RS50997B - Kompozicije 5ht2c receptor modulatora i postupci njihove upotrebe - Google Patents

Kompozicije 5ht2c receptor modulatora i postupci njihove upotrebe

Info

Publication number
RS50997B
RS50997B RSP-2009/0524A RSP20090524A RS50997B RS 50997 B RS50997 B RS 50997B RS P20090524 A RSP20090524 A RS P20090524A RS 50997 B RS50997 B RS 50997B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
tetrahydro
benzazepine
methyl
alkyl
composition according
Prior art date
Application number
RSP-2009/0524A
Other languages
English (en)
Inventor
Dominic P. Behan
Brian M. Smith
Christina Bjenning
Original Assignee
Arena Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arena Pharmaceuticals Inc. filed Critical Arena Pharmaceuticals Inc.
Publication of RS50997B publication Critical patent/RS50997B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)

Abstract

Kompozicija koja se sastoji od fentermina i selektivnog 5HT-2C receptor agonista, naznačena time, stoje navedeni selektivni 5HT-2C receptor agonist odabran od (R)-1-(5-Hloro-2-fluoro-fenil)-2-metil piperazina, jedinjenja formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i hidrata:R1 je H ili C1-8 alkil;R2 je C1-8 alkil, -CH2-O-C1-8 alkil, -C(=O)-O-C1-8 alkil, -C(=O)-NH-C1-8alkil, OH, ili CH2OH;R2a je H;ili R2 i R2a zajedno formiraju -CH2-CH2-;R3 i R4 su svaki nezavisno H, halogen, perhaloalkil, CN, OR5, SR5, NHR5, N(R5)2, OH, aril, ili heteroaril, pri čemu navedeni aril može biti opciono supstituisan sa do dva supstituenata odabranih od C1-8 alkil, halogen, perhalo alkil, i alkoksi, i navedeni heteroaril može biti opciono supstituisan sa do dva supstituenata odabranih od halogen i C1-8 alkil;ili R3 i R4 zajedno sa atomima za koje su zakačeni mogu da formiraju 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji ima jedan O atom;pri čemu:svaki R5 je nezavisno C1-8 alkil, C1-8 alkenil, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil ili perhaloalkil, ili alil; i R6 je H ili C1-8 alkil.Prijava sadrži još 36 patentnih zahteva.

Description

KOMPOZICIJE 5HT2C
RECEPTOR MODULATORA I
POSTUPCI NJIHOVE UPOTREBE
OBLAST PRONALASKA
Sadašnji pronalazak se odnosi na jedinjenja koja se ponašaju kao modulatori 5HT2creceptora, kompozicije koje uključuju ova jedinjenja, i postupke upotrebe jedinjenja i kompozicija.
STANJE TEHNIKE
Gojaznost je poremećaj koji ugrožava život u kome postoji povećani rizik od bolesnih stanja i smrtnosti koji proizilazi iz istovremenih bolesti kao što su tip II dijabetis, hipertenzija, slog, kancer i bolest žučne kese.
Gojaznost je sada glavni problem zdravstvene zaštite u zapadnom svetu i sve više se pojavljuje u nekim zemljama trećeg sveta. Do povećanja u broju gojaznih ljudi dolazi uveliko zbog povećane želje za hranom sa visokim sadržajem masti ali takođe i zbog smanjene aktivnosti u životima najvećeg broja ljudi. U poslednjih 10 godina postoji povećanje od 30% u incidenci gojaznosti u SAD tako da se trenutno oko 30% populacije SAD smatra gojaznom.
Da li je neko klasifikovan sa prekomernom težinom ili kao gojazan se generalno ustanovljuje na osnovu njegovog indeksa telesne mase (BMI) koji se izračunava deljenjem telesne težine (kg) sa visinom na kvadrat (m<2>). Tako, jedinice BMI su kg/m<2>i moguće je izračunati raspon BMI povezan sa minimalnom smrtnošću u svakoj dekadi života. Prekomerna težina se definiše kao BMI u rasponu od 25-30 kg/m<2>, a gojaznost kao BMI veći od 30 kg/m<2>(videti donju Tabelu 1).
Kako se BMI povećava postoji povećani rizik od smrti iz različitih razloga koji su nezavisni od drugih faktora rizika. Najuobičajenije bolesti povezane sa gojaznošću su kardiovaskularna bolest (posebno hipertenzija), dijabetis (gojaznost ubrzava razvoj dijabetisa), bolest žučne kese (posebno kancer) i reproduktivne bolesti. Istraživanje je pokazalo da čak i najmanje smanjenje u telesnoj težini može da korespondira sa značajnim smanjenjem u riziku razvoja koronarne srčane bolesti.
Ipak postoje problemi sa definicijom BMI u tome što se ne uzima u obzir proporcija telesne mase koja je mišić u odnosu na mast (adipoza tkivo). Da bi se ovo uzelo u obzir, gojaznost takođe može biti defmisana na osnovu sadržaja telesne masti: veće od 25% kod muškaraca i veće od 30% kod žena.
Gojaznost takođe značajno povećava rizik od razvoja kardiovaskularnih bolesti. Koronarna insuficijencija, ateromatozna bolest, srčana insuficijencija su prve od kardiovaskularnih komplikacija izazvanih gojaznošću. Procenjuje se da ukoliko bi celokupna populacija imala idealnu težinu, rizik od koronarne insuficijencije bio smanjen za 25% a rizik od srčane insuficijencije i cerebralno vaskularnih incidenata bi se smanjio za 35%. Incidenca koronarnih bolesti je duplirana kod subjekata koji imaju manje od 50 godina starosti i koji su imaju prekomernu težinu od 30%. Pacijent sa dijabetisom se suočava sa 30% kraćim trajanjem života. Nakon 45 godina starosti, ljudi sa dijabetisom imaju oko tri puta više šanse od ljudi bez dijabetisa da imaju značajnu srčanu bolest i do pet puta veće šanse da dožive šlog. Ovi nalazi naglašavaju unutrašnje odnose između faktora rizika za dobijanje dijabetisa i koronarne srčane bolesti i potencijalne vrednosti integrisanog pristupa prevenciji ovih stanja na osnovu prevencije gojaznosti (Perry, I. J., et al., BMJ310, 560-564 (1995)).
Dijabetis je takođe umešan u razvoj bolesti bubrega, bolesti oka i problema u nervnom sistemu. Bolest bubrega, koja se takođe naziva nefropatija, se pojavljuje kada su "filter mehanizmi" bubrega oštećeni i protein curi u urin u prekomernim količinama tako da na kraju bubreg prestaje sa radom. Dijabetis je takođe vodeći uzrok oštećenja retine u pozadini oka i povećava rizik od katarakte i glaukoma. Konačno, dijabetis je povezan sa oštećenjem nerva, posebno na nogama i stopalima, čime se narušava osećaj bola i doprinosi se ozbiljnim infekcijama. Sve uzeto zajedno, komplikacije sa dijabetisom su jedan od vodećih nacionalnih uzroka smrti.
Prva linija tretmana je da se ponudi pacijentu savet oko ishrane i životnog stila tako da se smanji sadržaj masti u ishrani i poveća fizička aktivnost. Ipak, mnogim pacijentima je teško da se toga pridržavaju i potrebna im je dodatna pomoć terapijom lekom da se održe rezultati takvih napora.
Najviše proizvoda koji su trenutno na tržištu su neuspešni kao tretmani gojaznosti zato što im nedostaje efikasnost ili su im profili sa neprihvatljivim sporednim efektima. Do sada najuspešniji lek je indirektno dejstvovao kao 5-hidroksitriptamin (5-HT) agonist d-fenfluramin (Redux™) ali ima podataka o defektima u srčanim zaliscima kod jednog od tri pacijenta što je dovelo do njegovog povlačenja od strane FDA 1998.godine.
Dodatno, izbačena su na tržište u SAD i Evropi dva leka: Oristat (Xenical™), lek koji sprečava absorbciju masti inhibiranjem pankreasne lipaze, i Sibutramine (Reductil™), inhibitor resorbcije 5-HT/noradrenalina. Ipak, sporedni efekti povezani sa ovim proizvodima mogu da limitiraju njihovu dugotrajnu korisnost. Dati su podaci za tretman sa Xenical™ gde on izaziva gastrointestinalni bol kod nekih pacijenata, dok je Sibutramine povezan sa povišenim krvnim pritiskom kod nekih pacijenata.
Serotonin (5-HT) neurotransmisija igra važnu uligu u brojnim fiziološkim procesima kako kod fizičkih tako i kod psihijatrijskih poremećaja. 5-HT je umešan u regulisanje ponašanja kod ishrane. Izgleda da 5-HT radi putem izazivanja osećaja sitosti ili zasićenosti tako da ishrana prestaje ranije i konzumira se manje kalorija. Pokazano je da stimulatorno dejstvo 5-HT na 5-HT2creceptor igra važnu ulogu u kontroli ishrane i u dejstvu protiv gojaznosti d-funfluramina. Kako se 5-HT2creceptor eksprimuje sa velikom gustinom u mozgu (primećeno je u limbičnim strukturama, esprapiramidalnim putanjama, talamusu i hipotalamusu, odnosno PVN i DMH, i predominantno u choroid plexus-u) a eksprimuje su sa niskom gustinom ili je potpuno odsutan u perifernim tkivima, selektivni 5-HT2creceptor agonist može biti efikasniji i sigurno sredstvo protiv gojaznosti. Takođe, 5-HT2cknockout miševi imaju preteranu težinu sa kognitivnim nedostatkom i osetljivošću za šlog.
Veruje se da 5-HT2Cmože igrati ulogu kod opsesivno kompulsivnog poremećaja, nekih oblika depresije, i epilepsije. U skladu sa tim, agonisti mogu da imaju osobine protiv panike, i osobine korisne za tretman seksualne disfunkcije.
Gledajuće sveukupno, 5HT2Creceptor je receptor meta za tretman gojaznosti i psihijatrijskih poremećaja, i može se smatrati da postoji potreba za selektivnim 5HT2Cagonistima koji bezbedno smanjuju unos hrane i telesnu težinu. Sadašnji pronalazak je usmeren ka tome, kao i prema drugim važnim pitanjima.
SUŠTINA PRONALASKA
Uprvomaspektu, pronalazak daje karakteristike kompozicije koja se sastoji od fentermina i selektivnog 5HT-2C receptor agonista.
Udrugomaspektu, pronalazak daje karakteristike kompozicije prema prvom aspektu gde selektivni 5HT-2C receptor agonist ima formulu (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili hidrat
pri čemu:
Ri je H ili Ci.salkil;
R2 je d-e alkil, - CH2- 0- C^ alkil, -C(=0)-0-C1.8alkil, -C^OJ-NH-Cls alkil, OH, ili CH2OH;
Rza je H;
ili R2 i R2azajedno formiraju -CH2-CH2-;
R3i R4su svaki nezavisno H, halogen, perhaloalkil, CN, OR5, SR5, NHR5, N(R5)2, OH, aril, ili heteroaril, pri čemu navedeni aril može biti opciono supstituisan sa do dva supstituenata odabranih od Ci.salkil, halogen, perhalo alkil, i alkoksi, i navedeni heteroaril može biti opciono supstituisan sa do dva supstituenata odabranih od halogen i C^a alkil;
ili R3i R4zajedno sa atomima za koje su zakačeni mogu da formiraju 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji ima jedan O atom;
svaki R5je nezavisno C^\. b, alkil, Ci.8alkenil, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil ili perhaloalkil, ili alil; i
R6je H ili alkil.
Utrećemaspektu, pronalazak daje karakteristike kompozicije prema drugom aspektu pri čemu: R3je halogen, perhaloalkil, CN, SR5lN(R5)2, aril ili heteroaril pri čemu navedeni aril može biti opciono supstituisan sa do dva supstituenta odabranih od d-s alkil, halogen, perhalo alkil, i alkoksi, i navedeni heteroaril može biti opciono supstituisan sa do dva supstituenta odabranih od halogen i d-8 alkil; i
R4je H, halogen, perhaloalkil, CN, SR5, NHR5, N(R5)2, aril, ili heteroaril, pri čemu navedeni aril može biti opciono supstituisan sa do dva supstituenta odabranih od d-8 alkil, halogen, perhalo alkil i alkoksi, i navedeni heteroaril može biti opciono supstituisan sa do dva supstituenta odabrano od halogen i d-s alkil;
pri čemu je heteroaril pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridil, pirimidinil, furanil, piranil, tienil, bezimidazolil, hinolinil, izohinolinil, oksazolil, tiazolil ili tiadiazolil.
Učetvrtomaspektu, pronalazak daje karakteristike kompozicije prema drugom i trećem aspektu gde jeR^H. Dodatno tome, četvrti aspekt daje karakteristike kompozicije prema drugom i trećem aspektu gde jeR^metil.
Upetomaspektu, pronalazak daje karakteristike prema drugom, trećem ili četvrtom aspektu gde je R2metil, etil, n-propil ili izopropil. Dodatno, peti aspekt daje karakteristike kompozicije prema drugom, trećem ili četvrtom aspektu gde je R2metil ili etil. Dalje, peti aspekt daje karakteristike kompozicije prema drugom, trećem ili četvrtom aspektu gde R2i R2azajedno formiraju -CH2CH2-.
Ušestomaspektu, pronalazak daje karakteristike kompozicije prema drugom do petom aspektu gde je R3hlor. Dodatno, šesti aspekt daje karakteristike kompozicije prema drugom do petom aspektu gde je R3perhaloalkil. Takođe, šesti aspekt daje karakteristike kompozicije prema drugom do petom aspektu gde je R3CF3. Dalje, šesti aspekt daje karakteristike kompozicije prema drugom do petom aspektu gde je R3odabran od grupe koja sadrži tienil, furanil, pirolil, pirazolil i imidazolil.
Usedmomaspektu, pronalazak daje karakteristike kompozicije prema drugom do šestom aspektu gde je R4odabran od grupe koja sadrži tienil, furanil, pirolil, pirazolil i imidazolil opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta odabrana od halogen ili metil. Dodatno, sedmi aspekt daje karakteristike kompozicije prema drugom do šestom aspektu gde je R4fenil opciono supstituisan sa do dva supstituenta odabrana od C1.8alkil, halogen i alkoksi.
Uosmomaspektu, pronalazak daje karakteristike kompozicije prema drugom aspektu gde: R2je metil, etil, izopropil, ili CH2OH; ili R2i R2auzeti zajedno formiraju -CH2CH2-;
R3je halogen, ili 5-člani heteroaril prsten koji ima do dva heteroatoma odabrana od O, N i S, i do dva supstituenta odabrana od halogen i Ci.salkil;
R4je H, 5-člani heteroaril prsten koji ima do dva heteroatoma odabrana od O, N i S i do dva supstituenta odabrana od halogen i Clsalkil, ili fenil opciono supstituisan sa do dva supstituenta odabrana od C^e alkil, halogen i alkoksi;
R6 je H ili metil; ili od toga farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat.
Dodatno, osmi aspekt daje karakteristike kompozicije prema drugom aspektu gde: Ri jeH;
R2 je metil;
R3 je hlor, brom ili tienil;
R4je pirazoil-3-il ili fenil pri čemu navedeni pirazolil-3-il opciono ima do dva supstituenta odabrana od halogen i Ci.8alkil, i navedeni fenil ima jedan halogen supstituent; i
R6 je H; ili od toga farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat.
Dalje, osmi aspekt daje karakteristike kompozicije prema drugom aspektu gde: Rije H ili Me;
R2je Me, Etili OH;
R2ajeH;
R3 je F, Cl, Br, J, CF3ili 2-hlorofenil;
R4je H; i
RejeH.
Dodatno tome, osmi aspekt daje karakteristike kompozicije prema drugom aspektu gde: Rije H;
R2 je C1-8 alkil;
R2ajeH;
R3je halogen;
R4 je H; i
RejeH.
Udevetomaspektu, pronalazak daje karakteristike kompozicije prema prevom ili drugom aspektu gde je navedeni 5HT-2C receptor agonist odabran od grupe koja se sastoji od: 8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1W-3-benzazepin;
8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepin;
8-jodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepin;
8-trifluorometil-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin;
8-trifluorometil-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin;
8-hloro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1/V-3-benzazepin;
8-bromo-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin ;
8-jodo-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin;
7,8-dihloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin;
7,8-dihloro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin;
8-hloro-7-fluoro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin;
8-hloro-7-metoksi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin; i 8-hloro-7-fluoro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1/V-3-benzazepin;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili hidrata.
Dodatno, deveti aspekt daje karakteristike kompozicije prema prvom ili drugom aspektu gde je navedeni 5HT-2C receptor agonist (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat.
Udesetomaspektu, pronalazak daje karakteristike kompozicije prema prvom do devetom aspektu koja se dalje sastoji od farmaceutski prihvatljivog nosača.
Ujedanaestomaspektu, pronalazak daje karakteristike postupka smanjenja unosa hrane kod sisara koji se sastoji od davanja navedenom sisaru farmaceutski efektivne količine kombinacije koja se sastoji od količine (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina i količine fentermina, pri čemu su navedeni (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin i fentermin dati u količinama da se dobije sinergističko dejstvo u smanjenju unosa hrane kod navedenog sisara. U jednoj realizaciji, količina (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1AV-3-benzazepina samog i količina fentermina samog su terapeutski ispod efektivne doze za smanjenje unosa hrane kod navedenog sisara.
Udvanaestomaspektu, pronalazak daje karakteristike postupka izazivanja zasićenosti kod sisara koji se sastoji od davanja navedenom sisaru farmaceutski efektivne količine kombinacije koja se sastoji od količine (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina i količine fentermina, pri čemu su navedeni (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin i fentermin dati u količinama da se dobije sinergističko dejstvo u izazivanju zasićenosti kod navedenog sisara. U jednoj realizaciji, količina (R)-8-hloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina samog i količina fentermina samog su terapeutski ispod efektivne doze za izazivanje zasićenosti kod navedenog sisara.
Utrinaestomaspektu, pronalazak daje karakteristike postupka kontrole dobijanja težine kod sisara koji se sastoji od davanja navedenom sisaru farmaceutski efektivne količine kombinacije koja se sastoji od količine (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina i količine fentermina, pri čemu su navedeni (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepin i fentermin dati u količinama da se dobije sinergističko dejstvo u kontroli dobijanja težine kod navedenog sisara. U jednoj realizaciji, količina (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina samog i količina fentermina samog su terapeutski ispod efektivne doze za kontrolu dobijanja težine kod navedenog sisara.
Učetrnaestomaspektu, pronalazak daje karakteristike postupka profilakse ili tretmana gojaznosti koji se sastoji od davanja pacijentu kome je neophodna takva profilaksa ili tretman farmaceutski efektivne količine kombinacije koja se sastoji od količine (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina i količine fentermina, pri čemu su navedeni (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin i fentermin dati u količinama da se dobije sinergističko dejstvo u smanjenju unosa hrane kod navedenog sisara. U jednoj realizaciji, količina (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina samog i količina fentermina samog su terapeutski ispod efektivne doze za smanjenje unosa hrane kod navedenog sisara.
U nekim realizacijama, neki od prethodno datih postupaka pronalaska dalje se sastoje od koraka identifikovanja subjekta, pri čemu navedeni subjekt ima potrebu za smanjenjem unosa hrane, kontrolom dobijanja težine, ili tretiranjem gojaznosti, pri čemu se navedeni korak identifikovanja obavlja pre davanja navedenom subjektu navedene farmaceutski efektivne količine navedenog jedinjenja ili kompozicije pronalaska.
Prijavilac zadržava pravo da isključi bilo koje ili više jedinjenja iz bilo koje realizacije pronalaska. Prijavilac dodatna zadržava pravo da isključi poremećaj iz bilo koje od realizacija pronalaska.
Kratak opis slika
Slike 1A-1G ilustruju efekte sedam različitih 5HT-2C receptor agonist jedinjenja opisanih u pronalasku na unos hrane kod pacova kojima je uskraćena hrana.
Slika 2 prikazuje supra aditiv (sinergistički) efekat fentermina i selektivnog 5HT-2C receptor agonista 8-hloro-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (Jedinjenje A) u ishrani pacova.
Slike 3A i 3B prikazuju supra aditiv (sinergistički) efekat fentermina i selektivnog 5HT-2C receptor agonista (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (Jedinjenje B) kod unosa hrane kod ženki (Slika 3A) i mužjaka (Slika 3B) pacova.
Slike 4A i 4B prikazuju supra aditiv (sinergistički) efekat fentermina i selektivnog 5HT-2C receptor agonista (R)-1-(5-hloro-2-fluoro-fenil)-2-metil-piperazina (Jedinjenje C) kod unosa hrane kod ženki (Slika 4A) i mužjaka (Slika 4B) pacova.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Sadašnji pronalazak se odnosi na kombinaciju 5HT-2C receptor agonist jedinjenja sa drugim sredstvima da bi se smanjio određeni 5HT-2C receptor koji utiče na ponašanja kao što je ishrana. Dok 5HT-2C receptor agonist jedinjenja opisana u pronalasku mogu biti uposlena kao jedino aktivno sredstvo u farmaceutskom sredstvu (odnosno mono-terapija), ona takođe sa prednostima mogu biti upotrebljena u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima (odnosno kombinaciona-terapija) što može da olakša dejstvo jedinjenja. Stoga jedan aspekt sadašnjeg pronalaska uključuje postupke profilakse i/ili tretmana sa 5HT-2C receptorom povezanog stanja kao što je gojaznost, ili stanja koja su sa tim povezana, koji se sastoje od davanja pojedincu kome je neophodna navedena profilaksa i/ili tretman kombinacije koja se sastoji od količine selektvnog 5HT-2C receptor agonista u kombinaciji sa količinom jednog ili više dodatnih farmaceutskih sredstava kako je to ovde opisano. U jednoj realizaciji, količina selektivnog 5HT-2C receptor agonista i količina jednog ili više dodatnih farmaceutskih sredstava same za sebe su terapeutski ispod doze koja je efektivna u profilaksi i/ili tretmanu stanja ali kada se ova jedinjenja kombinuju deluju sinergistički da spreči ili tretira stanje.
Odgovarajuća farmaceutska sredstva koja se mogu upotrebiti u kombinaciji sa selektivnim 5HT-2C receptor agonistima uključuju, na primer, sredstva protiv gojaznosti kao što su apolipoprotein-B sekrecioni/mikrosomalni triglicerid transfer protein (apo-B/MTP) inhibitori, MCR-4 agonisti, holescistokinin-A (CCK-A) agonisti, inhibitori resorbcije serotonina i norepinepfrina (na primer, sibutramin), simpatomimetička sredstva, (33adenergični receptor agonisti, dopamin agonisti (na primer bromokriptin), melanocit-stimulišući hormon receptor analozi, kanabinoidni 1 receptor antagonisti [na primer, SR141716: A/-(piperidin-1-il)-5-(4-hlorofenil)-1 -(2,4-dihlorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-karboksamid], melanin koncentrišući hormon antagonisti, leptini (OB protein), leptin analozi, leptin receptor agonisti, galanin antagonisti, lipaza inhibitori (kao što je tetrahidrolipstatin, odnosno, Orlistat), anorektična sredstva (kao što je bombesin agonist), neuropeptid-Y antagonisti, tiromimetička sredstva, dehidroepiandrosteron ili njegov analog, glukokortikoid receptor agonosti ili antagonisti, oreksin receptor antagonisti, urokortin vezujući protein antagonisti, glukagonu slični peptid-1 receptor agonisti, cilijarni neutrotrofni faktori (kao što je AxokineTM dostupan od Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY and Procter & Gamble Companv, Cincinnati, OH), humani agouti-povezani proteini (AGRP), grelin receptor antagonisti, histamin 3 receptor antagonisti ili reversni agonisti, neuromidin U receptor agonisti, noradrenergična anorektična sredstva (na primer, fentermin, mazindol i slično) i supresanti apetita (na primer, bupropion).
Druga sredstva protiv gojaznosti, uključujući sredstva koja su data infra, su dobro poznata, ili će biti očigledna u svetlu ovog otkrića stručnjaku iz ove oblasti nauke.
U nekim realizacijama, sredstva protiv gojaznosti su odabrana od grupe koja sadrži fentermin, orlistat, sibultramin, bromokriptin, efedrin, leptin, i pseudoefedrin. U jednoj realizaciji, sredstvo protiv gojaznosti je fentermin. U daljoj realizaciji, kompozicije sadašnjeg pronalaska i kombinacione terapije se daju zajedno sa vežbama i/ili razumnom dijetom. Podrazumeva se da raspon kombinacione terapije jedinjenja sadašnjeg pronalaska sa drugim sredstvima protiv gojaznosti, anorektičnim sredstvima, supresantom apetita i povezanim sredstvima nije limitiran na ona koja su data u gornjem tekstu, već uključuje u principu bilo koju kombinaciju sa bilo kojim farmaceutskim sredstvom ili farmaceutskom kompozicijom korisnom za tretman gojaznih pojedinaca i onih sa prekomernom težinom.
Druga odgovarajuća farmaceutska sredstva, kao dodatak sredstvima protiv gojaznosti, koja se mogu upotrebiti u kombinaciji sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska uključuju sredstva korisna u tretmanu istovremenih bolesti. Na primer, pojedinci sa prekomernom težinom ili gojazni povećavaju rizik od bolesnih stanja i smrtnosti koji dolazi od istovremenih bolesti, kao što su, ali ne i ograničeno na, kongestivni prestanak rada srca, tip II dijabetis, aterosklerozu, dislipidemiju, hiperinsulinemiju, hipertenziju, otpornost na insulin, hiperglikemiju, retinopatiju, nefropatiju i neuropatiju. Tretman za jednu ili više bolesti koje su ovde navedene uključuje upotrebu jednog ili više farmaceutskih sredstava poznatih u nauci koje pripadaju klasama lekova na koje se upućuje, ali ne i ograničeno na, kako sledi: sulfoniluree, meglitinidi, bigvanidi, a-glukozidaza inhibitori, preoksizom proliferatori-aktivirani receptor-y (odnosno, PPAR-y) agonisti, insulin, insulin analozi, HMG-CoA reduktaza inhibitori, holesterol-snižavajući lekovi (na primer, fibrati koji uključuju: fenofibrat, bezalfibrat, gemfibrozil, klofibrat i slično, inhibitori žučne kiseline koji uključuju: holestiramin, kolestipol i slično, statini, i niacin), antiplatelet sredstva (na primer, aspirin i adenozin difosfat receptor antagonisti koji uključuju: klopidogrel, tiklopidin i slično), angiotenzin-konvertujući enzim inhibitori, angiotenzin II receptor antagonisti i adiponektin.
Podrazumeva se da raspon kombinacione terapije jedinjenja sadašnjeg pronalaska sa drugim farmaceutskim sredstvima nije ograničen na ona koja su ovde navedena, prethodno i u daljem tekstu, već uključuje u principu bilo koju kombinaciju sa bilo kojim farmaceutskim sredstvom ili farmaceutskom kompozicijom korisnom za tretman bolesti, stanja ili poremećaja koji su povezani sa pojedincima sa prekomernom težinom i gojaznošću.
Kombinacione terapije se upotrebljavaju u tretmanu bolesti; pa ipak, mora se obratiti pažnja kada se kombinuju lekovi pošto određeni lekovi mogu da međusobno reaguju na škodljiv način. Od kombinacija dva sredstva koja tretiraju isto stanje se generalno očekuje da rezultiraju u dodatnom dejstvu što znači da je stepen ukupnog dejstva jednak zbiru dejstava svakog leka samog. Prijavioci otkrivaju ovde da kombinacija selektivno 5HT-2C agonista i drugog leka kao što je fentermin može da rezultira u prethodno dato dodatnom ili sinergističkom dejstvu na unos hrane (vedeti Sliku 2, 3A i B, 4A i B). Sinergističko dejstvo znači da je primećeno smanjenje u unosu hrane sa kombinacionom terapijom veće od onog koje se može videti dodavanjem sniženja u unosu hrane od svakog jedinjenja zajedno. Jedna od prednosti upotrebe sinergističke kombinacione terapije je da se traži manje od svakog jedinjenja da se postigne značajno sniženje u unosu hrane i tako manje sporednih dejstava može rezultirati iz tretmana. U nekim slučajevima, sporedna dejstva se ne vide pri nižim dozama koje se upotrebljavaju. Takođe, u nekim slučajevima, profil sporednog dejstva jednog leka može da ublaži ili smanji prošek profila sporednog dejstva drugog leka. Na primer, jedan od lekova može da rezultira u povišenom krvnom pritisku a drugi leka da rezultira u sniženju krvnog pritiska tako da kombinaciona terapija ne utiče na krvni pritisak. Sledeća potencijalna prednost kombinacione terapije je da, pošto se traži manje jedinjenje, cena terepije može biti snižena.
Prijava inkorporiše putem referenci, u celosti, U.S. Provisional Application Number 60/372,058, podnesena 12. aprila 2002.god.; U.S. Provisional
Patent Application Number 60/405,495, podnesena 23. avgusta 2002.god.; U.S. Provisional Patent Application Number 60/434,607, podnesena 18. decembra 2002.god.; U.S. Non-Provisional Patent Application Number 10/410,991, podnesena 10. aprila 2003.god. i U.S. Non-Provisional Patent Application Number 10/917,979, podnesena 13. avgusta 2004.god. Ova prijava zahteva prioritet na, i inkorporiše putem reference u njihovoj celosti, U.S. Provisional Application Number 60/638,667, podnesena 23. decembra 2004.godine i U.S. Provisional Application Number 60/688,901, podnesena 8. juna 2005.godine.
U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja se sastoji od fentermina i selektivnog 5HT-2C receptor agonista.
Fentermin (1,1 -dimetil-2-fenil-etilamin) uključuje fentermin derivate ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što su, ali ne i ograničene na, hlorfentermin (2-(4-hloro-fenil)-1,1-dimetil-etilamin) i slično. U jednoj realizaciji, fentermin je u obliku HCI soli.
Kako se to ovde upotrebljava, pojam "agonist" ima nameru da znači ostatci koji aktiviraju intracelularni odgovor kada se vezuju za receptor, ili pojačavaju GTP vezivanje za membrane. U kontekstu sadašnjeg pronalaska, farmaceutska kompozicija koja sadrži 5HT2creceptor agonist pronalaska može biti iskorišćena za moduliranje aktivnost 5HT2creceptora, snižavanje unosa hrane, izazivanje zasićenosti (odnosno, osećaja sitosti), kontrolisanje dobijanja težine, tretiranje gojaznosti, smanjenje telesne težine i/ili uticanje na metabolizam tako da primalac gubi težinu i/ili održava težinu. Takve farmaceutske kompozicije mogu biti upotrebljene u kontekstu poremećaja i/ili bolesti gde je dobijanje težine komponenta bolesti i/ili poremećaja kao što je, na primer, gojaznost.
Pojam "antagonist" ima nameru da znači ostatci koji se kompetetivno vezuju za receptor na istom položaju kao agonisti (na primer, endogeni ligand), ali koji ne aktivira intracelularni odgovor iniciran aktivnim moblikom receptora, i prema tome može da inhibira intracelularne odgovore od strane agonista ili delimičnih agonista. Antagonisti ne umanjuju osnovni intracelularni odgovor u odsustvu agonista ili delimičnog agonista.
Kako se to ovde upotrebljava pojam "selektivni 5HT-2C receptor agonist" znači agonist jedinjenje koje je selektivno za 5HT-2C receptor upoređeno sa drugim receptorima koji snižavaju unos hrane. Na primer selektivni 5HT-2C receptor agonist ima značajno veći afinitet vezivanja za 5HT-2C receptor u odnosu na drugi receptor koji može da smanji unos hrane kao što je 5HT-lb receptor. Prema tome, na primer, selektivni 5HT-2C receptor agonist može da ima 10-puta, 20-puta, 30-puta, 40-puta, 50-puta, 60-puta, 70-puta, 80-puta, 90-puta, 100-puta ili 150-puta ili više veći afinitet vezivanja za 5HT-2C receptor nego za drugi receptor kao što je 5HT-lb receptor. Kako se to podrazumeva od strane stručnjaka iz ove oblasti nauke, selektivnost se može utvrditi, na primer, upotrebom ogleda vezivanja receptora ili funkcionalnim ogledom. Jedan način da se proceni selektivnost je da se izvede ogled hranjenja kao što je to ovde otkriveno (videti Primer 2) sa potencijalnim 5HT-2C receptor agonisto i onda da se dejstvuje na životinje sa selektivnim 5HT-2C antagonistom, na primer, SB 242084 (Sigma). Ukoliko se dejstvo unosa hrane ukine (ili značajno smanji) onda se za dejstvo procenjuje da se pojavljuje kroz 5HT-2C receptor a ne preko različitog receptora.
Pojam "selektivni 5HT-2C receptor agonist" ne uključuje jedinjenja kao što je deksfenfluramin koji su 5HT-oslobađajuća sredstva ili jedinjenja kao što je fluoksetin koja su inhibitori resorbcije 5HT. Dodatno tome, pojam "selektivni 5HT-2C receptor agonist" ne uključuje ne-selektivne 5HT agoniste kao što su m-hlorofenilpiperazin (mCPP) ili m-trifluorometilfenilpiperazin (TFMPP) koji imaju značajna dejstva na 5HT-lb receptor. Na primer, TFMPP izaziva smanjenje unosa hrane, ali ipak, smanjenje u unosu hrane nije ukonoto kada se doda selektivni 5HT-2C antagonist kao što je SB 242084.
Kako je to ovde otkriveno, kompozicije pronalaska mogu da sadrže fentermin i selektivni 5HT-2C receptor agonist. Fentermin i selektivni 5HT-2C receptor agonist mogu biti isporučeni kao odvojene celine ili fentermin i selektivni 5HT-2C receptor agonost mogu biti kombinovani u formu jedne celine. Na primer, fentermin i selektivni 5HT-2C receptor agonist mogu biti isporučeni kao dve odvojene pilule ili kapsule ili mogu biti kombinovani u formu jedne pilule ili kapsule.
Pronalazak takođe obezbeđuje kompoziciju koja se sastoji od fentermina i selektivnog 5HT-2C receptor agonista gde je selektivni 5HT-2C receptor agonist ima Formulu (I):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat
pri čemu:
Rije H ili Ci.ealkil;
R2je Cl8alkil, -CHs-O-Cls alkil, -C(=0)-0-C1.8alkil, -C(=0)-NH-C1.8alkil, OH, ili CH2OH;
R2ajeH;
ili R2 i R2azajedno formiraju -CH2-CH2-;
R3i R4su svaki nezavisno H, halogen, perhaloalkil, CN, OR5, SR5lNHR5, N(R5)2, OH, aril, ili heteroaril, pri čemu navedeni aril može biti opciono supstituisan sa do dva supstituenata odabranih od Ci.8alkil, halogen, perhalo alkil, i alkoksi, i navedeni heteroaril može biti opciono supstituisan sa do dva supstituenata odabranih od halogen i Clsalkil;
ili R3i R4zajedno sa atomima za koje su zakačeni mogu da formiraju 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji ima jedan O atom;
svaki R5je nezavisno C^s alkil, C^s alkenil, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil ili perhaloalkil, ili alil; i
R6 je -H ili C^. Q alkil.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na kompoziciju koja se sastoji od fentermina i selektivnog 5HT-2C receptor agonista gde selektivni 5HT-2C receptor agonist ima Formulu (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili hidrat
pri čemu:
Ri je H ili C-,_8 alkil;
R2 je d.8 alkil, -CH^O-C^ alkil, -C(=0)-0-C1.8alkil, -C^OJ-NH-C^ alkil, OH, ili CH2OH;
R2a je H;
ili R2i R2azajedno formiraju -CH2-CH2-;
R3 je halogen, perhaloalkil, CN, SR5, NHR5, N(R5)2, aril, ili heteroaril, pri čemu navedeni aril može biti opciono supstituisan sa do dva supstituenata odabranih od C^e alkil, halogen, perhalo alkil, i alkoksi, i navedeni heteroaril može biti opciono supstituisan sa do dva supstituenata odabranih od halogen i C^ alkil;
R4je H, halogen, perhaloalkil, CN, SR5, NHR5, N(R5)2, aril, ili heteroaril, pri čemu navedeni aril može biti opciono supstituisan sa do dva supstituenata odabranih od C^s alkil, halogen, perhalo alkil, i alkoksi, i navedeni heteroaril može biti opciono supstituisan sa do dva supstituenata odabranih od halogen i C-i_8alkil;
svaki R5je nezavisno Ci.8alkil, Ci_8alkenil, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil ili perhaloalkil, ili alil; i
R6 je H ili d.8 alkil;
pri čemu je heteroaril pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridil, pirimidinil, furanil, piranil, tienil, benzimidazolil, hinolinil, izohinolinil, oksazolil, tiazolil ili tiadiazolil;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat pod uslovom da:
(i) ukoliko R6nije H, onda ni R3ni R4ne mogu biti H; (ii) ukoliko su Rii R2metil, i R4je H, onda R3ne može biti NHR5ili N(R5)2; i (iii) ukoliko su Rii R2metil, i R4je H, onda R3ne može biti imidazol, supstituisani imidazol ili derivat imidazola.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na kompoziciju koja sadrži fentermin i selektivni 5HT-2C receptor agonist gde selektivni 5HT-2C receptor agonisti ima formulu (I):
pri čemu:
Rije H ili Ci.8alkil;
R2 je Ci_8alkil, -CH2-0-Ci_8alkil, -C(=0)-0-Ci.8alkil, -C(=0)-NH-Ci.8alkil, OH, ili CH2OH;
R2ajeH;
ili R2i R2azajedno formiraju -CH2-CH2-;
R3je halogen, perhaloalkil; ili 5-člani heteroaril prsten koji ima do dva heteroatoma odabrana od O, N i S;
R4 je H, halogen, perhaloalkil, -CN, -OR5, -SR5, -NHR5, -N(R5)2-OH, aril, ili heteroaril, pri čemu navedeni aril može biti opciono supstituisan sa do dva supstituenata odabranih od C^ alkil, halogen, perhaloalkil, i alkoksi, i navedeni heteroaril može biti opciono supstituisan sa do dva supstituenata odabranih od halogen i C^e alkil;
Ili:
R3i R4zajedno sa atomima za koje su zakačeni formiraju 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji ima jedan O atom; svaki R5je nezavisno C-|.8 alkil, C^s alkenil, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil ili perhaloalkil, ili alil; i R6 je H ili C^ alkil; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat pod uslovom da: ukoliko R6nije -H, onda R4ne može biti -H; i ukoliko su Rii R2metil, a R4je -H, onda R3ne može biti imidazol, ili imidazol derivat;
i pri čemu:
aril označava monocikličnu ili policikličnu aromatičnu grupu koja ima od 3 do 14 atoma ugljenika; heteroaril označava monocikličnu ili policikličnu aromatičnu grupu koja ima od 3 do 14 atoma ugljenika, i od 1 do 4 heteroatoma u prstenu odabrane od O, N i S;
alkoksi označava -O-alkil;
C^e alkil označava sa lancem u normalnom nizu, račvastu ili cikličnu ugljovodoničnu grupu koja ima od 1 do 8 atoma ugljenika;
C^s alkenil označava sa lancem u normalnom nizu, račvastu ili cikličnu ugljovodoničnu grupu koja ima od 1 do 8 atoma ugljenika bar jednu dvogubu vezu;
Alkil, osim Ci.salkil, označava metil, etil, n-propil, izopropil, ciklopropil, n-butil, sek-butil, terc-butil, ciklobutil, ciklopropilmetil, n-pentil, izopentil, terc-pentil, ciklopentil, ciklopentilmetil,n-heksil ili cikloheksil.
Ceniće se da jedinjenja formule (I) može da ima jedan ili više hiralnih centara, i da postoje kao enantiomeri i diastereomeri. Za pronalazak se ima podrazumevati da pokriva sve takve enantiomere, diastereomere i njihove smeše, uključujući racemate. Formula (I) i formule u daljem tekstu imaju nameru da predstavljaju sve individualne izomere i njihove smeše, osim ukoliko nije rečeno ili pokazano drugačije.
Takođe će se ceniti da određene karakteristike pronalaska, koje su, radi jasnoće, opisane u kontekstu odvojenih realizacija, mogu takođe biti date u kombinaciji u jednoj realizaciji. Obrnuto, različite karakteristike pronalaska, koje su, radi jasnoće, opisane u kontekstu jedne realizacije, mogu takođe biti date odvojeno ili u bilo kojoj pogodnoj podkombinaciji. Sve kombinacije realizacija koje se odnose na hemijske grupe predstavljene promenjljivima (n.pr., R-i, R2, R2a. R3, R4, R5, R6itd.) koje se sadrže u hemijskim formulama koje su ovde opisane [n.pr., Formula (I)] su specifično obuhvaćene sadašnjim pronalaskom kao da su eksplicitno otkrivene, tako da takve kombinacije obuhvataju jedinjenja koja rezultiraju u stalnim jedinjenjima (odnosno, jedinjenja koja se mogu izolovati, karakterisati i testirati na biološku aktivnost). Dodatno tome, sve podkombinacije hemijskih grupa navedenih u realizacijama koja opisuju takve promenjljive, kao i sve podkombinacije upotreba i medicinskih indikacija koje su ovde opisane, su takođe specifično obuhvaćene sadašnjim pronalaskom baš kao da je svaka od takvih subkombinacija hemijskih grupa i subkombinacija upotreba i medicinskih indikacija eksplicitno ovde otkrivena.
Kako se to ovde koristi, "supstituisano" ukazuje da se bar jedan atom vodonika hemijske grupe zamenjuje sa ne-vodonik supstituentom ili grupom, gde ne-vodonik supstituent ili grupa mogu biti monovalentni ili dvovalentni. Kada je supstituent ili grupa dvovalentna, onda se podrazumeva da je ova grupa dalje supstituisana sa drugim supstituentom ili grupom. Kada je ovde hemijska grupa "supstituisana" može da ima do potpune valence supstitucije; na primer, metil grupa može biti supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta, metilen grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta, fenil grupa može biti supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata, naftil grupa može biti supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 supstituenata i slično. Na isti način, "supstituisan sa jednim ili više supstituenata" upućuje na supstituciju grupe sa jednim supstituentom pa do ukupnog broja supstituenata koji su fizički dopušteni za grupu. Dalje, kada je grupa supstituisana sa više od jedne grupe one mogu biti identične ili mogu biti različite.
Kako se to ovde koristi, pojam "alkil" ima nameru da označi ugljovodnik grupe uključujući sa lancem u normalnom nizu, račvaste i ciklične ugljovodonike, uključujući na primer ali ne i ograničavajući na metil, etil, n-propil, izopropil, ciklopropil, n-butil, sek-butil, terc-butil, ciklobutil, ciklopropilmetil, n-pentil, izopentil, terc-pentil, ciklopentil, ciklopentilmetil, n-heksil, cikloheksil i slično. Kroz ovaj opis, treba da se razume da pojam alkil ima nameru da obuhvati i neciklične ugljovodonične grupe i ciklične ugljovodonične grupe. U nekim realzacijama jedinjenja pronalaska, alkil grupe su neciklične. U daljim realizacijama, alkil grupe su ciklične, a u još daljim realizacijama, alkil grupe su i ciklične i neciklične. Gde nije specifikovano šta se pretpostavlja, pojam "alkil" ima nameru da označi grupe koje su i ciklične i neciklične.
Kako se to ovde koristi, pojam "alkenil" ima nameru da označi ugljovodonična jedinjenja uključujući sa lancem u normalnom nizu, račvaše i ciklične ugljovodonike koji sadrže bar jednu dvogubu vezu, uključujući na pirmer ali ne i ograničavajući na alil, 2-metil-alil, 4-but-3-enil, 4-heks-5-enil, 3-metil-btu-2-enil, cikloheks-2-enil i slično.
Kako se to ovde koristi, pojam "halogen" ima svoje normalno značenje sedam elemenata periodnog sistema, uključujući F, Cl, Br i J,
Pojam "alkoksi" ima nameru da označi supstituente formule -O-alkil, uključujući -O-alil. Pojam "niži" kada se koristi u vezi sa supstituentima kao što su alkil označava 6 ugljenika ili manje.
Pojam "arilalkil" ili "aralkil" ima nameru da označi alkil grupu koja nosi aril supstituent, na primer benzil grupu. Pojam "alkilarii" ili alkari!" ima nameru da označi aril grupu koja nosi alkil supstituent, na primer 4-metilfenil grupu.
Kako se to ovde koristi, pojam "aril" ima nameru da znači monociklične ili policiklične aromatične grupe, lako aril grupe mogu da uključe i do samo 3 atoma ugljenika, pretpostavljene aril grupe imaju 6 do oko 14 atoma ugljenika, poželjnije 6 do oko 10 atoma ugljenika. Primeri aril grupa uključuju ali nisu ograničeni na fenil, naftil, antracil, fenantril i pirenil.
Pojam "heteroaril" ima nameru da označi aril grupu koja sadrži bar jedan, a pretpostavljeno od jedan do četiri "hetero" (odnosno, ne-ugljenik, n.pr., O, N ili S) atoma u prstenu. Primeri "heteroaril" grupa su radikali izvedeni od 5- i 6-članih aril prstenastih jedinjenja koja imaju od jednog do četiri atoma azota, sumpora i/ili kiseonika, na primer, pirol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, piridin, pirimidin, furan, piran, tiofen, benzimidazol, hinolin, izohinolin, oksazol, tiazol i tiadiazol.
Kako se to ovde koristi pojam heteroaril znači alkil grupa koja nosi heteroaril supstituent, na primer grupu koja ima strukturu -CH2-pirol-2-il.
Pojam "supstituisani tiazol" znači radikal izveden iz tiazola koji nosi bar jednu supstituent grupu. Pojam "tiazol derivat" znači spojeni prstenasti sistem u kome je jedan od spojenih prstenova tiazol.
Pojoam "supstituisani imidazol" znači radikal izveden iz imidazola koji nosi bar jednu supstituent grupu. Pojam "imidazol derivat" znači spojeni prstenasti sistem u kome je jedan od spojenih prstenova imidazol. Određeni supstituenti jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu opciono biti supstituisana, odnosno, mogu opciono nositi dalje supstituent grupe. Neke pretpostavljene supstituent grupe uključuju halogen, niži alkil (uključujući ali ne i ograničavajući na metil, etil, izopropil, ciklopropii, terc-butil i metilciklopropil), alkoksi, mono-, di- ili trihaloalkoksi (n.pr., -0-CX3gde je X halogen), (CH2)yNH2, -(CH2)yNHBoc, N(R4a)(R4b), fenil, metoksifenil i naftil.
Na različitim mestima u sadašnjem opisu supstituenti jedinjenja pronalaska su otkriveni u grupama ili u rasponima. Specifično se ima namera da pronalazak uključi svaku posebno i svaku individualnu podkombinaciju članova takvih grupa i raspona. Na primer, pojam "Ci.8alkil" specifično ima nameru da individualno otkrije metil, etil, C3alkil, C4alkil, C5alkil, C6alkil, C7alkil i C8alkil.
Dodatno, jedinjenja sadašnjeg pronalaska obuhvataju sve njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i posebno hidrate; uključujući ali ne ograničavajući na, fentermin, fentermin derivate (n.pr., hlorfentermin), selektivne 5HT-2C receptor agoniste (n.pr., jedinjenja formule (I)), i slično.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska, selektivni 5HT-2C receptor agonist je formule (I), pri čemu: R3 je halogen, perhaloalkil, CN, SR5, NHR5, N(R5)2, aril, ili heteroaril, pri čemu navedeni aril može biti opciono supstituisan sa do dva supstituenta odabrana od Ci.8alkil, halogen, perhalo alkil, i alkoksi, i navedeni heteroaril može biti opciono supstituisan sa do dva supstituenta odabrana od halogen i C^s alkil; i
R4 je H, halogen, perhaloalkil, CN, SR5, NHR5, N(R5)2, aril, ili heteroaril, pri čemu navedeni aril može biti opciono supstituisan sa do dva supstituenta odabrana od C^ alkil, halogen, perhalo alkil, i alkoksi, i navedeni heteroaril može biti opciono supstituisan sa do dva supstituenta odabrana od halogen i C^e alkil;
pri čemu je heteroaril pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridil, pirimidinil, furanil, piranil, tienil, benzimidazolil, hinolinil, izohinolinil, oksazolil, tiazolil i tiadiazolil.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska, selektivni 5HT-2C receptor agonist je formule (I) pri čemu je RiH.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska, selektivni 5HT-2C receptor agonist je formule (I) pri čemu je Rimetil.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska, selektivni 5HT-2C receptor agonist je formule (I) pri čemu je R2metil, etil, n-propil ili izopropil.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska, selektivni 5HT-2C receptor agonist je formule (I) pri čemu je R2metil ili etil.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska, selektivni 5HT-2C receptor agonist je formule (I) pri čemu R2i R2azajedno formiraju -CH2CH2-.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska, selektivni 5HT-2C receptor agonist je formule (I) pri čemu je R3hlor.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska, selektivni 5HT-2C receptor agonist je formule (I) pri čemu je R3brom.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska, selektivni 5HT-2C receptor agonist je formule (I) pri čemu je R3perhaloalkil. U nekim realizacijama R3je CF3.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska, selektivni 5HT-2C receptor agonist je formule (I) pri čemu je R3odabran od grupe koja sadrži tienil, furanil, pirolil, pirazolil i imidazolil.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska, selektivni 5HT-2C receptor agonist je formule (I) pri čemu je R4odabran od grupe koja sadrži tienil, furanil, pirolil, pirazolil i imidazolil opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta odabran od halogen ili metil ili kada je R4fenil opciono supstituisan sa do dva supstituenta odabrana od C^g alkil, halogen i alkoksi.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska, selektivni 5HT-2C receptor agonist je formule (I) pri čemu: R2je metil, etil, izopropil, ili CH2OH; ili R2 i R2auzeti zajedno formiraju -CH2CH2-.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska, selektivni 5HT-2C receptor agonist je formule (I) pri čemu: R3je halogen, ili 5-člani heteroaril prsten koji ima do dva heteroatoma odabrana od O, N i S, i do dva supstituenta odabrana od halogen i Cl8 alkil.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska, selektivni 5HT-2C receptor agonist je formule (I) pri čemu: R4je 5-člani heteroaril prsten koji ima do dva heteroatoma odabrana od O, N i S i do dva supstituenta odabrana od halogen i Ci.aalkil, ili fenil opciono supstituisan sa do dva supstituenta odabrana od C-t.8 alkil, halogen i alkoksi.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska, selektivni 5HT-2C receptor agonist je formule (I) pri čemu: R6 je H ili metil.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska, selektivni 5HT-2C receptor agonist je formule (I) pri čemu:R<\je H.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska, selektivni 5HT-2C receptor agonist je formule (I) pri čemu: R2 je metil.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska, selektivni 5HT-2C receptor agonist je formule (I) pri čemu: R3 je hlor, brom ili tienil.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska, selektivni 5HT-2C receptor agonist je formule (I) pri čemu: R4je pirazolil-3-il ili fenil pri čemu navedeni pirazolil-3-il opicono ima do dva supstituenta odabrana od halogen i Ci.salkil, navedeni fenil opciono ima jedan halogen supstituent.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska, selektivni 5HT-2C receptor agonist je formule (I) pri čemu: R6je H.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska, selektivni 5HT-2C receptor agonist je formule (I) pri čemu: Rije H ili Me.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska, selektivni 5HT-2C receptor agonist je formule (I) pri čemu: R2je Me, Et ili OH.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska, selektivni 5HT-2C receptor agonist je formule (I) pri čemu: R2a je H.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska, selektivni 5HT-2C receptor agonist je formule (I) pri čemu: R3 je F, Cl, Br, J, CF3, ili 2-hlorofenil.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska, selektivni 5HT-2C receptor agonist je formule (I) pri čemu: R4 je H.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska, selektivni 5HT-2C receptor agonist je formule (I) pri čemu: R6je H.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska, selektivni 5HT-2C receptor agonist je formule (I) pri čemu:Rije H.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska, selektivni 5HT-2C receptor agonist je formule (I) pri čemu: R2 je C^g alkil.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska, selektivni 5HT-2C receptor agonist je formule (I) pri čemu: R2a je H.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska, selektivni 5HT-2C receptor agonist je formule (I) pri čemu: R3je halogen.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska, selektivni 5HT-2C receptor agonist je formule (I) pri čemu: R4 je H.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska, selektivni 5HT-2C receptor agonist je formule (I) pri čemu: R6 je H.
Pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja se sastoji od fentermina i selektivnog 5HT-2C receptor agonista kako je to ovde opisano pri čemu je navedeni 5HT-2C receptor agonist odabran od grupe koja sadrži: 8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahiclro-1H-3-benzazepin;
8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepin;
8-jodo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepi n;
8-trifluorometil-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin;
8-trifluorometil-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin;
8-hloro-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin;
8-bromo-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin;
8-jodo-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin;
7,8-dihloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin;
7,8-dihloro-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin;
8-hloro-7-fluoro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepin;
8-hloro-7-metoksi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin; i 8-hloro-7-fluoro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepin;
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili hidrat.
Jedinjenja pronalaska mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika, tako da jedinjenja mogu da postoje u različitim stereoizomernim oblicima. Jedinjenja mogu biti, na primer, racemati ili optički aktivni oblici. Optički aktivni oblici mogu biti dobijeni cepanjem racemta ili asimetričnom sintezom. U nekim realizacijama, jedinjenja formule (I) suRenantiomeri. U nekim realizacijama, jedinjenja formule (I) su S enantomeri. U nekim realizacijama, jedinjenja formule (I) su varirajuće smeše enantiomera.
U jednoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja se sastoji od fentermina i selektivnog 5HT-2C receptor agonista pri čemu je navedeni 5HT-2C receptor agonist (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat.
Jedinjenja i kompozicije prema pronalasku mogu opciono postojati kao farmaceutski prihvatljive soli uključujući farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli pripremljene iz farmaceutski prihvatljivih ne-toksičnih kiselina uključujući neorganske i organske kiseline. Takve kiseline uključuju sirćetnu, benzensulfonsku, benzojevu, kamforsulfonsku, limunsku, etansulfonsku, dihlorosirćetnu, mravlju, fumarnu, glukonsku, glutaminsku, hipurnu, bromvodoničnu, hlorovodoničnu, izetionsku, mlečnu, maleinsku, jabučnu, bademovu, metansulfonsku, sluznu, azotnu, oksalnu, pantotensku, fosfornu, ćilibarnu, sumporastu, vinsku, oksalnu, p-toluensulfonsku i slično, kao što su farmaceutski prihvatljive soli nabrojane u Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) i inkorporisane su ovde putem reference.
Kisele adicione soli mogu biti dobijene kao direktni proizvodi sinteze jedinjenja. Alternativno, slobodna baza može biti rastvorena u odgovarajućem rastvaraču koji sadrži odgovarajuću kiselinu, i soli se izoluju isparavanjem rastvarača ili na drugi način odvajanjem soli i rastvarača. Jedinjenja ovog pronalaska mogu formirati solvate sa standardno niskom molekularnom težinom rastvarača upotrebom postupaka poznatih stručnjacima iz ove oblasti nauke.
Kompozicije pronalaksa mogu pogodno biti date u jediničnom obliku doze i mogu se pripremiti bilo kojim postupkom dobro poznatom farmaceutskom stručnjaku, na primer, kako je to opisano u Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980).
Pronalazak takođe obezbeđuje kompozicije pronalaska, kako je to u gornjem tekstu opisano, koje se dalje sastoje od farmaceutski prihvatljivog nosača. Na primer, pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja se sastoji od fentermina i (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1W-benzazepina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili hidrata, i farmaceutski prihvatljivog nosača. Tako, pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže fentermin i selektivni 5HT-2C agonist. Farmaceutska kompozicija je kompozicija koja se sastoji od bar jednog aktivnog sastojka i bar jednog sastojka koji nije aktivni sastojak (na primer, i to bez ograničenja, punilac, boja ili mehanizam sa usporeno oslobađanje), pri čemu se kompozicija može upotrebiti za specifični, efikasni razultat kod sisara (na primer, i to bez ograničenja, kod čoveka).
U skladu sa daljim aspektom pronalaska, kompozicije pronalaska su obezbeđene za upotrebu u terapiji9. Kompozicije se mogu upotrebiti u profilaksi ili tretmanu poremećaja povezanih sa funkcijom 5-HT2creceptora. U skladu sa daljim aspektom pronalaska, obezbeđena je upotreba kompozicije pronalaska u proizvodnji medikamenta za profilaksu ili tretman poremećaja koji su ovde dati. U pretpostavljenoj realizaciji, obezbeđena je upotreba kompozicije pronalaska u proizvodnji medikamenta za profilaksu ili tretman gojaznosti.
Podaci koji su ovde dati podržavaju zaključak da su sada otkrivene kompozicije pronalaska od koristi za tretman ili profilaksu kliničke gojaznosti ili poremećaja prekomerne težine kod sisara, uključujući, ali ne ograničavajući na, čoveka. Kompozicije sadašnjeg pronalaska mogu biti date putem oralnog, podjezičnog, parenteralnog, rektalnog, mesnog davanja ili putem transdermalnog flastera. Transdermalni flasteri oslobađaju lek kontrolisanom brzinom dajući lek za absorbciju na efikasan način sa minimalnom degradacijom leka. Tipično, transdermalni flasteri se sastoje od nepropusnog zaštitnog sloja, adheziva senzitivnog na jedan pritisak i zaštitnog sloja koji se može ukloniti sa trakom za oslobađanje. Stručnjak iz ove oblasti nauke će razumeti i ceniti tehnike odgovarajuće za proizvodnju i željenu efikasnost transdermalnog flastera zasnovanog na potrebama stručnjaka.
Dodatno neutralnim oblicima kompozicija sadašnjeg pronalaska, odgovarajućim dodavanjem supstituenta koji se može jonizovati, koji ne menja specifičnost receptora jedinjenja, fiziološki prihvatljive soli mogu takođe biti formirane i upotrebljene kao terapeutski agensi. Različite količine kompozicija sadašnjeg pronalaska će se zahtevati da bi se postiglo željeno biološko dejstvo. Količina će zavisiti od faktora kao što su specifična kompozicija, upotreba za koju se ima iskoristiti, sredstva davanja, i stanje pojedinca koji se tretira - svi ovi parametri doziranja su u okviru znanja stručnjak iz medicinske nauke. Može se očekivati da tipična doza bude u rasponu od 0,001 do 200 mg/po kilogramu telesne težine sisara. Na primer tipična doza može biti u rasponu od 0,001 do 0,01, 0,01 do 0,1, 0,1 do 1, 1 do 10, 10 do 100, ili 100 do 200 mg po kilogramu telesne težine sisara. Jedinične doze mogu da sadrže od 1 do 200 mg kompozicija sadašnjeg pronalaska im ogu biti date jedanput ili više puta na dan, individualno ili kao višestruke. Na primer, jedinične doze mogu da sadrže 1 do 10, 10 do 50, 50 do 100, 100 do 150 ili 150 do 200 mg kompozicija pronalaska i mogu biti date jedanput ili više puta, individualno ili kao višestruke.
Kompozicije sadašnjeg pronalaska mogu biti kombinovane sa nosačem bilo i čvrstom ili tečnom obliku u formulaciji jedinične doze. Farmaceutski nosač mora biti kompatibilan sa ostalim sastojcima u kompoziciji i pojedinačni primalac mora da ga toleriše. Drugi fiziološki aktivni sastojci mogu biti inkorporisani u farmaceutsku kompoziciju pronalaska ukoliko se to želi i takvi sastojci su kompatibilni sa ostalim sastojcima u kompoziciji. Formulacije mogu biti pripremljene bilo kojim odgovarajućim postupkom, tipično uniformno mešanjem aktivnog jedinjenja sa tečnostima ili precizno podeljene u čvrste nosače, ili oba, u zahtevanim proporcijama, i onda, ukoliko je to neophodno, formiraju rezultirajuću smešu u željenom obliku.
Konvencionalni inertni punioci, kao što su vezivna sredstva, punioci, prihvatljiva sredstva za davanje vlage, lubrikanti za tabletiranje i sredstva za dezintegrisanje mogu biti upotrebljeni tabletama ili kapsulama za oralno davanje. Tečni preparati za oralno davanje mogu biti u obliku rastvora, emulzija, vednih ili uljanih suspenzija, i sirupa. Alternativno, oralni preparati mogu biti u obliku suvog praška koji onda može biti rekonstituisan sa vodom ili drugom odgovarajućom tečnošću kao nosačem pre upotrebe. Dodatni aditivi kao što su sredstva za suspendovanje ili emulgovanje, ne-vodeni tečni nosači (uključujući jestiva ulja), prezervativi, i sredstva za davanje ukusa i boje mogu biti dodati tečnim preparatima. Parenteralni oblici doze mogu biti pripremljeni rastvaranjem jedinjanja pronalaska u odgovarajućem tečnom nosaču i rastvor sterilisan filterom pre punjenja i pečaćenja odgovarajućeg mehura ili ampule. Ovo je samo nekoliko primera pripremanja oblika doze od mnogih odgovarajućih postupaka dobro poznatih u nauci.
Primećeno je da kompozicije pronalaska nemaju svrhu samo da služe za upotrebu kod ljudi, već takođe i kod ostalih sisara. Skorašnji proboji u oblasti životinjske zdravstvene zaštite daju mandat da se uzme u obzir upotreba kompozicija pronalaska za tretman gojaznosti i kod domaćih životinja (n.pr., mačaka i pasa), i kod drugih domaćih životinja gde bolest ili poremećaj nije evidentan (n.pr., na hranu orijentisane životinje kao što su krave, pilići, riba, itd.). Stručnjaci iz ove oblasti nauke već imaju znanja radi iskorištavanja takvih kompozicija u takvim okruženjima.
Selektivni 5HT-2C receptor agonisti formule (I) u kompozicijama mogu biti pripremljeni za upotrebu različitim sintetičkim manipulacijama a svi oni su poznati stručnjaku iz ove oblasti nauke. Reprezentativna generalna sinteza je data napred u donjoj Šemi I Stručnjaci iz ove oblasti nauke će ceniti da veliki izbor jedinjenja selektivnog 5HT-2C receptor agonista opisanog u pronalasku može biti pripremljen prema Šemi I. Na primer, počevši od odgovarajuće supstituisanog 2-fenil etilamino jedinjenja A' koji ima bilo koji od širokog izbora supstituenata Rii R2, korespondirajući 7- i/ili 8-supstituisani 1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepin (jedinjenje H) može biti pripremljen. N-alkilovanje može biti postignuto putem, na primer, viška paraformaldehida (za metilovanje) ili aldehida višeg reda, praćeno redukcijom sa NaBH3CN prema generalnoj proceduri sintetičkih primera 8 i 10,infra.Dodatno tome, počevši sa odgovarajuće supstituisanim 1 -alkil-2-fenil etilamino jedinjenjam A' koje ima bilo koji od širokog izbora supstituenata Rii R2, korespondirajuće 7- i/ili 8-supstituisano 2,4-dialkil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/- benzazepin jedinjenje može biti pripremljeno.
U sintezi mnogih jedinjenja pronalaska, zaštitne grupe mogu biti neophodne da se zaštite raličita funkcionalnost ili funkcionalnosti tokom sinteze. Reprezentativne zaštitne grupe pogodne za veliki izbor sintetičkih transformacija su dati kod Greene and VVuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, 2d ed, John Wiley & Sons, New York, 1991, čije otkriće je ovde inkorporisano putem reference u celosti.
Pronalazak obezbeđuje postupak smanjenja unosa hrane kod sisara koji se sastoji od davanja navedenom sisaru farmaceutski efektivne količine kombinacije koja se sastoji od selektivnog 5HT-2C receptor agonista i količine fentermina, pri čemu su navedeni 5HT-2C receptor agonist i fentermin dati u količinama da pruže sinergističko dejstvo u smanjenju unosa hrane kod navedenog sisara. Na primer, pronalazak obezbeđuje postupak smanjenja unosa hrane kod sisara koji se sastoji od davanja navedenom sisaru farmaceutski efektivne količine kombinacije koja se sastoji od količine (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina i količine fentermina, pri čemu su navedeni (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepin i fentermin dati u količinama da pruže sinergističko dejstvo u smanjenju unosa hrane kod navedenog sisara. U jednoj realizaciji, količina selektivnog 5HT-2C receptor agonista, na primer, (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina, samog i/ili količina fentermina samog su terapeutski efektivne (odnosno prokazuju statistički značajno dejstvo) u smanjenju unosa hrane kod navedenog sisara i jedinjenja su data u količinama da se pruži sinergističko dejstvo u smanjenju unosa hrane kod navedenog sisara.
U jednoj realizaciji, količina selektivnog 5HT-2C receptor agonista, na primer, (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina, samog i/ili količina fentermina samog su terapeutski sub-efektivne u smanjenju unosa hrane kod navedenog sisara. Kako se to ovde koristi, "terapeutski sub-efektivno" znači da su 5HT-2C agonist i/ili fentermin dati u količinama koje nemaju statistički značajno dejstvo na mereni parametar. Na primer, količina selektivnog 5HT-2C receptor agonista, na primer, (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina, samog i količina fentermina samog mogu biti terapeutski neefektivne u smanjenju unosa hrane kod navedenog sisara. Pošto kombinacija selektivnog 5HT-2C receptor agonista i fentermina ima sinergističko dejstvo (videti, na primer, Sliku 2, Slke 3A i B, i Slike 4A i B), kobinaciona terapija može biti terapeutski efektivna dok je svako od jedinjanja odvojeno terapeutski sub-efektivno (što uključuje, na primer, kada su jedinjenje ili jedinjenja neefektivna). U postupku tretmana, upotrebljava se terapeutski efektivna doza kombinacije selektivnog 5HT-2C receptor agonista i fentermina.
Pronalazak takođe obezbeđuje postupak izazivanja zasićenosti kod sisara koji se sastoji od davanja navedenom sisaru farmaceutski efektivne količine kombinacije koja se sastoji od količine selektivnog 5HT-2C receptor agonista i količine fentermina, pri čemu su navedeni 5HT-2C receptor agonist i fentermin dati u količinama da se pruži sinergističko dejstvo u izazivanju zasićenosti kod navedenog sisara. Na primer, pronalazak obezbeđuje postupak izazivanja zasićenosti kod sisara koji se sastoji od davanja navedenom sisaru farmaceutski efektivne količine kombinacije koja se sastoji od količine (R)-8-hloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina i/ili količine fentermina, pri čemu su navedeni (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzazepin i fentermin dati u količinama koje pružaju sinergističko dejstvo u izazivanju zasićenosti kod navedenog sisara. U jednoj realizaciji, količina 5HT-2C receptor agonista, na primer, (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina, samog i/ili količina fentermina samog su terapeutski sub-efektivne ili neefektivne u izazivanju zasićenosti kod navedenog sisara.
Dodatno tome, pronalazak obezbeđuje postupak kontrolisanja dobijanja težine kod sisara koji se sastoji od davanja navedenom sisaru farmaceutski efektivne količine kombinacije koja se sastoji od količine selektivnog 5HT-2C receptor agonista i količine fentermina, pri čemu su navedeni 5HT-2C receptor agonist i fentermin dati u količinama da se pruži sinergističko dejstvo u kontrolisanju dobijanja težine kod navedenog sisara. Na primer, pronalazak obezbeđuje postupak kontrolisanja dobijanja težine kod sisara koji se sastoji od davanja navedenom sisaru farmaceutski efektivne količine kombinacije koja se sastoji od količine (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzazepina i/ili količine fentermina, pri čemu su navedeni (fi)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepin i fentermin dati u količinama koje pružaju sinergističko dejstvo u kontrolisanju dobijanja težine kod navedenog sisara. U jednoj realizaciji, količina 5HT-2C receptor agonista, na primer, (fi)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina, samog i/ili količina fentermina samog su terapeutski sub-efektivne ili neefektivne u kontrolisanju dobijanja težine kod navedenog sisara.
Pronalazak dalje obezbeđuje postupak profilakse ili tretmana gojaznosti, ili stanja povezanog sa njom, koji se sastoji od davanja pacijentu kome je neophodna takva profilaksa ili tretman terapeutski efektivne količine kombinacije koja se sastoji od količine 5HT-2C receptor agonista i količine fentermina, pri čemu su navedeni selektivni 5HT-2C receptor agonist i fentermin dati u količinama da pruže sinergističko dejstvo u smanjenju unosa hrane kod navedenog sisara. Na primer, pronalazak dalje obezbeđuje postupak profilakse ili tretmana gojaznosti, ili stanja vezanog za nju, koji se sastoji od davanja pacijentu kome je neophodna takva profilaksa ili tretman terapeutski efektivne količine kombinacije koja se sastoji od količine (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina i količine fentermina, pri čemu su navedeni (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepin i fentermin dati u količinama da se pruži sinergističko dejstvo u smanjenju unosa hrane kod navedenog sisara. U jednoj realizaciji, količina selektivnog 5HT-2C receptor agonista, na primer, (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina samog i/ili količina fentermina samog su terapeutski sub-efektivne ili neefektivne u smanjenju unosa hrane kod navedenog sisara. Stanja povezana sa gojaznošću uključuju, na primer, tip II dijabetis, aterosklerozu, visoki krvni pritisak, sindrom X i slično. U nekim realizacijama poremećaj je gojaznost. Pronalazak takođe obezbeđuje gore otkrivene postupke koji se dalje sastoje od koraka identifikovanja subjekta, pri čemu je navedenom subjektu neophodna profilaksa ili tretman gojaznosti, ili stanja povezanog sa njom, pir čemu se navedeni korak identifikovanja izvodi pre davanja navedenom subjektu navedene terapeutski efektivne količine navedenih jedinjenja.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska se odnosi na postupak tretmana gojaznosti, ili stanja povezanih sa njom, koji se sastoji od davanja subjektu koji pati od takvog stanja terapeutski efektivne količine kompozicije koja se sastoji od selektivnog 5HT-2C receptor agonista i fentermina, kako je to ovde opisano, pretpostavljeno u obliku farmaceutske kompozicije.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska se odnosi na kompoziciju koja se sastoji od selektivno 5HT-2C receptor agonista i fentermina za upotrebu u postupku tretmana ljudskog ili životinjskog tela putem terapije. Na primer, pronalazak obezbeđuje kompoziciju pronalaska za upotrebu u postupku tretmana 5HT2C poremećaja ljudskog ili životinjskog tela putem terapije. Pronalazak takođe obezbeđuje kompoziciju pronalaska za upotrebu u postupku profilakse ili tretmana gojaznosti sisara, za upotrebu u postupku smanjenja unosa hrane kod sisara, za upotrebu u postupku izazivanja zasićenosti kod sisara i/illi za upotrebu u postupku kontrolisanja dobijanja težine kod sisara.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska se odnosi na kompoziciju pronalaska za proizvodnju medikamenta za upotrebu u profilaksi ili tretmanu 5HT2C poremećaja ljudskog ili životinjskog tela terapijom. Na primer, jedan aspekt sadašnjeg pronalaska odnosi se na kompozicije koje se sastoje od 5HT-2C receptor agonista i fentermina za proizvodnju medikamenta za upotrebu u profilaksu ili tretmanu gojaznosti, ili stanja povezanog sa njom. U nekim realizacijam poremećaj je gojaznost. Dodatno tome, na primer, pronalazak obezbeđuje kompoziciju pronalaska za proizvodnju medikamenta za upotrebu u postupku smanjenja unosa hrane kod sisara, za proizvodnju medikamenta za upotrebu u postupku izazivanja zasićenosti kod sisara, i/ili za proizvodnju medikamenta za upotrebu u postupku kontrolisanja dobijanja težine kod sisara.
U nekim realizacijama, pronalazak obezbeđuje postupke ublažavanja simptoma bilo koje od bolesti stanja ili poremećaja koji su ovde pomenuti.
Kako će to biti prepoznato, koraci postupaka sadašnjeg pronalaska ne moraju se obavljati određeni broj puta ili u određenom redu. Dodatni predmeti, prednosti, i nove karakteristike ovog pronalaska će postati očigledni stručnjacima iz ove oblasti nauke nakon ispitivanja sledećih njegovih primera, koji imaju nameru da budu samo ilustrativni a ne limitirajući.
Primeri
Sintetički primeri
Primer 1: (R,S) 8-Bromo-7-metoksi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1f/-3-
benzazepin
N- Trifluoroacetil- 3- metoksifenetilamin
Rastvor 3-metoksifenentilamina (10,0 g, 64,0 mmol) u dohlorometanu (150 mL), se ohladi do 0°C, i tretira sa piridinom (6,5 mL, 83,5 mmol) praćeno sa dodavanjem ukapanjem trifluorosirćetnog anhidrida (17,9 g, 83,5 mmol) i rezultirajuća smeša se meša 3 sata dok se zagreva do 20°C. Smeša proizvod se razblaži sa EtOAc (500 mL), opere sekvencijalno sa 10% vodenim HCI (100 mL), vodom (100 mL), slanim rastvorom (100 mL), osuši sa Na2S04i koncentriše da se dobije 15,8 g ulja žute boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,26 (dd, J=8,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,30 (bs, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,62 (dd, J=7,7Hz, 2H), 2,86 (dd, J=7,7 Hz, 2H). MS izračunata za CnH^NOs+H: 248, primećeno: 248.
N- Trifluoroacetil- 2- jodo- 5- metoksifenentilamin
Rastvor N-trifluoroacetil-3-metoksifenentilmaino (15,8 g, 64mmol) u metanolu (325 mL) se ohladi do -78°C, i i tretira sa CaC03(14,7 g, 145 mmol), praćeno rastvorom JCI (29g, 181 mmol) u metanolu (40 mL). Reakciji se dopušta da se zagreje do 20°C dok se meša preko noći i onda se filtrira, koncentriše, rastvori u EtOAc (200 mL), opere dva puta sa 5% vodenim natrijum bisulfitom (100 mL), jedanput sa slanim rastvorom (100 mL), osuši sa Na2S04i koncentriše da se dobije 23,8 g belog čvrstog praška.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,68 (d, J=9 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,57 (d, J=9 Hz, 1H), 6,42 (bs, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,61 (dd, J=7,7 Hz, 2H), 2,99 (dd, J=7,7 Hz, 2H). MS izračunata za CnHnF^NOs+H: 374, primećeno: 374.
N- AHI, N- trifluoroacetil- 3- jodo- 5- metoksifenentilamin
Rastvor N-trifluoroacetil-3-jodo-5-metoksifenentilamina (23,8 g, 63,8 mmol) u toluenu (425 mL) se sekvencijalno tretira sa K2C03(12,4 g, 89,8 mmol), KOH (11,6 g, 207 mmol), n-Bu4NBr (2,2 g, 6,9 mmol) i alkil bromidom (10,7 g, 89,8 mmol). Smeša se meša na 80 °C tokom 3,5 sata, ohladi do 20 °C, zakiseli sa 10% vodenom HCI, odvoji i vodena faza se ekstrakuje sa etrom (500 mL). Kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom (200 mL), osuše sa Na2S04i koncentrišu da se dobije 20,5 g ulja mrke boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3), smeša rotamera d 7,76 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 5,9-5,6 (bm, 1H), 5,27 (m, 2H), 4,11 (d, J=6Hz, 0,5 H), 3,85 (d, J=6 Hz, 0,5H), 3,77 (m, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,00 (m, 2H). MS izračunata za C14H15F3JN02+H: 414, primećeno: 414.
N- Trifluoroacetil- 7- metoksi- 1- metilen- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin
Rastvor N-alil, N-trifluoroacetil-2-jodo-5-metoksifenentilamina (20,5 g, 50 mmol) u dimetilformamidu (250 mL) se tretira sa KOAc (14,6 g, 149 mmol), n-Bu4NBr (16,0 g, 50 mmol), PPh3(1,3 g, 5,0 mmol), Pd(OAc)2(0,56 g, 2,5 mmol) i meša se preko noći na 90 °C. Proizvod smeša se ohladi do 20 °C, filtrira, razblaži sa vodom (500 mL) i ekstrakuje sa etrom (3 x 500 mL). Kombinovane organske faze se operu sa vodom (100 mL), slanim rastvorom (100 mL), osuše sa Na2S04i koncentrišu. Fleš hromatografija (10% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 6,6 g ulja žute boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,26 (d, J=8 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,34-5,19 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,00 (m, 2H). MS izračunata za C14H14F3N02+H: 285, primećeno 285.
N- Trifluoroacetil- 7- metoksi- 1 - metil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-7-metoksi-1 -metilen-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (6,6 g, 23,2 mmol) u etanolu (100 mL), se tretira sa 10% Pd/C (0,75 g, 2,3 mmol) i meša se preko noći pod atmosferom vodonika. Proizvod smeša se filtrira kroz jastučić celita i silike i rastvarač se uklanja da se dobije 6,27 g belog čvrstog oblika.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3, smeša rotamera) 8 7,10 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 4,1-3,8 (bm, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,5 (m, 1,5H), 3,4 (m, 0,5H), 3,2-2,9 (bm, 4H), 1,32 (m, 3H). MS izračunata za C14H16F3N02+H: 288, primećeno: 288.
N- Trifluoroacetil- 8- bromo- 7- metoksi- 1- metil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1H- 3-
benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-7-metoksi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina (1,25 g 4,35 mmol) u acetonitrilu (40 mL) se tretira sa N-bromosukcinimidom (0,852 g, 4,79 mmol) i meša preko noći na 20°C. Proizvod smeša se razblaži sa EtOAc (200 mL), opere sa zasićenim vodenim natrijum bisulfitom (100 mL) i slanim rastvorom (100 mL), osuši sa Na2S04i koncentriše. Fleš hromatografija (15% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 1,55 g bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3, smeša rotamera) 5 7,34 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (m, 1H), 3,55 (m, 1,3H), 3,37 (m, 0.7H), 3,2-2,9 (bm, 4H), 1,30 (m, 3H). MS izračunata za C14H15BrF3N02+H: 366, primećeno: 366.
8- Bromo- 7- metoksi- 1 - metil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-8-bromo-7-metoksi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benazepina (0,95 g, 2,59 mmol) u metanolu (20 mL) se tretira sa 15% vodenim NaOH (25 mL), i meša preko noći na 20°C. Proizvod smeša se razblaži sa vodom (100 mL), ekstrakuje dva puta sa EtOAc (100 mL), kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom (100 mL), osuše sa Na2S04i koncentrišu da se dobije 0,687 g bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,92 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,1-2,9 (m, 6H), 2,75 (m, 1H), 2,60 (bs, 1H), 1,31 (d, J=7 Hz, 3H). MS izračunata za C12H16BrNO+H: 270, primećeno: 270.
Primer 2: (R,S) 8-Hloro-7-metoksi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin
N- Trifluoroacetil- 8- hloro- 7- metoksi- 1 - metil- 2, 3, 4, 5- 1 H- 3- benzazepin
RastvorN-trifluoroacetil-7-metoksi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- 3-benzazepina (0,900 g, 2,67 mmol) u acetonitrilu (30 mL) se tretira sa N-hlorosukcinimidom (0,357 g, 2,67 mmol) i meša preko noći na 70°C. Proizvod smeša se razblaži sa vodom (100 mL), ekstrakuje dva puta sa EtOAc (100 mL), kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom (100 mL), osuše sa Na2S04i koncentrišu. Fleš hromatografija 820% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 0,399 g bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3, smeša rotamera) 8 7,17 (s, 1H), 6,68 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,6-3,3 (m, 2H), 3,2-2,9 (m, 4H), 1,34 (m, 3H). MS izračunata za C14H15CIF3N02+H: 322, primećeno: 322.
8- Hloro- 7- metoksi- 1 - metil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-8-hloro-7-metoksi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benazepina (0,399 g, 1,24 mmol) u metanolu (20 mL) se tretira sa 15% vodenim NaOH (20 mL) i meša preko noći na 20°C. Proizvod smeša se razblaži sa vodom (100 mL), ekstrakuje dva puta sa EtOAc (100 mL), kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom (100 mL), osuše sa Na2S04i koncentrišu da se dobije 0,306 g žutog čvrstog oblika.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,05 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,0-2,8 (m, 6H), 2,62 (m, 1H), 2,16 (bs, 1H), 1,24 (d, J=7 Hz, 3H). MS izračunata za C12H16CINO+H: 226, primećeno: 226.
Primer 3: (R,S) 8-jodo-7-metoksi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin
N- Trifluoroacetil- 8- jodo- 7- metoksi- 1 - metil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1H- 3-
benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-7-metoksi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (1,50 g, 5,22 mmol) u metanolu (70 mL) se tretira sa CaC03(1,06 g, 10,44 mmol) praćeno rastvorom JCI (1,70 g, 10,44 mmol) u metanolu (10 mL), i meša se preko noći na 20°C. Proizvod smeša se filtrira, koncentriše, rastvori u EtOAc (200 mL), ekstrakuje dva puta sa 5% vodenim natrijum bisulfitom (100 mL), jedanput opere sa slanim rastvorom (100 mL), osuši sa Na2S04i koncentriše. Fleš hromatografija (15% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 1,54 g belog čvrstog oblika.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3, smeša rotamera) 6 7,55 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,60-3,30 (m, 2H), 3,20-2,80 (m, 4H), 1,30 (m, 3H). MS izračunata za C14H15F3JN02+H: 414, primećeno: 414.
8- jodo- 7- metoksi- 1- metil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1' H- 3- benzazepin
Rastvor N-trifIuoroacetil-8-jodo-7-metoksi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,600 g, 1,45 mmol) u metanolu (20 mL) se tretira sa 15% vodenim NaOH (20 mL), i meša tokom 3 sata na 50°C. Proizvod smeša se razblaži sa vodom (100 mL), ekstrakuje dva puta sa EtOAc (100 mL), kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom (100 mL), osuše sa Na2S04i koncentrišu da se dobije 0,425 g žutog čvrstog oblika.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,52 (s, 1H), 6,57 (1, H), 3,86 (s, 3H), 3,12-3,06 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,43 (bs, 1H), 1,33 (d, J=8 Hz, 3H). MS izračunata za C12H16JNO+H: 318, primećeno: 318.
Primer 4: (R,S) 8-Bromo-7-hidroksi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1r/-3-benzazepin
N- Trifluoroacetil- 8- bromo- 7- hidroksi- 1- metil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1H- 3-
benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-8-bromo-7-metoksi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (1,50 g, 4,10 mmol) u dihlorometanu (80 mL) se tretrira ukapanjem sa BBr3(9,4 mL 1,0M rastvora CH2CI2, 9,4 mmol), i smeša se meša preko noći tokom zagrevanja do 20°C. Višak BBr3se priguši dodatnim ukapanjem vode, smeša se razblaži sa etrom (200 mL), opere sa Na2C03(100 mL) i slanim rastvorom (100 mL), osuši sa Na2S04i koncentriše. Fleš hromatografija (15% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 1,25 g belog čvrste pene.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3, smeša rotamera) 8 7,25 (s, 1H), 6,79 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,7-3,3 (m, 2H), 3,2-2,8 (m, 4H), 1,32 (m, 3H).
8- Bromo- 7- hidroksi- 1 - metil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-8-bromo-7-hidroksi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,655 g, 1,89 mmol) u metanolu (20 mL) se tretira sa 15% vodenim NaOH (20 mL) i meša preko noći na 20°C. Proizvod smeša se razblaži sa vodom (100 mL), ekstrakuje dva puta sa EtOAc (100 mL), kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom (100 mL), osuše sa Na2S04i koncentrišu da se dobije 0,460 g bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,11 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,73 (m, 5H), 2,55 (m, 1H), 1,19 (d, J=7 Hz, 3H). MS izračunata za CnH14BrNO+H: 256, primećeno: 256.
Primer 5: (R,S) 7-Aliloksi-8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin
N- Trifluoroacetil- 7- aliloksi- 8- bromo- 1- metil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1H- 3-
benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-8-bromo-7-hidroksi-1-metil-2,3,4>5-tetrahidro-1/-/- 3-benzazepina (0,150 g, 0,426 mmol) u dihlorometanu (5 mL) se tretira sa alil bromidom (0,155 g, 1,28 mmol) i DBU (0,195 g, 1,28 mmolo) i onda meša 2 sata na 20°C. Proizvod smeša se razblaži sa EtOAc (50 mL), opere sa 5% vodenom HCI (20 mL), slanim rastvorom (20 mL), osuši sa Na2S04 i koncentriše. Fleš hromatografija (15% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 0,149 g bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3, smeša rotamera) 8 7,34 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,04 (m, 1H), 5,47 (d, J=17 Hz, 1H), 5,30 (d, J=9 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,6-3,3 (m, 3H), 3,2-2,8 (m, 4H), 1,31 (m, 3H). MS izračunata za C16H17BrF3N02+H: 392, primećeno 392.
7- Aliloksi- 8- brom- 1 - metil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-7-aliloksi-8-bromo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (1,18 g, 3,00 mmol) u metanolu (35 mL) se tretira sa 15% vodenim NaOH (35 mL9 i meša preko noći na 20°C. Proizvod smeša se razblaži sa vodom (200 mL), ekstrakuje dva puta sa EtOAc (200 mL), kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom (100 mL), osuše sa Na2S04i koncentrišu da se dobije 0,880 g bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,29 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,04 (m, 1H), 5,47 (d, J=17 Hz, 1H), 5,29 (d, J=11Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,01 (m, 3H), 2,89 (m, 3H), 2,75 (m, 1H), 1,31 (d, J=7 Hz, 3H). MS izračunata za C14H18BrN0+H: 296, primećeno: 296.
Primer 6: (RS) 7-Benziloksi-8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin
N- Trifluoroacetil- 7- benziloksi- 8- bromo- 1 - metil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1H- 3-
benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-8-bromo-7-hidroksi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1tf-3-benzazepina (0,075 g, 0,213 mmol) u dihlorometanu (5 mL) se tretira sa benzil bromidom (0,072 g, 0,64 mmol), DBU (0,100 g, 0,64 mmol) i meša 2 sata na 20°C. Proizvod smeša se razblaži sa EtOAc (50 mL), opere sa 5% vodenom HCI (20 mL), slanim rastvorom (20 mL), osuši sa Na2S04i koncentriše. Fleš hromatografija (15% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 0,081 g, bistrog ulja. MS izračunata za C2oH19BrF3N02+H:442, primećeno: 442.
7- Benziloksi- 8- brom- 1- metil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-7-benziloksi-8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (0,81 g, 1,83 mmol) u metanolu (20 mL) se tretira sa 15% vodenim NaOH (20 mL), i meša preko noći na 20°C. Proizvod smeša se razblaži sa vodom (200 mL), ekstrakuje dva puta sa EtOAc (200 mL), kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom (100 mL), osuše sa Na2S04i koncentrišu da se dobije 0,412 g bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,38 (d, J=8 Hz, 2H), 7,30 (dd, J=7,8 Hz, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 2,94 (m, 3H), 2,81 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,30 (bs, 1H), 1,24 (d, J=7 Hz, 3H). MS izračunata za C18H20BrNO+H: 346, primećeno: 346.
Primer 7: (R,S) 8-Bromo-7-etoksi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1r<y->3-benzazepin
N- Trifluoroacetil- 8- bromo- etoksi- 1- metil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1H- 3-
benzazepin
RastvorN-trifluoroacetil-8-bromo-7-hidroksi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina (0,015 g, 0,043 mmol) u dihlorometanu (1 mL) se tretira sa etil jodidom (0,016 g, 0,102 mmol), DBU (0,016 g, 0,102 mmol) i meša 2 sata na 20°C. Proizvod smeša se razblaži sa EtOAc (10 mL), opere sa 5% vodenom HCI (5 mL), slanim rastvorom (5 mL), osuši sa Na2S04i koncentriše. Fleš hromatografija (15% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 0,010 g bistrog ulja.
5- Bromo- 7- etoksi- 1 - metil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-8-bromo-7-etoksi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,010 g, 0,026 mmol) u metanolu (1 mL) se tretira sa 15% vodenim NaOH (1 mL) i meša preko noći na 20°C. Proizvod smeša se razblaži sa vodom (3 mL), ekstrakuje dva puta sa EtOAc (5 mL), kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom (3 mL), osuše sa Na2S04i koncentrišu da se dobije 0,007 g bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,29 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,07 (q, J=6 Hz, 2H), 3,03 (m, 3H), 2,91 (m, 3H), 2,73 (m, 1H), 2,26 (bs, 1H), 1,46 (t, J=6 Hz, 3H), 1,32 (d, J=7 Hz, 3H). MS izračunata za C15H17BrF3N02+H: 380, primećeno: 380.
Primer 8: (R,S) 8-Bromo-7-izopropoksi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin
N- Trifluoroacetil- 8- bromo- 7- izopropoksi- 1 - metil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1H- 3-
benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-S-bromo-T-hidroksi-l-metil-Ž.S^.S-tetrahidro-IH-3-benzazepina (0,035 g, 0,099 mmol) u dihlorometanu (1 mL) se tretira sa izopropil bromodom (0,037 g, 0,297 mmol), DBU (0,048 g, 0,205 mmol) i meša 2 sata na 20°C. Proizvod smeša se razblaži sa EtOAc (10 mL), opere sa 5% vodenom HCI (5 mL), slanim rastvorom (5 mL), osuši sa Na2S04i koncentriše. Fleš hromatografija (15% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 0,014 g bistrog ulja. MS izračunata za C16HigBrF3N02+H: 394, primećeno: 394.
8- Bromo- 7- izopropoksi- 1- metil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1H- 3- benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-8-bromo-7-izopropoksi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina (0,014 g, 0,035 mmol) u metanolu (1 mL) se tretira sa 15% vodenim NaOH (1 mL), i meša preko noći na 20°C. Proizvod smeša se razblaži sa vodom (3 mL), ekstrakuje dva puta sa EtOAc (5 mL), kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom (3 mL), osuše sa Na2S04i koncentrišu da se dobije 0,008 g bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,24 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,48 (m, 1H), 2,98 (m, 3H), 2,87 (m, 3H), 1,36 (m, 6H), 1,30 (d, J=7 Hz, 3H). MS izračunata za C14H20BrNO+H: 298, primećeno: 298.
Primer 9: (R,S) N-Metil-8-bromo-7-metoksi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin
Rastvor 8-Bromo-7-metoksi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (6 mg, 0,22 mmol) u metanolu (1 mL) se tretira sa viškom paraformaldehida, 1.0M HCI u etru (0,004 mL, 0,004 mmol), NaBH3CN (1,0 mg, 0,013 mmol) i meša preko noći na 20°C. Proizvod smeša se razblaži sa 5% vodenim NaOH (5 mL), ekstrakuje tri puta sa CH2CI2(5 mL, svaki put), kombinovane organske faze se osuše sa Na2S04i koncentrišu. Fleš hromatografija (10% MeOH u CH2CI2, silika) rezultira u 5 mg bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,31 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,26 (bm, 2H), 3,01 (bs, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,45-2,25 (m, 2H), 1,36 (d, J=7 Hz, 3H). MS izračunata za C13Hi8BrNO+H: 284, primećeno: 284.
Primer 10: (R,S) N-Propil-8-bromo-7-metoksi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin
Rastvor 8-bromo-7-metoksi-1-metil-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (6 mg, 0,022 mmol) u metanolu (1 mL) se tretira sa propionaldehidom (5,0 g, 0,067 mmol), 1,0M HCI u etru (0,004 mL, 0,004 mmol), NaBH3CN (1,0 mg, 0,013 mmol), i meša preko noći na 20°C. Proizvod smeša se razblaži sa 5% vodenim NaOH (5 mL), ekstrakuje tri puta sa CH2CI2(5 mL, svaki put), kombinovane organske faze se osuše sa Na2S04i koncentrišu. Fleš hromatografija (10% MeOH u CH2CI2, silika) rezultira u 4 mg bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,33 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,78 (bm, 2H), 2,63 (bm, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,38 (d, J=7 Hz, 3H), 0,96 (t, J=7 Hz, 3H). MS izračunata za C15H22BrNO+H: 312, primećeno: 312.
Primer 11: (R,S) 7-Hidroksi-8-jodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-
benzazepin
N- Trifluoroacetil- 1- hidroksi- 8- jodo- 1- metil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1H^
benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-8-jodo-7-metoksi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (80 mg, 0,19 mmol) u dihlorometanu (3 mL) se tretira sa BBr3(0,40 mL 1,0M rastvora u CH2CI2, 0,40 mmol) i meša preko noći na 20°C. Višak BBr3se priguši sa vodom i proizvod smeša se razblaži sa etrom (20 mL), opere sa Na2C03(10 mL) i slanim rastvorom (10 mL), osuši sa Na2S04i koncentriše. Fleš hromatografija (15% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 74 mg belog čvrstog oblika. MS izračunata za Ci3H13F3JN02+H: 400, primećeno: 400.
7- Hidroksi- 8- jodo- 1 - metil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-7-hidroksi-8-jodo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1f/-3-benzazepina (25 mg, 0,063 mmol) u metanolu (2 mL) se tretira sa 15% vodenim NaOH (2 mL) i meša preko noći na 20°C. Proizvod smeša se razblaži sa vodom (5 mL), ekstrakuje dva puta sa EtOAc (5 mL), kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom (5 mL) osuše sa Na2S04i koncentrišu da se dobije 13 mg belog čvrstog oblika.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,46 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,16 (m, 3H), 2,94 (m, 3H), 2,81 (m, 1H), 1,35 (d, J=7 Hz, 3H). MS izračunata za CnH14JNO+H: 304, primećeno: 304.
Primer 12: (R,S) 7-Aliloksi-8-jodo-1-metil-2,3I4,5-tetrahidro-1H-3-
benzazepin
N- Trifluoroacetal- 7- aliloksi- 8- jodo- 1- meW- 2, 3, 4, 5- tetrah
benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-7-hidroksi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina (30 mg, 0,075 mmol) u dihlorometanu (2 mL) se tretira sa alil bromidom (18 mg, 0,15 mmmol), DBU (23 mg, 0,15 mmol) i meša se 2 sata na 20°C. Proizvod smeša se razblaži sa EtOAc (10 mL), opere sa 5% vodenom HCI (5 mL), slanim rastvorom (5 mL), osuši sa Na2S04i koncentriše. Fleš hromatografija (15% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 23 mg bistrog ulja. MS izračunata za C16H17F3JN02+H: 440, primećeno: 440.
7- Aliloksi- 8- jodo- 1- metil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-7-aliloksi-8-jodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (23 mg, 0,058 mmol) u metanolu (2 mL) se tretira sa 15% vodenim NaOH (2 mL) i meša preko noći na 20°C. Proizvod smeša se razblaži sa vodom (5 mL), ekstrakuje dva puta EtOAc (5 mL), kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom (5 mL), osuše sa Na2S04i koncentrišu da se dobije 18 mg belog čvrstog oblika. MS izračunata za C14H18JNO+H: 344, primećeno: 344.
Primer 13: (R,S) 3,5-Dimetil-6J3,9-tetrahidro-5H-1-oksa-7-aza-cikloheptainden
N- trifluoroacetil- 3, 5- dimetil- 6, 7, 8, 9- tetrahidro- 5H- 1- oksa- 7- aza-
cikloheptainden
Rastvor N-trifluoroacetil-7-aliloksi-8-jodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1A<y->3-benzazepina (158 mg, 0,360 mmol) u dimetilformamidu (4 mL) se tretira sa KOAc (106 mg, 1,08 mmol), n-Bu4NBr (116 mg, 0,360 mmol), PPh3(13 mg, 0,036 mmol), Pd(OAc)2(4 mg, 0,018 mmol) i meša se preko noći na 100°C. Proizvod smeša se filtrira, doda se voda (10 mL) i onda se dva puta ekstrakuje sa EtOAc (10 mL). Kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom (10 mL), osuše sa Na2S04i koncentrišu. Fleš hromatografija (5% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 15 mg bistrog ulja. MS izračunata za C16H16F3N02+H: 312, primećeno: 312.
3,5-Dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-1-oksa-7-aza-cikloheptainden
Rastvor N-trifluoroacetil-3,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-1-oksa-7-aza-cikloheptaindena (15 mg, 0,048 mmol) u metanolu (2 mL) se tretira sa 15% vodenim NaOH (2 mL) i meša preko noći na 20°C. Proizvod smeša se razblaži sa vodom (5 mL), ekstrakuje dva puta sa EtOAc (5 mL), kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom (5 mL), osuše sa Na2S04i koncentrišu da se dobije 10 mg belog čvrstog oblika.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,25 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,97 (m, 4H), 2,85 (m, 1H), 2,64 (bm, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,34 (d, J=8 Hz, 3H). MS izračunata za C14H17NO+H: 216, primećeno: 216.
Primer 14: (R,S) 7-Aliloksi-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrariidro-1ry-3-
benzazepin
N- Trifluoroacetil- 8- hloro- 7- hidroksi- 1 - metil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1H- 3-
benzazepin
RastvorN-trifluoroacetil-8-hloro-7-metoksi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- 3-benzazepina (48 mg, 0,15 mmol) u dihlorometanu (2 mL) se tretira sa BBr3(0,30 mL 1,0M rastvora u CH2CI2, 0,30 mmol) i meša se preko noći na 20°C. Višak BBr3se priguši sa vodom i rezultirajuća smeša se razblaži sa etrom (20 mL), opere sa Na2C03(10 mL) i slanim rastvorom (10 mL), osuši sa Na2S04i koncentriše. Fleš hromatografija (15% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 24 mg belog čvrstog oblika. MS izračunata za C13H13CIF3N02+H: 308, primećeno: 308.
N- Trifluoroacetil- 7- aliloksi- 8- hloro- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1H- 3- benzaze
Rastvor N-trifluoroacetil-8-hloro-7-hidroksi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (24 mg, 0,078 mmol) u dihlorometanu (2 mL) se tretira sa alil bromidom (18 mg, 0,15 mmol), DBU (23 mg, 0,15 mmol) i meša se 2 sata na 20°C. Proizvod smeša se razblaži sa EtOAc (10 mL), opere sa 5% vodenom HCI (5 mL), slanim rastvorom (5 mL), osuši sa Na2S04i koncentriše. Fleš hromatografija (15% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 23 mg belog čvrstog oblika. MS izračunata za C16H17JF3N02+H: 348, primećeno: 348.
7- Aliloksi- 8- hloro- 1 - metil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-7-aliloksi-8-hloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (23 mg, 0,066 mmol) u metanolu (2 mL) se tretira sa 15% vodenim NaOH (2 mL) i meša preko noći na 20°C. Proizvod smeša se razblaži sa vodom (5 mL), ekstrakuje dva puta sa EtOAc (5 mL), kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom (5 mL), osuše sa Na2S04i koncentrišu da se dobije 19 mg belog čvrstog oblika.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,12 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,03 (m, 1H), 5,43 (d, J=17 Hz, 1H), 5,24 (d, J=10 Hz, 1H), 4,57 (d, J=5Hz, 2H), 3,1-2,9 (m, 5H), 2,81 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 1,30 (d, J=7Hz, 3H).
Primer 15: (R,S) 7-Metoksi-1-metil-8-(2-tienil)-2,3,4,5-tetrahidro-1r<y->3-
benzazepin
N- Trifluoroacetil- 7- metoksi- 1 - metil- 8-( 2- tienil)- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1H- 3-
benzazepin
Rastvor N-trifluorometilacetil-8-bromo-7-metoksi-1-metil-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (51 mg, 0,14 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) se tretira sa tiofen-2-boronskom kiselinom (36 mg, 0,28 mmol), K2C03(58 mg, 0,42 mmol), vodom (0,1 mL), Pd(PPh3)4(16 mg, 0,014 mmol) i meša se preko noći na 100°C. Proizvod smeša se razblaži sa EtOAc, filtrira, absorbuje na siliki i prečisti fleš hromatografijom (10% EtOAc u heksanu, silika) rezultirajući u 28 mg žutog čvrstog oblika. MS izračunata za Ci8Hi8F3N02S+H: 370, primećeno: 370.
7~ Metoksi- 1- metil- 8-( 2- tienil)- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-T-metoksi-l-metil-S^Ž-tieniO^.S^.S-tetrahidro-1tf-3-benzazepina (28 mg, 0,076 mmol) u metanolu (2 mL) se tretira sa 15% vodenim NaOH (2 mL), i meša 0,5 sati na 50°C. Proizvod smeša se razblaži sa vodom (5 mL), ekstrakuje dva puta sa EtOAc (5 mL), kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom (5 mL), osuše sa Na2S04i koncentrišu da se dobije 18 mg ulja žute boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7,45 (d, J=4Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,27 (d, J=6Hz, 1H), 7,07 (dd, J=4,6 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,1-2,9 (m, 6H), 2,80 (m, 1H), 2,22 (bs, 1H), 1,38 (d, J=7 Hz, 3H). MS izračunata za C16H19NOS+H: 274, primećeno: 274.
Primer 16: (R,S) 8-Cijano-7-metoksi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin
N- Trifluoroacetil- 8- cijano- 7- metoksi- 1- metil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3-
benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-8-bromo-7-metoksi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/- 3-benzazepina (18 mg, 0,05 mmol) u dimetilformamidu (1 mL) se tretira sa
CuCN (20 mg, 0,24 mmol) i smeša se tretira mikrotalasima na 200°C tokom 5 sati. Proizvod smeša se razblaži sa vodom (5 mL), ekstrakuje dva puta sa EtOAc (5 mL), kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom (5 mL), osuše sa Na2S04i koncentrišu. Fleš hromatografija (35% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 10 mg bistrog ulja. MS izračunata za C15H15F3N202+H: 313, primećeno: 313.
8- Cijano- 7- metoksi- 1 - metil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-8-cijano-7-metoksi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (10 mg, 0,032 mmol) u metanolu (2 mL) se tretira sa 15% vođinim NaOH (2 mL), i meša 1 sat na 50°C. Proizvod smeša se razblaži sa vodom (5 mL), ekstrakuje dva puta sa EtOAc (5 mL), kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom (5 mL9, osuše sa Na2S04i koncentrišu da se dobije 6,0 mg belog čvrstog oblika.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,33 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,18-2,97 (m, 5H), 2,80 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,33 (d, J=8Hz, 3H). MS izračunata za Ci3H16N20<+>H: 217, primećeno: 217.
Primer17:(R,S) 8-bromo-1-ciklopropil-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1W-3-benzazepin
N- Trifluoroacetil- 1- ciklopropii- 7- metoksi- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3-
benzazepin
Rastvor dietil cinka (1 mL, IM u heksanima) i dohlorometana (1 mL) na 0°C se tretira sa trifluorosirćetnom kiselinom u dihlorometanu (0,5 mL) i smeša se meša 15 minuta. Dijodometan (0,280 g, 1,0 mmol) u dihlorometanu (0,5 mL) se onda doda i meša se 15 minuta. N-Trifluoroacetil-7-metoksi-1-metilen-2,3,4,5-tetrahidro-1AV-3-benzazepin
(0,075 g, 0,26 mmol) u dihlorometanu (1 mL) se doda i meša se 30 minuta na 0°C a onda 2 sata na 20°C. Proizvod smeša se priguši sa vodenim zasićenim NH4CI (5 mL), ekstrakuje dva puta sa CH2CI2(20 mL), opere sa zasićenim vodenim NaHC03(10 mL), opere sa H20 (10 mL) i koncentriše. Fleš hromatografija (7% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 0,050 g belog čvrstog oblika. MS izračunata za C15H16F3N02+H: 300, primećeno: 300.
N- Trifluoroacetil- 8- bromo- 1- ciklopropil- 7- metoksi- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1H- 3-
benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-1-ciklopropil-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,025 g, 0,08 mmol) u acetonitrilu (1 mL) se tretira sa N-bromosukcinimidom (0,032 g, 0,18 mmol) i meša se 2 sata na 50°C. Proizvod smeša se koncentriše i onda prečisti fleš hromatografijom (10% EtOAc u heksanima, silik) rezultirajući u 0,014 g belog čvrstog oblika. MS izračunata za C15H15BrF3N02+H: 378, primećeno: 378.
8- bromo- 1 - ciklopropil- 7- metoksi- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 - H- 3- benzazepin
Rastvoro N-trifluoroacetil-8-bromo-1-ciklopropil-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,014 g, 0,037 mmol) u metanolu (1 mL) se tretira sa 15% vodenim NaOH (1 mL), i meša 2 sata na 50°C. Proizvod smeša se razblaži sa slanim rastvorom (10 mL), ekstrakuje dva puta sa EtOAc (10 mL), osuši sa MgS04i koncentriše da se dobije 0,008 g bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,26 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,67 (s, 2H), 0,91 (m, 2H), 0,85 (m, 2H). MS izračunata za C13H16BrNO+H: 282, primećeno: 282.
Primer 18: (R,S) 8-bromo-1-hidroksimetil-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin
N- Trifluoroacetil- 1- hidroksimetil- 7- metoksi- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1H- 3-
benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-7-metoksi-1 -metilen-2,3,4,5-tetrahidro-1 tf-3-benzazepina (0,100 g, 0,35 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) se tretira sa BH3-THF kompleksom (0,36 mL, 1M u THF), i meša se 30 minuta na 20°C. Sekvencijalno se dodaju voda (0,5 mL9, zasićeni vodeni NaHC03
(0,5 mL), i 30% H202(0,2 mL) i onda se reakcija meša 30 minuta na 20°C. Proizvod smeša se razblaži sa EtOAc (10 mL), opere sa slanim rastvorom (10 mL), i koncentriše. Fleš hromatografija (33% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 0,035 g bistrog ulja. MS izračunata za C14H16F3N03<+>H: 304, primećeno: 304.
N- Trifluoroacetil- 8- bromo- 1 - hidroksimetil- 7- metoksi- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1H-3- benzazepin
Rastvor N-trifluorometilacetil-1-hidroksimetil-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina (0,035 g, 0,12 mmol) u acetonitrilu (1 mL) se tretira sa N-bromosukcinimidom (0,025 g, 0,14 mmol) i meša 30 minuta na 20°C. Proizvod smeša se koncentriše i onda se prečisti fleš hromatografijom (33% EtOAc u heksanu, silika) rezultirajući u 0,019 g bistrog ulja. MS izračunata za Ci4H15BrF3N03+H: 382, primećeno: 382.
8- bromo- 1- hidroksimetil- 7- metoksi- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-8-bromo-1-hidroksimetil-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,009 g, 0,024 mmol) u metanolu (1 mL) se tretira sa 15% vodenim NaOH (1 mL), imeša 1 sat na 50°C. Proizvod smeša se razblaži sa slanim rastvorom (5 mL), ekstrakuje dva puta sa EtOAc (5 mL), osuši sa MgS04i koncentriše da se dobije 0,006 g bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,28 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,0-2,8 (m, 7H). MS izračunata za C12H16BrN02+H: 286, primećeno: 286.
Primer 19: (R,S) 8-Bromo-1-etil-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-
benzazepin
N- Butilen, N- trifluoroacetil- 2- jodo- 5- metoksifenetilamin
Rastvor N-trifluoroacetil-2-jodo-5-metoksifenetilamina (6,68 g, 17,9 mmol) u toluenu (100 mL) se tretira sa K2C03(3,22 g, 23,3 mmol), KOH (3,01 g, 53,7 mmol), n-Bu4NBr (0,580 g, 1,80 mmol) i butilenbromidom (3,15 g, 23,3 mmol). Smeša se meša na 75 °C tokom 16 sati, ohladi do 20 °C, razblaži sa Et20 (500 mL), opere sa 10% vodenom HCI (500 mL) i koncentriše. Fleš hromatografija (10% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 5,22 g bistrog ulja. MS izračunata za C15H17F3JN02+H: 428, primećeno: 428.
N- Trifluoroacetil- 1 - etilen- 7- metoksi- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin
Rastvor N-butilen, N-trifluoroacetil-2-jodo-5-metoksifenetilamina (5,20 g, 12,2 mmol) u dimetilformamidu (80 mL) se tretira KOAc 83,59 g, 36,6 mmol), n-Bu4NBr (3,93 g, 12,2 mmol), PPh3(0,320 g, 1,22 mmol), Pd(OAc)2(0,137 g, 0,61 mmol) i meša se preko noći na 90°C. Proizvod smeša se ohladi do 20°C, razblaži sa vodom (200 mL), ekstrakuje dva puta sa etrom (500 mL), kombinovane organske faze se operu dva puta sa slanim rastvorom (200 mL), i koncentrišu. Fleš hromatografija (10% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 2,29 g bistrog ulja, koje sadrži smešu olefinskih izomera. MS izračunata za C15H16F3N02+H: 300, primećeno: 300.
N- Trifluoroacetil- 1- etil- 7- metoksi- 2, 3, 4, 5- tetrahidro
Rastvor N-trifluoroacetil-1-etilen-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (2,29 g, 7,65 mmol) u metanolu (100 mL) se tretira sa 10% Pd/C (4,0 g, 0,77 mmol) i meša preko noći pod atmosferom vodonika. Proizvod smeša se filtrira kroz jastučić celita i silike, i rastvarač se uklanja da se dobije 2,14 g bistrog ulja. MS izračunata za C15H18F3N02+H: 302, primećeno: 302.
N- Trifluoroacetil- 8- bromo- 1- etil- 7- metoksi- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1H- 3-
benzazepin
Rastvoro N-trifluoroacetil- 1-etil-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (0,710 g, 2,36 mmol) u acetonitrilu (20 mL) se tretira sa N-bomosukcinimidom (0,504 g, 2,83 mmol), i meša preko noći na 20°C. Proizvod smeša se koncentriše, razblaži sa EtOAc (100 mL), opere sa vodom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), osuši sa Na2S04i koncentriše. Fleš hromatografija (10% EtOAc u heksanima, silika) rezultira u 0,561 g bistrog ulja. MS izračunata za C15H17BrF3N02+H: 380, primećeno: 380.
8- Bromo- 1- etil- 7- metoksi- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-8-bromo-1-etil-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,561 g, 1,48 mmol) u metanolu (30 mL) se tretira sa 15% vodenim NaOH (30 mL) i meša se preko noći na 20°C. Proizvod smeša se razblaži sa slanim rastvorom (100 mL), ekstrakuje dva puta sa EtOAc (200 mL), osuši sa MgS04i koncentriše da se dobije 0,412 g bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,24 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,02 (m, 3H), 2,91 (s, 1H), 2,85-2,76 (m, 3H), 2,63 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 0,94 (dd, J=8,8 Hz, 3H). MS izračunata za C13H18BrNO+H: 284, primećeno: 284.
Primer 20: (R,S) 8-Hloro-1-etil-7-metoksi-2l3,4,5-tetrahidro-1ry-3-
benzazepin
N- Trifluoroacetil- 8- hloro- 1- etil- 7- metoksi- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1H- 3-
benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-1 -etil-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,600 g, 1,99 mmol) u acetonitrilu (20 mL) se tretira sa N-hlorosukcinimidom (0,057 g, ,0,32 mmol) i meša se preko noći na 60°C. Proizvod smeša se koncentriše, razblaži sa EtOAc (100 mL), opere sa vodom (50 mL), osuši sa Na2S04i koncentriše. Fleš hromatografija (10% EtOAc u heksanima, silika) rezultira u 0,421 g bistrog ulja. MS izračunata za C15H17CIF3N02+H: 336, primećeno: 336.
8- Hloro- 1 - etil- 7- metoksi- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-8-hloro-1-etil-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,421 g, 1,25 mmol) u metanolu (30 mL) se tretira sa 15% vodenim NaOH (30 mL) i meša se preko noći na 20°C. Proizvod smeša se razblaži sa slanim rastvorom (100 mL), ekstrakuje dva puta sa EtOAc (200 mL), osuši sa MgS04i koncentriše da se dobije 0,241 g bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,05 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,03 (m, 3H), 2,91 (s, 1H), 2,86-2,76 (m, 3H), 2,64 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 0,93 (dd, J=8,8Hz, 3H). MS izračunata za C13H18CINO+H: 240, primećeno: 240.
Primer 21: (R,S)8-Bromo-1 -izopropil-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin
N-( 3- metilbut- 2- enil), N- trifluoroacetil- 2- jodo- 5- metoksifenetilamin
Rastvor N-trifluoroacetil-2-jodo-5-metoksifenetilamina (0,700 g, 1,88 mmol) u toluenu (25 mL) se tretira sa K2C03(0,340 g, 2,4 mmol), KOH (0,210 g, 3,76 mmol), n-Bu4NBr (0,060 g, 0,19 mmol) i 4-bromo-2-metil-2-butenom (0,364 g, 2,44 mmol). Smeša se meša na 80°C tokom 3 sata, ohladi do 20°C, razblaži sa etrom (100 mL), opere sa 10% HCI (50 mL) i koncentriše. Fleš hromatografija (10% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 0,272 g bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3, smeša rotamera) 5 7,65 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 5,20 (m, 4H), 5,0 (m, 6H), 4,10 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,76 (d, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,66 (m, 3H).
N- Trifluoroacetil- 1- izopropilen- 7- metoksi- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1H- 3-
benzazepin
Rastvor N-(3-metilbut-2-enil), N-trifluoroacetil-2-jodo-5-metoksifenetilamina (0,0272 g, 0,62 mmol) u dimetilformamidu (12 mL) se tretira sa KOAc (0,183 g, 1,86 mmol), n-Bu4NBr (0,200 g, 0,062 mmol), PPh3(0,016 g, 0,062 mmol), Pd(OAc)2(0,183 g, 1,86 mmol) i meša se preko noći na 90°C. Proizvod smeša se ohladi do 20 °C, razblaži sa vodom (50 mL), ekstrakuje dva puta sa etrom (50 mL), kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom (50 mL) i koncentrišu. Fleš hromatografija (10% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 0,096 g bistrog ulja. MS izračunata za Ci6H18F3N02+H: 314, primećeno: 314.
N- Trifluoroacetil- 1- izopropil- 7- metoksi- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil- 1-izopropilen-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-3-benzazepina (0,096 g, 0,31 mmol) u etanolu (2 mL) se tretira sa 10% Pd/C (0,033 g, 0,031 mmol) i meša se preko noći po atmosferom vodonika. Proivzod smeša se filtrira kroz jastučić celita i silike, i rastvarač se uklanja da se dobije 0,091 g bistrog ulja. MS izračunata za C16H2oF3N02+H: 316, primećeno: 316.
N- Trifluoroacetil- 8- bromo- 1- izopropil- 7- metoksi- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1H^
benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-1 -izopropil-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina (0,091 g, 0,29 mmol) u acetonitrilu (3 mL) se tretira sa N-bromosukcinimidom (0,057 g, 0,32 mmol), i meša se preko noći na 20°C. Nakon uklanjanja rastvarača, fleš hromatografija (10% EtOAc u heksanima, silika) rezultira u 0,056 g bistrog ulja. MS izračunata za Ci6H19BrF3N02<+>H: 394, primećeno: 394.
8- brom- 1 - izopropil- 7- metoksi- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-8-bromo-1-izopropil-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (0,013 g, 0,03 mmol) u metanolu (0,5 mL) se tretira sa 15% vodenim NaOH (0,5 mL), imeša se preko noći na 20°C. Proizvod smeša se razblaži sa slanim rastvorom (5 mL), ekstrakuje se dva puta sa EtOAc (5 mL), osuši sa MgS04i koncentriše da se dobije 0,10 g bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,08 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,2-3,10 (m, 3H), 2,7-2,5 (m, 3H), 2,3-2,1 (m, 2H), 0,96 (d, 3H), 0,63 (d, 3H). MS izračunata za C14H10BrNO+H: 298, primećeno 298.
Primer 22: (R,S) 8-Bromo-7-hidroksi-1-izopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1fy-3-benzazepin
N- Trifluoroacetil- 8- brom- 7- hidroksi- 1- izopropil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1H- 3-
benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-8-bromo-1-izopropil-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,041 g, 0,10 mmol) u dihlorometanu (1 mL) se tretira sa BBr3(0,32 mL, 1,0M rastvor u CH2CI2) i meša se preko noći na 20°C. Višak BBr3se priguši sa vodom i rezultirajuća smeša se razblaži sa etrom (50 mL), opere dva puta sa Na2C03(20 mL) i koncentriše. Fleš hromatografija (20% EtOAc u heksanima, silika) rezultira u 0,037 g bistrog ulja. MS izračunata za C15H17BrF3N02+H: 380, primećeno: 380.
5- Bromo- 7- hidroksi- 1 - izopropil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin
Rastvor N-trifIuoroacetil-8-bromo-7-hidroksi-1-izopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina (0,018 g, 0,047 mmol) u metanolu (1 mL) se tretira sa 15% vodenim NaOH (1 mL) i meša 3 sata na 50°C. Proizvod smeša se dovodi od pH 7-8 sa 10% vodenom HCI, ekstrakuje tri puta sa EtOAc (50 mL), osuši sa MgS04i koncentriše da se dobije 0,013 g belog čvrstog oblika.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,10 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,2-3,0 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,7-2,5 (m, 2H), 2,3-2,1 (m, 2H), 1,05 (d, 3H), 0,73 (d, 3H). MS izračunata za C13H12BrNO+H: 284, primećeno: 284.
Primer 23: (R,S) 7-Aliloksi-8-bromo-1-izopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin
N- Trifluoroacetil- 7- aliloksi- 8- bromo- 1 - izopropil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1H- 3-
benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-8-bromo-7-hidroksi-1-izopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina (0,017 g, 0,045 mmol) u dihlorometanu (1 mL) se tretira sa N'"-terc-butil-N, N, N', N", N"-heksametilfosforni triamidom (0,016 g, 0,68 mmol), alil bromidom (0,011 g, 0,09 mmol) i meša se 3 sata na 20°C. Proizvod smeša se razblaži sa 10% vodenom HCI, ekstrakuje dva puta sa dihlorometanom (20 mL), i koncentriše. Fleš hromatografija (10% EtOAc u heksanima, silika) rezultira u 0,011 g bistrog ulja. MS izračunata za C18BrF3N02+H: 420, primećeno: 420.
7- Aliloksi- 8- bromo- 1 - izopropil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-7-aliloksi-8-bromo-1-izopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,011 g, 0,026 mmol) u metanolu (0,5 mL) se tretira sa 15% vodenim NaOH (0,5 mL) i meša 3 sata na 50°C. Proizvod smeša se razblaži sa slanim rastvorom (5 mL), ekstrakuje dva puta sa EtOAc (5 mL), osuši sa MgS04i koncentriše da se dobije 0,010 g bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,09 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,94 (m, 1H), 5,32 (dd, 1H), 5,12 (dd, 1H), 4,46 (d, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,5 (bm, 2H), 2,3-2,1 (m, 2H), 0,95 (d, 3H), 0,63 (d, 3H). MS izračunata za C15H22BrNO+H: 324, primećeno: 324.
Primer 24:8-Bromo-7-metoksi-1,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- 3-benzazepin
N- Trifluoroacetil- 1-( 3- metoksifenil)- 2- propilamin
Rastvor 1-(3-metoksifenil)-2-propilamina (3,59 g, 21,7mmol) u dihlorometanu (75 mL) na 0°C, se tretira sa piridinom (2,1 mL, 28,2 mmol), trifluorosirćetnim anhidridom (5,9 g, 28,2 mmol) i onda se meša 3 sata tokom zagrevanja do 20°C. Proizvod smeša se razblaži sa EtOAc (300 mL), opere sekvencijalno sa 10% vodenom HCI (100 mL), vodom (100 mL), slanim rastvorom (100 mL), osuši sa Na2S04i koncentriše. Fleš hromatografija (20% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 4,29 g žutog čvrstog oblika.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,17 (dd, J=8,8 Hz, 1H), 6,76 (m, 3H), 4,19 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 1,21 (d, J=7Hz, 2H).
N- Trifluoroacetil- 1-( 2- jodo- 5- metoksifenil)- 2- propilamin
Rastvor N-trifluoroacetil-1-(3-metoksifenil)-2-propilamina (4,29 g, 15,7 mmol) u metanolu (100 mL) se ohladi do -78°C i tretira sa CaC03 (3,17 g, 31,4 mmol), praćeno rastvorom JCI (6,27 g, 39,3 mmol) u metanolu (50 mL). Reakciji se dopusti da se zagreje do 20°C tokom mešanja preko noći. Proizvod smeša se filtrira, koncentriše, rastvori u EtOAc (200 mL), opere dva puta sa 5% vodnim natrijum bisulfitom (100 mL), jedanput sa slanim rastvorom (100 mL), osuši sa Na2S04i koncentriše da se dobije 6,72 g belog čvrstog praška. MC izračunata za C12H13F3JN02+H: 388, primećeno: 388.
N- AHI, N- trifluoroacetil- 1-( 2- jodo- 5- metoksifenil)- 2- propilamin
Rastvor N-trifluoroacetil-1-(2-jodo-5-metoksifenil)-2-propilamina (6,09 g, 15,7 mmol) u toluenu (450 mL) se tretira sa K2C03(2,82 g, 20,4 mmol), KOH (2,45 g, 47,1 mmol), n-Bu4NBr (0,506 g, 1,57 mmol) i alil bromidom (2,47 g, 20,4 mmol) i meša se preko noći na 80°C. Proizvod smeša se zakiseli sa 10% vodenom HCI, odvoji, vodene faze se ektrakuju sa etrom (500 mL), kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom (200 mL), osuše sa Na2S04i koncentrišu da se dobije 4,45 g mrkog ulja.
N- Trifluoroacetil- 7- metoksi- 4- metil- 1- metilen- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1H- 3-
benzazepin
Rastvor N-alil, N-trifluoroacetil-1 -(2-jodo-5-metoksifenil)-2-propilamina (4,45 g, 10,8 mmol) u dimetilformamidu (120 mL) se tretira sa KOAc (3,17 g, 32,3 mmol), n-Bu4NBr (3,47 g, 10,8 mmol), PPh3(0,283 g, 1,08 mmol), Pd(OAc)2(0,242 g, 1,08 mmol) i meša se preko noći na 80°C. Proizvod smeša se ohladi do 20°C, filtrira, razblaži sa vodom (200 mL), ekstrakuje sa etrom (3 x 200 mL), kombinovane organske faze se operu sa vodom (100 mL), slanim rastvorom (100 mL), osuše sa Na2S04i koncentrišu. Fleš hromatografija (10% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 1,39 g žutog ulja.
N- Trifluoroacetil- 1, 4- dimetil- 7- metoksi- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-7-metoksi-4-metil-1-metilen-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/- 3-benzazepina (1,39 g, 4,64 mmol) u etanolu (40 mL) se tretira sa 10% Pd/C (0,49 g, 0,46 mmol) i meša se preko noći pod atmosferom vodonikia. Proizvod smeša se filtrira kroz jastučić celita i silike i onda koncentriše. Fleš hromatografija (20% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 0,77 g bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3, smeša rotamera) 8 7,06 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 4,38 (bm, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,18 (bm, 2H), 2,72 (m, 1H), 1,34 (m, 3H), 1,22 (m, 3H).
N- Trifluoroacetil- 8- bromo- 1, 4- dimetil- 7- metoksi- 2t 3, 4, 5- tetrahidro- 1H- 3-
benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-1,4-dimetil-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina (0,452 g, 1,50 mmol) u acetonitrilu (20 mL) se tretira sa N-bromosukcinimidom (0,294 g, 1,65 mmol) i meša se preko noći na 20°C. Proizvod smeša se razblaži sa EtOAc (100 mL), opere sa natrijum bisulfitom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), osuši sa Na2S04i koncentriše. Fleš hromatografija (20% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u bistrom ulju.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3, smeša rotamera) 6 7,32 (s, 1H), 6,62 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (m, 1H), 3,28-3,10 (m, 3H), 2,73 (m, 1H), 1,31 (m, 3H), 1,25 (m, 3H).
8- Bromo- 1, 4- dimetH- 7- metoksi- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-8-bromo-1,4-dimetil-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (21 mg, 0,055 mmol) u metanolu (2 mL) se trretira sa 15% vodenim NaOH (2 mL) i meša se preko noći na 20°C. Proizvod smeša se razblaži sa vodom (5 mL), ekstrakuje dva puta sa EtOAc (10 mL), kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom (10 mL), osuše sa Na2S04i koncentrišu da se dobije 11 mg bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,29 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 2,89 (dd, J=9,14 Hz, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,67 (d, J=14 Hz, 1H), 2,53 (dd, J=10,13 Hz, 1H), 1,30 (d, J=7 Hz, 3H), 1,19 (d, J=6 Hz, 3H). MS izračunata za C13H18BrNO+H: 284, primećeno: 284.
Primer 25:7-Aliloksi-8-bromo-1,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- Z-benzazepin
N- Trifluoroacetil- 8- bromo- 1, 4- dimetil- 7- hidroksi- 2, 3, 4, 5- tetrahidrc~ 1H- 3-
benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-8-bromo-1,4-dimetil-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1/V-3-benzazepina (0,383 g, 1,01 mmol) u dihlorometanu (30 mL) se tretira sa BBr3(2,35 mL 1,0M rastvora u CH2CI2, 2,35 mmol) i meša se preko noći tokom zagrevanja do 20°C. Višak BBr3se priguši sa vodom i rezultirajuća smeša se razblaži sa etrom (100 mL), opere sa zasićenim vodenim Na2C03(50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), osuši sa Na2S04i koncentriše. Fleš hromatografija (15% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 0,302 g belog čvrstog oblika.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3, smeša rotamera) 5 7,22 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 1,31 (m, 3H), 1,22 (m, 3H).
N- Trifluoroacetil- 7- aliloksi- 8- bromo- 1, 4- dimetil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1H- 3-
benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-8-bromo-1,4-dimetil-7-hidroksi-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (0,030 g, 0,082 mmol) u dihlorometanu (2 mL) se tretira sa alil bromidom (0,030 g, 0,246 mmol), DBU (0,037 g, 0,246 mmol) i meša se 2 sata na 20°C. Proizvod smeša se razblaži sa EtOAc (10 mL), opere sa 5% vodenom HCI (2 mL), slanim rastvorom (5 mL), osuši sa Na2S04i koncentriše. Fleš hromatografija (15% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 0,028 g bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3, smeša rotamera) 5 7,32 (s, 1H), ,6,62 (m, 1H), 6,02 (m, 1H), 5,45 (d, J=17Hz, 1H), 5,30 (d, J=11 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,36 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,81 (d, J=10 Hz, 1H), 2,70 (m, 1H), 1,34 (m, 3H), 1,21 (m, 3H).
7- Aliloksi- 8- bromo- 1, 4- dimetil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-7-aliloksi-8-bromo-1,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-<y->3-benzazepina (0,028 g, 0,069 mmol) u metanolu (2 mL) se tretira sa 15% vodenim NaOH (2 mL) i meša 3 sata na 20°C. Proizvod smeša se razblaži sa vodom (10 mL), ekstrakuje dva puta sa EtOAc (10 mL), kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom (10 mL),osuše sa Na2S04i koncentrišu da se dobije 0,020 g bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,30 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,06 (m, 1H), 5,47 (d, J=17 Hz, 1H), 5,30 (d, J=11 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,90 (dd, J=9,14 Hz, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,65 (d, J=14 Hz, 1H), 2,55 (d, J=10,14 Hz, 1H), 1,77 (bs, 1H), 1,30 (d, J=7 Hz, 3H), 1,20 (d, J=6 Hz, 3H).
Primer 26: (R,S) 8-Hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin
N- Trifluoroacetil- 4- hlorofenetilamin
Rastvor 4-hlorofenetilamina (1,0 g, 6,4 mmol) u dihlorometanu (20 mL) se ohladi do 0°C, tretira sa piridinom (1,0 mL, 12,8 mmol), trifluorosirćetnim anhidridom (1,6 g, 7,7 mmol) i onda meša 1 sat dok se zagreva do 20°C. Proizvod smeša se razblaži sa EtOAc (100 mL), opere sekvencijalno sa 10% vodenom HCI (50 mL), vodom (50 mL), slanim rastvorom (50 mL), osuši sa Na2S04 i koncentriše da se dobije 1,6 g belog čvrstog oblika.
N-Trifluoroacetil-2-jodo-4-hlorofenetilamin
Rastvor N-trifluoroacetil-4-hlorofenetilamina (1,6 g, 6,4 mmol) u dihlorometanu (20 mL) se tretira sa bis(piridin)jodonijum(l)tetrafIuoroboratom (2,6 g, 7,0 mmol), CF3S03H (2,1 g, 14,1 mmol) i meša se preko noći na 20°C. Proizvod smeša se koncentriše, rastvori u EtOAc (100 mL), opere dva puta sa 5% vodenim natrijum bisulfitom (50 mL), dva puta sa zasićenim vodenim NaHC03(50 mL) jedanput sa slanim rastvorom (50 mL), osuši sa Na2S04i koncentriše da se dobije 0,94 g bistrog ulja. MS izračunata za C10H8CIF3JNO+H: 378, primećeno: 378.
N- Alil, N- trifluoroacetil- 2- jodo- 4- hlorofenetilamin
Rastvor N-trifluoroacetil-2-jodo-4-hlorofenetilamina (0,94 g, 2,4 mmol) u toluenu (25 mL) se tretira sekvencijalno sa K2C03(0,43 g, 3,12 mmol), KOH (0,40 g, 7,2 mmol), n-Bu4NBr (0,077 g, 0,24 mmol) i alil bromidom (0,43 g, 3,6 mmol). Smeša se meša na 80°C tokom 3,5 sati, ohladi do 20°C i zakiseli sa 10% vodenom HCI. Faze se odvajaju, vodena faza se ekstrakuje sa etrom (100 mL), kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom (50 mL),osuše sa Na2S04i koncentrišu da se dobije 0,76 g bistrog ulja. MS izračunata za Ci3H12CIF3JNO+H: 418, primećeno: 418.
N- Trifluoroacetil- 8- hloro- 1 - metilen- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin
Rastvor N-alil, N-trifluoroacetil-2-jodo-4-hlorofenetilamina (0,76 g, 1,8 mmol) u dimetilformamidu (20 mL) se tretira sa KOAc (0,53 g, 5,4 mmol), n-Bu4NBr (0,58 g, 1,8 mmol), PPh3(0,047 g, 0,18 mmol), Pd(OAc)2(0,041 g, 0,18 mmol) i meša preko noći na 105°C. Proizvod smeša se ohladi do 20°C, filtrira, razblaži sa vodom (100 mL), ekstrakuje sa etrom (3 x 100 mL), kombinovane organske faze se operu sa vodom (100 mL), slanim rastvorom (100 mL), osuše se sa Na2S04i koncentrišu. Fleš hromatografija (10% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 0,228 g bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,29 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 5,38 (m, 2H), 5,40 (d, J=16Hz, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,00 (m, 2H). MS izračunata za C13HnCIF3NO+H: 290, primećeno: 290.
N- Trifluoroacetil- 8- hloro- 1 - metil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-8-hloro-1 -metilen-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina (0,16 g, 0,55 mmol) u metanolu (10 mL) se tretira sa 10% Pd/C (0,02 g) i meša se 30 minuta pod atmosferom vodonika. Proizvod smeša se filtirira, koncentriše i prečišćava fleš hromatografijom (5% EtOAc u heksanu, silika) rezultirajući u 0,057 g belog čvrstog oblika. MS izračunata za C13H13CIF3NO+H: 292, primećeno: 292.
8- Hloro- 1 - metil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (65 mg, 0,22 mmol) u metanolu (2 mL) se tretira sa 15% vodenim NaOH (2 mL) i meša se 3,5 sati na 60°C. Proizvod smeša se koncentriše, ekstrakuje 3 puta sa CH2CI2(5 mL), osuši sa Na2S04i koncentriše da se dobije 35 mg bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,11 (s, 1H), 7,05 (d, J=8Hz, 1H), 6,<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6,98 (d, J=8 Hz, 1H), 3,1-2,9 (m, 6H), 2,71 (m, 1H), 2,68 (bs, 1H), 1,32 (d, J=8 Hz, 3H). MS izračunata za CnH14CIN+H: 196, primećeno: 196.
O dodatnoj sintezi jedinjenja i HCI soli iz naslova je izvešteno u PCT publikaciji VVO2005/019179.
Primer 27: (R,S) 7-(2-Metil-2r/-pirazol-3-il)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin
N- Trifluoroacetil- 7- hidroksi- 1- metil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin
Rastvor N-Trifluoroacetil-7-metoksi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,506 g, 1,76 mmol) u dihlorometanu (20 mL) se tretira sa BBr3(4,1 mL 1,0M rastvora u CH2CI2, 4,1 mmol) i meša se preko noći tokom zagrevanja do 20°C. Višak BBr3se priguši sa vodom i rezultirajuća smeša se razblaži sa etrom (200 mL), opere sa zasićenim vodenim Na2C03(100 mL) i slanim rastvorom (100 mL), osuši sa Na2S04i koncentriše. Fleš hromatografija (15% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 0,460 g bele čvrste pene. MS izračunata za C13H14F3N02+H: 274, primećeno: 274.
N- Trifluoroacetil- 7- hidroksi- 1- metil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin O-trifluorometansulfonat
Rastvor N-trifluoroacetil-7-hidroksM -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (460 mg, 1,76 mmol) u dihlorometanu (15 mL) se tretira sa piridinom (417 mg, 5,27 mmol), trifluorometansulfonskim anhidridom (991 mg, 3,52 mmol) i meša se 1,5 sati na 20°C. Proizvod smeša se razblaži sa dihlorometanom (100 mL), opere sa vodom (50 mL), 5% vodenom HCI (50 mL), zasićenim vodenim NaHC03(50 mL), slanim rastvorom (50 mL), osuši sa Na2S04i koncentriše. Fleš hromatografija (15% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 658 mg bistrog ulja. MS izračunata za C14H13F6N04S+H: 406, primećeno: 406.
N- trifluoroacetil- 7-( 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 1- metil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1H- 3-
benzazepin
Rastvoru N-trifluoroacetil-7-hidroksi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, O-trifluorometansulfonata (100 mg, 0,25 mmol) u dimetilformamidu (2 mL) se tretira sa (2-metil-2/-/-pirazol-3-il)-tri-n-butiltkalajem (138 mg, 0,37 mmol), LiCI (21 mg, 0,50 mmol), Pd(PPh3)2CI2(35 mg, 0,05 mmol) i meša se na 100°C tokom 4 sata. Proizvod smeša se razblaži sa EtOAc (20 mL), opere dva puta sa vodom (10 mL), jedanput sa slanim rastvorom (10 mL), osuši sa Na2S04i koncentriše. Fleš hromatografija (30% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 80 mg bistrog ulja. MS izračunata za C17H18F3N30+H: 338, primećeno: 338.
7-( 2- Metil- 2H- pirazol- 3- il)- 1- metil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-7-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (48 mg, 0,14 mmol) u metanolu (2 mL) se tretira sa 15% vodenim NaOH (2 mL), i rastvor se meša preko noći na 20°C. Proizvod smeša se koncentriše, ekstrakuje tri puta sa CH2CI2(5 mL), osuši sa Na2S04i rastvarač isparava. Fleš hromatografija (0-15% MeOH u CH2CI2, silika) rezultira u 30 mg bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3)5 7,48 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,3-2,9 (m, 9H), 2,79 (dd, 3=7, U Hz, 1H), 1,40 (d, J=8 Hz, 3H). MS izračunata za C15Hi9N3+H: 242, primećeno: 242.
Primer 28: (R,S) 7-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin
N- Trifluoroacetil' 7-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)-^
tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin
Rastvor N-trifIuoroacetil-7-(2-metil-2/V-pirazol-3-il)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1W-3-benzazepina (30 mg, 0,082 mmol) u dihlororometanu (1 mL) se tretira sa N-bromosukcinimidom (15,3 mg, 0,86 mmol) i meša se preko noći na 20°C. Proizvod smeša se absorbuje na siliki i prečisti fleš hromatografijom (2-5% MeOH u CH2CI2, silika) rezultirajući u 37 mg belog kristalnog čvrstog oblika. MS izračunata za C17H17BrF3N30+H: 416, primećeno: 416.
7-( 4- Bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 1- metil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1H- 3-
benzazepin
Rastvor N-trifiuoroacetil-7-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (37 mg, 0,089 mmol) u metanolu (2 mL) se tretira sa 15% vodenim NaOH (2 mL) i meša se preko noći na 20°C. Proizvod smeša se koncentriše, ekstrakuje tri puta sa CH2CI2(5 mL), osuši sa Na2S04i rastvarao isparava. Fleš hromatografija (0-15% MeOH u CH2CI2, silika) rezultira u 28 mg bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,50 (s, 1H), 7,25 (d, J=8 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,17 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 8H), 2,80 (dd, J=7,13 Hz, 1H), 2,48 (bs, 1H), 1,40 (d, J=8 Hz, 3H). MS izračunata za C15H18BrN3+H: 320, primećeno: 320.
Primer 29: (R,S) 7-(3-Hlorofenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-7-hidroksi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, O-trifluorometansulfonata (50 mg, 0,123 mmol) u 1,4-dioksanu (1,5 mL) se tretira sa 2-hlorofenilboronskom kiselinom (39 mg, 0,243 mmol), CsF (56 mg, 0,37 mmol), vodom (50 mg, 2,78 mmol), Pd(PPh3)4(29 mg, 0,025 mmol) i meša se preko noći na 75°C. Proizvod smeša se razblaži sa EtOAc (20 mL), opere sa vodom (10 mL), slanim rastvorom (10 mL), osuši sa Na2S04i koncentriše. Fleš hromatografija (10-20% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 45 mg bistrog ulja. MS izračunata za C19Hi7CIF3NO+H: 368, primećeno: 368. Proizvod (27 mg, 0,073 mmol) se rastvori u metanolu (2 mL) tretira sa 15% vodenim NaOH (2 mL), i meša preko noći na 20°C. Proizvod smeša se koncentriše, ekstrakuje tri puta sa CH2CI2(5 mL), osuši sa Na2S04i rastvarač isparava da se dobije 18 mg bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,54 (s, 1H), 7,42 (d, J=6Hz, 1H), 7,35-7,21 (m, 5H), 3,14 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 8H), 2,8 (bm, 2H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3H). MS izračunata za C17H18CIN3+H: 272, primećeno: 272.
Primer 30: (R,S) 7-(2-Hlorofenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1r/-3-benzazepin.
Rastvor N-trifluoroacetil-7-hidroksi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, O-trifluorometansulfonata (50 mg, 0,123 mmol) u 1,4-dioksanu (1,5 mL) se tretira sa 2-hlorofenilboronskom kiselinom (39 mg, 0,243 mmol), CsF (56 mg, 0,37 mmol), vodom (50 mg, 2,78 mmol), Pd(PPh3)4(29 mg, 0,025 mmol) i meša se preko noći na 75°C. Proizvod smeša se razblaži sa EtOAc (20 mL), opere sa vodom (10 mL), slanim rastvorom (10 mL), osuši sa Na2S04i koncentriše. Fleš hromatografija (10-20% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 36 mg bistrog ulja. MS izračunata za C19H17CIF3NO+H: 368, primećeno: 368. Proizvod (27 mg, 0,073 mmol) se rastvori u metanolu (2 mL) tretira sa 15% vodenim NaOH (2 mL), i meša preko noći na 20°C. Proizvod smeša se koncentriše, ekstrakuje tri puta sa CH2CI2(5 mL), osuši sa Na2S04i rastvarač isparava da se dobije 24 mg bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,44 (d, J=8 Hz, 1H), 7,35-7,22 (m, 5H), 7,15 (s, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 8H), 2,80 (dd, J=13Hz, 1H), 2,51 (bs, 1H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3H). MS izračunata za Ci7H18CIN3+H: 272, primećeno: 272.
Primer 31: (R,S) 8-Hloro-1-hidroksi-2,3A5-tetrahidro-1W-34Denzazepin
N- Trifluoroacetil- 8- hloro- 1 - oksi- 3, 4, 5- trihidro- 1 H- 3- benzazepin
Rastvor N-Trifluoroacetil-8-hloro-1-metilen-3,4,5-trihidro-1H-3-benzazepina (0,23 g, 0,80 mmol) u 1:1 metanol/dihlorometanu (45 mL) se ohladi do -78°C, tretira sa ozonom sve dok rastvor ne postane plave boje (oko 20 minuta), doda se PPh3(0,21 g, 0,80 mmol) i rezultirajući rastvor se meša 90 minuta dok se zagreva do 20°C. Proizvod smeša se koncentriše i prečisti fleš hromatografijom (30% EtOAc u heksanu, silika) rezultirajući u 0,215 g belog čvrstog oblika. MS izračunata za C12H9CIF3N02+H: 292, primećeno: 292.
8- Hloro- 7- hidroksi- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-8-hloro-1 -okso-3,4,5-trihidro-1 H-3-benzazepina (50 mg, 0,17 mmol) u metanolu (2 mL) se tretira sa NaBH4i rezultirajuća smeša se meša 16 sati na 20°C. Beli čvrsti proizvod se sakupi filtriranjem, opere sa vodom i osuši, rezultirajući u 30 mg belog čvrstog oblika.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,39 (s, 1H), 7,12 (d, J=8 Hz, 1H), 7,06 (d, J=8 Hz, 1H), 4,74 (d, J=8 Hz, 1H), 3,1-2,7 (m, 6H). MS izračunata za C10Hi2CINO+H: 198, primećeno: 198.
Primer 32: (R,S) 8-Bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1rY-3-benzazepin
Istom generalnom procedurom kao u primeru 26, (R,S) 8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/7-3-benzazepin se dobija iz 4-bromofenetilamina kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,27 (s, 1H), 7,22 (d, J=8 Hz, 1H), 6,94 (d, J=8 Hz, 1H), 3,1-2,85 (m, 6H), 2,72 (m, 1H), 2,25 (bs, 1H), 1,33 (d, J=7 Hz, 3H). MS izračunata za CnH^BrN+H: 240, primećeno: 240.
Primer 33: (R,S) 8-Fluoro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/y-3-benzazepin
Istom generalnom procedurom kao u primeru 26, (R,S) 8-fluoro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin se dobija iz 4-fluorofenetilamina kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,00 (dd, J=8,10 Hz, 1H), 6,86 (d, J=10 Hz, 1H), 6,76 (d, J=8 Hz, 1H), 3,08-2,56 (m, 7H), 1,85 (bs, 1H), 1,31 8d, J=7 Hz, 3H). MS izračunata za CnH14FN+H: 180, primećeno: 180.
Primer 34: (R,S) 7-Fluoro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin
Istom generalnom procedurom kao u primeru 26, (R,S) 7-fluoro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/V-3-benzazepin se dobija iz 3-fluorofenetilamina kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,09 (dd, J=6,8 Hz, 1H), 6,85-6,78 (m, 2H), 3,10-2,89 (m, 6H), 2,71 (dd, J=7,13 Hz, 1H), 1,91 (bs, 1H), 1,33 (d, J=7 Hz, 3H). MS izračunata za CnH14FN+H: 180, primećeno: 180.
Primer 35: (R,S) 7-Hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1A/-3-benzazepin
Istom generalnom procedurom kao u primeru 26, (R,S) 7-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin se dobija iz 3-hlorofenetilamina kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,10 (d, J=8Hz, 1H), 7,06 (m, 2H), 3,1-2,9 (m, 6H), 2,70 (dd, J=13,7 Hz, 1H), 1,89 (bs, 1H), 1,31 (d, J=7 Hz, 3H). MS izračunata za CnH14CIN+H: 196, primećeno: 196.
Primer 36: (R,S) 7I8-Dihloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin
Istom generalnom procedurom kao u primeru 26, (R,S) 7,8-dihloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepin se dobija iz 3,4-dihlorofenetilamina kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,20 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 3,05-2,86 (m, 6H), 2,71 (dd, J=7,13Hz, 1H), 1,83 (bs, 1H), 1,33 (d, J=7 Hz, 3H). MS izračunata za CiiH13CI2N+H: 230, primećeno: 230.
Primer 37: (R,S) N-Metil-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-1H-3-benzazepin
Istom generalnom procedurom kao u primeru 9, (R,S) N-metil-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin se dobija od (R,S) 8-hloro-1metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina kao bezbojno ulje. MS izračunata za C12H16CIN+H: 210, primećeno: 210.
Primer 38: (R,S) 1-Metil-7-trifluorometoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin
Istom generalnom procedurom kao u primeru 26, (R,S) 1-metil-7-trifluorometoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepin se dobija iz 3-trifluorometoksifenetilamina kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,39 (d, J=8 Hz, 1H), 7,19 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,38 (d, J=13 Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,05 (dd, J=13,9 Hz, 1H), 1,50 (d, J=8 Hz, 3H). MS izračunata za C12H14F3NO+H: 246, primećeno: 246.
Primer 39: (R,S) 8-Jodo-1-metil-7-trifluorometoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin
Istom generalnom proceduromm kao u primeru 3, (R,S) 8-jodo-1-metil-7-trifluorometoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1f/-3-benzazepin se dobija iz N-trifluoroacetil-1metil-7-trifluorometoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,79 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 3,46-3,40 (m, 3H), 2,38-3,12 (m, 3H), 3,07 (dd, J=13,9 Hz, 1H), 1,47 (d, J=7 Hz, 3H). MS izračunata za C12H14F3JNO+H: 372, primećeno: 372.
Primer 40: (R,S) N-Propil-8-jodo-7-metoksi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin
Istom generalnom procedurom kao u primeru 10, (R,S) N-propil-8-jodo-7-metoksi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin se dobija iz (R,S) 8-jodo-7-metoksi-1-metil-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina kao bezbojno ulje. MS izračunata za C15H22JNO+H: 360, primećeno: 360.
Primer 41: (R,S) 1-Etil-8-jodo-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1/<y->3-
benzazepin
Istom generalnom procedurom kao u primeru 19, (R,S) 1-etil-8-jodo-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin se dobija iz N-trifluoroacetil-1-etil-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,47 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,20-2,97 (m, 4H), 2,93-2,75 (m, 3H), 2,64 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 0,95 (dd, J=8,8 Hz, 3H). MS izračunata za C13H18JNO+H: 332, primećeno: 332.
Primer 42: (R,S)7-(3-Metoksifenil)-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- Z-benzazepin
Istom generalnom procedurom kao u primeru 29, (R,S) 7-(3-metoksifenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepin se dobija iz N-trifluoroacetil-7-hidroksi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepin, O-trifluorometansulfonata kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,37 (dd, J=7,7 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,21 (d, J=7 Hz, 1H), 7,14 (d, J=7 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,86 (d, J=8 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,2-2,9 (m, 6H), 2,80 (m, 1H), 2,64 (bs, 1H), 1,38 (d, J=7 Hz, 3H). MS izračunata za C18H2iNO+H: 268, primećeno: 268.
Primer 43: (R,S) 7-(2,6-Difluorofenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-
benzazepin
Istom generalnom procedurom kao u primeru 29, (R,S) 7-(2,6-difluorofenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin se dobija iz N-trifluoroacetil-7-hidroksi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin, O-trifluorometansulfonata kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,35-7,10 (m, 5H), 6,95 (dd, J=7,8 Hz, 1H), 3,2-2,9 (m, 6H), 2,79 (dd, J=8,13 Hz, 1H), 2,70 (bs, 1H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3H). MS izračunata za C17H17F2N+H: 274, primećeno: 274.
Primer 44: (R,S) 7-(2-Fluorofenil)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin
Istom generalnom procedurom kao u primeru 29, (R,S) 7-(2-fluorofenil)-8-hloro-1~metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin se dobija iz N-trifluoroacetil-8-hloro-7-hidroksi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,35-7,23 (m, 3H), 7,19-7,09 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 3,15-2,85 (m, 7H), 2,76 (dd, J=8,13 Hz, 1H), 1,36 (d, J=8 Hz, 3H). MS izračunata za C17H17CIFN+H: 290, primećeno: 290.
Primer 45: (R,S) 7-(2-Trifluorometilfenil)-1-metil-2I3,4,5-tetrahidro-1ff.
3-benzazepin
Istom generalnom procedurom kao u primeru 29, (R,S) 7-(2-trifluorometilfenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin se dobija iz N-trifluoroacetil-7-hidroksi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin, O-trifluorometansulfonata kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,71 (d, J=8Hz, 1H), 7,52 (dd, J=7,8Hz, 1H), 7,42 (dd, J=7,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J=7 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8 Hz, 1H), 7,11 (d, J=8 Hz, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 5H), 2,76 (dd, J=8,13 Hz, 1H), 2,37 (bs, 1H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3H). MS izračunata za C18H18F3N+H: 306, primećeno: 306.
Primer 46: (R,S) 7-(3-Trifluorometilfenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin
Istom generalnom procdurom kao u primeru 29, (R,S) 7-(3-trifluorometilfenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin se dobija iz N-trifluoroacetil-7-hidroksi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Ay-3-benzazepin, 0-trifluorometnsulfonata kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.80 (s, 1H), 7,73 (d, J=8 Hz, 1H), 7,57-7,48 (m, 2H), 7,38 (d, J=8 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,24 (d, J=7Hz, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 6H), 2,79 (dd, J=8,13Hz, 1H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3H). MS izračunata za C18H18F3N+H: 306, primećeno: 306.
Primer 47: (R,S) 7-(4-Trifluorometilfenil)-1-metil-2,3J4,5-tetrahidro-1A/-
3-benzazepin
Istom generalnom procedurom kao u primeru 29, (R,S) 7-(4-trifluorometilfenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin se dobija iz N-trifluoroacetil-7-hidroksi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin, O-trifluorometansulfonata kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,65 (s, 4H), 7,38 (d, J=8 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,24 (d, J=8 Hz, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 5H), 2,80 (dd, J=8,13 Hz, 1H), 2,48 (bs, 1H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3H). MS izračunata za C18H18F3N+H: 306, primećeno: 306.
Primer 48: (R,S) 8-(2-Hlorofenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1ry-3-benzazepin
RastvorN-trifluoroacetil-8-bromo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- 3-benzazepina (84 mg, 0,229 mmol) u dimetilformamidu (2,5 mL) se tretira sa 2-hlorofenilboronskom kiselinom (43 mg, 0,275 mmol), CsF (52 mg, 0,34 mmol), vodom (70 mg, 3,9 mmol), Pd(PPh3)4(27 mg, 0,023 mmol) i meša se preko noći 75°C. Proizvod smeša se razblaži sa EtOAc (20 mL), opere sa vodom (10 mL), slanim rastvorom (10 mL), osuši sa Na2S04i koncentriše. Fleš hromatografija (10-20% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 36 mg bistrog ulja. MS izračunata sa Ci9H17CIF3NO+H: 368, primećeno: 368. Proizvod (39 mg, 0,106 mmol) se rastvori u metanolu (2 mL) tretira sa 15% vodenim NaOH (2 mL), imeša se preko noći na 20°C. Proizvod smeša se koncentriše, ekstrakuje tri puta sa CH2CI2(5 mL), osuši sa Na2S04i rastvarač isparava da se dobije 18 mg bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,44 (d, J=8 Hz, 1H), 7,35-7,17 (m, 5H), 7,12 (d, J=8 Hz, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 5H), 2,79 (dd, J=7,13Hz, 1H), 2,36 (bs, 1H), 1,36 (d, J=7 Hz, 3H). MS izračunata za Ci7H18CIN3+H: 272, primećeno: 272.
Primer 49: (R,S) 7-Metoksi-1-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin
Rastvor N-trifluorometilacetil-8-jodo-7-metoksi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin (135 mg, 0,327 mmol) u dimetilformamidu (3 mL) i toluenu (0,5 mL) se tretira sa natrijum trifluoroacetatom (133 mg, 0,981 mmol), bakar(l)jodidom (124 mg, 0,654 mmol) i toluen se vadi destilacijom da se ukloni bilo koji ostatak vode. Reakciona smeša se meša na 155°C tokom 3,5 sati, razblaži sa EtOAc, filtrira, absorbuje na siliki i prečisti fleš hromatografijom (10% EtOAc u heksanu, silika) rezultirajući u 26 mg bezbojnog ulja. MS izračunata za C15H15F6N02+H: 356, primećeno: 356. Intemedijarni proizvod (26 mg, 0,073 mmol) u metanolu (2 mL) se tretira sa 15% vodenog NaOH (2 mL), i meša se 0,5 sati na 50°C. Proizvod smeša se razblaži sa vodom (5 mL), ekstrakuje dva puta sa EtOAc (5 mL), kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom (5 mL), osuše sa Na2S04i koncentrišu da se dobije 14 mg bezbojnog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,32 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,1-2,9 (bm, 6H), 2,75 (bm, 1H), 2,23 (bs, 1H), 1,36 (d, J=8 Hz, 3H). MS izračunata za Ci3H18F3NO+H: 260, primećeno: 260.
Primer 50: (R,S) 7-Metoksi-1-metil-8-pentafluoroetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin
Rastvor N-trifluorometilacetil-8-jodo-7-metoksi-1 -metil-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin (100 mg, 0,242 mmol) u dimetilformamidu (3 mL) i toluenu (1 mL) se tretira sa natrijum pentafluoropropionatom (64 mg, 0,344 mmol), bakar(l)jodidom (92 mg, 0,484 mmol) i toluen se vadi destilacijom da se ukloni bilo kakav ostatak vode. Reakciona smeša se meša na 160°C tokom 3,5 sati, razblaži sa EtOAc, filtrira, absorbuje na siliki i prečisti fleš hromatografijom (10% EtOAc u heksanu, silika) rezultirajući u 22 mg bezbojnog ulja. MS izračunata za C16H15F8N02+H: 406, primećeno: 406. Intermedijarni proizvod (22 mg, 0,054 mmol) u metanolu (2 mL) se tretira sa 15% vodenim NaOH (2 mL) i meša se 0,5 sati na 50°C. Proizvod smeša se razblaži sa vodom (3 mL), ekstrakuje dva puta sa EtOAc (5 mL), kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom (5 mL), osuše sa Na2S04i koncentrišu da se dobije 14 mg bezbojnog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,25 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,1-2,9 (bm, 6H), 2,76 (bm, 1H), 2,37 (bs, 1H), 1,35 (d, J=8 Hz, 3H). MS izračunata za C14H18F5NO+H: 310, primećeno: 310.
Primer 51: (R,S) 8-Trifluorometil-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin
Istom generalnom procedurom kao u primeru 26, (R,S) 8-trifluorometil-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepin se dobija iz 4-trifluorometilfenetilamin kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) 8 7,55 (d, H=8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (d, J=8 Hz, 1H), 3,55-3,50 (m, 1H), 3,43-3,23 (m, 7H), 3,13 (dd, J=16,7 Hz, 1H), 3,0-2,91 (m, 2H), 1,36 (d, J=7 Hz, 3H). MS izračunata za C12H14F13N+H: 230,19, primećeno: 230,4.
Primer 52: (R,S) 8-Bromo-1-metoksimetil-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin
Rastvor 8-bromo-1-hidroksimetil-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,075 g, 0,26 mmol) u dihlorometanu (2 mL) se tretira sa BOC20 (0,062 g, 0,29 mmol) i meša se preko noći na 20°C. Proizvod se absorbuje na siliki i prečisti fleš hromatografijom (33%, EtOAc u heksanu, silika) rezultirajući u 0,034 g bistrog ulja. MS izračunata za C17H24BrN02+H: 386, primećeno: 386. BOC-zaštićeni intermedijarni proizvod se rastvori u dimetilformamidu (1 mL), tretira sa viškom NAH i viškom jodometana sekvencijalno, i onda se meša 1 sat na 20°C. Reakciona smeša se priguši sa vodom (5 mL), ekstrakuje dva puta sa EtOAc (5 mL), kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom (5 mL), osuše sa Na2S04i koncentrišu da se dobije 0,019 g bistrog ulja. MS izračunata za C18H26BrN04+H: 400, primećeno: 400. N-BOC zaštićeni metiletar se onda tretira sa 4M HCI u dioksanu (1 mL) i meša 2 sata na 20°C. Isparavanje rezultira u 0,009 g željenog proizvoda kao bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,30 (s, 1 H)„ 6,92 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,5-3,1 (m, 9H). MS izračunata za C13H18BrN02+H: 300, primećeno: 300.
Primer 53: (R,S) 8-Hloro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin
N- Butilen, N- tn' fluoroacetil- 2- jodo- 4- hlorofenetilamin
Rastvor N-trifIuoroacetil-2-jodo-4-hlorofenetilamin (6,2 g, 15,8 mmol) u dimetilformamidu (350 mL) se tretira sa K2C03(15,8 g, 114 mmol) i butilenbromidom (6,0 g, 44 mmol) sekvencijalno, smeša se meša na 60°C tokom 16 sati i onda se ohladi do 20°C. Smeša se razblaži sa EtOAc (350 mL), opere sa vodom (3 x 300 mL), osuši sa Na2S04i koncentriše. Fleš hromatografija (5-15% EtOAc u heksanu) rezultira u 2,5 g bistrog ulja. MS izračunata za C14H14CIF3JNO+H: 432, primećeno: 432.
N- Trifluoroacetil- 8- hloro- 1- etil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin
Rastvor N-butilen, N-trifluoroacetil-2-jodo-4-hlorofenetilamina (2,5 g, 5,8 mmol) u dimetilformamidu (250 mL) se tretira sa KOAc (1,07 g, 10,9 mmol), n-Bn2Et2NBr (1,33 g, 5,84 mmol), Pd(OAc)2(0,063 g, 0,28 mmol) i meša se preko noći na 77°C. Proizvod smeša se ohladi do 20°C, filtrira, razblaži sa vodom (100 mL), ekstrakuje sa EtOAc (3 x 100 mL), kombinovane organske faze se operu sa vodom (100 mL), slanim rastvorom (100 mL), osuši sa Na2S04i koncentrišu. Fleš hromatografija
(2-20% EtOAc u heksanu, silika) rezultira u 0,339 g bistrog ulja. Proizvod, za koji se uzima da je smeša izomera sa dvogubom vezom, se rastvori i metanolu (50 mL) tretira sa Et3N (0,2 mL), 10% Pd/C (0,10 g) i meša se 16 sati pod 100 psi vodonika. Proizvod smeša se filtrira, koncentriše i prečisti fleš hromatografijom (5% EtOAc u heksanu, silika) rezultirajući u 0,20 g belog čvrstog oblika. MS izračunata za C14H15CIF3NO+H: 306, primećeno: 306.
8- Hloro- 1- etil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1H- 3- benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-8-hloro-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina (63 mg, 0,207 mmol) u metanolu (2 mL) se tretira sa 15% vodenim NaOH (2 mL), i meša se 3,5 sati na 60°C. Proizvod smeša se koncentriše, ekstrakuje 3 puta sa CH2CI2(5 mL), osuši sa Na2S04 i koncentriše da se dobije 35 mg bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,2 (m, 3H), 3,3-3,0 (m, 7H), 1,9-1,6 (m, 2H), 0,91 (t, J=7 Hz, 3H). MS izračunata za C12H16CIN+H: 210, primećeno: 210.
Primer 54: (R,S) 8-Hloro-7-fluoro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin
N- Trifluoroacetil- 8- hloro- 7- fluoro- 1- metil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1H- 3-
benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-8-hloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1f/-3-benzazepina (2,5 g, 8,5 mmol) u 1,2-dihloroetanu (15 mL) se tretira sa Selekctfluor (3,9 g, 11 mmol), trifluorometansulfonskom kiselinom (8 mL, 90 mmol) i meša se 60 sati na 75°C. Proizvod smeša se sipa u vodu (200 mL), ekstrakuje sa EtOAc (200 mL), organske faze se operu sa zasićenim vodenim NaHC03(2 x 100 mL), slanim rastvorom (100 mL), osuše sa Na2S04i koncentrišu. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (6% EtOAc u heksanu, silika) rezultirajući u 1,6 g belog čvrstog oblika. MS izračunata za C13H12CIF40+H: 310, primećeno: 310.
8- Hloro- 7- fluoro- 1- metil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin
Rastvor N-trifluoroacetil-8-hloro-7-fluoro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (160 mg, 0,22 mmol) u metanolu (3 mL) se tretira sa 15% vodenog NaOH (2 mL), i meša se 3,5 sati na 25°C. Proizvod smeša se koncentriše, ekstrakuje 3 puta sa CH2CI2(5 mL), osuši sa Na2S04i koncentriše da se dobije 93 mg bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,11 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 3,05-2,95 (m, 3H), 2,95-2,80 (m, 3H), 2,68 (m, 1H), 2,38 (bm, 1H), 1,31 (m, 3H). MS izračunata za CnH13CIFN+H: 214, primećeno: 214.
Primer 55: Odvajanje enantiomera za odabrana jedinjenja pronalaska
Sledeća jedinjenja se odvajaju u njihove pojedinačne enantiomere upotrebom Varian ProStar HPLC sistema sa 20 mm x 250 mm Chiracel
OD hiralnom kolonom, elutujući sa 0,25 dietilamina u različitime koncentracijama izopropanola (IPA) u heksanima, videti donju Tabelu 2: U nekim slučajevima, odvajanja se obavljaju na intermidijarnim trifluoroacetamid zaštićenim aminima.
Primer56
Intracelularni IP3ogled akumulacije
HEK293 ćelije se transficiraju u 15 cm sterilne sudove sa ili bez (kontrola) 16 fig humanog 5-HT2creceptor cDNK upotrebom 25 ui lipofektamina. Ćelije se onda inkubiraju tokom 3-4 sata na 37°C/5%C02i onda se medijum transfekcije uklanja i zamenjuje sa 100fiL DMEM. Ćelije se onda postave na ploču na 100 cm sterilne sudove. Sledećeg dana ćelije se postvaljaju na ploče sa 96 bazenčića PDL mikrotitera pri gustini od 55K/0.2 mL. Šest sati kasnije, medijum se zamenjuje sa [<3>H]inizitolom (0,25 |aCi/bazenčić) u DMEM bez inozitola i ploče se inkubiraju na 37°C/5%C02preko noći. Sledeći dan, bazenčići se aspiriraju i doda se u odgovarajuće bazenčiće 200 jiL DMEM koji sadrži test jedinjenje, 10\ Mpargilina i 10mM LiCI. Ploče se onda inkubiraju na 37°C/5%C023 sata praćeno aspiriranjem i dodavanjem svežeg ledeno hladnog rastvora za zaustavljanje (1M KOH, 19 mM Na-borat, 3,8 mM EDTA) svakom bazenčiću. Ploće se onda drže na ledu 5-10minuta i bazenčići se neutrališu dodavanjem 200^L svežeg ledeno hladnog rastvora za neutralisanje (7,5% HCI). Ploče se onda zamrznu dok se ne poželi dalje postupanje. Lizat se onda transferiše u 1,5 mL Eppendorf cevčice i doda se 1 mL hloroform/metanol (1:2) po cevčici. Rastvor se kovitla 15 sekunidi i onda se gornja faza nanosi na Biorad AG1-XB™ anjon izmenjivačku smolu (100-200 sito). Prvo, smola se opere sa vodom pri 1:1,25 WA/ i 0,9 mL gornje faze se puni na kolonu. Kolona se onda opere sa 10 mL 5 mM mio-inozitola i 10 mL 5mM Na-borat/60mM Na-formata. Inozitol tris fosfati se elutuju u scintilacionim posudama koje sadrže 10 mL scintilacionog koktela sa 2 mL 0,1M mravlja kiselina/1 M amonijum format. Kolone se regenerišu pranjem sa 10 mL 0,1 M mravlja kiselina/3M aminojum format i ispira dva puta sa dd H20 i skladišti na 4°C u vodi.
Biološke aktivnosti u IP ogledu akumulacije za nekoliko reprezentativnih jedinjenja su prikazane u donjoj Tabeli 3:
Većina ostalih jedinjenja iz Primera su testirana bar jedanput, i pokazala su aktivnosti u IP ogledu akumulacije u rasponu između -1,4 nM i -5 uM.
Primer 57
Inhibicija unosa hrane kod lišenih od hrane pacova
Mužjaci Sprague-Dawley pacova (250-350g) se liše hrane pre testiranja. Pre lišavanja od hrane, životinje se izmere i odvoje u tretman grupe da bise izbalansirale grupe prem telesnoj težini. Na dan testiranja, životinje se postave u individualne kaveze (bez prostirke) u 9,00h sa slobodnim pristupom vodi. U 10,00h životinjama se ubrizga test jedinjenje (p.o., i.p., ili s.c.) i onda im se da prethodno izmerena količina hrane u posudi bilo 60 minuta (p.o.) ili 30 minuta (i.p. i s.c.) nakon davanja leka. Konzumpcija hrane tokom različitih vremenskih tačaka se onda utvrđuje merenjem posude sa hranom na 1, 2, 4 i 6h nakon što je hrana data. Tako, konzumpcija hrane se mrei na 2, 3, 5 i 7h nakon ubrizgavanja u p.o. studijama, ii na 1,5, 2,5, 4,5 i 6,5h nakon ubrizgavanja u i.p. i s.c. studijama.
Slike 1A-G ilustruju dejstva sedam različitih jedinjenja u unosu hrane kod lišenih od hrane pacova. Sva jedinjenja inhibiraju unos hrane u zavisnosti od doze. Ovo dejstvo je konzistentno najviše naglašeno tokom prvog sata nakon što se hrana da. Neka jedinjenja (Slike 1A, 1C i 1E) održavaju inhibitorno dejstvo na unos hrane u odnosu na kontrole tretirane sa nosačem i nakon 6h od davanja hrane. Za jedinjenja je takođe pokazano da su efektivna preko svih putava davanja uključujući p.o.
Primer58
Inhibicija unosa hrane kod pacova lišenih hrane upotrebom selektivnog 5HT-2C receptor agonista samog, fentermina samog, ili kombinacije ova dva jedinjenja.
Mužjaci SD pacova, težine 250-275 g, se kupuju od Harlan-a i smeste 4 po kavezu u prostoru za životinje pri reversnoj dnevnoj svetlosti. Voda i mešavina hrane su dostupni (LabDiet 8640)ad libitumtokom dve nedelje. Životinjama se upravlja 2 puta tokom ovog vremena. Na jutro studije, životinje se postave u individualne kaveze bez hrane ili prostirke i dozira im se peroralno 1 mL/kg jedinjenja ili nosača 30 minuta pre nego što se ugasi svetio. Kada se ugasi svetio, životinjama se daje prethodno izmerena količina mešavine hrane i postavlja se blizu posude za hranu. Dva sata kasnije preostala mešavina hrane se izmeri i zaključuje se studija.
Slika 2 prikazuje dejstvo na ishranu selektivnog 5HT-2C receptor agonista 8-Hloro-7-metoksi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina (Jedinjenje A), fentermina i kombinacije. Primer sinteze za 8-Hloro-7-metoksi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin (Jedinjenje A) može biti pronađeno u ovde datom Primeru 2.
Primer 59
Inhibicija unosa hrane kod pacova lišenih hrane upotrebom
selektivnog 5HT-2C receptor agonista samog, fentermina samog, ili u
kombinaciji ova dva jedinjenja.
Ženke (težina 225-250 g) i mužjaci (težina 250-275 g) Sprague-Dawley (SD) pacova se kupuju od Harlan-a (San Diego, CA) i smeste 4 po kavezu u okruženju sa kontrolisanom temperaturom pod 17h/17h svetio/mrak ciklusom (svetlost se gasi u 10,00h). Voda i mešavina hrane su dostupni (LabDiet 8640)ad libitumtokom dve nedelje. Životinjama se upravlja 2 puta tokom ovog vremena. Na jutro studije, životinje se postave u individualne kaveze bez hrane ili prostirke i dozira im se peroralno 1 mL/kg jedinjenja ili nosača 30 minuta pre nego što se ugasi svetio. Kada se ugasi svetio, životinjama se daje prethodno izmerena količina mešavine hrane i postavlja se blizu posude za hranu. Dva sata kasnije preostala mešavina hrane se izmeri i zaključuje se studija.
Slika 3 prikazuje dejstvo selektivnog 5HT-2C receptor agonista (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina (Jedinjenje B), fentermina, i njihove kombinacije na unos hrane. Primer sinteze za R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin (Jedinjenje B) može biti pronađena u ovde datom Primeru 26.
Dejstvo jedinjenja B, fentermina i njihove kombinacije na unos hrane kod ženki pacova su prikazana na Slici 3A. Radi analize, podaci se podvrgavaju dvosmernoj analizi variranja (ANOVA) sa fenterminom i jedinjenjem B kao nezavisnim faktorima. Analiza otkriva značajnu interakciju između dva faktora [F(1,29)=31,6, p<0,01]. Posthock upoređivanja sparivanja upotrebom Bonferroni višestrukog testa upoređivanja pokazuje da se Jedinjenje B + fentermin kombinacija razlikuje značajno od svih ostalih grupa (p<0,01, videti Sliku 3B), pružajući dokaze o supra dodatnom (sinergističkom) dejstvu na inhibiciju unosa hrane. Nisu primećene nikakve druge zanačajne razlike među grupama.
Primer 60
Inhibicija unosa hrane kod pacova lišenih hrane upotrebom selektivnog 5HT-2C receptor agonista samog, fentermina samog, ili kombinacije ova dva jedinjenja.
Mužjaci i ženke Sprague-Dawley (SD) pacova (težina 250 - 275 g) se kupuju od Harlan-a (San Diego, CA), i smeste 4 po kavezu u okruženju sa kontrolisanom temperaturom pod 17h/17h svetio/mrak ciklusom (svetlost se gasi u 10,00h). Voda i mešavina hrane su dostupni (LabDiet 8640)ad libitumtokom dve nedelje. Životinjama se upravlja 2 puta tokom ovog vremena. Na jutro studije, životinje se postave u individualne kaveze bez hrane ili prostirke i dozira im se peroralno 1 mL/kg jedinjenja ili nosača 30 minuta pre nego što se ugasi svetio. Kada se ugasi svetio, životinjama se daje prethodno izmerena količina mešavine hrane i postavlja se blizu posude za hranu. Dva sata kasnije preostala mešavina hrane se izmeri i zaključuje se studija.
Slike 4A i 4B prikazuju supra dodatno (sinergističko) dejstvo fentermina i selektivnog 5HT-2C receptor agonista (R)-1-(5-Hloro-2-fluoro-fenil)-2-metilpiperazina (Jedinjenje C) na unos hrane Kod ženki (Slika 4A) i mužjaka (Slika 48) pacova.
Jedinjenje C je selektivni 5HT-2C receptor agonist koji van Formule I koja je ovde otkrivena. Jedinjenje C se priprema na sličan način kao što je opisano u PCT publikaciji WO 2005/16902 (videti Primer 3,2 tamo dat) upotrebom 2-bromo-4-hloro-1-fluorobenzena kao početnog materijala.

Claims (37)

1. Kompozicija koja se sastoji od fentermina i selektivnog 5HT-2C receptor agonista,naznačena time,što je navedeni selektivni 5HT-2C receptor agonist odabran od (R)-1-(5-Hloro-2-fluoro-fenil)-2-metil piperazina, jedinjenja formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i hidrata: pri čemu: Rije H ili d.8 alkil; R2 je d_8 alkil, -CH2-0-d.8 alkil, -C(=0)-0-C1.8alkil, -C(=0)-NH-d.8 alkil, OH, ili CH2OH; R2a je H; ili R2i R2azajedno formiraju -CH2-CH2-; R3i R4su svaki nezavisno H, halogen, perhaloalkil, CN, OR5, SR5) NHR5, N(R5)2, OH, aril, ili heteroaril, pri čemu navedeni aril može biti opciono supstituisan sa do dva supstituenata odabranih od d_8alkil, halogen, perhalo alkil, i alkoksi, i navedeni heteroaril može biti opciono supstituisan sa do dva supstituenata odabranih od halogen i d-s alkil; ili R3i R4zajedno sa atomima za koje su zakačeni mogu da formiraju 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji ima jedan O atom; svaki R5je nezavisno d.8alkil, Ci_8alkenil, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil ili perhaloalkil, ili alil; i R6je H ili d.8 alkil.
2. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što: R3je halogen, perhaloalkil, CN, SR5, N(R5)2, aril ili heteroaril pri čemu navedeni aril može biti opciono supstituisan sa do dva supstituenta odabranih od Ci.8alkil, halogen, perhalo alkil, i alkoksi, i navedeni heteroaril može biti opciono supstituisan sa do dva supstituenta odabranih od halogen i d.8 alkil; i R4je H, halogen, perhaloalkil, CN, SR5, NHR5, N(R5)2, aril, ili heteroaril, pri čemu navedeni aril može biti opciono supstituisan sa do dva supstituenta odabranih od d.8 alkil, halogen, perhalo alkil i alkoksi, i navedeni heteroaril može biti opciono supstituisan sa do dva supstituenta odabrano od halogen i C-|.8alkil;
3. Kompozicija prema zahtevu 1 ili 2,naznačena time,što Rije H.
4. Kompozicija prema zahtevu 1 ili 2,naznačena time,štoR-\je metil.
5. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 4,naznačena time,što R2 je metil, etil, n-propil ili izopropil.
6. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 4,naznačena time,što R2je metil ili etil.
7. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 4,naznačena time,što R2i R2azajedno formiraju -CH2CH2-.
8. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 7,naznačena time,što R3je hlor.
9. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 7,naznačena time,što R3 je brom.
10. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 7,naznačena time,što R3 je perhaloalkil.
11. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 7,naznačena time,što R3je CF3.
12. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 7,naznačena time,što je R3odabran od tienila, furanila, pirolila, pirazolila i imidazolila.
13. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 12,naznačena time,što je R4odabran od tienila, furanila, pirolila, pirazolila i imidazolila opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta odabrana od halogena ili metila.
14. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 12,naznačena time,što je R4fenil opciono supstituisan sa do dva supstituenta odabrana od C-|.8alkila, halogena i alkoksija.
15. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što: R2 je metil, etil, izopropil, ili CH2OH; ili R2i R2auzeti zajedno formiraju -CH2CH2-; R3je halogen, ili 5-člani heteroaril prsten koji ima do dva heteroatoma odabrana od O, N i S, i do dva supstituenta odabrana od halogen i Ci.8alkil; R4je H, 5-člani heteroaril prsten koji ima do dva heteroatoma odabrana od O, N i S i do dva supstituenta odabrana od halogen i Ci.8alkil, ili fenil opciono supstituisan sa do dva supstituenta odabrana od d_8 alkil, halogen i alkoksi; R6 je H ili metil.
16. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što: Rije H ili d.8 alkil; R2je d.8 alkil, -CH2-0-d.8 alkil, -C(=0)-0-d.8 alkil, -C(=0)-NH-C1.8alkil, OH, ili CH2OH; R2aje H; ili R2i R2azajedno formiraju -CH2-CH2-; R3je halogen, perhaloalkil; ili 5-člani heteroaril prsten koji ima do dva heteroatoma odabrana od O, N i S; R4je H, halogen, perhaloalkil, -CN, -OR5, -SR5, -NHR5, -N(R5)2-OH, aril, ili heteroaril, pri čemu navedeni aril može biti opciono supstituisan sa do dva supstituenata odabranih od Ci.8alkil, halogen, perhaloalkil, i alkoksi, i navedeni heteroaril može biti opciono supstituisan sa do dva supstituenata odabranih od halogen i d.8 alkil; ili: R3i R4zajedno sa atomima za koje su zakačeni formiraju 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji ima jedan O atom; svaki R5je nezavisno d_a alkil, d.8 alkenil, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil ili perhaloalkil, ili alil; i R6 je H ili d.8 alkil; pod uslovom da: ukoliko R6nije -H, onda R4ne može biti -H; i ukoliko su Rti R2metil, a R4 je -H, onda R3ne može biti imidazol, ili imidazol derivat; i pri čemu: aril označava monocikličnu ili policikličnu aromatičnu grupu koja ima od 3 do 14 atoma ugljenika; heteroaril označava monocikličnu ili policikličnu aromatičnu grupu koja ima od 3 do 14 atoma ugljenika, i od 1 do 4 heteroatoma u prstenu odabrane od O, N i S; alkoksi označava -O-alkil; C^s alkil označava sa lancem u normalnom nizu, račvastu ili cikličnu ugljovodoničnu grupu koja ima od 1 do 8 atoma ugljenika; d.8 alkenil označava sa lancem u normalnom nizu, račvastu ili cikličnu ugljovodoničnu grupu koja ima od 1 do 8 atoma ugljenika bar jednu dvogubu vezu; Alkil, osim d.8 alkil, označava metil, etil, n-propil, izopropil, ciklopropil, n-butil, sek-butil, terc-butil, ciklobutil, ciklopropilmetil, n-pentil, izopentil, terc-pentil, ciklopentil, ciklopentilmetil.n-heksil ili cikloheksil.
17. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što: RijeH; R2je metil; R3je hlor, brom ili tienil; R4je pirazolil-3-il ili fenil pri čemu navedeni pirazolil-3-il opciono ima do dva supstituenta odabrana od halogena i Ci_8alkila, i navedeni fenil opciono ima jedan halogen supstituent; i R6jeH.
18. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što: RJe H ili Me; R2je Me, Et ili OH; R2ajeH; R3 je F, Cl, Br, J, CF3ili 2-hlorofenil; R4 je H; i RejeH.
19. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što: Rije H e; R2 je Ci.8 alkil; R2a je H; R3 je halogen; R4je H; i RejeH.
20. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što je navedeni selektivni 5HT-2C receptor agonist odabran od sledećih jedinjenja i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i hidrata: 8-hloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin; 8-bromo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepin; 8-jodo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin; 8-trifluorometil-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin; 8-trifluorometiM -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin; 8-hloro-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepin; 8-bromo-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepin; 8-jodo-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepin; 7,8-dihloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin; 7,8-dihloro-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepin; 8-hloro-7-fluoro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin; 8-hloro-7-metoksi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepin; i 8-hloro-7-fluoro-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepin;
21. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što je selektivni 5HT-2C receptor agonist (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat.
22. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što je selektivni 5HT-2C receptor agonist 8-hloro-7-metoksi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat.
23. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 22,naznačena time,što se dalje sastoji od farmaceutski prihvatljivog nosača.
24. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 23,naznačena time,što se fentermin i selektivni 5HT-2C agonist isporučuju kao odvojeni entiteti.
25. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 23,naznačena time,što su fentermin i selektivni 5HT-2C agonist kombinovani da formiraju jedan entitet.
26. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 25,naznačena time,što se upotrebljava kao medikament.
27. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 25,naznačena time,što se upotrebljava kao medikament za tretman 5HT2C poremećaja.
28. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 27,naznačena time,što je tretman 5HT2C poremećaja tretman kod ljudi.
29. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 25,naznačena time,što se upotrebljava kao medikament za profilaksu ili tretman gojaznosti kod sisara.
30. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 25,naznačena time,što se upotrebljava kao medikament za smanjenje unosa hrane kod sisara.
31. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 25,naznačena time,što se upotrebljava u postupku izazivanja zasićenosti kod sisara.
32. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 25,naznačena time,što se upotrebljava u postupku kontrolisanja dobijanja težine kod sisara.
33. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 29 do 32,naznačena time,što je sisarčovek.
34. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 25 ili kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 26 do 33,naznačena time,što su fentermin i selektivni 5-HT2C agonist dati u količinama da se pruži sinergističko dejstvo u smanjenju unosa hrane kod sisara.
35. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 25 ili kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 26 do 33,naznačena time,što su sama količina fentermina i sama količina selektivnog 5-HT2C agonista terepeutski sub-efektivne u smanjenju unosa hrane kod sisara.
36. Jedinični oblik doze kompozicije prema bilo kom od zahteva 1 do 25.
37. Oblik doze prema zahtevu 36,naznačen time,što su fentermin i selektivni 5HT-2C receptor agonist dati u količinama da pruže sinergističko dejstvo u smanjenju unosa hrane kod sisara.
RSP-2009/0524A 2004-12-23 2005-12-21 Kompozicije 5ht2c receptor modulatora i postupci njihove upotrebe RS50997B (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63866704P 2004-12-23 2004-12-23
US68890105P 2005-06-08 2005-06-08
PCT/US2005/046654 WO2006071740A2 (en) 2004-12-23 2005-12-21 5ht2c receptor modulator compositions and methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50997B true RS50997B (sr) 2010-10-31

Family

ID=36615431

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0524A RS50997B (sr) 2004-12-23 2005-12-21 Kompozicije 5ht2c receptor modulatora i postupci njihove upotrebe

Country Status (24)

Country Link
US (4) US8153621B2 (sr)
EP (3) EP1833473B1 (sr)
JP (1) JP4886700B2 (sr)
KR (3) KR20130087622A (sr)
CN (3) CN102631349A (sr)
AT (1) ATE442135T1 (sr)
AU (1) AU2005322183B2 (sr)
BR (1) BRPI0515862A2 (sr)
CA (1) CA2588941A1 (sr)
CY (1) CY1109629T1 (sr)
DE (1) DE602005016601D1 (sr)
DK (1) DK1833473T3 (sr)
EA (2) EA201100129A1 (sr)
ES (1) ES2331656T3 (sr)
HR (1) HRP20090641T1 (sr)
IL (2) IL183565A0 (sr)
NZ (2) NZ555482A (sr)
PL (1) PL1833473T3 (sr)
PT (1) PT1833473E (sr)
RS (1) RS50997B (sr)
SG (1) SG158168A1 (sr)
SI (1) SI1833473T1 (sr)
WO (1) WO2006071740A2 (sr)
ZA (1) ZA200705165B (sr)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080103179A1 (en) 2006-10-27 2008-05-01 Tam Peter Y Combination Therapy
US7674776B2 (en) 1999-06-14 2010-03-09 Vivus, Inc. Combination therapy for effecting weight loss and treating obesity
US6953787B2 (en) 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
US7704993B2 (en) 2003-06-17 2010-04-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
SI2332921T1 (sl) 2003-06-17 2016-06-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. 8-kloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazapin hidroklorid
CA2589988C (en) 2004-12-21 2017-02-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of (r)-8-chloro-1-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine hydrochloride
PT1833473E (pt) 2004-12-23 2009-12-17 Arena Pharm Inc Composições de modulador de receptor 5ht2c e métodos de utilização
BRPI0615048A2 (pt) 2005-09-01 2010-03-30 Lilly Co Eli composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
JP5249031B2 (ja) 2005-09-01 2013-07-31 イーライ リリー アンド カンパニー ５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしての６−Ｎ結合型へテロ環置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
EP1924560B1 (en) 2005-09-01 2009-08-05 Eli Lilly And Company 6-substituted- 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepines as 5-ht2c receptor agonists
BRPI0615033A2 (pt) 2005-09-01 2011-04-26 Lilly Co Eli composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
EP2518053A1 (en) 2006-04-03 2012-10-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine
WO2007140213A1 (en) 2006-05-26 2007-12-06 Forest Laboratories Holdings Limited Pyridoazepine derivatives
WO2008009125A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Cascade Therapeutics Inc. Tetrahydro-5h-pyrido[2,3-d]azepines as 5-ht2c ligands
EP2099743B1 (en) 2006-12-05 2014-08-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates thereof
JP5491421B2 (ja) 2008-03-04 2014-05-14 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ｃアゴニストである（ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンゾアゼピンに関連する中間体の調製のためのプロセス
US8580298B2 (en) 2008-06-09 2013-11-12 Vivus, Inc. Low dose topiramate/phentermine composition and methods of use thereof
US20090304789A1 (en) 2008-06-09 2009-12-10 Thomas Najarian Novel topiramate compositions and an escalating dosing strategy for treating obesity and related disorders
CN102712643B (zh) 2009-05-22 2015-12-16 Abbvie公司 5-ht受体的调节剂及其使用方法
CN102648170A (zh) 2009-06-18 2012-08-22 艾尼纳制药公司 制备5-ht2c受体激动剂的方法
WO2011146089A1 (en) * 2010-05-21 2011-11-24 Abbott Laboratories Modulators of 5-ht receptors and methods of use thereof
WO2011153206A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-ht2c receptor agonists
WO2012030957A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists
SG188363A1 (en) * 2010-09-01 2013-04-30 Arena Pharm Inc Fast-dissolve dosage forms of 5-ht2c agonists
US20130267500A1 (en) 2010-09-01 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level
KR20180118801A (ko) 2010-09-01 2018-10-31 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 체중 관리에 유용한 5-ｈｔ2ｃ 작동제의 변형-방출 투여 형태
CN103347523A (zh) 2010-09-01 2013-10-09 艾尼纳制药公司 向具有肾损伤的个体给药氯卡色林
MX2013002422A (es) * 2010-09-01 2013-05-17 Arena Pharm Inc Sales de lorcaserina con acidos opticamente activos.
WO2014058441A1 (en) 2012-10-09 2014-04-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Method of weight management
WO2015066344A1 (en) * 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
CN105622511B (zh) * 2014-11-03 2018-01-23 北京瑞都医药科技有限公司 一种减肥药物及其制备方法
US20210052600A1 (en) 2017-12-27 2021-02-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic agents for stress urinary incontinence and incotinence of feces

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH481110A (de) 1967-02-17 1969-11-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von 1,2,4,5-Tetrahydro-3-azepinen
CH498122A (de) 1968-02-09 1970-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung eines neuen Tetrahydroazepinderivates
GB1234399A (sr) * 1967-10-26 1971-06-03
CH500194A (de) 1968-02-15 1970-12-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroazepinderivaten
US4233217A (en) 1968-03-11 1980-11-11 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3 benzazepines
GB1268243A (en) 1968-03-11 1972-03-22 Wallace & Tiernan Inc 0,2,4,5,-tetrahydro-3h,3-benzazepines
FR314F (sr) 1968-03-22 1970-05-25
FR7736M (sr) 1968-09-02 1970-03-09
US3716639A (en) 1970-03-11 1973-02-13 Ciba Geigy Corp Anorexigenic tetrahydrobenzazepines
US3795683A (en) * 1970-08-19 1974-03-05 Hoffmann La Roche 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
US3795663A (en) 1972-05-01 1974-03-05 Commercial Solvents Corp Recovery of bacitracin
LU65954A1 (sr) 1972-08-25 1974-03-07
US4210749A (en) 1974-11-12 1980-07-01 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines
US4111957A (en) 1977-02-02 1978-09-05 Smithkline Corporation Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds
US4108989A (en) 1977-04-01 1978-08-22 Smithkline Corporation 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine-7,8-diones
CA1090797A (en) 1978-06-20 1980-12-02 Kenneth G. Holden Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h- 3-benzazepine compounds
AU515236B2 (en) 1978-06-26 1981-03-26 Smithkline Corporation Substituted-1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-14-3 benzazepine derivatives
ZA792785B (en) 1978-07-07 1980-08-27 Smithkline Corp Mercapto substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
DE3002989A1 (de) 1980-01-29 1981-07-30 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Hydroxyphenyl-thiazol, -thiazolin und -thiazolidin-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur beeinflussung des kollagenstoffwechsels
US4477378A (en) 1980-02-05 1984-10-16 Schering Corp. Esters of substituted 8-hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
DE3272044D1 (de) 1981-11-27 1986-08-21 Smithkline Beckman Corp 3-benzazepines as alpha-2 antagonists
ZA827887B (en) 1981-11-27 1983-11-30 Smithkline Beckman Corp Pharmaceutical compositions and method of producing alpha2 antagonism
FR2525603A1 (fr) 1982-04-27 1983-10-28 Adir Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolinines, leur preparation et leur application en therapeutique
US4988690A (en) 1982-06-14 1991-01-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines and anti-depressant use thereof
DE3418270A1 (de) 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4541954A (en) 1984-09-05 1985-09-17 Smithkline Beckman Corporation Method for preparing 6-chloro-N-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
EP0204349A3 (de) 1985-06-01 1990-01-03 Dr. Karl Thomae GmbH Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB8610668D0 (en) 1986-05-01 1986-06-04 Pfizer Ltd Anti-arrhythmia agents
US4762845A (en) 1986-05-21 1988-08-09 Abbott Laboratories 7-(3-Substituted imino-1-pyrrolidinyl)-quinolone-3-carboxylic acids
EP0285287A3 (en) 1987-03-23 1990-08-16 Smithkline Beecham Corporation 3-benzazepine compounds for use in treating gastrointestinal motility disorders
ZA882080B (en) 1987-03-27 1989-04-26 Schering Corp Substituted benzazepines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5015639A (en) 1987-03-27 1991-05-14 Schering Corporation Substituted benzazepines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5247080A (en) 1987-03-27 1993-09-21 Schering Corporation Substituted benzazepines useful as intermediates for producing pharmaceutically active compounds
DE3710904A1 (de) 1987-04-01 1988-10-13 Siemens Ag Verfahren und anordnung zur auswertung einer analogen elektrischen messgroesse
WO1988007858A1 (en) 1987-04-09 1988-10-20 Smithkline Beckman Corporation Sulfinyl and sulfonyl substituted 3-benzazepines
US4957914A (en) 1987-05-15 1990-09-18 Syntex (U.S.A.) Inc. 1,9-alkano-bridged-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
DK107688D0 (da) 1988-03-01 1988-03-01 Novo Industri As Carbaminsyreestere af substituerede 7-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner
US5422355A (en) 1989-06-02 1995-06-06 John Wyeth & Brother, Limited Composition for treating depression with (N-heteroaryl)alkylamines
US5178786A (en) 1989-08-04 1993-01-12 The Lubrizol Corporation Corrosion-inhibiting compositions and functional fluids containing same
AU8201591A (en) 1990-06-15 1992-01-07 Schering Corporation 8-lower alkyl-5-cycloalkyl or 5-cycloalkenyl substitued benzazepines and pharmaceutical compositions containing them
WO1991019696A1 (fr) 1990-06-21 1991-12-26 Nippon Shokubai Co., Ltd. Procede de production de compose d'aziridine n-substitue
US5275915A (en) 1991-06-05 1994-01-04 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Developer for light-sensitive material
KR940701258A (ko) 1991-06-21 1994-05-28 피터 죤 기딩즈 문맥압 항진증 및 편두통의 치료를 위한 테트라하이드로벤즈아제핀 유도체의 용도
GB9116824D0 (en) 1991-08-05 1991-09-18 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
CA2124206C (en) * 1991-11-25 2001-02-27 John Eugene Macor Indole derivatives
EP0558824A1 (en) 1992-02-04 1993-09-08 Duphar International Research B.V Method for the preparation of vicinal aminoalcohols and optically active O-protected derivatives thereof
JPH05339263A (ja) 1992-06-08 1993-12-21 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
JPH0662574A (ja) 1992-08-05 1994-03-04 Fuji Electric Co Ltd 電力変換装置の冷却構造
JPH06298746A (ja) 1993-04-19 1994-10-25 Showa Denko Kk 環状イミド酸エステルの製造法
AU7177694A (en) 1993-06-23 1995-01-17 Cambridge Neuroscience, Inc. Sigma receptor ligands and the use thereof
US5387685A (en) 1993-07-16 1995-02-07 American Cyanamid Co MDR reversal agents
GB9322976D0 (en) 1993-11-08 1994-01-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE4419315A1 (de) 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteropyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419247A1 (de) 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419246A1 (de) 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4429079A1 (de) 1994-08-17 1996-02-22 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH08134048A (ja) 1994-11-08 1996-05-28 Sumitomo Chem Co Ltd オキサゾリン類の製造法
JPH0930960A (ja) 1995-07-18 1997-02-04 Takasago Internatl Corp 真菌感染症治療剤
JPH0987258A (ja) 1995-09-28 1997-03-31 Sumitomo Chem Co Ltd オキサゾリン類、その製造方法およびそれを用いる不斉シクロプロパンカルボン酸類の製造方法
CA2190708A1 (en) 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Aminoalkyl substituted benzo-heterocyclic compounds
US5925651A (en) 1996-04-03 1999-07-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5691362A (en) 1996-06-05 1997-11-25 Schering-Plough Corporation Substituted benzene-fused hetero- and carbocyclics as nuerokinin antagonists
US5908830A (en) 1996-10-31 1999-06-01 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes and obesity
US5795895A (en) * 1997-06-13 1998-08-18 Anchors; J. Michael Combination anorexiant drug therapy for obesity using phentermine and an SSRI drug
US6506757B1 (en) 1998-03-10 2003-01-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
JP3603177B2 (ja) 1998-03-26 2004-12-22 参天製薬株式会社 新規ウレア誘導体
EP0987235B1 (en) 1998-08-25 2003-03-12 MERCK PATENT GmbH Method for the conversion of arenes or alkenes with iodoalkenes, aryl iodides or arenediazonium salts
DE60006618T2 (de) 1999-08-06 2004-09-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzo(d)azepine und deren Verwendung als metabotrope Glutamatrezeptor-Antagonisten
EP1074549B1 (en) 1999-08-06 2003-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors
US6403657B1 (en) * 1999-10-04 2002-06-11 Martin C. Hinz Comprehensive pharmacologic therapy for treatment of obesity
DE10003708A1 (de) 2000-01-28 2001-08-02 Solvent Innovation Gmbh Neuartige chirale ionische Flüssigkeiten und Verfahren zu ihrer Darstellung in enantiomerenreiner oder enantiomerenangereicherter Form
IL153111A0 (en) 2000-06-30 2003-06-24 Glaxo Group Ltd Quinazoline ditosylate salt compounds
DE10057751A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
US6825198B2 (en) 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
MXPA04006184A (es) * 2001-12-28 2004-12-06 Bayer Pharmaceuticals Corp Compuestos derivados de 1h-pirazolilo, para el uso en enfermedades asociadas con el receptor 5-ht2c.
AU2002367323A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-24 Bayer Pharmaceuticals Corporation Benzothieno (3,2-
JP3813152B2 (ja) 2002-03-12 2006-08-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換アミド類
US6953787B2 (en) 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
GB0224557D0 (en) 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DE10261131A1 (de) 2002-12-20 2004-07-01 Grünenthal GmbH Substituierte 5-Aminomethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamide
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7704993B2 (en) 2003-06-17 2010-04-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
SI2332921T1 (sl) 2003-06-17 2016-06-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. 8-kloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazapin hidroklorid
AU2004265243A1 (en) 2003-06-20 2005-02-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. N-phenyl-piperazine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5HT2c receptor associated diseases
WO2005042490A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
WO2005042491A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
JP2005260592A (ja) * 2004-03-11 2005-09-22 Fujitsu Ltd アンテナ装置、指向性制御方法及び通信装置
US20080269282A1 (en) 2004-08-02 2008-10-30 Genmedica Therapeutics Sl Compounds for Inhibiting Copper-Containing Amine Oxidases and Uses Thereof
WO2006043710A1 (ja) 2004-10-19 2006-04-27 Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd. 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法
CA2589988C (en) 2004-12-21 2017-02-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of (r)-8-chloro-1-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine hydrochloride
PT1833473E (pt) * 2004-12-23 2009-12-17 Arena Pharm Inc Composições de modulador de receptor 5ht2c e métodos de utilização
EP2518053A1 (en) 2006-04-03 2012-10-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine
EP2099743B1 (en) 2006-12-05 2014-08-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates thereof
JP5491421B2 (ja) 2008-03-04 2014-05-14 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ｃアゴニストである（ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンゾアゼピンに関連する中間体の調製のためのプロセス

Also Published As

Publication number Publication date
US20120252786A1 (en) 2012-10-04
NZ589951A (en) 2012-11-30
KR20140033526A (ko) 2014-03-18
CA2588941A1 (en) 2006-07-06
IL238479A0 (en) 2015-06-30
CN101123955B (zh) 2012-05-30
ATE442135T1 (de) 2009-09-15
HRP20090641T1 (hr) 2010-01-31
ZA200705165B (en) 2009-01-28
KR101519441B1 (ko) 2015-05-12
BRPI0515862A2 (pt) 2011-10-11
CY1109629T1 (el) 2014-08-13
EP2111859A1 (en) 2009-10-28
EA201100129A1 (ru) 2011-10-31
ES2331656T3 (es) 2010-01-12
EA015012B1 (ru) 2011-04-29
US8153621B2 (en) 2012-04-10
CN102627607A (zh) 2012-08-08
AU2005322183A1 (en) 2006-07-06
KR101426850B1 (ko) 2014-08-05
IL183565A0 (en) 2007-10-31
EP2322162A1 (en) 2011-05-18
DE602005016601D1 (de) 2009-10-22
PT1833473E (pt) 2009-12-17
KR20130087622A (ko) 2013-08-06
HK1102766A1 (en) 2007-12-07
US8546378B2 (en) 2013-10-01
NZ555482A (en) 2011-01-28
CN101123955A (zh) 2008-02-13
EA200701357A1 (ru) 2007-12-28
SG158168A1 (en) 2010-01-29
EP1833473B1 (en) 2009-09-09
WO2006071740A3 (en) 2007-04-19
DK1833473T3 (da) 2010-01-11
WO2006071740A2 (en) 2006-07-06
US20090197868A1 (en) 2009-08-06
US20130217677A1 (en) 2013-08-22
SI1833473T1 (sl) 2010-01-29
JP2008525480A (ja) 2008-07-17
CN102631349A (zh) 2012-08-15
US20150087634A1 (en) 2015-03-26
KR20070091030A (ko) 2007-09-06
AU2005322183B2 (en) 2012-03-29
JP4886700B2 (ja) 2012-02-29
PL1833473T3 (pl) 2010-02-26
EP1833473A2 (en) 2007-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50997B (sr) Kompozicije 5ht2c receptor modulatora i postupci njihove upotrebe
RU2317982C2 (ru) Модуляторы 5ht2c рецептора
AU2012201515B2 (en) 5HT2C receptor modulator compositions and methods of use
HK1102766B (en) 5ht2c receptor modulator compositions and methods of use
HK1136491A (en) 5ht2c receptor modulator compositions and methods of use
HK1151720A (en) 5ht2c receptor modulator compositions and methods of use
HK1064095B (en) 5ht2c receptor modulators