分析：所与の受容体での試験化合物対するそれぞれの濃度反応曲線については、パーソナルコンピュータでＭｉｃｒｏＳｏｆｔ Ｗｉｎｄｏｗｓ ＯＳ（登録商標）を実行してＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（商標）ソフトウェア（ｖ３．０２；ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）で、非線形回帰分析法カーブフィッティングを使用してデータを解析し、ＥＣ50及びＥｍａｘを決定する（５−ＨＴ対照曲線に対して規準化）。台形法によってＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（商標）でアゴニスト濃度−反応曲線（ＡＵＣ）下の領域を決定する。
選択比を算出するために、最初に、上記のとおりにそれぞれの受容体サブタイプに対する試験化合物についてのＡＵＣを決定する。第２に、それぞれの受容体サブタイプにおけるＡＵＣを、その受容体における５−ＨＴについて決定されたＡＵＣと比較して規準化する。従って、所与の受容体の試験化合物に対して規準化されたＡＵＣは、その受容体において５−ＨＴについて決定されたＡＵＣの比として表される。
たとえば、
５ＨＴ2A 規準化ＡＵＣ＝ａ＝（５ＨＴ2A受容体のＡＵＣ試験化合物）×１００／（５ＨＴ2A受容体のＡＵＣ5-HT）％
５ＨＴ2B 規準化ＡＵＣ＝ｂ＝（５ＨＴ2B受容体のＡＵＣ試験化合物）×１００／（５ＨＴ2B受容体のＡＵＣ5-HT）％
５ＨＴ2C 規準化ＡＵＣ＝ｃ＝（５ＨＴ2C受容体のＡＵＣ試験化合物）×１００／（５ＨＴ2C受容体のＡＵＣ5-HT）％。
第３に、以下のとおりの試験化合物についての選択比を算出する：
５−ＨＴ2C受容体／５−ＨＴ2A受容体（ＡＵＣ２Ｃ／２Ａ）のための選択比＝ｃ／ａ
５−ＨＴ2C受容体／５−ＨＴ2B受容体（ＡＵＣ２Ｃ／２Ｂ）のための選択比＝ｃ／ｂ。
参照目的のために、５−ＨＴについてのＡＵＣ２Ｃ／２Ａ及びＡＵＣ２Ｃ／２Ｂは、それぞれ１．０である。同様に、ｍＣＰＰ（メタ−クロロフェニルピペラジン）についての比を試験し、それぞれ２．１及び２．１であることが見いだされる。
本発明の化合物の代表例を、本質的に上記のとおりの５−ＨＴ2A、５−ＨＴ2B及び５−ＨＴ2C受容体についてのＧαｑ−ＧＴＰγ［35Ｓ］アッセイ法において試験してあり、５−ＨＴ2C受容体が非常に強力かつ選択的なアゴニストであり、典型的には２００ｎＭ以下のＥＣ50、１．５を超えるＡＵＣ２Ｃ／２Ａ及びＡＵＣ２Ｃ／２Ｂ比であることが見いだされる。好ましい化合物は、１００ｎＭ以下ＥＣ50及び２．０以上のＡＵＣ２Ｃ／２Ａ及びＡＵＣ２Ｃ／２Ｂ比を有するものである。より好ましくは、５０ｎＭ以下のＥＣ50の及び３．０以上のＡＵＣ２Ｃ／２Ａ及びＡＵＣ２Ｃ／２Ｂ比を有するものである。
リガンド結合アッセイ法
５ＨＴ2C受容体サブタイプに対する本発明の化合物のリガンド結合親和性は、本質的にＷａｉｎｓｃｏｔｔ（Ｗａｉｎｓｃｏｔｔ、ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ及びＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓのＪｏｕｒｎａｌ、２７６：７２０−７２７の（１９９６））によって記載されているにように測定される。データは、ＤｅＬｅａｎ（ＤｅＬｅａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ２１， ５−１６ （１９８２））によって記載されている４つのパラメーターの論理方程式を使用して、濃度反応曲線に対する非線形回帰分析法によって解析される。ＩＣ50値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（Ｃｈｅｎｇ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２２， ３０９９−３１０８ （１９７３））を使用して、Ｋｉ値に変換する。
本発明の代表的化合物は、本質的に上記のとおりに試験してあり、典型的には、５−ＨＴ2C受容体に対して優れた親和性を有し、約２００ｎＭ以下のＫｉであろうことが見いだされる。好ましい化合物は、約１００ｎＭの以下のＫｉのものである。５０ｎＭ以下のＫｉのものがより好ましい。
その他の受容体サブタイプについての親和性は、５−ＨＴ2C受容体サブタイプをトランスフェクトした細胞の代わりに、所望の受容体をトランスフェクトした細胞を使用して、及び適切な放射性リガンドを使用して、上記した放射性リガンド受容体結合アッセイ法をわずかに修飾することによって容易に決定することができる。種々の受容体についての本発明の代表的化合物に対する結合親和性を、このようなアッセイ法で決定してあり、化合物が、５−ＨＴ2C受容体に対して驚くほど高い親和性を有することが見いだされる。５−ＨＴ2C受容体に対する親和性は、その他の５−ＨＴ受容体サブタイプについてよりも有意に高く、特に５ＨＴ2A及び５ＨＴ2B受容体サブタイプよりも高いことが見いだされる。好ましい化合物は、α１及びα２アドレナリン受容体に対して３００ｎＭ以上、並びにＤ1及びＤ2ドーパミン作動性受容体に対して５００ｎＭ以上のＩＣ50のものである。より好ましい化合物は、α１及びα２アドレナリン受容体並びにＤ1及びＤ2ドーパミン作動性受容体に対して１０００ｎＭ以上のＩＣ50のものである。なお更に好ましくは、α１及びα２アドレナリン受容体、並びにＤ1及びＤ2ドーパミン作動性受容体に対して３０００ｎＭ以上のＩＣ50の化合物である。
上記のインビトロアッセイ法については、例示された化合物をアッセイしてあり、５０ｎＭ以下のＥＣ50又はＫｉ値のいずれかを有し、かつ２．０以上のＡＵＣ２Ｃ／２Ａ及びＡＵＣ２Ｃ／２Ｂ比を有することが見いだされる。例示された化合物をアッセイしてあり、３００ｎＭ以上のα１及びα２アドレナリン受容体ＩＣ50、並びに５００ｎＭ以上のＤ1及びＤ2ドーパミン作動性受容体ＩＣ50を有することが見いだされる。
ラット摂食アッセイ法
本発明の化合物が肥満症を治療する力価は、急性及び慢性ラット摂食アッセイ法での試験によって証明される。
動物：約１００日齢で、かつ離乳以来カロリー・リッチな治療食（ＴＤ ９５２１７、脂肪から４０％のカロリー；Ｔｅｋｌａｄ、Ｍａｄイソｎ、ＷＩ）で維持された雄のロングエバンスラット（ハーランＳＤ系、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を得る。ラットを１２時間：１２時間の明：暗サイクル（約２２：００時から１０：００時に点灯）で個々に収容し、同じ治療食（ＴＤ ９５２１７）で水の自由摂取にしてラットを約１〜２週間維持して環境にラットを順化させる。少なくとも１日間（典型的には１〜２日）、媒体（０．１５％のサッカリンを含む１０％のアカシア水溶液）を１日１回ラットに経口的に投与してラットを手順に順化させる。それぞれの群が同様の平均の体重を有するように、ラットを群にランダム化する。
熱量測定急性摂食アッセイ法：アッセイの日のおよそ８：００時に、それぞれのラットを計量し、開回路熱量測定系（Ｏｘｙｍａｘ， Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ； Ｃｏｌｕｍｂｕｓ， ＯＨ）の個々のチャンバーに移して、食物（事前に計量）及び水の自由な摂取で、ＶＯ2及びＶＣＯ2を測定開始する。およそ１０：００時に、ラットに媒体又は試験化合物を経口的に投与し、これらの熱量測定チャンバーにこれらを戻して、規則的時間間隔（およそ１時間ごと）でＶＯ2及びＶＣＯ2を測定し続ける。翌日のおよそ８：００時に、ラット体重及び残りの食物を測定し、食物の重量の相違が消費下食物の質量に匹敵すると想定する。本質的にＣｈｅｎ， Ｙ． 、及び、 Ｈｅｉｍａｎ， Ｍ． Ｌ．， Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅ， ９２：１１３−１１９ （２０００）に記載されているように、２４時間のエネルギー消費（ＥＥ）及び呼吸商（ＲＱ）を算出する。明るい光周期の間のＥＥは、安静代謝率を示し、ＲＱは、動物が利用する燃料源を示す（純粋な炭水化物代謝は、約１．０のＲＱを与え、純粋な脂質代謝は、約０．７のＲＱを与え、炭水化物及び脂質代謝が混合されたものは、ＲＱについての中間値を与える）。体重（ｋｇ）あたりの発熱量（ＣＶ）及びＶＯ2の結果としてＥＥを算出する；ここで、ＣＶ＝３．８１５ ＋１．２３２*ＲＱ、及びＲＱは、消費されるＯ2（ＶＯ2）に対する産生されるＣＯ2（ＶＣＯ2）の比である。食事摂取量は、体重のｋｇあたりの（２４時間の摂食のグラムにおける質量）×（キロカロリー／ｇにおける治療食の生理的燃焼熱）として算出される。
選択的５−ＨＴ2C受容体アンタゴニストでの急性摂食アッセイ法：上記の熱量測定の急性摂食アッセイ法に、以下の修飾をして行う。開回路熱量測定系を使用せず、２４時間の周期的摂食及び体重だけを測定する。３群のラットを、媒体の経口投与の前に約１５分、塩類溶液（０．５ｍＬ）の皮下投与を受けている第１の群、媒体中の試験化合物の経口投与の前に約１５分、塩類溶液（０．５ｍＬ）の皮下投与を受けている第２の群、媒体中の試験化合物の経口投与の前に約１５分、選択的５−ＨＴ2C受容体アンタゴニスト（６−クロロ−５−メチル−Ｎ−｛２−［（２−メチルピリジン−３−イル−オキシ）ピリジン−５−イル］アミノカルボニル｝−２，３−ジヒドロインドール（３ｍｇ／Ｋｇ、３５％のシクロデキストリン溶液、０．５ｍＬ）の皮下注射を受けている第３の群で使用する。
慢性摂食アッセイ法：アッセイ日のおよそ８：００時〜１０：００時の間に、それぞれのラット計量し、媒体又は試験化合物を経口的に投与して、動物をその収容ケージに戻して食物（事前に計量）及び水を自由摂取させる。２〜１５日のそれぞれについて、およそ８：００時〜１０：００時の間に、ラット体重及び最後の２４時間の期間に消費した食物の重量を測定し、試験化合物又は媒体の１日の経口投与量を投与する。２及び１５日目に、ＥｃｈｏＭＲＩ（商標）システム（Ｅｃｈｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｈｏｕｓｔｏｎ Ｔｅｘａｓ）を使用する核磁気共鳴（ＮＭＲ）によって、総体脂肪量及び痩せた質量を測定する。（２００３年５月１日に提出されたＦｒａｎｋ Ｃ． Ｔｉｎｓｌｅｙ， Ｇｅｒｓｈ Ｚ． Ｔａｉｃｈｅｒ， 、及び、 Ｍａｒｋ Ｌ． Ｈｅｉｍａｎ， “Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｎｅｗ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ （ＱＭＲ） Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｍｏｕｓｅ Ｗｈｏｌｅ Ｂｏｄｙ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ”， Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈを参照されたい）。
本発明の代表的な化合物は、本質的に上記のとおりに急性及び慢性摂食アッセイ法で試験してある。急性アッセイ法において、化合物は、有意に２４時間の摂食を減少させ、その効果は、５−ＨＴ2C受容体アンタゴニストの事前投与によってブロックされることが見いだされる。また、化合物は、用量依存的に、明るい光周期の間に有意にエネルギー消費を変化することのなくＲＱを減少させることが見いだされる。従って、化合物は、有意に安静代謝率を変化させずに、食事摂取量を減少させ、脂肪利用によって生じる燃料の比率を増大することが見いだされる。慢性アッセイ法において、化合物は、対照動物と比較して、有意に用量依存的な様式で累積的摂食及び累積的体重変化を減少させることが見いだされる。体重の減少は、脂肪組織の喪失のためであり、一方除脂肪体重は変わらないことが見いだされる。
本発明の５−ＨＴ2C受容体アゴニストが妄想／強迫性障害を治療する力価は、以下のとおりに種々のインビボのアッセイ法での試験によって証明される。
大理石覆い隠し行動アッセイ法（Ｍａｒｂｌｅ ｂｕｒｙｉｎｇ ａｓｓａｙ）
マウスにおける大理石覆い隠し行動は、動物行動学の行動の研究のための（たとえば、Ｇｙｅｒｔｙａｎ Ｉ． “Ａｎａｌｙｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｒｂｌｅ ｂｕｒｙｉｎｇ ｒｅｓｐｏｎｓｅ： Ｍａｒｂｌｅｓ ｓｅｒｖｅ ｔｏ ｍｅａｓｕｒｅ ｄｉｇｇｉｎｇ ｒａｔｈｅｒ ｔｈａｎ ｅｖｏｋｅ ｂｕｒｙｉｎｇ”， Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ６： ２４−３１， （１９９５））、及び臨床的標準薬理効果のための（参照、Ｎｊｕｎｇ’Ｅ Ｋ． Ｈａｎｄｌｅｙ ＳＬ． “Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｒｂｌｅ−ｂｕｒｙｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｓ ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ａｎｘｉｅｔｙ”， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｅｈａｖｉｏｒ：３８： ６３−６７， （１９９１））； Ｂｏｒｓｉｎｉ Ｆ．， Ｐｏｄｈｏｒｎａ Ｊ．， 、及び、 Ｍａｒａｚｚｉｔｉ， Ｄ． “Ｄｏ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ａｎｘｉｅｔｙ ｐｒｅｄｉｃｔ ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ？”， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １６３： １２１−１４１， （２００２））、強迫神経障害（ＯＣＤ）を含む不安障害をモデルするために使用されてきた。従って、ヒトにおける全般的不安症の治療に使用される薬物（たとえば、ベンゾジアゼピン）並びにＯＣＤを治療するために使用される化合物（たとえば、ＳＳＲＩ様フルオキセチン）は、覆い隠し行動を減少させる。
１２時間の明及び暗サイクルで動物施設での試験より少なくとも３日前に、２８〜３５ｇの重さの間の１２の群の実験未処理の雄のＮＩＨ スイスマウス（ハーランＳＤ系、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を収容する。薄暗く照らされた実験試験室で、明るいサイクルの間に実験を行う。マウスには、媒体又は試験化合物を投与し、特定された処理前間隔（一般に３０分）後、６回転／分の速度にて作動するロトロッド（ｒｏｔｏｒｏｄ）（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ ７６５０）でそれぞれのマウスを個々に置き、落下の間観察する。ロトロッドで２分後に、床の上に中央において配置された２０個の青い大理石（１．５ｃｍの直径）を覆う５ｍｍのおがくず削りくずを含む１７×２８×１２ｃｍの高さのプラスチックおけに、マウスを個々に置く。３０分後に、覆い隠した（おがくずで２／３を覆う）大理石の数を計数する。大理石覆い隠し行動に対する試験化合物の効果をダネット試験によって、及びロトロッドに対する効果をフィッシャーの完全試験によって評価する。
臨床的に有効な標準化合物は、ロトロッドで測定すると、運動障害する効果がない用量で大理石覆い隠し行動を抑制する。５−ＨＴ2C受容体での５−ＨＴ2C化合物のインビボ有効性は、５−ＨＴ2C受容体アンタゴニスト（６−クロロ−５−メチル−Ｎ−｛２−［（２−メチルピリジン−３−イル−オキシ）ピリジン−５−イル］アミノカルボニル｝−２，３−ジヒドロインドール）の同時投与によって、大理石覆い隠し行動に対する５ＨＴ2Cアゴニストの効果が防げられることよって確認される。
本発明の代表的化合物は、本質的に記載したとおりの大理石覆い隠し行動アッセイ法でアッセイしてあり、驚くべほど、試験マウスの覆い隠し行動を減少させることが見いだされる。覆い隠し行動の減少は、５−ＨＴ2Cアンタゴニストの同時投与によってブロックされることが見いだされる。本発明の化合物とは対照的に、不安緩解化合物クロルジアゼポキシド及び抗精神病の化合物クロルプロマジンは、ロトロッド遂行も中断させる用量においてのみ、大理石覆い隠し行動を減少する。
巣の細断（Ｎｅｓｔｌｅｔ Ｓｈｒｅｄｄｉｎｇ）
マウスは、天然には、これらの生活環境において利用できる材料の巣を構築する。この行動は、事実上脅迫観念的であるので、これは、ＯＣＤをモデルするために使用されてきた（２００３年７月１４日に提出したＸｉａ Ｌｉ， Ｄｅｎｉｓｅ Ｍｏｒｒｏｗ 、及び、 Ｊｅｆｆｒｅｙ Ｍ． Ｗｉｔｋｉｎ， “Ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｉｎ ｎｅｓｔｌｅｔ ｓｈｒｅｄｄｉｎｇ ｏｆ ｍｉｃｅ ｂｙ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ： ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｍａｒｂｌｅ ｂｕｒｙｉｎｇ”， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）。１２時間の明及び暗サイクルで動物施設での試験より少なくとも３日前に、２８〜３５ｇの重さの間の１２の群の実験未処理の雄のＮＩＨ スイスマウス（ハーランＳＤ系、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を収容する。正常なオーバーヘッド蛍光灯の実験室で、明るいサイクルの間に実験を行う。マウスには、媒体又は試験化合物を投与し、特定された処理前間隔（一般に３０分）後で、事前に計量した多層ガーゼ・パッド（５１ｍｍの正方形）と一緒に５ｍｍのおがくず削りくずを含む１７×２８×１２ｃｍの高さのプラスチックおけに、マウスを個々に置く。３０分後に、マウスによって除かれないガーゼ・パッドの残りを計量する。減算によって、巣の構築のために使用されたガーゼの重量を決定する。ダネット試験で試験化合物処理したマウスについての結果を、媒体対照処理したマウスについての結果と比較する。
臨床的に有効な標準化合物は、ロトロッドで測定すると、運動障害効果がない用量で巣の細断を抑制する。５−ＨＴ2C受容体での５−ＨＴ2C化合物のインビボ有効性は、５−ＨＴ2C受容体アンタゴニスト（６−クロロ−５−メチル−Ｎ−｛２−［（２−メチルピリジン−３−イル−オキシ）ピリジン−５−イル］アミノカルボニル｝−２，３−ジヒドロインドール）の同時投与によって、巣の細断に対する５ＨＴ2Cアゴニストの効果が防げられることよって確認される。
本発明の代表的化合物は、本質的に記載したとおりにアッセイしてあり、驚くほど、ロトロッドで測定すると運動障害効果がない用量で巣の細断を抑制することが見いだされる。 本発明の化合物とは対照的に、不安緩解クロルジアゼポキシド及びアンフェタミン刺激された精神運動は、運動性副作用（それぞれ、うつ病又は刺激）を生させる用量においてのみ、巣の細断を減少させる。
スケジュール誘導された多飲症
食物の断続的提示に曝露された食物に恵まれないラットは、それらの正常な日々の摂取をはるかに上回り、かつ一時にそれらの食物の全てを与えられたときの、それらの摂取を上回る水の量を飲む（Ｆａｌｋ ＪＬ． “Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙｄｉｐｓｉａ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｒａｔｓ ｂｙ ａｎ ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｆｏｏｄ ｓｃｈｅｄｕｌｅ”， Ｓｃｉｅｎｃｅ １３３： １９５−１９６， （１９６１））。この過剰行動は、持続的であり、ＯＣＤをモデルするために使用されてきた。
水の自由な摂取以外、食物栄養制限食（８５％の自由摂取重量を維持するため）でウィスターラットを維持する。行動試験チャンバー内で、レバーを押して定時強化スケジュール下で食物ペレットを受け取るように訓練し、その結果、ラットは、１２０秒の間隔が経過した後に、それらがレバーを押して初めて４５ｍｇの食物ペレットを求められる。次いで、定時が１２０秒にリセットされ、過程が繰り返される。従って、９０分の試験セッションの間に、ラットは、最高４５ペレットを得ることができる。また、行動チャンバーには水筒が備えられ、消費される水量を決定するために、セッションの前後に計量される。
火曜日及び金曜日に試験化合物を投与する。対照日の成績を木曜日に決定する。試験セッションの開始前６０分に経口的に、又は試験セッションの開始前２０分に皮下に、いずれかに化合物を投与する。試験化合物処理後のセッションの間のそれぞれの動物の成績ついて、レバーを押し、水を消費する量の割合を、対照セッションの間の動物の成績と比較して、対照の割合のパーセントとして表す。それぞれの投与について、対照の割合の個々パーセントを平均し、平均値の標準誤差を算出する。
臨床的に有効なＯＣＤ治療標準化合物（たとえば、クロミプラミン、フルオキセチン）は、翌日に運動パターン、摂食、又は行動に顕著な変化を生じることなく、スケジュール誘導された多飲症を抑制する。５ＨＴ2C受容体での５ＨＴ2C化合物のインビボ有効性は、５ＨＴ2C受容体アンタゴニスト（６−クロロ−５−メチル−Ｎ−｛２−［（２−メチルピリジン−３−イル−オキシ）ピリジン−５−イル］アミノカルボニル｝−２，３−ジヒドロインドール）の同時投与によって、過剰飲用に対する５ＨＴ2Cアゴニストの効果が防げられることによって確認される。
本発明の代表的な化合物は、上記のとおりに本質的にスケジュール誘導された多飲症アッセイ法においてアッセイしてあり、驚くほど、翌日に運動パターン、摂食、又は行動に顕著な変化を生じることなく、スケジュール誘導された多飲症を抑制することが見いだされる。行動抑制は、５−ＨＴ2Cアンタゴニストの同時投与によってブロックされる。
本発明の化合物とは対照的に、アンフェタミン刺激された精神運動は、行動的刺激する用量においてのみ過剰の飲用を減少させ、これらの効果は、５ＨＴ2C受容体アンタゴニストによって防げられない。
本発明の方法に使用される化合物を、いずれの製剤でもなく直接投与することが可能であるが、化合物は、通常、薬理学に許容される賦形剤と、少なくとも１つの式Ｉの化合物又はこれらの薬理学的に許容できる塩とを含む医薬組成物の形態で投与される。これらの組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、経静脈、筋肉内、及び鼻腔を含む種々の経路によって投与することができる。本発明の方法に使用される化合物は、注射用及び経口用組成物として有効である。このような組成物は、薬理学技術において周知の様式で調製される。たとえば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ， （１６ｔｈ ｅｄ． １９８０）を参照されたい。
本発明に使用される組成物を作製する際に、活性成分は、通常少なくとも１つの賦形剤と混合され、少なくとも１つの賦形剤によって希釈され、又はカプセル、小さい包み、紙又はその他の容器の形態であることができる担体のようなものに封入される。賦形剤が希釈剤として役立つときは、これは、固体、半分固体又は液状材料であることができ、これは活性成分のために媒体、担体又は培地として作用する。従って、組成物が、錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、小さい包み、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、乳剤、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、又は液体媒体中で）、たとえば活性化合物の１０重量％までを含む軟膏、軟及び硬ゼラチンカプセル、坐薬、無菌注射用溶液、並びに無菌包装粉末形態であることができる。
製剤を調製する際に、化合物を製粉して、その他の成分と組み合わせる前に適切な粒径を提供することが必要であってもよい。活性化合物が実質的に不溶性の場合、これは、通常２００未満のメッシュの粒径に製粉される。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は、通常、製剤中で実質的に均一な分布を提供するように製粉することによって調整される（たとえば、約４０メッシュ）。
適切な賦形剤のいくつかの例は、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカンタ、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ及びメチルセルロースを含む。製剤は、加えて、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化薬及び懸濁約；メチル及びプロピルヒドロキシベンゾアートなどの保存剤；甘味料；及び香料を含むことができる。本発明の組成物は、当技術分野において公知の手順を使用することによって、患者に投与後に活性成分の迅速な、持続性、又は遅延性の放出を提供するように処方することができる。
組成物は、好ましくは単位剤形に処方され、それぞれの投薬量は、活性成分の約０．０５〜約１００ｍｇ、より一般には約１．０〜約３０ｍｇを含む。「単位剤形」という用語は、ヒト被験者及びその他の哺乳類のための一体的投薬量として適した物理的に分けられた単位をいい、それぞれの単位は、適切な医薬賦形剤と合わせて、所望の治療効果を生じるように算出された活性物質の予め定められた量を含む。
化合物は、一般に広範な用量範囲にわたって有効である。たとえば、１日あたりの投薬量は、通常、約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇの範囲に入る。成人のヒトの治療では、単一又は分けられた用量で、約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲が特に好ましい。しかし、実際に投与される化合物の量は、治療される状態、選ばれた投与の経路、投与される実際の化合物個々の患者の年齢、体重及び反応、並びに患者の症候の重症度を含む関連した環境に照らして医師によって決定されることが理解され、したがって、上記の用量範囲は、いかなる形であれ本発明の範囲を限定することは企図されない。下記のいくつかの投薬量レベルの例では、上述した範囲の下限には、十分に適しており、その一方で、他の場合には、更に大用量を使用してもよい。
本発明の方法に使用されるもう一つの好ましい製剤では、経皮デリバリー装置（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチは、限定された量の本発明の化合物の連続的又は不連続注入を提供するために使用してもよい。医薬品の送達のための経皮パッチの構築及び使用は、当技術分野において周知である。たとえば、１９９１年６月１１日に発行された米国特許５，０２３，２５２号（本明細書に参照により援用される）を参照されたい。このようなパッチは、医薬品の連続的、パルス状、又は応需型送達のために構築してもよい。
いくつかの環境下では、直接又は間接的に、いずれかで医薬組成物を脳に導入することが、望ましく、又は必要である。直接法は、通常、血液脳関門を迂回するために、宿主の心室系内に薬物送達カテーテルを設置することを含む。体の特定の解剖学的領域に対する生物学的因子の輸送のために使用されるこのような移植可能な送達系の１つは、１９９１年４月３０日に発行された米国特許５，０１１，４７２に記載されており、これは本明細書に参照により援用される。
間接法は、一般には好ましく、通常、親水性薬物の脂質可溶性薬物又はプロドラッグへの変換によって薬物能（ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）を提供するために組成物を処方することを含む。Ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎは、一般に、薬物上に提示されるヒドロキシ、カルボニル、サルフェート及び一級アミン基のブロッキングを介して、薬物をより脂質可溶性にし、及び血液脳関門を超える輸送を受け入れられるようにして達成される。あるいは、親水性薬物の送達は、血液脳関門を一過性に開くことができる高張液の動脈内注入によって増強してもよい。
本発明の方法に使用される化合物の投与のために使用される製剤の型は、使用される特定の化合物、投与の経路によって望まれる薬物動態学的プロフィールの型、及び患者の状態によって指示されてもよい。

Claims (9)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0004796047
     Ｉ
    ［式中：
    Ｒ１は、水素であり；
    Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して水素であり；
    Ｒ５は、水素であり；
    Ｒ６は、−ＮＲ２４Ｒ２５であり；
    Ｒ７は、ハロであり；
    Ｒ８は、水素であり；
    Ｒ９は、水素であり；
    Ｒ ２４は、Ｐｈ ２ −（Ｃ １ −Ｃ ３ ）−ｎ−アルキルであり、
    ここに、前記Ｐｈ２−（Ｃ１−Ｃ３）ｎ−アルキルは、ｎ−アルキル部分が存在する場合、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ジメチル又はジェム−エタノで、ｎ−アルキル部分が任意に置換されていてもよく、
    Ｒ ２５は、水素、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はアリルであり；
    Ｒ２６は、水素、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ３）アルキルであり；
    Ｒ２７は、水素、もしくは１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、又はＲ２６及びＲ２７は、それらが付着している窒素原子と一緒になってＨｅｔ１を形成し；
    Ｒ２８は、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、テトラヒドロピラン−３−イル（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、テトラヒドロピラン−４−イル（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、テトラヒドロフラニル（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ２）ｎ−アルキル又はＡｒ２−（Ｃ０−Ｃ２）ｎ−アルキルであり、
    前記Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ２）ｎ−アルキル及びＡｒ２−（Ｃ０−Ｃ２）ｎ−アルキルは、アルキル部分が存在する場合、該アルキル部分が（Ｃ１−Ｃ３）アルキル，ジメチル又はジェム−エタノで任意に置換されていてもよく；
    Ｒ２９は、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
    Ｒ３０は、水素、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル又はＡｒ２（Ｃ０−Ｃ３）アルキルであり、
    Ｒ３１は、水素、又は１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、又は、Ｒ３０及びＲ３１は、それらが付着した窒素原子とともにＨｅｔ１を形成し、
    前記Ｈｅｔ１はまた、１〜３個のハロ置換基で任意に更に置換されたフェニルで任意に更に置換され；
    Ａｒ２は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル及びベンズイミダゾリルからなる群より選択される芳香族複素環置換基であり、これらのうちのいずれも、独立してハロ、シアノ、−ＳＣＦ３、１〜６個のフルオロ置換基で任意に更に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に更に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、かつピリジル及びピリダジニルはまた、１〜６個のフルオロ置換基で任意に更に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−アミノで任意に置換されていてもよく；
    Ｈｅｔ１は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル及びホモチオモルホリニルからなる群より選択される飽和窒素含有複素環置換基であり、これらのうちのいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで、又は２個のメチル置換基で任意に置換されていてもよく；
    Ｈｅｔ２は、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群より選択される飽和酸素含有複素環置換基であり、これらのうちのいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで、又は２個のメチル置換基で任意に置換されていてもよく；
    Ｐｈ１は、１〜５個の独立して選択されるハロ置換基で、又は独立してハロ、シアノ、−ＳＣＦ３、１〜６個のフルオロ置換基で任意に更に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に更に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたフェニルであり；
    Ｐｈ２は、以下の置換基：
    ａ）１〜５個の独立して選択されるハロ置換基；又は
    ｂ）独立してハロ、シアノ、−ＳＣＦ３、ニトロ、ヒドロキシ、１〜６個のフルオロ置換基で任意に更に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に更に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基；又は
    ｃ）以下の基：
    ｉ）１〜６個のフルオロ置換基で任意にさらに置換され、もしくはヒドロキシで任意にさらにモノ置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ３）アルキルオキシ、Ｈｅｔ２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルオキシ、Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルオキシ、
    ｉｉ）１〜６個のフルオロ置換基で任意に更に置換され、ヒドロキシで任意に更に置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、
    ｉｉｉ）任意に更に１〜６個のフルオロ置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル、
    ｉｖ）カルボキシ、
    ｖ）１〜６個のフルオロ置換基で任意に更に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、
    ｖｉ）１〜６個のフルオロ置換基で任意に更に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ３）−Ｏ−、
    ｖｉｉ）１〜６個のフルオロ置換基で任意に更に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル、
    ｖｉｉｉ）１〜６個のフルオロ置換基で任意に更に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル、
    ｉｘ）１〜６個のフルオロ置換基で任意に更に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル、
    ｘ）１〜６個のフルオロ置換基で任意に更に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−、
    ｘｉ）シクロアルキル上にて、メチル及びフルオロから選ばれる１〜４個の置換基で任意に更に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、
    ｘｉｉ）シクロアルキル上にて、メチル及びフルオロから選ばれる１〜４個の置換基で任意に更に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−、
    ｘｉｉｉ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、
    ｘｉｖ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
    ｘｖ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−、
    ｘｖｉ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ（Ｏ）−、
    ｘｖｉｉ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、
    ｘｖｉｉｉ）アルキル部分が任意に１〜２個のフルオロ置換基で置換されたＰｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、
    ｘｉｘ）アルキル部分が任意に１〜２個のフルオロ置換基で置換されたＰｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−、
    ｘｘ）Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、
    ｘｘｉ）Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
    ｘｘｉｉ）Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−、
    ｘｘｉｉｉ）Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルチオ、
    ｘｘｉｖ）Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルスルフィニル、
    ｘｘｖ）Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルスルホニル、
    ｘｘｖｉ）Ａｒ２（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、
    ｘｘｖｉｉ）Ａｒ２（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−、
    ｘｘｖｉｉｉ）Ａｒ２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−、
    ｘｘｉｘ）Ａｒ２（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、
    ｘｘｘ）Ａｒ２（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｓ）−、
    ｘｘｘｉ）Ａｒ２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルスルフィニル、
    ｘｘｘｉｉ）Ａｒ２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルスルホニル、
    ｘｘｘｉｉｉ）Ｈｅｔ１部分がＰｈ１で任意に置換されたＨｅｔ１（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、
    ｘｘｘｉｖ）Ｈｅｔ１部分がＰｈ１で任意に置換されたＨｅｔ１（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｓ）−、
    ｘｘｘｖ）Ｎ−連結Ｈｅｔ１−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−
    ｘｘｘｖｉ）Ｈｅｔ２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルオキシ、
    ｘｘｘｖｉｉ）Ｒ２６Ｒ２７Ｎ−、
    ｘｘｘｖｉｉｉ）Ｒ２８Ｒ２９−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
    ｘｘｘｉｘ）Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、
    ｘｌ）Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−、
    ｘｌｉ）Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｓ）−、
    ｘｌｉｉ）Ｒ３０Ｒ３１Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−、
    ｘｌｉｉｉ）ＨＯＮ＝Ｃ（ＣＨ３）−、及び
    ｘｌｉｖ）ＨＯＮ＝Ｃ（Ｐｈ１）−
    からなる群より選択される１個の置換基と共に、ハロ、シアノ、−ＳＣＦ３、メチル、−ＣＦ３、メトキシ、−ＯＣＦ３、ニトロ及びヒドロキシからなる群より独立して選択される０、１又は２個の置換基
    で置換されたフェニルである］
    で示される化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
  2. Ｒ７がクロロである、請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
  3. Ｒ２４がＰｈ２−（Ｃ１−Ｃ３）ｎ−アルキルである、請求項１または２のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
  4. Ｒ ２５が水素である、請求項１、２または３のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
  5. 式Ｉ：
    Figure 0004796047
     Ｉ
    ［式中：
    Ｒ１は、水素であり；
    Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して水素であり；
    Ｒ５は、水素であり；
    Ｒ６は、−ＮＲ２４Ｒ２５であり；
    Ｒ７は、ハロであり；
    Ｒ８は、水素であり；
    Ｒ９は、水素であり；
    Ｒ ２４は、Ａｒ ２ （Ｃ ０ −Ｃ ３ ）−ｎ−アルキルであり、
    ここに、前記Ａｒ ２ （Ｃ ０ −Ｃ ３ ）−ｎ−アルキルは、ｎ−アルキル部分が存在する場合、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ジメチル又はジェム−エタノで、ｎ−アルキル部分が任意に置換されていてもよく、
    Ｒ ２５は、水素、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はアリルであり；
    Ａｒ２は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル及びベンズイミダゾリルからなる群より選択される芳香族複素環置換基であり、これらのうちのいずれも、独立してハロ、シアノ、−ＳＣＦ３、１〜６個のフルオロ置換基で任意に更に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に更に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、かつピリジル及びピリダジニルはまた、１〜６個のフルオロ置換基で任意に更に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−アミノで任意に置換されていてもよい］
