CN103030604A - 4-烷基-5-甲酰基噻唑或5-甲酰基噻唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了如式II所示的4-烷基-5-甲酰基噻唑或5-甲酰基噻唑的制备方法，其包括下列步骤：在有机溶剂和pH＝7～9的水溶液形成的混合相中，在催化剂的条件下，将式I化合物与氧化剂进行氧化反应，反应温度为0℃～40℃，生成式II化合物；其中，R1为氢或C1～C3的直链或支链烷基；所述的氧化剂为碱土金属或碱金属的次氯化物或次溴化物；所述的催化剂为2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基自由基(Tempo)及其衍生物。本发明的方法反应条件温和，原料便宜易得，反应摩尔体积较小，不需要KBr催化，后处理简单，适合于工业化生产并对环境友好；并能制得高产率、高纯度的头孢托仑酯关键中间体4-甲基-5-甲酰基噻唑。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及4-烷基-5-甲酰基噻唑或5-甲酰基噻唑的制备方法。
背景技术
4-甲基-5-甲酰基噻唑是合成第三代头孢类抗菌药物头孢托仑酯(cefditoren pivoxil)的重要侧链，它们的分子结构如下图式II化合物、式III化合物。头孢托仑酯由明治制果公司研制，于1994年以Meiact的商品名在日本上市。头孢托仑酯对革兰阳性菌及革兰阴性菌具有广泛抗菌谱。该专利2004年到期，在中国没有行政保护。
日本文献Chemical and Pharmaceutical Bulletin；vol.39；nb.9；(1991)；p.2433-2436报道了头孢托仑酯的全合成方法，但其中直接将4-甲基-5-甲酰基噻唑作为原料用于反应中。
美国专利US6,277,871B1公开了一种4-甲基-5-甲酰基噻唑的合成方法，该方法将先将二氯甲烷和草酰氯混合降至-78℃，然后滴加二甲亚砜，搅拌半小时后将4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑(式I化合物)的二氯甲烷溶液滴入上述混合溶液中，反应约3h，用TLC检测反应后用三乙胺淬灭反应体系，然后将该溶液倒入乙醚中，有机相用水，碳酸氢钠，饱和氯化钠溶液洗后，硫酸镁干燥浓缩即得式II化合物。上述方法因使用到较贵试剂草酰氯，且需超低温-78℃反应，条件苛刻，不适合工业化生产。
美国专利US6063778公开了一种4-甲基-5-甲酰基噻唑的合成方法，该方法采用常规的吡啶铬酸盐氧化法，在吡啶铬酸盐的二氯甲烷和水的混合溶剂中，将4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑的二氯甲烷溶液慢慢滴入上述两相混合溶剂中，滴毕，此混合溶液在室温下搅拌24小时，TLC监测反应完成后，过滤除去不溶的铬盐，然后水洗，硫酸镁干燥，浓缩即得到产物。上述方法因使用吡啶铬酸盐，铬盐对环境污染较为严重，且该方法反应时间需一天，产率仅60％左右，不适合工业化生产。
美国专利US2003204095A1报道了用次氯酸钠将式I化合物氧化成式II化合物的方法，该方法在30℃～32℃，将6.4％的碳酸氢钠水溶液(质量分数)加入式I化合物的二氯甲烷溶液中，搅拌5-10分钟，后将体系冷至0℃，加入37.5％KBr水溶液和催化剂TEMPO，然后加入NaClO溶液，在0℃～2℃搅拌1h。反应过程经HPLC监测。上述方法因次氯酸钠的摩尔用量体积较大，且用到溴化钾，产率仅60％左右，不适合工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于：为了克服现有制备4-烷基-5-甲酰基噻唑或5-甲酰基噻唑的反应中，反应条件苛刻，摩尔体积较大，产率较低，后处理复杂，原料含重金属污染物，原料价格较贵，不利于工业化生产和环境保护的缺陷，而提供了4-烷基-5-甲酰基噻唑或5-甲酰基噻唑的制备方法。本发明的方法反应条件温和，原料便宜易得，反应摩尔体积较小，后处理简单，适合于工业化生产并对环境友好；并能制得高产率、高纯度的头孢托仑酯关键中间体4-甲基-5-甲酰基噻唑。
本发明提供了一种如式II所示的4-烷基-5-甲酰基噻唑或5-甲酰基噻唑的制备方法，其包括下列步骤：在有机溶剂和pH＝7～9的水溶液形成的混合相中，在催化剂的作用下，将式I化合物与氧化剂进行氧化反应，反应温度为0℃～40℃，生成式II化合物，即可；
其中，R1为氢或C1～C3的直链或支链烷基；所述的氧化剂为碱土金属或碱金属的次氯化物或次溴化物；所述的催化剂为2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基自由基、4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基自由基、4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基自由基或4-(苯甲酰氧基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基自由基。
本发明中，所述的步骤较佳地为：将式I化合物的有机溶液、pH＝7～9的水溶液及催化剂混合，得混合溶液；将氧化剂与所述的混合溶液混合，进行氧化反应，反应温度为0℃～40℃，即可。
本发明中，所述的R1较佳地为氢、甲基、乙基或正丙基。
本发明中，所述的氧化剂较佳地为次氯酸钙或次溴酸钠，更佳地为次氯酸钙，当氧化剂为次氯酸钙时，可以有效降低反应的摩尔体积，可降低2-3倍反应的摩尔体积。
本发明中，所述的氧化剂的用量为本领域氧化反应中常规的用量，较佳的用量为式I化合物摩尔量的2～8当量，更佳的用量为式I化合物摩尔量的2.5～4当量，最佳的用量为式I化合物摩尔量的3当量。
本发明中，所述的pH＝7.0～9.0的水溶液较佳地为pH＝7.2～8.5，更佳地为pH＝8.0～8.5；可为碳酸氢钠水溶液，较佳地为9.1％～11.0％的碳酸氢钠水溶液(质量分数)，更佳地为9.1％的碳酸氢钠水溶液(质量分数)。
本发明中，所述的pH＝7.0～9.0的水溶液的用量为本领域氧化反应中常规的用量，较佳地为25mL/g式I化合物～80mL/g式I化合物，更佳地为30mL/g式I化合物～71mL/g式I化合物。
本发明中，所述的催化剂的用量为本领域氧化反应中常规的用量，较佳地为式I化合物摩尔量的0.01～0.2当量，更佳地为0.05～0.1当量。
本发明中，所述的有机溶剂为本领域氧化反应中常用的有机溶剂，可为醚、酯、烃类和卤代烃中的一种或多种，较佳地为丙酮、甲苯、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种，更佳地为二氯甲烷或二氯甲烷和四氢呋喃的混合溶剂。所述的二氯甲烷和四氢呋喃的混合溶剂，其体积比一般为二氯甲烷∶四氢呋喃＝15∶1～3∶1，较佳的二氯甲烷∶四氢呋喃＝8.5∶1。
本发明中，所述的反应温度较佳地为20～25℃。
本发明中，所述的氧化反应的时间范围，可根据本领域的常规方法进行选择，如可参考文献CN101065396A中的反应时间。
本发明中，后处理方法为本领域氧化反应中常规后处理方法，如可按照参考文献中国医药工业杂志2000，31(1)，或者美国专利US6,277,871B1进行后处理。较佳地为：过滤双相溶液，放置使两相分开，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠容易洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩除去有机溶剂，即得如式II化合物4-烷基-5-甲酰基噻唑或5-甲酰基噻唑。其中，所述的浓缩温度为上述溶剂在本领域中常规的浓缩温度，较佳地为30～50℃。
本发明中，上述各优选条件在不违背本领域常识的基础上可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明的原料和试剂均市售可得，其中4-甲基-5-羟甲基噻唑可为实验室现场制备，如可参考文献US6277871B1的制备方法制得。
本发明的积极进步效果在于：
①本发明降低了氧化试剂的成本，隔去了重金属氧化剂带来的环境污染问题，而且不用加入KBr进行催化，从式I化合物一步制得式II化合物，大幅度降低反应成本，反应条件温和，后处理较简便，有利于工业生产和环境保护，还可有效降低了摩尔体积。
②本发明的氧化反应能获得高产率，高纯度的式II化合物。
③本发明的式II化合物的制备方法不受式I化合物种类的限制，能够适用于各类式I化合物，使用范围广泛，尤其当R1为甲基，效果更佳。
④由本发明制得的式II化合物，可进一步用来制备第三代头孢抗生素头孢托仑酯。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1制备4-甲基-5-甲酰基噻唑
100mL三口瓶中，将式I化合物0.5g(3.876mmol)溶于17mL二氯甲烷，2ml四氢呋喃，并在20℃的温度下搅拌。
将通过在15mL水中溶解1.5g碳酸氢钠所制备的溶液(pH＝8-8.5)加入到上述有机溶剂中。
所述双相溶液保持在20℃-25℃强力搅拌时，加入0.06g(0.384mmol)的2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(Tempo)和2.2g(15.38mmol)的次氯酸钙，同时通过TLC监控氧化反应进度。
反应完成后，过滤所述双相溶液，放置使两个相分开，有机相用硫酸氢钾水溶液10mL(1.0g溶液10mL水)洗涤，然后用是10mL水洗涤，无水硫酸镁干燥后减压蒸出溶剂，得0.34g淡黄色固体4-甲基-5-甲酰基噻唑，产率69.1％。
MS数据(+ESI)：[M+H]+127.98，[M+Na]+150.07，[M+CH3OH+H]+160.00，[M+CH3OH+Na]+181.98。
红外数据(KBr)2890-1660cm-1；
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.2(s，1H)；8.9(s，1H)；2.8(s，3H)。
实施例2制备4-甲基-5-甲酰基噻唑
250mL三口瓶中，将式I化合物2.0g(15.5mmol)溶于85mL二氯甲烷，10mL四氢呋喃，并在20℃的温度下搅拌。
将通过在142mL水中溶解14.2g碳酸氢钠所制备的溶液(pH＝8-8.5)加入到上述有机溶剂中。
所述双相溶液保持在20℃-25℃强力搅拌时，加入0.145g(0.928mmol)的2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(Tempo)和6.6g(46.15mmol)的次氯酸钙，同时通过TLC监控氧化反应进度。
反应完成后，过滤所述双相溶液，放置使两个相分开，其中水相的pH值为7.2～7.5，有机相用二氯甲烷萃取两次(20mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液30mL洗涤，无水硫酸镁干燥后，过滤，将有机相浓缩除去溶剂，得1.603g淡黄色固体4-甲基-5-甲酰基噻唑，产率81.4％。产物鉴定数据同实施例1。
实施例3制备4-甲基-5-甲酰基噻唑
250mL三口瓶中，将式I化合物1.0g(7.75mmol)溶于43mL二氯甲烷，5mL四氢呋喃，并在20℃的温度下搅拌。
将通过在70mL水中溶解7.0g碳酸氢钠所制备的溶液(pH＝8-8.5)加入到上述有机溶剂中。
所述双相溶液保持在20℃-25℃强力搅拌时，加入0.070g(0.376mmol)的4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基自由基和3.3g(23.08mmol)的次氯酸钙，同时通过TLC监控氧化反应进度。
反应完成后，过滤所述双相溶液，放置使两个相分开，其中水相的pH值为7.2～7.5，有机相用二氯甲烷萃取两次(15mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液20mL洗涤，无水硫酸镁干燥后，过滤，将有机相浓缩，除去溶剂，得0.702g淡黄色固体产物4-甲基-5-甲酰基噻唑，产率71.3％。产物鉴定数据同实施例1。
实施例4制备4-甲基-5-甲酰基噻唑
250mL三口瓶中，将式I化合物2.0g(15.5mmol)溶于43mL二氯甲烷，5ml四氢呋喃，并在20℃的温度下搅拌。
将20℃饱和碳酸氢钠溶液90mL溶液加入到上述的有机溶剂中。
所述双相溶液保持在20℃-25℃强力搅拌时，加入0.150g(0.928mmol)的2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(Tempo)，分3次加入6.6g(46.15mmol)的次氯酸钙，同时通过TLC监控氧化反应进度。
反应完成后，过滤所述双相溶液，放置使两个相分开，其中水相的pH值为8.5～9.0，有机相用二氯甲烷萃取两次(20mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液20mL洗涤，无水硫酸镁干燥后，过滤，将有机相浓缩除去溶剂，得1.430g淡黄色固体产物制备4-甲基-5-甲酰基噻唑，产率72.6％。产物鉴定数据同实施例1。
实施例5制备4-甲基-5-甲酰基噻唑
50mL三口瓶中，将式I化合物0.2g(1.55mmol)溶于8mL二氯甲烷，并在20℃的温度下搅拌。
将20℃饱和碳酸氢钠溶液7mL溶液加入到上述的有机溶剂中。
所述双相溶液保持在20℃-25℃强力搅拌时，加入0.025g(0.093mmol)的2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(Tempo)，分3次加入0.66g(4.612mmol)的次氯酸钙，同时通过TLC监控氧化反应进度。
反应完成后，过滤所述双相溶液，放置使两个相分开，其中水相的pH值为8.5～9.0，有机相用二氯甲烷萃取两次(7mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液8mL洗涤，无水硫酸镁干燥后，过滤，将有机相浓缩除去溶剂得0.136g淡黄色固体产物4-甲基-5-甲酰基噻唑，产率69.1％。产物鉴定数据同实施例1。
实施例6制备4-甲基-5-甲酰基噻唑
250mL三口瓶中，将式I化合物1.0g(7.75mmol)溶于21mL二氯甲烷，2.5mL四氢呋喃，并在20℃的温度下搅拌。
将通过在70mL水中溶解7.0g碳酸氢钠所制备的溶液加入到上述有机溶剂中。
所述双相溶液保持在0℃强力搅拌时，加入0.070g(0.376mmol)的4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基自由基和3.3g(23.08mmol)的次氯酸钙，同时通过TLC监控氧化反应进度。约需2-3h原料消失。反应完成后，过滤所述双相溶液，放置使两个相分开，其中水相的pH值为7.2～7.5，有机相用二氯甲烷萃取两次(15mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液20mL洗涤，无水硫酸镁干燥后，过滤，将有机相浓缩，除去溶剂，得0.683g淡黄色固体产物4-甲基-5-甲酰基噻唑，产率69.4％。产物鉴定数据同实施例1。
实施例7制备4-甲基-5-甲酰基噻唑
250mL三口瓶中，将式I化合物1.0g(7.75mmol)溶于21mL二氯甲烷，2.5mL四氢呋喃，并在40℃的温度下搅拌。
将通过在70mL水中溶解7.0g碳酸氢钠所制备的溶液加入到上述有机溶剂中。
所述双相溶液保持在40℃强力搅拌时，加入0.070g(0.376mmol)的4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基自由基和3.3g(23.08mmol)的次氯酸钙，同时通过TLC监控氧化反应进度。当次氯酸钙加入后，立即生成大量气泡，原料15-20min即消失。反应完成后，过滤所述双相溶液，放置使两个相分开，其中水相的pH值为7.2～7.5，有机相用二氯甲烷萃取两次(15mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液20mL洗涤，无水硫酸镁干燥后，过滤，将有机相浓缩，除去溶剂，得0.573g淡黄色固体产物4-甲基-5-甲酰基噻唑，产率58.2％。产物鉴定数据同实施例1。
实施例8制备5-甲酰基噻唑
250mL三口瓶中，将式I化合物1.0g(8.70mmol)溶于43mL二氯甲烷，5mL四氢呋喃，并在20℃的温度下搅拌。
将通过在70mL水中溶解7.0g碳酸氢钠所制备的溶液(pH＝8-8.5)加入到上述有机溶剂中。
所述双相溶液保持在20℃-25℃强力搅拌时，加入0.070g(0.376mmol)的4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基自由基和3.3g(23.08mmol)的次氯酸钙，同时通过TLC监控氧化反应进度。
反应完成后，过滤所述双相溶液，放置使两个相分开，其中水相的pH值为7.2～7.5，有机相用二氯甲烷萃取两次(15mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液20mL洗涤，无水硫酸镁干燥后，过滤，将有机相浓缩，除去溶剂，得0.683g淡黄色固体产物4-乙基-5-甲酰基噻唑，产率69.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.1(s，1H)；9.1(s，1H)；8.6(m，1H)。
实施例9制备4-正丙基5-甲酰基噻唑
250mL三口瓶中，将式I化合物1.0g(6.37mmol)溶于43mL二氯甲烷，5mL四氢呋喃，并在20℃的温度下搅拌。
将通过在70mL水中溶解7.0g碳酸氢钠所制备的溶液(pH＝8-8.5)加入到上述有机溶剂中。
所述双相溶液保持在20℃-25℃强力搅拌时，加入0.070g(0.376mmol)的4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基自由基和3.3g(23.08mmol)的次氯酸钙，同时通过TLC监控氧化反应进度。
反应完成后，过滤所述双相溶液，放置使两个相分开，其中水相的pH值为7.2～7.5，有机相用二氯甲烷萃取两次(15mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液20mL洗涤，无水硫酸镁干燥后，过滤，将有机相浓缩，除去溶剂，得0.650g淡黄色固体产物4-正丙基-5-甲酰基噻唑，产率65.8％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.6(s，1H)；9.2(s，1H)；2.6(t，2H)；1.7(m，2H)；0.9(t，3H)。
对比实施例1制备4-甲基-5-甲酰基噻唑
在500mL三口瓶中加入3.501g4-甲基-5-羟甲基噻唑，15mg催化剂Tempo，0.322g溴化钾，50mL二氯甲烷，搅拌均匀，并冷至约5℃，作为溶液A。在饱和碳酸氢钠130mL中缓慢加入新鲜的70mL次氯酸钠水溶液，作为溶液B。
将溶液B分数次加入快速搅拌的溶液A中，保持温度在10-15℃，继续快速高效搅拌30min，反应未见原料消失，补加50mL碳酸氢钠溶液和30mL次氯酸钠溶液，反应半小时后TLC显示原料消失，分出有机相，用20mL二氯甲烷萃取水层，合并有机相后用30mL水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，浓缩得到1.845g淡黄色固体4-甲基-5-甲酰基噻唑，产率53.5％。
对比实施例2制备4-甲基-5-甲酰基噻唑
在100ml三口瓶中加入1.00g4-甲基-5-羟甲基噻唑，5mg催化剂Tempo，0.10g溴化钾，30mL二氯甲烷，搅拌均匀，并冷至约5℃，作为溶液A。在饱和碳酸氢钠40mL中缓慢加入新鲜的20mL次氯酸钠水溶液，作为溶液B。
将溶液B分数次加入快速搅拌的溶液A中，保持温度在10-15℃，继续快速高效搅拌30min，反应未见原料消失，补加20mL碳酸氢钠溶液和15mL次氯酸钠溶液，反应半小时后TLC显示原料消失。分出有机相，用10mL二氯甲烷萃取水层，合并有机相后用15mL水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，浓缩得到0.62g淡黄色固体4-甲基-5-甲酰基噻唑，产率62.9％。
Claims (13)
1.一种如式II所示的4-烷基-5-甲酰基噻唑或5-甲酰基噻唑的制备方法，其特征在于包括下列步骤：在有机溶剂和pH＝7～9的水溶液形成的混合相中，在催化剂的作用下，将式I化合物与氧化剂进行氧化反应，反应温度为0℃～40℃，生成式II化合物，即可；
其中，R1为氢或C1～C3的直链或支链烷基；所述的氧化剂为碱土金属或碱金属的次氯化物或次溴化物；所述的催化剂为2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基自由基、4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基自由基、4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基自由基或4-(苯甲酰氧基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基自由基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的制备方法的步骤为：将式I化合物的有机溶液、pH＝7～9的水溶液及催化剂混合，得混合溶液；将氧化剂与所述的混合溶液混合，进行氧化反应，反应温度为0℃～40℃，即可。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的R1为氢、甲基、乙基或正丙基。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的氧化剂为次氯酸钙或次溴酸钠。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的氧化剂的用量为式I化合物摩尔量的2～8当量。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的pH＝7～9的水溶液为pH＝7.2～8.5的水溶液。
7.如权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于：所述的pH＝7～9的水溶液为9.1％～11.0％的碳酸氢钠水溶液(质量分数)。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的pH＝7～9的水溶液的用量为25mL/g式I化合物～80mL/g式I化合物。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的催化剂的用量为式I化合物摩尔量的0.01～0.2当量。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为丙酮、甲苯、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为二氯甲烷和四氢呋喃的混合溶剂或二氯甲烷。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述的二氯甲烷和四氢呋喃的混合溶剂，体积比为二氯甲烷∶四氢呋喃＝15∶1～3∶1。
13.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为20～25℃。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN112778231A (zh) * | 2021-01-29 | 2021-05-11 | 杭州凯方科技有限公司 | 一种4-甲基噻唑-5-甲醛的新型合成方法 |
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2011
- 2011-10-10 CN CN201110303474XA patent/CN103030604A/zh active Pending
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