MX2011006680A - Compuestos etanaminicos y su uso para tratar la depresion. - Google Patents

Compuestos etanaminicos y su uso para tratar la depresion.

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David Nugiel
William Frietze
John P Mccauley
Peter Bernstein
Glen E Ernst
Lihong Shen
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos etanamínicos, a saber, 1-(3-fluorofenil)-2-metil-2-(piridin-2-il) propan-1-amina y 2-metil-1-fenil-2-(piridin-2-i1)propan-1-amina, sus sales y enantiómeros, y su uso para tratar la depresión.

Description

COMPUESTOS ETANAMINICOS Y SU USO PARA TRATAR LA DEPRESION Campo de la invención En la presente se divulga al menos un derivado de la etanamina, al menos una composición farmacéutica que comprende al menos un derivado de la etanamina divulgado en la presente y al menos un método para usar al menos un derivado de la etanamina divulgado en la presente para tratar la depresión. Los compuestos también pueden ser útiles para tratar otras enfermedades, incluidos la enfermedad de Parkinson, estados de dolor, tales como el dolor neuropático, así como también la epilepsia y el neurotraumatismo .
Antecedentes de la invención La depresión es un trastorno mental común que se presenta en personas de todas las edades, de ambos sexos y de todas las clases sociales, que afecta a aproximadamente 121 millones de personas en el mundo. Los síntomas de la depresión incluyen, pero no se limitan a, estado de ánimo depresivo, pérdida de interés o placer, sentimientos de culpabilidad o baja autoestima, trastornos del sueño o del apetito, bajos niveles de energía y falta de concentración, o cualquier combinación de estos. Estos problemas se pueden hacer crónicos o recurrentes y provocar deficiencias sustanciales en la capacidad del individuo de asumir sus responsabilidades diarias.
Ref.: 220818 La depresión es la causa principal de discapacidad medida conforme a los años vividos con una discapacidad (YLD, por sus siglas en inglés) y el cuarto contribuyente principal a la carga mundial de morbilidad medida de acuerdo con los años de vida ajustados por discapacidad (DALY, por sus siglas en inglés; es decir, la suma de los años de vida potencial perdidos debido a una muerte prematura y los años de vida productiva perdidos debido a una discapacidad) en 2000. En el 2020, se prevé que la depresión alcance el segundo lugar en el rankingde DALY calculado para todas las edades tanto en hombres como en mujeres. En la actualidad, la depresión ya es la segunda causa de DALY en la franja etaria de 15 a 44 años para ambos sexos combinados . A pesar de que indudablemente en la actualidad se dispone de varios tratamientos para la depresión, una proporción significativa de los pacientes no se tratan por completo (siguen presentando muchos síntomas residuales) o no responden en absoluto al tratamiento. Por lo tanto, se necesitan nuevos tratamientos para la depresión. La presente invención proporciona compuestos, composiciones, métodos para prepararlos y métodos para tratar la depresión. Además, tales compuestos son útiles en otros trastornos, incluidos el dolor, la enfermedad de Parkinson, la epilepsia y el neurotraumatisrao .
Breve descripción de la invención La presente invención proporciona los compuestos 1- (3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2-il) ropan- 1-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; (R) -1- (3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2-il) propan-1-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; (S) -1- (3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2-il) ropan-1-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; 2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) propan-l-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; {R) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) propan-l-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; (S) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) ropan-l-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; Descripción detallada de la invención Los expertos en la materia podrán entender más fácilmente las peculiaridades y ventajas de la invención al leer la siguiente descripción detallada. Una ventaja de la presente invención es la prevención de la formación de estilbazol. El estilbazol es un subproducto no deseable. Los efectos del estilbazol sobre los humanos aún no han sido estimados por completo pero un producto sin estilbazol sería preferible .
Se apreciará también que algunas características de la invención, que por razones de claridad, se describen en el contexto de modalidades separadas, también pueden combinarse para formar una única modalidad. A su vez, varias características de la invención, las cuales se describen, por motivos de brevedad, en el contexto de una única modalidad, se pueden combinar para formar subcombinaciones de estas.
A no ser que se especifique lo contrario en la presente, las referencias en singular pueden también incluir el plural. Por ejemplo, "un" y "una" pueden referirse a un/una, o a un/una o más .
Las modalidades identificadas en la presente como ejemplos solo se proporcionan a efectos ilustrativos y no limitantes.
A no ser que se indique lo contrario, se asumirá que cualquier heteroátomo con valencias incompletas tiene átomos de hidrógeno suficientes para completar las valencias.
Las definiciones proporcionadas en la presente prevalecen sobre las definiciones proporcionadas en cualquier patente, solicitud de patente y/o publicación de solicitud de patente incorporada a la presente por referencia.
A continuación, se definen en la presente los términos utilizados en la descripción de la invención. A menos que se indique lo contrario, la definición inicial proporcionada para un grupo o término se aplica cada vez que ese grupo o término se utiliza individualmente. En la descripción, un experto en la técnica podrá elegir grupos y sustituyentes de estos para proporcionar restos y compuestos estables.
A menos que se indique lo contrario en la presente, la nomenclatura utilizada en la presente sigue generalmente los ejemplos y las normas establecidos en Nomenclature of Organic Chemistry, Secciones A, B, C, D, E, F y H, Pergamon Press, Oxford, 1979.
El término "aproximadamente" quiere decir + un 5% del valor que modifica. Por ejemplo, "aproximadamente" 100 quiere decir de 95 a 105.
El término"halógeno" se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo .
El término "farmacéuticamente aceptable" , como se utiliza en la presente, indica que el compuesto en cuestión que se identifica como "farmacéuticamente aceptable" es adecuado y fisiológicamente aceptable para la administración a un paciente/sujeto . Por ejemplo, el término "sal o sales farmacéuticamente aceptables" denota una sal o sales adecuadas y fisiológicamente aceptables.
La frase "un compuesto de fórmula I, enantiomeros de este, sales farmacéuticamente aceptables de este o mezclas de este" o frases de este tipo similares, se refieren a la base libre de fórmula I o enantiomeros de ésta, sales farmacéuticamente aceptables de fórmula I o enantiomeros de esta, y/o mezclas de al menos una base libre de fórmula I o enantiomeros de esta y al menos una sal farmacéuticamente aceptable de fórmula I o enantiomeros de ésta.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a aquella cantidad de un compuesto suficiente para modular uno o más síntomas de la afección o enfermedad que se está tratando .
Una selección de grupos formadores de amidas hidrolizables in vivo para hidroxi incluyen alcanoílo, benzoilo, fenilacetilo, y benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para obtener ésteres carbonato de alquilo), dialquilcarbamoílo y N- (dialquilaminoetil) -N-alquilcarbamoílo (para obtener carbamatos) , dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo . Los ejemplos de sustituyentes en el benzoilo incluyen morfolino y piperazino enlazados desde un átomo de nitrógeno anular a través de un grupo metilénico a la posición 3 ó 4 del anillo benzoílico.
La presente invención porporciona el compuesto l-(3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2-il) ropan- 1-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención porporciona el compuesto (J?)-l-(3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2-il) ropan-1-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables .
La presente invención porporciona el compuesto (S) -1- (3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2-il) ropan-l-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona el compuesto fumarato de 1- (3 -fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2 -il) propan-l-amina.
La presente invención proporciona el compuesto fumarato de (R) -1- (3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2 - il) propan-1-amina .
La presente invención proporciona el compuesto fumarato de (S) -1- (3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2-il) propan-1-amina .
La presente invención proporciona el compuesto 2-metil-1-fenil-2- (piridin-2-il) propan-1 -amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables .
La presente invención proporciona el compuesto (R) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2 - il) propan-1 -amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables .
La presente invención proporciona el compuesto (S) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) propan-1 -amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona el compuesto fumarato de 2-metil-l-fenil-2- (piridin-2- il) ropan-1 -amina .
La presente invención proporciona el compuesto fumarato de (R) -2 -metil-l-fenil-2- (piridin- 2 -il) propan-1 -amina.
La presente invención proporciona el compuesto fumarato de (S) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) propan- 1 -amina .
La presente invención proporciona un método para tratar la depresión en un ser humano que comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es 1- (3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2-il) ropan- 1 -amina .
La presente invención proporciona un método para tratar la depresión en un ser humano que comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es ( R ) -1- (3-fluorofenil) -2-metil-2-(piridin- 2 -il) propan- 1 -amina .
La presente invención proporciona un método para tratar la depresión en un ser humano que comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es (S) -1- (3-fluorofenil) -2-metil-2-(piridin- 2 - il ) ropan- 1 -amina .
La presente invención proporciona un método para tratar la depresión en un ser humano que comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es fumarato de 1- (3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin- 2 -il) propan- 1-amina .
La presente invención proporciona un método para tratar la depresión en un ser humano que comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es fumarato de (i¾)-l-(3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2-il) propan- 1-amina .
La presente invención proporciona un método para tratar la depresión en un ser humano que comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es fumarato de (S)-l-(3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2-il) propan- 1-amin .
La presente invención proporciona un método para tratar la depresión en un ser humano que comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es 2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-i1 ) propan- 1 - amina .
La presente invención proporciona un método para tratar la depresión en un ser humano que comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es (R) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-, il) ropan- 1-amina .
La presente invención proporciona un método para tratar la depresión en un ser humano que comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es (S) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) propan- 1-amina .
La presente invención proporciona un método para tratar la depresión en un ser humano que comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es fumarato de 2-metil-l-fenil-2-(piridin-2- il) propan-1-amina .
La presente invención proporciona un método para tratar la depresión en un ser humano que comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es fumarato de { R) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) propan- 1-amina .
La presente invención proporciona un método para tratar la depresión en un ser humano que comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es fumarato de (S) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) ropan- 1-amina .
La presente invención proporciona un método para tratar el trastorno depresivo mayor en un ser humano que comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es 1-(3 -fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2 - il) propan- 1-amina .
La presente invención proporciona un método para tratar el trastorno depresivo mayor en un ser humano que comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es (R) -1- (3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2-il)propan-l-amina.
La presente invención proporciona un método para tratar el trastorno depresivo mayor en un ser humano que comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es (S) -1- (3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2 -il) propan-l-amina .
La presente invención proporciona un método para tratar el trastorno depresivo mayor en un ser humano que comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es fumarato de 1 -( 3 - fluorofenil) - 2 -metil - 2 - (piridin- 2 - il ) propan-l-amina.
La presente invención proporciona un método para tratar el trastorno depresivo mayor en un ser humano que comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es fumarato de (R) -1- (3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2-il) propan-l-amina.
La presente invención proporciona un método para tratar el trastorno depresivo mayor en un ser humano que comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es fumarato de {S) -1- (3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2-il) ropan-1 -amina .
La presente invención proporciona un método para tratar el trastorno depresivo mayor en .un ser humano que comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es 2-metil-l-fenil -2- (piridin- 2 -il) propan-1 -amina .
La presente invención proporciona un método para tratar el trastorno depresivo mayor en un ser humano que comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es (R) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) propan-1 -amina.
La presente invención proporciona un método para tratar el trastorno depresivo mayor en un ser humano que comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es (S) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) ropan-1 -amina.
La presente invención proporciona un método para tratar el trastorno depresivo mayor en un ser humano que comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es fumarato de 2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) propan-1 -amina.
La presente invención proporciona un método para tratar el trastorno depresivo mayor en un ser humano que comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es fumarato de {R) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) propan-1-amina .
La presente invención proporciona un método para tratar el trastorno depresivo mayor en un ser humano que comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es fumarato de (S) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) propan-1-amina .
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende 1- (3-fluorofenil) -2-metil-2-(piridin-2-il) propan- 1-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un adyuvante, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende (i?) -1- (3-fluorofenil) -2-metil-2-(piridin-2-il) propan-1 -amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un adyuvante, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende (S) -1- (3-fluorofenil) -2-metil-2-(piridin- 2 -il) propan-1 -amina o una de sus- sales farmacéuticamente aceptables y un adyuvante, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende fumarato de 1- (3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2-il) propan-1 -amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un adyuvante, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende fumarato de (i?) -1- (3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2-il) propan-1 -amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un adyuvante, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende fumarato de (£7) -1- (3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2-il) ropan-1 -amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un adyuvante, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende 2 -metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) propan-1 -amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un adyuvante, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende (R) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) propan-1 -amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un adyuvante, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende (S) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) propan-1 -amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un adyuvante, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende fumarato de 2-metil-l-fenil-2-(piridin-2-il) propan-1 -amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un adyuvante, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende fumarato de (R) -2-metil-l-fenil-2-(piridin-2-il) propan-1 -amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un adyuvante, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende fumarato de (£) -2-metil-l-fenil-2-(piridin-2-il) propan-1-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un adyuvante, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma de un profármaco que se desintegra en el cuerpo humano o animal para obtener un compuesto de fórmula I. Los ejemplos de profármacos incluyen amidas hidrolizables in vivo de un compuesto de fórmula I. Se conocen varias formas de profármacos en la técnica. Para consultar ejemplos de tales derivados de profármacos, remítase a: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol . 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs" , de H. Bundgaard, p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992) ; d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
Se sobreentenderá que cuando los compuestos de la presente invención contengan un centro quiral, los compuestos de la invención podrán existir y aislarse como formas enantioméricas o como una mezcla racémica. La presente invención incluye cualesquiera enantiómeros , racematos o mezclas de estos posibles, de los compuestos de fórmula I. Las formas ópticamente activas del compuesto de la invención se pueden preparar, por ejemplo, por separación cromatográfica quiral de un racemato, mediante la síntesis de materiales de partida ópticamente activos o mediante síntesis asimétrica .
También se sobreentenderá que algunos compuestos de la invención pueden existir como formas solvatadas, por ejemplo, hidratadas, así como también como formas no solvatadas. Además se sobreentenderá que la presente invención contempla todas estas formas solvatadas de los compuestos de fórmula I.
La presente invención incluye compuestos en forma de sales, en particular, sales de adición de ácido. Las sales adecuadas incluyen sales farmacéuticamente aceptables conocidas incluidas aquellas formadas tanto con ácidos orgánicos como inorgánicos. Por lo tanto, las sales adecuadas incluyen aquellas formadas a partir de ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, tartárico, láctico, pirúvico, acético, succínico, fumárico, maleico, metanosulfónico y bencenosulfónico . Sin ceñirse a ninguna forma salina específica, parece ser que las sales fumáricas son particularmente adecuadas .
La presente invención también proporciona métodos para tratar la depresión, incluido el trastorno depresivo mayor, en un ser humano u otro animal que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos, isómeros, enantiómeros de estos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los isómeros o enantiómeros descritos en la presente, o una mezcla de cualquiera de los compuestos, isómeros, enantiómeros de estos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los isómeros o enantiómeros descritos anteriormente. En algunas modalidades, el ser humano u otro animal necesitará el tratamiento.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar trastornos neurodegenerativos, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, parálisis cerebral, los efectos de la hipoglucemia, epilepsia, demencia, demencia relacionada con el SIDA, atrofia olivopontocerebelosa, asfixia perinatal, anoxia, lesión neuronal asociada con el abuso de sustancias (por ejemplo, narcóticos o cocaína), retinopatías , esquizofrenia, estados isquémicos después de un paro cardiaco u operaciones quirúrgicas, esclerosis amiotrófica lateral (EAL) , enfermedad que requiere un puente coronario o fibromialgia .
En otro aspecto, la invención proporciona un antagonista de NMDA de baja afinidad, en particular un compuestos de fórmula I, en la fabricación de un medicamento para utilizar en la prevención o el tratamiento de los trastornos anteriores, en particular, para la prevención o el tratamiento de la depresión, incluido el trastorno depresivo mayor .
La presente invención también proporciona usos de cualquiera de los compuestos, enantiómeros de estos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o enantiómeros descritos anteriormente para tratar la depresión en un ser humano .
La presente invención también proporciona compuestos, enantiómeros de estos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o enantiómeros descritos anteriormente para tratar la depresión en un ser humano.
La presente invención también proporciona compuestos, enantiómeros de estos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o enantiómeros descritos anteriormente para utilizar en la fabricación de un medicamento para tratar la depresión .
Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden administrar por cualquier vía, incluidas la vía oral, intramuscular, subcutánea, tópica, intranasal, intraperitoneal , intratorácica, intravenosa, epidural, intratecal, intracerebroventricular y por inyección en las articulaciones. En una modalidad de la invención, la vía de administración puede ser oral, intravenosa o intramuscular.
Para preparar composiciones farmacéuticas de los compuestos de esta invención, los portadores inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Los preparados en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables , cápsulas, sellos y supositorios.
Un portador sólido puede ser una o más sustancias, que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes , solubilizantes , lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes o agentes disgregantes de comprimidos; también puede ser un material encapsulante . En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido, que está mezclado con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseados .
Para preparar composiciones en forma de supositorios, primero se funde una cera con un punto de fusión bajo, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao, y luego se dispersa el principio activo en ella, por ejemplo, agitando. La mezcla homogénea fundida se vierte posteriormente en moldes de tamaño conveniente, y se deja enfriar y solidificar.
Algunos portadores adecuados son el carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera con un punto de fusión ba o, manteca de cacao y análogos.
Se pueden utilizar como formas farmacéuticas sólidas adecuadas para la administración oral comprimidos, polvos, sellos y cápsulas .
Las composiciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. El agua estéril o las soluciones acuosas de propilenglicol de los compuestos activos se pueden mencionar como un ejemplo de preparados líquidos adecuados para la administración parenteral . Las composiciones líquidas también se pueden formular en solución en una solución acuosa de polietilenglicol .
Las soluciones acuosas para la administración oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, agentes saborizantes , estabilizantes y agentes espesantes adecuados, según se desee. Las suspensiones acuosas de uso oral se pueden preparar dispersando el componente activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión de uso común en el campo de la formulación farmacéutica.
Se pretende que el término "composición" incluya también la formulación del componente activo con un material encapsulante como un portador para proporcionar una cápsula en la cual el componente activo (con o sin otros portadores) está rodeado por un portador que está, por lo tanto, asociado con este. De forma análoga, se incluyen los sellos.
Se espera que la profilaxis sea particularmente relevante en el tratamiento de personas que han sufrido un episodio previo de la enfermedad o afección en cuestión o que se considera que corren un mayor riesgo de padecerla. Las personas que corren el riesgo de desarrollar una enfermedad o afección particular generalmente incluyen aquellos que tienen antecedentes familiares de la enfermedad o afección, o aquellos que han sido identificados mediante pruebas genéticas o detección sistemática como particularmente propensos a desarrollar la enfermedad o afección.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica es una forma farmacéutica unitaria. En tal forma, la composición se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma farmacéutica unitaria puede ser un preparado envasado, donde el envase contiene cantidades discretas de los preparados, por ejemplo, comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. La forma farmacéutica unitaria también puede ser una cápsula, sello o comprimido en sí, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas envasadas .
La dosis dependerá de la vía de administración, la gravedad de la enfermedad, la edad y el peso del paciente y otros factores normalmente considerados por el médico responsable, al determinar el nivel de la dosis y el régimen individual más apropiado para un paciente particular.
Los intervalos de dosis diaria adecuados varían de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 5.0 mg/kg. Las dosis unitarias se pueden administrar de forma convencional una o más veces al día; por ejemplo, 2, 3 ó 4 veces al día; más habitualmente 1 ó 2 veces al día. Un régimen de dosis típico podría ser oral, intramuscular o intravenoso, de una o dos veces por semana a una o dos veces al día en dosis de 3.5 a 350 mg .
La composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención puede formularse de forma conveniente como comprimidos, pastillas, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos para la administración oral; soluciones parenterales o subcutáneas estériles o suspensiones para la administración parenteral; o supositorios para la administración rectal; todas estas se conocen en la técnica.
Para uso clínico, los compuestos de la invención se formulan en formulaciones farmacéuticas para la administración oral, rectal, parenteral o cualquier otro modo de administración. La formulación farmacéutica contiene al menos un compuesto de la invención combinado con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables . El portador puede estar en forma de un sólido, semisólido o diluyente líquido, o una cápsula. Estos preparados farmacéuticos son otro objeto más de la invención. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica puede comprender de aproximadamente un 0.05%p a aproximadamente un 99 %p (por ciento en peso) , o de aproximadamente un 0.05%p a aproximadamente un 80%p, o de aproximadamente un 0.10%p a aproximadamente un 70%p, o de aproximadamente un 0.10%p a aproximadamente un 50%p de principio activo, estando todos los porcentajes en peso basados en la composición total.
En la preparación de formulaciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la presente invención en forma de unidades de dosis para la administración oral, el compuesto seleccionado se puede mezclar con . ingredientes sólidos o en polvo, u otro ingrediente adecuado, así como también con agentes disgregantes y agentes lubricantes. La mezcla se procesa posteriormente en forma de gránulos o se prensa en forma de comprimidos .
Se pueden preparar cápsulas de gelatina blanda con cápsulas que contienen una mezcla del compuesto o compuestos activos 'de la invención. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos del compuesto activo. Las cápsulas de gelatina dura también pueden contener el compuesto activo combinado con ingredientes sólidos en polvo.
Las unidades de dosis para la administración rectal se pueden preparar (i) en forma de supositorios que contienen la sustancia activa mezclada con una base grasa neutra; (ii) en forma de una cápsula de gelatina rectal que contiene la sustancia activa mezclada con vehículos adecuados para cápsulas de gelatina rectal; (iii) en forma de un microenema preparado previamente; o (iv) en forma de una formulación seca para microenemas que ha de ser reconstituida en un solvente adecuado justo antes de su administración.
Los preparados líquidos para la administración oral se pueden preparar en forma de jarabes o suspensiones, p. ej . , soluciones o suspensiones que contienen el principio activo. Si se desea, tales preparados líquidos pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y carboximetilcelulosa u otro agente espesante. Los preparados líquidos para la administración oral también se pueden preparar en forma de un polvo seco que ha de ser reconstituido con un solvente adecuado antes de su uso.
Las soluciones para la administración parenteral se pueden preparar como una solución de al menos un compuesto de la invención en un solvente farmacéuticamente aceptable. Estas soluciones también pueden contener ingredientes estabilizantes y/o ingredientes amortiguadores, y se dispensan en dosis unitarias en forma de ampollas o viales. Las soluciones para la administración parenteral también se pueden preparar como un preparado seco que ha de ser reconstituido con un solvente adecuado de forma extemporánea antes de su uso.
Existen combinaciones, en las que un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o amidas hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables, o una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) se administra de forma concurrente, simultánea, secuencial o por separado respecto a otro compuesto o compuestos farmacéuticamente activos seleccionados entre los siguientes: (i) antidepresivos tales como agomelatina, amitriptilina, amoxapina, bupropión, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, duloxetina, elzasonán, escitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, gepirona, imipramina, ipsapirona, maprotilina, nortriptilina, nefazodona, paroxetina, fenelzina, protriptilina, ramelteón, reboxetina, robalzotán, sertralina, sibutramina, tionisoxetina, tranilcipromina, trazodona, ' trimipramina, venlafaxina y equivalentes, y metabolito (s) e isómero (s) farmacéuticamente activo (s) de estos; (ii) antipsicóticos atípicos entre ellos, por ejemplo, quetiapina, litio y equivalentes de estos, y su(s) isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activo(s); (iii) antipsicóticos entre ellos, por ejemplo, amisulprida, aripiprazol, asenapina, benzisoxidil , bifeprunox, carbamazepina, clozapina, clorpromazina, debenzapina, divalproex, duloxetina, eszopiclona, haloperidol, iloperidona, lamotrigina, loxapina, mesoridazina, olanzapina, paliperidona, perlapina, perfenazina, fenotiazina, fenilbutilpiperidina, pimozida, proclorperazina, risperidona, sertindol, sulpirida, suproclona, suriclona, tioridazina, trifluoperazina, trimetozina, valproato, ácido valproico, zopiclona, zotepina, ziprasidona y equivalentes, y su(s) isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activos; (iv) ansioliticos entre ellos, por ejemplo, alnespirona, azapironas, benzodiazepinas , barbitúricos como adinazolam, alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspirona, clonazepam, clorazepato, clorodiazepóxido, ciprazepam, diazepam, difenhidramina, estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamato, midazolam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, reclazepam, tracazolato, trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam, zolazepam y equivalentes, y su(s) isómero(s) y metabolito (s) farmacéuticamente activo(s); (v) anticonvulsivos entre ellos, por ejemplo, carbamazepina, valproato, lamotrogina, gabapentina y equivalentes, y su(s) isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activo (s); (vi) terapias para el Alzheimer entre ellas, por ejemplo, donepezil, memantina, tacrina y equivalentes, y su(s) isómero(s) y metabolito ( s) farmacéuticamente activo(s); (vii) terapias para el Parkinson entre ellas, por ejemplo, deprenil, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de la ???? tales como selegina y rasagilina, inhibidores de la comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de la dopamina, antagonistas de MMDA, agonistas de la nicotina, agonistas de la dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintasa neuronal y equivalentes, y su(s) isómero(s) y metabolito(s) farmacéuticamente activo (s) ; (viii) terapias para migrañas entre ellas, por ejemplo, almotriptán, amantadina, bromocriptina, butalbital, cabergolina, dicloralfenazona, eletriptán¿ frovatriptán, lisurida, naratriptán, pergolida, pramipexol, rizatriptán, ropinirol, sumatriptán, zolmitriptán, zomitriptán y equivalentes, y su(s) isómero(s) y metabolito (s) farmacéuticamente activo(s) ; (ix) terapias para accidentes cerebrovasculares entre ellas, por ejemplo, abciximab, activasa, XY-059, citicolina, crobenetina, desmoteplasa, repinotán, traxoprodil y equivalentes, y su(s) isómero(s) y metabolito (s) farmacéuticamente activo(s); (x) terapias para la incontinencia urinaria debida a una vejiga hiperactiva entre ellas, por ejemplo, darafenacina, falvoxato, oxibutinina, propiverina, robalzotán, solifenacina, tolterodina y equivalentes, y su(s) isómero(s) y metabolito(s) farmacéuticamente activo (s) ; (xi) terapias para dolores neuropaticos entre ellas, por ejemplo, gabapentina, lidoderm, pregablina y equivalentes, y su(s) isómero(s) y metabolito(s) farmacéuticamente activo(s) ; (xii) terapias para dolores nociceptivos tales como celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, valdecoxib, diclofenaco, loxoprofeno, naproxeno, paracetamol y equivalentes y su(s) isómero(s) y metabolito (s) farmacéuticamente activo (s); (xiii) terapias para el insomnio entre ellas, por ejemplo, agomelatina, allobarbital , alonimid, amobarbital, benzoctamina, butabarbital , capurida, doral, cloperidona, cloretato, dexclamol, etclorvinol, etomidato, glutetimida, halazepam, hidroxizina, mecloqualona, melatonina, mefobarbital , metaqualona, midaflur, nisobamato, pentobarbital , fenobarbital , propofol, ramelteón, roletamida, triclofos, secobarbital , zaleplón, zolpidem y equivalentes, y su(s) isómero(s) y metabolito ( s) farmacéuticamente activo(s); (xiv) estabilizadores del estado de ánimo entre ellos, por ejemplo, carbamazepina, divalproex, gabapentina, lamotrigina, litio, olanzapina, quetiapina, valproato, ácido valproico, verapamilo y equivalentes, y su(s) isómero(s) y metabolito (s) farmacéuticamente activo(s); (xv) analgésicos entre ellos, por ejemplo, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, hidrocodona, oxicodona, diclofenaco, piroxicam, etodolaco, fenoprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, loxoprofeno, meclofenamato, meloxicam, gabapentina, paracetamol, morfina, fentilo, inhibidores de la ciclooxigenasa 2, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, valdecoxib, codeína, propoxifeno, tramadol y equivalentes, y su(s) isómeros y metabolito (s) farmacéuticamente activo (s).
Tales productos combinados emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosis descrito en la presente y el otro compuesto o compuestos farmacéuticamente activos dentro de los intervalos de dosis autorizados.
En general, los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y conocimientos generales de un experto en la materia, y/o de acuerdo con los métodos expuestos en los siguientes ejemplos. El experto en la materia podrá seleccionar fácilmente los solventes, las temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción. Los materiales de partida se pueden adquirir de proveedores comerciales o pueden ser preparados fácilmente por un experto en la materia.
Esquema de reacción I Paso 1: Un compuesto de acuerdo con la fórmula II se puede obtener tratando 2-etilpiridina con una base fuerte adecuada, tal como butillitio, en un solvente adecuado tal como THF y a continuación con un aldehido aromático.
Paso 2: Un compuesto de acuerdo con la fórmula III se puede obtener tratando un compuesto de acuerdo con la fórmula II con un agente oxidante adecuado, tal como un agente oxidante de Swern, en un solvente adecuado tal como DCM.
Paso 3 : Un compuesto de acuerdo con la fórmula IV se puede obtener tratando un compuesto de acuerdo con la fórmula III con una base fuerte adecuada, tal como hidruro sódico, en un solvente adecuado, tal como THF, y un agente alquilante adecuado tal como yoduro de metilo.
Paso 4 : Un compuesto de acuerdo con la fórmula I se puede obtener tratando un compuesto de acuerdo con la fórmula IV con una fuente de amina adecuada, tal como amoniaco, en un solvente adecuado, tal como metanol, y un agente reductor adecuado tal como borohidruro sódico.
Esquema de reacción II Un compuesto de acuerdo con la fórmula I se puede obtener tratando un compuesto de acuerdo con la fórmula V, preparado de acuerdo con Panunzio, M y Zarantonelo, P. Org. Proc . Res. Dev. (1998) 2 49-59), con un compuesto de acuerdo con la fórmula VI, preparado de acuerdo con Pasquinet efc al., Tetrahedron 54 (1998) 8771-8782) , en un solvente adecuado tal como THF.
La presente invención también proporciona métodos para preparar los compuestos descritos anteriormente que comprenden: a) tratar 2 -etilpiridina con una base fuerte adecuada en un solvente adecuado y a continuación con un aldehido aromático para producir un compuesto de fórmula II donde R corresponde al sustituyente opcional en Ar2 en el compuesto de la reivindicación 1; b) tratar el compuesto de fórmula II con un agente oxidante adecuado en un solvente adecuado para producir un compuesto de fórmula III c) tratar el compuesto de fórmula III con una base fuerte adecuada en un solvente adecuado y un agente lquilante adecuado para producir un compuesto de fórmula d) tratar el compuesto de fórmula IV con una fuente de amina adecuada en un solvente adecuado y un agente reductor adecuado para producir el compuesto descrito anteriormente.
En algunas modalidades, en a) la base fuerte adecuada es butillitio y el solvente es tetrahidrofurano (THF) .
En algunas modalidades, en b) el agente oxidante es un agente oxidante de Swern y el solvente es DCM.
En algunas modalidades, en c) la base fuerte es hidruro sódico, el solvente es tetrahidrofurano (THF) y el agente alquilante es yoduro de metilo.
En algunas modalidades, en d) la fuente de amina es amoniaco, el solvente es metanol y el agente reductor es borohidruro sódico.
La presente invención también proporciona métodos para preparar los compuestos descritos anteriormente que comprenden tratar un compuesto de fórmula V donde R corresponde al sustituyente opcional en Ar2 en los compuestos descritos anteriormente y donde R5 es metilo, con un compuesto de fórmula VI vi donde K es potasio o el contraión del potasio, en un solvente adecuado para producir los compuestos descritos anteriormente .
En algunas modalidades, el solvente es tetrahidrofurano (THF) .
Se apreciará que algunos de los distintos sustituyentes anulares de los compuestos de la presente invención pueden introducirse mediante reacciones de sustitución aromática estándares o generarse mediante modificaciones de grupos funcionales convencionales antes o inmediatamente después de los procesos mencionados anteriormente y, como tales, se incluyen en el aspecto del proceso de la invención. Las reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente mediante una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son conocidos en el campo de la química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo utilizando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (como el tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo utilizando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (como el tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino mediante, por ejemplo, hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; la oxidación de alquiltio en alquilsulfinilo o alquilsulfonilo .
También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente puede ser necesario/deseable proteger los grupos sensibles en los compuestos . Los expertos en la materia estarán familiarizados tanto con los casos en los que se necesita protección o en los que esta es deseable como con los métodos adecuados para la protección. Se pueden emplear grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar (a modo ilustrativo, remítase a Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.a ed. , John Wiley and Sons, 1999) . Así pues, si los reactivos incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi puede ser deseable proteger el grupo en alguna de las reacciones mencionadas en la presente.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoílo tal como acetilo; un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o tert-butoxicarbonilo un grupo arilmetoxicarbonilo , por ejemplo, benciloxicarbonilo; o un grupo aroílo, por ejemplo, benzoílo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores precedentes varían necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo, o un grupo aroílo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de un metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de sodio o litio. Como alternativa, un grupo acilo, tal como un grupo t -butoxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético; y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador, tal como paladio sobre carbón, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo, tris (trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloílo que puede eliminarse por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoílo tal como acetilo; un grupo aroílo, por ejemplo, benzoílo; o un grupo arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Las condiciones para la desprotección de los grupos protectores precedentes variarán necesariamente con la elección del grupo protector. Así pues, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoílo o un grupo aroílo, puede 'eliminarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de un metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de sodio o litio. Como alternativa, un grupo arilmetilo, tal como un grupo bencilo, puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante , por ejemplo, un grupo metilo o un grupo etilo, que se puede eliminar, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o, por ejemplo, un . grupo ü-butilo, que se puede eliminar, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o, por ejemplo, un grupo bencilo, que se puede eliminar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón .
Los grupos protectores pueden eliminarse en cualquier etapa conveniente de la síntesis utilizando técnicas convencionales conocidas en la técnica.
E emplos La presente invención se define con más detalle en los siguientes ejemplos. Se debe sobreentender que los ejemplos se proporcionan únicamente a modo ilustrativo. En vista de la descripción anterior y los ejemplos, un experto en la materia podrá entender las características esenciales de la invención y, sin apartarse de la naturaleza y alcance de ésta, realizar diversos cambios y modificaciones para adaptar la invención a diferentes usos y afecciones. Por consiguiente, la invención no se limita a los ejemplos ilustrativos que se exponen a continuación en la presente, sino que queda definida por las reivindicaciones adjuntas a la presente .
Todas las temperaturas están en grados Celsius (°C) . A no ser que se especifique lo contrario, las operaciones se llevan a cabo a temperatura ambiente (18-25 °C) .
A menos que se indique lo contrario, los reactivos comerciales utilizados en la preparación de los compuestos de los ejemplos se utilizan tal como se reciben sin purificación adicional .
A menos que se indique lo contrario, los solventes utilizados en la preparación de los compuestos de' los-ejemplos son de grado anhidro comercial y se utilizan sin secado ni purificación posterior.
A menos que se indique lo contrario, se utiliza el siguiente método para determinar la espectrometría de resonancia magnética nuclear: un espectrómetro Varian Unity Inova 400 que operaba a 400 MHz para equipado con una sonda de resonancia con detección inversa triple de 5 mm para detectar ¦""H, 13C, 31P, siendo el campo magnético proporcionado por un imán superconductor 9.4 Tesla de Oxford instruments y con una estación de trabajo Sun Microsystems SunBlade 1000 como servidor. Los desplazamientos químicos (d) se expresan en partes por millón respecto a un patrón interno de tetrametilsilano .
A menos que se indique lo contrario, se utiliza el siguiente método para la detección con espectrómetro de masas: un espectrómetro de masas cuadrupolo Waters ZMD acoplado a un sistema LC Waters 1525 con un detector de haz de diodos Waters 996. La inyección de muestras se realiza con un automuestreador Waters 2700. El espectrómetro tiene una fuente de ionización por electronebulización que opera en modo iónico positivo y negativo. Además se realiza una detección con un detector Sedex 65 ELS . Todas las relaciones m/z se expresan como el ión M+l .
La cromatografía quiral para separar enantiómeros se lleva a cabo utilizando un sistema de cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) Berger multi gram II equipado con una columna ADH, cuyo tamaño es de 21.2 x 250 mm, con un gradiente isocrático de un 15% de isopropanol con un 0.5% de isopropilamina en C02, una velocidad de flujo de 70 mL/minuto y detección UV a 230 nm.
Los nombres de los compuestos dados como ejemplos en la presente se generan utilizando AutoNom 2000 en ISIS/Draw. AutoNom (nomenclatura automática) es un programa de nomenclatura de compuestos químicos que asigna los nombres químicos sistemáticos de la IUPAC (Unión Internacional de Química Pura y Aplicada) a estructuras dibujadas al presionar una tecla.
En la presente, se utilizaron las siguientes abreviaturas: ACN: acetonitrilo; AcOH: ácido acético; CDC13 : cloroformo deuterado; D3OD: metanol deuterado; DCM: diclorometano; DMF: N, N-dimetilformamida; DMSO : sulfóxido de dimetilo,· DMSO-d6: sulfóxido de dimetilo deuterado; ELS : dispersión de la luz por evaporación; EtOAc- acetato de etilo; equiv: equivalente; Ej . : Ejemplo; HPLC: cromatografía líquida de alta resolución; HCl : ácido clorhídrico; H20: agua; H2S04 : ácido sulfúrico; LAH: hidruro de litio y aluminio; LCMS : cromatografía de líquidos con detección por espectrometría de masas; m/z: relación entre la masa y la carga; LDA: diisopropilamida de litio; MeOH: metanol; MgS04 : sulfato de magnesio; min: minutos; MS : espectro de masas; p.f.: punto de fusión; NaBH4: borohidruro sódico; n-BuLi: litio-l-butanida; NaHC03 : bicarbonato sódico; NaOH: hidróxido sódico,- Na2S04 : sulfato sódico; NH4C1 : cloruro de amonio; RMN: resonancia magnética nuclear; N2 : nitrógeno gaseoso; TA: temperatura ambiente; tR: tiempo de retención; sat . : saturado/a; THF: tetrahidrofurano; y UV: ultravioleta.
Ejemplo 1A: 2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) propan-l-amina mediante el Esquema de reacción I l-Fenil-2- (piridin-2-il) ropan-l-ol (2): Se añadió n-butillitio (2.5 M, 15.0 mL, 36.0 mmol) gota a gota a una solución de 2 -etilpiridina (4.1 mL, 36.0 mmol) en THF (56 mL) a -40 °C. La solución de color rojo oscuro resultante se mantuvo a una temperatura entre -30 °C y -20 °C durante 1 hora y después se enfrió hasta -60 °C. Se añadió una solución de benzaldehído (3.7 mL, 36.0 mmol) en THF (10 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0 °C durante 1 hora y a continuación se desactivó con solución acuosa de NH4C1. La mezcla se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) . Los extractos se combinaron, se secaron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo 10:1 a 1:1) para obtener 2 (7.0 g, 91%) como un aceite amarillo. La mezcla contenía dos diastereoisómeros (3:1). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) para el isómero mayoritario: d 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 2.98 (c, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.70-4.75 (m, 1H) , 5.13-5.16 (m, 1H) , 6.80-7.39 (m, 8H) , 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H) . l-Fenil-2- (piridin-2-il) propan-l-ona (3): Una solución de DMSO (5.5 mL, 77.5 mmol) en diclorometano (10 mL) se añadió gota a gota a una solución de cloruro de oxalilo (3.3 mL, 39.0 mmol) en diclorometano (100 mL) con una temperatura interna inferior a -60 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y a continuación se añadió una solución de 1-fenil-2- (piridin-2-il) propan-l-ol (2) (7.0 g, 32.8 mmol) en diclorometano (10 mL) lentamente para mantener la temperatura interna inferior a -60 °C. Después de 30 minutos, se añadió trietilamina (22.3 mL, 0.16 mmol) lentamente a -78 °C. Después de 15 minutos, la reacción se dejó calentar hasta 0 °C durante 30 minutos y después de desactivó con agua. La mezcla se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL) . Los extractos se combinaron, se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo 10:1 a 4:1) para obtener 3 (6.4 g, 91%) como un aceite amarillo. ¾ RMN (300 MHz, CDC13) : d 1.51-1.54 (m, 3H) , 4.84-4.92 (m, 1H) , 7.03-708 (m, 1H) , 7.18-7.20 (m, 2H) , 7.30-7.35 (m, 1H) , 7.40- 7.43 (m, 1H) , 7.52-7.57 (m, 1H) , 7.95-7.98 (m, 2H) , 8.47-8.48 (m, 1H) . 2-Metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) propan-l-ona (4): Una solución del compuesto 3 (3.0 g, 14.2 mmol) en THF (10 mL) se añadió a una suspensión de hidruro sódico (al 60%, 0.63 g, 15.6 mmol) en THF (60 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se mantuvo a la misma temperatura durante 2 horas y se añadió yoduro de metilo (0.93 mL, 14.9 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente durante la noche y se desactivó con agua. La mezcla se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mL) . Los extractos se combinaron, se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo 50:1 a 4:1) para obtener 4 (2.2 g, 69%) como un sólido amarillo.
Diclorhidrato de 2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) propan- 1-amina (1): Se añadió Ti(0-iPr)4 (11.2 mL, 38.0 mmol) recién i destilado a una solución de 4 (4.4 g, 19.0 mmol) en amoniaco en metanol (7 M, 30 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se enfrió hasta 0 °C. Se añadió NaBH4 (1.4 g, 38.0 mmol) lentamente. Posteriormente, la reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante 3 horas y a continuación se vertió sobre hidróxido de amonio (50 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) . Los extractos se combinaron, se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna (tratada previamente con trietilamina) (DCM/metanol 20 :l) para obtener la base libre de 1 (3.0 g) como un aceite amarillo. Este aceite se disolvió en acetato de isopropilo (50 mL) y se añadió solución 5-6 N de HC1 en alcohol isopropílico (4.0 mL) . La mezcla se concentró, se disolvió en metanol, se concentró y se lavó con éter para obtener 1 (4.0 g, 60%) como un sólido blanco, p.f. = 188 °C. ¾ RMN (300 Hz, CD3OD) : d 1.59 (s, 3H) , 1.76 (s, 3H) , 5.09 (s, 1H) , 7.25-7.28 (m, 2H) , 7.38-7.40 (m, 3H) , 8.00 (t, J = 6.6 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 8.56 (t, J = 7.8 Hz , 1H) , 8.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H) ; 13C R N (75 MHz , CD3OD) : d 22.2, 22.6, 43.7, 62.4, 126.2, 126.4, 128.1, 128.9, 129.6, 133.3, 142.9, 146.9. MS: m/z 227.
Ejemplo IB: 2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il)propan-l-amina mediante el Esquema de reacción II Diclorhidrato de 2 - met il - 1 - feni 1 - 2 - ( piridin- 2 -i 1 ) propan- 1 - amina : A una solución agitada de benzaldehído (3.44 itiL, 33.92 mmol) en THF (35 mL) se añadió una solución de bis ( trimetilsilil ) amida de litio (37.3 mL, 37.32 mmol) en THF a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas. A la solución resultante se añadió ( 2 - (piridin- 2 - i 1 ) propan- 2 -il)potasio (6.48 g, 40.71 mmol) a una temperatura de entre -20 y -15 °C gota a gota preparado de la siguiente forma: en un matraz seco y purgado con nitrógeno se introdujo 2 -met i lpropan- 2 - olato de potasio (61.9 mL, 61.89 mmol) (1.0 M en THF) y diisopropilamina (8.75 mL, 61.89 mmol) . La mezcla se enfrió hasta -20 °C y se añadió BuLi (30.9 mL, 49.51 mmol) lentamente para obtener una solución amarilla.
A continuación, la mezcla de reacción se enfrió lentamente hasta -50 °C, se añadió 2 - isopropilpiridina (5 g, 41.26 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se agitó posteriormente a -20 °C durante 30 minutos y se añadió NH C1 sat . La mezcla se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos combinados de EtOAc se lavaron con NaCl sat., se secaron con Na2S04 , se filtraron y se concentraron en una columna ISCO (24 0 g) , eluyendo con un 0-70% de EtOAc/Hex, seguido de un 5% de MeOH/DCM para obtener 2 -me t i 1 - 1 - feni 1 - 2 -(piridin- 2 - i 1 ) propan- 1 - amina (6.07 g, 79 %) como un aceite amarillo. Este aceite se disolvió en acetato de isopropilo (50 mL) y se añadió una solución 5-6 N de HC1 en alcohol isopropilico (4.0 mL) . La mezcla se concentró, se disolvió en metanol, se concentró y se lavó con éter para obtener 1 (4.0 g, 60%) como un sólido blanco, p.f. = 188 °C. XH RMN (300 MHz, CD30D) : d 1.59 (s, 3H) , 1.76 (s, 3H) , 5.09 (s, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H) , 7.38-7.40 (m, 3H), 8.00 (t, J = 6.6 Hz , 1H) , 8.11 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 8.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, CD3OD) : d 22.2, 22.6, 43.7, 62.4, 126.2, 126.4, 128.1, 128.9, 129.6, 133.3, 142.9, 146.9. MS : m/z 227.
Ejemplo 2: La ( R) - 2 -me t i 1 - 1 - f eni 1 - 2 - ( pir idin - 2 -i 1 ) propan- 1 - amina se preparó partiendo de 2-metil-l-fenil-2- (piridin- 2 - il ) propan- 1 -amina racémica utilizando cromatografía SFC quiral . Este aceite se disolvió en acetato de isopropilo y se añadió una solución 5-6 N de HC1 en alcohol isopropí lico . La mezcla se concentró y se lavó con éter para obtener 3 como un sólido blanco, p.f. = 188 °C. 1H RMN (300 MHz, CD30D) : d 1.59 (s, 3H) , 1.76 (s, 3H), 5.09 (s, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 3H) , 8.00 (t, J = 6.6 Hz, 1H) , 8.11 (d, J" = 6.9 Hz , 1H) , 8.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H) . MS : m/z 227.
A continuación se describe una ruta alternativa generar el ejemplo 2: La 2-isopropilpiridina se preparó mediante el método de occa, et al. (Tetrahedron Vol. 54, págs . 8771-8782 (1998)). Una solución de 2 -etilpiridina (1000 g, 9.332 mol) en tetrahidrofurano anhidro (6000 mL) se enfrió hasta -35 °C con un baño de hielo seco/ acetona. Se añadió n-butillitio (3970 mL de una solución 2.5 M, 9.925 mol) gota a gota con una velocidad de adición rápida en un periodo de 1.5 horas, mientras se mantenía una temperatura interna de entre -20 °C y -25 °C. Se continuó agitando durante 1.5 horas más a -20 °C, después la reacción se enfrió hasta -45 °C. Se añadió yodometano (642 mL, 1458 g, 10.272 mol) gota a gota con una velocidad de adición moderada en un periodo de 1.5 horas, mientras se mantenía la temperatura de reacción entre -40 °C y -45 °C. Una vez finalizada la adición, la mezcla se dejó agitar durante 2 horas más a -40 °C y a continuación se desactivó añadiendo gota a gota con una velocidad de adición rápida agua (4000 mL) en un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se trató con ácido clorhídrico concentrado (1150 mL) durante un periodo de 15 minutos. La mezcla se dejó agitar durante una hora más mientras se calentaba hasta 15 °C y a continuación se transfirió a un embudo de separación con éter díetílico (2000 mL) , y las capas se separaron. La fase acuosa se lavó a continuación con éter dietílico (3 x 1000 mL) , después se basificó (pH = 9) con carbonato de potasio sólido. La mezcla acuosa se extrajo con éter dietílico (4 x 1000 mL) . Los extractos combinados se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico (1000 mL) y a continuación se secaron (sulfato de magnesio anhidro) . Tras filtrar y eliminar el disolvente a presión reducida y a temperatura ambiente, se obtuvo el producto crudo como un líquido de color naranja rojizo (-2000 mL) . Este producto crudo se destiló (dos veces) a presión atmosférica a través de una columna vigreux de vidrio de tres pulgadas para obtener la 2-isopropilpiridina deseada (p.eb. 158-163 °C) como un líquido de color amarillo claro (926 g, 82% de rendimiento) . 1H RMN (300 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 8.53 (d, J"=4.22 Hz, 1H) 7.59 (td, J=7.59, 1.69 Hz, 1H) 7.16 (d, J=8.01 Hz , 1H) 7.08 (ddd, J=7.38, 4.85, 0.84 Hz, 1H) 2.94 - 3.25 (m, J=6.91, 6.91, 6.91, 6.91,6.91, 6.74 Hz , 1H) 1.31 (d, J=6.74 Hz, 6H) .
Preparación: (R, E) -W-bencilideno-2-metilpropano-2-sulfinamida A una solución de (R) -2-metilpropano-2-sulfinamida (1032 g, 8.515 mol) en diclorometano (14000 mL) se añadió benzaldehído (1000 g, 9.423 mol) en una porción a temperatura ambiente. Se añadió sulfato de cobre (II) anhidro (2718 g, 17.029 mol) en porciones como un sólido en un periodo de 10 minutos y los restos de sólido de las paredes del matraz se arrastraron con más diclorometano (1000 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar durante 45 horas a temperatura ambiente y se comprobó que la reacción había finalizado mediante HPLC. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite para eliminar el sulfato de cobre (II) . El sólido retenido en el filtro se lavó con diclorometano (4 x 1500 mL) y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida para obtener un aceite amarillo turbio (1914 g, 107% de rendimiento teórico) . El producto crudo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de un 0-10% de acetato de etilo en diclorometano para obtener la sulfinamida purificada como un aceite de color amarillo pálido (1563 g, 88% de rendimiento) . 1H RM (300 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 8.60 (s, 1H) 7.85 (dd, .7=7.80, 1.48 Hz , 2H) 7.40 - 7.62 (ra, 3H) 1.27 (s, 9H) . S : m/z 210.
Preparación: {R) -2-metil-iV- ( (S) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) propil) propano-2 -sulfinamida A una solución 1.0 M de t-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (3000 mL, 3.000 mol) se añadió diisopropilamina (425 mL, 306.8 g, 3.032 mol) . La solución resultante se enfrió en un baño de hielo seco/acetona hasta -50 °C. Se añadió una solución de n-butillitio (980 mL de una solución 2.5 M, 2.450 mol) gota a gota en un periodo de 40 minutos para obtener una solución de color naranja claro. La mezcla se dejó agitar durante 20 minutos más a -25 °C y después se enfrió de nuevo hasta -55 °C. Posteriormente, se añadió 2-isopropilpiridina (1) (240.0 g, 1.981 mol) gota a gota en un periodo de 20 minutos mientras se mantenía una temperatura interna de entre -50 °C y -55 °C, para obtener una solución de color púrpura rojizo oscuro. La mezcla se dejó agitar durante 2 horas más a -50 °C y después se utilizó directamente en el siguiente paso.
A la mezcla enfriada (-50 °C) que contenía el anión 2-isopropilpiridilo se añadió una solución de (R,E)-N-bencilideno- 2 -metilpropano- 2- sulfinamida (2) (360.0 g, 1.720 mol) en tetrahidrofurano anhidro (3000 mL) gota a gota en un periodo de 3 horas mientras se mantenía una temperatura interna de entre -50 °C y -55 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente durante 3 horas hasta 0 °C, a continuación se comprobó que había finalizado tratando una alícuota y analizándola por HPLC. La reacción se desactivó por tratamiento con solución saturada de bicarbonato sódico (3000 mL) añadida gota a gota en 20 minutos. Después de agitar durante 30 minutos más, la mezcla se diluyó aún más con agua (3000 mL) y se dividió en tres porciones (-4500 mL cada una) . Cada porción se extrajo con acetato de etilo (1000 mL) y las capas se separaron. Las capas acuosas combinadas se extrajeron de nuevo con acetato de etilo (3 x 1000 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico (1500 mL) y a continuación se secaron (sulfato de magnesio anhidro) . Tras filtrar y eliminar el solvente a presión reducida, se obtuvo el producto crudo como un sólido de color crema (575.8 g, 101.3% de rendimiento del crudo), que era una mezcla 9:1 de diastereómeros . El material curdo se recristalizó en una mezcla de Hexano/EtOAc (2:1) para obtener el único diastereómero deseado puro (371.9 g, 65.4% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 8.62 (dd, J=4.85, 1.05 Hz, 1H) 7.52 (td, J=7.80, 2.11 Hz , 1H) 7.09 - 7.19 (ra, 4H) 6.99 (d, J"=8.01 Hz, 1H) 6.85 - 6.94 (m, 2H) 5.80 (d, J=8.01 Hz, 1H) 4.49 (d, J=8.43 Hz, 1H) 1.46 (s, 3H) 1.33 (s, 3H) 1.10 (s, 9H) . MS: m/z 331.
Preparación: (5) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) propan-1- amina A una solución de (i?) -2-metil-N- ( (S) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) propil) propano-2-sulfinamida (1200 g, 3.631 mol) disuelta en diclorometano (12000 mL) se añadió una solución de ácido clorhídrico 4 N/dioxano (3000 mL, 12.00 mol) en un flujo continuo durante un periodo de 1 hora a temperatura ambiente. Se formó una suspensión espesa, que se continuó agitando durante 1.5 horas a 32 °C; momento en el que se añadió metanol (1000 mL) para facilitar la agitación. Después de agitar durante 30 minutos más, todos los sólidos se disolvieron, para obtener una solución ámbar transparente e indicar el final de la reacción. Los solventes se eliminaron a presión reducida para obtener un residuo ámbar gomoso. El residuo se disolvió en agua destilada (5000 mL) y la solución resultante se lavó con éter dietílico (2 x 1000 mL) para eliminar las impurezas neutras. La solución ácida se trató con hidróxido sódico sólido (400 g, 10.00 mol) hasta pH básico fuerte (pH = 11) . La mezcla acuosa resultante se extrajo con diclorometano (2 x 1000 mL, a continuación 2 x 500 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio anhidro) . Tras filtrar y eliminar el solvente a presión reducida, se obtuvo un jarabe ámbar espeso. El residuo se secó posteriormente al alto vacío para obtener la amina desprotegida cruda (880.9 g, 107.2% del rendimiento teórico] . 1H RMN (300 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 8.64 (d, J=3.79 Hz, 1H) 7.57 (td, .7=7.69, 1.90 Hz, 1H) 7.05 -7.30 (m, 7H) 4.48 (s, 1H) 1.47 (s a, 2H) 1.36 (s, 3H) 1.25 (s, 3H) . MS: m/z 227.
Preparación: Sal fumarato de (S) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) propan-1-amina Se disolvió (S) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) propan-1- amina (821.7 g, 3.63 mol) en metanol (5000 mL) para obtener una solución naranja rojiza. La solución se trató con carbón decolorante Norit (50 g) y se agitó a reflujo suave durante 2 horas. La solución caliente se filtró a través de una lecho de Celite, para obtener un filtrado amarillo claro. El residuo de carbón retenido en el filtro se lavó además con metanol caliente (2 x 1000 mL) y los líquidos de lavado se combinaron con el filtrado original. La solución decolorada de (4) se trató con ácido fumárico (421.4 g, 3.63 mol), que se añadió como un sólido seco en un periodo de 5 minutos. La solución se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se concentró a presión reducida para eliminar la mayor parte del metanol (6000 mL eliminados) . El jarabe ámbar espeso resultante se diluyó gradualmente agitando vigorosamente con éter dietílico (7000 mL) hasta que comenzó a cristalizar. La mezcla se agitó vigorosamente hasta que se formó una cosecha buena de cristales. La mezcla se diluyó además con más éter dietílico (2000 mL, volumen total de 9000 mL) con agitación vigorosa para completar la cristalización. Los cristales se separaron mediante filtración con succión y se recogieron exentos de aguas madres. Los cristales se volvieron a suspender en una mezcla 9:1 de éter dietílico/metanol (2000 mL) y se agitaron vigorosamente durante varios minutos, posteriormente se volvieron a filtrar y se recogieron secos. El proceso se repitió por segunda vez. Los cristales blancos obtenidos de este tratamiento se secaron al vacío hasta que su peso fue constante a 60 °C para obtener la sal fumarato de (S)-2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) propan-1-amina (1179.3 g, 95% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 9.19 (s a, 3H) 8.62 (d, v7=3.37 Hz, 1H) 7.71 (td, J=7.80, 1.69 Hz, 1H) 7.17 - 7.39 (m, 5H) 6.94 - 7.17 (m, 2H) 6.51 (s, 2H) 4.64 (s, 1H) 1.35 (s, 3H) 1.26 (s, 3H) . 13C RMN (75 MHz , DMSO-d 6): d ppm 23.7, 25.7, 43.8, 62.7, 121.3, 122.3, 128.0, 128.1, 128.6, 135.5, 137.4, 137.8, 148.7, 164.9, 168.3. MS : m/z 227.
Ejemplo 3: La (S) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) ropan-1 -amina se preparó partiendo de 2-metil-l-fenil-2-(piridin-2-il) propan-1 -amina racémica utilizando cromatografía SFC quiral. Este aceite se disolvió en acetato de isopropilo y se añadió una solución 5-6 N de HC1 en alcohol isopropílico . La mezcla se concentró y se lavó con éter para obtener 4 como un sólido blanco, p.f. = 188 °C. 1H RMN (300 MHz, CD30D) : d 1.59 (s, 3H) , 1.76 (s, 3H) , 5.09 (s, 1H) , 7.25-7.28 (m, 2H) , 7.38-7.40 (m, 3H) , 8.00 (t, J = 6.6 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 8.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H) . MS: m/z 227.
Ejemplo 4: La 1- (3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2- il) propan-1-amina se preparó de acuerdo con el método 2 utilizando^ 3 - fluorobenzaldehído en lugar de benzaldehído . La base libre se disolvió en EtOAc y se añadió una solución de ácido fumárico (1.0 eq) en MeOH. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se lavó con Et20/hexanos (1:1), se separó por filtración y se secó al aire. XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 1.19 (s, 3H) , 1.31 (s, 3H) , 4.48 (s, 1H) , 6.55 (s, 2H) , 6.85-6.95 (m, 2H) , 7.01 (t, J=8.9 Hz , 1H) , 7.18-7.34 (m, 3H) , 7.64-7.77 (m, 1H) ,· 8.59 (d, J=3.8 Hz , 1H) . MS : m/z 245.
Ejemplo 5: La (R) -1- (3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin- 2 -il) propan-1-amina se preparó partiendo de l-(3- fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2-il) propan-1 -amina racémica utilizando cromatografía SFC quiral . La base libre se disolvió en EtOAc y se añadió una solución de ácido fumárico (1.0 eq) en MeOH. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se lavó con Et20/hexanos (1:1), se separó por filtración y se secó al aire. 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 1.19 (s, 3H) , 1.31 (s, 3H) , 4.48 (s, 1H) , 6.55 (s, 2H) , 6.85- 6.95 (m, 2H) , 7.01 (t, J=8.9 Hz, 1H) , 7.18-7.34 (m, 3H) , 7.64-7.77 (m, 1H) , 8.59 (d, J=3.8 Hz, 1H) . MS : m/z 245.
Ejemplo 6: La (S) -1- (3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin- 2-il) ropan-1 -amina se preparó partiendo de 1- (3- fluorofenil) -2-metil-2- (piridin- 2 - il ) propan-1 -amina racémica utilizando cromatografía SFC quiral. La base libre se disolvió en EtOAc y se añadió una solución de ácido fumárico (1.0 eq) en MeOH. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se lavó con Et20/hexanos (1:1), se separó por filtración y se secó al aire. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1-19 (s, 3H) , 1.31 (s, 3H) , 4.48 (s, 1H) , 6.55 (s, 2H) , 6.85- 6.95 (m, 2H) , 7.01 (t, J=8.9 Hz, 1H) , 7.18-7.34 (m, 3H) , 7.64-7.77 (m, 1H) , 8.59 (d, J=3.8 Hz, 1H) . MS : m/z 245.
Evaluación biológica La actividad antagonista de NMDA se puede evaluar in vi ro estudiando la capacidad de un compuesto para inhibir la unión del antagonista del receptor 10, ll-dihidro-5-metil-5H-dibenzo [a, d] -ciclohepten-5 , 10-imina (MK801) al receptor. El método fue descrito por Foster y Wong, Br. J. Pharmacol. 91, 403-409 (1987) .
Los valores de CI50 de los ejemplos 1-6 se exponen en la Tabla 1.
Tabla 1 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (48)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. 1- (3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2-il) propan- 1- amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables ;
2. (R) -1- (3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2-il) propan- 1- amina o una de sus sales, farmacéuticamente aceptables;
3. [S) -1- (3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2-il) propan- 1 -amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables ;
4. fu arato de 1- (3-fluorofenil) -2-metil-2-(piridin-2-il) propan- 1-amina.
5. fumarato de {R) -1- (3-fluorofenil) -2-metil-2-(piridin-2-il) propan- 1-amina.
6. fumarato de (S) -1- (3-fluorofenil) -2-metil-2-(piridin-2-il) propan- 1- amina.
7. 2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) propan- 1-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
8. (R) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il)propan-l-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
9. (S) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il)propan-l-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
10. furaarato de 2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-i1 ) propan- 1 - amina .
11. fumarato de (R) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il ) propan- 1 - amina .
12. fumarato de (S) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il ) ropan- 1 - amina .
13. Un método para tratar la depresión en un ser humano caracterizado porque comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es 1- (3-fluorofenil) -2-metil-2-(piridin-2-il) propan-l-amina.
14. Un método para tratar la depresión en un ser humano caracterizado porque comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es (i?) -1- (3-f luorofenil) -2-metil-2-(piridin-2-il) propan-l-amina.
15. Un método para tratar la depresión en un ser humano caracterizado porque comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es (S) -1- (3-fluorofenil) -2-metil-2-(piridin-2-il) ropan-l-amina .
16. Un método para tratar la depresión en un ser humano caracterizado porque comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es fumarato de 1- (3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2-il)propan-l-amina.
17. Un método para tratar la depresión en un ser humano caracterizado porque comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es fumarato de (R)-l-(3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2- il) propan- 1-amina .
18. Un método para tratar la depresión en un ser humano caracterizado porque comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es fumarato de (S)-l-(3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin- 2- il) propan- 1-amina .
19. Un método para tratar la depresión en un ser humano caracterizado porque comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es 2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-i1 ) propan- 1 - min .
20. Un método para tratar la depresión en un ser humano caracterizado porque comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es ( R ) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) ropan- 1-amina .
21. Un método para tratar la depresión en un ser humano caracterizado porque comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es (S) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il)propan-l-amina.
22. Un método para tratar la depresión en un ser humano caracterizado porque comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es fumarato de 2-metil-l-fenil-2-(piridin-2-il ) ropan- 1 -amina .
23. Un método para tratar la depresión en un ser humano caracterizado porque comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es fumarato de ( R ) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) propan- 1-amina.
24. Un método para tratar la depresión en un ser humano caracterizado porque comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es fumarato de (S) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) propan- 1- amina .
25. Un método para tratar el trastorno depresivo mayor en un ser humano caracterizado porque comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es 1-(3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2-il) propan-1 -amina.
26. Un método para tratar el trastorno depresivo mayor en un ser humano caracterizado porque comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es (R) -1- (3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2-il) propan- 1- amina .
27. Un método para tratar el trastorno depresivo mayor en un ser humano caracterizado porque comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es (S) -1- (3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2 -il) propan-1 -amina .
28. Un método para tratar el trastorno depresivo mayor en un ser humano caracterizado porque comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es fumarato de 1- (3 -fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2-il) propan-1-amina .
29. Un método para tratar el trastorno depresivo mayor en un ser humano caracterizado porque comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es fumarato de (R) -1- (3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2-il)propan-l -amina.
30. Un método para tratar el trastorno depresivo mayor en un ser humano- caracterizado porque comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es fumarato de (S) -1- (3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2-i1 ) propan- 1 -amina .
31. Un método para tratar el trastorno depresivo mayor en un ser humano caracterizado porque comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es 2-metil-l-fenil-2- (piridin- 2 -il) propan- 1- amina.
32. Un método para tratar el trastorno depresivo mayor en un ser humano caracterizado porque comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es (i?) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il)propan-l-amina.
33. Un método para tratar el trastorno depresivo mayor en un ser humano caracterizado porque comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal f rmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es (S) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il)propan-l-amina.
34. Un método para tratar el trastorno depresivo mayor en un ser humano caracterizado porque comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es fumarato de 2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) propan- 1- amina .
35. Un método para tratar el trastorno depresivo mayor en un ser humano caracterizado porque comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es fumarato de (R) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) propan-l-amina .
36. Un método para tratar el trastorno depresivo mayor en un ser humano caracterizado porque comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es fumarato de (5) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) propan-1-amina.
37. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende 1- (3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2-il) propan-1 -amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un adyuvante, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
38. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende ( R) -1- (3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2-il) propan-1 -amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un adyuvante, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
39. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende (S) -1- (3-fluorofenil) -2-metil-2- (piridin-2-il) propan-1 -amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un adyuvante, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
40. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende fumarato de 1- (3-fluorofenil) -2-metil-2-(piridin-2-il) propan- 1 -amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un adyuvante, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
41. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende fumarato de ( R) -1- (3-fluorofenil) -2-metil-2-(piridin-2 -il) propan-1 -amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un adyuvante, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
42. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende fumarato de (S) -1- (3-fluorofenil) -2-metil-2-(piridin-2 -il) propan-1 -amina o una de sus sales f rmacéuticamente aceptables y un adyuvante, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
43. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende 2 -metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) propan-1-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un adyuvante, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
44. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende (i?) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) propan-1- amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un adyuvante, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
45. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende ( S) - 2 -metil-l-fenil-2 - (piridin-2 -il) ropan- 1- mina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un adyuvante, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
46. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende fumarato de 2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) propan-1 -amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un adyuvante, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
47. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende fumarato de (R) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) propan-1-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un adyuvante, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
48. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende fumarato de (S) -2-metil-l-fenil-2- (piridin-2-il) propan-1 -amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un adyuvante, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
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