HU224637B1 - Helyettesített benzil-aminok és alkalmazásuk depresszió kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására - Google Patents

Helyettesített benzil-aminok és alkalmazásuk depresszió kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU224637B1
HU224637B1 HU9901434A HUP9901434A HU224637B1 HU 224637 B1 HU224637 B1 HU 224637B1 HU 9901434 A HU9901434 A HU 9901434A HU P9901434 A HUP9901434 A HU P9901434A HU 224637 B1 HU224637 B1 HU 224637B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
benzisoxazol
alkyl
formula
hydrogen
disorders
Prior art date
Application number
HU9901434A
Other languages
English (en)
Inventor
Duncan Robertson Rae
Dirk Casimir Maria Leysen
Gerardus Stephanus Franciscus Ruigt
Joannes Theodorus Maria Linders
Fredericus Antonius Dijcks
Simon James Anthony Grove
Original Assignee
Akzo Nobel N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nobel N.V. filed Critical Akzo Nobel N.V.
Publication of HUP9901434A2 publication Critical patent/HUP9901434A2/hu
Publication of HUP9901434A3 publication Critical patent/HUP9901434A3/hu
Publication of HU224637B1 publication Critical patent/HU224637B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A jelen találmány új benzil-amino-származékokra, a vegyületek gyógyszerként történő alkalmazására, továbbá a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A 299 349 számú európai szabadalmi leírás propil-1,2-benzizoxazol-származékokat ismertet fájdalomcsillapító és vérnyomáscsökkentő hatással. A melatoninerg rendszer rendellenességeinek kezelésére és megelőzésére alkalmas számos aril-etil-amin-származékot az 5 276 051 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet.
Azt találtuk, hogy a benzil-amin-származékok egy csoportja antidepresszáns hatással rendelkezik, és a továbbiakban ismertetésre kerülő többféle rendellenes állapot kezelésére alkalmas.
A találmány tehát (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik - ebben a képletben
1. az (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletben
R1 és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másik jelentése aril-(1—6 szénatomos alkil)-, heteroaril-(1— 6 szénatomos alkil)-csoport, hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinilcsoport;
R3 és R4 azonos vagy különböző, és ezek bármelyike a következők közül választható: aril-, heteroaril-, aril(1-6 szénatomos alkil)-, heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-, 4-6 szénatomos cikloalkenil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, (1-6 szénatomos alkoxí)-(1— 6 szénatomos alkil)-, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-, halogén-(2-6 szénatomos alkenil)-, halogén-(2-6 szénatomos alkinil)-, ciano-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karboxi- és karboxi-(1-6 szénatomos alkil)-csoport; vagy R3 és R4 közül az egyik az R1 és R2 közül az egyikkel és azzal a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, egy 5-6 tagú heterociklusos gyűrűt alkotnak, ahol
R1, R2, R3 és R4 jelentésében az aril kifejezés jelentése fenil-, naftil- vagy difenilcsoport, a heteroaril kifejezés jelentése olyan csoport, amely egy vagy két, adott esetben kondenzált 5-7 tagú aromás gyűrűből áll, amely 1-3 heteroatomot tartalmaz az oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül választva, továbbá az 5-6 tagú heterociklusos gyűrű kifejezés jelentése olyan telített vagy részben telített 5-6 tagú gyűrű, amely 1-3 heteroatomot tartalmaz az oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül választva;
R5 jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több gyűrűhöz kapcsolódó szubsztituenst jelent, amely(ek)et a következők közül választhatunk: halogénatom,
1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport; és
R6 egy, a gyűrűhöz kapcsolódó (A) általános képletű szubsztituenst jelent, ahol a szaggatott vonal egy adott esetben jelen lévő vegyértékkötés, Y oxigénatom vagy egy -NR8 általános képletű csoport; ahol R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és R7 jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több szubsztituens a következők közül választva: halogénatom, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkil- és 1-6 szénatomos alkoxicsoport; vagy e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói vagy szolvátjai.
A jelen találmány tárgyához tartoznak többek között a következő (I) általános képletű vegyületek:
1. R1 és R2 egyaránt hidrogénatom; R3 és R4 közül az egyik hidrogénatom, a másik 1-6 szénatomos alkil-,
2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)- vagy aril-(1—6 szénatomos alkil)-csoport; R5 hidrogénatom; Y oxigénatom vagy -NCH3 csoport; a szaggatott vonal vegyértékkötés és R7 hidrogénatom vagy halogénatom; vagy e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói vagy szolvátjai.
2. R1 és R2 egyaránt 1-6 szénatomos alkilcsoport.
3. R3 és R4 közül az egyik hidrogénatom, a másik aríl-(1—6 szénatomos alkil)-csoport, hidrogénatom,
1- 6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-,
2- 6 szénatomos alkinil- vagy cianocsoport; vagy e vegyületek gyógyászatilag elviselhető sói vagy szolvátjai.
4. R3 és R4 közül az egyik hidrogénatom, a másik arilcsoport, aril-(1—6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilrész adott esetben halogénatommal helyettesített, (1-6 szénatomos alkil)-karboxi-, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-, halogén-(2-6 szénatomos)-alkenil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1—6 szénatomos alkil)-, 4-6 szénatomos cikloalkenil- vagy heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport.
5. R6 orto-helyzetben van.
6. R6 méta- vagy para-helyzetben van.
7. Y oxigénatom vagy -NCH3 csoport, R7 hidrogénatom, és a szaggatott vonal vegyértékkötést jelent.
8. R7 halogénatom, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-csoport.
9. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Y és a szaggatott vonal a fenti 1-8. pontokban megadott jelentésű, vagy e vegyületek gyógyászatilag elviselhető sói vagy szolvátjai.
A jelen találmány tárgyához tartoznak továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1, R2, R5 és R6 az előzőekben megadott jelentésű, és R3 és R4 azonos vagy különböző, és bármelyikük jelenthet aril-, heteroaril-, aril-(1-6 szénatomos alkil)-, heteroaril-(1—6 szénatomos alkil)-csoportot, ahol az alkilrész adott esetben egy 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenil-, aril-, heteroarilcsoporttal lehet helyettesített; továbbá jelenthet még hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkil-,
3- 6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1—6 szénatomos alkil)-, ciano-, karboxil- vagy karboxi-(1-6 szénatomos alkil)-csoportot; és R7 hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szén2
HU 224 637 Β1 atomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport; vagy e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói vagy szolvátjai.
Az (I) általános képletű vegyületek további példáit az 1-40. példákban adjuk meg.
Az alkil megjelölés csoportként vagy egy csoport részeként egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent. Ilyen csoportok például a metil-, etil-, izopropil-, n-propil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-, η-pentil-, izopentil-, neopentil-, η-hexil-, izohexil- és neohexilcsoport. Az alkenilcsoportra történő utaláskor az E- vagy Z-formát vagy ezek keverékét értjük, melyek ha legalább három szénatomosak, elágazó láncúak is lehetnek. Az alkenilcsoportok példái a vinil-, allil-, butenil-, izobutenil-, pentenil-, izopentenil-, hexenil-, izohexenil-, neohexenil- és 1-metil-2-propenil-csoport. Az alkoxi- és alkinilcsoportok a szakember számára ismert módon szintén egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. Az alkoxicsoport példái a metoxi- és etoxicsoport, az alkinilcsoport példái az etinil-, propinil- és butinilcsoport.
A cikloalkil- és cikloalkenilcsoport jelentése a szakember számára ismert, és a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklobutenil-, ciklopentil-, ciklopentenil-, ciklopentadienil-, ciklohexil-, ciklohexenil- és ciklohexadienilcsoportokat foglalja magában.
A halogénatom lehet klór-, bróm-, fluor- és jódatom. A halogén-(1-6 szénatomos alkil)-csoport olyan alkilcsoportot jelent, melyben egy vagy több hidrogénatom halogénatomra van cserélve, és előnyösen egy, két vagy három halogénatomot tartalmaz. Az ilyen csoportok példái a trifluor-metil- és fluor-izopropil-csoport.
Az aril megjelölés a fenil-, naftil- és bifenilcsoportot öleli fel.
A heteroaril megjelölés jelentése olyan csoport, amely egy vagy két, adott esetben kondenzált 5-7 tagú aromás gyűrűből áll, amely 1-3 heteroatomot tartalmaz az oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül választva. Az ilyen csoportok példái az 1,2-benzo-izoxazolil-, piridiI-, tia-diazolil-, indazolil-, benzo-furil-, kinolil-, tienil- és izokinolilcsoport.
Az 5-6 tagú heterociklusos gyűrű kifejezés jelentése olyan telített vagy részben telített 5-6 tagú gyűrű, amely 1-3 heteroatomot tartalmaz az oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül választva. Ilyen telített gyűrű például a piperidinil- és a pirrolidinilgyűrű, részben telített például a tetrahidropiridinilgyűrű.
A halogén-(1-6 szénatomos alkil) megjelölés egy olyan alkilcsoportot jelent, amelyben egy vagy több hidrogénatom halogénatomra van cserélve, és előnyösen egy, két vagy három halogénatomot tartalmaz. Ilyen csoportok például a trifluor-butil- és a trifluor-metil-csoport.
A halogén-(2-6 szénatomos)-alkenil megjelölés egy olyan alkenilcsoportot jelent, amelyben egy vagy több hidrogénatom halogénatomra van cserélve, és előnyösen egy, két vagy három halogénatomot tartalmaz. A halogénatomok akár telített, akár telítetlen szénatomhoz kapcsolódhatnak. Ilyen csoportok például a 2-klór-propenil-, a 3,3-difluor-propenil- és az 1,1-difluorpropenil-csoport.
A halogén-(2-6 szénatomos)-alkinil megjelölés egy olyan alkinilcsoportot jelent, amelyben egy vagy több hidrogénatom halogénatomra van cserélve, és előnyösen egy, két vagy három halogénatomot tartalmaz. A fogalomba a terminális helyzetben halogénatomot tartalmazó alkinilcsoportokat is beleértjük. Ilyen csoportok például a 3-klór-propinil- és a 3-bróm-propinil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek, ezek sói és szolvátjai közül többen tartalmazhatnak egy vagy több királis centrumot, és sztereoizomerek formájában (beleértve a diasztereomereket és enantiomereket) létezhetnek.
Az ilyen sztereoizomerek is a jelen találmány oltalmi körébe esnek; az (I) általános képletű vegyületek, ezek sói és szolvátjai esetében az egyes (R)- és (S)-enantiomerek lényegében a másik enantiomertől mentes formában, azaz a másik enantiomerből kevesebb mint 5%, előnyösen kevesebb mint 2%, s különösen előnyösen kevesebb mint 1 % mennyiséget tartalmazva; továbbá az ilyen enantiomerek bármely arányú keverékei, beleértve a racém keverékeket is, melyek lényegében egyenlő arányban tartalmazzák mindkét enantiomert. Az enantiomerek közül az (S)-enantiomer az előnyös.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az R1 és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek, vagy ezek gyógyászatilag elviselhető sói vagy szolvátjai az előnyösek.
R6 előnyösen orto-helyzetben van.
Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös képviselői azok, amelyekben R1 és R2 közül az egyik hidrogénatom és a másik aril-(1—6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az alkil- vagy az arilrész adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy heteroarilcsoporttal helyettesített; R3, R4 és R5 hidrogénatom, Y oxigénatom, a szaggatott vonal vegyértékkötés és R7 hidrogén- vagy halogénatom; vagy e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói vagy szolvátjai.
Az (I) általános képletű vegyületek egy másik előnyös kiviteli alakja, ahol R1 és R2 hidrogénatom; R3 és R4 közül az egyik hidrogénatom, a másik 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos alkil)vagy aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport; R5 hidrogénatom, Y oxigénatom vagy -NCH3 csoport, a szaggatott vonal vegyértékkötés és R7 hidrogén- vagy halogénatom; vagy e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói vagy szolvátjai.
A jelen találmány egy további előnyös csoportjába azok az általános képletű vegyületek tartoznak, amelyekben R1 és R2 hidrogénatom; R3 és R4 közül az egyik hidrogénatom, a másik 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1— 6 szénatomos alkil)-, aril-(1—6 szénatomos alkil)-, halogén-(1-6 szénatomos alkil)- vagy halogén-(2-6 szénatomos alkenil)-csoport; R5 hidrogénatom, Y oxigénatom vagy -NCH3 csoport, a szaggatott vonal vegyértékkötés és R7 hidrogén3
HU 224 637 Β1 vagy halogénatom; vagy e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói vagy szolvátjai.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői azok, amelyekben R1 és R2 hidrogénatom; R3 és R4 közül az egyik hidrogénatom, a másik
1- 6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-,
2- 6 szénatomos alkinilcsoport; R5 hidrogénatom, Y oxigénatom, a szaggatott vonal vegyértékkötés és R7 hidrogén- vagy halogénatom; vagy e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói vagy szolvátjai.
A találmány szerinti különösen előnyös vegyületek depresszió kezelésére alkalmasnak talált képviselői a következők:
2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-benzol-metán-amin;
2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-propenil)-benzol-metán-amin;
(R) -(+)-2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-propenil)benzol-metán-amin;
(S) -(—)-2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-propenil)benzol-metán-amin;
2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-a-butil-benzol-metán-amin;
2-( 1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-propinil)-benzolmetán-amin;
2-(1-metil-1H-indazol-3-il)-a-(2-propenil)-benzolmetán-amin;
(-)-2-(6-klór-1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-propinil)benzol-metán-amin;
(S)-(-)-2-(6-klór-1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-propenil)benzol-metán-amin;
valamint e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói vagy szolvátjai.
Az (I) általános képletű vegyületeknek azok a sói alkalmazhatók a gyógyászatban, amelyekben a sóképzésben részt vevő ion gyógyászatilag elfogadható. Ez nem zárja ki, hogy olyan savakkal és bázisokkal is sót képezzünk, melyek gyógyászatilag nem elfogadhatóak, ha például a gyógyászatilag elfogadható vegyület tisztításáról vagy előállításáról van szó. Ilyen értelemben minden só, akár gyógyászatilag elfogadható, akár nem, beletartozik az oltalmi körbe.
A találmány szerinti sók lehetnek ammóniumsók, alkálifémsók (például nátrium- vagy káliumsó), alkáliföldfémsók (például kalcium- vagy magnéziumsó), szerves bázisokkal (például diciklohexil-amin vagy N-metil-D-glukamin) vagy aminosavakkal (például arginin vagy lizin) alkotott sók. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók savkomponense lehet ásványi sav eredetű (például sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, foszforsav, metafoszforsav, salétromsav vagy kénsav), és lehet szerves sav (például borkősav, ecetsav, trifluor-ecetsav, citromsav, almasav, tejsav, maleinsav, malonsav, fumársav, benzoesav, aszkorbinsav, propionsav, glikolsav, glukonsav, borostyánkősav, metánszulfonsav és aril-szulfonsav, mint amilyen például a p-toluolszulfonsav).
A találmány szerinti előnyös savaddíciós sók a hidrokloridok, a fumarátok [(E)-butándioátj és maleátok [(Z)-butándioátj.
A találmány szerinti szolvátokba a hidrátokat is beleértjük.
A találmány egy további aspektusa az (I) általános képletű vegyületek, valamint e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói vagy szolvátjai terápiás alkalmazásra, különösen a depresszió kezelésére és megelőzésére való alkalmazásra.
Az (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai különösen azoknak a depressziós állapotoknak a kezelésére alkalmasak, amelyek a Diagnostic and Statistical Manual of Mentái Disorders (Fourth Edition-Revised, American Psychiaric Association, Washington D. C. (1994)] szerint emocionális (affektív) rendellenességeknek minősülnek, beleértve a kedélyállapot rendellenességeit, más típusos affektív rendellenességeket, valamint a bipoláris és depressziós rendellenességek közelebbről meg nem határozott eseteit.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói vagy szolvátjai a humángyógyászatban még a következő állapotok kezelésére használhatók:
- szorongásos rendellenességek, beleértve a fóbiás neurózist, a pánikbetegséget, a szorongásos neurózist, a sérülés után fellépő stresszes állapotot és az akut stresszel járó rendellenességet;
- a csökkent koncentrálóképességből adódó rendellenességek;
- étkezési rendellenességek, beleértve az elhízást, a pszichés eredetű étvágytalanságot és a bulimiát;
- személyiségzavarok, beleértve a bizonytalan (határeseti) személyiségzavarokat;
- szkizofrénia és más pszichotikus zavarok, beleértve a szkizoaffektív, az érzékcsalódásos zavarokat, a kevert pszichotikus rendellenességeket, rövid lefolyású pszichózisos zavarokat és a pszichotikus rendellenességeket;
- narcolepsia-kataplexia szindróma;
- anyaggal összefüggő rendellenességek;
- a szexuális funkció zavarai;
- alvászavarok.
A találmány egy további aspektusa a találmány szerinti vegyületek alkalmazása olyan gyógyszerek előállítására, amelyek depresszióban vagy az előzőekben felsorolt rendellenességek bármelyikében szenvedő vagy ilyenre hajlamos állat, például emlős (az embert is beleértve) kezelésére használhatóak. A kezelés során a kezelendő alanynak valamely (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmány további tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat vagy szolvátjaikat tartalmazó gyógyászati készítmények, amelyek depresszió vagy az előzőekben felsorolt rendellenességek kezelésében vagy megelőzésében használhatóak.
A terápiás hatás elérése céljából alkalmazott (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja - melyet hatóanyagoknak is nevezhetünk - mennyisége az adott vegyülettől, a beadási módtól, a recipiens korától és állapotától és a kezelendő
HU 224 637 Β1 betegség vagy rendellenesség fajtájától függően változhat. A fent említett rendellenességek bármelyike esetében az alkalmas napi dózis 0,01-125 mg/testsúly-kg/nap, előnyösen 0,1-50 mg/testsúly-kg/nap, legelőnyösebben 0,25-25 mg/testsúly-kg/nap. A kívánt dózist beadhatjuk napi egyszeri adagban vagy kettő, három, négy, öt vagy több részadagban megfelelő szünetek beiktatásával a nap folyamán.
A hatóanyagot önmagában is beadhatjuk, előnyös azonban, ha azt formuláit gyógyszer formájában adjuk be. Ennek megfelelően a jelen találmány egy további tárgya egy gyógyszerkészítmény, mely valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazza valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal és adott esetben más terápiás szerrel együtt. A vivőanyagnak egyrészt olyan értelemben kell „elfogadható”-nak lennie, hogy a formuláit készítmény egyéb komponenseivel kompatíbilisnak kell lennie, másrészt nem lehet káros a recipiensre nézve.
A készítmény lehet orális, rektális, nazális, topikális (beleértve a transzdermális, bukkális és szublinguális alkalmazást), vaginális vagy parenterális (beleértve a szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intradermális és intravitreális alkalmazást) beadásra alkalmas. A készítményt bármely, a gyógyszerkészítmények előállítására a szakirodalomból ismert módszerrel előállíthatjuk, így például a Gennaro és munkatársai által leírt módszerek valamelyikével [Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company (1990), különösen ennek 8. része: Pharmaceutical Preparation and Their Manufacturej. Ezekben az eljárásokban a hatóanyagot kapcsolatba hozzuk a vivőanyaggal, mely egy vagy több járulékos komponenst tartalmaz. Ilyen járulékos komponensek a szakirodalomból jól ismertek, és ezek lehetnek például töltő-, kötő-, hígítóanyagok, szétesést elősegítő anyagok, kenőanyagok, színező- és aromaanyagok, valamint nedvesítőszerek.
Az orális beadásra szánt készítmények lehetnek jól elkülönülő egységek (pirula, tabletta vagy kapszula, előre meghatározott hatóanyag-tartalommal) formájában; lehetnek porok vagy granulátumok; és lehetnek oldatok vagy szuszpenziók. A hatóanyagot bolusz, paszta vagy liposzómákba bevitt formában is beadhatjuk.
A rektális beadásra szánt készítményt kúp vagy beöntés formájában alkalmazhatjuk.
A parenterális beadásra szánt készítmény például vizes vagy nemvizes steril injekció lehet. Ezeket dózisegység formára vagy több dózist tartalmazó konténeres formára, például lezárt üvegcse, ampulla formára hozhatjuk, és tárolhatjuk fagyasztva szárított (liofilizált) formában, melyhez felhasználás előtt kell a steril folyékony vivőanyagot, például vizet hozzáadni.
A nazális inhalálásra szánt készítmény lehet finom por vagy köd, melyet pontosan, nyomással adagolt aeroszol formájában, porlasztva vagy levegőbefúvással alkalmazhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgálnak a következő eljárások.
A következőkben az R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 és Y szubsztituensek jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyező; az esetleges eltérést külön megadjuk.
Az első, A) eljárás értelmében az R3 helyén a fent megadott szubsztituensek valamelyikét és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket reduktív aminálással állíthatjuk elő, egy (II) általános képletű vegyületnek egy R1-NH-R2 általános képletű aminnal - ahol R1 és R2 közül az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű - való reagáltatása útján, és kapjuk az intermedier imint. A reakciót lefolytathatjuk azeotrop desztillációval, vagy valamely szárítószer, például titán(IV)-klorid vagy előnyösebben valamely molekulaszita alkalmazásával, apoláros oldószer, például hexán, toluol vagy tetrahidrofurán jelenlétében, 0-110 °C hőmérsékleten. Savkatalizátor, például p-toluolszulfonsav hozzáadása előnyös lehet.
A kapott imin intermediert ezután redukáljuk, például hidrogénnel valamely alkalmas hidrogénezőkatalizátor jelenlétében, heterogén vagy homogén körülmények között. Alternatív megoldás lehet valamely fém, például cink vagy aktivált cink, valamely sav, például sósav jelenlétében, vagy borán vagy hangyasav is alkalmazható a redukció lefolytatásához. A redukciót előnyösen valamely hidrid, például nátrium-ciano-borohidrid, nátrium-triacetoxi-borohidrid vagy nátrium-borohidrid jelenlétében, poláros oldószerben (például metanol vagy izopropanol), 0-100 °C hőmérsékleten hajtjuk végre.
A második, B) eljárás értelmében az R3 helyén a fent megadott szubsztituensek valamelyikét és R4 helyén hidrogéntől eltérő szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az A) eljárás szerint előállított imin intermediert megfelelő fémorganikus reagenssel, például Grignard-reagenssel, vagy egy R4-L1 általános képletű vegyületből - ahol L1 kilépőcsoport, például klór- vagy brómatom származó lítium- vagy cinktartalmú reagenssel apoláros oldószerben (például hexán, toluol vagy tetrahidrofurán) -100 és 100 °C közötti, jellemzően szobahőmérsékleten kezeljük.
Az R4 szubsztituens bevitele sztereoszelektíven is történhet királis aminok, azaz olyan R1-NH-R2 általános képletű aminok alkalmazásával, ahol az R1 és R2 szubsztituens királis és optikailag tiszta. Ilyenek például az optikailag tiszta aminosav-észterek, mint amilyen a valin vagy alanin. A reakciót a homoallil-aminokra kidolgozott enantioszelektív szintézissel [A. Bocoum és munkatársai: J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1993), 1542-1544] analóg módon folytathatjuk le.
Alternatív megoldásként az R3 helyén a fent megadott szubsztituensek valamelyikét, R4 helyén hidrogéntől eltérő szubsztituenst, valamint R1 és R2 hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (II) általános képletű vegyületet valamely alkalmas amiddal, például bisz(trimetil-szilil)amiddal tetrahidrofuránban, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, majd ezt követően a fent leírt módon alkalmas fémorganikus reagenssel kezeljük.
HU 224 637 Β1
A harmadik, C) eljárás értelmében az R1 és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (X) általános képletű vegyületet - ahol R10 azidocsoport - alkalmas redukálószerrel, például lítium-alumínium-hidriddel, nátrium-borohidriddel vagy hidraziddal palládium- vagy ónkomplex jelenlétében reagáltatunk. Alternatív megoldásként a reakciót hidrogén és alkalmas hidrogénezési katalizátor vagy trifenil-foszfin jelenlétében is lefolytathatjuk valamely oldószerelegyben, például víz és dietil-éter vagy tetrahidrofurán elegyében, emelt hőmérsékleten, például 20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten.
Az R1 és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek alternatív szintézismódja értelmében ezeket egy (X) általános képletű vegyületből - ahol R10 alkalmas kilépőcsoport, például mezilátvagy triflátcsoport, vagy halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom - Gabriel-szintézissel állítjuk elő. A Gabriel-szintézis során kálium-ftálimidet alkalmazhatunk poláros-aprotikus oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban, emelt hőmérsékleten, például 25-140 °C-on, majd hidrazin és poláros oldószer, például etanol jelenlétében, emelt hőmérsékleten, például 25-80 °C hőmérsékleten az anyagot elhidrolizáljuk.
Az R10 helyén mezilát- vagy triflátcsoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyületeket az Advanced Organic Chemistry, March G., 4th Ed. 404-405 szerinti módszerekkel állíthatjuk elő.
Az R10 helyén azidocsoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyületeket R10 helyén az előzőekben definiált kilépőcsoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyületekből szervetlen azidsókkal való szubsztitúció útján, poláros oldószerben, emelt hőmérsékleten; vagy egy (XI) általános képletű vegyületből trifenil-foszfin, dietil-(azido-dikarboxilát) és difenil-foszforil-azid keverékével való reakció útján, apoláros oldószerben, például toluolban vagy benzolban, emelt hőmérsékleten, például 20-60 °C hőmérsékleten állíthatjuk elő.
Az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületek redukciója útján, a szakember számára ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Alkalmas redukálószerek például a hidridek, például a lítium-alkil-borohidrid, lítium-alumínium-hidrid vagy borán vagy a helyettesített boránok. A reakciót aprotikus oldószerben, például dietil-éterben és/vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre. Egyéb alkalmas hidridek például a nátrium-borohidrid poláros oldószerben, például valamely alkoholban, -30 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten alkalmazhatók.
Az R3 helyén hidrogéntől eltérő szubsztituenst tartalmazó (II) általános képletű vegyületek esetében aszimmetrikus redukció is végezhető királis boránok vagy optikailag aktív katalizátorok és a királis redukálószerek segítségével. Az R4 helyén hidrogéntől eltérő szubsztituenst tartalmazó (XI) általános képletű vegyületeket (II) általános képletű vegyületeknek alkalmas fémorganikus reagenssel való reakciója útján az A) eljárásnál leírt módon állíthatjuk elő.
A negyedik, D) eljárás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R3 és R4 közül az egyik ciano- vagy karboxilcsoportot jelent, Strecker-szintézissel állíthatjuk elő a megfelelő (I) általános képletű vegyületből. Az eljárást a DL-2-amino-fenil-ecetsavra leírt módszerrel analóg módon hajtjuk végre (Vogel, Textbook of Practical Organic Chemistry, 5th Edition, 1989, 754). A kapott karboxilsavat észterezéssel karboxi-(1-6 szénatomos alkil)-csoporttá alakíthatjuk valamely alkohol segítségével. A reakciót azeotrop desztillációval, valamely dehidratálószer, például diciklohexil-karbodiimid, Ν,Ν'-karbonil-dümidazol vagy dietil-(azo-dikarboxilát) és trifenil-foszfin hozzáadásával vagy molekulaszita hozzáadásával folytatjuk le. A reakciót sav hozzáadásával katalizálhatjuk. Alternatív megoldásként a karboxilsav-észtereket úgy is előállíthatjuk, hogy az R3 és R4 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely alkil-éterrel, így például 1-6 szénatomos alkil-(t-butil)-éterrel kezeljük savkatalizátor jelenlétében, vagy alkilezéssel, valamely diazovegyületet alkalmazva (például diazo-metán) valamely aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, -30 °C és 30 °C között. Észtereket bázis vagy sav jelenlétében végzett átészterezéssel vagy a karboxilsav szervetlen sójának alkilezésével is előállíthatunk valamely, a szakember számára ismert módszerrel.
Az ötödik, E) eljárás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 és R4 közül az egyik hidrogénatom és a másik az előzőekben megadott jelentésű, mimellett R1 és R2 közül az egyik hidrogénatom és a másik egy aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az aril- vagy alkilrész a már megadott módon helyettesített lehet, reduktív dialkilezéssel állíthatjuk elő oly módon, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyületet ammóniával vagy egy ammóniumsóval, például ammónium-acetáttal reagáltatjuk az imin intermedier előállítása céljából. Az imin redukcióját az A) eljárásnál leírt módon végezhetjük.
A hatodik, F) eljárás értelmében az (I) általános képletű vegyületeket szilárd fázisú kémiai módszerekkel, a szakember számára ismert vagy a szakirodalomban fellelhető módszerrel állíthatjuk elő. így például az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 és R2 közül az egyik hidrogénatom és a másik egy aril-(1—6 szénatomos alkil)-csoport, heteroaril-(1—6 szénatomos alkil)-csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport - ahol az alkilrész karboxilcsoporttal helyettesített; továbbá az alkilrész adott esetben egy
1-6 szénatomos alkoxi-, 3-6 szénatomos cikloalkil-,
4-6 szénatomos cikloalkenil-, aril-, heteroarilcsoporttal, halogénatommal, karboxilcsoporttal helyettesített -, és R3 és R4 közül az egyik hidrogénatom, a másik az előzőekben már megadott jelentésű, úgy állíthatjuk elő, hogy egy benzil-alkohol-gyantához (így például Wang vagy SASRIN gyanta) kötött aminosavat egy R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyülettel, standardmódszerek alkalmazásával [például D. W. Gordon és J. Steele: Bioorganic Med. Chem. Lett., 5, 47-50, (1995) és G. C. Look és munkatársai: Tetrahedron Lett. 36, 2937-2940 (1995)] reduktíven alkilezünk, arilalkilezünk vagy heteroalkilezünk. Alkalmas re6
HU 224 637 Β1 dukálószerek például a ciano-borohidrid, a nátrium-triacetoxi-borohidrid vagy a nátrium-borohidrid. A reakciót trimetil-ortoformiátban, dimetil-formamidban vagy ezek elegyében, kis mennyiségű (jellemzően 1 térfogat%) ecetsav jelenlétében hajtjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyületeket szokásosan úgy nyerjük, hogy a szilárd fázist ammóniával vagy kevés szénatomos alkil-aminnal, például metil-aminnal kezeljük, a peptid-aminoknak gyantához kötött peptidekből történő előállítására leírt módszer [M. Mergler és Nyfeler: Solid Phase Synthesis, 429. oldal, R. Epton (Ed), Andover (1992)] analógiájára.
A hetedik, G) eljárás értelmében az R1 és R2 helyén hidrogénatomot és R3, R4, valamint R6 helyén a már megadott szubsztituensek valamelyikét tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet - ahol Ra karboxilcsoport - olyan szerrel kezelünk, mely alkalmas a karboxilcsoportnak aminná történő átalakítására. Ezt jól ismert vagy a kémiai szakirodalomban könnyen fellelhető módszerek alkalmazásával érhetjük el. Ilyen például a Curtins-átrendeződés, a Hoffmannátrendeződés vagy a Schmidt-reakció.
A nyolcadik, H) eljárás értelmében R1, R2 és R3 helyén hidrogénatomot és R4, R5, valamint R6 helyén a már megadott szubsztituensek valamelyikét tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a (XVIII) általános képletű vegyületek hidrolízisével állíthatjuk elő. A reakciót általában valamely sav, például 1 M acetonos sósavjelenlétében hajtjuk végre. A (XVIII) általános képletű vegyületeket a (XIX) általános képletű iminből például valamely bázis, például kálium-t-butoxid hozzáadásával deprotonálás útján, inért oldószer, például tetrahidrofurán jelenlétében -100 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, s ezt követően egy R4-La általános képletű reagens - ahol La alkalmas kilépőcsoport, például mezilátvagy triflátcsoport, vagy halogénatom, például jód-, bróm- vagy klóratom - hozzáadásával állíthatjuk elő. A módszert általánosan C. Gianfranco és munkatársai [J. Org. Chem. 61, 5134, (1996)] ismertetik.
A (XIX) általános képletű vegyületeket R3 helyén hidrogénatomot és R5 és R6 helyén a már megadott szubsztituensek valamelyikét tartalmazó (II) általános képletű vegyületnek difenil-metán-aminnal való reagáltatása útján állíthatjuk elő. A reakciót azeotrop desztillációval vagy valamely szárítószer, például titán(IV)-klorid vagy molekulaszita jelenlétében, apoláros oldószerben, előnyösen magnézium-szulfát jelenlétében, metilén-kloridban hajtjuk végre.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 és R4 közül az egyik R1 és R2 közül az egyikkel, valamint azzal a nitrogénatommal együtt, melyhez az kapcsolódik, egy 5 vagy 6 tagú heterociklusos gyűrűt alkotnak, egy, a fent leírt (XVIII) általános képletű vegyület hidrolízisével állíthatjuk elő. A (XVIII) általános képletű vegyületet egy (XIX) és egy (XX) általános képletű vegyület reakciójával állíthatjuk elő. A (XX) általános képletben Lb és Lc azonos vagy különböző lehet, és jelenthetnek kilépőcsoportot, mint amilyen a mezilát- vagy triflátcsoport, vagy halogénatomot, így például bróm-, klór- vagy fluoratomot és Rd jelentése aril-, heteroaril-, aril-(1—6 szénatomos alkil)-, heteroaril-(1—6 szénatomos alkil)-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 4-6 szénatomos cikloalkenilcsoport.
Szükséges vagy kívánt esetben a fent leírt A)-H) eljárások közül egyben vagy többen, az alábbi további lépések közül egyet vagy többet bármely sorrendben elvégezhetünk:
(i) a védőcsoportok, illetve ezek bármelyike eltávolítása;
(ii) az (I) általános képletű vegyület vagy védett formája átalakítása további (I) általános képletű vegyületté vagy ennek védett formájává;
(iii) az (I) általános képletű vegyület vagy védett formája átalakítása az (I) általános képletű vegyület vagy védett formája gyógyászatilag elfogadható sójává vagy szolvátjává;
(iv) az (I) általános képletű vegyület vagy védett formája gyógyászatilag elfogadható sójának vagy szolvátjának átalakítása az (I) általános képletű vegyületté vagy védett formájává;
(v) az (I) általános képletű vegyület vagy védett formája gyógyászatilag elfogadható sójának vagy szolvátjának átalakítása más gyógyászatilag elfogadható sóvá vagy szolváttá [(I) általános képletű szintén];
(vi) ha az (I) általános képletű vegyület (R)- és (S)-enantiomerek keverékeként keletkezik, a keverék rezolválása a kívánt enantiomer kinyerése céljából;
(vii) az (I) általános képletű vegyület lehasítása a szilárd fázisú gyantáról.
Az R6 helyén benzizoxazol-3-il-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket - ahol a szubsztituensek a már megadottak - egy (III) általános képletű vegyületből - ahol L2 kilépőcsoport, például nitrocsoport, vagy halogénatom, előnyösen fluoratom és R9
1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport - egy (IV) általános képletű intermedieren át állíthatjuk elő Shutske G. M. [J. Org. Chem., 49, 180-182 (1984)] 3-fenil-1,2-benzizoxazolra kidolgozott eljárása alkalmazásával. Az aldehiddé történő hidrolizáltatást különféle katalizátorok, például híg savak, mint amilyen például a sósav alkalmazásával, emelt hőmérsékleten, például 20-100 °C hőmérsékleten végezhetjük.
A (III) általános képletű vegyületeket a megfelelő (V) általános képletű vegyület oxidációjával állíthatjuk elő. Az oxidációt erős oxidálószer, például kálium-permanganát, bróm, ruténium-tetroxid vagy valamely krómtartalmú reagens, például Jones- vagy Corey-reagens, előnyösen króm-trioxid jelenlétében, piridinben végezzük. A reakciót 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten apoláros oldószerben, például diklór-metánban folytatjuk le.
A (III) általános képletű vegyületeket egy (VI) általános képletű vegyületből származó, a szakember számára ismert módon előállított fémorganikus vegyületnek egy (XXI) általános képletű vegyülethez - ahol L2 a már megadott jelentésű - való hozzáadásával állíthatjuk elő. A reakciót jellemzően valamely aprotikus oldószer, például dietil-éter vagy tetrahidrofurán jelenlété7
HU 224 637 Β1 ben, csökkentett hőmérsékleten, például -100 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
A (XXI) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban vannak, vagy forgalomban lévő vegyületekből S. Nahm és S. Weinreb eljárásával [Tetrahedron Lett. 22, 3815 (1981)] a szakember számára ismert módszerekkel állíthatók elő.
Az (V) általános képletű vegyületeket egy (VI) általános képletű vegyületből származó, a szakember számára ismert módon előállított fémorganikus reagensnek, mint amilyen a Grignard-reagens vagy az aril-lítium - a (VI) általános képletben R9 a már megadott jelentésű és L1 alkalmas kilépőcsoport, mint amilyen a nitro-, mezilát- vagy triflátcsoport, vagy halogénatom, például jód- fluor-, bróm- vagy klóratom -, egy (VII) általános képletű aldehidhez - ahol L2 a már megadott jelentésű - való hozzáadásával állíthatjuk elő. A reakciót jellemzően valamely aprotikus oldószer, például dietil-éter vagy tetrahidrofurán jelenlétében, csökkentett hőmérsékleten, például -100 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (VII) általános képletű aldehidek kereskedelmi forgalomban vannak, vagy a szakember számára ismert, illetve a kémiai szakirodalomban könnyen hozzáférhető módszerekkel állíthatók elő.
A (VI) általános képletű vegyületek (Vili) általános képletű vegyületekből - ahol L1 a már megadott jelentésű - a szakember számára ismert módszerekkel állíthatók elő. Az átalakítást például valamely alkohol, így például etanol vagy metanol hozzáadásával, savkatalizátor, például toluolszulfonsav jelenlétében, vagy vízelvonó szer alkalmazásával (például alumínium-oxid vagy molekulaszita) végezhetjük el. Alternatív megoldásként az átalakítás transzacetálozással, valamely ortoészter (mint amilyen a trietil-ortoformiát) alkalmazásával, savkatalizátor (például ammónium-klorid) jelenlétében 0 °C-80 °C hőmérsékleten is lefolytatható.
A (Vili) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban vannak, vagy a szakember számára ismert, illetve a kémiai szakirodalomból könnyen hozzáférhető módszerekkel állíthatók elő.
A fent ismertetett G) eljáráshoz szükséges (XII) általános képletű vegyületeket valamely (XIII) általános képletű vegyületből - ahol Rb karboxi-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, például metil- vagy etil- vagy egy királis észter, például (+)- vagy (-)-metanollal képzett észter - vizes lúgoldattal, például 10 M kálium-hidroxiddal, valamely oldószer, így például 2-metoxi-etanol jelenlétében, emelt hőmérsékleten, például 60-125 °C hőmérsékleten állíthatjuk elő.
A (XIII) általános képletű vegyületeket a (XII) általános képletű vegyületekből a szakember számára az irodalomból jól ismert módszerekkel, savkloridképzéssel, majd ezt követő észterezéssel állíthatjuk elő.
A (XIII) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet lítium-diizopropil-amiddal és egy R4-La általános képletű vegyülettel - ahol R4 és La a már megadott jelentésű - reagáltatunk -78 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten az L. A. Paquette és J. P. Gilday által leírt általános módszernek megfelelően [J. Org. Chem. 53, 4972 (1988)].
A (XIV) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (XV) általános képletű vegyületet - ahol Rb, R5 és R6 a már megadott jelentésű - lítium-diizopropil-amiddal és egy R3-La általános képletű vegyülettel - ahol R3 és La a már megadott jelentésű - (-78) °C és 25 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk.
A (XV) általános képletű vegyületeket egy (XVI) általános képletű vegyületből - ahol Rc 1-6 szénatomos ortoészter, mint amilyen a trimetil-ortoészter, trietil-ortoészter, vagy egy E. J. Corey és N. Raju által leírt 2,6,7-trioxa-biciklo[2.2.2]oktán [Tetrahedron Lett. 24.5571 (1983)]; továbbá R5, R7 és L2 a már megadott jelentésű - állíthatjuk elő G. M. Shutska [J. Org. Chem. 49, 180 (1984)] 3-fenil-1,2-benzizoxazolra kidolgozott eljárásával, azokat a módszereket alkalmazva, amelyeket az (V) általános képletű vegyületnek R6 helyén benzizoxazol-3-il-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületté történő átalakításánál már leírtunk.
A (XVI) általános képletű vegyületeket egy (XVII) általános képletű vegyületből származó, a szakember számára ismert módon előállított fémorganikus vegyületnek a (VII) általános képletű vegyülethez - ahol a szubsztituensek jelentése a már megadott - való hozzáadásával állíthatjuk elő. A reakciót jellemzően aprotikus oldószer, például dietil-éter vagy tetrahidrofurán jelenlétében, csökkentett hőmérsékleten, például -100 °C és 0 °C között hajtjuk végre.
A (XVII) általános képletű vegyületeket kereskedelmi forgalomban lévő kiindulási anyagokból, a szakember számára jól ismert módszerekkel állíthatjuk elő.
Az R6 helyén indazol-3-il- vagy 1-6 szénatomos alkil-benzopirazol-3-il-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket (IX) képletű vegyületek - ahol R9 az előzőekben megadott jelentésű - hidrolízisével állíthatjuk elő. A hidrolízist a (III) általános képletű vegyületek hidrolízisénél leírt körülmények között folytathatjuk le. Az ilyen (IX) általános képletű vegyületeket a fentiekben ismertetett (III) általános képletű vegyületekből B. Bradley módszerével [J. Chem. Soc., 1894-1897, (1954)] állíthatjuk elő.
A találmány szerinti sókat úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet valamely alkalmas bázissal, például alkálifém-, alkáliföldfém- vagy ammónium-hidroxiddal, vagy valamely alkalmas szerves vagy szervetlen savval, például sósavval, fumársavval vagy maleinsavval kezeljük.
A fent leírt módszerek bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületeket más (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk a szakember számára ismert vagy a kémiai szakirodalomból könnyen hozzáférhető módszerekkel. Például az R1 és/vagy R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket R1 és/vagy R2 helyén a fentiekben definiált alkil-, aril-alkil- vagy heteroaril-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk megfelelően megválasztott alkilezőszerrel való reagáltatás útján. Megfelelő alkilezőszerek például az alkil-halogenidek, valamint a szerves vagy szervetlen észterek.
HU 224 637 Β1
A reakciót valamely bázis jelenlétében, poláros oldószerben, például etanolban vagy N,N-dimetil-formamidban, emelt hőmérsékleten hajtjuk végre.
Alternatív megoldásként ezeket a vegyületeket reduktív alkilezéssel, például Leuchart-Wallach-reakcióval, karbonilvegyületek (például ketonok vagy aldehidek) és hangyasav vagy formamidok alkalmazásával, vagy az Eschweiler-Clarke-reakcióval is előállíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek egyes enantiomerjeit a már ismertetett módon állíthatjuk elő, vagy kinyerhetjük a sztereoizomerek keverékéből valamely, az irodalomból jól ismert, az izomerkeverékeknek az azt alkotó enantiomerekre való szétválasztására vonatkozó módszerrel. így például a Stereochemistry of Organic Compounds E. L. Eliel és S. H. Wilen (1994) 7. fejezetében leírt módszereket alkalmazhatjuk. Főként úgy nyerjük ki ezeket, hogy a keveréket az egyes diasztereomerekké alakítjuk, majd az egyes diasztereomereket elválasztjuk. Erre szolgáló módszerek például az optikailag aktív savakkal való sóképzés és az ezt követő frakcionált kristályosítás, vagy a differenciálabszorpció királis töltetű oszlopon, például a preparatív királis folyadék- vagy gázkromatográfia.
A fentiekben ismertetett intermedierek egy része új, különösen a (II) általános képletű vegyületek, kivéve a (II) általános képletű vegyületek körébe tartozó 4-(1,2benzizoxazol-3-il)-benzaldehidet és a 4-(6-klór-1,2benzizoxazol-3-il)-benzaldehidet. A (II) általános képletű vegyületek előnyös képviselői R5 és R6 helyén a már megadott szubsztituenseket és R3 helyén hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-,
2- 6 szénatomos alkinil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1—6 szénatomos alkil)- vagy aril-(1— 6 szénatomos alkil)-csoportot tartalmaznak.
Szintén újak a (X) és (XI) általános képletű intermedierek, kivéve a (X) általános képletű vegyületek körébe tartozó 3-(4-bróm-metil-fenil)-1,2-benzizoxazolt és a
3- (4-bróm-metil-fenil)-6-klór-1,2-benzizoxazolt.
A jelen találmány szerinti intermedierek előnyös képviselői a következők:
2-(dietoxi-metil)-a-(2-fluor-fenil)-benzol-metanol, [2-(dietoxi-metil)-fenil]-(2-fluor-fenil)-metanon, O-{2-[2-(dietoxi-metil)-benzoil]-fenil}-oxim-2-propanon, 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehid,
2-( 1 -metil-1 H-indazol-3-il)-benzaldehid, (S)-N-[1-[2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-fenil]-3-buteniljL-valin-metil-észter, [S-(R*,R*)]-2-[[1-[2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-fenil]-3-butenil]-amino]-3-metil-1-butanol,
2- (1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-propenil)-benzolmetanol,
3- [2-(1-azido-3-butinil)-fenil]-1,2-benzizoxazol, 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-benzol-metanol,
2-[[2-( 1,2-benzizoxazol-3-il)-fenil]-metil]-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion,
N-metoxi-N-metil-4-klór-2-fluor-benzamid, [2-(dietoxi-metil)-fenil]-(4-klór-2-fluor-fenil)-metanon, 2-(6-klór-1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehid, (S)-N-[1-[2-(6-klór-1,2-benzizoxazol-3-il)-fenil]-3butenil]-L-valin-metil-észter, [S-(R*,R*)]-2-[[1 -[2-(6-klór-1,2-benzizoxazol-3-il)-fenil]-3-butenil]-amino]-3-metil-1-butanol,
N-[2-(6-klór-1,2-benzizoxazol-3-il)-benzilidén]-1,1 -difenil-metán-amin.
A találmányt közelebbről a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket korlátoznánk.
1. példa
2-Bróm-benzaldehid-(dietil-acetál)
634 g 2-bróm-benzaldehid és 7,17 g ammónium-klorid 400 ml etanollal készült oldatához 633 ml trietil-ortoformiátot adunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A visszamaradt sókat kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék 894 g olaj, melyet csökkentett nyomáson desztillálva kapjuk a folyékony 2-brómbenzaldehid-(dietil-acetál)-t.
Forráspont: 135-140 °C (270 Pa).
2. példa
2-(Dietoxi-metil)-a-(2-fluor-fenil)-benzol-metanol
345 g 2-bróm-benzaldehid-(dietil-acetál)-t 3 I vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot -40 °C-ra hűtjük. Az oldathoz erős keverés közben egyszerre hozzáadunk 913 ml 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot. Az elegyet fél órán át -25 °C hőmérsékleten keverjük, majd 140 ml 2-fluor-benzaldehid 350 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután a reakcióelegyet 4 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd jeges vízre öntjük, és etil-acetáttal néhányszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 404 g 2-(dietoxi-metil)-a-(2-fluor-fenil)-benzolmetanolt kapunk, mely egy olaj.
MS (Cl) (M/Z): 305 [M+H]+.
3. példa [2-(Dietoxi-metil)-fenil]-(2-fluor-fenil)-metanon liter vízmentes diklór-metánhoz nitrogénatmoszférában 758 ml piridint és 469 g dicalite-ot adunk, majd élénk keverés közben egyszerre hozzáadunk 469 g króm-trioxidot. A kapott keveréket szobahőmérsékleten fél órán át keverjük, majd 238 g 2-(dietoxi-metil)-a-(2-fluor-fenil)-benzol-metanol 600 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet háromszor 1 liter 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 1 liter vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 224 g [2-(dietoxi-metil)-fenil]-(2-fluor-fenil)-metanont kapunk, mely egy olaj.
MS (Cl) (M/Z)=303 [M+H]+.
4. példa
O-{2-[2-(Dietoxi-metil)-benzoil]-fenil}-oxim-2propanon
63,76 g aceton-oxim 2 I vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben nitrogénatmoszférában 97,93 g kálium-t-butoxidot adunk. A reakció9
HU 224 637 Β1 elegyet fél órán át szobahőmérsékleten keverjük, és a kapott szuszpenzióhoz 242 g [2-(dietoxi-metil)-fenil]-(2-fluor-fenil)-metanon 1 liter tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet etil-acetáttal néhányszor extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 269,5 g O-{2-[2-(dietoxi-metil)-benzoil]-fenil}-oxim-2-propanont kapunk.
MS (Cl) (M/Z): 356 [M+H]+.
5. példa
2-(1,2-Benzizoxazol-3-il)-benzaldehid
252 g O-{2-[2-(dietoxi-metil)-benzoil]-fenil}-oxim-2propanon 710 ml etanollal készült oldatához 710 ml 2 n vizes sósavoldatot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 70 °C-on keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Az oldat pH-értékét vizes kálium-karbonát-oldattal 7-re állítjuk be. A csapadékot leszűrjük, megszárítjuk. 159 g szilárd anyagot kapunk, melyet etanol/hexán elegyből átkristályosítva kapjuk a tiszta 2-(1,2benzizoxazol-3-il)-benzaldehidet.
Olvadáspont: 149 °C.
6. példa
2-( 1 -Metil-1 H-indazol-3-il)-benzaldehid
1.5 g [2-(dietoxi-metil)-fenil]-(2-fluor-fenil)-metanont és 0,5 g metil-hidrazint 50 ml toluolban oldunk, és az oldatot 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 1,12 g olajat kapunk.
Ebből az olajból 1,1 g-ot 50 ml etanolban oldunk, és az oldathoz 50 ml 2 n vizes sósavoldatot adunk. Az elegyet 1 órán át 70 °C-on keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Az oldat pH-értékét vizes kálium-karbonát-oldattal 7-re állítjuk be, majd diklór-metánnal néhányszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 0,78 g 2-(1 -metil-1 H-indazol-3-il)benzaldehidet kapunk szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 106 °C.
7. példa
2-Bróm-4-fluor-benzaldehid-(dietil-acetál)
6.5 g 2-bróm-4-fluor-benzaldehidet [melyet 2bróm-4-fluor-touol oxidációjával V. J. és munkatársai módszerével, J. Med. Chem. 19, 1315 (1976) állítottunk elő] 25 ml etanolban oldunk, és az oldathoz trietil-ortoformiátot és 0,05 g p-toluolszulfonsavat adunk. Az oldatot 2,25 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml 5 tömeg%-os nátrium-karbonát-oldattal hígítjuk, és kétszer 100 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 50 ml telített vizes konyhasóoldattal mossuk és magnézium-szulfáttal vízmentesítjük. Az oldószer lepárlásával 8,8 g 2-bróm-4-fluor-benzaldehid-(dietil-acetál)-t kapunk, mely egy olaj.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δΗ 5,60 (CHO3).
Hasonlóképpen állítottuk elő a következő vegyületeket:
1. 2-bróm-5-fluor-benzaldehid-(dietil-acetál): kiindulási anyag: 2-bróm-5-fluor-benzaldehid (F. B. Mallory, C. W. Mallory, W. M. Ricker, J. Org Chem., 1985, 150, 4), 1H-NMR (200 MHz; CDCI3) δΗ 5,60 (CHO3);
2. 2-bróm-4-klór-benzaldehid-(dietil-acetál); kiindulási anyag: 2-bróm-4-klór-benzaldehid (K. Murakami,
S. Shuhei, T. Yano, M. Itoh, EP 684 235 A1 számon publikált európai szabadalmi bejelentés), 1H-NMR (200 MHz; CDCI3) δΗ 5,60 (CHO3);
3. 3-bróm-benzaldehid-dietil-acetál; kiindulási anyag: 3-bróm-benzaldehid, forráspont: 102-110 °C (2,5 mmHg);
4. 4-bróm-benzaldehid-(dietil-acetál); kiindulási anyag: 4-bróm-benzaldehid, 1H-NMR (200 MHz; CDCI3) δΗ 5,48 (CHO3).
8. példa
N-Metoxi-N-metil-4-klór-2-fluor-benzamid
19,7 g 4-klór-2-fluor-benzoesavat 80 ml tionil-kloridban szuszpendálunk, és a szuszpenziót másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a tionil-klorid fölöslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, s maradékként a nyers intermediert (savklorid) kapjuk olaj formájában. A nyers savkloridot 300 ml metilén-kloridban oldjuk, és az oldathoz 20 ml piridint adunk. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, és egyszerre hozzáadunk 12,9 g N,O-dimetil-hidroxil-amin-hidrokloridot. Az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml metilén-kloriddal hígítjuk, majd 100-100 ml vízzel, 2 M sósavval, 5 tömeg%-os nátrium-karbonát-oldattal és végül telített vizes konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal vízmentesítjük és bepároljuk. 23,5 g N-metoxi-N-metil-4-klór-2-fluor-benzamidot kapunk gumiszerű anyag formájában.
GC-MS (El) (M/Z): 217 [M]+.
Hasonlóképpen állítottuk elő a következő vegyületeket:
1. N-metoxi-N-metil-2-fluor-benzamid, 1H-NMR (200 MHz; CDCI3) δΗ 3,60, 3,35 (CH3);
2. N-metoxi-N-metil-2,4-difluor-benzamid, 1H-NMR (200 MHz; CDCI3) δΗ 3,56, 3,35 (CH3);
3. N-metoxi-N-metil-2,5-fluor-benzamid, 1H-NMR (200 MHz; CDCI3) δΗ 3,55, 3,36 (CH3);
4. N-metoxi-N-metil-4-klór-2-fluor-benzamid, 1H-NMR (200 MHz; CDCI3) δΗ 3,56, 3,35 (CH3);
5. N-metoxi-N-metil-4-(trifluor-metil)-2-fluor-benzamid, 1H-NMR (200 MHz; CDCI3) δΗ 3,53, 3,38 (CH3).
9. példa [2-(Dietoxi-metil)-fenil]-(4-klór-2-fluor-fenil)-metanon
10,6 g 2-bróm-benzaldehid-(dietil-acetál) 100 ml dietil-éterrel készült oldatát keverés közben -40 °C hő10
HU 224 637 Β1 mérsékletre hűtjük. A hideg oldathoz gyorsan 46 ml
1,2 M hexános butil-lítium-oldatot adunk. Az oldat 30 perc alatt 0 °C-ra melegszik. Az oldatot -40 °C-ra visszahűtjük, és kanüllel 11,9 g N-metoxi-N-metil-4-klór-2-fluor-benzamid 100 ml dietil-éterrel készült oldatát adjuk hozzá. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük, 0,75 órán át keverjük, majd 100 ml vízzel összerázzuk, és 200 ml étert adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 200 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáttal vízmentesítjük és bepároljuk. 19,6 g nyers [2-(dietoxi-metil)-fenil]-(4-klór-2-fluor-fenil)-metanont kapunk gumiszerű anyag formájában.
GC-MS (El) (M/Z): 336 [M]+.
Hasonlóképpen állítottuk elő a következő vegyületeket:
1. [2-(dietoxi-metil)-fenil]-(2,4-difluor-fenil)-metanon; kiindulási anyagok: N-metoxi-N-metil-2,4-difluorbenzamid és 2-bróm-benzaldehid, 2. [2-(dietoxi-metil)-fenil]-(2,5-difluor-fenil)-metanon; kiindulási anyagok: N-metoxi-N-metil-2,5-difluor-benzamid és 2-brómbenzaldehid-(dietil-acetál), 1H-NMR (200 MHz; CDCI3) δΗ 5,77 (CHO2);
2. [2-(dietoxi-metil)-5-fluor-fenil]-(2-fluor-fenil)-metanon; kiindulási anyagok: N-metoxi-N-metil-2-fluorbenzamid és 2-bróm-4-fIuor-benzaldehid-(dietil-acetál), 1H-NMR (200 MHz; CDCI3) δΗ 5,83 (CHO2), (CH3);
3. [2-(dietoxi-metil)-4-fluor-fenil]-(2-fluor-fenil)-metanon; kiindulási anyagok: N-metoxi-N-metil-2-fluorbenzamid és 2-bróm-5-fluor-benzaldehid-(dietil-acetál); 1H-NMR (200 MHz; CDCI3) δΗ 5,62 (CHO2);
4. [4-klór-2-(dietoxi-metil)-fenil]-(2-fluor-fenil)-metanon; kiindulási anyagok: N-metoxi-N-metil-2-fluorbenzamid és 2-bróm-5-klór-benzaldehid-(dietil-acetál), 1H-NMR (200 MHz; CDCI3) δΗ 5,76 (CHO2);
5. [2-(dietoxi-metil)-5-fluor-fenil]-(2,5-difluor-fenil)-metanon; kiindulási anyagok: N-metoxi-N-metil2,5-difluor-benzamid és 2-bróm-4-fluor-benzaldehid-(dietil-acetál); 1H-NMR (200 MHz; CDCI3) δΗ 5,68 (CHO2);
6. [2-(dietoxi-metil)-4-fluor-fenil]-(2,5-difluor-fenil)-metanon; kiindulási anyagok: N-metoxi-N-metil-2,5difluor-benzamid és 2-bróm-5-fluor-benzaldehid-(dietil-acetál); 1H-NMR (200 MHz; CDCI3) δΗ 5,80 (CHO2);
7. [2-(dietoxi-metil)-4-fluor-fenil]-(4-klór-2-fluorfenil)-metanon; kiindulási anyag: N-metoxi-N-metil-4klór-2-fluor-benzamid és 2-bróm-5-fluor-benzaldehid-(dietil-acetál), 1H-NMR (200 MHz; CDCI3) δΗ 5,77 (CHO2);
8. [4-klór-2-(dietoxi-metil)-fenil]-(4-klór-2-fluorfenil)-metanon; kiindulási anyagok; N-metoxi-N-metil-4-klór-2-fluor-benzamid és 2-bróm-5-klór-benzaldehid-(dietil-acetál), 1H-NMR (200 MHz; CDCI3) δΗ 5,73 (CHO2);
9. [(2-dietoxi-metil)-4-(trifluor-metil)-fenil]-(2-fluorfenil)-metanon; kiindulási anyagok: N-metoxi-Nmetil-4-(trifluor-metil)-2-fluor-benzamid és 2-brómbenzaldehid-(dietil-acetál); 1H-NMR (200 MHz; CDCI3) δΗ 5,76 (CHO2);
10. [(2-dietoxi-metil)-fenil]-(2-fluor-fenil)-metanon; kiindulási anyagok: N-metoxi-N-metil-2-fluor-benzamid és
2-bróm-benzaldehid-(dietil-acetál), 1H-NMR (200 MHz;
CDCI3) δΗ 5,75 (CHO2);
11. [(3-dietoxi-metil)-fenil]-(2-fluor-fenil)-metanon; kiindulási anyagok: N-metoxi-N-metil-2-fluor-benzamid és 3-bróm-benzaldehid-(dietil-acetál); 1H-NMR (200 MHz; CDCI3) δΗ 5,55 (CHO2);
12. [(4-dietoxi-metil)-fenil]-(2-fluor-fenil)-metanon; kiindulási anyagok: N-metoxi-N-metil-2-fluor-benzamid és 4-bróm-benzaldehid-(dietil-acetál), 1H-NMR (200 MHz; CDCI3) δΗ 5,56 (CHO2).
10. példa
2-(6-Klór-1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehid
3,3 g aceton-oxim 80 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 5,3 g kálium-t-butoxidot adunk. A szuszpenziót 30 percig keverjük, majd 14,5 g nyers [2-(dietoximetil)-fenil]-(4-klór-2-fluor-fenil)-metanon 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, és a reakcióelegyet 3,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 200 ml vízzel hígítjuk, majd először 400 ml, utána 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 200 ml telített vizes konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal vízmentesítjük és bepároljuk. 14,6 g nyers O-[(2-dietoxi-metil)-benzoil]-(4-klór-fenil)oxim-2-propanont kapunk gumiszerű anyag formájában, melyet 40 ml etanolban szuszpendálunk és hevítünk. A szuszpenzióhoz 80 ml metanolt adunk, és az oldatot a refluxhőmérsékletére melegítjük. Az oldathoz egyszerre hozzáadunk 27 ml 2 M sósavat. Szilárd anyagot kapunk, melyet hűtés után leszűrünk, vízzel mosunk és szilikagélen vákuumban megszárítunk.
6,3 g 2-(6-klór-1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehidet kapunk.
Olvadáspont: 160-162 °C.
Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületeket:
1. 2-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehid; kiindulási anyag: [2-(dietoxi-metil)-fenil]-(2,4-difluorfenil)-metanon, olvadáspont: 168-170 °C;
2. 2-(5-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehid; kiindulási anyag: [2-(dietoxi-metil)-fenil]-(2,5-difluorfenil)-metanon, olvadáspont: 140-142 °C;
3. 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-4-fluor-benzaldehid; kiindulási anyag: [2-(dietoxi-metil)-5-fluor-fenil]-(2fluor-fenil)-metanon, olvadáspont: 126-129 °C;
4. 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-5-fluor-benzaldehid; kiindulási anyag: [2-(dietoxi-metil)-4-fluor-fenil]-(2fluor-fenil)-metanon, olvadáspont: 149-154 °C;
5. 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-5-klór-benzaldehid; kiindulási anyag: [4-klór-2-(dietoxi-metil)-fenil]-(2-fluor-fenil)-metanon, olvadáspont: 178-179 °C; 4-fluor-2-(5fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehid; kiindulási anyag: [2-(dietoxi-metil)-5-fluor-fenil]-(2,5-difluor-fenil)-metanon, olvadáspont: 165-166 °C;
6. 3-fluor-6-(5-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehid; kiindulási anyag: [2-(dietoxi-metil)-4-fluor-fenilj(2,5-difluor-fenil)-metanon, olvadáspont: 167-173 °C;
7. 2-(6-klór-1,2-benzizoxazol-3-il)-5-fluor-benzaldehid; kiindulási anyag: [2-(dietoxi-metil)-4-fluor-fenil]-(4klór-2-fluor-fenil)-metanon, olvadáspont: 188-192 °C;
HU 224 637 Β1
8. 3-klór-6-(6-klór-1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehid; kiindulási anyag: [4-klór-2-(dietoxi-metil)-fenil]-(4klór-2-fluor-fenil)-metanon, olvadáspont: 225-228 °C;
9. 2-(6-trifluor-metíl-1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehid; kiindulási anyag: [(2-dietoxi-metil)-4-(trifluormetil)-fenil]-(2-fluor-fenil)-metanon, olvadáspont: 105-106°C;
10. 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehid; kiindulási anyag: [(2-dietoxi-metil)-fenil]-(2-fluor-fenil)-metanon, olvadáspont: 149-155 °C, 3-(1,2-benzizoxazol-3-il)benzaldehid; kiindulási anyag: [(3-dietoxi-metil)-fenilj(2-fluor-fenil)-metanon, 1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) δΗ 10,15 (CHO);
11.4-(1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehid; kiindulási anyag: [(4-dietoxi-metil)-fenil]-(2-fluor-fenil)-metanon, olvadáspont: 116-117 °C.
11. példa
2-(1,2-Benzizoxazol-3-il)-a-(2-propenil)benzol-metán-amin-hidroklorid
4,1 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült és -78 °C-ra lehűtött oldatához nitrogénatmoszférában 20 ml 1 M hexános lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd -78 °C-ra visszahűtjük, és cseppenként -78 °C-ra hűtött 20 ml 1 M tetrahidrofurános allil-magnézium-bromid-oldatot adunk hozzá nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 2 órán át keverjük. Ezután az elegyhez vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 4,7 g szilárd anyagot kapunk, melyet kromatográfiásan szilikagélen tisztítunk (eluens: 5 térfogat% etanolt tartalmazó toluol). A szilárd anyagot etanolban oldjuk, és sósavas dietil-éterrel jól elkeverjük. A kivált hidrokloridsót leszűrjük, és etanol/dietil-éter/hexán elegyből átkristályosítjuk. A kapott 2-(1,2-benzizoxazol-3il)-a-(2-propenil)-benzol-metán-amin-hidroklorid 191 °C-on olvad.
Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületeket:
1. 2-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-propenil)benzol-metán-amin-hidroklorid, 2-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehidből kiindulva, olvadáspont: 192-195 °C;
2. 2-(6-klór-1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-propenil)benzol-metán-amin-hidroklorid, 2-(6-klór-1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehidből kiindulva, olvadáspont: 174-185 °C;
3. 2-(5-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-propenil)benzol-metán-amin-hidroklorid, 2-(5-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehidből kiindulva, olvadáspont: 209-214 °C;
4. 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-4-fluor-a-(2-propenil)benzol-metán-amin-(E)-buténdioát (2:1 só), 2-(1,2benzizoxazol-3-il)-4-fluor-benzaldehidből kiindulva, olvadáspont: 168-176 °C;
5. 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-5-fluor-a-(2-propenil)benzol-metán-amin-(E)-buténdioát, 2-( 1,2-benzizoxazol-3-il)-5-fluor-benzaldehidből kiindulva, olvadáspont: 176-180 °C;
6. 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-5-klór-a-(2-propenil)benzol-metán-amin-(E)-buténdioát, 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-5-klór-benzaldehidből kiindulva, olvadáspont: 174-177 °C;
7. 3-fluor-6-(5-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-propenil)-benzol-metán-amin-(E)-buténdioát, 3-fluor-6-(5fluor-1,2-benzízoxazol-3-il)-benzaldehidből kiindulva, olvadáspont: 68-173 °C;
8. 4-fluor-6-(5-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-propenil)-benzol-metán-amin-(E)-buténdioát, 4 fluor-6-(5fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehidből kiindulva, olvadáspont: 164-169 °C;
9. 2-(6-klór-1,2-benzizoxazol-3-il)-5-fluor-a-(2-propenil)-benzol-metán-amin-(Z)-buténdioát, 2-(6-klór1,2-benzizoxazol-3-il)-5-fluor-benzaldehidből kiindulva, olvadáspont: 162-164 °C;
10. 2-[6-(trif!uor-metíl)-1,2-benzizoxazol-3-il]-a(2-propenil)-benzol-metán-amin-(E)-buténdioát, 2-[6-(trifluor-metil)-1,2-benzizoxazol-3-il]-5-fluorbenzaldehidből kiindulva, olvadáspont: 179-186 ’C;
11. 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-a-[1 -metil-(2-propenil)]-benzol-metán-amin-hidroklorid 8:2 arányú diasztereomerkeveréke (1H-NMR alapján), 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehidből és krotil-magnézium-kloridból kiindulva, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δΗ 4,48, 4,42 (CHNH2);
12. 2-( 1,2-benzizoxazol-3-il)-a-[2-metil-(2-propenil)]-benzol-metán-amin-hidroklorid, 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehidből és 2-metil-(2-propenil)-magnézium-bromidból kiindulva, olvadáspont: 170-200 °C;
13. 3-(1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-propenil)-benzolmetán-amin-(Z)-buténdioát, 3-( 1,2-benzizoxazol-3-il)benzaldehidből kiindulva, olvadáspont: 148-150 °C.
12. példa (R)-2-(1,2-Benzizoxazol-3-il)-a-(2-propenil)benzol-metán-amin-hidroklorid g összsúlyú 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-propenil)-benzol-metán-amin-hidrokloridot királis HPLC-vel választunk el: Chiracel OJ 250*4,6 mm-es oszlop (Baker), eluens: 0,1-0,2 vegyes% dietil-amint tartalmazó 90/10 arányú hexán/etanol elegy, áramlási sebesség: 1 ml/perc szobahőmérsékleten. Az első frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és 1 ekvivalens metanolos sósavval a vegyület sósavas sóját leválasztjuk. Ezt etanol/dietil-éter elegyből átkristályosítva 1,02 g (R)-2-(1,2-benzizoxazol-3il)-a-(2-propenil)-benzol-metán-amin-hidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 191 °C.
a=+19,0° (c=0,5, metanol).
Hasonlóképpen rezolváltuk a következő vegyületeket:
1 · (R)-(+)-2-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-propenil)-benzol-metán-amin-hidroklorid, olvadáspont: 148-150 °C, α (c=0,5 metanol) +10,7°;
HU 224 637 Β1
2. (R)-(+)-2-(6-klór-1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-propenil)-benzol-metán-amin-hidroklorid, olvadáspont: 144-159 °C, a (c=0,7 metanol) +21,0°;
3. (R)-(+)-2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-4-fluor-a-(2-propenil)-benzol-metán-amin-(E)-buténdioát, olvadáspont: 104-109 °C, a (c=0,5 metanol) +9,4°;
4. (R)-(+)-2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-5-fluor-a-(2-propenil)-benzol-metán-amin-(E)-buténdioát, olvadáspont: 171-173 °C, a (c=0,5 metanol) +14,0°;
5. (+)-2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-propinil)benzol-metán-amin-(E)-buténdioát, olvadáspont: 165-170 °C, a (c=0,7 metanol) +9,4°;
6. (+)-2-(6-klór-1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-propinil)-benzol-metán-amin-(E)-buténdioát (2:1 só), olvadáspont: 176-179 °C, a (c=0,5 metanol) +20,7°.
13. példa (S)-2-(1,2-Benzizoxazol-3-il)-a-(2-propenil)benzol-metán-amin-hidroklorid
A 12. példában ismertetett királis HPLC-elválasztás második frakcióit egyesítjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és 1 ekvivalens metanolos sósavval a vegyület sósavas sóját leválasztjuk. Ezt etanol/dietil-éter elegyből átkristályosítva 0,1 g (S)-2-(1,2benzizoxazol-3-il)-a-(2-propenil)-benzol-metán-aminhidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 191 °C.
a—19,5° (c=0,5, metanol).
Hasonlóképpen rezolváltuk a következő vegyületeket:
1. (S)-(—)-2-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-propenil)-benzol-metán-amin-(E)-buténdiát, olvadáspont: 146-149 °C, a (c=0,5 metanol): -9,4°;
2. (S)-(-)-2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-4-fluor-a-(2-propenil)-benzol-metán-amin-(E)-buténdioát, olvadáspont: 97-108 °C, a (c=0,5 metanol): -10,9°;
3. (S)-(—)-2-( 1,2-benzizoxazol-3-il)-5-fluor-a-(2-propenil)-benzol-metán-amin-(E)-buténdioát, olvadáspont: 174-176 °C, a (c=0,56 metanol): -12,6°;
4. (-)-2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-propinil)benzol-metán-amin-(E)-buténdioát, olvadáspont: 161-169 °C, a (c=0,8 metanol): -10,4°;
5. (—)-2-(6-klór-1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-propinil)-benzol-metán-amin-(E)-buténdioát (2:1 só), olvadáspont: 198-202 °C, a (c=0,5 metanol) 19,7°.
14. példa
2-(1 -Metil-1 H-indazol-3-il)-a-(2-propenil)benzol-metán-amin-hidroklorid
0,6 g 2-(1-metil-1 H-indazol-3-il)-benzaldehidből kiindulva a 7. példa szerinti eljárással 0,48 g szilárd 2-( 1 -metil-1 H-indazol-3-il)-a-(2-propenil)-benzolmetán-amin-hidrokloridot állítottunk elő.
Olvadáspont: 137 °C.
15. példa
2-(1,2-Benzizoxazol-3-il)-a-butilbenzol-metán-amin-hidroklorid
A 11. példában leírtakhoz hasonlóan, de allil-magnézium-bromid helyett butil-lítiumot alkalmazva 2-(1,2benzizoxazol-3-il)-a-butil-benzol-metán-amint állítottunk elő. A hidrokloridsó 152 °C-on olvad.
16. példa a-[2-(1,2-Benzizoxazol-3-il)-fenil]-N-metilbenzol-etán-amin-hidroklorid
4,9 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehid 250 ml vízmentes toluollal készült, és 20 g 4A molekulaszitát tartalmazó oldatát -10 °C-ra hűtjük. Az oldatba kálium-hidroxid fölött szárított monoetil-amint buborékoltatunk, lassan, fél óra alatt. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra párolva 5,1 g nyers metil-imint kapunk.
Alternatív megoldás, hogy 2 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehid, 0,96 g benzil-amin, katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav és 50 ml vízmentes metanol keverékét szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 3 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékhoz vizet adunk, és a keveréket néhányszor etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 2,7 g nyers benzil-imint kapunk.
0,53 g nyers metil-imin (vagy az alternatív megoldás esetén 0,7 g nyers benzil-imin) 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogénatmoszférában hozzácsepegtetünk 2,25 ml 2 n benzil-magnézium-klorid-oldatot (vízmentes tetrahidrofurános oldat), melyet 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal hígítottunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet etil-acetáttal néhányszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk (adszorbens: szilikagél; eluens: 1 térfogat% etil-acetátot tartalmazó heptán). 0,28 g tiszta vegyületet kapunk, melyet etanolban oldunk, sósavas etanollal a vegyületet hidrokloridsóvá alakítjuk, és dietil-éterrel kicsapjuk. A kivált sót leszűrjük, és etanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. 0,2 g a-[2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-fenil]-N-metil-benzol-etán-amin-hidrokloridot kapunk, mely 175 °C-on olvad.
Hasonlóképpen állítottuk elő a következő vegyületeket:
1. 2-( 1,2-benzizoxazol-3-il)-N-metil-a-(2-propenil)benzol-metán-amin: metil-amin és allil-magnézium-bromid alkalmazásával, MS (Cl) (M/Z): 279 [M+H]*;
2. a-[2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-fenil]-N-benzilbenzol-metán-amin: benzil-amin és benzil-magnézium-bromid alkalmazásával, olvadáspont: 153 °C;
3. 2-( 1,2-benzizoxazol-3-il)-N-benzil-a-(2-propenil)-benzol-metán-amin: benzil-amin és allil-magnézium-bromid alkalmazásával, olvadáspont: 132 °C;
4. 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-N-fenil-etil-a-(2-propenil)-benzol-metán-amin: fenil-etil-amin és allil-magnézium-bromid alkalmazásával, MS (Cl) (M/Z): 369 [M+H]+.
HU 224 637 Β1
17. példa (S)-N-{1-(2-(1,2-Benzizoxazol-3-il)-fenil]-3butenil}-L-valin-metil-észter g 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehidet és g L-valin-metil-észter-hidrokloridot 250 ml etanolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 17,5 ml trietil-amint adunk, és a reakcióelegyet 16 órán át 40 °C-on keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 250 ml vízmentes dietil-étert adunk, és az elegyet fél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra párolva 42 g szilárd anyagot kapunk.
A szilárd anyagból 36 g-ot nitrogénatmoszférában 270 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz 13,95 g cinket és 13,95 g allil-bromidot adunk. A keveréket 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot kiszűrjük. A szűrletet vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal néhányszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 39,8 g szilárd (S)-N-{3-[2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-fenil]-3-butenil}-L-valin-metil-észtert kapunk.
Hasonlóképpen állítottuk elő a következő vegyületeket:
(S)-N-[1-[2-(6-klór-1,2-benzizoxazol-3-il)-fenil]-3butenil]-L-valin-metil-észter; kiindulási anyag: 2-(6klór-1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehid;
(S)-N-[1-[2-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-fenil]-3butenil]-L-valin-metil-észter; kiindulási anyag: 2-(6fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehid.
18. példa [S-(R*,R‘)]-2-[[1-[2-(1,2-Benzizoxazol3-il)-fenil]-3-butenil]-amino]-3-metil-3butanol
Nitrogénatmoszférában 500 ml vízmentes tetrahidrofuránhoz 5,6 g lítium-alumínium-hidridet adunk. A keveréket -10 °C-ra hűtjük, és 30 g (S)-N-{1-[2(1,2-benzizoxazol-3-il)-fenil]-3-butenil}-L-valin-metil-észter 500 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk lassan hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át -10 °C-on keverjük, majd lassan 22 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten újabb fél órán át keverjük, majd magnézium-szulfátot adunk hozzá. A szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra párolva 25 g [S-(R*,R*)]-2-({1-[2(1,2-benzizoxazol-3-il)-fenil]-3-butenil}-amino)-3-metil-1-butanolt kapunk.
Hasonlóképpen állítottuk elő a következő vegyületeket:
[S-(R*,R*)j-2-({1-[2-(6-klór-1,2-benzizoxazol-3-il)fenil]-3-butenil}-amino)-metil-1 -butanol; kiindulási anyag (S)-N-[1-[2-(6-klór-1,2-benzizoxazol-3-il)-fenil]-3-butenil]-L-valin-metil-észter;
[S-(R*,R*)]-2-({1-[2-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)fenil]-3-butenil}-amino)-3-metil-1 -butanol; kiindulási anyag (S)-N-[1-[2-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-il)-fenil]-3-butenil]-L-valin-metil-észter.
19. példa (S)-2-(1,2-Benzizoxazol-3-il)-a-(2-propenil)benzol-metán-amin-hidroklorid g a-[S-(R*,R*)]-2-({1-(2-(1,2-benzizoxazol-3il)-fenil]-butenil}-amino)-3-metil-1-butanol 310 ml metanollal készült oldatához 34,4 ml 40 térfogat%-os vizes metil-amint és 276 ml vizet adunk. Az elegyhez ezután lassan hozzáadunk 61,6 g perjódsavat. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd néhányszor dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és 100 ml 4 n vizes sósavat adunk hozzá, majd csökkentett nyomáson a dietil-étert részben (eredeti térfogatának 20%-ára) lepároljuk. Az elegyet fél órán át szobahőmérsékleten keverjük, 0 “C és 5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és a pH-értékét 4 n vizes nátrium-hidroxiddal 7-re állítjuk be. Az elegyet etil-éterrel néhányszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 14 g szilárd anyagot kapunk, ezt etanolban oldjuk, és mindaddig sósavas etanolt adunk hozzá, míg az oldat pH-értéke gyengén savas lesz. Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 25 ml vízmentes etanolban oldjuk, és 50 ml vízmentes dietil-étert adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, a csapadékot elkülönítjük és megszárítjuk. A kapott 6,5 g szilárd anyagot etanol/dietil-éter elegyből átkristályosítva 6,2 g tiszta (S)2-(1,2-benzizoxazol-3-i1 )-a-(2-propenil)-benzol-metán-amin-hidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 191 °C.
a=-19,5° (c=0,5, metanol).
Hasonlóképpen állítottuk elő a következő vegyületeket:
1. (S)-(—)-2-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-propenil)-benzol-metán-amin-hidroklorid, olvadáspont: 166-174 °C, a (c=0,4 metanol): -11,2°;
2. (S)-(—)-2-(6-klór-1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-propenil)-benzol-metán-amin-hidroklorid, olvadáspont: 169-178 °C, a (c=0,9 metanol): -7,8°.
20. példa
2-(1,2-Benzizoxazol-3-il)-N,N-dimetil-benzolmetán-amin-hidroklorid
8,0 g dimetil-amin-hidroklorid 70 ml metanollal készült oldatához egyszerre hozzáadunk 2,0 g 2-(1,2benzizoxazol-3-il)-benzaldehidet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd 2,0 g nátrium-borohidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten újabb 24 órán át keverjük, a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szűrletet magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot kromatográfiával tisztítva (adszorbens: szilikagél; eluens: etil-acetát) 0,89 g szilárd anyagot kapunk. Ezt etil-acetátban oldjuk, metanolos sósavval jól elkeverjük, és az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etanol/dietil-éter/hexán elegyből átkristályosítva 0,54 g
HU 224 637 Β1 tiszta 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-N,N-dimetil-benzol-metán-amin-hidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 190 °C.
21. példa
A primer aminokból előállított imin intermediereket a 16. példában leírt módon izoláljuk, a nátrium-borohidrides redukciót megelőzően.
Hasonlóképpen állítottuk elő a következő vegyületeket:
1. 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-N-metil-benzol-metánamin-hidroklorid, olvadáspont: 230 °C;
2. 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-N-(2-propenil)-benzolmetán-amin-hidroklorid, olvadáspont: 176 °C;
3. 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-N-benzil-benzol-metán-amin-etándioát, olvadáspont: 165 °C;
4. 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-N-[(2-metoxi-fenil)metilj-benzol-metán-amin-etándioát, olvadáspont: 184 °C;
5. 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-N-[[4-(1,2,3-tiazol-4-il)fenil]-metil]-benzol-metán-amin-hidroklorid, olvadáspont: 176 °C;
6. N-[[2-( 1,2-benzizoxazol-3-il)-fenil]-metil]-3-piridin-metán-amin-dihidroklorid, olvadáspont: 154 °C;
7. N-[[2-( 1,2-benzizoxazol-3-il)-fenil]-metil]-benzolmetán-amin-hidroklorid, olvadáspont: 192 °C.
22. példa
2-(1,2-Benzizoxazol-3-il)-N-{[2-(1,2benzizoxazol-3-il)-fenil]-metil}-benzol-metán-amin 2,0 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehidet és
7,0 g ammónium-acetátot 3A molekulaszita jelenlétében 200 ml vízmentes metanolban 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk, majd 2,0 g nátrium-borohidridet adunk az elegyhez. Ezután a reakciókeveréket 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szilárd anyagokat kiszűrjük és diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szűrletet magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 3,5 g olajat kapunk, melyet dietil-éterből kristályosítva kapjuk az 1,7 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-N-{[2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-fenil]-metil}-benzoi-metán-amint.
Olvadáspont: 138 °C.
23. példa a-Amino-2-(1,2-benzizoxazol-3-il)benzol-acetonitril-(Z)-2-buténdioát 10 g nátrium-cianidot és 11 g ammónium-kloridot ml vízben oldunk. Az oldathoz 44,6 g 2-(1,2benzizoxazol-3-il)-benzaldehid 40 ml metanollal készült szuszpenzióját adjuk hozzá, és a reakcióelegyet 2 órán át erőteljesen keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk, majd toluollal néhányszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk és kétszer 200 ml 2 n sósavval extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 7-re állítjuk be, és az elegyet dietil-éterrel néhányszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 4,7 g szilárd anyagot kapunk, melyet dietil-éterben oldunk, és az oldathoz 2,2 g maleinsav dietil-éteres oldatát adjuk hozzá. A kapott csapadékot leszűrve és megszárítva 3 g a-amino-2-(1,2-benzizoxazol-3-il)benzol-acetonitril-(Z)-2-buténdioátot kapunk. Olvadáspont: 126 °C.
24. példa
Metil-[a-amino-2-(1,2-benzizoxazol-3-il)benzol-acetát] ml tömény sósav és 6 ml víz elegyéhez 2,0 g a-amino-2-( 1,2-benzizoxazol-3-il)-benzol-acetonitril(Z)-2-buténdioátot adunk. A reakcióelegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és a pH-értékét tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal 8-ra állítjuk be. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, majd 1 n vizes nátrium-hidroxidban oldjuk. Az oldatot dietil-éterrel mossuk, 2 n vizes sósavoldattal semlegesítjük, majd dietil-éterrel néhányszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, és szárazra pároljuk. A maradékot 8 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid és 5 ml etanol elegyében oldjuk, 0,5 g csontszenet adunk hozzá derítés céljából, a keveréket gőzfürdőn felmelegítjük, majd leszűrjük. A szűrletet 5 n vizes sósavval megsavanyítjuk, a kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk. Az így kapott aminosavat további tisztítás nélkül 20 ml vízmentes dietil-éterben oldjuk. Az oldatba 1 g N-metil-N-nitrozo-(p-toluolszulfonamid) 6 ml etanollal készült szuszpenziójához adott 33 vegyes%-os vizes nátrium-hidroxiddal előállított diazo-metánt buborékoltatunk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 ml tömény ecetsavat adunk hozzá. Az elegyet fél órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 50 ml 2 n vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és szárazra pároljuk. 0,6 g metil-[a-amino-2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-benzolacetát]-ot kapunk.
25. példa
2-( 1,2-Benzizoxazol-3-il)-benzol-metanol g 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehid és 3,4 g nátrium-borohidrid 800 ml etanollal készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 16 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 8,5 g szilárd anyagot kapunk, melyet kromatográfiásan tisztítunk (szilikagél; eluens: 1 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexán). 7,0 g tisztított 2-(1,2benzizoxazol-3-il)-benzol-metanolt kapunk. Olvadáspont: 55 °C.
26. példa
2-(1,2-Benzizoxazol-3-il)-a-(2-propenil)benzol-metanol ml ecetsavhoz 3,0 g cinkgyapotot és 0,3 g réz(ll)-acetát-monohidrátot adunk. A keveréket fél órán
HU 224 637 Β1 át szobahőmérsékleten keverjük, a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, és dietil-éter/tetrahidrofurán eleggyel mossuk. Ezután a szilárd anyagot 15 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz lassan hozzáadjuk 5,0 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)benzaldehid és 3,75 g propargil-bromid 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjüj: és 10 ml 2 n vizes sósavoldattal összerázzuk. A kapott elegyet dietil-éterrel néhányszor extraháljuk, az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 4,8 g 2-(1,2benzizoxazol-3-il)-2-(propenil)-benzol-metanolt kapunk, mely egy olaj.
MS (Cl) (M/Z): 264 [M+H]+, 246 (100%) [M+H-H2O]+.
27. példa
2-(1,2-Benzizoxazol-3-il)-a-metil-benzol-metanol
9,25 g 2,6-di(t-butil)-4-meti!-fenolt nitrogénatmoszférában 500 ml vízmentes dietil-éterben oldunk, és az oldathoz lassan 21 ml 2 M toluolos trimetil-alumínium-oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd lassan 6,25 g 2-(1,2benzizoxazol-3-il)-benzaldehid 500 ml vízmentes toluollal készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd lassan vizet adunk hozzá, és dietil-éterrel néhányszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 13,8 g szilárd anyagot kapunk, melyből szilikagélen történő kromatografálással (eluens: toluol) 5,0 g tisztított 2-(1,2-benzizoxazol3-il)-a-metil-benzol-metanolt nyerünk.
MS (Cl) (M/Z): 240 [M+H]+, 222 (100%) [M+H-H2O]+.
28. példa
1- [2-(1,2-Benzizoxazol-3-il)-fenil]-etanon
4,6 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-a-metil-benzol-metanolt 46 ml vízmentes piridinben oldunk, és az oldathoz nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten lassan
4,6 g króm-trioxidot adunk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml dietil-étert adunk hozzá. A kivált csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk. A szűrletet ötször 100 ml 2 n vizes sósavoldattal és kétszer 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és szárazra pároljuk. 4,5 g 1-[2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-fenil]-etanont kapunk. Olvadáspont: 108 °C.
29. példa
2- (1,2-Benzizoxazol-3-il)-a-(N-dimetilbenzol-metán-amin)-etándioát g 1-[2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-fenil]-etanon 20 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatához -78 °C hőmérsékleten 20 ml monometil-amint adunk. Ezután 2 ml titán-tetrakloridot adunk a reakcióelegyhez, majd hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A szűrlet bepárlásával 1,8 g olajat ka10 punk, melyet nitrogénatmoszférában 100 ml vízmentes etanolban oldunk, és lassan 1,5 g nátrium-borohidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 48 órán át keverjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szűrletet magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 1,67 g szilárd anyagot kapunk, melyet 5 ml vízmentes etanolban oldunk, és 0,84 g etán-disav etanolos oldatát adjuk hozzá. A kivált csapadékot szüljük, etanolból átkristályosítjuk. 2,0 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(N-dimetilbenzol-metán-amin)-etándioátot kapunk.
Olvadáspont: 185 °C.
30. példa
2-{[2-(1,2-Benzizoxazol-3-il)-fenil]-metil}-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion
6,6 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-benzol-metanol 100 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához nitrogénatmoszférában 0 °C hőmérsékleten 24 ml metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így nyert szilárd anyagot kromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk (eluens: 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó heptán). 4 g szilárd anyagot kapunk, melyet 100 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk, és az oldathoz 3,2 g kálium-ftálimidet adunk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 3 órán át 100 °C hőmérséklet tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és jeges vízre öntjük, és etil-acetát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így nyert 5,3 g szilárd anyagot etil-acetát és dietil-éter elegyéből kristályosítva 4,9 g 2-{[2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-fenil]-metil}-1H-izoindol-1,3(2H)-diont kapunk.
Olvadáspont: 142 °C.
31. példa
2- ( 1,2-Benzizoxazol-3-il)-benzol-metánamin-hidroklorid
100 ml vízmentes etanol, 4,8 g 2-{[2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-fenil]-metil}-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion és 4,1 g hidrazin-monohidrát keverékét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd etil-acetátot és 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot sósavas metanollal erőteljesen elkeverjük, majd etil-acetát/etanol/dietil-éter elegyből kristályosítjuk. 2,2 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-benzol-metán-amin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 233 °C.
32. példa
3- [2-(1-Azido-3-butinil)-fenil]-1,2-benzizoxazol
4,0 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-propenil)-benzol-metanol, 4,32 g trifenil-foszfin, 2,61 g dietil-(azo-di16
HU 224 637 Β1 karboxilát), 4,12 g difenil-foszforil-azid és 50 ml benzol keverékét 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a visszamaradt szilárd anyagot kromatografálással szilikagélen tisztítjuk (eluens: 5 térfogat% etanolt tartalmazó toluol). 1,5 g 3-[2-(1-azido-3-butinil)-fenil]-1,2-benzizoxazolt kapunk, mely egy olaj.
MS (Cl) (M/Z): 289 [M+H]+.
33. példa
2-( 1,2-Benzizoxazol-3-il)-a-(2-propinil)benzol-metán-amin-etándioát
1,0 g 3-(2-(1-azido-3-butinil)-fenil]-1,2-benzizoxazol, 1,0 g trifenil-foszfin, 10 ml dietil-éter, 10 ml tetrahidrofurán és 5 ml víz keverékét 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, és dietil-éterrel néhányszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éter/etil-acetát elegyben oldjuk és 0,32 g oxálsavval kezeljük. A kivált csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. 0,82 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-propinil)benzol-metán-amin-etándioátot kapunk.
Olvadáspont: >250 °C.
34. példa
2-(2-(1,2-Benzizoxazol-3-il)-benzil-amino]-3fenil-propionamid
3,87 g N-fluorenil-metoxi-karbonil-L-fenil-propionamid (Fmoc-LPhe-OH, Bachem) 25 ml diklór-metán és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyével készült oldatához 0,63 g diizopropil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet fél órán át keverjük, majd az elegyből a diklór-metánt ledesztilláljuk, és a maradék reakcióelegyhez 0,5 g Wang gyanta (Bachem, terhelés: 0,98 mmol/g) 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült szuszpenzióját adjuk. A reakciókeveréket 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a gyantát kiszűrjük, és ötször 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal mossuk. A gyantát 10 ml 25 térfogat% piperidint tartalmazó Ν,Ν-dimetil-formamiddal semlegesre mossuk.
A gyantát 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz 400 mg 2-(1,2-benzizoxazol3-il)-benzaldehidet, majd 15 ml trimetil-ortoformiátot adunk, és a keveréket 1 órán át keverjük. A keverékhez ezután 330 mg nátrium-ciano-borohidridet, majd 15 perc elteltével 400 μΙ ecetsavat adunk. A keveréket 1 órán át keverjük, majd a gyantát leszűrjük, és ötször 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal, majd ötször 10 ml etanollal mossuk. A gyantához 1 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot, majd 10 ml 9 M metanolos metil-amin-oldatot adunk, és a szuszpenziót egy éjszakán át keverjük. A gyantát szűrjük, háromszor 5 ml metanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és szárazra pároljuk. A kapott anyagot 0,1 M sósavban oldjuk és liofilizáljuk. 120 mg 2-(2-(1,2-benzizoxazol-3-il)benzil-amino]-3-fenil-propionamid keletkezik (65%; FAB-MS: [M+H] 385; kb. 20% dialkilezett anyag is jelen van: [M-H] 608, melyet preparatív HPLC-vel tisztíthatunk).
35. példa
2-(1,2-Benzizoxazol-3-il)-a-metil-a-(2-propenil)benzol-metán-amin-(E)-buténdioát (2-Bróm-fenil)-(4-metil-2,6,7-trioxa-biciklo[2.2.2]oktán)-metán
25,6 g 2-bróm-fenil-ecetsavat 100 ml tionil-kloridban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A tionil-klorid-fölösleget csökkentett nyomáson eltávolítva 30 g nyers intermediert, 2-bróm-fenil-acetil-kloridot kapunk, mely egy olaj. Ezt a nyers savkloridot 100 ml metilén-kloridban oldjuk, és 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 19,3 ml piridin és 12,5 ml 3-metil-3-oxetán-metanol 300 ml metilén-kloriddal készült oldatához. Az oldatot 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük, és további 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet 600 ml metilén-kloriddal hígítjuk, majd 400-400 ml vízzel, 2 M sósavval, 5 tömeg%-os nátrium-karbonát-oldattal, ismét vízzel és telített vizes konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal vízmentesítjük és bepároljuk. 33,8 g nyers 3-metil-3-(oxetán-metil)-2-bróm-fenil-acetátot kapunk, melyet 100 ml metilén-kloridban oldunk és 0 °C-ra hűtünk. Ehhez az oldathoz 7 ml bór-trifluorid-éterátot adunk, az oldatot 1 órán át keverjük, majd 30 ml trietil-aminnal, ezt követően 300 ml éterrel összerázzuk. A kristályos szilárd anyagot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. 34,8 g (2-bróm-fenil)-(4-metil-2,6,7-trioxa-biciklo[2.2.2]oktán)-metánt kapunk gumiszerű anyag formájában, mely lassan megszilárdul.
GC-MS (El) (M/Z): 298 [Mj+.
(2-Fluor-fenil)-[(4-metil-2,6,7-trioxa-biciklo[2.2.2]oktán)-metil]-metanon
27,4 g (2-bróm-fenil)-(4-metil-2,6,7-trioxa-biciklo[2.2.2]oktán)-metán 500 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát mechanikus keverés közben -65 °C-ra hütjük. A hűtött oldatot -20 °C-ra melegítjük, 20 percig keverjük, majd -40 °C-ra hűtjük, és kanül segítségével 17,2 g 2-fluor-benzaldehid 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük, másfél órán át keverjük, majd 200 ml vízzel és 100 ml éterrel összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáttal vízmentesítjük és bepároljuk. 30,9 g nyers [(4-metil-2,6,7-trioxa-biciklo[2.2.2]oktán)-metil]-a-(2-fluor-fenil)-benzol-metanolt kapunk, mely gumiszerű anyag idővel megszilárdul. Ehhez az anyaghoz 400 ml toluolt és 138,3 g mangán-dioxidot adunk, és a szuszpenziót egy éjszakán át a Dean-Stark-reakció körülményei között visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és dicalite-on átszűrjük. A szűrőn maradt anyagot 200 ml tetrahidrofuránnal mossuk, és a szűrleteket bepárolva 20,4 g (2-fluor-fenil)-[(4-metil-2,6,7-trioxa-biciklo[2.2.2]oktán)-metil]-metanont kapunk gumiszerű anyag formájában.
GC-MS (El) (M/Z): 342 [M]+.
HU 224 637 Β1
Etil-{[2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-fenil]-acetát}
4,78 g aceton-oxim 250 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 7,38 g kálium-t-butoxidot adunk. A szuszpenziót 20 percig keverjük, majd 20,4 g (2-fluor-fenil)-[(4-metil-2,6,7-trioxa-biciklo[2.2.2]oktán)metilj-metanon 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, és a reakcióelegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 200 ml vízzel hígítjuk, és kétszer 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 200 ml telített vizes konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal vízmentesítjük. 22,1 g nyers O-{[2-(4-metil-2,6,7-trioxa-biciklo[2.2.2]oktán)-metil]benzoil-fenil}-oxim-2-propanont kapunk. 9,2 g nyers O-{[2-(4-metil-2,6,7-trioxa-biciklo[2.2.2]oktán)-metiljbenzoil-fenil}-oxim-2-propanont 100 ml etanolban oldunk, és az oldathoz vigyázva 15 ml tömény kénsavat adunk. Az oldatot 45 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, s ezután jégre öntjük, és kétszer 500 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáttal vízmentesítjük és bepároljuk. Barna gumiszerű anyagot kapunk, melyet flash-kromatográfiával kétszer tisztítunk; eluens: metilén-klorid, majd 4:1 térfogatarányú heptán/aceton elegy. 1,01 g etil-{[2-(1,2-benzizoxazol3-il)-fenil]-acetát)-ot kapunk olaj formájában.
GC-MS (El) (M/Z): 281 [M]+.
Etil-{2-[2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-fenil]-2-metil-4pentenoát)
0,75 ml diizopropil-amin 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0 °C-ra hűtjük, és az oldathoz cseppenként 3,55 ml 1,5 M hexános butil-lítium-oldatot adunk. Az oldatot 10 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd acetonos szárazjéggel -60 °C alá hűtjük, és cseppenként 1 g etil-{[2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-fenilj-acetát) 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. A sötét narancsszínű oldatot 45 percig keverjük, majd 0,45 ml allil-bromidot csepegtetünk hozzá. Az oldatot fél órán át -60 °C hőmérsékleten keverjük, ezután fél óra alatt valamivel 0 °C alatti hőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten keverjük másfél órán át. Az elegyhez 20 ml telített ammónium-kloríd-oldatot adunk, háromszor 50 ml éterrel extraháljuk, és az éteres fázist nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, majd bepároljuk. A maradék flash-kromatografálásával (eluens: 8:2 arányú heptán/etil-acetát elegy) 0,91 g intermediert, etil-{1-[2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-fenil]-4pentenoát)-ot kapunk halványsárga gumiszerű anyagként. Az így kapott intermedierből 0,9 g-ot 5 ml tetrahidrofuránban oldunk, és ezt az oldatot lítium-diizopropil-amid oldatához adjuk, melyet 15 ml tetrahidrofurán, 2,8 ml 1,5 M hexános butil-lítium-oldat és 0,55 ml diizopropil-amin alkalmazásával állítunk elő. A reakcióelegyet -60 °C alatti hőmérsékleten keverjük acetonos szárazjég fürdőn. Az elegyet 45 percig keverjük, majd metil-jodidot adunk hozzá, és további 10 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot 15 perc alatt 0 °C-ra melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten
1,25 órán át keverjük. A reakciót 20 ml telített ammónium-klorid-oldattal leállítjuk, majd háromszor 50 ml éterrel extraháljuk, melyet nátrium-szulfáttal vízmentesítünk. Bepárlást követően az anyagot flash-kromatografáljuk (eluens: 8:2 térfogatarányú heptán/etil-acetát elegy). 0,76 g etil-{1-[2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-fenil]-1-metil-4-pentenoát}-ot kapunk halványsárga gumi formájában.
GC-MS (El) (M/Z): 334 [M-H]+; δΗ (400 MHz; CDCI3) 1,61 (CH3).
2-[2-(1,2-Benzizoxazol-3-il)-2-metil]-4-pentenoát 0,75 g etil-{2-[2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-fenil]-2metil-4-pentenoát) 10 ml 2-metoxi-etanollal készült oldatához 5 ml 10 M kálium-hidroxid-oldatot adunk. Az oldatot egy éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és azután jégre öntjük. A kapott vizes oldatot 5 M sósavval megsavanyítjuk, és háromszor 100 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk és toluollal azeotrop desztilláljuk. A maradékot flash-kromatografálva (eluens: 0->10 térfogat% metil-alkoholt tartalmazó metilén-klorid) 0,52 g 2-(2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-fenil]-2-metil-4-penténsavat kapunk gumiszerű anyagként.
1H-NMR (400 MHz; CDCI3) δΗ 1,52 (Me).
2-(1,2-Benzizoxazol-3-il)-a-metil-a-(2-propenil)benzol-metán-amin-(E)-buténdioát
2-(2-(1,2-Benzizoxazol-3-il)-fenil]-2-metil-4-penténsav 5 ml toluollal készült oldatához 0,36 ml difenil-foszforil-azidot és 0,24 ml trietil-amint adunk. Az oldatot 1 órán át 90 °C hőmérsékleten keverjük, majd 50 ml toluollal hígítjuk, s ezután 25-25 ml 2 M sósavval, 5 tömeg%-os nátrium-karbonáttal és végül telített vizes konyhasóoldattal mossuk. Az oldatot bepárolva 0,55 g részben szilárd, részben gumiszerű anyagot kapunk, melyből 0,21 g-ot 3 ml 2-metoxi-etanollal és 2 ml 10 M kálium-hidroxid-oldattal kezelünk. A kapott oldatot egy éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 10 ml vízzel hígítjuk, és háromszor 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 50 ml telített vizes konyhasóoldattal mossuk, bepároljuk, és a maradékot toluollal azeotrop desztilláljuk. Flash-kromatográfiás tisztítással (eluens: 9:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegy) 68 g terméket kapunk, melyet (E)-buténdioátsóvá alakítunk, majd metanol-éter elegyből átkristályosítunk. A kapott 78 mg 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-a-metil-a-(2-propenil)-benzol-metán-amin-E-buténdioát 196-200 °C-on olvad.
36. példa
2-(1,2-Benzizoxazol-3-il)-a-(4-fluor-benzil)benzol-metán-amin-hidroklorid
2,23 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehid és
2,6 g magnézium-szulfát 25 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához 1,7 ml difenil-metán-amint adunk, és a keveréket egy éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet dicalite-on átszűrjük, és a szűrletet bepárolva 3,9 g nyers N-[2-(1,2-benzizoxazol-3-il)benzilidénj-1,1-difenil-metán-amint kapunk lassan megszilárduló gumi formájában. 0,75 g N-[2-(1,2benzizoxazol-3-il)-benzilidén]-1,1-difenil-metán-amin
HU 224 637 Β1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát keverés közben -65 °C-ra hűtjük, és 2,5 ml 1 M tetrahidrofurános kálium-t-butoxid-oldatot csepegtetünk hozzá. A lilásvörös oldatot 5 percig keverjük, ezután gyorsan 4-fluorbenzil-bromidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet 25 ml vízzel hígítjuk, ezután 100, majd 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, majd bepároljuk. 1,18 g nyers N-(difenil-metilidén)-2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(4-fluor-benzil)-benzol-metán-amínt kapunk, amelyet instabilitása miatt nem jellemeztünk. 1,1 g N-(difenil-metilidén)-2-(1,2-benzizoxazol-3-il)a-(4-fluor-benzil)-benzol-metán-amin 20 ml acetonnal készült oldatához 9 ml 1 M sósavat adunk. Az oldatot 1 éjszakán át keverjük, majd bepároljuk, és a maradékhoz 15 ml 4 M nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az oldatot 100, majd 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentesítjük, bepároljuk, és a kapott olajat flash-kromatográfiásan tisztítjuk (eluens: 19:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegy). A kapott tiszta amint (szabad bázis) metanolban oldjuk, metanolos sósavoldattal megsavanyítjuk, majd bepároljuk. A maradékot metanol-éter elegyből kristályosítva 0,18 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(4-fluor-benzil)benzol-metán-amin-hidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 238-241 °C.
Hasonlóképpen állítottuk elő a következő primer aminok sóit:
1. 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-a-benzil-benzol-metán-amin-hidroklorid, olvadáspont: 210-246 °C (bomlik),
2. 2-( 1,2-benzizoxazol-3-il)-a-[(3-tienil)-metil]benzol-metán-amin-hidroklorid, kiindulási anyag:
3- (bróm-metil)-tiofén E. Campaigne és B. F. Tullar („Organic Synthesis”, Coll. Vol IV, 1963, 921. oldal) módszerével előállítva, és benzol helyett szén-tetrakloridot használva, olvadáspont: 264-267 °C;
3. 2-( 1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(3-metil-2-butenil)benzol-metán-amin-(Z)-buténdioát, kiindulási anyag:
4- bróm-2-metil-2-bután, olvadáspont: 132-135 °C;
4. 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-butenil)-benzolmetán-amin-hidroklorid 3:7 arányú E/Z geometriai izomerkeverék, kiindulási anyag: 1-bróm-2-butén, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δΗ 1,38 (CH3), 1,34 (CH3);
5. 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(3-butenil)-benzolmetán-amin-hidroklorid, kiindulási anyag: 1-jód-3-butén L. Káplán, J. módszere (Chem. Soc., Chem. Commun., 1968, 754), 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δΗ 4,55 (CHNH2);
6. 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(ciklopropil-metil)benzol-metán-amin-hidroklorid, kiindulási anyag: ciklopropil-metil-jodid (J. San Filippo, Jr., J. Silbermann és P. J. Fagan módszere, J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 4834), 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δΗ 4,62 (CHNH2);
7. 2-( 1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-klór-propenil)benzol-metán-amin-hidroklorid, kiindulási anyag: 2,3-diklór-1-propén, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δΗ 4,93 (CHNH2);
8. 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(4,4,4-trifluor-butil)benzol-metán-amin-(E)-buténdioát, kiindulási anyag: 2-(6-klór-1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehid és 1-jód4,4,4-trifluor-bután; olvadáspont: 203-210 °C;
9. 2-(6-klór-1,2-benzizoxazol-3-il)-a-butil-benzolmetán-amin-hidroklorid, kiindulási anyag: 2-(6-klór1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehid és butil-jodid, olvadáspont: 209-214 °C;
10. 2-(6-klór-1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-propinil)benzol-metán-amin-hidroklorid, kiindulási anyag: 2-(6-klór-1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehid és propargil-bromid; olvadáspont: 209-214 °C.
Hasonlóképpen állítottuk elő a következő szekunder aminok sóit:
11. 2-(2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin, kiindulási anyag: 1-klór-3-jód-propán, olvadáspont: 242-268 °C;
12. 2-(2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-fenil]-pirrolidin, kiindulási anyag: cisz-1,4-diklór-2-butén, olvadáspont: 253-261 °C.
37. példa
2-( 1,2-Benzizoxazol-3-il)-a-(3-ciklohexenil)benzol-metán-amin-hidroklorid
0,5 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehidet 25 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot keverés közben 0 °C-ra hűtjük, és 2,4 ml 1 M hexános lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 0,36 ml 3-bróm-ciklohexánt adunk hozzá. Ezután az egész elegyet 0,3 g cinkpor 5 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához adjuk. A szuszpenziót egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 ml vizet adunk hozzá, és a keveréket leszűrjük. A szűrletet 60 ml metilén-kloriddal extraháljuk; a szerves fázis háromszor 30 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk (eluens: 19:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegy). A tisztított frakciókat metanolos sósavgázzal megsavanyítjuk, majd bepároljuk. A maradékot heptánnal elkeverve 0,41 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(3-ciklohexenil)-benzol-metán-amin-hidrokloridot kapunk.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δΗ 4,33 (CHNH2).
Hasonlóan állítottuk elő a következő vegyületet:
1. 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-ct-(2-propinil)-benzolmetán-amin-etándioát, kiindulási anyag: 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehid és propargil-bromid; olvadáspont: 230-243 °C.
38. példa
2-(1,2-Benzizoxazol-3-il)-a-propilbenzol-metán-amin-hidroklorid
1,16 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-propenil)benzol-metán-amin 50 ml toluollal készült oldatához 0,06 g 10 tömeg%-os palládium/kalcium-karbonát katalizátort adunk, és a reakciókeveréket atmoszferikus nyomáson 16 órán át hidrogénezzük, majd dicalite-on átszűrjük. A szűrletet bepároljuk, flash-kromatográfiával tisztítjuk (eluens: 19:1:0,2 arányú metilén-klorid/me19
HU 224 637 Β1 tanol/ammónium-hidroxid elegy). A tiszta amint tartalmazó frakciókat bepároljuk, metanolos sósavoldattal megsavanyítjuk és bepároljuk. A gumiszerű maradékot aceton/éter elegyből kristályosítva 0,2 g 2-(1,2benzizoxazol-3-il)-a-propil-benzol-metán-amin-hidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 118-126 °C.
Hasonlóképpen állítottuk elő a következő vegyületet:
1. 2-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-metil-propil)-benzol-metán-amin-(E)-buténdioát: kiindulási anyag: 2-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-metil2-propenil)-benzol-metán-amin-hidroklorid; olvadáspont: 174-184 °C.
39. példa
2-( 1,2-Benzizoxazol-3-il)-a-metilbenzol-metán-amin-hidroklorid
2- (2-(1,2-Benzizoxazol-3-il)]-a-metil-benzil-alkohol
1,07 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, keverés közben 1,8 ml 3 M éteres metil-magnézium-bromid-oldatot csepegtetünk. Az oldatot 50 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük, és egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyhez 25 ml telített ammónium-kloridot keverünk, majd az elegyet először 100, utána 50 ml éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfáttal vízmentesítjük és bepároljuk. 1,17 g 2-(1,2-benzizoxazol-3il)-a-metil-benzil-alkoholt kapunk gumiszerű anyag formájában.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δΗ 1,54 (CH3).
3- [2-(1-Azido-etil)-fenilj-1,2-benzizoxazol
0,6 g 2-(2-(1,2-benzizoxazol-3-il)]-a-metil-benzilalkohol és 0,65 g trifenil-foszfin 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben 0 °C hőmérsékleten 0,39 ml dietil-(azo-dikarboxilát)-ot, majd 0,54 ml difenil-foszforil-azid 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, és másfél órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiával tisztítva (eluens: 1:1 térfogatarányú toluol/heptán elegy) 0,27 g 3-[2(1-azido-etil)-fenil]-1,2-benzizoxazolt kapunk színtelen gumi formájában.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δΗ 5,10 (CHN3).
2-(1,2-Benzizoxazol-3-il)-a-metil-benzolmetán-amin-hidroklorid
0,64 g 3-(2-(1 -azido-etil)-fenil]-1,2-benzizoxazol 10 ml tetrahidrofurán és 0,1 ml víz elegyével készült oldatához keverés közben 0,71 g trifenil-foszfint adunk. Az oldatot 2 napig keverjük, majd 25 ml vízzel hígítjuk, és kétszer 50 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal vízmentesítjük és bepároljuk. A kapott halványsárga gumiszerű maradékot kis mennyiségű metanolban oldjuk, az oldathoz 0,37 g oxálsavat adunk, és az elegyet melegítjük, míg az oxálsav feloldódik. Az oldatból éter hozzáadására fehér szilárd anyag válik ki, melyet elkülönítünk és metanol/éter elegyből átkristályosítunk. A szilárd anyaghoz 25 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk, a kapott oldatot először 50, ezután 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 25 ml vízzel, majd 25 ml telített vizes konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, majd bepároljuk. A maradék színtelen olajat metanolban oldjuk, és az oldathoz annyi metanolos sósavat adunk, hogy az oldat savas legyen. Az oldat bepárlása és éter hozzáadása után kapjuk a 2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-a-metilbenzol-metán-amin-hidrokloridot, mely 229-236 °C-on olvad.
Hasonlóképpen állítottuk elő a következő vegyületet:
1. 2-( 1,2-benzizoxazol-3-il)-a-etil-benzol-metánamin-hidroklorid; olvadáspont: 190-204 °C.
40. példa
2-(6-Fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-a-fenilbenzol-metán-amin-hidroklorid
2-(6-Fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-afenil-fenil-metil-alkohol
1,0 g 2-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-benzaldehid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben 0 °C hőmérsékleten 4,6 ml 1 M tetrahidrofurános fenil-magnézium-bromid-oldatot csepegtetünk. Az oldatot 1,25 óráig keverjük, majd 20 ml telített ammónium-kloridot, ezt követően pedig 120 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, és kétszer 30 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáttal vízmentesítjük és bepároljuk. 1,34 g 2-(2-(1,2-benzizoxazol-3-il)]-a-fenil-(fenil-metil-alkohol)-t kapunk gumiszerű anyag formájában.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δΗ 3,90 (CHOH).
[2-(6-Fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-fenil]-(fenil)-metanon
1,23 g [2-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-fenil]-(fenil)-metanol 125 ml toluollal készült oldatához Dean-Stark-csapdával és keverővei felszerelt lombikban 6 g mangán-dioxidot adunk. A szuszpenziót
1,25 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és dicalite-on átszűrjük, 125 ml toluollal mossuk, és az egyesített szűrletet bepároljuk. 1,08 g [2-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-fenil]-(fenil)-metanont kapunk.
GC-MS (El) (M/Z): 317 [M]+.
2-(6-Fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-a-fenil-benzolmetán-amin-hidroklorid [2-(6-Fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-fenil]-(fenil)-metanon 10 ml formamiddal készült oldatához 5 ml hangyasavat adunk, és az oldatot 5 napig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 100 ml metilén-kloridban feloldjuk. Az oldatot 50 ml 5 tömeg%-os nátrium-karbonát-oldattal, majd kétszer 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal vízmentesítjük és bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk (eluens: 9:1 térfogatarányú metilén-klorid/éter elegy). A kapott terméket 1 M sósavoldatban szuszpendáljuk, 3 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük, majd 12 ml etanolt adunk hozzá, és a szuszpenziót további 2,25 órán át keverjük.
HU 224 637 Β1
A forró oldatot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, lehűtjük, és szilárd kálium-karbonáttal meglúgosítjuk. A szilárd terméket leszűrjük, vízzel mossuk, majd éterben feloldjuk. Az oldatot először 5 tömeg%-os nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, a szerves fázist 5 nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, majd bepároljuk.
0,16 g gumiszerű terméket kapunk, melyet 5 ml metanolban oldunk, és az oldatot sósavas metanollal megsavanyítjuk. Éter, majd heptán hozzáadására 1,5 g 2-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-a-fenil-benzol-metán- 10 amin-hidroklorid válik ki.
Olvadáspont: 125-135 °C.
41. példa
Alvási folyamat elemzése patkányokon
Hím Wistar-patkányokon Ruigt és munkatársai módszerével [Electroencephalography and Clinical Neurophysiology, 73, 52-63. és 64-71. oldalak (1989)] mértük a találmány szerinti vegyületekkel vagy a referenciaantidepresszánsokkal történő kezelés hatására bekövetkező RÉM sleep (rapid eye movement, alvás közben) mérséklődést.
Az eredményeket a placebóhoz viszonyított %-os RÉM sleep változásaként, a gyógyszerbeadás utáni első 3 óra adata alapján az 1. táblázatban adjuk meg.
Példa Beadás- mód Dózis (mg/kg)
0,1 0,32 0,46 1 2,2 3,2 4,6 10 22 32
13. példa IP -17 -26 -100
11. példa IP -44 -88
Am IP -22 -100
lm IP -100
Ve IP -77
Fl IP 40 -100
Mo IP -61 -100
IP=intraperitoneális; Am=Amitriptilin, lm=lmipramin, Ve=Venlafaxin, FI=Fluvoxamin, Mo=Moclobemid.
42. példa
Golyóbetemetési teszt egereken
Ezt a tesztet alapvetően Treit és munkatársai módszerével [Pharmacol. Biochem. Behav. 15, 619-626 (1981)] folytattuk le. 35
A kontrollegerekhez viszonyítottan a golyóbeásásban (BÚR) 50%-os gátlást előidéző hatásos dózist (BÚR ED50) az alábbi táblázatban adjuk meg.
A példa száma BÚR ED50 (sc.)
11 1,04
11(2) 0,7
11(3) 2,68
12(2) 3,4
13 0,39
13(1) 1,0
13(5) 0,4
36 2,8
36(1) 2,5
36(2) 1,2
36(6) 1,5
37 3,1
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (8)

1. Az (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletben
R1 és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másik jelentése aril-(1—6 szénatomos alkil)-, heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinilcsoport;
R3 és R4 azonos vagy különböző, és ezek bármelyike a következők közül választható: aril-, heteroarilaril-(1—6 szénatomos alkil)-, heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1 —6 szénatomos alkil)-,
4-6 szénatomos cikloalkenil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1 —6 szénatomos alkil)-, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-, halogén-(2-6 szénatomos alkenil)-, halogén-(2-6 szénatomos alkinil)-, ciano-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karboxi- és karboxi-(1—6 szénatomos alkil)-csoport; vagy R3 és R4 közül az egyik az R1 és R2 közül az egyikkel és azzal a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, egy 5-6 tagú heterociklusos gyűrűt alkotnak, ahol
R1, R2, R3 és R4 jelentésében az aril kifejezés jelentése fenil-, naftil- vagy difenilcsoport,
HU 224 637 Β1 a heteroaril kifejezés jelentése olyan csoport, amely egy vagy két, adott esetben kondenzált
5-7 tagú aromás gyűrűből áll, amely 1-3 heteroatomot tartalmaz az oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül választva, továbbá az 5-6 tagú heterociklusos gyűrű kifejezés jelentése olyan telített vagy részben telített 5-6 tagú gyűrű, amely 1-3 heteroatomot tartalmaz az oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül választva;
R5 jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több gyűrűhöz kapcsolódó szubsztituenst jelent, amely(ek)et a következők közül választhatunk: halogénatom,
1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport; és
R6 egy, a gyűrűhöz kapcsolódó (A) általános képletű szubsztituenst jelent, ahol a szaggatott vonal egy adott esetben jelen lévő vegyértékkötés, Y oxigénatom vagy egy -NR8 általános képletű csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és R7 jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több szubsztituens a következők közül választva: halogénatom, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkil- és 1-6 szénatomos alkoxicsoport; vagy e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói vagy szolvátjai.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R6 orto-helyzetben van.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 és R2 egyaránt hidrogénatom; R3 és R4 közül az egyik hidrogénatom, a másik 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-{1—6 szénatomos alkil)- vagy aril-(1—6 szénatomos alkil)-csoport; R5 hidrogénatom; Y oxigénatom vagy -NCH3-csoport; a szaggatott vonal vegyértékkötés és R7 hidrogénatom vagy halogénatom; vagy e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói vagy szolvátjai.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következők:
2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-benzol-metán-amin;
2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-propenil)-benzol-metán-amin;
(R) -(+)-2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-propenil)-benzol-metán-amin;
(S) -(-)-2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-propenil)-benzol-metán-amin;
2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-a-butil-benzol-metán-amin;
2-(1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-propinil)-benzol-metánamin;
2-(1-metil-1 H-indazol-3-il)-a-(2-propenil)-benzolmetán-amin;
(-)-2-(6-klór-1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-propinil)-benzol-metán-amin;
(S)-(-)-2-(6-klór-1,2-benzizoxazol-3-il)-a-(2-propenil)benzol-metán-amin, valamint e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik vagy szolvátjaik alkalmazása gyógyszer előállítására.
6. Az 5. igénypont szerinti alkalmazás, ahol depresszió kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszert állítanak elő.
7. Az 5. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a következő állapotok kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszert állítanak elő:
- szorongásos rendellenességek, beleértve a fóbiás neurózist, a pánikbetegséget, a szorongásos neurózist, a sérülés után fellépő stresszes állapotot és az akut stresszel járó rendellenességet;
- a csökkent koncentrálóképességből adódó rendellenességek;
- étkezési rendellenességek, beleértve az elhízást, a pszichés eredetű étvágytalanságot (anorexia nervosa) és a farkasétvágyat (bulimia);
- személyiségzavarok, beleértve a bizonytalan (határeseti) személyiségzavarokat;
- szkizofrénia és más pszichotikus zavarok, beleértve a szkizoaffektív zavarokat, az érzékcsalódásos zavarokat, a kevert pszichotikus rendellenességeket, rövid lefolyású pszichotikus zavarokat és a pszichotikus rendellenességeket;
- narcolepsia-kataplexia szindróma;
- anyaggal összefüggő rendellenességek;
- a szexuális funkció zavarai;
- alvászavarok.
8. Gyógyszerkészítmény, mely az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazza valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal együtt.
HU9901434A 1996-04-19 1997-04-15 Helyettesített benzil-aminok és alkalmazásuk depresszió kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására HU224637B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96201065 1996-04-19
PCT/EP1997/001904 WO1997040027A1 (en) 1996-04-19 1997-04-15 Substituted benzylamines and their use for the treatment of depression

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9901434A2 HUP9901434A2 (hu) 1999-08-30
HUP9901434A3 HUP9901434A3 (en) 2001-11-28
HU224637B1 true HU224637B1 (hu) 2005-12-28

Family

ID=8223896

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9901434A HU224637B1 (hu) 1996-04-19 1997-04-15 Helyettesített benzil-aminok és alkalmazásuk depresszió kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0898566B1 (hu)
JP (1) JP4008033B2 (hu)
CN (1) CN1139580C (hu)
AR (1) AR006719A1 (hu)
AT (1) ATE227278T1 (hu)
AU (1) AU725847B2 (hu)
BR (1) BR9708790A (hu)
CA (1) CA2251820C (hu)
CZ (1) CZ295747B6 (hu)
DE (1) DE69716896T2 (hu)
DK (1) DK0898566T3 (hu)
ES (1) ES2186888T3 (hu)
HK (1) HK1018271A1 (hu)
HU (1) HU224637B1 (hu)
ID (1) ID17723A (hu)
IL (1) IL120669A (hu)
NO (1) NO311976B1 (hu)
NZ (1) NZ332334A (hu)
PL (1) PL192561B1 (hu)
PT (1) PT898566E (hu)
RU (1) RU2179553C2 (hu)
TR (1) TR199802104T2 (hu)
TW (1) TW498070B (hu)
WO (1) WO1997040027A1 (hu)
ZA (1) ZA973209B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6080773A (en) * 1997-10-14 2000-06-27 Akzo Nobel, N.V. Benzylamine derivatives which are useful in treating psychiatric disorders
US6342533B1 (en) * 1998-12-01 2002-01-29 Sepracor, Inc. Derivatives of (−)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
WO2001019821A1 (en) * 1999-09-14 2001-03-22 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl- and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as d4 antagonists
US7125903B1 (en) 1999-09-14 2006-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists
US7253165B2 (en) 1999-09-14 2007-08-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists
US7091199B1 (en) 1999-09-14 2006-08-15 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists
GB0321538D0 (en) 2003-09-13 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
EP1925305A1 (en) * 2006-10-23 2008-05-28 N.V. Organon Ih channel inhibitors for the promotion of wakefulness
US8013165B2 (en) 2008-12-24 2011-09-06 Astrazeneca Ab Ethanamine compounds and methods of using the same 545
US8637551B2 (en) 2009-07-07 2014-01-28 Merck Sharp & Dohme B.V. 2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)benzylamine derivatives
CN102942464B (zh) * 2012-12-06 2015-04-08 西北师范大学 化合物1-(2-卤苯基)-3-甲基-丁酮-1的合成方法
CN112300061B (zh) * 2020-10-06 2022-02-18 大连理工大学 一种含氮杂环二芳酮化合物的制备方法
GB202103012D0 (en) 2021-03-03 2021-04-14 King S College London Compounds
GB202103008D0 (en) 2021-03-03 2021-04-14 King S College London Compounds
GB202103017D0 (en) 2021-03-03 2021-04-14 King S College London Compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4980365A (en) * 1987-07-13 1990-12-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
FR2680366B1 (fr) * 1991-08-13 1995-01-20 Adir Nouveaux derives d'arylethylamines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
NO984836L (no) 1998-12-16
CZ295747B6 (cs) 2005-10-12
WO1997040027A1 (en) 1997-10-30
HUP9901434A3 (en) 2001-11-28
HUP9901434A2 (hu) 1999-08-30
RU2179553C2 (ru) 2002-02-20
DK0898566T3 (da) 2003-03-03
NO311976B1 (no) 2002-02-25
CA2251820C (en) 2007-03-27
TR199802104T2 (xx) 2000-09-21
NZ332334A (en) 2000-06-23
ID17723A (id) 1998-01-22
TW498070B (en) 2002-08-11
EP0898566A1 (en) 1999-03-03
CN1139580C (zh) 2004-02-25
CA2251820A1 (en) 1997-10-30
BR9708790A (pt) 1999-08-03
PL192561B1 (pl) 2006-11-30
PT898566E (pt) 2003-03-31
IL120669A0 (en) 1997-08-14
ES2186888T3 (es) 2003-05-16
PL329348A1 (en) 1999-03-29
AU725847B2 (en) 2000-10-19
ZA973209B (en) 1997-11-20
EP0898566B1 (en) 2002-11-06
DE69716896T2 (de) 2003-07-24
JP4008033B2 (ja) 2007-11-14
IL120669A (en) 2001-04-30
ATE227278T1 (de) 2002-11-15
CN1219169A (zh) 1999-06-09
HK1018271A1 (en) 1999-12-17
NO984836D0 (no) 1998-10-16
AR006719A1 (es) 1999-09-08
CZ334998A3 (cs) 1999-06-16
JP2000508672A (ja) 2000-07-11
DE69716896D1 (de) 2002-12-12
AU2387097A (en) 1997-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU224637B1 (hu) Helyettesített benzil-aminok és alkalmazásuk depresszió kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására
JP6918088B2 (ja) Ｇｐｒ１３９のモジュレーターとしての４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン
JP5128939B2 (ja) ３−アミノインダゾール
JP4204315B2 (ja) セロトニン５−ｈｔ２レセプターのアンタゴニストとしてのピペラジニルピラジン化合物
TWI323255B (en) N-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl]sulfonamide derivatives, preparation and therapeutic application thereof
KR101733180B1 (ko) 신규 1-아릴-3-아자바이사이클로［3.1.0］헥산：제조 방법 및 신경 정신 질환 치료를 위한 용도
HUT62875A (en) Process for producing 2-aminomethyl chroman derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
AU2007276501A1 (en) Aminoindazole urea derivatives
HRP20000406A2 (en) Arylpiperazines having activity at the serotonin 1a receptor
JP4740116B2 (ja) 精神疾患および神経障害の処置のための５−ｈｔ受容体アンタゴニスト
US6313139B1 (en) Benzylamine derivatives which are useful in treating psychiatric disorders
CN118878544A (zh) 作为正粘病毒复制抑制剂用于治疗流感的化合物
JP2008503560A (ja) ジアザビシクロ系のヒスタミン−３受容体アンタゴニスト
AU692862B2 (en) Aryl and heteroaryl alkoxynaphthalene derivatives
JP4523416B2 (ja) ５−ｈｔおよびセロトニン再取込みの阻害作用を有する、抗うつ薬および抗不安薬としての、ピリジンアルキル−アミノアルキル−ｉｈ−インドール誘導体
KR100498823B1 (ko) 치환된벤질아민및이를우울증의치료에사용한방법
JP4339939B2 (ja) テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン誘導体
US20020037885A1 (en) Therapeutic compounds
KR20240127392A (ko) 수면 무호흡의 치료를 위한 α2-아드레날린수용체 하위유형 C (알파-2C) 길항제와 무스카린성 수용체 길항제의 조합물
CN118475347A (zh) 用于治疗睡眠呼吸暂停的α2-肾上腺素受体亚型C（α-2C）拮抗剂与降肾上腺素重摄取抑制剂的结合物
MXPA98005243A (en) Derivatives of tetrahidroimidazo [2,1-a] isoquinol

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20051014

GB9A Succession in title

Owner name: N.V. ORGANON, NL

Free format text: FORMER OWNER(S): AKZO NOBEL N.V., NL

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees