CZ295747B6

CZ295747B6 - Substituované benzylaminy a farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ295747B6
Application number: CZ19983349A
Authority: CZ
Inventors: Dirk Casimir Maria Leysen; Gerardus Stephanus Franciscus Ruigt; Joannes Theodorus Maria Linders; Fredericus Antonius Dijcks; Simon James Anthony Grove; Duncan Robertson Rae
Original assignee: Akzo Nobel N. V.
Priority date: 1996-04-19
Filing date: 1997-04-15
Publication date: 2005-10-12
Also published as: HUP9901434A3; DK0898566T3; CZ334998A3; TR199802104T2; JP2000508672A; HK1018271A1; NZ332334A; NO311976B1; ID17723A; HUP9901434A2; PL192561B1; CA2251820A1; IL120669A0; WO1997040027A1; PT898566E; CN1139580C; CN1219169A; CA2251820C; ATE227278T1; AU725847B2

Abstract

Benzylaminové deriváty vzorce I, kde R.sup.1.n. a R.sup.2.n., které mohou být stejné nebo různé, jsou vždy zvoleny ze skupiny C.sub.6-12.n.aryl, C.sub.2-14.n.heteroaryl, C.sub.6-12.n.arylC.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.2-14.n.heteroarylC.sub.1-6.n.alkyl, kde alkylová, arylová nebo heteroarylová část popřípadě substituována, a kde heteroaryl obsahuje jeden až tři heteroatomy zvolené ze skupiny kyslík, síra a dusík, nebo je jedna ze skupin R.sup.1.n. a R.sup.2.n. jak je definováno výše a druhý znamená hydroxy; R.sup.3.n. a R.sup.4.n., které mohou být stejné nebo různé, jsou každá zvolena ze skupiny C.sub.6-12.n.aryl, C.sub.2-14.n.heteroaryl, C.sub.6-12.n.arylC.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.2-14.n.heteroarylC.sub.1-6.n.alkyl, kde skupiny alkyl, aryl nebo heteroaryl popřípadě substituovány; nebo jedna ze skupin R.sup.3.n. nebo R.sup.4.n. spolu s jednou ze skupin R.sup.1.n. a R.sup.2.n. a připojeným atomem dusíku tvoří 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh. R.sup.5.n. znamená jeden nebo více substituentů kruhu zvolených ze skupiny halogen, atom vodíku, C.sub.1-6.n.alkyl a C.sub.1-6.n.alkoxy; a R.sup.6.n. znamená jediný substituent kruhu vzorce A, kde tečkované čáry znamenají případnou vazbu; Y je atom kyslíku nebo skupina -NR.sup.8.n. (kde R.sup.8.n. je atom vodíku nebo C.sub.1-6.n.alkyl) a R.sup.7.n. znamená jeden nebo více substituentů zvolených ze skupiny atom vodíku, halogen, halogenC.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.1-6.n.alkyl a C.sub.1-6.n.alkoxy; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a jejich použití v lékařství, zvláště při léčení deprese.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká určitých nových benzylaminových derivátů a farmaceutických prostředků s jejich obsahem pro použití v lékařství, zvláště při léčení deprese.

Dosavadní stav techniky

Popis evropského patentu EP 0 299 349 popisuje určité propyl-l,2-benzizoxazolové deriváty s analgetickými a hypotenzivními účinky. Velký počet arylethylaminových derivátů použitelných při léčení nebo prevenci poruch melatoninergního systému se popisuje v patentu US 5 276 051.

Podstata vynálezu

Nyní byla nalezena skupina benzylaminových derivátů, které mají antidepresivní účinky a jsou použitelné při léčení řady dalších zde popisovaných stavů. Podle jednoho hlediska tedy předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce I

kde R¹ a R², které mohou být stejné nebo různé, jsou vždy zvoleny ze skupiny Ce-naryl, C₂_i₄heteroaryl, C6_i₂arylCi_₆alkyl, C₂_i₄heteroarylCi_₆alkyl (kde alkylová, arylová nebo heteroarylová část může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny C]_₆alkoxy, C_{b 6}alkyl, C₃_₆cykloalkyl, C₄_₆cykloalkenyl, C^aryl, C₂__]4heteroaryl, halogen, amino, hydroxy, halogenCi_₆alkyl, nitro, C^₆alkylthio, sulfonamid, Ci_₆alkylsulfonyl, hydroxyCi_₆alkyl, Ci_₆alkoxykarbonyl, karboxyl, karboxyCi_₆alkyl, karboxamid a Ci_₆alkylkarboxamid), atom vodíku, Ci_₆alkyl, C₃_₆cykloalkyl, C₃_₆cykloalkylCi_₆alkyl, C^cykloalkenyl, C₂_₆alkenyl, C₂_6alkynyl a Ci_₆alkoxyCi_6alkyl (kde skupiny alkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkenyl, alkynyl nebo alkoxyalkyl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny amino, halogen, hydroxy, Ci_₆alkylkarboxamid, karboxamid, karboxy, Ci_₆alkoxykarbonyl, Ci_₆alkylkarboxy a karboxy Ci_6alkyl) nebo je jedna ze skupin R¹ a R² jak je definováno výše a druhý znamená hydroxy;

R³ a R⁴, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá zvolena ze skupiny C^aryl, C₂_i₄heteroaryl, C6_i₂arylCi_₆alkyl, C₂_i₄heteroarylCi_₆alkyl (kde skupiny alkyl, aryl nebo heteroaryl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny Ci_6alkoxy, Ci_₆alkyl, C₃_₆cykloalkyl, C^cykloalkenyl, C^aryl, C₂_i₄heteroaryl, halogen, amino, hydroxy, halogenC,_₆alkyl, nitro, Ci_₆alkylthio, sulfonamid, C^alkylsulfonyl, hydroxy Ci_₆alkyl, C]_₆alkoxykarbonyl, karboxyl, karboxyCi_₆alkyl, Ci_₆alkylkarboxamid a karboxamid), atom vodíku, Ci_₆alkyl, C₃_₆cykloalkyl, C₃_₆cykloalkylCi_₆alkyl, C^cykloalkenyl, C₂_₆alkenyl, C₂.₆alkynyl, Ci_₆alkoxyCi_₆alkyl, halogenC]_₆alkyl, haloC₂_₆alkenyl, halogenC₂_₆alkynyl, kyano, karboxyl, C₍_ ₆alkylkarboxy a karboxyCi_₆alkyl (kde skupiny alkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkenyl, alkynyl nebo alkoxyalkyl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny amino, hydroxy, Ci_₆alkylkarboxamid, karboxamid, karboxy, Ci_₆alkoxykarbonyl, Cj_

-1 CZ 295747 B6 ₆alkylkarboxy a karboxyCi_₆alkyl); nebo jedna ze skupin R³ nebo R⁴ spolu s jednou ze skupin R¹a R² a na ni připojeným atomem dusíku tvoří 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh.

R⁵ znamená jeden nebo více substituentů kruhu zvolených ze skupiny halogen, atom vodíku, Ci_₆alkyl a Ci_₆alkoxy; a

R⁶ znamená j ediný substituent kruhu vzorce:

kde tečkované čáry znamenají případnou vazbu; Y je atom kyslíku nebo skupina -NR⁸ (kde R⁸ je atom vodíku nebo Ci_6alkyl) a R⁷ znamená jeden nebo více substituentů zvolených ze skupiny atom vodíku, halogen, haloCi_6alkyl, Ci_₆alkyl a Ci_₆alkoxy;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.

Předkládaný vynález dále zahrnuje sloučeniny vzorce (I) kde:

1. Jedna ze skupin R¹ a R² je atom vodíku a druhá je C6_i₂arylCi_₆alkyl, C₂_i₄heteroarylCi_₆alkyl (kde skupina alkyl, aryl nebo heteroaryl může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty kruhu zvolenými ze skupiny Ci_₆alkoxy, C₂_₁₄heteroaryl, a karboxamid), atom vodíku, Ci_₆alkyl, C_{2 6}alkeny! a hydroxy; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

2. Jedna ze skupin R¹ a R² je atom vodíku a druhá je C6_i₂arylCi_₆alkyl, C₂_i₄heteroarylCi_₆alkyl (kde skupina alkyl, aryl nebo heteroaryl může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty kruhu zvolenými ze skupiny Ci_₆alkoxy, C₂_i₄heteroaryl, Ci_₆alkylkarboxamid a karboxamid), atom vodíku, Ci_₆alkyl, C₂„₆alkenyl a hydroxy, kde skupiny alkyl nebo alkenyl, mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, Ci_₆alkylkarboxy a karboxyCi_6alkyl); nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

3. R¹ a R² jsou obě Ci_₆alkyl.

4. Jedna ze skupiny R³ a R⁴ znamená atom vodíku a druhá je C6_i₂arylCi_₆alkyl, atom vodíku, Ci_₆alkyl, C₂_₆alkenyl, C₂_₆alkynyl, kyano; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

5. Jedna ze skupiny R³ a R⁴ je atom vodíku a druhá znamená Cé-^aryl, Có-^arylCj^alkyl (kde arylová skupina může být popřípadě substituována halogenem), Ci_₆alkylkarboxy, halogenCi_₆alkyl, halogenC₂_₆alkenyl, C₃_₆cykloalkylC_b.₆alkyl, C₄.₆cykloalkenyl, C₂_i₄heteroarylCi-ealkyl.

6. R⁶ j e v poloze ortho.

7. R⁶ je v poloze meta nebo para.

8. Y je atom kyslíku nebo -NCH₃, R¹ je atom vodíku a tečkovaná čára znamená vazbu.

9. R¹ je halogen, halogenCi_₆alkyl.

10. R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Y a tečkovaná čára jsou jak definovány v bodech 1 až 9 výše; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

-2CZ 295747 B6

Předkládaný vynález dále poskytuje sloučeniny vzorce I kde R¹, R², R⁵ a R⁶ jsou jak definovány ve vzorci I výše, R³ a R⁴, které mohou být stejné nebo různé, jsou vždy zvoleny ze skupin C6_i2aryl, C2 .i4heteroaryl, C(5_12arylCi_6alkyl, C2_i4heteroarylCi_6alkyl (kde skupiny alkyl, aryl nebo heteroaryl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny Ci_6alkoxy, Ci_6alkyl, C3_6cykloalkyl, C4_6cykloalkenyl, C^^aryl, C2_i4heteroaryl, halogen, amino, hydroxy, halogenCi_6alkyl, nitro, Cj^alkylthio, sulfonamid, Ci_6alkylsulfonyl, Ci.6alkylkarboxamid a karboxamid), atom vodíku, Ci_6alkyl, C3_6cykloalkyl, C^cykloalkenyl, C2_6alkenyl, C2_6alkynyl, Cj_6alkoxyCi_6alkyl, kyano, karboxyl a karboxyCi_6alkyl; a R⁷ je atom vodíku, halogen, Ci_6alkyl nebo C_{b 6}alkoxy;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.

Další příklady sloučenin vzorce I výše obsahují příklady 1 až 40.

Jak se zde používá, termín alkyl jako skupina nebo část skupiny znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Tyto alkylové skupiny mohou být methyl, ethyl, z-propyl, w-propyl, zz-butyl, s-butyl, Z-butyl, zz-pentyl, izopentyl, neopentyl, zz-hexyl, izohexyl a neohexyl. Odkazy na alkenylové skupiny zahrnují skupiny, které mohou být ve formě E- nebo Z- nebo jejich směsi, a které jestliže obsahují alespoň 3 atomy uhlíku, mohou být větvené. Příklady konkrétních alkenylových skupin jsou vinyl, allyl, butenyl, izobutenyl, pentenyl, izopentenyl, hexenyl, izohexenyl, neohexenyl a l-methyl-2-propenyl. Termíny alkoxy a alkinyl mají významy známé odborníkům v oboru a zahrnují přímé a větvené řetězce. Mezi příklady alkoxylových skupin patří methoxy a ethoxy a příklady alkynylových skupin zahrnují skupiny ethynyl, propynyl a butynyl.

Jak se zde používá, termíny cykloalkyl a cykloalkenyl mají v oboru známé významy a patří mezi ně cyklopropyl, cyklobutyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cyklohexyl, cyklohexenyl a cyklohexadienyl.

Termín halogen zahrnuje chlor, brom, fluor a jod. Termín halogenCi_₆alkyl znamená alkylovou skupinu, ve které je jeden nebo více atomů vodíku nahrazen halogenem a s výhodou obsahující jeden, dva nebo tři atomy halogenu. Příklady těchto skupin jsou trifluormethyl a fluorizopropyl.

Jak se zde používá, termín aryl jako skupina nebo část skupiny znamená C&_i₂arylové aromatické skupiny a zahrnuje jeden nebo dva C₆ aromatické kruhy. Tento termín zahrnuje i fúzované kruhové systémy. Příklady těchto skupin jsou fenyl, naftyl a bifenyl.

Jak se zde používá, termín heteroaryl jako skupina nebo část skupiny znamená C₂_i₄heteoarylové aromatické skupiny, popřípadě substituované jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny atom vodíku, halogen, Ci_₆alkyl nebo Ci_₆alkoxy a zahrnuje jeden nebo dva C₅_₇ aromatické kruhy obsahující jeden až tři heteroatomy zvolené ze skupiny kyslík, síra a dusík. Tento termín zahrnuje substituent R⁶ jak byl definován výše i fúzované kruhové systémy. Příklady těchto skupin jsou 1,2-benzoizoxazolyl, pyridyl, thiadiazolyl, indazolyl, benzofuryl, chinolyl, thienyl a izochinolyl.

Termín 5- a 6-členný heterocyklický kruh znamená nasycený nebo částečně nasycený 5- a 6-členný kruh. Příklady těchto nasycených skupin jsou piperidinyl a pyrrolidinyl a částečně nasycené skupiny zahrnují tetrahydropyridinyl.

Termín halogenCi_₆alkyl znamená alkylovou skupinu, ve které je jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno halogenem a s výhodou obsahující jeden, dva nebo tři atomy halogenu. Příklady těchto skupin jsou trifluorbutyl a trifluormethyl.

-3CZ 295747 B6

Termín halogenC₂_₆alkenyl znamená alkenylovou skupinu, ve které jsou jeden nebo dva atomy vodíku nahrazeny halogenem a která obsahuje jednu, dvě nebo tři halogenové skupiny. Atomy halogenu mohou být přítomny na nasycených nebo nenasycených atomech uhlíku. Příklady těchto skupin jsou 2-chlorpropenyl, 3,3-difluorpropenyl a 1,1-difluorpropenyl.

Termín halogenC₂_6alkynyl znamená alkynylovou skupinu, ve které je jeden nebo více atomů uhlíku nahrazen halogenem a s výhodou obsahující jednu, dvě nebo tři halogenové skupiny. Tento termín zahrnuje alkynylové skupiny s koncovým halogenovým atomem. Příklady těchto skupin jsou 3-chlorpropynyl a 3-brompropynyl.

Bude zřejmé, že některé ze sloučenin vzorce I a jejich soli a solváty mohou obsahovat jedno nebo více center chirality a existují jako stereoizomery včetně diastereomerů a enantiomerů. Předkládaný vynález zahrnuje výše uvedené stereoizomery a každý zjednotlivých enantiomerů R a S sloučenin vzorce I a jejich solí a solvátů v podstatě prosté, tj. spojené s méně než 5 %, s výhodou méně než 2 %, zvláště méně než 1 % druhého enantiomerů a směsi těchto enantiomerů v jakýchkoli poměrech včetně racemických směsí obsahujících v podstatě stejná množství obou enantiomerů. Výhodnými enantiomery jsou S enantiomery.

Mezi výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu patří sloučeniny vzorce I kde jedna ze skupin R¹ a R² znamená atom vodíku; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

R⁶ je s výhodou v poloze ortho.

Mezi další výhodné sloučeniny vzorce I patří sloučeniny, kde jedna ze skupin R¹ a R² je atom vodíku a druhá je C^^arylCj^alkyl (kde alkylová nebo arylová skupina může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny Ci_₆alkoxy a C₂_i₄heteroaryl); R³, R⁴ a R⁵ znamenají atom vodíku, Y je atom kyslíku, tečkované čáry znamenají vazbu a R⁷ je atom vodíku nebo halogen; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

V dalším výhodném provedení předkládaného vynálezu patří mezi sloučeniny vzorce I takové látky, kde R¹ a R² jsou oba atom vodíku; jedna ze skupin R³ a R⁴ je atom vodíku a druhá znamená skupinu Ci_6alkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkynyl, Ci_6alkoxyCi_6alkyl nebo C^arylalkyl; R⁵je atom vodíku, Y je atom kyslíku nebo -NCH3, tečkovaná čára znamená vazbu a R⁷ je atom vodíku nebo halogen; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

Další výhodné provedení předkládaného vynálezu zahrnuje sloučeniny vzorce I kde R¹ a R² jsou obě atom vodíku; jedna ze skupin R³ a R⁴ je atom vodíku a druhá je C^galkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkynyl, Cj^alkoxyCj-ealkyl, C6_i2arylalkyl, halogenCi„6alkyl nebo halogenC2_6alkenyl; R⁵ je atom vodíku, Y je atom kyslíku nebo -NCH3, tečkovaná čára znamená vazbu a R⁷ je atom vodíku nebo halogen; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

Zvláště výhodné sloučeniny vzorce I zahrnují sloučeniny, kde R¹ a R² jsou obě atom vodíku; jedna ze skupin R³ a R⁴ je atom vodíku a druhá je C]_6alkyl, C₂_₆alkenyl, C₂_₆alkynyl, R⁵ je atom vodíku, Y je atom kyslíku, tečkovaná čára znamená vazbu a R⁷ je atom vodíku nebo halogen; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu, u kterých bylo zjištěno, že jsou použitelné při léčení deprese, jsou:

2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)benzenmethanamin;

2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanamin;

(R) -(+)-2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanamin;

(S) -(-)-2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanamin;

2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-butylbenzenmethanamin;

-4CZ 295747 B6

2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-oc-2-propynylbenzenmethanamin;

2-(1 -methyl-1 H-indazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanamin; (-)-2-(6-chlor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propynylbenzenmethanamin; (S)-(-)-2-(6-chlor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanamin;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

Pro terapeutické použití jsou soli sloučenin vzorce I takové soli, jejichž protiiont je farmaceuticky přijatelný. Použity však mohou být také soli kyselin a báze, které nejsou farmaceuticky přijatelné, a to při výrobě nebo čištění farmaceuticky přijatelné sloučeniny.

V rámci předkládaného vynálezu jsou zahrnuty všechny soli, ať už jsou farmaceuticky přijatelné nebo ne.

Mezi soli podle vynálezu patří soli amonné, soli s alkalickými kovy jako je sodík nebo draslík, soli s kovy alkalických zemin jako je vápník a hořčík, soli s organickými bázemi jako je dicyklohexylamin a N-methyl-D-glukamin a soli s aminokyselinami, jako jsou arginin a Iyzin. Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami zahrnují soli odvozené od minerálních kyselin jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, fosforečná, metafosforečná, dusičná a sírová a od organických kyselin jako je kyselina vinná, octová, trifluoroctová, citrónová, jablečná, mléčná, maleinová, malonová, fumarová, benzoová, askorbová, propionová, glykolová, glukonová, jantarová a methansulfonová a arylsulfonová, například kyselina ptoluensulfonová.

Výhodné soli podle vynálezu zahrnují soli s kyselinou chlorovodíkovou, fumarovou, ((E)butendioát) a maleinovou ((Z)butendioát).

Solváty podle vynálezu zahrnují hydráty.

V dalším hledisku vynálezu se poskytují sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty pro použití v lékařství, zvláště při léčení nebo prevenci deprese.

Depresivní stavy, při kterých jsou zvláště použitelné sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty, jsou poruchy klasifikované v publikaci Diagnostic a Statistical Manual of Mental Disorders, čtvrté revidované vydání, Američan Psychiatrie Association, Washington, D. C. (1994), klasifikované jako afektivní poruchy včetně poruch nálady, jiných specifických afektivních poruch a bipolámích a depresivních poruch jinak nespecifikovaných.

Sloučeniny vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát mohou být také jinak použity v humánním lékařství pro léčení následujících stavů;

- úzkostné poruchy včetně fobických neuróz, panických neuróz, úzkostných neuróz, posttraumatických stresových poruch a akutních stresových poruch,

- poruchy deficitu pozornosti, poruchy přijímání potravy včetně obezity, anorexia nervosa a bulimie,

- poruchy osobnosti včetně hraničních poruch osobnosti,

- schizofrenie a další psychotické poruchy včetně schizoafektivních poruch, poruch spojených s halucinacemi, přenesených psychotických poruch, krátkodobých psychotických poruch a psychotických poruch, narkolepticko-katapletický syndrom,

- poruchy související s tělesnými chorobami, poruchy sexuální funkce, poruchy spánku.

-5CZ 295747 B6

Farmaceutickými prostředky podle vynálezu je možno léčit zvířata, například savce včetně člověka trpící nebo náchylné k depresi nebo jakýmkoli výše uvedeným poruchám podáváním účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.

V dalším hledisku poskytuje předkládaný vynález použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci deprese nebo jakékoliv z výše uvedených poruch.

Množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, označované také jako aktivní složka, které je nutné pro dosažení terapeutického účinku, se bude samozřejmě lišit podle konkrétní sloučeniny, cesty podání, věku a stavu příjemce a konkrétního léčeného onemocnění.

Vhodná denní dávka pro jakoukoliv z výše uvedených poruch bude v rozmezí 0,01 až 125 mg/kg tělesné hmotnosti příjemce (například člověka) za den, s výhodou v rozmezí 0,1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den a nejvýhodněji v rozmezí 0,25 až 25 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Požadovaná dávka může být podána jako jedna, dvě, tři, čtyři, pět nebo více rozdělených dávek podaných ve vhodných intervalech v průběhu dne.

I když je možné podávat aktivní složku samotnou, je výhodněji podávat jako součást farmaceutického prostředku. Předkládaný vynález tedy dále poskytuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a popřípadě dalšími terapeutickými prostředky. Nosič může být „přijatelný“ ve smyslu kompatibility s jinými složkami prostředku a nesmí být škodlivý pro příjemce léčiva.

Farmaceutické prostředky mohou být ve formě orální, rektální, nasální, místní (včetně transdermální, bukální a sublingvální), vaginální nebo parenterální (včetně subkutánního, intramuskulárního, intravenózního, intradermálního a intravitreálního podání). Farmaceutické prostředky mohou být připraveny jakýmkoliv v oboru farmacie známými způsoby, například s použitím způsobů popisovaných vGenaro a další, Remingtonů Pharmaceutical Sciences (18. vyd., Mack Publishing company, 1990, viz zvláště část 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture). Tyto metody zahrnují krok smísení aktivní složky s nosičem, který je tvořen jednou nebo více přídavnými složkami. Mezi tyto přídavné složky patří v oboru obvyklé složky jako jsou plniva, pojivá, řediva, rozvolňovadla, kluzné látky, barviva, aromatické prostředky a smáčedla.

Prostředky vhodné pro orální podávání mohou být ve formě diskrétních jednotek jako jsou pilulky, tablety, nebo kapsle, vždy obsahující předem určené množství aktivní složky; jako prášek nebo granule; jako roztok nebo suspenze. Aktivní složka může být také přítomna ve formě velké pilulky nebo pasty nebo může být obsažena uvnitř lipozomů.

Prostředky pro rektální podávání mohou být přítomny jako čípek nebo nálev.

Pro parenterální podávání jsou vhodné prostředky sterilní injekce ve vodném a nevodném prostředí. Prostředky mohou být ve formě jednotlivých dávek nebo zásobníků pro více dávek, například v uzavřených lahvičkách a ampulích a mohou být skladovány v lyofílizovaném stavu, který vyžaduje pouze přídavek sterilního kapalného nosiče, například vody před použitím.

Prostředky vhodné pro podávání nosní inhalací jsou ve formě jemných prachů nebo mlh, které mohou být vytvářeny pomocí tlakovaných aerosolových balení s odměřovanou dávkou, rozprašovačů nebo insuflátorů.

Sloučeniny vzorce I mohou být vyrobeny následujícími způsoby:

-6CZ 295747 B6

V následujícím popisu mají symboly R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a Y význam popsaný u vzorce I, pokud není uvedeno jinak.

Podle prvního obecného vzorce A mohou být připraveny sloučeniny vzorce I, kde R³ je jak definováno výše a R⁴ je atom vodíku redukční aminací, reakcí sloučeniny vzorce II

s aminem vzorce R'-NH-R², kde R¹ a R² nejsou obě atomy vodíku, za vzniku meziproduktu iminu. Reakce může být prováděna azeotropicky destilací nebo sušicím prostředkem, jako je chlorid titaničitý nebo výhodněji s použitím molekulárních sít v nepolárním rozpouštědle, například hexanu, toluenu nebo tetrahydrofuranu při teplotě 0 až 110 °C. Může být výhodný přídavek kyselého katalyzátoru jako je kyselina/>-toluensulfonová.

Výsledný meziprodukt imin se potom redukuje, například reakcí s vodíkem v přítomnosti vhodného hydrogenačního katalyzátoru, buď heterogenního, nebo homogenního. Pro provedení redukce mohou být použity alternativně kovy jako je zinek nebo aktivovaný zinek v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, nebo boran nebo kyselina mravenčí. Redukce se s výhodou provádí v přítomnosti hydridu, jako je kyanoborohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný nebo borohydrid sodný v polárním rozpouštědle, s výhodou nižším alkoholu, například methanolu nebo izopropanolu při teplotě 0 až 100 °C.

Podle druhého obecného způsobu B mohou být sloučeniny vzorce I, kde R³ je jak definováno výše a R⁴ není atom vodíku, reakcí meziproduktů iminů vyrobených způsobem popsaným v kroku A výše s vhodným organokovovým činidlem, jako je Grignardovo činidlo nebo lithným nebo zinečnatým činidlem odvozeným od R⁴-L, kde L¹ je vhodná odštěpitelná skupina, například halogen, jako je atom chloru nebo bromu, v přítomnosti nepolárního rozpouštědla jako je hexan, toluen nebo tetrahydrofuran, při teplotě -100 až 100 °C, typicky při teplotě místnosti.

Substituent R⁴ může být zaváděn stereoselektivně použitím chirálních aminů, tj. aminů vzorce R^NH-R², kde R¹ a R² jsou chirální a opticky čisté. Je například možno použít chirálně čisté estery aminokyselin, jako valinu nebo alaninu. Tuto reakci je možno pohodlně provádět způsobem analogickým se způsobem vyvinutým pro enantioselektivní syntézu homoallylových aminů (A. Bocoum a další, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1993, 1542 - 1544).

Alternativně je možno připravit sloučeniny vzorce I, kde R³ je jak definováno výše, R⁴ není atom vodíku a R¹ a R² jsou obě atomy vodíku, reakcí sloučeniny vzorce II s vhodným amidem, například bis(trimethylsilyl)amidem v tetrahydrofuranu při snížené teplotě 0 °C až 100 °C, a potom působením vhodného organokovového činidla, jak se popisuje výše.

Podle třetího obecného způsobu C mohou být připraveny sloučeniny vzorce I, kde R¹ a R² jsou oba atomy vodíku, reakcí sloučeniny vzorce X

kde R¹⁰ je azidová skupina, s vhodným redukčním činidlem, například lithiumaluminiumhydridem, borohydridem sodným nebo hydrazinem v přítomnosti komplexů paladia nebo cínu. Reakce může být alternativně prováděna v přítomnosti vodíku a vhodného hydrogenačního katalyzátoru nebo trifenylfosfínu ve směsi rozpouštědel jako je voda a diethylether nebo tetrahydrofuran při zvýšené teplotě, například 20 až 60 °C.

Sloučeniny vzorce I, kde R¹ a R² jsou oba atomy vodíku, mohou být alternativně syntetizovány ze sloučenin vzorce X, kde R¹⁰ je vhodná odštěpitelná skupina, jako je mesylát, triflát nebo halogen, například atom chloru, bromu nebo jodu Gabrielovou syntézou. Gabrielova syntéza může být například provedena s použitím ftalimidu draselného v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid při zvýšené teplotě, například 25 až 140 °C, s následnou hydrolýzou hydrazinem v polárním rozpouštědle jako je ethanol při zvýšené teplotě, například 25 až 80 °C

Sloučeniny vzorce X, kde R¹⁰ je mesylátová nebo triflátová skupina, mohou být připraveny způsoby popsanými v Advanced Organic Chemistry, March G, 4. vyd., str. 404 - 405.

Sloučeniny vzorce X, kde R¹⁰ je azidová skupina, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce X, kde R¹⁰ je odštěpitelná skupina, jak bylo definováno výše, substitucí anorganickými azidovými solemi v polárním rozpouštědle při zvýšené teplotě nebo reakcí sloučeniny vzorce XI

se směsí trifenylfosfínu, diethylazodikarboxylátu a difenylfosforylazidu v nepolárním rozpouštědle jako je toluen nebo benzen při zvýšené teplotě, například 20 až 60 °C.

Sloučeniny vzorce XI, kde R⁴ je atom vodíku, mohou být pohodlně připraveny redukcí sloučeniny vzorce II, v oboru známými způsoby. Mezi vhodná redukční činidla patří hydridy, jako je alkylborohydrid lithný, lithiumaluminiumhydrid nebo boran nebo substituované borany. Reakci je možno provádět v aprotickém rozpouštědle, jako je diethylether a/nebo tetrahydrofuran. Mezi další vhodné hydridy patří borohydrid sodný v polárním rozpouštědle jako alkohol při teplotě -30 až 100 °C. Sloučeniny vzorce II, kde R³ je různé od vodíku, mohou být asymetricky redukovány s použitím chirálních boranů nebo opticky aktivních katalyzátorů a nechirálních redukčních činidel. Sloučeniny vzorce XI, kde R⁴ je jiné než vodík, je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce II s vhodným organokovovým činidlem způsobem popsaným výše pro způsob A.

Podle čtvrtého způsobu D mohou být sloučeniny vzorce I, kde jedna ze skupin R³ nebo R⁴ je kyano nebo karboxyl, ze sloučeniny vzorce I Streckerovou syntézou. Tento způsob je možno provádět analogickým způsobem jak bylo popsáno pro kyselinu DL-2-aminofenyloctovou (Vogel, Textbook of Practical Organic Chemistry, 5. vyd., 1989, str. 754). Získaná karboxylová kyselina může být esterifikována na karboxyCi_6aIkylových skupinách reakcí s alkoholem. Reakci je možno provádět azeotropicky destilací, přídavkem dehydratačního činidla jako je dicyklohexylkarbodiimid, Ν,Ν'-karbonyldiimidazol nebo diethylazodikarboxylát s trifenylfosfínem nebo přídavkem molekulových sít. Reakce může být katalyzována přidáním kyseliny. Alternativně mohou být vyrobeny estery karboxylových kyselin ze sloučenin vzorce I, kde R³ nebo R⁴je karboxylová skupina působením alkyletheru, jako jsou Ci 6alkyl-t-butylethery v přítomnosti kyselinového katalyzátoru, alkylací s použitím diazosloučeniny jako je diazomethan v aprotickém rozpouštědle, například tetrahydrofuran nebo diethylether při teplotě -30 až 30 °C. Estery je možno vyrobit transesterifíkací ze zásaditých nebo kyselých podmínek nebo alkylací anorganických solí karboxylové kyseliny v oboru známými způsoby.

-8CZ 295747 B6

Podle pátého způsobu E je možno připravit sloučeniny vzorce 1, kde jedna ze skupin R³ a R⁴ je atom vodíku a druhá je jak definováno výše a jedna ze skupin R¹ a R² je atom vodíku a druhá je C6_i₂arylCi_₆alkyl, kde aiylová nebo alkylová část může být substituována jak bylo popsáno výše redukční dialkylací reakcí odpovídající sloučeniny vzorce II s amoniakem nebo amonnou solí jako je octan amonný za vzniku meziproduktu iminu. Redukce iminu může být provedena způsobem popsaným u způsobu A výše.

Podle šestého způsobu F je možno připravit sloučeniny vzorce I použitím reakcí na pevné fázi známými způsoby nebo způsoby dostupnými z chemické literatury. Například sloučeniny vzorce I, kde jedna ze skupin R¹ a R² je atom vodíku a druhá je C^arylC^ealkyl, C₂._J4heteroarylCi_₆alkyl nebo Ci_₆alkyl, kde alkylová část je substituována substituentem zvoleným ze skupiny amino, hydroxy, Ci_₆alkylkarboxamid, karboxamid, karboxy a karboxyCi.₆alkyl a navíc může být alkylová, arylová nebo heteroarylová skupina popřípadě substituována jedním nebo více substituenty ze skupiny amino, hydroxy, Ci_₆alkoxy, C!_₆alkyl, C₃..₆cykloalkyl, C^cykloalkenyl, C6-i₂aryl, C₂_i₄heterearyl, halogen, amino, hydroxy, halogenCi_₆alkyl, nitro, Ci_₆alkylthio, sulfonamid, Ci_₆alkylsulfonyl; hydroxyCi_₆alkyl, karboxyl, karboxyCi..₆alkyl, karboxamid a Ci_₆alkylkarboxamid, a jedna ze skupin R³ a R⁴ je atom vodíku a druhá je jak definováno výše mohou být připraveny redukční alkylací, arylalkylací nebo heteroarylalkylací aminokyseliny navázané na benzylalkoholovou pryskyřici jako je pryskyřice Wang nebo SASRIN, sloučeninou Π, kde R³ je atom vodíku použitím standardních metod (viz například D. W. Gordon a J. Steele, Bioorganic Med. Chem. Lett., 1995, 5, 47 - 50 & G. C. Look a další, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2937 - 2940). Vhodná redukční činidla jsou hydridy, například kyanoborohydrid, triacetoxyborohydrid sodný nebo borohydrid sodný. Reakci je možno provádět v trimethylorthoformátu, dimethylformamidu nebo jejích směsích v přítomnosti malého množství kyseliny octové (typicky 1 % obj.).

Sloučenina vzorce I může být pohodlně získána působením amoniaku nebo nižšího alkylaminu jako je methylamin na pevnou fázi analogickým způsobem, jako se používá pro výrobu amidů peptidů z peptidů navázaných na pryskyřici (M. Mergler a Nyfeler, Solid Phase Synthesis, 1992, R. Epton (Ed), Andover, str. 429).

Podle sedmého obecného způsobu G mohou být připraveny sloučeniny vzorce I, kde R¹ a R² jsou obě atomy vodíku a R³, R⁴, R⁵ a R⁶ jsou jak bylo definováno výše ze sloučeniny vzorce XII

(Xll) , kde R^a je karboxylová skupina působením vhodného činidla, které přemění skupinu karboxylové kyseliny na amin. To je možno provést v oboru známými způsoby nebo způsoby snadno dostupnými z chemické literatury. Tyto metody zahrnují Curtiusův přesmyk, Hofmanův přesmyk nebo Schmidtovu reakci.

Podle osmého obecného způsobu H mohou být připraveny sloučeniny vzorce I, kde R¹, R² a R³jsou atomy vodíku a R⁴, R⁵ a R⁶ jsou jak definováno výše ze sloučenin vzorce XVIII hydrolýzou. Reakce se pohodlně provádí v přítomnosti kyseliny, například 1M HC1 v acetonu. Sloučeniny vzorce XVIII mohou být připraveny z iminu vzorce XIX, například deprotonací přídavkem báze, s výhodou íerc-butoxidu draselného v inertním rozpouštědle, s výhodou tetrahydrofuranu při

-9CZ 295747 B6 teplotě -100 až 25 °C a potom přidáním činidla R⁴-L^a, kde L^a je vhodná odštěpitelná skupina jako je mesylátová nebo triflátová skupina nebo atom halogenu včetně jodu, bromu nebo chloru. Tento obecný způsob se popisuje v C. Gianfranco a další (J. Org. Chem., 1966, 61, 5134).

Ph

(XIX)

Sloučeniny vzorce XIX mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce II, kde R³ je atom vodíku a R⁵ a R⁶ jsou jak definovány výše s difenylmethanaminem. Reakce může být prováděna azeotropicky destilací nebo sušicím prostředkem, jako je chlorid titaničitý nebo molekulární síta v nepolárním rozpouštědle, s výhodou síranem hořečnatým v methylenchloridu.

Sloučeniny vzorce I, kde jedna ze skupin R³ nebo R⁴ spolu s R¹ nebo R² a atom dusíku, ke kterému je připojena, tvoří 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, může být podobně připravena hydrolýzou sloučeniny vzorce XVIII jak je popsáno výše. Sloučeniny vzorce XVIII mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XIX a sloučeniny vzorce XX, kde L^b a L^c mohou být stejné nebo různé a znamenají odštěpitelné skupiny, jako je mesylátová nebo triflátová skupina nebo atom halogenu, včetně jódu, bromu, chloru nebo fluoru a R^d je C^^aryl, C₂_₁₄heteroaryl, C6-i₂arylCi_6alkyl, C₂_i₄heteroarylCi_₆alkyl, C₃_₆cykloalkyl, C^cykloalkenyl.

L-CH₂-R^d-CH₂-L^c ( XX ), kde je to nutné nebo žádoucí, po jednom nebo více způsobech A až H výše může být proveden v jakémkoliv pořadí jeden nebo více z následujících kroků:

(i) odstranění jakékoliv zbylé ochranné skupiny (skupin);

(ii) přeměna sloučeniny vzorce I nebo její chráněné formy na další sloučeninu vzorce I nebo její chráněnou formu;

(iii) přeměna sloučeniny vzorce I nebo její chráněné formy na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát sloučeniny vzorce I nebo její chráněné formy;

(iv) přeměna farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu sloučeniny vzorce I nebo její chráněné formy na sloučeninu vzorce I nebo její chráněnou formu;

(v) přeměna farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu sloučeniny vzorce I nebo její chráněné formy na jinou farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát vzorce I;

(vi) kde se sloučenina vzorce I získá jako směs enantiomerů (R) a (S), rozdělení směsi pro získání požadovaných enantiomerů (vii) odštěpení sloučeniny vzorce I z pevné fáze piyskyřice.

Sloučeniny vzorce II výše, kde R⁶ je benzizoxazol-3-ylová skupina mohou být připraveny ze sloučeniny vzorce III

-10CZ 295747 B6

kde L² je odštěpitelná skupina jako nitro nebo halogen, s výhodou atom fluoru a R⁹ je C^alkyl, například methyl nebo ethyl, přes meziprodukt vzorce IV

použitím způsobu popsaného v Shutske G. M. (J. Org. Chem., 1984, 49, 180 - 183) pro syntézu 3-fenyl-l,2-benzizoxazolu. Hydrolýzu na aldehyd je možno provádět různými katalyzátory, například zředěnými kyselinami jako chlorovodík při zvýšené teplotě, například 20 až 100°C.

Sloučeniny vzorce III je možno připravit oxidací odpovídající sloučeniny vzorce V

Oxidaci je možno provádět v přítomnosti silného oxidačního činidla jako je manganistan draselný, oxid rutheničelý nebo chromovými činidly, například Jonesovým nebo Coreyovým činidlem, s výhodou oxidem chromovým v pyridinu. Reakci je možno provádět při teplotě 0 až 40 °C, v nepolárním rozpouštědle jako je dichlormethan.

Sloučeniny vzorce III mohou být vyrobeny adicí organokovového činidla, odvozeného spoužitím známých způsobů ze sloučeniny vzorce VI, na sloučeninu vzorce XXI, kde L² je jak popsáno výše. Adice se typicky provádí v přítomnosti aprotického rozpouštědla jako je diethylether nebo tetrahydrofuran při snížené teplotě, například -100 až 0 °C.

-11 CZ 295747 B6

Sloučeniny vzorce XXI je možno získat komerčně nebo mohou být připraveny z komerčně dostupných sloučenin obecným způsobem popsaným v S. Nahm a S. Weinreb (Tetrahedron Lett, 1981, 22, 3815) za použití známých způsobů.

Sloučeniny vzorce V mohou být připraveny adicí organokovového činidla jako je Grignardovo činidlo nebo aryllithium, odvozených známými způsoby ze sloučeniny vzorce VI

kde R⁹ je jak definováno výše a L¹ je vhodná odštěpitelná skupina jako skupina nitro-, mesylátnebo triflát— nebo atom halogenu včetně jodu, fluoru, bromu nebo chloru, na aldehyd vzorce VII,

kde L² je jak definováno výše. Adice se typicky provádí v přítomnosti aprotického rozpouštědla, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran při snížené teplotě, například-100 až 0 °C.

Aldehydy vzorce VII mohou být získány komerčně nebo připraveny známými způsoby nebo způsoby dostupnými z chemické literatury.

Sloučeniny vzorce VI mohou být připraveny ze sloučenin vzorce VIII

kde L¹ je jak definováno výše v oboru známými způsoby. Tato konverze může být například provedena adicí alkoholu jako je ethanol nebo methanol v přítomnosti kyselého katalyzátoru, například kyseliny toluensulfonové nebo použitím sušicích látek jako je oxid hlinitý nebo molekulová síta. Přeměna může být alternativně prováděna transacetalizací s použitím orthoesteru jako je triethylorthoformát v přítomnosti kyselého katalyzátoru jako je chlorid amonný při teplotě 0 až 80 °C.

Aldehydy vzorce VIII je možno získat komerčně nebo mohou být připraveny známými způsoby nebo způsoby snadno dostupnými z chemické literatury.

-12CZ 295747 B6

Pro způsob G výše mohou být sloučeniny vzorce XII vyrobeny ze sloučenin vzorceXIII

RS

Rb (XIH) / kde R^b je karboxyCi_i₆alkyl, například methyl, ethyl nebo chirální ester (tj. ester odvozený od (+)- nebo (-)-mentholu) reakcí s vodným roztokem hydroxidu, jako je 10M hydroxid draselný v rozpouštědle jako je 2-methoxyethanol při zvýšené teplotě, například 60 až 125 °C. Sloučeniny vzorce XIII mohou být připraveny ze sloučenin vzorce XII známými způsoby nebo způsoby popsanými v literatuře, například vytvořením chloridu kyseliny s následnou esterifíkací.

Sloučeniny vzorce XIII mohou být vyrobeny ze sloučeniny vzorce XIV působením diizopropylamidu lithného a sloučeniny vzorce R⁴ - L^a kde R⁴ je jak definováno výše a L^a je jak definováno výše, při teplotě -78 až 25 °C obecným způsobem popsaným v L. A. Paquette a J. P.Gilday (J. Org. Chem., 1988, 53,4972).

(Xiv).

Sloučeniny vzorce XIV mohou být připraveny ze sloučenin vzorce XV

Rb

kde R^b, R⁵ a R⁶ jsou jak definováno výše, působením diizopropylamidu lithného a sloučeniny vzorce R³-L^a kde R³ a L^a jsou jak definováno výše, při teplotě -78 až 25 °C.

Sloučeniny vzorce XV mohou být vyrobeny ze sloučeniny vzorce XVI

-13CZ 295747 B6

(XVI), kde R^c je Ci_₆orthoester, jako je trimethylorthoester, triethylorthoester nebo 2,6,7-trioxabicyklo[2.2.2]oktan jak se popisuje vE. J. Corey a N. Raju (Tetrahedron Lett., 1983, 24, 5571) a R⁵, R⁷ a L² byly definovány výše, obecným způsobem popsaným v G. M. Shutske (J. Org. Chem., 1984, 49, 180) pro syntézu 3-fenyl-l,2-benzizoxazolu a použitím tam popsaných způsobů konverze sloučenin vzorce V na sloučeniny vzorce II kde R⁶ je benzizoxazol-3-ylová skupina.

Sloučeniny vzorce XVI mohou být vyrobeny adicí organokovového činidla známými způsoby na sloučeninu vzorce XVII

L¹, (XVII) na sloučeninu vzorce VII jak bylo definováno výše. Adice se typicky provádí v přítomnosti aprotického rozpouštědla, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran při snížené teplotě, například 100 až 0 °C.

Sloučeniny vzorce XVII mohou být připraveny známými způsoby vycházeje z komerčně dostupných výchozích surovin.

Sloučeniny vzorce II kde R⁶ je indazol-3-yl nebo l-Ci_6alkylbenzpyrazol-3-ylová skupina mohou být vyrobeny ze sloučenin vzorce IX

- 14CZ 295747 B6 kde R⁹ je jak definováno výše hydrolýzou. Hydrolýzu je možno provádět za výše popsaných podmínek hydrolýzy sloučeniny vzorce III. Tyto sloučeniny vzorce IX mohou být vyrobeny ze sloučenin vzorce III výše podle metody B. Bradley (J. Chem. Soc., 1954, 1894 - 1897.).

Soli podle předkládaného vynálezu je možno připravit ze sloučeniny vzorce I působením vhodné báze, například hydroxidu alkalického kovu, kovu alkalických zemin nebo hydroxidu amonného, nebo vhodné organické nebo anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, fumarová nebo maleinová.

Sloučeniny vzorce I, vyrobené některým z výše popsaných způsobů mohou být přeměněny na jiné sloučeniny vzorce I metodami známými v oboru nebo snadno dostupnými z chemické literatury. Například sloučeniny vzorce I, ve kterých R¹ a/nebo R² znamenají atom vodíku mohou být přeměněny na sloučeniny, kde R¹ a/nebo R² znamenají alkyl, arylalkyl nebo heteroarylalkyl, jak je uvedeno výše reakcí s vhodným alkylačním činidlem. Vhodnými alkylačními činidly jsou halogenidy a organické a anorganické estery. Reakci je možno provádět v přítomnosti báze v polárním rozpouštědle jako je ethanol nebo Ν,Ν-dimethylformamid při zvýšené teplotě.

Alternativně mohou být tyto sloučeniny připraveny redukční alkylací, například LeuchartWallachovou reakcí s použitím karbonylových sloučenin jako ketonů nebo aldehydů a kyseliny mravenčí nebo formamidů nebo Eschweiler-Clarkeovou reakcí.

Jednotlivé enantiomeiy sloučenin vzorce I mohou být připraveny jak bylo popsáno výše nebo získány ze směsi stereoizomerů s použitím jakéhokoliv v oboru známého způsobu separace takových izomerů na jednotlivé enantiomery. Je například možno použít metody popsané v Stereochemistry of Organic Compounds, E. L. Eliel a S. H. Wilen, kap. 7, 1994. Tyto sloučeniny mohou být konkrétně získány přeměnou na diastereomery následovanou rozdělením směs tvořících diastereoizomerů způsoby jako je tvorba soli s opticky aktivními kyselinami následovaná frakční krystalizací nebo diferenciální absorpcí s použitím kolon plněných chirálním materiálem, například preparativní chirální kapalinovou nebo plynovou chromatografií.

Předkládaný vynález dále zahrnuje všechny nové zde popisované produkty a zvláště sloučeniny vzorce II za předpokladu, že sloučeninou vzorce II není 4-(l,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehyd nebo 4-(6-chlor-l,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehyd. Výhodné sloučeniny vzorce II jsou sloučeniny, kde R⁵ a R⁶ jsou jak definováno výše a R³ je atom vodíku, Ci_₆alkyl, C₂_₆alkenyl, C₂_₆alkynyl, C^galkoxyC^galkyl nebo C6_i₂arylalkyl.

V rámci vynálezu jsou zahrnuty také meziprodukty vzorců X a XI za předpokladu, že sloučeninou vzorce X není 3-(4-brommethylfenyl)-l,2-benzizoxazol nebo 3-(4-brommethylfenyl)-6chlor-1,2-benzizoxazol.

Zvláště výhodnými meziprodukty podle předkládaného vynálezu jsou: 2-(diethoxymethyl)-a-(2-fluorfenyl)benzenmethanol [2-(diethoxymethyl)fenyl](2-fluorfenyl)methanon

O-[2-[2-(diethoxymethyl)benzoylfenyl] oxim 2-propanon

2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehyd

2-( 1 -methyl-1 H-indazol-3-yl)benzaldehyd methylester (S)-N-[ 1 -[2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl]-L-valinu [S-(R*,R*)]-2-[[l-[2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl]amino]-3-methyl-l-butanol

2- ( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanol

3- [2-( 1 -azido-3-butynyl)fenyl]-1,2-benzizoxazol

2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)benzenmethanol

2-[[2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)fcnyl]methyl]-lH-izoindol-l,3(2H)-dion

-15CZ 295747 B6

N-methoxy-N-methyl—4-chlor-2-fluorbenzamid [2-(diethoxymethyl)fenyl](4-chlor-2-fluorfenyl)methanon 2-(6-chlor-l,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehyd methylester (S)-N-[ l-[2-(6-chlor-l ,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl]-L-valinu [S-(R*,R*)]-2-[[l-[2-(6-chlor-l,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl]amino]-3-methyl-lbutanol

N-[2-(6-chlor-l ,2-benzizoxazol-3-yl)benzyliden]-l, 1-difenylmethanamin

Následující příklady mají sloužit pouze pro ilustraci a žádným způsobem by neměly omezovat rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Diethylacetal 2-brombenzaldehydu

K roztoku 634 g 2-brombenzaldehydu a 7,17 g chloridu amonného v 400 ml ethanolu bylo přidáno 633 ml triethylorthoformátu. Směs byla míchána 16 h při teplotě místnosti. Po filtraci zbylých solí byl filtrát odpařen dosucha za sníženého tlaku, za získání 894 g oleje. Destilace za sníženého tlaku poskytla diethylacetal 2-brombenzaldehydu jako kapalinu vroucí při 135 až 140 °C při 270 Pa.

Příklad 2

2-(Diethoxymethyl)-a-(2-fluorfenyl)-benzenmethanol

Roztok 345 g diethylacetalu 2-brombenzaldehydu v 3 1 suchého tetrahydrofuranu byl ochlazen na -40 °C. Najednou byl přidán roztok 913 ml 1,6M butyllithia v hexanu za důkladného míchání. Získaný roztok byl míchán 0,5 h při -25 °C a potom byl po kapkách přidán roztok 140 ml 2-fluorbenzaldehydu v 350 ml tetrahydrofuranu. Během 4 h byla směs ponechána ochladit na teplotu místnosti. Získaná směs byla nalita do ledové vody a několikrát extrahována ethylacetátem. Organické vrstvy byly spojeny, promyty vodou, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny dosucha za sníženého tlaku za získání 404 g 2-(diethoxymethyl)-a-(2-fluorfenyl)benzenmethanolu jako oleje. M.S. (C.I.) (M/Z): 305 [M+H]*.

Příklad 3 [2-(Diethoxymethyl)fenyl]-(2-fluorfenyl)methanon

V atmosféře dusíku bylo přidáno 758 ml pyridinu a 469 g dicalitu do 6 1 suchého dichlormethanu. Najednou bylo přidáno za důkladného míchání 469 g oxidu chromového. Získaná směs byla míchána při teplotě místnosti 0,5 h a potom byl přidán roztok 238 g 2-(diethoxymethyl)-a-(2fluorfenyl)benzenmethanolu v 600 ml suchého dichlormethanu. Po míchání při teplotě místnosti 2 h byla směs zfiltrována. Filtrát byl promyt 3 x 1 1 IN hydroxidu sodného ve vodě a 1 1 vody, sušen nad síranem hořečnatým a odpařen za sníženého tlaku za získání 224 g [2-(diethoxymethyl)fenyl]-(2-fluorfenyl)methanonu jako oleje, M.S. (C.I.) (M/Z): 303 [M+H]⁺.

-16CZ 295747 B6

Příklad 4

O-[2-[2-(Diethoxymethyl)benzoylfenyl]oxim2-propanon

K míchanému roztoku 63,76 g acetonoximu v 2 1 suchého tetrahydrofuranu, bylo přidáno 97,93 g íerc-butoxidu draselného v atmosféře dusíku. Po míchání 0,5 h při teplotě místnosti byla získaná suspenze smísena s roztokem 242 g [2-(diethoxymethyl)fenyl)-2-(2-fluorfenyl)methanonu v 1 1 tetrahydrofuranu. Směs byla vařena pod zpětným chladičem 24 h. Po ochlazení na teplotu místnosti byla přidána voda. Směs byla několikrát extrahována ethylacetátem, organické vrstvy byly spojeny, promyty vodou, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny dosucha za sníženého tlaku za získání 269,5 g O-[2-[2-(diethoxymethyl)benzoylfenyl]oxim 2-propanonu, M.S. (C.I.) (MIZ): 356 [M+H]⁺.

Příklad 5

2-( 1,2-Benzizoxazol-3-yl)-benzaldehyd

K roztoku 252 g O-[2-[2-(diethoxymethyl)benzoylfenyl)oxim 2-propanonu v 710 ml ethanolu bylo přidáno 710 ml 2N vodného roztoku chlorovodíku. Směs byla míchána při 70 °C 1 h a ponechána ochladit na teplotu místnosti. pH roztoku bylo nastaveno na 7 vodným roztokem uhličitanu draselného. Sraženina byla odfiltrována a sušena za získání 159 g pevné látky. Sloučenina byla rekrystalizována ze směsi ethanol/hexan, za získání čistého 2-(l,2-benzizoxazol-3yl)benzaldehydu s teplotou tání 149 °C.

Příklad 6

2-(l-Methyl-lH-indazol-3-yl)-benzaldehyd

Roztok 1,5 g [2-(diethoxymethyl)fenyl]-(2-fluorfenyl)methanonu a 0,5 g methylhydrazinu v 50 ml toluenu byl 24 h vařen pod zpětným chladičem. Byla přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem soli, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny dosucha za sníženého tlaku za získání 1,12 g 2.1. jako oleje.

K roztoku 1,1 g tohoto oleje v 50 ml ethanolu bylo přidáno 50 ml 2N chlorovodíku. Směs byla míchána při 70 °C 1 h a ponechána ochladit na teplotu místnosti. pH roztoku bylo nastaveno na 7 vodným roztokem uhličitanu draselného. Tento roztok byl několikrát extrahován dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem soli, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny dosucha za sníženého tlaku za získání 0,78 g 2-(l-methyl-lH-indazol-3-yl)benzaldehydu jako pevné látky, s teplotou tání 106 °C.

Příklad 7

Diethylacetal 2-brom-4-fluor-benzaldehydu

K roztoku 6,5 g 2-brom-4-fluor-benzaldehydu (vyrobeného oxidací 2-brom-4-fluortoluenu způsobem podle V. J. Bauer, B. J. Duffy, D. Hoffman, S. S. Klioze, R. W. Kosley, Jr., A. R. McFadden, L. L. Martin, Η. H. Ong a Η. M. Geyer ΠΙ, J. Med. Chem., 1976, 19, 1315) v 25 ml ethanolu byl přidán triethylorthoformát a potom 0,05 g kyseliny p-toluensulfonové. Roztok byl míchán při pokojové teplotě 2,25 h, potom zředěn 100 ml 5% roztoku uhličitanu sodného a extrahován dvakrát 100 ml etheru. Spojené organické vrstvy byly promyty 50 ml roztoku soli a sušeny nad síranem sodným. Odpařením rozpouštědla vzniklo 8,8 g diethylacetalu 2brotn-4-fluorbenzaldehydu jako oleje, ^]H NMR (200 MHz; CDC1₃) δ_Η 5,60 (CHO₃).

-17CZ 295747 B6

Podobným způsobem byly připraveny následující látky:

1. Diethylacetal 2-brom-5-fluor-benzaldehydu: výchozí surovina 2-brom-5-fluorbenzaldehyd (F. B. Mallory, C. W. Mallory, W. M. Ricker, J. Org. Chem., 1985, 50,4), Ή NMR (200 MHz; CDC1₃) δ_Η 5,60 (CHO₃).

2. Diethylacetal 2-brom-4-chlorbenzaldehydu: výchozí materiál 2-brom-4-chlor-benzaldehyd (K. Murakami, S. Shuhei, T. Yano, M. Itoh, Evropská přihláška EP 684 235

A1951129), Ή NMR (200 MHz; CDC1₃) δ_Η 5,60 (CHO₃).

3. Diethylacetal 3-brombenzaldehydu: výchozí materiál 3-brombenzaldehyd, teplota varu 102 až 110 °C při 333 Pa.

4. Diethylacetal 4-brombenzaldehydu: výchozí látka 4-brombenzaldehyd, ^]H NMR (200 MHz; CDC1₃) δ_Η 5,48 (CHO₃).

Příklad 8

N-Methoxy-N-methyl-4-chlor-2-fluorbenzamid

Suspenze 19,7 g kyseliny 4-chlor-2-fluorbenzoové v 80 ml thionylchloridu byla vařena pod zpětným chladičem 1,5 h. Za sníženého tlaku byl odstraněn nadbytek thionylchloridu za poskytnutí surového meziproduktu chloridu kyseliny jako oleje. Surový chlorid kyseliny byl rozpuštěn v 300 ml methylenchloridu a bylo přidáno 20 ml pyridinu. Roztok byl ochlazen 0 °C a najednou bylo přidáno 12,9 g hydrochloridu Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu. Roztok byl míchán při teplotě místnosti přes noc a potom zředěn 200 ml methylenchloridu a promyt vždy 100 ml vody, 2M kyseliny chlorovodíkové, 5% roztoku uhličitanu sodného a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena za poskytnutí 23,5 g N-methoxy-N-methyl-4-chlor-2fluorbenzamidu jako gumy, GC-M.S. (E.I.) (M/Z): 217 [M)⁺.

Podobným způsobem byly připraveny následující látky:

1. N-methoxy-N-methyl-2-fluorbenzamid, 'H NMR (200 MHz; CDC1₃) δ_Η 3,60, 3,35 (CN₃).

2. N-methoxy-N-methyl-2,4-difluorbenzamid, 'H NMR (200 MHz; CDC1₃) δ_Η 3,56,

3.35 (CH₃).

3. N-methoxy-N-methyl-2,5-difluorbenzamid, *H NMR (200 MHz; CDC1₃) δ_Η 3,55,

3.36 (CH₃).

4. N-methoxy-N-methyl-4-chlor-2-fluorbenzamid, 'H NMR (200 MHz; CDC1₃) δ_Η 3,56, 3,35 (CH₃).

5. N-methoxy-N-methyl-4—trifluormethyl-2-fluorbenzamid, ^]H NMR (200 MHz; CDC1₃) δ_Η 3,53, 3,38 (CH₃).

Příklad 9 [2-(Diethoxymethyl)fenyl]-(4-chlor-2-fluorfenyl)methanon

Míchaný roztok 10,6 g diethylacetalu 2-brombenzaldehydu ve 100 ml diethyletheru byl ochlazen na -40 °C. K tomuto roztoku bylo rychle přidáno 46 ml 1,2M roztoku butyllithia v hexanu. Roztok byl ohřát na 0 °C v průběhu 30 min. Roztok byl ochlazen na -40 °C a jehlou byl přidán roztok 11,9 g N-methoxy-N-methyl^A-chlor-2-fluorbenzamidu ve 100 ml diethyletheru. Roztok byl ohřát na 0 °C a míchán 0,75 h a reakce byla ukončena přídavkem 100 ml vody a 200 ml etheru. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována 200 ml etheru. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad síranem sodným a odpařeny za získání 19,6 g surového [2

-18CZ 295747 B6 (diethoxymethyl)fenyl](4-chlor-2-fluorfenyl)-methanonu jako gumy, GC-M.S. (E.I.) (M/Z): 336 [M]⁺.

Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:

1. [2-(diethoxymethyl)fenyl]-(2,4-difluorfenyl)methanon; výchozí látka N-methoxy-Nmethyl-2,4-difluorbenzamid a 2-brombenzaldehyd

2. [2-(diethoxymethyl)fenyl]-(2,5-difluorfenyl)methanon; výchozí látka N-methoxy-Nmethyl-2,5-difluorbenzamid a diethylacetal 2-brombenzaldehydu, ‘H NMR (200 MHz; CDClj) δ_Η 5,77 (CHO₂).

3. [2-(diethoxymethyl)-4-fluorfenyl]-(2-fluorfenyl)methanon; výchozí látka N-methoxy-Nmethyl-2-fluorbenzamid a diethylacetal 2-brom-5-fluorbenzaldehydu, ’H NMR (200 MHz; CDClj) δ_Η 5,62 (CHO₂).

4. [4-chlor-2-(diethoxymethyl)fenyl]-(2-fluorfenyl)methanon; výchozí látka N-methoxy-Nmethyl-2-fluorbenzamid a diethylacetal 2-brom-5-chlorbenzaldehydu, *H NMR (200 MHz; CDC1₃) δ_Η 5,76 (CHO₂).

5. [2-(diethoxymethyl)-5-fluorfenyl]-(2,5-difluorfenyl)methanon; výchozí látka N-methoxyN-methyl-2,5-difluorbenzamid a diethylacetal 2-brom-4—fluorbenzaldehydu, ’H NMR (200 MHz; CDC1₃) δ_Η 5,68 (CHO₂).

6. [2-(diethoxymethyl)-4-fluorfenyl]-(2,5-difluorfenyl)methanon; výchozí látka N-methoxyN-methyl-2,5-difluorbenzamid a diethylacetal 2-brom-5-fluorbenzaldehydu, 'H NMR (200 MHz; CDC1₃) δ_Η 5,80 (CHO₂).

7. [2-(diethoxymethyl)-4-fluorfenyl]-(4—chlor-2-fluorfenyl)methanon; výchozí látka N-methoxy-N-methyl-4-chlor-2-fluorbenzamid a diethylacetal 2-brom-5-fluor-benzaldehydu, Ή NMR (200 MHz; CDC1₃) δ_Η 5,77 (CHO₂).

8. [4-chlor-2-(diethoxymethyl)fenyl]-(4—chlor-2-fluorfenyl)methanon; výchozí látka N-methoxy-N-methyl-4-chlor-2-fluorbenzamid a diethylacetal 2-brom-5chlorbenzaldehydu, Ή NMR (200 MHz; CDC1₃) δ_Η 5,73 (CHO₂).

9. [(2-diethoxymethyl)—4—trifluormethylfenyl]-(2-fluorfenyl)methanon; výchozí látka N-methoxy-N-methyltrifhiormethyl-2-fluorbenzamid a diethylacetal 2brombenzaldehydu, Ή NMR (200 MHz; CDC1₃) δ_Η 5,76 (CHO₂).

10. [(2-diethoxymethyl)fenyl]-(2-fluorfenyl)methanon; výchozí látka N-methoxy-N-methyl2-fluorbenzamid a diethylacetal 2-brombenzaldehydu, ’H NMR (200 MHz; CDC1₃) δ_Η 5,75 (CHO₂).

11. [(3-diethoxymethyl)fenyl]-(2-fluorfenyl)methanon; výchozí látka N-methoxy-N-methyl2-fluorbenzamid a diethylacetal 3-brombenzaldehydu, *H NMR (200 MHz; CDC1₃) δ_Η 5,55 (CHO₂).

12. [(4-diethoxymethyl)fenyl]-(2-fluorfenyl)methanon; výchozí látka N-methoxy-N-methyl2-fluorbenzamid a diethylacetal 4-brombenzaldehydu, ’H NMR (200 MHz; CDC1₃) δ_Η 5,56 (CHO₂).

Příklad 10

2-(6-Chlor-l,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehyd

K roztoku 3,3 g acetonoximu v 80 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 5,3 g terc-butoxidu draselného. Suspenze byla míchána 30 min a potom byl přidán roztok 14,5 g surového [2-(diethoxymethyl)fenyl]-(4-chlor-2-fluorfenyl)methanonu v 20 ml tetrahydrofuranu a roztok byl vařen pod zpětným chladičem 3,5 h. Roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a zředěn 200 ml vody, potom extrahován 400 ml a potom 200 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty 200 ml roztoku soli, potom sušeny nad síranem sodným a odpařeny za získání 14,6 g surového

-19CZ 295747 B6

O-[(2-diethoxymethyI)benzoyl)-4- chlorfenyl)oxim 2-propanonu jako gumy. Tento materiál byl převeden do suspenze v 40 ml ethanolu a zahříván. K této suspenzi bylo přidáno 80 ml methanolu a roztok byl vařen pod zpětným chladičem. K tomuto roztoku bylo přidáno 27 ml 2M kyseliny chlorovodíkové najednou. Pevný podíl byl oddělen a po ochlazení byl filtrován, promyt vodou a sušen ve vakuu nad silikagelem za získání 6,3 g 2-(6-chlor-l ,2-benzizoxazol-3yljbenzaldehydu s teplotou tání 160 až 162 °C.

Podobným způsobem byly připraveny následující látky:

1. 2-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehyd; výchozí látka [2-(diethoxymethyl)fenyl]~ (2,4-difluorfenyl)methanon, teplota tání 168 až 170 °C.

2. 2-(5-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehyd; výchozí látka [2-(diethoxymethyl)fenyl](2,5-difluorfenyl)methanon, teplota tání 140 až 142 °C.

3. 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-4-fluorbenzaldehyd; výchozí látka [2-(diethoxymethyl)-5fluorfenyl]-(2-fluorfenyl)methanon, teplota tání 126 až 129 °C.

4. 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-5-fluorbenzaldehyd; výchozí látka [2-(diethoxymethyl)-4fluorfenyl]-(2-fluorfenyl)methanon, teplota tání 149 až 154 °C.

5. 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-5-chlor-benzaldehyd; výchozí látka [4—chlor-2-(diethoxymethyl)fenyl)-(2-fluorfenyl)methanon, teplota tání 178 až 179 °C.

4-fluor-2-(5-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehyd; výchozí látka [2-(diethoxymethyl)-5fluorfenyl]-(2,5-difluorfenyl)methanon, teplota tání 165 až 166 °C.

6. 3-fluor-6-(5-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehyd; výchozí látka [2-(diethoxymethyl)-4-fluorfenyl]-(2,5-difluorfenyl)methanon, teplota tání 167 až 173 °C.

7. 2-(6-chlor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-5-fluorbenzaldehyd; výchozí látka [2-(diethoxymethyl)-4-fluorfenyl](4-chlor-2-fluorfenyl)methanon, teplota tání 188 až 192 °C.

8. 3-chlor-6-(6-chlor-l,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehyd; výchozí látka [4-chlor-2-(diethoxymethyl)fenyl]-(4-chlor-2-fluorfenyl)methanon, teplota tání 225 až 228 °C.

9. 2-(6-trifluormethyl-l,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehyd; výchozí látka [(2-diethoxymethyl)“4-trifluormethylfenyl]-(2-fluorfenyl)methanon, teplota tání 105 až 106 °C.

10. 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-benzaldehyd; výchozí látka [(2-diethoxymethyl)fenyl]-(2fluorfenyl)methanon, teplota tání 149 až 155 °C.

11. 3-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehyd; výchozí látka [(3-diethoxymethyl)fenyl]-(2-fluorfenyl)methanon, Ή-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ_Η 10,15 (CHO),

12. 4-(l,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehyd; výchozí látka [(4—diethoxymethyl)fenyl]-(2-fluorfenyl)methanon, teplota tání 116 až 117 °C.

Příklad 11

Hydrochlorid 2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanammu

K roztoku 4,1 g 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehydu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu ochlazenému v atmosféře dusíku na -78 °C bylo přidáno 20 ml 1M roztoku bis(trimethylsilyl)amidu lithného v hexanu. Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti v průběhu 1 h. Po ochlazení na -78 °C byla tato reakční směs po kapkách přidána k 20 ml 1M roztoku allylmagneziumbromidu v tetrahydrofuranu, chlazenému na -78 °C v atmosféře dusíku. Získaná suspenze byla ponechána ohřát a byla míchána při teplotě místnosti 2 h. Byla přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem soli, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny dosucha za sníženého tlaku za získání 4,7 g pevné látky. Sloučeniny byla čištěna chromatografii na silikagelu s eluci 5% ethanol v toluenu. Pevná fáze byla rozpuštěna v ethanolu a rozetřena s roztokem chlorovodíku v diethyletheru. Vysrážený hydrochlorid byl odfiltrován a rekrystalizován ze směsi ethanol/diethylether/hexan, za poskytnutí hydrochloridu 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanaminu s teplotou tání 191 °C.

-20CZ 295747 B6

Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:

1. Hydrochlorid 2-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanaminu z 2-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehydu, teplota tání 192 až 195 °C,

2. Hydrochlorid 2-(6-chlor-l ,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanaminu z 2-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehydu, teplota tání 174 až 185 °C,

3. Hydrochlorid 2-(5-fluor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanaminu z 2-(5-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehydu, teplota tání 209 až 214 °C,

4. 2-( 1,2-Benzizoxazol-3-yl)-4- fluor-a-2-propenylbenzenmethanamin (E)butendioát (sůl 2:1) z 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-A-fluorbenzaldehydu, teplota tání 168 až 176 °C,

5. 2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-5-fluor-a-2-propenylbenzenmethanamin (E)butendioát z 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-5-fluorbenzaldehydu, teplota tání 176 až 180 °C,

6. 2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-5-chlor-a-2-propenylbenzenmethanamin (E)butendioát z 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-5-chlorbenzaldehydu, teplota tání 174 až 177 °C,

7. 3-fluor-6-(5-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-yl)-a-(2-propenyl)benzenmethanamin(E)-butendioát z 3-fluor-6-(5-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehydu, teplota tání 168 až

173 °C,

8. 4-fluor-6-(5-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-yl)-a-(2-propenyl)benzenmethanamin (E)-butendioátz4-fluor-6-(5-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehydu, teplota tání 164 až

169 °C,

9. 2-(6-chlor-l ,2-benzizoxazol-3-yl)-5-fluor-a-(2-propenyl)benzenmethanamin (Z)-butendioát z 2-(6-chlor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-5-fluorbenzaldehydu, teplota tání 162 až

164 °C,

10. 2-(6-trifluormethyl-l,2-benzizoxazol-3-yl)-a-(2-propenyl)benzenmethanamin (E)butendioát z 2-(6-trifluormethyl-l,2-benzizoxazol-3-yl)-5-fluorbenzaldehydu, teplota tání 179 až 186 °C,

11. Hydrochlorid 2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-cc-( l-methyl-2-propenyl)benzenmethanaminu jako směs diastereomerů 8:2 stanoveno Ή NMR z 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehydu a krotylmagneziumchloridu, 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ_Η 4,48, 4,42 (CHNH₂),

12. Hydrochlorid 2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-(2-methyl-2-propenyl)benzenmethanaminu z 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehydu a 2-methyl-2-propenylmagneziumbromidu, teplota tání 170 až 200 °C,

13. 3-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-(2-propenyl)benzenmethanamin (Z)-butendioát z 3-( 1,2benzizoxazol-3-yl)benzaldehydu, teplota tání 148 až 150 °C.

Příklad 12

Hydrochlorid (R)-2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanaminu

Celkem 3 g 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanaminu bylo rozděleno chirální HPLC s použitím kolony Chiracel OJ 250 x 4,6 mm (Baker) a eluci směsí hexan/ethanol: 90/10 s obsahem 0,1 až 0,2 % diethylaminu při průtoku 1 ml/min při teplotě místnosti. První frakce byly spojeny, odpařeny dosucha za sníženého tlaku a převedeny na hydrochloridovou sůl přídavkem jednoho ekvivalentu kyseliny chlorovodíkové v methanolu. Rekrystalizací ze směsi ethanol/diethylether bylo získáno 1,02 g hydrochloridu (R)-2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2propenylbenzenmethanaminu s teplotou tání 191 °C, a (c = 0,5 v methanolu): +19,0.

-21 CZ 295747 B6

Podobným způsobem byly získány následující sloučeniny:

1. Hydrochlorid (R)-(+)-2-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanaminu, s teplotou tání 148 až 150 °C, α (c = 0,5 v methanolu) +10,7,

2. Hydrochlorid (R)-(+)-2-(6-chlor-l ,2-benzizoxazol-3-yl)-cc-2-propenylbenzenmethanaminu, s teplotou tání 144 až 159 °C, α (c = 0,7 v methanolu) +21,0,

3. (R)-(+)-2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-4-fluor-a-2-propenylbenzenmethanaminu (E)-butendioát, s teplotou tání 104 až 109 °C, α (c = 0,5 v methanolu) +9,4,

4. (R)-(+)-2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-5-fluor-a-2-propenylbenzenmethanammu (E)-butendioát, s teplotou tání 171 až 173 °C, α (c = 0,5 v methanolu) +14,0,

5. (+)-2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzenmethanaminu (E)-butendioát, s teplotou tání 165 až 170 °C, α (c = 0,7 v methanolu) +9,4,

6. (+)-2-(6-chlor-l ,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propynylbenzenmethanaminu (E)-butendioát (sůl 2:1), s teplotou tání 176 až 179 °C, α (c = 0,5 v methanolu) +20,7.

Příklad 13

Hydrochlorid (S)—2—(1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanaminu

Druhé frakce ze separace chirální HPLC popisované v příkladu 12 byly spojeny, odpařeny dosucha za sníženého tlaku a převedeny na hydrochlorid přídavkem jednoho ekvivalentu kyseliny chlorovodíkové v methanolu. Rekrystalizace ze směsi ethanol/diethylether poskytla 1,0 g hydrochloridu (S)-2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanaminu, s teplotou tání 191 °C, α (c = 0,5 v methanolu): -19,5.

Podobným způsobem byly rozděleny následující sloučeniny:

1. (S)-(-)-2-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanamin (E)-butendioát, s teplotou tání 146 až 149 °C, α (c = 0,5 v methanolu): -9,4,

2. (S)-(-)-2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-4-fluor-a-2-propenylbenzenmethanamin (E)-butendioát, s teplotou tání 97 až 108 °C, α (c = 0,5 v methanolu): -10,9,

3. (S)-(-)-2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-5-fluor-a-2-propenylbenzenmethanamin (E)-butendioát, s teplotou tání 174 až 176 °C, α (c = 0,56 v methanolu): -12,6,

4. (-)-2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propynylbenzenmethanamin (E)-butendioát, s teplotou tání 161 až 169 °C, α (c = 0,8 v methanolu): -10,4,

5. (-)-2-(6-chlor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propynylbenzenmethanamin (E)-butendioát (sůl 2:1), s teplotou tání 198 až 202 °C, α (c = 0,5 v methanolu): -19,7.

Příklad 14

Hydrochlorid 2-( 1 -methyl-1 H-indazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanaminu

Z 0,6 g 2-(l-methyl-lH-indazol-3-yl)benzaldehydu, bylo získáno postupem popsaným v příkladu 7, 0,48 g hydrochloridu 2-(l-methyl-lH-indazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanaminu jako pevné látky s teplotou tání 137 °C.

Příklad 15

Hydrochlorid 2-(l ,2-benzizoxazol-3-yl)-a-butylbenzenmethanaminu

-22CZ 295747 B6

Podobným způsobem jak bylo popsáno v příkladu 11 byl připraven 2-(l,2-benzízoxazoI-3-yl)α-butylbenzenmethanamin s použitím butyllithia namísto allylmagneziumbromidu. Hydrochloridová sůl měla teplotu tání 152 °C.

Příklad 16

Hydrochlorid cc—[2—(1,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]-N-methylbenzenmethanaminu

Roztok 4,9 g 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehydu v 250 ml suchého toluenu, obsahující 20 g molekulových sít 4A byl ochlazen na -10 °C. Do tohoto roztoku byl pomalu probubláván v průběhu 0,5 h monomethylamin sušený nad hydroxidem draselným. Po míchání při teplotě místnosti 2 h byl roztok zfiltrován. filtrát byl odpařen dosucha za sníženého tlaku za získání 5,1 g surového methyliminu.

Alternativně byla míchána při teplotě místnosti pod dusíkem směs obsahující 2 g 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehydu, 0,96 g benzylaminu, a katalytické množství kyseliny p-toluensulfonové a 50 ml suchého methanolu. Po 3 h byla směs odpařena dosucha, byla přidána voda a směs byla extrahována několikrát ethylacetátem. Organické vrstvy byly spojeny, promyty vodou, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny dosucha za sníženého tlaku za získání 2,7 g surového benzyliminu.

V dusíkové atmosféře bylo rozpuštěno 0,53 g surového methyliminu (nebo alternativně 0,7 g surového benzyliminu) v 10 ml suchého tetrahydrofuranu a směs byla po kapkách přidána k roztoku 2,25 ml 2N benzylmagneziumchloridu v suchém tetrahydrofuranu zředěného 40 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána 16 h při teplotě místnosti. Byl přidán vodný roztok chloridu amonného a směs byla několikrát extrahována ethylacetátem. Organické vrstvy byly spojeny, promyty vodou, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny dosucha za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografíí na silikagelu s eluci 1% ethylacetátem v heptanu. Tím bylo získáno 0,28 g čisté sloučeniny, která byla rozpuštěna v ethanolu a převedena na hydrochlorid přídavkem roztoku chlorovodíku v ethanolu a vysrážena přídavkem diethyletheru. Vysrážená sůl byla odfiltrována a rekrystalizována ze směsi ethanol/diethylether, za získání 0,2 g hydrochloridu a-[2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]-N-methylbenzenmethanaminu, s teplotou tání 175 °C.

Podobným způsobem byly získány následující sloučeniny:

1. 2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-N-methyl-a-2-propenylbenzenmethanamin; s použitím methylaminu a allylmagneziumbromidu, M.S. (C.I.) (M/Z): 279 [M+H]⁺,

2. a-[2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]-N-benzylbenzenmethanamin: s použitím benzylaminu a benzylmagneziumbromidu, s teplotou tání 153 °C,

3. 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-N-benzyl-a-2-propenylbenzenmethanamin: s použitím benzylaminu a allylmagneziumbromidu, s teplotou tání 132 °C.

4. 2-(l,2-benzizoxazoI-3-yl)-N-fenylethyl-a-2-propenylbenzenmethanamin: s použitím fenylethylaminu a allylmagneziumbromidu, M.S. (C.I.) (M/Z): 369 (M+H⁺.

Příklad 17

Methylester (S)-N-[ 1 -[2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl]-L-valinu

V 250 ml ethanolu bylo suspendováno 28 g 2-(l,2-benzizoxazol-3-ylbenzaldehydu a 21 g hydrochloridu methylesteru L-valinu. Po přidání 17,5ml triethylaminu byla směs míchána při

-23CZ 295747 B6 °C 16 h. Reakční směs byla odpařena dosucha za sníženého tlaku. K tomuto zbytku bylo přidáno 250 ml suchého diethyletheru. Po míchání 0,5 h při teplotě místnosti byla sraženina odfiltrována a filtrát byl odpařen dosucha za sníženého tlaku za získání 42 g pevné látky.

V atmosféře dusíku bylo 36 g této pevné látky rozpuštěno v 270 ml suchého tetrahydrofuranu a potom bylo přidáno 13,95 g zinku a 13,95 ml allylbromidu. Směs byla míchána při teplotě místnosti 16 h a potom byla sraženina odfiltrována. Filtrát byl zředěn vodou a několikrát extrahován ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny dosucha za sníženého tlaku za získání 39,8 g methylesteru (S)—N—[l—[2—(l,2— benzizoxazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl)-L-valinu j ako pevné látky.

Podobným způsobem byly získány následující sloučeniny:

Methylester (S)-N-[l-[2-(6-chlor-l,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl]-L-valinu;

z 2-(6-chlor-l ,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehydu,

Methylester (S)-N-[ l-[2-(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl]-L-valinu; z 2-(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehydu.

Příklad 18 [S-(R*,R*)]-2-[[l-[2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl]amino]-3-methyl-l-butanol

V atmosféře dusíku bylo přidáno 5,6 g lithiumaluminiumhydridu k 500 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs byla ochlazena na -10 °C a pomalu byl přidán roztok 30 g methylesteru (S)-N-[l[2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl]-L-valinu v 500 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs byla míchána při -10 °C 16 h a potom bylo pomalu přidáno 22 ml. Po míchání při teplotě místnosti 0,5 h byl přidán síran hořečnatý. Pevné látky byly odfiltrovány a filtrát byl odpařen dosucha za sníženého tlaku za získání 25 g [S-(R*,R*)]-2-[[l-[2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl] amino]-3-methyl-1 -butanolu.

Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny: [S-(R*,R*)]-2-[[l-[2-(6-chlor-l,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl]amino]-3-methyl-lbutanol; z methylesteru (S)-N-[l-[2-(6-chlor-l,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl]-Lvalinu.

[S-(R*,R*)]-2-[[l-[2-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl]amino]-3-methyl-lbutanol; z methylesteru (S)-N-[l-[2-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl)-Lvalinu.

Příklad 19

Hydrochlorid (S)—2—(1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanaminu

K roztoku 18 g [S-(R*,R*)]-2-[[l-[2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl]amino]-3methyl-1-butanolu v 310 ml methanolu bylo přidáno 34,4 ml 40% vodného roztoku methylaminu a 276 ml vody. K této směsi bylo pomalu přidáno 61,6 g kyseliny perjodisté. Po míchání 4 hod při teplotě místnosti byla směs extrahována několikrát diethyletherem. Ke spojeným organickým vrstvám bylo přidáno 100 ml 4N vodné HC1. Množství diethyletheru bylo sníženo za sníženého tlaku na 20 % původního objemu. Po míchání při teplotě místnosti 0,5 h byla zbylá směs ochlazena na 0 °C až 5 °C a pH bylo nastaveno na 7 přídavkem 4N vodného hydroxidu sodného. Směs byla několikrát extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny dosucha za sníženého tlaku za získání 14 g pevné látky. Tato pevná látka byla rozpuštěna v ethanolu a byl přidáván roztok chlorovodíku

-24CZ 295747 B6 v ethanolu, dokud nebylo pH získaného roztoku mírně kyselé. Směs byla odpařena dosucha za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn ve 25 ml suchého ethanolu a bylo přidáno 50 ml suchého diethyletheru. Po míchání při teplotě místnosti 16 h byla sraženina oddělena a sušena za získání 6,5 g pevné látky, která byla rekrystalizována ze směsi ethanol/diethylether za získání 6,2 g čistého hydrochloridu (S)-2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanaminu, teplota tání 191 °C, a (c = 0,5 v methanolu): -19,5.

Podobným způsobem byly získány následující sloučeniny:

1. Hydrochlorid (S)-(-)-2-(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanaminu, teplota tání 166 až 174 °C, a (c= 0,4 v methanolu): -11,2,

2. Hydrochlorid (S)-(-)-2-(6-chlor-l ,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanaminu, teplota tání 169 až 178 °C, a (c= 0,9 v methanolu): -7,8.

Příklad 20

Hydrochlorid 2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-N,N-dimethylbenzenmethanaminu

Celkem 2,0 g 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehydu bylo najednou přidáno kroztoku 8,0 g hydrochloridu dimethylaminu v 70 ml methanolu. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 16 h a potom bylo přidáno 2,0 g borohydridu sodného. Po míchání při teplotě místnosti dalších 24 h byly pevné látky odfiltrovány a zbytek byl promyt dichlormethanem. Spojený filtrát byl sušen nad síranem hořečnatým a odpařen dosucha za sníženého tlaku. Získaná pevná látka byla čištěna chromatografií na silikagelu s eluci ethylacetátem, za získání 0,89 g. Pevná látka byla rozpuštěna v ethylacetátu a rozetřena s roztokem chlorovodíku v methanolu. Tento roztok byl odpařen dosucha za sníženého tlaku a zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethanol/diethylether/hexan, za získání 0,54 g čistého hydrochloridu 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-N,N-dimethylbenzenmethanaminu, s teplotou tání 190 °C.

Příklad 21

Meziprodukty iminy vyrobené s použitím primárních aminů mohou být izolovány jak bylo popsáno v příkladu 16 před redukcí borohydridem sodným.

Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:

1. Hydrochlorid 2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-N-methylbenzenmethanaminu, s teplotou tání 230 °C,

2. Hydrochlorid 2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-N-2-propenylbenzenmethanaminu, s teplotou tání 176 °C,

3. 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-N-benzylbenzenmethanamin ethandioát, s teplotou tání 165 °C,

4. 2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-N-[(2-methoxyfenyl)methyl]benzenmethanamin ethandioát, s teplotou tání 184 °C,

5. Hydrochlorid 2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-N-[[4-(l ,2,3-thiazoM-yl)fenyl]methyl]benzenmethanaminu, s teplotou tání 176 °C,

6. DihydrochloridN-[[2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]methyl]-3-pyridinmethanaminu, s teplotou tání 154 °C,

7. Hydrochlorid N-[[2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]methyl]benzenmethanaminu, s teplotou tání 192 °C.

-25 CZ 295747 B6

Příklad 22

2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-N-[[2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]methyl]-benzenmethanamm

Směs 2,0 g 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehydu a 7,0 g octanu amonného v 200 ml suchého methanolu byla vařena pod zpětným chladičem v přítomnosti molekulových sít 3 A 12 h a potom bylo přidáno 2,0 g borohydridu sodného. Po míchání při teplotě místnosti 24 h byly pevné látky odfiltrovány a zbytek byl promyt dichlormethanem. Spojený filtrát byl sušen nad síranem hořečnatým a odpařen dosucha za sníženého tlaku za poskytnutí 3,5 g oleje. Krystalizace z diethyletheruposkytla 1,7 g2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-N-[[2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]methyljbenzenmethanaminu, s teplotou tání 138 °C.

Příklad 23 a-amino-2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)benzenacetonitril [Z]-2-butendioát

Ve 40 ml vody bylo rozpuštěno 10 g kyanidu sodného a 11 g chloridu amonného. Byla přidána suspenze 44,6 g 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehydu ve 40 ml methanolu a získaná reakční směs byla důkladně míchána 2 h. Bylo přidáno celkem 100 ml vody a směs byla několikrát extrahována toluenem. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou a extrahovány dvěma 200 ml částmi 2N HC1. Vodné vrstvy byly spojeny, pH nastaveno hydrogenuhličitanem sodným na pH 7 a získaná směs byla několikrát extrahována diethyletherem. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny dosucha za sníženého tlaku za získání 4,7 g pevné látky, která byla rozpuštěna v diethyletheru. K tomuto roztoku bylo přidáno 2,2 g kyseliny maleinové rozpuštěné v diethyletheru. Vytvořená sraženina byla odfiltrována a sušena za získání 3g a-amino-2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)benzenacetonitril[Z]-2-butendioátu, s teplotou tání 126 °C.

Příklad 24

Methyl a-amino-2-(l ,2-benzizoxazol-3-yl)-benzenacetát

Ke směsi 6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 6 ml vody bylo přidáno 2,0 g a-amino-2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)benzenacetonitril[Z]-2-butendioátu. Směs byla vařena pod zpětným chladičem 20 h, ochlazena na teplotu místnosti a pH bylo nastaveno koncentrovaným vodným roztokem amoniaku na 8. Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a rozpuštěna v IN vodném roztoku hydroxidu sodného. Tento roztok byl promyt diethyletherem, neutralizován 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a několikrát extrahován diethyletherem. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny dosucha. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi 8 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a 5 ml ethanolu, bylo přidáno 0,5 g odbarvovacího aktivního uhlí, směs byla zahřáta na parní lázni a zfiltrována. Filtrát byl okyselen 5N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vytvořená sraženina byla odfiltrována a promyta vodou. Získaná aminokyselina nebyla dále čištěna ale byla rozpuštěna ve 20 ml suchého diethyletheru. Tímto roztokem byl probubláván diazomethan získaný přidáním 33 % vodného roztoku hydroxidu sodného k suspenzi 1 g N-methyl-N-nitroso-p-toluensulfonamidu v 6 ml ethanolu. Po míchání reakční směsi při teplotě místnosti 2h pod dusíkem byl přidán 1 ml koncentrované kyseliny octové. Po 0,5 h při teplotě místnosti bylo přidáno 50 ml 2N vodného roztoku uhličitanu sodného. Organická vrstva byla shromážděna, promyta síranem hořečnatým a odpařena dosucha za získání 0,6 g methyla-amino-2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)benzenacetátu.

-26CZ 295747 B6

Příklad 25

2-( 1,2-Benzizoxazol-3-yl)benzenmethanol

Suspenze 10 g 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehydu a 3,4 g borohydridu sodného v 800 ml ethanolu byla míchána 16 h v atmosféře dusíku. Byla přidána voda a směs byla extrahována dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem soli, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny dosucha za sníženého tlaku za získání 8,5 g pevné látky, která byl čištěna chromatografíí na silikagelu s eluci 1% ethylacetátem v hexanu, za poskytnutí 7,0 g 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)benzenmethanol, s teplotou tání 55 °C.

Příklad 26

2-( 1,2-Benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanol

K 5 ml kyseliny octové bylo přidáno 3,0 g zinkové vlny a 0,3 g monohydrátu octanu měďnatého. Směs byla míchána při teplotě místnosti 0,5h. Pevné látky byly odfiltrovány a promyty diethyletherem a tetrahydrofuranem. Pevný podíl byl suspendován v 15 ml tetrahydrofuranu a pomalu byl přidán roztok 5,0 g 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-benzaldehydu a 3,75 g propargylbromidu v 15 ml tetrahydrofuranu. Získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 1 h, ochlazena na teplotu místnosti a reakce byla zastavena 10 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové. Získaná směs byla několikrát extrahována diethyletherem, spojené organické vrstvy byly promyty vodou, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny dosucha za sníženého tlaku za získání 4,8 g 2-(1,2benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzenmethanolu jako oleje, M.S. (C.I.) (M/Z): 264 [M+H]⁺, 246 (100 %) [M+H-H₂0]⁺.

Příklad 27

2-( 1,2-Benzizoxazol-3-yl)-a-methylbenzenmethanol

V 500 ml suchého diethyletheru bylo rozpuštěno 9,25 g 2,6-di-terc-butyl-4-methylfenolu pod dusíkem. K tomuto roztoku bylo pomalu přidáno 21 ml 2M roztoku trimethylaluminia v toluenu. Směs byla míchána při teplotě místnosti lha potom byl pomalu přidán roztok 6,25 g 2-(1,2benzizoxazol-3-yl)benzaldehyd v 500 ml suchého toluenu. Po míchání směsi při teplotě místnosti 60 h byla pomalu přidána voda a směs byla několikrát extrahována diethyletherem. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny dosucha za sníženého tlaku za získání 13,8 g pevné látky, která byla čištěna chromatografíí na silikagelu a eluci toluenem, za získání 5,0 g 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-a-methylbenzenmethanolu, M.S. (C.I.) (M/Z): 240 [M+H]⁺, 222 (100 %) [M+H-H₂O]⁺.

Příklad 28 l-[2-( 1,2-Benzizoxazol-3-yl)fenyl]-ethanon

V 46 ml suchého pyridinu bylo rozpuštěno 4,6 g 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-a-methylbenzenmethanolu. Při teplotě místnosti bylo pomalu přidáno 4,6 g oxidu chromového. Po míchání 4 h při teplotě místnosti bylo do reakční směsi přidáno 200 ml diethyletheru. Sraženiny byly odfiltrovány a promyty diethyletherem. Filtrát byl promyt 5 částmi po 100 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové a 2 částmi po 200 ml vody, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny dosucha za získání 4,5 g l-[2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]ethanonu, s teplotou tání 108 °C.

-27CZ 295747 B6

Příklad 29

2-( 1,2-Benzizoxazol-3-yl)-a-N-dimethylbenzenmethanamin ethandioát

K roztoku 2 g l-[2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]ethanonu v 20 ml suchého diethyletheru bylo přidáno 20 ml monomethylaminu při -78 °C. Po přidání 2 ml chloridu titaničitého byla směs ponechána ohřát. Po míchání při teplotě místnosti dalších 16 h byla sraženina odfiltrována. Získaný filtrát byl odpařen dosucha za získání 1,8 g oleje. V atmosféře dusíku byl získaný olej rozpuštěn ve 100 ml suchého ethanolu a pomalu bylo přidáno 1,5 g borohydridu sodného. Po míchání při teplotě místnosti 48 h byly pevné látky odfiltrovány a zbytek byl promyt dichlormethanem. Spojený filtrát byl sušen nad síranem hořečnatým a odpařen dosucha za sníženého tlaku za získání 1,67 g pevné látky, která byla rozpuštěna v 5 ml suchého ethanolu a smísena s roztokem 0,84 g kyseliny ethandioové v ethanolu. Sraženina byla odfiltrována a rekrystalizována z ethanolu za získání 2,0 g 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-a-N-dimethylbenzenethanamin ethanedioátu, s teplotou tání 185 °C.

Příklad 30

2-[[2-( 1,2-Benzizoxazol-3-yl)fenyl]methylj-1 H-izoindol-1,3 (2H)-dion

V atmosféře dusíku bylo po kapkách přidáváno 24 ml methansulfonylchloridu k roztoku 6,6 g 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)benzenmethanolu v 100 ml suchého dichlormethanu při 0 °C. Po 4 h míchání reakční směsi při teplotě místnosti byla přidána voda. Organická vrstva byla oddělena, promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena dosucha za sníženého tlaku za získání pevné látky, která byla čištěna chromatografíí na silikagelu s eluci 20% ethylacetátem v heptanu, za získání 4 g pevné látky. Pevná látka byla rozpuštěna ve 100 ml suchého N,N-dimethylformamidu a bylo přidáno 3,2 g ftalimidu draselného. Reakční směs byla zahřívána při 100 °C pod dusíkem 3 h. Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs vlita do směsi led-voda a extrahována několikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem soli, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny dosucha za sníženého tlaku za získání 5,3 g pevné látky, která byla krystalizována ze směsi ethylacetát/diethylether, za získání 4,9 g 2—[[2—(l,2— benzizoxazol-3-yl)fenyl]methyl]-lH-izoindol-l,3(2H)-dionu, s teplotou tání 142 °C.

Příklad 31

Hydrochlorid 2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-benzenmethanaminu

Směs 100 ml suchého ethanolu, 4,8 g 2-[[2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]methyl]-lH-izoindol-l,3(2H)-dionu a 4,1 g monohydrátu hydrazinu byla vařena pod zpětným chladičem 4 h. Po ochlazení na pokojovou teplotu byl přidán ethylacetát a IN vodný roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva byla oddělena, promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena dosucha za sníženého tlaku za získání pevné látky, která byla rozetřena s roztokem kyseliny chlorovodíkové v methanolu. Krystalizace ze směsi ethylacetát/ethanol/diethylether poskytla 2,2 g hydrochloridu 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-benzenmethanamin s teplotou tání 233 °C.

Příklad 32

3-[2-(l-Azido-3-butinyl)fenyl]-l ,2-benzizoxazol

-28CZ 295747 B6

Směs obsahující 4,0 g 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanolu, 4,32 g trifenylfosfínu, 2,61 g diethylazodikarboxylátu a 4,12 g difenylfosforylazidu v 50 ml benzenu byla míchána při teplotě místnosti 24 h. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo pevnou látku, která byla čištěna chromatografíí na silikagelu s eluci 5% ethanolem v toluenu za získání 1,5 g 3-(2-( l-azido-3-butynyl)fenyl]-l,2-benzizoxazolu jako oleje, M.S. (C.I.) (M/Z): 289 [M+H]⁺.

Příklad 33

2-( 1,2-Benzizoxazol-3-yl)~a-2-propynylbenzenmethanamin ethanedioát

Směs obsahující 1,0 g 3-[2-(l-azido-3-butynyl)fenyl]-l,2-benzizoxazolu, 1,0 g trifenylfosfínu, 10 ml diethyletheru, 10 ml tetrahydrofuranu a 5 ml vody byla míchána při teplotě místnosti 16 h. Byla přidána voda a směs byla několikrát extrahována diethyletherem. Organické vrstvy byly spojeny, promyty roztokem soli, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny dosucha za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi diethylether/ethylacetát a bylo přidáno 0,32 g kyseliny šťavelové. Sraženina byla odfiltrována a sušena za získání 0,82 g 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-a2-propynylbenzenmethanamin ethandioátu, teplota tání >250 °C.

Příklad 34

2-(2-(1,2-Benzizoxazol-3-yl)-benzylamino]-3-fenylpropionamid

K roztoku 3,87 g N-fluorenylmethoxykarbonyl-L-fenylpropionamidu (Fmoc-LPhe-OH, Bachem) ve směsi 25 ml dichlormethanu a 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu bylo přidáno 0,63 g diizopropylkarbodiimidu. Po míchání 0,5 g byl dichlormethan odstraněn odpařením a bylo přidáno 0,5 g Wangovy pryskyřice (Bachem, naneseno 0,98 mmol/g) suspendované v 10 ml Ν,Νdimethylformamidu. Suspenze byla míchána 1 h při teplotě místnosti, pryskyřice byla odfiltrována a promyta 5 x 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Pryskyřice byla suspendována v 10 ml 25% piperidinu v Ν,Ν-dimethylformamidu a míchána 10 min. Pryskyřice byla odfiltrována a resuspendována v 10 ml 25% piperidinu v Ν,Ν-dimethylformamidu a míchána 10 min. Pryskyřice byla zfiltrována a promývána Ν,Ν-dimethylformamidem až do neutrality.

Pryskyřice byla suspendována v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, bylo přidáno 400 mg 2-(1,2benzizoxazol-3-yl)benzaldehydu a potom 15 ml trimethylorthoformátu a získaná suspenze byla míchána 1 h. Potom bylo přidáno 330 mg kyanoborohydridu sodného a po 15 min 400 μΐ kyseliny octové. Po míchání 1 h byla pryskyřice zfiltrována a promyta 5 x 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a 5 x 10 ml ethanolu. K pryskyřici byl přidán 1 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a 10 ml 9M roztoku methylaminu v methanolu a suspenze byla míchána přes noc. Pryskyřice byla zfiltrována a promyta 3 x 5 ml methanolu. Spojené filtráty a promývací roztoky byly odpařeny dosucha. Získaný materiál byl rozpuštěn v 0,lM kyselině chlorovodíkové a lyofilizován za získání 120 mg 2-(2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)benzylamino]-3-fenylpropionamidu (65%, FABMS [M+H] 385, bylo přítomno přibližně 20 % dialkylovaného materiálu ([M-H] 608). Tento materiál je možno čistit preparativní HPLC.

Příklad 35

2-( 1,2-Benzizoxazol-3-yl)-a-methyl-oc-(2-propenyl)-benzenmethanamm (E)-butendioát (2-Bromfenyl)(4-methyl-2,6,7-trioxabicyklo[2.2.2]oktan)methan

-29CZ 295747 B6

Suspenze 25,6 g kyseliny 2-bromfenylmléčné v 100 ml thionylchloridu byla vařena pod zpětným chladičem 3 h. Nadbytek thionylchoridu byl odstraněn za sníženého tlaku za získání 30 g surového meziproduktu 2-bromfenylacetoylchloridu jako oleje. Tento surový chlorid kyseliny byl rozpuštěn ve 100 ml methylenchloridu a přidán k roztoku 19,3 ml pyridinu a 12,5 ml 3-methyl-3-oxetanmethanolu v 300 ml methylenchloridu při 0 °C. Roztok byl míchán při 0 °C lha potom ohřát na teplotu místnosti a míchán 4 h. Reakční směs byla zředěna 600 ml methylenchloridu, potom promyta vždy 400 ml vody, 2M kyseliny chlorovodíkové, 5% roztoku uhličitanu sodného, vody a soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena za získání 33,8 g surového 3-methyl-3-oxetanmethyl 2-bromfenylacetátu. Surový ester byl rozpuštěn ve 100 ml methylenchloridu a ochlazen na 0 °C. K tomuto roztoku bylo přidáno 7 ml etherátu fluoridu boritého a roztok byl míchán 1 h a reakce byla potom přerušena přídavkem 30 ml triethylaminu a potom 300 ml etheru. Krystalická pevná látka byla odfiltrována a filtrát byl odpařen za získání 34,8 g (2-bromfenyl)(4-methyl-2,6,7-trioxabicyklo[2.2.2]oktan)methanu jako gumy, která pomalu tuhne. GC-M.S. (E.I.) (M/Z): 298 [M]⁺.

(2-Fluorfenyl)[(4-methyl-2,6,7-trioxabicyklo[2.2.2]oktan)methyl]methanon

Mechanicky míchaný roztok 27,4 g (2-bromfenyl)-(4—methyl-2,6,7-trioxabicyklo[2.2.2]oktan)methanu v 500 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen na -65 °C. K tomuto chladnému roztoku bylo rychle přidáno 67 ml 1,5M roztoku butyllithia v hexanu. Roztok byl ohřát na -20 °C a míchán 20 min. Roztok byl ochlazen na -40 °C a jehlou byl přidán roztok 17,2 g 2-fluorbenzaldehydu v 50 ml tetrahydrofuranu. Roztok byl ohřát na 0 °C a míchán 1,5 h a potom byla reakce ukončena přídavkem 200 ml vody a 100 ml etheru. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad síranem sodným a odpařeny za získání 30,9 g surového [(4-methyl-2,6,7-trioxabicyklo[2.2.2]oktan)methyl]-a-(2-fluorfenyl)-benzenmethanolu jako gumy, která tuhne. K tomuto materiálu bylo přidáno 400 ml toluenu a 138,3 g osicu manganiěitého. Suspenze byla vařena pod zpětným chladičem přes noc pod Dean-Starkovým přístrojem a potom ochlazena na teplotu místnosti a filtrována přes dicalit. Zbytek byl promyt 200 ml tetrahydrofuranu a filtráty byly odpařeny za získání 20,4 g (2-fluorfenyl)-[(4-methyl-2,6,7-trioxabicyklo[2.2.2]oktan)methyl]methanonu jako gumy. GC-M.S. (E.I.) (M/Z): 342 [M]⁺.

Ethyl [2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-fenyl] acetát

K roztoku 4,78 g acetonoximu v 250 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 7,38 g /erc-butoxidu draselného. Suspenze byla míchána 20 min a potom byl přidán roztok 20,4 g (2-fluorfenyl)-[(4methyl-2,6,7-trioxabicyklo[2.2.2]oktan)methyl]methanonu ve 100 ml tetrahydrofuranu a roztok byl vařen pod zpětným chladičem 18 h. Roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a zředěn 200 ml vody a potom extrahován dvěma dávkami po 500 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty 200 ml roztoku soli, potom sušeny nad síranem sodným a odpařeny za získání 22,1 g surového O-[(2-(4-methyl-2,6,7-trioxabicyklo[2.2.2]oktan)methyl)benzoylfenyl]oxim 2-propanonu. K roztoku 9,2 g surového O-[(2-(4—methyl-2,6,7-trioxabicyklo[2.2.2]oktan)ethyl)benzoylfenyl)oxim 2-propanonu ve 100 ml ethanolu bylo přidáno velmi opatrně 15 ml koncentrované kyseliny sírové. Roztok byl vařen pod zpětným chladičem 45 min, ochlazen na teplotu místnosti, vlit do ledu a extrahován dvěma 500 ml dávkami etheru. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad síranem sodným a odpařeny na hnědou gumu, která byla dvakrát čištěna bleskovou chromatografíí s eluci methylenchloridem a potom heptan-acetonem (4:1) za poskytnutí 1,01 g ethyl[2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]acetátu jako oleje, GC-M.S. (E.I.) (M/Z): 281 [M)⁺.

Ethyl 2-(2-( l,2-benzizoxazol-3-yl) fenyl]-2-methylH-pentenoát

Roztok 0,75 ml diizopropylaminu v 15 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen na 0 °C a po kapkách bylo přidáno 3,55 ml 1,5M roztoku butyllithia v hexanu. Roztok byl míchán při této teplotě 10 min a potom ochlazen na -60 °C lázní aceton-suchý led a po kapkách byl přidán roztok 1 g ethyl [2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]acetátu rozpuštěného v 10 ml tetrahydrofuranu. Roztok

-30CZ 295747 B6 tmavě oranžové barvy byl míchán 45 min a potom bylo po kapkách přidáno 0,45 ml allylbromidu. Roztok byl míchán při teplotě nižší než -60 °C 0,5 h a potom ohřát na teplotu pod 0 °C po dobu 0,5 h a míchán při této teplotě 1,5 h. Reakce byla zastavena přídavkem 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a směs byla potom extrahována třemi dávkami etheru po 50 ml, kde ether byl sušen nad síranem sodným. Odpařením s následnou bleskovou chromatografíi s eluci směsí 8:2 heptan-ethylacetát bylo získáno 0,91 g meziproduktu ethyl l-[2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]^4-pentenoátu jako bleděžluté gumy. Roztok 0,9 g tohoto meziproduktu rozpuštěného v 5 ml tetrahydrofuranu byl přidán k roztoku diizopropylamidu lithného připraveného z 15 ml tetrahydrofuranu, 2,8 ml 1,5M roztoku butyllithia v hexanu a 0,55 ml diizopropylaminu a směs byla míchána při teplotě nižší než -60 °C (aceton-suchý led). Roztok byl míchán 45 min a potom byl přidán methyljodid a roztok byl při této teplotě míchán 10 min. Roztok byl ohřát na 0 °C v průběhu 15 min a potom při této teplotě míchán 1,25 h. Reakce byla ukončena přídavkem 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a potom byla směs extrahována třemi dávkami po 50 ml etheru, který byl vysušen nad síranem sodným. Odpařením s následnou bleskovou chromatografií s eluci směsí 8:2 heptan-ethylacetát bylo získáno 0,76 g ethyl l-[2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]-l-methyl-4-pentenoátu jako bleděžluté gumy, GC-M.S. (E.I.) (M/Z): 334 [M-H]⁺; δ_Η (400 MHz; CDC1₃) 1,61 (CH₃)

Kyselina 2—[2—(1,2-benzizoxazol-3-yl)-2-methyl-4-pentenová

Kroztoku 0,75 g ethyl 2-[2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]-2-methyl-4-pentenoátu v 10 ml 2-methoxyethanolu bylo přidáno 5 ml 10M hydroxidu draselného. Roztok byl vařen pod zpětným chladičem přes noc a potom ochlazen na teplotu místnosti a vlit do ledu. Vodný roztok byl okyselen 5M kyselinou chlorovodíkovou a extrahován třemi 100 ml dávkami etheru. Extrakty byly odpařeny a azeotropně destilovány s toluenem. Blesková chromatografie zbytku s eluci 0 až 10 % methanolem v methylenchloridu poskytla 0,52 g kyseliny 2-[2-(l,2-benzoizoxazol-3-yl)fenyl]-2-methylpentenové jako gumy, *H NMR (400 MHz; CDC1₃) δ_Η 1,52 (Me).

2-( 1,2-Benzizoxazol-3-yl)-a-methyl-a-(2-propenyl)-benzenmethanamin (E)-butendioát

K roztoku kyseliny 2-[2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]-2-methyl-4-pentenové v 5 ml toluenu bylo přidáno 0,36 ml difenylfosforylazidu a 0,24 ml triethylaminu. Roztok byl míchán při 90 °C 1 h, potom zředěn 50 ml toluenu a promyt vždy 25 ml 2M kyseliny chlorovodíkové, 5% uhličitanu sodného a roztokem soli. Roztok byl odpařen na 0,55 g částečně tuhé gumy. Vzorek 0,21 g tohoto materiálu byl smí sen s 3 ml 2-methoxyethanolu a 2 ml 10M roztoku hydroxidu draselného. Tento roztok byl vařen pod zpětným chladičem přes noc, potom ochlazen na teplotu místnosti, zředěn 10 ml vody a extrahován třemi 25 ml dávkami methylenchloridu. Spojené organické vrstvy byly promyty 50 ml roztoku soli, odpařeny a azeotropně destilovány s toluenem. Blesková chromatografie s eluci směsí 9:1 methylenchlorid-methanol, poskytla 68 mg produktu. Ten byl převeden na (E)-butendioátovou sůl a krystalizován ze směsi methanol-ether za poskytnutí 78 mg 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-a-methyl-a-(2-propenyl)benzenmethanamin (E)-butendioátu s teplotou tání 196 až 200 °C.

Příklad 36

Hydrochlorid 2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-(4-fluorbenzyl)benzenmethanammu

K míchané suspenzi 2,23 g 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehydu a 2,6 g síranu hořečnatého v 25 ml methylenchloridu bylo přidáno 1,7 ml difenylmethanaminu a míchání pokračovalo přes noc. Reakční směs byla filtrována přes dicalit a filtrát byl odpařen za získání 3,9 g surového N[2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)benzyliden]-l,l-difenylmethanaminu jako gumy, která pomalu tuhla. Míchaný roztok 0,75 g N-[2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)benzyliden]-l,l-difenylmethanaminu v 15 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen na -65 °C a po kapkách bylo přidáno 2,5 ml 1M roztoku /erc-butoxidu draselného v tetrahydrofuranu. Tmavě červeně zbarvený roztok byl

-31 CZ 295747 B6 míchán 5 min a potom byl rychle přidán 4-fluorbenzylbromid a směs byla ponechána pomalu ohřát na pokojovou teplotu. Směs byla zředěna 25 ml vody a extrahována 100 ml a potom 50 ml methylenchloridu. Spojené organické extrakty byly sušeny nad síranem sodným a potom odpařeny za získání 1,18 g surového N-(difenylmethyliden)-2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-a-(4-fluorbenzyl)benzenmethanaminu, který nebyl pro svou nestabilitu charakterizován. K roztoku 1,1 g N-(difenylmethyliden)-2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-(4-fluorbenzyl)benzenmethanaminu ve 20 ml acetonu bylo přidáno 9 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Roztok byl míchán přes noc a potom odpařen a bylo přidáno 15 ml 4M roztoku hydroxidu sodného. Roztok byl extrahován 100 ml a potom 50 ml methylenchloridu. Organické extrakty byly sušeny a odpařeny na olej, který byl čištěn bleskovou chromatografíí s elucí směsí 19:1 methylenchlorid-methanol za získání čisté báze bez aminu, která byla rozpuštěna v methanolu a okyselena roztokem chlorovodíku v methanolu, odpařena a krystalizována ze směsi methanol-ether za poskytnutí 0,18 g hydrochloridu 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-a-(4-fluorbenzyl)-benzenmethanaminu, s teplotou tání 238 až 241 °C.

Podobně byly připraveny následující primární aminové soli:

1. hydrochlorid 2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-benzylbenzenmethanaminu s teplotou tání 210 až 246 °C (rozkl.),

2. hydrochlorid 2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-[(thien-3-yl)methyl)benzenmethanaminu s použitím 3-(brommethyl)thiofenu (vyrobeného způsobem popsaným vF. Campaigne a B. F. Tullar v „Organic Synthesis“, Coli. díl IV, 1963, str. 921 s použitím chloridu uhličitého namísto benzenu), s teplotou tání 264 až 267 °C.

3. 2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-(3-methyl-2-butenyl)benzenmethanamm (Z)-butendioát s použitím 4-brom-2-methyl-2-butenu, s teplotou tání 132 až 135 °C

4. hydrochlorid 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-a-(2-butenyl)benzenmethanaminu jako směs 3:7 geometrických izomerů E/Z s použitím l-brom-2-butenu. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ_Η 1,38 (CH₃), 1,34 (CH₃),

5. hydrochlorid 2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-(3-butenyl)benzenmethanaminu s použitím l-jod-3-butenu (vyrobeného metodou L. Kaplan, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1968, 754), Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ_Η 4,55 (CHNH₂),

6. hydrochlorid 2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-(cyklopropylmethyl)benzenmethanaminu s použitím cyklopropylmethyljodidu (vyrobeného metodou J. San Filippo, Jr., J. Silbermann a P. J. Fagan, J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 4834), Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ_Η 4,62 (CHNH₂),

7. hydrochlorid 2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-(2-chlorpropenyl)benzenmethanaminu s použitím 2,3-dichlor-l-propenu, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ_Η 4,93 (CHNH₂),

8. 2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-(4,4,4—trifluorbutyljbenzenmethanamm (E)-butendioát z 2-(6-chlor-l,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehydu a s použitím l-jod-4,4,4trifluorbutanu, s teplotou tání 203 až 210 °C,

9. hydrochlorid 2-(6-chlor-l ,2-benzizoxazol-3-yl)-cc-butylbenzenmethanaminu z 2-(6-chlor-l,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehydu a s použitím butyljodidu, s teplotou tání 209 až 214 °C,

10. hydrochlorid 2-(6-chlor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-a-(2-propynyl)benzenmethanaminu z 2-(6-chlor-l,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehydu a s použitím propargylbromidu, s teplotou tání 209 až 214 °C.

Podobně byly vyrobeny následující sekundární aminové soli:

11. 2—[2—(1,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin z l-chlor-3-j odpropanu, s teplotou tání 242 až 268 °C,

12. 2-(2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]pyrrolidin z cis-1,4-dichlor-2-butenu, s teplotou tání 253 až 261 °C.

-32CZ 295747 B6

Příklad 37

Hydrochlorid 2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-(3-cyklohexenyl)benzenmethanaminu

Míchaný roztok 0,5 g 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehydu v 25 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen na 0 °C a po kapkách bylo přidáno 2,4 ml 1M roztoku bis(trimethylsilyl)amidu lithného v hexanech, směs byla při této teplotě míchána 1 h a potom bylo přidáno 0,36 ml 3-bromcyklohexenu a celý roztok byl potom přidán k suspenzi 0,3 g zinkového prášku v 5 ml tetrahydrofuranu. Suspenze byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Reakce byla zastavena přídavkem 5 ml vody a směs byla zfíltrována. Směs byla extrahována 60 ml methylenchloridu a organický extrakt byl třikrát promyt vždy 30 ml vody a potom sušen nad síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografíí s eluci směsí 19:1 methylenchlorid-methanol. Čisté frakce byly okyseleny plynným chlorovodíkem v methanolu a odpařený zbytek byl rozetřen sheptanem za získání 0,41 g hydrochloridu 2-(l,2-benzizoxazol3-yl)-a-(3-cyklohexenyl)benzenmethanaminu, 'H--NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ_Η 4,33 (CHNH₂).

Podobným způsobem byl připraven:

1. 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-a-(2-propynyl)benzenmethanamin ethandioát: z 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehydu s použitím propargylbromidu, s teplotou tání 230 až 243 °C.

Příklad 38

Hydrochlorid 2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-propylbenzenmethanaminu

K roztoku 1,16 g 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-a-(2-propenyl)benzenmethanaminu v 50 ml toluenu bylo přidáno 0,06 g 10% paladia na uhličitanu vápenatém a směs byla hydrogenována za atmosférického tlaku 16 h. Směs byla filtrována přes dicalit a filtrát byl odpařen a čištěn bleskovou chromatografií s eluci směsí 19:1:0,2 methylenchlorid-methanol-amoniak za poskytnutí čistých aminových frakcí. Tyto frakce byly odpařeny a okyseleny roztokem chlorovodíku v methanolu a byly odpařeny na gumu a krystalizovány ze směsi aceton-ether za získání 0,2 g hydrochloridu 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-a-propylbenzenmethanaminu, s teplotou tání 118 až 126 °C.

Podobným způsobem byl připraven:

1. 2-(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-yl)-a-(2-methylpropyl)benzenmethanamin (E)-butendioát: z hydrochloridu 2-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-a-(2-methyl-2-propenyl)benzenmethanaminu s teplotou tání 174 až 184 °C.

Příklad 39

Hydrochlorid 2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-methylbenzenmethanaminu 2-(2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl]-a-methylbenzylalkohol

K míchanému roztoku 1,07 g 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehydu v 20 ml tetrahydrofuranu při 0 °C bylo přidáno 1,8 ml 3M roztoku methylmagneziumbromidu v etheru po kapkách. Roztok byl míchán 50 min a potom byl ohřát na teplotu místnosti a míchán přes noc. Reakce byla ukončena přídavkem 25 ml nasyceného chloridu amonného a směs byla extrahována 100 ml, potom 50 ml etheru. Spojené organické extrakty byly sušeny nad síranem sodným a odpařeny za získání 1,17 g 2-(2-( l,2-benzizoxazol-3-yl]-a-methylbenzylalkoholu jako gumy, Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ_Η 1,54 (CH₃).

-33 CZ 295747 B6

3-[2-( 1 -Azidoethyl)-fenyl]-l ,2-benzizoxazol

K míchanému roztoku 0,6 g 2-[2-(l,2-benzizoxazol-3-yl]-a-methylbenzylalkoholu a 0,65 g trifenylfosfínu v 10 ml tetrahydrofuranu při 0 °C bylo přidáno 0,39 ml diethylazodikarboxylátu a potom roztok 0,54 ml difenylfosforylazidu v 5 ml tetrahydrofuranu. Roztok byl ohřát na teplotu místnosti a míchán 1,5 h. Reakční směs byla odpařena a čištěna bleskovou chromatografíí s eluci směsí 1:1 toluen-heptan za získání 0,27 g 3-[2-(l-azidoethyl)fenyl]-l,2-benzizoxazolu jako bezbarvé gumy, Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ_Η 5,10 (CHN₃).

Hydrochlorid 2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-oc-methyl-benzenmethanaminu

K míchanému roztoku 0,64 g 3-[2-(l-azidoethyl)fenyl]-l,2-benzizoxazolu v 10 ml tetrahydrofuranu a 0,1 ml vody bylo přidáno 0,71 g trifenylfosfínu. Roztok byl míchán 2 dny a potom zředěn 25 ml vody a extrahován dvěma dávkami po 50 ml etheru a organické vrstvy byly sušeny nad síranem sodným a potom odpařeny za poskytnutí bleděžluté gumy. Tento zbytek byl rozpuštěn v malém množství methanolu a bylo přidáno 0,37 g kyseliny šťavelové a směs byla zahřívána až do rozpuštění. Byl přidán ether a vytvořená bílá pevná látka byla oddělena a rekrystalizována ze směsi methanol-ether. K této pevné látce bylo přidáno 25 ml 5% vodného roztoku uhličitanu sodného a roztok byl extrahován 50 ml a potom 25 ml methylenchloridu. Spojené organické vrstvy byly promyty 25 ml vody, 25 ml roztoku soli a potom sušeny nad síranem sodným. Odpařením byl získán bezbarvý olej, který byl rozpuštěn v methanolu a byl přidáván roztok chlorovodíku v methanolu až do kyselé reakce roztoku. Odpařením a přídavkem etheru byl získán hydrochlorid 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-a-methylbenzenmethanaminu s teplotou tání 229 až 236 °C.

Podobným způsobem byl připraven:

1. hydrochlorid 2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-ethylbenzenmethanaminu s teplotou tání 190 až 204 °C.

Příklad 40

Hydrochlorid 2-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-fenylbenzenmethanaminu

2-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-a-fenylfenylmethylalkohol

K míchanému roztoku 1,0 g 2-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)benzaldehydu v 20 ml tetrahydrofuranu při 0 °C bylo přidáno 4,6 ml 1M roztoku fenylmagneziumbromidu v tetrahydrofuranu po kapkách. Roztok byl míchán 1,25 h a potom byla reakce zastavena přídavkem 20 ml nasyceného chloridu amonného následovaného 120 ml vody. Směs byla extrahována třemi 30 ml dávkami ethylacetátu a potom byly spojené organické vrstvy promyty dvěma 30 ml dávkami vody. Spojené organické extrakty byly sušeny nad síranem sodným a odpařeny za získání 1,34 g 2-[2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-a-fenylfenylmethylalkoholu jako gumy, Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ_Η 3,90 (CHOH).

[2-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-fenyl](fenyl)-methanon

Míchaný roztok 1,23 g [2-(6-chlor-l,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]-(fenyl)methanonu v 125 ml toluenu v baňce opatřené Dean-Starkovým přístrojem byl smísen s 6 g oxidu manganičitého a suspenze byla vařena 1,25 h a potom ochlazena na teplotu místnosti a filtrována přes dicalit. Zbytek byl promyt 125 ml toluenu a filtráty byly odpařeny za získání 1,08 g [2-(6-fluor-l,2benzizoxazol-3-yl)fenyl]-(fenyl)methanonu, GC-M.S. (E.I.) (M/Z): 317 [M]¹.

-34CZ 295747 B6

Hydrochlorid 2-(6-fluor— 1,2—benzizoxazol—3—yl)—a—fenylbenzenmethanaminu

K roztoku [2-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)fenyl]-(fenyl)methanonu v 10 ml formamidu bylo přidáno 5 ml kyseliny mravenčí a roztok byl vařen pod zpětným chladičem 5 dnů. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a potom vlita do 150 ml ledové vody a oddělená pevná látka byla zfíltrována, promyta vodou a rozpuštěna ve 100 ml methylenchloridu. Roztok byl promyt 50 ml 5% hmotnost/objem roztoku uhličitanu sodného a potom dvěma dávkami 50 ml vody, sušen nad síranem sodným a odpařen a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií s eluci směsí 9:1 methylenchlorid-ether. Tento produkt byl suspendován v 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové a míchán při teplotě 100 °C 3 h a potom bylo přidáno 12 ml ethanolu a suspenze byla míchána dalších 2,25 h. Horký roztok byl zfíltrován a filtrát byl odpařen, ochlazen a potom zalkalizován pevným uhličitanem sodným. Pevný produkt byl odfiltrován, promyt vodou a rozpuštěn v etheru. Roztok byl promyt roztokem uhličitanu sodného 5% hmotnost/objem a potom dvěma díly vody. Organický roztok byl sušen nad síranem sodným a odpařen za poskytnutí 0,16 g produktu jako gumy. Tento materiál byl rozpuštěn v 5 ml methanolu a okyselen roztokem chlorovodíku v methanolu. Přídavek etheru následovaný heptanem vedl k vytvoření 0,15 g hydrochloridu 2-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-a-fenylbenzenmethanaminu, s teplotou tání 125 až 135 °C.

Příklad 41 Analýza spánku kiysy

Bylo měřeno potlačení spánku REM u savců krys Wistar po podání sloučenin podle vynálezu nebo referenčních antidepresívních látek s použitím metod popsaných v Ruigt a další (Electroencephalography a Clinical Neurophysiology, 1989, 73, str. 52 - 63 & 64 - 71).

Hodnoty uvedené v tabulce 1 jsou vyjádřeny jako procento změny ve srovnání s placebem pro množství spánku REM v prvních třech hodinách po podání léku.

Příklad	Po- dání	Dávkování (mg/kg)
		0,1	0,32	0,46	1	2,2	3,2	4,6	10	22	32
13	IP	-17	-26		-100
11	IP		-44		-88
Am	IP							-22	-100
Im	IP								-100
Ve	IP						-77
Fl	IP							40		-100
Mo	IP								-61		-100

IP = intraperitoneálně, Am = Amitriptyline, Im - Imipramin, Ve = Venlafaxine, F1 = Fluvoxamin, Mo = Moclobemid

-35CZ 295747 B6

Příklad 42 Testy zahrabávání u myší

Test byl prováděn podle postupu popsaného v Treit a další (1981) Pharmacol. Biochem. Behav.; 15; 619-626.

Výsledky jsou uváděny jako BUR ED₅₀ (se). Jde o účinnou dávku způsobující 50% inhibici zahrabávání ve srovnání s kontrolní myší.

Příklad	BUR ED_50{se)
11	1,04
11(2)	0,7
11(3)	2,68
12(2)	3,4
13	0,39
13(1)	1,0
13(5)	0,4
36	2,8
36(1)	2,5
36(2)	1.2
36(3)	1,5
37	3,1

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Substituované benzylaminy vzorce I kde R¹ a R², které mohou být stejné nebo různé, jsou vždy zvoleny ze skupiny C6_i₂aryl, C₂ i4heteroaryl, C6_]₂arylCi_₆alkyl, C₂_i₄heteroarylCi_₆alkyl, kde alkylová, arylová nebo heteroarylová část může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze sku

-36CZ 295747 B6 piny Ci_ ₆alkoxy, C]_₆alkyl, C_{3 6}cykloalkyl, C_{4 6}cyk]oalkenyl, C^i₂aryl, C₂_i₄heteroaryl, halogen, amino, hydroxy, halogenCi_₆alkyl, nitro, Ci_₆alkylthio, sulfonamid, C]_₆alkylsulfonyl, hydroxyCi_₆alkyl, Q-ealkoxykarbonyl, karboxyl, karboxyCi„₆alkyl, karboxamid a Ci_₆alkylkarboxamid, dále atom vodíku, Ci_₆alkyl, C₃ .₆cykloalkyl, C₃..₆cykloalkylC_l_₆alkyl, C^cykloalkenyl, C₂.₆alkenyl, C₂_₆alkynyl a Ci_₆alkoxyCi_₆alkyl kde skupiny alkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkenyl, alkynyl nebo alkoxyalkyl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny amino, halogen, hydroxy, Cj^alkylkarboxamid, karboxamid, karboxy, Ci_₆alkoxykarbonyl, Ci_₆alkylkarboxy a karboxyCi_₆alkyl nebo je jedna ze skupin R¹ a R² jak je definováno výše a druhá znamená hydroxy;

R³ a R⁴, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá zvolena ze skupiny Ce-^aryl, C₂_i₄heteroaryl, C^narylC^galkyl, C₂_i₄heteroarylCi_₆alkyl, kde skupiny alkyl, aryl nebo heteroaryl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny Ci_₆alkoxy, Ci„₆alkyl, C₃_₆cykloalkyl, C^cykloalkenyl, C^^aryl, C₂_i₄heteroaryl, halogen, amino, hydroxy, haloCi_₆alkyl, nitro, Ci_₆alkylthio, sulfonamid, Cj-ealkylsulfonyl, hydroxy C_{b 6}alkyl, Ci_₆alkoxykarbonyl, karboxyl, karboxyCi_₆alkyl, Ci_₆alkylkarboxamid a karboxamid, dále atom vodíku, C_b6alkyl, C₃_₆cykloalkyl, C₃_₆cykloalkylCi_₆aíkyl, C^cykloalkenyl, C₂_₆alkenyl, C₂_₆alkynyl, Ci_₆alkoxyCi_₆alkyl, halogenCi_₆alkyl, haloC₂_₆alkenyl, halogenC^alkynyl, kyano, karboxyl, Ci-ealkylkarboxy a karboxyCp₆alkyl, kde skupiny alkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkenyl, alkynyl nebo alkoxyalkyl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny amino, hydroxy, C| ₆alkylkarboxamid, karboxamid, karboxy, Ci_₆alkoxykarbonyl, Ci_₆alkylkarboxy a karboxyC^alkyl, a kde skupina heteroaryl obsahuje jeden až tři heteroatomy zvolené ze skupiny kyslík, síra a dusík; nebo jedna ze skupiny R³ nebo R⁴ spolu s jednou ze skupin R¹ a R² a na ni připojeným atomem dusíku tvoří 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh;

R⁵ znamená jeden nebo více substituentů kruhu zvolených ze skupiny halogen, atom vodíku, Ci_₆alkyl a Ci_₆alkoxy; a

R⁶ znamená j ediný substituent kruhu vzorce:

R' kde tečkované čáry znamenají případnou vazbu; Y je atom kyslíku nebo skupina -NR⁸ (kde R⁸ je atom vodíku nebo C 16alkyl) a R⁷ znamená jeden nebo více substituentů zvolených ze skupiny atom vodíku, halogen, haloCi_6alkyl, Ci_₆alkyl a Ci_₆alkoxy;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
2. Substituovaný benzylamin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R¹ a R², které mohou být stejné nebo různé, jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny C6-i₂aryl, C₂_i₄heteroaryl, C6_i₂arylCi_₆alkyl, C₂_i₄heteroarylCi_6alkyl, kde alkylová, arylová nebo heteroarylová část může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny C]_₆alkoxy, Ci_₆alkyl, C₃_₆cykloalkyl, C^cykloalkenyl, C^aryl, C₂_i₄heteroaryl, halogen, amino, hydroxy, halogenCi_₆alkyl, nitro, Ci_₆alkylthio, sulfonamid, Ci_₆alkylsulfonyl, hydroxyCi_₅alkyl, C].₆alkoxykarbonyl, karboxyl, karboxyCi_₆alkyl, karboxamid a Ci_₆alkylkarboxamid, dále atom vodíku, C₁₆alkyl, C₃_₆cykloalkyl, C^cykloalkenyl, C_{2 6}alkenyl, C^alkynyl a Ci_₆alkoxyCi.₆alkyl, kde skupiny alkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkenyl, alkynyl nebo více substituenty zvolenými ze skupiny amino, hydroxy, Ci_₆alkylkarboxamid, karboxamid, karboxy a Ci_₆alkyl, a

-37CZ 295747 B6 kde heteroaryl je jak definováno v nároku 1, nebo je jedna ze skupin R¹ a R² jak je definováno výše a druhá znamená hydroxy;

R³ a R⁴, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá zvolena nezávisle ze skupiny C6_i₂aryl, C₂_₁₄heteroaryl, C^narylC^alkyl, C₂-i₄heteroarylCi_₆alkyl, kde skupiny alkyl, aryl nebo heteroaryl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny Ci_₆alkoxy, Ci_₆alkyl, C₃_₆cykloalkyl, C^cykloalkenyl, C(>_i₂aryl, C₂_i₄heteroaryl, halogen, amino, hydroxy, halogenCi_₆alkyl, nitro, Cj^alkylthio, sulfonamid, Ci_₆alkylsulfonyl, karboxamid a Ci_₆alkylkarboxamid, dále atom vodíku, C^alkyl, C₃_6cykloalkyl, C^cykloalkenyl, C₂_₆alkenyl, C₂_₆alkynyl, C₁_₆alkoxyC₁_₆alkyl, kyano, karboxyl a karboxyCi_₆alkyl, a kde heteroaryl je jak definováno v nároku 1;

R⁵ znamená jeden nebo více substituentů kruhu zvolených ze skupiny halogen, atom vodíku, Ci_₆alkyl a Ci_₆alkoxy; a

R⁶ znamená jediný substituent kruhu vzorce:

R⁷ kde tečkovaná čára znamená případnou vazbu; Y je atom kyslíku nebo skupina -NR⁸, kde R⁸ je atom vodíku nebo Ci_6alkyl; a R⁷ je atom vodíku, halogen, C]_6alkyl nebo Ci_₆alkoxy;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
3. Substituovaný benzylamin podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde jedna ze skupin R¹ aR² je atom vodíku a druhá je C_&„i₂arylCj_₆alkyl, kde alkylová nebo arylová část může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty kruhu zvolenými ze skupiny Ci_₆alkoxy a C₂-i₄heteroaryl, kde heteroaryl je jak definováno v nároku 1; R³, R⁴ a R⁵ jsou atom vodíku, Y je atom kyslíku, tečkovaná čára znamená vazbu a R⁷ je atom vodíku nebo halogen; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
4. Substituovaný benzylamin podle některého z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde R¹ a R²jsou obě atomy vodíku; jedna ze skupin R³ a R⁴ je atom vodíku a druhá je Ci_6alkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkynyl, C1_6alkoxy-Ci_6alkyl nebo CM2arylalkyl; R⁵ je atom vodíku, Y je atom kyslíku nebo NCH3, tečkovaná čára znamená vazbu a R⁷ je atom vodíku nebo halogen; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
5. Substituovaný benzylamin podle nároku 1, kterým je:

2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)benzenmethanamin;

2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanamin;

(R) -(+)-2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanamin;

(S) -(-)-2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanamin;

2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-butylbenzenmethanamin;

2-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propynylbenzenmethanamin;

2-( 1-methyl-l H-indazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmethanamin;

(-)-2-(6-chlor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-a-2-propynylbenzenmethanamin;

-38CZ 295747 B6 (S)—(—)—2—(6-chlor—1,2—benzizoxazol—3—yl)—α—2—propenylbenzenmethanamin;

a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
6. Substituovaný benzylamin vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát podle některého z nároků 1 až 5 pro použití v lékařství.
7. Použití substituovaného benzylaminu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle některého z nároků 1 až 5 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci deprese.
8. Použití substituovaného benzylaminu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle některého z nároků 1 až 5 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci stavů ze skupiny:

- úzkostné poruchy včetně fobických neuróz, panických neuróz, úzkostných neuróz, posttraumatických stresových poruch a akutních stresových poruch,

- poruchy deficitu pozornosti,

- poruchy přijímání potravy včetně obezity, anorexia nervosa a bulimie,

- poruchy osobnosti včetně hraničních poruch osobnosti, schizofrenie a další psychotické poruchy včetně schizoafektivních poruch, poruch spojených s halucinacemi, přenesených psychotických poruch, krátkodobých psychotických poruch a psychotických poruch,

- narkolepticko-katalektický syndrom,

- poruchy související s tělesnými chorobami,

- poruchy, sexuální funkce; a

- poruchy spánku.
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje substituovaný benzylamin vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát podle některého z nároků 1 až 4 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.