CN102311387A - 作为5-HT2C受体激动剂的6-取代的2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂䓬 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式I的6-取代的2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂作为选择性的5-HT2C受体激动剂，用于治疗5-HT2C相关的病症，包括肥胖症、强迫性/强制病症、抑郁症和焦虑症：
Figure DSA00000529160100012
其中：R6是-C≡C-R10，-O-R12，-S-R14，或-NR24R25；其它取代基如说明书所定义。

Description

作为5-HT2C受体激动剂的6-取代的2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂*
本申请是申请号为200580005788.4(PCT/US2005/005418)、申请日为2005年2月18日的发明专利申请的分案申请。
神经递质血清素(5-羟色胺，5-HT)由于具有至少七种受体的异源群体而产生了丰富的药理学。血清素5-HT2种进一步再分成至少三种亚型，命名为5-HT2A，5-HT2B，和5-HT2C。已经分离和检定了5-HT2C受体(Julius，等人，美国专利U.S.4,985,352)，并报告了缺乏5-HT2C受体的转基因小鼠显示癫痫发作和进食障碍，引起食物消耗的增加(Julius等人，美国专利No.5,698,766)。5-HT2C受体也被与各种其它神经系统紊乱相联系在一起，包括肥胖(Vickers等人，Psychopharmacology，167：274-280(2003))，食欲过盛(Tecott等人，Nature，374：542-546(1995))，强迫性强制障碍(Martin等人，Pharmacol.Biochem.Behav.，71：615(2002)；Chou-Green等人，Physiology & Behavior，78：641-649(2003))，抑郁症(Leysen，Kelder，Trends in Drug Research II，29：49-61(1998))，焦虑(Curr.Opin.Invest.Drugs 2(4)，p.317(1993))，物质滥用，睡眠障碍(Frank等人，Neuropsychopharmacology 27：869-873(2002))，热潮红(hot flashes)(EP1213017 A2)，癫痫(Upton等人，Eur.J.Pharmacol.，359：33(1998)；Fitzgerald，Ennis，Annual Reports in Medicinal Chemistry，37：21-30(2002))，和性腺机能减退(Curr.Opin.Invest.Drugs 2(4)，p.317(1993))。
已经公开了作为有效的治疗法的某些取代的2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300012
化合物，例如：
US 4,265,890描述了某些取代的2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚固化合物作为多巴胺能受体拮抗剂用作抗精神病药和止吐药，除了别的以外。
EP 0 285 287描述了某些取代的2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因化合物作为治疗胃肠运动性障碍试剂，除了别的以外。
WO 93/03015和WO 93/04686描述了某些取代的2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因化合物作为α-肾上腺素能受体拮抗剂，用作治疗高血压和心血管疾病的试剂，其中血管阻力方面的改变是优选的，除了别的以外。
WO 02/074746 A1描述了某些取代的2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因化合物作为5-HT2C激动剂，用于治疗性腺机能减退、肥胖、食欲过盛、焦虑、抑郁症、睡眠障碍，除了别的以外。
WO 03/006466 A1描述了某些取代的三环六氢氮杂
Figure BSA00000529160300021
并吲哚和二氢吲哚化合物作为5-羟色胺配体，因此它们可有效用于治疗其中需要调节5-HT活性的疾病。
高亲合性5-HT2C受体激动剂将提供为上述与5-HT2C受体有关的障碍提供有效的治疗，这些障碍包括肥胖，食欲过盛，强迫性/强制障碍，抑郁症，焦虑，物质滥用，睡眠障碍，热潮红，和性腺机能减退。高亲合性5-HT2C受体激动剂即也是5-HT2C受体选择性的，将提供没有与目前的治疗有关的不合需要的不利结果的治疗益处。在设计5-HT2C激动剂中实现对5-HT2C受体的选择性，特别是相对于5-HT2A和5-HT2B受体的5-HT2C受体选择性，被证明是困难的。已知5-HT2A受体激动剂与成问题的致幻不利结果有关。(Nelson等人，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharm.，359：1-6(1999))。已知5-HT2B受体激动剂与心血管相关的不利作用相关，比如心脏瓣膜病(V.Setola等人，Mol.Pharmacology，63：1223-1229(2003)，且引用其中作为参考)。
先前提及的作为潜在治疗的取代的2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300022
化合物主要列举了它们作为α肾上腺素能和/或多巴胺能调节剂的用途。肾上腺素能调节剂常常与心血管疾病的治疗相关(Frishman，Kotob，Journal of Clinical Pharmacology，39：7-16(1999))。多巴胺能受体主要针对精神分裂症和帕金森病的治疗(Seeman，Van Tol，Trendsin Pharmacological Sciences，15：264-270(1994))。本领域技术人员将理解对这些及其它生理学重要的受体的选择性也通常是对于如上所述与5-HT2C相关的障碍的特异疗法的治疗的优选特征。
本发明提供了式I的选择性5-HT2C激动剂化合物：
Figure BSA00000529160300023
其中：
R1是氢，氟，或(C1-C3)烷基；
R2，R3，和R4各自独立地是氢，甲基，或乙基；
R5是氢，氟，甲基，或乙基；
R6是-C≡C-R10，-O-R12，-S-R14，或-NR24R25；
R7是氢，卤素，氰基，任选被1到6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，任选被1到6个氟取代基取代的(C2-C6)烯基，(C3-C7)环烷基，任选被1到6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基，任选被1到6个氟取代基取代的(C1-C6)烷硫基，Ph1-(C0-C3)烷基，Ph1-(C0-C3)烷基-O-，或Ph1-(C0-C3)烷基-S-；
R8是氢，卤素，氰基，或-SCF3；
R9是氢，卤素，氰基，-CF3，-SCF3，或任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C3)烷氧基；
R10是-CF3，被1至5个氟取代基取代的乙基，任选被1至6个氟取代基取代的(C3-C6)烷基，(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基，Ar1-(C0-C3)烷基，Ph1-(C0-C3)烷基，或3-(C1-C4)烷基-2-氧代-咪唑烷-1-基-(C1-C3)烷基；
R12是Ph2-(C1-C3)烷基，Ar2-(C1-C3)烷基，(C1-C6)烷基-S-(C2-C6)烷基，(C3-C7)环烷基-S-(C2-C6)烷基，苯基-S-(C2-C6)烷基，Ph2-S-(C2-C6)烷基，苯基羰基-(C1-C3)烷基，Ph2-C(O)-(C1-C3)烷基，(C1-C6)烷氧羰基(C3-C6)烷基，(C3-C7)环烷基-OC(O)-(C3-C6)烷基，苯氧羰基-(C3-C6)烷基，Ph2-OC(O)-(C3-C6)烷基，Ar2-OC(O)-(C3-C6)烷基，(C3-C7)环烷基-NH-C(O)-(C2-C4)烷基-，Ph1-NH-C(O)-(C2-C4)烷基-，Ar2-NH-C(O)-(C2-C4)烷基-，或R13-C(O)NH-(C2-C4)烷基；
R13是(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基，Ph1，Ar2，或任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C3)烷氧基，Ph1-NH-或N-连接的Het1；
R14是不与硫原子N-连接的Ar2，Ph2，R15-L-，四氢呋喃基，四氢吡喃基，或在甲基部分上被选自下列取代基取代的苯基-甲基：被羟基取代的(C1-C3)-正烷基，(C1-C3)烷基-O-(C1-C2)-正烷基，(C1-C3)烷基-C(O)-(C0-C2)-正烷基，和(C1-C3)烷基-O-C(O)-(C0-C2)-正烷基，
其中当R14是Ph2或Ar2、其中Ar2是吡啶基时，则R14还可以任选被下列取代：苯基-CH＝CH-或苯基-C≡C-，
所述苯基-CH＝CH-或苯基-C≡C-任选进一步被1至3个独立选自下列的取代基取代：卤素，氰基，-SCF3，任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，和任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基，和
其中当Ar2是吡啶基时，吡啶基可以替换地任选被R28R29N-C(O)-取代，和任选进一步被一个甲基、-CF3、氰基或-SCF3取代基取代，或被1至2个卤素取代基取代，和
其中四氢呋喃基和四氢吡喃基可以任选被氧代取代基取代，或被一或两个独立地选自甲基和-CF3的基团取代；
R15是-OR16，氰基，-SCF3，Ph2，Ar2，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，苯二甲酰亚氨基，在2-位任选被苯基或苄基取代的苯并噻吩基，在2-位任选被苯基或苄基取代的苯并噻唑基，任选被苯基或苄基取代的苯并噻二唑基，在3位任选被偕二甲基或任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基取代的2-氧代-二氢吲哚-1-基，在3位任选被偕二甲基或任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基取代的2-氧代-二氢吲哚-5-基，在3位任选被偕二甲基或任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基取代的2-氧代-咪唑烷-1-基，在3或4位任选被偕二甲基或任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基取代的2-氧代-四氢嘧啶基，在3位任选被偕二甲基或任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基取代的2-氧代-四氢喹啉-1-基，在3位任选被偕二甲基或任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基取代的2-氧代-二氢苯并咪唑-1-基，-NR17R18，-C(O)R22，或选自下列的饱和杂环：吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，和硫吗啉基，四氢呋喃基，和四氢吡喃基，
其中当Ar2是吡啶基时，Ph2和Ar2也可以任选被下列取代：苯基-CH＝CH-和苯基-C≡C-，
所述苯基-CH＝CH-或苯基-C≡C-的苯基部分任选进一步被1至3个独立选自下列的取代基取代：卤素，氰基，-SCF3，任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，和任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基，和
其中Ar2可以替换地任选被选自下列的取代基取代：(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基，Het1-(C0-C3)烷基，吡啶基-(C0-C3)烷基和苯基-(C0-C3)烷基，并且任选进一步被一个甲基、-CF3、氰基或-SCF3取代基取代，或被1至2个卤素取代基取代，
所述吡啶基-(C0-C3)烷基和苯基-(C0-C3)烷基任选进一步被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤素，-CH3，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN和-SCF3，和
其中当Ar2是吡啶基时，吡啶基可以替换地任选被R28R29N-C(O)-、或任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基-C(O)-取代，并且可以任选进一步被一个甲基、-CF3、氰基或-SCF3取代基取代，或被1至2个卤素取代基取代，和
其中当Ar2是噻唑基时，噻唑基可以替换地任选被(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-NH-取代，和
其中吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和硫吗啉基在靠近环氮原子的碳原子上被氧代取代，或被选自下列的取代基N-取代：
(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基-C(O)-，(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基-S(O)2-，Ph1-(C0-C3)烷基-C(O)-，和Ph1-(C0-C3)烷基-S(O)2-，并且
可以任选进一步被1或2个甲基或-CF3取代基取代，并且当被氧代取代时，可以任选进一步被选自下列的取代基N-取代：
任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基和Ph1-(C0-C3)烷基，和
其中四氢呋喃基和四氢吡喃基可以任选被氧代取代基取代，和/或被一或两个独立地选自甲基和-CF3的基团取代；
L是支链或直链(C1-C6)亚烷基，除了当R15是-NR17R18或与L N-连接的Ar2-时，在这样的情况下，L是支链或直链(C2-C6)亚烷基，当L是亚甲基或亚乙基时，L可以任选被偕-桥亚乙基或1至2个氟取代基取代，和当R15是Ph2、Ar2或饱和杂环时，L可以替换地任选被选自下列的取代基取代：羟基，氰基，-SCF3，任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基，任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧羰基，任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基羰基氧基，(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-O-，(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基-O-C(O)-，和(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基-C(O)-O-；
R16是氢，任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基，(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基，(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基-C(O)-，Ph1-(C0-C3)烷基，Ph1-(C0-C3)烷基-C(O)-，Ar2-(C0-C3)烷基，或Ar2-(C0-C3)烷基-C(O)-，
R17是任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C4)烷基，叔丁基磺酰基，(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基-C(O)-，(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基-磺酰基，Ph1-(C0-C3)烷基，Ph1-(C0-C3)烷基-C(O)-，Ph1-(C0-C3)烷基磺酰基，Ar2-(C0-C3)烷基，Ar2-(C0-C3)烷基-C(O)-，Ar2-(C0-C3)烷基磺酰基，R19OC(O)-，或R20R21NC(O)-；
R18是氢或任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C4)烷基，或R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成Het1，其中Het1在邻近环氮原子的碳原子上被氧代取代，或
R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的芳族杂环：吡咯基(pyrolyl)，吡唑基，咪唑基，1，2，3-三唑基，和1，2，4-三唑基，
所述芳族杂环任选被1至2个卤素取代基取代，或被1至2个(C1-C4)烷基取代基取代，其中(C1-C4)烷基任选进一步被1至3个氟取代基取代，或被氟、硝基、氰基、-SCF3或(C1-C4)烷氧基单取代，其中(C1-C4)烷氧基任选进一步被1至3个氟取代基取代，且所述芳族杂环任选进一步被(C1-C4)烷基取代基取代，其中(C1-C4)烷基取代基任选进一步被1至3个氟取代基取代；
R19是任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基，Ar2-(C0-C3)烷基，或Ph1-(C0-C3)烷基，
R20是任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基，Ar2-(C0-C3)烷基，或Ph1-(C0-C3)烷基，
R21是氢或任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C4)烷基，或R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成Het1；
R22是任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基，R23-O-，Ph1-(C0-C3)烷基，Ar2-(C0-C3)烷基，或R32R33N-；
R23是任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基，Ph1-(C0-C3)烷基，或Ar2-(C0-C3)烷基；
R24是任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基(C2-C5)烷基，任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷硫基(C2-C5)烷基，(C3-C7)环烷基(C0-C1)烷基-O-(C1-C5)烷基，(C3-C7)环烷基(C0-C1)烷基-S-(C1-C5)烷基，苯基(C1-C3)正烷基，Ph2-(C1-C3)正烷基，Ar2(C0-C3)正烷基，苯基(C0-C1)烷基-O-(C1-C5)烷基，苯基(C0-C1)烷基-S-(C1-C5)烷基，Ph1-(C0-C1)烷基-C(O)NH-(C2-C4)烷基，Ph1-(C0-C1)烷基-NH-C(O)NH-(C2-C4)烷基，吡啶基-(C0-C1)烷基-C(O)NH-(C2-C4)烷基，吡啶基-(C0-C1)烷基-NH-C(O)NH-(C2-C4)烷基，或At3(C1-C2)烷基，
其中Ar3是选自由下列构成的基团的二环部分：茚满基，吲哚基，二氢苯并呋喃基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并
Figure BSA00000529160300071
唑基，苯并噻唑基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，萘基，二氢苯并吡喃基，喹啉基，异喹啉基，和苯并[1，2，3]噻二唑基，
所述Ar3任选被(C1-C6)烷基、苯基(C0-C1)烷基取代，或被(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基取代，或被1-3个独立地选自卤素、氧代、甲基和-CF3的取代基取代，其中(C1-C6)烷基任选进一步被1至6个氟取代基取代，苯基(C0-C1)烷基任选进一步被1至6个氟取代基取代，
所述苯基(C1-C3)正烷基、Ph2-(C1-C3)正烷基或Ar2(C0-C3)正烷基，当存在时，在正烷基部分上任选被(C1-C3)烷基、二甲基、偕-桥亚乙基、1至2个氟取代基或(C1-C6)烷基-C(O)-取代，
所述Ar2(C0-C3)正烷基任选被选自下列的取代基取代：(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基，Het1-(C0-C3)烷基，吡啶基-(C0-C3)烷基，苯基-(C0-C3)烷基，吡啶基-(C0-C3)烷基-NH-，苯基-(C0-C3)烷基-NH-，(C1-C6)烷基-S-，和(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-S-，并且任选进一步被一个甲基、-CF3、氰基或-SCF3取代基取代、或被1至2个卤素取代基取代，
所述吡啶基-(C0-C3)烷基和苯基-(C0-C3)烷基任选进一步被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤素，-CH3，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN和-SCF3，和
所述Ph2-(C1-C3)正烷基和Ar2(C0-C3)正烷基，其中Ar2是吡啶基，同样在苯基或Ar2部分上分别任选被苯基-CH＝CH-或苯基-C≡C-取代，
所述苯基-CH＝CH-或苯基-C≡C-任选进一步被1至3个独立选自下列的取代基取代：卤素，氰基，-SCF3，任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，和任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基，和
所述Ar2(C0-C3)正烷基，其中Ar2是吡啶基，替换地任选被(C1-C6)烷基-C(O)-或R28R29N-C(O)-取代，并且任选进一步被甲基、-CF3、氰基、或-SCF3取代基取代、或被1至2个卤素取代基取代，
所述苯基(C0-C1)烷基-O-(C1-C5)烷基或苯基(C0-C1)烷基-S-(C1-C5)烷基，在苯基部分上任选被(C1-C2)-S(O)2-取代，或被1至5个独立选自卤素取代基的取代基取代，或被1至3个独立选自下列的取代基取代：卤素，氰基，-SCF3，任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，和任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基，和
所述吡啶基-(C0-C1)烷基-C(O)NH-(C2-C4)烷基和吡啶基-(C0-C1)烷基-NH-C(O)NH-(C2-C4)烷基，在吡啶基部分上任选被甲基、-CF3或1至3个卤素取代基取代；
R25是氢，任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C3)烷基，或烯丙基；
R26是氢，任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基；
R27是氢或任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C4)烷基，或R26和R27与它们所连接的氮原子一起形成Het1；
R28是任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基(C0-C3)烷基，四氢吡喃-3-基(C0-C3)烷基，四氢吡喃-4-基(C0-C3)烷基，四氢呋喃基(C0-C3)烷基，Ph1-(C0-C2)正烷基，或Ar2-(C0-C2)正烷基，
所述Ph1-(C0-C2)正烷基和Ar2-(C0-C2)正烷基，当存在时，在烷基部分上任选被(C1-C3)烷基、二甲基或偕-桥亚乙基取代；
R29是氢或(C1-C3)烷基；
R30是氢，任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基，Ph1-(C0-C3)烷基，或Ar2(C0-C3)烷基，
R31是氢或任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，或R30和R31与它们所连接的氮原子一起形成Het1，
所述Het1也任选被苯基取代，其中苯基任选进一步被1至3个卤素取代基取代；
R32和R33各自独立地是氢或任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，或R32和R33与它们所连接的氮原子一起形成Het1，或R32是Ph1(C0-C1)烷基，条件是R33是氢；
Ar1是选自下列的芳族杂环取代基：呋喃基，噻吩基，噻唑基，
Figure BSA00000529160300081
唑基，异
Figure BSA00000529160300082
唑基，吡啶基，和哒嗪基，其任何一个可以任选被1至3个独立地选自下列的取代基取代：卤素，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，-CF3，-O-CF3，硝基，氰基，和三氟甲基硫基；
Ar2是选自下列的芳族杂环取代基：吡咯基，吡唑基，咪唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，呋喃基，
Figure BSA00000529160300091
唑基，异
Figure BSA00000529160300092
唑基，1，2，3-
Figure BSA00000529160300093
二唑基，1，2，4-
Figure BSA00000529160300094
二唑基，1，3，4-
Figure BSA00000529160300095
二唑基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，和苯并咪唑基，其任何一个可以任选被1至3个独立选自下列的取代基取代：卤素，氰基，-SCF3，任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，和任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基，并且其中吡啶基和哒嗪基也可以任选被下列取代：任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基氨基，(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基，或(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基-氨基；
Het1是选自下列的饱和含氮杂环取代基：氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，高哌啶基，吗啉基，硫吗啉基，高吗啉基，和高硫吗啉基，其任何一个可以任选被(C1-C6)烷基或2个甲基取代基取代；
Het2是选自下列的饱和含氧的杂环取代基：四氢呋喃基和四氢吡喃基，其任何一个可以任选被(C1-C6)烷基或2个甲基取代基取代；
Ph1是任选被1至5个独立选自卤素取代基的取代基取代的苯基，或是被1至3个独立选自下列的取代基取代的苯基：卤素，氰基，-SCF3，任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，和任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基；
Ph2是被下列取代的苯基：
a)1至5个独立选择的卤素取代基；或
b)1至3个独立选自下列的取代基：卤素，氰基，-SCF3，硝基，羟基，任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，和任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基；或
c)0、1或2个独立选自下列的取代基：卤素，氰基，-SCF3，甲基，-CF3，甲氧基，-OCF3，硝基，和羟基，以及一个选自下列的取代基：
i)任选进一步被1至6个氟取代基取代或被羟基单取代的(C1-C10)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷氧基，Het2-(C0-C3)烷氧基，Ph1-(C0-C3)烷氧基，
ii)任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C10)烷氧基-(C0-C3)烷基，并且任选进一步被羟基取代，
iii)任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基-C(O)-(C0-C5)烷基，
iv)羧基，
v)任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧羰基，
vi)任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基-C(O)-(C0-C3)-O-，
vii)任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷硫基-(C0-C5)烷基，
viii)任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基亚磺酰基-(C0-C5)烷基，
ix)任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基磺酰基-(C0-C5)烷基，
x)任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基磺酰基-(C0-C3)烷基-O-，
xi)(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基，在环烷基上任选进一步被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，
xii)(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基-O-，在环烷基上任选进一步被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，
xiii)(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基-C(O)-，
xiv)(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基-O-C(O)-，
xv)(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基-S-，
xvi)(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基-S(O)-，
xvii)(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基-S(O)2-，
xviii)Ph1-(C0-C3)烷基，在烷基部分上任选被1至2个氟取代基取代，
xix)Ph1-(C0-C3)烷基-O-，在烷基部分上任选被1至2个氟取代基取代，
xx)Ph1-(C0-C3)烷基-C(O)-，
xxi)Ph1-(C0-C3)烷基-O-C(O)-，
xxii)Ph1-(C0-C3)烷基-C(O)-(C0-C3)烷基-O-，
xxiii)Ph1-(C0-C3)烷硫基，
xxiv)Ph1-(C0-C3)烷基亚磺酰基，
xxv)Ph1-(C0-C3)烷基磺酰基，
xxvi)Ar2(C0-C3)烷基，
xxvii)Ar2(C0-C3)烷基-O-
xxviii)Ar2-(C0-C3)烷基-S-，
xxix)Ar2(C0-C3)烷基-C(O)-，
xxx)Ar2(C0-C3)烷基-C(S)-，
xxxi)Ar2-(C0-C3)烷基亚磺酰基，
xxxii)Ar2-(C0-C3)烷基磺酰基，
xxxiii)在Het1部分上任选被Ph1取代的Het1(C0-C3)烷基-C(O)-，
xxxiv)在Het1部分上任选被Ph1取代的Het1(C0-C3)烷基-C(S)-，
xxxv)N-连接的Het1-C(O)-(C0-C3)烷基-O-，
xxxvi)Het2-(C0-C3)烷氧基，
xxxvii)R26R27N-，
xxxviii)R28R29-N-(C1-C3)烷氧基，
xxxix)R28R29N-C(O)-，
xl)R28R29N-C(O)-(C1-C3)烷基-O-，
xli)R28R29N-C(S)-，
xlii)R30R31N-S(O)2-，
xliii)HON＝C(CH3)-，和
xliv)HON＝C(Ph1)-，
或其药学可接受的盐，符合下列条件：
a)R1、R2、R3、R4和R5中的不多于两个可以不是氢；
b)当R2是甲基时，则R1、R3、R4和R5各自是氢；
c)当R3是甲基时，则R2和R4各自是氢；
d)当R3是甲基、R7和R8各自是-OH且R1、R2、R4、R5和R9各自是氢时，则R6不是环己基硫基、呋喃基硫基或苯硫基；和
e)当R12是Ar2-(C1-C3)烷基时，则R7不是氢或R9不是氯。
本发明还提供了药物组合物，其包括与药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂结合的式I的化合物或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个方面，提供了提高哺乳动物中5-HT2C受体的活化的方法，包括给予需要这种活化的哺乳动物有效量的式I化合物或其药学可接受的盐。
本发明也提供了一种治疗哺乳动物肥胖症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐。
本发明也提供了一种治疗哺乳动物强迫性/强制性障碍的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐。
此外，本发明提供了一种治疗哺乳动物抑郁症的方法，包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐。
此外，本发明提供了一种治疗哺乳动物焦虑症的方法，包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐。
在利用式I化合物或其药学可接受的盐的上述治疗方法的优选实施方案中，哺乳动物是人类。
在本发明的另一个方面，提供了用于选择性提高5-HT2C受体活化和/或用于治疗各种与5-HT2C受体活化降低相关的障碍的式I化合物。本发明的这方面的优选实施方案包括用于治疗下列病症的式I化合物：肥胖症，食欲过盛，强迫性/强制性障碍，抑郁症，焦虑，物质滥用，睡眠障碍，热潮红，和/或性腺机能减退。本发明的这方面的特别优选实施方案包括治疗下列病症：肥胖症，强迫性/强制性障碍，抑郁症和/或焦虑。
在本发明的另一个方面，提供了一或多种式I化合物在制备用于哺乳动物中5-HT2C受体活化的药物中的用途。在本发明的这方面的优选实施方案中，提供了一或多种式I化合物在制备用于治疗下列病症的药物中的用途：肥胖症，食欲过盛，强迫性/强制性障碍，抑郁症，焦虑，物质滥用，睡眠障碍，热潮红，和/或性腺机能减退。本发明的这方面的特别优选实施方案包括一或多种式I化合物在制备用于治疗下列病症的药物中的用途：肥胖症，强迫性/强制性障碍，抑郁症和/或焦虑。
另外，本发明提供了适合于治疗肥胖症、或治疗强迫性/强制性障碍、或治疗抑郁症、或治疗焦虑的药物制剂，其各自包括与药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂结合的式I化合物。
在那些实例中，其中可以通过5-HT2C激动剂治疗的病症，利用所建立和采纳的分类可以了解，在各种渠道中可以找到它们的分类。例如，目前Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IVTM)(1994，American Psychiatric Association，Washington，D.C.)的第四版本提供了用于鉴定许多本文描述病症的诊断工具。同样，International Classification of Diseases，第十修订本(ICD-10)，提供了许多本文描述病症的分类。熟练的技术人员将认识到，存在本文描述病症的替代命名法、疾病分类和分类系统，包括如DSM IV和ICD-10所述的那些，而且术语和分类系统随着医学科学进展而发展。
贯穿全文所使用的常规化学术语具有它们常用的含义。例如，术语“烷基”是指支链或直链的饱和烃基团。术语“正烷基”是指直链烷基。为了举例说明，但没有限制作用，术语“(C1-C2)烷基”是指甲基和乙基。术语“(C1-C3)正烷基”是指甲基、乙基和丙基。术语“(C1-C3)烷基”是指甲基、乙基、丙基和异丙基。术语“(C1-C4)正烷基”是指甲基、乙基、正丙基和正丁基。术语“(C1-C4)烷基”是指甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。术语“(C1-C6)烷基”是指具有一个至六个碳原子的所有支链和直链烷基。术语“(C3-C6)烷基”是指具有三至六个碳原子的所有支链和直链烷基。术语“(C2-C6)烷基”是指具有两个至六个碳原子的所有支链和直链烷基。
(Cx-Cy)烷基也可以用于连接其它取代基，表示取代基的支链或直链的饱和烃连接基，其中x和y表示连接基部分所允许的碳原子范围。为了举例说明，但没有限制作用，-(C0-C1)烷基是指单键或亚甲基连接基部分；-(C0-C2)烷基是指单键、亚甲基、甲基-亚甲基、或亚乙基连接基部分；-(C0-C3)烷基进一步包括1，3-亚丙基、α-或β-甲基亚乙基、或乙基亚甲基。-(C1-C2)烷基、-(C1-C3)烷基、-(C1-C4)烷基和-(C1-C6)烷基是指分别具有1至2、3、4或6个碳的支链或直链亚烷基连接基。
术语“烯基”是指支链或直链的不饱和烃基团。为了举例说明，但没有限制作用，术语“(C2-C6)烯基”是指具有2至6个碳原子和1或更多个碳-碳双键的支链或直链烃基团。烯丙基是指丙基-2-烯-1-基部分(CH2＝CH-CH2-)。
术语“(C3-C7)环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环烷基烷基是指通过支链或直链亚烷基连接基连接的环烷基部分，例如，但没有限制作用，-CH2-，-CH2CH2-，-CH(CH3)-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH(CH3)-，-CH(CH3)CH2-，-CH(CH2CH3)-，等等。(C3-C7)环烷基(C0-C1、2或3)烷基，是指通过单键(即C0-烷基)或亚烷基连接基连接的环烷基。每个烷基、环烷基和环烷基烷基可以按照本文规定任选被取代。
术语“烷氧基”、“苯氧基”、“磺酰氧基”“羰基氧基”分别指的是通过氧原子键合的烷基、苯基、磺酰基或羰基。
术语“烷硫基”、“三氟甲基硫基”、“环烷基硫基”(“环己基硫基”)、“苯硫基”和“呋喃基硫基”分别指的是通过硫原子键合的烷基、三氟甲基、环烷基(环己基)、苯基或呋喃基。
术语“烷基羰基”、“烷氧羰基”、“苯基羰基”和“苯氧羰基”指的是通过羰基部分键合的烷基、烷氧基、苯基或苯氧基。
术语“烷基羰基氧基”是指通过氧原子键合的烷基羰基。
术语“(C1-C6)烷基亚磺酰基”、“Ph1-(C0-C3)烷基亚磺酰基”和“Ar2-(C0-C3)烷基亚磺酰基”分别指的是通过亚硫酰基部分(-SO-)键合的烷基、Ph1-(C0-C3)烷基或Ar2-(C0-C3)烷基。
术语“烷基磺酰基”(叔丁基磺酰基)、“(C3-C7)环烷基磺酰基”、“苯磺酰基”“Ph1-(C0-C3)烷基磺酰基”和“Ar2-(C0-C3)烷基磺酰基指的是通过磺酰基部分(-SO2-)键合的烷基(叔丁基)、(C3-C7)环烷基、苯基、Ph1-(C0-C3)烷基或Ar2-(C0-C3)烷基。
术语“苯基氨基”是指通过氮原子键合的苯基。
术语“N-连接的”是指所提及部分是通过其氮原子连接的，为了举例说明，但没有限制作用，N-连接的Het1是指通过Het1部分的环中氮原子连接Het1部分，N-连接的Ar2是指通过Ar2部分的环中氮原子连接Ar2部分。
术语“卤素”是指氟，氯，溴或碘。优选的卤素基团是氟、氯和溴。更优选的卤素基团是氟和氯。
术语“杂环”是指含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和的4至7元环，所述环任选苯并稠合。用于本发明目的的示例性的饱和杂环包括氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，高哌啶基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，吗啉基，硫吗啉基，哌嗪基，等等。示例性的不饱和杂环包括，但不局限于：吡咯基，吡唑基，咪唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，呋喃基，唑基，异
Figure BSA00000529160300152
唑基，1，2，3-
Figure BSA00000529160300153
二唑基，1，2，4-
Figure BSA00000529160300154
二唑基，1，3，4-二唑基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，等等。示例性的苯并稠合杂环包括，但不局限于，吲哚基，二氢吲哚基，吲唑基，苯并异
Figure BSA00000529160300156
唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，苯并
Figure BSA00000529160300157
唑基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并吡喃基，二氢苯并吡喃基，噌啉基，喹唑啉基等等，其所有的可以按照本文规定任选被取代，当杂环是苯并稠合的时，其也包括在苯环上任选被取代的那些。
在一个实施方案中，优选的杂环包括吡咯烷基，哌啶基，高哌啶基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，异
Figure BSA00000529160300158
唑基，1，2，4-
Figure BSA00000529160300159
二唑基，噻吩基，噻唑基，1，2，3-噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，吲哚基，二氢吲哚基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，苯并
Figure BSA000005291603001510
唑基，苯并[1，3]间二氧杂戊环基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，和苯并吡喃基，所有的可以按照本文规定任选被取代。
在又一个实施方案中，优选的杂环包括吡啶基，哒嗪基，和噻吩基。
术语“偕(gem-)”、“孪位”或“偕(geminate)”指的是键合至共同碳原子上的两个相同取代基，例如但没有限制作用，偕甲基是指两个甲基与共同的碳原子结合，例如如在3，3-二甲基四氢苯并呋喃基团中的情况那样。对于本申请的目的，偕-桥亚乙基是指其中两个碳与取代基团的相同碳原子结合形成环丙基部分的亚乙基取代基，例如但没有限制作用，在2-苯基-(1，1-桥亚乙基)乙氨基上的桥亚乙基取代基如下：
Figure BSA000005291603001511
应当理解，当基团的基本定义列举了任选允许的取代基、并且认为基团在另一个位置也任选被其它列举的取代基取代时，则那些其它列举的取代基将被加入到列于基团基本定义中的任选允许的取代基的目录中。反之，如果在另一个位置认为基团是替换地任选被其它列举的取代基取代，则那些其它列举的取代基将用来代替列于取代基基本定义中的任选允许的取代基的目录。例如，但没有限制作用，Ar2具有列举的基本定义，即任一列举的杂芳环基团可以“任选被1至3个独立选自下列的取代基取代：卤素，氰基，-SCF3，任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，和任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基，并且其中吡啶基和哒嗪基也可以任选被(C1-C6)烷基氨基(任选进一步被1至6个氟取代基取代)、(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基或(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基-氨基取代”。可以理解，这是指任一列举的杂芳环基团可以任选被[1至3个独立选自卤素、氰基、-SCF3、任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基和任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基的取代基]取代，而且当选择Ar2是吡啶基或哒嗪基时，对于1至3个取代基，可选择的取代基目录可以扩大为还包括[任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基氨基、(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基和(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基-氨基]。同样地，在R14的定义中，术语“其中...Ar2，其中Ar2是吡啶基，则R14还可以任选被苯基-CH＝CH-或苯基-C≡C-取代...”，应当理解其是指对于Ar2＝吡啶基时，任选允许的1至3个取代基的可选择取代基的目录也扩大为还包括[苯基-CH＝CH-或苯基-C≡C-...]。反之，在后面R14定义中，术语“其中当Ar2是吡啶基时，吡啶基可以替换地任选被R28R29N-C(O)-取代，并且任选进一步被一个甲基、-CF3、氰基或-SCF3取代基取代，或被1至2个卤素取代基取代”，应当理解其是指当选择R14是Ar2＝吡啶基时，则在Ar2的基本定义中任选允许的1至3个独立选择的取代基的目录，可以被“R28R29N-C(O)-并且任选进一步被一个甲基、-CF3、氰基或-SCF3取代基、或被1至2个卤素取代基取代”所替代。
说明书中使用的术语“氨基保护基”是指通常用于阻断或保护氨基官能团而使化合物上的其它官能团反应的取代基。这种氨基保护基的例子包括甲酰基，三苯甲基，乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，氯乙酰基，溴乙酰基，和碘代乙酰基，氨甲酰基-类型保护基团例如苄氧羰基，9-芴基甲氧羰基(“FMOC”)，叔丁氧羰基(叔BOC)，和类似的氨基保护基。所使用的氨基-保护基的物种不是关键的，只要衍生的氨基对于分子其它位置上的随后的反应条件是稳定的，并且不用破坏分子的其余部分就可以在合适的位置将其去掉。氨基保护基的选择和使用(填加和随后的除去)为本领域普通技术人员所熟知。上述术语所指的基团的进一步例子描述在下列中：T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版，John Wiley andSons，New York，NY，1999，第7章，下文称为“Greene”。
术语“药物的”或“药学可接受的”，当本文作为形容词使用时，是指对于接受者基本上无毒基本上无害。
“药物组合物”进一步是指载体、溶剂、赋形剂和/或盐必须与组合物的活性组分(例如式I的化合物)相容。本领域普通技术人员可以知道，术语“药物制剂”和“药物组合物”通常可互换，并且为了本申请的目的而如此使用它们。
术语“有效量”是指能够活化5-HT2C受体和/或引起给定的药理学效果的式I化合物的量。
术语“合适的溶剂”是指任何溶剂或溶剂的混合物，其对于所进行的反应是惰性的，可充分溶解反应物得到一种介质，在介质内可实现所需要的反应。
当然，本发明的化合物可以以立体异构体的形态存在。因此，所有的对映体、非对映体和其混合物，均包括在本发明范围内。如果在本申请中指明具体立体化学，使用(R)-和(S)-的Cahn-Prelog-Ingold名称和相关立体化学的顺式和反式名称来提及具体异构体和相关立体化学。已知的旋光性通过分别表示右旋和左旋的(+)和(-)来表示。如果手性化合物被拆分为其异构体、但不测定绝对构型或旋光性，可以将异构体任意指定为异构体1、异构体2等等。尽管所有的对映体、非对映体和其混合物，包括在本发明范围内，但优选实施方案是单一对映体和单一非对映体。
本领域技术人员通常理解，为在药物组合物中使用而设计的化合物，在将操作性能、稳定性、药物动力学和/或生物利用率等等特征最佳化的努力中，尽管不是必须，但通常转变为盐形式。将化合物转化为给定的盐形式的方法为本领域所熟知(见例如，Berge，S.M，Bighley，L.D.，and Monkhouse，D.C.，J.Pharm.Sci.，66：1，(1977))。在这一点上，如果本发明的化合物是胺并因此在性质上是碱性的，它们容易与多种药学可接受的有机和无机酸起反应，形成其药学可接受的酸加成盐。这种盐也是本发明的实施方案。
用于形成这种盐的典型无机酸包括：盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，硫酸，磷酸，次磷酸，偏磷酸，焦磷酸，等等。衍生自有机酸例如脂族单和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳香酸、脂族和芳香磺酸的盐，也可以使用。这种药学可接受的盐由此包括：氯化物，溴化物，碘化物，硝酸盐，乙酸盐，苯乙酸盐，三氟乙酸盐，丙烯酸盐，抗坏血酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，o-乙酰氧基苯甲酸盐，异丁酸盐，苯基丁酸盐，α-羟基丁酸盐，丁炔-1，4-二羧酸盐，己炔-1，4-二羧酸盐，癸酸盐，辛酸盐，肉桂酸盐，柠檬酸盐，甲酸盐，富马酸盐，羟乙酸盐，庚酸盐，马尿酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，羟基马来酸盐，丙二酸盐，苦杏仁酸盐，烟酸盐，异烟酸盐，草酸盐，邻苯二甲酸盐，对苯二甲酸盐，丙炔酸盐，丙酸盐，苯基丙酸盐，水杨酸盐，癸二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，苯磺酸盐，对-溴苯磺酸盐，氯苯磺酸盐，乙基磺酸盐，2-羟乙基磺酸盐，甲磺酸盐(甲磺酸盐)，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，萘-1，5-磺酸盐，对-甲苯磺酸盐，二甲苯磺酸盐，酒石酸盐，等等。
众所周知，这种化合物可以以各种摩尔比与酸形成盐，提供例如半酸、单酸、二-酸盐等等。在盐形成方法中，以具体化学计量比加入酸，除非另外分析确定，可以推测(不是已知的)以那种摩尔比形成盐。应当理解术语例如“(酸)x”是指所形成盐的摩尔比不是已知的，并且不能推测，例如但没有限制作用，(HCl)x和(甲磺酸)x。
本文使用的缩写定义如下：
“2B-3乙醇”是指用甲苯变性的乙醇。
“AIBN”是指2，2’-偶氮二异丁腈。
“Anal.Calc’d”或“Anal.Calcd”是指计算元素分析。
“APCI”是指常压化学电离。
“bp”是指沸点。
“BINAP”是指rac-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘。
“Boc”或“t-Boc”是指叔丁氧羰基。
“Brine”是指饱和氯化钠水溶液。
“CV”是指氧的热值。
“DBU”是指1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯。
“DCE”是指1，2-二氯乙烷。
“DCM”是指二氯甲烷(即二氯甲烷，CH2Cl2)。
“DIBAL-H”是指氢化二异丁基铝。
“DIEA”是指N，N-二异丙基乙胺。
“DMAP”是指4-(二甲基氨基)吡啶。
“DME”是指1，2-二甲氧基乙烷。
“DMEA”是指N，N-二甲基乙胺。
“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺。
“DMSO”是指二甲亚砜。
“DOI”是指(±)-1-(2，5-二甲氧基-4-[125I]-碘代苯基)-异丙胺。
“EDC”是指1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
“EDTA”是指乙二胺四乙酸。
“EE”是指能量消耗。
“EtOAc”是指乙酸乙酯。
“GC-MS”是指气相色谱-质谱分析法。
“GDP”是指鸟苷二磷酸。
“GTP”是指鸟苷三磷酸。
“GTPγ[35S]”是指鸟苷三磷酸，其具有氧被35S取代的末端磷酸酯。
“HATU”是指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐。
“HMPA”是指六甲基磷酰胺。
“HOBT”是指1-羟基苯并三唑水合物。
“HPLC”是指高压液相色谱分析。
“HRMS”是指高分辨质谱测定法。
“ISPA”是指免疫吸附闪烁近似测定法。
“m-CPBA”是指间氯过苯甲酸酸。
“mp”是指熔点。
“Ms”在化学结构中是指甲磺酰基部分(-SO2CH3)。
“MS(ES+)”是指使用电喷射离子化的质谱。
“MTBE”是指甲基叔丁基醚。
“NBS”是指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NMP”是指1-甲基-2-吡咯烷酮。
“NMR”是指核磁共振。
“Pd/C”是指在活性炭上的钯。
“RQ”是指呼吸系数。
“SCX色谱”是指在SCX柱或柱体上的色谱。
本文中使用的“SCX柱”或“SCX柱体”是指基于强阳离子交换树脂柱或一次性柱体或等效物的Varian Bond Elute
Figure BSA00000529160300201
硅胶。
“Sudan III”是指1-[(4-苯偶氮基)苯偶氮基]-2-萘酚。
“Tf”在化学结构中是指三氟甲磺酰基部分(-SO2CF3)。
“TFA”是指三氟乙酸。
“THF”是指四氢呋喃。
“TLC”是指薄层色谱。
尽管所有本发明化合物可用作5-HT2C激动剂，但某些类是优选的，例如，具有下列所列举选择的取代基的任一个的化合物：化合物，其中
1)R7是卤素；
2)R7是氯；
3)R7是任选被1到6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基；
4)R7是任选被1到6个氟取代基取代的(C1-C3)烷基；
5)R7是-CF3；
6)R7是任选被1到6个氟取代基取代的(C3-C6)烯基；
7)R7是(C3-C6)烯基；
8)R7是氰基；
9)R1-5各自是氢；
10)R4是甲基或乙基；
11)R4是甲基；
12)R3是甲基；
13)R8是氢；
14)R9是(C1-C3)烷氧基；
15)R9是甲氧基；
16)R9是卤素；
17)R9是氯；
18)R6是-C≡C-R10；
19)R10是Ph1-(C0-C3)烷基；
20)R10是Ph1-(C1-C2)烷基；
21)R10是苯基(C0-C3)烷基；
22)R10是(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基；
23)R10是(C3-C7)环烷基甲基；
24)R10是(C4-C6)烷基；
25)R10是支链(C4-C6)烷基；
26)R10是被2-6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基；
27)R10是Ar1-(C0-C3)烷基；
28)R10是Ar1-(C1-C2)烷基；
29)R6是-O-R12；
30)R12是Ph2-(C0-C3)烷基；
31)R12是Ph2-(C1-C2)烷基；
32)R12是Ph2-(C1-C2)烷基且Ph2是被1-3个卤素取代基取代的；
33)R12是Ph2-(C1-C2)烷基且Ph2是被1-3个氟取代基取代的；
34)R12是Ph2-(C1-C2)烷基且Ph2是被氰基取代的；
35)R12是Ph2-(C1-C2)烷基且Ph2是被R30R31N-S(O)2-取代的；
36)R12是Ph2-(C1-C2)烷基，Ph2是被R30R31N-S(O)2-取代的，R30是任选进一步被1-3个氟取代基取代的(C1-C3)烷基和R31是氢；
37)R12是Ar2-(C0-C3)烷基；
38)R12是Ar2-(C1-C2)烷基；
39)R12是Ar2-(C1-C2)烷基和Ar2是吡啶基，噻唑基，唑基，或吡唑基，每个任选被甲基取代；
40)R12是吲哚基-(C1-C3)烷基；
41)R12是Ph2-C(O)-(C1-C3)烷基，
42)R12是Ph2-C(O)-(C1-C3)烷基且Ph2是被1到3个卤素取代基取代的；
43)R12是Ph2-C(O)-(C1-C3)烷基且Ph2是被1到3个卤代氟(halofluoro)取代基取代的；
44)R12是Ph1-S(O)2-；
45)R12是(C1-C6)烷基-O-C(O)-(C3-C6)烷基；
46)R12是(C1-C3)烷基-O-C(O)-(C3-C6)烷基；
47)R12是R13-C(O)NH-(C2-C4)烷基；
48)R12是R13-C(O)NH-(C2-C4)烷基和R13是Ph1；
49)R12是R13-C(O)NH-(C2-C4)烷基，R13是Ph1；被1到3个卤素取代基取代；
50)R12是R13-C(O)NH-(C2-C4)烷基和R13是(C3-C7)环烷基；
51)R12是R13-C(O)NH-(C2-C4)烷基和R13是吡啶基；
52)R12是R13-C(O)NH-(C2-C4)烷基和R13是(C1-C3)烷氧基；
53)R12是R13-C(O)NH-(C2-C4)烷基和R13是(C3-C7)环烷基；
54)R6是-S-R14；
55)R6是-S-R14和R14是Ph2；
56)R6是-S-R14，R14是被1到3个卤素取代基取代的Ph2；
57)R6是-S-R14，R14是被氰基取代的Ph2；
58)R6是-S-R14，R14是Ph2；被氰基和1到2个卤素取代基取代；
59)R6是-S-R14和R14是Ar2；
60)R6是-S-R14，R14是Ar2，且Ar2是任选取代的吡啶基或哒嗪基；
61)R6是-S-R14，R14是Ar2，和Ar2是任选取代的噻吩基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基；
62)R6是-S-R14和R14是四氢呋喃基或四氢吡喃基；
63)R6是-S-R14和R14是四氢呋喃基或四氢吡喃基，且四氢呋喃基或四氢吡喃基是被在与环上的氧相邻的碳上被氧代取代的；
64)R6是-S-R14和R14是R15-L-；
65)L是(C1-C2)亚烷基；
66)L是支链(C2-C3)亚烷基；
67)L是甲基-亚甲基；
68)L是二甲基-亚甲基；
69)L是甲基-亚甲基；
70)L是偕二甲基-亚乙基；
71)L是偕-桥亚乙基-亚乙基；
72)R15是Ph2；
73)R15是被1到3个卤素取代基取代的Ph2；
74)R15是被氰基取代的Ph2；
75)R15是被(C1-C6)烷氧基取代的Ph2；
76)R15是任选地进一步被1到3个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基取代的Ph2；
77)R15是被(C1-C6)烷氧基(C1-C1)烷基取代的Ph2；
78)R15是被(C1-C6)烷氧基(C1-C1)烷基取代的Ph2，所述(C1-C6)烷氧基(C1-C1)烷基进一步被1到3个氟取代基取代；
79)R15是被(C1-C6)烷硫基取代的Ph2；
80)R15是被(C1-C6)烷硫基取代的Ph2，所述(C1-C6)烷硫基任选地进一步被1到3个氟取代基取代；
81)R15是被(C1-C6)烷硫基(C1-C1)烷基取代的Ph2；
82)R15是被(C1-C6)烷硫基(C1-C1)烷基取代的Ph2，所述(C1-C6)烷硫基(C1-C1)烷基进一步被1到3个氟取代基取代；
83)R15是被(C3-C7)环烷基(C0-C1)烷基取代的Ph2；
84)R15是被(C1-C6)烷基磺酰基(C0-C1)烷基取代的Ph2，所述(C1-C6)烷基磺酰基(C0-C1)烷基任选进一步被1到3个氟取代基取代；
85)R15是被(C1-C6)烷基亚磺酰基(C0-C1)烷基取代的Ph2，所述(C1-C6)烷基亚磺酰基(C0-C1)烷基任选进一步被1到3个氟取代基取代；
86)R15是被Ph1-(C0-C1)烷基-磺酰基取代的Ph2；
87)R15是被Ph1-(C0-C1)烷基取代的Ph2；
88)R15是被R26R27N-取代的Ph2；
89)R15是被Het1取代的Ph2；
90)R15是被(C1-C6)烷基-C(O)-取代的Ph2，所述(C1-C6)烷基-C(O)-任选进一步被1到3个氟取代基取代；
91)R15是被(C1-C6)烷基-O-C(O)-取代的Ph2，所述(C1-C6)烷基-O-C(O)-任选进一步被1到3个氟取代基取代；
92)R15是被Ph1取代的Ph2；
93)R15是被Ph1(C0-C3)烷基-O-取代的Ph2；
94)R15是被Ph1(C0-C3)烷基-C(O)-取代的Ph2；
95)R15是被Ph1(C0-C3)烷基-C(O)-取代的Ph2；
96)R15是被Ar2(C0-C3)烷基-C(O)-取代的Ph2；
97)R15是被Ar2(C0-C3)烷基-C(O)-取代的Ph2，和Ar2是任选进一步被如Ar2中所规定的那样取代的吡唑基；
98)R15是被R28R29N-C(O)-取代的Ph2；
99)R15是被R28R29N-C(O)-取代的Ph2和R28是(C1-C6)烷基；
100)R15是被R28R29N-C(O)-取代的Ph2和R28是(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基；
101)R15是被R28R29N-C(O)-取代的Ph2，和R28是任选在烷基部分当存在时，被(C1-C3)烷基，二甲基，或偕-桥亚乙基取代的Ph1-(C0-C2)-正烷基；
102)R15是被R28R29N-C(O)-取代的Ph2，和R28是任选在烷基部分当存在时，被(C1-C3)烷基，二甲基，或偕-桥亚乙基取代的Ar2-(C0-C2)-正烷基；
103)R15是被Het1-C(O)-取代的Ph2；
104)R15是被Het1-C(O)-取代的Ph2，所述Het1-C(O)-进一步被Ph1取代；
105)R15是Ar2；
106)R15是进一步被甲基取代的Ar2；
107)R15是进一步被(C3-C7)环烷基(C0-C2)烷基，Het1，吡啶基，或苯基取代的Ar2，所述苯基任选地进一步被甲基，-CF3，氰基，SCF3，或被1到3个卤素取代基取代；
108)R15是吡咯基，吡唑基，咪唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，呋喃基，
Figure BSA00000529160300241
唑基，异
Figure BSA00000529160300242
唑基，1，2，3-
Figure BSA00000529160300243
二唑基，1，2，4-
Figure BSA00000529160300244
二唑基，1，3，4-
Figure BSA00000529160300245
二唑基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，或1，3，4-噻二唑基，其中任一个可以任选被1到3个选自下列的取代基取代：卤素，氰基，-SCF3，任选进一步被1到6个氟取代的(C1-C6)烷基，和任选进一步被1到6个氟取代的(C1-C6)烷氧基。
109)R15是进一步被如Ar2中所规定的取代基取代的吡啶基；
110)R15是四氢呋喃基或四氢吡喃基，其是任选被氧代取代基取代的，或是被一或两个独立地选自甲基和-CF3的基团取代的；
111)R15是四氢呋喃基或四氢吡喃基，其是被氧代取代基取代的，且任选进一步被一或两个独立地选自甲基和-CF3的基团取代；
112)R15-L-是吡啶-2-基-甲基；
113)R15-L-是吡啶-3-基-甲基；
114)R15-L-是吡啶-2-基-CH(CH3)-；
115)R15-L-是吡啶-3-基-CH(CH3)-；
116)R15是进一步被如Ar2中所规定的取代基取代的哒嗪基；
117)R15-L-是哒嗪-2-基-甲基；
118)R15-L-是哒嗪-3-基-甲基；
119)R15-L-是哒嗪-2-基-CH(CH3)-；
120)R15-L-是哒嗪-3-基-CH(CH3)-；
121)R15是进一步被(C3-C7)环烷基(C0-C2)烷基，Het1，吡啶基，或苯基取代的吡啶基，所述苯基任选进一步被甲基，-CF3，氰基，SCF3，或被1到3个卤素取代基取代；
122)R15是进一步被(C3-C7)环烷基(C0-C2)烷基，Het1，吡啶基，或苯基取代的哒嗪基，所述苯基任选进一步被甲基，-CF3，氰基，SCF3，或被1到3个卤素取代基取代；
123)R15是R22-C(O)-；
124)R15是R22-C(O)-和R22是任选被1到6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基；
125)R15是R22-C(O)-和R22是任选被1到6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基；
126)R15是R22-C(O)-和R22是(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基；
127)R15是R22-C(O)-和R22是(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基-O-；
128)R15是R22-C(O)-和R22是Ph1-(C0-C3)烷基；
129)R15是R22-C(O)-和R22是Ph1-(C0-C3)烷基-O-；
130)R15是R22-C(O)-和R22是Ar2-(C0-C3)烷基；
131)R15是R22-C(O)-和R22是Ar2-(C0-C3)烷基-O-；
132)R15是R22-C(O)-和R22是R32R33N-；
133)R15是苯二甲酰亚氨基；
134)R15是R17R18N-；
135)R15是R17R18N-和R17是(C1-C3)烷氧基-C(O)-；
136)R15是R17R18N-和R17是(C3-C7)环烷基(C0-C2)-C(O)-；
137)R15是R17R18N-和R17是Ph1-(C0-C2)-C(O)-；
138)R15是R17R18N-和R17是Ar2-(C0-C2)-C(O)-；
139)R15是R16O-；
140)R15是R16O-和R16是(C1-C6)烷基-C(O)-；
141)R15是R16O-和R16是(C3-C7)环烷基(C0-C2)-C(O)-；
142)R6是R24R25N-和R24是任选被1到6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基(C2-C5)烷基；
143)R6是R24R25N-和R24是任选被1到6个氟取代基取代的(C1-C6)烷硫基(C2-C5)烷基；
144)R6是R24R25N-和R24是(C3-C7)环烷基(C0-C1)烷基-O-(C1-C5)烷基；
145)R6是R24R25N-和R24是(C3-C7)环烷基(C0-C1)烷基-S-(C1-C5)烷基；
146)R6是R24R25N-，和R24是任选被在正烷基部分取代的苯基(C1-C3)正烷基，当存在时被(C1-C3)烷基，二甲基，或偕-桥亚乙基取代；
147)R6是R24R25N-，和R24是任选被在正烷基部分取代的Ph2-(C1-C3)正烷基，当存在时被(C1-C3)烷基，二甲基，或偕-桥亚乙基取代；
148)R6是R24R25N-和R24是任选被在正烷基部分取代的Ar2(C0-C3)正烷基，当存在时被(C1-C3)烷基，二甲基，或偕-桥亚乙基取代；
149)R6是R24R25N-和R24是任选被在正烷基部分取代的Ar2(C0-C3)正烷基，当存在时被(C1-C3)烷基，二甲基，或偕-桥亚乙基取代，其中Ar2含有氮原子且Ar2被取代；
150)R6是R24R25N-，和R24是任选被在正烷基部分取代的Ar2(C0-C3)正烷基，当存在时被(C1-C3)烷基，二甲基，或偕-桥亚乙基取代，其中Ar2含有氮原子，和Ar2是被下列基团取代的：任选进一步被1到6个氟取代的(C1-C6)烷氧基，任选进一步被1到6个氟取代的(C1-C6)烷基氨基，或任选进一步被1到6个氟取代的(C3-C7)环烷基(C0-C2)烷基；
151)R6是R24R25N-，和R24是任选被在正烷基部分取代的Ar2(C0-C3)正烷基，当存在时被(C1-C3)烷基，二甲基，或偕-桥亚乙基取代，和其中Ar2是吡啶基或哒嗪基，并是被下列基团取代的：任选进一步被1到6个氟取代的(C1-C6)烷氧基，任选进一步被1到6个氟取代的(C1-C6)烷基氨基，或任选进一步被1到6个氟取代的(C3-C7)环烷基(C0-C2)烷基；
152)R6是R24R25N-和R24是任选被在正烷基部分取代的Ar2(C0-C3)正烷基，当存在时被(C1-C3)烷基，二甲基，或偕-桥亚乙基取代，且其中Ar2是被R28R29N-C(O)-取代的吡啶基和R28是(C3-C7)环烷基(C0-C2)烷基或Ph1和R29是氢；
153)R6是R24R25N-和R24是Ar2(C0-C3)正烷基，其中Ar2是被R28R29N-C(O)-取代的吡啶基和R28是(C3-C7)环烷基或苯基，任选被1到3个卤素优选氟取代，和R29是氢；
154)R6是R24R25N-和R24是Ph1-(C0-C1)烷基-O-(C1-C5)烷基；
155)R6是R24R25N-和R24是Ph1-(C0-C1)烷基-S-(C1-C5)烷基；
156)R6是R24R25N-和R24是Ph1-(C0-C1)烷基-C(O)NH-(C2-C4)烷基；
157)R6是R24R25N-和R24是Ph1-(C0-C1)烷基-NH-C(O)NH-(C2-C4)烷基；
158)R6是R24R25N-和R24是吡啶基-(C0-C1)烷基-C(O)NH-(C2-C4)烷基，任选在吡啶基部分被甲基，-CF3，或1到3个卤素取代基取代；
159)R6是R24R25N-和R24是吡啶基-(C0-C1)烷基-NH-C(O)NH-(C2-C4)烷基，任选在吡啶基部分被甲基，-CF3，或1到3个卤素取代基取代；
160)R6是R24R25N-和R24是Ar3-(C1-C2)烷基；
161)R6是R24R25N-和R24是Ar3-甲基；
应理解，上述类别可以相互组合形成其他的优选类别。示例性的组合包括但不局限于：
162)优选实施方案19)到161)的任一项(对R6的优选选择)，与优选实施方案1)到9)的任一项(对R7的优选选择)相组合；
163)优选实施方案19)到161)的任一项(对R6的优选选择)，其中R7是卤素；
164)优选实施方案19)到161)的任一项(对R6的优选选择)，其中R7是氯；
165)按照162)，163)，或164)的优选组合，其中R1-5和R8各自是氢；
166)按照162)，163)，或164)的优选组合，其中R1-5、R8和R9各自是氢。
167)优选实施方案37)，38)，或39)的任一项，其中R7不是氢；
168)优选实施方案37)，38)，或39)的任一项，其中R9是氢；
169)优选实施方案37)，38)，或39)的任一项，其中R7不是氢和R9是氢；
170)优选实施方案37)，38)，或39)的任一项，其中R7氯和R9是氢；
171)式(I)的化合物，其中R6是-C＝C-R10和其中R10选自实施方案19)到28)任一项所定义的值；
172)式(I)的化合物，其中R6是-O-R12和其中R12选自实施方案30)到53)任一项所定义的值；
173)式(I)的化合物，其中R6是-S-R14和其中R14选自实施方案55)到63)或64)任一项定义的值，其中L选自65)到71)的值和R15选自实施方案72)到141)的任一项中定义的值；
174)式(I)的化合物，其中R6是R24R25N-和其中R24选自实施方案142)到161)任一项中所定义的值；
175)按照实施方案172)的化合物，其中R12选自实施方案37)，38)或39)的任一项中定义的值；
176)式(I)的化合物，其中R7不是氢；
177)按照实施方案171)或174)任一项的化合物，其中R7不是氢；
178)按照实施方案171)或174)任一项的化合物，其中R7是氯；
179)按照实施方案171)或174)任一项的化合物，其中R9是氢；
180)按照实施方案171)或174)任一项的化合物，其中R9是(C1-C3)烷氧基；
181)按照实施方案171)或174)任一项的化合物，其中R9是甲氧基；
182)按照实施方案171)或174)任一项的化合物，其中R7是氯和R9是氢；
183)按照实施方案171)或174)任一项的化合物，其中R7是氯和R9是(C1-C3)烷氧基；
184)按照实施方案171)或174)任一项的化合物，其中R7是氯和R9是甲氧基；
185)按照实施方案171)或185)任一项的化合物，其中R9是氢；
186)按照实施方案171)或185)任一项的化合物，其中R9是(C1-C3)烷氧基；
187)按照实施方案171)或185)任一项的化合物，其中R9是甲氧基；
188)按照实施方案171)或187)任一项的化合物，其中R1-5各自是氢；
通常，当R6是-S-R14时，则R15-L-是更优选的R14；当R14或R15是取代的Ar2时，优选是对位取代的。当L存在时，特别优选亚甲基和甲基-亚甲基。特别优选的R15-L-是：R15是Ph2和L是亚甲基。还特别优选的是：R15是Ph2和L是甲基-亚甲基。还特别优选的是：R15是Ar2和L是亚甲基。还特别优选的是：R15是Ar2和L是甲基-亚甲基。
通常当R6是-NR24R25时，则Ph2-(C1-C3)-正烷基特别优选苯基(C1-C3)-正烷基。
优选的式(I)的化合物是下列化合物，其中：
R6是-C≡C-R10和其中R10选自实施方案19)到28)任一项所定义的值；或
R6是-O-R12和其中R12选自实施方案30)到53)任一项所定义的值；或
R6是-S-R14和其中R14选自实施方案55)到63)或64)任一项定义的值，其中L选自实施方案65)到71)任一项定义的值和R15选自实施方案72)到111)和121到141)的任一项中定义的值，或R15-L-选自实施方案112)到120)任一项定义的值；或
R6是R24R25N-和其中R24选自实施方案143)到161)任一项中所定义的值。
特别优选的式(I)的化合物是下列化合物，其中R6是-O-R12和其中R12选自实施方案37)，38)或39)的任一项中定义的值。
进一步优选的式(I)的化合物是下列化合物，其中R7不是氢。特别地，R7选自实施方案1)到8)任一项中所定义的值。更优选，R7选自卤素(特别是氯)，任选被1到6个氟取代基取代的(C1-C3)烷基(特别是甲基，乙基，正丙基或CF3)，和氰基。
特别优选的式(I)的化合物是下列化合物，其中R7是卤素，和特别地其中R7是氯。
优选的式(I)化合物是下列化合物：其中R9是(C1-C3)烷氧基，优选甲氧基，或卤素，优选氯。
还优选的式(I)的化合物是下列化合物，其中R9是氢。
特别优选的式(I)的化合物是下列化合物，其中R7不是氢和R9是氢，且更特别地其中R7是氯和R9是氢。
进一步优选的式(I)的化合物是下列化合物，其中R1是氢。
还优选的式(I)的化合物是下列化合物，其中R2是氢。
还优选的式(I)的化合物是下列化合物，其中R3是氢或甲基，且特别地其中R3是氢。
另一个优选的式(I)化合物类别是，其中R4是氢，甲基或乙基，特别地其中R4是氢或甲基，和特别地其中R4是氢。
进一步优选的式(I)的化合物是下列化合物，其中R5是氢。
还优选的式(I)的化合物是下列化合物，其中R8是氢。
本发明的化合物的一个优选的组是由式(Ia)代表的化合物，和其药学可接受的盐：
Figure BSA00000529160300301
其中
R7a是卤素，和特别是氯；
R9a是氢，卤素或(C1-C3)烷氧基，特别是氢，氯或甲氧基，和特别是氢；和
R6如式(I)所定义。
在本文的实施例中描述了本发明特别优选的化合物，包括其游离碱和药学可接受的盐。
应理解本文中所列举的各种取代基的优选定义，除非另有说明，可以单独或组合使用应用于本发明化合物的一般通式(I)，以及由式(Ia)代表的优选化合物类别。
本发明的化合物可以按照下列合成反应路线通过众所周知的方法和本领域理解的方法制备。对于这些反应路线的步骤合适的反应条件是本领域所熟知的，且对于溶剂和辅助试剂的合适的替代是在本领域技术人员的范围之内的。同样地，本领域技术人员应当理解：在需要或想要的情况下合成中间体可以通过各种的众所周知的技术加以分离和/或纯化，而且常常可在随后的合成步骤中、在几乎没有纯化的情况下就可以使用各种中间体。此外，技术熟练的技术人员将会理解在一些情况下引入部分的顺序不是关键的。生产式I的化合物所要求的步骤的特别顺序取决于要被合成的具体化合物、原料化合物和取代的部分的相对倾向性，如本领域普通技术人员很好理解的那样。所有的取代基，除非另有说明，如先前所定义，且所有试剂是为大家所熟知的和为本领域所理解的。
其中R6是乙炔-连接的取代基的式I的化合物可以如反应路线I所述制备，其中Pg是合适的仲胺保护基，例如，但不局限于，2，2，2-三氟乙酰基或叔丁氧羰基，且变量R1，R2，R4，R5，R7，R8，R9和R10如先前所定义。
反应路线I
将2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300312
(a)的6-三氟甲磺酸盐与适当取代的乙炔、合适的钯/铜催化剂混合物在溶剂中，典型地为DMF中混合，使用三乙胺作为碱，并加热，得到所需化合物(b)。使用脱保护反应，标准提取技术和色谱技术，得到所需化合物(Ia)。
可以如反应路线II所述制备合适的2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300313
(a)的6-三氟甲磺酸盐。化合物(a)可以由1-萘酚制备。通过Birch还原使用氨和金属锂在低温下可以将1-萘酚转变为5-羟基-1，4-二氢萘(c)。将6-羟基甲基化，得到化合物(d)。将(d)臭氧分解，随后用硼氢化钠还原，提供二醇(e)。将两个羟基转化为两个良好的离去基团，例如甲磺酸盐后，将化合物(f)用氨水在压力下环化，得到6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(g)。用各种烷基卤化物，酰氯或酸酐例如三氟乙酸酐保护环氮，得到化合物(h)。随后用BBr3在二氯甲烷中将甲醚(h)转化为苯酚(i)，或使用在文献中已知的其它方法[见例如，Greene andWuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley andsons，Chapter III，New York(1999)]。
将芳香环官能化以引入取代基R7，R8和R9是本领域所熟知的，且特别取决于所需的取代。随后将6-羟基(j)三氟甲磺酰化，得到所需的2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300315
(a)。
反应路线II
Figure BSA00000529160300321
或者，化合物(g)可以由1，2-二(氰基甲基)-3-甲氧基苯(l)制备，先前描述于文献中(J.Med.Chem.1984，27，918-921)，如以下反应路线III所示。
反应路线III
Figure BSA00000529160300322
其中R6是氧-连接的取代基的式I的化合物可以如反应路线IV所述制备，其中Pg是合适的仲胺保护基，例如，但不局限于，2，2，2-三氟乙酰基或叔丁氧羰基，且变量R7，R9和R12如先前所定义。
反应路线IV
Figure BSA00000529160300331
化合物(m)可以通过在合适的溶剂中，典型地为丙酮、乙醇或乙腈，用合适的烷基化试剂，例如卤代烷或烷基磺酸酯，和碱处理6-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(j)，而后使用标准提取技术和色谱技术加以制备。将环上的氮脱保护，得到化合物(Ib)。或者，化合物(m)可以通过在无水溶剂，例如THF中与合适的醇，膦试剂例如三苯基膦，和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或1，1’-(偶氮二羰基)-二哌啶进行Mitsunobu反应来获得。
其中R6是氮连接的取代基的式Ic的化合物可以按反应路线V所图解的方法制备。可以在Buchwald条件下、通过用合适的胺(q)在有效的钯催化剂和碱存在下、在合适的溶剂中、典型地为甲苯或1，4-二
Figure BSA00000529160300333
烷、在惰性气氛下将6-三氟甲磺酸盐保护的2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300334
(a)转变为化合物(n)。如果需要，可以进行第二个取代基R25的引入。通过标准后处理和色谱技术而后脱保护，得到化合物(Ic)。
或者可以通过与合适的溴化物(r)和合适的碱在合适的溶剂中的反应，将6-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300335
(p)转变所需化合物(n)。
溴化物(r)可商业购买，或通过技术人员熟知的方法制备。胺(q)可商业购买，或可以通过技术人员熟知的方法制备。
反应路线V
Figure BSA00000529160300341
其中R6是硫连接的取代基的式I的化合物可以按照反应路线VI所图解的方法制备。
反应路线VI
Figure BSA00000529160300342
将适当取代的3-(叔丁氧羰基-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(s)与合适的碱在合适的溶剂，例如甲醇中加热，获得中间体硫醇(t)。如果需要的话，分离中间体硫醇(t)，并将其用合适的亲电试剂(卤化物或烷基磺酸盐)处理。通过标准提取和色谱技术分离化合物(u)，和去保护，得到所需化合物(Id)。
必要的卤化物或烷基磺酸盐是可商业购买的，或是可以通过技术人员熟知的方法制备的。
技术熟练的技术人员将会理解，不是所有式I化合物的取代基都能将耐受用于合成这些化合物的某些反应条件。这些部分在合成中根据需要或要求在适宜的位置引入，或可以被保护，而后脱保护，这是本领域众所周知的。熟练的技术人员将会理解可以在本发明的化合物合成中任何适宜的点除去保护基。在本发明中所使用的引入和除去保护基的方法是本领域所熟知的；见，例如，Greene and Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley and sons，NewYork(1999)。
下列制备和实施例说明本发明化合物的合成方法。实施例化合物还是本发明特别优选的化合物。
一般方法1-1
将适当取代的3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂溶解在氨/甲醇溶液(1.0-7.0M)中。在室温搅拌1-16小时，除非另作说明。真空除去挥发物。通过硅胶色谱纯化，用1-20％2M在DCM中的氨/甲醇洗脱，或通过SCX色谱纯化，用1.0-7.0M在甲醇中的氨洗脱。
一般方法1-2
将适当取代的3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300352
(1.0当量)溶解在甲醇中。加入0.5M碳酸钾水溶液(4.0当量)，并在室温搅拌6小时。真空浓缩，并在水和DCM之间分配残余物。用DCM提取水相两次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。如果需要的话，通过硅胶色谱纯化，用1-20％2M在DCM中的氨/甲醇洗脱，或通过SCX色谱纯化，用1.0-7.0M在甲醇中的氨洗脱。
一般方法1-3
将适当取代的3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(1.0当量)溶解在甲醇或乙醇(0.1至2M溶液)中，并加入10-50％体积的1.0-5.0N氢氧化钠或氢氧化锂水溶液。将反应混合物在室温下搅拌0.25-16小时，并真空浓缩。将残余物在EtOAc或DCM和水之间分配。将有机馏份分离并用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过SCX色谱纯化，而后通过硅胶色谱纯化，用1-20％2M在DCM中的氨/甲醇洗脱，或利用反相HPLC。
一般方法1-4
将适当取代的3-叔丁氧羰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300361
溶解在4M在二
Figure BSA00000529160300362
烷中的氯化氢或1M在乙醚中的氯化氢中，并在室温搅拌该混合物2-16小时，除非另作说明。真空除去溶剂。如果获得固体，用醚洗涤固体，并在真空中过滤，得到所需盐酸盐。如果获得油，将油溶解在最小体积的DCM、甲醇或EtOAc中，并加入醚以沉淀出固体。真空除去溶剂，用醚洗涤固体，并过滤。真空或在氮气流下干燥固体。
一般方法1-5
将适当取代的3-叔丁氧羰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300363
溶解在三氟乙酸/DCM(由1∶0至1∶10比例)的混合物中，并在室温搅拌该反应1-16小时。真空浓缩，并将残余物进行SCX色谱纯化或将残余物在饱和NaHCO3水溶液和DCM或EtOAc之间分配。用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩。通过硅胶色谱(用1-20％2M在DCM中的氨/甲醇洗脱)纯化，或利用反相HPLC纯化。
一般方法1-6
向冷甲醇(0℃)中加入乙酰氯(40当量)，并搅拌5分钟。然后加入适当取代的7-氯-3-(叔丁氧羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300364
(1当量)的甲醇溶液。将反应在室温下搅拌12小时。真空除去溶剂，用饱和NaHCO3水溶液碱化，用DCM提取三次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱，用1-20％2M在DCM中的氨/甲醇洗脱)纯化。
一般方法2-1
将纯化游离碱(1当量)溶解在丙酮、醚或甲醇中，并加入琥珀酸(1当量)的最小体积丙酮或甲醇溶液。在室温下搅拌1小时。浓缩至油，加入最小体积的DCM和乙醚，沉淀出盐。或者，沉淀出盐，使反应混合物在室温、4℃或-10℃静置1-16小时，加入醚或己烷。过滤并用醚或己烷洗涤固体，获得琥珀酸盐。或者，真空蒸发溶剂，用醚洗涤固体，过滤或倾析溶剂，获得固体琥珀酸盐。真空或在氮气流下干燥固体。
一般方法2-2
将纯化游离碱(1当量)溶解在最小体积的丙酮、二
Figure BSA00000529160300371
烷、甲醇或DCM中，并加入过量的4M在二烷中的氯化氢或1M在乙醚中的氯化氢溶液。搅拌1小时，并蒸发溶剂，获得固体盐。或者，使反应混合物在室温静置1-16小时，加入醚或己烷，沉淀出盐。过滤并用醚或己烷洗涤固体，获得盐固体。或者，真空蒸发溶剂，用醚洗涤固体，过滤或倾析溶剂，获得固体盐酸盐。真空或在氮气流下干燥固体。
一般方法2-3
将纯化游离碱溶解在甲醇中，加入氯化铵(1当量)的甲醇溶液，搅拌1小时。慢慢地真空除去挥发物。将残余物溶解在甲醇中，并真空除去大部分溶剂。加入无水乙醚或EtOAc，沉淀出盐酸盐。收集固体，用醚洗涤固体，而后真空或在氮气流下干燥固体。
一般方法2-4
将纯化游离碱(1.0当量)溶解在甲醇中。加入0.5M甲磺酸在甲醇中的溶液(2.0当量)。混合好后，搅拌1小时，然后真空除去溶剂。将残余物溶解到最小体积的DCM中。加入乙醚，沉淀出固体。真空除去溶剂，形成泡沫体。真空或在氮气流下干燥，获得亚甲基磺酸盐。
一般方法2-5
将纯化游离碱(1当量)溶解在最小体积的丙酮中，并加入草酸(1当量)的最小体积丙酮溶液。使混合物在室温至-10℃静置10分钟至16小时，和/或加入醚或己烷，沉淀出固体。过滤并用醚或己烷洗涤固体，获得草酸盐固体。真空或在氮气流下干燥固体。
一般方法2-6
将纯化游离碱(1当量)溶解在最小体积的环己烷、异己烷、氯仿、二氯甲烷、甲醇或其混合物中，并加入(L)-酒石酸的异丙醇或甲醇溶液。如果沉淀出固体，过滤并用醚、环己烷、异己烷或EtOAc洗涤固体。如果没有观察到固体形成，真空除去所有的挥发物，形成泡沫体。真空或在氮气流下干燥，获得酒石酸盐。
一般方法3
将适当取代的3-叔丁氧羰基-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300381
或7-氯3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(1当量)、PdCl2(PPh3)2(0.1当量)、碘化四丁基胺(3当量)和碘化铜(I)(0.3当量)溶解在三乙胺/DMF(1∶5)中。在室温搅拌该混合物5分钟，加入适当取代的乙炔(2当量)，并在70℃、在密封管中加热2-16小时。冷却该反应混合物至室温，用EtOAc/己烷(1∶1)稀释，并用水洗涤。用Na2SO4干燥有机馏份，过滤并真空浓缩。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc混合物洗脱。
制备例1
7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300383
Figure BSA00000529160300384
5-甲氧基-1，4-二氢萘：将粉末碳酸钾(193.1克，1.397摩尔)加入到5-羟基-1，4-二氢萘[68.08克，90％效价，基于1H-NMR，0.4657摩尔，源于Societa Italiana Medicinala Scandicci，s.r.l.，Reggello(Firenze)，意大利]的乙醇(700毫升)溶液中。用冰/水将溶液冷却到0℃，并逐滴加入硫酸二甲酯(88.1克，66.1毫升，0.699摩尔)，保持温度在5℃和10℃之间。然后加热该反应混合物到40℃，直至TLC(10∶1 己烷/EtOAc)显示不存在原料(约2小时)。通过真空过滤滤出固体，并真空除去溶剂。用乙醚(500毫升)稀释残留的棕色油，用10％NH4OH水溶液(500毫升)、水(500毫升)、盐水(500毫升)洗涤，用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到粗产品棕色油(73g)。在真空中通过短馏程蒸馏来纯化粗产品(bp 120-130℃/5Torr)，得到所需的中间体澄清油(69.0g，92.5％校正效价)(含有一些1，2，3，4-四氢-5-甲氧基萘杂质)。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.15(t，1H，J＝7.9)，6.72(dd，2H，J＝15.7，7.9)，5.93-5.88(m，2H)，3.83(s，3H)，3.42-3.39(m，2H)，3.30-3.28(m，2H)；Rf＝0.58用10∶1 己烷/EtOAc洗脱。
2，3-二(2-羟乙基)-1-甲氧基苯：向配备顶部机械搅拌器、回流冷凝器、热电偶和气相分散装置的四-颈5L烧瓶中加入5-甲氧基-1，4-二氢萘(264.54克，89.5％效价，基于1H-NMR，1.478摩尔)的DCM(1.3L)和2B-3乙醇(1L)溶液。加入苏丹III(10毫克)，产生淡红色的颜色。冷却该溶液至-65℃或更低，然后将O3通过该溶液，直至该溶液转变为浅黄色颜色、并且TLC(10∶1 己烷/EtOAc，KMnO4染色剂)显示不存在原料(约30小时)时为止。将溶液通过小管转移入冰/水冷却的NaBH4的2B-3乙醇(500mL)浆液中。贯穿整个转移过程，温度维持在0℃或0℃以上很重要，例如在0℃和10℃之间，以保证臭氧化物完全还原成二醇。转移完成后，将溶液温热至室温，并搅拌约30分钟。用冰/水冷却该浆液至0℃，然后慢慢地加入丙酮(540毫升，7.4摩尔)，以除去过量NaBH4。所有固体溶解后，真空除去溶剂。将黄色固体溶解在DCM(1L)和水(1L)中，分离各层，并用DCM(750毫升)提取水层。用盐水(1.5L)洗涤合并的有机层，加入甲苯(750mL)并真空除去溶剂。将固体溶解在DCM(500mL)中，同时加热，然后加入甲苯(750mL)并真空浓缩该溶液，得到所需中间体浅黄色固体(283.7g，89％校正效价，熔点82-83℃)(含有1，2，3，4-四氢-5-甲氧基萘杂质(8.6％))。通过在75℃、5Torr下真空干燥而进一步纯化产物，以除去几乎痕量1，2，3，4-四氢-5-甲氧基萘杂质。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.16(dd，1H，J＝8.2，7.6)，6.83(s，1H，J＝7.0)，6.76(s，1H，J＝8.2)，3.85-3.77(m，7H)，3.01-2.91(m，4H)，2.35(s，2H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ157.5，138.9，126.5，125.2，122.0，108.4，62.1，60.5，55.3，36.1，29.6；IR(KBr)：3006，2960，2886，2829，1583，1461，1440，1264，1091，1041cm-1；MS(ES+)m/z 178(M+H)+；C11H16O3的理论值：C，67.32；H，8.22；N，0.测定值：C，67.26，H，8.10，N，0.21；Rf＝0.23用95∶5DCM/甲醇洗脱。
2，3-二(2-甲磺酰氧基乙基)-1-甲氧基苯：在0℃，用45分钟向2，3-二(2-羟乙基)-1-甲氧基苯(50.6克，0.258摩尔，1当量)和三乙胺(78.3克，0.774摩尔，3当量)的DCM(500毫升)浆液中逐滴加入甲磺酰氯(65.0克，0.567摩尔，2.2当量)的DCM(100毫升)溶液。该加入是放热的，并且以一定速度加入甲磺酰氯，以保持温度低于10℃。加入完成后，将反应温热至室温。将该溶液用水(2x 500mL)、而后用盐水(750mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，获得所需中间体暗黄色油(87.4g，96.2％)，其不用进一步纯化就可以用于下一个反应。通过快速柱色谱、用100％乙醚洗脱，获得分析样品。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.20(t，1H，J＝7.9)，6.82(s，1H，J＝7.2)，6.80(s，1H，J＝8.2)，4.41-4.34(m，4H)，3.83(s，3H)，3.16-3.09(m，4H)，2.91(s，3H)，2.87(s，3H)；13CNMR(300MHz，CDCl3)，δ158.07，136.55，128.26，123.34，122.39，109.24，69.88，69.08，55.55，37.35，37.14，32.57，26.47；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ157.58，136.79，127.81，122.91，122.00，109.33，70.19，68.88，55.55，36.49，36.47，31.56，25.72；IR(KBr)：1586.8，1469.4，1358.51，1267.3，1173.9，1105.4，972.4，954.6，914.3cm-1；MS(ES+)m/z 257(M+H)+；C13H20O7S2的计算元素分析：C，44.31；H，5.72；N，0.测定值：C，44.22，H，5.68，N，0.13；Rf＝0.72用95∶5DCM/甲醇洗脱。
Figure BSA00000529160300401
将2，3-二(2-甲磺酰氧基乙基)-1-甲氧基苯(474.4克，1.346摩尔)溶解在乙腈(7L)中，并将该混合物分为两个等份。在两个单独试验中，加入浓NH4OH水溶液(3.5L)，并将该溶液加入到压力容器(PARR装置)中。用20分钟在封闭反应器中加热该溶液至100℃(内压力达到约100psi)，并维持在100℃上，直至反应完成(约1小时，HPLC监测)。将反应混合物冷却至室温。将两份合并，并真空除去溶剂。将残余物溶解在MTBE(3.5L)和水(3.5L)中。视情况而定，使用2M NaOH水溶液或1M HCl水溶液调节pH值至6.5(一般pH值大约为pH＝5.1，调节需要约50mL 2M NaOH水溶液)。丢弃有机层，使用50％NaOH(约150mL)调节水层至pH值＝13。用MTBE(2x 3.5L)提取，用盐水(3.5L)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物粗品黄色油，将其静置可以固化(179.3g)。该物质不用进一步纯化就可以在下一步中使用。通过两次Kugelrohr蒸馏纯化来制备分析样品，得到澄清油，将其静置可以固化，熔点44.3-45.0℃。13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ156.1，144.4，130.3，126.2，121.5，108.9，55.5，48.2，47.9，39.9，29.1；MS(ES+)m/z 163(M+H)+；C11H15NO的计算元素分析：C，74.54；H，8.53；N，7.90.测定值：C，74.28，H，8.62，N，7.86.
Figure BSA00000529160300411
将粗品6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300412
(35.1克，0.198摩尔)溶解在2B-3乙醇(250毫升)中，加热该溶液至回流，并加入2M在乙醇中的HCl(108.9毫升，0.218摩尔，1.1当量)。用10分钟慢慢地加入庚烷(700毫升)，然后除去加热套并冷却该溶液至室温，最后继续用冰/水混合物冷却。通过真空过滤收集得到的固体，并用冷乙醇∶庚烷(1∶2)(3X 100毫升)洗涤，在真空下空气干燥15分钟，然后在真空烘箱中、在60℃进一步干燥产物1小时，得到所需中间体白色粒状固体(35.53克，63％)：熔点246.6-246.9℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ9.82(宽峰s，1H)，7.12(dd，1H，J＝7.6，7.9)，6.88(d，1HJ＝8.2)，6.78(d，1H，J＝7.3)，3.75(s，3H)，3.20-3.00(m，8H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ156.2，141.3，127.4，127.2，121.6，109.7，55.7，44.9，44.7，31.6，21.7；MS(ES+)m/z 178(M+H)+；C11H15ClNO的计算元素分析：C，62.12；H，7.11；N，6.59。测定值：C，61.95，H，7.64，N，6.58.
在0℃，在30分钟内，向6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300414
盐酸盐(35.3克，0.165摩尔，1当量)和三乙胺(69.1毫升，0.496摩尔，3当量)在冰/水冷却的DCM(300毫升)浆液中逐滴加入三氟乙酸酐(25.7毫升，0.182摩尔，1.1当量)的DCM(40毫升)溶液，但以保持温度低于10℃的速度加入。加入完成后，温热该反应混合物至室温，并搅拌，直至反应完成(通过TLC确定，使用9∶1 CH2Cl2∶甲醇，约2小时)。用水(2X350毫升)、而后用盐水(350毫升)洗涤该溶液，用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到所需中间体黄色油，将其静置可以固化(44.9克，96％)。该物质不用进一步纯化就可以在下一步中使用。通过硅胶色谱、用40％在己烷中的乙醚洗脱，制备分析样品，熔点74-76℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.16-7.11(m，1H)，6.81-6.74(m，2H)，3.81(s，3H)，3.79-3.64(m，4H)，3.11-3.07(m，2H)，2.99-2.95(m，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ7.13(dd，1H，J＝1.5，7.0)，7.08(d，1H，J＝1.5)，6.88-6.74(m，1H)，3.75(s，3H)，3.67-3.61(m，4H)，3.04-2.92(m，4H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ156.43.156.38，155.06，155.00，154.60，154.54，154.14，154.08，141.31，141.04，127.44，127.18，127.05，127.01，122.27，121.94，121.90，118.46，114.64，110.80，109.52，109.41，55.63，55.61，47.11，47.07，46.67，46.63，45.61，45.16，35.90，34.65，26.18，24.91；C13H14F3NO2的计算元素分析：C，57.14；H，5.16；N，5.13.测定值：C，57.17，H，5.27，N，5.08.
Figure BSA00000529160300421
在1小时内，向在0℃用冰-水浴冷却的1M BBr3(1.1L，1.6当量)溶液中加入6-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300422
(187克，0.684摩尔)的DCM(200毫升)溶液，同时保持温度在0℃和10℃之间。温热该反应混合物至室温，并搅拌，直至HPLC表示反应完成(约2小时)。冷却该溶液至0℃，并通过小管转入冰/水溶液(1.2L)中，从而沉淀出白色固体产物。加入EtOAc(2L)至大部分沉淀溶解，分离各层并真空浓缩有机层。用EtOAc(2x 2L，1x 1L)提取水层三次。用水(2L)、而后盐水(2L)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到所需中间体浅黄色固体(166.3克，94％)。该产物不用进一步纯化就可以在下一步中使用。通过硅胶色谱、用40％在己烷中的乙醚洗脱，制备分析样品：熔点183.0-185.2℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ9.39(s，1H)，6.94-6.88(m，1H)，6.72-6.68(m，1H)，6.61-6.57(m，1H)，3.67-3.32(m，4H)，2.99-2.86(m，4H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ154.50，141.47，141.18，126.77，126.64，125.77，125.33，120.38，120.32，118.49，114.67，113.64，113.47，47.31，47.27，47.00，46.96，45.83，45.49，36.17，34.93，26.46，25.18，20.66，14.00；MS(ES+)m/z260(M+H)+；C12H12F3NO2的计算的元素分析：C，55.60；H，4.67；N，5.40.测定值：C，55.51，H，4.71，N，5.29。
Figure BSA00000529160300431
加热6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300432
(120克，0.4629摩尔)和甲苯(14.4L)的混合物至70℃，保持45分钟，直至大部分原料溶解。加入二异丁基胺(1.197克，1.62毫升，9.26mmol)，而后用20分钟加入磺酰氯(62.48克，37.19毫升，0.463摩尔)的甲苯(360毫升)溶液。搅拌该反应混合物50分钟，而后加入额外的磺酰氯(4.536克，2.70毫升，0.0336摩尔)，在70℃净化并搅拌该反应混合物15分钟。用30分钟冷却该反应混合物至24℃，而后加入1N盐酸(2.00L)。分离，将有机层用饱和NaHCO3水溶液(2.00L)、盐水(2.00L)洗涤，而后用Na2SO4干燥。在70℃用旋转蒸发器过滤并除去溶剂，直至保留约672.5克，使用最低的有效真空，以便保持气相，预防上面溶剂系和自身晶粒干燥，由此预防此条件下的结晶。使用被加热到70℃的甲苯，将该淡黄色溶液转移至配备有机械搅拌器的、预热(70℃)的3颈烧瓶中。用1小时降温至58℃。如果有的话，用预先合成的7-氯-6-羟基3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300433
晶体作为溶液的晶种，以增加结晶。30分钟后，进一步降低温度至55℃，并观察结晶过程的开始。保持温度在55℃2小时，而后在45℃保持4小时，然后关掉加热，使混合物慢慢地达到24℃(室温)。中止加热，同时搅拌8小时后，冷却该混合物至0℃，保持2小时，而后在-10℃保持2小时。在-10℃，通过真空过滤收集得到的稠密白色颗粒状晶体。用冷(-10℃)甲苯冲洗晶体两次，在50℃、5Torr下真空干燥12小时，获得所需中间体白色固体(120.7g，99.5％纯度，88.8％)：熔点133-134℃。MS(ES+)m/z294(M+H)+。C12H11ClF3NO2的计算元素分析：C，49.08；H，3.78；N，4.77；Cl，12.07.测定值：C，49.01；H，3.63；N，4.72；Cl，12.32。
7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]
Figure BSA00000529160300434
在冰浴中冷却7-氯-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300441
(60克，0.204摩尔)、三乙胺(62.6毫升，0.448摩尔，2.2当量)和DCM(590毫升)的溶液，并用70分钟逐滴加入三氟甲磺酸酸酐(43.5毫升，0.258摩尔，1.26当量)。除去冰浴并搅拌该反应混合物2小时。用水(500ml)、1N HCl水溶液(500ml)、水(500ml)和盐水(500ml)顺序洗涤反应混合物。用Na2SO4干燥有机层，并真空浓缩，得到粗产品褐色固体(90g)。将固体在温热甲苯(200mL)中溶解。通过硅胶(500g)填料过滤层析进一步纯化，用己烷(1L)、己烷/EtOAc(9∶1，1L)、己烷/EtOAc(4∶1，1L)和己烷/EtOAc(7∶3，9L)顺序洗脱。集中洗脱液并蒸发溶剂，得到产物黄褐色固体(86.3g)。将固体在温热的EtOAc(86毫升)中溶解，而后加入己烷(700mL)。如果有的话，用预先合成的7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300442
晶体作为溶液的晶种，以增加结晶。将混合物在室温下静置30分钟。在约-10℃冷却该混合物2小时，过滤，用冷(-10℃)己烷/EtOAc冲洗该晶体，并在真空中在过滤器上空气干燥，获得标题化合物第一批晶体(73.54g)。浓缩母液，获得固体(12.7克)。在EtOAc/己烷(15mL∶121mL)的混合物中再结晶该固体，获得额外的标题化合物(7.65克，总收率：81.19克，93％)。
制备例2
3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300443
Figure BSA00000529160300444
在设置为-30℃的低温浴中冷却6-羟基3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300445
(2克，7.72mmol)、三乙胺(1.4毫升，10.1mmol)和DCM(50毫升)溶液，并用20分钟逐滴加入三氟甲磺酸酐(1.7mL，10.1mmol)。在-30℃搅拌2小时，而后升温至室温过夜。用水(100ml)、1N HCl水溶液(100ml)、水(200mL)和盐水(200mL)顺序洗涤反应混合物。用Na2SO4干燥有机层，并真空浓缩，得到标题化合物无色至浅黄色油(2.7g，89％)，其不用纯化就可以使用。通过硅胶色谱、用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，获得分析样品，得到标题化合物灰白色蜡状固体。GC-MS m/z：391(M+)。
制备例3
3-叔丁氧羰基-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300451
Figure BSA00000529160300452
将6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300453
(5克，19.3mmol)溶解在7N在甲醇(50毫升)中的氨，并在室温搅拌16小时。浓缩该反应混合物至油状，并且不用经过进一步纯化就可以使用。将残余物溶解在由甲醇(20毫升)、DCM(10毫升)和水(100毫升)构成的溶剂混合物中，并加入碳酸钾(5克)和二碳酸二-叔丁基酯(5.05克，23.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，并真空浓缩。用DCM提取水相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物可不经进一步纯化就可以使用。将该物质溶解在DCM(300mL)和吡啶(30mL)的混合物中，并在冰浴中冷却。向该搅拌溶液中逐滴加入三氟甲磺酸酐(5.84mL，34.7mmol)，并在室温搅拌该反应混合物2小时。用DCM(400mL)稀释反应混合物，用2.5N HCl水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机馏份，过滤并浓缩，得到标题化合物黄色固体(6.1g，80％)。MS(ES+)m/z：396(M+H)+。
制备例4
7-氟-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300455
将N-氟-4，6-二(三氟甲基)-吡啶
Figure BSA00000529160300461
2-磺酸酯(3.02克，9.6mmol)加入到6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300462
(2.5克，9.6mmol)和六氟异丙醇(10毫升)的DCM(150毫升)搅拌混合物中。在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并将残余物在EtOAc和1NHCl水溶液之间分配。用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤有机馏份，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(20∶1，10∶1，6∶1，5∶1和3∶1)洗脱，得到7-氟-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300463
白色固体(1.8克，68％)。将7-氟-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300464
(1.5克，5.41mmol)溶解在DCM(20毫升)和吡啶(2毫升)的混合物中，并在冰浴中冷却。向该搅拌溶液中逐滴加入三氟甲磺酸酐(1.64mL，9.74mmol)的DCM混合物，并在室温搅拌该反应1.5小时。用DCM(300mL)稀释反应，用2.5N HCl水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机馏份，过滤并浓缩，得到标题产物白色固体(2.2g，99％)。MS(ES+)m/z：410(M+H)+。
制备例5
3-叔丁氧羰基-7-氯-6-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300465
将7-氯-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300467
(3克，10.2mmol)溶解在7N在甲醇(50毫升)中的氨，并在室温搅拌16小时。浓缩该反应混合物至油状，并且不用经过进一步纯化就可以使用。将残余物溶解在由DCM(25毫升)和饱和碳酸钾水溶液(25毫升)构成的溶剂混合物中，并加入二碳酸二-叔丁基酯(2.2克，10.2mmol)。在室温搅拌该反应混合物4小时，真空浓缩，并用DCM提取含水残余物。用Na2SO4干燥有机馏份，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化、用EtOAc/己烷(1∶5)洗脱，得到标题化合物白色固体(2.3g，76％)。MS(ES-)m/z：296(M-H)-。
实施例1
6-(3-苯基-丙-1-炔基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
使用与一般方法3相似的方法，将3-叔丁氧羰基-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(0.6克，1.5mmol)与3-苯基-1-丙炔(0.38毫升，3mmol)偶合。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，40∶1和20∶1)洗脱，得到3-叔丁氧羰基-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300474
橙色油(400毫克，74％)。
使用与一般方法1-5相似的方法，将3-叔丁氧羰基-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300475
(68毫克，0.19mmol)去保护。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(1∶0，20∶1和10∶1)洗脱，获得标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物褐色固体(48mg，85％)。MS(ES+)m/z：262(M+H)+。
基本上如实施例1所述，使用3-叔丁氧羰基-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300476
和该合适的炔，可以制备实施例2-4。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
实施例5
6-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300481
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160300482
使用与一般方法3相似的方法，将3-叔丁氧羰基-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300483
(0.5克，1.3mmol)与3，3-二-甲基-1-丁炔(0.311毫升，2.5mmol)偶合。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(10∶1)洗脱，得到3-叔丁氧羰基-6-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300484
黄色油(304毫克，74％)。
使用与一般方法1-5相似的方法，将3-叔丁氧羰基-6-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300485
去保护。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(1∶0，50∶1，20∶1，15∶1和10∶1)洗脱，获得标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物褐色固体(171mg，53％)。MS(ES+)m/z：228(M+H)+。
实施例6
6-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-7-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300486
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160300487
使用与一般方法3相似的方法，将7-氟-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300488
(1克，2.4mmol)与3，3-二甲基-1-丁炔(0.599毫升，4.9mmol)偶合。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(10∶1)洗脱，得到6-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-7-氟-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300489
黄色油(700毫克，84％)。
使用与一般方法1-3相似的方法，将6-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-7-氟-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300491
去保护。通过SCX色谱纯化，而后硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(1∶0，50∶1，20∶1，15∶1和10∶1)洗脱，获得标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物白色固体(589mg，83％)。MS(ES+)m/z：246(M+H)+。
一般方法4-1
将7-氯-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300492
(1当量)、合适的烷基化剂(1.2当量)、研碎的K2CO3(3当量)和KI(0.1当量)加入到适当的溶剂(丙酮，乙醇或乙腈)中，并加热至回流6到16小时，除非另作说明。冷却该反应混合物至室温，用1N HCl水溶液淬灭，并用EtOAc提取水层三次。合并有机馏份，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc混合物洗脱。
一般方法4-2
将7-氯-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300493
(1当量)、合适的醇(1.1当量)、三苯基膦(1.2当量)和偶氮二羧酸二乙酯(1.1当量)顺序加入至无水THF中。在室温及氢氛围下搅拌混合物。如果反应没有完成(通过TLC监测)，重新加入三苯基膦(1.2当量)和偶氮二羧酸二乙酯(1.1当量)。用EtOAc稀释混合物，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc混合物洗脱。
一般方法4-3
将7-氯-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300494
(1当量)、合适的醇(1.2-1.5当量)和三苯基膦(1.5当量)顺序加入至无水THF中。将混合物在0℃及氮气氛围下搅拌10分钟。加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.5当量)，并用16小时使混合物升温至室温。用醚稀释，过滤并真空浓缩。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc混合物洗脱。
制备例6
7-氯-9-氟-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300501
Figure BSA00000529160300502
1-氟-4-甲氧基-2-(2-硝基-乙烯基)-苯：在回流下，将在乙酸(136毫升)中的2-氟-5-甲氧基苯甲醛(15克，97.4mmol)与硝基甲烷(32毫升，584mmol)和乙酸铵(30克，390mmol)加热30分钟。蒸发溶剂，并将残余物溶解在醚中。用水、饱和NaHCO3水溶液洗涤有机馏份，蒸发，得到所需中间体(18.7g，97％)。GC-MS m/z：197(M)+。
2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-乙胺：在0℃，将硫酸(14.7毫升，265mmol)小心地加逐滴入到氢化铝锂(1M溶液，在THF中，565毫升)中，同时高效搅拌。温热该混合物至室温，保持20分钟，而后冷却到0℃。通过小管加入1-氟-4-甲氧基-2-(2-硝基-乙烯基)-苯(18.7克，95mmol)的THF(150毫升)溶液，并在室温搅拌2.5小时。将混合物冷却到0℃，小心地加入水(4.6mL)，而后加入2N NaOH水溶液(4.6mL)和水(6.5mL)。过滤除去沉淀，蒸发滤液，得到所需中间体(16克，100％)。MS(ES+)m/z：170(M+H)+。
N-(2，2-二甲氧基-乙基)-2，2，2-三氟N-[2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-乙基]-乙 酰胺：将2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-乙胺(16克，95mmol)和二甲氧基乙醛(60％水溶液，21.5毫升，142mmol)在溶解甲醇(500毫升)中。1.5小时后，在0℃小心地加入硼氢化钠(5.39g，142mmol)，而后在室温下搅拌3小时。加入丙酮并蒸发混合物。将残余物溶解在DCM(250毫升)中，冷却到0℃，并加入三乙胺(26.5毫升，190mmol)和三氟乙酸酐(20.1毫升，142mmol)。30分钟后，将混合物液用1N HCl水溶液(4x 100mL)、盐水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到所需中间体(19.7g，59％)。MS(ES+)m/z：322(M-OMe)+。
Figure BSA00000529160300511
将N-(2，2-二甲氧基-乙基)-2，2，2-三氟-N-[2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺(5克，14.2mmol)溶解在氯苯(100毫升)中。加入多磷酸(5克)和P2O5(2.5克)，并在80℃加热2小时。向热混合物中加入水，冷却到室温，并用DCM提取。用Na2SO4干燥有机提取物，并真空浓缩，获得所需中间体(3.0g，73％)。MS(ES+)m/z：290(M+H)+。
Figure BSA00000529160300512
将9-氟-6-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300513
(9.4克，32.4mmol)与10％Pd/C(干基，Degussa类型，1.4克，0.65mmol)溶解在EtOAc/乙醇(1∶1，200毫升)中，并在室温、在氢气囊存在下搅拌4.5小时。通过硅胶垫过滤混合物，蒸发滤液，得到所需中间体(8.6g，91％)。MS(ES+)m/z：292(M+H)+。
Figure BSA00000529160300514
将9-氟-6-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300515
(8.1克，27.7mmol)溶解在DCM(250毫升)中，冷却到0℃并加入三溴化硼(5.24毫升，55.5mmol)。在室温下搅拌1.5小时，用盐水洗涤该混合物，用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩，获得所需中间体(7.6g，99％)。MS(ES+)m/z：278(M+H)+。
7-氯-9-氟-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300516
将9-氟-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(1.0克，3.6mmol)溶解在甲苯(36毫升)与二异丙胺(41微升，0.29mmol)中。升温至60℃，并逐滴加入磺酰氯(0.32mL，3.97mmol)的甲苯(10mL)溶液。2小时后，用盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥有机层，并在硅胶上蒸发。通过硅胶色谱纯化、用EtOAc/己烷(0∶1至1∶0)洗脱，得到所需中间体(1.0g，92％)。MS(ES+)m/z：312(M+H)+。
7-氯-9-氟-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-
Figure BSA00000529160300521
在0℃，冷却7-氯-9-氟-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300522
(2.5克，8.0mmol)、吡啶(3.25毫升，40.2mmol)和DCM(80毫升)溶液，并用20分钟逐滴加入三氟甲磺酸酸酐(2.43毫升，14.5mmol)。在室温下搅拌1小时。用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水顺序洗涤反应混合物。用Na2SO4干燥有机馏份，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(梯度从19∶1至1∶1)洗脱，得到标题化合物(3.1g，87％)。
制备例7
4-溴甲基-N-甲基-苯磺酰胺
Figure BSA00000529160300523
在氮气下，将4-(溴甲基)苯磺酰氯(2.7克，10mmol)、无水碳酸钾(1.4克，10mmol)和无水THF(60毫升)混合。在冰浴中冷却混合物，逐滴加入2M甲胺的THF溶液，在此温度下搅拌30分钟。除去冰浴并在室温搅拌16小时。用EtOAc稀释，然后用1N HCl水溶液洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，4∶1，7∶3和13∶7)洗脱，获得标题化合物(1.5g，71％)。MS(ES+)m/z：266(M+H)+。
基本上如制备例7所述，使用4-(溴甲基)苯磺酰氯和合适的胺，可以制备制备例8-9的化合物。产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160300524
制备例10
噻唑-2-基-甲醇
Figure BSA00000529160300532
在氮气下，将2-噻唑甲醛(1.1克，10mmol)和乙醇(30毫升)混合。在0℃，加入硼氢化钠(416mg，11mmol)。搅拌并慢慢地温热该混合物至室温，保持12小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭，并真空浓缩。用EtOAc稀释残余物，并用盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机馏份，并真空浓缩，获得标题化合物油(1.0g，87％)。MS(ES+)m/z：116(M+H)+。
制备例11
(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲醇
Figure BSA00000529160300533
将3-二甲氧基甲基-1-甲基吡唑(1.562克，10mmol)溶解在丙酮(100毫升)中，加入对甲苯磺酸(190毫克，1.0mmol)，并在室温搅拌12小时。真空除去挥发物，在EtOAc中溶解残余物，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到油。在甲醇(15毫升)中溶解油，加入硼氢化钠(567毫克，15mmol)并在室温搅拌反应混合物12小时。真空除去挥发物，在EtOAc中溶解残余物，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(6∶1)洗脱，得到标题化合物油(530mg，47％)。
制备例12
6-(2-氨基-乙氧基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300541
Figure BSA00000529160300542
6-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氧基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢- 使用与一般方法4-3相似的方法，使用7-氯-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300544
(277毫克，0.94mmol)和N-(叔丁氧羰基)乙醇胺(244毫克，1.51mmol)，利用硅胶色谱、用己烷/EtOAc(1∶0和3∶1)洗脱后，得到所需中间体(392毫克，95％)。MS(ES+)m/z：337(M+H-Boc)+。
6-(2-氨基-乙氧基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]
Figure BSA00000529160300545
将6-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氧基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300546
(997毫克，2.28mmol)溶解在4M在二
Figure BSA00000529160300547
烷(15毫升)中的氯化氢中，并在室温搅拌30分钟。浓缩，获得盐酸盐。将盐溶解在DCM中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用DCM提取碱性水层。用MgSO4将合并的有机提取物干燥，真空浓缩，得到标题化合物(731mg，95％)。MS(ES+)m/z：337(M+H)+。
基本上如制备例12所述，使用7-氯-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300548
和合适的醇，可以制备制备例13-14的化合物。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160300549
Figure BSA00000529160300551
实施例7
7-氯-6-(4-氟苄氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300552
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160300553
制备氢化钠(60％在矿物油中；99毫克，2.5mmol)的DMF(4毫升)浆液，并加热至65℃。逐滴加入3-叔丁氧羰基-7-氯-6-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300554
(250毫克，0.84mmol)的DMF(5毫升)溶液，并搅拌1小时。加入4-氟苄基溴(191毫克，1.0mmol)的DMF(1毫升)溶液，在65℃搅拌1.5小时，并冷却至室温。加入水(100mL)，并浓缩该混合物至油性残余物。将残余物在EtOAc/己烷(1∶1)和水之间分配。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。在DCM中溶解残余物，用2NNaOH水溶液洗涤，用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(20∶1，10∶1和7∶1)洗脱，得到油状3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(4-氟苄氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
使用与一般方法1-5相似的方法，将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(4-氟苄氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300556
去保护。通过SCX色谱纯化，而后硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(1∶0，50∶1，20∶1，15∶1和10∶1)洗脱，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物白色固体(178mg，50％)。MS(ES+)m/z：306(M+H)+。
实施例8
7-氯-6-(4-氰基苄氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
Figure BSA00000529160300562
将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300563
(200毫克，0.67mmol)、碳酸钾(111毫克，0.8mmol)和4-氰苄基溴(263毫克，1.34mmol)在DMSO(5毫升)中混合，并加热该搅拌混合物至100℃，保持24小时。冷却至室温，并将混合物在水和EtOAc/己烷(1∶1)之间分配。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(5∶1)洗脱，得到油状3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(4-氰基苄氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300564
使用与一般方法1-5相似的方法，将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(4-氰基苄氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂去保护。通过SCX色谱纯化，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物灰白色固体(66mg，27％)。MS(ES+)m/z：313(M+H)+。
实施例9
7-氯-6-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙氧基)]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300566
盐酸盐
Figure BSA00000529160300567
使用与一般方法4-1相似的方法，使用7-氯-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300568
(294毫克，1.0mmol)和2-溴-4’-氟苯乙酮(260毫克，1.2mmol)，硅胶色谱提纯、用己烷/EtOAc(7∶1)洗脱后，得到7-氯-6-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙氧基)]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300571
固体(402毫克，93％)。MS(ES+)m/z：430(M+H)+。
使用与一般方法1-1相似的方法，将7-氯-6-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙氧基)]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300572
(402毫克，0.93mmol)去保护。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(96∶4)洗脱，得到标题化合物的游离碱(278mg，89％)。MS(ES+)m/z：334(M+H)+。使用与一般方法2-3相似的方法，得到标题化合物。
实施例10
7-氯-6-(4-甲基氨磺酰基-苄氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300573
盐酸盐
在氮气下，将7-氯-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300575
(200毫克，0.68mmol)溶解在丙酮(30毫升)中。加入粉末无水碳酸钾(276毫克，2.0mmol)和粉末碘化钾(11.3毫克，0.068mmol)，而后加入4-溴甲基-N-甲基-苯磺酰胺(528毫克，2.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。真空浓缩，用EtOAc稀释，并用1N HCl水溶液洗涤两次。分离有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0和4∶1)洗脱，获得7-氯-6-(4-甲基氨磺酰基-苄氧基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300576
(201毫克，60％)。
使用与一般方法1-1相似的方法，将7-氯-6-(4-甲基氨磺酰基-苄氧基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300577
(196毫克，0.41mmol)去保护。用SCX柱纯化，得到标题化合物的游离碱(110mg，70％)。MS(ES+)m/z：381(M+H)+。使用与一般方法2-2相似的方法，获得标题化合物。
基本上如实施例10所述，使用7-氯-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300581
和合适的溴化物，可以制备实施例11-12。MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160300582
实施例13 Allen 1
7-氯-9-氟-6-(4-氟苄氧基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300583
盐酸盐
Figure BSA00000529160300584
将7-氯-9-氟-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(0.25克，0.8mmol)溶解在DMF(8毫升)中，加入碳酸钾(0.56克，4.0mmol)和4-氟苄基溴(0.46毫升，2.4mmol)。在90℃，14小时后，用醚稀释，并用盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，在硅胶上蒸发。通过硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(0∶1至1∶0)洗脱，获得7-氯-9-氟-6-(4-氟苄氧基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300586
使用与一般方法1-1相似的方法，使用7-氯-9-氟-6-(4-氟苄氧基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300591
得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-2相似的方法，获得标题化合物(275mg，95％)。HRMS C17H17NOF2Cl的理论值324.0902，测定值324.0957。
实施例14
7-氯-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300592
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160300593
制备氢化钠(60％，在矿物油中，168毫克，4.2mmol)的DMF(4毫升)浆液，并加热至65℃。逐滴加入3-叔丁氧羰基-7-氯-6-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300594
(250毫克，0.84mmol)的DMF(5毫升)溶液，并搅拌1小时。加入2-(溴甲基)-吡啶氢溴酸盐(256毫克，1mmol)的DMF(1毫升)溶液，在65℃搅拌0.5小时并冷却至室温。加入水(100mL)，并浓缩该反应混合物至油性残余物。将残余物在EtOAc/己烷(1∶1)和水之间分配。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(10∶1，5∶1和3∶1)洗脱，得到油状3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300595
使用与一般方法1-5相似的方法，将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300596
去保护。通过SCX色谱纯化，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物白色固体(228mg，67％)。MS(ES+)m/z：289(M+H)+。
实施例15
7-氯-6-(吡啶-3-基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300597
丁二酸氢盐
Figure BSA00000529160300601
使用与实施例14相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300602
(250毫克，0.84mmol)和3-(溴甲基)-吡啶氢溴酸盐(256毫克，1mmol)，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，利用两个当量的琥珀酸，得到标题化合物白色固体(354mg，80％)。MS(ES+)m/z：289(M+H)+。
实施例16
7-氯-6-(噻唑-2-基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300603
盐酸盐
Figure BSA00000529160300604
使用与一般方法4-2相似的方法，使用7-氯-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和噻唑-2-基-甲醇(86.2毫克，0.75mmol)，利用硅胶色谱、用己烷/EtOAc(9∶1和7∶3)洗脱后，得到7-氯-6-(噻唑-2-基甲氧基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(163毫克，61％)。MS(ES+)m/z 391(M+H)+。
使用与一般方法1-1相似的方法，将7-氯-6-(噻唑-2-基甲氧基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300607
去保护。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(94∶6)洗脱，获得标题化合物的游离碱(99mg，81％)。MS(ES+)m/z：295(M+H)+。使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物。
实施例17
7-氯-6-(噻唑-5-基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300611
盐酸盐
Figure BSA00000529160300612
使用与一般方法4-2相似的方法，使用7-氯-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300613
(294毫克，1.0mmol)和5-羟基甲基噻唑(127毫克，1.1mmol)，在硅胶色谱上用EtOAc/己烷(1∶3)洗脱后，得到7-氯-6-(噻唑-5-基甲氧基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂油(350毫克，89％)。MS(ES+)m/z：391(M+H)+。
使用与一般方法1-1相似的方法，将7-氯-6-(噻唑-5-基甲氧基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(350毫克，0.90mmol)去保护。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(95∶5)洗脱，得到标题化合物的游离碱(203mg，76％)。MS(ES+)m/z：295(M+H)+。使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物。
基本上如实施例17所述，使用7-氯-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300616
和合适的醇，可以制备实施例18-19。总产率和MS(ES+)数据如下表所示。
Figure BSA00000529160300617
实施例20
7-氯-6-(3-甲硫基丙氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐
Figure BSA00000529160300622
使用与一般方法4-2相似的方法，使用7-氯-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300623
和3-(甲硫基)-1-丙醇(191毫克，1.8mmol)，在硅胶色谱上用EtOAc/己烷(1∶8)洗脱后，得到7-氯-6-(3-甲硫基丙氧基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300624
油(65毫克，14％)。
使用与一般方法1-1相似的方法，将7-氯-6-(3-甲硫基丙氧基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300625
(65毫克，0.17mmol)去保护。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(94∶6)洗脱，得到标题化合物的游离碱(25mg，51％)。MS(ES+)m/z：286(M+1)+。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物。
实施例21
7-氯-6-(4-甲硫基丁氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300626
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160300627
使用与实施例20相似的方法，使用7-氯-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300628
和4-(甲硫基)-1-丁醇，得到标题化合物。MS(ES+)m/z：300(M+1)+。
实施例22
7-氯-6-(3-吡啶-2-基-丙氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300629
盐酸盐
Figure BSA00000529160300631
使用与一般方法4-3相似的方法，使用7-氯-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300632
(50毫克，0.17mmol)和3-(2-吡啶基)-1-丙醇(35毫克，0.255mmol)，利用反相HPLC(10-95％的溶剂B，12.8分钟，25毫升/分钟；溶剂A：水，0.1％三氟乙酸；溶剂B：乙腈，0.1％三氟乙酸；柱：YMC SH-341-5，S-5μm，12nm，100x 20mm)后，得到7-氯-6-(3-吡啶-2-基-丙氧基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300633
使用与一般方法1-1相似的方法，使用7-氯-6-(3-吡啶-2-基-丙氧基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300634
得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物固体(26mg，39％)。MS(ES+)m/z：317(M+H)+。
基本上如实施例22所述，使用7-氯-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和合适的醇，可以制备实施例23-26。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160300636
Figure BSA00000529160300641
实施例27
6-(2-苯甲酰氨基-乙氧基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
Figure BSA00000529160300643
将苯甲酰氯(19.3毫克，0.137mmol)、PS-吗啉(109毫克，0.272mmol)、6-(2-氨基-乙氧基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300644
(46毫克，0.137mmol)在DCM(1.5毫升)中混合，并在室温搅拌16小时。过滤树脂，用DCM洗涤，并真空浓缩。通过反相HPLC(10-95％的溶剂B，12.8分钟，25毫升/分钟；溶剂A：水，0.1％三氟乙酸；溶剂B：乙腈，0.1％三氟乙酸；柱：YMC SH-341-5，S-5μm，12nm，100x 20mm)纯化，得到6-(2-苯甲酰氨基-乙氧基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300651
使用与一般方法1-1相似的方法，使用6-(2-苯甲酰氨基-乙氧基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300652
得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物固体(51mg，98％)。MS(ES+)m/z：345(M+H)+。
基本上如实施例27所述，使用6-(2-氨基-乙氧基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂或6-(3-氨基-丙氧基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300654
或6-(4-氨基-丁氧基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和合适的酰基氯，可以制备实施例28-40。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160300656
Figure BSA00000529160300661
Figure BSA00000529160300671
实施例41
7-氯-6-[2-(2-氟苯甲酰氨基)-乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
Figure BSA00000529160300673
将6-(2-氨基-乙氧基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300674
(100毫克，0.297mmol)溶解在DCM(5毫升)中。加入2-氟苯甲酰基氯(39μL，0.326mmol)、三乙胺(62μL，0.445mmol)，并在室温在氮气氛中搅拌72小时。用DCM稀释，加入1M HCl水溶液，并用DCM提取水相。用MgSO4干燥合并的有机提取物，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(7∶3和2∶1)洗脱，得到7-氯-6-[2-(2-氟苯甲酰氨基)-乙氧基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300675
(111毫克，82％)。
使用与一般方法1-1相似的方法，使用7-氯-6-[2-(2-氟苯甲酰氨基)-乙氧基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物固体(112mg，95％)。MS(ES+)m/z：363(M+H)+。
实施例42
7-氯-6-{2-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-乙氧基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300681
盐酸盐
Figure BSA00000529160300682
将吡啶甲酸(40毫克，0.327mmol)、EDC(57毫克，0.297mmol)和HOBT(40毫克，0.297mmol)在DCM(3毫升)中混合。在室温下搅拌10分钟。加入6-(2-氨基-乙氧基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300683
(100毫克，0.297mmol)。在室温下搅拌16小时。用DCM稀释，加入水，并用DCM提取水层。将合并的有机提取物用1MNaOH水溶液和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(3∶2)洗脱，得到7-氯-6-{2-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-乙氧基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300684
(94毫克，74％)。
使用与一般方法1-1相似的方法，使用7-氯-6-{2-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-乙氧基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300685
得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物固体(81mg，72％)。MS(ES+)m/z：346(M+H)+。
实施例43
7-氯-6-{2-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙氧基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300686
盐酸盐
Figure BSA00000529160300687
使用与实施例42相似的方法，使用烟酸(40毫克，0.327mmol)和6-(2-氨基-乙氧基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(100毫克，0.297mmol)，得到标题化合物固体(105毫克，93％)。MS(ES+)m/z：346(M+H)+。
实施例44
7-氯-6-[2-(3-苯基-脲基)-乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
Figure BSA00000529160300693
将异氰酸苯酯(16.3毫克，0.137mmol)、6-(2-氨基-乙氧基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300694
(46毫克，0.137mmol)在DCM(1.5毫升)中混合，并在室温搅拌16小时。真空浓缩。通过反相HPLC(10-95％的溶剂B，12.8分钟，25毫升/分钟；溶剂A：水，0.1％三氟乙酸；溶剂B：乙腈，0.1％三氟乙酸；柱：YMC SH-341-5，S-5μm，12nm，100x 20mm)纯化，得到7-氯-6-[2-(3-苯基-脲基)-乙氧基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300695
使用与一般方法1-1相似的方法，使用7-氯-6-[2-(3-苯基-脲基)-乙氧基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300696
得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物固体(8mg，15％)。MS(ES+)m/z：360(M+H)+。
基本上如实施例44所述，使用异氰酸苯酯和合适的6-(3-氨基-丙氧基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300697
或6-(4-氨基-丁氧基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300698
可以制备实施例45-46。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160300701
实施例48
7-氯-6-(3-甲氧羰基-丙氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300702
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160300703
在室温，在氮气中，将4-溴丁酸甲基酯(1.9毫升，10.4mmol)加入到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-羟基-2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300704
(310毫克，1.0mmol)、DBU(0.23毫升，1.6mmol)和DMF(10毫升)的混合物中。将反应混合物搅拌16小时。用己烷/EtOAc(1∶1，60mL)稀释，用10％NaCl水溶液(4x 25mL)洗涤该混合物，用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(19∶1到2∶3)洗脱，获得3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(3-甲氧羰基-丙氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300705
(303毫克，73％)。MS(ES+)m/z：398(M+H)+。
使用与一般方法1-5相似的方法，将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(3-甲氧羰基-丙氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300706
(295毫克，0.74mmol)去保护。通过SCX色谱纯化，而后硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(99∶1至90∶10)洗脱，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物(160mg，52％)。MS(ES+)m/z：298(M+H)+。
一般方法5-1
将适当取代的3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲烷-磺酰氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(1当量)、乙酸钯(II)(0.1-0.4当量)、BINAP(0.2-0.8当量；BINAP/催化剂比例2∶1)和碳酸铯(1.4-3.0当量)溶解在甲苯(0.2-0.05M溶液)中。加入胺(1-3当量)，用真空/氮气或氩气吹扫将混合物脱气，并在80-110℃加热4-16小时。冷却该混合物至室温，用EtOAc稀释，通过硅胶垫或通过Celite
Figure BSA00000529160300712
过滤，用EtOAc或醚洗涤，蒸发溶剂，获得粗品混合物。或者，在盐水或饱和NaHCO3水溶液和EtOAc、醚或DCM之间分配反应混合物，用Na2SO4干燥有机层，浓缩，获得粗品混合物。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc混合物洗脱，如果需要的话，进一步用SCX色谱纯化。
一般方法5-2
将适当取代的3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(1当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.1-0.5当量)、BINAP(0.2-1.0当量；BINAP/催化剂比例2∶1)和碳酸铯(1.4当量)溶解在甲苯(0.05-0.5M溶液)中。在真空下脱气，并用氮气填充三次。加入适当取代的胺(1.0-5.0当量)，并在氮气氛围下、在密封烧瓶中加热该混合物至80-100℃，保持2-16小时。冷却反应烧瓶至室温，用EtOAc或DCM稀释该混合物，通过Celite
Figure BSA00000529160300714
过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc混合物洗脱，如果需要的话，进一步用SCX色谱纯化。
一般方法5-3
将适当取代的3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300715
(1当量)、合适的胺(1.2-3.0当量)、乙酸钯(II)(0.2-0.4当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.1-0.2当量)、BINAP(0.6-1.2当量；BINAP/催化剂比例2∶1)、碳酸铯(2-2.5当量)和甲苯或1，4-二
Figure BSA00000529160300716
烷(0.05-0.2M溶液)加入到烧瓶中，脱气并用氮气填充三次。将混合物在80-100℃加热10-16小时。用EtOAc稀释混合物，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品混合物。或者，从反应混合物中除去挥发物，直接得到粗品混合物，或通过Celite
Figure BSA00000529160300721
过滤反应混合物，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc混合物洗脱，如果需要的话，进一步用SCX色谱纯化。
一般方法5-4
将6-氨基-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂合适的溴化物(1.0-2.0当量)、碳酸钾或碳酸铯(1.0-2.0当量)和甲苯、DMF或乙腈在密封管中混合，并在50-150℃加热3-72小时。冷却至室温，并真空蒸发溶剂，获得粗品混合物。或者，在乙醚/盐水(1∶1)之间分配反应混合物，用无水Na2SO4干燥有机层，浓缩，获得粗品混合物。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，9∶1，4∶1，7∶3和3∶2)洗脱。
一般方法6-1
将4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-苯甲酸(1当量)、HATU(1当量)、DIEA(2当量)和适当取代的胺(1当量)溶解在DCM或DCM/DMF中，并在室温搅拌4-16小时。真空浓缩，在DCM中溶解残余物，依次用饱和NaHCO3水溶液、1N HCl水溶液、水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤并浓缩溶液，并且不用进一步纯化就可以使用该物质。使用一般方法1-5将残余物去保护，并通过SCX色谱纯化。
一般方法6-2
将4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-苯甲酸或5-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-吡啶-2-羧酸锂盐(1当量)、HATU(1当量)、DIEA(2当量)和适当取代的胺(1当量)溶解在DCM或DCM/DMF中，并在室温搅拌4-16小时。真空浓缩，在DCM中溶解残余物，依次用饱和NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤并浓缩溶液，并且不用进一步纯化就可以使用该物质。使用一般方法1-5将残余物去保护，并通过SCX色谱纯化。
一般方法6-3
将适当取代的苯乙酮(1.0-1.2当量)溶解在THF中，加入乙醇钛(IV)(33-35％TiO2，2.0当量)和相应的(R)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺或(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.0当量)。在氮气氛围下，将混合物加热到40-60℃，保持2-16小时。将反应冷却到-78℃，然后在-78℃用3-10分钟向THF/NaBH4浆液(2-4M)中加入该冷混合物。用2-16小时使该混合物温热至室温。将混合物倒入盐水中，通过Celite
Figure BSA00000529160300731
过滤得到的浆液，并用EtOAc彻底洗涤。真空浓缩。用EtOAc稀释该油，用盐水洗涤，用EtOAc提取水相。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，并真空浓缩。在硅胶上纯化粗品亚磺酰胺，用己烷/EtOAc混合物洗脱，获得主要的非对映体。在过量4M氯化氢/二
Figure BSA00000529160300732
烷中溶解该主要非对映体，搅拌混合物1小时，并真空浓缩至固体。在乙醚中使固体成为浆液，然后真空过滤，获得所需胺的盐酸盐。通过SCX色谱或碱性提取物来制备胺的游离碱。
一般方法6-4
在氮气氛围下，以份额的方式向含有氢化铝锂(3.0-6.0当量)的乙醚(0.1-0.3M溶液)浆液的烧瓶中加入适当取代的苄腈。搅拌该混合物1小时，慢慢地用水(0.5-2.0毫升)、而后5N NaOH水溶液(0.5-2.0mL)猝灭。将浆液通过Celite过滤，并用乙醚洗涤滤饼。真空浓缩，获得所需胺。如果需要额外纯化，在醚中溶解胺，并加入过量的2M在醚中的氯化氢。过滤，获得所需胺的盐酸盐。通过使用SCX色谱或通过将该盐酸盐溶解在碳酸铯水溶液(1.0-5.0当量)或饱和NaHCO3水溶液(1.0-5.0当量)中来制备游离碱。用DCM或甲苯提取混合物，用Na2SO4干燥，真空浓缩，获得胺。
一般方法6-5
在室温下，向适当取代的苄腈的无水THF溶液中逐滴加入BH3--THF复合物(1-3当量，1M溶液，在THF中)，然后搅拌过夜。或者可以将反应在回流下加热过夜。在室温下，小心地加入甲醇或HCl水溶液(3当量)，并剧烈搅拌，直至气体逸出停止。真空浓缩，碱化，而后提取到EtOAc中。用盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥并真空浓缩。通过SCX色谱纯化，用甲醇、而后用在甲醇中的氨(3-7M)溶液洗脱，得到所需苄胺。
制备例15
7-氰基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300741
Figure BSA00000529160300742
Figure BSA00000529160300743
将6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(18克，69.4mmol)和DIEA(0.98毫升)溶解在DCM(1.4L)中。用75分钟逐滴加入NBS(12.4克，69.4mmol)的DCM(500毫升)溶液。在室温搅拌该反应混合物1小时，倒入水(500mL)中，并用DCM提取混合物。用盐水洗涤有机馏份，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，得到所需中间体白色固体(20.9g，89％)。MS(ES-)m/z：337(M-H)-。
Figure BSA00000529160300745
将铜腈(一氮化三铜)(2.6克，28mmol)加入到7-溴-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300746
(2.4克，7.0mmol)的无水NMP(45毫升)溶液中，用氮气脱气和吹扫，并加热至150℃，保持18小时。使该反应混合物冷却至室温，而后用EtOAc/庚烷(2∶1)稀释，通过硅胶垫过滤。用水稀释滤液，用EtOAc提取水相两次。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化、用EtOAc/庚烷(1∶4至1∶1)洗脱，得到所需中间体橙色油(1.7g，86％)。MS(ES-)m/z：283(M-H)-。
7-氰基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯
Figure BSA00000529160300747
将干燥吡啶(3毫升)加入到7-氰基-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(1.1克，3.9mmol)的无水DCM(45毫升)溶液中，并冷却至0℃。慢慢地加入三氟甲磺酸酐(1.3mL，7.7mmol)，并使反应混合物升温至室温，搅拌3小时。用DCM稀释，并用2N HCl水溶液洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，获得标题化合物橙色/棕色油(1.6g，100％)，其不用纯化就可以使用。MS(ES-)m/z：415(M-H)-。
制备例16
3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300751
Figure BSA00000529160300752
Figure BSA00000529160300753
将6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300754
(1.037克，4.0mmol)和二异丙胺(60.7毫克，0.6mmol)加入到无水DCM(350毫升)中，并在10-20℃下搅拌。在3小时期间内，慢慢地加入N-碘代琥珀酰亚胺(1.035克，4.6mmol)的DCM(100毫升)溶液。将反应混合物搅拌，并逐渐地升温至室温。用饱和NaHCO3水溶液猝灭该反应，分离有机层，用0.1N HCl水溶液、盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(1∶20至1∶10)洗脱，得到所需中间体白色固体(1.0g，65％)。MS(ES+)m/z：386(M+H)+。
7-碘代-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯 在0℃，将三乙胺(496毫克，4.90mmol)加入到6-羟基-7-碘代-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(945毫克，2.45mmol)的DCM(30毫升)溶液中。逐滴加入三氟甲磺酸酐(1.244克，4.41mmol)，并在0℃搅拌1小时。升温至室温过夜。用DCM稀释混合物，用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(1∶6)洗脱，得到所需中间体白色固体(1.246g，98％)。MS(ES+)m/z：518(M+H)+。
3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-
Figure BSA00000529160300761
将CuI(367毫克，1.93mmol)、2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(1.852克，9.64mmol)和六甲基磷酰胺(1.728克，9.64mmol)加入到7-碘代-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300762
(1.246克，2.41mmol)的DMF(8毫升)溶液中，并在70℃加热该混合物1.5小时。加入相同数量的CuI、2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯和六甲基磷酰胺，并进一步搅拌4小时。冷却该混合物至室温，用饱和氯化铵水溶液淬灭，分离有机层，并用EtOAc提取水层三次。合并有机层，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(1∶20至1∶10)洗脱，得到标题化合物白色固体(321mg，29％)，并回收原料(741mg，59％)。MS(ES+)m/z：460(M+H)+。
制备例17
7-乙基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300763
Figure BSA00000529160300771
在0℃，将在乙腈(260毫升)中的溴(10.8毫升，0.21摩尔)逐滴加入到6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300772
(51.8克，0.2摩尔)的乙腈(400毫升)浆液中，用冰-水冷却，保持温度在2-5℃之间。将反应温热至室温，并搅拌30分钟。将混合物倒入冰冷的水(2L)中，获得白色沉淀。通过真空过滤收集固体，用水洗涤，并在真空中、在105℃干燥。在甲苯/庚烷中将粗品再结晶，在冰浴中冷却该混合物。通过真空过滤收集固体，用庚烷洗涤，在105℃真空干燥，获得所需中间体白色固体(54.63克，81％)。MS(ES+)m/z：338(M+H)+。
6-乙酰氧基-9-溴-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300773
在氮气氛下，将9-溴-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(6克，17.8mmol)、无水吡啶(0.06毫升，0.72mmol)、DMAP(222毫克，1.8mmol)和乙酸酐(30毫升)混合。在回流下将混合物加热8小时，而后在室温另外搅拌8小时。真空浓缩，在EtOAc中稀释残余物，用1N HCl水溶液、而后用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，获得所需中间体(5.64g，84％)，其不用进一步纯化就可以使用。MS(ES+)m/z：380(M+H)+。
7-乙酰基-9-溴-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮 在氮气氛中，将6-乙酰氧基-9-溴3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300776
(2.8克，7.4mmol)和硝基苯(5毫升)混合。加入无水氯化铝(980毫克，7.4mmol)。在180℃加热2小时。将混合物冷却至室温。逐滴加入浓HCl(10mL)。将混合物搅拌30分钟。加入1N HCl水溶液，然后用EtOAc提取。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(0∶1至1∶4)洗脱，得到所需中间体(833mg，30％)。MS(ES-)m/z：378(M-H)-。
7-乙酰基-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300777
将7-乙酰基-9-溴-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300778
(833毫克，2.2mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(150毫克，0.13mmol)和甲酸钠(224毫克，3.3mmol)在无水DMF(15毫升)中混合。脱气两次，然后用氩气注满。保持烧瓶在氩气氛围中，并在95℃加热反应16小时。用EtOAc稀释，然后用1N HCl水溶液洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(0∶1，1∶9和1∶4)洗脱，得到所需中间体(448mg，68％)。MS(ES+)m/z：302(M+H)+。
Figure BSA00000529160300781
在氮气下，将7-乙酰基-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300782
(1.0克，3.32mmol)溶解在无水THF(100毫升)中。冷却该溶液至0℃，加入三氟化硼乙醚络合物(3.4毫升，26.6mmol)和氰基硼氢化钠(836毫克，13.3mmol)。除去冰浴并在室温搅拌5小时。用EtOAc稀释，并用0.1N HCl水溶液洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。MS(ES-)m/z：302(M-H)-。在氮气氛围中，将残余物与三氟乙酸(40mL)和无水DCM(50mL)混合。在冰浴中冷却至0℃，加入三乙基硅烷(3.5mL，21.9mmol)。15分钟后，除去冰浴并在室温搅拌16小时。真空浓缩，并通过硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(1∶9)洗脱，得到所需中间体(698mg，73％)。MS(ES-)m/z：286(M-H)-。
7-乙基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯 在氮气氛围中，将7-乙基-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300784
(698毫克，2.4mmol)，三乙胺(0.67毫升，4.8mmol)和无水DCM(25毫升)混合。在冰浴中冷却混合物，逐滴加入三氟甲磺酸酐(0.81mL，4.8mmol)，并在室温下搅拌3小时。用水淬灭，并用DCM提取3次。用0.1N HCl水溶液和盐水洗涤有机提取物。用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，获得标题化合物(1.0g，100％)。MS(ES+)m/z：420(M+H)+。
制备例18
7-丙基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300785
Figure BSA00000529160300791
Figure BSA00000529160300792
将6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300793
(1克，3.9mmol)溶解在丙酮(5毫升)中，并加入粉末碳酸钾(2.8克，20mmol)。用10分钟逐滴加入烯丙基溴(1.04毫升，12mmol)的丙酮(3毫升)溶液，并在室温搅拌过夜。过滤固体，用丙酮洗涤，并真空浓缩，得到所需中间体灰白色固体(1.15g，98％)。GC-MS m/z：299(M+)。
Figure BSA00000529160300794
将6-烯丙氧基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(1.1克，3.7mmol)溶解在DCM(15毫升)中，并冷却至-15℃。加入1M三氯化硼/DCM(15毫升，15mmol)，并升温至室温。在室温下搅拌30分钟。加入水(50mL)，并用DCM提取水层三次。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机提取物，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到所需中间体(980mg，89％)浅黄色油，将其在室温静置，固化为灰白色固体。MS(ES+)m/z：300(M+H)+。
将7-烯丙基6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300797
(1.5克，5mmol)溶解在含有10％Pd/C(1.3克)的EtOAc(50毫升)中。在1大气压H2(气囊)下、在室温搅拌30分钟。过滤催化剂，并用水(100毫升)洗涤。用EtOAc提取得到的滤液三次，用盐水洗涤合并的有机提取物，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到所需中间体白色固体(1.45g，97％)。MS(ES+)m/z：302(M+H)+。
7-丙基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯
Figure BSA00000529160300801
在设置为-35℃的低温浴中冷却6-羟基-7-丙基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300802
(500毫克，1.9mmol)、三乙胺(390μL，2.3mmol)和DCM(20毫升)溶液，并用20分钟逐滴加入三氟甲磺酸酐(325毫升，2.3mmol)。在此温度下搅拌过夜。用水、1N HCl水溶液、水和盐水顺序洗涤反应混合物。用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，获得标题化合物灰白色蜡状固体(550mg，75％)。MS(ES+)m/z：434(M+H)+。
制备例19
6-氨基-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300803
Figure BSA00000529160300804
7-氯-6-(4-甲氧基苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并
Figure BSA00000529160300805
使用三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(1.62克，1.76mmol)、BINAP(4.40克，3.5mmol)和碳酸铯(16.1克，49.4mmol)，在80℃，将7-氯3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300806
(15克，35.3mmol)与4-甲氧基苄胺(13.7毫升，106mmol)偶合17小时。通过Celite
Figure BSA00000529160300807
垫过滤混合物，并蒸发滤液。将残余物溶解在DCM中，通过硅胶垫过滤。蒸发滤液，并通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0至2∶3)洗脱，得到所需中间体白色固体(12.4克，86％)。MS(ES+)m/z：412(M+H)+。
Figure BSA00000529160300808
在室温下，在甲苯(66毫升)中用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(3.59克，15.8mmol)处理7-氯-6-(4-甲氧基苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(5.41克，13.1mmol)2小时。用EtOAc稀释混合物，用饱和NaHCO3水溶液(5x100mL)洗涤。用醚提取水层，合并有机提取物，蒸发至300mL体积。用1N HCl水溶液(5x100mL)提取有机相，而后用醚(4x75mL)洗涤合并的水层。冷却水相至0℃，用5NNaOH水溶液(100mL)中和，并用DCM(5x200mL)提取。用盐水洗涤合并的有机提取物，用Na2SO4干燥，蒸发，获得标题化合物白色固体(3.6g，94％)。MS(ES+)m/z：293(M+H)+。
制备例20
6-(2-氨基-乙氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300811
Figure BSA00000529160300812
6-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基基)-2，3，4，5-四氢-
Figure BSA00000529160300813
使用与一般方法5-1相似的方法，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300814
(150毫克，0.352mmol)、乙酸钯(II)(8毫克，0.0352mmol)、BINAP(22毫克，0.0352mmol)、碳酸铯(163毫克，0.5mmol)、N-(2-氨乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(254毫克，1.59mmol)和甲苯(6毫升)，在硅胶色谱上用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱后，得到所需中间体(136毫克，89％)。
6-(2-氨基-乙氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d] 将6-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300816
(136毫克，0.31mmol)溶解在4M在二
Figure BSA00000529160300817
烷(20毫升)中的氯化氢中，并在室温搅拌25分钟。浓缩，得到盐酸盐。将盐溶解在DCM中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用DCM提取碱性水层，用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(64mg，62％)。MS(ES+)m/z：336(M+H)+。
制备例21
6-(3-氨基-丙氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300821
Figure BSA00000529160300822
使用与制备例20相似的方法，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300823
(600毫克，1.41mmol)和N-(3-氨基丙基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.11克，6.34mmol)，得到标题化合物(总产率34％)。
制备例22
7-氯-6-(4-羟基苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300824
将7-氯-6-(4-甲氧基苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(1.667克)溶解在DCM(40毫升)中。在0℃，加入1M三溴化硼的DCM(10mL)溶液。将反应搅拌12小时，并逐渐地升至室温。用饱和NaHCO3水溶液猝灭反应，并用DCM提取三次。合并有机提取物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(1∶3)洗脱，得到标题化合物油(888mg)。MS(ES+)m/z：399(M+1)+。
制备例23
7-氯-6-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300827
Figure BSA00000529160300831
7-氯-6-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-
Figure BSA00000529160300832
使用与一般方法5-3相似的方法，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300833
(1.277克，3.0mmol)和3-氯-4-甲氧基-苄胺(669毫克，3.9mmol)，得到所需中间体略微黄色油(1.554克，100％)。
7-氯-6-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯 使用与制备例22相似的方法，使用7-氯-6-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300835
(1.36克，3.0mmol)，得到标题化合物灰白色固体(876毫克，67％产率)。MS(ES+)m/z：433(M+H)+。MS(ES-)m/z：431(M-H)-。
制备例24
3-(叔丁氧羰基)-6-(4-羧基-苄基氨基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300836
Figure BSA00000529160300837
将7-氯-6-(4-甲氧羰基-苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160300838
(0.4克，0.82mmol)、碳酸钾(4克，28.9mmol)、甲醇(3毫升)、水(3毫升)混合，并在50℃加热2小时。冷却该反应混合物至室温，加入饱和Na2CO3水溶液，并用DCM(10mL)稀释。以份额的方式加入二碳酸二-叔丁基酯(2.4克，10.9mmol)。将有机层分离并用DCM(3x10mL)提取水层。将有机提取物合并，用无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂，并通过硅胶色谱纯化，用DCM和DCM/甲醇(9∶1)洗脱，得到标题化合物白色固体(0.3克，80％)。MS(ES+)m/z：331(M+H-Boc)+。
制备例25
2-苄氧基乙胺
Figure BSA00000529160300841
(2-苄氧基乙基)-氨基甲酸叔丁基酯：在0℃，将N-(2-羟乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(10毫升，64.5mmol)溶解在无水THF(500毫升)中。加入氢化钠(60％，在矿物油中，3.1克，77.4mmol)，并在0℃搅拌30分钟。加入苄基溴(9.2毫升，77mmol)，而后加入碘化四丁铵(3.7克，10mmol)，并在室温下搅拌过夜。用水(500mL)淬灭，用乙醚(3x100mL)提取，将合并的有机提取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到所需中间体(15g)，其不用进一步纯化就可以使用。
2-苄氧基乙胺：将(2-苄氧基乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(15克)溶解在DCM(50毫升)中，加入三氟乙酸(20毫升)，并在0℃搅拌3小时。将残余物浓缩并溶解在最小量的DCM中。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(4∶1和1∶1)、EtOAc和2M在甲醇中的氨顺序洗脱，得到标题化合物(8.3g，85％)。
制备例26
(R)-2-苄氧基1-甲基-乙胺
Figure BSA00000529160300842
(R)-3-苄氧基2-(叔丁氧羰基氨基)-丙烷：将(R)-(+)-2-(叔丁氧羰基氨基)-1-丙醇(875毫克，5mmol)溶解在无水THF(50毫升)中。加入氢化钠(60％，在矿物油中，210mg，5.2mmol)，并在0℃搅拌30分钟。加入苄基溴(620μL，5.2mmol)，而后加入碘化四丁铵(20毫克，0.05mmol)，并在室温搅拌3小时。将混合物倒入水(200mL)中，用DCM(3x50mL)提取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(19∶1)洗脱，得到所需中间体无色油(800mg，60％)。
(R)-2-苄氧基1-甲基-乙胺：将(R)-3-苄氧基2-(叔丁氧羰基氨基)-丙烷(800毫克，3mmol)溶解在DCM(10毫升)中，加入三氟乙酸(5毫升)，并在0℃搅拌20分钟。蒸发并通过SCX色谱纯化，得到标题化合物无色油(440mg，89％)。MS(ES+)m/z：166(M+H)+。
制备例27
(R)-2-(4-氟苄氧基)-1-甲基-乙胺
(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氟苄氧基)-丙烷：将(R)-(+)-2-(叔丁氧羰基氨基)-1-丙醇(1.75毫克，10.5mmol)溶解在无水THF(50毫升)中。加入氢化钠(60％，在矿物油中，480mg，12mmol)，并在0℃搅拌30分钟。加入4-氟苄基溴(1.5毫升，12mmol)，而后加入碘化四丁铵(370毫克，0.1mmol)，并在室温搅拌72小时。将混合物倒入水(500mL)中，用DCM(3x150mL)提取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，得到所需中间体黄色油(2.18g，77％)。
(R)-2-(4-氟苄氧基)-1-甲基-乙胺：将(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氟苄氧基)-丙烷(2.18克，7.7mmol)溶解在DCM(50毫升)中，加入三氟乙酸(25毫升)，并在0℃搅拌20分钟。蒸发并通过SCX色谱纯化，得到标题化合物无色油(1.2g，85％)。MS(ES+)m/z：184(M+H)+。
制备例28
(R)-1-甲基-2-苯氧基乙胺
(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯氧基丙烷：将(R)-(+)-2-(叔丁氧羰基氨基)-1-丙醇(1.75克，10mmol)和苯酚(0.95克，10mmol)溶解在无水THF(75毫升)中。冷却至0℃，逐滴加入三苯基膦(4.0克，15mmol)和偶氮二羧酸二异丙基酯，并在室温搅拌18小时。将混合物倒入水(300mL)中，用5N NaOH水溶液碱化至pH值10，并用乙醚(3x100mL)提取。用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，获得所需中间体灰白色固体(340mg，14％)。
(R)-1-甲基-2-苯氧基乙胺：将(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯氧基丙烷(340毫克，1.35mmol)溶解在DCM(80毫升)中，加入三氟乙酸(35毫升)，并在0℃搅拌2小时。蒸发并通过SCX色谱纯化，得到标题化合物无色油(186mg，91％)。MS(ES+)m/z：151(M+H)+。
制备例29
4-(氨甲基)-2-甲基-噻唑
Figure BSA00000529160300862
4-(叠氮基甲基)-2-甲基-噻唑：在氮气氛围中，将4-(氯甲基)-2-甲基-噻唑(350毫克，2.37mmol)和叠氮基三甲硅烷(315微升，2.37mmol)溶解在无水THF(1毫升)中。加入1M氟化四丁铵(3.6mL，3.56mmol)的THF溶液，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(10mL)中，用乙醚(3x2mL)提取，用盐水洗涤有机提取物，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，得到所需中间体无色油(165mg，45％)。
4-(氨甲基)-2-甲基-噻唑：将4-(叠氮基甲基)-2-甲基-噻唑(165毫克，1.07mmol)加入到含有10％Pd/C(75毫克)的甲醇浆液中，并在1大气压H2下剧烈搅拌1小时。过滤，蒸发溶剂，通过SCX色谱纯化，得到标题化合物(55毫克，40％)。
制备例30
2-氟-4-苯氧基苄胺
Figure BSA00000529160300871
(4-溴-2-氟苄基)-氨基甲酸叔丁基酯：在氮气氛围中，将4-溴-2-氟苄基胺盐酸盐(7.2克，30mmol)，二碳酸二-叔丁基酯(9.8克，45mmol)和碳酸钾(12.4克，90mmol)在无水THF(200毫升)中混合。在室温下搅拌16小时。过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，得到所需中间体(6.4g，70％)。GC-MS m/z：247[(M-C4H9)+]。
(2-氟-4-苯氧基苄基)-氨基甲酸叔丁基酯：在氩气氛下，将(4-溴-2-氟苄基)-氨基甲酸叔丁基酯(2.12克，7.0mmol)、苯酚(1.32克，14mmol)、2，2，6，6-四甲基庚烷-3，5-二酮(129毫克，0.7mmol)和碳酸铯(4.56克，14mmol)在无水NMP(15毫升)中混合。将烧瓶脱气，用氩气填充并快速加入氯化铜(I)(346mg，3.5mmol)。然后将烧瓶脱气，用氩气填充，并在120℃加热5小时。冷却到室温，用EtOAc稀释，过滤。用0.5N HCl水溶液、0.5N NaOH水溶液和盐水顺序洗涤混合物。分离有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，9∶1和3∶1)洗脱，获得所需中间体(1.28g，58％)。GC-MS m/z：260[(M-C4H9)+]。
2-氟-4-苯氧基苄胺：将(2-氟-4-苯氧基苄基)-氨基甲酸叔丁基酯(2.44克，7.72mmol)溶解在DCM(200毫升)中。加入三氟乙酸(50毫升)，然后在室温搅拌16小时。蒸发溶剂，将残余物溶解在DCM中并用1NNaOH水溶液洗涤。用Na2SO4干燥，真空浓缩。用SCX色谱纯化，获得标题化合物(557mg，33％)。MS(ES+)m/z：201(M+H-NH3)+。
制备例31
2-氟-4-(3’-氟苯氧基)-苄胺
Figure BSA00000529160300881
使用与制备例30相似的方法，使用(4-溴-2-氟苄基)-氨基甲酸叔丁基酯(2.12克，7.0mmol)和间氟苯酚(1.57克，14mmol)，得到标题化合物(468毫克，总产率47％)。
制备例32
4-(2’-氟苯氧基)-苄胺
Figure BSA00000529160300882
4-(2’-氟苯氧基)-苄腈：在氩气氛下，将4-溴代苄腈(2.0克，11.3mmol)、2-氟苯酚(2.5克，22.6mmol)、2，2，6，6-四甲基庚烷-3，5-二酮(203毫克，1.1mmol)和碳酸铯(7.4克，22.6mmol)在无水NMP(19毫升)中混合。将烧瓶脱气，用氩气填充并快速加入氯化铜(I)(554mg，5.6mmol)。然后将烧瓶脱气，用氩气填充，并在120℃加热3小时。冷却到室温，用EtOAc稀释，过滤并用2M HCl水溶液、0.3M HCl水溶液、2M NaOH水溶液和盐水顺序洗涤滤液。分离有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0和9∶1)洗脱，获得所需中间体(1.6g，66％)。MS(ES+)m/z：231(M+NH4)+。
4-(2’-氟苯氧基)-苄胺：将4-(2’-氟苯氧基)-苄腈(1.5克，7.0mmol)和乙醇湿润的Raney
Figure BSA00000529160300891
活性镍(0.4克)加入到Parr压力容器中。立即加入7N氨在甲醇中的溶液(170mL)，并密封容器。用氮气吹扫反应容器，用氢气(3400KPa)给反应混合物加压，密封容器，摇动反应并加热到60℃。将反应继续18小时，关闭加热，并使反应混合物冷却到室温。从容器中放出过量氢气，并用氮气吹扫容器。过滤反应混合物，以除去Raney
Figure BSA00000529160300892
镍。真空浓缩，并通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(9∶1)洗脱，获得标题化合物(1.2g，79％)。MS(ES+)m/z：201(M+H-NH3)+。
基本上如制备例32所述，使用4-溴代苄腈和3-氟苯酚，可以制备制备例33的化合物。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
制备例34
4-(3’-异丙基苯氧基)-苄胺
Figure BSA00000529160300894
使用与制备例32(步骤1)相似的方法，使用4-溴代苄腈(2.0克，11.3mmol)和3-异丙基苯酚(3.08克，22.6mmol)，得到4-(3’-异丙基苯氧基)-苄腈(885毫克，33％)。MS(ES+)m/z：255(M+NH4)+。
使用与制备例45(步骤2)描述的还原过程相似的方法，使用4-(3’-异丙基苯氧基)-苄腈(875毫克，3.7mmol)，得到该标题化合物(703毫克，79％)。MS(ES+)m/z：225(M+H-NH3)+。
基本上如制备例34所述，使用4-溴代苄腈和合适的苯酚，可以制备制备例35-39的化合物。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160300901
制备例40
2-(4-氨甲基-苯氧基)-苄腈
Figure BSA00000529160300902
(4-羟基苄基)-氨基甲酸叔丁基酯：将2，2，2-三氟-N-(4-羟基苄基)-乙酰胺(8.8克，40mmol)和5N NaOH水溶液(20毫升)在甲醇(100毫升)中混合。在室温下搅拌4小时。用HCl水溶液调节pH值至大约8。加入固体碳酸氢钠(4.4克，52mmol)、二碳酸二-叔丁基酯(9.3克，40mmol)和DCM。在室温下搅拌16小时。用DCM稀释，用1N HCl水溶液洗涤，通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1至5∶5)洗脱，获得所需中间体(7.8克，87％)。MS(ES-)m/z：222(M-H)-。
2-(4-氨甲基-苯氧基)-苄腈：在氩气氛围中，将(4-羟基苄基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.5克，6.7mmol)、2-溴代苄腈(813毫克，4.5mmol)、2，2，6，6-四甲基庚烷-3，5-二酮(83毫克，0.45mmol)和碳酸铯(2.2克，6.7mmol)在无水NMP(8.5毫升)中混合。将烧瓶脱气，并用氩气注满。快速加入氯化铜(I)(223毫克，2.25mmol)。将烧瓶脱气，用氩气填充，并在120℃加热3小时。冷却到室温，用EtOAc稀释，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，9∶1和3∶1)洗脱。蒸发溶剂，并将残余物溶于DCM(100ml)中。加入三氟乙酸(20毫升)，并在室温搅拌16小时。真空浓缩，将残余物溶解在EtOAc中并用1N NaOH水溶液洗涤。用Na2SO4干燥，真空浓缩。用SCX色谱纯化，获得标题化合物(385mg，38％)。MS(ES+)m/z：225(M+H)+。
基本上如制备例40所述，使用(4-羟基苄基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.5克，6.7mmol)和合适的溴化物，可以制备制备例41-43的化合物。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
制备例44
3-(4-氨甲基-苯氧基)-苄腈
Figure BSA00000529160300921
使用与制备例40(步骤2)相似的方法，使用2，2，2-三氟-N-(4-羟基苄基)-乙酰胺(1.0克，5.5mmol)和3-溴代苄腈(673毫克，3.7mmol)。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0和3∶1)洗脱。真空浓缩。将残余物(287毫克，0.89mmol)溶解在甲醇(25毫升)中，并加入5N NaOH(7毫升)。在室温下搅拌4小时。用DCM稀释，并向混合物中加入固体氯化钠。用DCM提取水层三次。合并有机提取物，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(94∶6)洗脱，获得标题化合物(124mg，62％)。MS(ES+)m/z：500(M+H)+。
制备例45
4-(3，3-二甲基丁氧基)-苄胺
Figure BSA00000529160300922
4-(3，3-二甲基丁氧基)-苄腈：将4-氰基苯酚(1.2克，10mmol)、1-溴-3，3-二甲基丁烷(5.3克，32mmol)、粉末碳酸钾(4.14克，30mmol)和粉末碘化钾(166毫克，1mmol)在丙酮(60毫升)中混合。在惰性气氛下搅拌，并在回流下加热48小时。将反应混合物冷却至室温。用丙酮稀释，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0和9∶1)洗脱，获得所需中间体(1.8g，89％)。MS(ES+)m/z：221(M+NH4)+。
4-(3，3-二甲基丁氧基)-苄胺：在氮气氛下，将氢化铝锂(1.0克，26.6mmol)和无水乙醚(70毫升)混合。在冰浴中搅拌并冷却至0℃。逐滴加入4-(3，3-二甲基丁氧基)-苄腈(1.8克，8.87mmol)的无水乙醚(20毫升)溶液。在0℃搅拌2小时，除去冰浴，并在室温搅拌18小时。在冰浴中冷却反应烧瓶，并小心地逐滴和顺序加入水(1mL)、2N NaOH水溶液(1mL)和水(2mL)。搅拌30分钟，过滤，分离有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩获得标题化合物(1.62g，88％)。MS(ES+)m/z：191(M+H-NH3)+。
基本上如制备例45所述，使用4-氰基苯酚和合适的溴化物，可以制备制备例46-48的化合物。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160300931
制备例49
4-苄氧基苄胺
Figure BSA00000529160300932
4-苄氧基苄腈：将4-氰基苯酚(1.191克，10mmol)、苄基溴(1.881克，11mmol)、碳酸钾(3.455克，25mmol)和碘化钾(166毫克，1mmol)加入到乙腈(80毫升)中，并在回流下加热12小时。冷却，在EtOAc和水之间分配，分离有机层，并EtOAc提取水层。合并有机提取物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(1∶6)洗脱，得到所需中间体白色固体(2.098g，100％)。MS(ES+)m/z：227(M+NH4)+。
4-苄氧基苄胺：使用与制备例58相似的方法，使用4-苄氧基苄腈(2.098克，10mmol)，得到标题化合物白色固体(2.021克，94％)。MS(ES+)m/z：197(M+H-NH3)+。
制备例50
(±)-4-(1-苯基乙氧基)-苄胺
Figure BSA00000529160300941
(±)-4-(1-苯基乙氧基)-苄腈：在0℃，将三苯基膦(7.869克，30mmol)加入到仲-苯乙醇(1.467克，12mmol)、4-氰基苯酚(1.191克，10mmol)和偶氮二羧酸二乙基酯(4.528克，26mmol)的无水THF(50毫升)溶液中。将反应在室温下搅拌12小时。用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(1∶8)洗脱，得到(±)-4-(1-苯基乙氧基)-苄腈与少量三苯基膦(2.49g，全部)。
(±)-4-(1-苯基乙氧基)-苄胺：使用与制备例58相似的方法，使用粗品(±)-4-(1-苯基乙氧基)-苄腈，得到标题化合物无色油(1.6克，70％，两步)。MS(ES+)m/z：211(M+H-NH3)+，455.3(2M+H)+。
制备例51
4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-苄胺
2，2，2-三氟-N-(4-甲氧苯甲基)-乙酰胺：在氮气氛中，将4-甲氧基苄胺(13.7克，100mmol)和N-甲基吗啉在无水THF(300毫升)中混合。在冰浴中冷却至0℃。逐滴加入三氟乙酸酐(15.6毫升，110mmol)的无水THF(25毫升)溶液。慢慢地温热至室温，并搅拌16小时。真空浓缩。溶于EtOAc中，并依次用1N NaOH水溶液、1N HCl水溶液和盐水洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1和4∶1)洗脱，获得所需中间体(19g，81％)。MS(ES-)m/z：232(M-H)-。
2，2，2-三氟-N-(4-羟基-苄基)-乙酰胺：在氮气氛中，将2，2，2-三氟-N-(4-甲氧苯甲基)-乙酰胺(11.6克，50mmol)溶解在DCM(250毫升)中。在冰浴中冷却至0℃。逐滴加入1M三溴化硼/DCM(100毫升，100mmol)，并且在加入后20分钟进行搅拌。升温至室温，并搅拌16小时。在冰浴中冷却反应混合物，并非常小心地用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将有机层分离。用氯仿提取水层两次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，并真空浓缩，获得所需中间体(8.8g，40mmol)。MS(ES-)m/z：218(M-H)-。
N-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-苄基]-2，2，2-三氟乙酰胺：将2，2，2-三氟-N-(4-羟基-苄基)-乙酰胺(438毫克，2.0mmol)、1-溴频哪酮(430毫克，2.4mmol)、无水碳酸钾(829毫克，6.0mmol)和碘化钾(33毫克，0.1mmol)与丙酮混合。回流加热12小时。用1N HCl水溶液酸化，并用EtOAc提取三次。合并有机提取物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(1∶3)洗脱，得到所需中间体无色油。MS(ES+)m/z：335(M+NH4)+。MS(ES-)m/z：316(M-H)-。
4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-苄胺：将5N NaOH水溶液(15毫升)加入到N-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-苄基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(552毫克，1.74mmol)的甲醇(10毫升)溶液中，并在室温搅拌2小时。用DCM提取混合物三次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(92∶8)洗脱，得到标题化合物无色油(337mg，87％)。MS(ES+)m/z：205(M+H-NH3)+。
制备例52
N-(2-氯-乙酰基)-哌啶
Figure BSA00000529160300961
在0℃，将氯乙酰氯(1.242克，11.0mmol)加入到碳酸钾(2.073克，15mmol)和哌啶(852毫克，10mmol)的THF(50毫升)混合物中。将反应搅拌12小时，并逐渐地升至室温。用水稀释，用EtOAc提取三次。合并有机提取物，并用饱和NaHCO3水溶液、0.1N HCl水溶液和盐水顺序洗涤。用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(1.65g，100％)。
制备例53
4-苄硫基苄胺
Figure BSA00000529160300962
4-苄硫基苄腈：在氩气氛中，将4-氟代苄腈(1.21克，10mmol)、苄硫醇(1.86克，15mmol)和碳酸铯(6.5克，20mmol)在NMP(20毫升)中混合。将烧瓶脱气，并用氩气注满。在120℃下加热3小时。冷却到室温，用EtOAc稀释，过滤并用1N HCl水溶液洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0和9∶1)洗脱，获得所需中间体(689mg，31％)。GC-MS m/z：225(M+)。
4-苄硫基苄胺：使用制备例45(步骤2)所描述的还原方法，使用4-苄硫基苄腈(689毫克，3.1mmol)，SCX色谱纯化后，得到标题化合物(464毫克，64％)。MS(ES+)m/z：213(M+H-NH3)+。
制备例54
4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-苄胺
Figure BSA00000529160300971
4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-苄腈：将4-羟基-苄腈氟化钾复合物(3.0克，16.9mmol)和1，1，1，2，2-五氟-3-碘代-丙烷(10.8克，37.2mmol)的DMSO(80毫升)混合物加热到130℃，保持20小时。冷却该混合物至室温，用己烷/EtOAc(1∶1，200mL)稀释，用10％NaCl水溶液(3x50mL)洗涤。干燥有机层，真空浓缩，通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(10∶1，10∶2和10∶3)洗脱，获得所需中间体(1.1g，26％)。GC-MS m/z：251(M+)。
4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-苄胺：使用与一般方法6-4相似的方法，使用4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-苄腈(1.1克，4.1mmol)，获得标题化合物(1.1克，99％)。GC-MS m/z：254(M+-H)。
制备例55
4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-苄胺
Figure BSA00000529160300972
使用与制备例54相似的方法，使用4-羟基-苄腈氟化钾复合物(4.2克，23.7mmol)和1，1，2，2-四氟-3-碘代-丙烷(10克，41.3mmol)，得到标题化合物(38％，全部)。GC-MS m/z：236(M+-H)。
制备例56
4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苄胺
Figure BSA00000529160300981
4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苄腈：在氮气氛围中，将2-三氟甲基-异丙醇(3.4克，27mmol)慢慢地加入到氢化钠(0.6克，60％，在矿物油中，用己烷洗涤)的六甲基磷酰胺(5毫升)浆液中。搅拌浆液15分钟，并加入4-硝基苯甲腈(2.0克，13.5mmol)的六甲基磷酰胺(10毫升)溶液。在室温搅拌得到的紫色浆液16小时，用乙醚(100mL)稀释，并用5％HCl水溶液(30mL)洗涤。将各层分离，并用乙醚(2x50mL)提取水层。合并有机提取物并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化、用己烷/EtOAc(9∶1至1∶1)洗脱，得到所需中间体(780mg，25％)。GC-MS m/z：229(M+)。
4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苄胺：使用与一般方法6-4相似的方法，将4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苄腈(780毫克，3.4mmol)还原。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(40∶1，20∶1和10∶1)洗脱，获得标题化合物(780mg，98％)。GC-MS m/z：232(M+-H)。
制备例57
(±)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苄胺
Figure BSA00000529160300982
(±)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苄腈：在氮气氛围中，将1，1，1-三氟-2-丙醇(3.8克，66mmol)慢慢地加入到氢化钠(730毫克，60％，在矿物油中，用己烷洗涤)的六甲基磷酰胺(5毫升)浆液中。搅拌浆液15分钟，并加入4-氟代苄腈(2g，16.5mmol)。在密封烧瓶中加热烧瓶至90℃，保持16小时。冷却混合物至室温，并将混合物倒入含有5％HCl水溶液(20mL)的烧瓶中。用乙醚(3x50mL)提取该混合物，用5％HCl水溶液(25mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，得到所需中间体(2.5g，70％)。GC-MS m/z：215(M+)。
(±)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苄胺：使用与一般方法6-4相似的方法，使用(±)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苄腈(1.0克，4.6mmol)，获得标题化合物(1.1克，95％)。GC-MS m/z：218(M+-H)。
制备例58
3-甲氧基苄胺
在0℃，以份额方式将氢化铝锂(3.795克，100mmol)加入到3-甲氧基苄腈(5.326克，40mmol)的无水乙醚(200毫升)溶液中。搅拌1小时，升温至室温，并继续搅拌12小时。用0.1N NaOH水溶液猝灭反应，过滤固体，用Na2SO4干燥滤液，浓缩，得到标题化合物无色油(5.107克，93％)。MS(ES+)m/z：138(M+H)+。
制备例59
3-(叔丁基)苄胺
Figure BSA00000529160300992
将3-叔丁基甲苯(0.5毫升，2.9mmol)溶解在四氯化碳(20毫升)中。加入NBS(530毫克，3mmol)，并用250瓦特太阳灯照射反应混合物，同时加热至回流1小时。冷却至室温，过滤并浓缩滤液至干，得到粗品1-溴甲基-3-叔丁基苯。将粗品1-溴甲基-3-叔丁基苯(600毫克)溶解在无水DMF中。以份额方式加入叠氮化钠(260毫克，4mmol)，并在室温下搅拌2小时。将混合物倒入水(250mL)中，用EtOAc(3x50mL)提取，用盐水洗涤合并的有机提取物，用MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂，得到粗品1-叠氮基甲基-3-叔丁基苯，其不用进一步纯化就可以使用。在5℃，将粗品1-叠氮基甲基-3-叔丁基苯溶解在含有10％Pd/C(75毫克)的甲醇中，并在1大气压H2下搅拌得到的浆液1小时。过滤，真空浓缩，并通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(4∶1和1∶1)、EtOAc、甲醇和2M在甲醇中的氨顺序洗脱，得到标题化合物(255mg，53％，全部)。MS(ES+)m/z：164(M+H)+。
制备例60
(3-吡咯烷-1-基)苄胺
Figure BSA00000529160301001
使(3-溴苄基)-氨基甲酸叔丁基酯(600毫克，2.1mmol，U.S.Pat.Appl.Publ.US 2003134885)、吡咯烷(450毫升，5.2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(200毫克，0.21mmol)、BINAP(400毫克，0.63mmol)和碳酸铯(960毫克，2.94mmol)在无水甲苯(10毫升)中的混合物形成浆液。真空脱气，用氮气填充系统，并在密封烧瓶中、在90℃加热18小时。冷却到室温，用乙醚稀释，过滤并真空浓缩。将得到的残余物溶解在DCM(10mL)中，并加入三氟乙酸(5mL)。在室温搅拌1小时小时，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶1)、EtOAc和2M氨/甲醇顺序洗脱。再次通过SCX色谱纯化，得到标题化合物棕色油(300mg，85％，全部)。MS(ES+)m/z：178(M+H)+。
制备例61
(±)-C-(3-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-甲胺
Figure BSA00000529160301011
4-烯丙氧基-3-溴-苄腈：将3-溴-4-羟基-苄腈(1.520克，8.0mmol)、烯丙基溴(1.161克，9.6mmol)、碳酸钾(3.317克，24mmol)和碘化钾(133毫克，0.1mmol)在丙酮(80毫升)中混合。将混合物加热至回流12小时。冷却至室温，加入EtOAc，用水洗涤有机层，并用EtOAc提取水层两次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(1∶8)洗脱，得到所需中间体。
(±)-3-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-腈：将三正丁基氢化锡(5.821克，20mmol)和AIBN(411毫克，2.5mmol)加入到4-烯丙氧基-3-溴-苄腈(595毫克，2.5mmol)溶液中。将反应加热至回流，保持20小时。用EtOAc稀释，并用水洗涤。用EtOAc提取水层三次。合并有机提取物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(1∶8)洗脱，得到所需中间体白色固体(474mg，100％，带有痕量的三丁基锡衍生物)。
(±)-C-(3-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-甲胺：使用与制备例58相似的方法，使用(±)-3-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-腈(474毫克，2.98mmol)，得到标题化合物无色油(410毫克，84％)。
基本上如制备例61所述，使用3-溴-4-羟基-苄腈或4-溴-3-羟基-苄腈和适当取代的烯丙基溴，可以制备制备例62-64的化合物。MS(ES+)数据如下表所示。
Figure BSA00000529160301021
ND＝未测得
制备例65
C-(2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-甲胺
Figure BSA00000529160301022
N-(2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-2，2，2-三氟-乙酰 胺：在15℃，将2-溴异丁酰基溴(1.724克，7.5mmol)加入到2，2，2-三氟-N-(4-甲氧基-苄基)乙酰胺(1.166克，5.0mmol)的1，2-二氯乙烷(8毫升)溶液中，然后加入粉末无水氯化铁(III)(973毫克，6.0mmol)。在15℃下将反应搅拌3小时，并在室温搅拌8天。逐滴加入饱和酒石酸钠钾水溶液，然后加入水和EtOAc，并搅拌1小时。滤出固体，分离有机层，并用EtOAc提取水层三次。合并有机提取物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(1∶3)洗脱，得到所需中间体(253mg，17％)。
C-(2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-甲胺：将N-(2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(253毫克，0.88mmol)溶解在7M在甲醇中的氨中，并在室温搅拌5天。真空除去挥发物，通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(92∶8)洗脱，得到标题化合物(44mg，26％)。MS(ES+)m/z：175(M+H-NH3)+。
制备例66
C-(2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-甲胺
Figure BSA00000529160301031
2，2，2-三氟-N-(3-甲氧基-苄基)-乙酰胺：在0℃，将三氟乙酸酐(6.3克，30mmol)加入到3-甲氧基苄胺(3.43克，25mmol)和N-甲基-吗啉(3.793克，37.5mmol)的THF(80毫升)溶液中，并在此温度下搅拌4小时。温热至室温，并搅拌12小时。用EtOAc稀释，用水、1N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水顺序洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(1∶3)洗脱，得到所需中间体(5.344g，91％)。
C-(2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-甲胺：使用与制备例65相似的方法，使用2，2，2-三氟-N-(3-甲氧基-苄基)-乙酰胺(1.166克，5mmol)，得到标题化合物(220毫克，23％，两步)。MS(ES+)m/z：192(M+H)+。
制备例67
6-氨甲基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃
Figure BSA00000529160301041
将2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-腈(1.5克，8.1mmol)和乙醇湿润的Raney活性镍(0.4克)加入到Parr压力容器中。立即加入7N氨/甲醇溶液(170mL)，并密封容器。用氮气吹扫反应容器，用氢气(3400KPa)给反应混合物加压，密封容器，摇动反应并加热到60℃，保持20小时。关闭加热，并使反应混合物冷却到室温。从容器中放出过量氢气，并用氮气吹扫容器。过滤反应混合物，以除去Raney镍。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(9∶1)洗脱，获得标题化合物(1.5g，97％)。MS(ES+)m/z：175(M+H-NH3-)+。
制备例68
4-(2-甲基噻唑-4-基)-苄胺
Figure BSA00000529160301042
4-(2-甲基噻唑-4-基)-苄腈：将4-氰基苯甲酰甲基溴(515毫克，2.23mmol)悬浮在乙醇(15毫升)中。加入硫代乙酰胺(171毫克，2.23mmol)和碳酸氢钠(187毫克，2.23mmol)，并在回流下加热混合物2小时。真空浓缩，并将残余物溶解在DCM中。用水洗涤有机馏份，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到固体。将该固体悬浮在醚/己烷中，真空过滤，用己烷洗涤，获得所需中间体白色固体(415毫克，93％)。GC-MS m/z：200(M+)。
4-(2-甲基噻唑-4-基)-苄胺：将4-(2-甲基噻唑-4-基)-苄腈(305毫克，1.52mmol)溶解在无水THF(50毫升)中。加入1M氢化铝锂的THF(3.05毫升，3.05mmol)溶液。在回流下将混合物加热过夜。将反应混合物用冰/水冷却，并用EtOAc和水顺序处理。用Celite
Figure BSA00000529160301051
过滤混合物。分离有机相，将水相用氯仿提取。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并浓缩，获得标题化合物油(120mg)，其不用进一步纯化就可以使用。GC-MS m/z：204(M+)。
制备例69
4-(吡啶-4-基)-苄胺
Figure BSA00000529160301052
N-(叔丁氧羰基)-4-溴-苄胺：将二碳酸二-叔丁基酯(1.173克，5.375mmol)和三乙胺(1.087克，1.0毫升，10.75mmol)加入到4-溴苄胺(1.0克，5.375mmol)的无水DCM(15毫升)搅拌溶液中。在室温搅拌过夜，用DCM稀释，用水洗涤。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，19∶1和9∶1)洗脱，获得所需中间体固体(1.24g，81％)。
N-(叔丁氧羰基)-4-(吡啶-4-基)-苄胺：在氮气氛围中，将N-(叔丁氧羰基)-4-溴-苄胺(0.8克，2.807mmol)在无水DME(12毫升)中溶解。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.162克，0.14mmol)、吡啶-4-硼酸(0.513克，4.211mmol)和2M Na2CO3水溶液(2.8毫升，5.614mmol)。在70℃加热反应过夜。将混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用Celite
Figure BSA00000529160301053
过滤。用水洗涤有机馏份，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，4∶1和1∶1)洗脱，获得标题化合物油(0.295g，37％)。GC-MS m/z：284(M+)。
4-(吡啶-4-基)-苄胺：将N-(叔丁氧羰基)-4-(4-吡啶基)-苄胺(363毫克，1.276mmol)溶解在无水DCM(10毫升)中。加入4N氯化氢/二
Figure BSA00000529160301061
烷(10毫升)，并在室温搅拌过夜。真空浓缩，获得纯式盐酸盐固体。将该固体溶解在饱和NaHCO3水溶液中，并用DCM提取三次，用EtOAc提取三次以上。合并有机提取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，获得标题化合物固体(166mg，71％)。GC-MS m/z：184(M+)。
制备例70
4-(吡啶-2-基)-苄胺
Figure BSA00000529160301062
4-(2-吡啶基)-苯甲醛肟：将盐酸羟胺(0.379克，5.458mmol)和NaOH(0.327克，8.187mmol)水(2毫升)溶液加入到4-(2-吡啶基)-苯甲醛(0.5克，2.729mmol)的乙醇(10毫升)溶液中。将混合物在80℃下加热2小时。冷却到室温，并真空除去溶剂。将残余物在EtOAc和水之间分配。将有机相分离并用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0和4∶1)洗脱，获得所需中间体(311mg，58％)。GC-MS m/z：198(M+)。
4-(吡啶-2-基)-苄胺：将Pd/C(10％，50毫克)和浓HCl(2毫升)加入到4-(2-吡啶基)-苯甲醛肟(0.29克，1.46mmol)的无水乙醇(20毫升)溶液中。将混合物在50psi下氢化2小时。用Celite
Figure BSA00000529160301063
过滤，用乙醇洗涤真空浓缩，获得纯式盐酸盐固体。将该固体溶解在饱和NaHCO3水溶液中，用DCM提取水溶液三次，用EtOAc提取三次以上。合并有机提取物，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，获得标题化合物固体(130mg，48％)。GC-MS m/z：184(M+)。
制备例71
4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苄胺
Figure BSA00000529160301071
[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苄基]-氨基甲酸叔丁基酯：将4-(N-叔丁氧羰基-氨甲基)苯基硼酸(1.9克，7.4mmol)、2-溴-1-甲基-1H-咪唑(800毫克，5.0mmol)、四(三苯基膦)-钯(0)(287毫克，0.25mmol)和碳酸钾(860毫克，6.2mmol)加入到含有甲苯(10毫升)的烧瓶中。在90℃、在密封烧瓶中加热该混合物16小时。冷却混合物，用EtOAc(50mL)稀释，通过Celite
Figure BSA00000529160301072
过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc/甲醇(49∶50∶1)洗脱，获得所需中间体(1.2g，83％)。GC-MS m/z：287(M+)。
4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苄胺：将[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苄基]-氨基甲酸叔丁基酯(500毫克，1.7mmol)溶解在DCM(20毫升)和三氟乙酸(5毫升)中。将混合物在室温下搅拌1小时。真空浓缩，用SCX色谱纯化，获得标题化合物(240mg，74％)。MS(ES+)m/z：188(M+H)+。
制备例72
4-乙磺酰基-苄胺
Figure BSA00000529160301073
4-乙硫基苄腈：将4-巯基苄腈(0.4克，2.96mmol)、溴乙烷(1.4毫升，8.88mmol)和碳酸钾(3.3克，23.7mmol)在无水DMF(7毫升)中混合，并在60℃加热17小时。将反应混合物冷却到室温，并在盐水(20ml)和EtOAc(20ml)之间分配。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，9∶1和4∶1)洗脱，获得所需中间体无色油(0.4g，83％)。
4-乙磺酰基-苄腈：在5℃，将4-乙硫基苄腈(0.4克，2.4mmol)溶解在三氟乙酸(10毫升)中，并慢慢地加入过氧化氢(30w％，10毫升)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并在盐水(20ml)和DCM(20ml)之间分配。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，获得所需中间体白色固体(0.5g，100％)。GC-MS m/z：195(M+)。
4-乙磺酰基-苄胺：将4-乙磺酰基-苄腈(0.7克，3.5mmol)、Raney
Figure BSA00000529160301081
3201镍(浆液，在水中，0.1克)、2N在甲醇中的氨(20毫升)混合，并在50psi下氢化17小时。通过Celite
Figure BSA00000529160301082
垫过滤反应混合物，并真空浓缩。用SCX色谱纯化，获得标题化合物黄色油(0.3g，43％)。
制备例73
4-(2-丙磺酰基)-苄胺
Figure BSA00000529160301083
使用与制备例72相似的方法，使用4-巯基苄腈(0.5克，3.7mmol)和异丙基溴(1.4克，11.38mmol)，获得标题化合物黄色油(0.3克，39％，全部)。
制备例74
4-氨甲基-N-叔丁基-苯甲酰胺
Figure BSA00000529160301091
N-叔丁基-4-氰基-苯甲酰胺：将4-氰基苯甲酸(30毫克，2.07mmol)、叔丁胺(0.5毫升，4.13mmol)、三乙胺(0.4毫升，2.89mmol)和HATU(1.1克，2.89mmol)在无水DMF(7毫升)中混合。在室温下搅拌17小时。在盐水(15mL)和乙醚(15mL)之间分配反应混合物，分离有机层，用无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用DCM洗脱，得到所需中间体白色固体(0.4g，89％)。MS(ES+)m/z：203(M+H)+。
4-氨甲基-N-叔丁基-苯甲酰胺：将N-叔丁基-4-氰基-苯甲酰胺(0.4克，1.78mmol)、Raney
Figure BSA00000529160301092
3201镍(浆液，在水中，0.03克)、2N在甲醇中的氨(20毫升)混合，并在50psi下氢化1小时。通过Celite
Figure BSA00000529160301093
垫过滤反应混合物，除去溶剂，并通过SCX色谱纯化，获得标题化合物无色油(0.4克，95％)。MS(ES+)m/z：207(M+H)+。
制备例75
4-氨甲基-2-氟-N-叔丁基-苯甲酰胺
Figure BSA00000529160301094
4-溴-N-叔丁基-2-氟-苯甲酰胺：将4-溴-2-氟-苯甲酸(5.0克，22.83mmol)、亚硫酰氯(10毫升，0.137摩尔)在甲苯(10毫升)中混合，并回流2小时。蒸发反应混合物，获得4-溴-2-氟-苯酰氯(5.0克，93％)，不用将其进一步纯化就可以用于下一步。将叔丁胺(0.8毫升，5.12mmol)和三乙胺(0.8毫升，6.32mmol)溶解在无水DCM(20毫升)中，冷却到0℃，并加入4-溴-2-氟-苯酰氯(1.0克，4.22mmol)的无水DCM(10毫升)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，升温至室温，并继续搅拌30分钟。用盐水(2x10mL)洗涤反应混合物，用无水Na2SO4干燥有机提取物，蒸发溶剂，并通过硅胶色谱纯化，用DCM洗脱，获得所需中间体白色固体(1.0克，87％)。MS(ES+)m/z：275(M+H)+。
N-叔丁基-4-氰基-2-氟-苯甲酰胺：将4-溴-N-叔丁基-2-氟-苯甲酰胺(1.0克，3.65mmol)和氰化铜(I)(0.7克，7.29mmol)在无水DMF(10毫升)中混合，并回流17小时。将反应混合物冷却到室温，并用50％(v/v)含水乙二胺(20mL)处理。将反应混合物用乙醚(3x10mL)提取，合并有机提取物，用盐水(2x10mL)洗涤，用Na2SO4干燥有机层。蒸发溶剂，并通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，9∶1，4∶1，7∶3和3∶2)洗脱，得到所需中间体白色固体(0.6g，77％)。MS(ES+)m/z：221(M+H)+。
4-氨甲基-2-氟-N-叔丁基-苯甲酰胺：将N-叔丁基-4-氰基-2-氟-苯甲酰胺(0.6克，1.78mmol)、Raney
Figure BSA00000529160301101
3201镍(浆液，在水中，30毫克)、2N氨/甲醇(30毫升)混合，并在50psi下氢化1小时。通过Celite垫过滤反应混合物，真空浓缩，并通过SCX色谱纯化，获得标题化合物无色油(0.6g，96％)。
制备例76
4-氨甲基-2-氟-N-甲基-N-丙基-苯甲酰胺
Figure BSA00000529160301103
使用与制备例75相似的方法，使用4-溴-2-氟-苯甲酸(1.0克，4.56mmol)和N-甲基-丙胺(0.5毫升，5.05mmol)，得到标题化合物无色油(0.5克，49％)。GC-MS m/z：224(M+)。
制备例77
4-氨甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺
使用一般方法6-1，使用2，2，2-三氟乙胺(197毫克，2mmol)和4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-苯甲酸，得到标题化合物澄清油(440毫克，94％)。MS(ES+)m/z：233(M+H)+。
基本上如制备例77所述，使用4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-苯甲酸和合适的胺，可以制备制备例78-93的化合物。总产率和MS(ES)数据如下表所示。
Figure BSA00000529160301112
Figure BSA00000529160301121
ND＝未测得
制备例94
4-(哌啶-1-基羰基)-苄胺
Figure BSA00000529160301131
使用一般方法6-1，使用哌啶(373毫克，4.4mmol)和4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-苯甲酸，得到标题化合物白色固体(1.03克，100％)。MS(ES+)m/z：219(M+H)+。
制备例95
4-氨甲基-N-环己基-2-氟-苯甲酰胺
Figure BSA00000529160301132
4-溴-N-环己基-2-氟-苯甲酰胺：将4-溴-2-氟-苯甲酰氯(1克，4.21mmol)溶解在DCM中，并在冰浴中冷却该溶液。加入三乙胺(0.87毫升，6.32mmol)，而后加入环己胺(502mg，5.1mmol)，并在室温搅拌该混合物2小时。将反应混合物在盐水和DCM之间分配。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到所需中间体白色固体(1.24g，98％)。
4-氰基-N-环己基-2-氟-苯甲酰胺：加热4-溴-N-环己基-2-氟-苯甲酰胺(1.24克，4.13mmol)和氰化铜(740毫克，8.26mmol)的DMF(20毫升)混合物至回流，保持16小时。将混合物冷却至室温，加入含水乙二胺，并搅拌30分钟。用己烷/EtOAc(1∶1)提取该混合物，用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用己烷/EtOAc(5∶1)洗脱，得到所需中间体白色固体(620mg，61％)。MS(ES-)m/z：245(M-H)-。
4-氨甲基-N-环己基-2-氟-苯甲酰胺：将4-氰基-N-环己基-2-氟-苯甲酰胺(620毫克，2.5mmol)溶解在7N氨/甲醇(150毫升)中，并在60℃、在500psi下、在Raney
Figure BSA00000529160301141
镍(500mg)的存在下氢化16小时。过滤混合物并真空浓缩。通过SCX色谱纯化，得到标题化合物白色固体(600mg，94％)。MS(ES-)m/z：251(M-H)-。
制备例96
5-(氨甲基)-吡啶-2-羧酸环己基酰胺
Figure BSA00000529160301142
5-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-吡啶-2-羧酸锂：将5-氨甲基-2-氯-吡啶(2克，14mmol)和二碳酸二-叔丁基酯(3.37克，15.4mmol)溶解在DCM(30毫升)中，并在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(10∶1和5∶1)洗脱，得到5-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-2-氯-吡啶黄色固体(3.6克，100％)。MS(ES+)m/z：243(M+H)+。将5-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-2-氯-吡啶(1克，4.12mmol)溶解在乙醇(15毫升)和DMF(5毫升)的混合物中，并加入碳酸钾(427毫克，3.09mmol)、乙酸钯(II)(92毫克，0.4mmol)和二苯基膦基二茂铁(240毫克，0.44mmol)。用一氧化碳气体将混合物加压至15psi，并加热反应混合物至90℃，保持16小时。过滤反应混合物，浓缩滤液，并在水和己烷/EtOAc(1∶1)之间分配残余物。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用己烷/EtOAc(3∶2)洗脱，得到5-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-吡啶-2-羧酸乙酯棕色油(920毫克，80％)。MS(ES+)m/z：281(M+H)+。将5-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-吡啶-2-羧酸乙酯(920毫克，3.28mmol)溶解在水/THF(1∶2，15毫升)的混合物中，并加入氢氧化锂(87毫克，3.61mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时，并浓缩至固体。通过与甲苯共沸蒸馏来干燥该物质，得到所需中间体褐色固体(1.24g，98％)。MS(ES+)m/z：253(M+H)+。
5-(氨甲基)-吡啶-2-羧酸环己基酰胺：使用一般方法6-2，使用环己胺(1毫升)、5-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-吡啶-2-羧酸锂(1克，3.96mmol)和DIEA(5毫升)作为共溶剂，得到标题化合物白色固体(200毫克，22％)。MS(ES+)m/z：234(M+H)+。
制备例97
5-(氨甲基)-吡啶-2-羧酸4-氟-苄基酰胺
Figure BSA00000529160301151
使用一般方法6-2，使用4-氟-苄胺(551毫克，4.4mmol)、5-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-吡啶-2-羧酸锂(740毫克，2.93mmol)和DIEA(2.6毫升)作为共溶剂，得到标题化合物白色固体(200毫克，26％)。MS(ES+)m/z：260(M+H)+。
制备例98
2-氨甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶
2-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶：将5-羟基-2-甲基-吡啶(3.3克，30.6mmol)、碳酸钾(17克，122.4mmol)和2-溴-1，1，1-三氟乙烷(10克，61.2mmol)加入到含有DMF(60毫升)的烧瓶中，并加热至95℃，保持20小时。冷却该混合物，用10％NaCl水溶液(20mL)稀释，用己烷/EtOAc(1∶1，100mL)提取。通过Celite
Figure BSA00000529160301161
过滤两相混合物，分离并用10％NaCl水溶液(3x50mL)洗涤有机层，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化、用己烷/EtOAc(9∶1至1∶1)洗脱，得到所需中间体(4.1g，70％)。
2-溴甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶：将2-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶(2.5克，13.1mmol)、NBS(2.3克，13.1mmol)和过氧化苯甲酰(50毫克)加入到含有四氯化碳(30毫升)的烧瓶中。在80℃、在密封烧瓶中加热该混合物16小时。将烧瓶冷却，加入NBS局(1.1克，6.5mmol)和过氧化苯甲酰(100毫克)，然后在80℃继续加热额外的5小时。冷却混合物，用DCM稀释，然后用饱和亚硫酸氢钠(10mL)洗涤。收集有机层并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，得到所需中间体(460mg，13％)。
2-氨甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶：将叠氮化钠(270毫克，4.0mmol)溶解在DMF(30毫升)中。冷却该溶液至0℃，然后在0℃加入2-溴甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶(440毫克，1.6mmol)。用30分钟慢慢地将混合物从0℃加热至80℃。冷却该反应，用EtOAc(100mL)稀释，并用10％NaCl水溶液(3x25mL)洗涤。收集有机层并真空浓缩至50mL体积。将溶液转移至压力容器中。加入10％Pd/C(Degussa type E101，50wt％水，500毫克)，并在氢气(10psi)下将容器加压1小时，同时搅拌。将混合物通过Celite
Figure BSA00000529160301162
过滤，并用温热的甲醇、而后DCM洗涤滤饼。真空浓缩，然后通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(20∶1)洗脱，获得标题化合物(180mg，54％)。MS(ES+)m/z：207(M+H)+。
制备例99
2-氨甲基-5-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶
Figure BSA00000529160301171
5-氯-吡啶-2-腈：将2，5-二氯吡啶(6.0克，40.5mmol)、氰化锌(2.9克，24.7mmol)、锌粉(116毫克，1.8mmol)和1，1’-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(20毫克，0.98mmol)加入到含有DMF(40毫升)的烧瓶中。加热该混合物至回流，保持5小时，然后冷却至室温。用EtOAc(300mL)稀释混合物，用10％NaCl水溶液(3x75mL)洗涤。收集有机层，真空浓缩，通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1至1∶1)洗脱，获得所需中间体(2.6g，46％)。
5-氟-吡啶-2-腈：将5-氯-吡啶-2-腈(3.0克，21.7mmol)和氟化钾(3.9克，67.1mmol)加入到含有NMP(75毫升)的烧瓶中。将混合物加热至回流，保持16小时。加入额外的氟化钾(1.0克，17.2mmol)和NMP(10毫升)，然后在回流下继续加热3小时。冷却混合物，用EtOAc稀释，然后用饱和NaCl(3x50mL)洗涤。收集有机层，真空浓缩，通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(20∶1)洗脱，获得所需中间体(1.5g，53％)。
5-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-腈：在氮气氛围中，将2-三氟甲基-2-丙醇(1.1克，8.3mmol)慢慢地加入到氢化钠(202毫克，60％，在矿物油中，用己烷洗涤)的六甲基磷酰胺(3毫升)浆液中。搅拌浆液15分钟，然后加入5-氟-吡啶-2-腈(510毫克，4.2mmol)。将浆液在室温下搅拌16小时。用碳酸钠调节混合物至pH值9，然后用乙醚(3x50mL)提取。收集有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(95/5至80/20)洗脱，得到所需中间体(768mg，79％)。GC-MS m/z：230(M+)。
2-氨甲基-5-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶：将5-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-腈(580毫克，2.5mmol)、10％Pd/C(Degussatype E101，50wt％水，400毫克)和在乙醇(20毫升)中的三氟乙酸(2毫升)加入到压力容器中。将容器用氢气加压至50psi，保持1小时。在氮气氛围下，将混合物通过Celite过滤，并用温热的乙醇、而后DCM洗涤滤饼。真空浓缩，获得粗产品三氟乙酸盐。用SCX色谱制备游离碱，然后使用硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(20∶1)洗脱，获得标题化合物(261毫克，45％)。MS(ES+)m/z：235(M+H)+。
制备例100
(±)-2-氨甲基-5-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶
Figure BSA00000529160301182
(±)-5-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-腈：在0℃，在氮气氛围中，将1，1，1-三氟-2-丙醇(971毫克，8.5mmol)慢慢地加入到氢化钠(205毫克，60％矿物油，用洗涤己烷)的六甲基磷酰胺(8毫升)浆液中。使浆液升温至室温，并搅拌5分钟。加入5-氯-吡啶-2-腈(590毫克，4.2mmol)，然后在90℃加热该混合物4小时。用碳酸钠调节混合物至pH值9，然后用乙醚(2x50mL)提取。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(95/5至80/20)洗脱，得到所需中间体(818mg，89％)。GC-MS m/z：216(M+)。
(±)-2-氨甲基-5-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶：将(±)-5-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-腈(810毫克，3.7mmol)、10％Pd/C(Degussatype E101，50wt％水，300毫克)和在甲醇(50毫升)中的三氟乙酸(4毫升)加入到压力容器中。将容器用氢气加压至40psi，保持0.25小时。在氮气氛围下，将混合物通过Celite
Figure BSA00000529160301183
过滤，并用温热的乙醇、而后DCM洗涤滤饼。真空浓缩，获得粗产品三氟乙酸盐。用SCX离子色谱法制备游离碱，然后使用硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(20∶1)洗脱，获得标题化合物(676mg，82％)。GC-MS m/z：220(M+)。
制备例101
2-氨甲基-5-氟-吡啶
Figure BSA00000529160301191
2-溴-5-氟-吡啶：在冰/丙酮浴中将48％的氢溴酸(44毫升，4.4当量)冷却到-5℃，然后以份额方式用10分钟加入2-氨基-5-氟吡啶(10.0克，89.2mmol，1.0当量)，并保持整个加入过程温度低于5℃。在0℃用2小时加入溴(14毫升，3当量)，并保持整个加入过程温度在0℃。搅拌该混合物30分钟，然后通过加入漏斗用2小时加入亚硝酸钠(15.4克)水溶液(30毫升)，并保持整个加入过程温度低于0℃。搅拌该混合物30分钟，然后用1小时加入NaOH(34g)水溶液(34mL)，并保持温度低于10℃。将混合物搅拌3分钟。用乙醚(5x250mL)提取，用Na2SO4干燥合并的有机提取物，真空浓缩，得到所需中间体(12.1g，77％)。
(5-氟-吡啶-2-基)-甲醇：在-78℃，在氮气氛围中，通过注射器将正丁基锂(2.5M，在己烷中，16.4毫升，40.9mmol)加入到2-溴-5-氟-吡啶(6.0克，34.1mmol)的甲苯(220毫升)溶液中，同时保持反应温度低于-60℃。在-78℃搅拌该混合物，而后加入DMF(3.4mL，44.3mmol)，并在此温度下搅拌1小时。升温至-10℃，并用甲醇(10毫升)淬灭。将混合物真空浓缩至一半体积。用甲醇(150毫升)稀释，冷却混合物至-78℃，并以份额方式用5分钟加入硼氢化钠(3.2克，85.2mmol)。将混合物温热至室温，并搅拌2小时。用水(10毫升)淬灭，并真空除去有机溶剂，获得油/水混合物。用乙醚(3x100mL)提取，干燥合并的有机提取物，用盐水洗涤，干燥并真空浓缩，获得油状所需中间体(3.9g，91％)。
甲磺酸(5-氟-吡啶-2-基)甲酯：在0℃，在氮气氛围中，将甲磺酰氯(1.8毫升，23.5mmol)加入到(5-氟-吡啶-2-基)-甲醇(2.5克，19.7mmol)和三乙胺(8.2毫升，59.0mmol)的DCM(150毫升)溶液中。将混合物搅拌30分钟，并真空浓缩。用水(20mL)稀释，用EtOAc(3x50mL)提取混合物。合并有机提取物并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到所需中间体(2.2g，54％)。
2-氨甲基-5-氟-吡啶：将甲磺酸(5-氟-吡啶-2-基)-甲酯(1.5克，7.3mmol)溶解在DMF(5ml)中，并加入叠氮化钠(950毫克，14.6mmol)。搅拌混合物30分钟，然后用己烷/EtOAc(1∶1，50mL)稀释。将混合物用10％NaCl水溶液(3x10mL)洗涤。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，并真空除去一半的溶剂。加入EtOAc(20毫升)和10％Pd/C(200毫克)的EtOAc(2毫升)悬浮液。将反应混合物在室温下、在50psi氢气的加压容器中搅拌1小时。通过Celite
Figure BSA00000529160301201
过滤浆液，并真空浓缩，获得2-氨甲基-5-氟-吡啶(613毫克，60％产率，80％纯度，利用GC/MS)。GC-MSm/z：126(M+)。
制备例102
3-氨甲基-5-氟-吡啶
Figure BSA00000529160301202
在Parr瓶中加入2，6-二氯-3-氰基-5-氟吡啶(20克，0.105摩尔)、乙醇(336毫升)、三乙胺(24毫升)和5％Pd/C(4克)。在60psi氢气条件下，在室温，放置在Parr振动设备上1小时。过滤反应混合物，并向滤液中鼓入氨气10分钟。加入Raney镍(5.2克)，并在500psi氢气条件下、在60-70℃，放置在Parr振动设备上18小时。过滤反应混合物并真空浓缩。溶于甲醇中，并加入1N氯化氢/醚，直至形成沉淀。在冰浴中冷却，滤出沉淀，用醚洗涤该固体若干次，干燥，得到标题化合物盐酸盐(12克，70％)。MS(ES+)m/z：127(M+H)+。将该盐酸盐溶解在水中，加入0.1N NaOH水溶液，调节pH值至10，用DCM提取，用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。
制备例103
3-氨甲基-4-三氟甲基-吡啶
Figure BSA00000529160301211
将4-三氟甲基-烟氰(1.0克，5.8mmol)和乙醇湿润的Raney
Figure BSA00000529160301212
活性镍(0.2克)加入到Parr压力容器中。在室温下，立即加入预先用氨气饱和的2B-乙醇(25毫升)，并密封容器。用氮气吹扫反应容器，用氢气(400KPa)给反应混合物加压，密封容器，摇动反应并加热到40℃。将反应继续20小时，然后关闭加热，并使反应混合物冷却到室温。从容器中放出过量氢气，并用氮气吹扫容器。过滤反应混合物，以除去Raney
Figure BSA00000529160301213
镍，用乙醇洗涤，真空浓缩。用SCX色谱纯化，得到标题化合物(560mg，55％)。MS(ES+)m/z：177(M+H)+。
制备例104
2-氨甲基-6-氟吡啶二盐酸盐
Figure BSA00000529160301214
3-氟吡啶-N-氧化物：将3-氟吡啶(2.5克，25.749mmol)溶解在无水DCM(75毫升)中。加入m-CPBA(70％悬浮液，12.696克，51.499mmol)，并在室温下搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液洗涤反应混合物，用Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用DCM和DCM/甲醇(97∶3)洗脱，获得所需中间体固体(1.413g，49％)。MS(ES+)m/z：115(M+H)+。
2-氰基-3-氟吡啶：将3-氟吡啶-N-氧化物(1.0克，8.687mmol)溶解在无水乙睛(100毫升)中。加入三乙胺(1.319克，1.82毫升，13.031mmol)、三甲基硅基氰化物(3.447克，4.63毫升，34.749mmol)，并加热混合物至回流，过夜。冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0和17∶3)洗脱，获得所需中间体固体(746mg，70％)。GC-MS m/z：122(M+)。
2-氨甲基-3-氟吡啶二盐酸盐：将2-氰基-3-氟吡啶(300毫克，2.457mmol)溶解在无水乙醇(12毫升)中。加入10％Pd/C(93毫克)和浓HCl(0.614毫升，7.37mmol)。在40psi下氢化过夜。通过Celite
Figure BSA00000529160301221
过滤，真空浓缩，得到标题化合物固体(440mg，90％)。MS(ES+)m/z：127(M+H)+。
制备例105
2-氨甲基-6-氟吡啶二盐酸盐
Figure BSA00000529160301222
2-氰基-6-氟吡啶：将2，6-二氟吡啶(12克，104.2mmol)溶解在无水DMSO(5毫升)中。使用注射器泵，用12小时加入氰化钠(1.3克，26.53mmol)的DMSO(60毫升)溶液。将混合物加热至100℃过夜。冷却到室温，用EtOAc(500mL)稀释，并用盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0和4∶1)洗脱，获得所需中间体固体(723mg，22％)。GC-MS m/z：122(M+)。
2-氨甲基-6-氟吡啶二盐酸盐：将2-氰基-6-氟吡啶(300毫克，2.46mmol)溶解在无水乙醇(12毫升)中。加入10％Pd/C(93毫克)和浓HCl(0.614毫升，7.37mmol)。在40psi下氢化过夜。通过Celite
Figure BSA00000529160301223
过滤，浓缩，得到标题化合物固体(356mg，73％)。MS(ES+)m/z：127(M+H)+。
制备例106
4-氨甲基-N-(吡啶-2-基-甲基)-苯甲酰胺
Figure BSA00000529160301231
使用一般方法6-2，使用2-(氨甲基)吡啶(181毫克，0.172毫升，1.67mmol)和4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-苯甲酸(420毫克，1.67mmol)，得到标题化合物固体(427毫克，100％)。MS(ES+)m/z：242(M+H)+。
基本上如制备例106所述，使用4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-苯甲酸和合适的胺，可以制备制备例107-117的化合物。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160301232
Figure BSA00000529160301241
制备例118
(±)-1-(3-氟苯基)乙胺
将氰基硼氢化钠(452毫克，7.2mmol)加入到3-氟苯乙酮(500毫克，3.6mmol)和乙酸铵(2.8克，36mmol)的甲醇(11毫升)溶液中。将混合物在室温下、在氮气氛围下搅拌96小时。用2M氯化氢/乙醚调节pH值至2。真空浓缩浆液，用DCM稀释残余物，用5N NaOH水溶液、而后用饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥有机层，真空浓缩至一半体积，并将溶液装载到SCX柱上(用甲醇、而后DCM预先洗涤柱，然后用2M在甲醇中的氨洗脱)。浓缩该馏份至一半体积，以除去氨，加入过量的2M在乙醚中的氯化氢，浓缩，获得盐酸盐(标题化合物和二聚物的70∶30混合物)。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(20∶1)洗脱，获得标题化合物(323mg，51％)。MS(ES+)m/z：140(M+H)+
制备例119
1-(3-氟苯基)乙胺，异构体2
Figure BSA00000529160301251
用冷凝器、机械搅拌器和加料漏斗配备烧瓶。在140℃，用15分钟通过加料漏斗将3-氟苯乙酮(25克，0.18摩尔)和甲酸(4.2克，0.09摩尔)加入到含有甲酰胺(32.6克，0.72摩尔)的烧瓶中，而后加热该混合物至160℃。通过加料漏斗，每小时依次将甲酸(4.2克，0.5当量)加入到烧瓶中，加入4小时，同时保持反应温度在160℃。冷却反应混合物，用甲苯(3x100mL)提取，真空浓缩有机层。将HCl水溶液(37％，40毫升)加入到残余物中，并加热至回流，保持2小时。冷却至室温，用甲苯(2x100mL)洗涤含水混合物，然后用5N NaOH水溶液(120mL)碱化含水混合物。用EtOAc(3x100mL)提取该碱性混合物，用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤。用2M在乙醚中的氯化氢酸化滤液至pH值2，真空浓缩至固体。在乙醚中悬浮固体，过滤并用乙醚洗涤。在50℃真空烘箱中干燥固体，获得(±)-1-(3-氟苯基)乙胺盐酸盐(21.5克，68％)。MS(ES+)m/z：140(M+H)+。
将(±)-1-(3-氟苯基)乙胺盐酸盐(42.5克，0.24摩尔)溶解在THF(520毫升)和饱和NaHCO3水溶液(430毫升)中。加入二碳酸二-叔丁基酯(69克，0.31摩尔)，并在室温搅拌16小时。分离有机层，用EtOAc(300mL)稀释，用2N NaOH水溶液(1x毫升)和水(2x200毫升)洗涤。将有机层真空干燥。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，获得(±)-N-[1-(3-氟苯基)乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(56克，97％)。GC-MS m/z：183[(M-C4H9)+]。
通过正相手性色谱(Chiralcel OD 8x34cm，用95∶5的庚烷/异丙醇洗脱)分离(±)-N-[1-(3-氟苯基)乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的外消旋混合物。使用一般方法1-4，将所需异构体[20.7克，＞95％ee(Chiralcel OD，4.6X250mm，洗脱液：95∶5庚烷/异丙醇，含有0.2％DMEA，1.0毫升/分钟)]去保护，获得标题化合物(9.4克，78％)。MS(ES+)m/z：140(M+H)+。
制备例120
(±)-1-(2-氟苯基)乙胺
Figure BSA00000529160301261
将氰基硼氢化钠(1.8克，29mmol)加入到2-氟-苯乙酮(2.0克，14.5mmol)和乙酸铵(11.2克，145mmol)的甲醇(45毫升)溶液中。在室温下、在氮气氛围下搅拌混合物20小时。用2M在乙醚中的氯化氢调节混合物pH值至1。真空浓缩浆液，用DCM稀释残余物，用5N NaOH水溶液洗涤。干燥有机层，由于胺具有挥发性，在减压下小心浓缩至三分之一体积，并将该物质装载在SCX柱上(用甲醇、而后DCM预先洗涤柱，用2M在甲醇中的氨洗脱)。将馏份浓缩至一半体积，以除去氨，然后加入过量的2M在乙醚中的氯化氢，浓缩，获得盐酸盐。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(20∶1)洗脱，获得标题化合物(280mg，13％)。MS(ES+)m/z：140(M+H)+。
制备例121
1-(2-氟苯基)乙胺，异构体1
Figure BSA00000529160301271
使用与一般方法6-3相似的方法，使用2-氟苯乙酮(1.4克，9.9mmol)和(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.0克，8.2mmol)。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc/2M在甲醇中的氨(90∶9∶1至50∶45∶5)洗脱。加入4M在二
Figure BSA00000529160301272
烷中的氯化氢，获得标题化合物盐酸盐(600毫克，35％)。MS(ES+)m/z：140(M+H)+。将该盐酸盐溶解在碳酸铯(1.5当量)的水溶液中，并用甲苯提取，获得游离碱。
基本上如制备例121所述，使用(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺或(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺和合适的苯乙酮，可以制备制备例122-141的化合物。总产率和质谱数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160301273
Figure BSA00000529160301281
ND＝未测得
制备例144
(±)-1-(2，5-二氟苯基)乙胺
Figure BSA00000529160301291
使2’，5’-二氟苯乙酮(0.9克，5.76mmol)、乙酸铵(4.44克，57.5mmol)和氰基硼氢化钠(755毫克，12mmol)在无水甲醇(25毫升)中形成浆液，并在室温搅拌18小时。用5NHCl水溶液(5mL)酸化，稀释，用乙醚(3x150mL)提取，用5N NaOH水溶液碱化水层，用DCM(3x75mL)提取，用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过SCX色谱纯化，得到(±)-1-(2，5-二氟苯基)乙胺和二[1-(±)-2，5-二氟苯基)乙基]-胺的混合物(全部400毫克，粗品重量)。MS(ES+)m/z：158(M+H)+and m/z：298(M+H)+。
制备例145
(±)-1-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)乙胺
Figure BSA00000529160301292
使3’，5’-二氟-4’-甲氧基苯乙酮(1.0克，5.0mmol)、乙酸铵(4.14克，50mmol)和氰基硼氢化钠(630毫克，20mmol)在无水甲醇(35毫升)中形成浆液，并在室温搅拌18小时。用1N HCl水溶液(5mL)酸化，稀释，用乙醚(3x150mL)提取，用1N NaOH水溶液碱化水溶液，用DCM(3x50mL)提取，用盐水洗涤有机提取物，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。用SCX色谱纯化，得到粗品标题化合物黄色油(380mg)。
制备例146和147
1-(4-苯氧基苯基)-乙胺，异构体1和异构体2
Figure BSA00000529160301301
将4-苯氧基苯乙酮(5.3克，25mmol)、乙酸铵(14.5克，187.5mmol)和氰基硼氢化钠(3.2克，50mmol)在无水甲醇(200毫升)中混合。在室温下搅拌18小时。用1N HCl水溶液(10mL)酸化，稀释，用乙醚(3x150mL)提取，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(4∶1，1∶1和0∶1)和EtOAc/甲醇(1∶1)顺序洗脱，得到(±)-1-(4-苯氧基苯基)-乙胺(1.6克，30％)。将该消旋体(1.1克，5.2mmol)溶解在DCM(100毫升)中，加入三乙胺(1.6ml，11.4mmol)，而后加入二-叔丁基-二碳酸酯(1.7克，7.8mmol)。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，得到(±)-α-甲基-(4’-苯氧基)-苄基氨基]氨基甲酸叔丁基酯类白色固体(1.3毫克，81％)。通过手性色谱(庚烷/异丙醇/DMEA 95∶5∶0.2，4.6x250mm Chiralpak AD，1mL/min，UV检测器，在260nm处)分离，得到[α-甲基-(4’-苯氧基)苄基氨基]氨基甲酸叔丁基酯，异构体1(315mg，手性HPLC：tR-7.35min；99.1％ee)和[α-甲基-(4’-苯氧基)苄基-氨基氨基甲酸叔丁基酯，异构体2(400mg，手性HPLC：tR＝8.7min；97.2％ee)。将[α-甲基-(4’-苯氧基)苄基氨基]氨基甲酸叔丁基酯异构体1或异构体2溶解在DCM/三氟乙酸(1∶1，20毫升)中，溶剂蒸发并利用SCX柱色谱后，得到1-(4-苯氧基苯基)-乙胺，异构体1(制备例146)和1-(4-苯氧基苯基)-乙胺，异构体2(制备例147)。MS(ES+)m/z：214(M+H)+。
制备例148
(5-氟-茚满-1-基)胺，异构体1
Figure BSA00000529160301302
使用与一般方法6-3相似的方法，5-氟-茚满-1-酮(1.5克，9.9mmol)和(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.0克，8.3mmol)反应。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(5∶2)洗脱。加入4M在二烷中的氯化氢，获得标题化合物盐酸盐(254毫克，16％)。MS(ES+)m/z：152(M+H)+。将该盐酸盐溶解在碳酸铯(1.5当量)的水溶液中，并用甲苯提取，获得游离碱。
制备例149
1-苯基-环丙胺
将1-苯基-环丙烷羧酸(2.5克，15.4mmol)溶解在硫酸(12.5毫升)和DCM(25毫升)的混合物中。在室温，以小份额的方式加入叠氮化钠(2.3克，35.4mmol)。在50℃加热该反应混合物8小时，冷却至0℃，并慢慢地加入2M NaOH水溶液，直至pH值11。用DCM(3x100mL)提取该反应混合物，用无水Na2SO4干燥合并的有机提取物。蒸发溶剂，通过硅胶色谱纯化，用DCM和DCM/2M在甲醇中的氨(9∶1)洗脱，获得标题化合物棕色油(1.1克，54％)。MS(ES+)m/z：134(M+H)+。
制备例150
1-(2，4-二氯苯基)-环丙胺
使用与制备例149相似的方法，使用1-(2，4-二氯苯基)-环丙烷羧酸(3.5克，15.4mmol)，获得标题化合物黄色油(1.0克，32％)。MS(ES+)m/z：203(M+H)+。
制备例151
4-甲基氨基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯
Figure BSA00000529160301321
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-甲醇：在0℃，将苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲醛(2.0克，13.3mmol)溶解在无水THF(30毫升)中，并用硼氢化钠(0.5克，13.3mmol)处理。在室温将反应混合物搅拌30分钟，并用水(30mL)淬灭。用DCM(3x10mL)提取该反应混合物，用无水Na2SO4干燥合并的有机提取物。除去溶剂，获得所需中间体无色油(1.9克，94％)。
4-氯甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯：将苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-甲醇(1.9克，12.5mmol)溶解在亚硫酰氯(3毫升，41.1mmol)中，并回流该反应混合物1小时。真空浓缩，获得所需中间体黄色油(1.9g，91％)，其不用进一步纯化就可以使用。GC-MS m/z：170(M+)。
4-甲基氨基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯：将4-氯甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(1.9克，11.1mmol)溶解在甲醇(5毫升)中，冷却该溶液至0℃，并用无水氨饱和15分钟。将反应混合物在0℃保持18小时。蒸发溶剂，并在SCX色谱上纯化，获得标题化合物黄色油(0.6g，36％)。GC-MSm/z：151(M+)。
制备例152
6-溴甲基-苯并噻唑
Figure BSA00000529160301322
苯并噻唑-6-羧酸甲酯：在室温，将1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(5.0克，33.9mmol)加入到乙醚(20毫升)和1N NaOH水溶液(20毫升)的混合物中。分离有机层，并在0℃慢慢地将其加入到苯并噻唑-6-羧酸(1.0克，5.58mmol)的THF(50毫升)溶液中。蒸发溶剂，获得所需中间体黄色固体(1.1克，100％)。MS(ES+)m/z：194(M+H)+。
苯并噻唑-6-基-甲醇：在-10℃，将苯并噻唑-6-羧酸甲酯(0.5克，2.59mmol)的无水THF(10毫升)溶液慢慢地加入到氢化铝锂(0.1克，2.85mmol)的无水THF(20毫升)悬浮液中，并在-10℃搅拌20分钟。用2NNaOH水溶液处理反应混合物，直至粒状沉淀开始形成，通过Celite
Figure BSA00000529160301331
垫过滤。蒸发溶剂，并通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，9∶1，4∶1，7∶3，3∶2和1∶1)洗脱，得到所需中间体黄色油(0.4g，99％)。MS(ES+)m/z：166(M+H)+。
6-溴甲基-苯并噻唑：将苯并噻唑-6-基-甲醇(0.4克，2.55mmol)溶解在乙醚(10毫升)中，并慢慢地加入三溴化磷(0.7克，2.55mmol)的乙醚(5毫升)溶液。在室温搅拌该反应混合物2小时，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥有机相，蒸发溶剂，并硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，9∶1和4∶1)洗脱，获得标题化合物白色固体(0.5克，86％)。MS(ES+)m/z：229(M+H)+。
制备例153
6-溴甲基-2-环己基-苯并噻唑
Figure BSA00000529160301332
环己烷甲亚胺酸(Cyclohexanecarboximidic acid)乙酯，盐酸盐：将环己烷腈(1.0克，9.20mmol)、乙醇(0.4克，9.20mmol)和4N在二
Figure BSA00000529160301333
烷(8毫升)中的氯化氢混合，并在室温搅拌该反应混合物17小时。蒸发溶剂，用乙醚研磨残余物，获得所需中间体白色固体(1.4g，80％)。
2-环己基-6-甲基-苯并噻唑：将2-氨基-5-甲基-苯硫醇锌盐(1.0克，2.91mmol，如Synth.Commun.1980，10，167-173所述制备)、环己烷甲亚胺酸乙酯盐酸盐(1.1克，5.82mmol)、甲醇(20毫升)混合，并回流该反应混合物17小时。蒸发溶剂，并通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0和9∶1)洗脱，得到所需中间体白色固体(1.15g，85％)。
6-溴甲基-2-环己基-苯并噻唑：将2-苄基-6-甲基-苯并噻唑(0.6克，2.42mmol)、NBS(0.5克，2.54mmol)、AIBN(40毫克，0.24mmol)、四氯化碳(10毫升)混合，并回流3小时。冷却该反应混合物至室温，用氯仿稀释，并用水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机提取物，真空浓缩，通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0和9∶1)洗脱，获得标题化合物白色固体(0.4g，53％)。MS(ES+)m/z：311(M+H)+。
制备例154
6-溴甲基-2-苯基-苯并噻唑
6-甲基-2-苯基-苯并噻唑：将2-氨基-5-甲基-苯硫醇锌盐(1.0克，2.91mmol，如Synth.Commun.1980，10，167-173所述制备)、乙基benzimidate盐酸盐(1.1克，5.82mmol)、甲醇(20毫升)混合，并回流该反应混合物17小时。蒸发溶剂，并通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0和9∶1)洗脱，得到所需中间体白色固体(1.1g，85％)。MS(ES+)m/z：226(M+H)+。
6-溴甲基-2-苯基-苯并噻唑：将6-甲基-2-苯基-苯并噻唑(0.2克，0.98mmol)、NBS(0.2克，1.02mmol)、AIBN(20毫克，0.10mmol)、四氯化碳(5毫升)混合，并回流3小时。冷却该反应混合物至室温，用氯仿稀释，并用水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机提取物，真空浓缩，通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，9∶1，8∶2和7∶3)洗脱，获得标题化合物白色固体(0.2g，69％)。
制备例155
2-苄基-6-溴甲基-苯并噻唑
Figure BSA00000529160301351
2-苯基-乙酰亚胺酸乙酯，盐酸盐：将苄基氰(1.0克，8.50mmol)、乙醇(0.4克，8.50mmol)和4N在二
Figure BSA00000529160301352
烷中的氯化氢(8毫升)混合，并在室温搅拌该反应混合物17小时。蒸发溶剂，用乙醚研磨残余物，获得所需中间体白色固体(1.7g，100％)。
2-苄基-6-甲基-苯并噻唑：将2-氨基-5-甲基-苯硫醇锌盐(1.0克，2.91mmol，如Synth。Commun。1980，10，167-173所述制备)、2-苯基-乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐(1.16克，5.82mmol)、甲醇(20毫升)混合，并回流该反应混合物17小时。蒸发溶剂，并通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0和9∶1)洗脱，得到所需中间体白色固体(1.0g，72％)。MS(ES+)m/z：240(M+H)+。
2-苄基-6-溴甲基-苯并噻唑：将2-苄基-6-甲基-苯并噻唑(0.6克，2.51mmol)、NBS(0.5克，2.63mmol)、AIBN(40毫克，0.25mmol)、四氯化碳(10毫升)混合，并回流3小时。冷却该反应混合物至室温，用氯仿稀释，并用水洗涤。用无水Na2SO4干燥合并的有机提取物，蒸发溶剂，并硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0和9∶1)洗脱，获得标题化合物白色固体(0.2g，69％)。MS(ES+)m/z：319(M+H)+。
制备例156
5-溴甲基-苯并
Figure BSA00000529160301353
唑
Figure BSA00000529160301361
Figure BSA00000529160301362
将2-氨基-4-甲基-苯酚(1.0克，8.12mmol)、[(二甲基氨基亚甲基-氨基亚甲基)二甲基铵氯化物(Gold’s试剂)(1.6克，9.91mmol)、无水1，4-二
Figure BSA00000529160301363
烷(25毫升)混合，并回流17小时。冷却该反应混合物到室温，蒸发溶剂，硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，获得所需中间体黄色油(0.7克，65％)。
Figure BSA00000529160301364
将5-甲基-苯并唑(0.5克，3.75mmol)、NBS(0.7克，3.93mmol)、AIBN(60毫克，0.37mmol)、氯仿(10毫升)混合，并回流1小时。冷却该反应混合物至室温，用氯仿稀释，并用水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机提取物，蒸发溶剂，并硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，9∶1，4∶1和7∶3)洗脱，获得标题化合物白色固体(0.1g，13％)。
制备例157
5-甲基氨基-2-苯基-苯并
Figure BSA00000529160301366
唑
Figure BSA00000529160301367
Figure BSA00000529160301368
将(2-苯基-苯并
Figure BSA00000529160301369
唑-5-基)-乙酸(1.0克，3.95mmol)、三乙胺(0.5克，4.34mmol)和无水甲苯(20毫升)混合，加热到回流，并慢慢地加入二苯基膦酰基叠氮化物(1.2克，4.15mmol)的无水甲苯(8毫升)溶液。继续回流3小时，冷却到室温，将2-三甲基甲硅烷基乙醇(0.9克，7.89mmol)加入到反应混合物中，并继续回流3小时。蒸发溶剂，并通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，9∶1，4∶1和7∶3)洗脱，得到所需中间体黄色固体(0.4g，26％)。
Figure BSA00000529160301371
将(2-苯基-苯并
Figure BSA00000529160301372
唑-5-基-甲基)-氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基-乙酯(0.4，0.99mmol)溶解在无水THF(5毫升)中，并用1M氟化四丁铵的THF(1.5毫升，1.54mmol)溶液处理。回流加热该混合物30分钟，蒸发溶剂，SCX色谱纯化，获得标题化合物黄色油(0.1g，27％)。
制备例158
4-氨甲基-1-甲基吲哚
1-甲基吲哚-4-腈：在0℃，将吲哚-4-腈(1.0克，7.04mmol)的无水DMF(5毫升)溶液慢慢地加入到氢化钠(60％分散体，在矿物油中，0.6克，8.64mmol)的无水DMF(2毫升)悬浮液中，并温热该反应混合物至室温。加入碘代甲烷(0.7毫升，10.6mmol)，并在室温搅拌该反应1小时。用1MNH4OH水溶液(30mL)稀释反应混合物，并用乙醚(3x10mL)提取。将有机提取物合并，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，并通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，9∶1，4∶1和7∶3)洗脱，得到所需中间体黄色油(1.0g，87％)。GC-MS m/z：156(M+)。
4-氨甲基-1-甲基吲哚：在室温，将1-甲基吲哚-4-腈(1.0克，6.18mmol)溶解在无水THF(10毫升)中，并慢慢地加入到1M氢化铝锂的THF(12.4毫升，12.37mmol)溶液中。在50℃加热该反应混合物17小时，并冷却到室温。用水猝灭反应混合物，直至粒状沉淀开始形成，通过Celite
Figure BSA00000529160301374
垫过滤。蒸发溶剂，并在SCX色谱上纯化，获得标题化合物黄色油(0.9g，91％)。GC-MS m/z：160(M+)。
制备例159
6-氨甲基-1-甲基吲哚
1-甲基吲哚-6-腈：在0℃，将吲哚-4-腈(1.0克，7.04mmol)的无水DMF(5毫升)溶液慢慢地加入到氢化钠(60％分散体，在矿物油中，0.6g，14.1mmol)的无水DMF(2毫升)悬浮液中，并温热该反应混合物至室温。加入碘代甲烷(0.7毫升，1.06mmol)，并在室温搅拌该反应混合物1小时。用1M NH4OH水溶液(30mL)稀释反应混合物，并用乙醚(3x10mL)提取。将有机层合并，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，并通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，9∶1，4∶1和7∶3)洗脱，得到所需中间体黄色油(1.0g，87％)。MS(ES+)m/z：156(M+H)+。
6-氨甲基-1-甲基吲哚：在室温，将1-甲基吲哚-6-腈(0.97克，6.18mmol)溶解在无水THF(10毫升)中，并慢慢地加入到1M氢化铝锂的THF(1.24毫升，1.24mmol)溶液中。在50℃加热该反应混合物17小时，并冷却到室温。用水猝灭反应混合物，直至粒状沉淀开始形成，通过Celite垫过滤。蒸发溶剂，并在SCX色谱上纯化，获得标题化合物黄色油(0.9g，91％)。GC-MS m/z：160(M+)。
制备例160
6-氨甲基-苯并呋喃
Figure BSA00000529160301382
在室温，将苯并呋喃-6-腈(0.5克，3.28mmol)溶解在无水THF(10毫升)中，并慢慢地加入到1M锂氢化铝的THF(6.56毫升，6.56mmol)溶液中。在50℃加热该反应混合物17小时，并冷却到室温。用水猝灭反应混合物，直至粒状沉淀开始形成，通过Celite垫过滤。蒸发溶剂，并在SCX色谱上纯化，获得标题化合物黄色油(0.4g，79％)。
制备例161
4-氨甲基-苯并呋喃
Figure BSA00000529160301391
苯并呋喃-4-腈：将4-溴-苯并呋喃(1.0克，5.07mmol)、氰化铜(I)(0.9克，10.2mmol)、无水DMF(16毫升)混合，并回流17小时。将反应混合物冷却到室温，用50％(v/v)含水乙二胺(25mL)处理。将反应混合物用乙醚(3x15mL)提取，合并有机提取物，用盐水(15mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂，并通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，9∶1和4∶1)洗脱，得到所需中间体无色油(0.3g，39％)。
4-氨甲基-苯并呋喃：在室温，将苯并呋喃-4-腈(0.3克，1.96mmol)溶解在无水THF(5毫升)中，并慢慢地加入到1M氢化铝锂的THF(3.91毫升，3.91mmol)溶液中。将反应混合物在50℃下加热5小时，并冷却到室温。用水猝灭反应混合物，直至粒状沉淀开始形成，通过Celite
Figure BSA00000529160301392
垫过滤。蒸发溶剂，并在SCX色谱上纯化，获得标题化合物棕色油(0.4g，79％)。GC-MS m/z：147(M+)。
制备例162
4-氨甲基-苯并[b]噻吩
Figure BSA00000529160301393
在0℃，将氢化铝锂(1M溶液，在THF中，7.5毫升)加入到苯并[b]噻吩-4-腈(如WO 0168653所述制备)(0.6克，3.8mmol)的THF(38毫升)溶液中。在室温下，17小时后，冷却到0℃，并顺序加入水(1.89mL)、2N NaOH水溶液(1.89mL)和水(2.69mL)。滤出固体，蒸发滤液，获得粗品胺。通过SCX色谱纯化。用甲醇冲洗柱，加入粗品胺的甲醇溶液，用甲醇洗涤柱，而后用1N氨/甲醇洗脱。浓缩，得到标题化合物(0.57g，93％)。GC-MS m/z：163(M+)。
制备例163
6-氨甲基-苯并[b]噻吩
Figure BSA00000529160301401
苯并[b]噻吩-6-腈：在160℃，加热氰化铜(I)(0.84克，9.4mmol)和6-溴苯并[b]噻吩(如WO 01/23381所述制备)(1.0克，4.7mmol)13小时。将该混合物却到0℃，加入33％含水乙二胺(20mL)，并用醚稀释。用盐水洗涤有机混合物，用Na2SO4干燥，并蒸发。通过硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(0∶1至1∶3)洗脱，得到所需中间体(0.58g，78％)。GC-MS m/z：159(M+)。
6-氨甲基-苯并[b]噻吩：在0℃，将1M氢化铝锂的THF(7.3毫升)溶液加入到苯并[b]噻吩-6-腈(0.6克，3.6mmol)的THF(36毫升)溶液中。在室温下，15小时后，冷却到0℃，并顺序加入水(1.82mL)、2N NaOH水溶液(1.82mL)和水(2.60mL)。滤出固体，蒸发滤液，获得粗品胺。通过SCX色谱纯化。用甲醇冲洗柱，加入粗品胺的甲醇溶液，用甲醇洗涤柱，而后用1N氨/甲醇洗脱。在真空中浓缩，得到标题化合物(0.55g，92％)。
制备例164
8-溴甲基-喹啉
Figure BSA00000529160301402
将8-甲基-喹啉(1.0克，6.99mmol)、NBS(1.3克，7.13mmol)、过氧化苯甲酰(6.0毫克，0.03mmol)、四氯化碳(30毫升)混合，并回流17小时。将反应混合物冷却至室温，并蒸发溶剂。将残余物溶于氯仿(30毫升)中，用饱和NaHCO3水溶液(2x10mL)、盐水(10mL)洗涤有机溶液，用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂，通过硅胶色谱纯化，用DCM洗脱，获得标题化合物白色固体(1.3g，83％)。MS(ES+)m/z：223(M+H)+。
制备例165
2-氨甲基-喹啉
将喹啉-2-腈(0.2克，1.29mmol)、Raney
Figure BSA00000529160301412
3201镍(浆液，在水中，0.05克)、2N氨/甲醇(10毫升)混合，并在50psi下氢化15分钟。通过Celite
Figure BSA00000529160301413
垫过滤反应混合物，除去溶剂，并通过SCX色谱纯化，获得标题化合物黄色油(0.2克，98％)。MS(ES+)m/z：159(M+H)+。
制备例166
3-氨甲基-喹啉二盐酸盐
Figure BSA00000529160301414
将喹啉-3-腈(1.0克，6.49mmol)、10％Pd/C(0.2克)、5％三氟乙酸在甲醇(100毫升)中混合，并在30psi下氢化2小时。通过Celite
Figure BSA00000529160301415
垫过滤反应混合物，并蒸发溶剂。将残余物溶于乙醚(10毫升)中，用1N氯化氢/乙醚(5mL)处理，并使混合物在5℃静置18小时。过滤沉淀，用乙醇洗涤，真空干燥，获得标题化合物白色固体(0.6g，53％)。
制备例167
2-氨甲基-异喹啉二盐酸盐
Figure BSA00000529160301421
将异喹啉-3-腈(1.0克，6.49mmol)、10％Pd/C(0.2克)、5％三氟乙酸在甲醇(95毫升)中混合，并在30psi下氢化17小时。通过Celite
Figure BSA00000529160301422
垫过滤反应混合物，并蒸发溶剂。将残余物溶于乙醇(10毫升)中，用1N氯化氢/乙醚(5mL)处理，并使混合物在5℃静置18小时。过滤沉淀，用乙醇洗涤，真空干燥，获得标题化合物白色固体(0.6g，55％)。
制备例168
6-氨甲基-喹啉
Figure BSA00000529160301423
6-喹啉甲酰胺：将6-喹啉羧酸(2.0克，11.6mmol)、1，1-羰基二咪唑(3.8克，23.45mmol)在DCM(50毫升)中混合，并在室温搅拌1小时。用无水氨饱和反应混合物，并继续搅拌1小时。用水(100mL)猝灭反应混合物，用氯仿(3x50mL)提取。合并有机提取物，用无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂，获得所需中间体白色固体(1.6g，78％)。
6-喹啉腈：将6-喹啉甲酰胺(1.5克，8.95mmol)溶解在DCM(50毫升)中，加入三乙胺(2.7克，26.8mmol)，并冷却该反应混合物至0℃。在0℃，将三氟乙酸酸酐(2.4克，11.16mmol)加入到反应混合物中，并搅拌10分钟。将反应混合物用水(20mL)猝灭，并分离有机层。用DCM(2x15mL)提取水层。合并有机提取物，用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂，获得所需中间体白色固体(1.0克，73％)。GC-MS m/z：154(M+)。
6-氨甲基-喹啉：将6-喹啉腈(1.0克，6.49mmol)、Raney3201镍(浆液水溶液，0.2克)、2N氨/甲醇(20毫升)混合，并在50psi下氢化1小时。通过Celite
Figure BSA00000529160301431
垫过滤反应混合物，除去溶剂，并通过SCX色谱纯化，获得标题化合物黄色油(0.8克，78％)。
制备例169
(±)-2-(1-氨乙基)-5-甲基噻吩
Figure BSA00000529160301432
(±)-2-(1-羟乙基)-5-甲基噻吩：将硼氢化钠(270毫克，7.13mmol)加入到2-乙酰基-5-甲基噻吩(1.0克，7.13mmol)的甲醇(40毫升)溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂，在水和DCM之间分配残余物。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，获得所需中间体油(0.995g，98％)，其不用进一步纯化就可以使用。GC-MS m/z 142(M+)。
(±)-2-(1-叠氮基乙基)-5-甲基噻吩：将DBU(1.228克，1.2毫升，8.07mmol)加入到(±)-2-(1-羟乙基)-5-甲基噻吩(0.955克，6.72mmol)和二苯基膦酰基叠氮化物(2.22克，1.74毫升，8.07mmol)的无水甲苯溶液中。在室温下搅拌18小时。用EtOAc稀释混合物，用0.5N HCl水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0和19∶1)洗脱，获得所需中间体油(0.875g，78％)。GC-MS m/z167(M+)。
(±)-2-(1-氨乙基)-5-甲基噻吩：将氢化铝锂(29毫克，0.72mmol)加入到(±)-2-(1-叠氮基乙基)-5-甲基噻吩(100毫克，0.59mmol)的无水THF(5毫升)溶液中。在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc和水后处理。用Celite
Figure BSA00000529160301433
过滤混合物。分离并将有机相用盐水洗涤。用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过SCX色谱纯化。用DCM/甲醇(1∶1)冲洗，将甲醇中的粗品混合物装载，用甲醇和1N氨/甲醇顺序洗脱，获得标题化合物油(80毫克，95％)。GC-MS m/z 141(M+)。
制备例170和171
1-(5-苯基-噻吩-2-基)乙胺，异构体1和2
Figure BSA00000529160301441
N-[(5-苯基噻吩-2-基)-亚甲基]-2-甲基丙烷亚磺酰胺：在氮气氛围中，向5-苯基-2-噻吩甲醛(1.25克，6.64mmol)的无水THF(50毫升)溶液中加入乙醇钛(IV)(3.03克，2.78毫升，13.28mmol)和(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(0.965克，7.968mmol)。在80℃加热反应过夜。将混合物冷却到室温，并用EtOAc稀释。加入水，并将得到的沉淀用Celite
Figure BSA00000529160301442
过滤。分离并用Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩，获得所需中间体黄色固体(1.93g，100％产率)，其不用纯化就可以使用。
N-[1-(5-苯基噻吩-2-基)乙基]-2-甲基丙烷亚磺酰胺(异构体1)和N-[1-(5- 苯基噻吩-2-基)乙基]-2-甲基丙烷亚磺酰胺(异构体2)：在-40℃，将甲基锂(8.1毫升，12.92mmol，1.6M溶液在醚)慢慢地加入到N-[(5-苯基噻吩-2-基)-亚甲基]-2-甲基丙烷亚磺酰胺(1.883克，6.46mmol)的无水THF(50毫升)溶液中。将反应温热至-20℃，并搅拌2小时。温热至0℃，并额外搅拌2小时。加入饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc提取。用Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(7∶3和1∶1)洗脱，获得N-[1-(5-苯基噻吩-2-基)乙基]-2-甲基丙烷亚磺酰胺(异构体1)(575毫克，30％产率)和N-[1-(5-苯基噻吩-2-基)乙基]-2-甲基丙烷亚磺酰胺(异构体2)(847毫克，44％产率)。
1-(5-苯基-噻吩-2-基)乙胺(异构体1，制备例170)在室温下，将4N在二
Figure BSA00000529160301451
烷中的氯化氢(0.837毫升，3.349mmol)加入到N-[1-(5-苯基噻吩-2-基)乙基]-2-甲基丙烷亚磺酰胺(异构体1)(515毫克，1.675mmol)的甲醇(8毫升)搅拌溶液中。搅拌2小时，并真空除去溶剂，获得固体，将其用乙醚洗涤。将固体溶解在DCM中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩，获得所需中间体(236mg，69％)。
1-(5-苯基-噻吩-2-基)乙胺(异构体2，制备例171)在室温下，将4N氯化氢/二
Figure BSA00000529160301452
烷(1.112毫升，4.449mmol)加入到N-[1-(5-苯基噻吩-2-基)乙基]-2-甲基丙烷亚磺酰胺(异构体2)(684毫克，2.225mmol)的甲醇(10毫升)搅拌溶液中。搅拌2小时，并真空除去溶剂，获得固体，将其用乙醚洗涤。将固体溶解在DCM中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩，获得所需中间体(347mg，77％产率)。
实施例49
6-(2-苯甲酰氨基-乙氨基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
Figure BSA00000529160301454
将6-(2-氨基-乙氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301455
(70毫克，0.208mmol)溶解在DCM(4毫升)中。加入苯酰氯(24，0.208mmol)和三乙胺(44，0.312mmol)，并在室温和氮气氛下搅拌24小时。用DCM稀释，并加入1M HCl水溶液。用DCM提取水层。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，7∶3和1∶1)洗脱，获得6-(2-苯甲酰氨基-乙氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301456
使用与一般方法1-1相似的方法，使用6-(2-苯甲酰氨基-乙氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301457
得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物(77mg，90％，全部)。HPLC：tR＝2.64min(20-80％的溶剂B，7.5分钟。溶剂A：水，0.1％TFA。溶剂B：乙腈，0.1％TFA。柱：C18Metachem，5micron，4.6x50)。
基本上如实施例49所述，使用6-(2-氨基-乙氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301461
或6-(3-氨基-丙氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301462
和合适的苯甲酰氯，可以制备实施例50-52。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160301463
ND＝未测得
实施例53
7-氯-6-{2-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301464
盐酸盐
Figure BSA00000529160301471
将烟酸(28.2毫克，0.23mmol)溶解在DCM(3毫升)中。加入EDC(40毫克，0.208mmol)、HOBT(28.1毫克，0.2081mmol)，并在室温搅拌10分钟。加入6-(2-氨基-乙氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301472
(70毫克，0.208mmol)，并在室温搅拌10小时。用DCM稀释，加入水，并用DCM提取水层三次。将合并的有机提取物用1N NaOH水溶液和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩并通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，1∶1，3∶7和1∶9)洗脱，获得7-氯-6-{2-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301473
使用与一般方法1-1相似的方法，使用7-氯-6-{2-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-乙氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301474
得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物固体(92mg，98％)。HPLC：tR＝1.38min(20-80％的溶剂B，7.5分钟。溶剂A：水，0.1％TFA。溶剂B：乙腈，0.1％TFA。柱：C18Metachem，5 micron，4.6x50)。
实施例54
7-氯-6-[3-(3-苯基-脲基)-丙氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301475
盐酸盐
Figure BSA00000529160301476
将异氰酸苯酯(15微升，0.137mmol)和6-(3-氨基-丙氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-lH-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301477
(48毫克，0.137mmol)在DCM中混合，并搅拌16小时。浓缩，加入DCM，过滤并收集固体，获得7-氯-6-[3-(3-苯基-脲基)-丙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301478
(18毫克，28％)。
使用与一般方法1-1相似的方法，使用7-氯-6-[2-(3-苯基-脲基)-丙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301481
得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物(14mg，23％)。MS(ES+)m/z：373(M+H)+。
实施例55
6-(2-苯氧基乙氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301482
盐酸盐
Figure BSA00000529160301483
使用与一般方法5-1相似的方法，使用3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(100毫克，0.23mmol)和苯氧基乙胺(63毫克，0.4mmol)，利用硅胶洗脱、用己烷/EtOAc(85∶15)洗脱、而后利用SCX色谱后，得到6-(2-苯氧基乙氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301485
黄色油。MS(ES+)m/z：379(M+H)+。
使用与一般方法1-1相似的方法，将6-(2-苯氧基乙氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301486
(75毫克，0.19mmol)去保护。通过SCX色谱纯化，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：283(M+H)+。
基本上如实施例55所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和合适的胺，可以制备实施例56-61。步骤1(一般方法5-1)的产率和MS(ES+)数据示于下面表中。
Figure BSA00000529160301491
ND＝未测得
实施例62
7-氯-6-[(2-乙氧基乙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301492
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160301493
使用与一般方法5-1相似的方法，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(200毫克，0.47mmol)和2-乙氧基乙基胺(105毫升，1.0mmol)，利用硅胶色谱、用己烷/EtOAc(95∶5)洗脱和另外利用SCX色谱后，得到7-氯-6-[(2-乙氧基乙基)氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301495
(32毫克，19％)。MS(ES+)m/z：365(M+H)+。
使用与一般方法1-1相似的方法，将7-氯-6-[(2-乙氧基乙基)氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(30毫克，0.08mmol)去保护。通过SCX色谱纯化，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物油(23.8mg，75％，2步)。MS(ES+)m/z：269(M+H)+。
基本上如实施例62所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301502
和合适的胺，可以制备实施例63-68。步骤1(一般方法5-1)的产率、旋光性和MS(ES+)数据示于下面表中。
Figure BSA00000529160301503
Figure BSA00000529160301511
ND＝未测得
实施例69
6-(2-氟苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301512
盐酸盐
Figure BSA00000529160301513
使用与一般方法5-1相似的方法，使用3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲基磺酰氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301514
(100毫克，0.26mmol)和2-氟苄基胺(88毫升，0.77mmol)，利用硅胶色谱、用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱后，得到6-(2-氟苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301515
黄色油(45毫克，48％)。MS(ES+)m/z：367(M+H)+。
使用与一般方法1-1相似的方法，将6-(2-氟苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301516
(40毫克，0.11mmol)去保护。用SCX色谱纯化，得到标题化合物的游离碱黄色油(28mg，94％)。使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物类白色固体(29mg，95％)。MS(ES+)m/z：271(M+H)+。
基本上如实施例69所述，使用3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲基磺酰氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301517
和2，6-二氟苄基胺，可以制备实施例70。步骤1(一般方法5-1)的产率和MS(ES+)数据示于下面表中。
Figure BSA00000529160301521
实施例71
7-氯-6-(2-氟苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301522
盐酸盐
使用与一般方法5-1相似的方法，将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301524
与2-氟苄基胺偶合。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1和4∶1)洗脱，得到7-氯-6-(2-氟苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301525
黄色固体。MS(ES+)m/z：401(M+H)+。
使用与一般方法1-1相似的方法，将7-氯-6-(2-氟苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301526
去保护。通过SCX色谱纯化，得到标题化合物的游离碱黄色油。使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物浅黄色固体。MS(ES+)m/z：305(M+H)+。
基本上如实施例71所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301527
和合适的胺，可以制备实施例72-80。MS(ES+)数据示于下面的表中。
实施例81
6-(4-叔丁基苄基氨基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐
Figure BSA00000529160301542
使用与一般方法5-1相似的方法，将7-氯3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301543
(300毫克，0.7mmol)与4-(叔丁基)苄胺(375μL，2.1mmol)偶合。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(95∶5)洗脱，而后SCX色谱纯化，得到6-(4-叔丁基苄基氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301544
无色油(240毫克，78％)。MS(ES+)m/z：439(M+H)+。
使用与一般方法1-1相似的方法，将6-(4-叔丁基苄基氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301545
(235毫克，0.54mmol)去保护。用SCX色谱纯化，得到标题化合物的游离碱(161mg，87％)。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物类白色胶质(190mg，88％)。MS(ES+)m/z：343(M+H)+。
基本上如实施例81所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301546
和合适的胺，可以制备实施例82-88。MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160301547
Figure BSA00000529160301551
实施例89
7-氯-6-(4-氰基苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐
Figure BSA00000529160301553
使用与一般方法5-1相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301561
(504毫克，1.2mmol)、4-氰苄基氨基(476毫克，3.6mmol)、乙酸钯(II)(29毫克，0.1mmol)、BINAP(148毫克，0.2mmol)和碳酸铯(540毫克，1.7mmol)在甲苯(5毫升)中反应。硅胶色谱纯化，用异己烷/EtOAc(1∶0到1∶1)洗脱，得到7-氯-6-(4-氰基苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301562
白色胶质(108毫克，22％)。MS(ES+)m/z：408(M+H)+。
使用与一般方法1-2相似的方法，将7-氯-6-(4-氰基苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301563
(98毫克，0.2mmol)去保护。通过制备液相色谱纯化，用己烷/乙腈(19∶1至1∶19)的梯度洗脱，得到标题化合物的游离碱(31mg，42％)。MS(ES+)m/z：312(M+H)+。使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-(4-氰基苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301564
(31毫克，0.1mmol)，得到标题化合物米色固体(41毫克，95％)。MS(ES+)m/z：312(M+H)+。
实施例90
7-氯-6-(3-苯基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301565
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160301566
使用与一般方法5-3相似的方法，在甲苯(12毫升)中使用乙酸钯(II)(32毫克，0.141mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(65毫克，0.070mmol)、BINAP(264毫克，0.424mmol)和碳酸铯(460毫克，1.412mmol)，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301567
(0.3克，0.706mmol)与3-苯基-苄胺(0.388克，2.117mmol)偶合。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，19∶1)洗脱，得到7-氯-6-(3-苯基-苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301568
油(0.257克，79％)。MS(ES+)m/z：459(M+H)+。
使用与一般方法1-2相似的方法，使用7-氯-6-(3-苯基-苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301571
(237毫克，0.516mmol)，得到标题化合物的油状游离碱(188毫克，100％)，其不用进一步纯化就可以使用。
使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-(3-苯基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301572
(188毫克，0.518mmol)，得到标题化合物白色固体(191毫克，77％)。MS(ES+)m/z：363(M+H)+。
实施例91
7-氯-6-(4-氯苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301573
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160301574
使用与一般方法5-3相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301575
(700毫克，1.6mmol)与4-氯苄胺(354毫克，2.5mmol)偶合。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0和9∶1)洗脱，而后利用SCX色谱，得到7-氯-6-(4-氯苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301576
(459毫克，69％)。MS(ES+)m/z：417(M+H)+。
使用与一般方法1-1相似的方法，将7-氯-6-[1-(4-氯苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301577
去保护。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(95∶5)洗脱，得到标题化合物的游离碱。MS(ES+)m/z：321(M+H)+。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物。
基本上如实施例91所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301578
和合适的胺，可以制备实施例92-98。步骤1(一般方法5-3)的产率和MS(ES+)数据示于下面表中。
Figure BSA00000529160301581
基本上如实施例91所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301582
和合适的胺，可以制备实施例99-106。步骤1(一般方法5-3)的产率和MS(ES+)数据示于下面表中。
Figure BSA00000529160301591
实施例106
7-氯-6-(2-氟-4-苯氧基苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301601
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160301602
使用与一般方法5-3相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301603
(1.1克，2.5mmol)与2-氟-4-苯氧基苄胺(550毫克，2.5mmol)偶合。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，而后利用SCX色谱，获得7-氯-6-(2-氟-4-苯氧基苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301604
MS(ES+)m/z：493(M+H)+。
使用与一般方法1-1相似的方法，将7-氯-6-(2-氟-4-苯氧基苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301605
去保护。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(95∶5)洗脱，得到标题化合物的游离碱(468mg，47％全部)。MS(ES+)m/z：397(M+H)+。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物。
实施例107
7-氯-6-[2-氟-4-(3’-氟苯氧基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301606
琥珀酸盐
使用与实施例106相似的方法，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(426毫克，1.0mmol)和2-氟-4-(3’-氟苯氧基)-苄胺(340毫克，1.4mmol)，得到标题化合物的游离碱(162毫克，39％)。MS(ES+)m/z：415(M+H)+。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物。
基本上如实施例107所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301611
和合适的胺，可以制备实施例108-121。步骤1(一般方法5-3)的产率和MS(ES+)数据示于下面表中。
Figure BSA00000529160301612
实施例122
7-氯-6-[4-(3’-氰基苄氧基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐
Figure BSA00000529160301633
将7-氯-6-(4-羟基-苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301634
(150毫克，0.38mmol)、3-氰苄基溴(90毫克，0.46mmol)、粉末碳酸钾(105毫克，0.76mmol)、粉末碘化钾(6.6毫克，0.04mmol)和丙酮(30毫升)混合。在氮气存在下，搅拌并加热至回流，保持16小时。用丙酮稀释，过滤，真空浓缩，硅胶色谱纯化，获得7-氯-6-[4-(3’-氰基苄氧基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301635
(72.4毫克，37％)。MS(ES+)m/z 514(M+H)+。
使用与一般方法1-1相似的方法，将7-氯-6-[4-(3’-氰基苄氧基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂去保护。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(95∶5)洗脱，得到标题化合物的游离碱(42mg，71％)。MS(ES+)m/z：418(M+H)+。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物。
基本上如实施例122所述，使用7-氯-6-(4-羟基-苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和合适的溴化物，可以制备实施例123-126。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160301642
实施例127
7-氯-6-[3-氯-4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301643
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160301651
使用与一般方法4-1相似的方法，7-氯-6-(3-氯-4-羟基-苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(438毫克，1.01mmol)和1-溴叔酮(217毫克，1.21mmol)反应。硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(1∶4)洗脱，得到7-氯-6-[3-氯-4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301653
无色油(441毫克，82％)。MS(ES+)m/z：531(M+H)+。
使用与一般方法1-1相似的方法，将7-氯-6-[3-氯-4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(441毫克，0.83mmol)去保护。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(93∶7)洗脱，得到标题化合物的游离碱(278mg，95％)。MS(ES+)m/z：435(M+H)+。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物。
实施例128
7-氯-6-(3-氯-4-苄氧基苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301655
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160301656
基本上如实施例127所述，使用7-氯-6-(3-氯-4-羟基-苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301657
和苄基溴(64％)，可以制备标题化合物。MS(ES+)m/z：427(M+H)+。
实施例129
(±)-7-氯-6-[4-(1-苯基-乙氧基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301661
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160301662
使用与一般方法5-3相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(851毫克，2.0mmol)与(±)-4-(1-苯基-乙氧基)-苄胺(721毫克，2.6mmol)偶合。硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(1∶8)洗脱，得到(±)-7-氯-6-[4-(1-苯基-乙氧基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301664
(702毫克，69％)。MS(ES+)m/z：503(M+H)+。
使用与一般方法1-1相似的方法，将(±)-7-氯-6-[4-(1-苯基-乙氧基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(702毫克，1.40mmol)去保护。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(92∶8)洗脱，得到标题化合物的游离碱(368mg，65％)。MS(ES+)m/z：407(M+H)+。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物。
实施例130和131
(-)-7-氯-6-[4-(1-苯基-乙氧基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐和(+)-7-氯-6-[4-(1-苯基-乙氧基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301667
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160301671
通过手性HPLC[Chiralcel OJ-H柱，乙腈/甲醇(20∶80)，含有0.2％DMEA；流速1毫升/分钟；异构体1：tR＝5.0分钟，异构体2：tR＝6.5分钟]分离实施例129的两个对映体。
使用与一般方法2-1相似的方法，制备每个对映体的琥珀酸盐：(-)-7-氯-6-[4-(1-苯基-乙氧基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301672
琥珀酸盐，[α]20 D-17.4°(c 0.5，CH3-OH)，和(+)-7-氯-6-[4-(1-苯基-乙氧基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301673
琥珀酸盐，[α]20 D+18.2°(c 0.5，CH3-OH)。
实施例132
7-氯-6-[4-(3，3-二甲基丁氧基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301674
甲磺酸盐
使用与一般方法5-3相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301676
(426毫克，1.0mmol)和4-(3，3-二甲基丁氧基)-苄胺(325毫克，1.5mmol)偶合。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0和9∶1)洗脱，而后利用SCX色谱，获得7-氯-6-[4-(3，3-二甲基丁氧基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301677
MS(ES+)m/z：483(M+H)+。
使用与一般方法1-1相似的方法，将7-氯-6-[4-(3，3-二甲基丁氧基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301681
去保护。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(95∶5)洗脱，得到标题化合物的游离碱(161mg，42％，全部)。MS(ES+)m/z：387(M+H)+。使用与一般方法2-4相似的方法，获得标题化合物。
实施例133
7-氯-6-(4-环己基甲氧基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301682
甲磺酸盐
Figure BSA00000529160301683
基本上如实施例132所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和4-环己基甲氧基-苄胺，可以制备标题化合物(27％产率，MS(ES+)m/z 399(M+H)+)。
实施例134
7-氯-6-(3-吡咯烷基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301685
琥珀酸盐
使用与一般方法5-1相似的方法，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(300毫克，0.7mmol)和3-(吡咯烷-1-基)苄胺(300毫克，1.7mmol)，利用硅胶色谱、用己烷/EtOAc(19∶1，9∶1，4∶1和3∶2)洗脱后，得到7-氯-6-(3-吡咯烷基-苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301691
黄色油(195毫克，62％)。MS(ES+)m/z：452(M+H)+。
使用与一般方法1-1相似的方法，将7-氯-6-(3-吡咯烷基-苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301692
(195毫克，0.43mmol)去保护。用SCX色谱纯化，得到标题化合物的游离碱(136mg，89％)。使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-(3-吡咯烷基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301693
(130毫克，0.37mmol)，得到标题化合物类白色胶质(111毫克，61％)。MS(ES+)m/z：356(M+H)+。
实施例135
6-(4-甲氧基苄基氨基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301694
盐酸盐
Figure BSA00000529160301695
使用与一般方法1-1类似的方法，使用6-(4-甲氧基苄基氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301696
(0.1克，0.24mmol)，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-2类似的方法，得到标题化合物(75毫克，80％)。HRMS C18H21ClN2O的计算值317.1421，测定值317.1410.