    で示される化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
  6. Ｒ２４ がＡｒ２−（Ｃ１−Ｃ３）ｎ−アルキル−である、請求項５に記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
  7. Ｒ７がクロロである、請求項５または６のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
  8. Ｒ ２５が水素である、請求項５、６または７のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
  9. ７−クロロ−６−［４−（ｔ−ブチル−スルホニルメチル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンである、請求項４に記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009507034A (ja) * 2005-09-01 2009-02-19 イーライ リリー アンド カンパニー ５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしての６−アリールアルキルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1632494A1 (en) 2004-08-24 2006-03-08 Ferring B.V. Vasopressin v1a antagonists
US8420631B2 (en) * 2005-09-01 2013-04-16 Eli Lilly And Company 6-substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepines as 5-HT2C receptor agonists
WO2007028082A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 Eli Lilly And Company 6-substituted- 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepines as 5-ht2c receptor agonists
JP5249031B2 (ja) * 2005-09-01 2013-07-31 イーライ リリー アンド カンパニー ５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしての６−Ｎ結合型へテロ環置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
EP2742936A1 (en) 2006-05-16 2014-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound and use thereof
US7897595B2 (en) 2006-05-26 2011-03-01 Forest Laboratories Holdings Limited Pyridoazepine derivatives
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
US20100266504A1 (en) 2007-11-15 2010-10-21 Takahiro Matsumoto Condensed pyridine derivative and use thereof
JP5491421B2 (ja) 2008-03-04 2014-05-14 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ｃアゴニストである（ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンゾアゼピンに関連する中間体の調製のためのプロセス
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
CN101712675B (zh) * 2008-10-07 2013-07-03 江苏恒谊药业有限公司 苯并含氮杂环衍生物及其在治疗神经精神疾病药物的应用
CA2744033A1 (en) * 2008-12-01 2010-06-10 The Procter & Gamble Company Perfume systems
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
CN102482312A (zh) 2009-08-26 2012-05-30 赛诺菲 新颖的杂芳族氟代糖苷结晶水合物、含有这些化合物的药物和它们的用途
EP2504316A1 (en) 2009-11-23 2012-10-03 MSD Oss B.V. Heterocylic compounds as antagonists of the orexin receptors
US20110269744A1 (en) * 2010-03-12 2011-11-03 Astellas Pharma Inc. Benzazepine Compound
US9045431B2 (en) 2010-06-02 2015-06-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists
US20130267500A1 (en) 2010-09-01 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level
WO2012030938A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Salts of lorcaserin with optically active acids
EP2939677A1 (en) 2010-09-01 2015-11-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Administration of lorcaserin to indviduals with renal impairment
CN103189360A (zh) 2010-09-01 2013-07-03 艾尼纳制药公司 5-ht2c激动剂的非吸湿性盐
ES2704455T3 (es) 2010-09-01 2019-03-18 Arena Pharm Inc Formas farmacéuticas de liberación modificada de agonistas de 5-HT2C útiles para la gestión del peso
MX2013002430A (es) * 2010-09-01 2013-07-22 Arena Pharm Inc Formas de dosis de disolucion de rápida de agonistas de 5-ht2c.
