JP4008033B2 - 置換ベンジルアミン及びうつ病の治療のためのその使用 - Google Patents
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Description
ヨーロッパ特許第0299349号明細書には、鎮痛性及び低血圧性活性を有するある種のプロピル−1,2−ベンズイソオキサゾール誘導体が開示されている。メラトニネルジック系(melatoninergic system)の障害の治療又は予防に於いて有用である多数のアリールエチルアミン誘導体が、米国特許第5,276,051号に開示されている。
抗うつ薬として活性を示し、本明細書に記載する多数のその他の状態を治療する際に有用である一群のベンジルアミン誘導体が見出された。それで、1つの側面によると、本発明は、式(I)の化合物又はその薬物的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
[式中、R1及びR2は、同じか又は異なっていてよく、それぞれ、C6-12アリール、C2-14ヘテロアリール、C6-12アリールC1-6アルキル、C2-14ヘテロアリールC1-6アルキル(但し、アルキル、アリール又はヘテロアリール部は、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C6-12アリール、C2-14ヘテロアリール、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ハロC1-6アルキル、ニトロ、C1-6アルキルチオ、スルホンアミド、C1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、カルボキシC1-6アルキル、カルボキサミド及びC1-6アルキルカルボキサミドから選択された1個又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてよい)、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、C4-6シクロアルケニル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及びC1-6アルコキシC1-6アルキル(但し、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシアルキル部は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキルカルボキサミド、カルボキサミド、カルボキシ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボキシ及びカルボキシC1-6アルキルから選択された1個又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてよい)から選択されるか又はR1及びR2の1個は上記定義した通りであり且つ1個はヒドロキシであり、
R3及びR4は、同じか又は異なっていてよく、それぞれ、C6-12アリール、C2-14ヘテロアリール、C6-12アリールC1-6アルキル、C2-14ヘテロアリールC1-6アルキル(但し、アルキル、アリール又はヘテロアリール部は、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C6-12アリール、C2-14ヘテロアリール、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ハロC1-6アルキル、ニトロ、C1-6アルキルチオ、スルホンアミド、C1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、カルボキシC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボキサミド及びカルボキサミドから選択された1個又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてよい)、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、C4-6シクロアルケニル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ハロC2-6アルケニル、ハロC2-6アルキニル、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキルカルボキシ及びカルボキシC1-6アルキル(但し、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシアルキル部は、アミノ、ヒドロキシ、C1-6アルキルカルボキサミド、カルボキサミド、カルボキシ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボキシ及びカルボキシC1-6アルキルから選択された1個又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてよい)から選択されるか又はR3若しくはR4の1個は、R1若しくはR2の1個及びそれが結合しているN原子と一緒に、5−又は6−員の複素環式環を形成し、
R5は、ハロゲン、水素、C1-6アルキル及びC1-6アルコキシから選択された1個又はそれ以上の環置換基を表わし、そして
R6は、式:
(式中、点線は任意に存在する結合を表わし、Yは酸素又は−NR8(但し、R8は水素又はC1-6アルキルである)であり、そしてR7は、水素、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル及びC1-6アルコキシから選択された1個又はそれ以上の置換基を表わす)
の単一の環置換基を表わす]
本発明には更に、式(I)(但し、記号は下記の通り定義される)の化合物又はその薬物的に許容される塩若しくは溶媒和物が含まれる。
1.R1及びR2の一方は水素であり、他方はC6-12アリールC1-6アルキル、C2-14ヘテロアリールC1-6アルキル(但し、アルキル、アリール又はヘテロアリール部は、C1-6アルコキシ、C2-14ヘテロアリール及びカルボキサミドから選択された1個又はそれ以上の環置換基により任意に置換されていてよい)、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル又はヒドロキシである。
2.R1及びR2の一方は水素であり、他方はC6-12アリールC1-6アルキル、C2-14ヘテロアリールC1-6アルキル(但し、アルキル、アリール又はヘテロアリール部は、C1-6アルコキシ、C2-14ヘテロアリール、C1-6アルキルカルボキサミド及びカルボキサミドから選択された1個又はそれ以上の環置換基により任意に置換されていてよい)、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル又はヒドロキシ(但し、アルキル又はアルケニル部は、ヒドロキシ、C1-6アルキルカルボキシ及びカルボキシC1-6アルキルから選択された1個又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてよい)である。
3.R1及びR2は共にC1-6アルキルである。
4.R3及びR4の一方は水素であり、他方はC6-12アリールC1-6アルキル、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、シアノである。
5.R3及びR4の一方は水素であり、他方はC6-12アリール、C6-12アリールC1-6アルキル(但し、アリール部は、ハロゲンによって任意に置換されていてよい)、C1-6アルキルカルボキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、C4-6シクロアルケニル又はC2-14ヘテロアリールC1-6アルキルである。
6.R6は、オルト位にある。
7.R6は、メタ又はパラ位にある。
8.Yは酸素又は−NCH3であり、R7は水素であり、点線は結合を示す。
9.R7は、ハロゲン又はハロC1-6アルキルである。
10.R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Y及び点線が、上記の点1〜9に定義された通りである。
本発明は更に、式(I)(但し、R1、R2、R5及びR6は上記の式(I)に関して定義された通りであり、R3及びR4は、同じ又は異なっていてよく、それぞれ、C6-12アリール、C2-14ヘテロアリール、C6-12アリールC1-6アルキル、C2-14ヘテロアリールC1-6アルキル(但し、アルキル、アリール又はヘテロアリール部は、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C6-12アリール、C2-14ヘテロアリール、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ハロC1-6アルキル、ニトロ、C1-6アルキルチオ、スルホンアミド、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルカルボキサミド及びカルボキサミドから選択された1個又はそれ以上の環置換基により任意に置換されていてよい)、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、シアノ、カルボキシル及びカルボキシC1-6アルキルから選択され、R7は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシである)の化合物又はその薬物的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
上記式(I)の化合物の別の例には、実施例1〜40が含まれる。
本明細書で使用するとき、基又は基の一部としての用語アルキルは、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。このようなアルキル基には、メチル、エチル、i−プロピル、n−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル及びネオヘキシルが含まれる。アルケニル基に対する参照には、E−若しくはZ−形又はこれらの混合物であってよく、これらに少なくとも3個の炭素原子が含有されるとき、分枝していてよい基が含まれる。特別のアルケニル基の例には、ビニル、アリル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ネオヘキセニル及び1−メチル−2−プロペニルが含まれる。用語アルコキシ及びアルキニルは、当業者によって理解されるような意味を有し、これには直鎖及び分枝鎖が含まれる。アルコキシ基の例には、メトキシ及びエトキシが含まれ、アルキニル基の例にはエチニル、プロピニル及びブチニルが含まれる。
本明細書で使用するとき、用語シクロアルキル及びシクロアルケニルは、当業者によって理解されるような意味を有し、これにはシクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル及びシクロヘキサジエニルが含まれる。
用語ハロゲンには、クロロ、ブロモ、フルオロ及びヨードが含まれる。用語ハロC1-6アルキルは、1個又はそれ以上の水素がハロゲンによって置き換わり、好ましくは1個、2個又は3個のハロゲン原子を含有するアルキル基を意味する。このような基の例にはトリフルオロメチル及びフルオロイソプロピルが含まれる。
本明細書で使用するとき、基又は基の一部としての用語アリールは、C6-12アリール芳香族基を意味し、1個又は2個のC6芳香族環を含有する。この用語は、縮合環系並びに環が結合基、例えば−N−、−C−、−O−若しくは−S−又は結合によって連結されている系をカバーする。このような基の例には、フェニル、ナフチル及びビフェニルが含まれる。
本明細書で使用するとき、基又は基の一部としての用語ヘテロアリールは、水素、ハロゲン、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシから独立に選択された1個又はそれ以上の置換基で任意に置換されたC2-14ヘテロアリール芳香族基を意味し、これには、酸素、硫黄及び窒素から選択された、1個又はそれ以上(例えば、1〜3個)のヘテロ原子を含有する1個又は2個のC5-7芳香族環が含まれる。この用語には、前記定義したような置換基R6、縮合環系並びに環が結合基、例えば−N−、−C−、−O−若しくは−S−又は結合によって連結されている系が含まれる。このような基の例には、1,2−ベンズイソオキサゾリル、ピリジル、チアジアゾリル、インダゾリル、ベンゾフリル、キノリル、チエニル及びイソキノリルが含まれる。
用語5−及び6−員の複素環式環は、飽和した又は部分的に飽和した5−及び6−員環を意味する。このような飽和した基の例にはピペリジニル及びピロリジニルが含まれ、部分的に飽和した基にはテトラヒドロピリジニルが含まれる。
用語ハロC1-6アルキルは、1個又はそれ以上の水素がハロゲンによって置き換わり、好ましくは1個、2個又は3個のハロゲン原子を含有するアルキル基を意味する。このような基の例にはトリフルオロブチル及びトリフルオロメチルが含まれる。
用語ハロC2-6アルケニルは、1個又はそれ以上の水素がハロゲンによって置き換わり、好ましくは1個、2個又は3個のハロゲン原子を含有するアルケニル基を意味する。ハロゲン原子は、飽和又は不飽和炭素原子上に存在していてよい。このような基の例には2−クロロプロペニル、3,3−ジフルオロプロペニル及び1,1−ジフルオロプロペニルが含まれる。
用語ハロC2-6アルキニルは、1個又はそれ以上の水素がハロゲンによって置き換わり、好ましくは1個、2個又は3個のハロゲン原子を含有するアルキニル基を意味する。この用語には、末端ハロゲン原子を有するアルキニル基が含まれる。このような基の例には3−クロロプロピニル及び3−ブロモプロピニルが含まれる。
式(I)の化合物並びにその塩及び溶媒和物の幾つかには、1個又はそれ以上のキラルの中心が含まれ、ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む立体異性体として存在していてよいことが認められるであろう。本発明には、その範囲内の上記の立体異性体並びに他のエナンチオマーを実質的に含有しない、即ち、5%未満、好ましくは2%未満、特に1%未満の他のエナンチオマーを伴う式(I)の化合物の個々の(R)及び(S)エナンチオマーのそれぞれ並びにそれらの塩及び溶媒和物並びに実質的に等しい量のこの2種のエナンチオマーを含有するラセミ混合物を含む全ての比率のこのようなエナンチオマーの混合物が含まれる。好ましいエナンチオマーは(S)エナンチオマーである。
本発明による好ましい化合物には、R1及びR2の一方が水素である式(I)の化合物又はその薬物的に許容される塩若しくは溶媒和物が含まれる。
R6は好ましくはオルト位にある。
式(I)の別の好ましい化合物には、R1及びR2の一方が水素であり、他方がC6-12アリールC1-6アルキル(但し、アルキル又はアリール部は、C1-6アルコキシ及びC2-14ヘテロアリールから選択された1個又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてよい)であり、R3、R4及びR5が水素であり、Yが酸素であり、点線が結合を表わし、そしてR7が水素又はハロゲンであるもの又はその薬物的に許容される塩若しくは溶媒和物が含まれる。
本発明の他の好ましい実施態様に於いて、式(I)の化合物には、R1及びR2が共に水素であり、R3及びR4の一方が水素であり、他方がC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシC1-6アルキル又はC6-12アリールアルキルであり、R5が水素であり、Yが酸素又は−NCH3であり、点線が結合を表わし、そしてR7が水素又はハロゲンであるもの又はその薬物的に許容される塩若しくは溶媒和物が含まれる。
本発明の別の好ましい実施態様には、R1及びR2が共に水素であり、R3及びR4の一方が水素であり、他方がC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C6-12アリールアルキル、ハロC1-6アルキル又はハロC2-6アルケニルであり、R5が水素であり、Yが酸素又は−NCH3であり、点線が結合を表わし、そしてR7が水素又はハロゲンである式(I)の化合物又はその薬物的に許容される塩若しくは溶媒和物が含まれる。
式(I)の特に好ましい化合物には、R1及びR2が共に水素であり、R3及びR4の一方が水素であり、他方がC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルであり、R5が水素であり、Yが酸素であり、点線が結合を表わし、そしてR7が水素又はハロゲンであるもの又はその薬物的に許容される塩若しくは溶媒和物が含まれる。
うつ病の治療で有用であることが見出された、本発明による特に好ましい化合物は、
2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンゼンメタンアミン;
2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン;
(R)−(+)−2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン;
(S)−(−)−2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン;
2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−ブチル−ベンゼンメタンアミン;
2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−2−プロピニル−ベンゼンメタンアミン;
2−(1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン;
(−)−2−(6−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−2−プロピニル−ベンゼンメタンアミン;
(S)−(−)−2−(6−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン;
並びにこれらの薬物的に許容される塩及び溶媒和物である。
治療用途のために、式(I)の化合物の塩は、対イオンが薬物的に許容されるものである。しかしながら、薬物的に許容されない酸及び塩基の塩も、例えば、薬物的に許容される化合物の調製又は精製に於いて用途を見出すことができる。全ての塩が、薬物的に許容されるか否かに拘わらず、本発明の範囲内に含まれる。
本発明による塩には、アンモニウム塩、ナトリウム又はカリウムのもののようなアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウムのもののようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン及びN−メチル−D−グルカミンのような有機塩基との塩並びにアルギニン及びリシンのようなアミノ酸との塩が含まれる。薬物的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸のような無機酸並びに酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸及びメタンスルホン酸並びにp−トルエンスルホン酸のようなアリールスルホン酸のような有機酸から誘導されるものが含まれる。
本発明による好ましい塩には、塩酸、フマル酸((E)ブテン二酸塩)及びマレイン酸((Z)ブテン二酸塩)付加塩が含まれる。
本発明による溶媒和物には水和物が含まれる。
本発明の別の側面に於いて、療法に於いて、更に特にうつ病の治療又は予防に於いて使用するための式(I)の化合物並びにその薬物的に許容される塩及び溶媒和物が提供される。
式(I)の化合物並びにその薬物的に許容される塩及び溶媒和物が特に有用である治療に於けるうつ病状態は、精神障害の診断的及び統計的マニュアル(the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)、第4改訂版、米国精神医学協会(American Psychiatric Association)、ワシントン、D.C.(1994年)で、情動障害として分類されているものであり、これには情緒障害、他の特異情動障害並びに他の方法で特定されない双極性障害及びうつ病障害が含まれる。
式(I)の化合物又はその薬物的に許容される塩若しくは溶媒和物についてのヒト治療に於ける他の用途には、下記の状態の治療が含まれる。
・恐怖ノイローゼ、パニックノイローゼ、不安ノイローゼ、心的外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含む、不安症。
・注意不足障害。
・肥満症、精神性食欲不振及び過食症を含む、摂食障害。
・境界人格障害を含む人格障害。
・分裂情緒的障害、希釈(dilusional)障害、共有精神障害、短期(brief)精神障害及び精神障害を含む、精神分裂病及びその他の精神障害。
・睡眠発作−脱力発作症候群。
・物質関連障害。
・性機能障害。
・睡眠障害。
本発明には更に、有効量の式(I)の化合物又はその薬物的に許容される塩若しくは溶媒和物を投薬することからなる、うつ病又は上記の障害の全てを患っている又は患いやすい、動物、例えばヒトを含む哺乳動物の治療方法が含まれる。
更に別の側面に於いて、本発明は、うつ病又は上記の障害の全ての治療又は予防のための薬物の製造に於ける、式(I)の化合物又はその薬物的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
治療効果を達成するために必要である、本明細書に於いて活性成分とも言われる、式(I)の化合物又はその薬物的に許容される塩若しくは溶媒和物の量は、勿論、特定の化合物、投薬の経路、受薬者(recipient)の年令及び状態並びに治療されている特定の障害又は疾患によって変化するであろう。
上記の障害の全てについての適当な1日当たりの用量は、1日当たり受薬者(例えば、ヒト)の体重1キログラム当たり0.01〜125mgの範囲内、好ましくは1日当たり体重1キログラム当たり0.1〜50mgの範囲内、最も好ましくは1日当たり体重1キログラム当たり0.25〜25mgの範囲内である。所望の用量は、1日を通して適当な間隔で投薬される、1回、2回、3回、4回、5回又はそれ以上の亜用量(sub−dose)として表わすことができる。
この活性成分について単独で投薬することが可能であるけれども、それを薬物配合物として与えることが好ましい。従って、本発明は更に、薬物的に許容されるその坦体及び任意にその他の治療剤と一緒に、式(I)の化合物又はその薬物的に許容される塩若しくは溶媒和物からなる薬物配合物を提供する。この坦体は、配合物の他の成分と適合性であり、その受薬者に対して有害でないと言う意味に於いて「許容され」なくてはならない。
配合物には、経口、直腸、鼻、局所(経皮、頬及び舌下を含む)、膣又は非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内及びガラス体内(intravitreal)を含む)投薬のために適しているものが含まれる。この配合物は、薬物の技術分野で公知の全ての方法により、例えば、Gennaroら著、レミントンの薬科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(第18版、マック・パブリッシング社(Mack Publishing company)、1990年、特に第8部:薬物製剤及びその製造(Pharmaceutical Preparations and their Manufacture)を参照)に記載されているもののような方法を使用して調製することができる。このような方法には、活性成分を1種又は2種以上の副成分を構成する坦体と一緒にする工程が含まれる。このような副成分には、充填材、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑剤、着色剤、矯味・矯臭剤及び湿潤剤のような、当該技術分野で一般的なものが含まれる。
経口投薬のために適している配合物は、それぞれ予定量の活性成分を含有する丸剤、錠剤又はカプセル剤のような別々のユニットとして、粉剤又は顆粒剤として、水剤又は懸濁剤として与えることができる。この活性成分はまた、ボーラス(bolus)若しくはペーストとして与えることができ又はリポソームの中に含有させることができる。
直腸投薬のための配合物は、坐剤又は浣腸剤として与えることができる。
非経口投薬のために、適当な配合物には、水性及び非水性滅菌注射剤が含まれる。この配合物は、部位用量又は複数回用量容器、例えば、密封したバイアル及びアンプル内で与えることができ、使用する前に滅菌液体坦体、例えば水を添加することのみを必要とする凍結乾燥した状態で貯蔵することができる。
鼻吸入による投薬のために適している配合物には、計量用量加圧エアゾル、ネブライザー又は吸入器の手段により発生させることができる微細なダスト又はミストが含まれる。
本発明には更に、式(I)の化合物を調製するための下記の方法が含まれる。
下記の説明に於いて、記号R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びYは、他に記載しない限り、式(I)に於いてこれらに帰せられる意味を有する。
第一の一般的な方法Aにより、式(I)(式中、R3は前記定義した通りであり、R4は水素である)の化合物は、還元アミノ化により、式(II):
の化合物を、中間体イミンを調製するために式R1−NH−R2(式中、R1及びR2は共に水素ではない)のアミンと反応させることによって調製することができる。この反応は、蒸留により共沸的に又は塩化チタン(IV)のような乾燥剤と共に又はより好ましくは非極性溶媒、例えば、ヘキサン、トルエン又はテトラヒドロフラン中でモレキュラーシーブを使用して、0℃〜100℃の温度で行うことができる。p−トルエンスルホン酸のような酸触媒を添加することが有利であろう。
得られる中間体イミンを続いて、例えば、適当な水素化触媒の存在下で水素との反応により、不均一系又は均一系で還元する。また、亜鉛又は活性化亜鉛のような金属を、酸、例えば、塩酸又はボラン又はギ酸の存在下で使用して、この還元を行うことができる。この還元は好ましくは、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム又はホウ水素化ナトリウムのような水素化物の存在下で、極性溶媒、好ましくは低級アルコール、例えば、メタノール又はイソプロパノール中で、0℃〜100℃の温度で行われる。
第二の一般的な方法Bにより、式(I)(式中、R3は前記定義した通りであり、R4は水素ではない)の化合物は、上記方法Aで説明した方法により調製した中間体イミンを、グリニャール又はR4−L1(式中、L1は適当な離脱基、例えば、クロロ又はブロモ原子のようなハロゲンである)から誘導されるリチウム若しくは亜鉛試薬のような適当な有機金属試薬で、ヘキサン、トルエン又はテトラヒドロフランのような非極性溶媒の存在下で、−100℃〜100℃の温度で、典型的に室温で処理することによって合成することができる。
R4置換基は、キラルアミン、即ち式R1−NH−R2(式中、R1及びR2はキラルであり、光学的に純粋である)のアミンを使用することによって立体選択的に導入することができる。この反応は、ホモアリル性アミンのエナンチオ選択的合成のために開発されたもの(A.Bocoumら、J.Chem.Soc.Chem.Commun.、1993年、第1542〜1544頁)に類似の方法で都合良く行うことができる。
また、式(I)(式中、R3は前記定義した通りであり、R4は水素ではなく、R1及びR2は共に水素である)の化合物は、式(II)の化合物を、適当なアミド、例えば、ビス(トリメチルシリル)アミドと、テトラヒドロフラン中で、0℃〜−100℃の低い温度で反応させ、続いて上記のような適当な有機金属試薬で処理することによって調製することができる。
第三の一般的な方法Cにより、式(I)(式中、R1及びR2は共に水素である)の化合物は、式(X):
(式中、R10はアジド基である)
の化合物を、適当な還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化ナトリウム又はヒドラジンと、パラジウム又は錫錯体の存在下で反応させることによって調製することができる。また、この反応は、水素並びに水及びジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒の混合物中の適当な水素化触媒又はトリフェニルホスフィン中で、高温度、例えば、20℃〜60℃で行うことができる。
また、式(I)(式中、R1及びR2は共に水素である)の化合物は、式(X)(式中、R10は、メシラート、トリフラート又はハロゲン、例えばクロロ、ブロモ又はヨード原子のような適当な離脱基である)の化合物から、ガブリエル(Gabriel)合成により合成することができる。例えば、このガブリエル合成を、フタルイミドカリウムを使用し、N,N−ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で、高温度、例えば、25℃〜140℃で行い、続いてエタノールのような極性溶媒中で、高温度、例えば、25℃〜80℃で、ヒドラジンで加水分解することができる。
式(X)(式中、R10は、メシラート又はトリフラート基である)の化合物は、高等有機化学(Advanced Organic Chemistry)、March G著、第4版、第404〜405頁に記載された方法によって調製することができる。
式(X)(式中、R10はアジド基である)の化合物は、式(X)(式中、R10は、前記定義されたような離脱基である)の化合物から、極性溶媒中で高温度で、無機アジド塩で置換させることによって又は式(XI)
の化合物を、トルエン又はベンゼンのような非極性溶媒中で高温度、例えば20℃〜60℃で、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレート及びジフェニルホスホリルアジドの混合物と反応させることによって調製することができる。
式(XI)(式中、R4は水素である)の化合物は、当業者に公知の方法を使用して、式(II)の化合物の還元によって都合良く調製することができる。適当な還元剤には、アルキルホウ水素化リチウム、水素化アルミニウムリチウム又はボラン若しくは置換ボランのような水素化物が含まれる。この反応は、ジエチルエーテル及び/又はテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で行うことができる。他の適当な水素化物には、−30℃〜100℃の温度の、アルコールのような極性溶媒中のホウ水素化ナトリウムが含まれる。式(II)(式中、R3は水素以外である)の化合物は、キラルボラン又は光学的活性触媒及び非キラル還元剤を使用して非対称的に還元することができる。式(XI)(式中、R4は水素以外である)の化合物は、式(II)の化合物を、方法Aについて前記した方法で適当な有機金属試薬と反応させることによって調製することができる。
第四の方法Dにより、式(I)(式中、R3又はR4の一方はシアノ又はカルボキシルである)の化合物は、式(I)の化合物からストレッカー(Strecker)合成によって調製することができる。この方法は、DL−2−アミノフェニル酢酸について記載されたもの(Vogel著、実用有機化学のテキストブック(Textbook of Practical Organic Chemistry)、第5版、1989年、第754頁)と類似の方法で実施することができる。得られるカルボン酸は、アルコールとの反応によってカルボキシC1-6アルキル基にエステル化することができる。この反応は、蒸留により共沸的に、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’−カルボニルジイミダゾール若しくはジエチル アゾジカルボキシレートのような脱水剤をトリフェニルホスフィンと共に添加することにより又はモレキュラーシーブを添加することにより行うことができる。この反応は、酸を添加することによって触媒することができる。また、カルボン酸エステルは、式(I)(式中、R3又はR4はカルボキシルである)の化合物を、酸触媒の存在下でC1-6アルキル−t−ブチルエーテルのようなアルキルエーテルで処理すること、−30℃〜30℃の温度で非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中でジアゾメタンのようなジアゾ化合物を使用するアルキル化により調製することができる。エステルはまた、当業者に公知の方法を使用して、塩基性若しくは酸性条件下でエステル交換反応により又はカルボン酸化合物の無機塩のアルキル化により調製することができる。
第五の方法Eにより、式(I)(式中、R3及びR4の一方は水素であり、他方は前記定義した通りであり、R1及びR2の一方は水素であり、他方は、C6-12アリールC1-6アルキル(但し、アリール又はアルキル部位は、前記のように置換されていてよい)である)の化合物は、式(II)の対応する化合物を、中間体イミンを調製するための、アンモニア又は酢酸アンモニウムのようなアンモニウム塩と反応させることによる還元性ジアルキル化により調製することができる。イミンの還元は、前記方法Aで記載した方法に従って行うことができる。
第六の方法Fにより、式(I)の化合物は、当業者に公知の又は化学文献から入手できる方法を使用して固相化学反応により調製することができる。例えば、式(I)(式中、R1及びR2の一方は水素であり、他方は、C6-12アリールC1-6アルキル、C2-14ヘテロアリールC1-6アルキル又はC1-6アルキル(但し、アルキル部位は、アミノ、ヒドロキシ、C1-6アルキルカルボキサミド、カルボキサミド、カルボキシ及びカルボキシC1-6アルキルから選択された置換基で置換されており、更にアルキル、アリール又はヘテロアリール部位は任意に、アミノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C6-12アリール、C2-14ヘテロアリール、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ハロC1-6アルキル、ニトロ、C1-6アルキルチオ、スルホンアミド、C1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシC1-6アルキル、カルボキシル、カルボキシC1-6アルキル、カルボキサミド及びC1-6アルキルカルボキサミドから選択された1個又はそれ以上の置換基によって任意に置換されていてよく、R3及びR4の一方は水素であり、他方は前記定義した通りである)の化合物は、標準的な方法(例えば、D.W.Gordon及びJ.Steele、Bioorganic Med.Chem.Lett.、1995年、第5巻、第47〜50頁、及びG.C.Lookら、Tetrahedron Lett.1955年、36巻、2937〜2940頁を参照されたい)を使用して、式(II)(式中、R3は水素である)の化合物による、Wang又はSASRIN樹脂のようなベンジルアルコール樹脂に結合したアミノ酸の還元性アルキル化、アリールアルキル化又はヘテロアリールアルキル化によって都合良く調製することができる。適当な還元剤には、水素化物、例えば、シアノホウ水素化物、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム又はホウ水素化ナトリウムが含まれる。この反応は、オルトギ酸トリメチル、ジメチルホルムアミド又はこれらの混合物中で、少量(典型的に1%v/v)の酢酸の存在下で行うことができる。
式(I)の化合物は、樹脂結合ペプチドからのペプチドアミドの調製のために使用されるもの(M.Mergler及びNyfeler、固相合成(Solid Phase Synthesis)、1992年、R.Epton(編)、Andover、429頁)に類似の方法で、固相をアンモニア又はメチルアミンのような低級アルキルアミンで処理することによって、都合良く得ることができる。
第七の一般的な方法Gにより、式(I)(式中、R1及びR2は共に水素であり、R3、R4、R5及びR6は前記定義された通りである)の化合物は、式(XII)
(式中、Raはカルボキシル基である)
の化合物を、カルボン酸基をアミンに転化する適当な試薬で処理することによって調製することができる。これは、当該技術分野で公知の又は化学文献から容易に入手できる方法を使用して行うことができる。このような方法には、クルチウス転位、ホフマン転位又はシュミット反応が含まれる。
第八の一般的な方法Hにより、式(I)(式中、R1、R2及びR3は水素であり、R4、R5及びR6は前記定義された通りである)の化合物は、加水分解により式(XVIII)の化合物から調製することができる。この反応は、酸、例えば、アセトン中の1M HClの存在下で都合良く行うことができる。式(XVIII)の化合物は、式(XIX)のイミンから、例えば、不活性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で−100℃〜25℃の温度で、塩基、好ましくはカリウムt−ブトキシドを添加することによって脱プロトン化し、続いて試薬R4−La(式中、Laは、メシラート基若しくはトリフラート基又はヨード、ブロモ若しくはクロロを含むハロ原子のような適当な離脱基である)を添加することにより調製することができる。この一般的な方法は、C.Gianfrancoら(J.Org.Chem.、1996年、第61巻、第5134頁)により記載されている。
式(XIX)の化合物は、式(II)(式中、R3は水素であり、R5及びR6は前記定義された通りである)の化合物をジフェニルメタンアミンと反応させることによって調製することができる。この反応は、蒸留により共沸的に又は非極性溶媒中の塩化チタン(IV)又はモレキュラーシーブ、好ましくは塩化メチレン中の硫酸マグネシウムのような乾燥剤と共に行うことができる。
式(I)(式中、R3又はR4の一方は、R1又はR2の一方及びそれが結合しているN原子と共に、5−又は6−員の複素環式環を形成する)の化合物は同様に、上記のように式(XVIII)の化合物の加水分解によって調製することができる。式(XVIII)の化合物は、式(XIX)の化合物と、式(XX)(式中、Lb及びLcは、同じか又は異なっていてよく、メシラート−若しくはトリフラート基又はヨード、ブロモ、クロロ若しくはフルオロを含むハロ原子のような離脱基であり、RdはC6-12アリール、C2-14ヘテロアリール、C6-12アリールC1-6アルキル、C2-14ヘテロアリールC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル又はC4-6シクロアルケニルである)
の化合物とを反応させることによって調製することができる。
必要な場合又は所望する場合、上記の方法A〜Hの1個又はそれ以上に続いて、下記の別の工程の何れか1個又はそれ以上を、全ての順序で実施することができる。
(i)全ての残留する保護基(群)を除去する工程;
(ii)式(I)の化合物又はその保護形を、式(I)の別の化合物又はその保護形に転化する工程;
(iii)式(I)の化合物又はその保護形を、式(I)の化合物又はその保護形の薬物的に許容される塩又は溶媒和物に転化する工程;
(iv)式(I)の化合物又はその保護形の薬物的に許容される塩又は溶媒和物を、式(I)の化合物又はその保護形に転化する工程;
(v)式(I)の化合物又はその保護形の薬物的に許容される塩又は溶媒和物を、式(I)の他の薬物的に許容される塩又は溶媒和物に転化する工程;
(vi)式(I)の化合物が(R)及び(S)エナンチオマーの混合物として得られる場合、この混合物を分割して、所望のエナンチオマーを得る工程;
(vii)固相樹脂から式(I)の化合物を開裂する工程。
上記式(II)(式中、R6は、ベンズイソオキサゾール−3−イル基である)の化合物は、式(III)
(式中、L2は、ニトロ又はハロゲンのような離脱基、好ましくはフルオロ原子であり、R9はC1-4アルキル、例えば、メチル又はエチルである)
の化合物から、3−フェニル−1,2−ベンズイソオキサゾールの合成のためのShutske G.M.により記載された方法(J.Org.Chem.、1984年、第49巻、第180〜183頁)を使用して、式(IV)
の中間体化合物を経て、調製することができる。アルデヒドへの加水分解は、種々の触媒、例えば、塩化水素のような希酸を使用して、高温度、例えば、20℃〜100℃で行うことができる。
式(III)の化合物は、式(V)
の対応する化合物の酸化により調製することができる。
この酸化は、過マンガン酸カリウム、臭素、四酸化ルテニウム又はクロム試薬、例えば、ジョーンズ又はコーリイ試薬(Jones and Corey’s reagent)、好ましくはピリジン中の三酸化クロムのような強酸化剤の存在下で行うことができる。この反応は、0℃〜40℃の温度でジクロロメタンのような非極性溶媒中で行うことができる。
式(III)の化合物は、式(VI)の化合物から、当業者に公知の方法を使用して誘導された有機金属試薬を、式(XXI)(式中、L2は前記定義された通りである)の化合物に添加することにより調製することができる。この添加は典型的に、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒の存在下で、低い温度、例えば、−100〜0℃で行われる。
式(XXI)の化合物は、商業的に得るか又はS.Nahm及びS.Weinreb(Tetrahedron Lett.、1981年、第22巻、第3815頁)に記載されている一般的な方法を使用し、当業者に公知の方法を使用して商業的化合物から調製することができる。
式(V)の化合物は、式(VI)
(式中、R9は前記定義された通りであり、L1はニトロ−、メシラート−若しくはトリフラート−基又はヨード、フルオロ、ブロモ若しくはクロロを含むハロ原子のような適当な離脱基である)
の化合物から当業者に公知の方法を使用して誘導されたグリニャール又はアリールリチウムのような有機金属試薬を、式(VII)
(式中、L2は前記定義された通りである)
のアルデヒドに添加することによって調製することができる。この添加は典型的に、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒の存在下で、低い温度、例えば、−100〜0℃で行われる。
式(VII)のアルデヒドは、商業的に得るか又は当業者に公知の方法又は化学文献から容易に入手できる方法により調製することができる。
式(VI)の化合物は、式(VIII)
(式中、L1は前記定義された通りである)
の化合物から、当業者に公知の方法により調製することができる。この転化は、例えば、エタノール又はメタノールのようなアルコールを、酸触媒、例えば、トルエンスルホン酸の存在下で又は酸化アルミニウム若しくはモレキュラーシーブのような乾燥剤の使用を伴って、添加することによって行うことができる。また、この転化は、塩化アンモニウムのような酸触媒の存在下で、0℃〜80℃の温度で、オルトギ酸トリエチルのようなオルトエステルを使用してアセタール交換反応を行うことができる。
式(VIII)のアルデヒドは、商業的に得るか又は当業者に公知の方法又は化学文献から容易に入手できる方法により調製することができる。
上記方法Gのために、式(XII)の化合物は、式(XIII)
(式中、Rbは、カルボキシC1-16アルキル、例えばメチル、エチル又はキラルエステル((+)−又は(−)−メントールから誘導されるようなもの)である)
の化合物から、60℃〜125℃のような高温度で、2−メトキシエタノールのような溶媒中の10M水酸化カリウムのような苛性水溶液と反応させることによって調製することができる。式(XIII)の化合物は、式(XII)の化合物から、当業者に公知の文献記載の方法により、例えば、酸クロライド生成し、次いでエステル化することによって調製することができる。式(XIII)の化合物は、L.A.Paquette及びJ.P.Gilday(J.Org.Chem.、1988年、第53巻、第4972頁)により記載された一般的な方法により、式(XIV)の化合物を、リチウムジイソプロピルアミド及び式R4−La(式中、R4は前記定義された通りであり、Laは前記定義された通りである)の化合物で、−78℃〜25℃の温度で処理することによって調製することができる。
式(XIV)の化合物は、式(XV)
(式中、Rb、R5及びR6は前記定義された通りである)
の化合物から、リチウムジイソプロピルアミド及び式R3−La(式中、R3及びLaは前記定義された通りである)の化合物で、−78℃〜25℃の温度で処理することによって調製することができる。
式(XV)の化合物は、式(XVI)
(式中、Rcは、トリメチルオルトエステル、トリエチルオルトエステル又はE.J.Corey及びN.Raju(Tetrahedron Lett.、1983年、第24巻、第5571頁)に記載されているような2,6,7−トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタンであり、R5、R7及びL2は前記に定義された通りである)
の化合物から、3−フェニル−1,2−ベンズイソオキサゾールの合成のためにG.M.Shutske(J.Org.Chem.1984年、第49巻、第180頁)により記載された一般的な方法により、式(II)(式中、R6はベンズイソオキサゾール−3−イル基である)の化合物への式(V)の化合物の転化のために本明細書に記載した方法を使用して調製することができる。
式(XVI)の化合物は、式(XVII)
の化合物から、当業者に公知の方法を使用して誘導された有機金属試薬を、前記定義された式(VII)の化合物に添加することにより調製することができる。この添加は典型的に、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒の存在下で、低い温度、例えば、−100〜0℃で行われる。
式(XVII)の化合物は、市販の出発物質から出発して、当業者に公知の方法により調製することができる。
式(II)(式中、R6は、インダゾール−3−イル又は1−C1-6アルキルベンゾピラゾール−3−イル基である)の化合物は、式(IX)
(式中、R9は前記定義した通りである)
の化合物から、加水分解により調製することができる。加水分解は、式(III)の化合物の加水分解について前記した条件下で行うことができる。式(IX)のこのような化合物は、前記式(III)の化合物から、B.Bradley(J.Chem.Soc.1954年、1894〜1897頁)の方法に従って調製することができる。
本発明による塩は、式(I)の化合物を、適当な塩基、例えば、水酸化アルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属若しくは水酸化アンモニウム又は塩酸、フマル酸若しくはマレイン酸のような適当な有機若しくは無機酸で処理することによって調製することができる。
上記の方法の全てによって調製された式(I)の化合物は、当業者に公知の方法又は化学文献から容易に入手できる方法により式(I)の他の化合物に転化させることができる。例えば、式(I)(式中、R1及び/又はR2は水素である)の化合物は、適当なアルキル化剤と反応させることによって、R1及び/又はR2が前記定義されたようなアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基である化合物に転化させることができる。適当なアルキル化剤には、ハロゲン化物並びに有機及び無機エステルが含まれる。この反応は、エタノール又はN,N−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で塩基の存在下で高温度で行うことができる。
また、これらの化合物は、還元性アルキル化、例えば、ケトン若しくはアルデヒド及びギ酸若しくはホルムアミドのようなカルボニル化合物を使用するロイカルト−ワーラッハ反応又はエッシュワイラー−クラーク反応により調製することができる。
式(I)の化合物の個々のエナンチオマーは、前記のようにして調製することができるか又はこのような異性体をその構成エナンチオマーに分離するための当該技術分野で公知の全ての方法を使用して、立体異性体の混合物から得ることができる。例えば、有機化合物の立体化学(Stereochemistry of Organic Compounds)、E.L.Eliel及びS.H.Wilen著、第7章、1994年に記載されている方法を使用して。特に、これらは、ジアステレオマーに転化し、続いて光学活性酸との塩形成のような方法によって構成ジアステレオマーを分離し、続いて分別結晶又はキラル物質を充填したカラムを使用する示差吸収、例えば、分取キラル液体又はガスクロマトグラフィーによって得ることができる。
本発明には更に、前記の全ての新規な中間体、特に式(II)の化合物(但し、式(II)の化合物は、4−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒド又は4−(6−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒドではない)が含まれる。式(II)の好ましい化合物には、R5及びR6が本明細書に於いて前記定義した通りであり、R3が水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシC1-6アルキル又はC6-12アリールアルキルであるものが含まれる。
また、式(X)及び(XI)の中間体(但し、式(X)の化合物は、3−(4−ブロモメチル−フェニル)−1,2−ベンズイソオキサゾール又は3−(4−ブロモメチル−フェニル)−6−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾールではない)が含まれる。
本発明による特に好ましい中間体には下記のものが含まれる。2−(ジエトキシメチル)−α−(2−フルオロフェニル)−ベンゼンメタノール
[2−(ジエトキシメチル)フェニル](2−フルオロフェニル)−メタノン
O−[2−[2−(ジエトキシメチル)ベンゾイルフェニル]オキシム−2−プロパノン
2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒド
2−(1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)−ベンズアルデヒド
(S)−N−[1−[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)フェニル]−3−ブテニル]−L−バリンメチルエステル
[S−(R*,R*)]−2−[[1−[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)フェニル]−3−ブテニル]アミノ]−3−メチル−1−ブタノール
2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−2−プロペニル−ベンゼンメタノール
3−[2−(1−アジド−3−ブチニル)フェニル]−1,2−ベンズイソオキサゾール
2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンゼンメタノール
2−[[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)フェニル]メチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
N−メトキシ−N−メチル−4−クロロ−2−フルオロベンズアミド
[2−(ジエトキシメチル)−フェニル](4−クロロ−2−フルオロフェニル)−メタノン
2−(6−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒド
(S)−N−[1−[2−(6−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)フェニル]−3−ブテニル]−L−バリンメチルエステル
[S−(R*,R*)]−2−[[1−[2−(6−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)フェニル]−3−ブテニル]アミノ]−3−メチル−1−ブタノール
N−[2−(6−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンジリデン]−1,1−ジフェニルメタンアミン。
下記の実施例は、例示することのみを意図し、如何なる方法に於いても本発明の範囲を限定することを意図しない。
実施例1:2−ブロモベンズアルデヒドジエチルアセタール
400mlのエタノール中の634gの2−ブロモベンズアルデヒド及び7.17gの塩化アンモニウムの溶液に、633mlのオルトギ酸トリエチルを添加した。この混合物を室温で16時間撹拌した。残留する塩を濾過した後、濾液を減圧下で乾固するまで蒸発させて、894gの油を得た。減圧下で蒸留して、270Paで135〜140℃で沸騰する液体として、2−ブロモベンズアルデヒドジエチルアセタールを得た。
実施例2:2−(ジエトキシメチル)−α−(2−フルオロフェニル)−ベンゼンメタノール
3Lの乾燥テトラヒドロフラン中の345gの2−ブロモベンズアルデヒドジエチルアセタールの1.6M溶液を、−40℃に冷却した。少しずつ、913mlのヘキサン中のブチルリチウムの溶液を、激しく撹拌しながら添加した。得られた溶液を−25℃で0.5時間撹拌し、その後350mlのテトラヒドロフラン中の140mlの2−フルオロベンズアルデヒドの溶液を滴下により添加した。4時間で、この混合物を室温に到達させた。得られた混合物を氷−水の上に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。有機層を一緒にし、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾固するまで蒸発させて、油として404gの2−(ジエトキシメチル)−α−(2−フルオロフェニル)−ベンゼンメタノール、M.S.(C.I.)(M/Z):305[M+H]+を得た。
実施例3:[2−(ジエトキシメチル)フェニル](2−フルオロフェニル)−メタノン
窒素雰囲気下で、758mlのピリジン及び469gのジカライト(dicalite)を、6Lの乾燥ジクロロメタンに添加した。少しずつ、469gの三酸化クロムを激しく撹拌しながら添加した。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌し、その後600mlの乾燥ジクロロメタン中の238gの2−(ジエトキシメチル)−α−(2−フルオロフェニル)−ベンゼンメタノールの溶液を添加した。室温で2時間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を3×1Lの、水中の1N水酸化ナトリウム及び1Lの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾固するまで蒸発させて、油として224gの[2−(ジエトキシメチル)フェニル](2−フルオロフェニル)−メタノン、M.S.(C.I.)(M/Z):303[M+H]+を得た。
実施例4:O−[2−[2−(ジエトキシメチル)ベンゾイルフェニル]オキシム 2−プロパノン
2Lの乾燥テトラヒドロフラン中の63.76gのアセトンオキシムの撹拌した溶液に、97.93gのカリウムtert−ブトキシドを窒素雰囲気下で添加した。室温で0.5時間撹拌した後、得られた懸濁液を、1Lのテトラヒドロフラン中の242gの[2−(ジエトキシメチル)フェニル](2−フルオロフェニル)メタノンの溶液で処理した。この混合物を還流下で24時間加熱した。室温にまで冷却した後、水を添加した。この混合物を酢酸エチルで数回抽出し、有機層を収集し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾固するまで蒸発させて、269.5gのO−[2−[2−(ジエトキシメチル)ベンゾイルフェニル]オキシム 2−プロパノン、M.S.(C.I.)(M/Z):356[M+H]+を得た。
実施例5:2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒド
710mlのエタノール中の252gのO−[2−[2−(ジエトキシメチル)ベンゾイルフェニル]オキシム
2−プロパノンの溶液に、710mlの塩化水素の2N水溶液を添加した。この混合物を70℃で1時間撹拌し、室温にまで冷却させた。溶液のpHを炭酸カリウムの水溶液で7に調節した。沈殿物を濾過して取り除き、乾燥して、159gの固体を得た。この化合物をエタノール/ヘキサンから再結晶して、149℃で溶融する、純粋な2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒドを得た。
実施例6:2−(1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)−ベンズアルデヒド
50mlのトルエン中の1.5gの[2−(ジエトキシメチル)フェニル](2−フルオロフェニル)−メタノン及び0.5gのメチルヒドラジンの溶液を、24時間還流させた。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾固するまで蒸発させて、油として1.12gの2.1を得た。
50mlのエタノール中の1.1gのこの油の溶液に、50mlの塩化水素の2N水溶液を添加した。この混合物を70℃で1時間撹拌し、室温にまで冷却させた。溶液のpHを炭酸カリウムの水溶液で7に調節した。この溶液を、ジクロロメタンで数回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾固するまで蒸発させて、106℃で溶融する固体として0.78gの2−(1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)−ベンズアルデヒドを得た。
実施例7:2−ブロモ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドジエチルアセタール
25mlのエタノール中の6.5gの2−ブロモ−4−フルオロ−ベンズアルデヒド(V.J.Bauer、B.J.Duffy、D.Hoffman、S.S.Klioze、R.W.Kosley,Jr.、A.R.McFadden、L.L.Martin、H.H.Ong及びH.M.Geyer III、J.Med.Chem.、1976年、第19巻、第1315頁に報告された方法によって2−ブロモ−4−フルオロ−トルエンの酸化によって調製した)の溶液に、オルトギ酸トリエチルを添加し、続いて0.05gのp−トルエンスルホン酸を添加した。この溶液を室温で2.25時間撹拌し、次いで100mlの5%炭酸ナトリウム溶液で希釈し、2個の100ml部分のエーテルで抽出した。一緒にした有機層を50mlの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて、油として8.8gの2−ブロモ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドジエチルアセタール、1H NMR(200MHz;CDCl3)δH5.60(CHO3)を得た。
同様の方法で下記の化合物を調製した。
1.2−ブロモ−5−フルオロ−ベンズアルデヒドジエチルアセタール;2−ブロモ−5−フルオロ−ベンズアルデヒド(F.B.Mallory、C.W.Mallory、W.M.Ricker、J.Org.Chem.、1985年、第50巻、第4頁)から出発して、1H NMR(200MHz;CDCl3)δH5.60(CHO3)。
2.2−ブロモ−4−クロロ−ベンズアルデヒドジエチルアセタール;2−ブロモ−4−クロロ−ベンズアルデヒド(K.Murakami、S.Shuhei、T.Yano、M.Itoh、ヨーロッパ特許出願第EP684235A1号951129)から出発して、1H NMR(200MHz;CDCl3)δH5.60(CHO3)。
3.3−ブロモベンズアルデヒドジエチルアセタール;3−ブロモベンズアルデヒドから出発して、2.5mmHgで102〜110℃で沸騰。
4.4−ブロモベンズアルデヒドジエチルアセタール;4−ブロモベンズアルデヒドから出発して、1H NMR(200MHz;CDCl3)δH5.48(CHO3)
実施例8:N−メトキシ−N−メチル−4−クロロ−2−フルオロベンズアミド
80mlの塩化チオニル中の19.7gの4−クロロ−2−フルオロ安息香酸の懸濁液を、1.5時間還流させた。過剰の塩化チオニルを減圧下で除去して、油として粗製中間体酸クロライドを得た。この粗製酸クロライドを300mlの塩化メチレン中に溶解し、20mlのピリジンを添加した。この溶液を0℃にまで冷却し、12.9gのN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を少しずつ添加した。この溶液を室温で一晩撹拌し、次いで200mlの塩化メチレンで希釈し、それぞれ100mlの水、2M塩酸、5%炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、ゴムとして、23.5gのN−メトキシ−N−メチル−4−クロロ−2−フルオロベンズアミド、GC−M.S.(E.I.)(M/Z):217[M]+を得た。
同様の方法で下記の化合物を調製した。
1.N−メトキシ−N−メチル−2−フルオロベンズアミド、1H NMR(200MHz;CDCl3)δH3.60,3.35(CH3)。
2.N−メトキシ−N−メチル−2,4−ジフルオロベンズアミド、1H NMR(200MHz;CDCl3)δH3.56,3.35(CH3)。
3.N−メトキシ−N−メチル−2,5−ジフルオロベンズアミド、1H NMR(200MHz;CDCl3)δH3.55,3.36(CH3)。
4.N−メトキシ−N−メチル−4−クロロ−2−フルオロベンズアミド、1H NMR(200MHz;CDCl3)δH3.56,3.35(CH3)。
5.N−メトキシ−N−メチル−4−トリフルオロメチル−2−フルオロベンズアミド、1H NMR(200MHz;CDCl3)δH3.53,3.38(CH3)。
実施例9:[2−(ジエトキシメチル)−フェニル](4−クロロ−2−フルオロフェニル)−メタノン
100mlのジエチルエーテル中の10.6gの2−ブロモベンズアルデヒドジエチルアセタールの撹拌した溶液を、−40℃に冷却した。この冷却した溶液に、46mlの、ヘキサン中のブチルリチウムの1.2M溶液を急速に添加した。この溶液を30分間かけて0℃にまで加温した。この溶液を−40℃にまで冷却し、100mlのジエチルエーテル中の11.9gのN−メトキシ−N−メチル−4−クロロ−2−フルオロベンズアミドの溶液を、カニューレによって添加した。この溶液を0℃に加温し、0.75時間撹拌し、次いで100mlの水及び200mlの追加したエーテルを添加することによって急冷した。有機層を分離し、水層を200mlのエーテルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、ゴムとして、19.6gの粗製[2−(ジエトキシメチル)−フェニル](4−クロロ−2−フルオロフェニル)−メタノン、GC−M.S.(E.I.)(M/Z):336[M]+を得た。
同様の方法で下記の化合物を調製した。
1.[2−(ジエトキシメチル)−フェニル](2,4−ジフルオロフェニル)−メタノン;N−メトキシ−N−メチル−2,4−ジフルオロベンズアミド及び2−ブロモベンズアルデヒドから出発して、2.[2−(ジエトキシメチル)−フェニル](2,5−ジフルオロフェニル)−メタノン;N−メトキシ−N−メチル−2,5−ジフルオロベンズアミド及び2−ブロモベンズアルデヒドジエチルアセタールから出発して、1H NMR(200MHz;CDCl3)δH5.77(CHO2)。
2.[2−(ジエトキシメチル)−5−フルオロフェニル](2−フルオロフェニル)−メタノン;N−メトキシ−N−メチル−2−フルオロベンズアミド及び2−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒドジエチルアセタールから出発して、1H NMR(200MHz;CDCl3)δH5.83(CHO2)。
3.[2−(ジエトキシメチル)−4−フルオロフェニル](2−フルオロフェニル)−メタノン;N−メトキシ−N−メチル−2−フルオロベンズアミド及び2−ブロモ−5−フルオロベンズアルデヒドジエチルアセタールから出発して、1H NMR(200MHz;CDCl3)δH5.62(CHO2)。
4.[4−クロロ−2−(ジエトキシメチル)フェニル](2−フルオロフェニル)−メタノン;N−メトキシ−N−メチル−2−フルオロベンズアミド及び2−ブロモ−5−クロロベンズアルデヒドジエチルアセタールから出発して、1H NMR(200MHz;CDCl3)δH5.76(CHO2)。
5.[2−(ジエトキシメチル)−5−フルオロフェニル](2,5−ジフルオロフェニル)−メタノン;N−メトキシ−N−メチル−2,5−ジフルオロベンズアミド及び2−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒドジエチルアセタールから出発して、1H NMR(200MHz;CDCl3)δH5.68(CHO2)。
6.[2−(ジエトキシメチル)−4−フルオロフェニル](2,5−ジフルオロフェニル)−メタノン;N−メトキシ−N−メチル−2,5−ジフルオロベンズアミド及び2−ブロモ−5−フルオロベンズアルデヒドジエチルアセタールから出発して、1H NMR(200MHz;CDCl3)δH5.80(CHO2)。
7.[2−(ジエトキシメチル)−4−フルオロフェニル](4−クロロ−2−フルオロフェニル)−メタノン;N−メトキシ−N−メチル−4−クロロ−2−フルオロベンズアミド及び2−ブロモ−5−フルオロベンズアルデヒドジエチルアセタールから出発して、1H NMR(200MHz;CDCl3)δH5.77(CHO2)。
8.[4−クロロ−2−(ジエトキシメチル)フェニル](4−クロロ−2−フルオロフェニル)−メタノン;N−メトキシ−N−メチル−4−クロロ−2−フルオロベンズアミド及び2−ブロモ−5−クロロベンズアルデヒドジエチルアセタールから出発して、1H NMR(200MHz;CDCl3)δH5.73(CHO2)。
9.[(2−ジエトキシメチル)−4−トリフルオロメチルフェニル](2−フルオロフェニル)−メタノン;N−メトキシ−N−メチル−4−トリフルオロメチル−2−フルオロベンズアミド及び2−ブロモベンズアルデヒドジエチルアセタールから出発して、1H NMR(200MHz;CDCl3)δH5.76(CHO2)。
10.[(2−ジエトキシメチル)フェニル](2−フルオロフェニル)−メタノン;N−メトキシ−N−メチル−2−フルオロベンズアミド及び2−ブロモベンズアルデヒドジエチルアセタールから出発して、1H NMR(200MHz;CDCl3)δH5.75(CHO2)。
11.[(3−ジエトキシメチル)フェニル](2−フルオロフェニル)−メタノン;N−メトキシ−N−メチル−2−フルオロベンズアミド及び3−ブロモベンズアルデヒドジエチルアセタールから出発して、1H NMR(200MHz;CDCl3)δH5.55(CHO2)。
12.[(4−ジエトキシメチル)フェニル](2−フルオロフェニル)−メタノン;N−メトキシ−N−メチル−2−フルオロベンズアミド及び4−ブロモベンズアルデヒドジエチルアセタールから出発して、1H NMR(200MHz;CDCl3)δH5.56(CHO2)。
実施例10:2−(6−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒド
80mlの乾燥テトラヒドロフラン中の3.3gのアセトンオキシムの溶液に、5.3gのカリウムtert−ブトキシドを添加した。この懸濁液を30分間撹拌し、次いで、20mlのテトラヒドロフラン中の14.5gの粗製[2−(ジエトキシメチル)−フェニル](4−クロロ−2−フルオロフェニル)−メタノンの溶液を添加し、この溶液を3.5時間還流させた。この溶液を室温にまで冷却し、200mlの水で希釈し、次いで400ml次いで200ml部分の酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を、200mlの食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、14.6gの粗製O−[(2−(ジエトキシメチル)ベンゾイル)−4−クロロフェニル]オキシム 2−プロパノンをゴムとして得た。この物質を40mlのエタノール中に懸濁させ、加熱した。この懸濁液に、80mlのメタノールを添加し、溶液を還流するまで加熱した。この溶液に、27mlの2M塩酸を少しずつ添加した。固体が分離析出し、冷却してこれを濾過し、水で洗浄し、シリカゲルで真空中で乾燥して、6.3gの160〜162℃で溶融する2−(6−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒドを得た。
同様の方法で下記の化合物を調製した。
1.2−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒド;[2−(ジエトキシメチル)−フェニル](2,4−ジフルオロフェニル)−メタノンから出発して、168〜170℃で溶融。
2.2−(5−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒド;[2−(ジエトキシメチル)−フェニル](2,5−ジフルオロフェニル)−メタノンから出発して、140〜142℃で溶融。
3.2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−4−フルオロ−ベンズアルデヒド;[2−(ジエトキシメチル)−5−フルオロフェニル](2−フルオロフェニル)−メタノンから出発して、126〜129℃で溶融。
4.2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−5−フルオロ−ベンズアルデヒド;[2−(ジエトキシメチル)−4−フルオロフェニル](2−フルオロフェニル)−メタノンから出発して、149〜154℃で溶融。
5.2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−5−クロロ−ベンズアルデヒド;[4−クロロ−2−(ジエトキシメチル)フェニル](2−フルオロフェニル)−メタノンから出発して、178〜179℃で溶融。
4−フルオロ−2−(5−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒド;[2−(ジエトキシメチル)−5−フルオロフェニル](2,5−ジフルオロフェニル)−メタノンから出発して、165〜166℃で溶融。
6.3−フルオロ−6−(5−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒド;[2−(ジエトキシメチル)−4−フルオロフェニル](2,5−ジフルオロフェニル)−メタノンから出発して、167〜173℃で溶融。
7.2−(6−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−5−フルオロ−ベンズアルデヒド;[2−(ジエトキシメチル)−4−フルオロフェニル](4−クロロ−2−フルオロフェニル)−メタノンから出発して、188〜192℃で溶融。
8.3−クロロ−6−(6−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒド;[4−クロロ−2−(ジエトキシメチル)フェニル](4−クロロ−2−フルオロフェニル)−メタノンから出発して、225〜228℃で溶融。
9.2−(6−トリフルオロメチル−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒド;[(2−ジエトキシメチル)−4−トリフルオロメチルフェニル](2−フルオロフェニル)−メタノンから出発して、105〜106℃で溶融。
10.2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒド;[(2−ジエトキシメチル)フェニル](2−フルオロフェニル)−メタノンから出発して、149〜155℃で溶融。
3−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒド;[(3−ジエトキシメチル)フェニル](2−フルオロフェニル)−メタノンから出発して、1H NMR(200MHz;DMSO−d6)δH10.15(CHO)
11.4−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒド;[(4−ジエトキシメチル)フェニル](2−フルオロフェニル)−メタノンから出発して、116〜117℃で溶融。
実施例11:2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩
窒素雰囲気下で−78℃に冷却した、50mlの乾燥テトラヒドロフラン中の4.1gの2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒドの溶液に、20mlの、ヘキサン中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液を添加した。この混合物を1時間内に室温にまで加温した。−78℃に冷却した後、この反応混合物を、20mlの、窒素雰囲気下で−78℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の臭化アリルマグネシウムの1M溶液に滴下により添加した。得られた懸濁液を2時間で室温にまで加温し、撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾固するまで蒸発させて、4.7gの固体を得た。この化合物を、トルエン中の5%エタノールで溶離する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。この固体をエタノール中に溶解し、ジエチルエーテル中の塩化水素の溶液と共に粉砕した。沈殿した塩酸塩を濾過して取り除き、エタノール/ジエチルエーテル/ヘキサンから再結晶して、191℃で溶融する、2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩を得た。
同様の方法で下記の化合物を調製した。
1.2−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒドから出発して、2−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、192〜195℃で溶融。
2.2−(6−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒドから出発して、2−(6−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、174〜185℃で溶融。
3.2−(5−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒドから出発して、2−(5−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、209〜214℃で溶融。
4.2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−4−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して、2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−4−フルオロ−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン(E)−ブテン二酸塩(2:1塩)、168〜176℃で溶融。
5.2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−5−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して、2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−5−フルオロ−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン(E)−ブテン二酸塩、176〜180℃で溶融。
6.2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−5−クロロ−ベンズアルデヒドから出発して、2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−5−クロロ−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン(E)−ブテン二酸塩、174〜177℃で溶融。
7.3−フルオロ−6−(5−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒドから出発して、3−フルオロ−6−(5−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−(2−プロペニル)−ベンゼンメタンアミン(E)−ブテン二酸塩、168〜173℃で溶融。
8.4−フルオロ−6−(5−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒドから出発して、4−フルオロ−6−(5−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−(2−プロペニル)−ベンゼンメタンアミン(E)−ブテン二酸塩、164〜169℃で溶融。
9.2−(6−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−5−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して、2−(6−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−5−フルオロ−α−(2−プロペニル)−ベンゼンメタンアミン(Z)−ブテン二酸塩、162〜164℃で溶融。
10.2−(6−トリフルオロメチル−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−5−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して、2−(6−トリフルオロメチル−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−(2−プロペニル)−ベンゼンメタンアミン(E)−ブテン二酸塩、179〜186℃で溶融。
11.2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒド及び塩化クロチルマグネシウムから出発して、1H NMRによるジアステレオマーの8:2混合物として、2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−(1−メチル−2−プロペニル)−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、1H−NMR(400MHz;DMSO−d6)δH4.48,4.42(CHNH2)
12.2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒド及び2−メチル−2−プロペニルマグネシウムブロミドから出発して、2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−(2−メチル−2−プロペニル)−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、170〜200℃で溶融。
13.3−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒドから出発して、3−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−(2−プロペニル)−ベンゼンメタンアミン(Z)−ブテン二酸塩、148〜150℃で溶融。
実施例12:(R)−2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩
合計で3グラムの2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミンを、キラセル(Chiracel)OJ 250×4.6mmカラム(ベイカー(Baker))を使用し、0.1〜0.2%のジエチルアミンを含有するヘキサン/エタノール:90/10で、1ml/分の流速で室温で溶離する、キラルHPLCにより分離した。第一のフラクションを一緒にし、減圧下で乾固するまで蒸発させ、メタノール中の1当量の塩酸を添加することによってその塩酸塩に転化した。エタノール/ジエチルエーテルから再結晶して、1.02gの(R)−2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、191℃で溶融、α(メタノール中c=0.5):+19.0を得た。
同様の方法で下記の化合物を分割した。
1.(R)−(+)−2−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、148〜150℃で溶融、α(メタノール中c=0.5)+10.7。
2.(R)−(+)−2−(6−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、144〜159℃で溶融、α(メタノール中c=0.7)+21.0。
3.(R)−(+)−2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−4−フルオロ−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン(E)−ブテン二酸塩、104〜109℃で溶融、α(メタノール中c=0.5)+9.4。
4.(R)−(+)−2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−5−フルオロ−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン(E)−ブテン二酸塩、171〜173℃で溶融、α(メタノール中c=0.5)+14.0。
5.(+)−2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−2−プロピニル−ベンゼンメタンアミン(E)−ブテン二酸塩、165〜170℃で溶融、α(メタノール中c=0.7)+9.4。
6.(+)−2−(6−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−2−プロピニル−ベンゼンメタンアミン(E)−ブテン二酸塩(2:1塩)、176〜179℃で溶融、α(メタノール中c=0.5)+20.7。
実施例13:(S)−2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩
実施例12に記載したキラルHPLC分離の第二のフラクションを一緒にし、減圧下で乾固するまで蒸発させ、メタノール中の1当量の塩酸を添加することによってその塩酸塩に転化した。エタノール/ジエチルエーテルから再結晶して、1.0gの(S)−2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、191℃で溶融、α(メタノール中c=0.5):−19.5を得た。
同様の方法で下記の化合物を分割した。
1.(S)−(−)−2−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン(E)−ブテン二酸塩、146〜149℃で溶融、α(メタノール中c=0.5):−9.4。
2.(S)−(−)−2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−4−フルオロ−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン(E)−ブテン二酸塩、97〜108℃で溶融、α(メタノール中c=0.5):−10.9。
3.(S)−(−)−2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−5−フルオロ−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン(E)−ブテン二酸塩、174〜176℃で溶融、α(メタノール中c=0.56):−12.6。
4.(−)−2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−2−プロピニル−ベンゼンメタンアミン(E)−ブテン二酸塩、161〜169℃で溶融、α(メタノール中c=0.8):−10.4。
5.(−)−2−(6−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−2−プロピニル−ベンゼンメタンアミン(E)−ブテン二酸塩(2:1塩)、198〜202℃で溶融、α(メタノール中c=0.5):−19.7。
実施例14:2−(1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩
実施例7に記載した方法に従って、0.6gの2−(1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)−ベンズアルデヒドから出発して、0.48gの2−(1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩を、137℃で溶融する固体として得た。
実施例15:2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−ブチル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩
実施例11に記載したのと同様の方法で、2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−ブチル−ベンゼンメタンアミンを、臭化アリルマグネシウムの代わりにブチルリチウムを使用することによって調製した。その塩酸塩は152℃で溶融した。
実施例16:α−[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)フェニル]−N−メチル−ベンゼンエタンアミン塩酸塩
20gの4Åモレキュラーシーブを含有する、250mlの乾燥トルエン中の4.9gの2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒドの溶液を、−10℃にまで冷却した。この溶液の中に、水酸化カリウムで乾燥したモノメチルアミンを、0.5時間ゆっくりバブリングさせた。室温で2時間撹拌した後、溶液を濾過した。濾液を減圧下で乾固するまで蒸発させて、5.1gの粗製メチルイミンを得た。
また、2gの2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒド、0.96gのベンジルアミン、触媒量のp−トルエンスルホン酸及び50mlの乾燥メタノールを含有する混合物を、窒素下で室温で撹拌した。3時間後に、この混合物を減圧下で乾固するまで蒸発させ、水を添加し、この混合物を酢酸エチルで数回抽出した。有機層を一緒にし、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾固するまで蒸発させて、2.7gの粗製ベンジルイミンを得た。
窒素雰囲気下で、10mlの乾燥テトラヒドロフラン中に溶解した0.53gの粗製メチルイミン(又は代わりに、0.7gの粗製ベンジルイミン)を、40mlの乾燥テトラヒドロフランで希釈した2.25mlの、乾燥テトラヒドロフラン中の塩化ベンジルマグネシウムの2N溶液の溶液に、滴下により添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。塩化アンモニウムの水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで数回抽出した。有機層を一緒にし、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾固するまで蒸発させた。残渣を、ヘプタン中の1%酢酸エチルで溶離する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。これによって、0.28gの純粋な化合物を得、これをエタノール中に溶解し、エタノール中の塩化水素の溶液を添加することによって、その塩酸塩に転化し、ジエチルエーテルを添加することによって沈殿させた。この沈殿した塩を濾過して取り除き、エタノール/ジエチルエーテルから再結晶して、0.2gの、175℃で溶融するα−[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)フェニル]−N−メチル−ベンゼンエタンアミン塩酸塩を得た。
同様の方法で下記の化合物を調製した。
1.2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−N−メチル−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン:メチルアミン及び臭化アリルマグネシウムを使用、M.S.(C.I.)(M/Z):279[M+H]+。
2.α−[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)フェニル]−N−ベンジル−ベンゼンエタンアミン:ベンジルアミン及び臭化ベンジルマグネシウムを使用、153℃で溶融。
3.2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−N−ベンジル−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン:ベンジルアミン及び臭化アリルマグネシウムを使用、132℃で溶融。
4.2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−N−フェニルエチル−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン:フェニルエチルアミン及び臭化アリルマグネシウムを使用、M.S.(C.I.)(M/Z):369[M+H]+。
実施例17:(S)−N−[1−[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)フェニル]−3−ブテニル]−L−バリンメチルエステル
250mlのエタノール中に、28gの2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒド及び21gのL−バリンメチルエステル塩酸塩を懸濁させた。17.5mlのトリエチルアミンを添加した後、混合物を40℃で16時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で乾固するまで蒸発させた。この残渣に、250mlの乾燥ジエチルエーテルを添加した。室温で0.5時間撹拌した後、沈殿物を濾過して取り除き、濾液を減圧下で乾固するまで蒸発させて、42gの固体を得た。窒素の雰囲気下で、36gのこの固体を、270mlの乾燥テトラヒドロフラン中に溶解し、その後13.95gの亜鉛及び13.95mlの臭化アリルを添加した。この混合物を室温で16時間撹拌し、その後沈殿物を濾過して取り除いた。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾固するまで蒸発させて、39.8gの(S)−N−[1−[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)フェニル]−3−ブテニル]−L−バリンメチルエステルを固体として得た。
同様の方法で下記の化合物を調製した。
(S)−N−[1−[2−(6−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)フェニル]−3−ブテニル]−L−バリンメチルエステル:2−(6−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒドから出発。
(S)−N−[1−[2−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)フェニル]−3−ブテニル]−L−バリンメチルエステル:2−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒドから出発。
実施例18:[S−(R*,R*)]−2−[[1−[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)フェニル]−3−ブテニル]アミノ]−3−メチル−1−ブタノール
窒素の雰囲気下で、5.6gの水素化アルミニウムリチウムを、500mlの乾燥テトラヒドロフランに添加した。この混合物を−10℃にまで冷却し、500mlの乾燥テトラヒドロフラン中の30gの(S)−N−[1−[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)フェニル]−3−ブテニル]−L−バリンメチルエステルの溶液をゆっくり添加した。この混合物を−10℃で16時間撹拌し、その後22mlの水をゆっくり添加した。室温で0.5時間撹拌した後、硫酸マグネシウムを添加した。固体を濾過して取り除き、濾液を減圧下で乾固するまで蒸発させて、25gの[S−(R*,R*)]−2−[[1−[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)フェニル]−3−ブテニル]アミノ]−3−メチル−1−ブタノールを得た。
同様の方法で下記の化合物を調製した。
[S−(R*,R*)]−2−{{1−[2−(6−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)フェニル]−3−ブテニル]アミノ]−3−メチル−1−ブタノール:(S)−N−[1−[2−(6−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)フェニル]−3−ブテニル]−L−バリンメチルエステルから出発。
[S−(R*,R*)]−2−{{1−[2−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)フェニル]−3−ブテニル]アミノ]−3−メチル−1−ブタノール:(S)−N−[1−[2−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)フェニル]−3−ブテニル]−L−バリンメチルエステルから出発。
実施例19:(S)−2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩
310mlのメタノール中の18gの[S−(R*,R*)]−2−[[1−[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)フェニル]−3−ブテニル]アミノ]−3−メチル−1−ブタノールの溶液に、34.4mlの40%水性メチルアミン及び276mlの水を添加した。この混合物に、61.6gの過ヨウ素酸をゆっくり添加した。室温で4時間撹拌した後、この混合物をジエチルエーテルで数回抽出した。一緒にした有機層に、100mlの4N水性HClを添加した。ジエチルエーテルの量を減圧下でその元の体積の20%まで減少させた。室温で0.5時間撹拌した後、残留する混合物を0℃〜5℃にまで冷却し、4N水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって、pHを7に調節した。この混合物を酢酸エチルで数回抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾固するまで蒸発させて、14gの固体を得た。この固体をエタノール中に溶解し、エタノール中の塩化水素の溶液を、得られた溶液のpHが僅かに酸性になるまで添加した。この混合物を減圧下で乾固するまで蒸発させ、得られた残渣を25mlの乾燥エタノール中に溶解し、50mlの乾燥ジエチルエーテルを添加した。室温で16時間撹拌した後、沈殿物を収集し、乾燥して、6.5gの固体を得、これをエタノール/ジエチルエーテルから再結晶して、6.2gの純粋な(S)−2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、融点191℃、α(メタノール中c=0.5):−19.5を得た。
同様の方法で下記の化合物を調製した。
1.(S)−(−)−2−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、166〜174℃で溶融、α(メタノール中c=0.4):−11.2。
2.(S)−(−)−2−(6−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、169〜178℃で溶融、α(メタノール中c=0.9):−7.8。
実施例20:2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−N,N−ジメチル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩
少しずつ、合計で2.0gの2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒドを、70mlのメタノール中の8.0gのジメチルアミン塩酸塩の溶液に添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌し、その後、2.0gのホウ水素化ナトリウムを添加した。室温で更に24時間撹拌した後、固体を濾過して取り除き、残渣をジクロロメタンで洗浄した。一緒にした濾液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾固するまで蒸発させた。得られた固体を、酢酸エチルで溶離する、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、0.89gを得た。この固体を酢酸エチル中に溶解し、メタノール中の塩化水素の溶液と共に粉砕した。この溶液を減圧下で乾固するまで蒸発させて、残渣をエタノール/ジエチルエーテル/ヘキサンから再結晶して、0.54gの190℃で溶融する、純粋な2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−N,N−ジメチル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩を得た。
実施例21
第一級アミンを使用することによって調製した中間体イミンは、実施例16に記載したようにして単離し、その後ホウ水素化ナトリウムにより還元することができる。
同様の方法で下記の化合物を調製した。
1.2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−N−メチル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、230℃で溶融。
2.2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−N−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、176℃で溶融。
3.2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−N−ベンジル−ベンゼンメタンアミンエタン二酸塩、165℃で溶融。
4.2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−N−[(2−メトキシフェニル)メチル]−ベンゼンメタンアミンエタン二酸塩、184℃で溶融。
5.2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−N−[[4−(1,2,3−チアゾール−4−イル)フェニル]メチル]−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、176℃で溶融。
6.N−[[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)フェニル]メチル]−3−ピリジンメタンアミン二塩酸塩、154℃で溶融。
7.N−[[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)フェニル]メチル]−ベンゼンエタンアミン塩酸塩、192℃で溶融。
実施例22:2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−N−[[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)フェニル]メチル]−ベンゼンメタンアミン
200mlの乾燥メタノール中の2.0gの2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒド及び7.0gの酢酸アンモニウムの混合物を、3Aモレキュラーシーブの存在下で12時間還流させ、その後2.0gのボロ水素化ナトリウムを添加した。室温で更に24時間撹拌した後、固体を濾過して取り除き、残渣をジクロロメタンで洗浄した。一緒にした濾液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾固するまで蒸発させて、3.5gの油を得た。ジエチルエーテルからの結晶化により、1.7gの、138℃で溶融する、2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−N−[[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)フェニル]メチル]−ベンゼンメタンアミンを得た。
実施例23:α−アミノ−2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンゼンアセトニトリル[Z]−2−ブテン二酸塩
40mlの水中に、10gのシアン化ナトリウム及び11gの塩化アンモニウムを溶解した。40mlのメタノール中の44.6gの2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒドの懸濁液を添加し、得られた反応混合物を2時間激しく撹拌した。全部で100mlの水を添加し、混合物をトルエンで数回抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、2個の200ml部分の2NHClで抽出した。水層を一緒にし、pHを炭酸水素ナトリウムでpH7に調節し、得られた混合物をジエチルエーテルで数回抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾固するまで蒸発させて、4.7gの固体を得、これをジエチルエーテル中に溶解した。この溶液に、ジエチルエーテル中に溶解させた2.2gのマレイン酸を添加した。生成した沈殿物を濾過して取り除き、乾燥して、3gの、126℃で溶解するα−アミノ−2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンゼンアセトニトリル[Z]−2−ブテン二酸塩を得た。
実施例24:メチル α−アミノ−2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンゼンアセテート
6mlの濃塩酸及び6mlの水の混合物に、2.0gのα−アミノ−2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンゼンアセトニトリル[Z]−2−ブテン二酸塩を添加した。この混合物を還流下に20時間加熱し、室温にまで冷却し、pHを濃アンモニア水溶液で8に調節した。沈殿物を濾過して取り除き、水で洗浄し、1N水酸化ナトリウム水溶液中に溶解した。この溶液をジエチルエーテルで洗浄し、2N塩酸水溶液で中和し、ジエチルエーテルで数回抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾固するまで蒸発させた。残渣を8mlの1N水酸化ナトリウム水溶液及び5mlのエタノールの混合物中に溶解し、0.5gの脱色炭を添加し、混合物をスチーム浴上で加熱し、濾過した。濾液を、5N塩酸水溶液で酸性にした。生成した沈殿物を濾過して取り除き、水で洗浄した。得られたアミノ酸を更に精製しないで、20mlの乾燥ジエチルエーテル中に溶解した。この溶液中に、6mlのエタノール中の1gのN−メチル−N−ニトロソ−p−トルエンスルホンアミドの懸濁液に33%水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって得られた、ジアゾメタンをバブリングさせた。反応混合物を室温で窒素下で2時間撹拌した後、1mlの濃酢酸を添加した。室温で0.5時間後に、50mlの2N炭酸ナトリウム水溶液を添加した。有機層を収集し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾固するまで蒸発させて、0.6gのメチル α−アミノ−2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンゼンアセテートを得た。
実施例25:2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンゼンメタノール
800mlのエタノール中の10gの2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒド及び3.4gのホウ水素化ナトリウムの懸濁液を、窒素の雰囲気下で16時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾固するまで蒸発させて、8.5gの固体を得、これをヘキサン中の1%酢酸エチルで溶離する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、7.0gの、55℃で溶融する2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンゼンメタノールを得た。
実施例26:2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−2−プロペニル−ベンゼンメタノール
5mlの酢酸に、3.0gの亜鉛ウール及び0.3gの酢酸銅(II)一水和物を添加した。この混合物を室温で0.5時間撹拌した。固体を濾過して取り除き、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフランで洗浄した。この固体を15mlのテトラヒドロフラン中に懸濁させ、15mlのテトラヒドロフラン中の5.0gの2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒド及び3.75gの臭化プロパルギルの溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を還流下で1時間加熱し、室温にまで冷却し、10mlの2N塩酸水溶液で急冷した。得られた混合物をジエチルエーテルで数回抽出し、一緒にした有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾固するまで蒸発させて、油として4.8gの2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−2−プロペニル−ベンゼンメタノール、M.S.(C.I.)(M/Z):264[M+H]+、246(100%)[M+H−H2O]+を得た。
実施例27:2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−メチル−ベンゼンメタノール
500mlの乾燥ジエチルエーテル中に、窒素下で9.25gの2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノールを溶解させた。この溶液に、21mlの、トルエン中のトリメチルアルミニウムの2M溶液をゆっくり添加した。この混合物を室温で1時間撹拌し、その後500mlの乾燥トルエン中の6.25gの2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒドの溶液をゆっくり添加した。この混合物を室温で60時間撹拌した後、水をゆっくり添加し、混合物をジエチルエーテルで数回抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾固するまで蒸発させて、13.8gの固体を得、これをトルエンで溶離する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、5.0gの2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−メチル−ベンゼンメタノール、M.S.(C.I.)(M/Z):240[M+H]+、222(100%)[M+H−H2O]+を得た。
実施例28:1−[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)フェニル]−エタノン
46mlの乾燥ピリジン中に、4.6gの2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−メチル−ベンゼンメタノールを溶解させた。窒素の雰囲気下で、4.6gの三酸化クロムを、室温でゆっくり添加した。室温で4時間撹拌した後、200mlのジエチルエーテルをこの反応混合物に添加した。沈殿物を濾過して取り除き、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を5部分の100mlの2N塩酸水溶液及び2部分の200mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾固するまで蒸発させて、4.5gの、108℃で溶融する1−[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)フェニル]−エタノンを得た。
実施例29:2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α,N−ジメチル−ベンゼンメタンアミンエタン二酸塩
20mlの乾燥ジエチルエーテル中の2グラムの1−[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)フェニル]−エタノンの溶液に、20mlのモノメチルアミンを−78℃で添加した。2mlの四塩化チタンを添加した後、反応混合物を加温させた。室温で更に16時間撹拌した後、沈殿物を濾過して取り除いた。得られた濾液を乾固するまで蒸発させて、1.8gの油を得た。窒素の雰囲気下で、得られた油を100mlの乾燥エタノール中に溶解させ、1.5gのホウ水素化ナトリウムをゆっくり添加した。室温で48時間撹拌した後、固体を濾過して取り除き、残渣をジクロロメタンで洗浄した。一緒にした濾液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾固するまで蒸発させて、1.67gの固体を得、これを5mlの乾燥エタノール中に溶解させ、エタノール中の0.84gのエタン二酸の溶液で処理した。沈殿物を濾過して取り除き、エタノールから再結晶して、2.0gの、185℃で溶融する2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α,N−ジメチル−ベンゼンメタンアミンエタン二酸塩を得た。
実施例30:2−[[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)フェニル]メチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
窒素の雰囲気下で、24mlのメタンスルホニルクロライドを、0℃の100mlの乾燥ジクロロメタン中の6.6gの2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンゼンメタノールの溶液に、滴下により添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、水を添加した。有機層を収集し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾固するまで蒸発させて、固体を得、これをヘプタン中の20%の酢酸エチルで溶離する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、4gの固体を得た。
この固体を、100mlの乾燥N,N−ジメチルホルムアミド中に溶解し、3.2gのカリウムフタルイミドを添加した。この反応混合物を100℃で窒素下で3時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を氷−水中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾固するまで蒸発させて、5.3gの固体を得、これを酢酸エチル/ジエチルエーテルから結晶化して、4.9gの、142℃で溶融する2−[[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)フェニル]メチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを得た。
実施例31:2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンゼンメタンアミン塩酸塩
100mlの乾燥エタノール、4.8gの2−[[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)フェニル]メチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン及び4.1gのヒドラジン一水和物の混合物を、4時間還流させた。室温にまで冷却した後、酢酸エチル及び1N水酸化ナトリウム水溶液を添加した。有機層を収集し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾固するまで蒸発させて、固体を得、これをメタノール中の塩酸の溶液と共に粉砕した。酢酸エチル/エタノール/ジエチルエーテルからの結晶化により、2.2gの、233℃で溶融する2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンゼンメタンアミン塩酸塩を得た。
実施例32:3−[2−(1−アジド−3−ブチニル)フェニル]−1,2−ベンズイソオキサゾール
50mlのベンゼン中に、4.0gの2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−2−プロペニル−ベンゼンメタノール、4.32gのトリフェニルホスフィン、2.61gアゾジカルボン酸ジエチル及び4.12gのジフェニルホスホリルアジドを含有する混合物を、室温で24時間撹拌した。減圧下に溶媒を蒸発させて固体を得、これをトルエン中の5%エタノールで溶離する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、油として1.5gの3−[2−(1−アジド−3−ブチニル)フェニル]−1,2−ベンズイソオキサゾール、M.S.(C.I.)(M/Z):289[M+H]+を得た。
実施例33:2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−2−プロピニル−ベンゼンメタンアミンエタン二酸塩
1.0gの3−[2−(1−アジド−3−ブチニル)フェニル]−1,2−ベンズイソオキサゾール、1.0gのトリフェニルホスフイン、10mlのジエチルエーテル、10mlのテトラヒドロフラン及び5mlの水を含有する混合物を、室温で16時間撹拌した。水を添加し、この混合物をジエチルエーテルで数回抽出した。有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾固するまで蒸発させた。残渣をジエチルエーテル/酢酸エチルの混合物中に溶解し、0.32gのシュウ酸で処理した。沈殿物を濾過して取り除き、乾燥して、0.82gの2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−2−プロピニル−ベンゼンメタンアミンエタン二酸塩、融点>250℃を得た。
実施例34:2−[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンジルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド
25mlのジクロロメタン及び15mlのN,N−ジメチルホルムアミドの混合物中の3.87gのN−フルオレニルメトキシカルボニル−L−フェニル−プロピオンアミド(Fmoc−LPhe−OH、ベイケム(Bachem))の溶液に、0.63gのジイソプロピルカルボジイミドを添加した。0.5時間撹拌した後、ジクロロメタンを蒸発によって除去し、10mlのN,N−ジメチルホルムアミド中に懸濁させた0.5gのワング(Wang)樹脂(ベイケム、0.98ミリモル/gを含有)を添加した。この懸濁液を室温で1時間撹拌し、樹脂を濾過し、5×10mlのN,N−ジメチルホルムアミドで洗浄した。この樹脂を、10mlの、N,N−ジメチルホルムアミド中の25%ピペリジン中に懸濁させ、10分間撹拌した。この樹脂を濾過し、10mlの、N,N−ジメチルホルムアミド中の25%ピペリジン中に再懸濁させ、10分間撹拌した。この樹脂を濾過し、中性になるまでN,N−ジメチルホルムアミドで洗浄した。
この樹脂を5mlのN,N−ジメチルホルムアミド中に懸濁させ、400mgの2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒドを添加し、続いて15mlのオルトギ酸トリメチルを添加し、得られた懸濁液を1時間撹拌した。次いで、330mgのシアノホウ水素化ナトリウムを添加し、続いて15分後に400μLの酢酸を添加した。1時間撹拌した後、樹脂を濾過し、5×10mlのN,N−ジメチルホルムアミド及び5×10mlのエタノールで洗浄した。この樹脂に、1mlのN,N−ジメチルホルムアミド及び10mlの、メタノール中のメチルアミンの9M溶液を添加し、この懸濁液を一晩撹拌した。樹脂を濾過し、3×5mlのメタノールで洗浄した。一緒にした濾液及び洗液を、乾固するまで蒸発させた。得られた物質を0.1M塩酸中に溶解し、凍結乾燥して、120mgの2−[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンジルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド(65%、FAB−MS[M+H]385、約20%のジアルキル化物質存在([M−H]608)を得た。この物質は、分取HPLCにより精製することができる。
実施例35:2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−メチル−α−(2−プロペニル)−ベンゼンメタンアミン(E)−ブテン二酸塩
(2−ブロモフェニル)(4−メチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタン)メタン
100mlの塩化チオニル中の25.6gの2−ブロモフェニル酢酸の懸濁液を、3時間還流させた。過剰の塩化チオニルを減圧下で除去して、30gの粗製中間体2−ブロモフェニルアセトイルクロライドを油として得た。この粗製酸クロライドを100mlの塩化メチレン中に溶解し、0℃の300mlの塩化メチレン中の19.3mlのピリジン及び12.5mlの3−メチル−3−オキセタンメタノールの溶液に添加した。この溶液を0℃で1時間撹拌し、次いで室温に加温し、4時間撹拌した。この反応物を600mlの塩化メチレンで希釈し、次いでそれぞれ400mlの、水、2M塩酸、5%炭酸ナトリウム溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、33.8gの粗製3−メチル−3−オキセタンメチル 2−ブロモフェニルアセテートを得た。この粗製エステルを、100mlの塩化メチレン中に溶解し、0℃に冷却した。この溶液に、7mlの三フッ化ホウ素エーテラートを添加し、この溶液を1時間撹拌し、次いで30mlのトリエチルアミン続いて300mlのエーテルを添加することによって急冷した。結晶性固体を濾過して取り除き、濾液を蒸発させて、ゆっくり固化するゴムとして、34.8gの(2−ブロモフェニル)(4−メチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタン)メタン、GC−M.S.(E.I.)(M/Z):298[M]+を得た。
(2−フルオロフェニル)[(4−メチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタン)メチル]−メタノン
500mlのテトラヒドロフラン中の27.4gの(2−ブロモフェニル)(4−メチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタン)メタンの機械的に撹拌した溶液を、−65℃にまで冷却した。この冷たい溶液に、67mlの、ヘキサン中のブチルリチウムの1.5M溶液を急速に添加した。この溶液を−20℃にまで加温し、20分間撹拌した。この溶液を−40℃にまで冷却し、50mlのテトラヒドロフラン中の17.2gの2−フルオロベンズアルデヒドの溶液をカニューレによって添加した。この溶液を0℃にまで加温し、1.5時間撹拌し、次いで200mlの水を添加することによって急冷し、100mlのエーテルを添加した。有機層を分離し、水層を100mlのエーテルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、固化するゴムとして30.9gの粗製[(4−メチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタン)メチル]−α−(2−フルオロフェニル)−ベンゼンメタノールを得た。この物質に、400mlのトルエン及び138.3gの二酸化マンガンを添加した。この懸濁液をディーン−シュタルク条件下で一晩還流させ、次いで室温にまで冷却し、ジカライトを通して濾過した。残渣を200mlのテトラヒドロフランで洗浄し、濾液を蒸発させて、ゴムとして20.4gの(2−フルオロフェニル)[(4−メチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタン)メチル]−メタノン、GC−M.S.(E.I.)(M/Z):342[M]+を得た。
エチル [2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−フェニル]アセテート
250mlのテトラヒドロフラン中の4.78gのアセトンオキシムの溶液に、7.38gのカリウムtert−ブトキシドを添加した。この懸濁液を20分間撹拌し、次いで100mlのテトラヒドロフラン中の20.4gの(2−フルオロフェニル)[(4−メチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタン)メチル]−メタノンの溶液を添加し、この溶液を18時間還流させた。この溶液を室温にまで冷却し、200mlの水で希釈し、次いで2個の500ml部分の酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を200mlの食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、22.1gの粗製O−[(2−(4−メチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタン)メチル)ベンゾイルフェニル]オキシム2−プロパノンを得た。100mlのエタノール中の9.2gの粗製O−[(2−(4−メチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタン)エチル)ベンゾイルフェニル]オキシム2−プロパノンの溶液に、15mlの濃硫酸を非常に注意を払って添加した。この溶液を45分間還流させ、次いで室温に冷却し、次いで氷の上に注ぎ、2個の500ml部分のエーテルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、褐色のゴムを得、これを塩化メチレンで次いでヘプタン−アセトン(4:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより2回精製して、油として、1.01gのエチル[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−フェニル]アセテート、GC−M.S.(E.I.)(M/Z):281[M]+を得た。
エチル 2−[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−フェニル]−2−メチル−4−ペンテノエート
15mlのテトラヒドロフラン中の0.75mlのジイソプロピルアミンの溶液を0℃にまで冷却し、3.55mlの、ヘキサン中のブチルリチウムの1.5M溶液を滴下により添加した。この溶液をこの温度で10分間撹拌し、次いでアセトン−カーダイス(cardice)浴で−60℃以下に冷却し、10mlのテトラヒドロフラン中に溶解した1gのエチル[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−フェニル]アセテートの溶液を滴下により添加した。この濃橙色溶液を45分間撹拌し、次いで0.45mlの臭化アリルを滴下により添加した。この溶液を−60℃より低い温度で0.5時間撹拌し、次いで0.5時間かけて0℃より下にまで加温し、この温度で1.5時間撹拌した。この反応物を、20mlの飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによって急冷し、次いで3個の50ml部分の、硫酸ナトリウムで乾燥したエーテルで抽出した。蒸発、続いて8:2ヘプタン−酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、薄黄色ゴムとして、0.91gの中間体エチル 1−[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−フェニル]−4−ペンテノエートを得た。5mlのテトラヒドロフラン中に溶解した0.9gのこの中間体の溶液を、15mlのテトラヒドロフラン、2.8mlの、ヘキサン中のブチルリチウムの1.5M溶液及び0.55mlのジイソプロピルアミンから調製したリチウムジイソプロピルアミドの溶液に添加し、この混合物を−60℃より低い温度で(アセトン−カーダイス浴)撹拌した。この溶液を45分間撹拌し、次いでヨウ化メチルを添加し、この溶液をこの温度で10分間撹拌した。この溶液を15分間かけて0℃にまで加温し、次いでこの温度で1.25時間撹拌した。この反応物を、20mlの飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによって急冷し、次いで3個の50ml部分の、硫酸ナトリウムで乾燥したエーテルで抽出した。蒸発、続いて8:2ヘプタン−酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、薄黄色ゴムとして、0.76gのエチル 1−[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−フェニル]−1−メチル−4−ペンテノエート、GC−M.S.(E.I.)(M/Z):334[M−H]+;δH(400MHz;CDCl3)1.61(CH3)を得た。
2−[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−4−ペンテン酸
10mlの2−メトキシエタノール中の0.75gのエチル2−[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−フェニル]−2−メチル−4−ペンテノエートの溶液に、5mlの10M水酸化カリウム溶液を添加した。この溶液を一晩還流させ、次いで室温にまで冷却し、氷の上に注いだ。この水溶液を5M塩酸で酸性にし、3個の100ml部分のエーテルで抽出した。抽出液を蒸発させ、トルエンと共に共沸させた。塩化メチレン中の0〜10%メタノールで溶離する、残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって、ゴムとして、0.52gの2−[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−フェニル]−2−メチル−4−ペンテン酸、1H NMR(400MHz;CDCl3)δH1.52(Me)を得た。
2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−メチル−α−(2−プロペニル)−ベンゼンメタンアミン(E)−ブテン二酸塩
5mlのトルエン中の2−[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−フェニル]−2−メチル−4−ペンテン酸の溶液に、0.36mlのジフェニルホスホリルアジド及び0.24mlのトリエチルアミンを添加した。この溶液を90℃で1時間撹拌し、次いで50mlのトルエンで希釈し、それぞれ25mlの、2M塩酸、5%炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄した。この溶液を0.55gの部分的に固体のゴムまで蒸発させた。0.21gのこの物質のサンプルを3mlの2−メトキシエタノール及び2mlの10M水酸化カリウム溶液で処理した。この溶液を一晩還流させ、次いで室温にまで冷却し、10mlの水で希釈し、3個の25ml部分の塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機層を50mlの食塩水で洗浄し、蒸発させ、トルエンと共に共沸させた。塩化メチレン−メタノールの9:1混合物で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーによって、68mgの生成物を得た。これを(E)−ブテン二酸塩に転化させ、メタノール−エーテルから結晶化させて、78mgの、196〜200℃で溶融する2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−メチル−α−(2−プロペニル)−ベンゼンメタンアミン(E)−ブテン二酸塩を得た。
実施例36:2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−(4−フルオロベンジル)−ベンゼンメタンアミン塩酸塩
25mlの塩化メチレン中の2.23gの2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒド及び2.6gの硫酸マグネシウムの撹拌した懸濁液に、1.7mlのジフェニルメタンアミンを添加し、一晩撹拌を続けた。この反応混合物をジカライトを通して濾過し、濾液を蒸発させて、3.9gの、ゆっくり固化するゴムとして、粗製N−[2−(1,2−ベンズイソオキサソール−3−イル)−ベンジリデン]−1,1−ジフェニルメタンアミンを得た。15mlのテトラヒドロフラン中の0.75gのN−[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンジリデン]−1,1−ジフェニルメタンアミンの撹拌した溶液を、−65℃にまで冷却し、2.5mlの、テトラヒドロフラン中のカリウムtert−ブトキシドの1M溶液を滴下により添加した。この紫色の溶液を5分間撹拌し、次いで4−フルオロベンジルブロミドを急速に添加し、反応物を室温にまでゆっくり加温させた。この反応物を25mlの水で希釈し、次いで100ml次いで50mlの塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させて、1.18gの粗製N−(ジフェニルメチリデン)−2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−(4−フルオロベンジル)−ベンゼンメタンアミン(これは不安定であるために特性化できなかった)を得た。20mlのアセトン中の1.1gのN−(ジフェニルメチリデン)−2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−(4−フルオロベンジル)−ベンゼンメタンアミンの溶液に、9mlの1M塩酸を添加した。この溶液を一晩撹拌し、次いで蒸発させ、15mlの4M水酸化ナトリウム溶液を添加した。この溶液を100ml次いで50mlの塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を乾燥し、油にまで蒸発させ、この油を塩化メチレン−メタノールの19:1混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋なアミン遊離塩基を得、これをメタノール中に溶解し、メタノール中の塩化水素の溶液で酸性にし、蒸発させ、メタノール−エーテルから結晶化させて、0.18gの、238〜241℃で溶融する2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−(4−フルオロベンジル)−ベンゼンメタンアミン塩酸塩を得た。
下記の第一級アミン塩を同様にして調製した。
1.2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−ベンジル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、210〜246℃で溶融(分解)。
2.3−(ブロモメチル)チオフェン(「Organic Synthesis」、Coll.第IV巻、1963年、第921頁に、E.Campaigne及びB.F.Tullarにより記載された方法により、ベンゼンの代わりに四塩化炭素を使用して調製した)を使用して、2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−[(チエン−3−イル)−メチル]−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、264〜267℃で溶融。
3.4−ブロモ−2−メチル−2−ブテンを使用して、2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−(3−メチル−2−ブテニル)−ベンゼンメタンアミン(Z)−ブテン二酸塩、132〜135℃で溶融。
4.1−ブロモ−2−ブテンを使用して、E/Z幾何異性体の3:7混合物として2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−(2−ブテニル)−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δH1.38(CH3),1.34(CH3)。
5.1−ヨード−3−ブテン(L.Kaplan、J.Chem.Soc.,Chem.Commun.、1968年、754頁の方法により調製した)を使用して、2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−(3−ブテニル)−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δH4.55(CHNH2)。
6.シクロプロピルメチルヨーダイド(J.San Filippo,Jr.、J.Silbermann及びP.J.Fagan、J.Am.Chem.Soc.、1978年、第100巻、4834頁の方法により調製した)を使用して、2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−(シクロプロピルメチル)−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δH4.62(CHNH2)。
7.2,3−ジクロロ−1−プロペンを使用して、2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−(2−クロロプロペニル)−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δH4.93(CHNH2)。
8.2−(6−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒドから出発して、1−ヨード−4,4,4−トリフルオロブタンを使用して、2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−(4,4,4−トリフルオロブチル)−ベンゼンメタンアミン(E)−ブテン二酸塩、203〜210℃で溶融。
9.2−(6−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒドから出発して、ヨウ化ブチルを使用して、2−(6−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−ブチル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、209〜214℃で溶融。
10.2−(6−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒドから出発して、臭化プロパルギルを使用して、2−(6−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−(2−プロピニル)−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、209〜214℃で溶融。
下記の第二級アミン塩を同様にして調製した。
11.1−クロロ−3−ヨードプロパンから出発して、2−[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−フェニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、242〜268℃で溶融。
12.シス−1,4−ジクロロ−2−ブテンから出発して、2−[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−フェニル]−ピロリジン、253〜261℃で溶融。
実施例37:2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−(3−シクロヘキセニル)−ベンゼンメタンアミン塩酸塩
25mlのテトラヒドロフラン中の0.5gの2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒドの撹拌した溶液を0℃にまで冷却し、2.4mlの、ヘキサン中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液を滴下により添加した。この混合物をこの温度で1時間撹拌し、次いで0.36mlの3−ブロモシクロヘキセンを添加し、次いで溶液全体を5mlのテトラヒドロフラン中の0.3gの亜鉛粉末の懸濁液に添加した。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応物を5mlの水を添加することによって急冷し、混合物を濾過した。この混合物を60mlの塩化メチレンで抽出し、有機抽出液を3個の30ml部分の水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残渣を塩化メチレン−メタノールの19:1混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分をメタノール中の塩化水素ガスで酸性にし、蒸発させた残渣をヘプタンと共に粉砕して、0.41gの2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−(3−シクロヘキセニル)−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δH4.33(CHNH2)を得た。
同様の方法で、下記の化合物を調製した。
1.2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒドから出発して、臭化プロパルギルを使用して、2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−(2−プロピニル)−ベンゼンメタンアミンエタン二酸塩、230〜243℃で溶融。
実施例38:22−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−プロピル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩
50mlのトルエン中の1.16gの2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−(2−プロペニル)−ベンゼンメタンアミンの溶液に、0.06gの炭酸カルシウム上10%パラジウムを添加し、この混合物を大気圧下で16時間水素化した。この混合物をジカライトを通して濾過し、濾液を蒸発させ、塩化メチレン−メタノール−アンモニア溶液の19:1:0.2混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して、純粋なアミン画分を得た。これらの画分を蒸発させ、メタノール中の塩化水素の溶液で酸性にし、ゴムにまで蒸発させ、アセトン−エーテルから結晶化させて、0.2gの、−118〜126℃で溶融する2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−プロピル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩を得た。
同様の方法で、下記の化合物を調製した。
1.2−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−(2−メチル−プロピル)−ベンゼンメタンアミン(E)−ブテン二酸塩;2−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−(2−メチル−2−プロペニル)−ベンゼンメタンアミン塩酸塩から出発して、174〜184℃で溶融。
実施例39:2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−メチル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩
2−[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル]−α−メチル−ベンジルアルコール
0℃の20mlのテトラヒドロフラン中の1.07gの2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒドの撹拌した溶液に、1.8mlの、エーテル中の臭化メチルマグネシウムの3M溶液を滴下により添加した。この溶液を50分間撹拌し、次いで室温にまで加温し、一晩撹拌した。
反応物を25mlの飽和塩化アンモニウムを添加することによって急冷し、この混合物を100ml次いで50mlのエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、ゴムとして1.17gの2−[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル]−α−メチル−ベンジルアルコール、1H NMR(200MHz,CDCl3)δH1.54(CH3)を得た。
3−[2−(1−アジドエチル)−フェニル]−1,2−ベンズイソオキサゾール
0℃の10mlのテトラヒドロフラン中の0.6gの2−[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル]−α−メチルベンジルアルコール及び0.65gのトリフェニルホスフィンの撹拌した溶液に、0.39mlのジエチルアゾジカルボキシレートを添加し、続いて5mlのテトラヒドロフラン中の0.54mlのジフェニルホスホリルアジドの溶液を添加した。この溶液を室温にまで加温し、1.5時間撹拌した。反応物を蒸発させ、1:1トルエン−ヘプタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色のゴムとして0.27gの3−[2−(1−アジドエチル)−フェニル]−1,2−ベンズイソオキサゾール、1H NMR(200MHz,CDCl3)δH5.10(CHN3)を得た。
2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−メチル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩
10mlのテトラヒドロフラン及び0.1mlの水中の0.64gの3−[2−(1−アジドエチル)−フェニル]−1,2−ベンズイソオキサゾールの撹拌した溶液に、0.71gのトリフェニルホスフィンを添加した。この溶液を2日間撹拌し、次いで25mlの水で希釈し、この溶液を2個の50ml部分のエーテルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させて、薄黄色ゴムを得た。この残渣を少量のメタノールに溶解し、0.37gのシュウ酸を添加し、加温して溶解させた。エーテルを添加し、生成した白色固体を分離し、メタノール−エーテルから再結晶した。この固体に、25mlの炭酸ナトリウムの5%水溶液を添加し、この溶液を50ml及び次いで25mlの塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機層を、25mlの水、25mlの食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発させて無色の油を得、この油をメタノールに溶解し、メタノール中の塩化水素を溶液が酸性になるまで添加した。蒸発させ、エーテルを添加して、229〜236℃で溶融する、2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−メチル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩を得た。
同様の方法で、下記の化合物を調製した。
1.2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−エチル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、190〜204℃で溶融。
実施例40:2−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−フェニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩
2−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−フェニル−フェニルメチルアルコール
0℃の20mlのテトラヒドロフラン中の1.0gの2−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−ベンズアルデヒドの撹拌した溶液に、4.6mlの、テトラヒドロフラン中の臭化フェニルマグネシウムの1M溶液を滴下により添加した。この溶液を1.25時間撹拌し、次いで20mlの飽和塩化アンモニウムを添加し、続いて120mlの水を添加することによって急冷した。この混合物を3個の30ml部分の酢酸エチルで抽出し、次いで一緒にした有機層を2個の30ml部分の水で洗浄した。一緒にした有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、ゴムとして1.34gの2−[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル]−α−フェニル−フェニルメチルアルコール、1H NMR(200MHz,CDCl3)δH3.90(CHOH)を得た。
[2−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−フェニル](フェニル)−メタノン
ディーン−シュタルクトラップを取り付けたフラッシュ(flash)中の、125mlのトルエン中の1.23gの[2−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−フェニル](フェニル)−メタノンの撹拌した溶液に、6gの二酸化マンガンを添加し、この懸濁液を1.25時間還流させ、次いで室温にまで冷却し、ジカライトを通して濾過した。残渣を125mlのトルエンで洗浄し、濾液を蒸発させて、1.08gの[2−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−フェニル](フェニル)−メタノン、GC−M.S.(E.I.)(M/Z):317[M]+を得た。
2−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−フェニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩
10mlのホルムアミド中の[2−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−フェニル](フェニル)−メタノンの溶液に、5mlのギ酸を添加し、この溶液を5日間還流させた。この混合物を室温にまで冷却し、次いで150mlの氷−水の上に注ぎ、分離した固体を濾過し、水で洗浄し、100mlの塩化メチレンに溶解させた。この溶液を50mlの炭酸ナトリウムの5%w/v溶液で、次いで2個の50ml部分の水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残渣を9:1塩化メチレン−エーテルの混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付した。この生成物を塩酸の1M溶液中に懸濁させ、100℃の温度で3時間撹拌し、次いで12mlのエタノールを添加し、懸濁液を更に2.25時間撹拌した。この熱い溶液を濾過し、濾液を蒸発させ、冷却し、次いで固体炭酸カリウムで塩基性にした。固体生成物を濾過して取り除き、水で洗浄し、エーテル中に溶解させた。この溶液を炭酸ナトリウムの5%w/v溶液で次いで2部分の水で洗浄した。この有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、ゴムとして0.16gの生成物を得た。この物質を5mlのメタノール中に溶解させ、メタノール中の塩化水素の溶液で酸性にした。エーテル続いてヘプタンを添加すると、0.15gの、125〜135℃で溶融する2−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−α−フェニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩が生成した。
実施例41 ラット睡眠分析
雄ウイスター系ラットのレム睡眠の抑制を、Ruigtらによって記載された方法(Electroencephalography and clinic Neurophysiology、1989年、第73巻、第52〜63及び64〜71頁)を使用して、本発明による化合物又は参照抗うつ薬で処理した後測定した。
表1に示す値は、薬物投与の後の最初の3時間内でのレム睡眠の量について、プラセボを越える変化パーセントとして表わされる。
実施例42 マウス・マーブル・バリング・アッセイ(The Mouse Marble Burying Assay)
このアッセイは、本質的に、Treitら、(1981年)Pharmacol Biochem Behav;第15巻、第619〜626頁に記載されている方法に従って行った。
その結果をBUR ED50(sc)として表わす。これは、対照のマウスに比較したバリングの50%抑制を起こす有効用量である。
Claims (8)
- 下記式(I)
[式中R1およびR2の一方は水素であり他方はC6-12アリールC1-6アルキル、C2-14ヘテロアリールC1-6アルキル、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルであり、
R3およびR4は同一でも相違するものでもよく、C6-12アリール、C2-14ヘテロアリール、C6-12アリールC1-6アルキル、C2-14ヘテロアリールC1-6アルキル、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、C4-6シクロアルケニル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ハロC2-6アルケニル、ハロC2-6アルキニル、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキルカルボキシおよびカルボキシC1-6、アルキルから選択されるか、あるいはR3またはR4の一方がR1またはR2のいずれか一方およびそれに結合しているN原子と一緒になって5または6員ヘテロ環を形成し、
R5はハロゲン、水素C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから選択される1以上の環置換基を示し、
R6は下記式
{式中点線は存在していてもよい結合を示し、Yは酸素または−NR8である(R8は水素またはC1-6アルキルである)}の単一環置換基を示し、R7は水素、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシを示す]の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - R6がオルト位にある請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R1およびR2がともに水素であり、R3およびR4の一方が水素であり他方がC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシC1-6アルキルまたはC6-12アリールアルキルであり、R5は水素であり、Yは酸素または−NCH3であり、点線は結合を示し、R7は水素またはハロゲンである請求項2に記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
- 2−(1、2−ベンズイソキサゾル−3−イル)−ベンゼンメタンアミン、2−(1、2−ベンズイソキサゾル−3−イル)−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン、
(R)−(+)−2−(1、2−ベンズイソキサゾル−3−イル)−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン、
(S)−(−)−2−(1、2−ベンズイソキサゾル−3−イル)−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン、
2−(1、2−ベンズイソキサゾル−3−イル)−α−ブチル−ベンゼンメタンアミン、
2−(1、2−ベンズイソキサゾル−3−イル)−α−2−プロピニル−ベンゼンメタンアミン、
2−(1−メチル−1H−インダゾル−3−イル)−α−2−プロペニル−ベンゼンメタンアミン、
(−)−2−(6−クロロ−1、2−ベンズイソキサゾル−3−イル)−α−2−プロピニル−ベンゼンメタンアミン、
(S)−(−)−(2)−(6−クロロ−1、2−ベンズイソキサゾル−3−イル)−α−2−プロペニル−ベンゼン−メタンアミンから選択される請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容しえる塩もしくは溶媒和物。 - 治療において使用するための、請求項1ないし4のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容しえる塩もしくは溶媒和物。
- 鬱病の治療または予防のための医薬の製造に用いる、請求項1ないし4のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容しえる塩もしくは溶媒和物。
- ・恐怖ノイローゼ、パニックノイローゼ、不安ノイローゼ、心的外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含む不安症、
・注意不足障害、
・肥満症、精神性食欲不振及び過食症を含む摂食障害、
・境界人格障害を含む人格障害、
・分裂情緒的障害、希釈障害、共有精神障害、短期精神障害及び精神障害を含む精神分裂病及びその他の精神障害、
・睡眠発作−脱力発作症候群、
・物質関連障害、
・性機能障害、
・睡眠障害
から選択される状態の治療または予防のための医薬の製造に用いる、請求項1ないし4のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容しえる塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1ないし7のいずれかに記載の式(I)の化合物または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を医薬上許容される担体とともに含む鬱病の治療用医薬処方薬。
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