实施例136
7-氯-6-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301697
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160301701
使用与一般方法5-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301702
(500毫克，1.2mmol)与4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-苄胺(835毫克，3.5mmol)在甲苯(10毫升)中偶合。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(10∶1，5∶1和3∶1)洗脱，而后利用SCX色谱[用甲醇而后DCM预先洗涤柱，装载物质溶于DCM中，然后用DCM/2M在甲醇中的氨(1∶1)洗脱，真空浓缩]，获得7-氯-6-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301703
(600毫克，99％)。
使用与一般方法1-3相似的方法，将7-氯-6-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301704
(600毫克，1.2mmol)去保护。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(99∶1至90∶10)洗脱，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物(390mg，62％)。MS(ES+)m/z：417(M+H)+。
基本上如实施例136所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301705
和合适的胺，可以制备实施例137-138。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
实施例139和141
(-)-7-氯-6-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301712
琥珀酸盐和(+)-7-氯-6-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301713
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160301714
使用与一般方法5-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301715
(500毫克，1.2mmol)与(±)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苄胺(515毫克，2.3mmol)在甲苯(10毫升)中偶合。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(10∶1，5∶1和3∶1)洗脱，而后利用SCX色谱[用甲醇而后DCM预先洗涤柱，装载物质溶于DCM中，然后用DCM/2M在甲醇中的氨(1∶1)洗脱，真空浓缩]，获得(±)-7-氯-6-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301716
(530mg，90％)。GC-MS m/z：494(M+)。
使用与一般方法1-3相似的方法，将(±)-7-氯-6-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301721
(520毫克，1.1mmol)去保护。硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(99∶1至90∶10)洗脱，得到(±)-7-氯-6-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301722
使用与一般方法2-1相似的方法，获得(±)-7-氯-6-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301723
琥珀酸盐。
通过正相手性色谱(Chiralpak AD 8x30cm，用含有0.2％DMEA的85∶15庚烷/3A乙醇洗脱)分离(±)-7-氯-6-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301724
琥珀酸盐的两个对映体。
使用与一般方法2-1相似的方法，获得(-)-7-氯-6-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐[137毫克，71％收获率，98％ee(Chiralpak AD，4.6x150mm，洗脱液：85∶15庚烷/异丙醇，含有0.2％DMEA，0.6毫升/分钟)]。MS(ES+)m/z：399(M+H)+。[α]20 D-7.9°(c 0.5，MeOH)。
使用与一般方法2-1相似的方法，获得(+)-7-氯-6-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐[133毫克，69％收获率，97％ee(Chiralpak AD，4.6x150mm，洗脱液：含有0.2％DMEA的85∶15庚烷/异丙醇，0.6毫升/分钟)]。MS(ES+)m/z：399(M+H)+。[α]20 D+9.2°(c 0.5，MeOH)。
实施例141：
6-(4-乙酰基-苄基氨基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301727
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160301728
使用与一般方法5-3相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(200毫克，0.47mmol)与4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苄胺(按照J.Med.Chem.1978，21，507描述的方法制备)(182毫克，0.94mmol)偶合。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，19∶1和9∶1)洗脱，得到6-{4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)苄基氨基}-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301731
油(150毫克，68％)。GC-MS m/z 468(M+)。
将6-{4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)苄基氨基}-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301732
(150毫克，0.32mmol)溶解在甲醇(5毫升)中，并加入1N HCl水溶液(1毫升)。将溶液在室温下搅拌2小时。除去溶剂，将残余物溶解在DCM中并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，9∶1，17∶3和4∶1)洗脱，获得6-(4-乙酰基-苄基氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301733
油(107毫克，79％)。GC-MS m/z 424(M+)。
使用与一般方法1-2相似的方法，使用6-(4-乙酰基-苄基氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301734
(100毫克，0.23mmol)，得到标题化合物的油状游离碱(76毫克，99％)，其不用进一步纯化就可以使用。
使用与一般方法2-1相似的方法，使用6-(4-乙酰基-苄基氨基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301735
(76毫克，0.23mmol)，得到标题化合物白色固体(102毫克，97％)。MS(ES+)m/z：329(M+H)+。
实施例142
6-(3-乙酰基苄基氨基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301736
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160301737
使用与实施例141相似的方法，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301738
和3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苄胺(按照J.Med.Chem.2000，43，3315描述的方法制备)，得到标题化合物固体。MS(ES+)m/z：329(M+H)+。
实施例143
7-氯-6-[4-(1-羟基亚氨基乙基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐
Figure BSA00000529160301742
将盐酸羟胺(19毫克，0.27mmol)和吡啶(0.04毫升，0.54mmol)加入到6-(4-乙酰基苄基氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301743
(115毫克，0.27mmol)的乙醇(10毫升)溶液中。将混合物加热至回流，保持2小时。真空除去溶剂，在水和0.1N HCl水溶液之间分配残余物。用Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。将油溶入最低量的醚中，并加入己烷，以沉淀固体。过滤，获得7-氯-6-[4-(1-羟基亚氨基乙基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301744
固体(112毫克，94％)，其不用进一步纯化就可以使用。MS(ES+)m/z：440(M+H)+。
使用与一般方法1-2相似的方法，使用7-氯-6-[4-(1-羟基亚氨基乙基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(100毫克，0.23mmol)，得到7-氯-6-[4-(1-羟基亚氨基乙基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301746
油(61毫克，78％)，其不用进一步纯化就可以使用。
使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-[4-(1-羟基亚氨基乙基)苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301747
(58毫克，0.17mmol)，得到标题化合物白色固体(68毫克，87％)。MS(ES+)m/z：344(M+H)+。
实施例144
6-(4-苯甲酰基-苄基氨基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐
Figure BSA00000529160301752
使用与一般方法5-3相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(272毫克，0.64mmol)与4-(氨甲基)二苯甲酮(按照J.Biol.Chem.1993，268(19)，14230描述的方法制备)(270毫克，1.3mmol)偶合。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，9∶1，17∶3和4∶1)洗脱，得到6-(4-苯甲酰基-苄基氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301754
油(300毫克，96％)。
使用与一般方法1-2相似的方法，使用6-(4-苯甲酰基-苄基氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301755
(80毫克，0.16mmol)，得到6-(4-苯甲酰基-苄基氨基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301756
油(47毫克，73％)，其不用进一步纯化就可以使用。
使用与一般方法2-1相似的方法，使用-(4-苯甲酰基-苄基氨基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301757
(45毫克，0.11mmol)，得到标题化合物白色固体(37毫克，63％)。MS(ES+)m/z：391(M+H)+。
实施例145
7-氯-6-[4-(1-羟基亚氨基苄基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301758
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160301761
将盐酸羟胺(52毫克，0.75mmol)和吡啶(0.1毫升)加入到6-(4-苯甲酰基-苄基氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301762
(91毫克，0.19mmol)的乙醇(10毫升)溶液中。将混合物加热回流过夜。真空除去溶剂，在水和0.1N HCl水溶液之间分配残余物。用Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，4∶1和3∶1)洗脱，得到7-氯-6-[4-(1-羟基亚氨基苄基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301763
的E/Z异构体的混合物(93毫克，99％)。
使用与一般方法1-2相似的方法，使用7-氯-6-[4-(1-羟基亚氨基苄基)苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301764
(97毫克，0.19mmol)，得到7-氯-6-[4-(1-羟基亚氨基苄基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301765
油(68毫克，87％)，其不用进一步纯化就可以使用。
使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-[4-(1-羟基亚氨基苄基)苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(65毫克，0.16mmol)，得到标题化合物白色固体(67毫克，80％)。MS(ES+)m/z：406(M+H)+。
实施例146
7-氯-6-[4-(吡啶-4-基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301767
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160301771
使用与一般方法5-3相似的方法，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(178毫克，0.426mmol)和4-(吡啶-4-基)-苄胺(116毫克，0.63mmol)的THF/甲苯(1∶1，8毫升)溶液。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，7∶3和1∶1)洗脱，得到7-氯-6-[4-(4-吡啶-4-基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂油(120毫克，63％)。MS(ES+)m/z：460(M+H)+。
使用与一般方法1-2相似的方法，使用7-氯-6-[4-(吡啶-4-基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301774
(153毫克，0.33mmol)，得到7-氯-6-[4-(吡啶-4-基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301775
油(110毫克，91％)，其不用进一步纯化就可以使用。使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-[4-(吡啶-4-基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301776
(105毫克，0.289mmol)，得到标题化合物白色固体(123毫克，88％)。MS(ES+)m/z：364(M+H)+。
基本上如实施例146所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和合适的胺，可以制备实施例147-149。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160301781
实施例150
(-)-7-氯-6-[4-(4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301782
盐酸盐
Figure BSA00000529160301783
将7-氯-6-(4-氰基苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301791
(200mg，0.49mmol，1.0当量)、1-(R)-苯基-乙烷-1，2-二胺(600毫克，4.4mmol，如J.Org.Chem.1997，62，3586所述制备)和对甲苯磺酸一水合物(102毫克，0.53mmol)在配备有磁力搅拌器的密封管中混合。将混合物加热至200℃，保持16小时。将混合物冷却至室温。用DCM(50ml)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。收集有机馏份并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(98∶2至80∶20)洗脱。
使用与一般方法2-3相似的方法，得到标题化合物的盐酸盐。使用反相HPLC[柱：Symmetry C18，10x300mm，流速＝25毫升/分钟，含有0.1％三氟乙酸的水/乙腈(9∶1至2∶3)]，而后利用SCX色谱，获得标题化合物的游离碱。使用与一般方法3-3相似的方法，获得标题化合物(38mg，16％)。MS(ES+)m/z：431(M+H)+。[α]20 D-20°(c 0.5，MeOH)。
实施例151
7-氯-6-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301792
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160301793
使用与一般方法5-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301794
(455毫克，1.1mmol)与4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苄胺(240毫克，1.3mmol)在甲苯(8毫升)中偶合。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(10∶1，5∶1和3∶1)洗脱，而后利用SCX色谱[用甲醇而后DCM预先洗涤柱，装载物质溶于DCM中，然后用DCM/2M在甲醇中的氨(1∶1)洗脱，并真空浓缩]，获得7-氯-6-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(429毫克，93％)。MS(ES+)m/z：463(M+H)+。
使用与一般方法1-3相似的方法，将7-氯-6-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301802
去保护。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(99∶1至90∶10)洗脱，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物(350mg，73％)。MS(ES+)m/z：367(M+H)+。
实施例152
7-氯-6-(4-乙磺酰基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301803
盐酸盐
Figure BSA00000529160301804
使用与一般方法5-2相似的方法，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301805
(0.2克，0.35mmol)和4-乙磺酰基-苄胺(0.2克，1.06mmol)，得到7-氯-6-(4-乙磺酰基-苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301806
无色油。
使用与一般方法1-1相似的方法，获得标题化合物的游离碱黄色油。使用与一般方法2-2相似的方法，形成盐酸盐。利用反相制备HPLC(Zorbax SB-Phenyl 21.2x250mm，5微米，22mL/min，0.1％HCl水溶液/乙腈(9∶1至1∶1)，30分钟，检测器在230nm处)纯化，获得标题化合物白色固体(57毫克，36％)。
MS(ES+)m/z：379(M+H)+。
实施例153
7-氯-6-[4-(2-丙磺酰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301807
盐酸盐
Figure BSA00000529160301811
基本上如实施例152所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301812
和4-(2-丙磺酰基)-苄胺，可以制备标题化合物(11％产率，MS(ES+)m/z 393(M+H)+)。
实施例154
7-氯-6-(4-甲氧羰基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301813
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160301814
用K2CO3(1.0克，0.71mmol)的甲苯/水(1∶1，2毫升)的混合物处理4-氨甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐(0.2克，0.71mmol)。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，并用作下一步的甲苯溶液。使用与一般方法5-2相似的方法，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301815
(0.1克，0.24mmol)和4-氨甲基-苯甲酸甲酯(0.2克，0.71mmol)，得到7-氯-6-(4-甲氧羰基-苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301816
无色油。
使用与一般方法1-1相似的方法，获得标题化合物的游离碱黄色油。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物白色固体(20mg，18％)。MS(ES+)m/z：345(M+H)+。
实施例155
6-(4-羧基-苄基氨基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301821
盐酸盐
Figure BSA00000529160301822
将7-氯-6-(4-甲氧羰基-苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301823
(70毫克，0.16mmol)、碳酸钾(0.87克，6.3mmol)、甲醇(2毫升)、水(2毫升)混合，并在50℃加热3小时。SCX色谱纯化，获得6-(4-羧基-苄基氨基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301824
黄色油。
使用与一般方法2-2相似的方法，形成盐酸盐。利用反相制备HPLC[Zorbax SB-Phenyl 21.2x250mm，5微米，22mL/min，0.1％HCl水溶液/乙腈(9∶1至1∶1)，30分钟，检测器在230nm处]纯化，获得标题化合物白色固体(30mg，46％)。MS(ES+)m/z：331(M+H)+。
实施例156
7-氯-6-(4-甲基氨基甲酰基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301825
盐酸盐
Figure BSA00000529160301826
将3-(叔丁氧羰基)-6-(4-羧基-苄基氨基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301827
(0.1克，0.3mmol)、盐酸甲胺(31毫克，0.46mmol)、三乙胺(0.1克，0.9mmol)、HATU(0.2克，0.5mmol)、无水DMF(3毫升)混合，并在室温搅拌17小时。在盐水(5mL)和乙醚(5mL)之间分配反应混合物，分离有机层，用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂，获得3-(叔丁氧羰基)-7-氯-6-(4-甲基氨基甲酰基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301831
黄色油(0.1克，93％)。MS(ES+)m/z：344(M+H-Boc)+。
使用与一般方法1-5相似的方法，并通过SCX色谱纯化残余物，获得标题化合物的游离碱黄色油。使用与一般方法2-2相似的方法，形成盐酸盐。利用反相制备HPLC[Zorbax SB-Phenyl 21.2x250mm，5微米，22mL/min，0.1％HCl水溶液/乙腈(9∶1至1∶1)，30分钟，检测器在230nm处]纯化，获得标题化合物白色固体(0.9g，65％)。MS(ES+)m/z：344(M+H)+。
基本上如实施例156所述，使用3-(叔丁氧羰基)-6-(4-羧基-苄基氨基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和合适的胺，可以制备实施例157-158。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160301833
实施例159
6-(4-叔丁基氨甲酰基-苄基氨基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301834
盐酸盐
Figure BSA00000529160301841
使用与一般方法5-2相似的方法，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301842
(0.2克，0.35mmol)和4-氨甲基-N-叔丁基-苯甲酰胺(0.2克，1.06mmol)，得到6-(4-叔丁基氨甲酰基-苄基氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301843
无色油。
使用与一般方法1-1相似的方法，获得标题化合物的游离碱黄色油。使用与一般方法2-2相似的方法，形成盐酸盐，并利用反相制备HPLC[Zorbax SB-Phenyl 21.2x250mm，5微米，22mL/min，0.1％HCl水溶液/乙腈(9∶1至1∶1)，30分钟，检测器在230nm处]纯化，获得标题化合物白色固体(65mg，41％)。MS(ES+)m/z：386(M+H)+。
基本上如实施例159所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和合适的胺，可以制备实施例160-161。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160301845
实施例162
7-氯-6-[4-(环己基氨基羰基-)3-氟-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301852
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160301853
使用与一般方法5-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301854
(500毫克，1.17mmol)与4-氨甲基-N-环己基-2-氟-苯甲酰胺(441毫克，1.76mmol)反应。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(20∶1，10∶1，7∶1和5∶1)洗脱，得到7-氯-6-[4-(环己基氨基羰基-)3-氟-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301855
油。
使用与一般方法1-3相似的方法，硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(1∶0，20∶1，10∶1和7∶1)洗脱，而后利用反相半制备HPLC[SymmetryPrep C18，7mm，19x300mm柱，用乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液(1∶9至8∶2)洗脱，20毫升/分钟]和SCX色谱，得到标题化合物的游离碱。
使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物黄色固体(97mg，15％)。MS(ES+)m/z：430(M+H)+。
实施例163
7-氯-6-[4-(2，2，2-三氟乙基氨基羰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301861
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160301862
使用与一般方法5-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301863
(250毫克，0.59mmol)与4-氨甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-苯甲酰胺(273毫克，1.17mmol)偶合。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(20∶1，10∶1，7∶1和5∶1)洗脱，得到7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-[4-(2，2，2-三氟乙基-氨基羰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301864
油。
使用与一般方法1-3相似的方法，硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(1∶0，20∶1，10∶1和7∶1)洗脱，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物白色固体(191mg，61％)。MS(ES+)m/z：412(M+H)+。
基本上如实施例163所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301865
和合适的胺，可以制备实施例164-177。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160301881
实施例178和179
(-)-7-氯-6-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基氨基羰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301882
琥珀酸盐和(+)-7-氯-6-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基氨基羰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301883
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160301884
将(±)-7-氯-6-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基氨基羰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301885
(472毫克，1.11mmol)溶解在DCM(50毫升)中，并加入二-叔丁基-二碳酸酯(300毫克，1.34mmol)和碳酸钠(2克)水溶液(50毫升)。在室温下搅拌反应2小时，然后用DCM稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(10∶1，5∶1和3∶1)洗脱，得到(±)-3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基氨基羰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301886
(330毫克，57％)。
通过手性HPLC[Chiralpak AD柱，8x30cm，用含有0.2％DMEA的庚烷/异丙醇(9∶1)洗脱]分离两个对映体。
使用与一般方法1-5相似的方法，将第一个洗脱的化合物去保护，并通过SCX色谱纯化，得到(-)-7-氯-6-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基氨基羰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301887
使用与一般方法2-1相似的方法，得到(-)-7-氯-6-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基氨基羰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301891
琥珀酸盐白色固体(50毫克，15％)。MS(ES+)m/z：426(M+H)+；[α]20 D-3.3°(c 0.5，CH3-OH)。
使用与一般方法1-5相似的方法，将第二个洗脱的化合物去保护，并通过SCX色谱纯化，得到(+)-7-氯-6-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基氨基羰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301892
使用与一般方法2-1相似的方法，得到(+)-7-氯-6-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基氨基羰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301893
琥珀酸盐白色固体(55毫克，16％)。MS(ES+)m/z：426(M+H)+；[α]20 D+4.4°(c 0.5，CH3-OH)。
实施例180和181
(+)-7-氯-6-[4-(1-甲基-3，3，3-三氟-丙基氨基羰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301894
琥珀酸盐和(-)-7-氯-6-[4-(1-甲基-3，3，3-三氟-丙基氨基羰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301895
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160301896
将(±)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-[4-(1-甲基-3，3，3-三氟-丙基氨基羰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301897
(985毫克，2.24mmol)溶解在DCM(50毫升)中，并加入二碳酸二-叔丁基酯(605毫克，3.36mmol)和碳酸钠(2克)水溶液(50毫升)。在室温下搅拌混合物1小时，然后用DCM稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(10∶1，5∶1和3∶1)洗脱，得到(±)-3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[4-(1-甲基-3，3，3-三氟-丙基氨基羰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301898
通过手性HPLC[Chiralpak AD柱，8x30cm，用庚烷/异丙醇/0.2％DMEA-甲醇洗脱]分离两个对映体。
使用与一般方法1-5相似的方法，将该第一个洗脱的化合物去保护，并通过SCX色谱纯化，得到(+)-7-氯-6-[4-(1-甲基-3，3，3-三氟-丙基氨基羰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301901
使用与一般方法2-1相似的方法，得到(+)-7-氯-6-[4-(1-甲基-3，3，3-三氟-丙基氨基羰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301902
琥珀酸盐白色固体(186毫克，15％)。MS(ES+)m/z：440(M+H)+；[α]20 D+6.5°(c 0.5，CH3OH)。
使用与一般方法1-5相似的方法，将第二个洗脱的化合物去保护，并通过SCX色谱纯化，得到(-)-7-氯-6-[4-(1-甲基-3，3，3-三氟-丙基氨基羰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301903
使用与一般方法2-1相似的方法，得到(-)-7-氯-6-[4-(1-甲基-3，3，3-三氟-丙基氨基羰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301904
琥珀酸盐白色固体(191毫克，15％)。MS(ES+)m/z：440(M+H)+；[α]20 D-5.2°(c 0.5，CH3OH)。
实施例182
(R)-(+)-7-氯-6-[4-(1-苯基-乙基氨基羰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301905
琥珀酸盐
使用与一般方法5-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301907
(250毫克，0.59mmol)与(R)-4-氨甲基-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺(298毫克，1.17mmol)在甲苯(15毫升)中偶合。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(20∶1，10∶1，7∶1和5∶1)洗脱，得到(R)-(+)-7-氯-6-[4-(1-苯基-乙基氨基羰基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301908
油。
使用与一般方法1-3相似的方法，硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(1∶0，20∶1，10∶1和7∶1)洗脱，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物黄色固体(158mg，49％)。MS(ES+)m/z：434(M+H)+；[α]20 D+18.7°(c 0.5，CH3OH)。
实施例183
(S)-(-)-7-氯-6-[4-(1-苯基-乙基氨基羰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301911
琥珀酸盐
使用与实施例182相似的方法，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301913
(250毫克，0.59mmol)和(S)-4-氨甲基-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺(298毫克，1.17mmol)，得到标题化合物白色固体(95毫克，29％)。MS(ES+)m/z：434(M+H)+；[α]20 D-20.1°(c 0.5，CH3OH)。
实施例184
7-氯-6-{4-[(2-噻吩-2-基-乙基)-氨基甲酰基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301914
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160301915
使用与一般方法5-3相似的方法，在二烷(6毫升)中，使用乙酸钯(II)(26毫克，0.118mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(53毫克，0.059mmol)、BINAP(220毫克，0.353mmol)和碳酸铯(383毫克，1.176mmol)，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301921
(250毫克，0.588mmol)与4-氨甲基-N-(2-噻吩-2-基-乙基)-苯甲酰胺(306毫克，1.176mmol)反应。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，7∶3和1∶1)洗脱，得到7-氯-6-{4-[(2-噻吩-2-基-乙基)-氨基甲酰基]-苄基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂油(233毫克，91％)。MS(ES+)m/z：535(M+H)+。
使用与一般方法1-2相似的方法，使用7-氯-6-{4-[(2-噻吩-2-基-乙基)-氨基甲酰基]-苄基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(223毫克，0.416mmol)，得到7-氯-6-{4-[(2-噻吩-2-基-乙基)-氨基甲酰基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301924
油(145毫克，79％)，其不用任何进一步的纯化就可以使用。
使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-{4-[(2-噻吩-2-基-乙基)-氨基甲酰基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(145毫克，0.330mmol)，得到标题化合物固体(123毫克，67％)。MS(ES+)m/z：440(M+H)+。
基本上如实施例184所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301926
和合适的胺，可以制备实施例185-194。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160301931
Figure BSA00000529160301941
实施例195
7-氯-6-[4-(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301942
盐酸盐
使用与一般方法5-3相似的方法，在二烷(5毫升)中，使用乙酸钯(II)(21毫克，0.094mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(43毫克，0.047mmol)、BINAP(176毫克，0.283mmol)和碳酸铯(307毫克，0.942mmol)，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301953
(200毫克，0.471mmol)和4-氨甲基-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-苯甲酰胺(241毫克，0.942mmol)反应。硅胶色谱纯化，用己烷和己烷/EtOAc/DCM/甲醇(7∶1∶1∶1)洗脱，得到7-氯-6-[4-(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂油(107毫克，43％)。MS(ES+)m/z：531(M+H)+。
使用与一般方法1-2相似的方法，使用7-氯-6-[4-(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301955
(107毫克，0.202mmol)，得到7-氮-6-[4-(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂油(85毫克，97％)，其不用任何进一步的纯化就可以使用。
使用与一般方法2-2相似的方法，使用7-氯-6-[4-(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301957
(85毫克，0.195mmol)，得到标题化合物固体(103毫克，97％)。MS(ES+)m/z：435(M+H)+。
实施例196
7-氯-6-[4-(哌啶-1-羰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301958
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160301961
使用与一般方法5-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301962
(500毫克，1.17mmol)与4-(哌啶-1-基羰基)-苄胺(308毫克，1.41mmol)反应。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(20∶1，10∶1，7∶1和5∶1)洗脱，得到7-氯-6-[4-(哌啶-1-羰基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301963
油。
使用与一般方法1-3相似的方法，硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(1∶0，20∶1，10∶1和7∶1)洗脱，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物黄色固体(284mg，47％)。MS(ES+)m/z：398(M+H)+。
实施例197
7-氯-6-[2-(环己基氨基羰基-吡啶-5-基甲基)-氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301964
琥珀酸盐
使用与一般方法5-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301966
(348毫克，0.82mmol)与5-氨甲基-吡啶-2-羧酸环己基酰胺(200毫克，0.86mmol)偶合。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(20∶1，10∶1，7∶1和5∶1)洗脱，得到7-氯-6-[2-(环己基氨基羰基-吡啶-5-基甲基)-氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301971
油。
使用与一般方法1-3相似的方法，硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(1∶0，20∶1，10∶1和7∶1)洗脱，得到标题化合物的游离碱。
使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物黄色固体(147mg，34％)。MS(ES+)m/z：413(M+H)+。
实施例198
7-氯-6-[2-(4-氟-苄基氨基羰基)-吡啶-5-基甲基]-氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301972
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160301973
基本上如实施例197所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301974
和5-氨甲基-吡啶2-羧酸4-氟-苄基酰胺，可以制备标题化合物(28％产率，MS(ES+)m/z439)。
实施例199
7-氯-6-(4-叔丁基硫代氨甲酰基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301975
盐酸盐
Figure BSA00000529160301981
将6-(4-叔丁基氨甲酰基-苄基氨基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301982
(0.3克，0.67mmol)、2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(Lawesson’s试剂)(0.3，克，0.67mmol)和无水1，4-二
Figure BSA00000529160301983
烷(10毫升)在密封管中混合，并在100℃加热5小时。将反应混合物冷却至室温，蒸发溶剂，并通过SCX纯化残余物。
实施例200
(S)-(-)-7-氯-6-[1-(4-氟苯基)-乙氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301984
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160301985
使用与一般方法5-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301986
(7.0g，16.4mmol)与(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(6.9克，49.3mmol)在甲苯(175毫升)中偶合。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1至1∶1)洗脱，而后利用SCX色谱[用甲醇而后DCM预先洗涤柱，装载物质溶于DCM中，然后用DCM/2M在甲醇中的氨(1∶1)洗脱，并真空浓缩]，得到7-氯-6-[1-(S)-(4-氟苯基)-乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301987
(3.96g，58％)。GC-MS m/z：414(M+)。
使用与一般方法1-3相似的方法，将7-氯-6-[1-(S)-(4-氟苯基)-乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301988
(3.92克，9.5mmol)去保护，并硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(99∶1至80∶20)洗脱，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，用乙醇和甲基-叔丁基醚将固体结晶。过滤并在60℃真空烘箱中干燥过夜，获得标题化合物(3.4g，83％)。MS(ES+)m/z：319(M+H)+；[α]20 D-102.8°(c 0.5，MeOH)。
基本上如实施例200所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160301991
和合适的胺，可以制备实施例201-209。步骤1(一般方法5-2)的产率、旋光性和MS(ES+)数据示于下面表中。
Figure BSA00000529160301992
Figure BSA00000529160302001
实施例210
(+)-7-氯-6-[(2-三氟甲氧基-苯基)-乙氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂草酸盐
Figure BSA00000529160302003
使用与一般方法5-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302004
(0.15克，0.35mmol)与1-(2-三氟甲氧基苯基)-乙胺异构体2在90℃偶合15小时。使用与一般方法1-2相似的方法，并通过反相制备HPLC进行纯化，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-5相似的方法，得到标题化合物(27mg，16％)。HPLC tR＝4.2min(Chiralpak AD 4.6x150mm，3微米柱，1.0毫升/分钟，94.8/5/0.2庚烷/乙醇/二甲基乙胺，等浓度的；检测器在225nm处)；HRMSC19H20ClF3N2O的计算值385.1294，测定值385.1285；[α]20 D+95.4°(c 0.5，MeOH)。
实施例211
(±)-7-氯-6-[1-(3-氟苯基)-乙氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302005
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302011
将乙酸钯(II)(27毫克，0.12mmol)、BINAP(146毫克，0.24mmol)、碳酸铯(270毫克，0.8mmol)和()-1-(3-氟苯基)-乙胺(230毫克，1.6mmol)加入到7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302012
(250毫克，0.6mmol)的甲苯(9毫升)溶液中。将浆液脱气，并用氮气注满。将混合物加热至95℃，保持16小时。加入额外的乙酸钯(II)(0.1当量)和BINAP(0.2当量)，并继续加热该反应额外的24小时。冷却混合物，用EtOAc(50mL)稀释，然后通过Celite
Figure BSA00000529160302013
过滤。浓缩滤液，并通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1至1∶1)洗脱，而后利用SCX色谱，获得(±)-7-氯-6-[1-(3-氟苯基)-乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302014
(138毫克，56％)。GC-MS m/z：414(M+)。
使用与一般方法1-3相似的方法，将(±)-7-氯-6-[1-(3-氟苯基)-乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302015
(132毫克，0.3mmol)去保护，并通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(99∶1至90∶10)洗脱，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物(98mg，70％)。MS(ES+)m/z：319(M+H)+。
实施例212
(+)-7-氯-6-[1-(3-氟苯基)-乙氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302017
通过正相色谱(Chiralpak AD 2x25cm，用含有0.2％DMEA的95∶5庚烷/异丙醇洗脱)分离(±)-7-氯-6-[1-(3-氟苯基)-乙氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302021
琥珀酸盐的两个对映体。
使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物[23毫克，30％收获率，99％ee(Chiralpak AD，4.6x250mm，洗脱液：95∶5庚烷/异丙醇，含有0.2％DMEA，1.0毫升/分钟)]。MS(ES+)m/z：319(M+H)+；
[α]20 D+64°(c 0.5，MeOH)。
实施例213
(-)-7-氯-6-[1-(3-氟苯基)-乙氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302023
将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.4克，3.8mmol)、BINAP(4.7克，7.5mmol)、碳酸铯(8.6克，26.3mmol)和1-(3-氟苯基)-乙胺异构体2(5.8克，41.3mmol)加入到7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302024
(8.0克，18.8mmol)的甲苯(225毫升)溶液中。将浆液脱气，并用氮气注满。将混合物加热至95℃，保持8小时。加入额外的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.1当量)和BINAP(0.2当量)。将反应继续加热额外的16小时。冷却混合物，用EtOAc(200mL)稀释，然后通过Celite
Figure BSA00000529160302025
过滤。真空浓缩，并通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，而后利用SCX色谱，获得7-氯-6-[1-(3-氟苯基)-乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302026
(6.0克，78％)。GC-MS m/z：414(M+)。
使用与一般方法1-3相似的方法，将7-氯-6-[1-(3-氟苯基)-乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302027
(6.0克，14.4mmol)去保护。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(99∶1至90∶10)洗脱，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，用乙醇和甲基-叔丁基醚将固体结晶。过滤并在60℃、在真空中干燥固体过夜，获得标题化合物[5.3g，84％收率，99％ee(Chiralpak AD，4.6x250mm，洗脱液：95∶5庚烷/EtOH，含有0.2％DMEA，1.0毫升/分钟)]。MS(ES+)m/z：319(M+H)+；[α]20 D-90.6°(c 0.5，MeOH)。
实施例214
(±)-7-氯-6-[1-(2-氟苯基)-乙氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302031
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302032
使用与一般方法5-1相似的方法，7-氯3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302033
(250毫克，0.6mmol)与(±)-1-(2-氟苯基)-乙胺(206毫克，1.5mmol)在甲苯(5毫升)中偶合。通过硅胶色谱纯化残余物，用己烷/EtOAc(9∶1到1∶1)洗脱，而后利用SCX色谱[用甲醇而后DCM预先洗涤柱，装载物质溶于DCM中，然后用DCM/2M在甲醇中的氨(1∶1)洗脱，真空浓缩]，获得(±)-7-氯-6-[1-(2-氟苯基)-乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302034
(86毫克，35％)。GC-MS m/z：414(M+)。
使用与一般方法1-3相似的方法，将(±)-7-氯-6-[1-(2-氟苯基)-乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302035
(85毫克，0.2mmol)去保护，并通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(99∶1到90∶10)洗脱，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物(70mg，80％)。MS(ES+)m/z：319(M+H)+。
基本上如实施例214所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和合适的胺，可以制备实施例215-216。步骤1(一般方法5-1)的产率、旋光性和MS(ES+)数据示于下面表中。
Figure BSA00000529160302041
实施例217
(S)-(-)-7-氯-6-(1-苯基-乙氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302042
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302043
将乙酸钯(II)(396毫克，1.8mmol)、BINAP(2.2克，3.5mmol)、碳酸铯(8.0克，24.6mmol)和1S-(-)-甲基苄基胺(6.4克，52.9mmol)加入到7-氯-6-三氟甲磺酰基氧基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(7.5克，17.6mmol)的甲苯(173毫升)溶液中。将浆液脱气，并用氮气注满。将混合物加热至95℃，保持16小时。16小时后，GC/MS显示还存在一些原料，因此加入额外的乙酸钯(II)(0.1当量)、BINAP和1S-(-)-甲基苄基胺(1.0当量)。将反应继续加热额外的24小时。冷却混合物，用EtOAc(250mL)稀释，然后通过Celite
Figure BSA00000529160302045
过滤。真空浓缩，通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc/甲醇(84∶15∶1)洗脱，而后利用SCX色谱，得到(S)-7-氯-6-(1-苯基-乙氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302051
(4.38克，63％)。GC-MS m/z：396(M+)。
使用与一般方法1-1相似的方法，将(S)-7-氯-6-(1-苯基-乙氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302052
(4.3克，10.8mmol)去保护。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(99/1至80/20)洗脱，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，用乙醇和甲基-叔丁基醚将固体结晶。过滤并在70℃真空烘箱中干燥过夜，获得标题化合物(3.6g，80％)。MS(ES+)m/z：301(M+H)+。[α]20 D-95.6°(c 0.5，MeOH)。
基本上如实施例217所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和合适的胺，可以制备实施例218-227。步骤1的产率、旋光性或对映体过量(通过手性HPLC测定)和MS(ES+)数据示于下面表中。
Figure BSA00000529160302054
Figure BSA00000529160302061
ND＝未测得
实施例228
(-)-7-氯-6-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302071
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302072
使用与一般方法5-3相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302073
(426毫克，1.0mmol)与1-(3-氯-4-氟-苯基)-乙胺异构体1(226毫克，1.3mmol)偶合。通过硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(1∶7)洗脱，得到7-氯-6-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302074
黄色油(293毫克，65％)。
使用与一般方法1-1相似的方法，将7-氯-6-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302075
异构体1(293毫克，0.65mmol)去保护。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(94∶6)洗脱，得到标题化合物的游离碱油(157mg，68％)。MS(ES+)m/z：353(M+H)+。使用与制备例E-1相似的方法，将游离碱转化为标题化合物。[α]20 D-115.9°(c 0.5，MeOH)。
基本上如实施例228所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302076
和合适的胺，可以制备实施例229-235。步骤1(一般方法5-3)的产率、旋光性和MS(ES+)数据示于下面表中。
Figure BSA00000529160302077
Figure BSA00000529160302081
实施例236
(±)-7-氯-6-[1-(4-氯苯基)-乙氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302082
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302091
使用与一般方法5-3相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(852毫克，2.0mmol)和(±)-4-氯-(α-甲基)苄胺(622毫克，4.0mmol)偶合。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0和9∶1)洗脱，获得(±)-7-氯-6-[1-(4-氯苯基)-乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302093
(326毫克，38％)。MS(ES+)m/z：431(M+H)+。
使用与一般方法1-1相似的方法，将(±)-7-氯-6-[1-(4-氯苯基)-乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302094
去保护。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(95∶5)洗脱，得到标题化合物的游离碱(61mg，100％)。MS(ES+)m/z：335(M+H)+。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物。
实施例237和238
(-)-7-氯-6-[1-(4-氯苯基)-乙氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302095
琥珀酸盐和(+)-7-氯-6-[1-(4-氯苯基)-乙氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302096
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302097
将(±)-7-氯-6-[1-(4-氯苯基)-乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302098
(326毫克，0.76mmol)加入到手性色谱(Chiralpak AD，4.6x150mm，用含有0.2％DMEA的庚烷/乙醇(9∶1)洗脱，1ml/分钟)，形成两个对映体：7-氯-6-[1-(4-氯苯基)-乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302099
异构体1(102毫克，tR＝5.25分钟)和7-氯-6-[1-(4-氯苯基)-乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302101
异构体2(110毫克，tR＝6.40分钟)。
使用与一般方法1-1相似的方法，将7-氯-6-[1-(4-氯苯基)-乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302102
异构体1去保护。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(95∶5)洗脱，得到7-氯-6-[1-(4-氯苯基)-乙氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂异构体1(实施例237，82毫克，100％)。MS(ES+)m/z：335(M+H)+。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物。[α]20 D-127.7°(c 0.5，CH3OH)。
使用与一般方法1-1相似的方法，将7-氯-6-[1-(4-氯苯基)-乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302104
异构体2去保护。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(95∶5)洗脱，得到7-氯-6-[1-(4-氯苯基)-乙氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302105
异构体2(实施例238，68mg，78％)。MS(ES+)m/z：335(M+H)+。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物。[α]20 D+133.6°(c 0.5，CH3OH)。
实施例239和240
7-氯-6-[1-(2，5-二氟苯基)-乙氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302106
琥珀酸盐异构体1，和7-氯-6-[1-(2，5-二氟苯基)-乙氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302107
琥珀酸盐异构体2
Figure BSA00000529160302108
使用与一般方法5-1相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302109
(550毫克，1.27mmol)与粗品(±)-α-甲基-(2’，5’-二氟)苄胺(400毫克)偶合。
通过手性色谱(洗脱液：75∶20∶5庚烷/异丙醇/甲醇，4.6x250mmChiralpak AD，1毫升/分钟，uv 260nm)分离两个对映体，获得7-氯-6-[1-(2，5-二氟苯基)-乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302111
异构体1[150毫克，29％；手性HPLC：tR＝4.5分钟；MS(ES+)m/z：433(M+H)+]和7-氯-6-[1-(2，5-二氟苯基)-乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302112
异构体2[130毫克，25％；手性HPLC：tR＝5.5分钟；MS(ES+)m/z：433(M+H)+]，两个都是不透明的油，将其静置，可以固化为灰白色蜡状固体。
使用与一般方法1-1相似的方法，将7-氯-6-[1-(2，5-二氟苯基)-乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302113
异构体1(140毫克，0.32mmol)去保护。通过SCX色谱纯化，得到7-氯-6-[1-(2，5-二氟苯基)-乙氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302114
异构体1(102毫克，95％)黄色油。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物的异构体1的类白色固体(130mg，95％)。MS(ES+)m/z：337(M+H)+。
使用与一般方法1-1相似的方法，将7-氯-6-[1-(2，5-二氟苯基)-乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302115
异构体1(125mg，0.29mmol)去保护。通过SCX色谱纯化，得到7-氯-6-[1-(2，5-二氟苯基)-乙氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302116
异构体2(87.7毫克，90％)黄色油。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物的异构体2的灰白色固体(117mg，99％)。MS(ES+)m/z：337(M+H)+。
实施例241
(-)-7-氯-6-[1-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302117
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302118
使用与一般方法5-1相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302119
(300毫克，0.7mmol)与粗品α-甲基-(3’，5’-二氟-4’-甲氧基)苄胺(380毫克)偶合。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(95∶5)洗脱，而后利用手性色谱[庚烷/异丙醇/二甲基乙胺(90∶10∶0.2)，4.6x250mm Chiralpak AD，1毫升/分钟，uv 250nm]，得到7-氯-6-[1-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302121
异构体1[59毫克，18％产率，99％ee，手性HPLC：tR＝6.0分钟；MS(ES-)m/z：461(M-H)-]和7-氯-6-[1-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302122
异构体2[50毫克，15％产率，99％ee，手性HPLC：tR＝7.7分钟；MS(ES-)m/z：461(M-H)-]。使用与一般方法1-1相似的方法，将7-氯-6-[1-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302123
异构体2(50毫克，0.14mmol)去保护。SCX色谱纯化，得到7-氯-6-[1-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302124
异构体2(35毫克，70％)黄色油。使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-[1-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂异构体2(35毫克，0.10mmol)，得到标题化合物(44毫克，97％)类白色粉末。MS(ES+)m/z：367(M+H)+；[α]20 D-107.0°(c 0.5，CH3OH)。
实施例242
(+)-7-氯-6-[(2-甲基苯基)-乙氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302126
草酸盐
Figure BSA00000529160302127
使用与一般方法5-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(0.15克，0.35mmol)与(R)-1-(2-甲基)-乙胺(162毫克，1.2mmol)在90℃偶合17小时。按照一般方法1-2去保护。通过反相制备HPLC纯化，并按照一般方法2-5，形成草酸盐，得到标题化合物(72毫克，51％)。HPLC tR＝4.0min(Chiralpak AD 4.6x150mm，3微米柱，1.0毫升/分钟，89.8∶10∶0.2庚烷/乙醇/DMEA，等浓度的；检测器在225nm处)；HRMSC19H23ClN2的计算值315.1628，测定值315.1623.[α]20 D+67.2°(c 0.5，CH3OH)。
实施例243
(+)-7-氯-6-(茚满-1-基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302131
琥珀酸盐
使用与一般方法5-1相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302133
(200毫克，0.5mmol)与(R)-1-氨基茚满(188毫克，1.4mmol)在甲苯(5毫升)中偶合。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1至1∶1)洗脱，而后利用SCX色谱[用甲醇而后DCM预先洗涤柱，装载物质溶于DCM中，然后用DCM/2M在甲醇中的氨(1∶1)洗脱，浓缩真空]，得到7-氯-6-(茚满-1-基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302134
(129毫克，67％)。GC-MS m/z：408(M+)。
使用与一般方法1-1相似的方法，将7-氯-6-(茚满-1-基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302135
(125毫克，0.3mmol)去保护，并通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(99∶1至80∶20)洗脱，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物(104mg，78％)。MS(ES+)m/z：313(M+H)+。[α]20 D+73.9°(c 0.5，MeOH)。
实施例244
(+)-7-氯-6-(5-氟-茚满-1-基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302136
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302141
使用与一般方法5-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302142
(210毫克，0.5mmol)与5-氟-茚满-基胺异构体1(161毫克，1.1mmol)在甲苯(10毫升)中偶合。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1至1∶1)洗脱，而后利用SCX色谱，获得7-氯-6-[1-(3，5-二三氟甲基-苯基)-乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302143
异构体1(616毫克，99％)。
使用与一般方法1-3相似的方法，将7-氯-6-(5-氟-茚满-基胺)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302144
异构体1(200毫克，0.5mmol)去保护。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(99/1至90/10)洗脱，得到标题化合物的游离碱。使用制备例E-1，得到标题化合物(140mg，66％)。MS(ES+)m/z：331(M+H)+。[α]20 D+80.0°(C，0.5，MeOH)
实施例245
(±)-7-氯-6-(2，3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302145
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302146
使用与一般方法5-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302147
(0.15克，0.35mmol)与2，3-二氢-苯并呋喃-3-基胺(如WO 0069816所述制备)(0.14克，1.1mmol)在90℃偶合18小时。
使用与一般方法1-2相似的方法，通过反相制备HPLC[ZorbaxSB-Phenyl 4.6x150mm，5微米柱，1mL/min，0.1％TFA水溶液/ACN(9∶1至1∶9)，30分钟，检测器在230和254nm处]纯化。
使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物(4.3mg，3％)。HRMSC18H19ClN2O的计算值315.1264，测定值315.1256。
实施例246
7-氯-6-(茚满-2-基-氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302151
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302152
使用与一般方法5-3相似的方法，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302153
(426毫克，1.0mmol)和2-氨基茚满(400毫克，3.0mmol)，得到7-氯-6-(茚满-2-基-氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302154
淡黄色油(354毫克，86％)。MS(ES+)m/z：409(M+H)+。
使用与一般方法1-1相似的方法，将7-氯-6-(茚满-2-基-氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302155
(354毫克，0.87mmol)去保护，获得7-氯-6-(茚满-2-基-氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302156
浅黄色油(166毫克，61％)。MS(ES+)m/z：313(M+H)+。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物。
实施例247
(-)-7-氯-6-[(N-甲基)-1-苯基乙氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302157
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302161
将(-)-7-氯-6-(1-苯基-乙胺)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302162
(192毫克)溶解在DCE(5毫升)中，并加入乙酸(0.33毫升，5.8mmol)、甲醛(37％溶液；0.5毫升)和三乙酰氧基硼氢化钠(570毫克，2.7摩尔)，并在室温搅拌该反应16小时。用DCM稀释反应，用1N NaOH水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(20∶1，10∶1和5∶1)洗脱，得到(-)-7-氯-6-(甲基-1-苯基乙氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302163
油。
使用与一般方法1-3相似的方法，将(-)-7-氯-6-(甲基-1-苯基乙氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302164
去保护，并通过SCX色谱纯化，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物白色固体(176mg，85％)。MS(ES+)m/z：315(M+H)+。[α]20 D-5.4°(c 0.5，CH3OH)。
实施例248
7-氯-6-[(N-甲基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302165
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302166
将6-苄基氨基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302167
(330毫克，0.86mmol)溶解在DCM(3毫升)中，并加入三乙胺(250毫升，1.8mmol)，而后加入二-叔丁基-二碳酸酯(260毫克，1.2mmol)。在室温下搅拌1小时。将混合物倒入水(250毫升)中，用DCM(3x25毫升)提取，真空浓缩，利用硅胶色谱、用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱后，得到6-苄基氨基-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂无色油(260毫克，78％)。
将6-苄基氨基-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(50毫克，0.11mmol)溶解在乙腈(3毫升)中，并加入甲醛水溶液(37％，85μL，0.97mmol)，而后加入氰基硼氢化钠(16.5毫克，0.26mmol)。加热溶液至回流1小时，冷却至室温，加入冰醋酸(0.25mL)，并搅拌72小时。将混合物倾倒在含有甲醇(1mL)的水(100mL)中，用DCM(3x 20mL)提取，用盐水洗涤有机提取物，用MgSO4干燥，过滤并浓缩真空。将得到的残余物溶解在DCM(5mL)中，并加入三氟乙酸(2mL)。在室温下搅拌2小时，并蒸发溶剂。通过SCX色谱纯化。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物(45mg，95％)。MS(ES+)m/z：301(M+H)+。
实施例249
7-氯-6-[(N-甲基)-3-氟苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302173
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302174
基本上如实施例248所述，使用7-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302175
可以制备标题化合物(85％产率和MS(ES+)m/z319(M+H)+)。
实施例250
7-氯-6-(1-苯基-环丙基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302176
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302181
使用与一般方法5-2相似的方法，在90℃，使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(43.0毫克，0.05mmol)、BINAP(0.1克，0.15mmol)和碳酸铯(0.3克，0.97mmol)，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302182
(0.2克，0.47mmol)与1-苯基-环丙胺(0.2克，1.41mmol)偶合17小时，获得7-氯-6-(1-苯基-环丙基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302183
无色油。
使用与一般方法1-1相似的方法，获得标题化合物的游离碱黄色油。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物白色固体(85mg，33％)。
基本上如实施例250所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302184
和1-(2，4-二氯苯基)-环丙胺，可以制备实施例251。总产率(3步)示于下面的表中。
Figure BSA00000529160302185
实施例252
(±)-7-氯-6-(2，3-二氢-苯并呋喃-3-基-甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302186
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302191
使用与一般方法5-2相似的方法，2，3-二氢-苯并呋喃-3-基-甲胺(如WO 0069816所述制备)(0.14克，1.1mmol)与7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302192
(0.15克，0.35mmol)在90℃偶合18小时。
使用与一般方法1-2相似的方法，将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302193
去保护。通过反相制备HPLC[Zorbax SB-Phenyl 4.6x150mm，5微米柱，1mL/min，1％TFA水溶液/ACN(9∶1至1∶9)，30分钟，检测器在230和254nm处]纯化。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物(4.3mg，3％)。
实施例253
7-氯-6-[(2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基)-甲基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302194
琥珀酸盐
将可商业购买的2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基-盐酸甲胺(1.0克，5.4mmol)悬浮在DCM(100毫升)中。加入1N NaOH水溶液(15mL)，并搅拌，直至所有的固体溶解。加入两刮铲的NaCl。搅拌混合物，用DCM提取两次。合并有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩，获得2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基-甲胺(650mg，81％)。MS(ES+)m/z：133(M+H-NH3)+。
使用与一般方法5-3相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302201
(426毫克，1.0mmol)与5-氨甲基-2，3-二氢苯并[b]呋喃(223毫克，1.5mmol)偶合。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0和9∶1)洗脱，获得7-氯-6-[(2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基)-甲基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(244毫克，58％)。MS(ES+)m/z：425(M+H)+。
使用与一般方法1-1相似的方法，将7-氯-6-[(2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基)-甲基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302203
去保护。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(95∶5)洗脱，得到标题化合物的游离碱(105mg，32％)。MS(ES+)m/z：329(M+H)+。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物。
基本上如实施例253所述，使用7-氯3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302204
和合适的胺，可以制备实施例254-260。步骤1(一般方法5-3)的产率和MS(ES+)数据示于下面表中。
Figure BSA00000529160302205
实施例261
7-氯-6-(萘-2-基-甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302212
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302213
使用与一般方法5-2相似的方法，2-氨甲基萘(如WO 9509159所述制备)(0.17克，1.1mmol)与7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(0.15克，0.35mmol)在90℃偶合18小时。
使用与一般方法1-2相似的方法，得到标题化合物的游离碱。HRMS C21H21ClN2的计算值337.1471，测定值337.1461.使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物(104mg，66％，全部)。
实施例262
7-氯-6-[(喹啉-6-基-甲基)-氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
Figure BSA00000529160302223
使用与一般方法5-2相似的方法，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(0.2克，0.35mmol)和6-氨甲基-喹啉(0.2克，1.06mmol)与三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(32.0毫克，0.04mmol)、BINAP(44.0毫克，0.07mmol)和碳酸铯(0.2克，0.71mmol)在90℃反应17小时，获得7-氯-6-[(喹啉-6-基-甲基)-氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302225
无色油。
使用与一般方法1-1相似的方法，获得标题化合物的游离碱黄色油。使用与一般方法2-2相似的方法，形成盐酸盐，并利用反相制备HPLC[Zorbax SB-Phenyl 21.2x250mm，5微米，22mL/min，0.1％HCl水溶液/乙腈(9∶1至1∶1)，30分钟，检测器在230nm处]纯化，获得标题化合物白色固体(50mg，56％，全部)。MS(ES+)m/z：338(M+H)+。
基本上如实施例262所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302226
和合适的胺，可以制备实施例263-266。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160302231
实施例267
6-[(苯并呋喃-6-基甲基)-氨基]-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302232
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302233
使用与一般方法5-2相似的方法，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302234
(0.2克，0.35mmol)和6-氨甲基-苯并呋喃(0.2克，1.06mmol)与三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(32.0毫克，0.04mmol)、BINAP(88.0毫克，0.11mmol)和碳酸铯(0.2克，0.71mmol)在90℃反应17小时，获得6-[(苯并呋喃-6-基-甲基)-氨基]-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302241
无色油。
使用与一般方法1-1相似的方法，获得标题化合物的游离碱黄色油。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物白色固体(72mg，46％，全部)。MS(ES+)m/z：327(M+H)+。
基本上如实施例267所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302242
和合适的胺，可以制备实施例268-271。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160302243
实施例272
6-[(苯并噻唑-6-基-甲基)-氨基]-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302251
草酸盐
Figure BSA00000529160302252
使用与一般方法5-4相似的方法，在密封管中，将6-氨基-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302253
(0.1克，0.35mmol)、6-溴甲基-苯并噻唑(80毫克，0.35mmol)和碳酸钾(47.0毫克，0.35mmol)在无水DMF(1毫升)中混合。在150℃加热3小时，获得6-[(苯并噻唑-6-基-甲基)-氨基]-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂无色油。
使用与一般方法1-1相似的方法，获得标题化合物的游离碱黄色油。使用与一般方法2-5相似的方法，获得标题化合物白色固体(25mg，16％，全部)。MS(ES+)m/z：344(M+H)+。
实施例273
7-氯-6-[(喹啉-8-基-甲基)-氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302255
盐酸盐
Figure BSA00000529160302256
使用与一般方法5-4相似的方法，将6-氨基-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302257
(0.1克，0.35mmol)、8-溴甲基-喹啉(83.6毫克，0.038mmol)、碳酸铯(0.2克，0.68mmol)和无水乙睛(1毫升)在密封管中混合，并在50℃加热12小时，获得7-氯-6-[(喹啉-8-基-甲基)-氨基)-氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302261
无色油。
使用与一般方法1-1相似的方法，获得标题化合物的游离碱黄色油。使用与一般方法2-2相似的方法，形成盐酸盐，并利用反相制备HPLC[Zorbax SB-Phenyl 21.2x250mm，5微米，22mL/min，0.1％HCl水溶液/乙腈(9∶1至1∶1)，30分钟，检测器在230nm处]纯化，获得标题化合物白色固体(13mg，8％，全部)。MS(ES+)m/z：338(M+H)+。
实施例274
7-氯-6-[(2-环己基-苯并噻唑-6-基-甲基)-氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302262
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302263
使用与一般方法5-4相似的方法，将6-氨基-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302264
(60毫克，0.21mmol)、6-溴甲基-2-环己基-苯并噻唑(0.1克，0.31mmol)、碳酸钾(58毫克，0.42mmol)和无水甲苯(2毫升)在密封管中混合，并在100℃加热72小时，获得7-氯-6-[(2-环己基-苯并噻唑-6-基-甲基)-氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302265
无色油。
使用与一般方法1-1相似的方法，获得标题化合物的游离碱黄色油。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物白色固体(40mg，35％，全部)。MS(ES+)m/z：427(M+H)+。
基本上如实施例274所述，使用6-氨基-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302266
和合适的溴化物，可以制备实施例275-277。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160302271
实施例278
7-氯-6-[(1-甲基-吲哚-4-基-甲基)-氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302272
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302273
使用与一般方法5-1相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302274
(0.1克，0.24mmol)与4-氨甲基-1-甲基吲哚(0.1克，0.71mmol)偶合，获得7-氯-6-[(1-甲基-吲哚-4-基-甲基)-氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302275
无色油。
使用与一般方法1-1相似的方法，获得标题化合物的游离碱黄色油。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物白色固体(0.1g，91％，全部)。MS(ES+)m/z：340(M+H)+。
基本上如实施例278所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302281
与合适的胺，可以制备实施例279-280。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160302282
实施例281
7-氯-6-(吡啶-2-基甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302283
盐酸盐
使用与一般方法5-1相似的方法，使用乙酸钯(0.1当量)、BINAP(0.3当量)和碳酸铯(1.4当量)，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302285
(500毫克，1.17mmol)与吡啶-2-基甲胺(254毫克，2当量)在甲苯(5毫升)中偶合。通过硅胶色谱纯化残余物，用己烷/EtOAc(10∶1，5∶1，3∶1，和1∶1)洗脱，得到7-氯-6-(吡啶-2-基甲基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302291
油。
使用与一般方法1-3相似的方法，将7-氯-6-(吡啶-2-基甲基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302292
去保护。通过SCX色谱纯化，而后硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(1∶0，40∶1，20∶1和10∶1)洗脱，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物灰白色固体(207mg，55％，全部)。MS(ES+)m/z：288(M+H)+。
实施例282
7-氯-6-(吡啶-4-基甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302293
盐酸盐
Figure BSA00000529160302294
基本上如实施例281所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302295
和吡啶-4-基甲胺，可以制备标题化合物(28％产率，和MS(ES+)288(M+H)+)。
实施例283
(±)-7-氯-6-[(1-吡啶-4-基-乙基)-氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302296
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302297
使用与一般方法5-3相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302298
(400毫克，0.94mmol)与(±)-1-吡啶-4-基-乙胺(如Bull.Kor.Chem.Soc.1998，19(8)，891-893所述制备)(172毫克，1.41mmol)偶合。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，4∶1和1∶1)洗脱，得到(±)-7-氯-6-[(1-吡啶-4-基-乙基)-氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302301
使用与一般方法1-1相似的方法，得到标题化合物的游离碱(73mg，26％)。使用与一般方法2-1相似的方法，使用(±)-7-氯-6-[(1-吡啶-4-基-乙基)-氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(73毫克，0.243mmol)，得到标题化合物(31毫克，31％)。MS(ES+)m/z：302(M+H)+。
基本上如实施例283所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302303
和合适的胺，可以制备实施例284-287。步骤1(一般方法5-3)的产率和MS(ES+)数据示于下面表中。
Figure BSA00000529160302304
Figure BSA00000529160302311
实施例288
7-氯-6-[(5-氟-吡啶-2-基甲基)-氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302312
琥珀酸盐
使用与一般方法5-1相似的方法，2-氨甲基-5-氟-吡啶(230毫克，1.8mmol)和7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(500毫克，1.2mmol)的甲苯(4毫升)溶液偶合。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1至1∶1)洗脱，而后利用SCX色谱，得到7-氯-6-[(5-氟-吡啶-2-基甲基)-氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302315
(302毫克，64％)。GC-MS m/z：402(M+)。
将7-氯-6-[(5-氟-吡啶-2-基甲基)-氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302316
(297毫克，0.74mmol)溶解在乙醇(5毫升)中。加入5N NaOH水溶液(10当量)并在室温下搅拌1小时。真空浓缩，通过SCX色谱纯化，而后硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(99∶1至9∶1)洗脱，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，用甲醇和乙醚将固体结晶。在60℃真空烘箱中干燥固体过夜，获得标题化合物(181mg，58％)。MS(ES+)m/z：306(M+H)+。
实施例289
7-氯-6-{[5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302321
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302322
使用与一般方法5-2相似的方法，7-氯-6-三氟甲磺酰基氧基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302323
(370毫克，0.9mmol)与2-氨甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶(180毫克，0.9mmol)在甲苯(8毫升)中偶合。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(10∶1，5∶1和3∶1)洗脱，而后利用SCX色谱[用甲醇而后DCM预先洗涤柱，装载物质溶于DCM中，然后用DCM/2M在甲醇中的氨(1∶1)洗脱，真空浓缩]，获得7-氯-6-{[5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302324
使用与一般方法1-3相似的方法，将7-氯-6-{[5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302325
去保护。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(99/1至90/10)洗脱，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物(184mg，42％)。MS(ES+)m/z：386(M+H)+。
基本上如实施例289所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302326
和合适的胺，可以制备实施例290-291。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160302327
Figure BSA00000529160302331
实施例292和293
(-)-7-氯-6-{[5-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302332
琥珀酸盐和(+)-7-氯-6-{[5-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302333
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302334
通过正相手性HPLC(Chiralcel OD 8x35cm，用含有0.2％DMEA丁的4∶1庚烷/3A-乙醇洗脱)分离(±)-7-氯-6-{[5-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302335
琥珀酸盐的两个对映体。通过硅胶色谱纯化每个对映体，用DCM/2M在甲醇中的氨(20∶1)洗脱。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物：(-)-7-氯-6-{[5-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302336
琥珀酸盐(实施例292，75毫克，38％)，95％ee[Chiralpak AD，4.6x150mm，洗脱液：85/15庚烷/3A乙醇，含有0.2％DMEA，0.6毫升/分钟)]；MS(ES+)m/z：400(M+H)+。[α]20 D-12.1°(c 0.5，MeOH)。(+)-7-氯-6-{[5-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302341
琥珀酸盐(实施例293，72毫克，37％)，93％ee[Chiralpak AD，4.6x150mm，洗脱液：85/15庚烷/3A乙醇含有0.2％DMEA，0.6毫升/分钟)]。MS(ES+)m/z：400(M+H)+。[α]20 D+7.4°(c 0.5，MeOH)。
实施例294
(±)-7-氯-6-[(1-噻吩-2-基-乙基)-氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302342
琥珀酸盐
使用与一般方法5-3相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302344
(200毫克，0.47mmol)与(±)-1-噻吩-2-基-乙胺(如J.Amer.Chem.Soc.1942，64，477-479所述制备)(200毫克，1.57mmol)偶合。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，9∶1和4∶1)洗脱，得到()-7-氯-6-[(1-噻吩-2-基-乙基)-氨基]3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(126毫克，67％)。
使用与一般方法1-1相似的方法，使用(±)-7-氯-6-[(1-噻吩-2-基-乙基)-氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302346
(126毫克，0.313mmol)，得到标题化合物的游离碱(73毫克，77％)。使用与一般方法2-1相似的方法，使用(±)-7-氯-6-[(1-噻吩-2-基-乙基)-氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302347
(73毫克，0.241mmol)，得到标题化合物(100毫克，50％，全部)。MS(ES+)m/z：307(M+H)+。
实施例295
(+)-7-氯-6-[(1-噻吩-2-基-乙基)-氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302351
琥珀酸盐，异构体1
Figure BSA00000529160302352
通过手性制备HPLC(Chiralpak AD，8x30厘米；洗脱液：9∶1庚烷/异丙醇，含有0.2％DMEA；流速：350毫升/分钟，在240nm处(UV)，～650毫克装载量]分离(±)-7-氯-6-[(1-噻吩-2-基-乙基)-氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂的两个对映体，获得7-氯-6-[(1-噻吩-2-基-乙基)-氨基]3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302354
异构体1，ee＝100％[分析柱：Chiralpak AD，4.6x250mm；洗脱液：9∶1庚烷/异丙醇，含有0.2％DMEA；流速：1毫升/分钟，在250nm处(UV)]。
使用与一般方法1-1相似的方法，使用7-氯-6-[(1-噻吩-2-基-乙基)-氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302355
异构体1，得到7-氯-6-[(1-噻吩-2-基-乙基)-氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂异构体1。使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-[(1-噻吩-2-基-乙基)-氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302357
异构体1(73毫克，0.241mmol)，得到标题化合物(100毫克，98％)。MS(ES+)m/z：307(M+H)+。[α]20 D+115.0°(c 0.5，MeOH)。
实施例296
(±)-7-氯-6-[1-(5-甲基噻吩-2-基)乙氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302358
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302361
使用与一般方法5-1相似的方法，使用乙酸钯(II)(10毫克，0.0454mmol)、BINAP(60毫克，0.0908mmol)和碳酸铯(148毫克，0.454mmol)，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302362
(96毫克，0.227mmol)与(±)-2-(1-氨乙基)-5-甲基噻吩(48毫克，0.34mmol)在甲苯(10毫升)中偶合。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，19∶1)洗脱，得到(±)-7-氯-6-[1-(5-甲基噻吩-2-基)乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302363
油(47毫克，50％)。GC-MS m/z 416(M+)。
使用与一般方法1-2相似的方法，使用(±)-7-氯-6-[1-(5-甲基噻吩-2-基)乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(47毫克，0.113mmol)，得到(±)-7-氯-6-[1-(5-甲基噻吩-2-基)乙氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302365
油(30毫克，83％)，其不用进一步纯化就可以使用。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物白色固体(36mg，88％)。MS(ES+)m/z：321(M+H)+。
实施例297
(+)-7-氯-6-[1-(5-苯基-噻吩-2-基)-乙氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302367
使用与一般方法-3相似的方法，使用乙酸钯(II)(69毫克，0.309mmol)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(142毫克，0.155mmol)、BINAP(578毫克，0.928mmol)和碳酸铯(504毫克，1.546mmol)，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302371
(0.328克，0.773mmol)与1-(5-苯基-噻吩-2-基)乙胺异构体1(0.236克，1.16mmol)在甲苯(10毫升)中偶合。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0和19∶1)洗脱，得到7-氯-6-[1-(5-苯基-噻吩-2-基)-乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302372
异构体1(89毫克，34％)。
使用与一般方法1-2相似的方法，使用7-氯-6-[1-(5-苯基-噻吩-2-基)-乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302373
异构体1(89毫克，0.186mmol)，得到7-氯-6-[1-(5-苯基-噻吩-2-基)-乙氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302374
异构体1(65毫克，92％)油，其不用进一步纯化就可以使用。使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-[1-(5-苯基-噻吩-2-基)-乙氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302375
异构体1(65毫克，0.17mmol)，得到标题化合物白色固体(58毫克，68％)。MS(ES+)m/z：383(M+H)+；[α]20 D+159.0°(c 0.5，MeOH)。
实施例298
(-)-7-氯-6-[1-(5-苯基-噻吩-2-基)-乙氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302376
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302377
使用与一般方法5-3相似的方法，使用乙酸钯(II)(102毫克，0.45mmol)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(209毫克，0.228mmol)、BINAP(851毫克，1.366mmol)和碳酸铯(741毫克，2.276mmol)，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302378
(0.484克，1.138mmol)与1-(5-苯基-噻吩-2-基)乙胺异构体2(0.347克，1.71mmol)在甲苯(12毫升)中偶合。硅胶色谱纯化，用己烷∶EtOAc(1∶0和19∶1)洗脱，得到7-氯-6-[1-(5-苯基-噻吩-2-基)-乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302379
异构体2(247毫克，63％)。
使用与一般方法1-2相似的方法，使用7-氯-6-[1-(5-苯基-噻吩-2-基)-乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302381
异构体2(247毫克，0.516mmol)，得到7-氯-6-[1-(5-苯基-噻吩-2-基)-乙氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302382
异构体2(184毫克，93％)油，其不用进一步纯化就可以使用。使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-[1-(5-苯基-噻吩-2-基)-乙氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂异构体2(184毫克，0.48mmol)，得到标题化合物白色固体(200毫克，83％)。MS(ES+)m/z：383(M+H)+；[α]20 D-196.5°(c 0.5，MeOH)。
实施例299
(±)-7-氯-6-[(1-噻吩-3-基-乙基)-氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302384
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302385
使用与一般方法5-3相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302386
(200毫克，0.47mmol)与(±)-1-噻吩-3-基-乙胺(如J.Heterocycl.Chem.1988，25，1571-1581所述制备)(90毫克，0.70mmol)偶合。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，9∶1和4∶1)洗脱，得到(±)-7-氯-6-(1-噻吩-3-基-乙氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(100毫克，53％)。
使用与一般方法1-1相似的方法，使用(±)-7-氯-6-(1-噻吩-3-基-乙氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302388
(100毫克，0.248mmol)，得到标题化合物的游离碱(74毫克，98％)。使用与一般方法2-1相似的方法，使用(±)-7-氯-6-(1-噻吩-3-基-乙氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302389
(74毫克，0.242mmol)，得到标题化合物(108毫克，54％，全部)。MS(ES+)m/z：307(M+H)+。
实施例300
7-氯-6-[(5-甲基呋喃-2-基甲基)-氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
Figure BSA00000529160302391
将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302392
(100毫克，0.24mmol)、2-(二-叔丁基膦基)-联苯(6.8毫克，0.023mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(11毫克，0.012mmol)和磷酸钾(70毫克，0.33mmol)在压力管中混合，并脱气。将混合物溶解在干燥甲苯(2mL)中，并脱气。加入5-甲基糠胺(30毫克，0.27mmol)的甲苯(1毫升)溶液，并脱气。在90℃下搅拌24小时。冷却至室温，用乙醚稀释，通过Celite过滤。浓缩并通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(20∶1)洗脱。除去溶剂，并加入7M氨/甲醇(4mL)。在室温下搅拌24小时。浓缩并通过SCX色谱纯化，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-2相似的方法，获得标题化合物固体(56mg，66％)。MS(ES+)m/z：291(M+H)+。
基本上如实施例300所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302394
和合适的胺，可以制备实施例301-302。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
实施例303
7-氯-6-(噻唑-5-基甲基-氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
Figure BSA00000529160302403
噻唑-5-甲醛：在氮气氛围中，在-78℃，将DMSO慢慢地加入到草酰氯(1.6克，13mmol)的无水DCM(30毫升)溶液中，并搅拌10分钟。逐滴加入5-羟基甲基噻唑(1.15克，10mmol)的DCM(10毫升)溶液，并搅拌该混合物40分钟。加入三乙胺并搅拌5分钟，而后用水猝灭反应。用醚提取该混合物三次，合并有机提取物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(2∶5)洗脱，得到噻唑-5-甲醛(337mg，29％)。
3-(叔丁氧羰基)-7-氯-6-(噻唑-5-基亚甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]
Figure BSA00000529160302404
将6-氨基-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(285毫克，0.97mmol)溶解在甲醇(10毫升)中。加入7N氨/甲醇(10毫升)，并在室温下搅拌过夜。真空浓缩，并将残余物溶于THF(10ml)中。加入饱和NaHCO3水溶液(5毫升)和二-叔丁基-二碳酸酯(254毫克，1.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。用水稀释该混合物，用EtOAc提取三次，合并有机提取物，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将噻唑-5-甲醛(165毫克，1.45mmol)与上面的粗品残余物(0.97mmol，假定100％转化)、乙酸(87毫克，1.45mmol)和1，2-二氯乙烷(10毫升)混合。在室温下搅拌20分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠，并在氮气氛围中搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液猝灭反应，分离有机层，并用DCM提取水层三次。合并有机提取物，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(1∶3)洗脱，得到所需中间体黄色油(228mg，60％，三步)。MS(ES+)m/z：392(M+H)+。
3-(叔丁氧羰基)-7-氯-6-(噻唑-5-基甲基-氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d] 将3-(叔丁氧羰基)-7-氯-6-(噻唑-5-基亚甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(228毫克，0.58mmol)溶解在甲醇(10毫升)中，加入硼氢化钠(263毫克，7mmol)，并回流28小时。冷却到室温，用EtOAc稀释，慢慢地加入水。分离有机层，将EtOAc提取水层三次。合并有机提取物，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(1∶3)洗脱，得到所需中间体无色油(134mg，58％)。MS(ES+)m/z：394(M+H)+。
使用与一般方法1-6相似的方法，将3-(叔丁氧羰基)-7-氯-6-(噻唑-5-基甲基-氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(134毫克，0.34mmol)去保护。硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(94∶6)洗脱，得到7-氯-6-(噻唑-5-基甲基-氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂油(90毫克，90％)。MS(ES+)m/z：294(M+H)+。使用与一般方法2-2相似的方法，获得标题化合物。
实施例304
7-氯-6-[(3-吡啶基)氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302416
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302417
使用与一般方法5-1相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302421
(300毫克，0.7mmol)与3-氨基吡啶(75毫克，0.85mmol)偶合。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，得到7-氯-6-[(3-吡啶基)氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302422
类白色固体(20毫克，8％)。MS(ES+)m/z：370(M+H)+。
使用与一般方法1-1相似的方法，将7-氯-6-[(3-吡啶基)氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302423
(20毫克，0.05mmol)去保护。SCX色谱纯化，得到7-氯-6-[(3-吡啶基)氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302424
黄色油(15毫克，99％)。使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-[(3-吡啶基)氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302425
(15.1毫克，0.05mmol)，得到标题化合物浅黄色固体(20毫克，97％)。MS(ES+)m/z：319(M+H)+。
实施例305
7，9-二氯-6-(3，4-二氟苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302426
盐酸盐
Figure BSA00000529160302427
将7-二氯-6-(3，4-二氟苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302428
(150毫克，0.36mmol)在溶解无水甲苯(20毫升)中。加入N-氯代琥珀酰亚胺(140毫克，1mmol)，并在60℃加热4小时。冷却至室温，将反应混合物倒入水(250mL)中，并用EtOAc(3x50mL)提取。将合并的有机提取物用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，得到7，9-二氯-6-(3，4-二氟苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302429
(110毫克，67％)。MS(ES+)m/z：453(M+H)+。
使用与一般方法1-1相似的方法，将7，9-二氯-6-(3，4-二氟苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302431
(120毫克，0.26mmol)去保护。SCX色谱纯化，得到7，9-二氯-6-(3，4-二氟苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302432
黄色油(81毫克，88％)。使用与一般方法2-2相似的方法，使用7，9-二氯-6-(3，4-二氟苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302433
(75毫克，0.21mmol)，得到标题化合物黄色胶质(80毫克，96％)。MS(ES+)m/z：357(M+H)+。
实施例306
7-氯-9-氟-6-(3-氟苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302434
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302435
使用与一般方法5-1相似的方法，7-氯-9-氟-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(130毫克，0.3mmol)与3-氟苄基胺(100毫升，0.89mmol)偶合。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1和4∶1)洗脱，而后利用SCX色谱，得到7-氯-9-氟-6-(3-氟苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302437
黄色油(35毫克，28％)。MS(ES+)m/z：401(M+H)+。
使用与一般方法1-1相似的方法，将7-氯-9-氟-6-(3-氟苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302438
(32毫克，0.08mmol)去保护。SCX色谱纯化，得到7-氯-9-氟-6-(3-氟苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302439
黄色油(10毫克，45％)。使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-9-氟-6-(3-氟苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(10毫克，0.033mmol)，得到标题化合物浅黄色固体(14毫克，97％)。MS(ES+)m/z：323(M+H)+。
实施例307
7-氟-6-(4-氟苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA000005291603024311
琥珀酸盐
使用与一般方法5-1相似的方法，使用乙酸钯(II)(0.1当量)、BINAP(0.3当量)和碳酸铯(1.4当量)，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302442
(250毫克，0.61mmol)与4-氟苄基胺(92毫克，1.2当量)在甲苯(5毫升)中偶合。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(10∶1，5∶1，3∶1和1∶1)洗脱，得到7-氟-6-(4-氟苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302443
油。
使用与一般方法1-3相似的方法，将7-氟-6-(4-氟苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302444
去保护。通过SCX色谱纯化，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物灰白色固体(14mg，6％)。MS(ES+)m/z：289(M+H)+。
实施例308
6-苄基氨基-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302445
琥珀酸盐
使用与一般方法5-1相似的方法，使用乙酸钯(II)(7毫克，0.03mmol)、BINAP(37毫克，0.06mmol)和碳酸铯(137毫克，0.4mmol)，7-氰基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302447
(125毫克，0.3mmol)与苄胺(0.1毫升，0.9mmol)在甲苯(3毫升)中偶合。硅胶色谱纯化，用庚烷/EtOAc(4∶1到1∶1)洗脱，得到6-苄基氨基-7-氰基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302448
澄清油(60毫克，54％)。MS(ES+)m/z：374(M+H)+。
使用与一般方法1-2相似的方法，使用6-苄基氨基-7-氰基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(56毫克，0.15mmol)，得到6-苄基氨基-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302452
澄清油(38毫克，93％)。MS(ES+)m/z：278(M+H)+。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物白色粉末(39mg，71％)。MS(ES+)m/z：278(M+H)+。
基本上如实施例308所述，使用7-氰基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302453
和合适的胺，可以制备实施例309-310。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160302454
实施例311
6-(3-氟苄基氨基)-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302455
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302456
使用与一般方法5-1相似的方法，3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(110毫克，0.24mmol)与3-氟苄基胺(90毫升，0.7mmol)偶合。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(95∶5)洗脱，而后利用SCX色谱，得到6-(3-氟苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302461
黄色油(55毫克，53％)。MS(ES+)m/z：435(M+H)+。
使用与一般方法1-1相似的方法，将6-(3-氟苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302462
(55毫克，0.13mmol)去保护。SCX色谱纯化，得到6-(3-氟苄基氨基)-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302463
黄色油(34毫克，81％)。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物类白色固体(33mg，72％)。MS(ES+)m/z：339(M+H)+。
实施例312
(S)-(-)-6-[1-(4-氟苯基)-乙氨基]-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302464
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302465
使用与一般方法5-3相似的方法，3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302466
(430毫克，0.94mmol)与(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(195毫克，1.40mmol)偶合。硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(1∶8)洗脱，得到(S)-6-[1-(4-氟苯基)-乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302467
(279毫克，66％)。MS(ES+)m/z：449(M+H)+。
使用与一般方法1-1相似的方法，将(S)-6-[1-(4-氟苯基)-乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302468
(279毫克，0.62mmol)去保护。硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(94∶6)洗脱，获得(S)-6-[1-(4-氟苯基)-乙氨基]-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302469
无色油(190毫克，87％)。MS(ES+)m/z：353(M+H)+。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物。[α]20 D-96.7°(c 0.5，MeOH)。
实施例313
(S)-7-乙基-6-[1-(4-氟苯基)-乙氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302471
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302472
使用与一般方法5-3相似的方法，7-乙基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302473
(335毫克，0.8mmol)与(S)-1-(4-氟苯酚)乙基胺(557毫克，4.0mmol)偶合。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，9∶1和17∶3)洗脱，得到(S)-7-乙基-6-[1-(4-氟苯基)-乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302474
(127毫克，39％)。MS(ES+)m/z：409(M+H)+。
使用与一般方法1-1相似的方法，将(S)-7-乙基-6-[1-(4-氟苯基)-乙氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂去保护。硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(93∶7)洗脱，得到(S)-7-乙基-6-[1-(4-氟苯基)-乙氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302476
(70毫克，72％)。MS(ES+)m/z：313(M+H)+。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物。
实施例314
7-丙基-6-[(2-噻吩基)甲基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
Figure BSA00000529160302478
使用与一般方法5-1相似的方法，7-丙基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302481
与2-(氨甲基)-噻吩偶合。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1和4∶1)洗脱，得到7-丙基-6-[(2-噻吩基)甲基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302482
黄色固体。MS(ES+)m/z：397(M+H)+。
使用与一般方法1-1相似的方法，将7-丙基-6-[(2-噻吩基)甲基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302483
去保护。通过SCX色谱纯化，得到标题化合物的游离碱黄色油。使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物浅黄色固体。MS(ES+)m/z：301(M+H)+。
一般方法7
将适当取代的3-叔丁氧羰基-6-二甲基氨基甲酰基-硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302484
(1.0当量)溶解在甲醇(0.1-0.2M溶液)中。加入氢氧化钾(32当量)，并在50℃加热该混合物2-8小时。冷却反应至室温，并加入合适的卤化物(1.0-5.0当量)。将混合物在室温下搅拌0.5-16小时。真空除去溶剂，在DCM和水之间分配残余物。用DCM提取水相，合并有机提取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc混合物洗脱，获得所需化合物。
制备例172
3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302485
Figure BSA00000529160302486
7-氯-6-二甲基硫基氨甲酰氧基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-
Figure BSA00000529160302487
将7-氯-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302488
(64.3克，219mmol)放入含有K2CO3(91.8克，664mmol)和二甲基硫基氨基甲酰基氯(31.5克，255mmol)的丙酮(450毫升)和水(200毫升)中。在室温下搅拌1.25小时。加入额外的二甲基硫基氨基甲酰基氯(3克，24mmol)，并在室温下额外搅拌1.75小时。向混合物中加入更多的二甲基硫基氨基甲酰基氯(0.7克，5.7mmol)和水(150毫升)，并在室温下搅拌0.5小时。用2小时向反应中慢慢地加入水(500毫升)，以促进结晶，并在室温下搅拌得到的浆液1.5小时。过滤收集固体，得到所需中间体(76g，91％)。
3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d] 将7-氯-6-二甲基硫基氨甲酰氧基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302492
(155克，407mmol)溶解在二苯醚(1500毫升)中，并加热至250℃，保持2.5小时。将反应冷却，并用甲醇(308ml)稀释。加入1N NaOH水溶液(616毫升)，并在60℃搅拌4小时。将反应冷却到室温，并在DCM(3x 500mL)和水(500mL)之间提取。合并有机提取物，并加入1N HCl水溶液(1L)。在室温下搅拌反应0.25小时，然后用己烷(5x 400mL)洗涤。用5N NaOH水溶液调节水层的pH值至7.0，并将水溶液与DCM(2.5L)混合。在冰浴中冷却该混合物，并加入K2CO3(169g，1221mmol)和二-叔丁基二碳酸酯(67.5g，390mmol)，在室温下搅拌反应0.5小时。加入二-叔丁基-二碳酸酯(16.35克，75mmol)，并在室温搅拌0.3小时。加入二-叔丁基-二碳酸酯(0.l克，0.46mmol)，并在室温搅拌0.25小时。真空浓缩混合物，除去挥发物，并升温至45℃。用少量标题化合物播种混合物，在45℃搅拌1小时。在冰浴中冷却反应，额外搅拌2小时。过滤收集得到的固体，并用冷己烷(100毫升)冲洗。真空浓缩滤液，用DCM/庚烷再结晶，过滤分离固体。合并固体并真空干燥，得到标题化合物白色结晶固体(142g，91％)。MS(ES+)m/z 385(M+H)+。
制备例173
3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302493
和3-叔丁氧羰基-7，9-二氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302494
Figure BSA00000529160302501
Figure BSA00000529160302502
7，9-二氯-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
在70℃，向6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302504
(0.961克，3.71mmol)的甲苯(30毫升)溶液中加入二异丁胺(52毫升，0.30mmol)，而后慢慢加入纯磺酰氯(343毫升，4.27mmol)。在70℃搅拌1小时，并真空浓缩。用水稀释残余物，用EtOAc提取三次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到7-氯-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302505
和7，9-二氯-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302506
的4∶1混合物白色固体(1.07克，98％)。
7-氯-6-二甲基硫基氨甲酰氧基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-
Figure BSA00000529160302508
在氮气氛围中，向7-氯-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302509
和7，9-二氯-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA000005291603025010
(0.513克，1.75mmol)的无水二
Figure BSA000005291603025011
烷(10毫升)的4∶1混合物中加入二甲基硫代氨甲酰氯(0.432？g，3.50mmol)、4-二甲基氨基吡啶(21毫克，0.18mmol)和三乙胺(731毫升，5.24mmol)，并回流加热过夜。冷却该反应混合物至室温，用水稀释，用EtOAc提取三次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(17∶1)洗脱，得到7-氯-6-二甲基硫基氨甲酰氧基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302511
和7，9-二氯-6-二甲基硫基氨甲酰氧基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302512
的4∶1混合物黄色油(0.64克，95％)。
7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-
Figure BSA00000529160302513
Figure BSA00000529160302514
在250℃，在氮气氛围中，加热7-氯-6-二甲基硫基氨甲酰氧基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和7，9-二氯-6-二甲基硫基氨甲酰氧基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302516
(0.630克，1.66mmol)在二苯醚(4.5毫升)中的4∶1混合物4小时。冷却至室温。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(7∶3)洗脱，得到7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302517
和7，9-二氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302518
的4∶1混合物黄色油(0.54克，85％)。
3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]
Figure BSA00000529160302519
向7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA000005291603025111
和7，9-二氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA000005291603025112
(0.536克，1.47mmol)在甲醇(7毫升)中的4∶1混合物中加入碳酸钾水溶液(0.812克，5.88mmol，在1.5毫升水中)。在室温搅拌5小时，加入二-叔丁基-二碳酸酯(418毫克，1.91mmol)，并额外搅拌30分钟。用EtOAc和水稀释。分离有机层，并将水层用EtOAc提取三次。用无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(7∶3)洗脱，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA000005291603025113
和3-叔丁氧羰基-7，9-二氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA000005291603025114
的4∶1混合物白色固体(0.52克，96％)。
制备例174
7-溴-3-叔丁氧羰基-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302521
Figure BSA00000529160302522
使用与制备例172相似的方法，使用7-溴-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂得到标题化合物。
制备例175
3-叔丁氧羰基-6-二甲基氨基甲酰基硫基-7-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302524
Figure BSA00000529160302526
将碳酸钾(10.214克，73.9mmol)加入到7-溴-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302527
(5.0克，14.8mmol)的丙酮(50毫升)溶液中，并搅拌10分钟。加入碘甲烷(4.2克，1.5毫升，29.6mmol)，并在室温下搅拌该混合物过夜。真空除去溶剂，在水和DCM之间分配残余物。用DCM提取水相两次。合并有机提取物，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，获得所需中间体固体(5.15g，99％)。MS(ES+)m/z：352(M+H)+。
6-甲氧基-7-甲基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂 在氮气氛围中，将碳酸钾(5.65克，40.91mmol)、四(三苯基膦)钯(1.576克，1.363mmol)和三甲基硼氧酯(2.053克，2.3毫升，16.35mmol)加入到7-溴-6-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302532
(4.8克，13.63mmol)的二甲基甲酰胺(40毫升)溶液中。将混合物加热至115℃，保持6小时。加入水并用EtOAc提取水相两次。合并有机提取物，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0和19∶1)洗脱，获得所需中间体固体(3.23g，83％)。GC-MS m/z 287(M+)。
Figure BSA00000529160302533
在0℃，在氮气氛围中，将三溴化硼(21.6毫升，1.0M溶液，在DCM中)加入到6-甲氧基-7-甲基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302534
(3.1克，10.8mmol)的DCM(200毫升)溶液中。温热至室温，并搅拌过夜。用DCM稀释，并用水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0和19∶1)洗脱，获得所需中间体固体(2.74g，93％)。MS(ES+)m/z：274(M+H)+。
6-二甲基硫基氨甲酰氧基-7-甲基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-
Figure BSA00000529160302535
将6-羟基-7-甲基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302536
(1.0克，3.66mmol)溶解在丙酮(50毫升)中。加入碳酸钾(1.517克，10.98mmol)和二甲基硫基氨基甲酰基氯(0.904克，7.32mmol)。将混合物回流加热过夜。真空除去溶剂，在水和DCM之间分配残余物。用Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0和19∶1)洗脱，获得所需中间体固体(1.18g，90％)。MS(ES+)m/z：361(M+H)+。
6-二甲基氨基甲酰基硫基-7-甲基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-
Figure BSA00000529160302537
将6-二甲基硫基氨甲酰氧基-7-甲基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(1.15克，3.19mmol)溶解在二苯醚(20毫升)中，并在密封管中加热到265℃，保持3小时。将反应冷却到室温。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(4∶1和7∶3)洗脱，获得所需中间体固体(1.10g，96％)。MS(ES+)m/z：361(M+H)+。
3-叔丁氧羰基-6-二甲基氨基甲酰基硫基-7-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并
Figure BSA00000529160302542
将6-二甲基氨基甲酰基硫基-7-甲基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302543
(1.048克，2.9mmol)溶解在甲醇(40毫升)中。加入碳酸钾(1.6克，11.6mmol)水溶液(10毫升)。在室温下搅拌过夜。除去溶剂，在水和DCM之间分配残余物。用DCM提取水相两次。合并有机提取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物(0.756克，2.86mmol)溶解在DCM(50毫升)中。加入三乙胺(0.579克，0.8毫升，2.0当量)和二-叔丁基二碳酸酯(0.624克，2.86mmol)，并在室温下搅拌过夜。用DCM稀释，并用水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩，获得标题化合物泡沫体(1.038g，99％)。MS(ES+)m/z：264(M+H-Boc)+。
制备例176
3-叔丁氧羰基-7-氰基-6-二甲基氨基甲酰基硫烷基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302544
Figure BSA00000529160302545
7-氰基-6-二甲基硫基氨甲酰氧基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-
Figure BSA00000529160302546
在氮气氛围中，将二甲基硫基氨基甲酰基氯(197毫克，1.58mmol)加入到7-氰基-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302551
(150毫克，0.53mmol)、DMAP(6毫克，0.05mmol)和干燥三乙胺(300μL)的干燥1，4-二
Figure BSA00000529160302552
烷(5毫升)搅拌溶液中，并在120℃加热6小时。冷却并继续在室温下搅拌2天。用EtOAc稀释，用1NHCl水溶液、水、饱和Na2CO3水溶液和盐水洗涤。用MgSO4干燥，然后真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用EtOAc∶庚烷(0∶1至3∶10)洗脱，得到所需中间体白色固体(158mg，81％)。
7-氰基-6-二甲基氨基甲酰基硫烷基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-
Figure BSA00000529160302553
在预热的230℃油浴中，将含有7-氰基-6-二甲基硫基氨甲酰氧基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302554
(786毫克，2.12mmol)的二苯醚(21毫升)溶液的圆底烧瓶加热2小时。冷却并通过硅胶色谱纯化，用EtOAc∶庚烷(0∶1至1∶1)洗脱，得到所需中间体黄色泡沫体(740mg，94％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.60-7.56(d，1H)，7.36-7.30(d，1H)，3.88-3.68(m，4H)，3.34-3.03(m，10H)。
3-叔丁氧羰基-7-氰基-6-二甲基氨基甲酰基硫烷基-2，3，4，5-四氢-1H-苯
Figure BSA00000529160302555
将碳酸钾(4.13克，30mmol)加入到7-氰基-6-二甲基氨基甲酰基硫烷基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302556
(740毫克，2.0mmol)的甲醇(40毫升)/水(15毫升)搅拌溶液中，并搅拌1.5小时。加入DCM(10毫升)、二-叔丁基二碳酸酯(480毫克，2.2mmol)，并在室温下搅拌3天。真空浓缩，用DCM稀释，用水洗涤，并用DCM提取。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用EtOAc∶庚烷(0∶1至1∶1)洗脱，得到标题化合物无色泡沫体(370mg，50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(d，J 8Hz，1H)，7.29(d，J 8Hz，1H)，3.69-3.48(m，4H)，3.26-3.02(m，10H)，1.45(s，9H).
制备例177
(S)-3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(5-氧代-四氢-呋喃-2-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302557
Figure BSA00000529160302561
向3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302562
(137毫克，0.356mmol)的甲醇(2毫升)溶液中加入氢氧化钾球粒(640毫克，11.4mmol)，并在50℃加热3小时。冷却至室温，加入饱和NH4Cl水溶液，用EtOAc提取三次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。将由此获得的粗品硫苯酚溶解在干燥DMF(2毫升)中，并伴随着搅拌加入氢化钠(18毫克，0.713mmol，95％分散体)，而后加入(S)-(+)-二氢-5-(对-甲苯基磺酰氧基甲基)-2-(3H)-呋喃酮(144毫克，0.533mmol)。在室温下继续搅拌过夜，然后小心地用EtOAc和冷饱和NH4Cl水溶液稀释。用EtOAc提取三次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(7∶3)洗脱，得到标题化合物无色油。
制备例178
5-氯甲基-3-甲基-[1，2，4]
Figure BSA00000529160302563
二唑
Figure BSA00000529160302564
伴随着搅拌，将羟胺(50％水溶液，25.0毫升，0.380摩尔)加入到乙腈(5.0毫升，95.0mmol)和乙醇(500毫升)溶液中。在70℃加热18小时。真空浓缩，形成粗品N-羟基乙脒(7.0g，100％)。伴随着搅拌，将氯乙酸乙烯基酯(2.1毫升)慢慢地加入到N-羟基乙脒(J.Org.Chem.1971，36，1306-1307)(1.00克，13.5mmol)中，并在90℃加热5小时。冷却到室温，用DCM稀释，用1N NaOH水溶液洗涤水溶液，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物(904毫克，50％)。
基本上如制备例178所述，制备制备例179-182的化合物。
Figure BSA00000529160302571
制备例183
2-溴甲基-6-氯吡啶
在85℃，加热2-氯-6-甲基吡啶(5.46克，42.8mmol)、NBS(8.38克，47.08mmol)和过氧化苯甲酰(500毫克，2.06mmol)的四氯化碳(80毫升)混合物20小时。冷却到室温，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/甲苯(4∶3)洗脱，形成标题化合物白色固体(3.64g，41％)。
制备例184
3-溴-2-溴甲基-吡啶
Figure BSA00000529160302573
在85℃，加热3-溴-2-甲基吡啶(J.Med.Chem.1987，30，871-880)(2.7克，15.8mmol)、NBS(3.10克，17.42mmol)过氧化苯甲酰(190毫克，0.78mmol)的四氯化碳(50毫升)混合物过夜。冷却到室温，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用甲苯洗脱，形成标题化合物白色固体(1.81g，45％)。
制备例185
2-溴-6-溴甲基-吡啶
Figure BSA00000529160302581
使用与制备例184相似的方法，使用2-溴-6-甲基吡啶，得到标题化合物。
制备例186
5-溴-2-溴甲基吡啶
Figure BSA00000529160302582
2-羟甲基-5-溴吡啶：将2，5-二溴代吡啶(10克，42mmol)溶解在甲苯(500毫升)中，并冷却到-78℃。加入2.5M正丁基锂的己烷(20.3毫升，50.6mmol)溶液，并在相同温度下搅拌该混合物7小时。加入DMF(4.2毫升，54.87mmol)，并搅拌1小时。温热该溶液至0℃，并加入硼氢化钠(3.2克，84.42mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。用EtOAc和饱和NH4Cl水溶液稀释。分离有机层，并将水层用EtOAc提取三次。用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。用己烷/EtOAc(9∶1)重结晶，获得所需中间体白色固体(5.3g，66％)。
5-溴-2-溴甲基-吡啶：将2-羟甲基-5-溴吡啶(5.21克，27.7mmol)溶解在48％氢溴酸水溶液(20毫升)中。将混合物在150℃下加热2小时。冷却到室温，并真空除去过量氢溴酸。用水稀释，小心地加入饱和NaHCO3水溶液，并用EtOAc提取三次。用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，获得标题化合物粉红色油(6.0g，87％)，将其在冷藏箱中结晶。
制备例187
2-氯甲基-3-甲基吡啶盐酸盐
Figure BSA00000529160302591
2-羟甲基-3-甲基吡啶：在回流条件下，加热3-甲基吡啶羧酸(1.0克，7.3mmol)、碳酸钾(4.1克，29.7mmol)和碘代甲烷(4.4克，31.0mmol)的丙酮(35毫升)混合物过夜。过滤，用EtOAc洗涤残余物，并真空浓缩。通过短距离的硅胶填料、用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱，形成2-甲氧羰基-3-甲基吡啶浅黄色液体(630mg，57％)。在0℃，伴随着搅拌，向2-甲氧羰基-3-甲基吡啶的无水THF(10毫升)溶液中加入1M氢化铝锂的THF(5毫升，5mmol)溶液，并在0℃继续搅拌30分钟。使混合物升温至室温，并小心地用0.5M NaOH水溶液猝灭。在60℃加热混合物40分钟，冷却至室温，用EtOAc提取，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(4∶3)洗脱，得到所需中间体(90mg，18％)。
2-氯甲基-3-甲基吡啶盐酸盐：在室温，伴随着搅拌，向在干燥DCM(10毫升)中的2-羟甲基-3-甲基吡啶(90毫克，0.73mmol)中加入亚硫酰氯(0.53毫升，7.3mmol)。继续搅拌过夜，真空浓缩，并与氯仿共沸三次。用干醚研磨残余物，过滤，并在真空中干燥，获得标题化合物米色固体(130毫克，100％)。
制备例188
2-氯甲基-6-甲基吡啶
Figure BSA00000529160302592
在0℃，伴随着搅拌，将亚硫酰氯(0.77毫升，10.6mmol)的干燥DCM(20毫升)溶液加入到2-羟甲基-6-甲基吡啶(1.0克，8.12mmol)的干燥DCM(20毫升)溶液中。在0℃继续搅拌1.25小时。用异丙醇淬灭并真空浓缩。将残余物溶解在DCM中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物。MS(ES+)m/z142(M+H)+。
制备例189
5-丁基-2-氯甲基吡啶盐酸盐
Figure BSA00000529160302601
使用与制备例187相似的方法，使用萎蔫酸，得到标题化合物。MS(APCI+)m/z 184(M+H)+。
制备例190
6-溴甲基烟氰
Figure BSA00000529160302602
使用与制备例184相似的方法，使用5-氰基-2-甲基吡啶，得到标题化合物。
制备例191
5-溴甲基-吡啶-2-腈
Figure BSA00000529160302603
使用与制备例184相似的方法，使用5-甲基-甲基吡啶腈(J.Chem.Soc.1962，2637-2658)，得到标题化合物。
制备例192
2-氯甲基-3-三氟甲基吡啶盐酸盐
Figure BSA00000529160302611
使用制备例187中描述的氯化方法，使用2-羟甲基-3-三氟甲基吡啶，得到标题化合物。MS(APCI+)m/z 196(M+H)+。
制备例193
2-氯甲基-3-甲氧基吡啶
Figure BSA00000529160302612
2-羟甲基-3-甲氧基吡啶：在60℃，加热3-羟基甲基吡啶酸(5.3克，38mmol)、碳酸钾(15.8克，114mmol)和碘代甲烷(9.6毫升，153mmol)在丙酮(100毫升)和DMF(10毫升)中的混合物过夜。冷却反应混合物至室温，注入到盐水中，用乙醚提取三次，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。通过短距离的硅胶填料、用醚洗脱，形成3-甲氧基-2-甲氧羰基吡啶浅黄色液体(6.3g，100％)。伴随着搅拌，向3-甲氧基-2-甲氧羰基-吡啶(2.34克，14.0mmol)的干燥THF(25毫升)溶液中慢慢地加入1M氢化铝锂的THF(10毫升，10mmol)溶液，并在室温下继续搅拌过夜。小心地用十水硫酸钠猝灭，在抽滤条件下过滤，用额外的THF冲洗固体。真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(3∶1)洗脱，形成所需中间体白色固体(350mg，18％)。
2-氯甲基-3-甲氧基吡啶：使用与制备例188相似的方法，使用2-羟甲基-3-甲氧基吡啶，得到标题化合物。MS(APCI+)m/z 158(M+H)+。
制备例194
2-氯甲基-6-甲氧基吡啶盐酸盐
2-羟甲基-6-甲氧基吡啶：伴随着搅拌，以份额方式向6-甲氧基-吡啶-2-甲醛(J.Org.Chem.1990，55，69-73)(11.0克，80.3mmol)的湿THF(200毫升)中加入硼氢化钠(3.0克，79mmol)，并在室温下继续搅拌1小时。加入盐水，用EtOAc提取反应混合物两次，用无水Na2SO4干燥有机层，并真空浓缩。将残余物通过少量硅胶填料，用己烷/EtOAc(3∶1)洗脱，形成所需中间体澄清液(9.0g，81％)。
2-氯甲基-6-甲氧基吡啶盐酸盐：使用制备例187中描述的氯化方法，使用2-羟甲基-6-甲氧基吡啶，得到标题化合物浅黄色固体。MS(APCI+)m/z 158(M+H)+。
制备例195
3-溴甲基-6-氯-哒嗪
Figure BSA00000529160302622
使用与制备例184相似的方法，使用3-氯-6-甲基哒嗪，得到标题化合物橙红色的液体，其静置时颜色变深。
制备例196
(±)-2-(1-氯乙基)-3-氰基噻吩
Figure BSA00000529160302631
2-乙酰基-3-氰基噻吩：在150℃，在氰化铜(3.26克，36.5mmol)的存在下，加热2-乙酰基-3-溴噻吩(1.49克，7.29mmol)(Chem.Pharm.Bull.2000，48，1558-1566)的干燥NMP(72毫升)搅拌溶液10小时。用水稀释混合物，用乙醚提取三次，用无乙醚Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(10∶1)洗脱，得到所需中间体深色油(1.1g，99％)。
(±)-2-(1-羟乙基)-3-氰基噻吩：使用与制备例194描述的还原方法相似的方法，使用2-乙酰基-3-氰基噻吩，得到所需中间体深色油。
(±)-2-(1-氯乙基)-3-氰基噻吩：使用与制备例188相似的方法，使用(±)-2-(1-羟乙基)-3-氰基噻吩，得到标题化合物深色油。粗品可不经进一步纯化就可以使用。
制备例197
(±)-2-(1-溴乙基)-吡啶
Figure BSA00000529160302632
在0℃，伴随着搅拌向(±)-2-(1-羟乙基)-吡啶(Bull.Chem.Soc.jpn.1990，63，461-465)(10.0克，81.3mmol)的DCM(120毫升)溶液中加入三苯基膦(22.39克，85.365mmol)，而后以几部分加入NBS(15.2克，85.4mmol)。将反应混合物温热至室温，并继续搅拌3小时。真空浓缩，通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(19∶1)洗脱，得到标题化合物。
制备例198
(±)-2-(1-氯乙基)-6-甲基吡啶盐酸盐
Figure BSA00000529160302641
(±)-2-(1-羟乙基)-6-甲基吡啶：在0℃，在氮气氛围中，伴随着搅拌，向在干燥THF(55毫升)中的6-甲基吡啶-2-甲醛(2.0克，16.5mmol)中逐滴加入3M甲基溴化镁的醚(6.0毫升，18.0mmol)溶液。在0℃，1小时后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc提取三次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到所需中间体(粗品，2.3克)。
(±)-2-(1-氯乙基)-6-甲基吡啶盐酸盐：伴随着搅拌，向在干燥DCM(15毫升)中的粗品2-(1-羟乙基)-6-甲基吡啶(1.6克，11.7mmol)中加入亚硫酰氯(2.0毫升，27mmol)，并继续搅拌过夜。真空浓缩，与干燥氯仿共沸三次，在高真空中干燥，形成标题化合物褐色固体(1.9克，85％)。MS(APCI+)m/z 156(M+H)+。
制备例199
(R)-甲磺酸1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙酯
Figure BSA00000529160302642
(±)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙醇：使用与制备例198(步骤1)相似的方法，使用6-甲基-2-吡啶甲醛和甲基溴化镁，得到所需中间体。
(R)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙醇：在室温下，搅拌1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙醇(2.9克，21mmol)、4A分子筛粉末(3克)、醋酸乙烯酯(6毫升)和脂肪酶Candida Antarctica丙烯酸树脂(0.87克)的i-Pr2O(40毫升)混合物过夜(J.Org.Chem.1998，63，2481-2487；synlett 1999，41-44)。过滤除去固体残余物。蒸发挥发物并色谱纯化，用己烷/EtOAc(7∶3至1∶1)洗脱，得到较快洗脱的(R)-乙酸1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙酯无色油(1.9克，50％)和较慢洗脱的(S)-醇浅黄色油(1.258克，43％)。将(R)-乙酸1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙酯(1.72克，9.62mmol)溶解在甲醇(50毫升)中，并加入碳酸钾(5.3克，38.5mmol)水溶液(10毫升)。将混合物在室温下搅拌4小时。用盐水稀释，用EtOAc提取三次，用无水Na2SO4干燥，通过硅胶薄层过滤，并真空浓缩，得到所需中间体无色油(1.17克，89％)。
(R)-甲磺酸1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙酯：在0℃，向(R)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙醇(175毫克，1.28mmol)和三乙胺(355毫升，2.56mmol)的DCM(5毫升)搅拌溶液中加入甲磺酰氯(148毫升，1.92mmol)。在0℃搅拌30分钟，在相同温度下用饱和NaHCO3水溶液猝灭反应混合物。用EtOAc提取混合物三次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(8∶2)洗脱，得到标题化合物无色油(274mg，100％)。
制备例200
(±)-2-(1-溴乙基)-3-甲基-吡啶
Figure BSA00000529160302651
(±)-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙醇：在0℃，将N，N-二甲基乙醇胺(70.45mmol)溶解在己烷(90毫升)中，加入2.5M正丁基锂的己烷(140.9mmol)溶液，并在此温度下搅拌30分钟。加入3-甲基吡啶(35.23mmol)的己烷(10毫升)溶液，并在0℃继续搅拌1小时。冷却得到的混合物至-78℃，加入乙醛(70.45mmol)，并在-78℃继续搅拌1小时。用水稀释，温热至室温，用EtOAc提取三次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(85∶15)洗脱，得到所需中间体浅黄色油。
(±)-2-(1-溴乙基)-3-甲基-吡啶：使用与制备例197相似的方法，使用1-(3-氟-吡啶-2-基)-乙醇，得到标题化合物。
制备例201
(±)-2-[1-甲磺酰氧基-(2，2，2-三氟乙基)]吡啶
Figure BSA00000529160302661
(±)-2-[1-羟基-(2，2，2-三氟乙基)]-吡啶：在0℃，向2-吡啶甲醛(2.09克，19.5mmol)和(三氟甲基)三甲硅烷(3.33克，23.4mmol)的THF(30毫升)搅拌溶液中加入1M氟化四丁铵的THF(956，0.956mmol)溶液。在0℃继续搅拌搅拌30分钟，然后在室温搅拌2小时。加入1M HCl水溶液(20毫升)并在室温搅拌2小时。用1M NaOH水溶液稀释至pH值8，用EtOAc提取混合物三次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(8∶2)洗脱，得到所需中间体黄色油(3.22g，93％)。
(±)-2-[1-甲磺酰氧基-(2，2，2-三氟乙基)]吡啶：使用与制备例199(步骤3)相似的方法，使用(±)-2-[1-羟基-(2，2，2-三氟乙基)]吡啶，得到标题化合物。
制备例202
(±)-2-(1-溴丙基)吡啶
Figure BSA00000529160302662
(±)-1-吡啶-2-基-丙-1-醇：在0℃，向2-吡啶甲醛(4.0克，37.34mmol)的THF(50毫升)搅拌溶液中加入3M溴化乙基镁/醚(18.7毫升，56.0mmol)，在0℃继续搅拌30分钟，而后在室温搅拌2小时。加入水(200毫升)，用EtOAc提取三次，用无水Na2SO4干燥，通过硅胶薄层过滤，真空浓缩，得到所需中间体黄色油(3.39克，66％)。
(±)-2-(1-溴丙基)吡啶：使用与制备例197相似的方法，使用1-吡啶-2-基-丙-1-醇，得到标题化合物。
制备例203
(±)-1-哒嗪-3-基-乙醇
Figure BSA00000529160302671
3-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪：在DMF(18毫升)中，在110℃，加热哒嗪-3-氯化物(WO 0107416)(2克，17.5mmol)与三丁基-(1-乙氧基乙烯基)锡(7.1毫升，21.1mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(1.1克，1.6mmol)13小时。冷却该混合物，用醚(175mL)稀释，加入氟化钾(5.43g，94mmol)水(10mL)溶液。1小时后，通过Celite
Figure BSA00000529160302672
过滤混合物，并用盐水洗涤滤液。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，并蒸发。通过硅胶色谱纯化，用EtOAc∶己烷(0∶1至6∶4)洗脱，得到所需中间体(1.7g，65％)。HPLC tR＝3.7min(Zorbax Eclipse XBD-C8 4.6x 150mm 5微米柱，1.5毫升/分钟，90/10至10/90的0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈，10分钟，检测器在230和254nm处)。
1-哒嗪-3-基-乙酮：在室温，将在丙酮(6.3毫升)和2.5NHCl水溶液(3.1毫升)中的3-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪(1.7克，11.3mmol)搅拌2小时，蒸发。将残余物溶解在DCM中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层，蒸发，获得所需中间体(1.4克，99％)。HPLC tR＝1.9min(Zorbax Eclipse XBD-C8 4.6x 150mm 5微米柱，1.5毫升/分钟，90/10至10/90的0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈，10分钟，检测器在230和254nm处)。
(±)-1-哒嗪-3-基-乙醇：在0℃，向1-哒嗪-3-基-乙酮(1.4克，11.2mmol)的甲醇(112毫升)溶液中加入硼氢化钠(0.85克，22.5mmol)，并在室温搅拌1小时。蒸发混合物，并通过硅胶色谱纯化，用EtOAc∶己烷(1∶1至1∶0)和甲醇∶EtOAc(0∶1至1∶9)洗脱，获得标题化合物(1.3克，93％)。
制备例204
(R)-(-)-1-(2-吡啶基)乙醇甲磺酸酯
Figure BSA00000529160302681
(R)-1-(吡啶-2-基)-乙醇：在室温下，搅拌(±)-1-(吡啶-2-基)-乙醇(21.2mmol)、4A分子筛粉末(3克)、醋酸乙烯酯(6毫升)和脂肪酶CandidaAntarctica丙烯酸树脂(0.87克)的i-Pr2O(40毫升)混合物过夜(J.Org.Chem.1998，63，2481-2487；synlett 1999，41-44)。过滤除去固体残余物。蒸发挥发物并色谱纯化，用己烷/EtOAc(7∶3至1∶1)洗脱，得到较快洗脱的(R)-乙酸1-(吡啶-2-基)-乙酯无色油(50％)和较慢洗脱的(S)-醇浅黄色油(43％)。将(R)-乙酸1-(吡啶-2-基)-乙酯(9.620mmol)溶解在甲醇(50毫升)中，并加入碳酸钾(38.48mmol)水(10毫升)溶液。将混合物在室温下搅拌4小时。用盐水稀释，用EtOAc提取三次，用无水Na2SO4干燥，通过硅胶薄层过滤，并真空浓缩，得到所需中间体无色油(89％)。
(R)-(-)-1-(2-吡啶基)乙醇甲磺酸酯：在0℃，向(R)-1-(吡啶-2-基)-乙醇(1.28mmol)和三乙胺(2.56mmol)的DCM(5毫升)搅拌溶液中加入甲磺酰氯(1.92mmol)。在0℃搅拌30分钟，在相同温度下用饱和NaHCO3水溶液猝灭反应混合物。用EtOAc提取三次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，得到标题化合物无色油(100％)。MS(APCI+)m/z 202(M+H)+；[α]D 25＝-73.5°(c 1，CHCl3)。
制备例205
(±)-1-(4-氟苯基)乙基溴
Figure BSA00000529160302691
方法A：在0℃，在氮气氛围中，将四溴化碳(646毫克，1.95mmol)加入到三苯基膦(511毫克，1.95mmol)和(±)-4-氟-α-甲基苄基醇(260毫克，1.86摩尔)的干燥DMF(20毫升)溶液中。搅拌该反应2小时，得到标题化合物。不需要进一步纯化。
方法B：在室温，在氮气氛围中，将HBr(460μL的48％w/w水溶液，4.28mmol)加入到(±)-4-氟-α-甲基苄基醇(300毫克，2.14mmol)的干燥DCM(10毫升)溶液中。搅拌2.5小时。真空减缩体积，得到标题化合物。用DCM(1mL)稀释，并且不用进一步纯化就可以使用。
制备例206
(±)-2-(1-溴乙基)苄腈
Figure BSA00000529160302692
使用与制备例184相似的方法，使用2-乙基苄腈，得到标题化合物澄清液。
制备例207
1-(4-溴甲基苯基)-3，3-二甲基丁-1-酮
Figure BSA00000529160302693
(±)-3，3-二甲基-1-对-甲苯基丁-1-醇：在0℃，向4-甲基苯甲醛(1.51克，12.6mmol)的THF(30毫升)搅拌溶液中加入新戊基氯化镁(33.0毫升，16.34mmol，0.5-1M，在醚中)，并在0℃继续搅拌1小时。用饱和NH4Cl水溶液稀释，用EtOAc提取三次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(95∶5)洗脱，得到所需中间体无色油(2.15g，89％)。
3，3-二甲基-1-对-甲苯基-丁-1-酮：向(±)-3，3-二甲基-1-对-甲苯基-丁-1-醇(2.15克，11.3mmol)的己烷(30毫升)搅拌溶液中加入二氧化锰(2.94克，33.8mmol)，并在65℃加热该混合物过夜。冷却至室温，过滤锰盐，真空浓缩，得到所需中间体无色油(2.2克，100％)。
1-(4-溴甲基苯基)-3，3-二甲基丁-1-酮：使用与制备例184相似的方法，使用3，3-二甲基-1-对-甲苯基丁-1-酮，得到标题化合物。
制备例208
1-(4-溴甲基苯氧基)-3，3-二甲基丁-2-酮
Figure BSA00000529160302701
1-(4-羟甲基苯氧基)-3，3-二甲基丁-2-酮：将碳酸钾(2.764克，20mmol)、4-羟基苄醇(1.49克，12mmol)在无水乙醇(100毫升)中混合，逐滴加入1-溴频哪酮(1.791克，10mmol)。将混合物在回流下加热12小时。加入水，以溶解固体，并真空除去大部分乙醇。用EtOAc提取混合物三次。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用EtOAc∶己烷(1∶2)洗脱，形成所需中间体无色油(1.08g，48％)。MS(ES+)m/z：205(M+H-H2O)+。
1-(4-溴甲基苯氧基)-3，3-二甲基丁-2-酮：在氮气氛围中，在0℃，将三溴化磷(1.45克，5.34mmol)慢慢地加入到1-(4-羟甲基-苯氧基)-3，3-二甲基丁-2-酮(1.08克，4.85mmol)的无水THF溶液中。在0℃搅拌1小时，而后升至室温。搅拌过夜。用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用EtOAc∶己烷(1∶6)洗脱，形成标题化合物(1.152g，83％)。MS(ES+)m/z：205(M-Br)+。
制备例209
1-(4-溴甲基-3-氯苯氧基)-3，3-二甲基丁-2-酮
3-氯-4-羟基苄基醇：在0℃，在氮气氛围中，将DIBAL-H的甲苯(1.0M，35毫升)溶液加入到3-氯-4-羟基苯甲酸甲酯(1.9克，10mmol)溶液中。将反应在0℃搅拌，并逐渐地升温至室温过夜。缓慢加入0.1N HCl水溶液来猝灭反应，加入更多的酸，以将胶状固体破碎为两个透明层。分离有机层，用EtOAc提取水层三次。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体。MS(ES-)m/z 157(M-H)-。
1-(4-溴甲基-3-氯苯氧基)-3，3-二甲基-丁-2-酮：使用与制备例208相似的方法，将3-氯-4-羟基苄醇转化为标题化合物(1.144克，64％，两步)。MS(ES+)m/z 319.0(M+H)+。
制备例210
1-溴甲基-4-(2，2-二甲基-丙氧基)-苯
Figure BSA00000529160302712
1-(2，2-二甲基-丙氧基)-4-甲基-苯：伴随着搅拌，向对甲酚(526毫克，4.87mmol)的THF(50毫升)溶液中加入二异丙基氮杂二羧酸酯(2.16毫升，10.7mmol)，而后加入三苯基膦(306毫克，11.7mmol)和新戊醇(5.15克，58.4mmol)。在60℃加热3小时，冷却至室温并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到所需中间体无色油。
1-溴甲基-4-(2，2-二甲基-丙氧基)-苯：使用与制备例184相似的方法，使用1-(2，2-二甲基-丙氧基)-4-甲苯，得到标题化合物。
制备例211
1-溴甲基-2-甲磺酰基苯
Figure BSA00000529160302721
(2-甲磺酰基苯基)甲醇：在0℃，向2-甲磺酰基-苯甲酸(2.7克，13.5mmol)的干燥THF(60毫升)搅拌溶液中加入甲硼烷的THF(27.0毫升，0.5M，13.5mmol)溶液。将混合物升温至室温，并继续搅拌2天。通过缓慢加入甲醇来猝灭过量甲硼烷，加入盐水，用EtOAc提取三次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，形成粗品所需中间体澄清稠油(2.4克，97％)。
1-溴甲基-2-甲磺酰基苯：在0℃，向(2-甲磺酰基-苯基)甲醇(735毫克，3.99mmol)的干燥DCM(2毫升)搅拌溶液中加入1M三溴化磷的DCM(6.0毫升，6.0mmol)溶液，并继续搅拌1小时。用饱和NaHCO3水溶液稀释，用乙醚提取三次，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(12∶1)洗脱，形成标题化合物白色固体(950mg，97％)。
制备例212
1-溴甲基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基丙硫基)苯
Figure BSA00000529160302731
甲磺酸3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基-丙基酯：在0℃，伴随着搅拌，向2，2-二(三氟甲基)丙醇(4.34克，22.1mmol)的DCM(100毫升)溶液中加入三乙胺(6.2毫升，44mmol)，而后加入甲磺酰氯(2.6毫升，33mmol)。在0℃，15分钟后，用水稀释，并用EtOAc提取三次。用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗品所需中间体黄色油(6.16克，100％)。
1-甲基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基丙硫基)苯：在密封管中，在室温，将4-甲基苯硫酚(4.13克，33.2mmol)溶解在DMF(20毫升)中。伴随着搅拌，分批地加入氢化钠(899毫克，37.5mmol)，而后加入碘化四丁铵(82毫克，0.22mmol)和甲磺酸3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基丙基酯(6.16克，22.5mmol)的DMF(10毫升)溶液。在150℃下搅拌过夜，冷却该混合物至室温，小心地用水稀释。用EtOAc提取三次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷洗脱，得到所需中间体黄色油(4.5g，62％)。
1-溴甲基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基丙硫基)基：使用与制备例184相似的方法，使用1-甲基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基丙硫基)苯，得到标题化合物。
制备例213
1-溴甲基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基丙烷-1-亚硫酰基)-苯
Figure BSA00000529160302732
1-甲基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基丙烷-1-亚硫酰基)-苯：在室温，伴随着搅拌，向1-甲基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基丙硫基)苯(4.5克，14.9mmol)的乙酸(15毫升)溶液中加入过氧化氢水溶液(15毫升，30％水溶液)，并搅拌1小时。用水稀释该反应，用EtOAc提取三次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，得到所需中间体无色油(4.125g，88％)。
1-溴甲基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基丙烷-1-亚硫酰基)-苯：向1-甲基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基丙烷-1-亚硫酰基)-苯(4.13克，13.0mmol)的四氯化碳(50毫升)溶液中加入NBS(2.31克，13.0mmol)、过氧化苯甲酰(314毫克，1.30mmol)，并回流搅拌过夜。冷却至室温，用水稀释，并用EtOAc提取三次。用无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，得到标题化合物无色油(2.3g，55％)。
制备例214
1-溴甲基-4-(2，2-二甲基丙烷-1-磺酰基)苯
Figure BSA00000529160302741
1-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-4-甲基-苯：在密封管中，将对-甲苯亚磺酸钠盐(5.71克，32.1mmol)溶解在DMF(20毫升)和水(10毫升)中。加入新戊基溴(6.3毫升，48mmol)和碘化四丁铵(592毫克，1.60mmol)，并在145℃加热混合物过夜。冷却反应至室温，用水稀释，并用EtOAc提取3次。用无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，得到所需中间体无色油(3.3g，45％)。
1-溴甲基-4-(2，2-二甲基丙烷-1-磺酰基)苯：使用与制备例213(步骤2)相似的方法，使用1-(2，2-二甲基丙烷-1-磺酰基)-4-甲基-苯，得到标题化合物。
制备例215
1-溴甲基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基丙烷-1-磺酰基)-苯
1-甲基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基丙烷-1-磺酰基)苯：在室温，伴随着搅拌，向1-甲基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基丙硫基)苯(3.47克，11.49mmol)的三氟乙酸(15毫升)溶液中加入过氧化氢水溶液(15毫升，30％水溶液)，并搅拌1小时。真空除去三氟乙酸后，用饱和NaHCO3水溶液稀释。用EtOAc提取三次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，得到所需中间体无色油(2.8g，74％)。
1-溴甲基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基丙烷-1-磺酰基)-苯：使用与制备例213(步骤2)相似的方法，使用1-甲基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基丙烷-1-磺酰基)苯，得到标题化合物。
制备例216
1-溴甲基-4-(4’-三氟甲基)-苯磺酰基苯
Figure BSA00000529160302752
1-甲基-4-(4-三氟甲基)-苯硫基-苯：在150℃，加热4-甲基苯硫酚(7.67克，61.8mmol)、1-溴-4-三氟甲基-苯(4.63克，20.6mmol)、2，2，6，6-四甲基-3，5-庚烷二酮(379毫克，2.06mmol)、碳酸铯(20.1克，61.8mmol)和CuCl(102毫克，1.03mmol)在NMP(30毫升)中的混合物3小时。冷却混合物至室温，用水稀释，用EtOAc提取三次，用无水Na2SO4干燥有机层，真空浓缩。用己烷/EtOAc再结晶残余物，得到所需中间体白色固体(3.87克，70％)。
1-溴甲基-4-(4-三氟甲基)-苯磺酰基-苯：使用与制备例215相似的方法，使用1-甲基-4-(4-三氟甲基)-苯硫基苯，得到标题化合物。
制备例217
1-(4-溴甲基苯磺酰基甲基)-2，4-二氟苯
使用与制备例214相似的方法，使用2，4-二氟苄基溴，得到标题化合物。
制备例218
1-溴甲基-4-环己基甲磺酰基-苯
Figure BSA00000529160302762
使用与制备例214相似的方法，使用环己基甲基溴，得到标题化合物。
制备例219
4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯
Figure BSA00000529160302763
2-氟-4-甲基-苯甲酸甲酯：将1-溴-2-氟-4-甲苯(15克，79.4mmol)、乙酸钯(712毫克，3.17mmol)，1，3-二(二苯基膦基)-丙烷(2.94克，7.14mmol)、三乙胺(16.1克，159mmol)在甲醇(150毫升)和DMF(100毫升)中混合。在真空下将混合物脱气，并用一氧化碳加压至65psi。在110℃下将反应搅拌2天。真空除去甲醇，用水稀释混合物，并用EtOAc提取三次。用无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，获得所需中间体白色固体(7.40g，55％)。
4-溴甲基-2-氟-苯甲酸甲酯：使用与制备例184相似的方法，使用2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯，得到标题化合物白色固体。
制备例220
4-氯甲基-N-环己基苯甲酰胺
Figure BSA00000529160302771
在0℃，伴随着搅拌，向4-氯甲基苯酰氯(1.03克，5.47mmol)的DCM(20毫升)溶液中加入三乙胺(0.839毫升，6.02mmol)，而后加入环己胺(0.688毫升，6.02mmol)，并继续搅拌15分钟。用1M盐酸水溶液稀释反应混合物，用EtOAc提取三次，用水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。用无水Na2SO4干燥合并的有机提取物，并真空浓缩，得到标题化合物白色固体(1.31g，95％)。
基本上如制备例220所述，使用4-氯甲基苯甲酰氯和合适的胺，可以制备制备例221-235的化合物。
Figure BSA00000529160302772
Figure BSA00000529160302781
Figure BSA00000529160302791
制备例236
2-(2-碘代乙氧基)丙烷
Figure BSA00000529160302792
甲磺酸2-异丙氧基乙基酯：在室温，向2-异丙氧基乙醇(2.0毫升，17.37mmol)的DCM(100毫升)搅拌溶液中加入甲磺酰氯(1.48毫升，18.08mmol).慢慢地加入三乙胺(2.70毫升，19.37mmol)，而后加入DMAP(催化)。继续搅拌过夜并真空浓缩。加入乙醚，过滤。用水、1N HCl水溶液、盐水和饱和NaHCO3水溶液顺序洗涤滤液。用无水MgSO4干燥，真空浓缩，得到所需中间体(2.97g，94％)。
2-(2-碘代乙氧基)丙烷：在室温，向甲磺酸2-异丙氧基-乙酯(2.95克，16.2mmol)的丙酮(200毫升)搅拌溶液中加入碘化钠(7.28克，19.4mmol)，继续搅拌过夜。真空浓缩，加入乙醚，过滤，真空浓缩，得到标题化合物浅黄色液体(3.12克，90％)。
制备例237
(R)-甲苯-4-磺酸四氢呋喃-3-基酯
Figure BSA00000529160302801
在0℃，在氮气氛围中，伴随着搅拌，以份额方式向(R)-四氢-呋喃-3-醇(2.0克，22.7mmol)、三乙胺(3.8毫升，27.3mmol)、DMAP(277毫克，2.26mmol)和氧化银(5.26克，22.7mmol)的干燥DCM(30毫升)溶液中加入对-甲苯磺酰氯(4.76克，25.0mmol)。升温至室温，过夜，从银盐中过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(7∶1)洗脱，得到标题化合物澄清液(4.7g，85％)。
制备例238
(S)-甲苯-4-磺酸四氢呋喃-3-基酯
Figure BSA00000529160302802
使用与制备例237相似的方法，使用(S)-四氢-呋喃-3-醇，得到标题化合物澄清液。
制备例239
2-(2-溴乙基)-吡啶氢溴酸盐
Figure BSA00000529160302811
使用与制备例186(步骤2)描述方法相似的方法，使用2-吡啶乙醇，得到标题化合物。用异丙醇再结晶，得到浅棕色固体。
制备例240
5-(3-溴丙基)-3-叔丁基-[1，2，4]
Figure BSA00000529160302812
二唑
Figure BSA00000529160302813
4-溴丁酸乙烯基酯：在室温，伴随着搅拌，向4-溴丁酸(1.0克，6.0mmol)的醋酸乙烯酯(54毫升)溶液中加入乙酸钯(II)(188毫克，0.84mmol)，并继续搅拌过夜。过滤并真空浓缩，形成粗品所需中间体。
使用与制备例178相似的方法，使用4-溴丁酸乙烯基酯，得到标题化合物。
制备例241
1-溴甲基-2-氟-4-苯氧基苯
Figure BSA00000529160302815
2-(4-溴-2-氟-苄氧基)-四氢-吡喃：在氮气氛中，将4-溴-2-氟苄基醇(4.1克，20mmol)、二氢吡喃(2克，24mmol)、对甲苯磺酸一水合物(100毫克，0.52mmol)和无水DCM(70毫升)混合。在室温下搅拌16小时。用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液、然后用盐水顺序洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0和9∶1)洗脱，获得所需中间体澄清油(4.36g，75％)。MS(ES+)m/z：312(M+Na)+。
2-(2-氟-4-苯氧基苄氧基)-四氢-吡喃：在氩气氛中，将2-(4-溴-2-氟苄氧基)-四氢吡喃(2.9克，10mmol)、苯酚(1.9克，20mmol)、2，2，6，6-四甲基庚烷-3，5-二酮(184.3毫克，1.0mmol)、碳酸铯(6.5克，20mmol)和无水NMP(20毫升)混合。将烧瓶脱气，并用氩气注满。快速加入氯化铜(I)(495毫克，5mmol)。将烧瓶脱气三次，然后用氩气填充。在120℃下加热3小时。冷却至室温。用EtOAc稀释，过滤。真空浓缩，通过硅胶色谱纯化，得到所需中间体(2.05g，68％)。MS(ES+)m/z：325(M+Na)+。
(2-氟-4-苯氧基苯基)-甲醇：在氮气氛中，将2-(2-氟-4-苯氧基苄氧基)-四氢-吡喃(2.05g，6.8mmol)、甲醇(60毫升)和对甲苯磺酸一水合物(260毫克，1.35mmol)混合。在室温下搅拌16小时。用EtOAc稀释。用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到所需中间体(1.41g，95％)。MS(ES+)m/z：201(M-OH)+。
1-溴甲基-2-氟-4-苯氧基苯：在氮气氛下，将(2-氟-4-苯氧基苯基)-甲醇(1.41克，6.5mmol)溶解在无水THF(60毫升)中。在冰浴中冷却至0℃。加入三溴化磷(2.11克，7.8mmol)。在冷条件下搅拌1小时，然后除去冰浴，并在室温搅拌16小时。用饱和NaHCO3水溶液猝灭该反应。用EtOAc提取水相三次。合并有机馏份，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱。蒸发溶剂，获得标题化合物(1.31g，72％)。
制备例242
3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(4-羟甲基-苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302821
Figure BSA00000529160302831
3-叔丁氧羰基-6-(4-羧基-苯甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302832
在氮气氛围中，在室温，伴随着搅拌，向3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302833
(1.0克，2.6mmol)的甲醇(15毫升)溶液中加入氢氧化钾(4.5克，80.3mmol)。在55-60℃加热2小时，冷却至室温，并加入4-溴甲基苯甲酸甲酯(1.2克，5.2mmol)。20分钟后，TLC显示形成产物；然而，在室温下，4小时后，TLC和LC/MS两个都表示酯和氨基甲酸酯的水解完成。用饱和NH4Cl水溶液稀释，用EtOAc提取三次，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。将粗品溶解在THF(10毫升)中，用二-叔丁基-二碳酸酯(2当量)和饱和NaHCO3水溶液(10毫升)处理，并搅拌过夜。用EtOAc提取三次，用无水MgSO4干燥，真空浓缩，得到所需中间体油，其不用纯化就可以使用[2.32克，50％纯度，含有(Boc)2O]。MS(ES+)m/z348(M+H-Boc)+。
3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(4-羟甲基-苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮
Figure BSA00000529160302834
在氮气氛围中，在0℃，伴随着搅拌，向3-叔丁氧羰基-6-(4-羧基苯甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302835
(1.85克，50％纯度，2.06mmol)的无水THF(40毫升)溶液中加入1M甲硼烷的THF(4.2毫升)溶液。温热至室温，并搅拌2-3小时。小心加入水(3mL)进行猝灭，用饱和NaHCO3水溶液稀释，用乙醚提取三次，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(5∶1)洗脱，形成标题化合物白色固体(485mg，54％)。
制备例243
3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(4-甲磺酰基甲基苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302836
Figure BSA00000529160302841
3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(4-甲磺酰基氧基甲基-苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-
Figure BSA00000529160302842
在氮气氛围中，向3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(4-羟甲基-苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302843
(170毫克，0.391mmol)的无水DCM搅拌溶液中加入甲磺酰氯(33毫升，0.426mmol)和三乙胺(61毫升，0.44mmol)，并继续搅拌2小时。用水(50mL)稀释，并用DCM提取三次。用盐水洗涤合并的有机提取物，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，获得所需中间体，其不用纯化就可以使用。
3-叔丁氧羰基-6-(4-溴甲基-苯甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮 将粗品3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(4-甲磺酰氧基甲基-苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂溶解在无水丙酮(3毫升)中，用无水溴化锂(335毫克，3.89mmol)处理，并继续搅拌过夜。加入水，用乙醚提取反应混合物三次，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，真空浓缩，获得所需中间体，其不用纯化就可以使用。
3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(4-甲磺酰基甲基-苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯 在氮气氛围中，伴随着搅拌，向粗品3-叔丁氧羰基-6-(4-溴甲基-苯甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂的无水DMF(1毫升)溶液中加入甲烷亚磺酸钠(400毫克，3.9mmol)，并在室温继续搅拌30分钟，而后在40℃搅拌2小时。加入水，用EtOAc提取三次，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(3∶1)洗脱，得到澄清油，其静置时固化为白色固体(118mg，61％)。
制备例244
6-(4-溴-3-氟苯甲硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302851
1-溴-4-溴甲基-2-氟苯：使用与制备例184相似的方法，使用4-溴-3-氟代甲苯，得到所需中间体白色固体。
6-(4-溴-3-氟苯甲硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮 使用与制备例177相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302854
和1-溴-4-溴甲基-2-氟苯，得到标题化合物白色固体。
制备例245
(±)-3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(1-甲氧羰基-1-苯基-甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302855
Figure BSA00000529160302856
(±)-3-叔丁氧羰基-6-(1-羧基-1-苯基-甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯
Figure BSA00000529160302857
在氮气氛围中，在室温，伴随着搅拌，向3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302858
(1.23克，3.2mmol)的甲醇(20毫升)溶液中加入氢氧化钾(5.36克，95.5mmol)。在55-60℃加热2小时，冷却至室温，并加入α-溴苯基乙酸甲酯(600μL，3.81mmol)。30分钟后，用饱和NH4Cl水溶液稀释，用EtOAc提取三次，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。将粗品溶解在THF(10毫升)中，用二-叔丁基-二碳酸酯(2当量)和饱和NaHCO3水溶液(10毫升)处理，并搅拌过夜。用EtOAc提取三次，用无水MgSO4干燥，真空浓缩，得到所需中间体油，其不用纯化就可以使用(1.1g，77％)。
(±)-3-叔丁氧羰基-6-(1-甲氧羰基-1-苯基-甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢- 在室温，将3-叔丁氧羰基-6-(1-羧基-1-苯基-甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302862
(200毫克，0.447mmol)的无水DMF(2毫升)溶液用碘甲烷(317毫克，2.237mmol)和碳酸钾(310毫克，2.237mmol)处理1.5小时。加入水并用EtOAc提取水相三次。用MgSO4将有机相干燥，浓缩，获得标题化合物，其不用纯化就可以使用。
制备例246
6-(3-溴-4-氯-苯甲硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302863
Figure BSA00000529160302864
2-溴-4-溴甲基-1-氯-苯：使用与制备例184相似的方法，使用3-溴-4-氯甲苯，得到所需中间体。
6-(3-溴-4-氯-苯甲硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮
Figure BSA00000529160302865
使用与制备例177相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫烷基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302866
和2-溴-4-溴甲基-1-氯-苯，得到标题化合物。
制备例247
3-叔丁氧羰基-6-(5-羧基-吡啶-2-基甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(5-甲氧羰基-吡啶-2-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-
Figure BSA00000529160302872
将3-叔丁氧羰基-6-(5-溴代吡定-2-基甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302873
(2.13克，4.40mmol)、乙酸钯(35毫克，0.156mmol)、1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(150毫克，0.271mmol)和三乙胺(1.30毫升)溶解在甲醇(10毫升)和DMF(5毫升)中。脱气，而后在充满一氧化碳的气囊条件下、在75℃加热10小时。真空除去甲醇，用水稀释混合物。用EtOAc提取三次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(7∶1)洗脱，得到所需中间体澄清油(1.86g，91％)。MS(APCI+)m/z 463(M+H)+，363(M+H-Boc)+。
3-叔丁氧羰基-6-(5-羧基-吡啶-2-基甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并
Figure BSA00000529160302874
将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(5-甲氧羰基-吡啶-2-基甲硫基)-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302875
(1.86克，4.03mmol)溶解在甲醇(25毫升)中。加入1M氢氧化锂水溶液(12毫升)，并在室温搅拌过夜。真空除去甲醇，用冷0.5M HCl水溶液稀释混合物至pH值4。加入盐水并用EtOAc提取三次。用无水Na2SO4燥，真空浓缩，得到标题化合物类白色固体(1.78g，95％)。MS(APCI+)m/z 449(M+H)+，349(M+H-Boc)+。
制备例248
6-(4-溴-噻吩-2-基甲硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302881
3-溴-5-溴甲基-噻吩：使用制备例211(步骤2)中描述的溴化方法，使用(3-溴噻吩-2-基)甲醇(Synthesis 1983，1，73-75)，得到所需中间体浅棕色液体。
6-(4-溴-噻吩-2-基甲硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]
Figure BSA00000529160302882
使用与制备例177似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302883
和3-溴-5-溴甲基-噻吩，得到标题化合物胶质。
实施例315
7-氯-6-(2-异丙氧基乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302884
盐酸盐
Figure BSA00000529160302885
在氮气氛围中，在室温，向在甲醇(5毫升)中的3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302886
和3-叔丁氧羰基-7，9-二氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302887
(200毫克，0.52mmol)的4∶1混合物中加入氢氧化钾(0.9克，16.1mmol)。当混合物变均匀时，在55-60℃加热2-3小时，直至TLC显示原料消失。冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液，用乙醚提取三次，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。在室温、在氮气氛围中，将粗品3-叔丁氧羰基-7-氯-6-巯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂溶解在无水THF(5毫升)中，并伴随着搅拌加入1.0M叔丁醇钾的THF(1.0毫升)溶液。10分钟后，加入2-(2-碘代乙氧基)丙烷(223毫克，1.04mmol)，并使反应继续过夜。用饱和氯化铵水溶液稀释，用乙醚提取混合物三次，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(12∶1)洗脱，形成3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(2-异丙氧基-乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302891
澄清油(127毫克，63％)。使用与一般方法1-4相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：300(M+H)+。
实施例316
(±)-7-氯-6-(1-吡啶-2-基-乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
使用与一般方法7相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302894
和(±)-2-(1-溴甲基)-吡啶，通过与一般方法1-4相似的方法脱保护后，得到标题化合物白色固体。MS(APCI+)m/z：319(M+H)+。
实施例317
(-)-7-氯-6-(1-吡啶-2-基-乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302895
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160302896
通过手性正相色谱(Chiralpak AD 8x30厘米柱，用0.2％DMEA/甲醇洗脱)分离(±)-7-氯-6-(1-吡啶-2-基-乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302901
的对映体。采用第二个洗脱的异构体，并通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(100∶1至80∶20)洗脱。
使用一般方法2-1，得到标题化合物白色固体(4.27克，33％)。MS(ES+)m/z：319(M+H)+；ee＝99.4％；[α]20 D-179°(c 0.5，CH3OH)。
实施例318
(-)-7-氯-6-(1-吡啶-2-基-乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302902
盐酸盐
使用与一般方法7相似的方法，除了在0℃进行烷基化之外，3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂与(R)-(-)-1-(2-吡啶基)乙醇甲磺酸酯反应。使用与一般方法1-4相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(APCI+)m/z：319(M+H)+；ee＝98.6％[Chiral HPLC：Chiralpak AD-H 0.46x15cm柱，用15∶85乙醇/庚烷洗脱]。
实施例319
(±)-7-氯-6-[1-(6-甲基吡啶-2-基)-乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302905
盐酸盐
Figure BSA00000529160302906
使用与实施例315相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302911
和(±)-2-(1-氯乙基)-6-甲基吡啶盐酸盐，通过与一般方法1-4相似的方法脱保护后，得到标题化合物褐色固体。MS(ES+)m/z：333(M+H)+。
实施例320
7-氯-6-[1-(6-甲基吡啶-2-基)-乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302912
盐酸盐，异构体1
Figure BSA00000529160302913
使用与制备例177相似的方法，除了在0℃进行烷基化之外，3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302914
与(R)-甲磺酸1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙酯反应。使用与一般方法1-5相似的方法，进行基本处理，并使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(APCI+)m/z：333(M+H)+；ee＞97％，tR＝6.53min.(Chiral HPLC：Chiralpak OJ
Figure BSA00000529160302915
4.6x250mm，45℃；洗脱液：含有0.05％三乙胺的20％异丙醇/SFC，流速2mL/min，UV检测器在234nm处)。
实施例321
(±)-7-氯-6-[1-(3-甲基吡啶-2-基)-乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
Figure BSA00000529160302917
使用与制备例177相似的方法，3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302921
与(±)-2-(1-溴甲基)-3-甲基-吡啶反应。使用与一般方法1-5相似的方法，进行基本处理，并使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(APCI+)m/z：333(M+H)+。
实施例322
(-)-7-氯-6-[1-(3-甲基吡啶-2-基)-乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302922
盐酸盐
通过手性正相色谱(Chiralpak AD 8x30cm柱，用85∶15的庚烷：0.2％DMEA/乙醇洗脱)分离(±)-7-氯-[1-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302924
的对映体。采用第二个洗脱的异构体，并通过SCX柱色谱纯化。
使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物白色固体(60mg，43％)。MS(ES+)m/z：333(M+H)+；[α]20 D-232°(c 0.5，CH3OH)。
实施例323
(±)-7-氯-6-(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302925
盐酸盐
Figure BSA00000529160302926
使用与制备例177相似的方法，3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302931
与(±)-2-[1-甲磺酰氧基-(2，2，2-三氟乙基)]-吡啶反应。使用与一般方法1-5相似的方法，进行基本处理，并使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(APCI+)m/z：373(M+H)+。
实施例324
(±)-7-氯-6-(1-吡啶-2-基-丙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302932
盐酸盐
使用与制备例177相似的方法，3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302934
与(±)2-(1-溴丙基)吡啶反应。使用与一般方法1-5相似的方法，进行基本处理，并使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(APCI+)m/z：333(M+H)+。
实施例325
(±)-7-氯-6-[1-(哒嗪-3-基)-乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂草酸盐
Figure BSA00000529160302936
在0℃，将(±)-1-哒嗪-3-基-乙醇(38毫克，0.31mmol)溶解在亚硫酰氯(0.14毫升)中，并在室温搅拌1小时。蒸发混合物，加入甲苯并再次蒸发。按照一般方法7，在碳酸钾(0.3g，2.25mmol)的存在下、在DMF(3mL)中、在80℃，用从7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302941
-3-羧酸叔丁基醚(0.1克，0.25mmol)制备的硫醇盐处理该残余物16小时。
使用与一般方法1-5相似的方法，进行基本处理，并使用与一般方法2-5相似的方法，得到标题化合物(38毫克，37％)。HRMSC16H19ClN3S的计算值320.0988，测定值320.0970.
实施例326
(+)-7-氯-6-[1-(哒嗪-3-基)-乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂草酸盐
Figure BSA00000529160302943
在0℃，将(±)-1-哒嗪-3-基-乙醇(0.29克，2.35mmol)溶解在亚硫酰氯(1.0毫升)中，并在室温搅拌1小时。蒸发混合物，加入甲苯并再次蒸发。按照一般方法7，在碳酸钾(2.60g，18.8mmol)和碘化四丁铵(7mg，0.02mmol)的存在下、在DMF(20mL)中、在80℃，用从7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302944
-3-羧酸叔丁基醚(0.72克，1.88mmol)制备的硫醇盐处理该残余物28小时。通过制备HPLC(Waters Symmetry C18 4.6x 150mm 3.5微米柱，1mL/min，90∶10至50∶50：0.1％TFA水溶液：ACN，25分钟，检测器在254nm处)分离对映体，获得3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[1-(哒嗪-3-基)-乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302945
异构体1。
使用与一般方法1-5相似的方法，进行基本处理，并使用与一般方法2-5相似的方法，得到标题化合物(56毫克，7％)。HPLC tR＝3.0min(Chiralpak AD-H 4.6x150mm，3微米柱，1.0毫升/分钟，99.8∶0.2甲醇/二甲基乙胺，等浓度的；检测器在225nm处)；HRMSC16H19ClN3S的理论值320.0988，测定值320.1001。[α]20 D+160°(c 0.5，CH3OH)。
实施例327
7-氯-6-(哒嗪-3-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302951
盐酸盐
Figure BSA00000529160302952
按照一般方法7，在碘化四丁铵(0.1g，0.27mmol)的存在下，在室温，3-氯甲基-哒嗪(制备如所述WO 99/54333，WO 98/49166)(1.8克，11.0mmol)与3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302953
(2.2克，5.7mmol)反应3小时。
使用与一般方法1-4相似的方法，得到标题化合物褐色粉末(1.9mg，98％)：HRMS C15H16ClN3S的计算值306.0832，测定值306.0829。
实施例328
7-氯-6-(6-氯-哒嗪-3-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302954
盐酸盐
使用与制备例177相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302956
和3-溴甲基-6-氯哒嗪，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(6-氯-哒嗪-3-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302957
使用与一般方法1-4相似的方法，得到标题化合物类白色粉末。MS(APCI+)m/z：340(M+H)+。
实施例329
7-氯-6-[6-(2，2-二甲基丙氧基)-哒嗪-3-基甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302961
盐酸盐
Figure BSA00000529160302962
在室温，向新戊醇(105毫克，1.19mmol)的THF(5毫升)搅拌溶液中加入氢化钠(31毫克，95％，1.19mmol)，并继续在室温搅拌3小时。加入3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(6-氯-哒嗪-3-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302963
(315毫克，0.59mmol)的THF(1毫升)溶液，并继续在室温搅拌过夜，而后在60℃搅拌1小时。用水稀释，用EtOAc提取反应混合物三次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(6∶1)洗脱，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[6-(2，2-二甲基-丙氧基)-哒嗪-3-基甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302964
澄清油(81毫克，28％)。MS(APCI+)m/z：492(M+H)+，392(M+H-Boc)+。使用与一般方法1-4相似的方法，得到标题化合物白色粉末。MS(APCI+)m/z：392(M+H)+，m/z：322(M+H-C5H11)+。
实施例330
7-氯-6-(噻吩-2-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
Figure BSA00000529160302971
向在甲醇(3毫升)中3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和3-叔丁氧羰基-7，9-二氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302973
(108毫克，0.281mmol)的4∶1混合物中加入氢氧化钾球粒(504毫克，9.0mmol)，并在50℃加热该混合物2小时。冷却该反应至室温，加入2-氯甲基噻吩(186μL，1.406mmol)，并继续搅拌30分钟。用EtOAc和水稀释。分离各层，用EtOAc提取水层三次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(19∶1)洗脱，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(噻吩-2-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302974
无色油(36毫克，31％)。
使用与一般方法1-5相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(噻吩-2-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302975
在基本处理并且使用与一般方法2-2相似的方法后，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：310(M+H)+。
实施例331
(±)-7-氯-6-(3-氰基噻吩-2-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302976
三氟乙酸盐
使用与制备例177相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302981
和(±)-2-(1-氯乙基)-3-氰基噻吩，并且使用与一般方法1-5相似的方法脱保护后，得到标题化合物白色固体。MS(APCI+)m/z：349(M+H)+。
实施例332
7-氯-6-(5-甲基异
Figure BSA00000529160302982
唑-3-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302983
盐酸盐
Figure BSA00000529160302984
在氮气氛围中，在室温，向在甲醇(3.3毫升)中的3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302985
和3-叔丁氧羰基-7，9-二氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302986
(200毫克，0.521mmol)4的：1混合物中加入氢氧化钾(0.9克，16.1mmol)。当混合物变均匀时，在55-60℃加热2-3小时，直至TLC显示原料消失。冷却至室温，加入3-(氯甲基)-5-甲基异唑(82毫克，0.62mmol)，并继续搅拌30分钟。加入氯化铵水溶液，用乙醚提取混合物三次，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。在DCM(2毫升)中用2M氯化氢/醚(过量)处理如此获得的该粗品溶液，并继续搅拌，直至TLC显示原料耗尽。真空浓缩，通过制备TLC纯化，用19∶1 DCM/饱和在甲醇中的氨洗脱，按照与一般方法2-2相似的方法转化为盐酸盐，得到标题化合物白色固体。MS(APCI+)m/z：309(M+H)+。
实施例333
7，9-二氯-6-(5-甲基异
Figure BSA00000529160302988
唑-3-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302991
盐酸盐
Figure BSA00000529160302992
利用制备TLC、用19∶1 DCM/饱和在甲醇中的氨洗脱后，由实施例332获得作为副产物的标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(APCI+)m/z：343(M+H)+。
实施例334
7-氯-6-(2-甲基噻唑-4-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302993
盐酸盐
Figure BSA00000529160302994
使用与实施例332相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302995
和4-氯甲基-2-甲基噻唑盐酸盐，通过一般方法1-4脱保护后，得到标题化合物白色固体。MS(APCI+)m/z：325(M+H)+。
实施例335
6-(4-溴噻吩-2-基甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160302996
盐酸盐
Figure BSA00000529160303001
使用与一般方法1-4相似的方法，使用6-(4-溴噻吩-2-基甲硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂得到标题化合物白色固体。MS(APCI+)m/z：390(M+H)+。
实施例336
7-氯-6-(4-氰基噻吩-2-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303003
盐酸盐
Figure BSA00000529160303004
将6-(4-溴噻吩-2-基甲硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303005
(183毫克，0.37mmol)、氰化锌(50毫克，0.42mmol)和四三苯基膦钯(0)(30毫克，0.026mmol)的干燥DMF搅拌溶液脱气。用干燥氮气吹扫，并在120℃加热6小时。用水稀释，用EtOAc提取三次，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(10∶1)洗脱，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(4-氰基噻吩-2-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303006
油(85毫克，52％)。MS(APCI+)m/z：335(M+H-Boc)+。使用与一般方法1-4相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(APCI+)m/z：335(M+H)+。
实施例337
7-氯-6-([1，2，4]-
Figure BSA00000529160303007
二唑-3-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303008
盐酸盐
Figure BSA00000529160303011
使用与制备例177相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303012
和3-氯甲基-1，2，4-二唑，使用与一般方法1-4相似的方法脱保护后，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z 296(M+H)+。
基本上如实施例337所述，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303014
和适当取代的5-氯甲基-1，2，4-
Figure BSA00000529160303015
二唑或4-氯甲基-噻唑，可以制备实施例338-343。MS(ES+)数据被归入下面的表中。
Figure BSA00000529160303021
实施例344
7-氯-6-(吡啶-2-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303022
盐酸盐
Figure BSA00000529160303023
使用与一般方法7相似的方法，3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基羰基硫2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303024
(8克，20.8mmol)与2-吡啶甲基氯化物盐酸盐(3.41克，20.8mmol)反应。将反应混合物用乙醚稀释，过滤沉淀。真空浓缩滤液，在乙醚(100mL)中溶解残余物，加入1NHCl水溶液(100mL)。将混合物在室温下搅拌16小时。分离，用乙醚洗涤水层，用氢氧化钠调节水层的pH值至12，用乙醚提取。用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物白色固体(4.91g，78％)。MS(ES+)m/z：305(M+H)+。
实施例345
7-氯-6-(吡啶-2-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐
将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(1当量)溶解在甲醇(0.1-0.4M)中，并加入氢氧化钾(8-20当量)。在60℃下搅拌4-24小时。在冰浴中冷却反应混合物，加入吡啶甲基氯盐酸盐(1-3当量)，并在室温搅拌混合物16-24小时。加入大约等于反应混合物体积的甲苯体积，浓缩得到的混合物至大约一半所得到的总体积，并且再次重复该步骤。加入水，直至所有的固体溶解，分离各层。用Na2SO4干燥有机层，过滤。加热该溶液(含有大约0.25-0.40M的标题化合物的游离碱)至50-75℃，而后任选用预先形成的标题化合物晶体作为晶种。用5-45分钟将琥珀酸(1-1.3当量)/异丙醇(0.25-0.40m溶液)加入到该溶液中。用1-3小时冷却该溶液至20-25℃，过滤，用甲苯/异丙醇(1∶1)溶液冲洗。在50-70℃/5乇的真空中干燥得到的固体，得到标题化合物白色固体，熔点159-160℃。C20H23ClN2O4S的理论值：C，56.80；H，5.48；N，6.62。测定值：C，56.56；H，5.41；N，6.57。
实施例346
7，9-二氯-6-(吡啶-2-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303034
盐酸盐
Figure BSA00000529160303035
使用与一般方法7相似的方法，由3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303041
和3-叔丁氧羰基-7，9-二氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303042
的4∶1混合物与2-溴甲基吡啶氢溴酸盐的反应，以副产物的形式获得。在DCM中，用4M氯化氢/二
Figure BSA00000529160303043
烷(过量)过夜处理该粗品混合物的溶液。真空浓缩，并通过制备TLC纯化，用19∶1 DCM/饱和在甲醇中的氨洗脱。使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物类白色固体。MS(APCI+)m/z：339(M+H)+。
实施例347
7-氯-6-(2-氟苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303044
盐酸盐
Figure BSA00000529160303045
向3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303046
和3-叔丁氧羰基-7，9-二氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303047
(102毫克，0.267mmol)的甲醇(2毫升)混合物中加入氢氧化钾球粒(450毫克，8.02mmol)，并在60℃加热该混合物3小时。冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液，用EtOAc提取三次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。在氮气氛围中，伴随着搅拌，将由此获得的粗品硫苯酚溶解在干燥DCM(2mL)中，并加入DBU(80毫升，0.54mmol)和2-氟苄基溴(65毫升，0.54mmol)。在室温下搅拌过夜，用水稀释，用EtOAc提取三次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(19∶1)洗脱，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(2-氟苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303048
黄色油(31mg，25％)。使用与一般方法1-4相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：322(M+H)+。
实施例348
7-氯-6-(吡啶-3-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303049
盐酸盐
Figure BSA00000529160303051
使用与实施例347相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303052
和3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐，通过与一般方法1-4相似的方法脱保护后，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：305(M+H)+。
实施例349
7-氯-6-(5-氟吡啶-2-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303053
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160303054
将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303055
(527毫克，1.4mmol)和氢氧化钾(1.1克，20.5mmol)溶解在甲醇(10毫升)中，并加热该溶液按照回流，保持2小时。将反应混合物冷却至室温，并真空除去溶剂。将该残余物与EtOAc(50ml)形成浆液，并用饱和NH4Cl洗涤该浆液。收集并用Na2SO4干燥有机相，减压除去溶剂，获得中间体硫苯酚油。将该油溶解在DMSO(10ml)中，加入三乙胺(1.1毫升，8.2mmol)和甲磺酸5-氟-吡啶-2-基甲基酯(500mg，2.4mmol)。将反应混合物加热到60℃，保持1小时。通过HPLC和TLC监测反应。冷却该反应至室温，加入1∶1己烷/EtOAc(80ml)，并用5％NaCl(3X 30ml)洗涤有机层。收集有机层，浓缩，通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1至1∶1)洗脱，获得3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(5-氟-吡啶-2-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303056
(519毫克，89％)。MS(ES+)m/z：423(M+H)+。
使用一般方法1-4，将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(5-氟-吡啶-2-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303057
(510毫克，1.2mmol)去保护。通过SCX色谱纯化，而后通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(99∶1至90∶10)洗脱。使用一般方法2-1，得到标题化合物(370毫克，70％)。MS(ES+)m/z：323(M+H)+。
实施例350
7-氯-6-(6-氯代吡啶-2-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303061
盐酸盐
Figure BSA00000529160303062
使用与制备例177相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和2-溴甲基-6-氯吡啶盐酸盐，通过与一般方法1-4相似的方法脱保护后，得到标题化合物类白色固体。MS(APCI+)m/z：339(M+H)+。
基本上如实施例350所述，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和该适当取代的氯甲基吡啶、溴甲基吡啶或氯甲基喹啉，可以制备实施例351-360。MS(ES+)数据被归入下面的表中。
Figure BSA00000529160303065
Figure BSA00000529160303071
实施例361
7-氯-6-(3-甲氧基吡啶-2-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
使用与实施例315相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303083
和2-氯甲基-3-甲氧基吡啶，通过与一般方法1-4相似的方法脱保护后，得到标题化合物白色固体(71毫克)。MS(APCI+)m/z：335(M+H)+。
实施例362
7-氯-6-(6-甲氧基吡啶-2-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
Figure BSA00000529160303085
使用与实施例330相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303086
和2-氯甲基-6-甲氧基吡啶盐酸盐，通过与一般方法1-4相似的方法脱保护后，得到标题化合物白色固体(120毫克)。MS(APCI+)m/z：335(M+H)+。
实施例363
6-(5-丁基吡啶-2-基甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303087
盐酸盐
Figure BSA00000529160303091
使用与实施例315相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303092
和5-丁基-2-氯甲基吡啶盐酸盐，得到标题化合物白色固体。MS(APCI+)m/z：330(M+H)+。
实施例364
7-氯-6-[5-(3-甲基丁基)-吡啶-2-基甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303093
盐酸盐
在干燥氮气保护下，伴随着搅拌，向6-(5-溴-吡啶-2-基甲硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303095
(219毫克，0.452mmol)和二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷络合物(18mg，0.022mmol)中加入0.5M 3-甲基丁基溴化锌的THF(4.6毫升，2.3mmol)溶液。脱气，用干燥氮气吹扫，在室温搅拌过夜。用EtOAc稀释，用水洗涤，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(5∶1)洗脱，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[5-(3-甲基-丁基)-吡啶-2-基甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303096
油(160毫克，75％)。MS(APCI+)m/z：475(M+H)+。使用与一般方法1-4相似的方法，得到标题化合物褐色固体。MS(APCI+)m/z：375(M+H)+。
实施例365
7-氯-6-[5-(2，2-二甲丙基)-吡啶-2-基甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303101
盐酸盐
Figure BSA00000529160303102
在-78℃，在氮气氛围中，通过注射器向1.0M新戊基氯化镁的乙醚(50毫升，50mmol)搅拌溶液中加入0.5M氯化锌的THF(100毫升，50mmol)溶液。逐渐地温热至室温，并在室温通过注射器将此溶液(25毫升，～8.33mmol)转移到3-叔丁氧羰基-6-(5-溴-吡啶-2-基甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(300毫克，0.62mmol)的THF(2毫升)搅拌溶液中。加入二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷络合物(50毫克，0.061mmol)，并在65℃加热6小时。冷却到室温，用EtOAc稀释，用水洗涤，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(6∶1)洗脱，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[5-(2，2-二甲基-丙基)-吡啶-2-基甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303104
油(69毫克，24％)。MS(APCI+)m/z：501(M+H)+。使用与一般方法1-4相似的方法，得到标题化合物白色粉末。MS(APCI+)m/z：375(M+H)+。
实施例366
7-氯-6-(5-环己基吡啶-2-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
Figure BSA00000529160303106
在干燥氮气保护下，伴随着搅拌，向6-(5-溴代吡定-2-基甲硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303111
(146毫克，0.30mmol)和二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(H)二氯甲烷络合物(12毫克，0.015mmol)的混合物中加入0.5M环己基溴化锌的THF(3.0毫升，1.5mmol)溶液。脱气，用干燥氮气吹扫，在60℃搅拌过夜。冷却到室温，用EtOAc稀释，用水洗涤，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(5∶1)洗脱，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(5-环己基-吡啶-2-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303112
油(46毫克，32％)。MS(APCI+)m/z：487(M+H)+。使用与一般方法1-4相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(APCI+)m/z：387(M+H)+。
实施例367
7-氯-6-(5-环戊基吡啶-2-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303113
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160303114
使用与实施例366相似的方法，6-(5-溴-吡啶-2-基甲硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303115
与环戊基溴化锌的THF溶液反应。使用与一般方法1-4相似的方法，进行基本处理，并使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物褐色固体。MS(APCI+)m/z：373(M+H)+。
实施例368
7-氯-6-(5-环己基甲基吡啶-2-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303116
盐酸盐
使用与实施例366相似的方法，6-(5-溴-吡啶-2-基甲硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303122
与环己基甲基溴化锌反应。使用与一般方法1-5相似的方法，进行基本处理，并使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(APCI+)m/z：401(M+H)+。
实施例369
7-氯-6-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3’]联吡啶基-6’-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303123
盐酸盐
Figure BSA00000529160303124
在密封管中，将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.44毫克，0.00376mmol)和2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘(4.98毫克，0.00752mmol)加入到6-(5-溴代吡定-2-基甲硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303125
(242毫克，0.501mmol)、叔丁醇钠(96毫克，1.0mmol)、18-冠-6(13毫克，0.050mmol)和哌啶(496毫升，5.01mmol)的甲苯(3毫升)混合物中。用氮气注满混合物，加热过夜。冷却至室温，用水稀释，并用EtOAc提取三次。用无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3’]联吡啶基-6’-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303126
黄色油(179毫克，73％)。
使用与一般方法1-5相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3’]联吡啶基-6’-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303131
基本处理并使用与一般方法2-2相似的方法后，得到标题化合物黄色固体。MS(ES+)m/z：388(M+H)+。
实施例370
7-氯-6-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
Figure BSA00000529160303133
使用与实施例369相似的方法，使用6-(5-溴代吡定-2-基甲硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和吡咯烷，得到标题化合物浅黄色固体。MS(ES+)m/z：374(M+H)+。
实施例371
6-(5-氮杂
Figure BSA00000529160303135
-1-基-吡啶-2-基甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303136
盐酸盐
Figure BSA00000529160303137
使用与实施例369相似的方法，使用6-(5-溴代吡定-2-基甲硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303141
和高哌啶，得到标题化合物黄色固体。MS(ES+)m/z 402(M+H)+。
实施例372
7-氯-6-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303142
盐酸盐
Figure BSA00000529160303143
使用与实施例369相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(6-氯代吡啶-3-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303144
和哌啶，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：388(M+H)+。
实施例373
7-氯-6-[5-(4-氟苯基乙炔基)-吡啶-2-基甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
Figure BSA00000529160303146
将3-叔丁氧羰基-6-(5-溴代吡定-2-基甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303147
(1.0克，2.07mmol)、四三苯基膦钯(0)(120毫克，0.104mmol)、碘化亚铜(20毫克，0.105mmol)、三乙胺(2.60毫升)和1-乙炔基-4-氟苯(500毫克，4.16mmol)溶解在DMF(8毫升)中。将混合物脱气，用氮气吹扫，并在65℃加热3天。用水稀释该混合物，用EtOAc提取三次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(50∶1)洗脱，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[5-(4-氟苯基乙炔基)-吡啶-2-基甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303151
褐色泡沫体(1.02克，95％)。MS(APCI+)m/z：523(M+H)+，423(M+H-Boc)+。使用与一般方法1-4相似的方法，得到标题化合物褐色粉末。MS(APCI+)m/z：423(M+H)+。
实施例374
(Z)-7-氯-6-{5-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-吡啶-2-基甲硫基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303152
盐酸盐
Figure BSA00000529160303153
将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[5-(4-氟苯基乙炔基)-吡啶-2-基甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303154
(1.0克，1.9mmol)、Lindlar催化剂(240毫克)和喹啉(0.8毫升)在溶解甲醇(30毫升)中。脱气，用氮气吹扫，并在氢气囊的条件下搅拌36小时。过滤混合物并用额外的甲醇洗涤催化剂。真空浓缩滤液。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(8∶1)洗脱，得到(Z)-3-叔丁氧羰基-7-氯-6-{5-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基甲硫基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303155
澄清油(630毫克，63％)。MS(APCI+)m/z：525(M+H)+，425(M+H-Boc)+。使用与一般方法1-4相似的方法，得到标题化合物浅黄色固体。MS(APCI+)m/z：425(M+H)+。
实施例375
7-氯-6-[5-(2-氟-4-三氟甲基苄基氨基甲酰基)-吡啶-2-基甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303161
琥珀酸盐
将3-叔丁氧羰基-6-(5-羧基吡啶-2-基甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303163
(300毫克，0.67mmol)溶解在DMF(5.0毫升)中。依次用HATU(305毫克，0.802mmol)、N，N-二异丙基乙胺(140μL，0.804mmol)和2-氟-4-(三氟甲基)苄胺(260毫克，1.34mmol)处理。在40℃搅拌过夜。用水稀释该混合物，用EtOAc提取三次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(3∶1)洗脱，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[5-(2-氟-4-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-吡啶-2-基甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303164
泡沫体(409克，98％)。使用与一般方法1-4相似的方法，基本后处理并使用与一般方法2-1相似的方法后，得到标题化合物类白色固体。MS(APCI+)m/z：524(M+H)+。
实施例376
7-氯-6-[5-(2，2-二甲丙基氨基甲酰基)-吡啶-2-基甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303165
琥珀酸盐
使用与实施例375相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-6-(5-羧基-吡啶-2-基甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303171
和新戊基胺，得到标题化合物类白色固体。MS(APCI+)m/z：418(M+H)+。
实施例377
7-氯-6-[5-(4-氟-苄基氨基甲酰基)-吡啶-2-基甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303172
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160303173
使用与实施例375相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-6-(5-羧基-吡啶-2-基甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303174
和4-氟苄基胺，得到标题化合物类白色固体。MS(APCI+)m/z：456(M+H)+。
实施例378
7-氯-6-[5-(环己基甲基氨基甲酰基)-吡啶-2-基甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303175
盐酸盐
Figure BSA00000529160303176
使用与实施例375相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-6-(5-羧基-吡啶-2-基甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303177
和氨基甲基环己烷到，通过一般方法1-4脱保护后，得到标题化合物白色固体。MS(APCI+)m/z：444(M+H)+。
实施例379
6-(5-叔丁基氨甲酰基-吡啶-2-基甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303181
盐酸盐
Figure BSA00000529160303182
使用与实施例375相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-6-(5-羧基-吡啶-2-基甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和叔丁胺到，通过一般方法1-4脱保护后，得到标题化合物类白色固体。MS(APCI+)m/z：404(M+H)+。
实施例380
7-氯-6-(4-三氟甲氧基苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303184
盐酸盐
Figure BSA00000529160303185
在氮气氛围中，在室温，向在甲醇(1.7毫升)中的3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303186
和3-叔丁氧羰基-7，9-二氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(102毫克，0.27mmol)的4∶1混合物中加入氢氧化钾(0.9克，16.1mmol)。当混合物变均匀时，在55-60℃加热2-3小时，直至TLC显示原料消失。冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液，用乙醚提取三次，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。在氮气氛围中，将该粗品3-叔丁氧羰基-7-氯-6-巯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303191
溶解在无水DCM(2毫升)中。在室温，伴随着搅拌，加入DBU(80毫升，0.532mmol)和4-(三氟甲氧基)苄基溴(77毫升，0.53mmol)，并使反应继续过夜。用饱和氯化铵水溶液稀释，用乙醚提取三次，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。用2M氯化氢/醚(过量)处理粗品3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(4-三氟甲氧基-苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂的DCM(2毫升)溶液，并继续搅拌，直至TLC显示原料耗尽。真空浓缩，用醚/戊烷(10∶90)研磨所获得的固体。真空浓缩，通过制备TLC纯化，用19∶1 DCM/饱和在甲醇中的氨洗脱，并按照与一般方法2-2相似的方法转化为盐酸盐，得到标题化合物白色固体(48mg，43％)。MS(APCI+)m/z：388(M+H)+。
基本上如实施例380所述，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303193
和适当取代的苄基溴，可以制备实施例381-383。脱保护后，通过制备反相HPLC[柱：YMCODS-AQ 
Figure BSA00000529160303194
 20x250mm[S10-20μm]，洗脱液：梯度从95∶5至5∶95A/B，流速：15mL/min；溶剂A：水，0.1％TFA，1％异丙醇；溶剂B：乙腈，0.05％TFA，1％异丙醇]可以纯化实施例382。MS(ES+)数据被归入下面的表中。
Figure BSA00000529160303195
实施例384
7-氯-6-(4-氟-苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303201
三氟乙酸盐
Figure BSA00000529160303202
使用与实施例380相似的方法，3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]-氮杂
Figure BSA00000529160303203
与4-氟苄基溴反应。通过制备反相HPLC[柱：YMC ODS-AQ 
Figure BSA00000529160303204
 20x250mm[S10-20μm]，洗脱液：梯度从95∶5至5∶95 A/B，流速：15mL/min；溶剂A：水，0.1％TFA，1％异丙醇；溶剂B：乙腈，0.05％TFA，1％异丙醇]纯化，得到标题化合物白色固体MS(ES+)m/z：322(M+H)+。
基本上如实施例384所述，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303205
和适当取代的苄基溴，可以制备实施例385-386。MS(ES+)数据被归入下面的表中。
Figure BSA00000529160303206
实施例387
7-氯-6-(3，4-二氯苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303207
三氟乙酸盐
Figure BSA00000529160303211
在氮气氛围中，在室温，向在甲醇(3.3毫升)中的3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和3-叔丁氧羰基-7，9-二氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303213
(200毫克，0.521mmol)4的∶1混合物中加入氢氧化钾(0.9克，16.07mmol)。当混合物变均匀时，在55-60℃加热2-3小时，直至TLC显示原料消失。冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液，用乙醚提取三次，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。在氮气氛围中，将该粗品3-叔丁氧羰基-7-氯-6-巯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303214
溶解在无水DCM(5毫升)中。在室温，加入PS-DIEA(Argonaut，3.83mmol/克，410毫克，1.57mmol)和3，4-二氯苄基溴(100μL，0.586mmol)，并使反应继续过夜。用树脂过滤反应混合物，并用DCM(2mL)、甲醇(2mL)、DCM(2mL)和甲醇(2mL)冲洗。真空浓缩。用2M氯化氢/醚(过量)处理粗品3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(3，4-二氯-苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303215
的DCM(2毫升)溶液，并继续搅拌，直至TLC显示原料耗尽。真空浓缩，用醚∶戊烷(10∶90)研磨所获得的固体。通过反相制备HPLC(柱：Xterra Prep RP18 19x250mm；溶剂A：10mM碳酸铵水溶液，溶剂B：乙腈；30-100％B，20分钟；流速25mL/min)纯化，得到标题化合物白色固体(97毫克，38％)。MS(APCI+)m/z：374(M+H)+。
基本上如实施例387所述，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303216
和适当取代的苄基溴，可以制备实施例388-393。MS(ES+)数据被归入下面的表中。
Figure BSA00000529160303221
实施例394
7，9-二氯-6-(3-氟苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303222
三氟乙酸盐
Figure BSA00000529160303231
使用与实施例387相似的方法，由3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303232
和3-叔丁氧羰基-7，9-二氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303233
的4∶1混合物与3-氟苄基溴的反应，以副产物的形式获得。利用反相制备HPLC后，将标题化合物白色固体去保护并分离。MS(ES+)m/z：356(M+H)+。
实施例395
7，9-二氯-6-(3，4，5-三氟苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303234
三氟乙酸盐
使用与实施例387相似的方法，由3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303236
和3-叔丁氧羰基-7，9-二氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303237
的4∶1混合物与3，4，5-三氟苄基溴的反应，以副产物的形式获得。利用反相制备HPLC后，将标题化合物白色固体去保护并分离。MS(APCI+)m/z：392(M+H)+。
实施例396
7-氯-6-(2-硝基-苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303238
盐酸盐
Figure BSA00000529160303241
使用与实施例387相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]-氮杂
Figure BSA00000529160303242
和2-硝基苄基溴，利用色谱、用己烷/EtOAc(10∶1)洗脱并通过一般方法1-4脱保护后，得到标题化合物类白色粉末。MS(APCI+)m/z：349(M+H)+。
基本上如实施例396所述，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303243
和适当取代的苄基溴，可以制备实施例397-399。MS(ES+)数据被归入下面的表中。
Figure BSA00000529160303244
实施例400
7，9-二氯-6-(3，5-二-三氟甲基苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303245
盐酸盐(2148393)
Figure BSA00000529160303251
使用与实施例396相似的方法，由3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303252
和3-叔丁氧羰基-7，9-二氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303253
的4∶1混合物与3，5-二-三氟甲基苄基溴的反应，以副产物的形式获得。将粗品混合物去保护，并通过反相制备HPLC(柱：Xterra Prep RP18 19x250mm；溶剂A：10mM碳酸铵水溶液；溶剂B：乙腈；30-100％B，20分钟；流速25mL/min)纯化。使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(APCI+)m/z：474(M+H)+。
实施例401
7-氯-6-(2，6-二氟苄硫基)2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303254
盐酸盐
Figure BSA00000529160303255
使用与实施例330相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303256
和2，6-二氟苄基溴，通过一般方法1-4脱保护后，得到标题化合物。
实施例402
7-氯-6-(2-三氟甲基苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303257
盐酸盐
Figure BSA00000529160303258
使用与实施例347相似的方法，3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303261
与2-三氟甲基苄基溴反应。使用与一般方法1-4相似的方法，得到标题化合物蜡状褐色固体。MS(APCI+)m/z：372(M+H)+。
实施例403
7-氯-6-(4-甲氧羰基苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303262
盐酸盐
Figure BSA00000529160303263
使用与制备例177相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303264
和甲基4-(溴甲基)苯甲酸酯，通过一般方法1-4脱保护后，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：362(M+H)+。
实施例404
7-氯-6-(3-甲氧羰基苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303265
盐酸盐
Figure BSA00000529160303266
使用与实施例347相似的方法，3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303267
与3-(溴甲基)苯甲酸甲酯反应。使用与一般方法1-5相似的方法，进行基本处理，并使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物。MS(APCI+)m/z：362(M+H)+。
实施例405
7-氯-6-(2-甲氧羰基苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303271
盐酸盐
Figure BSA00000529160303272
使用与实施例347相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303273
和3-叔丁氧羰基-7，9-二氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂的4∶1混合物与2-(溴甲基)苯甲酸甲酯。使用与一般方法1-4相似的方法，通过反相制备HPLC(柱：Xterra Prep RP18 19x250mm；溶剂A：10mM碳酸铵水溶液；溶剂B：乙腈；30-100％B，20分钟；流速25mL/min)纯化。使用与一般方法2-2，相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：362(M+H)+。
实施例406
7，9-二氯-6-(2-甲氧羰基苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303275
盐酸盐
Figure BSA00000529160303276
通过反相制备HPLC(柱：Xterra Prep RP18 19x250mm；溶剂A：10mM碳酸铵水溶液；溶剂B：乙腈；30-100％B，20分钟；流速25mL/min)纯化后，由实施例405以副产物的形式获得标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(E S+)m/z：396(M+H)+。
实施例407
6-(4-苯甲酰基苯甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303277
盐酸盐
Figure BSA00000529160303281
使用与实施例380相似的方法，3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303282
与4-(溴甲基)二苯甲酮反应。通过反相制备HPLC(柱：Xterra Prep RP18 19x250mm；溶剂A：10mM碳酸铵水溶液；溶剂B：乙腈；30-100％B，20分钟；流速25mL/min)纯化。使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：408(M+H)+。
实施例408
7-氯-6-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-苯甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303283
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160303284
使用与一般方法7相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303285
(577毫克，1.5mmol)和1-(4-溴甲基苯氧基)-3，3-二甲基丁-2-酮(556毫克，1.95mmol)，利用硅胶色谱、用EtOAc/己烷(1∶5)洗脱后，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-苯甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303286
无色油(669毫克，86％)。MS(ES+)m/z：518(M+H)+。
使用与一般方法1-5相似的方法，将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-苯甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303287
(669毫克，1.29mmol)去保护。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(92∶8)洗脱，得到标题化合物的游离碱无色油(349mg，64％)。MS(ES+)m/z：418(M+H)+。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物。
实施例409
7-氯-6-[3-氯-4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-苯甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐
Figure BSA00000529160303292
使用与实施例408相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303293
和1-(4-溴甲基-3-氯苯氧基)-3，3-二甲基丁-2-酮，得到标题化合物。MS(ES+)m/z：452(M+H)+。
实施例410
7-氯-6-(4-甲磺酰基甲基-苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303294
盐酸盐
Figure BSA00000529160303295
使用与一般方法1-4相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(4-甲磺酰基甲基-苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303296
得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：396(M+H)+。
实施例411
7-氯-6-(5-氯-噻吩-2-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303301
盐酸盐
Figure BSA00000529160303302
使用与实施例387相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303303
和2-氯-5-(氯甲基)噻吩，通过一般方法2-2形成盐酸盐后，得到标题化合物褐色固体。MS(APCI+)m/z：344(M+H)+。
实施例412
7-氯-6-(吡啶-4-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
Figure BSA00000529160303305
使用与实施例387相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和4-溴甲基吡啶氢溴酸盐，通过一般方法2-2形成盐酸盐后，得到标题化合物白色固体。MS(APCI+)m/z：305(M+H)+。
实施例413
7-氯-6-(6-甲基-吡啶-2-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303307
盐酸盐
Figure BSA00000529160303311
使用与实施例387相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303312
和2-氯甲基-6-甲基吡啶，利用硅胶色谱、用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱且通过一般方法1-4脱保护后，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：319(M+H)+。
实施例414
7-氯-6-[3-氟-4-(3-甲基丁基)-苯甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303313
盐酸盐
Figure BSA00000529160303314
向6-(4-溴-3-氟苯甲硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303315
(0.210毫克，0.42mmol)和二氯[1，1’-二(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷络合物(17毫克，0.021mmol)中加入0.5M 3-甲基丁基溴化锌的THF(4.2毫升，2.10mmol)溶液。脱气，用干燥氮气吹扫，在80℃搅拌过夜。冷却到室温，用EtOAc稀释，用水洗涤，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[3-氟-4-(3-甲基丁基)-苯甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1B-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303316
黄色油(85毫克，42％)。使用与一般方法1-4相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：392(M+H)+。
实施例415
7-氯-6-(4-环己基甲基-3-氟苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303321
琥珀酸盐
使用与实施例414相似的方法，6-(4-溴-3-氟苯甲硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303323
与(环己基)甲基溴化锌反应。使用与一般方法1-4相似的方法，进行基本处理，并使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：418(M+H)+。
实施例416
7-氯-6-(4-环己基-3-氟苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
Figure BSA00000529160303325
使用与实施例414相似的方法，使用6-(4-溴-3-氟苯甲硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303326
和环己基溴化锌。使用与一般方法1-4相似的方法，进行基本处理，并使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：404(M+H)+。
实施例417
7-氯-6-(2，5’-二氟-2’-甲氧基联苯-4-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303327
盐酸盐
Figure BSA00000529160303331
将6-(4-溴-3-氟苯甲硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303332
(212毫克，0.424mmol)、5-氟-2-茴香醚硼酸(108毫克，0.636mmol)、碳酸钾(292毫克，2.12mmol)、三苯基膦(11毫克，0.0424mmol)和二(三苯基膦)-氯化钯(II)(15毫克，0.0212mmol)的二烷(3毫升)和水(1毫升)的搅拌混合物脱气。用干燥氮气吹扫，并在100℃加热5小时。冷却至室温，加入水，用EtOAc提取三次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(2，5’-二氟-2’-甲氧基-联苯-4-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303334
黄色油(216毫克，93％)。使用与一般方法1-4相似的方法，得到标题化合物黄色泡沫体。MS(ES+)m/z：446(M+H)+。
实施例418
7-氯-6-(2’-氯-2-氟联苯-4-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
Figure BSA00000529160303336
使用与实施例417相似的方法，使用2-氯苯基硼酸，通过一般方法1-4脱保护后，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：432(M+H)+。
实施例419
7-氯-6-(3-氟-4-哌啶-1-基-苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
Figure BSA00000529160303342
在密封管中，将三(二亚苄基丙酮)二钯(13毫克，0.014mmol)和2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘(19毫克，0.029mmol)加入到6-(4-溴-3-氟苯甲硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303343
(957毫克，1.91mmol)、叔丁醇钠(367毫克，3.83mmol)、18-冠-6(50毫克，0.191mmol)和哌啶(944毫升，9.57mmol)的甲苯(10毫升)混合物中。用氮气注满混合物，加热过夜。冷却至室温，用水稀释，并用EtOAc提取三次。用无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(3-氟-4-哌啶-1-基-苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303344
黄色油(511毫克，33％)。使用与一般方法1-4相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：405(M+H)+。
实施例420
7-氯-6-(3-氟-4-吡咯烷-1-基-苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303345
盐酸盐
Figure BSA00000529160303346
使用与实施例419相似的方法，6-(4-溴-3-氟苯甲硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303347
与吡咯烷反应。使用与一般方法1-4相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：391(M+H)+。
实施例421
6-(4-氮杂
Figure BSA00000529160303351
-1-基-3-氟苯甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303352
盐酸盐
Figure BSA00000529160303353
使用与实施例419相似的方法，6-(4-溴-3-氟苯甲硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303354
与高哌啶反应。使用与一般方法1-4相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：419(M+H)+。
实施例422
7-氯-6-(4-氯-3-吡咯烷-1-基-苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303355
盐酸盐
Figure BSA00000529160303356
使用与实施例419相似的方法，使用6-(3-溴-4-氯-苯甲硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303357
和吡咯烷，使用与一般方法1-4相似的方法脱保护后，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：407(M+H)+。
实施例423
7-氯-6-(4-环己基甲氧基苯甲硫基)-3-叔丁氧羰基--2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303361
盐酸盐
Figure BSA00000529160303362
使用与制备例177相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303363
和4-(氯甲基)醋乙酸苯酯，得到6-(4-乙酰氧基苯甲硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303364
白色固体。
在室温，伴随着搅拌，向6-(4-乙酰氧基苯甲硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303365
(532毫克，1.15mmol)的甲醇(8毫升)溶液中加入碳酸钾(796毫克，5.77mmol)水(4毫升)溶液，并搅拌该混合物2小时。用水稀释，用EtOAc提取三次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。伴随着搅拌，向一部分由此获得的粗酚(204毫克，0.487mmol)的THF(5毫升)溶液中加入二异丙基氮杂二羧酸酯(216毫升，1.71mmol)，而后加入三苯基膦(306毫克，1.17mmol)和环己基甲醇(619毫克，5.42mmol)。在60℃加热3小时，冷却至室温并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(4-环己基甲氧基-苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303366
无色油(176毫克，70％)。使用与一般方法1-4相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：416(M+H)+。
实施例424
7-氯-6-(4-环庚基氧基苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303367
盐酸盐
Figure BSA00000529160303371
使用与实施例423相似的方法，6-(4-乙酰氧基苯甲硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303372
与环庚醇反应。使用与一般方法1-4相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：416(M+H)+。
实施例425
7-氯-6-[4-(2，2-二甲基丙氧基)-苯甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303373
盐酸盐
Figure BSA00000529160303374
使用与制备例177相似的方法，3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303375
与1-溴甲基-4-(2，2-二甲基丙氧基)-苯反应。使用与一般方法1-4相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：390(M+H)+。
实施例426
7-氯-6-(2-甲磺酰基苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
Figure BSA00000529160303381
使用与制备例177相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和1-溴甲基-2-甲磺酰基-苯，通过一般方法1-4脱保护后，得到标题化合物白色固体。MS(APCI+)m/z：382(M+H)+。
实施例427
7-氯-6-(4-甲磺酰基苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303383
盐酸盐
Figure BSA00000529160303384
使用与实施例380相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303385
和4-甲基磺酰基苄基溴，通过一般方法2-2形成盐酸盐后，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：382(M+H)+。
实施例428
7-氯-6-[4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基丙烷-1-亚硫酰基)-苯甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303386
盐酸盐
Figure BSA00000529160303387
向3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303391
(723毫克，1.88mmol)的甲醇(10毫升)溶液中加入氢氧化钾球粒(3.34克，60.2mmol)，并在50℃搅拌混合物2小时。冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液，用EtOAc提取三次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗品3-叔丁氧羰基-7-氯-6-巯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303392
在室温，将该化合物溶解在DMF(5毫升)中，加入碳酸铯(920毫克，2.82mmol)和1-溴甲基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基-丙烷-1-亚硫酰基)-苯(824毫克，2.071mmol)，并搅拌2小时。用水稀释，用EtOAc提取三次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基-丙烷-1-亚硫酰基)-苯甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303393
黄色油(986毫克，83％)。使用与一般方法1-4相似的方法，得到标题化合物白色泡沫体。MS(ES+)m/z：530(M+H)+。
基本上如实施例428所述，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303394
与适当取代的苄基溴，可以制备实施例429-432。MS(ES+)数据被归入下面的表中。
Figure BSA00000529160303395
Figure BSA00000529160303401
实施例433
7-氯-6-[4-(2，4-二氟-苯基甲磺酰基)-苯甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303402
琥珀酸盐
使用与实施例428相似的方法，3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303404
与1-(4-溴甲基-苯磺酰基甲基)-2，4-二氟代苯反应。使用与一般方法1-4相似的方法，进行基本处理，并使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：494(M+H)+。
实施例434
7-氯-6-[4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基丙硫基)-苯甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303405
琥珀酸盐
使用与实施例428相似的方法，3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303412
与1-溴甲基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基-丙硫基)-苯反应。使用与一般方法1-5相似的方法，进行基本处理，并使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(APCI+)m/z：514(M+H)+。
实施例435
7-氯-6-[4-(3，3-二甲基丁酰基)-苯甲硫基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303413
盐酸盐
Figure BSA00000529160303414
使用与实施例428相似的方法，3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303415
与1-(4-溴甲基苯基)-3，3-二甲基丁-1-酮反应。使用与一般方法1-4相似的方法，进行基本处理，并使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(APCI+)m/z：402(M+H)+。
实施例436
(±)-7-氯-6-[1-(2-氰基苯基)-乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303416
盐酸盐
Figure BSA00000529160303421
使用与制备例177相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303422
和(±)-2-(1-溴甲基)苄腈，通过一般方法1-4脱保护后，得到标题化合物白色固体。MS(APCI+)m/z：343(M+H)+。
实施例437
(-)-7-氯-6-[1-(2-氰基苯基)-乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
Figure BSA00000529160303424
将(±)-7-氯-6-[1-(2-氰基苯基)-乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303425
琥珀酸盐(326毫克，1.0mmol)溶解在DCM(5毫升)和吡啶(0.4毫升，5mmol)中。加入二碳酸二-叔丁基酯(270毫克，1.2mmol)，并在室温搅拌该混合物16小时。用5N NaOH水溶液和饱和NaHCO3水溶液依次洗涤该混合物。收集有机层并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱，获得(±)-3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[1-(2-氰基苯基)-乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303426
(393毫克，93％)。通过手性正相色谱(Chiralpak AD 8x30cm柱，用庚烷/异丙胺95∶5洗脱)分离(±)3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[1-(2-氰基苯基)-乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303427
的对映体。
采用第二个洗脱的异构体，并使用一般方法1-5去保护。用SCX色谱纯化。使用与一般方法2-2相似的方法，获得标题化合物(125毫克，37％)。MS(ES+)m/z：343(M+H)+。[α]20 D-112°(c 0.5，CH3OH)。
实施例438和439
6-[4-(2-丁基-2H-吡唑-3-基)-苯甲硫基]-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303431
盐酸盐和6-[4-(1-丁基-1H-吡唑-3-基)-苯甲硫基]-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303432
盐酸盐
Figure BSA00000529160303433
4-乙酰基苄基溴：使用与制备例184相似的方法，使用4-甲基苯乙酮，得到所需中间体白色固体。
6-(4-乙酰基苯甲硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303434
使用与实施例380相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和4-乙酰基苄基溴，利用色谱、用己烷/EtOAc(15∶1)洗脱后，得到所需中间体白色固体。MS(APCI+)m/z 346(M+H-Boc)+。
3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[4-(3-二甲基氨基丙烯酰基)-苯甲硫基]-2，3，4，5-四
Figure BSA00000529160303436
在110℃，在叔丁氧基-二(二甲基氨基)-甲烷(1.0毫升，4.84mmol)的存在下，加热6-(4-乙酰基苯甲硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303437
(1.0克，2.2mmol)的甲苯(10毫升)溶液过夜。真空浓缩，形成所需中间体深色油(1.2克，100％)。MS(APCI+)m/z 401(M+H-Boc)+。
6-[4-(1-丁基-1H-吡唑-3-基)-苯甲硫基]-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮
Figure BSA00000529160303441
向3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[4-(3-二甲基氨基丙烯酰基)-苯甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303442
(240毫克，0.475mmol)、丁基肼草酸盐(102毫克，0.574mmol)、碳酸钠(55毫克，0.444mmol)的水(8毫升)和甲醇(10毫升)的搅拌混合物中加入乙酸(大约3-6滴)至pH值5。在70℃下加热过夜。真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(10∶1)洗脱，得到所需中间体的混合物：3-叔丁氧羰基-6-[4-(2-丁基-2H-吡唑-3-基)-苯甲硫基]-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303443
(65毫克，32％)，MS(APCI+)m/z：426(M+H-Boc)+和3-叔丁氧羰基-6-[4-(1-丁基-1H-吡唑-3-基)-苯甲硫基]-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303444
(100毫克，50％)，MS(APCI+)m/z：426(M+H-Boc)+。
使用与一般方法1-4相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-6-[4-(2-丁基-2H-吡唑-3-基)-苯甲硫基]-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂得到6-[4-(2-丁基-2H-吡唑-3-基)-苯甲硫基]-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303446
(实施例438)白色固体。MS(APCI+)m/z：426(M+H)+。
使用与一般方法1-4相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-6-[4-(2-丁基-2H-吡唑-3-基)-苯甲硫基]-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303447
得到6-[4-(2-丁基-2H-吡唑-3-基)-苯甲硫基]-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303448
(实施例439)白色固体。MS(APCI+)m/z：426(M+H)+。
实施例440
6-(4-叔丁基氨甲酰基-3-氟苯甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303449
盐酸盐
Figure BSA000005291603034410
3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(3-氟-4-甲氧羰基苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并
Figure BSA00000529160303451
使用与实施例428相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303452
和4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯，得到所需中间体白色固体。
3-叔丁氧羰基-6-(4-羧基-3-氟苯甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮
Figure BSA00000529160303453
在65℃，在氢氧化钾(8.30克，148.77mmol)的存在下，加热3-叔丁氧羰基-7-氯6-(3-氟-4-甲氧羰基苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303454
(3.56克，7.44mmol)的THF(50毫升)和水(40毫升)的搅拌溶液过夜。冷却该混合物至0℃，慢慢地加入1N盐酸溶液，直至pH值5。用EtOAc提取三次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，形成所需中间体白色固体(3.5g，99％)。
6-(4-叔丁基氨甲酰基-3-氟苯甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303455
向3-叔丁氧羰基-6-(4-羧基-3-氟-苯甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303456
(1.1克，2.36mmol)的DMF(7毫升)溶液中加入叔丁胺(12.05克，165.2mmol)、EDC(1.81克，9.44mmol)和HOBt(1.44g，10.62mmol)，并在70℃的密封管中搅拌过夜。用EtOAc稀释，用水洗涤，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，得到3-叔丁氧羰基-6-(4-叔丁基氨甲酰基-3-氟苯甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂澄清油。MS(APCI+)m/z：421(M+H)+。使用与一般方法1-4相似的方法，得到标题化合物白色粉末。MS(APCI+)m/z：421(M+H)+。
基本上如实施例440所述，通过3-叔丁氧羰基-6-(4-羧基-3-氟苯甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303458
与合适的胺反应，可以制备实施例441-447。MS(ES+)数据被归入下面的表中。
Figure BSA00000529160303461
实施例448
(S)-(+)-6-(4-仲丁基氨甲酰基-3-氟苯甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
Figure BSA00000529160303473
3-叔丁氧基羰基-7-氯-6-(4-氯羰基-3-氟苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并
Figure BSA00000529160303474
在0℃，在氮气氛围中，向3-叔丁氧羰基-6-(4-羧基-3-氟-苯甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303475
(1.95克，4.21mmol)的DCM(20毫升)溶液中加入三滴DMF和草酰氯(1.06克，8.41mmol)。搅拌2小时，真空浓缩，得到所需中间体黄色油(1.93克，95％)。
(S)-3-叔丁氧基羰基-6-(4-仲丁基氨甲酰基-3-氟苯甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-
Figure BSA00000529160303476
向3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(4-氯代羰基-3-氟-苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(415毫克，0.860mmol)的DCM(10毫升)溶液中加入(S)-(+)-仲丁胺(1.0克，13.7mmol)，并在室温搅拌30分钟。真空浓缩，通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，得到所需中间体浅色油(352毫克，79％)。MS(APCI+)m/z：421(M+H-Boc)+。
(S)-(+)-6-(4-仲丁基氨甲酰基-3-氟苯甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并
Figure BSA00000529160303481
使用与一般方法1-4相似的方法，使用(+)-3-叔丁氧羰基-6-(4-仲丁基氨甲酰基-3-氟-苯甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303482
得到标题化合物淡色固体。MS(APCI+)m/z：421(M+H)+。[α]20 D+8.7°(c 0.5，CH3OH)。
基本上如实施例448所述，通过3-叔丁氧羰基-6-(4-羧基-3-氟-苯甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]与合适的胺反应，可以制备实施例449-454。旋光性MS(ES+)数据被归入下面的表中。
Figure BSA00000529160303483
实施例455
7-氯-6-(3-氟-4-异丁基氨甲酰基-苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303492
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160303493
使用与实施例448相似的方法，3-叔丁氧羰基-6-(4-羧基-3-氟-苯甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303494
与异丁胺反应。使用与一般方法1-4相似的方法，进行基本处理，并使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：403(M+H)+。
实施例456
7-氯-6-(4-环己基氨基甲酰基苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐
Figure BSA00000529160303501
使用与制备例177相似的方法，3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303502
与4-氯甲基-N-环己基苯甲酰胺反应。使用与一般方法1-5相似的方法，进行基本处理，并使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：429(M+H)+。
基本上如实施例456所述，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303503
和适当取代的苄基氯，可以制备实施例457-465。旋光性MS(ES+)数据被归入下面的表中。
Figure BSA00000529160303504
Figure BSA00000529160303511
实施例466
7-氯-6-[4-(2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-苯甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303512
盐酸盐
Figure BSA00000529160303521
使用与实施例456相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303522
和4-氯甲基-N-(2，2-二甲基-丙基)-苯甲酰胺，通过与一般方法1-4相似的方法脱保护后，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：417(M+H)+。
基本上如实施例466所述，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303523
和适当取代的苄基氯，可以制备实施例467-471。MS(ES+)数据被归入下面的表中。
实施例472
(±)-7-氯-6-(1-甲氧羰基-1-苯基-甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
使用与一般方法1-4相似的方法，使用(±)-3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(1-甲氧羰基-1-苯基-甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303533
得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z 362(M+H)+。
实施例473
(±)-7-氯-6-(2-羟基-1-苯基-乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
Figure BSA00000529160303535
在0℃，向(±)-3-叔丁氧羰基-6-(1-羧基-1-苯基-甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303536
(220毫克，0.447mmol)的THF(10毫升)搅拌溶液中加入1M甲硼烷的THF(1.4毫升，1.4mmol)溶液。在0℃继续搅拌2小时，而后在室温下过夜。通过缓慢加入甲醇来猝灭，在室温下搅拌1小时，真空浓缩。加入饱和氯化铵水溶液，用EtOAc提取三次，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用19∶1的DCM/饱和在甲醇中的氨洗脱。使用与一般方法1-4相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：334(M+H)+。
实施例474
7，9-二氯-6-甲氧基羰基甲硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303537
盐酸盐
Figure BSA00000529160303541
使用与实施例347相似的方法，由3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]和3-叔丁氧羰基-7，9-二氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-苯并[d]的4∶1混合物与溴乙酸甲酯的反应，以副产物的形式获得。使用与一般方法1-4相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：320(M+H)+。
实施例475
6-(4-苄氧基苯甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303542
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160303543
将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(706毫克，1.84mmol)溶解在甲醇(20毫升)中。加入氢氧化钾(3.5克，55mmol)，并在回流下加热该混合物3小时。冷却至室温。将反应物倒在饱和NH4Cl水溶液中。用EtOAc提取三次。合并有机提取物，用Na2SO4干燥，真空浓缩，获得粗品3-叔丁氧羰基-7-氯-6-巯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303545
(602毫克，100％)。将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-巯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303546
(282毫克，0.9mmol)溶解在丙酮(30毫升)中。加入4-苄氧基苄基氯(251毫克，1.08mmol)、碳酸钾(粉末)(373毫克，2.7mmol)和碘化钾(粉末)(15毫克，0.1mmol)，并回流16小时。将反应冷却到室温，用丙酮稀释，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0和17∶3)洗脱，得到6-(4-苄氧基苯甲硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303551
(309毫克，67％)。MS(ES+)m/z：510(M+H)+。
使用与一般方法1-4相似的方法，通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(95∶5)洗脱，获得标题化合物的游离碱(230毫克，92％)。MS(ES+)m/z：410(M+H)+。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物。
实施例476
7-氯-6-[(2-氟-4-苯氧基)苯甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303552
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160303553
使用与实施例475相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303554
和1-溴甲基-2-氟-4-苯氧基苯，利用硅胶色谱、用己烷/EtOAc(85∶15)洗脱后，形成3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[(2-氟-4-苯氧基)-苯甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303555
(384毫克，83％)。MS(ES+)m/z：414(M-Boc+2H)+。
使用与一般方法1-4相似的方法，通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(95∶5)洗脱，获得标题化合物的游离碱(203毫克，65％)。MS(ES+)m/z：414(M+H)+。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物。
实施例477
7-氯-6-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303556
盐酸盐
Figure BSA00000529160303557
使用与实施例475相似的方法，使用粗品3-叔丁氧羰基-7-氯-6-巯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303561
和2-溴-4’-氟苯乙酮(239毫克，1.1mmol)，在室温搅拌16小时并利用硅胶色谱纯化、用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱后，形成3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303562
(38毫克，9％)。
使用与一般方法1-5相似的方法，通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M在甲醇中的氨(95∶5)洗脱，获得标题化合物的游离碱(23毫克，78％)。MS(ES+)m/z：350(M+H)+。使用与一般方法2-2相似的方法，获得标题化合物。
实施例478
7-氯-6-(2-羟基乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303563
盐酸盐
Figure BSA00000529160303564
使用与实施例347相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303565
和溴乙酸甲酯，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-甲氧基羰基甲硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303566
在-78℃，在氮气氛围中，伴随着搅拌，向3-叔丁氧羰基-7-氯-6-甲氧羰基甲硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(750毫克，1.94mmol)的THF(25毫升)溶液中逐滴加入1M DIBAL的甲苯(5.0毫升，5.0mmol)溶液。用1小时升温至-30℃，并小心地用水猝灭。用EtOAc提取，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(2-羟基-乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(651毫克，94％)。
使用与一般方法1-4相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(2-羟基乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303569
(190毫克，0.531mmol)，得到标题化合物白色固体(105毫克，67％)。MS(ES+)m/z：258(M+H)+。
实施例479
7-氯-6-(3-甲氧羰基丙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303571
盐酸盐
Figure BSA00000529160303572
使用与实施例347相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303573
和4-溴丁酸甲酯，通过一般方法1-4脱保护后，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：314(M+H)+。
实施例480
7-氯-6-(4-甲氧羰基-丁硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303574
盐酸盐
使用与实施例387相似的方法，3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303576
与甲基-5-溴戊酸酯反应。通过制备TLC纯化，用19∶1 DCM/饱和在甲醇中的氨洗脱。使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(APCI+)m/z：328(M+H)+。
实施例481
7，9-二氯-6-(4-甲氧羰基丁硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
Figure BSA00000529160303581
利用制备TLC、用19∶1 DCM/饱和在甲醇中的氨洗脱后，由实施例480以副产物的形式获得标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-2相似的方法，获得标题化合物浅黄色固体。MS(APCI+)m/z：362(M+H)+。
实施例482
7-氯-6-氰基甲硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303582
三氟乙酸盐
使用与实施例387相似的方法，3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303584
与溴乙腈反应。通过反相制备HPLC(柱：Xterra Prep RP18 19x250mm；溶剂A：10mM碳酸铵水溶液，溶剂B：乙腈；30-100％B，20分钟；流速25mL/min)纯化，得到标题化合物白色固体。MS(APCI+)m/z：253(M+H)+。
实施例483
6-氰基甲硫基-7，9-二氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303585
三氟乙酸盐
Figure BSA00000529160303586
利用反相制备HPLC(柱：Xterra Prep RP18 19x250mm；溶剂A：10mM碳酸铵水溶液；溶剂B：乙腈；30-100％B，20分钟；流速25mL/min)后，由实施例482以副产物的形式获得标题化合物。MS(APCI+)m/z：287(M+H)+。
实施例484
(±)-7-氯-6-(1-氰基乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303591
盐酸盐
Figure BSA00000529160303592
使用与制备例177相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303593
和2-溴丙腈，使用与一般方法1-4相似的方法脱保护后，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：267(M+H)+。
实施例485
(±)-7-氯-6-(1-氰基丙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
在-78℃，在干燥氮气保护下，向1.5M二异丙基胺化锂/环己烷(1.37毫升，2.05mmol)的干燥THF(5毫升)搅拌溶液中加入3-叔丁氧羰基-7-氯-6-氰基甲硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]-氮杂
Figure BSA00000529160303596
(600毫克，1.70mmol)的THF(5毫升)溶液，并继续搅拌2小时。将上述溶液通过小管快速地转移到碘乙烷(13.2g，84.9mmol)的THF(5mL)溶液中，并继续搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭，用EtOAc提取三次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，得到(±)-3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(1-氰基丙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂浅色油(350毫克，68％)。使用与一般方法1-4相似的方法，得到标题化合物类白色固体。MS(ES+)m/z：281(M+H)+。
实施例486
7-氯-6-(1-氰基-1-甲基乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303601
盐酸盐
Figure BSA00000529160303602
向在0℃的3-叔丁氧羰基-7-氯-6-氰基甲硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]-氮杂
Figure BSA00000529160303603
(300毫克，0.85mmol)的THF(5毫升)搅拌溶液中加入室温下的叔丁醇钾(480毫克，4.26mmol)。15分钟后，加入碘甲烷(3.02g，21.31mmol)，并在室温下继续搅拌过夜。真空浓缩，并通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(1-氰基-1-甲基-乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(177毫克，55％)。MS(ES+)m/z：282(M+H-Boc)+。使用与一般方法1-4相似的方法，得到标题化合物类白色固体。MS(ES+)m/z：282(M+H)+。
实施例487
7-氯-6-(4-氰基丁硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303605
盐酸盐
Figure BSA00000529160303606
使用与实施例387相似的方法，3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303607
与5-溴戊腈反应。通过反相制备HPLC(柱：Xterra Prep RP18 19x250mm；溶剂A：10mM碳酸铵水溶液；溶剂B：乙腈；30-100％B，20分钟；流速25mL/min)纯化。使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物类白色固体。MS(APCI+)m/z：295(M+H)+。
实施例488
7，9-二氯-6-(4-氰基丁硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303608
盐酸盐
Figure BSA00000529160303611
通过反相制备HPLC(柱：Xterra Prep RP18 19x250mm；溶剂A：10mM碳酸铵水溶液；溶剂B：乙腈；30-100％B，20分钟；流速25mL/min)后，由实施例487以副产物的形式获得标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-2相似的方法，获得标题化合物褐色固体。MS(ES+)m/z：329(M+H)+。
实施例489
7-氯-6-(2-吡啶-2-基-乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303612
盐酸盐
Figure BSA00000529160303613
使用与制备例177相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和2-(2-溴甲基)-吡啶氢溴酸盐，使用与一般方法1-4相似的方法脱保护后，得到标题化合物。MS(ES+)m/z 319(M+H)+。
实施例490
6-[3-(3-叔丁基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙硫基]-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303616
盐酸盐
Figure BSA00000529160303617
使用与实施例387相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303621
和5-(3-溴丙基)-3-叔丁基-[1，2，4]
Figure BSA00000529160303622
二唑，使用与一般方法1-4相似的方法脱保护后，得到标题化合物白色固体。MS(APCI+)m/z 380(M+H)+。
实施例491
(-)-7-氯-6-(四氢呋喃-3-基硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303623
盐酸盐
Figure BSA00000529160303624
使用与实施例332相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303625
和(S)-甲苯-4-磺酸四氢呋喃-3-基酯，使用与一般方法1-4相似的方法脱保护后，得到标题化合物类白色固体。MS(APCI+)m/z：284(M+H)+；[α]20 D-28.0°(c 0.5，CH3OH).ee＝97.8％[Chiral HPLC：柱：YMC ODS-AQ 
Figure BSA00000529160303626
 4.6x50mm[S-3μm]；洗脱液：梯度从95∶5至5∶95 A/B；溶剂A：水，0.01％HFBA，1％异丙醇；溶剂B：乙腈，0.01％HFBA，1％异丙醇；流速2mL/min]。
实施例492
(+)-7-氯-6-(四氢呋喃-3-基硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303627
盐酸盐
Figure BSA00000529160303628
使用与实施例332相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303629
和(R)-甲苯-4-磺酸四氢呋喃-3-基酯，使用与一般方法1-4相似的方法脱保护后，得到标题化合物类白色固体。MS(APCI+)m/z：284(M+H)；[α]20 D+32.5°(c 0.5，CH3OH)；ee＝95.7％[Chiral HPLC：柱：YMC ODS-AQ 
Figure BSA00000529160303631
 4.6x50mm[S-3μm]；洗脱液：梯度从95∶5至5∶95 A/B；溶剂A：水，0.01％HFBA，1％异丙醇；溶剂B：乙腈，0.01％HFBA，1％异丙醇；流速2mL/min]。
实施例493
(±)-7-氯-6-(四氢呋喃-2-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303632
盐酸盐
使用与实施例330相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303634
和2-(溴甲基)四氢呋喃，通过一般方法1-4脱保护后，得到标题化合物白色晶体。MS(APCI+)m/z：298(M+H)+。
实施例494
(±)-7-氯-6-(四氢吡喃-2-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303635
盐酸盐
使用与实施例330相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303637
和2-(溴甲基)四氢吡喃，通过一般方法1-4脱保护后，得到标题化合物白色固体。MS(APCI+)m/z：312(M+H)+。
实施例495
(S)-(+)-7-氯-6-(5-氧代-四氢呋喃-2-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303641
盐酸盐
Figure BSA00000529160303642
使用与一般方法1-4相似的方法，使用(S)-3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(5-氧代-四氢呋喃-2-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303643
得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：312(M+H)+。[α]20 D+78°(c 0.5，CH3OH)。
实施例496
7-氯-6-(3-二甲基氨基甲酰基丙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303644
盐酸盐
Figure BSA00000529160303645
在80℃，用氢氧化锂(43.0毫克，1.01mmol)处理3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(3-甲氧羰基-丙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303646
(385毫克，0.90mmol)的二
Figure BSA00000529160303647
烷/水(1∶1，3.5毫升)溶液1.5小时。冷却至室温，加入饱和氯化铵和盐水溶液，用乙醚提取三次，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物溶解在DCM(3.5毫升)中，并加入EDC(162毫克，0.84mmol)、1-羟基苯并三唑(91.0毫克，0.67mmol)、三乙胺(0.20毫升，1.35mmol)和二甲胺(0.700毫升，1.35mmol)。在室温下搅拌过夜。用水稀释，用乙醚提取，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc/甲醇60∶40∶1洗脱，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(3-二甲基氨基甲酰基-丙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303648
在室温，将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(3-二甲基氨基甲酰基-丙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303651
溶解在DCM(1毫升)中，并加入4M氯化氢/二
Figure BSA00000529160303652
烷(200μL，0.8mmol)。继续搅拌，直至TLC显示原料耗尽。真空浓缩，用干燥乙醚研磨获得的固体，并在50℃、在高真空中干燥过夜，得到标题化合物吸湿性的白色固体(45.0毫克，57％)。MS(ES+)m/z：327(M+H)+。
实施例497
7-氯-6-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-丙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303653
三氟乙酸盐
Figure BSA00000529160303654
将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303655
(2.0克，5.20mmol)溶解在甲醇(58毫升)中，并加入氢氧化钾(9.36克，167mmol)。在50℃加热2小时。冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液和水，用EtOAc提取三次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-巯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303656
(1.62克，5.20mmol)。将粗品3-叔丁氧羰基-7-氯-6-巯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(1.40克，4.46mmol)溶解在干燥DMF(49.8毫升)中，并加入DBU(0.80毫升，5.35mmol)和3-溴丙基苯邻二甲酰亚胺(1.55克，5.80mmol)。在室温下搅拌3小时。加入饱和氯化铵水溶液和水。用EtOAc提取两次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(6∶1)洗脱，得到标题化合物的游离碱(1.64克，74％)。
使用与一般方法1-5相似的方法，将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303658
去保护，并通过反相制备HPLC纯化，得到标题化合物。MS(APCI+)m/z 401(M+H)+。
实施例498
6-(3-苯甲酰氨基丙硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303661
三氟乙酸盐
Figure BSA00000529160303662
将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-丙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303663
(1.20克，2.39mmol)悬浮在乙醇(53.2毫升)中，加入肼(0.150毫升，4.78mmol)，并在65℃加热2小时。冷却至室温，过滤沉淀，真空浓缩，形成6-(3-氨基丙硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303664
(861毫克，97％)。MS(APCI+)m/z：371(M+H)+。
在室温，在氮气氛围中，向6-(3-氨基丙硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303665
(46.7毫克，0.126mmol)的干燥DCM(0.5毫升)溶液中加入三乙胺(19.3μL，0.139mmol)和苯酰氯(16.1μL，0.139mmol)。在室温下搅拌2.5小时。加入饱和氯化铵水溶液和水，用EtOAc提取三次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。将残余物溶解在DCM(0.16毫升)中，加入三氟乙酸(44.6，0.58mmol)，并在室温搅拌18小时。真空浓缩，并通过制备HPLC[柱：YMC ODS-AQ 
Figure BSA00000529160303666
 20x250mm[S10-20μm]；洗脱液：95∶5至5∶95 A/B；溶剂A：水，0.1％TFA，1％异丙醇；溶剂B：乙腈，0.05％TFA，1％异丙醇；流速20mL/min]纯化，得到标题化合物(7.0mg，12％)。MS(APCI+)m/z 375(M+H)+。
实施例499
6-[3-(3-苯脲基)-丙硫基]-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303667
三氟乙酸盐
使用与实施例498相似的方法，使用异氰酸苯酯，得到标题化合物。MS(APCI+)m/z 390(M+H)+。
实施例500
7-氯-6-[3-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)-丙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂三氟乙酸盐
在室温，在氮气氛围中，向4-三氟甲基苯甲酸(60.0毫克，0.316mmol)的无水DMF(1.2毫升)搅拌溶液中加入EDC(63.6毫克，0.332mmol)、1-羟基苯并三唑(44.8毫克，0.332mmol)、4-二甲基氨基吡啶(40.5毫克，0.332mmol)和6-(3-氨基丙硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303674
(123毫克，0.332mmol)的DCM(2毫升)溶液。在室温下搅拌18小时。加入水，用EtOAc提取两次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。在室温，用三氟乙酸(0.272毫升，0.640mmol)在DCM(0.451毫升)中处理残余物18小时。真空浓缩，并通过反相制备HPLC[Column：YMC ODS-AQ 
Figure BSA00000529160303675
 20x250mm[S10-20μm]；洗脱液：95∶5至5∶95 A/B；溶剂A：水，0.1％TFA，1％异丙醇；溶剂B：乙腈，0.05％TFA，1％异丙醇；流速20mL/min]纯化，得到标题化合物白色固体(31.0mg，18％)。MS(APCI+)m/z443(M+H)+。
实施例501
7-氯-6-[3-(4-叔丁基苯甲酰氨基)-丙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303676
三氟乙酸盐
Figure BSA00000529160303681
使用与实施例500相似的方法，使用6-(3-氨基丙硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303682
和4-叔丁基苯甲酸，得到标题化合物白色固体。MS(APCI+)m/z 431(M+H)+。
实施例502
7-氯-6-(2-乙氧基羰基氨基-乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303683
三氟乙酸盐
使用与实施例497相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和3-溴甲基苯邻二甲酰亚胺，得到6-(3-氨基乙硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303686
MS(ES+)m/z 357(M+H)+。
使用与实施例498相似的方法，使用6-(3-氨基乙硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303687
和氯甲酸乙酯，使用与一般方法1-5相似的方法脱保护后，得到标题化合物白色固体。MS(APCI+)m/z：329(M+H)+。
实施例503
7-氯-6-{2-[(吡啶-4-羰基)氨基]-乙硫基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303688
三氟乙酸盐
Figure BSA00000529160303691
使用与实施例500相似的方法，使用6-(3-氨基乙硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303692
和异烟酸，得到标题化合物。MS(ES+)m/z：362(M+H)+。
实施例504
7-氯-6-[2-(环丙烷羰基氨基)-乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂三
Figure BSA00000529160303693
氟乙酸盐
使用与实施例498相似的方法，使用6-(3-氨基乙硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303695
和环丙烷羰基氯，使用与一般方法1-5相似的方法脱保护后，得到标题化合物。MS(ES+)m/z：325(M+H)+。
实施例505
6-(2-苯磺酰氨基-乙硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303696
三氟乙酸盐
Figure BSA00000529160303697
使用与实施例498相似的方法，使用6-(3-氨基-乙硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303698
和苯磺酰氯，使用与一般方法1-5相似的方法去保护后，得到标题化合物白色固体。MS(APCI+)m/z：397(M+H)+。
实施例506
7-氯-6-(3-吡咯-1-基-丙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303701
三氟乙酸盐
使用与实施例497相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303703
和N-(3-溴丙基)吡咯，使用与一般方法1-5相似的方法脱保护后，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：321(M+H)+。
实施例507
7-氯-6-[2-(2，2-二甲基丙酰氧基)-乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303704
盐酸盐
Figure BSA00000529160303705
在0℃，向3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(2-羟基乙硫基)-2，3，4，5-四氢苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303706
(85毫克，0.238mmol)的DCM(3毫升)搅拌溶液中加入三乙胺(331μl，2.381mmol)，而后加入三甲基乙酰氯(147μl，1.190mmol)。继续搅拌15分钟，用水稀释，用EtOAc提取三次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。通过一般方法1-5脱保护，进行基本处理，和通过一般方法2-2，得到标题化合物。MS(ES+)m/z 342(M+H)。
实施例508
7-氯-6-(2-环己烷羰基氧基-乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
Figure BSA00000529160303711
使用与实施例507相似的方法，使用环己烷羰基氯，得到标题化合物。MS(ES+)m/z 368(M+H)。
实施例509
7-氯-6-(3-羟甲基苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
Figure BSA00000529160303713
使用与制备例242相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(3-羟甲基苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303714
后通过一般方法1-4脱保护后，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：334(M+H)+。
实施例510
7-氯-6-(2-羟甲基苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303715
盐酸盐
Figure BSA00000529160303716
使用与制备例242相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(2-羟甲基苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303717
通过一般方法1-4脱保护后，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：334(M+H)+。
实施例511
7-氯-6-(4-羟甲基苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303721
盐酸盐
Figure BSA00000529160303722
使用与一般方法1-4相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(4-羟甲基苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303723
得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：334(M+H)+。
实施例512
7-氯-6-(4-甲氧基甲基苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303724
盐酸盐
Figure BSA00000529160303725
在氮气氛围中，在室温，向3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(4-羟甲基-苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(133毫克，0.306mmol)的无水DMF(2毫升)搅拌溶液中加入氢化钠(60％分散体，13-15毫克，0.375mmol)，并继续搅拌30分钟。加入碘甲烷(80毫升，1.28mmol)。15分钟后，用水稀释，用EtOAc提取三次，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(15∶1)洗脱，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(4-甲氧基甲基-苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303727
澄清油，其静置时与回收的原料(22mg，17％)一起结晶为白色固体(87毫克，63％)。使用与一般方法1-4相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：348(M+H-Boc)+。
实施例513
7-氯-6-(3-甲氧基甲基苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303731
盐酸盐
Figure BSA00000529160303732
使用与实施例512相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(3-羟甲基苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303733
得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：348(M+H)。
实施例514
7-氯-6-(2-甲氧基甲基苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
Figure BSA00000529160303735
使用与实施例512相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(2-羟甲基苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303736
得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：348(M+H)。
实施例515
7-氯-6-(2-甲氧基乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303737
盐酸盐
Figure BSA00000529160303738
使用与实施例512相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(2-羟基-乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303741
得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：272(M+H)。
实施例516
7-氯-6-(4-甲氧基丁硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303742
盐酸盐
Figure BSA00000529160303743
使用与实施例478相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(3-甲氧羰基-丙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303744
得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(4-羟基丁硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂使用与实施例512相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(4-羟基丁硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303746
得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：300(M+H)+。
实施例517
(±)-7-氯-6-(2-甲氧基-1-苯基乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303747
盐酸盐
Figure BSA00000529160303748
使用与实施例512相似的方法，使用(±)-3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(2-羟基-1-苯基乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303749
通过与一般方法1-4相似的方法后，得到标题化合物类白色固体。MS(ES+)m/z：348(M+H)+。
实施例518
(-)-7-氯-6-(2-甲氧基-1-苯基乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303751
盐酸盐
Figure BSA00000529160303752
通过手性正相色谱(Chiralcel OJ 8x33cm柱，用含有0.2％DMEA的乙醇/庚烷40∶60洗脱)分离(±)-7-氯-6-(2-甲氧基-1-苯基-乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303753
的对映体。收集第二个洗脱的异构体，并使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物白色固体(76mg，29％)。MS(ES+)m/z：349(M+H)+。[α]20 D-176°(c 0.5，CH3OH)。
实施例519
6-(4-氟苯甲硫基)-7-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303754
盐酸盐
Figure BSA00000529160303755
使用与一般方法7相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-6-二甲基氨基甲酰基硫基-7-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303756
(75毫克，0.206mmol)和4-氟苄基溴(195毫克，1.03mmol)，利用硅胶色谱、用己烷/EtOAc(1∶0，9∶1和4∶1)洗脱后，得到3-叔丁氧羰基-6-(4-氟苯甲硫基)-7-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303757
油(59毫克，71％)。MS(ES+)m/z：302(M+H-Boc)+。
使用与一般方法1-4相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-6-(4-氟-苯甲硫基)-7-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303758
(55毫克，0.137mmol)，得到标题化合物白色固体(42毫克，91％)。MS(ES+)m/z：285(M+H)+。
实施例520
7-氰基-6-(4-氟苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]琥珀酸盐
Figure BSA00000529160303761
使用与一般方法7相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氰基-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(123毫克，0.33mmol)和4-氟苄基溴(204毫克，1.64mmol)，得到3-叔丁氧羰基-7-氰基-6-(4-氟-苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂无色油(118毫克，87％)。
使用与一般方法1-4相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氰基-6-(4-氟-苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303764
(118毫克，0.286mmol)，进行基本后处理后，得到标题化合物的游离碱(89毫克，100％)。MS(ES+)m/z 313(M+H)+。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物(123毫克，100％)。MS(ES+)m/z 313(M+H)+。
实施例521
(±)-7-氰基-6-[1-(4-氟苯基)乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303765
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160303766
使用与一般方法7相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氰基-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303771
(171毫克，0.46mmol)和(±)-1-(4-氟苯基)乙基溴(377毫克，1.85mmol)，通过硅胶色谱纯化后，得到(±)-3-叔丁氧羰基-7-氰基-6-[1-(4-氟苯基)-乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303772
无色油(10.3毫克，5.3％)。MS(ES+)m/z 449(M+Na)+，465(M+K)+。
使用与一般方法1-5相似的方法，使用(±)-3-叔丁氧羰基-7-氰基-6-[1-(4-氟苯基)乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303773
(10.3毫克，0.024mmol)，基本后处理后，得到标题化合物的游离碱(6.8毫克，87％)。MS(ES+)m/z 327(M+H)+。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物白色固体(9.3mg，87％)。MS(ES+)m/z 327(M+H)+。
实施例522
7-氰基-6-[1-(4-氟苯基)乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐，异构体1
Figure BSA00000529160303775
通过手性HPLC(Chiralpak AD-H 15cmx4.6mm柱，具有5μm填充物尺寸。用含有0.2％DEA的庚烷/乙醇(95∶5)洗脱，0.5mL/min，10.00μL的注射体积)分离(±)-7-氰基-6-[1-(4-氟苯基)乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303776
的两个对映体。
对第一个洗脱的异构体(tR＝17.2min，ee＞99％)时应一般方法2-1，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z 327(M+H)+。
实施例523
7-溴-6-(3-乙氧羰基丙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303777
盐酸盐
Figure BSA00000529160303781
使用与制备例177相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-溴-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303782
和4-溴丁酸乙酯，通过与一般方法1-4相似的方法脱保护后，得到标题化合物。MS(ES+)m/z：374(M+H)+。
实施例524
7-溴-6-(3-二甲基氨基甲酰基丙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303783
盐酸盐
Figure BSA00000529160303784
使用与实施例523相似的方法，使用7-溴-3-叔丁氧羰基-6-(3-乙氧羰基丙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303785
得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：373(M+H)+。
实施例525
7-溴-6-(4-氧代-4-吡咯烷-1-基-丁硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303786
盐酸盐
Figure BSA00000529160303787
使用与实施例523相似的方法，使用7-溴-3-叔丁氧羰基-6-(3-乙氧羰基丙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303791
和吡咯烷，得到标题化合物。MS(ES+)m/z：397(M+H)+。
实施例526
7-溴-6-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-丙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303792
盐酸盐
Figure BSA00000529160303793
使用与实施例497相似的方法，7-溴-3-叔丁氧羰基-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303794
与3-溴丙基苯邻二甲酰亚胺反应。使用与一般方法1-4相似的方法，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z 445(M+H)+。
实施例527
6-[2-(2，2-二甲基丙酰氧基)-乙硫基]-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
3-叔丁氧羰基-6-二甲基氨基甲酰基硫基-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并
Figure BSA00000529160303797
向7-溴-6-二甲基氨基甲酰基硫基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303798
(1.383克，3.254mmol)的NMP(40毫升)搅拌溶液中加入三氟甲基乙酸钠(3.54克，26.03mmol)、碘化铜(I)(2.47克，13.0mmol)，并在180℃加热该混合物4小时。冷却至室温。用EtOAc、水稀释，通过过滤除去铜固体残余物。分离滤液的各层，并将水层滤液用EtOAc提取三次。用无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(6∶1)洗脱，得到所需中间体黄色油(882mg，74％)。
3-叔丁氧羰基-6-[2-(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)乙硫基]-7-三氟甲基- 使用与制备例177相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-6-二甲基氨基甲酰基硫基-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303802
和(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲甲硅烷，得到所需中间体。
3-叔丁氧羰基-6-(2-羟基乙硫基)-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮
Figure BSA00000529160303803
将6-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙硫基]-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303804
(153毫克，0.303mmol)溶解在THF(3ml)中。加入1.0M氟化四丁铵的THF(600μL，0.606mmol)溶液，并搅拌过夜。用水稀释，用EtOAc提取三次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(85∶15)洗脱，得到所需中间体。
6-[2-(2，2-二甲基丙酰氧基)-乙硫基]-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]
Figure BSA00000529160303805
使用与实施例507相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-6-(2-羟基乙硫基)-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303806
使用与一般方法1-4相似的方法脱保护后，得到标题化合物白色固体。MS(ES+)m/z：376(M+H)+。
一般方法8
在室温下，在氮气氛围中，将合适的溴化物(2当量)溶解在异丙胺(300-400当量)中，然后加入二(苄腈)二氯化钯(II)(0.2当量)、三苯基(0.4当量)和碘化铜(I)(0.2当量)。将溶液脱气，并用氮气吹扫，然后加入合适的炔(1.0当量)。将反应容器密封，在室温下搅拌30分钟，然后在75℃搅拌3-4小时。真空除去大部分溶剂，加入乙醚和2M HCl水溶液。用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用异己烷/EtOAc或己烷/EtOAc混合物洗脱。
制备例249
2-乙炔基-噻吩
Figure BSA00000529160303811
三甲基-噻吩-2-基乙炔基-硅烷：使用与一般方法8相似的方法，2-溴-噻吩(0.97毫升，10mmol)与乙炔基-三甲硅烷(2.82毫升，20mmol)偶合。通过硅胶色谱纯化，用异己烷洗脱，得到所需中间体(1.46g，81％)。GC-MS m/z 180(M+)。
2-乙炔基-噻吩：在室温下，在氮气氛围中，将碳酸钾的甲醇饱和溶液(7.5毫升)加入到三甲基-噻吩-2-基乙炔基-硅烷(540毫克，3mmol)的去氧甲醇(100毫升)溶液中。搅拌该反应3.5小时，然后用二氯甲烷(100mL)稀释，并用水(3x100mL)洗涤。除去有机层，使用ISCO分相器干燥，而后真空浓缩，得到标题化合物(302毫克，93％)。
制备例250
3-叔丁氧羰基-7-氯-6-乙炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303813
Figure BSA00000529160303814
7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三甲基甲硅烷基乙炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯
Figure BSA00000529160303815
使用与一般方法3相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(425毫克，1mmol)与2-三甲基甲硅烷基乙炔(0.28毫升，2mmol)偶合。通过硅胶色谱纯化，用异己烷/EtOAc(100∶0至85∶15梯度，40分钟)洗脱，得到所需中间体(247mg，81％)。MS(ES+)m/z：306(M+H)+。
Figure BSA00000529160303821
将碳酸钾(999毫克，7.2mmol)水溶液(5毫升)加入到7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三甲基硅烷基乙炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303822
(180毫克，0.48mmol)的甲醇(10毫升)溶液中，并在室温下、在氮气氛围中搅拌1.5小时。加入二-叔丁基-二碳酸酯(115毫克，0.53mmol)的二氯甲烷(8毫升)溶液，并搅拌3天。再加入二-叔丁基-二碳酸酯(115毫克，0.53mmol)的二氯甲烷(5毫升)溶液，并搅拌2小时。加入水(10毫升)和二氯甲烷(10毫升)，并分离有机层。用二氯甲烷(3x10mL)提取水层，并合并有机层。使用ISCO
Figure BSA00000529160303823
分相器干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯化，用异己烷/EtOAc(1∶0至4∶1梯度，30分钟)洗脱，得到标题化合物固体(150mg，100％)。MS(ES+)m/z：328(M+Na)+。
制备例251
2-氯-哒嗪
Figure BSA00000529160303824
在密封管中，将3(2H)-哒嗪酮(2克，22mmol)加入到纯的三氯氧化磷(4毫升)中，伴随着搅拌，在80℃加热该混合物2小时。小心地加入水(10mL)、饱和NaHCO3水溶液(50mL)和固体Na2CO3，直至pH值＝9。用二氯甲烷(4X50毫升)提取该混合物。用Na2SO4干燥有机层，并真空浓缩滤液，得到标题化合物棕色油(2g，84％)。
制备例252
1-叔丁基-3-丙-2-炔基-咪唑啉-2-酮
将1-叔丁基-咪唑啉-2-酮(2克，14mmol)溶解在无水THF(60毫升)中，并在-78℃冷却。慢慢地加入正丁基锂(6.8毫升，17mmol，2.5M溶液，在己烷中)。将溶液搅拌30分钟。快速地加入溴丙炔(3.2毫升，28.2mmol，80％溶液，在甲苯中)。将溶液温热至室温，同时搅拌过夜。真空浓缩该反应混合物，并在硅胶薄层上过滤残余物，用二氯甲烷/乙醚(1∶1)洗脱，获得标题化合物黄色油，其静置时固化(1.77g，70％)。GC-MS m/z(％)180(M+，7)，165(100)，123(12)，84(17)。
实施例528
7-氯-6-吡啶-2-基乙炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303832
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160303833
使用与一般方法3相似的方法，将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(425毫克，1mmol)与2-乙炔基-吡啶(0.20毫升，2mmol)偶合。通过硅胶色谱纯化，用异己烷/EtOAc(1∶0至1∶1梯度，40分钟)洗脱，得到7-氯-6-吡啶-2-基乙炔基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303835
(342毫克，90％)。MS(ES+)m/z：379(M+H)+。
使用与一般方法1-2相似的方法，将7-氯-6-吡啶-2-基乙炔基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303836
(60毫克，0.159mmol)去保护。用SCX色谱纯化，得到标题化合物的游离碱(33mg，73％)。MS(ES+)m/z：283(M+H)+。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物浅棕色固体(45mg，95％)。MS(ES+)m/z：283(M+H)+。
实施例529-531
可以基本上如实施例528所述，通过使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303841
和合适的炔制备实施例529-531。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160303842
实施例532
7-氯-6-噻唑-2-基乙炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐
Figure BSA00000529160303851
3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(噻唑-2-基乙炔基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂 使用与一般方法8相似的方法8，将2-溴-噻唑(0.09毫升，0.96mmol)与3-叔丁氧羰基-7-氯-6-乙炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303853
(148mg，0.48mmol)偶合。通过硅胶色谱纯化，用异己烷/EtOAc(1∶0至4∶1梯度，30分钟)洗脱，得到所需中间体(165mg，89％)。MS(ES+)m/z：389(M+H)+。
Figure BSA00000529160303854
使用与一般方法1-5相似的方法，将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(噻唑-2-基乙炔基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303855
(140毫克，0.36mmol)去保护。通过SCX柱洗脱，得到标题化合物的游离碱(89mg，86％)。MS(ES+)m/z：289(M+H)+。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物浅黄色固体(125毫克，86％)。MS(ES+)m/z：289(M+H)+。
实施例533
7-氯-6-哒嗪-3-基乙炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303856
(L)-酒石酸盐
3-叔丁氧羰基-7-氯-6-哒嗪-3-基乙炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303858
使用与一般方法8相似的方法8，将2-氯-哒嗪(98毫克，0.86mmol)与3-叔丁氧羰基-7-氯-6-乙炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(104毫克，0.34mmol)偶合。通过硅胶色谱纯化，用异己烷/EtOAc(1∶0至4∶1梯度，30分钟)洗脱，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-哒嗪-2-基乙炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303861
(26毫克，10％)。MS(ES+)m/z：384(M+H)+。
使用与一般方法1-5相似的方法，将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-哒嗪-2-基乙炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303863
去保护。使用与一般方法2-6相似的方法，得到标题化合物固体(15毫克，51％)。MS(ES+)m/z：284(M+H)+。
实施例534
7-氯-6-(3-氟-苯基乙炔基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303864
(L)-酒石酸盐
Figure BSA00000529160303865
使用与一般方法3相似的方法，将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303866
(425毫克，1mmol)与(3-氟苯基)-乙炔(241毫克，2mmol)偶合。通过硅胶色谱纯化，用异己烷/EtOAc(1∶0至1∶1梯度，40分钟)洗脱，得到7-氯-6-(3-氟-苯基乙炔基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303867
(247毫克，64％)。MS(ES+)m/z：396(M+H)+。
使用与一般方法1-1相似的方法，将7-氯-6-(3-氟-苯基乙炔基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303868
(68毫克，0.18mmol)去保护。用SCX色谱纯化，得到标题化合物的游离碱(46mg，85％)。MS(ES+)m/z：300(M+H)+。使用与一般方法2-6相似的方法，得到标题化合物白色固体(61mg，94％)。MS(ES+)m/z：300(M+H)+。
实施例535
7-氯-6-(2-氟-苯基乙炔基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303869
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160303871
使用与一般方法3相似的方法，将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303872
(425毫克，1mmol)与(2-氟苯基)-乙炔(241毫克，2mmol)偶合。通过硅胶色谱纯化，用异己烷/EtOAc(1∶0至1∶1梯度，40分钟)洗脱，得到7-氯-6-(2-氟-苯基乙炔基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303873
(262毫克，68％)。MS(ES+)m/z：396(M+H)+。
使用与一般方法1-1和2-1相似的方法，得到标题化合物白色固体(93％)。MS(ES+)m/z：300(M+H)+。
实施例536
6-[3-(3-叔丁基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-丙-1-炔基]-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303874
(L)-酒石酸盐
Figure BSA00000529160303875
使用与一般方法3相似的方法，将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303876
(425毫克，1mmol)与1-叔丁基-3-丙-2-炔基-咪唑烷-2-酮(360毫克，2mmol)偶合。通过硅胶色谱纯化，用异己烷/EtOAc(19∶1至3∶2梯度)洗脱，得到6-[3-(3-叔丁基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-丙-1-炔基]-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303877
(380毫克，83％)黄色油。LC-MS(ES+)m/z：478(M+Na)+，456(M+H)+，tR＝4.43min。
使用与一般方法1-1相似的方法，但向氨/甲醇溶液(20毫升，7N溶液)中加入水(10毫升)，将6-[3-(3-叔丁基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-丙-1-炔基]-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160303881
(329毫克，0.72mmol)去保护，得到标题化合物的游离碱(217毫克，84％)。使用与一般方法2-6相似的方法，得到标题化合物的固体(211毫克，总产率58％)。LC-MS(ES+)m/z：360(M+H)+，tR＝4.54min。
制备例253
2，2-二氟-2-苯基-乙胺
2，2-二氟-2-苯基-乙醇：在0℃下，向二氟苯基乙酸甲酯(0.964克，5.18mmol，按照J.Org.Chem.1995，60，5174-5179中描述的方法制备)的无水THF(10毫升)溶液中加入氢化铝锂(5.18毫升，5.18mmol，1M在THF中的溶液)。将混合物在室温下搅拌45分钟。冷却至0℃，用EtOAc而后用水淬灭。分离有机相，将水相用EtOAc提取两次。将合并的有机提取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，形成所需中间体(0.8g，98％)，其不用更进一步纯化就可以使用。
2，2-二氟-2-苯基-乙基三氟甲磺酸酯：在-78℃下向2，2-二氟-2-苯基-乙醇(0.8克，5.06mmol)和2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(1.556克，7.59mmol)的无水二氯甲烷(25毫升)搅拌溶液中逐滴加入三氟甲磺酸酸酐(1.28毫升，2.14克)。将反应搅拌过夜，同时升温。将反应混合物用戊烷稀释，用Celite
Figure BSA00000529160303883
过滤沉淀。将滤液真空浓缩，并将粗品混合物用硅胶色谱纯化，用己烷和己烷/EtOAc(95∶5)洗脱，提供标题化合物(946毫克，64％)。
(2-叠氮基-1，1-二氟-乙基)-苯：在氮气保护下将2，2-二氟-2-苯基-乙基三氟甲磺酸酯(759毫克，2.617mmol)和叠氮化钠(357毫克，5.496mmol)的无水DMF(10毫升)溶液在60℃下加热3小时。将反应混合物冷却到室温。用水稀释并将水相用乙醚提取两次。用冰冻水洗涤合并的有机提取物两次，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，提供所需中间体油(475毫克，99％)，其不用更进一步纯化就可以使用。
2，2-二氟-2-苯基-乙胺：将(2-叠氮基-1，1-二氟-乙基)-苯(475毫克，2.59mmol)溶解在EtOAc(30毫升)中。加入10％Pd/C，并将混合物在常压(气球)下氢化1小时。通过硅藻土
Figure BSA00000529160303891
过滤催化剂，并将滤液真空浓缩，提供标题化合物的油(400毫克，98％)，其不用更进一步纯化就可以使用。
制备例254
2-溴-苯并噻唑-6-腈
Figure BSA00000529160303892
2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-6-腈：合并6-溴苯并噻唑烷酮(2克，8.69mmol)，氰化铜(1.3克，1.48mmol)，无水DMF(5毫升)，并在回流下加热15小时。在100℃下加入水(20毫升)和氰化钠(1.4克，27.7mmol)。将反应混合物冷却至室温，并搅拌2小时。在70℃下将反应混合物用EtOAc(5X30毫升)提取。合并有机层，用水(3x40毫升)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。真空浓缩，获得所需中间体黄色固体(2克，87％)。GC-MS m/z：176(M+)。
2-溴-苯并噻唑-6-腈：合并2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-6-腈(1.1克，6.24mmol)，四丁基溴化铵(3克，9.36mmol)，五氧化二磷(2.7克，18.7mmol)，无水甲苯(40毫升)，并在回流下加热2.5小时。将反应混合物冷却到室温。倾析甲苯层，并用饱和NaHCO3水溶液(3x10mL)洗涤。将有机相真空浓缩，并将残余物用硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0至4∶1梯度)洗脱，获得标题化合物无色油(0.9克，61％)。GC-MSm/z：239(M+)。
制备例255
6-氨甲基-2-环己基甲基-苯并噻唑
Figure BSA00000529160303901
2-环己基甲基-苯并噻唑-6-腈：将2-溴-苯并噻唑-6-腈(0.2克，0.96mmol)、无水THF(3毫升)，1-甲基-2-吡咯烷酮(3毫升)、碘化四丁铵(1.1克，2.89mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(18毫克，0.09mmol)和[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(ferrocine)]二氯钯(II)(11毫克，0.09mmol)放入烧瓶中。将0.5M环己基甲基溴化锌的THF(3.8毫升，1.92mmol)溶液加入到该混合物中，通过部分排出大气进行3次脱气，并用氮气注满，在80℃搅拌反应混合物2小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(10mL)稀释，并用盐水(10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用己烷/EtOAc(1∶0至4∶1梯度)顺序洗脱，得到所需中间体黄色固体(140mg，57％)。GC-MSm/z：256(M+)。
6-氨甲基-2-环己基甲基-苯并噻唑：在室温下，将2-环己基甲基-苯并噻唑-6-腈(0.2克，0.55mmol)溶解在无水THF(2毫升)中，并慢慢地加入1M氢化铝锂的THF(0.82毫升，0.82mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。用水猝灭反应混合物，直至粒状沉淀开始形成，通过Celite
Figure BSA00000529160303902
垫过滤。蒸发溶剂，并通过SCX色谱纯化，获得标题化合物黄色油(0.1g，92％)。MS(ES+)m/z：260(M+H)+。
制备例256
6-氨甲基-2-苯基-苯并噻唑
Figure BSA00000529160303911
6-甲基-2-苯基-苯并噻唑：在回流条件下，加热2-氨基-5-甲基-苯硫酚锌盐(13.5克，24.9mmol，按照Helv.Chim.Acta 1974，57，2664描述的方法制备)和苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(9.23克，49.7mmol)在甲醇(240毫升)中的混合物9小时。过滤混合物，蒸发滤液，并通过硅胶色谱纯化残余物，用己烷/EtOAc(100∶0至85∶15梯度)洗脱，获得所需中间体(5.7克，51％)。MS(EI)m/z：225(M+)。
6-溴甲基-2-苯基-苯并噻唑：在80℃，在四氯化碳(140毫升)中加热5-甲基-2-苯基-苯并噻唑(5.7克，25.3mmol)和NBS(4.73克，26.6mmol)3小时。冷却混合物，用二氯甲烷加倍体积，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(1∶0至7∶3梯度)洗脱，得到所需中间体(3.1g，40％)。MS(EI)m/z：303，305(M+)。
6-氨甲基-2-苯基-苯并噻唑：在0℃，用10分钟将悬浮在甲醇(100毫升)中的6-溴甲基-2-苯基-苯并噻唑(2克，6.57mmol)加入到7M氨/甲醇(400毫升)，而后在室温下搅拌3小时。真空浓缩，通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用二氯甲烷/甲醇(1∶0至3∶1)洗脱，获得标题化合物(1.2g，76％)。MS(ES+)m/z：241(M+H+)。
制备例257
5-氨甲基-2-异丁基-苯并噻唑
Figure BSA00000529160303912
2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-5-腈：在微波反应器中，用15分钟将5-氯-3H-苯并噻唑-2-酮(9.3克，50mm ol)、溴化镍(II)(10.9克，50mmol)和氰化钠(4.91克，100mmol)在1-甲基-吡咯烷酮(100毫升)中的混合物加热到200℃，并保持1小时。通过玻璃粉过滤该冷却的混合物，加入乙醚和盐水，并再次过滤。用盐水洗涤有机相三次，并真空浓缩。将残余物通过硅胶填料，用己烷/EtOAc(2∶1)而后二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱，获得所需中间体(3.2g，36％)。MS(ES+)m/z：177(M+H)+。
2-溴-苯并噻唑-5-腈：在回流条件下，加热2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-5-腈(3.2克，18.2mmol)的甲苯(120毫升)溶液与四丁基溴化铵(8.78克，27.2mmol)和五氧化二磷(7.73克，54.5mmol)3小时。冷却混合物，从反应残余物中倾析溶液，并在乙醚和盐水之间分配。将水和二氯甲烷加入到反应残余物中，并回流20分钟。将二氯甲烷层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并与醚洗涤液合并。用Na2SO4干燥有机混合物，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(1∶0至3∶7梯度)洗脱，得到所需中间体(0.85g，20％)。MS(EI)m/z：238，240(M+)。
2-异丁基(Isobuty)-苯并噻唑-5-腈：在80℃，将2-溴-苯并噻唑-5-腈(0.3克，1.26mmol)在1-甲基-吡咯烷酮(4.2毫升)中与2-甲基丙基溴化锌(5毫升，2.5mmol，0.5M溶液，在THF中)、N-甲基咪唑(0.15克，1.88mmol)和[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的复合物(20.5毫克，0.025mmol)加热3小时。冷却该混合物，并在乙醚和盐水之间分配。用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(1∶0至1∶1梯度)洗脱，得到所需中间体(113mg，42％)。MS(EI)m/z：216(M+)。
5-氨甲基-2-异丁基-苯并噻唑：在室温下，将氢化铝锂(0.78毫升，0.78mmol，1M溶液，在THF中)加入到2-异丁基(isobuty)-苯并噻唑-5-腈(113毫克，0.52mmol)的THF(5毫升)溶液中，并搅拌4小时。加入水(0.27毫升)，2N氢氧化钠(0.27毫升)和水(0.37毫升)。过滤沉淀并将滤液用盐水洗涤。用Na2SO4干燥，真空浓缩。将粗品混合物通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶1)、而后用1M氨/甲醇溶液/二氯甲烷(1∶9)洗脱。用SCX色谱纯化极性馏份，得到标题化合物(63毫克，55％)。MS(ES+)m/z：221(M+H+)。
制备例258
6-氨甲基-苯并[1，2，3]噻二唑
Figure BSA00000529160303931
6-羟甲基-苯并[1，2，3]噻二唑：在0℃下用4小时将硼氢化钠(1.35克，36mmol)以五份加入到苯并[1，2，3]噻二唑-6-羧酸甲酯(0.35克，1.8mmol，按照J.Heterocyclic Chem.1972，1149中描述的方法通过)的甲醇(18毫升)溶液中。加入丙酮以猝灭反应，并将混合物在硅胶上蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，用己烷/EtOAc(1∶0至2∶3梯度)洗脱，得到所需中间体(113毫克，45％)。MS(GCMS)m/z：166M+。
6-氨甲基-苯并[1，2，3]噻二唑：在室温下将6-羟甲基-苯并[1，2，3]噻二唑(133毫克，0.8mmol)在亚硫酰二氯(5毫升)中搅拌3小时。将混合物蒸发，然后加入7M氨/甲醇溶液(10mL)，并在室温下在密封管中搅拌48小时。蒸发混合物，并通过SCX色谱纯化，得到标题化合物黄色油(115毫克，87％)。MS(ES+)m/z：166(M+H)+。
制备例259
6-氨甲基-3-苯基-苯并噻吩
Figure BSA00000529160303932
2-(3-溴-苯硫基)-1-苯基-乙酮：在0℃下将氢氧化钾(4.89克，87.3mmol)和2-溴苯乙酮(15.8克，79.3mmol)加入到3-溴苯硫酚(15克，79.3mmol)的乙醇(200毫升，70％水溶液)溶液中。搅拌16小时后，加入水，沉淀出黄色固体。过滤，获得所需中间体(24.6克，100％)。
6-溴-3-苯基苯并噻吩：在80℃下将2-(3-溴-苯硫基)-1-苯基-乙酮(4克，13mmol)在多磷酸(4克)中加热4小时。向混合物中加入EtOAc和水，并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。将残余物在己烷中淤浆，通过硅胶色谱纯化，用己烷洗脱，得到所需中间体，其不用进一步纯化就可使用(2.7克，72％)。MS(GCMS)m/z：289M+。
6-氰基-3-苯基苯并噻吩：合并6-溴-3-苯基苯并噻吩(0.5克，1.73mmol)和氰化铜(0.56克，6.23mmol)，并在1-甲基-2-吡咯烷酮(1.73毫升)中回流3小时。加入氯化铁(2.11克，7.79mmol)的浓HCl(1.73毫升)溶液，并搅拌1.5小时。冷却该混合物，并在乙醚和盐水之间分配。用Na2SO4干燥有机层，过滤并在硅胶上蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，用己烷/EtOAc(1∶0至3∶2梯度)洗脱，得到所需中间体(0.27克，67％)，其不用进一步纯化就可使用。MS(GCMS)m/z：235M+。
6-氨甲基-3-苯基-苯并噻吩：将6-氰基-3-苯基苯并噻吩(0.27克，1.16mmol)溶解在无水THF(6毫升)中，并在0℃下加入锂氢化铝(3.45毫升，1M溶液在THF)。2小时后，加入水(0.86毫升)，2N氢氧化钠水溶液(0.86毫升)和水(1.24毫升)。滤出固体，并将残余物蒸发。通过制备HPLC(Zorbax SB-苯基柱21.2X250mm，5％到50％乙腈在0.1％三氟乙酸-水溶液中)纯化，通过SCX色谱获得游离碱，得到标题化合物，其不用进一步纯化就可使用(187毫克，68％)。MS(ES+)m/z：223(M-NH2)+。
制备例260
4-(二氟-苯基-甲基)-苄胺
Figure BSA00000529160303951
合并4-(二氟-苯基-甲基)-甲苯(0.29克，1.35mmol，按照在Tetrahedron 1996，52，9中描述的方法制备)，NBS(0.26克，1.48mmol)，和偶氮异丁腈(6毫克，0.03mmol)的四氯化碳(8毫升)溶液，并在80℃下加热16小时。蒸发混合物，通过硅胶垫过滤残余物，用己烷洗涤，并将滤液蒸发。将残余物溶解在甲醇中，并在0℃下逐滴加入到7M氨/甲醇溶液(100毫升)中。4.5小时后，蒸发混合物，并通过SCX色谱分离得到胺(0.1克，32％)。MS(ES+)m/z：234(M+H)+。
制备例261
4-(3，3-二甲基-丁酰基)-苄胺
Figure BSA00000529160303952
3，3，4’-三甲基丁酰苯：慢慢地将叔丁基乙酰氯(2克，14.858mmol)加入到冰冷的三氯化铝(2.972克，22.28mmol)的无水甲苯(40毫升)搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。慢慢地加入冰冻水，并用EtOAc提取混合物两次。将合并的有机提取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到所需中间体(2.82g，100％)，其不用更进一步纯化就可以使用。GC-MS m/z：190(M+)。
4-(3，3-二甲基-丁酰基)-苄基溴：将3，3，4’-三甲基丁酰苯(2克，10.52mmol)，NBS(2.061克，11.57mmol)，和AIBN(43毫克，0.263mmol)在四氯化碳(60毫升)中的混合物在回流下加热14小时。冷却反应混合物到室温，并用水、1M HCl水溶液、5％NaHCO3水溶液和盐水顺序洗涤。将有机层真空浓缩，提供所需中间体油(2.54克，90％)，其不用更进一步纯化就可以使用。
2-[4-(3，3-二甲基-丁酰基)-苄基]-异吲哚-1，3-二酮：将4-(3，3-二甲基-丁酰基)-苄基溴(1克，3.731mmol)加入到搅拌的苯邻二甲酰亚胺钾(0.705克，3.805mmol)的无水DMF(20毫升)悬浮液中。将混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc稀释，并用冰冻水洗涤两次。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷和己烷/EtOAc(19∶1至4∶1)顺序洗脱，得到所需中间体的油(1.24克，100％)。
4-(3，3-二甲基-丁酰基)-苄胺：向搅拌的2-[4-(3，3-二甲基-丁酰基)-苄基]-异吲哚-1，3-二酮(875毫克，2.609mmol)的甲醇(15毫升)悬浮液中加入水合肼(0.189毫升，3.913mmol)。将混合物加热回流过夜。将混合物冷却到室温，并用真空浓缩。将残余物在EtOAc和5N HCl水溶液之间分配，并用5N HCl水溶液再次洗涤酸性的水相。用5N NaOH水溶液碱化到pH值为12。将碱性水溶液用氯仿提取三次。将合并的有机提取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物的黄色油(411，77％)，其不用更进一步纯化就可以使用。
制备例262
4-(3，3-二甲基-丁酰基)-3-氟-苄胺
Figure BSA00000529160303961
4-叠氮基甲基-1-溴-2-氟-苯：在室温下在氮气保护下向4-溴-3-氟苄基溴化物(6克，22.4mmol)的无水DMF(127毫升)溶液中加入叠氮化钠(2.912克，44.8mmol)。将混合物在90℃下加热1小时。真空浓缩，并将残余物在水和EtOAc之间分配。用EtOAc提取水相两次。将合并的有机提取物用冰水洗涤两次。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，获得所需中间体固体(4.92克，96％)。
4-溴-N-(叔丁氧羰基)-3-氟-苄胺：向4-叠氮基甲基-1-溴-2-氟-苯(4.92克，21.4mmol)的乙醇(90毫升)溶液中加入10％钯/C(492毫克)和二-叔丁基-二碳酸酯(4.668克，21.4mmol)，并将混合物在常压下氢化过夜。用Celite
Figure BSA00000529160303971
过滤反应混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(85∶15)洗脱，获得所需中间体固体(1.55克，25％)。
N-(叔丁氧羰基)-3-氟-4-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)-苄胺：在-78℃在氮气保护下向4-溴-N-(叔丁氧羰基)-3-氟-苄胺(1.55克，5.1mmol)的乙醚(54毫升)溶液中加入丁基锂(7.3毫升，11.7mmol)，并搅拌30分钟。加入3，3-二甲基丁醛(562毫克，0.7毫升，5.6mmol)，在-78℃下搅拌30分钟而后升温至室温。加入水并用EtOAc提取水相两次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(85∶15)洗脱，获得所需中间体黄色油(394毫克，24％)。
N-(叔丁氧羰基)-4-(3，3-二甲基-丁酰基)-3-氟-苄胺：在室温下向N-(叔丁氧羰基)-3-氟-4-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)-苄胺(283毫克，0.87mmol)的无水1，4-二
Figure BSA00000529160303972
烷(11.5毫升)溶液中加入二氧化锰(1.132克，13mmol)。将反应混合物在70℃下加热过夜。用Celite
Figure BSA00000529160303973
过滤反应混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，获得所需中间体的油(216毫克，77％)。
4-(3，3-二甲基-丁酰基)-3-氟-苄胺：向N-(叔丁氧羰基)-4-(3，3-二甲基-丁酰基)-3-氟-苄胺(296毫克，0.92mmol)的二氯甲烷(11毫升)溶液中加入4N氯化氢的二烷(2.7毫升，10.8mmol)溶液，并搅拌4小时。真空浓缩，并将获得的固体用乙醚洗涤。将固体悬浮在饱和NaHCO3水溶液中，并搅拌30分钟。用二氯甲烷提取两次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并浓缩，获得标题化合物油(175毫克，82％)。
制备例263
4-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-氟-苄胺
Figure BSA00000529160303981
4-溴-N-(叔丁氧羰基)-2-氟-苄胺：向4-溴-2-氟-盐酸苄胺(5克，20.8mmol)的二氯甲烷(254毫升)溶液中加入三乙胺(6.334克，8.8毫升，52.6mmol)和二-叔丁基-二碳酸酯(4.54克，20.8mmol)，并搅拌过夜。用水洗涤有机层而后用二氯甲烷反提取水相。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩，获得所需中间体的白色固体(6.11克，97％)。
N-(叔丁氧羰基)-2-氟-4-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)-苄胺：在-78℃在氮气保护下向4-溴-N-(叔丁氧羰基)-2-氟-苄胺(3克，9.9mmol)的乙醚(105毫升)溶液中加入丁基锂(14.2毫升，22.7mmol)，并搅拌30分钟。加入3，3-二甲基丁醛(1.086克，1.4毫升，10.8mmol)，在-78℃下搅拌30分钟而后升温至室温。加入水并用EtOAc提取水相两次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(85∶15)洗脱，获得所需中间体黄色油(1.179毫克，37％)。
N-(叔丁氧羰基)-4-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-氟-苄胺：在室温下向N-(叔丁氧羰基)-2-氟-4-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)-苄胺(1.1克，3.38mmol)的无水1，4-二
Figure BSA00000529160303982
烷(45毫升)溶液中加入二氧化锰(4.4克，50.6mmol)。将反应混合物在70℃下加热过夜。用Celite
Figure BSA00000529160303983
过滤反应混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，获得所需中间体的油(980毫克，90％)。
4-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-氟-苄胺：向N-(叔丁氧羰基)-4-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-氟-苄胺(600毫克，1.85mmol)的二氯甲烷(22毫升)溶液中加入4N氯化氢的二
Figure BSA00000529160303991
烷(5.5毫升，22mmol)溶液，并搅拌6.5小时。真空浓缩，并将获得的固体用乙醚洗涤。将固体悬浮在饱和NaHCO3水溶液中，并搅拌30分钟。用EtOAc提取水相两次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并浓缩，获得标题化合物油(420毫克，99％)。
制备例264
3-氯-4-(3，3-二甲基-丁酰基)-苄胺
Figure BSA00000529160303992
4-溴-3-氯-苄基溴：向4-溴-3-氯甲苯(4.925克，23.9mmol)的四氯化碳(49毫升)溶液中加入NBS(5.266克，23.9mmol)和过氧化苯甲酰(49毫克，0.2mmol)，并在90℃下加热过夜。将混合物冷却到0℃。将滤液真空浓缩，获得所需中间体黄色油(5.807克，85％)。
4-溴-3-氯-N-(二-叔丁氧羰基)-苄胺：在室温下在氮气保护下向二-叔丁基-亚胺二羧酸酯(2.533克，11.7mmol)的无水DMF(15毫升)溶液中加入氢化钠(382毫克，15.9mmol)，并搅拌15分钟。然后加入4-溴-3-氯-苄基溴(3克，10.6mmol)的无水DMF(5毫升)溶液，并搅拌1小时。加入水并用EtOAc提取水相两次。将合并的有机提取物用冰水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，获得所需中间体(2.783克，62％)。
4-溴-3-氯-N-(叔丁氧羰基)-苄胺：向4-溴-3-氯-N-(二-叔丁氧羰基)-苄胺(2.783克，6.6mmol)的THF(11.7毫升)溶液中加入氢氧化钠(264毫克，6.6mmol)的甲醇(23.5毫升)溶液，并搅拌过夜。真空浓缩。加入水，并过滤形成的沉淀，获得所需中间体白色固体(1.823克，86％)。
N-(叔丁氧羰基)-3-氯-4-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)-苄胺：在-78℃在氮气保护下向4-溴-3-氯-N-(叔丁氧羰基)-苄胺(1.823克，5.7mmol)的乙醚(46毫升)溶液中加入丁基锂(8.2毫升，13.1mmol)，并搅拌30分钟。加入3，3-二甲基丁醛(1.427克，1.7毫升，14.3mmol)，在-78℃下搅拌30分钟而后升温至室温。加入水并用EtOAc提取水相两次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，获得所需中间体的黄色油(274毫克，14％)。
N-(叔丁氧羰基)-3-氯-4-(3，3-二甲基-丁酰基)-苄胺：在室温下向N-(叔丁氧羰基)-3-氟-4-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)-苄胺(274毫克，0.8mmol)的无水1，4-二
Figure BSA00000529160304001
烷(11.5毫升)溶液中加入二氧化锰(1.096克，12.6mmol)。将混合物在70℃下加热过夜。用Celite过滤反应混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，获得所需中间体的黄色油(175毫克，64％)。
3-氯-4-(3，3-二甲基-丁酰基)-苄胺：向N-(叔丁氧羰基)-3-氯-4-(3，3-二甲基-丁酰基)-苄胺(100毫克，0.3mmol)的二氯甲烷(6毫升)溶液中加入4N氯化氢的二
Figure BSA00000529160304003
烷(0.9毫升，3.6mmol)溶液，并搅拌过夜。真空浓缩，并将获得的固体用乙醚洗涤。将固体悬浮在饱和NaHCO3水溶液中，并搅拌30分钟。用二氯甲烷提取两次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩，获得标题化合物的黄色油(66毫克，92％)。
制备例265
2-氯-4-(3，3-二甲基-丁酰基)-苄胺
Figure BSA00000529160304011
4-溴-2-氯-苄基溴：向4-溴-2-氯甲苯(15.2克，74mmol)的四氯化碳(152毫升)溶液中加入NBS(13.171克，74mmol)和过氧化苯甲酰(152毫克，0.63mmol)，并在90℃搅拌6天。冷却到0℃，过滤混合物，并将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(99∶1)洗脱，获得所需中间体的黄色油(12.7毫克，61％)。
4-溴-2-氯-N-二-(叔丁氧羰基)-苄胺：在室温下在氮气保护下向二-叔丁基-亚胺二羧酸酯(2.533克，11.7mmol)的无水DMF(15毫升)溶液中加入氢化钠(382毫克，15.9mmol)，并搅拌15分钟。然后加入4-溴-2-氯-苄基溴(3克，10.6mmol)的无水DMF(5毫升)溶液，并搅拌1小时。加入水并用EtOAc提取水相两次。将合并的有机提取物用冰水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷和己烷/EtOAc(4∶1)顺序洗脱，获得所需中间体(4.2克，94％)。
4-溴-N-(叔丁氧羰基)-2-氯-苄胺：向4-溴-2-氯-N-二-(叔丁氧羰基)-苄胺(4.2克，9.98mmol)的THF(17.7毫升)溶液中加入氢氧化钠(399毫克，9.98mmol)的甲醇(35.5毫升)溶液，并搅拌过夜。真空浓缩，并将残余物在水和EtOAc之间分配。用EtOAc提取水相两次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，获得所需中间体(2.625克，82％)。
N-(叔丁氧羰基)-2-氯-4-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)-苄胺：在-78℃在氮气保护下向4-溴-N-(叔丁氧羰基)-2-氯-苄胺(2.601克，8.11mmol)的乙醚(86毫升)溶液中加入丁基锂(11.7毫升，18.65mmol)，并搅拌2小时。加入3，3-二甲基丁醛(1.868克，2.3毫升，18.65mmol)，在-78℃下搅拌30分钟而后升温至室温。加入水并用EtOAc提取水相两次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(85∶15)洗脱，获得所需中间体黄色油(1.825毫克，66％)。
N-(叔丁氧羰基)-2-氯-4-(3，3-二甲基-丁酰基)-苄胺：在室温下向N-(叔丁氧羰基)-2-氯-4-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)-苄胺(1.819克，5.3mmol)的无水1，4-二
Figure BSA00000529160304021
烷(75毫升)溶液中加入二氧化锰(7.276克，83.7mmol)。将混合物在70℃下加热过夜。用Celite
Figure BSA00000529160304022
过滤反应混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(85∶15)洗脱，获得所需中间体黄色油(1.362克，76％)。
2-氯-4-(3，3-二甲基-丁酰基)-苄胺：向N-(叔丁氧羰基)-2-氯-4-(3，3-二甲基-丁酰基)-苄胺(700毫克，2.06mmol)的二氯甲烷(25毫升)溶液中加入4N氯化氢的二烷(6毫升，24mmol)溶液，并搅拌过夜。真空浓缩，并将获得的固体用乙醚洗涤。将固体悬浮在饱和NaHCO3水溶液中，并搅拌30分钟。用二氯甲烷提取两次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩，获得标题化合物的黄色油(477毫克，97％)。
制备例266
4-[2-(3，3-二甲基-丁基)-[1，3]二氧戊环-2-基]-苄胺
Figure BSA00000529160304024
4-(4，4-二甲基-戊酰基)-苄腈：在真空中在两颈固底烧瓶中保持Mg切屑(402毫克，15.251mmol)2小时。将烧瓶用氮气/真空吹扫若干次。慢慢地加入几个碘晶体(a couple crystals)，无水THF(60毫升)和3，3-二甲基-溴丁烷(0.8毫升，5.59mmol)(观察到放热反应)。逐滴加入剩余的3，3-二甲基-溴丁烷(1.6毫升，11.18mmol)，并将混合物回流过夜。加入额外的3，3-二甲基-溴丁烷(0.24毫升，1.67mmol)，并回流30分钟。冷却混合物到-10℃，加入4-氰基苯甲醛(4克，30.502mmol)的无水THF(40毫升)溶液。逐渐将烧瓶温热至室温，同时搅拌过夜。用0.1MHCl水溶液(100毫升)猝灭混合物，用EtOAc提取两次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(19∶1)洗脱，得到所需中间体的油(0.752克，23％)。
4-[2-(3，3-二甲基-丁基)-[1，3]二氧戊环-2-基]-苄腈：将4-(4，4-二甲基-戊酰基)-苄腈(275毫克，1.28mmol)溶解在甲苯(10毫升)中。加入乙二醇(0.35毫升，6.4mmol)和对甲苯磺酸一水合物(24毫克，0.128mmol)。在Dean-Stark中将混合物在135℃下加热2小时，而后在120℃下加热过夜。将混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过碱性氧化铝色谱纯化粗品混合物，用己烷和己烷/EtOAc(19∶1)洗脱，得到所需中间体的油(0.272克，82％)。
4-[2-(3，3-二甲基-丁基)-[1，3]二氧戊环-2-基]-苄胺：将4-[2-(3，3-二甲基-丁基)-[1，3]二氧戊环-2-基]-苄腈(271毫克，1.046mmol)溶解在无水THF(10毫升)中。在0℃下在氮气保护下加入1M锂氢化铝的THF(2.1毫升，2.1mmol)溶液，和将混合物在室温下搅拌2小时。冷却到0℃，加入水，并将水相用EtOAc提取两次。将合并的有机提取物用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，获得所需中间体的油(0.263毫克)，其不用更进一步纯化就可以使用。
制备例267
4-环己烷羰基-苄胺
Figure BSA00000529160304041
环己基-对-甲苯基-甲酮：将环己烷羰基氯(2克，13.6mmol)溶解在无水甲苯(30毫升)中。冷却溶液至0℃，以三份加入三氯化铝(2.72克，20.46mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。冷却到0℃，慢慢地加入水，并将混合物用EtOAc提取。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷和己烷/EtOAc(19∶1)洗脱，得到所需中间体(2.75克，100％)。
4-(环己烷羰基)-苄基溴：将环己基-对甲苯基-甲酮(1克，4.943mmol)，NBS(1.232克，6.92mmol)，和AIBN(41毫克，0.247mmol)在四氯化碳(80毫升)中的混合物在回流下加热14小时。加入额外的NBS(264毫克)和AIBN(19毫克)，并将混合物回流4小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩，提供所需中间体油(1.132克，81％)，其不用更进一步纯化就可以使用。
(4-叠氮基甲基-苯基)-环己基-甲酮：向搅拌的4-(环己烷羰基)-苄基溴(954毫克，3.393mmol)无水DMF(20毫升)溶液中加入叠氮化钠(441毫克，6.785mmol)，并将混合物加热到90℃，加热2小时。将混合物冷却到室温，加入水，并用乙醚提取水溶液。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷和己烷/EtOAc(19∶1)洗脱，得到所需中间体的油(310毫克，38％)。
N-(叔丁氧羰基)-4-环己烷羰基-苄胺：向(4-叠氮基甲基-苯基)-环己基-甲酮(310毫克，1,274mmol)和二-叔丁基-二碳酸酯(278毫克，1274mmol)的乙醇(5毫升)溶液中加入10％钯/C(100毫克)。将混合物在常压(气球)下氢化1小时。通过Celite
Figure BSA00000529160304051
过滤催化剂，并将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷和己烷/EtOAc(92∶8)洗脱，得到所需中间体的白色固体(197毫克，49％)。
4-环己烷羰基-苄胺：向搅拌的N-(叔丁氧羰基)-4-环己烷羰基-苄胺(197毫克，0.621mmol)的无水二氯甲烷(4毫升)溶液中加入4N氯化氢的二
Figure BSA00000529160304052
烷(1毫升)溶液，并将混合物在室温下搅拌16小时。真空浓缩，并将残余物在二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液之间分配。用二氯甲烷提取水相两次。将合并的有机提取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(125毫克，93％)，其不用更进一步纯化就可以使用。MS(ES+)m/z：218(M+H)+。
制备例268
4-(2-环戊基-乙酰基)-苄胺
Figure BSA00000529160304053
2-环戊基-1-对-甲苯基-乙酮：在0℃下向环戊基乙酰氯(2克，13.6mmol)的无水甲苯(30毫升)溶液中以三份加入三氯化铝(2.719克，20.4mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。冷却到0℃，加入水，并将水相用EtOAc提取。用MgSO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷和己烷/EtOAc(19∶1)洗脱，得到所需中间体的油(2.5克，91％)。
1-(4-溴甲基-苯基)-2-环戊基-乙酮：向2-环戊基-1-对-甲苯基-乙酮(540毫克，2.67mmol)的四氯化碳(80毫升)溶液中加入NBS(523毫克，2.94mmol)和AIBN(44毫克，0.267mmol)，并在85℃下加热过夜。加入水并用二氯甲烷提取水相。用MgSO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷和己烷/EtOAc(98∶2至95∶5)洗脱，得到所需中间体的油(479毫克，64％)。
N-二-(叔丁氧羰基)-4-(2-环戊基-乙酰基)-苄胺：在室温下在氮气原子向二-叔丁基-亚胺二羧酸酯(262毫克，1.21mmol)的无水DMF(5毫升)溶液中加入氢化钠(42毫克，1.65mmol)，并搅拌5分钟。然后加入1-(4-溴甲基-苯基)-2-环戊基-乙酮(310毫克，1.1mmol)的无水DMF(15毫升)溶液，并搅拌1小时。加入水并用EtOAc提取水相两次。将合并的有机提取物用冰水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(19∶1)洗脱，获得所需中间体(360毫克，78％)。
4-(2-环戊基-乙酰基)-苄胺：向N-二-(叔丁氧羰基)-4-(2-环戊基-乙酰基)-苄胺(300毫克，0.72mmol)的EtOAc(20毫升)溶液中加入4N氯化氢在二
Figure BSA00000529160304061
烷(15毫升)，并搅拌过夜。真空浓缩，将获得的固体悬浮在乙醚中，并加入己烷。过滤并用己烷洗涤固体。将固体悬浮在二氯甲烷中，加入饱和水溶液NaHCO3并搅拌直至两相变澄清(15分钟)。将水相用二氯甲烷和EtOAc提取。将合并的有机提取物用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，获得标题化合物的油，其不用更进一步纯化就可以使用。
制备例268
可以基本上如制备例268所述、通过使用环己基乙酰氯来制备制备例269的化合物。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160304062
制备例270
5-氨甲基-2-(3-甲基-丁酰基)-吡啶
Figure BSA00000529160304071
5-叠氮基甲基-2-(3-甲基-丁酰基)-吡啶：在0℃下向5-羟甲基-2-(3-甲基-丁酰基)-吡啶(250毫克，1.29mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(430毫克，1.55mmol)的无水甲苯(10毫升)溶液中加入DBU(240毫克，1.55mmol)。在0℃下搅拌30分钟，升温至室温，并搅拌4小时。用EtOAc和水稀释。用EtOAc提取水相两次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷和己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，得到所需中间体(300毫克，99％)。MS(ES+)m/z：219(M+H)+。
5-氨甲基-2-(1-羟基-3-甲基-丁基)-吡啶盐酸盐：向5-叠氮基甲基-2-(3-甲基-丁酰基)-吡啶(80毫克，0.367mmol)的的乙醇(10毫升)(含有浓HCl(1毫升))溶液中加入10％钯/C(20毫克)。将混合物在常压下氢化2小时。用Celite
Figure BSA00000529160304072
过滤反应混合物，真空浓缩，得到所需中间体(95毫克，98％)。MS(ES+)m/z：195(M+H)+。
5-叔丁氧羰基氨基甲基-2-(1-羟基-3-甲基-丁基)-吡啶：向5-氨甲基-2-(1-羟基-3-甲基-丁基)-吡啶盐酸盐(95毫克，0.356mmol)的无水二氯甲烷(5毫升)溶液中加入二-叔丁基-二碳酸酯(78毫克，0.356mmol)和三乙胺(0.149毫升，1.068mmol)。将溶液在室温下搅拌3小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。用二氯甲烷提取水相。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，得到所需中间体(60毫克，59％)。
5-叔丁氧羰基氨甲基-2-(3-甲基-丁酰基)-吡啶：在室温下向5-叔丁氧羰基氨甲基-2-(1-羟基-3-甲基-丁基)-吡啶(60毫克，0.2mmol)的无水1，4-二
Figure BSA00000529160304081
烷(1毫升)溶液中加入二氧化锰(240毫克)。将反应混合物在70℃下加热2小时。用Celite过滤反应混合物，真空浓缩，得到所需中间体(60毫克，99％)。
5-氨甲基-2-(3-甲基-丁酰基)-吡啶：向5-叔丁氧羰基氨甲基-2-(3-甲基-丁酰基)-吡啶(60毫克，0.2mmol)的无水二氯甲烷(2毫升)溶液中加入4N氯化氢在二
Figure BSA00000529160304083
烷(0.5毫升)，并将溶液搅拌过夜。真空浓缩，并将残余物在饱和NaHCO3水溶液和二氯甲烷之间分配。将水相用二氯甲烷(2x15毫升)和EtOAc(2x15毫升)提取。将合并的有机提取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，获得标题化合物(37毫克，95％)，其不用更进一步纯化就可以使用。
制备例271
2-溴-5-叔丁氧羰基氨甲基-吡啶
Figure BSA00000529160304084
2-溴-吡啶-5-甲醛肟：向2-溴-5-甲酰基-吡啶(2克，10.752mmol，通过在J.Org.Chem.2004，69，250-262中描述的方法制备)的无水乙醇(100毫升)溶液中加入盐酸羟胺(1.494克，21.504mmol)和NaHCO3(2.71克，32.256mmol)水溶液(15毫升)。将混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩，并将残余物在EtOAc和水之间分配。用EtOAc提取水相。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷和己烷/EtOAc(9∶1，4∶1)洗脱，得到所需中间体的固体(1.362克，63％)。
5-氨甲基-2-溴-吡啶：在0℃下向氯化钛(IV)(0.573毫升，5.223mmol)和硼氢化钠(395毫克，10.445mmol)的DME(20毫升)溶液中逐滴加入2-溴-吡啶-5-甲醛肟(0.5克，2.487mmol)的DME(10毫升)溶液。将混合物升温至室温，并搅拌3小时。加入水并真空除去溶剂。将混合物用1NNaOH水溶液碱化到pH值为12，而后用二氯甲烷提取。将合并的有机提取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到所需中间体(340毫克，73％)，其不用更进一步纯化就可以使用。
2-溴-5-叔丁氧羰基氨甲基-吡啶：向5-氨甲基-2-溴-吡啶(340毫克，1.818mmol)的无水二氯甲烷(15毫升)溶液中加入二-叔丁基-二碳酸酯(397毫克，1.818mmol)和三乙胺(0.507毫升，3.636mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。用二氯甲烷提取水相。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷和己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，得到标题化合物的固体(322毫克，62％)。
制备例272
5-氨甲基-2-(3，3-二甲基-丁酰基)-吡啶
Figure BSA00000529160304091
5-叔丁氧羰基氨甲基-2-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)-吡啶：在-78℃下慢慢地将丁基锂(1.088毫升，1.741mmol，1.6M溶液在己烷)加入到2-溴-5-叔丁氧羰基氨甲基-吡啶(200毫克，0.696mmol)的无水THF(10毫升)溶液中。将混合物在此温下搅拌35分钟。加入3，3-二甲基丁醛(0.219毫升，1.741mmol)并将混合物在-78℃下搅拌3小时。在-78℃下用盐水猝灭该反应混合物。将水相用EtOAc(3x15毫升)提取。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷和己烷/EtOAc(3∶2)洗脱，得到所需中间体的无色油(118毫克，55％)。MS(ES+)m/z：309(M+H)+。
5-叔丁氧羰基氨甲基-2-(3，3-二甲基-丁酰基)-吡啶：在室温下向5-叔丁氧羰基氨甲基-2-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)-吡啶(118毫克，0.383mmol)的无水1，4-二
Figure BSA00000529160304101
烷(5毫升)溶液中加入二氧化锰(472毫克，5.429mmol)。将反应混合物在70℃下加热过夜。用Celite
Figure BSA00000529160304102
过滤反应混合物，真空浓缩，获得所需中间体(104毫克，89％)。
5-氨甲基-2-(3，3-二甲基-丁酰基)-吡啶：将4N氯化氢的二
Figure BSA00000529160304103
烷(1毫升)溶液加入到5-叔丁氧羰基氨甲基-2-(3，3-二甲基-丁酰基)-吡啶(104毫克，0.339mmol)的无水二氯甲烷(4毫升)溶液中，并将溶液搅拌过夜。真空浓缩，并将残余物在饱和NaHCO3水溶液和二氯甲烷之间分配。将水相用二氯甲烷(2x15毫升)和EtOAc(2x15毫升)提取。将合并的有机提取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，获得标题化合物的油(62毫克，88％)，其不用更进一步纯化就可以使用。MS(ES+)m/z：207(M+H)+。
制备例273
4-氨甲基-N-环庚基-2-氟-苯甲酰胺
4-溴-2-氟-苯甲酸甲酯：将4-溴-2-氟-苯甲酸(15克，68.5mmol)溶解在甲醇(70毫升)中。向溶液到加入浓硫酸(500μl)，并将混合物在氮气氛围下加热回流20小时。将混合物冷却到室温，并用真空浓缩。将残余物在EtOAc(200毫升)中，并依次用饱和NaHCO3水溶液(50毫升)和水(2x50毫升)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，获得所需中间体固体(15.4克，96％)。GC-MS m/z：232(M+)。
4-氰基-2-氟-苯甲酸甲酯：将4-溴-2-氟-苯甲酸甲酯(5克，21.5mmol)和氰化铜(I)(3.8克，42.9mmol)在无水DMF(90毫升)中淤浆。将混合物在氮气氛围下加热回流20小时。将混合物冷却至室温，用己烷/EtOAc(1∶1，300毫升)和水(150mL)稀释。将混合物通过Celite
Figure BSA00000529160304111
过滤，用己烷/EtOAc(1∶1)洗涤以减少乳化层。分离有机层，并将水层用己烷/EtOAc(1∶1，2x200毫升)提取。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(9∶1至1∶1梯度)洗脱，得到所需中间体(2.9克，76％)。GC-MS m/z：179(M+)。
4-氰基-2-氟-苯甲酸：将4-氰基-2-氟-苯甲酸甲酯(2.9克，16.2mmol)溶解在无水乙醇(100毫升)中。加入氢氧化钾(4.5克，80.2mmol)，并搅拌该乳白色混合物1.5小时。用水(125mL)稀释混合物，并用乙醚(50毫升)洗涤。收集水层，真空浓缩，直至烧瓶中开始出现固体，然后用浓HCl调节混合物pH值到1。将含水混合物用乙醚(3x500mL)提取。合并有机提取物，并真空浓缩，获得所需中间体的白色固体(2.2g，83％)。
4-氰基-N-环庚基-2-氟-苯甲酰胺：将4-氰基-2-氟-苯甲酸(1克，6.1mmol)溶解在无水甲苯(25毫升)和亚硫酰氯(15毫升)中。将混合物在氮气氛围下在90℃下搅拌1小时(用甲醇猝灭等分样品，并通过HPLC试验测定原料是否已经耗尽)。冷却反应到室温，真空浓缩，获得酰基氯的黄色油(1.25克)。将酰基氯(1.25克)溶解在乙醚(75毫升)中，加入三乙胺(0.85毫升，6.1mmol)和环庚基胺(0.78毫升，6.1mmol)。将混合物在氮气氛围下在室温下搅拌16小时。用饱和Na2CO3水溶液(20毫升)猝灭反应。用EtOAc(30毫升)提取混合物。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，获得所需中间体固体(1.45克，91％)。GC-MS m/z：260(M+)。
4-氨甲基-N-环庚基-2-氟-苯甲酰胺：向压力容器中加入4-氰基-N-环庚基-2-氟-苯甲酰胺(1.4克，5.4mmol)，10％钯/C(Degussa E101型，415毫克)，乙醇(40毫升)，水(15毫升)和乙酸(1.8毫升)。将容器用氢气加压到55psi，并将混合物搅拌0.5小时(通过TLC监测反应)。在氮气氛围下，将混合物通过Celite
Figure BSA00000529160304121
过滤，并用温热的乙醇、而后用二氯甲烷洗涤滤饼。真空浓缩滤液，获得产物的乙酸盐。使用SCX色谱纯化，获得标题化合物(136克，95％)。GC-MS m/z：264(M+)。
制备例274
4-氨甲基-N-环庚基-3-氟-苯甲酰胺
Figure BSA00000529160304122
4-氰基-N-环庚基-3-氟-苯甲酰胺：将4-氰基-3-氟-苯甲酸(1克，6.1mmol)溶解在无水甲苯(20毫升)和亚硫酰氯(10毫升)中。将混合物在氮气氛围下在90℃下搅拌1.5小时(用甲醇猝灭等分样品，并通过HPLC试验测定原料是否已经耗尽)。冷却反应到室温，真空浓缩，获得酰基氯的黄色油。将黄色油溶解在乙醚(50毫升)中，加入三乙胺(0.86毫升，6.1mmol)和环庚基胺(0.79毫升，6.1mmol)。将混合物在氮气氛围下在室温下搅拌16小时。用饱和Na2CO3水溶液(20毫升)猝灭反应。将混合物用EtOAc(2X50毫升)提取。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩，获得所需中间体(1.24g，77％)。MS(ES-)m/z：259.2(M-H)+。
4-氨甲基-N-环庚基-3-氟-苯甲酰胺：在氮气氛围下向压力容器中加入4-氰基-N-环庚基-3-氟-苯甲酰胺(0.86克，3.3mmol)，10％钯/C(Degussa E101型，250毫克)，乙醇(25毫升)，水(9毫升)和乙酸(1毫升)。将容器用氢气加压到50psi，并将混合物搅拌0.5小时。在氮气氛围下，将混合物通过Celite过滤，并用温热的乙醇、而后用二氯甲烷洗涤滤饼。真空浓缩滤液，获得标题化合物的乙酸盐。使用SCX色谱纯化，获得标题化合物(805毫克，92％)。MS(ES+)m/z：265.3(M+H)+。
制备例275
4-氨甲基-2-氯-N-环庚基-苯甲酰胺
Figure BSA00000529160304131
2-氯-4-氰基-N-环庚基-苯甲酰胺：科2-氯-4-氰基-苯甲酸(1.1克，6mmol)溶解在无水甲苯(20毫升)和亚硫酰氯(15毫升)中。将混合物在氮气氛围下在90℃下搅拌1小时(用甲醇猝灭等分样品，并通过HPLC试验测定原料是否已经耗尽)。冷却反应到室温，真空浓缩，获得酰基氯的油。将油溶解在乙醚(40毫升)中，加入三乙胺(0.84毫升，6mmol)和环庚基胺(0.77毫升，6mmol)。将混合物在氮气氛围下在室温下搅拌1小时。用饱和Na2CO3水溶液(20毫升)猝灭反应。将混合物用EtOAc(100毫升)提取。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用二氯甲烷洗脱，得到所需中间体(1.1克，66％)。MS(ES+)m/z：277.2(M+H)+。
4-叔丁氧羰基氨甲基-2-氯-N-环庚基-苯甲酰胺：将2-氯-4-氰基-N-环庚基-苯甲酰胺(460毫克，1.7mmol)溶解在甲醇(15毫升)中。在氮气氛围下将溶液冷却到0℃，并加入二-叔丁基二碳酸酯(726毫克，3.3mmol)和氯化镍(II)六水合物(40毫克，0.17mmol)。然后分批地用30分钟加入硼氢化钠(360毫克，9.5mmol)。在0℃搅拌1小时，而后将混合物真空浓缩。将残余物用EtOAc(100毫升)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(40毫升)洗涤。将水层用EtOAc(3x40毫升)提取。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用EtOAc洗脱，得到所需中间体(627毫克，99％)。MS(ES+)m/z：381.3(M+H)+。
4-氨甲基-2-氯-N-环庚基-苯甲酰胺：将4-叔丁氧羰基氨甲基-2-氯-N-环庚基-苯甲酰胺(624毫克，1.6mmol)溶解在二氯甲烷(30毫升)中，然后加入三氟乙酸(2毫升)。将溶液在氮气氛围下在室温下搅拌1小时。真空浓缩混合物。通过SCX色谱纯化粗品混合物，得到所需中间体(395毫克，85％)。MS(ES+)m/z：281.2(M+H)+。
制备例276
4-氨甲基-N-环庚基-2-甲基-苯甲酰胺
4-氰基-N-环庚基-2-甲基-苯甲酰胺：在室温下在氮气氛下向4-氰基-2-甲基-苯甲酸(1克，6.2mmol)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入环庚基胺(0.83毫升，6.5mmol)，HOBT(838毫克，6.2mmol)，EDC(1.2克，6.2mmol)和二异丙基乙胺(3.2毫升，18.6mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用水(20mL)洗涤，分离并将有机层真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(9∶1至3∶2梯度)洗脱，得到所需中间体(830毫克，52％)。MS(ES+)m/z：257.3(M+H)+。
4-氨甲基-N-环庚基-2-甲基-苯甲酰胺：向压力容器中加入4-氰基-N-环庚基-2-甲基-苯甲酰胺(0.82克，3.2mmol)，乙醇(23毫升)，水(8毫升)和乙酸(1毫升)。加热容器到50℃以溶解所有的固体。在氮气氛围下加入10％钯/C(Degussa E101型，250毫克)，然后在室温下将容器用氢气加压到55psi。将混合物搅拌40分钟。在氮气氛围下，将混合物通过Celite
Figure BSA00000529160304142
过滤，并用温热的乙醇(50毫升)、而后用二氯甲烷(100毫升)洗涤滤饼。真空浓缩滤液，获得标题化合物的乙酸盐。使用SCX色谱纯化，获得标题化合物(820毫克，98％)。MS(ES+)m/z：261.3(M+H)+。
制备例277
(R)-4-氨甲基-2-氟-N-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺
Figure BSA00000529160304151
(R)-4-氰基-2-氟-N-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺：在室温下向4-氰基-2-氟苯甲酸(1.004克，6.08mmol)在无水THF(40毫升)的混合物中加入(R)-(2，2，2-三氟-1-甲基)-乙胺(0.909克，6.08mmol)，hobt(0.82克，6.1mmol)，二异丙基乙胺(2.1毫升，12mmol)和EDC(1.17克，6.08mmol)。搅拌过夜，并将混合物在EtOAc(250ml)和饱和NaHCO3水溶液(100毫升)之间分配。用Na2SO4干燥有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/己烷(1∶1到1∶0梯度，71分钟；50毫升/分钟)洗脱，得到所需中间体的白色固体(0.985克，62％)。
(R)-4-氨甲基-2-氟-N-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺：在氮气保护下合并(R)-4-氰基-2-氟-N-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺(0.904克，3.475mmol)的无水乙醇(26毫升)溶液，水(9.7毫升)和冰醋酸(1.2毫升)与10％钯/C(Degussa E101型，0.27克，0.13mmol)。将混合物用氮气吹扫，而后用氢气吹扫。将淤浆在室温下在氢气在55psi下搅拌30分钟。将反应混合物用氮气吹扫，而后用Celite
Figure BSA00000529160304152
过滤淤浆。用乙醇(100毫升)和THF(100毫升)洗涤滤饼。将滤液浓缩，通过SCX色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(1∶1)洗脱除去杂质，而后用二氯甲烷/2M在甲醇中的氨(1∶1)洗脱产物。浓缩，得到标题化合物的无色油(0.86g，94％)。
制备例278
3-叔丁氧羰基-6-(4-羧基-3-氟-苄基氨基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304153
4-氨甲基-2-氟-苯甲酸甲酯：在室温下在氮气保护下将4-氰基-2-氟-苯甲酸甲酯(1克，5.58mmol)的无水乙醇(42毫升)溶液和乙酸(1.9毫升)与10％钯/C(Degussa E101型，0.17克，0.078mmol)水溶液(15.6毫升)的混合物混合。用氮气而后用氢气吹扫，并在55psi条件下搅拌1小时。用氮气吹扫反应，通过Celite
Figure BSA00000529160304162
过滤，并将滤饼用乙醇(100毫升)、THF(100毫升)和异丙醇(100毫升)洗涤。真空浓缩，并通过SCX色谱纯化而后用硅胶(40克RediSep柱)色谱纯化，用二氯甲烷/2M在甲醇中的氨(99∶1到9∶1梯度，30分钟；35毫升/分钟)洗脱，得到所需中间体的白色固体(0.602克，59％)。
7-氯-6-(3-氟-4-甲氧羰基-苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-
Figure BSA00000529160304164
使用与一般方法5-2相似的方法，在氮气保护下通过使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.533克，0.582mmol)，BINAP(0.725克，1.16mmol)和碳酸铯(3.32克，10.2mmol)在无水甲苯(20毫升)将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304165
(1.24克，2.91mmol)与4-氨甲基-2-氟-苯甲酸甲酯(1.065克，5.821mmol)偶合。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(19∶1至1∶1梯度，71分钟；50毫升/分钟)洗脱，得到所需中间体的黄色油(1.3克，100％)。
Figure BSA00000529160304166
在11℃下向7-氯-6-(3-氟-4-甲氧羰基-苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304167
(1.31克，2.86mmol)的1，4-二
Figure BSA00000529160304168
烷(13.3毫升)和水(2.6毫升)溶液中加入1MNaOH水溶液(2.8毫升，2.8mmol)。将混合物升温至室温，并搅拌1小时。真空浓缩，并将残余物在二氯甲烷(250毫升)和饱和NaHCO3水溶液(100毫升)之间分配。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到所需中间体，其不用更进一步纯化就可以使用。
3-叔丁氧羰基-6-(4-羧基-3-氟-苄基氨基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]
Figure BSA00000529160304171
在室温下向7-氯-6-(3-氟-4-甲氧羰基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304172
(1.04克，2.86mmol)在1，4-二
Figure BSA00000529160304173
烷(13.3毫升)和水(2.6毫升)的混合物中加入1MNaOH水溶液(5.7毫升，5.7mmol)。将混合物在50℃下加热2小时。将混合物冷却到0℃，加入二-叔丁基-二碳酸酯(0.62克，2.9mmol)的1，4-二烷(2毫升)溶液，并在0℃下搅拌2小时。真空浓缩，加入EtOAc(50毫升)，1N KHSO4水溶液(5.7毫升，5.7mmol)和水(20毫升)至pH值＝1。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物的黄色油(1.25克，98％)，其不用更进一步纯化就可以使用。MS(ES+)m/z：449.1(M+H)+。
制备例279
5-氨甲基-2-环己基氨基-吡啶
Figure BSA00000529160304175
6-环己基氨基-烟氰：向6-氯烟氰(1克，7.2mmol)，碳酸钾(3克，21.7mmol)和无水DMF(10毫升)的混合物中加入环己胺(7.1克，72mmol)。将混合物在120℃、在密封烧瓶中加热1.5小时。冷却该反应至室温，用己烷/EtOAc(1∶1，100毫升)稀释，并用5％氯化钠水溶液(3x30毫升)洗涤混合物。收集有机层，并真空浓缩，获得所需中间体(1.4g，97％)。GC-MS m/z：201(M+)。
5-氨甲基-2-环己基氨基-吡啶：向含有10％钯/C(Degussa E101型，600毫克)的压力容器中投入6-环己基氨基-烟氰(1.4克，7.1mmol)在甲醇(70毫升)和三氟乙酸(5毫升)中的溶液。将容器用氢气加压至40psi，并搅拌2小时。将混合物通过Celite
Figure BSA00000529160304181
过滤，并用温热的甲醇和二氯甲烷洗涤。真空浓缩滤液。将粗品混合物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/2M在甲醇中的氨(99∶1到90∶10梯度)洗脱，获得标题化合物(920毫克，54％)。MS(ES+)m/z：206.1(M+H)+。
制备例280
基本上如制备例279所述，使用6-氯烟氰和环己基甲胺，可以制备制备例280的化合物。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160304182
制备例281
6-苄基氨基-吡啶-3-基甲胺
Figure BSA00000529160304183
6-苄基氨基-烟氰：在120℃将6-氯烟氰(0.58克，4.2mmol)和苄胺(4.6毫升，42mmol)在无水DMF(3毫升)中加热4.5小时。在室温下冷却。用水稀释并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(4∶1，2∶1，1∶2)顺序洗脱，得到所需中间体的白色固体(840毫克，96％)。MS(ES+)m/z：210(M+H)+。
6-苄基氨基-吡啶-3-基甲胺：在氢气下在25psi下将6-苄基氨基-烟氰(680毫克，3.3mmol)和10％钯/C(Degussa E101型)在无水乙醇(80毫升)中激烈搅拌1小时。将溶液用Celite
Figure BSA00000529160304184
过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用2M在甲醇中的氨/二氯甲烷(4∶96，9∶91)顺序洗脱，得到标题化合物的白色固体(320毫克，45％)。MS(ES+)m/z：214(M+H)+。
制备例282
(±)-4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-苄胺
(±)-4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-苄腈：向4-氟代苄腈(8克，66mmol)和(±)-3，3，4，4，4-五氟-2-丁醇(17.2克，105mmol)的无水DMF(60毫升)的混合物中加入碳酸钾(27.4克，198mmol)。将混合物在130℃、在密封烧瓶中加热4小时。冷却该反应至室温，用己烷/EtOAc(1∶1，350毫升)稀释，并用5％NaCl水溶液(3x100毫升)洗涤。收集有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，获得所需中间体(17.1克，98％)。GC-MS m/z：432(M+)。
(±)-4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-苄胺：在0℃在氮气氛围下向锂氢化铝(400毫克，10mmol)在乙醚(30毫升)淤浆中加入(±)-4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-苄腈(1克，3.8mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，而后用水(1毫升)和5N氢氧化钠(1毫升)顺序猝灭反应。将淤浆通过硅藻土过滤，用Na2SO4干燥滤液，过滤并真空浓缩，获得标题化合物(990毫克，98％)。GC-MS m/z：268(M+)。
制备例283
4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-苄胺异构体2
Figure BSA00000529160304201
4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-苄腈异构体2：通过正相手性色谱(Chiralcel OJ，8X33厘米，用庚烷/3A乙醇97∶3洗脱，流速375毫升/分钟)分离(±)-4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-苄腈。收集第二种洗脱异构体作为所需中间体(11.3克，收获率40％，98.6％ee(ChiralcelOJ，4.6X250mm，用庚烷/3A乙醇97∶3洗脱，1毫升/分钟)。GC-MS m/z：265(M+)。
4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-苄胺异构体2：使用一般方法6-4还原4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-苄腈异构体2(11.4克，43mmol)，获得标题化合物(11.38克，98％)。GC-MS m/z：268(M+)。
制备例284
4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-苄胺异构体1
4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-苄腈异构体1：通过正相手性色谱(Chiralcel OJ，8X33厘米，用庚烷/3A乙醇97∶3洗脱，流速375毫升/分钟)分离(±)-4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-苄腈。收集第一种洗脱异构体作为所需中间体(4.5克，收获率33％，99.3％ee(ChiralcelOJ，4.6X250mm，用庚烷/3A乙醇97∶3洗脱，1毫升/分钟)。GC-MS m/z：265(M+)。
4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-苄胺异构体1：使用一般方法6-4还原4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-苄腈异构体1(4.5克，17mmol)，获得标题化合物(4.3克，94％)。GC-MS m/z：268(M+)。
制备例285
(±)-2-氨甲基-5-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-吡啶
Figure BSA00000529160304211
5-氯-吡啶-2-腈：将2，5-二氯吡啶(6.0克，40.5mmol)、氰化锌(2.9克，24.7mmol)、锌粉(116毫克，1.8mmol)和1，1’-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(720毫克，0.98mmol)的复合物在无水DMF(40毫升)中淤浆。将混合物在氮气氛围下加热回流4.5小时。冷却该混合物至室温，用EtOAc(300毫升)稀释，用10％氯化钠水溶液(3x75毫升)洗涤。收集有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化、用己烷/EtOAc(9∶1至1∶1梯度)洗脱，得到所需中间体(2.6克，46％)。GC-MS m/z：138(M+)。
(±)-4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-吡啶-2-腈：在氮气保护下在0℃下慢慢地向氢化钠(104毫克，1.2当量，60％矿物油，用己烷洗涤)在六甲基磷酰胺(2毫升)的淤浆中加入(±)-3，3，4，4，4-五氟-2-丁醇(710毫克，4.3mmol)。使浆液升温至室温，并搅拌5分钟。加入5-氯-吡啶-2-腈(300毫克，2.2mmol)，然后将混合物在密封烧瓶在130℃下加热4小时(通过GC/MS监测反应)。冷却反应到室温，用饱和Na2CO3水溶液调节pH值到9，然后用乙醚(2x50毫升)提取。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(9∶1至7∶3梯度)洗脱，得到所需中间体(380毫克，66％)。GC-MS m/z：266(M+)。
(±)-2-氨甲基-5-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-吡啶：将(±)-4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-吡啶-2-腈(280毫克，1mmol)，10％钯/C(Degussa E101型，100毫克)，甲醇(20毫升)和三氟乙酸(3毫升)加入到压力容器中。将容器用氢气加压到40psi，并将混合物搅拌1小时(通过TLC监测反应)。在氮气氛围下，将混合物通过Celite
Figure BSA00000529160304221
过滤，并用温热的乙醇、而后用二氯甲烷洗涤滤饼。真空浓缩滤液，获得粗产品的三氟乙酸盐。使用SCX色谱制备游离碱，然后使用硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/2M在甲醇中的氨(20∶1)洗脱，获得标题化合物(172毫克，61％)。GC-MS m/z：270(M+)。
制备例286
4-(1-甲基-环己基甲氧基)-苄胺盐酸盐
Figure BSA00000529160304222
4-(1-甲基-环己基甲氧基)-苯甲酰胺：在室温下向4-(1-甲基-环己基甲氧基)-苯甲酸(通过在Chem.Pharm.Bull.1982，30，3601-3616中描述的方法制备)(1克，4.03mmol)和亚硫酰氯(3.5毫升)的混合物中加入一滴无水DMF。将混合物搅拌1.5小时，而后真空除去过量的亚硫酰氯。将粗品酰基氯溶解在无水THF(10毫升)中，并将得到的溶液加入到冷的浓NH4OH(50毫升)中。在室温下搅拌2.5小时，并真空浓缩。通过过滤收集形成的固体，并真空干燥，获得所需中间体(0.94克，94％)。MS(ES+)m/z：248(M+H)+。
4-(1-甲基-环己基甲氧基)-苄胺盐酸盐：在室温下用45分钟将4-(1-甲基-环己基甲氧基)-苯甲酰胺(6.82克，27.6mmol)的无水THF(75毫升)溶液逐滴加入到氢化铝锂(1.57克，41.3mmol)在乙醚(100毫升)的淤浆中。加入完成后，将混合物回流加热5.5小时。用冰浴将反应混合物冷却，用水(1.6毫升)、5N水溶液NaOH(1.6毫升)和水(4.8毫升)顺序猝灭。将得到的悬浮液搅拌1小时，通过Celite过滤、用THF洗脱除去形成的固体。将滤液用Na2SO4干燥，并将溶液用过量的氯化氢乙醚溶液处理。将混合物在真空中浓缩，获得标题化合物(6.68克，90％)。MS(ES+)m/z：233(M+H)+。
制备例287
4-环戊基氧基-苄胺
Figure BSA00000529160304232
4-环戊基氧基-苄腈：在氮气氛下将氢化钠(336毫克，2.8mmol，60％在矿物油中的悬浮液)悬浮在无水1，4-二
Figure BSA00000529160304233
烷(10毫升)中。加入环戊醇(620毫克，7.2mmol)，并将得到的溶液搅拌30分钟。将预先形成的溶液(3.35毫升，2.4mmol)加入到在微波管中的纯4-氟代苄腈(240毫克，2mmol)中，并将密封的混合物在100℃下加热30分钟。冷却至室温并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化、用异己烷/EtOAc(95∶5至1∶1梯度)洗脱，得到所需中间体(300毫克，80％)。GC-MS m/z：187(M+)。
4-环戊基氧基-苄胺：将1M BH3-THF复合物的THF(4.8毫升，4.8mmol)溶液加入到纯的4-环戊基氧基-苄腈(300毫克，1.6mmol)中，并将混合物在室温下搅拌3小时，而后在回流下搅拌3小时。冷却至室温，将反应倒入2NHCl水溶液(10mL)中，并将混合物在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩。将粗品混合物溶解在甲醇中，通过SCX柱过滤，用甲醇而后用3M氨/甲醇洗脱，获得标题化合物(223毫克，73％)。
制备例288-292
基本上如制备例287所述，使用合适的醇，可以制备制备例288-292的化合物。对于制备例288，290和291，在第一步中使用二(三甲基甲硅烷基)氨化钠(1.2当量，2M的THF溶液)作为碱。总产率和MS(EI)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160304241
制备例293
5-氨甲基-2-(3，3-二甲基-丁氧基)-吡啶
Figure BSA00000529160304242
6-(3，3-二甲基-丁氧基)-烟氰：向3，3-二甲基-丁-1-醇(960毫升，7.9mmol)的无水THF(10毫升)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨化钠(3.95毫升，7.9mmol，2M的THF溶液)。在室温下搅拌30分钟，而后加入6-氯-烟氰(1克，7.2mmol)的无水THF(5毫升)溶液。在室温下搅拌过夜，而后用饱和NaHCO3水溶液(100mL)猝灭反应混合物。用二氯甲烷(3x100mL)提取水层，并用盐水(100mL)洗涤有机层。用MgSO4干燥合并的有机提取物，真空浓缩，得到所需中间体黄色固体(1.4克，94％)。GC-MS m/z：204(M+)。
5-氨甲基-2-(3，3-二甲基-丁氧基)-吡啶：在氮气氛围中，将6-(3，3-二甲基-丁氧基)-烟氰(1.4克，6.86mmol)溶解在无水THF(10毫升)中，并加入1M BH3-THF复合物的THF(20.6毫升，20.6mmol)溶液。在氮气氛围中，搅拌该混合物过夜，而后将反应物小心地倒入5N HCl水溶液(20毫升)中。在室温下，将得到的悬浮液搅拌6小时。然后通过加入2N NaOH(50毫升)碱化，并用二氯甲烷(3x100mL)提取。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。在甲醇中处理得到的油，将其通过SCX柱过滤，用甲醇、而后3M氨/甲醇洗脱。在真空中浓缩，获得标题化合物(754g，50％)。GC-MS m/z：208(M+)。
制备例294
3，3-二甲基丁硫醇
向四个独立的微波管中向1-氯-3，3-二甲基丁烷(0.5克，4.4mmol)的乙醇(5毫升)溶液中加入硫脲(630毫克，8.3mmol)，并在微波反应器中的密封管中在150W、100℃下加热4小时。冷却到室温，然后静置三天。将反应物合并，真空浓缩，得到白色固体。加入2M NaOH水溶液(50毫升)，并在回流下加热过夜。冷却至室温，然后用5M HCl水溶液(20mL)酸化至pH值2。提取到乙醚(50mL)中，用盐水(30mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物澄清油(2g，100％)。
制备例295
5-氨甲基-2-叔丁硫基-吡啶
Figure BSA00000529160304261
6-(叔丁硫基)烟氰：在0℃，在氮气氛中，将乙醇钠(12毫升，21％w/v，在乙醇中，36mmol)加入到2-甲基-2-丙硫醇(4.06毫升，36mmol)的无水乙醇(90毫升)溶液中。搅拌溶液，并用30分钟使其升温到室温。加入6-氯烟氰(5克，36mmol)，而后加热反应至回流，过夜。冷却到室温，加入饱和NaHCO3水溶液，并真空浓缩。提取到EtOAc或二氯甲烷中，并用盐水洗涤。用MgSO4干燥，真空浓缩，得到所需中间体橙色晶体(6.31g，91％)。MS(ES+)m/z：193(M+H)+。
5-氨甲基-2-叔丁硫基-吡啶：使用与一般方法6-5相似的方法，6-(叔丁硫基)烟氰(4.4克，22.7mmol)的无水THF(25毫升)溶液与1M BH3-THF复合物的THF(25毫升，25mmol)溶液反应。小心地加入5MHCl水溶液(10毫升)，并在室温下搅拌该混合物过夜。提取到EtOAc中，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，真空浓缩，得到橙色固体。将粗品混合物溶解在甲醇中，通过SCX柱过滤，用甲醇而后用3M氨/甲醇洗脱，获得标题化合物(2.74g，61％)。MS(ES+)m/z：197(M+H)+。
制备例296-303
基本上如制备例295所述，使用合适的硫醇和6-氯烟氰(制备例296-298)或合适的芳基氟(制备例299-303)，可以制备制备例296-303的化合物。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160304271
制备例304
5-氨甲基-2-乙氧基-吡啶
Figure BSA00000529160304272
6-(乙氧基)烟氰：将乙醇钠(1.6毫升的21％w/V在乙醇，4.8mmol)加入到6-氯烟氰(612毫克，4.41mmol)的无水乙醇(15毫升)溶液中，并在回流条件下加热该反应3小时。冷却到室温，并在氮气氛中搅拌过夜。真空浓缩，并将残余物溶解到二氯甲烷中。用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到所需中间体类白色固体(545毫克，83％)。
5-氨甲基-2-乙氧基-吡啶：将1M BH3-THF复合物的THF(7毫升，7mmol)溶液加入到6-(乙氧基)烟氰(911毫克，4.41mmol)的无水THF(7毫升)溶液中，并在回流条件下搅拌该混合物过夜。加入第二等份的1M BH3-THF复合物的THF(7毫升，7mmol)溶液，并在回流条件下搅拌该混合物过夜。小心地加入5N HCl水溶液(10毫升)，并在室温下搅拌该混合物过夜。真空浓缩，然后将粗品混合物溶解在甲醇中，通过SCX柱过滤，用甲醇而后用3M氨/甲醇洗脱，获得标题化合物(250毫克，40％)。MS(ES+)m/z：153(M+H)+。
制备例305
4-乙氧基-3-氯-苄胺
Figure BSA00000529160304281
基本上如制备例304所述，使用合适的芳基氟，可以制备制备例305的化合物(38％产率，MS(ES+)m/z 169(M+H-NH3)+)。
制备例306
4-(四氢-吡喃-4-基氧基甲基)-苄胺
Figure BSA00000529160304291
4-(四氢-吡喃-4-基氧基甲基)-苄腈：将二(三甲基甲硅烷基)氨化钠(2.8毫升，5.61mmol，2M溶液，在THF中)加入到四氢-吡喃-4-醇(572毫克，5.61mmol)的无水THF(20毫升)溶液，并搅拌30分钟。加入4-溴甲基-苄腈(1g，5.1mmol)的无水THF(5mL)溶液，并在室温下搅拌得到的混合物过夜。真空浓缩，通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用环己烷/EtOAc(98∶2至1∶1梯度)洗脱，得到所需中间体白色固体(845毫克，76％)。GC-MS m/z：217(M+)。
4-(四氢-吡喃-4-基氧基甲基)-苄胺：使用与一般方法6-5相似的方法，将4-(四氢-吡喃-4-基氧基甲基)-苄腈(845毫克，4mmol)还原。回流过夜，得到标题化合物(812毫克，91％)。MS(ES+)m/z：222.2(M+H)+。
制备例307-309
基本上如制备例306所述，使用4-溴甲基-苄腈和合适的醇，可以制备制备例307-309的化合物。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160304292
制备例310
4-(2，2-二甲基-丙氧基甲基)-苄胺
4-(2，2-二甲基-丙氧基甲基)-苄腈：将二(三甲基甲硅烷基)氨化钠(3毫升，6mmol，2M溶液在THF)加入到2，2-二甲基-1-丙醇(528毫克，6mmol)的无水1，4-二
Figure BSA00000529160304302
烷溶液中。搅拌，直至该悬浮液变得均匀。然后加入4-氰苄基溴(980毫克，5mmol)的无水1，4-二
Figure BSA00000529160304303
烷(3毫升)溶液。将混合物在微波烘箱中、在100℃加热30分钟。冷却至室温，加入水(50mL)中，并用EtOAc(3x50mL)提取。用MgSO4干燥合并的有机提取物，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用异己烷/EtOAc(95∶5至1∶1梯度)洗脱，得到所需中间体(811mg，80％)。
4-(2，2-二甲基-丙氧基甲基)-苄胺：将1M BH3-THF复合物的THF(16毫升，16mmol)溶液加入到纯的4-(2，2-二甲基-丙氧基甲基)-苄腈(3.043克，15mmol)中，并在室温下搅拌该混合物过夜。加入甲醇，并搅拌，直至氢气停止逸出。真空浓缩溶液。将粗品混合物溶解在甲醇中，通过SCX柱过滤，用甲醇、而后3M氨/甲醇洗脱。在真空中浓缩，获得标题化合物(3g，96％)。
制备例311
4-环庚基氧基-苄胺
Figure BSA00000529160304304
4-环庚基氧基-苄腈：在氮气氛围下，在0℃，将4-羟基苄腈(4克，33.5mmol)、环庚醇(2.55克，22.3mmol)、三正丁基膦(8.25毫升，33.5mmol)和氮杂二羧酸酯联哌啶(8.45克，33.5mmol)加入到无水THF(60毫升)中。在0℃下搅拌该混合物1小时，然后在室温下搅拌12小时。用EtOAc(50mL)和水(50mL)稀释。将各层分离，并用EtOAc(4×30mL)提取水相。将合并的有机提取物用水(30mL)和盐水(20mL)洗涤。用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(120g RediSep柱)纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(1∶0至1∶1梯度，1.25小时；80mL/min)洗脱，形成所需中间体无色油(2.77克，58％)。MS(APCI)m/z：216(M+H)+。
4-环庚基氧基-苄胺：将4-环庚基氧基-苄腈(2克，9.29mmol)溶解在无水THF(20毫升)中，并冷却至0℃。加入甲硼烷甲硫醚复合物(2.8毫升，27.9mmol，10-12M溶液)，在0℃搅拌0.5小时，而后在回流条件下加热1小时。冷却该混合物至0℃，加入甲醇(5毫升)，并搅拌15分钟。加入2M HCl水溶液(15毫升)，并在室温下搅拌30分钟。真空浓缩混合物，通过硅胶色谱(45g RediSep柱)纯化残余物，用二氯甲烷-氯仿/甲醇/浓氨水(80∶18∶2)的梯度洗脱30分钟(80mL/min)，形成标题化合物无色油(1.87克，97％)。MS(APCI)m/z：220(M+H)+。
制备例312
4-环庚基硫基-苄胺
Figure BSA00000529160304311
4-环庚基硫基-苯甲酸甲酯：在氮气氛围下，在0℃，将4-巯基苯甲酸甲酯(2.5克，15mmol)、环庚醇(2.55克，22.3mmol)、三正丁基膦(5.26克，26mmol)和氮杂二羧酸酯联哌啶(6.56克，26mmol)加入到无水THF(50毫升)中。在0℃下搅拌该混合物1小时，然后在室温下搅拌12小时。用EtOAc(50mL)和水(50mL)稀释，用EtOAc(4×30mL)提取水相。将合并的有机提取物用水(30mL)和盐水(20mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(120gRediSep柱)纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(1∶0至1∶1梯度，1.25小时；80mL/min)洗脱，形成所需中间体无色油(1.12克，40％)。MS(APCI)m/z：265(M+H)+。
4-环庚基硫基-苯甲酸：将4-环庚基硫基-苯甲酸甲酯(1.1克，4.16mmol)和氢氧化钠(500毫克，12.5mmol)加入到甲醇(20毫升)中，并搅拌过夜。加入2M HCl水溶液(20毫升)，并用二氯甲烷提取水相。将合并的有机提取物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机溶液，过滤并真空浓缩，形成所需中间体白色固体(984mg，94％)。MS(APCI)m/z：251(M+H)+。
4-环庚基硫基-苯甲酰胺：在0℃，将亚硫酰氯(1.35毫升，18.4mmol)加入到4-环庚基硫基-苯甲酸(984毫克，3.93mmol)在二氯甲烷(15毫升)的混合物中。将混合物加热至回流，保持1小时。将混合物冷却到室温，并用真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(20毫升)中，并冷却到0℃。加入三乙胺(1.1毫升，7.86mmol)，并向溶液中鼓入氨气。将混合物温热至室温，并搅拌1小时。用水(20mL)稀释，并用二氯甲烷(3×20mL)提取水相。用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤合并的有机提取物。用Na2SO4干燥有机溶液，过滤并真空浓缩，形成所需中间体的类白色固体(976mg，99％)。MS(APCI)m/z：250(M+H)+。
4-环庚基硫基-苄胺：在0℃，在氮气氛围下，将4-环庚基硫基-苯甲酰胺(976毫克，3.91mmol)加入到氢化铝锂(0.398毫克，11.7mmol)的无水THF(25毫升)浆液中。将混合物加热1小时。冷却该混合物至0℃，加入乙醚(50mL)。小心地加入水(0.4毫升)、3M NaOH水溶液(0.4毫升)和水(1.2毫升)。过滤固体残余物，并将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱(45g RediSep柱)纯化粗品混合物，用二氯甲烷-氯仿/甲醇/浓氨水(80∶18∶2)的梯度洗脱45分钟(80mL/min)，得到标题化合物无色油(530mg，57％)。MS(ES+)m/z：236(M+H)+。
制备例313
4-环己基甲基-苄胺盐酸盐
Figure BSA00000529160304331
4-(环己基-羟基-甲基)-苄腈：将4-甲酰基-苄腈(5克，38.1mmol)溶解在无水甲苯(50毫升)中。加入氯双环己基甲硼烷(39毫升，39mmol，1M溶液，在己烷中)和2，6-二甲基吡啶(4.25毫升，39mmol)，并在室温下搅拌该混合物过夜。冷却至0℃，加入过氧化氢水溶液(5.4毫升，48mmol，30％)和3M NaOH水溶液(16毫升，48mmol)，并搅拌15分钟。加入EtOAc，并用EtOAc提取水相。将合并的有机提取物用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机溶液，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(45g RediSep柱)纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(1∶0至1∶1梯度，60分钟；80mL/min)洗脱，形成所需中间体澄清油(2.3g，23％)。MS(APCI)m/z：197(M-H2O)+。
4-(环己基-甲磺酰氧基-甲基)-苄腈：将4-(环己基-羟基-甲基)-苄腈(1克，4.66mmol)和三乙胺(1.3毫升，9.3mmol)在溶解二氯甲烷(20毫升)中。冷却该混合物至0℃，加入甲磺酰氯(1.49毫升，5.34mmol)，并在0℃搅拌该溶液2小时。加入水(10毫升)和饱和NaHCO3水溶液(10毫升)。分离各层，并用二氯甲烷(3×20mL)反提取水相。合并有机层，用水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，形成所需中间体黄色油(1.29g，94％)。MS(APCI)m/z：294(M+H)+。
4-环己基甲基-苄胺盐酸盐：将4-(环己基-甲磺酰氧基-甲基)-苄腈(1.36克，4.64mmol)溶解在乙醚(20毫升)中，并冷却该溶液至0℃。加入氢化铝锂(528毫克，13.9mmol)，并在0℃搅拌该混合物2小时，而后在室温下搅拌3小时。冷却该混合物至0℃，并小心地加入水(0.5毫升)、3M NaOH水溶液(0.55毫升)和水(1.5毫升)。过滤固体残余物，并将滤液真空浓缩。将粗品混合物溶解在乙醚中，并鼓入氯化氢，形成白色沉淀。过滤并真空干燥固体，形成标题化合物的白色固体(420毫克，44％)。MS(APCI)m/z：204(M+H)+。
制备例314
4-(2-甲基-丁基)-苄胺
Figure BSA00000529160304341
4-(1-羟基-2-甲基-丁基)-1-溴-苯：在氮气氛围下，将2-溴-丁烷(4.8克，35mmol)的无水THF(20毫升)溶液慢慢地加入到镁(980毫克，37mmol)和无水THF(10毫升)的搅拌混合物中。将混合物加热回流30分钟。冷却该混合物到室温，并加入4-溴-苯甲醛(5.36克，29mmol)。搅拌5分钟后，在冰浴中冷却该混合物，并用3N HCl水溶液(50毫升)酸化。用水稀释混合物，用乙醚提取两次。将合并的有机提取物用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，20∶1和1∶1)洗脱，形成所需中间体澄清油(2g，28％)。MS(APCI)m/z：243(M+H)+。
4-(1-羟基-2-甲基-丁基)-苄腈：在氮气氛围下，将4-(1-羟基-2-甲基-丁基)-1-溴-苯(1.9克，7.8mmol)、氰化锌(1.82克，15.6mmol)和四三苯基膦钯(0)(260毫克，0.22mmol)加入到无水DMF(40毫升)中。将混合物在90℃下加热12小时。将混合物冷却到室温，用水稀释，并用二氯甲烷提取水相两次。将合并的有机提取物用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机溶液，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0和20∶1)洗脱，形成所需中间体(1.2g，75％)。MS(APCI)m/z：190(M+H)+。
4-(1-甲磺酰氧基-2-甲基-丁基)-苄腈：在0℃，将甲磺酰氯(540毫克，4.72mmol)加入到4-(1-羟基-2-甲基-丁基)-苄腈(800毫克，4.23mmol)和三乙胺(0.88毫升，6.35mmol)的二氯甲烷(10毫升)溶液中。将混合物温热至室温，并搅拌1小时。将混合物用水和二氯甲烷稀释。用二氯甲烷提取水层。将合并的有机提取物用水洗涤。将有机溶液用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，形成所需中间体的澄清油(1.38g)，其不用更进一步纯化就可以使用。MS(APCI)m/z：268(M+H)+。
4-(2-甲基-丁基)-苄胺：在氮气氛围下，在0℃，将4-(1-甲磺酰氧基-2-甲基-丁基)-苄腈(1.3克，4.9mmol)在乙醚(5毫升)中的混合物加入到氢化铝锂(820毫克，19.5mmol)的乙醚(25毫升)浆液中。将混合物在回流下加热1小时。在冰浴中将混合物冷却，加入水(0.9毫升)、15％NaOH水溶液(0.9毫升)和水(2.8毫升)。将混合物施加到硅胶柱上，用二氯甲烷和5∶1二氯甲烷-氯仿/甲醇/浓氨水(80∶18∶2)洗脱，形成标题化合物(450毫克，52％)。MS(ES+)m/z：178(M+H)+。
制备例315
4-(3，3-二甲基-丁基)-苄胺
Figure BSA00000529160304351
4-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-苄腈：在密封管中，将4-溴代苄腈(3克，16.48mmol)溶解在无水DMF(30毫升)中。将溶液脱气，用氮气吹扫，并加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(453毫克，0.49mmol)、碘化铜(I)(188毫克，0.99mmol)、三苯基膦(1.08克，4.12mmol)、三乙胺(10毫升)和3，3-二甲基丁炔(6.1毫升，49.44mmol)。将混合物在90℃下加热过夜。冷却到室温，加入水，并将水相用EtOAc提取两次。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷和己烷/EtOAc(19∶1，9∶1)洗脱，得到所需中间体的固体(2.75g，92％)。
N-(叔丁氧羰基)-4-(3，3-二甲基-丁基)-苄胺：将4-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-苄腈(0.85克，4.64mmol)溶解在甲醇(50毫升)中。加入10％Pd/C(Degussa type E101，0.68克)和二-叔丁基-二碳酸酯(1.21克，5.57mmol)。将混合物在常压(气球)下氢化6小时。通过Celite
Figure BSA00000529160304361
过滤催化剂，并将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷和己烷/EtOAc(19∶1，4∶1)洗脱，得到所需中间体的油(1.25g，93％)。MS(ES+)m/z：314(M+Na)+。
4-(3，3-二甲基-丁基)-苄胺：将4N氯化氢/二烷(15毫升)加入到N-(叔丁氧羰基)-4-(3，3-二甲基-丁基)-苄胺(1.25克，4.29mmol)的甲醇(20毫升)搅拌溶液中，并在室温下搅拌过夜。真空浓缩，并将获得的固体用乙醚洗涤。将固体悬浮在二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液中，搅拌，搅拌两个相都变得澄清(15min)。用二氯甲烷提取水相两次。将合并的有机提取物用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物的油(0.654g，80％)，其不用更进一步纯化就可以使用。MS(ES+)m/z：192(M+H)+。
制备例316
3-氨甲基-6-(3，3-二甲基-丁基)-吡啶
Figure BSA00000529160304363
基本上如制备例315所述，使用6-溴烟氰，可以制备标题化合物(45％产率，MS(ES+)m/z 193(M+H)+)。
制备例317
3-氨甲基-6-环己基甲基-吡啶
Figure BSA00000529160304371
3-叔丁氧羰基氨甲基-6-环己基甲基-吡啶：在密封中，管将2-溴-5-叔丁氧羰基氨甲基-吡啶(500毫克，1.74mmol)溶解在无水THF(5毫升)中。将溶液脱气，用氮气吹扫，并加入1，1’-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(127毫克，0.174mmol)和0.5M环己基甲基溴化锌的THF(10.4毫升，5.22mmol)溶液。将混合物在60℃下加热过夜。冷却到室温，并用EtOAc稀释反应混合物。加入水，并将沉淀用Celite
Figure BSA00000529160304372
过滤。用MgSO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷和己烷/EtOAc(4∶1，3∶2)洗脱，得到所需中间体的油(359mg，68％)。MS(ES+)m/z：305(M+H)+。
3-氨甲基-6-环己基甲基-吡啶：将4N氯化氢/二
Figure BSA00000529160304373
烷(10毫升)加入到3-叔丁氧羰基氨甲基-6-环己基甲基-吡啶(345毫克，1.13mmol)的EtOAc(10毫升)溶液中，并搅拌过夜。真空浓缩，将获得的固体悬浮在乙醚中，并加入己烷。过滤并用己烷洗涤固体。将固体悬浮在二氯甲烷中，加入饱和水溶液NaHCO3并搅拌直至两相变澄清(15分钟)。用二氯甲烷提取水相两次。将合并的有机提取物用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，获得标题化合物的油(205毫克，97％)，其不用更进一步纯化就可以使用。MS(ES+)m/z：205(M+H)+。
制备例318
2-氨甲基-5-(3，3-二甲基-丁基)-吡啶
Figure BSA00000529160304381
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-2-氰基-吡啶：在密封管中，将5-溴-2-氰基-吡啶(316毫克，1.72mmol)溶解在无水DMF(7毫升)中。将溶液脱气，用氮气吹扫，并加入三(二亚苄基丙酮)二钯(47毫克，0.05mmol)、碘化铜(I)(20毫克，0.1mmol)、三苯基膦(113mg，0.43mmol)、三乙胺(2毫升)和3，3-二甲基丁炔(0.64mL，5.16mmol)。将混合物在90℃下加热过夜。冷却到室温，加入水，并将水相用EtOAc提取两次。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷和己烷/EtOAc(19∶1)洗脱，得到所需中间体的固体(310毫克，97％)。
2-氨甲基-5-(3，3-二甲基-丁基)-吡啶：将5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-2-氰基-吡啶(255毫克，1.5mmol)溶解在甲醇(15毫升)中。加入10％Pd/C(Degussa类型E101，230毫克)，并将混合物在常压(气球)下氢化过夜。通过Celite过滤催化剂，并将滤液真空浓缩，形成标题化合物的固体(231毫克，87％)，其不用更进一步纯化就可以使用。MS(ES+)m/z：193(M+H)+。
制备例319
4-(1，3，3-三甲基-丁基)-苄胺
Figure BSA00000529160304383
4-(1-羟基-1，3，3-三甲基-丁基)-苄腈：将4-乙酰基苄腈(1克，6.88mmol)溶解在乙醚/THF(1∶1，60毫升)中，并冷却该溶液至0℃。在氮气氛围中，加入1M新戊基氯化镁/乙醚(8.3毫升，8.3mmol)并在室温下搅拌该混合物过夜。加入饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc提取该混合物两次。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷和己烷/EtOAc(19∶1，9∶1)洗脱，得到所需中间体(364mg，24％)。
4-(3，3-二甲基-1-亚甲基-丁基)-苄腈：将对甲苯磺酸一水合物(308毫克，1.62mmol)加入到4-(1-羟基-1，3，3-三甲基-丁基)-苄腈(352毫克，1.62mmol)的甲苯(10毫升)溶液中。将溶液加热至100℃，保持30分钟。将反应混合物冷却到室温，用EtOAc稀释反应混合物，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机相。用MgSO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷和己烷/EtOAc(98∶2，19∶1)洗脱，得到所需中间体的油(200mg，62％)。
N-(叔丁氧羰基)-4-(1，3，3-三甲基-丁基)-苄胺：将4-(3，3-二甲基-1-亚甲基-丁基)-苄腈(164毫克，0.82mmol)溶解在甲醇(15毫升)中。加入10％Pd/C(Degussa类型E101，130mg)和二-叔丁基-二碳酸酯(197mg，0.902mmol)。将混合物在常压(气球)下氢化3小时。通过Celite
Figure BSA00000529160304391
过滤催化剂，并将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷和己烷/EtOAc(19∶1，9∶1)洗脱，得到所需中间体的油(227mg，90％)。MS(ES+)m/z：328(M+Na)+。
4-(1，3，3-三甲基-丁基)-苄胺：将4N氯化氢/二
Figure BSA00000529160304392
烷(10毫升)加入到N-(叔丁氧羰基)-4-(1，3，3-三甲基-丁基)-苄胺(225毫克，0.74mmol)的EtOAc(15毫升)搅拌溶液中，并在室温下搅拌该混合物过夜。真空浓缩，并将获得的固体用乙醚洗涤。将固体悬浮在二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液中，搅拌，搅拌两个相都变得澄清(15min)。用二氯甲烷提取水相两次。将合并的有机提取物用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物的油(0.136g，90％)，其不用更进一步纯化就可以使用。MS(ES+)m/z：206(M+H)+。
实施例537
7-氯-6-(2，4-二氟苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304401
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304402
使用与一般方法5-1相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304403
(3克，7.06mmol)、乙酸钯(II)(0.16克，0.71mmol)、BINAP(0.88克，1.41mmol)、2，4-二氟苄胺(3.03克，21.18mmol)和碳酸铯(3.22克，9.88mmol)在脱气甲苯(120毫升)中反应。将混合物真空/氮气吹扫进行脱气，并加热到100℃，保持16小时。冷却混合物至室温，用EtOAc稀释，通过Celite
Figure BSA00000529160304404
过滤，真空浓缩，得到棕色油。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷、而后用己烷/THF(95∶5)洗脱，获得7-氯-6-(2，4-二氟苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304405
油(2.25克，76％)。MS(ES+)m/z：419(M+H)+。
使用与一般方法1-2相似的方法，使用7-氯-6-(2，4-二氟苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304406
(2.2克，5.26mmol)，得到标题化合物的游离碱油(1.66克，98％)，将其在室温下静置固化，并且不用进一步纯化就可以使用。MS(ES+)m/z：323(M+H)+。使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-(2，4-二氟苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304407
(1.66克，5.14mmol)，得到标题化合物的白色固体(2.03克，90％)。MS(ES+)m/z：323(M+H)+。
实施例538
7-氯-6-(2，5-二氟苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304408
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304409
基本上如实施例537所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304411
和2，5-二氟苄胺，可以制备实施例538(68％产率，MS(ES+)m/z 323(M+H)+)。
实施例539
7-氯-6-(2，2-二氟-2-苯基-乙氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304412
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304413
使用与一般方法5-3相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304414
(541毫克，1.274mmol)、乙酸钯(II)(57毫克，0.225mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(117毫克，0.127mmol)、BINAP(0.506克，0.764mmol)、2，2-二氟-2-苯基-乙胺(400毫克，2.547mmol)和碳酸铯(830毫克，2.548mmol)在脱气甲苯(35毫升)中反应。将混合物用真空/氮气吹扫进行脱气，并加热到100℃，保持16小时。将混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用Celite
Figure BSA00000529160304415
过滤。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，获得7-氯-6-(2，2-二氟-2-苯基-乙氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304416
油(335毫克，61％)。MS(ES+)m/z：433(M+H)+。
使用与一般方法1-2相似的方法，使用7-氯-6-(2，2-二氟-2-苯基-乙氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(317毫克，0.734mmol)，得到标题化合物游离碱的油(215毫克，87％)，其不用进一步纯化就可以使用。MS(ES+)m/z：337(M+H)+。使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-(2，2-二氟-2-苯基-乙氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304418
(215毫克，0.64mmol)，得到标题化合物白色固体(220毫克，76％)。MS(ES+)m/z：337(M+H)+。
实施例540
7-氯-6-(2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304421
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304422
基本上如实施例539所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304423
和2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙胺(按照J.Med.Chem.2003，46，461-473描述的方法制备)，可以制备实施例540(37％产率，MS(ES+)m/z 338(M+H)+)。
实施例541-544
基本上如实施例262所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和合适的胺，可以制备实施例541-544。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160304425
实施例545
7-氯-6-(3-苯基-苯并噻吩-6-基-甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304431
盐酸盐
使用与一般方法5-2相似的方法，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304433
(0.28克，0.66mmol)和6-氨甲基-3-苯基-苯并噻吩(0.19克，0.8mmol)与三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(120毫克，0.13mmol)、BINAP(165毫克，0.26mmol)和碳酸铯(0.3克，0.93mmol)在90℃反应17小时，获得7-氯-6-(3-苯基-苯并噻吩-6-基-甲基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304434
(234毫克，69％)，其不用进一步纯化就可以使用。MS(ES+)m/z：515(M+H)+。
使用与一般方法1-1相似的方法，在7M氨/甲醇(20毫升)中，将7-氯-6-(3-苯基-苯并噻吩-6-基-甲基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304435
(234毫克，0.45mmol)去保护。通过反相HPLC(Vydac C18 5x25cm，30％至100％乙腈/0.1％TFA-水溶液)纯化。通过SCX色谱回收游离碱，并按照一般方法2-3形成盐，获得标题化合物(38毫克，17％)。HRMS(ES+)m/z：419.1340(M+H)+。
实施例546
7-氯-6-[(二氟-苯基-甲基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304436
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304441
使用与实施例262相似的方法，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304442
和4-(二氟-苯基-甲基)-苄胺，而后按照一般方法1-2脱保护，并按照一般方法2-1形成盐，获得标题化合物(175毫克，77％)。MS(ES+)m/z 413(M+H)+。
实施例547
7-氯-6-[4-(3，3-二甲基-丁酰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304443
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304444
使用与一般方法5-3相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304445
(250毫克，0.588mmol)、乙酸钯(II)(26毫克，0.118mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(53毫克，0.059mmol)、BINAP(0.22克，0.353mmol)、4-(3，3-二甲基-丁酰基)-苄胺(241毫克，1.176mmol)和碳酸铯(383毫克，1.176mmol)在脱气甲苯(10毫升)中反应。将混合物用真空/氮气吹扫进行脱气，并加热到100℃，保持16小时。将混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷、而后己烷/EtOAc(90∶10，85∶15)洗脱，得到7-氯-6-[4-(3，3-二甲基-丁酰基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304446
油(185mg，65％)。MS(ES+)m/z：481(M+H)+。
使用与一般方法1-2相似的方法，使用7-氯-6-[4-(3，3-二甲基-丁酰基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304451
(165毫克，0.343mmol)，得到标题化合物游离碱的油(130毫克，98％)，其不用进一步纯化就可以使用。MS(ES+)m/z：385(M+H)+。使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-[4-(3，3-二甲基-丁酰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304452
(130毫克，0.338mmol)，得到标题化合物白色固体(128毫克，76％)。MS(ES+)m/z：385(M+H)+。
实施例548
7-氯-6-(4-(3，3-二甲基-丁酰基)-3-氟-苄基氨基(-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304453
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304454
使用与一般方法5-2相似的方法，在无水甲苯(15毫升)中，通过使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(41毫克，0.045mmol)、BINAP(56毫克，0.09mmol)和碳酸铯(103毫克，0.315mmol)，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并(d(氮杂(96毫克，0.225mmol)与4-(3，3-二甲基-丁酰基)-3-氟-苄胺(105毫克，0.45mmol)偶合。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，得到7-氯-6-(4-(3，3-二甲基-丁酰基)-3-氟-苄基氨基(-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304456
的黄色油(54毫克，49％)。MS(ES+)m/z：499(M+H)+。
使用与一般方法1-2相似的方法，使用7-氯-6-(4-(3，3-二甲基-丁酰基)-3-氟-苄基氨基(-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304457
(53毫克，0.11mmol)，得到标题化合物游离碱的黄色油(42毫克，96％)，其不用进一步纯化就可以使用。使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-(4-(3，3-二甲基-丁酰基)-3-氟-苄基氨基(-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304461
(42毫克，0.105mmol)，得到标题化合物白色固体(30毫克，60％)。MS(ES+)m/z：403(M+H)+。
实施例549
7-氯-6-(4-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-氟-苄基氨基(-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304462
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304463
使用与一般方法5-2相似的方法，在无水甲苯(20毫升)中，通过使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(27毫克，0.03mmol)、BINAP(40毫克，0.06mmol)和碳酸铯(137毫克，0.42mmol)，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304464
(127毫克，0.3mmol)与4-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-氟-苄胺(120毫克，0.54mmol)偶合。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(19∶1和9∶1)洗脱，而后用反相HPLC[Zorbax Bonus RP，5mM 21.2x100mm，用水/乙腈(在每个中含有0.05％TFA)洗脱(35∶65至15∶85梯度，5分钟)，流速25毫升/分钟，UV检测器(230nm)]，得到7-氯-6-(4-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-氟-苄基氨基(-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304465
的油(72毫克，49％)。MS(ES+)m/z：499(M+H)+。
使用与一般方法1-2相似的方法，使用7-氯-6-(4-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-氟-苄基氨基(-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304466
(26毫克，0.052mmol)，得到标题化合物游离碱的黄色油(19毫克，91％)，其不用进一步纯化就可以使用。使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-(4-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-氟-苄基氨基(-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(18毫克，0.045mmol)，得到标题化合物的白色固体(20毫克，86％)。MS(ES+)m/z：403(M+H)+。
实施例550
7-氯-6-(3-氯-4-(3，3-二甲基-丁酰基)-苄基氨基(-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304471
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304472
使用与一般方法5-2相似的方法，在无水甲苯(10毫升)中，通过使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(39毫克，0.0424mmol)、BINAP(53毫克，0.0848mmol)和碳酸铯(97毫克，0.297mmol)，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(90毫克，0.212mmol)与3-氯-4-(3，3-二甲基-丁酰基)-苄胺(102毫克，0.43mmol)偶合。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，得到7-氯-6-(3-氯-4-(3，3-二甲基-丁酰基)-苄基氨基(-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304474
的油(72毫克，49％)。MS(ES+)m/z：516(M+H)+。
使用与一般方法1-2相似的方法，使用7-氯-6-(3-氯-4-(3，3-二甲基-丁酰基)-苄基氨基(-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304475
(70毫克，0.136mmol)，得到标题化合物游离碱的黄色油(57毫克，99％)，其不用进一步纯化就可以使用。使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-(3-氯-4-(3，3-二甲基-丁酰基)-苄基氨基(-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304476
(57毫克，0.136mmol)，得到标题化合物的白色固体(50毫克，68％)。MS(ES+)m/z：420(M+H)+。
实施例551
7-氯-6-(2-氯-4-(3，3-二甲基-丁酰基)-苄基氨基(-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304477
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304481
使用与一般方法5-2相似的方法，在无水甲苯(31毫升)中，通过使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(130毫克，0.142mmol)、BINAP(177毫克，0.284mmol)和碳酸铯(324毫克，0.994mmol)，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(300毫克，0.71mmol)与1-(4-氨甲基-3-氯-苯基)-3，3-二甲基-丁-1-酮(338毫克，1.41mmol)偶合。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(92∶8)洗脱，而后用反相HPLC[Hichrom Kromasil C18，5mM 21.2x100mm，用水/乙腈(在每个中含有0.05％TFA)洗脱(1∶4至1∶19梯度，5分钟)，流速25毫升/分钟，UV检测器(230nm)]，得到7-氯-6-(4-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-氟-苄基氨基(-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304483
的油(77mg，21％)。MS(ES+)m/z：516(M+H)+。
使用与一般方法1-2相似的方法，使用7-氯-6-(2-氯-4-(3，3-二甲基-丁酰基)-苄基氨基(-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304484
(77mg，0.15mmol)，得到标题化合物游离碱的黄色油(93毫克，99％)，其不用进一步纯化就可以使用。使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-(2-氯-4-(3，3-二甲基-丁酰基)-苄基氨基(-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(63mg，0.15mmol)，得到标题化合物的白色固体(52mg，65％)。MS(ES+)m/z：420(M+H)+。
实施例552
7-氯-6-[4-(4，4-二甲基-戊酰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304486
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304491
使用与一般方法5-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304492
(233毫克，0.55mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50毫克，0.055mmol)、BINAP(73毫克，0.11mmol)、4-[2-(3，3-二甲基-丁基)-[1，3]二氧戊环-2-基]-苄胺(263毫克，1mmol)和碳酸铯(250毫克，0.77mmol)在脱气甲苯(20毫升)中反应。将混合物用真空/氮气吹扫进行脱气，并加热到100℃，保持14小时。将混合物冷却到室温，通过EtOAc稀释，通过Celite
Figure BSA00000529160304493
过滤。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷、而后己烷/EtOAc(19∶1，9∶1和4∶1)洗脱，获得7-氯-6-{4-[2-(3，3-二甲基-丁基)-[1，3]二氧戊环-2-基]-苄胺}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304494
的油(185毫克，63％)。MS(ES+)m/z：539(M+H)+。
将7-氯-6-{4-[2-(3，3-二甲基-丁基)-[1，3]二氧戊环-2-基]-苄胺}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304495
(185毫克，0.34mmol)溶解在甲醇(10毫升)中，并加入1N HCl水溶液(2毫升)。搅拌该混合物2小时，并真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤并真空浓缩，获得7-氯-6-[4-(4，4-二甲基-戊酰基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂的油(150毫克，89％)。
使用与一般方法1-2相似的方法，使用7-氯-6-[4-(4，4-二甲基-戊酰基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304497
(150毫克，0.3mmol)，得到标题化合物游离碱的油(100毫克，83％)，其不用进一步纯化就可以使用。使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-[4-(4，4-二甲基-戊酰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304498
(100毫克，0.25mmol)，得到标题化合物的固体(100毫克，78％)。MS(ES+)m/z：399(M+H)+。
实施例553
7-氯-6-(4-环己烷羰基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304501
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304502
使用与一般方法5-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304503
(150毫克，0.353mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(64毫克，0.071mmol)、BINAP(88毫克，0.141mmol)、4-环己烷羰基-苄胺(125毫克，0.576mmol)和碳酸铯(230毫克，0.706mmol)在脱气甲苯(10毫升)中反应。将混合物用真空/氮气吹扫进行脱气，并加热到100℃，保持6小时。将混合物冷却到室温，通过EtOAc稀释，通过Celite
Figure BSA00000529160304504
过滤。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷、而后己烷/EtOAc(90∶10和85∶15)洗脱，获得7-氯-6-(4-环己烷羰基-苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304505
的油(130毫克，75％)。MS(ES+)m/z：493(M+H)+。
使用与一般方法1-2相似的方法，使用7-氯-6-(4-环己烷羰基-苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304506
(120毫克，0.243mmol)，得到标题化合物游离碱的油(86毫克，89％)，其不用进一步纯化就可以使用。MS(ES+)m/z：397(M+H)+。使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-(4-环己烷羰基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304507
(86毫克，0.217mmol)，得到标题化合物固体(85毫克，77％)。MS(ES+)m/z：397(M+H)+。
实施例554-557
基本上如实施例553所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304508
和合适的胺，可以制备实施例554-557。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160304511
实施例558
7-氯-6-(4-环庚基氨甲酰基-3-氟-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304512
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304521
使用与一般方法5-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304522
(1.1克，2.5mmol)与4-氨甲基-N-环庚基-2-氟-苯甲酰胺(1.35克，5.1mmol)在无水甲苯(25毫升)中偶合。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(19∶1至1∶1梯度)洗脱，而后利用SCX色谱，获得7-氯-6-[4-环庚基氨甲酰基-3-氟-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304523
(720毫克，53％)。MS(ES+)m/z：540.2(M+H)+。
使用与一般方法1-2相似的方法，将7-氯-6-[4-环庚基氨甲酰基-3-氟-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304524
去保护。通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/2M在甲醇中的氨(99∶1至90∶10梯度)洗脱，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物(665毫克，89％)。MS(ES+)m/z：444.2(M+H)+。
实施例559
7-氯-6-(4-环庚基氨甲酰基-2-氟-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(L)-酒石酸盐
使用与一般方法5-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304527
(640毫克，1.5mmol)与4-氨甲基-N-环庚基-3-氟-苯甲酰胺(795毫克，3mmol)在无水甲苯(20毫升)中偶合。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(19∶1至3∶2梯度)洗脱，获得7-氯-6-(4-环庚基氨甲酰基-2-氟-苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(568毫克，70％)。MS(ES+)m/z：540.2(M+H)+。
使用与一般方法1-2相似的方法，将7-氯-6-(4-环庚基氨甲酰基-2-氟-苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304532
去保护。通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/2M在甲醇中的氨(99/1至93/7)洗脱，得到标题化合物的游离碱。将该游离碱(400毫克，0.9mmol)和L-酒石酸(135毫克，0.9mmol)溶解在甲醇中。真空浓缩至油。用二氯甲烷研磨，并真空除去溶剂，获得标题化合物的固体(460毫克，74％)。MS(ES+)m/z：444.2(M+H)+。
实施例560
7-氯-6-(3-氯-4-环庚基氨甲酰基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304533
(L)-酒石酸盐
Figure BSA00000529160304534
基本上如实施例559所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和4-氨甲基-2-氯-N-环庚基-苯甲酰胺，可以制备实施例560(50％产率，MS(ES+)m/z 460.2(M+H)+)。
实施例561
7-氯-6-(4-环庚基氨甲酰基-3-甲基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304541
使用与一般方法5-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304542
(660毫克，1.6mmol)与4-氨甲基-N-环庚基-2-甲基-苯甲酰胺(810毫克，3.1mmol)在无水甲苯(18毫升)中偶合。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/THF(19∶1至7∶3梯度)洗脱，获得7-氯-6-(4-环庚基氨甲酰基-3-甲基-苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304543
(690毫克，83％)。MS(ES+)m/z：536.3(M+H)+。
使用与一般方法1-3相似的方法，将7-氯-6-(4-环庚基氨甲酰基-3-甲基-苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304544
(680毫克，1.3mmol)去保护。通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/2M在甲醇中的氨(99∶1至97∶3梯度)洗脱，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物(473毫克，65％)。MS(ES+)m/z：440.3(M+H)+。
实施例562
(R)-7-氯-6-[3-氟-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304545
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304546
使用与一般方法5-2相似的方法，在无水甲苯(13毫升)中，通过使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.241克，0.264mmol)、BINAP(0.33克，0.53mmol)和碳酸铯(1.51克，4.63mmol)，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304551
(0.561克，1.319mmol)与(R)-4-氨甲基-2-氟-N-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺(0.698克，2.642mmol)偶合。通过硅胶色谱(40g RediSep
Figure BSA00000529160304552
柱)纯化，用己烷/EtOAc(19∶1至1∶1梯度，30分钟；35mL/min)洗脱，而后利用SCX色谱，得到(R)-7-氯-6-[3-氟-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304553
的无色油(0.444克，62％)。MS(ES+)m/z：540.1(M+H)+。
使用与一般方法1-3相似的方法，将(R)-7-氯-6-[3-氟-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304554
(0.224克，0.415mmol)去保护。通过硅胶色谱(12克RediSep
Figure BSA00000529160304555
柱)纯化，用二氯甲烷/2M在甲醇中的氨(99∶1至90∶10梯度，30分钟；35毫升/分钟)洗脱，得到标题化合物游离碱的白色泡沫体(0.142g，77％)。使用与一般方法2-1相似的方法，使用(R)-7-氯-6-[3-氟-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(0.132克，0.299mmol)，得到标题化合物的白色固体(0.135克，80％)。MS(ES+)m/z：444.2(M+H)+。
实施例563
7-氯-6-(3-氟-4-异丙基氨甲酰基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304557
琥珀酸盐
在室温下，将异丙胺(0.15毫升，1.8mmol)、HOBT(0.24克，1.8mmol)、二异丙基乙胺(0.63毫升，3.6mmol)和EDC(0.34克，1.8mmol)加入到3-叔丁氧羰基-6-(4-羧基-3-氟-苄基氨基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304561
(0.403克，0.9mmol)在无水THF(11.8毫升)的混合物中。在室温下搅拌过夜，并将混合物在EtOAc(250ml)和饱和NaHCO3水溶液(100毫升)之间分配。用Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(40克RediSep
Figure BSA00000529160304562
柱)纯化，用己烷/EtOAc(19∶1到1∶1梯度，30分钟；50毫升/分钟)洗脱，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(3-氟-4-异丙基氨甲酰基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304563
的稠密的无色油(0.439克，100％)。MS(ES+)m/z：490.2(M+H)+。
使用与一般方法1-4相似的方法，在1，4-二
Figure BSA00000529160304564
烷(12.8毫升)中，将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(3-氟-4-异丙基氨甲酰基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(0.406克，0.83mmol)去保护。通过SCX色谱纯化，用二氯甲烷和二氯甲烷/2M在甲醇中的氨(1∶1)洗脱，而后利用硅胶色谱(40g RediSep柱)，用二氯甲烷/2M在甲醇中的氨(99∶1至90∶10，30分钟)、而后二氯甲烷/2M在甲醇中的氨(90∶10，30分钟；35mL/min)洗脱，得到7-氯-6-(3-氟-4-异丙基氨甲酰基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304566
的无色油(0.3237克)。MS(ES+)m/z：390.1(M+H)+。使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-(3-氟-4-异丙基氨甲酰基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304567
(0.301克，0.772mmol)，形成标题化合物米色固体(0.328克，84％)。MS(ES+)m/z：390.1(M+H)+。
实施例564
7-氯-6-(3-氟-4-丙基氨甲酰基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304568
(L)-酒石酸盐
Figure BSA00000529160304569
在室温下，将正丙胺(6.3毫克，0.11mmol)的无水THF(0.5毫升)溶液、HOBT(14.5毫克，0.11mmol)、二异丙胺(27.7毫克，0.21mmol)的无水THF(0.5毫升)溶液和EDC(20.5毫克，0.11mmol)加入到3-叔丁氧羰基-6-(4-羧基-3-氟-苄基氨基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304571
(48.1毫克，0.11mmol)在无水THF(1.4毫升)的混合物中。在室温下搅拌过夜，并将混合物在EtOAc(50ml)和饱和NaHCO3水溶液(20毫升)之间分配。用Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(12克RediSep柱)纯化，用己烷/EtOAc(19∶1到1∶1梯度，30分钟；35毫升/分钟)洗脱，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(3-氟-4-丙基氨基甲酰基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂的稠密的无色油(37.1mg，71％)。MS(ES+)m/z：490.2(M+H)+。
使用与一般方法1-4相似的方法，在1，4-二
Figure BSA00000529160304573
烷(1毫升)中，将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(3-氟-4-丙基氨基甲酰基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304574
(33.1mg，0.83mmol)去保护。通过SCX色谱纯化，用二氯甲烷和二氯甲烷/2M在甲醇中的氨(1∶1)洗脱，得到7-氯-6-(3-氟-4-丙基氨基甲酰基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304575
的无色油(25.2毫克，96％)。MS(ES+)m/z：390.1(M+H)+。使用与一般方法2-6相似的方法，使用7-氯-6-(3-氟-4-丙基氨基甲酰基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304576
(25毫克，0.064mmol)，形成标题化合物的白色泡沫体(31.4毫克，91％)。MS(ES+)m/z：390.1(M+H)+。
实施例565
7-氯-6-[4-(环己基甲基氨基甲酰基)-3-氟-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304577
(L)-酒石酸盐
Figure BSA00000529160304578
基本上如实施例564所述，使用3-叔丁氧羰基-6-(4-羧基-3-氟-苄基氨基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304579
和环己基甲基胺，可以制备实施例565(67％产率，MS(ES+)m/z 444(M+H)+)。
实施例566
7-氯-6-(6-环己基氨基-吡啶-3-基甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304581
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304582
使用与一般方法5-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304583
(800毫克，1.9mmol)与5-氨甲基-2-环己基氨基-吡啶(910毫克，4.4mmol)在无水甲苯(15毫升)中偶合。通过硅胶色谱纯化残余物，用己烷/EtOAc(19∶1到3∶2梯度)洗脱，获得7-氯-6-(6-环己基氨基-吡啶-3-基甲基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304584
(520毫克，58％)。MS(ES+)m/z：481.0(M+H)+。
使用与一般方法1-3相似的方法，将7-氯-6-(6-环己基氨基-吡啶-3-基甲基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304585
去保护。通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/2M在甲醇中的氨(99/1至85/15)洗脱，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物(360mg，66％)。MS(ES+)m/z：385.1(M+H)+。
实施例567
7-氯-6-(6-环己基甲基氨基-吡啶-3-基甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304586
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304587
基本上如实施例566所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304588
和5-氨甲基-2-环己基甲基氨基-吡啶，可以制备标题化合物(22％产率，MS(ES+)m/z 399.1(M+H)+)。
实施例568
6-[6-(苄基氨基)-吡啶-3-基甲基氨基]-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304591
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304592
使用与一般方法5-2相似的方法，6-苄基氨基-吡啶-3-基甲胺与7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304593
偶合，脱保护并且通过与一般方法1-3和2-1相似的方法形成盐后，得到标题化合物的类白色固体(45％总产率)。HRMS(ES+)m/z：393.1836(M+H)+。
实施例569
(±)-7-氯-6-{4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304594
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304595
使用与一般方法5-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304596
(751毫克，1.8mmol)与(±)-4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-苄胺(950毫克，3.5mmol)在无水甲苯(20毫升)中偶合。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(10∶1，5∶1，3∶1)顺序洗脱，获得(±)-7-氯-6-{4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-苄基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304601
(990毫克，99％)。
使用与一般方法1-3相似的方法，将(±)-7-氯-6-{4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-苄基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304602
(980毫克，1.8mmol)去保护。通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/2M在甲醇中的氨(99∶1至90∶10梯度)洗脱，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物(650毫克，64％)。MS(ES+)m/z：449.1(M+H)+。
实施例570
(-)-7-氯-6-{4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304603
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304604
使用与一般方法5-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304605
(9克，21.1mmol)与4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-苄胺异构体2(11.4克，42.3mmol)在无水甲苯(270毫升)中偶合。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(19∶1到4∶1梯度)洗脱，获得7-氯-6-{4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-苄基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304606
异构体2(9.5克，83％)。
使用与一般方法1-3相似的方法，将7-氯-6-{4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-苄基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304607
异构体2(9.5克，17.4mmol)去保护。通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/2M在甲醇中的氨(99∶1至90∶10梯度)洗脱，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物(5.9克，60％)。MS(ES+)m/z：449.1(M+H)+。[α]20 D-11.6°(c 0.5，MeOH)。
实施例571
(+)-7-氯-6-{4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304611
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304612
使用与一般方法5-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304613
(3.4克，8mmol)与4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-苄胺异构体1(4.3克，16mmol)在无水甲苯(100毫升)中偶合。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(19∶1到3∶1梯度)洗脱，获得7-氯-6-{4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-苄基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304614
异构体1(3.7g，85％)。
使用与一般方法1-3相似的方法，将7-氯-6-{4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-苄基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304615
异构体1(3.7g，6.8mmol)去保护。通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/2M在甲醇中的氨(99∶1至97∶3梯度)洗脱，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物(2.8克，74％)。MS(ES+)m/z：449.1(M+H)+。[α]20 D+13.0°(c 0.5，MeOH)。
实施例572
(±)-7-氯-6-{4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-吡啶-2-基甲基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304616
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304621
使用与一般方法5-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304622
(268毫克，0.6mmol)与(±)-2-氨甲基-5-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-吡啶(170毫克，0.6mmol)在无水甲苯(3毫升)中偶合。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(10∶1，5∶1，3∶1)顺序洗脱，获得(±)-7-氯-6-{4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-吡啶-2-基甲基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304623
(270毫克，79％)。MS(ES+)m/z：546.1(M+H)+。
使用与一般方法1-3相似的方法，将(±)-7-氯-6-{4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-吡啶-2-基甲基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304624
(265毫克，0.5mmol)去保护。通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/2M在甲醇中的氨(99∶1至90∶10梯度)洗脱，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物(172毫克，63％)。MS(ES+)m/z：450.1(M+H)+。
实施例573
(-)-7-氯-6-{4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-吡啶-2-基甲基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304625
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304626
通过正相手性色谱(Chiralcel OD，8x35cm，用含有0.2％DMEA的庚烷/异丙醇4∶1洗脱)分离(±)-7-氯-6-{4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-吡啶-2-基甲基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304631
琥珀酸盐(172毫克)。收集第一个洗脱的异构体，然后使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物[50毫克，96.3％ee(Chiralcel OD-H，4.6x150mm，用含有0.2％DMEA的庚烷/异丙醇4∶1洗脱，0.6毫升/分钟)]。MS(ES+)m/z：450.1(M+H)+。[α]20 D-10.5°(c 0.5，MeOH)。
实施例574
(+)-7-氯-6-{4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-吡啶-2-基甲基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304632
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304633
通过正相手性色谱(Chiralcel OD，8x35cm，用含有0.2％DMEA的庚烷/异丙醇4∶1洗脱)分离(±)-7-氯-6-{4-[1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-乙氧基]-吡啶-2-基甲基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐(172毫克)。收集第二个洗脱的异构体，然后使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物[41毫克，95.6％ee(Chiralcel OD-H，4.6x150mm，用含有0.2％DMEA的庚烷/异丙醇4∶1洗脱，0.6毫升/分钟)].MS(ES+)m/z：450.1(M+H)+。[α]20 D+13.1°(c 0.5，MeOH)。
实施例575
7-氯-6-[4-(1-甲基-环己基甲氧基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304635
(L)-酒石酸盐
Figure BSA00000529160304641
使用与一般方法5-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(200毫克，0.47mmol)与4-(1-甲基-环己基甲氧基)-苄胺(120毫克，0.51mmol)在无水1，4-二
Figure BSA00000529160304643
烷(7毫升)中偶合。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用异己烷/EtOAc(19∶1到4∶1梯度)洗脱，获得7-氯-6-[4-(1-甲基-环己基甲氧基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304644
(101毫克，39％)。
使用与一般方法1-1相似的方法，将7-氯-6-[4-(1-甲基-环己基甲氧基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304645
(100毫克，0.19mmol)去保护。通过SCX色谱纯化，用甲醇和3M氨/甲醇洗脱。使用与一般方法2-6相似的方法，获得标题化合物(78mg，73％)。MS(ES+)m/z：413.2(M+H)+。
实施例576-580
基本上如实施例575所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304646
和合适的胺，可以制备实施例576-580。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160304651
实施例581
7-氯-6-(4-环己基氧基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304652
(L)-酒石酸盐
Figure BSA00000529160304653
使用与一般方法5-1相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(100毫克，0.43mmol)与4-环己基氧基-苄胺(58毫克，0.285摩尔)在无水甲苯(1毫升)中偶合。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用环己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，得到7-氯-6-(4-环己基氧基-苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304662
(78毫克，69％)。
使用与一般方法1-1相似的方法，将7-氯-6-(4-环己基氧基-苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(237毫克，0.49mmol)去保护，获得标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-6相似的方法，获得标题化合物(208毫克，80％)。MS(ES+)m/z：385.2(M+H)+。
实施例582
7-氯-6-[4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304664
(L)-酒石酸盐
Figure BSA00000529160304665
基本上如实施例581所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304666
和4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苄胺，可以制备实施例582(4％产率，MS(ES+)m/z 387(M+H)+)。
实施例583
(±)-7-氯-6-[4-(3，3-二甲基-环己基氧基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304667
琥珀酸盐
使用与一般方法5-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304672
(387毫克，0.91mmol)与(±)-4-(3，3-二甲基-环己基氧基)-苄胺(233毫克，1mmol)在无水1，4-二
Figure BSA00000529160304673
烷(14毫升)中偶合。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用环己烷/EtOAc(19∶1到1∶1梯度)洗脱，获得(±)-7-氯-6-[4-(3，3-二甲基-环己基氧基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304674
(227毫克，50％)。
使用与一般方法1-1相似的方法，将(±)-7-氯-6-[4-(3，3-二甲基-环己基氧基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304675
(220毫克，0.43mmol)去保护。通过SCX色谱纯化，用甲醇和3M氨/甲醇洗脱。进一步通过制备HPLC纯化残余物。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物(65毫克，13％)。MS(ES+)m/z：413.2(M+H)+。
实施例584
7-氯-6-(4-环己基硫基-吡啶-3-基甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304676
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304677
将碳酸铯(2.04克，6.27mmol)、乙酸钯(II)(46毫克，0.209mmol)和BINAP(195.21毫克，0.313mmol)加入到7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304681
(1.79克，4.18mmol)和5-氨甲基-2-环己基硫基-吡啶(1.11克，5.02mmol)的无水甲苯(30毫升)溶液中。将得到的悬浮液超声处理30分钟，而后在100℃加热18小时。将反应冷却到室温。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用环己烷/EtOAc(98∶2到60∶40梯度)洗脱，得到7-氯-6-(4-环己基硫基-吡啶-3-基甲基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304682
的油(1.1克，53％)。
使用与一般方法1-1相似的方法，将7-氯-6-(4-环己基硫基-吡啶-3-基甲基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304683
(1.1克，2.21mmol)去保护。通过SCX色谱纯化，用甲醇和3M氨/甲醇洗脱。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物的白色固体(0.884克，77％)。MS(ES+)m/z：402(M+H)+。
实施例585
6-(4-叔丁硫基-吡啶-3-基甲基氨基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304684
(L)-酒石酸盐
Figure BSA00000529160304685
使用与一般方法5-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304686
(990毫克，2.32mmol)与5-氨甲基-2-叔丁硫基-吡啶(500毫克，2.55mmol)在无水甲苯(15毫升)中偶合。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用异己烷/EtOAc(1∶0到3∶1梯度)洗脱，获得6-(4-叔丁硫基-吡啶-3-基甲基氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304687
(650毫克，59％)。MS(ES+)m/z：472(M+H)+。
使用与一般方法1-2相似的方法，将6-(4-叔丁硫基-吡啶-3-基甲基氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(650毫克，1.37mmol)去保护。通过SCX色谱纯化，用甲醇和3M氨/甲醇洗脱。使用与一般方法2-6相似的方法，获得标题化合物(362mg，50％)。MS(ES+)m/z：376(M+H)+。
实施例586-593
基本上如实施例585所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304692
和合适的胺，可以制备实施例586-593。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160304693
Figure BSA00000529160304701
实施例594
7-氯-6-[4-(2，2-二甲基-丙氧基甲基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304702
(L)-酒石酸盐
使用与一般方法5-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304704
(426毫克，1mmol)与4-(2，2-二甲基-丙氧基甲基)-苄胺(230毫克，1.1mmol)在无水甲苯(20毫升)中偶合。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用异己烷/EtOAc(1∶0到4∶1梯度)洗脱，获得7-氯-6-[4-(2，2-二甲基-丙氧基甲基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304705
(380毫克，79％)。MS(ES+)m/z：483(M+H)+。
使用与一般方法1-2相似的方法，将7-氯-6-[4-(2，2-二甲基-丙氧基甲基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304706
(380毫克，0.88mmol)去保护。通过SCX色谱纯化，用甲醇和3M氨/甲醇洗脱。使用与一般方法2-6相似的方法，获得标题化合物(319.2毫克，70％)。MS(ES+)m/z：387(M+H)+。
实施例595
7-氯-6-(4-环己基硫基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304707
(L)-酒石酸盐
Figure BSA00000529160304711
使用与一般方法5-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304712
(167毫克，0.392mmol)与4-环己基硫基-苄胺(95.4毫克，0.431mmol)在无水1，4-二
Figure BSA00000529160304713
烷(5毫升)中偶合。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用异己烷/EtOAc(1∶0到13∶7梯度)洗脱，获得7-氯-6-(4-环己基硫基-苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304714
(155毫克，79％)。MS(ES+)m/z：519(M+Na)+。
使用与一般方法1-2相似的方法，将7-氯-6-(4-环己基硫基-苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304715
(155毫克，0.312mmol)去保护。通过SCX色谱纯化，用甲醇和3M氨/甲醇洗脱。使用与一般方法2-6相似的方法，获得标题化合物(95mg，75％)。MS(ES+)m/z：401(M+H)+。
实施例596-597
基本上如实施例595所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和合适的胺，可以制备实施例596-597。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160304721
实施例598
7-氯-6-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304722
(L)-酒石酸盐
Figure BSA00000529160304723
使用与一般方法5-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304724
(150毫克，0.35mmol)与4-乙氧基-3-氯-苄胺(94.7毫克，0.51mmol)在无水1，4-二
Figure BSA00000529160304725
烷(10毫升)中偶合。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用异己烷/EtOAc(100∶0到77∶23梯度)，获得7-氯-6-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304726
(111.3毫克，68％)。MS(ES+)m/z：483(M+Na)+。
使用与一般方法1-1相似的方法，但将水(10毫升)加入到该7M氨/甲醇溶液(20毫升)中，将7-氯-6-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304727
(27毫克，0.072mmol)去保护，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-6相似的方法，得到标题化合物的固体(29mg，78％)。MS(ES+)m/z：365(M+H)+。
实施例599
7-氯-6-(4-环庚基氧基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304731
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304732
在氮气氛围下，将4-环庚基氧基-苄胺(451毫克，2.06mmol)、7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304733
(500毫克，1.17mmol)、乙酸钯(II)(26毫克，0.117mmol)、BINAP(110毫克，0.176mmol)和碳酸铯(1.15克，3.52mmol)加入到甲苯(20毫升)中。将混合物在90℃下加热12小时。将混合物冷却到室温并用EtOAc(25ml)稀释。将固体通过纤维素(20g)过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱(45克RediSep柱)纯化粗品混合物，用洗脱用己烷/EtOAc(1∶0到4∶1梯度，1小时；80毫升/分钟)洗脱，形成7-氯-6-(4-环庚基氧基-苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304734
的无色油(384毫克，61％)。MS(APCI)m/z：495(M+H)+。
将7-氯-6-(4-环庚基氧基-苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304735
(370毫克，0.747mmol)和氢氧化锂一水合物(153毫克，3.73mmol)溶解在甲醇(5毫升)中，并搅拌6小时。真空浓缩混合物，并将残余物溶解在水(20ml)中。用EtOAc(3×20mL)提取混合物。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过反相HPLC[Phenomonex C18(2)柱，5 25厘米，用水/乙腈(每个含有0.1％TFA)(9∶1到1∶9，40分钟)的梯度洗脱，118毫升/分钟]纯化粗品混合物，形成标题化合物的三氟乙酸盐。将残余物溶解在甲醇中，通过SCX柱过滤，用饱和氨/甲醇洗脱，形成标题化合物的游离碱(197毫克，65％)。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物的类白色固体(250mg，100％)。MS(APCI)m/z：399(M+H)+。
实施例600
7-氯-6-(4-环庚基硫基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304741
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304742
基本上如实施例599所述，使用7-氯3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和4-环庚基硫基-苄胺，可以制备实施例600(6％产率，MS(ES+)m/z 415(M+H)+)。
实施例601
7-氯-6-(4-环己基甲基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304745
在氮气氛围下，将4-环己基甲基-盐酸苄胺(352毫克，1.47mmol)、7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304746
(500毫克，1.17mmol)、乙酸钯(II)(52.7毫克，0.235mmol)、BINAP(293毫克，0.47mmol)和碳酸铯(1.53克，4.7mmol)加入到甲苯(20毫升)中。将混合物在90℃下加热12小时。将混合物冷却到室温并用EtOAc(25ml)稀释。将固体通过纤维素(20g)过滤，并真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(45克RediSep柱)纯化粗品混合物，用洗脱用己烷/EtOAc(1∶0到4∶1梯度，1小时；80毫升/分钟)洗脱，形成7-氯-6-(4-环己基甲基-苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304747
的无色油(354mg，63％)。MS(APCI)m/z：479(M+H)+。
将7-氯-6-(4-环己基甲基-苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304751
(354毫克，0.739mmol)和氢氧化锂一水合物(100毫克，2.43mmol)溶解在甲醇(5毫升)中，并搅拌过夜。真空浓缩混合物，并将残余物溶解在水(20ml)中。用EtOAc(3×20mL)提取混合物。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(40克RediSep柱)纯化粗品混合物，用二氯甲烷和氯仿/甲醇/浓氨水(80∶18∶2)的梯度洗脱1小时(80毫升/分钟)，而后利用反相HPLC[Phenomonex C18(2)柱(5×25厘米)，用水/乙腈(每个含有0.1％三氟乙酸)(9∶1到1∶9梯度，40分钟)洗脱，118毫升/分钟]，获得标题化合物的三氟乙酸盐。将残余物溶解在甲醇中，并用饱和氨/甲醇通过SCX柱洗脱，形成7-氯-6-(4-环己基甲基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304752
(184毫克，64％)。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物的白色固体(240mg，100％)。MS(ES)m/z：383(M+H)+。
实施例602
7-氯-6-[4-(2-甲基-丁基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304753
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304754
在氮气氛围下，将4-(2-甲基-丁基)-苄胺(450毫克，2.54mmol)、7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304755
(720毫克，1.7mmol)、乙酸钯(II)(40毫克，0.17mmol)、BINAP(222毫克，0.34mmol)和碳酸铯(1.4克，4.3mmol)加入到甲苯(20毫升)中。将混合物在95℃下加热12小时。将混合物冷却到室温，并将混合物施加到硅胶柱上，用己烷/EtOAc(10∶1)洗脱，形成7-氯-6-[4-(2-甲基-丁基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304756
(450毫克，59％)。MS(ES+)m/z：453(M+H)+。
将7-氯-6-[4-(2-甲基-丁基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(450毫克，1mmol)和浓缩氨水(5毫升)溶解在甲醇(10毫升)中，并搅拌过夜。真空浓缩混合物。通过SCX色谱纯化粗品混合物，用甲醇和3M氨/甲醇洗脱。真空浓缩产物，通过反相HPLC[Phenomonex Luna C18(2)，50mm 250mm，用含有0.1％三氟乙酸的乙腈/水(2∶3)洗脱]纯化残余物。真空浓缩，用碳酸钾碱化，而后提取到二氯甲烷中。用Na2SO4干燥有机溶液，过滤并真空浓缩，形成标题化合物的游离碱(205mg，57％)。使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物的白色固体(280毫克，59％)。MS(APCI)m/z：357(M+H)+。
实施例603
7-氯-6-[4-(3，3-二甲基-丁基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304762
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304763
使用与一般方法5-1相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304764
(623毫克，1.46mmol)、乙酸钯(II)(33毫克，0.146mmol)、BINAP(182毫克，0.292mmol)、4-(3，3-二甲基-丁基)-苄胺(560毫克，2.93mmol)和碳酸铯(666毫克，2.04mmol)在脱气甲苯(40毫升)中反应。将混合物用真空/氮气吹扫进行脱气，并加热到100℃，保持16小时。将混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，并用水洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷、而后己烷/EtOAc(19∶1，9∶1)洗脱，得到7-氯-6-[4-(3，3-二甲基-丁基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304765
油(622mg，91％)。MS(ES+)m/z：467(M+H)+。
使用与一般方法1-2相似的方法，使用7-氯-6-[4-(3，3-二甲基-丁基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304771
(448mg，0.96mmol)，得到标题化合物游离碱的油(320mg，90％)，其不用进一步纯化就可以使用。MS(ES+)m/z：371(M+H)+。使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-[4-(3，3-二甲基-丁基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(315毫克，0.85mmol)，得到标题化合物白色固体(340mg，82％)。MS(ES+)m/z：371(M+H)+。
实施例604
7-氯-6-[6-(3，3-二甲基-丁基)-吡啶-3-基-甲基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304773
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304774
使用与一般方法5-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304775
(166毫克，0.39mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(71毫克，0.078mmol)、BINAP(103毫克，0.156mmol)、3-氨甲基-6-(3，3-二甲基-丁基)-吡啶(150毫克，0.78mmol)和碳酸铯(178毫克，0.546mmol)在脱气甲苯(20毫升)中反应。将混合物用真空/氮气吹扫进行脱气，并加热到100℃，保持14小时。将混合物冷却到室温，通过EtOAc稀释，通过Celite过滤。硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷、而后己烷/EtOAc(19∶1，9∶1)洗脱，得到7-氯-6-[6-(3，3-二甲基-丁基)-吡啶-3-基-甲基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304777
油(149mg，82％)。MS(ES+)m/z：468(M+H)+。
使用与一般方法1-2相似的方法，使用7-氯-6-[6-(3，3-二甲基-丁基)-吡啶-3-基-甲基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304778
(140毫克，0.29mmol)，得到标题化合物游离碱的油(96毫克，86％)，其不用进一步纯化就可以使用。MS(ES+)m/z：372(M+H)+。使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-[6-(3，3-二甲基-丁基)-吡啶-3-基-甲基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304781
(96毫克，0.258mmol)，得到标题化合物的固体(119毫克，94％)。MS(ES+)m/z：372(M+H)+。
实施例605-607
基本上如实施例604所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304782
和合适的胺，可以制备实施例605-607。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160304783
制备例320
2-羟甲基-[1，3，4]-噻二唑
Figure BSA00000529160304784
2-乙烯基-[1，3，4]-噻二唑：将2-溴-[1，3，4]-噻二唑(3.5克，21.2mmol)、三丁基乙烯基锡(6.20毫升，21.2mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(735毫克，0.6mmol)在无水甲苯(141毫升)中混合。将混合物在回流下加热18小时。加入甲醇和二氯甲烷，以溶解残余物，并在硅胶上蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，用己烷/EtOAc(1∶0至1∶4梯度)洗脱，得到所需中间体(0.49g，21％)。GC-MS m/z：112(M+)。
2-羟甲基-[1，3，4]-噻二唑：在-10℃，将臭氧鼓入2-乙烯基-[1，3，4]-噻二唑(400毫克，3.57mmol)的甲醇(18毫升)溶液中。20分钟后，原料耗尽。然后加入硼氢化钠(37毫克，0.98mmol)，并升温至室温。蒸发混合物，并将残余物通过硅胶垫、用甲醇/二氯甲烷(98∶2至96∶4梯度)洗脱来纯化，得到标题化合物(0.24克，60％)。MS(ES+)m/z：117(M+H)+。
制备例321
5-氯甲基噻唑
Figure BSA00000529160304791
将5-甲基噻唑(1.5克，15.1mmol)、N-氯代琥珀酰亚胺(2.6克，19.4mmol)和AIBN(0.26克，1.6mmol)在四氯化碳(15毫升)中混合。在氮气存在下，回流3小时。冷却该反应混合物，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，得到标题化合物的黄色油(0.38g，19％)。
制备例322
5-溴甲基-2-氯噻唑
Figure BSA00000529160304792
5-氯甲基-2-氯噻唑：将5-甲基-2-氯噻唑(1.05克，7.5mmol)、NBS(1.7克，9.6mmol)和AIBN(0.12克，0.73mmol)在四氯化碳(10毫升)中混合。在氮气存在下，回流7小时。冷却并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，得到标题化合物的黄色油(0.82g，51％)。
制备例323
(±)-1-甲磺酰氧基-1-噻唑-2-基-乙基
Figure BSA00000529160304801
(±)-1-噻唑-2-基-乙醇：在0℃，在氮气氛围下，用5分钟将硼氢化钠(357毫克，9.4mmol)分批加入到2-乙酰基噻唑(1.0克，7.8mmol)的甲醇(25毫升)溶液中。在室温下，搅拌该混合物2小时。真空浓缩混合物，用盐水(30mL)稀释残余物，并用5N HCl水溶液(10mL)调节混合物至pH值6。将混合物用EtOAc(40毫升)提取。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，获得所需中间体固体(1.0克，99％)。GC-MS m/z：129(M+)。
(±)-1-甲磺酰氧基-1-噻唑-2-基-乙基：将1-噻唑-2-基-乙醇(1.0克，7.7mmol)溶解在二氯甲烷(30毫升)和三乙胺(1.2毫升，8.5mmol)中。在氮气氛围下，冷却该溶液至0℃，然后加入甲磺酰氯(690μl，8.9mmol)。在室温下搅拌溶液1.5小时，然后用饱和NaHCO3水溶液(30mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用二氯甲烷/己烷/甲醇(50∶45∶5)洗脱，获得标题化合物(1.3克，81％)。GC-MS m/z：207(M+)。
制备例324
(±)-1-(3-氟苯基)乙基溴
将(±)-1-(3-氟苯基)乙醇(250毫克，1.786mmol)溶解在四氯化碳(10毫升)中。在0℃，加入三溴化磷(0.1毫升，1.786mmol)，并在室温下搅拌该溶液过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩，获得标题化合物(285毫克)，其不用更进一步纯化就可以使用。
制备例325
(S)-1-[4-(1-羟乙基)-苯基]-3，3-二甲基丁-1-酮
1-[4-(二乙氧基甲基)-苯基]-3，3-二甲基丁-1-醇：将1-溴-4-(二乙氧基甲基)-苯(6.1克，23.55mmol)溶解在无水THF(150毫升)中，并冷却该溶液至-78℃。加入正丁基锂(11.3毫升，28.26mmol，2.5M溶液，在己烷中)，并搅拌该混合物30分钟。加入3，3-二甲基丁醛(4.7毫升，35.33mmol)，并搅拌该混合物1小时。加入水和EtOAc。将溶液温热至室温，并用EtOAc提取水层三次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(93∶7)洗脱，得到所需中间体的无色油(3.8g，58％)。
1-[4-(二乙氧基甲基)-苯基]-3，3-二甲基丁-1-酮：将1-[4-(二乙氧基甲基)-苯基]-3，3-二甲基丁-1-醇(3.8克，13.57mmol)溶解在己烷(50毫升)中。加入二氧化锰(3.5克，40.71mmol)，并在60℃搅拌该混合物过夜。过滤固体，并真空浓缩滤液，得到所需中间体的无色油(3.49克，93％)。
4-(3，3-二甲基-丁酰基)-苯甲醛：将1-[4-(二乙氧基甲基)-苯基]-3，3-二甲基丁-1-酮(3.49克，12.55mmol)溶解在丙酮(50毫升)中。加入对甲苯磺酸一水合物(238毫克，1.256mmol)。将混合物在回流下加热3小时。真空浓缩，并将残余物在水和EtOAc之间分配。用EtOAc提取水相三次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，得到所需中间体的无色油(1.67g，65％)。
1-[4-(1-羟乙基)-苯基]-3，3-二甲基丁-1-酮：将4-(3，3-二甲基-丁酰基)-苯甲醛(1.67克，8.186mmol)溶解在无水THF(20毫升)中，并在-10℃冷却该溶液。加入甲基溴化镁(2.7毫升，8.186mmol，3M溶液，在乙醚中)，并搅拌该混合物30分钟。在0℃加入水，用EtOAc稀释，并用EtOAc提取水层三次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，通过硅胶薄层过滤，并真空浓缩，得到所需中间体的黄色油(1.519克，84％)。
(S)-1-[4-(1-羟乙基)-苯基]-3，3-二甲基丁-1-酮：将1-[4-(1-羟乙基)-苯基]-3，3-二甲基丁-1-酮(1.519克，6.905mmol)溶解在二异丙醚(20毫升)中。加入
Figure BSA00000529160304821
分子筛粉末(1.5克)、醋酸乙烯酯(2毫升)和脂肪酶CandidaAntarctica丙烯酸树脂(150毫克)。将混合物在室温下搅拌过夜。过滤除去固体残余物。真空浓缩滤液，并通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，得到(R)-1-(1-乙酰氧基(acetoxi)-乙基)-4-(3，3-二甲基-丁酰基)-苯的无色油(0.661克，36％)和(S)-1-[4-(1-羟乙基)-苯基]-3，3-二甲基丁-1-酮的浅黄色油(0.737克，49％)。
制备例326
4-乙酰基-苄基溴
在四氯化碳(120毫升)中，在回流条件下，将4’-甲基苯乙酮(5克，37.26mmol)、NBS(6.964克，39.12mmol)和AIBN(153毫克，0.93mmol)的混合物加热14小时。冷却至室温，并顺序用水(100mL)、1M HCl水溶液(100mL)、5％NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷和己烷/EtOAc(19∶1，9∶1)洗脱，得到标题化合物的油(5.191g，65％)。GC-MS m/z：213(M+)。
制备例353-354
基本上如制备例326所述，使用4’-甲基苯基·乙基甲酮(制备例353)和4’-甲基丁酰苯(制备例354)，可以制备制备例353-354的化合物。产率示于以下的表中。
Figure BSA00000529160304832
制备例329
4-(3-甲基-丁酰基)-苄基溴
Figure BSA00000529160304841
3，4’-二甲基丁酰苯：将异戊酰氯(3.0克，24.88mmol)慢慢地加入到冰冷的三氯化铝(4.976克，37.32mmol)的无水甲苯(60毫升)搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。慢慢地加入冰冻水，并用EtOAc提取混合物两次。将合并的有机提取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到所需中间体(4.38g，100％)，其不用更进一步纯化就可以使用。GC-MS m/z：176(M+)。
4-(3-甲基-丁酰基)-苄基溴：在四氯化碳(80毫升)中，在回流条件下，将3，4’-二甲基丁酰苯(3克，17.02mmol)、NBS(3.787克，16.18mmol)和AIBN(70毫克，0.425mmol)的混合物加热14小时。冷却至室温，并过滤混合物。真空浓缩滤液。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷和己烷/EtOAc(19∶1，9∶1)顺序洗脱，得到标题化合物的油(2.802g，65％)。GC-MS m/z：255(M+)。
制备例356-357
基本上如制备例329所述，使用合适的酰基氯，可以制备制备例356-357的化合物。总产率和GC-MS数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160304842
制备例332
4-(吡啶-3-羰基)-苄基甲磺酸盐
Figure BSA00000529160304851
[4-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-苯基]-吡啶-3-基-甲醇：将4-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)溴苯(1克，3.319mmol，按照J.Am.Chem.Soc.中描述的方法制备1995，117，704-714)溶解在无水THF(20毫升)中。将该溶液冷却至-78℃，加入正丁基锂(4.149毫升，6.638mmol，1.6M溶液，在己烷中)，并在此温度下搅拌1.5小时。升温至-60℃，额外搅拌30分钟，并加入3-吡啶甲醛。将反应混合物逐渐地温热至室温，并搅拌过夜。加入盐水并用EtOAc提取。用Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷和EtOAc顺序洗脱，得到所需中间体(380毫克，35％)。MS(ES+)m/z：330(M+H)+。
[4-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-苯基]-吡啶-3-基-甲酮：将二氧化锰(1.44克)加入到[4-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-苯基]-吡啶-3-基-甲醇(360毫克，0.303mmol)的无水1，4-二
Figure BSA00000529160304852
烷(25毫升)搅拌溶液中。将混合物加热70℃，过夜。将反应混合物冷却到室温，通过Celite
Figure BSA00000529160304853
过滤，并用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷和己烷/EtOAc(1∶1)顺序洗脱，得到所需中间体(233mg，65％)。GC-MS m/z：327(M+)。
4-(吡啶-3-羰基)-苯甲醇：在0℃，将氟化四丁铵(1.37毫升，1.37mmol，1M溶液，在THF中)加入到[4-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-苯基]-吡啶-3-基-甲酮(225毫克，0.687mmol)的无水THF(10毫升)溶液中，并在此温度下搅拌1小时。将溶剂真空浓缩，并将粗品混合物用硅胶色谱纯化，用EtOAc洗脱，提供所需中间体(85mg，58％)。MS(ES+)m/z：214(M+H)+。
4-(吡啶-3-羰基)-苄基甲磺酸盐：将4-(吡啶-3-羰基)-苯甲醇(85毫克，0.399mmol)溶解在二氯甲烷(5毫升)中。冷却到0℃，并加入三乙胺(0.056毫升，0.438mmol)和甲磺酰氯(0.033毫升，0.438mmol)。将混合物升温至室温，并搅拌2小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩，形成标题化合物油(115毫克，100％)。GC-MS m/z：291(M+)。
制备例333
4-(吡啶-4-羰基)-苄基甲磺酸盐
基本上如制备例332所述，使用4-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)溴苯和4-吡啶甲醛，可以制备制备例333的化合物(GC-MS m/z 291(M)+)。
制备例334
4-(4-氰基-苯甲酰基)-苄基溴
Figure BSA00000529160304862
4-(4-甲基-苯甲酰基)-苄腈：将4-氰基苯甲酰基氯(2.0克，12mmol)悬浮在无水甲苯(30毫升)中。以三份额加入三氯化铝(2.4克，18mmol)，并在室温下搅拌该反应混合物过夜。冷却到0℃，小心地加入水，并将混合物用EtOAc提取两次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩，得到固体。将固体悬浮在乙醚中，过滤，获得所需中间体油(1.30克，49％)，其不用更进一步纯化就可以使用。GC-MS m/z：221(M+)。
4-(4-氰基-苯甲酰基)-苄基溴：在四氯化碳(10毫升)中，在回流条件下，将4-(4-甲基-苯甲酰基)-苄腈(300毫克，1.356mmol)、NBS(386毫克，2.169mmol)和AIBN(22毫克，0.136mmol)的混合物加热14小时。加入额外的NBS(121毫克)和AIBN(11毫克)，并将混合物回流3小时。将反应混合物冷却至室温并过滤混合物。真空浓缩滤液。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷和己烷/EtOAc(9∶1)顺序洗脱，得到标题化合物固体(286mg，70％)。GC-MS m/z：300(M+)。
制备例335
4-(3-氰基-苯甲酰基)-苄基溴
Figure BSA00000529160304871
基本上如制备例334所述，使用3-氰基苯甲酰基氯，可以制备制备例335的化合物。(GC-MS m/z 300(M+))。
制备例336
2-甲磺酰氧基甲基-5-(3-甲基-丁酰基)-吡啶
Figure BSA00000529160304872
2-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-5-(1-羟基-3-甲基-丁基)-吡啶：将5-溴-2-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-吡啶(0.5克，1.654mmol，按照J.Med.Chem.1987，30，871-880描述的方法制备)溶解在无水THF(12毫升)中。将该溶液冷却至-78℃，加入正丁基锂(1.14毫升，1.819mmol，1.6M溶液，在己烷中)，并在此温度下搅拌40分钟。慢慢地加入异戊酰醛(0.284毫升，2.646mmol)，并在-78℃下搅拌该混合物5小时。额外加入异戊酰醛(0.089毫升，0.827mmol)，并在-78℃下搅拌该混合物1.5小时。在-78℃，加入氯化铵，并将混合物温热至室温。加入EtOAc，并用EtOAc提取水层两次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷和己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，得到所需中间体的油(330mg，64％)。GC-MS m/z：309(M+)。
2-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-5-(3-酰基)-吡啶：将二氧化锰(1.32克)加入到2-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-5-(1-羟基-3-甲基-丁基)-吡啶(330毫克，1.066mmol)的无水1，4-二
Figure BSA00000529160304881
烷(30毫升)搅拌溶液中。将混合物加热70℃，过夜。将反应混合物冷却到室温，通过Celite
Figure BSA00000529160304882
过滤，并用EtOAc洗涤。将滤液真空浓缩，形成所需中间体的油(327毫克，100％)。GC-MS m/z：307(M+)。
2-羟甲基-5-(3-甲基-丁酰基)-吡啶：在0℃，将氟化四丁铵(2.13毫升，2.13mmol，1M溶液，在THF中)加入到2-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-5-(3-甲基-丁酰基)-吡啶(330毫克，1.066mmol)的无水THF(20毫升)溶液中，并在此温度下搅拌1小时。将溶剂真空浓缩，并将粗品混合物用硅胶色谱纯化，用EtOAc洗脱，提供所需中间体(327mg，100％)。
2-甲磺酰氧基甲基-5-(3-基-丁酰基)-吡啶：将2-羟甲基-5-(3-甲基-丁酰基)-吡啶(190毫克，0.98mmol)溶解在二氯甲烷(10毫升)中。冷却到0℃，并加入三乙胺(0.151毫升，1.08mmol)和甲磺酰氯(0.083毫升，1.08mmol)。将混合物升温至室温，并搅拌2小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩，形成标题化合物油(263毫克，98％)。
制备例337
5-甲磺酰氧基甲基-2-(3-甲基-丁酰基)-吡啶
5-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-2-(3-甲基-丁酰基)-吡啶：将2-溴-5-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)吡啶(1.99克，6.583mmol，按照J.Org.Chem.2004，69，250-262中描述的方法制备)溶解在无水THF(20毫升)中。将该溶液冷却至-78℃，加入正丁基锂(4.32毫升，6.912mmol，1.6M溶液，在己烷中)，并在此温度下搅拌40分钟。慢慢地加入N-甲氧基-N-甲基-3-甲基-丁酰胺(0.955克，6.583mmol)的无水THF(5毫升)溶液。在-78℃，搅拌该混合物2小时，而后使混合物升温至室温。加入盐水，并用盐水提取水层两次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷和己烷/EtOAc(19∶1)洗脱，得到所需中间体的黄色油(890mg，44％)。GC-MS m/z：307(M+)。
5-羟甲基-2-(3-甲基-丁酰基)-吡啶：在0℃，将氟化四丁铵(5.853毫升，5.853mmol，1M溶液，在THF中)加入到5-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-2-(3-甲基-丁酰基)-吡啶(900毫克，2.927mmol)的无水THF(30毫升)溶液中，并在此温度下搅拌2小时。将溶剂真空浓缩，并将粗品混合物用硅胶色谱纯化，用己烷和己烷/EtOAc(3∶2)洗脱，提供所需中间体(478mg，84％)。MS(ES+)m/z：194(M+H)+。
5-甲磺酰氧基甲基-2-(3-甲基-丁酰基)-吡啶：将5-羟甲基-2-(3-甲基-丁酰基)-吡啶(210毫克，1.086mmol)溶解在二氯甲烷(5毫升)中。冷却到0℃，并加入三乙胺(0.167毫升，1.195mmol)和甲磺酰氯(0.093毫升，1.195mmol)。将混合物升温至室温，并搅拌2小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩，形成标题化合物(256毫克，87％)。GC-MS m/z：271(M+)。
制备例338
1-(3-氯-丙基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure BSA00000529160304901
在氮气氛围中，将2-羟基吲哚(2.66克，20.0mmol)、1-溴-3-氯丙烷(2.56毫升，26.0mmol)和碳酸钾(5.52克，40.0mmol)一起在乙腈(300毫升)中回流16小时。将悬浮液冷却到室温并过滤出沉淀。将滤液真空浓缩，并将粗品混合物用硅胶色谱纯化，用异己烷/EtOAc(1∶0至3∶2梯度，40分钟)洗脱，获得标题化合物橙色油(1.65g，39％)。MS(ES+)m/z：210(M+H)+。
制备例339
1-(2-氯-乙基)-吡咯烷-2-酮
Figure BSA00000529160304902
将亚硫酰氯(5毫升)逐滴加入到1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-酮(1.12毫升，10.0mmol)中，然后在室温下搅拌10分钟。真空除去溶剂，得到标题化合物的橙色油。MS(ES+)m/z：148(M+H)+。
制备例340
1-(3-溴-丙基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
Figure BSA00000529160304903
在氮气氛围中，用15分钟以份额方式将3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(400毫克，27.0mmol)加入到氢化钠(1.296克，32.4mmol，60％分散体，在油中)的无水THF(200毫升)悬浮液中，然后继续搅拌30分钟。加入1，3-二溴丙烷(11.0毫升，108mmol)并搅拌过夜。然后在回流条件下加热3天。冷却悬浮液至室温，注入到盐水(400mL)中，用乙醚(300mL)提取，用MgSO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用异己烷/EtOAc(1∶0至1∶1梯度，40分钟)洗脱，得到标题化合物无色油(2.15g，30％)。
制备例341-342
基本上如制备例340所述，使用3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮和1，4-二溴丁烷，可以制备制备例341的化合物。基本上如制备例340所述，使用1-叔丁基-咪唑烷-2-酮和1-溴-3-氯丙烷，可以制备制备例342的化合物。产率示于以下的表中。
Figure BSA00000529160304911
制备例343
1-(3-溴-丙基)-3-异丙烯基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
Figure BSA00000529160304912
在氮气氛围中，在室温下，将氢化钠(600毫克，16.5mmol，60％分散体，在油中)加入到1-异丙烯基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(1.311克，7.53mmol)的无水DMF(10毫升)溶液中，并搅拌2小时。加入1-溴-3-氯丙烷(900μL，9.03mmol)，并搅拌3天。将悬浮液物倒在水(100毫升)中，用乙醚(2x50毫升)提取。用盐水(100毫升)洗涤有机提取物，用MgSO4干燥，并真空浓缩，得到标题化合物与杂质1-(3-氯-丙基)-3-异丙烯基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(2.03克，1∶1混合物)。MS(ES+)m/z：251(M+H)+，293(M+H)+。
制备例344
5-(3-氯丙基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure BSA00000529160304921
5-(3-氯丙酰基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮：在氮气氛中，将氯丙酰氯(1.54毫升，16.13mmol)加入到3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(2.0克，12.41mmol)和三氯化铝(10.26克，76.92mmol)的二硫化碳(70毫升)混合物中。回流加热3小时，然后冷却。倾析出溶剂，并小心地用冰/水(200mL)将其替换。将得到的悬浮液搅拌20分钟，然后滤出产物，并用水(80mL)洗涤。真空干燥，获得所需中间体的淡褐色固体(3.08克，99％)。
5-(3-氯丙基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮：在氮气氛中，将5-(3-氯丙基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(3.08克，12.24mmol)加入到三氟乙酸(9.4毫升，122.4mmol)中。将得到的悬浮液冷却至0℃，而后用2分钟逐滴加入三乙硅烷(4.5mL，28.2mmol)。在45℃下加热30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒在冰/水(100ml)中，用EtOAc(2x100mL)提取。用MgSO4干燥合并的提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(1∶0至4∶1梯度)洗脱，得到标题化合物的橙黄色固体(2.12g，73％)。
制备例345
3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-9-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304922
Figure BSA00000529160304931
7-氯-6-(O-二甲基硫代氨基甲酰基)-9-氟-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-
Figure BSA00000529160304932
在回流条件下，将7-氯-9-氟-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304933
(0.56克，1.8mmol)在无水1，4-二
Figure BSA00000529160304934
烷(18毫升)中与三乙胺(1.01毫升，7.2mmol)、N，N-二甲基-4-氨基吡啶(22毫克，0.18mmol)和二甲基硫代氨基甲酰基氯(0.67克，5.4mmol)加热16小时。冷却并用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤该混合物。真空浓缩，并通过硅胶色谱纯化残余物，用己烷/EtOAc(1∶0至3∶2梯度)洗脱，得到所需中间体的黄色油，将其静置固化(0.69g，96％)。MS(ES+)m/z：399(M+H)+。
7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-9-氟-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-
Figure BSA00000529160304935
在245℃，将7-氯-6-(O-二甲基硫代氨基甲酰基)-9-氟-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304936
(0.69克，1.73mmol)在二苯醚(6毫升)中加热2.5小时。将混合物冷却，并加载在硅胶柱上。用己烷洗掉二苯醚，并用己烷/EtOAc(1∶0至3∶2梯度)洗脱，得到所需中间体(0.44g，64％)。MS(ES+)m/z：399(M+H)+。
3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-9-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯
Figure BSA00000529160304937
在回流条件下，将7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-9-氟-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304938
(0.2克，0.5mmol)在甲醇(50毫升)中与碳酸钾(0.28克，2mmol)加热5小时。冷却该混合物，逐滴加入二-叔丁基-二碳酸酯(0.22克，1.0mmol)的二氯甲烷(20毫升)溶液，并搅拌17小时。将混合物蒸发到硅胶上，并通过色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0至3∶2梯度)洗脱，得到标题化合物(0.12克，62％)。MS(ES+)m/z：303(M+H-Boc)+。
实施例608-611
基本上如实施例350所述，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304941
和适当取代的氯甲基杂环或溴甲基杂环，可以制备实施例608-611。MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160304942
实施例612
7-氯-6-([1，3，4]噻二唑-2-基-甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304943
盐酸盐
Figure BSA00000529160304944
将2-羟甲基-[1，3，4]-噻二唑(241毫克，2.1mmol)在亚硫酰二氯(15毫升)中搅拌1小时，并真空浓缩。在甲醇(3.5毫升)中，按照一般方法7，用由3-叔丁氧羰基-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304951
(0.4克，1.04mmol)和氢氧化钾(1.37克，24.5mmol)制备的硫醇盐处理残余物，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-([1，3，4]噻二唑-2-基-甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304952
(0.3克，70％)。用三氟乙酸处理一等份，获得质谱。MS(ES+)m/z：312(M+H)+。
使用与一般方法1-5相似的方法，将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-([1，3，4]噻二唑-2-基-甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304953
(300毫克，0.73mmol)去保护。使用与一般方法2-2相似的方法，得到标题化合物(208毫克，82％)。MS(ES+)m/z：312(M+H)+。
实施例613
7-氯-6-(噻唑-5-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304955
使用与一般方法7相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和5-氯甲基噻唑，脱保护并且通过与一般方法1-5和2-1相似的方法形成盐后，得到标题化合物的白色固体(700毫克，80％，全部)。HRMS(ES+)m/z：311.0427(M+H)+。
实施例614
7-氯-6-[2-(环己基甲基氨基)-噻唑-5-基甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304957
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304961
使用与一般方法7相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304962
和5-溴甲基-2-氯噻唑，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(2-氯噻唑-5-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304963
的黄色油(0.9克，71％)。在厚壁的Pyrex试管中，将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(2-氯噻唑-5-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304964
(120毫克，0.27mmol)和环己基甲胺(1毫升，7.7mmol)溶解在无水乙醇(1毫升)中。在82℃的油浴中加热该反应24小时。冷却该反应混合物，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱。使用与一般方法1-5和2-1相似的方法，去保护，得到标题化合物黄色油(19毫克，26％，全部)。MS(ES+)m/z：422(M+H)+。
实施例615
(-)-7-氯-6-[1-(噻唑-2-基)-乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐
Figure BSA00000529160304966
在氮气氛围下，将氢氧化钾(3.9克，70mmol)加入到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304967
(900毫克，2.3mmol)的甲醇(25毫升)溶液中。将混合物在80℃下加热1.5小时。将混合物冷却到室温，然后真空浓缩至油。将该油溶解在EtOAc(50mL)中，并用饱和氯化铵水溶液(30mL)洗涤。将有机层分离，并用EtOAc(3x50mL)提取水层。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩至油(735毫克)。在室温，在氮气氛围中，将该油溶解在无水DMSO(20毫升)中，然后加入三乙胺(1.9毫升，14mmol)和(±)-1-甲磺酰氧基-1-噻唑-2-基-乙基(1.3克，6.3mmol)。将混合物在40℃下加热1小时。冷却该反应至室温，然后用己烷/EtOAc(1∶1，50毫升)稀释该混合物，并用5％氯化钠水溶液(3x50毫升)洗涤。将有机层分离，并用EtOAc(3x50mL)反萃取水层。将有机提取物混合，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用己烷/EtOAc(19∶1至7∶3梯度)洗脱，获得(±)-3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[1-(噻唑-2-基)-乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304971
(779毫克，79％)。MS(ES+)m/z：425.0(M+H)+。
通过正相手性色谱[Chiralpak AD，8x30cm，用庚烷/3A乙醇(9∶1)洗脱]分离(±)-3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[1-(噻唑-2-基)-乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304972
(770毫克，1.8mmol)。收集第二个洗脱的3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[1-(噻唑-2-基)-乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304973
的异构体{348毫克，99％ee[Chiralpak AD-H，4.6X150mm，洗脱液：庚烷/3A乙醇(9∶1)]}。
使用与一般方法1-5相似的方法，将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[1-(噻唑-2-基)-乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304974
异构体2去保护。通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/2M在甲醇中的氨(98∶2至90∶10梯度)洗脱，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物(350mg，96％)。MS(ES+)m/z：325.0(M+H)+。[α]20 D-160°(c 0.5，MeOH)。
实施例616
7-氯-3-甲基-6-(吡啶-2-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐
将7-氯-6-(吡啶-2-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304981
盐酸盐悬浮在饱和NaHCO3水溶液中，并用EtOAc提取三次。用MgSO4干燥合并的有机提取物。过滤并真空浓缩，得到游离碱的黄色油。将该游离碱(0.2克，0.66mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.78克，3.7mmol)、甲醛(37％水溶液，0.2毫升，2.7mmol)和乙酸(0.45毫升，7.9mmol)在1，2-二氯乙烷(5毫升)中混合。在室温下搅拌12小时。将粗品反应混合物真空浓缩，并将残余物在EtOAc/水之间分配。将有机层分离，并用EtOAc(3x50mL)提取水相。将合并的有机提取物用1M NaOH水溶液洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化该粗品混合物，用2M在甲醇中的氨/二氯甲烷(4∶96)洗脱。
使用与一般方法2-1相似的方法，得到标题化合物的玻璃状粘稠物(140毫克，48％)。HRMS  (ES+)m/z：319.1029(M+H)+。
实施例617和618
7-氯-6-(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304982
盐酸盐异构体1和7-氯-6-(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304983
盐酸盐异构体2
Figure BSA00000529160304984
通过正相手性色谱(Chiralpak AD，2X25厘米，用含有0.2％DMEA的庚烷/乙醇(85∶15)洗脱)分离(±)-7-氯-6-(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304985
盐酸盐的两个对映体。
对第一个洗脱的异构体使用一般方法1-4，获得7-氯-6-(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304986
盐酸盐异构体1[99％ee(Chiralpak AD-H，4.6x 150mm，用含有0.2％DMEA的庚烷/乙醇(85∶15)洗脱，流速0.6毫升/分钟)]。MS(ES+)m/z：373.1(M+H)+。
对第二个洗脱的异构体使用一般方法1-4，获得7-氯-6-(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304987
盐酸盐异构体2[99％ee(Chiralpak AD-H，4.6x150mm，用含有0.2％DMEA的庚烷/乙醇(85∶15)洗脱，流速0.6毫升/分钟)]。MS(ES+)m/z 373.1(M+H)+。
实施例619
(-)-7-氯-6-(1-吡啶-2-基-丙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304991
盐酸盐
Figure BSA00000529160304992
通过正相手性色谱(Chiralcel OJ，8x33厘米，用含有0.2％DMEA的庚烷/甲醇/3A乙醇(85∶10∶5)洗脱)分离(±)-7-氯-6-(1-吡啶-2-基-丙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304993
盐酸盐的两个对映体。
对第二个洗脱的异构体使用一般方法1-4，获得该标题化合物[93％ee(Chiralcel OJ，4.6x250mm，用含有0.2％DMEA的庚烷/甲醇/3A乙醇(90∶5∶5)洗脱，流速0.6毫升/分钟)]。MS(ES+)m/z：333.1(M+H)+。[α]20D-240.6°(c 0.5，MeOH)。
实施例620
(±)-7-氯-6-[1-(4-氟苯基)乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304994
盐酸盐
将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(415毫克，1.08mmol)溶解在甲醇(20毫升)中，并加入氢氧化钾(1.938克，34.53mmol)。在60℃加热4小时。将反应混合物冷却到室温，加入饱和氯化铵水溶液，并真空浓缩。将残余物在EtOAc和水之间分配。用无水Na2SO4干燥有机相，并真空浓缩，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-巯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160304997
(0.34克，1.086mmol)。将该粗品3-叔丁氧羰基-7-氯-6-巯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(0.34克，1.086mmol)溶解在无水DMF(10毫升)中，加入氢化钠(65毫克，1.63mmol，60％，在矿物油中)，并搅拌该混合物5分钟。加入(±)-1-(4-氟苯基)乙基溴(332毫克，1.63mmol)的无水DMF(5毫升)溶液，并在45℃加热该溶液过夜。冷却到室温，加入水，并将水相用EtOAc提取两次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷和己烷/EtOAc(19∶1和9∶1)洗脱，得到(±)-3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[1-(4-氟苯基)乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂油(397毫克，84％)。MS(ES+)m/z：336(M+H-Boc)+。
使用与一般方法1-4相似的方法，将(±)-3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[1-(4-氟苯基)乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305003
(47毫克，0.108mmol)去保护，得到标题化合物的固体(39毫克，99％)。MS(ES+)m/z：336(M+H)+。
实施例621-622
基本上如实施例620所述，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305004
和合适的烷基溴，可以制备实施例621-622。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160305005
实施例623和624
7-氯-6-[1-(4-氟苯基)乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐异构体1和7-氯-6-[1-(4-氟苯基)乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305007
琥珀酸盐异构体2
Figure BSA00000529160305011
通过手性HPLC(Chiralcel OJ-H 4.6x150mm柱，用甲醇洗脱，0.6毫升/分钟)分离(±)-3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[1-(4-氟苯基)乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305012
的两个对映体。
对异构体1(tR＝7.3分钟，ee＞99.9％)使用一般方法2-1，得到7-氯-6-[1-(4-氟苯基)乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305013
琥珀酸盐异构体1的白色固体。MS(ES+)m/z 336(M+H)+。
对异构体2(tR＝12.9分钟，ee＝99.9％)使用一般方法2-1，得到7-氯-6-[1-(4-氟苯基)乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305014
琥珀酸盐异构体2的白色固体。MS(ES+)m/z 336(M+H)+。
实施例625和626
7-氯-6-[1-(3-氟苯基)乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305015
琥珀酸盐异构体1和7-氯-6-[1-(3-氟苯基)乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305016
琥珀酸盐异构体2
Figure BSA00000529160305017
通过手性HPLC(Chiralcel OJ-H 4.6x150mm柱，用甲醇洗脱，0.6毫升/分钟)分离(±)-3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[1-(3-氟苯基)乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂的两个对映体。
对异构体1(tR＝5.4分钟，ee＞99.9％)使用一般方法2-1，得到7-氯-6-[1-(4-氟苯基)乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305019
琥珀酸盐异构体1的白色固体。MS(ES+)m/z 336(M+H)+。
对异构体2(tR＝11.2分钟，ee＝99.7％)使用一般方法2-1，得到7-氯-6-[1-(4-氟苯基)乙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305021
琥珀酸盐异构体2的白色固体。MS(ES+)m/z 336(M+H)+。
实施例627
(S)-7-氯-6-{1-[4-(3，3-二甲基丁酰基)-苯基]-乙硫基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305022
盐酸盐
Figure BSA00000529160305023
在甲醇(5毫升)中，在50℃，将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(310毫克，0.807mmol)和氢氧化钾(1.45克，25.83mmol)的混合物加热3小时。将反应混合物冷却到室温，用饱和NH4Cl水溶液和EtOAc稀释。分离有机层，并将水层用EtOAc提取三次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。将该粗品3-叔丁氧羰基-7-氯-6-巯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂溶解在无水DMF(2毫升)中，并在0℃冷却。加入氢化钠(21毫克，0.888mmol)和(R)-1-[4-(1-溴甲基)-苯基]-3，3-二甲基丁-1-酮{在0℃、而后室温下，通过(S)-1-[4-(1-羟乙基)-苯基]-3，3-二甲基丁-1-酮(213毫克，0.969mmol)、三苯基膦(296毫克，1.130mmol)和NBS(201毫克，1.13mmol)在无水THF(5毫升)中的混合物制备}溶液。在0℃搅拌该混合物30分钟，并用水淬灭。用EtOAc稀释，并用EtOAc提取水层三次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(85∶15)洗脱，得到(S)-3-叔丁氧羰基-7-氯-6-{1-[4-(3，3-二甲基丁酰基)-苯基]-乙硫基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305026
黄色油(197毫克，47％)。
使用与一般方法1-4相似的方法，使用(S)-3-叔丁氧羰基-7-氯-6-{1-[4-(3，3-二甲基丁酰基)-苯基]-乙硫基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305027
(197毫克，0.382mmol)，得到标题化合物的白色固体(161毫克，93％)。MS(ES+)m/z：416(M+H)+；ee＝92％，tR＝11.27min(ChiralcelOJ，4.6x250mm，45C，洗脱液：含有0.05％三乙胺的20％异丙醇/SFC，流速2mL/min，UV检测器在234nm处)。
实施例628
(S)-7-氯-6-(1-苯基-乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305031
盐酸盐
Figure BSA00000529160305032
基本上如实施例627所述，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305033
和(R)-(1-溴-乙基)-苯，可以制备实施例628(64％产率，MS(ES+)m/z 318(M+H)+)。
实施例629
6-(4-乙酰基-苯甲硫基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305034
盐酸盐
Figure BSA00000529160305035
使用与一般方法7相似的方法，3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(200毫克，0.521mmol)与4-乙酰基苄基溴(555毫克，2.605mmol)反应。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷和己烷/EtOAc(9∶1，4∶1)顺序洗脱，获得6-(4-乙酰基-苯甲硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305037
(190毫克，82％)。
使用与一般方法1-4相似的方法，将6-(4-乙酰基-苯甲硫基)-3-叔丁氧羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305038
(170毫克，0.381mmol)去保护，得到标题化合物的白色固体(140毫克，96％)。MS(ES+)m/z：346(M+H)+。
实施例630-634
基本上如实施例629所述，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305041
和合适的苄基溴，可以制备实施例630-634。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160305042
实施例635
7-氯-6-[4-(吡啶-3-羰基)-苯甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
Figure BSA00000529160305051
将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(150毫克，0.39mmol)溶解在甲醇(10毫升)中，并加入氢氧化钾(0.7克，12.47mmol)。在60℃加热4小时。将反应混合物冷却到室温，加入饱和氯化铵水溶液，并真空浓缩。将残余物在EtOAc和水之间分配。用无水Na2SO4干燥有机相，并真空浓缩，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-巯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305053
(0.12克)。将该粗品3-叔丁氧羰基-7-氯-6-巯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(0.12克，5.2mmol)溶解在无水DMSO(6毫升)中，并加入三乙胺(0.325毫升，2.34mmol)和4-(吡啶-3-羰基)-苄基甲磺酸盐(114毫克，0.39mmol)。将溶液在40℃下加热过夜。冷却该混合物至室温，用己烷/EtOAc(1∶1，100mL)稀释混合物，用盐水和冰冻水顺序洗涤有机溶液。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷和己烷/EtOAc(1∶1)洗脱，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[4-(吡啶3-羰基)-苯甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305055
油(123毫克，64％)。
使用与一般方法1-4相似的方法，将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[4-(吡啶-3-羰基)-苯甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305056
(113毫克，0.22mmol)去保护，得到标题化合物的固体(105毫克，99％)。MS(ES+)m/z：409(M+H)+。
实施例636-638
基本上如实施例635所述，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305057
和合适的甲磺酸盐，可以制备实施例636-638。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160305061
实施例639
7-氯-6-[4-(3-氰基苯甲酰基)-苯甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305062
盐酸盐
Figure BSA00000529160305063
将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305064
(200毫克，0.52mmol)溶解在甲醇(12毫升)中，并加入氢氧化钾(0.935克，16.66mmol)。在60℃加热4小时。将反应混合物冷却到室温，加入饱和氯化铵水溶液，并真空浓缩。将残余物在EtOAc和水之间分配。用无水Na2SO4干燥有机相，并真空浓缩，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-巯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305065
(0.16克，5.2mmol)。将该粗品3-叔丁氧羰基-7-氯-6-巯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305066
(0.16克，0.52mmol)溶解在无水DMSO(5毫升)中，并加入三乙胺(0.435毫升，3.12mmol)和4-(3-氰基-苯甲酰基)苄基溴(289毫克，0.96mmol)。将溶液在40℃下加热过夜。冷却该混合物至室温，用己烷/EtOAc(1∶1，100mL)稀释混合物，用盐水和冰冻水顺序洗涤有机溶液。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷和己烷/EtOAc(9∶1，4∶1)洗脱，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[4-(3-氰基苯甲酰基)-苯甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305071
油(212毫克，77％)。
使用与一般方法1-4相似的方法，将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[4-(3-氰基苯甲酰基)-苯甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305072
(200毫克，0.37mmol)去保护，得到标题化合物的固体(136毫克，77％)。MS(ES+)m/z：433(M+H)+。
实施例640
7-氯-6-[4-(4-氰基苯甲酰基)-苯甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305073
盐酸盐
Figure BSA00000529160305074
基本上如实施例639所述，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和4-(4-氰基-苯甲酰基)苄基溴，可以制备实施例640(49％产率，MS(ES+)m/z 433(M+H)+)。
实施例641
7-氯-6-(4-叔丁硫基氨甲酰基-苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305076
盐酸盐
在密封管中，将7-氯-6-(4-叔丁基氨甲酰基-苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305082
(53毫克，0.13mmol)与2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(Lawesson’s试剂)(53毫克，0.13mmol)在无水1，4-二烷(1毫升)中混合，并在100℃加热2小时。冷却该反应混合物至室温，真空浓缩，并通过SCX色谱纯化残余物，获得7-氯-6-(4-叔丁硫基氨甲酰基-苯甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305084
的黄色油。利用反相制备HPLC[Zorbax SB-Phenyl 21.2x250mm，5微米，22mL/min，0.1％HCl水溶液/乙(9∶1至1∶9)，30分钟，检测器在230nm处]纯化。
使用与一般方法2-2相似的方法，获得标题化合物黄色固体(36毫克，58％)。MS(ES+)m/z：419(M+H)+。
实施例642
7-氯-6-[4-(4-氟苄基硫基氨基甲酰基)-苯甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305085
琥珀酸盐
在密封管中，将7-氯-6-[4-(4-氟苄基氨基甲酰基)-苯甲硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305087
(23毫克，0.05mmol)与2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(Lawesson’s试剂)(23毫克，0.05mmol)在无水1，4-二
Figure BSA00000529160305091
烷(1毫升)中混合，并在100℃加热2小时。冷却该反应混合物至室温，真空浓缩，并通过SCX色谱纯化残余物，获得7-氯-6-(4-氟苄基硫基氨基甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305092
的黄色油。
使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物的白色固体(10毫克，42％)。MS(ES+)m/z：471(M+H)+。
实施例643
7-氯6-(6-环己基氨基-吡啶3-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305093
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160305094
使用与一般方法7相似的方法，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305095
(2克，5.2mmol)和2-氯-5-(氯甲基)吡啶(843毫克，5.2mmol)，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(6-氯-吡啶-3-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305096
(2.2克，95％)。MS(ES+)m/z：439.1(M+H)+。
使乙酸钯(II)(434毫克，1.9mmol)、BINAP(1.2克，1.9mmol)、叔丁醇钠(644毫克，6.7mmol)、环己胺(1.4克，14.4mmol)和3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(6-氯-吡啶-3-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305097
(2.1克，4.8mmol)在无水甲苯(70毫升)中形成浆液。在真空箱中将该浆液脱气，然后鼓入氮气。在氮气氛围下，将混合物加热至95℃，保持16小时。冷却混合物至室温，用EtOAc(50mL)稀释，然后通过Celite
Figure BSA00000529160305098
过滤。浓缩该滤液至油，并通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(19∶1至13∶7梯度)洗脱，获得3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(6-环己基氨基-吡啶-3-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305099
(800毫克，33％)。MS(ES+)m/z：502.2(M+H)+。
使用与一般方法1-5相似的方法，将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(6-环己基氨基-吡啶-3-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305101
(790毫克，1.6mmol)去保护。通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/2M在甲醇中的氨(99∶1至95∶5梯度)洗脱，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物(670mg，82％)。MS(ES+)m/z：402.1(M+H)+。
实施例644
7-氯-6-(6-三氟乙基氨基-吡啶-3-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305102
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160305103
基本上如实施例643所述，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(6-氯-吡啶-3-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和2，2，2-三氟乙基胺，可以制备实施例644(10％产率，MS(ES+)m/z 502.2(M+H)+)。
实施例645
7-氯-6-(6-环己基甲基氨基-吡啶-3-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305105
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160305106
将环己基甲胺(3毫升)加入到含有3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(6-氯-吡啶-3-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305111
(340毫克，0.8mmol)和氯化铵(50毫克，0.92mmol)的烧瓶中。在密封烧瓶中、在170℃将内含物加热7小时。将烧瓶冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，并用水(20mL)洗涤。收集有机层并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用己烷/EtOAc(19∶1到4∶1梯度)洗脱，获得3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(6-环己基甲基氨基-吡啶-3-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305112
(160毫克，40％)。
使用与一般方法1-5相似的方法，将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(6-环己基甲基氨基-吡啶-3-基甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂去保护。通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/2M在甲醇中的氨(99∶1，98∶2，96∶4梯度)洗脱，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物(115毫克，70％)。MS(ES+)m/z：416.0(M+H)+。
实施例646
7-氯-6-(2，2-二氟-2-苯基-乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305114
盐酸盐
Figure BSA00000529160305115
将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305116
(200毫克，0.52mmol)溶解在甲醇(10毫升)中，并加入氢氧化钾(0.934克，16.64mmol)。在60℃加热4小时。将反应混合物冷却到室温，加入饱和氯化铵水溶液，并真空浓缩。将残余物在EtOAc和水之间分配。用无水Na2SO4干燥有机相，并真空浓缩，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-巯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305117
(0.163克)。将该粗品3-叔丁氧羰基-7-氯-6-巯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305118
(0.163克，0.52mmol)溶解在无水DMSO(5毫升)中，并加入三乙胺(0.43毫升，3.12mmol)和2，2-二氟-2-苯乙基三氟甲磺酸酯(151毫克，0.52mmol)。将溶液在40℃下加热过夜。冷却到室温，加入水，并将水相用EtOAc提取两次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷和己烷/EtOAc(19∶1，9∶1和4∶1)洗脱，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(2，2-二氟-2-苯基-乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305121
油(132毫克，56％)。
使用与一般方法1-4相似的方法，将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(2，2-二氟-2-苯基-乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305122
(132毫克，0.29mmol)去保护，得到标题化合物的固体(111毫克，98％)。MS(ES+)m/z：354(M+H)+。
实施例647
7-氯-6-(2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305123
盐酸盐
Figure BSA00000529160305124
基本上如实施例646所述，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305125
和2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙基三氟甲磺酸酯(按照J.Med.Chem.2003，46，461-473中描述的方法制备)，可以制备实施例647(66％产率，MS(ES+)m/z 355(M+H)+)。
实施例648
7-氯-6-[3-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-丙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐
Figure BSA00000529160305127
将一份氢氧化钾(899毫克，16.64mmol)加入到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305131
(200毫克，0.52mmol)的甲醇(10毫升)溶液中。在氮气氛围中，加热该反应至50℃，保持24小时，然后冷却到室温，并加入1-(3-氯-丙基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(217毫克，1.04mmol)。在室温下搅拌该反应4天。真空除去溶剂，加入二氯甲烷(20毫升)和水(20毫升)。除去有机层，并使用ISCO
Figure BSA00000529160305132
分相器干燥，然后真空浓缩，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[3-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-丙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305133
的橙色粉末。MS(ES+)m/z：509(M+Na)+。
将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[3-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-丙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(0.52mmol)溶解在二氯甲烷(10毫升)中，然后逐滴加入三氟乙酸(2毫升)，并搅拌2小时。真空除去溶剂，然后使用SCX柱纯化游离碱，用7M在甲醇中的氨洗脱。使用UV-引导的反相HPLC[Supelco Discovery C18柱(21.2x100mm，5μm填料)，20毫升/分钟流速，用水/乙腈/乙酸梯度洗脱，15分钟，使用UV检测器(220和254纳米)启动馏份收集]纯化，而后利用SCX柱，用7M在甲醇中的氨洗脱，然后利用质量-引导的反相HPLC[Supelco DiscoveryC18柱(21.2x100mm，5μm填料)，25毫升/分钟流速，用水/乙腈/乙酸梯度洗脱，12分钟，通过电喷雾MS启动馏份收集]和SCX柱。真空浓缩，然后使用与一般方法2-1相似的方法，并冷冻干燥，得到标题化合物的淡粉红色固体(51毫克，19％)。MS(ES+)m/z：387(M+H)+。
实施例649-650
基本上如实施例648所述，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305135
和适当取代的烷基氯，可以制备实施例649-650。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
实施例651
7-氯-6-[3-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-丙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305142
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160305143
将一份氢氧化钾(170毫克，3.03mmol)加入到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305144
(187毫克，0.49mmol)的甲醇(10毫升)溶液中。在氮气存在下，回流加热反应过夜。然后加入其它部分的KOH(867毫克，15.45mmol)，并在回流下加热3小时。然后冷却至室温，并加入1-(3-溴-丙基)-1，3-二氢-3，3-二甲基-吲哚-2-酮(274毫克，0.97mmol，按照Perkin 12000，769-774中描述的方法制备)。将反应在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，加入水，并用乙醚(2x50mL)提取。合并有机提取物，用水(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤。用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用异己烷/EtOAc(1∶0至1∶1梯度，40分钟)洗脱，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[3-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-丙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂的无色油(330毫克)，50％被1-(3-甲氧基丙基)-1，3-二氢-3，3-二甲基-吲哚-2-酮污染。MS(ES+)m/z：537(M+Na)+。
将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[3-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-丙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305151
(240毫克，0.52mmol)溶解在二氯甲烷(10毫升)中，然后逐滴加入三氟乙酸(1毫升)，并在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，得到淡黄色油(580mg)，然后使用SCX柱纯化游离碱，用7M氨/甲醇洗脱。真空浓缩，然后使用与一般方法2-1相似的方法，并冷冻干燥，得到标题化合物的固体(196毫克，82％)。MS(ES+)m/z：415(M+H)+。
实施例652-654
基本上如实施例651所述，使用3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305152
和合适的烷基溴，可以制备实施例652-654。基本上如实施例651所述，使用合适的烷基氯，可以制备实施例655-657。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160305161
实施例658
7-氯-6-[3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305162
琥珀酸盐
将一份氢氧化钾(933毫克，16.6mmol)加入到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(200毫克，0.52mmol)的甲醇(10毫升)溶液中。在氮气存在下，回流加热反应4小时。然后冷却至室温，并加入1-(3-溴-丙基)-3-异丙烯基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(142毫克，0.52mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，提取到乙醚(2x50mL)中，用水(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤。用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305165
的油(209毫克，76％)。MS(ES+)m/z：550(M+Na)+。
将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305166
(209毫克，0.396mmol)溶解在二氯甲烷(10毫升)中，然后逐滴加入三氟乙酸(0.5毫升)，并在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，然后使用SCX柱纯化游离碱，用7M氨/甲醇洗脱。真空浓缩，然后使用与一般方法2-1相似的方法，并冷冻干燥，得到标题化合物的固体(140毫克，70％)。MS(ES+)m/z：388(M+H)+。
实施例659
7-氯-6-[3-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-丙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305171
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160305172
在氮气氛中，将氢氧化钾(138毫克，2.46mmol)加入到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305173
(375毫克，0.97mmol)的甲醇(10毫升)搅拌溶液中。回流加热2小时，然后进一步加入氢氧化钾(159毫克，2.83mmol)，并继续进一步回流加热6小时。冷却该反应混合物，并通过小管逐滴加入5-(3-氯丙基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(245毫克，1.03mmol)的甲醇(10毫升)溶液。在室温下搅拌过夜，然后在50℃下加热5小时。将碘化钾(186毫克，1.12mmol)加入到反应混合物中，而后回流加热5小时。真空浓缩，并将残余物在水(100毫升)和EtOAc(50毫升)之间分配。将水相用EtOAc(2x50毫升)提取。用盐水(50mL)洗涤合并的提取物，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，获得粗品混合物的黄色油。用二氯甲烷稀释该油，然后重新真空浓缩，并重复，直至剩下固体。在真空烘箱中干燥固体，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[3-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-丙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂的黄色固体(481毫克)，其不用进一步纯化就可以使用。MS(ES+)m/z：537(M+Na)+。
将三氟乙酸(0.2毫升，2.6mmol)加入到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-[3-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-丙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305175
(257毫克，0.5mmol)的二氯甲烷(5毫升)溶液中，然后在室温下搅拌一周。真空浓缩。将残余物溶解在甲醇中，并装载到SCX柱上。用甲醇、而后7M氨/甲醇洗脱。收集碱性馏份并真空浓缩。通过制备-LCMS[Supelco Discovery C18柱(21.2x100mm，5(M填料)，25毫升/分钟流速，用含有乙酸作为改性剂的水/乙腈梯度洗脱，12分钟，通过电喷雾MS启动馏份收集]纯化残余物，得到7-氯-6-[3-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-丙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305181
的白色固体(101毫克，25％，2步)。MS(ES+)m/z：415(M+H)+。
将7-氯-6-[3-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-丙硫基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305182
(101毫克，0.24mmol)溶解在乙醚(3毫升)和甲醇(2毫升)的混合物中。加入琥珀酸(28.7毫克，0.24mmol)，并在室温下将得到的悬浮液搅拌2小时。真空浓缩，并在真空烘箱中干燥残余物，得到标题化合物的白色固体。MS(ES+)m/z：415(M+H)+。
实施例660
7-氯-6-(N-苯基氨基甲酰基-甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305183
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160305184
将一份氢氧化钾(890毫克，15mmol)加入到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305185
(180毫克，0.47mmol)的甲醇(10毫升)溶液中。在氮气存在下，回流加热反应3小时。然后冷却到室温，加入2-氯-N-苯基-乙酰胺(79毫克，0.47mmol)，并搅拌过夜。真空除去溶剂，提取到乙醚(2x50mL)中，用水(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤。用MgSO4干燥，过滤并真空到浓缩，得到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(N-苯基氨基甲酰基-甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305186
的澄清油(210毫克，100％)。MS(ES+)m/z：460(M+Na)+。
将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(N-苯基氨基甲酰基-甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305187
(210毫克，0.47mmol)溶解在二氯甲烷(10毫升)中，然后逐滴加入三氟乙酸(0.5毫升)，并在室温下搅拌3天。真空除去溶剂，然后使用SCX柱纯化游离碱，用7M氨/甲醇洗脱。真空浓缩，然后使用与一般方法2-1相似的方法，并冷冻干燥，得到标题化合物的固体(150毫克，69％)。MS(ES+)m/z：347(M+H)+。
实施例661
7-氯-6-(3-甲基氨基甲酰基-丙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305191
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160305193
将一份氢氧化钾(700毫克，12.5mmol)加入到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305194
(150毫克，0.39mmol)的甲醇(10毫升)溶液中。在氮气存在下，回流加热反应4小时。然后冷却到室温，加入4-溴丁酸(65毫克，0.39mmol)，并搅拌3天。真空除去溶剂，用氯化铵(200mL)中和，并提取到EtOAc(2x50mL)中。用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到澄清油(125毫克)。在氮气氛围中，将该油溶解在无水DMF(10毫升)中，并加入氢化钠(30毫克，0.78mmol，60％分散体，在油中)。搅拌30分钟。加入4-溴丁酸(65毫克，0.39mmol)，并搅拌30分钟。注入水(50毫升)中，并用乙醚(2X50毫升)提取。将合并的有机提取物用盐水(50mL)洗涤，并用MgSO4干燥。真空浓缩滤液，得到所需中间体的固体(146毫克，94％)。MS(ES+)m/z：398(M+H)+。
3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(3-甲基氨基甲酰基-丙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 在氮气氛围中，在0℃，以份额方式将O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(123毫克，0383mmol)加入到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(3-羧基-丙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305201
(146毫克，0365mmol)和甲胺(182(L，0.365mmol)的无水DMF(5毫升)溶液中。搅拌15分钟，然后加入二异丙基乙胺(127μL，0.73mmol)的无水DMF(1毫升)溶液，并在0℃继续搅拌1小时。温热至室温，并继续搅拌过夜。注入水(50毫升)中，并用EtOAc(3x20毫升)提取。将合并的有机提取物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到浅黄色油(74毫克)。MS(ES+)m/z：398(M+H)+。使用质量-引导的反相HPLC[Supelco Discovery C18柱(21.2X100mm，5(m填料)，25毫升/分钟流速，用水/乙腈/乙酸梯度洗脱，12分钟，通过电喷雾MS引起馏份收集]纯化。真空浓缩，得到所需中间体的无色油(30毫克，20％)。MS(ES+)m/z：435(M+Na)+。
Figure BSA00000529160305202
酸盐：将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(3-甲基氨基甲酰基-丙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305203
(30毫克，0.07mmol)溶解在二氯甲烷(10毫升)中，然后逐滴加入三氟乙酸(0.5毫升)，并在室温下搅拌3天。真空除去溶剂，然后使用SCX柱纯化游离碱，用7M氨/甲醇洗脱。真空浓缩，然后使用与一般方法2-1相似的方法，并冷冻干燥，得到标题化合物的固体(21毫克，72％)。MS(ES+)m/z：313(M+H)+。
实施例662
7-氯-6-(1-氰基-1-甲基-乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305204
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160305206
在氮气氛围下，将氢氧化钾(10.8克，192mmol)加入到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305211
(3克，7.8mmol)的脱气甲醇(150毫升)溶液中。将混合物在80℃下加热6小时。将混合物冷却到室温，然后真空浓缩至油。将该油溶解在EtOAc(50mL)中，并用饱和氯化铵水溶液(30mL)洗涤。将有机层分离，并用EtOAc(3x50mL)提取水层。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩至油(2.4g)。将该油溶解在无水DMF(50毫升)中。用5分钟慢慢地分批加入氢化钠(470毫克，11.7mmol)，而后加入2-溴丙腈(1毫升，11.7mmol)。将混合物在氮气氛围下、在室温下搅拌16小时。用EtOAc(100mL)慢慢地稀释混合物，用冷饱和氯化铵水溶液(50mL)洗涤。将有机层分离，并用EtOAc(3x50mL)提取水层。合并有机提取物，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(9∶1至3∶1梯度)洗脱，得到所需中间体(2.5g，89％)。MS(ES+)m/z：267.2(M-Boc)+。
3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(1-氰基-1-甲基-乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]
Figure BSA00000529160305212
在0℃，在氮气氛围下，将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(1-氰基-乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305213
(2.5克，6.8mmol)的无水THF(20毫升)溶液慢慢地加入到氢化钠(1.4克，34mmol)的无水THF(50毫升)浆液中。搅拌该浆液5分钟，然后将碘代甲烷(12.7毫升，204mmol)加入到该浆液中，同时保持温度低于30℃。在室温将混合物搅拌3小时，然后用甲醇(10mL)淬灭，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(19∶1至9∶1梯度)洗脱，得到所需中间体(2g，79％)。MS(ES+)m/z：281.2(M+H-Boc)+。
Figure BSA00000529160305214
使用与一般方法1-5相似的方法，将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(1-氰基-1-甲基-乙硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(1.4克，3.5mmol)去保护。通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/2M在甲醇中的氨(99∶1至90∶10梯度)洗脱，得到标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物(992mg，71％)。MS(ES+)m/z：281.2(M+H)+。
实施例663
7-氯-6-(1-氰基-环丙基硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305216
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160305221
在氮气氛围下，将氢氧化钾(5.4克，96.2mmol)加入到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305222
(1.5克，4.7mmol)的脱气甲醇(75毫升)溶液中。将混合物在80℃下加热6小时。将混合物冷却到室温，然后真空浓缩至油。将该油溶解在EtOAc(50mL)中，并用饱和氯化铵水溶液(30mL)洗涤。将有机层分离，并用EtOAc(3x50mL)提取水层。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩至油(1.4g)。将该油溶解在无水DMF(25毫升)中，然后慢慢地加入氢化钠(282毫克，7.1mmol)和溴乙腈(470(L，7.1mmol)。将混合物在氮气氛围下、在室温下搅拌16小时。用EtOAc(100mL)慢慢地稀释混合物，用冷饱和氯化铵水溶液(40mL)洗涤。将有机层分离，并用EtOAc(3x50mL)提取水层。合并有机提取物，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用己烷/EtOAc(9∶1到7∶3梯度)洗脱，获得3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(1-氰基-甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305223
(1.34克，81％)。MS(ES+)m/z：253.2(M-Boc)+。
在室温下，在氮气氛围中，将二(三甲基甲硅烷基)氨化钠(5.4毫升，5.4mmol，1M溶液，在THF中)加入到3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(1-氰基-甲硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(380毫克，1.1mmol)的无水甲苯(4毫升)溶液中。搅拌该溶液10分钟，然后快速加入1，2-二溴乙烷(2.8毫升，32.4mmol)，而后加入无水DMF(4毫升)。观察到放热反应，反应温度增至38℃。在室温将混合物搅拌15分钟，然后用甲醇(2mL)淬灭。真空浓缩，并通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，获得3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(1-氰基-环丙基硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305225
(259毫克)。
使用与一般方法1-5相似的方法，将3-叔丁氧羰基-7-氯-6-(1-氰基-环丙基硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305226
去保护。通过反相色谱[柱：Symmetry C18，19x300mm，流速30毫升/分钟，用含有0.1％三氟乙酸的水/乙腈(19∶1到1∶1梯度)洗脱]纯化，而后利用SCX色谱，获得标题化合物的游离碱。使用与一般方法2-1相似的方法，获得标题化合物(120毫克，28％产率，3步)。MS(ES+)m/z：279.2(M+H)+。
实施例664
6-(4-叔丁基氨甲酰基-苯甲硫基)-7-氯-9-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305231
琥珀酸盐
Figure BSA00000529160305232
使用与实施例456相似的方法，3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-9-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305233
与4-氯甲基-N-(叔丁基)-苯甲酰胺反应。
使用与一般方法1-5和2-1相似的方法，得到标题化合物的白色固体。MS(ES+)m/z：421(M+H)+。
实施例665
7-氯-6-[4-(3，3-二甲基丁酰基)-苯甲硫基]-9-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐
Figure BSA00000529160305235
使用与实施例435相似的方法，3-叔丁氧羰基-7-氯-6-二甲基氨基甲酰基硫基-9-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305236
与1-(4-溴甲基苯基)-3，3-二甲基丁-1-酮反应。
使用与一般方法1-5和2-2相似的方法，得到标题化合物的白色固体。MS(ES+)m/z：420(M+H)+。
制备例346
4-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-苄胺
1-(2，2-二甲基-丙硫基)-4-甲基-苯：将4-甲基-苯硫酚(1.5克，12.08mmol)溶解在无水DMF(6毫升)中。冷却该溶液至0℃，加入氢化钠(435毫克，17.21mmol，95％)，并在氮气氛中搅拌该混合物15分钟。加入1-碘代-2，2-二甲基丙烷(1.93毫升，14.5mmol)，在0℃搅拌该混合物1小时，并升温至室温，搅拌过夜。加入水并用EtOAc提取水相两次。用冰水洗涤合并的有机提取物两次，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到所需中间体油(1.476毫克，63％产率)。
1-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-4-甲基-苯：将1-(2，2-二甲基-丙硫基)-4-甲基-苯(1.476克，7.6mmol)溶解在三氟乙酸(9.5毫升)中。逐滴加入过氧化氢(9.9毫升，30％水溶液)，冷却该混合物至0℃，并在此温度下搅拌15分钟，在室温下搅拌45分钟。真空浓缩混合物，用饱和NaHCO3水溶液稀释，用EtOAc提取水相两次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩，得到所需中间体(1.548g，90％)。
1-溴甲基-4-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-苯：使用与制备例213(步骤2)相似的方法，使用1-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-4-甲基-苯(560毫克，2.47mmol)，得到所需中间体。
N-(二-叔丁氧羰基)-4-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-苄胺：在室温下，在氮气氛围中，将氢化钠(60毫克，2.39mmol)加入到二-叔丁基-亚胺二羧酸酯(519毫克，2.39mmol)的无水DMF(2ml)溶液中，并搅拌15分钟。然后加入1-溴甲基-4-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-苯(731毫克，2.39mmol)的无水DMF(3毫升)溶液，并搅拌1.5小时。加入水并用EtOAc提取水相两次。将合并的有机提取物用冰水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(88∶12)洗脱，得到所需中间体(460mg，44％，2步)。
4-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-苄胺：将4N氯化氢/二
Figure BSA00000529160305251
烷(2毫升)加入到N-(二-叔丁氧羰基)-4-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-苄胺(460毫克，1.04mmol)的二氯甲烷(20毫升)溶液中，并搅拌过夜。真空浓缩，将获得的固体悬浮在EtOAc中，加入饱和NaHCO3水溶液，搅拌，直至两个相都变得澄清。用二氯甲烷/EtOAc提取水相三次。将合并的有机提取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，获得标题化合物的油(166毫克，71％产率)，其不用更进一步纯化就可以使用。MS(ES+)m/z：242(M+H)+。
基本上如制备例346所述，使用1-碘代-3，3，3-三氟丙烷(制备例347)或1，1，1-三氟-3-碘丁烷(制备例348)，可以制备制备例347-348的化合物。MS(ES+)数据示于下面的表中。
制备例349
4-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基甲基)-苄胺
Figure BSA00000529160305261
4-叔丁基硫基甲基-苄腈：在氮气氛围中，将氢化钠(359毫克，14.21mmol)加入到2-甲基-2-丙硫醇(900毫克，9.98mmol)的无水DMF(15毫升)溶液中。搅拌该混合物15分钟，加入4-溴甲基-苄腈(2.348克，11.97mmol)，并在室温下搅拌得到的混合物过夜。加入水并用EtOAc提取水相两次。将合并的有机提取物用冰-水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(92∶8)洗脱，得到所需中间体(1.42g，69％产率)。
4-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基甲基)-苄腈：将4-叔丁基硫基甲基-苄腈(1.42克，6.9mmol)在溶解三氟乙酸(9毫升)中。逐滴加入过氧化氢(9.9毫升，30％水溶液)，冷却该混合物至0℃，并在此温度下搅拌15分钟，在室温下搅拌45分钟。真空浓缩混合物，用饱和NaHCO3水溶液稀释，用EtOAc提取水相两次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩，得到所需中间体(1.46g，89％)。
4-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基甲基)-苄胺：将4-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基甲基)-苄腈(300毫克，1.26mmol)溶解在甲醇(50毫升)中。加入浓HCl(10滴)、10％Pd/C(Degussa类型E101，60毫克)，并将混合物在常压下氢化1小时。用Celite过滤，用甲醇洗涤。真空浓缩滤液，得到标题化合物固体的盐酸盐(366mg，87％)，将其用乙醚洗涤。在饱和NaHCO3和EtOAc之间分配固体，并用EtOAc提取水相两次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(195毫克，74％)。MS(ES+)m/z：242(M+H)+。
基本上如制备例349所述，使用4-(2-溴-乙基)-苄腈，可以制备制备例350的化合物。MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160305271
制备例351
3-氨甲基-6-(2-环己基-乙基)-吡啶
Figure BSA00000529160305272
6-环己基乙炔基-烟氰：将环己基乙炔(1.54毫升，11.6mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(200毫克，0.28mmol)、碘化亚铜(100毫克，0.53mmol)和三乙胺(2.0毫升，14.3mmol)加入到6-氯烟氰(1.38克，9.9mmol)的DMF(4毫升)溶液中。将混合物在100℃、在密封烧瓶中加热3小时。冷却该混合物至室温，用1∶1的己烷/EtOAc(100mL)稀释，用10％氯化钠溶液(3x30mL)洗涤。收集有机层，真空浓缩，并通过硅胶色谱(90克硅胶，己烷/EtOAc 95/5到85/15梯度)纯化残余物，获得所需中间体(1.75克，83％)
3-叔丁氧羰基-氨甲基-6-(2-环己基-乙基)-吡啶：在氮气氛围下，将6-环己基乙炔基-烟氰(1.75克，8.3mmol)、10％Pd/C(Degussa类型E101，50wt％水)(1.0克)、甲醇(100毫升)和二-叔丁基二碳酸酯(2.3克，10.4mmol)加入到压力容器中。将容器用氢气加压到30psi，并将混合物搅拌3小时(通过TLC监测反应)。用氮气吹扫容器，在氮气氛围下，通过Celite
Figure BSA00000529160305273
过滤混合物，并用二氯甲烷洗涤滤饼。真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(90g硅胶，己烷/EtOAc，95/5到50/50梯度)纯化残余物，获得所需中间体(1.05mg，40％)。MS(ES+)m/z：319.2(M+H)+。
3-氨甲基-6-(2-环己基-乙基)-吡啶：将三氟乙酸(2.0毫升)加入到3-叔丁氧羰基-氨甲基-6-(2-环己基-乙基)-吡啶(1.05克，3.3mmol)的甲醇(20毫升)溶液中。在室温下、在氮气氛围下，搅拌该溶液1小时。真空浓缩溶液，通过SCX色谱纯化残余物，获得所需中间体(670毫克，93％)。MS(ES+)m/z：219.2(M+H)+。
制备例352
2-氨甲基-5-(2-环己基-乙基)-吡啶
Figure BSA00000529160305281
基本上如制备例351所述，使用5-氯-吡啶-2-腈，可以制备标题化合物(24％产率，MS(ES)m/z 219.2(M+H)+)。
实施例666
7-氯-6-[4-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305282
(L)-酒石酸盐
Figure BSA00000529160305283
使用与一般方法5-2相似的方法，在无水甲苯(15毫升)中，通过使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(68毫克，0.074mmol)、BINAP(92毫克，0.148mmol)和碳酸铯(169毫克，0.518mmol)，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并(d(氮杂
Figure BSA00000529160305291
(158毫克，0.37mmol)与4-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-苄胺(166毫克，0.73mmol)偶合。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(8∶2)洗脱，而后用反相HPLC[Zorbax Bonus RP，5mM 21.2x100mm，用水/乙腈(在每个中含有0.05％TFA)洗脱，UV检测器(230nm)]，得到7-氯-6-[4-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-苄基氨基]3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305292
的油(153mg，80％)。MS(ES+)m/z：517(M+H)+。
使用与一般方法1-2和2-6相似的方法，得到标题化合物的白色固体。MS(ES+)m/z：421(M+H)+。
基本上如实施例666所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305293
和合适的胺，可以制备实施例667-672。基本上如实施例666所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305294
和合适的胺、但琥珀酸盐是如一般方法2-1所述制备的，可以制备实施例673-674。MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160305295
基本上如实施例604所述，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基)-2，3，4，5-四氢-6H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305302
和合适的胺、但(L)-酒石酸盐是如一般方法2-6所述制备的，可以制备实施例675-676。MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160305303
基本上如实施例563所述，使用3-叔丁氧羰基-6-(4-羧基-3-氟-苄基氨基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305304
和合适的胺，可以制备实施例677-684。基本上如实施例563所述，使用3-叔丁氧羰基-6-(4-羧基-3-氟-苄基氨基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000529160305305
和合适的胺，可以制备实施例685-689。MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure BSA00000529160305311
本发明的化合物对于5-HT2C受体具有相对选择性。与其它5-HT受体亚型相比，具体地说，5HT2A和5-HT2B受体，本发明的化合物对于5-HT2C受体特别具有相对选择性。这种选择性在下面的激动剂活性试验和受体结合试验中加以证明。
激动剂活性试验(G alpha q-GTPγ[ 35 S]结合试验)
5-HT2受体功能性地与特异性G-蛋白偶合。5-HT2 G蛋白-偶合受体的激动剂活化导致GDP从G蛋白α-亚单元(G alpha q或G alpha i)释放，和GTP的随后结合。稳定的类似物GTPγ[35S]的结合是受体活化(即激动剂活性)的指标。
用G alpha q-GTPγ[35S]结合试验来测定试验化合物对于5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C受体的体外效力(EC50)和最大效果(Emax，对5-HT响应归一化)。还测定了每种受体亚型的在剂量响应曲线下的面积(AUC)，并且其用于测定试验化合物对于5-HT2C受体与5-HT2A和5-HT2B受体相比的选择性，表示为选择比(分别为AUC 2C/2A和AUC2C/2B)。选择比可以评定以效力和效果两者为基准的选择性。与5-HT2A和5-HT2B受体相比较，认为对于5-HT2C受体的、包括效力和效果的选择性测定是重要的，这是由于与5-HT2A和5-HT2B激动剂活性相关的不利现象(见引言)。
膜制备：在悬浮液中培育用人类5-HT2A、5-HT2B或5-HT2C受体稳定转染的AV12细胞，通过离心分离采集，用磷酸盐缓冲盐水(pH值7.4)洗涤细胞球粒，使细胞再次成为球粒，除去上清液，在干冰上冷冻细胞球粒，并在-70℃储存。将储备的细胞球粒解冻，并再悬浮在50mMTris(pH值7.4)中，等分为1-2毫升体积，并在-70℃重新冻结，用于随后的试验。(正如本领域所理解的那样，每等分试样使用的最佳细胞数量将随所使用的独立转染细胞系而变化。在一个实施方案中，每等分试样一般使用大约6x108个5-HT2A和5-HT2C转染的细胞，而每等分试样一般使用大约7.5x108个5-HT2B细胞)。
在试验的当天，将膜解冻，用试验缓冲液(50mM Tris-HCl(pH7.4)，10mM MgCl2，100mM NaCl和0.2mM EDTA)洗涤膜，将其再悬浮在试验缓冲液中并在37℃培养10分钟，以将任何剩余的内原性5-HT水解。再次用试验缓冲液洗涤膜，并以一定浓度再悬浮在试验缓冲液中，形成每孔大约1-4x106个细胞的等份(对于5-HT2A或5-HT2C受体试验，一般大约1-2x106细胞当量用于试验，和对于5-HT2B受体试验，大约3-4x106个细胞当量用于试验)。用组织研磨器将细胞均匀化，并且在如下所述的试验中直接使用匀浆。
G alpha q-GTPγ[35S]结合试验：与G alpha q结合的[35S]-GTPγS的免疫吸附闪烁近似测定法(ISPA)是由公开的条件(DeLapp等人，JPET289(1999)946-955)改进的。将试验化合物溶解在DMSO中，并在试验缓冲液中稀释，以形成可以产生浓度响应曲线的浓度范围。在96孔微量滴定板的孔中，将稀释的试验化合物、GDP(0.1μM最后浓度)和[35S]-GTPγS(在0.5和1.0nM最后浓度之间)混合。向培养混合物中加入等份的膜，并混合平皿，以开始核苷酸交换(200μl最终体积)的激动剂刺激作用。将微量滴定板在室温下培养30分钟。用IGEPAL
Figure BSA00000529160305341
 CA-630洗涤剂(0.27％最后浓度)猝灭培养。加入亲合纯化的多克隆兔的抗G alpha q抗体(大约1-2μg/孔)和抗兔Ig闪烁近似测定小球(Amersham；大约1.25mg/孔；300μl最终容积)。将平皿密封，并在室温下培养该混合物3小时。将微量滴定板略略离心，以沉淀小球。通过微量滴定板闪烁光谱测定法(Wallac Trilux MicroBetaTM闪烁计数器)，测定GTPγ[35S]的结合。
数据分析：对于试验化合物在所给予受体中的各个浓度响应曲线，用GraphPad PrismTM软件(v3.02；GraphPad Software，San Diego，CA)(在带有MicroSoft Windows OS
Figure BSA00000529160305342
的个人电脑上运行)、使用非线性回归分析曲线拟合进行数据分析，以测定EC50和Emax(对5-HT对照曲线归一化)。通过梯形法，用GraphPad PrismTM测定激动剂浓度-响应曲线(AUC)下的面积。
为了计算选择比，首先测定试验化合物对于如上所述每种受体亚型的AUC。其次，相对于5-HT受体测定的AUC，将各个受体亚型的AUC’s归一化。因此将试验化合物对于所给予受体的归一化AUC表示为5-HT受体测定的AUC的百分数。例如：
Figure BSA00000529160305343
Figure BSA00000529160305344
Figure BSA00000529160305345
第三，如下计算试验化合物的选择比：
对于5-HT2C受体/5-HT2A受体的选择比(AUC 2C/2A)＝c/a
对于5-HT2C受体/5-HT2B受体的选择比(AUC 2C/2B)＝c/b
用于参考的目的，对于5-HT的AUC 2C/2A和AUC 2C/2B，每个都是1.0。同样，试验mCPP(间氯苯基哌嗪)的比例，并且发现其分别是2.1和2.1。
基本上如上所述，在用于5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C受体的G alphaq-GTPγ[35S]试验中，试验本发明的代表性化合物，并且发现其是5-HT2C受体的高度有效的和选择性的激动剂，具有一般小于或等于200nM的EC50，和大于1.5的AUC 2C/2A和AUC 2C/2B比例。优选的化合物是那些具有小于或等于100nM的EC50和大于或等于2.0的AUC 2C/2A和AUC 2C/2B比例的化合物。更优选的化合物是那些具有小于或等于50nM的EC50和大于或等于3.0的AUC 2C/2A和AUC 2C/2B比例的化合物。
配体结合试验
本发明化合物对于5-HT2C受体亚型的配体结合亲合性，是基本上按照Wainscott(Wainscott等人，Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，276：720-727(1996))的描述测定的。使用DeLean(DeLean等人，Molecular Pharmacology，21，5-16(1982))描述的四参数逻辑方程式、在浓度响应曲线上、通过非线性回归分析来分析数据。使用Cheng-Prusoff方程式(Cheng等人，Biochem. Pharmacol.，22，3099-3108(1973))，将IC50值转变为Ki值。
基本上如上所述试验本发明的代表性化合物，并且发现其具有出色的5-HT2C受体亲合性，具有一般小于或等于大约200nM的Ki。优选的化合物是那些具有小于或等于大约100nM的Ki的化合物。更优选的化合物是那些具有小于或等于50nM的Ki的化合物。
对于其它受体亚型的亲合性，通过略微改变上面描述的放射性配体受体结合试验(使用所需受体转染的细胞代替5-HT2C受体亚型转染的细胞、并且使用合适的放射性配体)可以容易地测定。本发明代表性化合物对于各种受体的结合亲合性，可以在这种试验中测定，并且发现该化合物对于5-HT2C受体具有惊人高的亲合性。发现其对于5-HT2C受体的亲合性，显著地比对于其它5-HT受体亚型的亲合性高，并且显著地比对于5-HT2A和5-HT2B受体亚型的亲合性高。优选的化合物是那些对于alpha 1和alpha 2肾上腺素能受体具有等于或大于300nMIC50、和对于D1和D2多巴胺能受体具有等于或大于500nM IC50的化合物。更优选的化合物是那些对于alpha 1和alpha 2肾上腺素能受体和对于D1和D2多巴胺能受体具有等于或大于1000nM IC50的化合物。更加优选的化合物是那些对于alpha 1和alpha 2肾上腺素能受体和对于D1和D2多巴胺能受体具有等于或大于3000nM IC50的化合物。
对于上述体外试验，试验实施例化合物，并且发现其具有或者等于或小于50nM的EC50值、或者等于或小于50nM的Ki值，并且具有大于或等于2.0的AUC 2C/2A和AUC 2C/2B比例。试验实施例化合物，发现其对于alpha 1和alpha 2肾上腺素能受体的IC50等于或大于300nM，和D1和D2多巴胺能受体的IC50等于或大于500nM。
大鼠饲喂试验
本发明化合物治疗肥胖症的能力，可以通过在急性和慢性大鼠饲喂试验中进行试验来表明。
动物：获得雄性Long-Evans大鼠((Harlan Sprague-Dawley，Indianapolis，IN)，其大约一百天大小，并且从断乳以来保持卡路里丰富的饮食(TD 95217，40％卡路里，源于脂肪；Teklad，Madison，WI)。将大鼠分别放置在具有12小时∶12小时的照明∶黑暗循环(从大约22:00h至大约10:00h照明)的环境中，并且保持大鼠的饮食相同(TD 95217)，可以自由接触水，持续大约1-2周，使大鼠适应环境。使大鼠口服介质(含有0.15％糖精水溶液的10％阿拉伯胶)，每天一次，至少1天(一般1-2天)，以使大鼠适应方法。将大鼠随机选择到各个组中，如此可以使每个组具有相似的平均体重。
测热的急性饲喂试验：在试验当天的大约8:00h，称量每个大鼠，并且转入独立的开式回路量热系统(Oxymax，Columbus InstrumentsInternational Corporation；Columbus，OH)的室中，可以自由接触食物(预先称量)和水，并且开始测定VO2和VCO2。在大约10:00h，给大鼠口服介质或试验化合物，使它们返回量热室中，并且以常规时间间隔(大约每小时)继续测定VO2和VCO2。在第二天的大约8:00h，测定大鼠体重和剩下的食物，假定食物重量的差额等于消耗食物的重量。基本上如Chen，Y.和Heiman，M.L.，Regulatory Peptide，92：113-119(2000)所述，计算24小时的能量消耗(EE)和呼吸商(RQ)。在照明期间的EE表明静止代谢率，RQ表示动物使用的燃料来源(纯碳水化合物代谢产生大约1.0的RQ，纯脂肪代谢产生大约0.7的RQ，混合的碳水化合物和脂肪代谢产生RQ的中间值)。按照热值(CV)和单位体重(kg)的VO2的乘积来计算EE；其中CV＝3.815+1.232*RQ，RQ是产生的CO2(VCO2)与消耗O2(VO2)的比值。按照下式计算热量摄入：(24小时食物摄入的质量，克)x(饮食的生理燃料值，千卡/g)/kg体重。
用选择性的5-HT2C受体拮抗剂进行急性饲喂试验：上述测热的急性饲喂试验是用下列改进进行的。不使用开放式回路量热系统，并且测定仅仅24小时周期的食物摄入和体重。使用三组大鼠，第一组在口服介质的大约15分钟之前，皮下接受生理盐水(0.5mL)，第二组在口服介质中的试验化合物的大约15分钟之前，皮下接受生理盐水(0.5mL)，第三组在口服介质中的试验化合物的大约15分钟之前，皮下注射选择性的5-HT2C受体拮抗剂，6-氯-5-甲基-N-{2[(2-甲基吡啶3-基-氧基)吡啶-5-基]氨基羰基}-2，3-二氢吲哚(3mg/Kg，在35％环糊精中，0.5mL)。
慢性饲喂试验：在试验第一天的大约8:00h和10:00h之间，称量每个大鼠并口服介质或试验化合物，使动物返回其笼中，可以自由接触食物(预先称量)和水。对于2-15天的每天，在大约8:00h和10:00h之间，测定大鼠体重和最后24小时期间消耗食物的重量，并且每天口服给予试验化合物或介质。在2和15天，使用EchoMRITM系统(EchoMedical Systems，Houston Texas)、通过核磁共振(NMR)测定全部脂肪质量和瘦肉质量。(参见Frank C.Tinsley，Gersh Z.Taicher，和Mark L.Heiman，″Evaluation of a New Quantitative Magnetic Resonance(QMR)Method for Mouse Whole Body Composition Analysis″，ObesityResearch，2003年5月1日递交)。
基本上如上所述，在急性和慢性饲喂试验中试验本发明的代表性化合物。在急性试验中，发现化合物可以显著地减少24小时的食物摄入，这个效果是通过预先给予5-HT2C受体拮抗剂阻断的。还发现化合物剂量依赖性地降低了RQ，而没有显著地改变照明期间的能量消耗。由此，发现化合物可以降低热量摄入，并且提高了衍生自脂肪利用的能量的比例，而没有显著地改变静止代谢率。在慢性试验中，与对照动物相比，发现化合物显著地降低了累积食物摄入和累积体重，改变了依剂量依存方式。发现体重的降低是由于脂肪组织的损失，同时瘦体质量没有改变。
本发明的5-HT2C受体激动剂的治疗强迫性/强制性病症的能力，是通过在如下各种体内试验中进行试验来说明的。
弹球埋藏试验(marble burying assay)
在小鼠中的弹球埋藏已经用于模仿焦虑病症，包括强迫性-强制性病症(OCD)，这是由于特性的行为性研究(例如Gyertyan I.“Analysisof the marble burying response：Marbles serve to measure diggingrather than evoke burying”，Behavioural Pharmacology 6：24-31，(1995))和由于临床标准的药理学效果(c.f.，Njung′E K.Handley SL.“Evaluation of marble-burying behavior as a model of anxiety”，Pharmacology，Biochemistry & Behavior.38：63-67，(1991))；Borsini F.，Podhorna J.，and Marazziti，D.“Do animal models of anxiety predictanxiolytic effects of antidepressants？”，Psychopharmacology 163：121-141，(2002))。由此，用于治疗人类广义化焦虑所使用的药物(例如苯并氮杂
Figure BSA00000529160305381
)以及用于治疗OCD的化合物(例如SSRIs例如氟西汀)可以降低埋藏行为。
在具有12小时照明和黑暗循环的动物园中，在试验之前，试验性地将幼小雄性NIH Swiss小鼠(Harlan Sprague-Dawley，Indianapolis，IN)放置至少三天，其重量在28-35克之间，分成12组。在照明循环期间、在微弱照明的实验性试验室中进行实验。用赋形剂或试验化合物给小鼠服药，在规定的预处置期间(通常30分钟)后，将每个小鼠分别放置在以6转/分钟速度运行的旋转杆(rotorod)(Ugo Basile 7650)上，并且观察下落的情况。在旋转杆上2分钟后，将小鼠分别放置在17x28x12cm高的、具有覆盖在底板上的5mm锯屑的塑料桶中，底板用放置在中央的20个蓝色弹球(1.5cm直径)所覆盖。30分钟后，计算埋藏(2/3被锯屑覆盖)的弹球数目。用Dunnett’s试验来评价试验化合物在弹球埋藏中的效果，和通过Fisher’s精确试验评价旋转杆表现的效果。
在旋转杆上测定了临床上有效的标准化合物可以在没有出现运动-减弱效果的剂量下抑制弹球埋藏行为。5HT2C化合物对于5HT2C受体的体内效果，可以通过共同给予5HT2C受体拮抗剂6-氯-5-甲基-N-{2-[(2-甲基吡啶-3-基-氧基)吡啶-5-基]氨基羰基}-2，3-二氢吲哚来防止5HT2C激动剂在弹球埋藏中的效果而得到确定。
在基本上按照所述弹球埋藏试验中，试验了本发明的代表性化合物，并且惊人地发现其可以在试验小鼠中降低埋藏行为。发现埋藏行为的降低，是通过共同给予5-HT2C拮抗剂阻断的。与本发明的化合物对比，抗焦虑化合物利眠宁和抗精神病化合物氯丙嗪仅仅以也破坏旋转杆表现的剂量降低弹球埋藏行为。
布条筑窝
小鼠天生地会用它们生存环境中可得到的材料做窝。由于这种行为实际上是强迫性的，已经将其用于模仿OCD(Xia Li，Denise Morrowand Jeffrey M.Witkin，“Decreases in nestlet shredding of mice byserotonin uptake inhibitors：comparison with marble burying”，Psychopharmacology，2003年7月14日递交)。在具有12小时照明/黑暗循环的动物园中，在试验之前，试验性地将幼小雄性NIH Swiss小鼠(Harlan Sprague-Dawley，Indianapolis，IN)放置至少三天，其重量在28-35克之间，分成12组。在照明循环期间、在具有标准顶部荧光照明的实验室中进行实验。用介质或试验化合物给小鼠服药，在规定的预处置期间(通常30分钟)后，将小鼠分别放置在17x28x12cm高的塑料桶中，在底板上具有大约5mm的锯屑，以及预先称量的多层纱布垫片(51平方毫米)。30分钟后，称量没有被小鼠移去的剩余纱布垫片。通过扣除法来测定用于建造窝的纱布重量。用Dunnett’s试验，将试验化合物治疗的小鼠的结果与介质对照物治疗的小鼠的结果进行比较。
通过旋转杆试验测定了临床上有效的OCD治疗标准化合物可以在没有出现运动-减弱效果的剂量下抑制布条筑窝行为。5HT2C化合物对于5HT2C受体的体内效果，可以通过共同给予5HT2C受体拮抗剂6-氯-5-甲基-N-{2-[(2-甲基吡啶-3-基-氧基)吡啶-5-基]氨基羰基}-2，3-二氢吲哚来防止5HT2C激动剂在布条筑窝中的效果而得到确定。
基本上如上所述对本发明的代表性化合物进行了测试试验，并且惊人地发现，在通过旋转杆试验测定的、没有出现运动-减弱效果的剂量下，可以抑制布条筑窝行为。
与本发明的化合物对比，抗焦虑化合物利眠宁和精神刺激药物d-安非他明仅仅在产生运动副作用(分别为抑郁症或兴奋)的剂量下降低布条筑窝行为。
定序诱导多饮行为(schedule-induced polydispsia)
处于间歇性提供食物条件下的被剥夺食物的大鼠，会饮用远远超过其正常日摄入量的水，并且当一次性给予所有的食物时，会饮用超过其摄入量的水。(Falk JL.“Production of polydipsia innormal ratsby an intermittent food schedule”，Science 133：195-196，(1961))。这种过度行为是持久性的，并且已经用于模拟OCD。
保持Wistar大鼠限制饮食的食物量(保持85％的自由采食重量)，但可以自由接触水。在行为试验箱中训练大鼠按压拉杆，以在固定间隔时间接受食物小丸，这样在120秒钟过去后，大鼠第一次按压拉杆就可以获得一个45mg食物小丸。然后将固定间隔重新设定至120秒钟，并重复该步骤。由此，在90分钟试验阶段期间，大鼠可以获得最多45个小丸。行为室同样配备有水瓶，在该期间的前和后称量水瓶，以测定水的消耗量。
在星期二和星期五给予试验化合物。在星期四测定对照日的表现。可以在开始试验期间前的60分钟时，口服给予化合物，或在开始试验期间后的20分钟时，皮下给予化合物。对于在试验化合物治疗后期间的每个动物表现与对照物期间动物表现的拉杆挤压和耗水量的比率进行比较，以对照物比率的百分数来表示。将各个剂量的对照物比率的单独百分数进行平均，并计算标准平均误差。
临床上有效的OCD治疗标准化合物(例如chlomipramine，氟西汀)可以抑制定序诱导多饮行为，第二天在动作形态、食物摄入或行为方面不产生显著的变化。5HT2C化合物对于5HT2C受体的体内效果，可以通过共同给予5HT2C受体拮抗剂6-氯-5-甲基-N-{2-[(2-甲基吡啶-3-基-氧基)吡啶-5-基]氨基羰基}-2，3-二氢吲哚来防止5HT2C激动剂在过量喝水中的效果而得到确定。
在基本上如上所述的定序诱导多饮行为试验中来试验本发明的代表性化合物，并且惊人地发现，其抑制定序诱导多饮行为，在第二天的动作形态、食物摄入或行为方面不会产生显著的改变。这种行为抑制是通过共同给予5-HT2C拮抗剂来阻断的。
与本发明的化合物对比，精神刺激药物d-安非他明仅仅以行为刺激剂量来降低过量喝水行为，并且这种效果不会通过5HT2C受体拮抗剂而得到防止。
尽管可以直接给予本发明方法中使用的化合物而不使用任何制剂，但通常以药物组合物的形式给予化合物，药物组合物包括药学可接受的赋形剂和至少一种式I的化合物或其药学可接受的盐。这些组合物可以通过各种途径给予，包括口服，直肠，透皮，皮下，静脉内，肌肉内，和鼻内。在本发明方法中使用的化合物可以有效作为可注射和口服的组合物。这种组合物可以按照医药领域众所周知的方式制备。参见，例如，REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES，(16th ed.1980)。
在制备本发明中使用的组合物过程中，通常将活性组分与至少一种赋形剂混合、通过至少一种赋形剂稀释、或密封在这种载体之内，载体可以是胶囊、小袋、纸或其它容器的形式。当赋形剂充当稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，用来充当活性组分的赋形剂、载体或介质。由此，组合物可以是片剂、药丸、粉末、糖锭、小袋、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳状液、溶液、糖浆、气雾剂(固体或在液体介质中)、含有例如至多10％重量活性化合物的油膏、软和硬的明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌包装粉末的形式。
在制备制剂过程中，在与其它组分混合之前，将化合物研磨以形成合适粒径可能是必要的。如果活性化合物基本上不能溶解，通常将其研磨成小于200目的粒径。如果活性化合物基本上是水溶性的，通常通过研磨来调节粒径，以在制剂中形成基本上均匀的分布，例如大约40目。
合适的赋形剂的一些例子包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯树胶，磷酸钙，藻酸盐，黄芪胶，明胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，水，糖浆，和甲基纤维素。制剂可以另外包括：润滑剂例如滑石粉，硬脂酸镁，和矿物油；润湿剂；乳化和悬浮剂；防腐剂例如苯甲酸甲酯-和苯甲酸丙基羟基酯；甜味剂；和增香剂。可以配制本发明的组合物，以便在使用本领域已知的方法给予患者后，提供活性组分的迅速、持续或延迟释放。
优选将组合物配制为单位剂型，每个剂量含有大约0.05至大约100mg、更通常大约1.0至大约30mg的活性组分。术语“单位剂型”是指对于人类患者适合作为单一剂量的物理分散单位，每个单位含有预定数量的、预计产生所需治疗效果的、与适当的药物赋形剂结合的活性物质。
化合物通常在很广的剂量范围内有效。例如，每日剂量通常在约0.01至约30mg/kg的范围内。在成年人治疗中，在单一或分开的剂量中的大约0.1至大约15mg/kg/天的范围是特别优选的。然而，应当理解，实际给予的化合物量可由医师根据有关的情况确定，包括要治疗的病症、选择的给药途径、给予的实际一种或多种化合物、年龄、重量，和个体患者的响应、患者病征的严重程度，因此上述剂量范围不是以任何方式来限制本发明的范围。在有些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可以更合适，而在其它情况下还可以使用较大的剂量。
用于本发明的方法中的另一种优选制剂使用透皮输送装置(“贴片”)。这样的透皮贴片可用来提供连续或间断的输注以受控量的本发明的化合物。递送药物试剂的透皮贴片的结构和使用是本领域所熟知的。见例如，美国专利US 5,023,252，1991年6月11日颁发，本文引入作为参考。这样的贴片可以构造成用于连续，脉动，或根据需要递送的药物试剂。
在一些情况下，将药物组合物直接或间接地引入到脑部是合乎需要的或必须的。直接技术通常包括将施药导管放置到宿主的脑室系统中以绕过血脑屏障。用于将生物因子运载到身体的具体解剖学区域的这种可植入输送系统描述在颁发于1991年4月30日的美国专利US5,011,472中，本文将其引入作为参考。
通常优选的间接技术，通常包括配制组合物，通过将亲水性的药物转化为脂类可溶性药物或前体药物，提供药物潜伏化作用。潜伏化作用通常是通过阻断存在于药物上的羟基、羰基、硫酸酯和伯胺基团获得的，致使药物更具脂类可溶性，并且容易输送通过血脑屏障。或者，亲水性药物的递送可以通过高渗溶液的动脉内输液来增加，其可以短暂地使血脑屏障畅通。
用于给予本发明方法中使用的化合物的制剂类型，可以通过所使用的具体化合物、给药途径所需要的药物动力学特性的类型、和患者的状态来确定。

Claims (9)

1.式I的化合物或其药学可接受的盐：
Figure FSA00000529160200011
其中：
R1是氢；
R2，R3，和R4各自独立地是氢；
R5是氢；
R6是-S-R14；
R7是氯；
R8是氢；
R9是氢；
R14是R15-L-；
R15是Ph2或Ar2；
其中当Ar2是吡啶基时，Ph2和Ar2也可以任选被下列取代：苯基-CH＝CH-或苯基-C≡C-，
所述苯基-CH＝CH-和苯基-C≡C-的苯基部分任选进一步被1至3个独立选自下列的取代基取代：卤素，氰基，-SCF3，任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，和任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基，和
其中Ar2可以替换地任选被选自下列的取代基取代：(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基，Het1-(C0-C3)烷基，吡啶基-(C0-C3)烷基和苯基-(C0-C3)烷基，并且任选进一步被一个甲基、-CF3、氰基或-SCF3取代基取代，或被1至2个卤素取代基取代，
所述吡啶基-(C0-C3)烷基和苯基-(C0-C3)烷基任选进一步被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤素，-CH3，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN和-SCF3，和
其中当Ar2是吡啶基时，吡啶基可以替换地任选被R28R29N-C(O)-、或任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基-C(O)-取代，并且可以任选进一步被一个甲基、-CF3、氰基或-SCF3取代基取代，或被1至2个卤素取代基取代，和
其中当Ar2是噻唑基时，噻唑基可以替换地任选被(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-NH-取代；
L是支链或直链(C1-C6)亚烷基，除了当R15是与L N-连接的Ar2-时，在这样的情况下，L是支链或直链(C2-C6)亚烷基，当L是亚甲基或亚乙基时，L可以任选被偕-桥亚乙基或1至2个氟取代基取代，当R15是Ph2或Ar2时，L可以替换地任选被选自下列的取代基取代：羟基，氰基，-SCF3，任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基，任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧羰基，任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基羰基氧基，(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-O-，(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基-O-C(O)-，和(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基-C(O)-O-；
R26是氢，任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，或(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基；
R27是氢或任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C4)烷基，或R26和R27与它们所连接的氮原子一起形成Het1；
R28是任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基(C0-C3)烷基，四氢吡喃-3-基(C0-C3)烷基，四氢吡喃-4-基(C0-C3)烷基，四氢呋喃基(C0-C3)烷基，Ph1-(C0-C2)正烷基，或Ar2-(C0-C2)正烷基，所述Ph1-(C0-C2)正烷基和Ar2-(C0-C2)正烷基，当存在时，在烷基部分上任选被(C1-C3)烷基、二甲基或偕-桥亚乙基取代；
R29是氢或(C1-C3)烷基；
R30是氢，任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基，Ph1-(C0-C3)烷基，或Ar2(C0-C3)烷基，
R31是氢或任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，或R30和R31与它们所连接的氮原子一起形成Het1，
所述Het1也任选被苯基取代，其中苯基任选进一步被1至3个卤素取代基取代；
R32和R33各自独立地是氢或任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，或R32和R33与它们所连接的氮原子一起形成Het1，或R32是Ph1(C0-C1)烷基，条件是R33是氢；
Ar2是选自下列的芳族杂环取代基：吡咯基，吡唑基，咪唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，呋喃基，唑基，异
Figure FSA00000529160200032
唑基，1，2，3-
Figure FSA00000529160200033
二唑基，1，2，4-
Figure FSA00000529160200034
二唑基，1，3，4-
Figure FSA00000529160200035
二唑基，苯硫基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，和苯并咪唑基，其中任何一个可以任选被1至3个独立选自下列的取代基取代：卤素，氰基，-SCF3，任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，和任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基，并且其中吡啶基和哒嗪基也可以任选被下列取代：任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基氨基，(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基，或(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基-氨基；
Het1是选自下列的饱和含氮杂环取代基：氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，高哌啶基，吗啉基，硫吗啉基，高吗啉基，和高硫吗啉基，其中任何一个可以任选被(C1-C6)烷基或2个甲基取代基取代；
Het2是选自下列的饱和含氧的杂环取代基：四氢呋喃基和四氢吡喃基，其中任何一个可以任选被(C1-C6)烷基或2个甲基取代基取代；
Ph1是任选被1至5个独立选自卤素取代基的取代基取代的苯基，或是被1至3个独立选自下列的取代基取代的苯基：卤素，氰基，-SCF3，任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，和任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基；
Ph2是被下列取代的苯基：
a)1至5个独立选择的卤素取代基；或
b)1至3个独立选自下列的取代基：卤素，氰基，-SCF3，硝基，羟基，任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，和任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基；或
c)0、1或2个独立选自下列的取代基：卤素，氰基，-SCF3，甲基，-CF3，甲氧基，-OCF3，硝基，和羟基，以及一个选自下列的取代基：
i)任选进一步被1至6个氟取代基取代或被羟基单取代的(C1-C10)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷氧基，Het2-(C0-C3)烷氧基，Ph1-(C0-C3)烷氧基，
ii)任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C10)烷氧基-(C0-C3)烷基，并且任选进一步被羟基取代，
iii)任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基-C(O)-(C0-C5)烷基，
iv)羧基，
v)任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧羰基，
vi)任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基-C(O)-(C0-C3)-O-，
vii)任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷硫基-(C0-C5)烷基，
viii)任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基亚磺酰基-(C0-C5)烷基，
ix)任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基磺酰基-(C0-C5)烷基，
x)任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基磺酰基-(C0-C3)烷基-O-，
xi)(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基，在环烷基上任选进一步被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，
xii)(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基-O-，在环烷基上任选进一步被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，
xiii)(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基-C(O)-，
xiv)(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基-O-C(O)-，
xv)(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基-S-，
xvi)(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基-S(O)-，
xvii)(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基-S(O)2-，
xviii)Ph1-(C0-C3)烷基，在烷基部分上任选被1至2个氟取代基取代，
xix)Ph1-(C0-C3)烷基-O-，在烷基部分上任选被1至2个氟取代基取代，
xx)Ph1-(C0-C3)烷基-C(O)-，
xxi)Ph1-(C0-C3)烷基-O-C(O)-，
xxii)Ph1-(C0-C3)烷基-C(O)-(C0-C3)烷基-O-，
xxiii)Ph1-(C0-C3)烷硫基，
xxiv)Ph1-(C0-C3)烷基亚磺酰基，
xxv)Ph1-(C0-C3)烷基磺酰基，
xxvi)Ar2(C0-C3)烷基，
xxvii)Ar2(C0-C3)烷基-O-
xxviii)Ar2-(C0-C3)烷基-S-，
xxix)Ar2(C0-C3)烷基-C(O)-，
xxx)Ar2(C0-C3)烷基-C(S)-，
xxxi)Ar2-(C0-C3)烷基亚磺酰基，
xxxii)Ar2-(C0-C3)烷基磺酰基，
xxxiii)在Het1部分上任选被Ph1取代的Het1(C0-C3)烷基-C(O)-，
xxxiv)在Het1部分上任选被Ph1取代的Het1(C0-C3)烷基-C(S)-，
xxxv)N-连接的Het1-C(O)-(C0-C3)烷基-O-，
xxxvi)Het2-(C0-C3)烷氧基，
xxxvii)R26R27N-，
xxxviii)R28R29-N-(C1-C3)烷氧基，
xxxix)R28R29N-C(O)-，
xl)R28R29N-C(O)-(C1-C3)烷基-O-，
xli)R28R29N-C(S)-，
xlii)R30R31N-S(O)2-，
xliii)HON＝C(CH3)-，和
xliv)HON＝C(Ph1)-。
2.按照权利要求1的化合物，其中L是亚甲基。
3.按照权利要求1的化合物，其中L是甲基-亚甲基。
4.按照权利要求1-3中任一项的化合物，其中R15是Ar2。
5.按照权利要求1-3中任一项的化合物，其中R15是Ph2。
6.药物组合物，其包含作为活性组分的按照权利要求1至5中任一项的化合物及药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
7.按照权利要求1至5中任一项的化合物在制备用于治疗选自下列病症的药物中的用途：肥胖症，食欲过盛，强迫性/强制性障碍，抑郁症，焦虑，物质滥用，睡眠障碍，热潮红，和/或性腺机能减退。
8.按照权利要求1至5中任一项的化合物在制备用于治疗选自下列病症的药物中的用途：肥胖症，强迫性/强制性障碍，焦虑症或抑郁症。
9.权利要求7或8的用途，其中哺乳动物是人。
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WO (1) WO2005082859A1 (zh)
ZA (1) ZA200606580B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103864679A (zh) * 2014-03-21 2014-06-18 河南师范大学 一种3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1632494A1 (en) 2004-08-24 2006-03-08 Ferring B.V. Vasopressin v1a antagonists
CN101258131B (zh) * 2005-09-01 2013-07-24 伊莱利利公司 作为5-HT2c受体激动剂的6-芳烷基氨基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂䓬
JP5237810B2 (ja) * 2005-09-01 2013-07-17 イーライ リリー アンド カンパニー ５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしての６−置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
US7994163B2 (en) * 2005-09-01 2011-08-09 Eli Lilly And Company 6-substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepines as 5-HT2C receptor agonists
JP5249031B2 (ja) * 2005-09-01 2013-07-31 イーライ リリー アンド カンパニー ５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしての６−Ｎ結合型へテロ環置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
JP5528699B2 (ja) 2006-05-16 2014-06-25 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物およびその用途
US7897595B2 (en) 2006-05-26 2011-03-01 Forest Laboratories Holdings Limited Pyridoazepine derivatives
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
US20100266504A1 (en) 2007-11-15 2010-10-21 Takahiro Matsumoto Condensed pyridine derivative and use thereof
CN102015591B (zh) 2008-03-04 2014-01-29 艾尼纳制药公司 制备与5-ht2c激动剂(r)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓相关的中间体的方法
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
CN101712675B (zh) * 2008-10-07 2013-07-03 江苏恒谊药业有限公司 苯并含氮杂环衍生物及其在治疗神经精神疾病药物的应用
BRPI0922770A2 (pt) * 2008-12-01 2019-09-24 Procter & Gamble sistemas de perfume
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
RU2012111354A (ru) 2009-08-26 2013-10-10 Санофи Новые кристаллические гидраты фторгликозидов, содержащие их фармацевтические препараты и их использование
US20120258957A1 (en) 2009-11-23 2012-10-11 Matilda Jane Bingham Heterocyclic derivatives
US20110269744A1 (en) * 2010-03-12 2011-11-03 Astellas Pharma Inc. Benzazepine Compound
US9045431B2 (en) 2010-06-02 2015-06-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists
EP2611782A1 (en) * 2010-09-01 2013-07-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Salts of lorcaserin with optically active acids
EP2611449A1 (en) 2010-09-01 2013-07-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment
WO2012030953A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level
CA2808904A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists
WO2012030927A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modified-release dosage forms of 5-ht2c agonists useful for weight management
US20140148442A1 (en) * 2010-09-01 2014-05-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fast-dissolve dosage forms of 5-ht2c agonists
JP5809157B2 (ja) 2010-10-08 2015-11-10 持田製薬株式会社 環状アミド誘導体
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2012120050A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CA2834465A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amide derivative
BR112013028895A2 (pt) 2011-05-10 2016-08-09 Bayer Ip Gmbh (tio)carbonilamidinas bicíclicas
CN103030604A (zh) * 2011-10-10 2013-04-10 上海医药工业研究院 4-烷基-5-甲酰基噻唑或5-甲酰基噻唑的制备方法
CN103145619A (zh) * 2012-06-15 2013-06-12 史慎德 7-氯-6-苯磺酰氨基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂*的制备
JP2015534563A (ja) 2012-10-09 2015-12-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 体重管理の方法
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
EP2801575A1 (en) 2013-05-07 2014-11-12 Bayer CropScience AG Heteroaryldihydropyridine derivatives as fungicides
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
CN104193656B (zh) * 2014-09-09 2016-01-06 太原理工大学 一种β-二羰基砜类化合物及其制备方法
CN105622511B (zh) * 2014-11-03 2018-01-23 北京瑞都医药科技有限公司 一种减肥药物及其制备方法
CN104496891A (zh) * 2014-12-06 2015-04-08 哈尔滨工业大学 吡啶衍生物2-叔丁氧基-6-亚甲基氯吡啶的合成方法
PL3288933T3 (pl) 2015-04-30 2022-03-21 Musc Foundation For Research Development Związki oksindolowe i ich kompozycje farmaceutyczne
JP6899043B2 (ja) 2015-05-22 2021-07-07 エージンバイオ， インコーポレイテッド レベチラセタムの持続放出性医薬組成物
BR112019022137A2 (pt) 2017-05-04 2020-05-12 Basf Se Usos de compostos, compostos da fórmula i, composição agroquímica e método para combater fungos nocivos fitopatogênicos
US20210052600A1 (en) 2017-12-27 2021-02-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic agents for stress urinary incontinence and incotinence of feces
CN113646300A (zh) 2019-02-01 2021-11-12 Fmc公司 作为除草剂的二氨基取代的吡啶和嘧啶
JP2022534914A (ja) 2019-05-29 2022-08-04 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 殺微生物性誘導体
WO2021076617A1 (en) * 2019-10-14 2021-04-22 The Regents Of The University Of California Broad spectrum anti-cancer compounds
WO2021218863A1 (zh) * 2020-04-26 2021-11-04 江苏恩华药业股份有限公司 1,5-二氢-2,4-苯二氮䓬-3-酮衍生物及其应用

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2265890A (en) * 1939-11-25 1941-12-09 Arrow Hart & Hegeman Electric Combined face plate and receptacle
US4265890A (en) 1978-07-07 1981-05-05 Smithkline Corporation 6-Phenyl thio- and 6-cyclohexyl thio-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
ZA792785B (en) * 1978-07-07 1980-08-27 Smithkline Corp Mercapto substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
US4349472A (en) 1979-04-27 1982-09-14 Schering Corporation (S)-8(1-Adamantanecarbonyloxy)-7-chloro-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
EP0285287A3 (en) * 1987-03-23 1990-08-16 Smithkline Beecham Corporation 3-benzazepine compounds for use in treating gastrointestinal motility disorders
US4985352A (en) 1988-02-29 1991-01-15 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York DNA encoding serotonin 1C (5HT1c) receptor, isolated 5HT1c receptor, mammalian cells expressing same and uses thereof
GB9116824D0 (en) * 1991-08-05 1991-09-18 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB9119467D0 (en) * 1991-09-12 1991-10-23 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
AU674613B2 (en) 1993-09-28 1997-01-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoxaline derivative as antidiabetic agent
US5698766A (en) 1995-04-05 1997-12-16 The Regents Of The University Of California Transgenic animal model for testing drugs for treating eating disorders and epilepsy
WO2000069816A1 (en) 1999-05-17 2000-11-23 Eli Lilly And Company Metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2001007416A1 (de) 1999-07-28 2001-02-01 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von pyridazincarbonsäurederivaten
CA2386092A1 (en) 1999-09-29 2001-04-05 Yao-Chang Xu Piperidine derivatives
GB0005789D0 (en) 2000-03-11 2000-05-03 Knoll Ag Therapeutic agents
EP1213017A3 (en) 2000-12-05 2003-11-12 Akzo Nobel N.V. Use of a 5-HT2C receptor agonist for the treatment of hot flushes
JPWO2002074746A1 (ja) 2001-03-16 2004-07-08 山之内製薬株式会社 ベンゾアゼピン誘導体
WO2003006466A1 (en) 2001-07-13 2003-01-23 Pharmacia & Upjohn Company Hexahydroazepino (4, 5-g) indoles and indolines as 5-ht receptor ligands
US6861420B2 (en) 2001-11-28 2005-03-01 Pharmacia & Upjohn Company N-substituted 1,2,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepine compounds
US6908939B2 (en) 2001-12-21 2005-06-21 Galderma Research & Development S.N.C. Biaromatic ligand activators of PPARγ receptors
US6953787B2 (en) 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103864679A (zh) * 2014-03-21 2014-06-18 河南师范大学 一种3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法
CN103864679B (zh) * 2014-03-21 2015-11-18 河南师范大学 一种3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法

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