US9040525B2 (en) 2010-10-08 2015-05-26 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amide derivative
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012147516A1 (ja) 2011-04-28 2012-11-01 持田製薬株式会社 環状アミド誘導体
BR112013028895A2 (pt) 2011-05-10 2016-08-09 Bayer Ip Gmbh (tio)carbonilamidinas bicíclicas
CN103030604A (zh) * 2011-10-10 2013-04-10 上海医药工业研究院 4-烷基-5-甲酰基噻唑或5-甲酰基噻唑的制备方法
CN103145619A (zh) * 2012-06-15 2013-06-12 史慎德 7-氯-6-苯磺酰氨基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂*的制备
AU2012392187B2 (en) 2012-10-09 2018-07-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Method of weight management
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
EP2801575A1 (en) 2013-05-07 2014-11-12 Bayer CropScience AG Heteroaryldihydropyridine derivatives as fungicides
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
CN103864679B (zh) * 2014-03-21 2015-11-18 河南师范大学 一种3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法
CN104193656B (zh) * 2014-09-09 2016-01-06 太原理工大学 一种β-二羰基砜类化合物及其制备方法
CN105622511B (zh) * 2014-11-03 2018-01-23 北京瑞都医药科技有限公司 一种减肥药物及其制备方法
CN104496891A (zh) * 2014-12-06 2015-04-08 哈尔滨工业大学 吡啶衍生物2-叔丁氧基-6-亚甲基氯吡啶的合成方法
CA2982824C (en) 2015-04-30 2023-11-21 Musc Foundation For Research Development Oxindole compounds and pharmaceutical compositions thereof
BR112017025031B1 (pt) 2015-05-22 2023-03-21 Agenebio, Inc Composições farmacêuticas de liberação prolongada de levetiracetam
CN110621669A (zh) 2017-05-04 2019-12-27 巴斯夫欧洲公司 防除植物病原性真菌的取代5-卤代烷基-5-羟基异噁唑类
EP3733204A4 (en) 2017-12-27 2021-09-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited THERAPEUTIC FOR EXERCISE INCONTINENCE AND STAIR INCONTINENCE
MA54864A (fr) 2019-02-01 2021-12-22 Fmc Corp Pyridines et pyrimidines diamino-substituées à titre d'herbicides
BR112021023843A2 (pt) 2019-05-29 2022-01-04 Syngenta Crop Protection Ag Derivados microbiocidas
EP4045498A4 (en) * 2019-10-14 2023-09-27 The Regents of the University of California ANTICANCER COMPOUNDS WITH BROAD SPECTRUM ACTION
CA3172692C (en) * 2020-04-26 2024-05-14 Jiangsu Nhwa Pharmaceutical Co., Ltd 1,5-dihydro-2,4-benzodiazepine-3-one derivative and application thereof
WO2024146945A1 (en) 2023-01-07 2024-07-11 Syngenta Crop Protection Ag Novel carboxamide and sulfonamide pesticidal compounds

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5511584A (en) * 1978-07-07 1980-01-26 Smithkline Corp Mercapto substitutedd2*3*4*55tetrahydroo1hh 33benzazepin
JPS63255226A (ja) * 1987-03-23 1988-10-21 スミスクライン・ベックマン・コーポレイション 胃腸運動性疾患の治療方法
JPH06510545A (ja) * 1991-09-12 1994-11-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物
JPH06511239A (ja) * 1991-08-05 1994-12-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ヘテロアルコキシベンズアゼピン類
WO2002074746A1 (fr) * 2001-03-16 2002-09-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de benzazepine

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2265890A (en) * 1939-11-25 1941-12-09 Arrow Hart & Hegeman Electric Combined face plate and receptacle
US4265890A (en) 1978-07-07 1981-05-05 Smithkline Corporation 6-Phenyl thio- and 6-cyclohexyl thio-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
US4349472A (en) 1979-04-27 1982-09-14 Schering Corporation (S)-8(1-Adamantanecarbonyloxy)-7-chloro-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
US4985352A (en) 1988-02-29 1991-01-15 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York DNA encoding serotonin 1C (5HT1c) receptor, isolated 5HT1c receptor, mammalian cells expressing same and uses thereof
KR100196356B1 (ko) 1993-09-28 1999-06-15 오스카 아끼히꼬 당뇨병 치료제
US5698766A (en) * 1995-04-05 1997-12-16 The Regents Of The University Of California Transgenic animal model for testing drugs for treating eating disorders and epilepsy
EP1183238A1 (en) 1999-05-17 2002-03-06 Eli Lilly And Company Metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2001007416A1 (de) 1999-07-28 2001-02-01 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von pyridazincarbonsäurederivaten
US6828332B1 (en) 1999-09-29 2004-12-07 Eli Lilly And Company Piperidine derivatives as reuptake inhibitors
GB0005789D0 (en) 2000-03-11 2000-05-03 Knoll Ag Therapeutic agents
EP1213017A3 (en) 2000-12-05 2003-11-12 Akzo Nobel N.V. Use of a 5-HT2C receptor agonist for the treatment of hot flushes
WO2003006466A1 (en) 2001-07-13 2003-01-23 Pharmacia & Upjohn Company Hexahydroazepino (4, 5-g) indoles and indolines as 5-ht receptor ligands
AU2002346507A1 (en) 2001-11-28 2003-06-10 Pharmacia And Upjohn Company Benzazepine derivatives and their use as 5-ht ligands
US6908939B2 (en) 2001-12-21 2005-06-21 Galderma Research & Development S.N.C. Biaromatic ligand activators of PPARγ receptors
US6953787B2 (en) 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5511584A (en) * 1978-07-07 1980-01-26 Smithkline Corp Mercapto substitutedd2*3*4*55tetrahydroo1hh 33benzazepin
JPS63255226A (ja) * 1987-03-23 1988-10-21 スミスクライン・ベックマン・コーポレイション 胃腸運動性疾患の治療方法
JPH06511239A (ja) * 1991-08-05 1994-12-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ヘテロアルコキシベンズアゼピン類
JPH06510545A (ja) * 1991-09-12 1994-11-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物
WO2002074746A1 (fr) * 2001-03-16 2002-09-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de benzazepine

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009507034A (ja) * 2005-09-01 2009-02-19 イーライ リリー アンド カンパニー ５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしての６−アリールアルキルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン

Also Published As

Publication number Publication date
PT1720836E (pt) 2014-07-16
AU2005217602A1 (en) 2005-09-09
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