CN101939324B - 吡咯并吡嗪激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新型吡咯并吡嗪衍生物的应用，其中变量Q和R如本文所述定义，所述吡咯并吡嗪衍生物抑制JAK和SYK，并且可以用于治疗自身免疫和炎性疾病。

Description

吡咯并吡嗪激酶抑制剂
本发明涉及新型的吡咯并吡嗪衍生物的应用，所述吡咯并吡嗪衍生物是JAK和SYK抑制剂且选择性抑制JAK3，并且可以用于治疗自身免疫和炎性疾病。
蛋白激酶构成人类酶中的最大家族之一，并且通过将磷酸基团加成到蛋白上而调节许多不同的信号传导过程；特别是酪氨酸激酶在酪氨酸残基的醇部分上将蛋白磷酸化。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性已经牵涉于多种人类疾病中，所述的疾病包括癌症、自身免疫和炎性疾病。由于蛋白激酶属于细胞信号传导的关键调节剂，因此它们提供用小分子激酶活性抑制剂调节细胞功能的手段，并因此成为良好的药物设计靶。除了治疗激酶-介导的疾病过程之外，选择性和有效的激酶活性抑制剂也可以用于研究细胞信号传导过程和识别具有治疗意义的其它细胞靶。
JAK(JAnus Kinase)是细胞质蛋白酪氨酸激酶的家族，包括JAK1，JAK2，JAK3和TYK2。每种JAK优先与离散的细胞因子受体的胞质内部分缔合(Annu.Rev.Immunol.16(1998)，pp.293-322)。JAK在配体结合后被活化，并且通过将细胞因子受体磷酸化而开始信号传导，所述细胞因子受体本身缺乏内在激酶活性。此磷酸化在受体上产生用于称作STAT蛋白(信号转导蛋白和转录的活化剂)的其它分子的停靠位，并且磷酸化的JAK结合多种STAT蛋白。STAT蛋白，或STAT是通过酪氨酸残基磷酸化而活化的DNA结合蛋白，并且同时起到信号传导分子和转录因子的作用，并且最终结合到在细胞因子-应答基团的启动子中存在的特异性DNA序列上(Leonard等，(2000)，J.Allergy Clin.Immunol.105：877-888)。
JAK/STAT信号传导已经牵涉于许多异常免疫应答如变态反应，哮喘，自身免疫疾病如移植(同种异体移植物)排斥，类风湿性关节炎，肌萎缩侧索硬化和多发性硬化的介导中，以及牵涉于实体和血液癌如白血病和淋巴瘤。
因此，JAK和STAT是多种潜在缠结的信号-转导路径的成分(Oncogene 19(2000)，pp.5662-5679)，这表明在不干扰其它信号转导路径的情况下难以特异性靶向JAK-STAT路径的一个要素。
JAK激酶，包括JAK3，在患有急性淋巴母细胞白血病的小儿的初级白血病细胞中被充足表达，所述急性淋巴母细胞白血病是小儿癌的最常见形式，并且研究已经将某些细胞中的STAT活化与信号调节编程性细胞死亡相关联(Demoulin等，(1996)，Mol.Cell.Biol.16：4710-6；Jurlander等，(1997)，Blood.89：4146-52；Kaneko等，(1997)，Clin.Exp.Immun.109：185-193；和Nakamura等，(1996)，J.Biol.Chem.271：19483-8)。还知道它们对于淋巴细胞分化、功能和存活是重要的。JAK3特别是在淋巴细胞，巨噬细胞和肥大细胞的功能中起着基本作用。考虑到此JAK激酶的重要性，调节JAK路径的化合物，包括对于JAK3选择性的那些化合物，可以用于治疗涉及淋巴细胞，巨噬细胞或肥大细胞功能的疾病或症状(Kudlacz等，(2004)Am.J.Transplant 4：51-57；Changelian(2003)Science302：875-878)。其中预期JAK路径的靶向或JAK激酶(特别是JAK3)的调节在治疗上是有用的症状包括：白血病，淋巴瘤，移植排斥(例如，胰岛移植排斥，骨髓移植应用(例如，移植物抗宿主疾病)，自身免疫疾病(例如，糖尿病)和炎症(例如，哮喘，变态反应)。下面更详细地论述对于JAK3抑制可以受益的症状。
但是，与JAK1，JAK2和Tyk2的相对普遍存在的表达相反，JAK3具有更受到限制和调节的表达。尽管一些JAK(JAK1，JAK2，Tyk2)被各种细胞因子受体使用，但是JAK3仅被在它们的受体中含有γc的细胞因子使用。因此，对于迄今显示其受体使用普通的γ链的细胞因子；IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15和IL-21，JAK3在细胞因子信号传导中起作用。其中JAK1与细胞因子IL-2，IL-4，IL-7，IL-9和IL-21的受体相互作用，而其中JAK2与IL-9和TNF-α的受体相互作用。通过某些细胞因子结合到它们的受体上(例如，IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15和IL-21)，发生受体低聚，导致缔合的JAK激酶的胞质尾区开始接近并且有利于在JAK激酶上的酪氨酸残基的磷酸根转移。此磷酸根转移导致JAK激酶的活化。
动物研究提出：JAK3不仅在B和T淋巴细胞成熟中起着关键作用，而且JAK3对于保持T细胞功能在构成上是需要的。免疫活性通过此新机理的调节可以证明在治疗T细胞增殖病症如移植排斥和自身免疫疾病中是有用的。
特别是，JAK3已经牵涉于多种生物过程中。例如，已经表明由IL-4和IL-9诱导的鼠肥大细胞的增殖和存活依赖于JAK3-和γ链-信号传导(Suzuki等，(2000)，Blood 96：2172-2180)。JAK3还在IgE受体-介导的肥大细胞脱粒响应中起关键作用(Malaviya等，(1999)，Biochem.Biophys.Res.Commun.257：807-813)，并且已经表明JAK3激酶的抑制防止I型超敏性反应，包括过敏反应(Malaviya等，(1999)，J.Biol.Chem.274：27028-27038)。还表明JAK3抑制导致同种异体移植物排斥的免疫抑制(Kirken，(2001)，Transpl.Proc.33：3268-3270)。JAK3激酶还牵涉于涉及以下疾病的机理中：早期和晚期的类风湿性关节炎(Muller-Ladner等，(2000)，J.Immunal.164：3894-3901)；家族性肌萎缩侧索硬化(Trieu等，(2000)，Biochem Biophys.Res.Commun.267：22-25)；白血病(Sudbeck等，(1999)，Clin.Cancer Res.5：1569-1582)；蕈样肉芽肿病，T-细胞淋巴瘤的一种形式(Nielsen等，(1997)，Prac.Natl.Acad.Sci.USA 94：6764-6769)；和异常细胞生长(Yu等，(1997)，J.Immunol.159：5206-5210；Catlett-Falcone等，(1999)，Immunity 10：105-115)。
JAK3抑制剂作为用于以下的免疫抑制剂是有用的治疗剂：器官移植，异种移植，狼疮，多发性硬化，类风湿性关节炎，银屑癣，I型糖尿病和来自糖尿病的并发症，癌症，哮喘，特应性皮炎，自身免疫甲状腺病症，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，早老性痴呆，白血病和其中免疫抑制是适宜的其它症状。
还报道了JAK3的非造血性表达，尽管此功能上的意义还不清楚(J.Immunol.168(2002)，pp.2475-2482)。由于用于SCID的骨髓移植是有疗效的(Blood 103(2004)，第2009-2018页)，似乎不太可能JAK3在其它组织或器官中具有必要的非丰余性功能。因此，与免疫抑制药物的其它靶相反，JAK3的限制分布是吸引人的。作用于具有限于免疫系统的表达的分子靶的试剂可能导致最佳的药效：毒性比。因此，在理论上，靶向JAK3将在需要它的情况下(即，对主动参与免疫应答的细胞)提供免疫抑制，而不导致在这些细胞群体之外的任何效果。尽管在多种STAT-/-菌株中已经描述了缺陷性免疫应答(J.Investig.Med.44(1996)，pp.304-311；Curr.Opin.Cell Biol.9(1997)，第233-239页)，但是STAT的普遍分布和这些分子缺乏可以用小分子抑制剂靶向的酶活性的事实已经促成它们作为用于免疫抑制的关键靶的非选择性。
SYK(脾酪氨酸激酶(Spleen Tyrosine Kinase))是非受体酪氨酸激酶，它对于通过BCR信号传导的B-细胞活化是必需的。SYK通过结合到磷酸化BCR上而成为活化的，因此开始BCR活化之后的早期信号传导事件。缺乏SYK的小鼠在B-细胞发展中显示出早期阻断(Cheng等，Nature 378：303，1995；Turner等，Nature 378：298，1995)。因此，细胞中SYK酶活性的抑制被提议作为通过其在自身抗体生产上的作用对于自身免疫疾病的治疗。
除了SYK在BCR信号传导和B-细胞活化中的作用之外，它还在FcεRI介导的肥大细胞脱粒和嗜酸性粒细胞活化中起关键作用。因此，SYK牵涉于变态反应病症，包括哮喘(综述于Wong等，Expert Opin Investig Drugs13：743，2004)。SYK经由其SH2结构域而结合到FcεRI的磷酸化γ链上并且对于下游信号传导是必需的(Taylor等，Mol.Cell.Biol.15：4149，1995)。SYK缺乏的肥大细胞显示出缺陷性脱粒，花生四烯酸和细胞因子分泌(Costello等，Oncogene 13：2595，1996)。这对于抑制肥大细胞中的SYK活性的药理试剂也已经表明(Yamamoto等，J Pharmacol Exp Ther306：1174，2003)。在哮喘的动物模型中，用SYK反义寡核苷酸的治疗抑制嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的抗原诱导浸润(Stenton等，J Immunol169：1028，2002)。SYK缺乏的嗜酸性粒细胞还显示出在对FcεR刺激的响应中的受损的活化(Lach-Trifilieffe等，Blood 96：2506，2000)。因此，SYK的小分子抑制剂将可用于治疗变态反应诱导的炎性疾病，包括哮喘。
考虑到预期受益于包括JAK和/或SYK路径的调节在内的治疗的大量症状，立即明显的是调节JAK和/或SYK路径的新化合物和使用这些化合物的方法应当对各种各样的病人提供实质的治疗上的益处。本文中提供的是新型吡咯并吡嗪衍生物，其用于其中靶向JAK和/或SYK路径或抑制JAK或SYK激酶(特别是JAK3)的病症治疗，并且在治疗上可用于治疗自身免疫和炎性疾病。
本文中提供的新型吡咯并吡嗪衍生物选择性抑制JAK3并且可以用于治疗自身免疫和炎性疾病。本发明的化合物调节JAK和/或SYK路径并且是用于治疗自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物，其中优选的化合物选择性抑制JAK3。例如，本发明的化合物可以抑制JAK3和SYK，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且是用于治疗自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物。此外，本发明的化合物可以抑制JAK3和JAK2，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且是用于治疗自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物。类似地，本发明的化合物可以抑制JAK3和JAK1，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且是用于治疗自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物。
本申请提供式I化合物：
其中：
R是R1，R2，R3，或R4；
R1是低级烷基，低级烷氧基，苯基，苄基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，或环烷基烷基，其任选被一个或多个R1a取代；
R1a是R1b或R1c；
R1b是卤素，氧代，羟基，或-CN；
R1c是-C(＝O)O(R1f)，-C(＝O)CH2(R1e)，-S(R1f)，-S(O)2(R1f)，或-S(＝O)(R1f)，低级烷基，低级烷氧基，氨基，酰氨基，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，环烷基氧基，或杂环烷基氧基，其任选被一个或多个R1d取代；
R1d是H，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基，或低级卤代烷基；
R1e是H，低级烷基，低级烷氧基，-CN，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基；
R1f是H，低级烷基，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基；
R2是N(R2a)2；
每个R2a独立地是H或R2b；
每个R2b独立地是低级烷基，苯基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，或杂环烷基亚烷基，其任选被一个或多个R2c取代；
R2c是R2d或R2e；
R2d是卤素，氧代，或羟基；
R2e是-N(R2g)2，-C(＝O)(R2g)，-C(＝O)O(R2g)，-C(＝O)N(R2g)2，-N(R2g)C(＝O)(R2g)，-S(＝O)2(R2g)，-S(O)2N(R2g)2，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，
杂芳基氧基，环烷基，或杂环烷基，其任选被一个或多个R2f取代；
每个R2f独立地是H，卤素，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基；
每个R2g独立地是H，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，或苯基；
R3是-C(＝O)R3a；
R3a是低级烷基，低级烷氧基，苯基，或N(R3b)2；每个R3b独立地是H或低级烷基；
R4是-O(R4a)；
R4a是H或R4b；
R4b是低级烷基，苯基，苄基，低级卤代烷基，环烷基，杂环烷基，杂芳基，其任选被一个或多个R4c取代；
R4c是卤素，羟基，低级烷基，低级卤代烷基，或低级烷氧基；
Q2是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂芳基，其任选被一个或多个Q2a取代；
Q2a是Q2b或Q2c；
Q2b是卤素，氧代，羟基，-CN，-SCH3，-S(O)2CH3，或-S(＝O)CH3；
Q2c是Q2d或Q2e；
或两个Q2a集合形成双环体系，其任选被一个或多个Q2b或Q2c取代；
Q2d是-O(Q2e)，-S(＝O)2(Q2e)，-C(＝O)N(Q2e)2，-S(O)2(Q2e)，-C(＝O)(Q2e)，-C(＝O)O(Q2e)，-N(Q2e)2；-N(Q2e)C(＝O)(Q2e)，-N(Q2e)C(＝O)O(Q2e)，或-N(Q2e)C(＝O)N(Q2e)2；
每个Q2e独立地是H或Q2e；
每个Q2e’独立地是低级烷基，苯基，苄基，低级卤代烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂芳基，
其任选被一个或多个Q2f取代；
Q2f是Q2g或Q2h；
Q2g是卤素，羟基，氰基，氧代，或-C(＝O)(Q2h)；
Q2h是低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，氨基，苯基，苄基，环烷基，杂环烷基，或杂芳基，其任选被一个或多个Q2i取代；和
Q2i是卤素，羟基，氰基，低级烷基，低级卤代烷基，或低级烷氧基；
或其药用盐。
在上述实施方案的一种变体中，R是R1。
在上述实施方案的一种变体中，R1是低级烷基。
在上述实施方案的一种变体中，低级烷基是叔丁基。
在式I化合物的一个实施方案中，R1是-CHC(CH3)3。
在式I化合物的一个实施方案中，R1是异-丁基。
在式I化合物的一个实施方案中，R1是异-丙基。
在式I化合物的一个实施方案中，R1是环烷基。
在式I化合物的一个实施方案中，R1是杂环烷基。
在式I化合物的一个实施方案中，R1是苄基。
在式I化合物的一个实施方案中，R1是苯基。
在式I化合物的一个实施方案中，R是R2并且R2是NH(R2a)。
在上述实施方案的一种变体中，R2a是R2b
在上述实施方案的一种变体中，R2b是低级烷基。
在上述实施方案的一种变体中，低级烷基是异-丙基。
在式I化合物的一个实施方案中，R2b是杂环烷基。
在式I化合物的一个实施方案中，R2b是环烷基。
在式I化合物的一个实施方案中，R2b是杂环烷基亚烷基。
在上述实施方案的一种变体中，杂环烷基是吡咯烷。
在上述实施方案的一种变体中，亚烷基是亚甲基。
在上述实施方案中任一个的一种变体中，Q2是杂环烷基。
在上述实施方案的一种变体中，Q2是杂环烷基，其任选被一个或多个Q2a取代。
在上述实施方案的一种变体中，杂环烷基是吡咯烷。
在上述实施方案的另一种变体中，杂环烷基是哌啶。
在上述实施方案的另一种变体中，Q2是吡咯烷。
在上述实施方案的另一种变体中，Q2是哌啶。
在式I化合物的一个实施方案中，Q2是杂芳基，其任选被一个或多个Q2a取代。
在上述实施方案的一种变体中，杂芳基是吡啶。
在式I化合物的一个实施方案中，Q2是杂芳基，Q2a是Q2c并且Q2c是杂环烷基，其任选被一个或多个Q2d取代。
在上述实施方案的一种变体中，杂环烷基是哌嗪。
在上述实施方案的另一种变体中，Q2c是哌嗪。
在上述实施方案的另一种变体中，杂环烷基是吡咯烷。
在上述实施方案的另一种变体中，Q2c是吡咯烷。
在上述实施方案的再一种变体中，杂环烷基是哌啶。
在上述实施方案的另一种变体中，Q2c是哌啶。
在式I化合物的一个实施方案中，Q2是环烷基。
在式I化合物的一个实施方案中，Q2是杂芳基。
在式I的某些实施方案中，主题化合物更具体地是式II的化合物：
其中R1是低级烷基，低级烷氧基，苯基，苄基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，或环烷基烷基，其任选被一个或多个R1a取代；
R1a是R1b或R1c；
R1b是卤素，氧代，羟基，或-CN；
R1c是-C(＝O)O(R1f)，-C(＝O)CH2(R1e)，-S(R1f)，-S(O)2(R1f)，或-S(＝O)(R1f)，低级烷基，低级烷氧基，氨基，酰氨基，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，环烷基氧基，或杂环烷基氧基，其任选被一个或多个R1d取代；
R1d是H，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基，或低级卤代烷基；
R1e是H，低级烷基，低级烷氧基，-CN，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基；
R1f是H，低级烷基，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基；并且
Q2如本文中定义。
在式II的某些实施方案中，R1是低级烷基，优选叔丁基。
在式I的某些实施方案中，主题化合物更具体地是式III的化合物：
其中R2b独立地是低级烷基，苯基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，或杂环烷基亚烷基，其任选被一个或多个R2c取代；
R2c是R2d或R2e；
R2d是卤素，氧代，或羟基；
R2e是-N(R2g)2，-C(＝O)(R2g)，-C(＝O)O(R2g)，-C(＝O)N(R2g)2，-N(R2g)C(＝O)(R2g)，-S(＝O)2(R2g)，-S(O)2N(R2g)2，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，杂芳基氧基，环烷基，或杂环烷基，其任选被一个或多个R2f取代；
每个R2f独立地是H，卤素，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基；
每个R2g独立地是H，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，或苯基；并且
Q2如本文中定义。
在式III的某些实施方案中，R2b是任选被一个或多个如本文定义的R2c取代的低级烷基。
在式III的某些实施方案中，R2b是任选被一个或多个如本文定义的R2d取代的低级烷基。优选R2d是羟基。
在式I、II或III的某些实施方案中，Q2是任选被一个或多个如本文定义的Q2a取代的杂环烷基或杂芳基。
在式I、II或III的某些实施方案中，Q2是环烷基或环烯基，优选环烷基，其任选被一个或多个如本文定义的Q2a取代。
在式I、II或III的某些实施方案中，Q2是哌啶基，吡咯烷基，异二氢氮茚基，二氢异喹啉基，哌嗪基，吗啉基，四氢咔啉基(tetrahydorcarbonlinyl)，咪唑啉基，吲哚基，吡啶基，吡咯并吡嗪基，三唑，噻吩基，呋喃基，吲唑基，咪唑基，吡咯基，唑基，吡唑基，噻唑基，苯并噻吩基，吡咯并吡啶基或吡咯并吡嗪基，其任选被一个或多个如本文定义的Q2a取代。
在式I、II或III的某些实施方案中，Q2是哌啶基，吡咯烷基，异二氢氮茚基，二氢异喹啉基，哌嗪基，吗啉基，四氢咔啉基或咪唑啉基，其任选被一个或多个如本文定义的Q2a取代。
在式I、II或III的某些实施方案中，Q2是吲哚基，吡啶基，吡咯并吡嗪基，三唑，噻吩基，呋喃基，吲唑基，咪唑基，吡咯基，唑基，吡唑基，噻唑基，苯并噻吩苯基，吡咯并吡啶基或吡咯并吡嗪基，其任选被一个或多个如本文定义的Q2a取代。
本申请提供由以下组成的组中的式I化合物：
1-[2-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2-环己-1-烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；
2-环己基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；
1-{2-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
[1-(7-异丙基氨基甲酰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-哌啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯；
2-(3-甲氨基-哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；与三氟-乙酸的复合物；
2，2-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮；
1-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-2′-吡咯烷-1-基-5H-[2，5′]联[吡咯并[2，3-b]吡嗪]-7′-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-内-1-酮；
1-[2-(1-环戊基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4′-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
1-{2-[2-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(2-硫代吗啉-4-基-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
1-[2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮；
1-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
2-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
1-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-哌啶-2-酮；
1-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-吡咯烷-2-酮；
1-[2-(1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(4-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-(2-吡啶-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮；
[1-(7-异丙基氨基甲酰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-哌啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯；
2-(3-甲氨基-哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸；异丙基酰胺；与三氟-乙酸的复合物；
5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺；
5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸环戊基酰胺；
5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺；
1-(2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮；
5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-3-甲酸；
5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
1-{2-[2-(3-甲氧基-苯基)-环戊-1-烯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
6-{2-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-环戊-1-烯基}-吡啶-2-甲酸乙酯；
2，2-二甲基-1-[2-(2-苯基-环戊-1-烯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
5-{2-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-环戊-1-烯基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯；
4-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸氰甲基-甲基-酰胺；
(1-甲基-环己基)-{2-[5-(吗啉-4-羰基)-噻吩-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-甲酮；
1-(2-呋喃-3-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮；
4-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(1-乙基-丙基)-酰胺；
{2-[5-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-噻吩-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮；
2，2-二甲基-1-[2-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4′-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
1-{2-[2-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(2-硫代吗啉-4-基-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
1-{2-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(2-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[2-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮2，2-二甲基-1-{2-[2-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
1-[2-(2-环戊-1-烯基-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
(1-甲基-环己基)-[2-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
1-[2-(4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4′-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
5-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(1-乙基-丙基)-酰胺；
{2-[5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮；
{2-[5-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮；
(1-甲基-环己基)-{2-[2-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-甲酮；
{2-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮；
{2-[5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮；
1-{2-[2-((1S，5R，6R)-6-羟甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
(1-甲基-环己基)-{2-[5-(吗啉-4-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-甲酮；
5-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸二乙基酰胺；
5-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸环戊基-甲基-酰胺；
{2-[5-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮；
5-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺；
5-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺；
{2-[5-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮；
5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸氰甲基-甲基-酰胺；
5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺；
1-{2-[5-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[5-(吡咯烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[5-(哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
3-二甲氨基-1-{5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-羰基}-氮杂环丁烷-3-腈；
1-{2-[5-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[4-(吡咯烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[4-(哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
(1-甲基-环己基)-{2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-甲酮；
{2-[5-(4-二甲氨基-哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮；
1-(2-环戊-1-烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮；
1-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-2′-吡咯烷-1-基-5H-[2，5′]联[吡咯并[2，3-b]吡嗪]-7′-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
N-{1-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
2，2-二甲基-1-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
1-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-(2-吗啉-4-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮；
1-[2-(5-氟-吲哚-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(5-甲氧基-吲哚-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-(2-吲哚-1-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-(2-吲唑-1-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2-{1-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰胺；
2，2-二甲基-1-[2-(1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
1-(2-咪唑-1-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(2-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
1-[2-(2-乙基-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-(2-噻吩-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(1H-吡咯-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-(2-噻吩-3-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-(2-唑-5-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
4-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-吡唑-1-甲酸叔丁酯；
2，2-二甲基-1-(2-吡唑-1-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(2H-吡唑-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-(2-吡咯-1-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(1H-吡咯-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-(2-噻唑-5-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮；
3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-1H-吲哚-5-腈；
1-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
[2-(1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮；
1-{2-[1-(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-(2-苯并[b]噻吩-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(5-苯基-噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
1-[2-(1H-吲哚-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(1H-吲哚-3-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(5-苯基-1H-吡咯-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
1-{2-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-(2-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
1-{2-[1-(3-羟基-2-羟甲基-丙基)-1H-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[1-(3-羟基-2-羟甲基-丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
1-[2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[1-(2-氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
(1-甲基-环己基)-[2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
1-[2-(1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-(2-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[1-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
1-(2-{1-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-3-基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮；
(1-甲基-环己基)-[2-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
2，2-二甲基-1-(2-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-3-基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮；
(1-甲基-环戊基)-[2-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
1-[2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
4-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(1-乙基-丙基)-酰胺；
{2-[5-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-噻吩-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮；
5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺；
2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；
4-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸；
4-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(2-氨基-2-甲基-丙基)-酰胺；
{2-[5-(4-二甲氨基-哌啶-1-羰基)-噻吩-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮；
2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；
2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸叔丁基酰胺；
2-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-吡咯-1-甲酸叔丁酯；和
2-噻吩-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺。
在一个方面，本申请提供一种用于治疗炎性和/或自身免疫症状的方法，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I化合物。
在上述方法的一种变体中，上述方法还包括：给药另外的治疗剂，所述另外的治疗剂选自：化学治疗或抗增殖剂，消炎剂，免疫调节或免疫抑制剂，神经营养性因子，用于治疗心血管疾病的药剂，用于治疗糖尿病的药剂，或用于治疗免疫缺陷病症的药剂。
在一个方面，本申请提供一种用于治疗炎性症状的方法，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I化合物，其中R是R1。
在一个方面，本申请提供一种用于抑制T-细胞增殖病症的方法，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I化合物。
在一个方面，本申请提供一种用于抑制T-细胞增殖病症的方法，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I化合物，其中R是R2。
在上述方法的一种变体中，所述增殖病症是癌症。
在一个方面，本申请提供一种用于治疗B-细胞增殖病症的方法，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I化合物。
在一个方面，本申请提供一种用于治疗免疫病症的方法，所述免疫病症包括狼疮，多发性硬化，类风湿性关节炎，银屑癣，I型糖尿病，来自器官移植的并发症，异种移植，糖尿病，癌症，哮喘，特应性皮炎，自身免疫甲状腺病症，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，早老性痴呆和白血病，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I化合物。
在一个方面，本申请提供一种用于预防或治疗脉管化(vascularized)或非脉管化移植物的所有形式的器官排斥的方法，所述的器官排斥包括急性同种异体移植物或异种移植物排斥和慢性同种异体移植物或异种移植物排斥，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I化合物。
在一个方面，本申请提供一种用于预防或治疗脉管化或非脉管化移植物的所有形式的器官排斥的方法，所述的器官排斥包括急性同种异体移植物或异种移植物排斥和慢性同种异体移植物或异种移植物排斥，该方法包括向需要其的患者给药式I化合物。
在一个方面，本申请提供一种用于抑制JAK3活性的方法，该方法包括给药式I化合物，其中该化合物在JAK3活性的体外生物化学测定中显示出50微摩尔浓度以下的IC50。
在上述方法的一种变体中，该化合物在JAK3活性的体外生物化学测定中显示出100毫微摩尔浓度以下的IC50。
在上述方法的一种变体中，该化合物在JAK3活性的体外生物化学测定中显示出10毫微摩尔浓度以下的IC50。
在一个方面，本申请提供一种用于抑制SYK活性的方法，该方法包括给药式I化合物，其中该化合物在SYK活性的体外生物化学测定中显示出50微摩尔浓度以下的IC50。
在上述方法的一种变体中，该化合物在SYK活性的体外生物化学测定中显示出100毫微摩尔浓度以下的IC50。
在上述方法的一种变体中，该化合物在SYK活性的体外生物化学测定中显示出10毫微摩尔浓度以下的IC50。
在一个方面，本申请提供一种用于治疗炎性症状的方法，该方法包括将消炎化合物与治疗有效量的式I化合物组合地向需要其的患者共同给药。
在一个方面，本申请提供一种用于治疗炎性症状的方法，该方法包括将治疗有效量的消炎化合物与式I化合物组合地向需要其的患者共同给药。
在一个方面，本申请提供一种用于治疗免疫病症的方法，该方法包括将免疫抑制药化合物与治疗有效量的式I化合物组合地向需要其的患者共同给药。
在一个方面，本申请提供一种用于治疗免疫病症的方法，该方法包括将治疗有效量的免疫抑制药化合物与式I化合物组合地向需要其的患者共同给药。
本申请提供一种药物组合物，所述的药物组合物包含与至少一种药用载体，赋形剂或稀释剂混合的式I化合物。
在一种变体中，上述药物组合物还包含另外的治疗剂，所述另外的治疗剂选自化学治疗或抗增殖剂，消炎剂，免疫调节或免疫抑制剂，神经营养性因子，用于治疗心血管疾病的药剂，用于治疗糖尿病的药剂，和用于治疗免疫缺陷病症的药剂。
在一个方面，本申请提供式I，II或III化合物在制备用于治疗炎性病症的药剂中的应用。
在一个方面，本申请提供式I化合物在制备用于治疗炎性病症的药剂中的应用。
在一个方面，本申请提供式I，II或III化合物在制备用于治疗自身免疫病症的药剂中的应用。
在一个方面，本申请提供式I化合物在制备用于治疗自身免疫病症的药剂中的应用。
在一个方面，本申请提供式I，II或III化合物，其用于治疗炎性病症或自身免疫病症。
本申请提供式IV化合物，
IV，其中：
R是R1，R2，R3，或R4；
R1是低级烷基，低级烷氧基，苯基，苄基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，或环烷基烷基，其任选被一个或多个R1a取代；
R1a是R1b或R1c；
R1b是卤素，氧代，羟基，或-CN；
R1c是-C(＝O)O(R1f)，-C(＝O)CH2(R1e)，-S(R1f)，-S(O)2(R1f)，或-S(＝O)(R1f)，低级烷基，低级烷氧基，氨基，酰氨基，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，环烷基氧基，或杂环烷基氧基，其任选被一个或多个R1d取代；
R1d是H，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基，或低级卤代烷基；
R1e是H，低级烷基，低级烷氧基，-CN，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基；
R1f是H，低级烷基，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基；
R2是N(R2a)2；
每个R2a独立地是H或R2b；
每个R2b独立地是低级烷基，苯基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，或杂环烷基亚烷基，其任选被一个或多个R2c取代；
R2c是R2d或R2e；
R2d是卤素，氧代，或羟基；
R2e是-N(R2g)2，-C(＝O)(R2g)，-C(＝O)O(R2g)，-C(＝O)N(R2g)2，-N(R2g)C(＝O)(R2g)，-S(＝O)2(R2g)，-S(O)2N(R2g)2，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，杂芳基氧基，环烷基，或杂环烷基，其任选被一个或多个R2f取代；
每个R2f独立地是H，卤素，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基；
每个R2g独立地是H，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，或苯基；
R3是-C(＝O)R3a；
R3a是低级烷基，低级烷氧基，苯基，或N(R3b)2；
每个R3b独立地是H或低级烷基；
R4是-O(R4a)；
R4a是H或R4b；
R4b是低级烷基，苯基，苄基，低级卤代烷基，环烷基，杂环烷基，杂芳基，其任选被一个或多个R4c取代；
R4c是卤素，羟基，低级烷基，低级卤代烷基，或低级烷氧基；
Q是Q1，Q2，Q3，或Q4；
Q1是苯基，其任选被一个或多个Q1a取代；
Q1a是Q1b或Q1c；
Q1b是卤素，羟基，-CN，-S(Q1e)，-S(O)2(Q1e)，或-S(＝O)(Q1e)；
Q1c是Q1d或Q1e；
或两个Q1a集合形成双环体系，其任选被一个或多个Q1b或Q1c取代；
Q1d是-O(Q1e)，-S(＝O)2(Q1e)，-C(＝O)N(Q1e)2，-S(＝O)2(Q1e)，-C(＝O)(Q1e)，-C(＝O)O(Q1e)，-N(Q1e)2；
-N(Q1e)C(＝O)(Q1e)，-N(Q1e)C(＝O)O(Q1e)，或-N(Q1e)C(＝O)N(Q1e)2；
每个Q1e独立地是H或Q1e’；
每个Q1e’独立地是低级烷基，苯基，苄基，低级卤代烷基，环烷基，杂环烷基，或杂芳基，其任选被一个或多个Q1f取代；
Q1f是Q1g或Q1h；
Q1g是卤素，羟基，氧代，或-C(＝O)(Q1h)；
Q1h是低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，苯基，苄基，环烷基，杂环烷基，或杂芳基，其任选被一个或多个Q1i取代；
Q1i是卤素，羟基，低级烷基，低级卤代烷基，或低级烷氧基；
Q2是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂芳基，其任选被一个或多个Q2a取代；
Q2a是Q2b或Q2c；
Q2b是卤素，氧代，羟基，-CN，-SCH3，-S(O)2CH3，或-S(＝O)CH3；
Q2c是Q2d或Q2e；
或两个Q2a集合形成双环体系，其任选被一个或多个Q2b或Q2c取代；
Q2d是-O(Q2e)，-S(＝O)2(Q2e)，-C(＝O)N(Q2e)2，-S(O)2(Q2e)，-C(＝O)(Q2e)，-C(＝O)O(Q2e)，-N(Q2e)2；
-N(Q2e)C(＝O)(Q2e)，-N(Q2e)C(＝O)O(Q2e)，或-N(Q2e)C(＝O)N(Q2e)2；
每个Q2e独立地是H或Q2e’；
每个Q2e’独立地是低级烷基，苯基，苄基，低级卤代烷基，环烷基，杂环烷基，或杂芳基，其任选被一个或多个Q2f取代；
Q2f是Q2g或Q2h；
Q2g是卤素，羟基，氧代，或-C(＝O)(Q2h)；
Q2h是低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，苯基，苄基，环烷基，杂环烷基，或杂芳基，其任选被一个或多个Q2i取代；
Q2i是卤素，羟基，低级烷基，低级卤代烷基，或低级烷氧基；
Q3是-O-Q3a，-S-Q3a，-C(＝O)(Q3a)，-S(＝O)(Q3a)，-S(＝O)2(Q3a)，-N(Q3a)2，-NHC(＝O)(Q3a)，-C(＝O)N(Q3a)2，或-NHC(＝O)N(Q3a)2；
每个Q3a独立地是Q3b或Q3c；
Q3b是H；
Q3c是低级烷基，低级卤代烷基，苯基，环烷基，杂环烷基，或杂芳基，其任选被一个或多个Q3d取代；
Q3d是卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基，或低级卤代烷基；
Q4是Q4a或Q4b；
Q4a是H或卤素；和
Q4b是低级烷基，低级烯基，低级炔基，或低级卤代烷基；
条件是当R是R4，R4是-O(R4a)，R4a是H并且Q4是Q4a时，则Q4a不是H；或其药用盐。
如本文使用的，短语“一(a)”或“一(an)”种实体是指一种或多种该实体；例如，一种化合物指一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语“一种(a)”(或“一种(an)”)，“一种或多种”和“至少一种”可以在本文中可交换使用。
短语“如上文定义”是指如发明概述或最宽的权利要求中提供的每个基团的最宽定义。在下面提供的所有的其它实施方案中，可以在每个实施方案中存在并且没有明确定义的取代基保留在发明概述中提供的最宽定义。
如在此说明书中使用的，不管在过渡性短语中或在权利要求的主体中，术语″包含″和″包括″应当被解释为具有开放式的含义。即，该术语应当与短语″至少具有″或″至少包括″同义地解释。当在方法的上下文中使用时，术语″包含″是指该方法至少包括所述的步骤，但是可以包括另外的步骤。当在化合物或组合物的上下文中使用时，术语″包含″是指该化合物或组合物至少包括所述的特征或组分，但是还可以包括另外的特征或组分。
如本文中所用的，除非另外具体指出，单词″或″的使用是″和/或″的″包括″意思，而不是″或/或″的″排它″意思。
本文中使用的术语″独立地″是指变量被用于任何一种情况，而不考虑在相同的化合物内存在或不存在具有相同或不同定义的变量。因此，在其中R″出现两次并且被定义为″独立地为碳或氮″的化合物中，两个R″可以是碳，两个R″可以是氮，或者一个R″可以是碳并且另一个是氮。
在描绘或描述本发明中采用的或要求保护的化合物的任何部分或式中，当任何变量(例如R，R’，或Q)出现多于一次时，其在每一次出现时的定义独立于其在每一次另外出现时的定义。此外，取代基和/或变量的组合只有在这些化合物导致稳定的化合物的情况下是允许的。
在键末端处的符号″*″或划过键的″------″分别是指官能团或其它化学部分与其作为它的一部分的分子的余下部分的连接点。因此，例如：
MeC(＝O)OR4，其中R4是或
划入环体系中的键(与在明确的顶点处连接相反的)是指该键可以连接到任何适宜的环原子。
如本文中所用的术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以、但不是必须发生，并且是指该描述包括事件或情形发生的情况，和它不发生的情况。例如，“任选取代的”是指任选取代的部分可以结合氢或取代基。
如本文中所用的短语“集合形成双环体系”是指结合形成双环体系，其中每个环可以由4-7个碳原子或4-7个碳和杂原子构成，并且可以是饱和的或不饱和的。
本文中使用的术语″约″是指大致地、在...的附近、粗略地或大约。当术语″约″与一个数值范围一起使用时，它通过将边界延伸高于和低于所列出的数值而改变该范围。通常，本文中使用术语″约″将数值改变到高于和低于所述的值20％的方差。
本文中所述的定义可以被附加以形成化学上相关的组合，如“杂烷基芳基”，“卤代烷基杂芳基”，“芳基烷基杂环基”，“烷基羰基”，“烷氧基烷基”，“环烷基烷基”等。当术语“烷基”被用作另一个术语之后的后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中时，它意在表示如上定义的烷基，其被一个或两个选自所述的另外具体标名的基团的取代基取代。因此，例如“苯基烷基”是指具有1至2个苯基取代基的烷基，并且因此包括苄基，苯基乙基，和联苯基。“烷基氨基烷基”是具有1至2个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基″包括2-羟基乙基，2-羟基丙基，1-(羟甲基)-2-甲基丙基，2-羟基丁基，2，3-二羟基丁基，2-(羟甲基)，3-羟基丙基等。因而，如本文中所用的，术语“羟基烷基”用来定义下面定义的杂烷基的子集。术语-(芳)烷基是指未取代的烷基或芳烷基。术语(杂(hetero))芳基或(杂(het))芳基是指芳基或杂芳基。
式I化合物可以显示出互变异构现象。互变异构的化合物可以以两种或更多种可以相互转化的物种存在。质子转移的互变异构体由共价结合的氢原子在两个原子之间的迁移得到。互变异构体通常存在着平衡并且分离单个互变异构体的尝试通常制备出其化学和物理性质与化合物的混合物一致的混合物。平衡的位置取决于在分子内的化学特征。例如，在许多脂族醛和酮如乙醛的情况下，酮形式占优势，而在酚类中，烯醇形式占优势。常见的质子转移的互变异构体包括酮/烯醇酰胺/亚氨基酸和脒 互变异构体。后两种在杂芳基和杂环中是特别常见的，并且本发明包括化合物的所有互变异构形式。
本文中使用的技术和科学术语具有本发明所属技术领域内的技术人员所通常理解的含义，除非另外定义。本文参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。列出药理学的通用原理的标准参考作品包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw HillCompanies Inc.，New York(2001)。可以将本领域技术人员已知的任何适宜材料和/或方法用于实施本发明。但是，描述的是优选的材料和方法。在下面的说明和实施例中涉及的材料、试剂等可获自商业来源，除非另外指出。
如本文中所用的术语“酰基”表示式-C(＝O)R的基团，其中R是氢或如本文中定义的低级烷基。如本文中所用的术语或″烷基羰基″表示式C(＝O)R的基团，其中R是如本文中定义的烷基。术语C1-6酰基是指基团-C(＝O)R，含6个碳原子。如本文中所用的术语″芳基羰基″表示式C(＝O)R的基团，其中R是芳基；如本文中所用的术语″苯甲酰基″是指其中R是苯基的″芳基羰基″。
如本文中所用的术语“烷基”表示含有1至10个碳原子的不分支链或支链饱和一价烃残基。术语“低级烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃残基。如本文中所用的″C1-10烷基″是指由1至10个碳构成的烷基。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包括：甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基或戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基和辛基。
当术语“烷基”被用作另一个术语之后的后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中时，它意在表示如上定义的烷基，其被一个或两个选自所述的另外具体标名的基团的取代基取代。因此，例如“苯基烷基”表示基团R′R″-，其中R′是苯基，并且R″是如本文中定义的亚烷基，其中理解的是苯基烷基部分的连接点将在亚烷基上。芳基烷基的实例包括但是不限于苄基，苯基乙基，3-苯基丙基。术语“芳基烷基(arylalkyl)”，“芳基烷基(aryl alkyl)”或″芳烷基″被类似地解释，不同之处在于R′是芳基。术语″杂芳基烷基(heteroaryl alkyl)″或″杂芳基烷基(heteroarylalkyl)″被类似地解释，不同之处在于R′任选是芳基或杂芳基。
如本文中所用的术语“卤代烷基”表示如上定义的不分支链或支链烷基，其中1，2，3或更多个氢原子被卤素取代。术语“低级卤代烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃残基，其中1，2，3或更多个氢原子被卤素取代。实例是1-氟甲基，1-氯甲基，1-溴甲基，1-碘甲基，二氟甲基，三氟甲基，三氯甲基，三溴甲基，三碘甲基，1-氟乙基，1-氯乙基，1-溴乙基，1-碘乙基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2-碘乙基，2，2-二氯乙基，3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。
如本文中所用的术语″亚烷基″表示1至10个碳原子的二价饱和直链烃基(例如(CH2)n)或2至10个碳原子的支链饱和二价烃基(例如-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)，除非另外指出。除了在亚甲基的情况下之外，亚烷基的开放价态不连接到相同的原子上。亚烷基的实例包括但是不限于：亚甲基，亚乙基，亚丙基，2-甲基-亚丙基，1，1-二甲基-亚乙基，亚丁基，2-乙基亚丁基。
如本文中所用的术语″烷氧基″表示-O-烷基，其中烷基如上定义，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基，包括它们的异构体。如本文中所用的″低级烷氧基″表示具有如上面定义的″低级烷基″基团的烷氧基。如本文中所用的″C1-10烷氧基″是指-O-烷基，其中烷基是C1-10。
如本文中所用的术语″羟基烷基″表示如本文中定义的烷基，其中在不同碳原子上的1至3个氢原子被羟基代替。
如本文中所用的术语“环烷基”是指含有3至8个碳原子的饱和碳环，即环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基。如本文中所用的″C3-7环烷基″是指由在碳环中的3至7个碳构成的环烷基。
术语“环烯基″是指部分未饱和的碳环，其除非另外指出，含有5至7个碳原子，并且在环内具有碳-碳双键。例如，C5-6环烯基是指具有5至6个成员原子的环烯基。在某些实施方案中，环烯基在环内具有一个碳-碳双键。在其它实施方案中，环烯基在环内具有多于一个的碳-碳双键。但是，环烯基不是芳族的。环烯基可以任选被一个或多个取代基取代。环烯基的实例包括但不限于环戊烯基和环己烯基。
如本文中所用的术语″卤素″或″卤代″是指氟，氯，溴或碘。
如本文中所用的术语″杂芳基”是指5至18个环原子的单环、双环或三环基团，其具有至少一个芳族环，每个环含有4至8个原子，结合有一个或多个N，O，或S杂原子，其余环原子是碳，其中理解的是杂芳基的连接点将在芳族环上。如本领域中技术人员周知的，杂芳基环比它们的全碳副本具有更低的芳族特性。因此，对于本发明而言，杂芳基只需要具有一定程度的芳族特性。杂芳基部分的实例包括具有5至6个环原子和1至3个杂原子的单环芳族杂环，包括但不限于，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，吲哚基唑，异唑，噻唑，异噻唑，三唑啉，三唑基，噻吩基，呋喃基，噻二唑和二唑啉(oxadiaxoline)，它们可以任选被一个或多个，优选一个或两个取代基取代，所述的取代基选自：羟基，氰基，烷基，烷氧基，硫代基团，低级卤代烷氧基，烷硫基，卤代，卤代烷基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤素，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，硝基，烷氧基羰基和氨基甲酰基，烷基氨基甲酰基，二烷基氨基甲酰基，芳基氨基甲酰基，烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。双环部分的实例包括但不限于，喹啉基，吲唑基，异喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并唑，苯并异唑，苯并噻唑，吡咯并吡啶基，吡咯并吡嗪基和苯并异噻唑。
如本文中所用的术语“杂环烷基”，″杂环基″或″杂环″表示由一个或多个环，优选1至2个环或3个环组成的一价饱和环状基团，每个环3至8个原子，其结合有一个或多个环碳原子和一个或多个环杂原子(选自N，O或S(＝O)0-2)，其中连接点可以通过碳原子或杂原子，并且其可以任选独立地被一个或多个，优选1个或2个或3个取代基取代，所述的取代基选自：羟基，氧代，氰基，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，烷硫基，卤代，卤代烷基，羟基烷基，硝基，烷氧基羰基，氨基，烷基氨基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，除非另外指出。杂环基的实例包括但不限于，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，六氢氮杂基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，唑烷基，噻唑烷基，异唑烷基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，哌啶基，异二氢氮茚基，二氢异喹啉基，四氢吡喃基，四氢咔啉基，咪唑啉基，硫代吗啉基，奎宁环基和咪唑啉基。
短语“器官排斥”包括在脉管化和/或非脉管化(例如骨髓，胰岛细胞)移植物的设置中的急性同种异体移植物或异种移植物排斥和慢性同种异体移植物或异种移植物排斥。
通常使用的缩写包括：乙酰基(Ac)，偶氮-二-异丁腈(AIBN)，大气压(Atm)，9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)，叔丁氧羰基(Boc)，焦碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl pyrocarbonate)或boc酸酐(BOC2O)，苄基(Bn)，丁基(Bu)，化学文摘登记号(CASRN)，苄氧羰基(CBZ或Z)，羰基二咪唑(CDI)，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，三氟化二乙基氨基硫(DAST)，二亚苄基丙酮(dba)，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)，1，2-二氯乙烷(DCE)，二氯甲烷(DCM)，偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)，偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)，氢化二异丁基铝(DIBAL或DIBAL-H)，二异丙基乙胺(DIPEA)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，1，1′-双-(二苯基膦基)乙烷(dppe)，1，1′-双-(二苯基膦基)二茂铁(dppf)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，乙基(Et)，乙酸乙酯(EtOAc)，乙醇(EtOH)，2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)，二乙醚(Et2O)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲六氟磷酸盐乙酸(HATU)，乙酸(HOAc)，1-N-羟基苯并三唑(HOBt)，高压液相色谱(HPLC)，异丙醇(IPA)，六甲基二硅氮化锂(lithium hexamethyl disilazane)(LiHMDS)，甲醇(MeOH)，熔点(mp)，MeSO2-(甲磺酰基或Ms)，甲基(Me)，乙腈(MeCN)，间-氯过苯甲酸(MCPBA)，质谱(ms)，甲基叔丁基醚(MTBE)，N-溴琥珀酰亚胺(NBS)，N-羧基酸酐(NCA)，N-氯琥珀酰亚胺(NCS)，N-甲基吗啉(NMM)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，氯铬酸吡啶(PCC)，重铬酸吡啶(PDC)，苯基(Ph)，丙基(Pr)，异丙基(i-Pr)，磅/平方英寸(psi)，吡啶(pyr)，室温(rt或RT)，叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)，三乙胺(TEA或Et3N)，2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)，三氟甲磺酸根或CF3SO2-(Tf)，三氟乙酸(TFA)，1，1′-双-2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，薄层色谱(TLC)，四氢呋喃(THF)，三甲代甲硅烷基或Me3Si(TMS)，一水合对甲苯磺酸(TsOH或pTsOH)，4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)，N-氨基甲酸乙酯-N-羧基酸酐(UNCA)。当用于烷基部分时，包括前缀正(n)，异(i-)，仲(sec-)，叔(tert-)和新(neo)的常规命名法具有它们的惯用含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney，Nomenclature in Organic Chemistry(有机化学中的命名法)，IUPAC 1979Pergamon Press，牛津)。
在下面的表中提供由本发明包含并且在本发明范围内的代表性化合物的实例。提供下面的这些实施例和制备使本领域的技术人员能够更清楚地理解并且实践本发明。它们不应当被认为是限制本发明的范围，而仅为其示例和代表。
通常，本申请中使用的命名法基于AUTONOMTM v.4.0，一种用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化的系统。如果在画出的结构和给出该结构的名称之间有差异，则画出的结构将给予更大的权重。此外，如果结构或结构的一部分的立体化学没有用例如粗体或虚线指示，则所述结构或结构的一部分将解释为包含其全部立体异构体。
表I描述根据式I的示例化合物。
表I.
剂量与给药
可以以广泛种类的口服剂型和载体配制本发明的化合物。口服可以是片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬和软明胶胶囊，溶液，乳剂，糖浆或混悬剂的形式。在其它给药途径中，当由包括持续(静脉内滴注)局部肠胃外，肌内，静脉内，皮下，透皮(其可以包含渗透促进剂)，含服，经鼻，吸入和栓剂给药的其它给药途径给药时，本发明的化合物是有效的。优选的给药方式通常是使用常规日服剂量方案进行口服，所述日服剂量方案可以根据痛苦的程度和患者对活性成分的反应进行调节。
本发明的一种化合物或多种化合物以及它们的药用盐，与一种或多种常用赋形剂，载体或稀释剂一起可以被置于药物组合物和单位剂量的形式中。药物组合物和单位剂型可以包括常规比例的常用的成分，存在另外的活性化合物或要素，或不存在另外的活性化合物或要素，并且所述单位剂型可以包含与所意欲使用的日剂量范围相当的任何适合的有效量的活性成分。所述药物组合物可以以固体如片剂或填充胶囊，半固体，粉末剂，持续释放制剂或液体如溶液，混悬剂，乳剂，酏剂或填充胶囊使用，进行口服应用；或以用于直肠或阴道施用的栓剂形式使用；或以用于肠胃外使用的无菌可注射溶液的形式使用。典型的制剂包含约5％到约95％的一种活性化合物或多种活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”意欲包括活性化合物的固体和液体制剂并且本领域的技术人员将理解活性成分可以根据靶器官或组织并且根据需要的剂量和药物动力学参数而存在于不同制剂中。
术语“赋形剂”用于本文时指用于制备药物组合物的、通常是安全无毒并且没有生物学上或其它方面不适宜的化合物，并且包括可用于兽医使用以及人药物应用的赋形剂。本发明的化合物可以单独施用，但是通常与一种或多种根据意欲给药的途径和标准的药物实践选择的适合的药物赋形剂、稀释剂或载体混合施用。
“药用的”是指其可以用于制备通常安全、无毒并且在生物学上和其它方面都没有不适宜的药物组合物，并且包括其对于兽医以及人类药物用途是可接受的。
活性成分的“药用盐”形式也可以在开始赋予活性成分需要的药物动力学性质，所述药物动力学性质在非盐形式中是缺乏的，并且就其体内治疗活性而论，可能甚至正面影响活性成分的药物动力学。短语化合物的“药用盐”指药物学上可接受的并且具有母体化合物的需要的药理活性的盐。所述盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等形成；或与有机酸如乙酸，丙酸，己酸，环戊烷丙酸，羟基乙酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙烷-二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸，葡糖庚酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡萄糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸等形成；或(2)当在母体化合物中存在的酸质子被金属离子例如碱金属离子，碱土离子或铝离子替换时形成的盐；或与有机碱如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨丁三醇，N-甲基葡糖胺等配位形成的盐。
固体形式制剂包括粉末，片剂，丸剂，胶囊，扁囊剂，栓剂和可分散的细粒。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以充当稀释剂，调味剂，增溶剂，润滑剂，悬浮剂，粘合剂，防腐剂，片剂崩解剂或包封材料。在粉末中，所述载体通常是细碎固体，其是与细碎活性成分的混合物。在片剂中，活性成分通常与具有必要的结合能力的载体以适合比例混合，并且被压制成需要的形状和大小。适合的载体包括但不限于碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，可可脂等。除了活性成分之外，固体形式的制剂可以包含着色剂，香料，稳定剂，缓冲剂，人工和天然的甜味剂，分散剂，增稠剂，溶解剂等。
液体制剂也适合于口服施用，包括液体制剂，包括乳剂，糖浆，酏剂，水溶液，水性混悬剂。这些包括预期在即将使用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以以溶液形式例如以丙二醇水溶液的形式制备或可以包含乳化剂，如卵磷脂，去水山梨糖醇单油酸酯，或阿拉伯胶。可以通过将活性成分溶解在水中并加入适合的着色剂，香料，稳定剂和增稠剂来制备水溶液。可以通过将细碎的活性成分与粘性物质如天然或合成的树胶，树脂，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠及其它的熟知的悬浮剂一起分散在水中来制备水性混悬剂。
本发明的化合物可以配制用于肠胃外施用(例如通过注射例如推注，或连续输注)并且可以以单位剂型在安瓿，预装注射器，小体积的输注液中或在具有加入的防腐剂的多剂量容器中存在。所述组合物可以采用这样的形式，如在油性或水性赋形剂中的混悬剂，溶液或乳剂形式，例如在水性聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体，稀释剂，溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇，聚乙二醇，植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)并且可以包含配制剂如防腐剂，湿润剂，乳化剂或悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。备选地，所述活性成分可以以粉末形式存在，所述粉末通过无菌分离灭菌固体获得或通过从溶液中冻干获得，其在使用前用适合的赋形剂例如无菌的无热原的水进行重构。
可以配制本发明的化合物，作为软膏、乳膏或洗剂，或作为透皮贴片用于给表皮的局部给药。软膏和乳膏例如可以用水性或油性基质，在加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂的情况下配制。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常也将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适宜于口中局部给药的制剂包括：锭剂，其在调味基质中包含活性成分，所述的调味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶；软锭剂，其在惰性基质中包含活性成分，所述的惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；以及漱口剂，其在适宜液体载体中包含活性成分。
可以将本发明的化合物配制作为栓剂施用。首先将低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物融化，并且例如通过搅拌均匀分散活性成分。接着，将融化的均匀混合物倾入合宜尺寸的模具(sized molds)中，使其冷却并且固化。
可以将本发明的化合物配制用于阴道施用。阴道栓剂，棉球，乳膏剂，凝胶，糊剂，泡沫或喷雾剂除了活性成分外，还包含如本领域已知是合适的载体。
可以配制本发明的化合物用于经鼻给药。由常规装置例如用滴管、吸管或喷雾器将溶液或混悬剂直接施用至鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管的后一种情况下，这可以通过患者给药适宜的、预定体积的溶液或混悬剂来实现。在喷雾器的情况下，这可以通过例如计量雾化喷雾泵来实现。
可以配制本发明的化合物用于气雾剂给药，特别是对呼吸道给药，并且包括鼻内给药。该化合物通常具有小的粒子大小，例如约五(5)微米或更小。这样的粒子大小可以通过本领域中已知的方式获得，例如通过微粉化获得。将活性成分提供在具有适宜推进剂的加压容器中，所述的推进剂如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂还可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀来控制。备选地，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在适宜粉末基质中的粉末混合物，所述的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如在如明胶的胶囊或药筒中，或泡眼包装中，粉末剂可以从它们通过吸入器给药。
当需要时，可以用适合于活性成分的持续或控制释放施用的肠溶衣制备制剂。例如，本发明的化合物可以在经皮或皮下药物递送装置中配制。当所述化合物的持续释放是需要的时并且当患者顺应治疗方案是重要的时，这些递送系统是有利的。在经皮递送系统中的化合物经常附着于皮肤粘附性固体支持物。目的化合物还可以与渗透促进剂例如月桂氮酮(1-十二烷基氮杂-环庚-2-酮)组合。将持续释放递送系统通过外科手术或注射而皮下插入皮下层中。皮下植入物在脂溶性膜例如硅橡胶或可生物降解的聚合物例如聚乳酸中包封化合物。
在雷明顿：药物科学和实践(Remington：The Science and Practice ofPharmacy)1995，由E.W.Martin编辑，Mack出版公司，第19版，Easton，宾夕法尼亚州中描述了适合的制剂以及药物载体，稀释剂和赋形剂。有经验的制剂科学家可以在本发明说明书教导的范围内改变制剂以提供多种制剂，其用于给药的具体途径，而不使本发明的组合物不稳定或有损它们的治疗活性。
本发明的化合物的修饰使它们在水或其它赋形剂中的溶解度增高，例如可以容易地通过较小的修饰(形成盐，酯化等)实现，这都在本领域普通技能的范围内。也在本领域普通技能范围内的是，改变具体化合物的给药途径和剂量方案从而使本发明化合物的药物动力学在患者中获得最大的有益效果。
用于本文时，术语″治疗有效量″是指减轻个体中的疾病的症状所需要的量。在每个具体病例中，将剂量调整至个体需要。取决于多种因素，该剂量可以在广泛范围内改变，所述因素如待治疗的疾病的严重性，患者的年龄和一般健康状况，治疗患者的其它药物，给药的途径和形式，和涉及的执业医生的偏好和经验。对于口服给药，在每天约0.01和约1000mg/kg体重之间的日剂量应该在单一治疗和/或组合治疗情况中是适合的。优选的日剂量在每天约0.1和约500mg/kg体重之间，更优选在每天0.1和约100mg/kg体重之间，最优选在每天1.0和约10mg/kg体重之间。因此，对于给药给70kg的人，剂量范围是约7mg到0.7g/天。日剂量可以以单一剂量或以分剂量进行给药，典型地在1-5个剂量/天。一般而言，用比化合物的最佳剂量少的较小剂量开始治疗。随后，通过小增量增加剂量直到达到个体患者的最佳效果。治疗本文所述疾病的本领域普通技术人员能够不经过过度实验和根据个人的知识经验和本申请的公开内容来确定本发明化合物对于给定疾病和患者的治疗有效量。
药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式下，将制剂再分成含有适宜量的活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，该包装含有离散量的制剂，如小包片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉剂。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适宜数量的包装形式的这些中的任何一种。
下面的实施例举例说明在本发明范围内的化合物的制备和生物学评价。提供下面的这些实施例和制备以使本领域的技术人员能够更清楚地理解并且能够实践本发明。它们不应当认为是限制本发明的范围，而仅仅是其举例说明性和代表性的。
实施例
实施例1.
1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮于0-5℃，向5-溴-4，7-二氮杂吲哚(1.97g，9.95mmol)在40mL的二氯甲烷中的浆液中，加入氯化二乙基铝(1.0M在己烷中，30mL，30mmol)。将反应混合物于0-5℃搅拌30min.，然后加入新戊酰氯(12mL，97mmol)。将混合物加热至回流和搅拌15h，然后冷却至0-5℃。小心地加入饱和NaHCO3水溶液(40mL)，然后将混合物在300mL的饱和NaCl水溶液和300mL的乙酸乙酯之间分配。将混合物通过硅藻土(celite)塞过滤并且将层分离。将水层用300mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩成剩余物。硅胶色谱(20-＞60％EtOAc/己烷)提供2.50g(89％)的1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮，为灰白色固体。
实施例2.
1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
将1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮(0.430g，1.53mmol)，2-氯吡啶-4-硼酸(0.362g，2.30mmol)，碳酸钾(0.782g，5.66mmol)，Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.098g，0.12mmol)，10mL二烷和2.5mL水的混合物于160℃、在微波中搅拌30min。将得到的红色混合物在80mL的乙酸乙酯和150mL的水之间分配。将水层用两个80mL部分的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并且浓缩成剩余物。硅胶色谱(0-＞100％EtOAc/己烷)提供0.155g(32％)的1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，为红色固体。
1-{2-[3-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮是根据上述通用程序制备的并且是通过将2-氯吡啶-4-硼酸用3-甲氧基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)-苯基]-吡咯烷代替而得到的：m.p.194-195℃；MS m/z379(M+H)。
1-{2-[3-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮是根据上述通用程序制备的并且是通过将2-氯吡啶-4-硼酸用2-[3-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷代替而得到的：m.p.＞300℃；MS m/z 416(M+H)。
1-(2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮是根据上述通用程序制备的并且是通过将2-氯吡啶-4-硼酸用环丙基三氟硼酸钾代替，将碳酸钾用磷酸钾代替，将二烷用甲苯代替，然后将钯(II)盐用四[三苯基膦(phosphibne)]合钯(0)代替而得到的：m.p.266-268℃；MS m/z 244(M+H)。
实施例3.
2，2-二甲基-1-[2-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮
将1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(0.030g，0.095mmol)，0.100mL的吡咯烷和1.5mL的N-甲基吡咯烷酮(pyrollidinone)的混合物于150℃、在压力管中搅拌3h。将得到的黑色溶液在30mL的乙酸乙酯和40mL的水之间分配。将有机层用三个30mL部分的水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩成剩余物。硅胶色谱(0-＞60％EtOAc/己烷)提供0.020g(61％)的2，2-二甲基-1-[2-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮，为黄色固体。
下列化合物是根据上述通用程序制备的：
2，2-二甲基-1-[2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4′-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮
1-{2-[2-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
2，2-二甲基-1-[2-(2-硫代吗啉-4-基-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮
2，2-二甲基-1-{2-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮
1-{2-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
1-{2-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
1-[2-(2-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
1-{2-[2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
1-{2-[2-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
1-{2-[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
2，2-二甲基-1-{2-[2-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮
甲基-环己基)-[2-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮
1-[2-(4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4′-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
甲基-环己基)-{2-[2-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-甲酮
1-{2-[2-((1S，5R，6R)-6-羟甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
实施例4.
2，2-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮和1-[7′-(2，2-二甲基(dmethyl)-丙酰基)-2′-吡咯烷-1-基-5H-[2，5′]联[吡咯并[2，3-b]吡嗪]-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮。将DMSO(2mL)加入到碘化铜(10mg；0.05mmol)，d，l-脯氨酸(12mg；0.10mmol)，碳酸钾(108mg；0.77mmol)和1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮(100mg；0.35mmol)的混合物中。加入吡咯烷(0.6mL；7.1mmol)并且将得到的混合物于110℃(油浴)搅拌24hrs。TLC分析(5％MeOH/DCM)显示两种极性更大的产物。将反应混合物倾倒入50mL的饱和碳酸氢钠溶液中，并且用EtOAc(2x30mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并且浓缩得到黄色油状物。色谱(SiO2；1％MeOH/DCM)得到1-[7′-(2，2-二甲基-丙酰基)-2′-吡咯烷-1-基-5H-[2，5′]联[吡咯并[2，3-b]吡嗪]-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(36％；ms＝474[M+H]；1H NMR(DMSO)：δ7.83(s)，8.64(s)，8.91(s)，9.54(s)ppm)，为较高Rf产物，和2，2-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮(17％；MS＝273[M+H]；1H NMR(DMSO)：δ7.71(s)，8.1(s)ppm)，为较低Rf产物。
实施例5.
于0-5℃将三甲代甲硅烷基乙炔(11.1mL，80mmol)加入到2-氨基-3，6-二溴吡嗪(5.06g，20mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(0.140g，0.20mmol)，三乙胺(11.4mL，80mmol)和碘化亚铜(I)(0.114g，0.60mmol)在50mL的四氢呋喃中的溶液中。将反应混合物温热至RT并且搅拌64h。加入另外的三甲代甲硅烷基乙炔(5.6mL，40mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(0.140g，0.20mmol)和碘化亚铜(I)(0.114g，0.60mmol)，并且将混合物于50℃搅拌22h，然后冷却至RT。将混合物用200mL的乙酸乙酯和200mL的己烷稀释，然后相继用三个200mL部分的水和200mL的饱和NaHCO3水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩成剩余物。硅胶色谱(0-＞25％EtOAc/己烷)提供4.36g(76％)的3，5-双-三甲基硅烷基乙炔基-吡嗪-2-基胺，为褐色油状物。
实施例6.
将叔丁醇钾(1.0M在四氢呋喃中，45.6mL，45.6mmol)滴加到3，5-双-三甲基硅烷基乙炔基-吡嗪-2-基胺(4.36g，15.2mmol)在60mL的四氢呋喃中的溶液中。将反应混合物加热至回流并且搅拌15h，冷却至RT，然后用100mL的水处理。将得到的混合物用250mL的乙酸乙酯稀释，并且通过硅藻土塞过滤，用200mL的乙酸乙酯和100mL的水漂洗。分离滤液层，并且将有机层相继用两个200mL部分的水和200mL的饱和NaCl水溶液洗涤(wasked)，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩至0.911g(42％)的2-乙炔基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪，为不纯的褐色固体，其在没有进一步纯化的情况下使用。
实施例7.
1-(2-乙炔基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮
于0-5℃将氯化二乙基铝(1.0M在己烷中，19.1mL，19.1mmol)加入至不纯的2-乙炔基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(0.911g，6.36mmol)在25mL的二氯甲烷中的悬浮液中。将混合物于0-5℃搅拌30min.，然后慢慢地加入新戊酰氯(7.8mL，63.6mmol)。将混合物加热至回流并且搅拌6h，然后冷却至0-5℃。小心地加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)，并且将得到的混合物用100mL的乙酸乙酯稀释，且通过硅藻土塞过滤，用乙酸乙酯和水漂洗。分离滤液层，并且用250mL的乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并且浓缩成剩余物。硅胶色谱(20-＞60％EtOAc/己烷)提供0.180g(12％)的1-(2-乙炔基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮，为褐色固体。
实施例8.
1-[2-(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
将1-(2-乙炔基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮(0.100g，0.44mmol)，苄基叠氮(0.055mL，0.44mmol)，CuSO4(0.007g，0.04mmol)和L-抗坏血酸(0.078g，0.44mmol)在3mL的叔丁醇和3mL的水中的溶液搅拌1.5h，然后用30mL的水稀释并且用100mL的乙酸乙酯萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且浓缩成剩余物。硅胶色谱(0-＞50％EtOAc/己烷)提供0.036g(23％)的1-[2-(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，为灰白色固体。MS：361M+1，M.P.235.0-237.0℃。
下列化合物是根据上述通用程序制备的：
1-[2-(1-环戊基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
1-[2-(1-环己基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
实施例9.TBAF脱保护
1-[2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮：
向1-[2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(270mg，0.599mmol)在7mL的THF中的溶液中，加入5.99mL(5.99mmol)的1.0M TBAF在THF中的溶液。加热混合物至85℃，历时2h。将反应物用5mL丙酮和15mL的饱和NaHCO3水溶液猝灭，然后用乙酸乙酯和水稀释，并且分配。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。从二氯甲烷中重结晶提供153.3mg(80％收率)的1-[2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，为白色固体。
上面制备：
分离产物为白色固体，0.1533g，80％收率。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：12.48(s，1H)，8.18(s，1H)，7.76(s，1H)，7.37(m，4H)，4.93(s，4H)，1.54ppm(s，9H)。13C-NMR(CDCl3，101MHz)：200.6，150.1，137.6，136.1，135.6，132.1，127.7，124.8，123.2，113.7，53.1，43.2，26.0ppm。MP＝292-293℃。IR(KBr)：1652，1559，1500，1485，1465，1399，1235，951cm-1。MS(E/I)：321(M+H)。
1-[2-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
按照上述实施例：
分离产物为嫩黄色固体，0.1026g，75％收率。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.28(s，1H)，8.14(s，1H)，7.3-6.9(m，4H)，4.20(t，2H)，3.28(t，2H)，1.56ppm(s，9H)。13C-NMR(CDCl3，76MHz)：148.6，144.5，136.4，135.3，131.4，127.2，126.6，124.9，120.9，115.6，112.4，50.1，43.7，27.8，26.0ppm。MP＝216-217℃。IR(KBr)：3428，1641，1553，1492，1455，1401，1384，472，401cm-1。MS(E/I)：321(M+H)。
2-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
分离产物为黄色泡沫，0.0606g，29％收率。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：10.87(s，1H)，9.08(s，1H)，8.40(s，1H)，8.24(m，1H)，7.6-7.2(m，3H)，4.40(t，2H，J＝6.1Hz)，3.22(t，2H，J＝6.4Hz)1.49ppm(s，9H)。13C-NMR(CDCl3，76MHz)：201.6，165.1，146.9，139.1，138.6，136.6，135.4，132.8，132.6，129.3，129.0，127.3，127，2，115.7，46.2，43.7，28.5，26.1ppm。MP＝113-115℃。IR(KBr)：3427，2920，1646，1384，1249，1079，468，443，405cm-1。MS(E/I)：349(M+H)
1-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
分离产物为黄色固体，0.1626g，87％收率。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.31(s，1H)，8.29(s，1H)，7.25(m，1H)，7.01(m，2H)，6.35(m，1H)，3.14(t，2H)，2.91(t，2H)1.35ppm(s，9H)。13C-NMR(CDCl3，76MHz)：201.3，171.6，143.2，140.7，140.3，137.9，137.8，135.0，128.0，127.2，125.6，123.6，116.9，115.6，43.8，32.2，26.2，25.6ppm。MP＝257-259℃。IR(KBr)：3430，2963，1695，1684，1670，1653，1636，1604，1495，1457，1384，1364，1336，1311cm-1。MS(E/I)：349(M+H)
2-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
分离产物为灰白色固体，0.081g，49％收率。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：12.95(s，1H)，9.5(s，1H)，8.5(s，1H)，7.9-7.5(m，4H)，5.2(s，2H)，1.47ppm(s，9H)。13C-NMR(CDCl3，76MHz)：199.9，166.6，144.0，141.5，138.7，138.0，132.7，131.9，131.6，129.2，128.2，123.8，123.4，113.7，49.5，42.9，25.8ppm。MP＝287-289℃。IR(KBr)：3427，1706，1653，1494，1470，1400，1374，1345，1301，1245cm-1。MS(E/I)：335(M+H)
实施例10.吡咯并吡嗪C-5胺的制备
1-[2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮MS(E/I)：451(M+H)
1-[2-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮MS(E/I)：451(M+H)
实施例11.
4-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-1，5-二甲基-哌嗪-2-酮：
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.83(s，1H)，8.46(s，1H)，7.82(m，1H)，7.48(m，1H)，6.98(m，1H)，5.74(s，2H)，4.15(m，1H)，3.88(m，2H)，3.65(t，2H)，3.14(s，2H)，3.10(s，3H)，1.63(s，9H)，1.4(d，3H)，0.98(t，2H)，0.01ppm(s，9H)。
3-甲基-4-{3-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-2-酮：
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.83(s，1H)，8.45(s，1H)，7.81(s，1H)，7.58(d，1H)，7.47(t，1H)，7.01(d，1H)，6.37(br s，1H)，5.74(s，2H)，4.52(q，1H)，3.76(m，2H)，3.65(t，2H)，3.52(m，2H)，2.56(m，2H)，1.7-1.4(m，11H)，1.54(d，3H)，0.97(t，2H)，0.01ppm(s，9H)。
[2-(3-环戊基氨基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮：MS(E/I)：533(M+H)。
1-[2-(3-环戊基氨基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮：MS(E/I)：493(M+H)。
1-[2-[3-(2-羟基-环戊基氨基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮：MS(E/I)：509(M+H)。
2，2-二甲基-1-[2-[3-(1-甲基-吡咯烷-3-基氨基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮：MS(E/I)：508(M+H)。
2，2-二甲基-1-[2-[3-(四氢-呋喃-3-基氨基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮：MS(E/I)：495(M+H)。
1-[2-[3-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮：MS(E/I)：586(M+H)。
1-[2-[3-((顺式)-2-羟基-环戊基氨基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮：MS(E/I)：509(M+H)。
1-[2-[3-((反式)-2-羟基-环戊基氨基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮：MS(E/I)：509(M+H)。
实施例12.吡咯并吡嗪C-5酰胺的制备
2-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮。
在氩气下，将甲苯加入到1-[2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(0.250g，0.606mmol)，2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.097g，0.727mmol)，碘化铜(11.6mg，0.061mmol)和碳酸钾(0.168g，1.212mmol)的混合物中。然后加入二甲基乙二胺(0.013mL；0.011g，0.121mmol)，并且将反应物于110℃搅拌16h。将反应物用乙酸乙酯稀释，并且通过二氧化硅塞过滤，之后真空中浓缩。硅胶色谱(0-＞25％EtOAc/己烷，在30分钟内)提供0.2206g(78％收率)的2-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮。MS(E/I)：465(M+H)
2-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。MS(E/I)：479(M+H)
1-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。MS(E/I)：479(M+H)
实施例13.
1-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-哌啶-2-酮。按照在这些实施例中所述的通用程序，但是在步骤2中，将SEM基团的脱保护在EtOH的回流温度进行6h。1H NMR(CDCl3)：δ8.85(s，1H)，8.36(d，J＝3Hz，2H)，4.08-4.05(m，2H)，2.72-2.69(m，2H)，2.07-2.02(m，4H)，1.49(s，9H)；MS[M+H]+：301。
实施例14.
1-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-吡咯烷-2-酮。按照在这些实施例中所述的通用程序，但是在步骤2中，将SEM基团的脱保护在EtOH的回流温度进行过夜。1H NMR(CDCl3)：δ11.32(s，1H)，9.51(s，1H)，8.42(d，J＝3.4Hz，1H)，4.22(t，J＝6Hz，2H)，2.76(t，J＝12Hz，2H)，2.26(quin，J＝7.6Hz，2H)，1.49(s，9H)；MS[M+H]+：287。
实施例15.
1-[2-(3-乙基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
将微波管装入1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮(152mg，0.54mmol)，3-乙基苯基硼酸(89mg，0.59mmol)，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合二氯-钯(II)(35mg，0.042mmol)和K2CO3(186mg，1.34mmol)。加入二烷(4ml)和水(1ml)，并且将该管于150℃微波辐照45min。将反应混合物通过硅藻土塞过滤。将滤液收集并且在EtOAc/水之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到深褐色固体。粗制产物由使用在己烷中的20-50％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱纯化，提供82mg(50％)的1-[2-(3-乙基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，为黄色固体。MP 199-200.1℃，M+H＝308。
实施例16.
(1-甲基-环己基)-(2-噻吩-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-甲酮。
(1-甲基-环己基)-(2-噻吩-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-甲酮由(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-(1-甲基-环己基)-甲酮和噻吩-2-硼酸开始，按照在这些实施例中所述的通用程序制备。MP 224-225℃，M+H＝326。
实施例17.
6-{2-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-环戊-1-烯基}-吡啶-2-甲酸乙酯由下列反应次序得到：
步骤1：在氩气气氛下，将2-溴环戊-1-烯基1-硼酸(3.5g，18mmol，根据WO 2005/037793得到)加入到1-[2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(3.30g，8.0mmol)，甲苯(35mL)，乙醇(15mL)，碳酸钾(4.2g，30mmol)和四[三苯基膦]合钯(0)(462mg，0.40mmol)的混合物中。将悬浮液加热至回流16小时。将其冷却并且在水(40mL)和乙酸乙酯(4X50mL)之间分配。将合并的有机层与无水硫酸钠一起贮存。硅胶色谱(洗脱剂：在己烷中的5至20％EtOAc)之后得蜡状固体(1.65g)，其具有与需要的烯基溴相一致的光谱性质。
步骤2：将步骤1的烯基溴(176mg，0.37mmol)溶解于1，4-二烷(7mL)中，然后在氩气气氛下，用乙酸钾(110mg，1.1mmol)和钯(II)(dppf)Cl2(15mg，0.02mmol)处理。加入双(频哪醇)二硼(100mg，0.39mmol，CombiBlocks)，并且将混合物加热至90℃，历时3天。
步骤3：此时，将深色悬浮液用乙基6-氯吡啶2-甲酸(76mg，0.41mmol，CombiBlocks)，碳酸钾(102mg，0.74mmol)和水(0.2mL)处理。将混合物加热至75℃，历时40小时。冷却后，将混合物在稀乙酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。硅胶色谱(洗脱剂：10至30％乙酸乙酯-己烷)之后得到需要的吡啶(45mg)。
步骤4：将吡啶(41mg，0.073mmol，自步骤3得到)溶解于四氢呋喃(1.5mL)中，并且用氟化四丁基铵(0.15mL，1M THF溶液)在密封管中处理，且加热至85℃，历时1.5小时。硅胶色谱(洗脱剂：10至80％乙酸乙酯-己烷)之后得到标题化合物，为泡沫(5mg)：m.p.泡沫；MS m/z 419(M+H)。
1-{2-[2-(3-甲氧基-苯基)-环戊-1-烯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮是通过在步骤2中将双(频哪醇)二硼用3-甲氧基苯基硼酸代替并且省略步骤3而得到的：m.p.泡沫；MS m/z 376(M+H)。
2，2-二甲基-1-[2-(2-苯基-环戊-1-烯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮是通过在步骤2中将双(频哪醇)二硼用苯基硼酸代替并且省略步骤3而得到的：m.p.207-209℃；MS m/z 346(M+H)。
5-{2-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-环戊-1-烯基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯是通过在步骤3中将乙基6-氯吡啶2-甲酸用乙基5-溴吲哚2-甲酸代替而得到的：m.p.278-280℃；MS m/z 457(M+H)。
实施例18.
步骤1：将2-噻吩硼酸5-甲酸甲酯(390mg，2.1mmol，从CiVentiChem得到)加入到1-[2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(0.8g，1.9mmol)，1，4-二烷(12mL)，甲醇(2mL)，水(2mL)，碳酸铯(1.23g，3.8mmol)和Pd(dppf)2(78mg，0.1mmol)的混合物中，并且加热至回流18小时。白色粉末由硅胶色谱(洗脱剂：5至40％乙酸乙酯)分离并且具有与需要的酯相一致的光谱性质。
步骤2：将该酯(93mg，0.2mmol)溶解于四氢呋喃(1.5mL)和氟化四丁基铵(1mL，1mmol，1M THF溶液)中，并且将混合物在密封容器中加热至80℃，历时2小时。然后将混合物用氢氧化锂水溶液(35mg，1.5mmol，1M)处理，并且搅拌20小时。将混合物在5％乙酸水溶液和乙酸乙酯(3X30mL)之间分配。将合并的有机层与无水硫酸钠一起贮存。得到需要的酸(约150mg，0.2mmol)，为与四丁基铵盐的混合物，并且用于下一步骤。
步骤3：将该酸(0.2mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，并且在环境温度用氩气真空驱气。加入羰基二咪唑(35mg，0.22mmol)，并且将鼓泡的溶液强力搅拌7分钟。将4-氨基四氢吡喃(70mg，0.69mmol)以DMF溶液(1.5mL)的形式加入，并且将得到的溶液加热至60℃。在3.5小时之后，在将罐温升高至70℃的情况下，通过真空蒸馏除去挥发物。将罐剩余物冷却并且在水和乙酸乙酯(ethyl actete)(4X25mL)之间分配。将合并的有机萃取物与无水硫酸钠一起贮存。在硅胶色谱(洗脱剂：在乙酸乙酯中的0至5％乙醇)之后得到5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，为固体(25mg)：mp＞300℃；对于412的MW，ESMS m/z 413(M+1)。
5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸环戊基酰胺(13mg，白色粉末)是如上所述，通过在步骤3中将4-氨基四氢吡喃用环戊基胺代替而制备的：m.p.＞300℃；MS m/z 397(M+H)。
实施例19.
5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺是通过在步骤1中将2-噻吩硼酸5-甲酸甲酯用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-3-甲酸乙酯代替而制备的，而5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-3-甲酸乙酯又是如下产生的：根据WO 2007/145921，由2-溴噻吩4-甲酸乙酯(1.15g，4.9mmol)，将其溶解于无水1，4-二烷(25mL)中，用乙酸钾(1.44g，14.7mmol)和二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(Strem，200mg，0.25mmol)处理，然后用氮气真空驱气。在三次冲洗(flushes)后，加入双(频哪醇)二硼(Combi-Blocks，1.31g，5.1mmol)，并且将锈栗色(rust-maroon)悬浮液加热至90℃，历时5小时。得到标题化合物，为粉末：m.p.265-267℃；MS m/z 413(M+H)。
实施例20.
5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-3-甲酸是通过在步骤1中将2-噻吩硼酸5-甲酸甲酯用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-3-甲酸乙酯代替而得到的，而5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-3-甲酸乙酯又是如下产生的：根据WO 2007/145921，由2-溴噻吩4-甲酸乙酯(1.15g，4.9mmol)，将其溶解于无水1，4-二烷(25mL)中，用乙酸钾(1.44g，14.7mmol)和二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(Strem，200mg，0.25mmol)处理，然后用氮气真空驱气。在三次冲洗后，加入双(频哪醇)二硼(Combi-Blocks，1.31g，5.1mmol)，并且将锈栗色悬浮液加热至90℃，历时5小时。不进行步骤3。得到标题化合物，为粉末：m.p.＞300℃；MS m/z 330(M+H)。
实施例21.
5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺是通过在步骤1中将2-噻吩硼酸5-甲酸甲酯用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-3-甲酸乙酯代替而制备的，而5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-3-甲酸乙酯又是如下产生的：根据WO 2007/145921，由2-溴噻吩4-甲酸乙酯(1.15g，4.9mmol)，将其溶解于无水1，4-二烷(25mL)中，用乙酸钾(1.44g，14.7mmol)和二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(Strem，200mg，0.25mmol)处理，然后用氮气真空驱气。在三次冲洗后，加入双(频哪醇)二硼(Combi-Blocks，1.31g，5.1mmol)，并且将锈栗色悬浮液加热至90℃，历时5小时。通过在步骤3中将4-氨基四氢吡喃用N，N-二甲基乙二胺代替，得到标题化合物，为固体：m.p.229-231℃；MS m/z 400(M+H)。
实施例22.
4-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸氰甲基-甲基-酰胺是通过如下制备的：
步骤1：于环境温度，将4-溴噻吩2-甲酸(10g，48mmol，FrontierChemical)溶解于甲醇(20mL)和二氯甲烷(100mL)中。在7分钟内加入三甲代甲硅烷基重氮甲烷(24mL，2M己烷溶液，获自Aldrich)。将溶液搅拌1.5小时，并且用10％乙酸水溶液猝灭。将混合物用氯仿萃取，并且与无水硫酸钠一起贮存。在除去挥发物后得到需要的酯(10.2g)，为茶色油状物。将该酯(2.4g，11mmol)溶解于无水1，4-二烷(100mL)中，用乙酸钾(2.94g，30mmol)和二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(Strem，409mg，0.50mmol)处理，然后用氮气真空驱气。在三次冲洗后，加入双(频哪醇)二硼(Combi-Blocks，2.72g，10.7mmol)，且将锈栗色混合物加热至90℃，历时2.8小时。
步骤2：将中间体A在没有纯化的情况下使用，并且用(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-(1-甲基-环己基)-甲酮(3.23g，10.0mmol)和碳酸钾(2.1g，15mmol，溶解于8mL的水中)处理。将混合物加热至回流44小时。将其冷却并且在5％乙酸水溶液和乙酸乙酯(4X100mL)之间分配。将合并的有机萃取物与无水硫酸钠一起贮存。需要的酯由硅胶色谱(洗脱剂：在己烷中的20至60％乙酸乙酯)纯化，并且作为白色粉末(1.27g)得到。该白色粉末具有与需要的酯相一致的光谱性质。将其(1.27g，3.3mmol)溶解于四氢呋喃(25mL)和甲醇(1mL)中。于环境温度，将溶液用氢氧化锂(200mg，8.3mmol，溶解于10mL的水中)处理，并且搅拌18小时。通过加入硫酸氢钾(0.2M水溶液)形成茶色固体，将其收集并且干燥。
步骤3：将该酸(150mg，0.41mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并且于环境温度用氩气真空驱气。加入羰基二咪唑(70mg，0.43mmol)，并且将鼓泡的溶液强力搅拌10分钟。加入甲基氨基-乙腈盐酸盐(65mg，0.62mmol)和二异丙基乙胺(0.2mL，1.23mmol)，且将得到的溶液加热至40℃。在13小时之后，然后将混合物加热至70℃，历时5小时，然后通过真空蒸馏除去挥发物。将罐剩余物冷却并且在水和乙酸乙酯(4X 25mL)之间分配。将合并的有机萃取物与无水硫酸钠一起贮存。需要的酰胺(19mg)由硅胶色谱(洗脱剂：在己烷中的20至100％乙酸乙酯)纯化，并且得到标题化合物，为粉末：m.p.191-193℃；MS m/z 422(M+H)。
甲基-环己基)-{2-[5-(吗啉-4-羰基)-噻吩-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-甲酮是通过在步骤3中将甲基氨基-乙腈盐酸盐用吗啉代替并且省略加热至70℃而得到的：m.p.260-262℃；MS m/z 439(M+H)。
4-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(1-乙基-丙基)-酰胺是通过在步骤3中将甲基氨基-乙腈盐酸盐用3-戊胺代替并且省略加热至70℃而得到的：m.p.273-275℃；MS m/z 439(M+H)。
{2-[5-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-噻吩-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮是通过在步骤3中将甲基氨基-乙腈盐酸盐用4-羟基-4-甲基哌啶盐酸盐代替并且省略加热至70℃而得到的：m.p.257-259℃；MS m/z 467(M+H)。
实施例23.
步骤1-将1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮(0.1g，0.354mmol)，苯并噻吩-2-硼酸(0.095g，0.532mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.041g，35μmol)在3.25mL的1，4-二烷和0.35mL的2MK2CO3水溶液中的混合物于95℃搅拌过夜，之后冷却至RT并且蒸发。将剩余物吸附到二氧化硅上并且由SiO2色谱(己烷/AcOEt 30％EtOAc)纯化，得到0.015g的1：1-(2-苯并[b]噻吩-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮(13％收率)
2，2-二甲基-1-[2-(5-苯基-噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮是按照相同的程序，使用5-苯基-2-噻吩基硼酸而制备的(29％收率)。
2，2-二甲基-1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮是按照相同的程序，但是使用N-甲基吲哚-2-硼酸而制备的(31％收率)。
2，2-二甲基-1-{2-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮是使用类似的程序，使用3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶作为原料而制备的(24％收率)。在此反应中，使用1当量的硼酸酯(boronic ester)和2当量的K2CO3。
2-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯是按照相同的程序，但是使用商购的1-BOC-吲哚-2-硼酸作为原料而制备的。在SiO2色谱(甲苯/EtOAc 0-30％EtOAc)之后以52％收率得到产物。将其用于合成1-[2-(1H-吲哚(ndol)-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮。
实施例24.
步骤1：将1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮(0.1g，0.354mmol)，商购的4-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-吡啶基]吗啉(0.206g，0.709mmol)，K2CO3(0.147g，1.063mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.041g，35micomol)在3mL的MeOH和1mL的DCM中的混合物通过将氩气鼓泡通过混合物而脱气。然后将其在微波辐照下于110℃搅拌25分钟，之后冷却至RT.并且蒸发。将剩余物吸附到SiO2上，并且由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-50％EtOAc，之后是DCM/MeOH0-4％MeOH)纯化两次，得到0.073g的2，2-二甲基-1-[2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮(56％收率)。
(1-甲基-环己基)-[2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮是按照相同的程序，但是使用(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-(1-甲基-环己基)-甲酮作为原料而制备的(29％收率)。
实施例25.
步骤1-将商购的N-BOC-吡咯-2-硼酸(5g，23.69mmol)，四(三苯基膦)合钯(0)(1.37g.1.186mmol)和Na2CO3(7.5g，70.76mmol)在200mL的DME，100mL mL和50mL H2O中的浆液用氩气脱气1小时。然后加入碘苯(6mL，53.62mmol)，并且将得到的混合物于90℃搅拌2小时，之后冷却至RT并且蒸发。将剩余物在DCM和H2O之间分配。将水层用DCM反萃取一次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。剩余物由SiO2色谱(己烷/DCM 25％DCM)纯化，得到4.8g的1(83％收率)。
步骤2-将1(4.7g，19.32mmol)在20mL的乙二醇中的双相混合物于180℃搅拌30分钟，之后冷却至RT。加入H2O，将沉淀物过滤，用H2O漂洗，并且在真空下干燥，得到2.6g的2(94％收率)。
步骤3-将在油中的NaH 60％悬浮液(0.8g，20mmol)于0℃分份地加入到2(2.6g，18.16mmol)在100mL的DMF中的溶液中。当氢气逸出停止时，滴加三异丙基氯硅烷(4mL，18.69mmol)，并且使得到的混合物达到RT，之后于40℃搅拌过夜，之后冷却至RT，通过加入饱和NH4Cl而猝灭，并且在H2O和Et2O之间分配。将水层用Et2O反萃取三次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将深紫色剩余物由SiO2色谱(己烷/DCM 7％DCM)纯化，得到4g的3(74％收率)。
步骤4-于RT，在氩气下，将4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.15mL，1.002mmol)加入到(1，5环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(0.033g，50μmol)和4，4’-二-叔丁基-2，2’-联吡啶(0.013g，50micromol)在0.8mL的己烷中的混合物中。将得到的红色溶液于RT搅拌10分钟，之后加入在0.7mL的己烷中的3(0.3g，1.002mmol)。观察到氢气产生。将反应混合物于RT搅拌过夜，之后通过SiO2过滤。蒸发滤液，并且将剩余物由SiO2色谱(甲苯/EtOAc 0-5％EtOAc)纯化，得到0.085g的4(20％收率)。
步骤5-将1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮(0.05g，0.177mmol)，4(0.087g，0.204mmol)，四(三苯基膦)合钯(0)(0.02g，18μmol)在1.5mL的脱气1，4-二烷和0.27mL的2M K2CO3(5.32mmol)中的混合物于95℃搅拌过夜，之后冷却至RT并且蒸发。用新鲜的四(三苯基膦)合钯(0)和K2CO3对剩余物进行相同的反应条件，但是于95℃搅拌过周末。将反应混合物冷却至RT并且蒸发。剩余物由SiO2色谱(甲苯/EtOAc 0-30％EtOAc)纯化。蒸发含有产物的级分。将剩余物放入MeOH中。声波处理悬浮液，将不溶物质过滤，用MeOH漂洗，并且在真空下干燥，得到0.009g的5：2，2-二甲基-1-[2-(5-苯基-1H-吡咯-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮(15％收率)。
实施例26.
步骤1-向商购的5-氟吲哚(5g，37mmol)和酸式硫酸四丁基铵(1.9g，5.6mmol)在100mL的甲苯中的强力搅拌溶液中，于0℃加入50％NaOH水溶液(100mL)和对-甲苯磺酰氯(10.6g，55.6mmol)。将得到的混合物于0℃至RT搅拌过周末，之后在甲苯和H2O之间分配。将有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并且蒸发，得到10g的1(94％收率)
6-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚是按照相同的程序，但是使用6-氟吲哚作为原料而制备的(98％收率)
步骤2-将溴化铜(II)(9.3g，41.64mmol)于RT加入到1(4g，13.83mmol)在100mL的乙腈中的溶液中。将反应混合物于RT搅拌24小时，之后通过加入100mL的7M氨甲醇溶液而猝灭，并且用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发，得到4.8g的2(94％收率)
3-溴-6-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚是按照相同的程序，但是使用6-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚作为原料而制备的(98％收率)。
3-溴-5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚是按照相同的程序，使用5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚而制备的(53％收率)。
3-溴-5-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚是按照相同的程序，使用5-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚而制备的。
3-溴-6-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚是按照相同的程序，使用6-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚而制备的(68％收率)。
3-溴-6-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚是按照相同的程序，使用5-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚而制备的(86％收率)。
步骤3-将在戊烷中的叔丁基锂1.7M(6.5mL，11.05mmol)于-78℃加入到2(2g，5.431mmol)在40mL的THF中的溶液中。将得到的混合物于-78℃搅拌15分钟，之后加入2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基二氧杂硼杂环戊烷(2.2mL，10.78mmol)。然后将反应混合物于-78℃搅拌1小时，之后用饱和氯化铵水溶液猝灭，温热至RT，并且在DCM和H2O之间分配。将水层用DCM反萃取一次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。剩余物由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-15％EtOAc)纯化，得到1.5g的3(67％收率)
6-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚是按照相同的程序，但是使用3-溴-6-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚作为原料而制备的。将产物以粗制的形式用于下一反应。
5-氰基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯是按照相同的程序，使用3-溴-5-氰基-吲哚-1-甲酸叔丁酯而制备的。产物通过从EtOAc中沉淀而分离(42％收率)
5-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚是按照相同的程序，使用3-溴-5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚而制备的。将其在没有纯化的情况下以粗制的形式用于下一反应。
5-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚是按照相同的程序，使用3-溴-5-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚而制备的。将其在没有纯化的情况下以粗制的形式用于下一反应。
6-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚是按照相同的程序，使用3-溴-6-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚而制备的。将其在没有纯化的情况下以粗制的形式用于下一反应。
6-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚是按照相同的程序，使用3-溴-6-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚而制备的。将其在没有纯化的情况下以粗制的形式用于下一反应。
步骤4-将1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮(0.1g，0.354mmol)，3(0.16g，0.435mol)，K2CO3(0.15g，1.085mmol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]合二氯化钯(II)DCM配合物(0.03g，36.74μmol)在3.5mL的1，4-二烷和H2O的4/1混合物中的混合物通过使氩气鼓泡通过混合物而脱气10分钟。将得到的混合物在微波辐照下于120℃搅拌15分钟，之后冷却至RT。将1，4-二烷层通过二氧化硅短垫过滤，将二氧化硅用EtOAc漂洗，并且蒸发滤液。将剩余物放入DCM中，将不溶物过滤并且用DCM和MeOH漂洗，得到0.125g的4(84％收率)
1-[2-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮是按照类似的程序，但是使用1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-硼酸作为原料而制备的。在此反应中，将四(三苯基膦)合钯(0)用作催化剂，并且将反应混合物在微波辐照下，于150℃搅拌30分钟。在由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-40％EtOAc)纯化后，以68％收率得到产物。
1-{2-[5-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮是按照相同的程序，但是使用6-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚作为原料而制备的(19％，经过两个步骤)。
5-氰基-3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯是按照相同的程序，使用5-氰基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯而制备的。
1-{2-[5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮是按照相同的程序，使用5-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚而制备的。由SiO2色谱(甲苯/EtOAc 0-50％EtOAc)分离产物，经过两个步骤的收率为75％。
2，2-二甲基-1-{2-[5-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮是按照相同的程序，使用5-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚而制备的。由SiO2色谱(甲苯/EtOAc(0-50％EtOAc)分离产物，经过两个步骤的收率为29％。
1-{2-[6-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮是按照相同的程序，使用6-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚而制备的。由SiO2色谱(甲苯/EtOAc(0-50％EtOAc)分离产物，经过两个步骤的收率为45％。
2，2-二甲基-1-{2-[6-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮是按照相同的程序，使用6-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚而制备的。由SiO2色谱(甲苯/EtOAc(0-50％EtOAc)分离产物，经过两个步骤的收率为32％。
1-(2-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮是使用相同的程序，使用商购的3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶而制备的。由SiO2色谱(DCM/MeOH(0-5％MeOH)分离产物，收率为10％。
步骤5-将4(0.12g，0.245mmol)和NaOH(0.078g，1.957mmol)在15mL的1，4-二烷，H2O和MeOH的4/1/1混合物中的悬浮液于70℃搅拌3小时，之后冷却至RT并且蒸发。将剩余物放入H2O中，过滤不溶物，将剩余物用H2O漂洗，并且在真空下干燥。剩余物由SiO2色谱(DCM/MeOH 9.5/0.5)纯化，得到0.035g的5：1-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(43％收率)
1-[2-(1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮是按照类似的程序，但是使用1-[2-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮作为原料而制备的。在此反应中，将反应混合物于50℃搅拌4小时。在由SiO2色谱(DCM/MeOH 9.5/0.5)纯化之后以47％收率得到产物。
1-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮是按照相同的程序，但是使用1-{2-[5-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮作为原料而制备的(24％收率)。
1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮是按照相同的程序，使用1-{2-[5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮而制备的(59％收率)。
2，2-二甲基-1-[2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮是按照相同的程序，使用2，2-二甲基-1-{2-[5-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮而制备的(68％收率)。
1-[2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮是按照相同的程序，使用1-{2-[6-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮而制备的(42％收率)。
2，2-二甲基-1-[2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮是按照相同的程序，使用2，2-二甲基-1-{2-[6-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮而制备的(56％收率)。
[2-(1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮是按照相同的程序，通过使用[2-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮作为原料而制备的。在SiO2色谱(DCM/[DCM/MeOH 9.5/1]10/0至0/10)之后以70％得到产物。
1-[2-(1H-吲哚-3-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮是按照相同的程序，但是使用2，2-二甲基-1-{5-甲基-2-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮作为原料而制备的。在由SiO2色谱(己烷/EtOAc 30％EtOAc)纯化后，以49％收率得到产物。
2，2-二甲基-1-[2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮是按照相同的程序，但是使用2，2-二甲基-1-{2-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮作为原料而制备的。由SiO2色谱(/MeOH 0-10％MeOH)纯化后，以18％得到产物。
2，2-二甲基-1-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮是按照相同的程序，但是使用2，2-二甲基-1-{2-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮而制备的(64％收率)。
2，2-二甲基-1-[2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮是按照相同的程序，使用2，2-二甲基-1-{2-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮而制备的(17％收率)。
实施例27.
步骤1-将在5mL的DMF中的3-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(0.5g，2.538mmol)于0℃加入到在油中的NaH 60％分散体在5mL的DMF中的悬浮液中。将得到的混合物于RT搅拌30分钟，之后冷却至0℃，然后加入p-TsCl(0.508g，2.664mmol)。将反应混合物于RT搅拌过夜，之后通过加入H2O而猝灭，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。剩余物由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-25％EtOAc)纯化，得到0.535g的1(60％收率)。
3-溴-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶是按照相同的程序，从商购的3-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶开始而制备的(59％收率)。
备选地，3-溴-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶根据在WO2004078756(第100页)中所述的程序，由3-溴-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶制备，3-溴-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶由1H-吡咯并[3，2-c]吡啶，使用在Synlett 2007，2，211-214中所述的程序制备。
步骤2-方法a：将1(0.25g，0.712mmol)，双(频哪醇根合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(0.208g，0.819mmol)，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]合二氯化钯(II)DCM配合物(0.058g，71μmol)和KOAc(0.21g，2.135mmol)在4mL的1，4-二烷中的混合物于70℃搅拌过夜，之后冷却至RT，并且通过硅藻土过滤。将滤液蒸发，得到2。将剩余物以粗制的形式用于下一步骤。
3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶是按照相同的程序，使用3-溴-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶而制备的。
3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶是按照相同的程序，使用3-溴-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶而制备的。
方法b：将在戊烷中的叔丁基锂1.7M(0.75mL，1.278mmol)于-78℃加入到3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.18g，0.853mmol)的溶液中。将得到的混合物于-78℃搅拌20分钟，之后加入2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.26mL，1.278mmol)。将反应混合物于-78℃搅拌3小时，之后通过加入饱和氯化铵水溶液而猝灭，并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并且蒸发。将剩余物以粗制形式用于下一反应。
甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二唑烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶是按照相同的程序，但是使用3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶作为原料而制备的。
甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二唑烷-2-基)-1H-吲哚是按照相同的程序，但是使用3-溴-1-甲基-1H-吲哚作为原料而制备的。
步骤3-方法a：将1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮(0.25g，0.367mmol)，2(理论上0.712mmol)，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]合二氯化钯(II)DCM配合物(0.030g，37μmol)和0.73mL的2MK2CO3水溶液(1.47mmol)在4mL的1，4-二烷中的混合物通过使氩气鼓泡通过混合物10分钟而脱气。将反应混合物于90℃搅拌过夜，之后冷却至RT，并且用EtOAc稀释。将有机层用饱和NaHCO3水溶液和H2O洗涤。在将水层用EtOAc反萃取后，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并且蒸发。剩余物由SiO2色谱(DCM/丙酮0-50％丙酮)纯化，得到0.032g的3：2，2-二甲基-1-{2-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮(18％收率)。
2，2-二甲基-1-{2-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮是使用相同的程序，由3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶而制备的(24％收率)。在此反应中，使用四(三苯基膦)合钯(0)代替[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]合二氯化钯(II)DCM配合物。
2，2-二甲基-1-{2-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮是按照相同的程序，由3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶而制备的(67％收率)。在此反应中，使用四(三苯基膦)合钯(0)代替[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]合二氯化钯(II)DCM配合物。
2，2-二甲基-1-[2-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮是按照相同的程序，使用1-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]唑烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶而制备的。在此反应中，将混合物于150℃、在微波辐照下加热1小时。
实施例28.
步骤1-将苯甲醛(2.6mL，25.442mmol)，2-羟甲基-1，3-丙二醇(2.97g，27.986mmol)和p-TsOH.H2O(0.484g，2.544mmol)在500mL的甲苯中的混合物采用迪安斯达克装置(Dean Stark)在回流下搅拌2小时，之后冷却至RT并且蒸发。剩余物由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-40％EtOAc)纯化，得到2.09g的1，为顺式和反式异构体的混合物(42％收率)。
步骤2-将MsCl(1mL，12.912mmol)于0℃加入到1(2.09g，10.76mmol)在100mL的吡啶中的溶液中。使得到的混合物达到RT过夜。加入更多的MsCl(0.3mL)，并且将反应混合物于RT再搅拌2小时，之后在饱和NH4Cl和DCM之间分配。将水层用DCM反萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发，得到2.74g的2(94％收率)。将产物在没有纯化的情况下用于下一步骤。
步骤3-将在油中的NaH 60％分散体(0.091g，2.284mmol)于0℃加入到商购的3-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.3g，1.523mmol)在12mL的DMF中的溶液中。将得到的混合物于0℃搅拌20分钟，之后加入2(0.829g，3.045mmol)，之后温热至RT，然后于50℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至RT，并且在冰冷的饱和NH4Cl和Et2O之间分配。水层用Et2O萃取。将合并的有机层用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发。剩余物由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-15％EtOAc)纯化，得到0.41g的3(72％收率)。
步骤4-将在戊烷中的叔丁基锂1.7M(0.97mL，1.648mmol)于-78℃加入到3(0.41g，1.098mmol)的溶液中。将得到的混合物于-78℃搅拌20分钟，之后加入2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.34mL，1.648mmol)。将反应混合物于-78℃搅拌2小时，之后通过加入饱和NH4Cl水溶液而猝灭，并且用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并且蒸发。将剩余物以粗制形式用于下一反应。
步骤5-将1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮(0.15g，0.532mmol)，4(理论上1.098mmol)，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]合二氯化钯(II)DCM配合物(0.043g，53μmol)和K2CO3(0.22g，1.595mmol)在4mL的1，4-二烷和1mL的H2O中的混合物通过使氩气鼓泡通过混合物而脱气。然后将反应混合物于130℃，在微波辐照下搅拌20分钟，之后冷却至RT，并且在H2O和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发。剩余物由SiO2色谱(甲苯/EtOAc 0-50％EtOAc)纯化，得到0.058g的5(22％收率)。
步骤6-将5(0.055g，0.11mmol)在1mL的80％AcOH中的悬浮液于70℃搅拌2.5小时，之后冷却至RT，并且在H2O和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发。剩余物由SiO2色谱(DCM/MeOH 0-7％MeOH)纯化，得到0.036g的6：1-{2-[1-(3-羟基-2-羟甲基-丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮(22％收率)
实施例29.
步骤1-将甲磺酰氯(4mL，51.68mmol)于0℃加入到2-苯基-1，3-烷-5-醇(2g，11.10mmol)在20mL的吡啶中的混合物中。将得到的混合物于0℃至RT搅拌过夜，之后倾倒入200mL的冰H2O中。将形成的沉淀物过滤，并且用冰H2O彻底漂洗，之后干燥，得到2.6g的1(91％收率)
步骤2-将1-[2-(1H-吲哚-3-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(0.2g，0.446mmol)，1(0.23g，0.892mmol)和碳酸铯(0.29g，0.892mmol)在4mL的乙腈中的混合物于80℃搅拌过夜。TLC(己烷/EtOAc 7/3)显示少量转化，所以加入在油中的NaH 60％分散体(0.067g，1.672mmol)，并且在氢气逸出停止后，将反应混合物于130℃，在微波辐照下搅拌2小时，之后冷却至RT。将反应混合物在EtOAc和饱和氯化铵水溶液之间分配，将水层用EtOAc反萃取两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。剩余物由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-20％EtOAc)纯化，然后第二次(甲苯/丙酮0-10％丙酮)纯化，得到0.028g的2(10％收率)
2，2-二甲基-1-[2-[1-(2-苯基-[1，3]二烷-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮是按照类似的程序，但是使用甲磺酸2-苯基-[1，3]二烷-5-基甲酯作为原料而制备的(68％收率)。在此反应中，使用在油中的NaH 60％分散体，并且将反应混合物于50℃加热过夜。在由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-25％EtOAc)纯化后得到产物。
2，2-二甲基-1-[2-[1-(2-甲硫基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮是按照相同的程序，但是使用2-氯甲基硫醚作为原料而制备的(22％收率)。在此反应中，使用在油中的NaH 60％分散体，加入1.5当量的KI，并且将反应混合物于50℃加热过夜。在由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-30％EtOAc)纯化后得到产物。
步骤3-将0.3mL的三氟乙酸于RT加入到2(0.028g，45.84μmol)在0.7mL的DCM中的溶液中。将得到深橙/红色混合物于RT搅拌过夜，之后蒸发，并且与甲苯一起共蒸发两次。将粗制的剩余物放入0.5mL的EtOH中，并且加入乙酸钠(0.04g，0.488mmol)。将得到的深黄色混合物于RT搅拌2小时，之后蒸发。剩余物由急骤纯化，剩余物由SiO2色谱(DCM/[DCM/MeOH 5％MeOH]10/0至0/10)纯化，然后由制备型TLC(DCM/MeOH 10％MeOH)纯化，得到0.004g的3：1-{2-[1-(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮(22％收率)
1-{2-[1-(3-羟基-2-羟甲基-丙基)-1H-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮是按照相同的程序，但是使用2，2-二甲基-1-[2-[1-(2-苯基-[1，3]二烷-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮作为原料而制备的(52％收率)。在此反应中，产物由SiO2色谱(DCM/MeOH 0-7％MeOH)纯化。
实施例30.
步骤1-将1-[2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(0.5g，1.212mmol)，商购的1-(苯基磺酰基)-3-吲哚硼酸(0.452g，1.455mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.14g，0.121mmol)在10mL的脱气1，4-二烷和1.8mL的2M K2CO3水溶液(3.637mmol)中的混合物于95℃搅拌过夜，之后冷却至RT并且蒸发。剩余物由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-25％EtOAc)纯化，得到0.67g的1(94％收率)。
步骤2-将1(0.665g，1.129mmol)在9mL的1，4-二烷，3mL的MeOH和3mL的3M NaOH水溶液中的混合物于70℃搅拌1小时，之后冷却至RT并且蒸发。将剩余物在H2O和EtOAc之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发，定量得到0.504的2。将产物在没有纯化的情况下用于下一步骤。
步骤3-将在油中的NaH 60％分散体(0.021g，0.518mmol)于0℃加入到2(0.155g，0.345mmol)和KI(0.086，0.518mmol)在3mL的DMF中的混合物中。将得到的混合物于RT搅拌15分钟，之后加入商购的2-氯乙基甲基硫醚(0.05mL，0.518mmol)。使反应混合物达到RT，然后于50℃搅拌过夜，之后冷却至RT，并且在饱和NH4Cl水溶液和Et2O之间分配。将水层用Et2O萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO)，过滤，并且蒸发。剩余物由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-30％EtOAc)纯化，得到0.039g的3(22％收率)。
2，2-二甲基-1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮是按照类似的程序，使用碘代甲烷制备的。在此反应中，不使用KI，并且将反应混合物于RT搅拌5小时，之后后处理。产物在没有纯化的情况下用于下一反应。
1-[2-{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮是按照相同的程序，使用商购的2-溴乙氧基-叔丁基硅烷作为亲电子试剂而制备的。在此反应中，不使用KI，并且将反应混合物于RT搅拌过夜，之后后处理。在由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-5％EtOAc)纯化后，以80％收率得到产物。
步骤4-将过硫酸氢钾制剂(0.069g，0.112mmol)于RT加入到3(0.039g，75μmol)在0.6mL的MeOH和0.2mL的H2O中的溶液中。将得到的混合物于RT搅拌4小时，之后蒸发。将剩余物在3M NaOH和EtOAc之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发。剩余物由SiO2色谱(甲苯/EtOAc 0-50％EtOAc)纯化，定量得到4。
步骤5-将TFA(0.5mL)于RT加入到4(0.05g，90μmol)在0.7mL的DCM中的溶液中。将得到的混合物于RT搅拌4小时，之后蒸发，并且与甲苯一起共蒸发两次。将剩余物放入1mL的EtOH中，并且加入NaOAc(0.074g，0.9mmol)。将反应混合物于RT搅拌过夜，之后蒸发。将剩余物放入H2O中，将悬浮液声波处理，然后过滤。将不溶物用H2O漂洗并且真空下干燥，得到0.029g的5：1-{2-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-1-H-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮(76％收率)。
2，2-二甲基-1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮是按照相同的程序，但是使用2，2-二甲基-1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮作为原料而制备的。在由SiO2色谱(甲苯/EtOAc 10-60％EtOAc)纯化后，以60％收率得到产物。
1-{2-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮是按照相同的程序，但是使用1-[2-{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮作为原料而制备的。通过在MeOH中研磨，以67％得到产物。
实施例31.
步骤1-将商购的对甲苯磺酸2-氯乙酯(0.24mL，1.337mmol)加入到1-[2-(1H-吲哚-3-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(0.5g，1.114mmol)和Cs2CO3(0.436g，1.337mmol)在10mL的DMF中的混合物中。将得到的混合物于50℃搅拌过夜，之后加入2mL的CH3CN。于70℃继续搅拌4小时，之后将反应混合物冷却至RT。将混合物在冰冷的饱和NH4Cl水溶液和Et2O之间分配。将水层用Et2O反萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发。剩余物由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-30％EtOAc)纯化，得到0.378g的1(66％收率)。
2，2-二甲基-1-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2-(1-乙烯基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮是按照类似的程序制备的。以27％收率分离出产物，为1的消去产物。
步骤2-将1(0.2g，0.391mmol)，KI(0.078g，0.47mmol)和NaN3(0.031g，0.47mmol)在3.5mL的DMSO中的混合物于80℃搅拌过夜，之后冷却至RT，并且在H2O和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc反萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发。剩余物由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-20％EtOAc)纯化，得到0.134g的2(66％收率)。
2，2-二甲基-1-[2-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮是按照类似的程序，但是使用吗啉(2.6当量)作为原料而制备的。在此反应中，使用1.3当量的Cs2CO3和KI。将CH3CN用作溶剂，并且将反应于RT搅拌2天，于50℃搅拌过夜，并且最后于80℃搅拌24小时。在由SiO2色谱(DCM/MeOH 0-3％MeOH)纯化后，以63％收率得到产物。
2，2-二甲基-1-[2-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮是按照类似的程序，但是使用1-甲基哌嗪(2.6当量)作为原料而制备的。在此反应中，使用1.3当量的Cs2CO3和KI。将CH3CN用作溶剂，并且将反应于RT搅拌2天，于50℃搅拌过夜，并且最后于80℃搅拌24小时。在由SiO2色谱(DCM/MeOH 0-7％MeOH)纯化后，以71％收率得到产物。
步骤3-将2(0.13g，0.251mmol)和披Pd 10wt％的炭(0.02g)在1mL的EtOH和1mL的EtOAc中的混合物在氢气气氛(1atm)下于RT搅拌过夜，之后过滤。将滤液蒸发。将剩余物由SiO2色谱(DCM/MeOH 0-5％MeOH，之后是DCM/MeOH 0-7％MeOH)纯化两次，得到0.089g的3(72％收率)。
步骤4-将TFA(0.7mL)于RT加入到3(0.085g，0.173mmol)在1.3mL的DCM中的溶液中。将得到的混合物于RT搅拌过夜，之后蒸发，并且与甲苯一起共蒸发两次。将剩余物放入2mL的EtOH中，并且加入NaOAc(0.142g，1.729mmol)。将反应混合物于RT搅拌3小时，之后蒸发。剩余物由SiO2色谱(DCM/[DCM/MeOH/NH4OH 60/10/1]100％至60％DCM，之后是100％至50％DCM)纯化两次，然后由制备型TLC(DCM/[DCM/MeOH/NH4OH 60/10/1]80％DCM)纯化，得到0.013g的4：1-{2-[1-(2-氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮(21％收率)。
2，2-二甲基-1-{2-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮是按照相同的程序，但是使用2，2-二甲基-1-[2-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮作为原料而制备的。在由SiO2色谱(DCM/MeOH 0至4％MeOH，之后是己烷/EtOAc 20至60％EtOAc，历时20分钟和DCM/MeOH 0至3％，历时20分钟)纯化两次后，以39％收率分离出产物。
2，2-二甲基-1-(2-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮是按照类似的程序，但是使用2，2-二甲基-1-[2-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮作为原料而制备的。由SiO2色谱(DCM/[DCM/MeOH/NH4OH 60/10/1]100-75％DCM)以75％收率分离出产物。
实施例32.
步骤1-将LiOH.H2O(0.093g，2.209mmol)在1mL的H2O中的溶液加入到{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-吲哚-1-基}-乙酸甲酯(0.23g，0.442mmol)在3mL的THF和2mL的MeOH中的溶液中。将得到的混合物于RT搅拌5小时，之后蒸发。将剩余物在1M HCl和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc反萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且蒸发，定量得到1。将产物在没有纯化的情况下用于下一反应。
步骤2-将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’四甲基脲六氟磷酸盐(0.095g，0.25mmol)加入到1(0.115g，0.227mmol)，1-甲基哌嗪(0.027g，0.272mmol)和DIPEA(0.4mL，0.227mmol)在3mL的DMF中的混合物中。将得到的混合物于RT搅拌过夜，之后蒸发。将剩余物在3M NaOH和DCM之间分配。将水层用DCM反萃取两次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并且蒸发。剩余物由SiO2色谱(DCM/MeOH 0-8％MeOH)纯化，得到0.075g的2：2，2-二甲基-1-[2-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-3-基}-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮(56％收率)。
实施例33.
步骤1-将溴乙酰溴(1.3mL，14.979mmol)于0℃滴加到N，N-二甲基苯胺(1.89mL，14.979mmol)和哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(3g，14.979mmol)在50mL的碳酸二甲酯中的溶液中。将得到的混合物于RT搅拌1小时，之后蒸发。将放入EtOAc中的剩余物用10％柠檬酸，5％NaHCO3和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并且蒸发，定量得到1。将剩余物在没有纯化的情况下用于下一反应。
4-(2-溴-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯是按照相同的程序，但是使用哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为原料而定量制备的。
步骤2-将在1mL的DMF中的1-[2-(1H-吲哚-3-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(0.1g，0.223mmol)于0℃加入到在油中的NaH 60％分散体(0.012g，0.312mmol)在2mL的DMF中的悬浮液中。将得到的混合物于RT搅拌30分钟，之后冷却至0℃。加入1(0.086g，0.267mmol)在2mL的DMF中的溶液，并且使反应混合物达到RT过夜，之后通过加入H2O猝灭，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并且蒸发。剩余物由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-40％EtOAc)纯化，得到0.1g的2(65％收率)。
4-(2-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-吲哚-1-基}-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯是按照相同的程序，但是使用4-(2-溴-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为原料而制备的(57％收率)。
{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-吲哚-1-基}-乙酸甲酯是按照相同的程序，但是使用溴乙酸甲酯作为亲电子试剂而制备的。在此反应中，将反应混合物于RT搅拌2小时，之后后处理。定量得到产物，并且将其在没有纯化的情况下用于下一反应。
步骤3-将0.7mL的TFA于RT加入到2(0.1g，0.145mmol)在1.5mL的DCM中的溶液中。将得到的深橙/红色混合物于RT搅拌2小时，之后蒸发，并且与甲苯一起共蒸发两次。将粗制剩余物放入1.5mL的EtOH中，并且加入NaOAc(0.119g，1.451mmol)。将得到的深黄色混合物于RT搅拌过夜，之后蒸发。将剩余物在H2O和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc反萃取两次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并且蒸发。将剩余物放入H2O中，将不溶物过滤，漂洗，并且在真空下干燥，得到0.063g的3：1-(2-{1-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-3-基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮(95％收率)。
2，2-二甲基-1-{2-[1-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮是按照相同的程序，但是使用4-(2-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-吲哚-1-基}-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为原料而制备的(71％收率)。
2，2-二甲基-1-(2-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-3-基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮是按照相同的程序，但是使用2，2-二甲基-1-[2-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-3-基}-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮作为原料而制备的。由SiO2色谱(DCM/MeOH 0-10％MeOH)以67％收率分离出产物。
实施例34.
步骤1-将1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮(0.5g，1.772mmol)在3mL的DMF中的溶液于0℃加入到在油中的NaH60％分散体(0.078g，1.949mmol)在5mL的DMF中的悬浮液中。将得到的混合物于0℃搅拌30分钟，之后加入在2mL的DMF中的p-TsCl(0.375g，1.949mmol)。使得到的混合物达到RT并且于RT搅拌1小时，之后加入0.4当量的p-TsCl。将反应混合物于RT搅拌过夜，之后通过加入H2O而猝灭，并且用EtOAc萃取。将水层用EtOAc反萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发。剩余物由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-5％EtOAc)纯化，得到0.51g的1(66％收率)。
步骤2-将1(0.23g，0.527mmol)，3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.199g，0.58mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.061g，53μmol)在5mL的脱气1，4-二烷和0.53mL的2MK2CO3(1.06mmol)中的混合物于90℃搅拌36小时，之后冷却至RT并且蒸发。剩余物由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-15％EtOAc)纯化，得到0.12g的2(40％收率)。
步骤3-将0.5mL的在1，4-二烷中的4M HCl于RT加入到2(0.12g，0.21mmol)在1.6mL的DCM和0.4mL的三乙基硅烷中的混合物中。将得到的混合物在回流下搅拌过夜，之后冷却至RT并且蒸发。将剩余物放入1.6mL的DCM中，并且加入8当量的TFA。将反应混合物在回流下搅拌过夜，之后冷却至RT，并且用饱和NaHCO3洗涤。将水层用DCM反萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发，定量得到3。将产物在没有纯化的情况下用于下一步骤。
步骤4-将在油中的NaH 60％分散体(0.011g，0.273mmol)于0℃加入到3(0.099g，0.21mmol)在1.5mL的DMF中的溶液中。将得到的混合物于0℃搅拌30分钟，之后加入碘代甲烷(0.02mL，0.273mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1小时，之后通过加入饱和NH4Cl而猝灭，并且用EtOAc萃取。将水层用EtOAc反萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发。剩余物由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-30％EtOAc)纯化，得到0.045g的4：2，2-二甲基-1-{5-甲基-2-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮(44％收率)。甲苯磺酸酯的迁移是意外的。
实施例35.
步骤1-将LiOH.H2O(3.423g，81.575mmol)在7mL的H2O中的溶液于RT加入到1-甲基-环戊烷羧酸甲酯(2.9g，20.394mmol)在21mL的THF和14mL的MeOH中的溶液中。将得到的混合物于RT搅拌过夜，之后蒸发。将剩余物在2M HCl和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc反萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且蒸发，定量得到1。将产物在没有纯化的情况下用于下一步骤。
甲基-环戊烷羧酸甲酯是根据在Tetrahedron 1985，41(7)，1267-1275中的程序制备的。
步骤2-将草酰氯(0.93mL，10.65mmol)滴加到1(1.05g，8.192mmol)在5mL的DCE+1滴DMF中的溶液中。将得到的混合物于RT搅拌3小时，之后蒸发，并且与DCE一起共蒸发三次，定量得到2。将产物在没有纯化的情况下用于下一步骤。
步骤3-将在己烷中的氯化二乙基铝1M(1.67mL，1.67mmol)于0℃滴加到2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(0.11g，0.555mmol)在4mL的DCE中的悬浮液中。将得到的混合物于0℃搅拌30分钟，之后加入在2mL的DCE中的2(0.652g，4.444mol)。使得到的混合物达到RT，然后于40℃搅拌过夜，之后冷却至RT，并且通过加入饱和NaHCO3而猝灭。蒸发双相混合物，直到除去DCE，并且将余下的水层用EtOAc反萃取两次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。剩余物由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-20％EtOAc)纯化，得到0.04g的3(23％收率)。
步骤4-将3(0.04g，0.13mmol)，1-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.084g，0.324mmol)和[1，1′]-双(二苯基膦)二茂铁]合二氯化钯(II)DCM配合物在2mL的1，4-二烷和0.26mL的2M K2CO3(0.519mmol)中的混合物通过使氩气鼓泡通过混合物而脱气，之后于150℃、在微波辐照下搅拌1小时，并且冷却至RT。加入2.5当量的硼酸酯，2当量的K2CO3和0.05当量的催化剂，并且将得到的混合物于150℃、在微波辐照下搅拌另外1小时，之后冷却至RT。将反应混合物蒸发。将剩余物在H2O和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc反萃取两次。将合并的有机层通过硅藻土过滤，干燥(MgSO4)，过滤，并且蒸发。剩余物由SiO2制备型TLC(DCM/MeOH 0.5％MeOH)纯化，得到0.005g的4：(1-甲基-环戊基)-[2-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮(11％收率)。
步骤5-将在油中的NaH 60％分散体(0.07g，1.73mmol)于0℃加入到3：(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-(1-甲基-环戊基)-甲酮(0.41g，1.33mmol)在8mL的DMF中的溶液中。将得到的混合物于0℃搅拌30分钟，之后加入SEM-Cl(0.28mL，1.596mmol)。使反应混合物达到RT过夜，之后通过加入冰冷的H2O而猝灭，并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且蒸发。剩余物由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-10％EtOAc)纯化，得到0.512g的5：[2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环戊基)-甲酮(88％收率)。
2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮是按照相同的程序，但是使用(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-(1-甲基-环己基)-甲酮作为原料而制备的(90％收率)。
2-溴-7-(2-叔丁基-[1，3]二氧戊环-2-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪是按照相同的程序，但是使用2-溴-7-(2-叔丁基-[1，3]二氧戊环-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪作为原料而定量制备的。
实施例36.
步骤1-将(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-(1-甲基-环己基)-甲酮(0.1g，0.31mmol)，1-苯基磺酰基吲哚-3-硼酸(0.11g，0.365mol)，K2CO3(0.13g，0.941mmol)和[1，1′]-双(二苯基膦)二茂铁]合二氯化钯(II)DCM配合物(0.025g，31.01μmol)在3mL的1，4-二烷和H2O的4/1混合物中的混合物通过使氩气鼓泡通过混合物而脱气10分钟。然后将得到的混合物在微波辐照下、于120℃搅拌15分钟，之后冷却至RT。剩余物由SiO2色谱(DCM/MeOH 5％MeOH)纯化，得到0.04g的1：[2-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮(26％收率)
(1-甲基-环己基)-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]一甲酮是按照相同的程序，但是使用1-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二唑烷-2-基)-1H-吲哚作为原料而制备的。在此情况下，将反应物于150℃、在微波辐照下搅拌1小时，之后加入0.5当量的硼酸酯，0.05当量的新鲜催化剂和2当量的K2CO3。将得到的混合物于150℃、在微波辐照下搅拌另外1小时。在由SiO2色谱(DCM/MeOH 0-5％MeOH)纯化后，以17％收率得到产物。
实施例37.
步骤1-将2，2-二甲基-1-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2-(1-乙烯基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮(0.145g，0.305mmol)和Pd/C 10wt％(0.03g)在5mL的EtOH中的混合物在氢气气氛下、于RT搅拌1小时，之后过滤。将滤液蒸发，得到0.137g的1(94％收率)。
步骤2-将TFA(1mL)于RT加入到1(0.135g，0.283mmol)在2mL的DCM中的溶液中。将得到的混合物于RT搅拌过夜，之后蒸发并且与甲苯一起共蒸发两次。将剩余物放入3mL的EtOH中，并且加入NaOAc(0.232g，2.832mmol)。将反应混合物于RT搅拌4小时，之后蒸发。将剩余物放入H2O中。在声波处理后，将不溶物过滤并且用H2O漂洗，之后吸附到SiO2上，并且由SiO2色谱(甲苯/EtOAc 0-50％EtOAc)纯化。将含有产物的级分蒸发并且将剩余物放入最少量的DCM中。将不溶物过滤并且干燥，得到0.025g的2：1-[2-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(25％收率)。
实施例38.
步骤1-将5-氰基-3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.07g，0.158mmol)在10mL的乙二醇中的悬浮液于190℃搅拌1小时，之后冷却至RT。将混合物在EtOAc和H2O之间分配。将水层用EtOAc反萃取两次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。将剩余物放入最少量的丙酮中。将不溶物过滤，用最少量的MeOH漂洗并且干燥，得到0.035g的1：3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-1H-吲哚-5-腈(65％收率)
实施例39.
步骤1-将0.39mL的2M K2CO3(0.789mmol)于RT加入到2-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.11g，0.263mmol)在2mL的MeOH中的溶液中。将得到的混合物在回流下搅拌过夜，之后冷却至RT并且蒸发。将剩余物放入最少量的Et2O中。在声波处理后，将不溶物过滤，用H2O漂洗，并且在真空下干燥，得到0.049g的1：1-[2-(1H-吲哚-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(59％收率)。
实施例40.
步骤1-将在油中的NaH 60％分散体(0.326g，8.153mmol)于0℃加入到商购的5-甲氧基吲哚(1g，6.794mmol)在50mL的DMF中的溶液中。将得到的混合物于0℃搅拌30分钟，之后加入p-TsCl(1.943g，10.192mmol)。将反应混合物温热至RT过夜，之后通过加入饱和NH4Cl水溶液而猝灭。将沉淀物过滤，用H2O漂洗并且干燥，得到1.93g的5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚(94％收率)。
5-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚是按照相同的程序，但是使用商购的5-甲基-1H-吲哚作为原料而制备的。在此反应中，在由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0至20％收率)纯化后，以90％收率得到产物。
6-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚是按照相同的程序，但是使用商购的6-甲氧基-1H-吲哚作为原料而制备的(85％收率)。
6-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚是按照相同的程序，但是使用商购的6-甲基-1H-吲哚作为原料而制备的。在此反应中，在用Et2O萃取猝灭的反应混合物后，定量得到产物。
实施例41.
步骤1-将商购的3-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.53g，2.69mmol)在4mL的DMF中的溶液于0℃加入到在油中的NaH 60％分散体(0.14g，3.497mmol)在4mL的DMF中的悬浮液中。将得到的混合物于RT搅拌30分钟，之后冷却至0℃，并且加入碘代甲烷(0.67mL，10.759mmol)。使反应混合物达到RT过夜，之后通过加入H2O而猝灭，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且蒸发。剩余物由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-20％EtOAc)纯化，得到0.386g的3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(68％收率)。
实施例42.
2，2-二甲基-1-(2-噻唑-5-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮
向微波管形瓶(microwave vial)中，加入1-[2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮0.075gm(0.182mM)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)，0.001gm(0.002mM)，三苯基胂0.003gm(0.01mM)和1ml THF。将管形瓶密封，抽空并且用氩气重新充满三次。在搅拌数分钟后，紫色退去，并且通过注射器加入5-三丁基锡烷基-噻唑0.10gm(0.267mM)。将管形瓶在70℃油浴中放置19小时，然后于80℃放置20小时。将管形瓶冷却至室温，将混合物浓缩且由柱色谱纯化，得到加合物0.068gm(0.163mM，89％收率)。将SEM保护基用在JTB prep 1中的程序除去，并且产物从乙腈中重结晶，得到2，2-二甲基-1-(2-噻唑-5-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮0.0118gm，(0.041mM)M+1287，m.p.281-282℃。
4-氨基-N-{5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯磺酰胺M+1464，m.p.264-266℃。
制备B：
将A(0.20g，0.48mmol)，咪唑(0.049g，0.72mmol)，碳酸钾(0.15g，1.1mmol)，碘化亚铜(cupurus iodide)(0.014g，0.07mmol)和DL-脯氨酸(0.016g，0.14mmol)在3ml.的DMSO中的混合物用氩气冲洗5分钟，然后于100摄氏度加热18hrs。将冷却的混合物在水和乙酸乙酯之间分配，将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空中浓缩。将剩余的油状物负载到硅胶柱上，并且用0.5％甲醇-二氯甲烷洗脱，提供需要的产物B，为油状物(0.13g，68％收率)。
制备1-(2-咪唑-1-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮：
向B(0.125g，0.31mmol)在THF(3ml)中的溶液中，加入1摩尔浓度的TBAF在THF中的溶液(1.75ml)，并且将得到的rxn.混合物于70摄氏度、在回流下加热8hrs。将冷却的混合物在水和乙酸乙酯之间分配，将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空中浓缩。将剩余的油状物负载到硅胶柱上，并且用3％甲醇-二氯甲烷洗脱，提供需要的产物，1-(2-咪唑-1-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮，为淡黄色粉末(0.023g，28％收率)mp 215-217℃。
实施例43.
制备C：
将A(0.20g，0.48mmol)，2-甲基咪唑(0.059g，0.72mmol)，碳酸钾(0.15g，1.1mmol)，碘化亚铜(0.014g，0.07mmol)和DL-脯氨酸(0.016g，0.14mmol)在2.5ml.的DMSO中的混合物用氩气冲洗5分钟，然后于100摄氏度加热18hrs。将冷却的混合物在水和乙酸乙酯之间分配，将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空中浓缩。将剩余的油状物负载到硅胶柱上，并且用2.5％甲醇-二氯甲烷洗脱，提供需要的产物C，为油状物(0.098g，48％收率)。
实施例44.
制备2，2-二甲基-1-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮：
将C(0.098g，0.23mmol)在THF(3ml)中的溶液加入到1摩尔浓度的TBAF在THF中的溶液(1.5ml)中，并且将得到的rxn.混合物于70摄氏度、在回流下加热6hrs。将冷却的混合物在水和乙酸乙酯之间分配，将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空中浓缩。将剩余的油状物负载到硅胶柱上，并且用3％甲醇-二氯甲烷洗脱，提供需要的产物，2，2-二甲基-1-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮，为淡褐色粉末(0.0118g，18％收率)mp 247-249℃。
实施例45.
制备1-[2-(2-乙基-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮：
将在密封管中的D(0.15g，0.53mmol)，2-乙基咪唑(0.21g，2.12mmol)，碳酸钾(0.16g，1.2mmol)，碘化亚铜(0.015g，0.08mmol)和DL-脯氨酸(0.018g，0.16mmol)在2.5ml.的DMSO中的混合物用氩气吹扫2分钟，然后于110摄氏度进行微波辐照10hrs。将冷却的混合物在水和DCM之间分配，将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空中浓缩。将剩余的油状物负载到硅胶柱上，并且用DCM：1％NH4OH-MeOH (9.5∶0.5)洗脱，提供需要的产物1-[2-(2-乙基-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，为淡褐色粉末(0.055g，35％)mp 276-278℃。
实施例46.
制备2，2-二甲基-1-[2-(2-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮：
将在密封管中的D(0.15g，0.53mmol)，2-甲基-2-乙基咪唑啉(0.17g，2.1mmol)，碳酸钾(0.16g，1.2mmol)，碘化亚铜(0.015g，0.08mmol)和DL-脯氨酸(0.018g，0.16mmol)在2.5ml.的DMSO中的混合物用氩气吹扫2分钟，然后于100摄氏度进行微波辐照10hrs。将冷却的混合物在水和DCM之间分配，将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空中浓缩。将剩余的油状物负载到硅胶柱上，并且用DCM：1％NH4OH-MeOH(9∶1)洗脱，提供需要的产物2，2-二甲基-1-[2-(2-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮，为淡褐色粉末(0.035g，23％)mp235-236℃。
实施例47.
1-[2-(2-环戊-1-烯基-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
将1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(0.060g，0.19mmol)，环戊烯-1-基硼酸(0.032g，0.29mmol)，碳酸钾(0.101g，0.73mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.012g，0.015mmol)在3mL的1，4-二烷和0.75mL的水中的混合物于160℃、在微波中搅拌30min。将得到的黑色悬浮液在30mL的乙酸乙酯和30mL的水之间分配，并且将水层用30mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并且浓缩成剩余物。柱色谱(0-＞60％EtOAc/己烷)提供0.016g(25％)的1-[2-(2-环戊-1-烯基-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，为浅黄色固体。
实施例48.
5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸氰甲基-甲基-酰胺
将噻吩-2-甲酸甲酯5-硼酸(0.350g，1.88mmol)，1-[2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(0.705g，1.71mmol)，碳酸钾(0.898g，6.50mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.140g，0.171mmol)在12mL的1，4-二烷和3mL的水中的混合物于160℃、在微波中搅拌30min。将得到的深红色悬浮液在50mL的乙酸乙酯和100mL的水之间分配，并且将水层用两个50mL部分的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并且浓缩成剩余物。柱色谱(0-＞80EtOAc/己烷)提供0.620g(77％)的5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸甲酯，为红色固体。
实施例49.
将5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸甲酯(0.350g，0.739mmol)在8mL的二氯甲烷和3mL的三氟乙酸中的溶液搅拌2.5h，然后浓缩。将得到的剩余物溶解于10mL的乙醇中，并且用氢氧化锂(0.177g，7.39mmol)处理。将混合物搅拌过夜，然后浓缩。将得到的剩余物在100mL的乙酸乙酯和50mL的10％乙酸溶液之间分配。将水层用30mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并且浓缩至0.232g(95％)的稍不纯的5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸，为褐色固体，其在没有进一步纯化的情况下使用。
实施例50.
将5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(0.060g，0.18mmol)，甲基氨基乙腈(0.200mL，1.64mmol)和EDCI(0.315g，1.64mmol)在3mL的乙醇和3mL的二氯甲烷中的溶液搅拌1h，然后浓缩。将得到的剩余物在30mL的乙酸乙酯和30mL的10％柠檬酸溶液之间分配，并且将水层用30mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并且浓缩成剩余物。柱色谱(0-＞40％EtOAc/己烷)提供0.040g(58％)的5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸氰甲基-甲基-酰胺，为浅黄色固体。
下列化合物是以与5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸氰甲基-甲基-酰胺类似的方式制备的：
5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺
1-{2-[5-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
1-{2-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
2，2-二甲基-1-{2-[5-(吡咯烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮
2，2-二甲基-1-{2-[5-(哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮
甲基-环己基)-{2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-甲酮；盐酸盐
{2-[5-(4-二甲氨基-哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮；盐酸盐
实施例51.
{2-[5-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮
将5-(二羟基硼基)-2-噻吩-甲酸(1.0g，5.4mmol)，[2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮(2.2g，4.9mmol)，碳酸钾(2.0g，15mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.400g，0.489mmol)在12mL的1，4-二烷和3mL的水中的混合物于120℃、在微波中搅拌40min。将得到的红色悬浮液在60mL的乙酸乙酯和100mL的水之间分配，并且将水层用三个60mL部分的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并且浓缩成剩余物。柱色谱(0-＞50％EtOAc/己烷)提供1.24g(46％)的5-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸，为褐色固体。
实施例52.
将5-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(0.080g，0.16mmol)，BOP(0.071g，0.16mmol)和4-羟基哌啶(0.162g，1.6mmol)在2mL的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液搅拌过夜。将得到的黑色混合物放入30mL的乙酸乙酯中，并且用三个20mL部分的饱和NH4Cl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩成剩余物。柱色谱(0-＞50％EtOAc/己烷提供0.032g(34％)的[2-[5-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮，为茶色油状物。
实施例53.
将[2-[5-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮(0.032g，0.056mmol)在1mL的二氯甲烷和1mL的三氟乙酸中的溶液搅拌2h，然后浓缩。将剩余物溶解于2mL的乙醇中，并且用三水乙酸钠(0.076g，0.56mmol)处理。将混合物搅拌过夜，然后浓缩成剩余物。柱色谱(0-＞50％EtOAc/己烷)提供0.019g(76％)的{2-[5-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮，为灰白色固体。
下列化合物是以与{2-[5-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮类似的方式制备的：
5-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(1-乙基-丙基)-酰胺
{2-[5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮
{2-[5-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮
{2-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮
{2-[5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮
甲基-环己基)-{2-[5-(吗啉-4-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-甲酮
5-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸二乙基酰胺
5-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸环戊基-甲基-酰胺
{2-[5-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮
5-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺
5-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺
{2-[5-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮
实施例54.
1-{2-[3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-吡咯-1-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
将草酰氯(0.13mL，1.5mmol)加入到1H-吡咯-3-甲酸(0.111g，1.00mmol)和1滴N，N-二甲基甲酰胺在5mL的二氯甲烷中的混合物中。将混合物搅拌15h，然后浓缩，然后再溶解于5mL的二氯甲烷中，并且冷却至0-5℃。加入氮杂环丁烷(0.21mL，2.5mmol)，并且将混合物于0-5℃搅拌1h，然后吸收到硅胶上，并且浓缩。柱色谱(2-＞10％MeOH/CH2Cl2)提供0.059g(39％)的氮杂环丁烷-1-基-(1H-吡咯-3-基)-甲酮，为灰白色固体。
实施例55.
将1-[2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(0.578g，0.432mmol)，吡咯y(0.059g，0.39mmol)，碳酸铯(0.256g，0.786mmol)，碘化亚铜(I)(0.008g，0.04mmol)和脯氨酸(0.009g，0.08mmol)在0.8mL的二甲亚砜中的混合物于90℃搅拌64h，然后将其冷却。将混合物在50mL的乙酸乙酯和25mL的水之间分配，并且将水层用50mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并且浓缩成剩余物。柱色谱(0-＞3％MeOH/CH2Cl2)提供0.066g(32％)的1-[2-[3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-吡咯-1-基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，为黄色油状物。
实施例56.
将1-[2-[3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-吡咯-1-基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(0.066g，0.137mmol)在2mL的二氯甲烷和1mL的三氟乙酸中的溶液搅拌5h，然后浓缩。将得到的剩余物溶解于1mL的乙醇中，并且用三水乙酸钠(0.186g，1.37mmol)处理。将混合物搅拌17h，然后浓缩。柱色谱(1-＞8％MeOH/CH2Cl2)提供0.015g(31％)的1-{2-[3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-吡咯-1-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮，为黄色固体。
以与1-{2-[3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-吡咯-1-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮类似的方式制备化合物：
2，2-二甲基-1-{2-[3-(吡咯烷-1-羰基)-吡咯-1-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮
实施例57.
1-(2-吲哚-1-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮。
将DMSO(3mL)加入到碘化铜(10mg；0.05mmol)，d，l-脯氨酸(12mg；0.10mmol)，碳酸钾(111mg；0.79mmol)和1-[2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(150mg；0.36mmol)的混合物中。加入吲哚(327mg；2.91mmol)，并且将得到的混合物于100℃(油浴)搅拌24hrs。TLC分析(25％EtOAc/己烷)显示新的极性更大的产物。将反应混合物倾倒入50mL的饱和碳酸氢钠溶液中，并且用EtOAc(2x30mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并且浓缩，得到黄色油状物。色谱(SiO2；在己烷中的0-15％EtOAc)得到1-[2-吲哚-1-基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(61％；ms＝449[M+H])，为淡褐色油状物。按照在这些实施例中所述的通用程序，除去SEM基团，得到1-(2-吲哚-1-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮(53％；MS＝319[M+H]；1H NMR(DMSO)：δ8.83(s)，8.64(s)，8.48(d，br)，8.11(d，br)，7.69(d)，7.31(t)，7.21(t)，6.83(d)ppm；MP：205-207℃)。
使用在本文中所述的CuI/脯氨酸偶联和SEM除去路线，制备化合物：
N-{1-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺：(M+H)+＝330；1H NMR(DMSO)：δ8.12(d)，7.71(s)，4.4(m)，3.7(m)，2.2(m)，3.32(s)，1.42(s)ppm；
2，2-二甲基-1-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮：(M+H)+＝287；MP＝197-198℃；
1-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮：(M+H)+＝330；MP＝213-214℃；
2，2-二甲基-1-(2-吗啉-4-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮：(M+H)+＝289；MP＝238-239℃；
1-[2-(5-氟-吲哚-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮：(M+H)+＝337；1H NMR(DMSO)：δ8.83(s)，8.64(s)，8.54(dd)，8.2(d)，7.47(dd)，7.18(dt)，6.82(d)，1.45(s)ppm；
1-[2-(5-甲氧基-吲哚-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮：(M+H)+＝349；1H NMR(DMSO)：δ8.81(s)，8.60(s)，8.46(d)，8.09(d)，7.19(d)，6.94(dd)，6.74(d)，3.81(s)，1.46(s)ppm；
1-(2-吲唑-1-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮：(M+H)+＝320；1H NMR(DMSO)：δ9.09(s)，8.97(d，br)，8.68(s)，8.53(s，br)，7.96(d)，7.68(t，br)，7.38(t，br)，1.50(s)ppm；
1-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮：(M+H)+＝335；MP＝220-222℃；
2，2-二甲基-1-[2-(1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮：(M+H)+＝374；MP＝190-195℃；
2，2-二甲基-1-[2-(1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮：(M+H)+＝374；MP＝264-265℃；
2，2-二甲基-1-[2-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮：(M+H)+＝349；MP＝237-238℃；
2-{1-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰胺：(M+H)+＝376；1H NMR(DMSO)：δ8.77(s)，8.62(s)，8.46(d)，7.97(s，br)，7.68(d)，7.33(t，br)，7.23(t，br)，3.61(s)，1.46(s)ppm；
1-[2-(2-苄基-吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮：(M+H)+＝363；MP＝162-164℃；
按照在这些实施例中所述的通用程序另外制备：
2，2-二甲基-1-(2-吡唑-1-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮(使用1-[2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮代替1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮制备，并且按照在这些实施例中所述的通用程序除去SEM保护基)M+1269m.p.256-258℃
2，2-二甲基-1-(2-吡咯-1-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮(使用1-[2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮代替1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮制备，并且按照在这些实施例中所述的通用程序除去SEM保护基)M+1269。
实施例58.
1-[2-(3-氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
向微波管形瓶中，加入0.032gm(0.075mM)1-[2-(3-氨基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，接着加入0.75mL的在THF中的1M氟化四丁基铵。将管形瓶密封，并且在80℃油浴中放置2小时，然后于室温搅拌过夜。将混合物用10ml乙酸乙酯稀释，用(3x50ml)水漂洗，用硫酸镁干燥，过滤并且在旋转蒸发器上浓缩。在制备型硅胶薄层色谱板(5/95MeOH/CH2Cl2)上纯化得到0.014gm(64％收率)的1-[2-(3-氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，M+1295，M.P.239-241℃。
实施例59.
在5个微波管形瓶中，各自装入1.19克A，.88克六亚甲基三胺(1.05eq.)和10ml三氟乙酸。密封并且在微波装置中于80℃加热15分钟。合并管形瓶，并且旋转蒸发(rotovaped)。倾倒入碳酸钠水溶液中，搅拌并且过滤。干燥，然后将7.74克粗制物质在二氧化硅柱(5％至10％甲醇/二氯甲烷与氢氧化铵)上进行色谱，得到4.69克不纯物质B，将其用于下一步骤。
在冰浴中，在氩气下搅拌在40ml DMF中的B。分份地加入1.16克60％NaH，然后冷搅拌2小时。接着滴加4.4ml 2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基氯。搅拌2小时，然后倾倒入冰水中，并且萃取到乙酸乙酯中。将有机物用水洗涤，然后用盐水洗涤。用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩，并且泵抽干(pumped on)，得到6.84克粗制产物。在50克Supelco Versaflash柱(0％至40％乙酸乙酯/己烷)上进行色谱得到3.24克(30％)的C，即溴、sem-保护的醛。
制备B：
将A(0.33g，0.93mmol)，环丙基硼酸(0.12g，1.39mmol)，三环己基膦(0.026g，0.09mmol)，乙酸钯(II)(0.01g，0.046mmol)和正磷酸钾(0.63g，2.97mmol)在4ml.的甲苯和0.5ml的水中的混合物用氩气冲洗5分钟，然后于100℃加热18hrs。将冷却的混合物通过用EtOAc洗涤的SolkaFloc(纤维素助滤剂)垫过滤，并且真空中浓缩。将剩余的油状物负载到硅胶柱上，并且用10％EtOAc-己烷混合物洗脱，提供需要的产物B，为黄色粉末(0.24g，81％收率)mp 98-100℃
制备C：
向B(0.24g，0.75mmol)在1，4-二烷(10ml)和水(2ml)中的溶液中，于0℃加入氨基磺酸(0.44g，4.54mmol)，接着滴加亚氯酸钠(0.09g，0.98mmol)和磷酸二氢钾(1.22g，9.0mmol)在6mL的水中的溶液。在加入后，移走冰浴，并且将反应混合物于室温搅拌2hrs。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空中浓缩。将剩余的油状物与己烷一起研磨，得到需要的产物C，为淡黄色粉末(0.22g，87％收率)mp 92-94℃。
制备D：
向C(0.22g，0.65mmol)在10mL的二氯甲烷中的溶液中，于室温加入胺的HCl盐(0.11g，0.79mmol)，EDCI(0.15g，0.79mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.096g，0.79mmol)。将得到的反应混合物于室温搅拌2hrs。真空中除去溶剂，将剩余物用EtOAc稀释，用水，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空中浓缩。将剩余的油状物负载到硅胶柱上，并且用1.5％甲醇-二氯甲烷洗脱，提供需要的产物D，为油状物(0.18g，66％)。
向D(0.18g，0.43mmol)在3.0mL的二氯甲烷中的溶液中，于室温，在氮气下加入1.0ml的三氟乙酸并且搅拌4hrs。真空中除去溶剂。将剩余的油状物溶解于甲醇(10.0ml)中，同时于室温搅拌，加入水(2ml)，接着加入三乙胺(2.0ml)，并且将得到的反应混合物于室温搅拌3hrs。真空中除去溶剂，与甲苯一起共蒸发以除去水，将剩余物用50％EtOAc-己烷处理，将形成的灰白色固体过滤，用乙醚洗涤，干燥，得到2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺，为灰白色粉末(0.091g，73％)mp 272-274℃。
JAK测定信电
詹纳斯激酶(Janus Kinase)(JAK)抑制IC50的确定：
下面描述使用的酶和肽底物：
JAK1：重组人激酶结构域，来自Invitrogen(目录#PV4774)
JAK3：重组人激酶结构域，来自Millipore(目录#14-629)或制备的。
JAK2：重组人激酶结构域，来自Millipore(目录#14-640)
底物：N-末端生物素酰化的14-mer肽，衍生自JAK1的活化环(activation loop)，所述肽底物序列：Biotin-KAIETDKEYYTVKD下面描述使用的测定条件：
测定缓冲液：JAK激酶缓冲液：50mM Hepes[pH 7.2]，10mMMgCl2，1mM DTT，1mg/ml BSA。该测定在此缓冲液中进行。
测定形式：所有三种JAK激酶的激酶活性是使用放射性的终点测定并且采用痕量的33P-ATP测量的。该测定在96-孔聚丙烯板中进行。
实验方法：
所有浓度是在反应混合物中的终浓度，并且全部温育都是在室温进行的。下面描述测定步骤：
将化合物在100％DMSO中，典型地以1mM起始浓度的10x系
列稀释。DMSO在反应中的终浓度是10％。
将化合物用酶(0.5nM JAK3(商购)，0.2nM JAK3(制备的)，1nMJAK2，5nM JAK1)预温育10分钟。
通过加入两种底物的混合物(在JAK激酶缓冲液中预混合的ATP和肽)，引发反应。在JAK2/JAK3测定中，ATP和肽分别以1.5uM和50uM的浓度使用。JAK1测定在10uM的ATP浓度和50uM的肽浓度下进行。
对于JAK2和JAK3的测定持续时间是20分钟。JAK1测定进行40分钟。在所有三种酶的情况下，通过加入0.5M EDTA至100mM的终浓度而终止反应。
将25ul终止的反应物转移至在96孔1.2um MultiScreen-BV过滤板中的、链霉抗生物素包衣的琼脂糖珠粒在含有50mM EDTA的无MgCl2和CaCl2的1x磷酸盐缓冲盐水中的150ul 7.5％(v/v)浆液中。
在30-分钟温育后，将珠粒在真空下用下列缓冲液洗涤：
采用200ul的2M NaCl，三至四次洗涤。
采用200ul的2M NaCl加1％(v/v)磷酸，三至四次洗涤。
采用水，一次洗涤。
将洗涤的板在60℃干燥箱中干燥1至2小时之间。
将70ul的Microscint 20闪烁流体加入到过滤板的每个孔中，并且在温育至少30分钟后，在Perkinelmer微板闪烁计数器中测量放射性计数。
代表性IC50结果在下面的表II中：
表II.
SYK测定信息
脾酪氨酸激酶(Spleen Tyrosine Kinase)(SYK)抑制IC50的确定：
SYK激酶测定是适于96孔板形式的标准激酶测定。此测定是以用于IC50确定的96-孔形式用8种样品进行的，所述8种样品表示10倍半对数稀释和40μL反应体积。该测定测量放射性同位素标记的33PγATP到N-末端生物素酰化肽底物中的结合，所述N-末端生物素酰化肽底物衍生自天生的磷酸受体(phosphoacceptor)共有序列(Biotin-11aa DY*E)。磷酸化产物通过用EDTA终止反应和添加链霉抗生物素包衣的珠粒而检测。代表性结果在上面的表II中。
测定板：96-孔MultiScreen 0.65um过滤板(Millipore目录号：
MADVNOB 10)
链霉抗生物素包衣的珠粒：链霉抗生物素琼脂糖TM(StreptavidinSepharose TM)，悬浮液5.0mL，在50mM EDTA/PBS中稀释的(1∶100)，(Amersham，目录号：17-5113-01)
化合物：10mM在100％二甲亚砜(DMSO)中的溶液，终浓度：
化合物0.003-100uM在10％DMSO中
酶：SYK RPA纯化的，截断构造的Spleen Tyrosine Kinase aa360-635，储备溶液1mg/mL，MW：31.2KDa，终浓度：0.0005μM。
肽1：生物素酰化肽衍生自天生的磷酸受体共有序列(Biotin-EPEGDYEEVLE)，从QCB特别定购，储备溶液20mM，终浓度：5.0μM。
ATP：腺苷-5’-三磷酸20mM，(ROCHE目录号：93202720)，终浓度：20μM
缓冲液：HEPES：2-羟乙基哌嗪-2-乙磺酸(Sigma，目录号：H-3375)终浓度：50mM HEPES pH7.5
BSA：牛血清白蛋白级分V，无脂肪酸(Roche Diagnostics GmbH，目录号9100221)稀释至0.1％的终浓度
EDTA：EDTA储备溶液500mM，(GIBCO，目录号：15575-038)终浓度：0.1mM
DTT：1，4-二硫苏糖醇(Roche Diagnostics GmbH，目录号：197777)，终浓度：1mM
MgCl2x 6H2O：MERCK，目录号：105833.1000，终浓度：10mM测定稀释缓冲液(ADB)：50mM HEPES，0.1mM EGTA，0.1mM钒酸钠，0.1mM β-磷酸甘油，10mM MgCl2，1mM DTT，0，1％BSA，pH 7.5
珠粒洗涤缓冲液：10g/L PBS(磷酸盐缓冲的盐水)，含有2M NaCl+1％磷酸。
实验方法：
在40μL容积中，混合26μL的ADB稀释的纯化重组人SYK360-635[0.5nM]与4μL的10X浓度的测试化合物，[通常100μM-0.003μM]在[10％]DMSO中，并且将混合物于RT温育10min。
通过加入含有DYE肽底物[0或5μM]，ATP[20μM]和33PγATP[2μCi/rxn]的10μL 4x底物混合物，引发激酶反应。于30℃温育15min后，通过将25μL的反应样品转移至容纳200μL在PBS中的5mM EDTA和20％链霉抗生物素包衣珠粒的96孔0.65μm Millipore MADVNOB膜/板中而终止反应。
将未结合的放射性核苷酸在真空下用3x250μL 2M NaCl；2x250μL2M NaCl+1％磷酸；1x250μL H2O洗涤。在最后洗涤后，将膜/板转移至载模板(adaptor plate)，于60℃加热干燥15min，并且将50μL闪烁混合物加入到每个孔中，并且4h后，在顶部计数器中对放射性的量计数。
基于未抑制的酶比率计算抑制百分比：
％抑制＝100/(1+(IC50/抑制剂浓度)n)
用XLfit软件(ID Business Solution Ltd.，Guilford，Surrey，UK)，采用非线性曲线拟合，计算IC50。
已经通过举例说明和实施例的方式详细描述了上述发明，以用于清楚和理解的目的。对于本领域技术人员显而易见的是，可以在后附权利要求的范围内进行改变和改进。因此，应该理解上述说明意在是举例说明性的而不是限制性的。因此，本发明的范围不应该参考上述说明书而确定，而应该参考下列后附的权利要求以及由这些权利要求授权的等价物的全部范围而确定。
本申请中引用的全部专利，专利申请和出版物的全部内容为了全部目的通过引用并入本文到这样的程度，就如同每个单独的专利，专利申请或出版物是分别指明的一样。

Claims (15)

1.式I化合物
其中：
R是R1，或R2；
R1是C1-6烷基，或C3-8环烷基，其任选被一个或多个R1a取代；
R1a是R1c；
R1c是C1-6烷基；
R2是N(R2a)2；
每个R2a独立地是H或R2b；
每个R2b独立地是C1-6烷基，其任选被一个或多个R2c取代；
R2c是R2d；
R2d是卤素，或羟基；
Q2是C3-8环烷基，C5-7环烯基，杂环烷基，或杂芳基，其任选被一个或多个Q2a取代；
Q2a是Q2b或Q2c；
Q2b是卤素，氧代，羟基，或-CN；
Q2c是Q2d或Q2e；
Q2d是-O(Q2e)，-S(＝O)2(Q2e)，-C(＝O)N(Q2e)2，-C(＝O)(Q2e)，-C(＝O)O(Q2e)，-N(Q2e)2，或-N(Q2e)C(＝O)O(Q2e)；
每个Q2e独立地是H或Q2e’；
每个Q2e’独立地是C1-6烷基，苯基，苄基，C3-8环烷基，C5-7环烯基，或杂环烷基，其任选被一个或多个Q2f取代；
Q2f是Q2g或Q2h；
Q2g是卤素，羟基，氰基，氧代，或-C(＝O)(Q2h)；
Q2h是C1-6烷基，卤代(C1-6烷基)，C1-6烷氧基，氨基，苯基，或杂环烷基，其任选被一个或多个Q2i取代；和
Q2i是卤素，羟基，氰基，C1-6烷基，卤代(C1-6烷基)，或C1-6烷氧基；
其中“杂环烷基”表示由1至2个环或3个环组成的一价饱和环状基团，每个环3至8个原子，其结合有一个或多个环碳原子和一个或多个选自N，O或S(＝O)0-2的环杂原子，其中连接点可以通过碳原子或杂原子，″杂芳基”是指5至18个环原子的单环、双环或三环基团，其具有至少一个芳族环，每个环含有4至8个原子，结合有一个或多个N，O，或S杂原子，其余环原子是碳，其中理解的是杂芳基的连接点将在芳族环上，
或其药用盐。
2.权利要求1所述的化合物，其中R是R1。
3.权利要求2所述的化合物，其中R1是C1-6烷基。
4.权利要求3所述的化合物，其中R1是叔丁基。
5.权利要求1所述的化合物，其中R是R2并且R2是NH(R2a)。
6.权利要求5所述的化合物，其中R2a是如权利要求1中定义的R2b。
7.权利要求1所述的化合物，其中Q2是杂环烷基，其任选被一个或多个Q2a取代。
8.权利要求1所述的化合物，其中Q2是杂芳基，其任选被一个或多个Q2a取代。
9.权利要求8所述的化合物，其中Q2是吡啶。
10.权利要求8所述的化合物，其中Q2a是Q2c并且Q2c是杂环烷基，其任选被一个或多个Q2f取代。
11.权利要求1所述的化合物，其中Q2是C3-8环烷基。
12.选自由下面化合物组成的组中的化合物：
5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺；
5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸环戊基酰胺；
5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺；
5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-3-甲酸；
5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
4-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸氰甲基-甲基-酰胺；
(1-甲基-环己基)-{2-[5-(吗啉-4-羰基)-噻吩-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-甲酮；
1-(2-呋喃-3-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮；
4-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(1-乙基-丙基)-酰胺；
{2-[5-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-噻吩-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮；
5-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(1-乙基-丙基)-酰胺；
{2-[5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮；
{2-[5-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮；
{2-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮；
{2-[5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮；
(1-甲基-环己基)-{2-[5-(吗啉-4-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-甲酮；
5-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸二乙基酰胺；
5-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸环戊基-甲基-酰胺；
{2-[5-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮；
5-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺；
5-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺；
{2-[5-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮；
5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸氰甲基-甲基-酰胺；
5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺；
1-{2-[5-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[5-(吡咯烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[5-(哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
3-二甲氨基-1-{5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-羰基}-氮杂环丁烷-3-腈；
1-{2-[5-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[4-(吡咯烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[4-(哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
(1-甲基-环己基)-{2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-甲酮；
{2-[5-(4-二甲氨基-哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮；
2，2-二甲基-1-(2-噻吩-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-(2-噻吩-3-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(5-苯基-噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺；
4-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸；
4-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(2-氨基-2-甲基-丙基)-酰胺；和
{2-[5-(4-二甲氨基-哌啶-1-羰基)-噻吩-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮。
13.根据权利要求1至12中任何一项所述的化合物在制备药剂中的应用，所述药剂用于抑制T-细胞增殖病症。
14.根据权利要求13的应用，其中所述增殖病症是癌症。
15.根据权利要求1至12中任何一项所述的化合物在制备药剂中的应用，所述药剂用于治疗炎性病症或自身免疫病症。
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