KR20070001200A - 5-ｈｔ2ｃ 수용체 아고니스트로서 6-치환된2,3,4,5-테트라히드로-1ｈ-벤조[ｄ]아제핀 - Google Patents

5-ｈｔ2ｃ 수용체 아고니스트로서 6-치환된2,3,4,5-테트라히드로-1ｈ-벤조[ｄ]아제핀 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비만, 강박반응성 장애, 우울증 및 불안증을 비롯한 5-HT2C 관련 장애의 치료를 위한 선택적 5-HT2C 수용체 아고니스트로서 하기 화학식 I의 6-치환된 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112006068737775-PCT00798
식 중, R6은 -C≡C-R10, -O-R12, -S-R14 또는 -NR24R25이고, 다른 치환기는 명세서에서 정의된 바와 같다.
선택적 5-HT2C 수용체 아고니스트, 6-치환된 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀, 비만, 강박반응성 장애

Description

5-ＨＴ2Ｃ 수용체 아고니스트로서 6-치환된 2,3,4,5-테트라히드로-1Ｈ-벤조[Ｄ]아제핀{6-SUBSTITUTED 2,3,4,5-TETRAHYDRO-1H-BENZO[D]AZEPINES AS 5-HT2C RECEPTOR AGONISTS}
신경전달물질 세로토닌 (5-히드록시트립타민, 5-HT)은 7종 이상의 수용체 부류의 이종 집단에 의한 다양한 약리학을 갖는다. 세로토닌 5-HT2 부류는 5-HT2A, 5-HT2B 및 5-HT2C로 명명되는 적어도 3종의 아형으로 추가로 세분된다. 5-HT2C 수용체는 단리 및 특성화되었고 (미국특허 제4,985,352호 (쥴리우스 등(Julius, et al)), 5-HT2C 수용체가 결여된 트랜스제닉 마우스는 발작 및 섭식 장애로 증가된 먹이 소모를 나타내는 것으로 보고되어 있다 (미국특허 제5,698,766호 (쥴리우스 등)). 5-HT2C 수용체는 또한 비만 [Vickers et al., Psychopharmacology, 167: 274-280 (2003)], 과식증 [Tecott et al., Nature, 374: 542-546 (1995)], 강박반응성 장애 [Martin et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 71: 615 (2002); Chou-Green et al., Physiology & Behavior, 78: 641-649 (2003)], 우울증 [Leysen, Kelder, Trends in Drug Research II, 29: 49-61 (1998)], 불안증 [Curr. Opin. Invest. Drugs 2(4), p. 317 (1993)], 물질 남용, 수면 장애 [Frank et al., Neuropsychopharmacology 27: 869-873 (2002)], 안면 홍조 [EP 1213017 A2], 간질 [Upton et al., Eur. J. Pharmacol., 359: 33 (1998); Fitzgerald, Ennis, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 37: 21-30 (2002)], 및 생식샘기능저하증 [Curr. Opin. Invest. Drugs 2(4), p. 317 (1993)]을 비롯한 다양한 기타 신경계 장애와 관련되어 있다.
특정 치환된 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 화합물은, 예를 들어 하기 문헌에서 유용한 치료제로서 개시되어 있다.
US 4,265,890호는 특히 항정신병제 및 항구토제로 사용하기 위한 도파민 수용체 길항제로서 특정 치환된 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 화합물을 기재하고 있다.
EP 0 285 287호는 특히 위장관운동 장애를 치료하는 약제로 사용하기 위한 특정 치환된 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 화합물을 기재하고 있다.
WO 93/03015호 및 WO 93/04686호는 특히 혈관 저항의 변화가 요망되는 고혈압 및 심장혈관 질환을 치료하는 약제로 사용하기 위한 알파-아드레날린 수용체 길항제로서 특정 치환된 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 화합물을 기재하고 있다.
WO 02/074746 A1호는 특히 생식샘기능저하증, 비만, 과식증, 불안증, 우울증, 수면 장애를 치료하기 위한 5-HT2C 아고니스트로서 특정 치환된 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 화합물을 기재하고 있다.
WO 03/006466 A1호는 5-HT 리간드로서 결과적으로 5-HT 활성 조정이 필요한 질환의 치료에 유용한 특정 치환된 트리시클릭 헥사히드로아제피노인돌 및 인돌린 화합물을 기재하고 있다.
고친화성 5-HT2C 수용체 아고니스트는 비만, 과식증, 강박반응성 장애, 우울증, 불안증, 물질 남용, 수면 장애, 안면 홍조 및 생식샘기능저하증을 비롯한 상기에서 언급된 5-HT2C 수용체-관련 장애의 치료에 유용한 요법을 제공한다. 5-HT2C 수용체에 대해 선택성인 고친화성 5-HT2C 수용체 아고니스트는 통용되는 요법과 관련된 바람직하지 않은 유해사례 없이 상기한 치료 이점을 제공할 것이다. 5-HT2C 수용체에 대한 선택성, 특히 5-HT2A 및 5-HT2B 수용체에 대비되는 선택성을 달성하는 것은 5-HT2C 아고니스트의 고안이라는 점에서 어려운 것으로 입증되었다. 5-HT2A 수용체 아고니스트는 문제가 되는 환각성 유해사례와 관련된다 [Nelson et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharm., 359: 1-6 (1999)]. 5-HT2B 수용체 아고니스트는 심장혈관과 관련된 유해사례, 예컨대 판막병증(valvulopathy)과 관련된다 [V. Setola et al., Mol. Pharmacology, 63: 1223-1229 (2003) 및 본원에 언급된 참고문헌].
잠재적 치료제로서 치환된 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 화합물에 대한 선행 참고문헌들은 주로 알파 아드레날린 및/또는 도파민 조정제로서의 이들의 용도를 언급하고 있다. 아드레날린 조정제는 종종 심장혈관 질환의 치료와 관련된다 [Frishman, Kotob, Journal of Clinical Pharmacology, 39: 7-16 (1999)]. 도파민 수용체는 정신분열증 및 파킨슨병의 치료에서 1차 표적이다 [Seeman, Van Tol, Trends in Pharmacological Sciences, 15: 264-270 (1994)]. 이들 및 기타 생리학상 중요한 수용체에 대비되는 선택성이 일반적으로 상기에 기재된 5-HT2C 관련 장애의 특정 치료를 위한 요법에서 바람직한 특성이라는 점을 당업자는 알 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 선택적 5-HT2C 아고니스트 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112006068737775-PCT00001
식 중,
R1은 수소, 플루오로 또는 (C1-C3)알킬이고;
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R5는 수소, 플루오로, 메틸 또는 에틸이고;
R6은 -C≡C-R10, -O-R12, -S-R14 또는 -NR24R25이고;
R7은 수소, 할로, 시아노, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, (C3-C7)시클로알킬, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬티오, Ph1-(C0-C3)알킬, Ph1-(C0-C3)알킬-O- 또는 Ph1-(C0-C3)알킬-S-이고;
R8은 수소, 할로, 시아노 또는 -SCF3이고;
R9는 수소, 할로, 시아노, -CF3, -SCF3, 또는 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C3)알콕시이고;
R10은 -CF3, 1 내지 5개의 플루오로 치환기로 치환된 에틸, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C3-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬, Ar1-(C0-C3)알킬, Ph1-(C0-C3)알킬 또는 3-(C1-C4)알킬-2-옥소-이미다졸리딘-1-일-(C1-C3)알킬이고;
R12는 Ph2-(C1-C3)알킬, Ar2-(C1-C3)알킬, (C1-C6)알킬-S-(C2-C6)알킬, (C3-C7)시 클로알킬-S-(C2-C6)알킬, 페닐-S-(C2-C6)알킬, Ph2-S-(C2-C6)알킬, 페닐카르보닐-(C1-C3)알킬, Ph2-C(O)-(C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C3-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬-OC(O)-(C3-C6)알킬, 페닐옥시카르보닐-(C3-C6)알킬, Ph2-OC(O)-(C3-C6)알킬, Ar2-OC(O)-(C3-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬-NH-C(O)-(C2-C4)알킬-, Ph1-NH-C(O)-(C2-C4)알킬-, Ar2-NH-C(O)-(C2-C4)알킬- 또는 R13-C(O)NH-(C2-C4)알킬이고;
R13은 (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬, Ph1, Ar2, 또는 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C3)알콕시, Ph1-NH- 또는 N-연결된 Het1이고;
R14는 황 원자에 N-연결되지 않은 Ar2, Ph2, R15-L-, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 또는 히드록시로 치환된 (C1-C3)-n-알킬, (C1-C3)알킬-O-(C1-C2)-n-알킬, (C1-C3)알킬-C(O)-(C0-C2)-n-알킬 및 (C1-C3)알킬-O-C(O)-(C0-C2)-n-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 메틸 잔기 상에서 치환된 페닐-메틸이고,
여기서, R14가 Ph2 또는 Ar2 (여기서, Ar2는 피리딜임)인 경우, R14는 또한 페닐-CH=CH- 또는 페닐-C≡C-로 임의로 치환될 수 있고,
상기 페닐-CH=CH- 또는 페닐-C≡C-는 할로, 시아노, -SCF3, 1 내지 6개의 플 루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬 및 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 더 치환되고,
Ar2가 피리딜인 경우, 상기 피리딜은 다르게는 R28R29N-C(O)-로 임의로 치환될 수 있고, 하나의 메틸, -CF3, 시아노 또는 -SCF3 치환기, 또는 1 내지 2개의 할로 치환기로 임의로 더 치환될 수 있고,
상기 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐은 옥소 치환기, 또는 메틸 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R15는 -OR16, 시아노, -SCF3, Ph2, Ar2, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 프탈이미도, 페닐 또는 벤질로 2-위치에서 임의로 치환된 벤조티오페닐, 페닐 또는 벤질로 2-위치에서 임의로 치환된 벤조티아졸릴, 페닐 또는 벤질로 임의로 치환된 벤조티아디아졸릴, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 gem-디메틸 또는 (C1-C6)알킬로 3-위치에서 임의로 치환된 2-옥소-디히드로인돌-1-일, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 gem-디메틸 또는 (C1-C6)알킬로 3-위치에서 임의로 치환된 2-옥소-디히드로인돌-5-일, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 gem-디메틸 또는 (C1-C6)알킬로 3-위치에서 임의로 치환된 2-옥소-이미다졸리딘-1-일, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치 환된 gem-디메틸 또는 (C1-C6)알킬로 3 또는 4-위치에서 임의로 치환된 2-옥소-테트라히드로피리미디닐, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 gem-디메틸 또는 (C1-C6)알킬로 3-위치에서 임의로 치환된 2-옥소-테트라히드로퀴놀린-1-일, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 gem-디메틸 또는 (C1-C6)알킬로 3-위치에서 임의로 치환된 2-옥소-디히드로벤즈이미다졸-1-일, -NR17R18, -C(O)R22, 또는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 포화 헤테로사이클이고,
여기서, Ar2가 피리딜인 경우, Ph2 및 Ar2는 또한 페닐-CH=CH- 또는 페닐-C≡C-로 임의로 치환될 수 있고,
상기 페닐-CH=CH- 및 페닐-C≡C-는 할로, 시아노, -SCF3, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬, 및 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 페닐 잔기 상에서 임의로 더 치환되고,
상기 Ar2는 다르게는 (C3-C7)시클로알킬-(C0-C3)알킬, Het1-(C0-C3)알킬, 피리딜-(C0-C3)알킬 및 페닐-(C0-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 하나의 메틸, -CF3, 시아노 또는 -SCF3 치환기, 또는 1 내지 2 개의 할로 치환기로 임의로 더 치환될 수 있고,
상기 피리딜-(C0-C3)알킬 및 페닐-(C0-C3)알킬은 할로, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN 및 -SCF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 더 치환되고,
Ar2가 피리딜인 경우, 상기 피리딜은 다르게는 R28R29N-C(O)-, 또는 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-C(O)-로 임의로 치환될 수 있고, 하나의 메틸, -CF3, 시아노 또는 -SCF3 치환기, 또는 1 내지 2개의 할로 치환기로 임의로 더 치환될 수 있고,
Ar2가 티아졸릴인 경우, 상기 티아졸릴은 다르게는 (C3-C7)시클로알킬-(C0-C3)알킬-NH-로 임의로 치환될 수 있고,
상기 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐은 고리 질소 원자에 인접한 탄소 원자 상에서 옥소-로 치환되거나, 또는 (C1-C6)알킬카르보닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬-C(O)-, (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬-S(O)2-, Ph1-(C0-C3)알킬-C(O)- 및 Ph1-(C0-C3)알킬-S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 N-치환되고, 1 또는 2개의 메틸 또는 -CF3 치환기로 임의로 더 치환될 수 있고, 옥소-치환된 경우에는 임의로 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임 의로 더 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬 및 Ph1-(C0-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 더 N-치환될 수 있고,
상기 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐은 옥소 치환기, 및/또는 메틸 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환될 수 있고;
L은 분지형 또는 비분지형 (C1-C6)알킬렌이되, 단, R15가 -NR17R18 또는 Ar2-N-연결된 L인 경우, L은 분지형 또는 비분지형 (C2-C6)알킬렌이고, L이 메틸렌 또는 에틸렌인 경우, L은 gem-에타노 또는 1 내지 2개의 플루오로 치환기로 임의로 치환될 수 있고, R15가 Ph2, Ar2 또는 포화 헤테로사이클인 경우, L은 다르게는 히드록시, 시아노, -SCF3, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알콕시, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알콕시카르보닐, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬카르보닐옥시, (C3-C7)시클로알킬-(C0-C3)알킬-O-, (C3-C7)시클로알킬-(C0-C3)알킬-O-C(O)- 및 (C3-C7)시클로알킬-(C0-C3)알킬-C(O)-O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R16은 수소, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카르보닐, (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬-C(O)-, Ph1-(C0-C3)알킬, Ph1-(C0-C3)알킬-C(O)-, Ar2-(C0-C3)알킬 또는 Ar2-(C0-C3)알킬-C(O)-이고;
R17은 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, t-부틸술포닐, (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬-C(O)-, (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬-술포닐, Ph1-(C0-C3)알킬, Ph1-(C0-C3)알킬-C(O)-, Ph1-(C0-C3)알킬술포닐, Ar2-(C0-C3)알킬, Ar2-(C0-C3)알킬-C(O)-, Ar2-(C0-C3)알킬술포닐, R19OC(O)- 또는 R20R21NC(O)-이고;
R18은 수소 또는 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이거나, 또는 R17 및 R18은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 Het1을 형성하고, 여기서 Het1은 고리 질소 원자에 인접한 탄소 원자 상에서 옥소-로 치환되거나, 또는 R17 및 R18은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 및 1,2,4-트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 헤테로사이클을 형성하고,
상기 방향족 헤테로사이클은 1 내지 2개의 할로 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 1 내지 2개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나, 또는 플루오로, 니트로, 시아노, -SCF3, 또는 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C4)알콕시로 일치환되고, 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C4)알킬 치환기로 임의로 더 치환되고;
R19는 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬, Ar2-(C0-C3)알킬 또는 Ph1-(C0-C3)알킬이고;
R20은 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬, Ar2-(C0-C3)알킬 또는 Ph1-(C0-C3)알킬이고;
R21은 수소 또는 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이거나, 또는 R20 및 R21은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 Het1을 형성하고;
R22는 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬, R23-O-, Ph1-(C0-C3)알킬, Ar2-(C0-C3)알킬 또는 R32R33N-이고;
R23은 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬, Ph1-(C0-C3)알킬 또는 Ar2-(C0-C3)알킬이고;
R24는 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시(C2-C5)알킬, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬티오(C2-C5)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C0-C1)알킬-O-(C1-C5)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C0-C1)알킬-S-(C1-C5)알킬, 페닐(C1-C3) n-알킬, Ph2-(C1-C3)-n-알킬, Ar2(C0-C3) n-알킬, 페닐(C0-C1)알킬-O-(C1-C5)알킬, 페닐(C0-C1)알킬-S-(C1-C5)알킬, Ph1-(C0-C1)알킬-C(O)NH-(C2-C4)알킬, Ph1-(C0-C1)알킬-NH-C(O)NH-(C2-C4)알킬, 피리딜-(C0-C1)알킬-C(O)NH-(C2-C4)알킬, 피리딜-(C0-C1)알킬-NH-C(O)NH-(C2-C4)알킬 또는 Ar3(C1-C2)알킬이고,
상기 Ar3은 인다닐, 인돌릴, 디히드로벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 나프틸, 디히드로벤조피라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 벤조[1,2,3]티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 비-시클릭 잔기이고,
상기 Ar3은 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 페닐(C0-C1)알킬로 임의로 치환되거나, 또는 (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬로 치환되거나, 또는 할로, 옥소, 메틸, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고,
상기 페닐(C1-C3) n-알킬, Ph2-(C1-C3) n-알킬 또는 Ar2(C0-C3) n-알킬은 존재하는 경우 n-알킬 잔기 상에서 (C1-C3)알킬, 디메틸, gem-에타노, 1 내지 2개의 플루오로 치환기 또는 (C1-C6)알킬-C(O)-로 임의로 치환되고,
상기 Ar2(C0-C3) n-알킬은 다르게는 (C3-C7)시클로알킬-(C0-C3)알킬, Het1-(C0-C3)알킬, 피리딜-(C0-C3)알킬, 페닐-(C0-C3)알킬, 피리딜-(C0-C3)알킬-NH-, 페닐-(C0-C3)알킬-NH-, (C1-C6)알킬-S- 및 (C3-C7)시클로알킬-(C0-C3)알킬-S-로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되고, 하나의 메틸, -CF3, 시아노 또는 -SCF3 치환기, 또는 1 내지 2개의 할로 치환기로 임의로 더 치환되고,
상기 피리딜-(C0-C3)알킬 및 페닐-(C0-C3)알킬은 할로, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN 및 -SCF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 더 치환되고,
상기 Ph2-(C1-C3) n-알킬 및 Ar2(C0-C3) n-알킬 (여기서, Ar2는 피리딜임)은 또한 페닐-CH=CH- 또는 페닐-C≡C-으로 각각 페닐 또는 Ar2 잔기 상에서 임의로 치환되고,
상기 페닐-CH=CH- 또는 페닐-C≡C-는 할로, 시아노, -SCF3, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬 및 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 더 치환되고,
상기 Ar2(C0-C3) n-알킬 (여기서, Ar2는 피리딜임)은 다르게는 (C1-C6)알킬-C(O)- 또는 R28R29N-C(O)-로 임의로 치환되고, 하나의 메틸, -CF3, 시아노 또는 -SCF3 치환기, 또는 1 내지 2개의 할로 치환기로 임의로 더 치환되고,
상기 페닐(C0-C1)알킬-O-(C1-C5)알킬 또는 페닐(C0-C1)알킬-S-(C1-C5)알킬은 (C1-C2)-S(O)2- 또는 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 할로 치환기, 또는 할로, 시아노, -SCF3, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬 및 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 페닐 잔기 상에서 임의로 치환되 고,
상기 피리딜-(C0-C1)알킬-C(O)NH-(C2-C4)알킬 및 피리딜-(C0-C1)알킬-NH-C(O)NH-(C2-C4)알킬은 메틸, -CF3 또는 1 내지 3개의 할로 치환기로 피리딜 잔기 상에서 임의로 치환되고;
R25는 수소, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 또는 알릴이고;
R26은 수소, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 또는 (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬이고;
R27은 수소 또는 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이거나, 또는 R26 및 R27은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 Het1을 형성하고;
R28은 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬(C0-C3)알킬, 테트라히드로피란-3-일(C0-C3)알킬, 테트라히드로피란-4-일(C0-C3)알킬, 테트라히드로푸라닐(C0-C3)알킬, Ph1-(C0-C2) n-알킬 또는 Ar2-(C0-C2) n-알킬이고,
상기 Ph1-(C0-C2) n-알킬 및 Ar2-(C0-C2) n-알킬은 존재하는 경우 알킬 잔기 상에서 (C1-C3)알킬, 디메틸 또는 gem-에타노로 임의로 치환되고;
R29는 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
R30은 수소, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬, Ph1-(C0-C3)알킬 또는 Ar2(C0-C3)알킬이고;
R31은 수소 또는 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나, 또는 R30 및 R31은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 Het1을 형성하고,
상기 Het1은 또한 1 내지 3개의 할로 치환기로 임의로 더 치환된 페닐로 임의로 치환되고;
R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소 또는 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나, 또는 R32 및 R33은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 Het1을 형성하거나, 또는 R32가 Ph1(C0-C1)알킬이되, 단, R33은 수소이고;
Ar1은 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜 및 피리 다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 헤테로사이클 치환기이고, 이들 중 임의의 것은 할로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, -CF3, -O-CF3, 니트로, 시아노 및 트리플루오로메틸티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
Ar2는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 헤테로사이클 치환기이고, 이들 중 임의의 것은 할로, 시아노, -SCF3, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬 및 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 피리딜 및 피리다지닐은 또한 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬아미노, (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬-아미노로 임의로 치환될 수 있고;
Het1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모모르폴리닐 및 호모티오모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선 택되는 질소-함유 포화 헤테로사이클 치환기이고, 이들 중 임의의 것들은 (C1-C6)알킬 또는 2개의 메틸 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
Het2는 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 산소-함유 포화 헤테로사이클 치환기이고, 이들 중 임의의 것은 (C1-C6)알킬 또는 2개의 메틸 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
Ph1은 할로 치환기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기, 또는 할로, 시아노, -SCF3, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬 및 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
Ph2는
i) 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환되거나, 또는 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬옥시, Het2-(C0-C3)알킬옥시, Ph1-(C0-C3)알킬옥시로 일치환된 (C1-C10)알킬,
ii) 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환되고, 히드록시로 임의로 더 치환된 (C1-C10)알콕시-(C0-C3)알킬,
iii) 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬-C(O)- (C0-C5)알킬,
iv) 카르복시,
v) 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알콕시카르보닐,
vi) 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬-C(O)-(C0-C3)-O-,
vii) 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬티오-(C0-C5)알킬,
viii) 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬술피닐-(C0-C5)알킬,
ix) 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬술포닐-(C0-C5)알킬,
x) 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬술포닐-(C0-C3)알킬-O-,
xi) 메틸 및 플루오로로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 시클로알킬 상에서 임의로 더 치환된 (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬,
xii) 메틸 및 플루오로로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 시클로알킬 상에서 임의로 더 치환된 (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬-O-
xiii) (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬-C(O)-,
xiv) (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬-O-C(O)-,
xv) (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬-S-,
xvi) (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬-S(O)-,
xvii) (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬-S(O)2-,
xviii) 1 내지 2개의 플루오로 치환기로 알킬 잔기 상에서 임의로 치환된 Ph1-(C0-C3)알킬,
xix) 1 내지 2개의 플루오로 치환기로 알킬 잔기 상에서 임의로 치환된 Ph1-(C0-C3)알킬-O-,
xx) Ph1-(C0-C3)알킬-C(O)-,
xxi) Ph1-(C0-C3)알킬-O-C(O)-,
xxii) Ph1-(C0-C3)알킬-C(O)-(C0-C3)알킬-O-,
xxiii) Ph1-(C0-C3)알킬티오,
xxiv) Ph1-(C0-C3)알킬술피닐,
xxv) Ph1-(C0-C3)알킬술포닐,
xxvi) Ar2(C0-C3)알킬,
xxvii) Ar2(C0-C3)알킬-O-,
xxviii) Ar2-(C0-C3)알킬-S-,
xxix) Ar2(C0-C3)알킬-C(O)-,
xxx) Ar2(C0-C3)알킬-C(S)-,
xxxi) Ar2-(C0-C3)알킬술피닐,
xxxii) Ar2-(C0-C3)알킬술포닐,
xxxiii) Het1 잔기 상에서 Ph1로 임의로 치환된 Het1(C0-C3)알킬-C(O)-,
xxxiv) Het1 잔기 상에서 Ph1로 임의로 치환된 Het1(C0-C3)알킬-C(S)-,
xxxv) N-연결된 Het1-C(O)-(C0-C3)알킬-O-,
xxxvi) Het2-(C0-C3)알킬옥시,
xxxvii) R26R27N-,
xxxviii) R28R29-N-(C1-C3)알콕시,
xxxix) R28R29N-C(O)-,
xl) R28R29N-C(O)-(C1-C3)알킬-O-,
xli) R28R29N-C(S)-,
xlii) R30R31N-S(O)2-,
xliii) HON=C(CH3)-, 및
xliv) HON=C(Ph1)-
로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기와 함께
a) 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 할로 치환기; 또는
b) 할로, 시아노, -SCF3, 니트로, 히드록시, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬 및 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치 환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기; 또는
c) 할로, 시아노, -SCF3, 메틸, -CF3, 메톡시, -OCF3, 니트로 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환기
로 치환된 페닐이되, 단,
a) R1, R2, R3, R4 및 R5 중 2개 이하가 수소 이외의 것일 수 있고;
b) R2가 메틸인 경우, R1, R3, R4 및 R5는 각각 수소이고;
c) R3이 메틸인 경우, R2 및 R4는 각각 수소이고;
d) R3이 메틸이고, R7 및 R8이 각각 -OH이고, R1, R2, R4, R5 및 R9가 각각 수소인 경우, R6은 시클로헥실티오, 푸라닐티오 또는 페닐티오 이외의 것이고;
e) R12가 Ar2-(C1-C3)알킬인 경우, R7은 수소 이외의 것이거나 또는 R9는 클로로 이외의 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염과 함께 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에서, 5-HT2C 수용체의 활성을 증가시키는 것을 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 5-HT2C 수용체의 활성을 증가시키는 방법이 제공된다.
본 발명은 또한 비만의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비만의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 강박반응성 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 강박반응성 장애의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 우울증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 우울증의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 불안증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 불안증의 치료 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 이용하는 상기 치료 방법의 바람직한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본 발명의 또다른 측면에서, 5-HT2C 수용체의 활성을 선택적으로 증가시키는 데 사용하고/거나 5-HT2C 수용체의 감소된 활성과 관련된 다양한 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이 제공된다. 본 발명의 상기 측면의 바람직한 실 시양태로는 비만, 과식증, 강박반응성 장애, 우울증, 불안증, 물질 남용, 수면 장애, 안면 홍조 및/또는 생식샘기능저하증의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 들 수 있다. 본 발명의 상기 측면의 특히 바람직한 실시양태로는 비만, 강박반응성 장애, 우울증 및/또는 불안증의 치료를 들 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에서, 포유동물에서 5-HT2C 수용체의 활성을 위한 의약 제조에서 1종 이상의 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다. 본 발명의 상기 측면의 바람직한 실시양태에서, 비만, 과식증, 강박반응성 장애, 우울증, 불안증, 물질 남용, 수면 장애, 안면 홍조 및/또는 생식샘기능저하증의 치료를 위한 의약 제조에서 1종 이상의 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다. 본 발명의 상기 측면의 특히 바람직한 실시양태로는 비만, 강박반응성 장애, 우울증 및/또는 불안증의 치료를 위한 의약 제조에서 1종 이상의 화학식 I의 화합물의 용도를 들 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 함께 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 비만, 강박반응성 장애, 우울증 또는 불안증의 치료에 적합한 제약 제제를 제공한다.
5-HT2C 아고니스트로 치료될 수 있는 장애가 입증 및 용인된 분류로 알려진 경우, 이들 분류는 다양한 출처에서 찾아볼 수 있다. 예를 들어, 문헌 [the fourth edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IVTM (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)]는 본원에 기재된 많은 장애를 확인하기 위한 진단 수단을 제공한다. 또한, 문헌 [International Classification of Diseases, Tenth Revision (ICD-10)]도 본원에 기재된 다수의 질환에 대한 분류법을 제공한다. 당업자는 DSM-IV 및 ICD-10에 기재된 질환을 비롯하여 본원에 기재된 장애에 대한 다른 명명법, 질병 분류법 및 분류 체계가 존재하고, 용어 및 분류 체계는 의과학이 진보함에 따라 발전된다는 것을 인지할 것이다.
본 명세서 전반에 사용된 일반적인 화학 용어는 그들의 통상의 의미를 갖는다. 예를 들어, 용어 "알킬"은 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소기를 지칭한다. 용어 "n-알킬"은 비분지형 알킬기를 지칭한다. 제한은 없지만, 이러한 설명 방법에 따라, 용어 "(C1-C2)알킬"은 메틸 및 에틸을 지칭한다. 용어 "(C1-C3) n-알킬"은 메틸, 에틸 및 프로필을 지칭한다. 용어 "(C1-C3)알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 지칭한다. 용어 "(C1-C4) n-알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸을 지칭한다. 용어 "(C1-C4)알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 지칭한다. 용어 "(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모든 분지형 및 비분지형 알킬기를 지칭한다. 용어 "(C3-C6)알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모든 분지형 및 비분지형 알킬기를 지칭한다. 용어 "(C2-C6)알킬"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모든 분지형 및 비분지형 알킬기를 지칭한다.
(Cx-Cy)알킬은 또한 치환기에 대해 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 연결기를 나타내는 기타 치환기와 콘쥬게이트되어 사용될 수 있고, 여기서 x 및 y 는 상기 연결 잔기에서 허용된 탄소 원자의 배열을 나타낸다. 제한은 없지만, 이러한 설명 방법에 따라, -(C0-C1)알킬은 단일 결합 또는 메틸렌 연결 잔기를 지칭하고, -(C0-C2)알킬은 단일 결합, 메틸렌, 메틸-메틸렌 또는 에틸렌 연결 잔기를 지칭하고; 또한 -(C0-C3)알킬은 트리메틸렌, 알파- 또는 베타-메틸 에틸렌 또는 에틸 메틸렌을 지칭한다. -(C1-C2)알킬, -(C1-C3)알킬, -(C1-C4)알킬 및 -(C1-C6)알킬은 각각 1 내지 2, 3, 4 또는 6개의 탄소를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬렌 연결기를 지칭한다.
용어 알케닐"은 분지형 또는 비분지형 불포화 탄화수소기를 지칭한다. 제한은 없지만, 이러한 설명 방법에 따라, 용어 "(C2-C6)알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 탄화수소기를 지칭한다. 알릴은 프로필-2-엔-1-일 잔기 (CH2=CH-CH2-)를 의미한다.
용어 "(C3-C7)시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 지칭한다. 시클로알킬알킬은 분지형 또는 비분지형 알킬렌 연결기를 통해 연결된 시클로알킬 잔기를 지칭하고, 예를 들어 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH(CH2CH3)- 등을 들 수 있고, 여기에만 제한되지는 않는다. (C3-C7)시클로알킬(C0-C1 , 2 또는 3)알킬은 단일 결합 (즉, C0-알킬) 또는 알킬렌 연결기를 통해 연결된 시클로알킬을 지칭한다. 각각 알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬기는 본원에 제시된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시", "페닐옥시", "술포닐옥시" 및 "카르보닐옥시"는 각각 산소 원자를 통해 결합된 알킬기, 페닐기, 술포닐기 또는 카르보닐기를 지칭한다.
용어 "알킬티오", "트리플루오로메틸티오", "시클로알킬티오" ("시클로헥실티오"), "페닐티오" 및 "푸라닐티오"는 각각 황 원자를 통해 결합된 알킬기, 트리플루오로메틸기, 시클로알킬 (시클로헥실)기, 페닐기 또는 푸라닐기를 지칭한다.
용어 " 알킬카르보닐", "알콕시카르보닐", "페닐카르보닐" 및 "페닐옥시카르보닐"은 카르보닐 잔기를 통해 결합된 알킬, 알콕시, 페닐 또는 페닐옥시기를 지칭한다.
용어 "알킬카르보닐옥시"는 산소 원자를 통해 결합된 알킬카르보닐기를 지칭한다.
용어 "(C1-C6)알킬술피닐", "Ph1-(C0-C3)알킬술피닐" 및 "Ar2-(C0-C3)알킬술피닐"은 각각 술피닐 잔기 (-SO-)를 통해 결합된 알킬기, Ph1-(C0-C3)알킬기 또는 Ar2-(C0-C3)알킬기를 지칭한다.
용어 "알킬술포닐" (t-부틸술포닐), "(C3-C7)시클로알킬술포닐" "페닐술포닐", "Ph1-(C0-C3)알킬술포닐" 및 "Ar2-(C0-C3)알킬술포닐"은 술포닐 잔기 (-SO2-)를 통해 결합된 알킬 (t-부틸)기, (C3-C7)시클로알킬기, 페닐기, Ph1-(C0-C3)알킬기 또는 Ar2-(C0-C3)알킬기를 지칭한다.
용어 "페닐아미노"는 질소 원자를 통해 결합된 페닐기를 지칭한다.
용어 "N-연결된"은 지칭된 잔기가 그의 질소 원자를 통해 연결된 것을 의미하고, 제한은 없지만, 이러한 설명 방법에 따라, N-연결된 Het1은 Het1 잔기가 Het1 잔기의 고리 내 질소 원자를 통해 연결된 것을 의미하고, N-연결된 Ar2는 Ar2 잔기가 Ar2 잔기의 고리 내 질소 원자를 통해 연결된 것을 의미한다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다. 바람직한 할로기는 플루오로, 클로로 및 브로모이다. 보다 바람직한 할로기는 플루오로 및 클로로이다.
용어 "헤테로사이클"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 4 내지 7원 고리를 의미하고, 상기 고리는 임의로 벤조융합된다. 본 발명의 목적을 위한 포화 헤테로사이클의 예로는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드 로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 등을 들 수 있다. 불포화 헤테로사이클의 예로는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐 등을 들 수 있고, 여기에만 제한되지는 않는다. 벤조융합된 헤테로사이클 고리의 예로는 인돌릴, 디히드로인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조피라닐, 디히드로벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐 등을 들 수 있고, 여기에만 제한되지는 않으며, 이들 모두는 본원에 제시된 바와 같이 임의로 치환될 수 있고, 또한 헤테로사이클이 벤조융합된 경우 벤조 고리 상에서 임의로 치환되는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 바람직한 헤테로사이클로는 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 인돌릴, 디히드로인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 벤조피라닐을 들 수 있고, 이들 모두는 본원에 제시된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 바람직한 헤테로사이클로는 피리딜, 피리다지닐 및 티 오페닐을 들 수 있다.
용어 "gem-", "geminal-" 또는 "geminate"는 보통의 탄소 원자에 결합된 2개의 동일한 치환기를 지칭하고, 예를 들어, 제한은 없지만, gem-메틸은, 예컨대 3,3-디메틸테트라히드로벤조푸라닐기에서 보통의 탄소 원자에 결합된 2개의 메틸기를 의미한다. 본 발명의 목적을 위해, gem-에타노는 2개의 탄소가 모두 치환된 기의 동일한 탄소 원자에 결합하여 시클로프로필 잔기를 형성하는 에틸렌 치환기를 의미하고, 예를 들어, 제한은 없지만, 하기의 2-페닐-(1,1-에타노)에틸아미노기에서 에타노 치환기를 의미한다.
Figure 112006068737775-PCT00002
기의 기본적인 정의가 임의로 허용가능한 치환기를 열거하고, 기가 또한 기타 언급된 치환기로 임의 치환되는 또다른 경우, 이러한 기타 언급된 치환기는 기의 기본적인 정의에 열거된 임의로 허용가능한 치환기 목록에 추가된다는 것을 알 아야 한다. 거꾸로, 기가 다르게 기타 언급된 치환기로 임의 치환된 또다른 경우, 이러한 기타 언급된 치환기는 치환기의 기본적인 정의에 언급된 임의로 허용가능한 치환기 목록을 대신한다. 예를 들어, 제한은 없지만 Ar2는, 열거된 임의의 헤테로방방향족 기가 "할로, 시아노, -SCF3, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬, 및 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 피리딜 및 피리다지닐은 또한 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬아미노, (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬-아미노로 임의로 치환될 수 있다"고 언급하는 기본적인 정의를 갖는다. 이는 열거된 임의의 헤테로방향족 기가 [할로, 시아노, -SCF3, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬 및 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기]로 임의로 치환될 수 있고, Ar2가 피리딜 또는 피리다지닐로 선택되는 경우, 1 내지 3개의 치환기로 선택가능한 치환기의 목록은 또한 [1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬아미노, (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬-아미노]를 포함하는 것으로 확대될 수 있다. 또한, R14의 정의에서, "...여기서, Ar2가 피리딜인 경우, R14는 또한 페닐-CH=CH- 또는 페닐-C≡C로 임의로 치환될 수 있고..."는 피리딜인 Ar2에서 임의로 허용된 1 내지 3개의 치환기로 선택가능한 치환기의 목록이 또한 [페닐-CH=CH- 또는 페닐-C≡C-...]를 포함하는 것으로 확대된다는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 거꾸로, R14의 정의 후반에서, "여기서, Ar2가 피리딜인 경우, 상기 피리딜은 다르게는 R28R29N-C(O)-로 임의로 치환될 수 있고, 하나의 메틸, -CF3, 시아노 또는 -SCF3 치환기, 1 내지 2개의 할로 치환기로 임의로 더 치환될 수 있다"는 Ar2가 피리딜이 되도록 R14를 선택하는 경우, Ar2의 기본적인 정의에서 임의로 허용될 수 있는, 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기의 목록이 "R28R29N-C(O)-, 및 하나의 메틸, -CF3, 시아노 또는 -SCF3 치환기, 또는 1 내지 2개의 할로 치환기로 임의로 더 치환됨"으로 대체될 수 있다는 것을 의미하는 것으로 이해해야 한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아미노 보호기"는, 화합물 상의 다른 관능기와 반응하는 동안 아미노 관능기를 차단하거나 보호하기 위해 일반적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 이러한 아미노-보호기의 예로는 포르밀기, 트리틸기, 아세틸기, 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 브로모아세틸기 및 요오도아세틸기, 카르바모일형 차단기, 예컨대 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐 ("FMOC"), t-부톡시카르보닐 (t-BOC); 및 유사 아미노 보호기를 들 수 있다. 사용되는 아미노 보호기의 종은, 유도된 아미노기가 분자의 다른 위치에서 일어나는 후속 반응의 조건에 안정하고 분자의 나머지 부분을 분열시키지 않으면서 적절한 시점에서 제거될 수 있는 한 결정적이지 않다. 아미노 보호기의 선택 및 사용 (추가 및 추후 제거)는 당업자들에게 공지되어 있다. 상기 용어로 지칭되는 기들의 추가 예는 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley and Sons, New York, NY, 1999, chapter 7]에 기재되어 있고, 이 문헌은 이하 "그린(Greene)"으로 지칭된다.
본원에서 형용사로 사용되는 경우의 용어 "제약의" 또는 "제약상 허용가능한"이란 수용자에게 실질적으로 무독성이고 실질적으로 무해하다는 것을 의미한다.
"제약 조성물"이란 담체, 용매, 부형제 또는 염이 조성물의 활성 성분 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)과 상용성이어야만 함을 추가로 의미한다. 당업자들은 용어 "제약 제제" 및 "제약 조성물"이 일반적으로 상호교환가능한 용어이며, 따라서 이들을 본 출원의 목적에 따라 사용함을 이해한다.
용어 "유효량"은 5-HT2C 수용체를 활성화시키고/거나 주어진 약리 효과를 유도해낼 수 있는 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다.
용어 "적합한 용매"는 반응물을 충분히 용해시켜 목적하는 반응을 달성하기 위한 범위에서 매질을 제공하는, 반응을 진행하는 데 불활성인 임의의 용매 또는 용매의 혼합물을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 입체이성질체로서 존재할 수 있음을 이해한다. 이에 따라, 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 특이적인 입체화학이 본 출원에서 확인되는 경우, 상대적인 입체화학의 (R)-과 (S)-의 칸-프레로그-인골드(Cahn-Prelog-Ingold) 명명 및 시스와 트랜스 명명이 특이적 이성질체 및 상대적 입체화학을 지칭하는 데 사용된다. 공지된 광회전은 각각 덱스트로회전 및 레보회전에 대해 (+) 및 (-)로 명명된다. 키랄 화합물이 그의 이성질체로 분해되지만 절대 배열 또는 광회전이 측정되지 않는 경우, 이성질체는 이성질체 1, 이성질체 2 등으로 임의로 명명된다. 거울상이성질 체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물 모두가 본 발명에 포함되는 경우, 바람직한 실시양태는 단일 거울상이성질체 및 단일 부분입체이성질체이다.
제약 조성물에 사용되는 화합물은 필수적이지는 않지만 일반적으로 취급성, 안정성, 약동학 및/또는 생체이용률 등과 같은 특성에 최적화하기 위해 염 형태로 전환된다는 것을 당업자는 일반적으로 이해한다. 화합물을 주어진 염 형태로 전환하는 방법은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Berge, S.M, Bighley, L.D., and Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66:1, (1977)] 참고). 본 발명의 화합물이 아민이며 기본형인 경우, 이는 다양한 제약상 허용가능한 유기산 및 무기산과 용이하게 반응하여 그의 제약상 허용가능한 산부가염을 형성한다. 이러한 염은 또한 본 발명의 실시양태이다.
이러한 염을 형성하는 데 사용되는 통상적인 무기산으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 차인산, 메타인산, 피로인산 등을 들 수 있다. 유기산으로부터 유도된 염, 예컨대 지방족 모노 및 디카르복실산, 페닐 치환된 알칸산, 히드록시알칸산 및 히드록시알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산을 또한 사용할 수 있다. 제약상 허용가능한 염으로는, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 아세테이트, 페닐아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 아크릴레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 이소부티레이트, 페닐부티레이트, α-히드록시부티레이트, 부틴-1,4-디카르복실레이트, 헥신-1,4-디카르복실레이트, 카프레이트, 카프릴레이 트, 신나메이트, 시트레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 헵타노에이트, 히푸레이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 히드록시말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 니코티네이트, 이소니코티네이트, 옥살레이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 프로피올레이트, 프로피오네이트, 페닐프로피오네이트, 살리실레이트, 세바케이트, 숙시네이트, 수베레이트, 벤젠술포네이트, p-브로모벤젠술포네이트, 클로로벤젠술포네이트, 에틸술포네이트, 2-히드록시에틸술포네이트, 메틸술포네이트 (메실레이트), 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 나프탈렌-1,5-술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 크실렌술포네이트, 타르트레이트 등을 들 수 있다.
상기 화합물이 다양한 몰 비의 산과 함께 염, 예를 들어 헤미-산 염, 모노-산 염, 디-산 염 등을 형성할 수 있다는 것이 공지되어 있다. 염 형성 방법에서 산을 특정 화학양론 비로 첨가하는 경우, 달리 분석 확인하지 않는 한, 염은 (공지되어 있지는 않지만) 상기 몰 비를 형성하는 것으로 추측된다. "(산)x"과 같은 용어는 형성된 염의 몰비가 공지되지 않았고, 추측될 수 없다는 것을 의미하는 것으로 이해되고, 예를 들어, 제한을 없지만, (HCl)x 및 (메탄술폰산)x를 들 수 있다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다.
"2B-3 에탄올"은 톨루엔으로 변성된 에탄올을 의미한다.
"AIBN"은 2,2'-아조비스이소부티로니트릴을 의미한다.
"분석 계산치"는 계산된 원소 분석을 의미한다.
"APCI"는 대기압 화학 이온화를 의미한다.
"bp"는 비점을 의미한다.
"BINAP"는 rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸을 의미한다.
"Boc" 또는 "t-Boc"는 tert-부톡시카르보닐을 의미한다.
"염수"는 염화나트륨 포화 수용액을 의미한다.
"CV"는 산소의 발열량을 의미한다.
"DBU"는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔을 의미한다.
"DCE"는 1,2-디클로로에탄을 의미한다.
"DCM"은 디클로로메탄 (즉, 염화메틸렌, CH2Cl2)을 의미한다.
"DIBAL-H"는 디이소부틸알루미늄 수소화물을 의미한다.
"DIEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 의미한다.
"DMAP"는 4-(디메틸아미노)피리딘을 의미한다.
"DME"는 1,2-디메톡시에탄을 의미한다.
"DMEA"는 N,N-디메틸에틸아민을 의미한다.
"DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다.
"DMSO"는 디메틸술폭시드를 의미한다.
"DOI"는 (±)-1-(2,5-디메톡시-4-[125I]-요오도페닐)-2-아미노프로판을 의미한다.
"EDC"는 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이 드를 의미한다.
"EDTA"는 에틸렌디아민테트라아세트산을 의미한다.
"EE"는 에너지 소비를 의미한다.
"EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미한다.
"GC-MS"는 기체 크로마토그래피-질량 분석법을 의미한다.
"GDP"는 구아노신이인산을 의미한다.
"GTP"는 구아노신삼인산을 의미한다.
"GTPγ[35S]"는 산소 대신 35S로 치환된 말단 인산을 갖는 구아노신삼인산을 의미한다.
"HATU"는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 의미한다.
"HMPA"는 헥사메틸포스포르아미드를 의미한다.
"HOBT"는 1-히드록시벤조트리아졸 수화물을 의미한다.
"HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피를 의미한다.
"HRMS"는 고해상도 질량 분석을 의미한다.
"ISPA"는 면역흡착 섬광근접측정법을 의미한다.
"m-CPBA"는 메타-클로로퍼옥시벤조산을 의미한다.
"mp"는 융점을 의미한다.
화학 구조에서 "Ms"는 메탄술포닐 잔기 (-SO2CH3)를 의미한다.
"MS (ES+)"는 전기분무 이온화를 이용한 질량 분석을 의미한다.
"MTBE"는 메틸 t-부틸 에테르를 의미한다.
"NBS"는 N-브로모숙신이미드를 의미한다.
"NMP"는 1-메틸-2-피롤리디논을 의미한다.
"NMR"은 핵자기공명을 의미한다.
"Pd/C"는 활성탄 상의 팔라듐을 의미한다.
"RQ"는 호흡률을 의미한다.
"SCX 크로마토그래피"는 SCX 칼럼 또는 카트리지 상에서의 크로마토그래피를 의미한다.
본원에 사용된 "SCX 칼럼" 또는 "SCX 카트리지"는 강한 양이온 교환 수지 칼럼 또는 일회용 카트리지 또는 동등물 기재의 배리안 본드 엘루드(Varian Bond Elute; 등록상표)를 지칭한다.
"수단 III"은 1-[(4-페닐아조)페닐아조]-2-나프탈레놀을 의미한다.
화학 구조에서 "Tf"는 트리플루오로메탄술포닐 잔기 (-SO2CF3)를 의미한다.
"TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미한다.
"THF"는 테트라히드로푸란을 의미한다.
"TLC"는 박막 크로마토그래피를 의미한다.
본 발명의 모든 화합물이 5-HT2C 아고니스트로서 유용하지만, 특정 부류, 예를 들어 하기에 열거된 치환기의 선택 중 임의의 것을 갖는 화합물이 바람직하다.
1) R7이 할로이고;
2) R7이 클로로이고;
3) R7이 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
4) R7이 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬이고;
5) R7이 -CF3이고;
6) R7이 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C3-C6)알케닐이고;
7) R7이 (C3-C6)알케닐이고;
8) R7이 시아노이고;
9) R1 -5가 각각 수소이고;
10) R4가 메틸 또는 에틸이고;
11) R4가 메틸이고;
12) R3이 메틸이고;
13) R8이 수소이고;
14) R9가 (C1-C3)알콕시이고;
15) R9가 메톡시이고;
16) R9가 할로이고;
17) R9가 클로로이고;
18) R6이 -C≡C-R10이고;
19) R10이 Ph1-(C0-C3)알킬이고;
20) R10이 Ph1-(C1-C2)알킬이고;
21) R10이 페닐(C0-C3)알킬이고;
22) R10이 (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬이고;
23) R10이 (C3-C7)시클로알킬메틸이고;
24) R10이 (C4-C6)알킬이고;
25) R10이 분지형 (C4-C6)알킬이고;
26) R10이 2 내지 6개의 플루오로 치환기로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
27) R10이 Ar1-(C0-C3)알킬이고;
28) R10이 Ar1-(C1-C2)알킬이고;
29) R6이 -O-R12이고;
30) R12가 Ph2-(C0-C3)알킬이고;
31) R12가 Ph2-(C1-C2)알킬이고;
32) R12가 Ph2-(C1-C2)알킬이고, Ph2가 1 내지 3개의 할로 치환기로 치환되고;
33) R12가 Ph2-(C1-C2)알킬이고, Ph2가 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 치환되고;
34) R12가 Ph2-(C1-C2)알킬이고, Ph2가 시아노로 치환되고;
35) R12가 Ph2-(C1-C2)알킬이고, Ph2가 R30R31N-S(O)2-로 치환되고;
36) R12가 Ph2-(C1-C2)알킬이고, Ph2가 R30R31N-S(O)2-로 치환되고, R30이 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C3)알킬이고, R31이 수소이고;
37) R12가 Ar2-(C0-C3)알킬이고;
38) R12가 Ar2-(C1-C2)알킬이고;
39) R12가 Ar2-(C1-C2)알킬이고, Ar2가 각각 메틸로 임의로 치환된 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 피라졸릴이고;
40) R12가 벤즈아졸릴-(C1-C3)알킬이고;
41) R12가 Ph2-C(O)-(C1-C3)알킬이고;
42) R12가 Ph2-C(O)-(C1-C3)알킬이고, Ph2가 1 내지 3개의 할로 치환기로 치환되고;
43) R12가 Ph2-C(O)-(C1-C3)알킬이고, Ph2가 1 내지 3개의 할로플루오로 치환기로 치환되고;
44) R12가 Ph1-S(O)2-이고
45) R12가 (C1-C6)알킬-O-C(O)-(C3-C6)알킬이고;
46) R12가 (C1-C3)알킬-O-C(O)-(C3-C6)알킬이고;
47) R12가 R13-C(O)NH-(C2-C4)알킬이고;
48) R12가 R13-C(O)NH-(C2-C4)알킬이고, R13이 Ph1이고;
49) R12가 R13-C(O)NH-(C2-C4)알킬이고, R13이 1 내지 3개의 할로 치환기로 치환된 Ph1이고;
50) R12가 R13-C(O)NH-(C2-C4)알킬이고, R13이 (C3-C7)시클로알킬이고;
51) R12가 R13-C(O)NH-(C2-C4)알킬이고, R13이 피리딜이고;
52) R12가 R13-C(O)NH-(C2-C4)알킬이고, R13이 (C1-C3)알콕시이고;
53) R12가 R13-C(O)NH-(C2-C4)알킬이고, R13이 (C3-C7)시클로알킬이고;
54) R6이 -S-R14이고;
55) R6이 -S-R14이고, R14가 Ph2이고;
56) R6이 -S-R14이고, R14가 1 내지 3개의 할로 치환기로 치환된 Ph2이고;
57) R6이 -S-R14이고, R14가 시아노로 치환된 Ph2이고;
58) R6이 -S-R14이고, R14가 시아노 및 1 내지 2개의 할로 치환기로 치환된 Ph2이고;
59) R6이 -S-R14이고, R14가 Ar2이고;
60) R6이 -S-R14이고, R14가 Ar2이고, Ar2가 임의로 치환된 피리딜 또는 피리다지닐이고;
61) R6이 -S-R14이고, R14가 Ar2이고, Ar2가 임의로 치환된 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴이고;
62) R6이 -S-R14이고, R14가 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐이고;
63) R6이 -S-R14이고, R14가 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐이고, 상기 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐이 고리 산소에 인접한 탄소 상에서 옥소로 치환되고;
64) R6이 -S-R14이고, R14가 R15-L-이고;
65) L이 (C1-C2)알킬렌이고;
66) L이 분지형 (C2-C3)알킬렌이고;
67) L이 메틸-메틸렌이고;
68) L이 디-메틸-메틸렌이고;
69) L이 메틸-에틸렌이고;
70) L이 gem-디-메틸-에틸렌이고;
71) L이 gem-에타노-에틸렌이고;
72) R15가 Ph2이고;
73) R15가 1 내지 3개의 할로 치환기로 치환된 Ph2이고;
74) R15가 시아노로 치환된 Ph2이고;
75) R15가 (C1-C6)알콕시로 치환된 Ph2이고;
76) R15가 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알콕시로 치환된 Ph2이고;
77) R15가 (C1-C6)알콕시(C1-C1)알킬로 치환된 Ph2이고;
78) R15가 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 더 치환된 (C1-C6)알콕시(C1-C1)알킬로 치환된 Ph2이고;
79) R15가 (C1-C6)알킬티오로 치환된 Ph2이고;
80) R15가 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬티오로 치환된 Ph2이고;
81) R15가 (C1-C6)알킬티오(C1-C1)알킬로 치환된 Ph2이고;
82) R15가 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 더 치환된 (C1-C6)알킬티오(C1-C1)알킬로 치환된 Ph2이고;
83) R15가 (C3-C7)시클로알킬(C0-C1)알킬로 치환된 Ph2이고;
84) R15가 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬술포닐(C0-C1)알킬로 치환된 Ph2이고;
85) R15가 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬술피닐(C0-C1)알킬로 치환된 Ph2이고;
86) R15가 Ph1-(C0-C1)알킬-술포닐로 치환된 Ph2이고;
87) R15가 Ph1-(C0-C1)알킬로 치환된 Ph2이고;
88) R15가 R26R27N-으로 치환된 Ph2이고;
89) R15가 Het1로 치환된 Ph2이고;
90) R15가 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬-C(O)-로 치환된 Ph2이고;
91) R15가 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬-O-C(O)-로 치환된 Ph2이고;
92) R15가 Ph1로 치환된 Ph2이고;
93) R15가 Ph1(C0-C3)알킬-O-로 치환된 Ph2이고;
94) R15가 Ph1(C0-C3)알킬-C(O)-로 치환된 Ph2이고;
95) R15가 Ph1(C0-C3)알킬-C(O)-로 치환된 Ph2이고;
96) R15가 Ar2(C0-C3)알킬-C(O)-로 치환된 Ph2이고;
97) R15가 Ar2(C0-C3)알킬-C(O)-로 치환된 Ph2이고, Ar2가 Ar2에서 제공된 바와 같이 임의로 더 치환된 피라졸릴이고;
98) R15가 R28R29N-C(O)-로 치환된 Ph2이고;
99) R15가 R28R29N-C(O)-로 치환된 Ph2이고, R28이 (C1-C6)알킬이고;
100) R15가 R28R29N-C(O)-로 치환된 Ph2이고, R28이 (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬이고;
101) R15가 R28R29N-C(O)-로 치환된 Ph2이고, 존재하는 경우 알킬 잔기 상에서 R28이 (C1-C3)알킬, 디메틸 또는 gem-에타노로 임의로 치환된 Ph1-(C0-C2)-n-알킬이고;
102) R15가 R28R29N-C(O)-로 치환된 Ph2이고, 존재하는 경우 알킬 잔기 상에서 R28이 (C1-C3)알킬, 디메틸 또는 gem-에타노로 임의로 치환된 Ar2-(C0-C2)-n-알킬이고;
103) R15가 Het1-C(O)-로 치환된 Ph2이고;
104) R15가 Ph1로 더 치환된 Het1-C(O)-로 치환된 Ph2이고
105) R15가 Ar2이고;
106) R15가 메틸로 더 치환된 Ar2이고;
107) R15가 메틸, -CF3, 시아노, -SCF3 또는 1 내지 3개의 할로 치환기로 임의로 더 치환된 (C3-C7)시클로알킬(C0-C2)알킬, Het1, 피리딜 또는 페닐로 더 치환된 Ar2이고;
108) R15가 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴 또는 1,3,4-티아디아졸릴이고, 이들 중 임의의 것은 할로, 시아노, -SCF3, 1 내지 6개의 플루오로로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬 및 1 내지 6개의 플루오로로 더 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 더 치환될 수 있고;
109) R15가 Ar2에서 제공된 바와 같이 임의로 더 치환된 피리딜이고;
110) R15가 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐이고, 이들 중 하나는 옥소 치환기, 또는 메틸 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
111) R15는 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐이고, 이들은 옥소 치환기로 치환되고, 메틸 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 더 치환되고;
112) R15-L-이 피리드-2-일-메틸이고;
113) R15-L-이 피리드-3-일-메틸이고;
114) R15-L-이 피리드-2-일-CH(CH3)-이고;
115) R15-L-이 피리드-3-일-CH(CH3)-이고;
116) R15가 Ar2에서 제공된 바와 같이 임의로 더 치환된 피리다지닐이고;
117) R15-L-이 피리다진-2-일-메틸이고;
118) R15-L-이 피리다진-3-일-메틸이고;
119) R15-L-이 피리다진-2-일-CH(CH3)-이고;
120) R15-L-이 피리다진-3-일-CH(CH3)-이고;
121) R15가 메틸, -CF3, 시아노, -SCF3, 또는 1 내지 3개의 할로 치환기로 임의로 더 치환된 (C3-C7)시클로알킬(C0-C2)알킬, Het1, 피리딜 또는 페닐로 더 치환된 피리딜이고;
122) R15가 메틸, -CF3, 시아노, -SCF3 또는 1 내지 3개의 할로 치환기로 임의로 더 치환된 (C3-C7)시클로알킬(C0-C2)알킬, Het1, 피리딜 또는 페닐로 더 치환된 피리다지닐이고;
123) R15가 R22-C(O)-이고;
124) R15가 R22-C(O)-이고, R22가 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
125) R15가 R22-C(O)-이고, R22가 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시이고;
126) R15가 R22-C(O)-이고, R22가 (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬이고;
127) R15가 R22-C(O)-이고, R22가 (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬-O-이고;
128) R15가 R22-C(O)-이고, R22가 Ph1-(C0-C3)알킬이고;
129) R15가 R22-C(O)-이고, R22가 Ph1-(C0-C3)알킬-O-이고;
130) R15가 R22-C(O)-이고, R22가 Ar2-(C0-C3)알킬이고;
131) R15가 R22-C(O)-이고, R22가 Ar2-(C0-C3)알킬-O-이고;
132) R15가 R22-C(O)-이고, R22가 R32R33N-이고;
133) R15가 프탈이미도이고;
134) R15가 R17R18N-이고;
135) R15가 R17R18N-이고, R17이 (C1-C3)알콕시-C(O)-이고;
136) R15가 R17R18N-이고, R17이 (C3-C7)시클로알킬(C0-C2)-C(O)-이고;
137) R15가 R17R18N-이고, R17이 Ph1-(C0-C2)-C(O)-이고;
138) R15가 R17R18N-이고, R17이 Ar2-(C0-C2)-C(O)-이고;
139) R15가 R16O-이고;
140) R15가 R16O-이고, R16이 (C1-C6)알킬-C(O)-이고;
141) R15가 R16O-이고, R16이 (C3-C7)시클로알킬(C0-C2)-C(O)-이고;
142) R6이 R24R25N-이고, R24가 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시(C2-C5)알킬이고;
143) R6이 R24R25N-이고, R24가 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬티오(C2-C5)알킬이고;
144) R6이 R24R25N-이고, R24가 (C3-C7)시클로알킬(C0-C1)알킬-O-(C1-C5)알킬이고;
145) R6이 R24R25N-이고, R24가 (C3-C7)시클로알킬(C0-C1)알킬-S-(C1-C5)알킬이고;
146) R6이 R24R25N-이고, 존재하는 경우 n-알킬 잔기 상에서 R24가 (C1-C3)알킬, 디메틸 또는 gem-에타노로 임의로 치환된 페닐(C1-C3) n-알킬이고;
147) R6이 R24R25N-이고, 존재하는 경우 n-알킬 잔기 상에서 R24가 (C1-C3)알킬, 디메틸 또는 gem-에타노로 임의로 치환된 Ph2-(C1-C3) n-알킬이고;
148) R6이 R24R25N-이고, 존재하는 경우 n-알킬 잔기 상에서 R24가 (C1-C3)알킬, 디메틸 또는 gem-에타노로 임의로 치환된 Ar2(C0-C3) n-알킬이고;
149) R6이 R24R25N-이고, 존재하는 경우 n-알킬 잔기 상에서 R24가 (C1-C3)알 킬, 디메틸 또는 gem-에타노로 임의로 치환된 Ar2(C0-C3) n-알킬이고, 상기 Ar2가 질소 원자를 함유하며, 치환되고;
150) R6이 R24R25N-이고, 존재하는 경우 n-알킬 잔기 상에서 R24가 (C1-C3)알킬, 디메틸 또는 gem-에타노로 임의로 치환된 Ar2(C0-C3) n-알킬이고, 상기 Ar2가 질소 원자를 함유하고, 1 내지 6개의 플루오로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알콕시, 1 내지 6개의 플루오로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬아미노 또는 1 내지 6개의 플루오로 임의로 더 치환된 (C3-C7)시클로알킬(C0-C2)알킬로 치환되고;
151) R6이 R24R25N-이고, 존재하는 경우 n-알킬 잔기 상에서 R24가 (C1-C3)알킬, 디메틸 또는 gem-에타노로 임의로 치환된 Ar2(C0-C3) n-알킬이고, 상기 Ar2가 피리딜 또는 피리다지닐이고, 1 내지 6개의 플루오로로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알콕시, 1 내지 6개의 플루오로로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬아미노 또는 1 내지 6개의 플루오로로 임의로 더 치환된 (C3-C7)시클로알킬(C0-C2)알킬로 치환되고;
152) R6이 R24R25N-이고, 존재하는 경우 n-알킬 잔기 상에서 R24가 (C1-C3)알킬, 디메틸 또는 gem-에타노로 임의로 치환된 Ar2(C0-C3) n-알킬이고, 상기 Ar2가 R28R29N-C(O)-로 치환된 피리딜이고, R28이 (C3-C7)시클로알킬(C0-C2)알킬 또는 Ph1이고, R29가 수소이고;
153) R6이 R24R25N-이고, R24가 Ar2(C0-C3) n-알킬이고, 상기 Ar2가 R28R29N-C(O)-로 치환된 피리딜이고, R28이 1 내지 3개의 할로, 바람직하게는 플루오로로 임의로 치환된 (C3-C7)시클로알킬 또는 페닐이고, R29가 수소이고;
154) R6이 R24R25N-이고, R24가 Ph1-(C0-C1)알킬-O-(C1-C5)알킬이고;
155) R6이 R24R25N-이고, R24가 Ph1-(C0-C1)알킬-S-(C1-C5)알킬이고;
156) R6이 R24R25N-이고, R24가 Ph1-(C0-C1)알킬-C(O)NH-(C2-C4)알킬이고;
157) R6이 R24R25N-이고, R24가 Ph1-(C0-C1)알킬-NH-C(O)NH-(C2-C4)알킬이고;
158) R6이 R24R25N-이고, R24가 피리딜 잔기 상에서 메틸, -CF3 또는 1 내지 3개의 할로 치환기로 임의로 치환된 피리딜-(C0-C1)알킬-C(O)NH-(C2-C4)알킬이고;
159) R6이 R24R25N-이고, R24가 피리딜 잔기 상에서 메틸, -CF3 또는 1 내지 3개의 할로 치환기로 치환된 피리딜-(C0-C1)알킬-NH-C(O)NH-(C2-C4)알킬이고;
160) R6이 R24R25N-이고, R24가 Ar3-(C1-C2)알킬이고;
161) R6이 R24R25N-이고, R24가 Ar3-메틸이다.
상기 부류를 조합하여 추가의 바람직한 부류를 형성할 수 있다는 것을 알 것이다. 조합의 예로는 하기의 것들을 들 수 있지만, 여기에만 제한되지는 않는다.
162) 바람직한 실시양태 19) 내지 161) 중 임의의 하나 (R6에 대한 바람직한 선택)와 바람직한 실시양태 1) 내지 9) 중 임의의 하나 (R7에 대한 바람직한 선택)의 조합;
163) 바람직한 실시양태 19) 내지 161) 중 임의의 하나 (R6에 대한 바람직한 선택), 여기서, R7은 할로겐임;
164) 바람직한 실시양태 19) 내지 161) 중 임의의 하나 (R6에 대한 바람직한 선택), 여기서, R7은 클로로임;
165) 162), 163) 또는 164)에 따른 바람직한 조합, 여기서, R1 -5 및 R8은 각각 수소임;
166) 162), 163) 또는 164)에 따른 바람직한 조합, 여기서, R1 -5, R8 및 R9는 각각 수소임;
167) 바람직한 실시양태 37), 38) 또는 39) 중 임의의 하나, 여기서, R7은 수소 이외의 것임;
168) 바람직한 실시양태 37), 38) 또는 39) 중 임의의 하나, 여기서, R9는 수소임;
169) 바람직한 실시양태 37), 38) 또는 39) 중 임의의 하나, 여기서, R7은 수소 이외의 것이고, R9는 수소임;
170) 바람직한 실시양태 37), 38) 또는 39) 중 임의의 하나, 여기서, R7은 클로로 이고, R9는 수소임;
171) R6이 -C≡C-R10이고, 상기 R10이 실시양태 19) 내지 28) 중 임의의 하나에서 정의된 의미로부터 선택되는 화학식 I의 화합물;
172) R6이 -O-R12이고, 상기 R12가 실시양태 30) 내지 53) 중 임의의 하나에서 정의된 의미로부터 선택되는 화학식 I의 화합물;
173) R6이 -S-R14이고, 상기 R14가 실시양태 55) 내지 63) 또는 64) 중 임의의 하나에서 정의된 의미로부터 선택되고, L이 65) 내지 71)의 의미로부터 선택되고, R15가 실시양태 72) 내지 141) 중 임의의 하나에서 정의된 의미로부터 선택되는 화학식 I의 화합물;
174) R6이 R24R25N-이고, R24가 실시양태 142) 내지 161) 중 임의의 하나에서 정의된 의미로부터 선택되는 화학식 I의 화합물;
175) R12가 실시양태 37), 38) 또는 39) 중 임의의 하나에서 정의된 의미로부터 선택되는, 실시양태 172)에 따른 화합물;
176) R7이 수소 이외의 것인, 화학식 I의 화합물;
177) R7이 수소 이외의 것인, 실시양태 171) 또는 174) 중 임의의 하나에 따른 화합물;
178) R7이 클로로인, 실시양태 171) 또는 174) 중 임의의 하나에 따른 화합물;
179) R9가 수소인, 실시양태 171) 또는 174) 중 임의의 하나에 따른 화합물;
180) R9가 (C1-C3)알콕시인, 실시양태 171) 또는 174) 중 임의의 하나에 따른 화합물;
181) R9가 메톡시인, 실시양태 171) 또는 174) 중 임의의 하나에 따른 화합물;
182) R7이 클로로이고 R9가 수소인, 실시양태 171) 또는 174) 중 임의의 하나에 따른 화합물;
183) R7이 클로로이고, R9가 (C1-C3)알콕시인, 실시양태 171) 또는 174) 중 임의의 하나에 따른 화합물;
184) R7이 클로로이고, R9가 메톡시인, 실시양태 171) 또는 174) 중 임의의 하나에 따른 화합물;
185) R9가 수소인, 실시양태 171) 또는 185) 중 임의의 하나에 따른 화합물;
186) R9가 (C1-C3)알콕시인, 실시양태 171) 또는 185) 중 임의의 하나에 따른 화합물;
187) R9가 메톡시인, 실시양태 171) 또는 185) 중 임의의 하나에 따른 화합물;
188) R1 -5가 각각 수소인, 실시양태 171) 또는 187) 중 임의의 하나에 따른 화합물.
일반적으로, R6이 -S-R14인 경우, R15-L-은 보다 바람직한 R14이다. R14 또는 R15가 치환된 Ar2인 경우, 파라-치환이 바람직하다. L이 존재하는 경우, 메틸렌 및 메틸-메틸렌이 특히 바람직하다. 특히 바람직한 R15-L-은 R15가 Ph2이고,,L이 메틸렌인 경우이다. R15가 Ph2이고, L이 메틸-메틸렌인 경우가 또한 특히 바람직하다. R15가 Ar2이고, L이 메틸렌인 경우가 또한 특히 바람직하다. R15가 Ar2이고, L이 메틸-메틸렌인 경우가 또한 특히 바람직하다.
또한 일반적으로, R6이 -NR24R25인 경우, Ph2-(C1-C3)-n-알킬이 페닐(C1-C3)-n-알킬에 비해 특히 바람직하다.
화학식 I의 바람직한 화합물은
R6이 -C≡C-R10이고, 상기 R10이 실시양태 19) 내지 28) 중 임의의 하나에서 정의된 의미로부터 선택되거나; 또는
R6이 -O-R12이고, 상기 R12가 실시양태 30) 내지 53) 중 임의의 하나에서 정의된 의미로부터 선택되거나; 또는
R6이 -S-R14이고, 상기 R14가 실시양태 55) 내지 63) 또는 실시양태 64) 중 임의의 하나에서 정의된 의미로부터 선택되고, L이 실시양태 65) 내지 71) 중 임의의 하나에서 정의된 의미로부터 선택되고, R15가 실시양태 72) 내지 111) 및 121 내지 141) 중 임의의 하나에서 정의된 의미로부터 선택되거나, 또는 R15-L-이 실시양태 112) 내지 120) 중 임의의 하나에서 정의된 의미로부터 선택되거나; 또는
R6이 R24R25N-이고, 상기 R24가 실시양태 143) 내지 161) 중 임의의 하나에서 정의된 의미로부터 선택되는 화합물이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 R6이 -O-R12이고, R12가 실시양태 37), 38) 또는 39) 중 임의의 하나에서 정의된 의미로부터 선택되는 화합물이다.
또한 바람직한 화학식 I의 화합물은 R7이 수소 이외의 것인 화합물이다. 특히, R7은 바람직하게는 실시양태 1) 내지 8) 중 임의의 하나에서 정의된 의미로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R7은 할로 (특히, 클로로), 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 (특히, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 CF3) 및 시아노로부터 선택된다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 R7이 할로겐, 특히 클로로인 화합물이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 R9가 (C1-C3)알콕시, 바람직하게는 메톡시, 또는 할로, 바람직하게는 클로로인 화합물이다.
또한 R9가 수소인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 R7이 수소 이외의 것이고, R9가 수소이고, 매우 특히 R7이 클로로이고, R9가 수소인 화합물이다.
또한 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 수소인 화합물이다.
R2가 수소인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R3이 수소 또는 메틸이고, 특히 R3이 수소인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 또다른 바람직한 부류는 R4가 수소, 메틸 또는 에틸이고, 특히 R4가 수소 또는 메틸이고, 보다 특히 R4가 수소인 화합물이다.
R5가 수소인 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다.
R8이 수소인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
본 발명의 화합물의 하나의 선호되는 군은 하기 화학식 Ia로 나타낸 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염이다.
Figure 112006068737775-PCT00003
식 중,
R7a는 할로겐, 특히 클로로이고;
R9a는 수소, 할로겐 또는 (C1-C3)알콕시, 특히 수소, 클로로 또는 메톡시, 보다 특히 수소이고;
R6은 화학식 I에 대해서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 바람직한 화합물은 본원 실시예에 기재된 화합물, 및 그의 유리 염기 및 제약상 허용가능한 염이다.
본원에서 언급된 다양한 치환기의 바람직한 정의는 단독으로 사용되거나 조합될 수 있고, 달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라, 화학식 Ia로 나타낸 바람직한 부류의 화합물에도 적용된다는 것을 알 것이다.
본 발명의 화합물은 당업계에 공지 및 인정된 방법으로 하기 합성 반응식에 따라 제조될 수 있다. 이들 반응식의 각 단계에 대한 적합한 반응 조건은 당업계에 공지되어 있고, 용매 및 공-시약의 적절한 대체는 당업자계의 기술에 속한다. 또한, 합성 중간체를 필요에 따라 또는 원하는 경우 다양한 공지된 기술로 단리하고/거나 정제할 수 있고, 종종, 다양한 중간체를 거의 또는 전혀 정제하지 않고서 후속 합성 단계에 바로 사용하는 것도 가능할 것이라는 점을 당업자는 알 것이다. 또한, 당업자는 일부 환경에서 잔기가 도입되는 순서는 중요하지 않다는 것을 알 것이다. 화학식 I의 화합물을 생성하기 위해 필요한 단계의 특정 순서는 합성할 특정 화합물, 출발 화합물, 및 당업자에 의해 고려되는 치환된 잔기의 상대적인 책임에 따라 좌우된다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 치환기는 상기에서 정의된 바와 같고, 모든 시약은 당업계에 공지 및 인정되어 있다.
R6이 아세틸렌-연결된 치환기인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 I에 예시된 바와 같이 제조될 수 있고, 여기서, Pg는 2차 아민, 예컨대 2,2,2-트리플루오로 아세틸 또는 tert-부톡시카르보닐 (여기에만 제한되지는 않음)에 대한 적합한 보호기이고, 변수 R1, R2, R4, R5, R7, R8, R9 및 R10은 상기에 정의된 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00004
2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀의 6-트리플레이트 (a)를 염기로서 트리에틸아민을 사용하여 용매, 통상적으로 DMF에서 적합하게 치환된 아세틸렌, 적합한 팔라듐/구리 촉매 혼합물과 혼합하고, 가열하여 목적 화합물 (b)를 수득한다. 탈보호 반응, 및 표준 추출 및 크로마토그래피 기술로 목적 화합물 Ia를 수득한다.
2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀의 적합한 6-트리플레이트 (a)를 하기 반응식 II에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 화합물 (a)를 1-나프톨로부터 제조할 수 있다. 1-나프톨을 저온에서 암모니아 및 리튬 금속을 사용한 버치(Birch) 환원으로 5-히드록시-1,4-디히드로나프탈렌 (c)로 전환시킬 수 있다. 6-히드록시기의 메틸화로 화합물 (d)를 수득한다. (d)의 오존 분해 및 수소화붕소나트륨을 이용한 후속적인 환원으로 디올 (e)를 제공한다. 2개의 히드록실기를 2개의 양호한 이탈기, 예를 들어 메탄술포네이트로 전환시킨 후, 화합물 (f)를 가압하에서 수성 암모니아를 사용하여 6-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (g)로 고리화한다. 고리 질소를 다양한 알킬 할라이드, 산염화물 또는 무수물, 예컨대 무수 트리플루오로아세트산으로 보호하여 화합물 (h)를 수득한다. 후속적으로, 메틸 에테르 (h)를 디클로로메탄 중의 BBr3을 이용하거나 또는 문헌 (예를 들어, [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and sons, Chapter III, New York (1999)] 참고)에 공지된 다른 방법을 이용하여 페놀 (i)로 전환한다.
치환기 R7, R8 및 R9를 도입하기 위한 방향족 고리의 관능화는 당업계에 공지되어 있고, 목적하는 치환에 따라 다양하다. 6-히드록시 (j)의 후속적인 트리플루오로메탄술포닐화로 목적하는 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (a)를 수득한다.
Figure 112006068737775-PCT00005
별법으로, 화합물 (g)를 문헌 [J. Med. Chem. 1984, 27, 918-921]에 기재된 바와 같이 하기 반응식 III에서 나타낸 것처럼 1,2-비스(시아노메틸)-3-메톡시벤젠 (l)로부터 제조할 수 있다.
Figure 112006068737775-PCT00006
R6이 산소-연결된 치환기인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 IV에 예시된 바와 같이 제조될 수 있고, 여기서, Pg는 2차 아민, 예컨대 2,2,2-트리플루오로아세틸 또는 tert-부톡시카르보닐에 대한 적합한 보호기이고, 변수 R7, R9 및 R12는 상기에 정의한 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00007
6-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (j)를 적합한 알킬화 시약, 예컨대 알킬 할라이드 또는 술포네이트, 및 적합한 용매, 통상적으로 아세톤, 에탄올 또는 아세토니트릴 중의 염기로 처리하고, 이어서 표준 추출 및 크로마토그래피 기술에 의해 화합물 (m)을 제조할 수 있다. 질소 고리의 탈보호로 화합물 (Ib)를 수득한다. 별법으로, 화합물 (m)을 적합한 알콜, 포스핀 시약, 예컨대 트리페닐포스핀, 및 무수 용매, 예를 들어 THF 중의 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD) 또는 1,1'-(아조디카르보닐)-디피페리딘을 사용하여 미쯔노부 반응으로 수 득할 수 있다.
R6이 질소-연결된 치환기인 화학식 Ic의 화합물은 하기 반응식 V에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 6-트리플레이트 보호된 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (a)를 버크월드(Buchwald) 조건하에서 효과적인 팔라듐 촉매의 존재하에 적합한 아민 (q), 및 불활성 분위기하에서 적합한 용매, 통상적으로 톨루엔 또는 1,4-디옥산 중의 염기로 처리하여 화합물 (n)으로 전환할 수 있다. 필요하다면, 제2 치환기 R25의 도입을 수행할 수 있다. 표준 후처리 및 크로마토그래피 기술, 및 이어서 탈보호로 화합물 Ic를 수득한다.
별법으로, 6-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (p)를 적합한 브로마이드 (r), 및 적합한 용매 중의 적합한 염기와의 반응에 의해 목적 화합물 (n)으로 전환시킬 수 있다.
브로마이드 (r)은 시판되거나, 또는 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 아민 (q)는 시판되거나, 또는 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
Figure 112006068737775-PCT00008
R6이 황-연결된 치환기인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 VI에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112006068737775-PCT00009
적합하게 치환된 3-(tert-부톡시카르보닐-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (s)를 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중의 적합한 염기와 함께 가열하여 중간체 티올 (t)를 수득한다. 필요하다면, 중간체 티올 (t)를 단리하고, 적합한 친전자체 (할라이드 또는 알킬 술포네이트)로 처리한다. 화합물 (u)를 표준 추출 및 크로마토그래피 기술로 단리하고, 탈보호하여 목적하는 화합물 (Id)를 수득한다.
필수 할라이드 또는 알킬 술포네이트는 시판되거나, 또는 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
당업자는 또한 화학식 I의 화합물의 모든 치환기가 화합물을 합성하기 위해 이용되는 특정 반응 조건을 허용하는 것은 아니라는 것을 알 것이다. 이들 잔기는 당업계에 공지된 바와 같이 합성 중 편리한 시점에 도입될 수 있거나, 또는 필요 또는 목적에 따라 보호 및 이이서 탈보호될 수 있다. 당업자는 보호기가 본 발명 의 화합물의 합성에서 임의의 편리한 시점에 제거될 수 있다는 것을 알 것이다. 본 발명에 사용되는 보호기를 도입하고 제거하는 방법은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and sons, New York (1999) 참고].
하기 제조 및 실시예는 본 발명의 화합물의 합성에 유용한 방법을 예시하고 있다. 예시된 화합물은 또한 본 발명의 특히 바람직한 화합물이다.
일반적인 제조 1-1
적합하게 치환된 3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 암모니아/메탄올 용액 (1.0 내지 7.0 M)에 용해하였다. 달리 언급하지 않는 한 상온에서 1 내지 16 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. DCM 중의 1 내지 20％ 2 M 암모니아/메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피, 또는 메탄올 중의 1.0 내지 7.0 M 암모니아로 용리하는 SCX 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적인 제조 1-2
적합하게 치환된 3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.0 당량)을 메탄올에 용해하였다. 탄산칼륨 (4.0 당량) 0.5 M 수용액을 첨가하고, 상온에서 6 시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축하고, 잔류물을 물과 DCM 사이에 분배한다. 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물 을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 필요한 경우, DCM 중의 1 내지 20％ 2 M 암모니아/메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피, 메탄올 중의 1.0 내지 7.0 M 암모니아로 용리하는 SCX 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적인 제조 1-3
적합하게 치환된 3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.0 당량)을 메탄올 또는 에탄올 (0.1 내지 2 M 용액)에 용해하고, 수산화나트륨 또는 수산화리튬의 1.0 내지 5.0 N 수용액 10 내지 50 부피％를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 0.25 내지 10 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 또는 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 분획을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. SCX 크로마토그래피, 및 이어서 DCM 중 1 내지 20％ 2 M 암모니아/메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 또는 역상 HPLC로 정제하였다.
일반적인 제조 1-4
적합하게 치환된 3-tert-부톡시카르보닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 디옥산 중의 4 M 염화수소 또는 에틸 에테르 중의 1 M 염화수소에 용해하고, 달리 언급하지 않는 한 상기 혼합물을 상온에서 2 내지 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 고체가 수득되는 경우, 상기 고체를 에테르로 세척하고, 진공에서 여과하여 목적하는 염화수소염을 수득하였다. 오일이 수득되 는 경우, 상기 오일을 DCM, 메탄올 또는 EtOAc의 최소 부피에 용해하고, 에테르를 첨가하여 고체를 침전시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 고체를 에테르로 세척하고, 여과하였다. 고체를 진공에서 또는 질소 스트림하에서 건조하였다.
일반적인 제조 1-5
적합하게 치환된 3-tert-부톡시카르보닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 트리플루오로아세트산/DCM (1:0 내지 1:10 비)에 용해하고, 상기 반응물을 상온에서 1 내지 16 시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축하고, 잔류물을 SCX 크로마토그래피하거나, 포화 수성 NaHCO3과 DCM 또는 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 (DCM 중 1 내지 20％ 2 M 암모니아/메탄올로 용리) 상에서 크로마토그래피 또는 역상 HPLC로 정제하였다.
일반적인 제조 1-6
염화아세틸 (40 당량)을 냉각된 메탄올 (0 ℃)에 첨가하고, 5 분 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올 중의 적합하게 치환된 7-클로로-3-(tert-부톡시카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1 당량)의 용액을 첨가한다. 상기 반응물을 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 포화 수성 NaHCO3으로 염기화하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. DCM 중 1 내지 20％ 2 M 암모니아/메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적인 제조 2-1
정제된 유리 염기 (1 당량)을 아세톤, 에테르 또는 메탄올에 용해하고, 아세톤 또는 메탄올의 최소 부피 중의 숙신산 (1 당량)의 용액을 첨가하였다. 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 오일로 농촉하고, DCM 및 에틸 에테르의 최소 부피를 첨가하여 염을 침전시켰다. 별법으로, 반응 혼합물을 상온, 4 ℃ 또는 -10 ℃에서 1 내지 16 시간 동안 방치하고, 에테르 또는 헥산을 첨가하여 염을 침전시켰다. 여과하고, 고체를 에테르 또는 헥산으로 세척하여 숙신산 염을 수득하였다. 별법으로, 용매를 진공에서 증발시키고, 고체를 에테르로 세척하고, 용매를 여과 또는 경사분리하여 숙시네이트를 고체로서 수득하였다. 고체를 진공에서 또는 질소 스트림하에서 건조하였다.
일반적인 제조 2-2
정제된 유리 염기 (1 당량)를 아세톤, 디옥산, 메탄올 또는 DCM의 최소 부피에 용해하고, 디옥산 중의 4 M 염화수소 과량 또는 에틸 에테르 중의 염화수소 1 M 용액을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켜 염을 고체로서 수득하였다. 별법으로, 반응 혼합물을 상온에서 1 내지 16 시간 동안 방치하고, 에테르 또는 헥산을 첨가하여 염을 침전시켰다. 별법으로, 용매를 진공에서 증발시키고, 고체를 에테르로 세척하고, 용매를 여과 또는 경사분리하여 염산염을 고체로서 수득하였다. 상기 고체를 진공에서 또는 질소 스트림하에서 건조하였다.
일반적인 제조 2-3
정제된 유리 염기를 메탄올에 용해하고, 메탄올 중의 염화암모늄 (1 당량) 용액을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 서서히 제거한다. 잔류물을 메탄올에 용해하고, 용매의 대부분을 진공에서 제거한다. 무수 에틸 에테르 또는 EtOAc를 첨가하여 염산염을 침전시켰다. 고체를 수집하고, 상기 고체를 에테르에 용해하고, 이어서 상기 고체를 진공에서 또는 질소 스트림하에서 건조하였다.
일반적인 제조 2-4
정제된 유리 염기 (1.0 당량)를 메탄올에 용해하였다. 메탄올 중의 메탄술폰산 0.5 M 용액 (2.0 당량)을 첨가하였다. 잘 혼합하고, 1 시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 DCM의 최소 부피에 용해한다. 에틸 에테르를 첨가하여 고체를 침전시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 포움을 형성한다. 진공에서 또는 질소 스트림하에서 건조하여 메타노술폰산 염을 수득하였다.
일반적인 제조 2-5
정제된 유리 염기 (1 당량)를 아세톤의 최소 부피에 용해하고, 아세톤의 최소 부피 중의 옥살산 (1 당량) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온 내지 -10℃에서 10 분 내지 16 시간 동안 방치하고(거나) 에테르 또는 헥산을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 여과하고, 상기 고체를 에테르 또는 헥산으로 세척하여 옥살산 염을 고체로서 수득하였다. 상기 고체를 진공에서 또는 질소 스트림하에서 건조하였다.
일반적인 제조 2-6
정제된 유리 염기 (1 당량)를 시클로헥산, 이소헥산, 클로로포름, 디클로로 메탄, 메탄올 또는 이들의 혼합물에 용해하고, 이소프로판올 또는 메탄올 중의 (L)-타르타르산 용액을 첨가하였다. 고체가 침전되는 경우, 고체를 여과하고, 에테르, 시클로헥산, 이소헥산 또는 EtOAc로 세척하였다. 고체 형성이 관찰되지 않는 경우, 모든 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 포움을 형성하였다. 진공에서 또는 질소 스트림하에서 건조하여 타르타르산 염을 수득하였다.
일반적인 제조 3
적합하게 치환된 3-tert-부톡시카르보닐-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 또는 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1 당량), PdCl2(PPh3)2 (0.1 당량), 테트라부암모늄 요오다이드 (3 당량), 및 트리에틸아민/DMF (1:5) 중의 요오드화구리 (0.3 당량)에 용해하였다. 상기 혼합물을 상온에서 5 분 동안 교반하고, 적합하게 치환된 아세틸렌 (2 당량)을 첨가하고, 밀봉 튜브 내 70 ℃에서 2 내지 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, EtOAc/헥산 (1:1)으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
제조 1
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112006068737775-PCT00010
5-메톡시-1,4-디히드로나프탈렌:
분말화된 탄산칼륨 (193.1 g, 1.397 mol)을 에탄올 (700 mL) 중의 5-히드록시-1,4-디히드로나프탈렌 (68.08 g, 1H-NMR에 기초한 90％ 잠재능, 0.4657 mol, [Societa Italiana Medicinala Scandicci, s.r.l., Reggello (Firenze), Italy]로부터 수득) 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 얼음/물을 사용하여 0 ℃로 냉각하고, 온도를 5 ℃ 및 10 ℃ 사이로 유지하면서 디메틸 술페이트 (88.1 g, 66.1 mL, 0.699 mol)를 적가하였다. 이어서, TLC (10:1 헥산/EtOAc) 결과 출발 물질이 없는 것으로 나타날 때까지 (약 2 시간), 상기 반응 혼합물을 40 ℃로 가열하였다. 고체를 진공 여과로 제거하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 갈색 오일 잔류물을 디에틸 에테르 (500 mL)로 희석하고, 10％ 수성 NH4OH (500 mL), 물 (500 mL), 염수 (500 mL)로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다 (73 g). 상기 조 생성물을 진공하에서 (비점 120 내지 130 ℃/5 Torr) 쇼트 패스(short path) 증류로 정제하여 목적 중간체를 무색 오일로서 수득하였다 (69.0 g, 보정된 잠재능 92.5％) (불순물로서 일부 1,2,3,4-테트라히드로-5-메톡시나프탈렌 함유).
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ7.15 (t, 1H, J = 7.9), 6.72 (dd, 2H, J = 15.7, 7.9), 5.93-5.88 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.42-3.39 (m, 2H), 3.30-3.28 (m, 2 H); Rf = 0.58, 10:1 헥산/EtOAc로 용리.
2,3-비스-(2-히드록시에틸)-1-메톡시벤젠:
오버-헤드 기계 교반기, 환류 응축기, 4구 플라스크, 열전쌍 및 기체 분산 장치가 구비된 4구 플라스크에 DCM (1.3 L) 및 2B-3 에탄올 (1 L) 중 5-메톡시-1,4-디히드로나프탈렌 (264.54 g, 1H-NMR에 기초한 잠재능 89.5％, 1.478 mol)를 충전하였다. 수단 III (10 mg)을 첨가하여 옅은 적색이 되었다. 상기 용액을 -65 ℃ 이하로 냉각하고, 이어서 용액이 밝은 황색이 되고, TLC (10:1 헥산/EtOAc, KMnO4 착색) 결과 출발 물질이 없는 것으로 나타날 때까지 (약 3 시간) 상기 용액에 O3를 통과시켰다. 카눌라를 통해 용액을 얼음/물로 냉각된 2B-3 에탄올 (500 mL) 중의 NaBH4 (97.8 g, 2.59 mol) 슬러리로 이동시켰다. 오존화를 확실히 하기 위한 이동이 완전히 디올을 환원시키는 동안 내내 온도를 0 ℃ 이상, 예를 들어 0 ℃ 내지 10 ℃ 사이로 유지하는 것이 중요하다. 이동이 완료된 후, 상기 용액을 상온으로 가온하고, 약 30 분 동안 교반하였다. 슬러리를 얼음/물을 사용하여 0 ℃로 냉각하고, 이어서 아세톤 (540 mL, 7.4 mol)을 서서히 첨가하여 과량의 NaBH4를 제거 하였다. 모든 고체를 용해한 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 황색 고체를 DCM (1 L) 및 물 (1 L)에 용해하고, 층들을 분리하고, 수성층을 DCM (750 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (1.5 L)로 세척하고, 톨루엔 (750 mL)을 첨가하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 고체를 가열하면서 DCM (500 mL)에 용해하고, 이어서 톨루엔 (750 mL)을 첨가하고, 용액을 진공에서 농축하여 목적 중간체를 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (283.7 g, 보정된 잠재능 89％, 융점 82 내지 83 ℃) (불순물로서 1,2,3,4-테트라히드로-5-메톡시나프탈렌 (8.6％) 함유). 상기 생성물을 75 ℃, 5　Torr에서 밤새 진공 건조로 더 정제하여 미량의 1,2,3,4-테트라히드로-5-메톡시나프탈렌 불순물을 제외하고는 모두 제거하였다.
Figure 112006068737775-PCT00011
2,3-비스-(2-메탄술포닐옥시에틸)-1-메톡시벤젠:
0 ℃의 DCM (500 mL) 중 2,3-비스-(2-히드록시에틸)-1-메톡시벤젠 (50.6 g, 0.258 mol, 1 당량) 및 트리에틸아민 (78.3 g, 0.774 mol, 3 당량)의 슬러리에 DCM (100 mL) 중의 메탄술포닐 클로라이드 (65.0 g, 0.567 mol, 2.2 당량) 용액을 45 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가는 발열을 일으켰고, 10 ℃ 미만의 온도를 유지하는 속도로 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 상기 반응물을 상온으로 가온하였다. 상기 용액을 물 (2 x 500 mL), 및 이어서 염수 (750 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 어두운 황색 오일 (87.4 g, 96.2％)로서 수득하고, 이를 더이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 100％ 디에틸 에테르로 용리하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 분석 샘플을 수득하였다.
Figure 112006068737775-PCT00012
6-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
2,3-비스-(2-메탄술포닐옥시에틸)-1-메톡시벤젠 (474.4 g, 1.346 mol)을 아세토니트릴 (7 L)에 용해하고, 상기 혼합물을 2개의 동일한 랏(lot)으로 분리하였다. 2개의 분리 작업에서, 진한 수성 NH4OH (3.5 L)를 첨가하고, 상기 용액을 압력 용기 (PARR 장치)에 충전하였다. 상기 용액을 밀폐 반응기에서 20 분에 걸쳐 100 ℃로 가열하고 (내부 압력은 약 100 psi에 도달), 반응이 완료될 때가지 (약 1 시간, HPLC 모니터링) 100 ℃를 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하였다. 2개의 랏을 합하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 MTBE (3.5 L) 및 물 (3.5 L)에 용해하였다. 2 M 수성 NaOH 또는 적합하다면 1 M 수성 HCl을 사용하여 pH를 6.5로 조정하였다 (일반적으로 pH는 약 5.1이고, 2 M 수성 NaOH 약 50 mL 로 조정함). 유기층을 제거하고, 수성층을 50％ NaOH (about 150 mL)를 사용하여 pH 13으로 조정하였다. MTBE (2 x 3.5 L)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (3.5 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 조질의 황색 오일로서 수득하고, 이를 방치하여 고체화하였다 (179.3 g). 상기 물질을 더이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 2개의 쿠겔로(Kugelrohr) 증류로 정제하여 분석 샘플을 제조하여 방치 후 고체화되는 무색 오일을 수득하였다.
Figure 112006068737775-PCT00013
6-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드:
조질의 6-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (35.1 g, 0.198 mol)을 2B-3 에탄올 (250 mL)에 용해하고, 상기 용액을 환류 온도로 가열하고 에탄올 중 2 M HCl (108.9 mL, 0.218 mol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 헵탄 (700 mL)을 10 분에 걸쳐 서서히 첨가하고, 이어서 가열 맨틀을 제거하고, 상기 용액을 상온으로 냉각하고, 마지막으로 얼음/물 혼합물로 냉각을 계속하였다. 얻어진 고체를 진공 여과로 수집하고, 차가운 에탄올:헵탄 (1:2) (3 x 100 mL)으로 세척하고, 진공하 15 분 동안 공기 건조하고, 이어서 생성물을 60 ℃의 진공 오븐에서 1 시간 동안 더 건조하여 목적 중간체를 백색 입상 고체로서 수득하였다 (35.53 g, 63％):
Figure 112006068737775-PCT00014
6-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
얼음/물로 0 ℃ 냉각된 DCM (300 mL) 중 6-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드 (35.3 g, 0.165 mol, 1 당량) 및 트리에틸아민 (69.1 mL, 0.496 mol, 3 당량)의 슬러리에 DCM (40 mL) 중의 트리플루오로아세트산 무수물 (25.7 mL, 0.182 mol, 1.1 당량) 용액을 10 ℃ 미만의 온도를 유지하는 속도로 30 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 반응이 완료될 때까지 (9:1 CH2Cl2:메탄올을 이용한 TLC로 확인, 약 2 시간) 교반하였다. 상기 용액을 물 (2 x 350 mL), 및 이어서 염수 (350 mL)로 세척하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 황색 오일로서 수득하고, 이를 방치하여 고체화하였다 (44.9 g, 96％). 상기 물질을 더이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 헥산 중의 40％ 디에틸 에테르로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 분석 샘플을 제조하였다.
Figure 112006068737775-PCT00015
6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
얼음/물로 0 ℃로 냉각시킨 BBr3 (1.1 L, 1.6 당량)의 1 M 용액에 DCM (200 mL) 중의 6-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (187 g, 0.684 mol)을 1 시간에 걸쳐 0 ℃ 내지 10 ℃의 온도를 유지하면서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, HPLC 결과 반응이 완료될 때까지 (약 2 시간) 교반하였다. 상기 용액을 0 ℃로 냉각하고, 카눌라를 통해 얼음/물 용액 (1.2 L)으로 이동시킨 결과, 생성물이 백색 고체로서 침전되었다. EtOAc (2 L)를 첨가하여 침전물의 대부분을 용해하고, 층들을 분리하고, 유기층을 진공에서 농축하였다. 수성층을 EtOAc (2 x 2 L, 1 x 1 L)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2 L) 및 이어서 염수 (2 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (166.3 g, 94％). 생성물을 더이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 헥산 중의 40％ 디에틸 에테르로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 분석 샘플을 제 조하였다:
Figure 112006068737775-PCT00016
7-클로로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (120 g, 0.4629 mol)과 톨루엔 (14.4 L)의 혼합물을 출발 물질이 대부분 용해될 때까지 45 분 동안 70 ℃로 가열하였다. 디이소부틸아민 (1.197 g, 1.62 mL, 9.26 mmol), 및 이어서 톨루엔 (360 mL) 중 술푸릴 클로라이드 (62.48 g, 37.19 mL, 0.463 mol)를 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50 분 동안 교반하고, 이어서 추가로 순수한 술푸릴 클로라이드 (4.536 g, 2.70 mL, 0.0336 mol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 70 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 30 분에 걸쳐 24 ℃로 냉각하고, 이어서 1 N 염산 (2.00 L)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3 (2.00 L), 염수 (2.00 L)로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조하였다. 이를 여과하고, 70 ℃의 회전 증발기에서 약 672.5 g이 남을 때까지 용매 라인의 건조 및 자가 살포를 방지하기에 충분한 기상을 유지하여 이러한 조건하에서 결정화를 막기 위한 최소의 효과적인 진공을 이용해서 용매를 제거 하였다. 70 ℃로 가열한 톨루엔을 이용하여 밝은 황색 용액을 미리 가열된 (70 ℃) 기계 교반기가 구비된 3구 플라스크로 이동시켰다. 온도를 1 시간에 걸쳐 58 ℃로 낮췄다. 가능한 경우, 상기에서 합성된 7-클로로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀의 결정과 함께 상기 용액을 살포하여 결정화를 강화하였다. 30 분 후, 온도를 55 ℃로 더 감소시키고, 결정화 과정의 개시를 관찰하였다. 온도를 55 ℃로 2 시간, 및 이어서 45 ℃로 4 시간 유지시키고, 이어서 가열을 중지하여 상기 화합물이 서서히 24 ℃ (상온)에 도달하게 하였다. 가열하지 않으면서 8 시간 동안 가열한 후, 상기 혼합물을 0 ℃로 2 시간, 및 이어서 -10 ℃로 2 시간 냉각하였다. 얻어진 고밀도의 백색 입상 결정을 -10 ℃에서 진공 여과로 수집하였다. 상기 결정을 차가운 (-10 ℃) 톨루엔으로 2회 세정하고, 50 ℃, 5 Torr에서 12시간 동안 진공 건조하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (120.7　g, 순도 99.5％, 88.8％).
Figure 112006068737775-PCT00017
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
얼음조에서 7-클로로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (60 g, 0.204 mol), 트리에틸아민 (62.6 mL, 0.448 mol, 2.2 당량) 및 DCM (590 mL)의 용액을 냉각하고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (43.5 mL, 0.258 mol, 1.26 당량)을 70 분에 걸쳐 적가하였다. 얼음조를 제거 하고, 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (500 mL), 1 N 수성 HCl (500 mL), 물 (500 mL) 및 염수 (500 mL)로 차례로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다 (90 g). 상기 고체를 가온한 톨루엔 (200 mL)에 용해하였다. 헥산 (1 L), 헥산/EtOAc (9:1, 1L), 헥산/EtOAc (4:1, 1L) 및 헥산/EtOAc (7:3, 9 L)로 차례로 용리하는 실리카 겔 (500 g) 상에서 플러그 여과 크로마토그래피로 더 정제하였다. 용리액을 수집하고, 용매를 증발시켜 생성물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (86.3 g). 상기 고체를 가온한 EtOAc (86 mL)에 용해하고, 이어서 헥산 (700 mL)을 첨가하였다. 가능한 경우, 상기에서 합성한 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄l술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀의 결정과 함께 용액을 살포하여 결정화를 강화하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 상온에서 방치하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 약 -10 ℃에서 냉각하고, 여과하고, 결정을 냉각한 (-10 ℃) 헥산/EtOAc로 세정하고, 진공하 여과기 상에서 공기-건조하여 표제 화합물을 결정의 제1 수확물로서 수득하였다 (73.54 g). 모액을 농축하여 고체 (12.7 g)를 수득하였다. 상기 고체를 EtOAc/헥산 (15 mL:121 mL)의 혼합물에서 재결정화하여 추가의 표제 화합물을 수득하였다 (7.65 g, 총수율 81.19 g, 93％).
제조 2
3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112006068737775-PCT00018
극저온의 배쓰 세트에서 6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (2 g, 7.72 mmol), 트리에틸아민 (1.4 mL, 10.1 mmol) 및 DCM (50 mL)의 용액을 -30 ℃로 냉각하고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.7 mL, 10.1 mmol)을 20 분에 걸쳐 첨가하였다. -30 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 상온으로 밤새 가온하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (100 mL), 1 N 수성 HCl (100 mL), 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 차례로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 무색 내지 밝은 황색 오일 (2.7 g, 89％)로서 수득하고, 더이상 정제하지 않고 사용하였다. 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 분석 샘플을 얻어 표제 화합물을 회백색 밀랍 고체로서 수득하였다.
Figure 112006068737775-PCT00019
제조 3
3-tert-부톡시카르보닐-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112006068737775-PCT00020
6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (5 g, 19.3 mmol)을 메탄올 (50 mL) 중 7 N 암모니아에 용해하고, 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 오일로 농축하고, 더이상 정제하지 않고 사용하였다. 잔류물을 메탄올 (20 mL), DCM (10 mL) 및 물 (100 mL)로 이루어진 용매 혼합물에 용해하고, 탄산칼륨 (5 g) 및 디-tert-부틸-디카르보네이트 (5.05 g, 23.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하였다. 수성상을 DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 더이상 정제하지 않고 사용하였다. 상기 물질을 DCM (300 mL)과 피리딘 (30 mL)의 혼합물에 용해하고, 빙조에서 냉각하였다. 교반된 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (5.84 mL, 34.7 mmol)의 용액에 적가하고, 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM (400 mL)으로 희석하고, 2.5 N 수성 HCl로 세척하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (6.1 g, 80％).
Figure 112006068737775-PCT00021
제조 4
7-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112006068737775-PCT00022
N-플루오로-4,6-비스(트리플루오로메틸)-피리디늄 2-술포네이트 (3.02 g, 9.6 mmol)를 DCM (150 mL) 중 6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (2.5 g, 9.6 mmol)과 헥사플루오로-2-프로판올 (10 mL)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc와 1 N 수성 HCl에 사이에 분배하였다. 유기 분획을 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 헥산/EtOAc (20:1, 10:1, 6:1, 5:1 및 3:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-플루오로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 백색 고체로서 수득하였다 (1.8 g, 68％). 7-플루오로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.5 g, 5.41 mmol)을 DCM (20 mL)과 피리딘 (2 mL)의 혼합물에 용해하고, 빙조에서 냉각하였다. DCM 중 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.64 mL, 9.74 mmol)의 혼합물의 교반 용액에 첨가하고, 상기 반응물을 상온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 DCM (300 mL)으로 희석하고, 2.5 N 수성 HCl로 세척하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (2.2 g, 99％). MS (ES+) m/z: 410 (M+H)+.
제조 5
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112006068737775-PCT00023
7-클로로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (3 g, 10.2 mmol)을 메탄올 (50 mL) 중 7 N 암모니아에 용해하고, 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 오일로 농축하고, 더이상 정제하지 않고 사용하였다. 잔류물을 DCM (25 mL) 및 탄산칼륨 포화 수용액 (25 mL)으로 이루어진 용매 혼합물에 용해하고, 디-tert-부틸-디카르보네이트 (2.2 g, 10.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, 수성 잔류물을 DCM으로 추출하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. EtOAc/헥산 (1:5)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (2.3 g, 76％). MS (ES-) m/z: 296 (M-H)-.
실시예 1
6-(3-페닐-프로프-1-이닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로크로라이드
Figure 112006068737775-PCT00024
일반적인 제조 3과 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.6 g, 1.5 mmol)을 3-페닐-1-프로핀 (0.38 mL, 3 mmol)과 커플링하였다. 헥산/EtOAc (1:0, 40:1 및 20:1)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡 시카르보닐-6-(3-페닐-프로프-1-이닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오렌지색 오일로서 수득하였다 (400 mg, 74％).
일반적인 제조 1-5와 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-6-(3-페닐-프로프-1-이닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (68 mg, 0.19 mmol)을 탈보호하였다. 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (1:0, 20:1 및 10:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (48 mg, 85％). MS (ES+) m/z: 262 (M+H)+.
3-tert-부톡시카르보닐-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 알킨을 사용하여 실시예 2 내지 4를 본질적으로 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 전체 수율 및 MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00025
실시예 5
6-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00026
일반적인 제조 3과 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.5 g, 1.3 mmol)을 3,3-디메틸-1-부틴 (0.311 mL, 2.5 mmol)과 커플링하였다. 헥산/EtOAc (10:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-6-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 오일로서 수득하였다 (304 mg, 74％).
일반적인 제조 1-5와 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-6-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 탈보호하였다. 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (1:0, 50:1, 20:1, 15:1 및 10:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (171 mg, 53％). MS (ES+) m/z: 228 (M+H)+.
실시예 6
6-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-7-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아 제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00027
일반적인 제조 3과 유사한 방법을 이용하여 7-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1 g, 2.4 mmol)을 3,3-디메틸-1-부틴 (0.599 mL, 4.9 mmol)과 커플링하였다. 헥산/EtOAc (10:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 6-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-7-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 오일로서 수득하였다 (700 mg, 84％).
일반적인 제조 1-3과 유사한 방법을 이용하여 6-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-7-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 탈보호하였다. SCX 크로마토그래피, 및 이어서 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (1:0, 50:1, 20:1, 15:1 및 10:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (589 mg, 83％).
Figure 112006068737775-PCT00028
일반적인 제조 4-1
7-클로로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1 당량), 적합한 알킬화제 (1.2 당량), 연마한 K2CO3 (3 당량) 및 KI (0.1 당량)를 적합한 용매 (아세톤, 에탄올 또는 아세토니트릴)에 첨가하고, 달리 언급하지 않는 한 6 내지 16 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 1 N 수성 HCl로 켄칭하고, 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적인 제조 4-2
7-클로로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1 당량), 적합한 알코올 (1.1 당량), 트리페닐포스핀 (1.2 당량) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (1.1 당량)를 차례로 무수 THF에 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소하 상온에서 교반하였다. 반응이 완료되지 않은 경우 (TLC로 모니터링) 트리페닐포스핀 (1.2 당량) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (1.1 당량)를 다시 첨가하였다. 상기 혼합물 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적인 제조 4-3
7-클로로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1 당량), 적합한 알코올 (1.2 내지 1.5 당량) 및 트리페닐포스핀 (1.5 당량)을 차례로 무수 THF에 첨가하였다. 혼합물을 질소하 0 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1.5 당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 16 시간에 걸쳐 상온으로 가온하였다. 에테르로 희석하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
제조 6
7-클로로-9-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112006068737775-PCT00029
1-플루오로-4-메톡시-2-(2-니트로-비닐)-벤젠:
2-플루오로-5-메톡시벤즈알데히드 (15 g, 97.4 mmol)를 아세트산 (136 mL) 중의 니트로메탄 (32 mL, 584 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (30 g, 390 mmol)와 함께 환류하 30 분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르에 용해하였다. 유기 분획을 물, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 증발시켜 목적 중간체를 수득하였다 (18.7 g, 97％). GC-MS m/z: 197 (M)+.
2-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-에틸아민:
수소화리튬알루미늄에 황산 (14.7 mL, 265 mmol)을 0 ℃에서 효과적으로 교반하면서 조심스럽게 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온으로 20 분 동안 가온하고, 이어서 0 ℃로 다시 냉각하였다. THF (150 mL) 중 1-플루오로-4-메톡시-2-(2-니트로-비닐)-벤젠 (18.7 g, 95 mmol)의 용액을 카눌라를 통해 첨가하고, 2.5 시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 물 (4.6 mL), 및 이어서 2 N 수성 NaOH (4.6 mL) 및 물 (6.5 mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 침전물을 여과로 제거하고, 여액을 증발시켜 목적 중간체를 수득하였다 (16 g, 100％). MS (ES+) m/z: 170 (M+H)+.
N-(2,2-디메톡시-에틸)-2,2,2-트리플루오로-N-[2-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-에틸]-아세트아미드:
2-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-에틸아민 (16 g, 95 mmol) 및 디메톡시 아세트알데히드 (60％ 수성, 21.5 mL, 142 mmol)를 메탄올 (500 mL)에 용해하였다. 1.5 시간 후, 수소화붕소나트륨 (5.39 g, 142 mmol)을 0 ℃에서 조심스럽게 첨가하고, 이어서 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 아세톤을 첨가하고, 상기 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 DCM (250 mL)에 용해하고, 0 ℃로 냉각하고, 트리에틸아민 (26.5 mL, 190 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (20.1 mL, 142 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후, 상기 혼합물을 1 N 수성 HCl (4 x 100 mL), 염수 및 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (19.7 g, 59％). MS (ES+) m/z: 322 (M-OMe)+.
9-플루오로-6-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]아제핀:
N-(2,2-디메톡시-에틸)-2,2,2-트리플루오로-N-[2-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-에틸]-아세트아미드 (5 g, 14.2 mmol)를 클로로벤젠 (100 mL)에 용해하였다. 폴리인산 (5 g) 및 P2O5 (2.5 g)를 첨가하고, 80 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 물을 뜨거운 혼합물에 첨가하고, 실온으로 냉각하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 수득하였다 (3.0 g, 73％). MS (ES+) m/z: 290 (M+H)+.
9-플루오로-6-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
9-플루오로-6-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]아제핀 (9.4 g, 32.4 mmol)을 10％ Pd/C (건량 기준, 데구사(Degussa) 유형, 1.4 g, 0.65 mmol)와 함께 EtOAc/에탄올 (1:1, 200 mL)에 용해하고, 수소 벌룬 하 상온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실리카 겔 패드르 통해 여과하고, 여액을 농축하여 목적 중간체를 수득하였다 (8.6 g, 91％). MS (ES+) m/z: 292 (M+H)+.
9-플루오로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로 -1H-벤조[d]아제핀:
9-플루오로-6-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (8.1 g, 27.7 mmol)을 DCM (250 mL)에 용해하고, 0 ℃로 냉각하고, 삼브롬화붕소 (5.24 mL, 55.5 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 상기 혼합물을 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 (7.6 g, 99％)를 수득하였다. MS (ES+) m/z: 278 (M+H)+.
7-클로로-9-플루오로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
9-플루오로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.0 g, 3.6 mmol)을 디이소프로필아민 (41 mL, 0.29 mmol)을 갖는 톨루엔 (36 mL)에 용해하였다. 60 ℃로 가온하고, 톨루엔 중의 술푸릴 클로라이드 (0.32 mL, 3.97 mmol)의 용액을 적가하였다. 2 시간 후, 상기 혼합물을 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 실리카 겔 상에서 건조시켰다. EtOAc/헥산 (0:1 내지 1:0)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (1.0 g, 92％). MS (ES+) m/z: 312 (M+H)+.
7-클로로-9-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
7-클로로-9-플루오로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테 트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (2.5 g, 8.0 mmol), 피리딘 (3.25 mL, 40.2 mmol) 및 DCM (80 mL)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (2.43 mL, 14.5 mmol)을 20 분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1 N 수성 HCl, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 차례로 세척하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (농도구배 19:1 내지 1:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (3.1 g, 87％).
제조 7
4-브로모메틸-N-메틸-벤젠술폰아미드
Figure 112006068737775-PCT00030
4-(브로모메틸)벤젠술포닐 믈로라이드 (2.7 g, 10 mmol), 무수 탄산칼륨 (1.4 g, 10 mmol) 및 무수 THF (60 mL)를 질소하 혼합하였다. 상기 혼합물을 빙조에서 냉각하고, THF 중 메틸아민의 2 M 용액을 적가하고, 상기 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 빙조를 제거하고, 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. EtOAc로 희석하고, 이어서 1 N 수성 HCl로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (1:0, 4:1, 7:3 및 13:7)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.5 g, 71％). MS (ES+) m/z: 266 (M+H)+.
4-(브로모메틸)벤젠술포닐 클로라이드 및 적합한 아민을 사용하여 제조 8 내지 9의 화합물을 본질적으로 제조 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 수율 및 MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00031
제조 10
티아졸-2-일-메탄올
Figure 112006068737775-PCT00032
질소하 2-티아졸카르복스알데히드 (1.1 g, 10 mmol) 및 에탄올 (30 mL)을 혼합하였다. 수소화붕소나트륨 (416 mg, 11 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 12 시간 동안 상온으로 서서히 가온하였다. 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (1.0 g, 87％). MS (ES+) m/z: 116 (M+H)+.
제조 11
(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-메탄올
Figure 112006068737775-PCT00033
3-디메톡시메틸-1-메틸피라졸 (1.562 g, 10 mmol)을 아세톤 (100 mL)에 용해하고, p-톨루엔술폰산 (190 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고, 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 오일을 수득하였다. 상기 오일을 메탄올 (15 mL)에 용해하고, 수소화붕소나트륨 (567 mg, 15 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. EtOAc/헥산 (6:1)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (530 mg, 47％).
제조 12
6-(2-아미노-에톡시)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112006068737775-PCT00034
6-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에톡시)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아 세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
일반적인 제조 4-3과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (277 mg, 0.94 mmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)에탄올아민 (244 mg, 1.51 mmol)을 사용하고, 헥산/EtOAc (1:0 및 3:1)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 한 후에 목적 중간체를 수득하였다 (392 mg, 95％).
Figure 112006068737775-PCT00035
6-(2-아미노-에톡시)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
6-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에톡시)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (997 mg, 2.28 mmol)을 디옥산 (15 mL) 중 4 M 염화수소에 용해하고, 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 농축하여 염산염을 수득하였다. 염을 DCM에 용해하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 염기성 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (731 mg, 95％).
Figure 112006068737775-PCT00036
7-클로로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 알코올을 사용하여 제조 13 내지 14의 화합물을 본질적으로 제조 12에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00037
실시예 7
7-클로로-6-(4-플루오로벤질옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00038
DMF (4 mL) 중 수소화나트륨 (광유 중 60％; 99 mg, 2.5 mmol)의 슬러리를 제조하고, 65 ℃로 가열하였다. DMF (5 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (250 mg, 0.84 mmol)의 용액을 적가하고, 1 시간 동안 교반하였다. DMF (1 mL) 중 4-플루오로벤질 브로마이드 (191 mg, 1.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 65 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각하였다. 물 (1 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 오일 잔류물로 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (1:1)과 물 사이에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM에 용해하고, 2 N 수성 NaOH 로 세척하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (20:1, 10:1 및 7:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(4-플루오로벤질옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다.
일반적인 제조 1-5와 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(4-플루오로벤질옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 탈보호하였다. SCX 크로마토그래피, 및 이어서 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (1:0, 50:1, 20:1, 15:1 및 10:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (178 mg, 50％). MS (ES+) m/z: 306 (M+H)+.
실시예 8
7-클로로-6-(4-시아노벤질옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00039
DMSO (5 mL)에서 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (200 mg, 0.67 mmol), 탄산칼륨 (111 mg, 0.8 mmol) 및 4-시아노벤질 브로마이드 (263 mg, 1.34 mmol)를 합하고, 상기 교반 혼합물을 24 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 상온으로 냉각하고, 상기 혼합물을 물과 EtOAc/헥산 (1:1) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (5:1)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(4-시아노벤질옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다.
일반적인 제조 1-5와 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(4-시아노벤질옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 탈보호하였다. SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 회백색 고체 (66 mg, 27％)로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 313 (M+H)+.
실시예 9
7-클로로-6-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-에톡시)]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00040
일반적인 제조 4-1과 동일한 방법 및 7-클로로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (294 mg, 1.0 mmol) 및 2- 브로모-4'-플루오로아세토페논 (260 mg, 1.2 mmol)을 사용하여 헥산/EtOAc (7:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제한 후 ,7-클로로-6-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-에톡시)]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 고체로서 수득하였다 (402 mg, 93％). MS (ES+) m/z: 430 (M+H)+.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-에톡시)]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (402 mg, 0.93 mmol)을 탈보호하였다. 메탄올 (96:4) 중 DCM/2 M 암모니아로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (278 mg, 89％). MS (ES+) m/z: 334 (M+H)+. 일반적인 제조 2-3과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 10
7-클로로-6-(4-메틸술파모일-벤질옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00041
질소하에서 7-클로로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (200 mg, 0.68 mmol)을 아세톤 (30 mL)에 용해하였다. 분말화된 무수 탄산칼륨 (276 mg, 2.0 mmol) 분말화된 요오드화칼륨 (11.3 mg, 0.068 mmol), 및 이이서 4-브로모메틸-N-메틸-벤젠술폰아미드 (528 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 12 시간 동안 상온에서 교반하였다. 진공에서 농축하고, EtOAc로 희석하고, 1 N 수성 HCl로 2회 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (1:0 및 4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-(4-메틸술파모일-벤질옥시)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (201 mg, 60％).
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-(4-메틸술파모일-벤질옥시)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (196 mg, 0.41 mmol)을 탈보호하였다. SCX 칼럼으로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (110 mg, 70％). MS (ES+) m/z: 381 (M+H)+. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
7-클로로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 브로마이드를 사용하여 실시예 11 내지 12를 본질적으로 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00042
실시예 13
7-클로로-9-플루오로-6-(4-플루오로벤질옥시)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00043
7-클로로-9-플루오로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.25 g, 0.8 mmol)을 DMF (8 mL)에 용해하고, 탄산칼륨 (0.56 g, 4.0 mmol)을 첨가하고, 4-플루오로벤질 브로마이드 (0.46 mL, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 90 ℃에서 14 시간 후 에테르로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 실리카 겔 상에서 증발시켰다. EtOAc/헥산 (0:1 내지 1:0)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-9-플루오로-6-(4-플루오로벤질옥시)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-9-플루오로-6-(4-플루오로벤질옥시)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물 (275 mg, 95％)을 수득하였다.
Figure 112006068737775-PCT00044
실시예 14
7-클로로-6-(피리딘-2-일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00045
DMF (4 mL) 중 수소화나트륨 (광유 중 60％, 168 mg, 4.2 mmol)의 슬러리를 제조하고, 65 ℃로 가열하였다. 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (250 mg, 0.84 mmol)을 DMF (5 mL)에 용해하고, 1 시간 동안 교반하였다. DMF (1 mL) 중 2-(브로모메틸)-피리딘 히드로브로마이드 (256 mg, 1 mmol)의 용액을 첨가하고, 65 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각하였다. 물 (1 mL)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 유성 잔류물로 농축하였다. 상기 잔류물을 EtOAc/헥산 (1:1)과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 헥산/EtOAc (10:1, 5:1 및 3:1)로 용리 하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(피리딘-2-일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다.
일반적인 제조 1-5와 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(피리딘-2-일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 탈보호하였다. SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (228 mg, 67％). MS (ES+) m/z: 289 (M+H)+.
실시예 15
7-클로로-6-(피리딘-3-일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 디숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00046
실시예 14와 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (250 mg, 0.84 mmol) 및 3-(브로모메틸)-피리딘 히드로브로마이드 (256 mg, 1 mmol)를 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 숙신산 2 당량을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (354 mg, 80％). MS (ES+) m/z: 289 (M+H)+.
실시예 16
7-클로로-6-(티아졸-2-일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00047
일반적인 제조 4-2와 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 티아졸-2-일-메탄올 (86.2 mg, 0.75 mmol)을 사용하여 헥산/EtOAc (9:1 및 7:3)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후 7-클로로-6-(티아졸-2-일메톡시)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (163 mg, 61％). MS (ES+) m/z 391 (M+H)+.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-(티아졸-2-일메톡시)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 탈보호하였다. 메탄올 (94:6) 중 DCM/2 M 암모니아로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (99 mg, 81％). MS (ES+) m/z: 295 (M+H)+. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 17
7-클로로-6-(티아졸-5-일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00048
일반적인 제조 4-2와 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (294 mg, 1.0 mmol) 및 5-히드록시메틸티아졸 (127 mg, 1.1 mmol)을 사용하여 EtOAc/헥산 (1:3)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 7-클로로-6-(티아졸-5-일메톡시)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (350 mg, 89％). MS (ES+) m/z: 391 (M+H)+.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-(티아졸-5-일메톡시)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (350 mg, 0.90 mmol)을 탈보호하였다. 메탄올 (95:5) 중 DCM/2 M 암모니아로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (203 mg, 76％). MS (ES+) m/z: 295 (M+H)+. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
7-클로로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로- 1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 알코올을 사용하여 실시예 18 내지 19를 본질적으로 실시예 17에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00049
실시예 20
7-클로로-6-(3-메틸티오-프로폭시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00050
일반적인 제조 4-2와 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 3-(메틸티오)-1-프로판올 (191 mg, 1.8 mmol)을 사용하여 EtOAc/헥산 (1:8)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 7-클로로-6-(3-메틸티오-프로폭시)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (65 mg, 14％).
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-(3-메틸티오-프로폭시)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (65 mg, 0.17 mmol). 메탄올 (94:6) 중 DCM/2 M 암모니아로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (25 mg, 51％). MS (ES+) m/z: 286 (M+1)+. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 21
7-클로로-6-(4-메틸티오-부톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00051
실시예 20과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 4-(메틸티오)-1-부탄올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/z: 300 (M+1)+.
실시예 22
7-클로로-6-(3-피리딘-2-일-프로폭시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00052
일반적인 제조 4-3과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (50 mg, 0.17 mmol) 및 3-(2-피리딜)-1-프로판올 (35 mg, 0.255 mmol)을 사용하여 역상 HPLC (12.8 분 후 용매 B의 10-95％, 25 mL/분; 용매 A: 물, 0.1％ 트리플루오로아세트산; 용매 B: 아세토니트릴, 0.1％ 트리플루오로아세트산; 칼럼: YMC SH-341-5, S-5 □m, 12 nm, 100 x 20 mm) 후, 7-클로로-6-(3-피리딘-2-일-프로폭시)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-(3-피리딘-2-일-프로폭시)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물 고체로서 수득하였다 (26 mg, 39％). MS (ES+) m/z: 317 (M+H)+.
7-클로로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 알코올을 사용하여 실시예 23 내지 26을 본질적으로 실시예 22에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00053
실시예 27
6-(2-벤조일아미노-에톡시)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00054
DCM (1.5 mL)에서 벤조일 클로라이드 (19.3 mg, 0.137 mmol), PS-모르폴린 (109 mg, 0.272 mmol), 6-(2-아미노-에톡시)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (46 mg, 0.137 mmol)을 합하고, 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, DCM으로 세척하고, 진공에서 농축하였다. 역상 HPLC (12.8 분 후 용매 B 10-95％, 25 mL/분; 용매 A: 물, 0.1％ 트리플루오로아세트산; 용매 B: 아세토니트릴, 0.1％ 트리플루오로아세트산; 칼럼: YMC SH-341-5, S-5 ㎛, 12 nm, 100 x 20 mm)로 정제하여 6-(2-벤조일아미노-에톡시)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하고, 6-(2-벤조일아미노-에톡시)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물 고체로서 수득하였다 (51 mg, 98％). MS (ES+) m/z: 345 (M+H)+.
6-(2-아미노-에톡시)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 또는 6-(3-아미노-프로폭시)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 또는 6-(4-아미노-부톡시)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아실 클로라이드를 사용하여 실시예 28 내지 40을 본질적으로 실시예 27에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.
Figure 112006068737775-PCT00055
Figure 112006068737775-PCT00056
실시예 41
7-클로로-6-[2-(2-플루오로벤조일아미노)-에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00057
6-(2-아미노-에톡시)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (100 mg, 0.297 mmol)을 DCM (5 mL)에 용해하였다. 2-플루오로벤조일 클로라이드 (39 μL, 0.326 mmol), 트리에틸아민 (62 μL, 0.445 mmol)을 첨가하고, 질소 분위기하 상온에서 72 시간 동안 교반하였다. DCM으로 희석하고, 1 M 수성 HCl로 희석하고, DCM으로 수성상을 추출하였다. 합한 유기 추출 물을 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (7:3 및 2:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-[2-(2-플루오로벤조일아미노)-에톡시]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (111 mg, 82％).
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[2-(2-플루오로벤조일아미노)-에톡시]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물 고체로서 수득하였다 (112 mg, 95％). MS (ES+) m/z: 363 (M+H)+.
실시예 42
7-클로로-6-{2-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-에톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00058
DCM (3 mL) 중에서 피콜린산 (40 mg, 0.327 mmol), EDC (57 mg, 0.297 mmol) 및 HOBT (40 mg, 0.297 mmol)를 합하였다. 10 분 동안 상온에서 교반하였다. 6-(2-아미노-에톡시)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (100 mg, 0.297 mmol)을 첨가하였다. 16 시간 동안 상온에서 교 반하였다. DCM으로 희석하고, 물을 첨가하고, DCM으로 수성층을 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1 M 수성 NaOH 및 염수로 세척하였다. 상기 유기 층을 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (3:2)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-{2-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-에톡시}-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (94 mg, 74％).
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-{2-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-에톡시}-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물 고체로서 수득하였다 (81 mg, 72％). MS (ES+) m/z: 346 (M+H)+.
실시예 43
7-클로로-6-{2-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-에톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00059
실시예 42와 유사한 방법을 이용하고, 니코틴산 (40 mg, 0.327 mmol) 및 6-(2-아미노-에톡시)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로- 1H-벤조[d]아제핀 (100 mg, 0.297 mmol)을 사용하여 표제 화합물 고체로서 수득하였다 (105 mg, 93％). MS (ES+) m/z: 346 (M+H)+.
실시예 44
7-클로로-6-[2-(3-페닐-우레이도)-에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00060
DCM (1.5 mL) 중에서 페닐 이소시아네이트 (16.3 mg, 0.137 mmol), 6-(2-아미노-에톡시)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (46 mg, 0.137 mmol)을 합하고, 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축하였다. 역상 HPLC (12.8 분 후 용매 B의 10-95％, 25 mL/분; 용매 A: 물, 0.1％ 트리플루오로아세트산; 용매 B: 아세토니트릴, 0.1％ 트리플루오로아세트산; 칼럼; YMC SH-341-5, S-5 ㎛, 12 nm, 100 x 20 mm)로 정제하여 7-클로로-6-[2-(3-페닐-우레이도)-에톡시]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[2-(3-페닐-우레이도)-에톡시]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물 고체로서 수득하였다 (8 mg, 15％). MS (ES+) m/z: 360 (M+H)+.
페닐 이소시아네이트 및 적합한 6-(3-아미노-프로폭시)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 또는 6-(4-아미노-부톡시)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 사용하여 실시예 45 내지 46을 본질적으로 실시예 44에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00061
실시예 48
7-클로로-6-(3-메톡시카르보닐-프로필옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00062
메틸 4-브로모부티레이트 (1.9 mL, 10.4 mmol)를 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀 (310 mg, 1.0 mmol), DBU (0.23 mL, 1.6 mmol) 및 DMF (10 mL)의 혼합물에 질소하 상온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 헥산/EtOAc (1:1, 60 mL)로 용리하고, 상기 혼합물을 10％ 수성 NaCl (4 x 25 mL)로 세척하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (19:1 내지 2:3)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(3-메톡시카르보닐-프로필옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (303 mg, 73％). MS (ES+) m/z: 398 (M+H)+.
일반적인 제조 1-5와 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(3-메톡시카르보닐-프로필옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (295 mg, 0.74 mmol)을 탈보호하였다. SCX 크로마토그래피, 및 이어서 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (99:1 내지 90:10)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (160 mg, 52％). MS (ES+) m/z: 298 (M+H)+.
일반적인 제조 5-1
적합하게 치환된 3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄-술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1 당량), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.1 내지 0.4 당량), BINAP (0.2-0.8 당량; BINAP/촉매 비2:1) 및 탄산세슘 (1.4-3.0 당량)을 톨루엔 (0.2-0.05 M 용액)에 용해하였다. 아민 (1 내지 3 당량)을 첨 가하고, 혼합물을 진공/질소 또는 아르곤 퍼징으로 탈기하고 80 내지 110 ℃에서 4 내지 16 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, EtOAc 또는 에테르로 세척하면서 실리카 겔 패드 또는 셀라이트(Celite; 등록상표)로 여과하고, 용매를 증발시켜 조질의 혼합물을 수득하였다. 별법으로, 상기 혼합물을 염수 또는 포화 수성 NaHCO3과 EtOAc, 에테르 또는 DCM 사이에 분배시키고, 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 조질의 혼합물을 수득하였다. 상기 조질의 혼합물을 헥산/EtOAc 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로, 및 필요하다면 SCX 크로마토그래피로 추가로 정제하였다.
일반적인 제조 5-2
적합하게 치환된 3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.1 내지 0.5 당량), BINAP (0.2-1.0 당량; BINAP/촉매 비 2:1) 및 탄산세슘 (1.4 당량)을 톨루엔 (0.05 내지 0.5 M 용액)에 용해하였다. 진공하 탈기하고, 질소로 3회 충전하였다. 적합하게 치환된 아민 (1.0-5.0 당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 분위기하 밀봉된 플라스크에서 80 내지 100 ℃로 2 내지 16 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 플라스크를 상온으로 냉각하고, 상기 혼합물을 EtOAc 또는 DCM으로 희석하고, 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피, 및 필요하다면 추가로 SCX 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적인 제조 5-3
적합하게 치환된 3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1 당량), 적합한 아민 (1.2-3.0 당량), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.2 내지 0.4 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.1 내지 0.2 당량), BINAP (0.6-1.2 당량; BINAP/촉매 비 2:1), 탄산세슘 (2 내지 2.5 당량) 및 톨루엔 또는 1,4-디옥산 (0.05 내지 0.2 M 용액)을 플라스크에 첨가하고, 탈기하고, 질소로 3회 충전하였다. 혼합물을 80 내지 100 ℃에서 10 내지 16 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조질의 혼합물을 수득하였다. 별법으로, 상기 반응 혼합물로부터 휘발성 물질을 제거하여 조질의 혼합물을 즉시 수득하고, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피, 및 필요하다면 추가로 SCX 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적인 제조 5-4
밀봉 튜브에서 6-아미노-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d] 아제핀, 적합한 브로마이드 (1.0 내지 2.0 당량), 탄산칼륨 또는 탄산세슘 (1.0 내지 2.0 당량) 및 톨루엔, DMF 또는 아세토니트릴을 합하고, 50 내지 150 ℃에서 3 내지 72 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각하고, 용매를 진공에서 추출하여 조질의 혼합물을 수득하였다. 별법으로, 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르/염수 (1:1)에 분배시키고, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 조질의 혼합물을 수득하였다. 헥산/EtOAc (1:0, 9:1, 4:1, 7:3 및 3:2)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적인 제조 6-1
4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤조산 (1 당량), HATU (1 당량), DIEA (2 당량) 및 적합하게 치환된 아민 (1 당량)을 DCM 또는 DCM/DMF에 용해하고, 상온에서 4 내지 16 시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축하고, 잔류물을 DCM에 용해하고, 포화 수성 NaHCO3, 1 N 수성 HCl, 물, 염수로 연속해서 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 상기 용액을 여과하고, 농축하고, 더이상 정제하지 않고 상기 물질을 사용하였다. 잔류물을 일반적인 제조 1-5의 방법으로 탈보호하고, SCX 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적인 제조 6-2
4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤조산 또는 5-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-피리딘-2-카르복실산 리튬 염 (1 당량), HATU (1 당량), DIEA (2 당량) 및 적합하게 치환된 아민 (1 당량)을 DCM 또는 DCM/DMF에 용해하고, 상온에서 4 내지 16 시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축하고, 잔류물을 DCM에 용해하고, 포화 수성 NaHCO3, 물, 염수로 연속해서 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 상기 용액을 여과하고, 농축하고, 더이상 정제하지 않고 상기 물질을 사용하였다. 잔류물을 일반적인 제조 1-5의 방법으로 탈보로하고, SCX 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적인 제조 6-3
적합하게 치환된 아세토페논 (1.0 내지 1.2 당량)을 THF에 용해하고, 티탄(IV) 에톡시드 (33 내지 35％ TiO2, 2.0 당량) 및 상응하는 (R)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 또는 (S)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (1.0 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 40 내지 60 ℃로 2 내지 16 시간 동안 질소 분위기하 가열하였다. 상기 반응물을 -78 ℃로 냉각하고, 이어서 냉각된 혼합물을 3 내지 10 분에 걸쳐 -78 ℃에서 THF/NaBH4 (2 내지 4 M)의 슬러리에 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 내지 16 시간에 걸쳐 상온으로 가온하였다. 상기 혼합물을 염수에 붓고, 얻어진 슬러리를 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, EtOAc로 철저히 세척하였다. 진공에서 농축하였다. 오일을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 술핀아미드를 헥산/EtOAc 혼합물로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 주요 부분입체이성질체를 수득하였다. 상기 주요 부분입체이성질체를 디옥산 중 과량의 4 M 염화수소산에 용해하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 고체로 농축하였다. 상기 고체를 디에틸 에테르에서 슬러리화하고, 이어서 진공에서 여과하여 목적 아민의 히드로클로라이드 염을 수득하였다. 상기 아민의 유리 염기를 SCX 크로마토그래피 또는 염기성 추출로 제조하였다.
일반적인 제조 6-4
적합하게 치환된 벤조니트릴을 디에틸 에테르 (0.1 내지 0.3 M 용액) 중 수 소화리튬알루미늄 (3.0 내지 6.0 당량)의 슬러리를 함유하는 플라스크에 질소하에 나누어서 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물 (0.5 내지 2.0 mL), 및 이어서 5 N 수성 NaOH (0.5 내지 2.0 mL)로 서서히 켄칭하였다. 상기 슬러리를 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 케이크를 디에틸 에테르로 세척하였다. 진공에서 농축하여 목적 아민을 수득하였다. 추가의 정제가 필요한 경우, 상기 아민을 에테르에 용해하고, 에테르 중 과량의 2 M 염화수소를 첨가하였다. 여과하여 목적 아민을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 유리 염기를 SCX 크로마토그래피하거나, 히드로클로라이드 염을 탄산세슘 (1.0 내지 5.0 당량) 또는 포화 수성 NaHCO3 (1.0 내지 5.0 당량)의 수용액에 용해하여 제조하였다. 상기 혼합물을 DCM 또는 톨루엔으로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 아민을 수득하였다.
일반적인 제조 6-5
BH3-THF 착물 (1 내지 3 당량, THF 중 1 M 용액)을 무수 THF 중 적합하게 치환된 벤조니트릴의 용액에 실온에서 적가하고, 이어서 밤새 교반하였다. 별법으로 상기 반응물을 환류 온도에서 밤새 가열할 수 있다. 메탄올 또는 수성 HCl (3 당량)을 실온에서 조심스럽데 첨가하고, 기체 증발이 멈출 때까지 격력하게 교반하였다. 진공에서 농축하고, 염기회하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 메탄올, 및 이어서 메탄올 (3 내지 7 M) 중 암오니아의 용액으로 용리하는 SCX 크로마토그래피로 정제하여 목 적 벤질아민을 수득하였다.
제조 15
7-시아노-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112006068737775-PCT00063
7-브로모-6-히드록시-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (18 g, 69.4 mmol) 및 DIEA (0.98 mL)를 DCM (1.4 L)에 용해하였다. NBS (12.4 g, 69.4 mmol)의 용액을 DCM (500 mL)에 75 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물 상온에서 1 시간 동안 교반하고, 물 (500 mL)에 붓고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 헥산/EtOAc (4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (20.9 g, 89％). MS (ES-) m/z: 337 (M-H)-.
7-시아노-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
구리 니트릴 (2.6 g, 28 mmol)을 무수 NMP (45 mL) 중 7-브로모-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (2.4 g, 7.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 탈기하고, 질소로 퍼징하고, 150 ℃로 18 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 이어서 EtOAc/헵탄 (2:1)로 희석하고, 실리카 패드를 통해 여과하였다. 여액을 물로 희석하고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. EtOAc/헵탄 (1:4 내지 1:1)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 오렌지색 오일로서 수득하였다 (1.7 g, 86％). MS (ES-) m/z: 283 (M-H)-.
7-시아노-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
건조 피리딘 (3 mL)을 무수 DCM (45 mL) 중 7-시아노-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.1 g, 3.9 mmol)에 첨가하고, 0 ℃로 냉각하였다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.3 mL, 7.7 mmol)을 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 상온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. DCM으로 희석하고, 2 N 수성 HCl로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 오렌지색/갈색 오일로서 수득하고 (1.6 g, 100％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다. MS (ES-) m/z: 415 (M-H)-.
제조 16
3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112006068737775-PCT00064
6-히드록시-7-요오도-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.037 g, 4.0 mmol) 및 디이소프로필아민 (60.7 mg, 0.6 mmol)을 무수 DCM (350 mL)에 첨가하고, 10 내지 20 ℃에서 교반하였다. DCM (100 mL) 중 N-요오도숙신이미드 (1.035 g, 4.6 mmol)의 용액을 3 시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 상온으로 서서히 가온하였다. 상기 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 유기층을 분리하고, 상기 유기층을 0.1 N 수성 HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. EtOAc/헥산 (1:20 내지 1:10)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (1.0 g, 65％). MS (ES+) m/z: 386 (M+H)+.
7-요오도-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시- 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
트리에틸아민 (496 mg, 4.90 mmol)을 DCM (30 mL) 중 6-히드록시-7-요오도-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (945 mg, 2.45 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.244 g, 4.41 mmol)을 적가하고, 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 밤새 상온으로 가온하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. EtOAc/헥산 (1:6)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (1.246 g, 98％). MS (ES+) m/z: 518 (M+H)+.
3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
CuI (367 mg, 1.93 mmol), 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (1.852 g, 9.64 mmol) 및 HMPA (1.728 g, 9.64 mmol)를 DMF (8 mL) 중 7-요오도-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.246 g, 2.41 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 70 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. CuI, 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 및 HMPA의 동량을 첨가하고, 4 시간 더 교반하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각하고, 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 상기 유기층을 합하고, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세 척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. EtOAc/헥산 (1:20 내지 1:10)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고 (321 mg, 29％), 출발 물질을 회수하였다 (741 mg, 59％). MS (ES+) m/z: 460 (M+H)+.
제조 17
7-에틸-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112006068737775-PCT00065
9-브로모-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
아세토니트릴 (260 mL) 중 브롬 (10.8 mL, 0.21 mol)을 0 ℃에서 아세토니트릴 (400 mL) 중 6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (51.8 g, 0.2 mol)의 슬러리에 적가하면서 빙수로 냉각하여 2 내지 5 ℃를 유지하였다. 상기 반응물을 상온으로 가온하고, 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 빙냉수 (2 L)에 부어 백색 침전체를 수득하였다. 상기 고체를 진공에서 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공하 105 ℃에서 건조하였다. 조질의 물질을 톨루엔/헵탄에서 재결정화하고, 상기 혼합물을 얼음조에서 냉각하였다. 상기 고체를 진공에서 여과하여 수집하고, 헵탄으로 세척하고, 진공하 105 ℃에서 건조하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (54.63 g, 81％). MS (ES+) m/z: 338 (M+H)+.
6-아세트옥시-9-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
질소 분위기하, 9-브로모-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (6 g, 17.8 mmol), 무수 피리딘 (0.06 mL, 0.72 mmol), DMAP (222 mg, 1.8 mmol) 및 무수 아세트산 (30 mL)을 혼합하였다. 상기 혼합물을 환류 온도에서 8 시간 동안 가열하고, 이어서 상온에서 추가의 8 시간 동안 가열하였다. 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc에서 희석하고, 1 N 수성 HCl, 및 이서서 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를를 수득하고 (5.64 g, 84％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다. MS (ES+) m/z: 380 (M+H)+.
7-아세틸-9-브로모-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
질소 분위기하, 6-아세트옥시-9-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (2.8 g, 7.4 mmol) 및 니트로벤젠 (5 mL) 을 혼합하였다. 무수 염화알루미늄 (980 mg, 7.4 mmol)을 첨가하였다. 180 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각하였다. 진한 HCl (10 mL)을 적가하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 1 N 수성 HCl을 첨가하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. EtOAc/헥산 (0:1 내지 1:4 )으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를를 수득하였다 (833 mg, 30％). MS (ES-) m/z: 378 (M-H)-.
7-아세틸-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
7-아세틸-9-브로모-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (833 mg, 2.2 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (150 mg, 0.13 mmol) 및 포름산나트륨 (224 mg, 3.3 mmol)을 무수 DMF (15 mL)에서 혼합하였다. 2회 탈기하고, 이어서 아르곤으로 플러싱하였다. 플라스크를 아르곤하에 유지하고, 상기 반응물을 95 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. EtOAc로 희석하고, 이어서 1 N 수성 HCl로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. EtOAc/헥산 (0:1, 1:9 및 1:4)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (448 mg, 68％). MS (ES+) m/z: 302 (M+H)+.
7-에틸-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
7-아세틸-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.0 g, 3.32 mmol)을 무수 THF (100 mL)에 질소하 용해하였다. 상기 용액을 0 ℃로 냉각하고, 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테르에이트(3.4 mL, 26.6 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드리드 (836 mg, 13.3 mmol)를 첨가하였다. 얼음조를 냉각하고, 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. EtOAc로 희석하고, 0.1 N 수성 HCl로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. MS (ES-) m/z: 302 (M-H)-. 상기 잔류물을 트리플루오로아세트산 (40 mL) 및 무수 DCM (50 mL)과 질소하에 혼합하였다. 얼음조에서 0 ℃로 냉각하고, 트리에틸 실란 (3.5 mL, 21.9 mmol)을 첨가하였다. 15 분 후, 얼음조를 제거하고, 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축하고, EtOAc/헥산 (1:9)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (698 mg, 73％). MS (ES-) m/z: 286 (M-H)-.
7-에틸-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
7-에틸-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (698 mg, 2.4 mmol), 트리에틸아민 (0.67 mL, 4.8 mmol) 및 무수 DCM (25 mL)을 질소하 혼합하였다. 상기 혼합물울 빙조에서 냉각하고, 트리플루오 로메탄술폰산 무수물 (0.81 mL, 4.8 mmol)을 적가하고, 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물로 켄칭하고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 0.1 N 수성 HCl 및 염수로 세척하였다. Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.0 g, 100％). MS (ES+) m/z: 420 (M+H)+.
제조 18
7-프로필-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112006068737775-PCT00066
6-알릴옥시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1 g, 3.9 mmol)을 아세톤 (5 mL)에 용해하고, 분말화된 탄산칼륨 (2.8 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 아세톤 (3 mL) 중 알릴 브로마이드 (1.04 mL, 12 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 적가하고, 상온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 회백색 고체로서 수득하였다 (1.15 g, 98％). GC-MS m/z: 299 (M+).
7-알릴-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
6-알릴옥시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.1 g, 3.7 mmol)을 DCM (15 mL)에 용해하고, -15 ℃로 냉각하였다. DCM (15 mL, 15 mmol) 중 1 M 붕소 트리클로라이드를 첨가하고, 상온으로 가온하였다. 30 분 동안 상온에서 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 수성층을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 (980 mg, 89％)를 밝은 황색 오일로서 수득하고, 상온에서 방치하여 회백색 고체로 고체화하였다. MS (ES+) m/z: 300 (M+H)+.
6-히드록시-7-프로필-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
7-알릴-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.5 g, 5 mmol)에 10％ Pd/C (1.3 g)를 함유하는 EtOAc (50 mL)를 용해하였다. H2 (벌룬)을 갖는 1 atm의 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 물 (100 mL)로 세척하였다. 얻어진 여액을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (1.45 g, 97％). MS (ES+) m/z: 302 (M+H)+.
7-프로필-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
-35 ℃로 설정된 한랭조에서 6-히드록시-7-프로필-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (500 mg, 1.9 mmol), 트리에틸아민 (390 μL, 2.3 mmol) 및 DCM (20 mL)의 용액을 냉가가하고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (325 μL, 2.3 mmol)을 20 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 1 N 수성 HCl, 물 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 밀랍 고체로서 수득하였다 (550 mg, 75％). MS (ES+) m/z: 434 (M+H)+.
제조 19
6-아미노-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112006068737775-PCT00067
7-클로로-6-(4-메톡시벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테 트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (1.62 g, 1.76 mmol), BINAP (4.40 g, 3.5 mmol) 및 탄산세슘 (16.1 g, 49.4 mmol)을 사용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (15 g, 35.3 mmol)과 4-메톡시벤질아민 (13.7 mL, 106 mmol)을 80 ℃에서 17 시간 동안 커플링하였다. 혼합물을 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 증발시키고, 헥산/EtOAc (1:0 내지 2:3)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (12.4 g, 86％). MS (ES+) m/z: 412 (M+H)+.
6-아미노-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
7-클로로-6-(4-메톡시벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (5.41 g, 13.1 mmol)을 톨루엔 (66 mL) 중 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (3.59 g, 15.8 mmol)으로 상온에서 2 시간 동안 처리하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (5 x 100 mL)으로 세척하였다. 수성층을 에테르로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 300 mL의 부피로 증발시켰다. 유기상을 1 N 수성 HCl (5 x 100 mL)로 추출하고, 이어서 합한 수성층을 에테르 (4 x 75 mL)로 세척하였다. 수성상을 0 ℃로 냉각시키고, 5 N 수성 NaOH (100 mL)로 중화하고, DCM (5 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (3.6 g, 94％). MS (ES+) m/z: 293 (M+H)+.
제조 20
6-(2-아미노-에틸아미노)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112006068737775-PCT00068
6-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸아미노)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
일반적인 제조 5-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (150 mg, 0.352 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (8 mg, 0.0352 mmol), BINAP (22 mg, 0.0352 mmol), 탄산세슘 (163 mg, 0.5 mmol), t-부틸 N-(2-아미노에틸)-카르바메이트 (254 mg, 1.59 mmol) 및 톨루엔 (6 mL)을 사용하여 헥산/EtOAc (4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 한 후 목적 중간체를 수득하였다 (136 mg, 89％).
6-(2-아미노-에틸아미노)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
6-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸아미노)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (136 mg, 0.31 mmol)을 디옥산 (20 mL) 중 4 M 염화수소에 용해하고, 상온에서 25 분 동안 교반하였다. 농축하여 히드로클로라이드 염을 수득하였다. 상기 염을 DCM에 용해하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 염기성 수성층을 DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (64 mg, 62％). MS (ES+) m/z: 336 (M+H)+.
제조 21
6-(3-아미노-프로필아미노)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112006068737775-PCT00069
제조 20과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (600 mg, 1.41 mmol) 및 tert-부틸 N-(3-아미노프로필)-카르바메이트 (1.11 g, 6.34 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다 (총수율 34％).
제조 22
7-클로로-6-(4-히드록시벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112006068737775-PCT00070
7-클로로-6-(4-메톡시벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.667 g)을 DCM (40 mL)에 용해하였다. DCM (10 mL) 중 삼브롬화붕소의 1 M 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응물을 12 시간 동안 교반하고, 서서히 상온으로 온도를 증가시켰다. 상기 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고. EtOAc/헥산 (1:3)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (888 mg). MS (ES+) m/z: 399 (M+1)+.
제조 23
7-클로로-6-(3-클로로-4-히드록시벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112006068737775-PCT00071
7-클로로-6-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)- 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
일반적인 제조 5-3과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.277 g, 3.0 mmol) 및 3-클로로-4-메톡시-벤질아민 (669 mg, 3.9 mmol)을 사용하여 목적 중간체를 담황색 오일로서 수득하였다 (1.554 g, 100％).
7-클로로-6-(3-클로로-4-히드록시벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
제조 22와 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.36 g, 3.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (876 mg, 수율 67％). MS (ES+) m/z: 433 (M+H)+. MS (ES-) m/z: 431 (M-H)-.
제조 24
3-(tert-부톡시카르보닐)-6-(4-카르복시-벤질아미노)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112006068737775-PCT00072
7-클로로-6-(4-메톡시카르보닐-벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.4 g, 0.82 mmol), 탄산칼륨 (4 g, 28.9 mmol), 메탄올 (3 mL), 물 (3 mL)을 합하고, 50 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, DCM (10 mL)으로 희석하였다. 디-tert-부틸-디카르보네이트 (2.4 g, 10.9 mmol)를 나누어서 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 증발시키고, DCM 및 DCM/메탄올 (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.3 g, 80％).
Figure 112006068737775-PCT00073
제조 25
2-벤질옥시에틸아민
Figure 112006068737775-PCT00074
(2-벤질옥시에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
tert-부틸-N-(2-히드록시에틸)-카르바메이트 (10 mL, 64.5 mmol)를 무수 THF (500 mL)에 0 ℃에서 용해하였다. 수소화나트륨 (광유 중 60％, 3.1 g, 77.4 mmol)을 첨가하고, 30 분 동안 0 ℃에서 교반하였다. 브롬화벤질 (9.2 mL, 77 mmol) 및 이어서 테트라부틸암모늄 요오다이드 (3.7 g, 10 mmol)를 합하고, 상온에서 밤새 교반하였다. 물 (500 mL)로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 목적 중간체를 수득하고 (15 g), 이를 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
2-벤질옥시에틸아민:
(2-벤질옥시에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (15 g)를 DCM (50 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (20 mL)을 첨가하고, 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 농축하고, 잔류물을 DCM의 최소량에 용해하였다. 메탄올 중 헥산/EtOAc (4:1 및 1:1), EtOAc 및 2 M 암모니아로 차례로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다 (8.3 g, 85％).
제조 26
(R)-2-벤질옥시-1-메틸-에틸아민
Figure 112006068737775-PCT00075
(R)-3-벤질옥시-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-프로판:
(R)-(+)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-프로판올 (875 mg, 5 mmol)을 무수 THF (50 mL)에 용해하였다. 수소화나트륨 (광유 중 60％, 210 mg, 5.2 mmol)을 첨가하고, 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 브롬화벤질 (620 μL, 5.2 mmol) 및 이어서 테트라부틸암모늄 요오다이드 (20 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 헥산/EtOAc (19:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 무색 오일로서 수득하였다 (800 mg, 60％).
(R)-2-벤질옥시-1-메틸-에틸아민:
(R)-3-벤질옥시-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-프로판 (800 mg, 3 mmol)을 DCM (10 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하고, 0 ℃에서 20 분 동안 교반하였다. 증발시키고, SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (440 mg, 89％). MS (ES+) m/z: 166 (M+H)+.
제조 27
(R)-2-(4-플루오로벤질옥시)-1-메틸-에틸아민
Figure 112006068737775-PCT00076
(R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로벤질옥시)-프로판:
(R)-(+)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-프로판올 (1.75 mg, 10.5 mmol)을 무수 THF (50 mL)에 용해하였다. 수소화나트륨 (광유 중 60％, 480 mg, 12 mmol)을 첨가하고, 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 4-플루오로벤질 브로마이드 (1.5 mL, 12 mmol) 및 이어서 테트라부틸암모늄 요오다이드 (370 mg, 0.1 mmol)를 첨가하고, 상온에서 72 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (500 mL)에 붓고, DCM (3 x 150 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 황색 오일로서 수득하였다 (2.18 g, 77％).
(R)-2-(4-플루오로벤질옥시)-1-메틸-에틸아민:
(R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로벤질옥시)-프로판 (2.18 g, 7.7 mmol)을 DCM (50 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (25 mL)을 첨가하고, 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 증발시키고, SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (1.2 g, 85％). MS (ES+) m/z: 184 (M+H)+.
제조 28
(R)-1-메틸-2-페녹시-에틸아민
Figure 112006068737775-PCT00077
(R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-페녹시-프로판:
(R)-(+)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-프로판올 (1.75 g, 10 mmol) 및 페놀 (0.95 g, 10 mmol)을 무수 THF (75 mL)에 용해하였다. 0 ℃로 냉각하고, 트리페닐포스핀 (4.0 g, 15 mmol) 및 디이소프로필아조디카르복실레이트를 적가하고, 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (300 mL)에 붓고, 5 N 수성 NaOH를 사용하여 pH 10으로 염기화하고, 에틸 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 회백색 고체로서 수득하였다 (340 mg, 14％).
(R)-1-메틸-2-페녹시-에틸아민:
(R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-페녹시-프로판 (340 mg, 1.35 mmol)을 DCM (80 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (35 mL)을 첨가하고, 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 증발시키고, SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (186 mg, 91％). MS (ES+) m/z: 151 (M+H)+.
제조 29
4-(아미노메틸)-2-메틸-티아졸
Figure 112006068737775-PCT00078
4-(아지도메틸)-2-메틸-티아졸:
4-(클로로메틸)-2-메틸-티아졸 (350 mg, 2.37 mmol) 및 아지도트리메틸실란 (315 μL, 2.37 mmol)을 질소하 무수 THF (1 mL)에 용해하였다. THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (3.6 mL, 3.56 mmol)의 1 M 용액을 첨가하고, 상온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (10 mL)d 붓고, 에틸 에테르 (3 x 2 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 무색 오일로서 수득하였다 (165 mg, 45％).
4-(아미노메틸)-2-메틸-티아졸:
4-(아지도메틸)-2-메틸-티아졸 (165 mg, 1.07 mmol)을 10％ Pd/C (75 mg)를 함유하는 메탄올의 슬러리에 첨가하고, 1 atm H2 하 1 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상기 용매를 여과하고, 증발시키고, SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (55 mg, 40％).
제조 30
2-플루오로-4-페녹시-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00079
(4-브로모-2-플루오로벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
질소하 4-브로모-2-플루오로벤질아민 히드로클로라이드 (7.2 g, 30 mmol), 디-tert-부틸-디카르보네이트 (9.8 g, 45 mmol) 및 탄산칼륨 (12.4 g, 90 mmol)을 무수 THF (200 mL)에서 혼합하였다. 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (6.4 g, 70％).
Figure 112006068737775-PCT00080
(2-플루오로-4-페녹시-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
질소하 (4-브로모-2-플루오로벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.12 g, 7.0 mmol), 페놀 (1.32 g, 14 mmol), 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온 (129 mg, 0.7 mmol) 및 탄산세슘 (4.56 g, 14 mmol)을 무수 NMP (15 mL)에서 혼합하였다. 플라스크를 탈기하고, 아르곤으로 충전하고, 구리(I) 클로라이드 (346 mg, 3.5 mmol)를 신속히 첨가하였다. 이어서 상기 플라스클르 탈기하고, 아르곤으로 충전하고, 120 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 상온으로 가열하고, EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 상기 혼합물을 0.5 N 수성 HCl, 0.5 N 수성 NaOH 및 염수로 차례로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (1:0, 9:1 및 3:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (1.28 g, 58％).
Figure 112006068737775-PCT00081
2-플루오로-4-페녹시-벤질아민:
(2-플루오로-4-페녹시-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.44 g, 7.72 mmol)를 DCM (200 mL)에 용해하였다. 이어서, 트리플루오로아세트산 (50 mL)을 첨가하고, 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM에 용해하고, 1 N 수성 NaOH로 세척하였다. Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (557 mg, 33％).
Figure 112006068737775-PCT00082
제조 31
2-플루오로-4-(3'-플루오로페녹시)-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00083
제조 30과 유사한 방법을 이용하고, (4-브로모-2-플루오로벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.12 g, 7.0 mmol) 및 m-플루오로페놀 (1.57 g, 14 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다 (468 mg, 47％ 총수율).
제조 32
4-(2'-플루오로페녹시)-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00084
4-(2'-플루오로페녹시)-벤조니트릴:
아르곤 분위기하 4-브로모벤조니트릴 (2.0 g, 11.3 mmol), 2-플루오로페놀 (2.5 g, 22.6 mmol), 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온 (203 mg, 1.1 mmol) 및 탄산세슘 (7.4 g, 22.6 mmol)을 무수 NMP (19 mL)에서 혼합하였다. 플라스크를 탈기하고, 아르곤 및 구리(I) 클로라이드 (554 mg, 5.6 mmol)로 신속히 충전하였다. 이어서, 상기 플라스크를 탈기하고, 아르곤으로 충전하고, 120 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 여과하고, 여액을 2 M 수성 HCl, 0.3 M 수성 HCl, 2 M 수성 NaOH 및 염수로 차례로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (1:0 및 9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (1.6 g, 66％). MS (ES+) m/z: 231 (M+NH4)+.
4-(2'-플루오로페녹시)-벤질아민:
4-(2'-플루오로페녹시)-벤조니트릴 (1.5 g, 7.0 mmol) 및 에탄올 습윤 레이니(Raney; 등록상표) 활성화 니켈 (0.4 g)을 파르 압력 용기에 첨가하였다. 즉시, 메탄올 (170 mL) 중 암모니아 7 N 용액을 첨가하고, 상기 용기를 밀봉하였다. 상기 반응 용기를 질소로 퍼징하고, 상기 반응 혼합물을 수소 (3400 KPa)로 가압하고, 상기 용기를 밀봉하고, 반응물을 흔들어 60 ℃로 가열하였다. 상기 반응을 18 시가 동안 지속하고, 가열을 중지하고, 반응 혼합물을 상온으로 냉각하였다. 과량의 수소를 상기 용기로부터 내보내고, 질소로 용기를 퍼징하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 레이니 (등록상표) 니켈을 제거하였다. 진공에서 농축하고, 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.2 g, 79％).
Figure 112006068737775-PCT00085
4-브로모벤조니트릴 및 3-플루오로페놀을 사용하여 제조 33의 화합물을 본질적으로 제조 32에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
제조 화합물 수율 (％) MS (ES+) m/z
33 4-(3'-플루오로페녹시)-벤질아민 53 201 (M+H-NH3)+
제조 34
4-(3'-이소프로필페녹시)-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00086
제조 32 (단계 1)과 유사한 방법을 이용하고, 4-브로모벤조니트릴 (2.0 g, 11.3 mmol) 및 3-이소프로필페놀 (3.08 g, 22.6 mmol)을 사용하여 4-(3'-이소프로필페녹시)-벤조니트릴을 수득하였다 (885 mg, 33％).
Figure 112006068737775-PCT00087
제조 45 (단계 2)에 기재된 환원 방법과 유사한 방법을 이용하고, 4-(3'-이소프로필페녹시)-벤조니트릴 (875 mg, 3.7 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다 (703 mg, 79％). MS (ES+) m/z: 225 (M+H-NH3)+.
4-브로모벤조니트릴 및 적합한 페놀을 사용하여 제조 35 내지 39의 화합물을 본질적으로 제조 34에 기재된 바와 같이 제조하였다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00088
제조 40
2-(4-아미노메틸-페녹시)-벤조니트릴
Figure 112006068737775-PCT00089
(4-히드록시벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
2,2,2-트리플루오로-N-(4-히드록시벤질)-아세트아미드 (8.8 g, 40 mmol), 및 5 N 수성 NaOH (20 mL)를 메탄올 (100 mL)에서 혼합하였다. 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 수성 HCl로 pH를 약 8로 조정하였다. 고체 중탄산나트륨 (4.4 g, 52 mmol), 디-tert-부틸-디카르보네이트 (9.3 g, 40 mmol) 및 DCM을 첨가하였다. 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. DCM으로 희석하고, 1 N 수성 HCl로 희석하고, 헥산/EtOAc (9:1 내지 5:5)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (7.8 g, 87％). MS (ES-) m/z: 222 (M-H)-.
2-(4-아미노메틸-페녹시)-벤조니트릴:
(4-히드록시벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.5 g, 6.7 mmol), 2-브로모벤조니트릴 (813 mg, 4.5 mmol), 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온 (83 mg, 0.45 mmol) 및 탄산세슘 (2.2 g, 6.7 mmol)을 무수 NMP (8.5 mL)에서 혼합하였다. 플라스크를 탈기하고, 아르곤으로 충전하였다. 구리(I) 클로라이드 (223 mg, 2.25 mmol)를 신속히 첨가하였다. 상기 플라스크를 탈기하고, 아르곤으로 충전하고, 120 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (1:0, 9:1 및 3:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM (100 mL)에 용해하였다. 트리플루오로아세트산 (20 mL)을 첨가하고, 상온에서 16 시간 동안 가열하였다. 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 1 N 수성 NaOH로 세척하였다. Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. SCX 크로마토그래피로 정 제하여 표제 화합물을 수득하였다 (385 mg, 38％). MS (ES+) m/z: 225 (M+H)+.
(4-히드록시벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.5 g, 6.7 mmol) 및 적합한 브로마이드를 사용하여 제조 41 내지 43의 화합물을 본질적으로 제조 40에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00090
제조 44
3-(4-아미노메틸-페녹시)-벤조니트릴
Figure 112006068737775-PCT00091
제조 40 (단계 2)과 유사한 방법을 이용하고, 2,2,2-트리플루오로-N-(4-히드록시벤질)-아세트아미드 (1.0 g, 5.5 mmol) 및 3-브로모벤조니트릴 (673 mg, 3.7 mmol)을 사용하였다. 헥산/EtOAc (1:0 및 3:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 진공에서 농축하였다. 잔류물 (287 mg, 0.89 mmol)을 메탄올 (25 mL)에 용해하고, 5 N NaOH (7 mL)를 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. DCM으로 희석하고, 고체 염화나트륨을 상기 혼합물에 첨가하였다. 수성층을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (94:6)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (124 mg, 62％). MS (ES+) m/z: 500 (M+H)+.
제조 45
4-(3,3-디메틸부톡시)-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00092
4-(3,3-디메틸부톡시)-벤조니트릴:
4-시아노페놀 (1.2 g, 10 mmol), 1-브로모-3,3-디메틸부탄 (5.3 g, 32 mmol), 분말화된 탄산칼륨 (4.14 g, 30 mmol) 및 분말회된 염화칼륨 (166 mg, 1 mmol)을 아세톤 (60 mL)에서 혼합하였다. 불활성 분위기하 교반하고, 환류 온도에서 48 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하였다. 아세톤으로 희석하고, 여과하고, 증발시켰다. 헥산/EtOAc (1:0 및 9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (1.8 g, 89％). MS (ES+) m/z: 221 (M+NH4)+.
4-(3,3-디메틸부톡시)-벤질아민:
수소화리튬알루미늄 (1.0 g, 26.6 mmol) 및 무수 에틸 에테르 (70 mL)를 질소 분위기하 혼합하였다. 교반하고, 얼음조에서 0 ℃로 냉각하였다. 무수 에틸 에테르 (20 mL) 중 4-(3,3-디메틸부톡시)-벤조니트릴 (1.8 g, 8.87 mmol) 용액을 적가하였다. 2 시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 얼음조를 제거하고, 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 플라스크를 얼음조에서 냉각하고, 물 (1 mL), 2 N 수성 NaOH (1 mL) 및 물 (2 mL)을 차례로 조심스럽게 적가하였다. 30 분 동안 교반하고, 여과하고, 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.62 g, 88％). MS (ES+) m/z: 191 (M+H-NH3)+.
4-시아노페놀 및 적합한 브로마이드를 사용하여 제조 46 내지 48의 화합물을 본질적으로 제조 45에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00093
제조 49
4-벤질옥시-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00094
4-벤질옥시-벤조니트릴: 4-시아노페놀 (1.191 g, 10 mmol), 브롬화벤질 (1.881 g, 11 mmol), 탄산칼륨 (3.455 g, 25 mmol) 및 요오드화칼륨 (166 mg, 1 mmol)을 아세토니트릴 (80 mL)에 첨가하고, 환류 온도에서 12 시간 동안 가열하였 다. 냉각하고, EtOAc와 물 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. EtOAc/헥산 (1:6)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (2.098 g, 100％). MS (ES+) m/z: 227 (M+NH4)+.
4-벤질옥시-벤질아민:
제조 58과 유사한 방법을 이용하고, 4-벤질옥시-벤조니트릴 (2.098 g, 10 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (2.021 g, 94％). MS (ES+) m/z: 197 (M+H-NH3)+.
제조 50
(±)-4-(1-페닐에톡시)-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00095
(±)-4-(1-페닐에톡시)-벤조니트릴:
트리페닐포스핀 (7.869 g, 30 mmol)을 무수 THF (50 mL)의 sec-페닐에틸 알코올 (1.467 g, 12 mmol), 4-시아노페놀 (1.191 g, 10 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (4.528 g, 26 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응물을 상 온에서 12 시간 동안 교반하였다. EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. EtOAc/헥산 (1:8)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 트리페닐포스핀 소량과 함께 (±)-4-(1-페닐에톡시)-벤조니트릴을 수득하였다 (총 2.49 g).
(±)-4-(1-페닐에톡시)-벤질아민:
제조 58과 유사한 방법을 이용하고, 조질의 (±)-4-(1-페닐에톡시)-벤조니트릴을 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (1.6 g, 2 단계 70％).
Figure 112006068737775-PCT00096
제조 51
4-(3,3-디메틸-2-옥소-부톡시)-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00097
2,2,2-트리플루오로-N-(4-메톡시벤질)-아세트아미드:
4-메톡시벤질아민 (13.7 g, 100 mmol) 및 N-메틸모르폴린을 무수 THF (300 mL)에서 질소 분위기하 혼합하였다. 얼음조에서 0 ℃로 냉각하였다. 무수 THF (25 mL) 중 무수 트리플루오로아세트산 (15.6 mL, 110 mmol)의 용액을 적가하였다. 상온으로 서서히 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축하였다. EtOAc에 용해하고, 1 N 수성 NaOH, 1 N 수성 HCl 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (9:1 및 4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (19 g, 81％).
Figure 112006068737775-PCT00098
2,2,2-트리플루오로-N-(4-히드록시-벤질)-아세트아미드:
질소 분위기하 2,2,2-트리플루오로-N-(4-메톡시벤질)-아세트아미드 (11.6 g, 50 mmol)를 DCM (250 mL)에 용해하였다. 얼음조에서 0 ℃로 냉각하였다. DCM 중 1 M 삼브롬화붕소 (100 mL, 100 mmol)을 첨가하고, 첨가 후 20 분 동안 교반하였다. 상온으로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음조에서 냉각하고, 포화 수성 NaHCO3으로 조심스럽게 켄칭하였다. 유기층을 분리하였다. 수성층을 클로로포름으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 수득하였다 (8.8 g, 40 mmol).
Figure 112006068737775-PCT00099
N-[4-(3,3-디메틸-2-옥소-부톡시)-벤질]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드:
2,2,2-트리플루오로-N-(4-히드록시-벤질)-아세트아미드 (438 mg, 2.0 mmol), 1-브로모피나콜론 (430 mg, 2.4 mmol), 무수 탄산칼륨 (829 mg, 6.0 mmol) 및 요오드화칼륨 (33 mg, 0.1 mmol)을 아세톤과 혼합하였다. 환류하 12 시간 동안 가열하였다. 1 N 수성 HCl로 산성화하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. EtOAc/헥산 (1:3)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006068737775-PCT00100
4-(3,3-디메틸-2-옥소-부톡시)-벤질아민:
5 N 수성 NaOH (15 mL)를 메탄올 (10 mL) 중 N-[4-(3,3-디메틸-2-옥소-부톡시)-벤질]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 (552 mg, 1.74 mmol)의 용액에 첨가하고, 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (92:8)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (337 mg, 87％).
Figure 112006068737775-PCT00101
제조 52
N-(2-클로로-아세틸)-피페리딘
Figure 112006068737775-PCT00102
클로로아세틸 클로라이드 (1.242 g, 11.0 mmol)를 0 ℃에서 THF (50 mL) 중 탄산칼륨 (2.073 g, 15 mmol) 및 피페리딘 (852 mg, 10 mmol)의 혼합물에 첨가하였디. 상기 반응물을 12 시간 동안 교반하고, 서서히 실온으로 상승시켰다. 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 포화 수성 NaHCO3, 0.1 N 수성 HCl 및 염수로 연속해서 세척하였다. Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.65 g, 100％).
제조 53
4-벤질티오-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00103
4-벤질티오-벤조니트릴:
아르곤 분위기하 4-플루오로벤조니트릴 (1.21 g, 10 mmol), 벤질 메르캅탄 (1.86 g, 15 mmol) 및 탄산세슘 (6.5 g, 20 mmol)을 무수 NMP (20 mL)에서 혼합하였다. 플라스크를 탈기하고, 아르고곤으로 충전하였다. 120 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 여과하고, 1 N 수성 HCl로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (1:0 및 9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (689 mg, 31％).
Figure 112006068737775-PCT00104
4-벤질티오-벤질아민:
4-벤질티오-벤조니트릴 (689 mg, 3.1 mmol)을 사용하여 제조 45 (단계 2)에 기재된 환원 방법을 이용하고, SCX 크로마토그래피를 한 후 표제 화합물을 수득하였다 (464 mg, 64％).
Figure 112006068737775-PCT00105
제조 54
4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00106
4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)-벤조니트릴:
DMSO (80 mL) 중 4-히드록시-벤조니트릴 칼륨 플루오라이드 착물 (3.0 g, 16.9 mmol) 및 1,1,1,2,2-펜타플루오로-3-요오도-프로판 (10.8 g, 37.2 mmol)의 혼합물을 130 ℃로 20 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각하고, 헥산/EtOAc (1:1, 200 mL)으로 희석하고, 수성 10％ NaCl (3 x 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조하고, 진공에서 농축하고, 헥산/EtOAc (10:1, 10:2 및 10:3)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (1.1 g, 26％).
Figure 112006068737775-PCT00107
4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)-벤질아민:
일반적인 제조 6-4와 유사한 방법을 이용하고, 4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)-벤조니트릴 (1.1 g, 4.1 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.1 g, 99％).
Figure 112006068737775-PCT00108
제조 55
4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00109
제조 54와 유사한 방법을 이용하고, 4-히드록시-벤조니트릴 칼륨 플루오라이드 착물 (4.2 g, 23.7 mmol) 및 1,1,2,2-테트라플루오로-3-요오도-프로판 (10 g, 41.3 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다 (총수율 38％).
Figure 112006068737775-PCT00110
제조 56
4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00111
4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)-벤조니트릴:
2-트리플루오로메틸-2-프로판올 (3.4 g, 27 mmol)을 질소하 HMPA (5 mL) 중 수소화나트륨 (0.6 g, 광유 중 60％, 헥산으로 세척)의 슬러리에 첨가하였다. 상기 슬러리를 15 분 동안 교반하고, HMPA (10 mL) 중 4-니트로벤조니트릴 (2.0 g, 13.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 자색 슬러리를 상온에서 16 시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르 (100 mL)로 희석하고, 5％ 수성 HCl (30 mL)로 세척하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 디에틸 에테르 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 합하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (9:1 내지 1:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (780 mg, 25％). GC-MS m/z: 229 (M+).
4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)-벤질아민:
일반적인 제조 6-4와 유사한 방법을 이용하여 4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)-벤조니트릴 (780 mg, 3.4 mmol)을 환원하였다. 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (40:1, 20:1 및 10:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (780 mg, 98％). GC-MS m/z: 232 (M+-H).
제조 57
(±)-4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00112
(±)-4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조니트릴:
1,1,1-트리플루오로-2-프로판올 (3.8 g, 66 mmol)을 질소하 HMPA (5 mL) 중 수소화나트륨 (730 mg, 광유 중 60％, 헥산으로 세척)의 슬러리에 서서히 첨가하였다. 상기 슬러리를 15 분 동안 교반하고, 4-플루오로벤조니트릴 (2 g, 16.5 mmol)을 첨가하였다. 상기 슬러리를 밀봉된 플라스크에서 90 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각하고, 상기 혼합물을 5％ 수성 HCl (20 mL)을 함유하는 플라스크에 부었다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하고, 5％ 수성 HCl (25 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (2.5 g, 70％). GC-MS m/z: 215 (M+).
(±)-4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤질아민:
일반적인 제조 6-4와 유사한 방법을 이용하고, (±)-4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조니트릴 (1.0 g, 4.6 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.1 g, 95％). GC-MS m/z: 218 (M+-H).
제조 58
3-메톡시벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00113
수소화리튬알루미늄 (3.795 g, 100 mmol)을 0 ℃에서 무수 에틸 에테르 (200 mL) 중 3-메톡시벤조니트릴 (5.326 g, 40 mmol)의 용액에 나누어서 첨가하였다. 1 시간 동안 교반하고, 상온으로 가온하고, 12 시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 반응물을 0.1 N 수성 NaOH로 켄칭하고, 고체를 여과하고, 여액을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (5.107 g, 93％). MS (ES+) m/z: 138 (M+H)+.
제조 59
3-(tert-부틸)벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00114
3-tert-부틸톨루엔 (0.5 mL, 2.9 mmol)을 사염화탄소 (20 mL)에 용해하였다. NBS (530 mg, 3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류 온도로 가열하면서 250 와트의 태양등으로 조사하였다. 상온으로 냉각하고, 여과하고, 여액을 농축 건조하여 조질의 1-브로모메틸-3-tert-부틸벤젠을 수득하였다. 조질의 1-브로모메틸-3-tert-부틸벤젠 (600 mg)을 무수 DMF에 용해하였다. 아지드화나트륨 (260 mg, 4 mmol)을 나누어서 첨가하고, 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (250 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켜 조질의 1-아지도메틸-3-tert-부틸벤젠을 수득하고, 이를 더이상 정제하지 않고 사용하였다. 조질의 1-아지도메틸-3-tert-부틸벤젠을 5 ℃에서 10％ Pd/C (75 mg)를 함유하는 메탄올에 용해하고, 얻어진 슬러리를 1 atm의 H2 하 1 시간 동안 교반하였다. 여과하고, 진공에서 농축하고, 연속해서 메탄올 중 헥산/EtOAc (4:1 및 1:1), EtOAc, 메탄올 및 2 M 암모니아로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합 물을 수득하였다 (255 mg, 총수율 53％). MS (ES+) m/z: 164 (M+H)+.
제조 60
(3-피롤리딘-1-일)벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00115
무수 톨루엔 (10 mL) 중 (3-브로모벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (600 mg, 2.1 mmol, 미국특허출원 공개 제2003134885호), 피롤리딘 (450 mL, 5.2 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (200 mg, 0.21 mmol), BINAP (400 mg, 0.63 mmol) 및 탄산세슘 (960 mg, 2.94 mmol)의 혼합물을 슬러리화하였다. 진공하 탈기하고, 상기 시스템을 질소하 여과하고, 밀봉된 플라스크 내 90 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 디에틸 에테르로 희석하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 DCM (10 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 상온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하였다. 연속해서 메탄올 중 헥산/EtOAc (1:1), EtOAc 및 2 M 암모니아로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. SCX 크로마토그래피로 다시 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (300 mg, 총수율 85％). MS (ES+) m/z: 178 (M+H)+.
제조 61
(±)-C-(3-메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-메틸아민
Figure 112006068737775-PCT00116
4-알릴옥시-3-브로모-벤조니트릴:
3-브로모-4-히드록시-벤조니트릴 (1.520 g, 8.0 mmol), 알릴 브로마이드 (1.161 g, 9.6 mmol), 탄산칼륨 (3.317 g, 24 mmol) 및 요오드화칼륨 (133 mg, 0.1 mmol)을 아세톤 (80 mL)에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 환류 온도로 12 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각하고, EtOAc를 첨가하고, 유기층을 물로 세척하고, 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. EtOAc/헥산 (1:8)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다.
(±)-3-메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-5-카르보니트릴:
트리-n-부틸주석 히드리드 (5.821 g, 20 mmol) 및 AIBN (411 mg, 2.5 mmol)을 4-알릴옥시-3-브로모-벤조니트릴 (595 mg, 2.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 환류 온도에서 20 시간 동안 가열하였다. EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. EtOAc/헥산 (1:8)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (474 mg, 미량의 트리부틸주석부틸주석 함께 100％).
(±)-C-(3-메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-메틸아민:
제조 58과 유사한 방법을 이용하고, (±)-3-메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-5-카르보니트릴 (474 mg, 2.98 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (410 mg, 84％).
3-브로모-4-히드록시-벤조니트릴 또는 4-브로모-3-히드록시-벤조니트릴 및 적합하게 치환된 알릴 브로마이드를 사용하여 제조 62 내지 64의 화합물을 본질적으로 제조 61에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00117
제조 65
C-(2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-메틸아민
Figure 112006068737775-PCT00118
N-(2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-벤조푸란-5-일메틸)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드:
2-브로모이소부티릴 브로마이드 (1.724 g, 7.5 mmol)를 15 ℃에서 1,2-디클로로에탄 (8 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드 (1.166 g, 5.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 분말화된 무수 염화철(III) (973 mg, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 15 ℃에서 3 시간 및 상온에서 8 일 동안 교반하였다. 포화 수성 칼륨 나트륨 타르트레이트, 이어서 물 및 EtOAc를 적가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. EtOAc/헥산 (1:3)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (253 mg, 17％).
C-(2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-메틸아민:
N-(2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-벤조푸란-5-일메틸)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 (253 mg, 0.88 mmol)를 메탄올 중 7 M 암모니아에 용해하고, 상온에서 5 일 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (92:8)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화 합물을 수득하였다 (44 mg, 26％).
Figure 112006068737775-PCT00119
제조 66
C-(2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-벤조푸란-6-일)-메틸아민
Figure 112006068737775-PCT00120
2,2,2-트리플루오로-N-(3-메톡시-벤질)-아세트아미드:
무수 트리플루오로아세트산 (6.3 g, 30 mmol)을 0 ℃에서 THF (80 mL) 중 3-메톡시벤질아민 (3.43 g, 25 mmol) 및 N-메틸-모르폴린 (3.793 g, 37.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 상온으로 가온하고, 12 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 및 염수로 희석하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. EtOAc/헥산 (1:3)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (5.344 g, 91％).
C-(2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-벤조푸란-6-일)-메틸아민:
제조 65와 유사한 방법을 이용하고, 2,2,2-트리플루오로-N-(3-메톡시-벤질)-아세트아미드 (1.166 g, 5 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다 (220 mg, 2 단계 수율 23％). MS (ES+) m/z: 192 (M+H)+.
제조 67
6-아미노메틸-2,2-디메틸-2H-크로멘
Figure 112006068737775-PCT00121
2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카르보니트릴 (1.5 g, 8.1 mmol) 및 에탄올 습윤 레이니 (등록상표) 활성화 니켈 (0.4 g)을 파르 압력 용기에 첨가하였다. 즉시 메탄올 (170 mL) 중 7 N 암모니아를 첨가하고 상기 용기를 밀봉하였다. 반응 용기를 질소로 퍼징하고, 상기 반응 혼합물을 수소 (3400 KPa)로 가압하고, 상기 용기를 밀봉하고, 반응물을 흔들고, 60 ℃로 20 시간 동안 가열하였다. 가열을 멈추고, 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하였다. 과량의 수소를 용기로부터 내보내고, 상기 용기를 질소로 퍼징하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하여 레이니 (등록상표) 니켈을 제거하였다. 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.5 g, 97％).
Figure 112006068737775-PCT00122
제조 68
4-(2-메틸티아졸-4-일)-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00123
4-(2-메틸티아졸-4-일)-벤조니트릴:
4-시아노펜아실 브로마이드 (515 mg, 2.23 mmol)를 에탄올 (15 mL)에 현탁하 였다. 티오아세트아미드 (171 mg, 2.23 mmol) 및 중탄산나트륨 (187 mg, 2.23 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류하 2 시간 동안 가열하였다. 진공에서 농축하고, 잔류물을 DCM에 용해하였다. 유기 분획을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 고체를 수득하였다. 상기 고체를 에테르/헥산에 현탁시키고, 헥산으로 세척하면서 진공하 여과하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (415 mg, 93％).
Figure 112006068737775-PCT00124
4-(2-메틸티아졸-4-일)-벤질아민:
4-(2-메틸티아졸-4-일)-벤조니트릴 (305 mg, 1.52 mmol)을 무수 THF (50 mL)에 용해하였다. THF (3.05 mL, 3.05 mmol) 중 수소화리튬알루미늄의 1 M 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음/물로 냉각하고, EtOAc 및 물로 연속해서 후처리하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 (등록상표)로 여과하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하고 (120 mg), 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112006068737775-PCT00125
제조 69
4-(피리딘-4-일)-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00126
N-(tert-부톡시카르보닐)-4-브로모-벤질아민:
디-tert-부틸-디카르보네이트 (1.173 g, 5.375 mmol) 및 트리에틸아민 (1.087 g, 1.0 mL, 10.75 mmol)을 무수 DCM (15 mL) 중 4-브로모벤질아민 (1.0 g, 5.375 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반하고, DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (1:0, 19:1 및 9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 고체로서 수득하였다 (1.24 g, 81％).
N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(피리딘-4-일)-벤질아민:
N-(tert-부톡시카르보닐)-4-브로모-벤질아민 (0.8 g, 2.807 mmol)을 질소하 무수 DME (12 mL)에 용해하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.162 g, 0.14 mmol), 피리딘-4-붕소산 (0.513 g, 4.211 mmol) 및 2 M 수성 NaHCO3 용액 (2.8 mL, 5.614 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 70 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트 (등록상표)로 여과하였다. 유기 분획을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (1:0, 4:1 및 1:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (0.295 g, 37％).
Figure 112006068737775-PCT00127
4-(피리딘-4-일)-벤질아민:
N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-피리딜)-벤질아민 (363 mg, 1.276 mmol)을 무수 DCM (10 mL)에 용해하였다. 디옥산 (10 mL) 중 4 N 염화수소를 첨가하고, 상온 에서 밤새 교반하였다. 진공에서 농축하여 순수한 형태의 히드로클로라이드 염을 고체로서 수득하였다. 상기 고체를 포화 수성 NaHCO3에 용해하고, DCM으로 3회 및 EtOAc로 3회 이상 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (166 mg, 71％).
Figure 112006068737775-PCT00128
제조 70
4-(피리딘-2-일)-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00129
4-(2-피리딜)-벤즈알데히드 옥심:
물 (2 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.379 g, 5.458 mmol) 및 NaOH (0.327 g, 8.187 mmol)의 용액을 에탄올 (10 mL) 중 4-(2-피리딜)-벤즈알데히드 (0.5 g, 2.729 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (1:0 및 4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (311 mg, 58％). GC-MS m/z: 198 (M+).
4-(피리딘-2-일)-벤질아민:
Pd/C (10％, 50 mg) 및 진한 HCl (2 mL)을 무수 에탄올 (20 mL) 중 4-(2-피리딜)-벤즈알데히드 옥심 (0.29 g, 1.46 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 50 psi에서 2 시간 동안 수소화하였다. 셀라이트 (등록상표)로 여과하고, 에탄올로 세척하고 및 진공에서 농축하여 순수한 형태의 히드로클로라이드 염을 고체로서 수득하였다. 상기 고체를 포화 수성 NaHCO3에 용해하고, 상기 수용액을 DCM으로 3회 및 EtOAc로 3회 이상 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (130 mg, 48％). GC-MS m/z: 184 (M+).
제조 71
4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00130
[4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
4-(N-tert-부톡시카르보닐-아미노메틸)페닐붕소산 (1.9 g, 7.4 mmol), 2-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (800 mg, 5.0 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (287 mg, 0.25 mmol) 및 탄산칼륨 (860 mg, 6.2 mmol)을 톨루엔 (10 mL)을 함유한 플라스크에 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉한 플라스크에서 90 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc/메탄올 (49:50:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (1.2 g, 83％). GC-MS m/z: 287(M+).
4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-벤질아민:
[4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 1.7 mmol)를 DCM (20 mL) 및 트리플루오로아세트산 (5 mL)에 용해하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 진공에서 농축하고, SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (240 mg, 74％). MS (ES+) m/z: 188 (M+H)+.
제조 72
4-에탄술포닐-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00131
4-에틸티오-벤조니트릴:
4-메르캅토-벤조니트릴 (0.4 g, 2.96 mmol), 브로모에탄 (1.4 mL, 8.88 mmol) 및 탄산칼륨 (3.3 g, 23.7 mmol)을 무수 DMF (7 mL)에서 합하고, 60 ℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 염수 (20 mL) 와 EtOAc (20 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 헥산/EtOAc (1:0, 9:1 및 4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 무색 오일로서 수득하였다 (0.4 g, 83％).
4-에탄술포닐-벤조니트릴:
4-에틸티오-벤조니트릴 (0.4 g, 2.4 mmol)을 TFA (10 mL)에 용해하고, 과산화수소 (30 중량％, 10 mL)를 5 ℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하고, 염수 (20 mL)와 DCM (20 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (0.5 g, 100％). GC-MS m/z: 195 (M+).
4-에탄술포닐-벤질아민:
4-에탄술포닐-벤조니트릴 (0.7 g, 3.5 mmol), 레이니 (등록상표) 3201 니켈 (물 중 슬러리, 0.1 g), 2 N 암모니아를 메탄올 (20 mL)에서 합하고, 50 psi에서 17 시간 동안 수소화하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축하였다. SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.3 g, 43％).
제조 73
4-(2-프로판술포닐)-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00132
제조 72와 유사한 방법을 이용하고, 4-메르캅토-벤조니트릴 (0.5 g, 3.7 mmol) 및 2-브로모프로판 (1.4 g, 11.38 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.3 g, 총수율 39％).
제조 74
4-아미노메틸-N-tert-부틸-벤즈아미드
Figure 112006068737775-PCT00133
N-tert-부틸-4-시아노-벤즈아미드:
4-시아노벤조산 (30 mg, 2.07 mmol), tert-부틸아민 (0.5 mL, 4.13 mmol), 트리에틸아민 (0.4 mL, 2.89 mmol) 및 HATU (1.1 g, 2.89 mmol)를 무수 DMF (7 mL)에서 합하였다. 상온에서 17 시간 동안 교바하였다. 상기 반응 혼합물을 염수 (15 mL)와 디에틸 에테르 (15 mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. DCM으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (0.4 g, 89％). MS (ES+) m/z: 203 (M+H)+.
4-아미노메틸-N-tert-부틸-벤즈아미드:
N-tert-부틸-4-시아노-벤즈아미드 (0.4 g, 1.78 mmol), 레이니 (등록상표) 3201 니켈 (물 중 슬러리, 0.03 g), 2 N 암모니아를 메탄올 (20 mL)에서 합하고, 50 psi에서 1 시간 동안 수소화하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하고, 용매를 제거하고, SCX 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.4 g, 95％). MS (ES+) m/z: 207 (M+H)+.
제조 75
4-아미노메틸-2-플루오로-N-tert-부틸-벤즈아미드
Figure 112006068737775-PCT00134
4-브로모-N-tert-부틸-2-플루오로-벤즈아미드:
4-브로모-2-플루오로-벤조산 (5.0 g, 22.83 mmol), 염화티오닐 (10 mL, 0.137 mol)을 톨루엔 (10 mL)에서 합하고, 2 시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시켜 4-브로모-2-플루오로-벤조일 클로라이드 (5.0 g, 93％)를 수득하고, 더이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. tert-부틸아민 (0.8 mL, 5.12 mmol) 및 트리에틸아민 (0.8 mL, 6.32 mmol)을 무수 DCM (20 mL)에 용해하고, 0 ℃로 냉각하고, 무수 DCM (10 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-벤조일 클로라이드 (1.0 g, 4.22 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고, 상온으로 가온하고, 30 분 동안 교반을 계속하였다. 상기 반응 혼합 물을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 증발시키고, DCM으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (1.0 g, 87％). MS (ES+) m/z: 275 (M+H)+.
N-tert-부틸-4-시아노-2-플루오로-벤즈아미드:
4-브로모-N-tert-부틸-2-플루오로-벤즈아미드 (1.0 g, 3.65 mmol) 및 시안화구리(I) (0.7 g, 7.29 mmol)를 무수 DMF (10 mL)에서 합하고, 17 시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 50％ (v/v) 수성 에틸렌디아민 (20 mL)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 10 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 상기 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시키고, 헥산/EtOAc (1:0, 9:1, 4:1, 7:3 및 3:2)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (0.6 g, 77％). MS (ES+) m/z: 221 (M+H)+.
4-아미노메틸-2-플루오로-N-tert-부틸-벤즈아미드:
N-tert-부틸-4-시아노-2-플루오로-벤즈아미드 (0.6 g, 1.78 mmol), 레이니 (등록상표) 3201 니켈 (물 중 슬러리, 30 mg), 2 N 암모니아를 메탄올 (30 mL)에서 합하고, 50 psi에서 1 시간 동안 수소화하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축하고, SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.6 g, 96％).
제조 76
4-아미노메틸-2-플루오로-N-메틸-N-프로필-벤즈아미드
Figure 112006068737775-PCT00135
제조 75와 유사한 방법을 이용하고, 4-브로모-2-플루오로-벤조산 (1.0 g, 4.56 mmol) 및 N-메틸-프로필아민 (0.5 mL, 5.05 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.5 g, 49％). GC-MS m/z: 224 (M+).
제조 77
4-아미노메틸-N-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-벤즈아미드
Figure 112006068737775-PCT00136
일반적인 제조 6-1과 유사한 방법을 이용하고, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (197 mg, 2 mmol) 및 4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤조산을 사용하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다 (440 mg, 94％). MS (ES+) m/z: 233 (M+H)+.
4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤조산 및 적합한 아민을 사용하여 제조 78 내지 93의 화합물을 본질적으로 제조 77에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00137
Figure 112006068737775-PCT00138
제조 94
4-(피페리딘-1-일카르보닐)-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00139
일반적인 제조 6-1과 유사한 방법을 이용하고, 피페리딘 (373 mg, 4.4 mmol) 및 4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤조산을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.03 g, 100％). MS (ES+) m/z: 219 (M+H)+.
제조 95
4-아미노메틸-N-시클로헥실-2-플루오로-벤즈아미드
Figure 112006068737775-PCT00140
4-브로모-N-시클로헥실-2-플루오로-벤즈아미드:
4-브로모-2-플루오로-벤조일 클로라이드 (1 g, 4.21 mmol)를 DCM에 용해하고, 상기 용액을 빙조에서 냉각하였다. 트리에틸아민 (0.87 mL, 6.32 mmol) 및 시클로헥실아민 (502 mg, 5.1 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 2 시간 동 안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 염수와 DCM 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (1.24 g, 98％).
4-시아노-N-시클로헥실-2-플루오로-벤즈아미드:
DMF (20 mL) 중 4-브로모-N-시클로헥실-2-플루오로-벤즈아미드 (1.24 g, 4.13 mmol) 및 시안화구리 (740 mg, 8.26 mmol)의 혼합물을 환류 온도로 16 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각하고, 수성 에틸렌디아민을 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 헥산/EtOAc (1:1)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산/EtOAc (5:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (620 mg, 61％). MS (ES-) m/z: 245 (M-H)-.
4-아미노메틸-N-시클로헥실-2-플루오로-벤즈아미드:
4-시아노-N-시클로헥실-2-플루오로-벤즈아미드 (620 mg, 2.5 mmol)를 메탄올 (150 mL) 중 7 N 암모니아에 용해하고, 500 psi 압력에서 레이니 (등록상표) 니켈 (500 mg)의 존재하 16 시간 동안 60 ℃에서 수소화하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하였다. SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (600 mg, 94％). MS (ES-) m/z: 251 (M-H)-.
제조 96
5-(아미노메틸)-피리딘-2-카르복실산 시클로헥실아미드
Figure 112006068737775-PCT00141
리튬 5-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-피리딘-2-카르복실레이트:
5-아미노메틸-2-클로로-피리딘 (2 g, 14 mmol) 및 디-tert-부틸-디카르보네이트 (3.37 g, 15.4 mmol)를 DCM (30 mL)에 용해하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 헥산/EtOAc (10:1 및 5:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 5-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-2-클로로-피리딘을 황색 고체로서 수득하였다 (3.6 g, 100％). MS (ES+) m/z: 243 (M+H)+. 5-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-2-클로로-피리딘 (1 g, 4.12 mmol)을 에탄올 (15 mL) 및 DMF (5 mL)의 혼합물에 첨가하고, 탄산칼륨 (427 mg, 3.09 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (92 mg, 0.4 mmol) 및 디페닐포스피노페로센 (240 mg, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 일산화탄소 기체를 사용하여 15 psi로 가온하고, 상기 반응 혼합물을 90 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 물 및 헥산/EtOAc (1:1) 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산/EtOAc (3:2)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 5-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 갈색 오 일 (920 mg, 80％)로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 281 (M+H)+. 5-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (920 mg, 3.28 mmol)를 물/THF (1:2, 15 mL)의 혼합물에 첨가하고, 수산화리튬 (87 mg, 3.61 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하고, 고체로 농축하였다. 상기 물질을 톨루엔을 사용하여 공비 증류로 건조하여 목적 중간체를 갈색 고체로서 수득하였다 (1 g, 100％). MS (ES+) m/z: 253 (M+H)+.
5-(아미노메틸)-피리딘-2-카르복실산 시클로헥실아미드:
방법 6-2를 이용하고, 시클로헥실아민 (1 mL), 리튬 5-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-피리딘-2-카르복실레이트 (1 g, 3.96 mmol) 및 공용매로서 DIEA (5 mL)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (200 mg, 22％). MS (ES+) m/z: 234 (M+H)+.
제조 97
5-(아미노메틸)-피리딘-2-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드
Figure 112006068737775-PCT00142
일반적인 방법 6-2를 이용하고, 4-플루오로-벤질아민 (551 mg, 4.4 mmol), 리튬 5-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-피리딘-2-카르복실레이트 (740 mg, 2.93 mmol) 및 공용매로서 DIEA (2.6 mL)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (200 mg, 26％). MS (ES+) m/z: 260 (M+H)+.
제조 98
2-아미노메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리딘
Figure 112006068737775-PCT00143
2-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리딘:
5-히드록시-2-메틸-피리딘 (3.3 g, 30.6 mmol), 탄산칼륨 (17 g, 122.4 mmol) 및 2-브로모-1,1,1-트리플루오로에탄 (10 g, 61.2 mmol)을 DMF (60 mL)를 함유하는 플라스크에 첨가하고, 95 ℃로 20 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을냉각하고, 수성 10％ NaCl (20 mL)로 희석하고, 헥산/EtOAc (1:1, 100 mL)로 추출하였다. 2상 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 분리하고, 유기층을 수성 10％ NaCl (3 x 50 mL)로 세척하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (9:1 내지 1:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (4.1 g, 70％).
2-브로모메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리딘:
2-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리딘 (2.5 g, 13.1 mmol), NBS (2.3 g, 13.1 mmol) 및 과산화벤조일 (50 mg)을 사염화탄소 (30 mL)를 함유한 플라스크에 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉된 플라스크에서 80 ℃로 16 시간 동안 가열하 였다. 상기 플라스크를 냉각하고, NBS (1.1 g, 6.5 mmol) 및 과산화벤조일 (100 mg)을 첨가하고, 이어서 80 ℃에서 추가의 5 시간 동안 가열을 계속하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, DCM으로 희석하고, 이어서 포화 중아황산나트륨 (10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 수집하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (460 mg, 13％).
2-아미노메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리딘:
아지드화나트륨 (270 mg, 4.0 mmol)을 DMF (30 mL)에 용해하였다. 상기 용액을 0 ℃로 냉각하고, 이어서 2-브로모메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리딘 (440 mg, 1.6 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 내지 80 ℃로 30 분에 걸쳐 서서히 가열하였다. 상기 반응물을 냉각하고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 10％ 수성 NaCl (3 x 25 mL)로 세척하였다. 유기층을 수집하고, 진공에서 50 mL의 부피로 농축하였다. 상기 용액을 가압 용기로 옮겼다. 10％ Pd/C (데구사(Degussa) 유형 E101, 물 50 중량％, 500 mg)를 첨가하고, 상기 용기를 수소하 (10 psi) 1 시간 동안 교반하면서 가압하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하고, 여과 케이크를 가온한 메탄올 및 이어서 DCM으로 세척하였다. 진공에서 농축하고, 이어서 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (20:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (180 mg, 54％). MS (ES+) m/z: 207 (M+H)+.
제조 99
2-아미노메틸-5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)-피리딘
Figure 112006068737775-PCT00144
5-클로로-피리딘-2-카르보니트릴:
2,5-디클로로피리딘 (6.0 g, 40.5 mmol), 시안화아연 (2.9 g, 24.7 mmol), 아연 더스트 (116 mg, 1.8 mmol) 및 1,1'-[비스-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (20 mg, 0.98 mmol)을 DMF (40 mL)를 함유한 플라스크에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 온도로 5 시간 동안 가열하고, 이어서 상온으로 냉각하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 10％ 수성 NaCl (3x75 mL)로 세척하였다. 유기층을 수집하고, 진공에서 농축하고, 헥산/EtOAc (9:1 내지 1:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (2.6 g, 46％).
5-플루오로-피리딘-2-카르보니트릴:
5-클로로-피리딘-2-카르보니트릴 (3.0 g, 21.7 mmol) 및 플루오르화칼륨 (3.9 g, 67.1 mmol)을 NMP (75 mL)를 함유한 플라스크에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 온도로 16 시간 동안 가열하였다. 추가의 플루오르화칼륨 (1.0 g, 17.2 mmol) 및 NMP (10 mL)를 첨가하고, 이어서 환류 온도에서 3 시간 동안 가열을 계속하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 이어서 포화 NaCl (3 x 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 수집하고, 진공에서 농축하고, 헥산/EtOAc (20:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (1.5 g, 53％).
5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)-피리딘-2-카르보니트릴:
2-트리플루오로메틸-2-프로판올 (1.1 g, 8.3 mmol)을 질소하 HMPA (3 mL) 중 수소화나트륨 (202 mg, 60％ 광유, 헥산으로 세척)의 슬러리로 서서히 첨가하였다, 상기 슬러리를 15 분 동안 교반하고, 이어서 5-플루오로-피리딘-2-카르보니트릴 (510 mg, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 슬러리를 16 시간 동안 상온에서 교반하였다. 탄산나트륨을 사용하여 상기 혼합물의 pH를 9로 조정하고, 이어서 디에틸 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (95/5 내지 80/20)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (768 mg, 79％). GC-MS m/z: 230 (M+).
2-아미노메틸-5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)-피리딘:
에탄올 (20 mL) 중 5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)-피리딘-2-카르보니트릴 (580 mg, 2.5 mmol), 10％ Pd/C (데구사 유형 E101, 물 50 중량％, 400 mg) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 가압 용기에 첨가하였다. 상기 용기를 수소로 50 psi에서 1 시간 동안 가압하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 케이크를 가온한 에탄올 및 이어서 DCM으로 질소 분위기하 세척하 였다. 진공에서 농축하여 트리플루오로아세트산 염으로서 조생성물을 수득하였다. 유리 염기를 SCX 크로마토그래피로 제조하고, 이어서 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (20:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (261 mg, 45％). MS (ES+) m/z: 235 (M+H)+.
제조 100
(±)-2-아미노메틸-5-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘
Figure 112006068737775-PCT00145
(±)-5-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카르보니트릴:
1,1,1-트리플루오로-2-프로판올 (971 mg, 8.5 mmol)을 질소하 0 ℃에서 HMPA (8 mL) 중 수소화나트륨 (205 mg, 60％ 광유, 헥산으로 세척)의 슬러리레 서서히 첨가하였다. 상기 슬러리를 상온으로 가온시키고, 5 분 동안 교반하였다. 5-클로로-피리딘-2-카르보니트릴 (590 mg, 4.2 mmol)을 혼합하고, 이어서 상기 혼합물을 90 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 탄산나트륨을 사용하여 상기 혼합물의 pH를 9로 조정하고, 디에틸 에테르 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (95/5 내지 80/20)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (818 mg, 89％). GC-MS m/z: 216(M+).
(±)-2-아미노메틸-5-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘:
메탄올 (50 mL) 중 (±)-5-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카르보니트릴 (810 mg, 3.7 mmol), 10％ Pd/C (데구사 유형 E101, 50％ 물 by wt, 300 mg) 및 트리플루오로아세트산 (4 mL)을 가압 용기에 첨가하였다. 상기 용기를 수소를 이용하여 40 psi로 0.25 시간 동안 가압하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 케이크를 가온한 에탄올 및 이이서 DCM으로 질소 분위기하 세척하였다. 진공에서 농축하여 트리플루오로아세트산 염으로서 조생성물을 수득하였다. 유리 염기를 SCX 이온 크로마토그래피로 제조하고, 이어서 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (20:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (676 mg, 82％). GC-MS m/z: 220 (M+).
제조 101
2-아미노메틸-5-플루오로-피리딘
Figure 112006068737775-PCT00146
2-브로모-5-플루오로-피리딘:
48％ 브롬화수소산 (44 mL, 4.4 당량)을 빙조에서 -5 ℃로 냉각하고, 이어서 2-아미노-5-플루오로피리딘 (10.0 g, 89.2 mmol, 1.0 당량)을 10 분에 걸쳐 나누어서 첨가하고, 첨가하는 동안 5 ℃ 미만의 온도를 유지하였다. 브롬 (14 mL, 3 당량)을 0 ℃에서 2 시간에 걸쳐 첨가하고, 첨가하는 동안 0 ℃의 온도를 유지하였 다. 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 이어서 첨가 깔대기를 통해 물 (30 mL) 중 아질산나트륨 (15.4 g)의 용액을 2 시간에 걸쳐 첨가하고, 첨가하는 동안 0 ℃ 미만의 온도를 유지하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 이어서 물 (34 mL) 중 NaOH (34 g)의 용액을 1 시간에 걸쳐 첨가하고, 10 ℃ 미만의 온도를 유지하였다. 상기 혼합물을 3 분 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (5 x 250 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 수득하였다 (12.1 g, 77％).
(5-플루오로-피리딘-2-일)-메탄올:
질소하 -78 ℃에서 주사기를 통해 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 16.4 mL, 40.9 mmol)을 -60 ℃ 미만의 반응 온도를 유지하면서 톨루엔 (220 mL) 중 2-브로모-5-플루오로-피리딘 (6.0 g, 34.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 교반하고, 이어서 DMF (3.4 mL, 44.3 mmol)를 첨가하고, 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. -10 ℃로 가온하고, 메탄올 (10 mL)로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 진공에서 부피의 절반으로 농축하였다. 메탄올 (150 mL)로 희석하고, 상기 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고, 수소화붕소나트륨 (3.2 g, 85.2 mmol)을 5 분에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)로 켄칭하고, 유기 용매를 진공에서 제거하여 오일/물 혼합물을 수득하였다. 디에틸 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조하고, 염수로 세척하고, 건조하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 오일로서 수득하였다 (3.9 g, 91％).
메탄술폰산 (5-플루오로-피리딘-2-일)메틸 에스테르:
메탄술포닐 클로라이드 (1.8 mL, 23.5 mmol)를 질소하 0 ℃에서 DCM (150 mL) 중 (5-플루오로-피리딘-2-일)-메탄올 (2.5 g, 19.7 mmol) 및 트리에틸아민 (8.2 mL, 59.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 진공에서 농축하였다. 상기 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (2.2 g, 54％).
2-아미노메틸-5-플루오로-피리딘:
메탄술폰산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-메틸 에스테르 (1.5 g, 7.3 mmol)를 DMF (5 mL)에 용해하고, 아지드화나트륨 (950 mg, 14.6 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 이어서 헥산/EtOAc (1:1, 50 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 10％ 수성 NaCl (3 x 10 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 용매의 절반을 진공에서 제거하였다. EtOAc (20 mL) 및 EtOAc (2 mL) 중 10％ Pd/C (200 mg)의 현탁액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 50 psi하 가압 용기 내 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 슬러리를 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 2-아미노메틸-5-플루오로-피리딘을 수득하였다 (613 mg, 수율 60％, GC/MS에 의한 순도 80％). GC-MS m/z: 126 (M+).
제조 102
3-아미노메틸-5-플루오로-피리딘
Figure 112006068737775-PCT00147
파르병에 2,6-디클로로-3-시아노-5-플루오로피리딘 (20 g, 0.105 mol), 에탄올 (336 mL), 트리에틸아민 (24 mL) 및 5％ Pd/C (4 g)를 첨가하였다. 60 psi 수소하 1 시간 동안 상온에서 파르 진탕기 상에 두었다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 10 분 동안 암모니아 기체를 여액으로 버블링하였다. 레이니 (등록상표) 니켈 (5.2 g)을 첨가하고, 500 psi 수소하 18 시간 동안 60 내지 70 ℃에서 파르 진탕기에 두었다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하였다. 메탄올에 용해하고, 에테르 중 1 N 염화수소를 침전물이 형성될 때까지 첨가하였다. 빙조에서 냉각하고, 상기 침전물을 여과 제거하고, 고체를 에테르로 수 회 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (12 g, 70％). MS (ES+) m/z: 127 (M+H)+. 상기 히드로클로라이드 염을 물에 용해하고, 0.1 N 수성 NaOH를 첨가하여 pH를 10으로 조정하고, DCM으로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
제조 103
3-아미노메틸-4-트리플루오로메틸-피리딘
Figure 112006068737775-PCT00148
4-트리플루오로메틸-니코티노니트릴 (1.0 g, 5.8 mmol) 및 에탄올 습윤 레이니 (등록상표) 활성화 니켈 (0.2 g)을 파르 가압 용기에 첨가하였다. 즉시, 암모니아 기체로 미리 포화된 2B-에탄올 (25 mL)을 상온에서 첨가하고, 상기 용기를 밀봉하였다. 상기 반응 용기를 질소로 퍼징하고, 상기 반응 혼합물을 수소 (400 KPa)로 가압하고, 상기 용기를 밀봉하고, 반응물을 흔들고, 40 ℃로 가열하였다. 20 시간 동안 반응을 지속하고, 이어서 가열을 중지하고, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 과량의 수소를 용기로부터 내보내고, 용기를 질소로 퍼징하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하여 레이니 (등록상표) 니켈을 제거하고, 에탄올로 세척하고, 진공에서 농축하였다. SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (560 mg, 55％). MS (ES+) m/z: 177 (M+H)+.
제조 104
2-아미노메틸-6-플루오로피리딘 디히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00149
3-플루오로피리딘-N-옥시드:
3-플루오로피리딘 (2.5 g, 25.749 mmol)을 무수 DCM (75 mL)에 용해하였다. m-CPBA (70％ 현탁액, 12.696 g, 51.499 mmol)를 첨가하고, 상온에서 밤새 교반하 였다. 상기 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. DCM 및 DCM/메탄올 (97:3)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 고체로서 수득하였다 (1.413 g, 49％). MS (ES+) m/z: 115 (M+H)+.
2-시아노-3-플루오로피리딘:
3-플루오로피리딘-N-옥시드 (1.0 g, 8.687 mmol)를 무수 아세토니트릴 (100 mL)에 용해하였다. 트리에틸아민 (1.319 g, 1.82 mL, 13.031 mmol), 트리메틸실릴시아나이드 (3.447 g, 4.63 mL, 34.749 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 온도로 밤새 가열하였다. 상온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (1:0 및 17:3)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 고체로서 수득하였다 (746 mg, 70％). GC-MS m/z: 122 (M+).
2-아미노메틸-3-플루오로피리딘 디히드로클로라이드:
2-시아노-3-플루오로피리딘 (300 mg, 2.457 mmol)을 무수 에탄올 (12 mL)에 용해하였다. 10％ Pd/C (93 mg) 및 진한 HCl (0.614 mL, 7.37 mmol)을 첨가하였다. 40 psi에서 밤새 수소화하였다. 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (440 mg, 90％). MS (ES+) m/z: 127 (M+H)+.
제조 105
2-아미노메틸-6-플루오로피리딘 디히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00150
2-시아노-6-플루오로피리딘:
2,6-디플루오로피리딘 (12 g, 104.2 mmol)을 무수 DMSO (5 mL)에 용해하였다. DMSO (60 mL) 중 시안화나트륨 (1.3 g, 26.53 mmol) 용액을 주사기 펌프를 이용하여 12 시간에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 100 ℃로 밤새 가열하였다. 상온으로 냉각하고, EtOAc (500 mL)로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (1:0 및 4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 고체로서 수득하였다 (723 mg, 22％). GC-MS m/z: 122 (M+).
2-아미노메틸-6-플루오로피리딘 디히드로클로라이드:
2-시아노-6-플루오로피리딘 (300 mg, 2.46 mmol)을 무수 에탄올 (12 mL)에 용해하였다. 10％ Pd/C (93 mg) 및 진한 HCl (0.614 mL, 7.37 mmol)을 첨가하였다. 40 psi에서 밤새 수소화하였다. 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (356 mg, 73％). MS (ES+) m/z: 127 (M+H)+.
제조 106
4-아미노메틸-N-(피리딘-2-일-메틸)-벤즈아미드
Figure 112006068737775-PCT00151
일반적인 제조 6-2를 이용하고, 2-(아미노메틸)피리딘 (181 mg, 0.172 mL, 1.67 mmol) 및 4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤조산 (420 mg, 1.67 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (427 mg, 100％). MS (ES+) m/z: 242 (M+H)+.
4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤조산 및 적합한 아민을 사용하여 제조 107 내지 117의 화합물을 본질적으로 제조 106에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00152
Figure 112006068737775-PCT00153
제조 118
(±)-1-(3-플루오로페닐)에틸아민
Figure 112006068737775-PCT00154
나트륨 시아노보로히드리드 (452 mg, 7.2 mmol)를 메탄올 (11 mL) 중 3-플루오로아세토페논 (500 mg, 3.6 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (2.8 g, 36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기하 상온에서 96 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 중 2 M 염화수소를 사용하여 pH를 2로 조정하였다. 슬러리를 진공에서 농축하고, 잔류물을 DCM으로 희석하고, 5 N 수성 NaOH 및 이어서 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 건조하고, 진공에서 부피의 절반으로 농축하고, 상기 용액을 SCX 칼럼 (메탄올 및 이어서 DCM으로 미리 세척하고, 이어서 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리)에 적하하였다. 상기 분획을 부피의 절반으로 농축하여 암모니아를 제거하고, 디에틸 에테르 중 과량의 2 M 염화수소를 첨가하고, 농축하여 히드로클로라이드 염 (표제 화합물 및 이량체의 70:30 혼합물)을 수득하였다. 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (20:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (323 mg, 51％). MS (ES+) m/z: 140 (M+H)+
제조 119
1-(3-플루오로페닐)에틸아민, 이성질체 2
Figure 112006068737775-PCT00155
응축기, 기계적 교반기 및 첨가 깔때기가 구비된 플라스크를 준비하였다. 3-플루오로아세토페논 (25 g, 0.18 mol) 및 포름산 (4.2 g, 0.09 mol)을 포름아미드 (32.6 g, 0.72 mol)를 함유한 플라스크에 첨가 깔때기를 통해 140 ℃에서 15 분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 상기 혼합물을 160 ℃로 가열하였다. 연속해서 포름산 (4.2 g, 0.5 당량)을 첨가 깔때기를 통해 상기 플라스크에 매 한 시간마다 4 시간 동안 첨가하면서, 반응 온도는 160 ℃를 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 톨루엔 (3 x 100 mL)으로 추출하고, 유기층을 진공에서 농축하였다. 수성 HCl (37％, 40 mL)을 잔류물에 첨가하고, 2 시간 동안 환류 가열하였다. 상온으로 냉각하고, 수성 혼합물을 톨루엔 (2 x 100 mL)으로 세척하고, 이어서 수성 혼합물을 5 N 수성 NaOH (120 mL)로 염기화하였다. 염기성 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 디에틸에테르 중 2 M 염화수소를 사용하여 여액의 pH를 2로 산성화하고, 고체를 진공에서 농축하였다. 상기 고체를 디에틸 에테르에 현탁하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 상기 고체를 50 ℃의 진공 오븐에서 건조하여 (±)-1-(3-플루오로페닐)에틸아민 히드로클로라이드를 수득하였다 (21.5 g, 68％). MS (ES+) m/z: 140 (M+H)+.
(±)-1-(3-플루오로페닐)에틸아민 히드로클로라이드 (42.5 g, 0.24 mol)를 THF (520 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (430 mL)에 용해하였다. 디-tert-부틸-디카르보네이트 (69 g, 0.31 mol)를 첨가하고, 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, EtOAc (300 mL)로 희석하고, 2 N 수성 NaOH (1 x 400 mL) 및 물 (2 x 200 mL)로 세척하였다. 유기층을 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (±)-N-[1-(3-플루오로페닐)에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (56 g, 97％). GC-MS m/z: 183 [(M-C4H9)+].
(±)-N-[1-(3-플루오로페닐)에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 라세믹 혼합물을 순상 키랄 크로마토그래피 (키랄셀 OD 8 x 34 cm, 헵탄/이소프로판올 95:5로 용리)로 분리하였다. 일반적인 제조 1-4를 이용하여, 목적 이성질체 [20.7 g, 순도 >95％ (키랄셀 OD, 4.6 x 250 mm, 용리액: 0.2％ DMEA를 갖는 헵탄/이소프로판올 95:5, 1.0 mL/분)]를 탈보호하여 표제 화합물을 수득하였다 (9.4 g, 78％). MS (ES+) m/z: 140 (M+H)+.
제조 120
(±)-1-(2-플루오로페닐)에틸아민
Figure 112006068737775-PCT00156
나트륨 시아노보로히드리드 (1.8 g, 29 mmol)를 메탄올 (45 mL) 중 2-플루오 로-아세토페논 (2.0 g, 14.5 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (11.2 g, 145 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기하 20 시간 동안 상온에서 교반하였다. 디에틸 에테르 중 2 M 염화수소로 상기 혼합물의 pH를 1로 조정하였다. 상기 슬러리를 진공에서 농축하고, 잔류물을 DCM으로 희석하고, 5 N 수성 NaOH로 세척하였다. 유기층을 건조하고, 감압하 아민을 증발시켜 부피의 1/3로 조심스럽게 농축하고, 상기 물질을 SCX 칼럼 (메탄올 및 이어서 DCM으로 미리 세척한 칼럼, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리) 상에 적하하였다. 상기 분획을 부피의 절반으로 농축하여 암모니아를 제거하고, 이어서 디에틸 에테르 중 과량의 2 M 염화수소를 첨가하고, 농축하여 히드로클로라이드 염을 수득하였다. 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (280 mg, 13％). MS (ES+) m/z: 140 (M+H)+.
제조 121
1-(2-플루오로페닐)에틸아민, 이성질체 1
Figure 112006068737775-PCT00157
일반적인 제조 6-3과 유사한 방법을 이용하고, 2-플루오로아세토페논 (1.4 g, 9.9 mmol) 및 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (1.0 g, 8.2 mmol)를 사용하였다. 메탄올 중 헥산/EtOAc/2 M 암모니아 (90:9:1 내지 50:45:5)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 디옥산 중 4 M 염화수소를 첨가하 여 표제 화합물을 히드로클로라이드로서 수득하였다 (600 mg, 35％). MS (ES+) m/z: 140 (M+H)+. 히드로클로라이드를 탄산세슘 (1.5 당량)의 수용액에 용해하고, 톨루엔으로 추출하여 유리 염기를 수득하였다.
(R)-(+)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 또는 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 및 적합한 아세토페논을 사용하여 제조 122 내지 143의 화합물을 본질적으로 제조 121에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 질량 스펙트럼 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00158
Figure 112006068737775-PCT00159
제조 144
(±)-1-(2,5-디플루오로페닐)에틸아민
Figure 112006068737775-PCT00160
2',5'-디플루오로아세토페논 (0.9 g, 5.76 mmol), 암모늄 아세테이트 (4.44 g, 57.5 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드리드 (755 mg, 12 mmol)를 무수 메탄올 (25 mL)에서 슬러리화하고, 18 시간 동안 상온에서 교반하였다. 5 N 수성 HCl (5 mL)로 산성화하고, 희석하고, 에틸 에테르 (3 x 150 mL)로 추출하고, 수성층을 5 N 수성 NaOH로 염기화하고, DCM (3 x 75 mL)으로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. SCX 크로마토그래피로 정제하여 (±)-1-(2,5-디플루오로페닐)에틸아민 및 비스-[1-(±)-2,5-디플루오로페닐)에틸]-아민의 혼합물을 수득하였다 (총 400 mg, 비공정 중량). MS (ES+) m/z: 158 (M+H)+ 및 m/z: 298 (M+H)+.
제조 145
(±)-1-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)에틸아민
Figure 112006068737775-PCT00161
3',5'-디플루오로-4'-메톡시아세토페논 (1.0 g, 5.0 mmol), 암모늄 아세테이트 (4.14 g, 50 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드리드 (630 mg, 20 mmol)를 무수 메탄올 (35 mL)에서 슬러리화하고, 18 시간 동안 상온에서 교반하였다. 1 N 수성 HCl (5 mL)로 산성화하고, 희석하고, 에틸 에테르 (3 x 150 mL)로 추출하고, 1 N 수성 NaOH로 염기화하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. SCX 크로마토그래피로 정제하여 조질의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (380 mg).
제조 146 및 147
1-(4-페녹시페닐)-에틸아민, 이성질체 1 및 이성질체 2
Figure 112006068737775-PCT00162
4-페녹시아세토페논 (5.3 g, 25 mmol), 암모늄 아세테이트 (14.5 g, 187.5 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드리드 (3.2 g, 50 mmol)를 무수 메탄올 (200 mL)에서 혼합하였다. 18 시간 동안 상온에서 교반하였다. 1 N 수성 HCl (10 mL)로 산성화하고, 희석하고, 에틸 에테르 (3 x 150 mL)로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (4:1, 1:1 및 0:1) 및 EtOAc/메탄올 (1:1)로 연속해서 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (±)-1-(4-페녹시페닐)-에틸아민 (1.6 g, 30％)을 수득하였다. 라세미체 (1.1 g, 5.2 mmol)를 DCM (100 mL)에 용해하고, 트리에틸아민 (1.6 mL, 11.4 mmol) 및 이어서 디-tert-부틸-디카르보네이트 (1.7 g, 7.8 mmol)를 첨가하였다. 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (±)-α-메틸-(4'-페녹시)-벤질아미노]카르밤산 tert-부틸 에스테르를 회백색 고체로서 수득하였다 (1.3 mg, 81％). 키랄 크로마토그래피 (헵탄/이소프로판올/DMEA 95:5:0.2, 4.6 x 250 mm 키랄팩(Chiralpak) AD, 1 mL/분, 260 nm에서 UV 검출)로 분리하여 [α-메틸-(4'-페녹시)벤질아미노]카르밤산 tert-부틸 에스테르, 이성질체 1 (315 mg, 키랄 HPLC: tR = 7.35 분; 순도 99.1％) 및 [α-메틸-(4'-페녹시)벤질-아미노카르밤산 tert-부틸 에 스테르, 이성질체 2 (400 mg, 키랄 HPLC: tR = 8.7 분; 순도 97.2％)를 수득하였다. [α-메틸-(4'-페녹시)벤질아미노]카르밤산 tert-부틸 에스테르 이성질체 1 또는 이성질체 2를 DCM/트리플루오로아세트산 (1:1, 20 mL)에 용해하고, 용매 증발 및 SCX 칼럼 상에서 크로마토그래피한 후, 1-(4-페녹시페닐)-에틸아민, 이성질체 1 (제조 146) 및 1-(4-페녹시페닐)-에틸아민, 이성질체 2 (제조 147)를 수득하였다. MS (ES+) m/z: 214 (M+H)+.
제조 148
(5-플루오로-인단-1-일)아민, 이성질체 1
Figure 112006068737775-PCT00163
일반적인 제조 6-3과 유사한 방법을 이용하여 5-플루오로-인단-1-온 (1.5 g, 9.9 mmol) 및 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (1.0 g, 8.3 mmol)를 반응시켰다. 헥산/EtOAc (5:2)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 디옥산 중 4 M 염화수소를 첨가하여 표제 화합물을 히드로클로라이드로서 수득하였다 (254 mg, 16％). MS (ES+) m/z: 152 (M+H)+. 상기 히드로클로라이드를 탄산세슘 (1.5 당량)의 수용액에 용해하고, 톨루엔으로 추출하여 유리 염기를 수득하였다.
제조 149
1-페닐-시클로프로필아민
Figure 112006068737775-PCT00164
1-페닐-시클로프로판카르복실산 (2.5 g, 15.4 mmol)을 황산 (12.5 mL) 및 DCM (25 mL)의 혼합물에 용해하였다. 아지드화나트륨 (2.3 g, 35.4 mmol)을 상온에서 조금씩 나누어서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50 ℃에서 8 시간 동안 가열하고, 0 ℃로 냉각하고, 2 M 수성 NaOH를 pH가 11이 될 때까지 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM (3 x 100 mL)으로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시키고, 메탄올 중 DCM 및 DCM/2 M 암모니아 (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (1.1 g, 54％). MS (ES+) m/z: 134 (M+H)+.
제조 150
1-(2,4-디클로로페닐)-시클로프로필아민
Figure 112006068737775-PCT00165
제조 149와 유사한 방법을 이용하고, 1-(2,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (3.5 g, 15.4 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (1.0 g, 32％). MS (ES+) m/z: 203 (M+H)+.
제조 151
4-메틸아미노-벤조[1,3]디옥솔
Figure 112006068737775-PCT00166
벤조[1,3]디옥솔-4-일-메탄올:
벤조[1,3]디옥솔-4-카르브알데히드 (2.0 g, 13.3 mmol)를 무수 THF (30 mL)에 용해하고, 수소화붕소나트륨 (0.5 g, 13.3 mmol)으로 0 ℃에서 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 30 분 동안 상온에서 교반하고, 물 (30 mL)로 켄칭하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하여 목적 중간체를 무색 오일로서 수득하였다 (1.9 g, 94％).
4-클로로메틸-벤조[1,3]디옥솔:
벤조[1,3]디옥솔-4-일-메탄올 (1.9 g, 12.5 mmol)을 염화티오닐 (3 mL, 41.1 mmol)에 용해하고, 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하였다. 진공에서 농축하여 목적 중간체를 황색 오일로서 수득하고 (1.9 g, 91％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다. GC-MS m/z: 170 (M+).
4-메틸아미노-벤조[1,3]디옥솔:
4-클로로메틸-벤조[1,3]디옥솔 (1.9 g, 11.1 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 용해하고, 상기 용액을 0 ℃로 냉각하고, 무수 암모니아로 15 분 동안 포화시켰다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 18 시간 동안 유지시켰다. 용매를 증발시키고, SCX 크 로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.6 g, 36％). GC-MS m/z: 151 (M+).
제조 152
6-브로모메틸-벤조티아졸
Figure 112006068737775-PCT00167
벤조티아졸-6-카르복실산 메틸 에스테르:
1-메틸-3-니트로-1-니트로소구아니딘 (5.0 g, 33.9 mmol)을 디에틸 에테르 (20 mL) 및 1 N 수성 NaOH (20 mL)의 혼합물에 상온에서 첨가하였다. 유기층을 분리하고, THF (50 mL) 중 벤조티아졸-6-카르복실산 (1.0 g, 5.58 mmol)의 용액에 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 용매를 증발시켜 목적 중간체를 황색 고체로서 수득하였다 (1.1 g, 100％). MS (ES+) m/z: 194 (M+H)+.
벤조티아졸-6-일-메탄올:
무수 THF (10 mL) 중 벤조티아졸-6-카르복실산 메틸 에스테르 (0.5 g, 2.59 mmol)의 용액을 무수 THF (20 mL) 중 수소화리튬알루미늄 (0.1 g, 2.85 mmol)의 현탁액에 -10 ℃에서 서서히 첨가하고, 20 분 동안 -10 ℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을, 과립형 침전물이 형성되고 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과될 때까지 2 N 수성 NaOH로 처리하였다. 용매를 증발시키고, 헥산/EtOAc (1:0, 9:1, 4:1, 7:3, 3:2 및 1:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 황색 오일로서 수득하였다 (0.4 g, 99％). MS (ES+) m/z: 166 (M+H)+.
6-브로모메틸-벤조티아졸:
벤조티아졸-6-일-메탄올 (0.4 g, 2.55 mmol)을 디에틸 에테르 (10 mL)에 용해하고, 디에틸 에테르 (5 mL) 중 삼브롬화인 (0.7 g, 2.55 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 상온에서 교반하고, 염수로 세척하고, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 증발시키고, 헥산/EtOAc (1:0, 9:1 및 4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.5 g, 86％). MS (ES+) m/z: 229 (M+H)+.
제조 153
6-브로모메틸-2-시클로헥실-벤조티아졸
Figure 112006068737775-PCT00168
시클로헥산카르복스이미드산 에틸 에스테르, 히드로클로라이드:
시클로헥산카르보니트릴 (1.0 g, 9.20 mmol), 에탄올 (0.4 g, 9.20 mmol) 및 4 N 염화수소를 디옥산 (8 mL)에서 합하고, 상기 반응 혼합물을 17 시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (1.4 g, 80％).
2-시클로헥실-6-메틸-벤조티아졸:
2-아미노-5-메틸-벤젠티올 아연 염 (1.0 g, 2.91 mmol, 문헌 [Synth. Commun. 1980, 10, 167-173]에 기재된 바와 같이 제조), 시클로헥산카르복스이미드산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.1 g, 5.82 mmol), 메탄올 (20 mL)을 합하고, 상기 반응 혼합물을 17 시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 헥산/EtOAc (1:0 및 9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (1.15 g, 85％).
6-브로모메틸-2-시클로헥실-벤조티아졸:
2-벤질-6-메틸-벤조티아졸 (0.6 g, 2.42 mmol), NBS (0.5 g, 2.54 mmol), AIBN (40 mg, 0.24 mmol), 사염화탄소 (10 mL)를 합하고, 3 시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 클로로포름으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하고, 헥산/EtOAc (1:0 및 9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.4 g, 53％). MS (ES+) m/z: 311 (M+H)+.
제조 154
6-브로모메틸-2-페닐-벤조티아졸
Figure 112006068737775-PCT00169
6-메틸-2-페닐-벤조티아졸:
2-아미노-5-메틸-벤젠티올 아연 염 (1.0 g, 2.91 mmol, 문헌 [Synth. Commun. 1980, 10, 167-173]에 기재된 바와 같이 제조), 에틸 벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (1.1 g, 5.82 mmol), 메탄올 (20 mL)을 합하고, 상기 반응 혼합물을 17 시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 헥산/EtOAc (1:0 및 9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (1.1 g, 85％). MS (ES+) m/z: 226 (M+H)+.
6-브로모메틸-2-페닐-벤조티아졸:
6-메틸-2-페닐-벤조티아졸 (0.2 g, 0.98 mmol), NBS (0.2 g, 1.02 mmol), AIBN (20 mg, 0.10 mmol), 사염화탄소 (5 mL)를 합하고, 3 시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 클로로포름으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 헥산/EtOAc (1:0, 9:1, 8:2 및 7:3)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.2 g, 69％).
제조 155
2-벤질-6-브로모메틸-벤조티아졸
Figure 112006068737775-PCT00170
2-페닐-아세트이미드산 에틸 에스테르, 히드로클로라이드:
벤질 시아나이드 (1.0 g, 8.50 mmol), 에탄올 (0.4 g, 8.50 mmol) 및 4 N 염화수소를 디옥산 (8 mL)에서 합하고, 상기 반응 혼합물을 상온에서 17 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (1.7 g, 100％).
2-벤질-6-메틸-벤조티아졸:
2-아미노-5-메틸-벤젠티올 아연 염 (1.0 g, 2.91 mmol, 문헌 [Synth. Commun. 1980, 10, 167-173]에 기재된 바와 같이 제조), 2-페닐-아세트이미드산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.16 g, 5.82 mmol), 메탄올 (20 mL)을 합하고, 상기 반응 혼합물을 17 시간 동안. 용매를 증발시키고, 헥산/EtOAc (1:0 및 9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (1.0 g, 72％). MS (ES+) m/z: 240 (M+H)+.
2-벤질-6-브로모메틸-벤조티아졸:
2-벤질-6-메틸-벤조티아졸 (0.6 g, 2.51 mmol), NBS (0.5 g, 2.63 mmol), AIBN (40 mg, 0.25 mmol), 사염화탄소 (10 mL)를 합하고, 3 시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 클로로포름으로 희석하고, 물로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 증발시키고, 헥산/EtOAc (1:0 및 9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.2 g, 69％). MS (ES+) m/z: 319 (M+H)+.
제조 156
5-브로모메틸-벤족사졸
Figure 112006068737775-PCT00171
5-메틸-벤족사졸:
2-아미노-4-메틸-페놀 (1.0 g, 8.12 mmol), [(디메틸아미노메틸렌-아미노메틸렌)디메틸염화암모늄 (골드(Gold) 시약) (1.6 g, 9.91 mmol), 무수 1,4-디옥산 (25 mL)을 합하고, 17 시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 용매를 증발시키고, 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 황색 오일로서 수득하였다 (0.7 g, 65％).
5-브로모메틸-벤족사졸:
5-메틸-벤족사졸 (0.5 g, 3.75 mmol), NBS (0.7 g, 3.93 mmol), AIBN (60 mg, 0.37 mmol), 클로로포름 (10 mL)을 합하고, 1 시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 클로로포름으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 증발시키고, 헥산/EtOAc (1:0, 9:1, 4:1 및 7:3)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.1 g, 13％).
제조 157
5-메틸아미노-2-페닐-벤족사졸
Figure 112006068737775-PCT00172
2-(페닐-벤족사졸-5-일메틸)-카르밤산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르:
(2-페닐-벤족사졸-5-일)-아세트산 (1.0 g, 3.95 mmol), 트리에틸아민 (0.5 g, 4.34 mmol) 및 무수 톨루엔 (20 mL)을 합하고, 환류 온도로 가열하고, 무수 톨루엔 (8 mL) 중 디페닐포스포닐 아지드 (1.2 g, 4.15 mmol)를 서서히 첨가하였다. 3 시간 동안 환류를 계속하고, 상온으로 냉각하고, 2-트리메틸실릴에탄올 (0.9 g, 7.89 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 3 시간 동안 환류를 계속하였다. 용매를 증발시키고, 헥산/EtOAc (1:0, 9:1, 4:1 및 7:3)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 황색 고체로서 수득하였다 (0.4 g, 26％).
5- 메틸아미노-2-페닐-벤족사졸:
(2-페닐-벤족사졸-5-일-메틸)-카르밤산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르 (0.4, 0.99 mmol)를 무수 THF (5 mL)에 용해하고, THF (1.5 mL, 1.54 mmol) 중 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하였다. 상기 혼합물을 환류 온도에서 30 분 동안 가열하요, 용매를 증발시키고, SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.1 g, 27％).
제조 158
4-아미노메틸-1-메틸인돌
Figure 112006068737775-PCT00173
1-메틸인돌-4-카르보니트릴:
무수 DMF (5 mL) 중 인돌-4-카르보니트릴 (1.0 g, 7.04 mmol)의 용액을 무수 DMF (2 mL) 중 수소화나트륨 (광유 중 60％ 현탁액, 0.6 g, 8.64 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 서서히 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 상온으로 가온하였다. 요오도메탄 (0.7 mL, 10.6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1 M 수성 NH4OH (30 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하고, 헥산/EtOAc (1:0, 9:1, 4:1 및 7:3)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 황색 오일로서 수득하였다 (1.0 g, 87％). GC-MS m/z: 156 (M+).
4-아미노메틸-1-메틸인돌:
1-메틸인돌-4-카르보니트릴 (1.0 g, 6.18 mmol)을 무수 THF (10 mL)에 용해하고, THF (12.4 mL, 12.37 mmol) 중 1 M 수소화리튬알루미늄에 상온에서 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50 ℃에서 17 시간 동안 가열하고, 상온으로 냉가가하였다. 상기 반응 혼합물을 과립형 침전물이 형성되고, 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과되기 시직할 때까지 물로 켄칭하였다. 용매를 증발시키고, SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.9 g, 91％). GC-MS m/z: 160 (M+).
제조 159
6-아미노메틸-1-메틸인돌
Figure 112006068737775-PCT00174
1-메틸인돌-6-카르보니트릴:
무수 DMF (5 mL) 중 인돌-6-카르보니트릴 (1.0 g, 7.04 mmol)의 용액을 무수 DMF (2 mL) 중 수소화나트륨 (광유 중 60％ 현탁액, 0.6 g, 14.1 mmol)에 0 ℃에서 서서히 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 상온으로 가온하였다. 요오도메탄 (0.7 mL, 1.06 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1 M 수성 NH4OH (30 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 제거하고, 헥산/EtOAc (1:0, 9:1, 4:1 및 7:3)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 황색 오일로서 수득하였다 (1.0 g, 87％). MS (ES+) m/z: 156 (M+H)+.
6-아미노메틸-1-메틸인돌:
1-메틸인돌-6-카르보니트릴 (0.97 g, 6.18 mmol)을 무수 THF (10 mL)에 용해하고, 상온에서 THF 중 1 M 수소화리튬알루미늄 (1.24 mL, 1.24 mmol)에 서서히 첨 가하였다. 상기 반응 혼합물을 50 ℃에서 17 시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각하였다. 상기 반응 혼합물을, 과립형 침전물이 형성되고 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과되기 시작할 때까지 물로 켄칭하였다. 용매를 증발시키고, SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.9 g, 91％). GC-MS m/z: 160 (M+).
제조 160
6-아미노메틸-벤조푸란
Figure 112006068737775-PCT00175
벤조푸란-6-카르보니트릴 (0.5 g, 3.28 mmol)을 무수 THF (10 mL)에 용해하고, THF 중 1 M 수소화리튬알루미늄 (6.56 mL, 6.56 mmol)에 상온에서 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50 ℃에서 17 시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각하였다. 상기 반응 혼합물을, 과립형 침전물이 형성되고 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과되기 시작할 때까지 물로 켄칭하였다. 용매를 증발시키고, SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.4 g, 79％).
제조 161
4-아미노메틸-벤조푸란
Figure 112006068737775-PCT00176
벤조푸란-4-카르보니트릴:
4-브로모-벤조푸란 (1.0 g, 5.07 mmol), 시안화구리(I) (0.9 g, 10.2 mmol), 무수 DMF (16 mL)를 합하고, 17 시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 50％ (v/v) 수성 에틸렌디아민 (25 mL)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 15 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시키고, 헥산/EtOAc (1:0, 9:1 및 4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 무색 오일로서 수득하였다 (0.3 g, 39％).
4-아미노메틸-벤조푸란:
벤조푸란-4-카르보니트릴 (0.3 g, 1.96 mmol)을 무수 THF (5 mL)에 용해하고, THF 중 1 M 수소화리튬알루미늄 (3.91 mL, 3.91 mmol)에 상온에서 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50 ℃에서 5 시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각하였다. 상기 반응 혼합물을, 과립형 침전물이 형성되고 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과되기 시작할 때까지 물로 켄칭하였다. 용매를 증발시키고, SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (0.4 g, 79％). GC-MS m/z: 147 (M+).
제조 162
4-아미노메틸-벤조[b]티오펜
Figure 112006068737775-PCT00177
수소화리튬알루미늄 (THF 중 1 M 용액, 7.5 mL)을 THF (38 mL) 중 벤조[b]티오펜-4-카르보니트릴 (WO 0168653호에 기재된 바와 같이 제조) (0.6 g, 3.8 mmol)에 0 ℃에서 첨가하였다. 상온에서 17 시간 후, 0 ℃로 냉각하고, 물 (1.89 mL), 2 N 수성 NaOH (1.89 mL) 및 물 (2.69 mL)을 연속해서 첨가하였다. 상기 고체를 여과하고, 여액을 증발시켜 조질의 아민을 수득하였다. SCX 크로마토그래피로 정제하였다. 칼럼을 메탄올로 세척하고, 메탄올 중 조질의 아민 용액을 첨가하고, 상기 칼름을 메탄올로 세정하고, 이어서 메탄올 중 1 N 암모니아로 용리하였다. 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.57 g, 93％). GC-MS m/z: 163 (M+).
제조 163
6-아미노메틸-벤조[b]티오펜
Figure 112006068737775-PCT00178
벤조[b]티오펜-6-카르보니트릴:
시안화구리(I) (0.84 g, 9.4 mmol) 및 6-브로모벤조[b]티오펜 (WO 01/23381호에 기재된 바와 같이 제조) (1.0 g, 4.7 mmol)을 160 ℃에서 13 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 33％ 수성 에틸렌디아민 (20 mL)을 첨가하고, 에테르로 희석하였다. 유기 혼합물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 증발시켰다. EtOAc/헥산 (0:1 내지 1:3)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (0.58 g, 78％). GC-MS m/z: 159 (M+).
6-아미노메틸-벤조[b]티오펜:
THF 중 1 M 수소화리튬알루미늄 (7.3 mL)을 0 ℃에서 THF (36 mL) 중 벤조[b]티오펜-6-카르보니트릴 (0.6 g, 3.6 mmol)에 첨가하였다. 상온에서 15 시간 후, 0 ℃로 냉각하고, 물 (1.82 mL), 2 N 수성 NaOH (1.82 mL) 및 물 (2.60 mL)로 연속해서 세척하였다. 고체를 여과하고, 여액을 증발시켜 조질의 아민을 수득하였다. SCX 크로마토그래피로 정제하였다. 칼럼을 메탄올로 세정하고, 메탄올 중 조질의 아민 용액을 첨가하고, 칼럼을 메탄올로 세척하고, 이어서 메탄올 중 1 N 암모니아로 용리하였다. 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.55 g, 92％).
제조 164
8-브로모메틸-퀴놀린
Figure 112006068737775-PCT00179
8-메틸-퀴놀린 (1.0 g, 6.99 mmol), NBS (1.3 g, 7.13 mmol), 과산화벤조일 (6.0 mg, 0.03 mmol), 사염화탄소 (30 mL)을 합하고, 17 시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 용매를 증발시켜다. 잔류물을 클로로포름 (30 mL)에 용해하고, 유기 용액을 포화 수성 NaHCO3 (2 x 10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시키고, DCM으로 용리하는 실리 카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.3 g, 83％). MS (ES+) m/z: 223 (M+H)+.
제조 165
2-아미노메틸-퀴놀린
Figure 112006068737775-PCT00180
퀴놀린-2-카르보니트릴 (0.2 g, 1.29 mmol), 레이니 (등록상표) 3201 니켈 (물 중 슬러리, 0.05 g), 2 N 암모니아를 메탄올 (10 mL)에서 합하고, 50 psi에서 15 분 동안 수소화하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하고, 용매를 제거하고, SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.2 g, 98％). MS (ES+) m/z: 159 (M+H)+.
제조 166
3-아미노메틸-퀴놀린 디히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00181
퀴놀린-3-카르보니트릴 (1.0 g, 6.49 mmol), 10％ Pd/C (0.2 g), 5％ TFA를 메탄올 (100 mL)에서 합하고, 30 psi에서 2 시간 동안 수소화하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 에탄올 (10 mL)에 용해하고, 디에틸 에테르 중 1 N 염화수소 (5 mL)로 처리하고, 상기 혼합물을 5 ℃에서 18 시간 동안 방치하였다. 침전물을 여과하고, 에탄 올을 세척하고, 진공하 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.6 g, 53％).
제조 167
2-아미노메틸-이소퀴놀린 디히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00182
이소퀴놀린-3-카르보니트릴 (1.0 g, 6.49 mmol), 10％ Pd/C (0.2 g), 5％ TFA를 메탄올 (95 mL)에서 합하고, 30 psi에서 17 시간 동안 수소화하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 (10 mL)에 용해하고, 디에틸 에테르 (5 mL) 중 1 N 염화수소로 처리하고, 5 ℃에서 18 시간 동안 방치하였다. 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 진공하 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.6 g, 55％).
제조 168
6-아미노메틸-퀴놀린
Figure 112006068737775-PCT00183
6-퀴놀린카르복사미드:
6-퀴놀린카르복실산 (2.0 g, 11.6 mmol), 1,1-카르보닐디이미다졸 (3.8 g, 23.45 mmol)을 DCM (50 mL)에 용해하고, 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 무수 암모니아로 포화시키고, 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, 클로로포름 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 증발시켜 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (1.6 g, 78％).
6-퀴놀린카르보니트릴:
6-퀴놀린카르복사미드 (1.5 g, 8.95 mmol)를 DCM (50 mL)에 용해하고, 트리에틸아민 (2.7 g, 26.8 mmol),DF 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 무수 트리플루오로아세트산 (2.4 g, 11.16 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 10 분 동안 0 ℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 DCM (2 x 15 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시켜 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (1.0 g, 73％). GC-MS m/z: 154 (M+).
6-아미노메틸-퀴놀린:
6-퀴놀린카르보니트릴 (1.0 g, 6.49 mmol), 레이니 (등록상표) 3201 니켈 (물 중 슬러리, 0.2 g), 2 N 암모니아를 메탄올 (20 mL)에서 합하고, 50 psi에서 1 시간 동안 수소화하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하고, 용매를 제거하고, SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.8 g, 78％).
제조 169
(±)-2-(1-아미노에틸)-5-메틸티오펜
Figure 112006068737775-PCT00184
(±)-2-(1-히드록시에틸)-5-메틸티오펜:
수소화붕소나트륨 (270 mg, 7.13 mmol)을 메탄올 (40 mL) 중 2-아세틸-5-메틸티오펜 (1.0 g, 7.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물과 DCM 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 목적 중간체를 오일로서 수득하고 (0.995 g, 98％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다. GC-MS m/z 142 (M+).
(±)-2-(1-아지도에틸)-5-메틸티오펜:
DBU (1.228 g, 1.2 mL, 8.07 mmol)를 무수 톨루엔 중 (±)-2-(1-히드록시에틸)-5-메틸티오펜 (0.955 g, 6.72 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (2.22 g, 1.74 mL, 8.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 0.5 N 수성 HCl로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 헥산/EtOAc (1:0 및 19:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 오일로서 수득하였다 (0.875 g, 78％). GC-MS m/z 167 (M+).
(±)-2-(1-아미노에틸)-5-메틸티오펜:
수소화리튬알루미늄 (29 mg, 0.72 mmol)을 무수 THF (5 mL) 중 (±)-2-(1-아지도에틸)-5-메틸티오펜 (100 mg, 0.59 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 물로 후처리하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하였다. Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. SCX 크로마토그래피로 정제하였다. DCM/메탄올 (1:1)로 세정하고, 조질의 혼합물을 메탄올에 적하하고, 메탄올, 및 메탄올 중 1 N 암모니아로 연속해서 용리하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (80 mg, 95％). GC-MS m/z 141 (M+).
제조 170 및 171
1-(5-페닐-티오펜-2-일)에틸아민, 이성질체 1 및 2
Figure 112006068737775-PCT00185
N-[(5-페닐티오펜-2-일)-메틸렌]-2-메틸프로판술핀아미드:
무수 THF (50 mL) 중 5-페닐-2-티오펜카르복스알데히드 (1.25 g, 6.64 mmol)의 용액에 티탄(IV) 에톡시드 (3.03 g, 2.78 mL, 13.28 mmol) 및 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (0.965 g, 7.968 mmol)를 질소하 첨가하였다. 상기 반응물을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하였다. 물을 첨가하고, 얻어진 침전물을 셀라이트 (등록상표)로 여과하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 황색 고체로서 수득하고 (1.93 g, 수율 100％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
N-[1-(5-페닐티오펜-2-일)에틸]-2-메틸프로판술핀아미드 (이성질체 1) 및 N-[1-(5-페닐티오펜-2-일)에틸]-2-메틸프로판술핀아미드 (이성질체 2):
메틸리튬 (8.1 mL, 12.92 mmol, 에테르 중 1.6 M 용액)을 -40 ℃에서 무수 THF (50 mL) 중 N-[(5-페닐티오펜-2-일)-메틸렌]-2-메틸프로판술핀아미드 (1.883 g, 6.46 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 상기 반응물을 -20 ℃로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 0 ℃로 가온하고, 2 시간 더 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (7:3 및 1:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 N-[1-(5-페닐티오펜-2-일)에틸]-2-메틸프로판술핀아미드 (이성질체 1) (575 mg, 수율 30％) 및 N-[1-(5-페닐티오펜-2-일)에틸]-2-메틸프로판술핀아미드 (이성질체 2) (847 mg, 수율 44％)를 수득하였다.
1-(5-페닐-티오펜-2-일)에틸아민 (이성질체 1, 제조 170)
디옥산 중 4 N 염화수소 (0.837 mL, 3.349 mmol)를 실온에서 메탄올 (8 mL) 중 N-[1-(5-페닐티오펜-2-일)에틸]-2-메틸프로판술핀아미드 (이성질체 1) (515 mg, 1.675 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 2 시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하여 고체를 수득하고, 에틸 에테르로 세척하였다. 상기 고체를 DCM에 용해하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 수득하였다 (236 mg, 69％ 수율).
1-(5-페닐-티오펜-2-일)에틸아민 (이성질체 2, 제조 171)
디옥산 중 4 N 염화수소 (1.112 mL, 4.449 mmol)를 실온에서 메탄올 (10 mL) 중 N-[1-(5-페닐티오펜-2-일)에틸]-2-메틸프로판술핀아미드 (이성질체 2) (684 mg, 2.225 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 2 시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하여 고체를 수득하고, 에틸 에테르로 세척하였다. 상기 고체를 DCM에 용해하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 수득하였다 (347 mg, 수율 77％).
실시예 49
6-(2-벤조일아미노-에틸아미노)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00186
6-(2-아미노-에틸아미노)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (70 mg, 0.208 mmol)을 DCM (4 mL)에 용해하였다. 염화벤조일 (24 μL, 0.208 mmol) 및 트리에틸아민 (44 μL, 0.312 mmol)을 첨가하 고, 상온에서 24 시간 동안 질소 분위기하 교반하였다. DCM으로 희석하고, 1 M 수성 HCl을 첨가하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (1:0, 7:3 및 1:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 6-(2-벤조일아미노-에틸아미노)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하고, 6-(2-벤조일아미노-에틸아미노)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (77 mg, 총수율 90％). HPLC: tR = 2.64 분 (7.5 분 후 용매 B 20 내지 80％. 용매 A: 물, 0.1％ TFA. 용매 B: 아세토니트릴, 0.1％ TFA. 칼럼; C18 메타켐(Metachem), 5 미크론, 4.6 x 50).
6-(2-아미노-에틸아미노)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 또는 6-(3-아미노-프로필아미노)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 염화벤조일을 사용하여 실시예 50 내지 52를 본질적으로 실시예 49에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00187
실시예 53
7-클로로-6-{2-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-에틸아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00188
니코틴산 (28.2 mg, 0.23 mmol)을 DCM (3 mL)에 용해하였다. EDC (40 mg, 0.208 mmol), HOBT (28.1 mg, 0.2081 mmol)를 첨가하고, 상온에서 10 분 동안 교반하였다. 6-(2-아미노-에틸아미노)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (70 mg, 0.208 mmol)을 첨가하고, 상온에서 10 시간 동안 교반하였다. DCM으로 희석하고, 물을 첨가하고, 수성층을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1 N 수성 NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하고, 헥산/EtOAc (1:0, 1:1, 3:7 및 1:9)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-{2-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-에틸아미노}-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-{2-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-에틸아미노}-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (92 mg, 98％). HPLC: tR = 1.38 분 (7.5 분 후 용매 B 20 내지 80％. 용매 A: 물, 0.1％ TFA. 용매 B: 아세토니트릴, 0.1％ TFA. 칼럼; C18 메타캠, 5 미크론, 4.6 x 50).
실시예 54
7-클로로-6-[3-(3-페닐-우레이도)-프로필아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00189
페닐 이소시아네이트 (15 μL, 0.137 mmol) 및 6-(3-아미노-프로필아미노)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (48 mg, 0.137 mmol)을 DCM에서 합하고, 16 시간 동안 교반하였다. 농축하고, DCM을 첨가하고, 여과하고, 고체를 수집하여 7-클로로-6-[3-(3-페닐-우레이도)-프로필 아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (18 mg, 28％).
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[3-(3-페닐-우레이도)-프로필아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (14 mg, 23％). MS (ES+) m/z: 373 (M+H)+.
실시예 55
6-(2-페녹시-에틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00190
일반적인 제조 5-1과 유사한 방법을 이용하고, 3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (100 mg, 0.23 mmol) 및 페녹시에틸아민 (63 mg, 0.4 mmol)을 사용하여 헥산/EtOAc (85:15)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 및 이이서 SCX 크로마토그래피한 후, 6-(2-페녹시-에틸아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 379 (M+H)+.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 6-(2-페녹시-에틸아미노)-3- (2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (75 mg, 0.19 mmol)을 탈보호하였다. SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 283 (M+H)+.
클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 55 내지 61을 본질적으로 실시예 55에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 단계 1 (일반적인 제조 5-1)의 수율 및 MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00191
Figure 112006068737775-PCT00192
실시예 62
7-클로로-6-[(2-에톡시에틸)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00193
일반적인 제조 5-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (200 mg, 0.47 mmol) 및 2-에톡시에틸 아민 (105 μL, 1.0 mmol)을 사용하여 헥산/EtOAc (95:5)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 및 추가로 SCX 크로마토그래피한 후, 7-클로로-6-[(2-에톡시에틸)아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (32 mg, 19％). MS (ES+) m/z: 365 (M+H)+.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-[(2-에톡시에틸)아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (30 mg, 0.08 mmol)을 탈보호하였다. SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (23.8 mg, 2 단계에 걸쳐 75％). MS (ES+) m/z: 269 (M+H)+.
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 63 내지 68을 본질적으로 실시예 62에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 단계 1 (일반적인 제조 5-1)에 대한 수율, 광회전 및 MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00194
실시예 69
6-(2-플루오로벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00195
일반적인 제조 5-1과 유사한 방법을 이용하고, 3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메틸술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (100 mg, 0.26 mmol) 및 2-플루오로벤질아민 (88 μL, 0.77 mmol)을 사용하여 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 한 후 , 6-(2-플루오로벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 오일로서 수득하였다 (45 mg, 48％). MS (ES+) m/z: 367 (M+H)+.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 6-(2-플루오로벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (40 mg, 0.11 mmol)을 탈보호하였다. SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 오일로서 수득하였다 (28 mg, 94％). 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (29 mg, 95％). MS (ES+) m/z: 271 (M+H)+.
3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메틸술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 2,6-디플루오로벤질아민을 사용하여 실시예 70을 본질적으로 실시예 69에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 단계 1 (일반적인 제조 5-1) 에 대한 수율 및 MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00196
실시예 71
7-클로로-6-(2-플루오로벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00197
일반적인 제조 5-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 2-플루오로벤질 아민을 커플링하였다. 헥산/EtOAc (9:1 및 4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-(2-플루오로벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 401 (M+H)+.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-(2-플루오로벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 탈보호하였다. SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 오일로서 수득하였다. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 305 (M+H)+.
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 72 내지 80을 본질적으로 실시예 71에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00198
실시예 81
6-(4-tert-부틸벤질아미노)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00199
일반적인 제조 5-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (300 mg, 0.7 mmol)을 4-(tert-부틸)벤질 아민 (375 μL, 2.1 mmol)과 커플링하였다. 헥산/EtOAc (95:5)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 및 이어서 SCX 크로마토그래피로 정제하여 6-(4-tert-부틸벤질아미노)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 무색 오일로서 수득하였다 (240 mg, 78％). MS (ES+) m/z: 439 (M+H)+.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 6-(4-tert-부틸벤질아미노)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (235 mg, 0.54 mmol)을 탈보호하였다. SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (161 mg, 87％). 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 회백색 검으로서 수득하였다 (190 mg, 88％). MS (ES+) m/z: 343 (M+H)+.
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 82 내지 88을 본질적으로 실시예 81에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00200
실시예 89
7-클로로-6-(4-시아노벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00202
일반적인 제조 5-1과 유사한 방법을 이용하여 톨루엔 (5 mL) 중 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로- 1H-벤조[d]아제핀 (504 mg, 1.2 mmol), 4-시아노벤질아민 (476 mg, 3.6 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (29 mg, 0.1 mmol), BINAP (148 mg, 0.2 mmol) 및 탄산세슘 (540 mg, 1.7 mmol)을 반응시켰다. 이소헥산/EtOAc (1:0 내지 1:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-(4-시아노벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 백색 검으로서 수득하였다 (108 mg, 22％). MS (ES+) m/z: 408 (M+H)+.
일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-(4-시아노벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (98 mg, 0.2 mmol)을 탈보호하였다. 물/아세토니트릴 (19:1 내지 1:19)의 농도구배로 용리하는 정제용 액체 크로마토그래피로 용리하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (31 mg, 42％). MS (ES+) m/z: 312 (M+H)+. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-(4-시아노벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (31 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (41 mg, 95％). MS (ES+) m/z: 312 (M+H)+.
실시예 90
7-클로로-6-(3-페닐-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00203
일반적인 제조 5-3과 유사한 방법을 이용하고, 톨루엔 (12 mL) 중 팔라듐(II) 아세테이트 (32 mg, 0.141 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (65 mg, 0.070 mmol), BINAP (264 mg, 0.424 mmol) 및 탄산세슘 (460 mg, 1.412 mmol)을 사용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.3 g, 0.706 mmol)을 3-페닐-벤질아민 (0.388 g, 2.117 mmol)과 커플링하였다. 헥산/EtOAc (1:0, 19:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-(3-페닐-벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (0.257 g, 79％). MS (ES+) m/z: 459 (M+H)+.
일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-(3-페닐-벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (237 mg, 0.516 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 오일로서 수득하고 (188 mg, 100％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-(3-페닐-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (188 mg, 0.518 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (191 mg, 77％). MS (ES+) m/z: 363 (M+H)+.
실시예 91
7-클로로-6-(4-클로로벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00204
일반적인 제조 5-3과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (700 mg, 1.6 mmol)을 4-클로로벤질아민 (354 mg, 2.5 mmol)과 커플리하였다. 헥산/EtOAc (1:0 및 9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피, 및 이어서 SCX 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-(4-클로로벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (459 mg, 69％). MS (ES+) m/z: 417 (M+H)+.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-[1-(4-클로로벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 탈보호하였다. 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (95:5)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. MS (ES+) m/z: 321 (M+H)+. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수 득하였다.
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 92 내지 98을 본질적으로 실시예 91에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 단계 1 (일반적인 제조 5-3)에 대한 수율 및 MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00205
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 99 내지 106을 본질적으로 실시예 91에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 단계 1 (일반적인 제조 5-3)에 대한 수율 및 MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00206
실시예 106
7-클로로-6-(2-플루오로-4-페녹시-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00207
일반적인 제조 5-3과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.1 g, 2.5 mmol)을 2-플루오로-4-페녹시-벤질아민 (550 mg, 2.5 mmol)과 용리하였다. 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 및 이어서 SCX 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-(2-플루오로-4-페녹시-벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다. MS (ES+) m/z: 493 (M+H)+.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-(2-플루오로-4-페녹시-벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 탈보호하였다. 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (95:5)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (468 mg, 총수율 47％). MS (ES+) m/z: 397 (M+H)+. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 107
7-클로로-6-[2-플루오로-4-(3'-플루오로페녹시)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00208
실시예 106과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (426 mg, 1.0 mmol) 및 2-플루오로-4-(3'-플루오로페녹시)-벤질아민 (340 mg, 1.4 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (162 mg, 39％). MS (ES+) m/z: 415 (M+H)+. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 108 내지 121을 본질적으로 실시예 107에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 단계 1 (일반적인 제조 5-3)에 대한 수율 및 MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00209
Figure 112006068737775-PCT00210
실시예 122
7-클로로-6-[4-(3'-시아노벤질옥시)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00211
7-클로로-6-(4-히드록시-벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (150 mg, 0.38 mmol), 3-시아노벤질 브로마이드 (90 mg, 0.46 mmol), 분말화된 탄산칼륨 (105 mg, 0.76 mmol), 분말화된 요오드화칼륨 (6.6 mg, 0.04 mmol) 및 아세톤 (30 mL)을 혼합하였다. 교반하고, 질소하 16 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 아세톤으로 희석하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 헥산/EtOAc (1:0 및 4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-[4-(3'-시아노벤질옥시)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (72.4 mg, 37％). MS (ES+) m/z 514 (M+H)+.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-[4-(3'-시아노벤질옥시)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 탈보호하였다. 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (95:5)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (42 mg, 71％). MS (ES+) m/z: 418 (M+H)+. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용 표제 화합물을 수득하였다.
7-클로로-6-(4-히드록시-벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 브로마이드를 사용하여 실시예 123 내지 126을 본질적으로 실시예 122에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00212
실시예 127
7-클로로-6-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-2-옥소-부톡시)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00213
일반적인 제조 4-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-(3-클로로-4-히드록시-벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (438 mg, 1.01 mmol) 및 1-브로모피나콜론 (217 mg, 1.21 mmol)을 반응시켰다. EtOAc/헥산 (1:4)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-2-옥소-부톡시)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 무색 오일로서 수득하였다 (441 mg, 82％). MS (ES+) m/z: 531 (M+H)+.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-2-옥소-부톡시)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (441 mg, 0.83 mmol)을 탈보호하였다. 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (93:7)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (278 mg, 95％). MS (ES+) m/z: 435 (M+H)+. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 128
7-클로로-6-(3-클로로-4-벤질옥시-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00214
-HO2C(CH2)2CO2H
7-클로로-6-(3-클로로-4-히드록시-벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 브롬화벤질을 사용하여 표제 화합물을 본질적으로 실시예 127에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다 (64％). MS (ES+) m/z: 427 (M+H)+.
실시예 129
(±)-7-클로로-6-[4-(1-페닐-에톡시)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00215
일반적인 제조 5-3과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (851 mg, 2.0 mmol)과 (±)-4-(1-페닐-에톡시)-벤질아민 (721 mg, 2.6 mmol)을 커플링할 수 있다. EtOAc/헥산 (1:8)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (±)-7-클로로-6-[4-(1-페닐-에톡시)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플 루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (702 mg, 69％). MS (ES+) m/z: 503 (M+H)+.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 (±)-7-클로로-6-[4-(1-페닐-에톡시)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 탈보호하였다 (702 mg, 1.40 mmol). 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (92:8)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (368 mg, 65％). MS (ES+) m/z: 407 (M+H)+. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 130 및 131
(-)-7-클로로-6-[4-(1-페닐-에톡시)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트 및 (+)-7-클로로-6-[4-(1-페닐-에톡시)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00216
키랄 HPLC [키랄셀(Chiralcel) OJ-H 칼럼, 0.2％ DMEA를 갖는 아세토니트릴/메탄올 (20:80); 1 mL/분; 이성질체 1: tR = 5.0 분, 이성질체 2: tR = 6.5 분]로 실시예 129의 2개의 거울상이성질체를 분리하였다.
일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 각각의 거울상이성질체의 숙시네이트를 제조하였다: (-)-7-클로로-6-[4-(1-페닐-에톡시)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트, [α]20 D -17.4° (c 0.5, CH3OH), 및 (+)-7-클로로-6-[4-(1-페닐-에톡시)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트, [α]20 D +18.2° (c 0.5, CH3OH).
실시예 132
7-클로로-6-[4-(3,3-디메틸부톡시)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 메실레이트
Figure 112006068737775-PCT00217
일반적인 제조 5-3과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (426 mg, 1.0 mmol) 및 4-(3,3-디메틸부톡시)-벤질아민 (325 mg, 1.5 mmol)을 커플링하였다. 헥산/EtOAc (1:0 및 9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 및 이어서 SCX 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-[4-(3,3-디메틸부톡시)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다. MS (ES+) m/z: 483 (M+H)+.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-[4-(3,3-디메틸부톡시)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 탈보호하였다. 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (95:5)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (161 mg, 42％ 총수율). MS (ES+) m/z: 387 (M+H)+. 일반적인 제조 2-4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 133
7-클로로-6-(4-시클로헥실메톡시-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 메실레이트
Figure 112006068737775-PCT00218
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 4-시클로헥실메톡시-벤질아민을 사용하여 표제 화합물을 본질적으로 실시예 132에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다 (수율 27％, MS (ES+) m/z 399 (M+H)+).
실시예 134
7-클로로-6-(3-피롤리디닐-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아 제핀
Figure 112006068737775-PCT00219
일반적인 제조 5-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (300 mg, 0.7 mmol) 및 3-(피롤리딘-1-일)벤질아민 (300 mg, 1.7 mmol)을 사용하여 헥산/EtOAc (19:1, 9:1, 4:1 및 3:2)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 7-클로로-6-(3-피롤리디닐-벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 오일로서 수득하였다 (195 mg, 62％). MS (ES+) m/z: 452 (M+H)+.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-(3-피롤리디닐-벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (195 mg, 0.43 mmol)을 탈보호하였다. SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (136 mg, 89％). 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-(3-피롤리디닐-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (130 mg, 0.37 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 회백색 검으로서 수득하였다 (111 mg, 61％). MS (ES+) m/z: 356 (M+H)+.
실시예 135
6-(4-메톡시벤질아미노)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00220
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하고, 6-(4-메톡시벤질아미노)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.1 g, 0.24 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (75 mg, 80％).
Figure 112006068737775-PCT00221
실시예 136
7-클로로-6-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00222
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하여 톨루엔 (10 mL) 중에서 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (500 mg, 1.2 mmol)을 4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-벤질아민 (835 mg, 3.5 mmol)과 커플링하였다. 헥산/EtOAc (10:1, 5:1 및 3:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 및 이어서 SCX 크로마토그래피 [메탄올 및 이어서 DCM으로 칼럼을 미리 세척하고, DCM에 용해된 물질을 적하하고, 이어서 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (1:1)로 용리하고, 진공에서 농축함]로 정제하여 7-클로로-6-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (600 mg, 99％).
일반적인 제조 1-3과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (600 mg, 1.2 mmol)을 탈보호하였다. 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (99:1 내지 90:10)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (390 mg, 62％). MS (ES+) m/z: 417 (M+H)+.
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 137 내지 138을 본질적으로 실시예 136에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00223
실시예 139 및 140
(-)-7-클로로-6-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트 및 (+)-7-클로로-6-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00224
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하여 톨루엔 (10 mL) 중에서 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (500 mg, 1.2 mmol)을 (±)-4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤질아민 (515 mg, 2.3 mmol)과 커플링하였다. 헥산/EtOAc (10:1, 5:1 및 3:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 및 이어서 SCX 크로마토그래피 [메탄올 및 이어서 DCM으로 칼럼을 미리 세척하고, DCM에 용해된 물질을 적하하고, 이어서 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (1:1)로 용리하고, 진공에서 농축함]로 정제하여 (±)-7-클로로-6-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (530 mg, 90％). GC-MS m/z: 494 (M+).
일반적인 제조 1-3과 유사한 방법을 이용하여 (±)-7-클로로-6-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (520 mg, 1.1 mmol)을 탈보호하였다. 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (99:1 내지 90:10)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (±)-7-클로로-6-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 탈보호하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 (±)-7-클로로-6-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트를 수득하였다.
순상 키랄 크로마토그래피 (키랄펙 AD 8 x 30 cm, 0.2％ DMEAFF 갖는 85:15 헵탄/3A 에탄올로 용리)로 (±)-7-클로로-6-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트의 2개의 거울상이성질체를 분리하였다.
일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 (-)-7-클로로-6-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트를 수득하였다 [137 mg, 71％ 회수, 순도 98％ (키랄팩 AD, 4.6 x 150 mm, 용리액: 0.2％ DMEA를 갖는 85:15 헵탄/이소프로판올, 0.6 mL/분)].
Figure 112006068737775-PCT00225
일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 (+)-7-클로로-6-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트를 수득하였다 [133 mg, 69％ 회수, 순도 97％ (키랄팩 AD, 4.6 x 150 mm, 용리액: 0.2％ DMEA를 갖는 85:15 헵탄/이소프로판올, 0.6 mL/분)].
Figure 112006068737775-PCT00226
실시예 141
6-(4-아세틸-벤질아미노)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00227
일반적인 제조 5-3과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (200 mg, 0.47 mmol)을 4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-벤질아민 (문헌 [J. Med. Chem. 1978, 21, 507]에 기재된 방법에 따라 제조) (182 mg, 0.94 mmol)과 커플링 하였다. 헥산/EtOAc (1:0, 19:1 및 9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 6-{4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)벤질아미노}-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (150 mg, 68％). GC-MS m/z 468 (M+).
6-{4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)벤질아미노}-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (150 mg, 0.32 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 용해하고, 1 N 수성 HCl (1 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM에 용해하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 헥산/EtOAc (1:0, 9:1, 17:3 및 4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 6-(4-아세틸-벤질아미노)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (107 mg, 79％). GC-MS m/z 424 (M+).
일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하고, 6-(4-아세틸-벤질아미노)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (100 mg, 0.23 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 오일로서 수득하고 (76 mg, 99％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 6-(4-아세틸-벤질아미노)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (76 mg, 0.23 mmol)을 사용하여 표 제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (102 mg, 97％). MS (ES+) m/z: 329 (M+H)+.
실시예 142
6-(3-아세틸벤질아미노)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00228
실시예 141과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-벤질아민 (문헌 [J. Med. Chem. 2000, 43, 3315]에 기재된 방법에 따라 제조)을 사용하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 329 (M+H)+.
실시예 143
7-클로로-6-[4-(1-히드록시이미노에틸)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00229
히드록실아민 히드로클로라이드 (19 mg, 0.27 mmol) 및 피리딘 (0.04 mL, 0.54 mmol)을 에탄올 (10 mL) 중 6-(4-아세틸벤질아미노)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (115 mg, 0.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 온도로 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM과 0.1 N 수성 HCl 사이에 분배시켰다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 오일을 에테르의 최소량에 용해하고, 헥산을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 여과하여 7-클로로-6-[4-(1-히드록시이미노에틸)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 고체로서 수득하고 (112 mg, 94％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다. MS (ES+) m/z: 440 (M+H)+.
일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[4-(1-히드록시이미노에틸)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (100 mg, 0.23 mmol)을 사용하여 7-클로로-6-[4-(1-히드록시이미노에틸)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하고 (61 mg, 78％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[4-(1-히드록시이미노에틸)벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (58 mg, 0.17 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (68 mg, 87％). MS (ES+) m/z: 344 (M+H)+.
실시예 144
6-(4-벤조일-벤질아미노)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00230
일반적인 제조 5-3과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (272 mg, 0.64 mmol)을 4-(아미노메틸)벤조페논 (문헌 [J. Biol. Chem. 1993, 268 (19), 14230]에 기재된 방법에 따라 제조) (270 mg, 1.3 mmol)과 커플링하였다. 헥산/EtOAc (1:0, 9:1, 17:3 및 4:1) 로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 6-(4-벤조일-벤질아미노)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (300 mg, 96％).
일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하고, 6-(4-벤조일-벤질아미노)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (80 mg, 0.16 mmol)을 사용하여 6-(4-벤조일-벤질아미노)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하고 (47 mg, 73％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, -(4-벤조일-벤질아미노)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (45 mg, 0.11 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (37 mg, 63％). MS (ES+) m/z: 391 (M+H)+.
실시예 145
7-클로로-6-[4-(1-히드록시이미노벤질)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00231
히드록실아민 히드로클로라이드 (52 mg, 0.75 mmol) 및 피리딘 (0.1 mL)을 에탄올 (10 mL) 중 6-(4-벤조일-벤질아미노)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (91 mg, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 온도로 밤새 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM과 0.1 N 수성 HCl 사이에 분배시켰다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 헥산/EtOAc (1:0, 4:1 및 3:1)로 용리하는 실리카 겔 상에 서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-[4-(1-히드록이미노벤질)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 E/Z 이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (93 mg, 99％).
일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[4-(1-히드록시이미노벤질)벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (97 mg, 0.19 mmol)을 사용하여 7-클로로-6-[4-(1-히드록시이미노벤질)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하고 (68 mg, 87％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[4-(1-히드록시이미노벤질)벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (65 mg, 0.16 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (67 mg, 80％). MS (ES+) m/z: 406 (M+H)+.
실시예 146
7-클로로-6-[4-(피리딘-4-일)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00232
일반적인 제조 5-3과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (178 mg, 0.426 mmol), 및 THF/톨루엔 (1:1, 8 mL) 중 4-(피리딘-4-일)-벤질아민 (116 mg, 0.63 mmol)의 용액을 사용하였다. 헥산/EtOAc (1:0, 7:3 및 1:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-[4-(4-피리딘-4-일)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (120 mg, 63％). MS (ES+) m/z: 460 (M+H)+.
일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[4-(피리딘-4-일)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (153 mg, 0.33 mmol)을 사용하여 7-클로로-6-[4-(피리딘-4-일)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하고 (110 mg, 91％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[4-(피리딘-4-일)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (105 mg, 0.289 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (123 mg, 88％). MS (ES+) m/z: 364 (M+H)+.
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 147 내지 149를 본질적으로 실시예 146에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00233
실시예 150
(-)-7-클로로-6-[4-(4-페닐-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00234
7-클로로-6-(4-시아노벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (200 mg, 0.49 mmol, 1.0 당량), 1-(R)-페닐-에탄-1,2-디아민 (600 mg, 4.4 mmol, 문헌 [J. Org. Chem. 1997, 62, 3586]에 기재된 바 와 같이 제조) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (102 mg, 0.53 mmol)을 자석 교반기가 구비된 밀봉 튜브에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 200 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각하였다. DCM (50 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 세척하였다. 유기 분획을 수집하고, 진공에서 농축하였다. 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (98:2 내지 80:20)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적인 제조 2-3과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 히드로클로라이드로서 수득하였다. 역상 HPLC [칼럼; 시미터리(Symmetry) C18, 10 x 300 mm, 유속 = 25 mL/분, 0.1％ TFA/아세토니트릴 (9:1 내지 2:3)를 갖는 물] 및 이이서 SCX 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-3과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (38 mg, 16％).
Figure 112006068737775-PCT00235
실시예 151
7-클로로-6-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00236
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하여 톨루엔 (8 mL) 중에서 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (455 mg, 1.1 mmol)을 4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-벤질아민 (240 mg, 1.3 mmol)과 커플링하였다. 헥산/EtOAc (10:1, 5:1 및 3:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 및 이어서 SCX 크로마토그래피 [메탄올 및 이어서 DCM으로 칼럼을 미리 세척하고, DCM에 용해된 물질을 적하하고, 이어서 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (1:1)로 용리하고, 진공에서 농축함]로 정제하여 7-클로로-6-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (429 mg, 93％). MS (ES+) m/z: 463 (M+H)+.
일반적인 제조 1-3과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 탈보호하였다. 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (99:1 내지 90:10)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (350 mg, 73％). MS (ES+) m/z: 367 (M+H)+.
실시예 152
7-클로로-6-(4-에탄술포닐-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00237
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.2 g, 0.35 mmol) 및 4-에탄술포닐-벤질아민 (0.2 g, 1.06 mmol)을 사용하여 7-클로로-6-(4-에탄술포닐-벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 무색 오일로서 수득하였다.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 오일로서 수득하였다. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 히드로클로라이드 염을 형성하였다. 역상 정제용 HPLC (조르박스(Zorbax) SB-페닐 21.2 x 250 mm, 5 미크론, 30 분에 걸쳐 물/아세토니트릴 (9:1 내지 1:1) 중 0.1％ HCl 22 mL/분, 230 nm에서 검출)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (57 mg, 36％). MS (ES+) m/z: 379 (M+H)+.
실시예 153
7-클로로-6-[4-(2-프로판술포닐)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00238
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 4-(2-프로판술포닐)-벤질아민을 사용하여 표제 화합물을 본질적으로 실시예 152에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다 (수율 11％, MS (ES+) m/z 393 (M+H)+).
실시예 154
7-클로로-6-(4-메톡시카르보닐-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00239
4-아미노메틸-벤조산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.2 g, 0.71 mmol)를 톨루엔/물 (1:1, 2 mL)의 혼합물 중 K2CO3 (1.0 g, 0.71 mmol)으로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 다음 단계에서 톨루엔 용액으로서 사용하였다. 일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아 제핀 (0.1 g, 0.24 mmol) 및 4-아미노메틸-벤조산 메틸 에스테르 (0.2 g, 0.71 mmol)를 사용하여 7-클로로-6-(4-메톡시카르보닐-벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 무색 오일로서 수득하였다
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 오일로서 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 18％). MS (ES+) m/z: 345 (M+H)+.
실시예 155
6-(4-카르복시-벤질아미노)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00240
7-클로로-6-(4-메톡시카르보닐-벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (70 mg, 0.16 mmol), 탄산칼륨 (0.87 g, 6.3 mmol), 메탄올 (2 mL), 물 (2 mL)을 합하고, 50 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. SCX 크로마토그래피로 정제하여 6-(4-카르복시-벤질아미노)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 오일로서 수득하였다.
일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 히드로클로라이드 염을 형성하였다. 역상 정제용 HPLC [조르박스 SB-페닐 21.2 x 250 mm, 5 미크론, 30 분에 걸 쳐 물/아세토니트릴 (9:1 내지 1:1) 중 0.1％ HCl 22 mL/분, 230 nm에서 검출]로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (30 mg, 46％). MS (ES+) m/z: 331 (M+H)+.
실시예 156
7-클로로-6-(4-메틸카르바모일-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00241
3-(tert-부톡시카르보닐)-6-(4-카르복시-벤질아미노)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.1 g, 0.3 mmol), 메틸아민 히드로클로라이드 (31 mg, 0.46 mmol), 트리에틸아민 (0.1 g, 0.9 mmol), HATU (0.2 g, 0.5 mmol), 무수 DMF (3 mL)를 합하고, 상온에서 17 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 염수 (5 mL)와 디에틸 에테르 (5 mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시켜 3-(tert-부톡시카르보닐)-7-클로로-6-(4-메틸카르바모일-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 오일로서 수득하였다 (0.1 g, 93％). MS (ES+) m/z: 344 (M+H-Boc)+.
일반적인 제조 1-5와 유사한 방법을 이용하고, 잔류물을 SCX 크로마토그래피 로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 오일로서 수득하였다. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 히드로클로라이드 염을 형성하였다. 역상 정제용 HPLC [조르박스 SB-페닐 21.2 x 250 mm, 5 미크론, 30 분에 걸쳐 물/아세토니트릴 (9:1 내지 1:1) 중 0.1％ HCl 22 mL/분, 230 nm에서 검출]로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.9 g, 65％). MS (ES+) m/z: 344 (M+H)+.
3-(tert-부톡시카르보닐)-6-(4-카르복시-벤질아미노)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 157 내지 158을 본질적으로 실시예 156에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00242
실시예 159
6-(4-tert-부틸카르바모일-벤질아미노)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00243
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.2 g, 0.35 mmol) 및 4-아미노메틸-N-tert-부틸-벤즈아미드 (0.2 g, 1.06 mmol)을 사용하여 6-(4-tert-부틸카르바모일-벤질아미노)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 무색 오일로서 수득하였다.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 오일로서 수득하였다. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 히드로클로라이드 염을 형성하고, 역상 정제용 HPLC [조르박스 SB-페닐 21.2 x 250 mm, 5 미크론, 30 분에 걸쳐 물/아세토니트릴 (9:1 내지 1:1) 중 0.1％ HCl 22 mL/분, 230 nm에서 검출]로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (65 mg, 41％). MS (ES+) m/z: 386 (M+H)+.
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 160 내지 161을 본질적으로 실시예 159에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00244
실시예 162
7-클로로-6-[4-(시클로헥실아미노카르보닐)-3-플루오로-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00245
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (500 mg, 1.17 mmol)을 4-아미노메틸-N-시클로헥실-2-플루오로-벤즈아미드 (441 mg, 1.76 mmol)와 반응시켰다. 헥산/EtOAc (20:1, 10:1, 7:1 및 5:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-[4-(시클로헥실아미노카르보닐-)3-플루오로-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히 드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다.
일반적인 제조 1-3과 유사한 방법을 이용하고, 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (1:0, 20:1. 10:1 및 7:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 및 이이서 역상 반-정제용 HPLC [시미터리프렙(SymmetryPrep) C18, 7 □m, 20 mL/분으로 물 중 아세토니트릴/0.1％ 트리플루오로아세트산 (1:9 내지 8:2)으로 용리하는 19 x 300 mm 칼럼] 및 SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다.
일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (97 mg, 15％). MS (ES+) m/z: 430 (M+H)+.
실시예 163
7-클로로-6-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00246
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (250 mg, 0.59 mmol)을 4-아미노메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-벤즈아미드 (273 mg, 1.17 mmol)와 커플링하였다. 헥산/EtOAc (20:1, 10:1, 7:1 및 5:1)로 용리하 는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸-아미노카르보닐)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다.
일반적인 제조 1-3과 유사한 방법을 이용하고, 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (1:0, 20:1. 10:1 및 7:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (191 mg, 61％). MS (ES+) m/z: 412 (M+H)+.
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 164 내지 177을 본질적으로 실시예 163에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00247
Figure 112006068737775-PCT00248
실시예 178 및 179
(-)-7-클로로-6-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸아미노카르보닐)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트 및 (+)-7-클로로-6-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸아미노카르보닐)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00249
(±)-7-클로로-6-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸아미노카르보닐)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (472 mg, 1.11 mmol)을 DCM (50 mL)에 용해하고, 디-tert-부틸-디카르보네이트 (300 mg, 1.34 mmol), 및 물 (50 mL) 중 탄산나트륨 (2 g)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 헥산/EtOAc (10:1, 5:1 및 3:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (±)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸아미노카르보닐)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[ d]아제핀을 수득하였다 (330 mg, 57％).
키랄 HPLC [키랄팩 AD 칼럼, 8 x3 0 cm, 헵탄/이소프로판올 (9:1) 중 0.2％ DMEA로 용리]로 2개의 거울상이성질체를 분리하였다.
일반적인 제조 1-5와 유사한 방법을 이용하여 제1 용리 화합물을 탈보호하고, SCX 크로마토그래피로 정제하여 (-)-7-클로로-6-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸아미노카르보닐)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 (-)-7-클로로-6-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸아미노카르보닐)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트를 백색 고체로서 수득하였다 (50 mg, 15％).
Figure 112006068737775-PCT00250
일반적인 제조 1-5와 유사한 방법을 이용하여 제2 용리 화합물을 탈보호하고, SCX 크로마토그래피로 정제하여 (+)-7-클로로-6-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸아미노카르보닐)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 (+)-7-클로로-6-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸아미노카르보닐)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트를 백색 고체로서 수득하였다 (55 mg, 16％).
Figure 112006068737775-PCT00251
실시예 180 및 181
(+)-7-클로로-6-[4-(1-메틸-3,3,3-트리플루오로-프로필아미노카르보닐)-벤질 아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트 및 (-)-7-클로로-6-[4-(1-메틸-3,3,3-트리플루오로-프로필아미노카르보닐)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00252
(±)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-[4-(1-메틸-3,3,3-트리플루오로-프로필아미노카르보닐)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (985 mg, 2.24 mmol)을 DCM (50 mL)에 용해하고, 디-tert-부틸-디카르보네이트 (605 mg, 3.36 mmol), 및 물 (50 mL) 중 탄산나트륨 (2 g)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 헥산/EtOAc (10:1, 5:1 및 3:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (±)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[4-(1-메틸-3,3,3-트리플루오로-프로필아미노카르보닐)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀을 수득하였다.
키랄 HPLC [키랄팩 AD 칼럼, 8 x 30 cm, 메탄올 중 헵탄/이소프로판올/0.2％ DMEA (90:5:5)로 용리]로 2개의 거울상이성질체를 분리하였다.
일반적인 제조 1-5와 유사한 방법을 이용하여 제1 용리 화합물을 탈보호하고, SCX 크로마토그래피로 정제하여 (+)-7-클로로-6-[4-(1-메틸-3,3,3-트리플루오 로-프로필아미노카르보닐)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 (+)-7-클로로-6-[4-(1-메틸-3,3,3-트리플루오로-프로필아미노카르보닐)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트를 백색 고체로서 수득하였다 (186 mg, 15％).
Figure 112006068737775-PCT00253
일반적인 제조 1-5와 유사한 방법을 이용하여 제2 용리 화합물을 탈보호하고, SCX 크로마토그래피로 정제하여 (-)-7-클로로-6-[4-(1-메틸-3,3,3-트리플루오로-프로필아미노카르보닐)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 (-)-7-클로로-6-[4-(1-메틸-3,3,3-트리플루오로-프로필아미노카르보닐)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트를 백색 고체로서 수득하였다 (191 mg, 15％).
Figure 112006068737775-PCT00254
실시예 182
(R)-(+)-7-클로로-6-[4-(1-페닐-에틸아미노카르보닐)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00255
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하여 톨루엔 (15 mL) 중에서 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (250 mg, 0.59 mmol)을 (R)-4-아미노메틸-N-(1-페닐-에틸)-벤즈아미드 (298 mg, 1.17 mmol)와 커플링하였다. 헥산/EtOAc (20:1, 10:1, 7:1 및 5:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (R)-(+)-7-클로로-6-[4-(1-페닐-에틸아미노카르보닐)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)- 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다.
일반적인 제조 1-3과 유사한 방법을 이용하고, 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (1:0, 20:1. 10:1 및 7:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (158 mg, 49％).
Figure 112006068737775-PCT00256
실시예 183
(S)-(-)-7-클로로-6-[4-(1-페닐-에틸아미노카르보닐)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00257
실시예 182와 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세 틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (250 mg, 0.59 mmol) 및 (S)-4-아미노메틸-N-(1-페닐-에틸)-벤즈아미드 (298 mg, 1.17 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (95 mg, 29％).
Figure 112006068737775-PCT00258
실시예 184
7-클로로-6-{4-[(2-티오펜-2-일-에틸)-카르바모일]-벤질아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00259
일반적인 제조 5-3과 유사한 방법을 이용하고, 디옥산 (6 mL) 중 팔라듐(II) 아세테이트 (26 mg, 0.118 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (53 mg, 0.059 mmol), BINAP (220 mg, 0.353 mmol) 및 탄산세슘 (383 mg, 1.176 mmol)을 사용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (250 mg, 0.588 mmol)을 4-아미노메틸-N-(2-티오펜-2-일-에틸)-벤즈아미드 (306 mg, 1.176 mmol)와 반응시켰다. 헥산/EtOAc (1:0, 7:3 및 1:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-{4-[(2-티오펜-2-일-에틸)-카르바모일]-벤질아미노}-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (233 mg, 91％). MS (ES+) m/z: 535 (M+H)+.
일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-{4-[(2-티오펜-2-일-에틸)-카르바모일]-벤질아미노}-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (223 mg, 0.416 mmol)을 사용하여 7-클로로-6-{4-[(2-티오펜-2-일-에틸)-카르바모일]-벤질아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하고 (145 mg, 79％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-{4-[(2-티오펜-2-일-에틸)-카르바모일]-벤질아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (145 mg, 0.330 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (123 mg, 67％). MS (ES+) m/z: 440 (M+H)+.
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 185 내지 194를 본질적으로 실시예 184에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00260
Figure 112006068737775-PCT00261
실시예 195
7-클로로-6-[4-(2-피리딘-2-일-에틸카르바모일)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00262
일반적인 제조 5-3과 유사한 방법을 이용하고, 디옥산 (5 mL) 중 팔라듐(II) 아세테이트 (21 mg, 0.094 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (43 mg, 0.047 mmol), BINAP (176 mg, 0.283 mmol) 및 탄산세슘 (307 mg, 0.942 mmol)을 사용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (200 mg, 0.471 mmol) 및 4-아미노메틸-N-(2-피리딘-2-일-에틸)-벤즈아미드 (241 mg, 0.942 mmol)를 반응시켰다. 헥산 및 헥산/EtOAc/DCM/메탄올 (7:1:1:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-[4-(2-피리딘-2-일-에틸카르바모일)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (107 mg, 43％). MS (ES+) m/z: 531 (M+H)+.
일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[4-(2-피리딘-2-일-에틸카르바모일)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (107 mg, 0.202 mmol)을 사용하여 7-클로로-6-[4-(2-피리딘-2-일-에틸카르바모일)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오 일로서 수득하고 (85 mg, 97％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[4-(2-피리딘-2-일-에틸카르바모일)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (85 mg, 0.195 mmol)을 사용하여 표제 화합물 고체로서 수득하였다 (103 mg, 97％). MS (ES+) m/z: 435 (M+H)+.
실시예 196
7-클로로-6-[4-(피페리딘-1-카르보닐)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00263
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (500 mg, 1.17 mmol)을 4-(피페리딘-1-일카르보닐)-벤질아민 (308 mg, 1.41 mmol)과 반응시켰다. 헥산/EtOAc (20:1, 10:1, 7:1 및 5:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-[4-(피페리딘-1-카르보닐)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다.
일반적인 제조 1-3과 유사한 방법을 이용하고, 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (1:0, 20:1. 10:1 및 7:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (284 mg, 47％). MS (ES+) m/z: 398 (M+H)+.
실시예 197
7-클로로-6-[2-(시클로헥실아미노카르보닐-피리딘-5-일메틸)-아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00264
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (348 mg, 0.82 mmol)을 5-아미노메틸-피리딘-2-카르복실산 시클로헥실아미드 (200 mg, 0.86 mmol)와 커플링하였다. 헥산/EtOAc (20:1, 10:1, 7:1 및 5:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-[2-(시클로헥실아미노카르보닐-피리딘-5-일메틸)-아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다.
일반적인 제조 1-3과 유사한 방법을 이용하고, 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (1:0, 20:1. 10:1 및 7:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하 여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다.
일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (147 mg, 34％). MS (ES+) m/z: 413 (M+H)+.
실시예 198
7-클로로-6-[2-(4-플루오로-벤질아미노카르보닐)-피리딘-5-일메틸]-아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00265
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 5-아미노메틸-피리딘-2-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드를 사용하여 표제 화합물을 본질적으로 실시예 197에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다 (수율 28％, MS (ES+) m/z 439).
실시예 199
7-클로로-6-(4-tert-부틸티오카르바모일-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00266
6-(4-tert-부틸카르바모일-벤질아미노)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.3 g, 0.67 mmol), 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드 (로슨(Lawesson) 시약) (0.3, g, 0.67 mmol) 및 무수 1,4-디옥산 (10 mL)을 밀봉 튜브에서 합하고, 100 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 SCX로 정제하였다.
실시예 200
(S)-(-)-7-클로로-6-[1-(4-플루오로페닐)-에틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00267
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하여 톨루엔 (175 mL) 중에서 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (7.0 g, 16.4 mmol)을 (S)-1-(4-플루오로페닐)에틸아민 (6.9 g, 49.3 mmol)과 커플링하였다. 헥산/EtOAc (9:1 내지 1:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 및 이어서 SCX 크로마토그래피 [메탄올 및 이어서 DCM으로 칼럼을 미리 세척하고, DCM에 용해된 물질을 적하하고, 이어서 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (1:1)로 용리하고, 진공에서 농축함]로 정제하여 7-클로로-6-[1-(S)-(4-플루오로페닐)-에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라 히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (3.96 g, 58％). GC-MS m/z: 414 (M+).
일반적인 제조 1-3과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-[1-(S)-(4-플루오로페닐)-에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (3.92 g, 9.5 mmol)을 탈보호하고, 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (99:1 내지 80:20)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 에탄올 및 메틸-t-부틸 에테르로부터 고체를 결정화하였다. 상기 고체를 여과하고, 진공 오븐 내 60 ℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (3.4 g, 83％).
Figure 112006068737775-PCT00268
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 201 내지 209를 본질적으로 실시예 200에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 단계 1 (일반적인 제조 5-2)에 대한 수율, 광회전 및 MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00269
Figure 112006068737775-PCT00270
실시예 210
(+)-7-클로로-6-[(2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 옥살레이트
Figure 112006068737775-PCT00271
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.15 g, 0.35 mmol)을 1-(2-트리플루오로메톡시페닐)-에틸아민 이성질체 2와 90 ℃에서 15 시간 동안 커플링하였다. 일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하고, 역상 정제용 HPLCH로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-5와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (27 mg, 16％). HPLC tR = 4.2 분 (키랄팩 AD 4.6 x 150 mm, 3 미크론 칼럼, 94.8/5/0.2 헵탄/에탄올/디메틸에틸아민 등용매 용리, 1.0 mL/분; 225 nm에서 검출).
Figure 112006068737775-PCT00272
실시예 211
(±)-7-클로로-6-[1-(3-플루오로페닐)-에틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00273
팔라듐(II) 아세테이트 (27 mg, 0.12 mmol), BINAP (146 mg, 0.24 mmol), 탄산세슘 (270 mg, 0.8 mmol) 및 (±)-1-(3-플루오로페닐)-에틸아민 (230 mg, 1.6 mmol)을 톨루엔 (9 mL) 중 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로 메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (250 mg, 0.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 슬러리를 탈기하고, 질소로 충전하였다. 상기 혼합물을 95 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 추가의 팔라듐(II) 아세테이트 (0.1 당량) 및 BINAP (0.2 당량)를 첨가하고, 추가의 24 시간 동안 상기 반응물을 계속 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 이어서 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산/EtOAc (9:1 내지 1:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 및 SCX 크로마토그래피로 정제하여 (±)-7-클로로-6-[1-(3-플루오로페닐)-에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (138 mg, 56％). GC-MS m/z: 414 (M+).
일반적인 제조 1-3과 유사한 방법을 이용하여 (±)-7-클로로-6-[1-(3-플루오로페닐)-에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (132 mg, 0.3 mmol)을 탈보호하고, 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (99:1 내지 90:10)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (98 mg, 70％). MS (ES+) m/z: 319 (M+H)+.
실시예 212
(+)-7-클로로-6-[1-(3-플루오로페닐)-에틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00274
순상 크로마토그래피 (키랄팩 AD 2 x 25 cm, 0.2％ DMEA를 갖는 95:5 헵탄/이소프로판올로 용리)로 (±)-7-클로로-6-[1-(3-플루오로페닐)-에틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트의 2개의 거울상이성질체를 분리하였다.
일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 [23 mg, 30％ 회수, 순도 99％ (키랄팩 AD, 4.6 x 250 mm, 용리액: 0.2％ DMEA를 갖는 95:5 헵탄/이소프로판올, 1.0 mL/분)].
Figure 112006068737775-PCT00275
실시예 213
(-)-7-클로로-6-[1-(3-플루오로페닐)-에틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00276
트리스(디벤질리덴아세톤)d디팔라듐(0) (3.4 g, 3.8 mmol), BINAP (4.7 g, 7.5 mmol), 탄산세슘 (8.6 g, 26.3 mmol) 및 1-(3-플루오로페닐)-에틸아민 이성질체 2 (5.8 g, 41.3 mmol)를 톨루엔(225 mL) 중 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (8.0 g, 18.8 mmol)이 용액에 첨가하였다. 슬러리를 탈기하고, 질소로 충전하였다. 상기 혼합물을 95 ℃로 8 시간 동안 가열하였다. 추가의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.1 당량) 및 BINAP (0.2 당량)를 첨가하였다. 상기 반응물을 추가의 16 시간 동안 계속 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, EtOAc (200 mL)로 희석하고, 이어서 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하였다. 진공에서 농축하고, 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 및 이어서 SCX 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-[1-(3-플루오로페닐)-에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (6.0 g, 78％). GC-MS m/z: 414 (M+).
일반적인 제조 1-3과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-[1-(3-플루오로페닐)-에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (6.0 g, 14.4 mmol)을 탈보호하고. 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (99:1 내지 90:10)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 에탄올 및 메틸-t-부틸 에테르로부터 고체를 결정화하였다. 상기 고체를 여과하고, 진공하 60 ℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 [5.3 g, 84％ 수율, 순도 99％ (키랄팩 AD, 4.6 x 250 mm, 용리액: 0.2％ DMEA를 갖는 95:5 헵탄/EtOH, 1.0 mL/분)].
Figure 112006068737775-PCT00277
실시예 214
(±)-7-클로로-6-[1-(2-플루오로페닐)-에틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00278
일반적인 제조 5-1과 유사한 방법을 이용하여 톨루엔 (5 mL)에서 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (250 mg, 0.6 mmol)을 (±)-1-(2-플루오로페닐)-에틸아민 (206 mg, 1.5 mmol)과 커플링하였다. 잔류물을 헥산/EtOAc (9:1 내지 1:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 및 이어서 SCX 크로마토그래피 [메탄올 및 이어서 DCM으로 칼럼을 미리 세척하고, DCM에 용해된 물질을 적하하고, 이어서 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (1:1)로 용리하고, 진공에서 농축함]로 정제하여 (±)-7-클로로-6-[1-(2-플루오로페닐)-에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (86 mg, 35％). GC-MS m/z: 414 (M+).
일반적인 제조 1-3과 유사한 방법을 이용하여 (±)-7-클로로-6-[1-(2-플루오로페닐)-에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (85 mg, 0.2 mmol)을 탈보호하고, 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (99:1 내지 90:10)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (70 mg, 80％). MS (ES+) m/z: 319 (M+H)+.
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 215 내지 216을 본질적으로 실시예 214에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 단계 1 (일반적인 제조 5-1)에 대한 수율, 광회전 및 MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00279
실시예 217
(S)-(-)-7-클로로-6-(1-페닐-에틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00280
팔라듐(II) 아세테이트 (396 mg, 1.8 mmol), BINAP (2.2 g, 3.5 mmol), 탄산세슘 (8.0 g, 24.6 mmol), 및 1S-(-)-메틸벤질아민 (6.4 g, 52.9 mmol)을 톨루 엔(173 ml) 중 7-클로로-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (7.5 g, 17.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 슬러리를 탈기하고, 질소로 충전하였다. 상기 혼합물을 95 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. GC/MS 결과, 16 시간 후에도 출발 물질이 존재하는 것으로 나타나 추가의 팔라듐(II) 아세테이트 (0.1 당량), BINAP, 및 1S-(-)-메틸벤질아민 (1.0 당량)을 첨가하였다. 상기 반응물을 추가의 24 시간 동안 가열을 계속하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, EtOAc (250 ml)로 희석하고, 이어서 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하였다, 진공에서 농축하고, 헥산/EtOAc/메탄올 (84:15:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 및 이어서 SCX 크로마토그래피로 정제하여 (S)-7-클로로-6-(1-페닐-에틸아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (4.38 g, 63％). GC-MS m/z: 396 (M+).
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 (S)-7-클로로-6-(1-페닐-에틸아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (4.3 g, 10.8 mmol)을 탈보호하였다. 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (99/1 내지 80/20)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 에탄올 및 메틸-t-부틸 에테르로부터 고체를 경정화하였다. 상기 고체를 여과하고, 진공 오븐내 70 ℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (3.6 g, 80％).
Figure 112006068737775-PCT00281
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 218 내지 227을 본질적으로 실시예 217에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 단계 1에 대한 수율, 광회전 또는 거울상이성질체 순도(키랄 HPLC로 측정) 및 MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00282
Figure 112006068737775-PCT00283
실시예 228
(-)-7-클로로-6-[1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00284
일반적인 제조 5-3과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (426 mg, 1.0 mmol)을 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸아민 이성질체 1 (226 mg, 1.3 mmol)과 커플링하였다. EtOAc/헥산 (1:7)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-[1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 오일로서 수득하였다 (293 mg, 65％).
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-[1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 1 (293 mg, 0.65 mmol)을 탈보호하였다. 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (94:6)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 오일로서 수득하였다 (157 mg, 68％). MS (ES+) m/z: 353 (M+H)+. 제조 E-1과 유사한 방법을 이용하여 유리 염기를 표제 화합물로 전환시켰다.
Figure 112006068737775-PCT00285
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 229 내지 235를 본질적으로 실시예 228에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 단계 1 (일반적인 제조 5-3)에 대한 수율, 광회전 및 MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00286
실시예 236
(±)-7-클로로-6-[1-(4-클로로페닐)-에틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00287
일반적인 제조 5-3과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (852 mg, 2.0 mmol)과 (±)-4-클로로-(α-메틸)벤질아민 (622 mg, 4.0 mmol)을 커플링하고. 헥산/EtOAc (1:0 및 9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (±)-7-클로로-6-[1-(4-클로로페닐)-에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (326 mg, 38％). MS (ES+) m/z: 431 (M+H)+.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 (±)-7-클로로-6-[1-(4-클로로페닐)-에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 탈보호하였다. 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (95:5)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (61 mg, 100％). MS (ES+) m/z: 335 (M+H)+. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 237 및 238
(-)-7-클로로-6-[1-(4-클로로페닐)-에틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트 및 (+)-7-클로로-6-[1-(4-클로로페닐)-에틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00288
(±)-7-클로로-6-[1-(4-클로로페닐)-에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세 틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (326 mg, 0.76 mmol)을 키랄 크로마토그래피 (키랄팩 AD, 4.6 x 150 mm, 0.2％ DMEA를 갖는 헵탄/에탄올 (9:1)로 용리, 1 mL/분)하여 2개의 거울상이성질체를 제공하였다: 7-클로로-6-[1-(4-클로로페닐)-에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 1 (102 mg, tR = 5.25 분) 및 7-클로로-6-[1-(4-클로로페닐)-에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 2 (110 mg, tR = 6.40 분).
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-[1-(4-클로로페닐)-에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 1을 탈보호하였다. 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (95:5)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-[1-(4-클로로페닐)-에틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 1을 수득하였다 (실시예 237, 82 mg, 100％). MS (ES+) m/z: 335 (M+H)+. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006068737775-PCT00289
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-[1-(4-클로로페닐)-에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 2를 탈보호하였다. 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (95:5)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-[1-(4-클로로페닐)-에틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 2를 수득하였다 (실시 예 238, 68 mg, 78％). MS (ES+) m/z: 335 (M+H)+. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006068737775-PCT00290
실시예 239 및 240
7-클로로-6-[1-(2,5-디플루오로페닐)-에틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트 이성질체 1 및 7-클로로-6-[1-(2,5-디플루오로페닐)-에틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트 이성질체 2
Figure 112006068737775-PCT00291
일반적인 제조 5-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (550 mg, 1.27 mmol) 및 조질의 (±)-α-메틸-(2',5'-디플루오로)벤질아민 (400 mg)을 수득하였다.
키랄 크로마토그래피 (용리액: 75:20:5 헵탄/이소프로판올/메탄올, 4.6 x 250 mm 키랄팩 AD, 1 mL/분, uv 260 nm)로 2개의 거울상이성질체를 분리하여 7-클로로-6-[1-(2,5-디플루오로페닐)-에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 1 [150 mg, 29％; 키랄 HPLC: tR = 4.5 분; MS (ES+) m/z: 433 (M+H)+] 및 7-클로로-6-[1-(2,5-디플루오로페닐)-에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이 성질체 2 [130 mg, 25％; 키랄 HPLC: tR = 5.5 분; MS (ES+) m/z: 433 (M+H)+]를 불투명한 오일로서 수득하고, 이를 방치하여 회백색 밀랍 고체로 고체화하였다.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-[1-(2,5-디플루오로페닐)-에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 1 (140 mg, 0.32 mmol)을 탈보호하였다. SCX 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-[1-(2,5-디플루오로페닐)-에틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 1 (102 mg, 95％)을 황색 오일로서 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물의 이성질체 1을 회백색 고체로서 수득하였다 (130 mg, 95％). MS (ES+) m/z: 337 (M+H)+.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-[1-(2,5-디플루오로페닐)-에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 2 (125 mg, 0.29 mmol)를 탈보호하였다. SCX 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-[1-(2,5-디플루오로페닐)-에틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 2를 황색 오일로서 수득하였다 (87.7 mg, 90％). 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물의 이성질체 2를 회백색 고체로서 수득하였다 (117 mg, 99％). MS (ES+) m/z: 337 (M+H)+.
실시예 241
(-)-7-클로로-6-[1-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2,3,4,5-테 트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00292
일반적인 제조 5-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (300 mg, 0.7 mmol)과 조질의 α-메틸-(3',5'-디플루오로-4'-메톡시)벤질아민 (380 mg)을 커플링하였다. 헥산/EtOAc (95:5)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 및 이어서 키랄 크로마토그래피 [헵탄/이소프로판올/디메틸에틸아민 (90:10:0.2), 4.6 x 250 mm 키랄팩 AD, 1 mL/분, uv 250 nm]로 정제하여 7-클로로-6-[1-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 1 [59 mg, 18％ 수율, 순도 99％, 키랄 HPLC: tR = 6.0 분; MS (ES-) m/z: 461 (M-H)-] 및 7-클로로-6-[1-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 2 [50 mg, 15％ 수율, 순도 99％, 키랄 HPLC: tR = 7.7 분; MS (ES-) m/z: 461 (M-H)-]를 수득하였다. 일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-[1-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 2를 수득하였다 (50 mg, 0.14 mmol). SCX 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6- [1-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 2를 황색 오일로서 수득하였다 (35 mg, 70％). 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[1-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 2 (35 mg, 0.10 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다 (44 mg, 97％).
Figure 112006068737775-PCT00293
실시예 242
(+)-7-클로로-6-[(2-메틸페닐)-에틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 옥살레이트
Figure 112006068737775-PCT00294
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.15 g, 0.35 mmol)을 (R)-1-(2-메틸)-에틸아민 (162 mg, 1.2 mmol)과 90 ℃에서 17 시간 동안 커플링하였다. 일반적인 제조 1-2에 따라 탈보호하였다. 역상 정제용 HPLC로 정제하고, 일반적인 제조 2-5에 따라 옥살레이트 염을 형성하여 표제 화합물을 수득하였다 (72 mg, 51％). HPLC tR = 4.0 분 (키랄팩 AD 4.6 x 150 mm, 3 미크론 칼럼, 89.8:10:0.2 헵탄/이소프로판올/DMEA 1.0 mL/분, 등용매 용리; 225 nm에서 검출);
Figure 112006068737775-PCT00295
실시예 243
(+)-7-클로로-6-(인단-1-일아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00296
일반적인 제조 5-1과 유사한 방법을 이용하여 톨루엔 (5 mL)에서 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (200 mg, 0.5 mmol)을 (R)-1-아미노인단 (188 mg, 1.4 mmol) 과 커플링하였다. 헥산/EtOAc (9:1 내지 1:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 및 이어서 SCX 크로마토그래피 [메탄올 및 이어서 DCM으로 칼럼을 미리 세척하고, DCM에 용해된 물질을 적하하고, 이어서 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (1:1)로 용리하고, 진공에서 농축함]로 정제하여 7-클로로-6-(인단-1-일아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (129 mg, 67％). GC-MS m/z: 408 (M+).
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-(인단-1-일아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (125 mg, 0.3 mmol)을 탈보호하고, 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (99:1 내지 80:20)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하 였다 (104 mg, 78％).
Figure 112006068737775-PCT00297
실시예 244
(+)-7-클로로-6-(5-플루오로-인단-1-일아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00298
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하여 톨루엔 (10 mL)에서 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (210 mg, 0.5 mmol)을 5-플루오로-인단-일아민 이성질체 1 (161 mg, 1.1 mmol)과 커플링하였다. 헥산/EtOAc (9:1 내지 1:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 및 이어서 SCX 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 1을 수득하였다 (616 mg, 99％).
일반적인 제조 1-3과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-(5-플루오로-인단-일아민)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 1 (200 mg, 0.5 mmol)을 탈보호하였다. 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (99/1 내지 90/10)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 제조 E-1의 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였 다 (140 mg, 66％).
Figure 112006068737775-PCT00299
실시예 245
(±)-7-클로로-6-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00300
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.15 g, 0.35 mmol)을 2,3-디히드로-벤조푸란-3-일아민 (WO 0069816호에 기재된 바와 같이 제조) (0.14 g, 1.1 mmol)과 90 ℃에서 18 시간 동안 커플링하였다.
일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하고, 역상 정제용 HPLC [조르박스 SB-페닐 4.6 x 150 mm, 5 미크론 칼럼, 30 분에 걸쳐 물/ACN (9:1 내지 1:9) 중 0.1％ TFA 1 mL/분, 230 및 254 nm에서 검출]로 정제하였다.
일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (4.3 mg, 3％).
Figure 112006068737775-PCT00301
실시예 246
7-클로로-6-(인단-2-일-아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00302
일반적인 제조 5-3과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (426 mg, 1.0 mmol) 및 2-아미노인단 (400 mg, 3.0 mmol)을 사용하여 7-클로로-6-(인단-2-일-아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 담황색 오일로서 수득하였다 (354 mg, 86％). MS (ES+) m/z: 409 (M+H)+.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-(인단-2-일-아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (354 mg, 0.87 mmol)을 탈보호하여 7-클로로-6-(인단-2-일-아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 담황색 오일로서 수득하였다 (166 mg, 61％). MS (ES+) m/z: 313 (M+H)+. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 247
(-)-7-클로로-6-[(N-메틸)-1-페닐에틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00303
(-)-7-클로로-6-(1-페닐-에틸아민)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (192 mg)을 DCE (5 mL)에 용해하고, 아세트산 (0.33 mL, 5.8 mmol), 포름알데히드 (37％ 용액; 0.5 mL) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (570 mg, 2.7 mol)를 첨가하고, 반응물을 상온에서 16 시간 동안 교반하여다. 상기 반응물을 DCM으로 희석하고, 1 N 수성 NaOH로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 헥산/EtOAc (20:1, 10:1 및 5:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (-)-7-클로로-6-(메틸-1-페닐에틸아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다.
일반적인 제조 1-3과 유사한 방법을 이용하여 (-)-7-클로로-6-(메틸-1-페닐에틸아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 탈보호하고, SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (176 mg, 85％).
Figure 112006068737775-PCT00304
실시예 248
7-클로로-6-[(N-메틸)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00305
6-벤질아미노-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (330 mg, 0.86 mmol)을 DCM (3 mL)에 용해하고, 트리에틸아민 (250 μL, 1.8 mmol) 및 이어서 디-tert-부틸-디카르보네이트 (260 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 1 시간 동안 교바하였다. 상기 혼합물을 물 (250 mL)에 붓고, DCM (3 x 25 mL)으로 추출하고, 진공에서 농축하고, 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 6-벤질아미노-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 무색 오일로서 수득하였다 (260 mg, 78％).
6-벤질아미노-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (50 mg, 0.11 mmol)을 아세토니트릴 (3 mL)에 용해하고, 물 중 포름알데히드 (37％, 85 μL, 0.97 mmol)의 용액 및 이어서 나트륨 시아노보로히드리드 (16.5 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 환류 온도로 1 시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각하고, 빙초산 (0.25 mL)을 첨가하고, 72 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 메탄올 (1 mL)을 함유한 물 (100 mL)에 붓고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 DCM (5 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 2 시간 동안 상온에서 교반하고, 용매를 증발시키고. SCX 크로마토그래피로 정제하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표 제 화합물을 수득하였다 (45 mg, 95％). MS (ES+) m/z: 301 (M+H)+.
실시예 249
7-클로로-6-[(N-메틸)-3-플루오로벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00306
7-클로로-6-(3-플루오로벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 사용하여 표제 화합물을 본질적으로 실시예 248에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다 (85％ 수율 및 MS (ES+) m/z 319 (M+H)+).
실시예 250
7-클로로-6-(1-페닐-시클로프로필아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00307
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (43.0 mg, 0.05 mmol), BINAP (0.1 g, 0.15 mmol) 및 탄산세슘 (0.3 g, 0.97 mmol)을 사용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.2 g, 0.47 mmol)을 1-페 닐-시클로프로필아민 (0.2 g, 1.41 mmol)과 90 ℃에서 17 시간 동안 커플링하여 7-클로로-6-(1-페닐-시클로프로필아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 무색 오일로서 수득하였다.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 오일로서 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (85 mg, 33％).
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 1-(2,4-디클로로페닐)-시클로프로필아민을 사용하여 본질적으로 실시예 251을 실시예 250에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 (3 단계)을 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00308
실시예 252
(±)-7-클로로-6-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일-메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00309
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하여 2,3-디히드로-벤조푸란-3-일- 메틸아민 (WO 0069816호에 기재된 바와 같이 제조) (0.14 g, 1.1 mmol)을 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.15 g, 0.35 mmol)과 90 ℃에서 18 시간 동안 커플링하였다.
일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 탈보호하였다. 역상 정제용 HPLC [조르박스 SB-페닐 4.6 x 150 mm 5 미크론 칼럼, 30분에 걸쳐 물/ACN (9:1 내지 1:9) 중 1％ TFA 1 mL/분, 230 및 254 nm에서 검출]로 정제하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (4.3 mg, 3％).
실시예 253
7-클로로-6-[(2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일)-메틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00310
시판되는 2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일-메틸아민 히드로클로라이드 (1.0 g, 5.4 mmol)를 DCM (100 mL)에 현탁하였다. 1 N 수성 NaOH (15 mL)를 첨가하고, 고체가 용해될 때까지 교반하였다. NaCl 스펙튤라 2개를 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조하고, 진공 에서 농축하여 2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일-메틸아민을 수득하였다 (650 mg, 81％). MS (ES+) m/z: 133 (M+H-NH3)+.
일반적인 제조 5-3과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (426 mg, 1.0 mmol)을 5-아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (223 mg, 1.5 mmol)과 커플링하였다. 헥산/EtOAc (1:0 및 9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-[(2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일)-메틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (244 mg, 58％). MS (ES+) m/z: 425 (M+H)+.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-[(2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일)-메틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 탈보호하였다. 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (95:5)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (105 mg, 32％). MS (ES+) m/z: 329 (M+H)+. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 254 내지 260을 본질적으로 실시예 253에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 단계 1 (일반적인 제조 5-3)에 대한 수율 및 MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00311
실시예 261
7-클로로-6-(나프탈렌-2-일-메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00312
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하여 2-아미노메틸나프탈렌 (WO 9509159호에 기재된 바와 같이 제조) (0.17 g, 1.1 mmol)을 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.15 g, 0.35 mmol)과 90 ℃에서 18 시간 동안 커플링하였다.
일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다.
Figure 112006068737775-PCT00313
일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (104 mg, 총수율 66％).
실시예 262
7-클로로-6-[(퀴놀린-6-일-메틸)-아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00314
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.2 g, 0.35 mmol) 및 6-아미노메틸-퀴놀린 (0.2 g, 1.06 mmol)을 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (32.0 mg, 0.04 mmol), BINAP (44.0 mg, 0.07 mmol) 및 탄산세슘 (0.2 g, 0.71 mmol)과 함께 90 ℃에서 17 시간 동안 사용하여 7-클로로-6-[(퀴놀린-6-일-메틸)-아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 무색 오일로서 수득하였다.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물의 유리 염기를 황 색 오일로서 수득하였다. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 히드로클로라이드 염을 형성하고, 역상 정제용 HPLC [조르박스 SB-페닐 21.2 x 250 mm, 5 미크론 칼럼, 30 분에 걸쳐 물/아세토니트릴 (9:1 내지 1:1) 중 0.1％ HCl 22 mL/분, 230 nm에서 검출)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (50 mg, 56％ 총수율). MS (ES+) m/z: 338 (M+H)+.
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 263 내지 266을 본질적으로 실시예 262에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
실시예 267
6-[(벤조푸란-6-일메틸)-아미노]-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d] 아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00316
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.2 g, 0.35 mmol) 및 6-아미노메틸-벤조푸란 (0.2 g, 1.06 mmol)을 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (32.0 mg, 0.04 mmol), BINAP (88.0 mg, 0.11 mmol) 및 탄산세슘 (0.2 g, 0.71 mmol)과 함께 90 ℃에서 17 시간 동안 사용하여 6-[(벤조푸란-6-일-메틸)-아미노]-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 무색 오일로서 수득하였다.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 오일로서 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (72 mg, 총수율 46％). MS (ES+) m/z: 327 (M+H)+.
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 268 내지 271을 본질적으로 실시예 267에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00317
실시예 272
6-[(벤조티아졸-6-일-메틸)-아미노]-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 옥살레이트
Figure 112006068737775-PCT00318
일반적인 제조 5-4와 유사한 방법을 이용하여 6-아미노-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d] 아제핀 (0.1 g, 0.35 mmol), 6-브로모메틸-벤조티아졸 (80 mg, 0.35 mmol) 및 탄산칼륨 (47.0 mg, 0.35 mmol)을 밀봉 튜브 내 무수 DMF (1 mL)에서 합하였다. 150 ℃에서 3 시간 동안 가열하여 6-[(벤조티아졸-6-일-메틸)-아미노]-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 무색 오일로서 수득하였다.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 오일로서 수득하였다. 일반적인 제조 2-5와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (25 mg, 16％ 총수율). MS (ES+) m/z: 344 (M+H)+.
실시예 273
7-클로로-6-[(퀴놀린-8-일-메틸)-아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00319
일반적인 제조 5-4와 유사한 방법을 이용하여 6-아미노-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d] 아제핀 (0.1 g, 0.35 mmol), 8-브로모메틸-퀴놀린 (83.6 mg, 0.038 mmol), 탄산세슘 (0.2 g, 0.68 mmol) 및 무수 아세토니트릴 (1 mL)을 밀봉 튜브에서 합하고, 50 ℃에서 12 시간 동안 가열하여 7-클로로-6-[(퀴놀린-8-일-메틸)-아미노)-아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 무색 오일로서 수득하였다.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 오일로서 수득하였다. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 히드로클로라이드 염을 형성하고, 역상 정제용 HPLC [조르박스 SB-페닐 21.2 x 250 mm, 5 미크론 칼럼, 30 분에 걸쳐 물/아세토니트릴 (9:1 내지 1:1) 중 0.1％ HCl 22 mL/ 분, 230 nm에서 검출)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (13 mg, 8％ 총수율). MS (ES+) m/z: 338 (M+H)+.
실시예 274
7-클로로-6-[(2-시클로헥실-벤조티아졸-6-일-메틸)-아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00320
일반적인 제조 5-4와 유사한 방법을 이용하여 6-아미노-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d] 아제핀 (60 mg, 0.21 mmol), 6-브로모메틸-2-시클로헥실-벤조티아졸 (0.1 g, 0.31 mmol), 탄산칼륨 (58 mg, 0.42 mmol) 및 무수 톨루엔 (2 mL)을 밀봉 튜브에서 합하고, 100 ℃에서 72 시간 동안 가열하여 7-클로로-6-[(2-시클로헥실-벤조티아졸-6-일-메틸)-아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 무색 오일로서 수득하였다.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 오일로서 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (40 mg, 총수율 35％). MS (ES+) m/z: 427 (M+H)+.
6-아미노-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d] 아제핀 및 적합한 브로마이드를 사용하여 실시예 275 내지 277을 본질적으로 실시예 274에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00321
실시예 278
7-클로로-6-[(1-메틸-인돌-4-일-메틸)-아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00322
일반적인 제조 5-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라-히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.1 g, 0.24 mmol)을 4-아미노메틸-1-메틸인돌 (0.1 g, 0.71 mmol)과 커플링하여 7-클로로-6-[(1-메틸-인돌-4-일-메틸)-아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)- 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 무색 오일로서 수득하였다.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 오일로서 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.1 g, 총수율 91％). MS (ES+) m/z: 340 (M+H)+.
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 279 내지 280을 본질적으로 실시예 278에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00323
실시예 281
7-클로로-6-(피리딘-2-일메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00324
일반적인 제조 5-1과 유사한 방법을 이용하고, 톨루엔 (5 mL) 중 팔라듐 아세테이트 (0.1 당량), BINAP (0.3 당량) 및 탄산세슘 (1.4 당량)을 사용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (500 mg, 1.17 mmol)을 피리딘-2-일메틸아민 (254 mg, 2 당량)과 커플링하였다. 잔류물을 헥산/EtOAc (10:1, 5:1, 3:1, 및 1:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-( 피리딘-2-일메틸아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다.
일반적인 제조 1-3과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-( 피리딘-2-일메틸아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 탈보호하였다. SCX 크로마토그래피 및 이어서 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (1:0, 40:1, 20:1 및 10:1)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (207 mg, 총수율 55％). MS (ES+) m/z: 288 (M+H)+.
실시예 282
7-클로로-6-(피리딘-4-일메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00325
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 피리딘-4-일메틸아민을 사용하여 표제 화합물을 본질적으로 실시예 281에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다 (수율 28％ 및 MS (ES+) 288 (M+H)+).
실시예 283
(±)-7-클로로-6-[(1-피리딘-4-일-에틸)-아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00326
일반적인 제조 5-3과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (400 mg, 0.94 mmol) 및 (±)-1-피리딘-4-일-에틸아민 (문헌 [Bull. Kor. Chem. Soc. 1998, 19 (8), 891-893]에 기재된 바와 같이 제조) (172 mg, 1.41 mmol)을 커플링하였다. 헥산/EtOAc (1:0, 4:1 및 1:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (±)-7-클로로-6-[(1-피리딘-4-일-에틸)-아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 정제하였다.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물의 유리 염기를 수 득하였다 (73 mg, 26％). 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, (±)-7-클로로-6-[(1-피리딘-4-일-에틸)-아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (73 mg, 0.243 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다 (31 mg, 31％). MS (ES+) m/z: 302 (M+H)+.
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 284 내지 287을 본질적으로 실시예 283에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 단계 1 (일반적인 제조 5-3)에 대한 수율 및 MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00327
실시예 288
7-클로로-6-[(5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00328
일반적인 제조 5-1과 유사한 방법을 이용하여 2-아미노메틸-5-플루오로-피리딘 (230 mg, 1.8 mmol) 및 톨루엔 (4 mL) 중 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (500 mg, 1.2 mmol)의 용액을 커플링하였다. 헥산/EtOAc (9:1 내지 1:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 및 이어서 SCX 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-[(5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (302 mg, 64％). GC-MS m/z: 402 (M+).
7-클로로-6-[(5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (297 mg, 0.74 mmol)을 에탄올 (5 mL). 5 N 수성 NaOH (10 당량)를 첨가하고, 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축하고, SCX 크로마토그래피 및 이어서 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (99:1 내지 9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 메탄올 및 디에틸 에테르로부터 고체를 결정화하였다. 상기 고체를 진공 오븐 내 60 ℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (181 mg, 58％). MS (ES+) m/z: 306 (M+H)+.
실시예 289
7-클로로-6-{[5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메틸]-아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00329
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하여 톨루엔 (8 mL) 중에서 7-클로로-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (370 mg, 0.9 mmol)을 2-아미노메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리딘 (180 mg, 0.9 mmol)과 커플링하였다. 헥산/EtOAc (10:1, 5:1 및 3:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 및 이어서 SCX 크로마토그래피 [메탄올 및 이어서 DCM으로 칼럼을 미리 세척하고, DCM에 용해된 물질을 적하하고, 이어서 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (1:1)로 용리하고, 진공에서 농축함]로 정제하여 7-클로로-6-{[5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메틸]-아미노}-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다.
일반적인 제조 1-3과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-{[5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메틸]-아미노}-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 탈보호하였다. 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (99/1 내지 90/10)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (184 mg, 42％). MS (ES+) m/z: 386 (M+H)+.
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 290 내지 291을 본질적으로 실시예 289에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00330
실시예 292 및 293
(-)-7-클로로-6-{[5-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-일메틸]-아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트 및 (+)-7-클로로-6-{[5-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-일메틸]-아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00331
순상 키랄 HPLC (키랄셀 OD 8 x 35 cm, 0.2％ DMEA를 갖는 4:1 헵탄/3A-에탄올로 용리)로 (±)-7-클로로-6-{[5-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-일메틸]-아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트의 2개의 거울상이성질체를 분리하였다. 각각의 거울상이성질체를 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (20:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다: (-)-7-클로로-6-{[5-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-일메틸]-아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트 (실시예 292, 75 mg, 38％), 순도 95％ [키랄팩 AD, 4.6 x 150 mm, 용리액: 0.2％ DMEA를 갖는 85/15 헵탄/3A 에탄올, 0.6 mL/분)]; MS (ES+) m/z: 400 (M+H)+. [α]20 D -12.1° (c 0.5, MeOH). (+)-7-클로로-6-{[5-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-일메틸]-아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트 (실시예 293, 72 mg, 37％), 순도 93％ [키랄팩 AD, 4.6 x 150 mm, 용리액: 0.2％ DMEA를 갖는 85/15 헵탄/3A 에탄올, 0.6 mL/분)].
Figure 112006068737775-PCT00332
실시예 294
(±)-7-클로로-6-[(1-티오펜-2-일-에틸)-아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H- 벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00333
일반적인 제조 5-3과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (200 mg, 0.47 mmol)을 (±)-1-티오펜-2-일-에틸아민 (문헌 [J. Amer. Chem. Soc. 1942, 64, 477-479]에 기재된 바와 같이 제조) (200 mg, 1.57 mmol)과 커플링하였다. 헥산/EtOAc (1:0, 9:1 및 4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (±)-7-클로로-6-[(1-티오펜-2-일-에틸)-아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (126 mg, 67％).
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하고, (±)-7-클로로-6-[(1-티오펜-2-일-에틸)-아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (126 mg, 0.313 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (73 mg, 77％). 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, (±)-7-클로로-6-[(1-티오펜-2-일-에틸)-아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (73 mg, 0.241 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다 (100 mg, 총수율 50％). MS (ES+) m/z: 307 (M+H)+.
실시예 295
(+)-7-클로로-6-[(1-티오펜-2-일-에틸)-아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤 조[d]아제핀 숙시네이트, 이성질체 1
Figure 112006068737775-PCT00334
키랄 정제용 HPLC (키랄팩 AD, 8 x 30 cm; 용리액: 0.2％ DMEA를 갖는 9:1 헵탄/이소프로판올; 유속: 240 nm (UV)에서 350 mL/분, 약 650 mg 적하]로 (±)-7-클로로-6-[(1-티오펜-2-일-에틸)-아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀의 2개의 거울상이성질체를 분리하여 7-클로로-6-[(1-티오펜-2-일-에틸)-아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 1을 수득하였다 (순도=100％ [분석 칼럼; 키랄팩 AD, 4.6 x 250 mm; 용리액: 0.2％ DMEA를 갖는 9:1 헵탄/이소프로판올; 유속: 250 nm (UV)에서 1 mL/분).
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[(1-티오펜-2-일-에틸)-아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 1을 사용하여 7-클로로-6-[(1-티오펜-2-일-에틸)-아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 1을 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[(1-티오펜-2-일-에틸)-아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 1 (73 mg, 0.241 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다 (100 mg, 98％).
Figure 112006068737775-PCT00335
실시예 296
(±)-7-클로로-6-[1-(5-메틸티오펜-2-일)에틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00336
일반적인 제조 5-1과 유사한 방법을 이용하고, 톨루엔 (10 mL) 중 팔라듐(II) 아세테이트 (10 mg, 0.0454 mmol), BINAP (60 mg, 0.0908 mmol) 및 탄산세슘 (148 mg, 0.454 mmol)을 사용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (96 mg, 0.227 mmol)을 (±)-2-(1-아미노에틸)-5-메틸티오펜 (48 mg, 0.34 mmol)과 커플링하였다. 헥산/EtOAc (1:0, 19:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (±)-7-클로로-6-[1-(5-메틸티오펜-2-일)에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (47 mg, 50％). GC-MS m/z 416 (M+).
일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하고, (±)-7-클로로-6-[1-(5-메틸티오펜-2-일)에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (47 mg, 0.113 mmol)을 사용하여 (±)-7-클로로-6-[1-(5-메틸티오펜-2-일)에틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하고 (30 mg, 83％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (36 mg, 88％). MS (ES+) m/z: 321 (M+H)+.
실시예 297
(+)-7-클로로-6-[1-(5-페닐-티오펜-2-일)-에틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00337
일반적인 제조 5-3과 유사한 방법을 이용하고, 톨루엔 (10 mL) 중 팔라듐(II) 아세테이트 (69 mg, 0.309 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (142 mg, 0.155 mmol), BINAP (578 mg, 0.928 mmol) 및 탄산세슘 (504 mg, 1.546 mmol)을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.328 g, 0.773 mmol)을 1-(5-페닐-티오펜-2-일)에틸아민 이성질체 1 (0.236 g, 1.16 mmol)과 커플링하였다. 헥산/EtOAc (1:0 및 19:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-[1-(5-페닐-티오펜-2-일)-에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 1을 수득하였다 (89 mg, 34％).
일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[1-(5-페닐-티오펜-2-일)-에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 1 (89 mg, 0.186 mmol)을 사용하여 7-클로로-6-[1-(5-페닐- 티오펜-2-일)-에틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 1을 오일로서 수득하고 (65 mg, 92％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[1-(5-페닐-티오펜-2-일)-에틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 1 (65 mg, 0.17 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (58 mg, 68％).
Figure 112006068737775-PCT00338
실시예 298
(-)-7-클로로-6-[1-(5-페닐-티오펜-2-일)-에틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00339
일반적인 제조 5-3과 유사한 방법을 이용하고, 톨루엔 (12 mL) 중 팔라듐(II) 아세테이트 (102 mg, 0.45 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (209 mg, 0.228 mmol), BINAP (851 mg, 1.366 mmol) 및 탄산세슘 (741 mg, 2.276 mmol)을 사용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.484 g, 1.138 mmol)을 1-(5-페닐-티오펜-2-일)에틸아민 이성질체 2 (0.347 g, 1.71 mmol)와 커플링하였다. 헥산:EtOAc (1:0 및 19:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-[1-(5-페닐-티오펜-2-일)-에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)- 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 2를 수득하였다 (247 mg, 63％).
일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[1-(5-페닐-티오펜-2-일)-에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 2 (247 mg, 0.516 mmol)를 사용하여 7-클로로-6-[1-(5-페닐-티오펜-2-일)-에틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 2를 오일로서 수득하고 (184 mg, 93％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[1-(5-페닐-티오펜-2-일)-에틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 2 (184 mg, 0.48 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (200 mg, 83％).
Figure 112006068737775-PCT00340
실시예 299
(±)-7-클로로-6-[(1-티오펜-3-일-에틸)-아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00341
일반적인 제조 5-3과 유사한 방법을 이용하여, 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (200 mg, 0.47 mmol)을 (±)-1-티오펜-3-일-에틸아민 (문헌 [J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1571-1581]에 기재된 바와 같이 제조) (90 mg, 0.70 mmol)과 커플 링하였다. 헥산/EtOAc (1:0, 9:1 및 4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (±)-7-클로로-6-(1-티오펜-3-일-에틸아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (100 mg, 53％).
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하고, (±)-7-클로로-6-(1-티오펜-3-일-에틸아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (100 mg, 0.248 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (74 mg, 98％). 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, (±)-7-클로로-6-(1-티오펜-3-일-에틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (74 mg, 0.242 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다 (108 mg, 총수율 54％). MS (ES+) m/z: 307 (M+H)+.
실시예 300
7-클로로-6-[(5-메틸푸란-2-일메틸)-아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00342
가압 튜브 내 톨루엔 (1 mL)에서 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (100 mg, 0.24 mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)-비페닐 (6.8 mg, 0.023 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (11 mg, 0.012 mmol) 및 인산칼륨 (70 mg, 0.33 mmol)을 합하고, 탈기하였다. 90 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각하고, 에틸 에테르로 희석하고, 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하였다. 농축하고, 헥산/EtOAc (20:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 제거하고, 메탄올 (4 mL) 중 7 M 암모니아를 첨가하였다. 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 농축하고, SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하고, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (56 mg, 66％). MS (ES+) m/z: 291 (M+H)+.
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 301 내지 302를 본질적으로 실시예 300에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00343
실시예 303
7-클로로-6-(티아졸-5-일메틸-아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00344
티아졸-5-카르브알데히드:
DMSO를 질소하 -78 ℃에서 무수 DCM (30 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (1.6 g, 13 mmol)의 용액에 서서히 첨가하고, 10 분 동안 교반하였다. DCM (10 mL) 중 5-히드록시메틸티아졸 (1.15 g, 10 mmol)의 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 40 분 동안 교반하였다. 트리에틸아민을 첨가하고, 5 분 동안 교반하고, 이어서 반응을 물로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 에테르호 3회 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. EtOAc/헥산 (2:5)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 티아졸-5-카르브알데히드를 수득하였다 (337 mg, 29％).
3-(tert-부톡시카르보닐)-7-클로로-6-(티아졸-5-일메틸렌아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
6-아미노-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (285 mg, 0.97 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 용해하였다. 메탄올 (10 mL)중 7 N 암모니아를 첨가하고, 상온에서 밤새 교반하였다. 진공에서 농축하고, 잔류물을 THF (10 mL)에 용해하였다. 포화 수성 NaHCO3 (5 mL) 및 디-tert-부틸-디카르보네이트 (254 mg, 1.16 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하고, 유기 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조물질을 수득하였다. 티아졸-5-카르브알데히드 (165 mg, 1.45 mmol)와 상기 조질의 잔류물 (0.97 mmol, 100％ 전환으로 추정), 아세트산 (87 mg, 1.45 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (10 mL)을 혼합하였다. 상온에서 20 분 동안 교반하였다. 트리아세톡시수소화붕소나트륨을 첨가하고, 질소하 밤새 교반하였다. 상기 반응을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. EtOAc/헥산 (1:3)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 황색 오일로서 수득하였다 (228 mg, 3 단계 수율 60％). MS (ES+) m/z: 392 (M+H)+.
3-(t-부톡시카르보닐)-7-클로로-6-(티아졸-5-일메틸-아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
3-(t-부톡시카르보닐)-7-클로로-6-(티아졸-5-일메틸렌아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (228 mg, 0.58 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 용해하고, 수 소화붕소나트륨 (263 mg, 7 mmol)을 첨가하고, 28 시간 동안 환류하였다. 상온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 물을 서서히 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. EtOAc/헥산 (1:3)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 무색 오일로서 수득하였다 (134 mg, 58％). MS (ES+) m/z: 394 (M+H)+.
7-클로로-6-(티아졸-5-일메틸-아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드:
일반적인 제조 1-6과 유사한 방법을 이용하여 3-(tert-부톡시카르보닐)-7-클로로-6-(티아졸-5-일메틸-아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (134 mg, 0.34 mmol)을 커플링하였다. 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (94:6)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-(티아졸-5-일메틸-아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (90 mg, 90％). MS (ES+) m/z: 294 (M+H)+. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 304
7-클로로-6-[(3-피리딜)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00345
일반적인 제조 5-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (300 mg, 0.7 mmol)을 3-아미노피리딘 (75 mg, 0.85 mmol)과 커플링하였다. 헥산/EtOAc (4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-[(3-피리딜)아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 회백색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 8％). MS (ES+) m/z: 370 (M+H)+.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-[(3-피리딜)아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (20 mg, 0.05 mmol)을 탈보호하였다. SCX 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-[(3-피리딜)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 오일로서 수득하였다 (15 mg, 99％). 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[(3-피리딜)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (15.1 mg, 0.05 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 97％). MS (ES+) m/z: 319 (M+H)+.
실시예 305
7,9-디클로로-6-(3,4-디플루오로벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[ d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00346
7-디클로로-6-(3,4-디플루오로벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (150 mg, 0.36 mmol)을 무수 톨루엔 (20 mL)에 용해하였다. N-클로로숙신이미드 (140 mg, 1 mmol)를 첨가하고, 60 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물을 물 (250 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7,9-디클로로-6-(3,4-디플루오로벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (110 mg, 67％). MS (ES+) m/z: 453 (M+H)+.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 7,9-디클로로-6-(3,4-디플루오로벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (120 mg, 0.26 mmol)을 탈보호하였다. SCX 크로마토그래피로 정제하여 7,9-디클로로-6-(3,4-디플루오로벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 오일로서 수득하였다 (81 mg, 88％). 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하고, 7,9-디클로로-6-(3,4-디플루오로벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤 조[d]아제핀 (75 mg, 0.21 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다 (80 mg, 96％). MS (ES+) m/z: 357 (M+H)+.
실시예 306
7-클로로-9-플루오로-6-(3-플루오로벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00347
일반적인 제조 5-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-9-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (130 mg, 0.3 mmol)을 3-플루오로벤질아민 (100 μL, 0.89 mmol)과 커플링하였다. 헥산/EtOAc (9:1 및 4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 및 이어서 SCX 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-9-플루오로-6-(3-플루오로벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 오일로서 수득하였다 (35 mg, 28％). MS (ES+) m/z: 401 (M+H)+.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-9-플루오로-6-(3-플루오로벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (32 mg, 0.08 mmol)을 탈보호하였다. SCX 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-9-플루오로-6-(3-플루오로벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 오일로서 수득하였다 (10 mg, 45％). 일반적인 제조 2-1과 유사한 방 법을 이용하고, 7-클로로-9-플루오로-6-(3-플루오로벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (10 mg, 0.033 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (14 mg, 97％). MS (ES+) m/z: 323 (M+H)+.
실시예 307
7-플루오로-6-(4-플루오로벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00348
일반적인 제조 5-1과 유사한 방법을 이용하고, 톨루엔 (5 mL) 중 팔라듐(II) 아세테이트 (0.1 당량), BINAP (0.3 당량) 및 탄산세슘 (1.4 당량)을 사용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (250 mg, 0.61 mmol)을 4-플루오로벤질아민 (92 mg, 1.2 당량)과 커플링하였다. 헥산/EtOAc (10:1, 5:1, 3:1 및 1:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-플루오로-6-(4-플루오로벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다.
일반적인 제조 1-3과 유사한 방법을 이용하여 7-플루오로-6-(4-플루오로벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 탈보호하였다. SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하 였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (14 mg, 6％). MS (ES+) m/z: 289 (M+H)+.
실시예 308
6-벤질아미노-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00349
일반적인 제조 5-1과 유사한 방법을 이용하고, 톨루엔 (3 mL) 중 팔라듐(II) 아세테이트 (7 mg, 0.03 mmol), BINAP (37 mg, 0.06 mmol) 및 탄산세슘 (137 mg, 0.4 mmol)을 사용하여 7-시아노-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (125 mg, 0.3 mmol)을 벤질아민 (0.1 mL, 0.9 mmol)과 커플링하였다. 헵탄/EtOAc (4:1 내지 1:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 6-벤질아미노-7-시아노-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 투명한 오일로서 수득하였다 (60 mg, 54％). MS (ES+) m/z: 374 (M+H)+.
일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하고, 6-벤질아미노-7-시아노-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (56 mg, 0.15 mmol)을 사용하여 6-벤질아미노-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 투명한 오일로서 수득하였다 (38 mg, 93％). MS (ES+) m/z: 278 (M+H)+. 일반 적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (39 mg, 71％). MS (ES+) m/z: 278 (M+H)+.
7-시아노-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 309 내지 310을 본질적으로 실시예 308에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00350
실시예 311
6-(3-플루오로벤질아미노)-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00351
일반적인 제조 5-1과 유사한 방법을 이용하여 3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H- 벤조[d]아제핀 (110 mg, 0.24 mmol) 및 3-플루오로벤질 아민 (90 μL, 0.7 mmol)을 커플링하였다. 헥산/EtOAc (95:5)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 및 이이서 SCX 크로마토그래피로 정제하여 6-(3-플루오로벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 오일로서 수득하였다 (55 mg, 53％). MS (ES+) m/z: 435 (M+H)+.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 6-(3-플루오로벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (55 mg, 0.13 mmol)을 탈보호하였다. SCX 크로마토그래피로 정제하여 6-(3-플루오로벤질아미노)-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 오일로서 수득하였다 (34 mg, 81％). 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (33 mg, 72％). MS (ES+) m/z: 339 (M+H)+.
실시예 312
(S)-(-)-6-[1-(4-플루오로페닐)-에틸아미노]-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00352
일반적인 제조 5-3과 유사한 방법을 이용하여 3-(2,2,2-트리플루오로아세 틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (430 mg, 0.94 mmol)을 (S)-1-(4-플루오로페닐)에틸아민 (195 mg, 1.40 mmol)과 커플링하였다. EtOAc/헥산 (1:8)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (S)-6-[1-(4-플루오로페닐)-에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (279 mg, 66％). MS (ES+) m/z: 449 (M+H)+.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 (S)-6-[1-(4-플루오로페닐)-에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (279 mg, 0.62 mmol)을 탈보호하였다. 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (94:6)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (S)-6-[1-(4-플루오로페닐)-에틸아미노]-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 무색 오일로서 수득하였다 (190 mg, 87％). MS (ES+) m/z: 353 (M+H)+. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006068737775-PCT00353
실시예 313
(S)-7-에틸-6-[1-(4-플루오로페닐)-에틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00354
일반적인 제조 5-3과 유사한 방법을 이용하여 7-에틸-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (335 mg, 0.8 mmol) 및 (S)-1-(4-플루오로페놀)에틸 아민 (557 mg, 4.0 mmol)을 커플링하였다. 헥산/EtOAc (1:0, 9:1 및 17:3)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (S)-7-에틸-6-[1-(4-플루오로페닐)-에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (127 mg, 39％). MS (ES+) m/z: 409 (M+H)+.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 (S)-7-에틸-6-[1-(4-플루오로페닐)-에틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 탈보호하였다. 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (93:7)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (S)-7-에틸-6-[1-(4-플루오로페닐)-에틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (70 mg, 72％). MS (ES+) m/z: 313 (M+H)+. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 314
7-프로필-6-[(2-티에닐)메틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00355
일반적인 제조 5-1과 유사한 방법을 이용하여 7-프로필-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 2-(아미노메틸)-티오펜을 커플링하였다. 헥산/EtOAc (9:1 및 4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-프로필-6-[(2-티에닐)메틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 397 (M+H)+.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 7-프로필-6-[(2-티에닐)메틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 탈보호하였다. SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 오일로서 수득하였다. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 301 (M+H)+.
일반적인 제조 7
적합하게 치환된 3-tert-부톡시카르보닐-6-디메틸카르바모일-티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.0 당량)을 메탄올 (0.1-0.2 M 용액)에 용해하였다. 수산화칼륨 (32 당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 50 ℃에서 2 내지 8 시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 상온으로 냉각하고, 적합한 할라이드 (1.0 내지 5.0 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물 상온에서 0.5 내지 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 헥산/EtOAc 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
제조 172
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112006068737775-PCT00356
7-클로로-6-디메틸티오카르바모일옥시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
7-클로로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (64.3 g, 219 mmol)을 K2CO3 (91.8 g, 664 mmol) 및 디메틸티오카르바모일 클로라이드 (31.5 g, 255 mmol)를 갖는 아세톤 (450 mL) 및 물 (200 mL)에 두었다. 상온에서 1.25 시간 동안 교반하였다. 추가의 디메틸티오카르바모일 클로라이드 (3 g, 24 mmol)를 첨가하고, 추가의 1.75 시간 동안 상온에서 교반하였다. 추가의 디메틸티오카르바모일 클로라이드 (0.7 g, 5.7 mmol) 및 물 (150 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, 상온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 물 (500 mL)을 2 시간에 걸쳐 상기 반응물에 서서히 첨가하여 결정화를 촉진하고, 얻어진 슬러리를 상온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하여 목적 중간체를 수득하였다 (76 g, 91％).
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
7-클로로-6-디메틸티오카르바모일옥시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (155 g, 407 mmol)을 디페닐 에테르 (1500 mL)에 용해하고, 250 ℃로 2.5 시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 냉각하고, 메탄올 (308 mL)로 희석하였다. 1 N 수성 NaOH (616 mL)를 첨가하고, 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 상온으로 냉각하고, DCM (3 x 500 mL) 및 물 (500 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 1 N 수성 HCl (1 L)에 첨가하였다. 상기 반응물을 상온에서 0.25 시간 동안 교반하고, 헥산 (5 x 400 mL)으로 세척하였다. 5 N 수성 NaOH로 수성층의 pH를 7.0으로 조정하고, 수용액을 DCM (2.5 L)과 혼합하였다. 상기 혼합물을 빙조에서 냉각하고, K2CO3 (169 g, 1221 mmol) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 (67.5 g, 390 mmol)를 첨가하고, 반응물을 상온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 디-t-부틸 디카르보네이트 (16.35 g, 75 mmol)를 첨가하고, 0.3 시간 동안 상온에서 교반하였다. 디-t-부틸 디카르보네이트 (0.l g, 0.46 mmol)를 첨가하고, 0.25 시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하여 휘발성 물질을 제거하고, 45 ℃로 가온하였다. 상기 혼합 물을 소량의 표제 화합물과 합하고, 1 시간 동안 45 ℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 빙조에서 냉각하고, 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과로 수집하고, 차가운 헥산 (100 mL)으로 세정하였다. 여액을 진공에서 농축하고, DCM/헵탄으로부터 재결정화하고, 고체를 여과로 단리하였다. 상기 고체를 합하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 백색 결정화 고체로서 수득하였다 (142 g, 91％). MS (ES+) m/z 385 (M+H)+.
제조 173
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 3-tert-부톡시카르보닐-7,9-디클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112006068737775-PCT00357
7-클로로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 7,9-디클로로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
톨루엔 (30 mL) 중 6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트 라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.961 g, 3.71 mmol)의 용액에 70 ℃에서 디이소부틸아민 (52 μL, 0.30 mmol)을 첨가한 후, 이어서 순수한 염화술푸릴 (343 μL, 4.27 mmol)을 서서히 첨가하였다. 1 시간 동안 70 ℃에서 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물에 희석하고, EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 7-클로로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 7,9-디클로로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀의 4:1 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.07 g, 98％).
7-클로로-6-디메틸티오카르바모일옥시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 7,9-디클로로-6-디메틸티오카르바모일옥시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
질소하 무수 디옥산 (10 mL) 중 7-클로로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 7,9-디클로로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.513 g, 1.75 mmol)의 4:1 혼합물에 디메틸 티오카르바모일 클로라이드 (0.432 g, 3.50 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (21 mg, 0.18 mmol) 및 트리에틸아민 (731 μL, 5.24 mmol)을 첨가하고, 환류하 밤새 교반하였다. 상기 반응 잔류 혼합물을 상온으로 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (17:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 로 정제하여 7-클로로-6-디메틸티오카르바모일옥시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 7,9-디클로로-6-디메틸티오카르바모일옥시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀의 4:1 혼합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.64 g, 95％)
7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 7,9-디클로로-6-디메틸카르바모일티오-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
디페닐 에테르 (4.5 mL) 중 7-클로로-6-디메틸티오카르바모일옥시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 7,9-디클로로-6-디메틸티오카르바모일옥시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.630 g, 1.66 mmol)의 4:1 혼합물을 250 ℃에서 4 시간 동안 질소하 가열하였다. 상온으로 냉각하였다. 헥산/EtOAc (7:3)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 7,9-디클로로-6-디메틸카르바모일티오-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀의 4:1 혼합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.54 g, 85％).
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 3-tert-부톡시카르보닐-7,9-디클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
메탄올 (7 mL) 중 7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-3-(2,2,2-트리플루오로 아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 7,9-디클로로-6-디메틸카르바모일티오-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.536 g, 1.47 mmol)의 4:1 혼합물에 수성 탄산칼륨 (0.812 g, 물 1.5 mL 중 5.88 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 5 시간 동안 교반하고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (418 mg, 1.91 mmol)를 첨가하고, 30 분 더 교반하였다. EtOAc 및 물로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (7:3)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 3-tert-부톡시카르보닐-7,9-디클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀의 4:1 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.52 g, 96％).
제조 174
7-브로모-3-tert-부톡시카르보닐-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112006068737775-PCT00358
제조 172와 유사한 방법을 이용하고, 7-브로모-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
제조 175
3-tert-부톡시카르보닐-6-디메틸카르바모일티오-7-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112006068737775-PCT00359
7-브로모-6-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
탄산칼륨 (10.214 g, 73.9 mmol)을 아세톤 (50 mL) 중 7-브로모-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (5.0 g, 14.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 10 분 동안 교반하였다. 염화메틸 (4.2 g, 1.5 mL, 29.6 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물과 DCM 사이에 분배시켰다. 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 고체로서 수득하였다 (5.15 g, 99％). MS (ES+) m/z: 352 (M+H)+.
6-메톡시-7-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
탄산칼륨 (5.65 g, 40.91 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.576 g, 1.363 mmol) 및 트리메틸보록신 (2.053 g, 2.3 mL, 16.35 mmol)을 디메틸포름아미드 (40 mL) 중 7-브로모-6-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (4.8 g, 13.63 mmol)의 용액에 질소하 첨가하였다. 상기 혼합물을 115 ℃로 6 시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (1:0 및 19:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 고체로서 수득하였다 (3.23 g, 83％). GC-MS m/z 287 (M+).
6-히드록시-7-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
삼브롬화붕소 (21.6 mL, DCM 중 1.0 M 용액)를 질소하 0 ℃ 에서 DCM (200 mL) 중 6-메톡시-7-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (3.1 g, 10.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 희석하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (1:0 및 9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 고체로서 수득하였다 (2.74 g, 93％). MS (ES+) m/z: 274 (M+H)+.
6-디메틸티오카르바모일옥시-7-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
6-히드록시-7-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.0 g, 3.66 mmol)을 아세톤 (50 mL)에 용해하였다. 탄산칼륨 (1.517 g, 10.98 mmol) 및 디메틸티오카르바모일 클로라이드 (0.904 g, 7.32 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물과 DCM 사이에 분배시켰다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 헥산/EtOAc (1:0 및 9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 고체로서 수득하였다 (1.18 g, 90％). MS (ES+) m/z: 361 (M+H)+.
6-디메틸카르바모일티오-7-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
6-디메틸티오카르바모일옥시-7-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.15 g, 3.19 mmol)을 디페닐 에테르 (20 mL)에 용해하고, 밀봉 튜브에서 265 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각하였다. 헥산/EtOAc (4:1 및 7:3)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 고체로서 수득하였다 (1.10 g, 96％). MS (ES+) m/z: 361 (M+H)+.
3-tert-부톡시카르보닐-6-디메틸카르바모일티오-7-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
6-디메틸카르바모일티오-7-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.048 g, 2.9 mmol)을 메탄올 (40 mL)에 용해하였다. 물 (10 mL) 중 탄산칼륨 (1.6 g, 11.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 DCM 사이에 분배시켰다. 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물 (0.756 g, 2.86 mmol)을 DCM (50 mL)에 용해하였다. 트리에틸아민 (0.579 g, 0.8 mL, 2.0 당량) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.624 g, 2.86 mmol) 및 실온에서 밤새 교반하였다. DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 포움으로서 수득하였다 (1.038 g, 99％). MS (ES+) m/z: 264 (M+H-Boc)+.
제조 176
3-tert-부톡시카르보닐-7-시아노-6-디메틸카르바모일술파닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112006068737775-PCT00360
7-시아노-6-디메틸티오카르바모일옥시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
디메틸티오카르바모일 클로라이드 (197 mg, 1.58 mmol)를 질소 분위기하 건조한 1,4-디옥산 (5 mL) 중 7-시아노-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (150 mg, 0.53 mmol), DMAP (6 mg, 0.05 mmol) 및 건조한 트리에틸아민 (300 μL)의 교반 용액에 첨가하고, 120 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 냉각하고, 상온에서 2 일 동안 교반을 계속하였다. EtOAc로 희석하고, 1 N 수성 HCl, 물, 포화 수성 Na2CO3 및 염수로 세척하였다. MgSO4로 건조하고, 이어서 진공에서 농축하였다. EtOAc:헵탄 (0:1 내지 3:10)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (158 mg, 81％).
7-시아노-6-디메틸카르바모일술파닐-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
미리 가열된 오일조에서 디페닐 에테르 (21 mL) 중 7-시아노-6-디메틸티오카르바모일옥시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제 핀 (786 mg, 2.12 mmol)의 용액을 함유하는 둥근 바닥 플라스크를 230 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각하고, EtOAc:헵탄 (0:1 내지 1:1)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 황색 포움으로서 수득하였다 (740 mg, 94％).
Figure 112006068737775-PCT00361
3-tert-부톡시카르보닐-7-시아노-6-디메틸카르바모일술파닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
탄산칼륨 (4.13 g, 30 mmol)을 메탄올 (40 mL)/물 (15 mL) 중 7-시아노-6-디메틸카르바모일술파닐-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (740 mg, 2.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. DCM (10 mL), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (480 mg, 2.2 mmol)를 첨가하고, 상온에서 3 일 동안 교반하였다. 진공에서 농축하고, DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. EtOAc:헵탄 (0:1 내지 1:1)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다 (370 mg, 50％).
Figure 112006068737775-PCT00362
제조 177
(S)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(5-옥소-테트라히드로-푸란-2-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112006068737775-PCT00363
메탄올 (2 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀 (137 mg, 0.356 mmol)의 용액에 수산화칼륨 펠렛 (640 mg, 11.4 mmol)을 첨가하고, 3 시간 동안 50 ℃d서 가열하였다. 상온으로 냉각하고, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 이에 따라 수득한 조질의 티오페놀을 건조 DMF (2 mL)에 용해하고, 수소화나트륨 (18 mg, 0.713 mmol, 95％ 분산액) 및 이어서 (S)-(+)-디히드로-5-(p-톨릴술포닐옥시메틸)-2-(3H)-푸란온 (144 mg, 0.533 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반을 계속하고, 이어서 EtOAc, 차가운 포화 수성 NH4Cl로 조심스럽게 희석하였다. EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (7:3)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
제조 178
5-클로로메틸-3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸
Figure 112006068737775-PCT00364
히드록실아민 (물 중 50％, 25.0 mL, 0.380 mol)을 아세토니트릴 (5.0 mL, 95.0 mmol) 및 에탄올 (500 mL)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 70 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 진공에서 농축하여 조질의 N-히드록시아세트아미딘 (7.0 g, 100％)을 제공하였다. 비닐 클로로아세테이트 (2.1 mL)를 N-히드록시아세트아미딘 (J. Org. Chem. 1971, 36, 1306-1307) (1.00 g, 13.5 mmol)을 교반하면서 서서히 첨가하고, 90 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각하고, DCM으로 희석하고, 1 N 수성 NaOH로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (904 mg, 50％).
제조 179 내지 182의 화합물을 본질적으로 제조 178에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.
Figure 112006068737775-PCT00365
제조 183
2-브로모메틸-6-클로로피리딘
Figure 112006068737775-PCT00366
사염화탄소 (80 mL) 중 2-클로로-6-메틸피리딘 (5.46 g, 42.8 mmol), NBS (8.38 g, 47.08 mmol) 및 과산화벤조일 (500 mg, 2.06 mmol)의 혼합물을 20 시간 동안 85 ℃에서 가열하였다. 상온으로 냉각하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/톨루엔 (4:3)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (3.64 g, 41％).
제조 184
3-브로모-2-브로모메틸-피리딘
Figure 112006068737775-PCT00367
사염화탄소 (50 mL) 중 3-브로모-2-메틸피리딘 (J. Med. Chem. 1987, 30, 871-880) (2.7 g, 15.8 mmol), NBS (3.10 g, 17.42 mmol) 및 과산화벤조일 (190 mg, 0.78 mmol)의 혼합물을 밤새 85 ℃에서 가열하였다. 상온으로 냉각하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 톨루엔으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.81 g, 45％).
제조 185
2-브로모-6-브로모메틸-피리딘
Figure 112006068737775-PCT00368
제조 184와 유사한 방법을 이용하고, 2-브로모-6-메틸피리딘을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
제조 186
5-브로모-2-브로모메틸피리딘
Figure 112006068737775-PCT00369
2-히드록시메틸-5-브로모피리딘:
2,5-디브로모피리딘 (10 g, 42 mmol)을 톨루엔 (500 mL)에 용해하고, -78 ℃로 냉각하였다. 헥산 중 2.5 M n-부틸리튬 (20.3 mL, 50.6 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 7 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. DMF (4.2 mL, 54.87 mmol)를 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 0 ℃로 가온하고, 수소화붕소나트륨 (3.2 g, 84.42 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 포화 수성 NH4Cl로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (9:1)로부터 재결정화하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (5.3 g, 66％).
5-브로모-2-브로모메틸-피리딘:
2-히드록시메틸-5-브로모피리딘 (5.21 g, 27.7 mmol)을 48％ 수성 브롬화수소산 (20 mL)에 용해하였다. 상기 혼합물을 150 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각하고, 과량의 브롬화수소산을 진공하 제거하였다. 물로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3을 조심스럽게 첨가하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 분홍색 오일로서 수득하고 (6.0 g, 87％), 냉동고에서 결정화하였다.
제조 187
2-클로로메틸-3-메틸피리딘 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00370
2-히드록시메틸-3-메틸피리딘:
아세톤 (35 mL) 중 3-메틸피콜린산 (1.0 g, 7.3 mmol), 탄산칼륨 (4.1 g, 29.7 mmol) 및 요오도메탄 (4.4 g, 31.0 mmol)의 혼합물을 환류하 밤새 가열하였다. 여과하고, 잔류물을 EtOAc로 세척하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (1:1)로 용리하는 실리카 겔의 쇼트 플러그로 통과시켜 2-메톡시카르보닐-3-메틸피리딘을 담황색 액체로서 제공하였다 (630 mg, 57％). 무수 THF (10 mL) 중 2-메톡시카르보닐-3-메틸피리딘의 용액에 THF 중 1 M 수소화리튬알루미늄 (5 mL, 5 mmol)의 용액을 0 ℃에서 교반하면서 첨가하고, 0 ℃에서 30 분 동안 교반을 계속하였다. 상기 혼합물을 상온으로 가온시키고, 0.5 M 수성 NaOH로 조심스럽게 켄칭하였다. 상기 혼합물을 60 ℃에서 40 분 동안 가열하고, 상온으로 냉각하고, EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (4:3)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (90 mg, 18％).
2-클로로메틸-3-메틸피리딘 히드로클로라이드:
건조한 DCM (10 mL) 중 2-히드록시메틸-3-메틸피리딘 (90 mg, 0.73 mmol)에 염화티오닐 (0.53 mL, 7.3 mmol)을 상온에서 교반하면서 첨가하였다. 밤새 계속 교반하고, 진공에서 농축하고, 클로로포름과 3회 공비혼합하였다. 잔류물을 건조한 에테르로 처리하고, 여과하고, 진공하 건조하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (130 mg, 100％).
제조 188
2-클로로메틸-6-메틸피리딘
Figure 112006068737775-PCT00371
건조한 DCM (20 mL) 중 염화티오닐 (0.77 mL, 10.6 mmol)의 용액을 건조한 DCM (20 mL) 중 2-히드록시메틸-6-메틸피리딘 (1.0 g, 8.12 mmol)에 0 ℃에서 교반하면서 첨가하였다. 0 ℃에서 1.25 시간 동안 교반을 계속하였다. 이소프로판올로 켄칭하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCMd 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/z 142 (M+H)+.
제조 189
5-부틸-2-클로로메틸피리딘 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00372
제조 187과 유사한 방법을 이용하고, 푸사린산을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (APCI+) m/z 184 (M+H)+.
제조 190
6-브로모메틸니코티노니트릴
Figure 112006068737775-PCT00373
제조 184와 유사한 방법을 이용하고, 5-시아노-2-메틸피리딘을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
제조 191
5-브로모메틸-피리딘-2-카르보니트릴
Figure 112006068737775-PCT00374
제조 184와 유사한 방법을 이용하고, 5-메틸-피콜리노니트릴 (J. Chem. Soc. 1962, 2637-2658)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
제조 192
2-클로로메틸-3-트리플루오로메틸피리딘 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00375
제조 187에 기재된 염소화 방법을 이용하고, 2-히드록시메틸-3-트리플루오로 메틸피리딘을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (APCI+) m/z 196 (M+H)+.
제조 193
2-클로로메틸-3-메톡시피리딘
Figure 112006068737775-PCT00376
2-히드록시메틸-3-메톡시피리딘:
아세톤 (100 mL) 및 DMF (10 mL) 중 3-히드록시피콜린산 (5.3 g, 38 mmol), 탄산칼륨 (15.8 g, 114 mmol) 및 요오도메탄 (9.6 mL, 153 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 염수로 붓고, 에틸 에테르로 3회 추출하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 에테르로 용리하는 실리카 겔의 쇼트 패드로 통과시켜 3-메톡시-2-메톡시카르보닐피리딘을 담황색 액체로서 제공하였다 (6.3 g, 100％). 건조 THF (25 mL) 중 3-메톡시-2-메톡시카르보닐-피리딘 (2.34 g, 14.0 mmol)의 용액에 THF 중 1 M 수소화리튬알루미늄 (10 mL, 10 mmol)의 용액을 서서히 교반하면서 첨가하고, 상온에서 밤새 교반을 계속하였다. 황산나트륨 10수화물로 조심스럽게 켄칭하고, 흡입하 여과하고, 고체를 추가의 THF로 세정하였다. 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (3:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (350 mg, 18％).
2-클로로메틸-3-메톡시피리딘:
제조 188과 유사한 방법을 이용하고, 2-히드록시메틸-3-메톡시피리딘을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (APCI+) m/z 158 (M+H)+.
제조 194
2-클로로메틸-6-메톡시피리딘 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00377
2-히드록시메틸-6-메톡시피리딘:
습윤한 THF (200 mL) 중 6-메톡시-피리딘-2-카르브알데히드 (J. Org. Chem. 1990, 55, 69-73) (11.0 g, 80.3 mmol)에 수소화붕소나트륨 (3.0 g, 79 mmol)을 교반하면서 나누어서 첨거하고, 1 시간 동안 상온에서 계속 교반하였다. 염수를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산/EtOAc (3:1)로 용리하는 실리카 겔의 쇼트 패드로 통과시켜 목적 중간체를 투명한 액체로서 제공하였다 (9.0 g, 81％).
2-클로로메틸-6-메톡시피리딘 히드로클로라이드:
제조 187에 기재된 염소화 방법을 이용하고, 2-히드록시메틸-6-메톡시피리딘을 사용하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z 158 (M+H)+.
제조 195
3-브로모메틸-6-클로로-피리다진
Figure 112006068737775-PCT00378
제조 184와 유사한 방법을 이용하고, 3-클로로-6-메틸피리다진을 사용하여 표제 화합물을 적-오렌지색 액체로서 수득하고, 방치시 더 어두운 색상이 되었다.
제조 196
(±)-2-(1-클로로에틸)-3-시아노티오펜
Figure 112006068737775-PCT00379
2-아세틸-3-시아노티오펜:
건조한 NMP (72 mL) 중 2-아세틸-3-브로모티오펜 (1.49 g, 7.29 mmol) (Chem. Pharm. Bull. 2000, 48, 1558-1566)의 교반 용액을 시안화구리 (3.26 g, 36.5 mmol)의 존재하에 150 ℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (10:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 탁한 오일로서 수득하였다 (1.1 g, 99％).
(±)-2-(1-히드록시에틸)-3-시아노티오펜:
제조 194에 기재된 환원 방법과 유사한 방법을 이용하고, 2-아세틸-3-시아노티오펜을 사용하여 목적 중간체를 탁한 오일로서 수득하였다.
(±)-2-(1-클로로에틸)-3-시아노티오펜:
제조 188과 유사한 방법을 이용하고, (±)-2-(1-히드록시에틸)-3-시아노티오펜을 사용하여 표제 화합물을 탁한 오일로서 수득하였다. 조물질을 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
제조 197
(±)-2-(1-브로모에틸)-피리딘
Figure 112006068737775-PCT00380
DCM (120 mL) 중 (±)-2-(1-히드록시에틸)-피리딘 (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990, 63, 461-465) (10.0 g, 81.3 mmol)에 트리페닐포스핀 (22.39 g, 85.365 mmol) 및 이어서 NBS (15.2 g, 85.4 mmol)를 0 ℃에서 교반하면서 나누어서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반을 계속하였다. 진공에서 농축하고, 헥산/EtOAc (19:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
제조 198
(±)-2-(1-클로로에틸)-6-메틸피리딘 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00381
(±)-2-(1-히드록시에틸)-6-메틸피리딘:
건조한 THF (55 mL) 중 6-메틸피리딘-2-카르복스알데히드 (2.0 g, 16.5 mmol)에 에테르 (6.0 mL, 18.0 mmol,) 중 3 M 메틸 마그네슘 브로마이드의 용액을 질소하 0 ℃에서 교반하면서 적가하였다. 0 ℃에서 1 시간 후, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 수득하였다 (조질, 2.3 g).
(±)-2-(1-클로로에틸)-6-메틸피리딘 히드로클로라이드:
건조한 DCM (15 mL) 중 조질의 2-(1-히드록시에틸)-6-메틸피리딘 (1.6 g, 11.7 mmol)에 염화티오닐 (2.0 mL, 27 mmol)을 교반하면서 첨가하고, 밤새 교반을 계속하였다. 진공에서 농축하고, 건조한 클로로포름과 3회 공비혼합하고, 고진공하 건조하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (1.9 g, 85％). MS (APCI+) m/z 156 (M+H)+.
제조 199
(R)-메탄술폰산 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸 에스테르
Figure 112006068737775-PCT00382
(±)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에탄올:
제조 198 (단계 1)과 유사한 방법을 이용하고, 6-메틸-2-피리딘카르복스알데히드 및 메틸 마그네슘 브로마이드를 사용하여 목적 중간체를 수득하였다.
(R)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에탄올:
i-Pr2O (40 mL) 중 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에탄올 (2.9 g, 21 mmol), 4A 분자체 분말 (3 g), 비닐 아세테이트 (6 mL) 및 리파아제 칸디다 안타르크티 카(Candida Antarctica) 아크릴 수지 (0.87 g)의 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다 (J. Org. Chem. 1998, 63, 2481-2487; Synlett 1999, 41-44). 고체 잔류물을 여과 제거하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 헥산/EtOAc (7:3 내지 1:1)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 먼저 (R)-아세트산 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하고 (1.9 g, 50％), 이어서 (S)-알코올을 밝은 황색 오일로서 수득하였다 (1.258 g, 43％). (R)-아세트산 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸 에스테르 (1.72 g, 9.62 mmol)를 메탄올 (50 mL)에 용해하고, 물 (10 mL) 중 탄산칼륨 (5.3 g, 38.5 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 염수로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 실리카 겔의 쇼트 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 무색 오일로서 수득하였다 (1.17 g, 89％).
(R)-메탄술폰산 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸 에스테르:
DCM (5 mL) 중 (R)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에탄올 (175 mg, 1.28 mmol) 및 트리에틸아민 (355 μl, 2.56 mmol)의 교반 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (148 μl, 1.92 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물을 |포화 수성 NaHCO3으로 상온에서 켄칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (8:2)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (274 mg, 100％).
제조 200
(±)-2-(1-브로모에틸)-3-메틸-피리딘
Figure 112006068737775-PCT00383
(±)-1-(3-메틸-피리딘-2-일)-에탄올:
N,N-디메틸에탄올아민 (70.45 mmol)을 헥산 (90 mL)에 0 ℃에서 용해하고, 헥산 중 2.5 M n-부틸 리튬 (140.9 mmol)을 첨가하고, 상기 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 헥산 (10 mL) 중 3-피콜린 (35.23 mmol)의 용액을 첨가하고, 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고, 아세트알데히드 (70.45 mmol)를 첨가하고, -78 ℃에서 1 시간 동안 계속해서 교반하였다. 물로 희석하고, 상온으로 가온하고, EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (85:15)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
(±)-2-(1-브로모에틸)-3-메틸-피리딘:
제조 197과 유사한 방법을 이용하고, 1-(3-플루오로-피리딘-2-일)-에탄올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
제조 201
(±)-2-[1-메탄술포닐옥시-(2,2,2-트리플루오로에틸)]피리딘
Figure 112006068737775-PCT00384
(±)-2-[1-히드록시-(2,2,2-트리플루오로에틸)]-피리딘:
THF (30 mL) 중 2-피리딘 카르복스알데히드 (2.09 g, 19.5 mmol) 및 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (3.33 g, 23.4 mmol)의 교반 용액에 THF 중 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (956 μl, 0.956 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 0 ℃에서 30 분 및 이어서 상온에서 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 1 M 수성 HCl (20 mL)을 첨가하고, 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. 수성 1 M NaOH로 pH 8로 희석하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (8:2)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 황색 오일로서 수득하였다 (3.22 g, 93％).
(±)-2-[1-메탄술포닐옥시-(2,2,2-트리플루오로에틸)]피리딘:
제조 199 (단계 3)와 유사한 방법을 이용하고, (±)-2-[1-히드록시-(2,2,2-트리플루오로에틸)]피리딘을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
제조 202
(±)-2-(1-브로모프로필)피리딘
Figure 112006068737775-PCT00385
(±)-1-피리딘-2-일-프로판-1-올:
THF (50 mL) 중 2-피리딘 카르복스알데히드 (4.0 g, 37.34 mmol)의 교반 용액에 에테르 중 3 M 에틸 마그네슘 브로마이드 (18.7 mL, 56.0 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 30 분 동안 0 ℃ 및 이어서 상온에서 2 시간 동안 계속 교반하였다. 물 (200 mL)을 첨가하고, EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 실리카 겔의 쇼트 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 황색 오일로서 수득하였다 (3.39 g, 66％).
(±)-2-(1-브로모프로필)피리딘:
제조 197과 유사한 방법을 이용하고, 1-피리딘-2-일-프로판-1-올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
제조 203
(±)-1-피리다진-3-일-에탄올
Figure 112006068737775-PCT00386
3-(1-에톡시비닐)피리다진:
DMF (18 mL) 중 피리다진-3-클로라이드 (WO 0107416) (2 g, 17.5 mmol)를 트리부틸-(1-에톡시비닐)주석 (7.1 mL, 21.1 mmol) 및 디클로로비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (1.1 g, 1.6 mmol)과 함께 110 ℃에서 13 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, 에테르 (175 mL)로 희석하고, 물 (10 mL) 중 플루오르화칼륨 (5.43 g, 94 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1 시간 후, 상기 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 염수로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 증발시켰다. EtOAc:헥산 (0:1 내지 6:4)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (1.7 g, 65％). HPLC tR = 3.7 분 (조르박스 에슬립스(Zorbax Eclipse) XBD-C8 4.6 x 150 mm 5 미크론 칼럼, 10 분에 걸쳐 물/아세토니트릴 90/10 내지 10/90 중 0.1％ TFA 1.5 mL/분, 230 및 254 nm에서 검출).
1-피리다진-3-일-에탄온:
3-(1-에톡시비닐)피리다진 (1.7 g, 11.3 mmol)을 아세톤 (6.3 mL) 및 2.5 N 수성 HCl (3.1 mL)에서 2 시간 동안 상온에서 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해하고, 유기층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 증발시켜 목적 중간체를 수득하였다 (1.4 g, 99％). HPLC tR = 1.9 분 (조르박스 에슬립스 XBD-C8 4.6 x 150 mm 5 미크론 칼럼, 10 분에 걸쳐 물/아세토니트릴 90/10 내지 10/90 중 0.1％ TFA 1.5 mL/분, 230 및 254 nm에서 검출).
(±)-1-피리다진-3-일-에탄올:
메탄올 (112 mL) 중 1-피리다진-3-일-에탄온 (1.4 g, 11.2 mmol)에 수소화붕소나트륨 (0.85 g, 22.5 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, EtOAc:헥산 (1:1 내지 1:0) 및 메탄올:EtOAc (0:1 내지 1:9)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.3 g, 93％).
제조 204
(R)-(-)-1-(2-피리디닐)에탄올 메탄술포네이트 에스테르
Figure 112006068737775-PCT00387
(R)-1-(피리딘-2-일)-에탄올:
i-Pr2O (40 mL) 중 (±)-1-(피리딘-2-일)-에탄올 (21.2 mmol), 4A 분자체 분말 (3 g), 비닐 아세테이트 (6 mL) 및 리파아제 칸디다 안타르크티카 아크릴 수지 (0.87 g)의 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다 (J. Org. Chem. 1998, 63, 2481-2487; Synlett 1999, 41-44). 고체 잔류물을 여과 제거하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 헥산/EtOAc (7:3 내지 1:1)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 먼저 (R)-아세트산 1-(피리딘-2-일)-에틸 에스테르를 무색 오일 (50％)로서 수득하고, 이어서 (S)-알코올을 밝은 황색 오일 (43％)로서 수득하였다. (R)-아세트산 1-(피리딘-2-일)-에틸 에스테르 (9.620 mmol)를 메탄올 (50 mL)에 용해하고, 물 (10 mL) 중 탄산칼륨 (38.48 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 염수로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 실리카 겔의 쇼트 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 무색 오일로서 수득하였다 (89％).
(R)-(-)-1-(2-피리디닐)에탄올 메탄술포네이트 에스테르:
DCM (5 mL) 중 (R)-1-(피리딘-2-일)-에탄올 (1.28 mmol) 및 트리에틸아민 (2.56 mmol)의 교반 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (1.92 mmol)를 0 ℃에서 첨가하 였다. 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 상기 온도에서 켄칭하였다. EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (100％).
Figure 112006068737775-PCT00388
제조 205
(±)-1-(4-플루오로페닐)에틸 브로마이드
Figure 112006068737775-PCT00389
방법 A:
사브롬화탄소 (646 mg, 1.95 mmol)를 건조한 DMF (20 mL) 중 트리페닐포스핀 (511 mg, 1.95 mmol) 및 (±)-4-플루오로-α-메틸벤질 알코올 (260 mg, 1.86 mol)의 용액을 질소하 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응물을 2 시간 동안 교반하여 표제 화합물을 수득하였다. 더이상 정제할 필요가 없었다.
방법 B:
HBr (물 중 48％ w/w의 460 μL, 4.28 mmol)을 건조한 DCM (10 mL) 중 (±)-4-플루오로-α-메틸벤질 알코올 (300 mg, 2.14 mmol)의 용액에 질소 분위기하 상온에서 첨가하였다. 2.5 시간 동안 교반하였다. 진공에서 부피를 감소시켜 표제 화합물을 수득하였다. DCM (1 mL)으로 희석하고, 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
제조 206
(±)-2-(1-브로모에틸)벤조니트릴
Figure 112006068737775-PCT00390
제조 184와 유사한 방법을 이용하고, 2-에틸벤조니트릴을 사용하여 표제 화합물을 투명한 액체로서 수득하였다.
제조 207
1-(4-브로모메틸페닐)-3,3-디메틸부탄-1-온
Figure 112006068737775-PCT00391
(±)-3,3-디메틸-1-p-톨릴부탄-1-올:
THF (30 mL) 중 4-메틸벤즈알데히드 (1.51 g, 12.6 mmol)의 교반 용액에 네오펜틸 마그네슘 클로라이드 (33.0 mL, 16.34 mmol, 에테르 중 0.5 내지 1 M)를 0 ℃에서 첨가하고, 0 ℃에서 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 포화 수성 NH4Cl로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (95:5)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 무색 오일로서 수득하였다 (2.15 g, 89％).
3,3-디메틸-1-p-톨릴-부탄-1-온:
헥산 (30 mL) 중 (±)-3,3-디메틸-1-p-톨릴-부탄-1-올 (2.15 g, 11.3 mmol)의 교반 용액에 이산화망간 (2.94 g, 33.8 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 65 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 상온으로 냉각하고, 망간염을 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 무색 오일로서 수득하였다 (2.2 g, 100％).
1-(4-브로모메틸페닐)-3,3-디메틸부탄-1-온:
제조 184와 유사한 방법을 이용하고, 3,3-디메틸-1-p-톨릴부탄-1-온을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
제조 208
1-(4-브로모메틸페녹시)-3,3-디메틸부탄-2-온
Figure 112006068737775-PCT00392
1-(4-히드록시메틸페녹시)-3,3-디메틸부탄-2-온:
무수 에탄올 (100 mL)에서 탄산칼륨 (2.764 g, 20 mmol), 4-히드록시-벤질 알코올 (1.49 g, 12 mmol)을 혼합하고, 1-브로모피나콜론 (1.791 g, 10 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 질소하 12 시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하여 상기 고체를 용해하고, 대부분의 에탄올을 진공에서 제거하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 EtOAc:헥산 (1:2)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 무색 오일로서 수득하였다 (1.08 g, 48％).
Figure 112006068737775-PCT00393
1-(4-브로모메틸페녹시)-3,3-디메틸부탄-2-온:
삼브롬화인 (1.45 g, 5.34 mmol)을 질소하 0 ℃에서 무수 THF 중 1-(4-히드록시메틸-페녹시)-3,3-디메틸부탄-2-온 (1.08 g, 4.85 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 상온으로 가온하였다. 밤새 교반하였다. EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 EtOAc:헥산 (1:6)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.152 g, 83％). MS (ES+) m/z: 205 (M-Br)+.
제조 209
1-(4-브로모메틸-3-클로로페녹시)-3,3-디메틸부탄-2-온
Figure 112006068737775-PCT00394
3-클로로-4-히드록시벤질 알코올:
톨루엔 중 DIBAL-H (1.0 M, 35 mL)의 용액을 0 ℃에서 질소하 메틸 3-클로로-4-히드록시벤조에이트 (1.9 g, 10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 0 ℃에서 교반하고, 상온으로 밤새 서서히 가온하였다. 0.1 N 수성 HCl을 서서히 첨가하여 반응을 켄칭하고, 보다 많은 산을 첨가하여 겔-유사 고채룰 2개의 투명한 층으로 분리시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 백색 고체 를 수득하였다. MS (ES-) m/z 157 (M-H)-.
1-(4-브로모메틸-3-클로로페녹시)-3,3-디메틸-부탄-2-온:
제조 208과 유사한 방법을 이용하여 3-클로로-4-히드록시-벤질 알코올을 표제 화합물로 전환시켰다 (1.144 g, 2 단계 수율 64％). MS (ES+) m/z 319.0 (M+H)+.
제조 210
1-브로모메틸-4-(2,2-디메틸-프로폭시)-벤젠
Figure 112006068737775-PCT00395
1-(2,2-디메틸-프로폭시)-4-메틸-벤젠:
THF (50 mL) 중 p-크레졸 (526 mg, 4.87 mmol)의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (2.16 mL, 10.7 mmol) 및 이이서 페닐포스핀 (306 mg, 11.7 mmol) 및 네오팬틸 알코올 (5.15 g, 58.4 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 60 ℃에서 3 시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 무색 오일로서 수득하였다.
1-브로모메틸-4-(2,2-디메틸-프로폭시)-벤젠:
제조 184와 유사한 방법을 이용하고, 1-(2,2-디메틸-프로폭시)-4-메틸벤젠을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
제조 211
1-브로모메틸-2-메탄술포닐벤젠
Figure 112006068737775-PCT00396
(2-메탄술포닐페닐)메탄올:
건조한 THF (60 mL) 중 2-메탄술포닐-벤조산 (2.7 g, 13.5 mmol)의 교반 용액에 THF 중 보란 (27.0 mL, 0.5 M, 13.5 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온으로 가온하고, 2일 동안 교반을 계속하였다. 과량의 보란을 메탄올을 서서히 첨가하여 켄칭하고, 염수를 첨가하고, EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 조질의 목적 중간체를 투명한 진한 오일로서 수득하였다 (2.4 g, 97％).
1-브로모메틸-2-메탄술포닐벤젠:
건조한 DCM (2 mL) 중 (2-메탄술포닐-페닐)메탄올 (735 mg, 3.99 mmol)의 교반 용액에 DCM 중 1 M 삼브롬화인 (6.0 mL, 6.0 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하고, 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, 에틸 에테르로 3회 추출하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (12:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (950 mg, 97％).
제조 212
1-브로모메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-트리플루오로메틸프로필티오)벤젠
Figure 112006068737775-PCT00397
메탄술폰산 3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-트리플루오로메틸-프로필 에스테르:
DCM (100 mL) 중 2,2-비스(트리플루오로메틸)프로판올 (4.34 g, 22.1 mmol)에 트리에틸아민 (6.2 mL, 44 mmol) 및 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (2.6 mL, 33 mmol)를 0 ℃에서 교반하면서 첨가하였다. 0 ℃에서 15 분 후, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 조질의 목적 중간체를 황색 오일로서 수득하였다 (6.16 g, 100％).
1-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-트리플루오로메틸프로필티오)벤젠:
밀봉 튜브에서 4-메틸벤젠티올 (4.13 g, 33.2 mmol)을 DMF (20 mL)에 상온에서 용해하였다. 수소화나트륨 (899 mg, 37.5 mmol) 및 이이서 테트라부틸암모늄 요오다이드 (82 mg, 0.22 mmol), 및 DMF (10 mL) 중 메탄술폰산 3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-트리플루오로메틸프로필 에스테르 (6.16 g, 22.5 mmol)의 용액을 교반하면서 나누어서 첨가하였다. 150 ℃에서 밤새 교반하고, 상기 혼합물을 상온으로 냉각하고, 물로 조심스럽게 희석하였다. EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래 피로 정제하여 목적 중간체를 황색 오일로서 수득하였다 (4.5 g, 62％).
1-브로모메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-트리플루오로메틸프로필티오)벤젠:
제조 184와 유사한 방법을 이용하고, 1-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-트리플루오로메틸프로필티오)벤젠을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
제조 213
1-브로모메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-트리플루오로메틸프로판-1-술피닐)-벤젠
Figure 112006068737775-PCT00398
1-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-트리플루오로메틸프로판-1-술피닐)-벤젠:
아세트산 (15 mL) 중 1-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-트리플루오로메틸프로필티오)벤젠 (4.5 g, 14.9 mmol)에 수성 과산화수소 (15 mL, 물 중 30％)를 상온에서 교반하면서 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 무색 오일로서 수득하였다 (4.125 g, 88％).
1-브로모메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-트리플루오로메틸프로판-1-술피닐)-벤젠:
사염화탄소 (50 mL) 중 1-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-트리플루오로메틸프로판-1-술피닐)-벤젠 (4.13 g, 13.0 mmol)에 NBS (2.31 g, 13.0 mmol), 과산화벤조일 (314 mg, 1.30 mmol)을 첨가하고, 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (2.3 g, 55％).
제조 214
1-브로모메틸-4-(2,2-디메틸프로판-1-술포닐)벤젠
Figure 112006068737775-PCT00399
1-(2,2-디메틸-프로판-1-술포닐)-4-메틸-벤젠:
밀봉 튜브에서 p-톨루엔술핀산 나트륨 염 (5.71 g, 32.1 mmol)을 DMF (20 mL) 및 물 (10 mL)에 용해하였다. 네오-펜틸 브로마이드 (6.3 mL, 48 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 (592 mg, 1.60 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 145 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응물을 상온으로 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 무색 오일로서 수득하였다 (3.3 g, 45％).
1-브로모메틸-4-(2,2-디메틸프로판-1-술포닐)벤젠:
제조 213 (단계 2)과 유사한 방법을 이용하고, 1-(2,2-디메틸프로판-1-술포닐)-4-메틸-벤젠을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
제조 215
1-브로모메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-트리플루오로메틸프로판-1-술포닐)벤젠
Figure 112006068737775-PCT00400
1-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-트리플루오로메틸프로판-1-술포닐)벤젠:
트리플루오로아세트산 (15 mL) 중 1-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-트리플루오로메틸프로필티오)벤젠 (3.47 g, 11.49 mmol)에 수성 과산화수소 (15 mL, 물 중 30％)를 상온에서 교반하면서 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 진공에서 제거한 후, 포화 수성 NaHCO3으로 희석하였다. EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 무색 오일로서 수득하였다 (2.8 g, 74％).
1-브로모메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-트리플루오로메틸프로판-1-술포닐)-벤젠:
제조 213 (단계 2)과 유사한 방법을 이용하고, 1-메틸-4-(3,3,3-트리플루오 로-2-메틸-2-트리플루오로메틸프로판-1-술포닐)벤젠을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
제조 216
1-브로모메틸-4-(4'-트리플루오로메틸)-페닐술포닐벤젠
Figure 112006068737775-PCT00401
1-메틸-4-(4-트리플루오로메틸)-페닐티오-벤젠:
NMP (30 mL) 중 4-메틸벤젠티올 (7.67 g, 61.8 mmol), 1-브로모-4-트리플루오로메틸-벤젠 (4.63 g, 20.6 mmol), 2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디온 (379 mg, 2.06 mmol), 탄산세슘 (20.1 g, 61.8 mmol) 및 CuCl (102 mg, 1.03 mmol)의 혼합물을 150 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하고, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산/EtOAc로부터 재결정화하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (3.87 g, 70％).
1-브로모메틸-4-(4-트리플루오로메틸)-페닐술포닐-벤젠:
제조 215와 유사한 방법을 이용하고, 1-메틸-4-(4-트리플루오로메틸)-페닐티오벤젠을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
제조 217
1-(4-브로모메틸벤젠술포닐메틸)-2,4-디플루오로벤젠
Figure 112006068737775-PCT00402
제조 214와 유사한 방법을 이용하고, 2,4-디플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
제조 218
1-브로모메틸-4-시클로헥실메탄술포닐-벤젠
Figure 112006068737775-PCT00403
제조 214와 유사한 방법을 이용하고, 시클로헥실메틸 브로마이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
제조 219
메틸 4-브로모메틸-2-플루오로벤조에이트
Figure 112006068737775-PCT00404
메틸 2-플루오로-4-메틸-벤조에이트:
1-브로모-2-플루오로-4-메틸벤젠 (15 g, 79.4 mmol), 팔라듐 아세테이트 (712 mg, 3.17 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)-프로판 (2.94 g, 7.14 mmol), 트리에틸아민 (16.1 g, 159 mmol)을 메탄올 (150 mL) 및 DMF (100 mL)에서 혼합하였 다. 상기 혼합물을 진공하 탈기하고, 일산화탄소를 사용하여 65 psi로 가압하였다. 상기 반응물을 110 ℃에서 2 일 동안 교반하였다. 메탄올을 진공에서 제거하고, 상기 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (7.40 g, 55％).
메틸 4-브로모메틸-2-플루오로-벤조에이트:
제조 184와 유사한 방법을 이용하고, 메틸 2-플루오로-4-메틸벤조에이트를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
제조 220
4-클로로메틸-N-시클로헥실벤즈아미드
Figure 112006068737775-PCT00405
DCM (20 mL) 중 4-클로로메틸벤조일 클로라이드 (1.03 g, 5.47 mmol)에 트리에틸아민 (0.839 mL, 6.02 mmol) 및 이어서 시클로헥실아민 (0.688 mL, 6.02 mmol)을 0 ℃에서 교반하면서 첨가하고, 15 분 동안 계속해서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 1 M 염산으로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하고, 물 및 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.31 g, 95％).
4-클로로메틸벤조일 클로라이드 및 적합한 아민을 사용하여 제조 221 내지 235의 화합물을 본질적으로 제조 220에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.
Figure 112006068737775-PCT00406
Figure 112006068737775-PCT00407
제조 236
2-(2-요오도에톡시)프로판
Figure 112006068737775-PCT00408
메탄술폰산 2-이소프로폭시에틸 에스테르:
DCM (100 mL) 중 2-이소프로폭시에탄올 (2.0 mL, 17.37 mmol)의 교반 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (1.48 mL, 18.08 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 트리에틸아민 (2.70 mL, 19.37 mmol) 및 이이서 DMAP (촉매)를 서서히 첨가하였다. 밤새 교반을 계속하고, 진공에서 농축하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 여과하였다. 여액을 수성 1 N HCl, 염수 및 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 무수 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 수득하였다 (2.97 g, 94％).
2-(2-요오도에톡시)프로판:
아세톤 (200 mL) 중 메탄술폰산 2-이소프로폭시-에틸 에스테르 (2.95 g, 16.2 mmol)의 교반 용액에 요오드화나트륨 (7.28 g, 19.4 mmol)을 상온에서 첨가하고, 밤새 교반을 계속하였다. 진공에서 농축하고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 담황색 액체로서 수득하였다 (3.12 g, 90％).
제조 237
(R)-톨루엔-4-술폰산 테트라히드로푸란-3-일 에스테르
Figure 112006068737775-PCT00409
건조한 DCM (30 mL) 중 (R)-테트라히드로-푸란-3-올 (2.0 g, 22.7 mmol), 트리에틸아민 (3.8 mL, 27.3 mmol), DMAP (277 mg, 2.26 mmol) 및 산화은 (5.26 g, 22.7 mmol)에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (4.76 g, 25.0 mmol)를 질소하 0 ℃에서 교반하면서 나누어서 첨가하였다. 밤새 상온으로 가온하고, 은 염으로부터 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (7:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 투명한 액체로서 수득하였다 (4.7 g, 85％).
제조 238
(S)-톨루엔-4-술폰산 테트라히드로푸란-3-일 에스테르
Figure 112006068737775-PCT00410
제조 237과 유사한 방법을 이용하고, (S)-테트라히드로-푸란-3-올을 사용하여 표제 화합물을 투명한 액체로서 수득하였다.
제조 239
2-(2-브로모에틸)-피리딘 히드로브로마이드
Figure 112006068737775-PCT00411
제조 186 (단계 2)에 기재된 바와 같이 브롬화 방법과 유사한 방법을 이용하고, 2-피리딘에탄올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 2-프로판올로부터 재결정화하여 밝은 갈색 고체를 수득하였다.
제조 240
5-(3-브로모프로필)-3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸
Figure 112006068737775-PCT00412
4-브로모부티르산 비닐 에스테르:
비닐 아세테이트 (54 mL) 중 4-브로모부티르산 (1.0 g, 6.0 mmol)에 팔라듐(II) 아세테이트 (188 mg, 0.84 mmol)를 교반하면서 첨가하고, 상온에서 밤새 교반을 계속하였다. 여과하고, 진공에서 농축하여조질의 목적 중간체를 수득하였다.
5-(3-브로모프로필)-3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸:
제조 178과 유사한 방법을 이용하고, 4-브로모부티르산 비닐 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
제조 241
1-브로모메틸-2-플루오로-4-페녹시벤젠
Figure 112006068737775-PCT00413
2-(4-브로모-2-플루오로-벤질옥시)-테트라히드로-피란:
질소 분위기하 4-브로모-2-플루오로벤질 알코올, (4.1 g, 20 mmol), 디히드로피란 (2 g, 24 mmol), p-톨루엔술폰산 일수화물 (100 mg, 0.52 mmol) 및 무수 DCM (70 mL)을 혼합하였다. 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 이어서 염수로 연속해서 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (1:0 및 9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 투명한 오일로서 수득하였다 (4.36 g, 75％). MS (ES+) m/z: 312 (M+Na)+.
2-(2-플루오로-4-페녹시-벤질옥시)-테트라히드로-피란:
아르곤 분위기하 2-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-테트라히드로피란 (2.9 g, 10 mmol), 페놀 (1.9 g, 20 mmol), 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온 (184.3 mg, 1.0 mmol), 탄산세슘 (6.5 g, 20 mmol) 및 무수 NMP (20 mL)을 혼합하였다. 플라스크를 탈기하고, 아르곤으로 충전하였다. 염화구리(I) (495 mg, 5 mmol)를 신속하게 첨가하였다. 상기 플라스크를 3회 탈기하고, 아르곤으로 충전하였다. 120 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각하였다. EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (2.05 g, 68％). MS (ES+) m/z: 325 (M+Na)+.
(2-플루오로-4-페녹시-페닐)-메탄올:
질소 분위기하 2-(2-플루오로-4-페녹시-벤질옥시)-테트라히드로-피란 (2.05g, 6.8 mmol), 메탄올 (60 mL) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (260 mg, 1.35 mmol)을 혼합하였다. 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. EtOAc로 희석하였다. 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 수득하였다 (1.41 g, 95％). MS (ES+) m/z: 201 (M-OH)+.
1-브로모메틸-2-플루오로-4-페녹시-벤젠:
질소 분위기하 (2-플루오로-4-페녹시페닐)-메탄올 (1.41 g, 6.5 mmol)을 무수 THF (60 mL)에 용해하였다. 빙조에서 0 ℃로 냉각하였다. 삼브롬화인 (2.11 g, 7.8 mmol)을 첨가하였다. 차가운 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 빙조를 제거하고, 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3으로 반응을 켄칭하였다. 수성상을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 염수로 세척 하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (1.31 g, 72％).
제조 242
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(4-히드록시메틸-벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112006068737775-PCT00414
3-tert-부톡시카르보닐-6-(4-카르복시-벤질티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
메탄올 (15 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.0 g, 2.6 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (4.5 g, 80.3 mmol)을 질소하 상온에서 교반하면서 첨가하였다. 55 내지 60 ℃에서 2 시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각하고, 메틸 4-브로모메틸벤조에이트 (1.2 g, 5.2 mmol)를 첨가하였다. 20 분 후 TLC 결과 생성물이 형성된 것으로 나타났지만, 4 시간 후 상온에서 TLC 및 LC/MS 결과 에스테르 및 카르바메이트의 완전하 가수분해가 나타났다. 포화 수성 NH4Cl로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조물질을 THF (10 mL)에 용해하고, 디- tert-부틸-디카르보네이트 (2 당량) 및 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 처리하고, 밤새 교반하였다. EtOAc로 3회 추출하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 오일로서 수득하고, 더이상 정제하지 않고 사용하였다 [2.32 g, (Boc)2O을 갖는 순도 50％]. MS (ES+) m/z 348 (M+H-Boc)+.
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(4-히드록시메틸-벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
무수 THF (40 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-6-(4-카르복시벤질티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.85 g, 순도 50％, 2.06 mmol)의 요용액에 THF (4.2 mL) 중 1 M 보란을 질소하 0 ℃에서 교반하면서 첨가하였다. 상온으로 가온하고, 2 내지 3 시간 교반하였다. 조심스럽게 물 (3 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, 에틸 에테르로 3회 추출하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (5:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (485 mg, 54％).
제조 243
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(4-메탄술포닐메틸벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112006068737775-PCT00415
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(4-메탄술포닐옥시메틸-벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
무수 DCM 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(4-히드록시메틸-벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (170 mg, 0.391 mmol)의 교반 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (33 μL, 0.426 mmol) 및 트리에틸아민 (61 μL, 0.44 mmol)을 질소하 첨가하고, 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 물 (5 mL)로 희석하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 수득하고, 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
3-tert-부톡시카르보닐-6-(4-브로모메틸-벤질티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
조질의 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(4-메탄술포닐옥시메틸-벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 무수 아세톤 (3 mL)에 용해하고, 무수 리튬 브로마이드 (335 mg, 3.89 mmol)로 처리하고, 밤새 교반을 계속하였다. 물을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 에틸 에테르로 3회 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 수득하고, 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(4-메탄술포닐메틸-벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
조질의 3-tert-부톡시카르보닐-6-(4-브로모메틸-벤질티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 무수 DMF (1 mL)에 질소하 용해하고, 메탄술피네이트 (400 mg, 3.9 mmol)를 교반하면서 첨가하고, 상온에서 30 분 및 이이서 40 ℃에서 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 물을 첨가하고, EtOAc로 3회 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (3:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일을 수득하고, 방치시 고체화되어 백색 고체를 수득하였다 (118 mg, 61％).
제조 244
6-(4-브로모-3-플루오로벤질티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112006068737775-PCT00416
1-브로모-4-브로모메틸-2-플루오로벤젠:
제조 184와 유사한 방법을 이용하고, 4-브로모-3-플루오로톨루엔을 사용하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다.
6-(4-브로모-3-플루오로벤질티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
제조 177과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 1-브로모-4-브로모메틸-2-플루오로벤젠을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
제조 245
(±)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(1-메톡시카르보닐-1-페닐-메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112006068737775-PCT00417
(±)-3-tert-부톡시카르보닐-6-(1-카르복시-1-페닐-메틸티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
메탄올 (20 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.23 g, 3.2 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (5.36 g, 95.5 mmol)을 질소하 상온에서 교반하면서 첨가하였다. 55 내지 60 ℃에서 2 시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각하고, 메틸 α-브로모페닐아세테이트 (600 μL, 3.81 mmol)를 첨가하였다. 30 분 후, 포화 수성 NH4Cl로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조물질을 THF (10 mL)에 용해하고, 디-tert-부틸-디카르보네이트 (2 당량) 및 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 처리하고, 밤새 교반하였다. EtOAc로 3회 추출하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 오일로서 수득하고, 더이상 정제하지 않고 사용하였다 (1.1 g, 77％).
(±)-3-tert-부톡시카르보닐-6-(1-메톡시카르보닐-1-페닐-메틸티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
무수 DMF (2 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-6-(1-카르복시-1-페닐-메틸티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[d]아제핀 (200 mg, 0.447 mmol)의 용액을 요오드화메틸 (317 mg, 2.237 mmol) 및 탄산칼륨 (310 mg, 2.237 mmol)으로 1.5 시간 동안 상온에서 처리하였다. 물을 첨가하고, 수성상을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
제조 246
6-(3-브로모-4-클로로-벤질티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112006068737775-PCT00418
2-브로모-4-브로모메틸-1-클로로-벤젠:
제조 184와 유사한 방법을 이용하고, 3-브로모-4-클로로톨루엔을 사용하여 목적 중간체를 수득하였다.
6-(3-브로모-4-클로로-벤질티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
제조 177과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일술파닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 2-브로모-4-브로모메틸-1-클로로-벤젠을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
제조 247
3-tert-부톡시카르보닐-6-(5-카르복시-피리딘-2-일메틸티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112006068737775-PCT00419
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(5-메톡시카르보닐-피리딘-2-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
3-tert-부톡시카르보닐-6-(5-브로모피리딘-2-일메틸티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (2.13 g, 4.40 mmol), 팔라듐 아세테이트 (35 mg, 0.156 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (150 mg, 0.271 mmol) 및 트리에틸아민 (1.30 mL)을 메탄올 (10 mL) 및 DMF (5 mL)에 용해하였다. 탈기하고, 이어서 일산화탄소로 충전된 벌룬하 75 ℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 메탄올을 진공에서 제거하고, 혼합물을 물로 희석하였다. EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (7:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 투명한 오일로서 수득하였다 (1.86 g, 91％).
Figure 112006068737775-PCT00420
3-tert-부톡시카르보닐-6-(5-카르복시-피리딘-2-일메틸티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(5-메톡시카르보닐-피리딘-2-일메틸티오)-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.86 g, 4.03 mmol)을 메탄올 (25 mL)에 용해하였다. 1 M 수성 수산화리튬 (12 mL)을 첨가하고, 상온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 진공에서 제거하고, 상기 혼합물을 차가운 0.5 M 수성 HCl로 pH 4로 희석하였다. 염수를 첨가하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (1.78 g, 95％).
Figure 112006068737775-PCT00421
제조 248
6-(4-브로모-티오펜-2-일메틸티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112006068737775-PCT00422
3-브로모-5-브로모메틸-티오펜:
제조 211 (단계 2)에 기재된 바와 같이 브롬화 방법을 이용하고, (3-브로모티오펜-2-일)메탄올 (Synthesis 1983, 1, 73-75)을 사용하여 목적 중간체를 밝은 갈색 액체로서 수득하였다.
6-(4-브로모-티오펜-2-일메틸티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
제조 177과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 3-브로모-5-브로모메틸-티오펜을 사용하여 표제 화합물을 검으로서 수득하였다.
실시예 315
7-클로로-6-(2-이소프로폭시에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00423
메탄올 (5 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 3-tert-부톡시카르보닐-7,9-디클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (200 mg, 0.52 mmol)의 4:1 혼합물에 수산화칼륨 (0.9 g, 16.1 mmol)을 질소하 상온에서 첨가하였다. 상기 혼합물이 균질화되면, TLC 결과 출발 물질이 나타나지 않을 때까지 55 내지 60 ℃에서 2 내지 3 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각하고, 수성 포화 염화암모늄을 첨가하고, 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-메르캅토-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 질소하 무수 THF (5 mL)에 용해하고, THF 중 1.0 M 칼륨 t-부톡시드 (1.0 mL)를 상온에서 교반하면서 첨가하였다. 10 분 후, 2-(2-요오도에톡시)프로판 (223 mg, 1.04 mmol)을 첨가하고, 상기 반응을 밤새 계속하였다. 수성 포화 염화암모늄으로 희석하고, 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (12:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(2-이소프로폭시-에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 투명한 오일로서 수득하였다 (127 mg, 63％). 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 300 (M+H)+.
실시예 316
(±)-7-클로로-6-(1-피리딘-2-일-에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00424
일반적인 제조 7과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 (±)-2-(1-브로모에틸)-피리딘을 사용하여 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법으로 탈보호한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 319 (M+H)+.
실시예 317
(-)-7-클로로-6-(1-피리딘-2-일-에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00425
(±)-7-클로로-6-(1-피리딘-2-일-에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀의 거울상이성질체를 순상 크로마토그래피 (키랄팩 AD 8 x 30 cm 칼럼, 메탄올 중 0.2％ DMEA로 용리)로 분리하였다. 제2 용리 이성질체를 수득하고, 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (100:1 내지 80:20)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적인 제조 2-1을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (4.27 g, 33％).
Figure 112006068737775-PCT00426
실시예 318
(-)-7-클로로-6-(1-피리딘-2-일-에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00427
0 ℃에서 알킬화를 수행한 것을 제외하고는 일반적인 제조 7과 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테 트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 (R)-(-)-1-(2-피리디닐)에탄올 메탄술포네이트 에스테르와 반응시켰다. 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 319 (M+H)+; 순도 = 98.6％ [키랄 HPLC: 키랄팩 AD-H 0.46 x 15 cm 칼럼, 15:85 에탄올/헵탄으로 용리].
실시예 319
(±)-7-클로로-6-[1-(6-메틸피리딘-2-일)-에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00428
실시예 315와 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 (±)-2-(1-클로로에틸)-6-메틸피리딘 히드로클로라이드를 사용하여 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법으로 탈보호한 후 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 333 (M+H)+.
실시예 320
7-클로로-6-[1-(6-메틸피리딘-2-일)-에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드, 이성질체 1
Figure 112006068737775-PCT00429
0 ℃에서 알킬화를 수행한 것을 제외하고는 일반적인 제조 177과 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 (R)-메탄술폰산 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸 에스테르와 반응시켰다. 일반적인 제조 1-5와 유사한 방법, 염기성 후처리 및 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 333 (M+H)+; 순도 >97％, tR = 6.53 분 (키랄 HPLC: 키랄팩 OJ 120Å 4.6 x 250 mm, 45 ℃; 용리액: SFC 중 0.05％ 트리에틸아민을 갖는 20％ 이소프로판올, 유속 2 mL/분, 234 nm에서 UV 검출).
실시예 321
(±)-7-클로로-6-[1-(3-메틸피리딘-2-일)-에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00430
제조 177과 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 (±)-2-(1-브로모에틸)-3-메틸-피리딘과 반응시켰다. 일반적인 제조 1-5와 유사한 방법, 염기성 후처 리 및 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 333 (M+H)+.
실시예 322
(-)-7-클로로-6-[1-(3-메틸피리딘-2-일)-에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00431
(±)-7-클로로-[1-(3-메틸-피리딘-2-일)-에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀의 거울상이성질체를 키랄 순상 크로마토그래피 (키랄팩 AD 8 x 30 cm 칼럼, 에탄올 중 85:15 헵탄:0.2％ DMEA로 용리)로 분리하였다. 제2 용리 이성질체를 수득하고, SCX 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적인 제조 2-2를 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (60 mg, 43％).
Figure 112006068737775-PCT00432
실시예 323
(±)-7-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로-1-피리딘-2-일-에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00433
제조 177과 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 (±)-2-[1-메탄술포닐옥시-(2,2,2-트리플루오로에틸)]-피리딘과 반응시켰다. 일반적인 제조 1-5와 유사한 방법, 염기성 후처리, 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 373 (M+H)+.
실시예 324
(±)-7-클로로-6-(1-피리딘-2-일-프로필티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00434
제조 177과 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 (±)-2-(1-브로모프로필)피리딘과 반응시켰다. 일반적인 제조 1-5와 유사한 방법, 염기성 후처리, 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 333 (M+H)+.
실시예 325
(±)-7-클로로-6-[1-(피리다진-3-일)-에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 옥살레이트
Figure 112006068737775-PCT00435
(±)-1-피리다진-3-일-에탄올 (38 mg, 0.31 mmol)을 0 ℃에서 염화티오닐 (0.14 mL)에 용해하고, 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 톨루엔을 첨가하고, 재증발시켰다. 상기 잔류물을 DMF (3 mL) 중 탄산칼륨 (0.3 g, 2.25 mmol)의 존재하에 일반적일 제조 7에 따라 7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-3-카르복실산 tert-부틸 에테르 (0.1 g, 0.25 mmol)로부터 제조한 티올레이트로 80 ℃에서 16 시간 처리하였다. 일반적인 제조 1-5와 유사한 방법, 염기성 후처리, 일반적인 제조 2-5와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (38 mg, 37％).
Figure 112006068737775-PCT00436
실시예 326
(+)-7-클로로-6-[1-(피리다진-3-일)-에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 옥살레이트
Figure 112006068737775-PCT00437
(±)-1-피리다진-3-일-에탄올 (0.29 g, 2.35 mmol)을 0 ℃에서염화티오닐 (1.0 mL)에 용해하고, 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 톨루엔을 첨가하고, 재증발시켰다. 상기 잔류물을 DMF (20 mL) 중 탄산칼륨 (2.60 g, 18.8 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 (7 mg, 0.02 mmol)의 존재하에 일반적일 제조 7에 따라 7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-3-카르복실산 tert-부틸 에테르 (0.72 g, 1.88 mmol)로부터 제조한 티올레이트로 80 ℃에서 28 시간 처리하였다. 거울상이성질체를 정제용 HPLC (워터스 시미터리(Waters Symmetry) C18 4.6 x 150 mm 3.5 미크론 칼럼, 25 분에 걸쳐 물:ACN 중 90:10 내지 50:50:0.1％ TFA 1 mL/분. 254 nm에서 검출)로 분리하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[1-(피리다진-3-일)-에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀, 이성질체 1을 수득하였다.
일반적인 제조 1-5와 유사한 방법, 염기성 후처리, 일반적인 제조 2-5와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (56 mg, 7％). HPLC tR = 3.0 분 (키랄팩 AD-H 4.6 x 150 mm, 3 미크론 칼럼, 99.8:0.2 메탄올/디메틸에틸아민 등용매 용리 1.0 mL/분; 225 nm에서 검출);
Figure 112006068737775-PCT00438
실시예 327
7-클로로-6-(피리다진-3-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00439
테트라부틸암모늄 요오다이드 (0.1 g, 0.27 mmol)의 존재하에 일반적인 제조 7에 따라 3-클로로메틸-피리다진 (WO 99/54333, WO 98/49166에 기재된 바와 같이 제조) (1.8 g, 11.0 mmol)을 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (2.2 g, 5.7 mmol)과 상온에서 3 시간 동안 반응시켰다.
일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 황갈색 분말로서 수득하였다 (1.9 g, 98％):
Figure 112006068737775-PCT00440
실시예 328
7-클로로-6-(6-클로로-피리다진-3-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00441
제조 177과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 3-브로모메틸-6-클로로피리다진을 사용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(6-클로로-피리다진-3-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다. 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물 회백색 분말로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 340 (M+H)+.
실시예 329
7-클로로-6-[6-(2,2-디메틸프로폭시)-피리다진-3-일메틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00442
THF (5 mL) 중 네오펜틸 알코올 (105 mg, 1.19 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (31 mg, 95％, 1.19 mmol)을 상온에서 첨가하고, 상온에서 3 시간 동안 교반을 계속하였다. THF (1 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(6-클로로-피리다진-3-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (315 mg, 0.59 mmol)의 용액을 첨가하고, 상온에서 밤새 및 이어서 60 ℃에서 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 물로 희석하고, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (6:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[6-(2,2-디메틸-프로폭시)-피리다진-3-일메틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 투명한 오일로서 수득하였다 (81 mg, 28％). MS (APCI+) m/z: 492 (M+H)+, 392 (M+H-Boc)+. 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112006068737775-PCT00443
실시예 330
7-클로로-6-(티오펜-2-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00444
메탄올 (3 ml) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 3-tert-부톡시카르보닐-7,9-디클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀 (108 mg, 0.281 mmol)의 4:1 혼합물에 수산화칼륨 펠렛 (504 mg, 9.0 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2 시간 동안 50 ℃에서 가열하였다. 상기 반응물을 상온으로 냉각하고, 2-클로로메틸티오펜 (186 μL, 1.406 mmol)을 첨가하고, 30 분 동안 교반을 계속하였다. EtOAc 및 물로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (19:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(티오펜-2-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀을 무색 오일로서 수득하였다 (36 mg, 31％).
일반적인 제조 1-5와 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(티오펜-2-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀을 사용하고, 염기성 후처리 및 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법 이후, 표제 화합물을 백색 고 체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 310 (M+H)+.
실시예 331
(±)-7-클로로-6-(3-시아노티오펜-2-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 트리플루오로아세테이트
Figure 112006068737775-PCT00445
제조 177과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 (±)-2-(1-클로로에틸)-3-시아노티오펜을 사용하고, 일반적인 제조 1-5와 유사한 방법을 이용하여 탈보호한 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 349 (M+H)+.
실시예 332
7-클로로-6-(5-메틸이속사졸-3-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00446
메탄올 (3.3 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 3-tert-부톡시카르보닐-7,9-디클로 로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (200 mg, 0.521 mmol)의 4:1 혼합물에 수산화칼륨 (0.9 g, 16.1 mmol)을 질소하 상온에서 첨가하였다. 상기 혼합물이 균일해지면, TLC 결과 출발 물질이 나타나지 않을 때까지 55 내지 60 ℃에서 2 내지 3 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각하고, 3-(클로로메틸)-5-메틸이속사졸 (82 mg, 0.62 mmol)을 첨가하고, 30 분 동안 교반을 계속하였다. 수성 포화 염화암모늄을 첨가하고, 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. DCM (2 mL)에서 얻어진 조물질을의 용액을 에테르 (과량) 중 2 M 염화수소로 처리하고, TLC 결과 출발 물질의 소비가 나타날 때까지 교반을 계속하였다. 진공에서 농축하고, 메탄올 중 19:1 DCM/포화 암모니아로 용리하는 정제용 TLC로 정제하고, 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법으로 히드로클로라이드로 전환하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 309 (M+H)+.
실시예 333
7,9-디클로로-6-(5-메틸이속사졸-3-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00447
실시예 332로부터 소수의 생성물로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고, 메탄올 중 19:1 DCM/포화 암모니아로 용리하는 정제용 TLC 후, 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 343 (M+H)+.
실시예 334
7-클로로-6-(2-메틸티아졸-4-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00448
실시예 332와 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 4-클로로메틸-2-메틸티아졸 히드로클로라이드를 사용하여, 일반적인 제조 1-4로 탈보호한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 325 (M+H)+.
실시예 335
6-(4-브로모티오펜-2-일메틸티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00449
일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하고, 6-(4-브로모티오펜-2-일메틸 티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 390 (M+H)+.
실시예 336
7-클로로-6-(4-시아노티오펜-2-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00450
건조 DMF 중 6-(4-브로모티오펜-2-일메틸티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (183 mg, 0.37 mmol), 시안화아연 (50 mg, 0.42 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) (30 mg, 0.026 mmol)의 교반 용액을 탈기하였다. 건조한 질소로 퍼징하고, 120 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (10:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(4-시아노티오펜-2-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (85 mg, 52％). MS (APCI+) m/z: 335 (M+H-Boc)+. 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 335 (M+H)+.
실시예 337
7-클로로-6-([1,2,4]-옥사디아졸-3-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00451
제조 177과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸을 사용하여, 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 사용하여 탈보호한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 296 (M+H)+.
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합하게 치환된 5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸 또는 4-클로로메틸-티아졸을 사용하여 실시예 338 내지 343을 본질적으로 실시예 337에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00452
실시예 344
7-클로로-6-(피리딘-2-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00453
일반적인 제조 7과 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸아미노카르보닐티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (8 g, 20.8 mmol)을 2-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드 (3.41 g, 20.8 mmol)와 반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 침전물을 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 디에틸 에테르 (100 mL)에 용해하고, 1 N 수성 HCl (100 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 상온에서 교반하였다. 분리하고, 수성층을 디에틸 에테르로 세척하고, 수산화나트륨을 사용하여 수성층의 pH를 12로 조정하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-2를 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (4.91 g, 78％). MS (ES+) m/z: 305 (M+H)+.
실시예 345
7-클로로-6-(피리딘-2-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00454
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1 당량)을 메탄올 (0.1 내지 0.4 M)에 용해하고, 수산화칼륨 (8 20 당량)을 첨가하였다. 60 ℃에서 4 내지 24 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 빙조에서 냉각하고, 피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드 (1-3 당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 16 내지 24 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 부피와 거의 동일한 부피의 톨루엔을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 총부피의 거의 절반으로 농축하고, 상기 과정을 1회 더 반복하였다. 고체가 용해될 때까지 물을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 상기 용액 (표제 화합물이 유리 염기 약 0.25 내지 0.40 M 함유)을 50 내지 75 ℃로 가열하고, 이어서 이전에 형성된 표제 화합물의 결정체와 함께 임의로 시딩하였다. 이소프로필 알코올 (0.25-0.40 M 용액) 중 숙신산 (1 내지 1.3 당량)을 상기 용액에 5 내지 45 분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 용액을 20 내지 25 ℃로 1 내지 3 시간에 걸쳐 냉각하고, 여과하고, 톨루엔/이소프로필 알코올 (1:1)의 용액으로 세정하였다. 얻어진 고체를 진공하 50 내지 70 ℃/5 Torr에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 융점 159 내지 160 ℃.
Figure 112006068737775-PCT00455
실시예 346
7,9-디클로로-6-(피리딘-2-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00456
일반적인 제조 7과 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 3-tert-부톡시카르보닐-7,9-디클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀의 4:1 혼합물과 2-브로모메틸피리딘 히드로브로마이드의 반응으로부터의 소수 생성물을 수득하였다. DCM 중 조질의 혼합물의 용액을 디옥산 (과량) 중 4 M 염화수소로 밤새 처리하였다. 진공에서 농축하고, 메탄올 중 19:1 DCM/포화 암모니아로 용리하는 정제용 TLC로 정제하였다. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 339 (M+H)+.
실시예 347
7-클로로-6-(2-플루오로벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00457
메탄올 (2 ml) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오- 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 3-tert-부톡시카르보닐-7,9-디클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀 (102 mg, 0.267 mmol)의 혼합물에 수산화칼륨 펠렛 (450 mg, 8.02 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 3 시간 동안 60 ℃에서 가열하였다. 상온으로 냉각하고, 수성 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 수득한 조질의 티오페놀을 건조한 DCM (2 mL)에서 질소하 용해하고, DBU (80 μL, 0.54 mmol) 및 2-플루오로벤질 브로마이드 (65 μL, 0.54 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 밤새 상온에서 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(2-플루오로벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 오일로서 수득하였다 (31 mg, 25％). 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 322 (M+H)+.
실시예 348
7-클로로-6-(피리딘-3-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00458
실시예 347과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 3-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드를 사용하여, 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법으로 탈보호한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 305 (M+H)+.
실시예 349
7-클로로-6-(5-플루오로피리딘-2-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00459
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (527 mg, 1.4 mmol) 및 수산화칼륨 (1.1 g, 20.5 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 용해하고, 상기 용액을 환류 온도로 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (50 ml)로 슬러리화하고, 상기 슬러리를 포화 NH4Cl로 세척하였다. 유기상을 수집학, Na2SO4로 건조하고, 용매를 감압하 제거하여 중간체 티오페놀을 오일로서 수득하였다. 상기 오일을 DMSO (10 ml)에 용해하고, 트리에틸아민 (1.1 ml, 8.2 mmol) 및 메탄술폰산 5-플루오로-피리딘-2-일메틸 에스테르 (500 mg, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 상기 반응물 을 HPLC 및 TLC로 모니터링하였다. 상기 반응물을 상온으로 냉각하고, 1:1 헥산/EtOAc (80 ml)를 첨가하고, 유기층을 5％ NaCl (3 X 30 ml)로 세척하였다. 유기층을 수집하고, 농축하고, 헥산/EtOAc (9:1 내지 1:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(5-플루오로-피리딘-2-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (519 mg, 89％). MS (ES+) m/z: 423 (M+H)+.
일반적인 제조 1-4를 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(5-플루오로-피리딘-2-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (510 mg, 1.2 mmol)을 탈보호하였다. SCX 크로마토그래피 및 이어서 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (99:1 내지 90:10)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 일반적인 제조 2-1을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (370 mg, 70％). MS (ES+) m/z: 323 (M+H)+.
실시예 350
7-클로로-6-(6-클로로피리딘-2-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00460
제조 177과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디 메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 2-브로모메틸-6-클로로피리딘 히드로클로라이드를 사용하여, 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법으로 탈보호한 후 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 339 (M+H)+.
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합하게 치환된 클로로메틸피리딘, 브로모메틸피리딘 또는 클로로메틸퀴놀린을 사용하여 실시예 351 내지 360을 본질적으로 실시예 350에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00461
Figure 112006068737775-PCT00462
실시예 361
7-클로로-6-(3-메톡시피리딘-2-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00463
실시예 315와 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 2-클로로메틸-3-메톡시피리딘을 사용하여 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법으로 탈보호한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (71 mg). MS (APCI+) m/z: 335 (M+H)+.
실시예 362
7-클로로-6-(6-메톡시피리딘-2-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00464
실시예 330과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 2-클로로메틸-6-메톡시피리딘 히드로클로라이드를 사용하여, 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법으로 탈보호한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (120 mg). MS (APCI+) m/z: 335 (M+H)+.
실시예 363
6-(5-부틸피리딘-2-일메틸티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00465
실시예 315와 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 5-부틸-2-클로로메틸피리딘 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 330 (M+H)+.
실시예 364
7-클로로-6-[5-(3-메틸부틸)-피리딘-2-일메틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00466
6-(5-브로모-피리딘-2-일메틸티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (219 mg, 0.452 mmol) 및 디클로로[1,1' 비스-(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 첨가생성물 (18 mg, 0.022 mmol)에 THF 중 0.5 M 3 메틸부틸아연 브로마이드 (4.6 mL, 2.3 mmol)의 용액을 질 소하 교반하면서 첨가하였다. 탈기하고, 건조한 질소로 퍼징하고, 상온에서 밤새 교반하였다. EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (5:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[5-(3-메틸-부틸)-피리딘-2-일메틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (160 mg, 75％). MS (APCI+) m/z: 475 (M+H)+. 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 375 (M+H)+
실시예 365
7-클로로-6-[5-(2,2-디메틸프로필)-피리딘-2-일메틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00467
디에틸 에테르 중 1.0 M 네오펜틸 마그네슘 클로라이드 (50 mL, 50 mmol)의 교반 용액에 THF 중 0.5 M 염화아연 (100 mL, 50 mmol) 용액을 질소하 -78 ℃에서 주사기를 통해 첨가하였다. 서서히 상온으로 가온하고, 상기 용액 (25 mL, ~8.33 mmol)을 THF (2 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-6-(5-브로모-피리딘-2-일메틸티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (300 mg, 0.62 mmol)의 교반 용 액에 주사기를 통해 상온에서 전달하였다. 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 첨가생성물 (50 mg, 0.061 mmol)을 첨가하고, 65 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (6:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[5-(2,2-디메틸-프로필)-피리딘-2-일메틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (69 mg, 24％). MS (APCI+) m/z: 501 (M+H)+. 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 375 (M+H)+.
실시예 366
7-클로로-6-(5-시클로헥실피리딘-2-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00468
6-(5-브로모피리딘-2-일메틸티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (146 mg, 0.30 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 첨가생성물 (12 mg, 0.015 mmol)의 혼합물에 THF 중 0.5 M 시클로헥실아연 브로마이드 (3.0 mL, 1.5 mmol)의 용액을 건 조한 질소하 교반하면서 첨가하였다. 탈기하고, 질소로 퍼징하고, 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (5:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(5-시클로헥실-피리딘-2-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (46 mg, 32％). MS (APCI+) m/z: 487 (M+H)+. 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 387 (M+H)+.
실시예 367
7-클로로-6-(5-시클로펜틸피리딘-2-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00469
실시예 366과 유사한 방법을 이용하여 6-(5-브로모-피리딘-2-일메틸티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 THF 중 시클로펜틸아연 브로마이드와 반응시켰다. 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법, 염기성 후처리 및 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 373 (M+H)+.
실시예 368
7-클로로-6-(5-시클로헥실메틸피리딘-2-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00470
실시예 366과 유사한 방법을 이용하여 6-(5-브로모-피리딘-2-일메틸티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 시클로헥실메틸아연 브로마이드와 반응시켰다. 일반적인 제조 1-5와 유사한 방법, 염기성 후처리 및 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 401 (M+H)+.
실시예 369
7-클로로-6-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00471
밀봉 튜브에서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (3.44 mg, 0.00376 mmol) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (4.98 mg, 0.00752 mmol)을 톨 루엔 (3 mL) 중 6-(5-브로모피리딘-2-일메틸티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (242 mg, 0.501 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (96 mg, 1.0 mmol), 18-크라운-6 (13 mg, 0.050 mmol) 및 피페리딘 (496 μL, 5.01 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소로 플러싱하고, 밤새 가열하였다. 상온으로 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리지닐-6'-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 오일로서 수득하였다 (179 mg, 73％).
일반적인 제조 1-5와 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 사용하여, 염기성 후처리 및 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용한 후 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 388 (M+H)+.
실시예 370
7-클로로-6-(5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00472
실시예 369와 유사한 방법을 이용하고, 6-(5-브로모피리딘-2-일메틸티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 피롤리딘을 사용하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 374 (M+H)+.
실시예 371
6-(5-아제판-1-일-피리딘-2-일메틸티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00473
실시예 369와 유사한 방법을 이용하고, 6-(5-브로모피리딘-2-일메틸티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 호모피페리딘을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 402 (M+H)+.
실시예 372
7-클로로-6-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00474
실시예 369와 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(6-클로로피리딘-3-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 피페리딘을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 388 (M+H)+.
실시예 373
7-클로로-6-[5-(4-플루오로페닐에티닐)-피리딘-2-일메틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00475
3-tert-부톡시카르보닐-6-(5-브로모피리딘-2-일메틸티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.0 g, 2.07 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) (120 mg, 0.104 mmol), 요오드화구리 (20 mg, 0.105 mmol), 트리에틸아민 (2.60 mL) 및 1-에티닐-4-플루오로벤젠 (500 mg, 4.16 mmol)을 DMF (8 mL)에 용해하였다. 상기 혼합물을 탈기하고, 질소로 퍼징하고, 65 ℃에서 3 일 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (50:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[5-(4-플루오로페닐에티닐)-피리딘-2-일메틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 황갈색 포움으로서 수득하였다 (1.02 g, 95％). MS (APCI+) m/z: 523 (M+H)+, 423 (M+H-Boc)+. 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 황갈색 분말로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 423 (M+H)+.
실시예 374
(Z)-7-클로로-6-{5-[2-(4-플루오로페닐)비닐]-피리딘-2-일메틸티오}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00476
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[5-(4-플루오로페닐에티닐)-피리딘-2-일메틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.0 g, 1.9 mmol), 린들라(Lindlar) 촉매 (240 mg) 및 퀴놀린 (0.8 mL)을 메탄올 (30 mL)에 용해하였다. 탈기하고, 질소로 퍼징하고, 수소 벌룬하 36 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물 을 여과하고, 촉매를 추가의 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (8:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (Z)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-{5-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-피리딘-2-일메틸티오}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 투명한 오일로서 수득하였다 (630 mg, 63％). MS (APCI+) m/z: 525 (M+H)+, 425 (M+H-Boc)+. 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 425 (M+H)+.
실시예 375
7-클로로-6-[5-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤질카르바모일)-피리딘-2-일메틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00477
3-tert-부톡시카르보닐-6-(5-카르복시피리딘-2-일메틸티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (300 mg, 0.67 mmol)을 DMF (5.0 mL)에 용해하였다. HATU (305 mg, 0.802 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (140 μL, 0.804 mmol) 및 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질아민 (260 mg, 1.34 mmol)으로 연속해서 처리하였다. 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산 /EtOAc (3:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[5-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질카르바모일)-피리딘-2-일메틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 포움으로서 수득하였다 (409 g, 98％). 염기성 후처리 및 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용한 후 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 524 (M+H)+.
실시예 376
7-클로로-6-[5-(2,2-디메틸프로필카르바모일)-피리딘-2-일메틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00478
실시예 375와 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-6-(5-카르복시-피리딘-2-일메틸티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 네오펜틸아민을 사용하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 418 (M+H)+.
실시예 377
7-클로로-6-[5-(4-플루오로-벤질카르바모일)-피리딘-2-일메틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00479
실시예 375와 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-6-(5-카르복시-피리딘-2-일메틸티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 4-플루오로벤질아민을 사용하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 456 (M+H)+.
실시예 378
7-클로로-6-[5-(시클로헥실메틸카르바모일)-피리딘-2-일메틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00480
실시예 375와 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-6-(5-카르복시-피리딘-2-일메틸티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 아미노메틸시클로헥산을 사용하여 일반적인 제조 1-4로 탈보호한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 444 (M+H)+.
실시예 379
6-(5-tert-부틸카르바모일-피리딘-2-일메틸티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00481
실시예 375와 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-6-(5-카르복시-피리딘-2-일메틸티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 tert-부틸아민을 사용하여, 일반적인 제조 1-4로 탈보호한 후 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 404 (M+H)+.
실시예 380
7-클로로-6-(4-트리플루오로메톡시벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00482
메탄올 (1.7 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 3-tert-부톡시카르보닐-7,9-디클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (102 mg, 0.27 mmol)의 4:1 혼합물에 수산화칼륨 (0.9 g, 16.1 mmol)을 질소하 상온에서 첨가하였 다. 혼합물이 균일해지면, TLC 결과 출발 물질이 나타나지 않을 때까지 55 내지 60 ℃에서 2 내지 3 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각하고, 수성 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-메르캅토-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 무수 DCM (2 mL)에 질소하 용해하였다. DBU (80 μL, 0.532 mmol) 및 4-(트리플루오로메톡시)벤질 브로마이드 (77 μL, 0.53 mmol)을 상온에서 교반하면서 첨가하고, 상기 반응을 밤새 계속하였다. 수성 포화 염화암모늄 용액으로 희석하고, 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. DCM (2 mL) 중 조질의 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(4-트리플루오로메톡시-벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 용액을 에테르 (과량) 중 2 M 염화수소로 처리하고, TLC 결과 출발 물질의 소비가 나타날 때까지 교반을 계속하였다. 진공에서 농축하고, 얻어진 고체를 에테르/펜탄 (10:90)으로 처리하였다. 메탄올 중 19:1 DCM/포화 암모니아로 용리하는 정제용 TLC로 정제하고, 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법에 의해 히드로클로라이드로 전환하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (48 mg, 43％). MS (APCI+) m/z: 388 (M+H)+.
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합하게 치환된 브롬화벤질을 사용하여 실시예 381 내지 383을 본질적으로 실시예 380에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 실시예 382를 탈보호한 후 정제용 역상 HPLC [칼럼; YMC ODS-AQ 120Å 20 x 250 mm [S10-20μm], 용리액: 농도구배 95:5 내지 5:95 A/B, 유속: 15 mL/분; 용매 A: 물, 0.1％ TFA, 1％ 이소프로판올; 용매 B: 아세토니트릴, 0.05％ TFA, 1％ 이소프로판올]로 정제할 수 있었다. MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00483
실시예 384
7-클로로-6-(4-플루오로-벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 트리플루오로아세테이트
Figure 112006068737775-PCT00484
실시예 380과 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시l카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]-아제핀을 4-플루오로벤질 브로마이드와 반응시켰다. 정제용 역상 HPLC [칼럼; YMC ODS-AQ 120Å 20 x 250 mm [S10-20μm], 용리액: 농도구배 95:5 내지 5:95 A/B, 유속: 15 mL/분; 용매 A: 물, 0.1％ TFA, 1％ 이소프로판올; 용매 B: 아세토니트릴, 0.05％ TFA, 1％ 이소프로판올]로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 322 (M+H)+.
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합하게 치환된 브롬화벤질을 사용하여 실시예 385 내지 386을 본질적으로 실시예 384에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00485
실시예 387
7-클로로-6-(3,4-디클로로벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 트리플루오로아세테이트
Figure 112006068737775-PCT00486
메탄올 (3.3 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 3-tert-부톡시카르보닐-7,9-디클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (200 mg, 0.521 mmol)의 4:1 혼합물에 수산화칼륨 (0.9 g, 16.07 mmol)을 질소하 상온에서 첨가하였다. 상기 혼합물이 균일해지면, TLC 결과 출발 물질이 나타나지 않을 때까지 55 내지 60 ℃에서 2 내지 3 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각하고, 수성 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-메르캅토-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 질소하 무수 DCM (5 mL)에 용해하였다. PS-DIEA (아르고나우트(Argonaut), 3.83 mmol/g, 410 mg, 1.57 mmol) 및 3,4-디클로로벤질 브로마이드 (100 μL, 0.586 mmol)을 상온에서 첨가하고, 상기 반응을 밤새 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 수지로부터 여과하고, DCM (2 mL), 메탄올 (2 mL), DCM (2 mL) 및 메탄올 (2 mL)로 세척하고, 진공에서 농축하였다. DCM (2 mL) 중 조질의 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(3,4-디클로로-벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 용액을 에테르 (과량) 중 2 M 염화수소로 처리하고, TLC 결과 출발 물질의 소비가 나타날 때까지 교반을 계속하였다. 진공에서 농축하고, 얻어진 고체를 에테르:펜탄 (10:90)으로 처리하였다. 정제용 역상 HPLC (칼럼; 엑스테라 프렙(Xterra Prep) RP18 19 x 250 mm; 용매 A: 10 mM 수성 암모늄 카르보네이트, 용매 B: 아세토니트릴; 20 분에 걸쳐 30 내지 100％ B; 유속 25 mL/분)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (97 mg, 38％). MS (APCI+) m/z: 374 (M+H)+.
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합하게 치환된 브롬화벤질을 사용하여 실시예 388 내지 393을 본질적으로 실시예 387에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00487
실시예 394
7,9-디클로로-6-(3-플루오로벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 트리플루오로아세테이트
Figure 112006068737775-PCT00488
실시예 387과 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 3-tert-부톡시카르보닐-7,9-디클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀의 4:1 혼합물과 3-플루오로벤질 브로마이드의 반응으로부터 소수 생성물을 수득하였다. 정제용 역상 HPLC 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 탈보호하고, 단리하였다. MS (ES+) m/z: 356 (M+H)+.
실시예 395
7,9-디클로로-6-(3,4,5-트리플루오로벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 트리플루오로아세테이트
Figure 112006068737775-PCT00489
실시예 387과 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 3-tert-부톡시카르 보닐-7,9-디클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀의 4:1 혼합물과 3,4,5-트리플루오로벤질 브로마이드의 반응으로부터 소수 생성물을 수득하였다. 정제용 역상 HPLC 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 탈보호하고, 단리하였다. MS (APCI+) m/z: 392 (M+H)+.
실시예 396
7-클로로-6-(2-니트로-벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00490
실시예 387과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡실카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]-아제핀 및 2-니트로벤질 브로마이드를 사용하여, 헥산/EtOAc (10:1)로 용리하는 크로마토그래피 및 일반적인 제조 1-4에 의한 탈보호 후 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 349 (M+H)+.
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합하게 치환된 브롬화벤질을 사용하여 실시예 397 내지 399를 본질적으로 실시예 396에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00491
실시예 400
7,9-디클로로-6-(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드 (2148393)
Figure 112006068737775-PCT00492
실시예 396과 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 3-tert-부톡시카르보닐-7,9-디클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀의 4:1 혼합물과, 5-비스-트리플루오로메틸벤질 브로마이드의 반응으로부터 소수 생성물을 수득하였다. 조질의 혼합물을 탈보호하고, 정제용 역상 HPLC (칼럼; 엑스테라 프렙 RP18 19 x 250 mm; 용매 A: 10 mM 수성 암모늄 카르보네이트; 용매 B: 아세토니트릴; 20 분에 걸쳐 30 내지 100％ B; 유속 25 mL/분)로 정제하였다. 일반 적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 474 (M+H)+.
실시예 401
7-클로로-6-(2,6-디플루오로벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00493
실시예 330과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 2,6-디플루오로벤질 브로마이드를 이용하여, 일반적인 제조 1-4에 의해 탈보호한 후 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 402
7-클로로-6-(2-트리플루오로메틸벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00494
실시예 347과 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 2-트리플루오로메틸 벤질 브로마이드와 반응시켰다. 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 황갈색 밀랍 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 372 (M+H)+.
실시예 403
7-클로로-6-(4-메톡시카르보닐벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00495
제조 177과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 사용하여, 일반적인 제조 1-4로 탈보호한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 362 (M+H)+.
실시예 404
7-클로로-6-(3-메톡시카르보닐벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00496
실시예 347과 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 메틸 3-(브로모메 틸)벤조에이트와 반응시켰다. 일반적인 제조 1-5와 유사한 방법, 염기성 후처리, 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 362 (M+H)+.
실시예 405
7-클로로-6-(2-메톡시카르보닐벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00497
실시예 347과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 3-tert-부톡시카르보닐-7,9-디클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀의 4:1 혼합물을 메틸 2-(브로모메틸)벤조에이트와 함께 사용하였다. 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하고, 정제용 역상 HPLC (칼럼; 엑스테라 프렙 RP18 19 x 250 mm; 용매 A: 10 mM 수성 암모늄 카르보네이트, 용매 B: 아세토니트릴; 20 분에 걸쳐 30 내지 100％ B; 유속 25 mL/분)로 정제하였다. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 362 (M+H)+.
실시예 406
7,9-디클로로-6-(2-메톡시카르보닐벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00498
정제용 역상 HPLC (칼럼; 엑스테라 프렙 RP18 19 x 250 mm; 용매 A: 10 mM 수성 암모늄 카르보네이트; 용매 B: 아세토니트릴; 20 분에 걸쳐 30 내지 100％ B; 유속 25 mL/분) 후, 실시예 405로부터 소수 생성물로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 396 (M+H)+.
실시예 407
6-(4-벤조일벤질티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00499
실시예 380과 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 4-(브로모메틸)벤조페논과 반응시켰다. 정제용 역상 HPLC (칼럼; 엑스테라 프렙 RP18 19 x 250 mm; 용매 A: 10 mM 수성 암모늄 카르보네이트, 용매 B: 아세토니트릴; 20 분에 걸쳐 30 내지 100％ B; 유속 25 mL/분)로 정제하였다. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 408 (M+H)+.
실시예 408
7-클로로-6-[4-(3,3-디메틸-2-옥소-부톡시)-벤질티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00500
일반적인 제조 7과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (577 mg, 1.5 mmol) 및 1-(4-브로모메틸페녹시)-3,3-디메틸부탄-2-온 (556 mg, 1.95 mmol)을 사용하여, EtOAc/헥산 (1:5)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[4-(3,3-디메틸-2-옥소-부톡시)-벤질티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 무색 오일로서 수득하였다 (669 mg, 86％). MS (ES+) m/z: 518 (M+H)+.
일반적인 제조 1-5와 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[4-(3,3-디메틸-2-옥소-부톡시)-벤질티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (669 mg, 1.29 mmol)을 탈보호하였다. 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (92:8)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염 기를 무색 오일로서 수득하였다 (349 mg, 64％). MS (ES+) m/z: 418 (M+H)+. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 409
7-클로로-6-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-2-옥소-부톡시)-벤질티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00501
실시예 408과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 1-(4-브로모메틸-3-클로로페녹시)-3,3-디메틸부탄-2-온을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/z: 452 (M+H)+.
실시예 410
7-클로로-6-(4-메탄술포닐메틸-벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00502
일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클 로로-6-(4-메탄술포닐메틸-벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 396 (M+H)+.
실시예 411
7-클로로-6-(5-클로로-티오펜-2-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00503
실시예 387과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 2-클로로-5-(클로로메틸)티오펜을 사용하여, 일반적인 제조 2-2에 의한 히드로클로라이드 형성 후 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 344 (M+H)+.
실시예 412
7-클로로-6-(피리딘-4-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00504
실시예 387과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 4-브로모메틸피 리딘 히드로브로마이드를 사용하여, 일반적인 제조 2-2에 의한 히드로클로라이드 형성 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 305 (M+H)+.
실시예 413
7-클로로-6-(6-메틸-피리딘-2-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00505
실시예 387과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 2-클로로메틸-6-메틸피리딘을 사용하여, 헥산/EtOAc (4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 및 일반적인 제조 1-4에 의한 탈보호 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 319 (M+H)+.
실시예 414
7-클로로-6-[3-플루오로-4-(3-메틸부틸)-벤질티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00506
6-(4-브로모-3-플루오로벤질티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.210 mg, 0.42 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 첨가생성물 (17 mg, 0.021 mmol)에 THF 중 0.5 M 3-메틸부틸아연 브로마이드 (4.2 mL, 2.10 mmol)를 첨가하였다. 탈기하고, 건조한 질소로 퍼징하고, 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[3-플루오로-4-(3-메틸부틸)-벤질티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 오일로서 수득하였다 (85 mg, 42％). 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 392 (M+H)+.
실시예 415
7-클로로-6-(4-시클로헥실메틸-3-플루오로벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00507
실시예 414와 유사한 방법을 이용하여 6-(4-브로모-3-플루오로벤질티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 (시클로 헥실)메틸아연 브로마이드와 반응시켰다. 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법, 염기성 후처리, 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 418 (M+H)+.
실시예 416
7-클로로-6-(4-시클로헥실-3-플루오로벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00508
실시예 414와 유사한 방법을 이용하고, 6-(4-브로모-3-플루오로벤질티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 시클로헥실아연 브로마이드를 사용하였다. 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법, 염기성 후처리, 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 404 (M+H)+.
실시예 417
7-클로로-6-(2,5'-디플루오로-2'-메톡시비페닐-4-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00509
디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 6-(4-브로모-3-플루오로벤질티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (212 mg, 0.424 mmol), 5-플루오로-2-메톡시벤젠 붕소산 (108 mg, 0.636 mmol), 탄산칼륨 (292 mg, 2.12 mmol), 트리페닐포스핀 (11 mg, 0.0424 mmol) 및 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드 (15 mg, 0.0212 mmol)의 교반 혼합물을 탈기하였다. 건조한 질소로 퍼징하고, 100 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각하고, 물을 첨가하고, EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/ EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(2,5'-디플루오로-2'-메톡시-비페닐-4-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 오일로서 수득하였다 (216 mg, 93％). 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 446 (M+H)+.
실시예 418
7-클로로-6-(2'-클로로-2-플루오로비페닐-4-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00510
실시예 417과 유사한 방법을 이용하고, 2-클로로페닐붕소산을 사용하여, 일반적인 제조 1-4에 의한 탈보호 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 432 (M+H)+.
실시예 419
7-클로로-6-(3-플루오로-4-피페리딘-1-일-벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00511
밀봉 튜브에서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (13 mg, 0.014 mmol) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (19 mg, 0.029 mmol)을 톨루엔 (10 mL) 중 6-(4-브로모-3-플루오로벤질티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (957 mg, 1.91 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (367 mg, 3.83 mmol), 18-크라운-6 (50 mg, 0.191 mmol) 및 피페리딘 (944 μl, 9.57 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소로 플러싱하고, 밤새 가열하였다. 상온으로 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(3-플루오로-4-피페리딘-1-일-벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 오일로서 수득하였다 (511 mg, 33％). 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 405 (M+H)+.
실시예 420
7-클로로-6-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일-벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00512
실시예 419와 유사한 방법을 이용하여 6-(4-브로모-3-플루오로벤질티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 피롤리딘과 반응시켰다. 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 391 (M+H)+.
실시예 421
6-(4-아제판-1-일-3-플루오로벤질티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00513
실시예 419와 유사한 방법을 이용하여 6-(4-브로모-3-플루오로벤질티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 호모피페리딘과 반응시켰다. 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 419 (M+H)+.
실시예 422
7-클로로-6-(4-클로로-3-피롤리딘-1-일-벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00514
실시예 419와 유사한 방법을 이용하고, 6-(3-브로모-4-클로로-벤질티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 피롤리딘을 사용하여, 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 탈보호한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 407 (M+H)+.
실시예 423
7-클로로-6-(4-시클로헥실메톡시벤질티오)-3-tert-부톡시카르보닐-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00515
제조 177과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 4-(클로로메틸)페닐 아세테이트를 사용하여 6-(4-아세톡시벤질티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 백색 고체로서 수득하였다.
메탄올 (8 mL) 중 6-(4-아세톡시벤질티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (532 mg, 1.15 mmol)에 물 (4 mL) 중 탄산칼륨 (796 mg, 5.77 mmol)의 용액을 상온에서 교반하면서 첨가하고, 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. THF (5 mL) 중 수득한 조질의 페놀의 일부 (204 mg, 0.487 mmol)에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (216 μl, 1.71 mmol), 및 이어서 트리페닐포스핀 (306 mg, 1.17 mmol) 및 시클로헥실메탄올 (619 mg, 5.42 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 60 ℃에서 3 시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(4-시클로헥실메톡시-벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 무색 오일로서 수득하였다 (176 mg, 70％). 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 416 (M+H)+.
실시예 424
7-클로로-6-(4-시클로헵틸옥시벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00516
실시예 423과 유사한 방법을 이용하여 6-(4-아세톡시벤질티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 시클로헵탄올과 반응시켰다. 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 416 (M+H)+.
실시예 425
7-클로로-6-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-벤질티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00517
제조 177과 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀과 1-브로모메틸-4-(2,2-디메틸프로폭시)-벤젠을 반응시켰다. 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 390 (M+H)+.
실시예 426
7-클로로-6-(2-메탄술포닐벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00518
제조 177과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 1-브로모메틸-2-메탄술포닐-벤젠을 사용하여, 일반적인 제조 1-4로 탈보호한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 382 (M+H)+.
실시예 427
7-클로로-6-(4-메탄술포닐벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00519
실시예 380과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 4-메틸술포닐벤질 브로마이드를 사용하여, 일반적인 제조 2-2에 의한 히드로클로라이드 형성 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 382 (M+H)+.
실시예 428
7-클로로-6-[4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-트리플루오로메틸프로판-1-술피닐)-벤질티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00520
메탄올 (10 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (723 mg, 1.88 mmol)에 수산화칼륨 펠렛 (3.34 g, 60.2 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각하고, 수성 포화 염화암모늄을 첨가하고, EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 조질의 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-메르캅토-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다. 상기 화합물을 DMF (5 mL)에 용해하고, 탄산세슘 (920 mg, 2.82 mmol) 및 1-브로모메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-트리플루오로메틸-프로판-1-술피닐)-벤젠 (824 mg, 2.071 mmol)을 첨가하고, 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-트리플루오로메틸-프로판-1-술피닐)-벤질티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 오일로서 수득하였다 (986 mg, 83％). 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 530 (M+H)+.
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀과 적합하게 치환된 브롬화벤질을 사용하여 실시예 429 내지 432를 본질적으로 실시예 428에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다
Figure 112006068737775-PCT00521
실시예 433
7-클로로-6-[4-(2,4-디플루오로-페닐메탄술포닐)-벤질티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00522
실시예 428과 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 1-(4-브로모메틸-벤젠술포닐메틸)-2,4-디플루오로-벤젠과 반응시켰다. 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법, 염기성 후처리, 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 494 (M+H)+.
실시예 434
7-클로로-6-[4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-트리플루오로메틸프로필티오)-벤질티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00523
실시예 428과 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 1-브로모메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-트리플루오로메틸-프로필티오)-벤젠과 반응시켰다. 일반적인 제조 1-5, 염기성 후처리 및 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 514 (M+H)+.
실시예 435
7-클로로-6-[4-(3,3-디메틸부티릴)-벤질티오]-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00524
실시예 428과 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 1-(4-브로모메틸페 닐)-3,3-디메틸부탄-1-온과 반응시켰다. 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법, 염기성 후처리 및 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 402 (M+H)+.
실시예 436
(±)-7-클로로-6-[1-(2-시아노페닐)-에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00525
제조 177과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 (±)-2-(1-브로모에틸)벤조니트릴을 사용하여, 일반적인 제조 1-4에 의한 탈보호 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 343 (M+H)+.
실시예 437
(-)-7-클로로-6-[1-(2-시아노페닐)-에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00526
(±)-7-클로로-6-[1-(2-시아노페닐)-에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤 조[d]아제핀 숙시네이트 (326 mg, 1.0 mmol)를 DCM (5 mL) 및 피리딘 (0.4 mL, 5 mmol)에 용해하였다. 디-tert-부틸-디카르보네이트 (270 mg, 1.2 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 16 시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 5 N 수성 NaOH 및 포화 수성 NaHCO3으로 연속해서 세척하였다. 유기층을 수집하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산/EtOAc (1:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (±)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[1-(2-시아노페닐)-에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (393 mg, 93％). (±) 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[1-(2-시아노페닐)-에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀의 거울상이성질체를 키랄 순상 크로마토그래피 (키랄팩 AD 8 x 30 cm 칼럼, 헵탄/이소프로필아민 95:5로 용리)로 정제하였다.
제2 용리 이성질체를 수득하고, 일반적인 제조 1-5를 이용하여 탈보호하였다. SCX 크로마토그래피로 정제하였다. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (125 mg, 37％).
Figure 112006068737775-PCT00527
실시예 438 및 439
6-[4-(2-부틸-2H-피라졸-3-일)-벤질티오]-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드 및 6-[4-(1-부틸-1H-피라졸-3-일)-벤질티오]-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00528
4-아세틸벤질 브로마이드:
제조 184와 유사한 방법을 이용하고, 4 메틸아세토페논을 사용하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다.
6-(4-아세틸벤질티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
실시예 380과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 4 아세틸벤질 브로마이드를 사용하여, 헥산/EtOAc (15:1)로 용리하는 크로마토그래피 후 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z 346 (M+H-Boc)+.
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[4-(3-디메틸아미노아크릴로일)-벤질티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
톨루엔 (10 mL) 중 6-(4-아세틸벤질티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.0 g, 2.2 mmol)의 용액을 tert-부톡시- 비스(디메틸아미노)-메탄 (1.0 mL, 4.84 mmol)의 존재하에 110 ℃에서 밤새 가열하였다. 진공에서 농축하여 목적 중간체를 탁한 오일로서 수득하였다 (1.2 g, 100％). MS (APCI+) m/z 401 (M+H-Boc)+.
6-[4-(1-부틸-1H-피라졸-3-일)-벤질티오]-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드:
물 (8 mL) 및 메탄올 (10 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[4-(3-디메틸아미노아크릴로일)-벤질티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (240 mg, 0.475 mmol), 부틸히드라진 옥살레이트 (102 mg, 0.574 mmol), 탄산나트륨 (55 mg, 0.444 mmol)의 교반 용액에 아세트산 (약 3 내지 6 방울)을 첨가하여 pH 5가 되게 하였다. 70 ℃에서 밤새 가열하였다. 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (10:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 3-tert-부톡시카르보닐-6-[4-(2-부틸-2H-피라졸-3-일)-벤질티오]-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (65 mg, 32％), MS (APCI+) m/z: 426 (M+H-Boc)+ 및 3 tert-부톡시카르보닐-6-[4-(1-부틸-1H-피라졸-3-일)-벤질티오]-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (100 mg, 50％), MS (APCI+) m/z: 426 (M+H-Boc)+의 혼합물을 수득하였다. .
일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-6-[4-(2-부틸-2H-피라졸-3-일)-벤질티오]-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 사용하여 6-[4-(2-부틸-2H-피라졸-3-일)-벤질티오]-7-클로로-2,3,4,5-테트 라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (실시예 438)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 426 (M+H)+.
일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-6-[4-(1-부틸-1H-피라졸-3-일)-벤질티오]-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 사용하여 6-[4-(1-부틸-1H-피라졸-3-일)-벤질티오]-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (실시예 439)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 426 (M+H)+.
실시예 440
6-(4-tert-부틸카르바모일-3-플루오로벤질티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00529
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(3-플루오로-4-메톡시카르보닐벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
실시예 428과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 메틸 4-브로모메틸-2-플루오로벤조에이트를 사용하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다.
3-tert-부톡시카르보닐-6-(4-카르복시-3-플루오로벤질티오)-7-클로로- 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
THF (50 mL) 및 물 (40 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(3-플루오로-4-메톡시카르보닐벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (3.56 g, 7.44 mmol)의 교반 용액을 수산화칼륨 (8.30 g, 148.77 mmol)의 존재하에 65 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, pH 5가 될 때까지 염산 1 N 용액을 첨가하였다. EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (3.5 g, 99％).
6-(4-tert-부틸카르바모일-3-플루오로벤질티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드:
DMF (7 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-6-(4-카르복시-3-플루오로-벤질티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.1 g, 2.36 mmol)의 용액에 tert-부틸아민 (12.05 g, 165.2 mmol), EDC (1.81 g, 9.44 mmol) 및 HOBt (1.44g, 10.62 mmol)를 첨가하고, 밀봉 튜브 내 70 ℃에서 밤새 교반하였다. EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-6-(4-tert-부틸카르바모일-3-플루오로벤질티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 투명한 오일로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 421 (M+H)+. 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하 였다. MS (APCI+) m/z: 421 (M+H)+.
3-tert-부톡시카르보닐-6-(4-카르복시-3-플루오로벤질티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 적합한 아민과 반응시켜 실시예 441 내지 447을 본질적으로 실시예 440에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00530
실시예 448
(S)-(+)-6-(4-sec-부틸카르바모일-3-플루오로벤질티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00531
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(4-클로로카르보닐-3-플루오로벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
DCM (20 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-6-(4-카르복시-3-플루오로-벤질티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.95 g, 4.21 mmol)의 용액에 DMF 3 방울 및 옥살릴 클로라이드 (1.06 g, 8.41 mmol)를 질소하 0 ℃에서 첨가하였다. 2 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 황색 오일로서 수득하였다 (1.93 g, 95％).
(S)-3-tert-부톡시카르보닐-6-(4-sec-부틸카르바모일-3-플루오로벤질티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
DCM (10 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(4-클로로카르보닐-3-플루오로-벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (415 mg, 0.860 mmol)의 용액에 (S)-(+)-sec-부틸아민 (1.0 g, 13.7 mmol)을 첨가하고, 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 진공에서 농축하고, 헥산/EtOAc (4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에 서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 옅은색의 오일로서 수득하였다 (352 mg, 79％). MS (APCI+) m/z: 421 (M+H-Boc)+.
(S)-(+)-6-(4-sec-부틸카르바모일-3-플루오로벤질티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드:
일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하고, (+)-3-tert-부톡시카르보닐-6-(4-sec-부틸카르바모일-3-플루오로-벤질티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 사용하여 표제 화합물을 옅은색의 고체로서 수득하였다.
Figure 112006068737775-PCT00532
3-tert-부톡시카르보닐-6-(4-카르복시-3-플루오로-벤질티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 적합한 아민과 반응시켜 실시예 449 내지 454를 본질적으로 실시예 448에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 광회전 및 MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00533
실시예 455
7-클로로-6-(3-플루오로-4-이소부틸카르바모일-벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00534
실시예 448과 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-6-(4-카르복시-3-플루오로-벤질티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 이소부틸아민과 반응시켰다. 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법, 염기성 후처리, 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 403 (M+H)+.
실시예 456
7-클로로-6-(4-시클로헥실카르바모일벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00535
제조 177과 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 4-클로로메틸-N-시클로헥실벤즈아미드와 반응시켰다. 일반적인 제조 1-5와 유사한 방법, 염기성 후처리 및 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 429 (M+H)+.
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합하게 치환된 벤질 클로라이드를 사용하여 실시예 457 내지 465를 본질적으로 실시예 456에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 광 회전 및 MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00536
Figure 112006068737775-PCT00537
실시예 466
7-클로로-6-[4-(2,2-디메틸-프로필카르바모일)-벤질티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00538
실시예 456과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 4-클로로메틸-N-(2,2-디메틸-프로필)-벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법으로 탈보호한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 417 (M+H)+.
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합하게 치환된 벤질 클로라이드를 사용하여 실시예 467 내지 471을 본질적으로 실시예 466에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00539
실시예 472
(±)-7-클로로-6-(1-메톡시카르보닐-1-페닐-메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00540
일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하고, (±)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(1-메톡시카르보닐-1-페닐-메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 362 (M+H)+.
실시예 473
(±)-7-클로로-6-(2-히드록시-1-페닐-에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00541
THF (10 mL) 중 (±)-3-tert-부톡시카르보닐-6-(1-카르복시-1-페닐-메틸티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (220 mg, 0.447 mmol)의 교반 용액에 THF 중 1 M 보란 (1.4 mL, 1.4 mmol) 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 0 ℃ 에서 2 시간 동안 및 이어서 상온에서 밤새 교반을 계속하였다. 메탄올을 서서히 첨가하여 켄칭하고, 상온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하였다. 수성 포화 염화암모늄을 첨가하고, EtOAc로 3회 추출하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 메탄올 중 19:1 DCM/포화 암모니아로 용리하는 실리카 겔 상 에서 크로마토그래피로 정제하였다. 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 334 (M+H)+.
실시예 474
7,9-디클로로-6-메톡시카르보닐메틸티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00542
실시예 347과 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 3-tert-부톡시카르보닐-7,9-디클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀의 4:1 혼합물과 메틸 브로모아세테이트의 반응으로부터 소수 생성물을 수득하였다. 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 320 (M+H)+.
실시예 475
6-(4-벤질옥시벤질티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00543
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (706 mg, 1.84 mmol)을 메탄올 (20 mL)에 용해하였다. 수산화칼륨 (3.5 g, 55 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 온도에서 3 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각하였다. 상기 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액에 부었다. EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 조질의 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-메르캅토-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (602 mg, 100％). 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-메르캅토-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (282 mg, 0.9 mmol)을 아세톤 (30 mL)에 용해하였다. 4-벤질옥시벤질 클로라이드 (251 mg, 1.08 mmol), 탄산칼륨 (분말) (373 mg, 2.7 mmol) 및 요오드화칼륨 (분말) (15 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고, 16 시간 동안 환류하였다. 상기 반응물을 상온으로 냉각하고, 아세톤으로 희석하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (1:0 및 17:3)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 6-(4-벤질옥시벤질티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (309 mg, 67％). MS (ES+) m/z: 510 (M+H)+.
일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하고, 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (95:5)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (230 mg, 92％). MS (ES+) m/z: 410 (M+H)+. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 476
7-클로로-6-[(2-플루오로-4-페녹시)벤질티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00544
실시예 475와 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 1-브로모메틸-2-플루오로-4-페녹시벤젠을 사용하여, 헥산/EtOAc (85:15)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[(2-플루오로-4-페녹시)-벤질티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (384 mg, 83％). MS (ES+) m/z: 414 (M-Boc+2H)+.
일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하고, 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (95:5)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (203 mg, 65％). MS (ES+) m/z: 414 (M+H)+. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 477
7-클로로-6-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로- 1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00545
실시예 475와 유사한 방법을 이용하고, 조질의 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-메르캅토-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 2-브로모-4'-플루오로아세토페논 (239 mg, 1.1 mmol)을 사용하여, 상온에서 16 시간 동안 교반하고, 헥산/EtOAc (4:1)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (38 mg, 9％).
일반적인 제조 1-5와 유사한 방법을 이용하고, 메탄올 중 DCM/2 M 암모니아 (95:5)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (23 mg, 78％). MS (ES+) m/z: 350 (M+H)+. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 478
7-클로로-6-(2-히드록시에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00546
실시예 347과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 메틸 브로모아세테이트를 사용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-메톡시카르보닐메틸티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다.
THF (25 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-메톡시카르보닐메틸티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (750 mg, 1.94 mmol)의 용액에 톨루엔 중 1 M DIBAL (5.0 mL, 5.0 mmol)을 질소하 -78 ℃에서 교반하면서 적가하였다. 1 시간에 걸쳐 -30 ℃로 가온하고, 물로 조심스럽게 켄칭하였다. EtOAc로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(2-히드록시-에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (651 mg, 94％).
일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(2-히드록시에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (190 mg, 0.531 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (105 mg, 67％). MS (ES+) m/z: 258 (M+H)+.
실시예 479
7-클로로-6-(3-메톡시카르보닐프로필티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00547
실시예 347과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 메틸 4-브로모부티레이트를 사용하여, 일반적인 제조 1-4에 의해 탈보호한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 314 (M+H)+.
실시예 480
7-클로로-6-(4-메톡시카르보닐부틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00548
실시예 387과 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 메틸-5-브로모발레레이트와 반응시켰다. 메탄올 중 19:1 DCM/포화 암모니아로 용리하는 정제용 TLC로 정제하였다. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 328 (M+H)+.
실시예 481
7,9-디클로로-6-(4-메톡시카르보닐부틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00549
메탄올 중 19:1 DCM/포화 암모니아로 용리하는 정제용 TLC 후, 실시예 480으로부터 소수 생성물로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 362 (M+H)+.
실시예 482
7-클로로-6-시아노메틸티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 트리플루오로아세테이트
Figure 112006068737775-PCT00550
실시예 387과 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 브로모아세토니트릴과 반응시켰다. 정제용 역상 HPLC (칼럼; 엑스테라 프렙 RP18 19 x 250 mm; 용매 A: 10 mM 수성 암모늄 카르보네이트, 용매 B: 아세토니트릴; 20 분에 걸쳐 30 내지 100％ B; 유속 25 mL/분)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 253 (M+H)+.
실시예 483
6-시아노메틸티오-7,9-디클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 트 리플루오로아세테이트
Figure 112006068737775-PCT00551
정제용 역상 HPLC (칼럼; 엑스테라 프렙 RP18 19 x 250 mm; 용매 A: 10 mM 수성 암모늄 카르보네이트, 용매 B: 아세토니트릴; 20 분에 걸쳐 30 내지 100％ B; 유속 25 mL/분) 후 실시예 482로부터 소수 생성물로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 287 (M+H)+.
실시예 484
(±)-7-클로로-6-(1-시아노에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00552
제조 177과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 2-브로모프로피오니트릴을 사용하여, 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 탈보호한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 267 (M+H)+.
실시예 485
(±)-7-클로로-6-(1-시아노프로필티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00553
건조한 THF (5 mL)에서 시클로헥산 (1.37 mL, 2.05 mmol) 중 1.5 M 리튬 디이소프로필아미드의 교반 용액에 THF (5 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-시아노메틸티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]-아제핀 (600 mg, 1.70 mmol)의 용액을 건조한 질소하 첨가하고, 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 용액을 카눌라를 통해 THF (5 mL) 중 요오드화에틸 (13.2 g, 84.9 mmol)의 용액에 신속히 옮기고, 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 수성 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (±)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(1-시아노프로필티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 옅은색 오일로서 수득하였다 (350 mg, 68％). 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 281 (M+H)+.
실시예 486
7-클로로-6-(1-시아노-1-메틸에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00554
0 ℃의 THF (5 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-시아노메틸티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]-아제핀 (300 mg, 0.85 mmol)의 교반 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (480 mg, 4.26 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 15 분 후, 요오드화메틸 (3.02 g, 21.31 mmol)을 첨가하고, 상온에서 밤새 교반을 계속하였다. 진공에서 농축하고, 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(1-시아노-1-메틸-에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (177 mg, 55％). MS (ES+) m/z: 282 (M+H-Boc)+. 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 282 (M+H)+.
실시예 487
7-클로로-6-(4-시아노부틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00555
실시예 387과 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 5-브로모발레로니트릴과 반응시켰다. 정제용 역상 HPLC (칼럼; 엑스테라 프렙 RP18 19 x 250 mm; 용 매 A: 10 mM 수성 암모늄 카르보네이트, 용매 B: 아세토니트릴; 20 분에 걸쳐 30 내지 100％ B; 유속 25 mL/분)로 정제하였다. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 295 (M+H)+.
실시예 488
7,9-디클로로-6-(4-시아노부틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00556
정제용 역상 HPLC (칼럼; 엑스테라 프렙 RP18 19 x 250 mm; 용매 A: 10 mM 수성 암모늄 카르보네이트, 용매 B: 아세토니트릴; 20 분에 걸쳐 30 내지 100％ B; 유속 25 mL/분) 후 실시예 487로부터 소수 생성물로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 329 (M+H)+.
실시예 489
7-클로로-6-(2-피리딘-2-일-에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00557
제조 177과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 2-(2-브로모에틸)-피리딘 히드로브로마이드를 사용하여, 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 탈보호한 후 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/z 319 (M+H)+.
실시예 490
6-[3-(3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필티오]-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00558
실시예 387과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 5-(3-브로모프로필)-3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸을 사용하여, 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 탈보호한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z 380 (M+H)+.
실시예 491
(-)-7-클로로-6-(테트라하드로푸란-3-일티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00559
실시예 332와 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 (S)-톨루엔-4-술폰산 테트라히드로푸란-3-일 에스테르를 사용하여, 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 탈보호한 후 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 284 (M+H)+; [α]20 D -28.0° (c 0.5, CH3OH). 순도 = 97.8％ [키랄 HPLC: 칼럼; YMC ODS-AQ 120Å 4.6 x 50 mm [S-3μm]; 용리액: 농도구배 95:5 내지 5:95 A/B; 용매 A: 물, 0.01％ HFBA, 1％ 이소프로판올; 용매 B: 아세토니트릴, 0.01％ HFBA, 1％ 이소프로판올; 유속 2 mL/분].
실시예 492
(+)-7-클로로-6-(테트라히드로푸란-3-일티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00560
실시예 332와 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 (R)-톨루엔-4-술폰산 테트라히드로-푸란-3-일 에스테르를 사용하여, 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 탈보호한 후 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 284 (M+H); [α]20 D +32.5° (c 0.5, CH3OH); 순도 = 95.7％ [키랄 HPLC: 칼럼; YMC ODS-AQ 120Å 4.6 x 50 mm [S-3μm]; 용리액: 농도구배 95:5 내지 5:95 A/B; 용매 A: 물, 0.01％ HFBA, 1％ 이소프로판올; 용매 B: 아세토니트릴, 0.01％ HFBA, 1％ 이소프로판올; 유속 2 mL/분].
실시예 493
(±)-7-클로로-6-(테트라히드로푸란-2-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00561
실시예 330과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 2-(브로모메틸)테트라히드로푸란을 사용하여, 일반적인 제조 1-4에 의해 탈보호한 후 표제 화합물을 백색 결정체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 298 (M+H)+.
실시예 494
(±)-7-클로로-6-(테트라히드로피란-2-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00562
실시예 330과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 2-(브로모메틸) 테트라히드로피란을 사용하여, 일반적인 제조 1-4에 의해 탈보호한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 312 (M+H)+.
실시예 495
(S)-(+)-7-클로로-6-(5-옥소-테트라히드로푸란-2-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00563
일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하고, (S)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(5-옥소-테트라히드로푸란-2-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006068737775-PCT00564
실시예 496
7-클로로-6-(3-디메틸카르바모일프로필티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00565
디옥산/물 (1:1, 3.5 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(3-메톡시카르보닐-프로필티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (385 mg, 0.90 mmol)의 용액을 수산화리튬 (43.0 mg, 1.01 mmol)으로 80 ℃에서 1.5 시간 동안 처리하 였다. 상온으로 냉각하고, 수성 포화 염화암모늄 및 염수를 첨가하고, 에틸 에테르로 3회 추출하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM (3.5 mL)에 용해하고, EDC (162 mg, 0.84 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (91.0 mg, 0.67 mmol), 트리에틸아민 (0.20 mL, 1.35 mmol) 및 디메틸아민 (0.700 mL, 1.35 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반하였다. 물로 희석하고, 에틸 에테르로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc/메탄올 60:40:1로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(3-디메틸카르바모일-프로필티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다.
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(3-디메틸카르바모일-프로필티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 DCM (1 mL)에 상온에서 용해하고, 디옥산 중 4 M 염화수소 (200 μL, 0.8 mmol)를 첨가하였다. TLC 결과 출발 물질의 소비가 나타날 때까지 교반을 계속하였다. 진공에서 농축하여, 수득한 고체를 건조한 디에틸 에테르로 처리하고, 고진공하 50 ℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물을 습한 백색 고체로서 수득하였다 (45.0 mg, 57％). MS (ES+) m/z: 327 (M+H)+.
실시예 497
7-클로로-6-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)-프로필티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 트리플루오로아세테이트
Figure 112006068737775-PCT00566
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (2.0 g, 5.20 mmol)을 메탄올 (58 mL)에 용해하고, 수산화칼륨 (9.36 g, 167 mmol)을 첨가하였다. 50 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각하고, 수성 포화 염화암모늄 및 물을 첨가하고, EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-메르캅토-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (1.62 g, 5.20 mmol). 조질의 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-메르캅토-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.40 g, 4.46 mmol)을 건조한 DMF (49.8 mL)에 용해하고, DBU (0.80 mL, 5.35 mmol) 및 3-브로모프로필 프탈이미드 (1.55 g, 5.80 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 수성 포화 염화암모늄 및 물을 첨가하였다. EtOAc로 2회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (6:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (1.64 g, 74％).
일반적인 제조 1-5와 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로필티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 탈보호하고, 정제용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (APCI+) m/z 401 (M+H)+.
실시예 498
6-(3-벤조일아미노프로필티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 트리플루오로아세테이트
Figure 112006068737775-PCT00567
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)-프로필티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.20 g, 2.39 mmol)을 에탄올 (53.2 mL)에 현탁하고, 히드라진 (0.150 mL, 4.78 mmol)을 첨가하고, 65 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각하고, 침전물로부터 여과하고, 진공에서 농축하여 6-(3-아미노프로필티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (861 mg, 97％). MS (APCI+) m/z: 371 (M+H)+.
건조한 DCM (0.5 mL) 중 6-(3-아미노프로필티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (46.7 mg, 0.126 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (19.3 μL, 0.139 mmol) 및 염화벤조일 (16.1 μL, 0.139 mmol)을 질소하 상온에서 첨가하였다. 상온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 수성 포화 염화 암모늄 및 물을 첨가하고, EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM (0.16 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (44.6 μL, 0.58 mmol)을 첨가하고, 18 시간 동안 상온에서 교반하였다. 진공에서 농축하고, 정제용 HPLC [칼럼; YMC ODS-AQ 120Å 20 x 250 mm [S10-20μm]; 용리액: 95:5 내지 5:95 A/B; 용매 A: 물, 0.1％ TFA, 1％ 이소프로판올; 용매 B: 아세토니트릴, 0.05％ TFA, 1％ 이소프로판올; 유속 20 mL/분]로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (7.0 mg, 12％). MS (APCI+) m/z 375 (M+H)+.
실시예 499
6-[3-(3-페닐우레이도)-프로필티오]-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 트리플루오로아세테이트
Figure 112006068737775-PCT00568
실시예 498과 유사한 방법을 이용하고, 페닐 이소시아네이트를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (APCI+) m/z 390 (M+H)+.
실시예 500
7-클로로-6-[3-(4-트리플루오로메틸벤조일아미노)-프로필티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 트리플루오로아세테이트
Figure 112006068737775-PCT00569
무수 DMF (1.2 mL) 중 4-트리플루오로메틸벤조산 (60.0 mg, 0.316 mmol)의 교반 용액에 EDC (63.6 mg, 0.332 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (44.8 mg, 0.332 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (40.5 mg, 0.332 mmol), 및 DCM (2 mL) 중 6-(3-아미노프로필티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (123 mg, 0.332 mmol)의 용액을 질소하 상온에서 첨가하였다. 18 시간 동안 상온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, EtOAc로 2회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM (0.451 mL) 중 트리플루오로아세트산 (0.272 mL, 0.640 mmol)으로 상온에서 18 시간 동안 처리하였다. 진공에서 농축하고, 정제용 역상 HPLC [칼럼; YMC ODS-AQ 120Å 20 x 250 mm [S10-20μm]; 용리액: 95:5 내지 5:95 A/B; 용매 A: 물, 0.1％ TFA, 1％ 이소프로판올; 용매 B: 아세토니트릴, 0.05％ TFA, 1％ 이소프로판올; 유속 20 mL/분]로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (31.0 mg, 18％). MS (APCI+) m/z 443 (M+H)+.
실시예 501
7-클로로-6-[3-(4-tert-부틸벤조일아미노)-프로필티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 트리플루오로아세테이트
Figure 112006068737775-PCT00570
실시예 500과 유사한 방법을 이용하고, 6-(3-아미노프로필티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 4-tert-부틸 벤조산을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z 431 (M+H)+.
실시예 502
7-클로로-6-(2-에톡시카르보닐아미노-에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 트리플루오로아세테이트
Figure 112006068737775-PCT00571
실시예 497과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H- 벤조[d]아제핀 및 3-브로모에틸프탈이미드를 사용하여 6-(3-아미노에틸티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다. MS (ES+) m/z 357 (M+H)+.
실시예 498와 유사한 방법을 이용하고, 6-(3-아미노에틸티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 에틸 클로로포르메이트를 사용하여, 일반적인 제조 1-5와 유사한 방법으로 탈보호한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 329 (M+H)+.
실시예 503
7-클로로-6-{2-[(피리딘-4-카르보닐)아미노]-에틸티오}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 트리플루오로아세테이트
Figure 112006068737775-PCT00572
실시예 500과 유사한 방법을 이용하고, 6-(3-아미노에틸티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 이소니코틴산을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/z: 362 (M+H)+.
실시예 504
7-클로로-6-[2-(시클로프로판카르보닐아미노)-에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 트리플루오로아세테이트
Figure 112006068737775-PCT00573
실시예 498와 유사한 방법을 이용하고, 6-(3-아미노에틸티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 사용하여, 일반적인 제조 1-5와 유사한 방법을 이용하여 탈보한 후 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/z: 325 (M+H)+.
실시예 505
6-(2-벤젠술포닐아미노-에틸티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[ d]아제핀 트리플루오로아세테이트
Figure 112006068737775-PCT00574
실시예 498과 유사한 방법을 이용하고, 6-(3-아미노-에틸티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여, 일반적인 제조 1-5와 유사한 방법을 이용하여 탈보호한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z: 397 (M+H)+.
실시예 506
7-클로로-6-(3-피롤-1-일-프로필티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 트리플루오로아세테이트
Figure 112006068737775-PCT00575
실시예 497과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 N-(3-브로모프로필)피롤을 사용하여, 일반적인 제조 1-5와 유사한 방법을 이용하여 탈보호한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 321 (M+H)+.
실시예 507
7-클로로-6-[2-(2,2-디메틸프로피오닐옥시)-에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00576
DCM (3 ml) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(2-히드록시에틸티오)-2,3,4,5-테트라하드로벤조[d]아제핀 (85 mg, 0.238 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (331 μl, 2.381 mmol) 및 이어서 트리메틸아세틸 클로라이드 (147 μl, 1.190 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 15 분 동안 교반을 계속하고, 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 일반적인 제조 1-5, 염기성 후처리 및 일반적인 제조 2-2에 의해 탈보호하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/z 342 (M+H).
실시예 508
7-클로로-6-(2-시클로헥산카르보닐옥시-에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00577
실시예 507과 유사한 방법을 이용하고, 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/z 368 (M+H).
실시예 509
7-클로로-6-(3-히드록시메틸벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제 핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00578
제조 242와 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(3-히드록시메틸벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 사용하여, 일반적인 제조 1-4에 의해 탈보한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 334 (M+H)+.
실시예 510
7-클로로-6-(2-히드록시메틸벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00579
제조 242와 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(2-히드록시메틸벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 사용하여, 일반적인 제조 1-4에 의해 탈보호한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 334 (M+H)+.
실시예 511
7-클로로-6-(4-히드록시메틸벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제 핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00580
일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(4-히드록시메틸벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 334 (M+H)+.
실시예 512
7-클로로-6-(4-메톡시메틸벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00581
무수 DMF (2 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(4-히드록시메틸-벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (133 mg, 0.306 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (60％ 분산액, 13 내지 15 mg, 0.375 mmol)을 질소하 상온에서 첨가하고, 30 분 동안 교반을 계속하였다. 요오드화메틸 (80 μL, 1.28 mmol)을 첨가하였다. 15 분 후, 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (15:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크 로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(4-메톡시메틸-벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 투명한 오일로서 수득하고, 출발 물질 (22 mg, 17％)을 회수하면서 방치하여 백색 고체 (87 mg, 63％)로 결정화하였다. 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 348 (M+H-Boc)+.
실시예 513
7-클로로-6-(3-메톡시메틸벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00582
실시예 512와 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(3-히드록시메틸벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 348 (M+H).
실시예 514
7-클로로-6-(2-메톡시메틸벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00583
실시예 512와 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(2-히드록시메틸벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 348 (M+H).
실시예 515
7-클로로-6-(2-메톡시에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00584
실시예 512와 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(2-히드록시-에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 272 (M+H).
실시예 516
7-클로로-6-(4-메톡시부틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00585
실시예 478과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(3-메톡시카르보닐-프로필티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 사용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(4-히드록시부틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로 -1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다. 실시예 512와 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(4-히드록시부틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 300 (M+H)+.
실시예 517
(±)-7-클로로-6-(2-메톡시-1-페닐에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00586
실시예 512와 유사한 방법을 이용하고, (±)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(2-히드록시-1-페닐에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 사용하여, 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법에 의해 탈보호한 후 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 348 (M+H)+.
실시예 518
(-)-7-클로로-6-(2-메톡시-1-페닐에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00587
(±)-7-클로로-6-(2-메톡시-1-페닐-에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀의 거울상이성질체를 키랄 순상 크로마토그래피 (키랄셀 OJ 8 x 33 cm 칼럼, 에탄올/헵탄 40:60 중 0.2％ DMEA로 용리)로 분리하였다. 제2 용리 이성질체를 수득하고, 일반적인 제조 2-2를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (76 mg, 29％).
Figure 112006068737775-PCT00588
실시예 519
6-(4-플루오로벤질티오)-7-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00589
일반적인 제조 7과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-6-디메틸카르바모일티오-7-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (75 mg, 0.206 mmol) 및 4-플루오로벤질 브로마이드 (195 mg, 1.03 mmol)을 사용하여, 헥산/EtOAc (1:0, 9:1 및 4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후 3-tert-부톡시카르보닐-6-(4-플루오로벤질티오)-7-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (59 mg, 71％). MS (ES+) m/z: 302 (M+H-Boc)+.
일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-6-(4-플루오로-벤질티오)-7-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (55 mg, 0.137 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (42 mg, 91％). MS (ES+) m/z: 285 (M+H)+.
실시예 520
7-시아노-6-(4-플루오로벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00590
일반적인 제조 7과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-시아노-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (123 mg, 0.33 mmol) 및 4-플루오로벤질 브로마이드 (204 mg, 1.64 mmol)을 사용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-시아노-6-(4-플루오로-벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 무색 오일로서 수득하였다 (118 mg, 87％).
일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-시아노-6-(4-플루오로-벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (118 mg, 0.286 mmol)을 사용하여, 염기성 후처리 후 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (89 mg, 100％). MS (ES+) m/z 313 (M+H)+. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (123 mg, 100％). MS (ES+) m/z 313 (M+H)+.
실시예 521
(±)-7-시아노-6-[1-(4-플루오로페닐)에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00591
일반적인 제조 7과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-시아노-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (171 mg, 0.46 mmol) 및 (±)-1-(4-플루오로페닐)에틸 브로마이드 (377 mg, 1.85 mmol)를 사용하여, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제한 후 (±)-3-tert-부톡시카르보닐-7-시아노-6-[1-(4-플루오로페닐)-에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 무색 오일로서 수득하였다 (10.3 mg, 5.3％). MS (ES+) m/z 449 (M+Na)+, 465 (M+K)+.
일반적인 제조 1-5와 유사한 방법을 이용하고, (±)-3-tert-부톡시카르보닐-7-시아노-6-[1-(4-플루오로페닐)에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (10.3 mg, 0.024 mmol)을 사용하여 , 염기성 후처리 후 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (6.8 mg, 87％). MS (ES+) m/z 327 (M+H)+. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (9.3 mg, 87％). MS (ES+) m/z 327 (M+H)+.
실시예 522
7-시아노-6-[1-(4-플루오로페닐)에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트, 이성질체 1
Figure 112006068737775-PCT00592
(±)-7-시아노-6-[1-(4-플루오로페닐)에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀의 2 종의 거울상이성질체를 키랄 HPLC (5 ㎛ 패킹 사이즈의 키랄팩 AD-H 15 cm x 4.6 mm 칼럼, 0.2％ DEA를 함유하는 헵탄/에탄올 (95:5)로 용리, 0.5 mL/분, 주입 부피 10.00 μL)로 분리하였다.
제1 용리 이성질체 (tR = 17.2 분, 순도 > 99％)를 일반적인 제조 2-1에 따라 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 327 (M+H)+.
실시예 523
7-브로모-6-(3-에톡시카르보닐프로필티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00593
제조 177과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-브로모-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 에틸 4-브로모부티레이트를 사용하여, 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법으로 탈보호한 후 표제 화합 물을 수득하였다. MS (ES+) m/z: 374 (M+H)+.
실시예 524
7-브로모-6-(3-디메틸카르바모일프로필티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00594
실시예 523과 유사한 방법을 이용하고, 7-브로모-3-tert-부톡시카르보닐-6-(3-에톡시카르보닐프로필티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 373 (M+H)+.
실시예 525
7-브로모-6-(4-옥소-4-피롤리딘-1-일-부틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00595
실시예 523과 유사한 방법을 이용하고, 7-브로모-3-tert-부톡시카르보닐-6-(3-에톡시카르보닐프로필티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 피롤리딘을 사용하여 표제 화합물을 사용하였다. MS (ES+) m/z: 397 (M+H)+.
실시예 526
7-브로모-6-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)-프로필티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00596
실시예 497과 유사한 방법을 이용하여 7-브로모-3-tert-부톡시카르보닐-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 3-브로모프로필 프탈이미드와 반응시켰다. 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 445 (M+H)+.
실시예 527
6-[2-(2,2-디메틸프로피오닐옥시)-에틸티오]-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00597
3-tert-부톡시카르보닐-6-디메틸카르바모일티오-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀:
NMP (40 ml) 중 7-브로모-6-디메틸카르바모일티오-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.383 g, 3.254 mmol)의 교반 용액 에 나트륨 트리플루오로메틸 아세테이트 (3.54 g, 26.03 mmol), 요오드화구리(I) (2.47 g, 13.0 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 180 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각하였다. EtOAc, 물로 희석하고, 상기 구리 고체 잔류물을 여과 제거하였다. 여액의 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (6:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 황색 오일로서 수득하였다 (882 mg, 74％).
3-tert-부톡시카르보닐-6-[2-(tert-부틸-디메틸실라닐옥시)에틸티오]-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
제조 177과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-6-디메틸카르바모일티오-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀 및 (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란을 사용하여 목적 중간체를 수득하였다.
3-tert-부톡시카르보닐-6-(2-히드록시에틸티오)-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
6-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸티오]-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H -벤조[d]아제핀 (153 mg, 0.303 mmol)을 THF (3 mL)에 용해하였다. 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 THF (600 μL, 0.606 mmol)에 용해하고, 밤새 교반하였다. 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (85:15)로 용리하는 실리카 겔 상에 서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다.
6-[2-(2,2-디메틸프로피오닐옥시)-에틸티오]-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드:
실시예 507과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-6-(2-히드록시에틸티오)-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 사용하여, 일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 탈보호한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 376 (M+H)+.
일반적인 제조 8
적합한 브로마이드 (2 당량)를 이소프로필아민 (300-400 당량)에 질소하 실온에서 용해하고, 이어서 팔라듐(II) 비스-(벤조니트릴) 디클로라이드 (0.2 당량), 트리페닐포스핀 (0.4 당량) 및 요오드화구리(I) (0.2 당량)를 첨가하였다. 상기 용액을 탈기하고, 질소로 퍼징하고, 이어서 적합한 알킬렌 (1.0 당량)을 첨가하였다. 상기 반응 용기를 밀봉하고, 실온에서 30 분 동안, 이어서 75 ℃에서 3 내지 4 시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 진공에서 제거하고, 디에틸 에테르 및 2 M 수성 HCl을 첨가하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 이소헥산/EtOAc 또는 헥산/EtOAc 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
제조 249
2-에티닐-티오펜
Figure 112006068737775-PCT00598
트리메틸-티오펜-2-일에티닐-실란:
일반적인 제조 8과 유사한 방법을 이용하여 2-브로모-티오펜 (0.97 mL, 10 mmol)을 에티닐-트리메틸실란 (2.82 mL, 20 mmol)과 커플링하였다. 이소헥산으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (1.46 g, 81％). GC-MS m/z 180 (M+).
2-에티닐-티오펜:
메탄올 (7.5 mL) 중 탄산칼륨의 포화 용액을 탈산화된 메탄올 (100 mL) 중 트리메틸-티오펜-2-일에티닐-실란 (540 mg, 3 mmol)에 질소하 실온에서 첨가하였다. 상기 반응물을 3.5 시간 동안 교반하고, 이어서 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 물 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 유기층을 제거하고, ISCO (등록상표) 상 분리기를 사용하여 건조하고, 이어서 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (302 mg, 93％).
제조 250
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-에티닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112006068737775-PCT00599
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리메틸실라닐에티닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
일반적인 제조 3과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (425 mg, 1 mmol)을 2-트리메틸실릴아세틸렌 (0.28 mL, 2 mmol)과 커플링하였다. 이소헥산/EtOAc (40 분에 걸쳐 100:0 내지 85:15 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (247 mg, 81％). MS (ES+) m/z: 306 (M+H)+.
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-에티닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
물 (5 mL) 중 탄산칼륨 (999 mg, 7.2 mmol)의 용액을 메탄올 (10 mL) 중 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리메틸실라닐에티닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (180 mg, 0.48 mmol)에 첨가하고, 질소하 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (8 mL) 중 디-tert-부틸-디카르보네이트 (115 mg, 0.53 mmol)를 첨가하고, 3 일 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (5 mL) 중 디-tert-부틸-디카르보네이트 (115 mg, 0.53 mmol)의 추가 용액을 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL) 및 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하였 다. 수성층을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하고, 유기층을 합하였다. ISCO® 상 분리기를 사용하여 건조하고, 농축하였다. 이소헥산/EtOAc (30 분에 걸쳐 1:0 내지 4:1 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (150 mg, 100％). MS (ES+) m/z: 328 (M+Na)+.
제조 251
2-클로로-피리다진
Figure 112006068737775-PCT00600
3(2H)-피리다지논 (2 g, 22 mmol)을 밀봉 튜브에서 순수한 옥시염화인 (4 mL)에 첨가하고, 상기 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하면서 가열하였다. pH 9가 될 때까지 물 (10 mL), 포화 수성 NaHCO3 (50 mL ) 및 고체 Na2CO3을 조심스럽게 첨가하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 (4 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (2 g, 84％).
제조 252
1-tert-부틸-3-프로프-2-이닐-이미다졸리딘-2-온
Figure 112006068737775-PCT00601
1-tert-부틸-이미다졸리딘-2-온 (2 g, 14 mmol)을 무수 THF (60 mL)에 용해 하고, -78 ℃로 냉각하였다. n-부틸리튬 (6.8 mL, 17 mmol, 헥산 중 2.5 M 용액)을 서서히 첨가하였다. 상기 용액을 30 분 동안 교반하였다. 프로파르길 브로마이드 (3.2 mL, 28.2 mmol, 톨루엔 중 80％ 용액)를 신속히 첨가하였다. 상기 용액을 밤새 교반하면서 실온으로 가온하였다. 상기 반응 혼합물 진공에서 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄/디에틸 에테르 (1:1)로 용리하는 실리카 겔의 쇼트 패드 상에서 여과하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하고, 방치하여 고체화하였다 (1.77 g, 70％).
Figure 112006068737775-PCT00602
실시예 528
7-클로로-6-피리딘-2-일에티닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00603
일반적인 제조 3과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (425 mg, 1 mmol)을 2-에티닐-피리딘 (0.20 mL, 2 mmol)과 반응시켰다. 이소헥산/EtOAc (40 분에 걸쳐 1:0 내지 1:1 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-피리딘-2-일에티닐-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (342 mg, 90％). MS (ES+) m/z: 379 (M+H)+.
일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-피리딘-2-일에티닐-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (60 mg, 0.159 mmol)을 탈보호하였다. SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (33 mg, 73％). MS (ES+) m/z: 283 (M+H)+. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다 (45 mg, 95％). MS (ES+) m/z: 283 (M+H)+.
실시예 529 내지 531
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 알킨알킨을 사용하여 실시예 529 내지 531을 본질적으로 실시예 528에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00604
실시예 532
7-클로로-6-티아졸-2-일에티닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00605
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(티아졸-2-일에티닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
일반적인 제조 8과 유사한 방법을 이용하여 2-브로모-티아졸 (0.09 mL, 0.96 mmol)을 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-에티닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (148 mg, 0.48 mmol)과 반응시켰다. 이소헥산/EtOAc (30 분에 걸쳐 1:0 내지 4:1 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (165 mg, 89％). MS (ES+) m/z: 389 (M+H)+.
7-클로로-6-(티아졸-2-일에티닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트:
일반적인 제조 1-5와 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(티아졸-2-일에티닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (140 mg, 0.36 mmol)을 탈보호하였다. SCX 칼럼을 통해 용리하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (89 mg, 86％). MS (ES+) m/z: 289 (M+H)+. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (125 mg, 86％). MS (ES+) m/z: 289 (M+H)+.
실시예 533
7-클로로-6-피리다진-3-일에티닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (L)-타르트레이트
Figure 112006068737775-PCT00606
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-피리다진-3-일에티닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
일반적인 제조 8과 유사한 방법을 이용하여 2-클로로-피리다진 (98 mg, 0.86 mmol)을 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-에티닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (104 mg, 0.34 mmol)과 커플링하였다. 이소헥산/EtOAc (30 분에 걸쳐 1:0 내지 4:1 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-피리다진-2-일에티닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (26 mg, 10％). MS (ES+) m/z: 384 (M+H)+.
7-클로로-6-피리다진-3-일에티닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (L)-타르트레이트:
일반적인 제조 1-5와 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로 로-6-피리다진-2-일에티닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 탈보호하였다. 일반적인 제조 2-6과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (15 mg, 51％). MS (ES+) m/z: 284 (M+H)+.
실시예 534
7-클로로-6-(3-플루오로-페닐에티닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (L)-타르트레이트
Figure 112006068737775-PCT00607
일반적인 제조 3과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (425 mg, 1 mmol)을 (3-플루오로페닐)-에틴 (241 mg, 2 mmol)과 커플링하였다. 이소헥산/EtOAc (40 분에 걸쳐 1:0 내지 1:1 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (247 mg, 64％). MS (ES+) m/z: 396 (M+H)+.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (68 mg, 0.18 mmol)을 탈보호하였다. SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 의 유리 염기를 수득하였다 (46 mg, 85％). MS (ES+) m/z: 300 (M+H)+. 일반적인 제조 2-6과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (61 mg, 94％). MS (ES+) m/z: 300 (M+H)+.
실시예 535
7-클로로-6-(2-플루오로-페닐에티닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00608
일반적인 제조 3과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (425 mg, 1 mmol)을 (2-플루오로페닐)-에틴 (241 mg, 2 mmol)과 커플링하였다. 이소헥산/EtOAc (40 분에 걸쳐 1:0 내지 1:1 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-(2-플루오로-페닐에티닐)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (262 mg, 68％). MS (ES+) m/z: 396 (M+H)+.
일반적인 제조 1-1 및 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (93％). MS (ES+) m/z: 300 (M+H)+.
실시예 536
6-[3-(3-tert-부틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-프로프-1-이닐]-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (L)-타르트레이트
Figure 112006068737775-PCT00609
일반적인 제조 3과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (425 mg, 1 mmol)을 1-tert-부틸-3-프로프-2-이닐-이미다졸리딘-2-온 (360 mg, 2 mmol)과 커플링하였다. 이소헥산/EtOAc (19:1 내지 3:2 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 6-[3-(3-tert-부틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-프로프-1-이닐]-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 오일로서 수득하였다 (380 mg, 83％).
Figure 112006068737775-PCT00610
일반적인 제조 1-1과 유사하지만, 암모니아/메탄올 용액 (20 mL, 7 N 용액)에 물 (10 mL)을 첨가하는 방법을 이용하여 6-[3-(3-tert-부틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-프로프-1-이닐]-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (329 mg, 0.72 mmol)을 탈보호하고, 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (217 mg, 84％). 일반적인 제조 2-6과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (211 mg, 총수율 58％).
Figure 112006068737775-PCT00611
제조 253
2,2-디플루오로-2-페닐-에틸아민
Figure 112006068737775-PCT00612
2,2-디플루오로-2-페닐-에탄올:
수소화리튬알루미늄 (5.18 mL, 5.18 mmol, THF 중 1 M 용액)을 무수 THF (10 mL 중 메틸 디플루오로페닐에타노에이트 (0.964 g, 5.18 mmol, 문헌 [J. Org. Chem. 1995, 60, 5174-5179]에 기재된 방법에 따라 제조)에 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각하고, EtOAc 및 이어서 물로 켄칭하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 수득하고 (0.8 g, 98％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
2,2-디플루오로-2-페닐-에틸 트리플루오로메탄술포네이트:
무수 트리프릭산 (1.28 mL, 2.14 g)을 무수 디클로로메탄 (25 mL) 중 2,2-디플루오로-2-페닐-에탄올 (0.8 g, 5.06 mmol) 및 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘 (1.556 g, 7.59 mmol)의 교반 용액에 -78 ℃에서 적가하였다. 상기 반응물을 승온하면서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 펜탄으로 희석하고, 침전물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 조질의 혼합물을 헥산 및 헥산/EtOAc (95:5)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (946 mg, 64％).
(2-아지도-1,1-디플루오로-에틸)-벤젠:
무수 DMF (10 mL) 중 2,2-디플루오로-2-페닐-에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (759 mg, 2.617 mmol) 및 아지드화나트륨 (357 mg, 5.496 mmol)의 용액을 질소하 3 시간 동안 60 ℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 물로 희석하고, 수성상을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 빙냉수로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 오일로서 수득하고 (475 mg, 99％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
2,2-디플루오로-2-페닐-에틸아민:
(2-아지도-1,1-디플루오로-에틸)-벤젠 (475 mg, 2.59 mmol)을 EtOAc (30 mL)에 용해하였다. 10％ Pd/C를 첨가하고, 상기 혼합물을 대기압 (벌룬)하 1 시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하고 (400 mg, 98％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
제조 254
2-브로모-벤조티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112006068737775-PCT00613
2-옥소-2,3-디히드로-벤조티아졸-6-카르보니트릴:
6-브로모벤조티아졸리논 (2 g, 8.69 mmol), 시안화구리 (1.3 g, 1.48 mmol), 무수 DMF (5 mL)를 합하고, 환류 온도에서 15 시간 동안 가열하였다. 물 (20 mL) 및 시안화나트륨 (1.4 g, 27.7 mmol)을 100 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 70 ℃에서 EtOAc (5 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 (3 x 40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 진공에서 농축하여 목적 중간체를 황색 고체로서 수득하였다 (2 g, 87％). GC-MS m/z: 176 (M+).
2-브로모-벤조티아졸-6-카르보니트릴:
2-옥소-2,3-디히드로-벤조티아졸-6-카르보니트릴 (1.1 g, 6.24 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (3 g, 9.36 mmol), 오산화인 (2.7 g, 18.7 mmol), 무수 톨루엔 (40 mL)을 합하고, 환류 온도에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 톨루엔층을 경사 분리하고, 포화 수성 NaHCO3 (3 x 10 mL)으로 세척하였다. 유기상을 진공에서 농축하고, 잔류물을 헥산/EtOAc (1:0 내지 4:1 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.9 g, 61％). GC-MS m/z: 239 (M+).
제조 255
6-아미노메틸-2-시클로헥실메틸-벤조티아졸
Figure 112006068737775-PCT00614
2-시클로헥실메틸-벤조티아졸-6-카르보니트릴:
2-브로모-벤조티아졸-6-카르보니트릴 (0.2 g, 0.96 mmol), 무수 THF (3 mL), 1-메틸-2-피롤리디논 (3 mL), 테트라부틸암모늄 요오다이드 (1.1 g, 2.89 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (18 mg, 0.09 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로신]디클로로팔라듐 (II) (11 mg, 0.09 mmol)을 플라스크에 두었다. THF 중 0.5 M 시클로헥실메틸아연 브로마이드 (3.8 mL, 1.92 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 대기를 부분적으로 증발시켜 3회 탈기하고, 질소로 플러싱하고, 상기 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc (10 mL)로 희석하고, 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산/EtOAc (1:0 내지 4:1 농도구배)로 연속해서 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 황색 고체로서 수득하였다 (140 mg, 57％). GC-MS m/z: 256 (M+).
6-아미노메틸-2-시클로헥실메틸-벤조티아졸:
2-시클로헥실메틸-벤조티아졸-6-카르보니트릴 (0.2 g, 0.55 mmol)을 무수 THF (2 mL)에 용해하고, THF 중 1 M 수소화리튬알루미늄 (0.82 mL, 0.82 mmol)을 실온에서 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 과립형 침전물이 형성될 때까지 물로 켄칭하고, 여과하고, 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.1 g, 92％). MS (ES+) m/z: 260 (M+H)+.
제조 256
6-아미노메틸-2-페닐-벤조티아졸
Figure 112006068737775-PCT00615
6-메틸-2-페닐-벤조티아졸:
메탄올 (240 mL) 중 2-아미노-5-메틸-벤젠티올 zinc 염 (13.5 g, 24.9 mmol, 문헌 [Helv. Chim. Acta 1974, 57, 2664]에 기재된 방법에 따라 제조) 및 에틸 벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (9.23 g, 49.7 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 9 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시키고, 잔류물을 헥산/EtOAc (100:0 내지 85:15 농도구배)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (5.7 g, 51％). MS (EI) m/z: 225 (M+).
6-브로모메틸-2-페닐-벤조티아졸:
사염화탄소 (140 mL) 중 5-메틸-2-페닐-벤조티아졸 (5.7 g, 25.3 mmol) 및 NBS (4.73 g, 26.6 mmol)를 80 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, 디클로로메탄으로 부피를 2배로 하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산/EtOAc (1:0 내지 7:3 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (3.1 g, 40％). MS (EI) m/z: 303, 305 (M+).
6-아미노메틸-2-페닐-벤조티아졸:
6-브로모메틸-2-페닐-벤조티아졸 (2 g, 6.57 mmol)을 메탄올 (100 mL) 중 현탁액으로서 메탄올 (400 mL) 중 7 M 암모니아에 0 ℃에서 10 분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 진공에서 농축하고, 조질의 혼합물을 디클로로메탄/메탄올 (1:0 내지 3:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.2 g, 76％). MS (ES+) m/z: 241 (M+H+).
제조 257
5-아미노메틸-2-이소부틸-벤조티아졸
Figure 112006068737775-PCT00616
2-옥소-2,3-디히드로-벤조티아졸-5-카르보니트릴:
1-메틸-피롤리디논 (100 mL) 중 5-클로로-3H-벤조티아졸-2-온 (9.3 g, 50 mmol), 니켈(II) 브로마이드 (10.9 g, 50 mmol) 및 시안화나트륨 (4.91 g, 100 mmol)의 혼합물을 마이크로하 반응기 내에서 200 ℃로 15 분에 걸쳐 가열하고, 1 시간 동안 유지하였다. 냉각된 혼합물을 유리 프릿을 통해 여과하고, 디에틸 에테르 및 염수를 첨가하고, 다시 여과하였다. 유기상을 염수로 3회 세척하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (2:1) 및 이어서 디클로로메탄/메탄올 (9:1)로 용리하는 실리카 겔의 플러그로 잔류물을 통과시켜 목적 중간체를 수득하였다 (3.2 g, 36％). MS (ES+) m/z: 177 (M+H)+.
2-브로모-벤조티아졸-5-카르보니트릴:
2-옥소-2,3-디히드로-벤조티아졸-5-카르보니트릴 (3.2 g, 18.2 mmol)을 톨루엔 (120 mL)에서 테트라부틸암모늄 브로마이드 (8.78 g, 27.2 mmol) 및 오산화인 (7.73 g, 54.5 mmol)과 함께 3 시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, 용액을 반응 잔류물로부터 경사분리하고, 디에틸 에테르 및 염수 사이에 분배시켰다. 물 및 디클로로메탄을 상기 반응 잔류물에 첨가하고, 20 분 동안 환류하였다. 디클로로메탄층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 에테르로 세척하면서 합하였다. 유기 혼합물을 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (1:0 내지 3:7 농도구배)로 용리하는 크로마토그래피로 조질의 혼합물을 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (0.85 g, 20％). MS (EI) m/z: 238, 240 (M+).
2-이소부틸-벤조티아졸-5-카르보니트릴:
2-브로모-벤조티아졸-5-카르보니트릴 (0.3 g, 1.26 mmol)을 1-메틸-피롤리디논 (4.2 mL)에서 2-메틸프로필아연 브로마이드 (5 mL, 2.5 mmol, THF 중 0.5 M 용액), N-메틸이미다졸 (0.15 g, 1.88 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄 (1:1) (20.5 mg, 0.025 mmol)의 착물과 함께 80 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, 디에틸 에테르 및 염수 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산/EtOAc (1:0 내지 1:1 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (113 mg, 42％). MS (EI) m/z: 2l6 (M+).
5-아미노메틸-2-이소부틸-벤조티아졸:
수소화리튬알루미늄 (0.78 mL, 0.78 mmol, THF 중 1 M 용액)을 THF (5 mL) 중 2-이소부틸-벤조티아졸-5-카르보니트릴 (113 mg, 0.52 mmol)에 첨가하고, 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (0.27 mL), 2 N 수산화나트륨 (0.27 mL) 및 물 (0.37 mL)을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 여액을 염수로 세척하였다. Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산/EtOAc (1:1) 및 이어서 메탄올/디클로로메탄 (1:9) 중 1 M 암모니아로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 극성 분획을 SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (63 mg, 55％). MS (ES+) m/z: 221 (M+H+).
제조 258
6-아미노메틸-벤조[1,2,3]티아디아졸
Figure 112006068737775-PCT00617
6-히드록시메틸-벤조[1,2,3]티아디아졸:
수소화붕소나트륨 (1.35 g, 36 mmol)을 메탄올 (18 mL) 중 벤조[1,2,3]티아디아졸-6-카르복실산 메틸 에스테르 (0.35 g, 1.8 mmol, 문헌 [J. Heterocyclic Chem. 1972, 1149]에 기재된 방법에 따라 제조)의 용액에 0 ℃에서 4 시간에 걸쳐 5회 나누어서 첨가하였다. 아세톤을 첨가하여 켄칭하고, 상기 혼합물을 실리카 겔 상에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산/EtOAc (1:0 내지 2:3 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (133 mg, 45％). MS (GCMS) m/z: 166 M+.
6-아미노메틸-벤조[1,2,3]티아디아졸:
6-히드록시메틸-벤조[1,2,3]티아디아졸 (133 mg, 0.8 mmol)을 티오닐클로라이드 (5 mL)에서 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 이어서 메탄올 중 7 M 암모니아 (10 mL)를 첨가하고, 밀봉 튜브내 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (115 mg, 87％). MS (ES+) m/z: 166 (M+H)+.
제조 259
6-아미노메틸-3-페닐-벤조티오펜
Figure 112006068737775-PCT00618
2-(3-브로모-페닐티오)-1-페닐-에탄온:
수산화칼륨 (4.89 g, 87.3 mmol) 및 2-브로모이세토페논 (15.8 g, 79.3 mmol)을 에탄올 (200 mL, 물 중 70％ ) 중 3-브로모벤젠티올 (15 g, 79.3 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 16 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 황색 고체를 침전시켰다. 여과하여 목적 중간체를 수득하였다 (24.6 g, 100％).
6-브로모-3-페닐벤조티오펜:
2-(3-브로모-페닐티오)-1-페닐-에탄온 (4 g, 13 mmol)을 폴리인산 (4 g)에서 4 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. EtOAc 및 물을 상기 혼합물에 첨가하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산에서 슬러리화하고, 헥산으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하고, 더이상 정제하지 않고 사용하였다 (2.7 g, 72％). MS (GCMS) m/z: 289 M+.
6-시아노-3-페닐벤조티오펜:
6-브로모-3-페닐벤조티오펜 (0.5 g, 1.73 mmol) 및 시안화구리 (0.56 g, 6.23 mmol)를 합하고, 1-메틸-2-피롤리디논 (1.73 mL)에서 3 시간 동안 환류하였 다. 진한 HCl (1.73 mL) 중 염화제2철 (2.11 g, 7.79 mmol)을 첨가하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, 디에틸 에테르 및 염수 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 실리카 겔 상에서 정제시켰다. 잔류물을 헥산/EtOAc (1:0 내지 3:2 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하고, 더이상 정제하지 않고 사용하였다 (0.27 g, 67％). MS (GCMS) m/z: 235 M+.
6-아미노메틸-3-페닐-벤조티오펜:
6-시아노-3-페닐벤조티오펜 (0.27 g, 1.16 mmol)을 무수 THF (6 mL)에 용해하고, 수소화리튬알루미늄 (3.45 mL, THF 중 1 M 용액)을 0 ℃에서 첨가하였다. 2 시간 후, 물 (0.86 mL), 2 N 수성 NaOH (0.86 mL) 및 물 (1.24 mL)을 첨가하였다. 고체를 여과 제거하고, 잔류물을 증발시켰다. 정제용 HPLC (조르박스 SB-페닐 칼럼 21.2 x 250 mm, 0.1％ TFA-물 용액 중 5％ 내지 50％ 아세토니트릴)로 정제하고, SCX 크로마토그래피로 유리 염기를 얻어 표제 화합물을 수득하고, 더이상 정제하지 않고 사용하였다 (187 mg, 68％). MS (ES+) m/z: 223 (M-NH2)+.
제조 260
4-(디플루오로-페닐-메틸)-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00619
4-(디플루오로-페닐-메틸)-톨루엔 (0.29 g, 1.35 mmol, 문헌 [Tetrahedron 1996, 52, 9]에 기재된 방법에 따라 제조), NBS (0.26 g, 1.48 mmol) 및 AIBN (6 mg, 0.03 mmol)을 사염화탄소 (8 mL)에서 합하고, 80 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 헥산으로 세척하면서 실리카 겔의 패드로 통과시키고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해하고, 메탄올 중 7 M 암모니아 (100 mL)를 0 ℃에서 적가하였다. 4.5 시간 후, 상기 혼합물을 증발시키고, 아민을 SCX 크로마토그래피에 의해 단리하였다 (0.1 g, 32％). MS (ES+) m/z: 234 (M+H)+.
제조 261
4-(3,3-디메틸-부티릴)-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00620
3,3,4'-트리메틸부티로페논:
tert-부틸아세틸 클로라이드 (2 g, 14.858 mmol)를 무수 톨루엔 (40 mL) 중 삼염화알루미늄 (2.972 g, 22.28 mmol)의 빙냉 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 빙냉수를 서서히 첨가하고, 사기 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 수득하고 (2.82 g, 100％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다. GC-MS m/z: 190 (M+).
4-(3,3-디메틸-부티릴)-벤질 브로마이드:
사염화탄소 (60 mL) 중 3,3,4'-트리메틸부티로페논 (2 g, 10.52 mmol), NBS (2.061 g, 11.57 mmol) 및 AIBN (43 mg, 0.263 mmol)의 혼합물을 14 시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각하고, 물, 1 M 수성 HCl, 5％ 수성 NaHCO3 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기층을 진공에서 농축하여 목적 중간체를 오일로서 수득하고 (2.54 g, 90％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
2-[4-(3,3-디메틸-부티릴)-벤질]-이소인돌-1,3-디온:
4-(3,3-디메틸-부티릴)-벤질 브로마이드 (1 g, 3.731 mmol)을 무수 DMF (20 mL) 중 칼륨 프탈이미드 (0.705 g, 3.805 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc로 희석하고, 빙냉수로 2회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 헥산/EtOAc (19:1, 4:1)로 연속해서 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 오일로서 수득하였다 (1.24 g, 100％).
4-(3,3-디메틸-부티릴)-벤질아민:
히드라진 수화물 (0.189 mL, 3.913 mmol)을 메탄올 (15 mL) 중 2-[4-(3,3-디메틸-부티릴)-벤질]-이소인돌-1,3-디온 (875 mg, 2.609 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 온도로 밤새 가열하였다. 성가 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 및 5 N 수성 HCl 사이에 분배하고, 산성 수성상을 5 N 수성 HCl 재세척하였다. 5 N 수성 NaOH를 사용하여 pH 12 로 염기화하였다. 염기성 수용액을 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하고 (411 mg, 77％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
제조 262
4-(3,3-디메틸-부티릴)-3-플루오로-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00621
4-아지도메틸-1-브로모-2-플루오로-벤젠:
아지드화나트륨 (2.912 g, 44.8 mmol)을 무수 DMF (127 mL) 중 4-브로모-3-플루오로벤질 브로마이드 (6 g, 22.4 mmol)의 용액에 질소하 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 90 ℃에서 시간 동안 가열하였다. 진공에서 농축하고, 잔류물을 물 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 냉수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 고체로서 수득하였다 (4.92 g, 96％).
4-브로모-N-(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로-벤질아민:
10％ Pd/C (492 mg) 및 디-tert-부틸-디카르보네이트 (4.668 g, 21.4 mmol)를 에탄올 (90 mL) 중 4-아지도메틸-1-브로모-2-플루오로-벤젠 (4.92 g, 21.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 대기압하 밤새 수소화하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (85:15)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 고체로서 수득하였다 (1.55 g, 25％).
N-(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로-4-(1-히드록시-3,3-디메틸-부틸)-벤질아민:
부틸리튬 (7.3 mL, 11.7 mmol)을 디에틸 에테르 (54 mL) 중 4-브로모-N-(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로-벤질아민 (1.55 g, 5.1 mmol)의 용액에 질소하 -78 ℃에서 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 3,3-디메틸부티르알데히드 (562 mg, 0.7 mL, 5.6 mmol)를 첨가하고, -78 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하였다. 물을 첨가하고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (85:15)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 황색 오일로서 수득하였다 (394 mg, 24％).
N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3,3-디메틸-부티릴)-3-플루오로-벤질아민:
이산화망간 (1.132 g, 13 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (11.5 mL) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로-4-(1-히드록시-3,3-디메틸-부틸)-벤질아민 (283 mg, 0.87 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 오일로서 수득하였다 (216 mg, 77％).
4-(3,3-디메틸-부티릴)-3-플루오로-벤질아민:
디옥산 중 4 N 염화수소 (2.7 mL, 10.8 mmol)를 디클로로메탄 (11 mL) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3,3-디메틸-부티릴)-3-플루오로-벤질아민 (296 mg, 0.92 mmol)의 용액에 첨가하고, 4 시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축하고, 얻어진 고체를 디에틸 에테르로 세척하였다. 상기 고체를 포화 수성 NaHCO3에 현탁하고, 30 분 동안 교반하였다. 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (175 mg, 82％).
제조 263
4-(3,3-디메틸-부티릴)-2-플루오로-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00622
4-브로모-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-플루오로-벤질아민:
트리에틸아민 (6.334 g, 8.8 mL, 52.6 mmol) 및 디-tert-부틸-디카르보네이트 (4.54 g, 20.8 mmol)를 디클로로메탄 (254 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-벤질아민 히드로클로라이드 (5 g, 20.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 유기층을 물로 세척하고, 이어서 수성상을 디클로로메탄으로 다시 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (6.11 g, 97％).
N-(tert-부톡시카르보닐)-2-플루오로-4-(1-히드록시-3,3-디메틸-부틸)-벤질아민:
부틸리튬 (14.2 mL, 22.7 mmol)을 디에틸 에테르 (105 mL) 중 4-브로모-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-플루오로-벤질아민 (3 g, 9.9 mmol)의 용액에 질소하 -78 ℃에서 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 3,3-디메틸부티르알데히드 (1.086 g, 1.4 mL, 10.8 mmol)를 첨가하고, -78 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하였다. 물을 첨가학, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (85:15)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 황색 오일로서 수득하였다 (1.179 g, 37％).
N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3,3-디메틸-부티릴)-2-플루오로-벤질아민:
이산화망간 (4.4 g, 50.6 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (45 mL) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-2-플루오로-4-(1-히드록시-3,3-디메틸-부틸)-벤질아민 (1.1 g, 3.38 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표)로 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 오일로서 수득하였다 (980 mg, 90％).
4-(3,3-디메틸-부티릴)-2-플루오로-벤질아민:
디옥산 중 4 N 염화수소 (5.5 mL, 22 mmol)를 디클로로메탄 (22 mL) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3,3-디메틸-부티릴)-2-플루오로-벤질아민 (600 mg, 1.85 mmol)의 용액에 첨가하고, 6.5 시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축하고, 얻어진 고체를 디에틸 에테르로 세척하였다. 상기 고체를 포화 수성 NaHCO3에서 현탁하고, 30 분 동안 교반하였다. 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (420 mg, 99％).
제조 264
3-클로로-4-(3,3-디메틸-부티릴)-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00623
4-브로모-3-클로로-벤질 브로마이드:
NBS (5.266 g, 23.9 mmol) 및 과산화벤조일 (49 mg, 0.2 mmol)을 사염화탄소 (49 mL) 중 4-브로모-3-클로로톨루엔 (4.925 g, 23.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 0 ℃로 냉각하고, 상기 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 목적 중간체를 황색 오일로서 수득하였다 (5.807 g, 85％).
4-브로모-3-클로로-N-(디-tert-부톡시카르보닐)-벤질아민:
수소화나트륨 (382 mg, 15.9 mmol)을 무수 DMF (15 mL) 중 디-tert-부틸-이미노디카르복실레이트 (2.533 g, 11.7 mmol)의 용액에 질소하 실온에서 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다. 이어서 무수 DMF (5 mL) 중 4-브로모-3-클로로-벤질 브로마이드 (3 g, 10.6 mmol)의 용액을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 빙수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (2.783 g, 62％).
4-브로모-3-클로로-N-(tert-부톡시카르보닐)-벤질아민:
메탄올 (23.5 mL) 중 수산화나트륨 (264 mg, 6.6 mmol)의 용액을 THF (11.7 mL) 중 4-브로모-3-클로로-N-(디-tert-부톡시카르보닐)-벤질아민 (2.783 g, 6.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 진공에서 농축하였다. 물을 첨가하고, 형성되 침전물을 여과하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (1.823 g, 86％).
N-(tert-부톡시카르보닐)-3-클로로-4-(1-히드록시-3,3-디메틸-부틸)-벤질아민:
부틸리튬 (8.2 mL, 13.1 mmol)을 디에틸 에테르 (46 mL) 중 4-브로모-3-클로로-N-(tert-부톡시카르보닐)-벤질아민 (1.823 g, 5.7 mmol)의 용액에 질소하 -78 ℃에서 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 3,3-디메틸부티르알데히드 (1.427 g, 1.7 mL, 14.3 mmol)를 첨가하고, -78 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 물을 첨가하고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 황색 오일로서 수득하였다 (274 mg, 14％).
N-(tert-부톡시카르보닐)-3-클로로-4-(3,3-디메틸-부티릴)-벤질아민:
이산화망간 (1.096 g, 12.6 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (11.5 mL) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-3-클로로-4-(1-히드록시-3,3-디메틸-부틸)-벤질아민 (274 mg, 0.8 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 70 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표)로 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 황색 오일로서 수득하였다 (175 mg, 64％).
3-클로로-4-(3,3-디메틸-부티릴)-벤질아민:
디옥산 중 4 N 염화수소 (0.9 mL, 3.6 mmol)를 디클로로메탄 (6 mL) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-3-클로로-4-(3,3-디메틸-부티릴)-벤질아민 (100 mg, 0.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 진공에서 농축하고, 얻어진 고체를 디에틸 에테르로 세척하였다. 상기 고체를 포화 수성 NaHCO3에 현탁시키고, 30 분 동안 교반하였다. 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (66 mg, 92％).
제조 265
2-클로로-4-(3,3-디메틸-부티릴)-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00624
4-브로모-2-클로로-벤질 브로마이드:
NBS (13.171 g, 74 mmol) 및 과산화벤조일 (152 mg, 0.63 mmol)을 사염화탄소 (152 mL) 중 4-브로모-2-클로로톨루엔 (15.2 g, 74 mmol)의 용액에 첨가하고, 90 ℃에서 6 일 동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각하고, 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (99:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 황색 오일로서 수득하였다 (12.7 g, 61％).
4-브로모-2-클로로-N-디-(tert-부톡시카르보닐)-벤질아민:
수소화나트륨 (382 mg, 15.9 mmol)을 무수 DMF (15 mL) 중 디-tert-부틸-이미노디카르복실레이트 (2.533 g, 11.7 mmol)의 용액에 질소하 실온에서 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다. 이어서 무수 DMF (5 mL) 중 4-브로모-2-클로로-벤질 브로마이드 (3 g, 10.6 mmol)의 용액을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 빙수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산 및 헥산/EtOAc (4:1)로 연속해서 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (4.2 g, 94％).
4-브로모-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로-벤질아민:
메탄올 (35.5 mL) 중 수산화나트륨 (399 mg, 9.98 mmol)의 용액을 THF (17.7 mL) 중 4-브로모-2-클로로-N-디-(tert-부톡시카르보닐)-벤질아민 (4.2 g, 9.98 mmol)의 용액에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 진공에서 농축하고, 잔류물을 물 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (2.625 g, 82％).
N-(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로-4-(1-히드록시-3,3-디메틸-부틸)-벤질아민:
부틸리튬 (11.7 mL, 18.65 mmol)을 디에틸 에테르 (86 mL) 중 4-브로모-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로-벤질아민 (2.601 g, 8.11 mmol)의 용액에 질소하 -78 ℃에서 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 3,3-디메틸부티르알데히드 (1.868 g, 2.3 mL, 18.65 mmol)를 첨가하고, -78 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 물을 첨가하고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (85:15)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 황색 오일로서 수득하였다 (1.825 mg, 66％).
N-(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로-4-(3,3-디메틸-부티릴)-벤질아민:
이산화망간 (7.276 g, 83.7 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (75 mL) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로-4-(1-히드록시-3,3-디메틸-부틸)-벤질아민 (1.819 g, 5.3 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 70 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상기 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표)로 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (85:15)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 황색 오일로서 수득하였다 (1.362 g, 76％).
2-클로로-4-(3,3-디메틸-부티릴)-벤질아민:
디옥산 중 4 N 염화수소 (6 mL, 24 mmol)를 디클로로메탄 (25 mL) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로-4-(3,3-디메틸-부티릴)-벤질아민 (700 mg, 2.06 mmol)의 용액에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 진공에서 농축하고, 얻어진 고체를 디에틸 에테르로 세척하였다. 상기 고체를 포화 수성 NaHCO3에 현탁하고, 30 분 동안 교반하였다. 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (477 mg, 97％).
제조 266
4-[2-(3,3-디메틸-부틸)-[1,3]디옥솔란-2-일]-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00625
4-(4,4-디메틸-펜타노일)-벤조니트릴:
Mg 터닝 (402 mg, 15.251 mmol)을 2구 둥근 바닥 플라스크에 진공하 2 시간 동안 두었다. 상기 플라스크를 질소/진공으로 수회 퍼징하였다. 2개의 요오드 결정, 무수 THF (60 mL) 및 3,3-디메틸-브로모부탄 (0.8 mL, 5.59 mmol)을 서서히 첨가하였다 (발열 반응이 관찰됨). 남은 3,3-디메틸-브로모부탄 (1.6 mL, 11.18 mmol)을 적가하고, 상기 혼합물을 밤새 환류하였다. 일부 추가의 3,3-디메틸-브로모부탄 (0.24 mL, 1.67 mmol)을 첨가하고, 30 분 동안 환류하였다. 상기 혼합물을 -10 ℃로 냉각하고, 무수 THF (40 mL) 중 4-시아노벤즈알데히드 (4 g, 30.502 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 플라스크를 밤새 실온으로 서서히 가온하였다. 상기 혼합물을 0.1 M 수성 HCl (100 mL), EtOAc로 켄칭하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산/EtOAc (19:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 오일로서 수득하였다 (0.752 g, 23％).
4-[2-(3,3-디메틸-부틸)-[1,3]디옥솔란-2-일]-벤조니트릴:
4-(4,4-디메틸-펜타노일)-벤조니트릴 (275 mg, 1.28 mmol)을 톨루엔 (10 mL)에 용해하였다. 에틸렌 글리콜 (0.35 mL, 6.4 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (24 mg, 0.128 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 딘-스탁(Dean-Stark)에서 2 시간 동안 135 ℃로 가열하고, 밤새 120 ℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 헥산/EtOAc (19:1)로 용리하는 염기성 알루미나 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 오일로서 수득하였다 (0.272 g, 82％).
4-[2-(3,3-디메틸-부틸)-[1,3]디옥솔란-2-일]-벤질아민:
4-[2-(3,3-디메틸-부틸)-[1,3]디옥솔란-2-일]-벤조니트릴 (271 mg, 1.046 mmol)을 무수 THF (10 mL)에 용해하였다. 질소하 THF 중 1 M 수소화리튬알루미늄 (2.1 mL, 2.1 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각하고, 물을 첨가하고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 오일로서 수득하고 (0.263 mg), 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
제조 267
4-시클로헥산카르보닐-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00626
시클로헥실-p-톨릴-메탄온:
시클로헥산카르보닐 클로라이드 (2 g, 13.6 mmol)를 무수 톨루엔 (30 mL)에 용해하였다. 상기 용액을 0 ℃로 냉각하고, 삼염화알루미늄 (2.72 g, 20.46 mmol)을 3회 나누어서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 0 ℃로 냉각하고, 물을 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 헥산/EtOAc (19:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (2.75 g, 100％).
4-(시클로헥산카르보닐)-벤질 브로마이드:
사염화탄소 (80 mL) 중 시클로헥실-p-톨릴-메탄온 (1 g, 4.943 mmol), NBS (1.232 g, 6.92 mmol) 및 AIBN (41 mg, 0.247 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 14시간 동안 가열하였다. 추가의 NBS (264 mg) 및 AIBN (19 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 4 시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 목적 중간체를 오일로서 수득하고 (1.132 g, 81％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
(4-아지도메틸-페닐)-시클로헥실-메탄온:
아지드화나트륨 (441 mg, 6.785 mmol)을 무수 DMF (20 mL) 중 4-(시클로헥산카르보닐)-벤질 브로마이드 (954 mg, 3.393 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 90 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하고, 수용액을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 헥산/EtOAc (19:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 오일로서 수득하였다 (310 mg, 38％).
N-(tert-부톡시카르보닐)-4-시클로헥산카르보닐-벤질아민:
10％ Pd/C (100 mg)를 에탄올 (5 mL) 중 (4-아지도메틸-페닐)-시클로헥실-메탄온 (310 mg, 1,274 mmol) 및 디-tert-부틸-디카르보네이트 (278 mg, 1274 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 대기압 (벌룬)하 1 시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 헥산/EtOAc (92:8)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (197 mg, 49％).
4-시클로헥산카르보닐-벤질아민:
디옥산 중 4 N 염화수소 (1 mL)를 무수 디클로로메탄 (4 mL) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-시클로헥산카르보닐-벤질아민 (197 mg, 0.621 mmol)의 교반 용액 에 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하고 (125 mg, 93％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다. MS (ES+) m/z: 218 (M+H)+.
제조 268
4-(2-시클로펜틸-아세틸)-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00627
2-시클로펜틸-1-p-톨릴-에탄온:
삼염화알루미늄 (2.719 g, 20.4 mmol)을 무수 톨루엔 (30 mL) 중 시클로펜틸아세틸 클로라이드 (2 g, 13.6 mmol)의 용액에 0 ℃에서 3회 나누어서 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 0 ℃로 냉각하고, 물을 첨가하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 헥산/EtOAc (19:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 오일로서 수득하였다 (2.5 g, 91％).
1-(4-브로모메틸-페닐)-2-시클로펜틸-에탄온:
NBS (523 mg, 2.94 mmol) 및 AIBN (44 mg, 0.267 mmol)을 사염화탄소 (80 mL) 중 2-시클로펜틸-1-p-톨릴-에탄온 (540 mg, 2.67 mmol)의 용액에 첨가하고, 85 ℃에서 밤새 가열하였다. 물을 첨가하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 헥산/EtOAc (98:2, 95:5)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 오일로서 수득하였다 (479 mg, 64％).
N-디-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2-시클로펜틸-아세틸)-벤질아민:
수소화나트륨 (42 mg, 1.65 mmol)을 무수 DMF (5 mL) 중 디-tert-부틸-이미노디카르복실레이트 (262 mg, 1.21 mmol)의 용액에 질소하 실온에서 첨가하고, 5 분 동안 교반하였다. 이어서 무수 DMF (15 mL) 중 1-(4-브로모메틸-페닐)-2-시클로펜틸-에탄온 (310 mg, 1.1 mmol)의 용액을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 빙수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (19:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (360 mg, 78％).
4-(2-시클로펜틸-아세틸)-벤질아민:
디옥산 중 4 N 염화수소 (15 mL)를 EtOAc (20 mL) 중 N-디-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2-시클로펜틸-아세틸)-벤질아민 (300 mg, 0.72 mmol)의 용액에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 진공에서 농축하고, 얻어진 고체를 디에틸 에테르에 현탁하고, 헥산을 첨가하였다. 여과하고, 상기 고체를 헥산으로 세척하였다. 상기 고체를 디클로로메탄에 현탁하고, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 2상이 모두 투명해질 때까지 (15 분) 교반하였다. 수성상을 디클로로메탄 및 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 오일로서 수득하고, 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
제조 268
시클로헥실아세틸 클로라이드를 사용하여 제조 269의 화합물을 본질적으로 제조 268에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00628
제조 270
5-아미노메틸-2-(3-메틸-부티릴)-피리딘
Figure 112006068737775-PCT00629
5-아지도메틸-2-(3-메틸-부티릴)-피리딘:
DBU (240 mg, 1.55 mmol)를 무수 톨루엔 (10 mL) 중 5-히드록시메틸-2-(3-메틸-부티릴)-피리딘 (250 mg, 1.29 mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 (430 mg, 1.55 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 4 시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (300 mg, 99％). MS (ES+) m/z: 219 (M+H)+.
5-아미노메틸-2-(1-히드록시-3-메틸-부틸)-피리딘 히드로클로라이드:
10％ Pd/C (20 mg)를 진한 HCl (1 mL)을 함유하는 에탄올 (10 mL) 중 5-아지도메틸-2-(3-메틸-부티릴)-피리딘 (80 mg, 0.367 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 대기압에서 2 시간 동안 수소화하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표)로 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 수득하였다 (95 mg, 98％). MS (ES+) m/z: 195 (M+H)+.
5-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-2-(1-히드록시-3-메틸-부틸)-피리딘:
디-tert-부틸-디카르보네이트 (78 mg, 0.356 mmol) 및 트리에틸아민 (0.149 mL, 1.068 mmol)을 무수 디클로로메탄 (5 mL) 중 5-아미노메틸-2-(1-히드록시-3-메틸-부틸)-피리딘 히드로클로라이드 (95 mg, 0.356 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산/EtOAc (4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (60 mg, 59％).
5-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-2-(3-메틸-부티릴)-피리딘:
이산화망간 (240 mg)을 무수 1,4-디옥산 (1 mL) 중 5-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-2-(1-히드록시-3-메틸-부틸)-피리딘 (60 mg, 0.2 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표)로 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 수득하였다 (60 mg, 99％).
5-아미노메틸-2-(3-메틸-부티릴)-피리딘:
디옥산 중 4 N 염화수소 (0.5 mL)를 무수 디클로로메탄 (2 mL) 중 5-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-2-(3-메틸-부티릴)-피리딘 (60 mg, 0.2 mmol)에 첨가하고, 상기 용액을 밤새 교반하였다. 진공에서 농축하고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 및 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 수성상을 디클로로메탄 (2 x 15 mL) 및 EtOAc (2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하고 (37 mg, 95％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
제조 271
2-브로모-5-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-피리딘
Figure 112006068737775-PCT00630
2-브로모-피리딘-5-카르브알데히드 옥심:
히드록실아민 히드로클로라이드 (1.494 g, 21.504 mmol), 및 물 (15 mL) 중 NaHCO3 (2.71 g, 32.256 mmol)의 용액을 무수 에탄올 (100 mL) 중 2-브로모-5-포르밀-피리딘 (2 g, 10.752 mmol, 문헌 [J. Org. Chem. 2004, 69, 250-262]에 기재된 방법에 따라 제조)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 헥산/EtOAc (9:1, 4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 고체로서 수득하였다 (1.362 g, 63％).
5-아미노메틸-2-브로모-피리딘:
DME (10 mL) 중 2-브로모-피리딘-5-카르브알데히드 옥심 (0.5 g, 2.487 mmol)의 용액을 DME (20 mL) 중 염화티탄(IV) (0.573 mL, 5.223 mmol) 및 수소화붕소나트륨 (395 mg, 10.445 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 혼합물을 1 N 수성 NaOH를 사용하여 pH 12로 염기화하고, 디클로 로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 수득하고 (340 mg, 73％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
2-브로모-5-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-피리딘:
디-tert-부틸-디카르보네이트 (397 mg, 1.818 mmol) 및 트리에틸아민 (0.507 mL, 3.636 mmol)을 무수 디클로로메탄 (15 mL) 중 5-아미노메틸-2-브로모-피리딘 (340 mg, 1.818 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 헥산/EtOAc (4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (322 mg, 62％).
제조 272
5-아미노메틸-2-(3,3-디메틸-부티릴)-피리딘
Figure 112006068737775-PCT00631
5-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-2-(1-히드록시-3,3-디메틸-부틸)-피리딘:
부틸리튬 (1.088 mL, 1.741 mmol, 헥산 중 1.6 M 용액)을 무수 THF (10 mL) 중 2-브로모-5-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-피리딘 (200 mg, 0.696 mmol)의 용 액에 -78 ℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 상기 온도에서 35 분 동안 교반하였다. 3,3-디메틸부티르알데히드 (0.219 mL, 1.741 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 -78 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 -78 ℃에서 염수로 켄칭하였다. 수성상을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 헥산/EtOAc (3:2)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 무색 오일로서 수득하였다 (118 mg, 55％). MS (ES+) m/z: 309 (M+H)+.
5-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-2-(3,3-디메틸-부티릴)-피리딘:
이산화망간 (472 mg, 5.429 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (5 mL) 중 5-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-2-(1-히드록시-3,3-디메틸-부틸)-피리딘 (118 mg, 0.383 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표)로 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 수득하였다 (104 mg, 89％).
5-아미노메틸-2-(3,3-디메틸-부티릴)-피리딘:
디옥산 중 4 N 염화수소 (1 mL)를 무수 디클로로메탄 (4 mL) 중 5-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-2-(3,3-디메틸-부티릴)-피리딘 (104 mg, 0.339 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 용액을 밤새 교반하였다. 진공에서 농축하고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 및 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 수성상을 디클로로메탄 (2 x 15 mL) 및 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하고 (62 mg, 88％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다. MS (ES+) m/z: 207 (M+H)+.
제조 273
4-아미노메틸-N-시클로헵틸-2-플루오로-벤즈아미드
Figure 112006068737775-PCT00632
메틸 4-브로모-2-플루오로-벤조에이트:
4-브로모-2-플루오로-벤조산 (15 g, 68.5 mmol)을 메탄올 (70 mL)에 용해하였다. 진한 황산 (500 μl)을 상기 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 분위기하 환류 온도로 20 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (200 mL)에 용해하고, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL) 및 물 (2 x 50 mL)로 연속해서 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 수득하였다 (15.4 g, 96％). GC-MS m/z: 232 (M+).
메틸 4-시아노-2-플루오로-벤조에이트:
메틸 4-브로모-2-플루오로-벤조에이트 (5 g, 21.5 mmol) 및 시안화구리 (I) (3.8 g, 42.9 mmol)를 무수 DMF (90 mL)에서 슬러리화하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기하 환류 온도로 20 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 헥산/EtOAc (1:1, 300 mL) 및 물 (150 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 헥산/EtOAc (1:1)로 세척하면서 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하여 에멀젼 층을 감소시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 헥산/EtOAc (1:1, 2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산/EtOAc (9:1 내지 1:1 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (2.9 g, 76％). GC-MS m/z: 179 (M+).
4-시아노-2-플루오로-벤조산:
메틸 4-시아노-2-플루오로-벤조에이트 (2.9 g, 16.2 mmol)를 무수 에탄올 (100 mL)에 용해하였다. 수산화칼륨 (4.5 g, 80.2 mmol)을 첨가하고, 우유빛 백색 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (125 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (50 mL)로 세척하였다. 수성층을 수집하고, 고체가 플라스크에 나타나기 시작할 때까지 진공에서 농축하고, 이어서 진한 HCl을 사용하여 상기 혼합물을 pH 1로 조정하였다. 수성 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 500 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (2.2 g, 83％).
4-시아노-N-시클로헵틸-2-플루오로-벤즈아미드:
4-시아노-2-플루오로-벤조산 (1 g, 6.1 mmol)을 무수 톨루엔 (25 mL) 및 염 화티오닐 (15 mL)에 용해하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기하 90 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다 (분취액을 메탄올로 켄칭하고, 출발 물질이 소비되었는지 여부를 측정하기 위해 HPLC로 분석). 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하여 산염화물을 황색 오일로서 수득하였다 (1.25 g). 상기 산염화물 (1.25 g)을 디에틸 에테르 (75 mL)에 용해하고, 트리에틸아민 (0.85 mL, 6.1 mmol) 및 시클로헵틸아민 (0.78 mL, 6.1 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기하 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 포화 수성 Na2CO3 (20 mL)으로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 수득하였다 (1.45 g, 91％). GC-MS m/z: 260 (M+).
4-아미노메틸-N-시클로헵틸-2-플루오로-벤즈아미드:
4-시아노-N-시클로헵틸-2-플루오로-벤즈아미드 (1.4 g, 5.4 mmol), 10％ Pd/C (데구사(Degussa) 유형 E101, 415 mg), 에탄올 (40 mL), 물 (15 mL) 및 아세트산 (1.8 mL)을 압력 용기에 첨가하였다. 상기 용기를 수소를 사용하여 55 psi로 가압하고, 상기 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다 (상기 반응을 TLC로 모니터링). 상기 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 케이크를 가온한 에탄올 및 이이허 디클로로메탄으로 질소 분위기하 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 생성물을 아세트산 염으로서 수득하였다. SCX 크로마토그래피를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.36 g, 95％). GC-MS m/z: 264 (M+).
제조 274
4-아미노메틸-N-시클로헵틸-3-플루오로-벤즈아미드
Figure 112006068737775-PCT00633
4-시아노-N-시클로헵틸-3-플루오로-벤즈아미드:
4-시아노-3-플루오로-벤조산 (1 g, 6.1 mmol)을 무수 톨루엔 (20 mL) 및 염화티오닐 (10 mL)에 용해하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기하 90 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다 (분취액을 메탄올로 켄칭하고, 출발 물질의 소비 여부를 측정하기 위해 HPLC로 분석). 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하여 산염화물을 황색 오일로서 수득하였다. 상기 황색 오일을 디에틸 에테르 (50 mL)에 희석하고, 트리에틸아민 (0.86 mL, 6.1 mmol) 및 시클로헵틸아민 (0.79 mL, 6.1 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기하 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 포화 수성 Na2CO3 (20 mL)으로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 수득하였다 (1.24 g, 77％). MS (ES-) m/z: 259.2 (M-H)+.
4-아미노메틸-N-시클로헵틸-3-플루오로-벤즈아미드:
4-시아노-N-시클로헵틸-3-플루오로-벤즈아미드 (0.86 g, 3.3 mmol), 10％ Pd/C (데구사 유형 E101, 250 mg), 에탄올 (25 mL), 물 (9 mL) 및 아세트산 (1 mL)을 질소 분위기하 가압 용기에 첨가하였다. 상기 용기를 수소를 사용하여 50 psi로 가압하고, 상기 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 케이크를 가온한 에탄올 및 이어서 디클로로메탄으로 질소 분위기하 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 아세트산 염으로서 수득하였다. SCX 크로마토그래피를 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (805 mg, 92％). MS (ES+) m/z: 265.3 (M+H)+.
제조 275
4-아미노메틸-2-클로로-N-시클로헵틸-벤즈아미드
Figure 112006068737775-PCT00634
2-클로로-4-시아노-N-시클로헵틸-벤즈아미드:
2-클로로-4-시아노-벤조산 (1.1 g, 6 mmol)을 무수 톨루엔 (20 mL) 및 염화티오닐 (15 mL)에 용해하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기하 90 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다 (분취액을 메탄올로 켄칭하고, 출발 물질의 소비 여부를 측정하기 위해 HPLC로 분석). 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하여 산염화물을 오일로서 수득하였다. 상기 오일을 디에틸 에테르 (40 mL)에 용해하고, 트리에틸아민 (0.84 mL, 6 mmol) 및 시클로헵틸아민 (0.77 mL, 6 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기하 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 포화 수성 Na2CO3 (20 mL)으로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 디클로로메탄으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (1.1 g, 66％). MS (ES+) m/z: 277.2 (M+H)+.
4-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-2-클로로-N-시클로헵틸-벤즈아미드:
2-클로로-4-시아노-N-시클로헵틸-벤즈아미드 (460 mg, 1.7 mmol)를 메탄올 (15 mL)에 용해하였다. 상기 용액을 질소 분위기하 0 ℃로 냉각하고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (726 mg, 3.3 mmol) 및 염화니켈(II) 6수화물 (40 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 이어서 수소화붕소나트륨 (360 mg, 9.5 mmol)을 30 분에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해하고, 포화 수성 NaHCO3 (40 mL)으로 세척하였다. 수성층을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (627 mg, 99％). MS (ES+) m/z: 381.3 (M+H)+.
4-아미노메틸-2-클로로-N-시클로헵틸-벤즈아미드:
4-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-2-클로로-N-시클로헵틸-벤즈아미드 (624 mg, 1.6 mmol)를 디클로로메탄 (30 mL)에 용해하고, 이어서 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 질소 분위기하 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 SCX 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (395 mg, 85％). MS (ES+) m/z: 281.2 (M+H)+.
제조 276
4-아미노메틸-N-시클로헵틸-2-메틸-벤즈아미드
Figure 112006068737775-PCT00635
4-시아노-N-시클로헵틸-2-메틸-벤즈아미드:
시클로헵틸아민 (0.83 mL, 6.5 mmol), HOBT (838 mg, 6.2 mmol), EDC (1.2 g, 6.2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (3.2 mL, 18.6 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL) 중 4-시아노-2-메틸-벤조산 (1 g, 6.2 mmol)의 용액에 질소 분위기하 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (20 mL)로 세척하고, 분리하고, 유기층을 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산/EtOAc (19:1 내지 3:2 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제히여 목적 중간체를 수득하였다 (830 mg, 52％). MS (ES+) m/z: 257.3 (M+H)+.
4-아미노메틸-N-시클로헵틸-2-메틸-벤즈아미드:
4-시아노-N-시클로헵틸-2-메틸-벤즈아미드 (0.82 g, 3.2 mmol), 에탄올 (23 mL), 물 (8 mL) 및 아세트산 (1 mL)을 가압 용기에 첨가하였다. 상기 용기를 50 ℃로 가열하여 모든 고체를 용해시켰다. 10％ Pd/C (데구사 유형 E101, 250 mg)를 질소 분위기하 첨가하고, 이어서 상기 용기를 수소를 사용하여 상온에서 55 psi로 가압하였다. 상기 혼합물을 40 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 케이크를 가온한 에탄올 (50 mL) 및 이어서 디클로로메탄 (100 mL)으로 질소 분위기하 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 아세트산 염으로서 수득하였다. SCX 크로마토그래피를 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (820 mg, 98％). MS (ES+) m/z: 261.3 (M+H)+.
제조 277
(R)-4-아미노메틸-2-플루오로-N-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-벤즈아미드
Figure 112006068737775-PCT00636
(R)-4-시아노-2-플루오로-N-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-벤즈아미드:
(R)-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸)-에틸아민 (0.909 g, 6.08 mmol), HOBT (0.82 g, 6.1 mmol), 디이소프로필에틸아민 (2.1 mL, 12 mmol) 및 EDC (1.17 g, 6.08 mmol)를 무수 THF (40 mL) 중 4-시아노-2-플루오로벤조산 (1.004 g, 6.08 mmol)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 밤새 교반하고, 혼합물을 EtOAc (250 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 디클로로메탄/헥산 (71 분에 걸쳐 1:1 내지 1:0 농도구배; 50 mL/분)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (0.985 g, 62％).
(R)-4-아미노메틸-2-플루오로-N-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-벤즈아미드:
무수 에탄올 (26 mL), 물 (9.7 mL) 및 빙초산 (1.2 mL) 중 (R)-4-시아노-2-플루오로-N-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-벤즈아미드 (0.904 g, 3.475 mmol)의 용액을 질소하 10％ Pd/C (데구사 유형 E101, 0.27 g, 0.13 mmol)와 합하였다. 상기 혼합물을 질소 및 이어서 수소로 퍼징하였다. 상기 슬러리를 실온에서 수소하 55 psi로 30 분 동안 수소화하였다. 상기 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 이어서 상기 슬러리를 셀라이트 (등록상표)로 여과하였다. 여과 케이크를 에탄올 (100 mL) 및 THF (100 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하고, 디클로로메탄/메탄올 (1:1)로 용리하는 SCX 크로마토그래피로 정제하여 불순물을 수득하고, 이어서 메탄올 중 디클로로메탄/2 M 암모니아 (1:1)로 생성물을 용리하였다. 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.86 g, 94％).
제조 278
3-tert-부톡시카르보닐-6-(4-카르복시-3-플루오로-벤질아미노)-7-클로로- 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112006068737775-PCT00637
메틸 4-아미노메틸-2-플루오로-벤조에이트:
무수 에탄올 (42 mL) 및 아세트산 (1.9 mL) 중 메틸 4-시아노-2-플루오로-벤조에이트 (1 g, 5.58 mmol)의 용액을 물 (15.6 mL) 중 10％ Pd/C (데구사 유형 E101, 0.17 g, 0.078 mmol)의 혼합물과 질소하 실온에서 합하였다. 질소로 퍼징하고, 이어서 55 psi에서 수소화하고, 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 질소로 퍼징하고, 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 여과 케이크를 에탄올 (100 mL), THF (100 mL) 및 이소프로판올 (100 mL)로 여과하였다. 진공에서 농축하고, SCX 크로마토그래피 및 이이서 메탄올 중 디클로로메탄/2 M 암모니아 (30 분에 걸쳐 99:1 내지 9:1 농도구배; 35 mL/분)로 용리하는 실리카 겔 (40 g 레디셉(RediSep; 등록상표) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (0.602 g, 59％).
7-클로로-6-(3-플루오로-4-메톡시카르보닐-벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.533 g, 0.582 mmol), BINAP (0.725 g, 1.16 mmol) 및 탄산세슘 (3.32 g, 10.2 mmol)을 사용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.24 g, 2.91 mmol)을 질소하 무수 톨루엔 (20 mL)에서 메틸 4-아미노메틸-2-플루오로-벤조에이트 (1.065 g, 5.821 mmol)와 커플링하였다. 헥산/EtOAc (71 분에 걸쳐 19:1 내지 1:1 농도구배; 50 mL/분)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 황색 오일로서 수득하였다 (1.3 g, 100％).
7-클로로-6-(3-플루오로-4-메톡시카르보닐-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
1 M 수성 NaOH (2.8 mL, 2.8 mmol)를 1,4-디옥산 (13.3 mL) 및 물 (2.6 mL) 중 7-클로로-6-(3-플루오로-4-메톡시카르보닐-벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.31 g, 2.86 mmol)의 용액에 11 ℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 (250 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
3-tert-부톡시카르보닐-6-(4-카르복시-3-플루오로-벤질아미노)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
1 M 수성 NaOH (5.7 mL, 5.7 mmol)를 1,4-디옥산 (13.3 mL) 및 물 (2.6 mL) 중 7-클로로-6-(3-플루오로-4-메톡시카르보닐-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로- 1H-벤조[d]아제핀 (1.04 g, 2.86 mmol)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 1,4-디옥산 (2 mL) 중 디-tert-부틸-디카르보네이트 (0.62 g, 2.9 mmol)의 용액을 첨가하고, 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축하고, EtOAc (50 mL), 1 N 수성 KHSO4 (5.7 mL, 5.7 mmol) 및 물 (20 mL)을 첨가하여 pH가 1이 되게 하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하고 (1.25 g, 98％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다. MS (ES+) m/z: 449.1 (M+H)+.
제조 279
5-아미노메틸-2-시클로헥실아미노-피리딘
Figure 112006068737775-PCT00638
6-시클로헥실아미노-니코티노니트릴:
시클로헥실아민 (7.1 g, 72 mmol)을 6-클로로니코티니트릴 (1 g, 7.2 mmol), 탄산칼륨 (3 g, 21.7 mmol) 및 무수 DMF (10 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉 플라스크 내 120 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 상온으로 냉각하고, 헥산/EtOAc (1:1, 100 mL)로 희석하고, 혼합물을 수성 5％ 염화나트륨 (3 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 수집하고, 진공에서 농축하여 목 적 중간체를 수득하였다 (1.4 g, 97％). GC-MS m/z: 201 (M+).
5-아미노메틸-2-시클로헥실아미노-피리딘:
메탄올 (70 mL) 및 트리플루오로아세트산 (5 mL) 중 6-시클로헥실아미노-니코티노니트릴 (1.4 g, 7.1 mmol)의 용액을 10％ Pd/C (데구사 유형 E101, 600 mg)를 함유하는 가압 용기에 충전하였다. 상기 용기를 수소를 사용하여 40 psi로 가압하고, 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 가온한 에탄올 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 메탄올 중 디클로로메탄/2 M 암모니아 (99:1 내지 90:10 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (920 mg, 54％). MS (ES+) m/z: 206.1 (M+H)+.
제조 280
6-클로로니코티노니트릴 및 시클로헥실메틸아민을 사용하여 제조 280의 화합물을 본질적으로 제조 279에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00639
제조 281
6-벤질아미노-피리딘-3-일메틸아민
Figure 112006068737775-PCT00640
6-벤질아미노-니코티노니트릴:
무수 DMF (3 mL) 중 6-클로로니코니트릴 (0.58 g, 4.2 mmol) 및 벤질아민 (4.6 mL, 42 mmol)을 120 ℃에서 4.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하였다. 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (4:1, 2:1, 1:2)로 연속해서 용리하는 실라카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (840 mg, 96％). MS (ES+) m/z: 210 (M+H)+.
6-벤질아미노-피리딘-3-일메틸아민:
6-벤질아미노-니코티노니트릴 (680 mg, 3.3 mmol) 및 10％ Pd/C (데구사 유형 E101)를 25 psi의 수소하 무수 에탄올 (80 mL)에서 1 시간 동안 격렬히 교반하였다. 상기 용액을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 진공에서 농축하였다. 메탄올/디클로로메탄 (4:96, 9:91) 중 2 M 암모니아로 연속해서 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (320 mg, 45％). MS (ES+) m/z: 214 (M+H)+.
제조 282
(±)-4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00641
(±)-4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-벤조니트릴:
탄산칼륨 (27.4 g, 198 mmol)을 무수 DMF (60 mL) 중 4-플루오로벤조니트릴 (8 g, 66 mmol) 및 (±)-3,3,4,4,4-펜타플루오로-2-부탄올 (17.2 g, 105 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉 플라스크에서 4 시간 동안 130 ℃로 가열하였다. 상기 반응물을 상온으로 냉각하고, 헥산/EtOAc (1:1, 350 mL)로 희석하고, 수성 5％ 염화나트륨 (3 x 100 mL)으로 세척하였다. 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 수득하였다 (17.1 g, 98％). GC-MS m/z: 432 (M+).
(±)-4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-벤질아민:
(±)-4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-벤조니트릴 (1 g, 3.8 mmol)을 디에틸 에테르 (30 mL) 중 수소화리튬알루미늄 (400 mg, 10 mmol)의 슬러리에 0 ℃에서 질소 분위기하 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 상기 반응물을 물 (1 mL) 및 5 N 수산화나트륨 (1 mL)으로 연속해서 켄칭하였다. 상기 슬러리를 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (990 mg, 98％). GC-MS m/z: 268 (M+).
제조 283
4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-벤질아민 이성질체 2
Figure 112006068737775-PCT00642
4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-벤조니트릴 이성질체 2:
(±)-4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-벤조니트릴을 순상 키랄크로마토그래피 (키랄셀 OJ, 8 x 33 cm, 헵탄/3A 에탄올 97:3으로 용리, 유속 375 mL/분)로 분리하였다. 제2 용리 이성질체를 목적 중간체로서 수집하였다 (11.3 g, 40％ 회수, 98.6％ 순도 (키랄셀 OJ, 4.6 x 250 mm, 헵탄/3A 에탄올 97:3으로 용리, 1 mL/분). GC-MS m/z: 265 (M+).
4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-벤질아민 이성질체 2:
일반적인 제조 6-4를 이용하여 4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-벤조니트릴 이성질체 2 (11.4 g, 43 mmol)를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다 (11.38 g, 98％). GC-MS m/z: 268 (M+).
제조 284
4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-벤질아민 이성질체 1
Figure 112006068737775-PCT00643
4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-벤조니트릴 이성질체 1:
(±)-4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-벤조니트릴을 순상 키랄 크로마토그래피 (키랄셀 OJ, 8 x 33 cm, 헵탄/3A 에탄올 97:3으로 용리, 유속 375 mL/분)로 분리하였다. 제1 용리 이성질체를 목적 중간체로서 수집하였다 (4.5 g, 33％ 회수, 99.3％ 순도 (키랄셀 OJ, 4.6 x 250 mm, 헵탄/3A 에탄올 97:3으로 용리, 1 mL/분). GC-MS m/z: 265 (M+).
4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-벤질아민 이성질체 1:
일반적인 제조 6-4를 이용하여 4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-벤조니트릴 이성질체 1 (4.5 g, 17 mmol)을 제거하여 표제 화합물을 수득하였다 (4.3 g, 94％). GC-MS m/z: 268 (M+).
제조 285
(±)-2-아미노메틸-5-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-피리딘
Figure 112006068737775-PCT00644
5-클로로-피리딘-2-카르보니트릴:
2,5-디클로로피리딘 (6 g, 40.5 mmol), 시안화아연 (2.9 g, 24.7 mmol), 아연 (더스트) (116 mg, 1.8 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄 (720 mg, 0.98 mmol)의 착물을 무수 DMF (40 mL)에서 슬러리화하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기하 4.5 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc (300 mL)로 용리하고, 수성 10％ 염화나트륨 (3 x 75 mL)으로 세척하였다. 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (9:1 내지 1:1 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (2.6 g, 46％). GC-MS m/z: 138 (M+).
(±)-4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-피리딘-2-카르보니트릴:
(±)-3,3,4,4,4-펜타플루오로-2-부탄올 (710 mg, 4.3 mmol)을 질소하 0 ℃에서 헥사메틸포스포르아미드 (2 mL) 중 수소화나트륨 (104 mg, 1.2 당량, 60％ 광유, 헥산으로 세척)의 슬러리에 서서히 첨가하였다. 상기 슬러리를 상온으로 가온하고, 5 분 동안 교반하였다. 5-클로로-피리딘-2-카르보니트릴 (300 mg, 2.2 mmol)을 첨가하고, 이어서 상기 혼합물을 밀봉 플라스크 내 130 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다 (GC/MS로 반응을 모니터링). 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 포화 수성 Na2CO3을 사용하여 상기 혼합물의 pH를 9로 조정하고, 이어서 디에틸 에테르 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산/EtOAc (19:1 내지 7:3 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (380 mg, 66％). GC-MS m/z: 266 (M+).
(±)-2-아미노메틸-5-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-피리딘:
(±)-4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-피리딘-2-카르보니트릴 (280 mg, 1 mmol), 10％ Pd/C (데구사 유형 E101, 100 mg), 메탄올 (20 mL) 및 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 가압 용기에 첨가하였다. 상기 용기를 수소를 사용하여 40 psi로 가압하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다 (상기 반응을 TLC로 모니터링). 상기 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 케이크를 가온한 에탄올 및 이어서 디클로로메탄으로 질소 분위기하 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. SCX 크로마토그래피를 이용하여 유리 염기를 제조하고, 이이서 메탄올 중 디클로로메탄/2 M 암모니아 (20:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (172 mg, 61％). GC-MS m/z: 270 (M+).
제조 286
4-(1-메틸-시클로헥실메톡시)-벤질아민 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00645
4-(1-메틸-시클로헥실메톡시)-벤즈아미드:
무수 DMF를 4-(1-메틸-시클로헥실메톡시)-벤조산 (문헌 [Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, 3601-3616]에 기재된 방법에 따라 제조) (1 g, 4.03 mmol) 및 염화티오닐 (3.5 mL)의 혼합물에 실온에서 적가하였다. 상기 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 과량의 염화티오닐을 진공에서 제거하였다. 조질의 산염화물을 무수 THF (10 mL)에 용해하고, 얻어진 용액을 차가운 진한 NH4OH (50 mL)에 첨가하였다. 실온에서 2.5 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하였다. 여과로 형성된 고체를 수집하고, 진공에서 건조하여 목적 중간체를 수득하였다 (0.94 g, 94％). MS (ES+) m/z: 248 (M+H)+.
4-(1-메틸-시클로헥실메톡시)-벤질아민 히드로클로라이드:
무수 THF (75 mL) 중 4-(1-메틸-시클로헥실메톡시)-벤즈아미드 (6.82 g, 27.6 mmol)의 용액을 디에틸 에테르 (100 mL) 중 리튬 알루미늄 수소화물 (1.57 g, 41.3 mmol)의 슬러리에 실온에서 45 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 상기 혼합물을 환류 온도에서 5.5 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 빙조로 냉각하고, 물 (1.6 mL), 5 N 수성 NaOH (1.6 mL) 및 물 (4.8 mL)로 연속해서 켄칭하였다. 얻어진 현탁액을 1 시간 동안 교반하고, 형성된 고체를 THF로 용리하는 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과 제거하였다. 여액을 Na2SO4로 건조하고, 상기 용액을 디에틸 에테르 중 과량의 염화수소로 처리하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (6.68 g, 90％). MS (ES+) m/z: 233 (M+H)+.
제조 287
4-시클로펜틸옥시-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00646
4-시클로펜틸옥시-벤조니트릴:
수소화나트륨 (336 mg, 2.8 mmol, 광유 중 60％ 현탁액)을 질소 분위기하 무수 1,4-디옥산 (10 mL)에 현탁하였다. 시클로펜탄올 (620 mg, 7.2 mmol)을 첨가하고, 얻어진 용액을 30 분 동안 교반하였다. 수행된 용액 (3.35 mL, 2.4 mmol)을 마이크로파 튜브에서 순수한 4-플루오로벤조니트릴 (240 mg, 2 mmol)에 첨가하고, 밀봉된 혼합물을 100 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 이소헥산/EtOAc (95:5 내지 1:1 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (300 mg, 80％). GC-MS m/z: 187 (M+).
4-시클로펜틸옥시-벤질아민:
THF 중 1 M BH3-THF 착물 (4.8 mL, 4.8 mmol)의 용액을 순수한 4-시클로펜틸옥시-벤조니트릴 (300 mg, 1.6 mmol)에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 및 이어서 환류 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 상기 반응물을 2 N 수성 HCl (10 mL)에 붓고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 메탄올에 용해하고, 메탄올 및 이이서 메탄올 중 3 M 암모니아로 용리하는 SCX 칼럼으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (223 mg, 73％).
제조 288 내지 292
적합한 알코올을 사용하여 제조 288 내지 292의 화합물을본질적으로 제조 287에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 제조 288, 290 및 291에서 나트륨 비스-(트리메틸실릴)아미드 (1.2 당량, THF 중 2 M 용액)를 제1 단계에서 염기로서 사용하였다. 총수율 및 MS (EI) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00647
제조 293
5-아미노메틸-2-(3,3-디메틸-부톡시)-피리딘
Figure 112006068737775-PCT00648
6-(3,3-디메틸-부톡시)-니코티노니트릴:
나트륨 비스-(트리메틸실릴)아미드 (3.95 mL, 7.9 mmol, THF 중 2 M 용액)를 무수 THF (10 mL) 중 3,3-디메틸-부탄-1-올 (960 μL, 7.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 무수 THF (5 mL) 중 6-클로로-니코티노니트릴 (1 g, 7.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 상기 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)으로 켄칭하였다. 수성층을 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하고, 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 황색 고체로서 수득하였다 (1.4 g, 94％). GC-MS m/z: 204 (M+).
5-아미노메틸-2-(3,3-디메틸-부톡시)-피리딘:
6-(3,3-디메틸-부톡시)-니코티노니트릴 (1.4 g, 6.86 mmol)을 무수 THF (10 mL)에 질소하 용해하고, THF (20.6 mL, 20.6 mmol) 중 1 M BH3-THF 착물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 질소하 교반하고, 이어서 상기 반응물을 5 N 수성 HCl (20 mL)에 조심스럽게 부었다. 얻어진 현탁액을 6 시간 동안 실온에서 교반하였 다. 이어서 2 N 수성 NaOH (50 mL)를 첨가하여 염기화하고, 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 얻어진 오일을 메탄올에 용해하고, 이를 메탄올 및 메탄올 중 3 M 암모니아로 용리하는 SCX 칼럼을 통해 여과하였다. 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (754 g, 50％). GC-MS m/z: 208 (M+).
제조 294
Figure 112006068737775-PCT00649
4개의 개별 마이크로파 튜브에서 티오우레아 (630 mg, 8.3 mmol)를 에탄올 (5 mL) 중 1-클로로-3,3-디메틸부탄 (0.5 g, 4.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 마이크로파 반응기 내 밀봉된 튜브에서 150 W 및 100 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 이어서 3일 동안 방치하였다. 상기 반응물을 합하고, 진공에서 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 2 M 수성 NaOH (50 mL)를 첨가하고, 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 이어서 5 M 수성 HCl (20 mL)을 사용하여 pH 2로 산성화하였다. 디에틸 에테르 (50 mL)로 추출하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 이어서 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다 (2 g, 100％).
제조 295
Figure 112006068737775-PCT00650
6-(tert-부틸티오)니코티노니트릴:
나트륨 에톡시드 (에탄올 중 21％ w/v 12 mL, 36 mmol)를 무수 에탄올 (90 mL) 중 2-메틸-2-프로판티올 (4.06 mL, 36 mmol)의 용액에 질소 분위기하 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 용액을 교반하고, 30 분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 6-클로로니코티노니트릴 (5 g, 36 mmol)을 첨가하고, 이어서 상기 반응물을 환류 온도로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 진공에서 농축하였다. EtOAc 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하였다. MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 오렌지색 결정체로서 수득하였다 (6.31 g, 91％). MS (ES+) m/z: 193 (M+H)+.
5-아미노메틸-2-tert-부틸티오-피리딘:
일반적인 제조 6-5와 유사한 방법을 이용하여 무수 THF (25 mL) 중 6-(tert-부틸티오)니코티노니트릴 (4.4 g, 22.7 mmol)을 THF (25 mL, 25 mmol) 중 1 M BH3-THF 착물과 반응시켰다. 5 M 수성 HCl (10 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건 조하고, 진공에서 농축하여 오렌지색 고체를 수득하였다. 조질의 혼합물을 메탄올에 용해하고, 메탄올 및 이어서 메탄올 중 3 M 암모니아로 용리하는 SCX 칼럼으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.74 g, 61％). MS (ES+) m/z: 197 (M+H)+.
제조 296 내지 303
적합한 티올 및 6-클로로니코티노니트릴 (제조 296 내지 298) 또는 적합한 아릴 플루오라이드 (제조 299 내지 303)를 사용하여 제조 296 내지 303의 화합물을 본질적으로 제조 295에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00651
제조 304
5-아미노메틸-2-에톡시-피리딘
Figure 112006068737775-PCT00652
6-(에톡시)니코티노니트릴:
나트륨 에톡시드 (에탄올 중 21％ w/v 1.6 mL, 4.8 mmol)를 무수 에탄올 (15 mL) 중 6-클로로니코티노니트릴 (612 mg, 4.41 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 반응물을 환류 온도에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 질소 분위기하 밤새 교반하였다. 진공에서 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해하였다. 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 회백색 고체로서 수득하였다 (545 mg, 83％).
5-아미노메틸-2-에톡시-피리딘:
THF (7 mL, 7 mmol) 중 1 M BH3-THF 착물 용액을 무수 THF (7 mL) 중 6-(에톡시)니코티노니트릴 (911 mg, 4.41 mmol) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반하였다. THF 중 1 M BH3-THF 착물의 제2 분취액 (7 mL, 7 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 5 N 수성 HCl (10 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 진공에서 농축하고, 이어서 조질의 혼합물을 메탄올에 용해하고, 메탄올 및 메탄올 중 3 M 암모니아로 용리하는 SCX 칼럼으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (250 mg, 40％). MS (ES+) m/z: 153 (M+H)+.
제조 305
4-에톡시-3-클로로-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00653
적합한 아릴 플루오라이드를 사용하여 제조 305의 화합물을 본질적으로 제조 304에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다 (38％ 수율, MS (ES+) m/z 169 (M+H-NH3)+).
제조 306
4-(테트라히드로-피란-4-일옥시메틸)-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00654
4-(테트라히드로-피란-4-일옥시메틸)-벤조니트릴:
나트륨 비스-(트리메틸실릴)아미드 (2.8 mL, 5.61 mmol, THF 중 2 M 용액)를 무수 THF (20 mL) 중 테트라히드로-피란-4-올 (572 mg, 5.61 mmol)의 용액에 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 무수 THF (5 mL) 중 4-브로모메틸-벤조니트릴 (1 g, 5.1 mmol)의 용액을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 진공에서 농축하고, 조질의 혼합물을 시클로헥산/EtOAc (98:2 내지 1:1 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (845 mg, 76％). GC-MS m/z: 217 (M+).
4-(테트라히드로-피란-4-일옥시메틸)-벤질아민:
일반적인 제조 6-5와 유사한 방법을 이용하여 4-(테트라히드로-피란-4-일옥시메틸)-벤조니트릴 (845 mg, 4 mmol)을 제거하였다. 밤새 환류하여 표제 화합물 을 수득하였다 (812 mg, 91％). MS (ES+) m/z: 222.2 (M+H)+.
제조 307 내지 309
4-브로모메틸-벤조니트릴 및 적합한 알코올을 사용하여 제조 307 내지 309의 화합물을 본질적으로 제조 306에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00655
제조 310
4-(2,2-디메틸-프로폭시메틸)-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00656
4-(2,2-디메틸-프로폭시메틸)-벤조니트릴:
나트륨 비스-(트리메틸실릴)아미드 (3 mL, 6 mmol, THF 중 2 M 용액)를 무수 1,4-디옥산 중 2,2-디메틸-1-프로판올 (528 mg, 6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액이 균일해질 때까지 교반을 계속하였다. 이어서 무수 1,4-디옥산 (3 mL) 중 4-시아노벤질 브로마이드 (980 mg, 5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 오븐에서 100 ℃로 30 분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (50 mL)을 첨가하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 이소헥산/EtOAc (95:5 내지 1:1 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (811 mg, 80％).
4-(2,2-디메틸-프로폭시메틸)-벤질아민:
THF 중 1 M BH3-THF 착물 (16 mL, 16 mmol)을 순수한 4-(2,2-디메틸-프로폭시메틸)-벤조니트릴 (3.043 g, 15 mmol)에 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 수소 발생이 멈출 때까지 교반하였다. 상기 용액을 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 메탄올에 용해하고, 메탄올 및 메탄올 중 3 M 암모니아로 용리하는 SCX 칼럼을 통해 여과하였다. 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (3 g, 96％).
제조 311
4-시클로헵틸옥시-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00657
4-시클로헵틸옥시-벤조니트릴:
질소 분위기하 4-히드록시벤조니트릴 (4 g, 33.5 mmol), 시클로헵탄올 (2.55 g, 22.3 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (8.25 mL, 33.5 mmol) 및 아조디카르복실레이트 디피페리딘 (8.45 g, 33.5 mmol)을 무수 THF (60 mL)에 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 및 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. EtOAc (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성상을 EtOAc (4 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (30 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산/EtOAc (1.25 시간에 걸쳐 1:0 내지 1:1 농도구배; 80 mL/분)로 용리하는 실리카 겔 (120 g 레디셉 칼럼) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 무색 오일로서 수득하였다 (2.77 g, 58％). MS (APCI) m/z: 216 (M+H)+.
4-시클로헵틸옥시-벤질아민:
4-시클로헵틸옥시-벤조니트릴 (2 g, 9.29 mmol)을 무수 THF (20 mL)에 용해하고, 0 ℃로 냉각하였다. 보란 디메틸술피드 착물 (2.8 mL, 27.9 mmol, 10 내지 12 M 용액)을 첨가하고, 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 이어서 환류 온도에서 1 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 메탄올 (5 mL)을 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다. 2 M 수성 HCl (15 mL)을 첨가하고, 30 분 동안 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 클로로포름/메탄올/진한 수산화암모늄 (80:18:2) 중 디클로로메탄의 농도구배로 30 분에 걸쳐 용리하는 (80 mL/분) 실리카 겔 (45 g 레디셉 칼럼) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (1.87 g, 97％). MS (APCI) m/z: 220 (M+H)+.
제조 312
4-시클로헵틸티오-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00658
메틸 4-시클로헵틸티오-벤조에이트:
질소 분위기하 메틸 4-메르캅토벤조에이트 (2.5 g, 15 mmol), 시클로헵탄올 (2.55 g, 22.3 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (5.26 g, 26 mmol) 및 아조디카르복실레이트 디피페리딘 (6.56 g, 26 mmol)을 무수 THF (50 mL)에 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 및 이어서 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. EtOAc (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 수성상을 EtOAc (4 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (30 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산/EtOAc (1.25 시간에 걸쳐 1:0 내지 1:1 농도구배; 80 mL/분)로 용리하는 실리카 겔 (120 g 레디셉 칼럼) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 무색 오일로서 수득하였다 (1.12 g, 40％). MS (APCI) m/z: 265 (M+H)+.
4-시클로헵틸티오-벤조산:
메틸 4-시클로헵틸티오-벤조에이트 (1.1 g, 4.16 mmol) 및 수산화나트륨 (500 mg, 12.5 mmol)을 메탄올 (20 mL)에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 2 M 수성 HCl (20 mL)을 첨가하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유가 용액을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 백색 고체로서 수득하였다 (984 mg, 94％). MS (APCI) m/z: 251 (M+H)+.
4-시클로헵틸티오-벤즈아미드:
염화티오닐 (1.35 mL, 18.4 mmol)을 디클로로메탄 (15 mL) 중 4-시클로헵틸티오-벤조산 (984 mg, 3.93 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 온도로 1 시간 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL)에 용해하고, 0 ℃로 냉각하였다. 트리에틸아민 (1.1 mL, 7.86 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 통해 암모니아 기체를 버블링하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)로 희석하고, 수성상을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)으로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 회백색 고체로서 수득하였다 (976 mg, 99％). MS (APCI) m/z: 250 (M+H)+.
4-시클로헵틸티오-벤질아민:
질소 분위기하 4-시클로헵틸티오-벤즈아미드 (976 mg, 3.91 mmol)를 무수 THF (25 mL) 중 수소화리튬알루미늄 (0.398 mg, 11.7 mmol)의 슬러리에 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 디에틸 에테르 (50 mL)를 첨가하였다. 조심스럽게 물 (0.4 mL), 3 M 수성 NaOH (0.4 mL) 및 물 (1.2 mL)을 첨가하였다. 고체 잔류물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 클로로포름/메탄올/진한 수산화암모늄 (80:18:2) 중 디클로로메탄의 농도구배로 45 분에 걸쳐 용리하는 (80 mL/분) 실리카 겔 (45 g 레디셉 칼럼) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (530 mg, 57％). MS (ES+) m/z: 236 (M+H)+.
제조 313
4-시클로헥실메틸-벤질아민 히드로클로라이드
4-(시클로헥실-히드록시-메틸)-벤조니트릴:
4-포르밀-벤조니트릴 (5 g, 38.1 mmol)을 무수 톨루엔 (50 mL)에 용해하였다. 클로로디시클로헥실보란 (39 mL, 39 mmol, 헥산 중 1 M 용액) 및 2,6-루티딘 (4.25 mL, 39 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 0 ℃로 냉각하고, 수성 과산화수소 (5.4 mL, 48 mmol, 30％) 및 3 M 수성 NaOH (16 mL, 48 mmol)를 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 수성상을 EtOAc 로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산/EtOAc (60 분에 걸쳐 1:0 내지 1:1 농도구배; 80 mL/분)로 용리하는 실리카 겔 (45 g 레디셉 칼럼) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 투명한 오일로서 수득하였다 (2.3 g, 23％). MS (APCI) m/z: 197 (M-H2O)+.
4-(시클로헥실-메탄술포닐옥시-메틸)-벤조니트릴:
4-(시클로헥실-히드록시-메틸)-벤조니트릴 (1 g, 4.66 mmol) 및 트리에틸아민 (1.3 mL, 9.3 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL)에 용해하였다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 메탄술포닐 클로라이드 (1.49 mL, 5.34 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 물 (10 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 재추출하였다. 유기층을 합하고, 물 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 황색 오일로서 수득하였다 (1.29 g, 94％). MS (APCI) m/z: 294 (M+H)+.
4-시클로헥실메틸-벤질아민 히드로클로라이드:
4-(시클로헥실-메탄술포닐옥시-메틸)-벤조니트릴 (1.36 g, 4.64 mmol)을 디에틸 에테르 (20 mL)에 용해하고, 상기 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 수소화리튬알루미늄 (528 mg, 13.9 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안, 및 이어서 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 조심스럽게 물 (0.5 mL), 3 M 수성 NaOH (0.55 mL) 및 물 (1.5 mL)을 첨가하였다. 고체 잔류물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 디에틸 에테르에 용해하고, 염화수소를 버블링하여 백색 침전물을 형성하였다. 여과하고, 고체를 진공에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (420 mg, 44％). MS (APCI) m/z: 204 (M+H)+.
제조 314
4-(2-메틸-부틸)-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00660
4-(1-히드록시-2-메틸-부틸)-1-브로모-벤젠:
무수 THF (20 mL) 중 2-브로모-부탄 (4.8 g, 35 mmol) 용액을 마그네슘 (980 mg, 37 mmol) 및 무수 THF (10 mL)의 교반 혼합물에 질소 분위기하 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 온도에서 30 분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 4-브로모-벤즈알데히드 (5.36 g, 29 mmol)를 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 빙조에서 냉각하고, 3 N 수성 HCl (50 mL)로 산성화하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (1:0, 20:1 및 1:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마 토그래피로 정제하여 목적 중간체를 투명한 오일로서 수득하였다 (2 g, 28％). MS (APCI) m/z: 243 (M+H)+.
4-(1-히드록시-2-메틸-부틸)-벤조니트릴:
4-(1-히드록시-2-메틸-부틸)-1-브로모-벤젠 (1.9 g, 7.8 mmol), 시안화아연 (1.82 g, 15.6 mmol), 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) (260 mg, 0.22 mmol)을 무수 DMF (40 mL)에 질소 분위기하 첨가하였다. 상기 혼합물을 90 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (1:0 및 20:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (1.2 g, 75％). MS (APCI) m/z: 190 (M+H)+.
4-(1-메탄술포닐옥시-2-메틸-부틸)-벤조니트릴:
메탄술포닐 클로라이드 (540 mg, 4.72 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL) 중 4-(1-히드록시-2-메틸-부틸)-벤조니트릴 (800 mg, 4.23 mmol) 및 트리에틸아민 (0.88 mL, 6.35 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 투명 한 오일로서 수득하고 (1.38 g), 더이상 정제하지 않고 사용하였다. MS (APCI) m/z: 268 (M+H)+.
4-(2-메틸-부틸)-벤질아민:
질소 분위기하 디에틸 에테르 (5 mL) 중 4-(1-메탄술포닐옥시-2-메틸-부틸)-벤조니트릴 (1.3 g, 4.9 mmol)의 혼합물을 디에틸 에테르 (25 mL) 중 수소화리튬알루미늄 (820 mg, 19.5 mmol)의 슬러리에 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하 1 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 빙조에서 냉각하고, 물 (0.9 mL), 15％ 수성 NaOH (0.9 mL) 및 물 (2.8 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 클로로포름/메탄올/진한 수산화암모늄 (80:18:2) 중 디클로로메탄 및 5:1 디클로로메탄으로 용리하는 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (450 mg, 52％). MS (ES+) m/z: 178 (M+H)+.
제조 315
4-(3,3-디메틸-부틸)-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00661
4-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-벤조니트릴:
4-브로모벤조니트릴 (3 g, 16.48 mmol)을 밀봉 튜브에서 무수 DMF (30 mL)에 용해하였다. 상기 용액을 탈기하고, 질소로 퍼징하고, 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) (453 mg, 0.49 mmol), 요오드화구리(I) (188 mg, 0.99 mmol), 트리페닐포스핀 (1.08 g, 4.12 mmol), 트리에틸아민 (10 mL) 및 3,3-디메틸부틴 (6.1 mL, 49.44 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 헥산/EtOAc (19:1, 9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 고체로서 수득하였다 (2.75 g, 92％).
N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3,3-디메틸-부틸)-벤질아민:
4-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-벤조니트릴 (0.85 g, 4.64 mmol)을 메탄올 (50 mL)에 용해하였다. 10％ Pd/C (데구사 유형 E101, 0.68 g) 및 디-tert-부틸-디카르보네이트 (1.21 g, 5.57 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 대기압 (벌룬) 하 6 시간 동안 수소화하였다. 셀라이트 (등록상표)를 통해 촉매를 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 헥산/EtOAc (9:1, 4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 오일로서 수득하였다 (1.25 g, 93％). MS (ES+) m/z: 314 (M+Na)+.
4-(3,3-디메틸-부틸)-벤질아민:
디옥산 중 4 N 염화수소 (15 mL)를 메탄올 (20 mL) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3,3-디메틸-부틸)-벤질아민 (1.25 g, 4.29 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 진공에서 농축하고, 고체를 디에틸 에테르로 세척하였 다. 상기 고체를 디클로로메탄 및 포화 수성 NaHCO3에 현탁하고, 2상이 투명해질 때까지 교반하였다 (15 분). 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하고 (0.654 g, 80％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다. MS (ES+) m/z: 192 (M+H)+.
제조 316
3-아미노메틸-6-(3,3-디메틸-부틸)-피리딘
Figure 112006068737775-PCT00662
6-브로모니코티노니트릴을 사용하여 표제 화합물을 본질적으로 제조 315에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다 (45％ 수율, MS (ES+) m/z 193 (M+H)+).
제조 317
3-아미노메틸-6-시클로헥실메틸-피리딘
Figure 112006068737775-PCT00663
3-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-6-시클로헥실메틸-피리딘:
2-브로모-5-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-피리딘 (500 mg, 1.74 mmol)을 밀봉 튜브에서 무수 THF (5 mL)에 용해하였다. 상기 용액을 탈기하고, 질소로 퍼징하고, THF (10.4 mL, 5.22 mmol) 중 1,1'-[비스-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (127 mg, 0.174 mmol) 및 0.5 M 시클로헥실메틸아연 브로마이드를 첨가하였다. 상기 혼합물을 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 용리하였다. 물을 첨가하고, 침전물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 헥산/EtOAc (4:1, 3:2)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 오일로서 수득하였다 (359 mg, 68％). MS (ES+) m/z: 305 (M+H)+.
3-아미노메틸-6-시클로헥실메틸-피리딘:
디옥산 중 4 N 염화수소 (10 mL)를 EtOAc (10 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-6-시클로헥실메틸-피리딘 (345 mg, 1.13 mmol)의 용액에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 진공에서 농축하고, 얻어진 고체를 디에틸 에테르에 현탁하고, 헥산을 첨가하였다. 여과하고, 고체를 헥산으로 세척하였다. 상기 고체를 디클로로메탄에 현탁하고, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 2상이 투명해질 때까지 교반하였다 (15 분). 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하고 (205 mg, 97％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다. MS (ES+) m/z: 205 (M+H)+.
제조 318
2-아미노메틸-5-(3,3-디메틸-부틸)-피리딘
Figure 112006068737775-PCT00664
5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-2-시아노-피리딘:
5-브로모-2-시아노-피리딘 (316 mg, 1.72 mmol)을 밀봉 튜브에서 무수 DMF (7 mL)에 용해하였다. 상기 용액을 탈기하고, 질소로 퍼징하고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (47 mg, 0.05 mmol), 요오드화구리(I) (20 mg, 0.1 mmol), 트리페닐포스핀 (113 mg, 0.43 mmol), 트리에틸아민 (2 mL) 및 3,3-디메틸부틴 (0.64 mL, 5.16 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 헥산/EtOAc (19:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 고체로서 수득하였다 (310 mg, 97％).
2-아미노메틸-5-(3,3-디메틸-부틸)-피리딘:
5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-2-시아노-피리딘 (255 mg, 1.5 mmol)을 메탄올 (15 mL)에 용해하였다. 10％ Pd/C (데구사 유형 E101, 230 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 대기압 (벌룬)하 밤새 수소화하였다. 촉매를 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 고체로서 수득하고 (231 mg, 87％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다. MS (ES+) m/z: 193 (M+H)+.
제조 319
4-(1,3,3-트리메틸-부틸)-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00665
4-(1-히드록시-1,3,3-트리메틸-부틸)-벤조니트릴:
4-아세틸벤조니트릴 (1 g, 6.88 mmol)을 디에틸 에테르/THF (1:1, 60 mL)에 용해하고, 상기 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 디에틸 에테르 중 1 M 네오펜틸마그네슘 클로라이드 (8.3 mL, 8.3 mmol)를 질소하 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 헥산/EtOAc (19:1, 9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (364 mg, 24％).
4-(3,3-디메틸-1-메틸렌-부틸)-벤조니트릴:
p-톨루엔술폰산 일수화물 (308 mg, 1.62 mmol)을 톨루엔 (10 mL) 중 4-(1-히드록시-1,3,3-트리메틸-부틸)-벤조니트릴 (352 mg, 1.62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 100 ℃로 30 분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기상을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 헥산/EtOAc (98:2, 19:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 오일로서 수득하였다 (200 mg, 62％).
N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(1,3,3-트리메틸-부틸)-벤질아민:
4-(3,3-디메틸-1-메틸렌-부틸)-벤조니트릴 (164 mg, 0.82 mmol)을 메탄올 (15 mL)에 용해하였다. 10％ Pd/C (데구사 유형 E101, 130 mg) 및 디-tert-부틸-디카르보네이트 (197 mg, 0.902 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 대기압 (벌룬) 하 3 시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 헥산/EtOAc (19:1, 9:1)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 오일로서 수득하였다 (227 mg, 90％). MS (ES+) m/z: 328 (M+Na)+.
4-(1,3,3-트리메틸-부틸)-벤질아민:
디옥산 중 4 N 염화수소 (10 mL)를 EtOAc (15 mL) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(1,3,3-트리메틸-부틸)-벤질아민 (225 mg, 0.74 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 진공에서 농축하고, 상기 고체를 디에틸 에테르로 세척하였다. 상기 고체를 디클로로메탄 및 포화 수성 NaHCO3에 현탁하고, 2상이 투명해질 때까지 교반하였다 (15 분). 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하고 (0.136 g, 90％), 더이상 정제하지 않고 사 용하였다. MS (ES+) m/z: 206 (M+H)+.
실시예 537
7-클로로-6-(2,4-디플루오로벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00666
일반적인 제조 5-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (3 g, 7.06 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.16 g, 0.71 mmol), BINAP (0.88 g, 1.41 mmol), 2,4-디플루오로벤질아민 (3.03 g, 21.18 mmol) 및 탄산세슘 (3.22 g, 9.88 mmol)을 탈기된 톨루엔 (120 mL)에서 반응시켰다. 상기 혼합물을 진공/질소 퍼징으로 탈기하고, 100 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 이어서 헥산/THF (95:5)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-(2,4-디플루오로벤질아미노)-3-(2,2,2,트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (2.25 g, 76％). MS (ES+) m/z: 419 (M+H)+.
일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-(2,4-디플루오로 벤질아미노)-3-(2,2,2,트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (2.2 g, 5.26 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 오일로서 수득하고 (1.66 g, 98％), 방치시 실온에서 고체화되었으며, 더이상 정제하지 않고 사용하였다. MS (ES+) m/z: 323 (M+H)+. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-(2,4-디플루오로벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.66 g, 5.14 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (2.03 g, 90％). MS (ES+) m/z: 323 (M+H)+.
실시예 538
7-클로로-6-(2,5-디플루오로벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00667
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 2,5-디플루오로벤질아민을 사용하여 실시예 538을 본질적으로 실시예 537에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다 (68％ 수율, MS (ES+) m/z 323 (M+H)+).
실시예 539
7-클로로-6-(2,2-디플루오로-2-페닐-에틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H- 벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00668
일반적인 제조 5-3과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (541 mg, 1.274 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (57 mg, 0.225 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (117 mg, 0.127 mmol), BINAP (0.506 g, 0.764 mmol), 2,2-디플루오로-2-페닐-에틸아민 (400 mg, 2.547 mmol) 및 탄산세슘 (830 mg, 2.548 mmol)을 탈기된 톨루엔 (35 mL)에서 반응시켰다. 상기 혼합물을 진공/질소 퍼징으로 탈기하고, 100 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트 (등록상표)로 여과하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 헥산/EtOAc (19:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-(2,2-디플루오로-2-페닐-에틸아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (335 mg, 61％). MS (ES+) m/z: 433 (M+H)+.
일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-(2,2-디플루오로-2-페닐-에틸아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (317 mg, 0.734 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 오일로서 수득하고 (215 mg, 87％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다. MS (ES+) m/z: 337 (M+H)+. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-(2,2-디플루오로-2-페닐-에틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (215 mg, 0.64 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (220 mg, 76％). MS (ES+) m/z: 337 (M+H)+.
실시예 540
7-클로로-6-(2,2-디플루오로-2-피리딘-2-일-에틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00669
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 2,2-디플루오로-2-피리딘-2-일-에틸아민 (문헌 [J. Med. Chem. 2003, 46, 461-473]에 기재된 방법에 따라 제조)을 사용하여 실시예 540을 본질적으로 실시예 539에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다 (37％ 수율, MS (ES+) m/z 338 (M+H)+).
실시예 541 내지 544
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 541 내지 544를 본질적으로 실시예 262에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00670
실시예 545
7-클로로-6-(3-페닐-벤조티오펜-6-일-메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조 [d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00671
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.28 g, 0.66 mmol) 및 6-아미노메틸-3-페닐-벤조티오펜 (0.19 g, 0.8 mmol)을 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (120 mg, 0.13 mmol), BINAP (165 mg, 0.26 mmol) 및 탄산세슘 (0.3 g, 0.93 mmol)과 함께 90 ℃에서 17 시간 동안 사용하여 7-클로로-6-(3-페닐-벤조티오펜-6-일-메틸아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조 [d]아제핀을 수득하고, 더이상 정제하지 않고 사용하였다 (234 mg, 69％). MS (ES+) m/z: 515 (M+H)+.
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-(3-페닐-벤조티오펜-6-일-메틸아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조 [d]아제핀 (234 mg, 0.45 mmol)을 메탄올 중 7 M 암모니아 (20 mL)에서 탈기하였다. 역상 HPLC (바이닥(Vydac) C18 5 x 25 cm, 0.1％ TFA-물 중 30％ 내지 100％ 아세토니트릴 용액)로 정제하였다. 유리 염기를 SCX 크로마토그래피로 회수하고, 일반적인 제조 2-3에 따라 염을 형성하여 표제 화합물을 수득하였다 (38 mg, 17％). HRMS (ES+) m/z: 419.1340 (M+H)+.
실시예 546
7-클로로-6-[(디플루오로-페닐-메틸)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00672
실시예 262와 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 4- (디플루오로-페닐-메틸)-벤질아민을 사용하며, 일반적인 제조 1-2에 따라 탈보호하고, 일반적인 제조 2-1에 따라 염을 형성하여 표제 화합물을 수득하였다 (175 mg, 77％). MS (ES+) m/z 413 (M+H)+.
실시예 547
7-클로로-6-[4-(3,3-디메틸-부티릴)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00673
일반적인 제조 5-3과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (250 mg, 0.588 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (26 mg, 0.118 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (53 mg, 0.059 mmol), BINAP (0.22 g, 0.353 mmol), 4-(3,3-디메틸-부티릴)-벤질아민 (241 mg, 1.176 mmol) 및 탄산세슘 (383 mg, 1.176 mmol)을 탈기된 톨루엔 (10 mL)에서 반응시켰다. 상기 혼합물을 진공/질소 퍼징으로 탈기하고, 100 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물 실온으로 냉각하고, EtOAc로 탈기하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 이어서 헥산/EtOAc (90:10, 85:15)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-[4-(3,3-디메틸-부티릴)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)- 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (185 mg, 65％). MS (ES+) m/z: 481 (M+H)+.
일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[4-(3,3-디메틸-부티릴)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (165 mg, 0.343 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 오일로서 수득하고 (130 mg, 98％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다. MS (ES+) m/z: 385 (M+H)+. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[4-(3,3-디메틸-부티릴)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (130 mg, 0.338 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (128 mg, 76％). MS (ES+) m/z: 385 (M+H)+.
실시예 548
7-클로로-6-[4-(3,3-디메틸-부티릴)-3-플루오로-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00674
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하고, 무수 톨루엔 (15 mL) 중 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (41 mg, 0.045 mmol), BINAP (56 mg, 0.09 mmol) 및 탄산세슘 (103 mg, 0.315 mmol)을 사용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아 세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (96 mg, 0.225 mmol)을 4-(3,3-디메틸-부티릴)-3-플루오로-벤질아민 (105 mg, 0.45 mmol)과 커플링하였다. 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-[4-(3,3-디메틸-부티릴)-3-플루오로-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 오일로서 수득하였다 (54 mg, 49％). MS (ES+) m/z: 499 (M+H)+.
일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[4-(3,3-디메틸-부티릴)-3-플루오로-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (53 mg, 0.11 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 오일로서 수득하고 (42 mg, 96％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[4-(3,3-디메틸-부티릴)-3-플루오로-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (42 mg, 0.105 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (30 mg, 60％). MS (ES+) m/z: 403 (M+H)+.
실시예 549
7-클로로-6-[4-(3,3-디메틸-부티릴)-2-플루오로-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00675
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하고, 무수 톨루엔 (20 mL) 중 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (27 mg, 0.03 mmol), BINAP (40 mg, 0.06 mmol) 및 탄산세슘 (137 mg, 0.42 mmol)을 사용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (127 mg, 0.3 mmol)을 4-(3,3-디메틸-부티릴)-2-플루오로-벤질아민 (120 mg, 0.54 mmol)과 커플링하였다. 헥산/EtOAc (19:1 및 9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 및 이어서 역상 HPLC [조르박스 보너스(Zorbax Bonus) RP, 5 □M 21.2 x 100 mm, 물/아세토니트릴 (각각 0.05％ TFA)로 용리 (5 분에 걸쳐 35:65 내지 15:85 농도구배), 유속 25 mL/분, UV 검출기 (230 nm)]로 정제하여 7-클로로-6-[4-(3,3-디메틸-부티릴)-2-플루오로-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (72 mg, 49％). MS (ES+) m/z: 499 (M+H)+.
일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[4-(3,3-디메틸-부티릴)-2-플루오로-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (26 mg, 0.052 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 오일로서 수득하고 (19 mg, 91％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[4-(3,3-디메틸-부티릴)- 2-플루오로-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (18 mg, 0.045 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 86％). MS (ES+) m/z: 403 (M+H)+.
실시예 550
7-클로로-6-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부티릴)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00676
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하고, 무수 톨루엔 (10 mL) 중 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (39 mg, 0.0424 mmol), BINAP (53 mg, 0.0848 mmol) 및 탄산세슘 (97 mg, 0.297 mmol)을 사용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (90 mg, 0.212 mmol)을 3-클로로-4-(3,3-디메틸-부티릴)-벤질아민 (102 mg, 0.43 mmol)과 커플링하였다. 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부티릴)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (72 mg, 49％). MS (ES+) m/z: 516 (M+H)+.
일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[3-클로로-4- (3,3-디메틸-부티릴)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (70 mg, 0.136 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 오일로서 수득하고 (57 mg, 99％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부티릴)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (57 mg, 0.136 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (50 mg, 68％). MS (ES+) m/z: 420 (M+H)+.
실시예 551
7-클로로-6-[2-클로로-4-(3,3-디메틸-부티릴)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00677
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하고, 무수 톨루엔 (31 mL) 중 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (130 mg, 0.142 mmol), BINAP (177 mg, 0.284 mmol) 및 탄산세슘 (324 mg, 0.994 mmol)을 사용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (300 mg, 0.71 mmol)을 1-(4-아미노메틸-3-클로로-페닐)-3,3-디메틸-부탄-1-온 (338 mg, 1.41 mmol)과 커플링하였다. 헥산/EtOAc (92:8)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피, 및 이어서 역상 HPLC [히크롬 크로마실(Hichrom Kromasil) C18, 5 □M 21.2 x 100 mm, 물/아세토니트릴 (각각 0.05％ TFA)로 용리 (5 분에 걸쳐 1:4 내지 1:19 농도구배), 유속 25 mL/분, UV 검출기 (230 nm)]로 정제하여 7-클로로-6-[2-클로로-4-(3,3-디메틸-부티릴)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (77 mg, 21％). MS (ES+) m/z: 516 (M+H)+.
일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[2-클로로-4-(3,3-디메틸-부티릴)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (77 mg, 0.15 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 오일로서 수득하고 (93 mg, 99％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[2-클로로-4-(3,3-디메틸-부티릴)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (63 mg, 0.15 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (52 mg, 65％). MS (ES+) m/z: 420 (M+H)+.
실시예 552
7-클로로-6-[4-(4,4-디메틸-펜타노일)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00678
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (233 mg, 0.55 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 mg, 0.055 mmol), BINAP (73 mg, 0.11 mmol), 4-[2-(3,3-디메틸-부틸)-[1,3]디옥솔란-2-일]-벤질아민 (263 mg, 1 mmol) 및 탄산세슘 (250 mg, 0.77 mmol)을 탈기된 톨루엔 (20 mL)에서 반응시켰다. 상기 혼합물을 진공/질소 퍼징으로 탈기하고, 100 ℃로 14 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 이어서 헥산/EtOAc (19:1, 9:1 및 4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 여과하여 7-클로로-6-{4-[2-(3,3-디메틸-부틸)-[1,3]디옥솔란-2-일]-벤질아민}-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (185 mg, 63％). MS (ES+) m/z: 539 (M+H)+.
7-클로로-6-{4-[2-(3,3-디메틸-부틸)-[1,3]디옥솔란-2-일]-벤질아민}-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (185 mg, 0.34 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 용해하고, 1 N 수성 HCl (2 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 에 용해하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 7-클로로-6-[4-(4,4-디메틸-펜타노일)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (150 mg, 89％).
일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[4-(4,4-디메틸-펜타노일)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (150 mg, 0.3 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 오일로서 수득하고 (100 mg, 83％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[4-(4,4-디메틸-펜타노일)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (100 mg, 0.25 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (100 mg, 78％). MS (ES+) m/z: 399 (M+H)+.
실시예 553
7-클로로-6-(4-시클로헥산카르보닐-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00679
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (150 mg, 0.353 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (64 mg, 0.071 mmol), BINAP (88 mg, 0.141 mmol), 4-시클로헥산카르보닐-벤질아민 (125 mg, 0.576 mmol) 및 탄산세슘 (230 mg, 0.706 mmol)을 탈기된 톨루엔 (10 mL)에서 반응시켰다. 상기 혼합물을 진공/질소 퍼징으로 탈기하고, 100 ℃에서 6 시간 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 이어서 헥산/EtOAc (90:10 및 85:15)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-(4-시클로헥산카르보닐-벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (130 mg, 75％). MS (ES+) m/z: 493 (M+H)+.
일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-(4-시클로헥산카르보닐-벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (120 mg, 0.243 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 오일로서 수득하고 (86 mg, 89％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다. MS (ES+) m/z: 397 (M+H)+. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-(4-시클로헥산카르보닐-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (86 mg, 0.217 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (85 mg, 77％). MS (ES+) m/z: 397 (M+H)+.
실시예 554 내지 557
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 554 내지 557을 본질적으로 실시예 553에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00680
실시예 558
7-클로로-6-(4-시클로헵틸카르바모일-3-플루오로-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00681
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.1 g, 2.5 mmol)을 4-아미노메틸-N-시클로헵틸-2-플루오로-벤즈아미드 (1.35 g, 5.1 mmol)와 무수 톨루엔 (25 mL)에서 커플링하였다. 헥산/EtOAc (19:1 내지 1:1 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피, 및 이이서 SCX 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-[4-시클로헵틸카르바모일-3-플루오로-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (720 mg, 53％). MS (ES+) m/z: 540.2 (M+H)+.
일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-[4-시클로헵틸카르바모일-3-플루오로-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 탈보호하였다. 메탄올 중 디클로로메탄/2 M 암모니아 (99:1 내지 90:10 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (665 mg, 89％). MS (ES+) m/z: 444.2 (M+H)+.
실시예 559
7-클로로-6-(4-시클로헵틸카르바모일-2-플루오로-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (L)-타르트레이트
Figure 112006068737775-PCT00682
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (640 mg, 1.5 mmol)을 4-아미노메틸-N-시클로헵틸-3-플루오로-벤즈아미드 (795 mg, 3 mmol)와 무수 톨루엔 (20 mL)에서 커플링하여다. 조질의 혼합물을 헥산/EtOAc (19:1 내지 3:2 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-(4-시클로헵틸카르바모일-2-플루오로-벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (568 mg, 70％). MS (ES+) m/z: 540.2 (M+H)+.
일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-(4-시클로헵틸카르바모일-2-플루오로-벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 탈보호하여다. 메탄올 중 디클로로메탄/2 M 암모니아 (99/1 내지 93/7 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 유리 염기 (400 mg, 0.9 mmol) 및 L-타르타르산 (135 mg, 0.9 mmol)을 메탄올에 용해하였다. 진공에서 오일로 농축하였다. 상기 오일을 디클로로메탄으로 처리하고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (460 mg, 74％). MS (ES+) m/z: 444.2 (M+H)+.
실시예 560
7-클로로-6-(3-클로로-4-시클로헵틸카르바모일-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (L)-타르트레이트
Figure 112006068737775-PCT00683
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 4-아미노메틸-2-클로로-N-시클로헵틸-벤즈아미드를 사용하여 실시예 560을 본질적으로 실시예 559에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다 (50％ 수율, MS (ES+) m/z 460.2 (M+H)+).
실시예 561
7-클로로-6-(4-시클로헵틸카르바모일-3-메틸-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00684
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (660 mg, 1.6 mmol)을 4-아미노메틸-N-시클로헵틸-2-메틸-벤즈아미드 (810 mg, 3.1 mmol)와 무수 톨루엔 (18 mL)에서 커플링하였다. 조질의 혼합물을 헥산/THF (19:1 내지 7:3 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-(4-시클로헵틸카르바모일-3-메틸-벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (690 mg, 83％). MS (ES+) m/z: 536.3 (M+H)+.
일반적인 제조 1-3과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-(4-시클로헵틸카르바모일-3-메틸-벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (680 mg, 1.3 mmol)을 탈보호하였다. 메탄올 중 디클로로메탄/2 M 암모니아 (99:1 내지 97:3 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (473 mg, 65％). MS (ES+) m/z: 440.3 (M+H)+.
실시예 562
(R)-7-클로로-6-[3-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸카르바모일)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00685
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하고, 무수 톨루엔 (13 mL) 중 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.241 g, 0.264 mmol), BINAP (0.33 g, 0.53 mmol) 및 탄산세슘 (1.51 g, 4.63 mmol)을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.561 g, 1.319 mmol)을 (R)-4-아미노메틸-2-플루오로-N-(2,2,2-트리플루오로-1- 메틸-에틸)-벤즈아미드 (0.698 g, 2.642 mmol)와 커플링하였다. 헥산/EtOAc (30 분에 걸쳐 19:1 내지 1:1 농도구배; 35 mL/분)로 용리하는 실리카 겔 (40 g 레디셉 (등록상표) 칼럼) 상에서 크로마토그래피, 및 이어서 SCX 크로마토그래피로 정제하여 (R)-7-클로로-6-[3-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸카르바모일)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 무색 오일로서 수득하였다 (0.444 g, 62％). MS (ES+) m/z: 540.1 (M+H)+.
일반적인 제조 1-3과 유사한 방법을 이용하여 (R)-7-클로로-6-[3-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸카르바모일)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.224 g, 0.415 mmol)을 탈보호하였다. 메탄올 중 디클로로메탄/2 M 암모니아 (30 분에 걸쳐 99:1 내지 90:10 농도구배; 35 mL/분)로 용리하는 실리카 겔 (12 g 레디셉 (등록상표) 칼럼) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 백색 포움으로서 수득하였다 (0.142 g, 77％). 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, (R)-7-클로로-6-[3-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸카르바모일)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.132 g, 0.299 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.135 g, 80％). MS (ES+) m/z: 444.2 (M+H)+.
실시예 563
7-클로로-6-(3-플루오로-4-이소프로필카르바모일-벤질아미노)-2,3,4,5-테트 라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00686
이소프로필아민 (0.15 mL, 1.8 mmol), HOBT (0.24 g, 1.8 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.63 mL, 3.6 mmol) 및 EDC (0.34 g, 1.8 mmol)를 무수 THF (11.8 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-6-(4-카르복시-3-플루오로-벤질아미노)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.403 g, 0.9 mmol)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반하고, 상기 혼합물을 EtOAc (250 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (30 분에 걸쳐 19:1 내지 1:1 농도구배; 50 mL/분)로 용리하는 실리카 겔 (40 g 레디셉 (등록상표) 칼럼) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(3-플루오로-4-이소프로필카르바모일-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 진한 무색 오일로서 수득하였다 (0.439 g, 100％). MS (ES+) m/z: 490.2 (M+H)+.
일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(3-플루오로-4-이소프로필카르바모일-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.406 g, 0.83 mmol)을 1,4-디옥산 (12.8 mL)에서 탈보호하였다. 메탄올 중 디클로로메탄 및 디클로로메탄/2 M 암모니아 (1:1)로 용리하는 SCX 크로 마토그래피, 및 이이서 메탄올 중 디클로로메탄/2 M 암모니아 (30 분에 걸쳐 99:1 내지 90:10) 및 이어서 메탄올 중 디클로로메탄/2 M 암모니아 (30 분에 걸쳐 90:10; 35 mL/분)로 용리하는 실리카 겔 (40 g 레디셉 칼럼) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-(3-플루오로-4-이소프로필카르바모일-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 무색 오일로서 수득하였다 (0.3237 g). MS (ES+) m/z: 390.1 (M+H)+. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-(3-플루오로-4-이소프로필카르바모일-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.301 g, 0.772 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (0.328 g, 84％). MS (ES+) m/z: 390.1 (M+H)+.
실시예 564
7-클로로-6-(3-플루오로-4-프로필카르바모일-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (L)-타르트레이트
Figure 112006068737775-PCT00687
무수 THF (0.5 mL) 중 n-프로필아민 (6.3 mg, 0.11 mmol)의 용액, HOBT (14.5 mg, 0.11 mmol), 무수 THF (0.5 mL) 및 EDC (20.5 mg, 0.11 mmol)의 혼합물 중 디이소프로필아민 (27.7 mg, 0.21 mmol)의 용액을 무수 THF (1.4 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-6-(4-카르복시-3-플루오로-벤질아미노)-7-클로로-2,3,4,5-테 트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (48.1 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반하고, 상기 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 포화 수성 NaHCO3 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (30 분에 걸쳐 19:1 내지 1:1 농도구배; 35 mL/분)로 용리하는 실리카 겔 (12 g 레디셉 (등록상표) 칼럼) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(3-플루오로-4-프로필카르바모일-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 진한 무색 오일로서 수득하였다 (37.1 mg, 71％). MS (ES+) m/z: 490.2 (M+H)+.
일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 1,4-디옥산 (1 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(3-플루오로-4-프로필카르바모일-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (33.1 mg, 0.83 mmol)을 탈보호하였다. 메탄올 (1:1) 중 디클로로메탄 및 디클로로메탄/2 M 암모니아로 용리하는 SCX 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-(3-플루오로-4-프로필카르바모일-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 무색 오일로서 수득하였다 (25.2 mg, 96％). MS (ES+) m/z: 390.1 (M+H)+. 일반적인 제조 2-6과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-(3-플루오로-4-프로필카르바모일-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (25 mg, 0.064 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다 (31.4 mg, 91％). MS (ES+) m/z: 390.1 (M+H)+.
실시예 565
7-클로로-6-[4-(시클로헥실메틸카르바모일)-3-플루오로-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (L)-타르트레이트
Figure 112006068737775-PCT00688
3-tert-부톡시카르보닐-6-(4-카르복시-3-플루오로-벤질아미노)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 시클로헥실메틸아민을 사용하여 실시예 565를 본질적으로 실시예 564에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다 (67％ 수율, MS (ES+) m/z 444 (M+H)+).
실시예 566
7-클로로-6-(6-시클로헥실아미노-피리딘-3-일메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00689
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (800 mg, 1.9 mmol)을 5-아미노메틸-2-시클로헥실아미노-피리딘 (910 mg, 4.4 mmol)과 무수 톨루엔 (15 mL)에서 커플링하였다. 잔류물을 헥산/EtOAc (19:1 내지 3:2 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-(6-시클로헥실아미노-피리딘-3-일메틸아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (520 mg, 58％). MS (ES+) m/z: 481.0 (M+H)+.
일반적인 제조 1-3과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-(6-시클로헥실아미노-피리딘-3-일메틸아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 탈보호하였다. 메탄올 중 디클로로메탄/2 M 암모니아 (99/1 내지 85/15 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (360 mg, 66％). MS (ES+) m/z: 385.1 (M+H)+.
실시예 567
7-클로로-6-(6-시클로헥실메틸아미노-피리딘-3-일메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00690
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 5-아미노메틸-2-시클로헥실메틸아미노-피리딘을 사용하여 표제 화합물을 본질적으로 실시예 566에 기재된 바와 같이 제조 할 수 있었다 (22％ 수율, MS (ES+) m/z 399.1 (M+H)+).
실시예 568
6-[6-(벤질아미노)-피리딘-3-일메틸아미노]-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00691
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하여 6-벤질아미노-피리딘-3-일메틸아민 및 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 커플링하고, 일반적인 제조 1-3 및 2-1과 유사한 방법으로 탈보호 및 염 형성 후 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (45％ 총수율). HRMS (ES+) m/z: 393.1836 (M+H)+.
실시예 569
(±)-7-클로로-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-벤질아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00692
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오 로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (751 mg, 1.8 mmol)을 (±)-4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-벤질아민 (950 mg, 3.5 mmol)과 무수 톨루엔 (20 mL)에서 커플링하였다. 헥산/EtOAc (10:1, 5:1, 3:1)로 연속해서 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 조질의 혼합물을 정제하여 (±)-7-클로로-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-벤질아미노}-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (990 mg, 99％).
일반적인 제조 1-3과 유사한 방법을 이용하여 (±)-7-클로로-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-벤질아미노}-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (980 mg, 1.8 mmol)을 탈보호하였다. 메탄올 중 디클로로메탄/2 M 암모니아 (99:1 내지 90:10 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (650 mg, 64％). MS (ES+) m/z: 449.1 (M+H)+.
실시예 570
(-)-7-클로로-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-벤질아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00693
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (9 g, 21.1 mmol)을 4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-벤질아민 이성질체 2 (11.4 g, 42.3 mmol)와 무수 톨루엔 (270 mL)에서 커플링하였다. 조질의 혼합물을 헥산/EtOAc (19:1 내지 4:1 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-벤질아미노}-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 이성질체 2로서 수득하였다 (9.5 g, 83％).
일반적인 제조 1-3과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-벤질아미노}-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 2 (9.5 g, 17.4 mmol)를 탈보호하였다. 메탄올 중 디클로로메탄/2 M 암모니아 (99:1 내지 90:10 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (5.9 g, 60％).
Figure 112006068737775-PCT00694
실시예 571
(+)-7-클로로-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-벤질아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00695
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (3.4 g, 8 mmol)을 4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-벤질아민 이성질체 1 (4.3 g, 16 mmol)과 무수 톨루엔 (100 mL)에서 커플링하였다. 조질의 혼합물을 헥산/EtOAc (19:1 내지 3:1 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-벤질아미노}-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 1을 수득하였다 (3.7 g, 85％).
일반적인 제조 1-3과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-벤질아미노}-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 1 (3.7 g, 6.8 mmol)을 탈보호하였다. 메탄올 중 디클로로메탄/2 M 암모니아 (99:1 내지 97:3 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.8 g, 74 ％).
Figure 112006068737775-PCT00696
실시예 572
(±)-7-클로로-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-피리딘-2-일메틸아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00697
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (268 mg, 0.6 mmol)을 (±)-2-아미노메틸-5-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-피리딘 (170 mg, 0.6 mmol)과 무수 톨루엔 (3 mL)에서 커플링하였다. 조질의 혼합물을 헥산/EtOAc (10:1, 5:1, 3:1)로 차례로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (±)-7-클로로-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-피리딘-2-일메틸아미노}-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (270 mg, 79％). MS (ES+) m/z: 546.1 (M+H)+.
일반적인 제조 1-3과 유사한 방법을 이용하여 (±)-7-클로로-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-피리딘-2-일메틸아미노}-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (265 mg, 0.5 mmol)을 탈보하 하였다. 메탄올 중 디클로로메탄/2 M 암모니아 (99:1 내지 90:10 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (172 mg, 63％). MS (ES+) m/z: 450.1 (M+H)+.
실시예 573
(-)-7-클로로-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-피리딘-2-일메틸아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00698
(±)-7-클로로-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-피리딘-2-일메틸아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트 (172 mg)를 순상 키랄 크로마토그래피 (키랄셀 OD, 8 x 35 cm, 0.2％ DMEA를 갖는 헵탄/이소프로판올 4:1로 용리)로 분리하였다. 제1 용리 이성질체를 수집하고, 이어서 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 [50 mg, 순도 96.3％ (키랄셀 OD-H, 4.6 x 150 mm, 0.2％ DMEA를 갖는 헵탄/이소프로판올 4:1로 용리, 0.6 mL/분)].
Figure 112006068737775-PCT00699
실시예 574
(+)-7-클로로-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-피리딘-2-일메 틸아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00700
(±)-7-클로로-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에톡시]-피리딘-2-일메틸아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트 (172 mg)를 순상 키랄 크로마토그래피 (키랄셀 OD, 8 x 35 cm, 0.2％ DMEA를 갖는 헵탄/이소프로판올 4:1로 용리)로 분리하였다. 제2 용리 이성질체를 수집하고, 이어서 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 [41 mg, 순도 95.6％ (키랄셀 OD-H, 4.6 x 150 mm, 0.2％ DMEA를 갖는 헵탄/이소프로판올 4:1로 용리, 0.6 mL/분)].
Figure 112006068737775-PCT00701
실시예 575
7-클로로-6-[4-(1-메틸-시클로헥실메톡시)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (L)-타르트레이트
Figure 112006068737775-PCT00702
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (200 mg, 0.47 mmol)을 4-(1-메틸-시클로헥실메톡시)-벤질아민 (120 mg, 0.51 mmol)과 무수 1,4-디옥산 (7 mL)에서 커플링하였다. 조질의 혼합물을 이소헥산/EtOAc (19:1 내지 4:1 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-[4-(1-메틸-시클로헥실메톡시)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (101 mg, 39％).
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-[4-(1-메틸-시클로헥실메톡시)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (100 mg, 0.19 mmol)을 탈보호하였다. 메탄올 및 메탄올 중 3 M 암모니아로 용리하는 SCX 크로마토그래피로 정제하였다. 일반적인 제조 2-6과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (78 mg, 73％). MS (ES+) m/z: 413.2 (M+H)+.
실시예 576 내지 580
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 576 내지 580을 본질적으로 실시예 575에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00703
실시예 581
7-클로로-6-(4-시클로헥실옥시-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (L)-타르트레이트
Figure 112006068737775-PCT00704
일반적인 제조 5-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (100 mg, 0.43 mmol)을 4-시클로헥실옥시-벤질아민 (58 mg, 0.285 mol)과 무수 톨 루엔 (1 mL)에서 커플링하였다. 조질의 혼합물을 시클로헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-(4-시클로헥실옥시-벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (78 mg, 69％).
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 t 7-클로로-6-(4-시클로헥실옥시-벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (237 mg, 0.49 mmol)을 탈기하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-6과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (208 mg, 80％). MS (ES+) m/z: 385.2 (M+H)+.
실시예 582
7-클로로-6-[4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (L)-타르트레이트
Figure 112006068737775-PCT00705
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤질아민을 사용하여 실시예 582를 본질적으로 실시예 581에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다 (4％ 수율, MS (ES+) m/z 387 (M+H)+).
실시예 583
(±)-7-클로로-6-[4-(3,3-디메틸-시클로헥실옥시)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00706
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (387 mg, 0.91 mmol)을 (±)-4-(3,3-디메틸-시클로헥실옥시)-벤질아민 (233 mg, 1 mmol)과 무수 1,4-디옥산 (14 mL)에서 커플링하였다. 조질의 혼합물을 시클로헥산/EtOAc (19:1 내지 1:1 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (±)-7-클로로-6-[4-(3,3-디메틸-시클로헥실옥시)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (227 mg, 50％).
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 (±)-7-클로로-6-[4-(3,3-디메틸-시클로헥실옥시)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (220 mg, 0.43 mmol)을 탈보호하였다. 메탄올 및 메탄올 중 3 M 암모니아로 용리하는 SCX 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 더 정제하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물 을 수득하였다 (65 mg, 13％). MS (ES+) m/z: 413.2 (M+H)+.
실시예 584
7-클로로-6-(4-시클로헥실티오-피리딘-3-일메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00707
탄산세슘 (2.04 g, 6.27 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (46 mg, 0.209 mmol) 및 BINAP (195.21 mg, 0.313 mmol)를 무수 톨루엔 (30 mL) 중 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.79 g, 4.18 mmol) 및 5-아미노메틸-2-시클로헥실티오-피리딘 (1.11 g, 5.02 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 30 분 동안 초음파 처리하고, 이어서 100 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각하였다. 조질의 혼합물을 시클로헥산/EtOAc (98:2 내지 60:40 농도구배)로 용리하여 실라카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-(4-시클로헥실티오-피리딘-3-일메틸아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (1.1 g, 53％).
일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-(4-시클로헥실티오-피리딘-3-일메틸아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H- 벤조[d]아제핀 (1.1 g, 2.21 mmol)을 탈보호하였다. 메탄올 및 메탄올 중 3 M 암모니아로 용리하는 SCX 크로마토그래피로 정제하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.884 g, 77％). MS (ES+) m/z: 402 (M+H)+.
실시예 585
6-(4-tert-부틸티오-피리딘-3-일메틸아미노)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (L)-타르트레이트
Figure 112006068737775-PCT00708
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (990 mg, 2.32 mmol)을 5-아미노메틸-2-tert-부틸티오-피리딘 (500 mg, 2.55 mmol)과 무수 톨루엔 (15 mL)에서 커플링하였다. 조질의 혼합물을 이소헥산/EtOAc (1:0 내지 3:1 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 6-(4-tert-부틸티오-피리딘-3-일메틸아미노)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (650 mg, 59％). MS (ES+) m/z: 472 (M+H)+.
일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하여 6-(4-tert-부틸티오-피리딘-3- 일메틸아미노)-7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (650 mg, 1.37 mmol)을 탈보호하였다. 메탄올 및 메탄올 중 3 M 암모니아로 용리하는 SCX 크로마토그래피로 정제하였다. 일반적인 제조 2-6과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (362 mg, 50％). MS (ES+) m/z: 376 (M+H)+.
실시예 586 내지 593
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 585에 기재된 바와 같이 실시예 586 내지 593을 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00709
실시예 594
7-클로로-6-[4-(2,2-디메틸-프로폭시메틸)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (L)-타르트레이트
Figure 112006068737775-PCT00710
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (426 mg, 1 mmol)을 4-(2,2-디메틸-프로폭시메틸)-벤질아민 (230 mg, 1.1 mmol)과 무수 톨루엔 (20 mL)에서 커플링하였다. 조질의 혼합물을 이소헥산/EtOAc (1:0 내지 4:1 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-[4-(2,2-디메틸-프로폭시메틸)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (380 mg, 79％). MS (ES+) m/z: 483 (M+H)+.
일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-[4-(2,2-디메틸-프로폭시메틸)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (380 mg, 0.88 mmol)을 탈보호하였다. 메탄올 및 메탄올 중 3 M 암모니아로 용리하는 SCX 크로마토그래피로 정제하였다. 일반적인 제조 2-6과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (319.2 mg, 70％). MS (ES+) m/z: 387 (M+H)+.
실시예 595
7-클로로-6-(4-시클로헥실티오-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (L)-타르트레이트
Figure 112006068737775-PCT00711
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (167 mg, 0.392 mmol)을 4-시클로헥실티오-벤질아민 (95.4 mg, 0.431 mmol)과 무수 1,4-디옥산 (5 mL)에서 커플링하였다. 조질의 혼합물을 이소헥산/EtOAc (1:0 내지 13:7 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-(4-시클로헥실티오-벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (155 mg, 79％). MS (ES+) m/z: 519 (M+Na)+.
일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-(4-시클로헥실티오-벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (155 mg, 0.312 mmol)을 탈보하였다. 메탄올 및 메탄올 중 3 M 암모니아로 용리하는 SCX 크로마토그래피로 정제하였다. 일반적인 제조 2-6과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (95 mg, 75％). MS (ES+) m/z: 401 (M+H)+.
실시예 596 내지 597
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 596 내 지 597을 본질적으로 실시예 595에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00712
실시예 598
7-클로로-6-(3-클로로-4-에톡시-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (L)-타르트레이트
Figure 112006068737775-PCT00713
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (150 mg, 0.35 mmol)을 4-에톡시-3-클로로-벤질아민 (94.7 mg, 0.51 mmol)과 무수 1,4-디옥산 (10 mL)에서 커플링하였다. 조질의 혼합물을 이소헥산/EtOAc (100:0 내지 77:23 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-(3-클로로-4-에톡시-벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (111.3 mg, 68％). MS (ES+) m/z: 483 (M+Na)+.
물 (10 mL)을 메탄올 용액 (20 mL) 중 7 M 암모니아에 첨가한 것을 제외하고는, 일반적인 제조 1-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-6-(3-클로로-4-에톡시-벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (27 mg, 0.072 mmol)을 탈보호하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-6 과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (29 mg, 78％). MS (ES+) m/z: 365 (M+H)+.
실시예 599
7-클로로-6-(4-시클로헵틸옥시-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00714
질소 분위기하, 4-시클로헵틸옥시-벤질아민 (451 mg, 2.06 mmol), 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (500 mg, 1.17 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (26 mg, 0.117 mmol), BINAP (110 mg, 0.176 mmol) 및 탄산세슘 (1.15 g, 3.52 mmol)을 톨루엔 (20 mL)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 90 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc (25 mL)로 희석하였다. 고체를 셀룰로오스 (20 g)를 통해 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산/EtOAc (1 시간에 걸쳐 1:0 내지 4:1 농도구배; 80 mL/분)로 용리하는 실리카 겔 (45 g 레디셉 칼럼) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-(4-시클로헵틸옥시-벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 무색 오일로서 수득하였다 (384 mg, 61％). MS (APCI) m/z: 495 (M+H)+.
7-클로로-6-(4-시클로헵틸옥시-벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (370 mg, 0.747 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (153 mg, 3.73 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 용해하고, 6 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 역상 HPLC [페노모넥스(Phenomonex) C18(2) 칼럼, 5 × 25 cm, 물/아세토니트릴 (각각 0.1％ TFA) (40 분에 걸쳐 9:1 내지 1:9)의 농도구배로 용리, 118 mL/분]로 정제하여 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다. 잔류물을 메탄올에 용해하고, 메탄올 중 포화 암모니아를 사용하는 SCX 칼럼을 통해 용리하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (197 mg, 65％). 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (250 mg, 100％). MS (APCI) m/z: 399 (M+H)+.
실시예 600
7-클로로-6-(4-시클로헵틸티오-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00715
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 4-시클로헵틸티오-벤질아민을 사용하여 실시예 600을 본질적으로 실시예 599에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다 (6％ 수율, MS (ES+) m/z 415 (M+H)+).
실시예 601
7-클로로-6-(4-시클로헥실메틸-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00716
질소 분위기하, 4-시클로헥실메틸-벤질아민 히드로클로라이드 (352 mg, 1.47 mmol), 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (500 mg, 1.17 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (52.7 mg, 0.235 mmol), BINAP (293 mg, 0.47 mmol) 및 탄산세슘 (1.53 g, 4.7 mmol)을 톨루엔 (20 mL)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 90 ℃에서 12 시간 동 안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc (25 mL)로 희석하였다. 상기 고체를 셀룰로오스 (20 g)를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산/EtOAc (1 시간에 걸쳐 1:0 내지 4:1 농도구배; 80 mL/분)로 용리하는 실리카 겔 (45 g 레디셉 칼럼) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-(4-시클로헥실메틸-벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 무색 오일로서 수득하였다 (354 mg, 63％). MS (APCI) m/z: 479 (M+H)+.
7-클로로-6-(4-시클로헥실메틸-벤질아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (354 mg, 0.739 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (100 mg, 2.43 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 용해하고, 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 1 시간에 걸쳐 디클로로메탄 및 클로로포름/메탄올/진한 수산화암모늄 (80:18:2)의 농도구배 (80 mL/분)로 용리하는 실리카 겔 (40 g 레디셉 칼럼) 상에서 크로마토그래피, 및 이어서 역상 HPLC [페노모넥스 C18(2) 칼럼 (5 × 25 cm), 물/아세토니트릴 (각각 0.1％ TFA) (40 분에 걸쳐 9:1 내지 1:9 농도구배)로 용리, 118 mL/분]로 정제하여 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다. 잔류물을 메탄올에 용해하고, 메탄올 중 포화 암모니아를 사용하여 SCX 칼럼으로 용리하여 7-클로로-6-(4-시클로헥실메틸-벤질아미 노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (184 mg, 64％). 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (240 mg, 100％). MS (ES) m/z: 383 (M+H)+.
실시예 602
7-클로로-6-[4-(2-메틸-부틸)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00717
질소 분위기하, 4-(2-메틸-부틸)-벤질아민 (450 mg, 2.54 mmol), 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (720 mg, 1.7 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (40 mg, 0.17 mmol), BINAP (222 mg, 0.34 mmol) 및 탄산세슘 (1.4 g, 4.3 mmol)을 톨루엔 (20 mL)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 95 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 상기 혼합물을 헥산/EtOAc (10:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 7-클로로-6-[4-(2-메틸-부틸)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (450 mg, 59％). MS (ES+) m/z: 453 (M+H)+.
7-클로로-6-[4-(2-메틸-부틸)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)- 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (450 mg, 1 mmol) 및 진한 수산화암모늄 (5 mL)을 메탄올 (10 mL)에 용해하고, 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 메탄올 및 메탄올 중 3 M 암모니아로 용리하는 SCX 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 역상 HPLC [페노모넥스 루나 C18(2), 50 mm × 250 mm, 0.1％ TFA를 갖는 아세토니트릴/물 (2:3)로 용리]로 정제하였다. 진공에서 농축하고, 탄산칼륨으로 염기화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (205 mg, 57％). 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (280 mg, 59％). MS (APCI) m/z: 357 (M+H)+.
실시예 603
7-클로로-6-[4-(3,3-디메틸-부틸)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00718
일반적인 제조 5-1과 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (623 mg, 1.46 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (33 mg, 0.146 mmol), BINAP (182 mg, 0.292 mmol), 4-(3,3-디메틸-부틸)-벤질아민 (560 mg, 2.93 mmol) 및 탄산세슘 (666 mg, 2.04 mmol)을 탈기된 톨루엔 (40 mL)에서 반응시켰다. 상기 혼합물을 진공/질소 퍼징으로 탈기하고, 100 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 이어서 헥산/EtOAc (19:1, 9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-[4-(3,3-디메틸-부틸)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (622 mg, 91％). MS (ES+) m/z: 467 (M+H)+.
일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[4-(3,3-디메틸-부틸)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (448 mg, 0.96 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 오일로서 수득하고 (320 mg, 90％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다. MS (ES+) m/z: 371 (M+H)+. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[4-(3,3-디메틸-부틸)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (315 mg, 0.85 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (340 mg, 82％). MS (ES+) m/z: 371 (M+H)+.
실시예 604
7-클로로-6-[6-(3,3-디메틸-부틸)-피리딘-3-일-메틸아미노]-2,3,4,5-테트라 히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00719
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (166 mg, 0.39 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (71 mg, 0.078 mmol), BINAP (103 mg, 0.156 mmol), 3-아미노메틸-6-(3,3-디메틸-부틸)-피리딘 (150 mg, 0.78 mmol) 및 탄산세슘 (178 mg, 0.546 mmol)을 탈기된 톨루엔 (20 mL)에서 반응시켰다. 상기 혼합물을 진공/질소 퍼징으로 탈기하고, 100 ℃로 14 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 이어서 헥산/EtOAc (19:1, 9:1 및 4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-[6-(3,3-디메틸-부틸)-피리딘-3-일-메틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (149 mg, 82％). MS (ES+) m/z: 468 (M+H)+.
일반적인 제조 1-2와 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[6-(3,3-디메틸-부틸)-피리딘-3-일-메틸아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (140 mg, 0.29 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 오일로서 수득하고 (96 mg, 86％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다. MS (ES+) m/z: 372 (M+H)+. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 7-클로로-6-[6-(3,3-디메틸-부틸)-피리딘-3-일-메틸아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (96 mg, 0.258 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (119 mg, 94％). MS (ES+) m/z: 372 (M+H)+.
실시예 605 내지 607
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 605 내지 607을 본질적으로 실시예 604에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00720
제조 320
2-히드록시메틸-[1,3,4]-티아디아졸
Figure 112006068737775-PCT00721
2-비닐-[1,3,4]-티아디아졸:
2-브로모-[1,3,4]-티아디아졸 (3.5 g, 21.2 mmol), 트리부틸비닐주석 (6.20 mL, 21.2 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (735 mg, 0.6 mmol)을 무수 톨루엔 (141 mL)에서 합하였다. 상기 혼합물을 환류 온도에서 18 시간 동안 가열하였다. 메탄올 및 디클로로메탄을 첨가하여 잔류물을 용해하고, 실리카 겔 상에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산/EtOAc (1:0 내지 1:4 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (0.49 g, 21％). GC-MS m/z: 112 (M+).
2-히드록시메틸-[1,3,4]-티아디아졸:
-10 ℃에서 메탄올 중 2-비닐-[1,3,4]-티아디아졸 (400 mg, 3.57 mmol)의 용액에 오존을 버블링하였다. 20 분 후, 출발 물질이 소비되었다. 이어서 수소화붕소나트륨 (37 mg, 0.98 mmol)을 첨가하고, 실온으로 가온하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 메탄올/디클로로메탄 (98:2 내지 96:4 농도구배)으로 용리하는 실리카 겔의 패드로 통과시켜 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.24 g, 60％). MS (ES+) m/z: 117 (M+H)+.
제조 321
5-클로로메틸티아졸
Figure 112006068737775-PCT00722
5-메틸티아졸 (1.5 g, 15.1 mmol), N-클로로숙신이미드 (2.6 g, 19.4 mmol) 및 AIBN (0.26 g, 1.6 mmol)을 사염화탄소 (15 mL)에서 합하였다. 질소하 3 시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.38 g, 19％).
제조 322
5-브로모메틸-2-클로로티아졸
Figure 112006068737775-PCT00723
5-클로로메틸-2-클로로티아졸:
5-메틸-2-클로로티아졸 (1.05 g, 7.5 mmol), NBS (1.7 g, 9.6 mmol) 및 AIBN (0.12 g, 0.73 mmol)을 사염화탄소 (10 mL)에서 합하였다. 질소하 7 시간 동안 환류하였다. 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.82 g, 51％).
제조 323
(±)-1-메탄술포닐옥시-1-티아졸-2-일-에틸
Figure 112006068737775-PCT00724
(±)-1-티아졸-2-일-에탄올:
수소화붕소나트륨 (357 mg, 9.4 mmol)을 메탄올 (25 mL) 중 2-아세틸티아졸 (1.0 g, 7.8 mmol)의 용액에 5 분에 걸쳐 0 ℃에서 질소 분위기하 나누어서 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 염수 (30 mL)로 희석하고, 5 N 수성 HCl (10 mL)을 사용하여 상기 혼합물의 pH를 6으로 조정하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 수득하였다 (1.0 g, 99％). GC-MS m/z: 129 (M+).
(±)-1-메탄술포닐옥시-1-티아졸-2-일-에틸:
1-티아졸-2-일-에탄올 (1.0 g, 7.7 mmol)을 디클로로메탄 (30 mL) 및 트리에틸아민 (1.2 mL, 8.5 mmol)에 용해하였다. 상기 용액을 0 ℃로 냉각하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (690 μl, 8.9 mmol)를 질소 분위기하 첨가하였다. 상기 용액을 1.5 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 디클로로메탄/헥산/메탄올 (50:45:5)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.3 g, 81％). GC-MS m/z: 207 (M+).
제조 324
(±)-1-(3-플루오로페닐)에틸 브로마이드
Figure 112006068737775-PCT00725
(±)-1-(3-플루오로페닐)에탄올 (250 mg, 1.786 mmol)을 사염화탄소 (10 mL)에 용해하였다. 삼브롬화인 (0.1 mL, 1.786 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하고 (285 mg), 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
제조 325
(S)-1-[4-(1-히드록시에틸)-페닐]-3,3-디메틸부탄-1-온
Figure 112006068737775-PCT00726
1-[4-(디에톡시메틸)-페닐]-3,3-디메틸부탄-1-올:
1-브로모-4-(디에톡시메틸)-벤젠 (6.1 g, 23.55 mmol)을 무수 THF (150 mL) 에 용해하고, 상기 용액을 -78 ℃로 냉각하였다. n-부틸리튬 (11.3 mL, 28.26 mmol, 헥산 중2.5 M 용액)을 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 3,3-디메틸부티르알데히드 (4.7 mL, 35.33 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 물, EtOAc를 첨가하였다. 상기 용액을 실온으로 가온하고, 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산/EtOAc (93:7)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 무색 오일로서 수득하였다 (3.8 g, 58％).
1-[4-(디에톡시메틸)-페닐]-3,3-디메틸부탄-1-온:
1-[4-(디에톡시메틸)-페닐]-3,3-디메틸부탄-1-올 (3.8 g, 13.57 mmol)을 헥산 (50 mL)에 용해하였다. 이산화망간 (3.5 g, 40.71 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 상기 고체를 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 목적 중간체를 무색 오일로서 수득하였다 (3.49 g, 93％).
4-(3,3-디메틸-부티릴)-벤즈알데히드:
1-[4-(디에톡시메틸)-페닐]-3,3-디메틸부탄-1-온 (3.49 g, 12.55 mmol)을 아세톤 (50 mL)에 용해하였다. p-톨루엔술폰산 일수화물 (238 mg, 1.256 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하 3 시간 동안 가열하였다. 진공에서 농축하고, 잔류물을 물 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼 합물을 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 무색 오일로서 수득하였다 (1.67 g, 65％).
1-[4-(1-히드록시에틸)-페닐]-3,3-디메틸부탄-1-온:
4-(3,3-디메틸-부티릴)-벤즈알데히드 (1.67 g, 8.186 mmol)를 무수 THF (20 mL)에 용해하고, 상기 용액을 -10 ℃로 냉가하였다. 메틸 마그네슘 브로마이드 (2.7 mL, 8.186 mmol, 디에틸 에테르 중 3 M 용액)를 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 물을 0 ℃에서 첨가하고, EtOAc로 희석하고, 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 실리카 겔의 쇼트 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 황색 오일로서 수득하였다 (1.519 g, 84％).
(S)-1-[4-(1-히드록시에틸)-페닐]-3,3-디메틸부탄-1-온:
1-[4-(1-히드록시에틸)-페닐]-3,3-디메틸부탄-1-온 (1.519 g, 6.905 mmol)을 디이소프로필 에테르 (20 mL)에 용해하였다. 4A 분자체 분말 (1.5 g), 비닐 아세테이트 (2 mL) 및 리파아제 칸디다 안타르크티카 아크릴 수지 (150 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체 잔류물을 여과 제거하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 조질의 혼합물을 헥산/EtOAc (4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (R)-1-(1-아세톡시-에틸)-4-(3,3-디메틸-부티릴)-벤젠을 무색 오일로서 (0.661 g, 36％) 및 (S)-1-[4-(1-히드록시에틸)-페닐]-3,3-디메틸부탄-1-온을 밝은 황색 오일로서 수득하였다 (0.737 g, 49％).
제조 326
4-아세틸-벤질 브로마이드
Figure 112006068737775-PCT00727
사염화탄소 (120 mL) 중 4'-메틸아세토페논 (5 g, 37.26 mmol), NBS (6.964 g, 39.12 mmol) 및 AIBN (153 mg, 0.93 mmol)의 혼합물을 14 시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 상온으로 냉각하고, 물 (100 mL), 1 M 수성 HCl (100 mL), 5％ 수성 NaHCO3 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 연속해서 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 헥산/EtOAc (19:1, 9:1)로 연속해서 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (5.191 g, 65％). GC-MS m/z: 213 (M+).
제조 353 내지 354
4'-메틸프로피오페논 (제조 353) 및 4'-메틸부티로페논 (제조 354)을 사용하여 제조 353 내지 354의 화합물을 본질적으로 제조 326에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 수율을 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00728
제조 329
4-(3-메틸-부티릴)-벤질 브로마이드
Figure 112006068737775-PCT00729
3,4'-디메틸부티로페논:
이소발레릴 클로라이드 (3.0 g, 24.88 mmol)를 무수 톨루엔 (60 mL) 중 삼염화알루미늄 (4.976 g, 37.32 mmol)의 빙냉 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 빙냉수를 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 수득하고 (4.38 g, 100％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다. GC-MS m/z: 176 (M+).
4-(3-메틸-부티릴)-벤질 브로마이드:
사염화탄소 (80 mL) 중 3,4'-디메틸부티로페논 (3 g, 17.02 mmol), NBS (3.787 g, 16.18 mmol) 및 AIBN (70 mg, 0.425 mmol)을 혼합물을 환류 온도에서 14 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각하고, 상기 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 헥산/EtOAc (9:1)로 연속해서 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (2.802 g, 65％). GC-MS m/z: 255 (M+).
제조 356 내지 357
적합한 아실 클로라이드를 사용하여 제조 356 내지 357의 화합물을 본질적으로 제조 329에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 GC-MS 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00730
제조 332
4-(피리딘-3-카르보닐)-벤질 메탄술포네이트
Figure 112006068737775-PCT00731
[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-페닐]-피리딘-3-일-메탄올:
4-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)브로모벤젠 (1 g, 3.319 mmol, 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 704-714]에 기재된 방법에 따라 제조)을 무수 THF (20 mL)에 용해하였다. 상기 용액을 -78 ℃로 냉각하고, n-BuLi (4.149 mL, 6.638 mmol, 헥산 중 1.6 M 용액)를 첨가하고, 상기 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. -60 ℃로 가온하고, 추가의 30 분 동안 교반하고, 3-피리딘 카르복스알데히드를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 밤새 교반하였다. 염 수를 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 EtOAc로 연속해서 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (380 mg, 35％). MS (ES+) m/z: 330 (M+H)+.
[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-페닐]-피리딘-3-일-메탄온:
이산화망간 (1.44 g)을 무수 1,4-디옥산 (25 mL) 중 [4-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-페닐]-피리딘-3-일-메탄올 (360 mg, 0.303 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 70 ℃로 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물 실온으로 냉각하고, 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 헥산/EtOAc (1:1)로 연속해서 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 용리하여 목적 중간체를 수득하였다 (233 mg, 65％). GC-MS m/z: 327 (M+).
4-(피리딘-3-카르보닐)-벤질 알코올:
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.37 mL, 1.37 mmol, THF 중 1 M 용액)를 무수 THF (10 mL) 중 [4-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-페닐]-피리딘-3-일-메탄온 (225 mg, 0.687 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 진공에서 농축하고, 조질의 혼합물을 EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (85 mg, 58 ％). MS (ES+) m/z: 214 (M+H)+.
4-(피리딘-3-카르보닐)-벤질 메탄술포네이트:
4-(피리딘-3-카르보닐)-벤질 알코올 (85 mg, 0.399 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL)에 첨가하였다. 0 ℃로 냉각하고, 트리에틸아민 (0.056 mL, 0.438 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.033 mL, 0.438 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (115 mg, 100％). GC-MS m/z: 291 (M+).
제조 333
4-(피리딘-4-카르보닐)-벤질 메탄술포네이트
Figure 112006068737775-PCT00732
4-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)브로모벤젠 및 4-피리딘 카르복스알데히드를 사용하여 제조 333의 화합물을 본질적으로 제조 332에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다 (GC-MS m/z 291 (M)+).
제조 334
4-(4-시아노-벤조일)-벤질 브로마이드
Figure 112006068737775-PCT00733
4-(4-메틸-벤조일)-벤조니트릴:
4-시아노벤조일 클로라이드 (2.0 g, 12 mmol)를 무수 톨루엔 (30 mL)에 현탁하였다. 삼염화알루미늄 (2.4 g, 18 mmol)을 3번에 걸쳐 나누어서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 0 ℃로 냉각하고, 조심스럽게 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 고체를 수득하였다. 상기 고체를 디에틸 에테르에 현탁하고, 여과하여 목적 중간체를 수득하고 (1.30 g, 49％), 더이상 정제하지 않고 사용하였다. GC-MS m/z: 221 (M+).
4-(4-시아노-벤조일)-벤질 브로마이드:
사염화탄소 (10 mL) 중 4-(4-메틸-벤조일)-벤조니트릴 (300 mg, 1.356 mmol), NBS (386 mg, 2.169 mmol) 및 AIBN (22 mg, 0.136 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 14 시간 동안 가열하였다. 추가의 NBS (121 mg) 및 AIBN (11 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 3 시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 상기 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 헥산/EtOAc (9:1)로 연속해서 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (286 mg, 70％). GC-MS m/z: 300 (M+).
제조 335
4-(3-시아노-벤조일)-벤질 브로마이드
Figure 112006068737775-PCT00734
3-시아노벤조일 클로라이드를 사용하여 제조 335의 화합물을 질적으로 제조 334에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다 (GC-MS m/z 300 (M+)).
제조 336
2-메탄술포닐옥시메틸-5-(3-메틸-부티릴)-피리딘
Figure 112006068737775-PCT00735
2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-5-(1-히드록시-3-메틸-부틸)-피리딘:
5-브로모-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-피리딘 (0.5 g, 1.654 mmol, 문헌 [J. Med. Chem. 1987, 30, 871-880]에 기재된 방법에 따라 제조)을 무수 THF (12 mL)에 용해하였다. 상기 용액을 -78 ℃로 냉각하고, n-BuLi (1.14 mL, 1.819 mmol, 헥산 중 1.6 M 용액)를 첨가하고, 상기 온도에서 40 분 동안 교반하였다. 이소발레릴 알데히드 (0.284 mL, 2.646 mmol)를 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 -78 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 추가의 이소발레릴 알데히드 (0.089 mL, 0.827 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 1.5 시간 동안 -78 ℃에서 교반하였다. 염화암모늄을 -78 ℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온하였다. EtOAc를 첨가하고, 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 헥산/EtOAc (4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 오일로서 수득하였다 (330 mg, 64％). GC-MS m/z: 309 (M+).
2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-5-(3-메틸-부티릴)-피리딘:
이산화망간 (1.32 g)을 무수 1,4-디옥산 (30 mL) 중 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-5-(1-히드록시-3-메틸-부틸)-피리딘 (330 mg, 1.066 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 70 ℃로 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 목적 중간체를 오일로서 수득하였다 (327 mg, 100％). GC-MS m/z: 307 (M+).
2-히드록시메틸-5-(3-메틸-부티릴)-피리딘:
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (2.13 mL, 2.13 mmol, THF 중 1 M 용액)를 무수 THF (20 mL) 중 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-5-(3-메틸-부티릴)-피리딘 (330 mg, 1.066 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 진공에서 농축하고, 조질의 혼합물을 EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (327 mg, 100％).
2-메탄술포닐옥시메틸-5-(3-메틸-부티릴)-피리딘:
2-히드록시메틸-5-(3-메틸-부티릴)-피리딘 (190 mg, 0.98 mmol)에 디클로로메탄 (10 mL)에 용해하였다. 0 ℃로 냉각하고, 트리에틸아민 (0.151 mL, 1.08 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.083 mL, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (263 mg, 98％).
제조 337
5-메탄술포닐옥시메틸-2-(3-메틸-부티릴)-피리딘
Figure 112006068737775-PCT00736
5-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2-(3-메틸-부티릴)-피리딘:
2-브로모-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)피리딘 (1.99 g, 6.583 mmol, 문헌 [J. Org. Chem. 2004, 69, 250-262]에 기재된 방법에 따라 제조)을 무수 THF (20 mL)에 용해하였다. 상기 용액을 -78 ℃로 냉각하고, n-BuLi (4.32 mL, 6.912 mmol, 헥산 중 1.6 M 용액)를 첨가하고, 상기 온도에서 40 분 동안 교반하였다. 무수 THF (5 mL) 중 N-메톡시-N-메틸-3-메틸-부티르아미드 (0.955 g, 6.583 mmol) 의 용액을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 -78 ℃에서 교반하고, 이어서 상기 혼합물을 실온으로 가온하였다. 염수를 첨가하고, 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 헥산/EtOAc (19:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 적 중간체를 황색 오일로서 수득하였다 (890 mg, 44％). GC-MS m/z: 307 (M+).
5-히드록시메틸-2-(3-메틸-부티릴)-피리딘:
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (5.853 mL, 5.853 mmol, THF 중 1 M 용액)을 무수 THF (30 mL) 중 5-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2-(3-메틸-부티릴)-피리딘 (900 mg, 2.927 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 상기 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고, 조질의 혼합물을 헥산 및 헥산/EtOAc (3:2)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (478 mg, 84％). MS (ES+) m/z: 194 (M+H)+.
5-메탄술포닐옥시메틸-2-(3-메틸-부티릴)-피리딘:
5-히드록시메틸-2-(3-메틸-부티릴)-피리딘 (210 mg, 1.086 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL)에 용해하였다. 0 ℃로 냉각하고, 트리에틸아민 (0.167 mL, 1.195 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.093 mL, 1.195 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로 로메탄으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3을 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (256 mg, 87％). GC-MS m/z: 271 (M+).
제조 338
1-(3-클로로-프로필)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112006068737775-PCT00737
옥시인돌 (2.66 g, 20.0 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판 (2.56 mL, 26.0 mmol) 및 탄산칼륨 (5.52 g, 40.0 mmol)을 아세토니트릴 (300 mL)에서 질소하 16 시간 동안 함께 환류하였다. 상기 현탁액을 실온으로 냉각하고, 침전물을 여과 제거하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 조질의 혼합물을 이소헥산/EtOAc (40 분에 걸쳐 1:0 내지 3:2 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다 (1.65 g, 39％). MS (ES+) m/z: 210 (M+H)+.
제조 339
1-(2-클로로-에틸)-피롤리딘-2-온
Figure 112006068737775-PCT00738
염화티오닐 (5 mL)을 1-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘-2-온 (1.12 mL, 10.0 mmol)에 적가하고, 이어서 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 148 (M+H)+.
제조 340
1-(3-브로모-프로필)-3-메틸-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112006068737775-PCT00739
3-메틸-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (400 mg, 27.0 mmol)을 무수 THF (200 mL) 중 수소화나트륨 (1.296 g, 오일 중 60％ 분산액 32.4 mmol)의 현탁액에 질소하 15 분에 걸쳐 나누어서 첨가하고, 이어서 30 분 동안 계속 교반하였다. 1,3-디브로모프로판 (11.0 mL, 108 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 환류 온도에서 3 일 동안 가열하였다. 상기 현탁액을 실온으로 냉각하고, 염수 (400 mL)에 붓고, 디에틸 에테르 (300 mL)로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 이소헥산/EtOAc (40 분에 걸쳐 1:0 내지 1:1 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (2.15 g, 30％).
제조 341 내지 342
3-메틸-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 및 1,4-디브로모부탄을 사용하여 제조 341의 화합물을 본질적으로 제조 340에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 1-tert-부틸-이미다졸리딘-2-온 및 1-브로모-3-클로로프로판을 사용하여 제조 342의 화합물을 제조 340에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 수율을 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00740
제조 343
1-(3-브로모-프로필)-3-이소프로페닐-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112006068737775-PCT00741
수소화나트륨 (600 mg, 오일 중 60％ 분산액 16.5 mmol)을 무수 DMF (10 mL) 중 1-이소프로페닐-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (1.311 g, 7.53 mmol)의 용액에 질소하 실온에서 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 1-브로모-3-클로로프로판 (900 μL, 9.03 mmol)을 첨가하고, 3 일 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 물 (100 mL)에 붓고, 디에틸 에테르 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 1-(3-클로로-프로필)-3-이소프로페닐-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온의 불순물과 함께 수득하 였다 (2.03 g, 1:1 혼합물). MS (ES+) m/z: 251 (M+H)+, 293 (M+H)+.
제조 344
5-(3-클로로프로필)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112006068737775-PCT00742
5-(3-클로로프로피오닐)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온:
질소 분위기하, 클로로프로피오닐 클로라이드 (1.54 mL, 16.13 mmol)를 이황화탄소 (70 mL) 중 3,3-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (2.0 g, 12.41 mmol) 및 삼염화알루미늄 (10.26 g, 76.92 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 환류하 3 시간 동안 가열하고, 이어서 냉각하였다. 용매를 경사 분리하여 제거하고, 얼음/물 (200 mL)로 조심스럽게 대체하였다. 얻어진 현탁액을 20 분 동안 교반한 후, 생성물을 여과 제거하고, 물 (80 mL)로 세척하였다. 진공에서 건조하여 목적 중간체를 담갈색 고체로서 수득하였다 (3.08 g, 99％).
5-(3-클로로프로필)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온:
질소 분위기하, 5-(3-클로로프로필)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (3.08 g, 12.24 mmol)을 트리플루오로아세트산 (9.4 mL, 122.4 mmol)에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 0 ℃로 냉각하고, 이어서 트리에틸실란 (4.5 mL, 28.2 mmol)을 2 분에 걸쳐 적가하였다. 45 ℃에서 30 분 동안 가열하고, 이어서 상온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음/물 (100 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산/EtOAc (1:0 내지 4:1 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황-오렌지색 고체로서 수득하였다 (2.12 g, 73％).
제조 345
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-9-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112006068737775-PCT00743
7-클로로-6-(O-디메틸티오카르바모일)-9-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
무수 1,4-디옥산 (18 mL) 중 7-클로로-9-플루오로-6-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.56 g, 1.8 mmol)을 환류 온도에서 트리에틸아민 (1.01 mL, 7.2 mmol), N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (22 mg, 0.18 mmol) 및 디메틸티오카르바모일 클로라이드 (0.67 g, 5.4 mmol)와 함께 16 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, 1 N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 진공에서 농축하고, 헥산/EtOAc (1:0 내지 3:2 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 황색 오일로서 수득하고, 방치하여 고체화하였다 (0.69 g, 96％). MS (ES+) m/z: 399 (M+H)+.
7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-9-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
디페닐 에테르 (6 mL) 중 7-클로로-6-(O-디메틸티오카르바모일)-9-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.69 g, 1.73 mmol)을 245 ℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, 실리카 겔의 칼럼에 적하하였다. 디페닐 에테르를 헥산으로 세척하여 제거하고, 헥산/EtOAc (1:0 내지 3:2 농도구배)로 용리하여 목적 중간체를 수득하였다 (0.44 g, 64％). MS (ES+) m/z: 399 (M+H)+.
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-9-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
메탄올 (50 mL) 중 7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-9-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.2 g, 0.5 mmol)을 탄산칼륨 (0.28 g, 2 mmol)과 함께 환류 온도에서 5 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, 디클로로메탄 (20 mL) 중 디-tert-부틸-디카르보네이트 (0.22 g, 1.0 mmol)의 용액을 적가하고, 17 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실리카 겔 상에서 증발시키고, 헥산/EtOAc (1:0 내지 3:2 농도구배)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.12 g, 62％). MS (ES+) m/z: 303 (M+H-Boc)+.
실시예 608 내지 611
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합하게 치환된 클로로메틸헤테로사이클 또는 브로모메틸헤테로사이클을 사용하여 실시예 608 내지 611을 본질적으로 실시예 350에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00744
실시예 612
7-클로로-6-([1,3,4]티아디아졸-2-일-메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조 [d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00745
티오닐클로라이드 (15 mL) 중 2-히드록시메틸-[1,3,4]-티아디아졸 (241 mg, 2.1 mmol)을 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하였다. 상기 잔류물을 일반적 인 제조 7에 따라 메탄올 (3.5 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀으로부터 제조한 티올레이트 (0.4 g, 1.04 mmol) 및 수산화칼륨 (1.37 g, 24.5 mmol)으로 처리하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-([1,3,4]티아디아졸-2-일-메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (0.3 g, 70％). 분취액을 트리플루오로아세트산으로 처리하여 질량 스펙트럼을 얻었다. MS (ES+) m/z: 312 (M+H)+.
일반적인 제조 1-5와 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-([1,3,4]티아디아졸-2-일-메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (300 mg, 0.73 mmol)을 탈보호하였다. 일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (208 mg, 82％). MS (ES+) m/z: 312 (M+H)+.
실시예 613
7-클로로-6-(티아졸-5-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00746
일반적인 제조 7과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 5-클로로메틸티아졸을 사용하여, 일반적인 제조 1-5 및 2-1와 유사한 방법으로 탈보호 및 염 형성 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (700 mg, 80％ 총수율). HRMS (ES+) m/z: 311.0427 (M+H)+.
실시예 614
7-클로로-6-[2-(시클로헥실메틸아미노)-티아졸-5-일메틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00747
일반적인 제조 7과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 5-브로모메틸-2-클로로티아졸을 사용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(2-클로로티아졸-5-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 오일로서 수득하였다 (0.9 g, 71％). 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(2-클로로티아졸-5-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (120 mg, 0.27 mmol) 및 시클로헥실메틸아민 (1 mL, 7.7 mmol)을 벽이 두꺼운 파이렉스(Pyrex) 튜브에서 무수 에탄올 (1 mL)에 용해하였다. 상기 반응물을 오일조 내 82 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 일반적인 제조 1-5 및 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 황색 오일로서 탈보호하였다 (19 mg, 총수 율 26％). MS (ES+) m/z: 422 (M+H)+.
실시예 615
(-)-7-클로로-6-[1-(티아졸-2-일)-에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00748
수산화칼륨 (3.9 g, 70 mmol)을 질소 분위기하 메탄올 (25 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (900 mg, 2.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각하고, 이어서 진공에서 오일로 농축하였다. 상기 오일을 EtOAc (50 mL)에 용해하고, 포화 수성 염화암모늄 (30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 오일 (735 mg)로 농축하였다. 상기 오일을 무수 DMSO (20 mL)에 용해하고, 이어서 트리에틸아민 (1.9 mL, 14 mmol) 및 (±)-1-메탄술포닐옥시-1-티아졸-2-일-에틸 (1.3 g, 6.3 mmol)을 상온에서 질소하 첨가하였다. 상기 혼합물을 40 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 이어서 상기 혼합물을 헥산/EtOAc (1:1, 50 mL)로 희석하고, 수성 5％ 염화나트륨 (3 x 50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 다시 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산/EtOAc (19:1 내지 7:3 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (±)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[1-(티아졸-2-일)-에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (779 mg, 79％). MS (ES+) m/z: 425.0 (M+H)+.
(±)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[1-(티아졸-2-일)-에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (770 mg, 1.8 mmol)을 순상 키랄 크로마토그래피 [키랄팩 AD, 8 x 30 cm, 헵탄/3A 에탄올 (9:1)로 용리]로 분리하였다. 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[1-(티아졸-2-일)-에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 {348 mg, 순도 99％ [키랄팩 AD-H, 4.6 x 150 mm, 헵탄/3A 에탄올 (9:1)로 용리]}의 제2 용리 이성질체를 수집하였다.
일반적인 제조 1-5와 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[1-(티아졸-2-일)-에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 이성질체 2를 탈보호하였다. 메탄올 중 디클로로메탄/2 M 암모니아 (98:2 내지 90:10 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (350 mg, 96％).
Figure 112006068737775-PCT00749
실시예 616
7-클로로-3-메틸-6-(피리딘-2-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00750
7-클로로-6-(피리딘-2-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드를 포화 수성 NaHCO3에 현탁하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조하였다. 여과하고, 진공에서 농축하여 유리 염기를 황색 오일로서 수득하였다. 상기 유리 염기 (0.2 g, 0.66 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.78 g, 3.7 mmol), 포름알데히드 (물 중 37％ 용액, 0.2 mL, 2.7 mmol), 및 1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중 아세트산 (0.45 mL, 7.9 mmol)을 합하였다. 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc/물 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성상을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1 M 수성 NaOH로 세척하였다. MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 메탄올/디클로로메탄 (4:96) 중 2 M 암모니아로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 끈적이는 유리로서 수득하였다 (140 mg, 48％). HRMS (ES+) m/z: 319.1029 (M+H)+.
실시예 617 및 618
7-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로-1-피리딘-2-일-에틸티오)-2,3,4,5-테트라히 드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드 이성질체 1 및 7-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로-1-피리딘-2-일-에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드 이성질체 2
Figure 112006068737775-PCT00751
(±)-7-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로-1-피리딘-2-일-에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드의 2개의 거울상이성질체를 순상 키랄 크로마토그래피 (키랄팩 AD, 2 x 25 cm, 0.2％ DMEA를 갖는 헵탄/에탄올 (85:15)로 용리)로 분리하였다.
제1 용리 이성질체를 일반적인 제조 1-4에 따라 처리하여 7-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로-1-피리딘-2-일-에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드 이성질체 1 [순도 99％ (키랄팩 AD-H, 4.6 x 150 mm, 0.2％ DMEA를 갖는 헵탄/에탄올 (85:15)로 용리, 유속 0.6 mL/분)]을 수득하였다. MS (ES+) m/z: 373.1 (M+H)+.
제2 용리 이성질체를 일반적인 제조 1-4에 따라 처리하여 7-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로-1-피리딘-2-일-에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드 이성질체 2 [순도 99％ (키랄팩 AD-H, 4.6 x 150 mm, 0.2％ DMEA를 갖는 헵탄/에탄올 (85:15)로 용리, 유속 0.6 mL/분)]를 수득하였다. MS (ES+) m/z 373.1 (M+H)+.
실시예 619
(-)-7-클로로-6-(1-피리딘-2-일-프로필티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00752
(±)-7-클로로-6-(1-피리딘-2-일-프로필티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드의 2개의 거울상이성질체를 순상 키랄 크로마토그래피 (키랄셀 OJ, 8 x 33 cm, 0.2％ DMEA를 갖는 헵탄/메탄올/3A 에탄올 (85:10:5)로 용리)로 분리하였다.
제2 용리 이성질체를 일반적인 제조 1-4에 따라 처리하여 표제 화합물 [순도 93％ (키랄셀 OJ, 4.6 x 250 mm, 0.2％ DMEA를 갖는 헵탄/메탄올/3A 에탄올 (90:5:5)로 용리, 유속 0.6 mL/분)]을 수득하였다.
Figure 112006068737775-PCT00753
실시예 620
(±)-7-클로로-6-[1-(4-플루오로페닐)에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00754
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (415 mg, 1.08 mmol)을 메탄올 (20 mL)에 용해하고, 수산화칼륨 (1.938 g, 34.53 mmol)을 첨가하였다. 60 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 수성 포화 염화암모늄을 첨가하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-메르캅토-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (0.34 g, 1.086 mmol). 조질의 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-메르캅토-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.34 g, 1.086 mmol)을 무수 DMF (10 mL)에 용해하고, 수소화나트륨 (65 mg, 1.63 mmol, 광유 중 60％)을 첨가하고, 상기 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 무수 DMF (5 mL) 중 (±)-1-(4-플루오로페닐)에틸 브로마이드 (332 mg, 1.63 mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 용액을 45 ℃에서 밤새 가열하였다. 상온으로 냉각하고, 물을 첨가하고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 헥산/EtOAc (19:1 및 9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (±)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[1-(4-플루오로페닐)에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (397 mg, 84％). MS (ES+) m/z: 336 (M+H-Boc)+.
일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 (±)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[1-(4-플루오로페닐)에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (47 mg, 0.108 mmol)을 탈보호하고, 표제 화합물 고체로서 수득하였다 (39 mg, 99％). MS (ES+) m/z: 336 (M+H)+.
실시예 621 내지 622
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 브롬화알킬을 사용하여 실시예 621 내지 622를 본질적으로 실시예 620에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00755
실시예 623 및 624
7-클로로-6-[1-(4-플루오로페닐)에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트 이성질체 1 및 7-클로로-6-[1-(4-플루오로페닐)에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트 이성질체 2
Figure 112006068737775-PCT00756
(±)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[1-(4-플루오로페닐)에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀의 2개의 거울상이성질체를 키랄 HPLC (키랄셀 OJ-H 4.6 x 150 mm 칼럼, 메탄올로 용리, 0.6 mL/분)로 분리하였다.
이성질체 1 (tR = 7.3 분, 순도 > 99.9％)을 일반적인 제조 2-1에 따라 처리하여 7-클로로-6-[1-(4-플루오로페닐)에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트 이성질체 1을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 336 (M+H)+.
이성질체 2 (tR = 12.9 분, 순도 = 99.9％)를 일반적인 제조 2-1에 따라 처리하여 7-클로로-6-[1-(4-플루오로페닐)에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트 이성질체 2를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 336 (M+H)+.
실시예 625 및 626
7-클로로-6-[1-(3-플루오로페닐)에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트 이성질체 1 및 7-클로로-6-[1-(3-플루오로페닐)에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트 이성질체 2
Figure 112006068737775-PCT00757
(±)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[1-(3-플루오로페닐)에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀의 2개의 거울상이성질체를 키랄 HPLC (키랄셀 OJ-H 4.6 x 150 mm 칼럼, 메탄올로 용리, 0.6 mL/분)로 분리하였다.
이성질체 1 (tR = 5.4 분, 순도 > 99.9％)을 일반적인 제조 2-1에 따라 처리하여 7-클로로-6-[1-(3-플루오로페닐)에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트 이성질체 1을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 336 (M+H)+.
이성질체 2 (tR = 11.2 분, 순도 = 99.7％)를 일반적인 제조 2-1에 따라 처리하여 7-클로로-6-[1-(3-플루오로페닐)에틸티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트 이성질체 2를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 336 (M+H)+.
실시예 627
(S)-7-클로로-6-{1-[4-(3,3-디메틸부티릴)-페닐]-에틸티오}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00758
메탄올 (5 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (310 mg, 0.807 mmol) 및 수산화칼륨 (1.45 g, 25.83 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 수성 NH4Cl 및 EtOAc로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-메르캅토-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 무수 DMF (2 mL)에 용해하고, 0 ℃로 냉각하였다. 수소화나트륨 (21 mg, 0.888 mmol) 및 (R)-1-[4-(1-브로모에틸)-페닐]-3,3-디메틸부탄-1-온 {0 ℃ 및 이어서 실온에서 무수 THF (5 mL) 중 (S)-1-[4-(1-히드록시에틸)-페닐]-3,3-디메틸부탄-1-온 (213 mg, 0.969 mmol), 트리페닐포스핀 (296 mg, 1.130 mmol) 및 NBS (201 mg, 1.13 mmol)의 혼합물에 의해 제조}의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 물로 켄칭하였다. EtOAc로 희석하고, 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산/EtOAc (85:15)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (S)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-{1-[4-(3,3-디메틸부티릴)-페닐]-에틸티오}- 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 오일로서 수득하였다 (197 mg, 47％).
일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하고, (S)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-{1-[4-(3,3-디메틸부티릴)-페닐]-에틸티오}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (197 mg, 0.382 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (161 mg, 93％). MS (ES+) m/z: 416 (M+H)+; 순도 = 92％, tR = 11.27 분 (키랄셀 OJ, 4.6 x 250 mm, 45 ℃, 용리액: SFC 중 0.05％ 트리에틸아민을 갖는 20％ 이소프로판올, 유속 2 mL/분, 234 nm에서 UV 검출).
실시예 628
(S)-7-클로로-6-(1-페닐-에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00759
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 (R)-(1-브로모-에틸)-벤젠을 사용하여 실시예 628을 본질적으로 실시예 627에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다 (64％ 수율, MS (ES+) m/z 318 (M+H)+).
실시예 629
6-(4-아세틸-벤질티오)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00760
일반적인 제조 7과 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (200 mg, 0.521 mmol)을 4-아세틸벤질 브로마이드 (555 mg, 2.605 mmol)과 반응시켰다. 조질의 혼합물을 헥산 및 헥산/EtOAc (9:1, 4:1)로 연속해서 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 6-(4-아세틸-벤질티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (190 mg, 82％).
일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 6-(4-아세틸-벤질티오)-3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (170 mg, 0.381 mmol)을 탈보호하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (140 mg, 96％). MS (ES+) m/z: 346 (M+H)+.
실시예 630 내지 634
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 브롬화벤질을 사용하여 실시예 630 내지 634를 본질적으로 실시예 629에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00761
실시예 635
7-클로로-6-[4-(피리딘-3-카르보닐)-벤질티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00762
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (150 mg, 0.39 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 용해하고, 수산화칼륨 (0.7 g, 12.47 mmol)을 첨가하였다. 60 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 수성 포화 염화암모늄을 첨가하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-메르캅토-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.12 g)을 수득하였다. 조질의 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-메르캅토-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.12 g, 5.2 mmol)을 무수 DMSO (6 mL)에 용해하고, 트리에틸아민 (0.325 mL, 2.34 mmol) 및 4-(피리딘-3-카르보닐)-벤질 메탄술포네이트 (114 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 40 ℃에서 밤새 가열하였다. 상온으로 냉각하고, 상기 혼합물을 헥산/EtOAc (1:1, 100 mL)로 희석하고, 유기 용액을 염수 및 빙수로 연속해서 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 헥산/EtOAc (1:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[4-(피리딘-3-카르보닐)-벤질티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (123 mg, 64％).
일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[4-(피리딘-3-카르보닐)-벤질티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (113 mg, 0.22 mmol)을 탈보호하고, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (105 mg, 99％). MS (ES+) m/z: 409 (M+H)+.
실시예 636 내지 638
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 메탄술포네이트를 사용하여 실시예 636 내지 638 을 본질적으로 실시예 635에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00763
실시예 639
7-클로로-6-[4-(3-시아노벤조일)-벤질티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00764
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (200 mg, 0.52 mmol)을 메탄올 (12 mL)에 용해하고, 수산화칼륨 (0.935 g, 16.66 mmol)을 첨가하였다. 60 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 수성 포화 염화암모늄을 첨가하고, 진공에 서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-메르캅토-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.16 g, 5.2 mmol)을 수득하였다. 조질의 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-메르캅토-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.16 g, 0.52 mmol)을 무수 DMSO (5 mL)에 용해하고, 트리에틸아민 (0.435 mL, 3.12 mmol) 및 4-(3-시아노-벤조일)벤질 브로마이드 (289 mg, 0.96 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 40 ℃에서 밤새 가열하였다. 상온으로 냉각하고, 상기 혼합물을 헥산/EtOAc (1:1, 100 mL)로 희석하고, 유기 용액을 염수 및 빙수로 연속해서 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 헥산/EtOAc (9:1, 4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[4-(3-시아노벤조일)-벤질티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (212 mg, 77％).
일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[4-(3-시아노벤조일)-벤질티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (200 mg, 0.37 mmol)을 탈보호하고, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (136 mg, 77％). MS (ES+) m/z: 433 (M+H)+.
실시예 640
7-클로로-6-[4-(4-시아노벤조일)-벤질티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[ d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00765
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 4-(4-시아노-벤조일)벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 640을 본질적으로 실시예 639에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다 (49％ 수율, MS (ES+) m/z 433 (M+H)+).
실시예 641
7-클로로-6-(4-tert-부틸티오카르바모일-벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00766
7-클로로-6-(4-tert-부틸카르바모일-벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조 [d]아제핀 (53 mg, 0.13 mmol)과 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드 (로슨(Lawesson) 시약) (53 mg, 0.13 mmol)를 밀봉 튜브 내 무수 1,4-디옥산 (1 mL)에서 합하고, 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 SCX 크로마토그래피 로 정제하여 7-클로로-6-(4-tert-부틸티오카르바모일-벤질티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 오일로서 수득하였다. 역상 정제용 HPLC [조르박스 SB-페닐 21.2 x 250 mm, 5 미크론, 30 분에 걸쳐 0.1％ 수성 HCl/아세토니트릴 (9:1 내지 1:9) 22 mL/분, 230 nm에서 검출]로 정제하였다.
일반적인 제조 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (36 mg, 58％). MS (ES+) m/z: 419 (M+H)+.
실시예 642
7-클로로-6-[4-(4-플루오로벤질티오카르바모일)-벤질티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00767
7-클로로-6-[4-(4-플루오로벤질카르바모일)-벤질티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (23 mg, 0.05 mmol)과 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드 (로슨 시약) (23 mg, 0.05 mmol)를 밀봉 튜브 내 무수 1,4-디옥산 (1 mL)에서 합하고, 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 SCX 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-[4-(4-플루오로벤질티오카르바모일)-벤질티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 오일로서 수득하였다.
일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (10 mg, 42％). MS (ES+) m/z: 471 (M+H)+.
실시예 643
7-클로로-6-(6-시클로헥실아미노-피리딘-3-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00768
일반적인 제조 7과 유사한 방법을 이용하고, 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (2 g, 5.2 mmol) 및 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 (843 mg, 5.2 mmol)을 사용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(6-클로로-피리딘-3-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (2.2 g, 95％). MS (ES+) m/z: 439.1 (M+H)+.
팔라듐(II) 아세테이트 (434 mg, 1.9 mmol), BINAP (1.2 g, 1.9 mmol), 나트륨-tert-부톡시드 (644 mg, 6.7 mmol), 시클로헥실아민 (1.4 g, 14.4 mmol) 및 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(6-클로로-피리딘-3-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (2.1 g, 4.8 mmol)을 무수 톨루엔 (70 mL)에서 슬러리화하였다. 상기 슬러리를 진공하 탈기하고, 이어서 질소로 버블링하였다. 상기 혼합물을 95 ℃로 16 시간 동안 질소 분위기하 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하였다. 여액을 오일로 농축하고, 헥산/EtOAc (19:1 내지 13:7 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(6-시클로헥실아미노-피리딘-3-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (800 mg, 33％). MS (ES+) m/z: 502.2 (M+H)+.
일반적인 제조 1-5와 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(6-시클로헥실아미노-피리딘-3-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (790 mg, 1.6 mmol)을 탈보호하였다. 메탄올 중 디클로로메탄/2 M 암모니아 (99:1 내지 95:5 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (670 mg, 82％). MS (ES+) m/z: 402.1 (M+H)+.
실시예 644
7-클로로-6-(6-트리플루오로에틸아미노-피리딘-3-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00769
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(6-클로로-피리딘-3-일메틸티오)- 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 2,2,2-트리플루오로에틸아민을 사용하여 실시예 644를 본질적으로 실시예 643에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다 (10％ 수율, MS (ES+) m/z 502.2 (M+H)+).
실시예 645
7-클로로-6-(6-시클로헥실메틸아미노-피리딘-3-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00770
시클로헥실메틸아민 (3 mL)을 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(6-클로로-피리딘-3-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (340 mg, 0.8 mmol) 및 염화암모늄 (50 mg, 0.92 mmol)을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 밀봉 플라스크 내 상기 내용물을 170 ℃에서 7 시간 동안 가열하였다. 상기 플라스크를 실온으로 냉각하고, EtOAc (50 mL)로 희서하고, 물 (20 mL)로 세척하였다. 유기층을 수집하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산/EtOAc (19:1 내지 4:1 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(6-시클로헥실메틸아미노-피리딘-3-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (160 mg, 40％).
일반적인 제조 1-5와 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로 로-6-(6-시클로헥실메틸아미노-피리딘-3-일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 탈보호하였다. 메탄올 중 디클로로메탄/2 M 암모니아 (99:1, 98:2, 96:4 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (115 mg, 70％). MS (ES+) m/z: 416.0 (M+H)+.
실시예 646
7-클로로-6-(2,2-디플루오로-2-페닐-에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00771
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (200 mg, 0.52 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 용해하고, 수산화칼륨 (0.934 g, 16.64 mmol)을 첨가하였다. 60 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 수성 포화 염화암모늄을 첨가하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-메르캅토-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (0.163 g). 조질의 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-메르캅토-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.163 g, 0.52 mmol)을 무수 DMSO (5 mL)에 용해하고, 트리에틸아민 (0.43 mL, 3.12 mmol) 및 2,2-디플루오로-2-페닐에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (151 mg, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 40 ℃에서 밤새 가열하였다. 상온으로 냉각하고, 물을 첨가하고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산 및 헥산/EtOAc (19:1, 9:1 및 4:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(2,2-디플루오로-2-페닐-에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (132 mg, 56％).
일반적인 제조 1-4와 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(2,2-디플루오로-2-페닐-에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (132 mg, 0.29 mmol)을 탈보호하고, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (111 mg, 98％). MS (ES+) m/z: 354 (M+H)+.
실시예 647
7-클로로-6-(2,2-디플루오로-2-피리딘-2-일-에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112006068737775-PCT00772
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 2,2-디플루오로-2-피리딘-2-일-에틸 트리플루오로메탄술 포네이트 (문헌 [J. Med. Chem. 2003, 46, 461-473]에 기재된 방법에 따라 제조)를 사용하여 실시예 647을 본질적으로 실시예 646에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다 (66％ 수율, MS (ES+) m/z 355 (M+H)+).
실시예 648
7-클로로-6-[3-(2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-일)-프로필티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00773
수산화칼륨 (899 mg, 16.64 mmol)을 메탄올 (10 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (200 mg, 0.52 mmol)의 용액에 한번에 첨가하였다. 상기 반응물을 질소하 24 시간 동안 50 ℃로 가열하고, 이어서 실온으로 냉각하고, 1-(3-클로로-프로필)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (217 mg, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 디클로로메탄 (20 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하였다. 유기층을 제거하고, ISCO (등록상표) 상 분리기를 사용하여 건조하고, 이어서 진공에서 농축하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[3-(2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-일)-프로필티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오렌지색 분말로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 509 (M+Na)+.
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[3-(2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-일)-프로필티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (0.52 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해하고, 이어서 TFA (2 mL)를 적가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 이어서 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리하는 SCX 칼럼을 이용하여 염기를 제거하였다. UV-유도 역상 HPLC [수펠코 디스커버리(Supelco Discovery) C18 칼럼 (21.2 x 100 mm, 5 ㎛ 패킹), 20 mL/분 유속, 15 분에 걸쳐 물/아세토니트릴/아세트산 농도구배로 용리, UV 검출기 (220 및 254 nm)를 사용하여 분획 수집을 유발] 및 이이서 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리하는 SCX 칼럼, 이어서 질량-유도 역상 HPLC [수펠코 디스커버리 C18 칼럼 (21.2 x 100 mm, 5 ㎛ 패킹), 25 mL/분 유속, 12 분에 걸쳐 물/아세토니트릴/아세트산 농도구배, 전기분무 MS로 분획 수집 유발] 및 SCX 칼럼으로 정제하였다. 진공에서 농축하고, 이어서 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 밝은 핑크색고체로서 수득하였다 (51 mg, 19％). MS (ES+) m/z: 387 (M+H)+.
실시예 649 내지 650
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합하게 치환된 알킬 클로라이드를 사용하여 실시예 649 내지 650을 본질적으로 실시예 648에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00774
실시예 651
7-클로로-6-[3-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-일)-프로필티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00775
수산화칼륨 (170 mg, 3.03 mmol)을 메탄올 (10 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (187 mg, 0.49 mmol)의 용액을 한번에 첨가하였다. 상기 반응물을 환류 온도에서 질소하 밤새 가열하였다. 이어서 KOH (867 mg, 15.45 mmol)를 추가로 첨가하고, 환류 온도에서 3 시간 동안 가열하였다. 이이서, 실온으로 냉각하고, 1-(3-브로모-프로필)-1,3-디히드로-3,3-디메틸-인돌-2-온 (274 mg, 0.97 mmol, 문헌 [Perkin 1 2000, 769-774]에 기재된 방법에 따라 제조)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 물을 첨가하고, 디에틸 에테르 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 이소헥산/EtOAc (40 분에 걸쳐 1:0 내지 1:1 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-메톡시프로필)-1,3-디히드로-3,3-디메틸-인돌-2-온으로 50％ 오염된 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[3-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-일)-프로필티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 무색 오일로서 수득하였다 (330 mg). MS (ES+) m/z: 537 (M+Na)+.
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[3-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-일)-프로필티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (240 mg, 0.52 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해하고, 이어서 TFA (1 mL)를 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 담황색 오일 (580 mg)을 수득하고, 이어서 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리하는 SCX 칼럼을 이용하여 염기를 제거하였다. 진공에서 농축하고, 이어서 일반적인 제조 2-1 과 유사한 방법을 이용하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (196 mg, 82％). MS (ES+) m/z: 415 (M+H)+.
실시예 652 내지 654
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 알킬 브로마이드를 사용하여 실시예 652 내지 654를 본질적으로 실시예 651에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 적합한 알킬 클로라이드를 사용하여 실시예 655 내지 657을 본질적으로 실시예 651에 기재된 바 와 같이 제조할 수 있었다. 총수율 및 MS (ES+) 데이타는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00776
실시예 658
7-클로로-6-[3-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-프로필티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00777
수산화칼륨 (933 mg, 16.6 mmol)을 메탄올 (10 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (200 mg, 0.52 mmol)의 용액에 한번에 첨가하였다. 상기 반응물을 환류 온도에서 질소하 4 시간 동안 가열하였다. 이어서, 실온으로 냉각하고, 1-(3-브로모-프로필)-3-이소프로페닐-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (142 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 디에틸 에테르 (2 x 50 mL)로 추출하고, 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[3-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-프로필티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (209 mg, 76％). MS (ES+) m/z: 550 (M+Na)+.
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[3-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-프로필티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (209 mg, 0.396 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해하고, TFA (0.5 mL)를 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 이어서 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리하는 SCX 칼럼을 사용하여 염기를 제거하였다. 진공에서 농축하고, 이어서 일반적인 제 조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (140 mg, 70％). MS (ES+) m/z: 388 (M+H)+.
실시예 659
7-클로로-6-[3-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-프로필티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00778
질소 분위기하, 수산화칼륨 (138 mg, 2.46 mmol)을 메탄올 (10 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (375 mg, 0.97 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 환류하 2 시간 동안 가열하고, 이어서 수산화칼륨 (159 mg, 2.83 mmol)을 추가로 첨가하고, 환류하 추가의 6 시간 동안 가열을 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 카눌라를 통해 메탄올 (10 mL) 중 5-(3-클로로프로필)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (245 mg, 1.03 mmol)의 용액을 적가하였다. 상온에서 밤새 교반하고, 이어서 50 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 요오드화칼륨 (186 mg, 1.12 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 환류하 5 시간 동안 가열하였다. 진공에서 농축하고, 잔류물을 물 (100 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조질의 혼합물을 황색 오일로서 수득하였다. 상기 오일을 디클로로메탄으로 희석하고, 이어서 진공에서 다시 농축하고, 고체가 남을 때까지 반복하였다. 상기 고체를 진공 오븐에서 건조하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[3-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-프로필티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 고체로서 수득하고 (481 mg), 더이상 정제하지 않고 사용하였다. MS (ES+) m/z: 537 (M+Na)+.
트리플루오로아세트산 (0.2 mL, 2.6 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-[3-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-프로필티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (257 mg, 0.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 일주일에 걸쳐 상온에서 교반하였다. 진공에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올에 용해하고, SCX 칼럼 상에 적하하였다. 메탄올 및 이이서 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리하였다. 염기성 분획을 수집하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 프렙-LCMS [수펠코 디스커버리 C18 칼럼 (21.2 x 100 mm, 5 ㎛ 패킹), 25 mL/분 유속, 12 분에 걸쳐 개질제로서 아세트산을 함유하는 물/아세토니트릴 농도구배로 용리, 전기분무 MS로 유발된 분획 수집]로 정제하여 7-클로로-6-[3-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-프로필티오]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 백색 고체로서 수득하였다 (101 mg, 2 단계에 걸쳐 25％). MS (ES+) m/z: 415 (M+H)+.
7-클로로-6-[3-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-프로필티오] -2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (101 mg, 0.24 mmol)을 디에틸 에테르 (3 mL) 및 메탄올 (2 mL)의 혼합물에 용해하였다. 숙신산 (28.7 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축하고, 잔류물을 진공 오븐에서 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 415 (M+H)+.
실시예 660
7-클로로-6-(N-페닐카르바모일-메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00779
수산화칼륨 (890 mg, 15 mmol)을 메탄올 (10 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (180 mg, 0.47 mmol)의 용액에 한번에 첨가하였다. 상기 반응물을 환류 온도에서 질소하 3 시간 동안 가열하였다. 이어서, 실온으로 냉각하고, 2-클로로-N-페닐-아세트아미드 (79 mg, 0.47 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 디에틸 에테르 (2 x 50 mL)로 추출하고, 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(N-페닐카르바모일-메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제 핀을 투명한 오일로서 수득하였다 (210 mg, 100％). MS (ES+) m/z: 460 (M+Na)+.
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(N-페닐카르바모일-메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀(210 mg, 0.47 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해하고, 이어서 TFA (0.5 mL)를 적가하고, 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 이어서 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리하는 SCX 칼럼을 이용하여 염기를 제거하였다. 진공에서 농축하고, 이어서 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (150 mg, 69％). MS (ES+) m/z: 347 (M+H)+.
실시예 661
7-클로로-6-(3-메틸카르바모일-프로필티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00780
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(3-카르복시-프로필티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
수산화칼륨 (700 mg, 12.5 mmol)을 메탄올 (10 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (150 mg, 0.39 mmol)의 용액에 한번에 첨가하였다. 상기 반응물을 환류 온도에서 질소하 4 시간 동안 가열하였다. 이어서 실온으로 냉각하고, 4-브로모-부티르산 (65 mg, 0.39 mmol)을 첨가하고, 3 일 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 염화암모늄 (200 mL)으로 중화하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 투명한 오일을 수득하였다 (125 mg). 상기 오일을 무수 DMF (10 mL)에 용해하고, 수소화나트륨 (30 mg, 오일 중 60％ 분산액 0.78 mmol)을 질소하 첨가하였다. 30 분 동안 교반하였다. 4-브로모-부티르산 (65 mg, 0.39 mmol)을 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 물 (50 mL)에 붓고, 디에틸 에테르 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 여액을 진공에서 농축하여 목적 중간체를 고체로서 수득하였다 (146 mg, 94％). MS (ES+) m/z: 398 (M+H)+.
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(3-메틸카르바모일-프로필티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (123 mg, 0383 mmol)를 무수 DMF (5 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(3-카르복시-프로필티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (146 mg, 0365 mmol) 및 메틸아민 (182 μL, 0.365 mmol)의 용액에 질소하 0 ℃에서 한번에 첨가하였다. 15 분 동안 교반하고, 이어서 무수 DMF (1 mL) 중 디이소프로필에틸아민 (127 μL, 0.73 mmol)을 첨가하고, 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 가온하고, 밤새 교반을 계속하였다. 물 (50 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을을 포화 수성 NaHCO3 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 담황색 오일을 수득하였다 (74 mg). MS (ES+) m/z: 398 (M+H)+. 질량-유도 역상 HPLC [수펠코 디스커버리 C18 칼럼 (21.2 x 100 mm, 5 ㎛ 패킹), 25 mL/분 유속, 12 분에 걸쳐 물/아세토니트릴/아세트산 농도구배로 용리, 전기분무 MS로 유발된 분획 수집]로 정제하였다. 진공에서 농축하여 목적 중간체를 무색 오일로서 수득하였다 (30 mg, 20％). MS (ES+) m/z: 435 (M+Na)+.
7-클로로-6-(3-메틸카르바모일-프로필티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트:
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(3-메틸카르바모일-프로필티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (30 mg, 0.07 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해하고, 이어서 TFA (0.5 mL)를 적가하고, 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 메탄올 중 7 M 암모니아롤 용리하는 SCX 칼럼을 이용하여 염기를 제거하였다. 진공에서 농축하고, 이어서 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (21 mg, 72％). MS (ES+) m/z: 313 (M+H)+.
실시예 662
7-클로로-6-(1-시아노-1-메틸-에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00781
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(1-시아노-에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
수산화칼륨 (10.8 g , 192 mmol)을 탈기된 메탄올 (150 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (3 g, 7.8 mmol)의 용액에 질소 분위기하 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각하고, 이어서 진공에서 오일로 농축하였다. 상기 오일을 EtOAc (50 mL)에 용해하고, 수성 포화 염화암모늄 (30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 오일로 농축하였다 (2.4 g). 상기 오일을 무수 DMF (50 mL)에 용해하였다. 수소화나트륨 (470 mg, 11.7 mmol)을 5 분에 걸쳐 서서히 나누어서 첨가하고, 이어서 2-브로모프로피오니트릴 (1 mL, 11.7 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소하 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 서서히 희석하고, 차가운 수성 포화 염화암모늄 (50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수성층 을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산/EtOAc (19:1 내지 3:1 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (2.5 g, 89％). MS (ES+) m/z: 267.2 (M-Boc)+.
3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(1-시아노-1-메틸-에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀:
무수 THF (20 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(1-시아노-에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (2.5 g, 6.8 mmol)의 용액을 무수 THF (50 mL) 중 수소화나트륨 (1.4 g, 34 mmol)의 슬러리에 0 ℃에서 질소 분위기하 첨가하였다. 상기 슬러리를 5 분 동안 교반하고, 이어서 30 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 요오도메탄 (12.7 mL, 204 mmol)을 슬러리에 첨가하였다. 상기 혼합물을 3 시간 동안 상온에서 교반하고, 이어서 메탄올 (10 mL)로 켄칭하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산/EtOAc (19:1 내지 9:1 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (2 g, 79％). MS (ES+) m/z: 281.2 (M+H-Boc)+.
7-클로로-6-(1-시아노-1-메틸-에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트:
일반적인 제조 1-5와 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(1-시아노-1-메틸-에틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.4 g, 3.5 mmol)을 탈보호하였다. 메탄올 중 디클로로메탄/2 M 암모니아 (99:1 내지 90:10 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (992 mg, 71％). MS (ES+) m/z: 281.2 (M+H)+.
실시예 663
7-클로로-6-(1-시아노-시클로프로필티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00782
수산화칼륨 (5.4 g, 96.2 mmol)을 탈기된 메탄올 (75 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1.5 g, 4.7 mmol)의 용액에 질소 분위기하 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각하고, 이어서 진공에서 오일로 농축하였다. 상기 오일을 EtOAc (50 mL)에 용해하고, 포화 수성 염화암모늄 (30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 오일로 농축하였다 (1.4 g). 상기 오일을 무수 DMF (25 mL)에 용해하고, 이어서 수소화나트륨 (282 mg, 7.1 mmol) 및 브로모아세토니트릴 (470 μl, 7.1 mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소하 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합 물을 EtOAc (100 mL)로 서서히 희석하고, 차가운 수성 포화 염화암모늄 (40 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산/EtOAc (9:1 내지 7:3 농도구배)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(1-시아노-메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (1.34 g, 81％). MS (ES+) m/z: 253.2 (M-Boc)+.
나트륨 비스-(트리메틸실릴)아미드 (5.4 mL, 5.4 mmol, THF 중 1 M 용액)를 실온에서 질소하 무수 톨루엔 (4 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(1-시아노-메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (380 mg, 1.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 10 분 동안 교반하고, 이어서 신속히 1,2-디브로모에탄 (2.8 mL, 32.4 mmol) 및 이어서 무수 DMF (4 mL)를 첨가하였다. 발열 반응이 관찰되었고, 반응 온도는 38 ℃로 증가하였다. 상기 혼합물을 15 분 동안 상온에서 교반하고, 이어서 메탄올 (2 mL)로 켄칭하였다. 진공에서 농축하고, 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(1-시아노-시클로프로필티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다 (259 mg).
일반적인 제조 1-5와 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-(1-시아노-시클로프로필티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 탈보호하였다. 역상 크로마토그래피 [칼럼; 시미터리 C18, 19 x 300 mm, 유속 30 mL/ 분, 0.1％ TFA/아세토니트릴 (19:1 내지 1:1 농도구배)을 갖는 물로 용리] 및 이어서 SCX 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 일반적인 제조 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (120 mg, 3 단계에 걸친 수율 28％). MS (ES+) m/z: 279.2 (M+H)+.
실시예 664
6-(4-tert-부틸카르바모일-벤질티오)-7-클로로-9-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00783
실시예 456과 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-9-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 4-클로로메틸-N-(tert-부틸)-벤즈아미드와 반응시켰다.
일반적인 제조 1-5 및 2-1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 421 (M+H)+.
실시예 665
7-클로로-6-[4-(3,3-디메틸부티릴)-벤질티오]-9-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 숙시네이트
Figure 112006068737775-PCT00784
실시예 435와 유사한 방법을 이용하여 3-tert-부톡시카르보닐-7-클로로-6-디메틸카르바모일티오-9-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 1-(4-브로모메틸페닐)-3,3-디메틸부탄-1-온과 반응시켰다.
일반적인 제조 1-5 및 2-2와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 420 (M+H)+.
제조 346
4-(2,2-디메틸-프로판-1-술포닐)-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00785
1-(2,2-디메틸-프로필티오)-4-메틸-벤젠:
4-메틸-벤젠티올 (1.5 g, 12.08 mmol)을 무수 DMF (6 mL)에 용해하였다. 상기 용액을 0 ℃로 냉각하고, 수소화나트륨 (435 mg, 17.21 mmol, 95％)을 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 분위기하 15 분 동안 교반하였다. 1-요오도-2,2-디메틸프 로판 (1.93 mL, 14.5 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 빙수로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 중간체를 수득하였다 (1.476 g, 63％ 수율).
1-(2,2-디메틸-프로판-1-술포닐)-4-메틸-벤젠:
1-(2,2-디메틸-프로필티오)-4-메틸-벤젠 (1.476 g, 7.6 mmol)을 트리플루오로아세트산 (9.5 mL)에 용해하였다. 과산화수소 (9.9 mL, 물 중 30％)를 적가하고, 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 이 온도에서 15 분 동안 및 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하고, 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 수득하였다 (1.548 g, 90％).
1-브로모메틸-4-(2,2-디메틸-프로판-1-술포닐)-벤젠:
제조 213 (단계 2)과 유사한 방법을 이용하고, 1-(2,2-디메틸-프로판-1-술포닐)-4-메틸-벤젠 (560 mg, 2.47 mmol)을 사용하여 목적 중간체를 수득하였다.
N-(디-tert-부톡시카르보닐)-4-(2,2-디메틸-프로판-1-술포닐)-벤질아민:
수소화나트륨 (60 mg, 2.39 mmol)을 무수 DMF (2 mL) 중 디-tert-부틸-이미노디카르복실레이트 (519 mg, 2.39 mmol)의 용액에 실온에서 질소하 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 DMF (3 mL) 중 1-브로모메틸-4-(2,2-디메틸-프로판-1-술포닐)-벤젠 (731 mg, 2.39 mmol)의 용액을 첨가하고, 1.5 시간 교반하였 다. 물을 첨가하고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 빙수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc (88:12)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (460 mg, 2 단계에 걸친 수율 44％).
4-(2,2-디메틸-프로판-1-술포닐)-벤질아민:
디옥산 중 4 N 염화수소 (2 mL)를 디클로로메탄 (20 mL) 중 N-(디-tert-부톡시카르보닐)-4-(2,2-디메틸-프로판-1-술포닐)-벤질아민 (460 mg, 1.04 mmol)의 용액에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 진공에서 농축하고, 얻어진 고체를 EtOAc에 현탁하고, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 2개의 상 모두가 투명해질 때까지 교반하였다. 수성상을 디클로로메탄 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하고, 더이상 정제하지 않고 사용하였다 (166 mg, 71％ 수율). MS (ES+) m/z: 242 (M+H)+.
1-요오도-3,3,3-트리플루오로프로판 (제조 347) 또는 1,1,1-트리플루오로-3-요오도부탄 (제조 348)을 사용하여 제조 347 내지 348의 화합물을 본질적으로 제조 346에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00786
제조 349
4-(2-메틸-프로판-2-술포닐메틸)-벤질아민
Figure 112006068737775-PCT00787
4-tert-부틸티오메틸-벤조니트릴:
수소화나트륨 (359 mg, 14.21 mmol)을 무수 DMF (15 mL) 중 2-메틸-2-프로판티올 (900 mg, 9.98 mmol)의 용액에 질소하 첨가하였다. 상기 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 4-브로모메틸-벤조니트릴 (2.348 g, 11.97 mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 빙수로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/EtOAc 92:8로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (1.42 g, 69％ 수율).
4-(2-메틸-프로판-2-술포닐메틸)-벤조니트릴:
4-tert-부틸티오메틸-벤조니트릴 (1.42 g, 6.9 mmol)을 트리플루오로아세트 산 (9 mL)에 용해하였다. 과산화수소를 적가하고 (9 mL, 물 중 30％), 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 이 온도에서 15 분 동안 및 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하고, 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 중간체를 수득하였다 (1.46 g, 89％).
4-(2-메틸-프로판-2-술포닐메틸)-벤질아민:
4-(2-메틸-프로판-2-술포닐메틸)-벤조니트릴 (300 mg, 1.26 mmol)을 메탄올 (50 mL)에 용해하였다. 진한 HCl (10 drops), 10％ Pd/C (데구사 유형 E101, 60 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 대기압에서 1 시간 동안 수소화하였다. 셀라이트 (등록상표)로 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물의 히드로클로라이드 염을 고체로서 수득하고, 디에틸 에테르 (366 mg, 87％)로 세척하였다. 상기 고체를 포화 NaHCO3 및 EtOAc 사이에 분배하고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (195 mg, 74％). MS (ES+) m/z: 242 (M+H)+.
4-(2-브로모-에틸)-벤조니트릴을 사용하여 제조 350의 화합물을 본질적으로 제조 349에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00788
제조 351
3-아미노메틸-6-(2-시클로헥실-에틸)-피리딘
Figure 112006068737775-PCT00789
6-시클로헥실에티닐-니코티노니트릴:
시클로헥실아세틸렌 (1.54 mL, 11.6 mmol), 디클로로비스-(트리페닐포스핀)팔라듐 (200 mg, 0.28 mmol), 요오드화구리 (100 mg, 0.53 mmol) 및 트리에틸아민 (2.0 mL, 14.3 mmol)을 DMF (4 mL) 중 6-클로로니코티노니트릴 (1.38 g, 9.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉 플라스크에서 3 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1:1 헥산/EtOAc (100 mL)로 희석하고, 수성상을 10％ 염화나트륨 용액 (3 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 수집하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (90 g 실리카, 헥산/EtOAc 95/5 내지 85/15 농도구배)로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (1.75 g, 83％)
3-tert-부톡시카르보닐-아미노메틸-6-(2-시클로헥실-에틸)-피리딘:
6-시클로헥실에티닐-니코티노니트릴 (1.75 g, 8.3 mmol), 10％ Pd/c (데구사 유형 E101, 물 50 중량％) (1.0 g), 메탄올 (100 mL) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 (2.3 g, 10.4 mmol)를 가압 용기에 질소 분위기하 첨가하였다. 상기 용기를 수소를 이용하여 30 psi로 가압하고, 상기 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다 (반응을TLC로 모니터링). 상기 용기를 질소로 퍼징하고, 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 케이크를 디클로로메탄으로 질소 분위기하 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (90 g 실리카, 헥산/EtOAc, 95/5 내지 50/50 농도구배)로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (1.05 mg, 40％). MS (ES+) m/z: 319.2 (M+H)+.
3-아미노메틸-6-(2-시클로헥실-에틸)-피리딘:
트리플루오로아세트산 (2.0 mL)을 메탄올 (20 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐-아미노메틸-6-(2-시클로헥실-에틸)-피리딘 (1.05 g, 3.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 1 시간 동안 실온에서 질소 분위기하 교반하였다. 상기 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 SCX 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적 중간체를 수득하였다 (670 mg, 93％). MS (ES+) m/z: 219.2 (M+H)+.
제조 352
2-아미노메틸-5-(2-시클로헥실-에틸)-피리딘
Figure 112006068737775-PCT00790
5-클로로-피리딘-2-카르보니트릴을 사용하여 표제 화합물을 본질적으로 제조 351에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다 (24％ 수율). MS (ES) m/z 219.2 (M+H)+.
실시예 666
7-클로로-6-[4-(2,2-디메틸-프로판-1-술포닐)-벤질아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (L)-타르트레이트
Figure 112006068737775-PCT00791
일반적인 제조 5-2와 유사한 방법을 이용하고, 무수 톨루엔 (15 mL) 중 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (68 mg, 0.074 mmol), BINAP (92 mg, 0.148 mmol) 및 탄산세슘 (169 mg, 0.518 mmol)을 사용하여 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (158 mg, 0.37 mmol)을 4-(2,2-디메틸-프로판-1-술포닐)-벤질아민 (166 mg, 0.73 mmol)과 커플링하였다. 헥산/EtOAc (8:2)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로 마토그래피, 및 이어서 역상 HPLC [조르박스 보너스 RP, 5 □M 21.2 x 100 mm, 물/아세토니트릴 (각각 0.05％ TFA)로 용리, UV 검출기(230 nm)]로 정제하여 7-클로로-6-[4-(2,2-디메틸-프로판-1-술포닐)-벤질아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 오일로서 수득하였다 (153 mg, 80％). MS (ES+) m/z: 517 (M+H)+.
일반적인 제조 1-2 및 2-6과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 421 (M+H)+.
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 667-672를 본질적으로 실시예 666에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 673 내지 674를 본질적으로 실시예 666에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었지만, 숙신산 염은 일반적인 제조 2-1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00792
7-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 675 내지 676을 본질적으로 실시예 604에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었지만, (L)-타르트레이트 염은 일반적인 제조 2-6에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00793
3-tert-부톡시카르보닐-6-(4-카르복시-3-플루오로-벤질아미노)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 677 내지 684를 본질적으로 실시예 563에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 3-tert-부톡시카르보닐-6-(4-카르복시-벤질아미노)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 685 내지 689를 본질적으로 실시예 563에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. MS (ES+) 데이타를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006068737775-PCT00794
Figure 112006068737775-PCT00795
본 발명의 화합물은 5-HT2C 수용체에 대해 비교적 선택적이다. 본 발명의 화합물은 다른 5-HT 수용체 아형, 특히 5 HT2A 및 5 HT2B 수용체와 비교하여 5-HT2C 수용체에 대해 특히 비교적 선택적이다. 이러한 선택성은 하기 아고니스트 활성 검정 및 수용체 결합 검정으로 증명된다.
아고니스트 활성 검정 (G 알파 q- GTP γ[ 35 S] 결합 검정)
5-HT2 수용체는 특이적 G-단백질과 기능적으로 커플링되어 있다. 5-HT2 G-단백질-커플링된 수용체의 아고니스트 활성은 G-단백질의 α-서브유닛 (G 알파 q 또는 G 알파 i)으로부터 GDP의 방출 및 이에 수반된 GTP의 결합을 초래한다. 안정한 유사체 GTPγ[35S]의 결합은 수용체 활성화 (즉, 아고니스트 활성)의 지표이다.
G 알파 q-GTPγ[35S] 결합 검정을 이용하여 5-HT2A, 5-HT2B 및 5-HT2C 수용체에서 시험 화합물의 시험관내 역가 (EC50) 및 최대 효능 (Emax, 5-HT 반응으로 표준화됨)을 측정하였다. 투여량 반응 곡선 아래 면적 (AUC)을 또한 각 수용체 아형에 대해 측정하고, 5-HT2A 및 5-HT2B 수용체에 비해 5-HT2C 수용체에 대한 시험 화합물의 선택성 (선택성 비 (각각 AUC 2C/2A 및 AUC 2C/2B)로 표현됨)을 측정하는 데 사용하였다. 선택성 비는 역가 및 효능 모두에 기초한 선택성의 평가를 가능하게 한다. 5-HT2A 및 5-HT2B 수용체와 비교해서 5-HT2C 수용체에서의 역가 및 효능 모두를 통합한 선택성 측정은 5-HT2A 및 5-HT2B 아고니스트 활성과 관련된 유해사례로 인해 중요한 것으로 고려된다 (도입부 참고).
막 제조:
현탁액에서 인간 5-HT2A, 5 HT2B 또는 5-HT2C 수용체로 안정하게 형질감염된 AV12 세포를 성장시키고, 원심분리로 수거하고, 세포 펠렛을 인산염 완충 염수, pH 7.4로 세척하고, 상기 세포를 다시 펠렛화하고, 상등액을 제거하고, 상기 세포 펠 렛을 드라이 아이스 상에서 동결하고, -70 ℃에서 저장하였다. 스톡 세포 펠렛을 녹이고, 50 mM 트리스, pH 7.4에 재현탁하고, 1 내지 2 mL 부피로 분취하고, 후속적인 검정을 위해 -70 ℃에서 재동결하였다 (당업계에서 고려되는 바와 같이, 분취액 당 사용되는 최적 세포량은 사용되는 형질감염된 개별 세포주에 따라 다양할 것이다. 한 실시양태에서, 5-HT2B 세포는 통상적으로 분취액 당 약 7.5 x 108개의 세포가 사용되는 반면, 5-HT2A 및 5-HT2C 형질감염된 세포는 일반적으로 분취액 당 약 6 x 108개의 세포가 사용된다).
검정 첫날, 막을 녹이고, 상기 막을 검정 완충액 (50 mM 트리스-HCl (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 100 mM NaCl 및 0.2 mM EDTA)으로 세척하고, 검정 완충액에 재현탁하고, 37 ℃에서 10 분 동안 인큐베이션하여 임의의 잔류 내인성 5-HT를 가수분해하였다. 상기 막을 검정 완충액으로 다시 세척하고, 웰 당 약 1 내지 4x106 개의 세포량 (통상적으로 5-HT2A 또는 5-HT2C 수용체를 사용한 검정은 약 1 내지 2 x 106개의 세포량, 및 5-HT2B 수용체 검정은 약 3 내지 4 x 106개의 세포량)의 분취액을 제공하는 농도로 검정 완충액에 재현탁하였다. 상기 세포를 조직 분쇄물과 함께 균질화하고, 균질화물을 하기에 기재된 검정에 바로 사용하였다.
G 알파 q-GTPγ[35S] 결합 검정:
G 알파 q에 결합하는 [35S]-GTPγS 면역흡착 섬광근접측정법 (ISPA)을 공지된 조건 (문헌 [DeLapp et al, JPET 289 (1999) 946-955])으로부터 변형하였다. 시험 화합물을 DMSO에 용해하고, 검정 완충액에 희석하여 농도 반응 곡선을 그리기 위한 농도 범위를 제공하였다. 96개 웰 마이크로티터 플레이트의 웰에서 희석된 시험 화합물, GDP (최종 농도 0.1 μM) 및 [35S]-GTPγS (최종 농도 0.5 및 1.0 nM 사이)를 혼합하였다. 막의 분취액을 상기 인큐베이션 혼합물에 첨가하고, 상기 플레이트를 혼합하여 뉴클레오티드 교환에 대한 아고니스트 자극을 개시하였다 (최종 농도 200 μl). 마이크로티터 플레이트를 실온에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 상기 인큐베이션물을 IGEPAL (등록상표) CA-630 세척제 (최종 농도 0.27％)로 켄칭하였다. 친화도 정제된 폴리클로날 래빗 안티-G 알파 q 항체 (웰 당 약 1 내지 2 μg) 및 안티-래빗 Ig 섬광근접측정 비드 (아머샴(Amersham); 웰 당 약 1.25 mg; 최종 부피 300 μl)를 첨가하였다. 상기 플레이트를 밀봉하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 인큐베이션하였다. 마이크로티터 플레이트를 잠시 원심분리하여 비드를 펠렛화하였다. 마이크로티터 플레이트 섬광 분석법 (왈락 트릴룩스 마이크로베타(Wallac Trilux MicroBeta; 상표명) 섬광 계수기)으로 GTPγ[35S] 결합을 정량화하였다
데이타 분석:
주어진 수용체에서 시험 화합물에 대한 각각의 농도 반응 곡선을 위해, 마이크로소프트 윈도우즈 OS(MicroSoft Windows OS; 등록상표)가 설치된 개인용 컴퓨터 상에서 실행하는 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism; 상표명) 소프트웨어 (v3.02; 그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software), 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)로, EC50 및 Emax (5-HT 대조 곡선으로 표준화함)를 측정하기 위한 비선형 회귀 분석 곡선 조정을 이용하여 상기 데이타를 분석하였다. 아고니스트 농도-반응 곡선 아래 면적 (AUC)을 사다리꼴 방법에 의해 그래프패드 프리즘 (상표명)으로 측정하였다.
선택성 비를 계산하기 위해, 먼저, 상기에 기재된 바와 같이 각 수용체 아형에 대한 시험 화합물의 AUC를 측정하였다. 두번째로, 상기 수용체에서 5-HT에 대해 측정된 AUC에 비례하여 각 수용체 아형에서의 AUC를 표준화하였다. 이에 따라, 주어진 수용체에서 시험 화합물에 대한 표준화된 AUC를 상기 수용체에서 5-HT에 대해 측정된 AUC의 백분율로서 표현하였다. 예를 들면 하기와 같다.
Figure 112006068737775-PCT00796
세번째로, 하기와 같이 시험 화합물에 대한 선택성 비를 계산하였다:
5-HT2C 수용체/5-HT2A 수용체에 대한 선택성 비 (AUC 2C/2A) = c/a
5-HT2C 수용체/5-HT2B 수용체에 대한 선택성 비 (AUC 2C/2B) = c/b
참고를 목적으로, 5-HT에 대한 AUC 2C/2A 및 AUC 2C/2B는 각각 1.0이었다. 또한, mCPP (메타-클로로페닐피페라진)에 대한 비는 시험 결과 각각 2.1 및 2.1로 밝혀졌다.
본 발명의 대표적인 화합물을 본질적으로 상기에 기재된 바와 같이 5-HT2A, 5-HT2B 및 5-HT2C 수용체에 대한 G 알파 q-GTPγ[35S] 검정으로 시험하였고, 통상적으로 200 nM 이하인 EC50 및 1.5 초과의 AUC 2C/2A 및 AUC 2C/2B 비를 갖는, 높은 효능 및 선택성의 5-HT2C 수용체 아고니스트로 밝혀졌다. 바람직한 화합물은 100 nM 이하인 EC50 및 2.0 초과의 AUC 2C/2A 및 AUC 2C/2B 비를 갖는 화합물이다. 보다 바람직한 화합물은 50 nM 이하인 EC50 및 3.0 초과의 AUC 2C/2A 및 AUC 2C/2B 비를 갖는 화합물이다.
리간드 결합 검정
5-HT2C 수용체 아형에 대한 본 발명의 화합물의 리간드 결합 친화도를 본질적으로 문헌 [Wainscott, et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276:720-727 (1996)]에 기재된 바와 같이 측정하였다. 데이타는 문헌 [DeLean, et al., Molecular Pharmacology, 21, 5-16 (1982)]에 기재된 바와 같이 4개의 파라미터 기호 방정식을 이용하여 농도 반응 곡선 상에서 비선형 회귀 분석으로 분석하였다. IC50 값은 쳉-프루소프 방정식 (문헌 [Cheng, et al., Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108 (1973)])을 이용하여 Ki값으로 전환하였다.
본 발명의 대표적인 화합물을 본질적으로 상기에 기재된 바와 같이 시험한 결과 Ki 값이 통상적으로 약 200 nM 이하인, 5-HT2C 수용체에 대해 우수한 친화도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 바람직한 화합물은 Ki 값이 약 100 nM 이하이다. 보다 바람직한 화합물은 Ki 값이 약 50 nM 이하이다.
기타 수용체 아형에 대한 친화도는 5-HT2C 수용체 아형으로 형질감염된 세포 대신 목적 수용체로 형질감염된 세포 및 적합한 방사리간드를 사용하여 상기에 기재된 방사리간드 수용체 결합 검정의 경미한 변형으로 용이하게 측정할 수 있다. 다양한 수용체에 대한 본 발명의 대표적인 화합물의 결합 친화도는 이러한 검정으로 측정되고, 상기 화합물은 5-HT2C 수용체에 대해 놀랍게도 높은 친화도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 5-HT2C 수용체에 대한 친화도는 기타 5-HT 수용체 아형보다 유의하게 높고, 5-HT2A 및 5-HT2B 수용체 아형보다 현저히 높은 것으로 밝혀졌다. 바람직한 화합물은 IC50 값이 알파 1 및 알파 2 아드레날린 수용체에 대해 300 nM 이상이고, D1 및 D2 도파민 수용체에 대해 500 nM 이상인 화합물이다. 보다 바람직한 화합물은 IC50 값이 알파 1 및 알파 2 아드레날린 수용체, 및 D1 및 D2 도파민 수용체에 대해 1000 nM 이상인 화합물이다. 보다 더 바람직한 화합물은 IC50 값이 알파 1 및 알파 2 아드레날린 수용체, 및 D1 및 D2 도파민 수용체에 대해 3000 nM 이상인 화합물이다.
상기 시험관내 검정에서, 예시된 화합물은 검정 결과, EC50 또는 Ki 값이 50 nM 이하이고, AUC 2C/2A 및 AUC 2C/2B 비가 2.0 이상인 것으로 밝혀졌다. 예시된 화합물은, 검정 결과 알파 1 및 알파 2 아드레날린 수용체 IC50 값이 300 nM 이상이고, D1 및 D2 도파민 수용체 IC50 값이 500 nM 이상인 것으로 밝혀졌다.
래트 먹이 검정
본 발명의 화합물의 비만 치료 능력을 단기 및 장기 래트 먹이 검점 시험으로 증명하였다.
동물체:
생후 약 100 일 되었고, 젖을 뗀 후 고열량 식이요법 (TD 95217, 지방으로부터 40％ 열량; 테클래드(Teklad), 미국 위스콘신주 매디슨 소재)을 유지하는 수컷 롱-에반스(Long-Evans) 래트 (할란-스프라크 다우리(Harlan Sprague-Dawley), 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재)를 입수하였다. 상기 래트를 개별적으로 12 시간: 12시간 명암 주기 (약 22 시 부터 약 10 시까지 명주기)로 거주시키고, 물에 대한 접근성이 자유로우면서 상기와 동일한 식이요법 (TD 95217)을 약 1 내지 2 주 동안 유지시켜 래트를 주위환경에 적응시켰다. 상기 래트에게 1 일 (통상적으로 1 내지 2 일) 동안 매일 1회 비히클 (물 중 0.15％ 사카린을 갖는 10％ 아카시아)을 투여하여 상기 방법에 적응시켰다. 래트를 무작위로 선정하여 그룹화하여, 각 그룹은 동일한 평균 체중을 가졌다.
열량 측정 단기 먹이 검정:
검정 첫날 약 8:00 시에 각 래트의 무게를 재고, 먹이 (미리 무게를 측정함) 및 물에 대한 접근이 자유로운 개방형 회로 열량 측정 시스템 (옥시맥스(Oxymax), 콜럼버스 인스트루먼트 인터내셔날 코포레이션(Columbus Instruments International Corporation), 미국 오하이오주 콜럼버스 소재)의 개별 챔버에 옮기고, VO2 및 VCO2를 측정하기 시작하였다. 약 10:00 시에 래트에게 비히클 또는 시험 화합물을 경구 투여하고, 상기 래트를 열량 측정 챔버에 다시 넣고, 일정한 시간 간격 (약 1 시간)으로 VO2 및 VCO2를 계속 측정하였다. 다음날 약 8:00 시에 래트의 체중 및 남은 먹이의 무게를 측정하고, 먹이 무게의 차이가 소비된 먹이의 질량과 동일한 것으로 간주하였다. 24 시간 에너지 소비 (EE) 및 호흡률 (RQ)을 본질적으로 문헌 [Chen, Y. and Heiman, M. L., Regulatory Peptide, 92:113-119 (2000)]에 기재된 바와 같이 계산하였다. 명주기 동안 EE는 기초대사량을 나타내고, RQ는 동물체가 사용하는 연료 공급원을 나타낸다 (순수한 탄수화물 대사는 약 1.0의 RQ를 가지며, 순수한 지방 대사는 약 0.7의 RQ를 가지며, 혼합된 탄수화물 및 지방 대사는 중간값의 RQ를 갖는다). 체중 1 kg당 발열량 (CV)와 VO2의 곱으로서 EE를 계산하였다; 여기서, CV = 3.815 + 1.232 * RQ이고, RQ는 생성된 CO2 (VCO2) 대 소비된 O2 (VO2)의 비이다. 열량 섭취량은 체중 1 kg 당 (24 시간 먹이 섭취량 (g)) x (먹이의 생리학적 연료 값 (kilocalorie/g))로서 계산하였다.
선택적 5-HT2C 수용체 길항제로 단기 먹이 검정:
상기 열량 측정 단기 먹이 검정을 하기와 같이 변경하여 수행하였다. 개방 형 회로 열량 측정 시스템을 사용하지 않고, 오직 24 시간 동안 먹이 섭취 및 체중을 측정하였다. 염수 (0.5 mL)를 피하 투여하고, 약 15 분 후 비히클을 경구 투여한 제1 그룹, 염수 (0.5 mL)를 피하 투여하고, 약 15 분 후 비히클 중 시험 화합물을 경구 투여한 제2 그룹, 및 선택적 5-HT2C 수용체 길항제, 6-클로로-5-메틸-N-{2-[(2-메틸피리딘-3-일-옥시)피리딘-5-일]아미노카르보닐}-2,3-디히드로인돌 (35％ 시클로덱스트린 중 3 mg/Kg, 0.5 mL)을 피하 주사하고, 약 15 분 후 비히클 중 시험 화합물을 투여한 제3 그룹이라는 3개의 그룹의 래트를 사용하였다.
장기 먹이 검정:
검정 첫날 약 8:00 시에서 10:00 시 사이에 각 래트의 무게를 측정하고, 래트에게 비히클 또는 시험 화합물을 경구 투여하고, 상기 동물체를 먹이 (미리 무게를 측정함) 및 물에 대한 접근성이 자유로운 그의 거주 케이지에 다시 넣어 두었다. 2 내지 15 일 동안 매일 약 8:00 시에서 10:00 시 사이에 래트의 체중 및 지난 24 시간 동안 소비한 먹이의 무게를 측정하고, 시험 화합물 또는 비히클의 일일 경구 투여량을 투여하였다. 2 내지 15일 동안의 총 체지방량 및 제지방량을 에코MRI(EchoMRI; 상표명) 시스템 (에코 메디칼 시스템(Echo Medical Systems), 미국 텍사스주 휴스톤 소재)을 사용하여 핵자기공명 (NMR)으로 측정하였다 (문헌 [Frank C. Tinsley, Gersh Z. Taicher, and Mark L. Heiman, "Evaluation of a New Quantitative Magnetic Resonance (QMR) Method for Mouse Whole Body Composition Analysis", Obesity Research, submitted May 1, 2003] 참고).
본 발명의 대표적인 화합물을 본질적으로 상기에 기재된 바와 같이 단기 및 장기 먹이 검정으로 시험하였다. 단기 검정에서, 상기 화합물은 24 시간 먹이 섭취를 유의하게 감소시키는 것으로 나타났고, 이러한 효과는 5-HT2C 수용체 길항제의 사전 투여에 의해 차단되었다. 상기 화합물은 또한 명주기 동안 에너지 소비의 큰 변화 없이 투여량에 따라 RQ를 감소시키는 것으로 나타났다. 따라서, 상기 화합물은 열량 섭취를 감소시키고, 기초 대사량의 큰 변화 없이 지방 사용으로 인한 연료의 비율을 증가시키는 것으로 나타났다. 장기 검정에서, 상기 화합물은 대조 동물체와 비교하여 투여량에 따라 누적 먹이 섭취 및 누적 체중 변화를 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다. 제지방량의 변화 없이 지방 조직의 감소로 체중 감소가 나타났다.
본 발명의 5-HT2C 수용체 아고니스트의 강박반응성 장애 치료 능력을 하기와 같은 다양한 생체내 검정 시험으로 증명하였다.
마블 매장(Marble burying) 검정
마우스의 마블 매장은 거동의 동물행동학적 연구 (예를 들어, 문헌 [Gyertyan I. "Analysis of the marble burying response: Marbles serve to measure digging rather than evoke burying", Behavioural Pharmacology 6: 24-31, (1995)]) 및 임상 표준의 약리 효과 (문헌 [Njung'E K. Handley SL. "Evaluation of marble-burying behavior as a model of anxiety", Pharmacology, Biochemistry & Behavior. 38: 63-67, (1991)); Borsini F., Podhorna J., and Marazziti, D. "Do animal models of anxiety predict anxiolytic effects of antidepressants?", Psychopharmacology 163: 121-141, (2002)] 참고)에 기인한, 강박반응성 장애 (OCD)를 비롯한 불안 장애의 모델로 이용되고 있다. 따라서, OCD 치료에 사용되는 화합물 (예를 들어, 플루옥세틴과 같은 SSRI) 뿐만 아니라 인간의 일반적인 불안증 치료에 사용되는 약물 (예를 들어, 벤조디아제핀)은 매장을 감소시킨다.
12개 그룹의 28 내지 35 g의 실험상-미처치 수컷 NIH 스위스(Swiss) 마우스 (할란-스프라크 다우리, 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재)를 12 시간의 명암 주기를 갖는 사육장에서 적어도 시험 3 일 전부터 사육하였다. 불이 어둡게 켜진 실험실에서 명주기 동안 실험을 수행하였다. 정해진 사전 처리 기간 (일반적으로 30 분) 후 마우스에게 비히클 또는 시험 화합물을 투여하고, 각각의 마우스를 6회전/분의 속도로 작동하는 로터로드(rotorod) (유고 바실(Ugo Basile) 7650)에 개별적으로 두고, 낙하를 관찰하였다. 로터로드에서 2 분 후, 마우스를 중앙에 위치한 20개의 청색 마블 (직경 1.5 cm)로 덮힌 5 mm 톱밥이 바닥에 있는 17 x 28 x 12 cm의 높은 플라스틱 통에 개별적으로 두었다. 30 분 후, 매장된 마블의 수 (톱밥으로 2/3가 덮힘)를 세었다. 듀넷(Dunnett) 시험으로 마블 매장에 대한 시험 화합물의 영향 및 피셔(Fisher)의 정확 검정으로 로타로드 수행에 대한 시험 화합물의 영향을 평가하였다.
임상적으로 유효한 표준 화합물은 로터로드에서 측정한 바와 같이 운동-손상 효과가 없는 투여량에서 마블 매장을 저해하였다. 5HT2C 수용체에서 5HT2C 화합물의 생체내 효능은 5HT2C 수용체 길항제인 6-클로로-5-메틸-N-{2-[(2-메틸피리딘-3-일-옥시)피리딘-5-일]아미노카르보닐}-2,3-디히드로인돌의 동시 투여에 의한 마블 매장에서의 5HT2C 아고니스트의 효과 억제로 확인되었다.
본 발명의 대표적인 화합물을 본질적으로 상기에 기재된 바와 같이 마블 매장 검정으로 검정한 결과, 놀랍게도 시험 마우스의 매장 거동을 감소시키는 것으로 나타났다. 매장 거동의 감소는 5-HT2C 길항제의 동시 투여에 의해 차단되는 것으로 나타났다. 본 발명의 화합물과는 대조적으로, 불안증 완화 화합물인 클로르디아제폭시드 및 항정신성 화합물인 클로프로마진은 로터로드 수행을 또한 방해하는 투여량에서만 마블 매장을 감소시켰다.
작은 보금자리 절단( Nestlet Shredding)
마우스는 자연스럽게 그의 주거 환경에서 이용가능한 물질로 보금자리를 형성할 것이다. 상기 거동은 사실상 강박관념이므로, 이는 OCD의 모델로 사용된다 (문헌 [Xia Li, Denise Morrow and Jeffrey M. Witkin, "Decreases in nestlet shredding of mice by serotonin uptake inhibitors: comparison with marble burying", Psychopharmacology, submitted July 14, 2003]). 12개 그룹의 28 내지 35 g의 실험상-미처치 수컷 NIH 스위스(Swiss) 마우스 (할란-스프라크 다우리, 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재)를 12 시간의 명암 주기를 갖는 사육장에서 적어도 시험 3 일 전부터 사육하였다. 보통의 천장 형광등이 있는 실험실에서 명주 기 동안 실험을 수행하였다. 정해진 사전 처리 기간 (일반적으로 30 분) 후 마우스에게 비히클 또는 시험 화합물을 투여하고, 미리 무게를 잰 여러 겹의 거즈 패드 (51 mm2)와 함께 약 5 mm 톱밥이 바닥에 있는 17 x 28 x 12 cm의 높은 플라스틱 통에 상기 마우스를 개별적으로 두었다. 30 분 후, 마우스에 의해 제거되지 않은 거즈 패드의 잔량의 무게를 측정하였다. 작은 보금자리를 형성하기 위해 사용된 거즈의 무게를 감법으로 측정하였다. 듀넷 시험으로 시험 화합물 처리 마우스에 대한 결과를 비히클 대조 처리 마우스에 대한 결과와 비교하였다.
임상적으로 유효한 OCD 처리 표준 화합물은 로터로드 시험에서 측정한 바와 같이 운동-손상 효과가 없는 투여량에서 작은 보금자리 절단을 저해하였다. 5HT2C 수용체에서 5HT2C 화합물의 생체내 효능은 5HT2C 수용체 길항제인 6-클로로-5-메틸-N-{2-[(2-메틸피리딘-3-일-옥시)피리딘-5-일]아미노카르보닐}-2,3-디히드로인돌의 동시 투여에 의한 작은 보금자리 절단에서의 5HT2C 아고니스트의 효과 억제로 확인되었다.
본 발명의 대표적인 화합물을 본질적으로 상기에 기재된 바와 같이 분석한 결과, 놀랍게도 로터로드 시험으로 측정한 바와 같이 운동-손상 효과가 없는 투여량에서 작은 보금자리 절단을 저해한다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 화합물과는 대조적으로, 불안증 완화제인 클로르디아제폭시드 및 정신운동자극제인 d-암페타민은 운동 근육 부작용 (각각 우울증 또는 자극)을 야기하는 투여량으로만 작은 보금자리 절단을 감소시켰다.
계획된-유도(Schedule-Induced) 다음증
간헐적으로 먹이가 제공되는 먹이-부족 래트는 일일 정상 섭취량보다 훨씬 많은 양의 물과, 모든 먹이가 한 번에 제공될 때 그의 섭취량보다 많은 양의 먹이를 섭취할 것이다 (문헌 [Falk JL. "Production of polydipsia in normal rats by an intermittent food schedule", Science 133: 195-196, (1961)]. 이러한 과잉섭취 거동은 지속적이고, OCD의 모델로 이용되고 있다.
위스타르(Wistar) 래트에게 먹이 제한 식이요법을 유지 (자유 먹이 무게의 85％를 유지)하되, 물에 대한 접근성을 자유롭게 하였다. 상기 래트를, 먹이 펠렛을 얻기 위해 계획된 시간 간격으로 레버를 누르도록 거동 시험 챔버에서 훈련시켜, 래트는 120초의 시간 간격이 경과한 후 처음으로 레버를 눌렀을 때 먹이 펠렛 45 mg을 얻었다. 이에 따라, 90 분의 시험 기간 동안 상기 래트는 최대 45개의 펠렛을 얻을 수 있었다. 거동 챔버에는 또한 시험 기간 전후에 소비된 물의 양을 측정하는 물병이 구비되어 있다.
매주 화요일과 금요일마다 시험 화합물을 투여하였다. 매주 목요일을 대조 수행일로 정하였다. 화합물을 시험 기간 시작 60 분 전에 경구 투여하거나, 또는 20 분 전에 피하 투여하였다. 시험 화합물로 처리한 후, 시험 기간 동안 각 동물체의 수행과 대조 기간 동안의 각 동물체의 수행에 대해 레버를 누르는 속도 및 물 소비를 비교하여 대조율％로 나타내었다. 각 투여량에 대한 각각의 대조율％를 평균내고, 평균의 표준 오차를 계산하였다.
임상적으로 유효한 OCD 처리 표준 화합물 (예를 들어, 클로미프라민, 플루옥 세틴)은 운동 패턴, 먹이 섭취 또는 이후 거동에 있어서 주목할만한 변화없이 계획된-유도 다음증을 저해하였다. 5HT2C 수용체에서 5HT2C 화합물의 생체내 효능은 5HT2C 수용체 길항제인 6-클로로-5-메틸-N-{2-[(2-메틸피리딘-3-일-옥시)피리딘-5-일]아미노카르보닐}-2,3-디히드로인돌의 동시 투여에 의한 과잉 음수에서의 5HT2C 아고니스트의 효과 억제로 확인되었다.
본 발명의 대표적인 화합물을 본질적으로 상기에 기재된 바와 같이 분석한 결과, 놀랍게도 운동 패턴, 먹이 섭취 또는 이후 거동에 있어서 주목할만한 변화없이 계획된-유도 다음증을 저해한다는 것이 밝혀졌다. 거동 저해는 5-HT2C 길항제의 동시 투여로 차단되었다.
본 발명의 화합물과는 대조적으로, 정신운동자극제인 d-암페타민은 거동 자극 투여량에서만 과잉 음수를 감소시켰고, 이러한 효과는 5HT2C 수용체 길항제에 의해 억제되지 않았다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물을 임의로 제제화하지 않고 직접 투여하는 것도 가능하지만, 화합물은 통상적으로 제약상 허용가능한 부형제 및 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여된다. 상기 조성물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 비강내 경로를 비롯한 다양한 경로로 투여될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용된 화합물은 주사용 및 경구용 조성물로서 효과적이다. 이러한 조성물은 제약 업계에 공 지된 방법으로 제조된다 (예를 들어, 문헌 [REMIN GTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, (16th ed. 1980)] 참고).
본 발명의 방법에서 사용되는 조성물의 제조에서, 활성 성분은 일반적으로 1종 이상의 부형제와 혼합되거나, 1종 이상의 부형제로 희석되거나, 또는 캡슐, 샤세(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내로 캡슐화될 수 있다. 부형제를 희석제로 사용하는 경우, 이는 고체, 반-고체 또는 액체 물질일 수 있으며, 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로 작용한다. 따라서, 제약 조성물은 정제, 환제, 산제, 로젠지, 샤세, 카세(chchet), 엘릭시르, 현탁액제, 에멀젼제, 액제, 시럽, (고체로서의, 또는 액체 매질 중의) 에어로졸, 예를 들어 10 중량％ 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사용 액제 및 멸균 포장된 산제의 형태일 수 있다.
제제 제조시, 상기 화합물을 다른 성분과 혼합하기 전에 분쇄하여 적절한 입도를 제공하는 것이 필수적일 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 통상적으로 200 메쉬 미만의 입도로 분쇄한다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입도를 분쇄 방법으로 통상적으로 조정하여, 제제에서 실질적으로 균일한 분포 (예를 들어, 약 40 메쉬)를 제공한다.
적합한 부형제의 몇몇 예로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로오스를 들 수 있다. 상기 제제는 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 광 유와 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 메틸히드록시벤조에이트 및 프로필히드록시벤조에이트와 같은 보존제; 감미제; 및 향미제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 환자에게 투여된 후에 활성 성분이 즉시, 지속 또는 지연 방출되도록 제제화될 수 있다.
상기 조성물은 단위 투여 형태로 제제화되는 것이 바람직하며, 각각의 투여량은 활성 성분을 약 0.05 내지 약 100 mg, 보다 통상적으로는 약 1.0 내지 약 30 mg 함유한다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 기타 포유동물에게 단일 투여하기에 적합한 물리적으로 분리된 단위를 나타내며, 각각의 단위는 적합한 제약 부형제와 함께 원하는 치료 효과를 생성할 것으로 계산된 미리 결정한 양의 활성 물질을 함유한다.
화합물은 일반적으로 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 일일 투여량은 통상적으로 약 0.01 내지 약 30 mg/kg의 범위 내에 있다. 성인 치료시 약 0.1 내지 약 15 mg/kg/일의 범위를 한 번에 또는 나누어 투여하는 것이 특히 바람직하다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료할 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물(들), 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 및 환자 징후의 중증도를 비롯한 관련 상황을 고려하여 전문의에 의해 결정되는 것으로 이해될 것이며, 따라서 상기 투여 범위는 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하려 하지 않는다. 일부 경우에는, 상기에서 언급된 범위의 하한선보다 낮은 투여 수준이 보다 더 적당할 수 있으며, 다른 경우에는 훨씬 많은 투여량이 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 또다른 바람직한 제제는 경피 전달 장치 ("패치(patch)")를 이용한다. 상기 경피 패치는 본 발명의 화합물을 조절된 양으로 연속 또는 비연속적으로 주입하는 데 사용될 수 있다. 제약 제제 전달용 경피 패치의 제조 및 사용은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 미국특허 제5,023,252호 (1991년 6월 11일 발행, 본원에 참고문헌으로 포함됨) 참고). 상기 패치는 제약 제제를 연속적으로, 간헐적으로, 또는 요구가 있는 즉시 전달하기 위해 제조될 수 있다.
일부 경우에, 제약 조성물을 직접 또는 간접적으로 뇌에 투입하는 것이 바람직하거나, 필수적일 것이다. 직접 투입 기술은 통상적으로 숙주의 심실계에 약물 전달 카테터를 설치하여 혈뇌장벽을 통과시키는 것을 포함한다. 인체의 특정 해부 영역에 생물학적 인자를 수송하는 데 사용되는 상기 이식형 전달 시스템 중 하나가 미국특허 제5,011,472호 (1991년 4월 30일 발행, 본원에 참고문헌으로 포함됨)에 기재되어 있다.
일반적으로 바람직한 간접 투입 기술은 통상적으로 상기 조성물을 제제화하여 친수성 약물을 지용성 약물 또는 전구약물로 전환함으로써 약물 잠복과정을 제공하는 것을 포함한다. 잠복과정은 일반적으로 약물에 존재하는 히드록시기, 카르보닐기, 술페이트기 및 일차 아민기의 차단을 통해 달성되어, 약물을 보다 지용성이 되게 하고, 혈뇌장벽을 가로질러 수송가능하게 한다. 다르게는, 혈뇌장벽을 일시적으로 열 수 있는 고장 용액의 내부 동맥 주입으로 친수성 약물 전달을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물을 투여하기 위해 사용되는 제제의 유형은 사용되는 특정 화합물, 투여 경로로부터 기대되는 약동한 프로파일의 유형 및 환자의 상태에 의해 지정될 수 있다.

Claims (37)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    Figure 112006068737775-PCT00797
    식 중,
    R1은 수소, 플루오로 또는 (C1-C3)알킬이고;
    R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R5는 수소, 플루오로, 메틸 또는 에틸이고;
    R6은 -C≡C-R10, -O-R12, -S-R14 또는 -NR24R25이고;
    R7은 수소, 할로, 시아노, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, (C3-C7) 시클로알킬, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬티오, Ph1-(C0-C3)알킬, Ph1-(C0-C3)알킬-O- 또는 Ph1-(C0-C3)알킬-S-이고;
    R8은 수소, 할로, 시아노 또는 -SCF3이고;
    R9는 수소, 할로, 시아노, -CF3, -SCF3, 또는 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C3)알콕시이고;
    R10은 -CF3, 1 내지 5개의 플루오로 치환기로 치환된 에틸, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C3-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬, Ar1-(C0-C3)알킬, Ph1-(C0-C3)알킬 또는 3-(C1-C4)알킬-2-옥소-이미다졸리딘-1-일-(C1-C3)알킬이고;
    R12는 Ph2-(C1-C3)알킬, Ar2-(C1-C3)알킬, (C1-C6)알킬-S-(C2-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬-S-(C2-C6)알킬, 페닐-S-(C2-C6)알킬, Ph2-S-(C2-C6)알킬, 페닐카르보닐-(C1-C3)알킬, Ph2-C(O)-(C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C3-C6)알킬, (C3-C7)시클로알 킬-OC(O)-(C3-C6)알킬, 페닐옥시카르보닐-(C3-C6)알킬, Ph2-OC(O)-(C3-C6)알킬, Ar2-OC(O)-(C3-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬-NH-C(O)-(C2-C4)알킬-, Ph1-NH-C(O)-(C2-C4)알킬-, Ar2-NH-C(O)-(C2-C4)알킬- 또는 R13-C(O)NH-(C2-C4)알킬이고;
    R13은 (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬, Ph1, Ar2, 또는 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C3)알콕시, Ph1-NH- 또는 N-연결된 Het1이고;
    R14는 황 원자에 N-연결되지 않은 Ar2, Ph2, R15-L-, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 또는 히드록시로 치환된 (C1-C3)-n-알킬, (C1-C3)알킬-O-(C1-C2)-n-알킬, (C1-C3)알킬-C(O)-(C0-C2)-n-알킬 및 (C1-C3)알킬-O-C(O)-(C0-C2)-n-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 메틸 잔기 상에서 치환된 페닐-메틸이고,
    여기서, R14가 Ph2 또는 Ar2 (여기서, Ar2는 피리딜임)인 경우, R14는 또한 페닐-CH=CH- 또는 페닐-C≡C-로 임의로 치환될 수 있고,
    상기 페닐-CH=CH- 또는 페닐-C≡C-는 할로, 시아노, -SCF3, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬 및 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내 지 3개의 치환기로 임의로 더 치환되고,
    Ar2가 피리딜인 경우, 상기 피리딜은 다르게는 R28R29N-C(O)-로 임의로 치환될 수 있고, 하나의 메틸, -CF3, 시아노 또는 -SCF3 치환기, 또는 1 내지 2개의 할로 치환기로 임의로 더 치환될 수 있고,
    상기 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐은 옥소 치환기, 또는 메틸 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환될 수 있고;
    R15는 -OR16, 시아노, -SCF3, Ph2, Ar2, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 프탈이미도, 페닐 또는 벤질로 2-위치에서 임의로 치환된 벤조티오페닐, 페닐 또는 벤질로 2-위치에서 임의로 치환된 벤조티아졸릴, 페닐 또는 벤질로 임의로 치환된 벤조티아디아졸릴, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 gem-디메틸 또는 (C1-C6)알킬로 3-위치에서 임의로 치환된 2-옥소-디히드로인돌-1-일, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 gem-디메틸 또는 (C1-C6)알킬로 3-위치에서 임의로 치환된 2-옥소-디히드로인돌-5-일, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 gem-디메틸 또는 (C1-C6)알킬로 3-위치에서 임의로 치환된 2-옥소-이미다졸리딘-1-일, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 gem-디메틸 또는 (C1-C6)알킬로 3 또는 4-위치에서 임의로 치환된 2-옥소-테트라히드로피리미디닐, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 gem-디메 틸 또는 (C1-C6)알킬로 3-위치에서 임의로 치환된 2-옥소-테트라히드로퀴놀린-1-일, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 gem-디메틸 또는 (C1-C6)알킬로 3-위치에서 임의로 치환된 2-옥소-디히드로벤즈이미다졸-1-일, -NR17R18, -C(O)R22, 또는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 포화 헤테로사이클이고,
    여기서, Ar2가 피리딜인 경우, Ph2 및 Ar2는 또한 페닐-CH=CH- 또는 페닐-C≡C-로 임의로 치환될 수 있고,
    상기 페닐-CH=CH- 및 페닐-C≡C-는 할로, 시아노, -SCF3, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬, 및 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 페닐 잔기 상에서 임의로 더 치환되고,
    상기 Ar2는 다르게는 (C3-C7)시클로알킬-(C0-C3)알킬, Het1-(C0-C3)알킬, 피리딜-(C0-C3)알킬 및 페닐-(C0-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 하나의 메틸, -CF3, 시아노 또는 -SCF3 치환기, 또는 1 내지 2개의 할로 치환기로 임의로 더 치환될 수 있고,
    상기 피리딜-(C0-C3)알킬 및 페닐-(C0-C3)알킬은 할로, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN 및 -SCF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 더 치환되고,
    Ar2가 피리딜인 경우, 상기 피리딜은 다르게는 R28R29N-C(O)-, 또는 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-C(O)-로 임의로 치환될 수 있고, 하나의 메틸, -CF3, 시아노 또는 -SCF3 치환기, 또는 1 내지 2개의 할로 치환기로 임의로 더 치환될 수 있고,
    Ar2가 티아졸릴인 경우, 상기 티아졸릴은 다르게는 (C3-C7)시클로알킬-(C0-C3)알킬-NH-로 임의로 치환될 수 있고,
    상기 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐은 고리 질소 원자에 인접한 탄소 원자 상에서 옥소-로 치환되거나, 또는 (C1-C6)알킬카르보닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬-C(O)-, (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬-S(O)2-, Ph1-(C0-C3)알킬-C(O)- 및 Ph1-(C0-C3)알킬-S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 N-치환되고, 1 또는 2개의 메틸 또는 -CF3 치환기로 임의로 더 치환될 수 있고, 옥소-치환된 경우에는 임의로 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬 및 Ph1-(C0-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 더 N-치환될 수 있고,
    상기 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐은 옥소 치환기, 및/또는 메틸 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환될 수 있고;
    L은 분지형 또는 비분지형 (C1-C6)알킬렌이되, 단, R15가 -NR17R18 또는 Ar2-N-연결된 L인 경우, L은 분지형 또는 비분지형 (C2-C6)알킬렌이고, L이 메틸렌 또는 에틸렌인 경우, L은 gem-에타노 또는 1 내지 2개의 플루오로 치환기로 임의로 치환될 수 있고, R15가 Ph2, Ar2 또는 포화 헤테로사이클인 경우, L은 다르게는 히드록시, 시아노, -SCF3, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알콕시, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알콕시카르보닐, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬카르보닐옥시, (C3-C7)시클로알킬-(C0-C3)알킬-O-, (C3-C7)시클로알킬-(C0-C3)알킬-O-C(O)- 및 (C3-C7)시클로알킬-(C0-C3)알킬-C(O)-O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R16은 수소, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카르보닐, (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬- C(O)-, Ph1-(C0-C3)알킬, Ph1-(C0-C3)알킬-C(O)-, Ar2-(C0-C3)알킬 또는 Ar2-(C0-C3)알킬-C(O)-이고;
    R17은 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, t-부틸술포닐, (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬-C(O)-, (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬-술포닐, Ph1-(C0-C3)알킬, Ph1-(C0-C3)알킬-C(O)-, Ph1-(C0-C3)알킬술포닐, Ar2-(C0-C3)알킬, Ar2-(C0-C3)알킬-C(O)-, Ar2-(C0-C3)알킬술포닐, R19OC(O)- 또는 R20R21NC(O)-이고;
    R18은 수소 또는 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이거나, 또는 R17 및 R18은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 Het1을 형성하고, 여기서 Het1은 고리 질소 원자에 인접한 탄소 원자 상에서 옥소-로 치환되거나, 또는 R17 및 R18은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 및 1,2,4-트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 헤테로사이클을 형성하고,
    상기 방향족 헤테로사이클은 1 내지 2개의 할로 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 1 내지 2개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나, 또는 플루오로, 니트로, 시아노, -SCF3, 또는 1 내지 3개의 플 루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C4)알콕시로 일치환되고, 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C4)알킬 치환기로 임의로 더 치환되고;
    R19는 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬, Ar2-(C0-C3)알킬 또는 Ph1-(C0-C3)알킬이고;
    R20은 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬, Ar2-(C0-C3)알킬 또는 Ph1-(C0-C3)알킬이고;
    R21은 수소 또는 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이거나, 또는 R20 및 R21은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 Het1을 형성하고;
    R22는 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬, R23-O-, Ph1-(C0-C3)알킬, Ar2-(C0-C3)알킬 또는 R32R33N-이고;
    R23은 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬, Ph1-(C0-C3)알킬 또는 Ar2-(C0-C3)알킬이고;
    R24는 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시(C2-C5)알킬, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬티오(C2-C5)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C0-C1)알킬-O-(C1-C5)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C0-C1)알킬-S-(C1-C5)알킬, 페닐(C1-C3) n-알킬, Ph2-(C1-C3)-n-알킬, Ar2(C0-C3) n-알킬, 페닐(C0-C1)알킬-O-(C1-C5)알킬, 페닐(C0-C1)알킬-S-(C1-C5)알킬, Ph1-(C0-C1)알킬-C(O)NH-(C2-C4)알킬, Ph1-(C0-C1)알킬-NH-C(O)NH-(C2-C4)알킬, 피리딜-(C0-C1)알킬-C(O)NH-(C2-C4)알킬, 피리딜-(C0-C1)알킬-NH-C(O)NH-(C2-C4)알킬 또는 Ar3(C1-C2)알킬이고,
    상기 Ar3은 인다닐, 인돌릴, 디히드로벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 나프틸, 디히드로벤조피라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 벤조[1,2,3]티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 비-시클릭 잔기이고,
    상기 Ar3은 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 페닐(C0-C1)알킬로 임의로 치환되거나, 또는 (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬로 치환되거나, 또는 할로, 옥소, 메틸, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고,
    상기 페닐(C1-C3) n-알킬, Ph2-(C1-C3) n-알킬 또는 Ar2(C0-C3) n-알킬은 존재하는 경우 n-알킬 잔기 상에서 (C1-C3)알킬, 디메틸, gem-에타노, 1 내지 2개의 플루오로 치환기 또는 (C1-C6)알킬-C(O)-로 임의로 치환되고,
    상기 Ar2(C0-C3) n-알킬은 다르게는 (C3-C7)시클로알킬-(C0-C3)알킬, Het1-(C0-C3)알킬, 피리딜-(C0-C3)알킬, 페닐-(C0-C3)알킬, 피리딜-(C0-C3)알킬-NH-, 페닐-(C0-C3)알킬-NH-, (C1-C6)알킬-S- 및 (C3-C7)시클로알킬-(C0-C3)알킬-S-로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되고, 하나의 메틸, -CF3, 시아노 또는 -SCF3 치환기, 또는 1 내지 2개의 할로 치환기로 임의로 더 치환되고,
    상기 피리딜-(C0-C3)알킬 및 페닐-(C0-C3)알킬은 할로, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN 및 -SCF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 더 치환되고,
    상기 Ph2-(C1-C3) n-알킬 및 Ar2(C0-C3) n-알킬 (여기서, Ar2는 피리딜임)은 또한 페닐-CH=CH- 또는 페닐-C≡C-으로 각각 페닐 또는 Ar2 잔기 상에서 임의로 치 환되고,
    상기 페닐-CH=CH- 또는 페닐-C≡C-는 할로, 시아노, -SCF3, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬 및 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 더 치환되고,
    상기 Ar2(C0-C3) n-알킬 (여기서, Ar2는 피리딜임)은 다르게는 (C1-C6)알킬-C(O)- 또는 R28R29N-C(O)-로 임의로 치환되고, 하나의 메틸, -CF3, 시아노 또는 -SCF3 치환기, 또는 1 내지 2개의 할로 치환기로 임의로 더 치환되고,
    상기 페닐(C0-C1)알킬-O-(C1-C5)알킬 또는 페닐(C0-C1)알킬-S-(C1-C5)알킬은 (C1-C2)-S(O)2- 또는 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 할로 치환기, 또는 할로, 시아노, -SCF3, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬 및 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 페닐 잔기 상에서 임의로 치환되고,
    상기 피리딜-(C0-C1)알킬-C(O)NH-(C2-C4)알킬 및 피리딜-(C0-C1)알킬-NH-C(O)NH-(C2-C4)알킬은 메틸, -CF3 또는 1 내지 3개의 할로 치환기로 피리딜 잔기 상 에서 임의로 치환되고;
    R25는 수소, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 또는 알릴이고;
    R26은 수소, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 또는 (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬이고;
    R27은 수소 또는 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이거나, 또는 R26 및 R27은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 Het1을 형성하고;
    R28은 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬(C0-C3)알킬, 테트라히드로피란-3-일(C0-C3)알킬, 테트라히드로피란-4-일(C0-C3)알킬, 테트라히드로푸라닐(C0-C3)알킬, Ph1-(C0-C2) n-알킬 또는 Ar2-(C0-C2) n-알킬이고,
    상기 Ph1-(C0-C2) n-알킬 및 Ar2-(C0-C2) n-알킬은 존재하는 경우 알킬 잔기 상에서 (C1-C3)알킬, 디메틸 또는 gem-에타노로 임의로 치환되고;
    R29는 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
    R30은 수소, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬, Ph1-(C0-C3)알킬 또는 Ar2(C0-C3)알킬이고;
    R31은 수소 또는 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나, 또는 R30 및 R31은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 Het1을 형성하고,
    상기 Het1은 또한 1 내지 3개의 할로 치환기로 임의로 더 치환된 페닐로 임의로 치환되고;
    R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소 또는 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나, 또는 R32 및 R33은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 Het1을 형성하거나, 또는 R32가 Ph1(C0-C1)알킬이되, 단, R33은 수소이고;
    Ar1은 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 헤테로사이클 치환기이고, 이들 중 임의의 것은 할로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, -CF3, -O-CF3, 니트로, 시아노 및 트리플루오로메틸티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    Ar2는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 헤테로사이클 치환기이고, 이들 중 임의의 것은 할로, 시아노, -SCF3, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬 및 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 피리딜 및 피리다지닐은 또한 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬아미노, (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬-아미노로 임의로 치환될 수 있고;
    Het1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모모르폴리닐 및 호모티오모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 질소-함유 포화 헤테로사이클 치환기이고, 이들 중 임의의 것들은 (C1-C6)알킬 또는 2개의 메틸 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    Het2는 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 산소-함유 포화 헤테로사이클 치환기이고, 이들 중 임의의 것은 (C1-C6)알 킬 또는 2개의 메틸 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    Ph1은 할로 치환기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기, 또는 할로, 시아노, -SCF3, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬 및 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    Ph2는
    i) 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환되거나, 또는 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬옥시, Het2-(C0-C3)알킬옥시, Ph1-(C0-C3)알킬옥시로 일치환된 (C1-C10)알킬,
    ii) 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환되고, 히드록시로 임의로 더 치환된 (C1-C10)알콕시-(C0-C3)알킬,
    iii) 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬-C(O)-(C0-C5)알킬,
    iv) 카르복시,
    v) 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알콕시카르보닐,
    vi) 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬-C(O)-(C0-C3)-O-,
    vii) 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬티오-(C0-C5)알킬,
    viii) 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬술피닐-(C0-C5)알킬,
    ix) 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬술포닐-(C0-C5)알킬,
    x) 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬술포닐-(C0-C3)알킬-O-,
    xi) 메틸 및 플루오로로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 시클로알킬 상에서 임의로 더 치환된 (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬,
    xii) 메틸 및 플루오로로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 시클로알킬 상에서 임의로 더 치환된 (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬-O-
    xiii) (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬-C(O)-,
    xiv) (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬-O-C(O)-,
    xv) (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬-S-,
    xvi) (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬-S(O)-,
    xvii) (C3-C7)시클로알킬(C0-C3)알킬-S(O)2-,
    xviii) 1 내지 2개의 플루오로 치환기로 알킬 잔기 상에서 임의로 치환된 Ph1-(C0-C3)알킬,
    xix) 1 내지 2개의 플루오로 치환기로 알킬 잔기 상에서 임의로 치환된 Ph1-(C0-C3)알킬-O-,
    xx) Ph1-(C0-C3)알킬-C(O)-,
    xxi) Ph1-(C0-C3)알킬-O-C(O)-,
    xxii) Ph1-(C0-C3)알킬-C(O)-(C0-C3)알킬-O-,
    xxiii) Ph1-(C0-C3)알킬티오,
    xxiv) Ph1-(C0-C3)알킬술피닐,
    xxv) Ph1-(C0-C3)알킬술포닐,
    xxvi) Ar2(C0-C3)알킬,
    xxvii) Ar2(C0-C3)알킬-O-,
    xxviii) Ar2-(C0-C3)알킬-S-,
    xxix) Ar2(C0-C3)알킬-C(O)-,
    xxx) Ar2(C0-C3)알킬-C(S)-,
    xxxi) Ar2-(C0-C3)알킬술피닐,
    xxxii) Ar2-(C0-C3)알킬술포닐,
    xxxiii) Het1 잔기 상에서 Ph1로 임의로 치환된 Het1(C0-C3)알킬-C(O)-,
    xxxiv) Het1 잔기 상에서 Ph1로 임의로 치환된 Het1(C0-C3)알킬-C(S)-,
    xxxv) N-연결된 Het1-C(O)-(C0-C3)알킬-O-,
    xxxvi) Het2-(C0-C3)알킬옥시,
    xxxvii) R26R27N-,
    xxxviii) R28R29-N-(C1-C3)알콕시,
    xxxix) R28R29N-C(O)-,
    xl) R28R29N-C(O)-(C1-C3)알킬-O-,
    xli) R28R29N-C(S)-,
    xlii) R30R31N-S(O)2-,
    xliii) HON=C(CH3)-, 및
    xliv) HON=C(Ph1)-
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기와 함께
    a) 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 할로 치환기; 또는
    b) 할로, 시아노, -SCF3, 니트로, 히드록시, 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알킬 및 1 내지 6개의 플루오로 치환기로 임의로 더 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기; 또는
    c) 할로, 시아노, -SCF3, 메틸, -CF3, 메톡시, -OCF3, 니트로 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환기
    로 치환된 페닐이되, 단,
    a) R1, R2, R3, R4 및 R5 중 2개 이하가 수소 이외의 것일 수 있고;
    b) R2가 메틸인 경우, R1, R3, R4 및 R5는 각각 수소이고;
    c) R3이 메틸인 경우, R2 및 R4는 각각 수소이고;
    d) R3이 메틸이고, R7 및 R8이 각각 -OH이고, R1, R2, R4, R5 및 R9가 각각 수소인 경우, R6은 시클로헥실티오, 푸라닐티오 또는 페닐티오 이외의 것이고;
    e) R12가 Ar2-(C1-C3)알킬인 경우, R7은 수소 이외의 것이거나 또는 R9는 클로로 이외의 것이다.
  2. 제1항에 있어서, R7이 할로, -CN 및 CF3으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R7이 클로로인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 -C≡C-R10인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 -O-R12인 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 -S-R14인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R6이 -S-L-R15인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R15가 Ph2 또는 Ar2인 화합물.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 -NR24R25인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R24가 Ph2-(C1-C3) n-알킬-인 화합물.
  11. 제9항에 있어서, R24가 Ar2-(C1-C3) n-알킬-인 화합물.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R25가 수소인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 수소, 할로 또는 (C1-C3)알콕시인 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 수소인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R8이 각각 수소인 화합물.
  16. 활성 성분으로서 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물,
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 치료용인 화합물.
  18. 유효량의 제1항에 따른 화합물을 비만의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비만의 치료 방법.
  19. 제18항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  20. 유효량의 제1항에 따른 화합물을 강박반응성 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 강박반응성 장애의 치료 방법.
  21. 제20항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  22. 유효량의 제1항에 따른 화합물을 우울증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 우울증의 치료 방법.
  23. 제22항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  24. 유효량의 제1항에 따른 화합물을 불안증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 불안증의 치료 방법.
  25. 제24항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  26. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제약용인 화합물.
  27. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물에서의 비만 치료용인 화합물.
  28. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물에서의 강박반응성 장애 치료용인 화합물.
  29. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물에서의 우울증인 치료용 화합물.
  30. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물에서의 불안증인 치료용 화합물.
  31. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물이 인간인 화합물.
  32. 비만, 과식증, 강박반응성 장애, 우울증, 불안증, 물질 남용, 수면 장애, 안면 홍조 및/또는 생식샘기능저하증으로부터 선택되는 장애의 치료를 위한 의약 제조에서의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  33. 비만, 강박반응성 장애, 불안증 또는 우울증으로부터 선택되는 장애의 치료를 위한 의약 제조에서의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  34. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 1종 이상의 그의 제약상 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 비만 치료용 제약 조성물.
  35. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 1종 이상의 그의 제약상 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 강박반응성 장애 치료용 제약 조성물.
  36. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 1종 이상의 그의 제약상 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 우울증 치료용 제약 조성물.
  37. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 1종 이상의 그의 제약상 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 불안증 치료용 제약 조성물.
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