TW498070B - Novel benzylamine derivatives for treating depression - Google Patents

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498070 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於某些新穎的笮基胺衍生物，其製備方法 ，含彼之藥學調配物，以及其在醫學治療的用途，尤其是 治療抑鬱症。 歐洲專利公告編號0 299 349揭示部份具有止 痛及降低血壓活性的丙基- 1，2 -笮異噚唑衍生物，數 種可用於治療或預防褪黑激素系統的芳基乙基胺衍生物揭 示在美國專利5，276，051。 目前項經發現一群苄基胺衍生物，其可顯示作爲抗抑 鬱劑的活性且可用於治療本申請案中敘述的多種其他症狀 ，據此，本發明一方面是提供式（I )的化合物 (請先k讀背氣之注意事項再填寫本頁) 訂 R5

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R1及R2可相同或不同且分別選自C6_12芳基、 〇2 — 14雜芳基、〇6 — 12芳基（：1-6烷基、（：2_14雜芳基 烷基（其中烷基、芳基或雜芳基部份，可視需要被 一或多個選自烷氧基、Ci —β烷基、C3-6環烷基、 環烯基、Cm芳基、C2_14雜芳基、鹵素、胺基 、羥基、鹵素CP6烷基、硝基、烷硫基、磺醯胺基 、烷基磺醯基、羥基C^e烷基、Ci_e烷氧羰基、 羧基、羧基烷基、羧醯胺基及Ci-6烷基羧醯胺基的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 4 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498070 A7 _______B7 五、發明説明（2 ) 取代基取代）、氫、Ci—6烷基、C3 — 6環烷基、C3-6環 院基Cl —6烷基、c4_6環烯基、C2_6烯基、c2_6炔基及 Ci-6烷氧基Cl — 6烷基（其中烷基、環烷基、環烯基、烯 基、炔基、或烷氧烷基部份，可視需要被一或多個選自胺 基、鹵素、羥基、Ci—6烷基羧醯胺、羧醯胺基、羧基、 Ci— 6烷氧基羰基、Cl_6烷基羧基及羧基Ci-6烷基的取 代基取代）或R1與R2兩個中的一個相同於上述之定義， 且另一個爲羥基； R 3及R 4可相同或不同且分別選自c 6_12芳基、C 2-14雜 芳基、C 6_12芳基c卜6烷基、C 2_14雜芳基c卜6烷基（ 其中烷基、芳基或雜芳基部份，可視需要被一或多個選自 Ci—6烷氧基、Ci-β烷基、（：3_6環烷基、C4_6環烯基 、c6 —12芳基、c2_14雜芳基、鹵素、胺基、羥基、鹵素 Cpβ烷基、硝基、Cl-e烷硫基、磺醯胺基、烷基 磺醯基、羥基Ci —β烷基、Ca — e烷氧羰基、羧基、羧基 Ci-e烷基、Ci —β烷基羧醯胺基及羧醯胺基的取代基取代 )、氨、Ci_6院基、C3_6環院基、C3-6環院基Ci_6 烷基、C4_e環烯基、c2 —β烯基、c2 —β炔基、Ci-6烷氧 SCu焼基、鹵素Ci_6院基、鹵素C2-6嫌基、鹵素 C2-e炔基、氰基、羧基、Cl —6烷基羧基及羧基烷 基（其中烷基、環烷基、環烯基、烯基、炔基、或烷氧烷 基部份，可視需要被一或多個選自胺基、羥基、Ci-6烷 基羧醯胺基、羧醯胺基、羧基、Ci-e烷氧基羰基、Cp6 烷基羧基及羧基Ci-6烷基的取代基取代）；或其中一個 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公羡） 一 5 - (請先k讀背缸之注意事項再填寫本頁) 衣·

、1T 498070 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) R3或R4與其中一個尺1或1^2及和其連接的N原子形成一 個5—或6—員雜環； R5代表一或多個選自鹵素、氫、6烷基及Ci — 6烷氧 基的環取代基；且 R 6代表下式的單一環取代基： R7

其中虛線代表視需要選用的鍵；Y爲氧或一 NR8 (其中 R8爲氫或Ci —6烷基）且R7代表一或多個選自氫、鹵素 、鹵素Ci — e烷基、Ci_6烷基及Cb6烷氧基的取代基； 或其藥學上可被接受的鹽類或溶劑化物。 本發明還包括式（I )化合物其中： 1、R1及R2兩個中的一個爲氫且另一個爲（：6_12芳基 Ci-6烷基、C2_14雜芳基Ci—β烷基（其中烷基、芳 基或雜芳基部份，可視需要被一或多個選自Ci-6烷 氧基、C2_14雜芳基及羧醯胺基的環取代基取代）、 氫、Ci_6烷基、C2_e烯基及羥基；或其藥學上可被 接受之鹽類或溶劑化物。 2 · R1及R2兩個中的一個爲氫且另一個爲Ce_12芳基 β烷基、4雜芳基β烷基（其中烷基、芳 基或雜芳基部份，可視需要被一或多個選自Ci-6烷 氧基、Chi 4雜芳基、Ci-6烷基羧醯胺基及羧醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）一 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) . 訂 498070 A7 B7 五、發明説明（4 ) 基 的環取代 基取代）、氫、C —6烷基、C 2 -6 烯 基及 羥 基（其中 烷基或烯基部份，可視需要被一 或 多 個選 白 羥基、C 烷羧基及羧基C i-6烷基的取 代 基 取代 ) ;或其藥 學上可被接受之鹽類或溶劑化物 0 3 ' .R 1及R 2都 爲C 1-6院基。 4 ' ,R 3及R 4兩 個中的一個爲氫且另一個爲C 6- 1 2 芳 基 C 1 - 6院基、 氨、C 1 _ 6院基、C 2 - 6嫌基、C 2 -6 炔基 、 氰基；或 其藥學上可被接受之鹽類或溶劑 化 物 〇 5 _ R 3及R 4兩 個中的一個爲氫且另一個爲C 6- 1 2 芳 基、 C 6-12芳基 Cl —6烷基（其中芳基部份可視需要被自 素 取代）、 Ci-6烷基羧基、鹵素Ci_e烷基 、 鹵 素 C 2 - 6綠基、 C 3-6環烷基C 1_6烷基、c 4_6 環 烯 基、 C 2 - 1 4雜方 基C i-6烷基。 6 _ R 6在相鄰的位置。 7 .R 6在相間或相對的位置。 8 • Y 爲氧或- N C H3，R7爲氯且虛線代表一* 個 鍊 〇 9 • R 7爲鹵素、 鹵素C 1-6院基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 10.R1、R2、R3、R4、R5、R' r' γ 及虛線 相同於上述1至9點的定義；或其藥學上可被接受 之鹽類或溶劑化物。 本發明還提供式（I)化合物其中Ri、R2、Rs R 6相同於上述式（I )中的定義，R 3及R 4可相同或$ 同且分別選自Ce-12芳基、（：2-14雜芳基、ce_12芳甚 C：l —β烷基、C2-"雜芳基Ci —6烷基（其中烷基、芳赛或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐） I _ 498070 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 雜芳基部份，可視需要被一或多個選自<：1_6烷氧基、 Ci-6烷基、c3_6環烷基、c4_6環烯基、c6_12芳基、 C2_14雜芳基、鹵素、胺基、羥基、鹵素CP6烷基、硝 基、CP6烷硫基、磺醯胺基、Ci_e烷基磺醯基、Ci-6 烷基羧醯胺基及羧醯胺基的取代基取代）、氫、Ci-6烷 基、C3_6環烷基、C4_e環烯基、C2_6烯基、C2-6炔基 、Ci_6烷氧基Ci-β烷基、氰基、羧基及羧基Cbβ烷基 的取代基取代）；且R 7爲氫、鹵素、Ci_6烷基或 院氧基； 或 其藥學上可被接受之鹽類或溶劑化物。 上述式（I )化合物的其他實例包括實例1至4 0。 在本文中使用的烷基稱呼，作爲基團或基團的一部分 係指直鏈或枝鏈的烷基，這類烷基包括甲基、乙基、異丙 基、正丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異 戊基、新戊基、正己基、異己基及新己基。至於烯基包括 E —或Z —形式或其混合物且其中當含至少3個碳原子時 ，可以爲枝鏈，特定烯基的實例包括乙烯基、烯丙基、丁 烯基、異丁烯基、戊烯基、異戊烯基、己烯基、異己烯基 、新己烯基及1 -甲基一 2 -丙烯基。烷氧基及炔基的稱 呼具有熟悉此項技藝者所習知的定義且包括直鏈及分枝鏈 ，烷氧基的實例包括甲氧基及乙氧基且炔基的實例包括乙 炔基、丙炔基及丁炔基。 在本文中使用的環烷基及環烯基的稱呼具有熟悉此項 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 -8 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498070 A7 B7 五、發明説明（6 ) ^ 技藝者所習知的定義且包括環丙基、環丁基、環丁烯基、 環戊基、環戊烯基、環戊二烯基、環己基、環己烯基及環 己二烯基。 鹵素的稱呼包括氯、溴、氟及碘，鹵素Cn院基的 稱呼係指一個烷基其中一或多個氫被鹵素取代且較宜含1 、2或3個鹵素原子，此類基團的實例包括三氟甲基及氟 異丙基。 在本文中使用的芳基稱呼，作爲基團或基團的一部分 係指C 6-12方基的芳族基團且包括1或2個C 6芳族環， 此稱呼包括稠合的環系統以及其中的環經由連結基例如 一N—、一C一、一0—或一S—或一個鍵連結的系統， 此類基團的實例包括苯基、菓基及聯苯基。 在本文中使用的雜芳基稱呼，作爲基團或基團的一部 分係指C2_14雜芳基的芳族基團，視需要被一或多個獨立 地_自氫、鹵素、Ci_e烷基或Ci-e烷氧基的取代基取代 ，並包括一或兩個C 5_7芳族環其中含一或多個（例如一 至三個）選自氧、硫及氮的雜原子，此稱呼包括上述定義 之R 6取代基、稠合的環系統以及其中的環係經由連結基 例如一 N —、一 C 一、—0 —或一 S —或一個鍵連結的系 統，此類基團的實例包括1，2 -苯並異_唑基、妣啶基 、口塞二唑基、邛唑基、苯並呋喃基、喹啉基、卩塞吩基及異 喹啉基。 5 —及6 —員雜環的稱呼係指飽和或部份飽和的5 — 及6—員環，此類飽和基團的實例包括哌啶基及吡咯啶基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） ~ 一 y - (請先Μ·讀背面之注意事項再填寫本I) 訂 498070 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) 且部份飽和基團的實例包括四氫吡啶基。 鹵素C i — 6烷基的稱呼係指一個烷基其中一或多 原子被鹵素取代且較宜含一、二或三個鹵素原子，此_基 屬的實例包括三氟丁基及三氟甲基。 鹵素C 2- 6烯基的稱呼係指一個烯基其中一或多彳固氫 原子被鹵素取代且較宜含一、二或三個鹵素原子，自素原 子可存在於飽和或不飽和的碳原子上，此類基團的胃例 括2 -氯丙烯基、3，3 -二氟丙烯基及1，1一二氟丙 烯基。 鹵素C 2- 6炔基的稱呼係指一個炔基其中一或多個氫 原子被鹵素取代且較宜含一、二或三個鹵素原子，此稱呼 包括含一個終端鹵素原子的炔基，此類基團的實例包括3 一氯丙炔基及3 -溴丙炔基。 明顯地，部份式（I )化合物及其鹽類與溶劑化物可 含有一或多個對掌中心，且可存在爲包括非對掌異構物及 對掌異構物的立體異構物，本發明包括上述範圍的立體異 構物及式（I )化合物的個別（R )及（S )對掌異構物 ，及其鹽類與溶劑化物，其中實質上不含即摻混低於5 % ,以低於2%較佳，尤其是低於1 %的其他對掌異構物， 以及此對掌異構物在任何比例下的混合物包括實質上含等 量兩種對掌異構物的外消旋混合物，較佳的對掌異構物爲 (S )對掌異構物。 根據本發明的較佳化合物包括式（I)化合物其中 R1及R2兩個中的一個爲氫；或其藥學上可被接受的鹽類 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 、π 498070 A7 ______B7_ 五、發明説明（8 ) 或溶劑化物。 R 6較宜在相鄰的位置。 其他較佳的式（I )化合物包括其中R1及R2兩個中 的一個爲氫且另一個爲（：6_12芳基 Ci-6烷基（其中烷基 或芳基部份，可視需要被一或多個選自Ci-6烷氧基及 C2-14雜芳基的取代基取代）；R3、R4及R5爲氫，Y 爲氧，虛線代表一個鍵且R 7爲氫或鹵素；或其藥學上可 '被接受的鹽類或溶劑化物。 在本發明的另一個較佳具體實施例中，式（I)化合 物包括其中R1及R2都爲氫；R3及R4兩個中的一個爲氫 且另一個爲Ci_e烷基、C2-6烯基、C2_e炔基、Ci_e烷 氧基C ^6烷基或C 6_12芳基C 烷基；R 5爲氫，Y爲 氧或一 NCH3,虛線代表一個鍵且R 7爲氫或鹵素；或其 藥學上可被接受的鹽類或溶劑化物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在本發明的再另一個較佳具體實施例中，式（I )化 合物包括其中R1及R2都爲氫；R3及R4兩個中的一個爲 氨且另一*個爲Cl — 6院基、C 2-6儲基、C 2-6快基、C 1-6 烷氧基Ci_e烷基、c6_12芳基Ci_6烷基、鹵素Ci-6烷 基或鹵素—6烯基；R5爲氫，Y爲氧或一 NCH3,虛 線代表一個鍵且R 7爲氫或鹵素；或其藥學上可被接受的 鹽類或溶劑化物。 特別較佳的式（I )化合物包括其中R 1及R 2都爲氫 ;R 3及R 4兩個中的一個爲氫且另一個爲¢:^6烷基、 C2 —6烯基、C2_6炔基；R5爲氫，Y爲氧，虛線代表一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ u 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498070 A7 ______B7_ 五、發明説明（9 ) 個鍵且R 7爲氫或鹵素；或其藥學上可被接受的鹽類或溶 劑化物。 根據本發明特別較宜的化合物，其頃經發現可用於治 療抑鬱症，爲下列化合物： 2— (1 ，2 -苯並異_唑一 3 —基）苯甲胺； 2 — (1，2 -苯並異嘴哇一 3 -基）一 α - 2 -丙烯基 一苯甲胺； (R) —（ + ) — 2 —（1 ，2 — 苯並異噚唑一 3 —基） 一α—2—丙烯基一苯甲胺； (S) -（一）一 2 -（1 ，2 -苯並異㈡嗤—3 —基） 一 α — 2 —丙烯基一苯甲胺； 2 —（1 ，2—苯並異噚唑一 3 —基）一 α — 丁基—苯甲 胺； 2 —（1，2 -苯並異_唑一3 —基）一“一2 —丙炔基 一苯甲胺； 2 — (1 —甲基一 1Η — 口引哇一 3 —基）一邙一 2 —丙嫌 基一苯甲胺； (S) -（一）— 2 -（6 -氯一 1，2 -苯並異噚唑— 3— 基）一α—2—丙炔基一苯甲胺； (S) -（一）一 2 -（6 -氯-1，2 - 苯並異 _ 唑— 3—基）一α—2—丙烯基一苯甲胺； 及其藥學上可被接受的鹽類或溶劑化物° 對於治療的用途，式（I )化合物的鹽類爲其中相對 離子爲藥學上可被接受的離子，但是發現不是藥學上可被 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2!0Χ297公釐）一 α - (請先•閱讀背®.之注意事項再填寫本頁)

498070 A7 B7 五、發明説明（l〇 ) 接受的酸與鹼的鹽類也具 學上可被接受的化合物， 可被接受或不能接受，都 根據本發明的鹽類包 鹽，鹼土金屬鹽類例如鈣 胺及N—甲基一D—還原 如精胺酸及賴胺 成鹽類的實例包 碘酸、磷酸、間 、醋酸、三氟醋 二酸、富馬酸、 酸、琥珀酸及甲 酸形成的 括衍生自 磷酸、硝 酸、檸檬 苯甲酸、 磺酸與芳 有用途 全部的 包含在 括銨鹽 或鎂鹽 蔔糖胺 類， 無機酸 酸及硫 酸、蘋 抗壞血 基磺酸 ，例如 這些鹽 本發明 ，鹼金 ，與有 形成的 藥學上 例如氫 酸，及 果酸、 酸、丙 例如對 用於製 類，不 的範圍 屬鹽類 機鹼例 鹽類及 可被接 氯酸、 有機酸 乳酸、 酸、乙 一甲苯 備或純化藥. 論是藥學上 內。 例如鈉或鉀 如二環己基 與胺基酸例 受的酸式加 氫溴酸、氫 例如酒石酸 馬來酸、丙 醇酸、蔔糖 磺酸的鹽類 請 先 閱一 讀 背 面· 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據本發明的較佳鹽類包括氫氯酸、富馬酸（（E) 丁烯二酯）及馬來酸（（Z) 丁烯二酯）的加成鹽類。 根據本發明的溶劑化物包括水合物。 本發明的另一方面提供式（I )化合物及其藥學上可 被接受的鹽類與溶劑化物的治療用途，更特定地說，用於 治療或預防抑鬱症。 治療抑鬱症時，式（I )化合物及其藥學上可被接受 的鹽類與溶劑化物特別適用的情形爲在Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Fourth Edition-Reversed, American Psychiatric Association, Washington, D.C. (1994)所分類的情感障 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）__ 13 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498070 A7 B7 五、發明説明（11 ) 礙，包括沒有另外說明的心境障礙、其他特定的情感障礙 及雙相性情感與抑鬱性障礙。 式（I )化合物及其藥學上可被接受的鹽類與溶劑化 物在人體治療的其他用途包括治療下列症狀： • 焦慮症，包括恐懼性神經症、恐慌性神經症、焦慮性 神經症、創傷後應激性精神障礙及急性應激性精神障礙。 • 飮食障礙，包括肥胖症、精神性厭食症及貪食症。 • 人格障礙，包括邊緣性人格障礙。 • 精神分裂症及其他精神病症，包括分裂情感性精神障 礙、代路辛（dilusional)障礙、感應性偏執狂症、 短暫性精神障礙及精神病。 • 發作性睡眠昏倒徵候群β • 物質導致的相關精神障礙。 • 性功能障礙。 • 睡眠障礙。 本發明還包括在動物例如包括人類的哺乳動物上，治 療感染或易於感染抑鬱症或任何上述障礙的方法，其中包 括用藥有效劑量的式（I )化合物及其藥學上可被接受的 鹽類與溶劑化物。 再另一方面，本發明提供使用式（I )化合物及其藥 學上可被接受的鹽類與溶劑化物製造藥劑，供治療或預防 抑鬱症或任何上述障礙。 式（I )化合物及其藥學上可被接受的鹽類與溶劑化 物，在下文中也稱爲活性成份，達到治療效應所需的用量 本&張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210Χ297公釐）_ 14 __ ' (請先k讀背®.之注意事項再填寫本頁) 、?! 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498070 A7 五、發明説明（12 ) ，當然隨著特定的化合物、用藥途徑、病患的年齢及病情 、及治療的特定障礙或疾病而變化。 對於任何上述疾病的合適每日劑量範圍爲每公斤病患 (例如人類）體重每日0 . 0 1至1 2 5毫克，以每公斤 體重每日Ο·1至50毫克較佳，且最佳爲每公斤體重每 曰0 · 2 5至2 5毫克，所需的劑量可在每天的適當間隔 下，分成一、二、三、四、五或多次副劑量用藥。 活性成份雖然可單獨用藥，但較宜以藥劑調配物存在 ，據此，本發明還提供一種藥劑調配物其中含式（I)化 合物及其藥學上可被接受的鹽類與溶劑化物，以及藥學上 可被接受的載劑，且視需要含其他的治療藥劑，載劑必須 ”可被接受”係指可與調配物的其他成份相容且不會使其 賦形劑變質。 調配物包括適於供口服、直腸、鼻子、局部（包括經 皮：頰及舌下）、陰道或非經腸道（包括皮下、肌肉內、 靜脈內、皮內及玻璃狀體內）用藥，此調配物可用製藥技 藝中習知的方法製備，例如使用Gennaro et al.， Remington’s pharmaceutical Sciences (18th ed.,

Mack Publishing company, 1990,尤其是參見？81^8: Pharmaceutical Preparations and their manufacture )揭示的方法，這些方法包括將活性成份與構成一或多種 輔助成份的載劑混合的步驟，這些輔助成份包括此相技藝 中習知的成份，例如填充劑、結合劑、稀釋劑、分解劑、 潤滑劑、色素、矯味矯臭劑及濕化劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）一 15 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 、?τ 498070 A7 ______B7 五、發明説明（l3 ) 請 先 閱· 讀 背 面‘ 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 適合供口服用藥的調配物可存在爲分開的單位，例如 丸劑、片劑或膠囊，每個單位含預先決定的活型成份含量 :或存在爲粉劑或顆粒劑；或爲溶液或懸浮液，此活性成 份也可存在爲大丸劑或糊劑，或可包含在脂質體中。 供直腸用藥的調配物可存在爲栓劑或灌腸劑。 對於非經腸道用藥，合適的調配物包括水性及非水性 的無菌注射劑，此調配物可存在於單位劑量或多元劑量的 容器中，例如密封的小玻瓶及安瓿，且可在冷凍乾燥的情 形下儲存，使用前只需加入無菌的液體載劑例如水。 適合經由鼻子吸入用藥的調配物包括微細的粉劑或霧 劑，其可經由計量的劑量壓力化氣霧劑、霧化器或吹藥器 產生。 本發明還包括下列製備式（I )化合物的方法。 在下列敘述中，符號 、R' R8及γ具有式（丨）中敘述的定義，除非另外說 明。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據第一個方法A，式（I )化合物其中R 3相同於 上述之定義且R 4爲氫，可經由還原性胺化反應製備，使 式（Π )化合物

R3 (II) 與式R1 — NH — R2的胺反應，其中R1及R2不同時爲氫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）—16 一 498070 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（14 ) ，製備中間物亞胺，反應可在恆沸下經由蒸餾法進行，或 使用乾燥劑例如氯化鈦（I V )或更適宜在非極性溶劑例 如己烷、甲苯或四氫呋喃中使用分子篩；反應溫度爲0至 1 1 0 °c ,添加酸性觸媒例如對-甲苯磺酸可能可促進反 應。 隨後將所得的中間物亞胺還原，例如與氫氣在合適的 非均勻或均勻性氫化觸媒存在下反應，或者是可以使用金 屬例如鋅或活化的鋅在酸例如氫氯酸或硼烷或甲酸存在下 進行還原反應，此還原反應較宜在氫化物例如氰基硼氫化 鈉、三乙氧基硼氫化鈉或硼氫化鈉存在下，於極性溶劑中 進行，較宜爲低碳醇類例如甲醇或異丙醇，反應溫度爲〇 至 1 ο ο ΐ。 根據第二個方法Β,合成式（I )化合物其中R 3相 同於上述之定義且R 4不爲氫，可使經由上述方法製備的 中間物亞胺與適當的有機金屬試劑例如Gr i gnard、或衍生 自R4 - L1的鋰或鋅試劑其中L1爲合適的釋離基，例如 鹵素、例如氯或溴原子，在非極性溶劑例如甲烷、甲苯或 四氫呋喃存在下，於一 1 0 〇°C至1 0 0°C的溫度下進行 反應，通常在室溫下進行.。 R 4取代基可經由使用對掌性胺類而立體選擇性地加 入，例如式R1 - NH — R2的胺類，其中R1及R2爲對掌 性且具純光學活性，例如純對掌性的胺基酸酯類例如纈胺 酸或丙胺酸，此反應可方便地在發展供對掌選擇性地合成 均烯丙基胺類（A· Bocoum et al·, J· Chem· Soc.Chem. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2l〇X297公釐）一 17 (請先·閲讀背Φ-之注意事項再填寫本頁)

訂 498070 A7 ___B7_ _ 五、發明説明（is )

Commun., 1 993, 1 542- 1 544 )的類似方法下進行。 另一種合成式（I )化合物其中R 3相同於上述之定 義，R 4不爲氫且R1與R 2都爲氫的方法，是使式（Π) 化合物與合適的醯胺例如雙（三甲矽烷基）醯胺，在四氫 呋喃及在0°C至一1 0 0°C的低溫下反應，隨後相同於上 述的方法加入適當的有機金屬試劑。 根據第三個方法C，製備式（I )化合物其中R1與 R 2都爲氫，可使式（X)化合物 (請先C讀背*.之注意事項再填寫本頁) _裝- R6

、?τ 其中R1Q爲疊氮基，與適當的還原劑反應，例如氫化鋁鋰 、氫硼化鈉或阱在鈀或錫複合物的存在下進行，或者是， 反應可在氫氣及適當的氫化觸媒或三苯膦在混合溶劑例如 水與乙醚或四氫呋喃中，在高溫下進行例如2 0。(：至6 0 X 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 另一種合成式（I )化合物其中R1與R 2都爲氫的方 法，是用Gabriel合成法從式（X)化合物合成，其中 R1Q爲合適的釋離基例如甲磺醯基、三氟甲基磺醯基或_ 素例如氣、溴或碘原子。例如Gabriel合成法可使用献亞 醯胺鉀在極性非質子溶劑例如N ’ N -二甲基甲醯胺及高 溫下進行，例如在2 5 °C至14 0°C，隨後用肼在極性溶 劑例如乙醇及及高溫下進行水解，例如在2 5 °C至8 0 °C 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公瘦）一 18 一 ---— 498070 A7 B7 五、發明説明（16 ) 〇 製備式（X)化合物其中Ri ◦爲甲磺醯基或三氟甲基 磺醯基，可用 Advanced Organic Chemistry, March G·, 4 Ed, 404-405頁揭τκ的方法。 製備式（X)化合物其中Ri◦爲疊氮基，可從式（X )化合物其中R1Q爲上述定義之釋離基，在極性溶劑及高 溫下與無機疊氮鹽類進行取代反應，或使式（X I )化合 物 ; !- i-ϋ i-^i i i— - - —ml (請先，閱讀背Φ-之注意事項存填寫本頁)

OH 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 與三苯膦、疊氮二羧酸二乙酯及二苯基磷醯疊氮化物的混 合物在非質子溶劑例如甲苯或苯中，於高溫下進行反應， 例如2 0至6 0 °C。 式（X I )化合物其中R4爲氫，可使用熟悉此項技 藝者習知的方法輕易地經由將式（Π)化合物還原而製備 ，適當的還原劑包括氫化物例如烷基硼氫化鈉、氫化鋁鋰 或硼烷或經取代的硼烷類，反應可在非質子溶劑例如乙醚 及/或四氫呋喃中進行，其他合適的氫化物包括氫硼化鈉 ，在極性溶劑例如醇類及在一 3 0至1 0 0 °C的溫度下進 行。式（I I )化合物其中R3不是氫，可使用對掌性硼 烷類或光學活性觸媒與非對掌性還原劑將其不對稱性地還 原。製備式（X I )化合物其中R4不是氫，可使式（Π 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）19 498070 A 7 B7 五、發明説明（17 ) )化合物與上述方法A中的適當有機金屬試劑反應。 根據第四個方法D，式（I )化合物其中R3或R4兩 者中的一個爲氰基或羧基，可用Strecker合成法從式（ϊ )化合物製備，此方法的進行類似於D L - 2 -胺基苯基 醋酸揭示的方式（Vogel, Textbook of Practical Organic Chemistry, 51111 Edition，1 989，754頁），所得 的羧酸可經由與醇反應而酯化成羧基C i — 6烷基化合物， 此反應可在恆沸下經由蒸餾法進行，或加入脫水劑例如二 環己基碳化醯亞胺、N，Ν’ 一羰基二咪唑或疊氮羧酸二 乙酯與三苯膦或添加分子篩，此反應可經由加入酸而催化 。另一種製備羧酸酯類的方法是將式（I )化合物其中 R 3或R 4爲羧基，在酸性觸媒存在下用烷基醚例如 烷基第三丁基醚處理，使用疊氮化合物例如二疊氮甲烷在 非質子溶劑例如四氫呋喃或乙醚及在- 3 0 °C至3 0 °C的 溫度下烷基化，也可在酸性或鹼性情形下經由酯基轉移反 應製備酯類，或使用熟悉此項技藝者習知的方法將羧酸化 合物的無機鹽類烷基化。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先 *閱讀背私之注意事項再填寫本頁) 根據第五個方法E,製備式（I )化合物其中R 3或 R 4兩者中的一個爲氫且另一個相同於上述之定義，且R1 或R2兩者中的一個爲氫且另一個爲C6_12芳基C α-β烷基 ,其中芳基或烷基部份可相同於上述的方式被取代，可使 相對應的式（Π )化合物與氨或銨鹽例如醋酸銨反應，經 由還原性的二烷基化反應製備中間物亞胺，亞胺的還原可 根據上述方法A的步驟進行。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 2〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498070 A7 ___B7 五、發明説明（18 ) 根據第六個方法F，式（I )化合物可使用熟悉此項 技藝者已知的方法或化學文獻中的方法經由固相化學製備 ，例如式（I )化合物其中R1或R2兩者中的一個爲氫且 另一個爲C6 —12芳基Ci_e烷基、C2-14雜芳基Ci_e烷基 或Ci_6烷基，其中烷基部份可被選自胺基、羥基、Cn 烷基羧醯胺基、羧醯胺基、羧基及羧基Ci — e烷基的取代 基取代，且烷基、芳基或雜芳基部份可視需要被一或多個 選自胺基、羥基、（：1_6烷氧基、Ci_6烷基、C3 — 6環烷 基、C 4-6環綠基、C 6-12方基、C 2-14雜方基、齒素C；! - 6烷基、硝基、Ci-6烷硫基、磺醯胺基、烷基磺醯 基、羥基Ci_6烷基、羧基、羧基Ci_6烷基、羧醯胺基及 Ci-β烷基羧醯胺基的取代基取代，且其中R3或R4兩者 中的一個爲氫且另一個相同於上述之定義，可使用標準方 法（參見例如 D.W· Gordon and J. Steele, Bioorganic Med. Chem. Lett., 1995, 5， 47-50 & G.C.Look et al. ,Tetrahedron Lett· 1995， 36， 2937-2940)，用式（ E)化合物其中R 3爲氫，經由還原性烷基化、芳基烷基 化或雜芳基烷基化連接至苄基醇樹脂例如Wang或SASR IN樹 脂的胺基酸而輕易地製備，合適的還原劑包括氫化物例如 氰基氫硼化物、三乙烯氧基氫硼化鈉或氫硼化鈉，此反應 可在原甲酸三甲酯、二甲基甲醯胺或其混合物及在少量醋 酸（通常爲1 %體積/體積）存在下進行。 根據類似於用來從連接至樹脂的紳類製備紳醯胺類的 方法（M· Mergler and Nyfeler，Solid Phase Synthesis 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨ox297公釐）- 21 - (請先k讀背面·之注意事項再填寫本頁) 1·裝· 訂 498070 A7 ____B7_ 五、發明説明（l9 ) ，1992, R· Epton (Ed), Andover, 429頁），用氨或低碳 烷基胺例如甲基胺處理固相，可輕易地得到式（I )化合 物。 根據第七種方法G,製備式（I )化合物其中1^：1及 R2都爲氫且R3、R4、尺5及116相同於上述之定義，可 將式（X Π )化合物

其中Ra爲羧基，用可將羧基轉化成胺的合適試劑處理， 此可使用此項技藝中習知或化學文獻中容易獲知的方法進 行，此種方法包括Curtius重組法、Hofmann重組法或 Schm i d t 反應。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 *· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據第八種方法Η，式（I)化合物其中Ri、R2 及R3都爲氫且R4、R5及R6相同於上述之定義，可從 式（xvm)化合物經由水解製備，此反應可輕易地在酸 存在下進行，例如1莫耳濃度的HC1於丙酮中，式（ xvm)化合物可從式（X I X)的亞胺製備，例如經由 添加鹼以第三丁醇鉀較佳，在惰性溶劑以四氫呋喃較佳， 在一 10 0至2 5 °C的溫度下進行脫質子化反應，隨後加 入試劑R4 — L a其中L a爲合適的釋離基例如甲磺醯基或 三氟甲基磺醯基或鹵素原子，包括碘、溴或氯，此方法由 C. Gianfranco et al·揭示(J. 〇rg. Chem. , 1 9 9 6, 6 1, ϋί艮尺▲適用中國標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）—22 _ 498070 A7 B7 五、發明説明（2〇 5134)。

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (xviii) (MX) 製備式（X I X)化合物可使式（Π)化合物其中 R3爲氫且 R5及R6相同於上述之定義，與二苯基甲胺反 應，此反應可在恆沸下經由蒸餾法進行，或在非質子溶劑 中使用乾燥劑例如氯化鈦（I V)或分子篩，以二氯甲烷 中的硫酸鎂較佳。 ^式（I )化合物其中R 3或R 4兩個中的一個與R 1或 R2兩個中的一個及和其連接的N原子形成一個5 —或6 一員雜環，同樣地可根據上述的方法從式（xvm)化合 物的水解製備，製備式（xvm)化合物可使式（X I X )化合物與式（XX)化合物反應，其中爲相同 或不同且爲釋離基例如甲磺醯基或三氟甲基磺醯基或鹵素 原子，包括碘、溴或氯，且Rd爲C6_12芳基、〇2-14雜 芳基、C 6-12芳基C 1_6院基、C 2-14雜芳基C ：1_6院基、 C 3 — 6環院基、C 4-6環燦基。

Lb-CH2-Rd-CH2-L (XX) 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ··裝· 訂 498070 A7 __B7__ 五、發明説明（21 ) 當需要或必要時，上述一或多個方法A至Η進行後， 可用任何順序進行下列一或多個進一步的步驟： (i )移除任何殘留的保護基； (ii)將式（I )化合物或其經保護的形式轉化成其他 的式（I )化合物或其經保護的形式； (ffl)將式（I )化合物或其經保護的形式轉化成式（I )化合物或其經保護的形式之藥學上可被接受的鹽 類或溶劑化物； (iv) 將式（I )化合物或其經保護的形式之藥學上可被 接受的鹽類或溶劑化物轉化成式（I )化合物或其 經保護的形式； (v) 將式（I )化合物或其經保護的形式之藥學上可被 接受的鹽類或溶劑化物轉化成另一種式（I )的藥 學上可被接受的鹽類或溶劑化物； (vi) 當得到的式（I )化合物爲（R)及（S )對掌異 構物的混合物時，將混合物分離而得到所需的對掌 異構物； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (vii )從固相樹脂中將式（I )化合物解離。 上述式（Π)化合物其中R6爲苯並異噚唑一 3 —基 可從式（Π)化合物製備

本纸张尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210/297公釐）_24 498070 A7 B7 五、發明説明（22 ) 其中L2爲釋離基例如硝基或鹵素，以氟原子較佳，且R9 爲C 烷基，例如甲基或乙基，經由式（I V )的中間 化合物

使用Shutsk 4 G.M.揭示供合成3 —苯基—1，2 -苯並 異_唑的方法（j· 〇rg· Chem·，1 984，49，180-183)， 使用不同的觸媒例如稀酸類之氫氯酸，在高溫下可進行水 解成醛類，例如在20至100 °C。 式（m)化合物可經由氧化相對應的式（v)化合物 而製備 ----------- (請先«~讀背面之注意事項再填寫本頁) 言 Γ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

氧化反應可在強氧化劑例如過錳酸鉀、溴、四氧化釕或鉻 試劑例如Jones或Corey’s試劑存在下進行，以在卩比啶中的 三氧化鉻較佳，此反應可在0至4 0 °C的溫度下，於非質 子溶劑例如二氯甲烷中進行。 製備式（IE)化合物可使用熟悉此項技藝者習知的方 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 25 - 498070 A 7 _____ ___B7_ 五、發明説明（23 ) 法，將衍生自式（V I )化合物的有機金屬試劑添加至式 (Χχ I )化合物其中L2相同於上述之定義，此添加通 常在非質子溶劑例如乙醚或四氫呋喃的存在下，於低溫下 進行例如一 1 0 〇至〇 °c。

(XXI) 式（X X I )化合物可得自商業化供應或根據s. Nahm and S.Weinreb 揭示的一般方法（Tetrahedron Lett·， 1981，22，3815),用熟悉此項技藝者習知的方法從商業 化供應的化合物製備。 製備式（V )化合物可經由使用熟悉此項技藝者習知 的方法，將從式（VI)化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R5〇^：c OR9 OR9 (VI) #中R9相同於上述之定義且L 1爲合適的釋離基例如硝基 、甲磺醯基或三氟甲基磺醯基或鹵素原子包括碘、氟、溴 ，衍生的有機金屬試劑例如Grignard或芳基鋰，添加 至式（V π )的醛中

LP 本紙張尺度 標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 26 _ 498070 A7 B7 五、發明説明（24 )

(VII) 其中L 2相同於上述之定義，此添加通常在非質子溶劑例 如乙醚或四氫呋喃存在下，於低溫下進行例如- 1 0 0至 0 °c。 式（νπ)的醛可得自商業化供應或用熟悉此項技藝 者習知的方法或可輕易得知自化學文獻的方法製備。 式（V I )化合物可用熟悉此項技藝者習知的方法從 式（vm)化合物製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

R3 (VIII) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中L 1相同於上述之定義，此轉化可經由例如添加醇例 如乙醇或甲醇且在酸性觸媒例如甲苯磺酸的存在下進行， 或使用乾燥劑例如氧化鋁或分子篩。另一種進行轉化的方 法是使用原酸酯例如原甲酸三乙酯在酸性觸媒例如氯化銨 存在下，在0至8 0°C的溫度下進行乙醯基轉移反應。 式（vm)的醛類可得自商業化供應或用熟悉此項技 藝者習知的方法或可輕易得知自化學文獻的方法製備。 對於上述方法G，式（ΧΠ)化合物可從式（xm) 化合物製備 本艮尺度ik用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）27 _ 498070 A7 B7 五、發明説明（25

RB

Rb (XIH) 其中Rb爲羧基Ci-6烷基例如甲基、乙基或對掌性酯（例 如衍生自（+ ) —或（一）一甲醇者），經由與水性苛性 鹼溶液例如1 0莫耳濃 乙醇及在高溫例如6 0 合物可根據熟悉此項技 化合物製備，例如醯基 製備式（X m )化 Gilday揭示的方法（j ，在一 78至25。(：的 一 化合物其中及 X I V )化合物。 度氫氧化鉀在溶劑例如2 —甲氧基 至12 5°C下反應，式（xm)化 藝者習知的文獻方法從式（ΧΠ) 氯形成後，進行酯化反應。 合物可根據L.A. Paquette及J.P. Org. Chem., 1988, 53, 4972) 溫度下，用二異丙基銨鋰及式R4 L a相同於上述之定義，處理式（~ (請先M-讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

式（X I V)化合物可從式（XV)化合物製備

一 28 - 498070 A7 ______ B7 五、發明説明（26 )

其中Rb、R5及R6相同於上述之定義，經由在一 7 8至 2 5 °C的溫度下，用二異丙基銨鋰及式R3—l a化合物處 理，其中R 3及L a相同於上述之定義。 式（XV)化合物可從式（XV I )化合物製備 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝·

訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Rc爲Ci_e原酸酯例如三甲基原酸酯、三乙基原酸酯 或例如 E.J. Corey 及 N.Raju( Tetrahedron Lett·, 1983, 24，5571)揭示的 2，6，7 -三噚二環〔2 . 2 · 2〕 辛烷，且R5、R7及L2相同於上述之定義，經由G.M. Shutske ( J. 〇rg· Chem·，1 984, 49，180 )揭示供合成 3 -苯基一 1 ，2 -苯並異噚唑的方法及使用本文中敘述 將式（V )化合物轉化成式（π )化合物的方法其中R6 爲苯並異曙唑一3-基。 製備式（XV I )化合物可經由熟悉此項技藝者習知 一, — — — -- - _ __ 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公董）—別一 -- 498070 A7 B7 五、發明説明（27) 的方法，將衍生自式（xvn)化合物的有機金屬試劑

(XVII) (請先M-讀背面之注意事項再填寫本頁) 添加至上述的式（V Π )化合物，此添加通常在非質子溶 劑例如乙醚或四氫呋喃的存在下，於低溫下進行，例如 —1 0 0 至 〇 oc 〇 式（xvn)化合物可經由熟悉此項技藝者習知的方 法，從可得自商業化供應的起始物質製備。 式（π )化合物其中R 6爲邛唑一 3 —基或1 一 C n 烷基苯並吡唑一 3 -基，可從式（I X)化合物經由水解 製備，

(IX) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R9相同於上述之定義，水解可在上述式（m)化合 物的水解情形下進行，此式（I X )化合物可根據 B. Bradley的方法（J· Chem· Soc·，1 954，1 894- 1 89 7 ) 從上述式（m)化合物製備。 製備根據本發明的鹽類可將式（I )化合物用適當的 鹼處理，例如鹼金屬、鹼土金屬或氫氧化銨，或用適當的 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 3〇 498070 A7 ___B7___ 五、發明説明（28 ) 有機或無機酸處理，例如氫氯酸、富馬酸或馬來酸。 用任何一種上述方法製備的式（I )化合物，可用熟 悉此項技藝者習知的方法或可輕易得知自化學文獻的方法 ，轉化成另一種式（I )化合物，例如式（I )化合物其 中R1及/或R 2爲氫，經由與適當的烷化劑反應後，可轉 化成式（I )化合物其中R1及/或R 2爲上述定義之烷基 、芳烷基或雜芳基，適當的烷化劑包括鹵化物及有機或無 機酯類，此反應可在鹼存在下，於極性溶劑例如乙醇或N ，N —二甲基甲醯胺及高溫下進行。 這些化合物另外可經由還原性烷化反應製備，例如 leuchart-wallach反應，使用羰基化合物例如酮類或酸類 及甲酸或甲醯胺或eschweiler-Clarke反應。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請t閲讀背®-之注意事項再填寫本頁) 個別的對掌異構物可經由上述方法製備或從所得到的 立體異構物混合物，經由使用此項技藝習知的方法將此異 構物分離成其個別的對掌異構物，例如使用 Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel and S.H. Wilen,第7章，1 9 94揭示的方法，尤其是可得 自轉化成非對掌異構物，隨後與光學活性酸類型成鹽類， 再經由分步結晶或使用填充對掌性物質的管柱進行差別吸 附，例如製備對掌性液相或氣相層析法，將非對掌異構物 分離。 本發明還包括全部上述的新穎中間物，尤其是式（Π )化合物其條件是式（Π)化合物不是4一（1 ，2 -苯 並異噚唑一 3 —基）苯甲醛或4 一（6 —氯一 1 , 2 —苯 本纸张尺度ϋ中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐）_ 31 一 --- 498070 A7 _______B7_ 五、發明説明（29 ) 並異_唑一 3 -基）苯甲醛，較佳的式（π)化合物包括 其中R5及R6相同於上述之定義且R3爲氫、Ci-6烷基、 C2_6烯基、—6炔基、烷氧基Ci-6烷基或C6_12 芳烷基。 同時也包括式（X)及（X I )的中間物，其條件是 式（X)化合物不是3 —（4 一溴甲基苯基）一 1 ，2 — 苯並異曙唑或3 -（ 4 一溴甲基苯基）一 6 —氯一 1， 2 —苯並異噚唑。 根據本發明的特別適宜中間物包括： 2 —（二乙氧甲基）一 α — (2 —氟苯基）苯甲醇 〔2 —（二乙氧甲基）苯基](2 —氟苯基）一甲酮 〇一〔2 —〔2 —(二乙氧甲基）苯甲醯苯基〕肟2 —丙 酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請L閲讀背Φ-之注意事項再填寫本頁) 2 —（1 ，2 —苯並異噚唑一 3 —基）苯甲醛 2 —（1 一甲基一 1Η —吲唑一 3 —基）苯甲醛 (S) -Ν -〔1—〔2 — (1，2 - 苯並異噚唑一 3-基）苯基〕一 3 —丁烯基〕一 L 一脯胺酸甲酯 〔S-(R*，R”〕一2 —〔〔1一〔2-（1，2-苯並異_唑一 3 -基）苯基〕一 3 —丁烯基〕胺基〕一 3 一甲基一1 一丁醇 2 —（1，2 —苯並異噚唑一 3 -基）一 α — 2 —丙烯基 苯甲醇 3 —〔2 —（1 一疊氮基一 3 — 丁炔基）苯基〕一 1 ，2 -苯並異噚唑 本纸張尺度ϋ中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）一 32 一 ' " 498070 A7 ______B7 _ 五、發明説明（別） 2 —（1 ，2 —苯並異噚唑一 3 —基）一苯甲醇 2 —〔 〔2 —（1 ，2 —苯並異噚唑—3 —基）苯基〕甲 基〕一 1H —異蚓躲-1，3 (2H)—二酮 N —甲氧基一 N —甲基_ 4 一氯一2 —氟爷醯胺 〔2 —(二乙氧甲基）苯基〕（4 一氯一 2 —氟苯基）甲 酮 2_ (6 —氯一 1 ，2 —苯並異噚唑-3 —基）苯甲醛 (S) - N -〔1—〔2 -（6 —氯—1，2 -苯並異曙 唑一3 —基）苯基〕一 3 —丁烯基〕一 L 一脯胺酸甲酯 C S — (R** R*)〕一2 -〔〔1 一〔2 -（6~·氯一 1，2 -苯並異噚唑一 3 -基）苯基〕一 3 -丁烯基〕胺 基〕一3 —甲基一 1 一丁醇 N —〔2 — (6 -氯-1，2 -苯並異腭唑—3 —基）苯 亞甲基〕一1 ，1 一二苯基甲胺 下列實例僅供說明使用，不能以任何方式來限制本發 明的範圍。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請L閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1:2—溴苯甲醛二乙基縮醛 在6 3 4克2 -溴苯甲醛及7 · 1 7克氯化銨在 4 0 0毫升乙醇的溶液中，加入6 3 3毫升原甲酸三乙酯 ,混合物在室溫下攪拌16小時，過濾殘留的鹽類後，將 過濾液在減壓下蒸乾，產生894克油，在減壓下蒸餾後 得到2 —溴苯甲醛二乙基縮醛的液體，沸點1 3 5 — 1 4 0 °C 於 2 7 0 巴。 本ϋλ度ί用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-33 _ — 498070 A7 —__ B7 五、發明説明（31 ) 實例2 ·· 2 —(二乙氧甲基）一 α —（2 —氟苯基）苯甲 醇 將3 4 5克2 —溴苯甲醛二乙基縮醛在3升無水四氫 呋喃的溶液冷卻至- 4 0 °C，在激烈攪拌下整份加入 9 1 3毫升丁基鋰在己烷中的1 · 6莫耳濃度溶液，所得 的溶液在—25 °C下攪拌0 · 5小時，然後逐滴加入 1 4 0毫升2 —氟苯甲醛在3 5 0毫升四氫呋喃的溶液， 使混合物達到室溫歷時4小時，將所得的混合物倒入冰水 中並用醋酸乙酯萃取數次，將有機層合併，用水清洗，經 由硫酸鎂乾燥並在減壓下蒸乾，得到4 0 4克2 —（二乙 氧甲基）一 α —（2 —氟苯基）苯甲醇的油，M· S ·( C . I . ) (Μ/Ζ):305〔Μ + Η〕+。 實例3: 〔2 —（二乙氧甲基）苯基〕（2 —氟苯基）甲 酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在氮氣壓下，將7 5 8毫升吡啶及4 6 9克矽藻土添 加至6升的無水二氯甲烷中，在激烈攪拌下整份加入 469克三氧化鉻，所得的混合物在室溫下攪拌〇.5小 時，然後加入238克2 —（二乙氧甲基）一 (2 — 氟苯基）苯甲醇在6 0 0毫升無水二氯甲烷的溶液，在室 溫下攪拌2小時後，將混合物過濾，用3 X 1升1當量濃 度氫氧化鈉水溶液及1升水清洗過濾液，經由硫酸鎂乾燥 並在減壓下蒸乾，得到2 2 4克〔2 -（二乙氧甲基）苯 本纸?R尺度ϋ中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇><797公董)~ 一 34 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 498070 A7 __ B7 五、發明説明（32 ) 基](2 —氣苯基）甲酮的油，M.S. (C. I ·)( M/Z) : 303〔M + H〕+。 實例4 : 0 —〔2 —〔2 —（二乙氧甲基）苯甲醯苯基〕 2 -丙酮 在氮氣壓下，在6 3 · 7 6克丙酮肟在2升無水四氫 呋喃的溶液中，加入9 7 . 9 3克第三丁醇鉀，在室溫下 攪拌0 · 5小時後，所得的懸浮液用242克〔2 —（二 乙氧甲基）苯基〕（2—氟苯基）甲酮在1升四氫呋喃的 溶液處理，將混合物在迴流下加熱2 4小時，冷卻至室溫 後加入水，用醋酸乙酯萃取混合物數次，收集有機層，用 水清洗，經由硫酸鎂乾燥並在減壓下蒸乾，得到 269 · 5克0 —〔2 —〔2 —（二乙氧甲基）苯甲醢苯 基]肟 2 —丙酮，M.S· (C· I ·) (M/Z): 3 5 6〔 M + Η〕+ 〇 實例5 : 2 —（1 ，2-苯並異噚唑一3 —基）苯甲醛 在252克0 —〔2 —〔2 —（二乙氧甲基）苯甲醯 苯基〕肟2 —丙酮在7 1 0毫升乙醇的溶液中，加入 7 1 0毫升2當量濃度氫氯酸水溶液，混合物在7 0°C下 攪拌1小時後冷卻至室溫，用碳酸鉀水溶液將溶液的P Η 值調整成7，將沈澱物過濾並乾燥後得到1 5 9克固體， 使化合物從乙醇/己烷中再結晶，得到純的2 -（1 ，2 一苯並異噚唑一 3 —基）苯甲醛，熔點1 49 °C。 ϋ张尺度家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 35 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 498070 A7 __B7 五、發明説明（33 ) 實例6 ·· 2—（1一甲基一 1H — 口引唑一3 —基）苯甲酸 將1· 5克〔2 —（二乙氧甲基）苯基〕（2 —氟苯 基）甲酮及0·5克甲基阱在50毫升甲苯的溶液迴流 2 4小時，加入水並用醋酸乙酯萃取混合物，合併的有機 層用鹽水清洗，經由硫酸鎂乾燥後在減壓下蒸乾，得到 1 · 1 2克的油。 在1 · 1克此油於5 0毫升乙醇的溶液中加入5 0毫 升2當量濃度氫氯酸水溶液，混合物在7 0 °C下攪拌1小 時後使冷卻至室溫，用碳酸鉀水溶液將溶液的pH值調整 成7,用二氯甲烷萃取此溶液數次，合併的有機層用鹽水 清洗，經由硫酸鎂乾燥後在減壓下蒸乾，得到0.78克 2 — (1 —甲基一1H — 口引唑一 3 —基）苯甲醛的固體， 熔點1 0 6 °C。 實例7 : 2 —溴一 4 一氟苯甲醛二乙基縮醛 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在6 · 5克2—溴-4—氟苯甲醛（根據V.J. Bauer, B. J. Duffy, D. Hoffman, S.S. K 1 i oze, R.W. Kos1ey, Jr·, A.R· McFadden, L.L· Martin, Η·Η. 〇11宮及11.^1· Geyer III, J. Med. Chem.，1 9 7 6 1 9, 1 3 1 5 揭示的方法 ，將2 -溴一 4 一氟甲苯氧化而製備）在2 5毫升乙醇的 溶液中，依序加入原甲酸三乙酯及0·05克對一甲苯磺 酸，溶液在室溫下攪拌2·25小時，然後用100毫升 5%碳酸鈉溶液稀釋，用2x100毫升乙醚萃取，合併 本纸张尺度中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）—一 "" 498070 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（34) 的有機層用5 0毫升鹽水清洗並經由硫酸鈉乾燥，將溶劑 蒸發後得到8·8克2—溴一4一氟苯甲醛二乙基縮醛的 油，1H NMR(200MHz； CDC13) δ Η 5 · 6 Ο ( C Η Ο 3 ) ° 在相同方法下製備： 1 · 2 —溴一 5 —氟苯甲醛二乙基縮醛：從2 —溴一 5 — 氟苯甲酸（F.B. Mallory, C.W· Mallory, W.Μ . Ricker , J· 〇rg · Chem·， 1985， 50, 4)，

1 H NMR (200MHz； C D C 1 3 ) δ H 5.60(CHO3)。 2·2—溴一4一氯苯甲酸二乙基縮酸：從2—溴一4一 氯苯甲醛（K. Murakami, S. Shuhei, T. Yano, M. Itoh， Eur· Pat. Appl· EP 684235 A1 951129)，

1 H NMR (200MHz； C D C 1 3) δ H 5 · 6 0 ( C H 0 3 )。 3·3—溴苯甲醛二乙基縮醛：從3—溴苯甲醛，沸點 102-1 10 °C於2· 5毫米汞柱。 4·4一溴苯甲醛二乙基縮醛：從4一溴苯甲醛，

1 H NMR (200MHz； C D C 1 3) δ H 5 · 4 8 ( C H 0 3 )。 實例8 : N_甲氧基一 N —甲基一 4 一氯一2 —氣爷醯胺 將19 · 7克4 一氯一 2 -氟苯甲酸在80毫升亞硫 孓纸張尺度國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 37 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 498070 A7 B7 五、發明説明（35 ) 醯氯的懸浮液迴流1 . 5小時，在減壓下將多餘的亞硫醯 氯去除，得到粗中間物醯基氯的油，將此粗醯基氯溶解在 3 0 0毫升二氯甲烷並加入2 0毫升吡啶，將溶液冷卻至 0°C並整份加入1 2 · 9克N，0 -二甲基羥基銨鹽酸鹽 ,將溶液在室溫下攪拌過夜後，用200毫升二氯甲烷稀 釋並依序用100毫升的水、2莫耳濃度氫氯酸、5%碳 酸鈉溶液及鹽水清洗，有機層經由硫酸鎂乾燥後蒸發，得 到2 3 · 5克的N —甲氧基一 N —甲基一 4 —氯一 2 —氟 笮醯胺膠體，GC-M.S·(Ε·I·)(M/z): 2 1 7〔 Μ〕+。 在相同方法下製備=

1 · Ν —甲氧基一Ν —甲基一2 —氟笮醯胺，1H N M R (200 MHz； CDC13) 5 η 3 . 6 0 . 3.35 ( C Η 3)。 2 · Ν —甲氧基一 Ν —甲基一2，4 一二氟笮醯胺，：ιη NMR (200MHz; CDC13) 5h 3 · 56 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先_閱讀背v0之注意事項再填寫本f) 、3 · 3 5 ( C Η 3 )。 3 · N —甲氧基一 N —甲基，5 —二氟笮醯胺，

1 H NMR ( 2 0 0 MHz； C D C 1 3) δ H 3.55、 3.36(CH3)〇 4 · N —甲氧基一 N —甲基—4 一氯一2 —氟笮醯胺，

1 H NMR ( 2 0 0 MHz； C D C 1 3) 5 H 3.56、 3.35(CH3)〇 用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）一 38 一 498070 A7 ___ _B7_ 五、發明説明（36 ) 5 · N —甲氧基一 n —甲基一4 一三氟甲基一2 —氟爷醯 胺，1HNMR (200MHz; CDC13) 5h 3-53、3·38 (CH3)0 (請I閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例9 · 〔2 —（二乙氧甲基）—苯基〕（4 —氯一 2_ 氟苯基）甲酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將1 〇 · 6克2 —溴苯甲醛二乙基縮醛在1 0 0毫升 乙醚的攪拌溶液冷卻至一 4 0 °C ,在此冷卻溶液中快速加 入46毫升丁基鋰在己烷中的丄·2莫耳濃度溶液，將此 溶液溫熱至0°C歷時3 0分鐘，將溶液冷卻至一 4 0 °C並 經由套管加入1 1 · 9克N —甲氧基一 N —甲基一 4 一氯 - 2 -氟笮醯胺在1 〇 〇毫升乙醚的溶液，將此溶液溫熱 至0 °C並攪拌〇 · 7 5小時，然後添加1 0 0毫升水使反 應停止並加入2 0 0毫升乙醚，將有機層分離並用2 0 0 毫升乙醚萃取水層，合併的有機層經由硫酸鎂乾燥後蒸發 ，得到19 · 6克的粗〔2 —（二乙氧甲基）一苯基〕（ 4 —氯一 2—氟苯基）甲酮膠體，GC —M.S.(E. Ι·)(Μ/Ζ):336〔Μ〕+。 在相同方法下製備： 1· 〔2 —（二乙氧甲基）_苯基〕（2，4 一二氟苯基 )甲酮：從Ν —甲氧基一 Ν —甲基一 2，4 —二氟笮醯胺 及2 —溴苯甲醛。 〔2 —（二乙氧甲基）一苯基〕（2，5 —二氟苯基 ϋ张尺度適ϋϊ國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）—39 _ 498070 A7 B7 五、發明説明（37 ) )甲酮：從N —甲氧基一 N —甲基一 2 ，5 —二氟笮醯胺 及2 —溴苯甲醛二乙基縮醛，1H NMR (200MHz ；C D C 1 a ) δ H 5.77(CH02)〇 2 . 〔2 —（二乙氧甲基）一5 —氟苯基〕（2 —氟苯基 )甲酮：從N —甲氧基一 N —甲基一 2 —氟笮醯胺及2 — 溴一 4 —氟苯甲醛二乙基縮醛，iH NMR (200 MHz； CDCla) δ H 5.83(CH02)。 3.2 —(二乙氧甲基）一4 一氟苯基〕（2 —氟苯基） 甲酮：從N —甲氧基一 N_甲基一2 —氟笮醯胺及2 —溴 一 5 —氟苯甲醛二乙基縮醛，1!^ NMR( 2 00MHz ；C D C 1 3) 5 h 5.62 (CH02)。 4. 〔4_氯一 2 —(二乙氧甲基）苯基〕（2 —氟苯基 )甲酮：從N —甲氧基一N —甲基一2 —氟笮醯胺及2 — 溴一 5 —氯苯甲醛二乙基縮醛，iH NMR (200 MHz； C D C 1 3) 5 h 5-76 ( C H 0 2 )。 5· 〔2 —(二乙氧甲基）一 5 —氟苯基〕（2，5 —二 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先^:讀背面之注意事項再填寫本頁) 氟苯基）甲酮：從N —甲氧基一 N —甲基一 2，5 —二氟 苄醯胺及2 —溴—4 一氟苯甲醛二乙基縮醛，1H NMR (200MHz； CDCI3) δ η 5 . 6 8 ( C Η Ο 2 )° 6.2 —（二乙氧甲基）一4 一氟苯基〕（2，5 —二氟 苯基）甲酮：從Ν —甲氧基一Ν —甲基一 2 ，5 —二氟苄 醯胺及2_溴—5 —氟苯甲醛二乙基縮醛，1H NMR ( 200MHz； CDC13) (5h5.80 ( C Η Ο 2 ) 本纸张尺度適用}國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 4〇 _ 498070 A7 B7 五、發明説明（38 ) Ο 7.2—(二乙氧甲基）一 4 一氟苯基〕（4 —氯-2 — 氟苯基）甲酮：從N —甲氧基一 N —甲基一4 —氯一2 — 氟笮醯胺及2 —溴一 5 -氟苯甲醛二乙基縮醛， VHNMRUOOMHziCDCD^h 5.77 (C Η 0 2 ) 〇 8.4 —氯一 2—(二乙氧甲基）苯基〕（4 一氯—2 — 氟苯基）甲酮··從Ν —甲氧基一 Ν —甲基一 4 —氯一2 — 氟笮醯胺及2 —溴一 5 —氯苯甲醛二乙基縮醛， ^ NMR (200MHz； CDC13)(5„ 5.73 (C Η 0 2 )。 9 · (2 —二乙氧甲基）一 4 一三氟甲基苯基〕（2 —氟 苯基）甲酮：從Ν_甲氧基一 Ν —甲基一 4 一三氟甲基一 2 —氟苄醯胺及2 —溴苯甲醛二乙基縮醛，1H NMR ( 200MHz； CDC13) δΗ 5 . 7 6 ( C Η 0 2 ) ο 10. 〔（2 —二乙氧甲基）苯基〕（2 —氟苯基）甲酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先M-讀背面〃之注意事項再填寫本頁) ••從Ν —甲氧基一Ν —甲基一2 —氟苄醯胺及2 —溴苯甲 醛二乙基縮醛，1H NMR(200MHz; CDC13 )(5 η 5.75 (CH02)。 11 ·〔 （3 —二乙氧甲基）苯基〕（2 —氟苯基）甲酮 :從N —甲氧基一 N —甲基一2 —氟笮醯胺及3 —溴苯甲 醛二乙基縮醛NMR (200MHz; CDC13 )5h5.55(CH02)〇 本纸i艮尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) 7] ~ 41 - 498070 A 7 Γ________B7 五、發明説明（39 ) 12· 〔（4一二乙氧甲基）苯基〕（2—氟苯基）甲酮 :從Ν—甲氧基一ν—甲基一2—氟苇醯胺及4一溴苯甲 酸二乙基縮醛，1H NMR(200MHz; CDC13 )占 η 5.56 (CH02)〇 實例10 : 2 -（6 -氯一 1 ，2 -苯並異嘴唑一 3 -基 )苯甲醛 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先k讀背Φ.之注意事項再填寫本頁) 在3·3克丙酮肟在80毫升四氫呋喃的溶液中加入 5·3克第三丁醇鉀，將懸浮液攪拌30分鐘後，加入 14.5克粗〔2—（二乙氧甲基）一苯基〕（4一氯一 2-氟苯基）甲酮在20毫升四氫呋喃的溶液，並將溶液 迴流3 · 5小時，使溶液冷卻至室溫，用2 0 0毫升水稀 釋並分別用400毫升及200毫升的醋酸乙酯萃取，合 併的有機層用200毫升的鹽水清洗，經由硫酸鈉乾燥後 蒸發，得到14 · 6克的粗0 —〔 （2-(二乙氧甲基） 苯甲醯基）一4一氯苯基〕肟2-丙酮之膠體，將此物質 懸浮在40毫升乙醇並加熱，在此懸浮液中加入80毫升 甲醇並將溶液迴流加熱，在此溶液中整份加入2 7毫升2 莫耳濃度氫氯酸，分離出固體並在冷卻後過濾，用水清洗 並在真空下經由矽膠乾燥，得到6·3克2-（6—氯一 1 ，2 —苯並異噚唑—3_基）苯甲醛，熔點160 — 16 2。。。 在相同方法下製備： 中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）一 498070 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 1 · 2 — (6 —氟一 1 ，2 —苯並異噚唑一 3 —基）苯甲 醛··從〔2 —（二乙氧甲基）一苯基〕（2，4 一二氟苯 基）甲酮，熔點168 — 170 °C。 2 · 2 —（5 —氟—1 ，2 —苯並異噚唑—3 —基）苯甲 醛：從〔2 —（二乙氧甲基）一苯基〕（2，5 —二氟苯 基）甲酮，熔點140 — 142 °C。 3 · 2 —（1 ，2 —苯並異噚唑一 3 —基）一 4 一氟苯甲 酸··從〔2 —（二乙氧甲基）一 5 — 4苯基〕（2 —氟苯 基）甲酮，熔點1 2 6 - 1 2 9 t：。 4 · 2 —（1 ，2 —苯並異_唑一 3-基）—5 —氟苯甲 醛：從〔2 —（二乙氧甲基）一 4 一氟苯基〕（2 —氟苯 基）甲酮，熔點149 — 154 °C。 5 · 2 —（1 ，2 —苯並異曙哇一 3 —基）一 5 —氯苯甲 醛：從〔2 —氯一 2 —（二乙氧甲基）一 4 一氟苯基〕（ 2—氟苯基）甲酮，熔點178—1791。 6 · 4 —氟一 2 -（5 —氟-1 ，2 —苯並異噚唑—3 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基）苯甲醛：從〔2 —（二乙氧甲基）一 5_氟苯基〕（ 2，5 —二氟苯基）甲酮，熔點165 — 166 °C。 7 · 3 —氟一 6 — (5 —氟—1，2 -苯並異噚唑—3- 基）苯甲醛：從〔2 —（二乙氧甲基）一 4 一氟苯基〕（ 4 一氯一 2 —氟苯基）甲酮，熔點167 — 173 °C。 8 · 2 -（6-氯-1 ，2 -苯並異噚唑-3 -基）—5 一氟苯甲醛：從〔2 —（二乙氧甲基）一 4 一氟苯基〕（ 4 一氯一2 —氟苯基）甲酮，熔點188 — 192 °C。 本纸张尺度ί用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）—43 _ 〇u/〇 A7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 '發明説明（41 )9 · 3 —氯一 6 — (6-氯一 1，2 —苯並異_唑—3-基）苯甲醛：從〔4 一氯一 2 —（二乙氧甲基）苯基〕4 〜氯〜2 —氟苯基）甲酮，熔點225-228。(：。 工〇 · 2 —（6 —三氟甲基一 1，2 —苯並異噚唑一 3 — 基）苯甲酸·從〔2 —（二乙氧甲基）一4 一三甲基苯基 〕（2 —氟苯基）甲酮，熔點105 — 106 °C。 1 1 · 2 —（1 ，2 —苯並異_唑-3 —基）苯甲醛： 從〔（2 —二乙氧甲基）苯基](2 —氟苯基）甲酮，熔 點 149 - 155。0。 12 · 3 —（1 ，2 —苯並異噚唑—3 —基）苯甲醛： 從〔（3 —二乙氧甲基）苯基〕（2 —氟苯基）甲酮， "H NMR (2〇〇MHz, DMS0-d6) δ H 10.15 ( C Η Ο ) 〇 13 · 4 —（1 ，2 —苯並異噚唑—3 -基）苯甲醛： 從〔（4一二乙氧甲基）苯基〕（2—氟苯基）甲酮熔點1 1 6 - 1 1 7。。。 實例1 1 : 2 -（1，2-苯並異噚唑一 3 -基）一 α - 2 —丙烯基苯甲銨鹽酸鹽 將4 · 1克2 - (1，2 -苯並異噚唑一 3 —基）苯 甲醛在5 0毫升四氫呋喃的溶液，在氮氣壓下冷卻至 一 78 °C，加入20毫升雙（三甲矽烷基）銨鋰在己烷中 的1莫耳濃度溶液，使混合物溫熱至室溫歷時1小時，冷 卻至- 7 8 °C後，將此反應混合物逐滴加入在氮氣壓下冷本^^度^中國國家標準（匸奶）八4規格（210'/297公釐）-44- ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

、1T 498070 A7 B7 __ 五、發明説明（42 ) 卻至一 7 8 °C的2 0毫升溴化烯丙基鎂在四氫呋喃的1莫 耳濃度溶液，使所得的懸浮液溫熱並在室溫下攪拌2小時 ，加入水並用醋酸乙酯萃取混合物，合併的有機層用鹽水 清洗，經由硫酸鎂乾燥後在真空下蒸乾，得到4.7克的 固體，在矽膠上用層析法純化此化合物，用含5%乙醇的 甲苯溶離，將固體溶解在乙醇中並在乙醚中與氫氯酸溶液 一起研磨，過濾沈澱的氫氯酸鹽並從乙醇/乙醚/己烷中 再結晶，得到2 -（1，2 -苯並異噚唑—3 -基）一 α 一 2 —丙烯基苯甲銨鹽酸鹽，熔點1 9 1°C。 用相同的方法製備下列化合物： 1 · 2 — (6 -氟一 1，2 -苯並異噚唑一 3 —基）一 α — 2 —丙烯基苯甲銨鹽酸鹽：從2 -（6 —氟一 1，2 一苯並異噚唑—3 —基）一苯甲醛，熔點1 9 2 — 1 9 5 °C 〇 2 · 2 -（6-氯—1，2 -苯並異曙唑一 3 —基）一 α — 2 —丙烯基苯甲銨鹽酸鹽：從2 —（6 —氯一 1，2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先_閲讀背Φ-之注意事項再填寫本頁) —苯並異鸣唑一 3 —基）—苯甲醛，熔點174 — 185 〇C。 3 · 2—（5 —氟一 1，2 —苯並異_唑一 3 —基）一 α — 2 —丙烯基苯甲銨鹽酸鹽：從2 —（ 5 —氟一 1 ，2 一苯並異噚唑一 3 -基）一苯甲醛，熔點209 — 214 °C。 4 · 2 - (1，2 -苯並異噚唑一 3 -基）-4 一氟— 國國家標準（CNS)A4規格（ 210X 297公釐）一 45 一 498070 A7 B7 五、發明説明（43 ) α — 2 —丙烯基苯甲胺（E) _ 丁烯二酸鹽（2 : 1鹽） :從2 —（1 ，2 —苯並異_哇一 3 —基）—4 —氟苯甲 醛，熔點 168 — 176 °C。 5 · 2 — (1 ，2 —苯並異噚唑—3 —基）—5 —氟— α — 2 —丙烯基苯甲胺（E) _ 丁烯二酸鹽：從2 -（1 ，2 —苯並異噚唑—3_基）—5 —氟苯甲醛， 熔點 1 7 6 — 1 8 0 °C。 6 . 2 — (1，2 -苯並異噚唑—3 —基）—5 —氯一 α — 2 —丙烯基苯甲胺（E) —丁烯二酸鹽：從2 —（1 ，2 —苯並異噚唑一 3 —基）—5 —氯苯甲醛， 熔點 1 7 4 - 1 7 7 °C。 7 · 3 —氣—6 — (5—氟—1 ’ 2 —苯並異曙哇—3 —基）一 α — (2 —丙烯基）苯甲胺（E) —丁烯二酸 鹽：從3 —氟一 6 - (5 —氟一 1 ，2 —苯並異_唑—3 —基）苯甲醛，熔點168-173 °C。 8 . 4 —氟—6 -（5 -氟—1 ，2 -苯並異噚唑—3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先•閲讀背®-之注意事項再填寫本頁) 一基）一 α —（2 -丙烯基）苯甲胺（E) —丁烯二酸鹽 :從4 一氟—6 — (5—氟-1 ，2 -苯並異噚唑一 3 — 基）苯甲醛，熔點164 — 169 °C。 9 · 2 -（6 -氯一 1 ，2 —苯並異噚唑一 3 —基）— 5 —氟—α —（2 —丙烯基）苯甲胺（Z) — 丁烯二酸鹽 :從2 -（6 -氯—1，2 —苯並異噚唑—3 —基）—5 一氟苯甲醛，熔點162 — 164 °C。 10 · 2 —（6 —三氟甲基一 1 ，2 —苯並異D晋哇一3 — 本纸張尺度中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 46 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498070 A 7 ____B7_ 五、發明説明（44 ) 基）一 α —（2 —丙烯基）苯甲胺（E) —丁烯二酸鹽： 從2 —（6 -三氟甲基一 1 ，2 —苯並異腭唑—3 —基） 一 5 -氟苯甲醛，熔點179 — 186 °C。 11· 2 -（1，2 -苯並異噚唑一 3 —基）—α—( 1 一甲基一 2 —丙燦基）苯甲銨鹽酸鹽，1H NMR分析 爲8 : 2非對掌異構物之混合物：從2 -（1，2 -苯並 異曙 唑一3—基）苯甲醛及氯化巴豆基鎂， 1 H NMR (400MHz; DMSO-d6) dH 4.48、4.42 (CHNH2)。 12 · 2 — (1 ，2 -苯並異噚唑-3-基）一以一（2 一甲基一 2 —丙烯基）苯甲銨鹽酸鹽：從2 —（1 ，2 — 苯並異噚唑一3—基）苯甲醛及溴化2—甲基一2—丙烯 基鎂，熔點170 - 200 °C。 13 · 3 -（1，2- 苯並異噚唑一 3 —基）一 α —（2 一丙烯基）苯甲胺（Ζ) — 丁烯二酸鹽：從3 —（1 ，2 一苯並異噚唑一3 —基）苯甲醛，熔點148 — 1 50 °C 〇 實例12 : (R) - 2 -（1，2 —苯並異_唑一 3 —基 )一α—2—丙烯基苯甲銨鹽酸鹽 經由對掌性Η P L C分離總共3克的2 —（ 1 ，2 — 苯並異噚唑一 3 —基）一 α — 2 —丙烯基苯甲胺，使用 Chiracel 0J 2 5 0x4 · 6 毫米管柱（Baker)並用含 〇 · 1 — 0 · 2%二乙胺的己烷/乙醇90/10在1毫 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 47 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 、11 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 498070 A7 ___ B7 五、發明説明（45 ) 升/分鐘的流率在室溫下溶離，將第一部分的溶離份合併 ，在減壓下蒸乾並經由添加一當量在甲醇中的氫氯酸而轉 化成其鹽酸鹽，從乙醇/乙醚中再結晶，得到1·〇2克 (R) — 2 —（1，2 —苯並異_唑一 3 -基）一 α — 2 一丙烯基苯甲銨鹽酸鹽，熔點19 1°C，a (c = 〇 . 5 於甲醇中）：+19·0。 用相同的方法解離下列化合物： 1 · (R) —（ + ) —2 —（6 —氟—1，2 — 苯並異 口号嗤一 3 —基）一 α — 2 —丙烯基苯甲銨鹽酸鹽，熔點 148 — 150°C， a(c = 〇.5 於甲醇中）： + 10.7。 2 · (R) —（ + ) - 2 -（6 -氯一 1，2 — 苯並異 曙嗤一3—基）一α-2-丙嫌基苯甲錢鹽酸鹽，熔點 144 一 159°C， a(c = 0.7 於甲醇中）： + 21.0。 3 · (R) — ( + ) — 2 — (1，2 —苯並異_哇一 3 一基）一 4 —氟一〇: — 2-丙烯基苯甲胺（£)一丁烯二 酸鹽，溶點1 04 — 1 09°C，a (c = 〇 · 5於甲醇中 ):+9.4〇 4 - (R) -（ + ) - 2 - (1，2 —苯並異曙唑一 3 一基）一 5 —氟一 α — 2 -丙燏基苯甲胺（E) — 丁嫌二 酸鹽，熔點171 — 173°C，a (c = 〇 · 5於甲醇中 ):+14.0° 本纸ίί(尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）_ (請先阶讀背面V注意事項再填寫本頁) 訂- 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 498070 A 7 __B7 五、發明説明（46 ) 5· (R) 一（ + ) 一 2 —（1，2〜苯並異噚唑—3 一基）一 α - 2—丙矯基苯甲胺（E)〜丁烯二酸鹽，熔 點 165 — 170 °C， a(c = 〇.7 於甲醇中）： + 9.4。 6. (R) -（ + )— 2 —（6 —氯〜ι，2 一 苯並異 嘴嗤一 3 —基）一α — 2 —丙烯基苯甲胺（e) 一 丁烯二 酸鹽（2 : 1 鹽），熔點 176 - 179 °c, α ( 〇 = 0.5於甲醇中）：+20.7。 實例13: (S)—2 -（1，2-苯並異_嗤一 3 —基 )一α—2—丙烯基苯甲銨鹽酸鹽 將實例1 2對掌性Η P L C分離敘述的第二部分溶離 份合併，在減壓下蒸乾並經由添加一當量在甲醇中的氫氯 酸而轉化成其鹽酸鹽，從乙醇/乙醚中再結晶，得到 1 · 0克（S) - 2 -（1，2 -苯並異噚唑一 3 —基） —α — 2 —丙烯基苯甲銨鹽酸鹽，熔點19 1 °C, c = 0.5 於甲醇中）：一19 , 5。 用相同的方法解離下列化合物： 1 · (S) — (― ) - 2 -（6 -氟—1，2 — 苯並異 腭唑—3 -基）一 α - 2 -丙烯基苯甲胺（E) — 丁烯二 酸鹽，熔點146 — 149 °(：，6^(〇 = 〇-5於甲醇中 ):—9 · 4 〇 2 · (S) — (-）一 2— (1，2 -苯並異噚唑—3 本纸张尺ϋ用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 49 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 498070 A7 B7 五、發明説明（47 ) 一基）一4 —氟— 2 —丙烯基苯甲胺（E) — 丁烯二 酸鹽，熔點97 — 1 0 8 °C，a (c = 0 · 5於甲醇中） :-1 0 · 9。 3 . (S) —（―）一 2 - (1 ，2 —苯並異噚唑一 3 一基）一5 —氟一 α — 2 —丙烯基苯甲胺（E) — 丁烯二 酸鹽，熔點174 — 176 °C，a (c = 0 · 56於甲醇 中）：-12.6° 4. (S) — ( —）一2 —（1 ，2 —苯並異_唑-3 一基）一 α — 2 —丙烯基苯甲胺（E) _ 丁烯二酸鹽，熔 點161 — 169°(：，以（〇=0.8於甲醇中）： 一 1 0 · 4。 5 · (S) — (― ) — 2 -（6 —氯一 1 ，2 — 苯並異 D筹唑一 3 —基）一 α — 2 —丙烯基苯甲胺（Ε) — 丁烯二 酸鹽（2 : 1 鹽），熔點 1 9 8 — 202°C，α ( 〇=0.5於甲醇中）：一19.7。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請A.閲讀背®-之注意事項再填寫本頁) 實例14 ·· 2 — （1—甲基一1Η - 口引唑一3 —基）一 α 一 2 —丙烯基苯甲銨鹽酸鹽 根據實例7揭示的步驟，從0·6克2—（1一甲基 —1Η —口引唑一 3 -基）苯甲醛得到0 · 48克2— (1 —甲基一 1 Η —口引哇一 3 -基）一 α — 2 —丙烯基苯甲銨 鹽酸鹽的固體，熔點137 °C。 實例1 5 : 2 -（1，2 —苯並異_嗤—3 —基）一 α — 本纸ίίν尺適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 5〇 - 498070 A7 ___ B7 _ 五、發明説明（48 ) 丁基苯甲銨鹽酸鹽 類似於實例1 1揭示的方法，使用丁基鋰代替溴化烯 丙基鎂，製備2 -（1 ，2 -苯並異嘴唑—3 -基）一 α 一丁基苯甲胺，此氫氯酸鹽在1 5 2°C熔解。 實例16 : α —〔2 — (1，2 -苯並異噚唑—3 —基） 苯基〕一 Ν —甲基一苯甲銨鹽酸鹽 將4 · 9克2 —（1 ，2 —苯並異噚唑—3 —基）苯 甲醛在2 5 0毫升無水甲苯並含2 0克4埃分子篩的溶液 冷卻至- 1 0 °C，在此溶液中緩慢通入經由氫氧化鉀乾燥 的單甲基胺氣泡歷時0·5小時，在室溫下攪拌2小時後 ，將溶液過濾，過濾液在減壓下蒸乾後得到5.1克粗甲 基亞胺。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或者是將含2克2 -（1，2 -苯並異噚唑一 3 -基 )苯甲醛、0 · 9 6克笮基胺、觸媒劑量的對一甲苯磺酸 及5 0毫升無水甲醇的混合物在室溫的氮氣壓下攪拌，經 3小時後在減壓下將混合物蒸乾，加入水並用醋酸乙酯萃 取混合物數次，將有機層合併，用水清洗，經由硫酸鎂乾 燥並在減壓下蒸乾，得到2.7克粗 基亞胺。 在氮氣壓下，將0 · 5 3克粗甲基亞胺（或者是 0·7克粗苄基亞胺）溶解在10毫升無水四氫呋喃中， 逐滴添加至2 . 2 5毫升氯化笮基鎂在無水四氫呋喃的2 當量濃度溶液並用4 0毫升無水四氫呋喃稀釋的溶液中， 使反應混合物在室溫下攪拌1 6小時，加入氯化銨水溶液 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）—51 - 498070 A7 B7 五、發明説明（49 ) 並用醋酸乙酯萃取混合物數次，將有機層合併，用水清洗 ，經由硫酸鎂乾燥並在減壓下蒸乾，在矽膠上用層析法純 化殘留物，用含1%醋酸乙酯的庚烷溶離，得到0 · 28 克的純化和物，將其溶解在乙醇中並經由添加在乙醇中的 氫氯酸溶液而轉化成其氫氯酸鹽，添加醋酸乙酯使其沈澱 ，過濾沈澱的鹽類並使其從乙醇/乙醚中再結晶，得到 0 · 2克α -〔2 -（1 ，2 —苯並異噚唑一 3 —基）苯 基〕一 Ν —甲基一苯甲銨鹽酸鹽，熔點1 7 5°C。 在相同的方法下製備： 1 · 2 —（1 ，2 —苯並異曙唑—3 —基）一 N —甲基 一 α — 2 -丙烯基苯甲胺：使用甲胺及溴化烯丙基鎂， M . S . (C.I.) (M/Z) :279 [Μ 十 Η〕+〇 2 . α —〔2 -（1，2 -苯並異噚唑一 3 -基）苯基 〕—Ν —笮基一苯乙胺：使用苄基胺及溴化笮基鎂，熔點 1 5 3 〇C。

3 · 2 -（1，2 -苯並異腭唑—3 -基）苯基〕一 N 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -笮基一 α — 2 —丙烯基苯甲胺：使用苄基胺及溴化烯丙 基鎂，熔點1 3 2 °C。 4 · 2 -（1，2 -苯並異噚唑一 3 -基）—N -苯基 乙基一α—2—丙烯基一苯甲胺：使用苯基乙基胺及溴化 烯丙基鎂，M.S· (C· I ·) (Μ/Ζ) : 369 〔Μ + η〕+ 〇 本纸张尺反適用中國國家標準（cnS ) Α4規格（210Χ297公釐）_ 52 - 498070 A7 B7 五、發明説明（5〇) 實例 17: (S) — N —〔1-〔2— (1，2 - 苯並異 噚唑一 3 —基）苯基〕一 3 —丁烯基〕一 L —脯胺酸甲酯 在250毫升的乙醇中懸浮28克2 —（1，2 —苯 並異噚唑一3—基）苯甲醛及21克L一脯胺酸甲酯鹽酸 鹽，加入17 · 5毫升三乙胺後，使混合物在4 0°C下攪 拌1 6小時，在減壓下將反應混合物蒸乾，在此殘留物中 加入2 5 0毫升無水乙醚，在室溫下攪拌0 · 5小時後， 將沈澱物過濾並在減壓下將過濾液蒸乾，得到42克固體 〇 在氮氣壓下，將3 6克此固體溶解在2 7 0毫升無水 四氫呋喃中，隨後加入13·95克鋅及13·95毫升 烯丙基溴，使混合物在室溫下攪拌16小時後，將沈澱物 過濾，用水稀釋過濾液並用醋酸乙酯萃取數次，合併的有 機層用水清洗，經由硫酸鎂乾燥並在減壓下蒸乾，得到 39 ·8 克（S)-N —〔1—〔2-(1，2 — 苯並異 噚唑一 3 -基）苯基〕一 3 -丁烯基〕一 L 一脯胺酸甲酯 的固體。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在相同方法下製備： (S) - N -〔1—〔2 -（6 - 氯—1，2 - 苯並異 Df 唑一 3 -基）苯基〕一3 -丁烯基〕一 L 一脯胺酸甲酯； 從2_ (6 —氯一 1 ，2 —苯並異噚唑一 3 —基）苯甲醛 〇 (S) — N -〔1 一〔2 -（6 —氟一 1，2 —苯並異_ ϋϋϋ用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 53 - " 498070 A7 Γ____Β7 _ 五、發明説明（51 ) 唑一 3 —基）苯基〕一 3 —丁烯基〕一 L 一脯胺酸甲酯； 從2 —（6 —氟一 1 ，2 —苯並異_唑一3 —基）苯甲醛 〇 實例 18: CS-(Riii>R:")]-2-CCl-C2- (1，2-苯並異噚唑一 3 -基）苯基〕一 3 -丁烯基〕 胺基〕一3 —甲基一 1 一丁醇 在氮氣壓下，將5·6克氫化鋁鋰添加至500毫升 四氫呋喃中，將混合物冷卻至一 1 〇°C,並緩慢加入3 0 克（S) - N —〔1—〔2 -（1，2- 苯並異噚唑一 3 一基）苯基〕—3 —丁烯基〕一 L—脯胺酸甲酯在5 00 毫升無水四氫呋喃的溶液，使混合物在- 1 〇°C下攪拌 1 6小時，然後緩慢加入2 2毫升的水，在室溫下攪拌 0 · 5小時後，加入硫酸鎂，將固體過濾並在減壓下將過 濾液蒸乾，得到25克〔S -（R*，R*)〕一 2 -〔〔 1 一〔2 -（1 ，2 -苯並異_唑一 3 -基）苯基〕—3 一丁烯基]胺基〕一 3 -甲基一 1 一 丁醇。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在相同方法下製備： C S - ( R * » R *)〕一2 -〔〔1 一〔2 — (6 - 氯一 1，2 -苯並異噚唑一 3 -基）苯基〕一 3 -丁烯基〕胺 基〕一 3 — 甲基一 1 一 丁醇；從（S) — N —〔1一〔2 一（6 -氯一 1，2 -苯並異噚唑一 3 -基）苯基〕一 3 一丁烯基〕一 L 一脯胺酸甲酯。 "ϋϋ尺中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 54 _ 498070 A7 B7__ 五、發明説明（52 ) [S - ( R * > R -)〕一2一〔〔1-〔2 -（6 - 氟一 1 ，2 —苯並異噚唑一 3 -基）苯基〕一 3 -丁烯基〕胺 基〕一 3 —甲基一 1 一 丁醇；從（S) — N —〔1 一〔2 一（6 —氟一 1，2 -苯並異噚唑一 3 -基）苯基〕—3 一丁烯基〕一 L 一脯胺酸甲酯。 實例19 : (S) - 2 -（1，2 -苯並異噚唑一 3 -基 )一α—2—丙烯基一苯甲銨鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先k讀背面之注意事項再填寫本頁) 在 18 克〔S -（R*，R*)〕— 2 -〔〔1—〔2 —(1 ，2 -苯並異噚唑一 3 -基）苯基〕一 3 — 丁烯基 〕胺基〕一 3 —甲基一 1 一 丁醇在3 1 0毫升甲醇的溶液 中加入34·4毫升40%甲基胺水溶液及276毫升水 ，在此混合物中緩慢加入61.6克過碘酸，在室溫下攪 拌4小時後，用醋酸乙酯萃取數次，在合併的有機層中加 入1 0 0毫升4當量濃度HC 1水溶液，在減壓下將醋酸 乙酯的量降低至原先體積的2 0%,在室溫下攪拌0 · 5 小時後，將剩餘的混合物冷卻至0 - 5 °C ,並添加4當量 濃度的氫氧化鈉水溶液將pH調整至7，用醋酸乙酯萃取 混合物數次，合併的有機層用水清洗，經由硫酸鎂乾燥並 在減壓下蒸乾，得到14克固體，將此固體溶解在乙醇中 並加入在乙醇中的氫氯酸溶液直到所得溶液的p Η爲弱酸 性，在減壓下將混合物蒸乾，將所得的殘留物溶解在2 5 毫升無水乙醇中並加入5 0毫升無水乙醚，在室溫下攪拌 1 6小時後，收集沈澱物並乾燥，得到6 . 5克的固體， 本纸?艮尺度4用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）_ 55 一 498070 A7 B7 五、發明説明（53) 使其從乙醇/乙醚中再結晶，得到6 · 2克純的（s) — 2 -（1，2 -苯並異嘴哇一 3 -基）一 α - 2 -西烯基 一苯甲銨鹽酸鹽，熔點l91°c，α (c==0 · 5於甲醇 中）：一 1 9 · 5 0 在類似的方法下製備： 1 · (s) —（一）一 2 -（6 -氣一 1 ，2 — 苯並異 曙唑一3一基）一α-2-丙烯基一苯甲銨鹽酸鹽，熔點 166 — 174°C， a(c = 0.4 於甲醇中）： 一 1 1 · 2 〇 2 · (S) —（一）一 2 — (6 -氯—1 ，2 —苯並異 _唑一3—基）一α-2—丙烯基一苯甲銨鹽酸鹽，熔點 169 — 178 °C, a(c = 0.9 於甲醇中）： — 7.8。 實例20 : 2 -（1，2 -苯並異曙唑一 3 -基）一 N， N—二甲基一苯甲銨鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將整份2. 2克的2 -（1，2 -苯並異曙 唑—3 一基）苯甲醛添加至8 · 0克二甲基銨鹽酸鹽在7 0毫升 甲醇的溶液中，反應混合物在室溫下攪拌16小時後，加 入2·0克氫硼化鈉，在室溫下再攪拌24小時後，將固 體過濾，用二氯甲烷清洗殘留物，合併的過濾液經由硫酸 鎂乾燥並在減壓下蒸乾，在矽膠上用層析法純化所得的固 體，用醋酸乙酯溶離，得到0·89克，將此固體溶解在 本纸张尺度ϋ中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）—56 _ " 498070 A 7 ---- -------B7_ 五、發明説明（54 ) 醋酸乙酯中，與在甲醇中的氫氯酸溶液一起研磨，在減壓 下將此溶液蒸乾，使殘留物從乙醇/乙醚/己烷中再結晶 ，得到0 · 54克純的2 —（1，2 -苯並異噚唑—3 — 基）一N，N —二甲基一苯甲銨鹽酸鹽，熔點ig〇°C。 實例2 1 使用一級胺類製備的中間物亞胺，在用氫硼化鈉還原 前，可用實例16揭示的方法分離。 在類似的方法下製備： 1 · 2 —（1 ’ 2 —苯並異噚唑一 3 —基）一 N —甲基 一苯甲銨鹽酸鹽，熔點2 3 0 °C。 2 · 2 - (1，2 —苯並異噚唑一 3 —基）一 N — 2 — 丙烯基一苯甲銨鹽酸鹽，熔點1 7 6 °C。 3 · 2 —（1，2 -苯並異噚唑一 3 -基）一 N —苄基 一苯甲胺乙二酸鹽，熔點1 6 5°C。 4 . 2 -（1，2 —苯並異_哇一 3 -基）一 N —〔（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請L閱讀背*.之注意事項再填寫本頁) 2 —甲氧苯基）甲基〕一苯甲胺乙二酸鹽，熔點1 8 4°C 〇 5 · 2 -（1 ’ 2 -苯並異_嗤一 3 -基）一 N —〔〔 4一（1 ，2，3 — H塞唑一 4 一基）苯基〕甲基〕一苯甲 銨鹽酸鹽，熔點176 °C° 6 · is[ -〔 〔2 — (1，2 -苯並異D筹哇一 3 —基）苯 基〕甲基〕一 3 —吡啶甲胺二鹽酸鹽，熔點1 54 °C。 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇x297公釐）- 57 - 498070 A7 B7 五、發明説明（55 ) 7 · N —〔 〔2 —（1 ，2 —苯並異曙唑一 3 -基）苯 基〕甲基〕一苯乙銨鹽酸鹽，熔點192 °C。 實例22 : 2 -（1 ，2 -苯並異噚唑一 3 —基）—N -〔〔2 —（1 ，2 —苯並異曙唑—3_基）苯基〕甲基〕 一苯甲 將 甲醛及 3埃分 化鈉， 甲烷清 下蒸乾 克2 — 胺 2 . 0 7 · 0 子篩存 在室溫 洗殘留 ，得到 (1 ， 克2 -（1，2 -苯並異噚唑一 3 —基）苯 克醋酸銨在2 0 0毫升無水甲醇的混合物在 在下迴流1 2小時，然後加入2 · 0克氫硼 下再攪拌24小時後，將固體過濾並用二氯 物，合併的過濾液經由硫酸鎂乾燥並在減壓 3 . 5克的油，從乙醚中結晶後得到1 . 7 2 -苯並異曙唑—3 -基）—N -〔〔2 -2 —苯並異曙唑一 3 —基）苯基〕甲基〕一苯甲胺 (1， ，熔點 1 3 8 °C。 實例23 : α —胺基一 2 2-苯並異曙唑一3— 請 先‘ 閱 讀 背 面· 之 注

I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 克氯化銨 基）一苯乙腈〔Ζ〕一 2 -丁烯二酸鹽 在4 0毫升水中，溶解1 0克氰化鈉及 ，加入44 · 6克2 -（1，2 —苯並異_哩—3 —基） 苯甲醛在40毫升甲醇的懸浮液，將所得的反應混合物激 烈攪拌2小時，加入1 0 0毫升的水並用甲苯萃取混合物 數次，合併的有機層用水清洗並用2 0 0毫升2當量濃度 HC 1萃取兩次，將水層合併，用碳酸氰鈉將pH調整至 本纸張尺i適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 58 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498070 A7 B7 五、發明説明（56 ) 7，所得的混合物用乙醚萃取數次，合併的有機層經由硫 酸鎂乾燥並在減壓下蒸乾，得到4·7克的固體，將其溶 解在乙醚中，在此溶液中加入2·2克馬來酸溶解在乙醚 中的溶液，過濾形成的沈澱物，乾燥後得到3克的α —胺 基一 2 -（1，2 —苯並異噚唑一 3 -基）一苯乙睛〔Ζ 〕一 2 -丁烯二酸鹽，熔點126 °C。 實例2 4 : α -胺基一 2 -（1，2 -苯並異卩筹哇一 3 — 基）一苯醋酸甲酯 在6毫升濃鹽酸及6毫升水的混合物中，加入2.0 克α -胺基—2 — (1 ’ 2 -苯並異鸣哩—3 —基）一苯 乙睛〔Ζ〕一 2 -丁烯二酸鹽，此混合物在迴流下加熱 2 0小時，冷卻至室溫後用濃氨水將pH調整至8，過濾 沈澱物，用水清洗並溶解在1當量濃度氫氧化鈉水溶液中 ，用乙醚清洗此溶液，用2當量濃度的氫氯酸水溶液中和 ，並用乙醚萃取數次，合併的有機層用水清洗，經由硫酸 鎂乾燥並蒸乾，將殘留物溶解在8毫升1當量濃度氫氧化 鈉水溶液及5毫升乙醇的混合物中，加入〇·5克脫色用 的碳，在蒸氣浴中加熱混合物並過濾，過濾液用5當量濃 度氫氯酸水溶液酸化，過濾形成的沈澱物並用水清洗，所 得的胺基酸不再純化，而溶解在20毫升無水乙醚中，在 此溶液中通入二偶氮甲烷，得自將3 3%氫氧化鈉水溶液 添加至1克N —甲基—N —硝基一對甲苯磺醯胺在6毫升 乙醇的懸浮液中，反應混合物在室溫及氮氣壓下攪拌2小 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 5g _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 ·丨 498070 A7 B7 五、發明説明（57) 時後，加入1毫升濃醋酸，在室溫下0 . 5小時後，加人 5 0毫升2當量濃度碳酸鈉水溶液，收集有機層，用水、凊 洗，經由硫酸鎂乾燥並蒸乾後得到0.6克的α-胺基-2 —（1 ，苯並異_唑一 3 —基）一苯醋酸甲酯。 實例25 ·· 2 —（1 ，2 —苯並異嘴唑一 3 一基）一苯甲 醇 將10克2 —（1 ，2 —苯並異噚唑一 3 —基）苯甲 醛及3 · 4克氰硼化鈉在8 0 0毫升乙醇的懸浮液在氮氣 壓下攪拌1 6小時，加入水並用二氯甲烷萃取，合併的有 機層用鹽水清洗，經由硫酸鎂乾燥並在減壓下蒸乾，得到 8 · 5克的固體，在矽膠上經由層析法純化，用含1%醋 酸乙酯的己烷溶離，得到7 . 0克的2 —（1 ，2 —苯並 異曙 唑一 3 —基）一苯甲醇，熔點55°C。 實例26 : 2 -（1，2 -苯並異噚唑—3 —基）一 α- 2 —丙烯基苯甲醇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在5毫升的醋酸中加入3.0克鋅纖維及0.3克醋 酸銅（Π)單水合物，在室溫下攪拌此混合物0 · 5小時 ，將固體過濾並用乙醚及四氫呋喃清洗，將此固體懸浮在 15毫升的四氫呋喃中，緩慢加入5 · 0克2 —（1 ，2 一苯並異噚唑一 3 -基）苯甲醛及3 · 7 5克炔丙基溴在 1 5毫升四氫呋喃的溶液，所得的混合物在迴流下加熱1 小時，冷卻至室溫後，用10毫升2當量濃度氫氯酸水溶 本纸張尺度適用_中國國家標準（ CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ = 498070 Α7 Β7 五、發明説明（58)

液將反應停止，所得的混合物用醋酸乙酯萃取數次，合併 的有機層用水清洗，經由硫酸鎂乾燥並在減壓下蒸乾，得 到4 · 8克2 -（1 ’ 2 -苯並異曙嗤—3 —基）一 α — 2 —丙烯基苯甲醇的油，M.S. ( C . I . ) (M/Z ):264〔M + H〕+, 246 (100%) 〔M + H 一 Η 2 Ο〕+。 實例2 7 : 2 -（1，2 —苯並異嘴哩—3 -基）一 α — 甲基苯甲醇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 «fc (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在氮氣壓下，於500毫升無水乙醚中溶解9·25 克2，6 —二第三丁基一 4 一甲基酚，在此溶液中緩慢加 入2 1毫升三甲基鋁在甲醇中的2莫耳濃度溶液，混合物 在室溫下攪拌1小時後，緩慢加入6 · 25克2 —（1 ， 2 —苯並異曙唑一3 —基）苯甲醛在5 0 0毫升無水甲苯 的溶液，混合物在室溫下攪拌6 0小時後，緩慢加入水並 用乙醚萃取混合物數次，合併的有機層用水清洗，經由硫 酸鎂乾燥並在減壓下蒸乾，得到1 3 · 8克固體，在矽膠 上經由層析法純化，用甲苯溶離，得到5 · 0克2 —（ 1 ，2 —苯並異噚唑一 3 —基）一 α —甲基苯甲醇，Μ· S • (C.I.)(M/Z):240〔M + H〕+， 222 (100%) 〔M + H — H20〕+0 實例28 : 1-〔2 -（1，2 -苯並異曙唑—3 —基） 苯基〕一乙酮 本纸尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 61 一 498070 A7 B7 五、發明説明（59 ) 在40毫升無水吡啶中溶解4 · 6克2 — (1，2 -苯並異卩豐唑一3 —基）一 α —甲基_苯甲醇，在氮氣壓及 室溫下，緩慢加入4 · 6克三氧化鉻，在室溫下攪拌4小 時後，將200毫升乙醚添加至反應混合物中，過濾沈澱 物並用乙醚清洗，過濾液用5份1 0 0毫升2當量濃度氫 氯酸水溶液及2份2 0 0毫升水清洗，經由硫酸鎂乾燥並 在減壓下蒸乾，得到4 · 5克1 一〔2 -（1，2 -苯並 異噚唑一3 —基）苯基〕一乙酮，熔點1〇8 °C。 實例29 : 2 -（1 ，2 -苯並異噚唑一 3 —基）一 α , Ν—二甲基一苯甲胺乙二酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先♦閲讀背面‘之注意事項再填寫本頁) 在2克1 一〔2 —（1，2 —苯並異_唑一 3 —基） 苯基〕一乙酮於2 0毫升無水乙醚的一7 8 °C溶液中加入 20毫升單甲基胺，加入2毫升四氯化鈦後，使反應混合 物溫熱，在室溫下再攪拌1 6小時後，將沈澱物過濾，所 得的過濾液蒸乾後得到1·8克的油，在氮氣壓下將所得 的油溶解在10 0毫升無水乙醇中，緩慢加入1 · 5克氰 硼化鈉，在室溫下攪拌48小時後，將沈澱物過濾，並用 二氯甲烷清洗殘留物，合併的過濾液經由硫酸鎂乾燥並在 減壓下蒸乾，得到1 · 6 7克固體，將其溶解在5毫升無 水乙醇中，並加入0 · 8 4克在乙醇中的乙二酸，將沈澱 物過濾並從乙醇中再結晶，得到2 · 〇克2 —（1 ，2 — 苯並異D等唑一 3 —基）一 α，N —二甲基一苯甲胺乙二酸 鹽，熔點1 8 5 °C。 本纸&尺度國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_犯一 —- 498070 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7___五、發明説明（60 ) 實例30 ·· 2 -〔〔2 -（1 ，2 -苯並異曙唑一 3 -基 苯基〕甲基〕一 1H —異蚓躲一 1 ，3 -（2H) -二酮 在氮氣壓下，將2 4毫升甲磺醯基氯逐滴添加至 6 · 6克2 —（1 ，2 —苯並異噚唑一 3 —基）苯甲醇在 1 0 0毫升無水二氯甲烷的〇°C溶液中，反應混合物在室 溫下攪拌4小時後，加入水，收集有機層，用鹽水清洗， 經由硫酸鎂乾燥並在減壓下蒸乾後得到固體，在矽膠上經 由層析法純化，用含20%醋酸乙酯的庚烷溶離，得到4 克的固體。 將此固體溶解在1 0 0毫升無水N，N —二甲基甲醯 胺中，並加入3 · 2克酞醯亞胺鉀，使反應混合物在 1 0 0°C及氮氣壓下加熱3小時，冷卻至室溫後，將混合 物倒入冰水中並用醋酸乙酯萃取數次，合併的有機層用鹽 水清洗，經由硫酸鎂乾燥並在減壓下蒸乾後得到5 · 3克 固體，使其從醋酸乙酯/乙醚中再結晶，得到4.9克2 —〔〔2 —（1，2 —苯並異_唑一 3 —基）苯基〕甲基 〕一 1H —異吲卩荣一 1，3 -（2H)—二酮，熔點 1 4 2 °C。 實例31 : 2 —（1，2 —苯並異曙唑—3 —基）一苯甲 銨鹽酸鹽 將100毫升無水乙醇、4 · 8克2 -〔 〔2 —（1 ，2 —苯並異_唑一 3 -基）苯基〕甲基〕—1H —異口引 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）—- " (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^衣· 訂 f 498070 A7 B7___ 五、發明説明（6i) 跺—1 ，3 -（2H) —二酮及4 · 1克肼單水合物的混 合物迴流4小時，冷卻至室溫後，加入醋酸乙酯及1當量 濃度氫氧化鈉水溶液，收集有機層，用鹽水清洗，經由硫 酸鎂乾燥並在減壓下蒸乾後得到固體，將其與甲醇中的氫 氯酸溶液一起研磨，從醋酸乙酯/乙醇/乙醚中結晶，得 到2 .2克2 -（1，2 -苯並異噚 唑一 3 -基）—苯 甲銨鹽酸鹽，熔點233 °C。 實例32 : 3 —〔2 -（1 一疊氮基一 3 -丁炔基）苯基 〕-1，2 -苯並異曙唑 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先·閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將4 · 0克2 -（1，2 -苯並異噚唑一 3 —基）一 α——2—丙烯基—苯甲醇、4.32克三苯膦、2·61 克疊氮基二羧酸二乙酯及4·12克二苯磷醯基疊氮化物 在5 0毫升苯中的混合物在室溫下攪拌2 4小時，在減壓 下將溶劑蒸發後得到固體，在矽膠用經由層析法純化，用 含5%乙醇的甲苯溶離，得到1 · 5克3 —〔2 —（1 一 疊氮基一 3 -丁炔基）苯基〕—1，2 -苯並異曙嗤的油 ,M . S . (C.I.) (Μ/Ζ) :289〔Μ + Η〕+ ο 實例33 : 2 -（1，2 -苯並異噚唑—3 -基）一江一 2 —丙炔基一苯甲胺乙二酸鹽 將含1 · 0克3 -〔2 -（1 一疊氮基一 3 — 丁炔基 )苯基〕一1，2-苯並異_唑、1.0克三苯膦、10 本纸张尺度&中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 64 — 498070 A7 _____B7_ 五、發明説明（62 ) 毫升乙醚、10毫升四氫呋喃及5毫升水的混合物在室溫 下攪拌1 6小時，加入水並用乙醚萃取混合物數次，將有 機層合併，用鹽水清洗，經由硫酸鎂乾燥並在減壓下蒸乾 ，將殘留物溶解乙醚/醋酸乙酯的混合物中，並加入 〇·32克草酸，將沈澱物過濾並乾燥後，得到0·82 克2 -（1，2 -苯並異曙唑—3 —基）一 α — 2 -丙炔 基一苯甲胺乙二酸鹽，熔點>2 5 0 °C。 實例34 : 2 —〔2 -（1，2 -苯並異曙唑一 3 -基） 一笮胺基〕一 3 -苯基丙醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先k讀背¾.之注意事項再填寫本頁) 在3 · 8 7克N —莽甲氧羰基一 L 一苯基丙醯胺（ Fmo c — LPhe—OH，Bachem)於 25 毫升二氯甲 烷及1 5毫升N，N —二甲基甲醯胺混合物的溶液中，加 入0 . 6 3克二異丙基碳化二亞胺，攪拌0 . 5小時後， 經由蒸發將二氯甲烷去除，加入懸浮在1 0毫升N，N — 二甲基甲醯胺中的0 · 5克Wang樹脂（Bach em，填充 0 . 98毛莫耳/克），將懸浮液在室溫下攪拌1小時， 將樹脂過濾並用5 X 1 0毫升N，N —二甲基甲醯胺清洗 ,將樹脂懸浮在1 0毫升2 5%在N，N —二甲基甲醯胺 中的哌啶並攪拌10分鐘，將樹脂過濾並再度將樹脂懸浮 在1 0毫升2 5%在N，N —二甲基甲醯胺中的哌啶並攪 拌1 0分鐘，將樹脂過濾並用N，N —二甲基甲醯胺清洗 直到爲中性。 將樹脂懸浮在5毫升的N，N —二甲基甲醯胺中，加 ^:久张尺度^中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 65 一 498070 A7 ____ B7 五、發明説明（63 ) 入40 0毫克2 —（1 ，2 —苯並異噚唑一3 —基）苯甲 醛，隨後加入1 5毫升原甲酸三甲酯，將所得的懸浮液攪 拌1小時，然後加入3 3 0毫克氰基氰硼化鈉，經1 5分 鐘後，加入400微升醋酸，攪拌1小時後，將樹脂過濃 並用5 X 1 0毫升N，N —二甲基甲醯胺及5 X 1 0毫升 乙醇清洗，在樹脂中加入1毫升N，N —二甲基甲醯胺及 10毫升甲基胺在甲醇中的9莫耳濃度溶液，將懸浮液攪 拌過夜，將樹脂過濾並用3x5毫升甲醇清洗，將合併的 過濾液及清洗液蒸乾，將所得的物質溶解在〇 · 1莫耳濃 度氫氯酸中並冷凍乾燥，產生12 0毫克2 —〔2 —（1 ，2 -苯並異曙唑一 3 -基）—笮胺基〕一 3 -苯基丙醯 胺（65%，FAB—MS〔M + H〕385,約 20% 二烷基化物質存在（〔Μ - Η〕608)，此物質可用製 備性Η P L C純化。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先k讀背面〃之注意事項再填寫本頁) 實例35 : 2 -（1，2 —苯並異曙唑一 3-基）一 α -甲基一α —（2 —丙烯基）一苯甲胺（Ε) _ 丁烯二酸鹽 (2—溴苯基）（4 一甲基一 2，6，7 -三噚二環〔2 • 2 · 2〕辛基）甲烷 將2 5 · 6克二溴苯基醋酸在1 〇 〇毫升亞硫醯基氯 的懸浮液迴流3小時，在減壓下將多餘的亞硫醯基氯去除 ，得到3 0克的粗中間物2 —溴苯基乙醯基氯油，將此粗 醯基氯溶解在1〇〇毫升二氯甲烷中，在〇°C下加入 19·3毫升吡啶及12·5毫升3—甲基一3—辛基甲 -一一一 一___ _ 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ gg 498070 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __ B7 __五、發明説明（64 ) 醇在3 0 0毫升二氯甲烷中的溶液，在0°C下攪拌此溶液 1小時，然後溫熱至室溫並再攪拌4小時，用600毫升 二氯甲烷稀釋溶液並每次用400毫升的水、2莫耳濃度 氫氯酸、5%碳酸鈉溶液、水及鹽水清洗，有機層經由硫 酸鈉乾燥並蒸發後得到33·8克粗2-溴苯基醋酸3-甲基一 3 —辛基甲酯，將此粗酯溶解在1 〇 〇毫升二氯甲 烷中並冷卻至0 °C，在此溶液中加入7毫升三氟化硼乙酯 ，將溶液攪拌1小時後，加入3 0毫升三乙胺將反應停止 ，然後加入3 0 0毫升乙醚，過濾結晶態的固體並將過濾 液蒸發，得到34 · 8克（2 —溴苯基）（4 一甲基一 2 ，6，7 —三噚二環〔2 · 2 · 2〕辛基）甲烷之膠體並 緩慢固化，GC— M.S· (Ε· I ·) (M/Z): 2 9 8〔 Μ〕+。 (2 —氟苯基）〔（4 一甲基—2，6，7 —三噚二環〔 2·2·2〕辛基）甲基〕甲酮 將27· 4克（2 —溴苯基）（4 —甲基一 2，6, 7—三曙二環〔2·2·2〕辛基）甲烷在500毫升四 氫呋喃的機械攪拌溶液冷卻至- 6 5 °C，在此冷卻溶液中 快速加入67毫升丁基鋰在己烷中的1.5莫耳濃度溶液 ，使此溶液溫熱至一 20 °C並攪拌20分鐘，將溶液冷卻 至一 4 0 °C並經由導管加入17 · 2克2 —氟苯甲醛在 50毫升四氫呋喃的溶液，使此溶液溫熱至0°C並攪拌 1 · 5小時，添加2 0 0毫升水使反應停止並加入10 0 ϋ张尺度i用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ΓΓ™" -Ο ί - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498070 A7 _____B7_ ___ 五、發明説明（65 ) 毫升乙醚，將有機層分離並用1 0 0毫升乙醚萃取水層， 合併的有機層經由硫酸鈉乾燥並蒸發後得到30·9克粗 〔（4 —甲基一2，6 ，7 —三曙二環〔2 · 2 · 2〕辛 基）甲基〕一 α —（2 —氟苯基）一苯甲醇之膠體並隨後 固化，在此物質中加入400毫升甲苯及138·3克二 氧化錳，使懸浮液在Dean-Stark情形下迴流過夜，然後冷 卻至室溫並經由矽藻土過濾，用200毫升四氫呋喃清洗 殘留物並將過濾液蒸發，得到2 0 · 4克（2 —氟苯基） 〔（4 一甲基 一2，6，7 —三噚二環〔2 · 2 · 2〕辛 基）甲基〕甲酮之膠體，GC— M.S. (E. I ·)( M/Z) : 342〔M〕+〇 〔2 —（1 ，2 —苯並異噚唑一 3 -基）一苯基]醋酸乙 酯 在4 · 7 8克丙酮肟在2 5 0毫升四氫呋喃的溶液中 加入7 · 3 8克第三丁醇鉀，將懸浮液攪拌2 0分鐘後加 入20 .4克（2 —氟苯基）〔（4一甲基一2，6，7 一三噂二環〔2 · 2 · 2〕辛基）甲基〕甲酮在100毫 升四氫呋喃的溶液，使溶液迴流1 8小時，溶液冷卻至室 溫後用2 0 0毫升水稀釋並用兩份5 0 0毫升的醋酸乙酯 萃取，合併的有機層用200毫升鹽水清洗後，經由硫酸 鈉乾燥並蒸發後得到22 · 1克粗Ο —〔（2 —（4 一甲 基一 2，6，7 —三曙二環〔2 · 2 · 2〕辛基）甲基） 苯甲醯苯基〕肟2 —丙酮，在9 · 2克粗〇 —〔 （2 —（ 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_⑽" (請先k讀背面之注意事項再填寫本頁)

498070 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 A7 B7 五、發明説明（66) 4 一 甲基一 2，6，7—三_二環〔2 · 2 · 2〕辛基） 甲基）苯甲醯苯基〕肟2 —丙酮於1 0 0毫升乙醇的溶液 中非常小心地加入1 5毫升濃硫酸，使此溶液迴流4 5分 鐘後冷卻至室溫，然後倒入冰中並用兩份500毫升的乙 醚萃取，合併的有機層經由硫酸鈉乾燥並蒸發後得到棕色 膠體，經由快速層析法純化兩次，用二氯甲烷及庚烷-丙 酮（4 : 1)溶離後得到1 · 01克〔2 -（1，2 -苯 並異喝唑一 3 —基）一苯基〕醋酸乙酯之油，0(： — M.S.(E.I.)(M/Z):281〔M〕+。 2 -〔2 —（1 ，2 -苯並異_唑一 3 -基）一苯基〕— 2 —甲基一 4 一戊酸乙酯 將0 · 7 5毫升二異丙基胺在1 5毫升四氫呋喃的溶 液冷卻至0°C並逐滴加入3· 5 5毫升丁基鋰在己烷中的 1·5莫耳濃度溶液，使溶液在此溫度下攪拌10分鐘， 然後用丙酮一乾冰浴冷卻至低於一 6 0 °C，逐滴加入1克 〔2 —（1 ，2 -苯並異腭唑一 3 -基）一苯基〕醋酸乙 酯溶解在1 0毫升四氫呋喃的溶液，將深橙色的溶液攪拌 45分鐘後，逐滴加入0·45毫升烯丙基溴，使溶液在 低於一 6 0 °C下攪拌0 · 5小時，然後溫熱至低於0 °C歷 時0.5小時並在此溫度下攪拌1.5小時，添加20毫 升飽和的氯化銨溶液將反應停止，然後用三份5 0毫升的 乙醚萃取，並經由硫酸鈉乾燥，經由快速層析法用8:2 庚烷一醋酸乙酯溶離並蒸發後得到0·91克中間物1一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）__⑽ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498070 A7 __B7 五、發明説明（67 ) 〔2 -（1，2 —苯並異_唑一 3 -基）一苯基〕一 4 一 戊酸乙酯的淡黃色膠體，將0 · 9克此中間物溶解在5毫 升四氫呋喃的溶液添加至從15毫升四氫呋 喃製備的二 異丙基銨鋰、2·8毫升丁基鋰在己烷中的1·5莫耳濃 度溶液及0 · 5 5毫升二異丙基胺的溶液中，使混合物在 低於一 6 0°C (丙酮一乾冰浴）的溫度下攪拌，將溶液攪 拌4 5分鐘後，加入甲基碘並使溶液在此溫度下攪拌1 〇 分鐘，使溶液溫熱至0°C歷時1 5分鐘然後在此溫度下攪 拌1·25小時，添加20毫升飽和的氯化銨溶液將反應 停止，然後用三份50毫升的乙醚萃取，經由硫酸鈉乾燥 ，經由快速層析法用8:2庚烷-醋酸乙酯溶離並蒸發後 得到0 · 76克2 —〔2 -（1，2 -苯並異噚唑—3 -基）〜苯基〕一 2 -甲基一 4 一戊酸乙酯之淡黃色膠體， gC-m.S.(E.I.)(M/Z)：334 〔Μ-η〕+; δ η ( 4 0 0 MHz； C D C 1 3) 1 · 6 1 ( C H 3)。 2一〔2 —（1 ，2—苯並異曙唑一 3 —基）〕一 2 —甲 基一 4 一戊酸 在0 · 75克2 —〔2 -（1，2 —苯並異_唑—3 —基）一苯基〕—2 —甲基一 4 一戊酸乙酯在1 0毫升2 一甲氧基乙醇的溶液中加入5毫升10莫耳濃度的氫氧化 紳溶液，使溶液迴流過夜後冷卻至室溫並倒入冰中，用5 胃濃度的氫氯酸溶液將此水溶液酸化並用三份1 0 0毫 本纸A尺及適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）—7〇 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498070 A7 _B7__ _ 五、發明説明（68 ) 升的乙醚萃取，萃取液蒸發並與甲苯共沸，將殘留物快速 層析，用含0至10%甲醇的二氯甲烷溶離，得到 0 · 52克2 —〔2 —（1 ，2 -苯並異噚唑一 3 -基） 〕一 2 —甲基一4 一戊酸之膠體，1Η N M R (400 MHz； CDC13) 5h1.52 (Me) 。 2 —（1 ，2 —苯並異噚唑—3 —基）一 α —甲基一 a — (2 —丙烯基）一苯甲胺（E) —丁烯二酸鹽 在2 -〔2 —（1，2 —苯並異噚唑一 3 -基）〕— 2—甲基一4一戊酸於5毫升甲苯的溶液中加入0·36 毫升二苯基磷醯基疊氮化物及0·24毫升三乙胺，使溶 液在9 0 °C下攪拌1小時後用5 0毫升甲苯稀釋，並各用 25毫升2莫耳濃度氫氯酸溶液、5%碳酸鈉溶液及鹽水 清洗，將溶液蒸發後得到0 · 5 5克部份固化的膠體，將 0 . 21克的此物質加入3毫升2 —甲氧基乙醇及2毫升 1 0莫耳濃度的氫氧化鉀溶液，將此溶液迴流過夜後冷卻 至室溫，用10毫升的水稀釋並用三份25毫升的二氯甲 烷萃取，合併的有機層用50毫升鹽水清洗，蒸發並與甲 苯共沸，將殘留物快速層析，用9:1二氯甲烷一甲醇的 混合物溶離，得到68毫克產物，將此轉化成（E) 丁烯 二酸鹽並從甲醇一乙醚中結晶，得到78毫克2 —（1 ， 2—苯並異嘴哇一3-基）一α-甲基一α-（2—丙烯 基）一苯甲胺（Ε) — 丁烯二酸鹽，熔點196 — 200 〇C。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498070 A7 B7 五、發明説明（69 ) 實例36 : 2 -（1 ，2 —苯並異_唑一 3 -基）一 α -(4一氟苄基）苯甲銨鹽酸鹽 在2 · 23克2 — (1 ，2 -苯並異噚唑一 3 —基） 苯甲醛及2 · 6克硫酸鎂於2 5毫升二氯甲烷的攪拌溶液 中加入1 · 7毫升二苯基甲胺並持續攪拌過夜，使溶液經 由矽藻土過濾並蒸發過濾液，得到3 · 9克粗Ν -〔 2 -(1 ，2 —苯並異噚唑—3 —基）苯亞甲基〕一 1 ，1 一 二苯基甲胺之膠體並隨後緩慢固化，將0 · 7 5克Ν —〔 2 —（1，2 —苯並異噚唑一3 —基）苯亞甲基〕一 1 ， 1 -二苯基甲胺於1 5毫升四氫呋喃的攪拌溶液冷卻至 一 6 5°C並逐滴加入2 · 5毫升第三丁醇鉀在四氫呋喃的 1莫耳濃度溶液，將紫色的溶液攪拌5分鐘後，快速加入 4-氟笮基溴並使反應緩慢溫熱至室溫，用25毫升水稀 釋反應，然後依序用1 0 0毫升及5 0毫升二氯甲烷萃取 ，合併的有機萃取液經由硫酸鈉乾燥後蒸發，得到 1 · 18克粗N —（二苯基亞甲基）一 2 —（1 ，2 —苯 並異噚唑_3 —基）一 α — (4 —氟笮基）苯甲胺，因爲 其不安定所以沒有經鑑定，在1 · 1克Ν -（二苯基亞甲 基）一 2 —（1，2 -苯並異曙嗤一 3 -基）一 α —（4 -氟笮基）苯甲胺於2 0毫升丙酮的溶液中加入9毫升1 莫耳濃度氫氯酸溶液，將此溶液攪拌過夜後蒸發，加入 1 5毫升4莫耳濃度氫氧化鈉溶液，先後用1 〇 0毫升及 5 0毫升二氯甲烷萃取，有機萃取液經乾燥及蒸發後得到 油，用快速層析法純化，用19:1二氯甲烷一甲醇的混 本紙張尺度ϋ中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 72 - — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印袋 498070 A7 B7 五、發明説明（7G ) 合物溶離，得到純胺的自由態鹼，將其溶解在甲醇中並用 在甲醇中的氫氯酸將其酸化，蒸發後從甲醇一乙醚中結晶 ，得到0 · 18克2 -（1，2 -苯並異噚唑一 3 —基） 一 α —（4 一氟苄基）苯甲銨鹽酸鹽，熔點238 — 2 4 1 〇C。 用類似的方法製備下列的一級銨鹽： 1 · 2- (1，2 -苯並異曙唑-3 —基）一 α —苄基 一苯甲銨鹽酸鹽，熔點2 1 0 - 246 °C (分解）。 2· 2 —（1 ，2 -苯並異曙唑一 3 -基）—α—〔（ H塞吩一 3 —基）甲基〕一苯甲銨鹽酸鹽，使用3 —（溴甲 基）H塞吩（用 E· Campaigne 與 B.F· Tullar 在 ^Organic Synthesis" , Coll. Vol. IV, 1 9 63，921 頁的方法並用 四氯化碳代替苯製備），熔點2 6 4 — 2 6 7 t。 3 · 2—（1 ，2 —苯並異_唑一 3 -基）一 α — (3 一甲基一 2 —丁烯基）一苯甲銨（Ζ) —丁烯二酸鹽，使 用4 —溴一 2 —甲基一2 — 丁烯，熔點132 — 135 °C 〇 4 · 2 —（1，2 -苯並異噚唑一 3 -基）一 α — (2 一丁烯基）一苯甲銨鹽酸鹽3:7 Ε/Ζ幾何異構物之 混合物，使用1 一溴一 2 - 丁烯，1H — NMR ( 4 0 0 MHz，DMS0— de) δ H 1 · 38 ( C Η 3 ) ，1 · 3 4 ( C H 3 )。 5 · 2—（1，2 -苯並異噚唑一 3 —基）—α —（3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ϋ张尺度·適用f國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498070 A7 B7 五、發明説明（) —丁嫌基）一苯甲銨鹽酸鹽，使用1 —碘—3 — 丁烯（用 L. Kaplan, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1968, 754 的方法製備），iH — NMR (400MHz ，DMS〇 -d 6 ) (5h4.55(CHNH2)〇 6 · 2 — (1，2 —苯並異曙唑一 3 -基）—a—(環 丙甲基）_苯甲銨鹽酸鹽，使用環丙甲基碘（用J. San Filippo, Jr., J. Silbermann and P.J. Fagan, J. Am. Chem. Soc·，1 9 78，1 0 0, 4834的方法製備）， "H-NMR (400MHz » DMSO— d6)5H 4.62(CHNH2)。 7 · 2 — ( 1 ，2 -苯並異曙唑一 3-基）-a -（2 一氯丙烯基）一苯甲銨鹽酸鹽，使用2，3 —二氯—1 — 丙烯，iH-NMR (400MHz， D M S 0 - d 6 ) 5h4.93(CHNH2) 〇 8 · 2 -（1，2 -苯並異嘴嗤一 3 -基）—a -（4 ，4，4 一三氟丁基）一苯甲銨（E) — 丁烯二酸鹽，從 2 —（6 —氯一1 ，2 —苯並異曙唑—3 —基）一苯甲醛 並使用1 一碘一 4，4，4 一三氟丁烷，熔點203 — 2 1 0 °C。 9 . 2 -（6-氯_1，2 -苯並異噚唑—3 —基）一 a — 丁基一苯甲銨鹽酸鹽，從2 — (6 —氯一 1 ，2 —苯 並異 唑一3—基）一苯甲醛並使用丁基碘，熔點209 —2 1 4 °C。 10. 2 — (6 -氯—1，2 -苯並異噚唑—3 —基） ^:九张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 4 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498070 A7 ___B7_ 五、發明説明（72 ) 一 α —（2 —丙炔基）一苯甲銨鹽酸鹽，從2 —（6 —氯 一 1 ，2 -苯並異唑一 3 —基）一苯甲醛並使用丙炔基溴 ，熔點 2 0 9 — 2 1 4 °C。 用類似的方法製備下列的二級銨鹽： 11. 2 -〔2 -（1，2 —苯並異曙唑一 3 -基）一 苯基〕一 1 ，2，3，6四氫吡啶，從1—氯一 3—碘丙 烷，熔點 242 — 268 °C。 12· 2 -〔2 —（1，2 —苯並異噚唑一 3 -基）— 苯基〕一吡咯啶，從順式一 1，4 —二氯一 2 -丁烯，熔 點 253 - 261 〇C。 實例37.2 — (1’2 —苯並異嗜哇_ 3 —基）一a 一 (3 —環己烯基）苯甲鉄鹽酸鹽 將0 · 5克2 -（1，2 -苯並異噚唑一 3 —基）苯 甲醛於2 5毫升四氫呋喃的攪拌溶液冷卻至〇°c並逐滴加 入2 · 4毫升雙（三甲矽烷基）銨鋰在己烷中的1莫耳濃 度溶液，使混合物在此溫度下攪拌1小時，然後加入 〇 · 36毫升3 -溴環己烯，然後將整份溶液添加至 0 · 3克鋅粉在5毫升四氫呋喃的溶液中，使懸浮液在室 溫下攪拌過夜，加入5毫升的水將反應停止並過濾混合物 用6 0毫升二氯甲烷萃取混合物，用三份3 0毫升的水清 、冼有機萃取液，然後經由硫酸鈉乾燥，在真空下將溶劑去 除，經由快速層析法純化殘留物，用1 9 : 1的二氯甲烷 一甲醇混合物溶離，將純的溶離份用在甲醇中的氫氯酸氣 本纸张尺度適用不國國家標準（CNS ) A4規格（21GX297公羡）_ 75 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 498070 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（73 ) 酸化，蒸發後的殘留物與庚烷一起研磨而得到〇·41克 2 -（1 ’ 2 —苯並異嘴哩—3 -基）—α -（3 環己 烯基）苯甲銨鹽酸鹽，1H — NMR (400MHz， D M S 0 ~ d 6 ) 6h4. 33(CHNH2)0 在類似方法下製備： 1 · 2 —（1 ，2_苯並異噚唑一 3 —基）一 α 一（ 2 一丙炔基）苯甲銨乙二酸鹽：從2 —（1 ，2 —苯並異嘴 唑一 3 —基）苯甲醛並使用丙炔基溴，熔點2 3 0 — 2 4 3 °C。 實例38 : 2 — (1，2 -苯並異噚唑一 3 —基）一 α — 丙基苯甲銨鹽酸鹽 在1 . 16克2 —（1，2 —苯並異曙唑一 3 —基） 一 α —（ 2 —丙嫌基）苯甲胺於5 0毫升甲苯的溶液中加 入0 · 0 6克1 0%P d/碳酸鈣並使混合物在大氣壓下 氫化16小時，將混合物經由矽藻土過濾並蒸發過濾液， 進行快速層析，用19:1:0·2的二氯甲烷一甲醇一 氨溶液的混合物溶離，得到純的胺溶離份，將這些溶離份 蒸發並用在甲醇中的氫氯酸將其酸化，蒸發成膠體並從丙 酮一乙醚中結晶而得到0 · 2克 2 -（1 ，2 —苯並異 噚唑一3 —基）一 α -丙基苯甲銨鹽酸鹽，熔點1 1 8 — 1 2 6 〇C 。 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 76 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 Γ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498070 Α7 Β7 五、發明説明（74) 在類似方法下製備： 1 · 2 —（6—氟一 1，2 —苯並異_唑一 1 一基）一 α — (2 —甲基丙基）一苯甲銨（E) —丁一酸鹽·從2 —(2 —氟—1 ，2 - 苯並異_唑—3 —基）— (2 一甲基丙烯基）一苯甲醛鹽酸鹽，熔點I?2 一 184 °c 〇 實例39 ·· 2 -（1，2 -苯並異腭唑—3 -基）一 α — 甲基苯甲銨鹽酸鹽 2 —〔2 —（1 ，2 -苯並異曙唑一 3 —基）〕一江一甲 基一笮基醇 在1 · 07克2 —（1，2 -苯並異噚唑一 3 -基） 苯甲醛於2 0毫升四氫呋喃的0°C溶液中，逐滴加入 1·8毫升溴化甲基鎂在乙醚中的3莫耳濃度溶液，將溶 液攪拌50分鐘後，溫熱至室溫並攪拌過夜，加入25毫 升飽和的氯化銨將反應停止並依序用1 0 0毫升及5 0毫 升乙醚萃取混合物，合併的有機層經由硫酸鈉乾燥並蒸發 後得到1 · 17克2 -〔2 -（1，2 —苯並異唑一 3 — 基）〕一 α —甲基一笮基醇之膠體，1Η — NMR ( 2 0 0MHz， C D C 1 3) 5h1.54(CH3)〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1 —〔2 —（1 一疊氮乙基）一苯基〕一 1 ，2 —苯並異 D咢唑 在0 · 6克2 -〔2 -（1，2-苯並異噚唑一 3 - 2 ~本纸张尺度ik用不國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ γγ _ — 一 498070 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（75) 基）〕一 α -甲基一苄基醇及0 · 6 5克三苯基膦於10 毫升四氫呋喃的0°C攪拌溶液中，加入0 . 3 9毫升疊氮 二羧酸二乙酯，隨後加入0 . 5 4毫升二苯磷醯基疊氮化 物在5毫升四氫呋喃的溶液，將反應溫熱至室溫並攪拌 1 · 5小時，將反應蒸發並經由快速層析法純化，用1 : 1甲苯一庚烷溶離，得到〇 · 27克3—〔2_ (1 —疊 氮乙基）一苯基〕一 1，2 —苯並異曙唑的無色膠體， 1 Η - N M R (200MHz， C D C 1 3) δ H 5 · 1 〇 ( C Η N 3) 〇 2 —（1 ，2 —苯並異噚唑一3 —基）—a —甲基苯甲銨 鹽酸鹽 在0 · 64克3 —〔2 —（1 一疊氮乙基）一苯基〕 一 1 ，2 —苯並異噚唑於10毫升四氫呋喃及〇 · 1毫升 水的攪拌溶液中，加入0 · 7 1克三苯基膦，使溶液攪拌 2天後，用25毫升的水稀釋並用兩份50毫升的乙醚萃 取，有機層經由硫酸鈉乾燥並蒸發後得到淡黃色的膠體， 將此殘留物溶解在少量的甲醇中，加入0·37克草酸並 加熱使溶解，加入乙醚並將形成的白色固體分離，使其從 甲醇一乙醚中再結晶，在此固體中加入25毫升5%碳酸 鈉水溶液，依序用5 0毫升及2 5毫升二氯甲烷萃取溶液 ，合併的有機層用25毫升水及25毫升鹽水清洗，然後 經由硫酸鈉乾燥，蒸發後得到無色的油，將其溶解在甲醇 中並加入在甲醇中的氫氯酸直到溶液爲酸性，蒸發並加入 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 2W公釐）__ 78 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 498070 A7 B7 五、發明説明（76 ) ，2 —苯並異_唑一 3—基） a

甲基苯甲銨鹽酸鹽，熔點2 2 9 — 2 3 6 °C 在類似方法下製備： 1 · 2— (1 ,2一苯並異噚唑—3 —基）—α — 苯甲銨鹽酸鹽，熔點1 90 — 204 °C。 乙基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例4 )-a 2 -（ 基一苯 在 一基） 滴加入 溶液， 氯化銨 升的醋 的水清 1 · 3 〕一 α MHz 0 · 2 —（6 —氟一 1 ，2 —苯並異P辱嗤一 3 -基 一苯基苯甲銨鹽酸鹽 6 —氟一 1 ’ 2 —苯並異_嗤一 3 -基）一〇： —苯 甲醇 • 0克2 -（6-氟-1，2 —苯並異_嗤一 3 苯甲醛於2 0毫升四氫呋 4 · 6毫升溴化苯基鎂在 將溶液攪拌1 · 2 5小時 將反應停止並加入1 2 0 酸乙酯萃取混合物，合併 洗，合併的萃取液經由硫 4 克 2 —〔2— (1，2 一苯基一苯甲醇之膠體， 喃的0°C攪拌溶液中，逐 四氫呋喃中的1莫耳濃度 後，加入20毫升飽和的 毫升的水，用三份30毫 的有機層用兩份3 0毫升 酸鈉乾燥並蒸發後得到 一苯並異_唑一 3 —基） 1 Η - N M R (200 CDC13) 5h 3 . 90 (CHOH)。 〔2 — (6 —氟一 1，2 —苯並異噚唑—3 —基）一苯基 〕（苯基）一甲酮 中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-79 - 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

498070 A7 B7 五、發明説明（77) 在配備Dean-St ark捕集裝置下，在1 · 23克〔2 -(6 —氟_1，2 —苯並異噚唑一 3 -基）一苯基〕（苯 基）一甲酮於1 2 5毫升甲苯的攪拌溶液中，加入6克二 氧化錳，使懸浮液迴流1 . 2 5小時後冷卻至室溫並經由 矽藻土過濾，用125毫升甲苯清洗殘留物，將過濾液蒸 發後得到1 · 08克〔2-（6 —氟一 1，2 -苯並異_ 唑一3—基）一苯基〕（苯基）一甲酮，GC—M·S· (Ε·Ι·) (Μ/Ζ):317〔Μ〕+。 2 —（6 —氟一 1 ，2 —苯並異U筹哩—3 —基）一α —苯 基苯甲銨鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在〔2 -（6 -氟一 1，2 -苯並異噚唑一 3 -基） 一苯基〕（苯基）一甲酮於10毫升甲醯胺的溶液中，加 入5毫升甲酸並使溶液迴流5天，使混合物冷卻至室溫後 ，倒入1 5 0毫升冰水中並將固體分離，用水清洗並溶解 在1 0 0毫升二氯甲烷中，用5 0毫升5%重量/體積的 碳酸鈉溶液及兩份5 0毫升的水清洗，經由硫酸鈉乾燥並 蒸發，將殘留物進行快速層析，用9:1二氯甲烷一乙醚 的混合物溶離，使產物懸浮在氫氯酸的1莫耳濃度溶液中 ，在1 0 0°C下攪拌3小時後，加入1 2毫升乙醇並將懸 浮液再攪拌2 · 2 5小時，過濾熱的溶液並將過濾液蒸發 ，冷卻後用碳酸鉀固體將其鹼化，過濾固體產物，用水清 洗並溶解在乙醚中，用5%重量/體積的碳酸鈉溶液及兩 份的水清洗溶液，有機溶液經由硫酸鈉乾燥並蒸發後得到 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）__ 8〇 _ 498070 A7 B7 五、發明説明（78) 〇·16克產物的膠體，將此物質溶解在5毫升的甲醇中 ，用在甲醇中的氫氯酸溶液將其酸化，加入乙醚及庚烷後 導致形成〇 · 1 5克2 -（6 -氟一 1 ，2 —苯並異_唑 一 3 —基）一 苯基苯甲銨鹽酸鹽，熔點12 5 — 13 5。。° 實例4 1大鼠的睡眠分析 根據 Ruigt et al·，（Elect roencephalography and clinicl Neurophysiology, 1989, 73, 52-63 & 64-71頁 )揭示的方法，在雄性W i s t a r大鼠上測試用根據本 發明化合物及對照抗抑鬱劑處理後的R EM睡眠抑制性。 表1揭示的值是表示爲R EM睡眠數在用藥的第一個 3小時內，相對於對照劑的百分比變化。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ.

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐）_ 498070

A B 五、發明説明（79 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例 途徑 劑量(毫克/公斤） 0.1 0.32 0.46 1 2.2 3.2 4.6 10 22 32 實例13 IP -17 -26 -100 實例11 IP -44 -88 Am IP -22 -100 Im IP -100 Ve IP - 77 FI IP 40 -100 Mo IP - 61 -100 IP=腹腔內Am=阿米替林鹽酸鹽Im=丙咪嗪Ve=凡拉芬(Venlafaxine) F1 =福胺(F1 uvoxam i ne) Mo=莫可必胺(Moc 1 obem i de ) 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 82 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498070 A7 B7 五、發明説明（8〇) 實例4 2小鼠的大理石隱蔽測試 此測試基本上是根據Treit et al. (1981) Pharmacol Biochem Behav; 15; 619-626 揭市的方法進 tr。 其結果以BUR ED5〇(sc)表示，其爲與對照 的小鼠比較可造成5 0 %抑制隱蔽的有效劑量。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 83 _ (請先ά讀背面之注意事項再填寫本頁)

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A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（81 ) 實例編號 BUR E D 5 0 ( s c ) 11 1.04 11(2) 0.7 11(3) 2.68 12(2) 3 . 4 13 0.39 13(1) 1.0 13(5) 0 . 4 3 6 2.8 3 6(1) 2 . 5 3 6(2) 1 . 2 3 6(6) 1.5 3 7 3.1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 續· 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 84 498070 附件2-U 86105111

實例 Ri r2 Rs R4 Rs Ry Conf. Bur ED50 11 Η Η Η 2 -丙烯基 Η Η ㈣ 1.04 11(1) Η Η Η 2 —丙烯基 Η 6-F (+\-) 1.83 11(2) Η Η Η 2-丙烯基.. Η 6-CI (+、_) 0.7 11(3) Η Η Η 2—丙烯基 Η 5-F (+V·) 2.68 11(4) Η Η Η 2 —丙嫌基. 4-F Η (+V·) 5.5 11(5) Η Η Η 2-丙烯基 5-F Η (+\-) 3.8 11(6) Η Η Η 2—丙烯基 5-CI Η ⑼ - 11(7) Η Η Η 2 —丙烯基 3-F 3-F (叫 - 11(8) Η Η Η 2-丙烯基 4-F 5-F (+V) - 11(9) Η Η Η 2 —丙烯基 5-F 6-C1 (+V) 3.9 11(10) Η Η Η 2 -丙烯基 Η cf3 (叫 - 11(11) Η Η Η 1 一甲基一 2 —内錄基 Η Η (+V) 6.8 11(12) Η Η Η 2—甲基一2—丙烯塞 Η Η (+\-) 0.63 12 Η Η Η 2-丙烯基 Η Η. R - 12(1) Η Η Η 2—丙烯基 Η 6-F R⑴ - 12(2) Η Η Η 2 -丙烯基 Η 6-CI R(+) 3.4 12⑶ Η Η Η 2—丙烯基 4-F :Η R㈩ 13.5 12(4) Η Η Η 2 -丙烯基 5-F Η R⑴ - 12(5) Η Η Η 2 —丙燃基 Η Η (+) - 12(6) Η Η Η 2—丙烯基 Η 6-C! (十） - 13 Η Η Η 2 -丙烯基 Η Η s㈠ 0.39 13(1) Η Η Η 2-丙—烯基 Η 6-CI S(-) 1.0 13(2) Η Η Η 2 -丙燒基 4-F Η S(-) 3.1 13(3) Η Η Η 2—丙烯基 5-CI Η S(-) 2 13(4) Η Η Η 2 -丙炔基 Η Η (-) 3.4 13(5) Η Η Η 2 -丙炔基 Η 6-CI ㈠ 5498070

實例 Ri r2 R3 FU Rs r7 Conf. ed5〇 15 Η Η Η 丁基 Η Η (+V) 2.5 16 Η 甲基 Η 芊基 Η Η (+/-) - 16⑴ Η 甲基 Η 2—丙烯基 Η Η (+/-) - 16(2) Η 苄基 Η 竿基 Η Η (+/-) - 16⑶ Η 笮基 Η 2—丙烯基 广 Η (+") - 16(4) Η 苯乙基 Η 2-丙烯基 丨 Η Η (+/-) 19(1) Η Η Η 2 -丙烯基 Η 6-F (-) 19(2) Η Η Η 2—丙烯基— Η 6-CI ㈠ 20 毕基： 甲基 Η Η Η Η (+/-) - 21(1) 甲基； Η Η Η , Η Η (+/-) 12.3 21(2) 丙烯基 Η Η Η Η Η (+/-) - 21(3) 爷基 Η Η Η Η Η (+/-) - 21(4) (2—甲氧基一 苯基y’'甲基 Η Η Η Η Η (+/-) 21(5) (噻唑苯基）一 甲基 Η Η Η Η Η (+/-) 21(6) 吡啶基一甲基 Η Η Η Η Η (+/-) - 21⑺ 2-苯基一乙基 Η Η Η Η Η (+/-) - 22 苯並異基-苯基-甲基 Η Η Η Η Η (+/-) 23 Η Η Η CN Η Η (+/-) - 31 Η Η Η Η Η Η (+/-) 7.6 33 Η Η Η 2 -丙嫌基 Η Η (+/-) 5.3 35 Η Η Methyl 2 —丙嫌基 Η Η (+/-) 18 / 36 Η Η Η 4—氟芊基— Η Η (+/-) 2.8 36(1) Η Η Η ;基 Η Η (+/-) 2.5 36(2) Η Η Η 3—噻吩基甲基 Η Η (+/-) 1.2 36⑶ Η Η Η 3—甲基—2—丁烯3 Η (+") 1.5 36(4) Η Η Η 2-丁烯* Η Η (+/-) 1 6498070

實例 Ri r2 r3 r4 Rs r7 Conf. ED5〇 36(5) Η Η Η 3 - 丁烯基 Η Η (+/-) 2.9 36(6) Η Η Η 環丙基甲基 i Η Η (+/-) 1.5 36⑺ Η Η Η 2 -氯丙烯基 Η Η (+/-) 2.8 36(8) Η Η Η 4、4，4—三氟 一丁基 Η Η (+/-) 7.4 36(10) Η Η Η 2 —丙炔基 Η 6-CI (+/-) 3.9 37 Η Η Η 環己烯基 Η Η (+/·) 3.1 37(1) Η Η Η 2 -丙炔基 Η Η (+/-) 5.3 38 Η Η Η 丙基 Η Η (+/-) 2.3 38(1) Η Η Η 2—甲基一內基 Η 6-F (+/-) 4.7 39 Η Η Η 甲基 Η Η (十/-) 5.1 39(1) Η Η Η 乙基 Η Η (+/-) 6.2 40 Η Η Η 苯基 Η Η (+/-) -

Claims (1)

1. 498070 公告 A8 B8 C8 D8 Γ、申請專利範圍 附件1 a : 第8 6 1 G 5 1 1 1號專利申請案中文申請專利範圍修正本 民國9 1年7月修正 類 鹽 之 受 接 可 上 學 藥 其 或 物 合 化 的 H 式 Uinll 種

   Μ基 自 11 1芳 ¾ο 1 另 1Γ6 R 、 及基 I1嫌 R 4 中 I 其 C 0 % % 基基 芳甲 101 Θ-基 C 苯 、唑 基瞎 烷、 -4基 院 基 C 唑 、 噁氫 異自 並選 苯別 及分 4 基R㈣及 弓 3 - R 基 啶 基 甲 I 基 苯 基 烷 基 芳 基 烯 6 1 2 C 基 炔 基 烷 基 烯 環 環-6 6 1 3-C C 素 、 鹵 基 、 烷基 -6烷 1 4 C1-基 C 芳基 10烷 6-環 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 素 β 成 0^0 、R 同 基個一 烷 一， 中 其 或 基 甲 I 基 吩 噻2, 及 R 、或 基 氰 e 基 烯 子 原 Ν 的 接 違 其 和 與 ·’ ， 環 >-啶 咯 妣 R 或 個啶 一 吡 中氫 其四 2-與個 基 代 取 之 素 ： 鹵基 或代 氮取 自環 選 一 個單 多的 或式 一 下 表表 代代 5 6 R R 7 ΛΓ V 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） 1 498070 A8 B8 C8 _08 六、申請專利範圍 其中虛線代表視需要選用的鍵；Y爲氧或氮原子；SR7 代表一或多個選自氫或鹵素的取代基。 2 .如申請專利範圍第1項之式I化合物或其藥學上 可接受之鹽類，其中R6在鄰位。 3 ·如申請專利範圍第2項的式（I)化合物或其藥 學上可接受之鹽類，其中尺：及只^都爲氫；尺3及尺4兩個 中的一個爲氫且另一個爲Ci_6烷基、C2_6烯基 ' ^ 2-6 炔基、或Cn。芳基Cl— 6烷基；R5爲氫，γ爲氧；虛線 代表一個鍵且R 7爲氫或鹵素。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 • 如 串 請 專 利 範 圍 第 1 項 的 式 ( I ) 化 合 物 其 藥 學 上 可 接 受 之 鹽 類 y 其 中 該 式 ( I ) 化 合 物 係 選 自 2 — ( 1 ， 2 — 苯 並 異 D咢 唑 一 3 — 基 ) 苯 甲 胺 ; 2 — ( 1 ， 2 — 苯 並 異 口咢 唑 一 3 — 基 ) 一 a — 2 — 烯 基 — 苯 甲 胺 ( R ) — ( + ) 一 2 一 ( 1 2 — 苯 並 異 D咢 唑 — 3 、 基 ) 一 a — 2 一 丙 烯 基 — 苯 甲 胺 > ( S ) — ( — ) — 2 一 ( 1 2 — 苯 並 異 口咢 唑 — 3 基 ) 一 a — 2 — 丙 嫌 基 一 苯 甲 胺 9 2 — ( 1 > 2 — 苯 並 異 D咢 唑 — 3 — 基 ) 一 a 一 丁 基 — 苯 甲 胺 2 — ( 1 ， 2 — 苯 並 異 P咢 唑 — 3 — 基 ) — a — 2 Η 炔 基 — 苯 甲 胺 > 2 一 ( 1 — 甲 基 — 1 Η 一 口引 唑 — 3 一 基 ) — a 一 2 丙 烯 基一苯甲胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   -2 - 498070 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (S) — ( 一 2 —（6 —氯—1 ，2 —苯並異噚唑— 3—基）一α—2—丙炔基—苯甲胺；及 (S) — (― ) - 2 -（6 -氯一 1 ，2 -苯並異噚唑一 3—基）一α—2—丙烯基一苯甲胺。 5 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項的式I化合 物或其藥學上可接受之鹽類，其係用於製造藥劑以供治療 或預防抑鬱症。 6 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項的式I化合 物或其藥學上可接受之鹽類，其係用於製造藥劑以供治療 或預防選自下列的病症： 焦慮症，包括恐懼性神經症、恐慌性神經症、焦慮性 神經症、創傷後應激性精神障礙及急性應激性f#神障礙； 飮食障礙，包括肥胖症、精神性厭食症及貪食症； 人格障礙，包括邊緣性汄格障礙； 精神分裂症及其他精神病症，包括分裂情感性精神障 礙、代路辛（dilusional)障礙、感應性偏執狂症、短暫 性精神障礙及精神病；

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 發作性睡眠昏倒徵候群； 物質導致的相關精神障礙； 性功能障礙；及 睡眠障礙。 7 · —種用於治療抑鬱症之藥學組成物，其包含如申 請專利範圍第1至6項中任一項的式（I )化合物或其藥 學上可接受之鹽類，以及藥學上可被接受的載劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 3 一