JP2009534354A - セロトニン５ｈｔ６受容体の調節に応答する障害を治療するために好適な複素環アリールスルホン類 - Google Patents
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Abstract
本発明は、可変要素が特許請求の範囲および説明で示した意味を有する式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明はさらに、５ＨＴ６受容体リガンドによる治療に感受性である医学的障害の治療のための医薬品を製造するための式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用に関するものでもある。
本発明はさらに、５ＨＴ６受容体リガンドによる治療に感受性である医学的障害の治療のための医薬品を製造するための式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用に関するものでもある。
Description
本発明は、新規な複素環化合物に関する。該化合物は貴重な治療特性を有し、特にセロトニン５−ＨＴ６受容体の調節に応答する疾患の治療において好適である。
モノアミン系の神経伝達物質および局所ホルモンであるセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５ＨＴ）は、トリプトファンのヒドロキシル化および脱炭酸によって形成される。その最大濃度は、消化管の腸クロム親和性細胞で認められ、残りのものは血小板および中枢神経系（ＣＮＳ）に主として存在する。５ＨＴは、非常に多くの生理的経路および病態生理学的経路において示唆されている。末梢では、それは多くの平滑筋と接触し、内皮依存性血管拡張を誘発する。ＣＮＳでは、それは、食欲、気分、不安、幻覚、睡眠、嘔吐および疼痛知覚の制御などの非常に多様な機能に関与するものと考えられている。
５ＨＴを分泌するニューロンは、セロトニン作働性と称される。５ＨＴの機能は、特異的（セロトニン作働性）ニューロンとの相互作用で発揮される。現在までのところ、５ＨＴ１（サブタイプ５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ１Ｂ、５ＨＴ１Ｄ、５ＨＴ１Ｅおよび５ＨＴ１Ｆを有する）、５ＨＴ２（サブタイプ５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｂおよび５ＨＴ１Ｃを有する）、５ＨＴ３、５ＨＴ４、５ＨＴ５（サブタイプ５ＨＴ１Ａおよび５ＨＴ１Ｂを有する）、５ＨＴ６および５ＨＴ７という７種類の５ＨＴ受容体が確認されている。これら受容体のほとんどが、アデニル酸シクラーゼまたはホスホリパーゼＣγのいずれかの活性に影響を与えるＧタンパク質にカップリングしている。
ヒト５ＨＴ６受容体は、アデニニルシクラーゼに強くカップリングしている。それらは、脳の辺縁領域、線条体および皮質領域全体に分布しており、抗精神病薬に対して高いアフィニティを示す。
好適な物質による５ＨＴ６受容体の調節は、記憶、認識および学習における欠陥などの認知機能障害、特にアルツハイマー病、加齢性認識衰退および軽度認識障害に関連したもの、注意力欠如障害／多動性症候群、人格障害（統合失調症など）、特には統合失調症関連の認知障害、抑鬱、不安および強迫性障害などの情動障害、パーキンソン病および癲癇などの動作または運動障害、片頭痛、睡眠障害（概日リズムの障害など）、食欲不振および過食症などの摂食障害、過敏性大腸症候群などのある種の消化管障害、卒中などの神経変性関連の疾患、脊髄または頭部の外傷および水頭症などの頭部損傷、薬物嗜癖および肥満などのある種の障害を改善することが期待される。
ＣＮＳに関する示唆がある別の神経伝達物質はドーパミンである。ドーパミン作働性伝達物質系における障害は、中枢神経系の疾患を生じ、それには例えば統合失調症、抑鬱およびパーキンソン病などがある。これらの疾患および他のものは、ドーパミン受容体と相互作用する薬剤で治療される。
ドーパミン受容体は２つのファミリーに分けられる。一方で、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４受容体からなるＤ２群があり、他方ではＤ１およびＤ５受容体からなるＤ１群がある。Ｄ１およびＤ２受容体は広く分布しているが、Ｄ３受容体は位置選択的に発現されるように思われる。従って、これらの受容体は、辺縁系および中脳辺縁ドーパミン系の突起領域、特には中隔側坐核において優先的に認められるが、扁桃体などの他の領域でも認められる。この比較的位置選択的な発現のため、Ｄ３受容体はほとんど副作用を持たない標的と見なされており、選択的Ｄ３リガンドは公知の抗精神病薬の特性を有するが、それらのドーパミンＤ２受容体介在による神経系の副作用がないであろうと仮定されている（P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)）。
ドーパミンＤ３受容体に対するアフィニティを有する化合物が、多様な場合に関して先行技術で報告されており、例えばＷＯ９５／０４７１３、ＷＯ９６／２３７６０、ＷＯ９７／４５５０３、ＷＯ９９／５８４９９に、そして未公開の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１１１０６にある。
５ＨＴ６受容体に対してアフィニティを有する化合物も、先行技術で報告されており、例えばＷＯ２００５／０３７８３０、ＷＯ２００５／０２６１２５、ＷＯ００／０５２２５およびＷＯ９８／２７０８１にある。しかしながら、５ＨＴ６受容体に対するそれらのアフィニティおよび選択性またはそれらの薬理プロファイルは、まだ満足できるものではない。
本発明の目的は、５ＨＴ６受容体に対する高いアフィニティおよび選択性を有し、場合によりドーパミンＤ３受容体に対して高いアフィニティおよび選択性（特に、Ｄ２に対して）を有することで、５ＨＴ６受容体に関連するかそれによって影響を受ける障害の治療を可能とする化合物を提供することにある。両方の受容体に対するアフィニティを有する化合物は、５ＨＴ６受容体およびＤ３受容体の両方に関連するかそれによって影響を受ける障害を治療する上で好適であることで、個々の障害の複数の側面の治療を可能とするものと予想される。
前記化合物はさらに、良好な薬理プロファイル、例えば良好な脳血漿比、良好な生物学的利用能、良好な代謝安定性またはミトコンドリア呼吸阻害の低さをも有するべきである。
（発明の概要）
本発明は、５ＨＴ６受容体リガンドとして作用する化合物を提供するという目的に基づいたものである。この目的は、下記式Ｉの化合物およびその生理的に耐容される酸付加塩によって達成される。
本発明は、５ＨＴ６受容体リガンドとして作用する化合物を提供するという目的に基づいたものである。この目的は、下記式Ｉの化合物およびその生理的に耐容される酸付加塩によって達成される。
式中、
ｎは０、１または２であり；
ＧはＣＨ２またはＣＨＲ３であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルによって置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、ホルミル、アセチル、プロピオニルまたはベンジルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に、Ｈ、メチル、フルオロメチル、ジ−フルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の置換基によって場合により置換されている１，４−フェニレンまたは１，３−フェニレンであり；
ＥはＮＲ５またはＣＨ２であり、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ａｒは、下記式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧの基：
ｎは０、１または２であり；
ＧはＣＨ２またはＣＨＲ３であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルによって置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、ホルミル、アセチル、プロピオニルまたはベンジルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に、Ｈ、メチル、フルオロメチル、ジ−フルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の置換基によって場合により置換されている１，４−フェニレンまたは１，３−フェニレンであり；
ＥはＮＲ５またはＣＨ２であり、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ａｒは、下記式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧの基：
Ｒａは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ピリジルスルホニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル（最後に言及した５個の基におけるフェニルおよびピリジル基は非置換であることができ、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有していることができる。）、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、またはＮと一体となって、４、５員もしくは６員の飽和または不飽和環を形成していても良い。）、Ｒ９−ＣＯ−ＮＲ６−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン（Ｒ６は上記で定義の通りであり、Ｒ９はＣ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニルであり、フェニル基は非置換であっても良く、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有することができる。）、ＣＨ２−ピリジル（ピリジル基は非置換であっても良く、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有していても良い。）であり、または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子および／またはＮＲ８（Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルもしくはフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルである。）、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を含む飽和もしくは不飽和の芳香族もしくは非芳香族３から７員複素環であり、前記複素環はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン（Ｒ６およびＲ７は上記で定義の通りである。）、カルボキシルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルから選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができ；
ＲｂおよびＲｃは、互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒｄは、Ｒａと同様に定義され；
Ｒｅは、Ｈであり、またはＲａと同様に定義され；
Ｒｆは、Ｒａと同様に定義され；
ｋは、０、１、２または３であり；
ｊは、０、１、２、３または４であり；
ただし、Ａが１，４−フェニレンであり、Ａｒが式（Ａ）の基であり、ＲｂおよびＲｃがＨまたはハロゲンである場合、ＲａはＦ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３およびＯＣＦ３以外であり；
Ｒ１がプロピルであり、ＧがＣＨ２であり、ｎが１であり、Ａが１，４−フェニレンであり、ＥがＮＨであり、Ａｒが式（Ｆ）の基であり、Ｒｄがハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルまたは５員のヘテロ芳香族環である化合物を除く。
従って本発明は、一般式Ｉの化合物およびそれらの生理的に耐容される酸付加塩に関するものである。
化合物Ｉの具体的な実施形態において、Ａｒは式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）または（Ｅ）の基であり、前記置換基は、下記の意味を有する。
Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルオキシ、フェノキシ（最後に言及した３個の基におけるフェニル基は非置換であることができ、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有することができる。）、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、またはＮと一体となって４員、５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和環を形成していても良い。）であり、または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子および／またはＮＲ８（Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルである。）、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を含む飽和もしくは不飽和の３から７員複素環であり、前記複素環はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができ；
ＲｂおよびＲｃは互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり；
ただし、Ａが１，４−フェニレンであり、ＲｂおよびＲｃがＨまたはハロゲンである場合、ＲａはＦ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３およびＯＣＦ３以外であり；
それらの生理的に耐容される酸付加塩もある。
ＲｂおよびＲｃは互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり；
ただし、Ａが１，４−フェニレンであり、ＲｂおよびＲｃがＨまたはハロゲンである場合、ＲａはＦ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３およびＯＣＦ３以外であり；
それらの生理的に耐容される酸付加塩もある。
本発明はさらに、適切であれば生理的に許容される担体および／または補助物質とともに、少なくとも一つの式Ｉの化合物および／または少なくとも一つのＩの生理的に耐容される酸付加塩を含む医薬組成物に関するものでもある。
本発明はさらに、５ＨＴ６受容体拮抗薬または５ＨＴ６作働薬による影響に応答する障害の治療方法であって、処置を必要とする対象に対して、有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物および／またはＩの生理的に耐容される酸付加塩を投与する段階を有する方法に関するものでもある。
式中、
ｎは０、１または２であり；
ＧはＣＨ２またはＣＨＲ３であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルによって置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、ホルミル、アセチル、プロピオニルまたはベンジルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に、Ｈ、メチル、フルオロメチル、ジ−フルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の置換基によって場合により置換されている１，４−フェニレンまたは１，３−フェニレンであり；
ＥはＮＲ５またはＣＨ２であり、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ａｒは、下記式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧの基：
ｎは０、１または２であり；
ＧはＣＨ２またはＣＨＲ３であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルによって置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、ホルミル、アセチル、プロピオニルまたはベンジルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に、Ｈ、メチル、フルオロメチル、ジ−フルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の置換基によって場合により置換されている１，４−フェニレンまたは１，３−フェニレンであり；
ＥはＮＲ５またはＣＨ２であり、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ａｒは、下記式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧの基：
Ｒａは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ピリジルスルホニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル（最後に言及した５個の基におけるフェニルおよびピリジル基は非置換であることができ、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有していることができる。）、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、またはＮと一体となって、４、５員もしくは６員の飽和または不飽和環を形成していても良い。）、Ｒ９−ＣＯ−ＮＲ６−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン（Ｒ６は上記で定義の通りであり、Ｒ９はＣ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニルであり、フェニル基は非置換であっても良く、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有することができる。）、ＣＨ２−ピリジル（ピリジル基は非置換であっても良く、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有していても良い。）であり、または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子および／またはＮＲ８（Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルもしくはフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルである。）、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を含む飽和もしくは不飽和の芳香族もしくは非芳香族３から７員複素環であり、前記複素環はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン（Ｒ６およびＲ７は上記で定義の通りである。）、カルボキシルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルから選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができ；
ＲｂおよびＲｃは、互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒｄは、Ｒａと同様に定義され；
Ｒｅは、Ｈであり、またはＲａと同様に定義され；
Ｒｆは、Ｒａと同様に定義され；
ｋは、０、１、２または３であり；
ｊは、０、１、２、３または４である。
本発明はさらに、５−ＨＴ６受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害の治療のための医薬組成物の製造における、上記方法に関して定義の化合物および／またはその生理的に耐容される酸付加塩の使用に関するものでもある。
ある具体的な実施形態において、本発明に従ってまたは本発明の方法において使用される化合物は、上記で定義の通りであるが、上記の但し書きが適用される。
本発明の使用および方法のある具体的な実施形態では、化合物Ｉにおいて、Ａｒは式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）または（Ｅ）の基であり、置換基は、下記の意味を有し；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルによって置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、ホルミル、アセチルまたはプロピオニルであり；
Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルオキシ、フェノキシ（最後に言及した３個の基におけるフェニル基は非置換であることができ、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有することができる。）、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、またはＮと一体となって４員、５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和環を形成していても良い。）であり、または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子および／またはＮＲ８（Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルである。）、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を含む飽和もしくは不飽和の３から７員複素環であり、前記複素環はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができ；
ＲｂおよびＲｃは互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり；
ただし、Ａが１，４−フェニレンであり、ＲｂおよびＲｃがＨまたはハロゲンである場合、ＲａはＦ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３およびＯＣＦ３以外である。
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルによって置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、ホルミル、アセチルまたはプロピオニルであり；
Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルオキシ、フェノキシ（最後に言及した３個の基におけるフェニル基は非置換であることができ、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有することができる。）、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、またはＮと一体となって４員、５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和環を形成していても良い。）であり、または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子および／またはＮＲ８（Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルである。）、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を含む飽和もしくは不飽和の３から７員複素環であり、前記複素環はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができ；
ＲｂおよびＲｃは互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり；
ただし、Ａが１，４−フェニレンであり、ＲｂおよびＲｃがＨまたはハロゲンである場合、ＲａはＦ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３およびＯＣＦ３以外である。
（発明の詳細な記述）
本発明の好ましい態様、例えば化合物Ｉの可変要素の好ましい意味、好ましい化合物Ｉおよび本発明による方法もしくは使用の好ましい実施形態に関して下記で行う記述は、各場合で、それら自体またはそれらの組み合わせに当てはまるものである。
本発明の好ましい態様、例えば化合物Ｉの可変要素の好ましい意味、好ましい化合物Ｉおよび本発明による方法もしくは使用の好ましい実施形態に関して下記で行う記述は、各場合で、それら自体またはそれらの組み合わせに当てはまるものである。
５ＨＴ６受容体の拮抗薬または作働薬の影響に応答する疾患には、特には中枢神経系における障害および疾患、特には記憶、認識および学習における欠陥などの認知機能障害、特にアルツハイマー病、加齢性認識衰退および軽度認識障害に関連したもの、注意力欠如障害／多動性症候群、人格障害（統合失調症など）、特には統合失調症関連の認知障害、抑鬱、双極性障害、不安および強迫性障害などの情動障害、パーキンソン病および癲癇などの動作または運動障害、片頭痛、睡眠障害（概日リズムの障害など）、食欲不振および過食症などの摂食障害、過敏性大腸症候群などのある種の消化管障害、卒中などの神経変性関連の疾患、脊髄または頭部の外傷および水頭症などの頭部損傷、薬物嗜癖および肥満などがある。
本発明によれば、少なくとも１種類の最初に言及した意味を有する一般式Ｉの化合物を上記の適応症の治療に用いる。ある構成の式Ｉの化合物が異なる空間配置で存在し得る場合、例えばそれらが１以上の不斉中心、多置換環もしくは二重結合を有する場合、または異なる互変異体として存在し得る場合、エナンチオマーの混合物、特にはラセミ体、ジアステレオマーの混合物、互変異体の混合物を用いることも可能であるが、好ましくは個々の実質的に純粋な式Ｉの化合物および／またはその塩のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体である。
特に、基Ａを有する窒素含有環の炭素原子は、（Ｓ）または（Ｒ）配置を有することができる。しかしながら（Ｓ）配置が好ましい。
さらに、基Ａは置換基Ｒ２、Ｒ３またはＲ４（それらのうちの少なくとも１個が水素ではない場合）のいずれかに対してシスまたはトランス位置にあることができる。しかしながら、シス位置が好ましい。
式Ｉの化合物の生理的に許容される塩、特には生理的に耐容される酸との酸付加塩を用いることも同様に可能である。好適な生理的に耐容される有機および無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸塩、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸などのＣ１−Ｃ４−アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸および安息香酸がある。使用可能な他の酸が、文献に記載されている（Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages224ff., Birkhauser Verlag, Basle and Stuttgart, 1966）。
可変要素の上記定義で言及した有機部分は、ハロゲンという用語のように、個々の基の構成員についての個別の列記に関しての総称である。接頭語のＣｎ−Ｃｍは各場合で、その基における炭素原子の可能な数を示す。
ハロゲンという用語は各場合で、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素を指し、特にはフッ素または塩素を指す。
Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１−４個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基である。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルがある。Ｃ１−Ｃ２アルキルはメチルもしくはエチルであり、Ｃ１−Ｃ３アルキルはさらにｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１−６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基である。例には、上記のＣ１−Ｃ４アルキルならびにペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１−６個、特には１−４個の炭素原子（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ４アルキル）、特には１−３個の炭素原子（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ３アルキル）を有する直鎖または分岐アルキル基であって、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、１−（トリフルオロメチル）−２，２，２−トリフルオロエチル、１−（トリフルオロメチル）−１，２，２，２−テトラフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロブチル、（Ｓ）−１−フルオロブチル、２−フルオロブチル、３−フルオロブチル、４−フルオロブチル、１，１−ジフルオロブチル、２，２−ジフルオロブチル、３，３−ジフルオロブチル、４，４−ジフルオロブチル、４，４，４−トリフルオロブチルなどにおけるように、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個または全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているものである。
分岐Ｃ３−Ｃ６アルキルは、少なくとも１個が２級もしくは３級炭素原子である３−６個の炭素原子を有するアルキルである。例には、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ブチル、イソブチル、２−ペンチル、２−ヘキシル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル１−メチル−１−エチルプロピルがある。
フッ素化分岐Ｃ３−Ｃ６アルキルは、少なくとも１個、例えば１、２、３、４もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっている少なくとも１個が２級もしくは３級炭素原子である３から６個の炭素原子を有するアルキルである。
Ｃ１−Ｃ６アルコキシは、分子の残りの部分に酸素原子を介して結合している１−６個、特には１−４個（＝Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、２，３−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、１−エチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシおよび１−エチル−２−メチルプロポキシなどがある。
フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルコキシは、１−６個、特には１−４個（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基であって、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｒ）−１−フルオロエトキシ、（Ｓ）−１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロプロポキシ、（Ｓ）−１−フルオロプロポキシ、（Ｒ）−２−フルオロプロポキシ、（Ｓ）−２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、１，１−ジフルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、３，３−ジフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロブトキシ、（Ｓ）−１−フルオロブトキシ、２−フルオロブトキシ、３−フルオロブトキシ、４−フルオロブトキシ、１，１−ジフルオロブトキシ、２，２−ジフルオロブトキシ、３，３−ジフルオロブトキシ、４，４−ジフルオロブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシなどにおけるように、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているものである。
Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルは、２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピルでのように、水素原子のうちの１個がヒドロキシ基によって置き換わっている１から６個、特別には１から４個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル）、特には１から３個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル）を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、メトキシメチル、２−メトキシエチル、エトキシメチル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピルなどでのように、水素原子のうちの１個がＣ１−Ｃ６−アルコキシ基によって置き換わっている１から６個、特別には１から４個の炭素原子、特には１から３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、２−メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、３−エトキシプロポキシなどでのように、水素原子のうちの１個がＣ１−Ｃ６−アルコキシ基によって置き換わっている１から６個、特別には１から４個の炭素原子、特には１から３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルは、アセチルおよびプロピオニルでのように、水素原子のうちの１個がカルボニル基（ＣＯ）によって置き換わっている１から６個、特別には１から４個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル）、特には１から３個の炭素原子（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル）を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルは、トリフルオロアセチルおよび３，３，３−トリフルオロプロピオニルでのように、水素原子のうちの１個がカルボニル基（ＣＯ）によって置き換わっており、残りの水素原子のうちの少なくとも１個、例えばそれらの水素原子のうちの１、２、３もしくは４個がフッ素によって置き換わっている１から６個、特別には１から４個の炭素原子（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル）、特には１から３個の炭素原子（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル）を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノは、アセトアミド（アセチルアミノ）（ＣＨ３ＣＯＮＨ−）およびプロピオンアミド（ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＮＨ−）でのように、水素原子のうちの１個がカルボニルアミノ基（ＣＯ−ＮＨ−）によって置き換わっている１から６個、特別には１から４個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ）、特には１から３個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ）を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノは、トリフルオロアセチルアミノおよび３，３，３−トリフルオロプロピオニルアミノでのように、水素原子のうちの１個がカルボニルアミノ基（ＣＯ−ＮＨ−）によって置き換わっており、残りの水素原子のうちの少なくとも１個、例えばそれらの水素原子のうちの１、２、３もしくは４個がフッ素原子によって置き換わっている、１から６個、特別には１から４個の炭素原子（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ）、特には１から３個の炭素原子（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ）を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルファニルとも称される）（または、それぞれＣ１−Ｃ６−アルキルスルフィニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニル）は、アルキル基におけるいずれかの結合で、硫黄原子（または、それぞれアルキルスルフィニルの場合にはＳ（Ｏ）Ｏ、またはアルキルスルホニルの場合にはＳ（Ｏ）２Ｏ）を介して分子の残りの部分に結合している、１から６個の炭素原子、例えば１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を指す。Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオの例にはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオおよびｎ−ブチルチオなどがある。Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィニルの例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルおよびｎ−ブチルスルフィニルなどがある。Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルおよびｎ−ブチルスルホニルなどがある。
フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ（フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルファニルとも称される）は、少なくとも１個、例えば１、２、３、４もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっている１から６個、特には１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキルチオ基である。フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニルは、少なくとも１個、例えば１、２、３、４もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっている１から６個、特には１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキルスルフィニル基である。フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルは、少なくとも１個、例えば１、２、３、４もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっている１から６個、特には１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキルスルホニル基である。
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの、３から６個のＣ原子を有する脂環式の基である。シクロアルキル基は、非置換であることができ、または１、２、３または４個のＣ１−Ｃ４アルキル基、好ましくはメチル基を有することができる。好ましくは、１−メチルシクロプロピルまたは１−メチルシクロブチルでのように、１個のアルキル基がシクロアルキル基の１位にある。
フッ素化Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、（Ｓ）−および（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル、１，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、ペンタフルオロシクロプロピル、１−フルオロシクロブチル、２−フルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチル、２，２−ジフルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１，２−ジフルオロシクロブチル、１，３−ジフルオロシクロブチル、２，３−ジフルオロシクロブチル、２，４−ジフルオロシクロブチルまたは１，２，２−トリフルオロシクロブチルでのように、少なくとも１個、例えば１、２、３、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの３から６個のＣ原子を有する脂環式基である。
Ｃ２−Ｃ６−アルケニルは、例えばビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、メタリル（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）などの２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するモノ不飽和炭化水素基である。Ｃ３−Ｃ６−アルケニルは、特に、アリル、１−メチルプロプ−２−エン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、メタリル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、１−メチルブト−２−エン−１−イルまたは２−エチルプロプ−２−エン−１−イルである。
フッ素化Ｃ２−Ｃ６−アルケニルは、１−フルオロビニル、２−フルオロビニル、２，２−フルオロビニル、３，３，３−フルオロプロペニル、１，１−ジフルオロ−２−プロペニル１−フルオロ−２−プロペニルなどでのように、少なくとも１個、例えば１、２、３、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっている２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有するモノ不飽和炭化水素基である。
Ｃ１−Ｃ６−アルキレンは、メチレン、エチレン、１，２−および１，３−プロピレン、１，４−ブチレンなどのような１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有する炭化水素架橋基である。
５員もしくは６員のヘテロ芳香族基の例には、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、ピラジニル、３−もしくは４−ピリダジニル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−ピロリル、２−、３−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、３−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、２−もしくは５−［１，３，４］オキサジアゾリル、４−もしくは５−［１，２，３］オキサジアゾリル、３−もしくは５−［１，２，４］オキサジアゾリル、２−もしくは５−［１，３，４］チアジアゾリル、２−もしくは５−［１，３，４］チアジアゾリル、４−もしくは５−［１，２，３］チアジアゾリル、３−もしくは５−［１，２，４］チアジアゾリル１Ｈ−、２Ｈ−もしくは３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２Ｈ−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−、２Ｈ−もしくは４Ｈ−１，２，４−トリアゾリルおよび１Ｈ−もしくは２Ｈ−テトラゾリルが含まれ、それらは非置換であることができ、または１、２または３個の上記の基Ｒａを有することができる。
飽和もしくは不飽和５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環に縮合したフェニル環の例には、インデニル、インダニル、ナフチル、１，２−もしくは２，３−ジヒドロナフチル、テトラリン、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、クロメニル、クロマニルなどが含まれ、それらは非置換であることができ、または１、２もしくは３個の上記の基Ｒａを有することができる。この縮合系は、フェニル部分の炭素原子を介して、またはフェニルに縮合した環の環原子（Ｃ−もしくはＮ−原子）を介して、分子の残りの部分に（より正確にはスルホニル基に）結合していることができる。
飽和もしくは不飽和の３から７員の複素環（基Ｒａとして）の例には、飽和もしくは不飽和の芳香族もしくは非芳香族複素環が含まれる。従って、例としては、上記で定義の５員もしくは６員のヘテロ芳香族基は別として、アジリジル、ジアジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、アゼチニル、ジ−およびテトラヒドロフラニル、ピロリル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキソ−オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキソチオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニルなどがある。
Ｒ６およびＲ７がＮと一体となって、４、５員もしくは６員の環を形成している場合、この種の基の例には、上記で定義の環員として少なくとも１個のＮ原子を含む上記で定義の５員もしくは６員のヘテロ芳香族基を別として、アゼチジニル、アゼチニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどが含まれる。
式Ｉの化合物において、ｎは好ましくは０または１である。すなわち、窒素含有環はアゼチジニル基またはピロリジニル基であり、特にｎは１であり、それは、特に好ましい実施形態において、窒素含有環がピロリジニル環であることを意味している。
好ましくは、基Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはヒドロキシによって置換されているＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルおよびベンジルから選択される。より好ましいものは、Ｈ、プロピル、シクロプロピルメチレン、フッ素化エチル、例えば２−フルオロエチル、フッ素化プロピル、例えば３−フルオロプロピル、ヒドロキシプロピル、例えば３−ヒドロキシプロピル、プロピオニル、アリルおよびベンジルである。より好ましくは、Ｒ１は、から選択されＨ、プロピル、エチル、メチル、シクロプロピルメチレン、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−ヒドロキシプロピル、アリルおよびベンジルである。さらにより好ましくは、Ｒ１はから選択されＨ、プロピル、シクロプロピルメチレン、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−ヒドロキシプロピル、アリルおよびベンジルである。特に好ましい実施形態では、Ｒ１はＨ、ｎ−プロピルまたはアリル、特にはＨまたはｎ−プロピル、特別にはＨである。
好ましくは、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨ、ＣＨ３またはＣＨ２Ｆ、より好ましくはＨである。
基Ａが置換されている場合、好ましい置換基はハロゲン、特にフッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される。より好ましい置換基は、ハロゲン、特にフッ素、およびメトキシから選択される。具体的には前記置換基はメトキシである。例としては、２−フルオロ−１，４−フェニレン、３−フルオロ−１，４−フェニレン、２−フルオロ−１，３−フェニレン、４−フルオロ−１，３−フェニレン、２−メトキシ−１，４−フェニレン、３−メトキシ−１，４−フェニレン、２−メトキシ−１，３−フェニレンおよび３−メトキシ−１，３−フェニレンなどがある。ある具体的な実施形態では、Ａは非置換１，４−フェニレンまたは非置換１，３−フェニレンである。より具体的には、Ａは１，３−ピリジレン、特には非置換１，３−ピリジレンである。
基Ｅは、好ましくはＮＲ５、より好ましくはＮＨまたはＮＣＨ３、特にはＮＨである。
本発明の一つの好ましい実施形態では、Ａｒは式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）または（Ｅ）の基である。特に好ましいものは、基（Ａ）である。ピリジル基（Ｂ）から（Ｅ）の中では、好ましいものは基（Ｃ）および（Ｅ）である。
これらのＡｒ基（Ａ）から（Ｅ）において、Ｒａは好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、ＣＮ、ニトロ、アセチル、トリフルオロアセチル、アセトアミド、カルボキシ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシである。）、および環員としてのＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子および／またはＮＲ８（Ｒ８は、上記で定義の通りであり、好ましくはＨまたはメチルなどのＣ１−Ｃ４−アルキルである。）、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を含む飽和もしくは不飽和の芳香族もしくは非芳香族である３から７員複素環からなる群から選択され、前記３から７員の複素環は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができる。
好ましくは、飽和もしくは不飽和３から７員複素環は、アゼチジン−１−イル、２−メチルアゼチジニル、３−メトキシアゼチジニル、３−ヒドロキシアゼチジニル、３−フルオロアゼチジニル、２，２−ジフルオロアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、２−および３−フルオロピロリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−および３−メチルピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−および３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、２−フルオロピペリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソチオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、１−メチルピロール−２−イル、１−メチルピロール−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、５−プロピルチオフェン−２−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、４−フルオロピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、２−メチルチアゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、４−メチル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、２−メチル−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、［１，２，３］−オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、２−メチルテトラゾール−５−イル、１−メチルテトラゾール−５−イル、フラザン−３−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イルおよび２−メチルピリミジン−４−イルから選択される。
より好ましくは、飽和もしくは不飽和３から７員複素環は、アゼチジン−１−イル、２−メチルアゼチジニル、３−メトキシアゼチジニル、３−ヒドロキシアゼチジニル、３−フルオロアゼチジニル、２，２−ジフルオロアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、２−および３−フルオロピロリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−および３−メチルピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−および３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、２−フルオロピペリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソチオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、１−メチルピロール−２−イル、１−メチルピロール−３−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、４−フルオロピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、２−メチルチアゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、４−メチル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、２−メチル−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、［１，２，３］−オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、２−メチルテトラゾール−５−イル、１−メチルテトラゾール−５−イル、フラザン−３−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イルおよび２−メチルピリミジン−４−イルなどの窒素含有環から選択される。
さらにより好ましくは、飽和もしくは不飽和３から７員複素環は、アゼチジン−１−イル、２−メチルアゼチジン−１−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、３−フルオロアゼチジン−１−イル、２，２−ジフルオロアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−および３−フルオロピロリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−および３−メチルピロリジン−１−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−および３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、２−フルオロピペリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソチオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、４−フルオロピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、４−メチル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、２−メチル−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、テトラゾール−１−イルおよびテトラゾール−２−イルなどの窒素原子を介して基Ａｒのフェニル環またはピリジル環に結合している窒素含有環から選択される。
別のさらにより好ましい実施形態では、飽和もしくは不飽和３から７員複素環は、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、１−メチルピロール−２−イル、１−メチルピロール−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、イミダゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、２−メチルチアゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、４−メチル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、２−メチル−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、［１，２，３］−オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、テトラゾール−５−イル、２−メチルテトラゾール−５−イル、１−メチルテトラゾール−５−イル、フラザン−３−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イルおよび２−メチルピリミジン−４−イルなどの炭素原子を介して結合している５員もしくは６員、好ましくは５員の窒素含有ヘテロ芳香族環から選択される。
その複素環は、非置換であるか好ましくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから、特にはハロゲン、特にフッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特別にはメチル、およびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特別にはフッ素化メチルから選択される１個の置換基によって置換されている。
好ましい実施形態では、Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、ＮＲ６Ｒ７、ＯＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立にＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシである。）、ウレイド（ＮＨＣＯＮＨ２）Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アセチル、カルボキシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ベンゾオキシ、メチルスルファニル、フルオロ−メチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、メチルスルホニルおよび上記の飽和もしくは不飽和３から７員複素環、特にアゼチジン−１−イル、２−メチルアゼチジニル、３−メトキシアゼチジニル、３−ヒドロキシアゼチジニル、３−フルオロアゼチジニル、２，２−ジフルオロアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、２−および３−フルオロピロリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−および３−メチルピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−および３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、２−フルオロピペリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソチオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、１−メチルピロール−２−イル、１−メチルピロール−３−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、４−フルオロピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、２−メチルチアゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、４−メチル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、２−メチル−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、［１，２，３］−オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、２−メチルテトラゾール−５−イル、１−メチルテトラゾール−５−イル、フラザン−３−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イルおよび２−メチルピリミジン−４−イルのうちのいずれかからなる群から選択される。
より好ましい実施形態では、Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ウレイド、アセチル、アセチルアミノ、カルボキシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ベンゾオキシ、トリフルオロメチルスルファニル、メチルスルホニル、アゼチジン−１−イル、２−メチルアゼチジニル、３−メトキシアゼチジニル、３−ヒドロキシアゼチジニル、３−フルオロアゼチジニル、２，２−ジフルオロアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、２−および３−フルオロピロリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−および３−メチルピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−および３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、２−フルオロピペリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソチオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、１−メチルピロール−２−イル、１−メチルピロール−３−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、４−フルオロピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、２−メチルチアゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、４−メチル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、２−メチル−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、［１，２，３］−オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、２−メチルテトラゾール−５−イル、１−メチルテトラゾール−５−イル、フラザン−３−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イルおよび２−メチルピリミジン−４−イルからなる群から選択される。
別途に好ましい実施形態では、Ｒａは下記式Ｒａ′を有する。
式中、
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＦであり、
Ｒａ１およびＲａ２は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、特にメチル、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキル、特にフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルから選択される、ただしＹはＣＨまたはＣＦである場合、基Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方は水素またはフッ素であることもでき、あるいは
Ｒａ１およびＲａ２が、基（ＣＨ２）ｍ（その水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素によって置き換わっていても良く、ｍは２、３または４である。）、特にはＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨＦ−ＣＨ２、ＣＦ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨＦ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨＦ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨ２を形成している。
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＦであり、
Ｒａ１およびＲａ２は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、特にメチル、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキル、特にフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルから選択される、ただしＹはＣＨまたはＣＦである場合、基Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方は水素またはフッ素であることもでき、あるいは
Ｒａ１およびＲａ２が、基（ＣＨ２）ｍ（その水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素によって置き換わっていても良く、ｍは２、３または４である。）、特にはＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨＦ−ＣＨ２、ＣＦ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨＦ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨＦ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨ２を形成している。
Ｒａ１およびＲａ２が互いに異なる場合、上記式Ｒａの基は、Ｙ部分に関して（Ｒ）配置もしくは（Ｓ）配置を有することができる。
式Ｒａ′の好ましい基の例には、イソプロピル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、１−フルオロシクロプロピル、（Ｓ）−および（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピルおよび２−フルオロシクロプロピルが含まれる。
式Ｒａ′の基の中では、１、２、３もしくは４個、特に１、２もしくは３個のフッ素原子を有するものが好ましい。
ＲｂおよびＲｃは互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＨ２ＣＦ３である。ＲｂおよびＲｃのいずれもＨとは異なる場合、ＲｂおよびＲｃのうちの一方がハロゲンから選択され、他方がハロゲン、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３およびＯＣＨ２ＣＦ３から、具体的にはＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＦおよびＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択されることが好ましい。
Ａｒが式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）または（Ｅ）の基であるＡｒの好ましい例は、特には３−メチルフェニル、３−エチルフェニル、３−プロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、３−ｓｅｃ−ブチルフェニル、３−イソブチルフェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−（１，１−ジメチルプロピル）−フェニル、３−ビニルフェニル、３−イソプロペニルフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、３−ヨードフェニル、３−（フルオロメチル）フェニル、３−（ジフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３−（１−フルオロエチル）−フェニル、３−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−フェニル、３−（（Ｒ）−１−フルオロエチル）−フェニル、３−（２−フルオロエチル）−フェニル、３−（１，１−ジフルオロエチル）−フェニル、３−（２，２−ジフルオロエチル）−フェニル、３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−フェニル、３−（３−フルオロプロピル）−フェニル、３−（２−フルオロプロピル）−フェニル、３−（（Ｓ）−２−フルオロプロピル）−フェニル、３−（（Ｒ）−２−フルオロプロピル）−フェニル、３−（３，３−ジフルオロプロピル）−フェニル、３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−フェニル、３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、３−（２−フルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、３−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、３−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、３−（２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、３−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、３−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、３−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、３−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、３−（２−フルオロ−１−フルオロメチルエチル）−フェニル、３−（１−ジフルオロメチル−２，２−ジフルオロエチル）−フェニル、３−（１，１−ジメチル−２−フルオロエチル）−フェニル、３−メトキシフェニル、３−エトキシフェニル、３−プロポキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、３−ブトキシフェニル、３−（フルオロメトキシ）−フェニル、３−（ジフルオロメトキシ）−フェニル、３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル、３−（２−フルオロエトキシ）−フェニル、３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−フェニル、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル、３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル、３−シクロプロピルフェニル、３−シクロブチルフェニル、３−シクロペンチルフェニル、３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、４−ブロモ−３−フルオロフェニル、３−ブロモ−２−フルオロフェニル、２−ブロモ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル、５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル、３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル、５−ブロモ−２−メトキシフェニル、３−ブロモ−４−メトキシフェニル、３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル、３，５−ジブロモ−４−（２−フルオロエトキシ）−フェニル、２−フルオロ−３−イソプロピルフェニル、４−フルオロ−３−イソプロピルフェニル、３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−フェニル、３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−フェニル、３−アセチルフェニル、３−アセチルアミノフェニル、３−カルボキシフェニル、３−シアノフェニル、３−ニトロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−（Ｏ−ベンジル）−フェニル、３−（２−メトキシエトキシ）−フェニル、３−（ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２）−フェニル、３−（ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２）−フェニル、３−（メチルスルファニル）−フェニル、３−（フルオロメチルスルファニル）−フェニル、３−（ジフルオロメチルスルファニル）−フェニル、３−（トリフルオロメチルスルファニル）−フェニル、３−（メチルスルホニル）−フェニル、３−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミノ）−フェニル、３−（メトキシアミノ）−フェニル、３−（エトキシアミノ）−フェニル、３−（Ｎ−メチルアミノオキシ）−フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノオキシ）−フェニル、３−シアノフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，５−ジ−（トリフルオロメチル）−フェニル、３，５−ジ−（トリフルオロメチル）−フェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニル、２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル、３−（アゼチジン−１−イル）−フェニル、３−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−フェニル、３−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−フェニル、３−（２，２−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−フェニル、３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−フェニル、３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−フェニル、３−（ピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（ピロリジン−２−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）−フェニル、３−（ピロリジン−３−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル、３−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル、５−（ピロリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル、３−（ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル、５−（ピロリジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル、３−（ピロリジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル、３−（２−フルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−２−フルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−２−フルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（２−メチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（３−メチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（１−メチルピロリジン−２−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−フェニル、３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−フェニル、３−（２，２−ジメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル、３−（ピペリジン−１−イル）−フェニル、３−（２−メチルピペリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル）−フェニル、３−（２−フルオロピペリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−２−フルオロピペリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−２−フルオロピペリジン−１−イル）−フェニル、３−（２，２−ジフルオロピペリジン−１−イル）−フェニル、３−（ピペラジン−１−イル）−フェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル、３−（モルホリン−４−イル）−フェニル、３−（モルホリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル、５−（モルホリン−４−イル）−２−メトキシフェニル、３−（モルホリン−４−イル）−４−メトキシフェニル、５−（モルホリン−４−イル）−２，４−ジフルオロフェニル、３−（モルホリン−４−イル）−２，４−ジフルオロフェニル、３−（チオモルホリン−４−イル）−フェニル、３−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）−フェニル、３−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−フェニル、３−（ピロール−１−イル）−フェニル、３−（ピロール−２−イル）−フェニル、３−（ピロール−３−イル）−フェニル、３−（１−メチルピロール−２−イル）−フェニル、３−（１−メチルピロール−３−イル）−フェニル、３−（フラン−２−イル）−フェニル、３−（フラン−３−イル）−フェニル、３−（チオフェン−２−イル）−フェニル、３−（チオフェン−３−イル）−フェニル、３−（５−プロピルチエン−２−イル）−フェニル、３−（ピラゾール−１−イル）−フェニル、３−（ピラゾール−３−イル）−フェニル、３−（ピラゾール−４−イル）−フェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル、３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−フェニル、３−（４−フルオロピラゾール−１−イル）−フェニル、３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル、３−（イミダゾール−１−イル）−フェニル、３−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−フェニル、３−（オキサゾール−２−イル）−フェニル、３−（オキサゾール−４−イル）−フェニル、３−（オキサゾール−５−イル）−フェニル、４−フルオロ−３−（オキサゾール−４−イル）−フェニル、３−（イソオキサゾール−３−イル）−フェニル、３−（イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、３−（イソオキサゾール−５−イル）−フェニル、３−（チアゾール−２−イル）−フェニル、３−（チアゾール−４−イル）−フェニル、３−（チアゾール−５−イル）−フェニル、３−（２−メチルチアゾール−４−イル）−フェニル、３−（２−メチルチアゾール−５−イル）−フェニル、３−（［１，２，３］−トリアゾール−１−イル）−フェニル、３−（［１，２，４］−トリアゾール−１−イル）−フェニル、３−（［１，２，３］−トリアゾール−２−イル）−フェニル、３−（４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）−フェニル、３−（［１，２，４］−トリアゾール−４−イル）−フェニル、３−（２Ｈ−［１，２，３］−トリアゾ
ール−４−イル）−フェニル、３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）−フェニル、３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル）−フェニル、３−（［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−フェニル、３−（５−メチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−フェニル、３−（［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）−フェニル、３−（５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）−フェニル、３−（［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）−フェニル、３−（［１，２，３］−オキサジアゾール−４−イル）−フェニル、３−（［１，２，３］−オキサジアゾール−５−イル）−フェニル、３−（［１，２，３］−チアジアゾール−４−イル）−フェニル、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル、３−（テトラゾール−１−イル）−フェニル、３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル、３−フラザン−３−イル−フェニル、３−（ピリド−２−イル）−フェニル、３−（ピリド−３−イル）−フェニル、３−（ピリド−４−イル）−フェニル、３−（ピリミジン−２−イル）−フェニル、３−（ピリミジン−４−イル）−フェニル、３−（２−メチルピリミジン−４−イル）−フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル、５−ブロモピリジン−３−イル、３−ブロモ−２−クロロピリジン−５−イル、４−メチルピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−２−イル、４−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル、５−（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル、３−（ピロリジン−１−イル）−２−クロロピリジン−５−イルおよび３−（モルホリン−４−イル）−２−クロロピリジン−５−イルである。
ール−４−イル）−フェニル、３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）−フェニル、３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル）−フェニル、３−（［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−フェニル、３−（５−メチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−フェニル、３−（［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）−フェニル、３−（５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）−フェニル、３−（［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）−フェニル、３−（［１，２，３］−オキサジアゾール−４−イル）−フェニル、３−（［１，２，３］−オキサジアゾール−５−イル）−フェニル、３−（［１，２，３］−チアジアゾール−４−イル）−フェニル、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル、３−（テトラゾール−１−イル）−フェニル、３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル、３−フラザン−３−イル−フェニル、３−（ピリド−２−イル）−フェニル、３−（ピリド−３−イル）−フェニル、３−（ピリド−４−イル）−フェニル、３−（ピリミジン−２−イル）−フェニル、３−（ピリミジン−４−イル）−フェニル、３−（２−メチルピリミジン−４−イル）−フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル、５−ブロモピリジン−３−イル、３−ブロモ−２−クロロピリジン−５−イル、４−メチルピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−２−イル、４−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル、５−（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル、３−（ピロリジン−１−イル）−２−クロロピリジン−５−イルおよび３−（モルホリン−４−イル）−２−クロロピリジン−５−イルである。
別の好ましい実施形態では、Ａｒは式（Ｆ）または（Ｇ）の基であり、（Ｆ）が特に好ましい。
Ａｒが基（Ｆ）である化合物Ｉにおいて、Ｒｄは好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ピリジルスルホニル、フェニル（最後に言及した３個の基におけるフェニル基およびピリジル基は非置換であることができ、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有することができる。）、Ｒ９−ＣＯ−ＮＲ６−Ｃ１−Ｃ２−アルキレン、ＣＨ２−ピリジル（ピリジル基は非置換であることができ、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有することができる。）、および環員としてのＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子および／またはＮＲ８（Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルである。）から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を有する飽和、部分不飽和もしくは芳香族５員もしくは６員複素環（複素環は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、カルボキシルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルから選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は上記で定義の通りである。）から選択される。
より好ましくは、Ｒｄは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル（フェニル基は非置換であることができ、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有することができる。）、ならびに環員としての１個の窒素原子または１個の基ＮＲ８（Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルである。）および場合によりＮ、Ｏ、Ｓから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香族環（ヘテロ芳香族環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオから選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができる。）から選択される。
さらにより好ましくは、Ｒｄは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニルスルホニル（フェニル基は非置換であることができ、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有することができる。）、ならびに環員としての１個の窒素原子または１個の基ＮＲ８（Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルである。）および場合によりＮ、Ｏ、Ｓから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香族環（ヘテロ芳香族環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオから選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができる。）から選択される。
５員ヘテロ芳香族基は、環炭素原子または窒素環原子を介して結合していることができる。
５員もしくは６員ヘテロ芳香族基は好ましくは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジルから選択される。ヘテロ芳香族基が置換されている場合、それは好ましくは、好ましくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオから、より好ましくはＦ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２Ｆ、ＳＣＨＦ２およびＳＣＦ３から選択される１個の置換基を有する。
ｋは好ましくは０、１または２、より好ましくは０または１、特には１である。
チエニル基（Ｆ）は、その２位もしくは３位を介してスルホニル基ＳＯ２に結合していることができ、２位（＝環Ｓ原子（Ｓ＝１位）に隣接するＣ原子）が好ましい。チエニル基が１個の基Ｒｄを有する場合、これは好ましくは、４位もしくは５位で、より好ましくは５位で（スルホニル基に結合している環原子の２位もしくは３位に関して）結合している。チエニル基が２個の基Ｒｄを有する場合、それらは好ましくは４位および５位で結合している。
特に好ましいＡｒ基（Ｆ）は、チエン−２−イル、チエン−３−イル、３−クロロチエン−２−イル、４−クロロチエン−２−イル、５−クロロチエン−２−イル、３−ブロモチエン−２−イル、４−ブロモチエン−２−イル、５−ブロモチエン−２−イル、４，５−ジクロロチエン−２−イル、４，５−ジブロモチエン−２−イル、４−ブロモ−５−クロロチエン−２−イル、３−ブロモ−５−クロロチエン−２−イル、５−メチルチエン−２−イル、５−エチルチエン−２−イル、５−プロピルチエン−２−イル、５−トリフルオロメチルチエン−２−イル、５−フェニルチエン−２−イル、５−（ピリド−２−イル）−チエン−２−イル、５−（フェニルスルホニル）−チエン−２−イル、４−（フェニルスルホニル）−チエン−２−イル、５−（ピリド−２−イルスルホニル）−チエン−２−イル、５−（３−クロロ−５−トリフルオロ−ピリド−２−イルスルホニル）−チエン−２−イル、５−（ベンゾイルアミノメチル）−チエン−２−イル、５−（（４−クロロベンゾイル）アミノメチル）−チエン−２−イル、５−（アセチルアミノメチル）−チエン−２−イル、５−（ピラゾール−１−イル）−チエン−２−イル、５−（ピラゾール−３−イル）−チエン−２−イル、５−（ピラゾール−４−イル）−チエン−２−イル、５−（ピラゾール−５−イル）−チエン−２−イル、５−（４−フルオロピラゾール−１−イル）−チエン−２−イル、５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−（１Ｈ）−ピラゾール−３−イル）−チエン−２−イル、５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）−チエン−２−イル、５−（４−カルボキシ−１−メチル−５−メチルチオ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−イル）−チエン−２−イル、５−（４−アミノメチル−１−メチル−５−メチルチオ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−イル）−チエン−２−イル、５−（イソオキサゾール−３−イル）−チエン−２−イル、５−（イソオキサゾール−４−イル）−チエン−２−イル、５−（イソオキサゾール−５−イル）−チエン−２−イル、５−（５−トリフルオロメチルイソオキサゾール−３−イル）−チエン−２−イル、５−（オキサゾール−２−イル）−チエン−２−イル、５−（オキサゾール−４−イル）−チエン−２−イル、５−（オキサゾール−５−イル）−チエン−２−イル、５−（２−メチルオキサゾール−４−イル）−チエン−２−イル、５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−チエン−２−イル、５−（イソチアゾール−３−イル）−チエン−２−イル、５−（イソチアゾール−４−イル）−チエン−２−イル、５−（イソチアゾール−５−イル）−チエン−２−イル、５−（５−トリフルオロメチルイソチアゾール−３−イル）−チエン−２−イル、５−（チアゾール−２−イル）−チエン−２−イル、５−（チアゾール−４−イル）−チエン−２−イル、５−（チアゾール−５−イル）−チエン−２−イル、５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−チエン−２−イル、５−（２−メチルチアゾール−５−イル）−チエン−２−イル、５−（［１，２，３］−オキサジアゾール−４−イル）−チエン−２−イル、５−（［１，２，３］−チアジアゾール−４−イル）−チエン−２−イル、５−（ピリミジン−２−イル）−チエン−２−イル、５−（ピリミジン−４−イル）−チエン−２−イル、５−（ピリミジン−５−イル）−チエン−２−イル、５−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−チエン−２−イル、５−（［１，３］−ジオキソラン−２−イル）−チエン−２−イル、３−（［１，３］−ジオキソラン−２−イル）−チエン−２−イルチエン−２−イル、５−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−チエン−２−イル、５−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリド−２−イルスルホニル］−チエン−２−イル、２−クロロチエン−３−イル、４−クロロチエン−３−イル、５−クロロチエン−３−イル、２−ブロモチエン−３−イル、４−ブロモチエン−３−イル、５−ブロモチエン−３−イル、２，５−ジクロロチエン−３−イル、２，５−ジブロモチエン−３−イル、２，４，５−トリクロロチエン−３−イル、４−ブロモ−２，５−ジクロロチエン−３−イル、２−クロロ−５−メチルスルホニルチエン−３−イル、２，５−ジメチルチエン−３−イル、４−ヒドロキシチエン−３−イル、２−フェニルチエン−３−イル、４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−チエン−３−イルおよび２−メトキシカルボニル−４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−チエン−３−イルから選択される。
Ａｒが基（Ｇ）である化合物Ｉにおいて、Ｒｅは好ましくは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルから、より好ましくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルから、より好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルから選択され、具体的にはＣＨ３である。
Ｒｆは好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルから、より好ましくはハロゲンから選択され、具体的には塩素である。
ｊは好ましくは０または１、特に１である。ｊが１である場合、Ｒｆは好ましくは、４位で、または特には５位で（Ｒｅの３位に関して）結合している。Ａｒが基（Ｇ）である化合物Ｉでは、ｎは具体的には０である。
特に好ましいＡｒ基（Ｇ）は、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルおよび５−ブロモ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルから選択される。
ある好ましい実施形態では、Ａは１，３−フェニレンである。この場合、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｅおよび可変要素Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆを有するＡｒは上記の一般的または好ましい意味を有する。
別の好ましい実施形態では、Ａは１，４−フェニレンである。この場合、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｅおよび可変要素Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆを有するＡｒは上記の一般的または好ましい意味を有する。しかしながら、この場合のＲａは好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルオキシ、フェノキシ（最後に言及した３個の基におけるフェニル基は非置換であることができるかＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有することができる。）、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され、Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、またはＮと一体となって、４員、５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和環を形成していても良く、あるいは環員としてのＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子および／またはＮＲ８（Ｒ８は上記で定義の通りである。）、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を含む飽和もしくは不飽和３から７員複素環であり、複素環はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができる。より好ましくは、この場合のＲａは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、ＮＲ６Ｒ７、ＯＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシである。）、ウレイド（ＮＨＣＯＮＨ２）Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アセチル、カルボキシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ベンゾオキシ、メチルスルファニル、フルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、メチルスルホニルおよび上記の飽和もしくは不飽和３から７員複素環、特にアゼチジン−１−イル、２−メチルアゼチジニル、３−メトキシアゼチジニル、３−ヒドロキシアゼチジニル、３−フルオロアゼチジニル、２，２−ジフルオロアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、２−および３−フルオロピロリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−および３−メチルピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−および３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、３−（２−フルオロピペリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−２−フルオロピペリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−２−フルオロピペリジン−１−イル）−フェニル、３−（２，２−ジフルオロピペリジン−１−イル）−フェニル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソチオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、１−メチルピロール−２−イル、１−メチルピロール−３−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、４−フルオロピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、２−メチルチアゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、４−メチル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、２−メチル−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、［１，２，３］−オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、２−メチルテトラゾール−５−イル、１−メチルテトラゾール−５−イル、フラザン−３−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イルおよび２−メチルピリミジン−４−イルのうちのいずれかからなる群から選択される。
さらにより好ましくは、この場合のＲａは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ウレイド、アセチル、アセチルアミノ、カルボキシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ベンゾオキシ、トリフルオロメチルスルファニル、メチルスルホニル、アゼチジン−１−イル、２−メチルアゼチジニル、３−メトキシアゼチジニル、３−ヒドロキシアゼチジニル、３−フルオロアゼチジニル、２，２−ジフルオロアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、２−および３−フルオロピロリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−および３−メチルピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−および３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、３−（２−フルオロピペリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−２−フルオロピペリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−２−フルオロピペリジン−１−イル）−フェニル、３−（２，２−ジフルオロピペリジン−１−イル）−フェニル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソチオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、１−メチルピロール−２−イル、１−メチルピロール−３−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、４−フルオロピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、２−メチルチアゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、４−メチル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、２−メチル−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、［１，２，３］−オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、２−メチルテトラゾール−５−イル、１−メチルテトラゾール−５−イル、フラザン−３−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、４−メチルピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−２−イル、５−ブロモピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イルおよび２−メチルピリミジン−４−イルからなる群から選択される。
この場合、すなわちＡが１，４−フェニレンである場合、Ａｒの好ましい例には特に、３−メチルフェニル、３−エチルフェニル、３−プロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、３−ｓｅｃ−ブチルフェニル、３−イソブチルフェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−（１，１−ジメチルプロピル）−フェニル、３−ビニルフェニル、３−イソプロペニルフェニル、３−メトキシフェニル、３−エトキシフェニル、３−プロポキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、３−ブトキシフェニル、３−シクロプロピルフェニル、３−シクロブチルフェニル、３−シクロペンチルフェニル、３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−フェニル、３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−フェニル、３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−フェニル、３−（シアノフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，５−ジ−（トリフルオロメチル）−フェニル、３，５−ジ−（トリフルオロメチル）−フェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニル、２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル、３−アセチルフェニル、３−アセチルアミノフェニル、３−カルボキシフェニル、３−シアノフェニル、３−ニトロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−（Ｏ−ベンジル）−フェニル、３−（２−メトキシエトキシ）−フェニル、３−（ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２）−フェニル、３−（ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２）−フェニル、３−（メチルスルファニル）−フェニル、３−（フルオロメチルスルファニル）−フェニル、３−（ジフルオロメチルスルファニル）−フェニル、３−（トリフルオロメチルスルファニル）−フェニル、３−（メチルスルホニル）−フェニル、３−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミノ）−フェニル、３−（メトキシアミノ）−フェニル、３−（エトキシアミノ）−フェニル、３−（Ｎ−メチルアミノオキシ）−フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノオキシ）−フェニル、３−（アゼチジン−１−イル）−フェニル、３−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−フェニル、３−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−フェニル、３−（２，２−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−フェニル、３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−フェニル、３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−フェニル、３−（ピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（ピロリジン−２−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）−フェニル、３−（ピロリジン−３−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル、３−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル、５−（ピロリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル、３−（ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル、５−（ピロリジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル、３−（ピロリジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル、３−（２−フルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−２−フルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−２−フルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（２−メチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（３−メチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（１−メチルピロリジン−２−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−フェニル、３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−フェニル、３−（２，２−ジメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル、３−（ピペリジン−１−イル）−フェニル、３−（２−メチルピペリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル）−フェニル、３−（２−フルオロピペリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−２−フルオロピペリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−２−フルオロピペリジン−１−イル）−フェニル、３−（２，２−ジフルオロピペリジン−１−イル）−フェニル、３−（ピペラジン−１−イル）−フェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル、３−（モルホリン−４−イル）−フェニル、３−（モルホリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル、５−（モルホリン−４−イル）−２−メトキシフェニル、３−（モルホリン−４−イル）−４−メトキシフェニル、５−（モルホリン−４−イル）−２，４−ジフルオロフェニル、３−（モルホリン−４−イル）−２，４−ジフルオロフェニル、３−（チオモルホリン−４−イル）−フェニル、３−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）−フェニル、３−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−フェニル、３−（ピロール−１−イル）−フェニル、３−（ピロール−２−イル）−フェニル、３−（ピロール−３−イル）−フェニル、３−（１−メチルピロール−２−イル）−フェニル、３−（１−メチルピロール−３−イル）−フェニル、３−（フラン−２−イル）−フェニル、３−（フラン−３−イル）−フェニル、３−（チオフェン−２−イル）−フェニル、３−（チオフェン−３−イル）−フェニル、３−（５−プロピルチエン−２−イル）−フェニル、３−（ピラゾール−１−イル）−フェニル、３−（ピラゾール−３−イル）−フェニル、３−（ピラゾール−４−イル）−フェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル、３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−フェニル、３−（４−フルオロピラゾール−１−イル）−フェニル、３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル、３−（イミダゾール−１−イル）−フェニル、３−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−フェニル、３−（オキサゾール−２−イル）−フェニル、３−（オキサゾール−４−イル）−フェニル、３−（オキサゾール−５−イル）−フェニル、４−フルオロ−３−（オキサゾール−４−イル）−フェニル、３−（イソオキサゾール−３−イル）−フェニル、３−（イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、３−（イソオキサゾール−５−イル）−フェニル、３−（チアゾール−２−イル）−フェニル、３−（チアゾール−４−イル）−フェニル、３−（チアゾール−５−イル）−フェニル、３−（２−メチルチアゾール−４−イル）−フェニル、３−（２−メチルチアゾール−５−イル）−フェニル、３−（［１，２，３］−トリアゾール−１−イル）−フェニル、３−（［１，２，４］−トリアゾール−１−イル）−フェニル、３−（［１，２，３］−トリアゾール−２−イル）−フェニル、３−（４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）−フェニル、３−（［１，２，４］−トリアゾール−４−イル）−フェニル、３−（２Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル）−フェニル、３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）−フェニル、３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル）−フェニル、３−（［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−フェニル、３−（５−メチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−フェニル、３−（［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）−フェニル、３−（５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）−フェニル、３−（［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）−フェニル、３−（［１，２，３］−オキサジアゾール−４−イル）−フェニル、３−（［１，２，３］−オキサジアゾール−５−イル）−フェニル、３−（［１，２，３］−チアジアゾール−４−イル）−フェニル、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル、３−（テトラゾール−１−イル）−フェニル、３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル、３−フラザン−３−イル−フェニル、３−（ピリド−２−イル）−フェニル、３−（ピリド−３−イル）−フェニル、３−（ピリド−４−イル）−フェニル、３−（ピリミジン−２−イル）−フェニル、３−（ピリミジン−４−イル）−フェニル、３−（２−メチルピリミジン−４−イル）−フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル、５−ブロモピリジン−３−イル、３−ブロモ−２−クロロピリジン−５−イル、４−メチルピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−２−イル、４−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル、５−（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル、３−（ピロリジン−１−イル）−２−クロロピリジン−５−イルおよび３−（モルホリン−４−イル）−２−クロロピリジン−５−イルがある。
特に好ましい化合物Ｉは、Ｒ１およびＡｒが上記で定義の意味を有する下記式Ｉ．ａ、Ｉ．ｂ、Ｉ．ｃ、Ｉ．ｄ、Ｉ．ｅ、Ｉ．ｆ、Ｉ．ｇ、Ｉ．ｈ、Ｉ．ｉ、Ｉ．ｋ、Ｉ．ｌ、Ｉ．ｍ、Ｉ．ｎ、Ｉ．ｏ、Ｉ．ｐ、Ｉ．ｑ、Ｉ．ｒ、Ｉ．ｓおよびＩ．ｔのものである。Ｒ１およびＡｒの好ましい意味は、上記で定義の通りである。
式Ｉ．ｑ、Ｉ．ｒ、Ｉ．ｓおよびＩ．ｔによって表される好ましい化合物の例を、下記の表１から挙げてある。
表１
Ｒ４がメチルであり、化合物におけるＲ１およびＡｒの組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｑの化合物。
Ｒ４がメチルであり、化合物におけるＲ１およびＡｒの組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｑの化合物。
表２
Ｒ４がフルオロメチルであり、化合物におけるＲ１およびＡｒの組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｑの化合物。
Ｒ４がフルオロメチルであり、化合物におけるＲ１およびＡｒの組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｑの化合物。
表３
Ｒ４がジフルオロメチルであり、化合物におけるＲ１およびＡｒの組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｑの化合物。
Ｒ４がジフルオロメチルであり、化合物におけるＲ１およびＡｒの組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｑの化合物。
表４
Ｒ４がトリフルオロメチルであり、化合物におけるＲ１およびＡｒの組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｑの化合物。
Ｒ４がトリフルオロメチルであり、化合物におけるＲ１およびＡｒの組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｑの化合物。
表５
Ｒ４がメチルであり、化合物におけるＲ１およびＡｒの組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｒの化合物。
Ｒ４がメチルであり、化合物におけるＲ１およびＡｒの組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｒの化合物。
表６
Ｒ４がフルオロメチルであり、化合物におけるＲ１およびＡｒの組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｒの化合物。
Ｒ４がフルオロメチルであり、化合物におけるＲ１およびＡｒの組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｒの化合物。
表７
Ｒ４がジフルオロメチルであり、化合物におけるＲ１およびＡｒの組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｒの化合物。
Ｒ４がジフルオロメチルであり、化合物におけるＲ１およびＡｒの組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｒの化合物。
表８
Ｒ４がトリフルオロメチルであり、化合物におけるＲ１およびＡｒの組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｒの化合物。
Ｒ４がトリフルオロメチルであり、化合物におけるＲ１およびＡｒの組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｒの化合物。
表９
Ｒ３がメチルであり、化合物におけるＲ１およびＡｒの組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｓの化合物。
Ｒ３がメチルであり、化合物におけるＲ１およびＡｒの組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｓの化合物。
表１０
Ｒ３がフルオロメチルであり、化合物におけるＲ１およびＡｒの組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｓの化合物。
Ｒ３がフルオロメチルであり、化合物におけるＲ１およびＡｒの組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｓの化合物。
表１１
Ｒ３がジフルオロメチルであり、化合物におけるＲ１およびＡｒの組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｓの化合物。
Ｒ３がジフルオロメチルであり、化合物におけるＲ１およびＡｒの組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｓの化合物。
表１２
Ｒ３がトリフルオロメチルであり、化合物におけるＲ１およびＡｒの組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｒの化合物。
Ｒ３がトリフルオロメチルであり、化合物におけるＲ１およびＡｒの組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｒの化合物。
表１３
Ｒ３がメチルであり、化合物におけるＲ１およびＡｒの組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｔの化合物。
Ｒ３がメチルであり、化合物におけるＲ１およびＡｒの組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｔの化合物。
表１４
Ｒ３がフルオロメチルであり、化合物におけるＲ１およびＡｒの組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｔの化合物。
Ｒ３がフルオロメチルであり、化合物におけるＲ１およびＡｒの組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｔの化合物。
表１５
Ｒ３がジフルオロメチルであり、化合物におけるＲ１およびＡｒの組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｔの化合物。
Ｒ３がジフルオロメチルであり、化合物におけるＲ１およびＡｒの組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｔの化合物。
表１６
Ｒ３がトリフルオロメチルであり、化合物におけるＲ１およびＡｒの組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｔの化合物。
Ｒ３がトリフルオロメチルであり、化合物におけるＲ１およびＡｒの組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｔの化合物。
式Ｉ．ａ、Ｉ．ｂ、Ｉ．ｃ、Ｉ．ｄ、Ｉ．ｅ、Ｉ．ｆ、Ｉ．ｇ、Ｉ．ｈ、Ｉ．ｉ、Ｉ．ｋ、Ｉ．ｌ、Ｉ．ｍ、Ｉ．ｎ、Ｉ．ｏ、Ｉ．ｐ、Ｉ．ｑ、Ｉ．ｒ、Ｉ．ｓおよびＩ．ｔによって表される好ましい化合物の例は、可変要素ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示された意味を有する上記で挙げた個々の化合物である。
本発明の化合物Ｉは、下記の合成経路Ａ、ＢおよびＣで示した方法に従って合成することができる。
図式１において、Ａ、Ａｒ、Ｇ、ｎ、Ｒ２およびＲ４は上記で定義の通りである。Ｒ′は、Ｒ１であり、またはＲ１の前駆体である。
経路Ａ
経路Ａにおいて、アミノ化合物（ＩＩ−１）を、好適なスルホン酸誘導体と反応させて、スルホンアミド（Ｉ−１）（Ｅ＝ＮＨ）を得る。好適なスルホン酸誘導体は、例えばスルホニルクロライドＡｒ−ＳＯ２Ｃｌである。そのスルホン化反応は好ましくは、当業界での標準的な手順に従い、塩基存在下に行う。上記図式１に示した反応では、スルホン化は、それぞれアリールスルホンアミド 化合物またはアリールスルホン酸エステルの製造において一般的な反応条件下で行い、その条件については、文献（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1985 p 444ffおよびそこに引用されている文献、European J. Org. Chem. 2002 (13), pp. 2094-2108, Tetrahedron 2001, 57 (27) pp. 5885-5895、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), pp. 835-838およびSynthesis 2000 (1), pp. 103-108）に記載されている。その反応は一般的に、例えばエーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランなど）、ハロ炭化水素（塩化メチレンなど）、脂肪族もしくは脂環式炭化水素（ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなど）または芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、クメンなど）などの不活性溶媒中または上記溶媒の混合物中で行う。Ｃｌ−ＳＯ２−Ａｒとの反応は一般的に、補助塩基の存在下に行う。好適な塩基は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの無機塩基、ならびに例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン類またはピリジン、ルチジンなどのピリジン化合物などの有機塩基である。後者の化合物は、同時に溶媒として用いることができる。補助塩基は一般的に、アミン化合物（ＩＩ−１）に基づいて少なくとも等モル量で使用する。
経路Ａにおいて、アミノ化合物（ＩＩ−１）を、好適なスルホン酸誘導体と反応させて、スルホンアミド（Ｉ−１）（Ｅ＝ＮＨ）を得る。好適なスルホン酸誘導体は、例えばスルホニルクロライドＡｒ−ＳＯ２Ｃｌである。そのスルホン化反応は好ましくは、当業界での標準的な手順に従い、塩基存在下に行う。上記図式１に示した反応では、スルホン化は、それぞれアリールスルホンアミド 化合物またはアリールスルホン酸エステルの製造において一般的な反応条件下で行い、その条件については、文献（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1985 p 444ffおよびそこに引用されている文献、European J. Org. Chem. 2002 (13), pp. 2094-2108, Tetrahedron 2001, 57 (27) pp. 5885-5895、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), pp. 835-838およびSynthesis 2000 (1), pp. 103-108）に記載されている。その反応は一般的に、例えばエーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランなど）、ハロ炭化水素（塩化メチレンなど）、脂肪族もしくは脂環式炭化水素（ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなど）または芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、クメンなど）などの不活性溶媒中または上記溶媒の混合物中で行う。Ｃｌ−ＳＯ２−Ａｒとの反応は一般的に、補助塩基の存在下に行う。好適な塩基は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの無機塩基、ならびに例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン類またはピリジン、ルチジンなどのピリジン化合物などの有機塩基である。後者の化合物は、同時に溶媒として用いることができる。補助塩基は一般的に、アミン化合物（ＩＩ−１）に基づいて少なくとも等モル量で使用する。
スルホニル化反応に先立って、基ＮＨ２をＮＲ５′基に変換することができ、Ｒ５′はＲ５において具体的に記載した水素とは異なる意味を有する（図式１には示していない。）。
得られるスルホンアミド（Ｉ′−１）において、Ｒ′が所望の基Ｒ１ではなく、その前駆体である場合、その化合物を下記に示した方法に従って修飾して、所望の置換基Ｒ１を得ることができる。前駆体は、容易に脱離可能で、所望の基Ｒ１によって置き換えることができ、または修飾してＲ１を与えることができる基である。その前駆体は、Ｎ−保護基であることもできる。
Ｒ′がアリルである場合、そのアリル基を開裂させて、Ｒ′が水素である化合物を得ることができる。アリル基の開裂は、触媒量のパラジウム（０）化合物または反応条件下でパラジウム（０）化合物を形成することができるパラジウム化合物（例えば、二塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））の存在下に、有利にはトリアリールホスフィン類（トリフェニルホスフィンなど）、トリアルキルホスフィン類（トリブチルホスフィンなど）およびシクロアルキルホスフィン類（トリシクロヘキシルホスフィンなど）などのホスフィン配位子と、特には２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチルまたは１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンなどのホスフィンキレート配位子と組み合わせて、文献から公知の方法（メルカプト安息香酸存在下でのＮ−アリルの脱離に関しては、ＷＯ９４／２４０８８参照；１，３−ジメチルバルビツール酸存在下での脱離に関しては、J. Am. Chem. Soc. 2001 , 123 (28), pp. 6801-6808およびJ. Org. Chem 2002, 67(11) pp. 3718-3723参照。）を用いて、例えば化合物（Ｉ′−１）［Ｒ′＝アリル］をメルカプト安息香酸または１，３−ジメチルバルビツール酸などのアリル捕捉剤と反応させることで行う。あるいは、Ｎ−アリルの開裂は、文献で公知の方法を用いて（J. Chem. Soc, Perkin Transaction I: Organic and Bio-Organic Chemistry 1999 (21) pp. 3089-3104およびTetrahedron Asymmetry 1997, 8(20), pp. 3387-3391参照）、トリス（トリフェニルホスフィン）クロロロジウム（Ｉ）などのロジウム化合物の存在下に反応させることで行うこともできる。
Ｒ′がベンジルである場合、この置換基を開裂させて、Ｒ′がＨである化合物（Ｉ′−１）を得ることもできる。その開裂の反応条件は、当業界では公知である。代表的には、ベンジル基は、Ｐｄ／炭素または水酸化パラジウムなどの好適なＰｄ触媒の存在下での水素化反応によって脱離される。
Ｒ′は保護基であることもできる。その保護基を脱離させて、Ｒ′がＨである化合物（Ｉ′−１）を得ることができる。好適な保護基は当業界で公知であり、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒｔ）およびニトロベンゼンスルフェニル（Ｎｐｓ）から選択される。好ましい保護基はｂｏｃである。その保護基は、酸（例えば、ＨＣｌもしくはＨＢｒなどのハロゲン酸またはトリフルオロ酢酸）による、または場合によりＰｄ触媒存在下での水素化による保護アミンの処理などの公知の方法によって脱離させることできる。
得られたＲ′がＨである化合物を次に、アルキル化の意味において、公知の方法で、化合物Ｒ１−Ｘと反応させることができる。この化合物において、Ｒ１はＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｘは求核的に置き換えることができる脱離基、例えばハロゲン、トリフルオロ酢酸エステル、アルキルスルホン酸エステル、アリールスルホン酸エステル、アルキル硫酸エステルなどである。そのアルキル化に必要とされる反応条件については、十分に開示されている（例えば、Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7), pp. 2443-2446および2002, 12(5), pp. 1917-1919で）。
そのアルキル化は、還元的アミノ化の意味において、還元剤の存在下、例えば水素化ホウ素 ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどのホウ化水素化合物の存在下に、Ｒ′＝Ｈである化合物（Ｉ′−１）を好適なケトンまたはアルデヒドと反応させることで行うこともできる。当業者であれば、還元的アミノ化に要求される反応条件については熟知している（例えば、Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp. 795-798 and 12(7) pp. 1269- 1273から）。
Ｒ′が水素である場合、得られるスルホンアミド（Ｉ′−１）はさらに、アシルハライドと反応させて、Ｒ１がＣ１−Ｃ３−アルキルカルボニルである式Ｉの化合物を得ることができる。これらの化合物におけるカルボニル基をジボランで還元して、Ｒ１がＣ２−Ｃ４−アルキルである一般式Ｉの化合物を得ることができる。そのカルボニル基は、フッ素化剤と反応させて、Ｒ１が１，１−ジフルオロアルキルである化合物Ｉを得ることもできる。アシル化および還元は標準的な方法によって行うことができ、それは文献に記載されている（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley & Sons, New York 1985, p.370 and 373（アシル化）およびp. 1099 f.、ならびにこの刊行物で引用されている文献（アシル化に関しては、Synth. Commun. 1986, 16, p. 267も参照し、還元に関してはJ. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p. 1525も参照する。））。
経路Ｂ
経路Ｂでは、ブロモ置換化合物（ＩＩ−２）を、適切なスルホンアミドＡｒＳＯ２ＮＨＲ５と反応させて、スルホンアミド（Ｉ′−１）を得る。その反応は通常、例えばマイクロ波条件下のような活性化条件下で行う。カップリングには、Ｐｄ、特にはＰｄ（０）またはＣｕ触媒を用いることもできる（例えば、Org. Lett. 2000, 2, 1101; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043; Org. Lett. 2003, 5, 4373; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3385参照）。好適なＰｄ（０）触媒の例は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０））であり、それらは一般的に、例えばトリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィンもしくはキサントホスなどのトリアリールホスフィン、トリス−ｎ−ブチルホスフィン、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンもしくはトリス（シクロヘキシルホスフィン）などのトリ（シクロ）アルキルホスフィンなどのトリ（置換）ホスフィンの存在下に用いられる。この経路は、相当するスルホニルクロライドが入手できない場合に特に有用である。
経路Ｂでは、ブロモ置換化合物（ＩＩ−２）を、適切なスルホンアミドＡｒＳＯ２ＮＨＲ５と反応させて、スルホンアミド（Ｉ′−１）を得る。その反応は通常、例えばマイクロ波条件下のような活性化条件下で行う。カップリングには、Ｐｄ、特にはＰｄ（０）またはＣｕ触媒を用いることもできる（例えば、Org. Lett. 2000, 2, 1101; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043; Org. Lett. 2003, 5, 4373; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3385参照）。好適なＰｄ（０）触媒の例は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０））であり、それらは一般的に、例えばトリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィンもしくはキサントホスなどのトリアリールホスフィン、トリス−ｎ−ブチルホスフィン、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンもしくはトリス（シクロヘキシルホスフィン）などのトリ（シクロ）アルキルホスフィンなどのトリ（置換）ホスフィンの存在下に用いられる。この経路は、相当するスルホニルクロライドが入手できない場合に特に有用である。
あるいは、ブロモ置換基は、例えば、文献（例えば、J. Org. Chem., 68 (2993) pp 8274-8276またはJ. Org. Chem. 2000, 65, 2612）に記載の方法に従って、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム（０）化合物の存在下に、例えばトリフェニル−ホスフィンもしくはトリトリルホスフィンなどのトリアリールホスフィン、トリス−ｎ−ブチルホスフィン、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンもしくはトリス（シクロヘキシルホスフィン）などのトリ（シクロ）アルキルホスフィンなどのトリ（置換）ホスフィンの存在下に、好ましくは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に、ベンゾフェノンイミンまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させることでアミノ置換基によって置き換えることができる。得られたアミノ化合物について次に、経路Ａのスルホン化反応を行うことができる。
経路Ｃ
経路Ｃでは、化合物（ＩＩ−３）を、水素化ナトリウムまたはナトリウムアルコキシドなどの塩基の存在下にメルカプト化合物ＨＳ−Ａｒと、またはそのアルカリ金属塩と反応させることで、チオエーテル化合物を得る。次に、チオエーテル部分を、例えばオキソンによって酸化することでスルホン部分として、スルホン（Ｉ′−２）を得る。
経路Ｃでは、化合物（ＩＩ−３）を、水素化ナトリウムまたはナトリウムアルコキシドなどの塩基の存在下にメルカプト化合物ＨＳ−Ａｒと、またはそのアルカリ金属塩と反応させることで、チオエーテル化合物を得る。次に、チオエーテル部分を、例えばオキソンによって酸化することでスルホン部分として、スルホン（Ｉ′−２）を得る。
置換基Ａｒは、各種スルホニルクロライドを用いることで、あるいは公知の方法によってスルホンアミド（Ｉ′−１）またはスルホン（Ｉ′−２）を形成した後に基Ａｒの置換基を修飾することで変化させることができる。例えば、Ａｒ基の臭素置換基は、文献（Tetrahedron Asym. 1999, 10, 1831）に記載の基準に従ってＮ結合ピロリジニル基によって置き換えることができる。このＰｄ介在カップリングは、アゼチジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどの全ての窒素含有複素環に適用可能である。その反応は、ハロゲン、アルキルまたはフッ素化アルキルなどの１以上の置換基を有する複素環化合物にも適用可能である。Ａｒ基の臭素置換基はさらに、ブロモ化合物を、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などの適切なＰｄカップリング触媒の存在下にスズ酸アルケニルトリブチルと反応させるスティルカップリングに従ってイソプロペニル基によって置き換えることができる（例えば、Tetrahedron, 2003, 59(34), 6545およびBioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665参照。）。イソプロペニル基は次に、公知の水素化法によってイソプロピル基に変換することができる。
式（ＩＩ）（ＩＩ−１、ＩＩ−２およびＩＩ−３）の化合物は、下記に示した方法に従って合成することができる。
１．化合物（ＩＩ−１）の合成
図式２において、Ａ、Ｇ、ｎおよびＲ′は上記で定義の通りである。
酸（ＩＩＩ）のそのメチルエステル（ＩＶ）への変換は、例えばマーチの著作（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition, page 348ff）に記載の方法に従い、標準的な技術によって行う。例えば、酸をＳＯＣｌ２と反応させる等により、相当する酸塩化物に変換する。次に、その塩化物をメタノールとの反応によってエステルに変換する。
段階（ｉｉ）での還元は好適には、カルボン酸エステルのアルコールへの変換についての標準的な条件下で行う。適切な反応条件および還元剤については、例えばマーチの著作（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition, page1093ff）に記載されている。代表的な還元剤は、金属水素化物および複合水素化物である。好適な金属水素化物の例には、好適にはテトラヒドロフランおよびジエチルエーテルなどの錯形成性溶媒の存在下でのＢＨ３、９−ＢＢＮ、ＡｌＨ３およびＡｌＨ（ｉ−Ｂｕ）２（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）などがある。複合水素化物は、例えばＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４およびＬｉＡｌＨ（ＯＲ）３であり、Ｒはメチル、エチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−Ｃ４−アルキルである。好ましい還元剤はＬｉＡｌＨ４である。その還元は好適には、鎖状および環状エーテル（例：テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテルおよびメチルブチルエーテル）などの錯形成溶媒中中で行う。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。
メシル化段階，（ｉｉｉ）では、アルコール官能基を、より良好な脱離記に変換する。そのメシル化は、標準的な条件下で、例えば塩基の存在下にアルコールをメタンスルホニルクロライドと反応させることで行う。好適な塩基は特には、ジエチルアミン、トリエチルアミンおよびエチルジイソプロピルアミンなどのアルキルアミン類である。この段階では、トリフルオロ酢酸エステル、他のアルキルスルホン酸エステル、アリールスルホン酸エステル（例：トシル酸エステル）、アルキル硫酸エステルおよび同様のトシル酸エステルなどの良好な脱離基を代表する他の官能基を、メタンスルホニル基に代えて導入することができる。
環化段階（ｉｖ）では、化合物（ＶＩ）またはその好適な誘導体を、１級アミンＮＨ２Ｒ′と反応させる。１級アミンが液体である場合、それは溶媒としても用いることができ、それ以上の溶媒は必要ない。アミンが粘稠性であるか固体である場合、その反応は有利には、好適な溶媒中で行う。
段階（ｖ）の反応は、芳香族基上でのニトロ化反応について一般的な反応条件下で行い、それについては文献に記載されている（例えば、Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition, page 468ff, Tetrahedron 1999, 55(33), pp. 10243-10252, J. Med. Chem. 1997, 40(22), pp. 3679-3686 and Synthetic Communications, 1993, 23(5), pp. 591-599）。例えば、化合物（ＶＩＩ）を、濃硫酸存在下に濃硝酸または硝酸カリウムもしくはナトリウムなどの硝酸塩と反応させる。得られた生成物（ＶＩＩＩ）は、異なる位置異性体の形態であることができる（例えば、Ａがフェニルまたは６員ヘタリールの場合はオルト、メタまたはパラ）。Ａがフェニルまたは６員ヘタリールの場合には、パラニトロ化合物が支配的であるのが一般的である。しかしながら、少量のオルト生成物も得られる可能性があり、メタ生成物は全く生成しないか、無視できる量でのみ生成する。オルト生成物およびパラ生成物を分離することで、Ａが１，４−結合フェニルである式Ｉの化合物を、図式２に示した反応経路によって得ることができる。
段階（ｖｉ）では、（ＶＩＩＩ）におけるニトロ基を還元してＮＨ２基とする。次に、ＮＨ２基を、Ｒ５に関して具体的に挙げた水素以外の意味を有する。）に変換することができる。段階（ｖｉ）に必要な反応条件は、、芳香族ニトロ基の還元についての一般的な条件に相当し、それについては、文献に詳細に記載されている（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., J. Wiley & Sons, New-York, 1985, p. 1183およびこの参考文献で引用の文献を参照。）。その還元は、例えば酸性反応条件下で鉄、亜鉛またはスズなどの金属とニトロ化合物ＶＩＩを反応させることで、すなわち発生期水素を用いるか、または好ましくはＮｉＣｌ２（Ｐ（フェニル）３）２またはＣｏＣｌ２などのニッケルまたはコバルトの遷移金属化合物存在下に水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの複合水素化物を用いて（Ono et al. Chem. Ind. (London), 1983 p.480参照。）またはＮａＢＨ２Ｓ３（Lalancette et al. Can. J. Chem. 49, 1971 , p. 2990参照）を用いて行い、これらの還元は、所定の試薬に応じて、物質中または溶媒もしくは希釈剤中にて行うことができる。あるいは、その還元は、遷移金属触媒の存在下に水素で、例えば白金、パラジウム、ニッケル、ルテニウムまたはロジウム系の触媒の存在下に水素を用いて行うことができる。その触媒は、遷移金属を元素の形で、または遷移金属の錯化合物、塩もしくは酸化物の形態で含むことができ、活性を変える目的で、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンまたはトリ−ｎ−ブチルホスフィン類などの有機ホスフィン化合物またはホスファイト類のような一般的な共配位子を用いることが可能である。触媒は従来のように、触媒金属として計算して、ニトロ化合物１モル当たり０．００１−１モルの量で用いる。好ましい変形態様では、その還元は、文献（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(15), pp. 1917-1919 and J. Med. Chem. 2002, 45(21), pp. 4679-4688）に記載の方法と同様にして塩化スズ（ＩＩ）を用いて行う。ＶＩＩの塩化スズ（ＩＩ）との反応は好ましくは、不活性有機溶媒中、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのアルコール中で行う。
ｎが１であり、Ａがフェニレンである化合物（すなわち、（Ｉ）はＮ−（ピロリジン−３−イル）−フェニル−スルホンアミドである。）の場合、原料化合物（ＩＩＩ）は、例えば市販の（Ｓ）もしくは（Ｒ）フェニルコハク酸またはそのラセミ混合物である。エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−もしくは（Ｒ）−化合物（ＩＩＩ）を原料とすることで、純粋な（Ｓ）もしくは（Ｒ）を得ることができる。
ａ）（Ｓ）異性体
段階（ｉ）では、市販の（Ｓ）−フェニルコハク酸（ＩＩ−Ｓ）をメチルエステル（ＩＩＩ）に変換する。これを還元してアルコール（ＩＶ）とし、それをメチルスルホニルクロライドと反応させる。１級アミンとの環化によって、フェニルピロリジン（ＶＩ）を得る。最初にフェニル基をニトロ化し、次にそのニトロ基を還元してアミノ官能基とし、それをスルホニルクロライドと反応させて、所望のスルホニルアミド（Ｉ′−Ｓ）を得る。
ａ）（Ｒ）異性体
市販の（Ｒ）−フェニルコハク酸（ＩＩＩ−Ｒ）を原料として、同様にして（Ｒ）−異性体を得ることができる。
市販の（Ｒ）−フェニルコハク酸（ＩＩＩ−Ｒ）を原料として、同様にして（Ｒ）−異性体を得ることができる。
ｃ）異性体混合物
ラセミ体のＩＩＩを原料とするか、ＩＩＩ−ＳおよびＩＩＩ−Ｒの混合物から、化合物Ｉ′−ＳおよびＩ′−Ｒの異性体混合物を得ることができる。
ラセミ体のＩＩＩを原料とするか、ＩＩＩ−ＳおよびＩＩＩ−Ｒの混合物から、化合物Ｉ′−ＳおよびＩ′−Ｒの異性体混合物を得ることができる。
当業者であれば、図式２に記載の合成が、例えば相応に置換された化合物（ＩＩＩ）を原料とすることによる化合物（ＩＩ）の製造と結果的に化合物（Ｉ）（Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨ以外である。）の製造の製造にも好適であることは明らかであろう。相当するエナンチオマー（ＩＩＩ）を原料とすることで合成可能なエナンチオマー的に純粋な（Ｉ）の合成に、同じことが当てはまる。
２．化合物（ＩＩ−２）の合成
式（ＩＩ−２）の化合物は、図式２の段階（ｖ）でニトロ化に代えてハロゲン化を行うことで合成することができる。アリールおよびヘタリール基のハロゲン化反応は、広く用いられる標準的な方法であり、例えばマーチの著作（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition page 476 ff）に記載されている。
式（ＩＩ−２）の化合物は、図式２の段階（ｖ）でニトロ化に代えてハロゲン化を行うことで合成することができる。アリールおよびヘタリール基のハロゲン化反応は、広く用いられる標準的な方法であり、例えばマーチの著作（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition page 476 ff）に記載されている。
３．化合物（ＩＩ−３）の合成
これら化合物の合成も、標準的な反応方法に属するものであり、メチル置換ピリジル化合物のメチル基をモノハロゲン化することで行うことができる。
これら化合物の合成も、標準的な反応方法に属するものであり、メチル置換ピリジル化合物のメチル基をモノハロゲン化することで行うことができる。
４．エナンチオマー的に純粋な化合物Ｉの合成
項目１に記載の方法に加えて、エナンチオマー的に純粋な化合物（Ｉ）は、その好適な前駆体に標準的な分割技術を適用することで得ることもできる。例えば、化合物ＶＩＩＩ（上記の図式２を参照）または化合物（ＩＩ−２）もしくは（ＩＩ−３）（上記の図式１参照）（Ｒ′は、ベンジルなどの好適な保護基である。）を、酒石酸またはその誘導体（例：酒石酸ジエチル、酒石酸ジプロピル、酒石酸ジイソプロピルなど）と反応させて、２種類のジアステレオマー塩を得ることができる。これらは、一般的な方法で、例えば抽出もしくはクロマトグラフィー法によって、または好ましくは分別結晶によって分離することができる。そうして分離されたジアステレオマー塩を次に、その塩を好適な塩基と反応させて化合物ＶＩＩＩ、ＩＩ−２またはＩＩ−３のＳ−もしくはＲ−エナンチオマーを得ることで、エナンチオマー的に純粋な化合物ＶＩＩＩ、ＩＩ−２またはＩＩ−３に変換する。好適な塩基は、例えば水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸マグネシウムおよび炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩、酸化ナトリウムおよび酸化カリウムなどのアルカリ金属酸化物、および酸化マグネシウムおよび酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属酸化物；例えばナトリウムメタノレート、ナトリウムエタノレートまたはナトリウム−ｔｅｒｔ−ブタノレートのようなアルコレート類、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジプロピルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類およびピリジン、ピコリンおよびルチジンなどの窒素含有塩基性複素環化合物などの有機塩基である。
項目１に記載の方法に加えて、エナンチオマー的に純粋な化合物（Ｉ）は、その好適な前駆体に標準的な分割技術を適用することで得ることもできる。例えば、化合物ＶＩＩＩ（上記の図式２を参照）または化合物（ＩＩ−２）もしくは（ＩＩ−３）（上記の図式１参照）（Ｒ′は、ベンジルなどの好適な保護基である。）を、酒石酸またはその誘導体（例：酒石酸ジエチル、酒石酸ジプロピル、酒石酸ジイソプロピルなど）と反応させて、２種類のジアステレオマー塩を得ることができる。これらは、一般的な方法で、例えば抽出もしくはクロマトグラフィー法によって、または好ましくは分別結晶によって分離することができる。そうして分離されたジアステレオマー塩を次に、その塩を好適な塩基と反応させて化合物ＶＩＩＩ、ＩＩ−２またはＩＩ−３のＳ−もしくはＲ−エナンチオマーを得ることで、エナンチオマー的に純粋な化合物ＶＩＩＩ、ＩＩ−２またはＩＩ−３に変換する。好適な塩基は、例えば水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸マグネシウムおよび炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩、酸化ナトリウムおよび酸化カリウムなどのアルカリ金属酸化物、および酸化マグネシウムおよび酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属酸化物；例えばナトリウムメタノレート、ナトリウムエタノレートまたはナトリウム−ｔｅｒｔ−ブタノレートのようなアルコレート類、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジプロピルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類およびピリジン、ピコリンおよびルチジンなどの窒素含有塩基性複素環化合物などの有機塩基である。
５．具体的な合成
５．１：ｎが１である化合物（ピロリジニルスルホニル誘導体）の合成
５．１．１
５．１：ｎが１である化合物（ピロリジニルスルホニル誘導体）の合成
５．１．１
図式３において、ＡおよびＲ３は上記で定義の通りである。
ピロリジン環は、非安定化アゾメチンイリドの１−アルケニルアリールもしくはヘタリール誘導体（ＩＸ）（例えば、ビニルベンゼン、Ｒ３＝Ｈ）への［３＋２］双極性環状付加によっても入手可能である。この手順は、文献に記載されている（J. Org. Chem 1987, 52, 235）。イリドの前駆体であるアミンＮ（ＣＨ２Ｒｂ）（ＣＨ２ＳｉＭｅ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）（Ｘ）は市販されているか、メタノールの存在下にＮＨ２（ＣＨ２Ｒｂ）、Ｍｅ３ＳｉＣＨ２ＣｌおよびＨＣＨＯから合成することが可能である。
１−アルケニル−（ヘテロ）芳香族化合物（ＩＸ）は、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）のような適切なＰｄカップリング触媒の存在下に、例えばブロモベンゼンなどのハロゲノベンゼンのスズ酸ビニルもしくはイソブテニルトリブチルなどの相当するスズ酸アルケニルトリブチルとのスティルカップリングによって合成することができる（例えば、Tetrahedron, 2003, 59(34), 6545 and Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665参照）。特別なスティル異性体（例：シス−もしくはトランス−スズ酸イソブテニルトリブチル）を選択することで、相当するシス−もしくはトランスアルキルピリジルピロリジンを選択的に製造することができる。
あるいは、１−アルケニル−（ヘテロ）芳香族化合物（ＩＸ）は、アリールアルデヒドとＰＰｈ３＝ＣＨＲ（ＲはＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルである。）などのウィティッヒ試薬とのウィティッヒ反応によって合成することができる。ウィティッヒ反応の条件は当業界で公知であり、例えばマーチの著作（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition, page 845 ff）に記載されている。
有利には、１−（ヘテロ）アルケニル−芳香族化合物（ＩＸ）はさらに、ニトロ基または別のハロゲノ置換基（Ｘ＝ＮＯ２またはハロゲン）を有する。この場合、次の反応段階は経路ＡまたはＢに示した方法で行うことができる。Ｘ＝Ｈの場合、最初に図式２段階（ｖ）に記載の方法でＡ環をニトロ化し、次に図式２段階（ｖｉ）および図式１経路Ａの反応を行うことができ、または環Ａをハロゲン化し、次に経路Ｂの手順を行うことができる。
前駆体アミンの基ＣＨ２Ｒｂは有利には、最終化合物Ｉの所望の基Ｒ１に相当するか、脱離させてＮ非置換ピロリジンを与えることができるベンジルなどの開裂可能な基である。次に、後者を上記の方法に従って官能化することができる（経路Ａ参照）。
ピリジルピロリジン類の合成は、例えば、Ａがピリジンである場合について文献に記載されている（Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 2762-66; J. Heterocyclic Chemistry, 1996, 1995-2005; J. Heterocyclic Chemistry, 2001, 38, 1039-1044; Tetrahedron Letters, 1992, 33, 44, 6607-10; Heterocycles, 1998, 48, 12, 2535-2541）。ビニル置換チオフェンおよびチアゾールの合成については、Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665に記載されている。
５．１．２
フェニルピロリジン類は、非安定化アゾメチンイリドの１−アルキニルベンゼン（ＸＩＩ）への［３＋２］双極性環状付加によっても入手可能である（例えば、Tetrahedron 1996, 52, 59参照。）。次に、得られたピロリン（ＸＩＩＩ）または最終生成物（Ｉ′）を水素化して、相当するピロリジン（ＸＩ）とする。水素化を、例えばキラル触媒を用いることでキラル条件下で行うと、エナンチオマー的に純粋なフェニルピロリジン化合物を得ることができる。キラル水素化触媒は当業界で公知である。それに続く所望のスルホンアミドへの変換は、経路ＡまたはＢに記載の方法に従って行うことができる。
５．１．３
あるいは、ヘタリールピロリジニル化合物は、有機亜鉛ピロリジン化合物とのＰｄ介在交差カップリングを行ってヘタリールハライドから製造することができる。この方法については、経路Ｆで下記にてさらに詳細に説明する。この代替法でも、ヘタリールハライドは有利にはニトロ基を有する。この場合、所望のスルホンアミドへの変換は、経路Ａに記載の方法に従って行うことができる。あるいは、ヘタリールハライドがハロゲン原子を有する。その場合、所望のスルホンアミドへの変換を、経路Ｂに記載の方法に従って行うことができる。
あるいは、ヘタリールピロリジニル化合物は、有機亜鉛ピロリジン化合物とのＰｄ介在交差カップリングを行ってヘタリールハライドから製造することができる。この方法については、経路Ｆで下記にてさらに詳細に説明する。この代替法でも、ヘタリールハライドは有利にはニトロ基を有する。この場合、所望のスルホンアミドへの変換は、経路Ａに記載の方法に従って行うことができる。あるいは、ヘタリールハライドがハロゲン原子を有する。その場合、所望のスルホンアミドへの変換を、経路Ｂに記載の方法に従って行うことができる。
５．１．４
ｎが１であり、ＧがＣＨ２であり、Ａが１，３−結合アリーレンもしくはヘタリーレンであり、ＥがＮＨである化合物Ｉは、３−アミノアリールもしくはヘタリール−ピロリジンから、１，４−結合化合物と比較して同様の方法で製造することができ、それを適切なスルホニルクロライドと反応させる。有利には、ピロリジン環のＮ原子を、カルボメトキシ（−ＣＯＯＣＨ３）、ベンジルオキシカルボニル（ｃｂｚ）およびｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｂｏｃ）のようなウレタンに基づく保護基によって保護する。この基は、その化合物を塩酸などの酸で処理し、そして酸基を脱離させ、さらに経路Ａに記載の方法に従って所望の置換基を導入することで、所望の置換基Ｒ１によって置き換えることができる。
ｎが１であり、ＧがＣＨ２であり、Ａが１，３−結合アリーレンもしくはヘタリーレンであり、ＥがＮＨである化合物Ｉは、３−アミノアリールもしくはヘタリール−ピロリジンから、１，４−結合化合物と比較して同様の方法で製造することができ、それを適切なスルホニルクロライドと反応させる。有利には、ピロリジン環のＮ原子を、カルボメトキシ（−ＣＯＯＣＨ３）、ベンジルオキシカルボニル（ｃｂｚ）およびｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｂｏｃ）のようなウレタンに基づく保護基によって保護する。この基は、その化合物を塩酸などの酸で処理し、そして酸基を脱離させ、さらに経路Ａに記載の方法に従って所望の置換基を導入することで、所望の置換基Ｒ１によって置き換えることができる。
３−アミノアリールまたはヘタリール−ピロリジンは、代表的なヘック条件下で保護ピロリンを１−ヨード−３−ニトロベンゼンまたは相当するピリジン（２−ヨード−４−ニトロピリジンまたは３−ヨード−５−ニトロピリジン）と反応させるヘック反応によって製造することができる。ピロリン二重結合の接触水素化および図式２に記載の手順によるニトロ基の還元により、所望の生成物が得られる。
Ｎ−保護ピロリンは、市販のピロリンを例えばフマル酸クロロメチル、ベンジルクロライド、Ｃｂｚ−無水物またはＢｏｃ−無水物などの所望の保護基と反応させることで得ることができる。
ピロリンは、グラブス触媒などのメタセシス触媒の存在下でのＮ−保護ジアリルアミンのメタセシス反応で合成することができる。
５．２：Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−スルホンアミド類の合成
ｎが０である化合物Ｉ（アゼチジン化合物）は下記の方法に従って合成することができる。
ｎが０である化合物Ｉ（アゼチジン化合物）は下記の方法に従って合成することができる。
図式５において、ＡｒおよびＲ１は上記で定義の通りである。ＸおよびＹは互いに独立にＣＨまたはＮである。
１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−オールを原料とし、アミンのＰｄ介在脱保護（Tetrahedron 2002, 58, 9865-9870）、カーバメート形成とそれに続くハロゲン化によって、中間体を得て、それについてＺｎ挿入を行う（Tetrahedron 1987, 43, 2203- 2212; J. Org. Chem. 1988, 53, 2390-2392）。そうして得られた有機亜鉛種を、適切な２−ハロニトロ環と反応させて（Synlett 1998, 4, 379-380; J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12527-12530）、ニトロ−アリール−アゼチジン核を得ることができる。２−ハロ−ハロ−環を用いる場合は、アリール−アゼチジンハライドと適切なスルホンアミドとの間の直接カップリングを行うことも可能である（Org. Lett. 2000, 2, 1 101-1 104; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043-6048; Org. Lett. 2003, 5, 4373-4376; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3385-3386）。そのアミンは、カーバメートの開裂（例えば、Ｂｏｃカーバメートの場合はトリフルオロ酢酸を使用）によって再生させることができ、次に適切なアシルクロライドとの反応によってアミドに変換することができる。ニトロ基は、塩化スズまたは接触水素化（例：Ｐｄ−Ｃ）を介して還元してアミンとすることができ、次にピリジンなどの塩基の存在下に適切なスルホニルクロライドと反応させることで所望のスルホンアミドに変換することができる。ハイドロボレーションによるアミドの最終的な還元によって、最終化合物が得られる。
当然のことながら、前記反応は、アゼチジン基に結合した（ヘテロ）芳香族環が５員複素環基（例：チエニル）である化合物にも適用される。
５．３：Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−スルホンアミド類の合成
上記の合成（経路Ａ、ＢおよびＣ）に加えて、市販の３−アリールまたは３−ヘタリールピペリジンを原料とすることで、ｎが２であり、ＥがＮＲ５（ピペリジン−３−イルスルホンアミド）である化合物Ｉを製造することができる。次に、これらの原料化合物をアミノ置換またはハロゲン化誘導体に変換し、次に経路ＡおよびＢの合成経路を行うことができる。
上記の合成（経路Ａ、ＢおよびＣ）に加えて、市販の３−アリールまたは３−ヘタリールピペリジンを原料とすることで、ｎが２であり、ＥがＮＲ５（ピペリジン−３−イルスルホンアミド）である化合物Ｉを製造することができる。次に、これらの原料化合物をアミノ置換またはハロゲン化誘導体に変換し、次に経路ＡおよびＢの合成経路を行うことができる。
当業者であれば、官能基相互変換によって、構造的に類似した化合物から式Ｉの化合物を得ることもできることは容易に理解するものである。特に、相当するハロゲン化合物、すなわちＲａに代えてハロゲン原子、特には臭素もしくはヨウ素原子を有する式Ｉの化合物を、塩基の存在下に、好ましくはブッフバルト・ハートウィッグ反応に関してのパラジウム触媒も存在させて、１級または２級アミンと反応させることで、Ｎ結合基Ｒａを式Ｉの化合物に導入することができる。
別段の断りがなければ、上記の反応は室温から使用溶媒の沸点との間の温度で溶媒中にて行う。あるいは、マイクロ波を用いて反応混合物に反応に必要な活性化エネルギーを導入することができ、その何らかが、特には、遷移金属によって触媒される反応の場合には（マイクロ波を用いる反応に関しては、Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ffを参照し、一般法では″Microwaves in Organic Synthesis″, Andre Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002を参照する。）有効であることが明らかになっている。
スルホニルクロライドＣｌ−ＳＯ２−Ａｒは市販されているか、標準的な合成方法に従って製造することができる。フッ素化基Ｒａを含むスルホニルクロライドは、好適なヒドロキシまたはオキソ前駆体（例：ヒドロキシ基またはオキソ置換基を有する化合物Ｃｌ−ＳＯ２−Ａｒ）をＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）、モルホリン−ＤＡＳＴ、デオキソ−フルオル（ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド）、イシカワ試薬（Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）アミン；Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377）などのフッ素化試薬と反応させる等の各種合成経路によって製造することができる。より簡便には、ヒドロキシ置換基を有するがクロロスルホニル基は持たない芳香族化合物のヒドロキシ基を脱離基に変換し、次にそれをフッ素化物イオンによって置き換える（J. Org. Chem., 1994, 59, 2898-22901 ; Tetrahedron Letters, 1998, 7305-6; J. Org. Chem., 1998, 63, 9587-9589, Synthesis, 1987, 920-21）。次に行うクロロスルホン酸による直接クロロスルホニル化（Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803；J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406）または最初にスルホン酸誘導体を製造し、次にそれを例えばクロロスルホン酸、五塩化リンなどでスルホニルクロライドに変換する２段階法（Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828）などによって、所望のスルホニルクロライドを得る（Tetrahedron Letters, 1991 , 33,50 7787-7788）。スルホニルクロライドは、酸性条件下での好適なアミン前駆体Ａｒ−ＮＨ２の亜硝酸ナトリウムによるジアゾ化および酢酸中での二酸化硫黄との反応によって（図式（ｉｉｉ）；J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26）；好適なヘテロアリール−チオールＨＳ−Ａｒまたはヘテロアリール−ベンジル−チオエーテルＣ６Ｈ５−ＣＨ２−Ｓ−Ａｒを塩素で酸化して（Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc, 1950, 74, 4890-92）、直接相当するスルホニルクロライドとすることで製造することもできる。さらに別のものが当業界で知られており、標準的な方法によって製造することができる。
化合物Ｉの酸付加塩は、適切な場合には、例えば低級アルコール（メタノール、エタノールまたはプロパノールなど）、エーテル（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルなど）、ケトン（アセトンまたはメチルエチルケトンなど）またはエステル（酢酸エチルなど）の有機溶媒中の溶液での遊離塩基の相当する酸との混合によって、一般的な方法で製造される。
Ａが１，３−フェニレン、２，４−ピリジレンもしくは３，５−ピリジレン、特には１，３−フェニレンである式Ｉの本発明による化合物は、５ＨＴ６受容体に対して驚くほど高選択性を有する。式Ｉの化合物はさらに、Ｄ１受容体、Ｄ５受容体、Ｄ４受容体、α１−アドレナリンおよび／またはα２−アドレナリン受容体、ムスカリン受容体、ヒスタミン受容体、オピエート受容体などの他の受容体、特にはドーパミンＤ２受容体に対するアフィニティが低いことから、他の相対的に選択性の低い５ＨＴ６リガンドより副作用が少ない驚くほど高選択性のドーパミン５ＨＴ６受容体リガンドである。Ａが１，４−フェニレンである式Ｉの化合物は、５ＨＴ６受容体に対して、そして場合によりドーパミンＤ３受容体にも高いアフィニティを示す。Ｄ１受容体、Ｄ５受容体、Ｄ４受容体、α１−アドレナリン受容体および／またはα２−アドレナリン受容体、ムスカリン受容体、ヒスタミン受容体、オピエート受容体などの他の受容体、特にはドーパミンＤ２受容体に対するアフィニティが低いことから、それらは、Ｄ２受容体拮抗薬である従来の神経遮断薬などの他の選択性が相対的に低い化合物と比較して副作用が少ない。
本発明の化合物は、部分作働薬活性を含むドーパミン５ＨＴ６受容体作働薬または逆作働薬活性を含むドーパミン５ＨＴ６受容体拮抗薬であることができる。
本発明による化合物の５ＨＴ６受容体受容体に対する高アフィニティは、通常５０ｎＭ（ｎｍｏｌ／Ｌ）未満、好ましくは１０ｎＭ未満、特には５ｎＭ未満の非常に低いイン・ビトロでの受容体結合定数（Ｋｉ（５ＨＴ６）値）で反映されている。例えば、５−ＨＴ６受容体に対する結合アフィニティを求める受容体結合試験には、３Ｈ−ＬＳＤの置換を用いることができ、ドーパミンＤ３受容体に対するアフィニティを求めるには［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドを用いる。
ドーパミンＤ３受容体に対しても高アフィニティを有する本発明による化合物のＤ３／Ｄ２選択性、すなわち受容体結合定数の比Ｋｉ（Ｄ２）／Ｋｉ（Ｄ３）は、通常は少なくとも２５、好ましくは少なくとも５０、さらには少なくとも１００である。例えばＤ１、Ｄ２およびＤ４受容体に関する受容体結合試験を行うには、［３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０または［１２５Ｉ］スピペロンの置換を用いることができる。
その化合物は、結合プロファイルにより、５ＨＴ６受容体リガンドおよび場合によりドーパミンＤ３リガンドに応答する（または５ＨＴ６受容体リガンドおよび場合によりドーパミンＤ３受容体リガンドでの治療に感受性である）疾患の治療において用いることができる。すなわちそれら化合物は、５ＨＴ６受容体に対する影響（調節）および場合によりドーパミンＤ３受容体に対する影響（調節）を行うことで、臨床像における改善または疾患の治癒を生じる医学的障害または疾患の治療において有効である。これらの疾患の例は、中枢神経系の障害または疾患である。
中枢神経系の障害または疾患とは、脊髄および特には脳に影響を与える障害を意味するものと理解される。本発明による意味において「障害」という用語は、病的な状態または機能と通常見なされ、それ自体が特定の徴候、症状および／または機能不全の形で現れ得る障害および／または異常を指す。本発明による治療は、個々の障害、すなわち異常または病的状態に対するものであることができるが、それは本発明に従って治療が可能な、互いに原因的に関連していることでパターンにまとめられるいくつかの異常、すなわち症候群である可能性もある。
本発明に従って治療可能な障害は、特には、５ＨＴ６受容体の調節に応答する障害である。それには、記憶、認識および学習における欠陥などの認知機能障害、特にアルツハイマー病、加齢性認識衰退および軽度認識障害に関連したもの、注意力欠如障害／多動性症候群、人格障害（統合失調症など）、特には統合失調症関連の認知障害、抑鬱、不安および強迫性障害などの情動障害、パーキンソン病および癲癇などの動作または運動障害、片頭痛、睡眠障害（概日リズムの障害など）、食欲不振および過食症などの摂食障害、過敏性大腸症候群などのある種の消化管障害、卒中などの神経変性関連の疾患、脊髄または頭部の外傷および水頭症などの頭部損傷、薬物嗜癖および肥満などがある。
耽溺障害には、医薬または麻薬などの向精神剤の乱用によって生じる心理的障害および行動的障害、および強迫性賭博などの他の耽溺障害（他のものに分類されない衝動調節障害）などがある。常習性薬物の例には、オピオイド類（例：モルヒネ、ヘロイン、コデイン）；コカイン；ニコチン；アルコール；ＧＡＢＡクロライドチャンネル複合体と相互作用する物質、鎮静剤、睡眠薬または精神安定薬、例えばベンゾジアゼピン類；ＬＳＤ；カンナビノイド類；３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）などの精神運動興奮薬；メチルフェニデートおよびカフェインなどの他の刺激剤などのアンフェタミンおよびアンフェタミン様物質がある。特別の注意を必要とする常習性薬物は、オピオイド類、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン様物質、ニコチンおよびアルコールである。
耽溺障害の治療に関しては、特に好ましいものは、それ自体は向精神効果を持たない式Ｉの本発明による化合物である。それは、本発明に従って用いることができる化合物の投与後に、向精神剤、例えばコカインの自己投与を減らすラットを用いる試験で認めることもできる。
５ＨＴ６受容体ならびにドーパミンＤ３受容体に対して高いアフィニティを有する式Ｉの化合物は、ドーパミン作働性およびセロトニン作働性の両方の影響を有する障害、好ましくはＣＮＳ障害の治療において有利に用いることができる。５ＨＴ６受容体の方が認識機能との関連が強いが、ドーパミンＤ３受容体は妄想、幻覚、支離滅裂な思考、支離滅裂な言動、支離滅裂的、激越性もしくは緊張病性行動などの陽性症状ならびに感情欠如、言語障害、意欲喪失、活力低下、注意欠陥および社会的引きこもりなどの陰性症状に関連している。そこで、５ＨＴ６受容体ならびにドーパミンＤ３受容体に対して高いアフィニティを有する式Ｉの化合物は、認知機能障害ならびに陽性および陰性症状を特徴とするアルツハイマー病、特には統合失調症などの障害を治療する上で有利に用いることができる。
本発明の別の態様によれば、本発明による化合物は、原因が少なくとも部分的に５ＨＴ６受容体の異常活性によるものである可能性がある障害の治療において好適である。
本発明の別の態様によれば、治療は特には、適切な医学的治療の意味で、好ましくは外因的に投与された５ＨＴ６受容体への結合相手（リガンド）の結合によって影響され得る障害に関するものである。
本発明による化合物によって治療可能な疾患は非常に多くの場合、漸進的進行を特徴とし、すなわち上記の状態が経時的に変化し、重度は通常は大きくなり、状態は交互に現れる可能性があるか、他の状態が以前からの既存の状態に加わるように思われる場合がある。
本発明による化合物は、中枢神経系の障害、特には上記の状態に関連する多くの徴候、症状および／または機能不全を治療するのに用いることができる。これらの徴候、症状および／または機能不全には例えば、現実に対する歪んだ関係、通常の社会規範および生活上の要求に従う洞察および能力の欠如、気質の変化、空腹、睡眠、口渇などの個人的衝動および気分における変化、観察および組み合わせを行う能力における障害、人格変化、特には情動不安定、幻覚、自我障害、滅裂、両価性、自閉症、離人症または幻覚、妄想観念、断続言語、連合運動の欠如、小股歩行、胴体および四肢の傾斜姿勢、振戦、顔面表現の乏しさ、単調言語、抑鬱、感情鈍麻、自発性欠如および不決断、連合能力低下、不安、神経興奮、吃音、対人恐怖、パニック障害、依存性関連の禁断症状、誇大症候群、興奮状態および混乱状態、神経不安、運動障害症候群およびチック障害（例：ハンチントン舞踏病）、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、眩暈症候群（例：末梢体位性、回転性および前庭性の眩暈）、うつ病、ヒステリー、心気症などがある。
本発明による意味において、治療には、急性もしくは慢性の徴候、症状および／または機能不全の治療だけでなく、予防的処置（予防）、特には再発もしくは相の予防としての処置も含まれる。治療は対症的であることができ、例えば症状の抑制に向けたものであることができる。それは短期で行うことができ、中期で行うことができ、または例えば維持療法の一環として長期治療であることもできる。
本発明による化合物は、中枢神経系の疾患の治療に、より好ましくは認知機能障害の治療に、特には統合失調症またはアルツハイマー病に関連する認知機能障害の治療に特に好適である。
治療の文脈の範囲内において、記載の化合物の本発明による使用には、方法が関与する。この方法では、概して医薬および動物薬の実務に従って製剤された有効量の１以上の化合物を治療対象の個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜に投与する。そのような治療が適応であるか否かおよびそれが取る形態は、個々の症例によって決まるものであり、存在する徴候、症状および／または機能不全、ある種の徴候、症状および／または機能不全発症のリスク、ならびに他の因子を考慮する医学的評価（診断）に従うものである。
治療は通常、１日１回またはそれ以上、場合により他の活性化合物もしくは活性化合物含有薬と一緒もしくは交互に投与することで行って、治療を受ける個体が、好ましくは経口投与の場合で約０．１−１０００ｍｇ／ｋｇまたは非経口投与の場合で約０．１−１００ｍｇ／ｋｇの１日用量の投与を受けるようにする。
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜の治療用の医薬組成物の製造に関するものでもある。従って、前記リガンドは通常、少なくとも１種類の本発明による化合物と場合により他の活性化合物とともに製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される。それらの組成物は、例えば経口、直腸、経皮、皮下、静脈、筋肉または鼻腔内経路によって投与することができる。
好適な医薬製剤の例には、粉剤、粒剤、錠剤、特にはフィルムコート錠、ロゼンジ剤、小袋剤、カシェ剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセルなどのカプセル、坐剤または膣製剤などの固体医薬製剤；軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストまたは貼付剤などの半固体医薬製剤；および液剤、乳濁液、特には水中油型乳濁液、懸濁液、例えばローション、注射製剤および注入用製剤ならびに点眼剤および点耳剤などの液体医薬製剤がある。埋め込み投与機器を用いて、本発明による阻害薬を投与することもできる。さらに、リポソームやミクロスフェアの使用も可能である。
組成物を製造する場合、本発明による化合物を場合により１以上の賦形剤と混合またはそれで希釈する。賦形剤は、活性化合物用の媒体、担体または媒質として働く固体、半固体または液体材料であることができる。
好適な賦形剤は、専門の医薬研究書に列記されている。前記製剤はさらに、製薬上許容される担体または潤滑剤；湿展剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；コート助剤；乳濁液安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスク剤；矯味薬；樹脂；親水コロイド；溶媒；溶解剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；再脂肪剤および過脂肪剤；軟膏、クリームもしくはオイル基剤；シリコーン誘導体；展着助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤もしくはコーティング剤などの錠剤賦形剤；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ類；可塑剤；白油などの従来の補助物質を含むことができる。これに関する製剤は、文献（例えば、Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996）に記載の専門知識に基づいたものである。
さらに、ドーパミン作働性およびセロトニン作働性の両方の影響を有する障害は、ドーパミンＤ３受容体リガンドおよび５ＨＴ６受容体リガンドの併用によっても治療可能であることが認められている。この併用は驚くべきことに、有害効果を全く示さない。
従って、本発明のさらに別の態様は、ドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティを有する少なくとも一つの化合物および５ＨＴ６受容体に対してアフィニティを有する少なくとも一つの化合物および場合により少なくとも一つの生理的に許容される担体および／または補助物質を含む医薬組成物に関するものである。
本発明はさらに、中枢神経系の疾患の治療のための医薬品を製造する上での５ＨＴ６受容体に対してアフィニティを有する少なくとも一つの化合物と組み合わせたドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティを有する少なくとも一つの化合物または上記で定義の医薬組成物の使用に関するものである。
本発明に従って使用される化合物またはドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティを有する上記医薬組成物中の化合物は、好ましくは５ＨＴ６受容体に対して全く活性を持たないかほとんど活性を持たないものであり、その逆も言える。好ましくは、ドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティを有する化合物は、最大で１５０ｎＭのドーパミンＤ３受容体に対する結合定数Ｋｉを有し、５ＨＴ６受容体に対してアフィニティを有する化合物は、最大で１５０ｎＭの５ＨＴ６受容体に対する結合定数Ｋｉを有する。より好ましくは、ドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティを有する化合物は、少なくとも１０、より好ましくは少なくとも２５、特には少なくとも５０のＤ３ドーパミン受容体対５ＨＴ６受容体の選択性、すなわちＫｉ（５ＨＴ６）／Ｋｉ（Ｄ３）を有し、５ＨＴ６ドーパミン受容体に対してアフィニティを有する化合物は、少なくとも１０、より好ましくは少なくとも２５、特には少なくとも５０の５ＨＴ６受容体対Ｄ３ドーパミン受容体の選択性、すなわちＫｉ（Ｄ３）／Ｋｉ（５ＨＴ６）を有する。
ドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティを有する化合物は広く知られており、例えば、下記の公開：ＷＯ２００６／０５８７５３、ＷＯ２００６／０４０１７６、ＷＯ２００６／０４０１７７、ＷＯ２００６／０４０１７８、ＷＯ２００６／０４０１７９、ＷＯ２００６／００４０１８０、ＷＯ２００６／００８５９２、ＷＯ２００６／０１５８４２、ＷＯ２００５／０５８３２８、ＷＯ２００４／８９９０５、ＷＯ２００４／１０８７０６、ＷＯ２００４／０８０９８１、ＷＯ２００４／０６９８３０、ＷＯ０１／７２３０６、ＷＯ００／６７８４７、ＷＯ００／４２０３８、ＷＯ９９／０９０１５、ＷＯ９９／０２５０３、ＷＯ９７／２５３２４、ＷＯ９６／００２５１９（これらの内容は、参照によって全体が本明細書に組み込まれる。）に記載されている。
好ましいドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティを有する化合物は、ドーパミンＤ３受容体拮抗薬である。
ドーパミン５ＨＴ６受容体に対してアフィニティを有する化合物は広く知られており、例えば、下記の刊行物：ＷＯ２００６／０８１３２２、ＷＯ２００５／０４０１２４、ＷＯ２００３／０８０５８０、ＷＯ２００２／０３２８６３、ＷＯ００／０５２２５、ＷＯ９８／２７０８１およびツァオらの報告（S. -H. Zhao et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2007）（これらの内容は、参照によって全体が本明細書に組み込まれる。）に記載されている。
好ましいドーパミン５ＨＴ６受容体に対してアフィニティを有する化合物は、ドーパミン５ＨＴ６受容体拮抗薬である。
驚くべきことに、ドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティを有する化合物および少なくとも一つの５ＨＴ６受容体に対してアフィニティを有する化合物の組み合わせは、有害効果を全く持たない。これは、実施例に記載のアッセイ（微小透析試験）によって証明することができる。特に、一方または他方の受容体に対する結合アフィニティは低下しない。
ドーパミン作働性およびセロトニン作働性の両方の影響を有する障害の治療を、Ｄ３ドーパミン受容体および５ＨＴ６受容体の両方に対してアフィニティを有する化合物を用いることで行うことも可能であることも認められている。
従って本発明はさらに、下記式の化合物を除き、中枢神経系の疾患の治療のための医薬品を製造する上での、Ｄ３ドーパミン受容体および５ＨＴ６受容体の両方に対してアフィニティを有する少なくとも一つの化合物の使用に関するものでもある。
式中、
Ａｒは、置換もしくは非置換のアリールまたはヘタリール環であり；
Ａは、３から７員の置換もしくは非置換のシクロアルキルもしくは複素環であり；
Ｈｃは、置換もしくは非置換の窒素含有複素環またはヘテロアリール環であり；
Ｑは、Ｃ−ＫまたはＮであり、ＫはＨ、低級アルキル、ハロゲンもしくはシアノであり；
ＺはＯ、ＳまたはＮＲであり、ＲはＨまたは低級アルキルであり；
Ｊは、非置換であるか置換されているメチレン、ＮＲ８、ＯおよびＳから選択される０から８単位を有する鎖であり、Ｒ８はＨであるか非置換もしくは置換の低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールもしくはヘタリールである。
Ａｒは、置換もしくは非置換のアリールまたはヘタリール環であり；
Ａは、３から７員の置換もしくは非置換のシクロアルキルもしくは複素環であり；
Ｈｃは、置換もしくは非置換の窒素含有複素環またはヘテロアリール環であり；
Ｑは、Ｃ−ＫまたはＮであり、ＫはＨ、低級アルキル、ハロゲンもしくはシアノであり；
ＺはＯ、ＳまたはＮＲであり、ＲはＨまたは低級アルキルであり；
Ｊは、非置換であるか置換されているメチレン、ＮＲ８、ＯおよびＳから選択される０から８単位を有する鎖であり、Ｒ８はＨであるか非置換もしくは置換の低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールもしくはヘタリールである。
好ましくは前記化合物は、組み合わせドーパミンＤ３／５ＨＴ６拮抗薬活性を有する。
本発明はさらに、中枢神経系の疾患の治療のための医薬品を製造する上での、Ｄ３ドーパミン受容体拮抗薬であり、５ＨＴ６受容体に対するアフィニティも有する少なくとも一つの化合物の使用に関するものでもある。
好ましくは、前記化合物は、５ＨＴ６受容体拮抗薬活性を有する。好ましくは、前記化合物は、組み合わせドーパミンＤ３／５ＨＴ６拮抗薬活性を有する。
これらの「混合」アフィニティを有する化合物は、例えばＷＯ２００６／０４０１８２に記載されている化合物である。
ＷＯ２００６／０４０１８２に記載の式Ｉの化合物の中では、
−Ｒ１がＨであり、ｎが１であり、Ａが置換されていても良い１，４−フェニレンであり、ＥがＮＨであり、Ａｒが４位（ＳＯ２基の１位に関して）に置換基Ｒａおよび場合により１個もしくは２個の別の置換基Ｒａ′（４位で結合している置換基Ｒａは、好ましくは基Ｒａ′であり、特にはイソプロピルまたは１−メチル−２−フルオロ−１−エチル、１−メチル−２，２−ジフルオロ−１ −エチルまたは１−メチル−２，２，２−トリフルオロ−１−エチルなどのフッ素化イソプロピルから選択される。）を有するフェニルである化合物；または
−Ｒ１がＨ以外であり、特にはｎ−プロピルであり、ｎが０であり、Ａが置換されていても良い１，４−フェニレンであり、Ａｒが４位（ＳＯ２基の１位に関して）に置換基Ｒａおよび場合により１個もしくは２個の別の置換基 Ｒａを有するフェニルである化合物；または
−Ｒ１がＨ以外であり、特にはｎ−プロピルであり、ｎが１であり、Ａが置換されていても良い１，２−フェニレンであり、Ａｒが少なくとも１個の置換基Ｒａを有するフェニルである化合物が好ましい。
−Ｒ１がＨであり、ｎが１であり、Ａが置換されていても良い１，４−フェニレンであり、ＥがＮＨであり、Ａｒが４位（ＳＯ２基の１位に関して）に置換基Ｒａおよび場合により１個もしくは２個の別の置換基Ｒａ′（４位で結合している置換基Ｒａは、好ましくは基Ｒａ′であり、特にはイソプロピルまたは１−メチル−２−フルオロ−１−エチル、１−メチル−２，２−ジフルオロ−１ −エチルまたは１−メチル−２，２，２−トリフルオロ−１−エチルなどのフッ素化イソプロピルから選択される。）を有するフェニルである化合物；または
−Ｒ１がＨ以外であり、特にはｎ−プロピルであり、ｎが０であり、Ａが置換されていても良い１，４−フェニレンであり、Ａｒが４位（ＳＯ２基の１位に関して）に置換基Ｒａおよび場合により１個もしくは２個の別の置換基 Ｒａを有するフェニルである化合物；または
−Ｒ１がＨ以外であり、特にはｎ−プロピルであり、ｎが１であり、Ａが置換されていても良い１，２−フェニレンであり、Ａｒが少なくとも１個の置換基Ｒａを有するフェニルである化合物が好ましい。
より好ましい化合物は、化合物Ｉとして記載のものであり、本明細書において好ましいものと記載されている化合物が好ましい。
特に、混合活性を有する本発明の化合物において、Ｒ１はＨ以外である。好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチル、エチルもしくは特にはプロピル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特に３−フルオロプロピルもしくは２−フルオロプロピル、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル、特にアリル、シクロプロピルメチルまたはベンジルから選択される。特に好ましくは、Ｒ１はプロピルである。
Ｇは好ましくはＣＨ２であり、ｎは好ましくは１である。
Ａは好ましくは１，４−フェニレン、特には非置換１，４−フェニレンである。
Ｅは好ましくはＮＨである。
Ａｒは好ましくは、基（Ａ）または（Ｆ）である。
Ｒａは好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたは５員もしくは６員の不飽和もしくは飽和複素環である。ＲｂおよびＲｃは好ましくは、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される。
Ｒｄは好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたは非置換であるかＣ１−Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される１個の置換基を有する５員もしくは６員のヘテロアリール環である。好ましい６員ヘタリール環は、１個もしくは２個の窒素原子（特に好ましいものはピリジルおよびピリミジルである。）、特には１個の窒素原子を有する。好ましい５員のヘタリール環は、１個の窒素原子および場合によりＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を含む。
ｋは好ましくは０または特には１である。
ドーパミンＤ３受容体および５ＨＴ６受容体の両方に「混合」アフィニティを有する化合物は好ましくは、ドーパミンＤ３受容体に対して最大で１５０ｎＭおよび５ＨＴ６受容体に対して最大で１５０ｎＭの結合定数Ｋｉを有する。より好ましくは、ドーパミンＤ３受容体および５ＨＴ６受容体にアフィニティを有する化合物は、ドーパミンＤ３受容体に対して最大で１００ｎＭおよび５ＨＴ６受容体に対して最大で１００ｎＭの結合定数Ｋｉを有する。さらに好ましくは、ドーパミンＤ３受容体および５ＨＴ６受容体にアフィニティを有する化合物は、ドーパミンＤ３受容体に対して最大で５０ｎＭおよび５ＨＴ６受容体に対して最大で５０ｎＭの結合定数Ｋｉを有する。
ドーパミン作働性およびセロトニン作働性の両方の影響を有する障害は、ドーパミンＤ３受容体および５ＨＴ６受容体の調節に対して応答する障害である。ドーパミン作働性およびセロトニン作働性の両方の影響を有する障害は、特には認知機能障害であり、具体的にはアルツハイマー病および統合失調症に関連する認知機能障害である。
下記の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。
化合物は、別段の断りがない限り４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚＮＭＲ装置（Bruker AVANCE）でのｄ６−ジメチルスルホキシドまたはｄ−クロロホルム中にてのプロトン−ＮＭＲによって、またはＣ１８材料での急勾配でのＨＰＬＣ−ＭＳによって記録される質量分析（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）または融点によって特性決定した。
核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分の部数単位（ｐｐｍ）で表現される化学シフト（δ）に関係するものである。１Ｈ ＮＭＲスペクトラムにおけるシフトの相対面積は、分子中の特定の機能型における水素原子の数に相当する。多重性に関するシフトの性質は、一重線（ｓ）、広い一重線（ｓ．ｂｒ．）、二重線（ｄ）、広い二重線（ｄｂｒ．）、三重線（ｔ）、広い三重線（ｔｂｒ．）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎｔ．）および多重線（ｍ）として示される。
製造実施例
Ｉ．中間体の製造
ａ．スルホニルクロライド類の製造
ａ．１：３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド
１−ブロモ−２−（トリフルオロ−メトキシ）ベンゼン２．０ｇ（８．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３０ｍＬに溶かした。０から５℃で、ジクロロメタン３ｍＬに溶かしたクロロスルホン酸１．０６ｇ（９．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。追加の５．５当量のクロロスルホン酸のジクロロメタン溶液を加えて、反応を促進させて完結させた。標準的な後処理に従い、溶離液としてｎ−ヘプタン−ジクロロメタン（６：４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題化合物２．１９ｇを得た。
Ｉ．中間体の製造
ａ．スルホニルクロライド類の製造
ａ．１：３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド
１−ブロモ−２−（トリフルオロ−メトキシ）ベンゼン２．０ｇ（８．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３０ｍＬに溶かした。０から５℃で、ジクロロメタン３ｍＬに溶かしたクロロスルホン酸１．０６ｇ（９．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。追加の５．５当量のクロロスルホン酸のジクロロメタン溶液を加えて、反応を促進させて完結させた。標準的な後処理に従い、溶離液としてｎ−ヘプタン−ジクロロメタン（６：４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題化合物２．１９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．３（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５（ｄｄ、１Ｈ）。
ｂ．３−（３−アミノフェニル）−ピロリジン類の製造
ｂ．１：１−（メトキシカルボニル）−３−（３−アミノフェニル）−ピロリジン
ｂ．１．１：１−（メトキシカルボニル）−ピロリン
攪拌機および熱電対を取り付けた５リットルフラスコに、粉末炭酸カリウム５００ｇ、ジクロロメタン２．５リットルを入れ、攪拌を開始した。得られた懸濁液を冷却して０℃とした。ジアリルアミン３００ｇをゆっくり加えた。若干の発熱があった。次に、クロルギ酸メチル２９２．９５ｇのＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液を滴下漏斗に入れ、その溶液を１時間かけてアミンにゆっくり加えた。温度を１０℃以下に維持した。次に、反応混合物を終夜にて昇温させて室温とした。反応混合物をセライト層で濾過した後、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄した。ジクロロメタン溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。減圧下に濃縮して、生成物が黄色油状物の形態で得られた。減圧蒸留によってさらに精製した。約１０−１２ｍｍのＨｇにて、５０−６１℃、６１−８５℃および８５−９０℃で３つの留分を回収した。第２および第３の留分を、ＮＭＲによって所望のＮ−保護ジアリルアミンと確認した。
ｂ．１：１−（メトキシカルボニル）−３−（３−アミノフェニル）−ピロリジン
ｂ．１．１：１−（メトキシカルボニル）−ピロリン
攪拌機および熱電対を取り付けた５リットルフラスコに、粉末炭酸カリウム５００ｇ、ジクロロメタン２．５リットルを入れ、攪拌を開始した。得られた懸濁液を冷却して０℃とした。ジアリルアミン３００ｇをゆっくり加えた。若干の発熱があった。次に、クロルギ酸メチル２９２．９５ｇのＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液を滴下漏斗に入れ、その溶液を１時間かけてアミンにゆっくり加えた。温度を１０℃以下に維持した。次に、反応混合物を終夜にて昇温させて室温とした。反応混合物をセライト層で濾過した後、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄した。ジクロロメタン溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。減圧下に濃縮して、生成物が黄色油状物の形態で得られた。減圧蒸留によってさらに精製した。約１０−１２ｍｍのＨｇにて、５０−６１℃、６１−８５℃および８５−９０℃で３つの留分を回収した。第２および第３の留分を、ＮＭＲによって所望のＮ−保護ジアリルアミンと確認した。
得られたＮ−カルボメトキシジアリルアミン（４００ｇ）を、攪拌溶液に窒素を吹き込むことで窒素で１０分間パージしたジクロロメタン１．５リットルに溶かした。攪拌機および滴下漏斗を取り付けた５リットルフラスコに、一定のパージ下にて、グラブス触媒（ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）スチリルルテニウムジクロライド）（３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を入れた。ジクロロメタンを加え、得られた暗色溶液を、窒素を吹き込みながら１０分間にわたり、室温で攪拌した。Ｎ−カルボメトキシジアリルアミン溶液を、２時間かけて触媒溶液に加えた。添加完了した時点で、溶液を室温で２．５日間攪拌した。次に、反応混合物を濃縮して油状物を得て、それを次に減圧蒸留によって精製した。所望の生成物を、約９０℃（１０ｍｍＨｇ）で沸騰する透明無色液体として得た。ＮＭＲは予想の構造と一致していた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］５．８−５．７５（ｍ、２Ｈ）；４．１（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）；３．７２（ｓ、３Ｈ）。
ｂ．１．２：１−（メトキシカルボニル）−３−（３−アミノフェニル）−ピロリジン
３頸フラスコに窒素を１０分間流した。酢酸パラジウムおよびトリ−ｏ−トリルホスフィンを、窒素でゆるやかにパージしながらフラスコに入れた。数分間吹き込むことで脱水ジメチルホルムアミドを予め窒素でパージし、フラスコに窒素パージを続けながら、Ｐｄ（ＯＡｃ）２触媒およびホスフィンに入れた。次に、ジイソプロピルエチルアミン、実施例ｂ．１．１で得られたピロリン、１−ヨード−３−ニトロベンゼンおよび炭酸銀（ＩＩ）もフラスコに入れた。反応混合物を攪拌し、窒素下に加熱して１００℃として６時間経過させた。約９時間後、反応は完結した（ＴＬＣ分析）。反応混合物が終夜にて冷えて室温となった後、それを１０％炭酸ナトリウムで反応停止し、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）で３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。過剰のオレフィンを、減圧蒸留によって除去した。暗色残留物をＭＴＢＥに溶かし、シリカカラムに乗せ、ＭＴＢＥ：ヘプタンで１：９から２：８の勾配にてクロマトグラフィー精製した。
３頸フラスコに窒素を１０分間流した。酢酸パラジウムおよびトリ−ｏ−トリルホスフィンを、窒素でゆるやかにパージしながらフラスコに入れた。数分間吹き込むことで脱水ジメチルホルムアミドを予め窒素でパージし、フラスコに窒素パージを続けながら、Ｐｄ（ＯＡｃ）２触媒およびホスフィンに入れた。次に、ジイソプロピルエチルアミン、実施例ｂ．１．１で得られたピロリン、１−ヨード−３−ニトロベンゼンおよび炭酸銀（ＩＩ）もフラスコに入れた。反応混合物を攪拌し、窒素下に加熱して１００℃として６時間経過させた。約９時間後、反応は完結した（ＴＬＣ分析）。反応混合物が終夜にて冷えて室温となった後、それを１０％炭酸ナトリウムで反応停止し、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）で３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。過剰のオレフィンを、減圧蒸留によって除去した。暗色残留物をＭＴＢＥに溶かし、シリカカラムに乗せ、ＭＴＢＥ：ヘプタンで１：９から２：８の勾配にてクロマトグラフィー精製した。
溶出したピロリン生成物２．０５ｇをメタノール９５ｍＬ中で少量ずつ加えてスラリーとし、ウィルキンソンの触媒（ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３；２ｍｏｌ％）０．１４ｇを用いて室温および約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）の水素圧で水素化して、１−（メトキシカルボニル）−３−（３−ニトロフェニル）−ピロリジンを得た。
次に、生成物を酸性処理して（ＨＣｌ／メタノール、ＴＦＡ）、標題化合物を得た。
ＣＩ−ＭＳ：２２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ．エナンチオマー的に純粋な前駆体の製造
ｃ．１：（Ｓ）−および（Ｒ）−１−ベンジル−３−（３−ニトロフェニル）−ピロリジン
３−ニトロスチレンを、トリフルオロ酢酸の存在下に２．５モル当量のベンジルメトキシメチルトリメチルシリルメチルアミンのジクロロメタン溶液と反応させた。
ｃ．１：（Ｓ）−および（Ｒ）−１−ベンジル−３−（３−ニトロフェニル）−ピロリジン
３−ニトロスチレンを、トリフルオロ酢酸の存在下に２．５モル当量のベンジルメトキシメチルトリメチルシリルメチルアミンのジクロロメタン溶液と反応させた。
エタノールに溶かしたラセミ体の１−ベンジル−３−（３−ニトロフェニル）−ピロリジンの塩酸塩５４ｇ（遊離塩基４８）に、１モル当量のＬ−酒石酸を加えた。沈澱した酒石酸塩を単離し、メタノール中で４回再結晶した。そうして精製した塩を単離し、溶解させ、遊離ピロリジンに変換した。＞９９％ｅｅを有する（Ｓ）−１−ベンジル−３−（３−ニトロフェニル）−ピロリジン２４．９ｇを得た。
上記分割プロセスの合わせた濾液を濃縮し、中和し、Ｌ体に代えてＤ−酒石酸を用いた以外は上記の処理を行った。＞９９％ｅｅを有する（Ｒ）−１−ベンジル−３−（３−ニトロフェニル）−ピロリジン１７．５ｇを得た。
ＩＩ．化合物Ｉの製造
（実施例１）
３−トリフルオロメトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドおよびその塩酸塩
１．１（Ｓ）−２−フェニル−コハク酸ジメチルエステル
（Ｓ）−２−フェニルコハク酸５ｇ（２５．７５ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに溶かした。４℃で、塩化チオニル４．７ｍＬ（６４．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、溶媒を減圧下に留去した。残った残留物をジエチルエーテルに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回洗浄し、ジエチルエーテルで再度抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、所望の生成物５．８ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１）
３−トリフルオロメトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドおよびその塩酸塩
１．１（Ｓ）−２−フェニル−コハク酸ジメチルエステル
（Ｓ）−２−フェニルコハク酸５ｇ（２５．７５ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに溶かした。４℃で、塩化チオニル４．７ｍＬ（６４．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、溶媒を減圧下に留去した。残った残留物をジエチルエーテルに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回洗浄し、ジエチルエーテルで再度抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、所望の生成物５．８ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１．２：（Ｓ）−２−フェニル−ブタン−１，４−ジオール
水素化リチウムアルミニウム２．５４ｇ（６６．９５ｍｍｏｌ）を、氷冷下にテトラヒドロフラン２５ｍＬに懸濁させた。テトラヒドロフラン２５ｍＬに溶かした（Ｓ）−２−フェニルコハク酸ジメチルエステル５．８ｇ（２５．７５ｍｍｏｌ）を、５−１０℃でゆっくり加えた。１５分間攪拌を続け、テトラヒドロフラン／水（１：１）１５ｍＬを滴下した。懸濁液を濃塩酸でｐＨ３−４に調節し、濾過し、フィルターをジクロロメタンで洗浄した。濾液を留去して乾固させ、ジエチルエーテルに取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ジエチルエーテルで再度抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、ジオール４．２ｇを得た。
水素化リチウムアルミニウム２．５４ｇ（６６．９５ｍｍｏｌ）を、氷冷下にテトラヒドロフラン２５ｍＬに懸濁させた。テトラヒドロフラン２５ｍＬに溶かした（Ｓ）−２−フェニルコハク酸ジメチルエステル５．８ｇ（２５．７５ｍｍｏｌ）を、５−１０℃でゆっくり加えた。１５分間攪拌を続け、テトラヒドロフラン／水（１：１）１５ｍＬを滴下した。懸濁液を濃塩酸でｐＨ３−４に調節し、濾過し、フィルターをジクロロメタンで洗浄した。濾液を留去して乾固させ、ジエチルエーテルに取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ジエチルエーテルで再度抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、ジオール４．２ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：１８９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．２５−７．４（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．３（ｍ、３Ｈ）、４．２−４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．１−２．３（ｍ、３Ｈ）。
１．３：メタンスルホン酸（Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−３−フェニル−ブチルエステル
（Ｓ）−２−フェニル−ブタン−１，４−ジオール４．１９ｇ（２５．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶かした。トリエチルアミン１０．５３ｍＬ（７５．６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にメタンスルホニルクロライド５ｍＬ（６４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌を続け、水４０ｍＬを加えた。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、生成物８．３７ｇを得た。
（Ｓ）−２−フェニル−ブタン−１，４−ジオール４．１９ｇ（２５．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶かした。トリエチルアミン１０．５３ｍＬ（７５．６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にメタンスルホニルクロライド５ｍＬ（６４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌を続け、水４０ｍＬを加えた。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、生成物８．３７ｇを得た。
１．４：（Ｓ）−３−フェニル−１−プロピル−ピロリジン
メタンスルホン酸（Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−３−フェニル−ブチルエステル２．０ｇ（５．５１ｍｍｏｌ）を、ｎ−プロピルアミン５ｍＬ（６０．８２ｍｍｏｌ）に溶かした。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、ジエチルエーテルを加え、有機相を水で２回洗浄した。水相をジエチルエーテルで１回再抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、生成物１．０９ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：１９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
メタンスルホン酸（Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−３−フェニル−ブチルエステル２．０ｇ（５．５１ｍｍｏｌ）を、ｎ−プロピルアミン５ｍＬ（６０．８２ｍｍｏｌ）に溶かした。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、ジエチルエーテルを加え、有機相を水で２回洗浄した。水相をジエチルエーテルで１回再抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、生成物１．０９ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：１９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１．５：（Ｓ）−３−（４−ニトロフェニル）−１−プロピル−ピロリジン
（Ｓ）−３−フェニル−１−プロピル−ピロリジン０．３ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下および氷冷下に濃硫酸２ｍＬに溶かした。硝酸カリウム１６５．１６ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を氷冷下に室温で１５時間攪拌し、砕いた氷に注いだ。その水溶液を２５％水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、ジエチルエーテルで３回抽出し、水相をジエチルエーテルで１回再抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、褐色様油状物０．３２６ｇを得た。２回目の反応によって、追加の所望生成物０．９１９ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：２３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−３−フェニル−１−プロピル−ピロリジン０．３ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下および氷冷下に濃硫酸２ｍＬに溶かした。硝酸カリウム１６５．１６ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を氷冷下に室温で１５時間攪拌し、砕いた氷に注いだ。その水溶液を２５％水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、ジエチルエーテルで３回抽出し、水相をジエチルエーテルで１回再抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、褐色様油状物０．３２６ｇを得た。２回目の反応によって、追加の所望生成物０．９１９ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：２３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、１Ｈ）、２．９−３．０（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．３−２．６（ｍ、４Ｈ）、１．８−１．９（ｍ、１Ｈ）、１．５−１．６５（ｍ、３Ｈ）、０．９５（ｍ、３Ｈ）。
１．６：（Ｓ）−３−（４−アミノ−フェニル）−１−プロピル−ピロリジン
（Ｓ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−１−プロピル−ピロリジン０．９０７ｇ（３．５９ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶かし、二塩化スズ７．０ｇ（３１．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下に１時間攪拌した。メタノールを留去し、１Ｎ水酸化ナトリウム６０ｍＬおよびジクロロメタンを加え、高撹拌後に相を分離した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、粗アミノ化合物０．７４４ｇを得た。
（Ｓ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−１−プロピル−ピロリジン０．９０７ｇ（３．５９ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶かし、二塩化スズ７．０ｇ（３１．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下に１時間攪拌した。メタノールを留去し、１Ｎ水酸化ナトリウム６０ｍＬおよびジクロロメタンを加え、高撹拌後に相を分離した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、粗アミノ化合物０．７４４ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：２０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］６．９（ｄ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、２Ｈ）、４．７（ｓ、広い、２Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４−１．５（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｍ、３Ｈ）。
１．７：３−トリフルオロメトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドおよびその塩酸塩
（Ｓ）−３−（４−アミノ−フェニル）−１−プロピル−ピロリジン０．４ｇ（１．９６ｍｍｏｌ）および市販の３−トリフルオロメトキシ−フェニルスルホニルクロライド０．４５５ｇ（１．８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶かした。トリエチルアミン０．８２ｍＬ（５．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水で処理し、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性ｐＨに調節した。水層をジエチルエーテルで３回抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒を留去した。粗生成物を、溶離液として酢酸エチル／メタノール（２．５−３％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、精製生成物０．２２５ｇを得た。
（Ｓ）−３−（４−アミノ−フェニル）−１−プロピル−ピロリジン０．４ｇ（１．９６ｍｍｏｌ）および市販の３−トリフルオロメトキシ−フェニルスルホニルクロライド０．４５５ｇ（１．８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶かした。トリエチルアミン０．８２ｍＬ（５．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水で処理し、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性ｐＨに調節した。水層をジエチルエーテルで３回抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒を留去した。粗生成物を、溶離液として酢酸エチル／メタノール（２．５−３％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、精製生成物０．２２５ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４２９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｔ、１Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、５．３（ｂｓ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
この取得物をジエチルエーテル１５ｍＬおよびジクロロメタン１ｍＬに溶かし、１Ｎ ＨＣｌのジエチルエーテル溶液０．６１ｍＬを加え、沈澱生成後に、懸濁液を減圧下に溶媒留去して、白色沈澱０．２３５ｇを得た。
（実施例２）
４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
市販の４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼン−スルホニルクロライドを用いて、３−トリフルオロメトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドについて記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．２８９ｇを得た。
４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
市販の４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼン−スルホニルクロライドを用いて、３−トリフルオロメトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドについて記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．２８９ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４４１．０／４４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．５（ｍ、３Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
（実施例３）
４−ブロモ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
市販の４−ブロモ−３，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、３−トリフルオロメトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドについて記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．１３１ｇを得た。
４−ブロモ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
市販の４−ブロモ−３，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、３−トリフルオロメトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドについて記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．１３１ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４５９．０／４６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、４．７（ｓ、非常に広い、２Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．４−２．６（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｍ、３Ｈ）。
（実施例４）
３−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
市販の３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、３−トリフルオロメトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドについて記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．１１ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
市販の３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、３−トリフルオロメトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドについて記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．１１ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５）
３，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１１．２５（ｂｄ、１Ｈ）、１０．５５（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｔ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、３．２−３．８（ｍ、５Ｈ）、２．９−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
（実施例６）
Ｎ−（３−ピロリジン−３−イル−フェニル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
６．１：３−［３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例ｂ．１で得られた１−（メトキシカルボニル）−３−（３−アミノフェニル）−ピロリジンを市販の３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドと反応させることで、３−トリフルオロメトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドについて記載のものと同じ合成手順に従い、この化合物を得た。
Ｎ−（３−ピロリジン−３−イル−フェニル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
６．１：３−［３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例ｂ．１で得られた１−（メトキシカルボニル）−３−（３−アミノフェニル）−ピロリジンを市販の３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドと反応させることで、３−トリフルオロメトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドについて記載のものと同じ合成手順に従い、この化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
６．２：Ｎ−（３−ピロリジン−３−イル−フェニル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
３−［３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル（０．１０５ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）をエタノール２．５ｍＬに溶かし、濃ＨＣｌ ０．９ｍＬを加えた。反応混合物を、原料が消費されるまで数時間にわたり９０−１５０℃で、マイクロ波システム（ＣＥＭ）中にて加熱した。次に、混合物を減圧下に濃縮し、酸性水相をジエチルエーテルで２回抽出した。水相を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に調節し、ジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去して乾固させて、生成物４５ｍｇを得た。
３−［３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル（０．１０５ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）をエタノール２．５ｍＬに溶かし、濃ＨＣｌ ０．９ｍＬを加えた。反応混合物を、原料が消費されるまで数時間にわたり９０−１５０℃で、マイクロ波システム（ＣＥＭ）中にて加熱した。次に、混合物を減圧下に濃縮し、酸性水相をジエチルエーテルで２回抽出した。水相を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に調節し、ジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去して乾固させて、生成物４５ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３８７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７）
Ｎ−（（Ｓ）−３−ピロリジン−３−イル−フェニル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
７．１：（Ｓ）−１−ベンジル−３−（３−アミノ−フェニル）−ピロリジン
（Ｓ）−１−ベンジル−３−（３−ニトロ−フェニル）−ピロリジン（１ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かし、二塩化第一スズ４．５ｇ（１９．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流条件下に１．５時間攪拌した。原料が消費された時点で、溶媒を減圧下に留去し、残留物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液／酢酸エチル混合物で処理し、セライトで濾過した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、黄色様油状物０．７５ｇを得た。
Ｎ−（（Ｓ）−３−ピロリジン−３−イル−フェニル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
７．１：（Ｓ）−１−ベンジル−３−（３−アミノ−フェニル）−ピロリジン
（Ｓ）−１−ベンジル−３−（３−ニトロ−フェニル）−ピロリジン（１ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かし、二塩化第一スズ４．５ｇ（１９．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流条件下に１．５時間攪拌した。原料が消費された時点で、溶媒を減圧下に留去し、残留物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液／酢酸エチル混合物で処理し、セライトで濾過した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、黄色様油状物０．７５ｇを得た。
７．２：Ｎ−［３−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
（Ｓ）−１−ベンジル−３−（３−アミノ−フェニル）−ピロリジン（０．４ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）および市販の３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（０．３９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶かした。トリエチルアミン０．６６ｍＬ（３．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水／ジエチルエーテルで処理した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で水相をアルカリ性ｐＨとした後、水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。生成物を、イスコ・コンパニオン（Isco Companion）半自動クロマトグラフィーシステムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物０．５１２ｇを得た。
（Ｓ）−１−ベンジル−３−（３−アミノ−フェニル）−ピロリジン（０．４ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）および市販の３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（０．３９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶かした。トリエチルアミン０．６６ｍＬ（３．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水／ジエチルエーテルで処理した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で水相をアルカリ性ｐＨとした後、水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。生成物を、イスコ・コンパニオン（Isco Companion）半自動クロマトグラフィーシステムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物０．５１２ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
７．３：Ｎ−（（Ｓ）−３−ピロリジン−３−イル−フェニル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（０．５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を氷酢酸に溶かし、窒素雰囲気下に１０％Ｐｄ／活性炭を加えた。反応混合物を７０℃で５時間水素化した。次に、触媒をセライトで濾過することで除去した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を水で処理し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨをアルカリ性ｐＨに調節した。水層を酢酸エチルで２回、ジクロロメタンで１回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残った白色固体ををジエチルエーテル１０ｍＬで磨砕し、沈澱を濾過し、乾燥させて、標題化合物０．１８ｇを得た。
Ｎ−［３−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（０．５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を氷酢酸に溶かし、窒素雰囲気下に１０％Ｐｄ／活性炭を加えた。反応混合物を７０℃で５時間水素化した。次に、触媒をセライトで濾過することで除去した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を水で処理し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨをアルカリ性ｐＨに調節した。水層を酢酸エチルで２回、ジクロロメタンで１回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残った白色固体ををジエチルエーテル１０ｍＬで磨砕し、沈澱を濾過し、乾燥させて、標題化合物０．１８ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６（ｍ、２Ｈ）、７．５（ｄ、１Ｈ）、７．０（ｔ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、６．７（ｄ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．０−３．２（ｍ、３Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）。
（実施例８）
Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
８．１：１−［３−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン
市販の３−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン（１．６４ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶かし、トリエチルアミン１．８７３ｇ（１８．５１ｍｍｏｌ）を加え、冷却して０−５℃とした後に、少量のテトラヒドロフランに溶かしたプロピオン酸無水物１．３２５ｇ（１０．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間攪拌後、原料は消費され、７Ｎアンモニアのメタノール溶液２ｍＬを加えた。室温で１０分間攪拌後、溶媒を減圧下に留去し、残留物をジエチルエーテルで処理し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を再度留去して、所望の生成物２．２ｇを得た。
Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
８．１：１−［３−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン
市販の３−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン（１．６４ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶かし、トリエチルアミン１．８７３ｇ（１８．５１ｍｍｏｌ）を加え、冷却して０−５℃とした後に、少量のテトラヒドロフランに溶かしたプロピオン酸無水物１．３２５ｇ（１０．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間攪拌後、原料は消費され、７Ｎアンモニアのメタノール溶液２ｍＬを加えた。室温で１０分間攪拌後、溶媒を減圧下に留去し、残留物をジエチルエーテルで処理し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を再度留去して、所望の生成物２．２ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
８．２：１−［３−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン
１−［３−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（０．７ｇ；３ｍｍｏｌ）を、ニトロメタン１０ｍＬに溶かした。−５℃から−１０℃で、硝酸０．２９０ｇ、水０．５ｇおよび硫酸５．５２ｇの混合物を２５分以内で加え、反応混合物を低温でさらに１時間、室温で１６時間攪拌した。氷を加え、反応混合物を５０％ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性ｐＨに調節し、水相をジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、所望の生成物０．８５ｇを異性体と少量のジニトロ誘導体の混合物として得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
１−［３−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（０．７ｇ；３ｍｍｏｌ）を、ニトロメタン１０ｍＬに溶かした。−５℃から−１０℃で、硝酸０．２９０ｇ、水０．５ｇおよび硫酸５．５２ｇの混合物を２５分以内で加え、反応混合物を低温でさらに１時間、室温で１６時間攪拌した。氷を加え、反応混合物を５０％ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性ｐＨに調節し、水相をジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、所望の生成物０．８５ｇを異性体と少量のジニトロ誘導体の混合物として得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ：２７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
８．３：１−［３−（２−メトキシ−５−アミノ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン
１−［３−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（０．８５ｇ；３．０５ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに溶かした。二塩化第一スズ３．６５ｇ（１６．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流条件下に２時間攪拌した。原料が消費された時点で、溶媒を減圧下に留去し、残留物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液／酢酸エチル混合物で処理し、濾過した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物０．４４ｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
１−［３−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（０．８５ｇ；３．０５ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに溶かした。二塩化第一スズ３．６５ｇ（１６．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流条件下に２時間攪拌した。原料が消費された時点で、溶媒を減圧下に留去し、残留物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液／酢酸エチル混合物で処理し、濾過した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物０．４４ｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ：２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
８．４：Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−プロピオニル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
１−［３−（２−メトキシ−５−アミノ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（０．４４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）および市販の３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（０．２３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を上記と同様にして反応させて、ＩＳＣＯコンパニオン・インスツルメン（ISCO Companion instrumen）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に、所望の化合物０．１９８ｇを得た。
１−［３−（２−メトキシ−５−アミノ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（０．４４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）および市販の３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（０．２３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を上記と同様にして反応させて、ＩＳＣＯコンパニオン・インスツルメン（ISCO Companion instrumen）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に、所望の化合物０．１９８ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
８．５：Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−プロピオニル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（０．１９ｇ、０．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶かし、１Ｍボラン・テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液２ｍＬを滴下した。反応混合物を３０分間加熱還流し、２Ｎ塩酸水溶液２ｍＬを加え、混合物を再度３時間還流した。室温で１６時間攪拌後、溶媒を留去し、残留物を水で処理し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨをアルカリ性ｐＨに調節した。水層をジエチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。粗生成物について、溶離液として０−５％ジクロロメタン／メタノールを用いるクロマボンドカラムでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物０．０７７ｍｇを得た。
Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−プロピオニル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（０．１９ｇ、０．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶かし、１Ｍボラン・テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液２ｍＬを滴下した。反応混合物を３０分間加熱還流し、２Ｎ塩酸水溶液２ｍＬを加え、混合物を再度３時間還流した。室温で１６時間攪拌後、溶媒を留去し、残留物を水で処理し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨをアルカリ性ｐＨに調節した。水層をジエチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。粗生成物について、溶離液として０−５％ジクロロメタン／メタノールを用いるクロマボンドカラムでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物０．０７７ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．７（ｄ、１Ｈ）、６．５（ｓ、広い、１Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．３−２．５（いくつかのｍ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
（実施例９）
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−アミド
実施例１．７に記載のものと同じ手順に従って、３−（３−アミノフェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロライド（１１８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、３−（３−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）フェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ、７１％）を得た。
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−アミド
実施例１．７に記載のものと同じ手順に従って、３−（３−アミノフェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロライド（１１８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、３−（３−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）フェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ、７１％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（３−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）フェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をギ酸（３ｍＬ）中にて０℃で３時間攪拌した。溶液を濃縮し、水に溶かし、濃ＨＣｌを加え、溶液を凍結乾燥によって濃縮して、標題化合物（１１３ｍｇ、９３％）を白色泡状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
同じ手順に従うことで、実施例１０から３２の化合物を製造した。
（実施例１０）
Ｎ−（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１１）
Ｎ−（４−アゼチジン−３−イル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（４−アゼチジン−３−イル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１２）
チオフェン−２−スルホン酸（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−アミド
ＥＳＩ−ＭＳ：２９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
チオフェン−２−スルホン酸（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−アミド
ＥＳＩ−ＭＳ：２９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｔ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）。
（実施例１３）
Ｎ−（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）３．９３（ｍ、３Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）。
（実施例１４）
Ｎ−（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、３Ｈ）、３．９１（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｔ、２Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）。
（実施例１５）
Ｎ−（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３０６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３０６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）。
（実施例１６）
２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−アミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−アミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）３．９３（ｍ、３Ｈ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）。
（実施例１７）
Ｎ−（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｔ、２Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）。
（実施例１８）
Ｎ−（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）３．９０（ｍ、３Ｈ）、４．１１（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）。
（実施例１９）
Ｎ−（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）２．３１（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、３Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）。
（実施例２０）
Ｎ−（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）。
（実施例２１）
５−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−スルホン酸（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−アミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−スルホン酸（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−アミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）３．９１（ｍ、３Ｈ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）。
（実施例２２）
Ｎ−（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１．７８（ｍ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｍ、３Ｈ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）。
（実施例２３）
５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−スルホン酸（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−アミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４１７．１［Ｍ−Ｈ］＋。
５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−スルホン酸（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−アミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４１７．１［Ｍ−Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｍ、３Ｈ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、６．８９（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｍ、１Ｈ）。
（実施例２４）
Ｎ−（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−３−シアノ−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−３−シアノ−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２５）
Ｎ−（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２６）
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−アゼチジン−３−イル−フェニル）−アミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−アゼチジン−３−イル−フェニル）−アミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２７）
Ｎ−（４−アゼチジン−３−イル−フェニル）−４−フルオロ−３−オキサゾール−４−イル−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（４−アゼチジン−３−イル−フェニル）−４−フルオロ−３−オキサゾール−４−イル−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２８）
Ｎ−（４−アゼチジン−３−イル−フェニル）−４−フルオロ−３−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（４−アゼチジン−３−イル−フェニル）−４−フルオロ−３−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２９）
Ｎ−（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３０）
Ｎ−（４−アゼチジン−３−イル−フェニル）−３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（４−アゼチジン−３−イル−フェニル）−３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３１）
Ｎ−（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３２）
Ｎ−（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（３−アゼチジン−３−イル−フェニル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３３）
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−アゼチジン−３−イル−フェニル）−メチル−アミド
３−（４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）フェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で攪拌し、ＮａＨ（２５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間攪拌後、ヨウ化メチル（０．０２８ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１６時間続けた。溶液を減圧下に濃縮し、水に溶かし（ｐＨ１１）、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、３−（４−（５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）フェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（＝アミド−Ｎでメチル化された原料化合物）を得た（１８５ｍｇ、８３％）。
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−アゼチジン−３−イル−フェニル）−メチル−アミド
３−（４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）フェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で攪拌し、ＮａＨ（２５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間攪拌後、ヨウ化メチル（０．０２８ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１６時間続けた。溶液を減圧下に濃縮し、水に溶かし（ｐＨ１１）、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、３−（４−（５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）フェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（＝アミド−Ｎでメチル化された原料化合物）を得た（１８５ｍｇ、８３％）。
ＥＳＩ−ＭＳ：５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（４−（５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）フェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ギ酸（３ｍＬ）中にて０℃で３．５時間攪拌した。溶液を濃縮し、水に溶かし、濃ＨＣｌを加え、溶液を凍結乾燥によって濃縮して、標題化合物（１４４ｍｇ、８７％）を白色泡状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３４）
３−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１．７に記載のものと同じ手順に従って、（Ｓ）−３−（４−アミノ−フェニル）−１−プロピル−ピロリジンを（Ｓ）−３−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドとカップリングさせて標題化合物を得た。
３−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１．７に記載のものと同じ手順に従って、（Ｓ）−３−（４−アミノ−フェニル）−１−プロピル−ピロリジンを（Ｓ）−３−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドとカップリングさせて標題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
同じ手順に従うことで、実施例３５から５８の化合物を製造した。
（実施例３５）
５−イソオキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−イソオキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３６）
５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３７）
５−オキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−オキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３８）
３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３９）
チオフェン−２−スルホン酸［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−アミド
実施例１．７に記載のものと同じ手順に従って、４−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）アニリンをチオフェン−２−スルホニルクロライドとカップリングさせて標題化合物を得た。
チオフェン−２−スルホン酸［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−アミド
実施例１．７に記載のものと同じ手順に従って、４−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）アニリンをチオフェン−２−スルホニルクロライドとカップリングさせて標題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）０．８８（ｔ、３Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｍ、３Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）。
（実施例４０）
２，５−ジクロロ−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４００．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
２，５−ジクロロ−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４００．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４１）
Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４００．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４００．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４２）
Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４３）
２，５−ジメチル−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２，５−ジメチル−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４４）
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４５）
３−フルオロ−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＥＳＩ−ＭＳ：３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。３４９．１
（実施例４６）
２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−アミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４０４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−フルオロ−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＥＳＩ−ＭＳ：３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。３４９．１
（実施例４６）
２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−アミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４０４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４７）
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−アミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３７０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−アミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３７０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４８）
３−クロロ−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−クロロ−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４９）
３，５−ジクロロ−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４００．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
３，５−ジクロロ−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４００．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５０）
３−メチル−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−メチル−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５１）
２，３−ジクロロ−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４００．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
２，３−ジクロロ−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４００．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５２）
３−ブロモ−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４１０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−ブロモ−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４１０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５３）
５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−アミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−アミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５４）
３，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
３，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５５）
３−シアノ−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−シアノ−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５６）
４−フルオロ−３−オキサゾール−４−イル−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−フルオロ−３−オキサゾール−４−イル−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５７）
４−フルオロ−３−オキサゾール−４−イル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−フルオロ−３−オキサゾール−４−イル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５８）
４−フルオロ−３−オキサゾール−５−イル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−フルオロ−３−オキサゾール−５−イル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５９）
５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩
５９．１：（Ｓ）−２−フェニル−コハク酸ジメチルエステル
（Ｓ）−２−フェニルコハク酸５ｇ（２５．７５ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに溶かした。４℃で、塩化チオニル４．７ｍＬ（６４．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、溶媒を減圧下に留去した。残った残留物をジエチルエーテルに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回洗浄し、ジエチルエーテルで再度抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、所望の生成物５．８ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩
５９．１：（Ｓ）−２−フェニル−コハク酸ジメチルエステル
（Ｓ）−２−フェニルコハク酸５ｇ（２５．７５ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに溶かした。４℃で、塩化チオニル４．７ｍＬ（６４．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、溶媒を減圧下に留去した。残った残留物をジエチルエーテルに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回洗浄し、ジエチルエーテルで再度抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、所望の生成物５．８ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５９．２：（Ｓ）−２−フェニル−ブタン−１，４−ジオール
水素化リチウムアルミニウム２．５４ｇ（６６．９５ｍｍｏｌ）を、氷冷下にテトラヒドロフラン２５ｍＬに懸濁させた。テトラヒドロフラン２５ｍＬに溶かした（Ｓ）−２−フェニルコハク酸ジメチルエステル５．８ｇ（２５．７５ｍｍｏｌ）を、５−１０℃でゆっくり加えた。１５分間攪拌を続け、テトラヒドロフラン／水（１：１）１５ｍＬを滴下した。懸濁液を濃塩酸でｐＨ３−４に調節し、濾過し、フィルターをジクロロメタンで洗浄した。濾液を留去して乾固させ、ジエチルエーテルに取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ジエチルエーテルで再度抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、ジオール４．２ｇを得た。
水素化リチウムアルミニウム２．５４ｇ（６６．９５ｍｍｏｌ）を、氷冷下にテトラヒドロフラン２５ｍＬに懸濁させた。テトラヒドロフラン２５ｍＬに溶かした（Ｓ）−２−フェニルコハク酸ジメチルエステル５．８ｇ（２５．７５ｍｍｏｌ）を、５−１０℃でゆっくり加えた。１５分間攪拌を続け、テトラヒドロフラン／水（１：１）１５ｍＬを滴下した。懸濁液を濃塩酸でｐＨ３−４に調節し、濾過し、フィルターをジクロロメタンで洗浄した。濾液を留去して乾固させ、ジエチルエーテルに取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ジエチルエーテルで再度抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、ジオール４．２ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：１８９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．２５−７．４（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．３（ｍ、３Ｈ）、４．２−４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．１−２．３（ｍ、３Ｈ）。
５９．３：メタンスルホン酸（Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−３−フェニル−ブチルエステル
（Ｓ）−２−フェニル−ブタン−１，４−ジオール４．１９ｇ（２５．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶かした。トリエチルアミン１０．５３ｍＬ（７５．６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にメタンスルホニルクロライド５ｍＬ（６４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌を続け、水４０ｍＬを加えた。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、生成物８．３７ｇを得た。
（Ｓ）−２−フェニル−ブタン−１，４−ジオール４．１９ｇ（２５．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶かした。トリエチルアミン１０．５３ｍＬ（７５．６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にメタンスルホニルクロライド５ｍＬ（６４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌を続け、水４０ｍＬを加えた。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、生成物８．３７ｇを得た。
５９．４：（Ｓ）−３−フェニル−１−プロピル−ピロリジン
メタンスルホン酸（Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−３−フェニル−ブチルエステル２．０ｇ（５．５１ｍｍｏｌ）を、ｎ−プロピルアミン５ｍＬ（６０．８２ｍｍｏｌ）に溶かした。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、ジエチルエーテルを加え、有機相を水で２回洗浄した。水相をジエチルエーテルで１回再抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、生成物１．０９ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：１９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
メタンスルホン酸（Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−３−フェニル−ブチルエステル２．０ｇ（５．５１ｍｍｏｌ）を、ｎ−プロピルアミン５ｍＬ（６０．８２ｍｍｏｌ）に溶かした。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、ジエチルエーテルを加え、有機相を水で２回洗浄した。水相をジエチルエーテルで１回再抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、生成物１．０９ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：１９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５９．５：（Ｓ）−３−（４−ニトロフェニル）−１−プロピル−ピロリジン
（Ｓ）−３−フェニル−１−プロピル−ピロリジン０．３ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下および氷冷下に濃硫酸２ｍＬに溶かした。硝酸カリウム１６５．１６ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を氷冷下に室温で１５時間攪拌し、砕いた氷に注いだ。その水溶液を２５％水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、ジエチルエーテルで３回抽出し、水相をジエチルエーテルで１回再抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、褐色様油状物０．３２６ｇを得た。２回目の反応によって、追加の所望生成物０．９１９ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：２３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−３−フェニル−１−プロピル−ピロリジン０．３ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下および氷冷下に濃硫酸２ｍＬに溶かした。硝酸カリウム１６５．１６ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を氷冷下に室温で１５時間攪拌し、砕いた氷に注いだ。その水溶液を２５％水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、ジエチルエーテルで３回抽出し、水相をジエチルエーテルで１回再抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、褐色様油状物０．３２６ｇを得た。２回目の反応によって、追加の所望生成物０．９１９ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：２３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、１Ｈ）、２．９−３．０（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．３−２．６（ｍ、４Ｈ）、１．８−１．９（ｍ、１Ｈ）、１．５−１．６５（ｍ、３Ｈ）、０．９５（ｍ、３Ｈ）。
５９．６：（Ｓ）−３−（４−アミノ−フェニル）−１−プロピル−ピロリジン
（Ｓ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−１−プロピル−ピロリジン０．９０７ｇ（３．５９ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶かし、二塩化スズ７．０ｇ（３１．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下に１時間攪拌した。メタノールを留去し、１Ｎ水酸化ナトリウム６０ｍＬおよびジクロロメタンを加え、高撹拌後に相を分離した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、粗アミノ化合物０．７４４ｇを得た。
（Ｓ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−１−プロピル−ピロリジン０．９０７ｇ（３．５９ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶かし、二塩化スズ７．０ｇ（３１．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下に１時間攪拌した。メタノールを留去し、１Ｎ水酸化ナトリウム６０ｍＬおよびジクロロメタンを加え、高撹拌後に相を分離した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、粗アミノ化合物０．７４４ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：２０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］６．９（ｄ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、２Ｈ）、４．７（ｓ、広い、２Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４−１．５（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｍ、３Ｈ）。
５９．７：５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩
（Ｓ）−３−（４−アミノ−フェニル）−１−プロピル−ピロリジン塩酸塩４００ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）および５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド（１．６６ｍｍｏｌ）の４３５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶かした。トリエチルアミン１．２ｍＬ（８．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間攪拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物を水で処理し、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性ｐＨに調節した。水層をジエチルエーテルで３回抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、溶離液としてエチルジクロロメタン／メタノール（０−６％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、精製生成物４５ｍｇを得た。この取得物をジエチルエーテル１０ｍＬに溶かし、１Ｎ ＨＣｌのジエチルエーテル溶液０．０５５ｍＬを加え、沈澱生成後に、懸濁液を減圧下に溶媒留去して、白色沈澱５０ｍｇを得た。
（Ｓ）−３−（４−アミノ−フェニル）−１−プロピル−ピロリジン塩酸塩４００ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）および５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド（１．６６ｍｍｏｌ）の４３５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶かした。トリエチルアミン１．２ｍＬ（８．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間攪拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物を水で処理し、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性ｐＨに調節した。水層をジエチルエーテルで３回抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、溶離液としてエチルジクロロメタン／メタノール（０−６％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、精製生成物４５ｍｇを得た。この取得物をジエチルエーテル１０ｍＬに溶かし、１Ｎ ＨＣｌのジエチルエーテル溶液０．０５５ｍＬを加え、沈澱生成後に、懸濁液を減圧下に溶媒留去して、白色沈澱５０ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１１．２および１１．０（２ｓ、広い、１Ｈ）、１０．６５（ｍ、１Ｈ）、７．２−７．４（いくつかのｍ、４Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、３．０−３．８（いくつかのｍ、７Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８５−２．０（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
（実施例６０）
５−プロピル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
自体がクロロスルホン酸との反応によって市販の２−プロピル−チオフェンから製造された５−プロピル−チオフェン−２−スルホニルクロライドを用い、実施例５９に記載のものと同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
５−プロピル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
自体がクロロスルホン酸との反応によって市販の２−プロピル−チオフェンから製造された５−プロピル−チオフェン−２−スルホニルクロライドを用い、実施例５９に記載のものと同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．３（ｄ、１Ｈ）、７．２（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．５（ｍ、３Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．５−１．７（ｍ、４Ｈ）、０．９（ｍ、６Ｈ）。
（実施例６１）
３−ブロモ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
市販の３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、実施例５９に記載のものと同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
３−ブロモ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
市販の３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、実施例５９に記載のものと同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：５０７．０５／５０９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１１．１−１１．４（広い、１Ｈ）、１０．６（広い、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）；７．９（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、３．２−３．８（いくつかのｍ、４Ｈ）、２．９５−３．１５（いくつかのｍ、３Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
（実施例６２）
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
市販の５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルクロライドを用いて、実施例５９の場合と同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
市販の５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルクロライドを用いて、実施例５９の場合と同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．２（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、５．１（ｂｓ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．４−２．６（いくつかのｍ、３Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
（実施例６３）
Ｎ−（３−ピペリジン−３−イル−フェニル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：４０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（３−ピペリジン−３−イル−フェニル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：４０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．５５（広い、１Ｈ）、９．３５（広い、１Ｈ）、９．２（広い、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、７．０（ｍ、３Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、２．８−３．０（ｍ、３Ｈ）、１．７−１．９（ｍ、３Ｈ）、１．５−１．６５（ｍ、１Ｈ）。
（実施例６４）
３−シアノ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
市販の３−シアノベンゼンスルホニルクロライドを用いて、実施例５９の場合と同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
３−シアノ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
市販の３−シアノベンゼンスルホニルクロライドを用いて、実施例５９の場合と同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．８（広い、２Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、３．０−３．８（いくつかのｍ、７Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
（実施例６５）
Ｎ−［３−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
市販の３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、実施例５９に記載のものと同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
Ｎ−［３−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
市販の３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、実施例５９に記載のものと同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．２−７．４（いくつかのｍ、６Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ），
（実施例６６）
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩
市販の５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニルクロライドを用いて、実施例５９に記載のものと同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
（実施例６６）
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩
市販の５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニルクロライドを用いて、実施例５９に記載のものと同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．８−１１．２（広い、１Ｈ）、１０．６（ｍ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、１Ｈ）、８．０（ｄ、１Ｈ）、７．９（ｔ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．３−７．４（ｍ、２Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ）、３．３−３．５（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．０−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
（実施例６７）
Ｎ−［３−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（６２０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）（実施例６５）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を、１０％パラジウム／活性炭触媒カートリッジを用いるターレスナノＨ−キューブ（ThalesNanoH-Cube；登録商標）水素化リアクターを使用して水素化した。溶液の減圧下での濃縮後、粗生成物を溶離液として酢酸エチル／メタノール（１：１；０：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、精製生成物３２８ｍｇを得た。
Ｎ−［３−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（６２０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）（実施例６５）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を、１０％パラジウム／活性炭触媒カートリッジを用いるターレスナノＨ−キューブ（ThalesNanoH-Cube；登録商標）水素化リアクターを使用して水素化した。溶液の減圧下での濃縮後、粗生成物を溶離液として酢酸エチル／メタノール（１：１；０：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、精製生成物３２８ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．９（ｍ、２Ｈ）、７．７（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｍ、１Ｈ）、６．７−６．８５（ｍ、３Ｈ）、３．２−３．３（ｍ、２Ｈ）、３．０５−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）。
（実施例６８）
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−アリル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩
市販の５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニルクロライドおよび４−（（Ｓ）−１−アリル−ピロリジン−３−イル）−フェニルアミンを用いて、５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩（実施例５９）について記載のものと同じ合成手順に従い、標題生成物を得た。
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−アリル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩
市販の５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニルクロライドおよび４−（（Ｓ）−１−アリル−ピロリジン−３−イル）−フェニルアミンを用いて、５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩（実施例５９）について記載のものと同じ合成手順に従い、標題生成物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６９）
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホン酸（（Ｓ）−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
Ｐｄ２（ｄｂａ）３３６ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）および１，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−ブタン２４ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶かした。２０分間攪拌後、５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−アリル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド（２３５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）（実施例６８）および２−メルカプト安息香酸（１６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、それぞれテトラヒドロフラン３ｍＬ中の溶液として加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、０．５Ｎ ＨＣｌで抽出した。水相を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性ｐＨに調節し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ／アセトニトリル（９５：５；０：１００；９５：５）／０．１％酢酸を用いるクロマトグラフィー（クロマボンド−Ｃ１８）によって精製した。そうして得られた油状物の２−プロパノール溶液に、ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加えた。生成した固体を濾過し、真空乾燥機にて乾燥させて、標題化合物８ｍｇを得た。
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホン酸（（Ｓ）−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
Ｐｄ２（ｄｂａ）３３６ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）および１，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−ブタン２４ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶かした。２０分間攪拌後、５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−アリル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド（２３５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）（実施例６８）および２−メルカプト安息香酸（１６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、それぞれテトラヒドロフラン３ｍＬ中の溶液として加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、０．５Ｎ ＨＣｌで抽出した。水相を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性ｐＨに調節し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ／アセトニトリル（９５：５；０：１００；９５：５）／０．１％酢酸を用いるクロマトグラフィー（クロマボンド−Ｃ１８）によって精製した。そうして得られた油状物の２−プロパノール溶液に、ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加えた。生成した固体を濾過し、真空乾燥機にて乾燥させて、標題化合物８ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．５（ｄ、１Ｈ）、７，９５（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｔ、１Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．２−３．３（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．７−１．８５（ｍ、１Ｈ）。
（実施例７０）
３−ブロモ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
市販の３−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、実施例５９に記載のものと同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
３−ブロモ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
市販の３−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、実施例５９に記載のものと同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４２３．０／４２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７１）
Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド
３−ブロモ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド０．４ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）、ピロリジン０．１５６ｍＬ（１．８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタン酸ナトリウム１６０ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム５４０ｍｇをテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶かし、加熱して５０℃とした。２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン１２０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）およびトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）８５ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を還流下に４時間攪拌した。後処理後、部分的に変換された原料を、同じ反応条件下で完了するまで反応させた。減圧下に溶媒留去し、残留物をジクロロメタンおよび水で処理し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、半自動ＩＳＣＯコンパニオン装置を用いて、溶離液としてジクロロメタン／メタノール（０−２０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、精製生成物０．３０９ｇを得た。
Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド
３−ブロモ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド０．４ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）、ピロリジン０．１５６ｍＬ（１．８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタン酸ナトリウム１６０ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム５４０ｍｇをテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶かし、加熱して５０℃とした。２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン１２０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）およびトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）８５ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を還流下に４時間攪拌した。後処理後、部分的に変換された原料を、同じ反応条件下で完了するまで反応させた。減圧下に溶媒留去し、残留物をジクロロメタンおよび水で処理し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、半自動ＩＳＣＯコンパニオン装置を用いて、溶離液としてジクロロメタン／メタノール（０−２０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、精製生成物０．３０９ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．２（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｍ、３Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．３−２．５（いくつかのｍ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、４Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
（実施例７２）
３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
実施例７１に記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．０２３ｇを得た。
３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
実施例７１に記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．０２３ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．２／４４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．８−１１．２（広い、１Ｈ）、１０．２（ｍ、１Ｈ）、７．２−７．３５（いくつかのｍ、３Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、６．７（ｄ、１Ｈ）、２．９−３．９（いくつかのｍ、８Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８−２．１（いくつかのｍ、４Ｈ）、１．６−１．７５（いくつかのｍ、３Ｈ）、１．０（ｄ、３Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
（実施例７３）
５−ピラゾール−１−イル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩
５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド０．２ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）、ピラゾール０．０３８ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ０．００５ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）、サリチルアルドキシム０．０１５ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．３ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３ｍＬに溶かし、マイクロ波装置（ＣＥＭ）中にて１２０℃で４時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタンおよび水で処理し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を減圧下に留去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、精製生成物０．０２ｇを得た。
５−ピラゾール−１−イル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩
５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド０．２ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）、ピラゾール０．０３８ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ０．００５ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）、サリチルアルドキシム０．０１５ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．３ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３ｍＬに溶かし、マイクロ波装置（ＣＥＭ）中にて１２０℃で４時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタンおよび水で処理し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を減圧下に留去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、精製生成物０．０２ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．６５−１１．０（広い、１Ｈ）、１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）、２．９−３．８５（いくつかのｍ、７Ｈ）、２．３−２．４（ｍ、１Ｈ）、１．８５−２．１（ｍ、１Ｈ）、１．６−１．７５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
（実施例７４）
４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩
市販の４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホニルクロライドを用いて、実施例５９に記載のものと同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩
市販の４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホニルクロライドを用いて、実施例５９に記載のものと同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４１９／４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．９−１１．２（広い、１Ｈ）、１０．８（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、７．２（ｄ、２Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．２−３．７（いくつかのｍ、３Ｈ）、２．９５−３．２（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．９−２．１（ｍ、１Ｈ）、１．６−１．８（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
（実施例７５）
５−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩
市販の５−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−チオフェン−２−スルホニルクロライドを用いて、実施例５９の場合と同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
５−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩
市販の５−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−チオフェン−２−スルホニルクロライドを用いて、実施例５９の場合と同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．５５−１０．８５（広い、１Ｈ）、１０．６（ｓ、１Ｈ）、９．７（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．３−７．４（ｍ、２Ｈ）、７．２（ｄ、２Ｈ）、３．２−３．８（いくつかのｍ、４Ｈ）、２．９５−３．２（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．８５−２．１（ｍ、１Ｈ）、１．６−１．７５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
（実施例７６）
５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩
ジクロロメタン中でのクロロスルホン酸との反応およびそれに続くスルホニルクロライド（１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．９（１Ｈ、ｄ）、７．５（１Ｈ、ｄ））のシリカゲルクロマトグラフィーによって、市販の２−トリフルオロメチル−チオフェンから、５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−スルホニルクロライドを製造した。
５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩
ジクロロメタン中でのクロロスルホン酸との反応およびそれに続くスルホニルクロライド（１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．９（１Ｈ、ｄ）、７．５（１Ｈ、ｄ））のシリカゲルクロマトグラフィーによって、市販の２−トリフルオロメチル−チオフェンから、５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−スルホニルクロライドを製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．８−１１．１（広い、２Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．２５−７．４（ｍ、広い、２Ｈ）、７．１−７．２（ｄ、２Ｈ）、３．２−３．９（いくつかのｍ、４Ｈ）、２．９−３．２（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．８５−２．１（ｍ、１Ｈ）、１．６−１．８（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。
（実施例７７）
Ｎ−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
酢酸の存在下にジクロロメタン中にてホルムアルデヒドおよび水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムを用いてＮ−［３−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例６７のもの）の還元的アミノ化を行うことで、生成物を得た。
Ｎ−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
酢酸の存在下にジクロロメタン中にてホルムアルデヒドおよび水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムを用いてＮ−［３−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例６７のもの）の還元的アミノ化を行うことで、生成物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．５−１１．０（広い、２Ｈ）、７．９−８．１（ｍ、３Ｈ）、７．８（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、７．１．（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、３．０−３．８（ｍ、５Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８５−２．０５（ｍ、１Ｈ）。
（実施例７８）
５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
市販の５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホニルクロライドを用いて、実施例５９に記載のものと同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
市販の５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホニルクロライドを用いて、実施例５９に記載のものと同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］９．７−１１．０（広い、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．２（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｓ、３Ｈ）、２．６−２．７（ｍ、２Ｈ）、２．３−２．５（ｍ、３Ｈ）、２．１−２．２（ｍ、１Ｈ）、１．６−１．７（ｍ、１Ｈ）、１．４−１．５（ｍ、２Ｈ）、０．８−０．９（ｔ、３Ｈ）。
（実施例７９）
Ｎ−［３−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例６７）の合成について記載の方法と同様にして、生成物を製造した。Ｎ−ベンジル誘導体の脱保護は、Ｈ−キューブ（H-cube；商標名）中での水素化によって行った。
Ｎ−［３−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例６７）の合成について記載の方法と同様にして、生成物を製造した。Ｎ−ベンジル誘導体の脱保護は、Ｈ−キューブ（H-cube；商標名）中での水素化によって行った。
ＥＳＩ−ＭＳ：３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８０）
Ｎ−［３−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例６７）の合成について記載の方法と同様にして、生成物を製造した。Ｎ−ベンジル誘導体の脱保護は、Ｈ−キューブ（商標名）中での水素化によって行った。
Ｎ−［３−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例６７）の合成について記載の方法と同様にして、生成物を製造した。Ｎ−ベンジル誘導体の脱保護は、Ｈ−キューブ（商標名）中での水素化によって行った。
ＥＳＩ−ＭＳ：３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．８（ｓ、１Ｈ）、７．７−７．８（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｔ、１Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．６（ｄ、１Ｈ）、５．８（非常に広い、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．１−３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）。
（実施例８１）
Ｎ−［３−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例６７）の合成について記載の方法と同様にして、生成物を製造した。Ｎ−ベンジル誘導体の脱保護は、Ｈ−キューブ（商標名）中での水素化によって行った。
Ｎ−［３−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例６７）の合成について記載の方法と同様にして、生成物を製造した。Ｎ−ベンジル誘導体の脱保護は、Ｈ−キューブ（商標名）中での水素化によって行った。
ＥＳＩ−ＭＳ：３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０５（ｍ、１Ｈ）、８．０（ｍ、１Ｈ）、７．６（ｔ、１Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、６．７（ｄ、１Ｈ）、５．８（非常に広い、２Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）。
（実施例８２）
Ｎ−［３−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例６７）の合成について記載の方法と同様にして、生成物を製造した。Ｎ−ベンジル誘導体の脱保護は、Ｈ−キューブ（商標名）中での水素化によって行った。
Ｎ−［３−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例６７）の合成について記載の方法と同様にして、生成物を製造した。Ｎ−ベンジル誘導体の脱保護は、Ｈ−キューブ（商標名）中での水素化によって行った。
ＥＳＩ−ＭＳ：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．９５（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、３．０−３．４（いくつかのｍ、４Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）。
（実施例８３）
３，５−ジブロモ−４−（２−フルオロ−エトキシ）−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
１−ブロモ−２−フルオロ−エタンおよび炭酸セシウムとの反応とそれに続く３，５−ジブロモ−４（２−フルオロ−エトキシ）フェニルスルホニルクロライド（１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．２（ｓ、２Ｈ）、４．９（ｍ、１Ｈ）、４．８（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．４（ｍ、１Ｈ））のクロロスルホン酸との反応によるスルホニルクロライドの形成によって、市販の２，６−ジブロモフェノールから相当するスルホニルクロライドを製造した。
３，５−ジブロモ−４−（２−フルオロ−エトキシ）−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
１−ブロモ−２−フルオロ−エタンおよび炭酸セシウムとの反応とそれに続く３，５−ジブロモ−４（２−フルオロ−エトキシ）フェニルスルホニルクロライド（１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．２（ｓ、２Ｈ）、４．９（ｍ、１Ｈ）、４．８（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．４（ｍ、１Ｈ））のクロロスルホン酸との反応によるスルホニルクロライドの形成によって、市販の２，６−ジブロモフェノールから相当するスルホニルクロライドを製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：５６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．８５（ｓ、２Ｈ）、７．２（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．７（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．６（ｍ、３Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。
（実施例８４）
３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
市販の３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、実施例５９の場合と同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
市販の３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、実施例５９の場合と同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．２−１１．１（非常に広い、２Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ），７．５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、３．１−３．８（ｍ、５Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．９−２．０（ｍ、１Ｈ）、１．６−１．７５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
（実施例８５）
５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
市販の５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、実施例５９に記載のものと同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
市販の５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、実施例５９に記載のものと同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４５９．０／４６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．９（非常に広い）、８．１（ｔ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、３．１５−３．８（ｍ、５Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．９−２．０（ｍ、１Ｈ）、１．６−１．７５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
（実施例８６）
３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
市販の３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、実施例５９に記載のものと同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
市販の３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、実施例５９に記載のものと同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４５９．４／４６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．９（非常に広い）、７．９（ｑ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、３．１５−３．８（ｍ、５Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．９−２．０（ｍ、１Ｈ）、１．６−１．７５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
（実施例８７）
Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
市販の３，５−ビス−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、実施例５９の場合と同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
市販の３，５−ビス−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、実施例５９の場合と同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．８（非常に広い）、８．５（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、２Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、３．１５−３．７（ｍ、５Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．９−２．０（ｍ、１Ｈ）、１．６−１．７５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
（実施例８８）
３−ブロモ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
市販の３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、実施例５９に記載のものと同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
３−ブロモ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
市販の３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、実施例５９に記載のものと同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．７（非常に広い）、８．３（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、３．１５−３．７（ｍ、５Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．４（ｍ、１Ｈ）、１．８５−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．６−１．７５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
（実施例８９）
Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−２，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
市販の２，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、実施例５９に記載のものと同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−２，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
市販の２，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、実施例５９に記載のものと同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．５−１１．０（非常に広い）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、２Ｈ）、７．３（広い、２Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、３．２−３．８（ｍ、４Ｈ）、２．９−３．１（ｍ、３Ｈ）、２．２５−２．４（ｍ、１Ｈ）、１．８−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．６−１．７５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
（実施例９０）
５−メチル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩
市販の５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロライドを用いて、実施例５９に記載のものと同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
５−メチル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩
市販の５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロライドを用いて、実施例５９に記載のものと同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１１．１−１１．２（非常に広い）、１０．８５−１１．０（非常に広い）、１０．４（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、３．２−３．８（ｍ、４Ｈ）、２．９５−３．２（ｍ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２５−２．４（ｍ、１Ｈ）、１．８５−２．１（ｍ、１Ｈ）、１．６−１．７５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
（実施例９１）
２−メトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
市販の２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、実施例５９に記載のものと同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
２−メトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
市販の２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、実施例５９に記載のものと同じ合成手順に従って、標題生成物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．９（非常に広い）、１０．２５（非常に広い）、７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．９−３．８（いくつかのｍ、７Ｈ）、２．２５−２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．８−２．０（ｍ、１Ｈ）、１．６−１．７５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
（実施例９２）
Ｎ−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例６７）の合成について記載の方法に従って、生成物を製造した。Ｎ−ベンジル誘導体の脱保護は、Ｈ−キューブ（商標名）での水素化によって行った。
Ｎ−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例６７）の合成について記載の方法に従って、生成物を製造した。Ｎ−ベンジル誘導体の脱保護は、Ｈ−キューブ（商標名）での水素化によって行った。
ＥＳＩ−ＭＳ：３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｔ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、６．７（ｄ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．０−３．２（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．２（ｍ、１Ｈ）、１．６−１．７５（ｍ、１Ｈ）。
（実施例９３）
３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−３−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例６７）の合成について記載の方法に従って、生成物を製造した。Ｎ−ベンジル誘導体の脱保護は、ギ酸アンモニウムおよび１０％Ｐｄ／Ｃでの水素化によって行った。
３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−３−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例６７）の合成について記載の方法に従って、生成物を製造した。Ｎ−ベンジル誘導体の脱保護は、ギ酸アンモニウムおよび１０％Ｐｄ／Ｃでの水素化によって行った。
ＥＳＩ−ＭＳ：４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．４（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｄ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．１（ｔ、１Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、６．８−６．９（ｍ、２）、３．２（ｍ、１Ｈ）、２．８５−３．１（ｍ、３Ｈ）、２．７（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．０−２．１（ｍ、１Ｈ）、１．５−１．６５（ｍ、１Ｈ）。
（実施例９４）
Ｎ−［４−（（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
生成物を、下記の中間体を介して製造した。
Ｎ−［４−（（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
生成物を、下記の中間体を介して製造した。
９４．１：（２Ｓ，４Ｓ）−４−フェニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
市販の（２Ｓ，４Ｓ）−Ｂｏｃ−４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸４．４８ｇ（１５．３７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶かした。炭酸カリウム２．５９ｇ（１８．７６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル２．６６ｇ（１８．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で４８時間攪拌した。酢酸エチルを用いた標準的な後処理によって、生成物５．３を得た。
市販の（２Ｓ，４Ｓ）−Ｂｏｃ−４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸４．４８ｇ（１５．３７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶かした。炭酸カリウム２．５９ｇ（１８．７６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル２．６６ｇ（１８．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で４８時間攪拌した。酢酸エチルを用いた標準的な後処理によって、生成物５．３を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：２０６．１（−Ｂｏｃ）、２５０．１（−ｔＢｕ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．２−７．３５（ｍ、５Ｈ）、４．４−４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．９−４．１（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、９Ｈ）。
９４．２：（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フェニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル４．２ｇ（１３．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を、水素化リチウムアルミニウム０．２７ｇのテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液にゆっくり加えた。攪拌を０−５℃で５時間、そして室温で１４時間続けた。後処理のため、テトラヒドロフラン／水（１：１）混合物を、反応混合物に０℃でゆっくり加えた。次に、減圧下に溶媒留去し、水を加え、２０％クエン酸水溶液でｐＨを約５に調節した。水相を酢酸エチルで４回抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、生成物３．８５を得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：２２２．１（−ｔＢｕ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フェニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル４．２ｇ（１３．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を、水素化リチウムアルミニウム０．２７ｇのテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液にゆっくり加えた。攪拌を０−５℃で５時間、そして室温で１４時間続けた。後処理のため、テトラヒドロフラン／水（１：１）混合物を、反応混合物に０℃でゆっくり加えた。次に、減圧下に溶媒留去し、水を加え、２０％クエン酸水溶液でｐＨを約５に調節した。水相を酢酸エチルで４回抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、生成物３．８５を得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：２２２．１（−ｔＢｕ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．２−７．４（ｍ、５Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．８（ｍ、３Ｈ）、３．３５−３．５（ｍ、２Ｈ）、３．１（広い、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．５（ｓ、９Ｈ）。
９４．３：（２Ｓ，４Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．５ｇ（９．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン１．９２ｇ（１８．０２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド１．０３ｇ（９．０１ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン５ｍＬに溶かした。反応液を室温で１６時間攪拌して、標準的な後処理後に生成物３．４ｇを得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．５ｇ（９．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン１．９２ｇ（１８．０２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド１．０３ｇ（９．０１ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン５ｍＬに溶かした。反応液を室温で１６時間攪拌して、標準的な後処理後に生成物３．４ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３００．１（−ｔＢｕ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
９４．４：（２Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．４ｇ（９．５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶かした。水素化ホウ素ジメチルアミノリチウム１５．１ｍＬ（１４．３４ｍｍｏｌ；１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加えた後、トリエチルボラン１．９３ｍＬ（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、反応混合物を還流下に２０分間攪拌した。標準的な後処理によって粗生成物２．７ｇを得て、それをＩＳＣＯコンパニオン装置を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、精製生成物１．６９ｇを得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．４ｇ（９．５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶かした。水素化ホウ素ジメチルアミノリチウム１５．１ｍＬ（１４．３４ｍｍｏｌ；１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加えた後、トリエチルボラン１．９３ｍＬ（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、反応混合物を還流下に２０分間攪拌した。標準的な後処理によって粗生成物２．７ｇを得て、それをＩＳＣＯコンパニオン装置を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、精製生成物１．６９ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：２０６．１（−ｔＢｕ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．２−７．３５（ｍ、５Ｈ）、３．９−４．０（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｄ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）。
９４．５：（２Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−４−フェニル−ピロリジン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．６８ｇ（６．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４０ｍＬに溶かし、２Ｎ ＨＣｌ／ジエチルエーテル１９．２ｍＬ（３８．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１６時間攪拌後、溶媒を留去し、残留物を水に溶かし、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨをｐＨ９に調節し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して乾固させて、生成物１．０５ｇを得た。
（２Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．６８ｇ（６．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４０ｍＬに溶かし、２Ｎ ＨＣｌ／ジエチルエーテル１９．２ｍＬ（３８．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１６時間攪拌後、溶媒を留去し、残留物を水に溶かし、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨをｐＨ９に調節し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して乾固させて、生成物１．０５ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：１６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
９４．６：（２Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−４−フェニル−１−プロピル−ピロリジン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−４−フェニル−ピロリジン１．０５ｇ（６．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶かし、酢酸０．５８ｇ、プロピオンアルデヒド０．５６ｇ（９．７６ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム２．０７ｇ（９．７６ｍｍｏｌ）を少量ずつゆっくり加えた。室温で９０分間攪拌後、溶媒を留去し、水を加え、ｐＨをｐＨ６に調節した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して乾固させて、生成物１．４８ｇを得た。
（２Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−４−フェニル−ピロリジン１．０５ｇ（６．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶かし、酢酸０．５８ｇ、プロピオンアルデヒド０．５６ｇ（９．７６ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム２．０７ｇ（９．７６ｍｍｏｌ）を少量ずつゆっくり加えた。室温で９０分間攪拌後、溶媒を留去し、水を加え、ｐＨをｐＨ６に調節した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して乾固させて、生成物１．４８ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：２０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ニトロ化と、次にニトロ基の二塩化第一スズによる還元および得られたアニリンの３−トリフルオロメチル−フェニルスルホニルクロライドとのカップリングを、他の実施例についてすでに記載した方法に従って実施して、Ｎ−［４−（（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩０．０８８ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．６５（広い、１Ｈ）、１０．５（１Ｈ）、７．９５−８．１（ｍ、３Ｈ）、７．８（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｄ、３Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
（実施例９５）
Ｎ−［４−（トランス−４−フルオロメチル−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
生成物を、下記の中間体を介して製造した。
Ｎ−［４−（トランス−４−フルオロメチル−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
生成物を、下記の中間体を介して製造した。
９５．１：トランス−Ｓ−フルオロメチル−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１．５ｇトランス−Ｓ−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶かし、ジエチルアミノ硫黄・トリフルオリド１．３１ｇ（ＤＡＳＴ、８．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を０℃で加えた。反応混合物を室温で７２時間攪拌し、さらにジクロロメタンおよび水を加え、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、明黄色様油状物１．７ｇを得た。粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘプタン／酢酸エチル（６：４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物１．０８ｇを得た。
１．５ｇトランス−Ｓ−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶かし、ジエチルアミノ硫黄・トリフルオリド１．３１ｇ（ＤＡＳＴ、８．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を０℃で加えた。反応混合物を室温で７２時間攪拌し、さらにジクロロメタンおよび水を加え、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、明黄色様油状物１．７ｇを得た。粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘプタン／酢酸エチル（６：４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物１．０８ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：２２４．１（−Ｂｏｃ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．２−７．４（ｍ、５Ｈ）、４．４５（ｍ、０．５Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、０．５Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．３−３．５（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、２．５−２．７（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
９５．２：トランス−３−フルオロメチル−４−フェニル−ピロリジン
ＥＳＩ−ＭＳ：１８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＳＩ−ＭＳ：１８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
９５．３：トランス−３−フルオロメチル−４−フェニル−１−プロピル−ピロリジン
ＥＳＩ−ＭＳ：２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＳＩ−ＭＳ：２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
９５．４：トランス−３−フルオロメチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−１−プロピル−ピロリジン
ＥＳＩ−ＭＳ：２６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＳＩ−ＭＳ：２６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
９５．５：トランス−３−フルオロメチル−４−（４−アミノ−フェニル）−１−プロピル−ピロリジン
ＥＳＩ−ＭＳ：２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＳＩ−ＭＳ：２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
他の実施例に関してすでに説明した方法を用いて、トランス−３−フルオロメチル−４−（４−アミノ−フェニル）−１−プロピル−ピロリジンを３−トリフルオロメチル−フェニルスルホニルクロライドとカップリングさせることで、Ｎ−［４−（トランス−４−フルオロメチル−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド０．１５５ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．６（広い、１Ｈ）、８．０−８．１（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、４．４（ｍ、１Ｈ）、４．３（ｍ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、１．５−１．６（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
（実施例９６）
３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
市販の３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、３−トリフルオロメトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例１）について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．０４７ｇを得た。
３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
市販の３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、３−トリフルオロメトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例１）について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．０４７ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．４（ｓ、１Ｈ）、８．２（ｄ、１Ｈ）、７．９（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。
（実施例９７）
３−フルオロ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド・トリフルオロアセテート
市販の３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、３−トリフルオロメトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例１）について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．００６５ｇを得た。
３−フルオロ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド・トリフルオロアセテート
市販の３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、３−トリフルオロメトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例１）について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．００６５ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９８）
３−クロロ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
市販の３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、３−トリフルオロメトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドについて記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．１１８ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−クロロ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
市販の３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、３−トリフルオロメトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドについて記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．１１８ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．５（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．４−２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。
（実施例９９）
３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
市販の３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、３−トリフルオロメトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例１）について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．１１３ｇを得た。
３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
市販の３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、３−トリフルオロメトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例１）について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．１１３ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．４（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．２−３．５（ｍ、広い、２Ｈ）、２．９−３．０（ｍ、３Ｈ）、２．７（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．０−２．１（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．９（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。
（実施例１００）
Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−アリル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
市販の３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、３−トリフルオロメトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例１）について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．０１ｇを得た。
Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−アリル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
市販の３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、３−トリフルオロメトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例１）について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．０１ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、７．６（ｔ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、５．９（ｍ、１Ｈ）、５．２（ｄ、１Ｈ）、５．１（ｄ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．１−３．２（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）。
（実施例１０１）
Ｎ−（（Ｓ）−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）０．０７１ｇ（０．０８ｍｍｏｌ）および１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−ブタン０．０３３ｇ（０．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶かし、３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン５ｍＬに溶かしたＮ−［４−（（Ｓ）−１−アリル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド０．３２ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を、その溶液に加え、次に２−メルカプト安息香酸０．１２９ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間攪拌し、溶媒を留去し、ジクロロメタンおよび１Ｎ塩酸水溶液を加えた。水相を塩基性ｐＨに調節し、塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗生成物を、ＩＳＣＯコンパニオン・装置を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物０．０１ｇを得た。
Ｎ−（（Ｓ）−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）０．０７１ｇ（０．０８ｍｍｏｌ）および１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−ブタン０．０３３ｇ（０．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶かし、３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン５ｍＬに溶かしたＮ−［４−（（Ｓ）−１−アリル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド０．３２ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を、その溶液に加え、次に２−メルカプト安息香酸０．１２９ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間攪拌し、溶媒を留去し、ジクロロメタンおよび１Ｎ塩酸水溶液を加えた。水相を塩基性ｐＨに調節し、塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗生成物を、ＩＳＣＯコンパニオン・装置を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物０．０１ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｔ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．２（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）。
（実施例１０２）
４−フルオロ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
市販の３−トリフルオロメチル−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、３−トリフルオロメトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例１）について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．２５３ｇを得た。
４−フルオロ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
市販の３−トリフルオロメチル−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、３−トリフルオロメトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例１）について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．２５３ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．５（広い、１Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、３．２−３．６（ｍ、５Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
（実施例１０３）
３−フルオロ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
市販の３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、３−トリフルオロメトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例１）について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．０８０ｇを得た。
３−フルオロ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
市販の３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、３−トリフルオロメトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例１）について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．０８０ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．５５（広い）、８．１（ｄ、１Ｈ）、７．９（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、３．２−３．６（ｍ、５Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
（実施例１０４）
２−フルオロ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
市販の２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、３−トリフルオロメトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例１）について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．１０３ｇを得た。
２−フルオロ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
市販の２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを用いて、３−トリフルオロメトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例１）について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．１０３ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．７（非常に広い、１Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、３．１−３．６（ｍ、５Ｈ）、２．９−３．０（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
（実施例１０５）
３−モルホリン−４−イル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
アミンとしてモルホリンを用いて、Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド（実施例７１）について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．０３３ｇを得た。
３−モルホリン−４−イル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
アミンとしてモルホリンを用いて、Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド（実施例７１）について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．０３３ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４３０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．２−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１−７．２（ｍ、３Ｈ）、６．９５−７．０５（ｍ、３Ｈ）、３．８（ｔ、４Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｔ、４Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．４−２．６（ｍ、３Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。
（実施例１０６）
Ｎ−［４−（シス−２−メチル−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
市販のＢｏｃ−シス−３−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸から、Ｎ−［４−（（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例９４）の合成について記載の方法に従って、生成物０．０１５ｇを製造した。
Ｎ−［４−（シス−２−メチル−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
市販のＢｏｃ−シス−３−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸から、Ｎ−［４−（（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例９４）の合成について記載の方法に従って、生成物０．０１５ｇを製造した。
１０６．１：シス−３−フェニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
ＥＳＩ−ＭＳ：２０６．１（−Ｂｏｃ）、２５０．１（−ｔＢｕ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＳＩ−ＭＳ：２０６．１（−Ｂｏｃ）、２５０．１（−ｔＢｕ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
１０６．２：シス−２−ヒドロキシメチル−Ｓ−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥＳＩ−ＭＳ：２２２．１（−ｔＢｕ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＳＩ−ＭＳ：２２２．１（−ｔＢｕ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
１０６．３：シス−２−メタンスルホニルオキシメチル−Ｓ−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥＳＩ−ＭＳ：２５６．２（−Ｂｏｃ）、２９９．９（−ｔＢｕ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＳＩ−ＭＳ：２５６．２（−Ｂｏｃ）、２９９．９（−ｔＢｕ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
１０６．４：シス−２−メチル−Ｓ−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥＳＩ−ＭＳ：２０６．１（−ｔＢｕ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＳＩ−ＭＳ：２０６．１（−ｔＢｕ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
１０６．５：シス−２−メチル−３−フェニル−ピロリジン
ＥＳＩ−ＭＳ：１６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＳＩ−ＭＳ：１６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１０６．６：シス−２−メチル−３−フェニル−１−プロピル−ピロリジン
ＥＳＩ−ＭＳ：２０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＳＩ−ＭＳ：２０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１０６．７：シス−２−メチル−３−（４−ニトロ）フェニル−１−プロピル−ピロリジン
ＥＳＩ−ＭＳ：２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＳＩ−ＭＳ：２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１０６．８：シス−２−メチル−３−（４−アミノ）フェニル−１−プロピル−ピロリジン
ＥＳＩ−ＭＳ：２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＳＩ−ＭＳ：２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
他の実施例についてすでに記載した方法に従って、アニリンを３−トリフルオロメチル−フェニルスルホニルクロライドとカップリングさせることで、最終生成物０．０１５ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．３（非常に広い）、８．０（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．３−３．６（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）、０．７（ｄ、３Ｈ）。
（実施例１０７）
Ｎ−［４−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
市販の（２Ｒ，４Ｓ）−Ｂｏｃ−４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸から、Ｎ−［４−（（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例９４）の合成について記載の方法に従って、生成物０．０５３ｇを製造した。
Ｎ−［４−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
市販の（２Ｒ，４Ｓ）−Ｂｏｃ−４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸から、Ｎ−［４−（（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例９４）の合成について記載の方法に従って、生成物０．０５３ｇを製造した。
１０７．１：（２Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
ＥＳＩ−ＭＳ：２０６．０（−Ｂｏｃ）、２５０．０（−ｔＢｕ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＳＩ−ＭＳ：２０６．０（−Ｂｏｃ）、２５０．０（−ｔＢｕ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
１０７．２：（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥＳＩ−ＭＳ：２２２．１（−ｔＢｕ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＳＩ−ＭＳ：２２２．１（−ｔＢｕ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
１０７．３：（２Ｒ，４Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥＳＩ−ＭＳ：２５６．１（−Ｂｏｃ）、３００．１（−ｔＢｕ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＳＩ−ＭＳ：２５６．１（−Ｂｏｃ）、３００．１（−ｔＢｕ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
１０７．４：（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥＳＩ−ＭＳ：２０６．１（−ｔＢｕ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＳＩ−ＭＳ：２０６．１（−ｔＢｕ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
１０７．５：（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−４−フェニル−ピロリジン
ＥＳＩ−ＭＳ：１６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＳＩ−ＭＳ：１６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１０７．６：（２Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−４−フェニル−１−プロピル−ピロリジン
ＥＳＩ−ＭＳ：２０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＳＩ−ＭＳ：２０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１０７．７：（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−４−（４−ニトロ）フェニル−１−プロピル−ピロリジン
ＥＳＩ−ＭＳ：２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＳＩ−ＭＳ：２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１０７．８：（２Ｓ，４Ｓ）−メチル−４−（４−アミノ）フェニル−１−プロピル−ピロリジン
ＥＳＩ−ＭＳ：２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＳＩ−ＭＳ：２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
他の実施例についてすでに記載した方法に従って、アニリンを３−トリフルオロメチル−フェニルスルホニルクロライドとカップリングさせることで、最終生成物０．０５３ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．６（非常に広い）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、８．０（ｍ、２Ｈ）、７．８（ｍ、１Ｈ）、７．３（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、３．３−３．６（ｍ、４Ｈ）、３．２（広い、１Ｈ）、２．９（広い、１Ｈ）、２．４（広い、１Ｈ）、１．７５（広い、２Ｈ）、１．６５（広い、１Ｈ）、１．４（広い、３Ｈ）、０．９（広い、３Ｈ）。
ＩＩＩ．医薬投与製剤の実施例
Ａ）錠剤
下記組成の錠剤を、従来の方法で打錠機で圧縮する。
Ａ）錠剤
下記組成の錠剤を、従来の方法で打錠機で圧縮する。
実施例８の物質４０ｍｇ
コーンスターチ１２０ｍｇ
ゼラチン１３．５ｍｇ
乳糖４５ｍｇ
エアロジル（Aerosil；登録商標）（超顕微鏡的に微細な分布での化学的に純粋なケイ酸）２．２５ｍｇ
ジャガイモデンプン（６％ペーストとして）６．７５ｍｇ。
コーンスターチ１２０ｍｇ
ゼラチン１３．５ｍｇ
乳糖４５ｍｇ
エアロジル（Aerosil；登録商標）（超顕微鏡的に微細な分布での化学的に純粋なケイ酸）２．２５ｍｇ
ジャガイモデンプン（６％ペーストとして）６．７５ｍｇ。
Ｂ）糖衣錠
実施例８の物質２０ｍｇ
コア組成物６０ｍｇ
糖化組成物７０ｍｇ。
実施例８の物質２０ｍｇ
コア組成物６０ｍｇ
糖化組成物７０ｍｇ。
コア組成物は、コーンスターチ９部、乳糖３部、ビニルピロリドン／酢酸ビニル６０：４０コポリマー１部からなる。糖化組成物は、ショ糖５部、コーンスターチ２部、炭酸カルシウム２部およびタルク１部からなる。このようにして製造された糖衣錠には次に、胃液耐性コーティングを施す。
ＩＶ．生物学的検討
受容体結合試験
被験物質を、メタノール／クレモホル（登録商標）（ＢＡＳＦ−ＡＧ）またはジメチルスルホキシドに溶かし、水で希釈して所望濃度とした。
受容体結合試験
被験物質を、メタノール／クレモホル（登録商標）（ＢＡＳＦ−ＡＧ）またはジメチルスルホキシドに溶かし、水で希釈して所望濃度とした。
ヒト５ＨＴ ６ 受容体：
結合アッセイおよび機能性アデニリルシクラーゼアッセイでのヒト５−ＨＴ ６ 受容体に対する本発明の化合物の特性決定
化合物を、１０−２Ｍまたは１０−３Ｍの濃度でＤＭＳＯに溶かした。インキュベーション緩衝液でさらに希釈を行った。
結合アッセイおよび機能性アデニリルシクラーゼアッセイでのヒト５−ＨＴ ６ 受容体に対する本発明の化合物の特性決定
化合物を、１０−２Ｍまたは１０−３Ｍの濃度でＤＭＳＯに溶かした。インキュベーション緩衝液でさらに希釈を行った。
結合アッセイ
結合アッセイの手順は、モンスマらの方法（Monsma et al. (1993) Mol Pharmacol 43: 320-327）に基づいたものであった。結合反応は、３７℃で６０分間にわたり、総容量０．２５０ｍＬで行った。ヒト５−ＨＴ６受容体を安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞からの膜を、３７℃で６０分間にわたり、各種濃度の被験化合物の存在下または非存在下に２ｎＭの３Ｈ−ＬＳＤとともにインキュベートした。非特異的結合は、１００μＭセロトニン（５−ＨＴ）を用いて定義した。アッセイは二連で行った。結合および遊離放射性リガンドを濾過によって分離し、結合放射能を液体シンチレーションカウンティングによって測定した。
結合アッセイの手順は、モンスマらの方法（Monsma et al. (1993) Mol Pharmacol 43: 320-327）に基づいたものであった。結合反応は、３７℃で６０分間にわたり、総容量０．２５０ｍＬで行った。ヒト５−ＨＴ６受容体を安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞からの膜を、３７℃で６０分間にわたり、各種濃度の被験化合物の存在下または非存在下に２ｎＭの３Ｈ−ＬＳＤとともにインキュベートした。非特異的結合は、１００μＭセロトニン（５−ＨＴ）を用いて定義した。アッセイは二連で行った。結合および遊離放射性リガンドを濾過によって分離し、結合放射能を液体シンチレーションカウンティングによって測定した。
評価：
受容体に対する特異的リガンド結合は、総結合と過剰の未標識５−ＨＴの存在下に測定した非特異的結合との間の差と定義した。結果は、化合物存在下に得られた対照特異的結合のパーセントとして表している。ＩＣ５０値（対照特異的結合の最大阻害の１／２を生じる濃度）およびヒル係数（ｎＨ）を、ヒル式曲線適合を用いる競合曲線の非線形回帰分析によって求めた。
受容体に対する特異的リガンド結合は、総結合と過剰の未標識５−ＨＴの存在下に測定した非特異的結合との間の差と定義した。結果は、化合物存在下に得られた対照特異的結合のパーセントとして表している。ＩＣ５０値（対照特異的結合の最大阻害の１／２を生じる濃度）およびヒル係数（ｎＨ）を、ヒル式曲線適合を用いる競合曲線の非線形回帰分析によって求めた。
阻害定数（Ｋｉ）を、チェン−プルソフ（Cheng Prusoff）式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／ＫＤ））（式中、Ｌ＝アッセイ中の放射性リガンドの濃度、およびＫＤ＝受容体に対する放射性リガンドのアフィニティ）から計算した。
機能性アデニリルシクラーゼアッセイ
ヒト５−ＨＴ６受容体を安定に発現するヒトＨｅｌａ細胞の膜を、被験化合物の存在下および非存在下にてＨＢＳＳ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１００ＭＭ ＩＢＭＸ、ｐＨ７．４中にて３７℃で２０分間インキュベートした。作働薬効果に関しては、化合物を単独でインキュベートした。拮抗薬効果に関しては、０．３μＭセロトニン（５−ＨＴ）誘発ｃＡＭＰ増加の阻害を求めた。
ヒト５−ＨＴ６受容体を安定に発現するヒトＨｅｌａ細胞の膜を、被験化合物の存在下および非存在下にてＨＢＳＳ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１００ＭＭ ＩＢＭＸ、ｐＨ７．４中にて３７℃で２０分間インキュベートした。作働薬効果に関しては、化合物を単独でインキュベートした。拮抗薬効果に関しては、０．３μＭセロトニン（５−ＨＴ）誘発ｃＡＭＰ増加の阻害を求めた。
評価：ｃＡＭＰ蓄積を、ＥＩＡ定量によって測定した。
ドーパミンＤ ３ 受容体：
アッセイ混合物（０．２５０ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ３受容体、０．１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、または別の試験物質（阻害プロット）もしくは１μＭスピペロン（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個由来の膜からなるものとした。各アッセイ混合物を、３連で調べた。
アッセイ混合物（０．２５０ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ３受容体、０．１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、または別の試験物質（阻害プロット）もしくは１μＭスピペロン（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個由来の膜からなるものとした。各アッセイ混合物を、３連で調べた。
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミン、１０μＭキノロン、０．１％アスコルビン酸（毎日新鮮なものを調製）を含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。
ドーパミンＤ ２Ｌ 受容体：
アッセイ混合物（１ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体（長いイソ型）および０．０１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスピペロンおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、またはさらに試験物質（阻害曲線）もしくは１μＭハロペリドール（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個からの膜からなるものであった。各アッセイ混合物を３連で調べた。
アッセイ混合物（１ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体（長いイソ型）および０．０１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスピペロンおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、またはさらに試験物質（阻害曲線）もしくは１μＭハロペリドール（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個からの膜からなるものであった。各アッセイ混合物を３連で調べた。
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミンを含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。
測定および解析：
２５℃で６０分間インキュベーション後、アッセイ混合物を減圧下に、細胞回収装置を用いてワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルターで濾過した。フィルターを、フィルター移動システムによってシンチレーションバイアル中に移動させた。ウルティマ・ゴールド（Ultima Gold；登録商標）（パッカード（Packard））４ｍＬを加えた後、サンプルを１時間振盪し、放射能をβ−カウンタでカウントした（パッカード、トリカーブ（Tricarb）２０００または２２００ＣＡ）。標準クエンチシリーズおよび装置に搭載のプログラムを用いて、ｃｐｍ値をｄｐｍに変換した。
２５℃で６０分間インキュベーション後、アッセイ混合物を減圧下に、細胞回収装置を用いてワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルターで濾過した。フィルターを、フィルター移動システムによってシンチレーションバイアル中に移動させた。ウルティマ・ゴールド（Ultima Gold；登録商標）（パッカード（Packard））４ｍＬを加えた後、サンプルを１時間振盪し、放射能をβ−カウンタでカウントした（パッカード、トリカーブ（Tricarb）２０００または２２００ＣＡ）。標準クエンチシリーズおよび装置に搭載のプログラムを用いて、ｃｐｍ値をｄｐｍに変換した。
阻害曲線の解析を、ムンソンらの報告（Munson and Rodbard）に記載の「ＬＩＧＡＮＤ」プログラムと同様の統計解析システム（ＳＡＳ）を用いる反復非線形回帰分析によって行った。
受容体結合試験の結果は、本明細書で前述し、表６に示したように、それぞれ受容体結合定数Ｋｉ（５ＨＴ６）、Ｋｉ（Ｄ３）およびＫｉ（Ｄ２）として表してある。
これらの試験において、本発明による化合物は、５ＨＴ６受容体に対して非常に良好なアフィニティを示した（＜５０ｎＭまたは＜１０ｎＭ、非常に多くの場合＜５ｎＭ）。それら化合物のうちの一部、特には基Ａとして１，４−フェニレンを有する化合物は、Ｄ３受容体に対しても非常に良好なアフィニティを示し（＜５０ｎＭまたは＜１０ｎＭ、非常に多くの場合＜５ｎＭ）、Ｄ２受容体に対するアフィニティと比較してＤ３受容体に選択的に結合する。
結合試験の結果を、表６に示してある。
ドーパミンＤ ３ および５ＨＴ ６ 受容体リガンドの適合性を調べるためのアッセイ
微小透析試験
コリン作働性機能の亢進が、認識能力を向上させると広く考えられており、皮質細胞外アセチルコリン（ＡＣｈ）の増加を、可能な認識促進（procognitive）効果についての生化学的マーカーと見なすことができる。
微小透析試験
コリン作働性機能の亢進が、認識能力を向上させると広く考えられており、皮質細胞外アセチルコリン（ＡＣｈ）の増加を、可能な認識促進（procognitive）効果についての生化学的マーカーと見なすことができる。
従って、自由に運動するラットでの微小透析試験を行った。５−ＨＴ６受容体リガンド、選択的Ｄ３リガンドまたは両方の要素の組み合わせが内側前頭前野および海馬でのアセチルコリン放出に対する効果に関して調べた。１本のガイドカニューレを内側前頭前野に埋め込み（ＡＰ＝２．５；ＭＬ＝０．６；ＤＶ＝−０．２）、第２のものを海馬に埋め込んだ（ＡＰ＝−５．５；ＭＬ＝４．５；ＤＶ＝−４．５）。手術から５から７日後に、２個の微小透析プローブ（ＣＭＡ／１２、３ｍｍ膜長さ）をゆっくり下げて最終位置とした。実験当日、試験化合物またはその媒体（２ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内投与した。微小透析液画分（化合物投与前で６個の２０分画分および化合物投与後の６個の画分）を、化学的検出と組み合わせた高速液体クロマトグラフィーにより、アセチルコリンについて分析した（方法については、Fox et al., J. Phamacol. Exp. Ther. 2005, 313, 176 to 190および下記の詳細な説明を参照。）。
５−ＨＴ６受容体リガンドおよび選択的Ｄ３受容体リガンドは、内側前頭前野および海馬において細胞外ＡＣｈレベルを用量依存的に上昇させた。５−ＨＴ６受容体リガンドとＤ３受容体リガンドの両方の組み合わせにより、内側前頭前野および海馬において両方の要素の少なくとも相加的効果が得られ、従って、両方の要素の組み合わせが、認知症および統合失調症などの認知機能障害を特徴とするＣＮＳ障害において治療効果をもたらし得ることが示唆される。
さらに、混合Ｄ３／５−ＨＴ６受容体リガンドは、内側前頭前野および海馬での微小透析液ＡＣｈレベルも高めた。用量比較に基づくと、分子内でＤ３／５−ＨＴ６を組み合わせた化合物は、「純粋な」Ｄ３受容体拮抗薬より、皮質コリン作働性機能の亢進においてより強力である。
微小透析実験
手術
疼痛を予防するため、リマジル（Rimadyl；登録商標）（３ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）を、手術前に投与した。ペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与、ナルコレン（Narcoren；登録商標）、ローヌ−メリュー（Rhone-Merieux）ＧｍｂＨ、フランス）で麻酔を施した個々の雄スプレーグドーリーラット（体重２９０−３２０ｇ）を、ＫＯＰＦ定位固定フレームに乗せ、２本の微小透析ガイドカニューレ（ＣＭＡ／１２、アクセル・セムロー（Axel Semrau）ＧｍｂＨ、ドイツ）を、同動物の選択された脳領域に埋め込んだ。１本のガイドカニューレは内側前頭前野中に埋め込み（ＡＰ＝２．５；ＭＬ＝０．６；ＤＶ＝−０．２）、第２のものは海馬に埋め込んだ（ＡＰ＝−５．５；ＭＬ＝４．５；ＤＶ＝−４．５）。ガイドカニューレを歯科用セメント（テクノビット（Technovit）粉末、製品番号５０７１、テクノビット重合開始剤液、製品番号２０６０、クルザー（Kulzer）ＧｍｂＨ、ドイツ）で固定し、４個のアンカーを頭蓋骨にねじ込んだ。ラットを５−７日間にわたり手術から回復させた。実験前日、各動物を、自由な運動が可能なシステム（ＣＭＡ／１２０アクセル・セムローＧｍｂＨ、ドイツ；プラスチック製ボウル、針金製取り付け具、釣り合いアーム、潅流ポンプとプローブの入口／出口をつなぐ旋回型組立部品から構成）に移し入れた。次に、ＣＭＡ／１２微小透析プローブ（３ｍｍ膜長さ）を、ゆっくり下げて最終位置に入れた。プローブをリンゲル液（１４７ｍＭ ＮａＣｌ、４．０ｍＭ ＫＣｌおよび２．４ｍＭ ＣａＣｌ２、１μＭのネオスチグミンを含有）で、約１時間潅流させた（ＣＭＡ／１０２微小透析ポンプ、アクセル・セムローＧｍｂＨ、ドイツ；１．５μＬ／分）。２４時間後に、プローブを再度１時間にわたって潅流させてから、微小透析液画分を２０分ごとに採取した。試験化合物または媒体の腹腔内投与前の画分６個と投与後の画分６個について、電気化学的検出を用いるＨＰＬＣによってアセチルコリンの微小透析液レベルを分析した。
手術
疼痛を予防するため、リマジル（Rimadyl；登録商標）（３ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）を、手術前に投与した。ペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与、ナルコレン（Narcoren；登録商標）、ローヌ−メリュー（Rhone-Merieux）ＧｍｂＨ、フランス）で麻酔を施した個々の雄スプレーグドーリーラット（体重２９０−３２０ｇ）を、ＫＯＰＦ定位固定フレームに乗せ、２本の微小透析ガイドカニューレ（ＣＭＡ／１２、アクセル・セムロー（Axel Semrau）ＧｍｂＨ、ドイツ）を、同動物の選択された脳領域に埋め込んだ。１本のガイドカニューレは内側前頭前野中に埋め込み（ＡＰ＝２．５；ＭＬ＝０．６；ＤＶ＝−０．２）、第２のものは海馬に埋め込んだ（ＡＰ＝−５．５；ＭＬ＝４．５；ＤＶ＝−４．５）。ガイドカニューレを歯科用セメント（テクノビット（Technovit）粉末、製品番号５０７１、テクノビット重合開始剤液、製品番号２０６０、クルザー（Kulzer）ＧｍｂＨ、ドイツ）で固定し、４個のアンカーを頭蓋骨にねじ込んだ。ラットを５−７日間にわたり手術から回復させた。実験前日、各動物を、自由な運動が可能なシステム（ＣＭＡ／１２０アクセル・セムローＧｍｂＨ、ドイツ；プラスチック製ボウル、針金製取り付け具、釣り合いアーム、潅流ポンプとプローブの入口／出口をつなぐ旋回型組立部品から構成）に移し入れた。次に、ＣＭＡ／１２微小透析プローブ（３ｍｍ膜長さ）を、ゆっくり下げて最終位置に入れた。プローブをリンゲル液（１４７ｍＭ ＮａＣｌ、４．０ｍＭ ＫＣｌおよび２．４ｍＭ ＣａＣｌ２、１μＭのネオスチグミンを含有）で、約１時間潅流させた（ＣＭＡ／１０２微小透析ポンプ、アクセル・セムローＧｍｂＨ、ドイツ；１．５μＬ／分）。２４時間後に、プローブを再度１時間にわたって潅流させてから、微小透析液画分を２０分ごとに採取した。試験化合物または媒体の腹腔内投与前の画分６個と投与後の画分６個について、電気化学的検出を用いるＨＰＬＣによってアセチルコリンの微小透析液レベルを分析した。
微小透析液アセチルコリンレベルのアッセイ
各微小透析液画分１０μＬを、冷蔵自動サンプリング装置（ＨＴＣ ＰＡＬツインインジェクター自動サンプル装置システム、アクセル・セムロー、ドイツ）を用いて、逆相カラム（ＭＦ−８９０８アセチルコリン・セプスティク・キット（MF-8908 Acetylcholine SepStik Kit）；マイクロボアカラム、粒径１０μｍ、固定化酵素リアクター（５０×１．０ｍｍ、粒径１０μｍ、アセチコリンエステラーゼおよびコリンオキシダーゼ含有；ＢＡＳ、米国）に５３０×１．０ｍｍ連結）に注入した。移動相は、５０ｍｍｏｌ／ＬのＮａ２ＨＰＯ４（ｐＨ８．５）および５ｍＬ／Ｌのケーソン（Kathon）からなるものであった。流量は０．１４ｍＬ／分（レオス・フラックス・ポンプ（Rheos Flux pump）、アクセル・セムローＧｍｂＨ、ドイツ）であり、サンプル走査時間は１５分間未満とした。アセチルコリンおよびコリンを、Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対して＋５００ｍＶに設定された白金作業電極を用いる電気化学検出器（ＬＣ−４Ｃ、ＢＡＳ、米国）によって測定した。そのシステムは、１ｐｍｏｌ／１０μＬ注入を含む標準溶液（アセチルコリン、コリン）によって較正した。アセチルコリンは、その保持時間およびクロマトグラフィーソフトウェア（クロム・パーフェクト（Chrom Perfect（登録商標）、バージョン４．４．２２、ジャスティス・ラボラトリー・ソフトウェア（Justice Laboratory Software）、米国）を用いる外部標準法でのピーク高さによって確認した。
各微小透析液画分１０μＬを、冷蔵自動サンプリング装置（ＨＴＣ ＰＡＬツインインジェクター自動サンプル装置システム、アクセル・セムロー、ドイツ）を用いて、逆相カラム（ＭＦ−８９０８アセチルコリン・セプスティク・キット（MF-8908 Acetylcholine SepStik Kit）；マイクロボアカラム、粒径１０μｍ、固定化酵素リアクター（５０×１．０ｍｍ、粒径１０μｍ、アセチコリンエステラーゼおよびコリンオキシダーゼ含有；ＢＡＳ、米国）に５３０×１．０ｍｍ連結）に注入した。移動相は、５０ｍｍｏｌ／ＬのＮａ２ＨＰＯ４（ｐＨ８．５）および５ｍＬ／Ｌのケーソン（Kathon）からなるものであった。流量は０．１４ｍＬ／分（レオス・フラックス・ポンプ（Rheos Flux pump）、アクセル・セムローＧｍｂＨ、ドイツ）であり、サンプル走査時間は１５分間未満とした。アセチルコリンおよびコリンを、Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対して＋５００ｍＶに設定された白金作業電極を用いる電気化学検出器（ＬＣ−４Ｃ、ＢＡＳ、米国）によって測定した。そのシステムは、１ｐｍｏｌ／１０μＬ注入を含む標準溶液（アセチルコリン、コリン）によって較正した。アセチルコリンは、その保持時間およびクロマトグラフィーソフトウェア（クロム・パーフェクト（Chrom Perfect（登録商標）、バージョン４．４．２２、ジャスティス・ラボラトリー・ソフトウェア（Justice Laboratory Software）、米国）を用いる外部標準法でのピーク高さによって確認した。
微小透析（曲線下面積０−１２０分）データについて、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）と、次にグラフパッド・プリズム（GraphPad Prism）バージョン４．０ソフトウェアを用いるダネットの対比較事後検定を用いて、有意差の評価を行った。
Claims (44)
- 下記式Ｉの化合物
ｎは０、１または２であり；
ＧはＣＨ２またはＣＨＲ３であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルによって置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、ホルミル、アセチル、プロピオニルまたはベンジルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に、Ｈ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の置換基によって場合により置換されている１，４−フェニレンまたは１，３−フェニレンであり；
ＥはＮＲ５またはＣＨ２であり、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ａｒは、下記式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧの基：
であり；
Ｒａは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ピリジルスルホニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル（最後に言及した５個の基におけるフェニルおよびピリジル基は非置換であることができ、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有していることができる。）、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、またはＮと一体となって、４、５員もしくは６員の飽和または不飽和環を形成していても良い。）、Ｒ９−ＣＯ−ＮＲ６−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン（Ｒ６は上記で定義の通りであり、ならびにＲ９はＣ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニルであり、フェニル基は非置換であっても良く、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有することができる。）、ＣＨ２−ピリジル（ピリジル基は非置換であっても良く、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有していても良い。）であり、または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子および／またはＮＲ８（Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルもしくはフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルである。）、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を含む飽和もしくは不飽和の芳香族もしくは非芳香族３から７員複素環であり、および前記複素環はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン（Ｒ６およびＲ７は上記で定義の通りである。）、カルボキシルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルから選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができ；
ＲｂおよびＲｃは、互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒｄは、Ｒａと同様に定義され；
Ｒｅは、Ｈであり、またはＲａと同様に定義され；
Ｒｆは、Ｒａと同様に定義され；
ｋは、０、１、２または３であり；ならびに
ｊは、０、１、２、３または４であり；
ただし、Ａが１，４−フェニレンであり、Ａｒが式（Ａ）の基であり、ならびにＲｂおよびＲｃがＨまたはハロゲンである場合、ＲａはＦ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３およびＯＣＦ３以外である。］であり、
Ｒ１がプロピルであり、ＧがＣＨ２であり、ｎが１であり、Ａが１，４−フェニレンであり、ＥがＮＨであり、Ａｒが式（Ｆ）の基であり、ならびにＲｄがハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルまたは５員のヘテロ芳香族環である化合物を除く化合物
および該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。 - Ａｒが式Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの基である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
- Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルによって置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、ホルミル、アセチルまたはプロピオニルであり；
Ａｒが、式Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの基であり；
Ｒａが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルオキシ、フェノキシ（最後に言及した３個の基におけるフェニル基は非置換であることができ、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有していても良い。）、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、またはＮと一体となって、４員、５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和環を形成していても良い。）であり、または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子および／またはＮＲ８（Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルもしくはフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルである。）、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を含む飽和もしくは不飽和３から７員複素環であり、および前記複素環はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良く；
ＲｂおよびＲｃが互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり；
ただし、Ａが１，４−フェニレンであり、ならびにＲｂおよびＲｃがＨまたはハロゲンである場合はＲａがＦ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３およびＯＣＦ３以外である
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物および該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。 - Ａｒが式（Ｆ）または式（Ｇ）の基である請求項１に記載の化合物。
- Ｒｄが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ピリジルスルホニル、フェニル（最後に言及した３個の基におけるフェニルおよびピリジル基は、非置換であることができ、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有していても良い。）、Ｒ９−ＣＯ−ＮＲ６−Ｃ１−Ｃ２−アルキレン、ＣＨ２−ピリジル（ピリジル基は非置換であることができ、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有していても良い。）ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子および／またはＮＲ８（Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルである。）から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を含む飽和、部分不飽和もしくは芳香族の５員もしくは６員複素環から選択され、および前記複素環がヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、カルボキシルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良く、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が請求項１で定義の通りである請求項４に記載の化合物。
- Ｒｄが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル（フェニル基は非置換であることができ、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有していても良い。）ならびに環員として１個の窒素原子もしくは１個のＮＲ８（Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルである。）および場合によりＮ、Ｏ、Ｓから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香族環から選択され、および前記ヘテロ芳香族環がハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良い請求項５に記載の化合物。
- ＲｅがＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、ＲｆがＣ１−Ｃ４−アルキルまたはフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、ならびにｊが０または１である請求項４に記載の化合物。
- ｎが０または１である請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
- Ｒ１が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−ヒドロキシプロピル、シクロプロピルメチル、アリルまたはベンジルである請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
- Ｒ１が、水素、ｎ−プロピルまたはアリルである請求項９に記載の化合物。
- Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨである請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
- ＥがＮＨである請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
- Ｒａが下記式Ｒａ′の基：
ＹがＮ、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｒａ１およびＲａ２が互いに独立に、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびＣ１−Ｃ２−アルコキシから選択され、ただしＹがＣＨまたはＣＦの場合は、基Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方は水素またはフッ素であることもでき、または
Ｒａ１およびＲａ２が一体となって基（ＣＨ２）ｍを形成して、前記水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキルまたはＣ１−Ｃ２−アルコキシによって置き換わっていても良く、１個のＣＨ２部分がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｃによって置き換わっていても良く、ＲｄがＨまたはＣ１−Ｃ２−アルキルであり、ならびにｍが２、３、４、５または６である請求項１から３および８から１２のいずれかに記載の化合物。 - 基Ｒａが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノまたは環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子および／またはＮＲ８（Ｒ８は請求項１で定義の通りである。）、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を含む飽和もしくは不飽和３から７員複素環から選択され、および前記複素環がヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良い請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
- 基Ａを有する炭素原子での絶対立体配置が（Ｓ）である請求項１から１４のいずれかに記載の化合物。
- Ａが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１以上の置換基によって場合により置換されている１，３−フェニレンである請求項１から１５のいずれかに記載の化合物。
- Ａが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１以上の置換基によって場合により置換されている１，４−フェニレンである請求項１から１５のいずれかに記載の化合物。
- Ｒａが、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルオキシ、フェノキシ（最後に言及した３個の基におけるフェニル基は非置換であることができ、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有していても良い。）、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、またはＮと一体となって、４、５もしくは６員の飽和もしくは不飽和環を形成していても良い。）であり、または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子および／またはＮＲ８（Ｒ８は請求項１で定義の通りである。）、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を含む飽和もしくは不飽和の３から７員複素環であり、および前記複素環はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良い、請求項１７に記載の化合物。
- 飽和もしくは不飽和３から７員複素環Ｒａが、アゼチジニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、オキソ−オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、およびテトラゾリルから選択され、前記複素環基が非置換であることができ、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびヒドロキシから選択される１から３個の置換基を有していても良い請求項１から１８のいずれかに記載の化合物。
- 飽和もしくは不飽和３から７員複素環Ｒａが、アゼチジニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、オキソ−オキサゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルから選択され、前記複素環基が非置換であることができ、またはハロゲンおよびＣ１−Ｃ４−アルキルから選択される１から３個の置換基を有していても良い請求項１９に記載の化合物。
- 飽和もしくは不飽和３から７員複素環が、環員として少なくとも１個の窒素原子または少なくとも１個の基ＮＲ８を含む請求項１９または２０のいずれかに記載の化合物。
- Ｒａが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＮ、環員として１個の窒素原子もしくは１個の基ＮＲ８（Ｒ８はＨもしくはＣ１−Ｃ４−アルキルである。）および場合によりＮ、Ｏ、Ｓから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香族環（前記ヘテロ芳香族環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびヒドロキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良い。）および窒素原子を介して結合しており、この窒素原子を別として、ＯおよびＮＲ８（Ｒ８はＨもしくはＣ１−Ｃ４−アルキルである。）から選択される１個の別のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を有していても良い５員もしくは６員の飽和複素環（前記複素環基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびヒドロキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良い。）から選択される請求項１から３および８から２１のいずれかに記載の化合物。
- 場合により少なくとも１種類の生理的に許容される担体または補助物質と一緒に、少なくとも１種類の請求項１から２２のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
- ５−ＨＴ６受容体リガンドによる治療に対して感受性である医学的障害を治療する方法であり、該治療を必要とする対象に対して有効量の少なくとも１種類の下記式Ｉの化合物および／または少なくとも１種類の該化合物の生理的に耐容される酸付加塩を投与する段階を有する方法
ｎは０、１または２であり；
ＧはＣＨ２またはＣＨＲ３であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルによって置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、ホルミル、アセチル、プロピオニルまたはベンジルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に、Ｈ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の置換基によって場合により置換されている１，４−フェニレンまたは１，３−フェニレンであり；
ＥはＮＲ５またはＣＨ２であり、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ａｒは、下記式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧの基：
Ｒａは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ピリジルスルホニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル（最後に言及した５個の基におけるフェニルおよびピリジル基は非置換であることができ、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有していることができる。）、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、またはＮと一体となって、４、５員もしくは６員の飽和または不飽和環を形成していても良い。）、Ｒ９−ＣＯ−ＮＲ６−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン（Ｒ６は上記で定義の通りであり、ならびにＲ９はＣ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニルであり、フェニル基は非置換であっても良く、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有することができる。）、ＣＨ２−ピリジル（ピリジル基は非置換であっても良く、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有していても良い。）であり、または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子および／またはＮＲ８（Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルもしくはフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルである。）、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を含む飽和もしくは不飽和の芳香族もしくは非芳香族３から７員複素環であり、および前記複素環はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン（Ｒ６およびＲ７は上記で定義の通りである。）、カルボキシルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルから選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができ；
ＲｂおよびＲｃは、互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒｄは、Ｒａと同様に定義され；
Ｒｅは、Ｈであり、またはＲａと同様に定義され；
Ｒｆは、Ｒａと同様に定義され；
ｋは、０、１、２または３であり；ならびに
ｊは、０、１、２、３または４である。］。 - Ａｒが、式Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの基であり；
Ｒａが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルオキシ、フェノキシ（最後に言及した３個の基におけるフェニル基は非置換であることができ、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有していても良い。）、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、またはＮと一体となって、４員、５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和環を形成していても良い。）であり、または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子および／またはＮＲ８（Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルもしくはフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルである。）、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を含む飽和もしくは不飽和３から７員複素環であり、および前記複素環はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良く；
ＲｂおよびＲｃが互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３またはＯＣＦ３である請求項２４に記載の方法。 - 化合物Ｉが、請求項１から２２のうちのいずれか１項で定義のものである請求項２４または２５に記載の方法。
- 医学的障害が、中枢神経系の疾患である請求項２４から２６のいずれかに記載の方法。
- 認知機能障害を治療するための請求項２７に記載の方法。
- アルツハイマー病および統合失調症に関連する認知機能障害を治療するための請求項２８に記載の方法。
- ５−ＨＴ６受容体リガンドによる治療に対して感受性である医学的障害の治療のための医薬組成物を製造するための、請求項２４で定義された式Ｉの化合物および／または該化合物の生理的に耐容される酸付加塩の使用。
- 化合物Ｉが請求項２５で定義されたものである請求項３０に記載の使用。
- 化合物Ｉが請求項１から２２のいずれかで定義されたものである請求項３０または３１に記載の使用。
- 医学的障害が、中枢神経系の疾患である請求項３０から３２のいずれかに記載の使用。
- 認知機能障害を治療するための請求項３３に記載の使用。
- アルツハイマー病および統合失調症に関連する認知機能障害を治療するための請求項３４に記載の使用。
- Ｄ３ドーパミン受容体に対してアフィニティを有する少なくとも一つの化合物および５ＨＴ６受容体に対するアフィニティを有する少なくとも一つの化合物および場合により少なくとも一つの生理的に許容される担体および／または補助物質を含む医薬組成物。
- 中枢神経系の疾患の治療のための医薬品を製造するための、５ＨＴ６受容体に対してアフィニティを有する少なくとも一つの化合物と組み合わせたＤ３ドーパミン受容体に対してアフィニティを有する少なくとも一つの化合物の、または請求項３６で定義の医薬組成物の使用。
- Ｄ３ドーパミン受容体に対してアフィニティを有する化合物が、最大で１５０ｎＭのドーパミンＤ３受容体に対する結合定数Ｋｉを有し、ならびに５ＨＴ６受容体に対してアフィニティを有する化合物が、最大で１５０ｎＭの５ＨＴ６受容体に対する結合定数Ｋｉを有する請求項３６または３７に記載の組成物または使用。
- 下記式の化合物を除く、中枢神経系の疾患の治療のための医薬品を製造するためのＤ３ドーパミン受容体と５ＨＴ６受容体の両方にアフィニティを有する少なくとも一つの化合物の使用
Ａｒは、置換もしくは非置換アリールまたはヘタリールヘタリール環であり；
Ａは、３から７員の置換もしくは非置換シクロアルキルまたは複素環環であり；
Ｈｃは、置換もしくは非置換窒素含有複素環またはヘテロアリール環であり；
Ｑは、Ｃ−ＫまたはＮであり、ＫはＨ、低級アルキル、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲであり、ＲはＨまたは低級アルキルであり；
Ｊは、非置換もしくは置換メチレンから選択される０から８個の単位を有する鎖；ＮＲ８、ＯおよびＳであり、Ｒ８はＨまたは非置換もしくは置換低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールまたはヘタリールである。］。 - 中枢神経系の疾患の治療のための医薬品を製造するための、Ｄ３ドーパミン受容体拮抗薬であり、かつ５ＨＴ６受容体に対してアフィニティを有する少なくとも一つの化合物の使用。
- ドーパミンＤ３受容体および５ＨＴ６受容体に対する化合物の結合定数Ｋｉが、最大で１５０ｎＭである請求項３９または４０のいずれかに記載の使用。
- 認知機能障害を治療するための請求項３７から４１のいずれかに記載の使用。
- アルツハイマー病および統合失調症に関連する認知機能障害を治療するための請求項４２に記載の使用。
- 化合物が請求項１から２２、２４または２５のいずれかに定義されたものである請求項３９から４３のいずれかに記載の使用。
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