CZ334998A3 - Substituované benzylaminy a farmaceutický prostředek - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká určitých nových benzylaminových derivátů, způsobů jejich výroby a farmaceutických prostředků s jejich obsahem pro použití v lékařství, zvláště při léčení deprese.

Dosavadní stav techniky

Popis evropského patentu No. 0 299 349 popisuje určité propyl1,2-benzizoxazolové deriváty s anaigetickými a hypotenzívními účinky. Velký počet arylethylaminových derivátů použitelných při léčení nebo prevenci poruch melatoninergního systému se popisuje v US patentu No. 5,276,051.

Podstata vynálezu

Nyní byla nalezena skupina benzylaminových derivátů, které mají antidepresívní účinky a jsou použitelné při léčení řady dalších zde popisovaných stavů, Podle jednoho hlediska tedy předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce (I)

kde R¹ a R², které mohou být stejné nebo různé, jsou vždy zvoleny ze skupiny C₆.₁₂aryl, C^heteroaryl, C₆.i₂arytCi^alkyl, C₂.i4heteroarylCi^alkyl (kde alkylová, arylová nebo heteroarylová Část může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty • · • 9 * · * · · · « • · · · · ·· ··«·*·

2· · ·«·« » * ” ·····* · « · · « · « · zvolenými ze skupiny Cvsalkoxy, C-i^alkyl, C₃-_Scykloalkyl, Ca-scykloalkenyl, C_s-i₂aryl, Cz-uheíeroaryl, halogen, amino, hydroxy, haloC,.₆alkyl, nitro, Ci.₅alkylthio, sulfonamid, Ci-salkylsulfonyl, hydroxyCi.₆alkyl, Cvealkoxykarbonyl, karboxyl, karboxyCvealkyl, k-arboxamid a C,-ealkylkarboxamid), atom vodíku, Crsalkyl, C₃.₆cykloalkyl, C3-6cykloalkylCi._salkyl, C^cykloalkenyl, C₂.₆alkenyl, C₂.₆atkinyl a Ci-ealkoxyCj.ealkyl (kde skupiny alkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkenyl, alkinyl nebo alkoxyalkyl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny 10 amino, halogen, hydroxy, Ct-ealkylkarboxamid, karboxamid, karboxy, C_t-₆alkoxykarbonyl, Ci-_Salkylkarboxy a karboxyCi-_sa!kyl) nebo je jedna ze skupin R¹ a R² jak je definováno výše a druhý znamená hydroxy;

R³ a R⁴, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá zvolena ze skupiny Ce^aryl, C₂-i4heteroaryl, Cs-^arylCi-salkyl,

Cz-uheteroarylCUsalkyl (kde skupiny alkyl, aryl nebo heteroaryl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny Cvealkoxy, Ci.₆alkyl, C₃_₆cykloalkyl, C^cykloalkenyl, C₆-i2aryl, C₂-i₄heteroaryl, halogen, amino, hydroxy, haloCi^alkyl, nitro, Ci.₆alkylthio, sulfonamid, Ci-₆alkylsulfonyl, hydroxy Ci.₆alkyl, 20 Ci-₆alkoxykarbonyl, karboxyl, karboxyC_v6alkyl, Ci._ealkylkarboxamid a karboxamid), atom vodíku, C^ealkyl, C₃-5cykloalkyl, C₃.6cykloalkylCi.₆alkyl, C₄^cykloalkenyl, C₂.₆alkenyl, C₂.₆alkinyl, CvealkoxyCi-ealkyl, haloCi.₆alkyl, haloC₂.₅alkenyl, haloC₂-_ealkinyl, kyano, karboxyl, Ci.₅alkylkarboxy a karboxyCvealkyl (kde skupiny 25 alkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkenyl, alkinyl nebo alkoxyalkyl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny amino, hydroxy, Ci._salkylkarboxamid, karboxamid, karboxy, Ci._Galkoxykarbonyl, Ci-₆alkylkarboxy a karboxyCi.₆alkyl); nebo jedna ze skupin R³ nebo R⁴ spolu s jednou ze skupin R¹ a R² a na ni 3o připojeným atomem dusíku tvoří 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh.

• * · · · · · • · » · ♦ · · · · *· »♦· ♦ · · · · · t · « · * · · * · * ·

R^s znamená jeden nebo více substituentů kruhu zvolených ze skupiny halogen, atom vodíku, C^alkyl a C^alkoxy; a

R° znamená jediný substituent kruhu vzorce:

kde tečkované čáry znamenají případnou vazbu; Y je atom kyslíku nebo skupina -NR³ (kde R³ je atom vodíku nebo Ci-₆alkyl) a R' znamená jeden nebo více substituentů zvolených ze skupiny atom vodíku, halogen, haloC^alkyl, Ci-_Salkyi a Ci-_Salkoxy;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.

Předkládaný vynález dále zahrnuje sloučeniny vzorce (I) kde:

1. Jedna ze skupin R¹ a R² je atom vodíku a druhá je Ce-narylCvsalkyl,

C₂.uheteroarylC₁^alkyl (kde skupina alkyl, aryl nebo heteroaryl může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty kruhu zvolenými ze skupiny C^alkoxy, C₂.i₄heteroaryl, a karboxamid), atom vodíku, Ci.₆alkyl, C₂.₆alkenyl a hydroxy; nebo

2o jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

2. Jedna ze skupin R¹ a R² je atom vodíku a druhá je C_e-i₂arylCi^alkyl, C₂.,₄heteroarylCi^alkyl (kde skupina alkyl, aryl nebo heteroaryl může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty kruhu zvolenými ze skupiny Ci-_Salkoxy, C₂-uheteroaryl, Ci.

₆alkylkarboxamid a karboxamid), atom vodíku, Ci.₆alkyl, C₂.₆alkenyi a hydroxy, kde skupiny alkyl nebo alkenyl, mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, Ci^alkylkarboxy a karboxyCi.₆alkyl); nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

-4* · « t · φφφ φ φ φ · φφφ φφ · φ φ φ φ φ φ φφφφ · φφφφ «φ φ φ » ·

3. R¹ a R² jsou obě Ci-₆alkyl.

4. Jedna ze skupin R³ a R⁴ znamená atom vodíku a druhá je C₆.i2arylCi.₆alkyl, atom vodíku, C:.₅aíkyl, C₂.₆alkenyl, C₂-₆alkinyl, kyano; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, s 5, Jedna ze skupin R³ a R⁴ je atom vodíku a druhá znamená Cg ^aryl, Cs-^arylCvsalkyl (kde arylová skupina může být popřípadě substituována halogenem), Ci.₆alkylkarboxy, haloCi._salkyl, haloC₂-5alkenyl, C_{3 6}cyk1oalkylC i.₆alkyl, C^cykloalkenyl, C₂._HheteroarylCi-₆a!kyl. .

io 6. R^s je v poloze ortho.

7. R⁶ je v poloze meta nebo para.

8. Y je atom kyslíku nebo -NCH₃, R¹ je atom vodíku a tečkovaná čára znamená vazbu.

9. R¹ je halogen, haloCi._salkyl.

10. R¹, R², R^J, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Y a tečkovaná čára jsou jak definovány v bodech 1 až 9 výše; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

Předkládaný vynález dále poskytuje sloučeniny vzorce (!) kde R¹, R², R^s a R^D jsou jak definovány ve vzorci (I) výše, R³ a R⁴, které mohou být stejné nebo různé, jsou vždy zvoleny ze skupiny C₆₁₂aryl, C₂-i4heteroaryl, C₆.i₂arylCi-6alkyl, C₂.₁₄heteroarylCi_Salkyl (kde skupiny alkyl, aryl nebo heteroaryl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny Ci-6alkoxy, Ci_₆alkyl, C3.₆cykloalkyl, C₄.₆cykloalkenyl, C₆-i2aryl, C₂-i₄heteroaryl, halogen, amino, hydroxy, haloCi.₆alkyl, nitro, CN _₆alky Ithio, sulfonamid, C₁.₆alkylsulfonyl, Ci.₆alkylkarboxamid a karboxamid), atom vodíku, Cvealkyl, C₃-eCykloalkyl, C₄.₆cykloalkenyl, C₂-₆alkenyl, C₂-₅alkinyl, Ci-₆alkoxyCi.₆alkyl, kyano, karboxyl a karboxyCi.₆alkyl; a R⁷ je atom vodíku, halogen, Ci.₆alkyl nebo C_v6alkoxy;

•» · · « · « ···« • * · · · «··· • · · · # · · ··«·«*

5* · «··· · «

- ··« ··· «V «· ·· · nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.

Další příklady sloučenin vzorce (I) výše obsahují příklady 1 až 40.

Jak se zde používá, termín alkyl jako skupina nebo část skupiny znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Tyto alkylové skupiny mohou být methyl, ethyl, i-propyl, n-propyl, nbutyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, n-hexyl, izohexyl a neohexyl. Odkazy na alkenylové skupiny zahrnují skupiny, které mohou být ve formě E- nebo Z- nebo jejich směsi, a které jestliže obsahují alespoň 3 atomy uhlíku, mohou být větvené. Příklady konkrétních alkenylových skupin jsou vinyl, allyl, butenyl, izobutenyl, pentenyl, izopentenyl, hexenyl, izohexenyl, neohexenyl a 1-methyl-2propenyl. Termíny alkoxy a alkinyl mají významy známé odborníkům v oboru a zahrnují přímé a větvené řetězce. Mezi příklady alkoxylových skupin patři methoxy a ethoxy a příklady alkinylových skupin zahrnují skupiny ethinyl, propinyl a butinyl.

Jak se zde používá, termíny cykloalkyl a cykloalkenyl mají v oboru známé významy a patří mezi ně cyklopropyl, cyklobutyl, cyklobutenyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cyklohexyl, cyklohexenyl a cyklohexadienyl.

Termín halogen zahrnuje chlor, brom, fluor a jód. Termín haloC,-₆alkyl znamená alkylovou skupinu, ve které je jeden nebo více atomů vodíku nahrazen halogenem a s výhodou obsahující jeden, dva nebo tři atomy halogenu. Příklady těchto skupin jsou trifluormethyl a fluorizopropyl.

Jak se zde používá, termín aryl jako skupina nebo část skupiny znamená Cs-^arylové aromatické skupiny a zahrnuje jeden nebo dva C₆ aromatické kruhy. Tento termín zahrnuje fúzované kruhové systémy stejně jako systémy, ve kterých jsou kruhy spojeny prostřednictvím • * φ · φφφ · · · φ « φ » · · · φ φ » · φ ·

6Φ · ··♦ · · φφφ φφφ ·* «· φφ · propojovací skupiny, například -Ν-, -C-, -Ο- nebo -S-, nebo vazby. Příklady těchto skupin jsou fenyl, naftyI a bifenyl.

Jak se zde používá, termín heteroaryl jako skupina nebo část skupiny znamená C₂-i₄heteroarylové aromatické skupiny, popřípadě substituované jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny atom vodíku, halogen, Ci-₆alkyl nebo C^alkoxy a zahrnuje jeden nebo dva C5.7 aromatické kruhy obsahující jeden nebo více (například jeden až tři) heteroatomy zvolené ze skupiny kyslík, síra a dusík. Tento termín zahrnuje substituent R⁶ jak byl definován výše, fúzované kruhové systémy stejně jako systémy, ve kterých jsou kruhy propojeny propojovací skupinou, například -N-, -C-, -O- nebo -S-, nebo vazbou. Příklady těchto skupin jsou 1,2-benzoizoxazolyl, pyridyl, thiadiazolyl, indazolyl, benzofuryl, chinolyl, thíenyl a Ízochinolyl.

Termín 5- a 6-členný heterocyklický kruh znamená nasycený nebo částečně nasycený 5- a 6-členný kruh. Příklady těchto nasycených skupin jsou piperidinyI a pyrrolidinyl a částečně nasycené skupiny zahrnují tetrahydropyridinyl.

Termín haloC 1 _₆alkyl znamená alkylovou skupinu, ve které je jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno halogenem a s výhodou obsahující jeden, dva nebo tři atomy halogenu. Příklady těchto skupin jsou trifluorbutyI a trifluormethyl.

Termín haloC-.salkenyl znamená alkenylovou skupinu, ve které jsou jeden nebo dva atomy vodíku nahrazeny halogenem a která obsahuje jednu, dvě nebo tři halogenové skupiny. Atomy halogenu mohou být přítomny na nasycených nebo nenasycených atomech uhlíku. Příklady těchto skupin jsou 2-chlorpropenyl, 3,3difluorpropenyl a 1,1 -difluorpropenyl.

Termín haloCs-ealkinyl znamená alkinylovou skupinu, ve které je jeden nebo více atomů uhlíku nahrazen halogenem a s výhodou obsahující jednu, dvě nebo tři halogenové skupiny. Tento termín zahrnuje alkinylové skupiny s koncovým halogenovým atomem. Příklady těchto skupin jsou 3-chlorpropinyl a 3-brompropínyl.

Bude zřejmé, že některé ze sloučenin vzorce (I) a jejich solí a solváty mohou obsahovat jedno nebo více center chirality a existují s jako stereoizomery včetně diastereomerú a enantiomerů. Předkládaný vynález zahrnuje výše uvedené stereoizomery a každý z jednotlivých enantiomerů (R) a (S) sloučenin vzorce (1) a jejich solí a solvátů v podstatě prosté, tj. spojené s méně než 5 %, s výhodou méně než 2 %, zvláště méně než 1 % druhého enantiomerů a směsi těchto io enantiomerů v jakýchkoli poměrech včetně racemických směsí obsahujících v podstatě stejná množství obou enantiomerů.

Výhodnými enantiomery jsou (S) enantiomery.

Mezi výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu patří sloučeniny vzorce (I) kde jedna ze skupin R¹ a R² znamená atom vodíku; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

R⁶ je s výhodou v poloze ortho.

Mezi další výhodné sloučeniny vzorce (I) patří sloučeniny, kde jedna ze skupin R¹ a R² je atom vodíku a druhá je C₆ i2arylCi-_Salkyl (kde alkylová nebo arylová skupina muže být popřípadě substituována

2o jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny C^alkoxy a C₂-₁₄heteroaryl); R³, R⁴ a R⁵ znamenají atom vodíku, Y je atom kyslíku, tečkované čáry znamenají vazbu a R' je atom vodíku nebo halogen; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sul nebo solvát.

V dalším výhodném provedení předkládaného vynálezu patří as mezi sloučeniny vzorce (I) takové látky, kde R¹ a R² jsou oba atom vodíku; jedna ze skupin R³ a R⁴ je atom vodíku a druhá znamená skupinu Ci.6alkyl, C2.Balkenyl, C2-5alkinyl, CΊ-6alkoxyCi-6alkyl nebo C612arylalky!; R^s je atom vodíku, Y je atom kyslíku nebo -NCH3, tečkovaná čára znamená vazbu a R' je atom vodíku nebo halogen;

3o nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

• AAA • * · · • A A A A * · · · A AAAA

8· · ·· · ·· ·«··· ~ A * · A A A · • AA AAA A · A A A AA

Další výhodné provedení předkládaného vynálezu zahrnuje sloučeniny vzorce (1) kde R¹ a R² jsou obě atom vodíku; jedna ze skupin R³ a R⁴ je atom vodíku a druhá je C,.₆alkyl, C₂-6alkenyl, Cs-ealkinyl, Ci-₆alkoxyCi-₆alkyl, Cs-^arylalkyl, haloCi-₆alkyl nebo haloC₂-6alkenyl; R⁵ je atom vodíku, Y je atom kyslíku nebo -NCH₃, tečkovaná Čára znamená vazbu a R je atom vodíku nebo halogen; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sul nebo solvát.

Zvláště výhodné sloučeniny vzorce (I) zahrnují sloučeniny, kde R¹ a R² jsou obě atom vodíku; jedna ze skupin R³ a R⁴ je atom vodíku a druhá je Ci.₆alkyl, C₂-salkenyl, C^alkinyl, R³ je atom vodíku, Y je atom kyslíku, tečkovaná čára znamená vazbu a R⁷ je atom vodíku nebo halogen; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu, u kterých bylo zjištěno, že jsou použitelné při léčení deprese, jsou:

is 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzenmethanamin;

2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-«-2-propenyl-benzenmethanamin; (R)-(+)-2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzenmethanamin; (S)-{-)-2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-tt-2-propenyl-benzenmethanamin; 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-butyl-benzenmethanamin; co 2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propynyl-benzenmethanamin; 2-(1-methyl-1H-indazol-3-yl)--a-2-propenyl-benzenmethanamin; (-)-2-(6-chlor-1 ^-benzizoxazol-S-yO-cí^-propynyl-benzenmethanamin; (S)-(-)-2-(6-chlor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanamin;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

Pro terapeutické použití jsou solí sloučenin vzorce (I) takové soli, jejichž protiiont je farmaceuticky přijatelný. Použity však mohou být také soli kyselin a báze, které nejsou farmaceuticky přijatelné, a to při výrobě nebo čištění farmaceuticky přijatelné sloučeniny.

φ φ * φ φ · φ • φ φ φ φ « φ · · · φ φ φ φ φ φ

V rámci předkládaného vynálezu jsou zahrnuty všechny soli, ať už jsou farmaceuticky přijatelné nebo ne.

Mezi soli podle vynálezu patří soli amonné, soli s alkalickými kovy jako je sodík nebo draslík, soli s kovy alkalických zemin jako je vápník a hořčík, soli s organickými bázemi jako je dicyklohexylamin a N-methyl-D-glukamin a soli s aminokyselinami, jako jsou arginin a lyzin. Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami zahrnují soli odvozené od minerálních kyselin jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, fosforečná, metafosforečná, dusičná a sírová a od organických kyselin jako je kyselina vinná, octová, trifluoroctová, citrónová, jablečná, mléčná, maleinová, malonová, fumarová, benzoová, askorbová, propionová, glykolová, glukonová, jantarová a methansulfonová a arylsulfonová, například kyselina p-toluensulfonová.

Výhodné soli podle vynálezu zahrnují soli s kyselinou chlorovodíkovou, fumarovou, ((E)butendioát) a maleinovou ((Z)butendioát).

Solváty podle vynálezu zahrnují hydráty.

V dalším hledisku vynálezu se poskytují sloučeniny vzorce (I) a

2o jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty pro použití v lékařství.

zvláště při léčení nebo prevenci deprese.

Depresivní stavy, při kterých jsou zvláště použitelné sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty, jsou poruchy klasifikované v publikaci Diagnostic a Statistícal Manua, of Mental

Disorders, čtvrté revidované vydání, American Psychiatrie Association, Washington, D. C. (1994), klasifikované jako afektivní poruchy včetně poruch nálady, jiných specifických afektivních poruch a bipolárních a depresivních poruch jinak nespecifikovaných.

- 10 • · · 9 • » * · · · * * · • · · · ·« · ·

Sloučeniny vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát mohou být také jinak použity v humánním lékařství pro léčení následujících stavů:

- úzkostné poruchy včetně fobických neuróz, panických neuróz, úzkostných neuróz, posttraumatických stresových poruch a akutních stresových poruch,

- poruchy deficitu pozornosti, poruchy přijímání potravy včetně obezity, anorexia nervosa a bulimie,

- poruchy osobnosti včetně hraničních poruch osobnosti, schizofrenie a další psychotické poruchy včetně schizoafektivních poruch, poruch spojených s halucinacemi, přenesených psychotických poruch, krátkodobých psychotických poruch a psychotických poruch,

- narkolepticko-kataplektický syndrom,

- poruchy související s tělesnými chorobami,

- poruchy sexuální funkce,

- poruchy spánku,

Farmaceutickými prostředky podle vynálezu je možno léčit zvířata, například savce včetně člověka trpící nebo náchylné k depresi nebo jakýmkoli výše uvedeným poruchám podáváním účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu,

V dalším hledisku poskytuje předkládaný vynález použití sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci deprese nebo jakékoliv z výše uvedených poruch.

Množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, označované také jako aktivní složka, které je nutné pro dosažení terapeutického účinku, se bude samozřejmě lišit podle φ φ • · φ

- 11 konkrétní sloučeniny, cesty podání, věku a stavu příjemce a konkrétního léčeného onemocnění.

Vhodná denní dávka pro jakoukoliv z výše uvedených poruch bude v rozmezí 0,01 až 125 mg/kg tělesné hmotnosti příjemce s (například člověka) za den, s výhodou v rozmezí 0,1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den a nejvýhodněj! v rozmezí 0,25 až 25 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Požadovaná dávka může být podána jako jedna, dvě, tři, čtyři, pět nebo více rozdělených dávek podaných ve vhodných intervalech v průběhu dne.

ic I když je možné podávat aktivní složku samotnou, je výhodné ji podávat jako součást farmaceutického prostředku. Předkládaný vynález tedy dále poskytuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sul nebo solvát spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a popřípadě dalšími terapeutickými prostředky. Nosič muže být „přijatelný“ ve smyslu kompatibility s jinými složkami prostředku a nesmí být Škodlivý pro příjemce léčiva.

Farmaceutické prostředky mohou být ve formě orální, rektální, nasální, místní (včetně transdermální, bukální a sublingvální),

2o vaginální nebo parenterální (včetně subkutánního, intramuskulárního, intravenózního, intradermálního a intravitreálního podání). Farmaceutické prostředky mohou být připraveny jakýmikoliv v oboru farmacie známými způsoby, například s použitím způsobu popisovaných v Gennaro a další, Remingtonů Pharmaceutical

Sciences (18. vyd., Mack Publishing company, 1990, viz zvláště část 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture). Tyto metody zahrnují krok smísení aktivní složky s nosičem, který je tvořen jednou nebo více přídavnými složkami. Mezi tyto přídavné složky patří v oboru obvyklé složky jako jsou plniva, pojivá, řediva, rozvolňovadla, kluzné látky, barviva, aromatické prostředky a smáčedla.

• φ * · · φ • · · φ φ φ » » » · φ · φ · φφ « · * ·φ φ φ«φ φ φ φ * φ φ φ «φ φφ φ» φφ

Prostředky vhodné pro orální podávání mohou být ve formě diskrétních jednotek jako jsou pilulky, tablety nebo kapsle, vždy obsahující předem určené množství aktivní složky; jako prášek nebo granule; jako roztok nebo suspenze. Aktivní složka může být také s přítomna ve formě velké pilulky nebo pasty nebo může být obsažena uvnitř lipozomů.

Prostředky pro rektální podávání mohou být přítomny jako čípek nebo nálev.

Pro parenterální podávání jsou vhodné prostředky sterilní 10 injekce ve vodném a nevodném prostředí. Prostředky mohou být ve formě jednotlivých dávek nebo zásobníků pro více dávek, například v uzavřených lahvičkách a ampulích a mohou být skladovány v lyofilizovaném stavu, který vyžaduje pouze přídavek sterilního kapalného nosiče, například vody před použitím.

is Prostředky vhodné pro podávání nosní inhalací jsou ve formě jemných prachů nebo mlh, které mohou být vytvářeny pomocí (lakovaných aerosolových balení s odměřovanou dávkou, rozprašovačů nebo insuflátorů.

Předkládaný vynález dále zahrnuje následující způsoby výroby

2o sloučenin vzorce (I).

V následujícím popisu mají symboly R¹, R², R³, R⁴, R^£, R⁶, R', R³ a Y význam popsaný u vzorce (I), pokud není uvedeno jinak.

Podle prvního obecného způsobu A mohou být připraveny sloučeniny vzorce (1), kde R³ je jak definováno výše a R⁴ je atom vodíku redukční aminací, reakcí sloučeniny vzorce (11)

O * *

- 13 • 4 4 4«

4 4 4 4 ♦4 *44 444

V 4 *4 4 4 s aminem vzorce R¹-NH-R², kde R¹ a R² nejsou obě atomy vodíku, za vzniku meziproduktu imtnu. Reakce může být prováděna azeotropicky destilací nebo sušicím prostředkem, jako je chlorid titaničitý nebo výhodněji s použitím molekulárních sít v nepolárním rozpouštědle, například hexanu, toluenu nebo tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C až 110 °C. Může být výhodný přídavek kyselého katalyzátoru jako je kyselina p-toluensulfonová.

Výsledný meziprodukt imin se potom redukuje, například reakcí s vodíkem v přítomnosti vhodného hydrogenačního katalyzátoru, buď heterogenního nebo homogenního, Pro provedení redukce mohou být použity alternativně kovy jako je zinek nebo aktivovaný zinek v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, nebo boran nebo kyselina mravenčí. Redukce se s výhodou provádí v přítomnosti hydridu, jako je kyanoborohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný nebo borohydrid sodný v polárním rozpouštědle, s výhodou nižším alkoholu, například methanolu nebo izopropanolu při teplotě 0 °C až 100 °C.

Podle druhého obecného způsobu B mohou být sloučeniny vzorce (I), kde R³ je jak definováno výše a R⁴ není atom vodíku, reakcí meziproduktů iminů vyrobených způsobem popsaným v kroku A výše s vhodným organokovovým činidlem, jako je Grignardovo činidlo nebo lithným nebo zinečnatým činidlem odvozeným od R⁴-l_’, kde L¹ je vhodná odštěpitelná skupina, například halogen, jako je atom chloru nebo bromu, v přítomnosti nepolárního rozpouštědla jako je hexan, toluen nebo tetrahydrofuran, při teplotě -100 °C až 100 °C, typicky při pokojové teplotě.

Substituent R⁴ může být zaváděn stereoselektivně použitím chirálních aminů, tj. aminů vzorce R¹-NH-R², kde R¹ a R² jsou chirální a opticky čisté. Je například možno použít chirálně čisté estery aminokyselin, jako valinu nebo alaninu. Tuto reakci je možno pohodlně provádět způsobem analogickým se způsobem vyvinutým

4*44 • ·

I Φ · » φ · • · · 4

- 14 pro enantioselektivní syntézu homoallylových aminů (A. Bocoum a další, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1993, 1542 - 1544).

Alternativně je možno připravit sloučeniny vzorce (I), kde R³ je jak definováno výše, R⁴ není atom vodíku a R¹ a R² jsou obě atomy s vodíku, reakcí sloučeniny vzorce (II) s vhodným amidem, například bis(trimethylsilyl)amidem v tetrahydrofuranu při snížené teplotě 0 °C až 100 °C, a potom působením vhodného organokovového činidla, jak se popisuje výše.

Podle třetího obecného způsobu C mohou být připraveny ic sloučeniny vzorce (I), kde R¹ a R‘ jsou oba atomy vodíku, reakcí sloučeniny vzorce (X)

kde R¹⁰ je azidová skupina, s vhodným redukčním činidlem, například lithiumaluminiumhydridem, borohydridem sodným nebo hydrazinem v přítomnosti komplexů paladia nebo cínu. Reakce může být alternativně prováděna v přítomnosti vodíku a vhodného hydrogenacního katalyzátoru nebo trifenylfosfinu ve směsi rozpouštědel jako je voda a diethylether nebo tetrahyrofuran při zvýšené teplotě, například 20° až 60 °C.

Sloučeniny vzorce (I), kde R¹ a R² jsou oba atomy vodíku, mohou být alternativně syntetizovány ze sloučenin vzorce (X), kde R¹⁰ os je vhodná odšíěpitelná skupina, jako je mesylát, triflát nebo halogen, například atom chloru, bromu nebo jódu Gabrielovou syntézou. Gabrielova syntéza může být například provedena s použitím ftalimidu draselného v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je N, Ndimethylformamid při zvýšené teplotě, například 25° až 140 °C, s

• » * Φ * *

Φ · Φ Φ •»· ΦΦΦ « Φ ·

Φ · · Φ · * následnou hydrolýzou hydrazinem v polárním rozpouštědle jako je ethanol při zvýšené teplotě, například 25 až 80 °C.

Sloučeniny vzorce (X), kde R ’ je mesylátová nebo triflátová skupina, mohou být připraveny způsoby popsanými v Advanced

Organic Chemistry, March G, 4. vyd., str. 404 - 405.

Sloučeniny vzorce (X), kde R ^u je azidová skupina, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce (X), kde R'° je odŠtěpitelná skupina, jak bylo definováno výše, substitucí anorganickými azidovými solemi v polárním rozpouštědle při zvýšené teplotě nebo reakcí sloučeniny io vzorce (XI)

se směsí trifenyif osfinu, diethylazodikarboxylátu a difenylfosíoryiazidu v nepolárním rozpouštědle jako je toluen nebo benzen při zvýšené teplotě, například 20° až 60 °C.

Sloučeniny vzorce (XI), kde R⁴ je atom vodíku, mohou být pohodlně připraveny redukcí sloučeniny vzorce (II), v oboru známými způsoby. Mezi vhodná redukční činidla patří hydridy, jako je alky lborohydrid lithný, lithiumalum iniumhydrid nebo boran nebo substituované borany. Reakci je možno provádět v aprotickém rozpouštědle, jako je diethyíether a/nebo tetrahydrofuran. Mezi další vhodné hydridy patří borohydrid sodný v polárním rozpouštědle jako os alkohol při tepiotě -30 °C až 100 °C. Sloučeniny vzorce (II), kde R³ je různé od vodíku, mohou být asymetricky redukovány s použitím chirálních boranů nebo opticky aktivních katalyzátorů a nechirálních redukčních Činidel. Sloučeniny vzorce (XI), kde R⁴ je jiné než vodík, je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce (li) s vhodným oo organokovovým činidlem způsobem popsaným výše pro způsob A.

• · · • ♦ ·

Φφφ φφ φ a · · · φ « φ · ί « Φ * ·

Φ φ

Podle čtvrtého způsobu D mohou být sloučeniny vzorce (l), kde jedna ze skupin R³ nebo R⁴ je kyano nebo karboxyl, ze sloučeniny vzorce (I) Streckerovou syntézou. Tento způsob je možno provádět analogickým způsobem jak bylo popsáno pro kyselinu DL-25 aminofenyloctovou (Vogel, Textbook of Practical Organic Chemistry, 5. vyd., 1989, str, 754). Získaná karboxylové kyselina může být esterifikována na karboxyCi.Galkyiových skupinách reakcí s alkoholem. Reakci je možno provádět azeotropicky destilací, přídavkem dehydratačního činidla jako je dicyklohexylkarbodiimid, w N,Ν'-karbonyldiimidazol nebo diethylazodikarboxylát s trifenylfosfinem nebo přídavkem molekulových sít. Reakce může být katalyzována přidáním kyseliny. Alternativně mohou být vyrobeny estery karboxylových kyselin ze sloučeniny vzorce (I), kde R³ nebo R⁴ je karboxylové skupiny působením alkyletheru, jako jsou Ci.6alkyl-t15 butylethery v přítomnosti kyselinového katalyzátoru, alkylací s použitím diazosloučeniny jako je diazomethan v aprotickém rozpouštědle, například tetrahydrofuran nebo diethylether při teplotě 30 °C až 30 °C. Estery je možno vyrobit transesterifikací za zásaditých nebo kyselých podmínek nebo alkylací anorganických solí karboxylové

2o kyseliny v oboru známými způsoby.

Podle pátého způsobu E je možno připravit sloučeniny vzorce (1), kde jedna ze skupin R³ a R⁴ je atom vodíku a druhá je jak definováno výše a jedna ze skupin R¹ a R² je atom vodíku a druhá je C₆₁₂arylC vsalkyl, kde arylová nebo alkyíová část může být zo substituována jak bylo popsáno výše redukční dialkylací reakcí odpovídající sloučeniny vzorce (II) s amoniakem nebo amonnou solí jako je octan amonný za vzniku meziproduktu iminu. Redukce iminu může být provedena způsobem popsaným u způsobu A výše.

Podle šestého způsobu F je možno připravit sloučeniny vzorce 30 (I) použitím reakcí na pevné fázi známými způsoby nebo způsoby dostupnými z chemické literatury. Například sloučeniny vzorce (1), kde » Μ ·

Φ « Φ ·

ΦΦΦ · Φ *

Φ Φ « φ Φ ·

Φ Λ

Φ • Φ .

- 17-.

Φ

ΦΦ jedna ze skupin R¹ a R² je atom vodíku a druhá je C^.^arylC^alkyl, C₂-i4heteroarylCi^alkyl nebo Ci^alkyl, kde alkylová část je substituována substituentem zvoleným ze skupiny amino, hydroxy, Ci-_Salkylkarboxamid, karboxamid, karboxy a karboxyCi^alkyl a navíc s může být alkylová, arylová nebo heteroarylová skupina popřípadě substituována jedním nebo více substituenty ze skupiny amino, hydroxy, Ci-salkoxy, Ci^alkyl, C3-ecykloalkyl, Ca-scykloalkenyl,

C_S-i₂aryl, Cs-nheteroaryl, halogen, amino, hydroxy, haloCi^alkyl. nitro, C-i-salkylthio, sulfonamid, C^alkylsulfonyl; hydroxyCi-salkyl, karboxyl, karboxyCi.₅alkyl, karboxamid a Ci-₅alkylkarboxamid, a jedna ze skupin R³ a R⁴ je atom vodíku a druhá je jak definováno výše mohou být připraveny redukční alkylaci, arylalkylací nebo heteroarylalkylací aminokyseliny navázané na benzylalkoholovou pryskyřici jako je pryskyřice Wang nebo SASRIN, sloučeninou (II), kde R³ je atom i5 vodíku použitím standardních metod (viz například D. W. Gordon a J. Steele, Bioorganic Med. Chem. Lett, 1995, 5, 47 - 50 & G. C. Look a další, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2937 - 2940). Vhodná redukční činidla jsou hydridy, například kyanoborohydrid, triacetoxyborohydrid sodný nebo borohydrid sodný. Reakci je možno provádět v trimethylorthoformátu, dimethylformamidu nebo jejich směsích v přítomnosti malého množství kyseliny octové (typicky 1 % obj.).

Sloučenina vzorce (!) může být pohodlně získána působením amoniaku nebo nižšího alkylaminu jako je methylamin na pevnou fázi analogickým způsobem, jako se používá pro výrobu amidů peptidú os z peptidů navázaných na pryskyřici (M. Mergler a Nyfeler, Solid Phase

Synthesis, 1992, R. Epton (Ed), Andover, str. 429).

Podle sedmého obecného způsobu G mohou být připraveny sloučeniny vzorce (I), kde R¹ a R² jsou obě atomy vodíku a R³, R⁴, R⁵ a R⁶ jsou jak bylo definováno výše ze sloučeniny vzorce (XII)

(XU)

99 ·» • 4 4 · *

I 4 4 4 4 • · ♦ 4 · · · ·

-,0 kde R^á je karboxytová skupina působením vhodného činidla, které přemění skupinu karboxylové kyseliny na amin. To je možno provést v oboru známými způsoby nebo způsoby snadno dostupnými z chemické literatury. Tyto metody zahrnují Curtiusův přesmyk, Hofmannův přesmyk nebo Schmidtovu reakci.

Podle osmého obecného způsobu H mohou být připraveny sloučeniny vzorce (I), kde R¹, R² a R³ jsou atomy vodíku a R^J R⁵ a R⁶ jsou jak definováno výše ze sloučenin vzorce (XVIII) hydrolýzou. Reakce se pohodlně provádí v přítomnosti kyseliny, například 1M HCI v acetonu. Sloučeniny vzorce (XVIII) mohou být připraveny z imtnu vzorce (XIX), například deprotonací přídavkem báze, s výhodou tercbutoxidu draselného v inertním rozpouštědle, s výhodou tetrahydrofuranu při teplotě -100° až 25 °C a potom přidáním činidla R⁴-L^a, kde L^a je vhodný odštěpitelná skupina jako je mesylátová nebo triflátová skupina nebo atom halogenu včetně jódu, bromu nebo chloru. Tento obecný způsob se popisuje v C. Gianfranco a další (J.

(XVW) (XJX)

Sloučeniny vzorce (XIX) mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce (II), kde R³ je atom vodíku a R⁵ a R° jsou jak definovány výše s difenylmethanaminem. Reakce může být prováděna azeotropicky destilací nebo sušicím prostředkem, jako je chlorid titaničitý nebo • φ φ • » · · · · molekulární síta v nepolárním rozpouštědle, s výhodou síranem horečnatým v methylenchloridu.

Sloučeniny vzorce (I), kde jedna ze skupin R³ nebo R⁴ spolu s R’ nebo R² a atom dusíku, ke kterému ke připojena, tvoří 5- nebo 65 členný heterocyklický kruh, může být podobně připravena hydrolýzou sloučeniny vzorce (XVIII) jak je popsáno výše. Sloučeniny vzorce (XVIII) mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce (XIX) a sloučeniny vzorce (XX), kde L^b a L¹' mohou být stejné nebo různé a znamenají odštěpitelné skupiny, jako je mesylátová nebo triflátová io skupina nebo atom halogenu, včetně jódu, bromu, chloru nebo fluoru a R^d je Cs.^aryl, C₂-uheteroaryl, C₆.i₂arylC ,.₆alkyl,

C₂-i4heteroarylCi-₆alkyl, C₃ ©cykloalkyl, C₄-₆cykloalkenyl.

L^b-CH2-R^d-CH2-L^c (XX)

Kde je to nutné nebo žádoucí, po jednom nebo více způsobech

A až H výše může být proveden v jakémkoliv pořadí jeden nebo více z následujících kroků:

(i) odstranění jakékoliv zbylé ochranné skupiny (skupin);

(ií) přeměna sloučeniny vzorce (I) nebo její chráněné formy na další sloučeninu vzorce (I) nebo její chráněnou formu;

(iii) přeměna sloučeniny vzorce (!) nebo její chráněné formy na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát sloučeniny vzorce (!) nebo její chráněné formy;

(iv) přeměna farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu 25 sloučeniny vzorce (I) nebo její chráněné formy na sloučeninu vzorce (1) nebo její chráněnou formu;

(v) přeměna farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu sloučeniny vzorce (l) nebo její chráněné formy na jinou farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát vzorce (I);

- 20 (vi) kde se sloučenina vzorce (!) získá jako směs enantiomerů (R) a (S), rozdělení směsi pro získání požadovaných enantiomerů (vii) odštěpení sloučeniny vzorce (I) z pevné fáze pryskyřice.

Sloučeniny vzorce (II) výše, kde R⁶ je benzizoxazol-3-ylová skupina mohou být připraveny ze sloučeniny vzorce (III)

(1Π) kde L² je odštěpitelná skupina jako nitro nebo halogen, s výhodou atom fluoru a R³ je Cwalkyl, například methyl nebo ethyl, přes meziprodukt vzorce (IV)

(iv) použitím způsobu popsaného v Shutske G. M. (J. Org. Chem., 20 1984, 49, 180 - 183) pro syntézu 3-fenyl-1,2-benzizoxazolu. Hydrolýzu na aldehyd je možno provádět různými katalyzátory, například zředěnými kyselinami jako chlorovodík při zvýšené teplotě, například

20° až 100°C.

Sloučeniny vzorce (lil) je možno připravit oxidaci odpovídající 25 sloučeniny vzorce(V) • · « · · • · ·

Oxidaci je možno provádět v přítomnosti silného oxidačního činidla jako je manganistan draselný, oxid rutheničelý nebo chromovými činidly, například Jonesovým nebo Coreyovým činidlem, s výhodou oxidem chromovým v pyridinu. Reakci je možno provádět při teplotě 0° až 40 °C, v nepolárním rozpouštědle jako je dichlormethan.

w Sloučeniny vzorce (lll) mohou být vyrobeny adicí organokovového činidla, odvozeného s použitím známých způsobů ze sloučeniny vzorce (VI), na sloučeninu vzorce (XXI), kde L² je jak popsáno výše. Adice se typicky provádí v přítomnosti aprotického rozpouštědla jako je diethyleíher nebo tetrahydrofuran při snížené is teplotě, například -100až0’C.

Sloučeniny vzorce (XXI) je možno získat komerčně nebo mohou být připraveny z komerčně dostupných sloučenin obecným způsobem popsaným v S. Nahm a S. Weinreb (Tetrahedron Lett, 1981, 22, 3815) za použití známých způsobů..

Sloučeniny vzorce (V) mohou být připraveny adicí organokovového činidla jako je Grignardovo činidlo nebo aryltithium, odvozených známými způsoby ze sloučeniny vzorce (VI)

- 22 kde R⁹ je jak definováno výše a L¹ je vhodná odštěpitelná skupina jako skupina nitro-, mesylát- nebo trifát- nebo atom halogenu včetně jódu, fluoru, bromu nebo chloru, na aldehyd vzorce (VII)

kde L² je jak definováno výše. Adice se typicky provádí v přítomnosti aprotického rozpouštědla, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran při snížené teplotě, například -100 °C až 0 ^aC.

Aldehydy vzorce (VII) mohou být získány komerčně nebo připraveny známými způsoby nebo způsoby dostupnými z chemické literatury.

Sloučeniny vzorce (VI) mohou být připraveny ze sloučenin vzorce (Vlil)

kde L¹ je jak definováno výše v oboru známými způsoby. Tato konverze může být například provedena adicí alkoholu jako je ethanol nebo methanol v přítomností kyselého katalyzátoru, například kyseliny toluensulfonové nebo použitím sušicích látek jako je oxid hlinitý nebo molekulová síta. Přeměna může být alternativně prováděna transacetalizací s použitím orthoesteru jako je triethylorthoformát v přítomnosti kyselého katalyzátoru jako je chlorid amonný při teplotě 0° až 30 oC.

Aldehydy vzorce (Vlil) je možno získat komerčně nebo mohou být připraveny známými způsoby nebo způsoby snadno dostupnými z chemické literatury.

- 23 • * • · · • · • · · · · ·

Pro způsob G výše mohou být sloučeniny vzorce (XII) vyrobeny ze sloučenin vzorce (XIII)

kde R^& je karboxyCi-i₆alkyl, například methyl, ethyl nebo chirální ester (tj. ester odvozený od (+)- nebo (-)-mentholu) reakcí s vodným roztokem hydroxidu, jako je 10M hydroxid draselný v rozpouštědle jako je 2-methoxyethanol při zvýšené teplotě, například 60° až 125 ^eC. Sloučeniny vzorce (XIII) mohou být připraveny ze sloučenin vzorce (XII) známými způsoby nebo způsoby popsanými v literatuře, například vytvořením chloridu kyseliny s následnou esterifikací.

Sloučeniny vzorce (XIII) mohou být vyrobeny ze sloučeniny vzorce (XIV) působením diízopropylamidu lithného a sloučeniny vzorce R⁴- L³ kde R⁴ je jak definováno výše a L³ je jak definováno výše, při teplotě -78° až 25 ’C obecným způsobem popsaným v L. A. Paquette a J. P. Gilday (J. Org. Chem., 1988, 53, 4972.).

Sloučeniny vzorce (XIV) mohou být připraveny ze sloučenin vzorce (XV)

(XV) * « ·

- 24 10 kde R^b, R⁵ a R⁶ jsou jak definováno výše, působením diizopropylamidu lithného a sloučeniny vzorce R³-L^a kde R³ a L^a jsou jak definováno výše, při teplotě -78° až 25 C,

Sloučeniny vzorce (XV) mohou být vyrobeny ze sloučeniny vzorce (XVI)

kde R^c je Ci^orthoester, jako je trimethylorthoester, triethylorthoester nebo 2,6,7-trioxabicyklo[2.2.2]oktan jak se popisuje v E. J. Corey a N. Raju (Tetrahedron Lett, 1983, 24, 5571) a R“, R⁷ a L? byly definovány výše, obecným způsobem popsaným v G. M. Shutske (J. Org. Chem., 1984, 49, 180) pro syntézu 3-fenyí-1,2benzizoxazolu a použitím tam popsaných způsobů konverze sloučenin vzorce (V) na sloučeniny vzorce (II) kde R° je benzizoxazol-3-ylová skupina.

Sloučeniny vzorce (XVI) mohou být vyrobeny adicí organokovového činidla známými způsoby na sloučeninu vzorce (XVII) (XVII)

-25 · * na sloučeninu vzorce (Vil) jak bylo definováno výše. Adice se typicky provádí v přítomnosti aprotického rozpouštědla, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran při snížené teplotě, například -100 až 0 ^aC.

Sloučeniny vzorce (XVII) mohou být připraveny známými způsoby vycházeje z komerčně dostupných výchozích surovin.

Sloučeniny vzorce (II) kde R° je indazoi-3-yl nebo 1Ci-ealkylbenzpyrazol-3-yíová skupina mohou být vyrobeny ze sloučenin vzorce (IX)

kde R⁹ je jak definováno výše hydrolýzou. Hydrolýzu je možno provádět za výše popsaných podmínek hydrolýzy sloučeniny vzorce (III). Tyto sloučeniny vzorce (IX) mohou být vyrobeny ze sloučenin vzorce (III) výše podle metody B. Bradley (J. Chem. Soc., 1954, 1894 1897.).

2o Soli podle předkládaného vynálezu je možno připravit ze sloučeniny vzorce (I) působením vhodné báze, například hydroxidu alkalického kovu, kovu alkalických zemin nebo hydroxidu amonného, nebo vhodné organické nebo anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, fumarová nebo maleinová.

Sloučeniny vzorce (I), vyrobené některým z výše popsaných způsobů mohou být přeměněny na jiné sloučeniny vzorce (I) metodami známými v oboru nebo snadno dostupnými z chemické literatury. Například sloučeniny vzorce (I), ve kterých R¹ a/nebo R² znamenají atom vodíku mohou být přeměněny na sloučeniny, kde R a/nebo R‘ • 4 · 4 • · 4 ·

4 · ·

znamenají alkyl, arylalkyl nebo heteroarylalkyl, jak je uvedeno výše reakcí s vhodným alkylačním činidlem. Vhodnými alkylačními činidly jsou halogenidy a organické a anorganické estery. Reakci je možno provádět v přítomnosti báze v polárním rozpouštědle jako je ethanol nebo Ν,Ν-dímethylformamid při zvýšené teplotě.

Alternativně mohou být tyto sloučeniny připraveny redukční alkylací, například Leuchart-Wallachovou reakcí s použitím karbonylových sloučenin jako ketonů nebo aldehydů a kyseliny mravenčí nebo formamidů nebo Eschweiler-Clarkeovou reakcí.

io Jednotlivé enantiomery sloučenin vzorce (I) mohou být připraveny jak bylo popsáno výše nebo získány ze směsi stereoizomerů s použitím jakéhokoliv v oboru známého způsobu separace takových izomerú na jednotlivé enantiomery. Je například možno použít metody popsané v Stereochemistry of Organic is Compounds, E. L. Eliel a S.H. Wilen, kap. 7, 1994. Tyto sloučeniny mohou být konkrétně získány přeměnou na diastereomery následovanou rozdělením směs tvořících diastereoizomerů způsoby jako je tvorba solí s opticky aktivními kyselinami následovaná frakčni krystalizaci nebo diferenciální absorpcí s použitím kolon plněných

2o chirálním materiálem, například preparativní chirální kapalinovou nebo plynovou chromatografií.

Předkládaný vynález dále zahrnuje všechny nové zde popisované produkty a zvláště sloučeniny vzorce (II) za předpokladu, že sloučeninou vzorce (II) není 4-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-benza!dehyd nebo 4-(6-chlor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzaldehyd. Výhodné sloučeniny vzorce (II) jsou sloučeniny, kde R⁵ a R⁶ jsou jak definováno výše a R³ je atom vodíku, C_b6alkyl, C₂-₆alkenyl, C₂-salkinyl, Ci-₆alkoxyCi-₆alkyl nebo C₆.^arylalkyl.

V rámci vynálezu jsou zahrnuty také meziprodukty vzorců (X) a

3o (XI) za předpokladu, že sloučeninou vzorce (X) není 3-(4-brommethyl• 1 · · * · « * « ·

-27 fenyl)-1,2-benzizoxazol nebo 3-(4-brommethyl-fenyl)-6-chlor-1,2benzizoxazol.

Zvláště výhodnými meziprodukty podle předkládaného vynálezu jsou:

s 2-(diethoxymethyl)-a-(2-fluorfenyl)-benzenmethanol [2-(diethoxymethyl)fenyl](2-fluorfenyl)-methanon O-[2-[2-{diethoxymethyl)benzoy!fenyl]oxím 2-propanon 2-(1,2-benzÍzoxazol-3-y1)-benzaldehyd 2-(1 -methyl-1 H-indazol-3-yl)-benzaldehyd io methylester (S)-N-[1 ,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl]-Lvalínu [S-(R*,R*)]-2-[[1-[2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl]amino]-3methyl-1-butanol

2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzenmethanol i5 3-[2-(1 -azido-3-butinyl)fenyl]-1,2-benzizoxazol

2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzenmethanol

2-[[2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]meíhyl]-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion

N-methoxy-N-methyl-4-chlor-2-fluorbenzamid [2-(diethoxymethy!)-fenyl](4-chlor-2-fluorfenyl)-methanon

2-(6-chlor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzaldehyd methylester (S)-N-[1-[2-(6-chlor-1.2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]-3butenyl]-L-valinu [S-(R', R*)]-2-[[1 -[2-(6-ch lor-1,2-benzizoxazo!-3-yl)fenyl]-3-butenyi]amino]-3-methyl-1 -butanol

2s N-[2-(6-chlor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzyliden]-1.1 -difenylmethanamin

Následující příklady mají sloužit pouze pro ilustrací a žádným způsobem by neměly omezovat rozsah vynalezu.

• · * ·· · «··

- 28 Příklady provedení vynálezu

Příklad 1:

Diethylacetal 2-brombenzaldehydu

K roztoku 634 g 2-brombenzaldehydu a 7,17 g chloridu 5 amonného v 400 ml ethanolu bylo přidáno 633 ml triethylorthoformátu. Směs byla míchána 16 h při pokojové teplotě. Po filtraci zbylých solí byl filtrát odpařen dosucha za sníženého tlaku, za získání 894 g oleje. Destilace za sníženého tlaku poskytla diethylacetal 2brombenzaidehydu jako kapalinu vroucí při 135 - 140 °C při 270 Pa,

Příklad 2:

2-(diethoxymethyl)-oi-(2-fluorfenv1)-benzenmethanol

Roztok 345 g diethylacetalu 2-brombenzaldehydu v 3 I suchého tetrahydofuranu byl ochlazen na -40 °C. Najednou byl přidán roztok

913 ml 1,6M butyllithia v hexanu za důkladného míchání. Získaný roztok byl míchán 0,5 h při -25 C a potom byl po kapkách přidán roztok 140 ml 2-fluorbenzaldehydu v 350 ml tetrahydrofuranu. Během 4 h byla směs ponechána ochladit na pokojovou teplotu. Získaná směs byla nalita do ledové vody a několikrát extrahována a ethylacetátem. Organické vrstvy byly spojeny, promyty vodou, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny dosucha za sníženého tlaku za získání 404 g 2-(diethoxymethyl)-a-(2-fluorfenyl)benzenmethanolu jako oleje. M.S. (C.l.) (M/Z): 305

Příklad 3:

[2-(diethoxymethyl)fenyl1(2-fluorfenyl)-methanon

V atmosféře dusíku bylo přidáno 758 ml pyridinu a 469 g dicalitu do 6 I suchého dichlormethanu. Najednou bylo přidáno za důkladného míchání 469 g oxidu chromového. Získaná směs byla míchána při

- 29 • · • · » · * • · · · • · ··« * · · • · · » » « · pokojové teplotě 0,5 h a potom byl přidán roztok 238 g 2(diethoxymethyl)-a-(2-fluorfenyl)-benzenmethanolu v 600 ml suchého dichlormethanu. Po míchání při pokojové teplotě 2 h byla směs zfiltrována. Filtrát byl promyt 3x1 I 1N hydroxidu sodného ve vodě a

1 I vody, sušen nad síranem horečnatým a odpařen za sníženého tlaku za získání 224 g [2- (diethoxymethyl)fenyl](2-fluorfenyl)-methanonu jako oleje, M.S. (C.i.) (M/Z); 303 [M+Hf.

Příklad 4:

io 0-í2-f2-(diethoxymethvl)benzoylfenvHoxim 2-propanon

K míchanému roztoku 63,76 g acetonoximu v 2 I suchého tetrahydrofuranu, bylo přidáno 97,93 g terc-butoxidu draselného v atmosféře dusíku. Po míchání 0,5 h při pokojové teplotě byla získaná suspenze smísena s roztokem 242 g [2-(diethoxymethyl)fenyl)(215 fluorfenyl)methanonu v 1 I tetrahydrofuranu. Směs byla vařena pod zpětným chladičem 24 h. Po ochlazení na pokojovou teplotu byla přidána voda. Směs byla několikrát extrahována ethylacetátem, organické vrstvy byly spojeny, promyty vodou, sušeny nad síranem horečnatým a odpařeny dosucha za sníženého tlaku za získání

269,5 g O-[2-[2-(diethoxymethyl)benzoylfenyl]oxim 2-propanonu, M.S.

(C.I.) (MIZ): 356 [M+Hf.

Příklad 5:

2-(1 .Z-benzizoKazoi-S-ylj-benzaldehyd os K roztoku 252 g O-[2-[2-(diethoxymethyl)benzoylfenyl)oxim 2propanonu v 710 ml ethanolu bylo přidáno 710 ml 2N vodného roztoku chlorovodíku. Směs byla míchána při 70 C 1 h a ponechána ochladit na pokojovou teplotu. pH roztoku bylo nastaveno na 7 vodným roztokem uhličitanu draselného. Sraženina byla odfiltrována a sušena za získání 159 g pevné látky. Sloučenina byla rekrystalizována ze

- 30 směsi ethanol/hexan, za získání čistého 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehydu s teplotou tání 149 C.

Příklad 6:

s 2-(1-methyi-1 H-indazol-3-vl)-benzaldehyd

Roztok 1,5 g [2-(diethoxymethyl)fenyl](2-f1uorfenyl)-methanonu a 0,5 g methylhydrazinu v 50 ml toluenu byl 24 h vařen pod zpětným chladičem. Byla přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byiy promyty roztokem soli, sušeny nad io síranem hořečnatým a odpařeny dosucha za sníženého tlaku za získání 1,12 g 2.1. jako oleje.

K roztoku 1,1 g tohoto oleje v 50 ml ethanolu bylo přidáno 50 ml 2N chlorovodíku. Směs byla míchána při 70 °C 1 h a ponechána ochladit na pokojovou teplotu. pH roztoku bylo nastaveno na 7 is vodným roztokem uhličitanu draselného. Tento roztok byl několikrát extrahován dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem soli, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny dosucha za sníženého tlaku za získání 0,78 g 2-(1-methyl-1 H-indazol-3-yl)benzaldehydu jako pevné látky, s teplotou tání 106 C

Příklad 7:

Diethylacetal 2-brom-4-fluor-benzaldehydu

K roztoku 6,5 g 2-brom-4-fluor-benzaldehydu (vyrobeného oxidací 2-brom-4-fluor-toluenu způsobem podle V. J. Bauer, B. J.

Duffy, D. Hoffman, S. S. Klioze, R. W. Kosley, Jr., A. R. McFadden, L. L. Martin, H. H. Ong a Η. M. Geyer lll, J. Med. Chem., 1976, 19, 1315) v 25 ml ethanolu byl přidán triethylorthoformát a potom 0,05 g kyseliny p-toluensulfonové. Roztok byl míchán při pokojové teplotě 2,25 h, potom zředěn 100 ml 5 % roztoku uhličitanu sodného a extrahován φφφ φ

• φ ♦ φ

- 31 dvakrát 100 ml etheru. Spojené organické vrstvy byly promyty 50 ml roztoku soli a sušeny nad síranem sodným. Odpařením rozpouštědla vzniklo 8,8 g diethylacetalu 2-brom-4-fluor-benzaldehydu jako oleje, ¹H NMR (200 MHz; CDCI₃) 8_H 5,60 (CHO₃).

Podobným způsobem byly připraveny následující látky:

I. Diethylacetal 2-brom-5-fluor-benzaldehydu: výchozí surovina 2brom-5-fluor-benzaldehyd (F. B. Mallory, C. W. Mallory, W. M. Ricker,

J. Org. Chem.,1585, 50, 4), ¹H NMR (200 MHz; CDCI₃) Ó_H 5.60 (CHO₃).

io 2, Diethylacetal 2-brom-4-chlor-benzaldehydu: výchozí materiál 2brom-4-chlor-benzaIdehyd (K. Murakami, S. Shuhei, T. Yano, M. Itoh, Eur. Pat. Appl. EP 684235 A1951 129), ¹H NMR (200 MHz; CDCI₃) o_H 5,60 (CHO₃).

3. Diethylacetal 3-brombenzaldehydu: výchozí materiál 3-brombenz15 aldehyd, teplota varu 102-110 °C při 333 Pa.

4. Diethylacetal 4-brombenzaldehydu: výchozí látka 4-brombenzaldehyd, ¹H NMR (200 MHz; CDCI₃) 6_H 5,48 (CHO₃).

Příklad 8:

N-methoxv-N-methvl-4-chlor-2-fluorbenzamid

Suspenze 19,7 g kyseliny 4-chlor-2-fluorbenzoové v 80 ml thionylchloridu byla vařena pod zpětným chladičem 1,5 h. Za sníženého tlaku byl odstraněn nadbytek thionylchloridu za poskytnutí surového meziproduktu chloridu kyseliny jako oleje. Surový chlorid kyseliny byl rozpuštěn v 300 ml methylenchloridu a bylo přidáno 20 ml pyridinu. Roztok byl ochlazen 0 C a najednou bylo přidáno 12,9 g hydrochloridu Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu. Roztok byl míchán při pokojové teplotě přes noc a potom zředěn 200 ml methylenchloridu a promyt vždy 100 ml vody, 2M kyseliny chlorovodíkové, 5 % roztoku • Β · · * · uhličitanu sodného a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena za poskytnutí 23,5 g N-methoxy-Nmethyl-4-chlor-2-fluorbenzamidu jako gumy, GC-M.S. (E.L) (M/Z): 217 [M)⁺.

Podobným způsobem byly připraveny následující látky:

1. N-methoxy-N-methyl-2-fluorbenzamid, ¹H NMR (200 MHz; CDCI₃)

Óh, 3,60, 3,35 (CN₃).

2. N-methoxy-N-methyI-2,4-difluorbenzamid, ’H NMR (200 MHz; io CDCb) Óh 3,56, 3,35 (CH₃).

3. N-methoxy-N-methyl-2,5-difluorbenzamid_f ¹H NMR (200 MHz;

CDCI₃) δ_Η 3,55, 3,36 (CH₃).

4. N-methoxy-N-methyl-4-chlor-2-fluorbenzamid, ¹H NMR (200 MHz; CDCI₃) Óh 3,56, 3,35 (CH₃).

5. N-methoxy-N-methyl-4-trifluormethyl-2-fluorbenzamid, ¹H NMR (200 MHz; CDCl₃) Ó_H 3,53, 3,38 (CH₃).

Příklad 9:

[2-(diethoxvmethyl)-fenyn(4-chlor-2-fluorfenyl)-methanon

Míchaný roztok 10,6 g diethylacetalu 2-brombenzaldehydu ve

100 ml diethyietheru byl ochlazen na -40 C. K tomuto roztoku bylo rychle přidáno 46 ml 1,2M roztoku butyllithia v hexanu. Roztok byl ohřát na 0 C v průběhu 30 min. Roztok byl ochlazen na -40 C a jehlou byl přidán roztok 11,9 g N-methoxy-N-methyl-4-chlor-225 fluorbenzamidu ve 100 ml diethyletheru. Roztok byl ohřát na 0 C a míchán 0,75 h a reakce byla ukončena přídavkem 100 ml vody a 200 ml etheru. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována 200 ml etheru. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad • * « • · · · · · síranem sodným a odpařeny za získání 19,6 g surového [2(diethoxymethyl)feny1](4-chlor-2-fluorfenyl)-methanonu jako gumy, GC-M.S. (E l.) (M/Z): 336 [Mf.

Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:

1. [2-(diethoxymethyl)-fenyi](2,4-difluorfenyl)-methanon; výchozí látka N-methoxy-N-methyl-2,4-difluorbenzamid a 2-brombenzaldehyd

2. [2-(diethoxymethyl)-fenyl](2,5-difiuorfenyl)-methanon; výchozí látka N-methoxy-N-methyl-2,5-difluorbenzamid a diethylacetal 2w brombenzaldehydu, ¹H NMR (200 MHz; CDCI3) Ó_H 5,77 (CHO₂).

2. [2-(diethoxymethyl)-5-fluorfenyl](2-fluorfenyl)-methanon; výchozí látka N-methoxy-N-methyl-2-fluorbenzamid a diethylacetal 2-brom-4fluorbenzaldehydu, ’H NMR (200 MHz; CDCI₃) δ_Η 5,83 (CHO₂).

3. [2-(díethoxymethyl)-4-fluorfenyl](2-fluorfenyl)-methanon; výchozí látka N-methoxy-N-methyl-2-fluorbenzamid a diethylacetal 2-brom-5fluorbenzaldehydu, ¹H NMR (200 MHz; CDCI₃) 6_H 5,62 (CHO₂).

4. [4-chlor-2-(diethoxymethyl)fenyl](2-fluorfenyl)-methanon; výchozí látka N-methoxy-N-methyl-2-f!uorbenzamid a diethylacetal 2-brom-5chlorbenzaldehydu, 'H NMR (200 MHz; CDCI₃) ó_H 5,76 (CHO₂).

5. [2-(diethoxymethyl)-5-fluorfenyl](2,5-difluorfenyl)-methanon;

výchozí látka N-methoxy'N-methyl-2,5-difluorbenzamid a diethylacetal 2-brom-4-fluorbenzaldehydu, ¹H NMR (200 MHz; CDCI₃) óh 5,68 (CHO₂).

6. [2-(diethoxymethyl)-4-fluorfenyl](2.5-dif!uorfenyl)-methanon;

výchozí látka N-methoxy-N-methyl-2,5-difluorbenzamid a diethylacetal 2-brom-5-fluorbenzaldehydu, ¹H NMR (200 MHz; CDCI₃) ó_H, 5,80 (CHO₂).

7. [2-(diethoxymethyl)-4-fluorfenyl](4-chlor-2-fluorfenyl)-methanon; výchozí látka N-methoxy-N-methyl-4-chlor-2-fluorbenzamid a

- 34 • · diethylacetal 2-brom-5-fluor-benzaldehydu, ^lH NMR (200 MHz; CDCI₃) δ_Η 5,77 (CHO₂).

8. [4-chlor-2-(diethoxymethyl)fenyl](4-chlor-2-fluorfenyl)-methanon; výchozí látka N-methoxy-N-methyl-4-chior-2-fluorbenzamid a diethylacetal 2-brom-5-chlor-benzaldehydu. ’H NMR (200 MHz; CDCb) δ_Η 5,73 (CHO₂).

9. [(2-diethoxymethyl)-4-trifluormethylfenyl](2-fluorfeny1)-methanon; výchozí látka N-methoxy-N-methyl-trifluormethyl-2-fluorbenzamid a diethylacetal 2-brombenzaldehydu, ¹H NMR (200 MHz; CDCb) δ_Η, 5,76 (CHO₂).

10. [(2-diethoxymethyl)fenyl](2-fluorfenyl)-methanon; výchozí látka Nmethoxy-N-methyl-2-fluorbenzamid a diethylacetal 2brombenzaldehydu, ¹H NMR (200 MHz: CDCb) δ_Η 5,75 (CHO₂).

11. [(3-diethoxymethyl)fenyl](2-fluorfenyl)-methanon; výchozí látka N15 methoxy-N-methyl-2-fluorbenzamid a diethylacetal 3brombenzaldehydu, ¹H NMR (200 MHz: CDCb) Ó_H 5,55 (CHO₂).

12. [(4-díethoxymethyl)fenyl](2-fluorfenyl)-methanon; výchozí látka Nmethoxy-N-methyl-2-fluorbenzamid a diethylacetal 4brombenzaldehydu, ¹H NMR (200 MHz; CDCb) Ó_H 5,56 (CHO₂).

Příklad 10:

2-(6-chlor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzaldehvd

K roztoku 3,3 g acetonoximu v 80 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 5,3 g terc-butoxidu draselného. Suspenze byla míchána

30 min a potom byl přidán roztok 14,5 g surového [2-(diethoxymethyl)fenyl](4-chlor-2-fluorfenyl)-methanonu v 20 ml tetrahydrofuranu a roztok byl vařen pod zpětným chladičem 3,5 h. Roztok byl ochlazen na pokojovou teplotu a zředěn 200 m! vody, potom extrahován 400 ml a potom 200 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty • · · • · ·

- 35 200 ml roztoku soli, potom sušeny nad síranem sodným a odpařeny za získání 14,6 g surového O-[(2-(diethoxymethyl)benzoyl)-4chlorfenyl)oxim 2-propanonujako gumy. Tento materiál byl převeden do suspenze v 40 ml ethanolu a zahříván, K této suspenzi bylo s přidáno 80 ml methanolu a roztok byl vařen pod zpětným chladičem.

K tomuto roztoku bylo přidáno 27 ml 2M kyseliny chlorovodíkové najednou. Pevný podíl byl oddělen a po ochlazení byl filtrován, promyt vodou a sušen ve vakuu nad silikagelem za získání 6,3 g 2-(6-chlor1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzaldehydu s teplotou tání 160 - 162 C.

Podobným způsobem byly připraveny následující látky:

1. 2-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzaldehyd; výchozí látka [2(diethoxymethyl)-fenyl](2,4-difluorfenyl)-methanon, teplota tání 168 170 °C.

2. 2-(5-fluor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzaldehyd; výchozí látka [2(diethoxymethyl)-fenyl](2,5-difluorfeny1)-methanon, teplota tání 140 142 C.

3. 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-4-fluor-benzaldehyd; výchozí látka [2(diethoxymethyl)-5-fluorfenyl](2-fluorfenyl)-methanon, teplota tání 126 zu - 129 C.

4. 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-5-fluor-benzaldehyd; výchozí látka [2(diethoxymethyl)-4-fluorfenyl](2-fluorfenyl)-methanon, teplota tání 149

- 154“C.

5. 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-5-chlor-benzaldehyd; výchozí látka [425 chlor-2-(diethoxymethyl)fenyl)(2-fluorfenyl)-methanon, teplota tání 178

- 179 °C.

4-fluor-2-(5-fluor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzaldehyd; výchozí látka [2-(diethoxymethyl)-5-fluorfenyl](2,5-difluorfenyl)-methanon, teplota tání 165 - 166 C.

· · 4

- 36 • 4 4 4 * · 4 * « 4 · · • 4 · 4 »44 444 • 44» » 4

4 * 4 4 44

6. 3-fluor-6-(5-fluor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzaldehyd; výchozí látka [2-(diethoxymethyl)-4-fluorfenyl](2,5-difluorfenyl)-methanon, teplota tání 167 - 173 °C.

7. 2-(6-chlor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-5-fluor-benzaldehyd; výchozí látka [2-(diethoxymethyl)-4-fluorfenyl](4-chlor-2-fluorfenyl)-methanon₁ teplota tání 188 - 192 C.

8. 3-chlor-6-(6-chlor-1,2-benzizoxazol-3-y!)-benzaldehyd; výchozí látka [4-chlor-2-(diethoxymethyl)fenyl](4-chlor-2-fluorfenyl)-methanon, teplota tání 225 - 228 C.

w 9. 2-(6-trifluormethyl-1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzaldehyd; výchozí látka [(2-diethoxymethyl)-4-trifluormethylfenyl](2-fluorfenyl)-methanon. teplota tání 105 - 106 °C.

10. 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzaldehyd; výchozí látka [(2diethoxymethyl)fenyl](2-fluorfenyl)-methanon, teplota tání 149 15 155 °C.

3-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzaldehyd; výchozí látka [(3-diethoxymethyl)fenyl](2-fluorfenyl)-methanon, ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d_s) ÍÁ 10,15 (CHO),

11. 4-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzaldehyd; výchozí látka [(42o diethoxymethyl)fenyl](2-fluorfenyl)-methanon, teplota tání 116 117 °C.

Příklad 11:

Hydrochlorid 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-g-2-propenyl25 benzenmethanaminu

K roztoku 4,1 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-y!)-benzaldehydu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu ochlazenému v atmosféře dusíku na -78 °C bylo přidáno 20 ml 1M roztoku bis(trimethylsilyl)amidu lithného v hexanu. Směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu v průběhu

h. Po ochlazení na -78 °C byla tato reakční směs po kapkách přidána k 20 ml 1M roztoku allylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu, chlazenému na -78 °C v atmosféře dusíku. Získaná suspenze byla ponechána ohřát a byla míchána při pokojové teplotě 2 h. Byla přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem soli, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny dosucha za sníženého tlaku za získání 4,7 g pevné látky. Sloučeniny byla čištěna chromatografií na silikagelu s elucí 5 % ethanol v toluenu. Pevná fáze ic byla rozpuštěna v ethanolu a rozetřena s roztokem chlorovodíku v diethyletheru. Vysrážený hydrochlorid byl odfiltrován a rekrystalizován ze směsi ethanol/diethylether/hexan, za poskytnutí hydrochioridu 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl ja-2-propenyl-benzenmethanaminu s teplotou tání 191 °C.

Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:

1. Hydrochlorid 2-(6-f luor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanaminu z 2-(6-f luor-1,2-benzizoxazol-3-yl j benzaldehydu, teplota tání 192 - 195 “C,

2o 2. Hydrochlorid 2-(6-chlor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-«-2-propenylbenzenmethanaminu z 2-(6-chloro-1_t2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehydu, teplota tání 174 - 185 °C,

3. Hydrochlorid 2-(5-fluor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanaminu z 2-(5-fluor-1,2-benzizoxazo!-3-yl j benzaldehydu, teplota tání 209 - 214 °C ,

4. 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-4-fluor-a-2-propenyl-benzenmethanamin (E)butendioát (sůl 2:1) z 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-4fluorbenzaldehydu, teplota táni 168 - 176 °C,

- 38 * ·

5. 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-5-fluor-a-2-propenyl-benzenmethanamín (E)butendioát z 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-5-fluor-benzaldehydu, teplota tání 176 - 180 °C,

6. 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-5-chlor-cí-2-propenyl-benzenmethanamin s (E)butendioát z 2-{1,2-benzízoxazol-3-yl)-5-chlor-benzaldehydu, teplota tání 174 - 177 °C,

7. 3-fIuor-6-(5-fIuor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-cz-(2-propenyl)benzenmethanamin(E)-butendioát z 3-fluor-6-(5-fluor-1,2benzizoxazol-3-yl)-benzaldehydu, teplota tání 168 - 173 °C, io 8. 4-fluor-6-(5-fluor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-(2-propenyl)benzenmethanamin (E)-buíendioát z 4-fluor-6-(5-fluor-1,2benzizoxazol-3-yl)-benza!dehydu, teplota tání 164 - 169 “C,

9. 2-(6-chlor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-5-fluor-a-(2-propenyl)benzenmethanamin (Z)-butendioát z 2-(6-chlor-1,2-benzizoxazol-3-yl)i5 5-fluor-benzaldehydu, teplota tání 162 - 164 °C,

10. 2-(6-trifluormethy 1-1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-(2-propenyl)benzenmethanamin (E)-butendioát z 2-(6-trifluormethyl-1,2benzizoxazol-3-yl)-5-fluor-benzaldehydu, teplota tání 179 - 186 °C.

11. Hydrochlorid 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-(1 -methyl-2-propenyl)20 benzenmethanaminu jako směs diastereomerů 8:2 stanoveno ¹H NMR z 2-(1,2-benzizoxazol-3-y!)-benzaldehydu a krotylmagnesiumchloridu, ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) ó_H 4,48, 4,42 (CHNH₂),

12. Hydrochlorid 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-«-(2-methyl-2-propenyl)benzenmethanaminu z 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzaldehydu a 225 methyl-2-propenylmagnesiumbromidu, teplota tání 170 - 200 °C,

13. 3-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-(2-propenyl)-benzenmethanamin (Z) butenedíoát z 3-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzaldehydu, teplota tání 148 - 150 °C.

- 39 Přiklad 12:

Hydrochlorid (R)-2-(1,2-benzizoxazol-3-vl)-a-2-propenylbenzenmethanaminu

Celkem 3 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzens methanaminu bylo rozděleno chirální HPLC s použitím kolony Chiracel OJ 250 x 4,6 mm (Baker) a elucí směsí hexan/ethanol: 90/10 s obsahem 0,1 - 0,2% diethylaminu při průtoku 1 ml/min při pokojové teplotě. První frakce byly spojeny, odpařeny dosucha za sníženého tlaku a převedeny na hydrochloridovou sůl přídavkem jednoho io ekvivalentu kyseliny chlorovodíkové v methanolu. Rekrystalizaci ze směsi ethanol/diethylether bylo získáno 1,02 g hydrochloridu (R)-2(1,2-benzizoxazoI-3-yl)-a-2-propenyl-benzenmethanaminu s teplotou tání 191 °C, a (c = 0,5 v methanolu): +19,0.

Podobným způsobem byly získány následující sloučeniny:

1. Hydrochlorid (R)-(+)-2-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-«-2-propenylbenzenmethanaminu, s teplotou tání 148 - 150 °C, c/ (c = 0,5 v methanolu) +10,7,

2. Hydrochlorid (R)-(+)-2-{6-chlor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenyl20 benzenmethanaminu, s teplotou tání 144 - 159 °C, a (c = 0,7 v methanolu) +21,0,

3. (R)-(+)-2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-4-fluor-a-2-propenylbenzenmethanamin (E)-butendioát, steplotou tání 104 - 109 °C, a (c = 0,5 v methanolu) +9,4,

4. (R)-(+)-2-{1,2-benzizoxazol-3-yl)-5-fluor-cí-2-propenylbenzenmethanamin (E)-butendioát, s teplotou táni 171 -173 °C, a (c = 0,5 v methanolu) +14,0,

5. (+)-2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propinyl-benzenmethanamin (E)butendioát, s teplotou tání 165 - 170 °C, a (c = 0,7 v methanolu) + 9,4, • * · · _ Α Π . · ··«· * « '^v ι « ι · * · • ·« ··« · ♦ ·«

6. (+)-2-(6-chlor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propinylbenzenmethanamin (E)-butendioát (sůl 2:1), s teplotou tání 176 179 °C. a (c - 0,5 v methanolu) + 20,7.

s Příklad 13:

Hydrochlorid (S)-2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-cx-2-propenvlbenzenmethanaminu

Druhé frakce ze separace chirainí HPLC popisované v příkladu 12 byly spojeny, odpařeny dosucha za sníženého tlaku a převedeny io na hydrochlorid přídavkem jednoho ekvivalentu kyseliny chlorovodíkové v methanolu. Rekrystalizace ze směsi ethanol/diethylether poskytla 1,0 g hydrochloridu (S)-2-(1,2benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanaminu, s teplotou tání

191 °C, a (c = 0,5 v methanolu): -19,5.

Podobným způsobem byly rozděleny následující sloučeniny:

1. (S)-(-)-2-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanamin (E)-butendioát, s teplotou tání 146 - 149 °C, cx (c = 0,5 v methanolu): -9,4,

2o 2. (S)-(-)-2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-4-fluor-a-2-propenylbenzenmethanamin (E)-butendioát, s teplotou tání 97 - 108 °C, a (c = 0,5 v methanolu): -10,9,

3. (S)-(-)-2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-5-fluor-cx-2-propenylbenzenmethanamin (E)-butendioát, s teplotou tání 174 - 176 °C, σ (c =

0,56 v methanolu):-12,6,

4. (-)-2-(1₁2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propinyl-benzenmethanamin (E)butendioát, s teplotou tání 161 - 169 °C, a (c = 0,8 v methanolu)

-10,4, • · • · · · • *

- 41 5. (-)-2-(6-chlor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propinylbenzenmethanamin (E)-butenedioát (sul 2:1), s teplotou tání 198 202 °C, a (c = 0,5 v methanolu): -19,7.

⁵ Příklad 14:

Hydrochlorid 2-(1-methyl-1 H-indazol-3-vl)-a-2-propenylbenzenmethanaminu

Z 0,6 g 2-(1-methyl-1 H-indazol-3-yl)-benzaldehydu, bylo získáno postupem popsaným v příkladu 7, 0,48 g hydrochloridu 2-(1w methyl-1 H-indazol-3-yl)-cx-2-propenyl-benzenmethanaminu jako pevné látky s teplotou tání 137 °C.

Příklad 15:

Hydrochlorid 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-«-butyl-benzenmethanaminu

Podobným způsobem jak bylo popsáno v příkladu 11 byl připraven 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-butyl-benzenmethanamin s použitím butyllithia namísto allylmagnesiumbromidu. Hydrochioridová sůl měla teplotu tání 152 °C.

2o Příklad 16:

Hydrochlorid g-[2-(1.2-benzizoxazol-3-yl)fenyl1-Nmethyibenzenmethanaminu

Roztok 4,9 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzaldehydu v 250 ml suchého toluenu, obsahující 20 g molekulových sít 4A byl ochlazen na -10 °C. Do tohoto roztoku byl pomalu probubláván v průběhu 0,5 h monomethylamin sušený nad hydroxidem draselným. Po míchání při pokojové teplotě 2 h byl roztok zfiltrován. Filtrát byl odpařen dosucha za sníženého tlaku za získání 5,1 g surového methyliminu.

- 42 • v

Alternativně byla míchána při pokojové teplotě pod dusíkem směs obsahující 2 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzaldehydu, 0,96 g benzylaminu, a katalytické množství kyseliny p-toluensulfonové a 50 ml suchého methanolu. Po 3 h byla směs odpařena dosucha, byla přidána voda a směs byla extrahována několikrát ethylacetátem. Organické vrstvy byly spojeny, promyty vodou, sušeny nad síranem horečnatým a odpařeny dosucha za sníženého tlaku za získání 2,7 g surového benzyliminu.

V dusíkové atmosféře bylo rozpuštěno 0,53 g surového io methyliminu (nebo alternativně 0,7 g surového benzyliminu) v 10 ml suchého tetrahydrofuranu a směs byla po kapkách přidána k roztoku 2,25 ml 2N benzylmagnesiumchloridu v suchém tetrahydrofuranu zředěného 40 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána 16 h při pokojové teplotě. Byl přidán vodný roztok chloridu amonného a směs byla několikrát extrahována ethylacetátem. Organické vrstvy byly spojeny, promyty vodou, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny dosucha za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí 1 % ethylacetátem v heptanu. Tím bylo získáno 0,28 g čisté sloučeniny, která byla rozpuštěna v ethanolu co a převedena na hydrochlorid přídavkem roztoku chlorovodíku v ethanolu a vysrážena přídavkem diethyletheru. Vysrážená sůl byla odfiltrována a rekrystalizována ze směsi ethanol/diethylether, za získání 0,2 g hydrochloridu a-[2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]-Nmethylbenzenmethanaminu, s teplotou tání 175 C.

Podobným způsobem byly získány následující sloučeniny:

1. 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-N-methyl-a-2-propenylbenzenmethanamin: s použitím methylaminu a allylmagnesiumbromidu, M.S. (C.l.) (M/Z): 279 (M+Hf, *·· ·

2. ot-[2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)feny!]-N-benzyl-benzenethanamin: s použitím benzylaminu a benzylmagnesiumbromidu, s teplotou tání 153 ‘C,

3. 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-N-benzyl-a-2-propenyls benzenmethanamin: s použitím benzylaminu a allylmagnesiumbromidu, s teplotou tání 132 °C.

4. 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-N’fenylethyl-a-2-propenylbenzenmethanamin: s použitím fenylethylaminu a allylmagnesiumbromidu, M.S (C.l.) (M/2): 369 (M+H⁺.

Příklad 17:

Methylester (S)-N-f1-[2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)fenyH-3-butenyH-L· valinu

V 250 ml ethanolu bylo suspendováno 28 g 2-(1,2-benzizoxazol15 3-yl)-benzaldehydu a 21 g hydrochloridu methylesteru L-valinu. Po přidání 17,5 ml triethylaminu byla směs míchána při 40 ^ŮC 16 h. Reakční směs byla odpařena dosucha za sníženého tlaku. K tomuto zbytku bylo přidáno 250 ml suchého diethyletheru. Po míchání 0,5 h při pokojové teplotě byla sraženina odfiltrována a filtrát byl odpařen

2o dosucha za sníženého tlaku za získání 42 g pevné látky.

V atmosféře dusíku bylo 36 g této pevné látky rozpuštěno v 270 ml suchého tetrahydrofuranu a potom bylo přidáno 13,95 g zinku a 13,95 ml allylbromidu. Směs byla míchána při pokojové teplotě 16 h a potom byla sraženina odfiltrována. Filtrát byl zředěn vodou a několikrát extrahován ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou, sušeny nad síranem horečnatým a odpařeny dosucha za sníženého tlaku za získání 39,8 g methylesteru (S)-N-[1 -[2-(1,2benzizoxazol·3-yl)fenyl]-3-butenyl)-L-valinu jako pevné látky.

• ·Φ » φ« · φ ·· * · φ · φ • Φ Φ Φ Φ · Β Φ φ

Φ Φ·ΦΦ Φ · Φ-· ··*

- 44 - ·· »·φφ φφ ' · ·φ· «φφ · φφ φ· ··

Podobným způsobem byly získány následující sloučeniny:

methylester (S)-N-[1 -[2-(6-chlor-1,2-benzizoxazoí-3-yl)fenyl]-3butenyi]-L-va!inu; z 2-(6-chlor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzaldehydu, methylester (S)-N-(1-[2-(6-f luor-1,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]-35 butenyl]*L-valinu; z 2-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzaldehydu.

Příklad 18:

[S-(R‘,Rn-2-[ri-[2-(1,2-benzizoxazol-3-vl)fenyn-3-butenyljamino1-3methyl-1-butanol ίο V atmosféře dusíku bylo přidáno 5,6 g lithiumaluminumhydridu k 500 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs byla ochlazena na -10 °C a pomalu byl přidán roztok 30 g methylesteru (S)-N-[1 -[2-(1,2benzizoxazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl]-L-valinu v 500 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs byla míchána při -10 °C 16 h a potom bylo pomalu přidáno 22 ml. Po míchání při pokojové teplotě 0,5 h byl přidán síran hořečnatý. Pevné látky byly odfiltrovány a filtrát byl odpařen dosucha za sníženého tlaku za získání 25 g [S-(R .R )]-2-[[1[2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl]amino]-3-methyl-1-butanolu.

2o Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:

[S-(R*,R )]-2-[[1 -[2-(6-chlor-1,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]-3butenyl]amino]-3-methyl-1-butanol; z methylesteru (S)-N-[1-[2-(6chlor-1,2- benziyoxazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl]-L-valinu.

[S-(R’,R*)]-2-[[1 -[2-(6-f luor-1,2-benzizoxazol-3-yl)fenyí]-325 butenyl]amino]-3-methyl-1-butanol; z methylesteru (S)-N-[1-[2-(6-fluor1,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl)-L-valinu.

* ·

Příklad 19:

Hydrochlorid (S)-2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanaminu

K roztoku 18 g [S-(R*,R’)]-2-[[1-[2-{1,2-benztzoxazol-3-yl)fenyl]3-butenyl]amino)-3-methyl-1 -butanolu v 310 ml methanolu bylo přidáno 34,4 ml 40 % vodného roztoku methylaminu a 276 ml vody. K této směsi bylo pomalu přidáno 61,6 g kyseliny perjodisté. Po míchání 4 hod při pokojové teplotě byla směs extrahována několikrát diethyletherem. Ke spojeným organickým vrstvám bylo přidáno 100 ml 4N vodné HCI. Množství diethyletheru bylo sníženo za sníženého tlaku na 20 % původního objemu. Po míchání při pokojové teplotě 0_T5 h byla zbylá směs ochlazena na 0 °C - 5 °C a pH bylo nastaveno na 7 přídavkem 4N vodného hydroxidu sodného. Směs byla několikrát extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou, sušeny nad síranem horečnatým a odpařeny dosucha za sníženého tlaku za získání 14 g pevné látky. Tato pevná látka byla rozpuštěna v ethanolu a byl přidáván roztok chlorovodíku v ethanolu, dokud nebylo pH získaného roztoku mírně kyselé. Směs byla odpařena dosucha za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn ve 25 ml suchého ethanolu a bylo přidáno 50 ml suchého diethyletheru. Po míchání při pokojové teplotě 16 h byla sraženina oddělena a sušena za získání 6,5 g pevné látky, která byla rekrystalizována ze směsi ethanol/diethylether za získání 6,2 g čistého hydrochloridu (S)-2-{1,2benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzenmethanaminu, teplota tání 191 °C, a (c - 0,5 v methanolu): -19,5.

Podobným způsobem byly získány následující sloučeniny:

1. Hydrochlorid (S)-(-)-2-(6-fIuor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanaminu, teplota tání 166 - 174 ^ŮC, ct (o = 0,4 v methanolu): -11,2, v « • · · ·

2. Hydrochlorid (S)-(-)-2-(6-chlor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanaminu, teplota tání 169 - 178 °C, a {c = 0,9 v methanolu) -7,8.

Příklad 20:

Hydrochlorid 2-(1_l2-benzizoxazol-3-vQ-N,N-dimethYlbenzenmethanamínu

Celkem 2,0 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzaldehydu bylo najednou přidáno k roztoku 8,0 g hydrochloridu dimethylaminu v 70 ml io methanolu. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 16 h a potom bylo přidáno 2,0 g borohydridu sodného. Po míchání při pokojové teplotě dalších 24 h byly pevné látky odfiltrovány a zbytek byl promyt dichlormethanem. Spojený filtrát byl sušen nad síranem horečnatým a odpařen dosucha za sníženého tlaku. Získaná pevná látka byla čištěna chromatografií na silikagelu s elucí ethylacetátem, za získání 0,89 g. Pevná látka byla rozpuštěna v ethylacetátu a rozetřena s roztokem chlorovodíku v methanolu. Tento roztok byl odpařen dosucha za sníženého tlaku a zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethanol/diethylether/hexan, za získání 0,54 g čistého hydrochloridu 2-(1.2-benzizoxazol-3-yl)-N,N-dimethyl-benzenmethanamínu, s teplotou tání 190 °C.

Příklad 21:

Meziprodukty iminy vyrobené s použitím primárních aminů mohou být izolovány jak bylo popsáno v příkladu 16 před redukcí borohydridem sodným.

Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:

1. Hydrochlorid 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-N-meíhylbenzenmethanaminu, s teplotou tání 230 °C, • » ·

2. Hydrochlorid 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-N-2-propenylbenzenmethanaminu, s teplotou tání 176 °C.

3. 2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-N-benzyl-benzenmethanamin ethandioát, s teplotou tání 165 °C,

4. 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-N-[(2-methoxyfenyl)methyl]benzenmethanamin ethandioát, s teplotou tání 184 ’C,

5. Hydrochlorid 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-N-[[4-(1,2,3-thlazol-4yl)fenyl]methyl]-benzenmethanaminu, s teplotou tání 176 °C,

6. Dihydrochlorid N-[[2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]methylj-3w pyridinmethanaminu, s teplotou tání 154 °C,

7. Hydrochlorid N-[[2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]methyl]benzenmethanaminu, s teplotou tání 192 °C.

Příklad 22:

2-(1.2-benzizoxazol-3-yl)-N-fí2-(1,2-benzizoxazol-3-vl)fenyl1methynbenzenmethanamin

Směs 2,0 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzaldehydu a 7,0 g octanu amonného v 200 ml suchého methanolu byla vařena pod zpětným chladičem v přítomnosti molekulových sít 3 A 12 h a potom rc bylo přidáno 2,0 g borohydridu sodného. Po míchání při pokojové teplotě dalších 24 h byly pevné látky odfiltrovány a zbytek byl promyt dichlormethanem. Spojený filtrát byl sušen nad síranem hořečnatým a odpařen dosucha za sníženého tlaku za poskytnutí 3,5 g oleje. Krystalizace z diethyletheru poskytla 1,7 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)25 N-[[2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)feny!]methyl]-benzenmethanaminu, s teplotou tání 138 °C.

- 48 Příklad 23:

ct-amino-2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzenacetonitril [Z1-2- butendioát

Ve 40 ml vody bylo rozpuštěno 10 g kyanidu sodného a 11 g chloridu amonného. Byla přidána suspenze 44,6 g 2-(1,2benzizoxazol-3-yl)-benzaldehydu ve 40 ml methanolu a získaná reakční směs byla důkladně míchána 2 h. Bylo přidáno celkem 100 ml vody a směs byla několikrát extrahována toluenem. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou a extrahovány dvěma 200 ml částmi 2N HCI. Vodné vrstvy byly spojeny, pH nastaveno hydrogenuhličitanem sodným na pH 7 a získaná směs byla několikrát extrahována diethyletherem. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny dosucha za sníženého tlaku za získání 4,7 g pevné látky, která byla rozpuštěna v diethyletheru. K tomuto roztoku bylo přidáno 2,2 g kyseliny maleinové rozpuštěné v diethyletheru. Vytvořená sraženina byla odfiltrována a sušena za získání 3 g aamino-2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzenacetonitril[Z]-2-butendioátu, s teplotou tání 126 °C.

Příklad 24:

Methyl «-amino-2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzenacetát

Ke směsi 6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 6 ml vody bylo přidáno 2,0 g a-amino-2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)— — — — a X * I Γ ”7 1 L i li zv rj 1 ΖΎ Λ i I w· η n ι ι I a-a i f /5 e A A A A ZX <4 —F r*l S**\ 4* FX X f FXX

UtUIZ.CE IdUC LUI 11 LI ll[L]“á.’UU ICIEU lUdlU . UHICO uyid vaiciia puu chladičem 20 h, ochlazena na pokojovou teplotu a pH bylo nastaveno koncentrovaným vodným roztokem amoniaku na 8. Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a rozpuštěna v 1N vodném roztoku hydroxidu sodného. Tento roztok byl promyt diethyletherem, neutralizován 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a několikrát extrahován diethyletherem. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny dosucha. Zbytek • A ··»·

- 49 byl rozpuštěn ve směsi 8 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného a 5 ml ethanolu, bylo přidáno 0,5 g odbarvovacího aktivního uhlí, směs byla zahřáta na parní lázni a zfiltrována. Filtrát byl okyselen 5N vodným roztokem kyseliny chíorovodíkové. Vytvořená sraženina byla odfiltrována a promyta vodou. Získaná aminokyselina nebyla dále čištěna ale byla rozpuštěna ve 20 ml suchého diethyletheru. Tímto roztokem byl probubláván diazomethan získaný přidáním 33 % vodného roztoku hydroxidu sodného k suspenzi 1 g N-methyl-Nnitroso-p-toluensulfonamidu v 6 ml ethanolu. Po míchání reakční io směsi při pokojové teplotě 2h pod dusíkem byl přidán 1 m! koncentrované kyseliny octové. Po 0,5 h pří pokojové teplotě bylo přidáno 50 ml 2N vodného roztoku uhličitanu sodného. Organická vrstva byla shromážděna, promyta síranem hořečnatým a odpařena dosucha za získání 0,6 g methyl a-amino-2-(1,2-benzizoxazol3-yl)15 benzenacetátu.

Příklad 25:

2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzen methanoi

Suspenze 10 g 2-(1,2-benzizoxazof-3-yl)-benzaldehydu a 3,4 g

2o borohydridu sodného v 800 ml ethanolu byla míchána 16 h v atmosféře dusíku. Byla přidána voda a směs byla extrahoavána dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem soli, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny dosucha za sníženého tiaku za získání 8,5 g pevné látky, která byla čištěna

Ξ5 chromatografií na silikagelu s elucí 1 % ethylacetátem v hexanu, za poskytnutí 7,0 g 2-(1,2- benzizoxazol-3-yl)-benzenmethanol, s teplotou tání 55 °C.

·· ·>« « *

- 50 •« · · • « • · • · · « « ·

• · * * · · « * · · · » « • · · · ·

Příklad 26:

2- (1,2-benzizoxazol-3-y0-»-2-propenvl-benzenrn ethanol

K 5 ml kyseliny octové bylo přidáno 3,0 g zinkové vlny a 0,3 g monohydrátu octanu mednatého. Směs byla míchána při pokojové teplotě 0,5h. Pevné látky byly odfiltrovány a promytydiethyletherem a tetrahydrofuranem. Pevný podíl byl suspendován v 15 ml tetrahydrofuranu a pomalu byl přidán roztok 5,0 g 2-(1,2-benzizoxazol3- yl)-benzaidehydu a 3,75 g propargylbromidu v 15 ml tetrahydrofuranu, Získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 1 h, ochlazena na pokojovou teplotu a reakce byla zastavena 10 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové, Získaná směs byla několikrát extrahována diethyletherem, spojené organické vrstvy byly promyty vodou, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny dosucha za sníženého tlaku za získání 4,8 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)α-2-propenyl-benzenmethanolu jako oleje, M.S. (C.l.) (M/Z): 264 [M+H]⁺, 246 (100 %) [M+H-H₂0]\

Příklad 27:

2-(1,2-benzizoxazol-3-vl)-cj-methyÍ-benzenmethanol

V 500 ml suchého diethyletheru bylo rozpuštěno 9,25 g 2,6-diterc-butyl-4-methylfenolu pod dusíkem. K tomuto roztoku bylo pomalu přidáno 21 ml 2M roztoku trimethylaluminia v toluenu. Směs byla •v» t V IV míchána nri nnlíninvá temlnřá lha nnřnm h\/l nnmalii nřidán rn-rtnL· i . > i w . í M r M prf . » kWpziUkW < < U ρ» ι I W I « S4 ........

6,25 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzaldehyd v 500 ml suchého toluenu. Po míchání směsi při pokojové teplotě 60 h byla pomalu přidána voda a směs byla několikrát extrahována diethyletherem. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny dosucha za sníženého tlaku za získání 13,8 g pevné látky, která byla čištěna chromatografií na silikagelu a elucí toluenem, za získání 5,0 g 2-(1,2- benzizoxazol-3-yl)-a-methyl• » 4 · » » « · benzenmethanolu, M.S. (C.l.) (M/Z): 240 [M+H]⁺, 222 (100 %) [M+HH₂Of.

Příklad 28:

1-[2-(1,2-benzizoxazol-3-y!)fenyn-ethanon

V 46 ml suchého pyridinu bylo rozpuštěno 4,6 g 2-(1,2benzizoxazol-3-yl)-a-methyl-benzenmethanolu. Při pokojové teplotě bylo pomalu přidáno 4,6 g oxidu chromového. Po míchání 4 h při pokojové teplotě bylo do reakční směsi přidáno 200 ml diethyletheru. io Sraženiny byly odfiltrovány a promyty diethyletherem. Filtrát byl promyt 5 částmi po 100 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové a 2 částmi po 200 ml vody, sušeny nad síranem horečnatým a odpařeny dosucha za získání 4,5 g 1-[2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]ethanonu, s teplotou tání 108 °C.

Příklad 29:

2-(1,2-benzizoxazol-3-vl)-«-N-dimethyl-benzenmethanamin ethandioát

K roztoku 2 g 1-(2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]-ethanonu v 20 ml suchého diethyletheru bylo přidáno 20 ml monomethylaminu

2o při -78 °C. Po přidání 2 ml chloridu titaničitého byla směs ponechána ohřát. Po míchání při pokojové teplotě dalších 16 h byla sraženina odfiltrována. Získaný filtrát byl odpařen dosucha za získání 1,8 g oleje. V atmosféře dusíku byl získaný olej rozpuštěn ve 100 ml suchého ethanolu a pomalu bylo přidáno 1,5 g borohydridu sodného.

Po míchání při pokojové teplotě 48 h byly pevné látky odfiltrovány a zbytek byl promyt dichlormethanem. Spojený filtrát byl sušen nad síranem hořečnatým a odpařen dosucha za sníženého tlaku za získání 1,67 g pevné látky, která byla rozpuštěna v 5 ml suchého ethanolu a smísena s roztokem 0,84 g kyseliny ethandioové v ethanolu.

Sraženina byla odfiltrována a rekrystalizována z ethanolu za získání ·· ♦ ··

- 52 «« «· * · 4 4 4 · · • 4 « ««44

4· 4 «β 4 # f «44 ♦ · » 4 · 4

44 *4 44 44

2,0 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-N-dimethyl-benzenmethanamin ethanedioátu, s teplotou tání 185 °C.

Příklad 30:

2-[[2-(1,2-benzizoxazol-3-vl)fenyllmethyll-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion

V atmosféře dusíku bylo po kapkách přidáváno 24 ml methansuifonylchlorídu k roztoku 6,6 g 2-(1,2-benzizoxazol-3yl)benzenmethanolu v 100 ml suchého dichlormethanu při 0 °C. Po 4 h míchání reakční směsi při pokojové teplotě byla přidána voda. Organická vrstva byla oddělena, promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena dosucha za sníženého tlaku za získání pevné látky, která byla čištěna chromatografií na silikagelu s elucí 20 % ethylacetátem v heptanu, za získání 4 g pevné látky. Pevná látka byla rozpuštěna ve 100 mí suchého N,N,dimethylformamidu a bylo přidáno 3,2 g ftalimidu draselného. Reakční směs byla zahřívána při 100 °C pod dusíkem 3 h. Po ochlazení na pokojovou teplotu byla směs vlita do směsi led-voda a extrahována několikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem soli, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny dosucha za sníženého tlaku za získání 5,3 g pevné látky, která byla krystalizována ze směsi ethylacetát/diethylether, za získání 4,9 g 2[[2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]methyl]-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu, s teplotou tání 142 °C.

Příklad 31:

Hydrochlorid 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzenmethanaminu

Směs 100 ml suchého ethanolu, 4,8 g 2-[[2-(1,2-benzizoxazol-3yl)fenyl]methyl]-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu a 4,1 g monohydrátu hydrazinu byla vařena pod zpětným chladičem 4 h. Po ochlazení na pokojovou teplotu byl přidán ethylacetát a 1N vodný roztok hydroxidu ·» ·« * φ · ·« φ φ φ » · • « ·» ♦ Φ φ 1 rο · · ♦ · φφφφφΦφφ

- οο - ·♦ · * · φ ν φ • φ Φ u > φ Φ* · φφ Φφ sodného. Organická vrstva byla oddělena, promyta roztokem soli, sušena nad síranem horečnatým a odpařena dosucha za sníženého tlaku za získání pevné látky, která byla rozetřena s roztokem kyseliny chlorovodíkové v methanolu. Krystalízace ze směsi ethylacetát/ethanol/diethylether poskytla 2,2 g hydrochloridu 2-(1,2benzizoxazol-3-yl)-benzenmethanamin s teplotou tání 233 °C.

Příklad 32:

3-12-( 1-azido-3-butinyÍ)fenvH-1,2-benzizoxazol io Směs obsahující 4,0 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanolu, 4,32 g trifenylfosfinu, 2,61 g diethylazodikarboxylátu a 4,12 g difenylfosforylazidu v 50 ml benzenu byla míchána při pokojové teplotě 24 h. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo pevnou látku, která byla čištěna chromatografíí na silikagelu s elucí 5 % ethanolem v toluenu za získání 1,5 g 3-[2-(1-azido-3-butinyl)fenyl]-1,2-benzizoxazolu jako oleje, M.S. (C.l.) (M/Z): 289 [M+H]⁺.

Příklad 33:

2o 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-g-2-propinyl-benzenmethanamin ethanedioát

Směs obsahující 1,0 g 3-[2-(1-azido-3-butinyl)fenyl]-1,2benzizoxazolu, 1,0 g trifenylfosfinu, 10 ml diethyletheru, 10 ml tetrahydrofuranu a 5 ml vody byla míchána při pokojové teplotě 16 h. Byla přidána voda a směs byla několikrát extrahována diethyletherem.

Organické vrstvy byly spojeny, promyty roztokem soli, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny dosucha za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi diethylether/ethylacetát a bylo přidáno 0,32 g kyseliny šťavelové. Sraženina byla odfiltrována a sušena za získání 0,82 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-cx-2-propinyl-benzenmethanamin30 ethandioátu, teplota tání >250 °C.

** »··· ·· ·» • Φ Μ ·· · · | 4 « • Φ · · Φ ΦΦΦφ

ΜΦ · Φ · · Φ ·ΦΦ ·»Φ

ΦΦ · Φ Φ Φ Φ ·

ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ »Φ ΦΦ

Příklad 34:

2-(2-(1.2-benzizoxazol-3-yl)-benzylamÍno1-3-fenylpropionamid

Κ roztoku 3,87 g N-f luorenylmethoxykarbonyl-L-feny Ipropionamidu (Fmoc-LPhe-OH, Bachem) ve směsi 25 ml dichlormethanu a 15 ml N,N-dimethylformamidu bylo přidáno 0,63 g diizopropylkarbodiimidu. Po míchání 0,5 h byl dichlormethan odstraněn odpařením a bylo přidáno 0,5 g Wangovy pryskyřice (Bachem, naneseno 0,98 mmol/g) suspendované v 10 ml N,Ndimethylformamidu. Suspenze byla míchána 1 h při pokojové teplotě, pryskyřice byla odfiltrována a promyta 5 x 10 ml N,Ndimethylformamidu. Pryskyřice byla suspendována v 10 ml 25% piperidinu v N, N-dimethylformamidu a míchána 10 min. Pryskyřice byla odriltrována a resuspendována v 10 ml 25 % piperidinu v N,Ndimethylformamidu a míchána 10 min. Pryskyřice byla zfiltrována a promývána Ν,Ν-dimethylformamidem až do neutrality.

Pryskyřice byla suspendována v 5 ml N,N-dimethylformamidu, bylo přidáno 400 mg 2-(1,2-benzizoxazol-3-yI)-benzaldehydu a potom 15 ml trimethylorthoformátu a získaná suspenze byla míchána 1 h. Potom bylo přidáno 330 mg kyanoborohydridu sodného a po 15 min 400 μΙ kyseliny octové. Po míchání 1 h byla pryskyřice zfiltrována a promyta 5 x 10 ml N,N-dimethylformamidu a 5 x 10 ml ethanolu. K pryskyřici byl přidán 1 ml N,N-dimethylformamidu a 10 ml 9M roztoku methylaminu v methanolu a suspenze byla míchána přes noc. Pryskyřice byla zfiltrována a promyta 3 x 5 ml methanolu. Spojené filtráty a promývací roztoky byly odpařeny dosucha. Získaný materiál byl rozpuštěn v 0,1M kyselině chlorovodíkové a lyofilizován za získání 120 mg 2-(2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzylamino]-3-fenylpropionamidu (65 %, FAB-MS [M+H] 385, bylo přítomno přibližně 20 % dialkylovaného materiálu ([M-H] 608). Tento materiál je možno čistit preparativní HPLC.

• · ··*» • »

- 55 • * ·

Příklad 35:

2-(1,2-benzizoxazol-3-vl)-a-methyl-«-(2-propenyl)-benzenmethanamin (E)-butendioát (2-bromfenyl)(4-methyl-2.6_l7-trioxabicyklor2.2.21oktan)methan

Suspenze 25,6 g kyseliny 2-bromfenylmléčné v 100 ml thionylchloridu byla vařena pod zpětným chladaičem 3 h. Nadbytek thionylchloridu byl odstraněn za sníženého tlaku za získání 30 g surového meziproduktu 2-bromfenyiacetoylchloridu jako oleje. Tento surový chlorid kyseliny byl rozpuštěn ve 100 ml methylenchloridu a přidán k roztoku 19,3 ml pyridinu a 12,5 ml 3-methy!-3oxetanmethanolu v 300 ml methylenchloridu při 0 °C. Roztok byl míchán při 0 °C 1 h a potom ohřát na pokojovou teplotu a míchán 4 h. Reakční směs byla zředěna 600 ml methylenchloridu, potom promyta vždy 400 ml vody, 2M kyseliny chlorovodíkové, 5 % roztoku uhličitanu sodného, vody a soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena za získání 33,8 g surového 3-methyl-3oxetanmethyl 2-bromfenylacetátu. Surový ester byl rozpuštěn ve 100 ml methylenchloridu a ochlazen na 0 °C. K tomuto roztoku bylo přidáno 7 ml etherátu fluoridu boritého a roztok byl míchán 1 h a reakce byla potom přerušena přídavkem 30 ml triethylaminu a potom 300 ml etheru. Krystalická pevná látka byla odfiltrována a filtrát byl odpařen za získáni 34,8 g (2-bromfenyl)(4-methyl-2,6,7trioxabicykioi2.2.2joktan)methanu jako gumy, která pomalu tuhne. GCM.S. (E.l.) (M/Z): 298 [Mf.

(2-fluorfenyl)[(4-methyl-2,6,7-trioxabicyklo[2.2.21oktan)methyl1~ methanon

Mechanicky míchaný roztok 27,4 g (2-bromfenyl)(4-methyl-2,6,7trioxabicyklo[2.2.2]oktan)methanu v 500 ml tetrahydrofuranu byl

- 56 • · · 0 0 0 ochlazen na -65 °C. K tomuto chladnému roztoku bylo rychle přidáno 67 ml 1,5M roztoku butyllithia v hexanu, Roztok byl ohřát na -20 °C a míchán 20 min. Roztok byl ochlazen na -40 °C a jehlou byl přidán roztok 17,2 g 2-fluorbenzaldehydu v 50 ml tetrahydrofuranu. Roztok byl ohřát na 0 °C a míchán 1,5 h a potom byla reakce ukončena přídavkem 200 ml vody a 100 ml etheru. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad síranem sodným a odpařeny za získání 30,9 g surového [(4-methyl-2,6,7-trioxabicyklo[2.2.2]oktan)methyl]-a-(2fluorfenyl)-benzenmethanolu jako gumy, která tuhne. K tomuto ío materiálu bylo přidáno 400 ml toluenu a 138,3 g osicu manganičitého. Suspenze byla vařena pod zpětným chladičem přes noc pod DeanStarkovým přístrojem a potom ochlazena na pokojovou teplotu a filtrována přes dicalit. Zbytek byl přomyt 200 ml tetrahydrofuranu a filtráty byly odpařeny za získání 20,4 g (2-f luorfeny l)[(4-methy I15 2,6,7-trioxabicyklo[2.2.2]oktan)methyl]-methanonu jako gumy. GCM.S. (E.l.) (M/Z): 342 [M]⁺.

Ethyl [2-(1,2-benzizoxazoÍ-3-yl)-fenyl|acetát

K roztoku 4,78 g acetonoximu v 250 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 7,38 g íerc-butoxidu draselného. Suspenze byla míchána 20 min a potom byl přidán roztok 20,4 g (2-fluorfenyl)[(4-methyl-2,6,7trioxabicyklo[2.2.2]oktan)methyl]-methanonu ve 100 ml tetrahydrofuranu a roztok byl vařen pod zpětným chladičem 18 h.

Roztok by! ochlazen na pokojovou teplot

Oflfl rvn I ά

Μ M I VΓ VI *w J I lili V W Ví Jf U potom extrahován dvěma dávkami po 500 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty 200 ml roztoku soli, potom sušeny nad síranem sodným a odpařeny za získání 22,1 g surového O-[(2-(4methyl-2,6,7-trioxabicyklo[2.2.2]oktan)methyl)benzoylfenyl]oxim 2propanonu. K roztoku 9,2 g surového O-[(2-(4-methyl-2,6,7trioxabicyklo[2.2.2]oktan)ethyl)-benzoylfenyl)oxim 2-propanonu ve 100 ml ethanolu bylo přidáno velmi opatrně 15 ml koncentrované • » ·μ» _ ςγ. :.....

jí · · * * * * ··· ··♦ *» <» kyseliny sírové. Roztok byi vařen pod zpětným chladičem 45 min, ochlazen na pokojovou teplotu, vlit do ledu a extrahován dvěma 500 ml dávkami etheru. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad síranem sodným a odpařeny na hnědou gumu, která byla dvakrát čištěna bleskovou chromatografií s elucí methylenchloridem a potom heptan-acetonem (4:1) za poskytnutí 1,01 g ethyl[2-(1,2-benzizoxazol3-y!)-fenyl]acetátu jako oleje, GC-M.S. (E.l.) (M/Z): 281 [M)⁺.

Ethyl 2-(2-(1,2-benzizoxazol-3-yl) fenyll-2-methyl-4-pentenoát

Roztok 0,75 ml diizopropylaminu v 15 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen na 0 °C a po kapkách bylo přidáno 3,55 ml 1,5M roztoku butyllithia v hexanu. Roztok byl míchán při této teplotě 10 min a potom ochlazen na -60 °C lázní aceton-suchý led a po kapkách byl přidán roztok 1 g ethyl [2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-fenyl]acetátu rozpuštěného v 10 ml tetrahydrofuranu. Roztok tmavě oranžové barvy byl míchán 45 min a potom bylo po kapkách přidáno 0,45 ml allylbromidu. Roztok byl míchán při teplotě nižší než -60 °C 0,5 h a potom ohřát na teplotu pod 0 °C po dobu 0,5 h a míchán při této teplotě 1,5 h. Reakce byla zastavena přídavkem 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a směs byla potom extrahována třemi dávkami etheru po 50 ml, kde ether byl sušen nad síranem sodným. Odpařením s následnou bleskovou chromatografií s elucí směsí 8:2 heptan-ethylacetát bylo získáno 0,91 g meziproduktu ethyl 1-(2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-fenylj4-pentenoátu jako bleděžluté gumy. Roztok 0,9 g tohoto meziproduktu rozpuštěného v 5 ml tetrahydrofuranu byl přidán k roztoku diizopropylamidu lithného připraveného z 15 ml tetrahydrofuranu, 2,8 ml 1,5M roztoku butyllithia v hexanu a 0,55 ml diizopropylaminu a směs byla míchána při teplotě nižší než -60 °C (aceton-suchý led). Roztok byl míchán 45 min a potom byl přidán methyljodid a roztok byl při této teplotě míchán 10 min. Roztok byl ohřát na 0 °C v průběhu 15 min a potom při této teplotě míchán 1,25 h. Reakce byla uklončena

- 58 přídavkem 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a potom byla směs extrahaována třemi dávkami po 50 ml etheru, který byl vysušen nad síranem sodným. Odpařením s následnou bleskovou chromatografií s elucí směsí 8:2 heptan-ethylacetát bylo získáno 0,76 g ethyl 1-(2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-fenyl]-1-methyl-4-pentenoátu jako bleděžluté gumy, GC-M.S. (E.l.) (M/Z): 334 [M-Hf; δ_Η (400 MHz; CDCb) 1,61 (CH₃)

Kyselina 2-(2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-2-methyl-4-pentenová

K roztoku 0,75 g ethyl 2-(2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-fenyl]-2methyl-4-pentenoátu v 10 ml 2-methoxyethanolu bylo přidáno 5 ml 10M hydroxidu draselného. Roztok byl vařen pod zpětným chladičem přes noc a potom ochlazen na pokojovou teplotu a vlit do ledu. Vodný roztok byl okyselen 5M kyselinou chlorovodíkovou a extrahován třemi 100 ml dávkami etheru. Extrakty byly odpařeny a azeotropně destilovány s toluenem. Blesková chromatografie zbytku s elucí 0 až 10 % methanolem v methylenchloridu poskytla 0,52 g kyseliny 2-[2(1,2-benzízoxazol-3-yi)-fenyi]-2-methyl-pentenové jako gumy, ¹H NMR (400 MHz; CDCI₃) δ_Η 1,52 (Me).

2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-u-methyl-a-(2-propenyl)-benzenmethanamin (E)-butendioát

K roztoku kyseítny 2-(2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)ffinyl]-?-mAthy!-4pentenové v 5 ml toluenu bylo přidáno 0,36 ml difenylfosforylazidu a 0,24 ml triethylaminu. Roztok byl míchán při 90 °C 1 h, potom zředěn 50 ml toluenu a promyt vždy 25 ml 2M kyseliny chlorovodíkové, 5 % uhličitanu sodného a roztokem soli. Roztok byl odpařen na 0,55 g částečně tuhé gumy. Vzorek 0,21 g tohoto materiálu byl smísen s 3 ml 2-methoxyethanolu a 2 ml 10M roztoku hydroxidu draselného. Tento roztok byl vařen pod zpětným chladičem přes noc, potom ochlazen na pokojovou teplotu, zředěn 10 ml vody a extrahován třemi 25 ml dávkami methylenchloridu. Spojené organické vrstvy byly promyty 50 ml roztoku soli, odpařeny a azeotropně destilovány s toluenem. Blesková chromatografíe s elucí směsí 9:1 methylenchlorid-methanol, poskytla 68 mg produktu. Ten byl převeden na (E)-butendioátovou sůl a krystalizován ze směsi methanol-ether za poskytnutí 78 mg 2-(1,2benzizoxazol-3-yl)-a-methyl-a-(2-propenyl)-benzenmethanamin (E)butendioátu s teplotou tání 196 - 200 °C.

Příklad 36:

Hydrochlorid 2-(1 ^-benzizoxazol-S-vD-a-^fluorbenzyDbenzenmethanaminu

K míchané suspenzi 2,23 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehydu a 2,6 g síranu horečnatého v 25 ml methylenchloridu bylo přidáno 1,7 ml difenylmethanaminu a míchání pokračovalo přes noc. Reakční směs byla filtrována přes dicalit a filtrát byl odpařen za získání 3,9 g surového N[2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzyliden]-1,1difenylmethanamínu jako gumy, která pomalu tuhla. Míchaný roztok 0,75 g N-[2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzyliden]-1,1difenylmethanaminu v 15 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen na -65 °C a po kapkách bylo přidáno 2,5 ml 1M roztoku terc-butoxidu draselného v tetrahydrofuranu. Tmavě červeně zbarvený roztok byl míchán 5 min a potom byl rychle přidán 4-fluorbenzylbromid a směs byla ponechána pomalu ohřát na pokojovou teplotu. Směs byla zředěna 25 ml vody a extrahována 100 ml a potom 50 ml methylenchloridu. Spojené organické extrakty byly sušeny nad síranem sodným a potom odpařeny za získání 1,18 g surového N-(difenylmethyliden)-2-(1,2benzizoxazol-3-yI)-a-{4-fluorbenzyl)-benzenmethanamínu, který nebyl pro svou nestabilitu charakterizován. K roztoku 1,1 g N(difenylmethyliden)-2-(1,2-benzízoxazoI-3-yl)-cí-(4-fluorbenzyl)benzenmethanamínu ve 20 ml acetonu bylo přidáno 9 ml 1M kyseliny

- 60 • * chlorovodíkové. Roztok byl míchán přes noc a potom odpařen a bylo přidáno 15 ml 4M roztoku hydroxidu sodného. Roztok byl extrahován 100 ml a potom 50 ml methylenchloridu. Organické extrakty byly sušeny a odpařeny na olej, který byl čištěn bleskovou chromatografií s elucí směsí 19:1 methylenchlorid-methanol za získání čisté báze bez aminu, která byla rozpuštěna v methanolu a okyselena roztokem chlorovodíku v methanolu, odpařena a krystalizována ze směsi methanol-ether za poskytnutí 0,18 g hydrochloridu 2-(1,2benzizoxazol-3-yl)-a-(4-fluorbenzyl)-benzenmethanaminu, s teplotou tání 238 - 241 ^UC.

Podobně byly připraveny následující primární aminové soli:

1. hydrochlorid 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-benzylbenzenmethanaminu s teplotou tání 210 - 246 °C (rozkl.),

2. hydrochlorid 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-[(thien-3-yl)-methyl)benzenmethanaminu s použitím 3-(brommethyl)thiofenu (vyrobeného způsobem popsaným v E. Campaigne a B. F. Tullar v Organic Synthesis, Coll. díl IV, 1963, str. 921 s použitím chloridu uhličitého namísto benzenu), s teplotou tání 264 - 267 °C.

2o 3. 2-(1,2-benzízoxazol-3-yl)-a-(3-methyl-2-buteny!)-benzenmethanamín (Z)-butendioát s použitím 4-brom-2-methyl-2-butenu, s teplotou tání 132 - 135°C

4. hydrochlorid 2-{1,2-uenzizoxazo!-2-y!) a-(2-buteny!)benzenmethanaminu jako směs 3:7 geometrických izomerú E/Z s použitím 1-brom-2-butenu, 'H-NMR (400 MHz, DMS0-d₆) ó_H 1,38 (CH₃), 1,34 (CH₃),

5. hydrochlorid 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-(3-butenyl)benzenmethanaminu s použitím 1-jod-3-butenu (vyrobeného metodou L. Kaplan, J. Chem. Soc._r Chem. Commun., 1968, 754), ¹H-NMR (400

MHz, DMSO-d₆) S_H 4,55 (CHNH₂), »

- 61 6. hydrochlorid 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-(cyklopropylmethyl)benzenmethanaminu s použitím cyklopropylmethyljodidu (vyrobeného metodou J. San Filippo, Jr., J. Silbermann a P. J. Fagan, J. Am.

Chem. Soc., 1978, 100, 4834), ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) i$_H 4,62 s (CHNH₂),

7. hydrochlorid 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-(2-chlorpropenyl)benzenmethanaminu s použitím 2,3-dichlor-1-propenu, ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ_Η 4,93 (CHNH₂),

8. 2-(1,2-benzizoxazo!-3-yl)-a-(4,4,4-trifluorbuty!)-benzenmethanamin io (E)-butendioát z 2-(6-chlor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzaldehydu a s použitím 1 -jod-4,4,4-trifluorbutanu, s teplotou tání 203 - 210 °C,

9. hydrochlorid 2-(6-chlor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-butylbenzenmethanaminu z 2-(6-chlor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzaldehydu a s použitím butyljodidu, s teplotou tání 209 - 214 °C,

10. hydrochlorid 2-(6-chlor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-(2-propinyl)benzenmethanaminu z 2-(6-chlor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzaldehydu a s použitím propargylbromidu, s teplotou tání 209 - 214 °C.

Podobně byly vyrobeny následující sekundární aminové soli:

ξο 11. 2-(2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-fenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin z 1chlor-3-jodpropanu, s teplotou tání 242 - 268 °C,

12. 2-^rL2-(1,2-ber!Z!zoxazo!-3-yl)-fenyll-pyrrolidin z cis-1,4- dichlor-2butenu, s teplotou tání 253 - 261 ^CC.

•

- 62 • · ♦ « ·

Příklad 37:

Hydrochlorid 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-(3-cyklohexenyl)benzenmethanaminu

Míchaný roztok 0,5 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzaldehydu v 25 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen na 0 °C a po kapkách bylo přidáno 2,4 ml 1M roztoku bis(írimethylsilyl)amidu lithného v hexanech.s,ěs byla při této teplotě míchána 1 h a potom bylo přidáno 0,36 ml 3-bromcyklohexenu a celý roztok byl potom přidán k suspenzi 0,3 g zinkového prášku v 5 ml tetrahydrofuranu. Suspenze byla io míchána při pokojové teplotě přes noc. Reakce byla zastavena přídavkem 5 ml vody a směs byla zfiltrována. Směs byla extrahována 60 ml methylenchloridu a organický extrakt byl třikrát promyt vždy 30 ml vody a potom sušen nad síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií s elucí směsí 19:1 methylenchlorid-methanol. Čisté frakce byly okyseleny plynným chlorovodíkem v methanolu a odpařený zbytek byl rozetřen s heptanem za získání 0,41 g hydrochloridu 2-(1,2benzizoxazol-3-yl)-a-(3-cyklohexenyl)benzenmethanaminu, ¹ H-NMR (400 MHz, DMS0-d₆) Ó_H 4,33 (CHNH₂).

•20

Podobným způsobem byl připraven:

1. 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-(2-propinyl)-benzenmethanamin ethandioát: z 2-(1,2-benzizoxa7ol-3-yl)-benzaldehydu s použitím propargylbromidu, s teplotou tání 230 - 243 °C.

Příklad 38:

Hydrochlorid 22-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-«-propyl-benzenmethan aminu

K roztoku 1,16 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-(2-propenyl)benzenmethanaminu v 50 ml toluenu bylo přidáno 0,06 g 10 % paladia

- 63 na uhličitanu vápenatém a směs byla hydrogenována za atmosférického tlaku 16 h. Směs byla filtrována přes dicalit a fltrát byl odpařen a čištěn bleskovou chromatografií s elucí směsí 19:1:0,2 methylenchlorid-methanol-amoniak za poskytnutí čistých aminových frakcí. Tyto frakce byly odpařeny a okyseleny roztokem chlorovodíku v methanolu a byly odpařeny na gumu a krystalizovány ze směsi aceton-ether za získání 0,2 g hydrochloridu 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)α-propyl-benzenmethanaminu, s teplotou tání 118 - 126 °C.

io Podobným způsobem byl připraven:

1. 2-(6-fluor-1 ,2-benzizoxazol-3-yl)-a-(2-methyl-propyl)-benzenmethanamin (E)-butendioát: z hydrochloridu 2-(6-fluor-1,2benzizoxazol-3-yl)-cx-(2-methyl-2-propenyl)-benzenmethanaminu s teplotou tání 174 - 184 °C.

Příklad 39:

Hydrochlorid 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-methyl-benzenmethanaminu

2-f2-(1,2-benzizoxazol-3-yH-a-methyl-benzylalkohol

K míchanému roztoku 1,07 g 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)20 benzaldehydu v 20 ml tetrahydrofuranu při 0 °C bylo přidáno 1,8 ml 3M roztoku methylmagnesiumbromidu v etheru po kapkách. Roztok byl míchán 50 min a potom byl ohřát na pokojovou teplotu a míchán přes noc. Reakce byla ukončena přídavkem 25 ml nasyceného chloridu amonného a směs byla extrahována 100 ml, potom 50 ml etheru.

Spojené organické extrakty byly sušeny nad síranem sodným a odpařeny za získání 1,17 g 2-(2-(1,2-benzizoxazol-3-yl]-a-methylbenzylalkoholu jako gumy, ¹H-NMR (200 MHz, CDCI₃) δ_Η 1,54 (CH₃).

-64 • · « ·

3-f2-( 1 -azidoethyD-fenylH ,2-benzizoxazol

K míchanému roztoku 0,6 g 2-[2-(1,2-benzizoxazol-3-yl]-amethytbenzylalkoholu a 0,65 g trifenylfosfinu v 10 ml tetrahydrofuranu při 0 °C bylo přidáno 0,39 ml diethylazodikarboxylátu a potom roztok

0,54 ml dif enylf osf orylazídu v 5 ml tetrahydrofuranu. Roztok byl ohřát na pokojovou teplotu a míchán 1,5 h. Reakční směs byla odpařena a čištěna bleskovou chromatografií s elucí směsí 1:1 toluen-heptan za získání 0,27 g 3-(2-(1-azidoethyl)-fenyl]-1,2-benzizoxazolu jako bezbarvé gumy, ¹H-NMR (200 MHz, CDCI₃) 6h 5,10 (CHN3)·

Hydrochlorid 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-methyl-benzenmethanaminu

K míchanému roztoku 0,64 g 3-[2-(1-azidoethyl)-fenyl]-1,2benzizoxazolu v 10 ml tetrahydrofuranu a 0,1 ml vody bylo přidáno 0,71 g trifenylfosfinu. Roztok byl míchán 2 dny a potom zředěn 25 ml vody a extrahován dvěma dávkami po 50 ml etheru a organické vrstvy byly sušeny nad síranem sodným a potom odpařeny za poskytnutí bleděžluté gumy. Tento zbytek byl rozpuštěn v malém množství methanolu a bylo přidáno 0,37 g kyseliny šťavelové a směs byla zahřívána až do rozpuštění. Byl přidán ether a vytvořená bílá pevná látka byla oddělena a rekrystalizována ze směsi methanol-ether. K této pevné látce bylo přidáno 25 ml 5 % vodného roztoku uhličitanu sodného a roztok byl extrahován 50 ml a potom 25 ml methylenchloridu. Spojené organické vrstvy byly promyty 25 ml vody, 25 ml roztoku soli a potom sušeny nad síranem sodným. Odpařením byl získán bezbarvý olej, který byl rozpuštěn v methanolu a byl přidáván roztok chlorovodíku v methanolu až do kyselé reakce roztoku. Odpařením a přídavkem etheru byl získán hydrochlorid 2(1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-methyl-benzenmethanaminu s teplotou tání 229 - 236 °C.

- 65 - *.

• · · · · · »4 «·

Podobným způsobem byl připraven:

1. hydrochlorid 2-(1,2-benzizoxazo!-3-yl)-a-ethyl-benzenmethanaminu s teplotou tání 190 - 204 °C.

s Příklad 40:

Hydrochlorid 2-(6-fluor-1 ^-benzizoxazol-S-yQ-a-fenylbenzenmethanaminu

2-(6-f luor-1.2-benzizoxazol-3-yl)-a-fenyl-f eny [methylalkohol

K míchanému roztoku 1,0 g 2-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-yl)io benzaldehydu v 20 ml tetrahydrofuranu při 0 °C bylo přidáno 4,6 ml 1M roztoku fenylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu po kapkách. Roztok byl míchán 1,25 h a potom byla reakce zastavena přídavkem 20 ml nasyceného chloridu amonného následovaného 120 ml vody. Směs byla extrahována třemi 30 ml dávkami ethylacetátu a potom byly spojené organické vrstvy promyty dvěma 30 ml dávkami vody. Spojené organické extrakty byly sušeny nad síranem sodným a odpařeny za získání 1,34 g 2-[2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-fenylfenylmethylalkoholu jako gumy, ¹H-NMR (200 MHz, CDCI₃) δ_Η 3,90 (CHOH).

[2-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-fenyn(fenyl)-roethanon

Míchaný roztok 1,23 g [2-(6-í!uor-1 ,?-benzizoxazol-3-yl)fenyl](fenyl)-methanonu v 125 ml toluenu v baňce opatřené DeanStarkovým přístrojem byl smísen s 6 g oxidu manganičitého a suspenze byla vařena 1,25 h a potom ochlazena na pokojovou teplotu a filtrována přes dícalit. Zbytek byl promyt 125 ml toluenu a filtráty byly odpařeny za získání 1,08 g [2-(6-fluor-1,2-benzizoxazoí-3-yl)fenyl](fenyl)-methanonu, GC-M.S. (E.l.) (M/Z): 317 [M]\

Hydrochlorid 2-(6-fluor-1.2-benzizoxazol-3-yl)-ct-fenylbenzenmethanaminu

K roztoku [2-(6-fiuor-1_t2-benzizoxazol-3-yl)-fenyl](fenyl)methanonu v 10 ml formamidu bylo přidáno 5 ml kyseliny mravenčí a roztok byl vařen pod zpětným chladičem 5 dnů. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a potom vlita do 150 ml ledové vody a oddělená pevná látka byla zfiltrována, promyta vodou a rozpuštěna ve 100 ml methylenchloridu. Roztok byl promyt 50 ml 5 % hmotnost/objem roztoku uhličitanu sodného a potom dvěma dávkami 50 ml vody, sušen nad síranem sodným a odpařen a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografíí s elucí směsí 9:1 methylenchlorid-ether. Tento produkt byl suspendován v 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové a míchán pří teplotě 100 C 3 h a potom bylo přidáno 12 ml ethanolu a suspenze byla míchána dalších 2,25 h. Horký roztok byl zfiltrován a filtrát byl odpařen, ochlazen a potom zalkalizován pevným uhličitanem sodným. Pevný produkt byl odfiltrován, promyt vodou a rozpuštěn v etheru. Roztok byl promyt roztokem uhličitanu sodného 5 % hmotnost/objem a potom dvěma díly vody. Organický roztok byl sušen nad síranem sodným a odpařen za poskytnuti 0,16 g produktu jako gumy. Tento materiál byl rozpuštěn v 5 ml methanolu a okyselen roztokem chlorovodíku v methanolu. Přídavek etheru následovaný heptanem vedl k vytvoření 0,15 g hydrochloridu 2-(6-f luor-1,2benzizoxazol-3-yl)-a-fenyl-benzenmethanaminu, s teplotou tání 125 135 °C.

Příklad 41 Analýza spánku krysy

Bylo měřeno potlačení spánku REM u samců krys Wistar po podání sloučenin podle vynálezu nebo referenčních antidepresívních látek s použitím metod popsaných v Ruigt a další (Electroencephalography a Clinical Neurophysiology, 1989, 73, str. 52 - 63 & 64 - 71).

-67 « *

Hodnoty uvedené v tabulce 1 jsou vyjádřeny jako procento změny ve srovnání s placebem pro množství spánku REM v prvních třech hodinách po podání léku.

Příklad	Podání	Dávkování (mg/kg)
		0,1	0,32	0,46	1	2,2	3,2	4,6	10	22	32
13	IP	-17	-26		-100
11	IP		-44		-88
Am	IP							-22	-100
Im	IP								-100
Ve	IP						-77
Fl	IP							40		-100
Mo	IP								-61		-100

IP = intraperitoneálně, Am = Amitriptyline, Im = Imipramin,

Ve = Venlafaxine, Fl = Fluvoxamin, Mo = Moclobemid

Příklad 42 Testy zahrabávání u myší

Test byl prováděn podle postupu popsaného v Treit a další (1981) Pharmacol. Biochem. Behav.; 15; 619 - 626.

Výsledky jsou uváděny jako BUR ED₅₀ (sc). Jde o účinnou dávku způsobující 50 % inhibici zahrabávání ve srovnání s kontrolní myší.

- 68 v · »

Příklad No.	BUR ED50(SC)
11	1,04
11(2)	0,7
11(3)	2,68
12(2)	3,4
13	0,39
13(1)	1,0
13(5)	0,4
36	2,8
36(1)	2,5
36(2)	1,2
36(3)	1,5
37	3,1

Zastupuje:

« « ·

- 69 « «

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1, Sloučeniny vzorce (!) kde R’ a R², které mohou být stejné nebo různé, jsou vždy zvoleny ze skupiny C_e-i₂aryl, C₂-i4heteroaryl, Ce-i^arylCi-eaikyl, C₂-i4heteroarylCi^alkyt, kde alkylová, arylová nebo heteroarylová část může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny Ci^alkoxy, Ci-salkyl, C₃^cykioalkyl, C₄-₆cykloalkenyl, C₆-i₂aryl, C^uheteroaryl, halogen, amino, hydroxy, haloCi^alkyl, nitro, C^alkylthio, sulfonamid, C^alkylsulfonyl, hydroxyCi^alkyl, Ci^alkoxykarbonyl, karboxyl, karboxyCi.₆aikyl, karboxamid a Ci^alkylkarboxamid, dáie atom vodíku, C^alkyl, C₃^cykloalkyl, Ci-scykloalkenyl, C₂^alkenyl, C₂-ealkinyl a C^alkoxyCi^alkyl, kde skupiny alkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkenyl, alkinyl něho alkoxyalkyl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny amino, halogen, hydroxy, C^alkylkarboxamid, karboxamid, karboxy, C^alkoxykarbonyi, Ci^alkylkarboxy a karboxyC^alkyl, nebo je jedna ze skupin R¹ a R² jak je definováno výše a druhá znamená hydroxy;

   R³ a R⁴, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá zvolena ze skupiny C₆-i₂aryl, C₂.i₄heteroaryl, C₆-i₂arylCi^alkyl,

   -70 • · • * • · · • · k

   C₂-uheteroarylCi^alkyJ, kde skupiny alkyl, aryl nebo heteroaryl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny CL.ealkoxy, Ci._galkyl, C₃-6cykloalkyl, C^cykloalkenyl, C₆-i2aryl, C₂.i₄heteroaryl, halogen, amino, hydroxy, haloCi__ealkyl, nitro, C^alkylthio, sulfonamid, C^galkylsulfonyl, hydroxy Ci.₆alkyl, Cvsalkoxykarbonyl, karboxyl, karboxyC^alkyl, C^alkylkarboxamid a karboxamid, dále atom vodíku, Ci._Galkyl, C₃.₆cykloalkyl, C^cykloalkyIC^alkyi, C₄.₆cykloaikenyl, C₂.₆aikenyl, C₂^alkinyl, C^alkoxyCi^alkyl, haloC^alkyl, haloC₂._salkenyl, haloCo-ealkinyl, kyano, karboxyl, Ci-₆alkylkarboxy a karboxyCi^alkyl, kde skupiny alkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkenyl, alkinyl nebo alkoxyalkyl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny amino, hydroxy, C-^alkylkarboxamid, karboxamid, karboxy, Ci^alkoxykarbonyl, C-._₆alkylkarboxy a karboxyC^alkyl; nebo jedna ze skupin R³ nebo R⁴ spolu s jednou ze skupin R' a R² a na ni připojeným atomem dusíku tvoři 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh;

   R⁵ znamená jeden nebo více substituentů kruhu zvolených ze skupiny halogen, atom vodíku, C^alkyl a Ci._Galkoxy; a R^s znamená jediný substituent kruhu vzorce:

   kde tečkované čáry znamenají případnou vazbu; Y je atom kyslíku nebo skupina -NR³, kde R³ je atom vodíku nebo Ci-galkyl; a R⁷ znamená jeden nebo více substituentů *

   a «

   - 71 • · · « a · ··· · « · ·· ·a zvolených ze skupiny atom vodíku, halogen, haloCvsalkyl, Ci.₆alkyl a Ci._salkoxy;

   nebo jejích farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ a R², které mohou být stejné nebo různé, jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny C₆-i2aryl, Cí^heteroaryl, C₆-i2arylCi.₆alkyl, C₂-i4heteroarylCi_₆alkyl, kde alkylová, arylová nebo heteroarylová skupina může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny C._fialkoxy, Cj-ealkyl, C3.₆cykloalkyl, C₄-₆cykloalkenyl, C₆.i₂aryl, C₂.₁₄heteroaryl, halogen, amino, hydroxy, haloCi.₆alkyl, nitro, Ci._Galkylthio, sulfonamid, .₆alkylsulfonyl, hydroxyCi._salkyl, Ci-₆alkoxykarbonyl, karboxyl, karboxyCi-₆alkyl, karboxamid a Ci.₆alkylkarboxamid, dále atom vodíku, Ci ₆alkyl, C₃-₆cykloalkyl, C₄.₆cykloalkenyl, C₂.₆alkenyl, C₂-₆alkinyl a Ci-ealkoxyCj.galkyl, kde skupiny alkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkinyl nebo alkoxyalkyl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny amino, hydroxy, C..₆alkylkarboxamid, karboxamid, karboxy a karboxyCL _ealkyl, nebo je jedna ze skupin R⁵ a R²jak je definováno výše a druhá znamená hydroxy;

   R³ a R⁴, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá zvolena nezávisle ze skupiny C₆.i₂sry!, C₂.₁₄heteroary!, Ce^arylC^alkyl, C2-i₄heteroarylCi.₆alkyl, kde skupiny alkyl, aryl nebo heteroaryl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny Ci-₆alkoxy, Ci-₆alkyl, C₃.₆cykloalkyl, C₄-₆cykloalkenyl, Cs-iparyl, C₂.uheteroaryl, halogen, amino, hydroxy, haloCj.₆alkyl, nitro, Ci.₆alkylthio, sulfonamid, C_iealkylsulfonyl, karboxamid a Ci^alkylkarboxamid, dále atom vodíku, C₃.₆alkyl, C₃-scykloalkyl,

   - 72 • · · * 20 • 20

   C^cykloalkenyl, C₂^alkenyl, C₂^alkinyl, Ci^alkoxyCi^alkyl, kyano, karboxyl a karboxyC^alkyl;

   R^s znamená jeden nebo více substituentů kruhu zvolených ze skupiny halogen, atom vodíku, Ci^alkyl a Ci^alkoxy; a R⁶ znamená jediný substituent kruhu vzorce:

   kde tečkovaná čára znamená případnou vazbu; Y je atom kyslíku nebo skupina -NR³, kde R³ je atom vodíku nebo C^alkyl; a R⁷ je atom vodíku, halogen, C^ealkyl nebo Ci^alkoxy;

   nebo její farmaceuticky přijatelná sul nebo solvát.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde jedna ze skupin R’ a R“ je atom vodíku a druhá je Cs-^arylCT-ealkyl, kde alkylová nebo arylová část může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty kruhu zvolenými ze skupiny Ců.ealkoxy a C₂.i4heteroaryl; R³, R⁴ a R⁵ jsou atom vodíku, Y je atom kyslíku, tečkovaná čára znamená vazbu a R⁷ je atom vodíku nebo halogen; nebo její farmaceuticky přijatelná súl nebo solvát.
4. 4. Sloučenina vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 3, kde R¹ a R² jsou obě atomy vodíku; jedna ze skupin R³ a R⁴ je atom vodíku a druhá je Ci^alkyl, C2^alkenyl, C2-6alkinyl, C^alkoxyCi^alkyl nebo C6.i2arylalkyl; R⁵ je atom vodíku, Y je atom kyslíku nebo NCH3, tečkovaná čára znamená vazbu a R⁷ je

   - 73 atom vodíku nebo halogen; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

   2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzenmethanamin;

   2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-ct-2-propenyl-benzenmethanamin;

   (R) -(+)-2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanamin;

   (S) -(-)-2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-«-2-propenylio benzenmethanamin;

   2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-butyl-benzenmethanamin; 2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propinyl-benzenmethanamin;

   2-(1-methyl-1 H-indazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzenmethanamin;

   (-)-2-(
6. 6-chlor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propinyl15 benzenmethanamin;

   (S)-{-)-2-(6-chlor-1,2-benzízoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanamin;

   a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

   rn 6. Sloučenina vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné sůl nebo solvát podle některého z nároků 1 až 5 pro použití v lékařství.
7. 7. Použití sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné

   2s soli nebo solvátu podle některého z nároků 1 až 5 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci deprese.

   • ·

   - 74
8. 8. Použití sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle některého z nároků 1 až 5 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci stavů ze skupiny:

   - úzkostné poruchy včetně fobíckých neuróz, panických neuróz, úzkostných neuróz, posttraumatických stresových poruch a akutních stresových poruch,

   - poruchy deficitu pozornosti, ío - poruchy přijímání potravy včetně obezity, anorexia nervosa a bulimie,

   - poruchy osobnosti včetně hraničních poruch osobnosti,

   - schizofrenie a další psychotické poruchy včetně schizoafektivních poruch, poruch spojených s halucinacemi, přenesených psychotických poruch, krátkodobých psychotických poruch a psychotických poruch,

   - narkolepticko-kataplektický syndrom,

   - poruchy související s tělesnými chorobami,

   - poruchy sexuální funkce; a

   2o - poruchy spánku.
9. 9. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát podle některého z nároků 1 až 4 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

   Zastupuje: