EA011011B1 - 6-ЗАМЕЩЁННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1H-БЕНЗО[d]АЗЕПИНЫ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ 5-HT - Google Patents

6-ЗАМЕЩЁННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1H-БЕНЗО[d]АЗЕПИНЫ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ 5-HT Download PDF

Info

Publication number
EA011011B1
EA011011B1 EA200601546A EA200601546A EA011011B1 EA 011011 B1 EA011011 B1 EA 011011B1 EA 200601546 A EA200601546 A EA 200601546A EA 200601546 A EA200601546 A EA 200601546A EA 011011 B1 EA011011 B1 EA 011011B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
substituted
optionally
fluorine atoms
cycloalkyl
Prior art date
Application number
EA200601546A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601546A1 (ru
Inventor
Джон Гордон Аллен
Карин Брайнер
Майкл Филип Коэн
Кристофер Стэнли Галка
Сара Линн Хеллман
Мария Анхелес Мартинес-Грау
Мэттью Роберт Рейнхард
Майкл Джон Родригес
Роджер Райан Ротхаар
Майкл Вэйд Тидуэлл
Франтц Виктор
Эндрю Кервин Уилльямс
Дэи Чжан
Стивен Армен Бойд
Ричард Джерард Конвей
Арундхати С. Део
Вай-Мань Ли
Кристофер Стефен Сидем
Аджай Сингх
Майкл Филип Мазанетц
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34910927&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA011011(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA200601546A1 publication Critical patent/EA200601546A1/ru
Publication of EA011011B1 publication Critical patent/EA011011B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение обеспечивает 6-замещенные 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепины формулы Iгде Rпредставляет собой -C≡C-R, -O-R, -S-Rили -NRR; и другие заместители являются такими, как определено в описании; в качестве селективных агонистов рецептора 5-HTдля лечения связанных с 5-HTрасстройств, включая ожирение, обсессивно-компульсивное расстройство, депрессию и тревогу.

Description

Нейромедиатор серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) обладает разнообразными фармакологическими свойствами, которые представляют собой результат существования гетерогенной популяции рецепторов, которая состоит, как минимум, из семи классов. Серотониновый класс 5-НТ2 дополнительно подразделяется, как минимум, на три подтипа, обозначенные 5-НТ2А, 5-НТ2В и 5-НТ2С. Был выделен и описан рецептор 5-НТ2С (ЛиНиь, е! а1., патент США Νο. 4985352); и сообщалось, что у трансгенных мышей с дефицитом рецептора 5-НТ2С возникают судороги и расстройства аппетита, которые приводят к повышенному потреблению пищи (1и1ш8 е! а1., ϋ.8. Ра1сп1 Νο. 5,698,766). Рецептор 5-НТ2С также связывают с различными другими неврологическими расстройствами, такими как ожирение (Уюкега е! а1., Р8усйорйагтасо1оду, 167: 274-280 (2003)), гиперфагия (Тесо!! е! а1., №1иге. 374: 542-546 (1995)), обсессивное компульсивное расстройство (Магйп е! а1., Рйагтасо1. Вюсйет. Вейау., 71: 615 (2002); Сйои-Сгееп е! а1., Рйу8ю1оду & Вейауюг, 78: 641-649 (2003)), депрессия (Ьеукеп, Ке14ег, Тгеп4§ ш Эгид Кекеагсй II, 29: 49-61 (1998)), тревога (Сигг. Орт. 1пуе§!. Эгидх 2(4), р. 317 (1993)), злоупотребление веществами, вызывающими привыкание и пристрастие, расстройства сна (Ргапк е! а1., №игор8усйорйагтасо1оду 27: 869873 (2002)), приливы (ЕР 1213017 А2), эпилепсия (Ир!оп е! а1., Еиг. 1. Рйагтасо1., 359: 33 (1998); Бйхдега14, ЕппЕ, Аппиа1 Керогй т Ме4юта1 СйетЕйу, 37: 21-30 (2002)) и гипогонадизм (Сигг. Орт. 1пуе§!. Огидк 2(4), р. 317 (1993)).
Некоторые замещенные соединения 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина были раскрыты в качестве полезных терапевтических агентов, например, в И8 4265890 описаны некоторые замещенные соединения 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в качестве антагонистов дофаминергических рецепторов для применения, среди прочего, в качестве антипсихотических и противорвотных средств, в ЕР 0285287 описаны некоторые замещенные соединения 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина для применения, среди прочего, в качестве агентов для лечения расстройств перистальтики желудочнокишечного тракта, в \УО 93/03015 и \УО 93/04686 описаны некоторые замещенные соединения 2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [4] азепина в качестве антагонистов альфа-адренергического рецептора для применения в качестве агентов для лечения, среди прочего, гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний, при которых желательными являются изменения сопротивления сосудов.
в XV О 02/074746 А1 описаны некоторые замещенные соединения 2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепина в качестве агонистов 5-НТ2С для лечения, среди прочего, гипогонадизма, ожирения, гиперфагии, тревоги, депрессии, расстройств сна.
В XV О 03/006466 А1 описаны некоторые замещенные соединения трициклического гексагидроазепиноиндола и индолина в качестве лигандов 5-НТ и, как результат, их полезность в лечении заболеваний, при которых желательна модуляция активности 5-НТ.
Высокое сродство агонистов рецептора 5-НТ2С обеспечивает полезный терапевтический эффект при лечении вышеуказанных расстройств, связанных с рецептором 5-НТ2С, включающих ожирение, гиперфагию, обсессивного/компульсивное расстройство, депрессию, тревогу, злоупотребления веществами, которые вызывают привыкание и пристрастие, расстройства сна, приливы и гипогонадизм. Агонисты рецептора 5-НТ2С с высоким сродством, которые также обладают избирательностью в отношении рецептора 5-НТ2С, обеспечивают такие терапевтические эффекты без нежелательных побочных эффектов, связанных с существующими терапевтическими средствами. Известно, что достижение селективности в отношении рецепторов 5-НТ2С, как и в случае рецепторов 5-НТ2А и 5-НТ2В, является сложным в случае целевых агонистов 5-НТ2С. Агонисты рецептора 5-НТ2А ассоциировались с проблематичными галлюциногенными побочными эффектами (№1§оп е! а1., №шпуп-8с1ише4еЬегд'5 Агсй. Рйагт., 359: 1-6 (1999)). Агонисты рецептора 5-НТ2В ассоциировались с побочным действием на сердечно-сосудистую систему, таким как вальвулопатия (V. 8е!о1а е! а1., Мо1. Рйагтасо1оду, 63: 1223-1229 (2003) и цитированные в работе ссылки).
Предыдущие ссылки на замещенные соединения 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в основном повторяют упоминания об их использовании в качестве альфа-адренергических или дофаминергических модуляторов. Модуляторы адренергических рецепторов часто связывают с лечением сердечнососудистых заболеваний (БгЕйтап, Ко!оЬ, 1оита1 о! С11шса1 Рйагтасо1оду, 39: 7-16 (1999)). Дофаминергические рецепторы в основном нацелены на лечение шизофрении и болезни Паркинсона (8еетап, Vап То1, Тгеп48 ίπ Рйагтасо1о§1са1 8с1епсе5, 15: 264-270 (1994)). Специалистам в данной области будет понятно, что селективность в отношении указанных или других важных с физиологической точки зрения рецепторов в целом также будет являться предпочтительной характеристикой терапевтических средств для специфического лечения описанных выше расстройств, связанных с 5-НТ2С.
Данное изобретение обеспечивает селективные агонисты 5-НТ2С формулы I
- 1 011011 где
К1 представляет собой водород;
Я2, К3 и К4, каждый независимо, представляет собой водород;
К5 представляет собой водород;
К6 представляет собой -С^С-К10, -О-К12, -8-К14 или -ΝΚ24Κ25;
К7 представляет собой С1;
К8 представляет собой водород;
К9 представляет собой водород, галоген, циано, -СР3, -8СР3 или (С1-С3)алкокси, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора;
К10 представляет собой -СР3, этил, замещенный 1-5 атомами фтора, (С3-С6)алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкил, Аг1-(С0-С3)алкил, Рй1-(С0-С3)алкил или 3(С1 -С4)алкил-2-оксоимидазолидин-1 -ил-(С1 -С3)алкил;
К12 представляет собой Рй2-(С1-С3)алкил, Аг2-(С1-С3)алкил, (С1-С6)алкил-8-(С2-С6)алкил, (С3-С7) циклоалкил-8-(С2-С6)алкил, фенил-8-(С2-С6)алкил, Рй2-8-(С2-С6)алкил, фенилкарбонил-(С1-С3)алкил, Рй2С(О)-(С1-С3)алкил, (С1-С6)алкоксикарбонил (С3-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил-ОС(О)-(С3-С6)алкил, фенилоксикарбонил-(С3-С6)алкил, Рй2-ОС(О)-(С3-С6)алкил, Аг2-ОС(О)-(С3-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил-NΗ-С (О)-(С2-С4)алкил-, Ρй1-NΗ-С(О)-(С2-С4)алкил-, А^2-NΗ-С(О)-(С2-С4)алкил- или К13-С(О^Н-(С2-С4)алкил;
К13 представляет собой (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкил, Рй1, Аг2 или (С1-С3)алкокси, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, Р^-ЫН- или Ν-связанный Не!1;
К14 представляет собой Аг2, который у атома азота не связан с атомом серы, Рй2, К15-Ь-, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или фенилметил, замещенный по метильному фрагменту заместителем, выбранным из группы, состоящей из (С1-С3)-н-алкила, замещенного гидрокси, (С1-С3)алкил-О-(С1-С2)-налкила, (С1-С3)алкил-С(О)-(С0-С2)-н-алкила и (С1-С3)алкил-О-С(О)-(С0-С2)-н-алкила, где, если К14 представляет собой Рй2 или Аг2, где Аг2 является пиридилом, то К14 также необязательно может быть замещен фенил-СН=СН- или фенил-С^С-, указанный фенил-СН=СН- или фенил-С^Сдополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -8СР3, (С1-С6)алкила, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, и (С1-С6) алкокси, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, и где, если Аг2 представляет собой пиридил, то пиридил альтернативно необязательно может быть замещен К28К29№С(О)- и необязательно дополнительно замещен одним метильным, -СР3, циано или -8СР3 заместителем или 1-2 галогеновыми заместителями, и где тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил необязательно могут быть замещены оксогруппой или одной или двумя группами, независимо выбранными из метила и -СР3;
К15 представляет собой -ОК16, циано, -8СР3, Рй2, Аг2, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил, фталимидо, бензотиофенил, необязательно замещенный в положении 2 фенилом или бензилом, бензотиазолил, необязательно замещенный в положении 2 фенилом или бензилом, бензотиадиазолил, необязательно замещенный фенилом или бензилом, 2-оксодигидроиндол-1-ил, необязательно замещенный в положении 3 гем-диметилом или (С1-С6)алкилом, необязательно дополнительно замещенным 1-6 атомами фтора, 2-оксодигидроиндол-5-ил, необязательно замещенный в положении 3 гем-диметилом или (С1-С6)алкилом, необязательно дополнительно замещенным 1-6 атомами фтора, 2-оксоимидазолидин-1-ил, необязательно замещенный в положении 3 гем-диметилом или (С1-С6)алкилом, необязательно дополнительно замещенным 1-6 атомами фтора, 2-оксотетрагидропиримидинил, необязательно замещенный в положении 3 или 4 гем-диметилом или (С1-С6)алкилом, необязательно дополнительно замещенным 1-6 атомами фтора, 2-оксотетрагидрохинолин-1-ил, необязательно замещенный в положении 3 гем-диметилом или (С1-С6)алкилом, необязательно дополнительно замещенным 1-6 атомами фтора, 2оксодигидробензимидазол-1-ил, необязательно замещенный в положении 3 гем-диметилом или (С1-С6)
18 22 алкилом, необязательно дополнительно замещенным 1-6 атомами фтора, -ΝΒ. К , -С(О)К или насыщенный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, морфолинила и тиоморфолинила, тетрагидрофуранила и тетрагидрофуранила, где Рй2 и Аг2, если Аг2 представляет собой пиридил, также необязательно могут быть замещены фенил-СН=СН- или фенил-С'ЬС-.
где указанный фенил-СН=СН- и фенил-С^С- необязательно дополнительно замещен в фенильном фрагменте 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -8СР3, (С1-С6)алкила, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, и (С1-С6)алкокси, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, и где Аг2 альтернативно необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из (С3-С7)циклоалкил-(С0-С3)алкила, Не!1-(С0-С3)алкила, пиридил-(С0-С3)алкила и фенил-(С0С3)алкила, и необязательно дополнительно замещен одним метильным, -СР3, циано или -8СР3 заместителем или 1-2 галогеновыми заместителями, указанный пиридил-(С0-С3)алкил и фенил-(С0-С3)алкил дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -СН3, -ОСН3, -СР3, -ОСР3, -ΌΝ и -8СР3,
- 2 011011 где, если Аг2 представляет собой пиридил, то пиридил альтернативно необязательно может быть замещен группой В28В29№С(О)- или (С1-С6)алкил-С(О)-, необязательно замещенной 1-6 атомами фтора, и может быть необязательно дополнительно замещен одним метильным, -СР3, циано или -8СР3 заместителем или 1-2 галогеновыми заместителями, где, если Аг2 представляет собой тиазолил, то тиазолил альтернативно необязательно может быть замещен (С3-С7)циклоалкил-(Сο-С3)алкил-NΗ-, и где пирролидинил, пиперидинил, морфолинил и тиоморфолинил замещен оксогруппой при атоме углерода, смежном с атомом азота кольца, или при атоме азота замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из (С1-С6)алкилкарбонила, (С1-С6)алкилсульфонила, (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкилС (О)-, (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкил-8(О)2-, Р11-(С0-С3)алкил-С(О)- и Рй1-(С0-С3)алкил-8(О)2-, и дополнительно необязательно может быть замещен 1 или 2 метилами или -СР3, и если замещен оксогруппой, дополнительно необязательно может быть замещен у атома азота заместителем, выбранным из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкила и Р11-(С0-С3)алкила, и где тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил необязательно может быть замещен оксогруппой и/или одной или двумя группами, независимо выбранными из метила и -СР3;
Ь представляет собой разветвленный или неразветвленный (С1-С6)алкилен, за исключением случая, 15 1718 2 когда В представляет собой -ΝΒ В или Аг2-Ν-связан с Ь, тогда Ь представляет собой разветвленный или неразветвленный (С2-С6)алкилен, и если Ь представляет собой метилен или этилен, Ь необязательно может быть замещен гем-этаном или 1-2 атомами фтора и если В15 представляет собой Р1г. Аг2 или насыщенный гетероцикл, Ь альтернативно необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, циано, -8СР3, (С1-С6)алкокси, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, (С1-С6)алкоксикарбонила, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, (С1-С6)алкилкарбонилокси, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, (С3-С7)циклоалкил-(С0-С3)алкил-О-, (С3-С7)циклоалкил-(С0-С3)алкил-О-С(О)- и (С3-С7)циклоалкил-(С0-С3)алкил-С(О)-О-;
В16 представляет собой водород, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, (С1С6)алкилкарбонил, (С3-С7)циклоалкил (С0-С3)алкил, (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкил-С(О)-, Р11-(С0С3)алкил, Р11-(С0-С3)алкил-С(О)-, Аг2-(С0-С3)алкил или Аг2-(С0-С3)алкил-С (О)-,
В17 представляет собой (С1-С4)алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, третбутилсульфонил, (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкил-С(О)-, (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкилсульфонил, Р1 1(С0-С3)алкил, Р11-(С0-С3)алкил-С(О)-, Р11-(С0-С3)алкилсульфонил, Аг2-(С0-С3)алкил, Аг2-(С0-С3)алкил-С (О)-, Аг2-(С0-С3)алкилсульфонил, В19ОС(О)- или В20В2^С(О)-;
В18 представляет собой водород или (С1-С4)алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, или В17 и В18, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют Не!1, где Не!1 замещен оксогруппой у атома углерода, смежного с атомом азота кольца, или
В17 и В18, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пирролила, пиразолила, имидазолила, 1,2,3-триазолила и 1,2,4-триазолила, указанный ароматический гетероцикл необязательно замещен 1-2 галогеновыми заместителями или замещен 1-2 (С1-С4)алкильными заместителями, дополнительно необязательно замещенными 1-3 атомами фтора, или монозамещен заместителем, выбранным из фтора, нитро, циано, -8СР3 или (С1-С4)алкокси, дополнительно необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, и необязательно дополнительно замещен (С1-С4)алкилом, дополнительно необязательно замещенным 1-3 атомами фтора;
В19 представляет собой (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкил, Аг2-(С0-С3)алкил или Р11-(С0-С3)алкил,
В20 представляет собой (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, (С3-С7)циклоалкил (С0-С3)алкил, Аг2-(С0-С3)алкил или Р11-(С0-С3)алкил,
В21 представляет собой водород или (С1-С4)алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, или В20 и В21, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют Не!1;
В22 представляет собой (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкил, В23-О-, Р11-(С0-С3)алкил, Аг2-(С0-С3)алкил или В32В33№;
В23 представляет собой (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкил, Р11-(С0-С3)алкил или Аг2-(С0-С3)алкил;
В24 представляет собой (С1-С6)алкокси(С2-С5)алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, (С1-С6)алкилтио (С2-С5)алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, (С3-С7)циклоалкил (С0-С1) алкил-О-(С1-С5)алкил, (С3-С7)циклоалкил (С0-С1)алкил-8-(С1-С5)алкил, фенил (С1-С3)-н-алкил, Р12-(С1С3)-н-алкил, Аг2(С0-С3)-н-алкил, фенил (С0-С1)алкил-О-(С1-С5)алкил, фенил (С0-С1)алкил-8-(С1-С5)алкил, Р111-(С0-С|)алкил-СХО^Н-(С7-С4)алки.т Рй1-(С0-С1)алкил-NН-С(О)NН-(С2-С4)алкил, пиридил-(С0-С1)алкил-С(О)NН-(С2-С4)алкил, пиридил-(С0-С1)алкил-NН-С(О)NН-(С2-С4)алкил или Аг3(С1-С2)алкил, где Аг3 представляет собой бициклический фрагмент, выбранный из группы, состоящей из инданила, индолила, дигидробензофуранила, бензофуранила, бензотиофенила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензо[1,3]диоксолила, нафтила, дигидробензопиранила, хинолинила, изохинолинила и бензо[1,2,3]тиа
- 3 011011 диазолила, где указанный Аг3 необязательно замещен (С1-С6)алкилом, необязательно дополнительно замещенным 1-6 атомами фтора, фенил(С0-С1)алкилом, необязательно дополнительно замещенным 1-6 атомами фтора, или замещен (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкилом или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, оксо, метила и -СЕ3, указанный фенил(С1-С3)-н-алкил, Рй2-(С1-С3)-н-алкил или Аг2(С0-С3)-н-алкил необязательно замещен в н-алкильном фрагменте, если таковой присутствует, (С1-С3)алкилом, диметилом, гем-этаном, 1-2 атомами фтора или (С1-С6)алкил-С(О)-, указанный Аг2(С0-С3)-н-алкил альтернативно необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из (С3-С7)циклоалкил-(С0-С3)алкила, Не11-(С0-С3)алкила, пиридил-(С0-С3)алкила, фенил-(С0-С3)алкила, пиридил-(С0-С3)алкил-ЫН-, фенил-(С0-С3)алкил-ЫН-, (С1-С6)алкил-8- и (С3-С7)циклоалкил-(С0-С3)алкил-8-, и необязательно дополнительно замещен одним метильным, -СЕ3, циано или -8СЕ3 заместителем или 1-2 галогеновыми заместителями, указанный пиридил-(С0-С3)алкил и фенил-(С0-С3)алкил дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -СН3, -ОСН3, -СЕ3, -ОСЕ3, -СЫ и -8СЕ3, и указанные Рй2-(С1-С3)-н-алкил и Аг2(С0-С3)-н-алкил, где Аг2 представляет собой пиридил, также необязательно замещены в фенильном или Аг2 фрагменте, соответственно, фенил-СН=СН- или фенил-С'=С-.
указанные фенил-СН=СН- или фенил-С^С- дополнительно необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -8СЕ3, (С1-С6)алкила, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, и (С1-С6)алкокси, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, и указанный Аг2(С0-С3)-н-алкил, где Аг2 представляет собой пиридил, альтернативно необязательно замещен (С1-С6)алкил-С(О)- или К28К29Ы-С(О)- и необязательно дополнительно замещен одним метильным, -СЕ3, циано или -8СЕ3 заместителем или 1-2 галогеновыми заместителями, указанные фенил(С0-С1)алкил-О-(С1-С5)алкил или фенил(С0-С1)алкил-8-(С1-С5)алкил необязательно замещены по фенильному фрагменту (С1-С2)-8(О)2- или замещены 1-5 независимо выбранными галогеновыми заместителями или 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -8СЕ3, (С1-С6)алкила, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, и (С1-С6)алкокси, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, и указанные пиридил-(С0-С1)алкил-С(О)ЫН-(С2-С4)алкил и пиридил-(С0-С1)алкил-ЫН-С(О)ЫН-(С2С4)алкил необязательно замещены в пиридильном фрагменте метилом, -СЕ3 или 1-3 галогеновыми заместителями;
К25 представляет собой водород, (С1-С3)алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, или аллил;
К26 представляет собой водород, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, (С3С7)циклоалкил(С0-С3)алкил;
К27 представляет собой водород или (С1-С4)алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, или К26 и К27, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют Не!1;
К28 представляет собой (С1-С8)алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, (С3-С8)циклоалкил (С0-С3)алкил, тетрагидропиран-3-ил (С0-С3)алкил, тетрагидропиран-4-ил(С0-С3)алкил, тетрагидрофуранил(С0-С3)алкил, Рй1-(С0-С2)н-алкил или Аг2-(С0-С2)н-алкил, указанные Рй1-(С0-С2)-н-алкил и Аг2(С0-С2)-н-алкил необязательно замещены по алкильному фрагменту, если он присутствует, (С1С3)алкилом, диметилом или гем-этаном;
К29 представляет собой водород или (С1-С3)алкил;
К30 представляет собой водород, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, (С3С7)циклоалкил(С0-С3)алкил, Рй1-(С0-С3)алкил или Аг2(С0-С3)алкил,
К31 представляет собой водород или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, или К30 и К31, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют Не!1, указанный Не!1 также необязательно замещен фенилом, дополнительно необязательно замещенным 1-3 галогеновыми заместителями;
К32 и К33, каждый независимо, представляет собой водород или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, или К32 и К33, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют Не!1, или К32 представляет собой Рй1(С0-С1)алкил, при условии, что К33 представляет собой водород;
Аг1 представляет собой ароматический гетероциклический заместитель, выбранный из группы, состоящей из фуранила, тиофенила, тиазолила, оксазолила, изоксазолила, пиридила и пиридазинила, любой из которых может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, (С1-С3)алкила, (С1-С3)алкокси, -СЕ3, -О-СЕ3, нитро, циано и трифторметилтио;
Аг2 представляет собой ароматический гетероциклический заместитель, выбранный из группы, состоящей из пирролила, пиразолила, имидазолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, фуранила, оксазолила, изоксазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, тиофенила, тиазоли
- 4 011011 ла, изотиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридила, пиридазинила и бензимидазолила, любой из которых может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -8СР3, (С1-С6)алкила, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, и (С1-С6)алкокси, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, где пиридил и пиридазинил также необязательно могут быть замещены (С1-С6)алкиламино, дополнительно необязательно замещенным 1-6 атомами фтора, (С3-С7)циклоалкил(Со-С3)алкилом или (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкиламино;
Не!1 представляет собой насыщенный азотсодержащий гетероциклический заместитель, выбранный из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, морфолинила, тиоморфолинила, гомоморфолинила и гомотиоморфолинила, любой из которых необязательно может быть замещен (С1-С6)алкилом или двумя метильными заместителями;
Не!2 представляет собой насыщенный кислородсодержащий гетероциклический заместитель, выбранный из группы, состоящей из тетрагидрофуранила и тетрагидрофуранила, любой из которых необязательно может быть замещен (С1-С6)алкилом или двумя метильными заместителями;
Р111 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 независимо выбранными галогеновыми заместителями или 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -8СР3, (С1-С6)алкила, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, и (С1-С6) алкокси, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора;
Ρ1ι2 представляет собой фенил, замещенный:
a) 1-5 независимо выбранными галогеновыми заместителями или
b) 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -8СР3, нитро, гидрокси, (С1-С6)алкила, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, и (С1-С6) алкокси, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора; или
c) 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -8СР3, метила, -СР3, метокси, -ОСР3, нитро и гидрокси, вместе с одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из:
ί) (С1-С10)алкила, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора или монозамещенного гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкилокси, Не!2-(С0-С3)алкилокси, Рй1-(С0-С3) алкилокси, ίί) (С1-С10)алкокси-(С0-С3)алкила, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, и необязательно дополнительно замещенного гидрокси, ϊϊΐ) (С1-С6)алкил-С(О)-(С0-С5)алкила, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, ίν) карбокси,
ν) (С1-С6)алкоксикарбонила, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, νί) (С1-С6)алкил-С (О)-(С0-С3)-О-, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, νίί) (С1-С6)алкилтио-(С0-С5)алкила, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, νίίί) (С1-С6)алкилсульфинил-(С0-С5)алкила, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, ίχ) (С1-С6)алкилсульфонил-(С0-С5)алкила, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора,
х) (С1-С6)алкилсульфонил-(С0-С3)алкил-О-, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, χί) (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкила, необязательно, дополнительно замещенного в циклоалкильном фрагменте 1-4 заместителями, выбранными из метила и фтора, χίί) (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкил-О-, необязательно, дополнительно замещенного в циклоалкильном фрагменте 1-4 заместителями, выбранными из метила и фтора, χίίί) (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкил-С(О)-, χίν) (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкил-О-С(О)-, χν) (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкил-8-, χνΐ) (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкил-8(О)-, χνίί) (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкил-8(О)2-, χνίίί) Рй1-(С0-С3)алкила, необязательно замещенного в алкильном фрагменте 1-2 атомами фтора, χίχ) Рй1-(С0-С3)алкил-О-, необязательно замещенного в алкильном фрагменте 1-2 атомами фтора, χχ) Рй1-(С0-С3)алкил-С(О)-, χχί) Рй1-(С0-С3)алкил-О-С(О)-, χχίί) Рй1-(С0-С3)алкил-С (О)-(С0-С3)алкил-О-, χχίίί) Рй1-(С0-С3)алкилтио, χχίν) Рй1-(С0-С3)алкилсульфинила, χχν) Рй1-(С0-С3)алкилсульфонила, χχνί) Аг2(С0-С3)алкила, χχνίί) Аг2(С0-С3)алкил-О-,
- 5 011011 χχνίίί) Аг2(С0-С3)алкил-8-, χχίχ) Аг2(С0-С3)алкил-С(О)-, χχχ) Аг2(С0-С3)алкил-С(8)-, χχχί) Аг2(С0-С3)алкилсульфинил, χχχίί) Аг2(С0-С3)алкилсульфонил, χχχίίί) Не!1(С0-С3)алкил-С(О)-, необязательно замещенного в Не!1 фрагменте заместителем РЬ1, χχχίν) Не!1(С0-С3)алкил-С(8)-, необязательно замещенного в Не!1 фрагменте заместителем РЬ1, χχχν) Ν-связанного Не!1-С(О)-(С0-С3)алкил-О-, χχχνί) Не!2-(С0-С3)алкилокси, χχχνίί) Н К2 Ν-, χχχνίίί) К^К^^ДС^СДалкокси, χχχίχ) Κ;'ΚΝ-0(0)-.
χΐ) Ιί'ΙίΝ-Ο (О)-(С1-С3)алкил-О-, χΐί) К28К.2!%С(8)-, χΐίί) Β30Β31Ν-8(Ο)2-, χΐίίί) НО^С(СН3)- и χΐίν) НО^С^Ь1)-, или его фармацевтически приемлемая соль.
Изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, которые содержат соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.
В другом аспекте данного изобретения обеспечен способ повышения активации рецептора 5-НТ2С у млекопитающих, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в такой активации, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Данное изобретение также обеспечивает способ лечения ожирения у млекопитающих, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Данное изобретение также обеспечивает способ лечения обсессивно-компульсивного расстройства у млекопитающих, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, данное изобретение обеспечивает способ лечения депрессии у млекопитающих, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
В предпочтительных вариантах воплощения перечисленных выше способов лечения, используемых соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, млекопитающим является человек.
В другом аспекте данного изобретения обеспечивается соединение формулы I для применения в избирательно повышенной активации рецептора 5-НТ2С и/или для применения при лечении разнообразных расстройств, связанных с пониженной активацией рецепторов 5-НТ2С. Предпочтительные варианты воплощения данного аспекта изобретения включают соединение формулы I для применения при лечении ожирения, гиперфагии, обсессивно-компульсивного расстройства, депрессии, тревоги, злоупотребления веществами, вызывающими привыкание и пристрастие, расстройства сна, приливов и/или гипогонадизма. Особенно предпочтительные варианты воплощения данного аспекта изобретения включают лечение ожирения, обсессивно-компульсивного расстройства, депрессии и/или тревоги.
В другом аспекте данного изобретения обеспечивается применение одного или более соединений формулы I для получения лекарственного средства для активации 5-НТ2С рецепторов у млекопитающего. В предпочтительных вариантах воплощения данного аспекта изобретения обеспечивается применение одного или более соединений формулы I в получении лекарственного средства для лечения ожирения, гиперфагии, обсессивно-компульсивного расстройства, депрессии, тревоги, злоупотребления веществами, вызывающими привыкание и пристрастие, расстройства сна, приливов, и/или гипогонадизма. Особенно предпочтительные варианты воплощения данного аспекта изобретения включают применение одного или более соединений формулы I для получения лекарственного средства для лечения ожирения, обсессивно-компульсивного расстройства, депрессии и/или тревоги.
Кроме того, данное изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, адаптированную для лечения ожирения или для лечения обсессивно-компульсивного расстройства, или для лечения депрессии, или для лечения тревоги, каждая из которых включает соединение формулы I в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.
В тех случаях, когда расстройства, которые можно лечить агонистами 5-НТ2С, известны из существующих и признанных классификаций, их классификация может быть найдена в различных источниках. Например, в настоящее время четвертое издание ΟίαβηοδΙίο аиб 8ΐ;·ιΙί5ΐίο;·ιΐ Μαηυαΐ οί МеЩ;б Э^огбеге (Ό8Μ-Γν™)(1994, Ашепеаи Р8усЫа!пс ΛδδοοίαΙίοη. ^а8Ыид!ои, Э.С.). обеспечивает диагностический инструмент для идентификации многих из описанных в данном описании расстройств. Также ШегиаΙίοηαΐ С1а88^ί^са!^οи οί Ощеакек, Теи!Ь ^νίδίοπ ([СЭ-Ю), обеспечивает классификацию для многих из пе
- 6 011011 речисленных в данном описании расстройств. Специалисту в данной области будет понятно, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации описанных в данном описании расстройств, включая описанные в ΏδΜ-ΐν и 100-10, и что терминология и системы классификации эволюционируют с научным прогрессом медицины.
Используемые в данном описании общепринятые химические термины имеют обычное значение. Например, термин «алкил» означает разветвленную или неразветвленную насыщенную углеводородную группу. Термин н-алкил означает неразветвленную алкильную группу. Для иллюстрации, но, не ограничиваясь ими, термин (С1-С2)алкил означает метил и этил. Термин (С1-С3)-н-алкил означает метил, этил и пропил. Термин (С1-С3)алкил означает метил, этил, пропил и изопропил. Термин «(С1-С4)-налкил» означает метил, этил, н-пропил и н-бутил. Термин «(О-СДалкил» означает метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Термин «(С1-С6)алкил^> означает все разветвленные и неразветвленные алкильные группы, содержащие от одного до шести атомов углерода. Термин «(С3-С6)алкил» означает все разветвленные и неразветвленные алкильные группы, содержащие от трех до шести атомов углерода. Термин «(С2-С6)алкил» означает все разветвленные и неразветвленные алкильные группы, содержащие от двух до шести атомов углерода.
(Сх-Су)алкил может также применяться в соединении с другими заместителями для обозначения разветвленного или неразветвленного углеводородного связующего фрагмента для заместителя, где х и у показывают интервал количества атомов углерода, допустимых в связующем фрагменте. Для иллюстрации, но, не ограничиваясь ими, -(С0-С1)алкил означает одинарную связь или метиленовый связующий фрагмент; -(С0-С2)алкил означает одинарную связь, метиленовый, метилметиленовый или этиленовый связующий фрагмент; -(С0-С3)алкил дополнительно включает триметилен, альфа- или бета-метилэтилен или зтилметилен. -(С1-С2)алкил, -(С1-С3)алкил, -(С1-С4)алкил и -(С1-С6)алкил означает разветвленный или неразветвленный алкиленовый связующий фрагмент, содержащий 1-2, 3, 4 или 6 атомов углерода, соответственно.
Термин алкенил означает разветвленную или неразветвленную ненасыщенную углеводородную группу. Для иллюстрации, но, не ограничиваясь ими, термин (С2-С6)алкенил означает разветвленную или неразветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и 1 или более двойных связей углерод-углерод. Аллил означает пропил-2-ен-1-иловый фрагмент (СН2=СН-СН2-).
Термин (С3-С7)циклоалкил означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Циклоалкилалкил означает циклоалкильный фрагмент, присоединенный через разветвленный или неразветвленный алкиленовый связующий фрагмент, например, но, не ограничиваясь ими, -СН2-, -СН2СН2-, -СН(СНэ)-, -СН2СН2СН2-, -СН2СЩСН3)-, -СН(СН3)СН2-, -СЩСН2СН3)- и т.п.
(С3-С7)циклоалкил (С0-С1, 2 или 3)алкил означает циклоалкил, связанный через одинарную связь (т.е. С0-3алкил)или алкиленовый связующий фрагмент. Каждая алкильная, циклоалкильная и циклоалкилалкильная группа может быть необязательно замещена, как указано в данном описании.
Термины алкокси, фенилокси, сульфонилокси и карбонилокси означают алкильную группу, фенильную группу, сульфонильную группу или карбонильную группу, соответственно, которая присоединена через атом кислорода.
Термины алкилтио, трифторметилтио, циклоалкилтио (циклогексилтио), фенилтио и фуранилтио означают алкильную группу, трифторметильную группу, циклоалкильную (циклогексильную)группу, фенильную группу или фуранильную группу, соответственно, которая присоединена через атом серы.
Термины алкилкарбонил, алкоксикарбонил, фенилкарбонил и фенилоксикарбонил означают алкильную, алкоксильную, фенильную или фенилоксигруппу, присоединенную через карбонильный фрагмент.
Термин алкилкарбонилокси означает алкилкарбонильную группу, присоединенную через атом кислорода.
Термины (С1-С6)алкилсульфинил, Рй1-(С0-С3)алкилсульфинил и Аг2-(С0-С3)алкилсульфинил означают, соответственно, алкильную, Рй1-(С0-С3)алкильную или Аг2-(С0-С3)алкильную группу, присоединенную через сульфинильный фрагмент (-8О-).
Термины алкилсульфонил (трет-бутилсульфонил), (С3-С7)циклоалкилсульфонил, фенилсульфонил, Рй1-(С0-С3)алкилсульфонил и Аг2-(С0-С3)алкилсульфонил означают алкильную (трет-бутил), (С3-С7)циклоалкильную, фенильную, Рй1-(С0-С3)алкильную или Аг2-(С0-С3)алкильную группу, присоединенную через сульфонильный фрагмент (-8О2-).
Термин фениламино означает фенильную группу, присоединенную через атом азота.
Термин Ν-связанный означает, что указанный фрагмент присоединен через входящий в него атом азота, например, но, не ограничиваясь ими, Ν-связанный Не!1 означает, что фрагмент Не!1 присоединен через атом азота в кольце фрагмента Не!1, и Ν-связанный Аг2 означает, что фрагмент Аг2 присоединен через атом азота в кольце фрагмента Аг2.
Термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительные галогеновые группы представляют собой фтор, хлор и бром. Более предпочтительные галогеновые группы представляют собой
- 7 011011 фтор и хлор.
Термин гетероцикл употребляется для обозначения насыщенного или ненасыщенного 4-7членного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, где указанное кольцо необязательно конденсировано с бензольным кольцом. Примеры насыщенных гетероциклов для целей данного изобретения включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидрофуранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил и т.п. Примеры ненасыщенных гетероциклов, но, не ограничиваясь ими, пирролил, пиразолил, имидазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4оксадиазолил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридил, пиридазинил и т.п. Примеры гетероциклических колец, конденсированных с бензольным кольцом, включают, но, не ограничиваясь ими, индолил, дигидроиндолил, индазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, бензофуранил, дигидробензофуранил, бензоксазолил, бензо [1,3] диоксолил, бензотиофенил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, бензопиранил, дигидробензопиранил, циннолинил, хиназолинил и т.п., все из которых необязательно могут быть замещены, как указано в данном описании, что также включает необязательное замещение бензольного кольца, если гетероцикл конденсирован с бензольным кольцом.
В одном варианте воплощения предпочтительные гетероциклы включают пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пирролил, пиразолил, имидазолил, фуранил, изоксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, тиофенил, тиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, индолил, дигидроиндолил, бензимидазолил, бензофуранил, дигидробензофуранил, бензоксазолил, бензо[1,3]диоксолил, бензотиофенил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил и бензопиранил, все из которых могут быть необязательно замещены, как описано в данном описании.
Еще в одном варианте воплощения предпочтительные гетероциклы включают пиридил, пиридазинил и тиофенил.
Термины гем-, геминальный или геминат означают два идентичных заместителя, присоединенных к общему атому углерода, например, но без ограничения, гем-метил означает две метильные группы, присоединенные к общему атому углерода, как например, в 3,3-диметилтетрагидробензофуранильной группе. Для целей данного изобретения, гем-этан означает этиленовый заместитель, где оба атома углерода присоединены к одному и тому же атому углерода замещенной группы с образованием циклопропильного фрагмента, например, но без ограничения, этановый заместитель в 2-фенил-(1,1этан)этиламиновой группе ниже:
ΗΝ
Следует понимать, что если базовое определение группы перечисляет необязательно допустимые заместители и в другом случае указано, что группа необязательно может быть замещена другими вышеуказанными заместителями, то эти вышеуказанные заместители следует добавить к списку возможных необязательных заместителей, приведенному в базовом определении группы. И наоборот, если в другом месте указано, что группа альтернативно необязательно замещена другими перечисленными заместителями, то этими другими перечисленными заместителями следует заменить перечень возможных необязательных заместителей, приведенный в базовом определении заместителя. Например, но без ограничения, Аг2 имеет базовое определение, где указано, что любая из перечисленных гетероароматических групп может быть необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -8СЕ3, (С1-С6)алкила, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, и (С1-С6)алкокси, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, где пиридил и пиридазинил, также необязательно могут быть замещены(С1-С6)алкиламино, необязательно дополнительно замещенным 1-6 атомами фтора, (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкилом или (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкиламино. Это следует понимать, как то, что любая из перечисленных гетероароматических групп необязательно может быть замещена [1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -8СЕ3, (С1-С6)алкила, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, и (С1-С6)алкокси, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора], и что если Аг2 представляет собой пиридил или пиридазинил, перечень заместителей, выбранных из 1-3 заместителей, расширяется, а также включает [(С1-С6)алкиламино, который дополнительно необязательно замещен 1-6 атомами фтора, (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкил и (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкиламино]. Подобным образом, в определении К.14, выражение где ... Аг2, если Аг2 представляет собой пиридил, то В14 также необязательно может быть замещен фенил-СН=СН- или фенил-С^С-... следует понимать как то, что перечень заместителей, которые могут быть выбраны для 1-3 возможных необязательных заместителей при Аг2, представляющим собой пиридил, дополнительно расширяется и включает [фенил-СН=СН- или фенилС'АС-...|. И наоборот, позднее в определении В14, выражение где, если Аг2 представляет собой пиридил, то пиридил альтернативно необязательно может быть замещен В28В29Ы-С(О)- и необязательно дополнительно замещен одним метильным, -СЕ3, циано или -8СЕ3 заместителем или может быть замещен 1-2
- 8 011011 галогеновыми заместителями, следует понимать как то, что если В14 выбран таким образом, что Аг2 представляет собой пиридил, то перечень 1-3 возможных необязательных независимо выбранных заместителей в базовом определении Аг2 может быть дополнен превалирующим В28В29Ы-С(О)- и необязательно дополнительно замещен одним метильным, -СЕ3, циано или -8СЕ3 заместителем или может содержать 1-2 галогеновых заместителя.
Термин «аминозащитная группа» в данном описании означает заместитель, который обычно используется для блокирования функциональной аминогруппы при проведении реакций с другими функциональными группами в соединении. Примеры аминозащитных групп включают формильную группу, тритильную группу, ацетильную группу, трихлорацетильную группу, трифторацетильную группу, хлорацетильную, бромацетильную и йодацетильную группы, блокирующие группы карбамоильного типа, такие как бензилоксикарбонил, 9-фторенилметоксикарбонил («ЕМОС»), трет-бутоксикарбонил (1-ВОС)и подобные аминозащитные группы. Виды используемых аминозащитных групп не являются критичными, при условии, что замещенная аминогруппа стабильна в условиях последующих реакций по другим положениям молекулы и защитная группа может быть удалена в надлежащей точке без разрушения остальной части молекулы. Выбор и применение (присоединение и последующее удаление) аминозащитных групп, хорошо известно специалисту в данной области. Дополнительные примеры групп, которые обозначаются описанными выше терминами, приведены в издании Т.^. Сгеепе и Р.С.М. \Уи15. Рго1ссНус Сгонрз ίη Огдашс 8уп1йе5щ, 3'1 ебйюп, Ιοίιη \УПсу и 8опз, №\ν Уогк, ΝΥ, 1999, глава 7, которое далее упоминается как Сгеепе.
Термин «фармацевтический» или «фармацевтически приемлемый» в данном описании как прилагательное, означает в существенной мере нетоксичный и в существенной мере безвредный для реципиента.
Термин «фармацевтическая композиция» дополнительно означает, что включенный носитель, растворитель, эксципиенты и/или соль должны быть совместимы с активным ингредиентом композиции (например, соединением формулы I). Специалистам в данной области будет понятно, что термины «фармацевтическая рецептура» и «фармацевтическая композиция» в основном являются взаимозаменяемыми и таким способом они используются для целей данного изобретения.
Термин «эффективное количество» означает количество соединения формулы I, способное активировать рецепторы 5-НТ2С и/или оказать данное фармакологическое действие.
Термин «подходящий растворитель» означает любой растворитель, смесь растворителей, инертных к проводимой реакции, которые эффективно растворяют реактивы с обеспечением среды, в которой осуществляется целевая реакция.
Следует понимать, что соединения по данному изобретению могут существовать в виде стереоизомеров. Все такие энантиомеры, диастереомеры и их смеси включены в объем данного изобретения. Если специфические стереохимические вещества идентифицируются в данном описании, используются обозначения Кана-Прелога-Ингольда (Сайп-Рге1од-1пдо1б) (В)- и (8)-, а также цис-транс-обозначения относительной стереохимии для обозначения специфических изомеров и относительной стереохимии. Известное оптическое вращение обозначается (+) и (-)для правовращающих и левовращающих, соответственно. Если хиральное соединение разделено на изомеры, но абсолютные конфигурации или оптическое вращение не определяли, изомеры произвольно обозначены как изомер 1, изомер 2 и т.д. Хотя все энантиомеры, диастереомеры и их смеси включены в объем данного изобретения, предпочтительные варианты воплощения представляют собой отдельные энантиомеры и отдельные диастереомеры.
Специалисту в данной области в целом будет понятно, что соединения, предназначенные для применения в фармацевтических композициях, как правило, но не всегда, будут переведены в форму соли с целью оптимизации таких параметров, как легкость в обращении, стабильность, фармакокинетические свойства и/или биодоступность и т. д. Способы превращения соединения в данную соль хорошо известны в данной области (см., например, Вегде, 8.М., В1дЫеу, Ε.Ό., апб Мопкйоизе, О.С., 1. Рйагт. 8с1., 66:1, (1977)). Если соединения по данному изобретению представляют собой амины и, таким образом, являются основными по своей природе, они легко реагируют с широким спектром фармацевтически приемлемых органических и неорганических кислот с образованием фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей. Такие соли также представляют собой варианты воплощения изобретения.
Конкретные неорганические кислоты, которые используются для образования таких солей, включают хлористо-водородную, бромисто-водородную, йодисто-водородную, азотную, серную, фосфорную, гипофосфорную, метафосфорную, пирофосфорную кислоту и т. п. Также могут использоваться соли, полученные с органическими кислотами, такими как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые и гидроксиалкандиовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты.
Такие фармацевтически приемлемые соли, таким образом, включают хлорид, бромид, йодид, нитрат, ацетат, фенилацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, изобутират, фенилбутират, αгидроксибутират, бутин-1,4-дикарбоксилат, гексин-1,4-дикарбоксилат, капрат, каприлат, циннамат, цитрат, формиат, фумарат, гликолят, гептаноат, гиппурат, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, малонат, манделат, никотинат, изоникотинат, оксалат, фталат, терефталат, пропионат, пропиолят, фенилпропио
- 9 011011 нат, салицилат, себакат, сукцинат, суберат, бензолсульфонат, п-бромбензолсульфонат, хлорбензолсульфонат, этилсульфонат, 2-гидроксиэтилсульфонат, метилсульфонат (мезилат), нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, нафталин-1,5-сульфонат, п-толуолсульфонат, ксиленсульфонат, тартрат и т.п.
Хорошо известно, что такие соединения могут образовывать соли в различных молярных соотношениях с кислотой для обеспечения, например, геми-кислотной, монокислотной, дикислотной соли и т.п. Если в методике образования соли кислоту добавляют в специфическом стехиометрическом соотношении, если не используют аналитических методов для подтверждения состава, предполагается, но точно не известно, что соль образуется в таких молярных соотношениях. Такие термины как «(кислота)» следует понимать как то, что молярное соотношение образовавшейся соли точно не известно и его нельзя предположить, как, например, не ограничиваясь ими, в случае (НС1)Х и (метансульфоновая кислота).
Используемые в данном описании сокращения определены следующим образом:
«2В-3 этанол» означает этанол, денатурированный толуолом.
«ΑΙΒΝ» означает 2,2'-азобисизобутиронитрил.
«Теоретически вычислено» означает вычисленные данные элементного анализа.
«АРС1» означает химическую ионизацию атмосферного давления.
«Ткип» означает температуру кипения.
«ΒΙΝΑΡ» означает рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил.
Вос или ΐ-Вос означает трет-бутоксикарбонил.
«Рассол» означает насыщенный водный раствор хлорида натрия.
«СУ» означает тепловой коэффициент кислорода.
«ΌΒυ» означает 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен.
«ИСЕ» означает 1,2-дихлорэтан.
«ДХМ» означает дихлорметан (т.е., метиленхлорид, СН2С12).
«ΌΙΒΑΕ-Н» означает диизобутилалюминия гидрид.
«ΌΙΕΑ» означает Ν,Ν-диизопропилэтиламин.
«ΌΜΑΡ» означает 4-(диметиламино)пиридин.
«ΌΜΕ» означает 1,2-диметоксиэтан.
«ΌΜΕΑ» означает Ν,Ν-диметилэтиламин.
«ДМФА» означает Ν,Ν-диметилформамид.
«ДМСО» означает диметилсульфоксид.
«ΌΘΙ» означает (±)-1-(2,5-диметокси-4-[1251]-йодфенил)-2-аминопропан.
«ЕИС» означает гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида.
«ΕΌΤΑ» означает этилендиаминотетрауксусную кислоту.
«ЕЕ» означает расход энергии.
ΕΐΟΑ®1 означает этилацетат.
«ГХ-МС» означает газовую хроматографию-масс-спектрометрию.
«СЭР» означает дифосфат гуанозина.
«СТР» означает трифосфат гуанозина.
«СТРу [358]» означает трифосфат гуанозина, у которого концевой фосфат содержит на 358 вместо кислорода.
«ΗΑΤυ» означает гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,^№,№-тетраметилурония.
«НМРА» означает гексаметилфосфорамид.
«НОВТ» означает 1-гидроксибензотриазолгидрат.
«ВЭЖХ» означает высокоэффективную жидкостную хроматографию.
«МСВР» означает масс-спектрометрия высокого разрешения.
Ι8ΡΑ означает пробу иммуноадсорбционной контактной люминесценции.
«т-СРВА» означает мета-хлорпероксибензойную кислоту.
«Тпл» означает температуру плавления.
Μδ в химической структуре означает метансульфонильный фрагмент (-8О2СН3).
«МС (Ε8+)» означает масс-спектроскопию с использованием ионизации электрораспылением.
«МТВЕ» означает метил-трет-бутиловый эфир.
«ΝΒ8» означает Ν-бромсукцинимид.
«ΝΜΡ» означает 1-метил-2-пирролидинон.
«ЯМР» означает ядерный магнитный резонанс.
Р4/С означает палладий на активированном угле.
РР означает дыхательный коэффициент.
8СХ хроматография означает хроматографию на 8СХ колонке или картридже.
8СХ колонка или 8СХ картридж в данном описании означает колонку, заполненную смолой для интенсивного катионного обмена Уапап Βοηά ΕΙιιΙο® на основе кремния диоксида, одноразовый картридж или эквивалент;
8и4ап ΙΙΙ означает 1-[(4-фенилазо)фенилазо]-2-нафталенол.
- 10 011011
Τί в химической структуре означает трифторметансульфонильный фрагмент (-8О2СЕ3).
«ТФУ» означает трифторуксусную кислоту.
«ТГФ» означает тетрагидрофуран.
«ТСХ» означает тонкослойную хроматографию.
Хотя все соединения по настоящему изобретению являются полезными в качестве агонистов 5НТ2С, определенные классы являются предпочтительными, как, например, соединения, содержащие одну из следующих пронумерованных комбинаций заместителей: соединения, где
1) Я7 представляет собой галоген;
2) Я7 представляет собой хлор;
3) Я7 представляет собой (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора;
4) Я7 представляет собой (С1-С3)алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора;
5) Я7 представляет собой -СЕ3;
6) Я7 представляет собой (С3-С6)алкенил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора;
7) Я7 представляет собой (С3-С6)алкенил;
8) Я7 представляет собой циано;
9) Я1-5 каждый представляет собой водород;
10) Я4 представляет собой метил или этил;
11) Я4 представляет собой метил;
12) Я3 представляет собой метил;
13) Я8 представляет собой водород;
14) Я9 представляет собой (С1-С3)алкокси;
15) Я9 представляет собой метокси;
16) Я9 представляет собой галоген;
17) Я9 представляет собой хлор;
18) Я6 представляет собой -С^С-Я10;
19) Я10 представляет собой Рй1-(С0-С3)алкил;
20) Я10 представляет собой Рй1-(С1-С2)алкил;
21) Я10 представляет собой фенил (С0-С3)алкил;
22) Я10 представляет собой (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкил;
23) Я10 представляет собой (С3-С7)циклоалкилметил;
24) Я10 представляет собой (С4-С6)алкил;
25) Я10 представляет собой разветвленный (С4-С6)алкил;
26) Я10 представляет собой (С1-С6)алкил, замещенный двумя-шестью атомами фтора;
27) Я10 представляет собой Аг1-(С0-С3)алкил;
28) Я10 представляет собой Аг1-(С1-С2)алкил;
29) Я6 представляет собой -О-Я12;
30) Я12 представляет собой Рй2-(С0-С3)алкил;
31) Я12 представляет собой Рй2-(С1-С2)алкил;
32) Я12 представляет собой Рй2-(С1-С2)алкил и Рй2 содержит 1-3 галогеновых заместителей;
33) Я12 представляет собой Рй2-(С1-С2)алкил и Рй2 содержит 1-3 атомов фтора;
34) Я12 представляет собой Рй2-(С1-С2)алкил и Рй2 замещен циано;
35) Я12 представляет собой Рй2-(С1-С2)алкил и Рй2 замещен Я30Я31Ы-8(О)2-;
36) Я представляет собой Рй -(С1-С2)алкил, Рй замещен Я Я Ν-8(Ο)2-, Я представляет собой (С1-С3)алкил, необязательно дополнительно замещенный 1-3 атомами фтора, и Я31 представляет собой водород;
37) Я12 представляет собой Аг2-(С0-С3)алкил;
38) Я12 представляет собой Аг2-(С1-С2)алкил;
39) Я12 представляет собой Аг2-(С1-С2)алкил и Аг2 представляет собой пиридил, тиазолил, оксазолил или пиразолил, каждый из которых необязательно замещен метилом;
40) Я12 представляет собой бензазолил-(С1-С3)алкил;
41) Я12 представляет собой Рй2-С(О)-(С1-С3)алкил,
42) Я12 представляет собой Рй2-С(О)-(С1-С3)алкил и Рй2 замещен 1-3 галогеновыми заместителями;
43) Я12 представляет собой Рй2-С(О)-(С1-С3)алкил и Рй2 содержит 1-3 атомов фтора;
44) Я12 представляет собой Рй1-8(О)2-;
45) Я12 представляет собой (С1-С6)алкил-О-С(О)-(С3-С6)алкил;
46) Я12 представляет собой (С1-С3)алкил-О-С(О)-(С3-С6)алкил;
47) Я12 представляет собой Я13-С(О)NН-(С2-С4)алкил;
48) Я представляет собой Я -С(Ο)NН-(С2-С4)алкил и Я представляет собой Рй ;
49) Я представляет собой Я -С(Ο)NН-(С2-С4)алкил, Я представляет собой Рй , замещенный 1-3 галогеновыми заместителями;
50) Я12 представляет собой Я13-С(Ο)NН-(С2-С4)алкил и Я13 представляет собой (С3-С7)циклоалкил;
51) Я12 представляет собой Я13-С(Ο)NН-(С2-С4)алкил и Я13 представляет собой пиридил;
- 11 011011
52) К12 представляет собой К13-С(О)ХН-(С2-С4)алкил и К13 представляет собой (С1-С3)алкокси;
53) К12 представляет собой К13-С(О)ИН-(С2-С4)алкил и К13 представляет собой (С3-С7)циклоалкил;
54) К6 представляет собой -8-К14;
55) К6 представляет собой -8-К14 и К14 представляет собой Рй2;
56) К6 представляет собой -8-К14, К14 представляет собой Рй2, замещенный 1-3 галогеновыми заместителями;
57) К6 представляет собой -8-К14, К14 представляет собой Рй2, замещенный циано;
58) К6 представляет собой -8-К14, К14 представляет собой Рй2, замещенный циано и замещенный 1-2 галогеновыми заместителями;
59) К6 представляет собой -8-К14 и К14 представляет собой Аг2;
60) К6 представляет собой -8-К14, К14 представляет собой Аг2 и Аг2 необязательно замещен пиридилом или пиридазинилом;
61) К6 представляет собой -8-К14, К14 представляет собой Аг2 и Аг2 представляет собой необязательно замещенный тиофенил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил;
62) К6 представляет собой -8-К14 и К14 представляет собой тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил;
63) К6 представляет собой -8-К14 и К14 представляет собой тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил, где тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил замещен оксогруппой при атоме углерода, смежном с кислородом кольца;
64) К6 представляет собой -8-К14 и К14 представляет собой К15-Ь-;
65) Ь представляет собой (С1-С2)алкилен;
66) Ь представляет собой разветвленный (С2-С3)алкилен;
67) Ь представляет собой метилметилен;
68) Ь представляет собой диметилметилен;
69) Ь представляет собой метилэтилен;
70) Ь представляет собой гем-диметилэтилен;
71) Ь представляет собой гем-этанэтилен;
72) К15 представляет собой Рй2;
73) К15 представляет собой Рй2, замещенный 1-3 галогеновыми заместителями;
74) К15 представляет собой Рй2, замещенный циано;
75) К15 представляет собой Рй2, замещенный (С1-С6)алкокси;
76) К15 представляет собой Рй2, замещенный (С1-С6)алкокси, дополнительно необязательно замещенным 1-3 атомами фтора;
77) К15 представляет собой Рй2, замещенный (С1-С6)алкокси(С1-С1)алкил;
78) К15 представляет собой Рй2, замещенный (С1-С6)алкокси(С1-С1)алкилом, дополнительно замещенным 1-3 атомами фтора;
79) К15 представляет собой Рй2, замещенный (С1-С6)алкилтио;
80) К15 представляет собой Рй2, замещенный (С1-С6)алкилтио, дополнительно необязательно замещенным 1-3 атомами фтора;
81) К15 представляет собой Рй2, замещенный (С1-С6)алкилтио(С1-С1)алкилом;
82) К15 представляет собой Рй2, замещенный (С1-С6)алкилтио(С1-С1)алкилом, дополнительно замещенным 1-3 атомами фтора;
83) К15 представляет собой Рй2, замещенный (С3-С7)циклоалкил (С0-С1)алкилом;
84) К15 представляет собой Рй2, замещенный (С1-С6)алкилсульфонил(С0-С1)алкилом, дополнительно необязательно замещенным 1-3 атомами фтора;
85) К15 представляет собой Рй2, замещенный (С1-С6)алкилсульфинил(С0-С1)алкилом, дополнительно необязательно замещенным 1-3 атомами фтора;
86) К15 представляет собой Рй2, замещенный Рй1-(С0-С1)алкилсульфонилом;
87) К15 представляет собой Рй2, замещенный Рй1-(С0-С1)алкилом;
88) К15 представляет собой Рй2, замещенный К26К27Ы-;
89) К15 представляет собой Рй2, замещенный Не!1;
90) К15 представляет собой Рй2, замещенный (С1-С6)алкил-С(О)-, дополнительно необязательно замещенным 1-3 атомами фтора;
91) К15 представляет собой Рй2, замещенный (С1-С6)алкил-О-С(О)-, дополнительно необязательно замещенным 1-3 атомами фтора;
92) К15 представляет собой Рй2, замещенный Рй1;
93) К15 представляет собой Рй2, замещенный Рй1(С0-С3)алкил-О-;
94) К15 представляет собой Рй2, замещенный Рй1(С0-С3)алкил-С(О)-;
95) К15 представляет собой Рй2, замещенный Рй1(С0-С3)алкил-С(О)-;
96) К15 представляет собой Рй2, замещенный Аг2(С0-С3)алкил-С(О)-;
97) К15 представляет собой Рй2, замещенный Аг2(С0-С3)алкил-С(О)- и Аг2 представляет собой пиразолил, дополнительно необязательно замещенный, как указано для Аг2;
- 12 011011
98) К15 представляет собой Р1г. замещенный К28К29Ы-С(О)-;
99) К15 представляет собой Р12. замещенный К28К29Ы-С(О)-. и К28 представляет собой (С1-С6)алкил;
100) К15 представляет собой Р12. замещенный К28К29Ы-С(О)-. и К28 представляет собой (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкил;
101) К представляет собой Р1. замещенный К К 9Ы-С(О)-. и К представляет собой Р1 -(С0-С2)н-алкил. необязательно замещенный в алкильном фрагменте. если таковой присутствует. (С1-С3)алкилом. диметилом или гем-этаном;
102) К15 представляет собой Р12. замещенный К28К29Ы-С(О)-. и К28 представляет собой Аг2-(С0-С2)н-алкил. необязательно замещенный в алкильном фрагменте. если таковой присутствует. (С1-С3)алкилом. диметилом или гем-этаном;
103) К15 представляет собой Р12. замещенный Не11-С(О)-;
104) К15 представляет собой Р12. замещенный Не!1-С(О)-. дополнительно замещенный Р11;
105) К15 представляет собой Аг2;
106) К15 представляет собой Аг2. дополнительно замещенный метилом;
107) К15 представляет собой Аг2. дополнительно замещенный (С3-С7)циклоалкил (С0-С2)алкилом. Не!1. пиридилом или фенилом. необязательно дополнительно замещенным метилом. -СЕ3. циано. -8СЕ3 или замещенным 1-3 галогеновыми заместителями;
108) К15 представляет собой пирролил. пиразолил. имидазолил. 1.2.3-триазолил. 1.2.4-триазолил. фуранил. оксазолил. изоксазолил. 1.2.3-оксадиазолил. 1.2.4-оксадиазолил. 1.3.4-оксадиазолил. тиофенил. тиазолил. изотиазолил. 1.2.3-тиадиазолил или 1.3.4-тиадиазолил. любой из которых необязательно может быть замещен 1-3 заместителями. выбранными из группы. состоящей из галогена. циано. -8СЕ3. (С1-С6) алкила. дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора. и (С1-С6)алкокси. дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора;
109) К15 представляет собой пиридил. необязательно. дополнительно замещенный. как указано для Аг2;
110) К15 представляет собой тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил. необязательно замещенный оксогруппой или одной или двумя группами. независимо выбранными из метила и -СЕ3;
111) К15 представляет собой тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил. замещенный оксогруппой и дополнительно необязательно замещенный одной или двумя группами. независимо выбранными из метила и -СЕ3;
112) К15-Ь- представляет собой пирид-2-илметил;
113) К15-Ь- представляет собой пирид-3-илметил;
114) К15-Ь- представляет собой пирид-2-ил-СН(СН3)-;
115) К15-Ь- представляет собой пирид-3-ил-СН(СН3)-;
116) К15 представляет собой пиридазинил. необязательно дополнительно замещенный. как указано для Аг2;
117) К15-Ь- представляет собой пиридазин-2-илметил;
118) К15-Ь- представляет собой пиридазин-3-илметил;
119) К15-Ь- представляет собой пиридазин-2-ил-СН(СН3)-;
120) К15-Ь- представляет собой пиридазин-3-ил-СН(СН3)-;
121) К15 представляет собой пиридил. дополнительно замещенный (С3-С7)циклоалкил(С0-С2)алкилом. Не!1. пиридилом или фенилом. необязательно дополнительно замещенным метилом. -СЕ3. циано. -8СЕ3 или замещенным 1-3 галогеновыми заместителями;
122) К15 представляет собой пиридазинил. дополнительно замещенный (С3-С7)циклоалкил(С0С2)алкилом. Не!1. пиридилом или фенилом. необязательно дополнительно замещенным метилом. -СЕ3. циано. -8СЕ3 или замещенным 1-3 галогеновыми заместителями;
123) К15 представляет собой К22-С(О)-;
124) К15 представляет собой К22-С(О)- и К22 представляет собой (С1-С6)алкил. необязательно замещенный 1-6 атомами фтора;
125) К15 представляет собой К22-С(О)- и К22 представляет собой (С1-С6)алкокси. необязательно замещенный 1-6 атомами фтора;
77 77
126) К представляет собой К -С(О)- и К представляет собой (С3-С7)циклоалкил (С0-С3)алкил;
127) К представляет собой К -С(О)- и К представляет собой (С3-С7)циклоалкил (С0-С3)алкил-О-;
77 77 1
128) К представляет собой К -С(О)- и К представляет собой Р1 -(С0-С3)алкил;
129) К представляет собой К -С(О)- и К представляет собой Р1 -(С0-С3)алкил-О- ;
130) К представляет собой К -С(О)- и К представляет собой Аг2-(С0-С3)алкил;
131) К представляет собой К -С(О)- и К представляет собой Аг2-(С0-С3)алкил-О-;
132) К15 представляет собой К22-С(О)- и К22 представляет собой К32К33Ы-;
133) К15 представляет собой фталимидо;
134) К15 представляет собой К17К18Ы-;
135) К15 представляет собой К17К18Ы- и К17 представляет собой (С1-С3)алкокси-С(О)-;
136) К представляет собой К К Ν- и К представляет собой (С3-С7)циклоалкил(С0-С2)-С(О)-;
- 13 011011
137) К15 представляет собой К Т 8Ν- и К17 представляет собой Рй1-(С0-С2)-С(О)-;
138) К15 представляет собой К Т 8Ν- и К17 представляет собой Аг2-(С0-С2)-С(О)-;
139) К15 представляет собой К16О-;
140) К15 представляет собой К16О- и К16 представляет собой (С1-С6)алкил-С(О)-;
141) К15 представляет собой К16О- и К16 представляет собой (С3-С7)циклоалкил(С0-С2)-С(О)-;
142) К6 представляет собой К24К2О- и К24 представляет собой (С1-С6)алкокси(С2-С5)алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора;
143) К6 представляет собой К24К2О- и К24 представляет собой (С1-С6)алкилтио(С2-С5)алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора;
144) К6 представляет собой К24К2О- и К24 представляет собой (С3-С7)циклоалкил(С0-С1)алкил-О(С1-С5)алкил;
145) К6 представляет собой К24К2О- и К24 представляет собой (С3-С7)циклоалкил(С0-С1)алкил-8(С1-С5)алкил;
146) К6 представляет собой К24К2О- и К24 представляет собой фенил(С1-С3)-н-алкил, необязательно замещенный по н-алкильному фрагменту, если он присутствует, (С1-С3)алкилом, диметилом или гемэтаном;
147) К6 представляет собой К24К2О- и К24 представляет собой Рй2-(С1-С3)-н-алкил, необязательно замещенный по н-алкильному фрагменту, если таковой присутствует, (С1-С3)алкилом, диметилом или гем-этаном;
148) К6 представляет собой К24К2О- и К24 представляет собой Аг2(С0-С3)-н-алкил, необязательно замещенный по н-алкильному фрагменту, если он присутствует, (С1-С3)алкилом, диметилом или гемэтаном;
149) К6 представляет собой К24К2О- и К24 представляет собой Аг2(С0-С3)-н-алкил, необязательно замещенный по н-алкильному фрагменту, если он присутствует, (С1-С3)алкилом, диметилом или гемэтаном, где Аг2 содержит атом азота и Аг2 является замещенным;
150) К6 представляет собой К24К2О- и К24 представляет собой Аг2(С0-С3)-н-алкил, необязательно замещенный по н-алкильному фрагменту, если он присутствует, (С1-С3)алкилом, диметилом или гемэтаном, где Аг2 содержит атом азота и Аг2 замещен (С1-С6)алкокси, дополнительно необязательно замещенным 1-6 атомами фтора, (С1-С6)алкиламино, дополнительно необязательно замещенным 1-6 атомами фтора, или (С3-С7)циклоалкил (С0-С2)алкилом, необязательно дополнительно замещенным 1-6 атомами фтора;
151) К6 представляет собой К24К2О- и К24 представляет собой Аг2(С0-С3)-н-алкил, необязательно замещенный по н-алкильному фрагменту, если он присутствует, (С1-С3)алкилом, диметилом или гемэтаном, где Аг2 представляет собой пиридил или пиридазинил и замещен (С1 -С6)алкокси, дополнительно необязательно замещенным 1-6 атомами фтора, (С1-С6)алкиламино, дополнительно необязательно замещенным 1-6 атомами фтора, или (С3-С7)циклоалкил(С0-С2)алкилом, необязательно дополнительно замещенным 1-6 атомами фтора;
152) К6 представляет собой К24К2О- и К24 представляет собой Аг2 (С0-С3)-н-алкил, необязательно замещенный по н-алкильному фрагменту, если он присутствует, (С1-С3)алкилом, диметилом или гемэтаном, где Аг2 представляет собой пиридил, замещенный К28К29№С(О)-, и К28 представляет собой (С3С7)циклоалкил (С0-С2)алкил или Р111 и К29 представляет собой водород;
153) К6 представляет собой К24К2О- и К24 представляет собой Аг2(С0-С3)-н-алкил, где Аг2 представ-
29 28 ляет собой пиридил, замещенный К К Ν-ί'(Ό)-. и К представляет собой (С3-С7)циклоалкил или фенил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, предпочтительно фтора, и К29 представляет собой водород;
154) К6 представляет собой К24К2О- и К24 представляет собой Рй1-(С0-С1)алкил-О-(С1-С5)алкил;
155) К6 представляет собой К24К2О- и К24 представляет собой Рй1-(С0-С1)алкил-8-(С1-С5)алкил;
156) К6 представляет собой К24К2О- и К24 представляет собой Рй1-(С0-С1)алкил-С(О)NΗ-(С2-С4)алкил;
157) К6 представляет собой К24К2О- и К24 представляет собой Рй1-(С0-С1)алкил-NΗ-С(О)NΗ-(С2-С4) алкил;
158) К6 представляет собой К24К2О- и К24 представляет собой пиридил-(С0-С1)алкил-С(О)NΗ-(С2С4)алкил, необязательно замещенный в пиридильном фрагменте метилом, -СР3 или 1-3 галогеновыми заместителями;
159) К6 представляет собой К24К2О- и К24 представляет собой пиридил-(С0-С1)алкил-NΗ-С(О)NΗ(С2-С4)алкил, необязательно замещенный в пиридильном фрагменте метилом, -СР3 или 1-3 галогеновыми заместителями;
160) К6 представляет собой К24К2О- и К24 представляет собой Аг3-(С1-С2)алкил;
161) К6 представляет собой К24К2О- и К24 представляет собой Аг3-метил.
Следует понимать, что описанные выше классы могут быть комбинированы с образованием дополнительных предпочтительных классов. Примеры комбинаций включают, но не ограничиваясь ими:
162) любое из предпочтительных вариантов воплощения 19)-161) (предпочтительные значения, вы
- 14 011011 бранные для В6), в сочетании с любым из предпочтительных вариантов воплощения 1)-9) (предпочтительные значения, выбранные для В7);
163) любое из предпочтительных вариантов воплощения 19)-161) (предпочтительные значения, выбранные для В6), где В7 представляет собой галоген;
164) любое из предпочтительных вариантов воплощения 19)-161) (предпочтительные значения, выбранные для В6), где В7 представляет собой хлор;
165) предпочтительная комбинация в соответствии с 162), 163) или 164), где В1-5 и В8 каждый представляет собой водород;
166) предпочтительная комбинация в соответствии с 162), 163) или 164), где каждый из В1-5, В8 и В9 представляет собой водород;
167) любое из предпочтительных вариантов воплощения 37), 38) или 39), где В7 не является водородом;
168) любое из предпочтительных вариантов воплощения 37), 38) или 39), где В9 представляет собой водород;
169) любое из предпочтительных вариантов воплощения 37), 38) или 39), где В7 не является водородом и В9 представляет собой водород;
170) любое из предпочтительных вариантов воплощения 37), 38) или 39), где В7 представляет собой хлор и В9 представляет собой водород;
171) соединения формулы (I), где В6 представляет собой -С=С-В10, где В10 выбран из значений, определенных в любом из вариантов воплощения 19)-28);
172) соединения формулы (I), где В6 представляет собой -О-В12, где В12 выбран из значений, определенных в любом из вариантов воплощения 30)-53);
173) соединения формулы (I), где В6 представляет собой -8-В14, где В14 выбран из значений, определенных в любом из вариантов воплощения 55)-63) или 64), где Ь выбран из значений, определенных в любом из вариантов воплощения 65)-71) и В15 выбран из значений, определенных в любом из вариантов воплощения 72)-141);
174) соединения формулы (I), где В6 представляет собой В24В25Ы-, где В24 выбран из значений, определенных в любом из вариантов воплощения 142)-161);
175) соединения в соответствии с воплощением 172), где В12 выбран из значений, определенных в любом из вариантов воплощения 37), 38) или 39);
176) соединения формулы (I), где В7 не является водородом;
177) соединения в соответствии с любым из вариантов воплощения 171) или 174), где В7 не являет- соответствии с соответствии с соответствии с любым из любым из любым из вариантов воплощения 171) вариантов воплощения 171) вариантов воплощения 171) вариантов воплощения 171) вариантов воплощения 171) вариантов воплощения 171) вариантов воплощения 171) вариантов воплощения 171) или или или или или или или или или или
174), где
174), где
174), где
174), где
174), где
174), где
174), где
184), где
185), где
185), где В7 В9 В9 В9 В7 В7 В7 В9 В9 В9 представпредставпредставпредставпредставпредставпредставпредставпредставпредстався водородом;
178) соединения ляет собой хлор;
179) соединения ляет собой водород;
180) соединения ляет собой (С1-С3)алкокси;
181) соединения в соответствии с любым из ляет собой метокси;
182) соединения в соответствии с любым из ляет собой хлор и В9 представляет собой водород;
183) соединения в соответствии с любым из вариантов воплощения 171) ляет собой хлор и В9 представляет собой (С1-С3)алкокси;
184) соединения в соответствии с любым из вариантов воплощения 171) ляет собой хлор и В9 представляет собой метокси;
185) соединения в соответствии с любым из ляет собой водород;
186) соединения в соответствии с любым из ляет собой (С1-С3)алкокси;
187) соединения в соответствии с любым из ляет собой метокси;
188) соединения в соответствии с любым из вариантов воплощения 171) или 187), где каждый из В1-5 представляет собой водород.
В целом, если В6 представляет собой -8-В14, то В15-Ь- более предпочтительно представляет собой В14. Если В14 или В15 представляет собой замещенный Аг2, то предпочтительным является замещение в пара-положении. Если Ь присутствует, особенно предпочтительными являются метилен и метилметилен. Особенно предпочтительный В15-Ь- представляет собой, если В15 представляет собой РЕ2 и Ь представляет собой метилен. Также особенно предпочтительно, если В15 представляет собой РЕ2 и Ь представляет собой метилен. Также особенно предпочтительно, если В15 представляет собой Аг2 и Ь представляет собой метилен. Также особенно предпочтительно, если В15 представляет собой Аг2 и Ь представляет собой
- 15 011011 метилметилен.
Также в целом, если В6 представляет собой -ΝΒ24Β25, то Рй2-(С1-С3)-н-алкил особенно предпочтителен, чем фенил(С1-С3)-н-алкил.
Предпочтительными соединениями формулы (I) является такие, где
В6 представляет собой -С^С-В10, где В10 выбран из значений, определенных в любом из вариантов воплощения 19)-28); или
В6 представляет собой -О-В12, где В12 выбран из значений, определенных в любом из вариантов воплощения 30)-53); или
В6 представляет собой -8-В14, где В14 выбран из значений, определенных в любом из вариантов воплощения 55)-63) или варианте воплощения 64), где Ь выбран из значений, определенных в любом из вариантов воплощения 65)-71) и В15 выбран из значений, определенных в любом из вариантов воплощения 72)-111) и 121)-141) или В15-Ь- выбран из значений, определенных в любом из вариантов воплощения 112)-120); или
В6 представляет собой В24В25№, где В24 выбран из значений, определенных в любом из вариантов воплощения 143)-161).
Особенно предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие, где В6 представляет собой -О-В12, где В12 выбран из значений, определенных в любом из вариантов воплощения 37), 38) или 39).
Кроме того, предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие, где В7 не является водородом. В частности, В7 предпочтительно выбран из значений, определенных в любом из вариантов воплощения 1)-8). Более предпочтительно, В7 выбран из галогена (особенно хлор), (С1-С3)алкила, необязательно замещенного 1-6 атомами фтора (особенно метила, этила, н-пропила или СР3), и циано.
Особенно предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие, где В7 представляет собой галоген и, в частности, где В7 представляет собой хлор.
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие, где В9 представляет собой (С1-С3) алкокси, предпочтительно метокси, или галоген, предпочтительно хлор.
Также предпочтительными являются такие соединения формулы (I), где В9 представляет собой водород.
Особенно предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие, где В7 не является водородом и В9 представляет собой водород, и наиболее предпочтительно, где В7 представляет собой хлор и В9 представляет собой водород.
Другими предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие, где В1 представляет собой водород.
Также предпочтительными являются такие соединения формулы (I), где В2 представляет собой водород.
Также предпочтительными являются такие соединения формулы (I), где В3 представляет собой водород или метил и особенно, где В3 представляет собой водород.
Другой предпочтительный класс соединений формулы (I) представляет собой такие, где В4 представляет собой водород, метил или этил, особенно, где В4 представляет собой водород или метил и особенно, где В4 представляет собой водород.
Предпочтительными являются такие соединения формулы, где В5 представляет собой водород.
Также предпочтительными являются такие соединения формулы, где В8 представляет собой водород.
Одна из предпочтительных групп соединений по данному изобретению представляет собой соединения, представленные формулой (!а). и их фармацевтически приемлемые соли
где
В7а представляет собой галоген и, особенно, хлор;
В9а представляет собой водород, галоген или (С1-С3)алкокси, особенно водород, хлор или метокси, и особенно водород; и
В6 является таким, как определено для формулы (I).
Конкретные предпочтительные соединения по данному изобретению представляют собой такие, которые описаны в примерах данного описания, включая свободные основания и фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
Предполагается, что предпочтительные определения различных заместителей, перечисленные в них, могут присутствовать по отдельности или в комбинации и, если не указано иное, применяются к родовой формуле (I) соединений по настоящему изобретению, а также к предпочтительным классам соединений, представленным формулой Ца).
Соединения по данному изобретению могут быть получены в соответствии со следующими схемами синтеза по способам, хорошо известным и признанным в данной области. Подходящие условия реак
- 16 011011 ции для отдельных стадий на указанных схемах хорошо известны в данной области и соответствующая замена растворителей и сореагентов находятся в компетенции специалиста в данной области. Подобным образом, предполагается, что полупродукты синтеза могут быть выделены и/или очищены с помощью различных методов, хорошо известных специалисту в данной области, которые являются необходимыми или желательными, и что часто будет возможно использовать различные полупродукты на следующих стадиях синтеза непосредственно без очистки или после незначительной очистки. Кроме того, специалисту в данной области будет понятно, что в некоторых обстоятельствах порядок введения фрагментов в молекулу не является критическим. Конкретный порядок стадий, необходимых для получения соединений формулы I, зависит от конкретного соединения, которое должно быть синтезировано, исходного соединения и относительных помех со стороны замещенных фрагментов, как это хорошо понятно среднему специалисту в данной области. Все заместители, если не указано иное, были определены заранее и все реактивы хорошо известны и исследованы в данной области.
Соединения формулы I, где К6 представляет собой связанный с ацетиленом заместитель, могут быть получены, как показано на схеме I, где Рд представляет собой подходящую защитную группу для вторичного амина, такую как, но, не ограничиваясь ими, 2,2,2-трифторацетил или трет-бутоксикарбонил, и где заместители К1, К2, К4, К5, К7, К8, К9 и К10 являются такими, как определено выше.
Смешивают 6-трифлаты 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепинов (а) с соответствующим образом замещенным ацетиленом, подходящей смесью катализаторов палладий/медь в растворителе, конкретно ДМФА, с использованием триэтиламина в качестве основания, и нагревают, с получением требуемого соединения (Ь). Реакция снятия защиты и стандартные методы экстрагирования и хроматографии дают целевое соединение (1а).
Подходящие 6-трифлаты 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепинов (а) могут быть получены, как показано на схеме II. Соединение (а) может быть получено из 1-нафтола. 1-Нафтол может быть превращен в 5-гидрокси-1,4-дигидронафталин (с) восстановлением по Бирху с использованием аммиака и металлического лития при низкой температуре. Метилирование 6-гидроксигруппы дает соединение (ά). Озонолиз соединения (ά) и последующее восстановление боргидридом натрия дает диол (е). После превращения двух гидроксильных групп в две хорошо уходящие группы, например, метансульфонатные, соединение (ί) циклизуют в 6-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепины (д) с водным аммиаком под давлением. Защищают азот кольца с помощью разнообразных алкилгалогенидов, хлорангидридов или ангидридов, таких как трифторуксусный ангидрид, с получением соединения (й). Далее превращают метиловый эфир (й) в фенол (ί) с помощью ВВг3 в дихлорметане или других способов, хорошо известных из литературы [см., например, Сгеепе αηά ХУиК РгоЮсЦуе Сгоирк в Огдашс 8уи!йе818, 3Γά Εά., 1ойи \УПеу αηά коик, Сйар!ег III, Νο\ν Уогк (1999)].
Введение функциональных групп в ароматическое кольцо с помощью заместителей К7, К8 и К9 хорошо известно в данной области и в большой степени зависит от желаемого замещения. Последующее трифторметансульфонирование 6-гидроксигруппы соединения (|) дает требуемые 2,3,4,5-тетрагидро-2НбензоЩ азепины (а).
Схема II
- 17 011011
Альтернативно, соединение (д) может быть получено из 1,2-бис(цианометил)-3-метоксибензола (1), описанного в литературе (1. Μβά. СНсш. 1984, 27, 918-921), как показано на схеме ΙΙΙ ниже.
Схема ΙΙΙ
Д' Д' Д'
0) (в)
Соединения формулы Ι, где К6 представляет собой связанный с кислородом заместитель, могут быть получены, как показано на схеме ГУ, где Рд представляет собою подходящую защитную группу для вторичного амина, такую как 2,2,2-трифторацетил или трет-бутоксикарбонил, и где заместители К7, К9 и К12 являются такими, как определено выше.
Соединение (т) может быть получено путем обработки 6-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепинов (|) подходящим алкилирующим реагентом, таким как алкилгалогенид или сульфонат, и основанием в подходящем растворителе, таком как ацетон, этанол или ацетонитрил, с последующей обработкой стандартными методами экстракции и хроматографии. Снятие защиты с азота кольца дает соединения (ΙΒ). Альтернативно, соединение (т) может быть получено по реакции Мицунобу с подходящим спиртом, фосфиновым реагентом, таким как трифенилфосфин, и диэтилазодикарбоксилатом (ΌΕΑΌ) или 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидином в безводном растворителе, например, ТГФ.
Соединения формулы к, где К6 представляет собой связанный с азотом заместитель, могут быть получены, как показано на схеме V. Защищенные 6-трифлатом 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепины (а) могут быть превращены в соединения (п) в условиях Бухвальда обработкой подходящим амином (с.|) в присутствии эффективного палладиевого катализатора и основания в подходящем растворителе, таком как толуол или 1,4-диоксан, в атмосфере инертного газа. При необходимости может быть осуществлено введение второго заместителя К25. Стандартные методы обработки и хроматографии с последующим снятием защиты дают соединение Ос).
Альтернативно, 6-амино-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепины (р) могут быть превращены в требуемые соединения (п) реакцией с подходящим бромидом (г) и подходящим основанием в подходящем растворителе.
Бромиды (г) или являются коммерчески доступными, или могут быть получены по способам, хорошо известным специалисту в данной области. Амины (с.|) или являются коммерчески доступными, или могут быть получены по способам, хорошо известным специалисту в данной области.
Схема V
Соединения формулы Ι, где К6 представляет собой связанный с серой заместитель, могут быть получены, как показано на схеме V!.
- 18 011011
Схема VI
(·) <0 (и)
(1й)
Нагревают соответствующим образом замещенный 3-(трет-бутоксикарбонил-6-диметилкарбамоилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин (з) с подходящим основанием в подходящем растворителе, таком как метанол, с получением промежуточного тиола (ΐ). При необходимости промежуточный тиол (ΐ) выделяют и обрабатывают подходящим электрофилом (галогенид или алкилсульфонат). Соединение (и) выделяют с помощью стандартных методов экстракции и хроматографии и снимают защиту с получением целевого соединения (И).
Необходимые галогениды или алкилсульфонаты или являются коммерчески доступными, или могут быть получены по способам, хорошо известным специалисту в данной области.
Опытному специалисту также будет понятно, что не все заместители в соединениях формулы I смогут перенести определенные условия реакции, которые используются для синтеза соединений. При необходимости или желании фрагменты могут быть введены в подходящих точках синтеза или могут быть защищены с последующим снятием защиты способами, хорошо известными в данной области. Опытному специалисту будет понятно, что защитные группы могут быть удалены в любой подходящей точке синтеза соединений по настоящему изобретению. Способы введения и удаления защитных групп, которые используются в данном изобретении, хорошо известны в данной области; см., например, Сгеепе и ХУиК Рго1ес1|уе Сгоирз ш Огдашс 8уп1Нез18, 3'1 Εά., 1оЬп \УПеу апб зопз, №\ν Υο^к (1999).
Следующие подготовительные примеры и примеры иллюстрируют полезные способы синтеза соединений по данному изобретению. Приведенные в примерах соединения также являются особенно предпочтительными соединениями по данному изобретению.
Общая методика 1-1.
Растворяют соответствующим образом замещенный 3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепин в растворе аммиак/метанол (1,0-7,0М). Перемешивают в течение 1-16 ч при комнатной температуре, если не указано иное. Летучие вещества удаляют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 2М аммиак/метанол в ДХМ 1-20%, или 8СХ хроматографией, элюируя 1,07,0М аммиаком в метаноле.
Общая методика 1-2.
Растворяют соответствующим образом замещенный 3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б] азепин (1,0 экв.) в метаноле. Добавляют 0,5М водный раствор карбоната калия (4,0 экв.) и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Концентрируют в вакууме и остаток распределяют между водой и ДХМ. Водную фракцию дважды экстрагируют ДХМ.
Объединенные органические экстракты сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. При необходимости очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 2М аммиак/метанол в ДХМ 1-20%, или 8СХ хроматографией, элюируя 1,0-7,0М аммиаком в метаноле.
Общая методика 1-3.
Растворяют соответствующим образом замещенный 3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепин (1,0 экв.) в метаноле или этаноле (0,1-2М раствор) и добавляют от 10-50% по объему 1,05,0н водного раствора гидроксида натрия или гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,25-16 ч и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮАс или ДХМ и водой. Органическую фракцию отделяют и сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают 8СХ хроматографией с последующей хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 2М аммиак/метанол в ДХМ 1-20%, или ВЭЖХ с обращенной фазой.
Общая методика 1-4.
Растворяют соответствующим образом замещенный 3-трет-бутоксикарбонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепин в 4М хлористом водороде в диоксане или 1М хлористом водороде в этиловом эфире и перемешивают смесь в течение 2-16 ч при комнатной температуре, если не указано иное. Растворитель удаляют в вакууме. Если образуется твердое вещество, промывают его эфиром и фильтруют в вакууме с получением целевого гидрохлорида. Если образуется масло, его растворяют в минимальном объеме ДХМ, метанола или ЕЮАс и добавляют эфир до осаждения соли. Растворитель удаляют в вакууме, промывают твердое вещество эфиром и фильтруют. Твердое вещество сушат в вакууме или в токе азота.
Общая методика 1-5.
- 19 011011
Растворяют соответствующим образом замещенный 3-трет-бутоксикарбонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4] азепин в смеси трифторуксусная кислота/ДХМ (соотношение от 1:0 до 1:10) и перемешивают реакционную смесь в течение 1-16 ч при комнатной температуре. Концентрируют в вакууме и остаток подвергают 8СХ хроматографией или остаток распределяют между насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и ДХМ или Е!ОАс. Органическую фракцию сушат над №ь8О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле (элюируя смесью 2М аммиак/метанол в ДХМ 1-20%) или ВЭЖХ с обращенной фазой.
Общая методика 1-6.
Добавляют ацетилхлорид (40 экв.) к холодному метанолу (0°С) и перемешивают в течение 5 мин. Затем добавляют раствор соответствующим образом замещенного 7-хлор-3-(трет-бутоксикарбонил)-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (1 экв.) в метаноле. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель удаляют в вакууме, подщелачивают насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и трижды экстрагируют ДХМ. Объединенные органические экстракты сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 2М аммиак/метанол в ДХМ 1-20%.
Общая методика 2-1.
Очищенное свободное основание (1 экв.) растворяют в ацетоне, эфире или метаноле и добавляют раствор янтарной кислоты (1 экв.) в минимальном объеме ацетона или метанола. Перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Упаривают до состояния масла, добавляют минимальный объем ДХМ и этилового эфира для осаждения соли. Альтернативно, для осаждения соли дают реакционной смеси стоять в течение 1-16 ч при комнатной температуре, 4°С или -10°С и добавляют эфир или гексан. Фильтруют и промывают твердое вещество эфиром или гексаном с получением сукцината. Альтернативно, растворитель выпаривают в вакууме, промывают твердое вещество эфиром и фильтруют или декантируют растворитель с получением сукцината в виде твердого вещества. Твердое вещество сушат в вакууме или в токе азота.
Общая методика 2-2.
Очищенное свободное основание растворяют (1 экв.) в минимальном объеме ацетона, диоксана, метанола или ДХМ и добавляют избыток 4М хлористого водорода в диоксане или 1М раствор хлористого водорода в этиловом эфире. Перемешивают в течение 1 ч и растворитель выпаривают с получением соли в виде твердого вещества. Альтернативно, дают реакционной смеси стоять в течение 1-16 ч при комнатной температуре и добавляют эфир или гексан для осаждения соли. Фильтруют и промывают твердое вещество эфиром или гексаном с получением соли в виде твердого вещества. Альтернативно, растворитель выпаривают в вакууме, промывают твердое вещество эфиром, фильтруют или декантируют растворитель с получением гидрохлорида в виде твердого вещества. Твердое вещество сушат в вакууме или в токе азота.
Общая методика 2-3.
Очищенное свободное основание растворяют в метаноле, добавляют раствор хлорида аммония (1 экв.) в метаноле и перемешивают в течение 1 ч. Медленно удаляют летучие вещества в вакууме. Остаток растворяют в метаноле и большую часть растворителя удаляют в вакууме. Добавляют безводный этиловый эфир или Е!ОАс для осаждения гидрохлорида. Твердое вещество собирают, промывают эфиром и затем твердое вещество сушат в вакууме или в токе азота.
Общая методика 2-4.
Очищенное свободное основание растворяют (1,0 экв.) в метаноле. Добавляют 0,5М раствор метансульфоновой кислоты в метаноле (2,0 экв.). Тщательно смешивают, перемешивают в течение 1 ч, затем растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в минимальном объеме ДХМ. Добавляют этиловый эфир до осаждения соли. Растворитель удаляют в вакууме с образованием пены. Сушат в вакууме или в токе азота с получением соли метансульфоновой кислоты.
Общая методика 2-5.
Очищенное свободное основание растворяют (1 экв.) в минимальном объеме ацетона и добавляют раствор щавелевой кислоты (1 экв.) в минимальном объеме ацетона. Смеси дают стоять от 10 мин до 16 ч при температуре от комнатной до -10°С и/или добавляют эфир или гексан для осаждения осадка. Фильтруют и промывают твердое вещество эфиром или гексаном с получением соли щавелевой кислоты в виде твердого вещества. Твердое вещество сушат в вакууме или в токе азота.
Общая методика 2-6.
Очищенное свободное основание растворяют (1 экв.) в минимальном объеме циклогексана, изогексана, хлороформа, дихлорметана, метанола или смеси этих компонентов и добавляют раствор (Ъ)-винной кислоты в изопропаноле или метаноле. Если выпадает твердый осадок, его отфильтровывают и промывают твердое вещество эфиром, циклогексаном, изогексаном или Е!ОАс. Если образования твердого вещества не наблюдается, удаляют все летучие вещества в вакууме с образованием пены. Сушат в вакууме или в токе азота с получением соли винной кислоты.
Общая методика 3.
- 20 011011
Растворяют соответствующим образом замещенный 3-трет-бутоксикарбонил-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин или 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин (1 экв.), РйС12(РРй3)2 (0,1 экв.), йодид тетрабутиламмония (3 экв.), и йодид меди (I) (0,3 экв.) в смеси триэтиламин/ДМФА (1:5). Смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре, добавляют соответствующим образом замещенный ацетилен (2 экв.) и нагревают до 70°С, выдерживая при этой температуре в течение 2-16 ч в закупоренной пробирке. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют смесью Е!ОАс/гексан (1:1) и промывают водой. Органическую фракцию сушат над №128О4. фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесями гексан/Е!ОАс.
Подготовительный пример 1. 7-Хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин
5-Метокси-1,4-дигидронафталин. Добавляют карбонат калия в порошке (193,1 г, 1,397 моль) к раствору 5-гидрокси-1,4-дигидронафталина [68,08 г, чистота по данным 1 Н-ЯМР 90%, 0,4657 моль, от 8оС1е!а ПаНаиа МеФс1па1а 8сапйюс1, 8.Г.1., Кедде11о (Гле^е), Италия] в этаноле (700 мл). Охлаждают раствор до 0°С смесью воды со льдом и по каплям добавляют диметилсульфат (88,1 г, 66,1 мл, 0,699 моль), под держивая температуру в интервале от 5 до 10°С. Затем реакционную смесь нагревают до 40°С и выдерживают при этой температуре до тех пор, пока данные ТСХ (10:1 гексан/Е!ОАс) покажут отсутствие исходного вещества (около 2 ч). Твердое вещество отфильтровывают вакуумным фильтрованием и растворитель удаляют в вакууме. Разбавляют остаток в виде коричневого масла диэтиловым эфиром (500 мл), промывают 10% водным NН4ОН (500 мл), водой (500 мл), рассолом (500 мл), органическую фракцию сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла (73 г). Неочищенный продукт очищают перегонкой «короткого пути» в вакууме (Ткип 120-130°С/5 Торр) с получением требуемого полупродукта в виде прозрачного масла (69,0 г, скорректированная чистота 92,5%) (содержит некоторое количество 1,2,3,4-тетрагидро-5-метоксинафталина в виде примеси).
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13), δ 7,15 (т, 1Н, 1=7,9), 6,72 (дд, 2Н, 1=15,7, 7,9), 5,93-5,88 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,42-3,39 (м, 2Н), 3,30-3,28 (м, 2Н); К(=0,58, элюируя смесью гексан/Е!ОАс 10:1.
2,3-Бис-(2-гидроксиэтил)-1-метоксибензол: помещают в четырехгорлую колбу объемом 5 л, оборудованную механической мешалкой в верхней части, обратным холодильником, термопарой и аппаратом для дисперсии газа, 5-метокси-1,4-дигидронафталин (264,54 г, чистота по данным 1Н-ЯМР 89,5%, 1,478 моль) в ДХМ (1,3 л) и 2В-3 этаноле (1 л). Добавляют судан III (10 мг) с образованием тусклого красного цвета. Охлаждают раствор до -65°С или ниже, затем через раствор пропускают О3 до тех пор, пока раствор не приобретет светло-желтый цвет и данные ТСХ (10:1 гексан/Е!ОАс, окрашивание КМпО4) покажут отсутствие исходного вещества (около 30 ч). Раствор переносят через канюлю в суспензию №1ВН4 (97,8 г, 2,59 моль) в 2В-3 этаноле (500 мл) и охлаждают смесью воды со льдом. Важно поддерживать температуру на уровне 0°С или выше, например, от 0 до 10°С, в ходе переноса для обеспечения полного восстановления озонида до диола. По окончании переноса раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение приблизительно 30 мин. Суспензию охлаждают до 0°С смесью воды со льдом, затем медленно добавляют ацетон (540 мл, 7,4 моль) для удаления избытка NаΒН4. После растворения твердого вещества растворитель удаляют в вакууме. Растворяют твердое вещество желтого цвета в ДХМ (1 л) и воде (1 л), слои разделяют и экстрагируют водную фракцию ДХМ (750 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом (1,5 л), добавляют толуол (750 мл) и растворитель удаляют в вакууме. Твердое вещество растворяют в ДХМ (500 мл) при нагревании, затем добавляют толуол (750 мл) и раствор концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде светло-желтого твердого вещества (283,7 г, уточненная чистота 89%, Тпл 82-83°С) (содержит 1,2,3,4-тетрагидро-5метоксинафталин в виде примеси (8,6%)). Далее продукт очищают сушкой в вакууме в течение ночи при 75°С, 5 Торр, для удаления следовых количеств примеси 1,2,3,4-тетрагидро-5-метоксинафталина.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13), δ 7,16 (дд, 1Н, 1=8,2, 7,6), 6,83 (с, 1Н, 1=7,0), 6,76 (с, 1Н, 1=8,2), 3,85-3,77 (м, 7Н), 3,01-2,91 (м, 4Н), 2,35 (с, 2Н); 13С ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6), δ 157,5, 138,9, 126,5, 125,2, 122,0,
- 21 011011
108,4, 62,1, 60,5, 55,3, 36,1, 29,6; ИК (КВг): 3006, 2960, 2886, 2829, 1583, 1461, 1440, 1264, 1091, 1041 см-1; МС (Е8+) т/ζ 178 (М+Н)+. Вычислено для СПН16О3: С 67,32; Н 8,22; N 0; найдено: С 67,26, Н 8,10, N 0,21; К(=0,23, элюент: ДХМ/метанол 95:5.
2,3-Бис-(2-метансульфонилоксиэтил)-1-метоксибензол: к суспензии 2,3-бис-(2-гидроксиэтил)-1метоксибензола (50,6 г, 0,258 моль, 1 экв.) и триэтиламина (78,3 г, 0,774 моль, 3 зкв.) в ДХМ (500 мл) при 0°С, добавляют по каплям раствор метансульфонилхлорида (65,0 г, 0,567 моль, 2,2 экв.) в ДХМ (100 мл) в течение 45 мин. Добавление сопровождается экзотермической реакцией и метансульфонилхлорид добавляют, удерживая температуру ниже 10°С. По окончании добавления нагревают реакционную смесь до комнатной температуры. Раствор промывают водой (2x500 мл) и затем рассолом (750 мл). Органическую фракцию сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде темно-желтого масла (87,4 г, 96,2%), которое используют в следующей реакции без дальнейшей очистки. Образец для анализа получают колоночной флэш-хроматографией, элюируя 100% диэтиловым эфиром.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13), δ 7,20 (т, 1Н, 1=7,9), 6,82 (с, 1Н, 1=7,2), 6,80 (с, 1Н, 1=8,2), 4,41-4,34 (м, 4Н), 3,83 (с, 3Н), 3,16-3,09 (м, 4Н), 2,91 (с, 3Н), 2,87 (с, 3Н) ; 13С ЯМР (300 МГц, СОС13), δ 158,07, 136,55, 128,26, 123,34, 122,39, 109,24, 69,88, 69,08, 55,55, 37,35, 37,14, 32,57, 26,47; 13С ЯМР (300 МГц, ДМСО4б), δ 157,58, 136,79, 127,81, 122,91, 122,00, 109,33, 70,19, 68,88, 55,55, 36,49, 36,47, 31,56, 25,72; ИК (КВг): 1586,8, 1469,4, 1358,51, 1267,3, 1173,9, 1105,4, 972,4, 954,6, 914,3 см-1; МС (Е8+) т/ζ 257 (М+Н)+. Вычислено для С13Н20О782: С, 4 4,31; Н, 5,72; Ν, 0; найдено: С, 44,22, Н, 5,68, Ν, 0,13; К(=0,72, элюент: смесь ДХМ/метанол 95:5.
6-Метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин: растворяют 2,3-бис-(2-метансульфонилоксиэтил)1-метоксибензол (474,4 г, 1,346 моль) в ацетонитриле (7 л) и разделяют смесь на две равные части. В двух отдельных сосудах добавляют концентрированный водный раствор ΝΉ/ОН (3,5 л) и помещают растворы в сосуд для обработки под давлением (аппарат Парра). Раствор нагревают в закупоренном реакторе до 100°С в течение 20 мин (внутренне давление достигает приблизительно 100 фунт/дюйм2) и поддерживают температуру 100°С до завершения реакции (около 1 ч, под контролем ВЭЖХ). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Объединяют две части и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в МТВЕ (3,5 л) и воде (3,5 л). рН доводят до 6,5 с использованием 2М водного №1ОН или 1М водного НС1 в надлежащем количестве (типично рН составляет приблизительно 5,1 и коррекция требует приблизительно 50 мл 2М водного №1ОН). Отбрасывают органическую фракцию, доводят рН водной фракции до 13 с помощью 50% №1ОН (около 150 мл). Экстрагируют МТВЕ (2x3,5 л), объединенные органические фракции промывают рассолом (3,5 л), сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного масла желтого цвета, которое затвердевает при стоянии (179,3 г). Продукт используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. Образец для анализа готовят очисткой двумя перегонками по Кюгельрору с получением прозрачного масла, которое затвердевает при стоянии, Тпл, 44,3-45,0°С.
13С ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ 156,1, 144,4, 130,3, 126,2, 121,5, 108,9, 55,5, 48,2, 47,9, 39,9, 29,1; МС (Е8+) т/ζ 163 (М+Н)+. Вычислено для СПН^О: С, 74,54; Н, 8,53; Ν, 7,90; найдено: С, 74,28, Н, 8,62, Ν, 7,86.
Гидрохлорид 6-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина: растворяют неочищенный 6метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин (35,1 г, 0,198 моль) в 2В-3 этаноле (250 мл), нагревают раствор до кипения с обратным холодильником и добавляют 2М НС1 в этаноле (108,9 мл, 0,218 моль, 1,1 экв.). Медленно добавляют гептан (700 мл) в течение 10 мин, затем источник тепла удаляют, раствор охлаждают до комнатной температуры и в конце продолжают охлаждение в смеси воды со льдом. Образовавшееся твердое вещество собирают вакуумным фильтрованием и промывают холодной смесью этанол/гептан (1:2) (3x100 мл), сушат на воздухе в течение 15 мин в вакууме, далее продукт сушат в вакуумной печи при 60°С, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч с получением требуемого полупродукта в виде белого гранулированного твердого вещества (35,53 г, 63%): Тпл 246,6-246,9°С.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-46), δ 9,82 (ушир.с, 1Н), 7,12 (дд, 1Н, 1=7,6, 7,9), 6,88 (д, 1Н 1=8,2), 6,78 (д, 1Н, 1=7,3), 3,75 (с, 3Н), 3,20-3,00 (м, 8Н); 13С ЯМР (300 МГц, ДМСО-46), δ 156,2, 141,3, 127,4, 127,2, 121,6, 109,7, 55,7, 44,9, 44,7, 31,6, 21,7; МС (Е8+) т/ζ 178 (М+Н)+. Вычислено для СПН15СШО: С, 62,12; Н, 7,11; Ν, 6,59; найдено: С, 61,95, Н, 7,64, Ν, 6,58.
6-Метокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин: к суспензии гидрохлорида 6-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (35,3 г, 0,165 моль, 1 экв.) и триэтиламина (69,1 мл, 0,496 моль, 3 экв.) в ДХМ (300 мл), охлажденной до 0°С смесью воды со льдом, добавляют по каплям раствор трифторуксусного ангидрида (25,7 мл, 0,182 моль, 1,1 экв.) в ДХМ (40 мл) в течение 30 мин, поддерживая температуру ниже 10°С. По окончании добавления реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают до завершения реакции (проверяют с помощью ТСХ с использованием смеси СН2С12/метанол 9:1, приблизительно 2 ч). Раствор промывают водой (2x350 мл) и затем рассолом (350 мл), органическую фракцию сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с по
- 22 011011 лучением требуемого полупродукта в виде желтого масла, которое затвердевает при стоянии (44,9 г, 96%). Продукт используют без дальнейшей очистки на следующей стадии. Образец для анализа готовят хроматографией на силикагеле, элюируя 40% диэтиловым эфиром в гексане, Тпл 74-76°С.
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13), δ 7,16-7,11 (м, 1Н), 6,81-6,74 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,79-3,64 (м, 4Н), 3,113,07 (м, 2Н), 2,99-2,95 (м, 2Н); 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6), δ 7,13 (дд, 1Н, 1=1,5, 7,0), 7,08 (д, 1Н, 1=1,5), 6,88-6,74 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,67-3,61 (м, 4Н), 3,04-2,92 (м, 4Н); 13С ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6), δ 156,43, 156,38, 155,06, 155,00, 154,60, 154,54, 154,14, 154,08, 141,31, 141,04, 121,44, 127,18, 127,05, 127,01, 122,27, 121,94, 121,90, 118,46, 114,64, 110,80, 109,52, 109,41, 55,63, 55,61, 47,11, 47,07, 46,67, 46,63, 45,61, 45,16, 35,90, 34,65, 26,18, 24,91. Вычислено для С13Н14Е^О2: С, 57,14; Н, 5,16; Ν, 5,13; найдено: С, 57,17, Н, 5,27, Ν, 5,08.
6- Гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин: к 1М раствору ВВг3 (1,1 л, 1,6 экв.), охлажденному до 0°С на водяной бане со льдом добавляют 6-метокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин (187 г, 0,684 моль) в ДХМ (200 мл) в течение 1 ч, поддерживая температуру от 0 до 10°С. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают до тех пор, пока ВЭЖХ покажет завершение реакции (около 2 ч). Охлаждают раствор до 0°С и переносят его через канюлю в смесь воды со льдом (1,2 л), с осаждением продукта в виде белого твердого вещества. Добавляют ЕЮАс (2 л) до растворения большей части осадка, слои разделяют и концентрируют органическую фракцию в вакууме. Водную фракцию трижды экстрагируют Е1ОАс (2x2 л, 1x1 л). Объединенные органические фракции промывают водой (2 л) и затем рассолом (2л), сушат над №ь8О4. фильтруют и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде светло-желтого твердого вещества (166,3 г, 94%). Продукт используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. Образец для анализа готовят хроматографией на силикагеле, элюируя 40% диэтиловым эфиром в гексане: Тпл 183,0-185,2°С.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6), δ 9,39 (с, 1Н), 6,94-6,88 (м, 1Н), 6,72-6,68 (м, 1Н), 6,61-6,57 (м, 1Н), 3,67-3,32 (м, 4Н), 2,99-2,86 (м, 4Н); 13С ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6), δ 154,50, 141,47, 141,18, 126,77, 126,64, 125,77, 125,33, 120,38, 120,32, 118,49, 114,67, 113,64, 113,47, 47,31, 47,27, 47,00, 46,96, 45,83, 45,49, 36,17, 34,93, 26,46, 25,18, 20,66, 14,00; МС (Е8+) т/ζ 260 (М+Н)+. Вычислено для С12Н12Е^О2: С, 55,60; Н, 4,67; Ν, 5,40; найдено: С, 55,51, Н, 4,71, Ν, 5,29.
7- Хлор-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин: нагревают смесь 6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (120 г, 0,4629 моль) и толуола (14,4 л) до 70°С, выдерживая при этой температуре в течение 45 мин, до тех пор, пока большая часть исходного вещества растворится. Добавляют диизобутиламин (1,197 г, 1,62 мл, 9,26 ммоль) с последующим добавлением сульфурилхлорида (62,48 г, 37,19 мл, 0,463 моль) в толуоле (360 мл) в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 50 мин, затем добавляют дополнительный сульфурилхлорид (4,536 г, 2,70 мл, 0,0336 моль) и перемешивают реакционную смесь в течение 15 мин при 70°С. Реакционную смесь охлаждают до 24°С в течение 30 мин и затем добавляют 1н. кислоту хлористо-водородную (2,00 л). Разделяют, органическую фракцию промывают насыщенным водным раствором NаНСΟ3 (2,00 л), рассолом (2,00 л) и затем сушат над №ь8О4. Фильтруют и растворитель удаляют на роторном испарителе при 70°С до тех пор, пока останется приблизительно 672,5 г, с использованием минимального эффективного вакуума, чтобы поддержать достаточную паровую фазу для предупреждения высыхания выше уровня растворителя и инициирования кристаллизации, таким образом, предупреждая кристаллизацию в этих условиях. С использованием толуола, нагретого до 70°С, переносят светло-желтый раствор в предварительно нагретую (70°С) трехгорлую колбу, оборудованную механической мешалкой. Температуру понижают до 58°С, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. Для усиления кристаллизации в раствор вносят затравку в виде полученных ранее кристаллов 7-хлор-6-гидрокси-3-(2,2,2трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина, если они доступны. По истечении 30 мин температуру далее снижают до 55°С и наблюдают начало процесса кристаллизации. Поддерживают температуру на уровне 55°С, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч, затем 4 ч при 45°С, затем источник тепла удаляют, позволяя температуре смеси медленно достигнуть 24°С (комнатная температура). После перемешивания в течение 8 ч без нагревания охлаждают смесь до 0°С, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч, и затем еще 2 ч при -10°С. Собирают полученные плотные, белые, гранулированные кристаллы вакуумным фильтрованием при -10°С. Дважды промывают кристаллы холодным (-10°С) толуолом и сушат в вакууме при 50°С, 5 Торр, в течение 12 ч, с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (120,7 г, 99,5% чистота, 88,8%): Тпл 133-134°С. МС (Е8+) т/ζ 294 (М+Н)+. Вычислено для С^НпСШ^НО^ С, 49,08; Н, 3,78; Ν, 4,77; С1, 12,07; найдено: С, 49,01; Н, 3,63; Ν, 4,72; С1, 12,32.
7-Хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й] азепин. Охлаждают раствор 7-хлор-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й] азепина (60 г, 0,204 моль) и триэтиламина (62,6 мл, 0,448 моль, 2,2 экв.) в ДХМ (590 мл) на ледяной бане и добавляют по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (43,5 мл, 0,258 моль, 1,26 экв.) в течение 70
- 23 011011 мин. Ледяную баню удаляют и перемешивают реакционную смесь в течение 2 ч. Реакционную смесь последовательно промывают водой (500 мл), 1н. водным НС1 (500 мл), водой (500 мл) и рассолом (500 мл). Органическую фракцию сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме с получением неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества (90 г). Твердое вещество растворяют в нагретом толуоле (200 мл). Далее очищают хроматографией на силикагеле (500 г), последовательно элюируя гексаном (1 л), смесями гексан/Е!ОАс (9:1, 1 л), гексан/Е!ОАс (4:1, 1 л), и гексан/Е!ОАс (7:3, 9 л). Элюаты объединяют и растворитель выпаривают с получением продукта в виде желтого плотного твердого вещества (86,3 г). Твердое вещество растворяют в нагретом Е!ОАс (86 мл) и затем добавляют гексан (700 мл). Для усиления кристаллизации в раствор вносят затравку в виде ранее полученных кристаллов 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина. Смеси дают стоять при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь охлаждают приблизительно до -10°С, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч, фильтруют, кристаллы промывают холодной (-10°С) смесью гексан/Е!ОАс и сушат на воздухе, фильтруют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде первой порции кристаллов (73,54 г). Маточную жидкость концентрируют с получением твердого вещества (12,7 г). Твердое вещество перекристаллизовывают из смеси Е!ОАс/гексан (15 мл:121 мл) с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения (7,65 г, общий выход: 81,19 г, 93%).
Подготовительный пример 2. 3-(2,2,2-Трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [й]азепин
Охлаждают раствор 6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (2 г, 7,72 ммоль) и триэтиламина (1,4 мл, 10,1 ммоль) в ДХМ (50 мл) на криогенной бане, установленной на отметке -30°С, и добавляют по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (1,7 мл, 10,1 ммоль) в течение 20 мин. Перемешивают при -30°С в течение 2 ч и затем нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь последовательно промывают водой (100 мл), 1н. водным НС1 (100 мл), водой (200 мл) и рассолом (200 мл). Органическую фракцию сушат над №128О4 и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного или светло-желтого масла (2,7 г, 89%), которое используют без очистки. Образец для анализа получают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (9:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого воскообразного твердого вещества. ГХ-МС т/ζ: 391 (М').
Подготовительный пример 3. 3-трет-Бутоксикарбонил-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тет-
Растворяют 6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин (5 г, 19,3 ммоль) в 7н. растворе аммиак/метанол (50 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривают до состояния масла и используют без дальнейшей очистки. Остаток растворяют в смеси растворителей, состоящей из метанола (20 мл), ДХМ (10 мл) и воды (100 мл), и добавляют карбонат калия (5 г) и ди-трет-бутилдикарбонат (5,05 г, 23,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и концентрируют в вакууме. Водную фракцию экстрагируют ДХМ, сушат над №28О+ фильтруют и концентрируют. Остаток используют без дальнейшей очистки. Растворяют продукт в смеси ДХМ (300 мл) и пиридина (30 мл) и охлаждают на ледяной бане. К раствору при перемешивании добавляют по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (5,84 мл, 34,7 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют ДХМ (400 мл) и промывают 2,5н. водным НС1. Органическую фракцию сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (6,1 г, 80%). МС (Е8+) т/ζ: 396 (М+Н)+.
Подготовительный пример 4. 7-Фтор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,
4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепин
При перемешивании добавляют 2-сульфонат №фтор-4,6-бис(трифторметил)пиридиния (3,02 г, 9,6 ммоль) к смеси 6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (2,5 г, 9,6 ммоль) и гексафтор-2-пропанола (10 мл) в ДХМ (150 мл). Перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривают и остаток распределяют между Е!ОАс и 1н. водным НС1. Органическую фракцию промывают насыщенным водным раствором NаНСОз, рассолом, сушат над
- 24 011011 №ь8О4. фильтруют и концентрируют. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (20:1, 10:1, 6:1, 5:1 и 3:1), с получением 7-фтор-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде белого твердого вещества (1,8 г, 68%). Растворяют 7-фтор-6гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин (1,5 г, 5,41 ммоль) в смеси ДХМ (20 мл) и пиридина (2 мл) и охлаждают на ледяной бане. К раствору по каплям добавляют при перемешивании смесь трифторметансульфонового ангидрида (1,64 мл, 9,74 ммоль) и ДХМ и перемешивают реакционную смесь в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют ДХМ (300 мл) и промывают 2,5н. водным НС1. Органическую фракцию сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (2,2 г, 99%). МС (Е8+) т/ζ: 410 (М+Н)+.
Подготовительный пример 5. 3-трет-Бутоксикарбонил-7-хлор-6-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б] азепин
Растворяют 7-хлор-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин (3 г,
10,2 ммоль) в 7н. растворе аммиак/метанол (50 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривают до состояния масла и используют без дальнейшей очистки. Остаток растворяют в смеси растворителей, состоящей из ДХМ (25 мл) и насыщенного водного раствора карбоната калия (25 мл), и добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (2,2 г, 10,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, концентрируют в вакууме и водный остаток экстрагируют ДХМ. Органическую фракцию сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью Е1ОАс/гексан (1:5), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,3 г, 76%). МС (Е8-) т/ζ: 296 (М-Н)-.
Пример 1. Гидрохлорид 6-(3-фенилпроп-1-инил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 3, для осуществления сочетания 3-третбутоксикарбонил-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (0,6 г, 1,5 ммоль) и 3-фенил-1-пропина (0,38 мл, 3 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (1:0, 40:1 и 20:1), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-6-(3-фенилпроп-1-инил)-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде оранжевого масла (400 мг, 74%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-5, для снятия защиты с 3-трет-бутоксикарбонил6-(3-фенилпроп-1-инил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (68 мг, 0,19 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (1:0, 20:1 и 10:1), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения в виде плотного твердого вещества (48 мг, 85%). МС (Е8+) т/ζ: 262 (М+Н)+.
Соединения примеров 2-4 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 1, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепина и подходящего алкина. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Пример В Соединение Выход (%) МС (ЕЗ+) т/г
2 Бензил гидрохлорид 6—(4— Фенилбут-1-инил)2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 60 276 (М+Н)+
3 Циклопентил гидрохлорид 6-(3Циклопентилпроп-1инил)-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 73 254 (М+Н)+
4 Циклогексил гидрохлорид 6-(3Циклогексилпроп-1инил)-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[ ά] азепина 79 26В (М+Н)+
Пример 5. Сукцинат 6-(3,3-диметилбут-1-инил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
- 25 011011
Применяют способ, аналогично общей методике 3, для осуществления сочетания 3-третбутоксикарбонил-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (0,5 г, 1,3 ммоль) и 3,3-диметил-1-бутина (0,311 мл, 2,5 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (10:1), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-6-(3,3-диметилбут-1-инил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде желтого масла (304 мг, 74%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-5, для снятия защиты с 3-трет-бутоксикарбонил6-(3,3-диметилбут-1-инил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (1:0, 50:1, 20:1, 15:1 и 10:1), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде плотного твердого вещества (171мг, 53%). МС (Е8+) т/ζ: 228 (М+Н)+.
Пример 6. Сукцинат 6-(3,3-диметилбут-1-инил)-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина у
Применяют способ, аналогично общей методике 3, для осуществления сочетания 7-фтор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (1 г, 2,4 ммоль) и
3,3-диметил-1-бутина (0,599 мл, 4,9 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (10:1), с получением 6-(3,3-диметилбут-1-инил)-7-фтор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде желтого масла (700 мг, 84%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-3, для снятия защиты с 6-(3,3-диметилбут-1инил)-7-фтор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина. Очищают 8СХ хроматографией с последующей хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (1:0, 50:1, 20:1, 15:1 и 10:1), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (589 мг, 83%). МС (Е8+) т/ζ: 246 (М+Н)+.
Общая методика 4-1.
Добавляют 7-хлор-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин (1 экв.), подходящий алкилирующий агент (1,2 экв.), измельченный К2СО3 (3 экв.) и XI (0,1 экв.) к подходящему растворителю (ацетон, этанол или ацетонитрил) и кипятят с обратным холодильником в течение 6-16 ч, если не указано иное. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, гасят 1н. водным НС1 и водный слой трижды экстрагируют Е!ОАс. Органические фракции объединяют, промывают насыщенным водным раствором NаНСΟ3, рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесями гексан/Е!ОАс.
Общая методика 4-2.
Последовательно добавляют 7-хлор-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б] азепин (1 экв.), подходящий спирт (1,1 экв.), трифенилфосфин (1,2 экв.) и диэтилазодикарбоксилат (1,1 экв.) к безводному ТГФ. Перемешивают смесь при комнатной температуре в атмосфере азота. Если реакция не завершилась, снова добавляют трифенилфосфин (1,2 экв.) и диэтилазодикарбоксилат (1,1 экв.) (контроль по данным ТСХ). Разбавляют смесь Е!ОАс, промывают насыщенным водным раствором NаНСΟ3, рассолом, сушат над №ь8О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесями гексан/Е!ОАс.
Общая методика 4-3.
Последовательно добавляют 7-хлор-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепин (1 экв.), подходящий спирт (1,2-1,5 экв.) и трифенилфосфин (1,5 экв.) к безводному ТГФ. Перемешивают смесь при 0°С в атмосфере азота в течение 10 мин. Добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (1,5 экв.) и дают смеси нагреться до комнатной температуры в течение 16 ч. Разбавляют эфиром, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесями гексан/Е!ОАс.
Подготовительный пример 6.
- 26 011011
7-Хлор-9-фтор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б] азепин фен..
1- Фтор-4-метокси-2-(2-нитровинил)бензол: 2-фтор-5-метоксибензальдегид (15 г, 97,4 ммоль), нитрометан (32 мл, 584 ммоль) и ацетат аммония (30 г, 390 ммоль) в уксусной кислоте (136 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в эфире. Органическую фракцию промывают водой, насыщенным водным раствором ЫаНСОз и концентрируют с получением требуемого полупродукта (18,7 г, 97%). ГХ-МС т/ζ: 197 (М)+.
2- (2-Фтор-5-метоксифенил)этиламин. При энергичном перемешивании осторожно добавляют серную кислоту (14,7 мл, 265 ммоль) по каплям при 0°С к литийалюминийгидриду (1М раствор в ТГФ, 565 мл). Нагревают смесь до комнатной температуры в течение 20 мин и затем охлаждают снова до 0°С. Добавляют раствор 1-фтор-4-метокси-2-(2-нитровинил) бензола (18,7 г, 95 ммоль) в ТГФ (150 мл) с помощью канюли и перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Охлаждают смесь до 0°С, осторожно добавляют воду (4,6 мл) с последующим добавлением 2н. водного раствора ЫаОН (4,6 мл) и воды (6,5 мл). Осадок удаляют фильтрованием и концентрируют фильтрат с получением требуемого полупродукта (16 г, 100%). МС (Е8+) т/ζ: 170 (М+Н)+.
N-(2, 2-Диметоксиэтил)-2,2,2-трифтор-Ы-[2-(2-фтор-5-метоксифенил)этил]ацетамид: растворяют 2(2-фтор-5-метоксифенил)этиламин (16 г, 95 ммоль) и диметоксиацетальдегид (60% водный, 21,5 мл, 142 ммоль) в метаноле (500 мл). По истечении 1,5 ч осторожно добавляют боргидрид натрия (5,39 г, 142 ммоль) при 0°С и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют ацетон и смесь упаривают. Остаток растворяют в ДХМ (250 мл), охлаждают до 0°С и добавляют триэтиламин (26,5 мл, 190 ммоль) и трифторуксусный ангидрид (20,1 мл, 142 ммоль). По истечении 30 мин промывают смесь 1н. водным НС1 (4x100 мл), рассолом и насыщенным водным раствором NаНСО3. Органическую фракцию сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле с получением требуемого полупродукта (19,7 г, 59%). МС (Е8+) т/ζ: 322 (М-ОМе)+.
9-Фтор-6-метокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[б]азепин: растворяют N-(2,2диметоксиэтил)-2,2,2-трифтор-№[2-(2-фтор-5-метоксифенил) этил]ацетамид (5 г, 14,2 ммоль) в хлорбензоле (100 мл). Добавляют полифосфорную кислоту (5 г) и Р2О5 (2,5 г) и нагревают до 80°С, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. К горячей смеси добавляют воду, охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют ДХМ. Органические экстракты сушат над №ь8О4 и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта (3,0 г, 73%). МС (Е8+) т/ζ: 290 (М+Н)+.
9-Фтор-6-метокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин: растворяют 9фтор-6-метокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[б]азепин (9,4 г, 32,4 ммоль) и 10% Рб/С (в пересчете на сухое вещество, тип Дегусса, 1,4 г, 0,65 ммоль) в смеси ЕЮАс/этанол (1:1, 200 мл) и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода из баллона в течение 4,5 ч. Фильтруют смесь через слой силикагеля и концентрируют фильтрат с получением требуемого полупродукта (8,6 г, 91%). МС (Е8+) т/ζ: 292 (М+Н)+.
9-Фтор-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин: растворяют 9фтор-6-метокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин (8,1 г, 27,7 ммоль) в ДХМ (250 мл), охлаждают до 0°С и добавляют трибромид бора (5,24 мл, 55,5 ммоль). Перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, промывают смесь рассолом, органическую фракцию сушат над №ь8О4 и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта (7,6 г, 99%). МС (Е8+) т/ζ: 278 (М+Н)+.
7-Хлор-9-фтор-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин: растворяют 9-фтор-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин (1,0 г, 3,6 ммоль) в толуоле (36 мл) с диизопропиламином (41 мкл, 0,29 ммоль). Нагревают до 60°С и добавляют по каплям раствор сульфурилхлорида (0,32 мл, 3,97 ммоль) в толуоле (10 мл). По истечении 2 ч промывают смесь рассолом, органическую фракцию сушат над №ь8О4 и концентрируют на силикагеле. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАс/гексан (0:1 до 1:0), с получением требуемого полупродукта (1,0 г, 92%). МС (Е8+) т/ζ: 312 (М+Н)+.
- 27 011011
7-Хлор-9-фтор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [4] азепин: охлаждают раствор 7-хлор-9-фтор-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (2,5 г, 8,0 ммоль), пиридина (3,25 мл, 40,2 ммоль) и ДХМ (80 мл) при 0°С и добавляют по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (2,43 мл, 14,5 ммоль) в течение 20 мин. Перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь последовательно промывают 1н. водным НС1, насыщенным раствором №1НСО3 и рассолом. Органическую фракцию сушат над №-ь8О3 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (градиент от 19:1 до 1:1), с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, 87%).
Подготовительный пример 7. 4-Бромметил-№метилбензолсульфонамид
Смешивают 4-(бромметил)бензолсульфонилхлорид (2,7 г, 10 ммоль), безводный карбонат калия (1,4 г, 10 ммоль) и безводный ТГФ (60 мл) в атмосфере азота. Охлаждают смесь на ледяной бане, добавляют по каплям 2М раствор метиламина в ТГФ и перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. Ледяную баню удаляют и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Разбавляют Е1ОАс, затем промывают 1н. водным НС1. Органическую фракцию отделяют, сушат над Ν;·ι38Ο3 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (1:0, 4:1, 7:3 и 13:7), с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 71%). МС (Е8+) т/ζ: 266 (М+Н)+.
Соединения подготовительных примеров 8-9 могут быть получены по способу, аналогично описанному в подготовительном примере 7, с использованием 4-(бромметил)бензолсульфонилхлорида и подходящего амина. Значения выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Подготови тельный пример ΝΗ-Κ Соединение Выход (%) МС (Е8+) т/г
8 ЫН-СН2СН3 4-Бромметил-Мэтилбензолсульфонамид 43 278 (М+Н)+
9 ИН-СНгСНгГ 4-Бромметил-ДО- (2фторэтил)бензолсульфо намид 39 296 (М+Н) *
Подготовительный пример 10. Тиазол-2-илметанол
Смешивают в атмосфере азота 2-тиазолкарбоксальдегид (1,1 г, 10 ммоль) и этанол (30 мл). Добавляют боргидрид натрия (416 мг, 11 ммоль) при 0°С. Перемешивают и медленно нагревают смесь до комнатной температуры в течение 12 ч. Гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония и концентрируют в вакууме. Разбавляют остаток ЕЮАс и промывают рассолом.
Органическую фракцию сушат над №-ь8О3 и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (1,0 г, 87%). МС (Е8+) т/ζ: 116 (М+Н)+.
Подготовительный пример 11. (1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)метанол
Растворяют 3-диметоксиметил-1-метилпиразол (1,562 г, 10 ммоль) в ацетоне (100 мл), добавляют птолуолсульфоновую кислоту (190 мг, 1,0 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Летучие вещества удаляют в вакууме, остаток растворяют ЕЮАс, промывают насыщенным водным раствором NаНСΟз, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением масла. Растворяют масло в метаноле (15 мл), добавляют боргидрид натрия (567 мг, 15 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Летучие вещества удаляют в вакууме, остаток растворяют в ЕЮАс, промывают насыщенным водным раствором NаНСΟз, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАс/гексан (6:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (530 мг, 47%).
Подготовительный пример 12. 6-(2-Аминоэтокси)-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [4]азепин
6-(2-трет-Бутоксикарбониламиноэтокси)-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н- 28 011011 бензо [б] азепин: применяют способ, аналогично общей методике 4-3, с использованием 7-хлор-6гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (277 мг, 0,94 ммоль) и Ы-(третбутоксикарбонил)этаноламина (244 мг, 1,51 ммоль), с получением, после хроматографии на силикагеле, злюируя смесью гексан/Е!ОАс (1:0 и 3:1), требуемого полупродукта (392 мг, 95%). МС (Е8+) т/ζ: 337 (М+Н-Вос)+.
6-(2-Аминоэтокси)-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин. Растворяют 6-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтокси)-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б]азепин (997 мг, 2,28 ммоль) в 4М хлористом водороде в диоксане (15 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Концентрируют с получением гидрохлоридной соли. Растворяют соль в ДХМ и промывают насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Экстрагируют водный основный слой ДХМ. Объединенные органические экстракты сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (731 мг, 95%). МС (Е8+) т/ζ: 337 (М+Н)+.
Соединения подготовительных примеров 13-14 могут быть получены по способу, аналогично описанному в подготовительном примере 12, с использованием 7-хлор-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и подходящего спирта. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Подготови ФвЛЫШЙ пример η Соединение Выход (%) МС (ЕЗ+) а/ζ
13 1 6-(3-Аминопропокси)-7хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-2,3,4,5тетрагидро-Шбензо [ с?] азепин 94 351 (М+Н)*
14 2 6-(4-Аминобутокси)-7хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[ά]авепин 89 365 (М+Н)+
Пример 7. Сукцинат 7-хлор-6-(4-фторбензилокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
Готовят суспензию гидрида натрия (60% в минеральном масле; 99 мг, 2,5 ммоль) в ДМФА (4 мл) и нагревают до 65°С. Добавляют раствор 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[б]азепина (250 мг, 0,84 ммоль) в ДМФА (5 мл) по каплям и перемешивают в течение 1 ч. Добавляют раствор 4-фторбензилбромида (191 мг, 1,0 ммоль) в ДМФА (1 мл), перемешивают при 65°С в течение 1,5 ч и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду (1 мл) и концентрируют смесь до состояния маслянистого остатка. Остаток распределяют между смесью Е!ОАс/гексан (1:1) и водой. Органическую фракцию сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ДХМ, промывают 2н. водным раствором ЫаОН, органическую фракцию сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (20:1, 10:1 и 7:1), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(4-фторбензилокси)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[б]азепина в виде масла.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-5, для снятия защиты с 3-трет-бутоксикарбонил7-хлор-6-(4-фторбензилокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина. Очищают 8СХ хроматографией с последующей хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (1:0, 50:1, 20:1, 15:1 и 10:1), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (178 мг, 50%). МС (Е8+) т/ζ: 306 (М+Н)+.
Пример 8. Гидрохлорид 7-хлор-6-(4-цианобензилокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
- 29 011011
Объединяют 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [4]азепин (200 мг, 0,67 ммоль), карбонат калия (111 мг, 0,8 ммоль), и 4-цианобензилбромид (263 мг, 1,34 ммоль) в ДМСО (5 мл) и нагревают смесь при перемешивании до 100°С, выдерживая при этой температуре в течение 24 ч. Охлаждают до комнатной температуры и распределяют смесь между водой и ΕΐОΑс/гексан (1:1). Органическую фракцию промывают рассолом и сушат над №ь8О4. фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ΕΐОΑс (5:1), с получением 3трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(4-цианобензилокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде масла.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-5, для снятия защиты с 3-трет-бутоксикарбонил7-хлор-6-(4-цианобензилокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина. Очищают 8СХ хроматографией с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (66 мг, 27%). МС (Ε8+) т/ζ: 313 (М+Н)+.
Пример 9. Гидрохлорид 7-хлор-6-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтокси]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [4] азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 4-1, с использованием 7-хлор-6-гидрокси-3-(2,2,2трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (294 мг, 1,0 ммоль) и 2-бром-4'-фторацетофенона (260 мг, 1,2 ммоль) с получением, после очистки хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ΕΐОΑс (7:1), 7-хлор-6-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтокси]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[4]азепина в виде твердого вещества (402 мг, 93%). МС (Ε8+) т/ζ: 430 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с 7-хлор-6-[2-(4фторфенил)-2-оксоэтокси]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (402 мг, 0,93 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (96:4), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (278 мг, 89%). МС (Ε8+) т/ζ: 334 (М+Н) +. Применяют способ, аналогично общей методике 2-3, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 10. Гидрохлорид 7-хлор-6-(4-метилсульфамоилбензилокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепина
Растворяют в атмосфере азота 7-хлор-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепин (200 мг, 0,68 ммоль) в ацетоне (30 мл). Добавляют безводный карбонат калия в порошке (276 мг, 2,0 ммоль) и йодид калия в порошке (11,3 мг, 0,068 ммоль) с последующим добавлением 4бромметил-Ы-метилбензолсульфонамида (528 мг, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Концентрируют в вакууме, разбавляют ΕΐОΑс и дважды промывают 1н. водным НС1. Органическую фракцию отделяют, сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ΕΐОΑс (1:0 и 4:1), с получением 7хлор-6-(4-метилсульфамоилбензилокси)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (201 мг, 60%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с 7-хлор-6-(4метилсульфамоилбензилокси)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (196 мг, 0,41 ммоль). Очищают на 8СХ колонке с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (110 мг, 70%). МС (Ε8+) т/ζ: 381 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения.
Соединения примеров 11-12 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 10, с использованием 7-хлор-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и подходящего бромида. Данные МС (Ε8+) приведены в таблице ниже.
- 30 011011
Примвр ΝΗ-Κ Соединение МС (ЕЗ+) т/х
11 ин-сн2- СНз гидрохлорид 7-хлор-6-(4этилсульфамоилбензилокси)2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 395 (М+Н)+
12 ин-сн2- СН2Г гидрохлорид 7-хлор-6-[4-(2фторэтилсульфамоил)бензилокси]2,3,4,5-тетрагидро-1Ябенэо[ά]азепина 413 (М+Н)+
Пример 13. Гидрохлорид 7-хлор-9-фтор-6-(4-фторбензилокси)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо Щазепина
Растворяют 7-хлор-9-фтор-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепин (0,25 г, 0,8 ммоль) в ДМФА (8 мл), добавляют карбонат калия (0,56 г, 4,0 ммоль) и 4-фторбензилбромид (0,46 мл, 2,4 ммоль). По истечении 14 ч при 90°С разбавляют эфиром и промывают рассолом. Органическую фракцию сушат над №28О4 и концентрируют на силикагеле. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЕЮЛс/гексан (от 0:1 до 1:0), с получением 7-хлор-9-фтор-6-(4фторбензилокси)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо Щазепина.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, с использованием 7-хлор-9-фтор-6-(4фторбензилокси)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо^]азепина, с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения (275 мг, 95%). МСВР Вычислено для С17Н17ОР2С1 324,0902, найдено 324,0957.
Пример 14. Сукцинат 7-хлор-6-(пиридин-2-илметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина
Готовят суспензию гидрида натрия (60% в минеральном масле, 168 мг, 4,2 ммоль) в ДМФА (4 мл) и нагревают до 65°С. Добавляют по каплям раствор 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-гидрокси-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (250 мг, 0,84 ммоль) в ДМФА (5 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Добавляют раствор гидробромида 2-(бромметил)пиридина (256 мг, 1 ммоль) в ДМФА (1 мл), перемешивают при 65°С в течение 0,5 ч и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду (1 мл) и концентрируют реакционную смесь до состояния маслянистого остатка. Остаток распределяют между смесью ЕЮАс/гексан (1:1) и водой. Органическую фракцию сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (10:1, 5:1 и 3:1), с получением
3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(пиридин-2-илметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина в виде масла.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-5, для снятия защиты с 3-трет-бутоксикарбонил7-хлор-6-(пиридин-2-илметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина. Очищают 8СХ хроматографией с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (228 мг, 67%). МС (Е8+) т/ζ: 289 (М+Н)+.
Пример 15. Дисукцинат 7-хлор-6-(пиридин-3-илметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо^]азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 14, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (250 мг, 0,84 ммоль) и гидробромида 3-(бромметил)пиридина (256 мг, 1 ммоль) с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, два эквивалента янтарной кислоты, с получением ука
- 31 011011 занного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (354 мг. 80%). МС (Е8+) т/ζ: 289 (М+Н)+.
Пример 16. Гидрохлорид 7-хлор-6-(тиазол-2-илметокси)-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина
Применяют способ. аналогично общей методике 4-2. с использованием 7-хлор-6-гидрокси-3-(2.2.2трифторацетил)-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и тиазол-2-илметанола (86.2 мг. 0.75 ммоль). с получением. после хроматографии на силикагеле. элюируя смесью гексан/Е!ОАс (9:1 и 7:3). 7-хлор-6(тиазол-2-илметокси)-3-(2.2.2-трифторацетил)-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (163 мг. 61%). МС (Е8+) т/ζ 391 (М+Н)+.
Применяют способ. аналогично общей методике 1-1. для снятия защиты с 7-хлор-6-(тиазол-2илметокси)-3-(2.2.2-трифторацетил)-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина. Очищают хроматографией на силикагеле. элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (94:6). с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (99 мг. 81%). МС (Е8+) т/ζ: 295 (М+Н)+. Применяют способ. аналогично общей методике 2-2. с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 17. Гидрохлорид 7-хлор-6-(тиазол-5-илметокси)-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина
Применяют способ. аналогично общей методике 4-2. с использованием 7-хлор-6-гидрокси-3-(2.2.2трифторацетил)-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензоа[й]азепина (294 мг. 1.0 ммоль) и 5-гидроксиметилтиазола (127 мг. 1.1 ммоль). с получением после хроматографии на силикагеле. при элюировании смесью Е!ОАс/гексан (1:3). 7-хлор-6-(тиазол-5-илметокси)-3-(2.2.2-трифторацетил)-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо [4]азепина в виде масла (350 мг. 89%). МС (Е8+) т/ζ: 391 (М+Н)+.
Применяют способ. аналогично общей методике 1-1. для снятия защиты с 7-хлор-6-(тиазол-5илметокси)-3-(2.2.2-трифторацетил)-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (350 мг. 0.90 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле. элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (95:5). с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (203 мг. 76%). МС (Е8+) т/ζ: 295 (М+Н)+. Применяют способ. аналогично общей методике 2-2. с получением указанного в заголовке соединения.
Соединения примеров 18-19 могут быть получены по способу. аналогично описанному в примере 17. с использованием 7-хлор-6-гидрокси-3-(2.2.2-трифторацетил)-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и подходящего спирта. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Пример о-в Соединение Выход (%) МС (Е5+) т/х
18 /X гидрохлорид 7хлор-6-(5-метилизоксазол-3илметокси)2,3,4,5тетрагидро-1Нбенэо[ά]азепина 47 293 (М+Н)*
19 АХ О гидрохлорид 7хлор-б-(1-метил1Я-пиразол-3илметокси)2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 39 292 (М+Н)+
Пример 20. Сукцинат 7-хлор-6-(3-метилтиопропокси)-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина
Применяют способ. аналогично общей методике 4-2. с использованием 7-хлор-6-гидрокси-3-(2.2.2- 32 011011 трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и 3-(метилтио)-1-пропанола (191 мг, 1,8 ммоль), с получением, после хроматографии на силикагеле, при элюировании смесью Е!ОАс/гексан (1:8), 7-хлор-6(3-метилтиопропокси)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде масла (65 мг, 14%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с 7-хлор-6-(3метилтиопропокси)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (65 мг, 0,17 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (94:6), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (25 мг, 51%). МС (Е8+) т/ζ: 286 (М+1)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 21. Сукцинат 7-хлор-6-(4-метилтиобутокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
Применяют способ, аналогично примеру 20, с использованием 7-хлор-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и 4-(метилтио)-1-бутанола, с получением указанного в заголовке соединения. МС (Е8+) т/ζ: 300 (М+1)+.
Пример 22. Гидрохлорид 7-хлор-6-(3-пиридин-2-илпропокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 4-3, с использованием 7-хлор-6-гидрокси-3-(2,2,2трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (50 мг, 0,17 ммоль) и 3-(2-пиридил)-1-пропанола (35 мг, 0,255 ммоль), с получением, после ВЭЖХ с обращенной фазой (10-95% растворителя В в 12,8 мин, 25 мл/мин; растворитель А: вода, 0,1% трифторуксусная кислота; растворитель В: ацетонитрил, 0,1% трифторуксусная кислота; колонка: УМС 8Н-341-5, 8-5 мкм, 12 нм, 100x20 мм), 7-хлор-6-(3пиридин-2-илпропокси)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-бензо [б] азепина.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, с использованием 7-хлор-6-(3-пиридин-2илпропокси)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина, с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (26 мг, 39%). МС (Е8+) т/ζ: 317 (М+Н)+.
Соединения примеров 23-26 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 22, с использованием 7-хлор-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и подходящего спирта. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
(нс|)>
Пример о-а Соединение Выход (%) МС (Е8+) ш/ζ
23 гидрохлорид 7-хлор-6[2-(4-метилтиазол-5ил)этокси]-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[ ά] азепина 83 323 (М+Н) +
24 гидрохлорид 7-хлор-6(2-пиридин-2илэтокси)-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[сПазепина 83 зоз (м+н)*
25 ''''О гидрохлорид 7-хлор-6(З-пиридин-Зилпропокси)-2,3, 4,5тетрагидро-1Ябензо[ά]аэепина 83 317 (М+Н)+
26 0 гидрохлорид 6-[3-(1Нбензимидаэол-2ил)пропокси]-7-хлор2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо [сП азепина 8 356 (М+Н)+
Пример 27. Гидрохлорид 6-(2-бензоиламиноэтокси)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
- 33 011011
Объединяют бензоилхлорид (19,3 мг, 0,137 ммоль), Р8-морфолин (109 мг, 0,272 ммоль), 6-(2аминоэтокси)-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин (46 мг, 0,137 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Фильтруют смолу, промывают ДХМ и концентрируют в вакууме. Очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (10-95% растворителя В в течение 12,8 мин, 25 мл/мин; растворитель А: вода, 0,1% трифторуксусная кислота; растворитель В: ацетонитрил,
0,1% трифторуксусная кислота; колонка: ΥМС 8Н-341-5, 8-5 мкм, 12 нм, 100x20 мм) с получением 6-(2бензоиламиноэтокси)-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, с использованием 6-(2-бензоиламиноэтокси)-7хлор-3-(2,2,2-грифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина, с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (51мг, 98%). МС (Е8+) т/ζ: 345 (М+Н)+.
Соединения примеров 28-40 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 27, с использованием 6-(2-аминоэтокси)-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепина или 6-(3-аминопропокси)-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина или 6-(4-аминобутокси)-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и подходящего ацилхлорида. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
сАмН
Прим «Р ΝΗ-СО-К η Соединение Выход (%) МС (В8+) л/х
28 γΤ О 2 гидрохлорид 7-хлор-6[2- (4хлорбенэоиламино)эток си]-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 46 380 (М+Н)+
29 О 2 гидрохлорид 7-Хлор-6[2- (3хлорбензоиламино)эток си]-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 63 380 (М+Н)+
30 νΨ9 О С1 2 гидрохлорид 7-хлор-6[2-(2хлорбензоиламино)эток си]-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 18 380 (М+Н)+
31 О 2 гидрохлорид 7-хлор-б[2-(4фторбензоиламино)эток си]-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 18 363 (М+Н) +
32 0 2 гидрохлорид 7-хлор-6(2-[(пиридин-4карбонил)амино]этокси )-2,3,4,5-тетрагидро1Я-бензо [ с/] азепина 4 346 (М+Н)+
33 Ύ О 2 гидрохлорид 7-хлор-6[2(циклопропанкарбонила мино)этокси]-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 47 309 (М+Н)+
34 1 ΝΗ Ν^ 2 гидрохлорид 7-хлор-6(2-[(пирролидин-1карбонил)амино]этокси }-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[ά]азепина 6 338 (М+Н)*
35 О 2 гидрохлорид 7-хлор-6[2- (циклогексанкарбонила мино}этокси]-2,3,4,5теграгидро-1Ябензо[с/] азепина 40 351 (М+Н)*
36 X 3 гидрохлорид 7-хлор-6(3этоксикарбониламинопр опокси)-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 63 327 (М+Н) *
37 3 гидрохлорид 6—(3бензоиламинопропокси) -7-хлор-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 72 359 (М+Н)*
38 γ? О 3 гидрохлорид 7-хлор-6(3-[(пиридин-4карбонил)амино]пропокси}-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо [с?] азепина 12 360 (М+Н)*
- 34 011011
39 1 νηΎ·^ 4 гидрохлорид 7-хлор-6(4этоксикарбониламинобу токси)-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо(ά] азепина 49 341 (М+Н)*
40 О 4 гидрохлорид 6-(4бензоиламинобутокси) 7-хлор-2,3,4,5те трагидро -1Нбензо [ <3] азепина 56 373 (М+Н)+
Пример 41. Гидрохлорид 7-хлор-6-[2-(2-фторбензоиламино)этокси]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепина /Г?
Растворяют 6-(2-аминоэтокси)-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин (100 мг, 0,297 ммоль) в ДХМ (5 мл). Добавляют 2-фторбензоилхлорид (39 мкл, 0,326 ммоль), триэтиламин (62 мкл, 0,445 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч в атмосфере азота. Разбавляют ДХМ, добавляют 1М водный НС1 и экстрагируют водную фракцию ДХМ. Объединенные органические экстракты сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (7:3 и 2:1), с получением 7-хлор-6-[2-(2-фторбензоиламино)этокси]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (111 мг, 82%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, с использованием 7-хлор-6-[2-(2-фторбензоиламино)этокси]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина, с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (112 мг, 95%). МС (Е8+) т/ζ: 363 (М+Н)+.
Пример 42. Гидрохлорид 7-хлор-6-{2-[(пиридин-2-карбонил)амино]этокси}-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепина
Объединяют пиколиновую кислоту (40 мг, 0,327 ммоль), ЕЭС (57 мг, 0,297 ммоль) и НОВТ (40 мг, 0,297 ммоль) в ДХМ (3 мл). Перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляют 6(2-аминоэтокси)-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин (100 мг, 0,297 ммоль). Перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Разбавляют ДХМ, добавляют воду и экстрагируют водную фракцию ДХМ. Промывают объединенные органические экстракты 1М водным №ОН и рассолом. Органическую фракцию сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (3:2), с получением 7-хлор-6-{2[(пиридин-2-карбонил)амино]этокси}-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (94 мг, 74%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, с использованием 7-хлор-6-{2-[(пиридин-2карбонил)амино]этокси}-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина, с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (81 мг, 72%). МС (Е8+) т/ζ: 346 (М+Н)+.
Пример 43. Гидрохлорид 7-хлор-6-{2-[(пиридин-3-карбонил)амино]этокси}-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепина
Применяют способ, аналогично примеру 42, с использованием никотиновой кислоты (40 мг, 0,327 ммоль) и 6-(2-аминоэтокси)-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (100 мг, 0,297 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (105 мг, 93%). МС (Е8+) т/ζ: 346 (М+Н)+.
Пример 44. Гидрохлорид 7-хлор-6-[2-(3-фенилуреидо)этокси]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
- 35 011011
Объединяют фенилизоцианат (16,3 мг, 0,137 ммоль) и 6-(2-аминоэтокси)-7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин (46 мг, 0,137 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Концентрируют в вакууме. Очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (10-95% растворителя В в течение 12,8 мин, 25 мл/мин; растворитель А: вода, 0,1% трифторуксусная кислота; растворитель В: ацетонитрил, 0,1% трифторуксусная кислота; колонка: УМС 8Н341-5, 8-5 мкм, 12 нм, 100x20 мм) с получением 7-хлор-6-[2-(3-фенилуреидо)этокси]-3-(2,2,2трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азелина.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, с использованием 7-хлор-6-[2-(3фенилуреидо)этокси]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина, с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (8 мг, 15%). МС (Е8+) т/ζ: 360 (М+Н)+.
Соединения примеров 45-46 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 44, с использованием фенилизоцианата и подходящего 6-(3-аминопропокси)-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина или 6-(4-аминобутокси)-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Прим ер ΝΗ-СО-К η Соединение Выход (%> МС (Е8+) т/х
45 Υο 3 Гидрохлорид 7-хлор-6£3-(3фенилуреидо)пропокси]2,3,4,5-тетрагидро-1Дбензо[ά]аэепина 36 374 (М+Н)+
46 Υθ 4 Гидрохлорид 7-хлор-6£4-(3фенилуреидо)бутокси]2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [ά] аэепина 28 388 (М+Н) +
Пример 48. Сукцинат 7-хлор-6-(3-метоксикарбонилпропилокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й] азепина
Ο'^^-ΟΟ,Μβ
Добавляют метил-4-бромбутират (1,9 мл, 10,4 ммоль) к смеси 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[й]азепина (310 мг, 1,0 ммоль), ΌΒυ (0,23 мл, 1,6 ммоль) и ДМФА (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. Разбавляют гексаном/Е!ОАс (1:1, 60 мл), промывают смесь 10% водным раствором №1С1 (4x25 мл), органическую фракцию сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (19:1 до 2:3), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(3метоксикарбонилпропилокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (303 мг, 73%). МС (Е8+) т/ζ: 398 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-5, для снятия защиты с 3-трет-бутоксикарбонил7-хлор-6-(3-метоксикарбонилпропилокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (295 мг, 0,74 ммоль). Очищают 8СХ хроматографией с последующей хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (99:1 до 90:10), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 52%). МС (Е8+) т/ζ: 298 (М+Н)+.
Общая методика 5-1.
Растворяют соответствующим образом замещенный 3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин (1 экв.), ацетат палладия (II) (0,1-0,4 экв.), ВШЛР (0,20,8 экв.; соотношение ВШАР/катализатор 2:1) и карбонат цезия (1,4-3,0 экв.) в толуоле (0,2-0,05М рас
- 36 011011 твор). Добавляют амин (1-3 экв.), дегазируют смесь с помощью вакуума/продувания азотом или аргоном и нагревают до 80-110°С, выдерживая при этой температуре в течение 4-16 ч. Охлаждают смесь до комнатной температуры, разбавляют Е!ОАс, фильтруют через слой силикагеля или целита, промывают Е!ОАс или эфиром и растворитель выпаривают с получением неочищенной смеси. Альтернативно, распределяют реакционную смесь между рассолом или насыщенным водным раствором NаНСОз и Е!ОАс, эфиром или ДХМ, органическую фракцию сушат над №28О4 и концентрируют с получением неочищенной смеси. При необходимости очищают неочищенную смесь хроматографией на силикагеле, элюируя смесями гексан/Е!ОАс, и далее 8СХ хроматографией.
Общая методика 5-2.
Растворяют соответствующим образом замещенный 3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин (1 экв.), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,10,5 экв.), ВШЛР (0,2-1,0 экв.; соотношение ВШАР/катализатор 2:1) и карбонат цезия (1,4 экв.) в толуоле (0,05-0,5М раствор). Дегазируют в вакууме и трижды заполняют азотом. Добавляют соответствующим образом замещенный амин (1,0-5,0 экв.) и нагревают смесь до 80-100°С, выдерживая при этой температуре в течение 2-16 ч в закупоренной колбе в атмосфере азота. Охлаждают колбу с реакционной смесью до комнатной температуры, разбавляют смесь Е!ОАс или ДХМ, фильтруют через целит и концентрируют в вакууме. При необходимости очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесями гексан/Е!ОАс, и далее 8СХ хроматографией.
Общая методика 5-3.
Добавляют соответствующим образом замещенный 3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин (1 экв.), подходящий амин (1,2-3,0 экв.), ацетат палладия (II) (0,2-0,4 экв.), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (0,1-0,2 экв.), ВШАР (0,6-1,2 экв.; соотношение ВШАР/катализаторы 2:1), карбонат цезия (2-2,5 экв.) и толуол или 1,4-диоксан (0,05-0,2М раствор) в колбу, дегазируют и трижды заполняют азотом. Нагревают смесь при 80-100°С, выдерживая при этой температуре в течение 10-16 ч. Разбавляют смесь Е!ОАс, промывают насыщенным водным раствором NаНСОз и рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением неочищенной смеси. Альтернативно, летучие вещества удаляют из реакционной смеси с непосредственным получением неочищенной смеси или фильтруют реакционную смесь через целит и концентрируют в вакууме. При необходимости очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесями гексан/Е!ОАс, и далее 8СХ хроматографией.
Общая методика 5-4.
Объединяют 6-амино-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин, подходящий бромид (1,0-2,0 экв.), калия или карбонат цезия (1,0-2,0 экв.) и толуол, ДМФА или ацетонитрил в закупоренной пробирке и нагревают до 50-150°С, выдерживая при этой температуре в течение 3-72 ч. Охлаждают до комнатной температуры и растворитель выпаривают в вакууме с получением неочищенной смеси. Альтернативно, распределяют реакционную смесь в смеси диэтиловый эфир/рассол (1:1), органическую фракцию сушат над безводным №ь8О4 и концентрируют с получением неочищенной смеси. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (1:0, 9:1, 4:1, 7:3 и 3:2).
Общая методика 6-1.
Растворяют 4-(трет-бутоксикарбониламинометил)бензойную кислоту (1 экв.), НАТи (1 экв.), ОГЕА (2 экв.) и соответствующим образом замещенный амин (1 экв.) в ДХМ или ДХМ/ДМФА и перемешивают при комнатной температуре в течение 4-16 ч. Концентрируют в вакууме, остаток растворяют в ДХМ и промывают последовательно насыщенным водным раствором NаНСОз, 1н. водным НС1, водой, рассолом и сушат над №ь8О4. Фильтруют, упаривают раствор и используют продукт без дальнейшей очистки. Снимают защиту с остатка с применением Общей методики 1-5 и очищают 8СХ хроматографией.
Общая методика 6-2.
Растворяют 4-(трет-бутоксикарбониламинометил)бензойную кислоту или литиевую соль 5-(третбутоксикарбониламинометил)пиридин-2-карбоновой кислоты.
(1 экв.), НАТи (1 экв.), ОША (2 экв.) и соответствующим образом замещенный амин (1 экв.) в ДХМ или ДХМ/ДМФА и перемешивают при комнатной температуре в течение 4-16 ч. Концентрируют в вакууме, остаток растворяют в ДХМ и промывают последовательно насыщенным водным раствором ΝιНСО3, водой, рассолом и сушат над №28О4, Фильтруют, упаривают раствор и используют продукт без дальнейшей очистки. Снимают защиту с остатка с использованием общей методики 1-5 и очищают 8СХ хроматографией.
Общая методика 6-3.
Растворяют соответствующим образом замещенный ацетофенон (1,0-1,2 экв.) в ТГФ, добавляют этоксид титана (IV) (33-35% Т1О2, 2,0 экв.) и соответствующий (В)-2-метил-2-пропансульфинамид или (8)-2-метил-2-пропансульфинамид (1,0 экв.). Нагревают смесь до 40-60°С, выдерживая при этой температуре в течение 2-16 ч в атмосфере азота. Охлаждают реакционную смесь до -78°С, затем добавляют холодную смесь в течение 3-10 мин к суспензии ТГФ/№1ВН4 (2-4М) при -78°С. Дают смеси нагреться до комнатной температуры в течение 2-16 ч. Смесь выливают в рассол, фильтруют полученную суспензию
- 37 011011 через целит и тщательно промывают ΕίΌΑ^ Концентрируют в вакууме. Масло разбавляют ΕίΌΑ^ промывают рассолом и экстрагируют водную фракцию ΕίΌΑ^ Объединенные органические экстракты сушат над Nа28О4 и концентрируют в вакууме. Очищают неочищенный сульфинамид на силикагеле, элюируя смесями гексан/ΕΐОΑс, с получением основного диастереомера. Растворяют основной диастереомер в избытке 4М хлористого водорода в диоксане, перемешивают смесь в течение 1 ч и концентрируют в вакууме до твердого вещества. Суспендируют твердое вещество в диэтиловом эфире, затем фильтруют в вакууме с получением гидрохлорида целевого амина. Свободное основание амина получают или с помощью 8СХ хроматографии, или основной экстракции.
Общая методика 6-4.
Порциями добавляют соответствующим образом замещенный бензонитрил в колбу, содержащую суспензию литийалюминийгидрида (3,0-6,0 экв.) в диэтиловом эфире (0,1-0,3М раствор) в атмосфере азота. Смесь перемешивают в течение 1 ч и медленно гасят водой (0,5-2,0 мл), с последующим добавлением 5н. водного №ОН (0,5-2,0 мл). Фильтруют суспензию через целит и осадок на фильтре промывают диэтиловым эфиром. Концентрируют в вакууме с получением целевого амина. Если необходима дополнительная очистка, растворяют амин в эфире и добавляют избыток 2М хлористого водорода в эфире. Фильтруют с получением целевого амина в виде гидрохлорида. Свободное основание получают с помощью 8СХ хроматографии или растворяя гидрохлорид в водном растворе карбоната цезия (1,0-5,0 экв.) или насыщенном водном растворе NаΗСОз (1,0-5,0 экв.). Экстрагируют смесь ДХМ или толуолом, сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме с получением амина.
Общая методика 6-5.
По каплям добавляют комплекс ВН3-ТГФ (1-3 экв., 1М раствор в ТГФ) к раствору соответствующим образом замещенного бензонитрила в безводном ТГФ при комнатной температуре, затем перемешивают в течение ночи. Альтернативно, реакционную смесь можно кипятить с обратным холодильником в течение ночи. При комнатной температуре осторожно добавляют метанол или водный НС1 (3 экв.) и энергично перемешивают до прекращения выделения газа. Концентрируют в вакууме, подщелачивают, затем экстрагируют ΕΏΑ^ Промывают органическую фракцию рассолом, сушат над Μд8О4 и концентрируют в вакууме. Очищают 8СХ хроматографией, элюируя метанолом, с последующим добавлением раствора аммиака в метаноле (3-7М), с получением целевого бензиламина.
Подготовительный пример 15. 7-Циано-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин
7-Бром-6-гидрокси-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин: растворяют 6гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин (18 г, 69,4 ммоль) и ΌΙΕΑ (0,98 мл) в ДХМ (1,4 л). Добавляют по каплям раствор ΝΒ8 (12,4 г, 69,4 ммоль) в ДХМ (500 мл) в течение 75 мин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, выливают в воду (500 мл) и экстрагируют смесь ДХМ. Органическую фракцию промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ΕΐОΑс (4:1), с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (20,9 г, 89%). МС (Ε8-) т/ζ: 337 (М-Н)-.
7-Циано-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин: добавляют нитрил меди (2,6 г, 28 ммоль) к раствору 7-бром-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[4]азепина (2,4 г, 7,0 ммоль) в безводном NΜΡ (45 мл), дегазируют, продувая азотом, и нагревают до 150°С, выдерживая при этой температуре в течение 18 ч. Дают реакционной смеси остыть до комнатной температуры, затем разбавляют смесью ΕΐОΑс/гептан (2:1) и фильтруют через слой диоксида кремния. Разбавляют фильтрат водой и дважды экстрагируют водную фракцию ΕίΌΑ^ Объединенные органические экстракты сушат над Μд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ΕΐОΑс/гептан (1:4 до 1:1), с получением требуемого полупродукта в виде оранжевого масла (1,7 г, 86%). МС (Ε8-) т/ζ: 283 (М-Н)-.
7-Циано-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепин: добавляют сухой пиридин (3 мл) к 7-циано-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепину (1,1 г, 3,9 ммоль) в безводном ДХМ (45 мл) и охлаждают до 0°С. Медленно добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (1,3 мл, 7,7 ммоль), дают реакционной смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Разбавляют ДХМ и промывают 2н. водным НС1. Органическую фракцию сушат над Μд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжево/коричневого масла (1,6 г, 100%), которое использу
- 38 011011 ют без очистки. МС (Е8-) т/ζ: 415 (М-Н)-.
Подготовительный пример 16. 3-(2,2,2-Трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин
6- Гидрокси-7-йод-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин: добавляют 6гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин (1,037 г, 4,0 ммоль) и диизопропиламин (60,7 мг, 0,6 ммоль) к безводному ДХМ (350 мл) и перемешивают при 10-20°С. Медленно добавляют раствор Ν-йодсукцинимид (1,035 г, 4,6 ммоль) в ДХМ (100 мл) в течение 3 ч. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и постепенно нагревают до комнатной температуры. Гасят насыщенным водным раствором NаНСОз, отделяют органическую фракцию, промывают ее 0,1н. водным НС1, рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью Е!ОАс/гексан (1:20 до 1:10), с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (1,0 г, 65%). МС (Е8+) т/ζ: 386 (М+Н)+.
7- Йод-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин: добавляют триэтиламин (496 мг, 4,90 ммоль) к раствору 6-гидрокси-7-йод-3-(2,2,2-трифторацетил)-
2.3.4.5- тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (945 мг, 2,45 ммоль) в ДХМ (30 мл) при 0°С. Добавляют по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (1,244 г, 4,41 ммоль) и перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Разбавляют смесь ДХМ, промывают водой, насыщенным водным раствором NаНСОз и рассолом. Сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью Е!ОАс/гексан (1:6), с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (1,246 г, 98%). МС (Е8+) т/ζ: 518 (М+Н) +.
3-(2,2,2-Трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [4] азепин: добавляют Си1 (367 мг, 1,93 ммоль), метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил) ацетат (1,852 г, 9,64 ммоль) и НМРА (1,728 г, 9,64 ммоль) к раствору 7-йод-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (1,246 г, 2,41 ммоль) в ДМФА (8 мл) и нагревают смесь при 70°С, выдерживая при этой температуре в течение 1,5 ч. Добавляют такое же количество Си1, метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетата и НМРА и перемешивают еще в течение 4 ч. Охлаждают смесь до комнатной температуры, гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония, отделяют органическую фракцию и трижды экстрагируют водную фракцию Е!ОАс. Объединяют органические фракции, промывают насыщенным водным раствором NаНСОз, рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью Е!ОАс/гексан (1:20 до 1:10), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (321 мг, 29%) с регенерацией исходного вещества (741 мг, 59%). МС (Е8+) т/ζ: 460 (М+Н)+.
Подготовительный пример 17. 7-Этил-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-
2.3.4.5- тетрагидро-1Н-бензо [4]азепин
9-Бром-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин: добавляют по каплям бром (10,8 мл, 0,21 моль) в ацетонитриле (260 мл) к суспензии 6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (51,8 г, 0,2 моль) в ацетонитриле (400 мл) при 0°С, охлаждая ледяной водой для поддержания температуры в интервале 2-5°С. Нагревают реакционную смесь до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Смесь выливают в ледяную воду (2 л) с образованием белого осадка. Твердое вещество собирают вакуумным фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме при 105°С. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из смеси толуол/гептан и охлаждают смесь на ледяной бане. Твердое вещество собирают вакуумным фильтрованием, промывают гептаном и сушат в вакууме при 105°С с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого
- 39 011011 вещества (54,63 г, 81%). МС (Е8+) т/ζ: 338 (М+Н)+.
6- Ацетокси-9-бром-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин: в атмосфере азота смешивают 9-бром-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин (6 г, 17,8 ммоль), безводный пиридин (0,06 мл, 0,72 ммоль), ОМАР (222 мг, 1,8 ммоль) и уксусный ангидрид (30 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч и затем перемешивают при комнатной температуре еще в течение 8 ч. Концентрируют в вакууме, разбавляют остаток Е!ОАс, промывают 1н. водным НС1 и затем насыщенным водным раствором NаНСΟз. Органическую фракцию сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта (5,64 г, 84%), который используют без дальнейшей очистки. МС (Е8+) т/ζ: 380 (М+Н)+.
7- Ацетил-9-бром-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин: в атмосфере азота смешивают 6-ацетокси-9-бром-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепин (2,8 г, 7,4 ммоль) и нитробензол (5 мл). Добавляют безводный алюминия хлорид (980 мг, 7,4 ммоль). Нагревают при 180°С, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Охлаждают смесь до комнатной температуры. Добавляют концентрированный НС1 (10 мл) по каплям. Смесь перемешивают в течение 30 мин. Добавляют 1н. водным НС1, затем экстрагируют Е!ОАс. Органическую фракцию сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью Е!ОАс/гексан (0:1 до 1:4), с получением требуемого полупродукта (833 мг, 30%). МС (Е8-) т/ζ: 378 (М-Н)-.
7-Ацетил-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин: смешивают 7ацетил-9-бром-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин (833 мг, 2,2 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (150 мг, 0,13 ммоль) и формиат натрия (224 мг, 3,3 ммоль) в безводном ДМФА (15 мл). Дважды дегазируют, затем заполняют аргоном. В колбе сохраняют атмосферу аргона при нагревании реакционной смеси до 95°С, при этой температуре выдерживают в течение 16 ч. Разбавляют Е!ОАс, затем промывают 1н. водным НС1. Органическую фракцию отделяют, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью Е!ОАс/гексан (0:1, 1:9 и 1:4), с получением требуемого полупродукта (448 мг, 68%). МС (Е8+) т/ζ: 302 (М+Н)+.
7-Этил-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин: в атмосфере азота растворяют 7-ацетил-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин (1,0 г, 3,32 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл). Охлаждают раствор до 0°С, добавляют диэтилэфират трифторида бора (3,4 мл, 26,6 ммоль) и цианоборогидрид натрия (836 мг, 13,3 ммоль). Ледяную баню удаляют и перемешивают в течение 5 час при комнатной температуре. Разбавляют Е!ОАс и промывают 0,1н. водным НС1. Органическую фракцию отделяют, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. МС (Е8-) т/ζ: 302 (М-Н)-. Смешивают оставшуюся трифторуксусную кислоту (40 мл) и безводный ДХМ (50 мл) в атмосфере азота. Охлаждают до 0°С на ледяной бане и добавляют триэтилсилан (3,5 мл, 21,9 ммоль). По истечении 15 мин ледяную баню удаляют и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью Е!ОАс/гексан (1:9), с получением требуемого полупродукта (698 мг, 73%). МС (Е8-) т/ζ: 286 (М-Н)-.
7-Этил-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин: в атмосфере азота смешивают 7-этил-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепин (698 мг, 2,4 ммоль), триэтиламин (0,67 мл, 4,8 ммоль) и безводный ДХМ (25 мл). Охлаждают смесь на ледяной бане, добавляют по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (0,81 мл, 4,8 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Гасят водой и трижды экстрагируют ДХМ. Промывают органические экстракты 0,1н. водным НС1 и рассолом. Сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, 100%). МС (Е8+) т/ζ: 420 (М+Н)+.
Подготовительный пример 18. 7-Пропил-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин
6-Аллилокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин: растворяют 6гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин (1 г, 3,9 ммоль) в ацетоне (5 мл) и добавляют карбонат калия в порошке (2,8 г, 20 ммоль). Добавляют по каплям раствор аллилбромида (1,04 мл, 12 ммоль) в ацетоне (3 мл) в течение 10 мин и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывают, промывают ацетоном и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде не совсем белого твердого вещества (1,15 г, 98%). ГХ-МС т/ζ: 299 (М+).
- 40 011011
7-Аллил-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин: растворяют 6аллилокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин (1,1 г, 3,7 ммоль) в ДХМ (15 мл) и охлаждают до -15°С. Добавляют 1М трихлорид бора в ДХМ (15 мл, 15 ммоль) и нагревают до комнатной температуры. Перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляют воду (50 мл) и трижды экстрагируют водную фракцию ДХМ. Промывают объединенные органические экстракты водой (100 мл), рассолом (100 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта (980 мг, 89%) в виде светло-желтого масла, которое затвердевает при стоянии при комнатной температуре до не совсем белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 300 (М+Н)+.
6- Гидрокси-7-пропил-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин: растворяют 7аллил-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин (1,5 г, 5 ммоль) в ЕЮАс (50 мл), содержащем 10% Рб/С (1,3 г). Перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Н2 (1 атм.) (баллон) в течение 30 мин. Отфильтровывают катализатор и промывают водой (100 мл). Трижды экстрагируют полученный фильтрат ЕЮАс, промывают объединенные органические экстракты рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (1,45 г, 97%). мС (Е8+) т/ζ: 302 (М+Н)+.
7- Пропил-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепин: охлаждают раствор 6-гидрокси-7-пропил-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепина (500 мг, 1,9 ммоль) и триэтиламина (390 мкл, 2,3 ммоль) в ДХМ (20 мл) на криогенной бане, установленной на отметке -35°С, и добавляют по каплям в течение 20 мин трифторметансульфоновый ангидрид (325 мкл, 2,3 ммоль). Перемешивают при той же температуре в течение ночи. Реакционную смесь последовательно промывают водой, 1н. водным НС1, водой и рассолом. Органическую фракцию сушат над №ь8О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (9:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого воскообразного твердого вещества (550 мг, 75%). МС (Е8+) т/ζ: 434 (М+Н)+.
Подготовительный пример 19. 6-Амино-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепин
7-Хлор-6-(4-метоксибензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин: осуществляют сочетание 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (15 г, 35,3 ммоль), 4-метоксибензиламина (13,7 мл, 106 ммоль) с использованием трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (1,62 г, 1,76 ммоль), ВШАР (4,40 г, 3,5 ммоль) и карбоната цезия (16,1 г, 49,4 ммоль) при 80°С в течение 17 ч. Фильтруют смесь через слой целита и концентрируют фильтрат. Остаток растворяют в ДХМ и фильтруют через слой силикагеля. Упаривают фильтрат и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (1:0 до 2:3), с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (12,4 г, 86%). МС (Е8+) т/ζ: 412 (М+Н)+.
6-Амино-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин: обрабатывают 7хлор-6-(4-метоксибензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин (5,41 г, 13,1 ммоль) 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном (3,59 г, 15,8 ммоль) в толуоле (66 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Разбавляют смесь ЕЮАс и промывают насыщенным водным раствором NаНСО3 (5x100 мл). Водную фракцию экстрагируют эфиром, объединяют органические экстракты и концентрируют до объема 300 мл. Экстрагируют органическую фракцию 1н. водным НС1 (5x100 мл) и затем промывают объединенные водные фракции эфиром (4x75 мл). Охлаждают водную фракцию до 0°С, нейтрализуют 5н. водным №ЮН (100 мл) и экстрагируют ДХМ (5x200 мл). Промывают объединенные органические экстракты рассолом, сушат над №ь8О4 и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (3,6 г, 94%). МС (Е8+) т/ζ: 293 (М+Н)+.
Подготовительный пример 20. 6-(2-Аминоэтиламино)-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин
6-(2-трет-Бутоксикарбониламиноэтиламино)-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепин: применяют способ, аналогично общей методике 5-1, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (150 мг, 0,352 ммоль), ацетата палладия (II) (8 мг, 0,0352 ммоль), В ШАР (22 мг, 0,0352 ммоль), карбоната цезия (163 мг, 0,5 ммоль), трет-бутил-№(2-аминоэтил)карбамата (254 мг, 1,59 ммоль) и толуола (6 мл), с получени
- 41 011011 ем, после хроматографии на силикагеле, при элюировании смесью гексан/ЕЮАс (4:1), требуемого полупродукта (136 мг, 89%).
6-(2-Аминоэтиламино)-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин: растворяют 6-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтиламино)-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[й]азепин (136 мг, 0,31 ммоль) в 4М хлористом водороде в диоксане (20 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 25 мин. Концентрируют с получением гидрохлорида. Растворяют соль в ДХМ и промывают насыщенным водным раствором NаНСΟ3. Экстрагируют водный основный слой ДХМ, органическую фракцию сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (64 мг, 62%). МС (Е8+) т/ζ: 336 (М+Н)+.
Подготовительный пример 21. 6-(3-Аминопропиламино)-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [й]азепин
Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 20, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (600 мг, 1,41 ммоль) и трет-бутил-Ы-(3-аминопропил)карбамата (1,11 г, 6,34 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (общий выход 34%).
Подготовительный пример 22. 7-Хлор-6-(4-гидроксибензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [й]азепин
Растворяют 7-хлор-6-(4-метоксибензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепин (1,667 г) в ДХМ (40 мл). Добавляют 1М раствор трибромида бора в ДХМ (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч и постепенно повышают температуру до комнатной. Гасят реакционную смесь насыщенным водным раствором NаНСΟ3 и трижды экстрагируют ДХМ. Объединяют органические экстракты, промывают рассолом, сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАс/гексан (1:3), с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (888 мг). МС (Е8+) т/ζ: 399 (М+1)+.
Подготовительный пример 23. 7-Хлор-6-(3-хлор-4-гидроксибензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин
7-Хлор-6-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й] азепин: применяют способ, аналогично общей методике 5-3, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (1,277 г, 3,0 ммоль) и 3хлор-4-метоксибензиламина (669 мг, 3,9 ммоль), с получением требуемого полупродукта в виде светложелтого масла (1,554 г, 100%).
7-Хлор-6-(3-хлор-4-гидроксибензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й] азепин: применяют способ, аналогично подготовительному примеру 22, с использованием 7-хлор-6-(3хлор-4-метоксибензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (1,36 г, 3,0 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (876 мг, выход 67%). МС (Е8+) т/ζ: 433 (М+Н)+. МС (Е8-) т/ζ: 431 (М-Н)-.
Подготовительный пример 24. 3-(трет-Бутоксикарбонил)-6-(4-карбоксибензиламино)-7-хлор-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепин
Объединяют 7-хлор-6-(4-метоксикарбонилбензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин (0,4 г, 0,82 ммоль), карбонат калия (4 г, 28,9 ммоль), метанол (3 мл), воду (3 мл) и нагревают до 50°С, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до
- 42 011011 комнатной температуры, добавляют насыщенный водный раствор №ьСО3 и разбавляют ДХМ (10 мл). Порциями добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (2,4 г, 10,9 ммоль). Органическую фракцию отделяют и экстрагируют водную фракцию ДХМ (3x10 мл). Объединяют органические экстракты, сушат над безводным Ыа28О4, растворитель выпаривают и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя ДХМ и смесью ДХМ/метанол (9:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,3 г, 80%). МС (Е8+) т/ζ: 331 (М+Н-Вос)+.
Подготовительный пример 25. 2-Бензилоксиэтиламин
трет-Бутиловый эфир (2-бензилоксиэтил)карбаминовой кислоты: Растворяют трет-бутил-Ы-(2гидроксиэтил)карбамат (10 мл, 64,5 ммоль) в безводном ТГФ (500 мл) при 0°С. Добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле, 3,1 г, 77,4 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин при 0°С. Добавляют бензилбромид (9,2 мл, 77 ммоль) с последующим добавлением йодида третбутиламмония (3,7 г, 10 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Гасят водой (500 мл), экстрагируют диэтиловым эфиром (3x100 мл), промывают объединенные органические экстракты рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением требуемого полупродукта (15 г), который используют без дальнейшей очистки.
2-Бензилоксиэтиламин: растворяют трет-бутиловый эфир (2-бензилоксиэтил)карбаминовой кислоты (15 г) в ДХМ (50 мл), добавляют трифторуксусную кислоту (20 мл) и перемешивают при 0°С в течение 3 ч. Упаривают и остаток растворяют в минимальном количестве ДХМ. Очищают хроматографией на силикагеле, последовательно элюируя смесью гексан/Е!ОАс (4:1 и 1:1), Е!ОАс и 2М аммиаком в метаноле, с получением указанного в заголовке соединения (8,3 г, 85%).
Подготовительный пример 26. (В)-2-Бензилокси-1-метилэтиламин
(В)-3-Бензилокси-2-(трет-бутоксикарбониламино) пропан: растворяют (В)-(+)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-1-пропанол (875 мг, 5 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл). Добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле, 210 мг, 5,2 ммоль) и перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Добавляют бензилбромид (620 мкл, 5,2 ммоль) с последующим добавлением йодида третбутиламмония (20 мг, 0,05 ммоль) и перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь выливают в воду (200 мл), экстрагируют ДХМ (3x50 мл), промывают рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (19:1), с получением требуемого полупродукта в виде бесцветного масла (800 мг, 60%).
(В)-2-Бензилокси-1-метилэтиламин: растворяют (В)-3-бензилокси-2-(трет-бутоксикарбониламино) пропан (800 мг, 3 ммоль) в ДХМ (10 мл), добавляют трифторуксусную кислоту (5 мл) и перемешивают при 0°С в течение 20 мин. Концентрируют и очищают 8СХ хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (440 мг, 89%). МС (Е8+) т/ζ: 166 (М+Н)+.
Подготовительный пример 27. (В)-2-(4-Фторбензилокси)-1-метилэтиламин
(В)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-3-(4-фторбензилокси)пропан: растворяют (В)-(+)-2-(третбутоксикарбониламино)-1-пропанол (1,75 мг, 10,5 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл). Добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле, 480 мг, 12 ммоль) и перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Добавляют 4-фторбензилбромид (1,5 мл, 12 ммоль) с последующим добавлением йодида третбутиламмония (370 мг, 0,1 ммоль) и перемешивают в течение 72 ч при комнатной температуре. Смесь выливают в воду (500 мл), экстрагируют ДХМ (3x150 мл), промывают рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (9:1), с получением требуемого полупродукта в виде желтого масла (2,18 г, 77%).
(В)-2-(4-Фторбензилокси)-1-метилэтиламин: растворяют (В)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(4фторбензилокси)пропан (2,18 г, 7,7 ммоль) в ДХМ (50 мл), добавляют трифторуксусную кислоту (25 мл) и перемешивают при 0°С в течение 20 мин. Концентрируют и очищают 8СХ хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,2 г, 85%). МС (Е8+) т/ζ: 184 (М+Н)+.
Подготовительный пример 28. (В)-1-Метил-2-феноксиэтиламин
(В)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-3-феноксипропан: растворяют (В)-(+)-2-(трет-бутоксикарбо- 43 011011 ниламино)-1-пропанол (1,75 г, 10 ммоль) и фенол (0,95 г, 10 ммоль) в безводном ТГФ (75 мл). Охлаждают до 0°С, добавляют трифенилфосфин (4,0 г, 15 ммоль) и по каплям диизопропилазодикарбоксилат и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь выливают в воду (300 мл), подщелачивают до рН 10 с помощью 5н. водного №ЮН и экстрагируют этиловым эфиром (3x100 мл). Промывают органическую фракцию рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (9:1), с получением требуемого полупродукта в виде не совсем белого твердого вещества (340 мг, 14%).
(В)-1-Метил-2-феноксиэтиламин: растворяют (В)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-феноксипропан (340 мг, 1,35 ммоль) в ДХМ (80 мл), добавляют трифторуксусную кислоту (35 мл) и перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Концентрируют и очищают 8СХ хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (18 6 мг, 91%). МС (Е8+) т/ζ: 151 (М+Н)+.
Подготовительный пример 29. 4-(Аминометил)-2-метилтиазол
4-(Азидометил)-2-метилтиазол: растворяют 4-(хлорметил)-2-метилтиазол (350 мг, 2,37 ммоль) и азидотриметилсилан (315 мкл, 2,37 ммоль) в безводном ТГФ (1 мл) в атмосфере азота. Добавляют 1М раствор фторида тетрабутиламмония (3,6 мл, 3,56 ммоль) в ТГФ и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду (10 мл), экстрагируют этиловым эфиром (3x2 мл), промывают органические экстракты рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (9:1), с получением требуемого полупродукта в виде бесцветного масла (165 мг, 45%).
4-(Аминометил)-2-метилтиазол: добавляют 4-(азидометил)-2-метилтиазол (165 мг, 1,07 ммоль) к суспензии метанола, содержащей 10% Р4/С (75 мг), и энергично перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) в течение 1 ч. Фильтруют, растворитель выпаривают и очищают 8СХ хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, 40%).
Подготовительный пример 30. 2-Фтор-4-феноксибензиламин
трет-Бутиловый эфир (4-бром-2-фторбензил)карбаминовой кислоты: смешивают в атмосфере азота гидрохлорид 4-бром-2-фторбензиламина (7,2 г, 30 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (9,8 г, 45 ммоль) и карбонат калия (12,4 г, 90 ммоль) в безводном ТГФ (200 мл). Перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (9:1), с получением требуемого полупродукта (6,4 г, 70%). ГХ-МС т/ζ: 247 [(М-С4Н9) +].
трет-Бутиловый эфир (2-фтор-4-феноксибензил)карбаминовой кислоты: смешивают в атмосфере аргона трет-бутиловый эфир (4-бром-2-фторбензил) карбаминовой кислоты (2,12 г, 7,0 ммоль), фенол (1,32 г, 14 ммоль), 2,2,6,6-тетраметилгептан-3,5-дион (129 мг, 0,7 ммоль) и карбонат цезия (4,56 г, 14 ммоль) в безводном ΝΜΡ (15 мл). Колбу дегазируют, заполняют аргоном и быстро добавляют хлорид меди (I) (346 мг, 3,5 ммоль). Колбу дегазируют, затем заполняют аргоном и нагревают до 120°С, выдерживая при этой температуре в течение 5 ч. Охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ЕЮАс и фильтруют. Последовательно промывают смесь 0,5н. водным НС1, 0,5н. водным №ОН и рассолом. Органическую фракцию отделяют, сушат над №ь8О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (1:0, 9:1 и 3:1), с получением требуемого полупродукта (1,28 г, 58%). ГХ-МС т/ζ: 260 [(М-С4Н9)+].
2-Фтор-4-феноксибензиламин: растворяют трет-бутиловый эфир (2-фтор-4-феноксибензил)карбаминовой кислоты (2,44 г, 7,72 ммоль) в ДХМ (200 мл). Добавляют трифторуксусную кислоту (50 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в ДХМ и промывают 1н. водным №ЮН. Сушат над №ь8О4 и концентрируют в вакууме. Очищают 8СХ хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (557 мг, 33%). МС (Е8+) т/ζ: 201 (М+Н^3)+.
Подготовительный пример 31. 2-Фтор-4-(3'-фторфенокси)бензиламин
Г ΝΗ3
- 44 011011
Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 30, с использованием (4-бром-2фторбензил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (2,12 г, 7,0 ммоль) и м-фторфенола (1,57 г, 14 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (468 мг, общий выход 47%).
Подготовительный пример 32. 4-(2'-Фторфенокси) бензиламин
4-(2'-Фторфенокси)бензонитрил: смешивают в атмосфере аргона 4-бромбензонитрил (2,0 г, 11,3 ммоль), 2-фторфенол (2,5 г, 22,6 ммоль), 2,2,6,6-тетраметилгептан-3,5-дион (203 мг, 1,1 ммоль) и карбонат цезия (7,4 г, 22,6 ммоль) в безводном №МР (19 мл). Колбу дегазируют, заполняют аргоном и быстро добавляют хлорид меди (I) (554 мг, 5,6 ммоль). Колбу дегазируют, затем заполняют аргоном и нагревают до 120°С, выдерживая при этой температуре в течение 3 ч. Охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ЕЮАс, фильтруют и последовательно промывают фильтрат 2М водным НС1, 0,3М водным НС1, 2М водным №1ОН и рассолом. Органическую фракцию отделяют, сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (1:0 и 9:1), с получением требуемого полупродукта (1,6 г, 66%). МС (Е8+) т/ζ: 231 (М+ХН4)+.
4-(2'-Фторфенокси)бензиламин: добавляют 4-(2'-фторфенокси)бензонитрил (1,5 г, 7,0 ммоль) и активированный влажным этанолом никель Ренея (0,4 г) в сосуд Парра для обработки под давлением. Немедленно добавляют 7н. раствор аммиака в метаноле (170 мл) и сосуд закупоривают. Реакционный сосуд продувают азотом, подают водород под давлением (3400 кПа), сосуд закупоривают, реакционную смесь перемешивают и нагревают до 60°С. Реакцию проводят в течение 18 ч, источник тепла удаляют и дают реакционной смеси остыть до комнатной температуры. Из сосуда удаляют избыток водорода и сосуд продувают азотом. Фильтруют реакционную смесь для удаления никеля Ренея. Концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (9:1), с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 79%). МС (Е8+) т/ζ: 201 (М+Н-ИН3)+.
Соединение подготовительного примера 33 может быть получено по способу, аналогично описанному в подготовительном примере 32, с использованием 4-бромбензонитрила и 3-фторфенола. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Подготовитель ный пример Соединение Выход (%> МС (Е8+) ш/х
33 4-(3'- Фторфенокси)бензиламин 53 201 (Μ+Η-ΝΗ3)+
Подготовительный пример 34. 4-(3'-Изопропилфенокси)бензиламин
Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 32 (стадия 1), с использованием 4бромбензонитрила (2,0 г, 11,3 ммоль) и 3-изопропилфенола (3,08 г, 22,6 ммоль), с получением 4-(3'изопропилфенокси)бензонитрила (885 мг, 33%). МС (Е8+) т/ζ: 255 (М+ИН4)+.
Применяют способ, аналогично методике восстановления, описанной в подготовительном примере 45 (стадия 2), с использованием 4-(3'-изопропилфенокси)бензонитрила (875 мг, 3,7 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (703 мг, 79%). МС (Е8+) т/ζ: 225 (М+Н-ИН3)+.
Соединения подготовительных примеров 35-39 могут быть получены по способу, аналогично описанному в подготовительном примере 34, с использованием 4-бромбензонитрила и подходящего фенола. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Подготовите льнмй пример Соединение Выход С%) МС (Е8+) »/х
35 4-(2'- Изопропилфенокси)бензиламин 28 225 (Μ+Η-ΝΗ3) +
36 4~(3'- Метилфенокси)бензиламин 60 197 (Μ+Η-ΝΗ3)+
37 4-(2'- Метилфенокси)бензиламин 59 197 (Μ+Η-ΝΗ3)*
38 4-(3',5'- Дифторфенокси)бензиламин 24 219 (Μ+Η-ΝΗ3) +
39 4-(3'- Хлорфенокси)бензиламин 44 217 (Μ+Η-ΝΗ3)+
- 45 011011
Подготовительный пример 40. 2-(4-Аминометилфенокси)бензонитрил
трет-Бутиловый эфир (4-гидроксибензил)карбаминовой кислоты: смешивают 2,2,2-трифтор-№(4гидроксибензил) ацетамид (8,8 г, 40 ммоль) и 5н. водный №1ОН (20 мл) в метаноле (100 мл). Перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, рН доводят до приблизительно 8 водным НС1. Добавляют твердый бикарбонат натрия (4,4 г, 52 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (9,3 г, 4 0 ммоль) и ДХМ. Перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Разбавляют ДХМ, промывают 1н. водным НС1 и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (9:1 до 5:5), с получением требуемого полупродукта (7,8 г, 87%). МС (Е8-) т/ζ: 222 (М-Н)-.
2-(4-Аминометилфенокси)бензонитрил: смешивают в атмосфере аргона трет-бутиловый эфир (4гидроксибензил)карбаминовой кислоты (1,5 г, 6,7 ммоль), 2-бромбензонитрил (813 мг, 4,5 ммоль),
2,2,6,6-тетраметилгептан-3,5-дион (83 мг, 0,45 ммоль) и карбонат цезия (2,2 г, 6,7 ммоль) в безводном ΝΜΓ (8,5 мл). Колбу дегазируют и заполняют аргоном. Быстро добавляют хлорид меди (I) (223 мг, 2,25 ммоль). Колбу дегазируют, заполняют аргоном и нагревают до 120°С, выдерживая при этой температуре в течение 3 ч. Охлаждают до комнатной температуры, разбавляют Е!ОАс, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (1:0, 9:1 и 3:1). Растворитель выпаривают и остаток растворяют в ДХМ (100 мл). Добавляют трифторуксусную кислоту (20 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Концентрируют в вакууме, остаток растворяют Е!ОАс и промывают 1н. водным №1ОН. Сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме. Очищают 8СХ хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (385 мг, 38%). МС (Е8+) т/ζ: 225 (М+Н)+.
Соединения подготовительных примеров 41-43 могут быть получены по способу, аналогично описанному в подготовительном примере 40, с использованием трет-бутилового эфира (4-гидроксибензил) карбаминовой кислоты (1,5 г, 6,7 ммоль) и подходящего бромида. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Подготовит· льный пример Соединение Выход (%) МС (ЕЗ+) т/г
41 4-(2'~ Трифторметилфенокси)бензилам ин 13 251 (Μ+Η-ΝΗ3) +
42 4-(3'- Трифторметилфенокси)бензилам ин 27 251 (Μ+Η-ΝΗ3) +
43 4-(Пиридин-3илокси)бензиламин 11 201 (М+Н)+
Подготовительный пример 44. 3-(4-Аминометилфенокси)бензонитрил
ΟΝ ΝΗ,
Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 40 (стадия 2), с использованием 2,2,2трифтор-№(4-гидроксибензил)ацетамида (1,0 г, 5,5 ммоль) и 3-бромбензонитрила (673 мг, 3,7 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (1:0 и 3:1). Концентрируют в вакууме. Остаток растворяют (287 мг, 0,89 ммоль) в метаноле (25 мл) и добавляют 5н. №1ОН (7 мл). Перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Разбавляют ДХМ и к смеси добавляют твердый хлорид натрия. Водную фракцию трижды экстрагируют ДХМ. Объединяют органические экстракты, сушат над №ь8О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (94:6), с получением указанного в заголовке соединения (124 мг, 62%). МС (Е8+) т/ζ: 500 (М+Н)+.
Подготовительный пример 45. 4-(3,3-Диметилбутокси)бензиламин
- 46 011011
4-(3,3-Диметилбутокси)бензонитрил: Смешивают 4-цианофенол (1,2 г, 10 ммоль), 1-бром-3,3диметилбутан (5,3 г, 32 ммоль), карбонат калия в порошке (4,14 г, 30 ммоль) и йодид калия в порошке (166 мг, 1 ммоль) в ацетоне (60 мл). Перемешивают в инертной атмосфере и кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Разбавляют ацетоном, фильтруют и концентрируют. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ΕΐОΑс (1:0 и 9:1), с получением требуемого полупродукта (1,8 г, 89%). МС (Ε8+) т/ζ: 221
4-(3,3-Диметилбутокси)бензиламин: смешивают литий алюминий гидрид (1,0 г, 26,6 ммоль) и безводный этиловый эфир (70 мл) в атмосфере азота. Перемешивают и охлаждают до 0°С на ледяной бане. Добавляют по каплям раствор 4-(3,3-диметилбутокси)бензонитрила (1,8 г, 8,87 ммоль) в безводном этиловом эфире (20 мл). Перемешивают в течение 2 ч при 0°С, ледяную баню удаляют и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Охлаждают колбу с реакционной смесью на ледяной бане и по каплям осторожно добавляют последовательно воду (1 мл), 2н. водный раствор №ОН (1 мл) и воду (2 мл). Перемешивают в течение 30 мин, фильтруют, отделяют органическую фракцию, сушат над Мь8О4 и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,62 г, 88%). МС (Ε8+) т/ζ: 191
Соединения подготовительных примеров 46-48 могут быть получены по способу, аналогично описанному в подготовительном примере 45, с использованием 4-цианофенола и подходящего бромида. Значения общего выхода и данные МС (Ε8+) приведены в таблице ниже.
ПоДГОТОВИФвЛ ьмши пример Соединение Выход (%) МС (Е8+) т/ζ
46 4- Циклогексилметоксибензилам ин 90 203 (М+Н-ИНа) +
47 4-(2- Циклогексилэтокси)бензилам ин 94 217 (Μ+Η-ΝΗ3) +
48 4-(2,2- Диметилпропокси)бензиламин 4 177 (Μ+Η-ΝΗ3) +
4-Бензилоксибензонитрил: Добавляют 4-цианофенол (1,191 г, 10 ммоль), бензилбромида (1,881 г, 11 ммоль), карбонат калия (3,455 г, 25 ммоль) и йодид калия (166 мг, 1 ммоль) к ацетонитрилу (80 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Охлаждают, распределяют между ΕΐОΑс и водой, отделяют органическую фракцию и экстрагируют водную фракцию ΕίΌΑ^ Объединяют органические экстракты, промывают рассолом, сушат над НагЗОд, фильтруют и концентрируют. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ΕΐОΑс/гексан (1:6), с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (2,098 г, 100%). МС (Ε3+) т/ζ: 227 (Μ+NΗ4)+.
4-Бензилоксибензиламин. Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 58, с использованием 4-бензилоксибензонитрила (2,098 г, 10 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,021 г, 94%). МС (Ε8+)ιη/ζ: 197 (Μ+Η-NΗз)+.
Подготовительный пример 50. (±)-4-(1-Фенилэтокси)бензиламин
(±)-4-(1-Фенилэтокси)бензонитрил. Добавляют трифенилфосфин (7,8 69 г, 30 ммоль) к раствору втор-федилэтилового спирта (1,467 г, 12 ммоль), 4-цианофенола (1,191 г, 10 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (4,528 г, 26 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Разбавляют ΕίΌΑ^ промывают рассолом, сушат над НагЗОд, фильтруют и концентрируют. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ΕΐОΑс/гексан (1:8), с получением (±)-4-(1-фенилэтокси)бензонитрила с небольшим количеством трифенилфосфина (всего 2,49 г).
(±)-4-(1-Фенилэтокси)бензиламин: применяют способ, аналогично подготовительному примеру 58, с использованием неочищенного (±)-4-(1-фенилэтокси)бензонитрила, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,6 г, 70% для двух стадий). МС (Ε8+) т/ζ: 211 (Μ+Η-NΗз)+,
- 47 011011
455,3 (2 М+Н)+.
Подготовительный пример 51. 4-(3,3-Диметил-2-оксобутокси)бензиламин
2.2.2- Трифтор-Ы-(4-метоксибензил)ацетамид: смешивают в атмосфере азота 4-метоксибензиламин (13,7 г, 100 ммоль) и Ν-метилморфолин в безводном ТГФ (300 мл). Охлаждают до 0°С на ледяной бане. Добавляют по каплям раствор трифторуксусного ангидрида (15,6 мл, 110 ммоль) в безводном ТГФ (25 мл). Медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Концентрируют в вакууме. Растворяют ЕЮАс и промывают последовательно 1н. водным №1ОН. 1н. водным НС1 и рассолом. Органическую фракцию отделяют, сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (9:1 и 4:1), с получением требуемого полупродукта (19 г, 81%). МС (Е8-) т/ζ: 232 (М-Н)-.
2.2.2- Трифтор-№(4-гидроксибензил)ацетамид: растворяют в атмосфере азота 2,2,2-трифтор-№(4метоксибензил)ацетамид (11,6 г, 50 ммоль) в ДХМ (250 мл). Охлаждают до 0°С на ледяной бане. Добавляют по каплям 1М трибромид бора в ДХМ (100 мл, 100 ммоль) и перемешивают в течение 20 мин после добавления. Нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и очень осторожно гасят насыщенным водным раствором NаНСОз. Органическую фракцию отделяют. Водную фракцию дважды экстрагируют хлороформом. Объединенные органические экстракты сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта (8,8 г, 40 ммоль). МС (Е8-) т/ζ: 218 (М-Н)-.
№[4-(3,3-Диметил-2-оксобутокси) бензил]-2,2,2-трифторацетамид: смешивают 2,2,2-трифтор-№(4гидроксибензил)ацетамид (438 мг, 2,0 ммоль), 1-бромпинаколон (430 мг, 2,4 ммоль), безводный карбонат калия (829 мг, 6,0 ммоль) и йодид калия (33 мг, 0,1 ммоль) в ацетоне. Кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Подкисляют 1н. водным НС1 и трижды экстрагируют ЕЮАс. Объединяют органические экстракты, промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАс/гексан (1:3), с получением требуемого полупродукта в виде бесцветного масла. МС (Е8+) т/ζ: 335 (Μ+ΝΉ4)+. МС (Е8-) т/ζ: 316 (М-Н)-.
4-(3,3-Диметил-2-оксобутокси)бензиламин. Добавляют 5н. водный №ЮН (15 мл) к раствору N-[4(3,3-диметил-2-оксобутокси)бензил]-2,2,2-трифторацетамида (552 мг, 1,74 ммоль) в метаноле (10 мл) и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Трижды экстрагируют смесь ДХМ. Объединенные органические экстракты сушат над №ь8О4. фильтруют и концентрируют. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (92:8), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (337 мг, 87%). МС (Е8+) т/ζ: 205 (М+Н-№3)+.
Подготовительный пример 52. №(2-Хлорацетил)пиперидин
о
Добавляют хлорацетилхлорид (1,242 г, 11,0 ммоль) к смеси карбоната калия (2,073 г, 15 ммоль) и пиперидина (852 мг, 10 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч и постепенно повышают температуру до комнатной. Разбавляют водой, трижды экстрагируют ЕЮАс. Объединяют органические экстракты и последовательно промывают насыщенным водным раствором NаНСОз, 0,1н. водным НС1 и рассолом. Сушат над №ь8О4. фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (1,65 г, 100%).
Подготовительный пример 53. 4-Бензилтиобензиламин
4-Бензилтиобензонитрил: смешивают в атмосфере аргона 4-фторбензонитрил (1,21 г, 10 ммоль), бензилмеркаптан (1,86 г, 15 ммоль) и карбонат цезия (6,5 г, 20 ммоль) в безводном ΝΜΡ (20 мл). Колбу дегазируют и заполняют аргоном. Нагревают до 120°С, выдерживая при этой температуре в течение 3 ч. Охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ЕЮАс, фильтруют и промывают 1н. водным НС1. Органическую фракцию отделяют, сушат над №ь8О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (1:0 и 9:1), с получением требуемого полупродукта (689 мг, 31%). ГХ-МС т/ζ: 225 (М+).
- 48 011011
4-Бензилтиобензиламин: применяют методику восстановления, описанную в подготовительном примере 45 (стадия 2), с использованием 4-бензилтиобензонитрила (689 мг, 3,1 ммоль), с получением, после 8СХ хроматографии, указанного в заголовке соединения (464 мг, 64%). МС (Е8+) т/ζ: 213 (М+НΝΉ3)'.
Подготовительный пример 54. 4-(2,2,3,3,3-Пентафторпропокси)бензиламин
4-(2,2,3,3,3-Пентафторпропокси)бензонитрил: нагревают смесь калий фторидного комплекса 4гидроксибензонитрила (3,0 г, 16,9 ммоль) и 1,1,1,2,2-пентафтор-3-йодпропана (10,8 г, 37,2 ммоль) в ДМСО (80 мл) до 130°С, выдерживая при этой температуре в течение 20 ч. Охлаждают смесь до комнатной температуры, разбавляют смесью гексан/Е!ОАс (1:1, 200 мл) и промывают 10% водным раствором №С1 (3x50 мл). Сушат органическую фракцию, концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (10:1, 10:2 и 10:3), с получением требуемого полупродукта (1,1 г, 26%). ГХ-МС т/ζ: 251 (М+).
4-(2,2,3,3,3-Пентафторпропокси)бензиламин: применяют способ, аналогично общей методике 6-4, с использованием 4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси) бензонитрила (1,1 г, 4,1 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 99%). ГХ-МС т/ζ: 254 (М'-Н).
Подготовительный пример 55. 4-(2,2,3,3-Тетрафторпропокси)бензиламин
Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 54, с использованием калий фторидного комплекса 4-гидроксибензонитрила (4,2 г, 23,7 ммоль) и 1,1,2,2-тетрафтор-3-йодпропана (10 г, 41,3 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (общий выход 38%). ГХ-МС т/ζ: 236 (М'-Н).
Подготовительный пример 56. 4-(2,2,2-Трифтор-1,1-диметилэтокси)бензиламин
4-(2,2,2-Трифтор-1,1-диметилэтокси)бензонитрил: в атмосфере азота медленно добавляют 2трифторметил-2-пропанол (3,4 г, 27 ммоль) к суспензии гидрида натрия (0,6 г, 60% в минеральном масле, промытый гексаном) в НМРА (5 мл). Перемешивают суспензию в течение 15 мин и добавляют раствор 4нитробензонитрила (2,0 г, 13,5 ммоль) в НМРА (10 мл). Перемешивают полученную суспензию пурпурного цвета при комнатной температуре в течение 16 ч, разбавляют диэтиловым эфиром (100 мл) и промывают 5% водным НС1 (30 мл). Разделяют слои и экстрагируют водную фракцию диэтиловым эфиром (2x50 мл). Объединяют органические экстракты и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (от 9:1 до 1:1), с получением требуемого полупродукта (780 мг, 25%). ГХ-МС т/ζ: 229 (М+).
4-(2,2,2-Трифтор-1,1-диметилэтокси) бензиламин: применяют способ, аналогично общей методике 6-4, для восстановления 4-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтокси)бензонитрила (780 мг, 3,4 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (40:1, 20:1 и 10:1), с получением указанного в заголовке соединения (780 мг, 98%). ГХ-МС т/ζ: 232 (М'-Н).
Подготовительный пример 57. (±)-4-(2,2,2-Трифтор-1-метилэтокси)бензиламин
(±)-4-(2,2,2-Трифтор-1-метилэтокси)бензонитрил. Медленно добавляют 1,1,1-трифтор-2-пропанол (3,8 г, 66 ммоль) к суспензии гидрида натрия (730 мг, 60% в минеральном масле, промытый гексаном) в НМРА (5 мл) в атмосфере азота. Перемешивают суспензию в течение 15 мин и добавляют 4фторбензонитрил (2 г, 16,5 ммоль). Нагревают суспензию в закупоренной колбе до 90°С, выдерживая при этой температуре в течение 16 ч. Охлаждают смесь до комнатной температуры и выливают в колбу, содержащую 5% водный НС1 (20 мл). Экстрагируют смесь диэтиловым эфиром (3x50 мл) и промывают
- 49 011011
5% водным НС1 (25 мл). Органическую фракцию сушат над №ь8О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (9:1), с получением требуемого полупродукта (2,5 г, 70%). ГХ-МС т/ζ: 215 (М+).
(±)-4-(2,2,2-Трифтор-1-метилэтокси)бензиламин: применяют способ, аналогично общей методике 64, с использованием (±)-4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензонитрила (1,0 г, 4,6 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 95%). ГХ-МС т/ζ: 218 (М+-Н).
Подготовительный пример 58. 3-Метоксибензиламин
Порциями добавляют литийалюминийгидрид (3,795 г, 100 ммоль) к раствору 3-метоксибензонитрила (5,326 г, 40 ммоль) в безводном этиловом эфире (200 мл) при 0°С. Перемешивают в течение 1 ч, нагревают до комнатной температуры и продолжают перемешивать в течение 12 ч. Гасят реакционную смесь 0,1н. водным раствором №ОН, твердое вещество отфильтровывают, фильтрат сушат над №ь8О4 и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (5,107 г, 93%). МС (Е8+) т/ζ: 138 (М+Н)+.
Подготовительный пример 59. 3-(трет-Бутил)бензиламин
Растворяют 3-трет-бутилтолуол (0,5 мл, 2,9 ммоль) в тетрахлорида углерода (20 мл). Добавляют ΝΒ8 (530 мг, 3 ммоль) и облучают реакционную смесь лампой солнечного света 250 Вт с одновременным кипячением с обратным холодильником в течение 1 ч. Охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют фильтрат досуха с получением неочищенного 1-бромметил-3-третбутилбензола. Растворяют неочищенный 1-бромметил-3-трет-бутилбензол (600 мг) в безводном ДМФА. Добавляют порциями азид натрия (260 мг, 4 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь выливают в воду (250 мл), экстрагируют Е!ОАс (3x50 мл), промывают объединенные органические экстракты рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и растворитель выпаривают с получением неочищенного 1-азидометил-3-трет-бутилбензола, который используют без дальнейшей очистки. Растворяют неочищенный 1-азидометил-3-трет-бутилбензол в метаноле, содержащем 10% Рб/С (75 мг), при 5°С и перемешивают полученную суспензию в атмосфере водорода (1 атм) в течение 1 ч. Фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле, последовательно элюируя смесью гексан/Е!ОАс (4:1 и 1:1), Е!ОАс, метанолом и 2М аммиаком в метаноле, с получением указанного в заголовке соединения (255 мг, общий выход 53%). МС (Е8+) т/ζ: 164 (М+Н)+.
Подготовительный пример 60. (3-Пирролидин-1-ил)бензиламин
Суспендируют смесь трет-бутилового эфира (3-бромбензил)карбаминовой кислоты (600 мг, 2,1 ммоль, публикация патента США 2003134885), пирролидина (450 мл, 5,2 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (200 мг, 0,21 ммоль), В№АР (400 мг, 0,63 ммоль) и карбонат цезия (10 мл). Дегазируют в вакууме, систему заполняют азотом и нагревают в закупоренной колбе при 90°С, выдерживая при этой температуре в течение 18 ч. Охлаждают до комнатной температуры, разбавляют диэтиловым эфиром, фильтруют и концентрируют в вакууме. Растворяют полученный остаток в ДХМ (10 мл) и добавляют трифторуксусную кислоту (5 мл). Перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, последовательно элюируя смесью гексан/Е!ОАс (1:1), Е!ОАс и 2М аммиаком в метаноле. Снова очищают 8СХ хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (300 мг, общий выход 85%). МС (Е8+) т/ζ: 178 (М+Н)+.
Подготовительный пример 61. (±)-С-(3-Метил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)метиламин
4-Аллилокси-3-бромбензонитрил: смешивают 3-бром-4-гидроксибензонитрил (1,520 г, 8,0 ммоль), аллилбромид (1,161 г, 9,6 ммоль), карбонат калия (3,317 г, 24 ммоль) и йодид калия (133 мг, 0,1 ммоль) в ацетоне (80 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Охлаждают до комнатной температуры, добавляют Е!ОАс, органическую фракцию промывают водой и дважды экстрагируют вод
- 50 011011 ную фракцию Е!ОАс. Объединенные органические экстракты сушат над №28О4. фильтруют и концентрируют. Очищают хроматографией на силикагеле. элюируя смесью Е!ОАс/гексан (1:8). с получением требуемого полупродукта.
(±)-3-Метил-2.3-дигидробензофуран-5-карбонитрил: добавляют гидрид три-п-бутилолова (5.821 г. 20 ммоль) и АIΒN (411 мг. 2.5 ммоль) к раствору 4-аллилокси-3-бромбензонитрила (595 мг. 2.5 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Разбавляют Е!ОАс и промывают водой. Водную фракцию трижды экстрагируют Е!ОАс. Объединяют органические экстракты. промывают рассолом. сушат над №28О4. фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле. элюируя смесью Е!ОАс/гексан (1:8). с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (474 мг. 100%. со следовыми количествами производного трибутилолова).
(±)-С-(3-Метил-2.3-дигидробензофуран-5-ил)метиламин: применяют способ. аналогично подготовительному примеру 58. с использованием (±)-3-метил-2.3-дигидробензофуран-5-карбонитрила (474 мг. 2.98 ммоль). с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (410 мг. 84%).
Соединения подготовительных примеров 62-64 могут быть получены по способу. аналогично описанному в подготовительном примере 61. с использованием 3-бром-4-гидроксибензонитрила или 4-бром3-гидроксибензонитрила и соответствующим образом замещенного аллилбромида. Данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Подготовител ышй пример Структура Соединение МС (ЕЗ+) т/ζ
62 Н2)Г (±)-С-(3-Метил-2,3дигидробензофуран-6ил)метиламин 164 (М+Н)*
63 нА С-(3,3-Диметил-2,3дигидробензофуран-5ил)метиламин N6
64 С- (3,3-Диметил-2,3- 178
1 η дигидробенз офуран-6- (М+Н)*
л π ил)метиламин
[1
η2ν
N0=^ определяли
Подготовительный пример 65. С-(2.2-Диметил-3-оксо-2.3-дигидробензофуран-5-ил)метиламин
№(2.2-Диметил-3-оксо-2.3-дигидробензофуран-5-илметил)-2.2.2-трифторацетамид: добавляют 2бромизобутирилбромид (1.724 г. 7.5 ммоль) к раствору 2.2.2-трифтор-№(4-метоксибензил)ацетамида (1.166 г. 5.0 ммоль) в 1.2-дихлорэтане (8 мл) при 15°С. затем добавляют безводный хлорид железа (III) в порошке (973 мг. 6.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 15°С в течение 3 ч и при комнатной температуре в течение 8 дней. Добавляют по каплям насыщенный водный раствор калия натрия тартрат. затем воду и Е!ОАс и перемешивают в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывают. отделяют органическую фракцию и водный слой трижды экстрагируют Е!ОАс. Объединяют органические экстракты. промывают рассолом. сушат над №28О4. фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле. элюируя смесью Е!ОАс/гексан (1:3). с получением требуемого полупродукта (253 мг. 17%).
С-(2.2-диметил-3-оксо-2.3-дигидробензофуран-5-ил)метиламин: растворяют №(2.2-диметил-3-оксо2.3-дигидробензофуран-5-илметил)-2.2.2-трифторацетамид (253 мг. 0.88 ммоль) в 7М растворе аммиак/метанол и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 дней. Летучие вещества удаляют в вакууме. очищают хроматографией на силикагеле. элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (92:8). с получением указанного в заголовке соединения (44 мг. 26%). МС (Е8+) т/ζ: 175 (Μ+Ε-Ν^)'1'.
Подготовительный пример 66. С-(2.2-Диметил-3-оксо-2. 3-дигидробензофуран-6-ил)метиламин
- 51 011011
ммоль) к раствору 3-метоксибензиламина (3,43 г, 25 ммоль) и Ν-метилморфолина (3,793 г, 37,5 ммоль) в ТГФ (80 мл) при 0°С и перемешивают при той же температуре в течение 4 ч. Нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 ч. Разбавляют Е!ОАс, промывают последовательно водой, 1н. водным НС1, насыщенным водным раствором NаНСОз и рассолом. Органическую фракцию сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью Е!ОАс/гексан (1:3), с получением требуемого полупродукта (5,344 г, 91%).
С-(2,2-Диметил-3-оксо-2,3-дигидробензофуран-6-ил)метиламин: применяют способ, аналогично подготовительному примеру 65, с использованием 2,2,2-трифтор-Ы-(3-метоксибензил)ацетамида (1,166 г, 5 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 23% для двух стадий). МС (Е8+) т/ζ: 192 (М+Н)+.
Подготовительный пример 67. 6-Аминометил-2,2-диметил-2Н-хромен
ын2
Помещают 2,2-диметил-2Н-хромен-6-карбонитрил (1,5 г, 8,1 ммоль) и активированный влажным этанолом никель Ренея (0,4 г) в сосуд Парра для обработки под давлением. Немедленно добавляют 7н. аммиак в метаноле (170 мл) и сосуд закупоривают. Реакционный сосуд продувают азотом, подают водород под давлением (3400 кПа), сосуд закупоривают, реакционную смесь перемешивают и нагревают до 60°С, выдерживая при этой температуре в течение 20 ч. Источник тепла удаляют и дают реакционной смеси остыть до комнатной температуры. Из сосуда удаляют избыток водорода и сосуд продувают азотом. Фильтруют реакционную смесь для удаления никеля Ренея. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (9:1), с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 97%). МС (Е8+) т/ζ: 175 (М +Ι-Ν Г)'.
Подготовительный пример 68. 4-(2-Метилтиазол-4-ил)бензиламин
4-(2-Метилтиазол-4-ил) бензонитрил: суспендируют 4-цианофенацилбромид (515 мг, 2,23 ммоль) в этаноле (15 мл). Добавляют тиоацетамид (171 мг, 2,23 ммоль) и бикарбонат натрия (187 мг, 2,23 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Концентрируют в вакууме и остаток растворяют в ДХМ. Органическую фракцию промывают водой, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют с получением твердого вещества. Суспендируют твердое вещество в смеси эфир/гексан и фильтруют в вакууме, промывают гексаном с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (415 мг, 93%). ГХ-МС т/ζ: 200 (М+).
4-(2-Метилтиазол-4-ил)бензиламин: растворяют 4-(2-метилтиазол-4-ил)бензонитрил (305 мг, 1,52 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл). Добавляют 1М раствор литийалюминийгидрида в ТГФ (3,05 мл, 3,05 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают смесью воды со льдом и последовательно обрабатывают Е!ОАс и водой. Фильтруют смесь через целит. Органическую фракцию отделяют и экстрагируют водную фракцию хлороформом. Объединенные органические экстракты сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (120 мг), которое используют без дальнейшей очистки. ГХ-МС т/ζ: 204 (М+).
Подготовительный пример 69. 4-(Пиридин-4-ил)бензиламин
- 52 011011 №(трет-Бутоксикарбонил)-4-бромбензиламин: при перемешивании добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (1,173 г, 5,375 ммоль) и триэтиламин (1,087 г, 1,0 мл, 10,75 ммоль) к раствору 4-бромбензиламина (1,0 г, 5,375 ммоль) в безводном ДХМ (15 мл). Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, разбавляют ДХМ и промывают водой. Органическую фракцию отделяют, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (1:0, 19:1 и 9:1), с получением требуемого полупродукта в виде твердого вещества (1,24 г, 81%).
№(трет-Бутоксикарбонил)-4-(пиридин-4-ил)бензиламин: растворяют №(трет-бутоксикарбонил)-4бромбензиламин (0,8 г, 2,807 ммоль) в безводном ОМЕ (12 мл) в атмосфере азота. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,162 г, 0,14 ммоль), пиридин-4-борную кислоту (0,513 г, 4,211 ммоль) и 2М водный раствор №ьСО3 (2,8 мл, 5,614 ммоль). Нагревают реакционную смесь в течение ночи при 70°С. Охлаждают смесь до комнатной температуры, разбавляют ЕЮАс и фильтруют через целит. Органическую фракцию промывают водой, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (1:0, 4:1 и 1:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (0,295 г, 37%). ГХ-МС т/ζ: 284 (М+).
4-(Пиридин-4-ил)бензиламин. Растворяют №(трет-бутоксикарбонил)-4-(4-пиридил) бензиламин (363 мг, 1,276 ммоль) в безводном ДХМ (10 мл). Добавляют 4н. хлористый водород в диоксане (10 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Концентрируют в вакууме с получением гидрохлорида в чистой форме в виде твердого вещества. Твердое вещество растворяют в насыщенном водном растворе NаНСΟз, трижды экстрагируют ДХМ и еще трижды ЕЮАс. Объединяют органические экстракты, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (166 мг, 71%). ГХ-МС т/ζ: 184 (М+).
Подготовительный пример 70. 4-(Пиридин-2-ил)бензиламин
Оксим 4-(2-пиридил)бензальдегида. Добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,379 г, 5,458 ммоль) и раствор №ЮН (0,327 г, 8,187 ммоль) в воде (2 мл) к раствору 4-(2-пиридил) бензальдегида (0,5 г, 2,729 ммоль) в этаноле (10 мл). Нагревают смесь до 80°С, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮАс и водой. Органическую фракцию отделяют и сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (1:0 и 4:1), с получением требуемого полупродукта (311 мг, 58%). ГХ-МС т/ζ: 198 (М+).
4-(Пиридин-2-ил)бензиламин: добавляют Р4/С (10%, 50 мг) и концентрированный НС1 (2 мл) к раствору оксима 4-(2-пиридил)бензальдегида (0,29 г, 1,46 ммоль) в абсолютном этаноле (20 мл). Смесь гидрогенизируют при давлении водорода 50 фунт/дюйм2 в течение 2 ч. Фильтруют через целит, промывают этанолом и концентрируют в вакууме с получением гидрохлорида в чистой форме в виде твердого вещества. Твердое вещество растворяют в насыщенном водном растворе NаНСΟз, трижды экстрагируют водный раствор ДХМ и еще трижды ЕЮАс. Объединяют органические экстракты, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (130 мг, 48%). ГХ-МС т/ζ: 184 (М+).
Подготовительный пример 71. 4-(1-Метил-1Н-имидазол-2-ил)бензиламин
трет-Бутиловый эфир [4-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)бензил]карбаминовой кислоты.
Добавляют 4-(№трет-бутоксикарбониламинометил)фенилбороновую кислоту (1,9 г, 7,4 ммоль), 2бром-1-метил-1Н-имидазол (800 мг, 5,0 ммоль), тетракис(трифенилфосфин) палладий (0) (287 мг, 0,25 ммоль) и карбонат калия (860 мг, 6,2 ммоль) в колбу, содержащую толуол (10 мл). Нагревают смесь в закупоренной колбе до 90°С, выдерживая при этой температуре в течение 16 ч. Охлаждают смесь, разбавляют ЕЮАс (50 мл), фильтруют через целит и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс/метанол (49:50:1), с получением требуемого полупродукта (1,2 г, 83%). ГХ-МС т/ζ: 287 (М+).
4-(1-Метил-1Н-имидазол-2-ил)бензиламин: растворяют трет-бутиловый эфир [4-(1-метил-1Н
- 53 011011 имидазол-2-ил)бензил]карбаминовой кислоты (500 мг, 1,7 ммоль) в ДХМ (20 мл) и трифторуксусной кислоте (5 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Концентрируют в вакууме и очищают 8СХ хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (240 мг, 74%). МС (Е8+) т/ζ: 188 (М+Н)+.
Подготовительный пример 72. 4-Этансульфонилбензиламин
4-Этилтиобензонитрил: объединяют 4-меркаптобензонитрил (0,4 г, 2,96 ммоль), бромэтан (1,4 мл, 8,88 ммоль) и карбонат калия (3,3 г, 23,7 ммоль) в безводном ДМФА (7 мл) и нагревают до 60°С, выдерживая при этой температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между рассолом (20 мл) и ЕЮАс (20 мл). Органическую фракцию отделяют, сушат над безводным №128О4 и концентрируют. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (1:0, 9:1 и 4:1), с получением требуемого полупродукта в виде бесцветного масла (0,4 г, 83%).
4-Этансульфонилбензонитрил. Растворяют 4-этилтиобензонитрил (0,4 г, 2,4 ммоль) в ТФУ (10 мл) и медленно добавляют пероксид водорода (30 мас.%, 10 мл) при 5°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и распределяют между рассолом (20 мл) и ДХМ (20 мл). Органическую фракцию отделяют, сушат над безводным №28О4 и концентрируют с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (0,5 г, 100%). ГХ-МС т/ζ: 195 (М').
4-Этансульфонилбензиламин: объединяют 4-этансульфонилбензонитрил (0,7 г, 3,5 ммоль), никель Ренея 3201 (суспензия в воде, 0,1 г), 2н. раствор аммиака в метаноле (20 мл) и гидрогенизируют при 50 фунт/дюйм2 в течение 17 ч. Фильтруют реакционную смесь через слой целита и концентрируют в вакууме. Очищают 8СХ хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,3 г, 43%).
Подготовительный пример 73. 4-(2-Пропансульфонил)бензиламин
Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 72, с использованием 4-меркаптобензонитрила (0,5 г, 3,7 ммоль) и 2-бромпропана (1,4 г, 11,38 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,3 г, общий выход 39%).
Подготовительный пример 74. 4-Аминометил-Ы-трет-бутилбензамид
№трет-бутил-4-цианобензамид. Объединяют 4-цианобензойную кислоту (30 мг, 2,07 ммоль), третбутиламин (0,5 мл, 4,13 ммоль), триэтиламин (0,4 мл, 2,89 ммоль) и НАТи (1,1 г, 2,89 ммоль) в безводном ДМФА (7 мл). Перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь распределяют между рассолом (15 мл) и диэтиловым эфиром (15 мл), отделяют органическую фракцию, сушат над безводным №128О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя ДХМ, с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (0,4 г, 89%). МС (Е8+) т/ζ: 203 (М+Н)+.
4-Аминометил-Ы-трет-бутилбензамид. Объединяют №трет-бутил-4-цианобензамид (0,4 г, 1,78 ммоль), никель Ренея 3201 (суспензия в воде, 0,03 г), 2н. аммиак в метаноле (20 мл) и гидрогенизируют при 50 фунт/дюйм2 в течение 1 ч. Фильтруют реакционную смесь через слой целита, растворитель удаляют и очищают 8СХ хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,4 г, 95%). МС (Е8+) т/ζ: 207 (М+Н)+.
Подготовительный пример 75. 4-Аминометил-2-фтор-Ы-трет-бутилбензамид
- 54 011011
4-Бром-№трет-бутил-2-фторбензамид: объединяют 4-бром-2-фторбензойную кислоту (5,0 г, 22,83 ммоль) и тионилхлорид (10 мл, 0,137 моль) в толуоле (10 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Концентрируют реакционную смесь с получением 4-бром-2-фторбензоилхлорида (5,0 г, 93%), который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. Растворяют трет-бутиламин (0,8 мл, 5,12 ммоль) и триэтиламин (0,8 мл, 6,32 ммоль) в безводном ДХМ (20 мл), охлаждают до 0°С и добавляют раствор 4-бром-2-фторбензоилхлорида (1,0 г, 4,22 ммоль) в безводном ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин, нагревают до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение 30 мин. Промывают реакционную смесь рассолом (2x10 мл), сушат органические экстракты над безводным №28О4, растворитель выпаривают и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя ДХМ, с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (1,0 г, 87%). МС (Е8+) т/ζ: 275 (М+Н)+.
№трет-Бутил-4-циано-2-фторбензамид: объединяют 4-бром-№трет-бутил-2-фторбензамид (1,0 г, 3,65 ммоль) и цианид меди (I) (0,7 г, 7,29 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают 50% (об./об.) водным этилендиамином (20 мл). Экстрагируют реакционную смесь диэтиловым эфиром (3x10 мл), объединяют органические экстракты, промывают рассолом (2x10 мл) и органическую фракцию сушат над №28О4. Растворитель выпаривают и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (1:0, 9:1, 4:1, 7:3 и 3:2), с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (0,6 г, 77%). МС (Е8+) т/ζ: 221 (М+Н)+.
4-Аминометил-2-фтор-№трет-бутилбензамид: объединяют №трет-бутил-4-циано-2-фторбензамид (0,6 г, 1,78 ммоль), никель Ренея® 3201 (суспензия в воде, 30 мг), 2н. аммиак в метаноле (30 мл) и гидрогенизируют при 50 фунт/дюйм2 в течение 1 ч. Фильтруют реакционную смесь через слой целита, концентрируют в вакууме и очищают 8СХ хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,6 г, 96%).
Подготовительный пример 76. 4-Аминометил-2-фтор-№метил-№пропилбензамид
I
Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 75, с использованием 4-бром-2фторбензойной кислоты (1,0 г, 4,56 ммоль) и Ν-метилпропиламина (0,5 мл, 5,05 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,5 г, 49%). ГХ-МС т/ζ: 224 (МД
Подготовительный пример 77. 4-Аминометил-№(2,2,2-трифторэтил)бензамид
Применяют общую методику 6-1 с использованием 2,2,2-трифторэтиламина (197 мг, 2 ммоль) и 4(трет-бутоксикарбоиламинометил)бензойной кислоты, с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (440 мг, 94%). МС (Е8+) т/ζ: 233 (М+Н)+.
Соединения подготовительных примеров 78-93 могут быть получены по способу, аналогично описанному в подготовительном примере 77, с использованием 4-(трет-бутоксикарбониламинометил)бензойной кислоты и подходящего амина. Значения общего выхода и данные МС (Е8) приведены в таблице ниже.
- 55 011011
Подготови тельный пример ΝΗ-Κ Соединение МС (Е8) т/ζ
(%)
78 Ε Р 4-Аминометил-М(2,2,3,3,3пентафторпропил)бенза МИД 100 283 (М+Н)+
79 (±)-4-Аминометил-М(2,2,2-трифтор-1метилэтил)бензамид 78 247 (М+Н)+
80 мн'Лч*'СРа 4-Аминометил-Ν(3,3,3трифторпропил)бензами д 100 247 (М+Н)+
81 (+)-4-Аминометил-Ν(3,3,З-трифтор-1метилпропил)бензамид 100 261 (М+Н)+
82 «-0 4 -Аминометил-Λί(циклопентил)бензамид 100 219 (М+Н)+
83 Ό 4 -Аминометил-74(циклогексил)бензамид 100 233 (М+Н)+
84 -Ю 4-Аминометил-М- (циклогептил)бензамид 80 247 (М+Н)+
85 ΝΗΌ 4-Аминометил-И(тетрагидропиран-4ил)бензамид 56 Νϋ
86 4-Аминометил-Ν-(4метилфенил)бензамид 100 239 (М-Н) -
87 4-Аминометил-Ν-(4хлорфенил)бензамид 84 259 (М-Н)-
88 4-Аминометил-Νбензилбензамид 59 241 (М+Н)+
89 «их 4-Аминометил-Я-(3,4дифторфенил)бензамид 100 Νϋ
90 Ю (Я) -4-Аминометил-!У- (1-фенилэтил)бензамид 94 255 (М+Н)+
91 (5) -4-Аминометил-М(1-фенилэтил)бензамид 94 255 (М+Н)+
92 4-Аминометил-ДГ- (1метил-1фенилэтил)бензамид 22 269 (М+Н)+
93 нн-ЦО (±)-4-Аминометил-и(1-метил-2фенилэтил)бензамид 85 269 (М+Н) +
ЫЭ=Не определяли
Подготовительный пример 94. 4-(Пиперидин-1-илкарбонил)бензиламин
Применяют общую методику 6-1 с использованием пиперидина (373 мг, 4,4 ммоль) и 4-(третбутоксикарбониламинометил)бензойной кислоты, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,03 г, 100%). МС (Е8+) т/ζ: 219 (М+Н)+.
Подготовительный пример 95. 4-Аминометил-Ы-циклогексил-2-фторбензамид
- 56 011011
4-Бром-№циклогексил-2-фторбензамид: растворяют 4-бром-2-фторбензоилхлорид (1 г, 4,21 ммоль) в ДХМ и охлаждают раствор на ледяной бане. Добавляют триэтиламин (0,87 мл, 6,32 ммоль) и циклогексиламин (502 мг, 5,1 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяют между рассолом и ДХМ. Органическую фракцию сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (1,24 г, 98%).
4-Циано-№циклогексил-2-фторбензамид: смесь 4-бром-№циклогексил-2-фторбензамида (1,24 г, 4,13 ммоль) и цианида меди (740 мг, 8,26 ммоль) в ДМФА (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Охлаждают смесь до комнатной температуры, добавляют водный этилендиамин и перемешивают в течение 30 мин. Экстрагируют смесью гексан/Е!ОАс (1:1), органическую фракцию сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают остаток хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (5:1), с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (620 мг, 61%). МС (Е8-) т/ζ: 245 (М-Н)-.
4-Аминометил-№циклогексил-2-фторбензамид: растворяют 4-циано-№циклогексил-2-фторбензамид (620 мг, 2,5 ммоль) в 7н. растворе аммиак/метанол (150 мл) и гидрогенизируют при давлении водорода 500 фунт/дюйм2 в присутствии никеля Ренея (500 мг) в течение 16 ч при 60°С. Фильтруют смесь и концентрируют в вакууме. Очищают 8СХ хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (600 мг, 94%). МС (Е8-) т/ζ: 251 (М-Н)-.
Подготовительный пример 96. Циклогексиламид 5-(аминометил)пиридин-2-карбоновой кислоты
5-(трет-Бутоксикарбониламинометил)пиридин-2-карбоксилат лития: растворяют 5-аминометил-2хлорпиридин (2 г, 14 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (3,37 г, 15,4 ммоль) в ДХМ (30 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (10:1 и 5:1), с получением 5-(третбутоксикарбониламинометил)-2-хлорпиридина в виде желтого твердого вещества (3,6 г, 100%). МС (Е8+) т/ζ: 243 (М+Н)+. Растворяют 5-(трет-бутоксикарбониламинометил)-2-хлорпиридин (1 г, 4,12 ммоль) в смеси этанола (15 мл) и ДМФА (5 мл), добавляют карбонат калия (427 мг, 3,09 ммоль), ацетат палладия (II) (92 мг, 0,4 ммоль) и дифенилфосфиноферроцен (240 мг, 0,44 ммоль). Подают газообразный монооксид углерода под давлением 15 фунт/дюйм2 и нагревают реакционную смесь до 90°С, выдерживая при этой температуре в течение 16 ч. Фильтруют реакционную смесь, фильтрат концентрируют и остаток распределяют между водой и смесью гексан/Е!ОАс (1:1). Органическую фракцию сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают остаток хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (3:2), с получением этилового эфира 5-(трет-бутоксикарбониламинометил)пиридин-2карбоновой кислоты в виде коричневого масла (920 мг, 80%). МС (Е8+) т/ζ: 281 (М+Н)+. Растворяют этиловый эфир 5-(трет-бутоксикарбониламинометил)пиридин-2-карбоновой кислоты (920 мг, 3,28 ммоль) в смеси вода/ТГФ (1:2, 15 мл) и добавляют гидроксид лития (87 мг, 3,61 ммоль). Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 4 ч и концентрируют до твердого вещества. Сушат продукт азеотропной перегонкой с толуолом с получением требуемого полупродукта в виде коричневого твердого вещества (1 г, 100%). МС (Е8+) т/ζ: 253 (М+Н)+.
Циклогексиламид 5-(аминометил)пиридин-2-карбоновой кислоты: применяют общую методику 6-2 с использованием циклогексиламина (1 мл), 5-(трет-бутоксикарбониламинометил)пиридин-2карбоксилата лития (1 г, 3,96 ммоль) и ОГЕА (5 мл) в качестве сорастворителя, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (200 мг, 22%). МС (Е8+) т/ζ: 234 (М+Н)+.
Подготовительный пример 97. 4-Фторбензиламид 5-(аминометил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Применяют общую методику 6-2 с использованием 4-фторбензиламина (551 мг, 4,4 ммоль), 5-(третбутоксикарбониламинометил)пиридин-2-карбоксилата лития (740 мг, 2,93 ммоль) и ОША (2,6 мл) в качестве сорастворителя, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (200 мг, 26%). МС (Е8+) т/ζ: 260 (М+Н)+.
Подготовительный пример 98. 2-Аминометил-5-(2,2,2-трифторэтокси) пиридин
- 57 011011
2-Метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин: добавляют 5-гидрокси-2-метилпиридин (3,3 г, 30,6 ммоль), карбонат калия (17 г, 122,4 ммоль) и 2-бром-1,1,1-трифторэтан (10 г, 61,2 ммоль) в колбу, содержащую ДМФА (60 мл), и нагревают до 95°С, выдерживая при этой температуре в течение 20 ч. Охлаждают смесь, разбавляют 10% водным раствором №1С1 (20 мл) и экстрагируют смесью гексан/Е!ОАс (1:1, 100 мл). Фильтруют двухфазную смесь через целит, органическую фракцию отделяют, промывают 10% водным раствором №1С1 (3x50 мл) и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (9:1 до 1:1), с получением требуемого полупродукта (4,1 г, 70%).
2-Бромметил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин: добавляют 2-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин (2,5 г, 13,1 ммоль), ΝΒ8 (2,3 г, 13,1 ммоль) и бензоилпероксид (50 мг) в колбу, содержащую тетрахлорид углерода (30 мл). Нагревают смесь при 80°С в закупоренной колбе в течение 16 ч. Колбу охлаждают, добавляют ΝΒ8 (1,1 г, 6,5 ммоль) и бензоилпероксид (100 мг), затем продолжают нагревание при 80°С, выдерживая при этой температуре еще в течение 5 ч. Охлаждают смесь, разбавляют ДХМ, затем промывают насыщенным раствором натрия бисульфита (10 мл). Собирают органическую фракцию и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (9:1), с получением требуемого полупродукта (460 мг, 13%).
2-Аминометил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин: растворяют азид натрия (270 мг, 4,0 ммоль) в ДМФА (30 мл). Охлаждают раствор до 0°С, затем добавляют 2-бромметил-5-(2,2,2-трифторэтокси) пиридин (440 мг, 1,6 ммоль) при 0°С. Медленно нагревают смесь от 0°С до 80°С в течение 30 мин. Охлаждают реакционную смесь, разбавляют Е!ОАс (100 мл) и промывают 10% водным раствором №1С1 (3x25 мл). Собирают органическую фракцию и концентрируют в вакууме до объема 50 мл. Раствор переносят в сосуд для обработки под давлением. Добавляют 10% Рб/С (тип Дегусса Е101, 50% воды по массе, 500 мг) и подают водород под давлением (10 фунт/дюйм2), перемешивая в течение 1 ч. Фильтруют смесь через целит, осадок на фильтре промывают теплым метанолом и далее ДХМ. Концентрируют в вакууме, затем очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (20:1), с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 54%). МС (Е8+) т/ζ: 207 (М+Н)+.
Подготовительный пример 99. 2-Аминометил-5-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтокси) пиридин
5-Хлорпиридин-2-карбонитрил: добавляют 2,5-дихлорпиридин (6,0 г, 40,5 ммоль), цианид цинка (2,9 г, 24,7 ммоль), цинковую пыль (116 мг, 1,8 ммоль) и 1,1'-[бис(дифенилфосфин)ферроцен]дихлорпалладий (II) (20 мг, 0,98 ммоль) в колбу, содержащую ДМФА (40 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Разбавляют смесь Е!ОАс (300 мл) и промывают 10% водным раствором №1С1 (3x75 мл). Собирают органическую фракцию, концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (от 9:1 до 1:1), с получением требуемого полупродукта (2,6 г, 46%).
5-Фторпиридин-2-карбонитрил. Добавляют 5-хлорпиридин-2-карбонитрил (3,0 г, 21,7 ммоль) и фторид калия (3,9 г, 67,1 ммоль) в колбу, содержащую ИМР (75 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Добавляют еще фторид калия (1,0 г, 17,2 ммоль) и ИМР (10 мл), затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Охлаждают смесь, разбавляют Е!ОАс, затем промывают насыщенным раствором №1С1 (3x50 мл). Собирают органическую фракцию, концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (20:1), с получением требуемого полупродукта (1,5 г, 53%).
5-(2,2,2-Трифтор-1,1-диметилэтокси)пиридин-2-карбонитрил: в атмосфере азота медленно добавляют 2-трифторметил-2-пропанол (1,1 г, 8,3 ммоль) к суспензии гидрида натрия (202 мг, 60% в минеральном масле, промытый гексаном) в НМРА (3 мл). Перемешивают суспензию в течение 15 мин, затем добавляют 5-фторпиридин-2-карбонитрил (510 мг, 4,2 ммоль). Перемешивают суспензию в течение 16 ч при комнатной температуре. Доводят рН смеси до 9 карбонатом натрия, затем экстрагируют диэтиловым эфиром (3x50 мл). Собирают органическую фракцию, сушат над Иа28О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (95/5 до 80/20), с получением требуемого полупродукта (768 мг, 79%). ГХ-МС т/ζ: 230 (М+).
2-Аминометил-5-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтокси)пиридин: добавляют 5-(2,2,2-трифтор-1,1
- 58 011011 диметилэтокси)пиридин-2-карбонитрил (580 мг, 2,5 ммоль), 10% Рб/С (тип Дегусса Е101, 50% воды по массе, 400 мг) и трифторуксусную кислоту (2 мл) в этаноле (20 мл) в сосуд для обработки под давлением. Подают водород под давлением 50 фунт/дюйм2 в течение 1 ч. Смесь фильтруют через целит и осадок на фильтре промывают нагретым этанолом с последующим добавлением ДХМ в атмосфере азота. Концентрируют в вакууме с получением неочищенного продукта в виде соли трифторуксусной кислоты. Свободное основание получают с помощью 8СХ хроматографии, затем очищают с использованием хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (20:1), с получением указанного в заголовке соединения (261 мг, 45%). МС (Е8+) т/ζ: 235 (М+Н)+.
Подготовительный пример 100. (±)-2-Аминометил-5-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин
(±)-5-(2,2,2-Трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбонитрил: медленно добавляют 1,1,1-трифтор-2пропанол (971 мг, 8,5 ммоль) к суспензии гидрида натрия (205 мг, 60% в минеральном масле, промытый гексаном) в НМРА (8 мл) в атмосфере азота при 0°С. Дают суспензии нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 5 мин. Добавляют 5-хлорпиридин-2-карбонитрил (590 мг, 4,2 ммоль), затем нагревают смесь до 90°С, выдерживая при этой температуре в течение 4 ч. Доводят рН смеси до 9 карбонатом натрия, затем экстрагируют диэтиловым эфиром (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушат над №ь8О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (от 95:5 до 80:20), с получением требуемого полупродукта (818 мг, 89%). ГХ-МС т/ζ: 216 (М+).
(±)-2-Аминометил-5-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин: помещают (±)-5-(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)пиридин-2-карбонитрил (810 мг, 3,7 ммоль), 10% Рб/С (тип Дегусса Е101, 50% воды по массе, 300 мг) и трифторуксусную кислоту (4 мл) в метаноле (50 мл) в сосуд для обработки под давлением. В сосуд подают водород под давлением 40 фунт/дюйм2 в течение 0,25 ч. Фильтруют смесь через целит, осадок на фильтре промывают теплым этанолом и далее ДХМ в атмосфере азота. Концентрируют в вакууме с получением неочищенного продукта в виде соли трифторуксусной кислоты. Свободное основание получают с помощью 8СХ-ионной хроматографией, затем очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (20:1), с получением указанного в заголовке соединения (676 мг, 82%). ГХ-МС т/ζ: 220 (М+).
Подготовительный пример 101. 2-Аминометил-5-фторпиридин
2-Бром-5-фторпиридин: охлаждают 48% бромисто-водородную кислоту (44 мл, 4,4 экв.) на бане, содержащей смесь лед/ацетон, до -5°С, затем добавляют порциями 2-амино-5-фторпиридин (10,0 г, 89,2 ммоль, 1,0 экв.) в течение 10 мин, в процессе добавления поддерживая температуру ниже 5°С. Добавляют бром (14 мл, 3 экв.) при 0°С в течение 2 ч, поддерживая в процессе добавления температуру 0°С. Смесь перемешивают в течение 30 мин, затем через капельную воронку добавляют раствор нитрита натрия (15,4 г) в воде (30 мл) в течение 2 ч, поддерживая в процессе добавления температуру ниже 0°С. Смесь перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют раствор №1ОН (34 г) в воде (34 мл) в течение 1 ч, поддерживая температуру ниже 10°С. Смесь перемешивают в течение 3 мин. Экстрагируют диэтиловым эфиром (5x250 мл), сушат объединенные органические экстракты над №ь8О4 и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта (12,1 г, 77%).
(5-Фторпиридин-2-ил)метанол: при -78°С в атмосфере азота добавляют н-бутиллитий (2,5М в гексане, 16,4 мл, 40,9 ммоль) через шприц к раствору 2-бром-5-фторпиридина (6,0 г, 34,1 ммоль) в толуоле (220 мл), поддерживая температуру реакционной смеси ниже -60°С. Перемешивают смесь при -78°С, затем добавляют ДМФА (3,4 мл, 44,3 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч при той же температуре. Нагревают до -10°С и гасят метанолом (10 мл). Концентрируют смесь до половины объема в вакууме. Разбавляют метанолом (150 мл), охлаждают смесь до -78°С и добавляют боргидрид натрия (3,2 г, 85,2 ммоль) порциями в течение 5 мин. Нагревают смесь до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Гасят водой (10 мл) и удаляют органический растворитель в вакууме с получением смеси масло/вода. Экстрагируют диэтиловым эфиром (3x100 мл), сушат объединенные органические экстракты, промывают рассолом, сушат и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде
- 59 011011 масла (3,9 г, 91%).
(5-Фторпиридин-2-ил)метиловый эфир метансульфоновой кислоты: добавляют метансульфонилхлорид (1,8 мл, 23,5 ммоль) к раствору (5-фторпиридин-2-ил)метанола (2,5 г, 19,7 ммоль) и триэтиламина (8,2 мл, 59,0 ммоль) в ДХМ (150 мл) при 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивают в течение 30 мин и концентрируют в вакууме. Разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют смесь Е!ОАс (3x50 мл). Объединяют органические экстракты и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс, с получением требуемого полупродукта (2,2 г, 54%).
2-Аминометил-5-фторпиридин: растворяют (5-фторпиридин-2-ил)метиловый эфир метансульфоновой кислоты (1,5 г, 7,3 ммоль) в ДМФА (5 мл) и добавляют азид натрия (950 мг, 14,6 ммоль). Смесь перемешивают в течение 30 мин, затем разбавляют смесью гексан/Е!ОАс (1:1, 50 мл). Промывают смесь 10% водным раствором ΝηΟ (3x10 мл). Объединенные органические экстракты сушат над №28О4 и удаляют половину растворителя в вакууме. Добавляют Е!ОАс (20 мл) и суспензию 10% Рй/С (200 мг) в Е!ОАс (2 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре в сосуде при давлении водорода 50 фунт/дюйм2. Фильтруют суспензию через целит и концентрируют в вакууме с получением 2аминометил-5-фторпиридина (613 мг, 60% выход, чистота по данным ГХ/МС 80%). ГХ-МС т/ζ: 126 (М+).
Подготовительный пример 102. 3-Аминометил-5-фторпиридин
В бутыль Парра добавляют 2,6-дихлор-3-циано-5-фторпиридин (20 г, 0,105 моль), этанол (336 мл), триэтиламин (24 мл) и 5% Рй/С (4 г). Помещают на шейкер Парра при давлении водорода 60 фунт/дюйм2 в течение 1 ч при комнатной температуре. Фильтруют реакционную смесь и пропускают через фильтрат газообразный аммиак в течение 10 мин. Добавляют никель Ренея (5,2 г) и помещают на шейкер Парра при давлении водорода 500 фунт/дюйм2 на 18 ч при 60-70°С. Фильтруют реакционную смесь и концентрируют в вакууме. Растворяют в метаноле и добавляют 1н. хлористый водород в эфире до образования осадка. Охлаждают на ледяной бане, осадок отфильтровывают, твердое вещество промывают несколько раз эфиром и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида (12 г, 70%). МС (Е8+) т/ζ: 127 (М+Н) +. Растворяют гидрохлорид в воде, добавляют 0,1н. водный раствор №ОН для доведения рН до 10, экстрагируют ДХМ, органическую фракцию сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения.
Подготовительный пример 103. 3-Аминометил-4-трифторметилпиридин
ΝΗ,
Добавляют 4-трифторметилникотинонитрил (1,0 г, 5,8 ммоль) и активированный влажным этанолом никель Ренея (0,2 г) в сосуд Парра для обработки под давлением. Немедленно добавляют при комнатной температуре 2В-этанол (25 мл), предварительно насыщенный газообразным аммиаком, и сосуд закупоривают. Реакционный сосуд продувают азотом, подают водород под давлением (400 кПа), сосуд закупоривают, реакционную смесь перемешивают и нагревают до 40°С. Реакцию проводят в течение 20 ч, затем источник тепла удаляют и дают реакционной смеси охладиться до комнатной температуры. Из сосуда удаляют избыток водорода и сосуд продувают азотом. Фильтруют реакционную смесь для удаления никеля Ренея, промывают этанолом и концентрируют в вакууме. Очищают 8СХ хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (560 мг, 55%). МС (Е8+) т/ζ: 177 (М+Н)+.
Подготовительный пример 104. Дигидрохлорид 2-аминометил-6-фторпиридина
3-Фторпиридин-Ы-оксид: растворяют 3-фторпиридин (2,5 г, 25,749 ммоль) в безводном ДХМ (75 мл). Добавляют м-СРВА (70% суспензия, 12,696 г, 51,499 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Промывают реакционную смесь насыщенным водным раствором NаНСОз, сушат органическую фракцию над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя ДХМ и смесью ДХМ/метанол (97:3), с получением требуемого полупродукта в виде твердого вещества (1,413 г, 49%). МС (Е8+) т/ζ: 115 (М+Н)+.
2-Циано-3-фторпиридин: растворяют 3-фторпиридин-Ν-оксид (1,0 г, 8,687 ммоль) в безводном ацетонитриле (100 мл). Добавляют триэтиламин (1,319 г, 1,82 мл, 13,031 ммоль), триметилсилилцианид (3,447 г, 4,63 мл, 34,749 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в Е!ОАс и промывают насыщенным водным раствором NаНСОз. Органическую фракцию сушат над №28О4, фильтруют и кон
- 60 011011 центрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (1:0 и 17:3), с получением требуемого полупродукта в виде твердого вещества (746 мг, 70%). ГХ-МС т/ζ: 122 (М+).
Дигидрохлорид 2-аминометил-3-фторпиридина: растворяют 2-циано-3-фторпиридин (300 мг, 2,457 ммоль) в абсолютном этаноле (12 мл). Добавляют 10% Рб/С (93 мг) и концентрированный НС1 (0,614 мл, 7,37 ммоль). Гидрогенизируют при 40 фунт/дюйм2 в течение ночи. Фильтруют через целит и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (440 мг, 90%). МС (Е8+) т/ζ: 127 (М+Н)+.
Подготовительный пример 105. Дигидрохлорид 2-аминометил-6-фторпиридина
2-Циано-6-фторпиридин: растворяют 2,6-дифторпиридин (12 г, 104,2 ммоль) в безводном ДМСО (5 мл). С использованием шприцевого насоса добавляют раствор цианида натрия (1,3 г, 26,53 ммоль) в ДМСО (60 мл) в течение 12 ч. Нагревают смесь до 100°С в течение ночи. Охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ЕЮАс (500 мл) и промывают рассолом. Органическую фракцию сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (1:0 и 4:1), с получением требуемого полупродукта в виде твердого вещества (723 мг, 22%). ГХ-МС т/ζ: 122 (М+).
Дигидрохлорид 2-аминометил-6-фторпиридина: растворяют 2-циано-6-фторпиридин (300 мг, 2,46 ммоль) в абсолютном этаноле (12 мл). Добавляют 10% Рб/С (93 мг) и концентрированный НС1 (0,614 мл, 7,37 ммоль). Гидрогенизируют при 40 фунт/дюйм2 в течение ночи. Фильтруют через целит и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (356 мг, 73%). МС (Е8+) т/ζ: 127 (М+Н)+.
Подготовительный пример 106. 4-Аминометил-№(пиридин-2-илметил)бензамид
Применяют общую методику 6-2 с использованием 2-(аминометил)пиридина (181 мг, 0,172 мл, 1,67 ммоль) и 4-(трет-бутоксикарбониламинометил)бензойной кислоты (420 мг, 1,67 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (427 мг, 100%). МС (Е8+) т/ζ: 242 (М+Н)+.
Соединения подготовительных примеров 107-117 могут быть получены по способу, аналогично описанному в подготовительном примере 106, с использованием 4-(трет-бутоксикарбониламинометил) бензойной кислоты и подходящего амина. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
ПОДГОТОВ игольный пример ΝΗΒ Соединение Выход (%) МС (Е5+) или ГХМС
107 4-Аминометил-М(тиофен-2илметил)бензамид 100 247 (М+Н)+
108 4 -Аминометил-ί?- (3 фторпиридин-2илметил)бензамид 58 259 (М) *
109 4-Аминометил-Ν-(6фторпиридин-2илметил)бензамид 98 259 (М) +
110 4-Аминометил-Ν-(5фторпиридан-2илметил)бензамид 67 259 (М) +
- 61 011011
111 νηΆν<* 4-Аминометил-М- (3трифторметилпиридин-2илметил)бензамид 62 310 (М+Н)+
112 А 4-Аминометил-и- (4трифторметилпиридин-2илметил}бензамид 76 309 (М) +
113 γχ 4-Аминометил-ДО- (5трифторметилпиридин-2илметил)бензамид 65 310 (М+Н)*
114 νη-^Ό 4-Аминоиетил-/7- (2тиофен-2илэтил)бензамид 100 261 (М+Н)+
115 νηΥχΟ 4-Аминометил-М-(2пиридин-2илэтил)бензамид 81 256 (М+Н)*
116 4-Аминометил-77- (2пиридин-3илэтил)бензамид 97 256 (М+Н)+
117 ,..-с 4-Аминометил-Ν- (2пиридин-4илэтил)бензамид 96 256 (М+Н)‘
Добавляют цианоборогидрид натрия (452 мг, 7,2 ммоль) к раствору 3-фторацетофенона (500 мг, 3,6 ммоль) и ацетата аммония (2,8 г, 36 ммоль) в метаноле (11 мл). Смесь перемешивают в течение 96 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Доводят рН до 2 с помощью 2М хлористого водорода в диэтиловом эфире. Упаривают суспензию в вакууме, разбавляют остаток ДХМ и промывают 5н. водным №1ОН с последующим добавлением насыщенного водного раствора NаНСОз. Сушат органическую фракцию, концентрируют в вакууме до половины объема и помещают раствор на 8СХ колонку (предварительно промывают колонку метанолом, затем ДХМ, после чего элюируют 2М аммиаком в метаноле). Упаривают фракции до половины объема для удаления аммиака, добавляют избыток 2М хлористого водорода в диэтиловом эфире и концентрируют с получением гидрохлорида (смесь указанного в заголовке соединения и димера 70:30). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (20:1), с получением указанного в заголовке соединения (323мг, 51%). МС (Е8+) т/ζ: 140 (М+Н)+.
Подготовительный пример 119. 1-(3-Фторфенил)этиламин, изомер 2
У
Устанавливают колбу, оборудованную холодильником, механической мешалкой и капельной воронкой. Через капельную воронку добавляют 3-фторацетофенон (25 г, 0,18 моль) и муравьиную кислоту (4,2 г, 0,09 моль) в колбу, содержащую формамид (32,6 г, 0,72 моль), при 140°С, выдерживая при этой температуре в течение 15 мин, и затем нагревают смесь до 160°С. Через капельную воронку последовательно добавляют муравьиную кислоту (4,2 г, 0,5 экв.) в колбу каждый час в течение 4 ч, поддерживая температуру реакционной смеси 160°С. Реакционную смесь охлаждают, экстрагируют толуолом (3x100 мл) и концентрируют органическую фракцию в вакууме. К остатку добавляют водный НС1 (37%, 40 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Охлаждают до комнатной температуры и промывают водную смесь толуолом (2x100 мл), затем подщелачивают 5н. водным раствором №1ОН (120 мл). Экстрагируют основную смесь Е!ОАс (3x100 мл), сушат объединенные органические экстракты над №28О4 и фильтруют. Подкисляют фильтрат 2М хлористым водородом в диэтиловом эфире до рН 2 и концентрируют в вакууме до твердого состояния. Суспендируют твердое вещество в диэтиловом эфире, фильтруют и промывают диэтиловым эфиром. Сушат твердое вещество в вакуумной печи при 50°С с получением гидрохлорида (±)-1-(3-фторфенил)этиламина (21,5 г, 68%). МС (Е8+) т/ζ: 140 (М+Н)+.
Растворяют гидрохлорид (±)-1-(3-фторфенил)этиламина (42,5 г, 0,24 моль) в ТГФ (520 мл) и насыщенном водном растворе NаНСОз (430 мл). Добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (69 г, 0,31 моль) и пе
- 62 011011 ремешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Органическую фракцию отделяют, разбавляют ЕЮАс (300 мл) и промывают 2н. водным раствором №1ОН (1x400 мл) и водой (2x200 мл). Упаривают органическую фракцию в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (9:1), с получением (±)-№[1-(3-фторфенил)этил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (56 г, 97%). ГХ-МС т/ζ: 183 [(М-С4Н9)+].
Разделяют рацемическую смесь трет-бутилового эфира (±)-№[1-(3-фторфенил) этил] карбаминовой кислоты хиральной хроматографией с нормальной фазой (колонка СЫга1се1 ОЭ 8x34 см, элюирование 95:5, гептан/изопропанол). Применяют общую методику 1-4 для снятия защиты с целевого изомера [20,7 г, >95% ее (колонка СЫга1се1 ОЭ. 4,6x250 мм, элюент: 95:5 гептан/изопропанол 0,2% ЭМЕЛ. 1,0 мл/мин)], с получением указанного в заголовке соединения (9,4 г, 78%). МС (Е8+) т/ζ: 140 (М+Н)+.
Подготовительный пример 120. (±)-1-(2-Фторфенил)этиламин
Добавляют цианоборогидрид натрия (1,8 г, 29 ммоль) к раствору 2-фторацетофенона (2,0 г, 14,5 ммоль) и ацетата аммония (11,2 г, 145 ммоль) в метаноле (45 мл). Смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Доводят рН смеси до 1 с помощью 2М хлористого водорода в диэтиловом эфире. Упаривают суспензию в вакууме, разбавляют остаток ДХМ и промывают 5н. водным №1ОН. Сушат органическую фракцию, осторожно упаривают при пониженном давлении, поскольку амин летучий, до одной трети объема и помещают продукт на 8СХ колонку (предварительно промывают колонку метанолом, затем ДХМ, элюируют 2М аммиаком в метаноле).
Упаривают фракцию до половины объема для удаления аммиака, затем добавляют избыток 2М хлористого водорода в диэтиловом эфире и концентрируют с получением гидрохлорида. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (20:1), с получением указанного в заголовке соединения (280 мг, 13%). МС (Е8+) т/ζ: 140 (М+Н)+.
Подготовительный пример 121. 1-(2-Фторфенил)этиламин, изомер 1
Применяют способ, аналогично общей методике 6-3, с использованием 2-фторацетофенона (1,4 г, 9,9 ммоль) и (К)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида (1,0 г, 8,2 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс/2М аммиаком в метаноле (90:9:1 до 50:45:5). Добавляют 4М хлористый водород в диоксане с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида (600 мг, 35%). МС (Е8+) т/ζ: 140 (М+Н)+. Растворяют гидрохлорид в водном растворе карбоната цезия (1,5 экв.) и экстрагируют толуолом с получением свободного основания.
Соединения подготовительных примеров 122-141 могут быть получены по способу, аналогично описанному в подготовительном примере 121, с использованием (К)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида или (8)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамида и подходящего ацетофенона. Значения общего выхода и данные масс-спектроскопии приведены в таблице ниже.
- 63 011011
О-в
Подготовится ькый пример К Соединение Выход (%) МС (ЕЗ+) или ГХ-МС
122 З-Циано 1- (3- Цианофенил)этиламин, изомер 1 37 130 (М+Н-ЫН3) +
123 З-Циано 1-(3- Цианофенил)этиламин, изомер 2 49 130 (Μ+Η-ΝΗ3)*
124 4-Циано 1-(4- Цианофенил)этиламин, изомер 1 49 130 (Μ+Η-ΝΗ3)*
125 4-Циано 1-(4- Цианофенил)этиламин, изомер 2 49 130 (М+Н-ЫНз)*
126 2-Хлор 1-(2- Хлорфенил)этиламин, изомер 1 25 156 (М+Н)*
127 З-Хлор 1-(3- Хлорфенил)этиламин, изомер 1 68 156 (М+Н)*
128 3-СРз 1-(3- Трифторметилфенил)эт иламин, изомер 1 40 190 (М+Н)*
129 4-СГз 1-(4- Трифторметилфенил)эт иламин, изомер 2 70 190 (М+Н)*
130 З-Хлор, 1-(З-Хлор-4фторфенил)этиламин, изомер 1 66 174 (М+Н)*
131 3- Хлор, 4- фтор 1-(З-Хлор-4фторфенил)этиламин, изомер 2 68 17 4 (М+Н)*
132 2,3Дифтор 1-(2,3- Дифторфенил)этиламин , изомер 1 20 141 (Μ+Η-ΝΗ3)*
133 2,3Дифтор 1-(2,3- Дифторфеиил)этиламин , изомер 2 45 141 (М+Н-ЫНз)*
134 2,4Дифтор 1-(2,4- Дифторфенил)этиламин , изомер 1 58 158 (М+Н)*
135 2,4- Дифтор 1-(2,4- Дифторфенил)этиламин , изомер 2 49 158 (М+Н)*
136 3, 5Дифтор 1-(3,5- Дифторфенил)этиламин , изомер 1 26 158 (М+Н)*
137 3,5Дифтор 1-(3,5- Дифторфенил)этиламин , изомер 2 83 158 (М+Н)*
138 3,4Дифтор 1-(3,4Дифторфенил)этиламин , изомер 1 67 158 (М+Н)*
139 3,4Дифтор 1-(3,4- Дифторфенил)этиламин , изомер 2 77 158 (М+Н)*
140 3,4,5Трифтор 1-(3,4,5Трифторфенил)этилами н, изомер 2 20 176 (М+Н)*
141 3,5- ДиСГз 1-(3,5-бистрифторметилфенил)эт иламин, изомер 2 49 258 (М+Н)*
142 2-ОСГз 1-(2- Трифторметоксифенил) этиламин, изомер 2 47 Νϋ
143 2-Метил 1-(2-Метил)этиламин, изомер 1 13 136 (М*)
определяли
- 64 011011
Подготовительный пример 144. (±)-1-(2,5-Дифторфенил)этиламин
Суспендируют 2',5'-дифторацетофенон (0,9 г, 5,76 ммоль), ацетат аммония (4,44 г, 57,5 ммоль) и цианоборогидрид натрия (755 мг, 12 ммоль) в безводном метаноле (25 мл) и перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Подкисляют 5н. водным НС1 (5 мл), разбавляют, экстрагируют этиловым эфиром (3x150 мл), подщелачивают водную фракцию 5н. водным раствором №ОН, экстрагируют ДХМ (3x75 мл), органическую фракцию промывают рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают 8СХ хроматографией с получением смеси (±)-1-(2,5-дифторфенил)этиламина и бис[1-(±)-2,5-дифторфенил)этил]амина (всего 400 мг, сырая масса). МС (Е8+) т/ζ: 158 (М+Н)+ и т/ζ: 298 (М+Н)+.
Подготовительный пример 145. (±)-1-(3,5-Дифтор-4-метоксифенил)этиламин
Суспендируют 3',5'-дифтор-4'-метоксиацетофенон (1,0 г, 5,0 ммоль), ацетат аммония (4,14 г, 50 ммоль) и цианоборогидрид натрия (630 мг, 20 ммоль) в безводном метаноле (35 мл) и перемешивают в течение 18 час при комнатной температуре. Подкисляют 1н. водным НС1 (5 мл), разбавляют, экстрагируют этиловым эфиром (3x150 мл), подщелачивают 1н. водным раствором №ОН, экстрагируют ДХМ (3x50 мл), промывают органические экстракты рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают 8СХ хроматографией с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (380 мг).
Подготовительные примеры 146 и 147. 1-(4-Феноксифенил) этиламин, изомер 1 и изомер 2
Смешивают 4-феноксиацетофенон (5,3 г, 25 ммоль), ацетат аммония (14,5 г, 187,5 ммоль) и цианоборогидрид натрия (3,2 г, 50 ммоль) в безводном метаноле (200 мл). Перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Подкисляют 1н. водным НС1 (10 мл), разбавляют, экстрагируют этиловым эфиром (3x150 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, последовательно элюируя смесями гексан/ЕЮАс (4:1, 1:1 и 0:1) и ЕЮАс/метанол (1:1), с получением (±)-1-(4-феноксифенил)этиламина (1,6 г, 30%). Растворяют рацемат (1,1 г, 5,2 ммоль) в ДХМ (100 мл), добавляют триэтиламин (1,6 мл, 11,4 ммоль) с последующим добавлением ди-третбутилдикарбоната (1,7 г, 7,8 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (9:1), с получением трет-бутилового эфира (±)-[а-метил-(4'-фенокси)бензиламино]карбаминовой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества (1,3 мг, 81%). Разделяют хиральной хроматографией (элюент: гептан/изопропанол/ЭМЕА 95:5:0,2; колонка СЫга1рак ΆΌ 4,6x250 мм; 1 мл/мин; УФ детектор при 260 нм) с получением трет-бутилового эфира [а-метил-(4'-фенокси)бензиламино]карбаминовой кислоты, изомер 1 (315 мг, хиральная ВЭЖХ: 1Я=7,35 мин; 99,1% ее) и трет-бутилового эфира [αметил-(4'-фенокси)бензиламино]карбаминовой кислоты, изомер 2 (400 мг, хиральная ВЭЖХ: 1Я=8,7 мин; 97,2% ее). Растворяют трет-бутиловый эфир [а-метил-(4'-фенокси)бензиламино]карбаминовой кислоты, изомер 1 или изомер 2, в смеси ДХМ/трифторуксусная кислота (1:1, 20 мл) с получением, после выпаривания растворителя и хроматографии на 8СХ колонке, 1-(4-феноксифенил)этиламина, изомер 1 (подготовительный пример 146) и 1-(4-феноксифенил)этиламина, изомер 2 (подготовительный пример 147). МС (Е8+) т/ζ: 214 (М+Н)+.
Подготовительный пример 148. (5-Фториндан-1-ил)амин, изомер 1
Применяют способ, аналогично общей методике 6-3, для осуществления взаимодействия 5фториндан-1-она (1,5 г, 9,9 ммоль) и (Я)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида (1,0 г, 8,3 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (5:2). Добавляют 4М хлористый водород в
- 65 011011 диоксане с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида (254 мг, 16%). МС (Е8+) т/ζ: 152 (М+Н)+. Растворяют гидрохлорид в водном растворе карбоната цезия (1,5 экв.) и экстрагируют толуолом с получением свободного основания.
Подготовительный пример 149. 1-Фенилциклопропиламин
Растворяют 1-фенилциклопропанкарбоновую кислоту (2,5 г, 15,4 ммоль) в смеси серной кислоты (12,5 мл) и ДХМ (25 мл).
Добавляют азид натрия (2,3 г, 35,4 ммоль) маленькими порциями при комнатной температуре. Нагревают реакционную смесь при 50°С, выдерживая при этой температуре в течение 8 ч, охлаждают до 0°С и медленно добавляют 2М водный №1ОН до рН 11. Экстрагируют реакционную смесь ДХМ (3x100 мл), объединяют органические экстракты и сушат над безводным №28О4. Растворитель выпаривают и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя ДХМ и смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (9:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (1,1 г, 54%). МС (Е8+) т/ζ: 134 (М+Н)+.
Подготовительный пример 150. 1-(2,4-Дихлорфенил)циклопропиламин
Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 149, с использованием 1-(2,4дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (3,5 г, 15,4 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (1,0 г, 32%). МС (Е8+) т/ζ: 203 (М+Н)+.
Подготовительный пример 151. 4-Метиламинобензо[1,3]диоксол
Бензо[1,3]диоксол-4-илметанол: растворяют бензо[1,3]диоксол-4-карбальдегид (2,0 г, 13,3 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) и обрабатывают боргидридом натрия (0,5 г, 13,3 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и гасят водой (30 мл). Экстрагируют реакционную смесь ДХМ (3x10 мл), объединяют органические экстракты и сушат над безводным №28О4. Растворитель удаляют с получением требуемого полупродукта в виде бесцветного масла (1,9 г, 94%).
4-Хлорметилбензо[1,3]диоксол: растворяют бензо[1,3]диоксол-4-илметанол (1,9 г, 12,5 ммоль) в тионилхлориде (3 мл, 41,1 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде желтого масла (1,9 г, 91%), которое используют без дальнейшей очистки. ГХ-МС т/ζ: 170 (М+).
4-Метиламинобензо[1,3]диоксол. Растворяют 4-хлорметилбензо[1,3]диоксол (1,9 г, 11,1 ммоль) в метаноле (5 мл), охлаждают раствор до 0°С и насыщают безводным аммиаком в течение 15 мин. Поддерживают температуру реакционной смеси на уровне 0°С в течение 18 ч. Растворитель выпаривают и очищают 8СХ хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,6 г, 36%). ГХ-МС т/ζ: 151 (М+).
Подготовительный пример 152. 6-Бромметилбензотиазол
- .цСФ
Метиловый эфир бензотиазол-6-карбоновой кислоты: добавляют 1-метил-3-нитро-1-нитрозогуанидин (5,0 г, 33,9 ммоль) к смеси диэтилового эфира (20 мл) и 1н. водного №-ЮН (20 мл) при комнатной температуре. Органическую фракцию отделяют и медленно добавляют к раствору бензотиазол-6карбоновой кислоты (1,0 г, 5,58 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°С. Растворитель выпаривают с получением требуемого полупродукта в виде желтого твердого вещества (1,1 г, 100%). МС (Е8+) т/ζ: 194 (М+Н)+.
Бензотиазол-6-илметанол: медленно добавляют раствор метилового эфира бензотиазол-6карбоновой кислоты (0,5 г, 2,59 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) к суспензии литийалюминийгидрида (0,1 г, 2,85 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) при -10°С и перемешивают в течение 20 мин при той же температуре. Обрабатывают реакционную смесь 2н. водным раствором №1ОН до начала образования гранулированного осадка и фильтруют через слой целита. Растворитель выпаривают и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (1:0, 9:1, 4:1, 7:3, 3:2 и 1:1), с получением требуемого полупродукта в виде желтого масла (0,4 г, 99%). МС (Е8+) т/ζ: 166 (М+Н)+.
- 66 011011
6-Бромметилбензотиазол: растворяют бензотиазол-6-илметанол (0,4 г, 2,55 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) и медленно добавляют раствор трибромида фосфора (0,7 г, 2,55 ммоль) в диэтиловом эфире (5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, промывают рассолом, сушат органическую фракцию над безводным №ь8О+ растворитель выпаривают и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (1:0, 9:1 и 4:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,5 г, 86%). МС (Е8+) т/ζ: 229 (М+Н)+.
Подготовительный пример 153. 6-Бромметил-2-циклогексилбензотиазол
-- —ХОО инна
Гидрохлорид этилового эфира циклогексанкарбоксимидиновой кислоты: объединяют циклогексанкарбонитрил (1,0 г, 9,20 ммоль), этанол (0,4 г, 9,20 ммоль) и 4н. хлористый водород в диоксане (8 мл) и перемешивают реакционную смесь в течение 17 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и остаток растирают с диэтиловым эфиром с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (1,4 г, 80%).
2-Циклогексил-6-метилбензотиазол: объединяют цинковую соль 2-амино-5-метилбензолтиола (1,0 г, 2,91 ммоль, получена, как описано в 8уп111. Соттип. 1980, 10, 167-173), гидрохлорид этилового эфира циклогексанкарбоксимидиновой кислоты (1,1 г, 5,82 ммоль), метанол (20 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 17 ч. Растворитель выпаривают и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (1:0 и 9:1), с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (1,15 г, 85%).
6-Бромметил-2-циклогексилбензотиазол: объединяют 2-бензил-6-метилбензотиазол (0,6 г, 2,42 ммоль), ΝΒ8 (0,5 г, 2,54 ммоль), АIΒN (40 мг, 0,24 ммоль), тетрахлорид углерода (10 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют хлороформом и промывают водой. Органические экстракты сушат над безводным №28О4, концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (1:0 и 9:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,4 г, 53%). МС (Е8+) т/ζ: 311 (М+Н)+.
Подготовительный пример 154. 6-Бромметил-2-фенилбензотиазол
6-Метил-2-фенилбензотиазол: объединяют цинковую соль 2-амино-5-метилбензолтиола (1,0 г, 2,91 ммоль, получена, как описано в 8уп111. Соттип. 1980, 10, 167-173), гидрохлорид этилбензимидата (1,1 г, 5,82 ммоль), метанол (20 мл), и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 17 ч. Растворитель выпаривают и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (1:0 и 9:1), с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (1,1 г, 85%). МС (Е8+) т/ζ: 226 (М+Н)+.
6-Бромметил-2-фенилбензотиазол: объединяют 6-метил-2-фенилбензотиазол (0,2 г, 0,98 ммоль), ΝΒ8 (0,2 г, 1,02 ммоль), АIΒN (20 мг, 0,10 ммоль), тетрахлорид углерода (5 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют хлороформом и промывают водой. Органические экстракты сушат над безводным №28О4, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (1:0, 9:1, 8:2 и 7:3), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,2 г, 69%).
Подготовительный пример 155. 2-Бензил-6-бромметилбензотиазол
Гидрохлорид этилового эфира 2-Фенилацетимидиновой кислоты: объединяют бензилцианид (1,0 г, 8,50 ммоль), этанол (0,4 г, 8,50 ммоль) и 4н. хлористый водород в диоксане (8 мл) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 17 ч. Растворитель выпаривают и остаток растирают с диэтиловым эфиром с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (1,7 г, 100%).
2-Бензил-6-метилбензотиазол: объединяют цинковую соль 2-амино-5-метилбензолтиола (1,0 г, 2,91 ммоль, получена, как описано в 8уп111. Соттип. 1980, 10, 167-173), гидрохлорид этилового эфира 2
- 67 011011 фенилацетимидиновой кислоты (1,16 г, 5,82 ммоль), метанол (20 мл) и кипятят с обратным холодильником реакционную смесь в течение 17 ч. Растворитель выпаривают и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (1:0 и 9:1), с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (1,0 г, 72%). МС (Е8+) т/ζ: 240 (М+Н)+.
2-Бензил-6-бромметилбензотиазол: объединяют 2-бензил-6-метилбензотиазол (0,6 г, 2,51 ммоль), ΝΒ8 (0,5 г, 2,63 ммоль), АIВN (40 мг, 0,25 ммоль), тетрахлорид углерода (10 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют хлороформом и промывают водой. Объединенные органические экстракты сушат над безводным №28О4, растворитель выпаривают и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (1:0 и 9:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,2 г, 69%). МС (Е8+) т/ζ: 319 (М+Н)+.
Подготовительный пример 156. 5-Бромметилбензоксазол
5-Метилбензоксазол: объединяют 2-амино-4-метилфенол (1,0 г, 8,12 ммоль), хлорид (диметиламинометиленаминометилен)диметиламмония (реактив Голда) (1,6 г, 9,91 ммоль), безводный 1,4-диоксан (25 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель выпаривают и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (9:1), с получением требуемого полупродукта в виде желтого масла (0,7 г, 65%).
5-Бромметилбензоксазол: объединяют 5-метилбензоксазол (0,5 г, 3,75 ммоль), ΝΒ8 (0,7 г, 3,93 ммоль), АIВN (60 мг, 0,37 ммоль), хлороформ (10 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют хлороформом и промывают водой. Органические экстракты сушат над безводным №28О4, растворитель выпаривают и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (1:0, 9:1, 4:1 и 7:3), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,1 г, 13%).
Подготовительный пример 157. 5-Метиламино-2-фенилбензоксазол
НО.
2-Триметилсиланилэтиловый эфир 2-(фенилбензоксазол-5-илметил)карбаминовой кислоты: объединяют (2-фенилбензоксазол-5-ил)уксусную кислоту (1,0 г, 3,95 ммоль), триэтиламин (0,5 г, 4,34 ммоль) и безводный толуол (20 мл), нагревают до кипения с обратным холодильником и медленно добавляют дифенилфосфорилазид (1,2 г, 4,15 ммоль) в безводном толуоле (8 мл). Продолжают кипятить с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры, добавляют 2-триметилсилилэтанол (0,9 г, 7,89 ммоль) в реакционную смесь и продолжают кипятить с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривают и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (1:0, 9:1, 4:1 и 7:3), с получением требуемого полупродукта в виде желтого твердого вещества (0,4 г, 26%).
5-Метиламино-2-фенилбензоксазол: растворяют 2-триметилсиланилэтиловый эфир (2-фенилбензоксазол-5-илметил)карбаминовой кислоты (0,4, 0,99 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) и обрабатывают 1М фторидом тетрабутиламмония в ТГФ (1,5 мл, 1,54 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, растворитель выпаривают и очищают 8СХ хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,1 г, 27%).
Подготовительный пример 158. 4-Аминометил-1-метилиндол
1-Метилиндол-4-карбонитрил: медленно добавляют раствор индол-4-карбонитрила (1,0 г, 7,04 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) к суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,6 г, 8,64 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл) при 0°С и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Добавляют йодметан (0,7 мл, 10,6 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют 1М водным раствором №Н4ОН (30 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (3x10 мл). Объединяют органические экстракты, сушат над безводным №28О4, концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гек
- 68 011011 сан/Е!ОАс (1:0, 9:1, 4:1 и 7:3), с получением требуемого полупродукта в виде желтого масла (1,0 г, 87%). ГХ-МС т/ζ: 156 (М+).
4-Аминометил-1-метилиндол: растворяют 1-метилиндол-4-карбонитрил (1,0 г, 6,18 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) и медленно добавляют к 1М литийалюминийгидриду в ТГФ (12,4 мл, 12,37 ммоль) при комнатной температуре. Нагревают реакционную смесь при 50°С, выдерживая при этой температуре в течение 17 ч, и охлаждают до комнатной температуры. Гасят реакционную смесь водой до начала образования гранулированного осадка и фильтруют через слой целита. Растворитель выпаривают и очищают 8СХ хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,9 г, 91%). ГХ-МС т/ζ: 160 (М+).
Подготовительный пример 159. 6-Аминометил-1-метилиндол
1-Метилиндол-6-карбонитрил: медленно добавляют раствор индол-6-карбонитрила (1,0 г, 7,04 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) к суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,6 г, 14,1 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл) при 0°С и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Добавляют йодметан (0,7 мл, 1,06 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют 1М водным раствором ИН4ОН (30 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (3χ10 мл). Объединяют органические фракции, сушат над безводным Иа28О4, растворитель удаляют и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (1:0, 9:1, 4:1 и 7:3), с получением требуемого полупродукта в виде желтого масла (1,0 г, 87%). МС (Е8+) т/ζ: 156 (М+Н)+.
6-Аминометил-1-метилиндол: растворяют 1-метилиндол-6-карбонитрил (0,97 г, 6,18 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) и медленно добавляют к 1М литийалюминийгидриду в ТГФ (1,24 мл, 1,24 ммоль) при комнатной температуре. Нагревают реакционную смесь при 50°С, выдерживая при этой температуре в течение 17 ч, и охлаждают до комнатной температуры. Гасят реакционную смесь водой до начала образования гранулированного осадка и фильтруют через слой целита. Растворитель выпаривают и очищают 8СХ хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,9 г, 91%). ГХ-МС т/ζ: 160 (М+).
Подготовительный пример 160. 6-Аминометилбензофуран
Растворяют бензофуран-6-карбонитрил (0,5 г, 3,28 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) и медленно добавляют к 1М литийалюминийгидриду в ТГФ (6,56 мл, 6,56 ммоль) при комнатной температуре. Нагревают реакционную смесь при 50°С, выдерживая при этой температуре в течение 17 ч, и охлаждают до комнатной температуры. Гасят реакционную смесь водой до начала образования гранулированного осадка и фильтруют через слой целита. Растворитель выпаривают и очищают 8СХ хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,4 г, 79%).
Подготовительный пример 161. 4-Аминометилбензофуран
Бензофуран-4-карбонитрил: объединяют 4-бромбензофуран (1,0 г, 5,07 ммоль), цианид меди (I) (0,9 г, 10,2 ммоль), безводный ДМФА (16 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают 50% (об./об.) водным этилендиамином (25 мл). Экстрагируют реакционную смесь диэтиловым эфиром (3x15 мл), объединяют органические экстракты, промывают рассолом (15 мл) и сушат над безводным Иа28О4. Растворитель выпаривают и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (1:0, 9:1 и 4:1), с получением требуемого полупродукта в виде бесцветного масла (0,3 г, 39%).
4-Аминометилбензофуран: растворяют бензофуран-4-карбонитрил (0,3 г, 1,96 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) и медленно добавляют к 1М литийалюминийгидриду в ТГФ (3,91 мл, 3,91 ммоль) при комнатной температуре. Нагревают реакционную смесь при 50°С, выдерживая при этой температуре в течение 5 ч, и охлаждают до комнатной температуры. Гасят реакционную смесь водой до начала образования гранулированного осадка и фильтруют через слой целита. Растворитель выпаривают и очищают 8СХ хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (0,4 г, 79%). ГХ-МС т/ζ: 147 (М+).
Подготовительный пример 162. 4-Аминометилбензо[Ь]тиофен
- 69 011011
Добавляют литийалюминийгидрид (1М раствор в ТГФ, 7,5 мл) к бензо [Ь]тиофен-4-карбонитрилу (получен, как описано в \УО 0168653) (0,6 г, 3,8 ммоль) при 0°С в ТГФ (38 мл). По истечении 17 ч при комнатной температуре охлаждают до 0°С и последовательно добавляют воду (1,89 мл), 2н. водный раствор №1ОН (1,89 мл) и воду (2,69 мл). Твердое вещество отфильтровывают и концентрируют фильтрат с получением неочищенного амина. Очищают 8СХ хроматографией. Промывают колонку метанолом, добавляют раствор неочищенного амина в метаноле, промывают колонку метанолом и затем элюируют 1н. аммиаком в метаноле. Концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,57 г, 93%). ГХ-МС т/ζ: 163 (М).
Подготовительный пример 163. 6-Аминометилбензо[Ь]тиофен
Бензо [Ь]тиофен-6-карбонитрил: нагревают цианид меди (I) (0,84 г, 9,4 ммоль) и 6-бромбензо [Ь]тиофен (получен, как описано в \УО 01/23381) (1,0 г, 4,7 ммоль) до 160°С, выдерживая при этой температуре в течение 13 ч. Охлаждают смесь до 0°С, добавляют 33% водный этилендиамин (20 мл) и разбавляют эфиром. Промывают органическую смесь рассолом, сушат над №ь8О4 и концентрируют. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью Е!ОАс/гексан (0:1 до 1:3), с получением требуемого полупродукта (0,58 г, 78%). ГХ-МС т/ζ: 159 (М).
6-Аминометилбензо[Ь]тиофен: добавляют 1М литийалюминийгидрид в ТГФ (7,3 мл) к бензо [Ь]тиофен-6-карбонитрилу (0,6 г, 3,6 ммоль) при 0°С в ТГФ (36 мл). По истечении 15 ч при комнатной температуре охлаждают до 0°С и добавляют последовательно воду (1,82 мл), 2н. водный раствор №ОН (1,82 мл) и воду (2,60 мл). Твердое вещество отфильтровывают и концентрируют фильтрат с получением неочищенного амина. Очищают 8СХ хроматографией. Промывают колонку метанолом, добавляют раствор неочищенного амина в метаноле, промывают колонку метанолом и затем элюируют 1н. аммиаком в метаноле. Концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,55 г, 92%).
Подготовительный пример 164. 8-Бромметилхинолин
Объединяют 8-метилхинолин (1,0 г, 6,99 ммоль), ΝΒ8 (1,3 г, 7,13 ммоль), бензоилпероксид (6,0 мг, 0,03 ммоль), тетрахлорид углерода (30 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в хлороформе (30 мл), промывают органический раствор насыщенным водным раствором NаНСΟз (2x10 мл), рассолом (10 мл) и сушат над безводным №ь8О3. Растворитель выпаривают и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя ДХМ, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,3 г, 83%). МС (Е8+) т/ζ: 223 (М+Н)+.
Подготовительный пример 165. 2-Аминометилхинолин
Объединяют хинолин-2-карбонитрил (0,2 г, 1,29 ммоль), никель Ренея 3201 (суспензия в воде, 0,05 г), 2н. аммиак в метаноле (10 мл) и гидрогенизируют при 50 фунт/дюйм2 в течение 15 мин. Фильтруют реакционную смесь через слой целита, растворитель удаляют и очищают 8СХ хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,2 г, 98%). МС (Е8+) т/ζ: 159 (М+Н)+.
Подготовительный пример 166. Дигидрохлорид 3-аминометилхинолина
Объединяют хинолин-3-карбонитрил (1,0 г, 6,49 ммоль), 10% Рб/С (0,2 г), 5% ТФУ в метаноле (100 мл) и гидрогенизируют при 30 фунт/дюйм2 в течение 2 ч. Фильтруют реакционную смесь через слой целита и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в этаноле (10 мл), обрабатывают 1н. хлористым водородом в диэтиловом эфире (5 мл) и дают смеси стоять при 5°С в течение 18 ч. Осадок отфильтровы вают, промывают этанолом и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,6 г, 53%).
Подготовительный пример 167. Дигидрохлорид 2-аминометилизохинолина
- 70 011011
Объединяют изохинолин-3-карбонитрил (1,0 г, 6,49 ммоль), 10% Рй/С (0,2 г), 5% ТФУ в метаноле (95 мл) и гидрогенизируют при 30 фунт/дюйм2 в течение 17 ч. Фильтруют реакционную смесь через слой целита и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в этаноле (10 мл), обрабатывают 1н. хлористым водородом в диэтиловом эфире (5 мл) и дают стоять при 5°С в течение 18 ч. Осадок отфильтровывают, промывают этанолом и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,6 г, 55%).
Подготовительный пример 168. 6-Аминометилхинолин
ОХ—ОХ
ΝΗ,
6-Хинолинкарбоксамид: объединяют 6-хинолинкарбоновую кислоту (2,0 г, 11,6 ммоль), 1,1карбонилдиимидазол (3,8 г, 23,45 ммоль) в ДХМ (50 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь насыщают безводным аммиаком и продолжают перемешивать в течение 1 ч. Гасят реакционную смесь водой (100 мл) и экстрагируют хлороформом (3x50 мл). Объединяют органические экстракты, сушат над безводным №28О4 и растворитель выпаривают с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (1,6 г, 78%).
6-Хинолинкарбонитрил: растворяют 6-хинолинкарбоксамид (1,5 г, 8,95 ммоль) в ДХМ (50 мл), добавляют триэтиламин (2,7 г, 26,8 ммоль) и охлаждают реакционную смесь до 0°С. Добавляют ангидрид трифторуксусной кислоты (2,4 г, 11,16 ммоль) к реакционной смеси и перемешивают в течение 10 мин при 0°С. Гасят реакционную смесь водой (20 мл) и отделяют органическую фракцию. Экстрагируют водную фракцию ДХМ (2x15 мл). Объединяют органические экстракты и сушат над безводным №28О4. Растворитель выпаривают с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (1,0 г, 73%). ГХ-МС т/ζ: 154 (М').
6-Аминометилхинолин: объединяют 6-хинолинкарбонитрил (1,0 г, 6,49 ммоль), никель Ренея 3201 (суспензия в воде, 0,2 г), 2н. аммиак в метаноле (20 мл) и гидрогенизируют при давлении 50 фунт/дюйм2 в течение 1 ч. Фильтруют реакционную смесь через слой целита, растворитель удаляют и очищают 8СХ хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,8 г, 78%).
Подготовительный пример 169. (±)-2-(1-Аминоэтил)-5-метилтиофен
О ОН Ν, ΝΗ2 (±)-2-(1-Гидроксиэтил)-5-метилтиофен: добавляют боргидрид натрия (270 мг, 7,13 ммоль) к раствору 2-ацетил-5-метилтиофена (1,0 г, 7,13 ммоль) в метаноле (40 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между водой и ДХМ. Органическую фракцию отделяют, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют с получением требуемого полупродукта в виде масла (0,995 г, 98%), которое используют без дальнейшей очистки. ГХМС т/ζ 142 (М+).
(±)-2-(1-Азидоэтил)-5-метилтиофен: добавляют ΌΒυ (1,228 г, 1,2 мл, 8,07 ммоль) к раствору (±)-2(1-гидроксиэтил)-5-метилтиофена (0,955 г, 6,72 ммоль) и дифенилфосфорилазида (2,22 г, 1,74 мл, 8,07 ммоль) в безводном толуоле. Перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Разбавляют смесь Е!ОАс и промывают водой и 0,5н. водным НС1. Органическую фракцию сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (1:0 и 19:1), с получением требуемого полупродукта в виде масла (0,875 г, 78%). ГХ-МС т/ζ 167 (М+).
(±)-2-(1-Аминоэтил)-5-метилтиофен: добавляют литийалюминийгидрид (29 мг, 0,72 ммоль) к раствору (±)-2-(1-азидоэтил)-5-метилтиофена (100 мг, 0,59 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл). Перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Обрабатывают смесь Е!ОАс и водой. Фильтруют смесь через целит. Разделяют и промывают органическую фракцию рассолом. Сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают 8СХ хроматографией. Промывают смесью ДХМ/метанол (1:1), помещают неочищенную смесь в метанол и последовательно элюируют метанолом и 1н. аммиаком в метаноле с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (80 мг, 95%). ГХ-МС т/ζ 141 (М+).
Подготовительные примеры 170 и 171. 1-(5-Фенилтиофен-2-ил)этиламин, изомеры 1 и 2
- 71 011011
Изомер 1 Изомер 2
I I
Изомер 1 Изомер 2 №[(5-Фенилтиофен-2-ил)метилен]-2-метилпропансульфинамид: к раствору 5-фенил-2-тиофенкарбоксальдегида (1,25 г, 6,64 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) добавляют этоксид титана (IV) (3,03 г, 2,78 мл, 13,28 ммоль) и (К)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамид (0,965 г, 7,968 ммоль) в атмосфере азота. Нагревают реакционную смесь до 80°С в течение ночи. Охлаждают смесь до комнатной температуры и разбавляют Е!ОАс. Добавляют воду и отфильтровывают полученный осадок через целит. Органическую фракцию отделяют и сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде желтого твердого вещества (1,93 г, 100% выход), которое используют без очистки.
№[1-(5-Фенилтиофен-2-ил)этил]-2-метилпропансульфинамид (изомер 1) и №[1-(5-фенилтиофен-2ил)этил]-2-метилпропансульфинамид (изомер 2): медленно добавляют метиллитий (8,1 мл, 12,92 ммоль, 1,6М раствор в эфире) к раствору №[(5-фенилтиофен-2-ил)метилен]-2-метилпропансульфинамида (1,883 г, 6,46 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) при -40°С. Нагревают реакционную смесь до -20°С и перемешивают в течение 2 ч. Нагревают до 0°С и перемешивают еще в течение 2 ч, добавляют насыщенный водный раствор ΝΉ4Ο и экстрагируют Е!ОАс. Органическую фракцию сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (7:3 и 1:1), с получением №[1-(5-фенилтиофен-2-ил)этил]-2-метилпропансульфинамида (изомер 1) (575 мг, выход 30%) и №[1-(5-фенилтиофен-2-ил)этил]-2-метилпропансульфинамида (изомер 2) (847 мг, выход 44%).
1-(5-Фенилтиофен-2-ил)этиламин (изомер 1, подготовительный пример 170): при перемешивании добавляют 4н. хлористый водород в диоксане (0,837 мл, 3,349 ммоль) к раствору №[1-(5-фенилтиофен-2ил) этил]-2-метилпропансульфинамида (изомер 1) (515 мг, 1,675 ммоль) в метаноле (8 мл) при комнатной температуре. Перемешивают в течение 2 ч и растворитель удаляют в вакууме с получением твердого вещества, которое промывают этиловым эфиром. Твердое вещество растворяют в ДХМ и промывают насыщенным водным раствором NаНСОз. Органическую фракцию сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта (236 мг, выход 69%).
1-(5-Фенилтиофен-2-ил)этиламин (изомер 2, подготовительный пример 171): при перемешивании добавляют 4н. хлористый водород в диоксане (1,112 мл, 4,449 ммоль) к раствору №[1-(5-фенилтиофен-2ил) этил]-2-метилпропансульфинамида (изомер 2) (684 мг, 2,225 ммоль) в метаноле (10 мл) при комнатной температуре. Перемешивают в течение 2 ч и растворитель удаляют в вакууме с получением твердого вещества, которое промывают этиловым эфиром. Твердое вещество растворяют в ДХМ и промывают насыщенным водным раствором NаНСОз.Органическую фракцию сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта (347 мг, выход 77%).
Пример 49. Гидрохлорид 6-(2-бензоиламиноэтиламино)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й] азепина
ΗΙΓ 0
Растворяют 6-(2-аминоэтиламино)-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й] азепин (70 мг, 0,208 ммоль) в ДХМ (4 мл). Добавляют бензоилхлорид (24 мкл, 0,208 ммоль) и триэтиламин (44 мкл, 0,312 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч в атмосфере азота. Разбавляют ДХМ и добавляют 1М водный НС1. Экстрагируют водную фракцию ДХМ. Сушат органическую фракцию над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:0, 7:3 и 1:1), с получением 6-(2-бензоиламиноэтиламино)-7-хлор-3(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, с использованием 6-(2-бензоиламино- 72 011011 этиламино)-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина, с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике
2-2, с получением указанного в заголовке соединения (77 мг, общий выход 90%). ВЭЖХ: 1к=2.64 мин (20-80% растворителя В в течение 7,5 мин. Растворитель А: вода, 0,1% ТФУ. Растворитель В: ацетонитрил, 0,1% ТФУ. Колонка: С18 Ме(асНет. 5 мкм, 4,6x50).
Соединения примеров 50-52 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 49, с использованием 6-(2-аминоэтиламино)-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепина или 6-(3-аминопропиламино)-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепина и подходящего бензоилхлорида. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
(нс»»
Пример нн-со-и η Соединение Выход (%> МС (Е8+) т/х
50 ΝΗγΧ^Ι О ₽ 2 гидрохлорид 7-хлор-6[2-(2фторбензоиламино)этилам ино]-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[й]азепина 40 362 (М+Н)+
51 ΝΗγ^Ο О 3 гидрохлорид 6—(3— бензоиламинопропиламино )-7~хлор-2,3,4,5тетрагидро-ΙΗбенэо[й]азепина 90 Νβ
52 γψ О Р 3 гидрохлорид 7-хлор-613-(2фторбензоиламино)пропил амино]-2,3,4,5тетрагидро-ΊΗбензо [й]азепина 40 376 (М+Н) +
N0=^ определяли
Пример 53. Гидрохлорид 7-хлор-6-(2-[(пиридин-3-карбонил)амино]этиламино)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо [б] азепина
Растворяют никотиновую кислоту (28,2 мг, 0,23 ммоль) в ДХМ (3 мл). Добавляют ЕЭС (40 мг, 0,208 ммоль), НОВТ (28,1 мг, 0,2081 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляют 6-(2-аминоэтиламино)-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин (70 мг, 0,208 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч. Разбавляют ДХМ, добавляют воду и трижды экстрагируют водную фракцию ДХМ. Промывают объединенные органические экстракты 1н. водным раствором №1ОН и рассолом. Сушат органическую фракцию над Мд8О4, концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:0, 1:1, 3:7 и 1:9), с получением 7-хлор-6-{2-[(пиридин-3-карбонил)амино]этиламино}-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, с использованием 7-хлор-6-{2-[(пиридин-3карбонил)амино]этиламино}-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина, с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (92 мг, 98%). ВЭЖХ: ΐκ=1,38 мин (20-80% растворителя В в течение 7,5 мин. Растворитель А: вода, 0,1% ТФУ. Растворитель В: ацетонитрил, 0,1% ТФУ. Колонка: С18 Ме(ас11ет. 5 мкм, 4,6x50).
Пример 54. Гидрохлорид 7-хлор-6-[3-(3-фенилуреидо)пропиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б] азепина
- 73 011011
Объединяют фенилизоцианат (15 мкл. 0.137 ммоль) и 6-(3-аминопропиламино)-7-хлор-3-(2.2.2трифторацетил)-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин (48 мг. 0.137 ммоль) в ДХМ и перемешивают в течение 16 ч. Упаривают. добавляют ДХМ. фильтруют и твердое вещество собирают с получением 7хлор-6-[3-(3-фенилуреидо)пропиламино]-3-(2.2.2-трифторацетил)-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (18 мг. 28%).
Применяют способ. аналогично общей методике 1-1. с использованием 7-хлор-6-[3-(3-фенилуреидо)пропиламино]-3-(2.2.2-трифторацетил)-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина. с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ. аналогично общей методике
2-2. с получением указанного в заголовке соединения (14 мг. 23%). МС (Е8+) т/ζ: 373 (М+Н)+.
Пример 55. Гидрохлорид 6-(2-феноксиэтиламино)-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
Применяют способ. аналогично общей методике 5-1. с использованием 3-(2.2.2-трифторацетил)-6трифторметансульфонилокси-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (100 мг. 0.23 ммоль) и феноксиэтиламина (63 мг. 0.4 ммоль) с получением. после хроматографии на силикагеле. элюируя смесью гексан/этилацетат (85:15). с последующей 8СХ хроматографией. 6-(2-феноксиэтиламино)-3-(2.2.2-трифторацетил)-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде желтого масла. МС (Е8+) т/ζ: 379 (М+Н)+.
Применяют способ. аналогично общей методике 1-1. для снятия защиты с 6-(2-феноксиэтиламино)-
3-(2.2.2-трифторацетил)-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (75 мг. 0.19 ммоль). Очищают 8СХ хроматографией с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ. аналогично общей методике 2-2. с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 283 (М+Н)+.
Соединения примеров 56-61 могут быть получены по способу. аналогично описанному в примере 55. с использованием 7-хлор-3-(2.2.2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2.3.4.5-тетрагидро1Н-бензо[4]азепина и подходящего амина. Значения выхода для стадии 1 (общая методика 5-1) и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Пример ΝΗ-Η Соединение Выход (%) МС (Е8+) т/х
56 ΗΝ·^Χχθ гидрохлорид 7-хлор-6фенэтиламино-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо [ с?] азепина 47 301 (М+Н) +
57 гидрохлорид 7-хлор-6(3-фторфенэтилаыино)2,3,4,5-тетрагидро-1Ибензо[сЦ азепина 55 319 (М+Н)*
58 Г'» X Ζ гидрохлорид 7-хлор-6[(тиаэол-2ил)метиламино]2,3,4,5-тетрагидро-1Ибензо[ά]азепина 21 294 (М+Н)+
59 гидрохлорид 7-хлор-6[(2-метилтиазол-4ил)метиламино]2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[ά] азепина 16 308 (М+Н)+
60 нк-АЭ гидрохлорид 7-хлор-6(2-пиридин-2илэтиламино)-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо [ сЗ] азепина 86 302 (М+Н) +
61 у-Г) ΝΗ—' Ν-* гидрохлорид 7-хлор-б(2-тиофен-2илэтиламино)-2, 3,4,5тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 78 Νϋ
ΝΌ=^ определяли
Пример 62. Сукцинат 7-хлор-6-[(2-этоксиэтил)амино]-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина
- 74 011011
Применяют способ, аналогично общей методике 5-1, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (200 мг, 0,47 ммоль) и 2этоксиэтиламина (105 мкл, 1,0 ммоль) с получением, после хроматографии на силикагеле, при элюировании смесью гексан/этилацетат (95:5), и дополнительной 8СХ хроматографии, 7-хлор-6-[(2-этоксиэтил) амино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (32 мг, 19%). МС (Е8+) т/ζ: 365 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с 7-хлор-6-[(2-этоксиэтил) амино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (30 мг, 0,08 ммоль). Очищают 8СХ хроматографией с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (23,8 мг, 75% для двух стадий). МС (Е8+) т/ζ: 269 (М+Н)+.
Соединения примеров 63-68 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 62, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензоЩ|азепина и подходящего амина. Значения выхода для стадии 1 (общая методика 5-1), оптическое вращение и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
МЭ=Не определяли
ΝΗ-Κ Соединение Выход (%) МС даа+) т/ζ. («]% (С, растворите ль)
63 ΝΗ^ο^ сукцинат 7-хлор-6[2-(1пропокси)этиламино] -2,3,4,5тетрагидро-ГНбензо [ с(] азепина 57 283 (М+Н)+
64 сукцинат 7-хлор-6- 12-(2пропокси)этиламино] -2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 75 283 (М+Н) +
65 9 νη^09 сукцинат 6-(2бензилоксиэтиламино )-7-хлор-2,3,4,5тетрагидро-1Н·бензо[ά]азепина 37 331 (М+Н) +
66 9 сукцинат (8)-6-(2бензилокси-1метилэтиламино)-7хлор-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо [ й] азепина 15 345 (М+Н)+ N6
67 сукцинат (8)-6-(2фенокси-1метилэтиламино)-7хлор-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо (с?] азепина 15 331 (М+Н) + +54,7 (с 0,5, СН3ОН)
68 сукцинат (8)-6-[ΣΙ 4-фторбензилокси)1-метилэтиламино]7-хлор-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо [ й] азепина 69 363 (М+Н) + +22,6 (с 0,5, СН3ОН)
Пример 69. Гидрохлорид 6-(2-фторбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-1, с использованием 3-(2,2,2-трифторацетил)-6трифторметилсульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо^]азепина (100 мг, 0,26 ммоль) и 2-фторбен- 75 011011 зиламина (88 мкл, 0,77 ммоль) с получением, после хроматографии на силикагеле при элюировании смесью гексан/этилацетат (9:1), 6-(2-фторбензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й]азепина в виде желтого масла (45 мг, 48%). МС (Е8+) т/ζ: 367 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с 6-(2-фторбензиламино)-
3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (40 мг, 0,11 ммоль).
Очищают 8СХ хроматографией с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (28 мг, 94%). Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (29 мг, 95%). МС (Е8+) т/ζ: 271 (М+Н)+.
Соединение примера 70 может быть получено по способу, аналогично описанному в примере 69, с использованием 3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметилсульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й] азепина и 2,6-дифторбензиламина. Данные выхода для стадии 1 (общая методика 5-1) и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Пример Структура Соединение Выход (%) МС (Е8+) т/ζ
70 ρ'Ογ Гидрохлорид 6-(2,6дифторбензиламино)2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо(ά]азепина 69 289 (М+Н)*
Пример 71. Гидрохлорид 7-хлор-6-(2-фторбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина
(НС,)«
Применяют способ, аналогично общей методике 5-1, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина и 2-фторбензиламина. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (9:1 и 4:1), с получением 7-хлор-6-(2-фторбензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина в виде желтого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 401 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с 7-хлор-6-(2-фторбензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина. Очищают 8СХ хроматографией с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (Е8+) т/ζ: 305 (М+Н)+.
Соединения примеров 72-80 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 71, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[й]азепина и подходящего амина. Данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
- 76 011011
Пример В Соединение МС (Е8+) ш/д
72 З-Фтор гидрохлорид 7-хлор-6~(3фторбензиламино)-2,3,4,5тетрагидро-1Я-бензо[ά]азепина 305 (М+Н)*
73 4-Фтор гидрохлорид 7-хлор-б-(4фторбен зиламино)-2,3,4,5тетрагидро-1Я-бензо[ά]азепина 305 (М+Н)*
74 2,3-Дифтор гидрохлорид 7-хлор-6-(2,3дифторбензиламино)-2,3,4,5тетрагидро-1Я-бензо[о!] азепина 323 (М+Н)*
75 3,4-Дифтор гидрохлорид 7-хлор-6-(3,4дифторбензиламино)-2,3,4,5тетрагидро-1Я-бензо[сП азепина 323 (М+Н)*
76 3,5-Дифтор гидрохлорид 7-хлор-6-(3,5дифторбензиламино)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина 323 (М+Н)*
77 3,4,5-Трифтор гидрохлорид 7-хлор-6-(3,4,5трифторбензиламино)-2,3,4,5тетрагидро-1 Я-бензо [с?] азепина 341 (М+Н)*
78 3-СГэ гидрохлорид 7-хлор-6-(3трифторметилбензиламино)2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо [<й] азепина 355 (М+Н)*
79 3,5-ДиСГз гидрохлорид 7-хлор-6-(3,5бис(трифторметил)бензиламино] -2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[Э]азепина 423 (М+Н)*
80 I 4- 0 (СН2) 2Ν (СНз)2 гидрохлорид 7-хлор-6-{4-[2(Я,Ядиметиламино)этокси]бензилами но 1-2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[с/] азепина 374 (М+Н)*
Пример 81. Сукцинат 6-(4-трет-бутилбензиламино)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-1, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (300 мг, 0,7 ммоль) с 4-(трет-бутил)бензиламином (375 мкл, 2,1 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (95:5), с последующей 8СХ хроматографией с получением 6-(4-третбутилбензиламино)-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде бесцветного масла (240 мг, 78%). МС (Е8+) т/ζ: 439 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с 6-(4-трет-бутилбензиламино)-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (235 мг, 0,54 ммоль). Очищают 8СХ хроматографией с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (161 мг, 87%). Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белой смолы (190 мг, 88%). МС (Е8+) т/ζ: 343 (М+Н)+.
Соединения примеров 82-88 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 81, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[б]азепина и подходящего амина. Данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
- 77 011011
Пример К Соединение МС (ЕЗ+) т/ζ
82 3—третБут ил Сукцинат 6-(3-третбутилбензиламино)-7-хлор2,3, 4 , 5-тетрагидро-1Ябенэо[ ά] азепина 343 (М+Н)4
83 4-ОСЕэ Сукцинат 7-хлор-6-(4трифторметоксибензиламино)2, 3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ С) азепина 371 (М+Н)4
84 4-Фтор, 3-СЕз Сукцинат 7-хлор-6-[(4-фтор- 3трифторметил)бензиламино]2,3,4,5-тетратидро-1Ябенэо[ά] азепина 373 (М+Н)4
85 4-Фтор,3— ОСНз Сукцинат 7-хлор-6-[(4-фтор3-метокси)бензиламино]2,3,4,5-тетрагидро-1Я~ бензо [с/] азепина 321 (М+Н)4
86 4-Фенил Сукцинат 7-хлор-6-(4фенилбензиламино)-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо [с?1 азепина 363 (М+Н)4
87 4-ОРЬ Сукцинат 7-хлор-6-(4феноксибензиламино)2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 379 (М+Н)4
88 4 -302СНз Сукцинат 7-хлор-6-(4метансульфонилбензиламино)2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [с/] азепина 365 (М+Н)4
Пример 89. Сукцинат 7-хлор-6-(4-цианобензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-1, для осуществления взаимодействия 7-хлор-3(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (504 мг, 1,2 ммоль), 4-цианобензиламина (476 мг, 3,6 ммоль), ацетата палладия (II) (29 мг, 0,1 ммоль), ВШЛР (148 мг, 0,2 ммоль) и карбонат цезия (540 мг, 1,7 ммоль) в толуоле (5 мл). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью изогексан/ЕЮАс (от 1:0 до 1:1), с получением 7-хлор-6-(4-цианобензиламино)-3(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде белой смолы (108 мг, 22%). МС (Е8+) т/ζ: 408 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, для снятия защиты с 7-хлор-6-(4-цианобензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (98 мг, 0,2 ммоль). Очищают препаративной жидкостной хроматографией, элюируя с градиентом смеси вода/ацетонитрил (от 19:1 до 1:19), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (31 мг, 42%). МС (Е8+) т/ζ: 312 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с использованием 7-хлор-6-(4цианобензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (31 мг, 0,1 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета (41 мг, 95%). МС (Е8+) т/ζ: 312 (М+Н)+.
Пример 90. Сукцинат 7-хлор-6-(3-фенилбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
- 78 011011
Применяют способ, аналогично общей методике 5-3, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (0,3 г, 0,706 ммоль) с 3-фенилбензиламином (0,388 г, 2,117 ммоль), с использованием ацетата палладия (II) (32 мг, 0,141 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (65 мг, 0,070 ммоль), ВШЛР (264 мг, 0,424 ммоль) и карбоната цезия (4 60 мг, 1,412 ммоль) в толуоле (12 мл). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/зтилацетат (1:0, 19:1), с получением 7-хлор-6-(3-фенилбензиламино)-3(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде масла (0,257 г, 79%). МС (Е8+) т/ζ: 459 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, с использованием 7-хлор-6-(3-фенилбензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (237 мг, 0,516 ммоль), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде масла (188 мг, 100%), которое используют без дальнейшей очистки.
Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с использованием 7-хлор-6-(3-фенилбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (188 мг, 0,518 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (191 мг, 77%). МС (Е8+) т/ζ: 363 (М+Н)+.
Пример 91. Сукцинат 7-хлор-6-(4-хлорбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина
МО
Применяют способ, аналогично общей методике 5-3, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (700 мг, 1,6 ммоль) с 4-хлорбензиламином (354 мг, 2,5 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:0 и 9:1), и затем 8СХ хроматографией с получением 7-хлор-6-(4хлорбензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (459 мг, 69%). МС (Е8+) т/ζ: 417 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с 7-хлор-6-[1-(4хлорбензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (95:5), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. МС (Е8+) т/ζ: 321 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения.
Соединения примеров 92-98 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 91, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[4]азепина и подходящего амина. Значения выхода для стадии 1 (общая методика 5-3) и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
О’*
Пример К Соединение Выход (%> МС (ЕЗ+) т/ζ
92 З-Хлор Сукцинат 7-хлор-6~(3хлорбензиламино)2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й]азепина 45 321 (м+нЦ
93 З-Хлор,4фтор Сукцинат 7-хлор-6-(3хлор-4фторбензиламино) 2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й]азепина 90 339 (М+Н)+
94 2-Хлор,4фтор Сукцина т 7-хл ор-6-(2хлор-4фторбензиламино)2, 3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й]аэепина 75 339 (М+Н)+
95 з-осн3 Сукцинат 7-хлор-6-{3метоксибензиламино)2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо [сЦ азепина 84 316 (М+Н)1
- 79 011011
96 2-Фтор,4-СН3 Сукцинат 7-хлор-6 — (2 — фтор-4метилбензиламино)2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 53 319 (М+Н)*
97 3-ОСРз Сукцинат 7-хлор-6-(3трифторметоксибензилам ино)-2,3,4,5тетрагидро-1Лбензо Ιά]азепина 85 371 (М+Н)*
98 З-Хлор,4- ОСН3 Сукцинат 7-хлор-6-(3хлор-4метоксибензиламино)2,3,4,5-тетратидро-1Нбензо[ά]азепина 100 351 (М+Н)*
Соединения примеров 99-106 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 91, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[б]азепина и подходящего амина. Значения выхода для стадии 1 (общая методика 5-3) и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Пример К Соединение Выход (%) МС (ЕЗ+) η/ζ
99 Сукцинат 7-хлор-6-(4бензилоксибензиламино)2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά] азепина 87 393 (М+Н)*
100 А Сукцинат 7-хлор-6-[4(3,З-диметил-2оксобутокси)бензиламино]2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[сП азепина 20 401 (М+Н)+
101 о к Сукцинат 7-хлор-б-[4(2,2диметилпропокси) бензилами но]-2,3,4,5-тетрагидро1Я-бензо [сП азепина 23 373 (М+Н)*
102 Сукцинат 7-хлор-6-[4-(2циклогексилэтокси)бензила мино]-2,3,4,5-тетрагидро1 Я-бензо [сП азепина 61 413 (М+Н)+
103 0 Сукцинат 7-хлор-6-[4-(1Япиразол-1- ил)бензиламино)-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо [й) азепина 36 353 (М+Н)+
104 0Ό Сукцинат 7-хлор-6-[4(пиридин-3илокси)бензиламино]2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [ <7] аэепина 42 300 (М+Н)*
105 вцО Сукцинат б-(4бензилтиобензиламино)-7хлор-2,3,4,5-тетрагидро1Я-бензо [сП азепина 21 409 (М+Н)*
Пример 106. Сукцинат 7-хлор-6-(2-фтор-4-феноксибензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]
азепина σχ
ΝΗ
Применяют способ, аналогично общей методике 5-3, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (1,1 г, 2,5 ммоль) с 2-фтор-4-феноксибензиламином (550 мг, 2,5 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (9:1), и затем 8СХ хроматографией с получением 7-хлор-6-(2-фтор-4феноксибензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина. МС (Е8+) т/ζ: 493 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с 7-хлор-6-(2-фтор-4- 80 011011 феноксибензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (95:5), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (468 мг, общий выход 47%). МС (Е8+) т/ζ: 397 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 107. Сукцинат 7-хлор-6-[2-фтор-4-(3'-фторфенокси)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 106, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (426 мг, 1,0 ммоль) и 2-фтор-4-(3'фторфенокси)бензиламина (340 мг, 1,4 ммоль), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (162 мг, 39%). МС (Е8+) т/ζ: 415 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения.
Соединения примеров 108-121 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 107, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и подходящего амина. Значения выхода для стадии 1 (общая методика 5-1) и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
роад» но^
ц»«ч? Я Соединение Выход (%) МС (Е8+) ш/ζ
108 2-Фтор Сукцинат 7-хлор-б-[4-(2*фторфенокси)бензиламино]2,3,4,5-тетрагидро-1Я~ бензо[ά]азепина 44 397 (М+Н) *
109 З-Фтор Сукцинат 7-хлор-б-[4-(3'фторфенокси)бензиламино]2,3,4,5-тетрагидро-1Ябенэо[ά]азепина 23 397 (М+Н)*
110 4-Фтор Сукцинат 7-хлор-б-[4-(4'фторфенокси)бензиламино]2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 50 397 (М+Н) +
111 З-Хлор Сукцинат 7-хлор-б-[4-(3'хлорфенокси)бензиламино]2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 45 413 (М+Н)*
112 3,5Дифтор Сукцинат 7-хлор-б-[4(3' ,5'дифторфенокси)бензиламино]2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 36 415 (М+Н)*
113 4-СНз Сукцинат 7-хлор-б-[4-(4'метилфенокси)бензиламино]2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 54 393 (М+Н)*
114 3-СНз Сукцинат 7-хлор-б-[4-(3'метилфенокси)бензиламино]2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 45 393 (М+Н)*
115 2-СНз Сукцинат 7-хлор-б-(4-(2'метилфенокси)бенэиламино]2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 54 393 (М+Н)*
116 3-изоПропил Сукцинат 7-хлор-б-Ϊ4-(3'изопропилфенокси)бензиламин о]-2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 49 421 (М+Н)*
117 2-изопропил Сукцинат 7-хлор-б-(4-(2'иэопропилфенокси)бензиламин о]-2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо [<1] азепина 40 421 (М+Н)*
118 2-Циано Сукцинат 7-хлор-б-[4-(2'цианофенокси)бензиламино]2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 79 404 (М+Н)*
119 З-Циано Сукцинат 7-хлор-б-[4-(3'цианофенокси)бензиламино]2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 37 404 (М+Н)*
120 2-СГз Сукцинат 7-хлор-б-[4-(2'трифторметилфенокси)бензила мимо]-2,3,4,5-тетрагидро1Я-бензо[ά]азепина 30 447 (М+Н)*
121 3-СЕз Сукцинат 7-хлор-б-(4-(3'трифторметилфенокси)бензила мино]-2,3,4,5-тетрагидро1Я-бензо[ά]азепина 37 447 (М+Н)*
- 81 011011
Пример 122. Сукцинат 7-хлор-6-[4-(3'-цианобензилокси)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й]азепина
Смешивают 7-хлор-6-(4-гидроксибензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й]азепин (150 мг, 0,38 ммоль), 3-цианобензилбромид (90 мг, 0,46 ммоль), карбонат калия в порошке (105 мг, 0,76 ммоль), йодид калия в порошке (6,6 мг, 0,04 ммоль) и ацетон (30 мл). Перемешивают и кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 16 ч. Разбавляют ацетоном, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:0 и 4:1), с получением 7-хлор-6-[4-(3'-цианобензилокси)бензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (72,4 мг, 37%). МС (Е8+) т/ζ 514 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с 7-хлор-6-[4-(3'-цианобензилокси)бензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (95:5), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (42 мг, 71%). МС (Е8+) т/ζ: 418 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения.
Соединения примеров 123-126 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 122, с использованием 7-хлор-6-(4-гидроксибензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[й]азепина и подходящего бромида. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
нодесодсо:н
Примар 0-И Соединение Выход (%) МС (Е5+) т/ζ
123 Ύ Р Сукцинат 7-хлор-6-[4(3'фторбензилокси) бензилами но]-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо [ά] азепина 75 411 (М+Н)+
124 с-Х О Сукцинат 7-хлор-6-[4-(2оксо-2фенилэтокси)бензиламино] -2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо [ <1 ] азепина 45 421 (М+Н)+
125 Сукцинат 7-хлор-6-(4-(2оксо-2-(4фторфенил)этокси)бензила мино]-2,3,4,5тетрагидро-1Я- , бензо[ά]азепина 17 439 (М+Н}+
126 о Сукцинат 7-хлор-6-[4-(2оксо-2-пиперидин-1илэтокси)бензиламино]2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 44 428 (М+Н)-
Пример 127. Сукцинат 7-хлор-6-[3-хлор-4-(3,3-диметил-2-оксобутокси)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 4-1, для осуществления взаимодействия 7-хлор-6(3-хлор-4-гидроксибензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (438 мг, 1,01 ммоль) и 1-бромпинаколона (217 мг, 1,21 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:4), с получением 7-хлор-6-[3-хлор-4-(3,3-диметил-2-оксобутокси)бензила
- 82 011011 мино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина в виде бесцветного масла (441 мг, 82%). МС (Е8+) т/ζ: 531 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с 7-хлор-6-[3-хлор-4-(3,3диметил-2-оксобутокси) бензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (441 мг, 0,83 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (93:7), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (278 мг, 95%). МС (Е8+) т/ζ: 435 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 128. Сукцинат 7-хлор-6-(3-хлор-4-бензилоксибензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [ά] азепина
С1НО,С(СН,),СО,Н
Указанное в заголовке соединение может быть получено по способу, аналогично описанному в примере 127, с использованием 7-хлор-6-(3-хлор-4-гидроксибензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,
4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и бензилбромида (64%). МС (Е8+) т/ζ: 427 (М+Н)+.
Пример 129. Сукцинат (±)-7-хлор-6-[4-(1-фенилэтокси) бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [4]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-3, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (851 мг, 2,0 ммоль) с (±)-4-(1-фенилэтокси) бензиламином (721 мг, 2,6 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:8), с получением (±)-7-хлор-6-[4-(1-фенилэтокси) бензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (702 мг, 69%). МС (Е8+) т/ζ: 503 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с (±)-7-хлор-6-[4-(1фенилэтокси)бензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (702 мг, 1,40 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (92:8), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (368 мг, 65%). МС (Е8+) т/ζ: 407 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения.
Примеры 130 и 131. Сукцинат (-)-7-хлор-6-[4-(1-фенилэтокси)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепина и сукцинат (+)-7-хлор-6-[4-(1-фенилэтокси)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепина .он
Разделяют два энантиомера примера 129 хиральной ВЭЖХ [колонка С1пга1се1 О1-Н, ацетонитрил/метанол (20:80) с 0,2% ЭМЕЛ; скорость потока 1 мл/мин; изомер 1: ΐΒ=5,0 мин, изомер 2: ΐΒ=6,5 мин].
Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, для получения сукцината каждого энантиомера: сукцината (-)-7-хлор-6-[4-(1-фенилэтокси)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина, [α]2%-17,4° (с 0,5, СН3ОН), и сукцината (+)-7-хлор-6-[4-(1-фенилэтокси)бензиламино]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина, [α]2% +18,2° (с 0,5, СН3ОН).
Пример 132. Мезилат 7-хлор-6-[4-(3,3-диметилбутокси)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [ά] азепина
- 83 011011
Применяют способ, аналогично общей методике 5-3, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (426 мг, 1,0 ммоль) с 4-(3,3-диметилбутокси)бензиламином (325 мг, 1,5 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:0 и 9:1), и затем 8СХ хроматографией с получением 7хлор-6-[4-(3,3-диметилбутокси)бензиламино]-3 -(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [4] азепина. МС (Е8+) т/ζ: 483 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с 7-хлор-6-[4-(3,3диметилбутокси)бензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (95:5), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (161 мг, 42% общий выход). МС (Е8+) т/ζ: 387 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-4, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 133. Мезилат 7-хлор-6-(4-циклогексилметоксибензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепина
(сн^сукх
Указанное в заголовке соединение может быть получено по способу, аналогично описанному в примере 132, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и 4-циклогексилметоксибензиламина (выход 27%, МС (Е8+) т/ζ 399 (М+Н)+).
Пример 134. Сукцинат 7-хлор-6-(3-пирролидинилбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-1, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (300 мг, 0,7 ммоль) и 3(пирролидин-1-ил)бензиламина (300 мг, 1,7 ммоль) с получением, после хроматографии на силикагеле, элюент: смесь гексан/этилацетат (19:1, 9:1, 4:1 и 3:2), 7-хлор-6-(3-пирролидинилбензиламино)-3-(2,2,2трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде желтого масла (195 мг, 62%). МС (Е8+) т/ζ: 452 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с 7-хлор-6-(3-пирролидинилбензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (195 мг, 0,43 ммоль). Очищают 8СХ хроматографией с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (136 мг, 89%). Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с использованием 7-хлор-6-(3пирролидинилбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (130 мг, 0,37 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белой смолы (111 мг, 61%). МС (Е8+) т/ζ: 356 (М+Н)+.
Пример 135. Гидрохлорид 6-(4-метоксибензиламино)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, с использованием 6-(4-метоксибензиламино)- 84 011011
7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (0,1 г, 0,24 ммоль), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 80%). МСВР вычислено для С18Н21СШ2О 317,1421, найдено 317,1410.
Пример 136. Сукцинат 7-хлор-6-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо [ά] азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (500 мг, 1,2 ммоль) с 4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламином (835 мг, 3,5 ммоль) в толуоле (10 мл). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (10:1, 5:1 и 3:1), с последующей 8СХ хроматографией [колонку предварительно промывают метанолом, далее ДХМ, вещество вносят растворенным в ДХМ, затем элюируют смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (1:1) и концентрируют в вакууме], с получением 7-хлор-6-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-3-(2,2,2-трифторацетил)]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й]азепина (600 мг, 99%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-3, для снятия защиты с 7-хлор-6-[4-(2,2,3,3тетрафторпропокси)-3-(2,2,2-трифторацетил)]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (600 мг, 1,2 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (от 99:1 до 90:10), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения (390 мг, 62%). МС (Е8+) т/ζ: 417 (М+Н)+.
Соединения примеров 137-138 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 136, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина и подходящего амина. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Примеры 139 и 140. Сукцинат (-)-7-Хлор-6-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензиламино]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина и сукцинат (+)-7-хлор-6-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензиламино]-
Пример О-й Соединение Выход (%> МС (ЕЗ+) т/ζ
137 оХ. Сукцинат 7-хлор-6-[4(2,2,3,3,3пентафторпропокси)бензилам ино]-2,3,4,5-тетрагидро1Я-бензо[ά]азепина 45 435 (М+Н)’
138 Сукцинат 7-хлор-6-[4- 66 413
О^СР, (2,2,2-трифтор-1,2- (М+Н)+
диметилэтокси)бензиламино] -2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (500 мг, 1,2 ммоль) с (±)-4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензиламином (515 мг, 2,3 ммоль) в толуоле (10 мл). Очи
- 85 011011 щают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (10:1, 5:1 и 3:1), с последующей 8СХ хроматографией [колонку предварительно промывают метанолом, далее ДХМ, вещество вносят растворенным в ДХМ, затем элюируют смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (1:1) и концентрируют в вакууме], с получением (±)-7-хлор-6-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепиа (530 мг, 90%). ГХ-МС т/ζ: 494 (М + ).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-3, для снятия защиты с (±)-7-хлор-6-[4-(2,2,2трифтор-1-метилэтокси)бензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (520 мг, 1,1 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (от 99:1 до 90:10), с получением (±)-7-хлор-6-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензиламино]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением сукцината (±)-7-хлор-6-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина.
Разделяют два энантиомера сукцината (±)-7-хлор-6-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси) бензиламино]-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина хиральной хроматографией с нормальной фазой (колонка СЫга1рак АО 8x30 см, элюирование смесью гептан/3А этанол 85:15, содержащей 0,2% ОМЕА).
Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением сукцината (-)-7-хлор-6-[4-(2,2,2трифтор-1-метилэтокси)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина [137 мг, выход 71%, 98% ее (колонка СЫга1рак АО, 4,6x150 мм, элюент: смесь гептан/изопропанол 85:15, содержащая 0,2% ОМЕА, 0,6 мл/мин) ]. МС (Е8+) т/ζ: 399 (М+Н)+. [α]2% -7,9° (с 0,5, МеОН).
Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением сукцината (+)-7-хлор-6-[4-(2,2,2трифтор-1-метилэтокси)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина [133 мг, выход 69%, 97% ее (колонка СЫга1рак АО, 4,6x150 мм, элюент: смесь гептан/изопропанол 85:15, содержащая 0,2% ОМЕА, 0,6 мл/мин)]. МС (Е8+) т/ζ: 399 (М+Н)+. [α]2% +9,2° (с 0,5, МеОН).
Пример 141. Сукцинат 6-(4-ацетилбензиламино)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-3, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (200 мг, 0,47 ммоль) с 4-(2-метил[1,3]диоксолан-2-ил)бензиламином (получен согласно методике, описанной в 1. Мей. Сйет. 1978, 21, 507) (182 мг, 0,94 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:0, 19:1 и 9:1), с получением 6-{4-(2-метил[1,3]диоксолан-2-ил) бензиламино }-7хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2, 3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина в виде масла (150 мг, 68%). ГХ-МС т/ζ 468 (М4).
Растворяют 6-{4-(2-метил[1,3]диоксолан-2-ил)бензиламино}-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин (150 мг, 0,32 ммоль) в метаноле (5 мл) и добавляют 1н. водный НС1 (1 мл). Перемешивают раствор при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют, остаток растворяют в ДХМ и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:0, 9:1, 17:3 и 4:1), с получением 6-(4-ацетилбензиламино)-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина в виде масла (107 мг, 79%). ГХ-МС т/ζ 424 (М).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, с использованием 6-(4-ацетилбензиламино)-7хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (100 мг, 0,23 ммоль), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде масла (76 мг, 99%), которое используют без дальнейшей очистки.
Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с использованием 6-(4-ацетилбензиламино)-7хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (76 мг, 0,23 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (102 мг, 97%). МС (Е8+) т/ζ: 329 (М+Н)+.
Пример 142. Сукцинат 6-(3-ацетилбензиламино)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина
- 86 011011
Применяют способ, аналогичный примеру 141, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и 3-(2-метил[1,3]диоксолан-2-ил) бензиламина (получен согласно методике, описанной в I. Μβά. Сйет. 2000, 43, 3315), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. МС (Ε8+) т/ζ: 329 (М+Н)+.
Пример 143. Сукцинат 7-хлор-6-[4-(1 -гидроксииминоэтил) бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепина
9м
НО/ХНгСН2ССу1
Добавляют гидрохлорид гидроксиламина (19 мг, 0,27 ммоль) и пиридин (0,04 мл, 0,54 ммоль) к раствору 6-(4-ацетилбензиламино)-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (115 мг, 0,27 ммоль) в этаноле (10 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. Растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между ДХМ и 0,1 н. водным НС1. Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Растворяют масло в минимальном количестве эфира и добавляют гексан для осаждения твердого вещества. Фильтруют с получением 7хлор-6-[4-(1-гидроксииминоэтил) бензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепина в виде твердого вещества (112 мг, 94%), которое используют без дальнейшей очистки. МС (Ε8+) т/ζ: 440 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, с использованием 7-хлор-6-[4-(1-гидроксииминоэтил) бензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (100 мг, 0,23 ммоль), с получением 7-хлор-6-[4-(1-гидроксииминоэтил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепина в виде масла (61 мг, 78%), которое используют без дальнейшей очистки.
Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с использованием 7-хлор-6-[4-(1-гидроксииминоэтил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (58 мг, 0,17 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (68 мг, 87%). МС (Ε8+) т/ζ: 344 (М+Н) +.
Пример 144. Сукцинат 6-(4-бензоилбензиламино)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-3, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (272 мг, 0,64 ммоль) с 4-(аминометил)бензофеноном (получен согласно методике, описанной в I. Βΐο1. Сйет. 1993, 268 (19), 14230) (270 мг, 1,3 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:0, 9:1, 17:3 и 4:1), с получением 6-(4-бензоилбензиламино)-7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде масла (300 мг, 96%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, с использованием 6-(4-бензоилбензиламино)7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (80 мг, 0,16 ммоль), с получением 6-(4-бензоилбензиламино)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде масла (47 мг, 73%), которое используют без дальнейшей очистки.
Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с использованием-(4-бензоилбензиламино)-7хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (45 мг, 0,11 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (37 мг, 63%). МС (Ε8+) т/ζ: 391 (М+Н)+.
Пример 145. Сукцинат 7-хлор-6-[4-(1-гидроксииминобензил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепина
сг.
- 87 011011
Добавляют гидрохлорид гидроксиламина (52 мг, 0,75 ммоль) и пиридин (0,1 мл) к раствору 6-(4бензоилбензиламино)-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (91 мг, 0,19 ммоль) в этаноле (10 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между ДХМ и 0,1н. водным НС1. Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:0, 4:1 и 3:1), с получением 7-хлор-6-[4-(1-гидроксииминобензил)бензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде смеси Е/Ζ изомеров (93 мг, 99%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, с использованием 7-хлор-6-[4-(1-гидроксииминобензил)бензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (97 мг, 0,19 ммоль), с получением 7-хлор-6-[4-(1-гидроксииминобензил) бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепина в виде масла (68 мг, 87%), которое используют без дальнейшей очистки.
Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с использованием 7-хлор-6-[4-(1гидроксииминобензил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (65 мг, 0,16 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (67 мг, 80%). МС (Е8+) т/ζ: 406 (М+Н)+.
Пример 146. Сукцинат 7-хлор-6-[4-(пиридин-4-ил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-3, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (178 мг, 0,426 ммоль) и раствора 4-(пиридин-4-ил)бензиламина (116 мг, 0,63 ммоль) в смеси ТГФ/толуол (1:1, 8 мл). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:0, 7:3 и 1:1), с получением 7-хлор-6-[4-(4-пиридин-4-ил)бензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепина в виде масла (120 мг, 63%). МС (Е8+) т/ζ: 460 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, с использованием 7-хлор-6-[4-(пиридин-4ил)бензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (153 мг, 0,33 ммоль), с получением 7-хлор-6-[4-(пиридин-4-ил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде масла (110 мг, 91%), которое используют без дальнейшей очистки. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с использованием 7-хлор-6-[4-(пиридин-4-ил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепина (105 мг, 0,289 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (123 мг, 88%). МС (Е8+) т/ζ: 364 (М+Н)+.
Соединения примеров 147-149 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 146, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и подходящего амина. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Пршар нн-к Соединение Выход (%) МС (Е8+) ш/х
147 Сукцинат 7-хлор-6-]4(пиридин-2ил)бензиламино]-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[б]азепина 32 364 (М+Н)+
148 Сукцинат 7-хлор-6-[4(1,2,З-тиадиазол-4ил)бензиламино]-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 23 371 (М+Н) +
149 ВС Сукцинат 7-хлор-6-[4-(2метилтиазол-4ил)бенэиламино]-2, 3, 4, 5тетрагидро-ΊΗбензо [ά]азепина 22 384 (М+Н)+
- 88 011011
Пример 150. Гидрохлорид (-)-7-хлор-6-[4-(4-фенил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)бензиламино]-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина
Смешивают 7-хлор-6-(4-цианобензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [4]азепин (200 мг, 0,49 ммоль, 1,0 экв.), 1-(К)-фенилэтан-1,2-диамин (600 мг, 4,4 ммоль, получен, как описано в I. Огд. С1ет. 1997, 62, 3586) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (102 мг, 0,53 ммоль) в закупоренной пробирке, оборудованной магнитной мешалкой. Смесь нагревают до 200°С, выдерживая при этой температуре в течение 16 ч. Охлаждают смесь до комнатной температуры. Разбавляют ДХМ (50 мл) и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл). Отделяют органическую фракцию и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дХм/2М аммиак в метаноле (от 98:2 до 80:20).
Применяют способ, аналогично общей методике 2-3, с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида. Используют ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка: 8утте!гу С18, 10x300 мм, скорость потока=25 мл/мин, элюент: вода с 0,1% ТФУ/ацетонитрил (от 9:1 до 2:3)] с последующей 8СХ хроматографией с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-3, с получением указанного в заголовке соединения (38 мг, 16%). МС (Е8+) т/ζ: 431 (М+Н)+. [α]2% -20° (с 0,5, МеОН).
Пример 151. Сукцинат 7-хлор-6-[4-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо [4] азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (455 мг, 1,1 ммоль) с 4-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)бензиламином (240 мг, 1,3 ммоль) в толуоле (8 мл). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (10:1, 5:1 и 3:1), с последующей 8СХ хроматографией [колонку предварительно промывают метанолом, далее ДХМ, вещество вносят растворенным в ДХМ, затем элюируют смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (1:1) и концентрируют в вакууме], с получением 7-хлор-6-[4-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)бензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (429 мг, 93%). МС (Е8+) т/ζ: 463 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-3, для снятия защиты с 7-хлор-6-[4-(1-метил-1Нимидазол-2-ил)бензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (от 99:1 до 90:10), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения (350 мг, 73%). МС (Е8+) т/ζ: 367 (М+Н)+.
Пример 152. Гидрохлорид 7-хлор-6-(4-этансульфонилбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (0,2 г, 0,35 ммоль) и 4этансульфонилбензиламина (0,2 г, 1,06 ммоль) с получением 7-хлор-6-(4-этансульфонилбензиламино)-3(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде бесцветного масла.
- 89 011011
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с образованием гидрохлорида. Очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка 2огЬах 8ΒРНспу1 21,2x250 мм, 5 мкм, скорость потока 22 мл/мин, элюент: 0,1% НС1 в смеси вода/ацетонитрил (от 9:1 до 1:1) в течение 30 мин, детектор на длине волны 230 нм с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (57 мг, 36%). МС (Е8+) т/ζ: 379 (М+Н)+.
Пример 153. Гидрохлорид 7-хлор-6-[4-(2-пропансульфонил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепина
Η,ΟγΟΗ,
Указанное в заголовке соединение может быть получено по способу, аналогично описанному в примере 152, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и 4-(2-пропансульфонил)бензиламина (выход 11%, МС (Е8+) т/ζ 393 (М+Н)+).
Пример 154. Сукцинат 7-хлор-6-(4-метоксикарбонилбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепина
Гидрохлорид метилового эфира 4-аминометилбензойной кислоты (0,2 г, 0,71 ммоль) обрабатывают К2СОз (1,0 г, 0,71 ммоль) в смеси толуол/вода (1:1, 2 мл). Органическую фракцию отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и используют в виде раствора в толуоле на следующей стадии. Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (0,1 г, 0,24 ммоль) и метилового эфира 4аминометилбензойной кислоты (0,2 г, 0,71 ммоль) с получением 7-хлор-6-(4-метоксикарбонилбензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде бесцветного масла.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (20 мг, 18%). МС (Е8+) т/ζ: 345 (М+Н)+.
Пример 155.
Гидрохлорид 6-(4-карбоксибензиламино)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина
Объединяют 7-хлор-6-(4-метоксикарбонилбензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин (70 мг, 0,16 ммоль), карбонат калия (0,87 г, 6,3 ммоль), метанол (2 мл), воду (2 мл) и нагревают до 50°С, выдерживая при этой температуре в течение 3 ч. Очищают 8СХ хроматографией с получением 6-(4-карбоксибензиламино)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде желтого масла.
Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с образованием гидрохлорида. Очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка 2огЬах 8В-РНспу1 21,2x250 мм, 5 мкм, скорость потока 22 мл/мин, элюент 0,1% НС1 в смеси вода/ацетонитрил (от 9:1 до 1:1) в течение 30 мин, детектор на длине волны 230 нм], с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (30 мг, 46%). МС (Е8+) т/ζ: 331 (М+Н)+.
Пример 156. Гидрохлорид 7-хлор-6-(4-метилкарбамоилбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепина
- 90 011011
Объединяют 3-(трет-бутоксикарбонил)-6-(4-карбоксибензиламино)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо Щазепин (0,1 г, 0,3 ммоль), гидрохлорид метиламина (31 мг, 0,46 ммоль), триэтиламин (0,1 г, 0,9 ммоль), НАТи (0,2 г, 0,5 ммоль), безводный ДМФА (3 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Смесь распределяют между рассолом (5 мл) и диэтиловым эфиром (5 мл), отделяют органическую фракцию и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрируют с получением 3 -(трет-бутоксикарбонил)-7-хлор-6-(4-метилкарбамоилбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [ά] азепина в виде желтого масла (0,1 г, 93%). МС (Е8+) т/ζ: 344 (М+Н-Вос)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-5, и очищают остаток 8СХ хроматографией с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с образованием гидрохлорида. Очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка 2огЬах 8В-РЬепу1 21,2x250 мм, 5 мкм, скорость 22 мл/мин, элюент 0,1% НС1 в смеси вода/ацетонитрил (от 9:1 до 1:1) в течение 30 мин, детектор на длине волны 230 нм], с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,9 г, 65%). МС (Е8+) т/ζ: 344 (М+Н)+.
Соединения примеров 157-158 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 156, с использованием 3-(трет-бутоксикарбонил)-6-(4-карбоксибензиламино)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензоЩазепина и подходящего амина. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
(НО)»
Тг»пт В В' Соединение Выход (%) НС (ЕЗ+) т/ζ
157 Метил Метил гидрохлорид 7-хлор-6- 14диме тилкарбамоилбе н зиламин о)-2, 3,4,5-тетрагидро-1Нбенэо[ά]азепина 51 358 (М+Н) +
158 Изопро пил н гидрохлорид 7-хлор-6- (4 изопропилкарбамоилбензилам ино)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[ά]азепина 56 372 (М+Н) +
Пример 159. бензо Щазепина
Гидрохлорид 6-(4-трет-бутилкарбамоилбензиламино)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (0,2 г, 0,35 ммоль) и 4-аминометил-№трет-бутилбензамида (0,2 г, 1,06 ммоль), с получением 6-(4-трет-бутилкарбамоилбензиламино)-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина в виде бес цветного масла.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с образованием гидрохлорида, который очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка 2огЬах 8В-РЬепу1 21,2x250 мм, 5 мкм, скорость потока 22 мл/мин, элюент 0,1% НС1 в смеси вода/ацетонитрил (от 9:1 до 1:1) в течение 30 мин, детектор на длине волны 230 нм], с получением указанного в
- 91 011011 заголовке соединения в виде белого твердого вещества (65мг, 41%). МС (Е8+) т/ζ: 386 (М+Н)+.
Соединения примеров 160-161 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 159, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и подходящего амина. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
(нсц,
Пример к К' Соединение Выход (%> МС (ЕЗ+) т/ζ
160 третБутил Метил гидрохлорид 6-(4-третбутилкарбамоил-3фторбензиламино)-7хлор-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[й]азепина 48 404 (М+Н) +
161 н- Пропил Метил гидрохлорид 7-хлор-6[3-фтор-4-(М-метил-.Мпропилкарбамоил) бензил амино] -2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[ά] азепина 48 404 (М+Н) +
Пример 162. Сукцинат 7-хлор-6-[4-(циклогексиламинокарбонил)-3-фторбензиламино]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [б]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления взаимодействия 7-хлор-3(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (500 мг, 1,17 ммоль) и 4-аминометил-№циклогексил-2-фторбензамида (441 мг, 1,76 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (20:1, 10:1, 7:1 и 5:1), с получением 7-хлор-6[4-(циклогексиламинокарбонил)-3-фторбензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепина в виде масла.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-3, с очисткой хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (1:0, 20:1, 10:1 и 7:1), с последующей полупрепаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка 8утте1гуРгер С18, 7 мкм, 19x300 мм, элюент: смесь ацетонитрил/0,1% трифторуксусная кислота в воде (от 1:9 до 8:2) со скоростью 20 мл/мин], и 8СХ хроматографией с получением свободного основания указанного в заголовке соединения.
Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (97 мг, 15%). МС (Е8+) т/ζ: 430 (М+Н)+.
Пример 163. Сукцинат 7-хлор-6-[4-(2,2,2-трифторэтиламинокарбонил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (250 мг, 0,59 ммоль) с 4-аминометил-№(2,2,2-трифторэтил)бензамидом (273 мг, 1,17 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (20:1, 10:1, 7:1 и 5:1), с получением 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-[4-(2,2,2-трифторэтиламинокарбонил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепина в виде масла.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-3, и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (1:0, 20:1, 10:1 и 7:1), с получением свободного основания
- 92 011011 указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (191 мг, 61%). МС (Е8+) т/ζ: 412 (М+Н)+.
Соединения примеров 164-177 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 163, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и подходящего амина. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
м.
хо-
При мер ΝΗ-Β Соединение Выход (%) МС (Е5+) т/ζ
164 сукцинат 7-хлор-б-[4-(3, 3,3трифторпропиламинокарбонил) бенз иламино] -2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[ά]аэепина 38 426 (М+Н) *
165 νη-Χε, сукцинат 7-хлор-бпентафторпропиламинокарбонил)бе нзиламино]-2,3,4,5-тетрагидро1 Я-бензо[ά]азепина 41 462 (М+Н)+
166 ΝΗ^ΟΓ, сукцинат (±)-7-хлор-б-[4(2,2,2-трифтор-1метилэтиламинокарбонил) бензилам ино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 46 426 (М+Н)*
167 ΝΗγ-СР, сукцинат (±) ”7-хлор-6-[4-(1метил-3,3,3трифторпропиламинокарбонил)бенз иламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[<1] аэепина 28 440 (М+Н)*
168 “*Ό сукцинат 7-хлор-б-[4(циклопентиламинокарбонил) бензи ламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 55 398 (М+Н)+
169 Ό сукцинат 7-хлор-б-(4- {циклогексиламинокарбонил)бензи ламино!-2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 82 412 (М+Н)*
170 Ό сукцинат 7-хлор-б-[4(циклогептилкарбамоил) бензилами но]-2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 65 426 (М+Н)*
171 -по сукцинат б-[4- (бензиламинокарбонил)бензиламин о]-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бенэо[ά]азепина 33 420 (М+Н)*
172 сукцинат 7-хлор-б-[4-(3,4дифторбензиламинокарбонил)бензи ламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 55 456 (М+Н)*
173 “нХО сукцинат 7-хлор-б-[4-(1-метил1фенилэтиламинокарбонил)бензилам ино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 12 448 (М+Н)+
174 ΝΗΤΊΟ сукцинат (±)-7-хлор-б-[4-(1метил-2~ фенилэтиламинокарбонил)бензилам ино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 36 448 (М+Н)*
175 Ύλ сукцинат 7-хлор-б-[4-(птолил аминокарбонил) бензиламино] -2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]аэепина 60 420 (М+Н)*
176 Ός сукцинат 7-хлор-б-[4-(4хлорфениламинокарбонил)бензилам ино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 28 440 (М+Н)*
177 Ό сукцинат 7-хлор-б-[4(тетрагидропиран-4иламинокарбонил)бензиламино]2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]аэепина 13 414 (М+Н)*
Примеры 178 и 179. Сукцинат (-)-7-хлор-6-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтиламинокарбонил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и сукцинат (+)-7-хлор-6-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтиламинокарбонил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
- 93 011011
Растворяют (±)-7-хлор-6-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтиламинокарбонил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин (472 мг, 1,11 ммоль) в ДХМ (50 мл) и добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (300 мг, 1,34 ммоль) и раствор карбоната натрия (2 г) в воде (50 мл). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляют с ДХМ, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (10:1, 5:1 и 3:1), с получением (±)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-[4-(2,2,2-трифтор-1метилэтиламинокарбонил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидробензо[4]азепина (330 мг, 57%).
Разделяют два энантиомера хиральной ВЭЖХ [СЫга1рак ΑΌ колонка, 8x30 см, элюируя 0,2% ΌΜΕΑ в смеси гептан/изопропанол (9:1)].
Применяют способ, аналогично общей методике 1-5, для снятия защиты с соединения, которое элюируется первым, и очистки 8СХ хроматографией с получением (-)-7-хлор-6-[4-(2,2,2-трифтор-1метилэтиламинокарбонил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением сукцината (-)-7-хлор-6-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтиламинокарбонил) бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде белого твердого вещества (50 мг, 15%). МС (Ε8+) т/ζ: 426 (М+Н)+; [α]2% -3,3° (с 0,5, СН3ОН).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-5, для снятия защиты с соединения, которое элюируется вторым, и очищают 8СХ хроматографией с получением (+)-7-хлор-6-[4-(2,2,2-трифтор-1метилэтиламинокарбонил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением сукцината (+)-7-хлор-6-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтиламинокарбонил)бензиламино]-2, 3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде белого твердого вещества (55 мг, 16%). МС (Ε8+) т/ζ: 426 (М+Н)+; [α]2% +4,4° (с 0,5, СН3ОН).
Примеры 180 и 181. Сукцинат (+)-7-хлор-6-[4-(1-метил-3,3,3-трифторпропиламинокарбонил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и сукцинат (-)-7-хлор-6-[4-(1-метил-3,3,3-трифторпропиламинокарбонил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина
Растворяют (±)-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-[4-(1-метил-3,3,3-трифторпропиламинокарбонил) бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин (985 мг, 2,24 ммоль) в ДХМ (50 мл) и добавляют дитрет-бутилдикарбонат (605 мг, 3,36 ммоль) и раствор карбоната натрия (2 г) в воде (50 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем разбавляют ДХМ, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (10:1, 5:1 и 3:1), с получением (±)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-[4-(1метил-3,3,3-трифторпропиламинокарбонил) бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидробензо[4]азепина.
Разделяют два энантиомера хиральной ВЭЖХ [колонка СЫга1рак ΑΌ колонка, 8x30 см, элюируя смесью гептан/изопропанол/0,2% ΌΜΕΑ в метаноле (90:5:5)].
Применяют способ, аналогично общей методике 1-5, для снятия защиты с соединения, которое элюируется первым, и очищают 8СХ хроматографией с получением (+)-7-хлор-6-[4-(1-метил-3,3,3-трифторпропиламинокарбонил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением сукцината (+)-7-хлор-6-[4-(1-метил-3,3,3-трифторпропиламинокарбонил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде белого твердого вещества (186 мг, 15%). МС (Ε8+) т/ζ: 440 (М+Н)+; [α]2% +6,5° (с 0,5, СН3ОН).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-5, для снятия защиты с соединения, которое элюируется вторым, и очищают 8СХ хроматографией с получением (-)-7-хлор-6-[4-(1-метил-3,3,3-трифторпропиламинокарбонил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением сукцината (-)-7-хлор-6-[4-(1-метил-3,3,3-трифторпропиламинокарбонил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде белого твердого вещества (191 мг, 15%). МС (Ε8+) т/ζ: 440 (М+Н)+; [α]2% -5,2° (с 0,5, СН3ОН).
Пример 182. Сукцинат (К)-(+)-7-хлор-6-[4-(1-фенилэтиламинокарбонил)бензиламино]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина
- 94 011011
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (250 мг, 0,59 ммоль) с (Я)-4-аминометил-Ы-(1-фенилэтил)бензамидом (298 мг, 1,17 ммоль) в толуоле (15 мл). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (20:1, 10:1, 7:1 и 5:1), с получением (Я)-(+)-7-хлор-6-[4-(1-фенилэтиламинокарбонил)бензиламино]-3-(2.2.2-трифторацетил)-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина в виде масла.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-3, и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (1:0, 20:1, 10:1 и 7:1), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (158 мг, 49%). МС (Е8+) т/ζ: 434 (М+Н)+; [α]20 ο +18,7° (с 0,5, СН3ОН).
Пример 183. Сукцинат (8)-(-)-7-хлор-6-[4-(1-фенилэтиламинокарбонил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й] азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 182, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6трифторметансульфонилокси-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (250 мг, 0,59 ммоль) и (8)-4аминометил-М-(1-фенилэтил) бензамида (298 мг, 1,17 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (95 мг, 29%). МС (Е8+) т/ζ: 434 (М+Н)+; [α]20 ο -20,1° (с 0,5, СН3ОН).
Пример 184. Сукцинат 7-хлор-6-{4-[(2-тиофен-2-илэтил)карбамоил]бензиламино}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й] азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-3, для осуществления взаимодействия 7-хлор-3(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (250 мг, 0,588 ммоль) и 4-аминометил-М-(2-тиофен-2-илэтил)бензамида (306 мг, 1,176 ммоль) с использованием ацетата палладия (II) (26 мг, 0,118 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (53 мг, 0,059 ммоль), ВШАР (220 мг, 0,353 ммоль) и карбоната цезия (383 мг, 1,176 ммоль) в диоксане (6 мл). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:0, 7:3 и 1:1), с получением 7хлор-6-{4-[(2-тиофен-2-илэтил)карбамоил]бензиламино}-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [й] азепина в виде масла (233 мг, 91%). МС (Е8+) т/ζ: 535 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, с использованием 7-хлор-6-{4-[(2-тиофен-2илэтил)карбамоил] бензиламино }-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й] азепина (223 мг, 0,416 ммоль), с получением 7-хлор-6-{4-[(2-тиофен-2-илэтил)карбамоил]бензиламино}-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина в виде масла (145 мг, 79%), которое используют без дальнейшей очистки.
Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с использованием 7-хлор-6-{4-[(2-тиофен-2илэтил)карбамоил]бензиламино}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (145 мг, 0,330 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (123 мг, 67%). МС (Е8+) т/ζ: 440 (М+Н)+.
Соединения примеров 185-194 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 184, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина и подходящего амина. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
- 95 011011
ΝΗ-Η Соединение Выход (%) МС (Е5+) т/ζ
185 ннАЭ сукцинат 7-хлор-б-{4[(тиофен-2илметил)карбамоил)бензилами но}-2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 46 426 (М+Н) +
186 сукцинат 7-хлор-6-{4[(пиридин-2илметил)карбамоил]бензилами но)-2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 49 421 (М+Н)*
187 ср, сукцинат 7-хлор-6-(4-[(3трифторметилпиридин-2илметил)карбамоил]бензилами но)-2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 39 489 (М+Н)+
188 А, ΝΗ сукцинат 7-хлор-б-(4-[(4трифторметилпиридин-2илметил)карбамоил]бензилами ^>/4/ υ~·ΐ’43'ΐ'ρ’αι·/ΐΛ<ρν—хл— бензо[б]азепина 26 489 (М+Н)*
189 /Г’ ΝΗ сукцинат 7-хлор-6-{4-[(5трифторметилпиридин-2илметил)карбамоил]бензилами но)-2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 29 489 (М+Н)+
190 «ср ₽ сукцинат 7-хлор-6-(4-[(3фторпиридин-2илметил)карбамоил]бензилами но]-2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 37 439 (М+Н)+
191 А ΝΗ сукцинат 7-хлор-б-(4-[(5фторпиридин-2илметил)карбамоил]бензилами но)-2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[б]азепина 51 439 (М+Н)+
192 сукцинат 7-хлор-б-{4-[(6фторпиридин-2илметил)карбамоил]бензилами но)-2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 54 439 (М+Н)+
193 сукцинат 7-хлор-б-[4-(2пиридин-3илэтилкарбамоил)бензиламино ]-2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 46 435 (М+Н)+
194 ''С сукцинат 7-хлор-6-[4-(2пиридин-4илэтилкарбамоил)бензиламино ]-2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[б]азепина 27 435 (М+Н) *
Пример 195. Гидрохлорид тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
7-хлор-6-[4-(2-пиридин-2-илэтилкарбамоил)бензиламино]-2,3,4,5-
Применяют способ, аналогично общей методике 5-3, для осуществления взаимодействия 7-хлор-3(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (200 мг, 0,471 ммоль) и 4-аминометил-№(2-пиридин-2-илэтил)бензамида (241 мг, 0,942 ммоль) с использованием ацетата палладия (II) (21 мг, 0,094 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (43 мг, 0,047
- 96 011011 ммоль), В^АР (176 мг, 0,283 ммоль) и карбоната цезия (307 мг, 0,942 ммоль) в диоксане (5 мл). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном и смесью гексан/этилацетат/ДХМ/метанол (7:1:1:1), с получением 7-хлор-6-[4-(2-пиридин-2-илэтилкарбамоил)бензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина в виде масла (107 мг, 43%). МС (Е8+) т/ζ: 531 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, с использованием 7-хлор-6-[4-(2-пиридин-2илэтилкарбамоил)бензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (107 мг, 0,202 ммоль), с получением 7-хлор-6-[4-(2-пиридин-2-илэтилкарбамоил)бензиламино]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина в виде масла (85 мг, 97%), которое используют без дальнейшей очистки.
Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с использованием 7-хлор-6-[4-(2-пиридин-2илэтилкарбамоил) бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (85 мг, 0,195 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (103 мг, 97%). МС (Е8+) т/ζ: 435 (М+Н)+.
Пример 196. Сукцинат 7-хлор-6-[4-(пиперидин-1-карбонил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й]азепина
иО
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления взаимодействия 7-хлор-3(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (500 мг, 1,17 ммоль) и 4-(пиперидин-1-илкарбонил)бензиламина (308 мг, 1,41 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (20:1, 10:1, 7:1 и 5:1), с получением 7-хлор-6-[4(пиперидин-1 -карбонил)бензиламино] -3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепина в виде масла.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-3, и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (1:0, 20:1, 10:1 и 7:1), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (284 мг, 47%). МС (Е8+) т/ζ: 398 (М+Н)+.
Пример 197. Сукцинат 7-хлор-6-[2-(циклогексиламинокарбонилпиридин-5-илметил)амино]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [й]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (348 мг, 0,82 ммоль) с циклогексиламидом 5-аминометилпиридин-2-карбоновой кислоты (200 мг, 0,86 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (20:1, 10:1, 7:1 и 5:1), с получением 7-хлор-6-[2-(циклогексиламинокарбонилпиридин-5-илметил)амино]-3-(2,2,2-трифторацетил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина в виде масла.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-3, и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (1:0, 20:1, 10:1 и 7:1), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения.
Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (147 мг, 34%). МС (Е8+) т/ζ: 413 (М+Н)+.
Пример 198. Сукцинат 7-хлор-6-[[2-(4-фторбензиламинокарбонил)пиридин-5-илметил]амино]2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина
Указанное в заголовке соединение может быть получено по способу, аналогично описанному в
- 97 011011 примере 197, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и 4-фторбензиламида 5-аминометилпиридин-2-карбоновой кислоты (выход 28%, МС (Е8+) т/ζ 439).
Пример 199. Гидрохлорид
1Н-бензо[4]азепина
7-хлор-6-(4-трет-бутилтиокарбамоилбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-
Объединяют 6-(4-трет-бутилкарбамоилбензиламино)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо-[4]азепин (0,3 г, 0,67 ммоль), 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосэтан-2,4-дисульфид (реактив Лоэссона) (0,3, г, 0,67 ммоль) и безводный 1,4-диоксан (10 мл) в закупоренной пробирке и нагревают до 100°С, выдерживая при этой температуре в течение 5 ч. Охлаждают для осуществления сочетания при комнатной температуре, растворитель выпаривают и очищают остаток 8СХ.
Пример 200. Сукцинат (8)-(-)-7-хлор-6-[1-(4-фторфенил)этиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепина
ко ННООС(<»уСООН
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (7,0 г, 16,4 ммоль) с (8)-1-(4-фторфенил)этиламином (6,9 г, 49,3 ммоль) в толуоле (175 мл). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (от 9:1 до 1:1) с последующей 8СХ хроматографией [колонку предварительно промывают метанолом, затем ДХМ, вещество вносят растворенным в ДХМ, затем элюируют смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (1:1) и концентрируют в вакууме], с получением 7-хлор-6-[1-(8)-(4-фторфенил)этиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепина (3,96 г, 58%). ГХ-МС т/ζ: 414 (М+).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-3, для снятия защиты с 7-хлор-6-[1-(8)-(4-фторфенил)этиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (3,92 г, 9,5 ммоль) с последующей очисткой хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (от 99:1 до 80:20), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, и кристаллизуют твердое вещество из этанола и метил-третбутилового эфира. Смесь фильтруют и твердое вещество сушат в вакуумной печи при 60°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (3,4 г, 83%). МС (Е8+) т/ζ: 319 (М+Н)+; [а]2% -102,8° (с 0,5, МеОН).
Соединения примеров 201-209 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 200, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и подходящего амина. Значения выхода для стадии 1 (общая методика 5-2), оптическое вращение и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
- 98 011011
При мер К Соединение Выход (%) [а]20 п (с, растворитель) МС
201 4-Фтор Сукцинат (Я)-(+)-7хлор-6-[1- (4фторфенил)этиламино )-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 69 +89,2’ (с 0,5, МеОН) 319 (М+Н)*
202 2-Фтор Сукцинат (+)-7хлор-6-[1-(2фторфенил)этиламино )-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[6]азепина 62 +105° (с 0,5, МеОН) 319 (М+Н)*
203 4-Циано Сукцинат (+)-7хлор-6-[1-(4цианофенил)этиламин 0)-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 60 +142,1’ (с 0,5, МеОН) 326 (М+Н)*
204 4-Циано Сукцинат (-)-7хлор-6-[1-(4цианофенил)этиламин о]-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 52 -149,3’ (с 0,5, МеОН) 326 (М+Н)*
205 2,3Дифтор Сукцинат (+)-7хлор-6-[1-(2,3дифторфенил)этилами но]-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 14 +99,3° (с 0,5, МеОН) 337 (М+Н)*
206 2,3Дифтор Сукцинат (-)-7хлор-6-[1-(2,3дифторфенил)этилами но]-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[ά]аэепина 80 -107,9’ (с 0,5, МеОН) 337 (М+Н)*
207 2,4Дифтор Сукцинат (+)-7- хлор-6-[1-(2, 4дифторфенил)этилами но]-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 94 +101,4° (с 0,5, МеОН) 337 (М+Н) *
208 2,4- Дифтор Сукцинат (-)-7хлор-6-[1-(2, 4дифторфенил)этилами но]-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 96 -107,9° (с 0,5, МеОН) 337 (М+Н)*
209 3,5ДИСГз Сукцинат (-)-7хлор-6-[1-(3, 5-бистрифторметилфенил)э тиламино]-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 99 -93° (с 0,5, МеОН) 437 (М+Н)*
Пример 210. (+)-7-хлор-6-[(2-трифторметоксифенил)этиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепина оксалат
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (0,15 г, 0,35 ммоль) с 1-(2-трифторметоксифенил)этиламином, изомер 2, при 90°С, выдерживая при этой температуре
- 99 011011
в течение 15 ч. Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, с очисткой препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-5, с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, 16%). ВЭЖХ 1|<=4,2 мин (колонка СЫга1рак АО 4,6x150 мм, 3 мкм, скорость потока 1,0 мл/мин, элюент гептан/этанол/диметилэтиламин 94,8:5:0,2 изократический; детектор на длине волны 225 нм); МСВР вычислено для С19Н20С1Е3^О: 385,1294, найдено: 385,1285; [α]2% +95,4° (с 0,5, МеОН).
Пример 211. Сукцинат (±)-7-хлор-6-[1-(3-фторфенил)этиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепина
У ноос(снлсоон
Добавляют ацетат палладия (II) (27 мг, 0,12 ммоль), ВШЛР (146 мг, 0,24 ммоль), карбонат цезия (270 мг, 0,8 ммоль) и (±)-1-(3-фторфенил)этиламин (230 мг, 1,6 ммоль) к раствору 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (250 мг, 0,6 ммоль) в толуоле (9 мл). Суспензию дегазируют и заполняют азотом. Смесь нагревают до 95°С, выдерживая при этой температуре в течение 16 ч. Добавляют еще ацетат палладия (II) (0,1 экв.) и ВШАР (0,2 экв.) и реакционную смесь продолжают нагревать еще в течение 24 ч. Смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом (50 мл), затем фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (от 9:1 до 1:1), с последующей 8СХ хроматографией с получением (±)-7-хлор-6-[1-(3-фторфенил)этиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (138 мг, 56%). ГХ-МС т/ζ: 414 (М4).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-3, для снятия защиты с (±)-7-хлор-6-[1-(3фторфенил)этиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (132 мг, 0,3 ммоль) и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (от 99:1 до 90:10), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения (98 мг, 70%). МС (Е8+) т/ζ: 319 (М+Н)+.
Пример 212. Сукцинат (+)-7-хлор-6-[1-(3-фторфенил)этиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепина
Разделяют два энантиомера сукцината (±)-7-хлор-6-[1-(3-фторфенил)этиламино]-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[4]азепина хроматографией с нормальной фазой (колонка СЫга1рак АО 2x25 см, элюирование смесью гептан/изопропанол 95:5, содержащей 0,2% ЭМЕА).
Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения [23 мг, выход 30%, 99% ее (колонка СЫга1рак АО, 4,6x250 мм, элюент: 95:5 гептан/изопропанол, с 0,2% ЭМЕА, 1,0 мл/мин)]. МС (Е8+) т/ζ: 319 (М+Н)+; [α]2% +64° (с 0,5, МеОН).
Пример 213. Сукцинат (-)-7-хлор-6-[1-(3-фторфенил)этиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепина
Добавляют трис(дибензилиденацетон)палладий (0) (3,4 г, 3,8 ммоль), ВШАР (4,7 г, 7,5 ммоль), карбонат цезия (8,6 г, 26,3 ммоль) и 1-(3-фторфенил) этиламин, изомер 2 (5,8 г, 41,3 ммоль), к раствору 7хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (8,0 г, 18,8 ммоль) в толуоле (225 мл). Суспензию дегазируют и заполняют азотом. Смесь нагревают до 95°С, выдерживая при этой температуре в течение 8 ч. Добавляют еще трис(дибензилиденацетон) палладий (0) (0,1 экв.) и ВШАР (0,2 экв.). Реакционную смесь продолжают нагревать еще в течение 16 ч. Смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом (200 мл), затем фильтруют через целит. Концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (9:1), с последующей 8СХ хроматографией с получением 7-хлор-6-[1-(3-фторфенил)этиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (6,0 г, 78%). ГХ-МС т/ζ: 414 (МД.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-3, для снятия защиты с 7-хлор-6-[1-(3-фторфенил)этиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (6,0 г, 14,4 ммоль).
- 100 011011
Очищают хроматографией на силикагеле. элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (от 99:1 до 90:10). с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ. аналогично общей методике 2-1. с последующей кристаллизацией твердого вещества из этанола и метилтрет-бутилового эфира. Смесь фильтруют и твердое вещество сушат в вакууме при 60°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения [5.3 г. 84% выход. 99% ее (колонка СЫга1рак ΆΌ. 4.6x250 мм. элюент: 95:5 гептан/Е!ОН. содержащий 0.2% ЭМЕА. 1.0 мл/мин)]. МС (Е8+) т/ζ: 319 (М+Н)+; |α|' -90.6° (с 0.5. МеОН).
Пример 214. Сукцинат (+)-7-хлор-6-[1-(2-фторфенил)этиламино]-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо [ά] азепина носкадодсоон
Применяют способ. аналогично общей методике 5-1. для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2.2.2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (250 мг. 0.6 ммоль) с (±)-1-(2-фторфенил)этиламином (206 мг. 1.5 ммоль) в толуоле (5 мл). Остаток очищают хроматографией на силикагеле. элюируя смесью гексан/этилацетат (от 9:1 до 1:1). с последующей 8СХ хроматографией [колонку предварительно промывают метанолом. затем ДХМ. вещество вносят растворенным в ДХМ. затем элюируют смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (1:1) и концентрируют в вакууме]. с получением (±)-7-хлор-6-[1-(2-фторфенил)этиламино]-3-(2.2.2-трифторацетил)-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепина (86 мг. 35%). ГХ-МС т/ζ: 414 (М').
Применяют способ. аналогично общей методике 1-3. для снятия защиты с (±)-7-хлор-6-[1-(2фторфенил)этиламино]-3-(2.2.2-трифторацетил)-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (85 мг. 0.2 ммоль). с последующей очисткой хроматографией на силикагеле. элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (от 99:1 до 90:10). с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ. аналогично общей методике 2-1. с получением указанного в заголовке соединения (70 мг. 80%). МС (Е8+) т/ζ: 319 (М+Н)+.
Соединения примеров 215-216 могут быть получены по способу. аналогично описанному в примере 214. с использованием 7-хлор-3-(2.2.2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и подходящего амина. Значения выхода для стадии 1 (общая методика 5-1). оптическое вращение и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Цзимар К Соединение Емход (%> [а]20в (с, растворитель) МС (Е5+) т/ζ
215 3Циано Сукцинат (+)-7-хлор6-[1-(3цианофенил)этиламино] -2,3,4,5-тетрагидро1Н-бенэо[ά]азепина 58 +100,7° (с 0,5, МеОН) 326 (М+Н)*
216 3Циано Сукцинат (-)-7-хлор6-(1-(3цианофенил)этиламино] -2,3,4,5-тетрагидро1Я-бензо[ά]азепина 90 -109,7° (с 0,5, МеОН) 326 (М+Н) -
Пример 217. Сукцинат (8)-(-)-7-хлор-6-(1-фенилэтиламино)-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
Добавляют ацетат палладия (II) (396 мг. 1.8 ммоль). ВШАР (2.2 г. 3.5 ммоль). карбонат цезия (8.0 г.
24.6 ммоль) и 18-(-)метилбензиламин (6.4 г. 52.9 ммоль) к раствору 7-хлор-6-трифторметансульфонилокси-3-(2.2.2-трифторацетил)-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (7.5 г. 17.6 ммоль) в то
- 101 011011 луоле (173 мл). Суспензию дегазируют и заполняют азотом. Смесь нагревают до 95°С, выдерживая при этой температуре в течение 16 ч. По истечении 16 ч ГХ/МС показывает присутствие некоторого количества исходного вещества, поэтому добавляют еще ацетат палладия (II) (0,1 экв.), ВЕИАР и 18-(-)метилбензиламин (1,0 экв.). Реакционную смесь продолжают нагревать еще в течение 24 ч. Смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом (250 мл), затем фильтруют через целит. Концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат/метанол (84:15:1), с последующей 8СХ хроматографией с получением (8)-7-хлор-6-(1-фенилэтиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (4,38 г, 63%). ГХ-МС т/ζ: 396 (М + ).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с (8)-7-хлор-6-(1-фенилэтиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (4,3 г, 10,8 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (от 99:1 до 80:20), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, и кристаллизуют твердое вещество из этанола и метил-трет-бутилового эфира. Фильтруют и твердое вещество сушат в вакуумной печи при 70°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (3,6 г, 80%). МС (Е8+) т/ζ: 301 (М+Н)+. [α]2% -95,6° (с 0,5, МеОН).
Соединения примеров 218-227 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 217, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина и подходящего амина. Значения выхода для стадии 1, оптическое вращение или энантиомерный избыток (определенный хиральной ВЭЖХ) и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
НОдеСОДСОьН
При мер К Соединение Выхо д (%} [а]20„ (с, раахасряппь) или ее (%) МС (Е8+) т/г
218 н Сукцинат (Я)-(+)-7хлор-6-(1фенилэтиламино)2, 3,4,5-тетрагилро-1Нбензо[ά]азепина 47 +100,5° (с 0,5, МеОН) 301 (М+Н)’
219 4-СЕз Сукцинат (+)-7-хлор-6[1-(4трифторметилфенил)этила мино]—2,3,4,5— тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 55 +95,7° (с 0,5, МеОН) 369 (М+Н) +
220 з-сг3 Сукцинат 7-хлор-6-[1(3трифторметилфенил)этила мино]-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина, изомер 1 90 95% ее 369 (М+Н)+
221 3,4ДифтОр Сукцинат 7-хлор-6-[ΙΟ,4трифторфенил)этиламино] -2,3,4,5-тетрагидро-1Н~ бензо[ά]аэепина изомер 1 28 94% ее 337 (М+Н) +
222 3,4ДйфТОр Сукцинат (+)-7-хлор-6[1-(3,4трифторфенил)этиламино] -2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо(ά]азепина 81 +89,0° (с 0,5, МеОН) 337 (М+Н) +
223 3,4,5- Трифтор Сукцинат 7-хлор-6-[ΙΟ,4,5трифторфенил)этиламино] -2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[д]азелина, изомер 2 40 N0 355 (М+Н)+
- 102 011011
224 3- ОСНэ гидрохлорид 7-хлор-6[1-(3метоксифенил)этиламино] -2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[с1] азепина, изомер 1 53 Νϋ 331 (МШ) +
225 4- ОСН3 гидрохлорид 7-хлор-6[1-(4метоксифенил]этиламино] -2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[ά]азепин, изомер 1 53 >99% ее 331 (М+Н) +
226 4-0Фенил сукцинат 7-хлор-6-[1(4феноксифенил)этиламино] -2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[й]азепина, изомер 1 27 Νϋ 393 (М+Н>+
227 4-0- Фенил сукцинат 7-хлор-6-[1(4феноксифенил)этиламино] -2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина, изомер 2 27 Νϋ 393 (М+Н) +
N0=46 определяли
Пример 228. Сукцинат (-)-7-хлор-6-[1-(3-хлор-4-фторфенил)этиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-3, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (426 мг, 1,0 ммоль) с 1-(3-хлор-4-фторфенил)этиламином, изомер 1 (226 мг, 1,3 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАс/гексан (1:7), с получением 7-хлор-6-[1-(3-хлор-4фторфенил)этиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде желтого масла (293 мг, 65%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с 7-хлор-6-[1-(3-хлор-4фторфенил)этиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина, изомер 1 (293 мг, 0,65 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (94:6), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде масла (157 мг, 68%). МС (Е8+) т/ζ: 353 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично подготовительному примеру Е-1, для превращения свободного основания в указанное в заголовке соединение. [α]2% -115,9° (с 0,5, МеОН).
Соединения примеров 229-235 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 228, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и подходящего амина. Значения выхода для стадии 1 (общая методика 5-3), оптическое вращение и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
- 103 011011
При мер К Соединение Выход (%) 1«]20о (с, расявориваль) М2
229 3- Хлор сукцинат (+)-7-хлор-6[1- (3хлорфенил)этиламино]2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 17 +119, 6° (с 0,5, СНзОН) 335 (№-Н) +
230 2- Хлор сукцинат (+)-7-хлор-6[1-(2хлорфенил)этиламино]2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 30 +45,0° (с 0,5, СНзОН) 335 (М+Н) +
231 4-СН3 сукцинат (Я)-(+)-7хлор-6-(1-лтолилэтиламино)2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 57 + 107° (с 0,5, МеОН) 315 (М+Н) +
232 4-СНз сукцинат (8)-(-)-7хлор-6-(1-птолилэтиламино)2,3, 4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 54 -97,2° (с 0,5, МеОН) 315 (М+Н)+
233 3- Хлор, 4-Фтор сукцинат (+)-7-хлор-6[1-(3-хлор-4фторфенил)этиламино]2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 84 +115,0° (с 0,5, СНзОН) 353 (М+Н) +
234 3,5Дифтор сукцинат (-)-7-хлор-6[1-(3,5дифторфенил)этиламино]2,3, 4,5-тетрагидро-1Ябенэо[й)азепина 50 -97, 6° (с 0,5, МеОН) 337 (М+Н)+
235 3,5- Дифтор сукцинат (+)-7-хлор-6[1-(3,5дифторфенил)этиламино]2,3, 4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 41 +91,0° (с 0,5, МеОН) 337 (М+Н)+
Пример 236. Сукцинат (±)-7-хлор-6-[1-(4-хлорфенил)этиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо^] азепина
Ф «Λγ (•г4* ®
АО
Применяют способ, аналогично общей методике 5-3, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (852 мг, 2,0 ммоль) с (±)-4-хлор-(а-метил)бензиламином (622 мг, 4,0 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:0 и 9:1), с получением (±)-7-хлор-6-[1-(4-хлорфенил)этиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (326 мг, 38%). МС (Е8+) т/ζ: 431 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с (±)-7-хлор-6-[1-(4хлорфенил)этиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепин. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (95:5), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (61 мг, 100%). МС (Е8+) т/ζ: 335 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения.
Примеры 237 и 238. Сукцинат (-)-7-хлор-6-[1-(4-хлорфенил)этиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1НбензоЩазепина и сукцинат (+)-7-хлор-6-[1-(4-хлорфенил)этиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩ азепина
5-нАО- 104 011011
Подают (±)-7-хлор-6-[1-(4-хлорфенил)этиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1НбензоЩазепин (326 мг, 0,76 ммоль) на хиральную хроматографию (колонка СЫга1рак АО, 4,6x150 мм, элюируя смесью гептан/этанол (9:1) с 0,2% ОМЕА, 1 мл/мин), с получением двух энантиомеров: 7-хлор6-[1-(4-хлорфенил)этиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина, изомер 1 (102 мг, ΐΒ=5,25 мин), и 7-хлор-6-[1-(4-хлорфенил)этиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина, изомер 2 (110 мг, ΐΒ=6,40 мин).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с 7-хлор-6-[1-(4-хлорфенил)этиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина, изомер 1. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (95:5), с получением 7хлор-6-[1-(4-хлорфенил)этиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина, изомер 1 (пример 237, 82 мг, 100%). МС (Е8+) т/ζ: 335 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения. [α]2% -127,7° (с 0,5, СН3ОН).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с 7-хлор-6-[1-(4-хлорфенил)этиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина, изомер 2, очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (95:5), с получением 7хлор-6-[1-(4-хлорфенил)этиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина, изомер 2 (пример 238, 68 мг, 78%). МС (Е8+) т/ζ: 335 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения. [α]2% +133,6° (с 0,5, СН3ОН).
Примеры 239 и 240. Сукцинат 7-хлор-6-[1-(2,5-дифторфенил)этиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1НбензоЩазепина, изомер 1, и сукцинат 7-хлор-6-[1-(2,5-дифторфенил)этиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1НбензоЩазепина, изомер 2
Применяют способ, аналогично общей методике 5-1, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (550 мг, 1,27 ммоль) с неочищенным (±)-а-метил-(2',5'-дифтор)бензиламином (400 мг).
Два энантиомера разделяют хиральной хроматографией (элюент: смесь гептан/изопропанол/метанол 75:20:5, колонка СЫга1рак АО 4,6x250 мм, скорость потока 1 мл/мин, УФ 260 нм) с получением 7хлор-6-[1-(2,5-дифторфенил)этиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина, изомер 1 [150 мг, 29%; хиральная ВЭЖХ: ΐΒ=4,5 мин; МС (Е8+) т/ζ: 433 (М+Н)+], и 7-хлор-6-[1-(2,5дифторфенил)этиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина, изомер 2 [130 мг, 25%; хиральная ВЭЖХ: ΐΒ=5,5 мин; МС (Е8+) т/ζ: 433 (М+Н)+], оба в виде непрозрачного масла, которое затвердевает при стоянии до практически белого воскообразного твердого вещества.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с 7-хлор-6-[1-(2,5дифторфенил)этиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина, изомер 1 (140 мг, 0,32 ммоль). Очищают 8СХ хроматографией с получением 7-хлор-6-[1-(2,5-дифторфенил)этиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина, изомер 1 (102 мг, 95%), в виде желтого масла. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением изомера 1 указанного в заголовке соединения (130 мг, 95%) в виде не совсем белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 337 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с 7-хлор-6-[1-(2,5дифторфенил)этиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина, изомер 2 (125 мг, 0,29 ммоль). Очищают 8СХ хроматографией с получением 7-хлор-6-[1-(2,5-дифторфенил)этиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина, изомер 2 (87,7 мг, 90%), в виде желтого масла. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением изомера 2 указанного в заголовке соединения (117 мг, 99%) в виде не совсем белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 337 (М+Н)+.
Пример 241. Сукцинат (-)-7-хлор-6-[1-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)этиламино]-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо [ά] азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-1, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (300 мг, 0,7 ммоль) с неочищенным а-метил-(3',5'-дифтор-4'-метокси)бензиламина (380 мг). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (95:5) с последующей хиральной хроматографией [элюент:гептан/изопропанол/диметилэтиламин (90:10:0,2), колонка СЫга1рак АО 4,6x250 мм, скорость
- 105 011011 потока 1 мл/мин, УФ 250 нм] с получением 7-хлор-6-[1-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)этиламино]-3(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина, изомер 1 [59 мг, выход 18%, 99% ее, хиральная ВЭЖХ: γ=6,0 мин; МС (Е8-) т/ζ: 461 (М-Н)-], и 7-хлор-6-[1-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)этиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина, изомер 2 [50 мг, 15% выход, 99% ее, хиральная ВЭЖХ: Ιι<=7.7 мин; МС (Е8-) т/ζ: 461 (М-Н)-]. Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с 7-хлор-6-[1-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)этиламино]-3-(2,2,2трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина, изомер 2 (50 мг, 0,14 ммоль). Очищают 8СХ хроматографией с получением 7-хлор-6-[1-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)этиламино]-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[б]азепина, изомер 2 (35 мг, 70%) в виде желтого масла. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, 7-хлор-6-[1-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)этиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепина, изомер 2 (35 мг, 0,10 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (44 мг, 97%) в виде не совсем белого порошка. МС (Е8+) т/ζ: 367 (М+Н)+; [а]20 с -107,0° (с 0,5, СН3ОН).
Пример 242. Оксалат (+)-7-хлор-6-[(2-метилфенил)этиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (0,15 г, 0,35 ммоль) с (К)-1-(2-метил) этиламином (162 мг, 1,2 ммоль) при 90°С, выдерживая при этой температуре в течение 17 ч. Снимают защиту в соответствии с общей методикой 1-2, очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с образованием оксалатной соли в соответствии с общей методикой 2-5, с получением указанного в заголовке соединения (72 мг, 51%). ВЭЖХ Ιι<=4.0 мин (колонка СЫга1рак АО 4,6x150 мм, 3 мкм, скорость потока 1,0 мл/мин, элюент 89,8:10:0,2 гептан/изопропанол/ОМЕА, изократический; детектор на длине волны 225 нм); МСВР вычислено для С19Н23СШ2 315,1628, найдено 315,1623, [а]2% +67,2° (с 0,5, СН3ОН).
Пример 243. Сукцинат (+)-7-хлор-6-(индан-1-иламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-1, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (200 мг, 0,5 ммоль) с (К)-1-аминоинданом (188 мг, 1,4 ммоль) в толуоле (5 мл). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (от 9:1 до 1:1) с последующей 8СХ хроматографией [колонку предварительно промывают метанолом, затем ДХМ, вещество вносят растворенным в ДХМ, затем элюируют смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (1:1) и концентрируют в вакууме] с получением 7-хлор-6(индан-1-иламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (129 мг, 67%). ГХ-МС т/ζ: 408 (М4).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с 7-хлор-6-(индан-1иламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (125 мг, 0,3 ммоль), с очисткой хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (от 99:1 до 80:20), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения (104 мг, 78%). МС (Е8+) т/ζ: 313 (М+Н)+. |α|' +73,9° (с 0,5, МеОН).
Пример 244. Сукцинат (+)-7-хлор-6-(5-фториндан-1-иламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (210 мг, 0,5 ммоль) с 5-фторинданиламином, изомер 1 (161 мг, 1,1 ммоль), в толуоле (10 мл). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (от 9:1 до 1:1) с последующей 8СХ хроматографией с получением 7-хлор-6-[1-(3,5-бис-трифторметилфенил)этиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)- 106 011011
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина, изомер 1 (616 мг, 99%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-3, для снятия защиты с 7-хлор-6-(5-фторинданиламин)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина, изомер 1 (200 мг, 0,5 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (от 99:1 до 90:10), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Используют подготовительный пример Е-1 с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 66%). МС (Ε8+) т/ζ: 331 (М+Н)+. [α]2% +80,0° (С, 0,5, МеОН)
Пример 245. Сукцинат (±)-7-хлор-6-(2,3-дигидробензофуран-3-иламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (0,15 г, 0,35 ммоль) с 2,3-дигидробензофуран-3-иламином (получен, как описано в XVО 0069816) (0,14 г, 1,1 ммоль) при 90°С, выдерживая при этой температуре в течение 18 ч.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка ΖοΛηχ 8Β-Ρ1κην1 4,6x150 мм, 5 мкм, 1 мл/мин, элюент 0,1% ТФУ в воде/ацетонитрил (от 9:1 до 1:9) в течение 30 мин, детектор при 230 и 254 нм].
Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения (4,3 мг, 3%). МСВР вычислено для С^Н^СШЮ 315,1264, найдено 315,1256.
Пример 246. Сукцинат 7-хлор-6-(индан-2-иламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-3, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (426 мг, 1,0 ммоль) и 2аминоиндана (400 мг, 3,0 ммоль), с получением 7-хлор-6-(индан-2-иламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде светло-желтого масла (354 мг, 86%). МС (Ε8+) т/ζ: 409 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с 7-хлор-6-(индан-2иламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (354 мг, 0,87 ммоль) с получением 7-хлор-6-(индан-2-иламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде бледно-желтого масла (166 мг, 61%). ΜС (Ε8+) т/ζ: 313 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 247. Сукцинат (-)-7-хлор-6-[(N-метил)-1-фенилэтиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Η-бензо[4] азепина
Растворяют (-)-7-хлор-6-(1-фенилэтиламин)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепин (192 мг) в Όί,Έ (5 мл) и добавляют уксусную кислоту (0,33 мл, 5,8 ммоль), формальдегид (37% раствор; 0,5 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (570 мг, 2,7 моль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Разбавляют реакционную смесь ДХМ и промывают 1н. водным №ОН. Органическую фракцию сушат над ^^О^ фильтруют и концентрируют. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (20:1, 10:1 и 5:1), с получением (-)-7-хлор6-(метил-1-фенилэтиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде масла.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-3, для снятия защиты с (-)-7-хлор-6-(метил-1фенилэтиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и очищают 8СХ хроматографией с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (176 мг, 85%). МС (Ε8+) т/ζ: 315 (М+Н)+. [а]2% -5,4° (с 0,5, СН3ОН).
Пример 248. Сукцинат 7-хлор-6-[(N-метил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Η-бензо[4]азепина
- 107 011011
Растворяют 6-бензиламино-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин (330 мг, 0,86 ммоль) в ДХМ (3 мл) и добавляют триэтиламин (250 мкл, 1,8 ммоль) с последующим добавлением ди-третбутилдикарбоната (260 мг, 1,2 ммоль). Перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь выливают в воду (250 мл), экстрагируют ДХМ (3x25 мл) и концентрируют в вакууме с получением, после хроматографии на силикагеле (элюент: смесь гексан/этилацетат 9:1), 6-бензиламино-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина в виде бесцветного масла (260 мг, 78%).
Растворяют 6-бензиламино-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин (50 мг, 0,11 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) и добавляют раствор формальдегида в воде (37%, 85 мкл, 0,97 ммоль) с последующим добавлением цианоборогидрида натрия (16,5 мг, 0,26 ммоль). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры, добавляют ледяную уксусную кислоту (0,25 мл) и перемешивают в течение 72 ч. Смесь выливают в воду (100 мл), содержащую метанол (1 мл), экстрагируют ДХМ (3x20 мл), промывают органические фракции рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Растворяют полученный остаток в ДХМ (5 мл) и добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл). Перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и выпаривают растворитель. Очищают 8СХ хроматографией. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 95%). МС (Е8+) т/ζ: 301 (М+Н)+.
Пример 249. Сукцинат 7-хлор-6-[(Ы-метил)-3-фторбензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й] азепина
Указанное в заголовке соединение может быть получено по способу, аналогично описанному в примере 248, с использованием 7-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (выход 85%, МС (Е8+) т/ζ 319 (М+Н)+).
Пример 250. бензо[й]азепина
Сукцинат
7-хлор-6-(1-фенилциклопропиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (0,2 г, 0,47 ммоль) с 1-фенилциклопропиламином (0,2 г, 1,41 ммоль) с использованием трис(дибензилиденацетон) дипалладия (0) (43,0 мг, 0,05 ммоль), В1ЫАР (0,1 г, 0,15 ммоль) и карбоната цезия (0,3 г, 0,97 ммоль) при 90°С, выдерживая при этой температуре в течение 17 ч с образованием 7-хлор-6-(1-фенилциклопропиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина в виде бесцветного масла.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (85 мг, 33%).
Соединение примера 251 может быть получено по способу, аналогично описанному в примере 250, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й]азепина и 1-(2,4-дихлорфенил)циклопропиламина. Значения общего выхода (3 стадии) приведены в таблице ниже.
Пример Структура Соединение Выход (%)
251 & ни>7 чо- Сукцинат 7-хлор-6-[1(2,4дихлорфенил) циклопропилам ино]-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[ά]азепина 19
- 108 011011
Пример 252. Сукцинат (±)-7-хлор-6-(2,3-дигидробензофуран-3-илметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[й]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 2,3дигидробензофуран-3-илметиламина (получен, как описано в \УО 0069816) (0,14 г, 1,1 ммоль) с 7-хлор-3(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепином (0,15 г, 0,35 ммоль) при 90°С, выдерживая при этой температуре в течение 18 ч.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, для снятия защиты с 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина. Очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка 2огЬах 8В-РНспу1 4,6x150 мм, 5 мкм, скорость потока 1 мл/мин, 1% ТФУ в воде/ацетонитриле (от 9:1 до 1:9) в течение 30 мин, детектор при 230 и 254 нм]. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения (4,3 мг, 3%).
Пример 253. Сукцинат 7-хлор-6-[(2,3-дигидробензо[Ь]фуран-5-ил)метиламино]-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо [й] азепина
НО#СН,ЬСО,Н
Суспендируют коммерчески доступный гидрохлорид 2,3-дигидробензо[Ь]фуран-5-илметиламина (1,0 г, 5,4 ммоль) в ДХМ (100 мл). Добавляют 1н. водный ЫаОН (15 мл) и перемешивают до полного растворения твердых веществ. Добавляют два шпателя №1С1. Перемешивают смесь и дважды экстрагируют ДХМ. Органические фракции объединяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 2,3-дигидробензо[Ь]фуран-5-илметиламина (650 мг, 81%). МС (Е8+) т/ζ: 133 (М+Н-ЫН3)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 5-3, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (426 мг, 1,0 ммоль) с 5-аминометил-2,3-дигидробензо[Ь]фураном (223 мг, 1,5 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:0 и 9:1), с получением 7-хлор-6-[(2,3-дигидробензо [Ь]фуран-5-ил)метиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (244 мг, 58%). МС (Е8+) т/ζ: 425 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с 7-хлор-6-[(2,3дигидробензо[Ь]фуран-5-ил)метиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (95:5), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (105 мг, 32%). МС (Е8+) т/ζ: 329 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке со единения.
Соединения примеров 254-260 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 253, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина и подходящего амина. Значения выхода для стадии 1 (общая методика 5-3) и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
- 109 011011
Пример ΝΗ-Η Соединение Выход (%) МС (Е8+) т/ζ
254 Сукцинат (±)-7-хлор-6[С— (З-метил-2, 3дигидробензофуран-5ил)метиламино]-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 50 343 (М+Н)4
255 Сукцинат (±)-7-хлор-6[С-(З-метил-2, 3— дигидробенэофуран-6ил)метиламино]-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо [<3] азепина 66 343 (М+Н)4
256 „ηζΑ- Сукцинат 7-хлор-6-[С(3,3-диметил-2,3дигидробензофуран-6ил)метиламино]-2,3,4,5т е тра гидро-1Нбензо[ά]азепина 57 357 (М+Н)4
257 Сукцинат 7-хлор-6-(С(3,З-диметил-2,3дигидробензофуран-5ил)метиламино]-2,3,4,5тетрагидро-ΊΗбензо [ά]азепина 64 357 (М+Н)4
258 Сукцинат 7-хлор-6-[С(2,2-диметил-3-оксо-2,3дигидробензофуран-5ил)метиламино]-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 47 371 (М+Н)4
259 Сукцинат 7-хлор-6~[С(2, 2-диметил-3-оксо-2,3дигидробензофуран-6ил)метиламино]-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[д]азепина 67 371 (М+Н)4
260 -иСО Сукцинат 7-хлор~6-[(2,2диметил-хроман-6ил)метиламино )-2,3,4,5тетрагидро-1Нбенэо[ά]азепина 24 371 (М+Н)4
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 2аминометилнафталина (получен, как описано в XVО 9509159) (0,17 г, 1,1 ммоль) с 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепином (0,15 г, 0,35 ммоль) при 90°С 18 ч.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. МСВР вычислено для С2!Н21СШ2 337,1471, найдено 337,1461. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения (104 мг, общий выход 66%).
Пример 262. Гидрохлорид 7-хлор-6-[(хинолин-6-илметил)амино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепина
(НС®,
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (0,2 г, 0,35 ммоль) и 6
- 110 011011 аминометилхинолина (0,2 г, 1,06 ммоль) с трис(дибензилиденацетон)палладием (0) (32,0 мг, 0,04 ммоль), ВШАР (44,0 мг, 0,07 ммоль) и карбонатом цезия (0,2 г, 0,71 ммоль) при 90°С, выдерживая при этой температуре в течение 17 ч с образованием 7-хлор-6-[(хинолин-6-илметил)амино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде бесцветного масла.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с образованием гидрохлорида, и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка 2огЬах 8ВР11епу1 21,2x250 мм, 5 мкм, скорость потока 22 мл/мин, элюент 0,1% НС1 в смеси вода/ацетонитрил (от 9:1 до 1:1 в течение 30 мин, детектор при 230 нм с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (50 мг, общий выход 56%). МС (Е8+) т/ζ: 338 (М+Н)+.
Соединения примеров 263-266 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 262, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и подходящего амина. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
НМ'К
Пример ΝΗ-Η Соединение Выход (%) МС (Е5+) т/ζ
263 χο ΝΗ гидрохлорид 7-хлор-6[ (изохинолин-3илметил)амино]2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 63 338 (М+Н)+
264 АО ΝΗ гидрохлорид 7-хлор-6[(хинолин-3илметил)амино]2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[д]азепина 35 338 (М+Н)+
265 АО ΝΗ гидрохлорид 7-хлор-6[ (хинолин-2илметил)амино]2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 20 338 (М+Н)*
266 /хн ΝΗ гидрохлорид 7-хлор-6[ (2-фенилбензоксазол6-илметил)амино]2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 15 404 (М+Н)*
Пример 267. Сукцинат 6-[(бензофуран-6-илметил)амино]-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (0,2 г, 0,35 ммоль) и 6аминометилбензофурана (0,2 г, 1,06 ммоль) с трис(дибензилиденацетон)дипалладием (0) (32,0 мг, 0,04 ммоль), ВШАР (88,0 мг, 0,11 ммоль) и карбонатом цезия (0,2 г, 0,71 ммоль) при 90°С, выдерживая при этой температуре в течение 17 ч, с получением 6-[(бензофуран-6-илметил)амино]-7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде бесцветного масла.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (72 мг, общий выход 46%). МС (Е8+) т/ζ: 327 (М+Н)+.
Соединения примеров 268-271 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 267, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и подходящего амина. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
НОДООДСОгН
- 111 011011
Приаер ΝΗ-Β. Соединжяи· Выход (%) МС (Е5+) и/д
268 а> №Г Сукцинат 6- [(бензо[1,3]диоксол-4илметил)амино]-7-хлор2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 54 331 (М+Н)*
269 НН Сукцинат 6- [(бензо[1,3]диоксол-5илметил)амино]-7-хлор2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 55 331 (М+Н)*
270 5° Сукцинат 6(бензо[Ь]тиофен-4илметиламино)-7-хлор2,3, 4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепина 73 343 (М+Н)*
271 Сукцинат 6- (бензо[Ь]тиофен-6илметиламино)-7-хлор2,3, 4,5-тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 48 343 (М+Н)*
Пример 272. Оксалат 6-[(бензотиазол-6-илметил)амино]-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азе пина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-4, для осуществления комбинации 6-амино-7хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (0,1 г, 0,35 ммоль), 6-бромметилбензотиазола (80 мг, 0,35 ммоль) и карбоната калия (47,0 мг, 0,35 ммоль) в безводном ДМФА (1 мл) в закупоренной пробирке. Нагревают до 150°С, выдерживая при этой температуре в течение 3 ч, с образованием 6-[(бензотиазол-6-илметил)амино]-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепина в виде бесцветного масла.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Применяют способ, аналогично общей методике 2-5, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (25 мг, общий выход 16%). МС (Е8+) т/ζ: 344 (М+Н)+.
Пример 273. Гидрохлорид 7-хлор-6-[(хинолин-8-илметил)амино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-4, для осуществления комбинации 6-амино-7хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (0,1 г, 0,35 ммоль), 8-бромметилхинолина (83,6 мг, 0,038 ммоль), карбоната цезия (0,2 г, 0,68 ммоль) и безводного ацетонитрила (1 мл) в закупоренной пробирке, и нагревают до 50°С, выдерживая при этой температуре в течение 12 ч, с получением 7-хлор-6-[((хинолин-8-илметил)амино)амино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепина в виде бесцветного масла. Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с образованием гидрохлорида, и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка ΖοΛηχ 8В-РНспу1 21,2x250 мм, 5 мкм, скорость потока 22 мл/мин, элюент 0,1% НС1 в смеси вода/ацетонитрил (от 9:1 до 1:1) в течение 30 мин, детектор при 230 нм] с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (13 мг, общий выход 8%). МС (Е8+) т/ζ: 338 (М+Н)+.
Пример 274. Сукцинат 7-хлор-6-[(2-циклогексилбензотиазол-6-илметил)амино]-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[б]азепина
- 112 011011
Применяют способ. аналогично общей методике 5-4. для осуществления комбинации 6-амино-7хлор-3-(2.2.2-трифторацетил)-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (60 мг. 0.21 ммоль). 6-бромметил-2циклогексилбензотиазола (0.1 г. 0.31 ммоль). карбоната калия (58 мг. 0.42 ммоль) и безводного толуола (2 мл) в закупоренной пробирке. и реакционную смесь нагревают до 100°С. выдерживая при этой температуре в течение 72 ч. с получением 7-хлор-6-[(2-циклогексилбензотиазол-6-илметил)амино]-3-(2.2.2трифторацетил)-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде бесцветного масла.
Применяют способ. аналогично общей методике 1-1. с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Применяют способ. аналогично общей методике 2-1. с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (40 мг. общий выход 35%). МС (Е8+) т/ζ: 427 (М+Н)+.
Соединения примеров 275-277 могут быть получены по способу. аналогично описанному в примере 274. с использованием 6-амино-7-хлор-3-(2.2.2-трифторацетил)-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и подходящего бромида. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
ηο/^οη,ι,οο^
Пример ΝΗ-Κ Соединение Выход (%) МС (В8+) л/х
275 хху™ ΝΗ Сукцинат 7-хлор-6-[(2фенилбензотиазол-6илме тил)амино]2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 39 420 (М+Н)+
276 ΝΗ Сукцинат 6-[(2бензилбензотиазол-6илметил)амино]-7-хлор2,3, 4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 36 453 (М+Н)+
277 НН Сукцинат 6- [(бензоксазол-6илметил)амино]-7-хлор2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 7 328 (М+Н)+
Пример 278. Сукцинат 7-хлор-6-[(1-метилиндол-4-илметил)амино]-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепина
Применяют способ. аналогично общей методике 5-1. осуществляя сочетания 7-хлор-3-(2.2.2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (0.1 г. 0.24 ммоль) с 4-аминометил-1-метилиндолом (0.1 г. 0.71 ммоль) с получением 7-хлор-6-[(1-метилиндол-4илметил)амино]-3-(2.2.2-трифторацетил)-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде бесцветного масла.
Применяют способ. аналогично общей методике 1-1. с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Применяют способ. аналогично общей методике 2-1. с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0.1 г. общий выход 91%). МС (Е8+) т/ζ: 340 (М+Н)+.
Соединения примеров 279-280 могут быть получены по способу. аналогично описанному в примере 278. с использованием 7-хлор-3-(2.2.2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и подходящего амина. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
- 113 011011
Пример ΝΗ-Κ Соединение Выход (%) МС (ЕЗ+) т/ζ
279 ‘θά Сукцинат 7-хлор-6[(1-метилиндол-6илметил)амино]2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[ά]азепина 42 340 (М+Н)+
280 Сукцинат 6- [ (бензофуран-6илметил)амино]-7хлор-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо [сЦаэепина 46 327 (М+Н)+
Пример 281. Гидрохлорид 7-хлор-6-(пиридин-2-илметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азе пина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-1, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (500 мг, 1,17 ммоль) с пиридин-2-илметиламином (254 мг, 2 экв.) с использованием ацетата палладия (0,1 экв.), ΒΙΝΑΡ (0,3 экв.) и карбоната цезия (1,4 экв.) в толуоле (5 мл). Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (10:1, 5:1, 3:1, 1:1), с получением 7-хлор-6-(пиридин-2-илметиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде масла.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-3, для снятия защиты с 7-хлор-6-(пиридин-2илметиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина. Очищают 8СХ хроматографией с последующей очисткой хроматографией на силикагеле при элюировании смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (1:0, 40:1, 20:1 и 10:1), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (207 мг, общий выход 55%). МС (Ε8+) т/ζ: 288 (М+Н)+.
Пример 282. Гидрохлорид 7-хлор-6-(пиридин-4-илметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азе пина
Может быть получен по способу, аналогично описанному в примере 281, с использованием 7-хлор3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензол[4]азепина и пиридин-4-илметиламина (выход 28%, МС (Ε8+) 288 (М+Н)+).
Пример 283. Сукцинат (±)-7-хлор-6-[(1-пиридин-4-илэтил)амино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-3, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (400 мг, 0,94 ммоль) с (±)-1-пиридин-4-илэтиламином (получен, как описано в Βυ11. Ког. С1ет. 8ос. 1998, 19 (8), 891893) (172 мг, 1,41 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:0, 4:1 и 1:1), с получением (±)-7-хлор-6-[(1-пиридин-4-илэтил)амино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (73 мг, 26%). Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с использованием (±)-7-хлор-6-[(1-пиридин-4-илэтил)амино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (73 мг, 0,243 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (31 мг, 31%). МС (Ε8+) т/ζ: 302 (М+Н)+.
- 114 011011
Соединения примеров 284-287 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 283, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и подходящего амина. Значения выхода для стадии 1 (общая методика 5-3) и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
ΗΝ'Β
ΑΓΊΑ)*1 нсмхауусс^н
Пример ΝΗ-Κ Соединение Выход <%) МС (Е8+) т/ζ
284 V н»г Сукцинат 7-хлор-6-(5фторпиридин-3илметиламино)-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 88 306 (М+Н)+
285 δ - к»г Сукцинат 7-хлор-6-(6трифторметилпиридин-3илметиламино)-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 83 356 (М+Н)+
286 «μ НМ ? Сукцинат 7-хлор-6-(4трифторметилпиридин-3илметиламино)-2,3,4,5тетрагидро-ΊΗбензо [ά]аэепина 60 356 (М+Н)+
287 О нЯ г Сукцинат 7-хлор-6-[(6трифторме тилпиридин-2илметил)амино]2,3,4,5-тетрагидро-1Нбенэо[ά]аэепина 84 356 (М+Н)+
Пример 288. Сукцинат 7-хлор-6-[(5-фторпиридин-2-илметил)амино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б] азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-1, для осуществления сочетания 2-аминометил5-фторпиридина (230 мг, 1,8 ммоль) с раствором 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (500 мг, 1,2 ммоль) в толуоле (4 мл). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (от 9:1 до 1:1), с последующей 8СХ хроматографией с получением 7-хлор-6-[(5-фторпиридин-2-илметил)амино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (302 мг, 64%). ГХ-МС т/ζ: 402 (М+).
Растворяют 7-хлор-6-[(5-фторпиридин-2-илметил)амино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин (297 мг, 0,74 ммоль) в этаноле (5 мл). Добавляют 5н. водный №1ОН (10 экв.) и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Концентрируют в вакууме и очищают 8СХ хроматографией с последующей хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (от 99:1 до 9:1), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, и кристаллизуют твердое вещество из метанола и диэтилового эфира.
Твердое вещество сушат в вакуумной печи при 60°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (181 мг, 58%). МС (Е8+) т/ζ: 306 (М+Н)'.
Пример 289. Сукцинат 7-хлор-6-{[5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-илметил]амино}-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [б]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 7-хлор-6трифторметансульфонилокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (370 мг, 0,9 ммоль) с 2-аминометил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридином (180 мг, 0,9 ммоль) в толуоле (8 мл). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (10:1, 5:1 и 3:1), с последующей 8СХ хроматографией [колонку предварительно промывают метанолом, затем ДХМ, вещество вносят
- 115 011011 растворенным в ДХМ, затем элюируют смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (1:1) и концентрируют в вакууме], с получением 7-хлор-6-{[5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-илметил]амино}-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепина.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-3, для снятия защиты с 7-хлор-6-{[5-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-илметил]амино }-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепина. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (от 99:1 до 90:10), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения (184 мг, 42%). МС (Е8+) т/ζ: 386 (М+Н)+.
Соединения примеров 290-291 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 289, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина и подходящего амина. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
1н нодсндес^н
Пример о-в Соединение Выход (%> МС (ЕЗ+) п/х
290 X*. Сукцинат 7-хлор-6-([5(2,2,2-трифтор-1, 1диметилэтокси)пиридин2-илметил]амино}2, 3, 4,5-тетра:гидро-1Ябензо[Щазепина 48 414 (М+Н)+
291 Сукцинат (±)-7-хлор-6{[5-(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)пиридин-2илметил]амино}-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо [с(] азепина 49 400 (М+Н)*
Примеры 292 и 293. Сукцинат (-)-7-хлор-6-{[5-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-илметил] амино}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина и сукцинат (+)-7-хлор-6-{[5-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-илметил]амино}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина
Разделяют два энантиомера сукцината (±)-7-хлор-6-{[5-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2илметил]амино}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина хиральной ВЭЖХ с нормальной фазой (колонка СЫга1се1 ОЭ 8x35 см, элюент: смесь гептан/3А-этанол 4:1, содержащая 0,2% ЭМЕА). Каждый энантиомер очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (20:1). Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения: сукцината (-)-7-хлор-6-{[5-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-илметил]амино}-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й] азепина (пример 292, 75 мг, 38%), 95% ее [колонка СЫга1рак АО, 4,6x150 мм, элюент: смесь гептан/3А-этанол 85:15, содержащая 0,2% ОМЕА, 0,6 мл/мин) ]; МС (Е8+) т/ζ: 400 (М+Н)+. [α]2% -12,1° (с 0,5, МеОН); сукцината (+)-7-хлор-6-{[5-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-илметил]амино}-2,3,
4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (пример 293, 72 мг, 37%), 93% ее [колонка СЫга1рак АО, 4,6x150 мм, элюент: смесь гептан/3А-этанол 85:15, содержащая 0,2% ОМЕА, 0,6 мл/мин]. МС (Е8+) т/ζ: 400 (М+Н)+. [α]20π +7,4° (с 0,5, МеОН).
Пример 294. Сукцинат (±)-7-хлор-6-[(1-тиофен-2-илэтил)амино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й] азепина
- 116 011011
Применяют способ, аналогично общей методике 5-3, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (200 мг, 0,47 ммоль) с (±)-1-тиофен-2-илэтиламином (полученным, как описано в 1. Атег. СНет. 8ос. 1942, 64, 477479) (200 мг, 1,57 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:0, 9:1 и 4:1), с получением (±)-7-хлор-6-[(1-тиофен-2-илэтил)амино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (126 мг, 67%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, с использованием (±)-7-хлор-6-[(1-тиофен-2илэтил)амино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (126 мг, 0,313 ммоль), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (73 мг, 77%). Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с использованием (±)-7-хлор-6-[(1-тиофен-2-илэтил)амино]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (73 мг, 0,241 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, общий выход 50%). МС (Е8+) т/ζ: 307 (М+Н)+.
Пример 295. Сукцинат (+)-7-хлор-6-[(1-тиофен-2-илэтил)амино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й] азепина, изомер 1
ΌΗ
Разделяют два энантиомера (±)-7-хлор-6-[(1-тиофен-2-илэтил)амино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-
2.3.4.5- тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка СЫга1рак АО, 8x30 см; элюент: смесь гептан/изопропанол 9:1, содержащая 0,2% ЭМЕА; скорость потока: 350 мл/мин при 240 нм (УФ), загрузка ~650 мг], с получением 7-хлор-6-[(1-тиофен-2-илэтил)амино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-
2.3.4.5- тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина, изомер 1, ее=100% [аналитическая колонка: СЫга1рак АО, 4,6x250 мм; элюент: смесь гептан/изопропанол 9:1, содержащая 0,2% ЭМЕА; скорость потока: 1 мл/мин при 250 нм (УФ)].
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, с использованием 7-хлор-6-[(1-тиофен-2илэтил)амино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3, 4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина, изомер 1, с получением 7-хлор-6-[(1-тиофен-2-илэтил)амино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина, изомер 1. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с использованием 7-хлор-6-[(1-тиофен-2-илэтил)амино]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина, изомер 1 (73 мг, 0,241 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 98%). МС (Е8+) т/ζ: 307 (М+Н) +. [α]2% +115,0° (с 0,5, МеОН).
Пример 296. Сукцинат (±)-7-хлор-6-[1-(5-метилтиофен-2-ил)этиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-1, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (96 мг, 0,227 ммоль) с (±)-2-(1-аминоэтил)-5-метилтиофеном (48 мг, 0,34 ммоль), с использованием ацетата палладия (II) (10 мг, 0,0454 ммоль), ВЕИА? (60 мг, 0,0908 ммоль) и карбоната цезия (148 мг, 0,454 ммоль) в толуоле (10 мл). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:0, 19:1), с получением (±)-7-хлор-6-[1-(5-метилтиофен-2-ил)этиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина в виде масла (47 мг, 50%). ГХ-МС т/ζ 416 (М').
Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, с использованием (±)-7-хлор-6-[1-(5метилтиофен-2-ил)этиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (47 мг, 0,113 ммоль), с получением (±)-7-хлор-6-[1-(5-метилтиофен-2-ил)этиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й]азепина в виде масла (30 мг, 83%), которое используют без дальнейшей очистки. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (36 мг, 88%). МС (Е8+) т/ζ: 321 (М+Н)+.
Пример 297. Сукцинат (+)-7-хлор-6-[1-(5-фенилтиофен-2-ил)этиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й]азепина
- 117 011011
Применяют способ, аналогично общей методике 5-3, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (0,328 г, 0,773 ммоль) с 1-(5-фенилтиофен-2-ил)этиламином, изомер 1 (0,236 г, 1,16 ммоль), с использованием ацетата палладия (II) (69 мг, 0,309 ммоль), трис(дибензилиденацетон) дипалладия (0) (142 мг, 0,155 ммоль), ΒΕ NАΡ (578 мг, 0,928 ммоль) и карбоната цезия (504 мг, 1,546 ммоль) в толуоле (10 мл). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:0 и 19:1), с получением 7-хлор-6-[1-(5фенилтиофен-2-ил)этиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина, изомер 1 (89 мг, 34%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, с использованием 7-хлор-6-[1-(5-фенилтиофен-2-ил) этиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина, изомер 1 (89 мг, 0,186 ммоль), с получением 7-хлор-6-[1-(5-фенилтиофен-2-ил)этиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [4]азепина, изомер 1 (65 мг, 92%) в виде масла, которое используют без дальнейшей очистки. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с использованием 7-хлор-6-[1-(5-фенилтиофен-2ил)этиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина, изомер 1 (65 мг, 0,17 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (58 мг, 68%). МС (Е8+) т/ζ: 383 (М+Н)+; [α]2% +159,0° (с 0,5, МеОН).
Пример 298. Сукцинат (-)-7-хлор-6-[1-(5-фенилтиофен-2-ил)этиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-3, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (0,484 г, 1,138 ммоль) с 1-(5-фенилтиофен-2-ил)этиламином, изомер 2 (0,347 г, 1,71 ммоль) с использованием ацетата палладия (II) (102 мг, 0,45 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (209 мг, 0,228 ммоль), ΒΕ NАΡ (851 мг, 1,366 ммоль) и карбоната цезия (741 мг, 2,276 ммоль) в толуоле (12 мл). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:0 и 19:1), с получением 7-хлор-6-[1-(5фенилтиофен-2-ил)этиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина, изомер 2 (247 мг, 63%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, с использованием 7-хлор-6-[1-(5-фенилтиофен-2-ил)этиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина, изомер 2 (247 мг, 0,516 ммоль), с получением 7-хлор-6-[1-(5-фенилтиофен-2-ил)этиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепина, изомер 2 (184 мг, 93%), в виде масла, которое используют без дальнейшей очистки. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с использованием 7-хлор-6-[1-(5-фенилтиофен-2ил) этиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина, изомер 2 (184 мг, 0,48 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (200 мг, 83%). МС (Е8+) т/ζ: 383 (М+Н)+; [α]2% -196,5° (с 0,5, МеОН).
Пример 299. Сукцинат (±)-7-хлор-6-[(1-тиофен-3-илэтил)амино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-3, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (200 мг, 0,47 ммоль) с (±)-1-тиофен-3-илэтиламином (полученным, как описано в I. Нс1сгосус1. СНст. 1988, 25, 15711581) (90 мг, 0,70 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:0, 9:1 и 4:1), с получением (±)-7-хлор-6-(1-тиофен-3-илэтиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (100 мг, 53%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, с использованием (±)-7-хлор-6-(1-тиофен-3илэтиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (100 мг, 0,248 ммоль), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (7 4 мг, 98%). Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с использованием (±)-7-хлор-6-(1-тиофен-3-илэтиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (74 мг, 0,242 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (108 мг, общий выход 54%). МС (Е8+) т/ζ: 307 (М+Н)+.
Пример 300. Гидрохлорид 7-хлор-6-[(5-метилфуран-2-илметил)амино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [4]азепина
- 118 011011
Помещают 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепин (100 мг, 0,24 ммоль), 2-(ди-трет-бутилфосфин)бифенила (6,8 мг, 0,023 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (11 мг, 0,012 ммоль) и фосфата калия (70 мг, 0,33 ммоль) в пробирку под давлением и дегазируют. Смесь растворяют в сухом толуоле (2 мл) и дегазируют. Добавляют раствор 5-метилфурфуриламина (30 мг, 0,27 ммоль) в толуоле (1 мл) и дегазируют. Перемешивают при 90°С в течение 24 ч. Охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этиловым эфиром и фильтруют через целит. Концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (20:1). Растворитель удаляют и добавляют 7М раствор аммиака в метаноле (4 мл). Перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Концентрируют и очищают 8СХ хроматографией с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (56 мг, 66%). МС (Е8+) т/ζ: 291 (М+Н)+.
Соединения примеров 301-302 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 300, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и подходящего амина. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
«я».
Пример в Соединение Выход (%) МС (ЕЗ+) т/ζ
301 4- Хлор гидрохлорид 7-хлор-6{ [3-(4-хлорфенил)изоксазол-5илметил]амино)-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 30 389 (М+Н)+
302 4-ОМе гидрохлорид 7-хлор~6{ [3-(4метоксифенил)изоксазол5-илметил]амино} 2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[ά)азепина 54 384 (М+Н)+
Пример 303. Гидрохлорид 7-хлор-6-(тиазол-5-илметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепи на φ У ? ?
Тиазол-5-карбальдегид: в атмосфере азота медленно добавляют ДМСО к раствору оксалилхлорида (1,6 г, 13 ммоль) в безводном ДХМ (30 мл) при -78°С и перемешивают в течение 10 мин. Добавляют по каплям раствор 5-гидроксиметилтиазола (1,15 г, 10 ммоль) в ДХМ (10 мл) и перемешивают смесь в течение 40 мин. Добавляют триэтиламин, перемешивают в течение 5 мин и затем гасят реакционную смесь водой, смесь трижды экстрагируют эфиром, объединяют органические фракции, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью Е!ОАс/гексан (2:5), с получением тиазол-5-карбальдегида (337 мг, 29%).
3-(трет-Бутоксикарбонил)-7-хлор-6-(тиазол-5-илметиленамино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б] азепин: растворяют 6-амино-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин (285 мг,
- 119 011011
0,97 ммоль) в метаноле (10 мл). Добавляют 7н. раствор аммиака в метаноле (10 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Концентрируют в вакууме и остаток растворяют в ТГФ (10 мл). Добавляют насыщенный водный раствор ЫаНСО3 (5 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (254 мг, 1,16 ммоль). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляют водой, трижды экстрагируют Е1ОАс, объединяют органические фракции, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением неочищенного вещества. Смешивают тиазол-5карбальдегид (165 мг, 1,45 ммоль) с вышеуказанным неочищенным остатком (0,97 ммоль, предположительно 100% превращение), уксусной кислотой (87 мг, 1,45 ммоль) и 1,2-дихлорэтаном (10 мл). Перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляют триацетоксиборгидрид натрия и перемешивают в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором ЫаНСО3, органическую фракцию отделяют и трижды экстрагируют водную фракцию ДХМ. Объединяют органические фракции, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАс/гексан (1:3), с получением требуемого полупродукта в виде желтого масла (228 мг, выход 60% в трех стадиях). МС (Е8+) т/ζ: 392 (М+Н)+.
3-(трет-Бутоксикарбонил)-7-хлор-6-(тиазол-5-илметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин: Растворяют 3-(трет-бутоксикарбонил)-7-хлор-6-(тиазол-5-илметиленамин)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [4]азепин (228 мг, 0,58 ммоль) в метаноле (10 мл), добавляют боргидрид натрия (263 мг, 7 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 28 ч. Охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и медленно добавляют воду. Органическую фракцию отделяют, трижды экстрагируют водную фракцию Е1ОАс. Объединяют органические фракции, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАс/гексан (1:3), с получением требуемого полупродукта в виде бесцветного масла (134 мг, 58%). МС (Е8+) т/ζ: 394 (М+Н)+.
Гидрохлорид 7-хлор-6-(тиазол-5-илметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина: применяют способ, аналогично общей методике 1-6, для снятия защиты с 3-(трет-бутоксикарбонил)-7-хлор-6(тиазол-5-илметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (134 мг, 0,34 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (94:6), с получением 7-хлор-6(тиазол-5-илметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде масла (90 мг, 90%). МС (Е8+) т/ζ: 294 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 304. Сукцинат 7-хлор-6-[(3-пиридил)амино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-1, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (300 мг, 0,7 ммоль) с 3-аминопиридином (75 мг, 0,85 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (4:1), с получением 7-хлор-6-[(3-пиридил)амино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде не совсем белого твердого вещества (20 мг, 8%). МС (Е8+) т/ζ: 370 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с 7-хлор-6-[(3-пиридил) амино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (20 мг, 0,05 ммоль). Очищают 8СХ хроматографией с получением 7-хлор-6-[(3-пиридил)амино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде желтого масла (15 мг, 99%). Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с использованием 7-хлор-6-[(3-пиридил) амино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (15,1 мг, 0,05 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета (20 мг, 97%). МС (Е8+) т/ζ: 319 (М+Н)+.
Пример 305. Гидрохлорид 7,9-дихлор-6-(3,4-дифторбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [4] азепина
а
Растворяют 7-дихлор-6-(3,4-дифторбензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепин (150 мг, 0,36 ммоль) в безводном толуоле (20 мл). Добавляют Ν-хлорсукцинимид (140 мг, 1 ммоль) и нагревают до 60°С, выдерживая при этой температуре в течение 4 ч. Охлаждают до комнат
- 120 011011 ной температуры, реакционную смесь выливают в воду (250 мл) и экстрагируют ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (4:1), с получением 7,9-дихлор-6-(3,4-дифторбензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (110 мг, 67%). МС (Е8+) т/ζ: 453 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с 7,9-дихлор-6-(3,4дифторбензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (120 мг, 0,26 ммоль). Очищают 8СХ хроматографией с получением 7,9-дихлор-6-(3,4-дифторбензиламино)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензоЩазепина в виде желтого масла (81 мг, 88%). Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с использованием 7,9-дихлор-6-(3,4-дифторбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1НбензоЩазепина (75 мг, 0,21 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде смолы желтого цвета (80 мг, 96%). МС (Е8+) т/ζ: 357 (М+Н)+.
Пример 306. Сукцинат 7-хлор-9-фтор-6-(3-фторбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-1, для осуществления сочетания 7-хлор-9-фтор3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо^]азепина (130 мг, 0,3 ммоль) с 3-фторбензиламином (100 мкл, 0,89 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (9:1 и 4:1) с последующей 8СХ хроматографией с получением 7хлор-9-фтор-6-(3-фторбензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина в виде желтого масла (35 мг, 28%). МС (Е8+) т/ζ: 401 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с 7-хлор-9-фтор-6-(3фторбензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (32 мг, 0,08 ммоль). Очищают 8СХ хроматографией с получением 7-хлор-9-фтор-6-(3-фторбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензоЩ|азепина в виде желтого масла (10 мг, 45%). Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с использованием 7-хлор-9-фтор-6-(3-фторбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (10 мг, 0,033 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светложелтого цвета (14 мг, 97%). МС (Е8+) т/ζ: 323 (М+Н)+.
Пример 307. Сукцинат 7-фтор-6-(4-фторбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-1, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (250 мг, 0,61 ммоль) с 4-фторбензиламином (92 мг, 1,2 экв.), с использованием ацетата палладия (II) (0,1 экв.), В№АР (0,3 экв.) и карбоната цезия (1,4 экв.) в толуоле (5 мл). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (10:1, 5:1, 3:1 и 1:1), с получением 7-фтор-6-(4-фторбензиламино)-3-(2,2,2трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина в виде масла.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-3, для снятия защиты с 7-фтор-6-(4фторбензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина. Очищают 8СХ хроматографией с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (14 мг, 6%). МС (Е8+) т/ζ: 289 (М+Н)+.
Пример 308. Сукцинат 6-бензиламидо-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоИазепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-1, для осуществления сочетания 7-циано-3(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (125 мг, 0,3 ммоль) с бензиламином (0,1 мл, 0,9 ммоль), с использованием ацетата палладия (II) (7 мг, 0,03 ммоль), ВШАР (37 мг, 0,06 ммоль) и карбоната цезия (137 мг, 0,4 ммоль) в толуоле (3 мл). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/ЕЮАс (от 4:1 до 1:1), с получением 6-бензиламино-7
- 121 011011 циано-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде прозрачного масла (60 мг, 54%). МС (Е8+) т/ζ: 374 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, с использованием 6-бензиламино-7-циано-3(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (56 мг, 0,15 ммоль), с получением 6бензиламино-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде прозрачного масла (38 мг, 93%). МС (Е8+) т/ζ: 278 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (39 мг, 71%). МС (Е8+) т/ζ: 278 (М+Н)+.
Соединения примеров 309-310 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 308, с использованием 7-циано-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и подходящего амина. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
I нсусцсн^со^н
Пример Я Соединение Выход (%) МС (Е8+) т/ζ
309 4- Фтор Сукцинат 7-циано-6-(4фторбензиламино)2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 46 296 (М+Н)+
310 2- Фтор Сукцинат 7-циано-б-(2фторбензиламино)2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 43 296 (М+Н)+
Сукцинат
Пример 311. бензо[б]азепина
6-(3-фторбензиламино)-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-
Применяют способ, аналогично общей методике 5-1, для осуществления сочетания 3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (110 мг, 0,24 ммоль) с 3-фторбензиламином (90 мкл, 0,7 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (95:5) с последующей 8СХ хроматографией с получением 6-(3фторбензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде желтого масла (55 мг, 53%). МС (Е8+) т/ζ: 435 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с 6-(3-фторбензиламино)3-(2,2,2-трифторацетил)-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (55 мг, 0,13 ммоль). Очищают 8СХ хроматографией с получением 6-(3-фторбензиламино)-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде желтого масла (34 мг, 81%). Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (33 мг, 72%). МС (Е8+) т/ζ: 339 (М+Н)+.
Пример 312. Сукцинат (8)-(-)-6-[1-(4-фторфенил)этиламино]-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо [б] азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-3, для осуществления сочетания 3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (430 мг, 0,94 ммоль) с (8)-1-(4-фторфенил)этиламином (195 мг, 1,40 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью Е!ОАс/гексан (1:8), с получением (8)-6-[1-(4-фторфенил)этиламино]-3(2,2,2-трифторацетил)-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (279 мг, 66%). МС (Е8+) т/ζ: 449 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с (8)-6-[1-(4-фторфенил)
- 122 011011 этиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (279 мг, 0,62 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (94:6), с получением (8)-6-[1-(4-фторфенил)этиламино]-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина в виде бесцветного масла (190 мг, 87%). МС (Е8+) т/ζ: 353 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения. [α]2% -96,7° (с 0,5, МеОН).
Пример 313. Сукцинат (8)-7-этил-6-[1-(4-фторфенил)этиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [ά] азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-3, для осуществления сочетания 7-этил-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (335 мг, 0,8 ммоль) с (5)-1-(4-фторфенол) зтиламином (557 мг, 4,0 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:0, 9:1 и 17:3), с получением (8)-7-этил-6-[1-(4-фторфенил)этиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (127 мг, 39%). МС (Е8+) т/ζ: 409 (М+Н) +.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с (8)-7-этил-6-[1-(4фторфенил) этиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (93:7), с получением (8)-7этил-6-[1-(4-фторфенил) этиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (70 мг, 72%). МС (Е8+) т/ζ: 313 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 314. Гидрохлорид 7-пропил-6-[(2-тиенил) метиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-1, для осуществления сочетания 7-пропил-3(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина с 2(аминометил)тиофеном. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (9:1 и 4:1), с получением 7-пропил-6-[(2-тиенил)метиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина в виде твердого вещества желтого цвета. МС (Е8+) т/ζ: 397 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с 7-пропил-6-[(2-тиенил) метиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина. Очищают 8СХ хроматографией с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Применяют способ аналогично общей методике 2-2 с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (Е8+) т/ζ: 301 (М+Н)+.
Общая методика 7.
Растворяют надлежащим образом замещенный 3-трет-бутоксикарбонил-6-диметилкарбамоилтио-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин (1,0 экв.) в метаноле (0,1-0,2М раствор). Добавляют гидроксид калия (32 экв.) и смесь нагревают до 50°С, выдерживая при этой температуре в течение 2-8 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют подходящий галогенид (1,0-5,0 экв.). Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 0,5-16 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между ДХМ и водой. Экстрагируют водную фракцию ДХМ, объединяют органические фракции, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесями гексан/этилацетат с получением целевого соединения.
Подготовительный пример 172. 3-трет-Бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [й]азепин
7-Хлор-6-диметилтиокарбамоилокси-3 -(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й]азепин: помещают 7-хлор-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й] азепин (64,3 г, 219 ммоль) в ацетон (450 мл) и воду (200 мл) с К2СО3 (91,8 г, 664 ммоль) и диметилтио
- 123 011011 карбамоилхлоридом (31,5 г, 255 ммоль). Перемешивают при комнатной температуре в течение 1,25 ч. Добавляют еще диметилтиокарбамоилхлорид (3 г, 24 ммоль) и перемешивают еще в течение 1,75 ч при комнатной температуре. К смеси добавляют еще диметилтиокарбамоилхлорид (0,7 г, 5,7 ммоль) и воду (150 мл) и перемешивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси медленно добавляют воду (500 мл) в течение 2 ч для активации кристаллизации и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Твердое вещество отделяют фильтрованием с получением требуемого полупродукта (76 г, 91%).
3-трет-Бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепин: растворяют 7-хлор-6-диметилтиокарбамоилокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й] азепин (155 г, 407 ммоль) в дифениловом эфире (1500 мл) и нагревают до 250°С, выдерживая при этой температуре в течение 2,5 ч. Охлаждают реакционную смесь и разбавляют метанолом (308 мл). Добавляют 1н. водный раствор ИаОН (616 мл) и перемешивают при 60°С, выдерживая при этой температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между ДХМ (3x500 мл) и водой (500 мл). Объединяют органические фракции и добавляют к 1н. водному раствору НС1 (1 л). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 0,25 ч, затем промывают гексаном (5x400 мл). Доводят рН водной фракции до 7,0 с помощью 5н. водного раствора ИаОН и смешивают водный раствор с ДХМ (2,5 л). Смесь охлаждают на ледяной бане, добавляют К2СО3 (169 г, 1221 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (67,5 г, 390 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (16,35 г, 75 ммоль) и перемешивают в течение 0,3 ч при комнатной температуре. Добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (0,1 г, 0,46 ммоль) и перемешивают в течение 0,25 ч при комнатной температуре. Смесь концентрируют в вакууме для удаления летучих веществ и нагревают до 45°С. В смесь помещают небольшое количество указанного в заголовке соединения и перемешивают в течение 1 ч при 45°С. Охлаждают реакционную смесь на ледяной бане и перемешивают еще в течение 2 ч. Полученное твердое вещество отделяют, фильтруют и промывают холодным гексаном (100 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме, перекристаллизовывают из смеси ДХМ/гептан и твердое вещество отделяют фильтрованием. Объединяют твердые вещества и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического порошка (142 г, 91%). МС (Е8+) т/ζ 385 (М+Н)+.
Подготовительный пример 173. 3-трет-Бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин и 3-трет-бутоксикарбонил-7,9-дихлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [й]азепин
7-Хлор-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин и 7,9-дихлор-6гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин: к раствору 6-гидрокси-3-(2,2,2трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (0,961 г, 3,71 ммоль) в толуоле (30 мл) при 70°С добавляют диизобутиламин (52 мкл, 0,30 ммоль) с последующим медленным добавлением неразведенного сульфурилхлорида (343 мкл, 4,27 ммоль). Перемешивают в течение 1 ч при 70°С и концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют водой, трижды экстрагируют Е!ОАс, сушат над безводным Иа28О4 и концентрируют в вакууме с получением смеси 7-хлор-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина и 7,9-дихлор-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й] азепина 4:1 в виде белого твердого вещества (1,07 г, 98%).
7-Хлор-6-диметилтиокарбамоилокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин и 7,9-дихлор-6-диметилтиокарбамоилокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й] азепин. К смеси 7-хлор-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепинаи 7,9дихлор-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина 4:1 (0,513 г, 1,75 ммоль) в безводном диоксане (10 мл) в атмосфере азота добавляют диметилтиокарбамоилхлорид (0,432 г, 3,50 ммоль), 4-диметиламинопиридин (21 мг, 0,18 ммоль) и триэтиламин (731 мкл, 24 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры и разбавляют водой, трижды экстрагируют Е!ОАс, сушат над безводным Иа28О4 и концентрируют в ва
- 124 011011 кууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (17:1), с получением смеси 7-хлор-6-диметилтиокарбамоилокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и 7,9-дихлор-6-диметилтиокарбамоилокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепина 4:1 в виде желтого масла (0,64 г, 95%).
7-Хлор-6-диметилкарбамоилтио-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин и 7,9-дихлор-6-диметилкарбамоилтио-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин: в атмосфере азота нагревают смесь 7-хлор-6-диметилтиокарбамоилокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и 7,9-дихлор-6-диметилтиокарбамоилокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,
4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина 4:1 (0,630 г, 1,66 ммоль) в дифениловом эфире (4,5 мл) при 250°С, выдерживая при этой температуре в течение 4 ч. Охлаждают до комнатной температуры. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (7:3), с получением смеси 7-хлор-6диметилкарбамоилтио-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и 7,9-дихлор-6диметилкарбамоилтио-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина 4:1 в виде желтого масла (0,54 г, 85%).
3-трет-Бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [4]азепин и 3трет-бутоксикарбонил-7,9-дихлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин: к смеси 7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и 7,9дихлор-6-диметилкарбамоилтио-3 -(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [4]азепина 4: 1 (0,536 г, 1,47 ммоль) в метаноле (7 мл) добавляют водный раствор карбоната калия (0,812 г, 5,88 ммоль в
1,5 мл воды). Перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре, добавляют ди-третбутилдикарбонат (418 мг, 1,91 ммоль) и перемешивают еще в течение 30 мин. Разбавляют ΕΐОΑс и водой. Слои разделяют и трижды экстрагируют водную фракцию ΕΐΌΑα Сушат над безводным Nа28О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (7:3), с получением смеси 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[4]азепина и 3-трет-бутоксикарбонил-7,9-дихлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[4]азепина (4:1) в виде белого твердого вещества (0,52 г, 96%).
Подготовительный пример 174. 7-Бром-3-трет-бутоксикарбонил-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [4]азепин
Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 172, с использованием 7-бром-6гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина с получением указанного в за головке соединения.
Подготовительный пример 175. 3-трет-Бутоксикарбонил-6-диметилкарбамоилтио-7-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [4]азепин
в нм·, го7-Бром-6-метокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин: добавляют карбонат калия (10,214 г, 73,9 ммоль) к раствору 7-бром-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (5,0 г, 14,8 ммоль) в ацетоне (50 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Добавляют метилйодид (4,2 г, 1,5 мл, 29,6 ммоль) и перемешивают смесь в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между водой и ДХМ. Дважды экстрагируют водную фракцию ДХМ. Объединяют органические фракции, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде твердого вещества (5,15 г, 99%). МС (Ε8+) т/ζ: 352 (М+Н)+.
6-Метокси-7-метил-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин: добавляют карбонат калия (5,65 г, 40,91 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (1,576 г, 1,363 ммоль) и триме
- 125 011011 тилбороксин (2,053 г, 2,3 мл, 16,35 ммоль) к раствору 7-бром-6-метокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (4,8 г, 13,63 ммоль) в диметилформамиде (40 мл) в атмосфере азота. Смесь нагревают до 115°С в течение 6 ч. Добавляют воду и дважды экстрагируют водную фракцию ЕЮАс. Объединяют органические фракции, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/зтилацетат (1:0 и 19:1), с получением требуемого полупродукта в виде твердого вещества (3,23 г, 83%). ГХ-МС т/ζ 287 (М+).
6-Гидрокси-7-метил-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин: в атмосфере азота добавляют трибромид бора (21,6 мл, 1,0М раствор в ДХМ) к раствору 6-метокси-7-метил-3-(2,2,2трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (3,1 г, 10,8 ммоль) в ДХМ (200 мл) при 0°С. Нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Разбавляют ДХМ и промывают водой. Органическую фракцию сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:0 и 9:1), с получением требуемого полупродукта в виде твердого вещества (2,74 г, 93%). МС (Е8+) т/ζ: 274 (М+Н)+.
6-Диметилтиокарбамоилокси-7-метил-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин: растворяют 6-гидрокси-7-метил-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин (1,0 г, 3,66 ммоль) в ацетоне (50 мл). Добавляют карбонат калия (1,517 г, 10,98 ммоль) и диметилтиокарбамоилхлорид (0,904 г, 7,32 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме, остаток распределяют между водой и ДХМ. Органическую фракцию сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:0 и 9:1), с получением требуемого полупродукта в виде твердого вещества (1,18 г, 90%). МС (Е8+) т/ζ: 361 (М+Н)+.
6-Диметилкарбамоилтио-7-метил-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин: растворяют 6-диметилтиокарбамоилокси-7-метил-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин (1,15 г, 3,19 ммоль) в дифениловом эфире (20 мл) и нагревают до 265°С, выдерживая при этой температуре в течение 3 ч в закупоренной пробирке. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (4:1 и 7:3), с получением требуемого полупродукта в виде твердого вещества (1,10 г, 96%). МС (Е8+) т/ζ: 361 (М+Н)+.
3-трет-Бутоксикарбонил-6-диметилкарбамоилтио-7-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин: растворяют 6-диметилкарбамоилтио-7-метил-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепин (1,048 г, 2,9 ммоль) в метаноле (40 мл). Добавляют раствор карбоната калия (1,6 г, 11,6 ммоль) в воде (10 мл). Перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют и остаток распределяют между водой и ДХМ. Дважды экстрагируют водную фракцию ДХМ. Объединяют органические фракции, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток (0,756 г, 2,86 ммоль) растворяют в ДХМ (50 мл). Добавляют триэтиламин (0,579 г, 0,8 мл, 2,0 экв.) и ди-третбутилдикарбонат (0,624 г, 2,86 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Разбавляют ДХМ и промывают водой. Органическую фракцию сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде пены (1,038 г, 99%). МС (Е8+) т/ζ: 264 (М+Н-Вос)+.
Подготовительный пример 176. 3-трет-Бутоксикарбонил-7-циано-6-диметилкарбамоилсульфанил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин
7-Циано-6-диметилтиокарбамоилокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин: При перемешивании добавляют диметилтиокарбамоилхлорид (197 мг, 1,58 ммоль) к раствору 7циано-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (150 мг, 0,53 ммоль), ОМАР (6 мг, 0,05 ммоль) и сухого триэтиламина (300 мкл) в сухом 1,4-диоксане (5 мл) в атмосфере азота и нагревают до 120°С, выдерживая при этой температуре в течение 6 ч. Охлаждают и продолжают перемешивание в течение 2 дней при комнатной температуре. Разбавляют ЕЮАс, промывают 1н. водным НС1, водой, насыщенным водным раствором №-ь8О3 и рассолом. Сушат над Мд8О4, затем концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАс/гептан (от 0:1 до 3:10), с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (158 мг, 81%).
7-Циано-6-диметилкарбамоилсульфанил-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепин: нагревают круглодонную колбу, содержащую раствор 7-циано-6-диметилтиокарбамоилокси-3(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (786 мг, 2,12 ммоль) в дифениловом эфире (21 мл) в предварительно нагретой до 230°С масляной бане, выдерживая при этой температуре в течение
- 126 011011
ч. Охлаждают и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАс/гептан (от 0:1 до 1:1), с получением требуемого полупродукта в виде желтой пены (740 мг, 94%). 'Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 7,60-7,56 (д, 1Н), 7,36-7,30 (д, 1Н), 3,88-3,68 (м, 4Н), 3,34-3,03 (м, 10Н).
3-трет-Бутоксикарбонил-7-циано-6-диметилкарбамоилсульфанил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [4] азепин: при перемешивании добавляют карбонат калия (4,13 г, 30 ммоль) к раствору 7-циано-6диметилкарбамоилсульфанил-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (740 мг, 2,0 ммоль) в смеси метанол (40 мл)/вода (15 мл) и перемешивают в течение 1,5 ч. Добавляют ДХМ (10 мл), ди-трет-бутилдикарбонат (480 мг, 2,2 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Концентрируют в вакууме и разбавляют ДХМ, промывают водой и экстрагируют ДХМ. Органические фракции объединяют, промывают рассолом, сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАс/гептан (от 0:1 до 1:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (370 мг, 50%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 7,52 (д, I 8 Гц, 1Н), 7,29 (д, I 8 Гц, 1Н), 3,69-3,48 (м, 4Н), 3,26-3,02 (м, 10Н), 1,45 (с, 9Н).
Подготовительный пример 177. (8)-3-трет-Бутоксикарбонил-7-хлор-6-(5-оксотетрагидрофуран-2илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин
К раствору 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидробензо[4]азепина (137 мг, 0,356 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляют гранулы гидроксида калия (640 мг, 11,4 ммоль) и нагревают в течение 3 ч при 50°С. Охлаждают до комнатной температуры, добавляют насыщенный водный раствор ΝΉ4Ο, трижды экстрагируют ЕЮАс, сушат над безводным №ь8О4 и концентрируют в вакууме. Растворяют полученный таким образом неочищенный тиофенол в сухом ДМФА (2 мл) и добавляют при перемешивании гидрид натрия (18 мг, 0,713 ммоль, 95% дисперсия), с последующим добавлением (8)-(+)-дигидро-5-(п-толилсульфонилоксиметил)-2-(3Н)-фуранона (144 мг, 0,533 ммоль). Продолжают перемешивание в течение ночи при комнатной температуре, затем осторожно разбавляют ЕЮАс и охлаждают насыщенным водным раствором МН4С1. Трижды экстрагируют ЕЮАс, сушат над безводным №ь8О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (7:3), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Подготовительный пример 178. 5-Хлорметил-3-метил[1,2,4]оксадиазол сн,сн---*
При перемешивании добавляют гидроксиламин (50% в воде, 25,0 мл, 0,380 моль) к раствору ацетонитрила (5,0 мл, 95,0 ммоль) и этанола (500 мл). Нагревают до 70°С, выдерживая при этой температуре в течение 18 ч. Концентрируют в вакууме с получением неочищенного Ν-гидроксиацетамидина (7,0 г, 100%). При перемешивании медленно добавляют винилхлорацетат (2,1 мл) к Ν-гидроксиацетамидину (I. Огд. СНет. 1971, 36, 1306-1307) (1,00 г, 13,5 ммоль) и нагревают до 90°С, выдерживая при этой температуре в течение 5 ч. Охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ДХМ, промывают 1н. водным №ОН, сушат над безводным №28О4 и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (904 мг, 50%).
Соединения подготовительных примеров 179-182 получали по способу, в существенной мере аналогичному подготовительному примеру 178.
Подготовительной пример Структура Соединение
179 3-трег-Бутил-5хлорметил[1,2,4] ок садиазол
180 5-Хлорметил-Зпропил[1,2,4]оксад иазол
181 5-Хлорметил-З-(4хлорфенил) [1,2,4]о ксадиазол
182 2-(5- Хлорметил[1,2,4]ок садиазол-3ил)пиридин
Подготовительный пример 183. 2-Бромметил-6-хлорпиридин
- 127 011011
Нагревают смесь 2-хлор-6-метилпиридина (5,46 г, 42,8 ммоль), ΝΕ8 (8,38 г, 47,08 ммоль) и бензо илпероксида (500 мг, 2,06 ммоль) в тетрахлориде углерода (80 мл) до 85°С, выдерживая при этой температуре в течение 20 ч. Охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/толуол (4:3), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (3,64 г, 41%).
Подготовительный пример 184. 3-Бром-2-бромметилпиридин
Нагревают смесь 3-бром-2-метилпиридина (I. Ме4. Сйет. 1987, 30, 871-880) (2,7 г, 15,8 ммоль), ΝΕ8 (3,10 г, 17,42 ммоль) и бензоилпероксида (190 мг, 0,78 ммоль) в тетрахлориде углерода (50 мл) до 85°С, выдерживая при этой температуре в течение ночи. Охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя толуолом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,81 г, 45%).
Подготовительный пример 185. 2-Бром-6-бромметилпиридин
Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 184, с использованием 2-бром-6метилпиридина, с получением указанного в заголовке соединения. Подготовительный пример 186. 5-Бром-2-бромметилпиридин
2-Гидроксиметил-5-бромпиридин: растворяют 2,5-дибромпиридин (10 г, 42 ммоль) в толуоле (500 мл) и охлаждают до -78°С. Добавляют 2,5М н-бутиллитий в гексане (20,3 мл, 50,6 ммоль) и перемешивают смесь в течение 7 ч при той же температуре. Добавляют ДМФА (4,2 мл, 54,87 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч. Раствор нагревают до 0°С и добавляют боргидрид натрия (3,2 г, 84,42 ммоль). Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Разбавляют Е1ОАс и насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο. Слои разделяют и трижды экстрагируют водную фракцию ЕЮАс. Сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Перекристаллизация из смеси гексан/ЕЮАс (9:1) дает требуемый полупродукт в виде белого твердого вещества (5,3 г, 66%).
5-Бром-2-бромметилпиридин: растворяют 2-гидроксиметил-5-бромпиридин (5,21 г, 27,7 ммоль) в 48% водном растворе бромисто-водородной кислоты (20 мл). Нагревают смесь при 150°С, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Охлаждают до комнатной температуры и избыток бромистоводородной кислоты удаляют в вакууме. Разбавляют водой, осторожно добавляют насыщенный водный раствор NаНСОз и трижды экстрагируют ЕЮАс. Сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (9:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде масла розового цвета (6,0 г, 87%), которое кристаллизуют в морозильной камере.
Подготовительный пример 187. Гидрохлорид 2-хлорметил-3-метилпиридина
2-Гидроксиметил-3-метилпиридин: смесь 3-метилпиколиновой кислоты (1,0 г, 7,3 ммоль), карбоната калия (4,1 г, 29,7 ммоль) и йодметана (4,4 г, 31,0 ммоль) в ацетоне (35 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Фильтруют, остаток промывают ЕЮАс и концентрируют в вакууме. Фильтруют через тонкий слой силикагеля, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:1), с получением 2метоксикарбонил-3-метилпиридина в виде бледно-желтой жидкости (630 мг, 57%). К раствору 2метоксикарбонил-3-метилпиридина в безводном ТГФ (10 мл) при 0°С добавляют при перемешивании 1М раствор литийалюминийгидрида в ТГФ (5 мл, 5 ммоль) и продолжают перемешивание в течение 30 мин при 0°С. Дают смеси нагреться до комнатной температуры и осторожно гасят 0,5М водным раствором №1ОН. Нагревают смесь при 60°С, выдерживая при этой температуре в течение 40 мин, охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют ЕЮАс, сушат над безводным №ь8О4 и концентрируют в вакууме.
- 128 011011
Очищают хроматографией на силикагеле. элюируя смесью гексан/этилацетат (4:3). с получением требуемого полупродукта (90 мг. 18%).
Гидрохлорид 2-хлорметил-3-метилпиридина: при перемешивании к 2-гидроксиметил-3метилпиридину (90 мг. 0.73 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл) при комнатной температуре. добавляют тионилхлорид (0.53 мл. 7.3 ммоль). Продолжают перемешивание в течение ночи. концентрируют в вакууме и трижды осуществляют азеотропную перегонку с хлороформом. Остаток растирают с сухим эфиром. фильтруют и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета (130 мг. 100%).
Подготовительный пример 188. 2-Хлорметил-6-метилпиридин
При перемешивании добавляют раствор тионилхлорида (0.77 мл. 10.6 ммоль) в сухом ДХМ (20 мл) к 2-гидроксиметил-6-метилпиридину (1.0 г. 8.12 ммоль) в сухом ДХМ (20 мл) при 0°С. Продолжают перемешивание при 0°С в течение 1.25 ч. Гасят изопропанолом и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ДХМ. промывают насыщенным водным раствором NаНСОз. сушат над безводным №-ь8О4 и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. МС (Е8+) т/ζ 142 (М+Н)+.
Подготовительный пример 189. Гидрохлорид 5-бутил-2-хлорметилпиридина
Применяют способ. аналогично подготовительному примеру 187. с использованием фузаровой кислоты. с получением указанного в заголовке соединения. МС (АРСН) т/ζ 184 (М+Н)+.
Подготовительный пример 190. 6-Бромметилникотинонитрил
Применяют способ. аналогично подготовительному примеру 184. с использованием 5-циано-2метилпиридина с получением указанного в заголовке соединения.
Подготовительный пример 191. 5-Бромметилпиридин-2-карбонитрил
Применяют способ. аналогично подготовительному примеру 184. с использованием 5-метилпиколинонитрила (1. С1ет. 8ос. 1962. 2637-2658). с получением указанного в заголовке соединения.
Подготовительный пример 192. Гидрохлорид 2-хлорметил-3-трифторметилпиридина
Применяют способ хлорирования. описанный в подготовительном примере 187. с использованием 2-гидроксиметил-3-трифторметилпиридина. с получением указанного в заголовке соединения. МС (АРСЕ) т/ζ 196 (М+Н)+.
Подготовительный пример 193. 2-Хлорметил-3-метоксипиридин
2-Гидроксиметил-3-метоксипиридин: нагревают смесь 3-гидроксипиколиновой кислоты (5.3 г. 38 ммоль). карбоната калия (15.8 г. 114 ммоль) и йодметана (9.6 мл. 153 ммоль) в ацетоне (100 мл) и ДМФА (10 мл) до 60°С. выдерживая при этой температуре в течение ночи. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры. выливают в рассол. трижды экстрагируют этиловым эфиром. сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Фильтруют через тонкий слой силикагеля. элюируя эфиром. с получением 3-метокси-2-метоксикарбонилпиридина в виде светло-желтой жидкости (6.3 г. 100%). К раствору 3-метокси-2-метоксикарбонилпиридина (2.34 г. 14.0 ммоль) в сухом ТГФ (25 мл) при перемешивании медленно добавляют 1М раствор литийалюминийгидрида в ТГФ (10 мл. 10 ммоль) и продолжают перемешивание в течение ночи при комнатной температуре. Осторожно гасят раствором декагидрата сульфата натрия. фильтруют в вакууме и твердое вещество промывают ТГФ. Концентрируют в вакууме.
- 129 011011
Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (3:1), с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (350 мг, 18%).
2-Хлорметил-3-метоксипиридин: применяют способ, аналогично подготовительному примеру 188, с использованием 2-гидроксиметил-3-метоксипиридина, с получением указанного в заголовке соединения. МС (АРСН) т/ζ 158 (М+Н)+.
Подготовительный пример 194. Гидрохлорид 2-хлорметил-6-метоксипиридина
2-Гидроксиметил-6-метоксипиридин: к 6-метоксипиридин-2-карбальдегиду (1. Огд. СЬет. 1990, 55, 69-73) (11,0 г, 80,3 ммоль) во влажном ТГФ (200 мл) порциями добавляют при перемешивании боргидрид натрия (3,0 г, 79 ммоль) и продолжают перемешивание в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют рассол, дважды экстрагируют реакционную смесь Е!ОАс, органическую фракцию сушат над безводным №ь8О3 и концентрируют в вакууме. Остаток фильтруют через небольшой слой силикагеля, элюируя смесью гексан/этилацетат (3:1), с получением требуемого полупродукта в виде прозрачной жидкости (9,0 г, 81%).
Гидрохлорид 2-хлорметил-6-метоксипиридина: применяют способ хлорирования, описанный в подготовительном примере 187, с использованием 2-гидроксиметил-6-метоксипиридина, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. МС (АРСН) т/ζ 158 (М+Н)+.
Подготовительный пример 195. 3-Бромметил-6-хлорпиридазин
Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 184, с использованием 3-хлор-6метилпиридазина, с получением указанного в заголовке соединения в виде красно-оранжевой жидкости, которая темнеет при стоянии.
Подготовительный пример 196. (±)-2-(1-Хлорэтил)-3-цианотиофен
2-Ацетил-3-цианотиофен: нагревают при перемешивании красный раствор 2-ацетил-3-бромтиофена (1,49 г, 7,29 ммоль) (СЬет. РЬагт. Ви11. 2000, 48, 1558-1566) в сухом NΜР (72 мл) в течение 10 час при 150°С в присутствии цианида меди (3,26 г, 36,5 ммоль). Разбавляют смесь водой, трижды экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат над безводным №ь8О3 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (10:1), с получением требуемого полупродукта в виде темного масле (1,1 г, 99%).
(±)-2-(1-Гидроксиэтил)-3-цианотиофен: применяют способ, аналогично методике восстановления, описанной в подготовительном примере 194, с использованием 2-ацетил-3-цианотиофена, с получением требуемого полупродукта в виде темного масла.
(±)-2-(1-Хлорэтил)-3-цианотиофен: применяют способ, аналогично подготовительному примеру 188, с использованием (+)-2-(1-гидроксиэтил)-3-цианотиофена, с получением указанного в заголовке соединения в виде темного масла. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки.
Подготовительный пример 197. (±)-2-(1-Бромэтил)пиридин
НО'
К (±)-2-(1-гидроксиэтил)пиридину (Ви11. СЬет. 8ос. 1ри. 1990, 63, 461-465) (10,0 г, 81,3 ммоль) в ДХМ (120 мл) при 0°С, добавляют при перемешивании трифенилфосфин (22,39 г, 85,365 ммоль) с последующим добавлением ΝΒ8 (15,2 г, 85,4 ммоль) порциями. Нагревают реакционную смесь до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение 3 ч. Концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (19:1), с получением указанного в заголовке соединения.
Подготовительный пример 198. Гидрохлорид (±)-2-(1-хлорэтил)-6-метилпиридина
- 130 011011
(±)-2-(1-Гидроксиэтил)-6-метилпиридин: к 6-метилпиридин-2-карбоксальдегиду (2,0 г, 16,5 ммоль) в сухом ТГФ (55 мл) при 0°С в атмосфере азота, при перемешивании добавляют по каплям 3М раствор метилмагния бромида в эфире (6,0 мл, 18,0 ммоль). По истечении 1 ч при 0°С гасят насыщенным водным раствором ΝΉ4α, трижды экстрагируют ЕЮАс, сушат над безводным Ыа28О4 и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта (неочищенный, 2,3 г).
Гидрохлорид (±)-2-(1-хлорэтил)-6-метилпиридина: к неочищенному 2-(1-гидроксиэтил)-6метилпиридину (1,6 г, 11,7 ммоль) в сухом ДХМ (15 мл) при перемешивании добавляют тионилхлорид (2,0 мл, 27 ммоль) и продолжают перемешивание в течение ночи. Концентрируют в вакууме, трижды осуществляют азеотропную перегонку с сухим хлороформом и сушат в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде плотного твердого вещества (1,9 г, 85%). МС (АРС1+) т/ζ 156 (М+Н)+.
Подготовительный пример 199. 1-(6-Метилпиридин-2-ил)этиловый эфир (Я-)метансульфоновой кислоты
(±)-1-(6-Метилпиридин-2-ил)этанол: применяют способ, аналогично подготовительному примеру 198 (стадия 1), с использованием 6-метил-2-пиридинкарбоксальдегида и метилмагния бромида, с получением требуемого полупродукта.
(Я)-1-(6-Метилпиридин-2-ил)этанол: перемешивают смесь 1-(6-метилпиридин-2-ил)этанола (2,9 г, 21 ммоль), порошка молекулярных сит 4А (3 г), винилацетата (6 мл) и липазы Сапй1йа агИагсБса на акриловой смоле (0,87 г) в 1-Рг2О (40 мл) при комнатной температуре в течение ночи (I. Огд. Сйет. 1998, 63, 2481-2487; 8уп1е11 1999, 41-44). Твердый остаток удаляют фильтрованием. Летучие вещества выпаривают и очищают хроматографией, элюируя смесью гексан/этилацетат (от 7:3 до 1:1), с получением 1-(6метилпиридин-2-ил)этилового эфира (Я)-уксусной кислоты, который элюируется быстрее, в виде бесцветного масла (1,9 г, 50%), и (8)-спирта, который элюируется медленнее, в виде светло-желтого масла (1,258 г, 43%). Растворяют 1-(6-метилпиридин-2-ил)этиловый эфир (Я)-уксусной кислоты (1,72 г, 9,62 ммоль) в метаноле (50 мл) и добавляют карбонат калия (5,3 г, 38,5 ммоль) в воде (10 мл). Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Разбавляют рассолом, трижды экстрагируют ЕЮАс, сушат над безводным №28О4, фильтруют через небольшой слой силикагеля и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде бесцветного масла (1,17 г, 89%).
1-(6-Метилпиридин-2-ил)этиловый эфир (Я)-метансульфоновой кислоты: при перемешивании к раствору (Я)-1-(6-метилпиридин-2-ил)этанола (175 мг, 1,28 ммоль) и триэтиламина (355 мкл, 2,56 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°С добавляют метансульфонилхлорид (148 мкл, 1,92 ммоль). Перемешивают при 0°С в течение 30 мин реакционную смесь и гасят насыщенным водным раствором NаНСΟ3 при той же температуре. Экстрагируют смесь трижды ЕЮАс, сушат над безводным №128О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (8:2), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (274 мг, 100%).
Подготовительный пример 200. (±)-2-(1-Бромэтил)-3-метилпиридин
Ο-Χι-Ό
ОН В» (±)-1-(3-Метилпиридин-2-ил)этанол: растворяют Ν,Ν-диметилэтаноламин (70,45 ммоль) в гексане (90 мл) при 0°С, добавляют 2,5М н-бутиллитий в гексане (140,9 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин при той же температуре. Добавляют раствор 3-пиколина (35,23 ммоль) в гексане (10 мл) и продолжают перемешивание при 0°С, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. Полученную смесь охлаждают до -78°С, добавляют ацетальдегид (70,45 ммоль) и продолжают перемешивание при -78°С, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. Разбавляют водой, нагревают до комнатной температуры, трижды экстрагируют ЕЮАс, сушат над безводным №128О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией, элюируя смесью гексан/этилацетат (85:15), с получением требуемого полупродукта в виде светло-желтого масла.
(±)-2-(1-Бромметил)-3-метилпиридин: применяют способ, аналогично подготовительному примеру 197, с использованием 1-(3-фторпиридин-2-ил)этанола с получением указанного в заголовке соединения.
Подготовительный пример 201. (±)-2-[1-Метансульфонилокси-(2,2,2-трифторэтил)]пиридин.
- 131 011011 (±)-2-[1-Гидрокси-(2,2,2-трифторэтил)]пиридин. При перемешивании к раствору 2-пиридинкарбоксальдегида (2,09 г, 19,5 ммоль) и (трифторметил)триметилсилана (3,33 г, 23,4 ммоль) в ТГФ (30 мл) при 0°С добавляют 1М тетрабутиламмония фторид в ТГФ (956 мкл, 0,956 ммоль). Продолжают перемешивание в течение 30 мин при 0°С и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют 1М водный НС1 (20 мл) и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Разбавляют 1М водным №1ОН до рН 8, трижды экстрагируют смесь ЕЮАс, сушат над безводным №28О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией, элюируя смесью гексан/этилацетат (8:2), с получением требуемого полупродукта в виде желтого масла (3,22 г, 93%).
(±)-2-[1-Метансульфонилокси-(2,2,2-трифторэтил)]пиридин: применяют способ, аналогично подготовительному примеру 199 (стадия 3), с использованием (±)-2-[1-гидрокси-(2,2,2-трифторэтил)]пиридина, с получением указанного в заголовке соединения.
Подготовительный пример 202. (±)-2-(1-Бромпропил)пиридин
ОНС-0 он * (±)-1-Пиридин-2-илпропан-1-ол: при перемешивании к раствору 2-пиридинкарбоксальдегида (4,0 г, 37,34 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°С добавляют 3М этилмагнийбромид в эфире (18,7 мл, 56,0 ммоль), продолжают перемешивание в течение 30 мин при 0°С и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют воду (200 мл), трижды экстрагируют ЕЮАс, сушат над безводным №ь8О4. фильтруют через небольшой слой силикагеля и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде желтого масла (3,39 г, 66%).
(±)-2-(1-Бромпропил) пиридин: применяют способ, аналогично подготовительному примеру 197, с использованием 1-пиридин-2-илпропан-1-ола, с получением указанного в заголовке соединения.
Подготовительный пример 203. (±)-1-Пиридазин-3-илэтанол
3-(1-Этоксивинил)пиридазин: нагревают пиридазин-3-хлорид (\ХО 0107416) (2 г, 17,5 ммоль) с трибутил (1-этоксивинил) оловом (7,1 мл, 21,1 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладием (II) (1,1 г,
1,6 ммоль) в ДМФА (18 мл) до 110°С, выдерживая при этой температуре в течение 13 ч. Смесь охлаждают, разбавляют эфиром (175 мл) и добавляют раствор фторида калия (5,43 г, 94 ммоль) в воде (10 мл). По истечении 1 ч фильтруют смесь через целит и фильтрат промывают рассолом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАс/гексан (от 0:1 до 6:4), с получением требуемого полупродукта (1,7 г, 65%). ВЭЖХ 1в=3,7 мин (колонка Ζοώηχ ЕсНрке ХВЭ-С8 4,6x150 мм, 5 мкм, скорость потока 1,5 мл/мин; элюент: 0,1% ТФУ в смеси вода/ацетонитрил (от 90:10 до 10:90) в течение 10 мин. Детектор при 230 и 254 нм).
1-Пиридазин-3-илэтанон: перемешивают 3-(1-этоксивинил)пиридазин (1,7 г, 11,3 ммоль) в ацетоне (6,3 мл) и 2,5н. водном НС1 (3,1 мл) в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрируют. Остаток растворяют в ДХМ и органическую фракцию промывают насыщенным водным раствором NаНСОз, органическую фракцию сушат над №ь8О4 и концентрируют с получением требуемого полупродукта (1,4 г, 99%). ВЭЖХ 1в=1,9 мин (колонка Ζοώηχ ЕсНрке ХВО-С8 4,6x150 мм, 5 мкм, скорость потока 1,5 мл/мин, элюент 0,1% ТФУ в смеси вода/ацетонитрил (от 90:10 до 10:90) в течение 10 мин. Детектор при 230 и 254 нм.).
(±)-1-Пиридазин-3-илэтанол: к 1-пиридазин-3-илэтанону (1,4 г, 11,2 ммоль) в метаноле (112 мл) добавляют боргидрид натрия (0,85 г, 22,5 ммоль) при 0°С и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь выпаривают и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАс/гексан (от 1:1 до 1:0) и метанол/ЕЮАс (от 0:1 до 1:9), с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 93%).
Подготовительный пример 204. Метансульфоновый эфир (В)-(-)-1-(2-пиридинил)этанола
(В)-1-(Пиридин-2-ил)этанол: перемешивают смесь (±)-1-(пиридин-2-ил)этанола (21,2 ммоль), порошка молекулярных сит 4А (3 г), винилацетата (6 мл) и липазы Сапб1ба ап1агс11са на акриловой смоле (0,87 г) в 1-Рг2О (40 мл) при комнатной температуре в течение ночи (I. Огд. СНет. 1998, 63, 2481-2487; 8уп1ей 1999, 41-44). Твердый остаток удаляют фильтрованием. Летучие вещества выпаривают и очищают хроматографией, элюируя смесью гексан/этилацетат (от 7:3 до 1:1), с получением 1-(пиридин-2-ил) этилового эфира (В)-уксусной кислоты, который элюируется быстрее, в виде бесцветного масла (50%), и
- 132 011011 (8)-спирта, который элюируется медленнее, в виде светло-желтого масла (43%). Растворяют 1-(пиридин2-ил)этиловый эфир (В)-уксусной кислоты (9,620 ммоль) в метаноле (50 мл) и добавляют карбонат калия (38,48 ммоль) в воде (10 мл). Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Разбавляют рассолом, трижды экстрагируют Е!ОАс, сушат над безводным Иа28О4, фильтруют через небольшой слой силикагеля и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде бесцветного масла (89%).
Метансульфоновый эфир (В)-(-)-1-(2-пиридинил)этанола: при перемешивании к раствору (В)-1(пиридин-2-ил) этанола (1,28 ммоль) и триэтиламина (2,56 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°С добавляют метансульфонилхлорид (1,92 ммоль). Перемешивают при 0°С, выдерживая при этой температуре в течение 30 мин, и гасят реакционную смесь насыщенным водным раствором ИаНСО3 при той же температуре. Трижды экстрагируют Е!ОАс, сушат над безводным Иа28О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (4:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (100%). МС (АРСН) т/ζ 202 (М+Н)+; [α] с 25 -73,5° (с 1, СНС13).
Подготовительный пример 205. (±)-1-(4-Фторфенил)этилбромид
Способ А. Добавляют тетрабромид углерода (646 мг, 1,95 ммоль) к раствору трифенилфосфина (511 мг, 1,95 ммоль) и (±)-4-фтор-а-метилбензилового спирта (260 мг, 1,86 моль) в сухом ДМФА (20 мл) при 0°С в атмосфере азота. Перемешивают реакционную смесь в течение 2 ч с получением указанного в заголовке соединения. В дальнейшей очистке нет необходимости.
Способ В. В атмосфере азота добавляют НВг (460 мкл 48 мас.% раствора в воде, 4,28 ммоль) к раствору (±)-4-фтор-а-метилбензилового спирта (300 мг, 2,14 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл) при комнатной температуре. Перемешивают в течение 2,5 ч. Концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. Разбавляют ДХМ (1 мл) и используют без дальнейшей очистки.
Подготовительный пример 206. (±)-2-(1-Бромэтил)бензонитрил
Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 184, с использованием 2этилбензонитрила, с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачной жидкости.
Подготовительный пример 207. 1-(4-Бромметилфенил)-3,3-диметилбутан-1-он
(±)-3,3-Диметил-1-п-толилбутан-1-ол: при перемешивании к раствору 4-метилбензальдегида (1,51 г,
12,6 ммоль) в ТГФ (30 мл) при 0°С добавляют неопентилмагний хлорид (33,0 мл, 16,34 ммоль, 0,5-1М раствор в эфире) и продолжают перемешивание при 0°С, выдерживая при этой температуре в течение 1 час. Разбавляют насыщенным водным раствором ИН4С1, трижды экстрагируют Е!ОАс, сушат над безводным Иа28О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (95:5), с получением требуемого полупродукта в виде бесцветного масла (2,15 г, 89%).
3,3-Диметил-1-п-толилбутан-1-он: при перемешивании к раствору (±)-3,3-диметил-1-п-толилбутан1-ола (2,15 г, 11,3 ммоль) в гексане (30 мл) добавляют диоксид марганца (2,94 г, 33,8 ммоль) и смесь нагревают в течение ночи при 65°С. Охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают соли марганца и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде бесцветного масла (2,2 г, 100%).
1-(4-Бромметилфенил)-3,3-диметилбутан-1-он: применяют способ, аналогично подготовительному примеру 184, с использованием 3,3-диметил-1-п-толилбутан-1-она, с получением указанного в заголовке соединения.
Подготовительный пример 208. 1-(4-Бромметилфенокси)-3,3-диметилбутан-2-он
1-(4-Гидроксиметилфенокси)-3,3-диметилбутан-2-он: смешивают карбонат калия (2,764 г, 20 ммоль), 4-гидроксибензиловый спирт (1,49 г, 12 ммоль) в абсолютном этаноле (100 мл), по каплям добавляют 1-бромпинаколон (1,791 г, 10 ммоль). Кипятят смесь с обратным холодильником в течение 12 ч.
- 133 011011
Добавляют воду до растворения твердого вещества и большую часть этанола удаляют в вакууме. Трижды экстрагируют смесь Е1ОАс. Органические фракции объединяют. промывают рассолом. сушат над сульфатом натрия. фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле. элюируя смесью Е1ОАс/гексан (1:2). с получением требуемого полупродукта в виде бесцветного масла (1.08 г. 48%). МС (Е8+) т/ζ: 205 (М+Н-Н2О)+.
1-(4-Бромметилфенокси)-3.3-диметилбутан-2-он: медленно добавляют фосфора трибромид (1.45 г. 5.34 ммоль) к раствору 1-(4-гидроксиметилфенокси)-3.3-диметилбутан-2-она (1.08 г. 4.85 ммоль) в безводном ТГФ при 0°С в атмосфере азота. Перемешивают при 0°С. выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. затем повышают температуру до комнатной. Перемешивают в течение ночи. Разбавляют Е1ОАс. промывают насыщенным водным раствором NаНСОз. рассолом. сушат над сульфатом натрия. фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле. элюируя смесью ЕЮАс/гексан (1:6). с получением указанного в заголовке соединения (1.152 г. 83%). МС (Е8+) т/ζ: 205 (М-Вг)+.
Подготовительный пример 209. 1-(4-Бромметил-3-хлорфенокси)-3.3-диметилбутан-2-он
3-Хлор-4-гидроксибензиловый спирт: добавляют раствор О!ВАЕ-Н в толуоле (1.0 М. 35 мл) к раствору метил-3-хлор-4-гидроксибензоата (1.9 г. 10 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Перемешивают реакционную смесь при 0°С и постепенно нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасят медленным добавлением 0.1н. водного НС1. добавляют еще кислоту для разрушения гелеподобного твердого вещества и разделения на два четких слоя. Органическую фракцию отделяют и водную фракцию экстрагируют трижды Е1ОАс. Органические фракции объединяют. промывают рассолом. сушат над сульфатом натрия. фильтруют и концентрируют с получением белого твердого вещества. МС (Е8-) т/ζ 157 (М-Н)-.
1-(4-Бромметил-3-хлорфенокси)-3.3-диметилбутан-2-он: применяют способ. аналогично подготовительному примеру 208. для превращения 3-хлор-4-гидроксибензилового спирта в указанное в заголовке соединение (1.144 г. выход 64% для двух стадий). МС (Е8+) т/ζ 319.0 (М+Н)+.
Подготовительный пример 210. 1-Бромметил-4-(2.2-диметилпропокси)бензол
1-(2.2-Диметилпропокси)-4-метилбензол: к раствору п-крезола (526 мг. 4.87 ммоль) в ТГФ (50 мл). добавляют при перемешивании диизопропилазодикарбоксилат (2.16 мл. 10.7 ммоль) с последующим добавлением трифенилфосфина (306 мг. 11.7 ммоль) и неопентилового спирта (5.15 г. 58.4 ммоль). Нагревают до 60°С. выдерживая при этой температуре в течение 3 ч. охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле. элюируя смесью гексан/этилацетат с получением требуемого полупродукта в виде бесцветного масла.
1-Бромметил-4-(2.2-диметилпропокси)бензол: применяют способ. аналогично подготовительному примеру 184. с использованием 1-(2.2-диметилпропокси)-4-метилбензола. с получением указанного в заголовке соединения.
Подготовительный пример 211. 1-Бромметил-2-метансульфонилбензол (2-Метансульфонилфенил)метанол: при перемешивании к раствору 2-метансульфонилбензойной кислоты (2.7 г. 13.5 ммоль) в сухом ТГФ (60 мл) при 0°С. добавляют раствор борана в ТГФ (27.0 мл. 0.5М. 13.5 ммоль). Дают смеси нагреться до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение 2 дней. Гасят избыток борана медленным добавлением метанола. добавляют рассол. трижды экстрагируют Е1ОАс. сушат над безводным №28О4 и концентрируют в вакууме с получением неочищенного требуемого полупродукта в виде прозрачного. густого масла (2.4 г. 97%).
1-Бромметил-2-метансульфонилбензол: при перемешивании к раствору (2-метансульфонилфенил) метанола (735 мг. 3.99 ммоль) в сухом ДХМ (2 мл) при 0°С. добавляют раствор 1М трибромида фосфора в ДХМ (6.0 мл. 6.0 ммоль) и продолжают перемешивание в течение 1 ч. Разбавляют насыщенным водным раствором NаНСОз. трижды экстрагируют этиловым эфиром. сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле. элюируя смесью гексан/этилацетат
- 134 011011 (12:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (950 мг, 97%). Подготовительный пример 212. 1-Бромметил-4-(3,3,3-трифтор-2-метил-2-трифторметилпропилтио) бензол
НО'
3,3,3-Трифтор-2-метил-2-трифторметилпропиловый эфир метансульфоновой кислоты: к 2,2-бис (трифторметил) пропанолу (4,34 г, 22,1 ммоль) в ДХМ (100 мл) при 0°С добавляют при перемешивании триэтиламин (6,2 мл, 44 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (2,6 мл, 33 ммоль). По истечении 15 мин при 0°С разбавляют водой и трижды экстрагируют Е!ОАс. Сушат над безводным Ыа28О4 и концентрируют в вакууме с получением неочищенного требуемого полупродукта в виде желтого масла (6,16 г, 100%).
1-Метил-4-(3,3,3-трифтор-2-метил-2-трифторметилпропилтио)бензол: в закупоренной пробирке растворяют 4-метилбензолтиол (4,13 г, 33,2 ммоль) в ДМФА (20 мл) при комнатной температуре. При перемешивании порциями добавляют гидрид натрия (899 мг, 37,5 ммоль) с последующим добавлением йодида третбутиламмония (82 мг, 0,22 ммоль) в растворе 3,3,3-трифтор-2-метил-2-трифторметилпропилового эфира метансульфоновой кислоты (6,16 г, 22,5 ммоль) в ДМФА (10 мл). Перемешивают при 150°С в течение ночи, охлаждают смесь до комнатной температуры и осторожно разбавляют водой. Трижды экстрагируют Е!ОАс, сушат над безводным Ыа28О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном с получением требуемого полупродукта в виде желтого масла (4,5 г, 62%).
1-Бромметил-4-(3,3,3-трифтор-2-метил-2-трифторметилпропилтио)бензол: применяют способ, аналогично подготовительному примеру 184, с использованием 1-метил-4-(3,3,3-трифтор-2-метил-2трифторметилпропилтио)бензола, с получением указанного в заголовке соединения.
Подготовительный пример 213. 1-Бромметил-4-(3,3,3-трифтор-2-метил-2-трифторметилпропан-1сульфинил)бензол
1-Метил-4-(3,3,3-трифтор-2-метил-2-трифторметилпропан-1 -сульфинил)бензол: к 1 -метил-4-(3,3,3 трифтор-2-метил-2-трифторметилпропилтио)бензолу (4,5 г, 14,9 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл) при комнатной температуре добавляют при перемешивании водный пероксид водорода (15 мл, 30% в воде) и перемешивают в течение 1 ч. Разбавляют реакционную смесь водой, трижды экстрагируют Е!ОАс, сушат над безводным Ыа28О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (9:1), с получением требуемого полупродукта в виде бесцветного масла (4,125 г, 88%).
1-Бромметил-4-(3,3,3-трифтор-2-метил-2-трифторметилпропан-1-сульфинил)бензол: к 1-метил-4(3,3,3-трифтор-2-метил-2-трифторметилпропан-1-сульфинил)бензолу (4,13 г, 13,0 ммоль) в тетрахлориде углерода (50 мл) добавляют ΝΒ8 (2,31 г, 13,0 ммоль), бензоилпероксид (314 мг, 1,30 ммоль) и перемешивают в течение ночи при кипячении с обратным холодильником. Охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и трижды экстрагируют Е!ОАс. Сушат над безводным Ыа28О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (9:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (2,3 г, 55%).
Подготовительный пример 214. 1-Бромметил-4-(2,2-диметилпропан-1-сульфонил)бензол
1-(2,2-Диметилпропан-1-сульфонил)-4-метилбензол: в закупоренной пробирке растворяют птолуолсульфиновой кислоты натриевую соль (5,71 г, 32,1 ммоль) в ДМФА (20 мл) и воде (10 мл). Добавляют нео-пентилбромид (6,3 мл, 48 ммоль) и йодид тетрабутиламмония (592 мг, 1,60 ммоль) и смесь нагревают до 145°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и трижды экстрагируют Е!ОАс. Сушат над безводным Ыа28О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (9:1), с получением требуемого полупродукта в виде бесцветного масла (3,3 г, 45%).
1-Бромметил-4-(2,2-диметилпропан-1-сульфонил)бензол: применяют способ, аналогично подготовительному примеру 213 (стадия 2), с использованием 1-(2,2-диметилпропан-1-сульфонил)-4метилбензола, с получением указанного в заголовке соединения.
Подготовительный пример 215. 1-Бромметил-4-(3,3,3-трифтор-2-метил-2-трифторметилпропан-1- 135 011011 сульфонил)бензол
1-Метил-4-(3,3,3-трифтор-2-метил-2-трифторметилпропан-1 -сульфонил)бензол: к 1 -метил-4-(3,3,3 трифтор-2-метил-2-трифторметилпропилтио)бензолу (3,47 г, 11,49 ммоль) в трифторуксусной кислоте (15 мл) при комнатной температуре добавляют при перемешивании водный пероксид водорода (15 мл, 30% в воде) и перемешивают в течение 1 ч. После удаления трифторуксусной кислоты в вакууме разбавляют насыщенным водным раствором NаНСОз. Трижды экстрагируют ЕЮАс, сушат над безводным №ь8О.-| и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (9:1), с получением требуемого полупродукта в виде бесцветного масла (2,8 г, 74%).
1-Бромметил-4-(3,3,3-трифтор-2-метил-2-трифторметилпропан-1-сульфонил)бензол. Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 213 (стадия 2), с использованием 1-метил-4-(3,3,3трифтор-2-метил-2-трифторметилпропан-1-сульфонил)бензола, с получением указанного в заголовке соединения.
Подготовительный пример 216. 1-Бромметил-4-(4'-трифторметил)фенилсульфонилбензол
1-Метил-4-(4-трифторметил)фенилтиобензол: нагревают смесь 4-метилбензолтиола (7,67 г, 61,8 ммоль), 1-бром-4-трифторметилбензола (4,63 г, 20,6 ммоль), 2,2,6,6-тетраметил-3,5-гептандиона (379 мг, 2,06 ммоль), карбоната цезия (20,1 г, 61,8 ммоль) и СиС1 (102 мг, 1,03 ммоль) в NМР (30 мл) при 150°С, выдерживая при этой температуре в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой, трижды экстрагируют ЕЮАс, органическую фракцию сушат над безводным №ь8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смеси гексан/этилацетат с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (3,87 г, 70%).
1-Бромметил-4-(4-трифторметил)фенилсульфонилбензол: применяют способ, аналогично подготовительному примеру 215, с использованием 1-метил-4-(4-трифторметил)фенилтиобензола, с получением указанного в заголовке соединения.
Подготовительный пример 217. 1-(4-Бромметилбензолсульфонилметил)-2,4-дифторбензол
Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 214, с использованием 2,4дифторбензилбромида, с получением указанного в заголовке соединения.
Подготовительный пример 218. 1-Бромметил-4-циклогексилметансульфонилбензол
Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 214, с использованием циклогексилметилбромида, с получением указанного в заголовке соединения.
Подготовительный пример 219. Метил 4-бромметил-2-фторбензоат
Метил 2-фтор-4-метилбензоат: смешивают 1-бром-2-фтор-4-метилбензол (15 г, 79,4 ммоль), ацетат палладия (712 мг, 3,17 ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфин)пропан (2,94 г, 7,14 ммоль), триэтиламин (16,1 г, 159 ммоль) в метаноле (150 мл) и ДМФА (100 мл). Дегазируют смесь в вакууме и подают монооксид углерода при давлении 65 фунт/дюйм2. Перемешивают реакционную смесь при 110°С течение 2 дней. Метанол удаляют в вакууме, разбавляют смесь водой и трижды экстрагируют ЕЮАс. Сушат над безводным №ь8О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (9:1), с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (7,40 г,
- 136 011011
55%).
Метил-4-бромметил-2-фторбензоат: применяют способ, аналогично подготовительному примеру 184, с использованием метил-2-фтор-4-метилбензоата, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 220. 4-Хлорметил-И-циклогексилбензамид
К 4-хлорметилбензоилхлориду (1,03 г, 5,47 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°С добавляют при перемешивании триэтиламин (0,839 мл, 6,02 ммоль) с последующим добавлением циклогексиламина (0,688 мл, 6,02 ммоль) и продолжают перемешивание в течение 15 мин. Разбавляют реакционную смесь 1М водной хлористо-водородной кислотой, трижды экстрагируют ΕίΌΑ^ промывают водой и насыщенным водным раствором NаΗСОз. Объединенные органические экстракты сушат над безводным №ь8О4 и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,31 г, 95%).
Соединения подготовительных примеров 221-235 могут быть получены по способу, в существенной мере аналогичному подготовительному примеру 220, с использованием 4-хлорметилбензоилхлорида и подходящего амина.
Подготови тельный пример ΝΗ-Β Соединение
221 4-Хлорметил-М- (2,2диметилпропил)бензамид
222 «А Ν-трет-Бутил-4 хлорметилбензамид
223 4-Хлорметил-77- циклогексилметилбензамид
224 4-Хлорметил-ДО- (4трифторметилбензил) бензамид
225 -ύέχ' 4-Хлорметил-М-(2,3, 4трифторбензил)бензамид
226 4-Хлорметил-М- (3,4дифторбенэил)бензамид
227 Р 4-Хлорметил-.М- (2-фтор-4трифторметилбензил) бензамид
228 ДО-(3,5-Бистрифторметилбензил) -4 хлорметилбензамид
229 4-Хлорметил-М- (4-фтор-2трифторметилбензил)бензамид
230 8 (5) -4-Хлорметил-ДО- (1циклогексилэтил)бензамид
231 НМуО (К) -4-Хлорметил-М- (1циклогексилэтил) бензамид
232 (5) -4-Хлорметил-Ν- [1- (4фторфенил)этил]бензамид
233 лу (К) -4-Хлорметил-ДО- [1-(4фторфенил)этил]бензамид
234 * 1 (3) -4-Хлорметил-ДО- [1- (4хлорфенил)этил]бензамид
235 (К)-4-Хлорметил-М- [1- (4хлорфенил)этил]бензамид
- 137 011011
Подготовительный пример 236. 2-(2-Йодэтокси)пропан
2-Изопропоксиэтиловый эфир метансульфоновой кислоты: при перемешивании к раствору 2изопропоксиэтанола (2,0 мл, 17,37 ммоль) в ДХМ (100 мл) при комнатной температуре добавляют метансульфонилхлорид (1,48 мл, 18,08 ммоль). Медленно добавляют триэтиламин (2,70 мл, 19,37 ммоль) с последующим добавлением ОМАР (каталитическое количество). Продолжают перемешивание в течение ночи и концентрируют в вакууме. Добавляют диэтиловый эфир и фильтруют. Промывают фильтрат 1н. водным НС1, рассолом и насыщенным водным раствором NаНСОз, Сушат над безводным Мд§О4 и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта (2,97 г, 94%).
2-(2-Йодэтокси)пропан: при перемешивании к раствору метансульфоновой кислоты 2-изопропоксиэтилового эфира (2,95 г, 16,2 ммоль) в ацетоне (200 мл) при комнатной температуре добавляют натрия йодид (7,28 г, 19,4 ммоль) и продолжают перемешивание в течение ночи. Концентрируют в вакууме, добавляют диэтиловый эфир, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде жидкости бледно-желтого цвета (3,12 г, 90%).
Подготовительный пример 237. Тетрагидрофуран-3-иловый эфир (К)-толуол-4-сульфоновой кисло ты
К (К)- тетрагидрофуран-3-олу (2,0 г, 22,7 ммоль), триэтиламину (3,8 мл, 27,3 ммоль), ОМАР (277 мг, 2,26 ммоль) и оксиду серебра (5,26 г, 22,7 ммоль) в сухом ДХМ (30 мл) при 0°С в атмосфере азота, порциями добавляют при перемешивании п-толуолсульфонилхлорид (4,76 г, 25,0 ммоль). Нагревают до комнатной температуры в течение ночи, отфильтровывают соли серебра и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (7:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачной жидкости (4,7 г, 85%).
Подготовительный пример 238. Тетрагидрофуран-3-иловый эфир (8)-толуол-4-сульфоновой кисло ты
Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 237, с использованием (8)-тетрагидрофуран-3-ола, с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачной жидкости.
Подготовительный пример 239. Гидробромид 2-(2-бромэтил)пиридина ζΧ-Ύ
НВг
Применяют способ, аналогичный методике бромирования, описанной в подготовительном примере 186 (стадия 2), с использованием 2-пиридинэтанола, с получением указанного в заголовке соединения. Перекристаллизовывают из 2-пропанола с получением твердого вещества светло-коричневого цвета.
Подготовительный пример 240. 5-(3-Бромпропил)-3-трет-бутил[1,2,4]оксадиазол
Виниловый эфир 4-броммасляной кислоты: к 4-броммасляной кислоте (1,0 г, 6,0 ммоль) в винилацетате (54 мл) добавляют при перемешивании ацетат палладия (II) (188 мг, 0,84 ммоль) и продолжают перемешивание в течение ночи при комнатной температуре. Фильтруют и концентрируют в вакууме с получением неочищенного требуемого полупродукта.
5-(3-Бромпропил)-3-трет-бутил[1,2,4]оксадиазол: применяют способ, аналогично подготовительному примеру 178, с использованием 4-броммасляной кислоты винилового эфира с получением указанного в заголовке соединения.
Подготовительный пример 241. 1-Бромметил-2-фтор-4-феноксибензол
2-(4-Бром-2-фторбензилокси)тетрагидропиран: смешивают в атмосфере азота 4-бром-2-фторбензиловый спирт (4,1 г, 20 ммоль), дигидропиран (2 г, 24 ммоль), моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (100 мг, 0,52 ммоль) и безводный ДХМ (70 мл). Перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Разбавляют ДХМ, последовательно промывают насыщенным водным раствором NаНСОз, затем рас
- 138 011011 солом. Органическую фракцию отделяют, сушат над Ыа28О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:0 и 9:1), с получением требуемого полупродукта в виде прозрачного масла (4,36 г, 75%). МС (Е8+) т/ζ: 312 (М+Ыа)+.
2-(2-Фтор-4-феноксибензилокси) тетрагидропиран: смешивают в атмосфере аргона 2-(4-бром-2фторбензилокси)тетрагидропиран (2,9 г, 10 ммоль), фенол (1,9 г, 20 ммоль), 2,2,6,6-тетраметилгептан-
3.5- дион (184,3 мг, 1,0 ммоль), карбонат цезия (6,5 г, 20 ммоль) и безводный ЯМР (20 мл). Колбу дегазируют и заполняют аргоном. Быстро добавляют хлорид меди (I) (495 мг, 5 ммолъ). Колбу трижды дегазируют, затем заполняют аргоном. Нагревают до 120°С, выдерживая при этой температуре в течение 3 ч. Охлаждают до комнатной температуры. Разбавляют Е!ОАс и фильтруют. Концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле с получением требуемого полупродукта (2,05 г, 68%). МС (Е8+) т/ζ: 325 (М+Яа)+.
(2-Фтор-4-феноксифенил)метанол: смешивают в атмосфере азота 2-(2-фтор-4-феноксибензилокси) тетрагидропиран (2,05г, 6,8 ммоль), метанол (60 мл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (260 мг, 1,35 ммоль). Перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Разбавляют Е!ОАс. Промывают насыщенным водным раствором №НСО3. Органическую фракцию отделяют, сушат над Ыа28О4 и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта (1,41 г, 95%). МС (Е8+) т/ζ: 201 (МОН)+.
1-Бромметил-2-фтор-4-феноксибензол: растворяют в атмосфере азота (2-фтор-4-феноксифенил)метанол (1,41 г, 6,5 ммоль) в безводном ТГФ (60 мл). Охлаждают до 0°С на ледяной бане. Добавляют фосфора трибромид (2,11 г, 7,8 ммоль). Перемешивают при охлаждении в течение 1 ч, затем ледяную баню удаляют и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Трижды экстрагируют водную фракцию Е!ОАс. Органические фракции объединяют, промывают рассолом, сушат над №138О3 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (9:1). Растворитель выпаривают с получением указанного в заголовке соединения (1,31 г, 72%).
Подготовительный пример 242. 3-трет-Бутоксикарбонил-7-хлор-6-(4-гидроксиметилбензилтио)-
2.3.4.5- тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин
3-трет-Бутоксикарбонил-6-(4-карбоксибензилтио)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин: К раствору 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (1,0 г, 2,6 ммоль) в метаноле (15 мл) в атмосфере азота добавляют при перемешивании гидроксид калия (4,5 г, 80,3 ммоль) при комнатной температуре. Нагревают до 55-60°С, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и добавляют метил-4-бромметилбензоат (1,2 г, 5,2 ммоль). Данные ТСХ по истечении 20 мин показывают образование продукта; однако по истечении 4 ч при комнатной температуре данные ТСХ и ЖХ/МС показывают завершение гидролиза эфира и карбамата. Разбавляют насыщенным водным раствором ЯН4С1, трижды экстрагируют Е!ОАс, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Растворяют неочищенный продукт в ТГФ (10 мл), обрабатывают ди-трет-бутилдикарбонатом (2 экв.) и насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (10 мл) и перемешивают в течение ночи. Трижды экстрагируют Е!ОАс, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде масла, которое используют без очистки [2,32 г, 50% чистота с (Вос)2О]. МС (Е8+) т/ζ 348 (М+Н-Вос)+.
3-трет-Бутоксикарбонил-7-хлор-6-(4-гидроксиметилбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин: к раствору 3-трет-бутоксикарбонил-6-(4-карбоксибензилтио)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б] азепина (1,85 г, чистота 50%, 2,06 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл) в атмосфере азота добавляют при перемешивании 1М боран в ТГФ (4,2 мл) при 0°С. Нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2-3 ч. Осторожно гасят добавлением воды (3 мл), разбавляют насыщенным водным раствором ЫаНСО3, трижды экстрагируют этиловым эфиром, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (5:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (485 мг, 54%).
Подготовительный пример 243. 3-трет-Бутоксикарбонил-7-хлор-6-(4-метансульфонилметилбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин
- 139 011011
3-трет-Бутоксикарбонил-7-хлор-6-(4-метансульфонилоксиметилбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б]азепин: при перемешивании к раствору 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(4-гидроксиметилбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (170 мг, 0,391 ммоль) в безводном ДХМ добавляют в атмосфере азота, метансульфонилхлорид (33 мкл, 0,426 ммоль) и триэтиламин (61 мкл, 0,44 ммоль) и продолжают перемешивание в течение 2 ч. Разбавляют водой (5 мл) и трижды экстрагируют ДХМ. Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат над безводным №28О4 и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта, который используют без очистки.
3-трет-Бутоксикарбонил-6-(4-бромметилбензилтио)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин: растворяют неочищенный 3 -трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(4-метансульфонилоксиметилбензилтио)-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин в безводном ацетоне (3 мл), обрабатывают безводным бромидом лития (335 мг, 3,89 ммоль) и продолжают перемешивание в течение ночи. Добавляют воду, трижды экстрагируют реакционную смесь этиловым эфиром, промывают рассолом, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта, который используют без дальнейшей очистки.
3-трет-Бутоксикарбонил-7-хлор-6-(4-метансульфонилметилбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепин: к неочищенному 3-трет-бутоксикарбонил-6-(4-бромметилбензилтио)-7-хлор-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[б]азепину в безводном ДМФА (1 мл) в атмосфере азота добавляют при перемешивании метансульфинат натрия (400 мг, 3,9 ммоль) и продолжают перемешивание в течение 30 мин при комнатной температуре, затем перемешивают в течение 2 ч при 40°С. Добавляют воду, трижды экстрагируют ЕЮАс, промывают рассолом, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (3:1), с получением прозрачного масла, которое затвердевает при стоянии до белого твердого вещества (118 мг, 61%).
Подготовительный пример 244. 6-(4-Бром-3-фторбензилтио)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин
1-Бром-4-бромметил-2-фторбензол. Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 184, с использованием 4-бром-3-фтортолуола, с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества.
6-(4-Бром-3 -фторбензилтио)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин: Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 177, с использованием 3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и 1-бром-4бромметил-2-фторбензола, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 245. (±)-3-трет-Бутоксикарбонил-7-хлор-6-(1-метоксикарбонил-1-фенилметилтио)-2,3,4,5 -тетрагидро -1Н-бензо [б] азепин
С1· (±)-3-трет-Бутоксикарбонил-6-( 1-карбокси-1-фенилметилтио)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин: в атмосфере азота к раствору 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (1,23 г, 3,2 ммоль) в метаноле (20 мл) при комнатной температуре добавляют при перемешивании гидроксид калия (5,36 г, 95,5 ммоль). Нагревают до 55-60°С, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры, и добавляют метилбромфенилацетат (600 мкл, 3,81 ммоль). По истечении 30 мин разбавляют насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο, трижды экстрагируют ЕЮАс, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Растворяют неочищенный продукт в ТГФ (10 мл), обрабатывают ди-трет-бутилдикарбонатом (2 экв.) и насыщенным водным раствором NаНСО3 (10 мл), затем перемешивают в течение ночи. Трижды экстрагируют ЕЮАс. сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде масла, которое используют без очистки (1,1 г, 77%).
(±)-3-трет-Бутоксикарбонил-6-( 1-метоксикарбонил-1 -фенилметилтио)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[б]азепин: обрабатывают раствор 3-трет-бутоксикарбонил-6-(1-карбокси-1-фенилметилтио)-7хлор-2,3,4,5-тетрагидробензо[б]азепина (200 мг, 0,447 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл) метилйодидом (317 мг, 2,237 ммоль) и карбонатом калия (310 мг, 2,237 ммоль) в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Добавляют воду и трижды экстрагируют водную фракцию ЕЮАс. Органическую фракцию сушат в течение Мд8О4 и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения, которое используют
- 140 011011 без очистки.
Подготовительный пример 246. 6-(3-Бром-4-хлорбензилтио)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-2,3,
4,5-тетрагидро-1Н-бензо Щазепин
А—
2-Бром-4-бромметил-1-хлорбензол: применяют способ, аналогично подготовительному примеру 184, с использованием 3-бром-4-хлортолуола, с получением требуемого полупродукта.
6-(3-Бром-4-хлорбензилтио)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепин: применяют способ, аналогично подготовительному примеру 177, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилсульфанил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина и 2-бром-4-бромметил-1-хлорбензола, с получением указанного в заголовке соединения.
Подготовительный пример 247. 3-трет-Бутоксикарбонил-6-(5-карбоксипиридин-2-илметилтио)-7хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепин
3-трет-Бутоксикарбонил-7-хлор-6-(5-метоксикарбонилпиридин-2-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензоЩазепин: растворяют 3-трет-бутоксикарбонил-6-(5-бромпиридин-2-илметилтио)-7-хлор-2,3,
4.5- тетрагидро-1Н-бензоЩазепин (2,13 г, 4,40 ммоль), ацетат палладия (35 мг, 0,156 ммоль), 1,1'-бис (дифенилфосфин)ферроцен (150 мг, 0,271 ммоль) и триэтиламин (1,30 мл) в метаноле (10 мл) и ДМФА (5 мл). Дегазируют и затем нагревают в атмосфере монооксида углерода (баллон) до 75°С, выдерживая при этой температуре в течение 10 ч. Метанол удаляют в вакууме и разбавляют смесь водой. Трижды экстрагируют ЕЮАс, сушат над безводным Ыа28О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (7:1), с получением требуемого полупродукта в виде прозрачного масла (1,86 г, 91%). МС (АРСЕ) т/ζ 463 (М+Н)+, 363 (М+Н-Вос)+.
3-трет-Бутоксикарбонил-6-(5-карбоксипиридин-2-илметилтио)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо Щазепин: растворяют 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(5-метоксикарбонилпиридин-2-илметилтио) хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепин (1,86 г, 4,03 ммоль) в метаноле (25 мл). Добавляют 1М водный раствор гидроксида лития (12 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Метанол удаляют в вакууме и разбавляют смесь холодным 0,5М водным НС1 до рН 4. Добавляют рассол и трижды экстрагируют ЕЮАс. Сушат над безводным Ыа28О4 и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (1,78 г, 95%). МС (АРСН) т/ζ 449 (М+Н)+, 349 (М+Н-Вос)+.
Подготовительный пример 248. 6-(4-Бромтиофен-2-илметилтио)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-
2.3.4.5- тетрагидро-1Н-бензоЩазепин
3-Бром-5-бромметилтиофен: применяют методику бромирования, описанную в подготовительном примере 211 (стадия 2), с использованием (3-бромтиофен-2-ил)метанола (8уп1Ьез1з 1983, 1, 73-75), с получением требуемого полупродукта в виде светло-коричневой жидкости.
6-(4-Бромтиофен-2-илметилтио)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩ азепин: применяют способ, аналогично подготовительному примеру 177, с использованием 3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина и 3-бром-5бромметилтиофена, с получением указанного в заголовке соединения в виде смолы.
Пример 315. Гидрохлорид 7-хлор-6-(2-изопропоксиэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина иО”
В атмосфере азота к смеси 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензоЩазепина и 3-трет-бутоксикарбонил-7,9-дихлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5
- 141 011011 тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина 4:1 (200 мг, 0,52 ммоль) в метаноле (5 мл) при комнатной температуре добавляют гидроксид калия (0,9 г, 16,1 ммоль). Когда смесь становится гомогенной, нагревают до 5560°С, выдерживая при этой температуре в течение 2-3 ч, до тех пор, пока данные ТСХ покажут отсутствие исходного вещества. Охлаждают до комнатной температуры, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, трижды экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют в вакууме. В атмосфере азота растворяют неочищенный 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6меркапто-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин в безводном ТГФ (5 мл) и при комнатной температуре добавляют при перемешивании 1,0М трет-бутоксид калия в ТГФ (1,0 мл). По истечении 10 мин добавляют 2-(2-йодэтокси)пропан (223 мг, 1,04 ммоль) и дают реакции продолжаться в течение ночи. Разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония, трижды экстрагируют смесь диэтиловым эфиром, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (12:1), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(2-изопропоксиэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде прозрачного масла (127 мг, 63%). Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 300 (М+Н)+.
Пример 316. Гидрохлорид (±)-7-хлор-6-(1-пиридин-2-илэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б] азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 7, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и (±)-2-(1-бромметил)пиридина, с получением, после снятия защиты по способу, аналогичному общей методике 1-4, указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (АРСТ+) т/ζ: 319 (М+Н)+.
Пример 317. Сукцинат (-)-7-хлор-6-(1-пиридин-2-илэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
Энантиомеры (±)-7-хлор-6-( 1 -пиридин-2-илэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепина разделяют хиральной хроматографией с нормальной фазой (колонка СЫга1рак ΆΌ 8x30 см, элюент 0,2% ЭМЕЛ в метаноле). Изомер, который элюируется вторым, собирают и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (от 100:1 до 80:20).
Применяют общую методику 2-1 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4,27 г, 33%). МС (Е8+) т/ζ: 319 (М+Н)+; ее=99,4%; [а]20 с -179° (с 0,5, СН3ОН).
Пример 318. Гидрохлорид (-)-7-хлор-6-(1-пиридин-2-илэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б] азепина
Для осуществления взаимодействия 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и (К)-(-)-1-(2-пиридинил)этанолметансульфонового эфира применяют способ, аналогично общей методике 7, за исключением того, что алкилирование проводят при 0°С. Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (АРСТ+) т/ζ: 319 (М+Н)+; ее=98,6% [хиральная ВЭЖХ: колонка СЫга1рак АИ-Н 0,46x15 см, элюент: этанол/гептан 15:85].
Пример 319. Гидрохлорид (±)-7-хлор-6-[1-(6-метилпиридин-2-ил)этилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 315, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и гидрохлорида (±)-2-(1-хлорэтил)-6метилпиридина, с получением, после снятия защиты по способу, аналогичному общей методике 1-4, указанного в заголовке соединения в виде плотного твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 333 (М+Н)+.
Пример 320. Гидрохлорид 7-хлор-6-[1-(6-метилпиридин-2-ил)этилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н- 142 011011 бензо [ά] азепина, изомер 1
Для осуществления взаимодействия 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина и 1-(6-метилпиридин-2-ил)этилового эфира (К)-метансульфоновой кислоты применяют способ, аналогично подготовительному примеру 177, за исключением того, что алкилирование осуществляют при 0°С. Применяют способ, аналогично общей методике 1-5, основную обработку и способ, аналогичный общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (АРСН) т/ζ: 333 (М+Н)+; ее >97%, 1К=6,53 мин. (хиральная ВЭЖХ: колонка Сй1га1рак О1 120А 4,6x250 мм, 45°С; элюент: 20% изопропанол, содержащий 0,05% триэтиламин в 8РС, скорость потока 2 мл/мин, УФ детектор при 234 нм).
Пример 321. Гидрохлорид бензо [ά] азепина (±)-7-хлор-6-[1-(3-метилпиридин-2-ил)этилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-
Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 177, для осуществления взаимодействия 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина с (±)-2-(1-бромметил)-3-метилпиридином.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-5, основную обработку и способ, аналогичный общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (АРО+) т/ζ: 333 (М+Н)+.
Пример 322. Гидрохлорид (-)-7-хлор-6-[1-(3-метилпиридин-2-ил)этилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1НбензоЩазепина
Энантиомеры (±)-7-хлор-[1-(3-метилпиридин-2-ил)этилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина разделяют хиральной хроматографией с нормальной фазой (колонка СЫга1рак ΆΌ 8x30 см, элюент: гептан: 0,2% ЭМЕА в этаноле 85:15). Собирают изомер, который элюируется вторым, и очищают хроматографией на 8СХ колонке.
Применяют общую методику 2-2 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (60 мг, 43%). МС (Е8+) т/ζ: 333 (М+Н)+; [α]2% -232° (с 0,5, СН3ОН).
Пример 323. Гидрохлорид (±)-7-хлор-6-(2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-илэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо [ά] азепина
Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 177, для осуществления взаимодействия 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина с (±)-2-[1-метансульфонилокси-(2,2,2-трифторэтил)]пиридином. Применяют способ, аналогично общей методике 1-5, основную обработку и способ, аналогичный общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (АРСН) т/ζ: 373 (М+Н)+.
Пример 324. Гидрохлорид (±)-7-хлор-6-(1-пиридин-2-илпропилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо^] азепина
Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 177, для осуществления взаимодействия 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина с
- 143 011011 (±)-2-(1-бромпропил) пиридином. Применяют способ, аналогично общей методике 1-5, основную обработку и способ, аналогичный общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (АРСН) т/ζ: 333 (М+Н)+.
Пример 325. Оксалат (±)-7-хлор-6-[1-(пиридазин-3-ил)этилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина
АэРастворяют (±)-1-пиридазин-3-илэтанол (38 мг, 0,31 ммоль) в тионилхлориде (0,14 мл) при 0°С и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь упаривают, добавляют толуол и снова упаривают. Полученный остаток обрабатывают тиолятом, полученным из трет-бутилового эфира 7-хлор6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-3-карбоновой кислоты (0,1 г, 0,25 ммоль) в соответствии с общей методикой 7 в присутствии карбоната калия (0,3 г, 2,25 ммоль) в ДМФА (3 мл) при 80°С, выдерживая при этой температуре в течение 16 ч.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-5, основную обработку и способ, аналогичный общей методике 2-5, с получением указанного в заголовке соединения (38 мг, 37%). МСВР вычислено для С16Н19СШз§ 320,0988, найдено 320,0970.
Пример 326. Оксалат (+)-7-хлор-6-[1-(пиридазин-3-ил)этилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й] азепина
Растворяют (±)-1-пиридазин-3-илэтанол (0,29 г, 2,35 ммоль) в тионилхлориде (1,0 мл) при 0°С и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь выпаривают, добавляют толуол и концентрируют снова. Полученный остаток обрабатывают тиолятом, полученным из трет-бутилового эфира 7хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-3-карбоновой кислоты (0,72 г, 1,88 ммоль) в соответствии с общей методикой 7 в присутствии карбоната калия (2,60 г, 18,8 ммоль) и йодида трет-бутиламмония (7 мг, 0,02 ммоль) в ДМФА (20 мл) при 80°С, выдерживая при этой температуре в течение 28 ч. Энантиомеры разделяют препаративной ВЭЖХ (колонка Аа!ег§ 8утте!гу С18 4,6x150 мм 3,5 мкм, 1 мл/мин, от 90:10 до 50:50, 0,1% ТФУ в воде:ацетонитрил в течение 25 мин, детектор при 254 нм) с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-[1-(пиридазин-3-ил)этилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й] азепина, изомер 1.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-5, основную обработку и способ, аналогичный общей методике 2-5, с получением указанного в заголовке соединения (56 мг, 7%). ВЭЖХ !в=3,0 мин (колонка СЫга1рак АО-Н 4,6x150 мм, 3 мкм, скорость потока 1,0 мл/мин, элюент: смесь метанол/диметилэтиламин 99,8:0,2 изократический; детектор при 225 нм); МСВР вычислено для С'6Н'91С1N38 320,0988, найдено 320,1001, [α]2% +160° (с 0,5, СН3ОН).
Пример 327. Гидрохлорид 7-хлор-6-(пиридазин-3-илметилтио)-2, 3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина
Осуществляют взаимодействие 3-хлорметилпиридазина (получен, как описано в АО 99/54333, АО 98/49166) (1,8 г, 11,0 ммоль) с 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепином (2, 2 г, 5,7 ммоль) в соответствии с общей методикой 7 в присутствии йодида третбутиламмония (0,1 г, 0,27 ммоль) при комнатной температуре в течение 3 ч.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с получением указанного в заголовке соединения в виде плотного порошка (1,9 г, 98%) : МСВР вычислено для 306,0832, найдено
306,0829.
Пример 328. бензо [й]азепина
Гидрохлорид 7-хлор-6-(6-хлорпиридазин-3-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-
- 144 011011
Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 177, с использованием 3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и 3-бромметил6-хлорпиридазина, с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(6-хлорпиридазин-3-илметилтио)-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина. Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка. МС (АРС1+) т/ζ: 340 (М+Н)+.
Пример 329. Гидрохлорид 7-хлор-6-[6-(2,2-диметилпропокси)пиридазин-3-илметилтио]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [б]азепина
При перемешивании к раствору неопентилового спирта (105 мг, 1,19 ммоль) в ТГФ (5 мл) при комнатной температуре добавляют гидрид натрия (31 мг, 95%, 1,19 ммоль) и продолжают перемешивание в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавляют раствор 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(6хлорпиридазин-3-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (315 мг, 0,59 ммоль) в ТГФ (1 мл) и продолжают перемешивание в течение ночи при комнатной температуре и затем при 60°С, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. Разбавляют водой, трижды экстрагируют реакционную смесь ЕЮАс, сушат над безводным Ыа28О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (6:1), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-[6-(2,2диметилпропокси)пиридазин-3-илметилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде прозрачного масла (81 мг, 28%). МС (АРС1+) т/ζ: 492 (М+Н)+, 392 (М+Н-Вос+. Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. МС (АРС1+) т/ζ: 392 (М+Н)+, т/ζ: 322 (М+Н-С5НП)+.
Пример 330. Гидрохлорид 7-хлор-6-(тиофен-2-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
К смеси 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепина и 3-трет-бутоксикарбонил-7,9-дихлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидробензо[б]азепина 4:1 (108 мг, 0,281 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляют гранулы гидроксида калия (504 мг, 9,0 ммоль) и смесь нагревают до 50°С, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 2-хлорметилтиофен (186 мкл, 1,406 ммоль) и продолжают перемешивание в течение 30 мин. Разбавляют ЕЮАс и водой. Слои разделяют и трижды экстрагируют водную фракцию ЕЮАс, сушат над безводным Ыа28О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (19:1), с получением 3-трет-бутоксикарбонил7-хлор-6-(тиофен-2-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидробензо[б]азепина в виде бесцветного масла (36 мг, 31%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-5, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7хлор-6-(тиофен-2-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидробензо[б]азепина, с получением, после основной обработки и применения способа, аналогичного общей методике 2-2, указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 310 (М+Н)+.
Пример 331. Трифторацетат (±)-7-хлор-6-(3-цианотиофен-2-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепина
Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 177, с использованием 3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и (±)-2-(1-хлор
- 145 011011 этил)-3-цианотиофена, с получением, после снятия защиты с применением способа, аналогичного общей методике 1-5, указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (АРСН) т/ζ: 349 (М+Н)+.
Пример 332. Гидрохлорид 7-хлор-6-(5-метилизоксазол-3-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепина
В атмосфере азота к смеси 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина и 3-трет-бутоксикарбонил-7,9-дихлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина 4:1 (200 мг, 0,521 ммоль) в метаноле (3,3 мл) добавляют гидроксид калия (0,9 г, 16,1 ммоль) при комнатной температуре. Когда смесь становится гомогенной, нагревают до 55-60°С, выдерживая при этой температуре в течение 2-3 ч, до тех пор, пока ТСХ покажет отсутствие исходного вещества. Охлаждают до комнатной температуры, добавляют 3-(хлорметил)-5-метилизоксазол (82 мг, 0,62 ммоль) и продолжают перемешивание в течение 30 мин. Добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, трижды экстрагируют смесь диэтиловым эфиром, сушат над безводным Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Обрабатывают раствор полученного таким образом неочищенного вещества в ДХМ (2 мл) 2М хлористым водородом в эфире (избыток) и продолжают перемешивание до тех пор, пока данные ТСХ покажут, что исходное вещество прореагировало. Концентрируют в вакууме, очищают препаративной ТСХ, элюируя смесью ДХМ/насыщенный раствор аммиака в метаноле 19:1, и превращают гидрохлорид по способу, аналогичному общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (АРСН) т/ζ: 309 (М+Н)+.
Пример 333. Гидрохлорид 7,9-дихлор-6-(5-метилизоксазол-3-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й]азепина
Получают свободное основание указанного в заголовке соединения в виде минорного продукта примера 332, после препаративной ТСХ при элюировании смесью ДХМ/насыщенный раствор аммиака в метаноле 19:1. Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (АРСН) т/ζ: 343 (М+Н)+.
Пример 334. Гидрохлорид 7-хлор-6-(2-метилтиазол-4-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 332, с использованием гидрохлорида 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина и 4-хлорметил-2метилтиазола, с получением, после снятия защиты согласно общей методике 1-4, указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (АРСН) т/ζ: 325 (М+Н)+.
Пример 335. Гидрохлорид 6-(4-бромтиофен-2-илметилтио)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й] азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с использованием 6-(4-бромтиофен-2илметилтио)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (АРСН) т/ζ: 390 (М+Н)+.
Пример 336. Гидрохлорид 7-хлор-6-(4-цианотиофен-2-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й] азепина
- 146 011011
Дегазируют при перемешивании раствор 6-(4-бромтиофен-2-илметилтио)-3-трет-бутоксикарбонил7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (183 мг, 0,37 ммоль), цианида цинка (50 мг, 0,42 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладия (0) (30 мг, 0,026 ммоль) в сухом ДМФА. Продувают сухим азотом и нагревают до 120°С, выдерживая при этой температуре в течение 6 ч. Разбавляют водой, трижды экстрагируют Е!ОАс, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (10:1), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6(4-цианотиофен-2-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде масла (85 мг, 52%). МС (АРС1+) т/ζ: 335 (М+Н-Вос)+. Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (АРС1+) т/ζ: 335 (М+Н)+.
Пример 337. Гидрохлорид 7-хлор-6-([1,2,4]-оксадиазол-3-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепина
Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 177, с использованием 3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и 3-хлорметил1,2,4-оксадиазола, с получением, после снятия защиты с применением способа, аналогичного общей методике 1-4, указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ 296 (М+Н)+.
Соединения примеров 338-343 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 337, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепина и соответствующим образом замещенного 5-хлорметил-1,2,4-оксадиазола или 4хлорметилтиазола. Данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Пример 8К Соединение МС (Е8+) т/ζ
338 гидрохлорид 7-хлор-6(3метил[1,2,4]оксадиазол5-илметилтио)-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 310 (М+Н)*
339 г 6-(3-аретбутил[1,2,4]оксадиазол5-илметилтио)-7-хлор2,3, 4, 5-тетрагидро-1Ябензо[ ά]азепина 352 (М+Н)*
340 Й? к гидрохлорид 7-хлор-6(3пропил[1,2,4]оксадиазол -5-илметилтио)-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 338 (М+Н)*
341 ΟγΝ я гидрохлорид 7-хлор-6[3-(4-хлорфенил)[1,2,4]оксадиазол-5илметилтио]-2,3,4, 5тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 406 (М+Н)*
342 ΟγΝ П гидрохлорид 7-хлор-б(З-пиридин-2ил(1,2,4]оксадиазол-5илметилтио)-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 373 (М+Н)*
343 1 г гидрохлорид 7-хлор-6[2-(4трифторметилфенил)тиаэо л-4-илметилтио]2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 455 (М+Н)*
- 147 011011
Пример 344. Гидрохлорид 7-хлор-6-(пиридин-2-илметилтио)-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
Применяют способ. аналогично общей методике 7. для осуществления взаимодействия 3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-диметиламинокарбонилтио-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (8 г. 20.8 ммоль) с гидрохлоридом 2-пиколилхлорида (3.41 г. 20.8 ммоль). Разбавляют реакционную смесь диэтиловым эфиром и осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют в вакууме. остаток растворяют в диэтиловом эфире (100 мл) и добавляют 1н. водный НС1 (100 мл). Перемешивают смесь в течение 16 ч при комнатной температуре. Разделяют фракции. водную фракцию промывают диэтиловым эфиром. доводят рН водной фракции до 12 с помощью гидроксида натрия и экстрагируют диэтиловым эфиром. Сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме с получением свободного основания указанного в заголовке соединения.
Применяют общую методику 2-2 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4.91 г. 78%). МС (Е8+) т/ζ: 305 (М+Н)+.
Пример 345. Сукцинат 7-хлор-6-(пиридин-2-илметилтио)-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина он
Растворяют 3 -трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин (1 экв.) в метаноле (0.1-0.4М) и добавляют гидроксид калия (8-20 экв.). Перемешивают при 60°С. выдерживая при этой температуре в течение 4-24 ч. Охлаждают реакционную смесь на ледяной бане. добавляют гидрохлорид пиколилхлорида (1-3 экв.) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 16-24 ч. Добавляют объем толуола. приблизительно равный объему реакционной смеси. и концентрируют полученную смесь приблизительно до половины общего объема. затем описанную процедуру повторяют. Добавляют воду до полного растворения твердых веществ и слои разделяют. Органическую фракцию сушат над №28О4 и фильтруют. Нагревают раствор (концентрация свободного основания указанного в заголовке соединения 0.25-0.40М) до 50-75°С и затем необязательно добавляют ранее полученные кристаллы указанного в заголовке соединения. К раствору в течение 5-45 мин добавляют янтарную кислоту (1-1.3 экв.) в изопропиловом спирте (0.25-0.40М раствор). Охлаждают раствор до 2025°С в течение 1-3 ч и фильтруют. промывая раствор смесью толуол/изопропиловый спирт (1:1). Сушат полученное твердое вещество в вакууме при 50-70°С/5 Торр с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Тпл. 159-160°С. Теоретически вычислено для С20Н23СШ2О48: С. 56.80; Н. 5.48; N. 6.62. Найдено: С. 56.56; Н. 5.41; N. 6.57.
Пример 346. Гидрохлорид 7.9-дихлор-6-(пиридин-2-илметилтио)-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепина
Получают как побочный продукт реакции смеси 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и 3-трет-бутоксикарбонил-7.9-дихлор-6-диметилкарбамоилтио-2.3.4.5-тетрагидробензо[б]азепина (4:1) с гидробромидом 2-бромметилпиридина. с применением способа. аналогичного общей методике 7. В течение ночи обрабатывают раствор неочищенной смеси в ДХМ 4М хлористым водородом в диоксане (избыток). Концентрируют в вакууме и очищают препаративной ТСХ. элюируя смесью ДХМ/насыщенный раствор аммиака в метаноле 19:1. Применяют способ. аналогично общей методике 2-2. с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. МС (АРСН) т/ζ: 339 (М+Н)+.
Пример 347. Гидрохлорид 7-хлор-6-(2-фторбензилтио)-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
НЯ
К смеси 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[б]
- 148 011011 азепина и 3-трет-бутоксикарбонил-7,9-дихлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидробензо[й]азепина (102 мг, 0,267 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляют гранулы гидроксида калия (450 мг, 8,02 ммоль) и смесь нагревают до 60°С, выдерживая при этой температуре в течение 3 ч. Охлаждают до комнатной температуры, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, трижды экстрагируют ЕЮАс, сушат над безводным №28О4 и концентрируют в вакууме. Растворяют полученный таким образом неочищенный тиофенол в сухом ДХМ (2 мл) в атмосфере азота, при перемешивании добавляют ЭВи (80 мкл, 0,54 ммоль) и 2-фторбензилбромид (65 мкл, 0,54 ммоль). Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, разбавляют водой, трижды экстрагируют ЕЮАс, сушат над безводным №ь8О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (9:1), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(2-фторбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепина в виде желтого масла (31 мг, 25%). Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 322 (М+Н)+.
Пример 348. Гидрохлорид 7-хлор-6-(пиридин-3-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин
Применяют способ, аналогичный примеру 347, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина и гидробромида 3-(бромметил)пиридина, с получением, после снятия защиты по способу, аналогичному общей методике 1-4, указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 305 (М+Н)+.
Пример 349. Сукцинат 7-хлор-6-(5-фторпиридин-2-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й] азепина
Растворяют 3 -трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепин (527 мг, 1,4 ммоль) и гидроксид калия (1,1 г, 20,5 ммоль) в метаноле (10 мл), раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Остаток суспендируют в ЕЮАс (50 мл) и промывают суспензию насыщенным раствором ΝΉ4α. Собирают органическую фракцию и сушат над №ь8О+ растворитель удаляют при пониженном давлении с получением полупродукта тиофенола в виде масла. Растворяют масло в ДМСО (10 мл), добавляют триэтиламин (1,1 мл, 8,2 ммоль) и 5-фторпиридин-2-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты (500 мг, 2,4 ммоль). Нагревают реакционную смесь до 60°С, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. Контролируют ход реакции с помощью ВЭЖХ и ТСХ. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют смесь гексан/этилацетат 1:1 (80 мл) и органическую фракцию промывают 5% №1С1 (3x30 мл). Органическую фракцию отделяют, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (от 9:1 до 1:1), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(5-фторпиридин-2-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (519 мг, 89%). МС (Е8+) т/ζ: 423 (М+Н)+.
Применяют общую методику 1-4 для снятия защиты с 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(5фторпиридин-2-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (510 мг, 1,2 ммоль). Очищают 8СХ хроматографией с последующей хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (от 99:1 до 90:10). Применяют общую методику 2-1 с получением указанного в заголовке соединения (370 мг, 70%). МС (Е8+) т/ζ: 323 (М+Н)+.
Пример 350. Гидрохлорид 7-хлор-6-(6-хлорпиридин-2-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й] азепина
Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 177, с использованием 3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина и гидрохлорида 2-бромметил-6-хлорпиридина, с получением, после снятия защиты по способу, аналогичному общей методике 1-4, указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. МС (АРС1+) т/ζ: 339 (М+Н)+.
- 149 011011
Соединения примеров 351-360 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 350, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепина и соответствующим образом замещенного хлорметилпиридина, бромметилпиридина или хлорметилхинолина. Данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Пример ЗЕ Соединение МС (Е8+ ИЛИ АРС1+)
351 ί Гидрохлорид 7-хлор-6(6-хлорпиридин-Зилметилтио)-2, 3,4,5тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 339 (М+Н)*
352 £ Гидрохлорид 6-(5бромпиридин-2илметилтио)-7-хлор2,3,4,5-тетрагидро1Я-бензо[й]азепина 385 (М+Н)*
353 вгО 8^ Гидрохлорид 6-(3бромпиридин-2илметилтио)-7-хлор2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[ά]азепина 385 (М+Н)+
354 о* 8^ Гидрохлорид 6-(6бромпиридин-2илметилтио) -7-хлор2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо(6)азепина 385 (М+Н) +
355 X» 9 Гидрохлорид 7-хлор-б(3-ме тилпиридин-2илметилтио)-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 319 (М+Н)4
356 $ Гидрохлорид 7-хлор-6(5-цианопиридин-2илметилтио)-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо [сЦазепина 330 (М+Н)*
357 § Гидрохлорид 7-хлор-б(6-цианопиридин-Зилметилтио)-2,3,4, 5тетрагидро-1 Нбензо[ά)азепина 330 (М+Н)4
358 ?· Гидрохлорид 7-хлор-6(6трифторметилпиридин2-илметилтио)2,3,4,5-тетрагидро1Я-бензо[ά]азепина 373 (М+Н)+
359 в Гидрохлорид 7-хлор-6(3трифторметилпиридин2-илметилтио) 2,3,4,5-тетрагидро1Н-бенэо[3] азепина 373 (М+Н) *
360 ч? Гидрохлорид 7-хлор-6(хиколин-2илметилтио)-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 355 (М+Н)*
Пример 361. Гидрохлорид 7-хлор-6-(3-метоксипиридин-2-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 315, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и 2-хлорметил-3-метоксипиридина, с получением, после снятия защиты по способу, аналогичному общей методике 1-4, указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (71 мг). МС (АРС1+) т/ζ: 335 (М+Н)+.
Пример 362. Гидрохлорид 7-хлор-6-(6-метоксипиридин-2-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепина
- 150 011011
Применяют способ, аналогичный примеру 330, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и гидрохлорида 2-хлорметил-6-метоксипиридина, с получением, после снятия защиты по способу, аналогичному общей методике 1-4, указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (120 мг). МС (АРСН) т/ζ: 335 (М+Н)+.
Пример 363. Гидрохлорид 6-(5-бутилпиридин-2-илметилтио)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [4] азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 315, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и гидрохлорида 5-бутил-2хлорметилпиридина, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (АРСТ3) т/ζ: 330 (М+Н)+.
Пример 364. Гидрохлорид 7-хлор-6-[5-(3-метилбутил)пиридин-2-илметилтио]-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо [4] азепина
К 6-(5-бромпиридин-2-илметилтио)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепину (219 мг, 0,452 ммоль) и аддукту дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]палладия (II) и дихлорметана (18 мг, 0,022 ммоль) в атмосфере сухого азота при перемешивании добавляют 0,5М раствор бромида 3-метилбутилцинка в ТГФ (4,6 мл, 2,3 ммоль). Дегазируют, продувают сухим азотом и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Разбавляют ЕЮАс, промывают водой, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (5:1), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-[5-(3-метилбутил)пиридин2-илметилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде масла (160 мг, 75%). МС (АРСН) т/ζ: 475 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с получением указанного в заголовке соединения в виде плотного твердого вещества. МС (АРСН) т/ζ: 375 (М+Н)+.
Пример 365. Гидрохлорид 7-хлор-6-[5-(2,2-диметилпропил)пиридин-2-илметилтио]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [4]азепина
При перемешивании к 1,0М раствору хлорида неопентилмагния в диэтиловом эфире (50 мл, 50 ммоль) в атмосфере азота при -78°С добавляют через шприц 0,5М раствор хлорида цинка в ТГФ (100 мл, 50 ммоль). Постепенно нагревают до комнатной температуры и полученный раствор переносят через шприц (25 мл, ~8,33 ммоль) в раствор 3-трет-бутоксикарбонил-6-(5-бромпиридин-2-илметилтио)-7-хлор-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (300 мг, 0,62 ммоль) в ТГФ (2 мл), перемешивая при комнатной температуре. Добавляют аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]палладий (II) и дихлорметана (50 мг, 0,061 ммоль) и нагревают до 65°С, выдерживая при этой температуре в течение 6 ч. Охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (6:1), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-[5-(2,2-диметилпропил) пиридин-2-илметилтио]-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде масла (69 мг, 24%). МС (АРСН) т/ζ: 501 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. МС (АРСН) т/ζ: 375 (М+Н)+.
Пример 366. Гидрохлорид 7-хлор-6-(5-циклогексилпиридин-2-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н- 151 011011 бензо[4]азепина
В атмосфере сухого азота к смеси 6-(5-бромпиридин-2-илметилтио)-3-трет-бутоксикарбонил-7хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (146 мг, 0,30 ммоль) и аддукта дихлор[1,1'бис(дифенилфосфин)ферроцен]палладий (II) и дихлорметана (12 мг, 0,015 ммоль) добавляют при перемешивании 0,5М раствор бромида циклогексилцинка в ТГФ (3,0 мл, 1,5 ммоль). Дегазируют, продувают сухим азотом и перемешивают в течение ночи при 60°С.
Охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат над безводным Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (5:1), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(5-циклогексилпиридин-2илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде масла (46 мг, 32%). МС (АРСН) т/ζ: 487 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (АРСН) т/ζ: 387 (М+Н)+.
Пример 367. Сукцинат 7-хлор-6-(5-циклопентилпиридин-2-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 366, для осуществления взаимодействия 6-(5-бромпиридин-2-илметилтио)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [4]азепина с раствором бромида циклопентилцинка в ТГФ. Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, основную обработку и способ, аналогичный общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде плотного твердого вещества. МС (АРСН) т/ζ: 373 (М+Н)+.
Пример 368. Гидрохлорид 7-хлор-6-(5-циклогексилметилпиридин-2-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [4]азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 366, для осуществления взаимодействия 6-(5-бромпиридин-2-илметилтио)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [4]азепина с бромидом циклогексилметилцинка. Применяют способ, аналогично общей методике 1-5, основную обработку и способ, аналогичный общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (АРСН) т/ζ: 401 (М+Н)+.
Пример 369. Гидрохлорид 7-хлор-6-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-илметилтио)-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина
В закупоренную пробирку добавляют трис(дибензилиденацетон)палладий (0) (3,44 мг, 0,00376 ммоль) и 2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтил (4,98 мг, 0,00752 ммоль) к смеси 6-(5-бромпиридин-2илметилтио)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (242 мг, 0,501 ммоль), трет-бутоксида натрия (96 мг, 1,0 ммоль), 18-крон-6 (13 мг, 0,050 ммоль) и пиперидина (496 мкл, 5,01 ммоль) в толуоле (3 мл). Продувают смесь азотом и нагревают в течение ночи. Охлаждают до ком
- 152 011011 натной температуры, разбавляют водой и трижды экстрагируют Е!ОАс. Сушат над безводным Иа28О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (9:1), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде желтого масла (179 мг, 73%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-5, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7хлор-6-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепина, с получением, после основной обработки и обработки по способу, аналогичному общей методике 2-2, указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 388 (М+Н)+.
Пример 370. Гидрохлорид 7-хлор-6-(5-пирролидин-1-илпиридин-2-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо [б] азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 369, с использованием 6-(5-бромпиридин-2-илметилтио)3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и пирролидина, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 374 (М+Н)+.
Пример 371. Гидрохлорид 6-(5-азепан-1-илпиридин-2-илметилтио)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б] азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 369, с использованием 6-(5-бромпиридин-2-илметилтио)3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и гомопиперидина с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ 402 (М+Н)+.
Пример 372. Гидрохлорид 7-хлор-6-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-илметилтио)-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 369, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6(6-хлорпиридин-3-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и пиперидина, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 388 (М+Н)+.
Пример 373. Гидрохлорид 7-хлор-6-[5-(4-фторфенилэтинил)пиридин-2-илметилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепина
Растворяют 3-трет-бутоксикарбонил-6-(5-бромпиридин-2-илметилтио)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[б]азепин (1,0 г, 2,07 ммоль), тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (120 мг, 0,104 ммоль), йодид меди(20 мг, 0,105 ммоль), триэтиламин (2,60 мл) и 1-этинил-4-фторбензол (500 мг, 4,16 ммоль) в ДМФА (8 мл). Дегазируют смесь, продувают азотом и нагревают до 65°С, выдерживая при этой температуре в течение 3 дней. Разбавляют смесь водой, трижды экстрагируют Е!ОАс, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (50:1), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-[5-(4-фторфенилэтинил)
- 153 011011 пиридин-2-илметилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина в виде плотной пены (1,02 г, 95%). МС (АРСН) т/ζ: 523 (М+Н)+, 423 (М+Н-Вос)+. Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с получением указанного в заголовке соединения в виде плотного порошка. МС (АРСН) т/ζ: 423 (М+Н)+.
Пример 374. Гидрохлорид (2)-7-хлор-6-{5-[2-(4-фторфенил)винил]пиридин-2-илметилтио}-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [й]азепина
Растворяют 3 -трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-[5-(4-фторфенилэтинил)пиридин-2-илметилтио]-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин (1,0 г, 1,9 ммоль), катализатор Линдлара (240 мг) и хинолин (0,8 мл) в метаноле (30 мл). Дегазируют, продувают азотом и перемешивают в атмосфере водорода из баллона в течение 36 ч. Фильтруют смесь и промывают катализатор дополнительным количеством метанола. Фильтрат концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (8:1), с получением (2)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-{5-[2-(4-фторфенил)винил]пиридин-2-илметилтио}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина в виде прозрачного масла (630 мг, 63%). МС (АРСН) т/ζ: 525 (М+Н)+, 425 (М+Н-Вос)+. Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. МС (АРСН) т/ζ: 425 (М+Н)+.
Пример 375. Сукцинат 7-хлор-6-[5-(2-фтор-4-трифторметилбензилкарбамоил)пиридин-2-илметилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепина
Растворяют
3-трет-бутоксикарбонил-6-(5-карбоксипиридин-2-илметилтио)-7-хлор-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин (300 мг, 0,67 ммоль) в ДМФА (5,0 мл). Обрабатывают последовательно НАТи (305 мг, 0,802 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламином (140 мкл, 0,804 ммоль) и 2-фтор-4(трифторметил)бензиламином (260 мг, 1,34 ммоль). Перемешивают в течение ночи при 40°С. Разбавляют смесь водой, трижды экстрагируют Е!ОАс, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (3:1), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-[5-(2-фтор-4-трифторметилбензилкарбамоил)пиридин-2-илметилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина в виде пены (409 г, 98%). Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с получением, после основной обработки и способа, аналогичного общей методике 2-1, указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. МС (АРСН) т/ζ: 524 (М+Н)+.
Пример 376. Сукцинат 7-хлор-6-[5-(2,2-диметилпропилкарбамоил)пиридин-2-илметилтио]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [й]азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 375, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-6-(5карбоксипиридин-2-илметилтио)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина и неопентиламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. МС (АРСН) т/ζ: 418 (М+Н)+.
Пример 377. Сукцинат 7-хлор-6-[5-(4-фторбензилкарбамоил)пиридин-2-илметилтио]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [й]азепина
- 154 011011
Применяют способ, аналогичный примеру 375, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-6-(5карбоксипиридин-2-илметилтио)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и 4-фторбензиламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. МС (АРСН) т/ζ: 456 (М+Н)+.
Пример 378. Гидрохлорид 7-хлор-6-[5-(циклогексилметилкарбамоил)пиридин-2-илметилтио]-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 375, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-6-(5карбоксипиридин-2-илметилтио)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и аминометилциклогексана, с получением, после снятия защиты согласно общей методике 1-4, указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (АРСН) т/ζ: 444 (М+Н)+.
Пример 379. Гидрохлорид 6-(5-трет-бутилкарбамоилпиридин-2-илметилтио)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 375, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-6-(5карбоксипиридин-2-илметилтио)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и трет-бутиламина, с получением, после снятия защиты согласно общей методике 1-4, указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. МС (АРСН) т/ζ: 404 (М+Н)+.
Пример 380. Гидрохлорид 7-хлор-6-(4-трифторметоксибензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепина
X иО*В атмосфере азота к смеси 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и 3-трет-бутоксикарбонил-7,9-дихлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина 4:1 (102 мг, 0,27 ммоль) в метаноле (1,7 мл) при комнатной температуре добавляют гидроксид калия (0,9 г, 16,1 ммоль). Когда смесь становится гомогенной, ее нагревают до 5560°С, выдерживая при этой температуре в течение 2-3 ч, до тех пор, пока ТСХ покажет исчезновение исходного вещества. Охлаждают до комнатной температуры, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, трижды экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Растворяют неочищенный 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-меркапто-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в безводном ДХМ (2 мл) в атмосфере азота. Добавляют при перемешивании ΌΒυ (80 мкл, 0,532 ммоль) и 4-(трифторметокси)бензилбромид (77 мкл, 0,53 ммоль) при комнатной температуре и дают реакции продолжаться в течение ночи. Разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония, трижды экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Обрабатывают раствор неочищенного 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(4-трифторметоксибензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в ДХМ (2 мл) 2М хлористым водородом в эфире (избыток) и продолжают перемешивание до тех пор, пока данные ТСХ покажут, что исходное вещество прореагировало. Концентрируют в вакууме и полученное твердое вещество растирают со смесью эфир/пентан (10:90). Очищают препаративной ТСХ, элюируя смесью ДХМ/насыщенный раствор аммиака в метаноле 19:1, и превращают в гидрохлорид по способу, аналогичному общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (48 мг, 43%). МС (АРСН) т/ζ: 388 (М+Н)+.
Соединения примеров 381-383 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 380, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепина и соответствующим образом замещенного бензилбромида. Соединение по примеру 382 после снятия защиты может быть очищено препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка: УМС ОЭ8-АО 120А 20x250 мм [810-20 мкм], элюент: градиент А/В от 95:5 до 5:95, скорость потока: 15 мл/мин; растворитель А: вода, 0,1% ТФУ, 1% изопропанол; растворитель В: ацетонитрил, 0,05% ТФУ,
- 155 011011
1% изопропанол]. Данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Пример К Соединение НС (ЕЗ+) т/ζ
381 2-Хлор Гидрохлорид 7-хлор-6(2-хлорбензилтио)2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 338 (М+Н)+
382 2Циано Гидрохлорид 7-хлор-6(2-цианобензилтио)2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 329 (М+Н)+
383 4финил Гидрохлорид 7-хлор-6(4-фенилбензилтио)2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 380 (М+Н)+
Пример 384. Трифторацетат 7-хлор-6-(4-фторбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 380, для осуществления взаимодействия 3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]-азепина с 4-фторбензилбромидом. Очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка: УМС ОО8-А0 120А 20x250 мм [810-20 мкм], элюент: градиент А/В от 95:5 до 5:95, скорость потока: 15 мл/мин; растворитель А: вода, 0,1% ТФУ, 1% изопропанол; растворитель В: ацетонитрил, 0,05% ТФУ, 1% изопропанол] с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 322 (М+Н)+.
Соединения примеров 385-386 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 384, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепина и соответствующим образом замещенного бензилбромида. Данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Пример К Соединение МС (ЕЗ+) т/ζ
385 4-Хлор Трифторацетат 7-хлор-6-(4хлорбензилтио)-2,3, 4,5тетрагидро-1Я-бензо[ά]азепина 338 (М+Н)+
386 4-Циано Трифторацетат 7-хлор-6-(4цианобензилтио)-2,3,4,5тетрагидро-1Я-бензо[ά]азепина 329 (М+Н)+
Пример 387. Трифторацетат 7-хлор-6-(3,4-дихлорбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
В атмосфере азота к смеси 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и 3-трет-бутоксикарбонил-7,9-дихлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина 4:1 (200 мг, 0,521 ммоль) в метаноле (3,3 мл) при комнатной температуре добавляют гидроксид калия (0,9 г, 16,07 ммоль). Когда смесь становится гомогенной, нагревают до 5560°С, выдерживая при этой температуре в течение 2-3 ч, до тех пор, пока ТСХ покажет отсутствие исходного вещества. Охлаждают до комнатной температуры, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, трижды экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат над безводным Мд8О4 и концентриру
- 156 011011 ют в вакууме. В атмосфере азота растворяют неочищенный 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-меркапто-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в безводном ДХМ (5 мл). Добавляют Р8-Э1ЕА (Агдопаи!, 3,83 ммоль/г, 410 мг, 1,57 ммоль) и 3,4-дихлорбензилбромид (100 мкл, 0,586 ммоль) при комнатной температуре и дают реакции продолжаться в течение ночи. Отфильтровывают реакционную смесь от смолы и промывают ДХМ (2 мл), метанолом (2 мл), ДХМ (2 мл) и метанолом (2 мл). Концентрируют в вакууме. Обрабатывают раствор неочищенного 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(3,4-дихлорбензилтио)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в ДХМ (2 мл) 2М хлористым водородом в эфире (избыток) и продолжают перемешивание до тех пор, пока данные ТСХ покажут, что исходное вещество прореагировало. Концентрируют в вакууме и полученное твердое вещество растирают со смесью эфир/пентан (10:90). Очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: Х!егга Ргер ВР18 19x250 мм; растворитель А: 10 мМ водный раствор аммония карбоната, растворитель В: ацетонитрил; 30-100% В в течение 20 мин; скорость потока 25 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (97 мг, 38%). МС (АРС1+) т/ζ: 374 (М+Н)+.
Соединения примеров 388-393 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 387, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепина и соответствующим образом замещенного бензилбромида. Данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Пример В Соединение МС (£8+ или АРС1+)
388 З-Хлор Трифторацетат 7-хлор-6-(3хлорбензилтио)-2,3,4,5тетратидро-1Я-бензо[ά]азепина 338 (М+Н) +
389 З-Фтор Трифторацетат 7-хлор-6-(3фторбензилтио)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[ά]азепина 322 (М+Н)+
390 . ..... 3,4-Дифтор Трифторацетат 7-хлор-6-(3,4дифторбензилтио)-2,3,4,5тетрагидро-1Я-бензо [ά]азепина 340 (М+Н)*
391 3,5-Дифтор Трифторацетат 7-хлор-6-(3,5дифторбенэилтио)-2,3,4,5тетрагидро-1Я-бензо[ά]азепина 340 (М+Н) +
392 3,4,5- Трифтор Трифторацетат 7-хлор-6(3,4,5-трифторбензилтио)2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[П]азепина 358 (М+Н)*
393 3-ОСГ3 Трифторацетат 7-хлор-6-(3- 388
трифторметоксибензилтио)- (М+Н)*
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-
бензо[ά]азепина
Пример 394. Трифторацетат 7,9-дихлор-6-(3-фторбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
а
Получают как побочный продукт реакции смеси 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепина и 3 -трет-бутоксикарбонил-7,9-дихлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидробензо[б]азепина (4:1) с 3-фторбензилбромидом, с использованием способа, аналогичного примеру 387, снятием защиты и выделением указанного в заголовке соединения после препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 356 (М+Н)+.
Пример 395. Трифторацетат 7,9-Дихлор-6-(3,4,5-трифторбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепина
Получают как побочный продукт реакции смеси 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметил- 157 011011 карбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина и 3-трет-бутоксикарбонил-7,9-дихлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидробензо[й]азепина (4:1) с 3,4,5-трифторбензилбромидом, с использованием способа, аналогичного примеру 387, снятием защиты и выделением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества после препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (АРС1+) т/ζ: 392 (М+Н)+.
Пример 396. Гидрохлорид 7-хлор-6-(2-нитробензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 387, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]-азепина и 2-нитробензилбромида с получением, после хроматографии при элюировании смесью гексан/этилацетат (10:1) и снятия защиты согласно общей методике 1-4, указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка. МС (АРС1+) т/ζ: 349 (М+Н)+.
Соединения примеров 397-399 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 396, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й] азепина и соответствующим образом замещенного бензилбромида. Данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Пример В Соединение МС (ЕЗ+ или АРСХ+)
397 2-ОСРз Гидрохлорид 7-хлор-6- (2 трифторметоксибензилтио)2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 388 (М+Н)+
398 3-ОРП Гидрохлорид 7-хлор-6-(3феноксибензилтио)-2,3,4,5тетрадидро-1Я-бензо[ά]азепина 396 (М+Н)*
Получают как побочный продукт реакции смеси 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина и 3-трет-бутоксикарбонил-7,9-дихлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидробензо[й]азепина (4:1) с 3,5-бис-трифторметилбензилбромидом, с использованием способа, аналогичного примеру 396, снимают защиту с продукта в составе неочищенной смеси и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: Х1егга Ргер ЯР18 19x250 мм; растворитель А: 10 мМ водный раствор аммония карбоната; растворитель В: ацетонитрил; 30-100% В в течение 20 мин; скорость потока 25 мл/мин). Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (АРС1+) т/ζ: 474 (М+Н)+.
Пример 401. Гидрохлорид 7-хлор-6-(2,6-дифторбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина
АПрименяют способ, аналогичный примеру 330, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина и 2,6-дифторбензилбромида с получением,
- 158 011011 после снятия защиты согласно общей методике 1-4, указанного в заголовке соединения.
Пример 402. Гидрохлорид 7-хлор-6-(2-трифторметилбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 347, для осуществления взаимодействия 3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина с 2-трифторметилбензилбромидом. Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с получением указанного в заголовке соединения в виде воскообразного плотного твердого вещества. МС (АРСН) т/ζ: 372 (М+Н)+.
Пример 403. Гидрохлорид 7-хлор-6-(4-метоксикарбонилбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидробензо [4]азепина
Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 177, с использованием 3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и метил-4(бромметил)бензоата с получением, после снятия защиты согласно общей методике 1-4, указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 362 (М+Н)+.
Пример 404. Гидрохлорид 7-хлор-6-(3-метоксикарбонилбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 347, для осуществления взаимодействия 3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина с метил-3(бромметил)бензоатом. Применяют способ, аналогично общей методике 1-5, основную обработку и способ, аналогичный общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения. МС (АРО+) т/ζ: 362 (М+Н)+.
Пример 405. Гидрохлорид 7-хлор-6-(2-метоксикарбонилбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 347, с использованием смеси 3-трет-бутоксикарбонил-7хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и 3-трет-бутоксикарбонил-7,9дихлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидробензо[4]азепина (4:1) с метил-2-(бромметил) бензоатом. Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с очисткой препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: Х1егга Ргер ВР18 19x250 мм; растворитель А: 10 мМ водный раствор аммония карбоната, растворитель В: ацетонитрил; 30-100% В в течение 20 мин; скорость потока 25 мл/мин). Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 362 (М+Н)+.
Пример 406. Гидрохлорид 7,9-Дихлор-6-(2-метоксикарбонилбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепина
Получают свободное основание указанного в заголовке соединения, как побочный продукт примера 405, после препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: Х1егга Ргер ВР18 19x250 мм; растворитель А: 10 мМ водный раствор аммония карбоната; растворитель В: ацетонитрил; 30-100% В в течение
- 159 011011 мин; скорость потока 25 мл/мин). Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 396 (М+Н)+.
Пример 407. Гидрохлорид 6-(4-бензоилбензилтио)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 380, для осуществления взаимодействия 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина с 4-(бромметил) бензофеноном. Очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: Х!егга Ргер КР18 19x250 мм; растворитель А: 10 мМ водный раствор аммония карбоната, растворитель В: ацетонитрил; градиент 30100% В в течение 20 мин; скорость потока 25 мл/мин). Применяют способ, аналогично общей методике
2-2, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 408 (М+Н)+.
Пример 408. Сукцинат 7-хлор-6-[4-(3,3-диметил-2-оксобутокси)бензилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 7, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (577 мг, 1,5 ммоль) и 1-(4-бромметилфенокси)-3,3-диметилбутан-2-она (556 мг, 1,95 ммоль), с получением, после хроматографии на силикагеле при элюировании смесью Е!ОАс/гексан (1:5), 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-[4-(3,3-диметил-2оксобутокси)бензилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина в виде бесцветного масла (669 мг, 86%). МС (Е8+) т/ζ: 518 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-5, для снятия защиты с 3-трет-бутоксикарбонил7-хлор-6-[4-(3,3-диметил-2-оксобутокси)бензилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (669 мг, 1,29 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (92:8), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (349 мг, 64%). МС (Е8+) т/ζ: 418 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 409. Сукцинат 7-хлор-6-[3-хлор-4-(3,3-диметил-2-оксобутокси)бензилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 408, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепина и 1 -(4-бромметил-3 -хлорфенокси)-3,3диметилбутан-2-она, с получением указанного в заголовке соединения. МС (Е8+) т/ζ: 452 (М+Н)+.
Пример 410. Гидрохлорид 7-хлор-6-(4-метансульфонилметилбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7хлор-6-(4-метансульфонилметилбензилгио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 396 (М+Н)+.
Пример 411. Гидрохлорид 7-хлор-6-(5-хлортиофен-2-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [ά] азепина
- 160 011011
Применяют способ, аналогичный примеру 387, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и 2-хлор-5-(хлорметил)тиофена с получением, после образования гидрохлорида согласно общей методике 2-2, указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета. МС (АРСН) т/ζ: 344 (М+Н)+.
Пример 412. Гидрохлорид 7-хлор-6-(пиридин-4-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 387, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и гидробромида 4-бромметилпиридина с получением, после образования гидрохлорида согласно общей методике 2-2, указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (АРСН) т/ζ: 305 (М+Н)+.
Пример 413. Гидрохлорид 7-хлор-6-(6-метилпиридин-2-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [4] азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 387, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и 2-хлорметил-6-метилпиридина с получением, после хроматографии на силикагеле при элюировании смесью гексан/этилацетат (4:1) и снятия защиты согласно общей методике 1-4, указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 319 (М+Н)+.
Пример 414. Гидрохлорид 7-хлор-6-[3-фтор-4-(3-метилбутил)бензилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепина
К 6-(4-бром-3-фторбензилтио)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (0,210 мг, 0,42 ммоль) и аддукта дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]палладию (II) и дихлорметана (17 мг, 0,021 ммоль) добавляют 0,5М раствор 3-метилбутилцинка бромида в ТГФ (4,2 мл, 2,10 ммоль). Дегазируют, продувают сухим азотом и перемешивают в течение ночи при 80°С. Охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (9:1), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-[3-фтор-4-(3-метилбутил)бензилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде желтого масла (85 мг, 42%). Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 392 (М+Н)+.
Пример 415. Сукцинат 7-хлор-6-(4-циклогексилметил-3-фторбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 414, для осуществления взаимодействия 6-(4-бром-3фторбензилтио)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина с бромидом (циклогексил) метилцинка. Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, основную обработку и способ, аналогичный общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 418 (М+Н)+.
Пример 416. Гидрохлорид 7-хлор-6-(4-циклогексил-3-фторбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо
- 161 011011
Щазепина
Применяют способ, аналогичный примеру 414, с использованием 6-(4-бром-3-фторбензилтио)-3трет-бутоксикарбонил-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина и бромида циклогексилцинка. Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, основную обработку и способ, аналогичный общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 404 (М+Н)+.
Пример 417. Гидрохлорид 7-хлор-6-(2,5'-дифтор-2'-метоксибифенил-4-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо Щазепина
При перемешивании дегазируют смесь 6-(4-бром-3-фторбензилтио)-3-трет-бутоксикарбонил-7хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (212 мг, 0,424 ммоль), 5-фтор-2-метоксибензолбороновой кислоты (108 мг, 0,636 ммоль), карбоната калия (292 мг, 2,12 ммоль), трифенилфосфина (11 мг, 0,0424 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладийхлорида (II) (15 мг, 0,0212 ммоль) в диоксане (3 мл) и воде (1 мл). Продувают сухим азотом и нагревают до 100°С, выдерживая при этой температуре в течение 5 ч. Охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду, трижды экстрагируют ЕЮАс, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (9:1), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(2,5'-дифтор-2'-метоксибифенил-4-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина в виде желтого масла (216 мг, 93%). Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены. МС (Е8+) т/ζ: 446 (М+Н)+.
Пример 418. Гидрохлорид 7-хлор-6-(2'-хлор-2-фторбифенил-4-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1НбензоЩ азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 417, с использованием 2-хлорфенилбороновой кислоты с получением, после снятия защиты согласно общей методике 1-4, указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 432 (М+Н)+.
Пример 419. Гидрохлорид 7-хлор-6-(3-фтор-4-пиперидин-1-илбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1НбензоЩ азепина
В закупоренной пробирке добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий (13 мг, 0,014 ммоль) и 2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтил (19 мг, 0,029 ммоль) к смеси 6-(4-бром-3-фторбензилтио)-3-третбутоксикарбонил-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (957 мг, 1,91 ммоль), трет-бутоксид натрия (367 мг, 3,83 ммоль), 18-краун-6 (50 мг, 0,191 ммоль) и пиперидин (944 мкл, 9,57 ммоль) в толуоле (10 мл). Продувают смесь азотом и нагревают в течение ночи. Охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и трижды экстрагируют ЕЮАс. Сушат над безводным Ыа28О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (9:1), с получением
3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(3 -фтор-4-пиперидин-1-илбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [ά] азепина в виде желтого масла (511 мг, 33%). Применяют способ, аналогично общей методике 1-4 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 405 (М+Н)+.
- 162 011011
Пример 420. Гидрохлорид 7-хлор-6-(3-фтор-4-пирролидин-1-илбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б] азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 419, для осуществления взаимодействия 6-(4-бром-3фторбензилтио)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина с пирролидином. Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 391 (М+Н)+.
Пример 421. Гидрохлорид 6-(4-азепан-1-ил-3-фторбензилтио)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б] азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 419, для осуществления взаимодействия 6-(4-бром-3фторбензилтио)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина с гомопиперидином. Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 419 (М+Н)+.
Пример 422. Гидрохлорид 7-хлор-6-(4-хлор-3-пирролидин-1-илбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б] азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 419, с использованием 6-(3-бром-4-хлорбензилтио)-3трет-бутоксикарбонил-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и пирролидина с получением, после снятия защиты с применением способа, аналогичного общей методике 1-4, указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 407 (М+Н)+.
Пример 423. Гидрохлорид 7-хлор-6-(4-циклогексилметоксибензилтио)-3-трет-бутоксикарбонил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 177, с использованием 3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и 4-(хлорметил) фенилацетата с получением 6-(4-ацетоксибензилтио)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[б]азепина в виде белого твердого вещества.
К 6-(4-ацетоксибензилтио)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепину (532 мг, 1,15 ммоль) в метаноле (8 мл) при комнатной температуре добавляют при перемешивании раствор карбоната калия (796 мг, 5,77 ммоль) в воде (4 мл) и перемешивают смесь в течение 2 ч. Разбавляют водой, трижды экстрагируют Е!ОАс, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. К порции полученного таким образом неочищенного фенола (204 мг, 0,487 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют при перемешивании диизопропилазодикарбоксилат (216 мкл, 1,71 ммоль) с последующим добавлением трифенилфосфина (306 мг, 1,17 ммоль) и циклогексилметанола (619 мг, 5,42 ммоль). Нагревают до 60°С, выдерживая при этой температуре в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (9:1), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(4-циклогексилметоксибензилтио)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде бесцветного масла (176 мг, 70%). Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
- 163 011011
МС (Е8+) т/ζ: 416 (М+Н)+.
Пример 424. Гидрохлорид 7-хлор-6-(4-циклогептилоксибензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо^] азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 423, для осуществления взаимодействия 6-(4ацетоксибензилтио)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо^]азепина с циклогептанолом. Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 416 (М+Н)+.
Пример 425. Гидрохлорид 7-хлор-6-[4-(2,2-диметилпропокси)бензилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1НбензоЩазепина
Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 177, для осуществления взаимодействия 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина и 1бромметил-4-(2,2-диметилпропокси)бензола. Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 390 (М+Н)+.
Пример 426. Гидрохлорид 7-хлор-6-(2-метансульфонилбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо^] азепина
Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 177, с использованием 3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо^]азепина и 1-бромметил-
2-метансульфонилбензола с получением, после снятия защиты согласно общей методике 1-4, указанного в заголовке соединения и в виде белого твердого вещества. МС (АРСН) т/ζ: 382 (М+Н)+.
Пример 427. Гидрохлорид 7-хлор-6-(4-метансульфонилбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо^] азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 380, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина и 4-метилсульфонилбензилбромида с получением, после образования гидрохлорида согласно общей методике 2-2, указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 382 (М+Н)+.
Пример 428. Гидрохлорид 7-хлор-6-[4-(3,3,3-трифтор-2-метил-2-трифторметилпропан-1-сульфинил) бензилтио] -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо ^азепина на
К 3 -трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо Щазепину (723 мг, 1,88 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляют гранулы гидроксида калия (3,34 г, 60,2 ммоль) и перемешивают смесь при 50°С, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Охлаждают до комнатной
- 164 011011 температуры, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, трижды экстрагируют Е!ОАс, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением неочищенного 3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-меркапто-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина. Растворяют соединение в ДМФА (5 мл), добавляют карбонат цезия (920 мг, 2,82 ммоль) и 1-бромметил-4-(3,3,3-трифтор-2-метил2-трифторметилпропан-1-сульфинил)бензол (824 мг, 2,071 ммоль) и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Разбавляют водой, трижды экстрагируют Е!ОАс, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (9:1), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-[4-(3,3,3-трифтор-2-метил-2-трифторметилпропан-1-сульфинил)бензилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина в виде желтого масла (986 мг, 83%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены. МС (Е8+) т/ζ: 530 (М+Н)+.
Соединения примеров 429-432 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 428, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й] азепина и соответствующим образом замещенного бензилбромида. Данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
При мер 8О2Н Соединение МС (ЕЗ+ или АРС1+)
429 Гидрохлорид 7-хлор-6-[4-(2,2диметилпропан-1сульфонил)бензилтио]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[ά]азепина 438 (М+Н)+
430 δοτΎ*’ Гидрохлорид 7-хлор-6-[4-(3,3,3трифтор-2-метил-2трифторметилпропан-1сульфонил)бензилтио]-2,3,4,5тетратидро-1Я-бенэо[ά]азепина 546 (М+Н)+
431 “Ό% Гидрохлорид 7-хлор-6-[4-(4трифторметилбензолсуль фонил)бензил тио] -1,2,4,5тетратидробензо[б]аэепина 512 (М+Н)+
432 Гидрохлорид 7-хлор-6-(4циклогексилметансульфонилбензилтио )-2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 464 (М+Н)*
Пример 433. Сукцинат 7-хлор-6-[4-(2,4-дифторфенилметансульфонил)бензилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 428, для осуществления взаимодействия 3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина с 1-(4-бромметилбензолсульфонилметил)-2, 4-дифторбензолом. Применяют способ, аналогично общей методике 14, основную обработку и способ, аналогичный общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 494 (М+Н)+.
Пример 434. Сукцинат 7-хлор-6-[4-(3,3,3-трифтор-2-метил-2-трифторметилпропилтио)бензилтио]-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 428, для осуществления взаимодействия 3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина с 1-бромметил- 165 011011
4-(3.3.3-трифтор-2-метил-2-трифторметилпропилтио)бензолом. Применяют способ. аналогично общей методике 1-5. основную обработку и способ. аналогичный общей методике 2-1. с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (АРСТ) т/ζ: 514 (М+Н)+.
Пример 435. Гидрохлорид 7-хлор-6-[4-(3.3-диметилбутирил)бензилтио]-1.2.4.5-тетрагидробензо [ά] азепина
Применяют способ. аналогичный примеру 428. для осуществления взаимодействия 3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина с 1-(4-бромметилфенил)-3.3-диметилбутан-1-оном. Применяют способ. аналогично общей методике 1-4. основную обработку и способ. аналогичный общей методике 2-2. с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (АРС]+) т/ζ: 402 (М+Н)+.
Пример 436. Гидрохлорид (±)-7-хлор-6-[1-(2-цианофенил)этилтио]-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо [ά] азепина
а.
на
Применяют способ. аналогично подготовительному примеру 177. с использованием 3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо^]азепина и (±)-2-(1бромметил)бензонитрила. с получением. после снятия защиты согласно общей методике 1-4. указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (АРСН) т/ζ: 343 (М+Н)+.
Пример 437. Гидрохлорид (-)-7-хлор-6-[1-(2-цианофенил)этилтио]-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо [ά] азепина на
Растворяют сукцинат (±)-7-хлор-6-[1-(2-цианофенил)этилтио]-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (326 мг. 1.0 ммоль) в ДХМ (5 мл) и пиридин (0.4 мл. 5 ммоль). Добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (270 мг. 1.2 ммоль) и перемешивают смесь в течение 16 ч при комнатной температуре. Последовательно промывают смесь 5н. водным раствором №1ОН и насыщенным водным раствором NаНСО3. Органическую фракцию отделяют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле. элюируя смесью гексан/этилацетат (1:1). с получением (±)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-[1-(2цианофенил)этилтио]-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (393 мг. 93%). Разделяют энантиомеры (±)-
3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-[1-(2-цианофенил)этилтио] -2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо Щазепина хиральной хроматографией с нормальной фазой (колонка СЫга1рак АО 8x30 см. элюент: смесь гептан/изопропиламин 95:5).
С изомера. который элюируется вторым. снимают защиту согласно общей методике 1-5 и очищают 8СХ хроматографией. Применяют способ. аналогично общей методике 2-2. с получением указанного в заголовке соединения (125 мг. 37%). МС (Е8+) т/ζ: 343 (М+Н)+. [а]2% -112° (с 0.5. СН3ОН).
Примеры 438 и 439. Гидрохлорид 6-[4-(2-бутил-2Н-пиразол-3-ил)бензилтио]-7-хлор-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина и гидрохлорид 6-[4-(1-бутил-1Н-пиразол-3-ил)бензилтио]-7-хлор-2.3.4.5тетрагидро-1Н-бензо Щазепина
- 166 011011
4-Ацетилбензилбромид: применяют способ, аналогично подготовительному примеру 184, с использованием 4-метилацетофенона, с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества.
6-(4-Ацетилбензилтио)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина: применяют способ, аналогичный примеру 380, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и 4-ацетилбензилбромида с получением, после хроматографии при элюировании смесью гексан/этилацетат (15:1), требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества. МС (АРСН) т/ζ 346 (М+Н-Вос)+.
3-трет-Бутоксикарбонил-7-хлор-6-[4-(3 -диметиламиноакрилоил)бензилтио] -2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепина: нагревают раствор 6-(4-ацетилбензилтио)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (1,0 г, 2,2 ммоль) в толуоле (10 мл) при 110°С в течение ночи в присутствии трет-бутокси-бис(диметиламино)метана (1,0 мл, 4,84 ммоль). Концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде темного масла (1,2 г, 100%). МС (АРСН) т/ζ 401 (М+Н-Вос)+.
Гидрохлорид 6-[4-(1-Бутил-1Н-пиразол-3-ил)бензилтио]-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина: при перемешивании к смеси 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-[4-(3-диметиламиноакрилоил)бензилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (240 мг, 0,475 ммоль), оксалата бутилгидразина (102 мг, 0,574 ммоль), карбоната натрия (55 мг, 0,444 ммоль) в воде (8 мл) и метаноле (10 мл) добавляют уксусную кислоту (около 3-6 капель) до рН 5. Нагревают в течение ночи при 70°С. Концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (10:1), с получением смеси, требуемых полупродуктов: 3-трет-бутоксикарбонил-6-[4-(2-бутил-2Н-пиразол-3-ил)бензилтио]-7-хлор-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (65 мг, 32%), МС (АРСН) т/ζ: 426 (М+Н-Вос)+, и 3-третбутоксикарбонил-6-[4-(1 -бутил-1Н-пиразол-3 -ил)бензилтио]-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [4]азепина (100 мг, 50%), МС (АРО+) т/ζ: 426 (М+Н-Вос)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-6[4-(2-бутил-2Н-пиразол-3-ил)бензилтио]-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина с получением 6[4-(2-бутил-2Н-пиразол-3-ил)бензилтио]-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (пример 438) в виде белого твердого вещества. МС (АРСН) т/ζ: 426 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-6[4-(1-бутил-1Н-пиразол-3-ил)бензилтио]-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина с получением 6[4-(1-бутил-1Н-пиразол-3-ил)бензилтио]-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (пример 439) в виде белого твердого вещества. МС (АРСН) т/ζ: 426 (М+Н)+.
Пример 440. Гидрохлорид 6-(4-трет-бутилкарбамоил-3-фторбензилтио)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[4]азепина
3-трет-Бутоксикарбонил-7-хлор-6-(3 -фтор-4-метоксикарбонилбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепина: применяют способ, аналогичный примеру 428, с использованием 3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и метил-4бромметил-2-фторбензоата с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества.
3-трет-Бутоксикарбонил-6-(4-карбокси-3 -фторбензилтио)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [4] азепина: нагревают при перемешивании раствор 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(3-фтор-4метоксикарбонилбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (3,56 г, 7,44 ммоль) в ТГФ (50 мл) и воде (40 мл) при 65°С в течение ночи в присутствии гидроксида калия (8,30 г, 148,77 ммоль). Смесь охлаждают до 0°С, медленно добавляют 1н. раствор хлористо-водородной кислоты до рН 5. Трижды экстрагируют ЕЮАс, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением тре
- 167 011011 буемого полупродукта в виде белого твердого вещества (3,5 г, 99%).
Г идрохлорид 6-(4-трет-бутилкарбамоил-3-фторбензилтио)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б] азепина: к раствору 3-трет-бутоксикарбонил-6-(4-карбокси-3-фторбензилтио)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[б]азепина (1,1 г, 2,36 ммоль) в ДМФА (7 мл) добавляют трет-бутиламин (12,05 г, 165,2 ммоль), ЕЭС (1,81 г, 9,44 ммоль) и НОВ! (1,44 г, 10,62 ммоль) и перемешивают в закупоренной пробирке при 70°С в течение ночи. Разбавляют Е!ОАс, промывают водой, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (9:1), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-6-(4-трет-бутилкарбамоил-3-фторбензилтио)-7-хлор-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде прозрачного масла. МС (АРСН) т/ζ: 421 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. МС (АРСН) т/ζ: 421 (М+Н)+.
Соединения примеров 441-447 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 440, осуществляя взаимодействие 3-трет-бутоксикарбонил-6-(4-карбокси-3-фторбензилтио)-7-хлор-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина с подходящим амином. Данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Пример Ν-Η В' Соединение МС (Е5+ или АРС1+)
441 Ц-(л-Рг) н Гидрохлорид 7-хлор-б(З-фтор-4-нпропилкарбамоилбензилти о)-2,3,4,5-тетрагидро1Я-бензо[б]аэепина 407 (М+Н)*
442 Ν-(ΐ-Ви) н Гидрохлорид 6-(4изобутилкарбамоил-3фторбенэилтио)-7-хлор2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[6]азепина 421 (М+Н)'
443 Ы-(л-Рг) л-Рг Гидрохлорид 7-хлор-6(4-дипропилкарбамоил-Зфторбензилтио)-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[б]азепина 449 (М+Н)'
444 н Гидрохлорид 7-хлор-6[З-фтор-4-(4фторбензилкарбамоил)бен эилтио] -2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 473 (М+Н)'
445 Ό н Гидрохлорид 7-хлор-б(4циклогексилкарбамоил-3фторбензилтио)-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[б]азепина 447 (М+Н)'
446 Гидрохлорид 7-хлор-6[З-фтор-4-(2изобутилпирролидин-1карбонил)бенэилтио]2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[б]азепина 475 (М+Н)'
447 Гидрохлорид 7-хлор-б(З-фтор-4-[3-(4фторфенил)пирролидин-1карбонил]бензилтио}2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[б]азепина 513 (М+Н)'
- 168 011011
Пример 448. Гидрохлорид тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина
3-трет-Бутоксикарбонил-7-хлор-6-(4-хлоркарбонил-3-фторбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепина: в атмосфере азота к раствору 3-трет-бутоксикарбонил-6-(4-карбокси-3-фторбензилтио)7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (1,95 г, 4,21 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°С добавляют три капли ДМФА и оксалилхлорид (1,06 г, 8,41 ммоль). Перемешивают в течение 2 ч и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде желтого масла (1,93 г, 95%).
(8)-3-трет-Бутоксикарбонил-6-(4-втор-бутилкарбамоил-3-фторбензилтио)-7-хлор-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина: к раствору 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(4-хлоркарбонил-3фторбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (415 мг, 0,860 ммоль) в ДХМ (10 мл), добавляют (8)-(+)-втор-бутиламин (1,0 г, 13,7 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (4:1), с получением требуемого полупродукта в виде светлого масла (352 мг, 79%). МС (АРСК) т/ζ: 421 (М+Н-Вос)+.
Гидрохлорид (8)-(+)-6-(4-втор-бутилкарбамоил-3-фторбензилтио)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепина: применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с использованием (+)-3-третбутоксикарбонил-6-(4-втор-бутилкарбамоил-3 -фторбензилтио)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [4] азепина с получением указанного в заголовке соединения в виде светлого твердого вещества. МС (АРСК) т/ζ: 421 (М+Н)+. [α]2% +8,7° (с 0,5, СН3ОН).
Соединения примеров 449-454 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 448, с осуществлением взаимодействия 3-трет-бутоксикарбонил-6-(4-карбокси-3-фторбензилтио)-7-хлор-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина с подходящим амином. Оптическое вращение и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Прии •Р ΝΒ-Η Соединение [<Х]20о (с, реете оритель МС (28+) т/ζ
449 Гидрохлорид (К)- (-)-6-(4втор-бутилкарбамоил-3фторбензилтио)-7-хлор2,3,4,5-тетрагидро-1Нбенэо[ά]азепина -7,0е (с 0,5, СНзОН) . 421 (М+Н) *
450 С1 Гидрохлорид 7-хлор-6-[4(2-хлорбензилкарбамоил)-3фторбензилтио]-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 489 (М+Н)*
451 ннАу® СР, Гидрохлорид 7-хлор-б-[3фтор-4-(2трифторметилбензилкарбамои л)бензилтио]-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина-3 523 (М+Н)*
452 гг- ΝΗ Р Гидрохлорид 7-хлор-6-[3фтор-4-(2-фтор-4трифторметилбенэилкарбамоил)бензилтио]2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й]азепина 541 (М+Н)*
453 «ХГ' Гидрохлорид(5> (-)-7-хлорб-{З-фтор-4-[1-(4фторфенил)этилкарбамоил]бе нзилтио]-2,3,4,5тетрагидро-1Я-бензо[с(] азепина -25,8° (с 0,5, СНзОН) 487 (М+Н)*
454 Гидрохлорид (К)- (+)-7-хлор6-{З-фтор-4-[1- (4фторфенил) этилкарбамоил] бе нзилтио]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[ с?] азепина +24,9° (с 0,5, СН3ОН) 487 (М+Н)*
Пример 455. Сукцинат 7-хлор-6-(3-фтор-4-изобутилкарбамоилбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепина
- 169 011011
Применяют способ, аналогичный примеру 448, для осуществления взаимодействия 3-третбутоксикарбонил-6-(4-карбокси-3-фторбензилтио)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина с изобутиламином. Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, основную обработку и способ, аналогичный общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 403 (М+Н)+.
Пример 456. Сукцинат 7-хлор-6-(4-циклогексилкарбамоилбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепина
Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 177, для осуществления взаимодействия 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина с 4хлорметил-Ы-циклогексилбензамидом.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-5, основную обработку и способ, аналогичный общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 429 (М+Н)+.
Соединения примеров 457-465 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 456, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепина и соответствующим образом замещенного бензилхлорида. Оптическое вращение и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
кн-н Соединение [а]20о (с, раствор итель) МС (25+ или М»С1+)
457 ннХГ- Сукцинат 7-хлор~6-[4-(2фтор-4трифторметилбензилкарбамои л)бензилтио]-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо(ά)азепина 523 (М+Н) +
458 д. ΝΗ Сукцинат [4 - (3,5-бистрифторметилбензилкарбамои л)бензилтио]-7-хлор2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 573 (М+Н)*
459 Сукцинат 7-хлор-6-(4-(4фтор-2трифторметилбензилкарбамои л)бензилтио]-2,3, 4,5тетрагидро-1Нбензо[б]азепина 523 (М+Н)*
460 Сукцинат (5)-(+)-7-хлор-б[4-(1циклогексилэтилкарбамоил)б ензилтио]-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[сЦ азепина +11,2* (с 0,5, СНзОН) 457 (М+Н)*
461 ΝΗγχΟ Сукцинат (К)- (-)-7-хлор-б[4-(1циклогексилэтилкарбамоил)б ензилтио]-2,3,4, 5тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина -11,3’ (с 0,5, СНзОН) 457 (М+Н)*
462 Сукцинат (Я) -(+)-7-хлор-б{4-(1-(4фторфенил)этилкарбамоил]бе нзилтио)-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина +2,2° (с 0,5, СН3ОН) 469 (М+Н)*
463 ι Сукцинат (5)-(-)-7-хлор-б{4-(1-(4фторфенил)этилкарбамоил]бе нзилтио)-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина -1,6° (с 0,5, СНзОН) 469 (М+Н)*
- 170 011011
464 ΝΗ^ г Сукцинат (Я) - (-) -7-хлор-6{4-[1-(4хлорфенил) этил карбамоил] бе нзилтио}-2, 3,4,5те тр а гидро-1Нбензо[ά]азепина -5,8е (с 0,5, СНзОН) 485 (М+Н)+
465 -/Г Сукцинат (5)-(+)-7-хлор-6{4-(1-(4хлорфенил) этилкарбамоил] бе нзилтио}-2, 3,4,5те тр а гидро-1Нбензо[ά]азепина +5,5° (с 0,5, СНзОН) 485 (М+Н)+
Пример 466. Гидрохлорид тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
7-хлор-6-[4-(2,2-диметилпропилкарбамоил)бензилтио]-2,3,4,5-
Применяют способ, аналогичный примеру 456, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепина и 4-хлорметил-Ы-(2,2-диметилпропил) бензамида, с получением, после снятия защиты по способу, аналогичному общей методике 1-4, указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 417 (М+Н)+.
Соединения примеров 467-471 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 466, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепина и соответствующим образом замещенного бензилхлорида. Данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
(НО).
Пример ΝΗ-Κ Соединение МС (Е8+) τα/ζ
467 Νγ Гидрохлорид 6-(4-третбутилкарбамоилбензилтио)-7хлор-2, 3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[б]азепина 403 (М+Н)*
468 ΝΗ-χχΟ Гидрохлорид 7-хлор*6-[4(циклогексилметилкарбамоил) бе нэилтио]-2,3,4,5-тетрагидро1Я-бензо[ά]азепина 443 (М+Н)*
469 МН Гидрохлорид 7-хлор-6-[4-(4трифторметилбензилкарбамоил)б ензилтио]-2,3,4,5-тетрагидро1Я-бензо[ά]азепина 505 (М+Н)*
470 Λ' ΜΗ Гидрохлорид 7-хлор-6-[4-(3,4дифторбензилкарбамоил)бензилт ио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[а]азепина 473 (М+Н)*
471 Гидрохлорид 7-хлор-6-[4(2,3,4трифторбензилкарбамоил)бензил тио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[б]азепина 491 (М+Н)*
Пример 472. Гидрохлорид (±)-7-хлор-6-(1-метоксикарбонил-1-фенилметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[б]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с использованием (±)-3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-( 1-метоксикарбонил-1-фенилметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б] азепина, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ 362
- 171 011011 (М+Н)+.
Пример 473. Гидрохлорид (±)-7-хлор-6-(2-гидрокси-1-фенилэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо Щазепина
При перемешивании к раствору (±)-3-трет-бутоксикарбонил-6-(1-карбокси-1-фенилметилтио)-7хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (220 мг, 0,447 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С добавляют 1М раствор борана в ТГФ (1,4 мл, 1,4 ммоль). Продолжают перемешивание в течение 2 ч при 0°С и затем в течение ночи при комнатной температуре. Гасят медленным добавлением метанола, перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и концентрируют в вакууме. Добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, трижды экстрагируют ЕЮАс, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/насыщенный раствор аммиака в метаноле 19:1. Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 334 (М+Н)+.
Пример 474. Гидрохлорид 7,9-Дихлор-6-метоксикарбонилметилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1НбензоЩазепина
а
Получают как побочный продукт реакции смеси 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо^]азепина и 3-трет-бутоксикарбонил-7,9-дихлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидробензоЩазепина с метилбромацетатом (4:1), с использованием способа, аналогичного примеру 347. Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 320 (М+Н)+.
Пример 475. Сукцинат 6-(4-бензилоксибензилтио)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина
Растворяют 3 -трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо Щазепин (706 мг, 1,84 ммоль) в метаноле (20 мл). Добавляют гидроксид калия (3,5 г, 55 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор №Н4С1. Трижды экстрагируют ЕЮАс. Объединяют органические фракции, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением неочищенного 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-меркапто-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (602 мг, 100%). Растворяют 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-меркапто-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепин (282 мг, 0,9 ммоль) в ацетоне (30 мл). Добавляют 4-бензилоксибензилхлорид (251 мг, 1,08 ммоль), карбонат калия (порошок) (373 мг, 2,7 ммоль) и йодид калия (порошок) (15 мг, 0,1 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ацетоном, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:0 и 17:3), с получением 6-(4-бензилоксибензилтио)-3-трет-бутоксикарбонил-7хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (309 мг, 67%). МС (Е8+) т/ζ: 510 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (95:5), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (230 мг, 92%). МС (Е8+) т/ζ: 410 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 476. Сукцинат 7-хлор-6-[(2-фтор-4-фенокси)бензилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩ азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 475, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо Щазепина и 1 -бромметил-2-фтор-4-феноксибензола, с получением, после хроматографии на силикагеле при элюировании смесью гексан/зтилацетат (85:15),
- 172 011011
3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-[(2-фтор-4-фенокси)бензилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (384 мг, 83%). МС (Е8+) т/ζ: 414 (М-Вос+2Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (95:5), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (203 мг, 65%). МС (Е8+) т/ζ: 414 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 477. Гидрохлорид 7-хлор-6-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й] азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 475, с использованием неочищенного 3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-меркапто-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина и 2-бром-4'-фторацетофенона (239 мг, 1,1 ммоль), с получением, после перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч и очистки хроматографией на силикагеле при элюировании смесью гексан/этилацетат (4:1), 3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (38 мг, 9%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-5, с очисткой хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/2М аммиак в метаноле (95:5), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (23 мг, 78%). МС (Е8+) т/ζ: 350 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 478. Гидрохлорид 7-хлор-6-(2-гидроксиэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина ^ОН
Применяют способ, аналогичный примеру 347, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина и метилбромацетата с получением 3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-метоксикарбонилметилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина.
В атмосфере азота к раствору 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-метоксикарбонилметилтио-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (750 мг, 1,94 ммоль) в ТГФ (25 мл) при -78°С по каплям при перемешивании добавляют 1М ОГВАЬ в толуоле (5,0 мл, 5,0 ммоль). Нагревают до -30°С, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч, и осторожно гасят водой. Экстрагируют с ЕЮАс, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ этилацетат (4:1), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(2-гидроксиэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (651 мг, 94%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7хлор-6-(2-гидроксиэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (190 мг, 0,531 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (105 мг, 67%). МС (Е8+) т/ζ: 258 (М+Н)+.
Пример 479. Гидрохлорид 7-хлор-6-(3-метоксикарбонилпропилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й] азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 347, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина и метил-4-бромбутирата с получением, после снятия защиты согласно общей методике 1-4, указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 314 (М+Н)+.
Пример 480. Гидрохлорид 7-хлор-6-(4-метоксикарбонилбутилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й] азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 387, для осуществления взаимодействия 3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина с метил-5бромвалератом. Очищают препаративной ТСХ, элюируя смесью ДХМ/насыщенный раствор аммиака в метаноле 19:1. Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке
- 173 011011 соединения в виде белого твердого вещества. МС (АРСН) т/ζ: 328 (М+Н)+.
Пример 481. Гидрохлорид 7,9-дихлор-6-(4-метоксикарбонилбутилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1НбензоЩазепина
Получают свободное основание указанного в заголовке соединения, как побочный продукт примера 480, после очистки препаративной ТСХ, элюируя смесью ДХМ/насыщенный раствор аммиака в метаноле 19:1. Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. МС (АРСН) т/ζ: 362 (М+Н)+.
Пример 482. Трифторацетат 7-хлор-6-цианометилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина
Применяют способ, аналогичный примеру 387, для осуществления взаимодействия 3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо^]азепина с бромацетонитрилом. Очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: Х1егга Ргер РР18 19x250 мм; растворитель А: 10 мМ водный раствор аммония карбоната, растворитель В: ацетонитрил; градиент: 30100% В в течение 20 мин; скорость потока 25 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (АРСН) т/ζ: 253 (М+Н)+.
Пример 483. Трифторацетат 6-цианометилтио-7,9-дихлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина
Получают указанное в заголовке соединение, как побочный продукт примера 482, после препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: Х1егга Ргер РР18 19x250 мм; растворитель А: 10 мМ водный раствор аммония карбоната, растворитель В: ацетонитрил; 30-100% В в течение 20 мин; скорость потока 25 мл/мин). МС (АРСН) т/ζ: 287 (М+Н)+.
Пример 484. Гидрохлорид (±)-7-хлор-6-(1-цианоэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина
Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 177, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо^]азепина и 2-бромпропионитрила с получением, после снятия защиты с применением способа, аналогичного общей методике 1-4, указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 267 (М+Н)+.
Пример 485. Гидрохлорид (±)-7-хлор-6-(1-цианопропилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоИазепина иО*0·
В атмосфере сухого азота при перемешивании к 1,5М раствору литийдиизопропиламида в циклогексане (1,37 мл, 2,05 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) при -78°С добавляют раствор 3-трет-бутоксикарбонил7-хлор-6-цианометилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩ-азепина (600 мг, 1,70 ммоль) в ТГФ (5 мл) и продолжают перемешивание в течение 2 ч. Полученный раствор быстро переносят через канюлю в раствор этилйодида (13,2 г, 84,9 ммоль) в ТГФ (5 мл) и продолжают перемешивание в течение 1 ч. Гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония, трижды экстрагируют ЕЮАс, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (9:1), с получением (±)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(1-цианопропилтио)2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина в виде светлого масла (350 мг, 68%). Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 281 (М+Н)+.
Пример 486. Гидрохлорид 7-хлор-6-(1-циано-1-метилэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина
- 174 011011
При перемешивании к раствору 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-цианометилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]-азепина (300 мг, 0,85 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С, добавляют трет-бутоксид калия (480 мг, 4,26 ммоль) при комнатной температуре. По истечении 15 мин добавляют метилйодид (3,02 г, 21,31 ммоль) и продолжают перемешивание в течение ночи при комнатной температуре. Концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (9:1), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-( 1-циано-1-метилэтилгио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепина (177 мг, 55%). МС (Е8+) т/ζ: 282 (М+Н-Вос)+. Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 282 (М+Н)+.
Пример 487. Гидрохлорид 7-хлор-6-(4-цианобутилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина аПрименяют способ, аналогичный примеру 387, для осуществления взаимодействия 3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина с 5-бромвалеронитрилом. Очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: Х!егга Ргер КР18 19x250 мм; растворитель А: 10 мМ водный раствор аммония карбоната, растворитель В: ацетонитрил; 30-100% В в течение 20 мин; скорость потока 25 мл/мин). Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. МС (АРСН) т/ζ: 295 (М+Н)+.
Пример 488. Гидрохлорид 7,9-дихлор-6-(4-цианобутилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина на
Получают свободное основание указанного в заголовке соединения, как побочный продукт примера 487, после препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: Х!егга Ргер КР18 19x250 мм; растворитель А: 10 мМ водный раствор аммония карбоната, растворитель В: ацетонитрил; 30-100% В в течение 20 мин; скорость потока 25 мл/мин). Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения в виде плотного твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 329 (М+Н)+.
Пример 489. Гидрохлорид 7-хлор-6-(2-пиридин-2-илэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепи на
Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 177, с использованием 3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина и гидробромида 2-(2-бромметил)пиридина с получением, после снятия защиты с применением способа, аналогичного общей методике 1-4, указанного в заголовке соединения. МС (Е8+) т/ζ 319 (М+Н)+.
Пример 490. Гидрохлорид 6-[3-(3-трет-бутил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пропилтио]-7-хлор-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [й]азепина на
Применяют способ, аналогичный примеру 387, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепина и 5-(3 -бромпропил)-3-трет-бутил[1,2,4] оксадиазола с получением, после снятия защиты с применением способа, аналогичного общей методике 1-4, указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (АРСН) т/ζ 380 (М+Н)+.
Пример 491. Гидрохлорид (-)-7-хлор-6-(тетрагидрофуран-3-илтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й] азепина на
Применяют способ, аналогичный примеру 332, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина и тетрагидрофуран-3-илового эфира (8)толуол-4-сульфоновой кислоты, с получением, после снятия защиты с применением способа, аналогичного общей методике 1-4, указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. МС (АРСН) т/ζ: 284 (М+Н)+; [α]2% -28,0° (с 0,5, СН3ОН). ее=97,8% [хиральная ВЭЖХ; колонка: УМС
- 175 011011
ОО8-А0 120А 4,6x50 мм [8-3 мкм]; элюент: градиент А/В от 95:5 до 5:95; растворитель А: вода, 0,01% НЕВА, 1% изопропанол; растворитель В: ацетонитрил, 0,01% НЕВА, 1% изопропанол; скорость потока 2 мл/мин].
Пример 492. Гидрохлорид (+)-7-хлор-6-(тетрагидрофуран-3-илтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 332, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и тетрагидрофуран-3-илового эфира (В)толуол-4-сульфоновой кислоты, с получением, после снятия защиты с применением способа, аналогичного общей методике 1-4, указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. МС (АРС1+) т/ζ: 284 (М+Н) ; [αГ +32,5° (с 0,5, СН3ОН) ; ее=95,7% [хиральная ВЭЖХ; колонка: УМС ОО8-Ар 120А 4,6x50 мм [8-3 мкм]; элюент: градиент А/В от 95:5 до 5:95; растворитель А: вода, 0,01% НЕВА, 1% изопропанол; растворитель В: ацетонитрил, 0,01% НЕВА, 1% изопропанол; скорость потока 2 мл/мин].
Пример 493. Гидрохлорид (±)-7-хлор-6-(тетрагидрофуран-2-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б] азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 330, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и 2-(бромметил)тетрагидрофурана с получением, после снятия защиты согласно общей методике 1-4, указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов. МС (АРС1+) т/ζ: 298 (М+Н)+.
Пример 494. Гидрохлорид (±)-7-хлор-6-(тетрагидропиран-2-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 330, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и 2-(бромметил)тетрагидропирана с получением, после снятия защиты согласно общей методике 1-4, указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (АРС1+) т/ζ: 312 (М+Н)+.
Пример 495. Гидрохлорид (8)-(+)-7-хлор-6-(5-оксотетрагидрофуран-2-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепина
Άο*
Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с использованием (8)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(5-оксотетрагидрофуран-2-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 312 (М+Н)+. [α]2% +78° (с 0,5, СН3ОН).
Пример 496. Гидрохлорид 7-хлор-6-(3-диметилкарбамоилпропилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б] азепина β'^-^ΟΟΝΜ^ ХО»
Обрабатывают раствор 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(3-метоксикарбонилпропилтио)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (385 мг, 0,90 ммоль) в смеси диоксан/вода (1:1, 3,5 мл) гидроксидом лития (43,0 мг, 1,01 ммоль) при 80°С в течение 1,5 ч. Охлаждают до комнатной температуры, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и рассол, трижды экстрагируют этиловым эфиром, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ДХМ (3,5 мл) и добавляют
- 176 011011
ЕЭС (162 мг. 0.84 ммоль). 1-гидроксибензотриазол (91.0 мг. 0.67 ммоль). триэтиламин (0.20 мл. 1.35 ммоль) и диметиламин (0.700 мл. 1.35 ммоль). Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Разбавляют водой. экстрагируют этиловым эфиром. сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле. элюируя смесью гексан/этилацетат/метанол (60:40:1). с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(3-диметилкарбамоилпропилтио)-2.3.4.5-тетрагидро-1НбензоЩазепина.
Растворяют 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(3-диметилкарбамоилпропилтио)-2.3.4.5-тетрагидро1Н-бензоЩазепин в ДХМ (1 мл) при комнатной температуре и добавляют 4М хлористый водород в диоксане (200 мкл. 0.8 ммоль). Продолжают перемешивание до тех пор. пока данные ТСХ покажут. что исходное вещество прореагировало. Концентрируют в вакууме. полученное твердое вещество растирают с сухим диэтиловым эфиром и сушат под высоким вакуумом при 50°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде гигроскопического твердого вещества белого цвета (45.0 мг. 57%). МС (Е8+) т/ζ: 327 (М+Н)+.
Пример 497. Трифторацетат 7-хлор-6-[3-(1.3-диоксо-1.3-дигидроизоиндол-2-ил)пропилтио]-2.3.4.5тетрагидро-1Н-бензо Щазепина
Растворяют 3 -трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо Щ|азепина (2. 0 г. 5.20 ммоль) в метаноле (58 мл) и добавляют гидроксид калия (9.36 г. 167 ммоль). Нагревают до 50°С в течение 2 ч. Охлаждают до комнатной температуры. добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и воду. трижды экстрагируют ЕЮАс. сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-меркапто-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (1.62 г. 5.20 ммоль). Растворяют неочищенный 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6меркапто-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (1.40 г. 4.46 ммоль) в сухом ДМФА (49.8 мл) и добавляют ΌΒυ (0.80 мл. 5.35 ммоль) и 3-бромпропилфталимид (1.55 г. 5.80 ммоль). Перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и воду. Дважды экстрагируют ЕЮАс. сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле. элюируя смесью гексан/этилацетат (6:1). с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (1.64 г. 74%).
Применяют способ. аналогично общей методике 1-5. для снятия защиты с 3-трет-бутоксикарбонил7-хлор-6-[3-(1.3-диоксо-1.3-дигидро-изоиндол-2-ил)пропилтио]-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо^]азепина. и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. с получением указанного в заголовке соединения. МС (АРСЕ) т/ζ 401 (М+Н)+.
Пример 498. Трифторацетат 6-(3-бензоиламинопропилтио)-7-хлор-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо^] азепина —— ВΊΙ Ъмодоон
-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-[3-(1.3-диоксо-1.3-дигидроизоиндол-2Суспендируют ил)пропилтио]-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепин (1.20 г. 2.39 ммоль) в этаноле (53.2 мл). добавляют гидразин (0.150 мл. 4.78 ммоль) и нагревают до 65°С. выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Охлаждают до комнатной температуры. осадок отфильтровывают и концентрируют в вакууме с получением 6-(3-аминопропилтио)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (861 мг. 97%).МС (АРСЕ) т/ζ: 371 (М+Н)+.
К раствору 6-(3-аминопропилтио)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензоЩ азепина (46.7 мг. 0.126 ммоль) в сухом ДХМ (0.5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют триэтиламин (19.3 мкл. 0.139 ммоль) и бензоилхлорид (16.1 мкл. 0.139 ммоль). Перемешивают при комнатной температуре в течение 2.5 ч. Добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и воду. трижды экстрагируют ЕЮАс. сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ДХМ (0.16 мл). добавляют трифторуксусную кислоту (44.6 мкл. 0.58 ммоль) и перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Концентрируют в вакууме и очищают препаративной ВЭЖХ [колонка: УМС ОЭ8-АО 120А 20x250 мм [810-20 мкм]; градиент: А/В от 95:5 до 5:95; растворитель А: вода. 0.1% ТФУ. 1% изопропанол; растворитель В: ацетонитрил. 0.05% ТФУ. 1% изопропанол; скорость потока 20 мл/мин]. с получением указанного в заголовке соединения (7.0 мг. 12%).
- 177 011011
МС (АРС1+) т/ζ 375 (М+Н)+.
Пример 499. Трифторацетат 6-[3-(3-фенилуреидо)пропилтио]-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б] азепина
СРЗДН
Применяют способ, аналогичный примеру 4 98, с использованием фенилизоцианата, с получением указанного в заголовке соединения. МС (АРС1+) т/ζ 390 (М+Н)+.
Пример 500. Трифторацетат 7-хлор-6-[3-(4-трифторметилбензоиламино)пропилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепина
При перемешивании к раствору 4-трифторметилбензойной кислоты (60,0 мг, 0,316 ммоль) в безводном ДМФА (1,2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют ЕЭС (63,6 мг, 0,332 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (44,8 мг, 0,332 ммоль), 4-диметиламинопиридин (40,5 мг, 0,332 ммоль) и раствор 6-(3 -аминопропилтио)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепина (123 мг, 0,332 ммоль) в ДХМ (2 мл). Перемешивают в течение 18 час при комнатной температуре. Добавляют воду, дважды экстрагируют Е!ОАс, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Обрабатывают остаток трифторуксусной кислотой (0,272 мл, 0,640 ммоль) в ДХМ (0,451 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч. Концентрируют в вакууме и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка: УМС ОЭ8-АО 120А 20x250 мм [810-20 мкм]; градиент: А/В от 95:5 до 5:95; растворитель А: вода, 0,1% ТФУ, 1% изопропанол; растворитель В: ацетонитрил, 0,05% ТФУ, 1% изопропанол; скорость потока 20 мл/мин] с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (31,0 мг, 18%). МС (АРС1+) т/ζ 443 (М+Н)+.
Пример 501. Трифторацетат 7-хлор-6-[3-(4-трет-бутилбензоиламино)пропилтио]-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо [б]азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 500, с использованием 6-(3-аминопропилтио)-3-третбутоксикарбонил-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и 4-трет-бутилбензойной кислоты, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (АРС1+) т/ζ 431 (М+Н)+.
Пример 502. Трифторацетат 7-хлор-6-(2-этоксикарбониламиноэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б] азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 497, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и 3-бромэтилфталимида, с получением 6(3-аминоэтилтио)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина. МС (Е8+) т/ζ 357 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогичный примеру 498, с использованием 6-(3-аминоэтилтио)-3-третбутоксикарбонил-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и этилхлорформиата, с получением, после снятия защиты с применением способа, аналогичного общей методике 1-5, указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (АРС1+) т/ζ: 329 (М+Н)+.
Пример 503. Трифторацетат 7-хлор-6-{2-[(пиридин-4-карбонил)амино]этилтио}-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо [б] азепина
- 178 011011
Применяют способ, аналогичный примеру 500, с использованием 6-(3-аминоэтилтио)-3-третбутоксикарбонил-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и изоникотиновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения. МС (Ε8+) т/ζ: 362 (М+Н)+.
Пример 504. Трифторацетат 7-хлор-6-[2-(циклопропанкарбониламино)этилтио]-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо [4] азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 498, с использованием 6-(3-аминоэтилтио)-3-третбутоксикарбонил-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и циклопропанкарбонилхлорида, с получением, после снятия защиты с применением способа, аналогичного общей методике 1-5, указанного в заголовке соединения. МС (Ε8+) т/ζ: 325 (М+Н)+.
Пример 505. Трифторацетат 6-(2-бензенсульфониламиноэтилтио)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 498, с использованием 6-(3-аминоэтилтио)-3-третбутоксикарбонил-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и бензолсульфонилхлорида с получением, после снятия защиты с применением способа, аналогичного общей методике 1-5, указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (ΑΡΟΙ+) т/ζ: 397 (М+Н)+.
Пример 506. Трифторацетат 7-хлор-6-(3-пиррол-1-илпропилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 497, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и N-(3-бромпропил)пиррола, с получением, после снятия защиты с применением способа, аналогичного общей методике 1-5, указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Ε8+) т/ζ: 321 (М+Н)+.
Пример 507. Гидрохлорид 7-хлор-6-[2-(2,2-диметилпропионилокси)этилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепина
При перемешивании к раствору 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(2-гидроксиэтилтио)-2,3,4,5тетрагидробензо [4] азепина (85 мг, 0,238 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0°С, добавляют триэтиламин (331 мкл, 2,381 ммоль) с последующим добавлением триметилацетилхлорида (147 мкл, 1,190 ммоль). Продолжают перемешивание в течение 15 мин, разбавляют водой, трижды экстрагируют ΕίΌΑ^ сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Снимают защиту согласно общей методике 1-5 с основной обработкой и получают указанное в заголовке соединение согласно общей методике 2-2. МС (Ε8+) т/ζ 342 (М+Н).
Пример 508. Гидрохлорид 7-хлор-6-(2-циклогексанкарбонилоксиэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 507, с использованием циклогексанкарбонилхлорида, с получением указанного в заголовке соединения. МС (Ε8+) т/ζ 368 (М+Н).
Пример 509. Гидрохлорид 7-хлор-6-(3-гидроксиметилбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепина
- 179 011011
Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 242, с использованием 3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-(3-гидроксиметилбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина с получением, после снятия защиты согласно общей методике 1-4, указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 334 (М+Н)+.
Пример 510. Гидрохлорид 7-хлор-6-(2-гидроксиметилбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепина
Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 242, с использованием 3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-(2-гидроксиметилбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина с получением, после снятия защиты согласно общей методике 1-4, указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 334 (М+Н)+.
Пример 511. Гидрохлорид 7-хлор-6-(4-гидроксиметилбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7хлор-6-(4-гидроксиметилбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 334 (М+Н)+.
Пример 512. Гидрохлорид 7-хлор-6-(4-метоксиметилбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина
При перемешивании к раствору 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(4-гидроксиметилбензилтио)2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (133 мг, 0,306 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют гидрид натрия (60% дисперсия, 13-15 мг, 0,375 ммоль) и продолжают перемешивание в течение 30 мин. Добавляют метилйодид (80 мкл, 1,28 ммоль). По истечении 15 мин разбавляют водой, трижды экстрагируют ЕЮАс, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (15:1), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(4-метоксиметилбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде прозрачного масла, которое при стоянии затвердевает до белого твердого вещества (87 мг, 63%), вместе с регенерацией исходного вещества (22 мг, 17%). Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 348 (М+Н-Вос)+.
Пример 513. Гидрохлорид 7-хлор-6-(3-метоксиметилбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азе пина
Применяют способ, аналогичный примеру 512, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6(3-гидроксиметилбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 348 (М+Н).
Пример 514. Гидрохлорид 7-хлор-6-(2-метоксиметилбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азе пина
- 180 011011
Применяют способ, аналогичный примеру 512, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6(2-гидроксиметилбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 348 (М+Н).
Пример 515. Гидрохлорид 7-хлор-6-(2-метоксиэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 512, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6(2-гидроксиэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 272 (М+Н).
Пример 516. Гидрохлорид 7-хлор-6-(4-метоксибутилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 478, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6(3-метоксикарбонилпропилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина, с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(4-гидроксибутилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина.
Применяют способ, аналогичный примеру 512, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6(4-гидроксибутилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 300 (М+Н)+.
Пример 517. Гидрохлорид (±)-7-хлор-6-(2-метокси-1-фенилэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б] азепина
Применяют способ, аналогичный примеру 512, с использованием (±)-3-трет-бутоксикарбонил-7хлор-6-(2-гидрокси-1-фенилэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина, с получением, после снятия защиты по способу, аналогичному общей методике 1-4, указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 348 (М+Н)+.
Пример 518. Гидрохлорид (-)-7-хлор-6-(2-метокси-1-фенилэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б] азепина
Разделяют энантиомеры (±)-7-хлор-6-(2-метокси-1 -фенилэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б] азепина хиральной хроматографией с нормальной фазой (колонка СЫга1се1 О1 8x33 см, элюент: 0,2% ЭМЕЛ в смеси этанол/гептан 40:60). Собирают изомер, который элюируется вторым, и применяют общую методику 2-2, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (76 мг, 29%). МС (Е8+) т/ζ: 349 (М+Н)+. [α]2% -176° (с 0,5, СН3ОН).
Пример 519. Гидрохлорид 6-(4-фторбензилтио)-7-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 7, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-6диметилкарбамоилтио-7-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (75 мг, 0,206 ммоль) и 4-фторбен
- 181 011011 зилбромида (195 мг, 1,03 ммоль) с получением, после хроматографии на силикагеле при элюировании смесью гексан/ΕΐОΑс (1:0, 9:1 и 4:1), 3-трет-бутоксикарбонил-6-(4-фторбензилтио)-7-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде масла (59 мг, 71%). МС (Ε8+) т/ζ: 302 (М+Н-Вос)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-6(4-фторбензилтио)-7-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (55 мг, 0,137 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (42 мг, 91%). МС (Ε8+) т/ζ: 285 (М+Н)+.
Пример 520. Сукцинат 7-циано-6-(4-фторбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 7, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7циано-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (123 мг, 0,33 ммоль) и 4-фторбензилбромида (204 мг, 1,64 ммоль), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-циано-6-(4фторбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде бесцветного масла (118 мг, 87%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7циано-6-(4-фторбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (118 мг, 0,286 ммоль), с получением, после основной обработки, свободного основания указанного в заголовке соединения (89 мг, 100%). МС (Ε8+) т/ζ 313 (М+Н) +. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения (123 мг, 100%). МС (Ε8+) т/ζ 313 (М+Н)+.
Пример 521. Сукцинат (±)-7-циано-6-[1-(4-фторфенил)этилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азе пина
Применяют способ, аналогично общей методике 7, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7циано-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (171 мг, 0,46 ммоль) и (±)-1-(4фторфенил) этилбромида (377 мг, 1,85 ммоль), с получением, после очистки хроматографией на силикагеле, (+)-3-трет-бутоксикарбонил-7-циано-6-[1-(4-фторфенил)этилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепина в виде бесцветного масла (10,3 мг, 5,3%). МС (Ε8+) т/ζ 449 (Μ+Νη)+, 465 (М+К)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-5, с использованием (±)-3-трет-бутоксикарбонил-7-циано-6-[1-(4-фторфенил) этилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (10,3 мг, 0,024 ммоль), с получением, после основной обработки, свободного основания указанного в заголовке соединения (6,8 мг, 87%). МС (Ε8+) т/ζ 327 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (9,3 мг, 87%). МС (Ε8+) т/ζ 327 (М+Н)+.
Пример 522. Сукцинат 7-циано-6-[1-(4-фторфенил)этилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина, изомер 1 ΗΟγ4'ζ^°Η
Разделяют два энантиомера (±)-7-циано-6-[1-(4-фторфенил)этилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [4]азепина хиральной ВЭЖХ (колонка ΑΌ-Н 15 смх4,6 мм, размер частиц наполнителя 5 мкм). Элюируют смесью гептан/этанол (95:5), содержащей 0,2% ΌΕΑ, при скорости потока 0,5 мл/мин с объемом инъекции 10,00 мкл.
Изомер, который элюируется первым (1К=17,2 мин, ее>99%), обрабатывают с применением общей методики 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Ε8+) т/ζ 327 (М+Н)+.
Пример 523. Гидрохлорид 7-бром-6-(3-этоксикарбонилпропилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепина
- 182 011011
Применяют способ, аналогично подготовительному примеру 177, с использованием 3-третбутоксикарбонил-7-бром-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо^]азепина и этил-4-бромбутирата, с получением, после снятия защиты по способу, аналогичному общей методике 1-4, указанного в заголовке соединения. МС (Е8+) т/ζ: 374 (М+Н)+.
Пример 524. Гидрохлорид 7-бром-6-(3-диметилкарбамоилпропилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1НбензоЩазепина
Применяют способ, аналогичный примеру 523, с использованием 7-бром-3-трет-бутоксикарбонил6-(3-этоксикарбонилпропилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 373 (М+Н)+.
Пример 525. Гидрохлорид 7-бром-6-(4-оксо-4-пирролидин-1-илбутилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1НбензоЩазепина
Применяют способ, аналогичный примеру 523, с использованием 7-бром-3-трет-бутоксикарбонил6-(3-этоксикарбонилпропилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина и пирролидина, с получением указанного в заголовке соединения. МС (Е8+) т/ζ: 397 (М+Н)+.
Пример 526. Гидрохлорид 7-бром-6-[3-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропилтио]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо Щазепина
Применяют способ, аналогичный примеру 497, для осуществления взаимодействия 7-бром-3-третбутоксикарбонил-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо^]азепина с 3-бромпропилфталимидом. Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ 445 (М+Н)+.
Пример 527. Гидрохлорид 6-[2-(2,2-диметилпропионилокси)этилтио]-7-трифторметил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо Щазепина
3-трет-Бутоксикарбонил-6-диметилкарбамоилтио-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидробензоЩазепина: при перемешивании к раствору 7-бром-6-диметилкарбамоилтио-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (1,383 г, 3,254 ммоль) в ЯМР (40 мл) добавляют трифторметилацетат натрия (3,54 г, 26,03 ммоль), йодид меди (I) (2,47 г, 13,0 ммоль) и смесь нагревают до 180°С, выдерживая при этой температуре в течение 4 ч. Охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ЕЮАс, водой и удаляют твердый остаток меди фильтрованием. Слои разделяют, фильтруют и водную фракцию трижды экстрагируют ЕЮАс. Сушат над безводным Ыа28О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (6:1), с получением требуемого полупродукта в виде желтого масла (882 мг, 74%).
3-трет-Бутоксикарбонил-6-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этилтио]-7-трифторметил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензоЩазепин: применяют способ, аналогично подготовительному примеру 177, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-6-диметилкарбамоилтио-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидробензоЩазепина и (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилана, с получением требуемого полупродукта.
3-трет-Бутоксикарбонил-6-(2-гидроксиэтилтио)-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [ά] азепин: растворяют 6-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этилтио]-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро
- 183 011011
1Н-бензо[й]азепин (153 мг, 0,303 ммоль) в ТГФ (3 мл). Добавляют 1,0М раствор фторида тетрабутиламмония в ТГФ (600 мкл, 0,606 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Разбавляют водой, трижды экстрагируют Е!ОАс, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (85:15), с получением требуемого полупродукта.
Гидрохлорид 6-[2-(2,2-диметилпропионилокси)этилтио]-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й]азепина: применяют способ, аналогичный примеру 507, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-6-(2-гидроксиэтилтио)-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина, с получением, после снятия защиты с применением способа, аналогичного общей методике 1-4, указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 376 (М+Н)+.
Общая методика 8. Растворяют подходящий бромид (2 экв.) в изопропиламине (300-400 экв.) при комнатной температуре в атмосфере азота, затем добавляют палладий(П) бис(бензонитрил)дихлорид (0,2 экв.), трифенилфосфин (0,4 экв.) и йодид меди (I) (0,2 экв.). Раствор дегазируют и продувают азотом, затем добавляют подходящий алкин (1,0 экв.). Реакционный сосуд закупоривают, перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем при 75°С, выдерживая при этой температуре в течение 34 ч. Большую часть растворителя удаляют в вакууме, добавляют диэтиловый эфир и 2М водный НС1. Органическую фракцию сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью изогексан/Е!ОАс или гексан/Е!ОАс.
Подготовительный пример 249. 2-Этинилтиофен
Триметилтиофен-2-илэтинилсилан: применяют способ, аналогично общей методике 8, для осуществления сочетания 2-бромтиофена (0,97 мл, 10 ммоль) с этинилтриметилсиланом (2,82 мл, 20 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя изогексаном, с получением требуемого полупродукта (1,46 г, 81%). ГХ-МС т/ζ 180 (М+).
2-Этинилтиофен: добавляют насыщенный раствор карбоната калия в метаноле (7,5 мл) к триметилтиофен-2-илэтинилсилану (540 мг, 3 ммоль) в деоксигенированном метаноле (100 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Перемешивают реакционную смесь в течение 3,5 ч, затем разбавляют дихлорметаном (100 мл) и промывают водой (3x100 мл). Удаляют органическую фракцию, сушат с использованием разделителя фаз ЕСО®, затем концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (302 мг, 93%).
Подготовительный пример 250. 3-трет-Бутоксикарбонил-7-хлор-6-этинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й] азепин
7-Хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-триметилсиланилэтинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин: применяют способ, аналогично общей методике 3, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (425 мг, 1 ммоль) с 2-триметилсилилацетиленом (0,28 мл, 2 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью изогексан/Е!ОАс (градиент от 100:0 до 85:15 в течение 40 мин), с получением требуемого полупродукта (247 мг, 81%). МС (Е8+) т/ζ: 306 (М+Н)+.
3-трет-Бутоксикарбонил-7-хлор-6-этинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепин.
Добавляют раствор карбоната калия (999 мг, 7,2 ммоль) в воде (5 мл) к 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-триметилсиланилэтинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепину (180 мг, 0,48 ммоль) в метаноле (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1,5 ч. Добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (115 мг, 0,53 ммоль) в дихлорметане (8 мл) и перемешивают в течение 3 дней. Добавляют еще раствор ди-трет-бутилдикарбоната (115 мг, 0,53 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и перемешивают в течение 2 ч. Добавляют воду (10 мл) и дихлорметан (10 мл), органическую фракцию отделяют. Экстрагируют водную фракцию дихлорметаном (3x10 мл) и органические фракции объединяют. Сушат с использованием разделителя фаз ЕСО® и концентрируют. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью изогексан/Е!ОАс (градиент от 1:0 до 4:1 в течение 30 мин), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (150 мг, 100%). МС (Е8+) т/ζ: 328 (М+Иа)+.
Подготовительный пример 251. 2-Хлорпиридазин
он а
- 184 011011
Добавляют 3-(2Н)-пиридазинон (2 г, 22 ммоль) к чистому оксихлориду фосфора (4 мл) и смесь при перемешивании нагревают в закупоренной пробирке до 80°С, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Осторожно добавляют воду (10 мл), насыщенный водный раствор NаНСΟ3 (50 мл) и твердый №2СО3 до рН 9. Экстрагируют смесь дихлорметаном (4x50 мл). Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (2 г, 84%).
Подготовительный пример 252. 1-трет-Бутил-3-проп-2-инилимидазолидин-2-он
Растворяют 1-трет-бутилимидазолидин-2-он (2 г, 14 ммоль) в безводном ТГФ (60 мл) и охлаждают при -78°С. Медленно добавляют п-бутиллитий (6,8 мл, 17 ммоль, 2,5М раствор в гексане). Перемешивают раствор в течение 30 мин. Быстро добавляют пропаргилбромид (3,2 мл, 28,2 ммоль, 80% раствор в толуоле). При перемешивании раствор нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Концентрируют реакционную смесь в вакууме и фильтруют остаток через тонкий слой силикагеля, элюируя смесью дихлорметан/диэтиловый эфир (1:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое затвердевает при стоянии (1,77 г, 70%). ГХ-МС т/ζ (%) 180 (М+, 7), 165 (100), 123 (12), 84 (17).
Пример 528. Сукцинат 7-хлор-6-пиридин-2-илэтинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 3, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (425 мг, 1 ммоль) с 2-этинилпиридином (0,20 мл, 2 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью изогексан/ЕЮАс (градиент от 1:0 до 1:1 в течение 40 мин), с получением 7-хлор-6-пиридин-2-илэтинил-3(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (342 мг, 90%). МС (Е8+) т/ζ: 379 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, для снятия защиты с 7-хлор-6-пиридин-2илэтинил-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (60 мг, 0,159 ммоль). Очищают 8СХ хроматографией с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (33 мг, 73%). МС (Е8+) т/ζ: 283 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (45 мг, 95%). МС (Е8+) т/ζ: 283 (М+Н)+.
Примеры 529-531. Соединения примеров 529-531 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 528, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и подходящего алкина. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Пример К Соединение Выход (%) МС (£8+) т/ζ
529 3-Пиридил Сукцинат 7-хлор-6пиридин-3-илэтинил2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-бензо[ά]азепина 78 283 (М+Н)+
530 4-Пиридил Сукцинат 7-хлор-6пиридин-4-илэтинил2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-бензо[ά]азепина 84 283 (М+Н)+
531 2- Тиофенил Сукцинат 7-хлор-6тиофен-2-илэтинил2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[ά]азепина 95 288 (М+Н)+
- 185 011011
Пример 532. Сукцинат 7-хлор-6-тиазол-2-илэтинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина
3-трет-Бутоксикарбонил-7-хлор-6-(тиазол-2-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин: применяют способ, аналогично общей методике 8, для осуществления сочетания 2-бромтиазола (0,09 мл, 0,96 ммоль) с 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-этинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепином (148 мг, 0,48 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью изогексан/ЕЮАс (градиент от 1:0 до 4:1 в течение 30 мин), с получением требуемого полупродукта (165 мг, 8 9%). МС (Е8+) т/ζ: 389 (М+Н)+.
Сукцинат 7-хлор-6-(тиазол-2-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина: применяют способ, аналогично общей методике 1-5, для снятия защиты с 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(тиазол-2илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (140 мг, 0,36 ммоль). Элюируют через 8СХ колонку с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (89 мг, 86%). МС (Е8+) т/ζ: 289 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета (125 мг, 86%). МС (Е8+) т/ζ: 289 (М+Н)+.
Пример 533. (Ь)-тартрат 7-хлор-6-пиридазин-3-илэтинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина
3-трет-Бутоксикарбонил-7-хлор-6-пиридазин-3-илэтинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепин: применяют способ, аналогично общей методике 8, для осуществления сочетания 2-хлорпиридазина (98 мг, 0,86 ммоль) с 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-этинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепином (104 мг, 0,34 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью изогексан/ЕЮАс (градиент от 1:0 до 4:1 в течение 30 мин), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-пиридазин-2-илэтинил2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (26 мг, 10%). МС (Е8+) т/ζ: 384 (М+Н)+.
(Ь)-тартрат 7-хлор-6-пиридазин-3-илэтинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина: применяют способ, аналогично общей методике 1-5, для снятия защиты с 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6пиридазин-2-илэтинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина. Применяют способ, аналогично общей методике 2-6, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (15 мг, 51%). МС (Е8+) т/ζ: 284 (М+Н)+.
Пример 534. (Ь)-тартрат 7-хлор-6-(3-фторфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 3, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (425 мг, 1 ммоль) с (3-фторфенил)этином (241 мг, 2 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью изогексан/ЕЮАс (градиент от 1:0 до 1:1 в течение 40 мин), с получением 7-хлор-6-(3-фторфенилэтинил)3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (247 мг, 64%). МС (Е8+) т/ζ: 396 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с 7-хлор-6-(3фторфенилэтинил)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (68 мг, 0,18 ммоль). Очищают 8СХ хроматографией с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (46 мг, 85%). МС (Е8+) т/ζ: 300 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-6, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (61 мг, 94%). МС (Е8+) т/ζ: 300 (М+Н)+.
Пример 535. Сукцинат 7-хлор-6-(2-фторфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина
- 186 011011
Применяют способ, аналогично общей методике 3, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (425 мг, 1 ммоль) с (2-фторфенил)этином (241 мг, 2 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью изогексан/Е!ОАс (градиент от 1:0 до 1:1 в течение 40 мин), с получением 7-хлор-6-(2-фторфенилэтинил)3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (262 мг, 68%). МС (е8+) т/ζ: 396 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогичный общим методикам 1-1 и 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (93%). МС (Е8+) т/ζ: 300 (М+Н)+.
Пример 536. (Ь)-тартрат 6-[3-(3-трет-бутил-2-оксоимидазолидин-1-ил)проп-1-инил]-7-хлор-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [б]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 3, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (425 мг, 1 ммоль) с 1-трет-бутил-3-проп-2-инилимидазолидин-2-оном (360 мг, 2 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью изогексан/Е!ОАс (градиент от 19:1 до 3:2), с получением 6-[3-(3-трет-бутил-2оксоимидазолидин-1-ил)проп-1 -инил]-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б] азепина (380 мг, 83%) в виде желтого масла. ЬС-МС (Е8+) т/ζ: 478 (М+Ыа)+, 456 (М+Н)+, !κ=4,43 мин.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, но добавляя воду (10 мл) к раствору аммиака в метаноле (20 мл, 7н. раствор), для снятия защиты с 6-[3-(3-трет-бутил-2-оксоимидазолидин-1-ил)проп-1инил]-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (329 мг, 0,72 ммоль), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (217 мг, 84%). Применяют способ, аналогично общей методике 2-6, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (211 мг, общий выход 58%). ЬС-МС (Е8+) т/ζ: 360 (М+Н)+, !к=4,54 мин.
Подготовительный пример 253. 2,2-Дифтор-2-фенилэтиламин
2.2- Дифтор-2-фенилэтанол: добавляют литийалюминийгидрид (5,18 мл, 5,18 ммоль, 1М раствор в ТГФ) к раствору метилдифторфенилэтаноата (0,964 г, 5,18 ммоль, получен согласно методике, описанной в 1. Огд. СЬет. 1995, 60, 5174-5179) в безводном ТГФ (10 мл) при 0°С. Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 45 мин. Охлаждают до 0°С и гасят Е!ОАс, затем водой. Органическую фракцию отделяют и водную фракцию дважды экстрагируют Е!ОАс. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта (0,8 г, 98%), которое используют без дальнейшей очистки.
2.2- Дифтор-2-фенилэтилтрифторметансульфонат: при перемешивании по каплям добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1,28 мл, 2,14 г) к раствору 2,2-дифтор-2-фенилэтанола (0,8 г, 5,06 ммоль) и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина (1,556 г, 7,59 ммоль) в безводном дихлорметане (25 мл) при -78°С. Перемешивают реакционную смесь в течение ночи при повышении температуры. Разбавляют смесь пентаном и фильтруют осадок через целит. Фильтрат концентрируют в вакууме и неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном и смесью гексан/этилацетат (95:5), с получением указанного в заголовке соединения (946 мг, 64%).
(2-Азидо-1,1-дифторэтил)бензол: нагревают до 60°С раствор 2,2-дифтор-2-фенилэтилтрифторментансульфоната (759 мг, 2,617 ммоль) и азида натрия (357 мг, 5,496 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) в атмосфере азота в течение 3 ч. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры. Разбавляют водой и дважды экстрагируют водную фракцию диэтиловым эфиром. Дважды промывают объединенные органические экстракты ледяной водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде масла (475 мг, 99%), которое используют без дальнейшей очистки.
2.2- Дифтор-2-фенилэтиламин: растворяют (2-азидо-1,1-дифторэтил)бензол (475 мг, 2,59 ммоль) в Е!ОАс (30 мл). Добавляют 10% Рб/С и смесь подают на гидрогенизацию при атмосферном давлении (баллон) в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывают через целит и фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (400 мг, 98%), которое используют без дальнейшей очистки.
- 187 011011
Подготовительный пример 254. 2-Бромбензотиазол-6-карбонитрил
2-Оксо-2,3-дигидробензотиазол-6-карбонитрил: объединяют 6-бромбензотиазолинон (2 г, 8,69 ммоль), меди цианид (1,3 г, 1,48 ммоль), безводный ДМФА (5 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. Добавляют воду (20 мл) и цианид натрия (1,4 г, 27,7 ммоль) при 100°С. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Экстрагируют реакционную смесь с ЕЮАс (5x30 мл) при 70°С. Органические фракции объединяют, промывают водой (3x40 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде твердого вещества желтого цвета (2 г, 87%). ГХ-МС т/ζ: 176 (М+).
2-Бромбензотиазол-6-карбонитрил: объединяют 2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-6-карбонитрил (1,1 г, 6,24 ммоль), тетрабутиламмонийбромид (3 г, 9,36 ммоль), пентоксид фосфора (2,7 г, 18,7 ммоль), безводный толуол (40 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры. Слой толуола декантируют и промывают насыщенным водным раствором №НСО3 (3x10 мл). Концентрируют органическую фракцию в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (градиент от 1:0 до 4:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,9 г, 61%). ГХ-МС т/ζ: 239 (М + ).
Подготовительный пример 255. 6-Аминометил-2-циклогексилметилбензотиазол
2-Циклогексилметилбензотиазол-6-карбонитрил: в колбу помещают 2-бромбензотиазол-6-карбонитрил (0,2 г, 0,96 ммоль), безводный ТГФ (3 мл), 1-метил-2-пирролидинон (3 мл), йодид тетрабутиламмония (1,1 г, 2,89 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (18 мг, 0,09 ммоль) и [1,1'бис(дифенилфосфин) ферроцин]дихлорпалладий (II) (11 мг, 0,09 ммоль). Добавляют 0,5М бромид циклогексилметилцинка в ТГФ (3,8 мл, 1,92 ммоль) к смеси, трижды дегазируют частичным удалением атмосферы с продуванием азотом и перемешивают реакционную смесь при 80°С, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры, разбавляют ЕЮАс (10 мл) и промывают рассолом (10 мл). Органическую фракцию сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, последовательно элюируя смесями гексан/ЕЮАс (градиент от 1:0 до 4:1), с получением требуемого полупродукта в виде желтого твердого вещества (140 мг, 57%). ГХ-МС т/ζ: 256 (М + ).
6-Аминометил-2-циклогексилметилбензотиазол: растворяют 2-циклогексилметилбензотиазол-6карбонитрил (0,2 г, 0,55 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) и медленно добавляют 1М литийалюминийгидрид в ТГФ (0,82 мл, 0,82 ммоль) при комнатной температуре. Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Гасят реакционную смесь водой до начала образования гранулированного осадка и фильтруют через слой целита. Растворитель выпаривают и остаток очищают 8СХ хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,1 г, 92%). МС (Е8+) т/ζ: 260 (М+Н)+.
Подготовительный пример 256. 6-Аминометил-2-фенилбензотиазол
6-Метил-2-фенилбензотиазол: кипятят с обратным холодильником смесь цинковой соли 2-амино-5метилбензолтиола (13,5 г, 24,9 ммоль, получен согласно методике, описанной в Не1у. СЫт. Ас!а 1974, 57, 2664) и гидрохлорида этилбензимидата (9,23 г, 49,7 ммоль) в метаноле (240 мл) в течение 9 ч. Фильтруют смесь, фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (градиент от 100:0 до 85:15), с получением требуемого полупродукта (5,7 г, 51%). МС (Е1) т/ζ: 225 (М+).
6-Бромметил-2-фенилбензотиазол: нагревают 5-метил-2-фенилбензотиазол (5,7 г, 25,3 ммоль) и ΝΒ8 (4,73 г, 26,6 ммоль) в тетрахлориде углерода (140 мл) при 80°С, выдерживая при этой температуре в течение 3 ч. Смесь охлаждают, объем удваивают дихлорметаном, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (градиент от 1:0 до 7:3), с получением требуемого полупродукта (3,1 г, 40%). МС (Е1) т/ζ: 303, 305 (М+).
6-Аминометил-2-фенилбензотиазол: добавляют 6-бромметил-2-фенилбензотиазол (2 г, 6,57 ммоль) в виде суспензии в метаноле (100 мл) к 7М раствору аммиака в метаноле (400 мл) при 0°С в течение 10 мин и затем перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Концентрируют в вакууме и не
- 188 011011 очищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (градиент от 1:0 до 3:1), с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 76%). МС (Е8+) т/ζ: 241 (М+Н+).
Подготовительный пример 257. 5-Аминометил-2-изобутилбензотиазол
2-Оксо-2,3-дигидробензотиазол-5-карбонитрил: нагревают смесь 5-хлор-3Н-бензотиазол-2-она (9,3 г, 50 ммоль), бромида никеля (II) (10,9 г, 50 ммоль) и цианида натрия (4,91 г, 100 ммоль) в 1метилпирролидиноне (100 мл) в микроволновом реакторе до 200°С в течение 15 мин и выдерживают 1 ч. Фильтруют охлажденную смесь через стеклянную фриту, добавляют диэтиловый эфир и рассол и снова фильтруют. Органическую фракцию трижды промывают рассолом и концентрируют в вакууме. Остаток пропускают через слой силикагеля, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (2:1) и затем смесью дихлорметан/метанол (9:1), с получением требуемого полупродукта (3,2 г, 36%). МС (Е8+) т/ζ: 177 (М+Н)+.
2-Бромбензотиазол-5-карбонитрил: Нагревают 2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-5-карбонитрил (3,2 г,
18,2 ммоль) в толуоле (120 мл) с тетрабутиламмонийбромидом (8,78 г, 27,2 ммоль) и пентоксидом фосфора (7,73 г, 54,5 ммоль) в течение 3 ч при кипячении с обратным холодильником. Смесь охлаждают, декантируют реакционную смесь и остаток распределяют между диэтиловым эфиром и рассолом. К остатку добавляют воду и дихлорметан и кипятят с обратным холодильником в течение 20 мин. Промывают слой дихлорметана насыщенным водным раствором NаНСО3 и рассолом, объединяют с эфирной фракцией. Сушат органическую смесь над №28О4 и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (градиент от 1:0 до 3:7), с получением требуемого полупродукта (0,85 г, 20%). МС (ЕТ) т/ζ: 238, 240 (М+).
2-Изобутилбензотиазол-5-карбонитрил: нагревают 2-бромбензотиазол-5-карбонитрил (0,3 г, 1,26 ммоль) в 1-метилпирролидиноне (4,2 мл) с бромидом 2-метилпропилцинка (5 мл, 2,5 ммоль, 0,5М раствор в ТГФ), Ν-метилимидазолом (0,15 г, 1,88 ммоль) и комплексом [1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен] дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (1:1) (20,5 мг, 0,025 ммоль) при 80°С, выдерживая при этой температуре в течение 3 ч. Смесь охлаждают и распределяют между диэтиловым эфиром и рассолом. Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (градиент от 1:0 до 1:1), с получением требуемого полупродукта (113 мг, 42%). МС (ЕЦ т/ζ: 216 (М’).
5-Аминометил-2-изобутилбензотиазол: добавляют литийалюминийгидрид (0,78 мл, 0,78 ммоль, 1М раствор в ТТФ) к 2-изобутилбензотиазол-5-карбонитрилу (113 мг, 0,52 ммоль) в ТГФ (5 мл) и перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Добавляют воду (0,27 мл), 2н. раствор гидроксида натрия (0,27 мл) и воду (0,37 мл). Отфильтровывают осадок и фильтрат промывают рассолом. Сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (1:1) и затем смесью 1М аммиак в метаноле/дихлорметан (1:9). Полярную фракцию очищают 8СХ хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (63 мг, 55%). МС (Е8+) т/ζ: 221 (М+Н+).
Подготовительный пример 258. 6-Аминометилбензо[1,2,3]тиадиазол
6-Гидроксиметилбензо[1,2,3]тиадиазол: добавляют боргидрид натрия (1,35 г, 36 ммоль) пятью порциями в течение 4 ч к раствору метилового эфира бензо[1,2,3]тиадиазол-6-карбоновой кислоты (0,35 г, 1,8 ммоль, получен согласно методике, описанной в 1. Не!егосус1ю СНет. 1972, 1149) в метаноле (18 мл) при 0°С. Добавляют ацетон до гашения реакции и концентрируют смесь на силикагеле. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (градиент от 1:0 до 2:3), с получением требуемого полупродукта (133 мг, 45%). МС (ГХМС) т/ζ: 166 М+.
6-Аминометилбензо[1,2,3]тиадиазол: перемешивают 6-гидроксиметилбензо[1,2,3]тиадиазол (133 мг, 0,8 ммоль) в тионилхлориде (5 мл) в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь выпаривают, затем добавляют 7М аммиак в метаноле (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в закупоренной пробирке в течение 48 ч. Смесь выпаривают и остаток очищают 8СХ хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (115 мг, 87%). МС (Е8+) т/ζ: 166 (М+Н)+.
Подготовительный пример 259. 6-Аминометил-3-фенилбензотиофен
- 189 011011
2-(3-Бромфенилтио)-1-фенилэтанон: добавляют гидроксид калия (4,89 г, 87,3 ммоль) и 2-бромацетофенон (15,8 г, 79,3 ммоль) к раствору 3-бромбензолтиола (15 г, 79,3 ммоль) в этаноле (200 мл, 70% в воде) при 0°С. После перемешивания в течение 16 ч добавляют воду до осаждения желтого твердого вещества. Фильтруют с получением требуемого полупродукта (24,6 г, 100%).
6-Бром-3-фенилбензотиофен: нагревают 2-(3-бромфенилтио)-1-фенилэтанон (4 г, 13 ммоль) в полифосфорной кислоте (4г) при 80°С, выдерживая при этой температуре в течение 4 ч. К смеси добавляют ЕЮАс и воду, промывают насыщенным водным раствором №1НСО3 и рассолом. Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в гексане и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном, с получением требуемого полупродукта, который используют без дальнейшей очистки (2,7 г, 72%). МС (ГХМС) т/ζ: 289 М'.
6-Циано-3-фенилбензотиофен: объединяют 6-бром-3-фенилбензотиофен (0,5 г, 1,73 ммоль) и меди цианид (0,56 г, 6,23 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч в 1-метил-2пирролидиноне (1,73 мл). Добавляют хлорид железа (2,11 г, 7,79 ммоль) в концентрированной НС1 (1,73 мл) и перемешивают в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают и распределяют между диэтиловым эфиром и рассолом. Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют на силикагеле. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (градиент от 1:0 до 3:2), с получением требуемого полупродукта, который используют без дальнейшей очистки (0,27 г, 67%). МС (ГХМС) т/ζ: 235 М+.
6-Аминометил-3-фенилбензотиофен: растворяют 6-циано-3-фенилбензотиофен (0,27 г, 1,16 ммоль) в безводном ТГФ (6 мл) и добавляют литийалюминийгидрид (3,45 мл, 1М раствор в ТГФ) при 0°С. По истечении 2 ч, добавляют воду (0,86 мл), 2н. водный раствор ЫаОН (0,86 мл) и воду (1,24 мл). Твердое вещество отфильтровывают и остаток упаривают. Очищают препаративной ВЭЖХ (колонка 2огЬах 8ВР1епу1 21,2x250 мм, элюент: 5-50% ацетонитрил в растворе 0,1% ТФУ-вода), с получением свободного основания с помощью 8СХ хроматографии, получая указанное в заголовке соединение, которое используют без дальнейшей очистки (187 мг, 68%). МС (Е8+) т/ζ: 223 (М-№Н2)+.
Подготовительный пример 260. 4-(Дифторфенилметил)бензиламин
Объединяют 4-(дифторфенилметил)толуол (0,29 г, 1,35 ммоль, получен согласно методике, описанной в Те1га1^гоп 1996, 52, 9), N68 (0,26 г, 1,48 ммоль), и АШЫ (6 мг, 0,03 ммоль) в тетрахлориде углерода (8 мл) и нагревают до 80°С, выдерживая при этой температуре в течение 16 ч. Смесь выпаривают и остаток пропускают через слой силикагеля, промывают гексаном и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в метаноле и добавляют по каплям к 7М раствору аммиака в метаноле (100 мл) при 0°С. По истечении 4,5 ч смесь упаривают и амин выделяют с помощью 8СХ хроматографии (0,1 г, 32%). МС (Е8+) т/ζ: 234 (М+Н)+.
Подготовительный пример 261. 4-(3,3-Диметилбутирил)бензиламин
3,3,4'-Триметилбутирофенон: медленно добавляют трет-бутилацетилхлорид (2 г, 14,858 ммоль) при перемешивании к ледяному раствору трихлорида алюминия (2,972 г, 22,28 ммоль) в безводном толуоле (40 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Медленно добавляют ледяную воду и смесь дважды экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта (2,82 г, 100%), который используют без дальнейшей очистки. ГХ-МС т/ζ: 190 (М^).
4-(3,3-Диметилбутирил)бензилбромид: нагревают смесь 3,3,4'-триметилбутирофенона (2 г, 10,52 ммоль), N68 (2,061 г, 11,57 ммоль) и АIВN (43 мг, 0,263 ммоль) в тетрахлориде углерода (60 мл) в течение 14 ч при кипячении с обратным холодильником. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры и промывают последовательно водой, 1М водным НС1, 5% водным раствором NаНСО3 и рассолом. Упаривают органическую фракцию в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде масла (2,54 г, 90%), которое используют без дальнейшей очистки.
- 190 011011
2-[4-(3,3-Диметилбутирил)бензил]изоиндол-1,3-дион: при перемешивании добавляют 4-(3,3диметилбутирил) бензилбромид (1 г, 3,731 ммоль) к суспензии фталимида калия (0,705 г, 3,805 ммоль) в безводном ДМФА (20 мл). Перемешивают смесь в течение ночи при комнатной температуре. Разбавляют ЕЮАс и дважды промывают ледяной водой. Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, последовательно элюируя гексаном и смесью гексан/этилацетат (19:1, 4:1), с получением требуемого полупродукта в виде масла (1,24 г, 100%).
4-(3,3-Диметилбутирил)бензиламин: при перемешивании добавляют гидразингидрат (0,189 мл, 3,913 ммоль) к суспензии 2-[4-(3,3-диметилбутирил)бензил]изоиндол-1,3-диона (875 мг, 2,609 ммоль) в метаноле (15 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮАс и 5н. водным НС1 и снова промывают кислую водную фракцию 5н. водным НС1. Подщелачивают 5н. водным раствором №ОН до рН 12. Трижды экстрагируют основный водный слой хлороформом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (411 мг, 77%), которое используют без дальнейшей очистки.
Подготовительный пример 262. 4-(3,3-Диметилбутирил)-3-фторбензиламин
4-Азидометил-1-бром-2-фторбензол: добавляют азид натрия (2,912 г, 44,8 ммоль) к раствору 4бром-3-фторбензилбромида (6 г, 22,4 ммоль) в безводном ДМФА (127 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Нагревают смесь при 90°С, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. Концентрируют в вакууме и остаток распределяют между водой и ЕЮАс. Дважды экстрагируют водную фракцию с ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают ледяной водой. Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде твердого вещества (4,92 г, 96%).
4-Бром-Ы-(трет-бутоксикарбонил)-3-фторбензиламин: добавляют 10% Рб/С (492 мг) и ди-третбутилдикарбонат (4,668 г, 21,4 ммоль) к раствору 4-азидометил-1-бром-2-фторбензола (4,92 г, 21,4 ммоль) в этаноле (90 мл) и подают смесь на гидрогенизацию при атмосферном давлении в течение ночи. Фильтруют реакционную смесь через целит и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (85:15), с получением требуемого полупродукта в виде твердого вещества (1,55 г, 25%).
Ы-(трет-Бутоксикарбонил)-3 -фтор-4-(1 -гидрокси-3,3-диметилбутил)бензиламин: добавляют бутиллитий (7,3 мл, 11,7 ммоль) к раствору 4-бром-Ы-(трет-бутоксикарбонил)-3-фторбензиламина (1,55 г, 5,1 ммоль) в диэтиловом эфире (54 мл) при -78°С в атмосфере азота и перемешивают в течение 30 мин. Добавляют 3,3-диметилмасляный альдегид (562 мг, 0,7 мл, 5,6 ммоль), перемешивают в течение 30 мин при -78°С и затем нагревают до комнатной температуры. Добавляют воду и дважды экстрагируют водную фракцию ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (85:15), с получением требуемого полупродукта в виде желтого масла (394 мг, 24%).
Ы-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(3,3-диметилбутирил)-3-фторбензиламин: добавляют диоксид марганца (1,132 г, 13 ммоль) к раствору Ы-(трет-бутоксикарбонил)-3-фтор-4-(1-гидрокси-3,3-диметилбутил) бензиламина (283 мг, 0,87 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (11,5 мл) при комнатной температуре. Нагревают реакционную смесь до 70°С, выдерживая при этой температуре в течение ночи. Фильтруют реакционную смесь через целит и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (4:1), с получением требуемого полупродукта в виде масла (216 мг, 77%).
4-(3,3-Диметилбутирил)-3-фторбензиламин: добавляют 4н. хлористый водород в диоксане (2,7 мл, 10,8 ммоль) к раствору Ы-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3,3-диметилбутирил)-3-фторбензиламина (296 мг, 0,92 ммоль) в дихлорметане (11 мл) и перемешивают в течение 4 ч. Концентрируют в вакууме и промывают полученное твердое вещество диэтиловым эфиром. Твердое вещество суспендируют в насыщенном водном растворе №1НСО3 и перемешивают в течение 30 мин. Дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (175 мг, 82%).
- 191 011011
Подготовительный пример 263. 4-(3.3-Диметилбутирил)-2-фторбензиламина
А, на >мви> Чнвее Чнв» +4
4-Бром-Ы-(трет-бутоксикарбонил)-2-фторбензиламин: добавляют триэтиламин (6.334 г. 8.8 мл. 52.6 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (4.54 г. 20.8 ммоль) к раствору гидрохлорида 4-бром-2фторбензиламина (5 г. 20.8 ммоль) в дихлорметане (254 мл) и перемешивают в течение ночи. Органическую фракцию промывают водой и затем снова экстрагируют водную фракцию дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия. фильтруют и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (6.11 г. 97%).
№(трет-Бутоксикарбонил)-2-фтор-4-(1 -гидрокси-3.3-диметилбутил)бензиламин: добавляют бутиллитий (14.2 мл. 22.7 ммоль) к раствору 4-бром-Ы-(трет-бутоксикарбонил)-2-фторбензиламина (3 г. 9.9 ммоль) в диэтиловом эфире (105 мл) при -78°С в атмосфере азота и перемешивают в течение 30 мин. Добавляют 3.3-диметилмасляный альдегид (1.086 г. 1.4 мл. 10.8 ммоль). перемешивают в течение 30 мин при -78°С и затем нагревают до комнатной температуры. Добавляют воду и дважды экстрагируют водную фракцию ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия. фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле. элюируя смесью гексан/ЕЮАс (85:15). с получением требуемого полупродукта в виде желтого масла (1.179 г. 37%).
№(трет-Бутоксикарбонил)-4-(3.3-диметилбутирил)-2-фторбензиламина: добавляют диоксид марганца (4.4 г. 50.6 ммоль) к раствору №(трет-бутоксикарбонил)-2-фтор-4-(1-гидрокси-3.3-диметилбутил) бензиламина (1.1 г. 3.38 ммоль) в безводном 1.4-диоксане (45 мл) при комнатной температуре. Нагревают реакционную смесь до 70°С. выдерживая при этой температуре в течение ночи. Фильтруют реакционную смесь через целит и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле. элюируя смесью гексан/ЕЮАс (9:1). с получением требуемого полупродукта в виде масла (980 мг. 90%).
4-(3.3-Диметилбутирил)-2-фторбензиламин: добавляют 4н. хлористый водород в диоксане (5.5 мл. 22 ммоль) к раствору №(трет-бутоксикарбонил)-4-(3.3-диметилбутирил)-2-фторбензиламина (600 мг. 1.85 ммоль) в дихлорметане (22 мл) и перемешивают в течение 6.5 ч. Концентрируют в вакууме и промывают полученное твердое вещество диэтиловым эфиром. Твердое вещество суспендируют в насыщенном водном растворе NаНСО3 и перемешивают в течение 30 мин. Дважды экстрагируют водную фракцию ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия. фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (420 мг. 99%).
Подготовительный пример 264. 3-хлор-4-(3.3-диметилбутирил)бензиламина
4-Бром-3-хлорбензилбромид: добавляют ΝΒ8 (5.266 г. 23.9 ммоль) и бензоилпероксид (49 мг. 0.2 ммоль) к раствору 4-бром-3-хлортолуола (4.925 г. 23.9 ммоль) в тетрахлориде углерода (49 мл) и нагревают до 90°С. выдерживая при этой температуре в течение ночи. Охлаждают до 0°С и смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде желтого масла (5.807 г. 85%).
4-Бром-3-хлор-Н-(ди-трет-бутоксикарбонил)бензиламин: добавляют гидрид натрия (382 мг. 15.9 ммоль) к раствору ди-трет-бутилиминодикарбоксилата (2.533 г. 11.7 ммоль) в безводном ДМФА (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота и перемешивают в течение 15 мин. Затем добавляют раствор 4-бром-3-хлорбензилбромида (3 г. 10.6 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Добавляют воду и дважды экстрагируют водную фракцию с ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают ледяной водой. Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия. фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле. элюируя смесью гексан/ЕЮАс (4:1). с получением требуемого полупродукта (2.783 г. 62%).
4-Бром-3-хлор-Н-(трет-бутоксикарбонил)бензиламин: добавляют раствор гидроксида натрия (264 мг. 6.6 ммоль) в метаноле (23.5 мл) к раствору 4-бром-3-хлор-И-(ди-трет-бутоксикарбонил)бензиламина (2.783 г. 6.6 ммоль) в ТГФ (11.7 мл) и перемешивают в течение ночи. Концентрируют в вакууме. Добавляют воду и фильтруют образовавшийся осадок с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (1.823 г. 86%).
№(трет-Бутоксикарбонил)-3-хлор-4-(1-гидрокси-3.3-диметилбутил)бензиламин: добавляют бутил
- 192 011011 литий (8,2 мл, 13,1 ммоль) к раствору 4-бром-3-хлор-Я-(трет-бутоксикарбонил)бензиламина (1,823 г, 5,7 ммоль) в диэтиловом эфире (46 мл) при -78°С в атмосфере азота и перемешивают в течение 30 мин. Добавляют 3,3-диметилмасляный альдегид (1,427 г, 1,7 мл, 14,3 ммоль), перемешивают в течение 30 мин при -78°С и затем нагревают до комнатной температуры. Добавляют воду и дважды экстрагируют водную фракцию Е!ОАс. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (4:1), с получением требуемого полупродукта в виде желтого масла (274 мг, 14%).
Я-(трет-Бутоксикарбонил)-3-хлор-4-(3,3-диметилбутирил)бензиламин: добавляют диоксид марганца (1,096 г, 12,6 ммоль) к раствору Ы-(трет-бутоксикарбонил)-3-хлор-4-(1-гидрокси-3,3-диметилбутил) бензиламина (274 мг, 0,8 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (11,5 мл) при комнатной температуре. Нагревают смесь при 70°С в течение ночи. Фильтруют реакционную смесь через целит и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (4:1), с получением требуемого полупродукта в виде желтого масла (175 мг, 64%).
3-Хлор-4-(3,3-диметилбутирил)бензиламин: добавляют 4н. хлористый водород в диоксане (0,9 мл,
3,6 ммоль) к раствору Ы-(трет-бутоксикарбонил)-3-хлор-4-(3,3-диметилбутирил)бензиламина (100 мг, 0,3 ммоль) в дихлорметане (6 мл) и перемешивают в течение ночи. Концентрируют в вакууме и промывают полученное твердое вещество диэтиловым эфиром. Твердое вещество суспендируют в насыщенном водном растворе №НС'О3 и перемешивают в течение 30 мин. Дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (66 мг, 92%).
Подготовительный пример 265. 2-хлор-4-(3,3-диметилбутирил)бензиламин
А
4-Бром-2-хлорбензилбромид: добавляют ΝΒ8 (13,171 г, 74 ммоль) и бензоилпероксид (152 мг, 0,63 ммоль) к раствору 4-бром-2-хлортолуола (15,2 г, 74 ммоль) в тетрахлориде углерода (152 мл) и перемешивают в течение 6 дней при 90°С. Охлаждают до 0°С, фильтруют смесь и фильтрат концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (99:1), с получением требуемого полупродукта в виде желтого масла (12,7 г, 61%).
4-Бром-2-хлор-Я-ди-(трет-бутоксикарбонил)бензиламин: добавляют гидрид натрия (382 мг, 15,9 ммоль) к раствору ди-трет-бутилиминодикарбоксилата (2,533 г, 11,7 ммоль) в безводном ДМФА (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота и перемешивают в течение 15 мин. Затем добавляют раствор 4-бром-2-хлорбензилбромида (3 г, 10,6 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Добавляют воду и дважды экстрагируют водную фракцию Е!ОАс. Объединенные органические экстракты промывают ледяной водой. Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, последовательно элюируя гексаном и смесью гексан/Е!ОАс (4:1), с получением требуемого полупродукта (4,2 г, 94%).
4-Бром-Я-(трет-бутоксикарбонил)-2-хлорбензиламин: добавляют раствор гидроксида натрия (399 мг, 9,98 ммоль) в метаноле (35,5 мл) к раствору 4-бром-2-хлор-Я-ди(трет-бутоксикарбонил бензиламина (4,2 г, 9,98 ммоль) в ТГФ (17,7 мл) и перемешивают в течение ночи. Концентрируют в вакууме и остаток распределяют между водой и Е!ОАс. Дважды экстрагируют водную фракцию Е!ОАс. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (4:1), с получением требуемого полупродукта (2,625 г, 82%).
Я-(трет-Бутоксикарбонил)-2-хлор-4-( 1-гидрокси-3,3-диметилбутил)бензиламин: добавляют бутиллитий (11,7 мл, 18,65 ммоль) к раствору 4-бром-Я-(трет-бутоксикарбонил)-2-хлорбензиламина (2,601 г, 8,11 ммоль) в диэтиловом эфире (86 мл) при -78°С в атмосфере азота и перемешивают в течение 2 ч. Добавляют 3,3-диметилмасляный альдегид (1,868 г, 2,3 мл, 18,65 ммоль), перемешивают в течение 30 мин при -78°С и затем нагревают до комнатной температуры. Добавляют воду и дважды экстрагируют водную фракцию Е!ОАс. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (85:15), с получением требуемого полупродукта в виде желтого масла (1,825 мг, 66%).
Я-(трет-Бутоксикарбонил)-2-хлор-4-(3,3-диметилбутирил)бензиламин: добавляют диоксид марганца (7,276 г, 83,7 ммоль) к раствору Я-(трет-бутоксикарбонил)-2-хлор-4-(1-гидрокси-3,3-диметилбутил)
- 193 011011 бензиламина (1,819 г, 5,3 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (75 мл) при комнатной температуре. Нагревают смесь при 70°С в течение ночи. Фильтруют реакционную смесь через целит и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ΕΐОΑс (85:15), с получением требуемого полупродукта в виде желтого масла (1,362 г, 76%).
2-Хлор-4-(3,3-диметилбутирил)бензиламин: добавляют 4н. хлористый водород в диоксане (6 мл, 24 ммоль) к раствору N-(трет-бутоксикарбонил)-2-хлор-4-(3,3-диметилбутирил)бензиламина (700 мг, 2,06 ммоль) в дихлорметане (25 мл) и перемешивают в течение ночи. Концентрируют в вакууме и промывают полученное твердое вещество диэтиловым эфиром. Твердое вещество суспендируют в насыщенный водный раствор NаΗСОз и перемешивают в течение 30 мин. Дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (477 мг, 97%).
Подготовительный пример 266. 4-[2-(3,3-Диметилбутил)-[1,3]диоксолан-2-ил]бензиламин
4-(4,4-Диметилпентаноил)бензонитрил: выдерживают магниевую стружку (402 мг, 15,251 ммоль) в вакууме в двугорлой круглодонной колбе в течение 2 ч. Несколько раз продувают колбу азотом/прикладывают вакуум. Медленно добавляют несколько кристаллов йода, безводный ТГФ (60 мл) и 3,3-диметилбромбутан (0,8 мл, 5,59 ммоль) (наблюдается экзотермическая реакция). По каплям добавляют оставшийся 3,3-диметилбромбутан (1,6 мл, 11,18 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют еще 3,3-диметилбромбутан (0,24 мл, 1,67 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь охлаждают до -10°С и добавляют раствор 4-цианобензальдегида (4 г, 30,502 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл). Постепенно нагревают колбу до комнатной температуры в течение ночи. Гасят смесь 0,1М водным НС1 (100 мл) и дважды экстрагируют ΕΐΘΑα Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ΕΐОΑс (19:1), с получением требуемого полупродукта в виде масла (0,752 г, 23%).
4-[2-(3,3-Диметилбутил)-[1,3]диоксолан-2-ил]бензонитрил: растворяют 4-(4,4-диметилпентаноил) бензонитрил (275 мг, 1,28 ммоль) в толуоле (10 мл). Добавляют этиленгликоль (0,35 мл, 6,4 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (24 мг, 0,128 ммоль). Нагревают смесь при 135°С с ловушкой Дина-Старка в течение 2 ч и затем при 120°С в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ΕΐОΑс и промывают насыщенным водным раствором NаΗСОз. Органическую фракцию сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на основном оксиде алюминия, элюируя гексаном и смесью гексан/этилацетат (19:1), с получением требуемого полупродукта в виде масла (0,272 г, 82%).
4-[2-(3,3-Диметилбутил)-[1,3]диоксолан-2-ил]бензилама: растворяют 4-[2-(3,3-диметилбутил)[1,3]диоксолан-2-ил]бензонитрил (271 мг, 1,046 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл). В атмосфере азота добавляют 1М литийалюминийгидрид в ТГФ (2,1 мл, 2,1 ммоль) при 0°С и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Охлаждают до 0°С, добавляют воду и дважды экстрагируют водную фракцию ΕίΌΑ^ Объединенные органические экстракты сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде масла (0,263 мг), которое используют без дальнейшей очистки.
Подготовительный пример 267. 4-Циклогексанкарбонилбензиламин
Циклогексил-п-толилметанон: растворяют циклогексанкарбонилхлорид (2 г, 13,6 ммоль) в безводном толуоле (30 мл). Охлаждают раствор до 0°С, добавляют трихлорид алюминия (2,72 г, 20,46 ммоль) тремя порциями и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Охлаждают до 0°С, медленно добавляют воду и экстрагируют смесь ΕίΌΑ^ Органическую фракцию сушат
- 194 011011 над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном и смесью гексан/этилацетат (19:1), с получением требуемого полупродукта (2,75 г, 100%).
4-(Циклогексанкарбонил)бензилбромид: нагревают смесь циклогексил-н-толилметанона (1 г, 4,943 ммоль), ΝΒ8 (1,232 г, 6,92 ммоль) и АIΒN (41 мг, 0,247 ммоль) в тетрахлориде углерода (80 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 14 ч. Добавляют еще ΝΒ8 (264 мг) и АIΒN (19 мг) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде масла (1,132 г, 81%), которое используют без дальнейшей очистки.
(4-Азидометилфенил)циклогексилметанон: при перемешивании добавляют азид натрия (441 мг, 6,785 ммоль) к раствору 4-(циклогексанкарбонил)бензилбромида (954 мг, 3,393 ммоль) в безводном ДМФА (20 мл) и смесь нагревают до 90°С, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и экстрагируют водный раствор диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном и смесью гексан/этилацетат (19:1), с получением требуемого полупродукта в виде масла (310 мг, 38%).
№(трет-Бутоксикарбонил)-4-циклогексанкарбонилбензиламин: добавляют 10% Рб/С (100 мг) к раствору (4-азидометилфенил)циклогексилметанона (310 мг, 1,274 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (278 мг, 1274 ммоль) в этаноле (5 мл). Подают смесь на гидрогенизацию при атмосферном давлении (баллон) в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывают через целит и фильтрат концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном и смесью гексан/этилацетат (92:8), с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (197 мг, 49%).
4-Циклогексанкарбонилбензиламин: при перемешивании добавляют 4н. хлористый водород в диоксане (1 мл) к раствору №(трет-бутоксикарбонил)-4-циклогексанкарбонилбензиламина (197 мг, 0,621 ммоль) в безводном дихлорметане (4 мл) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Концентрируют в вакууме и остаток распределяют между дихлорметаном и насыщенным водным раствором №1НСО3. Дважды экстрагируют водную фракцию дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (125 мг, 93%), которое используют без дальнейшей очистки. МС (Е8+) т/ζ: 218 (М+Н)+.
Подготовительный пример 268. 4-(2-Циклопентилацетил)бензиламин
2-Циклопентил-1-п-толилэтанон: добавляют трихлорид алюминия (2,719 г, 20,4 ммоль) тремя порциями к раствору циклопентилацетилхлорида (2 г, 13,6 ммоль) в безводном толуоле (30 мл) при 0°С. Перемешивают раствор при комнатной температуре в течение ночи. Охлаждают до 0°С, добавляют воду и водную фракцию экстрагируют ЕЮАс. Органическую фракцию сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном и смесью гексан/этилацетат (19:1), с получением требуемого полупродукта в виде масла (2,5 г, 91%).
1-(4-Бромметилфенил)-2-циклопентилэтанон: добавляют ΝΒ8 (523 мг, 2,94 ммоль) и АIΒN (44 мг, 0,267 ммоль) к раствору 2-циклопентил-1-п-толилэтанона (540 мг, 2,67 ммоль) в тетрахлориде углерода (80 мл) и нагревают в течение ночи при 85°С. Добавляют воду и водную фракцию экстрагируют дихлорметаном. Органическую фракцию сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном и смесью гексан/этилацетат (98:2, 95:5), с получением требуемого полупродукта в виде масла (479 мг, 64%).
№Ди-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2-циклопентилацетил)бензиламин: при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют гидрид натрия (42 мг, 1,65 ммоль) к раствору ди-трет-бутилиминодикарбоксилата (262 мг, 1,21 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Затем добавляют раствор 1-(4-бромметилфенил)-2-циклопентилэтанона (310 мг, 1,1 ммоль) в безводном ДМФА (15 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Добавляют воду и дважды экстрагируют водную фракцию с ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают ледяной водой. Органическую фракцию сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (19:1), с получением требуемого полупродукта (360 мг, 78%).
4-(2-Циклопентилацетил)бензиламина: добавляют 4н. хлористый водород в диоксане (15 мл) к раствору №ди-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2-циклопентилацетил)бензиламина (300 мг, 0,72 ммоль) в ЕЮАс (20 мл) и перемешивают в течение ночи. Концентрируют в вакууме, суспендируют полученное твердое вещество в диэтиловом эфире и добавляют гексан. Фильтруют и промывают твердое вещество гексаном. Твердое вещество суспендируют в дихлорметане, добавляют насыщенный водный раствор NаНСО3 и перемешивают до тех пор, пока обе фазы становятся прозрачными (15 мин). Экстрагируют водную
- 195 011011 фракцию дихлорметаном и Е!ОАс. Объединенные органические экстракты сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, которое используют без дальнейшей очистки.
Подготовительный пример 268. Соединение подготовительного примера 269 может быть получено по способу, в существенной мере аналогичному подготовительному примеру 268, с использованием циклогексилацетилхлорида. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Подготов ИГРАЛЬНЫЙ пример ΝΗ-Κ Соединение Выход (%) МС (Е8+) т/ζ
269 ^ЫН, 4-(2- Циклогексилацетил) бензиламин 40 232 (М+Н)+
Подготовительный пример 270. 5-Аминометил-2-(3-метилбутирил)пиридин
5-Азидометил-2-(3-метилбутирил)пиридин: добавляют ΌΒυ (240 мг, 1,55 ммоль) к раствору 5гидроксиметил-2-(3-метилбутирил)пиридина (250 мг, 1,29 ммоль) и дифенилфосфорилазида (430 мг, 1,55 ммоль) в безводном толуоле (10 мл) при 0°С. Перемешивают при 0°С, выдерживая при этой температуре в течение 30 мин, нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. Разбавляют Е!ОАс и водой. Дважды экстрагируют водную фракцию Е!ОАс. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном и смесью гексан/этилацетат (9:1), с получением требуемого полупродукта (300 мг, 99%). МС (Е8+) т/ζ: 219 (М+Н)+.
Гидрохлорид 5-аминометил-2-(1-гидрокси-3-метилбутил)пиридина: добавляют 10% Рй/С (20 мг) к раствору 5-азидометил-2-(3-метилбутирил)пиридина (80 мг, 0,367 ммоль) в этаноле (10 мл), содержащем концентрированный НС1 (1 мл). Подают смесь на гидрогенизацию при атмосферном давлении в течение 2 ч. Фильтруют реакционную смесь через целит и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта (95 мг, 98%). МС (Е8+) т/ζ: 195 (М+Н)+.
5-трет-Бутоксикарбониламинометил-2-(1-гидрокси-3-метилбутил) пиридин: добавляют ди-третбутилдикарбонат (78 мг, 0,356 ммоль) и триэтиламин (0,149 мл, 1,068 ммоль) к раствору гидрохлорида 5аминометил-2-(1-гидрокси-3-метилбутил) пиридина (95 мг, 0,356 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл). Перемешивают раствор при комнатной температуре в течение 3 ч. Разбавляют реакционную смесь дихлорметаном и промывают водой. Экстрагируют водную фракцию дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (4:1), с получением требуемого полупродукта (60 мг, 59%).
5-трет-Бутоксикарбониламинометил-2-(3-метилбутирил)пиридин: добавляют диоксид марганца (240 мг) к раствору 5-трет-бутоксикарбониламинометил-2-(1-гидрокси-3-метилбутил) пиридина (60 мг, 0,2 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (1 мл) при комнатной температуре. Нагревают реакционную смесь до 70°С, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Фильтруют реакционную смесь через целит и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта (60 мг, 99%).
5-Аминометил-2-(3-метилбутирил)пиридин: добавляют 4н. хлористый водород в диоксане (0,5 мл) к раствору 5-трет-бутоксикарбониламинометил-2-(3-метилбутирил)пиридина (60 мг, 0,2 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) и перемешивают раствор в течение ночи. Концентрируют в вакууме и остаток распределяют между насыщенным водным раствором ИаНСО3 и дихлорметаном. Экстрагируют водную фракцию дихлорметаном (2±15 мл) и Е!ОАс (2x15 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 95%), которое используют без дальнейшей очистки.
Подготовительный пример 271. 2-Бром-5-трет-бутоксикарбониламинометилпиридин
Оксим 2-бромпиридин-5-карбальдегида: Добавляют гидрохлорид гидроксиламина (1,494 г, 21,504 ммоль) в растворе ИаНСО3 (2,71 г, 32,256 ммоль) в воде (15 мл) к раствору 2-бром-5-формилпиридина (2
- 196 011011 г, 10,752 ммоль, получен согласно методике, описанной в 1. Огд. СНет. 2004, 69, 250-262) в абсолютном этаноле (100 мл). Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Концентрируют в вакууме и остаток распределяют между Е!ОАс и водой. Водную фракцию экстрагируют Е!ОАс. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном и смесью гексан/этилацетат (9:1, 4:1), с получением требуемого полупродукта в виде твердого вещества (1,362 г, 63%).
5-Аминометил-2-бромпиридин: по каплям добавляют раствор оксима 2-бромпиридин-5карбальдегида (0,5 г, 2,487 ммоль) в ОМЕ (10 мл) к раствору титана (IV) хлорида (0,573 мл, 5,223 ммоль) и боргидрида натрия (395 мг, 10,445 ммоль) в ОМЕ (20 мл) при 0°С. Дают смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Добавляют воду и растворитель удаляют в вакууме. Смесь подщелачивают до рН 12 с помощью 1н. водного раствора №ОН и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта (340 мг, 73%), который используют без дальнейшей очистки.
2-Бром-5-трет-бутоксикарбониламинометилпиридин: добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (397 мг, 1,818 ммоль) и триэтиламин (0,507 мл, 3,636 ммоль) к раствору 5-аминометил-2-бромпиридина (340 мг, 1,818 ммоль) в безводном дихлорметане (15 мл). Перемешивают раствор в течение ночи при комнатной температуре. Разбавляют реакционную смесь дихлорметаном и промывают водой. Водную фракцию экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном и смесью гексан/этилацетат (4:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (322 мг, 62%).
Подготовительный пример 272. 5-Аминометил-2-(3,3-диметилбутирил)пиридин
5-трет-Бутоксикарбониламинометил-2-(1-гидрокси-3,3-диметилбутил)пиридин: медленно добавляют бутиллитий (1,088 мл, 1,741 ммоль, 1,6М раствор в гексане) к раствору 2-бром-5-третбутоксикарбониламинометилпиридина (200 мг, 0,696 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) при -78°С. Перемешивают смесь при той же температуре в течение 35 мин. Добавляют 3,3-диметилмасляный альдегид (0,219 мл, 1,741 ммоль) и перемешивают смесь при -78°С, выдерживая при этой температуре в течение 3 ч. Гасят реакционную смесь при -78°С рассолом. Экстрагируют водную фракцию Е!ОАс (3x15 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном и смесью гексан/этилацетат (3:2), с получением требуемого полупродукта в виде бесцветного масла (118 мг, 55%). МС (Е8+) т/ζ: 309 (М+Н)+.
5-трет-Бутоксикарбониламинометил-2-(3,3-диметилбутирил)пиридин: добавляют диоксид марганца (472 мг, 5,429 ммоль) к раствору 5-трет-бутоксикарбониламинометил-2-(1-гидрокси-3,3-диметилбутил)пиридина (118 мг, 0,383 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (5 мл) при комнатной температуре. Нагревают реакционную смесь при 70°С в течение ночи. Фильтруют реакционную смесь через целит и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта (104 мг, 89%).
5-Аминометил-2-(3,3-диметилбутирил)пиридин: добавляют 4н. хлористый водород в диоксане (1 мл) к раствору 5-трет-бутоксикарбониламинометил-2-(3,3-диметилбутирил) пиридина (104 мг, 0,339 ммоль) в безводном дихлорметане (4 мл) и перемешивают раствор в течение ночи. Концентрируют в вакууме и остаток распределяют между насыщенным водным раствором NаНСО3 и дихлорметаном. Водную фракцию экстрагируют дихлорметаном (2x15 мл) и Е!ОАс (2x15 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (62 мг, 88%), которое используют без дальнейшей очистки. МС (Е8+) т/ζ: 207 (М+Н)+.
Подготовительный пример 273. 4-Аминометил-Ы-циклогептил-2-фторбензамид
Метил-4-бром-2-фторбензоат: растворяют 4-бром-2-фторбензойную кислоту (15 г, 68,5 ммоль) в метаноле (70 мл). К раствору добавляют концентрированную серную кислоту (500 мкл) и смесь кипятят
- 197 011011 с обратным холодильником в течение 20 ч в атмосфере азота. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в Е!ОАс (200 мл) и последовательно промывают насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (50 мл) и водой (2x50 мл). Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта (15,4 г, 96%). ГХ-МС т/ζ: 232 (М*).
Метил-4-циано-2-фторбензоат: суспендируют метил-4-бром-2-фторбензоат (5 г, 21,5 ммоль) и цианид меди (I) (3,8 г, 42,9 ммоль) в безводном ДМФА (90 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч в атмосфере азота. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют смесью гексан/Е!ОАс (1:1, 300 мл) и водой (150 мл). Фильтруют смесь через целит и промывают смесью гексан/Е!ОАс (1:1) для уменьшения эмульсионного слоя. Органическую фракцию отделяют и экстрагируют водную фракцию смесью гексан/Е!ОАс (1:1, 2x200 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (градиент от 9:1 до 1:1), с получением требуемого полупродукта (2,9 г, 76%). ГХ-МС т/ζ: 179 (М*).
4-Циано-2-фторбензойная кислота: растворяют метил-4-циано-2-фторбензоат (2,9 г, 16,2 ммоль) в абсолютном этаноле (100 мл). Добавляют гидроксид калия (4,5 г, 80,2 ммоль) и перемешивают молочнобелую смесь в течение 1,5 ч. Разбавляют смесь водой (125 мл) и промывают диэтиловым эфиром (50 мл). Собирают водную фракцию и концентрируют в вакууме до начала образования твердого вещества в колбе, затем доводят рН смеси до 1 с помощью концентрированной НС1. Экстрагируют водную смесь диэтиловым эфиром (3x500 мл). Объединяют органические фракции и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (2,2 г, 83%).
4-Циано-Ы-циклогептил-2-фторбензамид: растворяют 4-циано-2-фторбензойную кислоту (1 г, 6,1 ммоль) в безводном толуоле (25 мл) и тионилхлориде (15 мл). Перемешивают смесь в течение 1 ч при 90°С в атмосфере азота (Гасят аликвоту метанолом и проводят количественное определение с помощью ВЭЖХ, чтобы убедиться, что исходное вещество прореагировало). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме с получением галогенангидрида в виде желтого масла (1,25 г). Растворяют галогенангидрид кислоты (1,25 г) в диэтиловом эфире (75 мл), добавляют триэтиламин (0,85 мл, 6,1 ммоль) и циклогептиламин (0,78 мл, 6,1 ммоль). Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором Ыа2СО3 (20 мл). Экстрагируют смесь Е!ОАс (30 мл). Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта (1,45 г, 91%). ГХ-МС т/ζ: 260 (М*).
4-Аминометил-Ы-циклогептил-2-фторбензамид: добавляют 4-циано-Ы-циклогептил-2-фторбензамид (1,4 г, 5,4 ммоль), 10% Рб/С (тип Дегусса Е101, 415 мг), этанол (40 мл), воду (15 мл) и уксусную кислоту (1,8 мл) в сосуд для обработки под давлением. Подают в сосуд водород под давлением 55 фунт/дюйм2 и перемешивают смесь в течение 0,5 ч (реакцию контролируют с помощью ТСХ). Фильтруют смесь через целит и осадок на фильтре промывают теплым этанолом с последующим добавлением дихлорметана в атмосфере азота. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением продукта в виде соли уксусной кислоты. Очищают 8СХ хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,36 г, 95%). ГХ-МС т/ζ: 264 (М*).
Подготовительный пример 274. 4-Аминометил-Ы-циклогептил-3-фторбензамид
4-Циано-Ы-циклогептил-3-фторбензамид: Растворяют 4-циано-3-фторбензойную кислоту (1 г, 6,1 ммоль) в безводном толуоле (20 мл) и тионилхлориде (10 мл). Перемешивают смесь в течение 1,5 ч при 90°С в атмосфере азота (гасят аликвоту метанолом и проводят количественное определение с помощью ВЭЖХ, чтобы убедиться, что исходное вещество прореагировало). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме с получением галогенангидрида кислоты в виде желтого масла. Растворяют желтое масло в диэтиловом эфире (50 мл), добавляют триэтиламин (0,86 мл, 6,1 ммоль) и циклогептиламин (0,79 мл, 6,1 ммоль). Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором Ыа2СО3 (20 мл). Экстрагируют смесь Е!ОАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта (1,24 г, 77%). МС (Е8-) т/ζ: 259,2 (М-Н)+.
4-Аминометил-Ы-циклогептил-3-фторбензамид: добавляют 4-циано-Ы-циклогептил-3-фторбензамид (0,86 г, 3,3 ммоль), 10% Рб/С (тип Дегусса Е101, 250 мг), этанол (25 мл), воду (9 мл) и уксусную кислоту (1 мл) в сосуд для обработки под давлением в атмосфере азота. Подают в сосуд водород под давлением 50 фунт/дюйм2 и перемешивают смесь в течение 0,5 ч. Фильтруют смесь через целит и осадок на
- 198 011011 фильтре промывают теплым этанолом, затем дихлорметаном в атмосфере азота. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде соли уксусной кислоты. Очищают 8СХ хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (805 мг, 92%). МС (Е8+) т/ζ:
265,3 (М+Н)+.
Подготовительный пример 275. 4-Аминометил-2-хлор-№циклогептилбензамид
2-Хлор-4-циано-№циклогептилбензамид: растворяют 2-хлор-4-цианобензойную кислоту (1,1 г, 6 ммоль) в безводном толуоле (20 мл) и тионилхлориде (15 мл). Перемешивают смесь в течение 1 ч при 90°С в атмосфере азота (гасят аликвоту метанолом и проводят количественное определение с помощью ВЭЖХ, чтобы убедиться, что исходное вещество прореагировало). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме с получением галогенангидрида в виде масла. Растворяют масло в диэтиловом эфире (40 мл), добавляют триэтиламин (0,84 мл, 6 ммоль) и циклогептиламин (0,77 мл, 6 ммоль). Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором №ьСО3 (20 мл). Экстрагируют смесь ЕЮАс (100 мл). Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном, с получением требуемого полупродукта (1,1 г, 66%). МС (Е8+) т/ζ: 277,2 (М+Н)+.
4-трет-Бутоксикарбониламинометил-2-хлор-№циклогептилбензамид: растворяют 2-хлор-4-цианоΝ-циклогептилбензамид (460 мг, 1,7 ммоль) в метаноле (15 мл). Охлаждают раствор до 0°С в атмосфере азота и добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (726 мг, 3,3 ммоль) и гексагидрат хлорида никеля (II) (40 мг, 0,17 ммоль). Затем добавляют боргидрид натрия (360 мг, 9,5 ммоль) порциями в течение 30 мин. Перемешивают при 0°С, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч, затем концентрируют смесь в вакууме. Остаток разбавляют ЕЮАс (100 мл) и промывают насыщенным водным раствором NаНСО3 (40 мл). Экстрагируют водную фракцию ЕЮАс (3x40 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя ЕЮАс, с получением требуемого полупродукта (627 мг, 99%). МС (Е8+) т/ζ: 381,3 (М+Н)+.
4-Аминометил-2-хлор-№циклогептилбензамид: Растворяют 4-трет-бутоксикарбониламинометил-2хлор-№циклогептилбензамид (624 мг, 1,6 ммоль) в дихлорметане (30 мл) затем добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл). Перемешивают раствор при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч. Концентрируют смесь в вакууме. Неочищенную смесь очищают 8СХ хроматографией с получением требуемого полупродукта (395 мг, 85%). МС (Е8+) т/ζ: 281,2 (М+Н)+.
Подготовительный пример 276. 4-Аминометил-№циклогептил-2-метилбензамид
4-Циано-№циклогептил-2-метилбензамид: добавляют циклогептиламин (0,83 мл, 6,5 ммоль), НОВТ (838 мг, 6,2 ммоль), ЕЭС (1,2 г, 6,2 ммоль) и диизопропилэтиламин (3,2 мл, 18,6 ммоль) к раствору 4циано-2-метилбензойной кислоты (1 г, 6,2 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Перемешивают смесь в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь промывают водой (20 мл), разделяют слои и концентрируют органическую фракцию в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (градиент от 19:1 до 3:2), с получением требуемого полупродукта (830 мг, 52%). МС (Е8+) т/ζ: 257,3 (М+Н)+.
4-Аминометил-№циклогептил-2-метилбензамид: добавляют 4-циано-№циклогептил-2-метилбензамид (0,82 г, 3,2 ммоль), этанол (23 мл), воду (8 мл) и уксусную кислоту (1 мл) в сосуд для обработки под давлением. Нагревают сосуд до 50°С до растворения твердых веществ. Добавляют 10% Рά/С (тип Дегусса Е101, 250 мг) в атмосфере азота, затем в сосуд подают водород под давлением 55 фунт/дюйм2 при комнатной температуре. Перемешивают смесь в течение 40 мин. Фильтруют смесь через целит и осадок на фильтре промывают теплым этанолом (50 мл), затем дихлорметаном (100 мл) в атмосфере азота. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде соли уксусной кислоты. Очищают 8СХ хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (820 мг, 98%). МС (Е8+) т/ζ: 261,3 (М+Н)+.
Подготовительный пример 277. (Β)-4-Аминометил-2-фтор-N-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)бензамид
- 199 011011
(Я)-4-Циано-2-фтор-№(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)бензамид: добавляют (Я)-(2,2,2-трифтор-1метил) этиламин (0,909 г, 6,08 ммоль), НОВТ (0,82 г, 6,1 ммоль), диизопропилэтиламин (2,1 мл, 12 ммоль) и ЕЭС (1,17 г, 6,08 ммоль) к смеси 4-циано-2-фторбензойной кислоты (1,004 г, 6,08 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл) при комнатной температуре. Перемешивают в течение ночи и смесь распределяют между ЕЮАс (250 мл) и насыщенным водным раствором NаНСΟ3 (100 мл). Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/гексан (градиент от 1:1 до 1:0 в течение 71 мин; скорость потока 50 мл/мин), с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (0,985 г, 62%).
(Я)-4-Аминометил-2-фтор-№(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)бензамид: объединяют раствор (Я)-4циано-2-фтор-№(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)бензамида (0,904 г, 3,475 ммоль) в абсолютном этаноле (26 мл), воде (9,7 мл) и ледяной уксусной кислоте (1,2 мл) с 10% Рй/С (тип Дегусса Е101, 0,27 г, 0,13 ммоль) в атмосфере азота. Продувают смесь азотом и затем водородом. Перемешивают суспензию при комнатной температуре в атмосфере водорода при давлении 55 фунт/дюйм2 в течение 30 мин. Продувают реакционную смесь азотом и затем фильтруют суспензию через целит. Осадок на фильтре промывают этанолом (100 мл) и ТГФ (100 мл). Фильтрат концентрируют и очищают 8СХ хроматографией, элюируя дихлорметаном/метанол (1:1) для удаления примесей и затем смесью дихлорметан/2М аммиак в метаноле (1:1), для выделения продукта. Концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,86 г, 94%).
Подготовительный пример 278. 3-трет-Бутоксикарбонил-6-(4-карбокси-3-фторбензиламино)-7хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепин
Метил-4-аминометил-2-фторбензоат: объединяют раствор метил-4-циано-2-фторбензоата (1 г, 5,58 ммоль) в абсолютном этаноле (42 мл) и уксусную кислоту (1,9 мл) со смесью 10% Рй/С (тип Дегусса Е101, 0,17 г, 0,078 ммоль) и воды (15,6 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Продувают азотом и затем водородом при давлении 55 фунт/дюйм2 и перемешивают в течение 1 ч. Продувают реакционную смесь азотом, фильтруют через целит и осадок на фильтре промывают этанолом (100 мл), ТГФ (100 мл) и изопропанолом (100 мл). Концентрируют в вакууме и очищают 8СХ хроматографией, затем хроматографией на силикагеле (колонка 40 г Яей18ер®), элюируя смесью дихлорметан/2М аммиак в метаноле (градиент от 99:1 до 9:1 в течение 30 мин; 35 мл/мин), с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (0,602 г, 59%).
7-Хлор-6-(3-фтор-4-метоксикарбонилбензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й]азепин: применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 7хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (1,24 г, 2,91 ммоль) с метил-4-аминометил-2-фторбензоатом (1,065 г, 5,821 ммоль) с использованием трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (0,533 г, 0,582 ммоль), ВШАР (0,725 г, 1,16 ммоль) и карбоната цезия (3,32 г, 10,2 ммоль) в атмосфере азота в безводном толуоле (20 мл).
Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (градиент от 9:1 до 1:1 в течение 71 мин; 50 мл/мин), с получением требуемого полупродукта в виде желтого масла (1,3 г, 100%).
7-Хлор-6-(3-фтор-4-метоксикарбонилбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин: добавляют 1М водный раствор №ОН (2,8 мл, 2,8 ммоль) к раствору 7-хлор-6-(3-фтор-4-метоксикарбонилбензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (1,31 г, 2,86 ммоль) в 1,4диоксане (13,3 мл) и воде (2,6 мл) при 11 °С. Дают смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Концентрируют в вакууме и остаток распределяют между дихлорметаном (250 мл) и насыщенным водным раствором NаНСΟ3 (100 мл). Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта, который используют без дальнейшей очистки.
3-трет-Бутоксикарбонил-6-(4-карбокси-3 -фторбензиламино)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й] азепина: добавляют 1М водный раствор №ОН (5,7 мл, 5,7 ммоль) к смеси 7-хлор-6-(3-фтор-4метоксикарбонилбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (1,04 г, 2,86 ммоль) в 1,4-диоксане
- 200 011011 (13,3 мл) и воде (2,6 мл) при комнатной температуре. Нагревают смесь при 50°С, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Смесь охлаждают до 0°С, добавляют раствор ди-трет-бутилдикарбоната (0,62 г, 2,9 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и перемешивают при 0°С, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Концентрируют в вакууме, добавляют ЕЮАс (50 мл), 1н. водный раствор КН8О4 (5,7 мл, 5,7 ммоль) и воду (20 мл) до рН 1. Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (1,25 г, 98%), которое используют без дальнейшей очистки. МС (Е8+) т/ζ: 449,1 (М+Н)+.
Подготовительный пример 279. 5-Аминометил-2-циклогексиламинопиридин
6-Циклогексиламиноникотинонитрил: добавляют циклогексиламин (7,1 г, 72 ммоль) к смеси 6хлорникотинонитрила (1 г, 7,2 ммоль), карбоната калия (3 г, 21,7 ммоль) и безводного ДМФА (10 мл). Нагревают смесь в закупоренной колбе при 120°С, выдерживая при этой температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют смесью гексан/ЕЮАс (1:1, 100 мл) и промывают смесь 5% водным раствором хлорида натрия (3x30 мл). Органическую фракцию отделяют и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта (1,4 г, 97%). ГХ-МС т/ζ: 201 (М+).
5-Аминометил-2-циклогексиламинопиридин: помещают раствор 6-циклогексиламиноникотинонитрила (1,4 г, 7,1 ммоль) в метаноле (70 мл) и трифторуксусную кислоту (5 мл) в сосуд для обработки под давлением, содержащий 10% Ρά/С (тип Дегусса Е101, 600 мг). Подают в сосуд водород при давлении 40 фунт/дюйм2 и перемешивают в течение 2 ч. Фильтруют смесь через целит, промывают теплым этанолом и дихлорметаном. Фильтрат концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/2М аммиак в метаноле (градиент от 99:1 до 90:10), с получением указанного в заголовке соединения (920 мг, 54%). МС (Е8+) т/ζ: 206,1 (М+Н)+.
Подготовительный пример 280. Соединение подготовительного примера 280 может быть получено по способу, в существенной мере аналогичному подготовительному примеру 279, с использованием 6хлорникотинонитрила и циклогексилметиламина. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
ПОДГОТОВ имлькнй пример Структура Соединение Выход (%) МС (£8+) ш/ζ
280 5-Аминометил-2циклогексилметила минопиридин 95 220, 3 (М+Н) +
Подготовительный пример 281. 6-Бензиламидопиридин-3-илметиламин
6-Бензиламиноникотинонитрил: нагревают 6-хлорникотинонитрил (0,58 г, 4,2 ммоль) и бензиламин (4,6 мл, 42 ммоль) в безводном ДМФА (3 мл) при 120°С, выдерживая при этой температуре в течение 4,5 ч. Охлаждают до комнатной температуры. Разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс. Органическую фракцию промывают рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, последовательно элюируя смесями гексан/ЕЮАс (4:1, 2:1, 1:2), с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (840 мг, 96%). МС (Е8+) т/ζ: 210 (М+Н)+.
6-Бензиламинопиридин-3-илметиламин: энергично перемешивают 6-бензиламиноникотинонитрил (680 мг, 3,3 ммоль) и 10% Ρά/С (тип Дегусса Е101) в абсолютном этаноле (80 мл) в атмосфере водорода при 25 фунт/дюйм2 в течение 1 ч. Раствор фильтруют через целит и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, последовательно элюируя смесью 2М аммиак в метаноле/дихлорметан (4:96, 9:91), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (320 мг, 45%). МС (Е8+) т/ζ: 214 (М+Н)+.
Подготовительный пример 282. (±)-4-[1-(1,1,2,2,2-Пентафторэтил)этокси]бензиламин
- 201 011011
(±)-4-[1-(1,1,2,2,2-Пентафторэтил)этокси]бензонитрил: добавляют карбонат калия (27,4 г, 198 ммоль) к смеси 4-фторбензонитрила (8 г, 66 ммоль) и (±)-3,3,4,4,4-пентафтор-2-бутанола (17,2 г, 105 ммоль) в безводном ДМФА (60 мл). Нагревают смесь в закупоренной колбе до 130°С, в течение 4 ч выдерживают при этой температуре. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют смесью гексан/ЕЮАс (1:1, 350 мл) и промывают 5% водным раствором хлорида натрия (3x100 мл). Органическую фракцию отделяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта (17,1 г, 98%). ГХ-МС т/ζ: 432 (М+).
(±)-4-[1-(1,1,2,2,2-Пентафторэтил)этокси]бензиламин: добавляют (±)-4-[1-(1,1,2,2,2-пентафторэтил) этокси]бензонитрил (1 г, 3,8 ммоль) к суспензии литийалюминийгидрида (400 мг, 10 ммоль) в диэтиловом эфире (30 мл) при 0°С в атмосфере азота. Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 2 ч, затем последовательно гасят реакционную смесь водой (1 мл) и 5н. раствором гидроксида натрия (1 мл). Суспензию фильтруют через целит, фильтрат сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (990 мг, 98%). ГХ-МС т/ζ: 268 (М+).
Подготовительный пример 283. 4-[1-(1,1, 2,2,2-Пентафторэтил)этокси]бензиламин, изомер 2
Хиральный Хиральный
4-[1-(1,1,2,2,2-Пентафторэтил)этокси]бензонитрил, изомер 2. Разделяют (±)-4-[1-(1,1,2,2,2пентафторэтил)этокси] бензонитрил хиральной хроматографией с нормальной фазой (колонка СЫга1се1 01, 8x33 см, элюент: смесь гептан/3А-этанол 97:3, скорость потока 375 мл/мин). Собирают изомер, который элируется вторым, как требуемый полупродукт (11,3 г, 40% выход, 98,6% ее (колонка СЫга1се1 О1), 4,6x250 мм, элюент: смесь гептан/3А-этанол 97:3, скорость потока 1 мл/мин). ГХ-МС т/ζ: 265 (М+).
4-[1-(1,1,2,2,2-Пентафторэтил)этокси]бензиламин, изомер 2: восстанавливают 4-[1-(1,1,2,2,2пентафторэтил)этокси]бензонитрил, изомер 2 (11,4 г, 43 ммоль), с использованием общей методики 6-4, с получением указанного в заголовке соединения (11,38 г, 98%). ГХ-МС т/ζ: 268 (М3).
Подготовительный пример 284. 4-[1-(1,1,2,2,2-Пентафторэтил)этокси]бензиламин, изомер 1
4-[1-(1,1,2,2,2-Пентафторэтил) этокси] бензонитрил, изомер 1: разделяют (±)-4-[1-(1,1,2,2,2пентафторэтил)этокси] бензонитрил хиральной хроматографией с нормальной фазой (колонка СЫга1се1 О1, 8x33 см, элюент: смесь гептан/3А-этанол 97:3, скорость потока 375 мл/мин). Собирают изомер, который элируется первым, как требуемый полупродукт (4,5 г, 33% выход, 99,3% ее (СЫга1се1 О1), 4,6x250 мм, элюент: гептан/3А-этанол 97:3, 1 мл/мин). ГХ-МС т/ζ: 265 (М+).
4-[1-(1,1,2,2,2-Пентафторэтил)этокси]бензиламин, изомер 1: восстанавливают 4-[1-(1,1,2,2,2пентафторэтил)этокси]бензонитрил, изомер 1 (4,5 г, 17 ммоль), с использованием общей методики 6-4, с получением указанного в заголовке соединения (4,3 г, 94%). ГХ-МС т/ζ: 268 (М).
Подготовительный пример 285. (±)-2-Аминометил-5-[1-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)этокси]пиридин
5-Хлорпиридин-2-карбонитрил: суспендируют 2,5-дихлорпиридин (6 г, 40,5 ммоль), цианид цинка (2,9 г, 24,7 ммоль), цинковую пыль (116 мг, 1,8 ммоль) и комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен] дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (720 мг, 0,98 ммоль) в безводном ДМФА (40 мл). Смесь кипятят с
- 202 011011 обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют Е!ОАс (300 мл), промывают водным 10% раствором хлорида натрия (3x75 мл). Собирают органическую фракцию, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (градиент от 9:1 до 1:1), с получением требуемого полупродукта (2,6 г, 46%). ГХ-МС т/ζ: 138 (М+).
(±)-4-[1-(1,1,2,2,2-Пентафторэтил) этокси]пиридин-2-карбонитрил: медленно добавляют (±)-3,3,4, 4,4-пентафтор-2-бутанол (710 мг, 4,3 ммоль) к суспензии гидрида натрия (104 мг, 1,2 экв., 60% в минеральном масле, промывают гексаном) в гексаметилфосфорамиде (2 мл) в атмосфере азота при 0°С. Дают суспензии нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 5 мин. Добавляют 5хлорпиридин-2-карбонитрил (300 мг, 2,2 ммоль), затем смесь нагревают в закупоренной колбе при 130°С, выдерживая при этой температуре в течение 4 ч (реакцию контролируют с помощью ГХ/МС). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, доводят рН смеси до 9 насыщенным водным раствором Ыа2СО3, затем экстрагируют диэтиловым эфиром (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (градиент от 19:1 до 7:3), с получением требуемого полупродукта (380 мг, 66%). ГХ-МС т/ζ: 266 (М').
(±)-2-Аминометил-5-[1-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)этокси]пиридин: добавляют (±)-4-[1-(1,1,2,2,2пентафторэтил)этокси]пиридин-2-карбонитрил (280 мг, 1 ммоль), 10% Рб/С (тип Дегусса Е101, 100 мг), метанол (20 мл) и трифторуксусную кислоту (3 мл) в сосуд для обработки под давлением. Подают в сосуд водород под давлением 40 фунт/дюйм2 и перемешивают смесь в течение 1 ч (реакционную смесь контролируют с помощью ТСХ). Фильтруют смесь через целит и осадок на фильтре промывают теплым этанолом, затем дихлорметаном в атмосфере азота. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением неочищенного продукта в виде соли трифторуксусной кислоты. Свободное основание получают с помощью 8СХ хроматографии, затем очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/2М аммиак в метаноле (20:1), с получением указанного в заголовке соединения (172 мг, 61%). ГХМС т/ζ: 270 (М+).
Подготовительный пример 286. Гидрохлорид 4-(1-метилциклогексилметокси)бензиламина
4-(1-Метилциклогексилметокси)бензамид: добавляют каплю безводного ДМФА к смеси 4-(1метилциклогексилметокси) бензойной кислоты (получена согласно методике, описанной в СНст. РНагт. Ви11. 1982, 30, 3601-3616) (1 г, 4,03 ммоль) и тионилхлорида (3,5 мл) при комнатной температуре. Перемешивают смесь в течение 1,5 ч и затем удаляют избыток тионилхлорида в вакууме. Помещают неочищенный галогенангидрид в безводный ТГФ (10 мл) и добавляют полученный раствор к холодному концентрированному раствору ЫН4ОН (50 мл). Перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре и концентрируют в вакууме. Образовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием и сушат в вакууме с получением требуемого полупродукта (0,94 г, 94%). МС (Е8+) т/ζ: 248 (М+Н)+.
Гидрохлорид 4-(1-метилциклогексилметокси)бензиламина: по каплям в течение 45 мин добавляют раствор 4-(1-метилциклогексилметокси)бензамида (6,82 г, 27,6 ммоль) в безводном ТГФ (75 мл) к суспензии литийалюминийгидрида (1,57 г, 41,3 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) при комнатной температуре. По окончании добавления смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5,5 ч. Охлаждают реакционную смесь на ледяной бане и последовательно гасят водой (1,6 мл), 5н. водным раствором ЫаОН (1,6 мл) и водой (4,8 мл). Перемешивают полученную суспензию в течение 1 ч и удаляют образовавшееся твердое вещество фильтрованием через целит, элюируя ТГФ. Сушат фильтрат над Ыа28О4 и раствор обрабатывают избытком хлористого водорода в диэтиловом эфире. Концентрируют смесь в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (6,68 г, 90%). МС (Е8+) т/ζ: 233 (М+Н)+.
Подготовительный пример 287. 4-Циклопентилоксибензиламин
4-Циклопентилоксибензонитрил: суспендируют гидрид натрия (336 мг, 2,8 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле) в безводном 1,4-диоксане (10 мл) в атмосфере азота. Добавляют циклопентанол (620 мг, 7,2 ммоль) и перемешивают полученный раствор в течение 30 мин. Предварительно полученный раствор (3,35 мл, 2,4 ммоль) добавляют к чистому 4-фторбензонитрилу (240 мг, 2 ммоль) в пробирке для обработки микроволнами и нагревают смесь в закупоренном сосуде при 100°С, выдерживая при этой
- 203 011011 температуре в течение 30 мин. Охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью изогексан/Е1ОАс (градиент от 95:5 до 1:1), с получением требуемого полупродукта (300 мг, 80%).
ГХ-МС т/ζ: 187 (М').
4-Циклопентилоксибензиламин: добавляют 1М раствор комплекса ВН3-ТГФ в ТГФ (4,8 мл, 4,8 ммоль) к чистому 4-циклопентилоксибензонитрилу (300 мг, 1,6 ммоль), перемешивают смесь в течение 3 ч при комнатной температуре и затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Охлаждают до комнатной температуры, выливают реакционную смесь в 2н. водный НС1 (10 мл) и перемешивают смесь в течение 1 ч при комнатной температуре, затем концентрируют в вакууме. Растворяют неочищенную смесь в метаноле и фильтруют через 8СХ колонку, элюируя метанолом и далее 3М аммиаком в метаноле, с получением указанного в заголовке соединения (223 мг, 73%).
Подготовительные примеры 288-292.
Соединения подготовительных примеров 288-292 могут быть получены по способу, в существенной мере аналогичному подготовительному примеру 287, с использованием подходящих спиртов. Для подготовительных примеров 288, 290 и 291 использовали бис(триметилсилил)амид натрия (1,2 экв., 2М раствор в ТГФ) в качестве основания для первой стадии. Значения общего выхода и данные МС (Е1) приведены в таблице ниже.
Подгот ожирел ьный пример Структура Соединение Выход (%) МС (ΕΙ) т/ζ
288 4- Циклогексилоксибензила мин 52 205 (М+)
289 4-(Тетрагидропиран-4илокси)бензиламин 42 207 (М+)
290 г 3-(4- Аминометилфенокси)- 2,2-диметилпропан-1-ол 38 209 (М+)
291 (±)-4-(3,3- Диметилциклогексилокси )бензиламин 37 233 (М+)
292 2 З-хлор-4циклопентилоксибензила мин 42 225 (М+)
Подготовительный пример 293. 5-Аминометил-2-(3,3-диметилбутокси)пиридин
6-(3,3-Диметилбутокси)никотинонитрил: добавляют бис(триметилсилил) амид натрия (3,95 мл, 7,9 ммоль, 2М раствор в ТГФ) к раствору 3,3-диметилбутан-1-ола (960 мкл, 7,9 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл). Перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем добавляют раствор 6-хлорникотинонитрила (1 г, 7,2 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл). Перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем гасят реакционную смесь насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (100 мл). Экстрагируют водную фракцию дихлорметаном (3x100 мл), органическую фракцию промывают рассолом (100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде твердого вещества желтого цвета (1,4 г, 94%). ГХ-МС т/ζ: 204 (М+).
5-Аминометил-2-(3,3-диметилбутокси)пиридин: растворяют 6-(3,3-диметилбутокси) никотинонитрил (1,4 г, 6,86 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) в атмосфере азота и добавляют 1М раствор комплекса ВН3-ТГФ в ТГФ (20,6 мл, 20,6 ммоль). Перемешивают смесь в течение ночи в атмосфере азота и затем
- 204 011011 осторожно выливают реакционную смесь в 5н. водный НС1 (20 мл). Перемешивают полученную суспензию в течение 6 ч при комнатной температуре. Затем подщелачивают добавлением 2н. водного раствора №ОН (50 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Переносят полученное масло в метанол и фильтруют через колонку 8СХ, элюируя метанолом и затем 3М аммиаком в метаноле. Концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (754 г, 50%). ГХ-МС т/ζ: 208 (М*).
Подготовительный пример 294. 3,3-Диметилбутантиол
α
ан
В четырех отдельных пробирках для обработки микроволнами добавляют тиомочевину (630 мг, 8,3 ммоль) к раствору 1-хлор-3,3-диметилбутана (0,5 г, 4,4 ммоль) в этаноле (5 мл) и нагревают в закупоренной пробирке в микроволновом реакторе при 150 Вт до 100°С, выдерживая при этой температуре в течение 4 ч. Охлаждают до комнатной температуры, затем дают стоять в течение трех дней. Объединяют реакционные смеси и концентрируют в вакууме с получением белого твердого вещества. Добавляют 2М водный раствор №1ОН (50 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Охлаждают до комнатной температуры, затем подкисляют до рН 2 5М водным НС1 (20 мл). Экстрагируют в диэтиловый эфир (50 мл), промывают рассолом (30 мл), затем сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (2 г, 100%).
Подготовительный пример 295. 5-Аминометил-2-трет-бутилтиопиридин
6-(трет-Бутилтио) никотинонитрил: добавляют этоксид натрия (12 мл, 21% мас./об. в этаноле, 36 ммоль) к раствору 2-метил-2-пропантиола (4,06 мл, 36 ммоль) в безводном этаноле (90 мл) при 0°С в атмосфере азота. Перемешивают раствор и дают нагреться до комнатной температуры в течение 30 мин. Добавляют 6-хлорникотинонитрил (5 г, 36 ммоль), затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Охлаждают до комнатной температуры, добавляют насыщенный водный раствор NаНСОз и концентрируют в вакууме. Экстрагируют ЕЮАс или дихлорметаном и промывают рассолом. Сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде оранжевых кристаллов (6,31 г, 91%). МС (Е8+) т/ζ: 193 (М+Н)+.
5-Аминометил-2-трет-бутилтиопиридин: применяют способ, аналогично общей методике 6-5, для осуществления взаимодействия 6-(трет-бутилтио) никотинонитрила (4,4 г, 22,7 ммоль) в безводном ТГФ (25 мл) с 1М раствором комплекса ВН3-ТГФ в ТГФ (25 мл, 25 ммоль). Осторожно добавляют 5М водный НС1 (10 мл) и перемешивают смесь в течение ночи при комнатной температуре. Экстрагируют ЕЮАс, промывают рассолом, сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме с получением оранжевого твердого вещества. Растворяют неочищенную смесь в метаноле и фильтруют через колонку 8СХ, элюируя метанолом и далее 3М аммиаком в метаноле, с получением указанного в заголовке соединения (2,74 г, 61%). МС (Е8+) т/ζ: 197 (М+Н)+.
Подготовительные примеры 296-303.
Соединения подготовительных примеров 296-303 могут быть получены по способу, в существенной мере аналогичному подготовительному примеру 295, с использованием подходящего тиола и 6хлорникотинонитрила (подготовительные примеры 296-298) или подходящего арилфторида (подготовительные примеры 299-303). Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Подгото витвльн ый пример Структура Соединение Выход (%> МС (Е5+) т/ζ
296 5-Аминометил-2-(3,3диметилбутилтио)пиридин 5 225 (М+Н)*
- 205 011011
297 5’Аминоме|гил-*2циклогексил тиопиридин 47 223 (М+Н)*
298 5~Аминометил~2циклопен тил тиопиридин 63 209 (М+Н)4
299 4- Циклогексилтиобензиламин 30 205 (М+НМНэ)*
300 4- Циклогексилме тил тио бен зи ламин 30 219 (М+НΝΗ3)4
301 4-трет-Бутилтио-3хлорбензиламин 52 213 (М+НΝΗ3) +
302 у 4-Циклогексилметилтио-3хлорбензиламин 31 253 (М+Н- ΝΗ3)4
303 4Циклопентилтиобе н зиламин 61 208 (М+Н)+
Подготовительный пример 304. 5-Аминометил-2-этоксипиридин
6-(Этокси)никотинонитрил: добавляют этоксид натрия (1,6 мл, 21% мас./об. в этаноле, 4,8 ммоль) к раствору 6-хлорникотинонитрила (612 мг, 4,41 ммоль) в безводном этаноле (15 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи в атмосфере азота. Концентрируют в вакууме и остаток растворяют в дихлорметане. Промывают насыщенным водным раствором №1НСО3. сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде не совсем белого твердого вещества (545 мг, 83%).
5-Аминометил-2-этоксипиридин: добавляют 1М раствор комплекса ВН3-ТГФ в ТГФ (7 мл, 7 ммоль) к раствору 6-(этокси)никотинонитрила (911 мг, 4,41 ммоль) в безводном ТГФ (7 мл) и перемешивают смесь в течение ночи при кипячении с обратным холодильником. Добавляют вторую аликвоту 1М раствора комплекса ВН3-ТГФ в ТГФ (7 мл, 7 ммоль) и перемешивают смесь в течение ночи при кипячении с обратным холодильником. Осторожно добавляют 5н. водный НС1 (10 мл) и перемешивают смесь в течение ночи при комнатной температуре. Концентрируют в вакууме, затем растворяют неочищенную смесь в метаноле и фильтруют через колонку 8СХ, элюируя метанолом и далее 3М аммиаком в метаноле, с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 40%). МС (Е8+) т/ζ: 153 (М+Н)+.
Подготовительный пример 305. 4-Этокси-3-хлорбензиламин
Соединение подготовительного примера 305 может быть получено по способу, в существенной мере аналогичному подготовительному примеру 304, с использованием подходящего арилфторида (выход 38%, МС (Е8+) т/ζ 169 (М111-ΝΙ13)).
Подготовительный пример 306. 4-(Тетрагидропиран-4-илоксиметил)бензиламин
Асм ст бензиламин Ну·
4-(Тетрагидропиран-4-илоксиметил)бензонитрил: добавляют бис(триметилсилил)амид натрия (2,8 мл, 5,61 ммоль, 2М раствор в ТГФ) к раствору тетрагидропиран-4-ола (572 мг, 5,61 ммоль) в безводном
- 206 011011
ТГФ (20 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Добавляют раствор 4-бромметилбензонитрила (1 г, 5,1 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) и перемешивают полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Концентрируют в вакууме и неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/ΕΐОΑс (градиент от 98:2 до 1:1), с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (845 мг, 76%). ГХ-МС т/ζ: 217 (М).
4-(Тетрагидропиран-4-илоксиметил)бензиламин: применяют способ, аналогично общей методике 65, для восстановления 4-(тетрагидропиран-4-илоксиметил)бензонитрила (845 мг, 4 ммоль). Кипятят с обратным холодильником в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (812 мг, 91%). МС (Ε8+) т/ζ: 222,2 (М+Н)+.
Подготовительные примеры 307-309. Соединения подготовительных примеров 307-309 могут быть получены по способу, в существенной мере аналогичному подготовительному примеру 306, с использованием 4-бромметилбензонитрила и подходящего спирта. Значения общего выхода и данные МС (Ε8+) приведены в таблице ниже.
Подготов ительный пример Структура Соединение Выход (%> МС (Е8+} ш/ζ
307 т 4-трет- Бутоксиметилбензиламин 22 194 (М+Н)+
308 4- Циклопен тилоксиметилбен з иламин 72 206 (М+Н)+
309 4- Циклогексилоксиметилбенз иламин 58 220 (М+Н)*
Подготовительный пример 310. 4-(2,2-Диметилпропоксиметил)бензиламин г''®1’
4-(2,2-Диметилпропоксиметил) бензонитрил: добавляют бис(триметилсилил)амид натрия (3 мл, 6 ммоль, 2М раствор в ТГФ) к раствору 2,2-диметил-1-пропанола (528 мг, 6 ммоль) в безводном 1,4диоксане. Перемешивают до тех пор, пока суспензия становится гомогенной. Затем добавляют раствор 4цианобензилбромида (980 мг, 5 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (3 мл). Нагревают смесь в микроволновой печи до 100°С, выдерживая при этой температуре в течение 30 мин. Охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (50 мл) и экстрагируют ΕΐОΑс (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью изогексан/ΕΐОΑс (градиент от 95:5 до 1:1), с получением требуемого полупродукта (811 мг, 80%).
4-(2,2-Диметилпропоксиметил)бензиламин: добавляют 1М комплекс ВН3-ТГФ в ТГФ (16 мл, 16 ммоль) к чистому 4-(2,2-диметилпропоксиметил)бензонитрилу (3,043 г, 15 ммоль) и перемешивают смесь в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют метанол и перемешивают до прекращения выделения водорода. Концентрируют раствор в вакууме. Растворяют неочищенную смесь в метаноле и фильтруют через колонку 8СХ, элюируя метанолом и далее 3М аммиаком в метаноле. Концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (3 г, 96%).
Подготовительный пример 311. 4-Циклогептилоксибензиламин
4-Циклогептилоксибензонитрил: В атмосфере азота добавляют 4-гидроксибензонитрил (4 г, 33,5 ммоль), циклогептанол (2,55 г, 22,3 ммоль), три-п-бутилфосфин (8,25 мл, 33,5 ммоль) и азодикарбоксилатдипиперидин (8,45 г, 33,5 ммоль) к безводному ТГФ (60 мл) при 0°С. Перемешивают смесь при 0°С, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 12 ч. Разбавляют ΕΐОΑс (50 мл) и водой (50 мл). Слои разделяют и водную фракцию экстрагируют ΕΐОΑс (4x30 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (30 мл) и рассолом (20 мл). Сушат над
- 207 011011
Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле (колонка 120 г КеФ8ер), элюируя смесью гексан/Е!ОАс (градиент от 1:0 до 1:1 в течение 1,25 час-скорость потока 80 мл/мин), с получением требуемого полупродукта в виде бесцветного масла (2,77 г, 58%). МС (АРП) т/ζ: 216 (М+Н)+.
4-Циклогептилоксибензиламин: растворяют 4-циклогептилоксибензонитрил (2 г, 9,29 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют борандиметилсульфидный комплекс (2,8 мл, 27,9 ммоль, 10-12М раствор), перемешивают при 0°С, выдерживая при этой температуре в течение 0,5 ч, и затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждают до 0°С, добавляют метанол (5 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Добавляют 2М водный НС1 (15 мл) и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Концентрируют смесь в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле (колонка 45 г КеФ8ер), элюируя с градиентом дихлорметана в смеси хлороформ/метанол/ концентрированный раствор гидроксида аммония (80:18:2) в течение 30 мин (80 мл/мин), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,87 г, 97%). МС (АРО) т/ζ: 220 (М+Н)+.
Подготовительный пример 312. 4-Циклогептилгиобензиламин
Метил 4-циклогептилтиобензоат: в атмосфере азота добавляют метил-4-меркаптобензоат (2,5 г, 15 ммоль), циклогептанол (2,55 г, 22,3 ммоль), три-н-бутилфосфин (5,26 г, 26 ммоль) и дипиперидиназодикарбоксилат (6,56 г, 26 ммоль) к безводному ТГФ (50 мл) при 0°С. Перемешивают смесь при 0°С, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 12 ч. Разбавляют Е!ОАс (50 мл) и водой (50 мл), водную фракцию экстрагируют Е!ОАс (4x30 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (30 мл) и рассолом (20 мл). Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле (колонка 120 г КеФ8ер), элюируя смесью гексан/Е!ОАс (градиент от 1:0 до 1:1 в течение 1,25 ч; скорость потока 80 мл/мин), с получением требуемого полупродукта в виде бесцветного масла (1,12 г, 40%). МС (АРСТ) т/ζ: 265 (М+Н)+.
4-Циклогелтилтиобензойная кислота: добавляют метил-4-циклогептилтиобензоат (1,1 г, 4,16 ммоль) и гидроксид натрия (500 мг, 12,5 ммоль) к метанолу (20 мл) и перемешивают в течение ночи. Добавляют 2М водный НС1 (20 мл) и водную фракцию экстрагируют дихлорметаом. Объединенные органические экстракты промывают водой (20 мл) и рассолом (20 мл). Сушат органический раствор над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде белого твердого вещества (984 мг, 94%). МС (АРО) т/ζ: 251 (М+Н)+.
4-Циклогептилтиобензамид: добавляют тионилхлорид (1,35 мл, 18,4 ммоль) к смеси 4циклогептилтиобензойной кислоты (984 мг, 3,93 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при 0°С. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане (20 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют триэтиламин (1,1 мл, 7,86 ммоль) и пропускают через раствор газообразный аммиак. Нагревают смесь до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Разбавляют водой (20 мл) и водную фракцию экстрагируют дихлорметаном (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (20 мл). Сушат органический раствор над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде не совсем белого твердого вещества (976 мг, 99%). МС (АРО) т/ζ: 250 (М+Н)+.
4-Циклогептилтиобензиламин: в атмосфере азота добавляют 4-циклогептилтиобензамид (976 мг, 3,91 ммоль) к суспензии литийалюминийгидрида (0,398 мг, 11,7 ммоль) в безводном ТГФ (25 мл) при 0°С. Нагревают смесь в течение 1 ч. Смесь охлаждают до 0°С и добавляют диэтиловый эфир (50 мл). Осторожно добавляют воду (0,4 мл), 3М водный раствор ЫаОН (0,4 мл) и воду (1,2 мл). Твердый остаток отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле (колонка 45 г КеФ8ер), элюируя с градиентом дихлорметана в смеси хлороформ/метанол/концентрированный раствор гидроксида аммония (80:18:2) в течение 45 мин (80 мл/мин), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (530 мг, 57%).
МС (Е8+) т/ζ: 236 (М+Н)+.
Подготовительный пример 313. Гидрохлорид 4-циклогексилметилбензиламина
- 208 011011
4-(Циклогексилгидроксиметил)бензонитрил: Растворяют 4-формилбензонитрил (5 г, 38,1 ммоль) в безводном толуоле (50 мл). Добавляют хлордициклогексилборан (39 мл, 39 ммоль, 1М раствор в гексане) и 2,6-лутидин (4,25 мл, 39 ммоль) и перемешивают смесь в течение ночи при комнатной температуре. Охлаждают до 0°С, добавляют водный пероксид водорода (5,4 мл, 48 ммоль, 30%) и ЗМ водный раствор №1ОН (16 мл, 48 ммоль) и перемешивают в течение 15 мин. Добавляют ЕЮАс и водную фракцию экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и рассолом. Органический раствор сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле (колонка 45 г Веб18ер), элюируя смесью гексан/ЕЮАс (градиент от 1:0 до 1:1 в течение 60 мин; скорость потока 80 мл/мин), с получением требуемого полупродукта в виде прозрачного масла (2,3 г, 23%). МС (АРС1) т/ζ: 197 (М-Н2О)+.
4-(Циклогексилметансульфонилоксиметил)бензонитрил: растворяют 4-(циклогексилгидроксиметил)бензонитрил (1 г, 4,66 ммоль) и триэтиламин (1,3 мл, 9,3 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Смесь охлаждают до 0°С, добавляют метансульфонилхлорид (1,49 мл, 5,34 ммоль) и перемешивают раствор в течение 2 ч при 0°С. Добавляют воду (10 мл) и насыщенный водный раствор NаНСО3 (10 мл). Слои разделяют и снова экстрагируют водную фракцию дихлорметаном (3x20 мл). Органические фракции объединяют, промывают водой (20 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде желтого масла (1,29 г, 94%). МС (АРС1) т/ζ: 294 (М+Н)+.
Гидрохлорид 4-циклогексилметилбензиламина: растворяют 4-(циклогексилметансульфонилоксиметил) бензонитрил (1,36 г, 4,64 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) и охлаждают раствор до 0°С. Добавляют литийалюминийгидрид (528 мг, 13,9 ммоль) и перемешивают смесь при 0°С, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь охлаждают до 0°С и осторожно добавляют воду (0,5 мл), 3М водный раствор №ОН (0,55 мл) и воду (1,5 мл). Отфильтровывают твердый остаток и фильтрат концентрируют в вакууме. Растворяют неочищенную смесь в диэтиловом эфире и пропускают хлористый водород до образования белого осадка. Фильтруют и сушат твердое вещество в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (420 мг, 44%). МС (АРС1) т/ζ: 204 (М+Н)+.
Подготовительный пример 314. 4-(2-Метилбутил)бензиламин
4-(1-Гидрокси-2-метилбутил)-1-бромбензол: при перемешивании медленно добавляют раствор 2бромбутана (4,8 г, 35 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) к смеси магния (980 мг, 37 ммоль) и безводного ТГФ (10 мл) в атмосфере азота. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 4-бромбензальдегид (5,36 г, 29 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин охлаждают смесь на ледяной бане и подкисляют 3н. водным НС1 (50 мл). Разбавляют смесь водой и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывают водой и рассолом. Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (1:0, 20:1 и 1:1), с получением требуемого полупродукта в виде прозрачного масла (2 г, 28%). МС (АРС1) т/ζ: 243 (М+Н)+.
4-(1-Гидрокси-2-метилбутил) бензонитрил: добавляют 4-(1-гидрокси-2-метилбутил)-1-бромбензол (1,9 г, 7,8 ммоль), цианид цинка (1,82 г, 15,6 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (260 мг, 0,22 ммоль) к безводному ДМФА (40 мл) в атмосфере азота. Нагревают смесь при 90°С, выдерживая при этой температуре в течение 12 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и дважды экстрагируют водную фракцию дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывают водой и рассолом. Сушат органический раствор над №ь8О+ фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (1:0 и 20:1), с получением требуемого полупродукта (1,2 г, 75%). МС (АРС1) т/ζ: 190 (М+Н)+.
4-(1-Метансульфонилокси-2-метилбутил)бензонитрил: добавляют метансульфонилхлорид (540 мг, 4,72 ммоль) к раствору 4-(1-гидрокси-2-метилбутил)бензонитрила (800 мг, 4,23 ммоль) и триэтиламин (0,88 мл, 6,35 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С. Нагревают смесь до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Разбавляют смесь водой и дихлорметаном. Экстрагируют водную фракцию дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывают водой. Сушат органический раствор над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде прозрачного масла (1,38 г), которое используют без дальнейшей очистки. МС (АРС1) т/ζ: 268 (М+Н)+.
4-(2-Метилбутил)бензиламин: в атмосфере азота добавляют смесь 4-(1-метансульфонилокси-2метилбутил)бензонитрила (1,3 г, 4,9 ммоль) и диэтилового эфира (5 мл) к суспензии литийалюминийгидрида (820 мг, 19,5 ммоль) в диэтиловом эфире (25 мл) при 0°С. Кипятят смесь с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют воду (0,9 мл), 15% водный раствор
- 209 011011
ЫаОН (0,9 мл) и воду (2,8 мл). Помещают смесь на колонку с силикагелем, элюируя дихлорметаном и смесью 5:1 дихлорметан в смеси хлороформ/метанол/насыщенный раствор гидроксида аммония (80:18:2), с получением указанного в заголовке соединения (450 мг, 52%). МС (Е8+) т/ζ: 178 (М+Н)+.
Подготовительный пример 315. 4-(3,3-Диметилбутил)бензиламин
4-(3,3-Диметилбут-1-инил)бензонитрил. Растворяют 4-бромбензонитрил (3 г, 16,48 ммоль) в безводном ДМФА (30 мл) в закупоренной пробирке. Дегазируют раствор, продувают азотом и добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (453 мг, 0,49 ммоль), йодид меди (I) (188 мг, 0,99 ммоль), трифенилфосфин (1,08 г, 4,12 ммоль), триэтиламин (10 мл) и 3,3-диметилбутин (6,1 мл, 49,44 ммоль). Нагревают смесь до 90°С, выдерживая при этой температуре в течение ночи. Охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и дважды экстрагируют водную фракцию ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном и смесью гексан/этилацетат (19:1, 9:1), с получением требуемого полупродукта в виде твердого вещества (2,75 г, 92%).
М-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(3,3-диметилбутил)бензиламин: растворяют 4-(3,3-диметилбут-1-инил) бензонитрил (0,85 г, 4,64 ммоль) в метаноле (50 мл). Добавляют 10% Р4/С (тип Дегусса Е101, 0,68 г) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,21 г, 5,57 ммоль). Подают смесь на гидрогенизацию при атмосферном давлении (баллон) в течение 6 ч. Отфильтровывают катализатор через целит и фильтрат концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном и смесью гексан/этилацетат (9:1, 4:1), с получением требуемого полупродукта в виде масла (1,25 г, 93%). МС (Е8+) т/ζ: 314 (М+Ыа)+.
4-(3,3-Диметилбутил)бензиламин: при перемешивании добавляют 4н. хлористый водород в диоксане (15 мл) к раствору Ы-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3,3-диметилбутил)бензиламина (1,25 г, 4,29 ммоль) в метаноле (20 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Концентрируют в вакууме и промывают твердое вещество диэтиловым эфиром. Суспендируют твердое вещество в дихлорметане и насыщенном водном растворе №1НСО3 и перемешивают до тех, пока обе фракции станут прозрачными (15 мин). Дважды экстрагируют водную фракцию дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (0,654 г, 80%), которое используют без дальнейшей очистки. МС (Е8+) т/ζ: 192 (М+Н)+.
Подготовительный пример 316. 3-Аминометил-6-(3,3-диметилбутил)пиридин
Указанное в заголовке соединение может быть получено по способу, в существенной мере аналогичному подготовительному примеру 315, с использованием 6-бромникотинонитрила (45% выход, МС (Е8+) т/ζ 193 (М+Н)+).
Подготовительный пример 317. 3-Аминометил-6-циклогексилметилпиридин
3-трет-Бутоксикарбониламинометил-6-циклогексилметилпиридин: растворяют 2-бром-5-третбутоксикарбониламинометилпиридин (500 мг, 1,74 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) в закупоренной пробирке. Дегазируют раствор, продувают азотом и добавляют 1,1'-[бис(дифенилфосфин)ферроцен]дихлорпалладий (II) (127 мг, 0,174 ммоль) и 0,5М раствор бромида циклогексилметилцинка в ТГФ (10,4 мл, 5,22 ммоль). Нагревают смесь при 60°С в течение ночи. Охлаждают до комнатной температуры и разбавляют реакционную смесь ЕЮАс. Добавляют воду и отфильтровывают осадок с использованием целита. Органическую фракцию сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном и смесью гексан/этилацетат (4:1, 3:2), с получением требуемого полупродукта в виде масла (359 мг, 68%). МС (Е8+) т/ζ: 305 (М+Н)+.
3-Аминометил-6-циклогексилметилпиридин: добавляют 4н. хлористый водород в диоксане (10 мл)
- 210 011011 к раствору 3-трет-бутоксикарбониламинометил-6-циклогексилметилпиридина (345 мг. 1.13 ммоль) в ЕЮАс (10 мл) и перемешивают в течение ночи. Концентрируют в вакууме. полученное твердое вещество суспендируют в диэтиловом эфире и добавляют гексан. Фильтруют и промывают твердое вещество гексаном. Твердое вещество суспендируют в дихлорметане. добавляют насыщенный водный раствор NаНСО3 и перемешивают до тех. пока обе фракции станут прозрачными (15 мин). Дважды экстрагируют водную фракцию дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушат над Мд8О4. фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (205 мг. 97%). которое используют без дальнейшей очистки. МС (Е8+) т/ζ: 205 (М+Н)+.
Подготовительный пример 318. 2-Аминометил-5-(3.3-диметилбутил)пиридин
5-(3.3-Диметилбут-1-инил)-2-цианопиридин: растворяют 5-бром-2-цианопиридин (316 мг. 1.72 ммоль) в безводном ДМФА (7 мл) в закупоренной пробирке. Дегазируют раствор. продувают азотом и добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (47 мг. 0.05 ммоль). йодид меди (I) (20 мг. 0.1 ммоль). трифенилфосфин (113 мг. 0.43 ммоль). триэтиламин (2 мл) и 3.3-диметилбутин (0.64 мл. 5.16 ммоль). Нагревают смесь до 90°С. выдерживают при этой температуре в течение ночи. Охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду и дважды экстрагируют водную фракцию с ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат над Мд8О4. фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле. элюируя гексаном и смесью гексан/этилацетат (19:1). с получением требуемого полупродукта в виде твердого вещества (310 мг. 97%).
2-Аминометил-5-(3.3-диметилбутил)пиридин: растворяют 5-(3.3 -диметилбут-1-инил)-2- цианопиридин (255 мг. 1.5 ммоль) в метаноле (15 мл). Добавляют 10% Рά/С (тип Дегусса Е101. 230 мг) и подают смесь на гидрогенизацию при атмосферном давлении (баллон) в течение ночи. Катализатор отфильтровывают через целит и фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (231 мг. 87%). которое используют без дальнейшей очистки. МС (Е8+) т/ζ: 193 (М+Н)+.
Подготовительный пример 319. 4-(1.3.3-Триметилбутил)бензиламин
4-(1-Гидрокси-1.3.3-триметилбутил)бензонитрил: растворяют 4-ацетилбензонитрил (1 г. 6.88 ммоль) в смеси диэтиловый эфир/ТГФ (1:1. 60 мл) и охлаждают раствор до 0°С. В атмосфере азота добавляют 1М неопентилмагнийхлорид в диэтиловом эфире (8.3 мл. 8.3 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют насыщенный водный раствор ΝΉ4α и смесь дважды экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат над Мд8О4. фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле. элюируя гексаном и смесью гексан/этилацетат (19:1. 9:1). с получением требуемого полупродукта (364 мг. 24%).
4-(3.3-Диметил-1-метиленбутил)бензонитрил: добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (308 мг. 1.62 ммоль) к раствору 4-(1-гидрокси-1.3.3-триметилбутил) бензонитрила (352 мг. 1.62 ммоль) в толуоле (10 мл). Нагревают раствор до 100°С. выдерживая при этой температуре в течение 30 мин. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры. разбавляют реакционную смесь ЕЮАс и промывают органическую фракцию насыщенным водным раствором NаНСО3. Органическую фракцию сушат над Мд8О4. фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле. элюируя гексаном и смесью гексан/этилацетат (98:2. 19:1). с получением требуемого полупродукта в виде масла (200 мг. 62%).
№(трет-Бутоксикарбонил)-4-( 1.3.3-триметилбутил)бензиламин: растворяют 4-(3.3 -диметил-1 метиленбутил) бензонитрил (164 мг. 0.82 ммоль) в метаноле (15 мл). Добавляют 10% Рά/С (тип Дегусса Е101. 130 мг) и ди-трет-бутилдикарбонат (197 мг. 0.902 ммоль). Подают смесь на гидрогенизацию при атмосферном давлении (баллон) в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывают через целит и фильтрат концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле. элюируя гексаном и смесью гексан/этилацетат (19:1. 9:1). с получением требуемого полупродукта в виде масла (227 мг. 90%). МС (Е8+) т/ζ: 328 (МАа)'.
4-(1.3.3-Триметилбутил)бензиламин: при перемешивании добавляют 4н. хлористый водород в диоксане (10 мл) к раствору №(трет-бутоксикарбонил)-4-(1.3.3-триметилбутил)бензиламина (225 мг. 0.74
- 211 011011 ммоль) в Е!ОАс (15 мл) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение ночи. Концентрируют в вакууме и промывают твердое вещество диэтиловым эфиром. Суспендируют твердое вещество в дихлорметане и насыщенном водном растворе ЫаНСО3 и перемешивают до тех, пока обе фракции станут прозрачными (15 мин). Дважды экстрагируют водную фракцию дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (0,136 г, 90%), которое используют без дальнейшей очистки. МС (Е8+) т/ζ: 206 (М+Н)+.
Пример 537. Сукцинат 7-хлор-6-(2,4-дифторбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина он
Применяют способ, аналогично общей методике 5-1, для осуществления взаимодействия 7-хлор-3(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (3 г, 7,06 ммоль), ацетата палладия (II) (0,16 г, 0,71 ммоль), В1ЫАР (0,88 г, 1,41 ммоль), 2,4-дифторбензиламина (3,03 г, 21,18 ммоль) и карбоната цезия (3,22 г, 9,88 ммоль) в дегазированном толуоле (120 мл). Дегазируют смесь с помощью вакуума/продувания азотом и нагревают до 100°С, выдерживая при этой температуре в течение 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют Е!ОАс, фильтруют через целит и концентрируют в вакууме с получением коричневого масла. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном и затем смесью гексан/ТГФ (95:5), с получением 7хлор-6-(2,4-дифторбензиламино)-3-(2,2,2,трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде масла (2,25 г, 76%). МС (Е8+) т/ζ: 419 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, с использованием 7-хлор-6-(2,4-дифторбензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепина (2,2 г, 5,26 ммоль), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде масла (1,66 г, 98%), которое затвердевает при стоянии при комнатной температуре, и которое используют без дальнейшей очистки. МС (Е8+) т/ζ: 323 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с использованием 7-хлор-6-(2,4-дифторбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепина (1,66 г, 5,14 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,03 г, 90%). МС (Е8+) т/ζ: 323 (М+Н)+.
Пример 538. Сукцинат 7-хлор-6-(2,5-дифторбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
Соединение примера 538 может быть получено по способу, аналогично описанному в примере 537, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепина и 2,5-дифторбензиламина (выход 68%, МС (Е8+) т/ζ 323 (М+Н)+).
Пример 539. Сукцинат 7-хлор-6-(2,2-дифтор-2-фенилэтиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепина он
Применяют способ, аналогично общей методике 5-3, для осуществления взаимодействия 7-хлор-3(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (541 мг, 1,274 ммоль), ацетата палладия (II) (57 мг, 0,225 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (117 мг, 0,127 ммоль), ВГЫАР (0,506 г, 0,764 ммоль), 2,2-дифтор-2-фенилэтиламина (400 мг, 2,547 ммоль) и карбоната цезия (830 мг, 2,548 ммоль) в дегазированном толуоле (35 мл). Дегазируют смесь с помощью вакуума/продувания азотом и нагревают до 100°С, выдерживая при этой температуре в течение 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют Е!ОАс и фильтруют через целит. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном и смесью гексан/этилацетат (19:1), с получением 7-хлор-6-(2,2-дифтор-2-фенилэтиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде масла (335 мг, 61%). МС (Е8+) т/ζ: 433 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, с использованием 7-хлор-6-(2,2-дифтор-2фенилэтиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (317 мг, 0,734 ммоль), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде масла (215 мг, 87%), которое используют без дальнейшей очистки. МС (Е8+) т/ζ: 337 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с использованием 7-хлор-6-(2,2-дифтор-2-фенилэтиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н
- 212 011011 бензо [й] азепина (215 мг, 0,64 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (220 мг, 76%). МС (Е8+) т/ζ: 337 (М+Н)+.
Пример 540. Сукцинат 7-хлор-6-(2,2-дифтор-2-пиридин-2-илэтиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й]азепина
Соединение примера 540 может быть получено по способу, аналогично описанному в примере 539, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й]азепина и 2,2-дифтор-2-пиридин-2-илэтиламина (получен согласно методике, описанной в 1. Мей. СНет. 2003, 46, 461-473), (выход 37%, МС (Е8+) т/ζ 338 (М+Н)+).
Примеры 541-544. Соединения примеров 541-544 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 262, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина и подходящего амина. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
ΗΝ-* (НОЬ,
Приме Р ΝΗ-Β Соединение Выход (%) МС (Е5+) т/ζ
541 д» ΝΗ Гидрохлорид 7-хлор-6- (бензо[1,2,3]тиадиаэол6-илметиламино)-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 12 345 (М+Н)+
542 Гидрохлорид 7-хлор-6-(2циклогексилметилбензотиа зол-6-илметиламино)2,3,4,5-тетрагидро-ΊΗбензо [ά]азепина 50 441 (М+Н)+
543 НН Гидрохлорид 7-хлор-6[{2-фенилбензотиазол-6илметил)амино]-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 27 420 (М+Н)*
544 нн Гидрохлорид 7-хлор-6-(2изобутилбензотиазол-5илметиламино)-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 37 400 (М+Н)+
Пример 545. Гидрохлорид 7-хлор-6-(3-фенилбензотиофен-6-илметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [й]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (0,28 г, 0,66 ммоль) и 6аминометил-3-фенилбензотиофена (0,19 г, 0,8 ммоль) с трис(дибензилиденацетон)дипалладием (0) (120 мг, 0,13 ммоль), ΒINЛР (165 мг, 0,26 ммоль) и карбонатом цезия (0,3 г, 0,93 ммоль) при 90°С, выдерживая при этой температуре в течение 17 ч, с получением 7-хлор-6-(3-фенилбензотиофен-6-илметиламино)-
3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина, который используют без дальнейшей очистки (234 мг, 69%). МС (Е8+) т/ζ: 515 (М+Н)+.
Применяют методику, сходную с общей методикой 1-1, для снятия защиты с 7-хлор-6-(3фенилбензотиофен-6-илметиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (234 мг, 0,45 ммоль) в 7М растворе аммиак/метанол (20 мл). Очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (ко
- 213 011011 лонка УуЮс С18 5x25 см, элюент: от 30% до 100% ацетонитриа в растворе 0,1% ТФУ-вода). Свободное основание выделяют с помощью 8СХ хроматографии и образуют соль согласно общей методике 2-3 с получением указанного в заголовке соединения (38 мг, 17%). МСВР (Е8+) т/ζ: 419,1340 (М+Н)+.
Пример 546. Сукцинат 7-хлор-6-[(Дифторфенилметил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [ά] азепина
Применяют методику, аналогичную примеру 262, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо^]азепина и 4-(дифторфенилметил) бензиламина, с последующим снятием защиты в соответствии с общей методикой 1-2 и образованием соли в соответствии с общей методикой 2-1, с получением указанного в заголовке соединения (175 мг, 77%). МС (Е8+) т/ζ 413 (М+Н)+.
Пример 547. Сукцинат 7-хлор-6-[4-(3,3-диметилбутирил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [ά] азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-3, для осуществления взаимодействия 7-хлор-3(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (250 мг, 0,588 ммоль), ацетата палладия (II) (26 мг, 0,118 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (53 мг, 0,059 ммоль), ЫЫАР (0,22 г, 0,353 ммоль), 4-(3,3-диметилбутирил)бензиламина (241 мг, 1,176 ммоль) и карбоната цезия (383 мг, 1,176 ммоль) в дегазированном толуоле (10 мл). Дегазируют смесь с помощью вакуума/продувания азотом и нагревают до 100°С, выдерживая при этой температуре в течение 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ЕЮАс и промывают насыщенным водным раствором ЫаНСОз. Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном и затем смесью гексан/ЕЮАс (90:10, 85:15), с получением 7-хлор-6-[4-(3,3-диметилбутирил)бензиламино]-3-(2,2,2трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина в виде масла (185 мг, 65%). МС (Е8+) т/ζ: 481 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, с использованием 7-хлор-6-[4-(3,3диметилбутирил)бензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо Щазепина (165 мг, 0,343 ммоль), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде масла (130 мг, 98%), которое используют без дальнейшей очистки. МС (Е8+) т/ζ: 385 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с использованием 7-хлор-6-[4-(3,3-диметилбутирил)бензиламино]-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (130 мг, 0,338 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (128 мг, 76%). МС (Е8+) т/ζ: 385 (М+Н)+.
Пример 548. Сукцинат 7-хлор-6-[4-(3,3-диметилбутирил)-3-фторбензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо [ά] азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (96 мг, 0,225 ммоль) с 4-(3,3-диметилбутирил)-3-фторбензиламином, (105 мг, 0,45 ммоль), с использованием трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (41 мг, 0,045 ммоль), ЫЫАР (56 мг, 0,09 ммоль) и карбоната цезия (103 мг, 0,315 ммоль) в безводном толуоле (15 мл). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (9:1), с получением 7-хлор-6-[4-(3,3-диметилбутирил)-3-фторбензиламино]-3(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина в виде желтого масла (54 мг, 49%). МС (Е8+) т/ζ: 499 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, с использованием 7-хлор-6-[4-(3,3диметилбутирил)-3-фторбензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина
- 214 011011 (53 мг, 0,11 ммоль), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (42 мг, 96%), которое используют без дальнейшей очистки. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с использованием 7-хлор-6-[4-(3,3-диметилбутирил)-3-фторбензиламино]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (42 мг, 0,105 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (30 мг, 60%). МС (Е8+) т/ζ: 403 (М+Н)+.
Пример 549. Сукцинат 7-хлор-6-[4-(3,3-диметилбутирил)-2-фторбензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[б]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (127 мг, 0,3 ммоль) с 4-(3,3-диметилбутирил)-2-фторбензиламином (120 мг, 0,54 ммоль), с использованием трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (27 мг, 0,03 ммоль), В^АР (40 мг, 0,06 ммоль) и карбоната цезия (137 мг, 0,42 ммоль) в безводном толуоле (20 мл). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (19:1 и 9:1) с последующей ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка 2огЬах Вопи8 ВР, 5 мкМ 21,2x100 мм, элюент: смесь вода/ацетонитрил (0,05% ТФУ в каждом) (градиент от 35:65 до 15:85 в течение 5 мин), скорость потока 25 мл/мин, УФ детектор (230 нм)], с получением 7-хлор-6-[4(3,3-диметилбутирил)-2-фторбензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде масла (72 мг, 49%). МС (Е8+) т/ζ: 499 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, с использованием 7-хлор-6-[4-(3,3-диметилбутирил)-2-фторбензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (26 мг, 0,052 ммоль), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (19 мг, 91%), которое используют без дальнейшей очистки. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с использованием 7-хлор-6-[4-(3,3-диметилбутирил)-2-фторбензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (18 мг, 0,045 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (20 мг, 86%). МС (Е8+) т/ζ: 403 (М+Н)+.
Пример 550. Сукцинат 7-хлор-6-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутирил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо [б] азепина •он
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (90 мг, 0,212 ммоль) с 3-хлор-4-(3,3-диметилбутирил)бензиламином (102 мг, 0,43 ммоль), с использованием трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (39 мг, 0,0424 ммоль), В^АР (53 мг, 0,0848 ммоль) и карбоната цезия (97 мг, 0,297 ммоль) в безводном толуоле (10 мл). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (9:1), с получением 7-хлор-6-[3-хлор-4-(3,3диметилбутирил)бензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде масла (72 мг, 49%). МС (Е8+) т/ζ: 516 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, с использованием 7-хлор-6-[3-хлор-4-(3,3диметилбутирил)бензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (70 мг, 0,136 ммоль), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (57 мг, 99%), которое используют без дальнейшей очистки. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с использованием 7-хлор-6-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутирил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (57 мг, 0,136 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (50 мг, 68%). МС (Е8+) т/ζ: 420 (М+Н)+.
Пример 551. Сукцинат 7-хлор-6-[2-хлор-4-(3,3-диметилбутирил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо [б] азепина
- 215 011011
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (300 мг, 0,71 ммоль) с 1-(4-аминометил-3-хлорфенил)-3,3-диметилбутан-1-оном (338 мг, 1,41 ммоль), с использованием трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (130 мг, 0,142 ммоль), В^АР (177 мг, 0,284 ммоль) и карбоната цезия (324 мг, 0,994 ммоль) в безводном толуоле (31 мл). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (92:8) с последующей ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка НкЬгот Кгота811 С18, 5 мкм 21,2x100 мм, элюент: смесь вода/ацетонитрил (0,05% ТФУ в каждом) (градиент от 1:4 до 1:19 в течение 5 мин), скорость потока 25 мл/мин, УФ детектор (230 нм)], с получением 7-хлор-6[2-хлор-4-(3,3-диметилбутирил)бензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [ά] азепина в виде масла (77 мг, 21%). МС (Е8+) т/ζ: 516 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, с использованием 7-хлор-6-[2-хлор-4-(3,3диметилбутирил)бензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (77 мг, 0,15 ммоль), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (93 мг, 99%), которое используют без дальнейшей очистки. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с использованием 7-хлор-6-[2-хлор-4-(3,3-диметилбутирил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (63 мг, 0,15 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (52 мг, 65%). МС (Е8+) т/ζ: 420 (М+Н)+.
Пример 552. Сукцинат 7-хлор-6-[4-(4,4-диметилпентаноил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления взаимодействия 7-хлор-3(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (233 мг, 0,55 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (50 мг, 0,055 ммоль), ВШАР (73 мг, 0,11 ммоль),
4-[2-(3,3-диметилбутил)- [1,3]диоксолан-2-ил]бензиламина (263 мг, 1 ммоль) и карбоната цезия (250 мг, 0,77 ммоль) в дегазированном толуоле (20 мл). Дегазируют смесь с помощью вакуума/продувания азотом и нагревают до 100°С, выдерживая при этой температуре в течение 14 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ЕЮАс и фильтруют через целит. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном и затем смесью гексан/ЕЮАс (19:1, 9:1 и 4:1), с получением 7-хлор6-{4-[2-(3,3-диметилбутил)-[1,3]диоксолан-2-ил]бензиламина}-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде масла (185 мг, 63%). МС (Е8+) т/ζ: 539 (М+Н)+.
Растворяют 7-хлор-6-{4-[2-(3,3-диметилбутил)-[1,3]диоксолан-2-ил]бензиламина}-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (185 мг, 0,34 ммоль) в метаноле (10 мл) и добавляют 1н. водный НС1 (2 мл). Перемешивают смесь в течение 2 ч и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане и промывают насыщенным водным раствором NаНСО3. Органическую фракцию сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 7-хлор-6-[4-(4,4-диметилпентаноил) бензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина в виде масла (150 мг, 89%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, с использованием 7-хлор-6-[4-(4,4диметилпентаноил)бензиламино] -3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [4]азепина (150 мг, 0,3 ммоль), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде масла (100 мг, 83%), которое используют без дальнейшей очистки. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с использованием 7-хлор-6-[4-(4,4-диметилпентаноил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [4]азепина (100 мг, 0,25 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (100 мг, 78%). МС (Е8+) т/ζ: 399 (М+Н)+.
Пример 553. Сукцинат 7-хлор-6-(4-циклогексанкарбонилбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [4]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления взаимодействия 7-хлор-3(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (150 мг, 0,353 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (64 мг, 0,071 ммоль), ВШАР (88 мг, 0,141
- 216 011011 ммоль), 4-циклогексанкарбонилбензиламина (125 мг, 0,576 ммоль) и карбоната цезия (230 мг, 0,706 ммоль) в дегазированном толуоле (10 мл). Дегазируют смесь с помощью вакуума/продувания азотом и нагревают до 100°С, выдерживая при этой температуре в течение 6 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ЕЮАс и фильтруют через целит. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном и затем смесью гексан/ЕЮАс (90:10 и 85:15), с получением 7-хлор6-(4-циклогексанкарбонилбензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепина в виде масла (130 мг, 75%). МС (Е8+) т/ζ: 493 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, с использованием 7-хлор-6-(4-циклогексанкарбонилбензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (120 мг, 0,243 ммоль), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде масла (86 мг, 89%), которое используют без дальнейшей очистки. МС (Е8+) т/ζ: 397 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с использованием 7-хлор-6-(4циклогексанкарбонилбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (86 мг, 0,217 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (85 мг, 77%). МС (Е8+) т/ζ: 397 (М+Н)+.
Примеры 554-557. Соединения примеров 554-557 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 553, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина и подходящего амина. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Пример Структура Соединение Выход (%) МС (ЕЗ+) т/г
554 ·ΰθΆ Сукцинат 7-хлор-6-[4(2циклопентилацетил)бен зиламино)-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 64 397 (М+Н) +
555 хо Сукцинат 7-хлор-6-[4(2циклогексилацетил)бен зиламино]-2,3,4,5тетрагидро-1Ябенэо[ά]азепина 30 411 (М+Н) +
556 у Сукцинат 7-хлор-6-[6(3метилбутирил)пиридин3-илметиламино]2,3,4,5-тетрагидро1Н-бенэо[ά]азепина 35 372 (М+Н)+
557 у Сукцинат 7-хлор-6-[6(3,3диметилбутирил}пириди н-3-илметиламино]2,3,4,5-тетрагидро1Я-бензо[ά]азепина 30 386 (М+Н)+
Пример 558. Сукцинат 7-хлор-6-(4-циклогептилкарбамоил-3-фторбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо [й] азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (1,1 г, 2,5 ммоль) с 4-аминометил-№циклогептил-2-фторбензамидом (1,35 г, 5,1 ммоль) в безводном толуоле (25 мл). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (градиент от 9:1 до 1:1), с последующей 8СХ хроматографией с получением 7-хлор-6-[4-циклогептилкарбамоил-3-фторбензиламино]3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (720 мг, 53%). МС (Е8+) т/ζ: 540,2 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, для снятия защиты с 7-хлор-6-[4-циклогептилкарбамоил-3-фторбензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/2М аммиак в метаноле (градиент от 99:1 до 90:10), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения (665 мг, 89%). МС (Е8+) т/ζ: 444,2 (М+Н)+.
- 217 011011
Пример 559. (Ь)-тартрат 7-хлор-6-(4-циклогептилкарбамоил-2-фторбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (640 мг, 1,5 ммоль) с 4-аминометил-Ы-циклогептил-3-фторбензамидом (795 мг, 3 ммоль) в безводном толуоле (20 мл). Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (градиент от 19:1 до 3:2), с получением 7-хлор-6-(4-циклогептилкарбамоил-2-фторбензиламино)-3-(2,2,2трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (568 мг, 70%). МС (Е8+) т/ζ: 540,2 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, для снятия защиты с 7-хлор-6-(4-циклогептилкарбамоил-2-фторбензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/2М аммиак в метаноле (градиент от 99:1 до 93:7), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Растворяют свободное основание (400 мг, 0,9 ммоль) и Ь-винную кислоту (135 мг, 0,9 ммоль) в метаноле.
Концентрируют в вакууме до состояния масла. Масло растирают с дихлорметаном и удаляют растворитель в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (460 мг, 74%). МС (Е8+) т/ζ: 444,2 (М+Н)+.
Пример 560. (Ь)-тартрат 7-хлор-6-(3-хлор-4-циклогептилкарбамоилбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепина
Соединение примера 560 может быть получено по способу, аналогично описанному в примере 559, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепина и 4-аминометил-2-хлор-Ы-циклогептилбензамида (50% выход, МС (Е8+) т/ζ 460,2 (М+Н)+).
Пример 561. Сукцинат 7-хлор-6-(4-циклогептилкарбамоил-3-метилбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (660 мг, 1,6 ммоль) с 4-аминометил-Ы-циклогептил-2-метилбензамидом (810 мг, 3,1 ммоль) в безводном толуоле (18 мл). Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ТГФ (градиент от 19:1 до 7:3), с получением 7-хлор-6-(4-циклогептилкарбамоил-3-метилбензиламино)-3-(2,2,2трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (690 мг, 83%). МС (Е8+) т/ζ: 536,3 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-3, для снятия защиты с 7-хлор-6-(4-циклогептилкарбамоил-3 -метилбензиламино)-3 -(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепина (680 мг, 1,3 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/2М аммиак в метаноле (градиент от 99:1 до 97:3), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения (473 мг, 65%). МС (Е8+) т/ζ: 440,3 (М+Н)+.
Пример 562. Сукцинат (К)-7-хлор-6-[3-фтор-4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтилкарбамоил)бензиламино]-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
- 218 011011
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (0,561 г, 1,319 ммоль) с (К)-4-аминометил-2-фтор-Ы-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил) бензамидом (0,698 г, 2,642 ммоль), с использованием трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (0,241 г, 0,264 ммоль), КИАР (0,33 г, 0,53 ммоль) и карбоната цезия (1,51 г, 4,63 ммоль) в безводном толуоле (13 мл). Очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г Кей18ер®), элюируя смесью гексан/Е!ОАс (градиент от 9:1 до 1:1 в течение 30 мин; 35 мл/мин), и затем 8СХ хроматографией с получением (К)-7-хлор-6-[3-фтор-4-(2,2,2-трифтор-1метилэтилкарбамоил) бензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина в виде бесцветного масла (0,444 г, 62%). МС (Е8+) т/ζ: 540,1 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-3, для снятия защиты с (К)-7-хлор-6-[3-фтор-4(2,2,2-трифтор-1-метилэтилкарбамоил)бензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й]азепина (0,224 г, 0,415 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле (колонка 12 г Яей18ер®), элюируя смесью дихлорметан/2М аммиак в метаноле (градиент от 99:1 до 90:10 в течение 30 мин; 35 мл/мин), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде белой пены (0,142 г, 77%). Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с использованием (К)-7-хлор-6[3 -фтор-4-(2,2,2-трифтор-1 -метилэтилкарбамоил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепина (0,132 г, 0,299 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,135 г, 80%). МС (Е8+) т/ζ: 444,2 (М+Н)+.
Пример 563. Сукцинат 7-хлор-6-(3-фтор-4-изопропилкарбамоилбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо [ά] азепина
Добавляют изопропиламин (0,15 мл, 1,8 ммоль), НОВТ (0,24 г, 1,8 ммоль), диизопропилэтиламин (0,63 мл, 3,6 ммоль) и ЕЭС (0,34 г, 1,8 ммоль) к смеси 3-трет-бутоксикарбонил-6-(4-карбокси-3фторбензиламино)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (0,403 г, 0,9 ммоль) и безводного ТГФ (11,8 мл) при комнатной температуре. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и смесь распределяют между Е!ОАс (250 мл) и насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (100 мл). Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г Кей18ер®), элюируя смесью гексан/Е!ОАс (градиент от 9:1 до 1:1 в течение 30 мин; 50 мл/мин), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(3-фтор-4-изопропилкарбамоилбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина в виде густого бесцветного масла (0,439 г, 100%). МС (Е8+) т/ζ: 490,2 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, для снятия защиты с 3-трет-бутоксикарбонил7-хлор-6-(3-фтор-4-изопропилкарбамоилбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (0,406 г, 0,83 ммоль) в 1,4-диоксане (12,8 мл). Очищают 8СХ хроматографией, элюируя дихлорметаном и смесью дихлорметан/2М аммиак в метаноле (1:1), с последующей хроматографией на силикагеле (колонка 40 г Яей18ер), элюент: смесь дихлорметан/2М аммиак в метаноле (градиент от 99:1 до 90:10 в течение 30 мин) и затем смесь дихлорметан/2М аммиак в метаноле (90:10 в течение 30 мин; 35 мл/мин), с получением 7хлор-6-(3-фтор-4-изопропилкарбамоилбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина в виде бесцветного масла (0,3237 г). МС (Е8+) т/ζ: 390,1 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с использованием 7-хлор-6-(3-фтор-4-изопропилкарбамоилбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й]азепина (0,301 г, 0,772 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета (0,328 г, 84%). МС (Е8+) т/ζ: 390,1 (М+Н)+.
Пример 564. (Ь)-тартрат 7-хлор-6-(3-фтор-4-пропилкарбамоилбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й]азепина
Добавляют раствор п-пропиламина (6,3 мг, 0,11 ммоль) в безводном ТГФ (0,5 мл), НОВТ (14,5 мг, 0,11 ммоль), раствор диизопропиламина (27,7 мг, 0,21 ммоль) в безводном ТГФ (0,5 мл) и ЕЭС (20,5 мг, 0,11 ммоль) к смеси 3-трет-бутоксикарбонил-6-(4-карбокси-3-фторбензиламино)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (48,1 мг, 0,11 ммоль) в безводном ТГФ (1,4 мл) при комнатной температуре. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и смесь распределяют между Е!ОАс (50 мл) и
- 219 011011 насыщенным водным раствором NаНСОз (20 мл). Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле (колонка 12 г Ке418ер®), элюируя смесью гексан/ЕЮАс (градиент от 9:1 до 1:1 в течение 30 мин; 35 мл/мин), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(3-фтор-4-пропилкарбамоилбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[4]азепина в виде густого бесцветного масла (37,1 мг, 71%). МС (Е8+) т/ζ: 490,2 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, для снятия защиты с 3-трет-бутоксикарбонил7-хлор-6-(3-фтор-4-пропилкарбамоилбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (33,1 мг, 0,83 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл). Очищают 8СХ хроматографией, элюируя дихлорметаном и смесью дихлорметан/2М аммиак в метаноле (1:1), с получением 7-хлор-6-(3-фтор-4-пропилкарбамоилбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде бесцветного масла (25,2 мг, 96%). МС (Е8+) т/ζ: 390,1 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-6, с использованием 7-хлор-6-(3фтор-4-пропилкарбамоилбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (25 мг, 0,064 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (31,4 мг, 91%). МС (Е8+) т/ζ: 390,1 (М+Н)+.
Пример 565. (Ь)-Тартрат 7-хлор-6-[4-(циклогексилметилкарбамоил)-3-фторбензиламино]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [4]азепина
Соединение примера 565 может быть получено по способу, аналогично описанному в примере 564, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-6-(4-карбокси-3-фторбензиламино)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[4]азепина и циклогексилметиламина (67% выход, МС (Е8+) т/ζ 444 (М+Н)+).
Пример 566. Сукцинат 7-хлор-6-(6-циклогексиламинопиридин-3-илметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо [4] азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (800 мг, 1,9 ммоль) с 5-аминометил-2-циклогексиламинопиридином (910 мг, 4,4 ммоль) в безводном толуоле (15 мл). Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕΐОЛс (градиент 19:1 до 3:2), с получением 7-хлор-6-(6-циклогексиламинопиридин-3-илметиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (520 мг, 58%). МС (Е8+) т/ζ: 481,0 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-3, для снятия защиты с 7-хлор-6-(6-циклогексиламинопиридин-3-илметиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/2М аммиак в метаноле (градиент от 99/1 до 85/15), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения (360 мг, 66%). МС (Е8+) т/ζ: 385,1 (М+Н)+.
Пример 567. Сукцинат 7-хлор-6-(6-циклогексилметиламинопиридин-3-илметиламино)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [4]азепина
Указанное в заголовке соединение может быть получено по способу, аналогично описанному в примере 566, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и 5-аминометил-2-циклогексилметиламинопиридина (22% выход, МС (Е8+) т/ζ 399,1 (М+Н)+).
Пример 568. Сукцинат 6-[6-(бензиламидо)пиридин-3-илметиламино]-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепина
- 220 011011
Применяют способ, аналогичный общей методике 5-2, для осуществления сочетания 6бензиламинопиридин-3-илметиламина и 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина с получением, после снятия защиты и образования соли по способам, аналогичным общим методикам 1-3 и 2-1, указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (общий выход 45%). МСВР (Е8+) т/ζ: 393,1836 (М+Н)+.
Пример 569. Сукцинат (±)-7-хлор-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)этокси]бензиламино}-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [4]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (751 мг, 1,8 ммоль) с (±)-4-[1-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)этокси]бензиламином (950 мг, 3,5 ммоль) в безводном толуоле (20 мл). Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, последовательно элюируя смесями гексан/ЕЮАс (10:1, 5:1, 3:1), с получением (±)-7-хлор-6-{4-[1-(1,1,2,2,2пентафторэтил)этокси]бензиламино}-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (990 мг, 99%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-3, для снятия защиты с (±)-7-хлор-6-{4-[1(1,1,2,2,2-пентафторэтил)этокси]бензиламино}-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепина (980 мг, 1,8 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/2М аммиак в метаноле (градиент от 99:1 до 90:10), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения (650 мг, 64%). МС (Е8+) т/ζ: 449,1 (М+Н)+.
Пример 570. Сукцинат (-)-7-хлор-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)этокси]бензиламино}-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [4]азепина
Хиральный
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (9 г, 21,1 ммоль) с 4-[1-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)этокси]бензиламином, изомер 2 (11,4 г, 42,3 ммоль), в безводном толуоле (270 мл). Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (градиент от 19:1 до 4:1), с получением 7-хлор-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)этокси]бензиламино}-3(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина, изомер 2 (9,5 г, 83%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-3, для снятия защиты с 7-хлор-6-{4-[1-(1,1,2,2,2пентафторэтил)этокси]бензиламино}-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина, изомер 2 (9,5 г, 17,4 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, ‘люируя смесью дихлорметан/2М аммиак в метаноле (градиент от 99:1 до 90:10), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения (5,9 г, 60%). МС (Е8+) т/ζ: 449,1 (М+Н)+. [α]2% -11,6° (с 0,5, МеОН).
Пример 571. Сукцинат (+)-7-хлор-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)этокси]бензиламино}-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [4]азепина
Хиральный
- 221 011011
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (3,4 г, 8 ммоль) с 4-[1-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)этокси]бензиламином, изомер 1 (4,3 г, 16 ммоль) в безводном толуоле (100 мл). Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (градиент от 19:1 до 3:1), с получением 7-хлор-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)этокси]бензиламино}-3(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина, изомер 1 (3,7 г, 85%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-3, для снятия защиты с 7-хлор-6-{4-[1-(1,1,2,2,2пентафторэтил)этокси]бензиламино}-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина, изомер 1 (3,7 г, 6,8 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/2М аммиак в метаноле (градиент от 99:1 до 97:3), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, 74%). МС (Е8+) т/ζ: 449,1 (М+Н)+. [α]2% +13,0° (с 0,5, МеОН).
Пример 572. Сукцинат (±)-7-хлор-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)этокси]пиридин-2-илметиламино}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (268 мг, 0,6 ммоль) с (±)-2-аминометил-5-[1-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)этокси]пиридином (170 мг, 0,6 ммоль) в безводном толуоле (3 мл). Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, последовательно элюируя смесью гексан/Е!ОАс (10:1, 5:1, 3:1), с получением (±)-7-хлор-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-пентафторэтил) этокси]пиридин-2-илметиламино}-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (270 мг, 79%). МС (Е8+) т/ζ: 546,1 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-3, для снятия защиты с (±)-7-хлор-6-{4-[1(1,1,2,2,2-пентафторэтил)этокси]пиридин-2-илметиламино}-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[б]азепина (265 мг, 0,5 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/2М аммиак в метаноле (градиент от 99:1 до 90:10), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения (172 мг, 63%). МС (Е8+) т/ζ: 450,1 (М+Н)+.
Пример 573. Сукцинат (-)-7-хлор-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)этокси]пиридин-2-илметиламино}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
Разделяют сукцинат (±)-7-хлор-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)этокси]пиридин-2-илметиламино}-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (172 мг) хиральной хроматографией с нормальной фазой (колонка СЫга1се1 ОЭ, 8x35 см, элюент: смесь гептан/изопропанол 4:1 с 0,2% ЭМЕЛ). Собирают изомер, который элюируется первым, и затем по способу, аналогичному общей методике 2-1, получают указанное в заго- ловке соединение [50 мг, 96,3% ее (колонка С1пга1се1 ОЭ-Н, 4,6x150 мм, элюент: смесь гептан/ изопропанол 4:1 с 0,2% ОМЕА, 0,6 мл/мин)]. МС (Е8+) т/ζ: 450,1 (М+Н)+. [α]2% -10,5° (с 0,5, МеОН).
Пример 574. Сукцинат (+)-7-хлор-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)этокси]пиридин-2-илметиламино}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
Хиральный
Разделяют сукцинат (±)-7-хлор-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)этокси]пиридин-2-илметиламино}-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (172 мг) хиральной хроматографией с нормальной фазой (колонка СЫга1се1 ОЭ, 8x35 см, элюент: смесь гептан/изопропанол 4:1 с 0,2% ЭМЕА). Собирают изомер, который
- 222 011011 элюируется вторым. и затем по способу. аналогичному общей методике 2-1. получают указанное в заголовке соединение [41 мг. 95.6% ее (колонка СЫга1се1 ОЭ-Н. 4.6x150 мм. элюент: смесь гептан/изопропанол 4:1 с 0.2% ЭМЕА. 0.6 мл/мин)]. МС (Е8+) т/ζ: 450.1 (М+Н)+. [а]2% +13.1° (с 0.5. МеОН).
Пример 575. (Ь)-Тартрат 7-хлор-6-[4-(1-метилциклогексилметокси)бензиламино]-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо Щазепина
Применяют способ. аналогично общей методике 5-2. для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2.2.2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (200 мг. 0.47 ммоль) с 4-(1-метилциклогексилметокси)бензиламином (120 мг. 0.51 ммоль) в безводном 1.4-диоксане (7 мл). Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле. элюируя смесью изогексан/ЕЮАс (градиент от 19:1 до 4:1). с получением 7-хлор-6-[4-(1-метилциклогексилметокси)бензиламино]-3-(2.2.2трифторацетил)-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (101 мг. 39%).
Применяют способ. аналогично общей методике 1-1. для снятия защиты с 7-хлор-6-[4-(1метилциклогексилметокси)бензиламино]-3-(2.2.2-трифторацетил)-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (100 мг. 0.19 ммоль). Очищают 8СХ хроматографией. элюируя метанолом и ЗМ аммиаком в метаноле. Применяют способ. аналогично общей методике 2-6. с получением указанного в заголовке соединения (78 мг. 73%). МС (Е8+) т/ζ: 413.2 (М+Н)+.
Примеры 576-580. Соединения примеров 576-580 могут быть получены по способу. аналогично описанному в примере 575. с использованием 7-хлор-3-(2.2.2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина и подходящего амина. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Структура Соединение Выход (%> МС (ЕЗ+) т/ζ
576 /¾ (£)-тартрат 7-хлор-б(4ци клопентилоксибензилам ино)-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо [(4) азепина 39 371 (М+Н)*
577 «Λ.» (Ζ)-тартрат 7-хлор-6(З-хлор-4циклопентилоксибензилам ино)-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 6 405 (М+Н)+
578 А (Σ)-тартрат 7-хлор~б~ [4-(2,2,Диметил-3гидроксипропокси)бензил амино]-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 6 389 (М+Н)*
579 Υ нА·*1 (£)-тартрат 7-хлор-6(6-(3,3диметилбутокси)пиридин3-илметиламино]2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 50 388 (М+Н)*
580 А (£)-тартрат 7-хлор-6[4-(тетрагидропиран-4илоксиметил)бензиламино )-2,3,4,5-тетрагидро1Я-бензо[ά]азепина 37 401 (М+Н)*
Пример 581. (Ь)-тартрат 7-хлор-6-(4-циклогексилоксибензиламино)-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо [ά] азепина
- 223 011011
Применяют способ, аналогично общей методике 5-1, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (100 мг, 0,43 ммоль) с 4-циклогексилоксибензиламином (58 мг, 0,285 моль) в безводном толуоле (1 мл). Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/ΕΐОΑс (9:1), с получением 7-хлор-6-(4-циклогексилоксибензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (78 мг, 69%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с 7-хлор-6-(4-циклогексилоксибензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (237 мг, 0,49 ммоль), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-6, с получением указанного в заголовке соединения (208 мг, 80%). МС (Ε8+) т/ζ:
385,2 (М+Н)+.
Пример 582. (Ь)-Тартрат 7-хлор-6-[4-(тетрагидропиран-4-илокси)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо [4] азепина
Соединение примера 582 может быть получено по способу, аналогично описанному в примере 581, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепина и 4-(тетрагидропиран-4-илокси)бензиламина (выход 4%, МС (Ε8+) т/ζ 387 (М+Н)+).
Пример 583. Сукцинат (±)-7-хлор-6-[4-(3,3-диметилциклогексилокси)бензиламино]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [4]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (387 мг, 0,91 ммоль) с (±)-4-(3,3-диметилциклогексилокси)бензиламином (233 мг, 1 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (14 мл). Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/ΕΐОΑс (градиент от 9:1 до 1:1), с получением (±)-7-хлор-6-[4-(3,3-диметилциклогексилокси) бензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (227 мг, 50%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с (±)-7-хлор-6-[4-(3,3диметилциклогексилокси)бензиламино]-3 -(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [4]азепина (220 мг, 0,43 ммоль). Очищают 8СХ хроматографией, элюируя метанолом и 3М аммиаком в метаноле. Далее остаток очищают препаративной ВЭЖХ. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 13%). МС (Ε8+) т/ζ: 413,2 (М+Н)+.
Пример 584. Сукцинат 7-хлор-6-(4-циклогексилтиопиридин-3-илметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[4]азепина
Добавляют карбонат цезия (2,04 г, 6,27 ммоль), ацетат палладия (II) (46 мг, 0,209 ммоль) и ΒΙΝΑΡ (195,21 мг, 0,313 ммоль) к раствору 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (1,79 г, 4,18 ммоль) и 5-аминометил-2-циклогексилтиопиридина (1,11 г, 5,02 ммоль) в безводном толуоле (30 мл). Полученную суспензию обрабатывают ультразвуком в
- 224 011011 течение 30 мин, затем нагревают до 100°С, выдерживая при этой температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/Е!ОАс (градиент от 98:2 до 60:40), с получением 7-хлор-6-(4циклогексилтиопиридин-3-илметиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде масла (1,1 г, 53%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, для снятия защиты с 7-хлор-6-(4-циклогексилтиопиридин-3-илметиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (1,1 г, 2,21 ммоль). Очищают 8СХ хроматографией, элюируя метанолом и 3М аммиаком в метаноле. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,884 г, 77%). МС (Е8+) т/ζ: 402 (М+Н)+.
Пример 585. (Ь)-тартрат 6-(4-трет-бутилтиопиридин-3-илметиламино)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[б]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (990 мг, 2,32 ммоль) с 5-аминометил-2-трет-бутилтиопиридином (500 мг, 2,55 ммоль) в безводном толуоле (15 мл). Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью изогексан/Е!ОАс (градиент от 1:0 до 3:1), с получением 6-(4-трет-бутилтиопиридин-3-илметиламино)-7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (650 мг, 59%). МС (Е8+) т/ζ: 472 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, для снятия защиты с 6-(4-трет-бутилтиопиридин-3-илметиламино)-7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (650 мг, 1,37 ммоль). Очищают 8СХ хроматографией, элюируя метанолом и 3М аммиаком в метаноле. Применяют способ, аналогично общей методике 2-6, с получением указанного в заголовке соединения (362 мг, 50%). МС (Е8+) т/ζ: 376 (М+Н)+.
Примеры 586-593. Соединения примеров 586-593 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 585, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и подходящего амина. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
ч₽““₽ Структура Соединение Выход (%) МС (ЕЗ+) т/ζ
586 (Я)-тартрат 7-хлор-б-[4(3,3диметилбутилтио)пиридин3-илметиламино)-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 25 404 (М+Н)+
587 (Я)-тартрат 7-хлор-б-(4этоксипиридин-3илметиламино)-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 30 332 (М+Н)+
588 (Ь) -тартрат б-(4-третбутилтио-3хлорбензиламино)-7-хлор2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 37 409 (М+Н)+
589 «хо У х (Ь)-тартрат 7-хлор-б-(3хлор-4циклогексилметилтиобензи ламино)-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 27 472 (М+Ыа) +
- 225 011011
590 (Б)-тартрат 7-хлор-6-(4циклогексилметилтиобензи ламино)-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[<1] азепина 13 415 (М+Н)*
591 А (Б)-тартрат 6-(4-иретбутоксиметилбензиламино) -7-хлор-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 16 373 (М+Н)*
592 А (Б)-тартрат 7-хлор-6-(4циклоп ентилоксиме тил бенз иламино)-2,3,4, 5тетрагидро-177бензо[ά]азепина 39 385 (М+Н)*
593 (Б)-тартрат 7-хлор-б-(4циклоге ксилоксиметилбе н з иламино)-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 33 399 (М+Н)*
Пример 594. (Ь)-тартрат 7-хлор-6-[4-(2,2-диметилпропоксиметил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо [б] азепина
У л
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (426 мг, 1 ммоль) с 4-(2,2-диметилпропоксиметил)бензиламином (230 мг, 1,1 ммоль) в безводном толуоле (20 мл). Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью изогексан/Е!ОАс (градиент от 1:0 до 4:1), с получением 7-хлор-6-[4-(2,2-диметилпропоксиметил)бензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (380 мг, 79%). МС (Е8+) т/ζ: 483 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, для снятия защиты с 7-хлор-6-[4-(2,2-диметилпропоксиметил)бензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (380 мг, 0,88 ммоль). Очищают 8СХ хроматографией, элюируя метанолом и 3М аммиаком в метаноле. Применяют способ, аналогично общей методике 2-6, с получением указанного в заголовке соединения (319,2 мг, 70%). МС (Е8+) т/ζ: 387 (М+Н)+.
Пример 595. (Ь)-тартрат 7-хлор-6-(4-циклогексилтиобензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (167 мг, 0,392 ммоль) с 4-циклогексилтиобензиламином (95,4 мг, 0,431 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (5 мл). Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью изогексан/Е1ОАс (градиент от 1:0 до 13:7), с получением 7-хлор-6-(4-циклогексилтиобензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (155 мг, 79%). МС (Е8+) т/ζ: 519 (М+№1)'.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, для снятия защиты с 7-хлор-6-(4-циклогексилтиобензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (155 мг, 0,312 ммоль). Очищают 8СХ хроматографией, элюируя метанолом и 3М аммиаком в метаноле. Применяют способ, аналогично общей методике 2-6, с получением указанного в заголовке соединения (95 мг, 75%). МС (Е8+) т/ζ: 401 (М+Н)+.
Примеры 596-597. Соединения примеров 596-597 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 595, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и подходящего амина. Значения общего выхода и дан- 226 011011 ные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Пример Структура Соединение Выход (%> МС (Е5+) т/ζ
596 (Ь)-тартрат 7-хлор-6(4циклопентилтиопиридин -3-илметиламино)2,3,4,5-тетрагидро1Я-бензо[ά]азепина 58 388 (М+Н)+
597 ~ώο--¥ (1)-тартрат 7-хлор-6(4циклопентилтиобензила мино)-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 66 387 (М+Н)*
Пример 598. (Ь)-тартрат 7-хлор-6-(3-хлор-4-этоксибензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б] азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (150 мг, 0,35 ммоль) с 4-этокси-3-хлорбензиламином (94,7 мг, 0,51 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (10 мл). Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью изогексан/ЕЮАс (градиент от 100:0 до 77:23), с получением 7-хлор-6-(3-хлор-4-этоксибензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (111,3 мг, 68%). МС (Е8+) т/ζ: 483 (М+Иа)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-1, но с добавлением воды (10 мл) к 7М раствору аммиака в метаноле (20 мл), для снятия защиты с 7-хлор-6-(3-хлор-4-этоксибензиламино)-3-(2,2,2трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (27 мг, 0,072 ммоль), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-6, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (29мг, 78%). МС (Е8+) т/ζ: 365 (М+Н)+.
Пример 599. Сукцинат 7-хлор-6-(4-циклогептилоксибензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепина
В атмосфере азота добавляют 4-циклогептилоксибензиламин (451 мг, 2,06 ммоль), 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин (500 мг, 1,17 ммоль), ацетат палладия (II) (26 мг, 0,117 ммоль), ВГИАР (110 мг, 0,176 ммоль) и карбонат цезия (1,15 г, 3,52 ммоль) к толуолу (20 мл). Нагревают смесь при 90°С, выдерживая при этой температуре в течение 12 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют ЕЮАс (25 мл). Фильтруют твердое вещество через целлюлозу (20 г) и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле (колонка 45 г Веб18ер), элюируя смесью гексан/ЕЮАс (градиент от 1:0 до 4:1 в течение 1 ч; скорость потока 80 мл/мин), с получением 7-хлор-6-(4-циклогептилоксибензиламино)-3-(2,2,2трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде бесцветного масла (384 мг, 61%). МС (АРС1) т/ζ: 495 (М+Н)+.
Растворяют 7-хлор-6-(4-циклогептилоксибензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[б]азепина (370 мг, 0,747 ммоль) и моногидрат гидроксид лития (153 мг, 3,73 ммоль) в метаноле (5 мл) и перемешивают в течение 6 ч. Концентрируют смесь в вакууме и остаток растворяют в воде (20 мл). Экстрагируют смесь ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают ВЭЖХ с обращенной
- 227 011011 фазой [РЕепотопех С18(2) колонка, 5x25 см, элюент: вода/ацетонитрил (0,1% ТФУ в каждом) (градиент от 9:1 через 1:9 в течение 40 мин), 118 мл/мин], с получением трифторацетатной соли указанного в заголовке соединения. Остаток растворяют в метаноле и элюируют на 8СХ колонке насыщенным раствором аммиака в метаноле с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (197 мг, 65%). Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (250 мг, 100%). МС (АРС1) т/ζ: 399 (М+Н)+.
Пример 600. Сукцинат 7-хлор-6-(4-циклогептилтиобензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепина
Соединение примера 600 может быть получено по способу, аналогично описанному в примере 599, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепина и 4-циклогептилтиобензиламина (выход 6%, МС (Е8+) т/ζ 415 (М+Н)+).
Пример 601. Сукцинат 7-хлор-6-(4-циклогексилметилбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепина
В атмосфере азота добавляют гидрохлорид 4-циклогексилметилбензиламина (352 мг, 1,47 ммоль), 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин (500 мг, 1,17 ммоль), ацетат палладия (II) (52,7 мг, 0,235 ммоль), В1ЫАР (293 мг, 0,47 ммоль) и карбонат цезия (1,53 г, 4,7 ммоль) к толуолу (20 мл). Нагревают смесь до 90°С, выдерживая при этой температуре в течение 12 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют Е!ОАс (25 мл). Отфильтровывают твердое вещество через целлюлозу (20 г) и фильтрат концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле (колонка 45 г Кеб18ер), элюируя смесью гексан/Е!ОАс (градиент от 1:0 до 4:1 в течение 1 ч; скорость потока 80 мл/мин), с получением 7-хлор-6-(4циклогексилметилбензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде бесцветного масла (354 мг, 63%). МС (АРС1) т/ζ: 479 (М+Н)+.
Растворяют 7-хлор-6-(4-циклогексилметилбензиламино)-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин (354 мг, 0,739 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (100 мг, 2,43 ммоль) в метаноле (5 мл) и перемешивают в течение ночи. Концентрируют смесь в вакууме и остаток растворяют в воде (20 мл). Экстрагируют смесь Е!ОАс (3x20 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г Кеб18ер), элюируя с градиентом дихлорметана и смеси хлороформ/метанол/насыщенный раствор гидроксида аммония (80:18:2) в течение 1 ч (80 мл/мин), с последующей ВЭЖХ с обращенной фазой [РЕепотопех С18(2) колонка (5x25 см), элюируя смесью вода/ацетонитрил (0,1% ТФУ в каждом) (градиент от 9:1 до 1:9 в течение 40 мин), 118 мл/мин], с получением трифторацетатной соли указанного в заголовке соединения. Остаток растворяют в метаноле и элюируют через 8СХ колонку насыщенным раствором аммиака в метаноле с получением 7-хлор-6-(4циклогексилметилбензиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (184 мг, 64%). Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (240 мг, 100%). МС (Е8) т/ζ: 383 (М+Н)+.
Пример 602. Сукцинат 7-хлор-6-[4-(2-метилбутил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепина
В атмосфере азота добавляют 4-(2-метилбутил)бензиламин (450 мг, 2,54 ммоль), 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин (720 мг, 1,7 ммоль), ацетат палладия (II) (40 мг, 0,17 ммоль), В1ЫАР (222 мг, 0,34 ммоль) и карбонат цезия (1,4 г, 4,3 ммоль) к толуолу (20 мл). Нагревают смесь до 95°С, выдерживая при этой температуре в течение 12 ч.
- 228 011011
Смесь охлаждают до комнатной температуры и помещают на колонку с силикагелем, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (10:1), с получением 7-хлор-6-[4-(2-метилбутил) бензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо^]азепина (450 мг, 59%). МС (Е8+) т/ζ: 453 (М+Н)+.
Растворяют 7-хлор-6-[4-(2-метилбутил)бензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензоЩазепин (450 мг, 1 ммоль) и насыщенный раствор гидроксида аммония (5 мл) в метаноле (10 мл) и перемешивают в течение ночи. Концентрируют смесь в вакууме. Неочищенную смесь очищают 8СХ хроматографией, элюируя метанолом и 3М аммиаком в метаноле. Упаривают продукт в вакууме и остаток очищают ВЭЖХ с обращенной фазой [Рйеиотоиех Ьипа С18(2), 50 мм ж 250 мм, элюент: смесь ацетонитрил/вода, содержащая 0,1% ТФУ (2:3)]. Концентрируют в вакууме, подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют дихлорметаном. Сушат органический раствор над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (205 мг, 57%). Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (280 мг, 59%). МС (АРО) т/ζ: 357 (М+Н)+.
Пример 603. Сукцинат 7-хлор-6-[4-(3,3-диметилбутил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [ά] азепина ‘он
Применяют способ, аналогично общей методике 5-1, для осуществления взаимодействия 7-хлор-3(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (623 мг, 1,46 ммоль), ацетата палладия (II) (33 мг, 0,146 ммоль), ЫЫАР (182 мг, 0,292 ммоль), 4-(3,3диметилбутил)бензиламина (560 мг, 2,93 ммоль) и карбоната цезия (666 мг, 2,04 ммоль) в дегазированном толуоле (40 мл). Дегазируют смесь с помощью вакуума/продувания азотом и нагревают до 100°С, выдерживая при этой температуре в течение 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ЕЮАс и промывают водой. Органическую фракцию сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном и затем смесью гексан/ЕЮАс (19:1, 9:1), с получением 7-хлор-6-[4-(3,3-диметилбутил)бензиламино]-3-(2,2,2трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина в виде масла (622 мг, 91%). МС (Е8+) т/ζ: 467 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, с использованием 7-хлор-6-[4-(3,3-диметилбутил)бензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо^]азепина (448 мг, 0,96 ммоль), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде масла (320 мг, 90%), которое используют без дальнейшей очистки. МС (Е8+) т/ζ: 371 (М+Н)+. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с использованием 7-хлор-6-[4-(3,3-диметилбутил)бензиламино]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (315 мг, 0,85 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (340 мг, 82%). МС (Е8+) т/ζ: 371 (М+Н)+.
Пример 604. Сукцинат 7-хлор-6-[6-(3,3-диметилбутил)пиридин-3-илметиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо Щазепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления взаимодействия 7-хлор-3(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (166 мг, 0,39 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (71 мг, 0,078 ммоль), ЫЫАР (103 мг, 0,156 ммоль), 3-аминометил-6-(3,3-диметилбутил)пиридина (150 мг, 0,78 ммоль) и карбоната цезия (178 мг, 0,546 ммоль) в дегазированном толуоле (20 мл). Дегазируют смесь с помощью вакуума/продувания азотом и нагревают до 100°С, выдерживая при этой температуре в течение 14 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ЕЮАс и фильтруют через целит. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном и затем смесью гексан/ЕЮАс (19:1, 9:1 и 4:1), с получением 7-хлор-6-[6-(3,3-диметилбутил)пиридин-3-илметиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензоЩазепина в виде масла (149 мг, 82%). МС (Е8+) т/ζ: 468 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-2, с использованием 7-хлор-6-[6-(3,3диметилбутил)пиридин-3-илметиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоИазепина (140 мг, 0,29 ммоль), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде масла (96 мг, 86%), которое используют без дальнейшей очистки. МС (Е8+) т/ζ: 372 (М+Н)+. Применяют
- 229 011011 способ, аналогично общей методике 2-1, с использованием 7-хлор-6-[6-(3,3-диметилбутил)пиридин-3илметиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (96 мг, 0,258 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (119 мг, 94%). МС (Е8+) т/ζ: 372 (М+Н)+.
Примеры 605-607. Соединения примеров 605-607 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 604, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и подходящего амина. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Пример Структура Соединение Выход (%) МС (ЕЗ+) т/ζ
605 Сукцинат 7-хлор-6-(6циклогексилметилпиридин -3-илметиламино)- 2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 42 384 (М+Н)+
606 Сукцинат 7-хлор-б-[5(3,3диметилбутил)пиридин-2илметиламино)-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 34 372 (М+Н)+
607 Сукцинат 7 -хлор - 6 - [ 4 (1,3,3триметилбутил)бензилами но]-2,3,4,5-тетрагидро1Я-бензо[ά]азепина 47 385 (М+Н)+
Подготовительный пример 320. 2-Гидроксиметил[1,3,4]тиадиазол
2-Винил[1,3,4]тиадиазол: объединяют 2-бром[1,3,4]тиадиазол (3,5 г, 21,2 ммоль), трибутилвинилолово (6,20 мл, 21,2 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (735 мг, 0,6 ммоль) в безводном толуоле (141 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. К остатку добавляют метанол и дихлорметан, растворяют и концентрируют на силикагеле. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (градиент от 1:0 до 1:4), с получением требуемого полупродукта (0,49 г, 21%). ГХ-МС т/ζ: 112 (М+).
2-Гидроксиметил[1,3,4]тиадиазол: при -10°С пропускают озон через раствор 2-винил[1,3,4]тиадиазола (400 мг, 3,57 ммоль) в метаноле (18 мл). По истечении 20 мин исходного вещества не остается. Затем добавляют боргидрид натрия (37 мг, 0,98 ммоль) и нагревают до комнатной температуры. Смесь выпаривают и остаток очищают пропусканием через слой силикагеля, элюируя смесью метанол/дихлорметан (градиент от 98:2 до 96:4), с получением указанного в заголовке соединения (0,24 г, 60%). МС (Е8+) т/ζ: 117 (М+Н)+.
Подготовительный пример 321. 5-Хлорметилтиазол
Объединяют 5-метилтиазол (1,5 г, 15,1 ммоль), Ν-хлорсукцинимид (2,6 г, 19,4 ммоль) и АГВЫ (0,26 г, 1,6 ммоль) в тетрахлориде углерода (15 мл). Кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч. Охлаждают реакционную смесь и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (4:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,38 г, 19%).
Подготовительный пример 322. 5-Бромметил-2-хлортиазол
5-Хлорметил-2-хлортиазол: объединяют 5-метил-2-хлортиазол (1,05 г, 7,5 ммоль), ΝΒ8 (1,7 г, 9,6 ммоль) и АШЫ (0,12 г, 0,73 ммоль) в тетрахлориде углерода (10 мл). Кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 7 ч. Охлаждают и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на
- 230 011011 силикагеле, элюируя смесью гексан/ΕΐОΑс (9:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,82 г, 51%).
Подготовительный пример 323. (±)-1-Метансульфонилокси-1-тиазол-2-илэтил
ОН
ОМ· (±)-1-Тиазол-2-илэтанол: порциями добавляют боргидрид натрия (357 мг, 9,4 ммоль) в течение 5 мин к раствору 2-ацетилтиазола (1,0 г, 7,8 ммоль) в метаноле (25 мл) при 0°С в атмосфере азота. Перемешивают смесь в течение 2 ч при комнатной температуре. Концентрируют смесь в вакууме, разбавляют остаток рассолом (30 мл) и доводят рН смеси до 6 с помощью 5н. водного НС1 (10 мл). Смесь экстраги руют ΕίΌΑο (40 мл). Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта (1,0 г, 99%). ГХ-МС т/ζ: 129 (М+).
(±)-1-Метансульфонилокси-1-тиазол-2-илэтил: растворяют 1-тиазол-2-илэтанол (1,0 г, 7,7 ммоль) в дихлорметане (30 мл) и триэтиламине (1,2 мл, 8,5 ммоль). Охлаждают раствор до 0°С, затем добавляют метансульфонилхлорид (690 мкл, 8,9 ммоль) в атмосфере азота. Перемешивают раствор в течение 1,5 ч при комнатной температуре, затем промывают насыщенным водным раствором NаΗСОз (30 мл). Орга ническую фракцию сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/гексан/метанол (50:45:5), с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 81%). ГХ-МС т/ζ: 207 (М+).
Подготовительный пример 324. (±)-1-(3-Фторфенил)этилбромид
Растворяют (±)-1-(3-фторфенил)этанол (250 мг, 1,786 ммоль) в тетрахлориде углерода (10 мл) при 0°С. Добавляют трибромид фосфора (0,1 мл, 1,786 ммоль) и перемешивают раствор при комнатной температуре в течение ночи. Разбавляют реакционную смесь дихлорметаном и промывают рассолом. Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (285 мг), которое используют без дальнейшей очистки.
Подготовительный пример 325. (8)-1-[4-(1-Гидроксиэтил)фенил]-3,3-диметилбутан-1-он
1- [4-(Диэтоксиметил)фенил] -3,3-диметилбутан-1-ол: растворяют 1 -бром-4-(диэтоксиметил)бензол (6,1 г, 23,55 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл) и охлаждают раствор до -78°С. Добавляют н-бутиллитий (11,3 мл, 28,26 ммоль, 2,5М раствор в гексане) и перемешивают смесь в течение 30 мин. Добавляют 3,3диметилмасляный альдегид (4,7 мл, 35,33 ммоль) и перемешивают смесь в течение 1 ч. Добавляют воду и ΕίΌΑο. Раствор нагревают до комнатной температуры и трижды экстрагируют водную фракцию ΕίΌΑο. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ΕΐОΑс (93:7), с получением требуемого полупродукта в виде бесцветного масла (3,8 г, 58%).
1-[4-(Диэтоксиметил)фенил] -3,3-диметилбутан-1 -он: растворяют 1-[4-(диэтоксиметил)фенил]-3,3 диметилбутан-1-ол (3,8 г, 13,57 ммоль) в гексане (50 мл). Добавляют диоксид марганца (3,5 г, 40,71 ммоль) и перемешивают смесь при 60°С в течение ночи. Фильтруют твердое вещество и фильтрат концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде бесцветного масла (3,49 г, 93%).
4-(3,3 - Диметилбутирил)бензальдегид: растворяют 1- [4-(диэтоксиметил)фенил]-3,3-диметилбутан-1он (3,49 г, 12,55 ммоль) в ацетоне (50 мл). Добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (238 мг, 1,256 ммоль). Кипятят смесь с обратным холодильником в течение 3 ч. Концентрируют в вакууме и остаток распределяют между водой и ΕίΌΑο. Трижды экстрагируют водную фракцию ΕίΌΑο. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ΕΐОΑс (9:1), с получением требуемого полупродукта в виде бесцветного масла (1,67 г, 65%).
1-[4-( 1 -Гидроксиэтил)фенил] -3,3-диметилбутан-1-он: растворяют 4-(3,3 -диметилбутирил)бензаль
- 231 011011 дегид (1,67 г, 8,186 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) и раствор охлаждают до -10°С. Добавляют метилмагния бромид (2,7 мл, 8,186 ммоль, 3М раствор в диэтиловом эфире) и перемешивают смесь в течение 30 мин. Добавляют воду при 0°С, разбавляют ЕЮАс и трижды экстрагируют водную фракцию ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют через небольшой слой силикагеля и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде желтого масла (1,519 г, 84%).
(8)-1-[4-(1-Гидроксиэтил)фенил]-3,3-диметилбутан-1-он: растворяют 1-[4-(1-гидроксиэтил) фенил]3,3-диметилбутан-1-он (1,519 г, 6,905 ммоль) в диизопропиловом эфире (20 мл). Добавляют порошок молекулярных сит 4А (1,5 г), винилацетат (2 мл) и липазу Сап414а ап1агсйса на акриловой смоле (150 мг). Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение ночи. Твердый остаток удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют в вакууме и неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (4:1), с получением (К)-1-(1-ацетоксиэтил)-4-(3,3-диметилбутирил)бензола в виде бесцветного масла (0,661 г, 36%) и (8)-1-[4-(1-гидроксиэтил)фенил]-3,3диметилбутан-1-она в виде светло-желтого масла (0,737 г, 49%).
Подготовительный пример 326. 4-Ацетилбензилбромид
Кипятят с обратным холодильником смесь 4'-метилацетофенона (5 г, 37,26 ммоль), ΝΒ8 (6,964 г, 39,12 ммоль) и ЛIΒN (153 мг, 0,93 ммоль) в тетрахлориде углерода (120 мл) в течение 14 ч. Охлаждают до комнатной температуры и промывают последовательно водой (100 мл), 1М водным НС1 (100 мл), 5% водным NаНСОз (100 мл) и рассолом (100 мл). Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, последовательно элюируя гексаном и смесью гексан/этилацетат (19:1, 9:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (5,191 г, 65%). ГХ-МС т/ζ: 213 (М+).
Подготовительные примеры 327-328.
Соединения подготовительных примеров 327-328 могут быть получены по способу, в существенной мере аналогичному подготовительному примеру 326, с использованием 4'-метилпропиофенона (подготовительный пример 327) и 4'-метилбутирофенона (подготовительный пример 328). Значения выхода приведены в таблице ниже.
Подготовитель ный пример К Соединение Выход <%)
327 Этил 4- Пропионилбенэилброми д 92
329 нПропил 4- Бутирилбензилбромид 42
Подготовительный пример 329. 4-(3-Метилбутирил)бензилбромид
При перемешивании медленно добавляют хлорангидрид изовалериановой кислоты (3,0 г, 24,88 ммоль) к ледяному раствору алюминия трихлорида (4,976 г, 37,32 ммоль) в безводном толуоле (60 мл). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Медленно добавляют ледяную воду и смесь дважды экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта (4,38 г, 100%), который используют без дальнейшей очистки. ГХ-МС т/ζ: 176 (М+).
4-(3-Метилбутирил)бензилбромид: кипятят с обратным холодильником смесь 3,4'-диметилбутирофенона (3 г, 17,02 ммоль), ΝΒ8 (3,787 г, 16,18 ммоль) и ЛIΒN (70 мг, 0,425 ммоль) в тетрахлориде углерода (80 мл) в течение 14 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, последовательно элюируя гексаном и смесью гексан/этилацетат (9:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (2,802 г, 65%). ГХ-МС т/ζ: 255 (М1).
- 232 011011
Подготовительные примеры 330-331.
Соединения подготовительных примеров 330-331 могут быть получены по способу, в существенной мере аналогичному подготовительному примеру 329, с использованием подходящего галогенангидрида. Значения общего выхода и данные ГХ-МС приведены в таблице ниже.
Подготовите льный пример В Соединение Выход (%) ГХ-МС т/т
330 Изопропил 4- Изобутирилбензилброми д 32 241 (М) +
331 2- Пиридил 4-(Пиридин-2карбонил)бензилбромид 9 276 (М) +
Подготовительный пример 332. 4-(Пиридин-3-карбонил)бензилметансульфонат
[4-(трет-Бутилдиметилсилилоксиметил)фенил]пиридин-3-илметанол: Растворяют 4-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)бромбензол (1 г, 3,319 ммоль, получен согласно методике, описанной в I. Ат. С1ет. 8ос. 1995, 117, 704-714) в безводном ТГФ (20 мл). Охлаждают раствор до -78°С, добавляют н-ВиЫ (4,149 мл, 6,638 ммоль, 1,6М раствор в гексане) и перемешивают при той же температуре в течение 1,5 ч. Нагревают до -60°С, перемешивают еще в течение 30 мин и добавляют 3-пиридинкарбоксальдегид. Дают реакционной смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Добавляют рассол и экстрагируют ЕЮАс. Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, последовательно элюируя гексаном и ЕЮАс с получением требуемого полупродукта (380 мг, 35%). МС (Е8+) т/ζ: 330 (М+Н)+.
[4-(трет-Бутилдиметилсилилоксиметил)фенил]пиридин-3-илметанон: при перемешивании добавляют диоксид марганца (1,44 г) к раствору [4-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)фенил]пиридин-3илметанола (360 мг, 0,303 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (25 мл). Нагревают смесь до 70°С, выдерживая при этой температуре в течение ночи. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры, фильтруют через целит и промывают ЕЮАс. Фильтрат концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, последовательно элюируя гексаном и смесью гексан/этилацетат (1:1), с получением требуемого полупродукта (233 мг, 65%). ГХ-МС т/ζ: 327 (М + ).
4-(Пиридин-3-карбонил)бензиловый спирт: добавляют тетрабутиламмонийфторид (1,37 мл, 1,37 ммоль, 1М раствор в ТГФ) к раствору [4-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)фенил]пиридин-3илметанона (225 мг, 0,687 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) при 0°С и перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. Упаривают растворитель в вакууме и неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя ЕЮАс, с получением требуемого полупродукта (85 мг, 58%). МС (Е8+) т/ζ: 214 (М+Н)+.
4-(Пиридин-3-карбонил) бензилметансульфонат: растворяют 4-(пиридин-3-карбонил)бензиловый спирт (85 мг, 0,399 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Охлаждают до 0°С и добавляют триэтиламин (0,056 мл, 0,438 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,033 мл, 0,438 ммоль). Дают смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Разбавляют реакционную смесь дихлорметаном и промывают насыщенным водным раствором NаНСО3.
Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (115 мг, 100%). ГХ-МС т/ζ: 291 (М').
Подготовительный пример 333. 4-(Пиридин-4-карбонил)бензилметансульфонат
- 233 011011
Соединение подготовительного примера 333 может быть получено по способу, в существенной мере аналогичному подготовительному примеру 332, с использованием 4-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)бромбензола и 4-пиридинкарбоксальдегида (ГХ-МС т/ζ 291 (М)+).
Подготовительный пример 334. 4-(4-Цианобензоил)бензилбромид
4-(4-Метилбензоил)бензонитрил: суспендируют 4-цианобензоилхлорид (2,0 г, 12 ммоль) в безводном толуоле (30 мл). Добавляют трихлорид алюминия (2,4 г, 18 ммоль) тремя порциями и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Охлаждают до 0°С, осторожно добавляют воду и смесь дважды экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением твердого вещества. Суспендируют твердое вещество в диэтиловом эфире и фильтруют с получением требуемого полупродукта (1,30 г, 49%), который используют без дальнейшей очистки. ГХ-МС т/ζ: 221 (М').
4-(4-Цианобензоил) бензилбромид: нагревают смесь 4-(4-метилбензоил)бензонитрила (300 мг, 1,356 ммоль), ΝΒ8 (38 6 мг, 2,169 ммоль) и АГВЫ (22 мг, 0,136 ммоль) в тетрахлориде углерода (10 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 14 ч. Добавляют еще ΝΒ8 (121 мг) и АГВЫ (11 мг) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, последовательно элюируя гексаном и смесью гексан/этилацетат (9:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (286 мг, 70%). ГХ-МС т/ζ: 300 (М+).
Подготовительный пример 335. 4-(3-Цианобензоил)бензилбромид
Соединение подготовительного примера 335 может быть получено по способу, в существенной мере аналогичному подготовительному примеру 334, с использованием 3-цианобензоилхлорида (ГХ-МС т/ζ 300 (М')).
Подготовительный пример 336. 2-Метансульфонилоксиметил-5-(3-метилбутирил)пиридин
2-(трет-Бутилдиметилсилилоксиметил)-5-(1-гидрокси-3-метилбутил) пиридин: растворяют 5-бром2-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)пиридин (0,5 г, 1,654 ммоль, получен согласно методике, описанной в I. Меб. СНет. 1987, 30, 871-880) в безводном ТГФ (12 мл). Охлаждают раствор до -78°С, добавляют н-ВиЬ1 (1,14 мл, 1,819 ммоль, 1,6М раствор в гексане) и перемешивают при той же температуре в течение 40 мин. Медленно добавляют изовалериановый альдегид (0,284 мл, 2,646 ммоль) и перемешивают смесь в течение 5 ч при -78°С. Добавляют еще изовалериановый альдегид (0,089 мл, 0,827 ммоль) и перемешивают смесь в течение 1,5 ч при -78°С. Добавляют хлорид аммония при -78°С и нагревают смесь до комнатной температуры. Добавляют ЕЮАс и дважды экстрагируют водную фракцию ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном и смесью гексан/этилацетат (4:1), с получением требуемого полупродукта в виде масла (330 мг, 64%). ГХ-МС т/ζ: 309 (М+).
2-(трет-Бутилдиметилсилилоксиметил)-5-(3-метилбутирил)пиридин: при перемешивании добавляют диоксид марганца (1,32 г) к раствору 2-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-5-(1-гидрокси-3метилбутил)пиридина (330 мг, 1,066 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (30 мл). Нагревают смесь до 70°С, выдерживая при этой температуре в течение ночи. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры, фильтруют через целит и промывают ЕЮАс. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде масла (327 мг, 100%). ГХ-МС т/ζ: 307 (М+).
2-Гидроксиметил-5-(3-метилбутирил) пиридин: добавляют тетрабутиламмонийфторид (2,13 мл, 2,13 ммоль, 1М раствор в ТГФ) к раствору 2-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-5-(3-метилбутирил) пиридина (330 мг, 1,066 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) при 0°С и перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. Упаривают растворитель в вакууме и неочищенную смесь очищают хроматографией
- 234 011011 на силикагеле, элюируя Е!ОАс, с получением требуемого полупродукта (327 мг, 100%).
2-Метансульфонилоксиметил-5-(3-метилбутирил)пиридин: растворяют 2-гидроксиметил-5-(3-метилбутирил) пиридин (190 мг, 0,98 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Охлаждают до 0°С и добавляют триэтиламин (0,151 мл, 1,08 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,083 мл, 1,08 ммоль). Дают смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Разбавляют реакционную смесь дихлорметаном и промывают насыщенным водным раствором №1НСО3. Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (263 мг, 98%).
Подготовительный пример 337. 5-Метансульфонилоксиметил-2-(3-метилбутирил) пиридин
5-(трет-Бутилдиметилсилилоксиметил)-2-(3-метилбутирил)пиридин: растворяют 2-бром-5-(третбутилдиметилсилилоксиметил) пиридин (1,99 г, 6,583 ммоль, получен согласно методике, описанной в 1. Огд. СЬет. 2004, 69, 250-262) в безводном ТГФ (20 мл). Охлаждают раствор до -78°С, добавляют н-ВцЫ (4,32 мл, 6,912 ммоль, 1,6М раствор в гексане) и перемешивают при той же температуре в течение 40 мин. Медленно добавляют раствор Ы-метокси-Ы-метил-3-метилбутирамида (0,955 г, 6,583 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл). Перемешивают смесь в течение 2 ч при -78°С и затем дают смеси нагреться до комнатной температуры. Добавляют рассол и дважды экстрагируют водную фракцию Е!ОАс. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном и смесью гексан/этилацетат (19:1), с получением требуемого полупродукта в виде желтого масла (890 мг, 44%). ГХ-МС т/ζ: 307 (М+).
5-Гидроксиметил-2-(3-метилбутирил) пиридин: добавляют тетрабутиламмонийфторид (5,853 мл, 5,853 ммоль, 1М раствор в ТГФ) к раствору 5-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-2-(3-метилбутирил) пиридин (900 мг, 2,927 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) при 0°С и перемешивают при той же температуре в течение 2 час. Выпаривают растворитель в вакууме и неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном и смесью гексан/этилацетат (3:2), с получением требуемого полупродукта (478 мг, 84%). МС (Е8+) т/ζ: 194 (М+Н)+.
5-Метансульфонилоксиметил-2-(3-метилбутирил) пиридин: растворяют 5-гидроксиметил-2-(3метилбутирил) пиридин (210 мг, 1,086 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Охлаждают до 0°С и добавляют триэтиламин (0,167 мл, 1,195 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,093 мл, 1,195 ммоль). Дают смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Разбавляют реакционную смесь дихлорметаном и промывают насыщенным водным раствором ЫаНСО3, Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (256 мг, 87%). ГХ-МС т/ζ: 271 (М*).
Подготовительный пример 338. 1-(3-Хлорпропил)-1,3-дигидроиндол-2-он
В атмосфере азота кипятят с обратным холодильником смесь оксиндола (2,66 г, 20,0 ммоль), 1бром-3-хлорпропана (2,56 мл, 26,0 ммоль) и карбоната калия (5,52 г, 40,0 ммоль) в ацетонитриле (300 мл) в течение 16 ч. Охлаждают суспензию до комнатной температуры и осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют в вакууме и неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью изогексан/Е!ОАс (градиент от 1:0 до 3:2 в течение 40 мин), с получением указанного в заголовке соединения в виде масла оранжевого цвета (1,65 г, 39%). МС (Е8+) т/ζ: 210 (М+Н)+.
Подготовительный пример 339. 1-(2-Хлорэтил)пирролидин-2-он
По каплям добавляют тионилхлорид (5 мл) к 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-2-ону (1,12 мл, 10,0 ммоль), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Растворитель удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла оранжевого цвета. МС (Е8+) т/ζ: 148 (М+Н)+.
Подготовительный пример 340. 1-(3-Бромпропил)-3-метил-1,3-дигидробензимидазол-2-он
- 235 011011
В атмосфере азота добавляют порциями 3-метил-1,3-дигидробензимидазол-2-он (400 мг, 27,0 ммоль) к суспензии гидрида натрия (1,296 г, 32,4 ммоль, 60% дисперсия в масле) в безводном ТГФ (200 мл) в течение 15 мин, затем продолжают перемешивание в течение 30 мин. Добавляют 1,3-дибромпропан (11,0 мл, 108 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 дней. Охлаждают суспензию до комнатной температуры, выливают в рассол (400 мл), экстрагируют диэтиловым эфиром (300 мл), сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью изогексан/Е!ОАс (градиент от 1:0 до 1:1 в течение 40 мин), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (2,15 г, 30%).
Подготовительные примеры 341-342.
Соединение подготовительного примера 341 может быть получено по способу, в существенной мере аналогичному подготовительному примеру 340, с использованием 3-метил-1,3-дигидробензимидазол2-она и 1,4-дибромбутана. Соединение подготовительного примера 342 может быть получено по способу, в существенной мере аналогичному подготовительному примеру 340, с использованием 1-третбутилимидазолидин-2-она и 1-бром-3-хлорпропана. Значения выхода приведены в таблице ниже.
Подготови тельный пример Структура Соединение Выход (%>
341 1-(4-Бром~бутил)-3метил-1,3дигидробензимидазол-2-он 56
342 1-трет-Бутил-(3хлорпропил)имидазолидин-2-он 5
Подготовительный пример 343. 1-(3-Бромпропил)-3-изопропенил-1,3-дигидробензимидазол-2-он
В атмосфере азота при комнатной температуре добавляют гидрид натрия (600 мг, 16,5 ммоль, 60% дисперсия в масле) к раствору 1-изопропенил-1,3-дигидробензимидазол-2-она (1,311 г, 7,53 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) и перемешивают в течение 2 ч. Добавляют 1-бром-3-хлорпропан (900 мкл, 9,03 ммоль) и перемешивают в течение 3 дней. Выливают суспензию в воду (100 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (2x50 мл). Органический экстракт промывают рассолом (100 мл), сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, загрязненного 1-(3хлорпропил)-3-изопропенил-1,3-дигидробензимидазол-2-оном (2,03 г, смесь 1:1). МС (Е8+) т/ζ: 251 (М+Н)+, 293 (М+Н)+.
Подготовительный пример 344.
5-(3 -Хлорпропил)-3,3-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он
5-(3-Хлорпропионил)-3,3-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он: в атмосфере азота добавляют хлорпропионилхлорид (1,54 мл, 16,13 ммоль) к смеси 3,3-диметил-1,3-дигидроиндол-2-она (2,0 г, 12,41 ммоль) и трихлорида алюминия (10,26 г, 76,92 ммоль) в дисульфиде углерода (70 мл). Кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем дают остыть. Растворитель декантируют и осторожно заменяют смесью вода/лед (200 мл). Полученную суспензию перемешивают в течение 20 мин, затем продукт отфильтровывают и промывают водой (80 мл). Сушат в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде бледно-коричневого твердого вещества (3,08 г, 99%).
5-(3-Хлорпропил)-3,3-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он: в атмосфере азота добавляют 5-(3-хлорпропил)-3,3-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он (3,08 г, 12,24 ммоль) к трифторуксусной кислоте (9,4 мл, 122,4 ммоль). Охлаждают полученную суспензию до 0°С и затем по каплям добавляют триэтилсилан (4,5 мл,
28,2 ммоль) в течение 2 мин. Нагревают до 45°С, выдерживая при этой температуре в течение 30 мин, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в смесь
- 236 011011 воды со льдом (100 мл) и экстрагируют Е!ОАс (2x100 мл). Сушат объединенные экстракты над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (градиент от 1:0 до 4:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета (2,12 г, 73%).
Подготовительный пример 345. 3-трет-Бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-9-фтор-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина
7-Хлор-6-(О-диметилтиокарбамоил)-9-фтор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й]азепин: 7-хлор-9-фтор-6-гидрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин (0,56 г, 1,8 ммоль) кипятят с обратным холодильником в безводном 1,4-диоксане (18 мл) с триэтиламином (1,01 мл, 7,2 ммоль), И,И-диметил-4-аминопиридином (22 мг, 0,18 ммоль) и диметилтиокарбамоилхлоридом (0,67 г, 5,4 ммоль) в течение 16 ч. Охлаждают и промывают смесь 1н. водным НС1, насыщенным водным раствором ИаНСО3 и рассолом. Концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (градиент от 1:0 до 3:2), с получением требуемого полупродукта в виде желтого масла, которое затвердевает при стоянии (0,69 г, 96%). МС (Е8+) т/ζ: 399 (М+Н)+.
7-Хлор-6-диметилкарбамоилтио-9-фтор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й] азепин: нагревают 7-хлор-6-(О-диметилтиокарбамоил)-9-фтор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин (0,69 г, 1,73 ммоль) в дифениловом эфире (6 мл) при 245°С, выдерживая при этой температуре в течение 2,5 ч. Смесь охлаждают и помещают на колонку с силикагелем. Диэтиловый эфир вымывают гексаном и элюируют гексаном/Е!ОАс (градиент от 1:0 до 3:2) с получением требуемого полупродукта (0,44 г, 64%). МС (Е8+) т/ζ: 399 (М+Н)+.
3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-9-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й] азепин: 7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-9-фтор-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й] азепин (0,2 г, 0,5 ммоль) в метаноле (50 мл) с карбонатом калия (0,28 г, 2 ммоль) кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь охлаждают, добавляют по каплям раствор ди-трет-бутилдикарбоната (0,22 г, 1,0 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и перемешивают в течение 17 ч. Смесь выпаривают на силикагеле и очищают хроматографией, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (градиент от 1:0 до 3:2), с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 62%). МС (Е8+) т/ζ: 303 (М+Н-Вос)+.
Примеры 608-611. Соединения примеров 608-611 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 350, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина и соответствующим образом замещенного хлорметилового гетероцикла или бромметилового гетероцикла. Данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Пример ЗВ Соединение МС (Е8+ или АРС1+)
608 8 Гидрохлорид 7-хлор-б(бензотиазол-6илметилтио)-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 361 {М+Н)+
609 3 Гидрохлорид 7-хлор-6(2-фенилбензотиазол6-илметилтио)2,3,4,5-тетрагидро1Я-бензо [ ¢3 ] азепина 437 (М+Н)+
610 дк 8 Гидрохлорид 7-хлор-6(2-бензилбензотиазол6-илметилтио)2,3,4,5-тетрагидро1Я-бензо[й]азепина 451 (М+Н)+
611 3 Гидрохлорид 7-хлор-6(бензотиофен-6илметилтио)-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 360 (М+Н)+
- 237 011011
Пример 612. Гидрохлорид 7-хлор-6-([1,3,4]тиадиазол-2-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепина
Перемешивают 2-гидроксиметил[1,3,4]тиадиазол (241 мг, 2,1 ммоль) в тионилхлориде (15 мл) в течение 1 ч и концентрируют в вакууме. Полученный остаток обрабатывают тиолятом, полученным из 3трет-бутоксикарбонил-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (0,4 г, 1,04 ммоль) и гидроксида калия (1,37 г, 24,5 ммоль) в метаноле (3,5 мл) согласно общей методике 7, с получением 3трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-([1,3,4]тиадиазол-2-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (0,3 г, 70%). Аликвоту обрабатывают трифторуксусной кислотой и регистрируют масс-спектр. МС (Е8+) т/ζ: 312 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-5, для снятия защиты с 3-трет-бутоксикарбонил7-хлор-6-([1,3,4]тиадиазол-2-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (300 мг, 0,73 ммоль). Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения (208 мг, 82%). МС (Е8+) т/ζ: 312 (М+Н)+.
Пример 613. Сукцинат 7-хлор-6-(тиазол-5-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 7, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и 5-хлорметилтиазола с получением, после снятия защиты и образования соли по аналогичным общим методикам 1-5 и 2-1, указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (700 мг, 80% общий выход). МСВР (Е8+) т/ζ: 311,0427 (М+Н)+.
Пример 614. Сукцинат 7-хлор-6-[2-(циклогексилметиламино)тиазол-5-илметилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 7, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-6диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и 5-бромметил-2-хлортиазола с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(2-хлортиазол-5-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде желтого масла (0,9 г, 71%). Растворяют 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(2-хлортиазол-5илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин (120 мг, 0,27 ммоль) и циклогексилметиламин (1 мл,
7,7 ммоль) в абсолютном этаноле (1 мл) в толстостенной пробирке из пирекса. Нагревают реакционную смесь на масляной бане до 82°С, выдерживая при этой температуре в течение 24 ч. Охлаждают реакционную смесь и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (4:1). Применяют способы, аналогичные общим методикам 1-5 и 2-1, для снятия защиты и получения указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (19 мг, 26% общий выход). МС (Е8+) т/ζ: 422 (М+Н)+.
Пример 615. Сукцинат (-)-7-хлор-6-[1-(тиазол-2-ил)этилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
Добавляют гидроксид калия (3,9 г, 70 ммоль) к раствору 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (900 мг, 2,3 ммоль) в метаноле (25 мл) в атмосфере азота. Нагревают смесь при 80°С, выдерживая при этой температуре в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем концентрируют в вакууме до состояния масла. Растворяют масло в Е!ОАс (50 мл) и промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл). Органическую
- 238 011011 фракцию отделяют и экстрагируют водную фракцию ΕίΌΑο (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме до состояния масла (735 мг). Растворяют масло в безводном ДМСО (20 мл), затем при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют триэтиламин (1,9 мл, 14 ммоль) и (±)-1-метансульфонилокси-1-тиазол-2-илэтил (1,3 г, 6,3 ммоль).
Нагревают смесь при 40°С, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем разбавляют смесью гексан/ΕίОΑс (1:1, 50 мл) и промывают водным 5% раствором хлорида натрия (3x50 мл). Органическую фракцию отделяют и водную фракцию снова экстрагируют ΕΏΑο (3x50 мл). Объединяют органические фракции и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ΕίОΑс (градиент от 19:1 до 7:3), с получением (±)-3 -трет-бутоксикарбонил-7 -хлор-6-[1-(тиазол-2-ил)этилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [4] азепина (779 мг, 79%). МС (Ε8+) т/ζ: 425,0 (М+Н)+.
Разделяют (±)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-[1 -(тиазол-2-ил)этилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепин (770 мг, 1,8 ммоль) хиральной хроматографией с нормальной фазой [колонка СЫга1рак ΑΌ, 8x30 см, элюент: смесь гептан/3А-этанол (9:1)]. Собирают изомер 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6[1-(тиазол-2-ил)этилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина, который элюируется вторым {348 мг, 99% ее [колонка СЫга1рак ΑΌ-Н, 4,6x150 мм, элюент: гептан/3А-этанол (9:1)]}.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-5, для снятия защиты с 3-трет-бутоксикарбонил7-хлор-6-[1-(тиазол-2-ил)этилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина, изомер 2, очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/2М аммиак в метаноле (градиент от 98:2 до 90:10), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения (350 мг, 96%). МС (Ε8+) т/ζ: 325,0 (М+Н)+. [α]2% -160° (с 0,5, МеОН).
Пример 616. Сукцинат 7-хлор-3-метил-6-(пиридин-2-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепина
Суспендируют гидрохлорид 7-хлор-6-(пиридин-2-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в насыщенном водном растворе NаΗСОз и трижды экстрагируют ΕΏΑο. Объединенные органические экстракты сушат над Мд8О4, Фильтруют и концентрируют в вакууме с получением свободного основания в виде желтого масла. Объединяют свободное основание (0,2 г, 0,66 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (0,78 г, 3,7 ммоль), формальдегид (37% раствор в воде, 0,2 мл, 2,7 ммоль) и уксусную кислоту (0,45 мл, 7,9 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5 мл). Перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Упаривают неочищенную реакционную смесь в вакууме и остаток распределяют между ΕΏΑο и водой. Слои разделяют и водную фракцию экстрагируют ΕΏΑο (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промывают 1М водным раствором №1ОН. Сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 2М аммиаком в метаноле/дихлорметане (4:96).
Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде липкого стекловидного вещества (140 мг, 48%). МСВР (Ε8+) т/ζ: 319,1029 (М+Н)+.
Примеры 617 и 618. Гидрохлорид 7-хлор-6-(2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-илэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бенза[4]азепина, изомер 1, и гидрохлорид 7-хлор-6-(2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-илэтилтио)-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина, изомер 2
Разделяют два энантиомера гидрохлорида (±)-7-хлор-6-(2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-илэтилтио)-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина хиральной хроматографией с нормальной фазой (СЫга1рак ΑΌ, 2x25 см, элюент: смесь гептан/этанол (85:15),содержащая 0,2% ΌΜΕΑ).
Изомер, который элюируется первым, обрабатывают согласно общей методике 1-4, с получением гидрохлорида 7-хлор-6-(2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-илэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина, изомер 1 [99% ее (колонка СЫга1рак ΑΌ-Н, 4,6x150 мм, элюент: смесь гептан/этанол (85:15) с 0,2% ΌΜΕΑ, скорость потока 0,6 мл/мин)]. МС (Ε8+) т/ζ: 373,1 (М+Н)+.
Изомер, который элюируется вторым, обрабатывают согласно общей методике 1-4 с получением гидрохлорида 7-хлор-6-(2,2,2-трифтор-1 -пиридин-2-илэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [4]азепина, изомер 2 [99% ее (колонка СЫга1рак ΑΌ-Н, 4,6x150 мм, элюент: смесь гептан/этанол (85:15), содержащая
- 239 011011
0,2% ИМЕА, скорость потока 0,6 мл/мин)]. МС (Е8+) т/ζ 373,1 (М+Н)+.
Пример 619. Гидрохлорид (-)-7-хлор-6-(1-пиридин-2-илпропилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепина
Разделяют два энантиомера гидрохлорида (±)-7-хлор-6-(1-пиридин-2-илпропилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина хиральной хроматографией с нормальной фазой (колонка СЫга1се1 О1, 8x33 см, элюент: смесь гептан/метанол/3А-этанол (85:10:5) с 0,2% ИМЕА).
Изомер, который элюируется вторым, обрабатывают согласно общей методике 1-4 с получением указанного в заголовке соединения [93% ее (колонка СЫга1се1 О1, 4,6x250 мм, элюент: смесь гептан/метанол/3А-этанол (90:5:5) с 0,2% ИМЕА, скорость потока 0,6 мл/мин)]. МС (Е8+) т/ζ: 333,1 (М+Н)+. |α|' -240,6° (с 0,5, МеОН).
Пример 620. Гидрохлорид (±)-7-хлор-6-[1-(4-фторфенил)этилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепина
Растворяют 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин (415 мг, 1,08 ммоль) в метаноле (20 мл) и добавляют гидроксид калия (1,938 г, 34,53 ммоль). Нагревают до 60°С, выдерживая при этой температуре в течение 4 ч. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮАс и водой. Органическую фракцию сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-меркапто-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (0,34 г, 1,086 ммоль). Растворяют неочищенный 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-меркапто-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин (0,34 г, 1,086 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл), добавляют гидрид натрия (65 мг, 1,63 ммоль, 60% в минеральном масле) и перемешивают смесь в течение 5 мин. Добавляют раствор (±)-1-(4-фторфенил)этилбромида (332 мг, 1,63 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) и нагревают раствор до 45°С, выдерживая при этой температуре в течение ночи. Охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду и дважды экстрагируют водную фракцию с ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат над безводным Иа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном и смесью гексан/этилацетат (19:1 и 9:1), с получением (±)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-[1-(4-фторфенил) этилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде масла (397 мг, 84%). МС (Е8+) т/ζ: 336 (М+НВос)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, для снятия защиты с (±)-3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-[1-(4-фторфенил)этилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (47 мг, 0,108 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (39 мг, 99%). МС (Е8+) т/ζ: 336 (М+Н)+.
Примеры 621-622. Соединения примеров 621-622 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 620, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и подходящего алкилбромида. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Пример Структура Соединение Выход <%) МС (Е8+) т/ζ
621 (У ί£>- Гидрохлорид (±)-7хлор-6-[1-(3фторфенил)этилтио]2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[ά]азепина 75 336 (М+Н)+
622 •δο·» Гидрохлорид (±)-7хлор-6-(1-метил-2фенилзтилтио)2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[ά]азепина 80 332 (М+Н)4
- 240 011011
Примеры 623 и 624. Сукцинат 7-хлор-6-[1-(4-фторфенил)этилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й] азепина, изомер 1, и сукцинат 7-хлор-6-[1-(4-фторфенил)этилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина, изомер 2
Разделяют два энантиомера (±)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-[1-(4-фторфенил)этилтио]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина хиральной ВЭЖХ (колонка СЫга1се1 О1-Н 4,6x150 мм, элюируя метанол при 0,6 мл/мин).
Обрабатывают изомер 1 (1Я=7,3 мин, ее >99,9%) согласно общей методике 2-1 с получением сукцината 7-хлор-6-[1-(4-фторфенил)этилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина, изомер 1, в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ 336 (М+Н)+.
Обрабатывают изомер 2 (1Я=12,9 мин, ее=99,9%) согласно общей методике 2-1 с получением сукцината 7-хлор-6-[1-(4-фторфенил)этилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина, изомер 2, в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ 336 (М+Н)+.
Примеры 625 и 626. Сукцинат 7-хлор-6-[1-(3-фторфенил)этилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й] азепина, изомер 1, и сукцинат 7-хлор-6-[1-(3-фторфенил)этилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина, изомер 2
Разделяют два энантиомера (±)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-[1-(3-фторфенил)этилтио]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина хиральной ВЭЖХ (колонка СЫга1се1 О1-Н 4,6x150 мм, элюент: метанол при 0,6 мл/мин).
Обрабатывают изомер 1 (1Я=5,4 мин, ее>99,9%) согласно общей методике 2-1 с получением сукцината 7-хлор-6-[1-(3-фторфенил) этилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина, изомер 1, в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ 336 (М+Н)+.
Обрабатывают изомер 2 (1Я=112 мин, ее=99,7%) согласно общей методике 2-1 с получением сукцината 7-хлор-6-[1-(3-фторфенил) этилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина, изомер 2, в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ 336 (М+Н)+.
Пример 627. Гидрохлорид (8)-7-хлор-6-{1-[4-(3,3-диметилбутирил)фенил]этилтио}-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [й]азепина
Нагревают смесь 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й] азепина (310 мг, 0,807 ммоль) и гидроксида калия (1,45 г, 25,83 ммоль) в метаноле (5 мл) при 50°С, выдерживая при этой температуре в течение 3 ч. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры и разбавляют насыщенным водным раствором ΝΉ4α и ЕЮАс. Разделяют фракции и водную фракцию трижды экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Растворяют неочищенный 3-трет-бутоксикарбонил7-хлор-6-меркапто-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин в безводном ДМФА (2 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют гидрид натрия (21 мг, 0,888 ммоль) к раствору (Я)-1-[4-(1-бромметил)фенил]-3,3диметилбутан-1-она {получен смешиванием (8)-1-[4-(1-гидроксиэтил)фенил]-3,3-диметилбутан-1-она (213 мг, 0,969 ммоль), трифенилфосфина (296 мг, 1,130 ммоль) и ΝΉδ (201 мг, 1,13 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) при 0°С и затем при комнатной температуре}. Смесь перемешивают при 0°С, выдерживая при этой температуре в течение 30 мин, и гасят водой. Разбавляют ЕЮАс и водную фракцию трижды экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (85:15), с получением (8)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-{1-[4-(3,3-диметилбутирил)фенил]этилтио}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина в виде желтого масла (197 мг, 47%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, с использованием (8)-3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-{1-[4-(3,3-диметилбутирил)фенил]этилтио }-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]
- 241 011011 азепина (197 мг, 0,382 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (161 мг, 93%). МС (Е8+) т/ζ: 416 (М+Н)+; ее=92%, 1в=11,27мин (колонка СЫга1се1 Ок 4,6x250 мм, 45°С, элюент: 20% изопропанол с 0,05% триэтиламина в 8ЕС, скорость потока 2 мл/мин, УФ детектор при 234 нм).
Пример 628. Гидрохлорид (8)-7-хлор-6-(1-фенилэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина
Соединение примера 628 может быть получено по способу, аналогично описанному в примере 627, с использованием 3 -трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепина и (К)-(1-бром-этил)бензола (выход 64%, МС (Е8+) т/ζ 318 (М+Н)+).
Пример 629. Гидрохлорид 6-(4-ацетилбензилтио)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 7, для осуществления взаимодействия 3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (200 мг, 0,521 ммоль) с 4-ацетилбензилбромидом (555 мг, 2,605 ммоль). Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, последовательно элюируя гексаном и смесью гексан/этилацетат (9:1, 4:1), с получением 6(4-ацетилбензилтио)-3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (190 мг, 82%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, для снятия защиты с 6-(4-ацетилбензилтио)-3трет-бутоксикарбонил-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (170 мг, 0,381 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (140 мг, 96%). МС (Е8+) т/ζ: 346 (М+Н)+.
Примеры 630-634. Соединения примеров 630-634 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 629, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина и подходящего бензилбромида. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Пример к Соединение Выход (%) МС (ЕЗ+) т/ζ
630 Этил Гидрохлорид 7-хлор-6-(4пропионилбензилтио)2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 87 360 (М+Н)*
631 н- Пропил Гидрохлорид 6—(4— бутирилбензилтио)-7-хлор2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 81 374 (М+Н)*
632 Изопропил Гидрохлорид 7-хлор-6- (4 изобутирилбензилтио)2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 69 374 (М+Н)*
633 Изобутил Гидрохлорид 7-хлор-6-[4(3метилбутирил)бензилтио]2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 68 388 (М+Н)*
634 2-Пиридил Гидрохлорид 7-хлор-6-[4(пиридин-2карбонил)бензилтио]2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 38 409 (М+Н)*
- 242 011011
Пример 635. Гидрохлорид 7-хлор-6-[4-(пиридин-3-карбонил)бензилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепина
Растворяют 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин (150 мг, 0,39 ммоль) в метаноле (10 мл) и добавляют гидроксид калия (0,7 г, 12,47 ммоль). Нагревают до 60°С, выдерживая при этой температуре в течение 4 ч. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между Е!ОАс и водой. Органическую фракцию сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-меркапто-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (0,12 г). Растворяют неочищенный 3-трет-бутоксикарбонил-7хлор-6-меркапто-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин (0,12 г, 5,2 ммоль) в безводном ДМСО (6 мл) и добавляют триэтиламин (0,325 мл, 2,34 ммоль) и 4-(пиридин-3-карбонил)бензилметансульфонат (114 мг, 0,39 ммоль). Нагревают раствор при 40°С в течение ночи. Охлаждают до комнатной температуры, разбавляют смесь гексаном/Е!ОАс (1:1, 100 мл) и промывают органический раствор последовательно рассолом и ледяной водой. Органическую фракцию сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном и смесью гексан/этилацетат (1:1), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-[4-(пиридин-3карбонил)бензилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде масла (123 мг, 64%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, для снятия защиты с 3-трет-бутоксикарбонил7-хлор-6-[4-(пиридин-3-карбонил)бензилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (113 мг, 0,22 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (105 мг, 99%). МС (Е8+) т/ζ: 409 (М+Н)+.
Примеры 636-638. Соединения примеров 636-638 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 635, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и подходящего метансульфоната. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Пример Структура Соединение Выход (%) МС (ЕЗ+) ш/х
636 Лиспа», Гидрохлорид 7-хлор-6[ 4-(пиридин-4карбонил)бензилтио]2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепина 39 409 (М+Н)*
637 Гидрохлорид 7-хлор-615-(3метилбутирил)пиридин2-илметилтио]-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 69 389 (М+Н)+
638 •I Гидрохлорид 7-хлор-6[6-(3метилбутирил)пиридин3-илметилтио] - 2,3,4,5 тетрагидро-1Ябензо[б]азепина 57 389 (М+Н)+
Пример 639. бензо[б]азепина
Гидрохлорид 7-хлор-6-[4-(3-цианобензоил)бензилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-
- 243 011011
Растворяют 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [4]азепин (200 мг, 0,52 ммоль) в метаноле (12 мл) и добавляют гидроксид калия (0,935 г, 16,66 ммоль). Нагревают до 60°С, выдерживая при этой температуре в течение 4 ч. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮАс и водой. Органическую фракцию сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-меркапто-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (0,16 г, 5,2 ммоль). Растворяют неочищенный 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-меркапто-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин (0,16 г, 0,52 ммоль) в безводном ДМСО (5 мл) и добавляют триэтиламин (0,435 мл, 3,12 ммоль) и 4-(3-цианобензоил)бензилбромид (289 мг, 0,96 ммоль). Нагревают раствор при 40°С в течение ночи. Охлаждают до комнатной температуры, разбавляют смесь гексаном/ЕЮАс (1:1, 100 мл) и последовательно промывают органический раствор рассолом и ледяной водой. Органическую фракцию сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном и смесью гексан/этилацетат (9:1, 4:1), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-[4-(3цианобензоил)бензилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина в виде масла (212 мг, 77%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, для снятия защиты с 3-трет-бутоксикарбонил7-хлор-6-[4-(3-цианобензоил) бензилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина (200 мг, 0,37 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (136 мг, 77%). МС (Е8+) т/ζ: 433 (М+Н)+.
Пример 640. Гидрохлорид 7-хлор-6-[4-(4-цианобензоил)бензилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [ά] азепина
Соединение примера 640 может быть получено по способу, аналогично описанному в примере 639, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [4]азепина и 4-(4-цианобензоил) бензилбромида (выход 49%, МС (Е8+) т/ζ 433 (М+Н)+).
Пример 641. Гидрохлорид 7-хлор-6-(4-трет-бутилтиокарбамоилбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4] азепина на
Объединяют 7-хлор-6-(4-трет-бутилкарбамоилбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин (53 мг, 0,13 ммоль) с 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфэтан-2,4-дисульфидом (реактив Лоэссона) (53 мг, 0,13 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (1 мл) в закупоренной пробирке и нагревают до 100°С, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры, концентрируют в вакууме и остаток очищают 8СХ хроматографией с получением 7-хлор-6-(4-третбутилтиокарбамоилбензилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина в виде желтого масла. Очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка 2огЬах 8В-Р1епу1 21,2x250 мм, 5 мкм, скорость потока 22 мл/мин, элюент: смесь 0,1% водный НС1/ацетонитрил (градиент от 9:1 до 1:9) в течение 30 мин, детектор при 230 нм].
Применяют способ, аналогично общей методике 2-2, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (36 мг, 58%). МС (Е8+) т/ζ: 419 (М+Н)+.
Пример 642. Сукцинат 7-хлор-6-[4-(4-фторбензилтиокарбамоил)бензилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепина
Объединяют 7-хлор-6-[4-(4-фторбензилкарбамоил)бензилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин (23 мг, 0,05 ммоль) с 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфэтан-2,4-дисульфидом (реактив Ло- 244 011011 эссона) (23 мг, 0,05 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (1 мл) в закупоренной пробирке и нагревают до 100°С, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры, концентрируют в вакууме и остаток очищают 8СХ хроматографией с получением 7-хлор6-[4-(4-фторбензилтиокарбамоил)бензилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде желтого мас ла.
Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (10 мг, 42%). МС (Е8+) т/ζ: 471 (М+Н)+.
Пример 643. Сукцинат 7-хлор-6-(6-циклогексиламинопиридин-3-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо [б] азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 7, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (2 г, 5,2 ммоль) и 2-хлор-5-(хлорметил)пиридина (843 мг, 5,2 ммоль), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(6-хлорпиридин-3илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (2,2 г, 95%). МС (Е8+) т/ζ: 439,1 (М+Н)+.
Суспензию ацетата палладия (II) (434 мг, 1,9 ммоль), В1ЫАР (1,2 г, 1,9 ммоль), трет-бутоксида натрия (644 мг, 6,7 ммоль), циклогексиламина (1,4 г, 14,4 ммоль) и 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(6хлорпиридин-3-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (2,1 г, 4,8 ммоль) в безводном толуоле (70 мл). Суспензию дегазируют в вакууме, затем пропускают азот. Смесь нагревают в атмосфере азота до 95°С, выдерживая при этой температуре в течение 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ЕЮАс (50 мл) и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют до состояния масла и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (градиент от 19:1 до 13:7), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(6-циклогексиламинопиридин-3-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (800 мг, 33%). МС (Е8+) т/ζ: 502,2 (М+Н)+.
Применяют способ, аналогично общей методике 1-5, для снятия защиты с 3-трет-бутоксикарбонил7-хлор-6-(6-циклогексиламинопиридин-3-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (790 мг, 1,6 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/2М аммиак в метаноле (градиент от 99:1 до 95:5), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения (670 мг, 82%). МС (Е8+) т/ζ: 402,1 (М+Н)+.
Пример 644. Сукцинат 7-хлор-6-(6-трифторэтиламинопиридин-3-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[б]азепина
Соединение примера 644 может быть получено по способу, аналогично описанному в примере 643, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(6-хлорпиридин-3-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[б]азепина и 2,2,2-трифторэтиламина (10% выход, МС (Е8+) т/ζ 502,2 (М+Н)+).
Пример 645. Сукцинат 7-хлор-6-(6-циклогексилметиламинопиридин-3-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепина
Добавляют циклогексилметиламин (3 мл) в колбу, содержащую 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6(6-хлорпиридин-3-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин (340 мг, 0,8 ммоль) и хлорид ам мония (50 мг, 0,92 ммоль). Нагревают в закупоренной колбе до 170°С, выдерживая при этой температуре в течение 7 ч. Охлаждают колбу до комнатной температуры, разбавляют ЕЮАс (50 мл) и промывают
- 245 011011 водой (20 мл). Органическую фракцию отделяют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (градиент от 19:1 до 4:1), с получением 3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-(6-циклогексилметиламинопиридин-3-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б] азепина (160 мг, 40%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-5, для снятия защиты с 3-трет-бутоксикарбонил7-хлор-6-(6-циклогексилметиламинопиридин-3-илметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина.
Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/2М аммиак в метаноле (99:1, 98:2, 96:4 градиент), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1 с получением указанного в заголовке соединения (115 мг, 70%). МС (Е8+) т/ζ: 416,0 (М+Н)+.
Пример 646. Гидрохлорид 7-хлор-6-(2,2-дифтор-2-фенилэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепина
Растворяют 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин (200 мг, 0,52 ммоль) в метаноле (10 мл) и добавляют гидроксид калия (0,934 г, 16,64 ммоль). Нагревают до 60°С, выдерживая при этой температуре в течение 4 ч. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮАс и водой. Органическую фракцию сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-меркапто-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (0,163 г). Растворяют неочищенный 3-трет-бутоксикарбонил-7хлор-6-меркапто-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин (0,163 г, 0,52 ммоль) в безводном ДМСО (5 мл) и добавляют тризтиламин (0,43 мл, 3,12 ммоль) и 2,2-дифтор-2-фенилэтилтрифторметансульфонат (151 мг, 0,52 ммоль). Нагревают раствор до 40°С, выдерживая при этой температуре в течение ночи. Охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и дважды экстрагируют водную фракцию ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат над безводным №ь8О+ фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном и смесью гексан/этилацетат (19:1, 9:1 и 4:1), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(2,2-дифтор-2-фенилэтилтио)-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде масла (132 мг, 56%).
Применяют способ, аналогично общей методике 1-4, для снятия защиты с 3-трет-бутоксикарбонил7-хлор-6-(2,2-дифтор-2-фенилэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (132 мг, 0,29 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (111 мг, 98%). МС (Е8+) т/ζ: 354 (М+Н)+.
Пример 647. Гидрохлорид 7-хлор-6-(2,2-дифтор-2-пиридин-2-илэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б] азепина
Соединение примера 647 может быть получено по способу, аналогично описанному в примере 646, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепина и 2,2-дифтор-2-пиридин-2-илэтилтрифторметансульфоната (получен согласно методике, описанной в I. Меб. Сйет. 2003, 46, 461-473) (66% выход, МС (Е8+) т/ζ 355 (М+Н)+).
Пример 648. Сукцинат 7-хлор-6-[3-(2-оксо-2,3-дигидроиндол-1-ил)пропилтио]-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо [б] азепина
Добавляют гидроксид калия (899 мг, 16,64 ммоль) одной порцией к раствору 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (200 мг, 0,52 ммоль) в метаноле (10 мл). В атмосфере азота нагревают реакционную смесь до 50°С, выдерживая при этой температуре в течение 24 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и добавляют 1-(3-хлорпропил)-1,3дигидроиндол-2-он (217 мг, 1,04 ммоль). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре
- 246 011011 в течение 4 дней. Растворитель удаляют в вакууме, добавляют дихлорметан (20 мл) и воду (20 мл). Извлекают органическую фракцию и сушат с использованием разделителя фаз [8СО®. затем концентрируют в вакууме с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-[3-(2-оксо-2,3-дигидроиндол-1ил)пропилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде оранжевого порошка. МС (Е8+) т/ζ: 509 (М+Ыа)+.
Растворяют 3 -трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-[3-(2-оксо-2,3-дигидроиндол-1 -ил)пропилтио]-
2.3.4.5- тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин (0,52 ммоль) в дихлорметане (10 мл), затем по каплям добавляют ТФУ (2 мл) и перемешивают в течение 2 ч. Растворители удаляют в вакууме, затем свободное основание очищают с использованием 8СХ колонки, элюируя 7М аммиаком в метаноле. Очищают с использованием ВЭЖХ с обращенной фазой под контролем УФ-спектроскопии [колонка 8ире1со б1§соуегу С18 (21,2x100 мм, наполнитель 5 мкм), скорость потока 20 мл/мин, элюент: смесь вода/ацетонитрил/уксусная кислота с градиентом в течение 15 мин, сбор фракции запускается с использованием УФ-детектора (220 и 254 нм)] с последующей очисткой на 8СХ колонке, элюент: 7М аммиак в метаноле, затем ВЭЖХ с обращенной фазой под контролем масс-спектроскопии [колонка 8ире1со б1§соуегу С18 (21,2x100 мм, наполнитель 5 мкм), скорость потока 25 мл/мин, элюент: смесь вода/ацетонитрил/уксусная кислота с градиентом в течение 12 мин, сбор фракции запускается МС с электрораспылением] и на 8СХ колонке. Концентрируют в вакууме, затем применяют способ, аналогичный общей методике 2-1, и сушат вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-розового цвета (51 мг, 19%). МС (Е8+) т/ζ: 387 (М+Н)+.
Примеры 649-650. Соединения примеров 649-650 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 648, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-
2.3.4.5- тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и соответствующим образом замещенного алкилхлорида. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Пример Структура Соединение Выход (%} МС (ЕЗ+) ш/х
649 Сукцинат 7-хлор-6-[2 ~ (2-оксо-пирролидин-1ил)этилтио]-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 71 325 (М+Н)+
650 •хй-Ζ Сукцинат 7-хлор-6-[2(3,З-диметил-2-оксо2,З-дигидроиндол-1ил)этилтио]-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо(ά]азепина 32 401 (М+Н)+
Пример 651. Сукцинат 7-хлор-6- [3-(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидроиндол-1-ил)пропилтио]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [б]азепина
Добавляют гидроксид калия (170 мг, 3,03 ммоль) одной порцией к раствору 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (187 мг, 0,49 ммоль) в метаноле (10 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Затем добавляют еще порцию КОН (867 мг, 15,45 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем охлаждают до комнатной температуры и добавляют 1-(3-бромпропил)-1,3-дигидро3,3-диметилиндол-2-он (274 мг, 0,97 ммоль, получен согласно методике, описанной в Регкт 1 2000, 769774). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Растворители удаляют в вакууме, добавляют воду и экстрагируют диэтиловым эфиром (2x50 мл). Объединяют органические фракции, промывают водой (2x50 мл) и рассолом (50 мл). Сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью изогексан/Е!ОАс (градиент от 1:0 до 1:1 в течение 40 мин), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-[3-(3,3-диметил-2-оксо-2,3дигидроиндол-1-ил) пропилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде бесцветного масла (330 мг), загрязненного 50% 1-(3-метоксипропил)-1,3-дигидро-3,3-диметилиндол-2-она. МС (Е8+) т/ζ: 537 (М+Ыа)+.
Растворяют 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-[3-(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидроиндол-1-ил)пропилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин (240 мг, 0,52 ммоль) в дихлорметане (10 мл), затем по ка
- 247 011011 плям добавляют ТФУ (1 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворители удаляют в вакууме с получением желтоватого масла (580 мг), затем свободного основания с использованием колонки 8СХ, элюируя 7М аммиаком в метаноле. Концентрируют в вакууме, затем применяют способ, аналогично общей методике 2-1, и сушат вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (196 мг, 82%). МС (Е8+) т/ζ: 415 (М+Н)+.
Примеры 652-654. Соединения примеров 652-654 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 651, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина и подходящего алкилбромида. Соединения примеров 655-657 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 651, с использованием подходящего алкилхлорида. Значения общего выхода и данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Пример Структура Соединение Выход (%} МС (ЕЗ+) т/ζ
652 А Сукцинат 7-хлор-6[4-(2-оксо-З,4дигидро-2Я-хин один1-ил)бутилтио]2,3,4,5-тетрагидро1Я-бенэо[ά]азелина 71 414 (М+Н)+
653 А Сукцинат 7-хлор-6[3-(З-метил-2-оксо2,3дигидробензимидазол1-ил)пропилтио]2,3,4,5-тетрагидро1Я-бензо[ά]азепина 31 402 (М+Н)+
654 Сукцинат 7-хлор-6[4-(3-метил-2-оксо2,3дигидробензимидазол1-ил)-бутилтио]2,3,4,5-тетрагидро1Я-бензо[б]азепина 31 416 (М+Н)+
655 А Сукцинат 7-хлор-6[3-(З-метил-2оксоимидазолидин-1ил)пропилтио]2,3,4,5-тетрагидро1Я-бензо[ά]азепина 29 354 (М+Н)+
656 ά Сукцинат 7-хлор-613-(3-трет-бутил-2о ксоимида золидин-1ил)пропилтио]2,3,4,5-тетрагидро- 1Я-бензо[ά]азепина 31 396 (М+Н)+
657 со. Сукцинат 7-хлор-6[3-(2-оксо-З,4дигидро-2Я-хинолин1-ил)пропилтио]2,3,4,5-тетрагидро1Я-бензо[ά]азепина 66 400 (М+Н)+
Пример 658. Сукцинат 7-хлор-6-[3-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)пропилтио]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо Щазепина
ХОХ
Добавляют гидроксид калия (933 мг, 16,6 ммоль) одной порцией к раствору 3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо^]азепина (200 мг, 0,52 ммоль) в метаноле (10 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 ч. Затем охлаждают до комнатной температуры и добавляют 1-(3-бромпропил)-3-изопропенил1,3-дигидробензимидазол-2-он (142 мг, 0,52 ммоль). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Растворители удаляют в вакууме, экстрагируют диэтиловым эфиром (2x50
- 248 011011 мл), промывают водой (2x50 мл) и рассолом (50 мл). Сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-[3-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)пропилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде масла (209 мг, 76%). МС (Е8+) т/ζ: 550 (М+Ыа)+.
Растворяют 3 -трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-[3-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)пропилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин (209 мг, 0,396 ммоль) в дихлорметане (10 мл), затем по каплям добавляют ТФУ (0,5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворители удаляют в вакууме, затем свободное основание очищают с использованием колонки 8СХ, элюируя 7М аммиаком в метаноле. Концентрируют в вакууме, затем применяют способ, аналогично общей методике
2-1, и сушат вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (140 мг, 70%). МС (Е8+) т/ζ: 388 (М+Н)+.
Пример 659. Сукцинат 7-хлор-6-[3-(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)пропилтио]-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина
В атмосфере азота при перемешивании добавляют гидроксид калия (138 мг, 2,46 ммоль) к раствору
3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [4]азепина (375 мг, 0,97 ммоль) в метаноле (10 мл). Кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем добавляют еще гидроксид калия (159 мг, 2,83 ммоль) и продолжают кипятить с обратным холодильником в течение еще 6 ч. Охлаждают реакционную смесь и по каплям добавляют через канюлю раствор 5-(3-хлорпропил)-3,3диметил-1,3-дигидроиндол-2-она (245 мг, 1,03 ммоль) в метаноле (10 мл). Перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем нагревают до 50°С, выдерживая при этой температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляют йодид калия (186 мг, 1,12 ммоль) и затем кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Концентрируют в вакууме и остаток распределяют между водой (100 мл) и ЕЮАс (50 мл). Экстрагируют водную фракцию ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные экстракты экстрагируют рассолом (50 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением неочищенной смеси в виде желтого масла. Разбавляют полученное масло дихлорметаном, затем снова концентрируют в вакууме и повторяют процедуру до тех пор, пока остается твердое вещество. Сушат твердое вещество в вакуумной печи с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-[3-(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил)пропилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде желтого твердого вещества (481 мг), которое используют без дальнейшей очистки. МС (Е8+) т/ζ: 537 (М+Ыа)+.
Добавляют трифторуксусную кислоту (0,2 мл, 2,6 ммоль) к раствору 3-трет-бутоксикарбонил-7хлор-6-[3-(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)пропилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [4] азепина (257 мг, 0,5 ммоль) в дихлорметане (5 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение субботы и воскресенья. Концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в метаноле и помещают на колонку 8СХ. Элюируют метанолом и далее 7М аммиаком в метаноле. Собирают основную фракцию и концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ЖХ/МС [колонка 8ире1со 415соуегу С18 (21,2x100 мм, наполнитель 5 мкм), скорость потока 25 мл/мин, элюент: градиент смеси вода/ацетонитрил, содержащей уксусную кислоту как модификатор, в течение 12 мин, сбор фракции запускается МС с электрораспылением] с получением 7-хлор-6-[3-(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)пропилтио]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина в виде белого твердого вещества (101 мг, 25% для двух стадий). МС (Е8+) т/ζ: 415 (М+Н)+.
Растворяют 7-хлор-6-[3-(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)пропилтио] -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин (101 мг, 0,24 ммоль) в смеси диэтилового эфира (3 мл) и метанола (2 мл). Добавляют янтарную кислоту (28,7 мг, 0,24 ммоль) и перемешивают полученную суспензию при комнатной температуре в течение 2 ч. Концентрируют в вакууме и остаток сушат в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 415 (М+Н)+.
Пример 660. Сукцинат 7-хлор-6-(Ы-фенилкарбамоилметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина
Добавляют гидроксид калия (890 мг, 15 ммоль) одной порцией к раствору 3-трет-бутоксикарбонил7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепина (180 мг, 0,47 ммоль) в метаноле (10 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч. Затем
- 249 011011 охлаждают до комнатной температуры, добавляют 2-хлор-Ы-фенилацетамид (79 мг, 0,47 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Растворители удаляют в вакууме, экстрагируют диэтиловым эфиром (2x50 мл), промывают водой (2x50 мл) и рассолом (50 мл). Сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(Ы-фенилкарбамоилметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина в виде прозрачного масла (210 мг, 100%). МС (Е8+) т/ζ: 460 (М+Ыа)+.
Растворяют 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(Ы-фенилкарбамоилметилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й] азепин (210 мг, 0,47 ммоль) в дихлорметане (10 мл), затем добавляют ТФУ (0,5 мл) по каплям и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Растворители удаляют в вакууме, затем свободное основание очищают, с использованием колонки 8СХ, элюируя 7М аммиаком в метаноле. Концентрируют в вакууме, затем применяют способ, аналогично общей методике 2-1, и сушат вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (150 мг, 69%). МС (Е8+) т/ζ: 347 (М+Н)+.
Пример 661. Сукцинат 7-хлор-6-(3-метилкарбамоилпропилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина
3-трет-Бутоксикарбонил-7-хлор-6-(3 -карбоксипропилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепин: добавляют гидроксид калия (700 мг, 12,5 ммоль) одной порцией к раствору 3-трет-бутоксикарбонил-7хлор-6-диметилкарбамоилгио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[ά]азепина (150 мг, 0,39 ммоль) в метаноле (10 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 ч. Затем охлаждают до комнатной температуры, добавляют 4-броммасляную кислоту (65 мг, 0,39 ммоль) и перемешивают в течение 3 дней. Растворители удаляют в вакууме, нейтрализуют хлоридом аммония (200 мл) и экстрагируют Е!ОАс (2x50 мл). Сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением прозрачного масла (125 мг). Растворяют масло в безводном ДМФА (10 мл) и в атмосфере азота добавляют гидрид натрия (30 мг, 0,78 ммоль, 60% дисперсия в масле). Перемешивают в течение 30 мин. Добавляют 4-броммасляную кислоту (65 мг, 0,39 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин. Выливают в воду (50 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом (50 мл) и сушат над Мд8О4. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде твердого вещества (146 мг, 94%). МС (Е8+) т/ζ: 398 (М+Н)+.
3-трет-Бутоксикарбонил-7-хлор-6-(3-метилкарбамоилпропилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й] азепин: порциями добавляют тетрафторборат О-бензотриазол-1-ил-М,М,М',М'-тетраметилурония (123 мг, 0383 ммоль) к раствору 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(3-карбоксипропилгио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й]азепина (146 мг, 0365 ммоль) и метиламина (182 мкл, 0,365 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) в атмосфере азота при 0°С. Перемешивают в течение 15 мин, затем добавляют диизопропилэтиламин (127 мкл, 0,73 ммоль) в безводном ДМФА (1 мл) и продолжают перемешивание при 0°С, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. Нагревают до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение ночи. Выливают в воду (50 мл) и экстрагируют Е!ОАс (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (50 мл) и рассолом (50 мл). Сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением бледно-желтого масла (74 мг). МС (Е8+) т/ζ: 398 (М+Н)+. Очищают с использованием ВЭЖХ с обращенной фазой под контролем массспектроскопии [колонка 8ире1со йЕсоуегу С18 колонка (21,2x100 мм, наполнитель 5 мкм), скорость потока 25 мл/мин, элюент: смесь вода/ацетонитрил/уксусная кислота с градиентом в течение 12 мин, сбор фракции запускается МС с электрораспылением]. Концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта в виде бесцветного масла (30 мг, 20%). МС (Е8+) т/ζ: 435 (М+Ыа)+.
Сукцинат 7-хлор-6-(3-метилкарбамоилпропилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина: растворяют 3 -трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(3 -метилкарбамоилпропилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й] азепин (30 мг, 0,07 ммоль) в дихлорметане (10 мл), затем добавляют ТФУ (0,5 мл) по каплям и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Растворители удаляют в вакууме, затем свободное основание очищают, с использованием колонки 8СХ, элюируя 7М аммиаком в метаноле.
Концентрируют в вакууме, затем применяют способ, аналогично общей методике 2-1, и сушат вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (21 мг, 72%). МС (Е8+) т/ζ: 313 (М+Н)+.
Пример 662. Сукцинат 7-хлор-6-(1-циано-1-метилэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина
- 250 011011
^5о-]-э?о—
3-трет-Бутоксикарбонил-7-хлор-6-(1-цианоэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин: добавляют гидроксид калия (10,8 г, 192 ммоль) к раствору 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (3 г, 7,8 ммоль) в дегазированном метаноле (150 мл) в атмосфере азота. Нагревают смесь при 80°С, выдерживая при этой температуре в течение 6 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем концентрируют в вакууме до состояния масла. Растворяют масло в Е!ОАс (50 мл), промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл). Органическую фракцию отделяют и экстрагируют водную фракцию Е!ОАс (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме до состояния масла (2,4 г). Растворяют масло в безводном ДМФА (50 мл). Медленно добавляют гидрид натрия (470 мг, 11,7 ммоль) порциями в течение 5 мин с последующим добавлением 2-бромпропионитрила (1 мл, 11,7 ммоль). Перемешивают смесь в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 16 ч. Разбавляют смесь медленно с Е!ОАс (100 мл) и промывают холодным насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл). Органическую фракцию отделяют и экстрагируют водную фракцию Е!ОАс (3x50 мл). Объединяют органические фракции и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (градиент от 19:1 до 3:1), с получением требуемого полупродукта (2,5 г, 89%). МС (Е8+) т/ζ: 267,2 (М-Вос)+.
3-трет-Бутоксикарбонил-7-хлор-6-(1-циано-1-метилэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин: медленно добавляют раствор 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(1-цианоэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепина (2,5 г, 6,8 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) к суспензии гидрид натрия (1,4 г, 34 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) при 0°С в атмосфере азота. Перемешивают суспензию в течение 5 мин, затем к суспензии добавляют йодметан (12,7 мл, 204 ммоль) при поддержании температуры ниже 30°С. Перемешивают смесь в течение 3 ч при комнатной температуре, затем гасят метанолом (10 мл) и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (градиент от 19:1 до 9:1), с получением требуемого полупродукта (2 г, 79%). МС (Е8+) т/ζ: 281,2 (М+НВос)+.
Сукцинат 7-Хлор-6-(1-циано-1-метилэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина: Применяют способ, аналогично общей методике 1-5, для снятия защиты с 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(1циано-1-метилэтилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (1,4 г, 3,5 ммоль). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/2М аммиак в метаноле (градиент 99:1 до 90:10), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ, аналогично общей методике 2-1, с получением указанного в заголовке соединения (992 мг, 71%). МС (Е8+) т/ζ: 281,2 (М+Н)+.
Пример 663. Сукцинат 7-хлор-6-(1-цианоциклопропилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина
Добавляют гидроксид калия (5,4 г, 96,2 ммоль) к раствору 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6диметилкарбамоилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (1,5 г, 4,7 ммоль) в дегазированном метаноле (75 мл) в атмосфере азота. Нагревают смесь при 80°С, выдерживая при этой температуре в течение 6 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем концентрируют в вакууме до состояния масла. Растворяют масло в Е!ОАс (50 мл) и промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл). Органическую фракцию отделяют и экстрагируют водную фракцию Е!ОАс (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме до состояния масла (1,4 г). Растворяют масло в безводном ДМФА (25 мл), затем медленно добавляют гидрид натрия (282 мг, 7,1 ммоль) и бромацетонитрил (470 мкл, 7,1 ммоль). Перемешивают смесь в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 16 ч. Разбавляют смесь медленно Е!ОАс (100 мл) и промывают холодным насыщенным водным раствором хлорида аммония (40 мл). Органическую фракцию отделяют и экстрагируют водную фракцию Е!ОАс (3x50 мл). Объединяют органические фракции и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е!ОАс (градиент от 9:1 до 7:3), с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(1-цианометилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (1,34 г, 81%). МС (Е8+) т/ζ: 253,2 (М-Вос)+.
Добавляют бис(триметилсилил)амид натрия (5,4 мл, 5,4 ммоль, 1М раствор в ТГФ) при комнатной
- 251 011011 температуре в атмосфере азота к раствору 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(1-циано-метилтио)-2.3.4.5тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (380 мг. 1.1 ммоль) в безводном толуоле (4 мл). Перемешивают раствор в течение 10 мин. затем быстро добавляют 1.2-диброметан (2.8 мл. 32.4 ммоль) с последующим добавлением безводным ДМФА (4 мл). Наблюдается экзотермическая реакция. и температура реакционной смеси повышается до 38°С. Перемешивают смесь в течение 15 мин при комнатной температуре. затем гасят метанолом (2 мл). Концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле. элюируя смесью гексан/ЕЮАс (9:1). с получением 3-трет-бутоксикарбонил-7-хлор-6-(1-цианоциклопропилтио)-2.3.4.5тетрагидро-1Н-бензоЩазепина (259 мг).
Применяют способ. аналогично общей методике 1-5. для снятия защиты с 3-трет-бутоксикарбонил7-хлор-6-(1-цианоциклопропилтио)-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензо^]азепина. Очищают хроматографией с обращенной фазой [колонка: 8утте1гу С18. 19x300 мм. скорость потока 30 мл/мин. элюируя водой со смесью 0.1% ТФУ/ацетонитрил (градиент от 9:1 до 1:1)] с последующей 8СХ хроматографией с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Применяют способ. аналогично общей методике 2-1. с получением указанного в заголовке соединения (120 мг. выход 28% для трех стадий). МС (Е8+) т/ζ: 279.2 (М+Н)+.
Пример 664. Сукцинат 6-(4-трет-бутилкарбамоилбензилтио)-7-хлор-9-фтор-2.3.4.5-тетрагидро-1НбензоЩазепина
Применяют способ. аналогичный примеру 456. для осуществления взаимодействия 3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-9-фтор-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина с 4хлорметил-И-(трет-бутил)бензамидом.
Применяют способы. аналогичные общим методикам 1-5 и 2-1. с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 421 (М+Н)+.
Пример 665. Сукцинат 7-хлор-6-[4-(3.3-диметилбутирил)бензилтио]-9-фтор-2.3.4.5-тетрагидро-1НбензоЩазепина
Применяют способ. аналогичный примеру 435. для осуществления взаимодействия 3-третбутоксикарбонил-7-хлор-6-диметилкарбамоилтио-9-фтор-2.3.4.5-тетрагидро-1Н-бензоЩазепина с 1-(4бромметилфенил)-3.3-диметилбутан-1-оном.
Применяют способы. аналогичные общим методикам 1-5 и 2-2. с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 420 (М+Н)+.
Подготовительный пример 346. 4-(2.2-Диметилпропан-1-сульфонил)бензиламин
1-(2.2-Диметилпропилтио)-4-метилбензол: растворяют 4-метилбензолтиол (1.5 г. 12.08 ммоль) в безводном ДМФА (6 мл). Охлаждают раствор до 0°С. добавляют гидрид натрия (435 мг. 17.21 ммоль. 95%) и перемешивают смесь в атмосфере азота в течение 15 мин. Добавляют 1-йод-2.2-диметилпропан (1.93 мл. 14.5 ммоль). перемешивают смесь в течение 1 ч при 0°С. нагревают до комнатной температуры
- 252 011011 и перемешивают в течение ночи. Добавляют воду и дважды экстрагируют водную фракцию ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дважды промывают ледяной водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта (1,476 г, 63% выход).
1-(2,2-Диметилпропан-1 -сульфонил)-4-метилбензол.
Растворяют 1-(2,2-диметилпропилтио)-4-метилбензол (1,476 г, 7,6 ммоль) в трифторуксусной кислоте (9,5 мл). Добавляют по каплям пероксид водорода (9,9 мл, 30% в воде), охлаждают смесь до 0°С и перемешивают 15 мин при той же температуре и 45 мин при комнатной температуре. Концентрируют смесь в вакууме, разбавляют насыщенным водным раствором NаНСΟ3 и дважды экстрагируют водную фракцию ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта (1,548 г, 90%).
1-Бромметил-4-(2,2-диметилпропан-1-сульфонил) бензол: применяют способ, аналогично подготовительному примеру 213 (стадия 2), с использованием 1-(2,2-диметилпропан-1-сульфонил)-4-метилбензола (560 мг, 2,47 ммоль), с получением требуемого полупродукта.
№(ди-трет-Бутоксикарбонил)-4-(2,2-диметилпропан-1-сульфонил)бензиламин: добавляют гидрид натрия (60 мг, 2,39 ммоль) к раствору ди-трет-бутилиминодикарбоксилата (519 мг, 2,39 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота и перемешивают в течение 15 мин. Затем добавляют раствор 1-бромметил-4-(2,2-диметилпропан-1-сульфонил) бензола (731 мг, 2,39 ммоль) в безводном ДМФА (3 мл) и перемешивают в течение 1,5 ч. Добавляют воду и дважды экстрагируют водную фракцию ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают ледяной водой. Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (88:12), с получением требуемого полупродукта (460 мг, выход 44% для двух стадий).
4-(2,2-Диметилпропан-1-сульфонил)бензиламин: добавляют 4н. хлористый водород в диоксане (2 мл) к раствору №(ди-трет-бутоксикарбонил)-4-(2,2-диметилпропан-1-сульфонил)бензиламина (460 мг, 1,04 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и перемешивают в течение ночи. Концентрируют в вакууме, суспендируют полученное твердое вещество в ЕЮАс, добавляют насыщенный водный раствор NаНСΟ3 и перемешивают до тех пор, пока обе фазы станут прозрачными. Трижды экстрагируют водную фракцию смесью дихлорметан/ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, которое используют без дальнейшей очистки (166 мг, 71% выход). МС (Е8+) т/ζ: 242 (М+Н)+.
Соединения подготовительных примеров 347-348 могут быть получены по способу, в существенной мере аналогичному подготовительному примеру 346, с использованием 1-йод-3,3,3-трифторпропана (подготовительный пример 347) или 1,1,1-трифтор-3-йодбутана (подготовительный пример 348). Данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Подгото вительн ыи пример Структура Соединение МС (Е8+) т/ζ
347 4-(3,3,З-Трифторпропан-1сульфонил)бензиламин 268 (М+Н)*
348 г 4-(4,4,4-Трифторбутан-2сульфонил)бензиламин 282 (М+Н)*
Подготовительный пример 349. 4-(2-Метилпропан-2-сульфонилметил)бензиламин
4-трет-Бутилтиометилбензонитрил: добавляют гидрид натрия (359 мг, 14,21 ммоль) к раствору 2метил-2-пропантиола (900 мг, 9,98 ммоль) в безводном ДМФА (15 мл) в атмосфере азота. Перемешивают смесь в течение 15 мин, добавляют 4-бромметилбензонитрил (2,348 г, 11,97 ммоль) и перемешивают полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют воду и дважды экстрагируют водную фракцию ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дважды промывают ледяной водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (92:8), с получением требуемого полупродукта (1,42 г, 69% выход).
4-(2-Метилпропан-2-сульфонилметил)бензонитрил: растворяют 4-трет-бутилтиометилбензонитрил
- 253 011011 (1,42 г, 6,9 ммоль) в трифторуксусной кислоте (9 мл). Добавляют по каплям пероксид водорода (9 мл, 30% в воде), охлаждают смесь до 0°С и перемешивают 15 мин при той же температуре и 45 мин при комнатной температуре. Концентрируют смесь в вакууме, разбавляют насыщенный водный раствор NаΗСОз и дважды экстрагируют водную фракцию ΕΐОΑс. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением требуемого полупродукта (1,46 г, 89%).
4-(2-Метилпропан-2-сульфонилметил)бензиламин. Растворяют 4-(2-метилпропан-2-сульфонилметил)бензонитрил (300 мг, 1,26 ммоль) в метаноле (50 мл). Добавляют концентрированный НС1 (10 капель), 10% Р4/С (тип Дегусса Е101, 60 мг) и подают смесь на гидрогенизацию при атмосферном давлении в течение 1 ч. Фильтруют через целит и промывают метанолом. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением гидрохлорида указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества, которое промывают диэтиловым эфиром (366 мг, 87%). Твердое вещество распределяют между насыщенным раствором NаΗСОз и ΕΐОΑс, затем водную фракцию дважды экстрагируют ΕΐОΑс. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (195 мг, 74%). МС (Ε8+) т/ζ: 242 (М+Н)+.
Соединение подготовительного примера 350 может быть получено по способу, в существенной мере аналогичному подготовительному примеру 349, с использованием 4-(2-бромэтил)бензонитрила. Данные МС (Ε8+) приведены в таблице ниже.
Подготови телышй пример Структура Соединение МС (Е8+) т/ζ
350 ό 0 4-[2-(2-Метилпропан- 2сульфонил)этил]бензи ламина 256 (М+Н) +
Подготовительный пример 351. 3-Аминометил-6-(2-циклогексилэтил) пиридин
6-Циклогексилэтинилникотинонитрил: добавляют циклогексилацетилен (1,54 мл, 11,6 ммоль), дихлорбис (трифенилфосфин)палладий (200 мг, 0,28 ммоль), йодид меди (100 мг, 0,53 ммоль) и триэтиламин (2,0 мл, 14,3 ммоль) к раствору 6-хлорникотинонитрила (1,38 г, 9,9 ммоль) в ДМФА (4 мл). Нагревают смесь в закупоренной колбе в течение 3 ч при 100°С. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют смесью гексан/ΕΐОΑс (1:1, 100 мл) и промывают 10% водным раствором хлорида натрия (3x30 мл). Органическую фракцию отделяют, концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле (90 г кремния диоксида, элюент: гексан/ΕΐОΑс, градиент от 95:5 до 85:15) с получением требуемого полупродукта (1,75 г, 83%)
3-трет-Бутоксикарбониламинометил-6-(2-циклогексилэтил)пиридин: добавляют 6-циклогексилэтинилникотинонитрил (1,75 г, 8,3 ммоль), 10% Р4/с (тип Дегусса Е101, 50% воды по массе) (1,0 г), метанол (100 мл) и ди-трет-бутилкарбонат (2,3 г, 10,4 ммоль) в сосуд для обработки под давлением в атмосфере азота. Подают в сосуд водород под давлением 30 фунт/дюйм2 и перемешивают смесь в течение 3 ч (реакционную смесь контролируют с помощью ТСХ).
Продувают сосуд азотом, фильтруют смесь через целит и осадок на фильтре промывают дихлорметаном в атмосфере азота. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (90 г диоксида кремния, гексан/ΕΐОΑс, градиент от 95:5 до 50:50) с получением требуемого полупродукта (1,05 мг, 40%). МС (Ε8+) т/ζ: 319,2 (М+Н)+.
3-Аминометил-6-(2-циклогексилэтил)пиридин: добавляют трифторуксусную кислоту (2,0 мл) к раствору 3-трет-бутоксикарбониламинометил-6-(2-циклогексилэтил)пиридина (1,05 г, 3,3 ммоль) в метаноле (20 мл). Перемешивают раствор в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Концентрируют раствор в вакууме и остаток очищают 8СХ хроматографией с получением требуемого полупродукта (670 мг, 93%). МС (Ε8+) т/ζ: 219,2 (М+Н)+.
Подготовительный пример 352. 2-Аминометил-5-(2-циклогексилэтил)пиридин
- 254 011011
Указанное в заголовке соединение может быть получено по способу, в существенной мере аналогичному подготовительному примеру 351, с использованием 5-хлорпиридин-2-карбонитрила (выход 24%, МС (Е8) т/ζ 219,2 (М+Н)+).
Пример 666. (Ь)-тартрат 7-хлор-6-[4-(2,2-диметилпропан-1-сульфонил)бензиламино]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [б]азепина
Применяют способ, аналогично общей методике 5-2, для осуществления сочетания 7-хлор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (158 мг, 0,37 ммоль) с 4-(2,2-диметилпропан-1-сульфонил)бензиламином (166 мг, 0,73 ммоль), с использованием трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (68 мг, 0,074 ммоль), ВШАР (92 мг, 0,148 ммоль) и карбоната цезия (169 мг, 0,518 ммоль) в безводном толуоле (15 мл). Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (8:2), и затем ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка 2огЬах Воиик КР, 5 мкм, 21,2x100 мм, элюируя смесью вода/ацетонитрил (0,05% ТФУ в каждом), УФ детектор (230 нм)], с получением 7-хлор-6-[4-(2,2-диметилпропан-1-сульфонил)бензиламино]-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в виде масла (153 мг, 80%). МС (Е8+) т/ζ: 517 (М+Н)+.
Применяют способы, аналогичные общим методикам 1-2 и 2-6, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8+) т/ζ: 421 (М+Н)+.
Соединения примеров 667-672 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 666, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и подходящего амина. Соединения примеров 673-674 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 666, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и подходящего амина, но сукцинатную соль получали, как описано в общей методике 2-1. Данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Пример Структура Соединение МС (25+) т/ζ
667 > ноЛ-“ Т (Г)-тартрат 7-хлор-6-[4(4,4,4-трифторбутан-2сульфонил)бензиламино]2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 461 (М+Н)*
668 ЗсА (I)-тартрат 7-хлор-6-]4(2-метилпропан-2сульфонилметил) бензиламин о] -2, 3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 421 (М+Н)+
669 (1)-тартрат 7-хлор-6-[4(2-метилпропан-2сульфонилэтил) бензиламино ]-2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо!ά)а зелина 435 (М+Н)*
670 (I)-тартрат 7-хлор-6-[4(4,4-диметил-З-оксопентил)бензиламино]2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[ά]азепина 399 (М+Н) +
671 (Б)-тартрат 7-хлор-6-[4(трет- бутил тиоме ти лбензиламино) -2, 3, 4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 389 (М+Н) +
672 (Б)-тартрат 7-хлор-6-[4(третбутилтиоэтилбензиламино]2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 403 (М+Н) +
673 Сукцинат 7-хлор-6-[(6циклогептилтиопиридин-3илметил)амино]-2,3,4, 5тетрагидро-1Нбензо(ά]азепина 416 (М+Н)+
674 Сукцинат 7-хлор-б-[4- (3,3,З-трифторпропан-1сульфонил)бензиламино]2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 447 (М+Н)*
- 255 011011
Соединения примеров 675-676 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 604, с использованием 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6-трифторметансульфонилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и подходящего амина, но (Ь)-тартратную соль получали, как описано в общей методике 2-6. Данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Пример Структура Соединение МС (Е8+) м/г
675 &Л- (Б)-тартрат 7-хлор-6-(5циклогексилэтилпиридин-2~ илметиламино)-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо [с1] азепина 398 (М+Н)+
676 •έ/Λ· (Б)-тартрат 7-хлор-6-(6циклогексилэтилпиридин-3илметиламино)-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 398 (М+Н)+
Соединения примеров 677-684 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 563, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-6-(4-карбокси-3-фторбензиламино)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и подходящего амина. Соединения примеров 685-689 могут быть получены по способу, аналогично описанному в примере 563, с использованием 3-трет-бутоксикарбонил-6-(4карбоксибензиламино)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и подходящего амина. Данные МС (Е8+) приведены в таблице ниже.
Црюмр Структура Соединение МС (Е8+) т/ζ
677 мА С* Сукцинат 7-хлор-6-[4-(2,2,2трифторэтилкарбамоил)-3фторбензиламино]-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[б]азепина 430 (М+Н)+
678 Сукцинат 7-хлор-6-[4-(2бутилкарбамоил)-3фторбензиламино)-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[б]азелина 404 (М+Н)+
679 Сукцинат 7-хлор-6-[4-(2циклогептилкарбамоил)-3фторбензиламино]-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 458 (М+Н)+
680 Сукцинат 7-хлор-6-[4-(4гептилкарбамоил)-3фторбензиламино)-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[ά ]азепина 446 (М+Н)+
681 •ίο Сукцинат 7-хлор-6-[4-(3пентилкарбамоил)-3фторбензиламино)-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[ά]азепина 418 (М+Н)+
682 Сукцинат 7-хлор-6-[4-(4метил-2-пентилкарбамоил)-3фторбензиламино)-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[ά)азепина 432 (М+Н)+
- 256 011011
683 У Сукцинат 7-хлор-6-[ 4- (3метил-2-бутилкарбамоил)-3фторбензиламино]-2,3,4,5тетрагидро-1Ябензо[б]азепина 418 (М+Н)*
684 V хо Сукцинат 7-хлор-6-[4- (этилкарбамоил) - 3 фторбензиламино]-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[б]азепина 376 (М+Н)*
685 0· Сукцинат 7-хлор-6-[4- 12цикл огептилкарбамоил)бензила мино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[б]азепина 440 (М+Н)*
686 С4 Сукцинат 7-хлор-6-[4-(4гептилкарбамоил)бензиламино] -2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[б]азепина 428 (М+Н)*
687 Сукцинат 7-хлор-6-[4-(3пентилкарбамоил)бенэиламино] -2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[б]азепина 400 (М+Н)*
688 Сукцинат 7-хлор-6-[4-(4метил-2пентилкарбамоил)бензиламино] -2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[б]азепина 414 (М+Н)*
689 Сукцинат 7-хлор-б-[4-(3метил-2бутилкарбамоил)бензиламино]2,3,4,5-тетрагидро-1Ябензо[б]аэепина 4 00 (М+Н)*
Соединения по данному изобретению обладают высокой селективностью в отношении рецептора 5НТ2С. Соединения по данному изобретению особенно являются селективными в отношении рецептора 5НТ2С в сравнении с другими подтипами рецептора 5-НТ, и особенно рецепторами 5-НТ2А и 5-НТ2В. Такая селективность продемонстрирована в следующих анализах активности агониста и анализах связывания с рецептором.
Анализы активности агониста (количественное определение связывания С альфа ц-СТРу[358])
Рецепторы 5-НТ2 функционально связаны со специфическими С-белками. Активация агонистом рецепторов 5-НТ2, связанных с С-белком, ведет к высвобождению СОР из α-субъединицы (С альфа с.| или С альфа 1) С-белка с последующим связыванием СТР. Связывание стабильного аналога СТРу[358] представляет собой индикатор активации рецептора (т.е. активности агониста).
Количественное определение связывания С альфа ц-СТРу[358] используют для определения ίη νίίΓΟ мощности (ЕС50) и максимального воздействия (Етах, нормализовано к реакции 5-НТ) исследуемого соединения на рецепторы 5-НТ2А, 5-НТ2В и 5-НТ2С. Площадь под кривой «доза-ответ» (АиС) также определяют для каждого подтипа рецепторов и используют для измерения селективности исследуемого соединения в отношении рецептора 5-НТ2С по сравнению с рецепторами 6-НТ2А и 5-НТ2В, выраженной как соотношения селективности (АиС 2С/2А и АиС 2С/2В, соответственно). Соотношения селективности дают оценить селективность на базе мощности и эффективности. Измерение селективности на базе мощности и эффективности по отношению к рецептору 5-НТ2С в сравнении с рецепторами 5-НТ2А и 5-НТ2В рассматривается как важное в связи с побочными эффектами, связанными с действием агониста рецепторов 5-НТ2А и 5-НТ2В (см. введение).
Подготовка мембраны: Выращивают клетки АУ12, стабильно трансфицированные рецепторами человека 5-НТ2А, 5-НТ2В или 5-НТ2С в суспензии, собирают центрифугированием, промывают гранулы кле
- 257 011011 ток забуференным фосфатом солевым раствором (рН 7,4), снова обрабатывают клетки, удаляют супернатант, гранулы клеток замораживают на сухом льду и хранят при -70°С. Оттаивают запасные гранулы клеток и ресуспендируют в 50 мМ Трис (рН 7,4), отбирают аликвоты объемом 1-2 мл и снова замораживают при -70°С для последующих анализов. (В данной области предусматривается, что оптимальные количества клеток на аликвоту будут варьировать в зависимости от использования конкретных трансфицированных клеточных линий. В одном варианте воплощения клетки, трансфицированные 5-НТ2А и 5НТ2С, обычно используют в количестве около 6x108 клеток на аликвоту, тогда как клетки 5-НТ2В обычно используют в количестве около 7,5ж 108 клеток на аликвоту).
В день анализа мембраны оттаивают, промывают буфером для анализа (50 мМ Трис-НС1 (рН 7, 4), 10 мМ МдС12, 100 мМ №1С1 и 0, 2 мМ ЕИТА), ресуспендируют в буфере для анализа и инкубируют в течение 10 мин при 37°С для гидролиза остаточного эндогенного 5-НТ. Мембраны снова промывают буфером для анализа и ресуспендируют в буфере для анализа при концентрации, которая обеспечивает аликвоты около 1-4x10'’ клеточных эквивалентов на лунку (обычно около 1-2x10' клеточных эквивалентов на лунку в случае количественного определения рецепторов 5-НТ2А или 5-НТ2С, и около 3-4x10' клеточных эквивалентов в случае количественного определения рецепторов 5-НТ2В). Клетки гомогенизируют с помощью тканевой мельницы и гомогенат непосредственно используют для количественного определения, как описано ниже.
Количественное определение связывания С альфа д-СТРу[358]: условия количественного определения иммуноадсорбционной контактной люминесценции (кстй11айоп ргохтйу аккау, ЕРА) для связывания [358]-СТРу8 с С альфа с.| модифицированы в сравнении с опубликованными (ИеЬарр е1 а1., 1РЕТ 289 (1999) 946-955). Исследуемые соединения растворяют в ДМСО и разводят в буфере для анализа с целью обеспечения интервала концентраций для генерации кривой «концентрация-ответ». В лунках 96луночного микротитровального планшета смешивают разведенное исследуемое соединение, СИР (конечная концентрация 0,1 мкМ) и [358]-СТРу8 (конечная концентрация от 0,5 до 1,0 нМ). К инкубируемой смеси добавляют аликвоту мембран и перемешивают содержимое планшетов для инициации агонистом стимуляции обмена нуклеотидов (конечный объем 200 мкл). Планшеты для микротитрования инкубируют в течения 30 мин при комнатной температуре. Инкубируемые смеси гасят детергентом МЕРАБ® СА630 (конечная концентрация 0,27%). Добавляют аффинно очищенные поликлональные кроличьи анти-С альфа с.| антитела (около 1-2 мкг на лунку) и гранулы анти-кроличьего для анализа близкой сцинтилляции (АтегкЬат; около 1,25 мг на лунку; конечный объем 300 мкл). Планшеты герметично закрывают и смесь инкубируют в течение 3 ч при комнатной температуре. Центрифугируют планшеты для микротитрования в течение короткого времени для образования гранул. Количественно определяют связывание СТРу[358] путем сцинтилляционной спектрометрии планшетов для микротитрования (сцинтилляционный счетчик \Уа11ас Тп1цх МюгоВе1а™).
Анализ данных: для каждой концентрации данные кривой «концентрация-ответ» для исследуемого соединения и данного рецептора анализируют с помощью программного обеспечения СгарЬРай Рпкт™ (версия 3,02; СгарЬРай 8ойгаге, 8ап П1едо, СА) на персональном компьютере с операционной системой Мюгокой \Ун'10о\\'8 О8®, с использованием нелинейного регрессионного анализа сглаженной кривой для определения ЕС50 и Етах (нормализована к контрольным кривым 5-НТ). Определяют площадь под кривой «концентрация агониста-ответ» (АИС) с помощью СгарЬРай Рпкт™ методом трапеций.
Для расчета соотношений селективности прежде всего определяют площадь под кривой для исследуемого соединения и каждого подтипа рецепторов из описанных выше. Во-вторых, нормализуют значение АИС для каждого подтипа рецепторов относительно значения АИС, определенного для 5-НТ и этого рецептора. Нормализованное значение АИС для исследуемого соединения и данного рецептора, таким образом, выражают как процент АИС, определенный для 5-НТ и этого рецептора. Например:
_д_ (АиОизи®™* сиеншив Для рецептора 5НТа) (АИСьчи для рецептора 5НТЙ) (АиСмоспщмыж ссединеве ДЛЯ рецептора ЗНТэа) =Ь=_____________________________________________х100% (АиС^-нг для рецептора БНТгв) соедиаив для рецептора 5НТгс) (АиСми для рецептора БНТгс)
В-третьих, рассчитывают соотношения селективности для исследуемого соединения следующим образом:
соотношение селективности для рецептора 5-НТ2С/рецептора 5-НТ2А (АИС 2С/2А) =с/а; соотношение селективности для рецептора 5-НТ2С/рецептора 5-НТ2В (АИС 2С/2В) =с/Ь.
Для целей стандартизации каждый из АИС 2С/2А и АИС 2С/2В для 5-НТ равен 1.0. Подобным образом, были выявлены соотношения для тСРР (мета-хлорфенилпиперазин), которые составляют 2,1 и 2,1, соответственно.
Репрезентативные соединения по настоящему изобретению тестировали в анализах С альфа д-
- 258 011011
6ТРу[358] для рецепторов 5-НТ2А, 5-НТ2В и 5-НТ2С по способу, аналогично описанному выше, и обнаружено, что они представляют собой мощные и высоко селективные агонисты рецептора 5-НТ2С, со значениями ЕС50 обычно меньше или равно 200 нМ, и соотношениями АИС 2С/2А и АИС 2С/2В более 1,5. Предпочтительными соединениями являются те, для которых значение ЕС50 меньше или равно 100 нМ, и соотношения АИС 2С/2А и АИС 2С/2В больше или равны 2,0. Более предпочтительными являются соединения со значениями ЕС50 меньше или равно 50 нМ и соотношениями АИС 2С/2А и АИС 2С/2В больше или равными 3,0.
Анализы связывания лигандов
Аффинность связывания соединений по данному изобретению к подтипу рецептора 5-НТ2С измеряли, как лиганд-связывающую способность, по способу, аналогично описанному ХУанъсоИ (^ашксой, е1 а1., 1оигиа1 о£ РНагтасо1оду ап4 Е.хрептеп1а1 ТНегареиЧск, 276:720-727 (1996)). Данные анализировали с помощью нелинейного регрессионного анализа кривых «концентрация-ответ» с использованием четырех параметрического логистического уравнения, описанного ОеЬеап (ОеЬеап, е1 а1., Мо1еси1аг РНагтасо1оду, 21, 5-16 (1982)). Значения Κ'50 переводили в значения К1 с использованием уравнения Ченга-Прусова (СНепд-РгнюГГ) (СНепд, е1 а1., ВюсНет. РНагтасо1., 22, 3099-3108 (1973)).
Репрезентативные соединения по данному изобретению исследовали по способу, аналогично описанному выше, и было выявлено, что они имеют превосходную аффинность связывания с рецептором 5НТ2С с типичными значениями К1 меньше или равными приблизительно 200 нМ. Предпочтительными соединениями являются те, для которых значения К1 меньше или равны приблизительно 100 нМ. Более предпочтительными соединениями являются те, для которых значения К1 меньше или равны 50 нМ.
Сродство к другим подтипам рецепторов легко может быть определено путем небольшой модификации описанного выше анализа связывания с рецептором радиомеченного лиганда, с использованием клеток, трансфицированных целевым рецептором, вместо клеток, трансфицированных рецептором подтипа 5-НТ2С, и подходящего радиомеченного лиганда. Аффинность связывания для репрезентативных соединений по данному изобретению и различных рецепторов определяли в таких анализах, и соединения неожиданно выявили более высокую аффинность связывания с рецептором 5-НТ2С. Обнаружено, что аффинность связывания с рецептором 5-НТ2С значительно выше, чем к другим подтипам рецептора 5-НТ, и значительно выше, чем к рецепторам подтипов 5-НТ2А и 5-НТ2В. Предпочтительными соединениями являются те, для которых значения Κ'50 равны или больше 300 нМ для адренергических рецепторов альфа 1 и альфа 2, и равны или больше 500 нМ для дофаминергических рецепторов Όι и Ό2. Более предпочтительными соединениями являются те, для которых значения Κ'50 больше или равны 1000 нм для адренергических рецепторов альфа 1 и альфа 2 и дофаминергических рецепторов Όι и Ό2. Более предпочтительными также являются соединения со значениями ТС50, равными или больше 3000 нМ, для адренергических рецепторов альфа 1 и альфа 2 и дофаминергических рецепторов Όι и Ό2.
В описанных выше анализах ίη уПго были исследованы типичные соединение и обнаружено, что для них значения ЕС50 или К1 равны или меньше 50 нМ и соотношения АИС 2С/2А и АИС 2С/2В больше или равны 2,0. Анализ типичных соединений обнаружил, что значения IС50 для адренергических рецепторов альфа 1 и альфа 2 равны или больше 300 нм, и значения IС50 для дофаминергических рецепторов Ό! и Ό2 больше или равны 500 нМ.
Анализы кормления крыс
Способность соединений по настоящему изобретению лечить ожирение продемонстрирована исследованием в острых и хронических экспериментах по кормлению крыс.
Животные: получали крыс-самцов Ьопд-Еуапк (Наг1ап 8ргадие-Оа^1еу, !п41апаро118, ΕΝ) в возрасте приблизительно 100 дней и содержали их на богатой калориями диете с момента отлучения от груди (ТО 95217, 40% калорий из жира; Тек1а4, Ма415оп, XVI). Крыс содержали индивидуально с циклом свет:темнота 12 ч:12 ч (свет включали на период от приблизительно 22:00 до приблизительно 10:00) и содержали на той же диете (ТО 95217) со свободным доступом к воде в течение приблизительно 1-2 недель для акклиматизации к окружающей среде. К процедурам для акклиматизации крысам перорально вводили растворитель (10% акациевая камедь с 0,15% сахарина в воде) один раз в день в течение как минимум 1 дня (обычно 1-2 дня). Крыс случайным образом распределяли на группы, таким образом, что значения массы тела в каждой группе были сходными.
Калориметрический острый анализ кормления: в день исследования, приблизительно в 8:00, каждую крысу взвешивали и переносили в отдельную камеру с системой калориметрии открытого контура (Охутах, Со1итЬи5 [п51гнтеп15 !п1егпа(1опа1 Согрогайоп; Со1итЬи5, ОН), со свободным доступом к пище (предварительно взвешенной) и воде, и начинали измерять УО2 и УСО2. Приблизительно в 10:00 ч крысам перорально вводили носитель или исследуемое соединение и возвращали в калориметрические камеры, продолжая измерять УО2 и УСО2 через регулярные интервалы времени (приблизительно каждый час). Приблизительно в 8:00 на следующий день измеряли массу тела крысы и оставшуюся пищу, предполагая, что разница в массе пищи равна массе потребленной пищи. Рассчитывали 24-часовой расход энергии (ЕЕ) и дыхательный коэффициент (ЕО) по способу, аналогично описанному СНеп, Υ. ап4 Не1тап, М. Ь., Кеди1а1огу РерЧ4е, 92:113-119 (2000). Расход энергии в течение светлого периода является показательным для скорости метаболизма, и дыхательный коэффициент является показателем того, ка
- 259 011011 кой источник топлива использует животное (метаболизм чистых углеводов дает НО около 1,0, метаболизм чистого жира дает НО около 0,7, смешанный метаболизм жиров и углеводов дает промежуточные значения НО). Рассчитывают ЕЕ как энергетическую ценность продукта (СУ) и УО2 на массу тела (кг); где СУ=3.815+1.232*НО, и НО представляет собой отношение образовавшегося СО2 (УСО2) к потребленному О2 (УО2). Потребление калорий рассчитывают как (масса потребления пищи за 24 ч в граммах) ж (значение энергетической ценности рациона в килокалориях/грамм) на кг массы тела.
Острый анализ кормления с селективным антагонистом рецептора 5-НТ2С. Описанный выше калориметрический анализ острого кормления проводили со следующими модификациями. Системы калориметрии открытого цикла не применяли и только периодически измеряли потребление пищи и массу тела каждые 24 ч. Использовали три группы крыс, где первая группа получала подкожно нормальный солевой раствор (0,5 мл) приблизительно за 15 мин до перорального введения дозы растворителя, вторая группа получала подкожно нормальный солевой раствор (0,5 мл) приблизительно за 15 мин до перорального введения дозы исследуемого соединения в носителе и третья группа получала подкожную инъекцию избирательного антагониста рецептора 5-НТ2С, 6-хлор-5-метил-И-{2-[(2-метилпиридин-3-илокси)пиридин5-ил]аминокарбонил}-2,3-дигидроиндола (3 мг/кг, в 35% растворе циклодекстрина, 0,5 мл), приблизительно за 15 мин до перорального введения дозы исследуемого соединения в растворителе.
Анализ хронического кормления: В первый день эксперимента между приблизительно 8:00 и 10:00 каждую крысу взвешивали и перорально вводили дозу растворителя или исследуемого соединения, и животное возвращали в домашнюю клетку со свободным доступом к пище (предварительно взвешенной) и воде. В каждый из второго по пятнадцатый день приблизительно между 8:00 и 10:00 ч измеряли массу тела крысы и массу потребленной пищи за последние 24 ч и ежедневно вводили перорально дозу исследуемого соединения или носителя. В дни 2-15 измеряют общую жирную массу и тощую массу с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) с использованием системы ЕсНоМНГ™ (Ес1о Мебюа1 8ук1ешк, Ноик!ои Техак). (См. Егаик С. Т1ик1еу, Оегкк Ζ. Таюкег, апб Магк Ь. Не1таи, Еуа1иайои оГ а №\ν ОиаиШаЦуе Мадиейс Некоиаисе (ОМН) те11юб Гог Мойке \У1ю1е Вобу СотрокЛои Аиа1ук1к, ОЬекйу Некеагск, киЬтй1еб Мау 1, 2003).
Репрезентативные соединения по данному изобретению исследовали в анализах острого и хронического кормления, аналогично описанным выше. В анализах острого кормления обнаружено, что соединения значительно снижают 24-часовое потребление пищи, причем этот эффект блокируется предварительным введением антагониста рецептора 5-НТ2С. Также обнаружено, что соединения дозозависимым образом снижают КО, без значительных изменений расхода энергии в течение светлого периода. Таким образом, обнаружено, что соединения уменьшают потребление калорий и повышают пропорцию энергии, полученной в результате утилизации жира, без значительных изменений скорости метаболизма в состоянии покоя. В анализе хронического кормления обнаружено, что соединения значительно снижают дозозависимым способом кумулятивное потребление пищи и кумулятивное изменение массы тела в сравнении с контрольными животными. Обнаружено, что снижение массы тела является результатом потери жировой ткани, тогда как общая масса тела не изменяется.
Способность агонистов рецептора 5-НТ2С по данному изобретению лечить обсессивное/компульсивное расстройство продемонстрирована исследованиями в различных экспериментах ш У1уо, которые проводили следующим образом.
Анализ закапывания шариков
Закапывание шариков использовали как модель тревожных расстройств у мышей, включая обсессивно-компульсивные расстройства (ОСО), в результате этиологического исследования поведения (например, Оуейуаи I. Аиа1ук1к оГ Ле тагЬ1е Ьигушд гекроике: МагЬ1ек кегуе Ю теакиге б1ддшд гаЛег Лаи еуоке Ьигушд, Векауюига1 Рйагтасо1оду 6: 24-31, (1995)) и фармакологического действия клинических стандартов (см, например, И)иид' Е.К., Наиб1еу 8.Ь. Еуа1иайои оГ шагЫе-Ьшушд Ьекауюг ак а тобе1 оГ аих1е!у, Рйагтасо1оду, Вюсйет1кйу & Векауюг. 38: 63-67, (1991)); Вогаш Е., Робкогиа I., аиб Ма^аζζ^й, Ό. Эо ашта1 тобе1к оГ аих1е1у ргебю! аихю1уйс еГГес(к оГ аийбергеккаШк?, Ркусйорйагтасо1оду 163: 121141, (2002)). Таким образом, медикаменты, используемые в лечении генерализованной тревоги у людей (например, бензодиазепины), а также соединения, применяемые для лечения ОСО (например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин) уменьшают закапывание.
Домашних мышей, которые ранее не принимали участия в экспериментах, швейцарских мышей И1Н (Наг1аи 8ргадие-Оа^1еу, 1иб1аиаройк, ΙΝ) массой от 28 до 35 г в группах по 12 животных содержали в течение как минимум 3 дней перед началом эксперимента в виварии с 12-часовыми циклами света и темноты. Эксперименты проводили в течение светлого цикла в комнате для проведения экспериментов тусклым освещением. Мышам вводили растворитель или исследуемое вещество и по истечении определенного интервала после предварительного введения (обычно 30 мин) каждую мышь отдельно помещали на НоЮгоб (Идо Вакйе 7650), работающий со скоростью 6 переворотов в минуту, и наблюдали на предмет падений. По истечении 2 мин нахождения на НоЮгоб мышей по отдельности помещали в высокие пластиковые трубки 17x28x12 см с 5 мм опилок на дне, которые покрывали 20 голубыми шариками (диаметром 1,5 см), размещенными в центре. По истечении 30 мин считали количество закопанных ша
- 260 011011 риков (на 2/3 покрытых опилками). Влияние исследуемого соединения на закапывание шариков оценивали с помощью теста Дуннетта (ЭиппеН), и действие на устойчивость на Ко1ого4 с помощью точного теста Фишера (Е18Йег).
Клинически эффективные стандартные вещества подавляют закапывание шариков в дозах, которые не ухудшают моторную активность, измеряемую на Ко1ого4. Эффективность соединений 5-НТ2С и рецептора 5-НТ2С подтверждали ίη у1уо путем предупреждения действия агонистов 5-НТ2С на закапывание шариков при одновременном введении антагониста рецептора 5-НТ2С, 6-хлор-5-метил-М{2-[(2-метилпиперидин-3-илокси)пиридин-5-ил]аминокарбонил}-2,3-дигидроиндола.
Репрезентативные соединения по настоящему изобретению исследовали в анализе закапывания шариков, как было описано, и неожиданно было обнаружено, что они уменьшают закапывающее поведение у исследуемых мышей. Обнаружено, что снижение закапывающего поведения блокируется одновременным введением антагониста 5-НТ2С. В противоположность соединениям по данному изобретению анксиолитическое соединение хлордиазепоксид и антипсихотическое соединение хлорпромазин уменьшают закапывание шариков только в дозах, которые нарушают устойчивость на Ко1ого4.
Кромсание материала
В природе мыши будут строить гнезда из материала, доступного в среде, где они обитают. Поскольку это поведение является навязчивым по своей природе, его использовали как модель ОСО (Х1а Ь1, Пешке Могготе ап4 ЛеГГгеу Μ. ΥίΐΚίη, Оесгеакек ίη пезИе! кйге44тд оГ тюе Ьу кегоЮшп ир1аке шЫЬйогк: сотрапкоп \νί11ι тагЬ1е Ьшутд, Ркусйорйагтасо1оду, 8иЬтЦ1е4 Л11у 14, 2003). Домашних мышей, которые ранее не принимали участия в экспериментах, -швейцарских мышей МН (Наг1ап 8ргадие-Оате1еу, !п41апаро118, ΓΝ) весом от 28 до 35 г в группах по 12 животных содержали в течение как минимум 3 дней перед началом эксперимента в виварии с 12-часовыми циклами света и темноты. Эксперименты проводили в течение светлого цикла в комнате для проведения экспериментов с верхним флуоресцентным освещением. Мышам вводили растворитель или исследуемое соединение и после определенного интервала (обычно 30 мин) каждую мышь отдельно помещали в высокую пластиковую трубку 17x28x12 см с 5 мм опилок на дне, вместе с предварительно взвешенной многослойной марлевой подушкой (площадью 51 мм). По истечении 30 мин взвешивали остаток марлевой подушки, не извлеченный мышью. Определяли вычитанием массу марли, использованной для построения гнезда. Сравнивали результаты для мышей, которым вводили исследуемое соединение, и результаты контрольных мышей, которым вводили носитель, с использованием теста Дуннетта (НиппеИ).
Стандартные соединения, клинически эффективные в лечении ОСО, угнетают кромсание материалов в дозах, которые не нарушают моторной функции, что измеряют с помощью Ко1ого4 теста. Эффективность соединений 5НТ2С и рецептора 5НТ2С подтверждается предупреждением влияния агонистов 5НТ2С на кромсание материала путем одновременного введения антагониста рецептора 5НТ2С 6-хлор-5метил-М{2-[(2-метилпиперидин-3-илокси)пиридин-5ил]аминокарбонил}-2,3-дигидроиндола.
Репрезентативные соединения по данному изобретению оценивали по способу, аналогично описанному выше, и неожиданно было обнаружено, что они подавляют кромсание материала в дозах, которые не нарушают моторной функции, что измеряют с помощью теста на Ко1ого4.
В противоположность соединениям по данному изобретению анксиолитик хлордиазепоксид и психомоторный стимулятор 4-амфетамин уменьшают кромсание материалов только в дозах, которые оказывают побочное действие на моторную функцию (депрессия или стимуляция, соответственно).
Вызванная режимом полидипсия
Лишенные пищи крысы, которых подвергают перемежающемуся присутствию пищи, будут выпивать количество воды, намного превышающее нормальное дневное потребление, и будут выпивать избыточно, если все количество пищи получают одновременно (Еа1к !Ь. Рго4исРоп оГ ро1у41рк1а ίη погта1 гай Ьу ап т1егтЦ1еп1 Гоо4 ксйе4и1е, 8с1епсе 133: 195-196, (1961)). Такое избыточное поведения является устойчивым и его использовали как модель ОСО.
Крыс Вистар содержали на рационе с ограниченным количеством пищи, чтобы поддерживать 85% от массы при свободном доступе к пище, но со свободным доступом к воде. В камере изучения поведения крыс обучали нажимать рычаг для получения шарика пищи через фиксированные интервалы времени, таким образом, что крыс поощряли шариком пищи массой 45 мг в первый раз, когда они нажимали рычаг по истечении 120-секундного интервала. Затем фиксированный интервал снова устанавливали на 120 с и процесс повторяли. Таким образом в течение тестовой сессии крысы могли заработать максимум 45 шариков. Затем камеру для изучения поведения оборудовали бутылью с водой, которую взвешивали до и после сессии для определения количества потребленной воды.
Исследуемые соединения вводили по вторникам и пятницам. Определяли контрольные дневные исполнения по вторникам. Соединения вводили перорально за 60 мин до начала тестовой сессии или подкожно за 20 мин до начала тестовой сессии. Сравнивали скорость нажатия рычага и потребление воды для каждого животного в ходе сессий после введения исследуемого соединения с поведением животных в ходе контрольных сессий, и выражали в процентах от контрольной скорости. Вычисляли среднее значение индивидуальных процентных значений контрольной скорости для каждой дозы и рассчитывали стандартную ошибку среднего значения.
- 261 011011
Клинически эффективные стандартные соединения для лечения ОСО (например, кломипрамин, флуоксетин) подавляют вызванную режимом полидипсию, не вызывая значимых изменений в моторной функции, потреблении пищи или поведении на следующий день. Эффективность соединений 5НТ2С ίη νίνο для рецептора 5НТ2С подтверждается предупреждением эффекта агонистов 5НТ2С на избыточное питье путем одновременного введения антагониста рецептора 5НТ2С, 6-хлор-5-метил-Ы-{2-[(2метилпиперидин-3-илокси) пиридин-5-ил]аминокарбонил}-2,3-дигидроиндола.
Репрезентативные соединения по данному изобретению оценивали в анализе при вызванной режимом полидипсии по способу, аналогично описанному выше, и неожиданно было обнаружено, что они подавляют вызванную режимом полидипсию, не вызывая значимых изменений в моторной функции, потреблении пищи или поведении на следующий день. Угнетение поведения блокировалось одновременным введением антагониста 5НТ2С.
В противоположность соединениям по данному изобретению психомоторный стимулятор бамфетамин уменьшает избыточное питье только в стимулирующих поведение дозах, и это действие не предупреждалось антагонистом рецептора 5НТ2С.
Хотя соединения, применяемые в способах по данному изобретению, могут вводиться непосредственно, вне композиции, соединения обычно вводят в форме фармацевтических композиций, включающих фармацевтически приемлемый эксципиент и по крайней мере одно соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль. Эти соединения могут вводиться различными способами, в том числе перорально, ректально, трансдермально, подкожно, внутривенно, внутримышечно и интраназально. Соединения, применяемые в способах до данному изобретению, эффективны в композициях как для инъекционного, так и для перорального введения. Такие композиции получают по способам, хорошо известным в данной области фармации. См. Кетшд!оп'8 РЬагтасеибса1 8аепсе5, (1611 еб. 1980).
При изготовлении композиций, применяемых в настоящем изобретении, активный ингредиент обычно смешивают по крайней мере с одним эксципиентом, разбавленным по крайней мере одним эксципиентом, или включают в такой носитель, который может существовать в форме капсулы, саше, бумажного или другого контейнера. Если эксципиент служит разбавителем, он может представлять собой твердый, полутвердый и жидкий материал, который действует как растворитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, леденцов, саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в твердой или жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10% по массе активного соединения, твердых и мягких желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков.
В получении композиции может понадобиться размолоть соединение, чтобы обеспечить надлежащий размер частиц перед тем, как комбинировать его с другими ингредиентами. Если активное соединение является в значительной мере нерастворимым, его обычно размалывают до размера частиц менее 200 меш. Если активное соединение является в значительной мере водорастворимым, размер частиц, который обычно корректируют помолом с обеспечением в значительной мере равномерного распределения в рецептуре, например, около 40 меш. Некоторые примеры подходящих эксципиентов включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, манит, различные виды крахмала, акациевую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Рецептуры дополнительно могут включать смазывающие агенты, такие как тальк, магния стеарат и минеральное масло; увлажняющие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители и ароматизаторы. Композиции по данному изобретению могут быть разработаны таким образом, чтобы обеспечить быстрое, отдаленное или беспрерывное длительное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту с использованием методик, известных в данной области.
Композиции предпочтительно разрабатывают в виде единичных дозированных форм, где каждая единица дозированной формы содержит от приблизительно 0,05 до приблизительно 100 мг, чаще от приблизительно 1,0 до приблизительно 30 мг активного ингредиента. Термин «единичная дозированная форма» означает физически дискретные единицы, пригодные в качестве единичных доз для людей и других млекопитающих, где каждая единица содержит предварительно определенное количество активного вещества, рассчитанное для оказания целевого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим эксципиентом.
Соединения в основном являются эффективными в широком интервале доз. Например, суточные дозы обычно находятся в интервале от приблизительно 0,01 до приблизительно 40 мг/кг. В лечении взрослых людей особенно предпочтительным является интервал от приблизительно 0,1 до приблизительно 15 мг/кг/день, в виде одной или разделенных доз. Однако следует понимать, что фактически вводимое количество соединения будет определяться врачом в свете соответствующих обстоятельств, в том числе состояния, которое подлежит лечению, выбранного способа введения, конкретного соединения для введения, возраста, массы тела и реакции отдельного пациента, выраженности симптомов пациента и, таким образом, приведенные выше интервалы доз не предназначены для ограничения каким-либо способом границ изобретения. В некоторых случаях более чем достаточными, могут быть уровни доз ниже
- 262 011011 нижнего предела вышеуказанного интервала, тогда как в других случаях могут использоваться более высокие дозы.
Другая предпочтительная рецептура, используемая в способах по данному изобретению, использует устройства для трансдермальной доставки («пластыри»). Такие трансдермальные пластыри могут использоваться для обеспечения беспрерывной или прерывистой инфузии соединений по данному изобретению в контролируемых количествах. Конструкция и применение трансдермальных пластырей для доставки фармацевтических агентов хорошо известны в данной области. См., например, патент США 5023252, выданный 11 июня 1991 г., который включен в настоящее описание посредством ссылки. Такие пластыри могут быть разработаны для беспрерывной или пульсирующей доставки фармацевтических агентов или для доставки по требованию.
В некоторых обстоятельствах будет желательным или необходимым введение фармацевтической композиции в мозг, прямо или косвенно. Методы прямого введения обычно включают размещения катетера для доставки лекарственного средства в вентрикулярной системе хозяина, чтобы обойти гематоэнцефалический барьер. Одна такая имплантируемая система для доставки биологических факторов в конкретные анатомические области тела описана в патенте США 5011472, выданном 30 апреля 1991 г., который включен в настоящее описание посредством ссылки.
Методы косвенного введения, которое в основном является предпочтительным, обычно включают разработку композиций для обеспечения маскировки лекарственного средства путем превращения гидрофильных препаратов в препараты, растворимые в липидах, или пролекарства. Маскировка в основном достигается путем блокирования гидроксильных, карбонильных, сульфатных и первичных аминогрупп, присутствующих в препарате, чтобы улучшить его растворимость в липидах и облегчить транспорт через гематоэнцефалический барьер. Альтернативно, доставка гидрофильных лекарственных средств может быть улучшена путем внутриартериальной инфузии гипертонических растворов, которые могут временно открывать гематоэнцефалический барьер.
Вид рецептуры, используемой для введения соединений, применяемых в способах по данному изобретению, может диктоваться конкретным используемым соединением, желаемым видом фармакокинетического профиля на основе способа введения и состоянием пациента.

Claims (19)

1. Соединение формулы I
I где
В1 представляет собой водород;
В2, В3 и В4, каждый независимо, представляет собой водород;
В5 представляет собой водород;
В6 представляет собой -С^С-В10, -О-В12, -8-В14 или -ЯВ24В25;
В7 представляет собой С1;
В8 представляет собой водород;
В9 представляет собой водород;
В10 представляет собой -СЕ3, этил, замещенный 1-5 атомами фтора, (С3-С6)алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкил, Аг1-(С0-С3)алкил, Р11-(С0-С3)алкил или 3(С1 -С4)алкил-2-оксоимидазолидин-1 -ил-(С1 -С3)алкил;
В12 представляет собой РЬ2-(С1-С3)алкил, Аг2-(С1-С3)алкил, (С1-С6)алкил-8-(С2-С6)алкил, (С3-С7) циклоалкил-8-(С2-С6)алкил, фенил-8-(С2-С6)алкил, Р12-8-(С2-С6)алкил, фенилкарбонил-(С1-С3)алкил, Р12С(О)-(С1-С3)алкил, (С1-С6)алкоксикарбонил(С3-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил-ОС(О)-(С3-С6)алкил, фенилоксикарбонил-(С3-С6)алкил, Р12-ОС(О)-(С3-С6)алкил, Аг2-ОС(О)-(С3-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил-ЯН-С (О)-(С2-С4)алкил-, Р11-ЯН-С(О)-(С2-С4)алкил-, Аг2-ЯН-С(О)-(С2-С4)алкил- или В13-С(О)ЯН-(С2-С4)алкил;
В13 представляет собой (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкил, Р11, Аг2 или (С1-С3)алкокси, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, РН'-ЯН- или Ν-связанный Не!1;
В14 представляет собой Аг2, который у атома азота не связан с атомом серы, Р12, В15-Ь-, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или фенилметил, замещенный по метильному фрагменту заместителем, выбранным из группы, состоящей из (С1-С3)-н-алкила, замещенного гидрокси, (С1-С3)алкил-О-(С1-С2)-налкила, (С1-С3)алкил-С(О)-(С0-С2)-н-алкила и (С1-С3)алкил-О-С(О)-(С0-С2)-н-алкила, где если В14 представляет собой Р12 или Аг2, где Аг2 является пиридилом, то В14 также необязательно может быть замещен фенил-СН=СН- или фенил-С^С-, где указанный фенил-СН=СН-или фенил-С'.=Сдополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -8СЕ3, (С1-С6)алкила, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, и (С1
- 263 011011
С6)алкокси, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, и где если Аг2 представляет собой пиридил, который альтернативно необязательно может быть замещен К28К29Ы-С(О)- и необязательно дополнительно замещен одним метильным, -СР3, циано или -8СР3 заместителем или 1-2 галогеновыми заместителями, и где тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил необязательно могут быть замещены оксогруппой или одной или двумя группами, независимо выбранными из метила и -СР3;
Я15 представляет собой -ОК16, циано, -8СР3, РН2, Аг2, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил, фталимидо, бензотиофенил, необязательно замещенный в положении 2 фенилом или бензилом, бензотиазолил, необязательно замещенный в положении 2 фенилом или бензилом, бензотиадиазолил, необязательно замещенный фенилом или бензилом, 2-оксодигидроиндол-1-ил, необязательно замещенный в положении 3 гем-диметилом или (С1-С6)алкилом, необязательно дополнительно замещенным 1-6 атомами фтора, 2-оксодигидроиндол-5-ил, необязательно замещенный в положении 3 гем-диметилом или (С1-С6)алкилом, необязательно дополнительно замещенным 1-6 атомами фтора, 2-оксоимидазолидин-1-ил, необязательно замещенный в положении 3 гем-диметилом или (С1-С6)алкилом, необязательно дополнительно замещенным 1-6 атомами фтора, 2-оксотетрагидропиримидинил, необязательно замещенный в положении 3 или 4 гем-диметилом или (С1-С6)алкилом, необязательно дополнительно замещенным 1-6 атомами фтора, 2-оксотетрагидрохинолин-1-ил, необязательно замещенный в положении 3 гем-диметилом или (С1-С6)алкилом, необязательно дополнительно замещенным 1-6 атомами фтора, 2оксодигидробензимидазол-1-ил, необязательно замещенный в положении 3 гем-диметилом или (С117 18 22
С6)алкилом, необязательно дополнительно замещенным 1-6 атомами фтора, -ΝΚ Я , -С(О)Я или насыщенный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, морфолинила и тиоморфолинила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила, где РН2 и Аг2, если Аг2 представляет собой пиридил, также необязательно могут быть замещены фенил-СН=СН- или фенил-С^С-, где указанный фенил-СН=СН- и фенил-С=С- необязательно дополнительно замещены в фенильном фрагменте 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -8СР3, (С1С6)алкила, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, и (С1-С6)алкокси, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, и где Аг2 альтернативно необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из (С3-С7)циклоалкил-(С0-С3)алкила, Не!!-(С0-С3)алкила, пиридил-(С0-С3)алкила и фенил-(С0С3)алкила, и необязательно дополнительно замещен одним метильным, -СР3, циано или -8СР3 заместителем или 1-2 галогеновыми заместителями, указанный пиридил-(С0-С3)алкил и фенил-(С0-С3)алкил дополнительно необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -СН3, -ОСН3, -СР3, -ОСР3, -ΟΝ и -8СР3, и где, если Аг2 представляет собой пиридил, то пиридил альтернативно необязательно может быть замещен группой Я28Я29№С(О)- или (С1-С6)алкил-С(О)-, необязательно замещенной 1-6 атомами фтора, и может быть необязательно дополнительно замещен одним метильным, -СР3, циано или -8СР3 заместителем или 1-2 галогеновыми заместителями, где, если Аг2 представляет собой тиазолил, то тиазолил альтернативно необязательно может быть замещен (С3-С7)циклоалкил-(С0-С3)алкил-NН-, и где пирролидинил, пиперидинил, морфолинил и тиоморфолинил замещен оксогруппой при атоме углерода, смежном с атомом азота кольца, или при атоме азота замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из (С1-С6)алкилкарбонила, (С1-С6)алкилсульфонила, (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкилС(О)-, (С3-С7)циклоалкил (С0-С3)алкил-8 (О)2-, РН1-(С0-С3)алкил-С(О)- и РН1-(С0-С3)алкил-8(О)2-, и дополнительно необязательно может быть замещен 1 или 2 метильными или -СР3 заместителями, и если замещен оксогруппой, дополнительно необязательно может быть замещен у атома азота заместителем, выбранным из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкила и РН1-(С0-С3)алкила, и где тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил необязательно могут быть замещены оксогруппой и/или одной или двумя группами, независимо выбранными из метила и -СР3;
Ь представляет собой разветвленный или неразветвленный (С1-С6)алкилен, за исключением случая, когда Я15 представляет собой -№Я17Я18 или Аг^-связан с Ь, тогда Ь представляет собой разветвленный или неразветвленный (С2-С6)алкилен, и если Ь представляет собой метилен или этилен, Ь необязательно может быть замещен гем-этаном или 1-2 атомами фтора, и если Я15 представляет собой РН2, Аг2 или насыщенный гетероцикл, Ь альтернативно необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, циано, -8СР3, (С4-С6)алкокси, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, (С4-С6) алкоксикарбонила, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, (С1-С6)алкилкарбонилокси, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, (С3-С7)циклоалкил-(С0-С3)алкил-О-, (С3-С7)циклоалкил-(С0-С3)алкил-О-С(О)- и (С3-С7)циклоалкил-(С0-С3)алкил-С(О)-О-;
Я16 представляет собой водород, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, (С1- 264 011011
С6)алкилкарбонил. (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкил. (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкил-С(О)-. Р11-(С0-С3) алкил. Р11-(С0-С3)алкил-С(О)-. Аг2-(С0-С3)алкил или Аг2-(С0-С3)алкил-С(О)-.
К17 представляет собой (С1-С4)алкил. необязательно замещенный 1-6 атомами фтора. третбутилсульфонил. (С3-С7)циклоалкил (С0-С3)алкил-С(О)-. (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкилсульфонил. Р111(С0-С3)алкил. Р11-(С0-С3)алкил-С(О)-. Р11-(С0-С3)алкилсульфонил. Аг2-(С0-С3)алкил. Аг2-(С0-С3)алкилС(О)-. Аг2-(С0-С3)алкилсульфонил. К19ОС(О)- или К20К2^С (О)-;
К18 представляет собой водород или (С1-С4)алкил. необязательно замещенный 1-6 атомами фтора. или К17 и К18. взятые вместе с атомом азота. к которому они присоединены. образуют Не!1. где Не!1 замещен оксогруппой у атома углерода. смежного с атомом азота кольца. или
К17 и К18. взятые вместе с атомом азота. к которому они присоединены. образуют ароматический гетероцикл. выбранный из группы. состоящей из пирролила. пиразолила. имидазолила. 1.2.3-триазолила и 1.2.4-триазолила. указанный ароматический гетероцикл необязательно замещен 1-2 галогеновыми заместителями или замещен 1-2 (С1-С4)алкильными заместителями. дополнительно необязательно замещенными 1-3 атомами фтора. или монозамещен заместителем. выбранным из фтора. нитро. циано. -8СЕ3 или (С1-С4)алкокси. дополнительно необязательно замещенного 1-3 атомами фтора. и необязательно дополнительно замещен (С1-С4)алкилом. дополнительно необязательно замещенным 1-3 атомами фтора;
К19 представляет собой (С1-С6)алкил. необязательно замещенный 1-6 атомами фтора. (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкил. Аг2-(С0-С3)алкил или Р11-(С0-С3)алкил.
К20 представляет собой (С1-С6)алкил. необязательно замещенный 1-6 атомами фтора. (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкил. Аг2-(С0-С3)алкил или Р11-(С0-С3)алкил.
К21 представляет собой водород или (С1-С4)алкил. необязательно замещенный 1-6 атомами фтора. или К20 и К21. взятые вместе с атомом азота. к которому они присоединены. образуют Не!1;
К22 представляет собой (С1-С6)алкил. необязательно замещенный 1-6 атомами фтора. (С3-С7)циклоалкил (С0-С3)алкил. К23-О-. Р11|-С0-С3)алкил. Аг2-(С0-С3)алкил или Ρ33Ρ33Ν-;
К23 представляет собой (С1-С6)алкил. необязательно замещенный 1-6 атомами фтора. (С3-С7)циклоалкил (С0-С3)алкил. Р11-(С0-С3)алкил или Аг2-(С0-С3)алкил;
К24 представляет собой (С1-С6)алкокси(С2-С5)алкил. необязательно замещенный 1-6 атомами фтора.
(С1-С6)алкилтио(С2-С5)алкил. необязательно замещенный 1-6 атомами фтора. (С3-С7)циклоалкил(С0С1)алкил-О-(С1-С5)алкил. (С3-С7)циклоалкил (С0-С1)алкил-8-(С1-С5)алкил. фенил (С1-С3)-н-алкил. Р12(С1-С3)-н-алкил. Аг2-(С0-С3)- н-алкил. фенил (С0-С1)алкил-О-(С1-С5)алкил. фенил (С0-С1)алкил-8-(С1С5)алкил. Рй1-(С0-С1)алкил-С(О)NН-(С2-С4)алкил. Рй1-(С0-С1)алкил-NН-С(О)NН-(С2-С4)алкил. пиридил(С0-С1)алкил-С(О)NН-(С2-С4)алкил. пиридил-(С0-С1)алкил-NН-С(О)NН-(С2-С4)алкил или Аг3(С!-С2)алкил.
где Аг3 представляет собой бициклический фрагмент. выбранный из группы. состоящей из инданила. индолила. дигидробензофуранила. бензофуранила. бензотиофенила. бензоксазолила. бензотиазолила. бензо[1.3]диоксолила. нафтила. дигидробензопиранила. хинолинила. изохинолинила и бензо[1.2.3]тиадиазолила.
где указанный Аг3 необязательно замещен (С1-С6)алкилом. необязательно дополнительно замещенным 1-6 атомами фтора. фенил(С0-С1)алкилом. необязательно дополнительно замещенным 1-6 атомами фтора. или замещен (С3-С7)циклоалкил (С0-С3)алкилом или замещен 1-3 заместителями. независимо выбранными из группы. состоящей из галогена. оксо. метила и -СЕ3.
указанный фенил (С1-С3)-н-алкил. Рй2-(С1-С3)-н-алкил или Аг2(С0-С3)-н-алкил необязательно замещен в н-алкильном фрагменте. если таковой присутствует. (С1-С3)алкилом. диметилом. гем-этаном. 1-2 атомами фтора или (С1-С6)алкил-С(О)-.
указанный Аг2(С0-С3)-н-алкил альтернативно необязательно замещен заместителем. выбранным из группы. состоящей из (С3-С7)циклоалкил-(С0-С3)алкила. Не!1-(С0-С3)алкила. пиридил-(С0-С3)алкила. фенил-(С0-С3)алкила. пиридил-(С0-С3)алкил-NН-. фенил-(С0-С3)алкил-NН-. (С1-С6)алкил-8- и (С3С7)циклоалкил-(С0-С3)алкил-8-. и необязательно дополнительно замещен одним метильным. -СЕ3. циано или -8СЕ3 заместителем или 1-2 галогеновыми заместителями.
указанный пиридил-(С0-С3)алкил и фенил-(С0-С3)алкил дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями. независимо выбранными из галогена. -СН3. -ОСН3. -СЕ3. -ОСЕ3. ^Ν и -8СЕ3. и указанные Рй2-(С1-С3)-н-алкил и Аг2(С0-С3)-н-алкил. где Аг2 представляет собой пиридил. также необязательно замещены в фенильном или Аг2 фрагменте. соответственно. фенил-СН=СН- или фенил-С'.=С-.
указанные фенил-СН=СН- или фенил-С^С- дополнительно необязательно замещены 1-3 заместителями. выбранными из группы. состоящей из галогена. циано. -8СЕ3. (С1-С6)алкила. дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора. и (С1-С6)алкокси. дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора. и указанный Аг2(С0-С3)-н-алкил. где Аг2 представляет собой пиридил. альтернативно необязательно замещен (С1-С6)алкил-С(О)- или К28К29№С(О)- и необязательно дополнительно замещен одним метильным. -СЕ3. циано или -8СЕ3 заместителем или 1-2 галогеновыми заместителями.
указанные фенил(С0-С1)алкил-О-(С1-С5)алкил или фенил(С0-С1)алкил-8-(С1-С5)алкил необязательно
- 265 011011 замещены по фенильному фрагменту (С1-С2)-8(О)2- или замещены 1-5 независимо выбранными галогеновыми заместителями или 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -8СЕ3, (С1-С6)алкила, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, и (С1С6)алкокси, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, и указанные пиридил-(С0С1)алкил-С(О)ЫН-(С2-С4)алкил и пиридил-(С0-С1)алкил-ЫН-С(О)ЫН-(С2-С4)алкил необязательно замещены в пиридильном фрагменте метилом, -СЕ3 или 1-3 галогеновыми заместителями;
К25 представляет собой водород, (С1-С3)алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, или аллил;
К26 представляет собой водород, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, (С3С7)циклоалкил(С0-С3)алкил;
К27 представляет собой водород или (С1-С4)алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, или К26 и К27, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют Не!1;
К28 представляет собой (С1-С8)алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, (С3-С8)циклоалкил(С0-С3)алкил, тетрагидропиран-3-ил (С0-С3)алкил, тетрагидропиран-4-ил (С0-С3)алкил, тетрагидрофуранил(С0-С3)алкил, Р11-(С0-С2)н-алкил или Аг2-(С0-С2) н-алкил, указанные Р11-(С0-С2)-н-алкил и Аг2-(С0-С2)-н-алкил необязательно замещены по алкильному фрагменту, если он присутствует, (С1-С3)алкилом, диметилом или гем-этаном;
К29 представляет собой водород или (С1-С3)алкил;
К30 представляет собой водород, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, (С3С7)циклоалкил(С0-С3)алкил, Р11-(С0-С3)алкил или Аг2(С0-С3)алкил,
К31 представляет собой водород или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, или К30 и К31, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют Не!1, указанный Не!1 также необязательно замещен фенилом, дополнительно необязательно замещенным 1-3 галогеновыми заместителями;
К32 и К33, каждый независимо, представляет собой водород или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, или
К32 и К33, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют Не!1, или К32 представляет собой Рй1(С0-С1)алкил, при условии, что К33 представляет собой водород;
Аг1 представляет собой ароматический гетероциклический заместитель, выбранный из группы, состоящей из фуранила, тиофенила, тиазолила, оксазолила, изоксазолила, пиридила и пиридазинила, любой из которых может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, (С1-С3)алкила, (С1-С3)алкокси, -СЕ3, -О-СЕ3, нитро, циано и трифторметилтио;
Аг2 представляет собой ароматический гетероциклический заместитель, выбранный из группы, состоящей из пирролила, пиразолила, имидазолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, фуранила, оксазолила, изоксазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, тиофенила, тиазолила, изотиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридила, пиридазинила и бензимидазолила, любой из которых может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -8СЕ3, (С1-С6)алкила, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, и (С1-С6)алкокси, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, где пиридил и пиридазинил также необязательно могут быть замещены (С1-С6)алкиламино, дополнительно необязательно замещенным 1-6 атомами фтора, (С3-С7)циклоалкил (С0-С3)алкилом или (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкиламино;
Не!1 представляет собой насыщенный азотсодержащий гетероциклический заместитель, выбранный из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, морфолинила, тиоморфолинила, гомоморфолинила и гомотиоморфолинила, любой из которых необязательно может быть замещен (С1-С6)алкилом или двумя метильными заместителями;
Не!2 представляет собой насыщенный кислородсодержащий гетероциклический заместитель, выбранный из группы, состоящей из тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила, любой из которых необязательно может быть замещен (С1-С6)алкилом или двумя метильными заместителями;
Р111 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 независимо выбранными галогеновыми заместителями или 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -8СЕ3, (С1-С6)алкила, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, и (С1С6)алкокси, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора;
Р1г представляет собой фенил, замещенный:
a) 1-5 независимо выбранными галогеновыми заместителями; или
b) 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -8СЕ3, нитро, гидрокси, (С1-С6)алкила, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, и (С1-С6) алкокси, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора; или
c) 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -8СЕ3, метила, -СЕ3, метокси, -ОСЕ3, нитро и гидрокси, вместе с одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из:
ί) (С1-С10)алкила, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора или монозамещен- 266 011011 ного гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С3-С7)циклоалкил(С0-Сз)алкилокси, Не!2-(С0-С3)алкилокси, РН'-(С0-С3) алкилокси, ίί) (С1-С10)алкокси-(С0-С3)алкила, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора и необязательно дополнительно замещенного гидрокси, ϊϊΐ) (С1-С6)алкил-С(О)-(С0-С5)алкила, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, ίν) карбокси,
ν) (С1-С6)алкоксикарбонила, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, νί) (С1-С6)алкил-С(О)-(С0-С3)-О-, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, νίί) (С1-С6)алкилтио-(С0-С5)алкила, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, νίίί) (С1-С6)алкилсульфинил-(С0-С5)алкила, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, ίχ) (С1-С6)алкилсульфонил-(С0-С5)алкила, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора,
х) (С1-С6)алкилсульфонил-(С0-С3)алкил-О-, дополнительно необязательно замещенного 1-6 атомами фтора, χί) (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкила, необязательно дополнительно замещенного в циклоалкильном фрагменте 1-4 заместителями, выбранными из метила и фтора, χίί) (С3-С7)циклоалкил (С0-С3)алкил-О-, необязательно дополнительно замещенного в циклоалкильном фрагменте 1-4 заместителями, выбранными из метила и фтора, χίίί) (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкил-С(О)-, χίν) (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкил-О-С(О)-, χν) (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкил-8-, χνΐ) (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкил-8(О)-, χνίί) (С3-С7)циклоалкил(С0-С3)алкил-8(О)2-, χνίίί) РЬ1-(С0-С3)алкила, необязательно замещенного в алкильном фрагменте 1-2 атомами фтора, χίχ) РЬ1-(С0-С3)алкил-О-, необязательно замещенного в алкильном фрагменте 1-2 атомами фтора, хх) РЬ1-(С0-С3)алкил-С(О)-, χχί) РЬ1-(С0-С3)алкил-О-С(О)-, χχίί) Р111 -(С0-С3)алкил-С(О)-(С0-С3)алкил-О-, χχίίί) РЬ1-(С0-С3)алкилтио, χχίν) РЬ1-(С0-С3)алкилсульфинила, χχν) РЬ1-(С0-С3)алкилсульфонила, χχνί) Α^2(С0-С3)алкила, χχνίί) Α^2(С0-С3)алкил-О-, χχνίίί) Α^2(С0-С3)алкил-8-, χχίχ) Α^2(С0-С3)алкил-С(О)-, χχχ) Α^2(С0-С3)алкил-С(8)-, χχχί) Α^2(С0-С3)алкилсульфинила, χχχίί) Α^2(С0-С3)алкилсульфонила, χχχίίί) Не!1(С0-С3)алкил-С(О)-, необязательно замещенного в Не!1 фрагменте заместителем РЬ1, χχχίν) Не!1(С0-С3)алкил-С(8)-, необязательно замещенного в Не!1 фрагменте заместителем РЬ1, χχχν) Ν-связанного Не!1-С(О)-(С0-С3)алкил-О-, χχχνί) Не!2-(С0-С3)алкилокси, χχχνίί) Κ26Κ27Ν-, χχχνίίί) К^К^-И-^-С^алкокси, χχχίχ) К^К^-ССО)-, χ1) К28К29N-С(О)-(С1-С3)алкил-О-, χ1ί) χ1ίί) Κ30Κ31N-8(О)2-, χ1ίίί) НО^СССН^- и χ1ίν) НО^С^Ь1)-, или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где К6 представляет собой -С^С-К10
3. Соединение по п.1, где К6 представляет собой -О-К12.
4. Соединение по п.1, где К6 представляет собой -8-К14.
5. Соединение по п.4, где К6 представляет собой -8-Ь-К15.
6. Соединение по п.5, где К15 представляет собой РЬ2 или Αγ2.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где К6 представляет собой -ΝΕ^Ε25.
8. Соединение по п.7, где К24 представляет собой РЬ2-(С1-С3)-н-алкил-.
9. Соединение по п.7, где К24 представляет собой Α^2-(С1-С3)-н-алкил-.
10. Соединение по любому из пп.7-9, где К25 представляет собой водород.
- 267 011011
11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединения по любому из пп.1-10 в качестве активного ингредиента в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.
12. Применение соединения по любому из пп.1-10 для лечения расстройств, связанных с рецептором 5-НТ2С.
13. Применение по п.12, где расстройством является ожирение у млекопитающих.
14. Применение по п.12, где расстройством является обсессивно-компульсивное расстройств у млекопитающих.
15. Применение по п.12, где расстройством является депрессия у млекопитающих.
16. Применение по п.12, где расстройством является тревога у млекопитающих.
17. Применение по любому из пп.12-16, где млекопитающим является человек.
18. Применение соединения по любому из пп.1-10 для производства лекарственного средства для лечения расстройства, выбранного из ожирения, обсессивно-компульсивных расстройств, тревоги или депрессии.
19. Соединение 7-хлор-6-[4-(2-метилпропан-2-сульфонилметил)бензиламино]-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[й]азепин или его фармацевтически приемлемая соль.
EA200601546A 2004-02-25 2005-02-18 6-ЗАМЕЩЁННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1H-БЕНЗО[d]АЗЕПИНЫ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ 5-HT EA011011B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54768104P 2004-02-25 2004-02-25
PCT/US2005/005418 WO2005082859A1 (en) 2004-02-25 2005-02-18 6-substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepines as 5-ht2c receptor agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601546A1 EA200601546A1 (ru) 2007-02-27
EA011011B1 true EA011011B1 (ru) 2008-12-30

Family

ID=34910927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601546A EA011011B1 (ru) 2004-02-25 2005-02-18 6-ЗАМЕЩЁННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1H-БЕНЗО[d]АЗЕПИНЫ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ 5-HT

Country Status (29)

Country Link
US (2) US8022062B2 (ru)
EP (2) EP2479168B1 (ru)
JP (1) JP4796047B2 (ru)
KR (1) KR100848411B1 (ru)
CN (3) CN102311387A (ru)
AR (1) AR048242A1 (ru)
AU (1) AU2005217602B2 (ru)
BR (1) BRPI0507986A (ru)
CA (1) CA2556390C (ru)
CL (1) CL2010001292A1 (ru)
CR (1) CR8566A (ru)
DK (1) DK1720836T3 (ru)
DO (1) DOP2005000024A (ru)
EA (1) EA011011B1 (ru)
EC (1) ECSP066788A (ru)
ES (2) ES2466641T3 (ru)
IL (1) IL177267A (ru)
MA (1) MA28486B1 (ru)
MY (1) MY141992A (ru)
NO (1) NO20064277L (ru)
NZ (2) NZ549009A (ru)
PE (1) PE20060010A1 (ru)
PL (1) PL1720836T3 (ru)
PT (1) PT1720836E (ru)
SI (1) SI1720836T1 (ru)
SV (1) SV2005002025A (ru)
UA (1) UA85699C2 (ru)
WO (1) WO2005082859A1 (ru)
ZA (1) ZA200606580B (ru)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1632494A1 (en) 2004-08-24 2006-03-08 Ferring B.V. Vasopressin v1a antagonists
ES2328408T3 (es) * 2005-09-01 2009-11-12 Eli Lilly And Company 2,3,4,5-tetrahidro-1h-benzo(d)azepinas 6-sustituidas como agonistas del receptor 5-ht2c.
EP1924578B1 (en) 2005-09-01 2013-11-06 Eli Lilly And Company 6-N-LINKED HETEROCYCLE-SUBSTITUTED 2,3,4,5-TETRAHYDRO-1H-BENZO[d]AZEPINES AS 5-HT2C RECEPTOR AGONISTS
AU2006287202B2 (en) * 2005-09-01 2013-01-24 Eli Lilly And Company 6-arylalkylamino- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepines as 5-HT2c receptor agonists
DK1924560T3 (da) * 2005-09-01 2009-10-19 Lilly Co Eli 6-substituerede-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepiner som 5-HT2C-receptoragonister
WO2007132841A1 (ja) 2006-05-16 2007-11-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合複素環化合物およびその用途
US7897595B2 (en) 2006-05-26 2011-03-01 Forest Laboratories Holdings Limited Pyridoazepine derivatives
BRPI0715160A2 (pt) 2006-08-08 2013-06-11 Sanofi Aventis imidazolidina-2,4-dionas substituÍdas por arilamimoaril-alquil-, processo para preparÁ-las, medicamentos compeendendo estes compostos, e seu uso
WO2009063992A1 (ja) 2007-11-15 2009-05-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合ピリジン誘導体およびその用途
US8822727B2 (en) 2008-03-04 2014-09-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of intermediates related to the 5-HT2C agonist (R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
CN101712675B (zh) * 2008-10-07 2013-07-03 江苏恒谊药业有限公司 苯并含氮杂环衍生物及其在治疗神经精神疾病药物的应用
MX2011005801A (es) * 2008-12-01 2011-06-20 Procter & Gamble Sistemas de perfume.
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
US8785608B2 (en) 2009-08-26 2014-07-22 Sanofi Crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
WO2011061318A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 N.V. Organon Heterocylic compounds as antagonists of the orexin receptors
US20110269744A1 (en) 2010-03-12 2011-11-03 Astellas Pharma Inc. Benzazepine Compound
KR20130112848A (ko) 2010-06-02 2013-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 5-ｈｔ2ｃ 수용체 아고니스트의 제조 방법
CA2808900A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fast-dissolve dosage forms of 5-ht2c agonists
WO2012030938A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Salts of lorcaserin with optically active acids
WO2012030953A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level
EP2611449A1 (en) 2010-09-01 2013-07-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment
JP6272695B2 (ja) 2010-09-01 2018-01-31 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 体重管理のために有用な５−ｈｔ２ｃアゴニストの改変放出剤形
CN103189360A (zh) 2010-09-01 2013-07-03 艾尼纳制药公司 5-ht2c激动剂的非吸湿性盐
US9040525B2 (en) 2010-10-08 2015-05-26 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amide derivative
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
AU2012248627A1 (en) 2011-04-28 2013-11-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amide derivative
WO2012152741A1 (de) 2011-05-10 2012-11-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Bicyclische (thio)carbonylamidine
CN103030604A (zh) * 2011-10-10 2013-04-10 上海医药工业研究院 4-烷基-5-甲酰基噻唑或5-甲酰基噻唑的制备方法
CN103145619A (zh) * 2012-06-15 2013-06-12 史慎德 7-氯-6-苯磺酰氨基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂*的制备
UY34436A (es) 2012-10-09 2014-07-31 Arena Pharm Inc Metodo de control del peso
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
EP2801575A1 (en) 2013-05-07 2014-11-12 Bayer CropScience AG Heteroaryldihydropyridine derivatives as fungicides
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
CN103864679B (zh) * 2014-03-21 2015-11-18 河南师范大学 一种3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法
CN104193656B (zh) * 2014-09-09 2016-01-06 太原理工大学 一种β-二羰基砜类化合物及其制备方法
CN105622511B (zh) * 2014-11-03 2018-01-23 北京瑞都医药科技有限公司 一种减肥药物及其制备方法
CN104496891A (zh) * 2014-12-06 2015-04-08 哈尔滨工业大学 吡啶衍生物2-叔丁氧基-6-亚甲基氯吡啶的合成方法
PL3288933T3 (pl) 2015-04-30 2022-03-21 Musc Foundation For Research Development Związki oksindolowe i ich kompozycje farmaceutyczne
US10925834B2 (en) 2015-05-22 2021-02-23 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
CN110621669A (zh) 2017-05-04 2019-12-27 巴斯夫欧洲公司 防除植物病原性真菌的取代5-卤代烷基-5-羟基异噁唑类
US20210052600A1 (en) 2017-12-27 2021-02-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic agents for stress urinary incontinence and incotinence of feces
JP2022519247A (ja) 2019-02-01 2022-03-22 エフ エム シー コーポレーション 除草剤としてのジアミノ置換ピリジンおよびピリミジン
JP2022534914A (ja) 2019-05-29 2022-08-04 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 殺微生物性誘導体
CA3157848A1 (en) * 2019-10-14 2021-04-22 The Regents Of The University Of California Broad spectrum anti-cancer compounds
WO2021218863A1 (zh) * 2020-04-26 2021-11-04 江苏恩华药业股份有限公司 1,5-二氢-2,4-苯二氮䓬-3-酮衍生物及其应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4265890A (en) * 1978-07-07 1981-05-05 Smithkline Corporation 6-Phenyl thio- and 6-cyclohexyl thio-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
WO1993003015A1 (en) * 1991-08-05 1993-02-18 Smithkline Beecham Corporation Heteroalkoxy benzazepines
WO1993004686A1 (en) * 1991-09-12 1993-03-18 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2002074746A1 (fr) * 2001-03-16 2002-09-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de benzazepine

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2265890A (en) * 1939-11-25 1941-12-09 Arrow Hart & Hegeman Electric Combined face plate and receptacle
ZA792785B (en) * 1978-07-07 1980-08-27 Smithkline Corp Mercapto substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
US4349472A (en) 1979-04-27 1982-09-14 Schering Corporation (S)-8(1-Adamantanecarbonyloxy)-7-chloro-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
EP0285287A3 (en) * 1987-03-23 1990-08-16 Smithkline Beecham Corporation 3-benzazepine compounds for use in treating gastrointestinal motility disorders
US4985352A (en) 1988-02-29 1991-01-15 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York DNA encoding serotonin 1C (5HT1c) receptor, isolated 5HT1c receptor, mammalian cells expressing same and uses thereof
WO1995009159A1 (en) 1993-09-28 1995-04-06 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Quinoxaline derivative as antidiabetic agent
US5698766A (en) 1995-04-05 1997-12-16 The Regents Of The University Of California Transgenic animal model for testing drugs for treating eating disorders and epilepsy
EP1183238A1 (en) 1999-05-17 2002-03-06 Eli Lilly And Company Metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2001007416A1 (de) 1999-07-28 2001-02-01 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von pyridazincarbonsäurederivaten
CA2386092A1 (en) 1999-09-29 2001-04-05 Yao-Chang Xu Piperidine derivatives
GB0005789D0 (en) 2000-03-11 2000-05-03 Knoll Ag Therapeutic agents
EP1213017A3 (en) 2000-12-05 2003-11-12 Akzo Nobel N.V. Use of a 5-HT2C receptor agonist for the treatment of hot flushes
ATE307133T1 (de) 2001-07-13 2005-11-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Hexahydroazepino(4,5-g)indole und -indoline als 5-ht-rezeptor-liganden
EP1451176A2 (en) 2001-11-28 2004-09-01 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Benzazepine derivatives and their use as 5-ht ligands
US6908939B2 (en) 2001-12-21 2005-06-21 Galderma Research & Development S.N.C. Biaromatic ligand activators of PPARγ receptors
US6953787B2 (en) 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4265890A (en) * 1978-07-07 1981-05-05 Smithkline Corporation 6-Phenyl thio- and 6-cyclohexyl thio-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
WO1993003015A1 (en) * 1991-08-05 1993-02-18 Smithkline Beecham Corporation Heteroalkoxy benzazepines
WO1993004686A1 (en) * 1991-09-12 1993-03-18 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2002074746A1 (fr) * 2001-03-16 2002-09-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de benzazepine

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE WPI Section Ch, Week 200274 Derwent Publications Ltd., London, GB; Class B02, AN 2002-691852 XP002328506 & WO 02074746 Al (YAMANOUCHI PHARM CO LTD.) 26 September 2002 (2002-09-26), cited in the application page 32; examples 75,76 *
KILPATRICK, ANDREW T. ET AL.: "The .alpha.2-adrenoceptor antagonist SK & F 104078 has high affinity for 5-HT1A and 5-HT2 receptors" EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, 166(2), 315-18 CODEN: EJPHAZ; ISSN: 0014-2999, 1989, XP002328505 cited in the application abstract *

Also Published As

Publication number Publication date
IL177267A0 (en) 2006-12-10
ES2466641T3 (es) 2014-06-10
CN1934088A (zh) 2007-03-21
NO20064277L (no) 2006-11-22
CA2556390A1 (en) 2005-09-09
BRPI0507986A (pt) 2007-07-24
PL1720836T3 (pl) 2014-09-30
CA2556390C (en) 2012-10-02
CN102311387A (zh) 2012-01-11
JP2007523951A (ja) 2007-08-23
AU2005217602B2 (en) 2011-02-17
US8580780B2 (en) 2013-11-12
NZ549009A (en) 2010-08-27
KR100848411B1 (ko) 2008-07-28
EP1720836A1 (en) 2006-11-15
KR20070001200A (ko) 2007-01-03
CN102329267A (zh) 2012-01-25
IL177267A (en) 2011-10-31
MA28486B1 (fr) 2007-03-01
JP4796047B2 (ja) 2011-10-19
US20090099155A1 (en) 2009-04-16
EP1720836B1 (en) 2014-04-16
EP2479168B1 (en) 2014-04-09
CL2010001292A1 (es) 2011-07-15
NZ586553A (en) 2011-11-25
EP2479168A1 (en) 2012-07-25
PE20060010A1 (es) 2006-02-11
SV2005002025A (es) 2005-11-04
ZA200606580B (en) 2008-02-27
CR8566A (es) 2006-12-01
EA200601546A1 (ru) 2007-02-27
WO2005082859A1 (en) 2005-09-09
PT1720836E (pt) 2014-07-16
US20120028961A1 (en) 2012-02-02
DOP2005000024A (es) 2005-11-15
DK1720836T3 (da) 2014-05-05
UA85699C2 (en) 2009-02-25
US8022062B2 (en) 2011-09-20
AR048242A1 (es) 2006-04-12
SI1720836T1 (sl) 2014-06-30
ECSP066788A (es) 2006-11-16
ES2468741T3 (es) 2014-06-16
MY141992A (en) 2010-08-16
AU2005217602A1 (en) 2005-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011011B1 (ru) 6-ЗАМЕЩЁННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1H-БЕНЗО[d]АЗЕПИНЫ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ 5-HT
KR101712441B1 (ko) 아릴 및 헤테로아릴 융합된 락탐
AU2021202973B2 (en) Isoindolinone inhibitors of the MDM2-p53 interaction having anticancer activity
CN105209468B (zh) 取代的7‑氮杂二环化合物以及它们作为食欲素受体调节剂的用途
CN1984655B (zh) 可用于治疗血栓形成性疾病的p2y1受体脲拮抗剂
TWI515188B (zh) 經取代之二氮雜環庚烷食慾激素受體拮抗劑
TW200813042A (en) Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations
TW201016676A (en) Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
TWI481601B (zh) 含氮化合物及藥學組成物
JP2014520858A (ja) タンキラーゼ阻害剤として用いるための新規な２−ピペリジン−１−イル−アセトアミド化合物
TW201336825A (zh) 雙環芳基及雜芳基化合物之鈉通道抑制劑
JP5670325B2 (ja) キナーゼ阻害化合物としての置換されたピリダジンカルボキサミド化合物
WO2014173291A1 (zh) 氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
BG65086B1 (bg) Триазоли с допамин-d3 рецепторен афинитет
WO2016085784A1 (en) Methyl diazepane orexin receptor antagonists
WO2010022055A2 (en) Inhibitors of voltage-gated sodium channels
JP2013525476A (ja) Ａｌｋ阻害剤としての複素環式誘導体
EP4010314B1 (en) Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
EP2091926A1 (en) Substituted pyrazole and triazole compounds as ksp inhibitors
EP3414241B1 (en) Halo-substituted piperidines as orexin receptor modulators
WO2019062657A1 (zh) 氮杂环类衍生物、其制备方法及其医药用途
WO2019133445A1 (en) Aminothiazoles as inhibitors of vanin-1
CA2659192A1 (en) Substituted heterocyclic ethers and their use in cns disorders
TW200808762A (en) Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5HT6 receptor
CN117015526A (zh) 作为食欲素受体激动剂的芳基磺酰胺

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU