ES2331656T3 - Composiciones de modulador del receptor 5ht2c y procedimientos de uso. - Google Patents
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Abstract
Composición que comprende fentermina y un agonista selectivo del receptor 5HT-2C, en la que dicho agonista selectivo del receptor 5HT-2C se selecciona de (R)-1-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-2-metilpiperazina, compuestos de fórmula (I) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma: **(Ver fórmula)** en la que: R1 es H o alquilo C1-8; R2 es alquilo C1-8, -CH2-O-alquilo C1-8, -C(=O)-O-alquilo C1-8, -C(=O)-NH-alquilo C1-8, OH o CH2OH; R2a es H; o R2 y R2a forman juntos -CH2-CH2-; R3 y R4 son cada uno independientemente H, halógeno, perhaloalquilo, CN, OR5, SR5, NHR5, N(R5)2, OH, arilo o heteroarilo, en los que dicho arilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-8, halógeno, perhaloalquilo y alcoxi, y dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C1-8; o R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene un átomo de O; cada R5 es independientemente alquilo C1-8, alquenilo C1-8, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o perhaloalquilo o alilo; y R6 es H o alquilo C1-8.
Description
Composiciones de modulador del receptor
5HT_{2C} y procedimientos de uso.
La presente invención se refiere a compuestos
que actúan de moduladores de receptores 5HT_{2C}, a composiciones
que incluyen los compuestos y a procedimientos de uso de los
compuestos y composiciones.
La obesidad es un trastorno potencialmente
mortal en el que hay un aumento de riesgo de morbilidad y mortalidad
procedente de enfermedades concomitantes tales como diabetes de
tipo II, hipertensión, accidente cerebrovascular, cáncer y
colecistopatía.
La obesidad es ahora un asunto sanitario
importante en el mundo occidental y cada vez más en algunos países
del tercer mundo. El aumento en cifras de personas obesas es debido
en buena parte al aumento de la preferencia de comidas con alto
contenido en grasas, pero también a la disminución en la actividad
en la mayoría de la vida de las personas. En los últimos 10 años ha
habido un aumento del 30% en la incidencia de obesidad en EE.UU. de
forma que actualmente aproximadamente el 30% de la población de
EE.UU. se considera ahora obesa.
Tanto si alguien se clasifica como con sobrepeso
como si se clasifica como obeso, generalmente se determina
basándose de su índice de masa corporal (IMC) que se calcula
dividiendo el peso corporal (kg) por la altura al cuadrado
(m^{2}). Por tanto, las unidades del IMC son kg/m^{2} y es
posible calcular el intervalo de IMC asociado a la mortalidad
mínima en cada década de vida. El sobrepeso se define como un IMC en
el intervalo 25-30 kg/m^{2}, y la obesidad como
un IMC superior a 30 kg/m^{2} (véase la Tabla 1 a
continuación).
A medida que aumenta el IMC, hay un aumento del
riesgo de muerte de una variedad de causas que son independientes
de otros factores de riesgo. Las enfermedades más comunes asociadas
a la obesidad son enfermedad cardiovascular (particularmente
hipertensión), diabetes (la obesidad agrava el desarrollo de
diabetes), colecistopatía (particularmente cáncer) y enfermedades
de la reproducción. La investigación ha mostrado que incluso una
reducción modesta en el peso corporal puede corresponderse con una
reducción significativa en el riesgo de desarrollar enfermedad
cardiaca coronaria.
Sin embargo, hay problemas con la definición del
IMC porque no tiene en cuenta la proporción de masa corporal que es
músculo en relación con la grasa (tejido adiposo). Para explicar
esto, la obesidad también puede definirse basándose en el contenido
de grasa corporal: superior al 25% en hombres y superior al 30% en
mujeres.
La obesidad también aumenta considerablemente el
riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. La
insuficiencia coronaria, la enfermedad ateromatosa y la
insuficiencia cardiaca están al frente de las complicaciones
cardiovasculares inducidas por la obesidad. Se estima que si toda
la población tuviera un peso ideal, el riesgo de insuficiencia
coronaria disminuiría el 25% y el riesgo de insuficiencia cardiaca y
de accidentes cerebrovasculares disminuiría el 35%. La incidencia
de enfermedades coronarias se duplica en sujetos de menos de 50 años
de edad que tienen un sobrepeso del 30%. El paciente diabético se
enfrenta a una reducción de vida del 30%. Después de los 45 años,
las personas con diabetes tienen una probabilidad de aproximadamente
tres veces más que las personas sin diabetes de tener una
enfermedad cardiaca significativa y tienen una probabilidad de hasta
cinco veces más de tener un accidente cerebrovascular. Estos
hallazgos enfatizan las interrelaciones entre factores de riesgo
para diabetes y enfermedad cardiaca coronaria y el posible valor de
una aproximación integrada a la prevención de estas afecciones
basadas en la prevención de obesidad (Perry, I. J. y col. BMJ310,
560-564 (1995)).
La diabetes también se ha implicado en el
desarrollo de enfermedad renal, enfermedades oculares y problemas
del sistema nervioso. La enfermedad renal, también llamada
nefropatía, se produce cuando se daña el "mecanismo de
filtración" del riñón y la proteína se pierde en la orina en
cantidades excesivas y eventualmente falla el riñón. La diabetes
también es una causa importante de lesión a la retina en la parte
trasera del ojo y aumenta el riesgo de cataratas y glaucoma.
Finalmente, la diabetes está asociada a lesión de nervios,
especialmente en las piernas y los pies, que interfiere con la
capacidad de sentir dolor y contribuye a infecciones graves. En
conjunto, las complicaciones por diabetes son una de las causas de
muerte importantes de la nación.
La primera línea de tratamiento es ofrecer
consejo de dieta y estilo de vida a los pacientes tales como reducir
el contenido de grasa en su dieta y aumentar su actividad física.
Sin embargo, muchos pacientes encuentran esto difícil y necesitan
ayuda adicional de terapia con fármacos para mantener resultados de
estos esfuerzos.
Los productos más comercializados actualmente
han sido insatisfactorios como tratamientos para la obesidad debido
a una falta de eficacia o perfiles de efectos secundarios
inaceptables. El fármaco más satisfactorio hasta la fecha era el
agonista de 5-hidroxitriptamina
(5-HT) de acción indirecta
d-fenfluramina (Redux^{TM}), pero informes de
defectos en las válvulas cardiacas en hasta un tercio de los
pacientes llevaron a su retirada por la FDA en 1998.
Además, recientemente se han lanzado dos
fármacos en EE.UU. y Europa: orlistat (Xenical^{TM}), un fármaco
que previene la absorción de grasa por la inhibición de la lipasa
pancreática, y sibutramina (Reductil^{TM}), un inhibidor de la
recaptación de 5-HT/noradrenalina. Sin embargo, los
efectos secundarios asociados a estos productos pueden limitar su
utilidad a largo plazo. Se notifica que el tratamiento con
Xenical^{TM} induce dolor gastrointestinal en algunos pacientes,
mientras que la sibutramina se ha asociado a un aumento de la
tensión arterial en algunos pacientes.
La neurotransmisión de serotonina
(5-HT) desempeña una función importante en numerosos
procesos fisiológicos tanto en trastornos físicos como en
psiquiátricos. La 5-HT participa en la regulación
del comportamiento de la alimentación. Parece que la
5-HT trabaja induciendo una sensación de plenitud o
saciedad, por lo que el comer se detiene más pronto y se consumen
menos calorías. Se ha mostrado que una acción estimuladora de la
5-HT en el receptor 5HT_{2C} desempeña una función
importante en el control de comer y en el efecto contra la obesidad
de d-fenfluramina. Como el receptor
5-HT_{2C} se expresa en alta densidad en el
cerebro (particularmente en las estructuras límbicas, rutas
extrapiramidales, tálamo e hipotálamo, es decir, PVN y DMH, y
predominantemente en el plexo coroideo) y se expresa en baja
densidad o está ausente en tejidos periféricos, un agonista
selectivo del receptor 5-HT_{2C} puede ser un
agente contra la obesidad más eficaz y seguro. Por tanto, los
ratones con genes inactivados para 5-HT_{2C}
tienen sobrepeso con deterioro cognitivo y susceptibilidad a
convulsión.
Se cree que el 5HT_{2C} puede desempeñar una
función en el trastorno compulsivo obsesivo, algunas formas de
depresión y epilepsia. Por consiguiente, los agonistas pueden tener
propiedades antipánico y propiedades útiles para el tratamiento de
disfunción sexual.
En resumen, el receptor 5HT_{2C} es un
receptor diana para el tratamiento de obesidad y trastornos
psiquiátricos y puede verse que existe la necesidad de agonistas
selectivos de 5HT_{2C} que disminuyan con seguridad el consumo de
comida y el peso corporal. La presente invención se refiere a estos,
además de a otros, fines importantes.
En un primer aspecto, la invención
muestra una composición que comprende fentermina y un agonista
selectivo del receptor 5HT-2C.
En un segundo aspecto, la invención
muestra una composición según el primer aspecto en la que el
agonista selectivo del receptor 5HT-2C tiene la
fórmula (I):
o una sal, solvato o hidrato
farmacéuticamente aceptable de la
misma
en la que:
- \quad
- R_{1} es H o alquilo C_{1-8};
- \quad
- R_{2} es alquilo C_{1-8}, -CH_{2}-O-alquilo C_{1-8}, -C(=O)-O-alquilo C_{1-8}, -C(=O)-NH-alquilo C_{1-8}, OH o CH_{2}OH;
- \quad
- R_{2n} es H;
- \quad
- o R_{2} y R_{2a} forman juntos -CH_{2}-CH_{2}-;
- \quad
- R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente H, halógeno, perhaloalquilo, CN, OR_{5}, SR_{5}, NHR_{5}, N(R_{5})_{2}, OH, arilo o heteroarilo, en los que dicho arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-8}, halógeno, perhaloalquilo y alcoxi, y dicho heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C_{1-8};
- \quad
- o R_{3} y R_{4} junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene un átomo de O;
- \quad
- cada R_{5} es independientemente alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{1-8}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o perhaloalquilo o alilo; y
- \quad
- R_{6} es H o alquilo C_{1-8}.
\vskip1.000000\baselineskip
En un tercer aspecto, la invención
muestra una composición según el segundo aspecto en la que:
- \quad
- R_{3} es halógeno, perhaloalquilo, CN, SR_{5}, NHR_{5}, N(R_{5})_{2}, arilo o heteroarilo, en el que dicho arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-8}, halógeno, perhaloalquilo y alcoxi, y dicho heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C_{1-8}; y
- \quad
- R_{4} es H, halógeno, perhaloalquilo, CN, SR_{5}, NHR_{5}, N(R_{5})_{2}, arilo o heteroarilo, en el que dicho arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-8}, halógeno, perhaloalquilo y alcoxi, y dicho heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C_{1-8};
en el que heteroarilo es pirrolilo, pirazolilo,
imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo,
furanilo, piranilo, tienilo, bencimidazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, oxazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un cuarto aspecto, la invención
muestra una composición según el segundo o tercer aspecto en la que
R_{1} es H. Además, el cuarto aspecto muestra una composición
según el segundo o tercer aspecto en la que R_{1} es metilo.
En un quinto aspecto, la invención
muestra una composición según el segundo, tercer o cuarto aspecto en
la que R_{2} es metilo, etilo, n-propilo o
isopropilo. Además, el quinto aspecto muestra una composición según
el segundo, tercer o cuarto aspecto en la que R_{2} es metilo o
etilo. Además, el quinto aspecto muestra una composición según el
segundo, tercer o cuarto aspecto en la que R_{2} y R_{2a} forman
juntos -CH_{2}CH_{2}-.
En un sexto aspecto, la invención muestra
una composición según el segundo a quinto aspecto en la que R_{3}
es cloro. Además, el sexto aspecto muestra una composición según el
segundo a quinto aspecto en la que R_{3} es bromo. Además, el
sexto aspecto muestra una composición según el segundo a quinto
aspecto en la que R_{3} es perhaloalquilo. Por tanto, el sexto
aspecto muestra una composición según el segundo a quinto aspecto
en la que R_{3} es CF_{3}. Además, el sexto aspecto muestra una
composición según el segundo a quinto aspecto en la que R_{3} se
selecciona del grupo que está constituido por tienilo, furanilo,
pirrolilo, pirazolilo e imidazolilo.
En un séptimo aspecto, la invención
muestra una composición según el segundo a sexto aspecto en la que
R_{4} se selecciona del grupo que está constituido por tienilo,
furanilo, pirrolilo, pirazolilo e imidazolilo opcionalmente
sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno o
metilo. Además, el séptimo aspecto muestra una composición según el
segundo a sexto aspecto en la que R_{4} es fenilo opcionalmente
sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo
C_{1-8}, halógeno y alcoxi.
En un octavo aspecto, la invención
muestra una composición según el segundo aspecto en la que:
- \quad
- R_{2} es metilo, etilo, isopropilo o CH_{2}OH; o R_{2} y R_{2a} tomados juntos forman -CH_{2}CH_{2}-;
- \quad
- R_{3} es halógeno, o un anillo de heteroarilo de 5 miembros que tiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, N y S, y hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C_{1-8};
- \quad
- R_{4} es H, un anillo de heteroarilo de 5 miembros que tiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, N y S y hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C_{1-8}, o fenilo opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-8}, halógeno y alcoxi;
- \quad
- R_{6} es H o metilo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, el octavo aspecto muestra una
composición del segundo aspecto en la que:
- \quad
- R_{1} es H;
- \quad
- R_{2} es metilo;
- \quad
- R_{3} es cloro, bromo o tienilo;
- \quad
- R_{4} es pirazolil-3-ilo o fenilo en el que dicho pirazolil-3-ilo tiene opcionalmente dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C_{1-8}, y dicho fenilo tiene opcionalmente un único sustituyente de halógeno; y
- \quad
- R_{6} es H; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, el octavo aspecto muestra una
composición del segundo aspecto en la que:
- \quad
- R_{1} es H o Me;
- \quad
- R_{2} es Me, Et o OH;
- \quad
- R_{2a} es H;
- \quad
- R_{3} es F, Cl, Br, I, CF_{3} o 2-clorofenilo;
- \quad
- R_{4} es H; y
- \quad
- R_{6} es H.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, el octavo aspecto muestra una
composición del segundo aspecto en la que:
- \quad
- R_{1} es H;
- \quad
- R_{2} es alquilo C_{1-8};
- \quad
- R_{2a} es H;
- \quad
- R_{3} es halógeno;
- \quad
- R_{4} es H; y
- \quad
- R_{6} es H.
\vskip1.000000\baselineskip
En un noveno aspecto, la invención
muestra una composición según el primer o segundo aspecto en la que
dicho agonista selectivo del receptor 5HT-2C se
selecciona del grupo que está constituido por:
- \quad
- 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
- \quad
- 8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
- \quad
- 8-yodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
- \quad
- 8-trifluorometil-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
- \quad
- 8-trifluorometil-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
- \quad
- 8-cloro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
- \quad
- 8-bromo-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
- \quad
- 8-yodo-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
- \quad
- 7,8-dicloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
- \quad
- 7,8-dicloro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
- \quad
- 8-cloro-7-fluoro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
- \quad
- 8-cloro-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; y
- \quad
- 8-cloro-7-fluoro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente
aceptable de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, el noveno aspecto muestra una
composición según el primer o segundo aspecto en la que dicho
agonista selectivo del receptor 5HT-2C es
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la
misma.
En un décimo aspecto, la invención
muestra una composición según el primer a noveno aspecto que
comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un undécimo aspecto, la invención
muestra un procedimiento de disminución del consumo de comida de un
mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad
farmacéuticamente eficaz de una combinación que comprende una
cantidad de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
y una cantidad de fentermina, en el que dicha
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
y fentermina se proporcionan en cantidades para dar un efecto
sinérgico en la disminución del consumo de comida en dicho mamífero.
En una realización, la cantidad de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
sola y la cantidad de fentermina sola son terapéuticamente
subeficaces en la disminución del consumo de comida en dicho
mamífero.
En un duodécimo aspecto, la invención
muestra un procedimiento de inducción de saciedad en un mamífero
que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad
farmacéuticamente eficaz de una combinación que comprende una
cantidad de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
y una cantidad de fentermina, en el que dicha
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
y fentermina se proporcionan en cantidades para dar un efecto
sinérgico en la inducción de saciedad en dicho mamífero. En una
realización, la cantidad de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
sola y la cantidad de fentermina sola son terapéuticamente
subeficaces en la inducción de saciedad en dicho mamífero.
En un decimotercero aspecto, la invención
muestra un procedimiento de control del aumento de peso de un
mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad
farmacéuticamente eficaz de una combinación que comprende una
cantidad de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
y una cantidad de fentermina, en el que dicha
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
y fentermina se proporcionan en cantidades para dar un efecto
sinérgico en el control del aumento de peso en dicho mamífero. En
una realización, la cantidad de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
sola y la cantidad de fentermina sola son terapéuticamente
subeficaces en el control del aumento de peso en dicho mamífero.
En un decimocuarto aspecto, la invención
muestra un procedimiento de profilaxis o tratamiento de obesidad
que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal
profilaxis o tratamiento una cantidad farmacéuticamente eficaz de
una combinación que comprende una cantidad de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
y una cantidad de fentermina, en el que dicha
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
y fentermina se proporcionan en cantidades para dar un efecto
sinérgico en la disminución del consumo de comida en dicho
mamífero. En una realización, la cantidad de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
sola y la cantidad de fentermina sola son terapéuticamente
subeficaces en la disminución del consumo de comida en dicho
mamífero.
En algunas realizaciones, algunos de los
procedimientos anteriores de la invención comprenden además la etapa
de identificar un sujeto, estando dicho sujeto en necesidad de
disminuir el consumo de comida, controlar el aumento de peso o
tratar obesidad, realizándose dicha etapa de identificación antes de
administrar a dicho sujeto dicha cantidad farmacéuticamente eficaz
de dicho compuesto o composición de la invención.
Los solicitantes se reservan el derecho de
excluir uno cualquiera o más de los compuestos de cualquiera de las
realizaciones de la invención. El solicitante se reserva
adicionalmente el derecho de excluir cualquier trastorno de
cualquiera de las realizaciones de la invención.
Las Figuras 1A-1G ilustran los
efectos de siete compuestos agonistas del receptor
5HT-2C diferentes descritos en la invención sobre
el consumo de comida en ratas privadas de comida.
La Figura 2 muestra el efecto supraaditivo
(sinérgico) de la fentermina y el agonista selectivo del receptor
5HT-2C
8-cloro-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(Compuesto A) sobre la alimentación en ratas.
Las Figuras 3A y 3B muestran el efecto
supraaditivo (sinérgico) de la fentermina y el agonista selectivo
del receptor 5HT-2C
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(Compuesto B) sobre el consumo de comida en ratas hembra (Figura
3A) y macho (Figura 3B).
Las Figuras 4A y 4B muestran el efecto
supraaditivo (sinérgico) de la fentermina y el agonista selectivo
del receptor 5HT-2C
(R)-1-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-2-metil-piperazina
(Compuesto C) sobre el consumo de comida en ratas hembra (Figura
4A) y macho (Figura 4B).
La presente invención se refiere a la
combinación de compuestos agonistas del receptor
5HT-2C con otros agentes con el fin de disminuir
ciertos comportamientos relacionados con el receptor
5HT-2C tales como la alimentación. Aunque los
compuestos agonistas del receptor 5HT-2C descritos
en la invención pueden emplearse como el único agente activo en un
producto farmacéutico (es decir, mono-terapia),
ventajosamente pueden usarse en combinación con otros principios
activos (es decir, terapia de combinación) que pueden facilitar el
efecto terapéutico del compuesto. Por tanto, un aspecto de la
presente invención incluye procedimientos de profilaxis y/o
tratamiento de una afección relacionada con receptores
5HT-2C tal como obesidad, o una afección relacionada
con la misma, que comprende administrar a un individuo en necesidad
de dicha profilaxis y/o tratamiento una combinación que comprende
una cantidad de un agonista selectivo del receptor
5HT-2C en combinación con una cantidad de uno o más
agentes farmacéuticos adicionales como se describen en este
documento. En una realización, la cantidad del agonista selectivo
del receptor 5HT-2C y la cantidad del uno o más
agentes farmacéuticos adicionales solos son terapéuticamente
subeficaces en la profilaxis y/o tratamiento de la afección, pero
cuando estos compuestos se combinan actúan sinérgicamente para
prevenir o tratar la afección.
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden
usarse en combinación con los agonistas selectivos del receptor
5HT-2C incluyen, por ejemplo, agentes contra la
obesidad tales como inhibidores de la secreción de apolipoproteína
B/proteína microsomal de transferencia de triglicéridos
(apo-B/MTP), agonistas de MCR-4,
agonistas de colescistocinina A (CCK-A),
inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (por
ejemplo, sibutramina), agentes simpaticomiméticos, agonistas del
receptor adrenérgico \beta_{3}, agonistas de dopamina (por
ejemplo, bromocriptina), análogos de receptores de la hormona
estimulante de melanocitos, antagonistas del receptor cannabinoide
1 [por ejemplo, SR141716:
N-(piperidin-1-il)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida],
antagonistas de la hormona concentrante de melanina, leptinas (la
proteína OB), análogos de leptina, agonistas del receptor de
leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (tales como
tetrahidrolipstatina, es decir, orlistat), agentes anorexígenos
(tales como un agonista de bombesina), antagonistas de neuropéptido
Y, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o un análogo de la
misma, agonistas o antagonistas de receptores glucocorticoides,
antagonistas del receptor de orexina, antagonistas de la proteína de
unión a urocortina, agonistas del receptor de péptido 1 similar a
glucagón, factores neurotróficos ciliares (tales como Axokine^{TM}
disponible de Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Tarrytown, NY y
Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), proteínas humanas
relacionadas con agutí (AGRP), antagonistas del receptor de grelina,
antagonistas o agonistas inversos del receptor de histamina 3,
agonistas del receptor de neuromedina U, agentes anorexígenos
noradrenérgicos (por ejemplo, fentermina, mazindol y similares) y
supresores del apetito (por ejemplo, bupropion).
Otros agentes contra la obesidad, que incluyen
los agentes expuestos más adelante, son muy conocidos o serán
rápidamente evidentes en vista de la presente divulgación para un
experto en la materia.
En algunas realizaciones, los agentes contra la
obesidad se seleccionan del grupo que está constituido por
fentermina, orlistat, sibutramina, bromocriptina, efedrina, leptina
y pseudoefedrina. En una realización, el agente contra la obesidad
es fentermina. En otra realización, las composiciones de la presente
invención y las terapias de combinación se administran
conjuntamente con ejercicio y/o una dieta inteligente.
Se entenderá que el alcance de la terapia de
combinación de los compuestos de la presente invención con otros
agentes contra la obesidad, agentes anorexígenos, supresores del
apetito y agentes relacionados no se limita a los enumerados
anteriormente, pero en principio incluye cualquier combinación con
cualquier agente farmacéutico o composición farmacéutica útil para
el tratamiento de individuos con sobrepeso y obesos.
Otros agentes farmacéuticos adecuados, además de
agentes contra la obesidad, que pueden usarse en combinación con
los compuestos de la presente invención incluyen agentes útiles en
el tratamiento de enfermedades concomitantes. Por ejemplo, los
individuos que tienen sobrepeso o son obesos aumentan su riesgo de
morbilidad y mortalidad procedente de enfermedades concomitantes
tales como, pero no se limitan a, insuficiencia cardiaca congestiva,
diabetes de tipo II, aterosclerosis, dislipidemia,
hiperinsulinemia, hipertensión, resistencia a insulina,
hiperglucemia, retinopatía, nefropatía y neuropatía. El tratamiento
para una o más de las enfermedades citadas en este documento
incluye el uso de uno o más agentes farmacéuticos conocidos en la
técnica que pertenecen a las clases de los fármacos citados, pero
no se limitan a, las siguientes: sulfonilureas, meglitinidas,
biguanidas, inhibidores de \alpha-glucosidasa,
agonistas del receptor \gamma activado por proliferadores de
peroxisomas (es decir, PPAR \gamma), insulina, análogos de
insulina, inhibidores de HMG-CoA reductasa, fármacos
hipocolesterolemiantes (por ejemplo, fibratos que incluyen:
fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozilo, clofibrato y similares;
secuestrantes de ácidos biliares que incluyen: colestiramina,
colestipol y similares; estatinas y niacina), agentes
antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina y antagonistas del receptor
de adenosina difosfato que incluyen: clopidogrel, ticlopidina y
similares), inhibidores de la enzima conversora de angiotensina,
antagonistas del receptor de angiotensina II y adiponectina.
Se entenderá que el alcance de la terapia de
combinación de los compuestos de la presente invención con otros
agentes farmacéuticos no se limita a la enumerada en este documento,
anteriormente o más adelante, pero en principio incluye cualquier
combinación con cualquier agente farmacéutico o composición
farmacéutica útil para el tratamiento de enfermedades, afecciones o
trastornos que están ligados a individuos con sobrepeso y
obesos.
\newpage
Las terapias de combinación se han usado en el
tratamiento de enfermedades; sin embargo, debe tenerse cuidado
cuando se combinan fármacos ya que ciertos fármacos pueden
interactuar de un modo perjudicial. Se espera que la combinación de
dos agentes que tratan la misma afección dé como resultado un efecto
aditivo que significa que el grado del efecto es la suma del efecto
de cada fármaco solo. Los solicitantes desvelan en este documento
que la combinación de un agonista selectivo de
5HT-2C y otro fármaco tal como fentermina puede dar
como resultado un efecto supraaditivo o sinérgico en el consumo de
comida (véanse la Figura 2, 3A y B, 4A y B). Un efecto sinérgico
significa que la disminución en el consumo de comida observada con
la terapia de combinación es superior al visto sumando la
disminución en el consumo de comida de cada compuesto junto. Una
ventaja de usar una terapia de combinación sinérgica es que se
requiere menos de cada compuesto para lograr una disminución
significativa en el consumo de comida y por tanto pueden resultar
menores efectos secundarios del tratamiento. En algunos casos, los
efectos secundarios no se ven a las menores dosis usadas. Por tanto,
en algunos casos, el perfil de efectos secundarios de un fármaco
puede mitigar o compensar el perfil de efectos secundarios del otro
fármaco. Por ejemplo, uno de los fármacos puede dar como resultado
un aumento de la tensión arterial y el otro fármaco da como
resultado una reducción de la tensión arterial de manera que la
terapia de combinación no afecta a la tensión arterial. Otra
posible ventaja de la terapia de combinación es que, debido a que se
requiere menos compuesto, puede reducirse el coste de terapia.
Esta solicitud incorpora mediante referencia, en
su totalidad, la solicitud provisional de EE.UU. número 60/372.058
presentada el 12 de abril de 2002; la solicitud de patente
provisional de EE.UU. número 60/405.495 presentada el 23 de agosto
de 2002; la solicitud de patente provisional de EE.UU. número
60/434.607 presentada el 18 de diciembre de 2002; la solicitud de
patente no provisional de EE.UU. nº 10/410.991 presentada el 10 de
abril de 2003 y la solicitud de patente no provisional de EE.UU. nº
10/917.979 presentada el 13 de agosto de 2004. Esta solicitud
reivindica prioridad a, e incorpora mediante referencia en su
totalidad, la solicitud provisional de EE.UU. número 60/638.667
presentada el 23 de diciembre de 2004 y la solicitud provisional de
EE.UU. número 60/688.901 presentada el 8 de junio
de 2005.
de 2005.
En un aspecto, la invención proporciona una
composición que comprende fentermina y un agonista selectivo del
receptor 5HT-2C.
La fentermina
(1,1-dimetil-2-fenil-etilamina)
incluye derivados de fentermina o sales farmacéuticamente aceptables
de la misma tales como, pero no se limitan a, clorfentermina
(2-(4-cloro-fenil)-1,1-dimetil-etilamina)
y similares. En una realización, la fentermina está en la forma de
sal de HCl.
Como se usa en este documento, el término
"agonista" pretende significar restos que activan la respuesta
intracelular cuando se unen al receptor o potencian la unión de GTP
a membranas. En el contexto de la presente invención, una
composición farmacéutica que comprende un agonista del receptor
5HT_{2C} de la invención puede utilizarse para modular la
actividad del receptor 5HT_{2C}, disminuir el consumo de comida,
inducir saciedad (es decir, la sensación de plenitud), controlar el
aumento de peso, tratar obesidad, disminuir el peso corporal y/o
afectar el metabolismo de forma que el receptor pierda peso y/o
mantenga el peso. Tales composiciones farmacéuticas pueden usarse
en el contexto de trastornos y/o enfermedades en las que el aumento
de peso es un componente de la enfermedad y/o trastorno tal como,
por ejemplo, obesidad.
El término "antagonista" pretende
significar restos que se unen competitivamente al receptor en el
mismo sitio que los agonistas (por ejemplo, el ligando endógeno),
pero que no activan la respuesta intracelular iniciada por la forma
activa del receptor, y así pueden inhibir las respuestas
intracelulares mediante agonistas o agonistas parciales. Los
antagonistas no reducen la respuesta intracelular inicial en
ausencia de un agonista o agonista parcial.
Como se usa en este documento, el término
"agonista selectivo del receptor 5HT-2C"
significa un compuesto agonista que es selectivo para el receptor
5HT-2C en comparación con otros receptores que
disminuyen el consumo de comida. Por ejemplo, un agonista selectivo
del receptor 5HT-2C tiene una afinidad de unión
significativamente mayor por el receptor 5HT-2C que
por otro receptor que pueda disminuir el consumo de comida tal como
el receptor 5HT-lb. Por tanto, por ejemplo, un
agonista selectivo del receptor 5HT-2C puede tener
una afinidad de unión 10 veces, 20 veces, 30 veces, 40 veces, 50
veces, 60 veces, 70 veces, 80 veces, 90 veces, 100 veces o 150
veces o más superior por el receptor 5HT-2C que por
otro receptor tal como el receptor 5HT-lb. Como
entiende un experto en la materia, la selectividad puede
determinarse, por ejemplo, usando un ensayo de unión a receptor o
un ensayo funcional. Una forma para evaluar la selectividad es
realizar un ensayo de alimentación como se desvela en este
documento (véase el Ejemplo 2) con un posible agonista selectivo del
receptor 5HT-2C y luego exponer los animales a un
antagonista selectivo de 5HT-2C, por ejemplo, SB
242084 (Sigma). Si se suprime el efecto del consumo de comida (o se
disminuye muy significativamente), entonces se considera que el
efecto es producido por el receptor 5HT-2C y no por
un receptor diferente.
El término "agonista selectivo del receptor
5HT-2C" no incluye compuestos tales como
dexfenfluramina que son agentes que liberan 5HT o compuestos tales
como fluoxetina que son inhibidores de la captación de 5HT. Además,
el término "agonista selectivo del receptor
5HT-2C" no incluye agonistas no selectivos de 5HT
tales como m-clorofenilpiperazina (mCPP) o
m-trifluorometilfenilpiperazina (TFMPP) que tienen efectos
significativos en el receptor 5HT-lb. Por ejemplo,
TFMPP produce una disminución del consumo de comida; sin embargo, la
disminución en el consumo de comida no se suprime cuando se añade
un antagonista selectivo de 5HT-2C tal como SB
242084.
Como se desvela en este documento, las
composiciones de la invención pueden comprender fentermina y un
agonista selectivo del receptor 5HT-2C. La
fentermina y el agonista selectivo del receptor
5HT-2C pueden administrarse como entidades
separadas o la fentermina y el agonista selectivo del receptor
5HT-2C pueden combinarse para formar una entidad.
Por ejemplo, la fentermina y el agonista selectivo del receptor
5HT-2C pueden administrarse como dos píldoras o
cápsulas separadas o pueden combinarse para formar una píldora o
cápsula.
La invención también proporciona una composición
que comprende fentermina y un agonista selectivo del receptor
5HT-2C en la que el agonista selectivo del receptor
5HT-2C tiene la fórmula (I):
o una sal, solvato o hidrato
farmacéuticamente aceptable de la
misma
en la que:
- \quad
- R_{1} es H o alquilo C_{1-8};
- \quad
- R_{2} es alquilo C_{1-8}, -CH_{2}-O-alquilo C_{1-8}, -C(=O)-O-alquilo C_{1-8}, -C(=O)-NH-alquilo C_{1-8}, OH o CH_{2}OH;
- \quad
- R_{2a} es H;
- \quad
- o R_{2} y R_{2a} forman juntos -CH_{2}-CH_{2}-;
- \quad
- R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente H, halógeno, perhaloalquilo, CN, OR_{5}, SR_{5}, NHR_{5}, N(R_{5})_{2}, OH, arilo o heteroarilo, en los que dicho arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-8}, halógeno, perhaloalquilo y alcoxi, y dicho heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C_{1-8};
- \quad
- o R_{3} y R_{4} junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene un átomo de O;
- \quad
- cada R_{5} es independientemente alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{1-8}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o perhaloalquilo o alilo; y
- \quad
- R_{6} es H o alquilo C_{1-8}.
\vskip1.000000\baselineskip
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a una composición que comprende fentermina y un
agonista selectivo del receptor 5HT-2C en la que el
agonista selectivo del receptor 5HT-2C tiene la
fórmula (I):
o una sal, solvato o hidrato
farmacéuticamente aceptable de la
misma
en la que:
- \quad
- R_{1} es H o alquilo C_{1-8};
- \quad
- R_{2} es alquilo C_{1-8}, -CH_{2}-O-alquilo C_{1-8}, -C(=O)-O-alquilo C_{1-8}, -C(=O)-NH-alquilo C_{1-8}, OH o CH_{2}OH_{;}
- \quad
- R_{2a} es H;
- \quad
- o R_{2} y R_{2a} forman juntos -CH_{2}-CH_{2}-;
- \quad
- R_{3} es halógeno, perhaloalquilo, CN, SR_{5}, NHR_{5}, N(R_{5})_{2}, arilo o heteroarilo, en el que dicho arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-8}, halógeno, perhaloalquilo y alcoxi, y dicho heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C_{1-8};
- \quad
- R_{4} es H, halógeno, perhaloalquilo, CN, SR_{5}, NHR_{5}, N(R_{5})_{2}, arilo o heteroarilo, en el que dicho arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-8}, halógeno, perhaloalquilo y alcoxi, y dicho heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C_{1-8};
- \quad
- cada R_{5} es independientemente alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{1-8}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o perhaloalquilo o alilo; y
- \quad
- R_{6} es H o alquilo C_{1-8};
- \quad
- en el que heteroarilo es pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, furanilo, piranilo, tienilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo;
o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente
aceptable de la misma siempre que:
- (i)
- si R_{6} es distinto de H, entonces ni R_{3} ni R_{4} pueden ser H;
- (ii)
- si R_{1} y R_{2} son metilo, y R_{4} es H, entonces R_{3} no puede ser NHR_{5} o N(R_{5})_{2}; y
- (iii)
- si R_{1} y R_{2} son metilo, y R_{4} es H, entonces R_{3} no puede ser imidazol, imidazol sustituido o un derivado de imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a una composición que comprende fentermina y un
agonista selectivo del receptor 5HT-2C en la que el
agonista selectivo del receptor 5HT-2C tiene la
fórmula (I):
en la
que:
- \quad
- R_{1} es: -H o alquilo C_{1-8};
- \quad
- R_{2} es: alquilo C_{1-8}, -CH_{2}-O-alquilo C_{1-8}, -C(=O)-O-alquilo C_{1-8}, -C(=O)-NH- alquilo C_{1-8}, -OH o -CH_{2}OH;
- \quad
- R_{2a} es: -H;
- \quad
- o R_{2} y R_{2a} forman juntos -CH_{2}-CH_{2}-;
- \quad
- R_{3} es: halógeno; perhaloalquilo; o un anillo de heteroarilo de 5 miembros que tiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, N y S;
- \quad
- R_{4} es -H, halógeno, perhaloalquilo, -CN, -OR_{5}, -SR_{5}, -NHR_{5}, -N(R_{5})_{2}, -OH, arilo o heteroarilo, en el que dicho arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-8}, halógeno, perhaloalquilo y alcoxi, y dicho heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C_{1-8};
o:
- \quad
- R_{3} y R_{4} junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene un átomo de O;
- \quad
- cada R_{5} es independientemente alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{1-8}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o perhaloalquilo o alilo; y
- \quad
- R_{6} es -H o alquilo C_{1-8};
o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente
aceptable de la misma;
\vskip1.000000\baselineskip
siempre que:
- \quad
- si R_{6} es distinto de -H, entonces R_{4} no puede ser -H; y
- \quad
- si R_{1} y R_{2} son metilo, y R_{4} es -H, entonces R_{3} no puede ser imidazol, imidazol sustituido o un derivado de imidazol;
\vskip1.000000\baselineskip
y en la que:
- \quad
- arilo denota un grupo aromático monocíclico o policíclico que tiene de 3 a 14 átomos de carbono; heteroarilo denota un grupo aromático monocíclico o policíclico que tiene de 3 a 14 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados de O, N y S;
- \quad
- alcoxi denota -O-alquilo;
- \quad
- alquilo C_{1-8} denota un grupo de hidrocarburo de cadena lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 8 átomos de carbono;
- \quad
- alquenilo C_{1-8} denota un grupo de hidrocarburo de cadena lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y al menos un doble enlace;
- \quad
- alquilo, distinto de alquilo C_{1-8}, denota metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, n-pentilo, isopentilo, terc-pentilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, n-hexilo o ciclohexilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se aprecia que los compuestos de fórmula (I)
puedan tener uno o más centros quirales y existan como enantiómeros
o diastereómeros. Debe entenderse que la invención se extiende a
todos estos enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos
que incluyen racematos. La fórmula (I) y las fórmulas denominadas en
lo sucesivo pretenden representar todos los isómeros individuales y
mezclas de los mismos, a menos que se establezca o muestre de otro
modo.
También se aprecia que ciertas características
de la invención que, por claridad, se describen en el contexto de
realizaciones separadas también puedan proporcionarse en combinación
en una única realización. En cambio, diversas características de la
invención que, por brevedad, se describen en el contexto de una
única realización también pueden proporcionarse por separado o en
cualquier subcombinación adecuada. Todas las combinaciones de las
realizaciones referentes a los grupos químicos representados por las
variables (por ejemplo R_{1}, R_{2}, R_{2a}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, etc.) contenidas dentro de las fórmulas
químicas genéricas descritas en este documento [por ejemplo,
fórmula (I), etc.] están específicamente englobadas por la presente
invención como si se desvelaran explícitamente, hasta el punto de
que tales combinaciones engloban compuestos que dan como resultado
compuestos estables (es decir, compuestos que pueden aislarse,
caracterizarse y probarse para actividad biológica). Además, todas
las subcombinaciones de los grupos químicos enumerados en las
realizaciones que describen tales variables, además de todas las
subcombinaciones de usos e indicaciones médicas descritas en este
documento, también están específicamente englobadas por la presente
invención como si cada una de tales subcombinaciones de grupos
químicos y subcombinaciones de usos e indicaciones médicas se
desvelaran explícitamente en este documento.
Como se usa en este documento, "sustituido"
indica que al menos un átomo de hidrógeno del grupo químico está
sustituido por un sustituyente o grupo no hidrógeno, el sustituyente
o grupo no hidrógeno puede ser monovalente o divalente. Si el
sustituyente o grupo es divalente, entonces se entiende que este
grupo está adicionalmente sustituido con otro sustituyente o grupo.
Cuando un grupo químico en este documento está "sustituido",
puede tener hasta la valencia completa de sustitución; por ejemplo,
un grupo metilo puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes,
un grupo metileno puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, un
grupo fenilo puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes, un grupo naftilo puede estar sustituido con 1, 2, 3,
4, 5, 6 ó 7 sustituyentes y similares. Asimismo, "sustituido con
uno o más sustituyentes" se refiere a la sustitución de un grupo
con un sustituyente hasta el número total de sustituyentes
físicamente permitidos por el grupo. Además, cuando un grupo está
sustituido con más de un grupo, pueden ser idénticos o pueden ser
diferentes.
Como se usa en este documento, el término
"alquilo" pretende denotar grupos de hidrocarburo que incluyen
hidrocarburos de cadena lineal, ramificados y cíclicos que
incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, ciclopropilo,
n-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo,
n-pentilo, isopentilo,
terc-pentilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo,
n-hexilo, ciclohexilo y similares. En toda esta
memoria descriptiva debe entenderse que el término alquilo pretende
englobar tanto grupos de hidrocarburo no cíclicos como grupos de
hidrocarburo cíclicos. En algunas realizaciones de los compuestos de
la invención, los grupos alquilo son no cíclicos. En realizaciones
adicionales, los grupos alquilo son cíclicos, y en realizaciones
adicionales, los grupos alquilo son tanto cíclicos como no
cíclicos. Si no se especifica preferencia, el término "alquilo"
pretende denotar grupos que son tanto cíclicos como no
cíclicos.
Como se usa en este documento, el término
"alquenilo" pretende denotar compuestos de hidrocarburo que
incluyen hidrocarburos de cadena lineal, ramificados y cíclicos que
contienen al menos un doble enlace que incluyen, por ejemplo, pero
no se limitan a, alilo,
2-metil-alilo,
4-but-3-enilo,
4-hex-5-enilo,
3-metil-but-2-enilo,
ciclohex-2-enilo y similares.
Como se usa en este documento, el término
"halógeno" tiene su significado normal de elementos del periodo
siete que incluyen F, Cl, Br y I.
El término "alcoxi" pretende denotar
sustituyentes de fórmula -O-alquilo que incluyen
-O-alilo. El término "inferior" cuando se usa
a propósito de sustituyentes tales como alquilo indica 6 carbonos o
menos.
El término "arilalquilo" o "aralquilo"
pretende denotar un grupo alquilo que lleva un sustituyente arilo,
por ejemplo un grupo bencilo. El término "alquilarilo" o
"alcarilo" pretende denotar un grupo arilo que lleva un
sustituyente alquilo, por ejemplo un grupo
4-metilfenilo.
Como se usa en este documento, el término
"arilo" pretende significar grupos aromáticos monocíclicos y
policíclicos. Aunque los grupos arilo pueden incluir tan sólo 3
átomos de carbono, los grupos arilo preferidos tienen 6 a
aproximadamente 14 átomos de carbono, más preferentemente 6 a
aproximadamente 10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos arilo
incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, antracilo,
fenantrilo y pirenilo.
El término "heteroarilo" pretende denotar
un grupo arilo que contiene al menos uno, y preferentemente de uno
a cuatro, "heteroátomos" (es decir, no carbono, por ejemplo O,
N o S) de anillos. Ejemplos de grupos "heteroarilo" son
radicales derivados de compuestos de arilo de 5 y 6 miembros de
anillo que tienen de uno a cuatro átomos de nitrógeno, azufre y/o
oxígeno, por ejemplo, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol,
piridina, pirimidina, furano, pirano, tiofeno, bencimidazol,
quinolina, isoquinolina, oxazol, tiazol y tiadiazol.
Como se usa en este documento, el término
heteroarilalquilo significa un grupo alquilo que lleva un
sustituyente heteroarilo, por ejemplo un grupo que tiene la
estructura
-CH_{2}-pirrol-2-ilo.
El término "tiazol sustituido" significa un
radical derivado de tiazol que lleva al menos un grupo sustituyente.
El término "derivado de tiazol" significa un sistema de anillo
condensado en el que uno de los anillos condensados es tiazol.
El término "imidazol sustituido" significa
un radical derivado de imidazol que lleva al menos un grupo
sustituyente. El término "derivado de imidazol" significa un
sistema de anillo condensado en el que uno de los anillos
condensados es imidazol.
Ciertos sustituyentes de los compuestos
desvelados en este documento pueden estar opcionalmente sustituidos,
es decir, opcionalmente pueden llevar otros grupos sustituyentes.
Algunos grupos sustituyentes preferidos incluyen halógeno, alquilo
inferior (que incluye, pero no se limita a, metilo, etilo,
isopropilo, ciclopropilo, terc-butilo y
metilciclopropilo), alcoxi, mono-, di- o trihaloalcoxi (por ejemplo
-O-CX_{3} en la que X es halógeno),
(CH_{2})_{y}NH_{2}, -(CH_{2})_{y}
NHBoc, N(R_{4a})(R_{4b}), fenilo, metoxifenilo y naftilo.
NHBoc, N(R_{4a})(R_{4b}), fenilo, metoxifenilo y naftilo.
En diversos sitios en la presente memoria
descriptiva, los sustituyentes de compuestos de la invención se
desvelan en grupos o en intervalos. Específicamente se pretende que
la invención incluya todas y cada una de las subcombinaciones
individuales de los miembros de tales grupos e intervalos. Por
ejemplo, el término "alquilo C_{1-8}"
pretende desvelar
específicamente individualmente metilo, etilo, alquilo C_{3}, alquilo C_{4}, alquilo C_{5}, alquilo C_{6}, alquilo C_{7} y alquilo C_{8}.
específicamente individualmente metilo, etilo, alquilo C_{3}, alquilo C_{4}, alquilo C_{5}, alquilo C_{6}, alquilo C_{7} y alquilo C_{8}.
Adicionalmente, los compuestos de la presente
invención engloban todas las sales farmacéuticamente aceptables,
solvatos, y particularmente hidratos, de los mismos; que incluyen,
pero no se limitan a, fentermina, derivados de fentermina (por
ejemplo, clorfentermina), agonistas selectivos del receptor
5HT-2C (por ejemplo, compuestos de fórmula (I)), y
similares.
En algunas realizaciones de la presente
invención, el agonista selectivo del receptor 5HT-2C
es de fórmula (I): en la que:
- \quad
- R_{3} es halógeno, perhaloalquilo, CN, SR_{5}, NHR_{5}, N(R_{5})_{2}, arilo o heteroarilo, en el que dicho arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-8}, halógeno, perhaloalquilo y alcoxi, y dicho heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C_{1-8}; y
- \quad
- R_{4} es H, halógeno, perhaloalquilo, CN, SR_{5}, NHR_{5}, N(R_{5})_{2}, arilo o heteroarilo, en el que dicho arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-8}, halógeno, perhaloalquilo y alcoxi, y dicho heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C_{1-8};
- \quad
- en el que heteroarilo es pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, furanilo, piranilo, tienilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones de la presente
invención, el agonista selectivo del receptor 5HT-2C
es de fórmula (I) en la que R_{1} es H.
En algunas realizaciones de la presente
invención, el agonista selectivo del receptor 5HT-2C
es de fórmula (I) en la que R_{1} es metilo.
En algunas realizaciones de la presente
invención, el agonista selectivo del receptor 5HT-2C
es de fórmula (I) en la que R_{2} es metilo, etilo,
n-propilo o isopropilo.
En algunas realizaciones de la presente
invención, el agonista selectivo del receptor 5HT-2C
es de fórmula (I) en la que R_{2} es metilo o etilo.
En algunas realizaciones de la presente
invención, el agonista selectivo del receptor 5HT-2C
es de fórmula (I) en la que R_{2} y R_{2a} forman juntos
-CH_{2}CH_{2}-.
En algunas realizaciones de la presente
invención, el agonista selectivo del receptor 5HT-2C
es de fórmula (I) en la que R_{3} es cloro.
En algunas realizaciones de la presente
invención, el agonista selectivo del receptor 5HT-2C
es de fórmula (I) en la que R_{3} es bromo.
En algunas realizaciones de la presente
invención, el agonista selectivo del receptor 5HT-2C
es de fórmula (I) en la que R_{3} es perhaloalquilo. En algunas
realizaciones, R_{3} es CF_{3}.
En algunas realizaciones de la presente
invención, el agonista selectivo del receptor 5HT-2C
es de fórmula (I) en la que R_{3} se selecciona del grupo que
está constituido por tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo e
imidazolilo.
En algunas realizaciones de la presente
invención, el agonista selectivo del receptor 5HT-2C
es de fórmula (I) en la que R_{4} se selecciona del grupo que
está constituido por tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo e
imidazolilo opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes
seleccionados de halógeno o metilo o en la que R_{4} es fenilo
opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados
de alquilo C_{1-8}, halógeno y alcoxi.
En algunas realizaciones de la presente
invención, el agonista selectivo del receptor 5HT-2C
es de fórmula (I) en la que: R_{2} es metilo, etilo, isopropilo o
CH_{2}OH; o R_{2} y R_{2a} tomados juntos forman
-CH_{2}CH_{2}-.
En algunas realizaciones de la presente
invención, el agonista selectivo del receptor 5HT-2C
es de fórmula (I) en la que: R_{3} es halógeno, o un anillo de
heteroarilo de 5 miembros que tiene hasta dos heteroátomos
seleccionados de O, N y S, y hasta dos sustituyentes seleccionados
de halógeno y alquilo C_{1-8}.
En algunas realizaciones de la presente
invención, el agonista selectivo del receptor 5HT-2C
es de fórmula (I) en la que: R_{4} es H, un anillo de heteroarilo
de 5 miembros que tiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O,
N y S y hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo
C_{1-8}, o fenilo opcionalmente sustituido con
hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo
C_{1-8}, halógeno y alcoxi.
En algunas realizaciones de la presente
invención, el agonista selectivo del receptor 5HT-2C
es de fórmula (I) en la que: R_{6} es H o metilo.
En algunas realizaciones de la presente
invención, el agonista selectivo del receptor 5HT-2C
es de fórmula (I) en la que: R_{1} es H.
En algunas realizaciones de la presente
invención, el agonista selectivo del receptor 5HT-2C
es de fórmula (I) en la que: R_{2} es metilo.
En algunas realizaciones de la presente
invención, el agonista selectivo del receptor 5HT-2C
es de fórmula (I) en la que: R_{3} es cloro, bromo o tienilo.
En algunas realizaciones de la presente
invención, el agonista selectivo del receptor 5HT-2C
es de fórmula (I) en la que: R_{4} es
pirazolil-3-ilo o fenilo en el que
dicho pirazolil-3-ilo tiene
opcionalmente hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y
alquilo C_{1-8}, y dicho fenilo tiene
opcionalmente un único sustituyente de halógeno.
En algunas realizaciones de la presente
invención, el agonista selectivo del receptor 5HT-2C
es de fórmula (I) en la que: R_{6} es H.
\newpage
En algunas realizaciones de la presente
invención, el agonista selectivo del receptor 5HT-2C
es de fórmula (I) en la que: R_{1} es H o Me.
En algunas realizaciones de la presente
invención, el agonista selectivo del receptor 5HT-2C
es de fórmula (I) en la que: R_{2} es Me, Et o OH.
En algunas realizaciones de la presente
invención, el agonista selectivo del receptor 5HT-2C
es de fórmula (I) en la que: R_{2a} es H.
En algunas realizaciones de la presente
invención, el agonista selectivo del receptor 5HT-2C
es de fórmula (I) en la que: R_{3} es F, Cl, Br, I, CF_{3} o
2-clorofenilo.
En algunas realizaciones de la presente
invención, el agonista selectivo del receptor 5HT-2C
es de fórmula (I) en la que: R_{4} es H.
En algunas realizaciones de la presente
invención, el agonista selectivo del receptor 5HT-2C
es de fórmula (I) en la que: R_{6} es H.
En algunas realizaciones de la presente
invención, el agonista selectivo del receptor 5HT-2C
es de fórmula (I) en la que: R_{1} es H.
En algunas realizaciones de la presente
invención, el agonista selectivo del receptor 5HT-2C
es de fórmula (I) en la que: R_{2} es alquilo
C_{1-8}.
En algunas realizaciones de la presente
invención, el agonista selectivo del receptor 5HT-2C
es de fórmula (I) en la que: R_{2a} es H.
En algunas realizaciones de la presente
invención, el agonista selectivo del receptor 5HT-2C
es de fórmula (I) en la que: R_{3} es halógeno.
En algunas realizaciones de la presente
invención, el agonista selectivo del receptor 5HT-2C
es de fórmula (I) en la que: R_{4} es H.
En algunas realizaciones de la presente
invención, el agonista selectivo del receptor 5HT-2C
es de fórmula (I) en la que: R_{6} es H.
La invención proporciona una composición que
comprende fentermina y un agonista selectivo del receptor
5HT-2C como se describe en este documento en la que
dicho agonista selectivo del receptor 5HT-2C se
selecciona del grupo que está constituido por:
- \quad
- 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
- \quad
- 8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
- \quad
- 8-yodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
- \quad
- 8-trifluorometil-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
- \quad
- 8-trifluorometil-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
- \quad
- 8-cloro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
- \quad
- 8-bromo-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
- \quad
- 8-yodo-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
- \quad
- 7,8-dicloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
- \quad
- 7,8-dicloro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
- \quad
- 8-cloro-7-fluoro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
- \quad
- 8-cloro-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; y
- \quad
- 8-cloro-7-fluoro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente
aceptable de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención pueden contener
uno o más átomos de carbono asimétricos, de manera que los
compuestos pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas.
Los compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos o formas
ópticamente activas. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse
mediante resolución de los racematos o mediante síntesis
asimétrica. En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula (I)
son enantiómeros R. En algunas realizaciones, los compuestos
de fórmula (I) son enantiómeros S. En algunas realizaciones,
los compuestos de fórmula (I) son mezclas variables de
enantiómeros.
En una realización, la invención proporciona una
composición que comprende fentermina y un agonista selectivo del
receptor 5HT-2C en la que dicho agonista selectivo
del receptor 5HT-2C es
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la
misma.
Los compuestos y las composiciones según la
invención pueden existir opcionalmente como sales farmacéuticamente
aceptables que incluyen sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables preparadas a partir de ácidos no tóxicos
farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos y
orgánicos. Tales ácidos incluyen acético, bencenosulfónico,
benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, dicloroacético,
fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico,
clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico,
metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico,
fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico,
p-toluenosulfónico y similares, tales como las sales
farmacéuticamente aceptables enumeradas en Journal of
Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) e incorporado en este documento
por referencia.
Las sales de adición de ácido pueden obtenerse
como los productos directos de síntesis de compuestos.
Provisionalmente, la base libre puede disolverse en un disolvente
adecuado que contiene el ácido apropiado, y la sal se aísla
evaporando el disolvente o separando de otro modo la sal y el
disolvente. Los compuestos de esta invención pueden formar solvatos
con disolventes habituales de bajo peso molecular usando
procedimientos conocidos para el experto.
Las composiciones de la invención pueden
administrarse convenientemente en forma farmacéutica unitaria y
pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos muy
conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo, como se
describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co.
Easton, PA, 1980).
La invención también proporciona composiciones
de la invención, como se describen anteriormente, que comprenden
además un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la
invención proporciona una composición que comprende fentermina y
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina,
o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la
misma, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por tanto, la
invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen
fentermina y un agonista selectivo de 5HT-2C. Una
composición farmacéutica es una composición que comprende al menos
un principio activo y al menos un componente que no es un principio
activo (por ejemplo y sin limitación, una carga, colorante o un
mecanismo para liberación lenta) por la cual la composición se
puede usar para un resultado especificado eficaz en un mamífero (por
ejemplo, y sin limitación, un ser humano).
Según otro aspecto de la invención, las
composiciones de la invención se proporcionan para uso en terapia.
Las composiciones pueden usarse en la profilaxis o el tratamiento de
trastornos asociados a la función del receptor
5-HT_{2C}. Según otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso de una composición de la invención en la
preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de
los trastornos desvelados en este documento. En una realización
preferida se proporciona un uso de una composición de la invención
en la preparación de un medicamento para la profilaxis o el
tratamiento de obesidad.
Los datos presentados en este documento
sustentan la conclusión de que las composiciones actualmente
desveladas de la invención son de uso para el tratamiento o la
profilaxis de trastornos clínicos de obesidad o sobrepeso en
mamíferos que incluyen, pero no se limitan a, el ser humano. Las
composiciones de la presente invención pueden administrarse por
administración oral, sublingual, parenteral, rectal, tópica o
mediante un parche transdérmico. Los parches transdérmicos
administran un fármaco a una velocidad controlada presentando el
fármaco para la absorción en una manera eficiente con un mínimo de
degradación del fármaco. Normalmente, los parches transdérmicos
comprenden una capa de fijación impermeable, un único adhesivo
sensible a la presión y una capa protectora desechable con un
revestimiento de liberación. Un experto en la materia entenderá y
apreciará las técnicas apropiadas para la fabricación de un parche
transdérmico eficaz deseado basado en las necesidades del
experto.
Además de las formas neutras de composiciones de
la presente invención, mediante la adición apropiada de un
sustituyente ionizable que no altera la especificidad del receptor
del compuesto, las sales fisiológicamente aceptables de las
composiciones también pueden formarse y usarse como agentes
terapéuticos. Las diferentes cantidades de las composiciones de la
presente invención se requerirán para lograr el efecto biológico
deseado. La cantidad dependerá de factores tales como la
composición específica, el uso para el que está previsto, el medio
de administración y la afección del individuo tratado - todos estos
parámetros de dosificación están dentro del nivel de un experto en
las técnicas médicas. Puede esperarse que una dosis típica esté en
el intervalo de 0,001 a 200 mg por kilogramo de peso corporal del
mamífero. Por ejemplo, una dosis típica puede estar en el intervalo
de 0,001 a 0,01, 0,01 a 0,1, 0,1 a 1,1 a 10, 10 a 100 ó 100 a 200 mg
por kilogramo de peso corporal del mamífero. Las dosis unitarias
pueden contener de 1 a 200 mg de las composiciones de la presente
invención y pueden administrarse una o más veces al día,
individualmente o en múltiplos. Por ejemplo, las dosis unitarias
pueden contener de 1 a 10, 10 a 50, 50 a 100, 100 a 150 ó 150 a 200
mg de las composiciones de la invención y pueden administrarse una
o más veces al día, individualmente o en múltiplos.
Las composiciones de la presente invención
pueden combinarse con el vehículo en o bien forma sólida o en
líquida en una formulación de dosis unitaria. El vehículo
farmacéutico debe ser compatible con los otros componentes en la
composición y debe ser tolerado por el receptor individual. Otros
principios fisiológicamente activos pueden incorporarse en la
composición farmacéutica de la invención, si se desea, y si tales
componentes son compatibles con los otros componentes en la
composición. Las formulaciones pueden prepararse mediante cualquier
procedimiento adecuado, normalmente mezclando uniformemente el (los)
compuesto(s) activo(s) con vehículos líquidos o
sólidos finamente divididos, o ambos, en las proporciones
requeridas, y luego, si es necesario, formando la mezcla resultante
en una forma deseada.
Los excipientes convencionales, tales como
aglutinantes, cargas, agentes humectantes aceptables, lubricantes
para la preparación de comprimidos y disgregantes, pueden usarse en
los comprimidos y cápsulas para administración por vía oral. Las
preparaciones líquidas para administración por vía oral pueden estar
en forma de disoluciones, emulsiones, suspensiones acuosas o
aceitosas y jarabes. Alternativamente, las preparaciones orales
pueden estar en forma de polvo seco que puede reconstituirse con
agua u otro vehículo líquido adecuado antes de uso. Los aditivos
adicionales tales como agentes de suspensión o emulsionantes,
vehículos no acuosos (incluyendo aceites comestibles), conservantes
y aromatizantes y colorantes pueden añadirse a las preparaciones
líquidas. Las formas farmacéuticas parenterales pueden prepararse
disolviendo el compuesto de la invención en un vehículo líquido
adecuado y esterilizando por filtración la disolución antes de
envasar y cerrar herméticamente un vial o ampolla apropiada. Estos
son sólo algunos ejemplos de los muchos procedimientos apropiados
muy conocidos en la técnica para preparar formas
farmacéuticas.
farmacéuticas.
Se observa que las composiciones de la invención
no sólo están previstas para uso en seres humanos, sino también en
otros mamíferos no humanos. De hecho, avances recientes en el área
del cuidado animal exigen que se considere el uso de las
composiciones de la invención para el tratamiento de obesidad en
animales domésticos (por ejemplo, gatos y perros) y en otros
animales domésticos en los que no es evidente una enfermedad o
trastorno (por ejemplo, animales orientados a la comida tales como
vacas, pollos, peces, etc.). A los expertos en la materia se les
atribuye fácilmente el entendimiento de la utilidad de tales
composiciones en tales contextos.
El agonista selectivo de los receptores
5HT-2C de fórmula (I) en las composiciones puede
prepararse fácilmente según una variedad de manipulaciones
sintéticas, siendo todas familiares para un experto en la materia.
Una síntesis general representativa se expone a continuación en el
Esquema I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
I
Esquema de reacción
general
\vskip1.000000\baselineskip
Los expertos en la materia apreciarán que puede
prepararse una amplia variedad de compuestos agonistas selectivos
del receptor 5HT-2C descritos en la invención según
el Esquema I. Por ejemplo, a partir de un compuesto A' de
2-feniletilamino apropiadamente sustituido que tiene
cualquiera de una amplia variedad de sustituyentes R_{1} y
R_{2} puede prepararse la
1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(Compuesto H) 7 y/u 8-sustituida correspondiente.
La N-alquilación puede llevarse a cabo, por ejemplo,
mediante tratamiento con paraformaldehído en exceso (para la
metilación) o un aldehído de mayor orden, seguido por reducción con
NaBH_{3}CN según el procedimiento general de los ejemplos de
síntesis 9 y 10, más adelante. Además, a partir de un
compuesto A' de
1-alquil-2-feniletilamino
apropiadamente sustituido que tiene cualquiera de una amplia
variedad de sustituyentes R_{1} y R_{2} puede prepararse el
compuesto de
2,5-dialquil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
7 y/u 8-sustituido correspondiente.
En la síntesis de muchos compuestos de la
invención pueden requerirse grupos protectores para proteger
diversas funcionalidades durante la síntesis. Los grupos
protectores adecuados representativos para una amplia variedad de
transformaciones sintéticas se desvelan en Greene y Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis, 2ª ed, John Wiley &
Sons, Nueva York, 1991, cuya divulgación se incorpora en este documento por referencia en su totalidad.
Sons, Nueva York, 1991, cuya divulgación se incorpora en este documento por referencia en su totalidad.
La invención proporciona un procedimiento de
disminución del consumo de comida de un mamífero que comprende
administrar a dicho mamífero una cantidad farmacéuticamente eficaz
de una combinación que comprende un agonista selectivo del receptor
5HT-2C y una cantidad de fentermina, en la que dicho
agonista selectivo del receptor 5HT-2C y la
fentermina se proporcionan en cantidades para dar un efecto
sinérgico en la disminución del consumo de comida en dicho
mamífero. Por ejemplo, la invención proporciona un procedimiento de
disminución del consumo de comida de un mamífero que comprende
administrar a dicho mamífero una cantidad farmacéuticamente eficaz
de una combinación que comprende una cantidad de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
y una cantidad de fentermina, en la que dicha
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
y fentermina se proporcionan en cantidades para dar un efecto
sinérgico en la disminución del consumo de comida en dicho
mamífero. En una realización, la cantidad de agonista selectivo del
receptor 5HT-2C, por ejemplo,
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina,
solo y/o la cantidad de fentermina sola son terapéuticamente
eficaces (es decir, muestran un efecto estadísticamente
significativo) en la disminución del consumo de comida en dicho
mamífero y los compuestos se proporcionan en cantidades para dar un
efecto sinérgico en la disminución del consumo de comida en dicho
mamífero.
En una realización, la cantidad de agonista
selectivo del receptor 5HT-2C, por ejemplo,
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina,
solo y/o la cantidad de fentermina sola son terapéuticamente
subeficaces en la disminución del consumo de comida en dicho
mamífero. Como se usa en este documento, "terapéuticamente
subeficaz" significa que el agonista de 5HT-2C
y/o fentermina se proporcionan en cantidades que no tienen un efecto
estadísticamente significativo sobre el parámetro medido. Por
ejemplo, la cantidad de agonista selectivo del receptor
5HT-2C, por ejemplo,
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina,
solo y/o la cantidad de fentermina sola pueden ser terapéuticamente
ineficaces en la disminución del consumo de comida en dicho
mamífero. Debido a que la combinación de un agonista selectivo del
receptor 5HT-2C y la fentermina tienen un efecto
sinérgico (véanse, por ejemplo, Figura 2, Figuras 3A y B y Figuras
4A y B), la terapia de combinación puede ser terapéuticamente
eficaz mientras que cada uno de los compuestos por separado son
terapéuticamente subeficaces (que incluye, por ejemplo, cuando el
compuesto o los compuestos son ineficaces). En un procedimiento de
tratamiento se usa una dosis terapéuticamente eficaz de la
combinación del agonista selectivo del receptor
5HT-2C y fentermina.
La invención también proporciona un
procedimiento de inducir saciedad en un mamífero que comprende
administrar a dicho mamífero una cantidad farmacéuticamente eficaz
de una combinación que comprende una cantidad de un agonista
selectivo del receptor 5HT-2C y una cantidad de
fentermina, en la que dicho agonista selectivo del receptor
5HT-2C y la fentermina se proporcionan en cantidades
para dar un efecto sinérgico en la inducción de saciedad en dicho
mamífero. Por ejemplo, la invención proporciona un procedimiento de
inducir saciedad en un mamífero que comprende administrar a dicho
mamífero una cantidad farmacéuticamente eficaz de una combinación
que comprende una cantidad de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
y/o una cantidad de fentermina, en la que dicha
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
y fentermina se proporcionan en cantidades para dar un efecto
sinérgico en la inducción de saciedad en dicho mamífero. En una
realización, la cantidad de agonista selectivo del receptor
5HT-2C, por ejemplo,
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina,
solo y/o la cantidad de fentermina sola son terapéuticamente
subeficaces o ineficaces en la inducción de saciedad en dicho
mamífero.
Además, la invención proporciona un
procedimiento de controlar el aumento de peso de un mamífero que
comprende administrar a dicho mamífero una cantidad
farmacéuticamente eficaz de una combinación que comprende una
cantidad de un agonista selectivo del receptor
5HT-2C y una cantidad de fentermina, en la que dicho
agonista selectivo del receptor 5HT-2C y fentermina
se proporcionan en cantidades para dar un efecto sinérgico en
controlar el aumento de peso en dicho mamífero. Por ejemplo, la
invención proporciona un procedimiento de controlar el aumento de
peso de un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una
cantidad farmacéuticamente eficaz de una combinación que comprende
una cantidad de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
y/o una cantidad de fentermina, en la que dicha
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
y fentermina se proporcionan en cantidades para dar un efecto
sinérgico en controlar el aumento de peso en dicho mamífero. En una
realización, la cantidad de agonista selectivo del receptor
5HT-2C, por ejemplo,
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina,
solo y/o la cantidad de fentermina sola son terapéuticamente
subeficaces o ineficaces en controlar el aumento de peso en dicho
mamífero.
La invención proporciona además un procedimiento
de profilaxis o tratamiento de obesidad, o una afección relacionada
con la misma, que comprende administrar a un paciente en necesidad
de tal profilaxis o tratamiento una cantidad terapéuticamente
eficaz de una combinación que comprende una cantidad de un agonista
selectivo del receptor 5HT-2C y una cantidad de
fentermina, en la que dicho agonista selectivo del receptor
5HT-2C y fentermina se proporcionan en cantidades
para dar un efecto sinérgico en la disminución del consumo de comida
en dicho mamífero. Por ejemplo, la invención proporciona además un
procedimiento de profilaxis o tratamiento de obesidad, o una
afección relacionada con la misma, que comprende administrar a un
paciente en necesidad de tal profilaxis o tratamiento una cantidad
terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende una
cantidad de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
y una cantidad de fentermina, en la que dicha
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
y fentermina se proporcionan en cantidades para dar un efecto
sinérgico en la disminución del consumo de comida en dicho
mamífero. En una realización, la cantidad de agonista selectivo del
receptor 5HT-2C, por ejemplo,
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina,
solo y/o la cantidad de fentermina sola son terapéuticamente
subeficaces o ineficaces en la disminución del consumo de comida en
dicho mamífero. Las afecciones relacionados con la obesidad
incluyen, por ejemplo, diabetes de tipo II, aterosclerosis,
hipertensión arterial, síndrome X y similares. En algunas
realizaciones, el trastorno es obesidad.
La invención también proporciona los
procedimientos anteriormente desvelados que comprenden además la
etapa de identificación un sujeto, estando dicho sujeto en
necesidad de profilaxis o tratamiento de obesidad, o una afección
relacionada con la misma, en los que dicha etapa de identificación
se realiza antes de administrar a dicho sujeto dicha cantidad
terapéuticamente eficaz de dichos compuestos.
Un aspecto de la presente invención se refiere a
un procedimiento para el tratamiento de obesidad, o una afección
relacionada con la misma, que comprende administrar a un sujeto que
padece dicha afección una cantidad terapéuticamente eficaz de una
composición que comprende un agonista selectivo del receptor
5HT-2C y fentermina, como se describen en este
documento, preferentemente en forma de una composición
farmacéutica.
Un aspecto de la presente invención se refiere a
una composición que comprende un agonista selectivo del receptor
5HT-2C y fentermina para uso en un procedimiento de
tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. Por
ejemplo, la invención proporciona una composición de la invención
para uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno de
5HT2C del cuerpo humano o animal mediante terapia. La invención
también proporciona una composición de la invención para uso en un
procedimiento de profilaxis o tratamiento de obesidad de un
mamífero, para uso en un procedimiento de disminuir el consumo de
comida de un mamífero, para uso en un procedimiento de inducir
saciedad en un mamífero y/o para uso en un procedimiento de
controlar el aumento de peso de un
mamífero.
mamífero.
Un aspecto de la presente invención se refiere a
una composición de la invención para la preparación de un
medicamento para uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno
de 5HT2C del cuerpo humano o animal mediante terapia. Por ejemplo,
un aspecto de la presente invención se refiere a una composición que
comprende un agonista selectivo del receptor 5HT-2C
y fentermina para la preparación de un medicamento para uso en la
profilaxis o tratamiento de obesidad, o afecciones relacionadas con
la misma. En algunas realizaciones, el trastorno es obesidad.
Además, por ejemplo, la invención proporciona una composición de la
invención para la preparación de un medicamento para uso en un
procedimiento de disminuir el consumo de comida de un mamífero, para
la preparación de un medicamento para uso en un procedimiento de
inducir saciedad en un mamífero y/o para la preparación de un
medicamento para uso en un procedimiento de controlar el aumento de
peso de un mamífero.
En algunas realizaciones, la invención
proporciona procedimientos para el alivio de un síntoma de
cualquiera de las enfermedades, afecciones o trastornos mencionados
en este documento.
Como se reconocerá, las etapas de los
procedimientos de la presente invención no necesitan realizarse
cualquier número de veces particular o en cualquier secuencia
particular. Los objetos adicionales, ventajas y características
novedosas de esta invención serán evidentes para los expertos en la
materia tras haberse examinado los siguientes ejemplos de la misma
que pretenden ser ilustrativos y no pretenden ser limitantes.
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Una disolución de
3-metoxifenetilamina (10,0 g, 64,0 mmol) en
diclorometano (150 ml) se enfrió hasta 0ºC y se trató con piridina
(6,5 ml, 83,5 mmol) seguido por la adición gota a gota de anhídrido
trifluoroacético (17,9 g, 83,5 mmol) y la mezcla resultante se
agitó durante 3 horas mientras se calentaba hasta 20ºC. La mezcla
de productos se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó secuencialmente
con HCl acuoso al 10% (100 ml), agua (100 ml), salmuera (100 ml),
se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar 15,8 g de un
aceite amarillo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,26
(dd, J=8,8 Hz, 1 H), 6,81 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,77 (d, J=8 Hz, 1 H),
6,72 (s, 1 H), 6,30 (sa, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,62 (dd, J=7, 7 Hz, 2
H), 2,86 (dd, J=7, 7 Hz, 2 H). EM calculada para
C_{11}H_{12}F_{3}NO_{2}+H: 248, observada: 248.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-3-metoxifenetilamina
(15,8 g, 64 mmol) en metanol (325 ml) se enfrió hasta -78ºC y se
trató con CaCO_{3} (14,7 g, 145 mmol), seguido por una disolución
de ICl (29 g, 181 mmol) en metanol (40 ml). La reacción se dejó
calentar hasta 20ºC mientras se agitaba durante la noche y luego se
filtró, se concentró, se disolvió en EtOAc (200 ml), se lavó dos
veces con bisulfito de sodio acuoso al 5% (100 ml), una vez con
salmuera (100 ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró para
dar 23,8 g de un polvo sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,68 (d, J=9 Hz, 1H), 6,76 (s, 1 H), 6,57 (d,
J=9 Hz, 1H), 6,42 (sa, 1H); 3,77 (s, 3 H), 3,61 (dd, J=7, 7 Hz, 2
H), 2,99 (dd, J=7,7 Hz, 2 H). EM calculada para
C_{11}H_{11}F_{3}INO_{2}+H: 374, observada: 374.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-2-yodo-5-metoxifenetilamina
(23,8 g, 63,8 mmol) en tolueno (425 ml) se trató secuencialmente
con K_{2}CO_{3} (12,4 g, 89,8 mmol), KOH (11,6 g, 207 mmol),
n-Bu_{4}NBr (2,2 g, 6,9 mmol) y bromuro de alilo
(10,7 g, 89,8 mmol). La mezcla se agitó a 80ºC durante 3,5 horas, se
enfrió hasta 20ºC, se acidificó con HCl acuoso al 10%, se separó y
la fase acuosa se extrajo con éter (500 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron con
Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar 20,5 g de un aceite
marrón. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}), mezcla de rotámeros
\delta 7,67 (m, 1 H), 6,80 (m, 1 H), 6,57 (m, 1 H),
5,9-5,6 (ma, 1 H), 5,27 (m, 2 H), 4,11 (d, J=6 Hz,
0,5 H), 3,85 (d, J=6 Hz, 0,5 H), 3,77 (m, 3 H), 3,55 (m, 2 H), 3,00
(m, 2 H). EM calculada para C_{14}H_{15}F_{3}INO_{2}+H:
414, observada: 414.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-2-yodo-5-metoxifenetilamina
de N-alilo (20,5 g, 50 mmol) en dimetilformamida
(250 ml) se trató con KOAc (14,6 g, 149 mmol),
n-Bu_{4}NBr (16,0 g, 50 mmol), PPh_{3} (1,3 g,
5,0 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,56 g, 2,5 mmol) y
se agitó durante la noche a 90ºC. La mezcla de productos se enfrió
hasta 20ºC, se filtró, se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con
éter (3 x 500 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secaron con Na_{2}SO_{4} y
se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (10% de EtOAc en
hexano, sílice) produjo 6,6 g de un aceite amarillo. RMN ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,26 (d, J=8 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8
Hz, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 5,34-5,19 (m, 2 H), 4,40
(m, 2 H), 3,83 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,00 (m, 2 H). EM calculada
para C_{14}H_{14}F_{3}NO_{2}+H: 285, observada: 285.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-7-metoxi-1-metilen-2,3,4,5-trihidro-1H-3-benzazepina
(6,6 g, 23,2 mmol) en etanol (100 ml) se trató con 10% de Pd/C
(0,75 g, 2,3 mmol) y se agitó durante la noche bajo una atmósfera
de hidrógeno. La mezcla de productos se filtró a través de una
almohadilla de celite y sílice y el disolvente se eliminó para dar
6,27 g de un sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, mezcla
de rotámeros) \delta 7,10 (m, 1 H), 6,74 (m, 1 H), 6,68 (m, 1H),
4,1-3,8 (ma, 2 H), 3,8 (s, 3H), 3,5 (m, 1,5 H), 3,4
(m, 0,5 H), 3,2-2,9 (ma, 4 H), 1,32 (m, 3 H). EM
calculada para C_{14}H_{16}F_{3}NO_{2}+H: 288, observada:
288.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(1,25 g, 4,35 mmol) en acetonitrilo (40 ml) se trató con
N-bromosuccinimida (0,852 g, 4,79 mmol) y se agitó
durante la noche a 20ºC. La mezcla de productos se diluyó con EtOAc
(200 ml), se lavó con bisulfito de sodio acuoso saturado (100 ml) y
salmuera (100 ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró. La
cromatografía ultrarrápida (15% de EtOAc en hexano, sílice) produjo
1,55 g de un aceite transparente. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
mezcla de rotámeros) \delta 7,34 (s, 1H), 6,65 (m, 1 H), 3,87 (s,
3 H), 3,81 (m, 1 H), 3,55 (m, 1,3 H), 3,37 (m, 0,7 H),
3,2-2,9 (ma, 4 H), 1,30 (m, 3 H). EM calculada para
C_{14}H_{15}BrF_{3}NO_{2}+H: 366, observada: 366.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-bromo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,95 g, 2,59 mmol) en metanol (20 ml) se trató con NaOH acuoso al
15% (25 ml) y se agitó durante la noche a 20ºC. La mezcla de
productos se diluyó con agua (100 ml), se extrajo dos veces con
EtOAc (100 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera (100 ml), se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron
para dar 0,687 g de un aceite transparente. RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,92 (s, 1H), 6,34 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H),
3,1-2,9 (m, 6 H), 2,75 (m, 1H), 2,60 (sa, 1H), 1,31
(d, J=7 Hz, 3 H). EM calculada para C_{12}H_{16}BrNO+H: 270,
observada: 270.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,900 g, 2,67 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se trató con
N-clorosuccinimida (0,357 g, 2,67 mmol) y se agitó
durante la noche a 70ºC. La mezcla de productos se diluyó con agua
(100 ml), se extrajo dos veces con EtOAc (100 ml), las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron
con Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La cromatografía
ultrarrápida (20% de EtOAc en hexano, sílice) produjo 0,399 g de un
aceite transparente. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, mezcla de
rotámeros) \delta 7,17 (s, 1 H), 6,68 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H),
3,78 (m, 1 H), 3,6-3,3 (m, 2 H),
3,2-2,9 (m, 4H), 1,34 (m, 3 H). EM calculada para
C_{14}H_{15}ClF_{3}NO_{2}+H: 322, observada: 322.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-cloro7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,399 g, 1,24 mmol) en metanol (20 ml) se trató con NaOH acuoso al
15% (20 ml) y se agitó durante la noche a 20ºC. La mezcla de
productos se diluyó con agua (100 ml), se extrajo dos veces con
EtOAc (100 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera (100 ml), se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron
para dar 0,306 g de un sólido amarillo. RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,05 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 3,80 (s, 3 H),
3,0-2,8 (m, 6 H), 2,62 (m, 1 H), 2,16 (sa, 1 H),
1,24 (d, J=7 Hz, 3 H). EM calculada para C_{12}H_{16}ClNO+H:
226, observada: 226.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(1,50 g, 5,22 mmol) en metanol (70 ml) se trató con CaCO_{3}
(1,06 g, 10,44 mmol) seguido por una disolución de ICl (1,70 g,
10,44 mmol) en metanol (10 ml) y se agitó durante la noche a 20ºC.
La mezcla de productos se filtró, se concentró, se disolvió en
EtOAc (200 ml), se extrajo dos veces con bisulfito de sodio acuoso
al 5% (100 ml), una vez con salmuera (100 ml), se secó con
Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (15%
de EtOAc en hexano, sílice) produjo 1,54 g de un sólido blanco. RMN
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros) \delta 7,55
(m, 1 H), 6,57 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,80 (m, 1H),
3,60-3,30 (m, 2 H), 3,20-2,80 (m, 4
H), 1,30 (m, 3 H). EM calculada para
C_{14}H_{15}F_{3}INO_{2}+H: 414, observada: 414.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-yodo7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,600 g, 1,45 mmol) en metanol (20 ml) se trató con NaOH acuoso al
15% (20 ml) y se agitó durante 3 horas a 50ºC. La mezcla de
productos se diluyó con agua (100 ml), se extrajo dos veces con
EtOAc (100 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera (100 ml), se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron
para dar 0,425 g de un sólido amarillo. RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,52 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,86 (s, 3 H),
3,12-3,06 (m, 4 H), 2,95 (m, 2 H), 2,75 (m, 1H),
2,43 (sa, 1 H), 1,33 (d, J=8 Hz, 3 H). EM calculada para
C_{12}H_{16}INO+H: 318, observada: 318.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-bromo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(1,50 g, 4,10 mmol) en diclorometano (80 ml) se trató gota a gota
con BBr_{3} (9,4 ml de una disolución 1,0 M en CH_{2}Cl_{2},
9,4 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche mientras se
calentaba hasta 20ºC. El BBr_{3} en exceso se inactivó con la
adición gota a gota de agua, la mezcla se diluyó con éter (200 ml),
se lavó con Na_{2}CO_{3} (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó
con Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía ultrarrápida
(15% de EtOAc en hexano, sílice) produjo 1,25 g de una espuma sólida
blanca. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros)
\delta 7,25 (s, 1H), 6,79 (m, 1 H), 3,79 (m, 1 H),
3,7-3,3 (m, 2 H), 3,2-2,8 (m, 4 H),
1,32 (m, 3 H).
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-bromo-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,655 g, 1,89 mmol) en metanol (20 ml) se trató con NaOH acuoso al
15% (20 ml) y se agitó durante la noche a 20ºC. La mezcla de
productos se diluyó con agua (100 ml), se extrajo dos veces con
EtOAc (100 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera (100 ml), se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron
para dar 0,460 g de un aceite transparente. RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,11 (s, 1 H), 6,65 (s, 1 H),
2,90 (m, 1H), 2,73 (m, 5 H), 2,55 (m, 1H), 1,19 (d, J=7 Hz, 3 H).
EM calculada para C_{11}H_{14}BrNO+H: 256, observada: 256.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-bromo-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,150 g,
0,426 mmol) en diclorometano (5 ml) se trató con bromuro de alilo (0,155 g, 1,28 mmol) y DBU (0,195 g, 1,28 mmol) y luego se agitó 2 horas a 20ºC. La mezcla de productos se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con HCl acuoso al 5% (20 ml), salmuera (20 ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (15% de EtOAc en hexano, sílice) produjo 0,149 g de un aceite transparente. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros) \delta 7,34 (s, 1H), 6,65 (m, 1 H), 6,04 (m, 1 H), 5,47 (d, J=17 Hz, 1H), 5,30 (d, J=9 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,80 (m, 1 H), 3,6-3,3 (m, 3 H), 3,2-2,8 (m, 4H), 1,31 (m, 3 H). EM calculada para C_{16}H_{17}BrF_{3}NO_{2}+H: 392, observada: 392.
0,426 mmol) en diclorometano (5 ml) se trató con bromuro de alilo (0,155 g, 1,28 mmol) y DBU (0,195 g, 1,28 mmol) y luego se agitó 2 horas a 20ºC. La mezcla de productos se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con HCl acuoso al 5% (20 ml), salmuera (20 ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (15% de EtOAc en hexano, sílice) produjo 0,149 g de un aceite transparente. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros) \delta 7,34 (s, 1H), 6,65 (m, 1 H), 6,04 (m, 1 H), 5,47 (d, J=17 Hz, 1H), 5,30 (d, J=9 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,80 (m, 1 H), 3,6-3,3 (m, 3 H), 3,2-2,8 (m, 4H), 1,31 (m, 3 H). EM calculada para C_{16}H_{17}BrF_{3}NO_{2}+H: 392, observada: 392.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-7-aliloxi-8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(1,18 g, 3,00 mmol) en metanol (35 ml) se trató con NaOH acuoso al
15% (35 ml) y se agitó durante la noche a 20ºC. La mezcla de
productos se diluyó con agua (200 ml), se extrajo dos veces con
EtOAc (200 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera (100 ml), se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron
para dar 0,880 g de un aceite transparente. RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,29 (s, 1H), 6,63 (s, 1 H), 6,04 (m, 1H),
5,47 (d, J=17 Hz, 1 H), 5,29 (d, J=11 Hz, 1H), 4,58 (s, 2 H), 3,01
(m, 3H), 2,89 (m, 3H), 2,75 (m, 1 H), 1,31 (d, J=7 Hz, 3 H). EM
calculada para C_{14}H_{18}BrNO+H: 296, observada: 296.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-bromo-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,075 g,
0,213 mmol) en diclorometano (5 ml) se trató con bromuro de bencilo (0,072 g, 0,64 mmol), DBU (0,100 g, 0,64 mmol) y se agitó 2 horas a 20ºC. La mezcla de productos se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con HCl acuoso al 5% (20 ml), salmuera (20 ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (15% de EtOAc en hexano, sílice) produjo 0,081 g de un aceite transparente. EM calculada para C_{20}H_{19}BrF_{3}NO_{2}+H: 442, observada: 442.
0,213 mmol) en diclorometano (5 ml) se trató con bromuro de bencilo (0,072 g, 0,64 mmol), DBU (0,100 g, 0,64 mmol) y se agitó 2 horas a 20ºC. La mezcla de productos se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con HCl acuoso al 5% (20 ml), salmuera (20 ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (15% de EtOAc en hexano, sílice) produjo 0,081 g de un aceite transparente. EM calculada para C_{20}H_{19}BrF_{3}NO_{2}+H: 442, observada: 442.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-7-benciloxi-8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,81 g,1,83 mmol) en metanol (20 ml) se trató con NaOH acuoso al
15% (20 ml) y se agitó durante la noche a 20ºC. La mezcla de
productos se diluyó con agua (200 ml), se extrajo dos veces con
EtOAc (200 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera (100 ml), se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron
para dar 0,412 g de un aceite transparente. RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,38 (d, J=8 Hz, 2 H), 7,30 (dd, J=7,8 Hz, 2
H), 7,23 (m, 2 H), 6,61 (s, 1H), 5,03 (s, 2 H), 2,94 (m, 3 H), 2,81
(m, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,30 (sa, 1 H), 1,24 (d, J=7 Hz, 3 H). EM
calculada para C_{18}H_{20}BrNO+H: 346, observada: 346.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-bromo-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,015 g,
0,043 mmol) en diclorometano (1 ml) se trató con yoduro de etilo (0,016 g, 0,102 mmol), DBU (0,016 g, 0,102 mmol) y se agitó 2 horas a 20ºC. La mezcla de productos se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con HCl acuoso al 5% (5 ml), salmuera (5 ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (15% de EtOAc en hexano, sílice) produjo 0,010 g de un aceite transparente.
0,043 mmol) en diclorometano (1 ml) se trató con yoduro de etilo (0,016 g, 0,102 mmol), DBU (0,016 g, 0,102 mmol) y se agitó 2 horas a 20ºC. La mezcla de productos se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con HCl acuoso al 5% (5 ml), salmuera (5 ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (15% de EtOAc en hexano, sílice) produjo 0,010 g de un aceite transparente.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-bromo-7-etoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H
3-benzazepina (0,010 g, 0,026 mmol) en metanol (1
ml) se trató con NaOH acuoso al 15% (1 ml) y se agitó durante la
noche a 20ºC. La mezcla de productos se diluyó con agua (3 ml), se
extrajo dos veces con EtOAc (5 ml), las fases orgánicas combinadas
se lavaron con salmuera (3 ml), se secaron con Na_{2}SO_{4} y se
concentraron para dar 0,007 g de un aceite transparente. RMN
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29 (s, 1 H), 6,63 (s, 1 H),
4,07 (q, J=6 Hz, 2 H), 3,03 (m, 3 H), 2,91 (m, 3 H), 2,73 (m, 1 H),
2,26 (sa, 1 H), 1,46 (t, J=6 Hz, 3 H), 1,32 (d, J=7 Hz, 3 H). EM
calculada para C_{15}H_{17}BrF_{3}NO_{2}+H: 380, observada:
380.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-bromo-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,035 g,
0,099 mmol) en diclorometano (1 ml) se trató con bromuro de isopropilo (0,037 g, 0,297 mmol), DBU (0,048 g, 0,205 mmol) y se agitó 2 horas a 20ºC. La mezcla de productos se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con HCl acuoso al 5% (5 ml), salmuera (5 ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró; la cromatografía ultrarrápida (15% de EtOAc en hexano, sílice) produjo 0,014 g de un aceite transparente. EM calculada para C_{16}H_{19}BrF_{3}NO_{2}+H: 394, observada: 394.
0,099 mmol) en diclorometano (1 ml) se trató con bromuro de isopropilo (0,037 g, 0,297 mmol), DBU (0,048 g, 0,205 mmol) y se agitó 2 horas a 20ºC. La mezcla de productos se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con HCl acuoso al 5% (5 ml), salmuera (5 ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró; la cromatografía ultrarrápida (15% de EtOAc en hexano, sílice) produjo 0,014 g de un aceite transparente. EM calculada para C_{16}H_{19}BrF_{3}NO_{2}+H: 394, observada: 394.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-bromo-7-isopropoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,014 g, 0,035 mmol) en metanol (1 ml) se trató con NaOH acuoso al
15% (1 ml) y se agitó durante la noche a 20ºC. La mezcla de
productos se diluyó con agua (3 ml), se extrajo dos veces con EtOAc
(5 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3
ml), se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar
0,008 g de un aceite transparente. RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,24 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 4,48 (m, 1 H),
2,98 (m, 3 H), 2,87 (m, 3 H), 1,36 (m, 6 H), 1,30 (d, J=7 Hz, 3 H).
EM calculada para C_{14}H_{20}BrNO+H: 298, observada: 298.
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Una disolución de
8-bromo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(6 mg, 0,022 mmol) en metanol (1 ml) se trató con paraformaldehído
en exceso, HCl 1,0 M en éter (0,004 ml, 0,004 mmol), NaBH_{3}CN
(1,0 mg, 0,013 mmol) y se agitó durante la noche a 20ºC. La mezcla
de productos se diluyó con NaOH acuoso al 5% (5 ml), se extrajo 3
veces con CH_{2}Cl_{2} (5 ml cada vez), las fases orgánicas
combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La
cromatografía ultrarrápida (10% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}, sílice)
produjo 5 mg de un aceite transparente. RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,31 (s, 1H), 6,66(s, 1 H), 3,87 (s, 3
H), 3,26 (ma, 2 H), 3,01 (sa, 1 H), 2,85 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H),
2,45-2,25 (m, 2 H), 1,36 (d, J=7 Hz, 3 H). EM
calculada para C_{13}H_{18}BrNO+H: 284, observada: 284.
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Una disolución de
8-bromo-7-metoxi-1-metil-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina
(6 mg, 0,022 mmol) en metanol (1 ml) se trató con propionaldehído
(5,0 mg, 0,067 mmol), HCl 1,0 M en éter (0,004 ml, 0,004 mmol),
NaBH_{3}CN (1,0 mg, 0,013 mmol) y se agitó durante la noche a
20ºC. La mezcla de productos se diluyó con NaOH acuoso al 5% (5
ml), se extrajo 3 veces con CH_{2}Cl_{2} (5 ml cada vez), las
fases orgánicas combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4} y se
concentraron. La cromatografía ultrarrápida (10% de MeOH en
CH_{2}Cl_{2}, sílice) produjo 4 mg de un aceite transparente.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,33 (s, 1 H), 6,87 (s,
1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,25 (m, 2 H), 3,11 (m, 2 H), 2,97 (m, 1
H),2,78 (ma, 2 H), 2,63 (ma, 2 H), 1,67 (m, 2 H), 1,38 (d, J=7 Hz,
3 H), 0,96 (t, J=7 Hz, 3 H). EM calculada para
C_{15}H_{22}BrNO+H: 312, observada: 312.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-yodo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(80 mg, 0,19 mmol) en diclorometano (3 ml) se trató con BBr_{3}
(0,40 ml de una disolución 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 0,40 mmol) y
se agitó durante la noche a 20ºC. El BBr_{3} en exceso se inactivó
con agua y la mezcla de productos se diluyó con éter (20 ml), se
lavó con Na_{2}CO_{3} (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó con
Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (15%
de EtOAc en hexano, sílice) produjo 74 mg de un sólido blanco. EM
calculada para C_{13}H_{13}F_{3}INO_{2}+H: 400, observada:
400.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-7-hidroxi-8-yodo-1-metil-2,3,4,5-tetahidro-1H-3-benzazepina
(25 mg, 0,063 mmol) en metanol (2 ml) se trató con NaOH acuoso al
15% (2 ml) y se agitó durante la noche a 20ºC. La mezcla de
productos se diluyó con agua (5 ml), se extrajo dos veces con EtOAc
(5 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5
ml), se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar 13
mg de un sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,46 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 3,16 (m, 3 H), 2,94 (m, 3 H), 2,81
(m, 1 H), 1,35 (d, J=7 Hz, 3 H). EM calculada para
C_{11}H_{14}INO+H: 304, observada: 304.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-7-hidroxi-8-yodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(30 mg, 0,075 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con bromuro de
alilo (18 mg, 0,15 mmol), DBU (23 mg, 0,15 mmol) y se agitó 2 horas
a 20ºC. La mezcla de productos se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó
con HCl acuoso al 5% (5 ml), salmuera (5 ml), se secó con
Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (15%
de EtOAc en hexano, sílice) produjo 23 mg de un aceite
transparente. EM calculada para C_{16}H_{17}F_{3}INO_{2}+H:
440, observada: 440.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-7-aliloxi-8-yodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(23 mg, 0,058 mmol) en metanol (2 ml) se trató con NaOH acuoso al
15% (2 ml) y se agitó durante la noche a 20ºC. La mezcla de
productos se diluyó con agua (5 ml), se extrajo dos veces con EtOAc
(5 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5
ml), se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar 18
mg de un sólido blanco. EM calculada para C_{14}H_{18}INO+H:
344, observada: 344.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-7-aliloxi-8-yodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(158 mg, 0,360 mmol) en dimetilformamida (4 ml) se trató con KOAc
(106 mg, 1,08 mmol), n-Bu_{4}NBr (116 mg, 0,360
mmol), PPh_{3} (13 mg, 0,036 mmol), Pd(OAc)_{2} (4
mg, 0,018 mmol) y se agitó durante la noche a 100ºC. La mezcla de
productos se filtró, se añadió agua (100 ml) y luego se extrajo dos
veces con EtOAc (10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron
con salmuera (10 ml), se secaron con Na_{2}SO_{4} y se
concentraron. La cromatografía ultrarrápida (5% de EtOAc en hexano,
sílice) produjo 15 mg de un aceite transparente. EM calculada para
C_{16}H_{16}F_{3}NO_{2}+H: 312, observada: 312.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-3,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-1-oxa-7-aza-cicloheptaindeno
(15 mg, 0,048 mmol) en metanol (2 ml) se trató con NaOH acuoso al
15% (2 ml) y se agitó durante la noche a 20ºC. La mezcla de
productos se diluyó con agua (5 ml), se extrajo dos veces con EtOAc
(5 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5
ml), se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar 10
mg de un sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,25 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 3,12 (m, 1 H), 2,97
(m, 4 H), 2,85 (m, 1 H), 2,64 (ma, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 1,34 (d, J=8
Hz, 3 H). EM calculada para C_{14}H_{17}NO+H: 216, observada:
216.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-cloro-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(48 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con BBr_{3}
(0,30 ml de una disolución 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 0,30 mmol) y
se agitó durante la noche a 20ºC. El BBr_{3} en exceso se inactivó
con agua y la mezcla resultante se diluyó con éter (20 ml), se lavó
con Na_{2}CO_{3} (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó con
Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (15%
de EtOAc en hexano, sílice) produjo 24 mg de un sólido blanco. EM
calculada para C_{13}H_{13}ClF_{3}NO_{2}+H: 308, observada:
308.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-cloro-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(24 mg, 0,078 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con bromuro de
alilo (18 mg, 0,15 mmol), DBU (23 mg, 0,15 mmol) y se agitó 2 horas
a 20ºC. La mezcla de productos se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó
con HCl acuoso al 5% (5 ml), salmuera (5 ml), se secó con
Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (15%
de EtOAc en hexano, sílice) produjo 23 mg de un sólido blanco. EM
calculada para C_{16}H_{17}ClF_{3}NO_{2}+H: 348, observada:
348.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-7-aliloxi-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(23 mg, 0,066 mmol) en metanol (2 ml) se trató con NaOH acuoso al
15% (2 ml) y se agitó durante la noche a 20ºC. La mezcla de
productos se diluyó con agua (5 ml), se extrajo dos veces con EtOAc
(5 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5
ml), se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar 19
mg de un sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,12 (s, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 6,03 (m, 1 H), 5,43 (d, J=17 Hz, 1
H), 5,24 (d, J=10 Hz, 1 H), 4,57 (d, J=5 Hz, 2 H),
3,1-2,9 (m, 5 H), 2,81 (m, 1 H), 2,63 (m, 1 H),
1,30 (d, J=7 Hz, 3 H).
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Una disolución de
N-trifluorometilacetil-8-bromo-7-metoxi-1-metil-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina
(51 mg, 0,14 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se trató
con ácido tiofeno-2-borónico (36 mg,
0,28 mmol), K_{2}CO_{3} (58 mg, 0,42 mmol), agua (0,1 ml),
Pd(PPh_{3})_{4} (16 mg, 0,014 mmol) y se agitó
durante la noche a 100ºC. La mezcla de productos se diluyó con
EtOAc, se filtró, se absorbió sobre sílice y se purificó por
cromatografía ultrarrápida (10% de EtOAc en hexano, sílice)
produciendo 28 mg de un sólido amarillo. EM calculada para
C_{18}H_{18}F_{3}NO_{2}S+H: 370, observada: 370.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-7-metoxi-1-metil-8-(2-tienil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(28 mg,
0,076 mmol) en metanol (2 ml) se trató con NaOH acuoso al 15% (2 ml) y se agitó 0,5 horas a 50ºC. La mezcla de productos se diluyó con agua (5 ml), se extrajo dos veces con EtOAc (5 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar 18 mg de un aceite amarillo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45 (d, J=4 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,27 (d, J=6 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=4, 6 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,90 (s, 3 H), 3,1-2,9 (m, 6 H), 2,80 (m, 1H), 2,22 (sa, 1H), 1,38 (d, J=7 Hz, 3 H). EM calculada para C_{16}H_{19}NOS+H: 274, observada: 274.
0,076 mmol) en metanol (2 ml) se trató con NaOH acuoso al 15% (2 ml) y se agitó 0,5 horas a 50ºC. La mezcla de productos se diluyó con agua (5 ml), se extrajo dos veces con EtOAc (5 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar 18 mg de un aceite amarillo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45 (d, J=4 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,27 (d, J=6 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=4, 6 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,90 (s, 3 H), 3,1-2,9 (m, 6 H), 2,80 (m, 1H), 2,22 (sa, 1H), 1,38 (d, J=7 Hz, 3 H). EM calculada para C_{16}H_{19}NOS+H: 274, observada: 274.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-bromo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(18 mg, 0,05 mmol) en dimetilformamida (1 ml) se trató con CuCN (20
mg, 0,24 mmol) y la mezcla se calentó en horno microondas a 200ºC
durante 0,5 horas. La mezcla de productos se diluyó con agua (5 ml),
se extrajo dos veces con EtOAc (5 ml), las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron con
Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida
(35% de EtOAc en hexano, sílice) produjo 10 mg de un aceite
transparente. EM calculada para
C_{15}H_{15}F_{3}N_{2}O_{2}+H: 313, observada: 313.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-ciano-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(10 mg, 0,032 mmol) en metanol (2 ml) se trató con NaOH acuoso al
15% (2 ml) y se agitó 1 hora a 50ºC. La mezcla de productos se
diluyó con agua (5 ml), se extrajo dos veces con EtOAc (5 ml), las
fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se
secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar 6,0 mg de un
sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,33 (s,
1 H), 6,93 (s, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,18-2,97 (m, 5
H), 2,80 (m, 1 H), 2,60 (m, 1H), 1,33 (d, J=8 Hz, 3 H). EM calculada
para C_{13}H_{16}N_{2}O+H: 217, observada: 217.
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Una disolución de dietil cinc (1 ml, 1 M en
hexanos) en diclorometano (1 ml) a 0ºC se trató con ácido
trifluoroacético en diclorometano (0,5 ml) y la mezcla se agitó
durante 15 min. Luego se añadió diyodometano (0,280 g, 1,0 mmol) en
diclorometano (0,5 ml) y se agitó durante 15 minutos. Se añadió
N-trifluoroacetil-7-metoxi-1-metilen-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,075 g, 0,26 mmol) en diclorometano (1 ml) y la mezcla se agitó
durante 30 minutos a 0ºC y luego durante 2 horas a 20ºC. La mezcla
de productos se inactivó con NH_{4}Cl saturado acuoso (5 ml), se
extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2} (20 ml), se lavó con
NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml), se lavó con H_{2}O (10 ml) y
se concentró. La cromatografía ultrarrápida (7% de EtOAc en hexanos,
sílice) produjo 0,050 g de un sólido blanco. EM calculada para
C_{15}H_{16}F_{3}NO_{2}+H: 300, observada: 300.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-1-ciclopropil-7-metoxi-2,3,4,5-tetahidro-1H-3-benzazepina
(0,025 g, 0,08
mmol) en acetonitrilo (1 ml) se trató con N-bromosuccinimida (0,032 g, 0,18 mmol) y se agitó durante 2 h a 50ºC. La mezcla de productos se concentró y luego se purificó por cromatografía ultrarrápida (10% de EtOAc en hexanos, sílice) produciendo 0,014 g de un sólido blanco. EM calculada para C_{15}H_{15}BrF_{3}NO_{2}+H: 378, observada: 378.
mmol) en acetonitrilo (1 ml) se trató con N-bromosuccinimida (0,032 g, 0,18 mmol) y se agitó durante 2 h a 50ºC. La mezcla de productos se concentró y luego se purificó por cromatografía ultrarrápida (10% de EtOAc en hexanos, sílice) produciendo 0,014 g de un sólido blanco. EM calculada para C_{15}H_{15}BrF_{3}NO_{2}+H: 378, observada: 378.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-bromo-1-ciclopropil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,014 g, 0,037 mmol) en metanol (1 ml) se trató con NaOH acuoso al
15% (1 ml) y se agitó durante 2 horas a 50ºC. La mezcla de
productos se diluyó con salmuera (10 ml), se extrajo dos veces con
EtOAc (10 ml), se secó con MgSO_{4} y se concentró para dar 0,008
g de un aceite transparente. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD)
\delta 7,26 (s, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,02 (m, 2 H),
2,92 (m, 2 H), 2,67 (s, 2 H), 0,91 (m, 2 H), 0,85 (m, 2 H). EM
calculada para C_{13}H_{16}BrNO+H: 282, observada: 282.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-7-metoxi-1-metilen-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,100 g, 0,35 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) se trató con el
complejo BH_{3}-THF (0,36 ml, 1 M en THF) y se
agitó durante 30 min a 20ºC. Se añadieron secuencialmente agua (0,5
ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (0,5 ml) y H_{2}O_{2} al 30%
(0,2 ml) y la reacción se agitó durante 30 min a 20ºC. La mezcla de
productos se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con salmuera (10 ml)
y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (33% de EtOAc en
hexano, sílice) produjo 0,035 g de un aceite transparente. EM
calculada para C_{14}H_{16}F_{3}NO_{3}+H: 304, observada:
304.
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Una disolución de
N-trifluorometilacetil-1-hidroximetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,035 g, 0,12 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se trató con
N-bromosuccinimida (0,025 g, 0,14 mmol) y se agitó
durante 30 min a 20ºC. La mezcla de productos se concentró y luego
se purificó por cromatografía ultrarrápida (33% de EtOAc en hexano,
sílice) produciendo 0,019 g de aceite transparente. EM calculada
para C_{14}H_{15}BrF_{3}NO_{3}+H: 382, observada: 382.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-bromo-1-hidroximetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,009 g, 0,024 mmol) en metanol (1 ml) se trató con NaOH acuoso al
15% (1 ml) y se agitó durante 1 hora a 50ºC. La mezcla de productos
se diluyó con salmuera (5 ml), se extrajo dos veces con EtOAc (5
ml), se secó con MgSO_{4} y se concentró para dar 0,006 g de
aceite transparente. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,28 (s, 1H), 6,79 (s, 1 H), 3,84 (m, 2 H), 3,0-2,8
(m, 7 H). EM calculada para C_{12}H_{16}BrNO_{2}+H: 286,
observada: 286.
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\vskip1.000000\baselineskip
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-2-yodo-5-metoxifenetilamina
(6,68 g, 17,9 mmol) en tolueno (100 ml) se trató con
K_{2}CO_{3} (3,22 g, 23,3 mmol), KOH (3,01 g, 53,7 mmol),
n-Bu_{4}NBr (0,580 g, 1,80 mmol) y bromuro de
crotilo (3,15 g, 23,3 mmol). La mezcla se agitó a 75ºC durante 16
horas, se enfrió hasta 20ºC, se diluyó con Et_{2}O (500 ml), se
lavó con HCl acuoso al 10% (500 ml) y se concentró. La cromatografía
ultrarrápida (10% de EtOAc en hexano, sílice) produjo 5,22 g de un
aceite transparente. EM calculada para
C_{15}H_{17}F_{3}INO_{2}+H: 428, observada: 428.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-2-yodo-5-metoxifenetilamina
de N-crotilo (5,20 g, 12,2 mmol) en dimetilformamida
(80 ml) se trató con KOAc (3,59 g, 36,6 mmol),
n-Bu_{4}NBr (3,93 g, 12,2 mmol), PPh_{3} (0,320
g, 1,22 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,137 g, 0,61 mmol) y
se agitó durante la noche a 90ºC. La mezcla de productos se enfrió
hasta 20ºC, se diluyó con agua (200 ml), se extrajo dos veces con
éter (500 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces
con salmuera (200 ml) y se concentraron. La cromatografía
ultrarrápida (10% de EtOAc en hexano, sílice) produjo 2,29 g de un
aceite transparente que estaba constituido por una mezcla de
isómeros olefínicos. EM calculada para
C_{15}H_{16}F_{3}NO_{2}+H: 300, observada: 300.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-1-etilen-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(2,29 g, 7,65 mmol) en metanol (100 ml) se trató con 10% de Pd/C
(4,0 g, 0,77 mmol)) y se agitó durante la noche bajo una atmósfera
de hidrógeno. La mezcla de productos se filtró a través de una
almohadilla de celite y sílice y el disolvente se eliminó para dar
2,14 g de un aceite transparente. EM calculada para
C_{15}H_{18}F_{3}NO_{2}+H: 302, observada: 302.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-1-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,710 g, 2,36 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se trató con
N-bromosuccinimida (0,504 g, 2,83 mmol) y se agitó
durante la noche a 20ºC. La mezcla de productos se concentró, se
diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50
ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía
ultrarrápida (10% de EtOAc en hexanos, sílice) produjo 0,561 g de
un aceite transparente. EM calculada para
C_{15}H_{17}BrF_{3}NO_{2}+H: 380, observada: 380.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-bromo-1-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,561 g,1,48 mmol) en metanol (30 ml) se trató con NaOH acuoso al
15% (30 ml) y se agitó durante la noche a 20ºC. La mezcla de
productos se diluyó con salmuera (100 ml), se extrajo dos veces con
EtOAc (200 ml), se secó con MgSO_{4} y se concentró para dar
0,412 g de un aceite transparente. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD)
\delta 7,24 (s, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,02 (m, 3
H), 2,91 (s, 1 H), 2,85-2,76 (m, 3 H), 2,63 (m, 1
H), 1,78 (m, 1 H), 1,72 (m, 1 H), 0,94 (dd, J=8, 8 Hz, 3 H). EM
calculada para C_{13}H_{18}BrNO+H: 284, observada: 284.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-1-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,600 g, 1,99 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se trató con
N-clorosuccinimida (0,057 g, 0,32 mmol) y se agitó
durante la noche a 60ºC. La mezcla de productos se concentró, se
diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50
ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía
ultrarrápida (10% de EtOAc en hexanos, sílice) produjo 0,421 g de
un aceite transparente. EM calculada para
C_{15}H_{17}ClF_{3}NO_{2}+H: 336, observada: 336.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-cloro-1-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,421 g, 1,25 mmol) en metanol (30 ml) se trató con NaOH acuoso al
15% (30 ml) y se agitó durante la noche a 20ºC. La mezcla de
productos se diluyó con salmuera (100 ml), se extrajo dos veces con
EtOAc (200 ml), se secó con MgSO_{4} y se concentró para dar
0,241 g de un aceite transparente. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD)
\delta 7,05 (s, 1H), 6,79 (s, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,03 (m, 3H),
2,91 (s, 1 H), 2,86-2,76 (m, 3 H), 2,64 (m, 1 H),
1,81 (m, 1 H), 1,72 (m, 1H), 0,93 (dd, J=8, 8 Hz, 3 H). EM calculada
para C_{13}H_{18}clNO+H: 240, observada: 240.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-2-yodo-5-metoxifenetilamina
(0,700 g, 1,88 mmol) en tolueno (25 ml) se trató con
K_{2}CO_{3} (0,340 g, 2,4 mmol), KOH (0,210 g, 3,76 mmol),
n-Bu_{4}NBr (0,060 g, 0,19 mmol) y
4-bromo-2-metil-2-buteno
(0,364 g, 2,44 mmol). La mezcla se agitó a 80ºC durante 3 horas, se
enfrió hasta 20ºC, se diluyó con éter (100 ml), se lavó con HCl al
10% (50 ml) y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (10% de
EtOAc en hexano, sílice) produjo 0,272 g de un aceite transparente.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros) \delta
7,65 (m, 1 H), 6,75 (m, 1 H), 6,54 (m, 1 H), 5,20 (m, 4 H), 5,0 (m,
6 H), 4,10 (m, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 3,76 (d, 2H), 3,50 (m, 2 H),
3,02 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,66(m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-2-yodo-5-metoxifenetilamina
de
N-(3-metilbut-2-enilo)
(0,0272 g, 0,62 mmol) en dimetilformamida (12 ml) se trató con KOAc
(0,183 g, 1,86 mmol), n-Bu_{4}NBr (0,200 g, 0,062
mmol), PPh_{3} (0,016 g, 0,062 mmol), Pd(OAc)_{2}
(0,183 g, 1,86 mmol) y se agitó durante la noche a 90ºC. La mezcla
de productos se enfrió hasta 20ºC, se diluyó con agua (50 ml), se
extrajo dos veces con éter (50 ml), las fases orgánicas combinadas
se lavaron con salmuera (50 ml) y se concentraron. La cromatografía
ultrarrápida (10% de EtOAc en hexano, sílice) produjo 0,096 g de un
aceite transparente. EM calculada para
C_{16}H_{18}F_{3}NO_{2}+H: 314, observada: 314.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-1-isopropileno-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,096 g, 0,31 mmol) en etanol (2 ml) se trató con 10% de Pd/C
(0,033 g, 0,031 mmol)) y se agitó durante la noche bajo una
atmósfera de hidrógeno. La mezcla de productos se filtró a través de
una almohadilla de celite y sílice y el disolvente se eliminó para
dar 0,091 g de un aceite transparente. EM calculada para
C_{16}H_{20}F_{3}NO_{2}+H: 316, observada: 316.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-1-isopropil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,091 g, 0,29
mmol) en acetonitrilo (3 ml) se trató con N-bromosuccinimida (0,057 g, 0,32 mmol) y se agitó durante la noche a 20ºC. Después de eliminar el disolvente, la cromatografía ultrarrápida (10% de EtOAc en hexanos, sílice) produjo 0,056 g de un aceite transparente. EM calculada para C_{16}H_{19}BrF_{3}NO_{2}+H: 394, observada: 394.
mmol) en acetonitrilo (3 ml) se trató con N-bromosuccinimida (0,057 g, 0,32 mmol) y se agitó durante la noche a 20ºC. Después de eliminar el disolvente, la cromatografía ultrarrápida (10% de EtOAc en hexanos, sílice) produjo 0,056 g de un aceite transparente. EM calculada para C_{16}H_{19}BrF_{3}NO_{2}+H: 394, observada: 394.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-bromo-1-isopropil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,013 g, 0,03 mmol) en metanol (0,5 ml) se trató con NaOH acuoso
al 15% (0,5 ml) y se agitó durante la noche a 20ºC. La mezcla de
productos se diluyó con salmuera (5 ml), se extrajo dos veces con
EtOAc (5 ml), se secó con MgSO_{4} y se concentró para dar 0,10 g
de un aceite transparente. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD)
\delta 7,08 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 3,72 (s, 3 H),
3,2-3,10 (m, 3 H), 2,7-2,5 (m, 3 H),
2,3-2,1 (m, 2 H), 0,96 (d, 3 H), 0,63 (d, 3 H). EM
calculada para C_{14}H_{10}BrNO+H: 298, observada: 298.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-bromo-1-isopropil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,041 g, 0,10 mmol) en diclorometano (1 ml) se trató con BBr_{3}
(0,32 ml, 1,0 M disolución en CH_{2}Cl_{2}) y se agitó durante
la noche a 20ºC. El BBr_{3} en exceso se inactivó con agua y la
mezcla resultante se diluyó con éter (50 ml), se lavó dos veces con
Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (20 ml) y se concentró. La
cromatografía ultrarrápida (20% de EtOAc en hexanos, sílice) produjo
0,037 g de aceite transparente. EM calculada para
C_{15}H_{17}BrF_{3}NO_{2}+H: 380, observada: 380.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-bromo-7-hidroxi-1-isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,018 g, 0,047 mmol) en metanol (1 ml) se trató con NaOH acuoso al
15% (1 ml) y se agitó durante 3 horas a 50ºC. La mezcla de
productos se llevó a pH 7-8 con HCl acuoso al 10%,
se extrajo tres veces con EtOAc (50 ml), se secó con MgSO_{4} y
se concentró para dar 0,013 g de un sólido blanco. RMN ^{1}H (400
MHz, CD_{3}OD) \delta 7,10 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 3,30 (m,
1H), 3,2-3,0 (m, 2 H), 2,78 (m, 1H),
2,7-2,5 (m, 2H), 2,3-2,1 (m, 2 H),
1,05 (d, 3H), 0,73 (d, 3H). EM calculada para
C_{13}H_{18}BrNO+H: 284, observada: 284.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
-trifluoroacetil-8-bromo-7-hidroxi-1-isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,017 g, 0,045 mmol) en diclorometano (1 ml) se trató con triamida
N'''-terc-butil-N,N,N',N',N",N"-hexametilfosforimídica
(0,016 g, 0,068 mmol), bromuro de alilo (0,011 g, 0,09 mmol) y se
agitó durante 3 horas a 20ºC. La mezcla de productos se diluyó con
HCl acuoso al 10%, se extrajo dos veces con diclorometano (20 ml) y
se concentró. La cromatografía ultrarrápida (10% de EtOAc en
hexanos, sílice) produjo 0,011 g de un aceite transparente. EM
calculada para C_{18}BrF_{3}NO_{2}+H: 420, observada: 420.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-7-aliloxi-8-bromo-1-isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,011 g, 0,026 mmol) en metanol (0,5 ml) se trató con NaOH acuoso
al 15% (0,5 ml) y se agitó durante 3 horas a 50ºC. La mezcla de
productos se diluyó con salmuera (5 ml), se extrajo dos veces con
EtOAc (5 ml), se secó con MgSO_{4} y se concentró para dar 0,010
g de un aceite transparente. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD)
\delta 7,09 (s, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 5,94 (m, 1 H), 5,32 (dd, 1
H), 5,12 (dd, 1H), 4,46 (d, 2H), 3,19 (m, 1 H), 3,05 (m, 2 H), 2,66
(m, 1 H), 2,5 (ma, 2 H), 2,3-2,1 (m, 2 H), 0,95 (d,
3 H), 0,63 (d, 3 H). EM calculada para C_{16}H_{22}BrNO+H: 324,
observada: 324.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
1-(3-metoxifenil)-2-propilamina
(3,59 g, 21,7 mmol) en diclorometano (75 ml) a 0ºC se trató con
piridina (2,1 ml, 28,2 mmol), anhídrido trifluoroacético (5,9 g,
28,2 mmol) y luego se agitó durante 3 horas mientras se calentaba
hasta 20ºC. La mezcla de productos se diluyó con EtOAc (300 ml), se
lavó secuencialmente con HCl acuoso al 10% (100 ml), agua (100 ml),
salmuera (100 ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró. La
cromatografía ultrarrápida (20% de EtOAc en hexano, sílice) produjo
4,29 g de un sólido amarillo. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD)
\delta 7,17 (dd, J=8, 8 Hz, 1 H), 6,76 (m, 3 H), 4,19 (m, 1 H),
3,77 (s, 3 H), 2,78 (m, 2 H), 1,21 (d, J=7 Hz, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-1-(3-metoxifenil)-2-propilamina
(4,29 g, 15,7 mmol) en metanol (100 ml) se enfrió hasta -78ºC y se
trató con CaCO_{3} (3,17 g, 31,4 mmol), seguido por una disolución
de ICl (6,37 g, 39,3 mmol) en metanol (50 ml). La reacción se dejó
calentar hasta 20ºC mientras se agitaba durante la noche. La mezcla
de productos se filtró, se concentró, se disolvió en EtOAc (200 ml),
se lavó dos veces con bisulfito de sodio acuoso al 5% (100 ml), una
vez con salmuera (100 ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y se
concentró para dar 6,72 g de un polvo sólido blanco. EM calculada
para C_{12}H_{13}F_{3}INO_{2}+H: 388, observada: 388.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-1-(2-yodo-5-metoxifenil)-2-propilamina
(6,09 g, 15,7 mmol) en tolueno (450 ml) se trató con
K_{2}CO_{3} (2,82 g, 20,4 mmol), KOH (2,45 g, 47,1 mmol),
n-Bu_{4}NBr (0,506 g, 1,57 mmol) y bromuro de
alilo (2,47 g, 20,4 mmol) y se agitó durante la noche a 80ºC. La
mezcla de productos se acidificó con HCl acuoso al 10%, se separó,
la fase acuosa se extrajo con éter (500 ml), las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron con
Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar 4,45 g de un aceite
marrón.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-1-(2-yodo-5-metoxifenil)-2-propilamina
de N-alilo (4,45 g, 10,8 mmol) en dimetilformamida
(120 ml) se trató con KOAc (3,17 g, 32,3 mmol),
n-Bu_{4}NBr (3,47 g, 10,8 mmol), PPh_{3} (0,283
g, 1,08 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,242 g, 1,08 mmol) y se
agitó durante la noche a 80ºC. La mezcla de productos se enfrió
hasta 20ºC, se filtró, se diluyó con agua (200 ml), se extrajo con
éter (3 x 200 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con
agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secaron con Na_{2}SO_{4} y
se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (10% de EtOAc en
hexano, sílice) produjo 1,39 g de un aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-7-metoxi-4-metil-1-metilen-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(1,39 g, 4,64 mmol) en etanol (40 ml) se trató con 10% de Pd/C
(0,49 g, 0,46 mmol) y se agitó durante la noche bajo una atmósfera
de hidrógeno. La mezcla de productos se filtró a través de una
almohadilla de celite y sílice y luego se concentró. La
cromatografía ultrarrápida (20% de EtOAc en hexano, sílice) produjo
0,77 g de un aceite transparente. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
mezcla de rotámeros) \delta 7,06 (m, 1 H), 6,71 (m, 1 H), 6,63
(m, 1 H), 4,38 (ma, 1 H), 3,8 (s, 3H), 3,6 (m, 1 H), 3,25 (m, 1 H),
3,18 (ma, 2 H), 2,72 (m, 1 H), 1,34 (m, 3H) 1,22 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución
N-trifluoroacetil-1,4-dimetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,452 g, 1,50 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se trató con
N-bromosuccinimida (0,294 g, 1,65 mmol) y se agitó
durante la noche a 20ºC. La mezcla de productos se diluyó con EtOAc
(100 ml), se lavó con bisulfito de sodio (50 ml) y salmuera (50
ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía
ultrarrápida (20% de EtOAc en hexano, sílice) produjo un aceite
transparente. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros)
\delta 7,32 (s, 1H), 6,62 (m, 1 H), 4,37 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H),
3,81 (m, 1 H), 3,28-3,10 (m, 3 H), 2,73 (m, 1 H),
1,31 (m, 3H), 1,25 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-bromo-1,4-dimetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(21 mg, 0,055 mmol) en metanol (2 ml) se trató con NaOH acuoso al
15% (2 ml) y se agitó durante la noche a 20ºC. La mezcla de
productos se diluyó con agua (5 ml), se extrajo dos veces con EtOAc
(10 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10
ml), se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar 11
mg de un aceite transparente. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,29 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,02 (m, 2
H), 2,89 (dd, J=9, 14 Hz, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,67 (d, J=14 Hz, 1 H),
2,53 (dd, J=10, 13, 1H) 1,30 (d, J=7 Hz, 3 H), 1,19 (d, J=6 Hz, 3
H). EM calculada para C_{13}H_{18}BrNO+H: 284, observada:
284.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-bromo-1,4-dimetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,383 g, 1,01 mmol) en diclorometano (30 ml) se trató con
BBr_{3} (2,35 ml) de una disolución 1,0 M en CH_{2}Cl_{2},
2,35 mmol) y se agitó durante la noche mientras se calentaba hasta
20ºC. El BBr_{3} en exceso se inactivó con agua y la mezcla
resultante se diluyó con éter (100 ml), se lavó con Na_{2}CO_{3}
acuoso saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó con
Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (15%
de EtOAc en hexano, sílice) produjo 0,302 g de un sólido blanco. RMN
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros) \delta 7,22
(m, 1 H), 6,77 (m, 1 H), 5,34 (s, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 3,62 (m, 1
H), 3,24 (m, 1 H), 3,13 (m, 2 H), 2,69 (m, 1 H), 1,31 (m, 3 H),
1,22 (m, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-bromo-1,4-dimetil-7-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,030 g, 0,082 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con bromuro
de alilo (0,030 g, 0,246 mmol), DBU (0,037 g, 0,246 mmol) y se
agitó 2 horas a 20ºC. La mezcla de productos se diluyó con EtOAc (10
ml), se lavó con HCl acuoso al 5% (2 ml), salmuera (5 ml), se secó
con Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía ultrarrápida
(15% de EtOAc en hexano, sílice) produjo 0,028 g de un aceite
transparente. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, mezcla de
rotámeros) \delta 7,32 (s, 1H), 6,62 (m, 1 H), 6,02 (m, 1 H), 5,45
(d, J=17 Hz, 1 H), 5,30 (d, J=11 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 4,36 (m,
1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,23 (m, 1 H), 3,11 (m, 1 H), 2,81 (d, J=10 Hz,
1 H), 2,70 (m, 1 H), 1,34 (m, 3 H), 1,21 (m, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-7-aliloxi-8-bromo-1,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,028 g, 0,069 mmol) en metanol (2 ml) se trató con NaOH acuoso al
15% (2 ml) y se agitó durante 3 horas a 20ºC. La mezcla de
productos se diluyó con agua (10 ml), se extrajo dos veces con EtOAc
(10 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10
ml), se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar
0,020 g de un aceite transparente. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,30 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 6,06 (m, 1 H), 5,47 (d, J=17
Hz, 1 H), 5,30 (d, J=11 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 3,03 (m, 2 H), 2,90
(dd, J=9, 14 Hz, 1 H), 2,80 (m, 1 H), 2,65 (d, J=14 Hz, 1 H), 2,55
(dd, J=10, 14 Hz, 1 H), 1,77 (sa, 1 H), 1,30 (d, J=7 Hz, 3 H), 1,20
(d, J=6 Hz, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
4-clorofenetilamina (1,0 g, 6,4 mmol) en
diclorometano (20 ml) se enfrió hasta 0ºC, se trató con piridina
(1,0 ml, 12,8 mmol), anhídrido trifluoroacético (1,6 g, 7,7 mmol) y
luego se agitó durante 1 hora mientras se calentaba hasta 20ºC. La
mezcla de productos se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó
secuencialmente con HCl acuoso al 10% (50 ml), agua (50 ml),
salmuera (50 ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró para
dar 1,6 g de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-4-clorofenetilamina
(1,6 g, 6,4 mmol) en diclorometano (20 ml) se trató con
tetrafluoroborato de bis(piridina)yodonio (I) (2,6 g,
7,0 mmol), CF_{3}SO_{3}H (2,1 g, 14,1 mmol) y se agitó durante
la noche a 20ºC. La mezcla de productos se concentró, se disolvió en
EtOAc (100 ml), se lavó dos veces con bisulfito de sodio acuoso al
5% (50 ml), dos veces con NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml), una
vez con salmuera (50 ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y se
concentró para dar 0,94 g de un aceite transparente. EM calculada
para C_{10}H_{8}ClF_{3}INO+H: 378, observada: 378.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-2-yodo-4-clorofenetilamina
(0,94 g, 2,4 mmol) en tolueno (25 ml) se trató con K_{2}CO_{3}
(0,43 g, 3,12 mmol), KOH (0,40 g, 7,2 mmol),
n-Bu_{4}NBr (0,077 g, 0,24 mmol) y bromuro de
alilo (0,43 g, 3,6 mmol) secuencialmente. La mezcla se agitó a 80ºC
durante 3,5 horas, se enfrió hasta 20ºC y se acidificó con HCl
acuoso al 10%. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con
éter (100 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera (50 ml), se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron
para dar 0,76 g de un aceite transparente. EM calculada para
C_{13}H_{12}ClF_{3}INO+H: 418, observada: 418.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-2-yodo-4-clorofenetilamina
de N-alilo (0,76 g, 1,8 mmol) en dimetilformamida
(20 ml) se trató con KOAc (0,53 g, 5,4 mmol),
n-Bu_{4}NBr (0,58 g, 1,8 mmol), PPh_{3} (0,047
g, 0,18 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,041 g, 0,18 mmol) y
se agitó durante la noche a 105ºC. La mezcla de productos se enfrió
hasta 20ºC, se filtró, se diluyó con agua (100 ml), se extrajo con
éter (3 x 100 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con
agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secaron con Na_{2}SO_{4} y
se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (10% de EtOAc en
hexano, sílice) produjo 0,228 g de un aceite transparente. RMN
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29 (s, 1 H), 7,18 (m, 1
H), 7,04 (m, 1 H), 5,38 (m, 2 H), 5,40 (d, J=16 Hz, 2 H), 3,80 (m,
2 H), 3,00 (m, 2 H). EM calculada para
C_{13}H_{11}ClF_{3}NO+H: 290, observada: 290.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-cloro-1-metilen-2,3,4,5-trihidro-1H-3-benzazepina
(0,16 g, 0,55 mmol) en metanol (10 ml) se trató con 10% de Pd/C
(0,02 g) y se agitó 30 minutos bajo una atmósfera de hidrógeno. La
mezcla de productos se filtró, se concentró y se purificó por
cromatografía ultrarrápida (5% de EtOAc en hexano, sílice)
produciendo 0,057 g de un sólido blanco. EM calculada para
C_{13}H_{13}CIF_{3}NO+H: 292, observada: 292.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(65 mg, 0,22 mmol) en metanol (2 ml) se trató con NaOH acuoso al
15% (2 ml) y se agitó durante 3,5 horas a 60ºC. La mezcla de
productos se concentró, se extrajo 3 veces con CH_{2}Cl_{2} (5
ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar 35 mg de
un aceite transparente. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,11 (s, 1 H), 7,05 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,98 (d, J=8 Hz, 1 H),
3,1-2,9 (m, 6 H), 2,71 (m, 1 H), 2,68 (sa, 1 H),
1,32 (d, J=8 Hz, 3 H). EM calculada para C_{11}H_{14}ClN+H:
196, observada: 196.
Se ha notificado una síntesis adicional para la
preparación del compuesto del título y la sal de HCl en la
publicación PCT WO2005/019179.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,506 g, 1,76 mmol) en diclorometano (20 ml) se trató con
BBr_{3} (4,1 ml de una disolución 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 4,1
mmol) y se agitó durante la noche mientras se calentaba hasta 20ºC.
El BBr_{3} en exceso se inactivó con agua y la mezcla resultante
se diluyó con éter (200 ml), se lavó con Na_{2}CO_{3} (100 ml) y
salmuera (100 ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró. La
cromatografía ultrarrápida (15% de EtOAc en hexano, sílice) produjo
0,460 g de una espuma sólida blanca. EM calculada para
C_{13}H_{14}F_{3}NO_{2}+H: 274, observada: 274.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(460 mg, 1,76 mmol) en diclorometano (15 ml) se trató con piridina
(417 mg, 5,27 mmol), anhídrido trifluorometanosulfónico (991 mg,
3,52 mmol) y se agitó 1,5 horas a 20ºC. La mezcla de productos se
diluyó con diclorometano (100 ml), se lavó con agua (50 ml), HCl
acuoso al 5% (50 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml), salmuera
(50 ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró. La
cromatografía ultrarrápida (15% de EtOAc en hexano, sílice) produjo
658 mg de un aceite transparente. EM calculada para
C_{14}H_{13}F_{6}NO_{4}S+H: 406, observada: 406.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
O-trifluorometanosulfonato de
N-trifluoroacetil-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(100 mg, 0,25 mmol) en dimetilformamida (2 ml) se trató con
(2-metil-2H-pirazol-3-il)-tri-n-butil-estaño
(138 mg, 0,37 mmol), LiCl (21 mg, 0,50 mmol),
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (35 mg, 0,05 mmol) y se
agitó a 100ºC durante 4 horas. La mezcla de productos se diluyó con
EtOAc (20 ml), se lavó dos veces con agua (10 ml), una vez con
salmuera (10 ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró. La
cromatografía ultrarrápida (30% de EtOAc en hexano, sílice) produjo
80 mg de un aceite transparente. EM calculada para
C_{17}H_{18}F_{3}N_{3}O+H: 338, observada: 338.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-7-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(48 mg, 0,14 mmol) en metanol (2 ml) se trató con NaOH acuoso al
15% (2 ml) y la disolución se agitó durante la noche a 20ºC. La
mezcla de productos se concentró, se extrajo 3 veces con
CH_{2}Cl_{2} (5 ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y el
disolvente se evaporó. La cromatografía ultrarrápida
(0-15% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}, sílice) produjo
30 mg de un aceite transparente. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,48 (s, 1H), 7,21 (m, 2 H), 7,13 (s, 1 H), 6,27 (s, 1 H),
3,89 (s, 3 H), 3,3-2,9 (m, 9 H), 2,79 (dd, J=7, 14
Hz, 1 H), 1,40 (d, J=8 Hz, 3 H). EM calculada para
C_{15}H_{19}N_{3}+H: 242, observada: 242.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-7-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(30 mg, 0,082 mmol) en diclorometano (1 ml) se trató con
N-bromosuccinimida (15,3 mg, 0,086 mmol) y se agitó
durante la noche a 20ºC. La mezcla de productos se absorbió sobre
sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida
(2-5% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}, sílice)
produciendo 37 mg de un sólido cristalino blanco. EM calculada para
C_{17}H_{17}BrF_{3}N_{3}O+H: 416, observada: 416.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-7-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(37 mg, 0,089 mmol) en metanol (2 ml) se trató con de NaOH acuoso
al 15% (2 ml) y se agitó durante la noche a 20ºC. La mezcla de
productos se concentró, se extrajo 3 veces con CH_{2}Cl_{2} (5
ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó. La
cromatografía ultrarrápida (0-15% de MeOH en
CH_{2}Cl_{2}, sílice) produjo 28 mg de un aceite transparente.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50 (s, 1 H), 7,25 (d,
J=8 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 3,83 (s, 3 H),
3,17 (m, 1 H), 3,1-2,9 (m, 8 H), 2,80 (dd, J=7, 13
Hz, 1 H), 2,48 (sa, 1 H), 1,40 (d, J=8 Hz, 3 H). EM calculada para
C_{15}H_{18}BrN_{3}+H: 320, observada: 320.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
O-trifluorometanosulfonato de
N-trifluoroacetil-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(50 mg, 0,123 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml) se
trató con ácido 2-clorofenilborónico (39 mg, 0,243
mmol), CsF (56 mg, 0,37 mmol), agua (50 mg, 2,78 mmol),
Pd(PPh_{3})_{4} (29 mg, 0,025 mmol) y se agitó
durante la noche a 75ºC. La mezcla de productos se diluyó con EtOAc
(20 ml), se lavó con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secó con
Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía ultrarrápida
(10-20% de EtOAc en hexano, sílice) produjo 45 mg
de un aceite transparente. EM calculada para
C_{19}H_{17}ClF_{3}NO+H: 368, observada: 368. El producto (27
mg, 0,073 mmol) se disolvió en metanol (2 ml) tratado con NaOH
acuoso al 15% (2 ml) y se agitó durante la noche a 20ºC. La mezcla
de productos se concentró, se extrajo 3 veces con CH_{2}Cl_{2}
(5 ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó para
dar 18 mg de un aceite transparente. RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,54 (s, 1 H), 7,42 (d, J=6 Hz, 1 H),
7,35-7,21 (m, 5 H), 3,14 (m, 1 H),
3,1-2,9 (m, 8 H), 2,80 (ma, 2 H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3
H). EM calculada para C_{17}H_{18}ClN_{3}+H: 272, observada:
272.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
O-trifluorometanosulfonato de
N-trifluoroacetil-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(50 mg, 0,123 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml) se
trató con ácido 2-clorofenilborónico (39 mg, 0,243
mmol), CsF (56 mg, 0,37 mmol), agua (50 mg, 2,78 mmol),
Pd(PPh_{3})_{4} (29 mg, 0,025 mmol) y se agitó
durante la noche a 75ºC. La mezcla de productos se diluyó con EtOAc
(20 ml), se lavó con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secó con
Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía ultrarrápida
(10-20% de EtOAc en hexano, sílice) produjo 36 mg
de un aceite transparente. EM calculada para
C_{19}H_{17}ClF_{3}NO+H: 368, observada: 368. El producto (27
mg, 0,073 mmol) se disolvió en metanol (2 ml) tratado con NaOH
acuoso al 15% (2 ml) y se agitó durante la noche a 20ºC. La mezcla
de productos se concentró, se extrajo 3 veces con CH_{2}Cl_{2}
(5 ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó para
dar 24 mg de un aceite transparente. RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,44 (d, J=8 Hz, 1 H),
7,35-7,22 (m, 5 H), 7,15 (s, 1 H), 3,14 (m, 1 H),
3,1-2,9 (m, 8 H), 2,80 (dd, J=13, Hz, 1 H), 2,51
(sa, 1 H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3 H). EM calculada para
C_{17}H_{18}ClN_{3}+H: 272, observada: 272.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-cloro-1-metilen-3,4,5-trihidro-1H-3-benzazepina
(0,23 g, 0,80 mmol) en metanol/diclorometano 1:1 (45 ml) se enfrió
hasta -78ºC, se trató con ozono hasta que la disolución se puso
azul (aproximadamente 20 minutos), se añadió PPh_{3} (0,21 g, 0,80
mmol) y la disolución resultante se agitó 90 minutos mientras se
calentaba hasta 20ºC. La mezcla de productos se concentró y se
purificó por cromatografía ultrarrápida (30% de EtOAc en hexano,
sílice) produciendo 0,215 g de un sólido blanco. EM calculada para
C_{12}H_{9}ClF_{3}NO_{2}+H: 292, observada: 292.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-cloro-1-oxo-3,4,5-trihidro-1H-3-benzazepina
(50 mg, 0,17 mmol) en metanol (2 ml) se trató con NaBH_{4} y la
mezcla resultante se agitó 16 horas a 20ºC. El producto sólido
blanco se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó,
produciendo 30 mg de un sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz,
CD_{3}OD) \delta 7,39 (s, 1 H), 7,12 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,06 (d,
J=8 Hz, 1 H), 4,74 (d, J=8 Hz, 1 H), 3,1-2,7 (m, 6
H). EM calculada para C_{10}H_{12}ClNO+H: 198, observada:
198.
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante el mismo procedimiento general que en
el ejemplo 26, (R,S)
8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
se obtuvo a partir de 4-bromofenetilamina como un
aceite incoloro. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,27
(s, 1 H), 7,22 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,94 (d, J=8 Hz, 1 H),
3,1-2,85 (m, 6 H), 2,72 (m, 1 H), 2,25 (sa, 1 H),
1,33 (d, J=7 Hz, 3 H). EM calculada para C_{11}H_{14}BrN+H: 240,
observada: 240.
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Mediante el mismo procedimiento general que en
el ejemplo 26, (R,S)
8-fluoro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
se obtuvo a partir de 4-fluorofenetilamina como un
aceite incoloro. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,00
(dd, J=8, 10 Hz, 1 H), 6,86 (d, J=10 Hz, 1 H), 6,76 (d, J=8 Hz, 1
H), 3,08-2,56 (m, 7 H), 1,85 (sa, 1 H), 1,31 (d,
J=7 Hz, 3 H). EM calculada para C_{11}H_{14}FN+H: 180,
observada: 180.
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Mediante el mismo procedimiento general que en
el ejemplo 26, (R,S)
7-fluoro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
se obtuvo a partir de 3-fluorofenetilamina como un
aceite incoloro. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,09
(dd, J=6, 8 Hz, 1 H), 6,85-6,78 (m, 2 H),
3,10-2,89 (m, 6 H), 2,71 (dd, J=7,13 Hz, 1 H), 1,91
(sa, 1 H), 1,33 (d, J=7 Hz, 3 H). EM calculada para
C_{11}H_{14}FN+H: 180, observada: 180.
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\vskip1.000000\baselineskip
Mediante el mismo procedimiento general que en
el ejemplo 26, (R,S)
7-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
se obtuvo a partir de 3-clorofenetilamina como un
aceite incoloro. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,10
(d, J=8 Hz, 1 H), 7,06 (m, 2 H), 3,1-2,9 (m, 6 H),
2,70 (dd, J=13, 7 Hz, 1 H), 1,89 (sa, 1 H), 1,31 (d, J=7 Hz, 3 H).
EM calculada para C_{11}H_{14}ClN+H: 196, observada: 196.
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Mediante el mismo procedimiento general que en
el ejemplo 26, (R,S)
7,8-dicloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
se obtuvo a partir de 3,4-diclorofenetilamina como
un aceite incoloro. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,20
(s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 3,05-2,86 (m, 6 H), 2,71
(dd, J=7, 13 Hz, 1 H), 1,83 (sa, 1 H), 1,33 (d, J=7 Hz, 3 H). EM
calculada para C_{11}H_{13}Cl_{2}N+H: 230, observada: 230.
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante el mismo procedimiento general que en
el ejemplo 9, (R,S)
N-metil-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
se obtuvo a partir de (R,S)
8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
como un aceite incoloro. EM calculada para C_{12}H_{16}ClN+H:
210, observada: 210.
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante el mismo procedimiento general que en
el ejemplo 26, (R,S)
1-metil-7-trifluorometoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
se obtuvo a partir de 3-trifluorometoxifenetilamina
como un aceite incoloro. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,39 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 3,46 (m, 2 H), 3,38 (d, J=13
Hz, 1 H), 3,29 (m, 1 H), 3,16 (m, 2 H), 3,05 (dd, J=13, 9 Hz, 1 H),
1,50 (d, J=8 Hz, 3 H). EM calculada para
C_{12}H_{14}F_{3}NO+H: 246, observada: 246.
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante el mismo procedimiento general que en
el ejemplo 3, (R,S)
8-yodo-1-metil-7-trifluorometoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
se obtuvo a partir de
N-trifluoroacetil-1-metil-7-trifluorometoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
como un aceite incoloro. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,79 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 3,46-3,40 (m, 3 H),
3,28-3,12 (m, 3 H), 3,07 (dd, J=13, 9 Hz, 1 H), 1,47
(d, J=7 Hz, 3 H). EM calculada para C_{12}H_{14}F_{3}INO+H:
372, observada: 372.
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\vskip1.000000\baselineskip
Mediante el mismo procedimiento general que en
el ejemplo 10, (R,S)
N-propil-8-yodo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
se obtuvo a partir de (R,S)
8-yodo-7-metoxi-1-metil-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina
como un aceite incoloro. EM calculada para C_{15}H_{22}INO+H:
360, observada: 360.
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Mediante el mismo procedimiento general que en
el ejemplo 19, (R,S)
1-etil-8-yodo-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
se obtuvo a partir de
N-trifluoroacetil-1-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
como un aceite incoloro. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,47 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H),
3,20-2,97 (m, 4 H), 2,93-2,75 (m, 3
H), 2,64 (m, 1 H), 1,78 (m, 2 H), 0,95 (dd, J=8, 8 Hz, 3 H). EM
calculada para C_{13}H_{18}INO+H: 332, observada: 332.
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Mediante el mismo procedimiento general que en
el ejemplo 29, (R,S)
7-(3-metoxifenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
se obtuvo a partir de O-trifluorometanosulfonato de
N-trifluoroacetil-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
como un aceite incoloro. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,37 (dd, J=7, 7 Hz, 1 H), 7,30 (m, 2 H), 7,21 (d, J=7 Hz, 1 H),
7,14 (d, J=7 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 6,86 (d, J=8 Hz, 1 H), 3,85
(s, 3 H), 3,2-2,9 (m, 6 H), 2,80 (m, 1 H), 2,64
(sa, 1 H), 1,38 (d, J=7 Hz, 3 H). EM calculada para
C_{18}H_{21}NO+H: 268, observada: 268.
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Mediante el mismo procedimiento general que en
el ejemplo 29, (R,S)
7-(2,6-difluorofenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
se obtuvo a partir de O-trifluorometanosulfonato de
N-trifluoroacetil-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
como un aceite incoloro. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,35-7,10 (m, 5 H), 6,95 (dd, J=7, 8 Hz, 1 H),
3,2-2,9 (m, 6 H), 2,79 (dd, J=8, 13 Hz, 1 H), 2,70
(sa, 1 H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3 H). EM calculada para
C_{17}H_{17}F_{2}N+H: 274, observada: 274.
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Mediante el mismo procedimiento general que en
el ejemplo 29, (R,S)
7-(2-fluorofenil)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H
3-benzazepina se obtuvo a partir de
N-trifluoroacetil-8-cloro-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
como un aceite incoloro. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,35-7,23 (m, 3 H), 7,19-7,09 (m, 2
H), 7,03 (s, 1 H), 3,15-2,85 (m, 7 H), 2,76 (dd,
J=8, 13 Hz, 1 H), 1,36 (d, J=8 Hz, 3 H). EM calculada para
C_{17}H_{17}ClFN+H: 290, observada: 290.
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Mediante el mismo procedimiento general que en
el ejemplo 29, (R,S)
7-(2-trifluorometilfenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
se obtuvo a partir de O-trifluorometanosulfonato de
N-trifluoroacetil-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
como un aceite incoloro. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,71 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J=7, 8 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J= 7, 8
Hz, 1 H), 7,31 (d, J=7 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,11 (d, J=8
Hz, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 3,1-2,9 (m, 5 H), 2,76
(dd, J=8,13 Hz, 1 H), 2,37 (sa, 1 H),1,38 (d, J=8 Hz, 3 H). EM
calculada para C_{18}H_{18}F_{3}N+H: 306, observada: 306.
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante el mismo procedimiento general que en
el ejemplo 29, (R,S)
7-(3-trifluorometilfenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
se obtuvo a partir de O-trifluorometanosulfonato de
N-trifluoroacetil-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
como un aceite incoloro. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,80 (s, 1 H), 7,73 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,57-7,48 (m,
2 H), 7,38 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,24 (d, J=7 Hz, 1 H),
3,16 (m, 1 H), 3,1-2,9 (m, 6 H), 2,79 (dd, J=8, 13
Hz, 1 H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3 H). EM calculada para
C_{18}H_{18}F_{3}N+H: 306, observada: 306.
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante el mismo procedimiento general que en
el ejemplo 29, (R,S)
7-(4-trifluorometilfenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
se obtuvo a partir de O-trifluorometanosulfonato de
N-trifluoroacetil-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
como un aceite incoloro. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,65 (s, 4 H), 7,38 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,24 (d, J=8
Hz, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 3,1-2,9 (m, 5 H), 2,80 (dd,
J=8, 13 Hz, 1 H), 2,48 (sa, 1 H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3 H). EM
calculada para C_{18}H_{18}F_{3}N+H: 306, observada: 306.
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Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(84 mg, 0,229 mmol) en dimetilformamida (2,5 ml) se trató con ácido
2-clorofenilborónico (43 mg, 0,275 mmol), CsF (52
mg, 0,34 mmol), agua (70 mg, 3,9 mmol),
Pd(PPh_{3})_{4} (27 mg, 0,023 mmol) y se agitó
durante la noche a 75ºC. La mezcla de productos se diluyó con EtOAc
(20 ml), se lavó con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secó con
Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía ultrarrápida
(10-20% de EtOAc en hexano, sílice) produjo 36 mg
de un aceite transparente. EM calculada para
C_{19}H_{17}ClF_{3}NO+H: 368, observada: 368. El producto (39
mg, 0,106 mmol) se disolvió en metanol (2 ml) tratado con NaOH
acuoso al 15% (2 ml) y se agitó durante la noche a 20ºC. La mezcla
de productos se concentró, se extrajo 3 veces con CH_{2}Cl_{2}
(5 ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó
para dar 18 mg de un aceite transparente. RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,44 (d, J=8 Hz, 1 H),
7,35-7,17 (m, 5 H), 7,12 (d, J=8 Hz, 1 H), 3,14 (m,
1 H), 3,1-2,9 (m, 5 H), 2,79 (dd, J=7, 13 Hz, 1 H),
2,36 (sa, 1 H), 1,36 (d, J=7 Hz, 3 H). EM calculada para
C_{17}H_{18}ClN_{3}+H: 272, observada: 272.
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Una disolución de
N-trifluorometilacetil-8-yodo-7-metoxi-1-metil-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina
(135 mg, 0,327 mmol) en dimetilformamida (3 ml) y tolueno (0,5 ml)
se trató con trifluoroacetato de sodio (133 mg, 0,981 mmol), yoduro
de cobre (I) (124 mg, 0,654 mmol) y el tolueno se separó por
destilación para eliminar cualquier agua residual. La mezcla de
reacción se agitó a 155ºC durante 3,5 horas, se diluyó con EtOAc, se
filtró, se absorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía
ultrarrápida (10% de EtOAc en hexano, sílice) produciendo 26 mg de
un aceite incoloro. EM calculada para
C_{15}H_{15}F_{6}NO_{2}+H: 356, observada: 356. El producto
intermedio (26 mg, 0,073 mmol) en metanol (2 ml) se trató con NaOH
acuoso al 15% (2 ml) y se agitó 0,5 horas a 50ºC. La mezcla de
productos se diluyó con agua (5 ml), se extrajo dos veces con EtOAc
(5 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5
ml), se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar 14
mg de un aceite incoloro. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,32 (s, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H),
3,1-2,9 (ma, 6 H), 2,75 (ma, 1 H), 2,23 (sa, 1 H),
1,36 (d, J=8 Hz, 3 H). EM calculada para
C_{13}H_{16}F_{3}NO+H: 260, observada: 260.
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Una disolución de
N-trifluorometilacetil-8-yodo-7-metoxi-1-metil-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina
(100 mg, 0,242 mmol) en dimetilformamida (3 ml) y tolueno (1 ml) se
trató con pentafluoropropionato de sodio (64 mg, 0,344 mmol),
yoduro de cobre (I) (92 mg, 0,484 mmol) y el tolueno se separó por
destilación para eliminar cualquier agua residual. La mezcla de
reacción se agitó a 160ºC durante 3,5 horas, se diluyó con EtOAc, se
filtró, se absorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía
ultrarrápida (10% de EtOAc en hexano, sílice) produciendo 22 mg de
un aceite incoloro. EM calculada para
C_{16}H_{15}F_{8}NO_{2}+H: 406, observada: 406. El producto
intermedio (22 mg, 0,054 mmol) en metanol (2 ml) se trató con NaOH
acuoso al 15% (2 ml) y se agitó 0,5 horas a 50ºC. La mezcla de
productos se diluyó con agua (5 ml), se extrajo dos veces con EtOAc
(5 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5
ml), se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar 14
mg de un aceite incoloro. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,25 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,85 (s, 3 H), 3,1-2,9
(ma, 6 H), 2,76 (ma, 1 H), 2,37 (sa, 1 H), 1,35 (d, J=8 Hz, 3 H). EM
calculada para C_{14}H_{16}F_{5}NO+H: 310, observada:
310.
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Mediante el mismo procedimiento general que en
el ejemplo 26, (R,S)
8-trifluorometil-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
se obtuvo a partir de 4-trifluorometilfenetilamina
como un aceite incoloro. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 7,55
(d, J=8 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,43 (d, J=8 Hz, 1 H),
3,55-3,50 (m, 1H) 3,43-3,23 (m, 7
H), 3,13 (dd, J=16, 7 Hz, 1H), 3,0-2,91 (m, 2H),
1,36 (d, J=7 Hz, 3 H). EM calculada para
C_{12}H_{14}F_{13}N+H: 230,19,
observada: 230,4.
observada: 230,4.
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Una disolución de
8-bromo-1-hidroximetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,075 g, 0,26 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con
BOC_{2}O (0,062 g, 0,29 mmol) y se agitó durante la noche a 20ºC.
El producto se absorbió sobre sílice y se purificó por
cromatografía ultrarrápida (33% de EtOAc en hexano, sílice)
produciendo 0,034 g de un aceite transparente. EM calculada para
C_{17}H_{24}BrNO_{4}+H: 386, observada: 386. El producto
intermedio protegido con BOC se disolvió en dimetilformamida (1 ml),
se trató con NAH en exceso y yodometano en exceso secuencialmente y
luego se agitó durante 1 hora a 20ºC. La mezcla de reacción se
inactivó con agua (5 ml), se extrajo dos veces con EtOAc (5 ml), las
fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se
secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar 0,019 g de
un aceite transparente. EM calculada para
C_{18}H_{26}BrNO_{4}+H: 400, observada: 400. Luego, el éter
metílico protegido con N-BOC se trató con HCl 4 M
en dioxano (1 ml) y se agitó 2 horas a 20ºC. La evaporación produjo
0,009 g del producto deseado como un aceite transparente. RMN
^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,30 (s, 1 H), 6,92 (s, 1
H), 3,87 (s, 3H), 3,65 (s, 3H) 3,5-3,1 (m, 9 H). EM
calculada para C_{13}H_{18}BrNO_{2}+H: 300, observada:
300.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-2-yodo-4-clorofenetilamina
(6,2 g,15,8 mmol) en dimetilformamida (350 ml) se trató con
K_{2}CO_{3} (15,8 g, 114 mmol) y bromuro de crotilo (6,0 g, 44
mmol) secuencialmente, la mezcla se agitó a 60ºC durante 16 horas y
luego se enfrió hasta 20ºC. La mezcla se diluyó con EtOAc (350 ml),
se lavó con agua (3 x 300 ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y se
concentró. La cromatografía ultrarrápida (5-15% de
EtOAc en hexano) produjo 2,5 g de un aceite transparente. EM
calculada para C_{14}H_{14}ClF_{3}INO+H: 432, observada:
432.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-2-yodo-4-clorofenetilamina
de N-crotilo (2,5 g, 5,8 mmol) en dimetilformamida
(250 ml) se trató con KOAc (1,07 g, 10,9 mmol),
n-Bn_{2}Et_{2}NBr (1,33 g, 5,84 mmol),
Pd(OAc)_{2} (0,063 g, 0,28 mmol) y se agitó durante
la noche a 77ºC. La mezcla de productos se enfrió hasta 20ºC, se
filtró, se diluyó con agua (100 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 100
ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml),
salmuera (100 ml), se secaron con Na_{2}SO_{4} y se
concentraron. La cromatografía ultrarrápida (2-20%
de EtOAc en hexano, sílice) produjo 0,339 g de un aceite
transparente. El producto, que se supuso que era una mezcla de
isómeros de doble enlace, se disolvió en metanol (50 ml), se trató
con Et_{3}N (0,2 ml), 10% de Pd/C (0,10 g) y se agitó 16 horas
bajo 100 psi (689,5 kPa) de hidrógeno. La mezcla de productos se
filtró, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida
(5% de EtOAc en hexano, sílice) produciendo 0,20 g de un sólido
blanco. EM calculada para C_{14}H_{15}ClF_{3}NO+H: 306,
observada: 306.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-cloro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(63 mg, 0,207 mmol) en metanol (2 ml) se trató con NaOH acuoso al
15% (2 ml) y se agitó durante 3,5 horas a 60ºC. La mezcla de
productos se concentró, se extrajo 3 veces con CH_{2}Cl_{2} (5
ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar 35 mg de
un aceite transparente. RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,2 (m, 3 H),
3,3-3,0 (m, 7 H), 1,9-1,6 (m, 2 H),
0,91 (t, J=7 Hz, 3 H). EM calculada para C_{12}H_{16}ClN+H: 210,
observada: 210.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(2,5 g, 8,5 mmol) en 1,2-dicloroetano (15 ml) se
trató con Selectfluor (3,9 g, 11 mmol), ácido
trifluorometanosulfónico (8 ml, 90 mmol) y se agitó 60 horas a
75ºC. La mezcla de productos se vertió en agua (200 ml), se extrajo
con EtOAc (200 ml), la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso
saturado (2 x 100 ml), salmuera (100 ml), se secó con
Na_{2}SO_{4} y se concentró. El producto bruto se purificó por
cromatografía ultrarrápida (6% de EtOAc en hexano, sílice)
produciendo 1,6 g de un sólido blanco. EM calculada para
C_{13}H_{12}ClF_{4}O+H: 310, observada: 310.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-trifluoroacetil-8-cloro-7-fluoro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(160 mg, 0,22 mmol) en metanol (3 ml) se trató con NaOH acuoso al
15% (2 ml) y se agitó durante 3,5 horas a 25ºC. La mezcla de
productos se concentró, se extrajo 3 veces con CH_{2}Cl_{2} (5
ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar 93 mg de
un aceite transparente. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,11 (m, 1 H), 6,85 (m, 1 H), 3,05-2,95 (m, 3 H),
2,95-2,80 (m, 3H), 2,68 (m, 1 H), 2,38 (ma, 1 H),
1,31 (m, 3 H). EM calculada para C_{11}H_{13}ClFN+H: 214,
observada: 214.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se separaron en sus
enantiómeros respectivos usando un sistema de HPLC Varian ProStar
con una columna quiral Chiralcel OD de 20 mm x 250 mm eluyendo con
dietilamina al 0,2% en diversas concentraciones de isopropanol
(IPA) en hexanos, véase la Tabla 2 a continuación. En algunos casos,
las separaciones se realizaron en las aminas intermedias protegidas
con trifluoroacetamida.
Se transfectaron células HEK293 en placas
estériles de 15 cm con o sin (control) 16 \mug de ADNc humano del
receptor 5-HT_{2C} usando 25 \mul de
lipofectamina. Entonces, las células se incubaron durante
3-4 horas a 37ºC/5% de CO_{2} y luego se eliminó
el medio de transfección y se sustituyó por 100 \mul de DMEM.
Entonces, las células se sembraron en placa en placas estériles de
100 cm. Al día siguiente, las células se sembraron en placa en
placas de microtitulación PDL de 96 pocillos a una densidad de 55
K/0,2 ml. Seis horas después, el medio se sustituyó por
[^{3}H]inositol (0,25 \muCi/pocillo) en DMEM sin inositol
y las placas se incubaron a 37ºC/5% de CO_{2} durante la noche.
Al día siguiente, los pocillos se aspiraron y se añadieron 200
\mul de DMEM que contenía compuesto de prueba, pargilina 10 \muM
y LiCl 10 mM a pocillos apropiados. Entonces, las placas se
incubaron a 37ºC/5% de CO_{2} durante tres horas seguido por
aspiración y por adición de disolución de parada helada fresca (KOH
1 M, borato de Na 19 mM, EDTA 3,8 mM) a cada pocillo. Las placas se
mantuvieron sobre hielo durante 5-10 min y los
pocillos se neutralizaron mediante la adición de 200 \mul de
disolución de neutralización helada fresca (HCl al 7,5%). Entonces,
las placas se congelaron hasta que se deseó el procesamiento
adicional. Entonces, el lisado se transfirió a tubos Eppendorf de
1,5 ml y se añadió 1 ml de cloroformo/metanol (1:2)/tubo. La
disolución se removió con vórtex durante 15 segundos y la fase
superior se aplicó a una resina de intercambio aniónico Biorad
AG1-X8^{TM} (100-200 de malla).
Primero, la resina se lavó con agua a 1:1,25 W/V y se cargaron 0,9
ml de fase superior sobre la columna. Entonces, la columna se lavó
con 10 ml de mio-inositol 5 mM y 10 ml de borato de
Na 5 mM/formiato de Na 60 mM. Los tris-fosfatos de
inositol se eluyeron en viales de centelleo que contenían 10 ml de
mezcla de centelleo con 2 ml de ácido fórmico 0,1 M/formiato de
amonio 1 M. Las columnas se regeneraron lavando con 10 ml de ácido
fórmico 0,1 M/formiato de amonio 3 M y se aclararon dos veces con
H_{2}O destilada desionizada y se guardaron a 4ºC en agua.
Las actividades biológicas en el ensayo de
acumulación de IP para varios compuestos representativos se muestran
en la Tabla 3 a continuación:
La mayoría de los otros compuestos de los
ejemplos se probaron al menos una vez y mostraron actividades en el
ensayo de acumulación de IP en el intervalo entre \sim 1,4 nM y
\sim 5 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Se privaron de comida ratas macho
Sprague-Dawley (250-350 g) durante
la noche antes del ensayo. Antes de la privación de comida, los
animales se pesaron y se separaron en grupos de tratamiento con el
fin de equilibrar grupos según peso corporal. En el día del ensayo,
los animales se colocaron en jaulas individuales (no en lecho) a
las 9:00 am con acceso libre a agua. A las 10:00 am, los animales se
inyectaron con el compuesto de prueba (p.o., i.p. o s.c.) y luego
se les presentó una cantidad previamente pesada de comida en un
plato tanto 60 min (p.o.) como 30 min (i.p. y s.c.) después de la
administración del fármaco. Entonces, el consumo de comida durante
diferentes momentos de tiempo se determinó pesando la taza de comida
1, 2, 4, y 6 h después de presentarse la comida. Por tanto, el
consumo de comida se midió 2, 3, 5, y 7 h posinyección en estudios
p.o. y 1,5, 2,5, 4,5, y 6,5 h pos-inyección en
estudios i.p. y s.c.
Las Figuras 1A-G ilustran los
efectos de siete compuestos diferentes sobre el consumo de comida en
ratas privadas de comida. Todos los compuestos inhibieron el
consumo de comida de una forma dependiente de la dosis. Este efecto
era consecuentemente mucho más pronunciado durante la primera hora
después de la presentación de la comida. Algunos compuestos
(Figuras 1A, 1C, y 1E) mantuvieron un efecto inhibitorio sobre el
consumo de comida respecto a los controles tratados con vehículo 6
h después de la presentación de comida. También se mostró que los
compuestos eran eficaces por todas las vías de administración
incluyendo p.o.
\vskip1.000000\baselineskip
Se compraron ratas macho SD, peso
250-275 g, de Harlan y se alojaron 4 por jaula en un
animalario en luz del día inversa. Estuvo disponible agua y comida
(LabDiet 8604) a voluntad durante dos semanas. Los animales se
manipularon durante 2 ocasiones durante este tiempo. La mañana del
estudio, los animales se alojaron individualmente sin comida o
lecho y se les dosificó por vía oral 1 ml/kg del compuesto o
vehículo 30 minutos antes de apagar la luz. Con las luces apagadas,
a los animales se les dio una cantidad previamente pesada de comida
y se colocaron cerca del cuenco de comida. Dos horas después se
pesó el resto de la comida y se concluyó el estudio.
La Figura 2 muestra el efecto sobre la
alimentación del agonista selectivo del receptor
5HT-2C
8-cloro-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(Compuesto A), fentermina y la combinación. Un ejemplo de síntesis
de
8-cloro-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(Compuesto A) puede hallarse en el ejemplo 2 en este documento.
\vskip1.000000\baselineskip
Se compraron ratas hembra (peso
225-250 g) y macho (peso 250-275 g)
Sprague-Dawley (SD) de Harlan (San Diego, CA) y se
alojaron 4 por jaula en un entorno de temperatura controlada bajo un
ciclo de luz/oscuridad de 17 h/7 h (la luz se apaga a las 10:00
am). Estuvo disponible agua y comida (LabDiet 8604) a voluntad
durante dos semanas. Los animales se manipularon durante 2
ocasiones durante este tiempo. La mañana del estudio, los animales
se alojaron individualmente sin comida o lecho y se les dosificó por
vía oral 1 ml/kg del compuesto o vehículo 30 minutos antes de
apagar la luz. Con las luces apagadas, a los animales se les dio una
cantidad previamente pesada de comida y se colocaron cerca del
cuenco de comida. Dos horas después se pesó el resto de la comida y
se concluyó el estudio.
La Figura 3 muestra el efecto del agonista
selectivo del receptor 5HT-2C
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(Compuesto B), fentermina y la combinación sobre el consumo de
comida. Un ejemplo de síntesis de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(Compuesto B) puede hallarse en el ejemplo 26 en este
documento.
El efecto del Compuesto B, fentermina y la
combinación sobre el consumo de comida en ratas hembra se muestra
en la Figura 3A. Para el análisis, los datos se sometieron a un
análisis biunívoco de varianza (ANOVA) con fentermina y el
compuesto B como factores independientes. El análisis reveló una
interacción significativa entre los dos factores
[F(1,29)=31,6, p<0,01]. Las comparaciones por pares a
posteriori usando la prueba de comparaciones múltiples de
Bonferroni reveló que la combinación de Compuesto B + fentermina se
diferenciaba significativamente de todos los otros grupos
(p<0,01, véase la Figura 3A), evidenciando un efecto supraaditivo
(sinérgico) de la inhibición del consumo de comida. No se
observaron otras diferencias significativas entre grupos.
El efecto del Compuesto B, fentermina y la
combinación sobre el consumo de comida en ratas macho se muestra en
la Figura 3B. Para el análisis, los datos se sometieron a un
análisis biunívoco de varianza (ANOVA) con fentermina y el
Compuesto B como factores independientes. El análisis reveló una
interacción significativa entre los dos factores
[F(1,29)=12,7, p<0,01]. Las comparaciones por pares a
posteriori usando la prueba de comparaciones múltiples de
Bonferroni reveló que la combinación de Compuesto B + fentermina se
diferenciaba significativamente de todos los otros grupos
(p<0,01, véase la Figura 3B), evidenciando un efecto supraaditivo
(sinérgico) de la inhibición del consumo de comida. No se
observaron otras diferencias significativas entre grupos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se compraron ratas macho y hembra
Sprague-Dawley (SD) (peso 250-275 g)
de Harlan (San Diego, CA) y se alojaron 4 por jaula en un entorno
de temperatura controlada bajo un ciclo de luz/oscuridad de 17 h/7 h
(la luz se apaga a las 10:00 am). Estuvo disponible agua y comida
(LabDiet 8604) a voluntad durante dos semanas. Los animales se
manipularon durante 2 ocasiones durante este tiempo. La mañana del
estudio, los animales se alojaron individualmente sin comida o
lecho y se les dosificó por vía oral 1 ml/kg del compuesto o
vehículo 30 minutos antes de apagar la luz. Con las luces apagadas,
a los animales se les dio una cantidad previamente pesada de comida
y se colocaron cerca del cuenco de comida. Dos horas después se pesó
el resto de la comida y se concluyó el estudio.
Las Figuras 4A y 4B muestran el efecto
supraaditivo (sinérgico) de la fentermina y el agonista selectivo
del receptor 5HT-2C
(R)-1-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-2-metilpiperazina
(Compuesto C) sobre el consumo de comida en ratas hembra (Figura
4A) y macho (Figura 4B).
El Compuesto C es un agonista selectivo del
receptor 5HT-2C que queda fuera de la fórmula I que
se desvela en este documento. El Compuesto C se preparó de un modo
similar a como se describe en la publicación PCT WO 2005/016902
(véase el Ejemplo 3.2 en ese documento) usando
2-bromo-4-cloro-1-fluorobenceno
como material de partida.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto
el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u
omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este
respecto.
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet US 37205802 P [0041]
\bullet US 40549502 P [0041]
\bullet US 43460702 P [0041]
\bullet US 41099103 A [0041]
\bullet US 91797904 A [0041]
\bullet US 63866704 P [0041]
\bullet US 68890105 P [0041]
\bullet WO 2005019179 A [0227]
\bullet WO 2005016902 A [0306]
\vskip1.000000\baselineskip
\bulletPerry, I. J. et al.
BMJ, 1995, vol. 310, 560-564
[0007]
\bulletJournal of Pharmaceutical
Science, 1977, vol. 66, 2 [0103]
\bullet Remington's Pharmaceutical Sciences.
Mack Pub. Co, 1980 [0105]
\bulletGreene; Wuts. Protective
Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons,
1991 [0115]
Claims (37)
1. Composición que comprende fentermina y un
agonista selectivo del receptor 5HT-2C, en la que
dicho agonista selectivo del receptor 5HT-2C se
selecciona de
(R)-1-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-2-metilpiperazina,
compuestos de fórmula (I) y sales, solvatos e hidratos
farmacéuticamente aceptables de la misma:
en la
que:
- \quad
- R_{1} es H o alquilo C_{1-8};
- \quad
- R_{2} es alquilo C_{1-8}, -CH_{2}-O-alquilo C_{1-8}, -C(=O)-O-alquilo C_{1-8}, -C(=O)-NH-alquilo C_{1-8}, OH o CH_{2}OH;
- \quad
- R_{2a} es H;
- \quad
- o R_{2} y R_{2a} forman juntos -CH_{2}-CH_{2}-;
- \quad
- R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente H, halógeno, perhaloalquilo, CN, OR_{5}, SR_{5}, NHR_{5}, N(R_{5})_{2,} OH, arilo o heteroarilo, en los que dicho arilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-8}, halógeno, perhaloalquilo y alcoxi, y dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C_{1-8};
- \quad
- o R_{3} y R_{4} junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene un átomo de O;
- \quad
- cada R_{5} es independientemente alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{1-8}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o perhaloalquilo o alilo; y
- \quad
- R_{6} es H o alquilo C_{1-8}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Composición según la reivindicación 1, en la
que:
- \quad
- R_{3} es halógeno, perhaloalquilo, CN, SR_{5}, NHR_{5}, N(R_{5})_{2}, arilo o heteroarilo, en el que dicho arilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-8}, halógeno, perhaloalquilo y alcoxi, y dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C_{1-8}; y
- \quad
- R_{4} es H, halógeno, perhaloalquilo, CN, SR_{5}, NHR_{5}, N(R_{5})_{2}, arilo o heteroarilo, en el que dicho arilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-8}, halógeno, perhaloalquilo y alcoxi, y dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C_{1-8};
en el que heteroarilo es pirrolilo, pirazolilo,
imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo,
furanilo, piranilo, tienilo, bencimidazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, oxazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo.
3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en
la que R_{1} es H.
4. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en
la que R_{1} es metilo.
5. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que R_{2} es metilo, etilo,
n-propilo o isopropilo.
6. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que R_{2} es metilo o etilo.
7. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que R_{2} y R_{2a} forman juntos
-CH_{2}CH_{2}-.
8. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que R_{3} es cloro.
9. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que R_{3} es bromo.
10. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que R_{3} es perhaloalquilo.
11. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que R_{3} es CF_{3}.
12. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que R_{3} se selecciona de tienilo,
furanilo, pirrolilo, pirazolilo e imidazolilo.
13. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en la que R_{4} se selecciona de tienilo,
furanilo, pirrolilo, pirazolilo e imidazolilo opcionalmente
sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno o
metilo.
14. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en la que R_{4} es fenilo opcionalmente
sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo
C_{1-8}, halógeno y alcoxi.
15. Composición según la reivindicación 1, en la
que:
- \quad
- R_{2} es metilo, etilo, isopropilo o CH_{2}OH;
- \quad
- o R_{2} y R_{2a} tomados juntos forman -CH_{2}CH_{2}-;
- \quad
- R_{3} es halógeno, o un anillo de heteroarilo de 5 miembros que tiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, N y S, y hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C_{1-8};
- \quad
- R_{4} es H, un anillo de heteroarilo de 5 miembros que tiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, N y S y hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C_{1-8}, o fenilo opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-8}, halógeno y alcoxi;
- \quad
- R_{6} es H o metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Composición según la reivindicación 1, en la
que
- \quad
- R_{1} es: -H o
- \quad
- alquilo C_{1-8};
- \quad
- R_{2} es: alquilo C_{1-8},
- \quad
- -CH_{2}-O-alquilo C_{1-8},
- \quad
- -C(=O)-O-alquilo C_{1-8},
- \quad
- -C(=O)-NH-alquilo C_{1-8},
- \quad
- -OH, o
- \quad
- -CH_{2}OH;
- \quad
- R_{2a} es: -H;
- \quad
- o R_{2} y R_{2a} forman juntos -CH_{2}-CH_{2}-;
- \quad
- R_{3} es: halógeno;
- \quad
- perhaloalquilo; o
- \quad
- un anillo de heteroarilo de 5 miembros que tiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, N y S;
- \quad
- R_{4} es -H, halógeno, perhaloalquilo, -CN, -OR_{5}, -SR_{5}, -NHR_{5}, -N(R_{5})_{2}, -OH, arilo o heteroarilo, en el que dicho arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-8}, halógeno, perhaloalquilo y alcoxi, y dicho heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C_{1-8};
\vskip1.000000\baselineskip
o:
- \quad
- R_{3} y R_{4} junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene un átomo de O;
- \quad
- cada R_{5} es independientemente alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{1-8}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o perhaloalquilo o alilo; y
- \quad
- R_{6} es -H o alquilo C_{1-8};
\vskip1.000000\baselineskip
siempre que:
- \quad
- si R_{6} es distinto de -H, entonces R_{4} no puede ser -H; y
- \quad
- si R_{1} y R_{2} son metilo, y R_{4} es -H, entonces R_{3} no puede ser imidazol, imidazol sustituido o un derivado de imidazol;
\vskip1.000000\baselineskip
y en la que:
- \quad
- arilo denota un grupo aromático monocíclico o policíclico que tiene de 3 a 14 átomos de carbono;
- \quad
- heteroarilo denota un grupo aromático monocíclico o policíclico que tiene de 3 a 14 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados de O, N y S; alcoxi denota -O-alquilo;
- \quad
- alquilo C_{1-8} denota un grupo de hidrocarburo de cadena lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 8 átomos de carbono;
- \quad
- alquenilo C_{1-8} denota un grupo de hidrocarburo de cadena lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y al menos un doble enlace;
- \quad
- alquilo, distinto de alquilo C_{1-8}, denota metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, n-pentilo, isopentilo, terc-pentilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, n-hexilo o ciclohexilo.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Composición según la reivindicación 1, en la
que:
- \quad
- R_{1} es H;
- \quad
- R_{2} es metilo;
- \quad
- R_{3} es cloro, bromo o tienilo;
- \quad
- R_{4} es pirazolil-3-ilo o fenilo en el que dicho pirazolil-3-ilo tiene opcionalmente hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C_{1-8}, y dicho fenilo tiene opcionalmente un único sustituyente de halógeno; y
- \quad
- R_{6} es H.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Composición según la reivindicación 1, en la
que:
- \quad
- R_{1} es H o Me;
- \quad
- R_{2} es Me, Et o OH;
- \quad
- R_{2}, es H;
- \quad
- R_{3} es F, Cl, Br, I, CF_{3} o 2-clorofenilo;
- \quad
- R_{4} es H; y
- \quad
- R_{6} es H.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Composición según la reivindicación 1, en la
que:
- \quad
- R_{1} es H;
- \quad
- R_{2} es alquilo C_{1-8};
- \quad
- R_{2a} es H;
- \quad
- R_{3} es halógeno;
- \quad
- R_{4} es H; y
- \quad
- R_{6} es H.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Composición según la reivindicación 1, en la
que dicho agonista selectivo del receptor 5HT-2C se
selecciona de los siguientes compuestos y sales, solvatos, e
hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma:
- \quad
- 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
- \quad
- 8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
- \quad
- 8-yodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
- \quad
- 8-trifluorometil-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
- \quad
- 8-trifluorometil-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
- \quad
- 8-cloro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
- \quad
- 8-bromo-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
- \quad
- 8-yodo-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
- \quad
- 7,8-dicloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
- \quad
- 7,8-dicloro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
- \quad
- 8-cloro-7-fluoro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
- \quad
- 8-cloro-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; y
- \quad
- 8-cloro-7-fluoro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Composición según la reivindicación 1, en la
que dicho agonista selectivo del receptor 5HT-2C es
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la
misma.
22. Composición según la reivindicación 1, en la
que dicho agonista selectivo del receptor 5HT-2C es
8-cloro-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la
misma.
23. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 22, que comprende además un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
24. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 23, en la que la fentermina y el agonista
selectivo de 5HT-2C se administran como entidades
separadas.
25. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 23, en la que la fentermina y el agonista
selectivo de 5HT-2C se combinan para formar una
entidad.
26. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25 para uso como un medicamento.
27. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25 para uso como un medicamento para el
tratamiento de un trastorno de 5HT2C.
28. Composición para uso según la reivindicación
27, en la que el tratamiento de un trastorno de 5HT2C es un
tratamiento en un ser humano.
29. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25 para uso como un medicamento para la
profilaxis o el tratamiento de obesidad de un mamífero.
30. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25 para uso como un medicamento para disminuir
el consumo de comida de un mamífero.
31. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25 para uso en un procedimiento de inducir
saciedad en un mamífero.
32. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25 para uso en un procedimiento de controlar
el aumento de peso de un mamífero.
33. Composición para uso según una cualquiera de
las reivindicaciones 29 a 32, en la que el mamífero es un ser
humano.
34. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25 o la composición para uso según una
cualquiera de las reivindicaciones 26 a 33, en la que la fentermina
y el agonista selectivo de 5-HT2C se proporcionan
en cantidades para dar un efecto sinérgico en la disminución del
consumo de comida en un mamífero.
35. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25 o la composición para uso según una
cualquiera de las reivindicaciones 26 a 33, en la que la cantidad
de fentermina sola y la cantidad de agonista selectivo de
5-HT2C solo son terapéuticamente subeficaces en la
disminución del consumo de comida en un mamífero.
36. Forma farmacéutica unitaria de una
composición según una cualquiera de la reivindicación 1 a 25.
37. Forma farmacéutica de la reivindicación 36,
en la que la fentermina y el agonista selectivo del receptor
5HT-2C se proporcionan en cantidades para dar un
efecto sinérgico en la disminución del consumo de comida en un
mamífero.
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|---|---|---|---|---|
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| AU2004253888B2 (en) | 2003-06-17 | 2010-11-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzazepine derivatives useful for the treatment of 5HT2C receptor associated diseases |
| PT1838677E (pt) | 2004-12-21 | 2009-11-16 | Arena Pharm Inc | Formas cristalinas do cloridrato de (r)-8-cloro-1-metil- 2,3,4,5-tetra-hidro-1h-3-benzazepina |
| DE602005016601D1 (de) | 2004-12-23 | 2009-10-22 | Arena Pharm Inc | 5ht2c-rezeptor-modulator-zusammensetzungen und anwendungsverfahren |
| EP1924560B1 (en) | 2005-09-01 | 2009-08-05 | Eli Lilly And Company | 6-substituted- 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepines as 5-ht2c receptor agonists |
| US7981882B2 (en) | 2005-09-01 | 2011-07-19 | Eli Lilly And Company | 6-N-linked heterocycle-substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepines as 5-HT2C receptor agonists |
| WO2007028083A2 (en) | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Eli Lilly And Company | 6-arylalkylamino- 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepines as 5-ht2c receptor agonists |
| JP5237810B2 (ja) | 2005-09-01 | 2013-07-17 | イーライ リリー アンド カンパニー | ５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしての６−置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン |
| US8168782B2 (en) | 2006-04-03 | 2012-05-01 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and intermediates related thereto |
| WO2007140213A1 (en) | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Forest Laboratories Holdings Limited | Pyridoazepine derivatives |
| JP2009543812A (ja) * | 2006-07-20 | 2009-12-10 | キャスケイド・セラピューティクス・インコーポレイテッド | ５−ＨＴ２Ｃリガンドとしてのテトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン |
| CN101547892B (zh) | 2006-12-05 | 2014-08-20 | 艾尼纳制药公司 | 制备(r)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓的方法和其中间体 |
| CN102015591B (zh) * | 2008-03-04 | 2014-01-29 | 艾尼纳制药公司 | 制备与5-ht2c激动剂(r)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓相关的中间体的方法 |
| US8580298B2 (en) | 2008-06-09 | 2013-11-12 | Vivus, Inc. | Low dose topiramate/phentermine composition and methods of use thereof |
| US20090304789A1 (en) | 2008-06-09 | 2009-12-10 | Thomas Najarian | Novel topiramate compositions and an escalating dosing strategy for treating obesity and related disorders |
| MX2011012479A (es) | 2009-05-22 | 2012-03-06 | Abbott Lab | Moduladores de los receptores 5-ht y metodos de uso de los mismos. |
| US8952197B2 (en) | 2009-06-18 | 2015-02-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists |
| EP2571353B1 (en) * | 2010-05-21 | 2017-08-09 | AbbVie Inc. | Modulators of 5-ht receptors and methods of use thereof |
| KR20130112848A (ko) | 2010-06-02 | 2013-10-14 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 5-ｈｔ2ｃ 수용체 아고니스트의 제조 방법 |
| KR20130101524A (ko) | 2010-09-01 | 2013-09-13 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 5-ｈｔ2ｃ 아고니스트의 비-흡습성 염 |
| AU2011296027A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-04-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Fast-dissolve dosage forms of 5-HT2C agonists |
| US20130267500A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-10-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level |
| JP2013539470A (ja) * | 2010-09-01 | 2013-10-24 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | ロルカセリンと光学活性な酸との塩 |
| NZ608266A (en) * | 2010-09-01 | 2015-09-25 | Arena Pharm Inc | Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment |
| EP2611427B1 (en) | 2010-09-01 | 2018-10-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modified-release dosage forms of 5-ht2c agonists useful for weight management |
| KR20150070249A (ko) | 2012-10-09 | 2015-06-24 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 체중 관리 방법 |
| WO2015066344A1 (en) * | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use |
| CN105622511B (zh) * | 2014-11-03 | 2018-01-23 | 北京瑞都医药科技有限公司 | 一种减肥药物及其制备方法 |
| JPWO2019131902A1 (ja) | 2017-12-27 | 2020-12-10 | 武田薬品工業株式会社 | 腹圧性尿失禁および便失禁の治療薬 |
Family Cites Families (96)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH481110A (de) | 1967-02-17 | 1969-11-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von 1,2,4,5-Tetrahydro-3-azepinen |
| CH498122A (de) | 1968-02-09 | 1970-10-31 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung eines neuen Tetrahydroazepinderivates |
| GB1234399A (es) * | 1967-10-26 | 1971-06-03 | ||
| CH500194A (de) | 1968-02-15 | 1970-12-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroazepinderivaten |
| GB1268243A (en) | 1968-03-11 | 1972-03-22 | Wallace & Tiernan Inc | 0,2,4,5,-tetrahydro-3h,3-benzazepines |
| US4233217A (en) | 1968-03-11 | 1980-11-11 | Pennwalt Corporation | Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3 benzazepines |
| FR314F (es) | 1968-03-22 | 1970-05-25 | ||
| FR7736M (es) | 1968-09-02 | 1970-03-09 | ||
| US3716639A (en) | 1970-03-11 | 1973-02-13 | Ciba Geigy Corp | Anorexigenic tetrahydrobenzazepines |
| US3795683A (en) * | 1970-08-19 | 1974-03-05 | Hoffmann La Roche | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines |
| US3795663A (en) | 1972-05-01 | 1974-03-05 | Commercial Solvents Corp | Recovery of bacitracin |
| LU65954A1 (es) | 1972-08-25 | 1974-03-07 | ||
| US4210749A (en) | 1974-11-12 | 1980-07-01 | Pennwalt Corporation | Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines |
| US4111957A (en) | 1977-02-02 | 1978-09-05 | Smithkline Corporation | Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds |
| US4108989A (en) | 1977-04-01 | 1978-08-22 | Smithkline Corporation | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine-7,8-diones |
| CA1090797A (en) | 1978-06-20 | 1980-12-02 | Kenneth G. Holden | Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h- 3-benzazepine compounds |
| AU515236B2 (en) | 1978-06-26 | 1981-03-26 | Smithkline Corporation | Substituted-1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-14-3 benzazepine derivatives |
| ZA792785B (en) | 1978-07-07 | 1980-08-27 | Smithkline Corp | Mercapto substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines |
| DE3002989A1 (de) | 1980-01-29 | 1981-07-30 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Hydroxyphenyl-thiazol, -thiazolin und -thiazolidin-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur beeinflussung des kollagenstoffwechsels |
| US4477378A (en) | 1980-02-05 | 1984-10-16 | Schering Corp. | Esters of substituted 8-hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| ZA827887B (en) | 1981-11-27 | 1983-11-30 | Smithkline Beckman Corp | Pharmaceutical compositions and method of producing alpha2 antagonism |
| EP0161350A1 (en) | 1981-11-27 | 1985-11-21 | Smithkline Beckman Corporation | Process for preparing benzazepines |
| FR2525603A1 (fr) | 1982-04-27 | 1983-10-28 | Adir | Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolinines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4988690A (en) | 1982-06-14 | 1991-01-29 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines and anti-depressant use thereof |
| DE3418270A1 (de) | 1984-05-17 | 1985-11-21 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4541954A (en) | 1984-09-05 | 1985-09-17 | Smithkline Beckman Corporation | Method for preparing 6-chloro-N-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine |
| EP0204349A3 (de) | 1985-06-01 | 1990-01-03 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| GB8610668D0 (en) | 1986-05-01 | 1986-06-04 | Pfizer Ltd | Anti-arrhythmia agents |
| US4762845A (en) | 1986-05-21 | 1988-08-09 | Abbott Laboratories | 7-(3-Substituted imino-1-pyrrolidinyl)-quinolone-3-carboxylic acids |
| EP0285287A3 (en) | 1987-03-23 | 1990-08-16 | Smithkline Beecham Corporation | 3-benzazepine compounds for use in treating gastrointestinal motility disorders |
| US5015639A (en) | 1987-03-27 | 1991-05-14 | Schering Corporation | Substituted benzazepines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5247080A (en) | 1987-03-27 | 1993-09-21 | Schering Corporation | Substituted benzazepines useful as intermediates for producing pharmaceutically active compounds |
| PH27337A (en) | 1987-03-27 | 1993-06-08 | Schering Corp | Substituted benzazepines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3710904A1 (de) | 1987-04-01 | 1988-10-13 | Siemens Ag | Verfahren und anordnung zur auswertung einer analogen elektrischen messgroesse |
| AU1700688A (en) | 1987-04-09 | 1988-11-04 | Smithkline Beckman Corporation | Sulfinyl and sulfonyl substituted 3-benzazepines |
| US4957914A (en) | 1987-05-15 | 1990-09-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 1,9-alkano-bridged-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| DK107688D0 (da) | 1988-03-01 | 1988-03-01 | Novo Industri As | Carbaminsyreestere af substituerede 7-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner |
| US5422355A (en) | 1989-06-02 | 1995-06-06 | John Wyeth & Brother, Limited | Composition for treating depression with (N-heteroaryl)alkylamines |
| US5178786A (en) | 1989-08-04 | 1993-01-12 | The Lubrizol Corporation | Corrosion-inhibiting compositions and functional fluids containing same |
| IL98487A0 (en) | 1990-06-15 | 1992-07-15 | Schering Corp | 8-lower alkyl-5-cycloalkyl or 5-cycloalkenyl substituted benzazepines and pharmaceutical compositions containing them |
| US5231189A (en) | 1990-06-21 | 1993-07-27 | Nippon Shokubai Co., Ltd. | Process for producing n-substituted aziridine compound |
| US5275915A (en) | 1991-06-05 | 1994-01-04 | Dainippon Ink And Chemicals, Inc. | Developer for light-sensitive material |
| AU1927992A (en) | 1991-06-21 | 1993-01-25 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| GB9116824D0 (en) | 1991-08-05 | 1991-09-18 | Smithkline Beecham Corp | Chemical compounds |
| JP2840448B2 (ja) * | 1991-11-25 | 1998-12-24 | フアイザー・インコーポレイテツド | インドール誘導体 |
| EP0558824A1 (en) | 1992-02-04 | 1993-09-08 | Duphar International Research B.V | Method for the preparation of vicinal aminoalcohols and optically active O-protected derivatives thereof |
| JPH05339263A (ja) | 1992-06-08 | 1993-12-21 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
| JPH0662574A (ja) | 1992-08-05 | 1994-03-04 | Fuji Electric Co Ltd | 電力変換装置の冷却構造 |
| JPH06298746A (ja) | 1993-04-19 | 1994-10-25 | Showa Denko Kk | 環状イミド酸エステルの製造法 |
| WO1995000131A1 (en) | 1993-06-23 | 1995-01-05 | Cambridge Neuroscience, Incorporated | Sigma receptor ligands and the use thereof |
| US5387685A (en) | 1993-07-16 | 1995-02-07 | American Cyanamid Co | MDR reversal agents |
| GB9322976D0 (en) | 1993-11-08 | 1994-01-05 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| DE4419247A1 (de) | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie |
| DE4419315A1 (de) | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Heteropyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie |
| DE4419246A1 (de) | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie |
| DE4429079A1 (de) | 1994-08-17 | 1996-02-22 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JPH08134048A (ja) | 1994-11-08 | 1996-05-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | オキサゾリン類の製造法 |
| JPH0930960A (ja) | 1995-07-18 | 1997-02-04 | Takasago Internatl Corp | 真菌感染症治療剤 |
| JPH0987258A (ja) | 1995-09-28 | 1997-03-31 | Sumitomo Chem Co Ltd | オキサゾリン類、その製造方法およびそれを用いる不斉シクロプロパンカルボン酸類の製造方法 |
| CA2190708A1 (en) | 1995-12-08 | 1997-06-09 | Johannes Aebi | Aminoalkyl substituted benzo-heterocyclic compounds |
| US5925651A (en) | 1996-04-03 | 1999-07-20 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5691362A (en) | 1996-06-05 | 1997-11-25 | Schering-Plough Corporation | Substituted benzene-fused hetero- and carbocyclics as nuerokinin antagonists |
| US5908830A (en) | 1996-10-31 | 1999-06-01 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes and obesity |
| US5795895A (en) * | 1997-06-13 | 1998-08-18 | Anchors; J. Michael | Combination anorexiant drug therapy for obesity using phentermine and an SSRI drug |
| WO1999046232A1 (fr) | 1998-03-10 | 1999-09-16 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'acide carboxylique et medicaments contenant ces derives comme principe actif |
| JP3603177B2 (ja) | 1998-03-26 | 2004-12-22 | 参天製薬株式会社 | 新規ウレア誘導体 |
| EP0987235B1 (en) | 1998-08-25 | 2003-03-12 | MERCK PATENT GmbH | Method for the conversion of arenes or alkenes with iodoalkenes, aryl iodides or arenediazonium salts |
| ES2209728T3 (es) | 1999-08-06 | 2004-07-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrahidro-benzo(d)azepinas y su uso como antagonistas de receptores de glutamato metabotropico. |
| EP1074549B1 (en) | 1999-08-06 | 2003-11-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors |
| US6403657B1 (en) * | 1999-10-04 | 2002-06-11 | Martin C. Hinz | Comprehensive pharmacologic therapy for treatment of obesity |
| DE10003708A1 (de) | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Solvent Innovation Gmbh | Neuartige chirale ionische Flüssigkeiten und Verfahren zu ihrer Darstellung in enantiomerenreiner oder enantiomerenangereicherter Form |
| TW200914443A (en) | 2000-06-30 | 2009-04-01 | Glaxo Group Ltd | Process for preparing substituted quinazolinyl furanaldehyde |
| DE10057751A1 (de) | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
| US6825198B2 (en) | 2001-06-21 | 2004-11-30 | Pfizer Inc | 5-HT receptor ligands and uses thereof |
| WO2003057161A2 (en) * | 2001-12-28 | 2003-07-17 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | BENZOTHIENO [3,2-c]PYRAZOLYL AND BENZOFURANO [3,2-c] PYRAZOLYL COMPOUNDS, THEIR USE IN DISEASES ASSOCIATED WITH THE 5-HT2C RECEPTOR AND INTERMEDIATE COMPOUNDS THEREOF |
| JP2005516964A (ja) * | 2001-12-28 | 2005-06-09 | バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン | ５−ｈｔ２ｃレセプターと関連する疾患における使用のための１ｈ−ピラゾリル誘導体化合物 |
| JP3813152B2 (ja) | 2002-03-12 | 2006-08-23 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 置換アミド類 |
| US6953787B2 (en) * | 2002-04-12 | 2005-10-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5HT2C receptor modulators |
| DE10220570A1 (de) | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bayer Ag | Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine |
| GB0224557D0 (en) | 2002-10-22 | 2002-11-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| DE10261131A1 (de) | 2002-12-20 | 2004-07-01 | Grünenthal GmbH | Substituierte 5-Aminomethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamide |
| US7145012B2 (en) | 2003-04-23 | 2006-12-05 | Pfizer Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7232823B2 (en) | 2003-06-09 | 2007-06-19 | Pfizer, Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| AU2004253888B2 (en) | 2003-06-17 | 2010-11-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzazepine derivatives useful for the treatment of 5HT2C receptor associated diseases |
| PL2332921T3 (pl) | 2003-06-17 | 2016-08-31 | Arena Pharm Inc | Chlorowodorek 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny |
| WO2005016902A1 (en) | 2003-06-20 | 2005-02-24 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | N-phenyl-piperazine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases |
| US20080009478A1 (en) | 2003-10-22 | 2008-01-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzazepine Derivatives and Methods of Prophylaxis or Treatment of 5Ht2c Receptor Associated Diseases |
| US20070275949A1 (en) | 2003-10-22 | 2007-11-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzazepine Derivatives and Methods of Prophylaxis or Treatment of 5Ht2C Receptor Associated Diseases |
| JP2005260592A (ja) * | 2004-03-11 | 2005-09-22 | Fujitsu Ltd | アンテナ装置、指向性制御方法及び通信装置 |
| WO2006013209A2 (en) | 2004-08-02 | 2006-02-09 | Genmedica Therapeutics Sl | Compounds for inhibiting copper-containing amine oxidases and uses thereof |
| US8178077B2 (en) | 2004-10-19 | 2012-05-15 | Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd. | Drug development target protein and target gene, and method of screening |
| PT1838677E (pt) | 2004-12-21 | 2009-11-16 | Arena Pharm Inc | Formas cristalinas do cloridrato de (r)-8-cloro-1-metil- 2,3,4,5-tetra-hidro-1h-3-benzazepina |
| DE602005016601D1 (de) * | 2004-12-23 | 2009-10-22 | Arena Pharm Inc | 5ht2c-rezeptor-modulator-zusammensetzungen und anwendungsverfahren |
| US8168782B2 (en) | 2006-04-03 | 2012-05-01 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and intermediates related thereto |
| CN101547892B (zh) | 2006-12-05 | 2014-08-20 | 艾尼纳制药公司 | 制备(r)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓的方法和其中间体 |
| CN102015591B (zh) | 2008-03-04 | 2014-01-29 | 艾尼纳制药公司 | 制备与5-ht2c激动剂(r)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓相关的中间体的方法 |
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