WO2001007416A1 - Verfahren zur herstellung von pyridazincarbonsäurederivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von pyridazincarbonsäurederivaten Download PDF

Info

Publication number
WO2001007416A1
WO2001007416A1 PCT/EP2000/007198 EP0007198W WO0107416A1 WO 2001007416 A1 WO2001007416 A1 WO 2001007416A1 EP 0007198 W EP0007198 W EP 0007198W WO 0107416 A1 WO0107416 A1 WO 0107416A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
aryl
palladium
cycloalkyl
formula
Prior art date
Application number
PCT/EP2000/007198
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yves Bessard
Roger Crettaz
Michael Eggel
Original Assignee
Lonza Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lonza Ag filed Critical Lonza Ag
Publication of WO2001007416A1 publication Critical patent/WO2001007416A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of pyridazine-3-carboxylic acid derivatives of the general formula
  • R 1 is a group of the formula - OR 3 or - NR 4 R 5 ,
  • R is hydrogen, chlorine, a group of the formula - OR or a group of the formula - NR 7 R 8 ,
  • R 4 C ⁇ _ ⁇ o-alkyl, C 3 _ 8 cycloalkyl, optionally substituted aryl or
  • R 5 is hydrogen, C 10 alkyl, C 3 8 -cycloalkyl, optionally substituted aryl or aryl
  • C 1 -C 1 -alkyl and R 6 C 1 -C 10 -alkyl, C 3 _ 8 -cycloalkyl, aryl C 1 -C 4 -alkyl or an optionally substituted aromatic or heteroaromatic radical and R 7 and R 8 independently of one another are C 1 -C 8 -alkyl, C 3 _ 8 -Cycloalkyl or aryl -CC-alkyl or together with the nitrogen atom form a saturated or aromatic heterocyclic ring.
  • R 4 and R 5 have the meanings given above.
  • C I - JO - alkyl is to be understood here and in the following as all linear or branched primary, secondary or tertiary alkyl groups with 1 to 10 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, rer / -Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl etc.
  • cycloalkyl are for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl to understand.
  • Aryl-C 1-4 alkyl is to be understood as meaning aryl-substituted C 1-4 alkyl groups, aryl preferably being understood to mean phenyl or naphthyl.
  • Aryl-substituted C 4 alkyl groups are, for example, benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl and 3-phenylpropyl.
  • Aromatic residues are to be understood as mono- or polycyclic residues such as, for example, phenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, fluorenyl, pyrenyl or biphenylyl.
  • Heteroaromatic radicals are to be understood as meaning mono- or polycyclic radicals with 6 ⁇ electron systems and one or more identical or different heteroatoms, in particular nitrogen, oxygen or sulfur. These include, for example, furyl, thiophenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl or quinolinyl.
  • aromatic or heteroaromatic radicals can optionally carry one or more identical or different substituents such as, for example, C ⁇ - 0 alkyl, C ⁇ -10 alkoxy, fluorine or (per-) fluoro-C ⁇ - ⁇ o-alkyl.
  • the saturated or aromatic heterocyclic rings optionally formed by - NR 7 R 8 are, for example, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morpholinyl (morpholino), 1-pyrrolyl or 1-indolyl.
  • Pyridazine-3-carboxylic acid derivatives in particular the 6-chloropyridazine-3-carboxamides and 6-chloropyridazine-3-carboxylic acid esters, are intermediates for the synthesis of active pharmaceutical ingredients which contain a pyridazine system (US Pat. No. 5,250,548, WO-A-9411373, WO-A-9603380, WO-A-9611902, WO-A-9700863, WO-A-9700864, WO-A-9748699, WO-A-9801446).
  • 6-chloropyridazine-3-carboxamides were prepared by reacting other derivatives of 6-chloropyridazine-3-carboxylic acid with the corresponding amines.
  • Esters of 6-chloropyridazine-3-carboxylic acid can be obtained, for example, by esterification of 6-hydroxypyridazin-3-carboxylic acid and subsequent reaction with phosphoryl chloride (S. Mitsui and H. Saito, Nippon Kagaku Zasshi 1957, 78, 577-578; Chem. Abstr.
  • the object of the present invention was to provide suitable processes for the preparation on an industrial scale for the preparation of pyridazine-3-carboxylic acid derivatives and pyridazine-3,6-dicarboxamides (Ia, Ib).
  • R 1 is a group of the formula - OR 3 or - NR 4 R 5 ,
  • R 2 is hydrogen, chlorine, a group of the formula - OR 6 or a group of the formula
  • R 3 C ⁇ _, 0 - alkyl, C 3 _ 8 cycloalkyl or aryl-Ci ⁇ alkyl,
  • R 4 C ⁇ _ ⁇ o- alkyl, C 3 _ 8 cycloalkyl, optionally substituted aryl or
  • R 5 is hydrogen, C ⁇ _ ⁇ 0 alkyl, C 3 _ 8 cycloalkyl, optionally substituted aryl or aryl
  • R 6 C ⁇ _ ⁇ o-alkyl, C 3 _ 8 cycloalkyl, or an optionally substituted aromatic or heteroaromatic radical and R 7 and R 8 are independently Ci-to-alkyl, C 3 _ 8 cycloalkyl or aryl-Ci ⁇ alkyl or together with the nitrogen atom is a saturated or aromatic heterocyclic ring form, can be prepared in that a 3-chloropyridazine of the general formula
  • R 4 and R 5 have the meanings given above, obtainable from 3,6-dichloropyridazine in the presence of a palladium-phosphine complex and a base with carbon monoxide and an amine of the general formula HNR 4 R 5 (Illb), wherein R 4 and R 5 have the meanings given above, is implemented.
  • a palladium complex is preferably used as a palladium-phosphine complex
  • Suitable ferrocenyldiphosphines are preferably 1, 2-disubstituted or 1,1 '-di-substituted ferrocenes in which the substituents are or contain phosphino groups.
  • 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene is very particularly preferred.
  • the palladium-phosphine complex is preferably generated in situ from the corresponding phosphine and a soluble palladium (s) salt.
  • Palladium (n) acetate is preferably used as the soluble palladium (s) salt.
  • Weak bases are generally suitable as bases; alkali metal acetates or alkali metal carbonates are preferably used.
  • a particularly preferred base is sodium acetate.
  • the process according to the invention can be carried out in inert polar or non-polar solvents such as tetrahydrofuran or xylene.
  • the reaction temperature is advantageously 20-200 ° C, preferably 100-180 ° C.
  • the process according to the invention is advantageously carried out in a pressure-resistant reactor, for example an autoclave, under elevated carbon monoxide pressure.
  • the product is not stable in storage and decomposes within a few at room temperature
  • a 100 ml stainless steel autoclave with Teflon insert and magnetic stirrer was added sequentially with xylene (15 ml), diethylamine (0.37 g, 5.0 mmol), sodium carbonate (0.53 g, 5 mmol), 3,6-dichloropyridazine (0.74 g, 5.0 mmol), l, l 'bis (diphenylphosphino) ferrocene (82 mg, 150 ⁇ mol) and palladium (n) acetate (22 mg, 100 ⁇ mol).
  • the air in the autoclave was displaced by carbon monoxide and the pressure was set to 15 bar.
  • the reaction mixture was then heated to 110 ° C.
  • a 100 ml stainless steel autoclave with Teflon insert and magnetic stirrer was sequentially washed with xylene (8 ml), diethylamine (0.30 g, 4.0 mmol), sodium carbonate (0.21 g, 2 mmol), 3-chloro-6 -morpholinopyridazine (0.40 g, 2 mmol), l, l'-bis (diphenylphosphino) - ferrocene (33 mg, 60 ⁇ mol) and palladium (n) acetate (3 mg, 10 ⁇ mol).
  • the air in the autoclave was displaced by carbon monoxide and the pressure was set to 15 bar.
  • the reaction mixture was then heated to 150 ° C.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung von Pyridazin-3-carbonsäurederivaten der allgemeinen Formeln (Ia) oder (Ib) worin R1 eine Gruppe der Formel -OR3 oder -NR4R5, R2 Wasserstoff, Chlor, eine Gruppe der Formel-OR6 oder eine Gruppe der Formel -NR?7R8, R3 C¿1-10-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl oder Aryl-C1-4-alkyl, R4 C1-10-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Aryl-C1-4-alkyl, R5 Wasserstoff, C¿1-10?-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Aryl-C1-4-alkyl und R?6 C¿1-10-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl-C1-4-alkyl oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heteroaromatischen Rest bedeutet und R?7 und R8¿ unabhängig voneinander C¿1-10?-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl oder Aryl-C1-4-alkyl sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder aromatischen heterocyclischen Ring bilden, durch Umsetzung der entsprechenden 3-Chlorpyridazine bzw. Von 3,6-Dichlorpyridazin mit Kohlenmonoxid und Alkoholen oder Aminen H-R?1¿ in Gegenwart von Palladium-Phosphin-Komplexen und Basen. Die Pyridazincarbonsäurederivate (Ia, Ib) sind Zwischenprodukte für die Synthese von pharmazeutischen Wirkstoffen.

Description

Verfahren zur Herstellung von Pyridazincarbonsäurederivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyridazin-3-carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
worin R1 eine Gruppe der Formel — OR3 oder — NR4R5,
9 z
R Wasserstoff, Chlor, eine Gruppe der Formel — OR oder eine Gruppe der Formel — NR7R8,
R3 Cι_10-Alkyl, C3_8-Cycloalkyl oder
Figure imgf000003_0002
R4 Cι_ιo-Alkyl, C3_8-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder
Figure imgf000003_0003
R5 Wasserstoff, Cι_10-Alkyl, C3_8-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Aryl-
Cι- -alkyl und R6 Cι_10- Alkyl, C3_8-Cycloalkyl, Aryl-Cι_4-alkyl oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heteroaromatischen Rest bedeutet und R7 und R8 unabhängig voneinander Cι_ι0-Alkyl, C3_8-Cycloalkyl oder Aryl-Cι- -alkyl sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder aromatischen heterocyclischen Ring bilden.
Sie betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Pyridazin-3,6-dicarboxamiden der allgemeinen Formel
BESIÄTΪGU GSKOPΪE
Figure imgf000004_0001
worin R4 und R5 die oben genannten Bedeutungen haben.
Unter CI-JO- Alkyl sind hier und im folgenden alle linearen oder verzweigten primären, sekundären oder tertiären Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, also beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-B tyl, rer/-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl usw.
Unter C3_8-Cycloalkyl sind beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl zu verstehen.
Unter Aryl-Cι- -alkyl sind arylsubstituierte C 1-4- Alkylgruppen zu verstehen, wobei unter Aryl vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl zu verstehen ist. Arylsubstituierte Cι_4-Alkyl- gruppen sind beispielsweise Benzyl, 1 -Phenylethyl, 2-Phenylethyl und 3-Phenylpropyl.
Unter aromatischen Resten sind mono- oder polycyclische Reste wie beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Fluorenyl, Pyrenyl oder Biphenylyl zu verstehen. Unter heteroaromatischen Resten sind mono- oder polycyclische Reste mit 6π- Elektronensystemen und einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen, insbesondere Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, zu verstehen. Hierzu zählen beispielsweise Furyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyra- zinyl, Pyridazinyl, Indolyl oder Chinolinyl. Diese aromatischen oder heteroaromatischen Reste können gegebenenfalls einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten wie beispielsweise Cι_ι0-Alkyl, Cι-10-Alkoxy, Fluor oder (Per-)Fluor-Cι-ιo-alkyl tragen. Unter den gegebenenfalls durch — NR7R8 gebildeten gesättigten oder aromatischen heterocyclischen Ringen sind beispielsweise 1 -Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Morpholinyl (Morpholino), 1 -Pyrrolyl oder 1 -Indolyl zu verstehen.
Pyridazin-3-carbonsäurederivate, insbesondere die 6-Chlorpyridazin-3-carboxamide und 6-Chlorpyridazin-3-carbonsäureester, sind Zwischenprodukte für die Synthese von pharmazeutischen Wirkstoffen, die ein Pyridazinsystem enthalten (US-A-5250548, WO-A-9411373, WO-A-9603380, WO-A-9611902, WO-A-9700863, WO-A-9700864, WO-A-9748699, WO-A-9801446). Die bisher bekannten 6-Chlorpyridazin-3-carboxamide wurden durch Umsetzung von anderen Derivaten der 6-Chlorpyridazin-3 -carbonsäure mit den entsprechenden Aminen hergestellt. Ester der 6-Chlorpyridazin-3-carbonsäure sind beispielsweise durch Veresterung der 6-Hydroxypyridazin-3 -carbonsäure und an- schliessende Umsetzung mit Phosphorylchlorid (S. Mitsui und H. Saito, Nippon Kagaku Zasshi 1957, 78, 577-578; Chem. Abstr. 1959, 53, 5275f) oder durch Oxidation von 3-Chlor-6-methylpyridazin zu 6-Chlorpyridazin-3 -carbonsäure und nachfolgende Veresterung (US-A-5250548) erhältlich. Diese Verfahren sind für die wirtschaftliche Herstellung grösserer Mengen nicht geeignet.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, für die Durchführung im technischen Mass- Stab geeignete Verfahren zur Herstellung von Pyridazin-3-carbonsäurederivaten und Pyridazin-3,6-dicarboxamiden (la, Ib) bereitzustellen.
Erfmdungsgemäss wird diese Aufgabe durch die Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 2 gelöst.
Es wurde gefunden, dass Pyridazin-3-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel
Figure imgf000005_0001
worin R1 eine Gruppe der Formel — OR3 oder — NR4R5,
R2 Wasserstoff, Chlor, eine Gruppe der Formel — OR6 oder eine Gruppe der Formel
— NR7R8,
R3 Cι_,0- Alkyl, C3_8-Cycloalkyl oder Aryl-Ci^-alkyl,
R4 Cι_ιo- Alkyl, C3_8-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder
Figure imgf000006_0001
R5 Wasserstoff, Cι_ι0-Alkyl, C3_8-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Aryl-
Ci-4-alkyl und
R6 Cι_ιo-Alkyl, C3_8-Cycloalkyl,
Figure imgf000006_0002
oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heteroaromatischen Rest bedeutet und R7 und R8 unabhängig voneinander Ci-to-Alkyl, C3_8-Cycloalkyl oder Aryl-Ci^-alkyl sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder aromatischen hetero- cyclischen Ring bilden, dadurch hergestellt werden können, dass ein 3-Chlorpyridazin der allgemeinen Formel
Figure imgf000006_0003
in der R die oben genannte Bedeutung hat, in Gegenwart eines Palladium-Phosphin- Komplexes und einer Base mit Kohlenmonoxid und einem Alkohol oder Amin der allgemeinen Formel H — R1 (III), worin R1 die oben genannte Bedeutung hat, umgesetzt wird.
Analog sind Pyridazin-3,6-dicarboxamide der allgemeinen Formel
Figure imgf000006_0004
worin R4 und R5 die oben genannten Bedeutungen haben, dadurch erhältlich, dass 3,6-Di- chlorpyridazin in Gegenwart eines Palladium-Phosphin-Komplexes und einer Base mit Kohlenmonoxid und einem Amin der allgemeinen Formel HNR4R5 (Illb), worin R4 und R5 die oben genannten Bedeutungen haben, umgesetzt wird.
Da sich die 6-Chlorpyridazin-3-carboxamide (la, R1 = — NR4R5, R2 = Cl) unter den Reaktionsbedingungen mit weiterem Kohlenmonoxid und Amin (III) leicht zu Pyridazin- 3,6-dicarboxamiden (Ib) umsetzen, wird bei der Herstellung dieser Verbindungen der Reaktionsverlauf vorteilhaft durch geeignete analytische Methoden verfolgt und die Reaktion spätestens bei Erreichen der maximalen Konzentration des 6-Chlorpyridazin- 3-carboxamids (la, R1 = — NR4R5, R2 = Cl) abgebrochen. Noch vorhandenes unumge- setztes 3,6-Dichlorpyridazin (II, R2 = Cl) kann gegebenenfalls zurückgewonnen und erneut eingesetzt werden. Wird die Reaktion bereits zu einem Zeitpunkt, zu dem noch kein wesentlicher Anteil Pyridazin-3,6-dicarboxamid (Ib) gebildet ist, abgebrochen, so kann durch Rückgewinnung und erneuten Einsatz des unumgesetzten 3,6-Dichlorpyridazins insgesamt eine gute bis sehr gute Ausbeute an 6-Chlorpyridazin-3-carboxamid (la, R1 = — NR4R5, R2 = Cl) erhalten werden.
Die Ausgangsmaterialien 3-Chlorpyridazin (II, R = H) und 3,6-Dichlorpyridazin (II, R2 = Cl) sind ist durch Chlorierung von 3(2H)-Pyridazinon bzw. Maleinsäurehydrazid
(3,6-Dihydroxypyridazin) mit Phosphorylchlorid leicht zugänglich. Die 3-Chlorpyridazine mit R2 = — OR6 oder R2 = — NR7R8 können durch Umsetzung von 3,6-Dichlorpyridazin mit den entsprechenden Hydroxyverbindungen R OH bzw. sekundären Aminen R7R8NH hergestellt werden.
Als Palladium-Phosphin-Komplex wird vorzugsweise ein Palladiumkomplex eines
Diphosphins eingesetzt.
Besonders bevorzugte Diphosphine sind Bis-(diphenylphosphino)alkane der Formel (C6H5)2P — (CH2)„ — P(C6H5)2 mit n = 3 bis 5, also l,3-Bis(diphenylphosphino)propan, 1 ,4-Bis(diphenylphosphino)butan und l,5-Bis(diphenylphosphino)pentan, sowie Ferrocenyldiphosphine. Als Ferrocenyldiphosphine eignen sich vorzugsweise 1 ,2-disubstituierte oder 1,1 '-di- substituierte Ferrocene, in denen die Substituenten Phosphinogruppen sind oder solche enthalten. Ganz besonders bevorzugt ist 1 , 1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen.
Der Palladium-Phosphin-Komplex wird vorzugsweise in situ aus dem entsprechenden Phosphin und einem löslichen Palladium(n)salz erzeugt.
Als lösliches Palladium(n)salz wird vorzugsweise Palladium(n)acetat eingesetzt.
Als Basen eignen sich allgemein schwache Basen, vorzugsweise werden Alkaliacetate oder Alkalicarbonate eingesetzt.
Eine besonders bevorzugte Base ist Natriumacetat.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann in inerten polaren oder unpolaren Lösungsmitteln wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Xylol durchgeführt werden.
Die Reaktionstemperatur liegt vorteilhaft bei 20-200 °C, vorzugsweise bei 100-180 °C. Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorteilhaft in einem druckfesten Reaktor, beispielsweise einem Autoklaven, unter erhöhtem Kohlenmonoxiddruck durchgeführt.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens, ohne dass darin eine Einschränkung zu sehen ist.
Beispiel 1 3-Chlorpyridazin
Unter Stickstoff wurde 3(2H)-Pyridazinon (0,99 g, 10,3 mmol) mit Phosphorylchlorid (4 ml) 1 h auf 80 °C erhitzt. Anschliessend wurde das überschüssige Phosphorylchlorid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand nach dem Abkühlen auf ein Gemisch aus 10 g Eis und 10 ml Wasser gegossen. Dann wurde langsam konzentrierte wässrige Ammoniaklösung zugegeben, bis ein pH von 8,0 erreicht war. Nach Extraktion mit Dichlormethan (3x10 ml), Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels wurden
0,99 g braunes Rohprodukt erhalten. Das Rohprodukt wurde zur Reinigung mit Ethylacetat an Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 0,93 g (80%), weisser Feststoff
1H NMR (CDC13): δ = 9,15 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,47 (dd, 1H).
Das Produkt ist nicht lagerstabil und zersetzt sich bei Raumtemperatur innerhalb einiger
Tage zu einem braunschwarzen polymerartigen Material.
Beispiel 2
3,6-Dichlorpyridazin
Unter Stickstoff wurde Maleinsäurehydrazid (25,1 g, 224 mmol) mit Phosphorylchlorid (300 ml) 5 h am Rückfluss gekocht, wobei die Temperatur langsam von 92 auf 108 °C anstieg. Anschliessend wurde das überschüssige Phosphorylchlorid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand nach dem Abkühlen auf ein Gemisch aus 200 g Eis und 100 ml Wasser gegossen. Dann wurde langsam konzentrierte wässrige Ammoniaklösung zugegeben, bis ein pH von 8,0 erreicht war. Der hellbraune Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser (2x100 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet (20 °C, 16 h). Das graubraune Roh- produkt (24,35 g, 73%) wurde zur Reinigung im Vakuum sublimiert (58 °C/0,03 mbar). Ausbeute: 65,4%, reinweisse Kristalle Schmp.: 67,5-68,5 °C 1H NMR (CDCI3): δ = 7,50 (s).
Beispiel 3 3-Chlor-6-[3-(trifluormethyl)phenoxy]pyridazin
Eine Suspension von 3,6-Dichlorpyridazin (1,79 g, 12,0 mmol), 3-(Trifluormethyl)phenol (1,62 g, 10,0 mmol) und Kaliumcarbonat (2,07 g, 15 mmol) in 20 ml τV,N-Dimethylform- amid wurde unter Rühren 1 h auf 120 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum (40 °C, 2,6 mbar) eingeengt und der Rückstand mit Hexan/Ethylacetat/Methanol (v:v:v = 14:7:2) an Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 2,39 g (87%)
Schmp.: 68,6-69,8 °C
Η NMR (CDC13): δ = 7,6-7,4 (m, 4H); 7,53 (d, 1H); 7,23 (d, 1H).
MS (mlz): 275/277; 274/276 (M+); 246; 211; 159; 145.
Beispiel 4 3-Chlor-6-[l-methyI-3-(trifluormethyl)pyrazol-5-yIoxy]pyridazin
Es wurde verfahren wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch wurde an Stelle von 3-(Trifluor- methyl)phenol l-Methyl-5-hydroxy-3-(trifluormethyl)pyrazol (1,66 g, 10,0 mmol) eingesetzt. Als Laufmittel bei der Chromatographie diente Hexan/Ethylacetat (v:v = 1 :1). Ausbeute: 2,28 g (81,1%) Schmp.: 73,3-74,5 °C Η NMR (CDCI3): δ = 7,62 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 6,54 (s, 1H); 3,85 (s, 3H). MS (m/z): 278/280; 277/279 (M+); 261; 243; 223; 183; 149.
Beispiel 5 3-Chlor-6-morphoIinopyridazin
Eine Suspension von 3,6-Dichlorpyridazin (0,89 g, 6,0 mmol), Morpholin (0,44 g,
5,0 mmol) und Kaliumcarbonat (0,97 g, 7,0 mmol) in 15 ml N,N-Dimethylformamid wurde unter Rühren 6,5 h auf 100 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum (40 °C, 0,13 mbar) eingeengt und der Rückstand mit Hexan/Ethylacetat (v:v = 2:1) an
Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 0,77 g (77,1%)
Schmp.: 130,4-132,8 °C
Η NMR (CDC13): δ = 7,25 (d, 1H); 6,90 (d, 1H); 3,95 (t, 4H); 3,60 (t, 4H). MS (mlz): 199/201 ; 198/200 (M+); 184; 168; 154; 142; 134; 114; 86; 79. Beispiel 6 Pyridazin-3-carbonsäureethylester
Ein 100 ml- Autoklav aus rostfreiem Stahl mit Tefloneinsatz und Magnetrührer wurde nacheinander mit Ethanol (20 ml), Natriumacetat (1,18 g, 15 mmol), 3-Chlorpyridazin
(0,83 g, max. 7,2 mmol), l,l '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (120 mg, 216 μmol) und
Palladium(π)acetat (8,1 mg, 36 μmol) beschickt. Die Luft im Autoklaven wurde durch
Kohlenmonoxid verdrängt und der Druck auf 15 bar eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 100 °C (Aussentemperatur) erhitzt und bei dieser Temperatur 2 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celite® filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat über Kieselgel chromatographiert („Flash-Chromatographie").
Ausbeute: 0,65 g (59,3%)
Schmp.: 56,4-58,7 °C 1H NMR (CDC13): δ = 9,38 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 7,65 (dd, 1H); 4,56 (q, 2H); 1,50 (t, 3H).
MS (mlz): 152 (M+); 108; 80; 53.
Beispiel 7 6-Chlorpyridazin-3-carbonsäureethyIester
Ein 100 ml- Autoklav aus rostfreiem Stahl mit Tefloneinsatz und Magnetrührer wurde nacheinander mit Ethanol (20 ml), Natriumacetat (2,46 g, 30 mmol), 3,6-Dichlorpyridazin (1,49 g, 10 mmol), l,l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (166 mg, 0,3 mmol) und Palla- dium(π)acetat (12 mg, 50 μmol) beschickt. Die Luft im Autoklaven wurde durch Kohlenmonoxid verdrängt und der Druck auf 15 bar eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 50 °C (Aussentemperatur) erhitzt und bei dieser Temperatur 2 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celite® filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat/Hexan (v:v = 3: 1) über Kieselgel chromatographiert („Flash-Chromatographie").
Ausbeute: 0,48 g (25,5%) 6-Chlorpyridazin-3-carbonsäureethylester; ausserdem 0,50 g (33,7%) 3,6-Dichlorpyridazin und 0,60 g (26,8%) Pyridazin-3,6-dicarbon- säurediethylester Schmp.: 146,1-146,9 °C
1H NMR (CDC13): δ = 8,15 (d, 1H); 7,67 (d, 1H); 4,55 (q, 2H); 1,48 (t, 3H)
MS (mlz): 187; 186/188 (M+); 142; 114; 79.
Beispiel 8 6-Chlorpyridazin-3-carbonsäureethylester
Es wurde verfahren wie in Beispiel 7 beschrieben, jedoch wurden nur 2 Äquivalente Ethanol (0,92 g, 20 mmol) und als Lösungsmittel Tetrahydrofuran eingesetzt. Die Reaktionstemperatur betrug 100 °C.
Ausbeute: 0,57 g (30,5%) 6-Chlorpyridazin-3-carbonsäureethylester; ausserdem 0,57 g (38,3%) 3,6-Dichlorpyridazin und 0,68 g (30,3%) Pyridazin-3,6-dicarbon- säurediethylester.
Beispiel 9 6-Chlorpyridazin-3-carbonsäureethylester
Es wurde verfahren wie in Beispiel 7 beschrieben, jedoch wurde als Base Natriumcarbonat eingesetzt und die Reaktionstemperatur betrug 100 °C.
Ausbeute: 0,45 g (24,1%) 6-Chlorpyridazin-3-carbonsäureethylester; ausserdem 0,42 g (28,2%o) 3,6-Dichlorpyridazin und 0,56 g (25,0%) Pyridazin-3,6-dicarbon- säurediethylester.
Beispiel 10 6-Chlorpyridazin-3-carbonsäureethylester
Es wurde verfahren wie in Beispiel 7 beschrieben, jedoch wurde als Phosphin 1,4-Bis(di- phenylphosphino)butan (129 mg, 0,3 mmol) eingesetzt und die Reaktionstemperatur betrug 140 °C. Ausbeute: 0,47 g (25,2%) 6-Chlorpyridazin-3-carbonsäureethylester; ausserdem 0,39 g (26,2%o) 3,6-Dichlorpyridazin und 0,65 g (29,0%) Pyridazin-3,6-dicarbon- säurediethylester.
Beispiel 11
6-Chlorpyridazin-3-carbonsäureethylester
Es wurde verfahren wie in Beispiel 7 beschrieben, jedoch wurde als Phosphin 1,3-Bis(di- phenylphosphino)propan eingesetzt und die Reaktionstemperatur betrug 160 °C. Ausbeute: 0,20 g (10,7%) 6-Chlorpyridazin-3-carbonsäureethylester; ausserdem 0,63 g
(42,3%o) 3,6-Dichlorpyridazin und 0,16 g (7,1%) Pyridazin-3,6-dicarbon- säurediethylester.
Beispiel 12
6-Chlorpyridazin-3-carbonsäuremethyIester
Es wurde verfahren wie in Beispiel 7 beschrieben, jedoch wurde an Stelle von Ethanol
Methanol eingesetzt. Ausbeute: 0,45 g (29%) 6-Chlorpyridazin-3-carbonsäuremethylester; ausserdem 0,63 (42,3%) 3,6-Dichlorpyridazin.
Schmp.: 148,7-149,8 °C
1H NMR (CDC13): δ = 8,18 (d, 1H); 7,67 (d, 1H); 4,10 (s, 3H).
MS (mlz): 173/175; 172/174 (M+); 144; 143; 142; 141 ; 114; 79; 53.
Beispiel 13 6-Chlorpyridazin-3-carbonsäureisopropylester
Es wurde verfahren wie in Beispiel 7 beschrieben, jedoch wurde an Stelle von Ethanol Isopropylalkohol eingesetzt und die Reaktionstemperatur betrug 100 °C. Ausbeute: 0,40 g (20,0%) 6-Chlorpyridazin-3-carbonsäureisopropylester; ausserdem 0,31 g (19,0%) 3,6-Dichlorpyridazin und 1,20 g (47,6%) Pyridazin-3,6- dicarbonsäurediisopropylester.
Schmp.: 102,1-103,0 °C
Η NMR (CDC13): δ = 8,14 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 5,39 (sept., 1H); 1,45 (d, 6H).
MS (mlz): 201/203; 200/202 (M+); 144; 143; 142; 141; 116; 115; 114; 113; 79; 59; 53; 43.
Beispiel 14 6-[3-(TrifluormethyI)phenoxy]pyridazin-3-carbonsäureethylester
Ein 100 ml-Autoklav aus rostfreiem Stahl mit Tefloneinsatz und Magnetrührer wurde nacheinander mit Ethanol (15 ml), Natriumacetat (0,82 g, 10 mmol), 3-Chlor-6-[3-(tri- fluormethyl)phenoxy]pyridazin (l,37 g, 5 mmol), l, -Bis(diphenylphosphino)ferrocen (83 mg, 150 μmol) und Palladium(n)acetat (6 mg, 25 μmol) beschickt. Die Luft im Autoklaven wurde durch Kohlenmonoxid verdrängt und der Druck auf 15 bar eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 100 °C (Aussentemperatur) erhitzt und bei dieser Temperatur 2 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celite® filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat/Hexan (v:v = 1 :1) über Kieselgel chromatographiert („Flash-Chromatographie"). Ausbeute: 1,36 g (87,1%) Schmp.: 138,4-140,5 °C
1H NMR (CDCI3): δ = 7,6-7,4 (m, 4H); 7,30 (s, 1H); 4,50 (q, 2H); 1,45 (t, 3H). MS (mlz): 312 (M+); 293; 256; 240; 171 ; 162; 133; 113; 79.
Beispiel 15 6-[l-Methyl-3-(trifluormethyl)pyrazol-5-yloxy]pyridazin-3-carbonsäureethylester
Es wurde verfahren wie in Beispiel 14 beschrieben, jedoch wurde an Stelle von 3-Chlor-6- [3-(trifluormethyl)phenoxy]pyridazin 3-Chlor-6-[l-methyl-3-(trifluormethyl)pyrazol-5- yloxyjpyridazin (1,39 g, 5 mmol) eingesetzt. Ausbeute: 1,53 g (96,8%) Schmp.: 90,4-93,1 °C
1H NMR (CDC13): δ = 8,31 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 6,63 (s, 1H); 4,52 (q, 2H); 3,85 (s, 3H);
1,47 (t, 3H). MS (mlz): 316 (M+); 299; 271; 259; 243; 221; 165; 149; 79.
Beispiel 16 6-Morpholinopyridazin-3-carbonsäureethylester
Ein 100 ml- Autoklav aus rostfreiem Stahl mit Tefloneinsatz und Magnetrührer wurde nacheinander mit Ethanol (15 ml), Natriumacetat (1,15 g, 14 mmol), 3-Chlor-6-morpho- linopyridazin (1,40 g, 7,0 mmol), l, -Bis(diphenylphosphino)ferrocen (116 mg, 210 μmol) und Palladium(n)acetat (8 mg, 35 μmol) beschickt. Die Luft im Autoklaven wurde durch Kohlenmonoxid verdrängt und der Druck auf 15 bar eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 120 °C (Aussentemperatur) erhitzt und bei dieser Temperatur 2 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celite R filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat/Hexan (v:v = 3:1) über Kieselgel chromatographiert („Flash-Chromatographie"). Ausbeute: 1,40 g (84,3%) Schmp.: 130,7-131,6 °C
Η NMR (CDCI3): δ = 7,92 (d, 1H); 6,87 (d, 1H); 4,47 (q, 2H); 3,86 (m, 4H);
3,77 (m, 4H); 1,45 (t, 3H). MS (mlz): 237 (M+); 206; 192; 180; 165; 152; 134; 108; 79.
Beispiel 17 ΛyV-Diethyl-6-chlorpyridazin-3-carboxamid
Ein 100 ml-Autoklav aus rostfreiem Stahl mit Tefloneinsatz und Magnetrührer wurde nacheinander mit Xylol (15 ml), Diethylamin (0,37 g, 5,0 mmol), Natriumcarbonat (0,53 g, 5 mmol), 3,6-Dichlorpyridazin (0,74 g, 5,0 mmol), l,l '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (82 mg, 150 μmol) und Palladium(n)acetat (22 mg, 100 μmol) beschickt. Die Luft im Autoklaven wurde durch Kohlenmonoxid verdrängt und der Druck auf 15 bar eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 110 °C (Aussentemperatur) erhitzt und bei dieser Temperatur 3 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celite® filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und mit Ethyl- acetat/Hexan (v:v = 3:1) über Kieselgel chromatographiert („Flash-Chromatographie"). Ausbeute: 0,29 g (27,1%) N,N-Diethyl-6-chlorpyridazin-3-carboxamid; ausserdem 0,35 g (47,3%) 3,6-Dichlorpyridazin. Öl
1H NMR (CDC13): δ = 7,85 (d, 1H); 7,62 (d, 1H); 3,61 (q, 2H); 3,53 (q, 2H); 1,51 (t, 3H);
1,48 (t, 3H). MS (mlz): 213/215 (M+); 214; 198; 178; 141 ; 113; 79; 72.
Beispiel 18 ΛyvyVf^V-Tetraethylpyridazin-3,6-dicarboxamid
Ein 100 ml- Autoklav aus rostfreiem Stahl mit Tefloneinsatz und Magnetrührer wurde nacheinander mit Tetrahydrofuran (15 ml), Diethylamin (0,37 g, 5,0 mmol), Natriumacetat (0,82 g, 10 mmol), 3,6-Dichlorpyridazin (0,74 g, 5,0 mmol), l,l '-Bis(diphenylphosphino)- ferrocen (82 mg, 0,15 mmol) und Palladium(π)acetat (5,5 mg, 25 μmol) beschickt. Die Luft im Autoklaven wurde durch Kohlenmonoxid verdrängt und der Druck auf 15 bar eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 120 °C (Aussentemperatur) erhitzt und bei dieser Temperatur 2 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat über Kieselgel chromatographiert („Flash-Chromatographie"). Ausbeute: 0,14 g (10%) N,N,N',N'-Tetraethylpyridazin-3,6-dicarboxamid; ausserdem 0,24 g (32%) 3,6-Dichlorpyridazin und 0,46 g (43%) N,N-Diethyl-6-chlor- pyridazin-3-carboxamid Schmp.: 113,6-122,1 °C Η NMR (CDCI3): δ = 7,86 (s, 2H); 3,65 (q, 4H); 3,48 (q, 4H); 1,32 (t, 6H); 1,23 (t, 6H). MS (mlz): 278 (M+); 263; 249; 219; 179; 172; 100; 72. Beispiel 19 N^^yV'-Tetraethylpyridazin-3,6-dicarboxamid
Es wurde verfahren wie in Beispiel 17 beschrieben, jedoch wurden nur 25 μmol Palla- dium(ll)acetat eingesetzt. Die Reaktionstemperatur betrug 150 °C und die Reaktionsdauer 2 h. Ausbeute: 0,38 g (27%) N,N,V,V-Tetraethylpyridazin-3,6-dicarboxamid; ausserdem
0,13 g 3,6-Dichlorpyridazin und 0,45 g (42%) N,N-Diethyl-6-chlorpyridazin-
3-carboxamid
Beispiel 20 ΛyV-DiethyI-6-[3-(trifluormethyl)phenoxy]pyridazin-3-carboxamid
Ein 100 ml- Autoklav aus rostfreiem Stahl mit Tefloneinsatz und Magnetrührer wurde nacheinander mit Xylol (8 ml), Diethylamin (0,30 g, 4,0 mmol), Natriumcarbonat (0,21 g, 2 mmol), 3-Chlor-6-[3-(trifluormethyl)phenoxy]pyridazin (0,55 g, 2 mmol), l,l '-Bis(di- phenylphosphino)ferrocen (33 mg, 60 μmol) und Palladium(n)acetat (3 mg, 10 μmol) beschickt. Die Luft im Autoklaven wurde durch Kohlenmonoxid verdrängt und der Druck auf 15 bar eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 150 °C (Aussentemperatur) erhitzt und bei dieser Temperatur 15 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celite® filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat/Hexan (v:v = 2:1) über Kieselgel chromatographiert („Flash- Chromatographie"). Ausbeute: 0,60 g (88,4%) Schmp.: 76,2-78,2 °C
Η NMR (CDC13): δ = 7,93 (d, 1H); 7,40-7,30 (m, 4H); 7,30 (d, 1H); 3,59 (m, 4H); 1,28 (t, 3H); l,22 (t, 3H). MS (mlz): 339 (M+); 324; 310; 267; 239; 183; 162; 145; 1 13; 79; 72. Beispiel 21 N^V-Diethyl-6-[l-methyl-3-(trifluormethyI)pyrazol-5-yloxy]pyridazin-3-carboxamid
Ein 100 ml- Autoklav aus rostfreiem Stahl mit Tefloneinsatz und Magnetrührer wurde nacheinander mit Xylol (8 ml), Diethylamin (0,30 g, 4,0 mmol), Natriumcarbonat (0,21 g, 2 mmol), 3-Chlor-6-[l-methyl-3-(trifluormethyl)pyrazol-5-yloxy]pyridazin (0,56 g, 2 mmol), l,r-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (33 mg, 60 μmol) und Palladium(ll)acetat (3 mg, 10 μmol) beschickt. Die Luft im Autoklaven wurde durch Kohlenmonoxid verdrängt und der Druck auf 15 bar eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 150 °C (Aussentemperatur) erhitzt und bei dieser Temperatur 13 h gerührt. Dann wurde das
Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celite® filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat über Kieselgel chromatographiert („Flash-Chromatographie"). Ausbeute: 0,38 g (52%) Schmp.: 108,3-109,9 °C
Η NMR (CDC13): δ = 7,98 (d, 1H); 7,39 (d, 1H); 6,55 (s, 1H); 3,86 (s, 3H); 3,60 (q, 2H);
3,58 (q, 2H); 1,29 (t, 3H); 1,25 (t, 3H). MS (mlz): 343 (M+); 324; 271 ; 165; 72.
Beispiel 22 iVVV-Diethyl-6-morpholinopyridazin-3-carboxamid
Ein 100 ml- Autoklav aus rostfreiem Stahl mit Tefloneinsatz und Magnetrührer wurde nacheinander mit Xylol (8 ml), Diethylamin (0,30 g, 4,0 mmol), Natriumcarbonat (0,21 g, 2 mmol), 3-Chlor-6-morpholinopyridazin (0,40 g, 2 mmol), l,l '-Bis(diphenylphosphino)- ferrocen (33 mg, 60 μmol) und Palladium(n)acetat (3 mg, 10 μmol) beschickt. Die Luft im Autoklaven wurde durch Kohlenmonoxid verdrängt und der Druck auf 15 bar eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 150 °C (Aussentemperatur) erhitzt und bei dieser Temperatur 15 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celite κ filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und mit Ethyl- acetat/Methanol (v:v = 9: 1 ) über Kieselgel chromatographiert („Flash-Chromatographie"). Ausbeute: 0,43 g (81,3%) Schmp.: 85,3-86,4 °C
Η NMR (CDC13): δ = 7,70 (d, 1H); 6,95 (d, 1H); 3,86 (m, 4H); 3,72 (m, 4H);
3,68 (q, 2H); 3,58 (q, 2H); 1,26 (t, 3H); 1,25 (t, 3H). MS (mlz): 264 (M+); 249; 235; 221; 193; 165; 134; 108; 72.
Beispiel 23
Λr-(2,4-Difluorphenyl)-6-[l-methyl-3-(trifluormethyl)pyrazol-5-yloxy]pyridazin-3- carboxamid
Ein 100 ml- Autoklav aus rostfreiem Stahl mit Tefloneinsatz und Magnetrührer wurde nacheinander mit Xylol (8 ml), 2,4-Difluoranilin (0,27 g, 2 mmol), Natriumcarbonat (0,21 g, 2 mmol), 3-Chlor-6-[l-methyl-3-(trifluormethyl)pyrazol-5-yloxy]pyridazin (0,56 g, 2 mmol), l, -Bis(diphenylphosphino)ferrocen (33 mg, 60 μmol) und Palladium(n)acetat (8,4 mg, 40 μmol) beschickt. Die Luft im Autoklaven wurde durch Kohlenmonoxid verdrängt und der Druck auf 15 bar eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 150 °C (Aussentemperatur) erhitzt und bei dieser Temperatur 15 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celite® filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat/Hexan (v:v = 1 :1) über Kieselgel chromatographiert („Flash-Chromatographie"). Ausbeute: 0,52 g (65,1%) Schmp.: 136,6-146,6 °C
1H NMR (CDCI3): δ = 9,95 (s, 1H); 8,51 (d, 1H); 8,43 (m, 1H); 7,52 (d, 1H);
6,95 (m, 2H); 6,56 (s, 1H); 3,88 (s, 3H). MS (mlz): 399 (M+); 380; 352; 271; 243; 215; 187; 166; 128; 101; 79; 43
Beispiel 24 7V-(2,4-Difluorphenyl)-6-morpholinopyridazin-3-carboxamid
Ein 100 ml-Autoklav aus rostfreiem Stahl mit Tefloneinsatz und Magnetrührer wurde nacheinander mit Xylol (8 ml), 2,4-Difluoranilin (0,27 g, 2 mmol), Natriumcarbonat (0,21 g, 2 mmol), 3-Chlor-6-morpholinopyridazin (0,40 g, 2 mmol), l ,l '-Bis(diphenyl- phosphino)ferrocen (33 mg, 60 μmol) und Palladium(n)acetat (10 mg, 40 μmol) beschickt. Die Luft im Autoklaven wurde durch Kohlenmonoxid verdrängt und der Druck auf 15 bar eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 180 °C (Aussentemperatur) erhitzt und bei dieser Temperatur 7 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celite® filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und mit Diethylether/Methanol (v:v = 9:1) über Kieselgel chromatographiert.
'H NMR (CDC13): δ = 9,94 (s, 1H); 8,45 (m, 1H); 8,12 (d, 1H); 7,05 (d, 1H);
6,92 (m, 2H); 3,90 (m, 4H); 3,82 (m, 4H). MS (mlz): 320 (M+); 301 ; 289; 263; 244; 216; 192; 164; 136; 101 ; 79.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Pyridazin-3-carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel
Figure imgf000021_0001
worin R1 eine Gruppe der Formel — OR3 oder — NR4R5,
R2 Wasserstoff, Chlor, eine Gruppe der Formel — OR6 oder eine Gruppe der Formel — NR7R8,
R3 Cι_10-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl oder Aryl-C^-alkyl,
R4 Ci-io-Alkyl, C3_8-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Aryl-Cι-4- alkyl,
R5 Wasserstoff, Ci-io-Alkyl, C3_8-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Aryl- -4-alkyl und
R6 Ci-io- Alkyl, C3_8-Cycloalkyl, Aryl-Cι_4-alkyl oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heteroaromatischen Rest bedeutet und R und R unabhängig voneinander Cι_ιo-Alkyl, C3_8-Cycloalkyl oder Aryl-Cι_4- alkyl sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder aromatischen heterocyclischen Ring bilden, dadurch gekennzeichnet, dass ein 3-Chlorpyridazin der allgemeinen Formel
Figure imgf000021_0002
worin R2 die oben genannte Bedeutung hat, in Gegenwart eines Palladium-Phosphin- Komplexes und einer Base mit Kohlenmonoxid und einem Alkohol oder Amin der allgemeinen Formel H — R1 (lila), worin R1 die oben genannte Bedeutung hat, umgesetzt wird.
2. Verfahren zur Herstellung von Pyridazin-3,6-dicarboxamiden der allgemeinen Formel
Figure imgf000022_0001
worin R4 und R5 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass 3,6-Dichlorpyridazin in Gegenwart eines Palladium- Phosphin-Komplexes und einer Base mit Kohlenmonoxid und einem Amin der allgemeinen Formel HNR4R5 (Illb), worin R4 und R5 die oben genannten Bedeutungen haben, umgesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Palladium- Phosphin-Komplex ein Palladiumkomplex eines Diphosphins eingesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Diphosphin ein Bis- (diphenylphosphino)alkan der Formel (C6H5)2P — (CH2)„ — P(C6H5)2 mit n = 3 bis 5 oder ein Ferrocenyldiphosphin eingesetzt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Ferrocenyldiphosphin l,l '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen eingesetzt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Palladium-Phosphin-Komplex in situ aus dem entsprechenden Phosphin und einem löslichen Palladium(n)salz erzeugt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als lösliches Palladium(n)- salz Palladium(n)acetat eingesetzt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Base ein Alkaliacetat oder Alkalicarbonat eingesetzt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Base Natriumacetat eingesetzt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 1 und gegebenenfalls einem der Ansprüche 3 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Gruppe der Formel — OR4 ist und die Umsetzung in überschüssigem Alkohol H — OR4 als Lösungsmittel durchgeführt wird.
PCT/EP2000/007198 1999-07-28 2000-07-26 Verfahren zur herstellung von pyridazincarbonsäurederivaten WO2001007416A1 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99114801 1999-07-28
EP99114801.6 1999-07-28
EP99114966.7 1999-07-30
EP99114966 1999-07-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001007416A1 true WO2001007416A1 (de) 2001-02-01

Family

ID=26153066

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2000/007198 WO2001007416A1 (de) 1999-07-28 2000-07-26 Verfahren zur herstellung von pyridazincarbonsäurederivaten

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2001007416A1 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007071358A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Novartis Ag Nicotinic acid derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP2479168A1 (de) 2004-02-25 2012-07-25 Eli Lilly And Company 6-substituierte 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-Benzo [d]Azepine als 5-HT2C-Rezeptoragonisten

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB856409A (en) * 1958-07-26 1960-12-14 Chime Et Atomistique Improvements in and relating to a new pyridazine derivative and its process of preparation
EP0802189A2 (de) * 1996-03-28 1997-10-22 Lonza AG Verfahren zur Herstellung von Arylamiden heteroaromatischer Carbonsäuren
EP0819679A2 (de) * 1996-07-18 1998-01-21 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-2-carbonsäureestern
EP0820986A1 (de) * 1996-07-23 1998-01-28 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung von Pyridincarbonsäureestern
EP0864565A1 (de) * 1997-03-12 1998-09-16 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung von 2,6-Pyridindicarbonsäureestern

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB856409A (en) * 1958-07-26 1960-12-14 Chime Et Atomistique Improvements in and relating to a new pyridazine derivative and its process of preparation
EP0802189A2 (de) * 1996-03-28 1997-10-22 Lonza AG Verfahren zur Herstellung von Arylamiden heteroaromatischer Carbonsäuren
EP0819679A2 (de) * 1996-07-18 1998-01-21 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-2-carbonsäureestern
EP0820986A1 (de) * 1996-07-23 1998-01-28 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung von Pyridincarbonsäureestern
EP0864565A1 (de) * 1997-03-12 1998-09-16 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung von 2,6-Pyridindicarbonsäureestern

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TAKEUCHI R ET AL: "Palladium-catalyzed carbonylation of N-heteroaromatic chloride", JOURNAL OF MOLECULAR CATALYSIS,CH,LAUSANNE, vol. 66, no. 3, 15 June 1991 (1991-06-15), pages 277 - 288, XP002037142 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2479168A1 (de) 2004-02-25 2012-07-25 Eli Lilly And Company 6-substituierte 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-Benzo [d]Azepine als 5-HT2C-Rezeptoragonisten
WO2007071358A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Novartis Ag Nicotinic acid derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1778668B1 (de) Verfahren zur herstellung von dihydropteridinonen
EP0794957B1 (de) Verfahren zur herstellung optisch aktiver metallocenylphosphine
WO2007131955A1 (de) Poröses metallorganisches gerüstmaterial basierend auf pyrrolen und pyridinonen
DE102004058337A1 (de) Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten
SI9300296A (en) Process and intermediates for the preparation of clavulanic acid
DE2433105C2 (de)
EP0839138B1 (de) Verfahren zur herstellung von n-substituierten 3-hydroxypyrazolen
US3185699A (en) Heterocyclic phosphorothioates
WO2001007416A1 (de) Verfahren zur herstellung von pyridazincarbonsäurederivaten
EP0305322B1 (de) Isoxazol-Beta-carbolin-Derivate
EP0342616A2 (de) Verfahren zur Herstellung von Aminocyanacetamid
US3920692A (en) Production of mesotetraarylporphines
EP0010294A1 (de) Neue 1-(2-Halogenäthyl)-1-nitrosoharnstoffe und deren Herstellung
DE2166752A1 (de) Pyridazinderivate
DD139848A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer 3-pyrazol-1-yl-pyridazin-derivate
WO2001007415A1 (de) Verfahren zur herstellung von pyridazin-3,6-dicarbonsäureestern
DE2219601A1 (de) beta-Lactame und Verfahren zu deren Herstellung
AT336031B (de) Verfahren zur herstellung von neuen naphthyridinderivaten und von deren saureadditionssalzen
EP0370325A1 (de) Verfahren zur reduktiven Enthalogenierung von Aromaten
DE3241827T1 (de) Neue s-Triazolo[1,5-a]pyrimidin-Derivate
EP0798296A2 (de) Verfahren zur Herstellung von Arylamiden Heteroaromatischer Carbonsäuren
AT264724B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen desacetylierten mehrkernigen Indolen
DE2345057B2 (de) Verfahren zur Herstellung von Propandiol (1,3)-phosphatiden
CH590278A5 (de)
KR790001072B1 (ko) 피리도 [3, 4-d] 피리다진류의 제조법

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): JP US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP