UA125479C2 - ІНГІБІТОРИ ДОФАМІН-<font face="Symbol">b</font>-ГІДРОКСИЛАЗИ, ЯКІ ПРОНИКАЮТЬ ЧЕРЕЗ ГЕМАТОЕНЦЕФАЛІЧНИЙ БАР'ЄР - Google Patents

ІНГІБІТОРИ ДОФАМІН-<font face="Symbol">b</font>-ГІДРОКСИЛАЗИ, ЯКІ ПРОНИКАЮТЬ ЧЕРЕЗ ГЕМАТОЕНЦЕФАЛІЧНИЙ БАР'ЄР Download PDF

Info

Publication number
UA125479C2
UA125479C2 UAA201904180A UAA201904180A UA125479C2 UA 125479 C2 UA125479 C2 UA 125479C2 UA A201904180 A UAA201904180 A UA A201904180A UA A201904180 A UAA201904180 A UA A201904180A UA 125479 C2 UA125479 C2 UA 125479C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
difluorophenyl
hydrogen
nmr
mmol
Prior art date
Application number
UAA201904180A
Other languages
English (en)
Inventor
да Сілва Патрісіу Суареш
да Силва Патрисиу Суареш
Тіно Россі
Тино Росси
Ласло Ерно Кіш
Ласло Эрно Киш
Олександр Бєляєв
Александр БЕЛЯЕВ
Палма Педро Нуну Леал
Original Assignee
БІАЛ - ПОРТЕЛА ЕНД Кª, С.А.
БИАЛ - ПОРТЕЛА ЭНД Kª, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1616201.8A external-priority patent/GB201616201D0/en
Priority claimed from GBGB1713779.5A external-priority patent/GB201713779D0/en
Application filed by БІАЛ - ПОРТЕЛА ЕНД Кª, С.А., БИАЛ - ПОРТЕЛА ЭНД Kª, С.А. filed Critical БІАЛ - ПОРТЕЛА ЕНД Кª, С.А.
Publication of UA125479C2 publication Critical patent/UA125479C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується: (a) сполук формули I (де фрагменти від R1 до R5, n та A відповідають визначенням, наведеним в даному документі) та їхніх фармацевтично прийнятних солей або сольватів, які можуть застосовуватися як інгібітори дофамін-β-гідроксилази; (b) фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, солі або сольвати; (c) застосування таких сполук, солей або сольватів в терапії; (d) терапевтичних способів лікування з використанням таких сполук, солей або сольватів; та (e) способів і проміжних сполук, які використовують для синтезу таких сполук.

Description

ОБЛАСТЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується: (а) сполук та їхніх фармацевтично прийнятних солей, які застосовують в якості інгібіторів дофамін-В-гідроксилази; (Б) фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки, солі; (с) застосування таких сполук або солей в терапії; (4) терапевтичних способів лікування з використанням таких сполук або солей; і (е) способів і проміжних сполук, які використовують для синтезу таких сполук.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Фермент дофамін-В-гідроксилаза (ОВН), відомий також під назвою дофамін ВД- монооксигеназа, експресується як в периферичній, так і в центральній нервовій системі (ЦНС).
ОВН каталізує специфічне гідроксилювання дофаміну (СА), в результаті чого утворюється норепінефрин, відомий також під назвою норадреналін (МА). З цієї причини, інгібітори ЮОВН здатні інгібувати біосинтез МА, обмежуючи його концентрацію та підвищуючи рівні БА.
Зазвичай цікавість до розробки інгібіторів ОВН сконцентрована на гіпотезі, що інгібування цього ферменту забезпечує значні клінічні поліпшення стану пацієнтів із серцево-судинними розладами, такими як гіпертензія або хронічна серцева недостатність. Доцільність застосування інгібіторів ОВН обгрунтована їхньою здатністю інгібувати біосинтез МА, що досягається шляхом ферментативного гідроксилювання БА. Зниження біосинтезу МА за допомогою інгібування ОВН може безпосередньо послаблювати функцію симпатичної нервової системи, активація якої є найважливішим клінічним проявом хронічної серцевої недостатності (Раптіеу, М/М/., Сіїп.
СагаїйоІ., 18: 440-445, 1995). Таким чином, інгібітори периферійної ЮОВН знижують тонус симпатичної нервової системи.
Крім того, інгібітори ОВН можуть застосовуватися при розладах ЦНС, включаючи наркозалежність, психічні розлади, погіршення когнітивних функцій або деменцію. Наприклад, кокаїн діє, в першу чергу, шляхом інгібування пресинаптичних переносників дофаміну (СА), а також транспортних протеїнів серотоніну й норепінефрину. Підвищені рівні синаптичного ВА і, отже, зв'язування рецепторів БА після прийому кокаїну являють собою основний механізм, за яким кокаїн викликає задоволення. Кокаїн також модулює ендогенну опіоїдну систему, особливо
Н-опіоїдні рецептори (МОБ), к-опіоїдні рецептори (КОК) і препродінорфин. Оскільки стимулювання дофамінергічних шляхів може бути достатнім для створення ейфорійної дії
Зо кокаїну, дослідження делеції гену переносника СА показали, що цей шлях не є суттєвим для розвитку кокаїнової залежності. Проте, виборче руйнування гену МОК буде запобігати розвитку кокаїнової залежності.
Було виявлено, що дисульфірам (антабус), який інгібує альдегіддегідрогеназу (АГОН) і понад 50 років використовується для лікування алкоголізму (ЕшПег, К.К. еї аї., У. Атег. Мей.
Аввос., 256: 1449-55, 1986), зменшує споживання алкоголю й кокаїну в популяції співзалежних пацієнтів (СаггоїЇ, К.М. еї аї., Агоп. Сеп. Рзуспіаїгу, 61: 264-72, 2000; Са!тої, К.М. єї аї., Адаїісііоп, 93: 7193-27, 1998; Саїтоїї, К.М. єї аї., 9У. їй. АїЇсопої, 54: 199-208, 1993). У додаткових дослідженнях несподівано виявилося, що дисульфірам був щонайменше настільки ж ефективним при лікуванні кокаїністів, які не вживають алкоголь, і може бути навіть більш ефективним (Саїгтої!, К.М. еї аї., Агсй. Сеп. Рзуспіайгу, 61: 264-72, 2004; Сеогде, Т.Р. єї аї., Віо!
Рзуспіайу, 47: 1080-6, 2000; РеїгакКів, І.Г. еї аї., Адаісіоп, 95: 219-268, 2000). Таким чином, здатність дисульфіраму сприяти утриманню від кокаїну має бути обумовлена АГОН-незалежним механізмом (СамаІ-Сти7, М. єї аї., Мої. Ійїегу., 9: 175-87, 2009; М/єіїп5пепКег, 0. єї аї.,
Мешигорзуспорпаптасоїіоду, 32: 1433-51, 2007). Згодом, Зспгоєдаег і співпрацівники досліджували дію дисульфіраму на характер кокаїнової і харчової залежності і викликаного ліками відновлення потреби в кокаїні у щурів (Зспгоеаег, У.Р. еї аІ., МеигорхуспорНаптасо!оаду, 35: 2440- 9, 2010). Їх результати свідчать про те, що ефективність дисульфіраму в лікуванні кокаїнової залежності пов'язана з інгібуванням ОВН і пригніченням здатності екологічних стимулів до запуску рецидиву (5спгоедег, У.Р. еї аІ., Меигорзуспорпаптасо!оду, 35: 2440-9, 2010).
Крім того, норадренергічна система відіграє певну роль в ряді доменів когнітивних функцій, включаючи короткочасну пам'ять, увагу і консолідацію пам'яті (Соції, У.Т. еї аІ., МеигоЇтаде, 10: 705-15, 1999; МеСаидн, 5.І.. вії аІ., Реуспорнаптасоїіоаду, 202: 3-14, 2009; Зага, 5.9., Мепгозсієпсе, 10: 211-23, 2009). Проте, надлишкова активність норадренергічної системи може послаблювати когнітивність. Дослідження на тваринах виявили зв'язок між надлишковою норадренергічною активністю і погіршенням уваги й короткочасної пам'яті (Агп5(еп, А.ЕР., Маї. Кеум. Меиговбі., 10: 410-22, 2009; Зага, 5.9У., Мепгозсієпсе, 10: 211-23, 2009). Інші дослідження продемонстрували знижену когнітивну діяльність у людей, поміщених у стресові умови, а це свідчить про те, що надлишкова норадренергічна активність також пригнічує когнітивну систему людини (Сатрреїї,
Н.Ї.. ві аІ., Рнапттасої. Віоспет. Вепаму., 88: 222-9, 2008; Нептапв, Е.у. єї аі., 5сіепсе, 334: 1151-3, бо 2011). Наявність цього зв'язку між функціонуванням когнітивної системи й активністю норадренергічної системи викликає питання, чи можуть відмінності в базальних рівнях активності бути пов'язаними з відмінностями в когнітивній діяльності, і чи впливає вік також і на цей взаємозв'язок. Активність норадренергічної системи у старших буде вищою, ніж у більш молодих людей як периферично, так і в ЦНС (Реаїйегвіопе, -.А. еї аї., у. Сегопіо!., 42, 271-6, 1987; І аулог, В.А. еї аї., Віої. Реуспіатгу, 38: 185-8, 1995; Зиріапо, М.А. еї аї., Ат. у. Рпузіої., 259:
Е422-31, 1990). Раніше було показано, що концентрація спинномозкової рідини МА у старших була вищою, ніж у більш молодих людей, але невідомо, чи можуть вікові відмінності в норадренергічній системі бути фактором когнітивних відмінностей. Численними дослідженнями було встановлено зв'язок норадренергічної активності з порушенням когнітивних функцій. Таким чином, інгібітори ЮВН можуть знайти застосування в терапії, спрямованій на підвищення когнітивності, особливо у пацієнтів, які страждають від деменції, включаючи лобно-скроневу деменцію (ЕТО), хворобу Паркінсона і хворобу Альцгеймера (АБ) або легкі когнітивні порушення (МОЇ).
В літературі вже були описані деякі інгібітори ОВН. Ранні препарати першого і другого покоління, наприклад, дисульфірам (Соїйвіеїй, М. сеї аї, ійе Зсі., 3:763, 1964) і діетилдитіокарбамат (Гірртапп, УМ. еї аї., Віоспет. Рпаптасої., 18: 2507, 1969) або фузарова кислота (Нідака, Н. Маїиге, 231, 1971) і ароматичні або алкільні тіосечовини (Чоппз5оп, О.А. еї аї, у. Рпагтасої. Ехр. Тнег., 171: 80, 1970) виявилися препаратами з низькою активністю, виявляли низьку селективність до ОВН і викликали токсичні побічні ефекти. Проте виявилося, що третє покоління інгібіторів ОДН має значно вищу активність, як, наприклад, непікастат (К5-25560-197,
ІСво УпМ) (Зіапіву, М/.С., єї аї., Вг. 9). Ріпаптасої., 121: 1803-1809, 1997), який був розроблений для клінічних досліджень ранніх фаз. Хоча початково він розроблявся для периферичних показань (гіпертензія і хронічна серцева недостатність), було зроблено важливе відкриття, що непікастат здатний проникати через гематоенцефалічний бар'єр (ВВВ) і, в результаті, здатний викликати центральні, а також периферійні ефекти.
Непікастат і його аналоги розкриті в М/О95/29165. Крім того, в МО 2004/033447 і УМО 2008/136695 розкриті інгібітори ОДН, які мають високу активність і значно зменшену можлівість проникнення в мозок, які започаткували сильнодіючі й периферійно селективні інгібітори ОЮОВН.
Проте, ці сполуки можуть не проявляти ефект в ЦНС, або будуть діяти, головним чином, на
Зо периферію, що може призводити до небажаних вторинних ефектів в серцево-судинній системі або системних тканинах, наприклад, до зниженого тонусу симпатичної нервової системи. Обзор механізму, субстратів й інгібіторів ОВН опублікували Веїїаєм, А., еї а. в Ситепі Еплуте Іппірйіоп, 5, 27-43, 2009.
Таким чином, зберігається незадоволена клінічна потреба в сильнодіючому, нетоксичному й
ЦНеО-проникному/активному інгібіторі рвн З відповідними фармакокінетичними характеристиками, який може бути корисний для лікування певних захворювань ЦНС, включаючи кокаїнову залежність, алкогольну залежність, додаткову опіоїдну залежність, когнітивні відхилення при ЕТО, когнітивні відхилення при МС, когнітивні відхилення при АО, синдром дефіциту уваги і гіперактивності (АСНО), синдром посттравматичного стресу (РТ) й уніполярну депресію. Інгібітор ОВН з аналогічною або навіть більш високою активністю, ніж непікастат, і з корисними ЦНОС-ефектами - включаючи здатність до проникнення через ВВВ і довгий час утримання в мозку, такий, що забезпечується більша тривалість інгібування ЮОВН
ЦНеЄ - представлятиме значне поліпшення в порівнянні з усіма сполуками-інгібіторами ОВН, описаними до теперішнього часу у відомому рівні техніки. Крім того, такі сполуки будуть, переважно, біодоступними при пероральному введенні, а їхній синтез буде простішим і дешевшим.
Пошук за допомогою Зсігіпдег продемонстрував, что в продажу є такі сполуки. Проте, відсутні посилання на їхнє розкриття в науковій або патентній літературі. ва их 5 - и кра и не | З не | З | І
Н Н
З М Н Н поь Ото
В Зейо5злЛодав РагтакКоїодіаіа (1979), 8(1), 79-100 описано протимікробну дію певних 1,2,4- триазолів і розкрито сполуку 6-(4-хлорфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|-1,2,4-триазол-3- тіон, яка не входить в обсяг даного винаходу.
В УМО 2014/127350 АЇ розкритий клас сполук, які є модуляторами, наприклад, позитивними алостеричними модуляторами одного або більшої кількості підкласів рецепторів вазопресину.
Клас, розкритий в цій публікації, незначною мірою частково співпадає з класом сполук за даним винаходом. Проте, щоб ідентифікувати сполуку за даним винаходом, знадобиться багаторазовий вибір непереважних варіантів реалізації винаходу всередині класу за У 2014/127350 АЇ.
СУТЬ ВИНАХОДУ
В даному винаході запропоновано сполуку формули І, або її фармацевтично прийнятні сіль: н, Кз Кк, набоо, |е-/. Х--в. т; М
Кк З
А Набо 0
Н або 0 (), де:
ВА: являє собою водень, С:-Свє алкіл, частково або повністю дейтерований С:1-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл, Сг-Св ціаноалкіл, Сі-Сє меркаптоалкіл або аміно;
Вг являє собою водень або Сі-Сз алкіл;
Вз являє собою водень або оксо; або Р» і Ез об'єднані з утворенням структури формули Іа:
Н, х
Набор че мВ.
КІ М
Кк 5
А Набо 0
Набо о (Іа), де:
Х являє собою СН», СВеє або М; --- являє собою подвійний зв'язок, коли Х являє собою СКеє або М, і являє собою одинарний зв'язок, коли Х являє собою СНег;
Зо Ва являє собою водень або Сі-Сз алкіл;
В5 являє собою водень або С--С: алкіл; або МКЖл, Н5 і атом вуглецю, до якого вони приєднані, об'єднані з утворенням циклопропільного кільця, причому фрагмент СНео є необов'язково заміщеним двома атомами дейтерію (0);
Вв являє собою водень;
А являє собою С5-С7 циклоалкіл, фураніл, тіофеніл, метилтіофеніл або
Хх Ху
Хо х,
Хз де:
Хі являє собою водень, гало або метил;
Хі" являє собою водень або гало;
Хг являє собою водень, гало або метил;
Хг" являє собою водень або гало;
Хз являє собою водень або фтор; п дорівнює 0 або 1, і, коли п дорівнює 0, одинарний або подвійний зв'язок сполучає атоми вуглецю, до яких приєднані Кз і Ка; для застосування в терапії.
Даний винахід стосується також сполук формули !, як описано вище, або їхніх фармацевтично прийнятних солей, по суті, за умови, що виключено такі сполуки:
Н Н
З МН 8 М 8 М Н н ва й ж т а - ваша ваша
Н
Н Н
Н 5 М З М Нн р КИ ва й. ва вх. М : м щ Г
Даний винахід стосується також сполук формули !, як описано вище, або їхніх фармацевтично прийнятних солей, призначених для використання в лікуванні станів, які поліпшуються при інгібуванні ОВН всередині ЦНС.
Даний винахід стосується також сполук формули !, як описано вище, або їхніх фармацевтично прийнятних солей, призначених для використання у виробництві медичних препаратів для лікування станів, які поліпшуються при інгібуванні ОВН всередині ЦНС.
Даний винахід стосується також способу лікування або попередження станів, які поліпшуються при інгібуванні ОВН всередині ЦНС, який включає в себе введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, як описано вище, або її фармацевтично прийнятних солі, пацієнтові, що потребує цього.
Даний винахід стосується також фармацевтичної композиції, яка містить (ї) терапевтично ефективну кількість сполуки формули І, як описано вище, або її фармацевтично прийнятну сіль;
Зо і (ї) фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВАРІАНТІВ РЕАЛІЗАЦІЇ ВИНАХОДУ
А. Визначення "Сі-Св алкіл" означає одновалентний незаміщений насичений лінійний або розгалужений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. "С1-С»2 алкіл", "С1-Сз алкіл", "С1-С4 алкіл" і "Сі-Св алкіл" мають аналогічні значення. "Частково або повністю дейтерований С1-Свє алкіл" означає С:-Свє алкіл, в якому деякі або усі атоми водню, відповідно, вибірково заміщені дейтерієм. "бСз-Свє циклоалкіл" означає одновалентний незаміщений насичений циклічний вуглеводневий радикал, що містить від З до б атомів вуглецю. "С5-С7 циклоалкіл" має аналогічне значення. "бС2-Свє ціаноалкіл" означає одновалентний ціанозаміщений насичений лінійний або розгалужений вуглеводневий радикал, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, включаючи ті, які утворюють ціаногрупу. "Сі-Свє меркаптоалкіл" означає одновалентний тіолзаміщений насичений лінійний або розгалужений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. "Оксо" означає оксо-радикал і може бути позначений 50. "Гало" означає радикал фтору (який може бути позначений -Р), хлору (який може бути позначений -СІ), брому (який може бути позначений -Вг) або йоду (який може бути позначений -
І). "Аміно" означає -МН». "Фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль таких типів, які описані в звичайній літературі про солеутворення, див., наприклад: Р. гай, еї аї., Напароок ої Рпаппасешіїйса! Зав: Ргорегієев, зЗеїІесіоп апа Ове (МСНАЛМЇЙеу-УСН, 2002), або 5.М. Вегоде, еї а!., "Рпагтасецііса! Зайве" (1977) доитаї ої Рнаптасеціїйса! Зсієпсев, 66, 1-19. "Фармацевтично прийнятний сольват" означає молекулярний комплекс, що містить сполуку за винаходом і одну або більшу кількість молекул фармацевтично прийнятного розчинника, наприклад, води або етанолу. Термін "гідрат" може використовуватися у випадках, коли вказаний розчинник являє собою воду. Фармацевтично прийнятні сольвати включають в себе гідрати та інші сольвати, в яких розчинник кристалізації може бути ізотопно заміщеним, наприклад, О2О, дв-ацетон, де-ЮМ50О. "Фармацевтично прийнятна допоміжна речовина" означає будь-який інгредієнт фармацевтичної композиції, що відрізняється від сполуки(сполук) за винаходом або інших відомих фармакологічно активних компонентів. Вибір допоміжної речовини буде в значній мірі залежати від таких факторів, як конкретний режим введення, вплив допоміжної речовини на розчинність і стабільність, і тип лікарської форми.
Терміни "терапія", "лікування" і "обробка" охоплюють як профілактику, так і лікувальну терапію стану, захворювання або розладу. Вони також включають в себе уповільнення, припинення, контролювання або зупинку прогресування стану, захворювання або розладу. Вони також включають в себе профілактику, лікування, уповільнення, припинення, контролювання або зупинку симптомів стану, захворювання або розладу.
Після вивчення даного опису і доданої формули винаходу, при практичному застосуванні заявленого винаходу фахівці в даній області техніки можуть знайти і використовувати інші варіації розкритих варіантів реалізації. У формулі винаходу термін "який включає в себе" не виключає інших елементів або стадій, і використання форми однини не виключає форми множини. Сам факт, що певні заходи викладені у взаємно різних залежних пунктах, не вказує на те, що комбінація цих заходів не може бути застосованою з користю.
В. Сполуки
В даному винаході запропоновано сполуку формули !, як описано вище, або її фармацевтично прийнятну сіль: н, Кз Кк,
Набор у Х--в. щи М
Кк З
А Набо 0
Набо ЇВ) (0, за умови, що виключено такі сполуки:
МН 5 М 5 М Н Нн й ! а В. а -- вав ва
М М М М М
Н Н Н з М Н 5 М 5 М в М щ т в ж -к ва в, и
М у М М М
ВО. Основні структури
В деяких варіантах реалізації винаходу, Ко являє собою водень або С1-Сз алкіл; а Кз являє собою водень або оксо для утворення структури формули 11-І4: н. алкіл (С.-С.) н,
Набор
Набор з Ів, або в нм-7 А. в7 - в7 -
Ко 5 Кк 5
А Набор А Набо 0 н, о алкіл (С.-С3) н, о
Набор що Ів, Набоо 3 що щи М | в М
Кк 5 Кк 5
А Набо 0 А Набо 0
Набо р (ІЗ) Набо р (14)
Структура І2 є особливо переважною.
В деяких варіантах реалізації винаходу Ко і Кз з формули | об'єднують для утворення структури формули Іа:
Н, х
Набор т
КІ М
Кк 5
А Набо 0
Набо о (а), де:
Х являє собою СН», СВеє або М; т-- являє собою подвійний зв'язок у випадках, коли Х являє собою СЕК або М, і являє собою одинарний зв'язок у випадках, коли Х являє собою СН».
В деяких з цих варіантів реалізації ------ являє собою подвійний зв'язок і Х являє собою М.
В деяких з цих варіантів реалізації ---- являє собою подвійний зв'язок і Х являє собою
Св. Цей варіант реалізації винаходу є особливо переважним.
В деяких з цих варіантів реалізації --- являє собою одинарний зв'язок і Х являє собою
СН».
В деяких варіантах реалізації винаходу, в формулі І п дорівнює 0 і одинарний зв'язок зв'язує атоми вуглецю, до яких приєднані Кз і Ка, при цьому утворюється структура формули Ір
Набор Кз,
Хв,
Кк.
М
Ко З
А Набо о
Н або о (Ів).
В деяких варіантах реалізації винаходу в формулі І Ка, Н5 і атом вуглецю, до якого вони приєднані, об'єднані з утворенням структури формули Іс, яка має циклопропільне кільце, причому фрагмент СнНе є необов'язково заміщеним двома атомами дейтерію: н, Кз Кк,
Набор |с - Х-В.
М не ( )
А Набо 0
Набо о (Іс),
В деяких варіантах реалізації винаходу понад 5095, переважно понад 90 95, більш переважно понад 95 95 і ще більш переважно понад 99 95 замісників К5 і А сполук формули мають стереохімічну конфігурацію формули Ід. н, КЗ Кк, набоо, Щс-|. Х-В.
В; - 5: З
А Набо 0
Набо р (Ід),
В деяких варіантах реалізації винаходу понад 5095, переважно понад 90 95, більш переважно, понад 95 95 і ще більш переважно понад 99 95 замісників 5 і А сполук формули мають стереохімічну конфігурацію формули Іе. н, КЗ Кк, набоо, уо-Ї. Х-В.
КІ М ву 8
А Набо 0
Набо р (Іє).
Зо Переважні варіанти реалізації винаходу сполуки формули | включають в себе сполуки формул Ії, Ід і ІП. Сполука формули Ій є особливо переважною.
Ка
Кк. Кз Кк. Х и нм сх ня її і-ї 4 в 8 Ко 5 Ко 5
А А
А (ІВ. (19). (іп).
В деяких особливо переважних варіантах реалізації винаходу сполук формул Ії, Ід і Іпй понад 50 965, переважно понад 90 95, більш переважно понад 95 95 і ще більш переважно понад 99 95 мають стереохімічну конфігурацію формул і5, М ї їм. Сполука формули Їш є особливо переважною.
К
Кк. Кз Кк. х Кк, нм ом, ніх ко м- Іу м- ву м- 5 5 З
А (в). А (9. (Ім).
Інші переважні варіанти реалізації винаходу сполуки формули І включають в себе сполуки формул Її, І) і ІК. Сполука формули ІК є особливо переважною. ке й в Хм --в й в - 7 - - не не СОМ не м н-й м-й м-
А З А З А 5 (І). (І). (ІЮ).
В деяких особливо переважних варіантах реалізації винаходу сполук формул ЇЇ, Ї| ії ІК понад 50 965, переважно понад 90 95, більш переважно понад 95 95 і ще більш переважно понад 99 95 мають стереохімічну конфігурацію формул ІЇ, Пт і п. Сполука формули Іп є особливо переважною.
Ко н н : Аз - хХ Н, р ї -к Їй я -к КА -кКк
НМ 1 ; М 1 М 1 не не не
Ко А- КО А- КК А-
Ї З І З Ї 5
А (А (т. й (Іп).
ВІ. Замісник ЕК.
В: вибраний з групи, яка складається з водню, С1-Сє алкілу, частково або повністю дейтерованого С:-Св алкілу, Сз-Сє циклоалкілу, Сго-Свє ціаноалкілу, Сі-Сє меркаптоалкілу і аміно.
Ві, переважно, вибраний з групи, яка складається з водню і С1-Св алкілу.
В деяких варіантах реалізації винаходу Кі являє собою водень.
В деяких варіантах реалізації винаходу К: являє собою С1-Св алкіл.
В деяких варіантах реалізації винаходу К: являє собою частково дейтерований С1-Св алкіл.
В деяких варіантах реалізації винаходу К: являє собою повністю дейтерований С1-Св алкіл.
Зо В деяких варіантах реалізації винаходу К: являє собою Сз-Св циклоалкіл.
В деяких варіантах реалізації винаходу К: являє собою С2-Св ціаноалкіл.
В деяких варіантах реалізації винаходу К: являє собою С1-Свє меркаптоалкіл.
В деяких варіантах реалізації винаходу Кі являє собою аміно.
Ві, переважно, вибраний з групи, яка складається з водню, метилу, дз-метилу, пропілу, циклопропілу, ціанометилу, меркаптоетилу і аміно.
Ві, більш переважно, вибраний з групи, яка складається з водню і метилу.
В деяких варіантах реалізації винаходу Ки: являє собою, переважно, водень.
В деяких варіантах реалізації винаходу К: являє собою, переважно, метил.
В деяких варіантах реалізації винаходу К: являє собою, переважно, дз-метил.
В деяких варіантах реалізації винаходу К: являє собою, переважно, пропіл.
В деяких варіантах реалізації винаходу К: являє собою, переважно, циклопропіл.
В деяких варіантах реалізації винаходу К: являє собою, переважно, ціанометил.
В деяких варіантах реалізації винаходу К: являє собою, переважно, меркаптоетил.
В деяких варіантах реалізації винаходу К: являє собою, переважно, аміно.
В: являє собою, найбільш переважно, водень.
В2. Замісник Е» (у випадках, коли він не об'єднаний з Кз)
Вг вибраний з групи, яка складається з водню і С1-Сз алкіла.
В деяких варіантах реалізації винаходу Ко являє собою водень.
В деяких варіантах реалізації винаходу Е2 являє собою С1-Сз алкіл.
Переважно, Е» вибраний з групи, яка складається з водню і метила.
В деяких варіантах реалізації винаходу Кг являє собою, переважно, водень.
В деяких варіантах реалізації винаходу Е2г являє собою, переважно, метил.
Найбільш переважно, Кг являє собою водень.
ВЗ. Замісник Ез (у випадках, коли він не об'єднаний з К2г)
Вз вибраний з групи, яка складається з водню і оксо.
В деяких варіантах реалізації винаходу Кз являє собою водень.
В деяких варіантах реалізації винаходу Кз являє собою оксо.
Переважно, Ез являє собою водень.
В4. Замісник К. (у випадках, коли він не об'єднаний з Кб)
Ва вибраний з групи, яка складається з водню і С1-Сз алкіла.
В деяких варіантах реалізації винаходу Ка являє собою водень.
В деяких варіантах реалізації винаходу К. являє собою С1-Сз алкіл.
Переважно, Ка вибраний з групи, яка складається з водню і метила.
В деяких варіантах реалізації винаходу Ка являє собою, переважно, водень.
Зо В деяких варіантах реалізації винаходу КК. являє собою, переважно, метил.
Найбільш переважно, Ка являє собою водень.
В5. Замісник Е5 (у випадках, коли він не об'єднаний з Ка)
В5 вибраний з групи, яка складається з водню і С1-С2 алкіла.
В деяких варіантах реалізації винаходу Ко являє собою водень.
В деяких варіантах реалізації винаходу К5 являє собою С1-Сг алкіл.
Переважно, Ех вибраний з групи, яка складається з водню і метила.
В деяких варіантах реалізації винаходу Ко являє собою, переважно, водень.
В деяких варіантах реалізації винаходу Ех являє собою, переважно, метил.
Найбільш переважно, Ко являє собою водень.
Вб. Замісник Ке
Вв являє собою водень.
В7. Замісник А
А вибраний з групи, яка складається з С5-Сб7 циклоалкіла, фураніла, тіофеніла, метилтіофеніла і х Ху хо ХУ
Хз де:
Хі являє собою водень, гало або метил;
Хі" являє собою водень або гало;
Хг являє собою водень, гало або метил;
Хг" являє собою водень або гало; і
Хз являє собою водень або фтор.
Переважно, А являє собою х Ху хо ХУ
Хз де Хі, Хі", Хг2, Хі Хз відповідають наведеним вище визначенням.
Більш переважно, А являє собою х Ху
Хо ХУ х
З ; де:
Хі являє собою водень, фтор, хлор або метил;
Хі являє собою водень, фтор або хлор;
Хг являє собою водень, фтор, хлор, бром або метил;
Хг являє собою водень, фтор, хлор або бром; і
Хз являє собою водень або фтор.
В одному переважному варіанті реалізації винаходу не усі Хі, Хі», Хо, Х2" і Хз являють собою водень.
Переважно, А вибраний з групи, яка складається з
Е Е Е ЕЕ Е
Е Е Е Е Е
Е Е Е в
Е Е
Е Е Е Е Е Е Е
Е Е
Е Е
Е Е Е
Е Е Е Е СІ Е СІ
Е СІ сі Вг є Вг уві у І і ве ре З
СІ СІ Вг Вг тв
ХХ Зв «Кто х їх ї Їх - -ш -ш З (в)
Найбільш переважно, А вибраний з групи, яка складається з не є у уві реє
Е Е Е ЕЕ Е
Е Е Е Е Е
Е Е Е є
Е Е
Е Е Е Е Е Е Е й Е
Е Е
Е ЕЕ
Е Е Е Е СІ Е СІ с 5 сі | /Е ре | | жк і
Е сі сі Вг СІ Вг уФі у ре сх
СІ СІ Вг Вг Е Вг
В8. Конкретні варіанти реалізації винаходу сполук формули
Різні варіанти реалізації винаходу замісників Кі, Е», Вз, Ва, В5, Нв, А, Х, Хі, Хі", Х2, Хі Хз описані вище, в розділах від ВІ1 до В7. Ці варіанти реалізації винаходу "замісників" можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів реалізації винаходу "основної структури", які описані вище в розділі ВО, для формування додаткових варіантів реалізації винаходу сполук формули І. Всі варіанти реалізації винаходу сполук формули І, сформовані об'єднанням варіантів реалізації винаходу "замісника" і "основної структури", описаних вище, знаходяться в межах обсягу даного винаходу, і нижче подано деякі переважні додаткові варіанти реалізації винаходу сполук формули І.
В деяких варіантах реалізаці винаходу сполук формули | особливо переважними є структури формулі, Ії, і ПІ
Кк, Кз Кз Н Кз -2в - Е -- не не ни м- н- у м-
Кк З 5 Ї З
А (и (й (1), де:
В: вибраний з групи, яка складається з водню і метила;
Вз вибраний з групи, яка складається з водню і оксо;
Ва (якщо присутній) вибраний з групи, яка складається з водню і метила;
В5 (якщо присутній) вибраний з групи, яка складається з водню і метила; і
А вибраний з групи, яка складається з
Е. | - З Е. | "Е й й 7 Й
Е Е Е ЕЕ Е
Е Е Е Е Е
Е Е Е Е
Е Е
Е Е Е Е Е Е Е
Е Е
Е Е
Е Е Е
Е Е Е Е СІ Е СІ с 5 сі. " Ж ре | " Ж в.
Е СІ СІ Вг сі Вг уві у ре уві
СІ СІ Вг Вг Е Вг
В деяких варіантах реалізації винаходу сполук формули | структури формул ІП, ІК, ї п (особливо, формули ІЙ) є особливо переважними.
Ка Кв Ко в, Н й мА й МА т 2 МА не не м- н- У н-х ко 8 8 - 8
А (т. А (ю. 0 (Іп). де:
В: вибраний з групи, яка складається з водню і метила;
Ва (якщо присутній) вибраний з групи, яка складається з водню і метила;
В5 (якщо присутній) вибраний з групи, яка складається з водню і метила;
Вв являє собою водень; и
А вибраний з групи, яка складається з
Е Е Е ЕЕ Е
Е Е Е Е Е
Е Е Е є
Е Е
Е Е Е Е Е Е Е
Е Е
Е Е
Е Е Е
Е Е Е Е СІ Е СІ
Е СІ СІ Вг. СІ Вг
Е Е
СІ СІ Вг Вг Е Вг
В деяких варіантах реалізації винаходу сполук формули І, структури формул ІЙ, у яких понад 965, переважно понад 90 95, більш переважно понад 95 95 і ще більш переважно понад 99 95 мають стереохімічну конфігурацію формули Ім, є ще більш переважними
К
Ка
Ш- мА.
А (Ім), де:
В: вибраний з групи, яка складається з водню і метила;
Ва вибраний з групи, яка складається з водню і метила;
В5 вибраний з групи, яка складається з водню і метила;
Вв являє собою водень; і
А вибраний з групи, яка складається з г. | 7 З Р. | КЕ | | | і
Е Е Е Е Е Е
Е Е Е Е Е
Е Е Е Е
Е Е
Е Е Е Е Е Е Е
Е Е
Е Е
Е Е Е
Е Е Е Е сі Е СІ о зу ре у ФІ уФі
Е СІ сі Вг сі Вг
СІ СІ Вг Вг Е Вг
В деяких варіантах реалізації винаходу сполук формули І, структури формул Іо, Ір ї Ід (особливо, формули Іо) являются ще більш переважними
КЕ
Н и в тн нас 2 твн но М н-й ; м- пе вв і (Іо). (Ір). (Ід), де:
А вибраний з групи, яка складається з
Е й о КЕ. | АЕ і | | І
Е Е Е ЕЕ Е
Е Е Е Е Е
Е Е Е Е
Е Е
Е Е Е Е Е Е Е
Е Е
Е Е
Е Е Е
Е Е Е Е сі Е сі
Е СІ сі Вг сі Вг уві у ре г
СІ СІ Вг Вг Е Вг
В деяких варіантах реалізації винаходу сполук формули І, структури формули Іо, у яких понад 50 95, переважно понад 90 95, більш переважно понад 95 95 і ще більш переважно понад 99 95 мають стереохімічну конфігурацію формули Ім, є ще більш переважними й МН
А х- 5 (м де:
А вибраний з групи, яка складається з
Е Е Е Е є Е
Е Е Е Е Е
Е Е Е є
Е Е
Е Е Е Е Е Е Е
Е Е
Е Е
Е Е Е
Е Е Е Е СІ Е сі о с " У ре | | в Кк "
Е СІ СІ Вг сі Вг сі СІ Вг Вг Е Вг
У конкретних варіантах реалізації винаходу представлені наступні сполуки:
З-фенілпіролідин-1-карботіоамід;
З-(тіофен-2-іл)піролідин-1-карботіоамід; 3-(4-фторфеніл)піролідин-1-карботіоамід;
З-фенілпіперидин-1-карботіоамід; 3-(2,4-дифторфеніл)піролідин-1-карботіоамід; (5)-3-фенілпіролідин-1-карботіоамід;
З-метил-З-фенілпіролідин-1-карботіоамід; 1-феніл-3-азабіциклої3.1.О)гексан-З-карботіоамід;
З-циклогексилпіролідин-1-карботіоамід; 3-(5-метилтіофен-2-іл)піролідин-1-карботіоамід; (8)-3-фенілпіролідин-1-карботіоамід; 3-(3,5-дифторфеніл)піролідин-1-карботіоамід;
З-о-толілпіролідин-1-карботіоамід;
З-м-толілпіролідин-1-карботіоамід;
З-(тіофен-3-іл)піролідин-1-карботіоамід;
З-(фуран-З3-іл)піролідин-1-карботіоамід;
З-(фуран-2-іл)піролідин-1-карботіоамід; 3-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-карботіоамід; 3-(2,4,5-трифторфеніл)піролідин-1-карботіоамід; 3-(3,4-дифторфеніл)піролідин-1-карботіоамід; (5)-3-(2,4,6-трифторфеніл)піролідин-1-карботіоамід; 3-(2,3,4-трифторфеніл)піролідин-1-карботіоамід;
Зо 3-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)піролідин-1-карботіоамід; 3-(2,3,5-трифторфеніл)піролідин-1-карботіоамід;
(5)-3-(3,5-дифторфеніл)піролідин-1-карботіоамід; (8)-3-(3,5-дифторфеніл)піролідин-1-карботіоамід; (15, 55)-1-(тіофен-2-іл)-3-азабіцикло|3.1.О|гексан-3-карботіоамід; (18, 58)-1-(тіофен-2-іл)-3-азабіциклоїЇ3.1.О|гексан-З-карботіоамід;
З-(перфторфеніл)піролідин-1-карботіоамід; (15, 58)-1-(3,5-дифторфеніл)-М-метил-3-азабіциклої|3.1.ОІгексан-З-карботіоамід;
М-метил-3З-фенілпіролідин-1-карботіоамід; 3-(3,5-дифторфеніл)-М-метилпіролідин-1-карботіоамід;
М-метил-3-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)піролідин-1-карботіоамід; 1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3-карботіоамід; (18, 55)-1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло|3.1.Ф|гексан-3-карботіоамід; (15, 58)-1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло|3.1.Ф|гексан-3-карботіоамід; 1-(2,4-дифторфеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3-карботіоамід; 1-(2,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3-карботіоамід; (15, 58)-1-(3,5-дифторфеніл)-М-пропіл-3-азабіцикло|3.1.О)гексан-З-карботіоамід; 1-(2,5-дифторфеніл)-М-(2-меркаптоетил)-3-азабіциклої|3.1.0)гексан-3-карботіоамід; (15, 58)-1-(3,5-дифторфеніл)-М-метил-4-оксо-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3-карботіоамід; 4-(3,5-дифторфеніл)-М-метил-2-оксопіролідин-1-карботіоамід; 1-(3,5-дифторфеніл)-М-метил-4-оксо-3-азабіциклої|3.1.О|гексан-3-карботіоамід; б-фенілтетрагідро-1 Н-піроло|1,2-с|імідазол-З(2Н)-тіон; 1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3-карботіогідразид; 1-(3,5-дифторфеніл)-М, М-диметил-З3-азабіциклої|3.1.ОІгексан-3-карботіоамід;
М-(ціанометил)-1-(2,5-дифторфеніл)-3-азабіциклої|3.1.О|гексан-3-карботіоамід; 3-(3,5-дифторфеніл)-М-метил-2,З-дигідро-1 Н-пірол-1-карботіоамід; б-феніл-б, 7-дигідро-2Н-піроло|1,2-сІімідазол-З(5Н)-тіон; 6-(3,5-дифторфеніл)-6, 7-дигідро-2Н-піроло|1,2-сІімідазол-З(5Н)-тіон; 6-(2,4-дифторфеніл)-6, 7-дигідро-2Н-піроло|1,2-сІімідазол-З(5Н)-тіон; 6-(2,5-дифторфеніл)-6, 7-дигідро-2Н-піроло|1,2-сІімідазол-З(5Н)-тіон;
Ба-(3,5-дифторфеніл)-5,5а, 6,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2-с|імідазол-З(2Н)-тіон;
Зо (баб, бан)-5а-(3,5-дифторфеніл)-5,5а, 6,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2-с|імідазол-
З(2Н)-тіон; (баб, бан)-5а-(2,5-дифторфеніл)-5,5а, 6,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло(1,2-с|імідазол-
З(2Н)-тіон; (баб, бан)-5а-(2,5-дифторфеніл)-5,5а, 6,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло(1,2-с|імідазол-
З(2Н)-тіон; (ав, баб)-5а-(2,5-дифторфеніл)-5,5а, 6,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло(1,2-с|імідазол-
З(2Н)-тіон; (8!)-6-(3,5-дифторфеніл)-6, 7-дигідро-2Н-піроло|1,2-сІімідазол-З(5Н)-тіон; (5)-6-(3,5-дифторфеніл)-6,7-дигідро-2Н-піроло|1,2-сІімідазол-З(5Н)-тіон; (баб, бан)-б5а-(3,5-дифторфеніл)-5,5а, б,ба-тетрагідроциклопропа!|З,4|піроло|2,1- сІ01,2,4Ігриазол-З(2Н)-тіон; (5)-6-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)-6,7-дигідро-2Н-піроло|1,2-с|імідазол-З(5Н)-тіон; (8)-6-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)-6,7-дигідро-2Н-піроло|1,2-с|імідазол-З(5Н)-тіон; (баб, бан)-ба-(2,3,5-трифторфеніл)-5,5а, б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2- сімідазол-З(2Н)-тіон; (баб, бан)-5а-(2,6-дифторфеніл)-5,5а, 6,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло(1,2-с|імідазол-
З(2Н)-тіон; (ав, баб)-5а-(2,6-дифторфеніл)-5,5а, 6,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2-с|імідазол-
З(2Н)-тіон; (баб, бан)-5а-(2,3-дифторфеніл)-5,5а, 6,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло(1,2-с|імідазол-
З(2Н)-тіон; (ав, баб)-5а-(2,3-дифторфеніл)-5,5а, 6,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло(1,2-с|імідазол-
З(2Н)-тіон; (баб, бан)-ба-(2,3,6-трифторфеніл)-5,5а, б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2- сімідазол-З(2Н)-тіон; (5ав, баб5)-5а-(2,3,6-трифторфеніл)-5,5а, б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2- сімідазол-З(2Н)-тіон; (баб, бан)-5а-(2,4-дифторфеніл)-5,5а, 6,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2-с|імідазол-
З(2Н)-тіон; 60 (баб, бан)-б5а-(3,4-дифторфеніл)-5,5а, 6,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло(1,2-с|імідазол-
З(2Н)-тіон; (баб, бан)-ба-(2,4,5-трифторфеніл)-5,5а, б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2- сімідазол-З(2Н)-тіон; (баб, бав)-5а-(З-хлор-5-фторфеніл)-5,Ба, б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2- сімідазол-З(2Н)-тіон; (баб, бав)-5а-(5-хлор-2-фторфеніл)-5,Ба, б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2- сімідазол-З(2Н)-тіон; (баб, банв)-5а-(2-хлор-5-фторфеніл)-5,Ба, б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2- сімідазол-З(2Н)-тіон; (баб, банв)-б5а-(3,5-дифторфеніл)-2-метил-5,ба, б,ба-тетрагідроциклопропа/|З,4|піроло|1,2- сімідазол-З(2Н)-тіон; (баб, бав)-2-циклопропіл-ба-(3,5-дифторфеніл)-5,5а, б,ба- тетрагідроциклопропа|3З,4|піроло|1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон; б-циклогексил-б, 7-дигідро-2Н-піроло|1,2-с|мідазол-З(5Н)-тіон; (5)-6-(2,3,5-трифторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-З-тіон; (8!)-6-(2,3,5-трифторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|іімідазол-З3-тіон; (5)-6-(2,6-дифторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-З-тіон; (5)-6-(З-хлор-2,6-дифторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-сІмідазол-З3-тіон; (8!)-6-(З-хлор-2,6-дифторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-З3-тіон; (1)-6-(2,6-дифторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-З3-тіон; (баб, бав)-б5а-(З-хлор-2,б-дифторфеніл)-5,5а, б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|2,1- сІ01,2,4Ігриазол-З(2Н)-тіон; (баб, банв)-5а-(2-хлор-6-фторфеніл)-5,5а, б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2- сімідазол-З(2Н)-тіон; (баб, бав)-б5а-(З-хлор-2,б-дифторфеніл)-5,5а, б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2- сімідазол-З(2Н)-тіон; (баб, бав)-5а-(5-хлор-2-фторфеніл)-5,Ба, б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2- сімідазол-З(2Н)-тіон-5,5-92; (баб, бав)-5а-(З-хлор-2-фторфеніл)-5,Ба, б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2- сімідазол-З(2Н)-тіон; (баб, бант)-б5а-(5-бром-2-фторфеніл)-5,5а, б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2- сімідазол-З(2Н)-тіон; (баб, бан)-б5а-(3-бром-5-фторфеніл)-5,5а, б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2- сімідазол-З(2Н)-тіон; (баб, бан)-ба-(5-хлор-2-фторфеніл)-2-(метил-сіз)-5,5а, б,ба- тетрагідроциклопропа|3З,4|піроло|1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон;
Ба-(5-хлор-2-фторфеніл)-5,5а, б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2-с|імідазол-З(2Н)- тіон-6,6,ба-дз; (баВ, баб)-5а-(З-хлор-2,б-дифторфеніл)-5,5а, б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2- сімідазол-З(2Н)-тіон; (баб, баб)-5а-(3,5-дифторфеніл)-2,5,5а, б,ба, 7-гексагідро-ЗН-циклопропа|Ч|імідазо(1,5- а|піридин-3-тіон; (68, /75)-7-метил-6-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-3- тіон; (6А, 78)-7-метил-6-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-3- тіон; (баб, банв)-5а-(3,5-дихлорфеніл)-5,ба, 6,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло(1,2-с|імідазол-
З(2Н)-тіон; (5ав, баб5)-5а-(5-хлор-2-фторфеніл)-5, ба, б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2- сімідазол-З(2Н)-тіон; (68)-6-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)тетрагідро-1 Н-піроло|1,2-с|імідазол-З(2Н)-тіон; (5)-6-(2,3,6-трифторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-З-тіон; (8)-6-(2,3,6-трифторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|іімідазол-З3-тіон; (А)-2-метил-6-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-3-тіон; (баб, бан)-ба-(3-бром-2,б-дифторфеніл)-5,ба, б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2- сімідазол-З(2Н)-тіон; (баб, бав)-б5а-(5-хлор-2-фторфеніл)-2-метил-5,ба, б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2- сімідазол-З(2Н)-тіон; (5)-6-(3-бром-2,6-дифторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-З-тіон; 60 (8)-6-(3-бром-2,6-дифторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-сІімідазол-З-тіон;
(баб, бан)-ба-(3-бром-2,б-дифторфеніл)-5,ба, б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|2,1- сІ01,2,4Ігриазол-З(2Н)-тіон; и (баб, бант)-б5а-(5-бром-2-фторфеніл)-5,5а, б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піролої|2,1- сІ(1,2,4)гриазол-З(2Н)-тіон.
С. Композиції
Сполуки за винаходом, призначені для фармацевтичного застосування, можуть бути введені у вигляді монопрепарату або в комбінації з однією або більшою кількістю інших сполук за винаходом, або в комбінації з одним або більшою кількістю інших лікарських засобів (або у вигляді будь-якої їхньої комбінації). В загальному випадку, їх слід вводити у вигляді складу в комбінації з однією або більшою кількістю фармацевтично прийнятних допоміжних речовин.
Відповідно, даний винахід стосується також фармацевтичної композиції, яка містить (Її) терапевтично ефективну кількість сполуки формули І, як описано вище, або її фармацевтично прийнятної солі; і (ії) фбармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
Для фахівців в даній області техніки будуть очевидними фармацевтичні композіції, придатні для доставки сполук за даним винаходом, а також способи їх одержання. Такі композиції і способи їх одержання можна знайти, наприклад, в "Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса! Зсіепсев5", 19
Едійоп (Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, 1995). р. Способи застосування
Даний винахід стосується також сполук формули !, як описано вище, або їхніх фармацевтично прийнятних солей, призначених для використання в терапії, а саме, для лікування станів, які поліпшуються при інгібуванні ОВН всередині ЦНС.
Даний винахід стосується також застосування сполук формули І, як визначено вище, або їхніх фармацевтично прийнятних солей, для використання у виробництві медичних препаратів для лікування станів, які поліпшуються при інгібуванні ОДН всередині ЦНС.
Даний винахід стосується також способу лікування станів, які поліпшуються при інгібуванні дофамін-бета-гідроксилази всередині ЦНС, включаючи введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, як визначено в п. 1 формули винаходу, або її фармацевтично прийнятних солі, пацієнтові, що потребує цього.
Стани, які поліпшуються при інгібуванні ОВН всередині ЦНС, можуть включати в себе, але не обмежуються ними: кокаїнову залежність, алкогольну залежність, додаткову опіоїдну залежність, когнітивні відхилення при ЕТО, когнітивні відхилення при МС, когнітивні відхилення при А, АСНО, РТБО і уніполярну депресію.
Е. Загальна методологія синтезу
Способи, які застосовують для синтезу сполук за винаходом, проілюстровані наведеними нижче схемами. Вихідні матеріали і реагенти, які використовують, щоб одержати ці сполуки, є у продажу, або їх можна приготувати за методиками, відомими фахівцям в даній області техніки.
Для спрощення читання схем, можливість впровадження дейтерію на певні позиції не відображено. Конкретно, дейтерировані продукти можуть бути одержані з використанням спеціально дейтерованих вихідних матеріалів, включаючі, але не обмежуючись цим, матеріали, які використані в Прикладах 1-121.
Сполуки формули І2 можна, в загальному випадку, синтезувати за методиками, вказаними на Схемі 1.
Схема 1 н, о
З
Й ни 7 М і в 5
Го) А
КСО,
СІ
Мн,Мое5 в
Не Хе мінст-в Но с її с й нм
Ши Мн й -
М в х Кк 5
А б; ЩІ ря чі нАм--к,
М н, с
Й М
- К ко З
А (г) 5 Сполуки формули 14 можна, в загальному випадку, синтезувати за методикою, вказаною на
Схемі 2:
Схема 2 н, (в) о в. й |в) ев " ман м-с-8 її нм 4 МмнКГВЗСК- (Щ Я Янняює Я 2 6 6 Ж А-5- в 4 х-
Кк
А Кк» З
А (14)
Сполуки формули Іа, де Х-СН», можна, в загальному випадку, синтезувати за методикою, вказаною на Схемі 3:
Схема З
М М
Ши П0- 2 2 Я- (» мя (1 с Хм М. | н, с в; МН п мА в: 5 7 М
А Кз 5
А
Сполуки формули Іа, де Х-СКв, можна, в загальному випадку, синтезувати за методикою, вказаною на Схемі 4:
Схема 4 (в)
Кк н, в. в с | в; в с до -В. в; МН х- М
М-с-е в 4 М
Кк - 5 Ж - тв»
А ко 5
А у випадках, коли Ке-Н, вихідний матеріал для Схеми 4 можна, в загальному випадку, синтезувати за методикою, вказаною на Схемі 5:
Схема 5 (в) (» он (в) (в) с н, го,я НИЩДДІЯ Я мавн, я ВЕз . ЕЮОЕЇ (я Перйодат Десса - Мартіна (» н Неї (» н в ----їФ5к5 - - - - --- с --їз с
М МВос в; МВ ку о щи МВос щи МН
А 5 в к
А 5 5
А А
Вихідний матеріал для Схеми 5, у випадках, коли п-0, можна, в загальному випадку синтезувати за методикою, вказаною на Схемі б, у вигляді матеріалу, збагаченого енантіомерами або рацематами.
Схема 6
Д,
НО. . м п, но ом (о) (в) 2 о ко КБ | 7е З ван -т в в. мМе-80
А Ммаоно Але, М (в) (в) АТЗ То
А о -- А -- «- - - Дв5Ж - Ж (5 5 6 Б ---55-55-55- в» о о» ї) місі,8н.,о я мавн, ї) маон її) Толуол, А (в) п. он. - ї) МОЗ5ІСМ ж ВЕЗЕОЕЇ в. он Кк, (9) Кк, 9) т ї) маон малІН (ОБОМе), ди-т-бутилдикарбонат в МВ щі ж -8ШУІЯ ж -Е-- | юю Й6 22 ж
А що й. МВос й. МВос Кк Мн
АТ АТ" А
У випадках, коли Ке-Н, а Ка і К5 об'єднані з утворенням циклопропільної групи, вихідний матеріал для Схеми 4 можна, в загальному випадку, синтезувати за методикою, вказаною на
Схемі 7:
Схема 7 (в) (» ОНКО» я Меї ц о 9 с її) іс! - Ммавн, (» он Перйодат Десса - Мартіна (» Неї (» н
ДК ТАК ТАТА
МВос
МВос
МВос МН
А 4, 4,
А А А
Вихідний матеріал для Схеми 7 можна, в загальному випадку, синтезувати за методикою, вказаною на Схемі 8:
Схема 8
ОН (в) / Н он я що с- ї) ме,бісм я ВЕ..ЕОЕЇ це он п І) Мез5ІСМ ж ВЕ. с (СОС), - ОМСО я МЕС і) маон з ----- 3-6 ж МВос МВос
А А
МНВоОс
А
Сполуки формули Іа, де Х-М, можна, в загальному випадку, синтезувати за методикою, вказаною на Схемі 9:
Схема 9 х З н (в) ХМ | н, 2 НАМ М (н ? М в (0; й МВ
Х йо в ' 7 М -- ,Йпш««"-- Ж ж Є - - 2255574 М во й З
А А
Вихідний матеріал для Схеми 9, у випадках, коли п-0, а Ка і К5 об'єднані з утворенням циклопропільної групи, можна, в загальному випадку, синтезувати за методикою, вказаною на
Схемі 10:
Схема 10 он М в) (в) в) й Сто, ж Н.О, їх НО сгзСОоОН МезОВЕ, -----и:ои,- ж - - -Ї-- --ю3» ж ж ж іх
МВос МН М
АТО АТ х АТ х АТ ях
МНВос
В свою чергу, вихідний матеріал для Схем 8 і 10 можна, в загальному випадку, синтезувати у вигляді матеріалу, збагаченого енантіомерами або рацематами, за методикою, вказаною на
Схемі 11, включаючи спеціальне дейтерування:
Схема 11 ма? (ев) - | М | й
Г 7 мавн,
ВЕ, (в) с ва їж он / сн) / ул сн), х п ди-трет-бутилдикарбонат ж сн п ж ---------3
А о)
А х А ж
Мн, МНВос
Відповідно до цієї методології синтезу, у винаході запропоновано спосіб одержання сполук формулі?2абої|а,де являє собою подвійний зв'язок і Х являє собою СЕ,
Набо о | с | с) их азо НМА. Набо 0 (о: 2 щАтА,
Кк 4 м 7 М в З вх 8
А Набор (2) А Н або 0
Набор Набор (2) який включає в себе здійснення реакції сполуки формули ІІ2 або Па, де п, Кае, В5, Вві А відповідають визначенням, наведеним вище для формули
Кв
Набоо | с й або с Набор (с о щи
МН 7 МН
Кк в:
А Набор А Набор
Набор (Пг) Набор (Па) зі сполукую формули В'-М-С-95.
Сполуки формули 12 і Па, де п, Ка, Е5, Вб і А відповідають визначенням, наведеним вище для формули І є, таким чином, корисними проміжними сполуками, які являють собою додаткові варіанти реалізації даного винаходу.
А. Приклади
Всі сполуки і проміжні сполуки були охарактерізовані за допомогою ЯМР. Спектри знімали за допомогою спектрометра ВгиКег Амапсе ПП 600 МГц з використанням розчинника в якості внутрішнього стандарту. Спектр "ЗС знімали при 150 МГц, а спектр "Н знімали при 600 МГц. Дані описували в наступному порядку: приблизний хімічний зсув (ч./млн.), число протонів, мультиплетність (бг, уширений; а, дублет; т, мультиплет; 5, синглет; Її, триплет) і константа взаємодії (Гц).
Термін "кімнатна температура" у наведених нижче протоколах означає, що температура знаходиться в діапазоні від 20 "С до 25 76.
Приклад 1: 3-фенілпіролідин-1-карботіоамід
Стадія 1: М-(З-фенілпіролідин-1-карбонотіол)бензамід (в) Ф
СІ Н
МН МН, ча --:--: 2 т -шйл-ї ж6ю5-'1 :-2-Щ- - ---: в! (в)
До розчину тіоціанату амонію (62 мг, 0,815 ммоль) в ацетоні (2 мл) додали бензоїлхлорид
Зо (0,087 мл, 0,747 ммоль) під час перемішування, за кімнатної температури. Після перемішування впродовж 10 хвилин отриманий осад відфільтрували і порціями додали до фільтрату 3- фенілпіролідин (САБЖОЗ36-44-7) (100 мг, 0,679 ммоль). Реакційну суміш перемішували за температури навколишнього середовища впродовж 20 годин, а потім випарили насухо.
Хроматографія (петролейний етер - етилацетат, 4:1) дала М-(З-фенілпіролідин-1- карбонотіол)бензамід у вигляді майже білого порошку (0,067 г, вихід 32 б).
Стадія 2: 3-фенілпіролідин-1-карботіоамід
М
- маон М Мн; --ньн -- Щ;-2-- : х в) 5
До розчину М-(3-фенілпіролідин-1-карбонотіол)бензаміду (0,06 г, 0,193 ммоль) в метанолі (2 мл) додали 20 95-й водний гідроксид натрію (0,317 мл, 1,933 ммоль) і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником впродовж 6 годин. Після цього реакційну суміш розвели водою (4 мл), а потім органічні речовини видалили під вакуумом, в результаті чого отримали продукт у вигляді олії, яка твердне під час витримування на холоді (5 "С). Кристали зібрали, промили водою і висушили, в результаті чого отримали 3-фенілпіролідин-1-карботіоамід у вигляді майже білого порошку (0,018 г, вихід 45 9). "Н ЯМР (0М50О-а6): 7,33 (2Н, її, 9-7,3 Гц), 7,29 (2Н, й, 9-7,2 Гц), 7,24 (ІН, ї, 0-72 Гц), 7,19 (2Н, рі 5), 4,12 (0,5 Н, т), 3,90 (0,5 Н, т), 3,78 (0,5 Н, т), 3,44-3,61 (2Н, т), 3,26 (0,5 Н, т), 2,34 (005 Н, 56), 2,20 (0,5 Н, 5 Бі), 2,11 (0,5 Н, т), 1,97 (0,5 Н, т). 13 ЯМР (0М50-а6): 178,5, 141,2, 141,1, 128,5, 127,1, 126,8, 126,7, 57,5, 53,9, 51,3, 47,5, 44, 42,4, 33,0, 31,9.
Приклад 2: 3-(тіофен-2-іл)піролідин-1-карботіоамід
МН, іх - х ів) )
З-(тіофен-2-іл)упіролідин (САБЖ125067-53-0) перетворили на 3-(тіофен-2-іл)піролідин-1- карботіоамід за методикою, описаною в Прикладі 1, і виділили продукт у вигляді майже білого порошку.
І"Н ЯМР (0М50О-а6): 7,39 (1 Н, й, 9-44 Гц), 7,19 (2 Н, Бг, 5), 6,98 (1 Н, аа, 9У-5,0, 3,5 Гц), 6,96 (1 Н, а, 9-2,9 Гу), 4,10 (0,5 Н, Бг 5), 3,86 (0,5 Н, Бг 5), 3,80 (1 Н, Бг 5), 3,66 (0,5 Н, Бг 5), 3,53 (1,5 Н, т), 3,38 (0,5 Н, т), 3,29 (0,5 Н, біг 5), 2,39 (0,5 Н, т), 2,26 (0,5 Н, Бі 5), 2,09 (0,5 Н, Бу 5), 1,95 (0,5
Н, Біг 5). 13 ЯМР (0М5О-а6): 178,5, 144,7, 127, 124,1, 1241, 124, 58,1, 54,6, 51, 47,2, 39,2, 37,9, 341, 33,0.
Зо Приклад 3: 3-(4-фторфеніл)піролідин-1-карботіоамід ше р, й чн
МН 5 МА,» - й - шл ' -
З
Е Е
До розчину 1,1"-тіокарбонілдиімідазолу (0,570 г, 3,20 ммоль) в тетрагідрофурані (6 мл) додали розчин 3-(4-фторфеніл)піролідину (САБЯЖ144620-11-1) (0,48 г, 2,91 ммоль) в тетрагідрофурані (6,00 мл). Потім суміш перемішували впродовж 1 години за кімнатної температури і впродовж додаткових 2 годин при 55-60 "С. Після цього тетрагідрофуран видалили під вакуумом і залишок розчинили в метанолі (12 мл). Одержаний таким чином розчин обробили 25 95-м водним розчином амонію (3,26 мл, 43,6 ммоль), а потім суміш перемішували за кімнатної температури впродовж 5 днів. Реакційну суміш розвели 1М НС, одержаний осад зібрали, промили сумішшю метанол-вода (1:1) і висушили під вакуумом при 50 "С, в результаті чого отримали 3-(4-фторфеніл)піролідин-1-карботіоамід у вигляді білого порошку (0,22 г, вихід 34 Об). "Н ЯМР (0М50-а6): 7,33 (2Н, т), 7,15 (2Н, т), 6,70-7,60 (2 Н, Буг 5), 4,11 (0,5 Н, т), 3,90 (0,5
Н, т), 3,77 (0,5 Н, т), 3,52 (1,5 Н, т), 3,40 (1,5 Н, т), 3,23 (0,5 Н, т), 2,33 (0,5 Н, рег 5), 2,18 (0,5 Н,
Бе 5), 2,09 (0,5 Н, т), 1,96 (0,5 Н, т). 1307 ЯМР (0М50О-а6): 178,4, 161,8, 160,2, 137,2, 129, 129, 115,3, 115,1, 57,5, 54, 51,3, 47,4, 43,3, 41,7, 33,1, 31,9.
Приклад 4: 3-фенілпіперидин-1-карботіоамід а )
З-фенілпіперидин (САБЗИЗ3973-62-4) перетворили на 3-фенілпіперидин-1-карботіоамід за методикою, описаною в Прикладі 3, і виділили продукт у вигляді білого порошку. "Н ЯМР (ОМ50О-а6): 7,38 (2 Н, Бг 5), 7,32(2 НН, 9-7, Гш)у, 7,292 Н, а, 0-7, Гі), 7,23 (1 Н, ті, уУ-7,1 Гу), 4,59 (2 Н, т), 2,96 (2 Н, т), 2,64 (1 Н, т), 1,90 (1 Н, т), 1,70 (2 Н, т), 1,50 (1 Н, т). 136; ЯМР (0М50-а46): 180,5, 143,3, 128,4, 127,1, 126,5, 53,7, 47,6, 42,0, 31,3, 25,0,
Приклад 5: 3-(2,4-дифторфеніл)піролідин-1-карботіоамід
МН що
Е 2)
Е
3-(2,4-дифторфеніл)піролідин (САБЖ1Т092108-80-9) перетворили на 3-(2,4- дифторфеніл)піролідин-1-карботідсзамід за методикою, описаною в Прикладі 3, і виділили продукт у вигляді бежевого порошку.
І"Н ЯМР (ОМ50О-а6): 7,39 (1Н, т), 7,19 (1 Н, дай, 9У-11,0, 9,2, 2,6 Гц), 7,09 (2Н, рг 5), 7,07 (1Н, аа 9У-1,0, 2,6, 8,5 Гц), 3,34-4,24 (5Н, т), 2,28 (ІН, Бі 5), 2,09 (1Н, Бі 5). 136 ЯМР (0М50-а6): 178,6, 178,5, 162, 161,9, 161,2, 160,4, 160,3, 159,6, 129,4, 129,2, 129, 129, 124,9, 1241, 115,3, 115,1, 111,7, 111,5, 104,1, 103,9, 103,8, 56,1, 52,5, 50,9, 37,1, 35,5, 31,6, 30,4.
Приклад 6: (5)-3-фенілпіролідин-1-карботіоамід
Коо) і М МН ми Ше " в) (5)-3-фенілпіролідин (САЗАб2624-46-8) перетворили на (5)-3-фенілпіролідин-1-карботіоамід за методикою, описаною в Прикладі 3, і виділили продукт у вигляді бежевого порошку.
ІН ЯМР (0М50О-а6): 7,33 (2Н, її, 9-7,2 Гц), 7,29 (2Н, й, 9-74 Гц), 7,24 (1Н, її, 9-71 Гц), 7,21 (2Н, рі 5), 4,12 (0,5 Н, т), 3,90 (0,5 Н, т), 3,78 (0,5 Н, т), 3,44-3,61 (2Н, т), 3,26 (0,5 Н, т), 2,34 (005 Н, 50), 2,20 (0,5 Н, 5 Біг), 2,11 (0,5 Н, т), 1,97 (0,5 Н, т). 13 ЯМР (0М50-а6): 178,4, 141,2, 141,1, 128,5, 127,1, 126,7, 126,7, 57,5, 53,9, 51,3, 47,5, 44, 42,4, 33,0, 31,9.
Приклад 7: З-метил-3-фенілпіролідин-1-карботіоамід а
Х-нвн,
З
З-метил-3-фенілпіролідин (САБЯ5Об6О6-73-6) перетворили на З-метил-3-фенілпіролідин-1- карботіоамід за методикою, описаною в Прикладі 3, і виділили продукт у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (0М50-а46): 6,80-7,60 (7 Н, т), 3,89 ії 3,82 (1 Н, 2 Бга, 9У-11,4 Гу), 3,68 (1 Н, т), 3,60 і 3,54 (1 Н, 2 Бга, 9У-10,8 Гу), 3,45 (0,5 Н, т), 2,27 (0,5 Н, т), 2,21 (0,5 Н, т), 2,10 (1 Н, т). 132 ЯМР (0М50-а6): 178,9, 178,6, 146,8, 146,6, 128,4, 126,3, 126,2, 125,7, 125,5, 62,3, 58,9, 50,1, 46,4,46,2, 44,5, 37,7, 36,2, 27,5, 27,1.
Приклад 8: 1-феніл-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3-карботіоамід
МН,
Ж г) 1-феніл-3-азабіциклої3.1.ФО)гексан (САБЯб7644-21-7) перетворили на 1-феніл-3- азабіциклоїЇ3.1.0Ігексан-3-карботіоамід за методикою, описаною в Прикладі 3, і виділили продукт у вигляді білого порошку. "Н ЯМР (0М50О-а6): 6,8-7,9 (2Н, бг 5), 7,31 (2Н,ї, 9-76 Гу), 7,31 (3 Н, т), 4,39 (0,5Н, Бкг 5), 4,09 (0,5 Н, Біг 5), 3,95 (0,5 Н, Бі 5), 3,47-3,80 (2,5 Н, т), 1,90-2,21(1 Н, т), 1,10 (1 Н, рек аа, О--7,6, 5,0 Гц), 0,72 (1 Н, 1, 9-46 Гц). 1360 ЯМР (0М50О-а6): 179,9, 140,9, 128,4, 126,4, 126,2, 57,3, 54, 53,5, 50,2, 31,8, 30,2, 24,5, 23,6, 19,5.
Приклад 9: З-циклогексилпіролідин-1-карботіоамід
МН,
Ж г)
З-циклогексилпіролідин (САБЖЯЖ78813-85-1) перетворили на З-циклогексилпіролідин-1- карботіоамід за методикою, описаною в Прикладі 3, і виділили продукт у вигляді білого порошку.
І"Н ЯМР (0М50-а6): 7,08 (2 Н, Бг 5), 3,87 (0,5 Н, Бгії, 9-9 Гу), 3,81 (0,5 Н, ргії, 9У-9,7 Гу), 3,51 (0,5 Н, ргї, 9У-8,5 Гц), 3,43 (0,5 Н, т), 3,32 (0,5 Н, т), 3,18 (0,5Н, т), 3,03 (0,5 Н, 1, 9-10,8 Гц), 2,86
Зо (0,5 Н, 9У-10 Гу), 2,07 (0,5 Н, т), 1,94 (1ТН, т), 1,82 (0,5 Н, т), 1,57-1,77 (5,5Н, т), 1,42 (0,5 Н, т), 1,17 (4,0 Н, т), 0,94 (2Н, т). 136 ЯМР (0М50-а6): 178,2, 55,6, 51,9, 51,5, 47,7, 45,4, 43,6, 41,1, 40,8, 31,5, 31,4, 30,8, 30,0, 28,9, 25,6, 25,5.
Приклад 10: 3-(5-метилтіофен-2-іл)піролідин-1-карботіоамід шишО р,
В чи
МН в МН М ? хх - « 6 - Є - --- --е ех
М Х 5
З З
До перемішуваного розчину 1,1"-тіокарбонілдиімідазолу (0,469 г, 2,63 ммоль) в сухому тетрагідрофурані (9 мл) додали розчин 3-(5-метилтіофен-2-іл)/піролідину (САБЯ1260863-70-4) (0,44 г, 2,63 ммоль) в сухому тетрагідрофурані (9 мл). Реакційну суміш перемішували впродовж 1 години за кімнатної температури і впродовж додаткових 2 годин при 55-60 С. Після охолодження до кімнатної температури, органічні речовини випарили насухо під вакуумом і залишок обробили 2 М спиртово-аміачного розчину (7,89 мл, 15,78 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 16 годин в герметичній ємності при 70 "С. Потім суміш знову охолодили й зупинили реакцію додаванням води (2 мл). Отримані кристали зібрали, промили сумішшю етанол-вода (1:1) і висушили під вакуумом при 50 "С, в результаті чого отримали 3-(5- метилтіофен-2-іл)піролідин-1-карботіоамід у вигляді білого порошку (0,3 г, 1,325 ммоль, вихід 50,4 Уб). "Н 'ЯМР (0М50-а46): 6,84 (2 Н, Ьг а, 9У-3,5 Гц), 6,71 (1 Н, а, 9У-3,2 Гц), 6,63 (1 Н, т), 4,04 (0,5 Н, ре 5), 3,83 (0,5 Н, бі 5), 3,72 (1 Н, т), 3,50 (2 Н, т), 3,35 (0,5 Н, т), 3,25 (0,5 Н, т), 2,39 (З Н, т), 2,30 (0,5 Н, т), 2,22 (0,5 Н, ріг 5), 2,04 (0,5 Н, Біг 5), 1,90 (0,5 Н, ру 5). 136 ЯМР (0М50-а6): 178,6, 178,5, 142,3, 142,3, 137,3, 137,2, 125,0, 123,8, 58,0, 54,4, 51,0, 47,1, 39,4, 38,0, 34,0, 32,9, 15,0,
Приклад 11: (К)-3-фенілпіролідин-1-карботіоамід сте 5 (8)-3-фенілпіролідин (САЗЖб1586-46-7) перетворили на (К)-3-фенілпіролідин-1-карботіоамід за методикою, описаною в Прикладі 10, і виділили продукт у вигляді білого порошку.
ІН ЯМР (0М50О-а6): 7,33 (2Н, Її, 9-7,2 Гц), 7,29 (2Н, а, 9-7,4 Гц), 7,24 (ІН, її, 9-71 Гу), 7,21 (2Н, рі 5), 4,12 (0,5 Н, т), 3,90 (0,5 Н, т), 3,78 (0,5 Н, т), 3,44-3,61 (2Н, т), 3,26 (0,5 Н, т), 2,34 (005 Н, 56), 2,20 (0,5 Н, 5 Бі), 2,11 (0,5 Н, т), 1,97 (0,5 Н, т). 13 ЯМР (0М50-а6): 178,5, 141,2, 141,1, 128,5, 127,1, 126,8, 126,7, 57,5, 53,9, 51,3, 47,5, 44, 42,4, 33, 31,9.
Зо Приклад 12: 3-(3,5-дифторфеніл)піролідин-1-карботіоамід
Е
Ше Й
З
Е
3-(3,5-дифторфеніл)піролідин (САБЖ1Т092108-82-1) перетворили на 3-(3,5- дифторфеніл)піролідин-1-карботідсзамід за методикою, описаною в Прикладі 10, ії виділили продукт у вигляді білого порошку.
І"Н ЯМР (0М50-а6): 7,21 (2 Н, бу 5), 7,09 (ЗН, т), 4,12 (0,5 Н, Бг т), 3,89 (0,5 Н, Бг т), 3,79 (0,5 Н, ре т), 3,45 (З Н, Біг т), 3,27 (0,5 Н, т), 2,34 (0,5 Н, рег т), 2,20 (0,5 Н, рг т), 2,14 (0,5 Н, бі т), 1,99 (0,5 Н, рг т). 136; ЯМР (0М50-а6): 178,5, 163,3, 163,2, 161,7, 161,6, 145,9, 110,6, 110,6, 110,5, 110,4, 102,4, 102,2,102, 57, 53,4, 51,2, 47,3, 43,6, 42,1, 32,6, 31,4.
Приклад 13: З-о-толілпіролідин-1-карботіоамід
Мн.
З
З3-(о-толіл)упіролідин (СА5ЖО54220-67-8) перетворили на 3-о-толілпіролідин-1 -карботіоамід за методикою, описаною в Прикладі 10, і виділили продукт у вигляді білого порошку. "Н ЯМР (О0М50-а6): 6,87 - 7,43 (6 Н, т), 4,02 (0,5 Н, т), 3,85 (0,5 Н, т), 3,75 (0,5 Н, т), 3,67 (0,5Н, т), 3,51 - 3,62 (1,5 Н, т), 3,47 (0,5 Н, т), 3,40 (0,5 Н, т), 3,23 (0,5 Н, т), 2,32 (З Н, 5), 2,30 (0,5Н, т), 2,14 (0,5 Н, т), 2,07 (0,5 Н, т), 1,98 (0,5 Н, т). 136 ЯМР (0М50-а6): 178,4, 139,5, 139,2, 135,9, 130,3, 126,5, 126,4, 126,2, 125,2, 125,1, 56,8, 53,2, 51, 47,1, 40,1, 38,5, 32,3, 30,9, 19,3.
Приклад 14: З-м-толілпіролідин-1-карботіоамід
З х-ї
МН,
З-(м-толіл)упіролідин (САЗЖО54220-64-53 перетворили на З3-м-толілпіролідин-1-карботіоамід за методикою, описаною в Прикладі 10, і виділили продукт у вигляді майже білого порошку.
ІН ЯМР (0М50-а6): 6,56-7,60 (2Н, ріг 5), 7,21 (1 Н,ї, 9-7,5 Гц), 7,11(1 Н, бБг5), 7,07 (1 Н, бга, 9-6,3 Гц), 7,051 Н, рга, 9У-7,5 Гу), 4,11 (0,5 Н, т), 3,90 (0,5 Н, т), 3,77 (0,5 Н, т), 3,52 (1 Н, т), 3,44 (1 Н, т), 3,35 (1 Н, т), 3,24 (0,5 Н, т), 2,32 (0,5 Н, т), 2,28 (ЗН, 5), 2,18 (0,5 Н, т), 2,08 (0,5
Н, т), 1,96 (0,5 Н, т). 136 ЯМР (0М50-а6): 178,4, 178,4, 141,1, 141, 137,6, 128,4, 127,8, 127,4, 127,3, 124,1, 57,5, 53,9, 51,4, 47,5, 44, 42,3, 33,0, 31,6, 21,1.
Приклад 15: 3-(тіофен-3-іл)піролідин-1-карботіоамід
Мн,
З / З
З-(тіофен-З-іл)піролідин. (САБЖ1231907-58-6) перетворили на 3-(тіофен-З-іл)піролідин-1- карботіосамід за методикою, описаною в Прикладі 10, і виділили продукт у вигляді білого
Зо порошку.
І"Н ЯМР (0М50-а6): 7,51 (1 Н, т), 7,28 (1 Н, т), 7,18 (2 Н, Буг 5), 7,09 (1 Н, т), 4,08 (0,5 Н, Бг 5), 3,85 (0,5 Н, Бі 5), 3,74 (0,5 Н, т), 3,39-3,65 (2,5 Н, т), 3,32 (0,5 Н, т), 3,25 (0,5 Н, т), 2,34 (0,5
Н, Біг 5), 2,18 (0,5 Н, Бі 5), 2,09 (0,5 Н, т), 1,95 (0,5 Н, т). 1366 ЯМР (0М50О-а6): 178,5, 178,4, 142,2, 127,2, 127,1, 126,5, 126,4, 120,7, 120,5, 57,2, 53,7, 51,2, 47,3, 39,8, 38,2, 32,9, 31,8.
Приклад 16: 3-(фуран-З3-іл)/піролідин-1-карботіоамід
З
-Ф ий Мн, (в)
З-(фуран-З3-іл)упіролідин (САБЯИ1260650-66-5) перетворили на 3-(фуран-З3-іл)піролідин-1- карботіосамід за методикою, описаною в Прикладі 10, і виділили продукт у вигляді темно- бежевого порошку.
ІН ЯМР (0М50-а6): 7,61 (1 Н, 5), 7,54 (1 Н, 5), 7,12 (2 Н, т), 6,49 (1 Н, да, 9-1,8, 0,7 Гц), 4,01 (0,5 Н, т), 3,81 (0,5 Н, т), 3,67 (0,5 Н, т), 3,31-3,57 (2,5 Н, т), 3,24 (0,5 Н, рі 5), 3,19 (0,5 Н, т), 2,27 (0,5 Н, Біг 5), 2,12 (0,5 Н, Бі 5), 1,99 (0,5 Н, т), 1,687 (0,5 Н, т). 136, ЯМР (0М50-аб6): 178,5, 178,4, 143,5, 143,5, 138,9, 125,2, 110, 109,9, 57, 53,4, 51,1, 47,3, 35,1, 33,6, 32,5, 31,5.
Приклад 17: 3-(фуран-2-іл)піролідин-1-карботіоамід 5 - ех МН,
М о
З-(фуран-2-іл)упіролідин (САБЯ1082926-03-1) перетворили на 3-(фуран-2-іл)піролідин-1- карботіоамід за методикою, описаною в Прикладі 10, і виділили продукт у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (0М50-а6): 7,57 (1 Н, 5), 7,28 (2 Н, Біг 5), 6,38 (1 Н, т), 6,21 (1 Н, а, 9-31 Гу), 3,97 (0,5 Н, Біг 5), 3,77 (0,5 Н, Буг 5), 3,69 (0,5 Н, біг 5), 3,52-3,66 (1,5 Н, т), 3,30-3,51 (2 Н, т), 2,31 (0,5
Н, Біг 5), 2,16 (0,5 Н, т), 2,13 (0,5 Н, т), 1,99 (0,5 Н, Біг 5). 136 ЯМР (0М50О-а6): 178,6, 155,0, 154,8, 142,0, 110,4, 105,2, 105,0, 55,4, 51,8, 50,8, 47,0, 37,7, 36,1, 30,68, 29,6.
Приклад 18: 3-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-карботіоамід
Е о )-к, 5 3-(2,5-дифторфеніл)піролідин (САБИ1203797-48-1) перетворили на 3-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-карботідсзамід за методикою, описаною в Прикладі 10, ії виділили продукт у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (0М50-а6): 6,82-7,61 (5 Н, т), 4,09 (0,5 Н, т), 3,90 (0,5 Н, т), 3,76 (0,5 Н, т), 3,71 (0,5 Н, т), 3,46-3,64 (1 Н, т), 3,38 (1 Н, т), 2,33 (0,5 Н, т), 2,18 (1 Н, т), 2,03 (0,5 Н, т).
Зо 132 ЯМР (0М50-а6): 178,5, 1591, 157,6, 157,4, 155,7, 129,9, 117,0, 116,8, 114,9, 56,0, 52,4, 51,0, 47,0, 37,4, 35,9, 31,4, 30,3.
Приклад 19: 3-(2,4,5-трифторфеніл)піролідин-1-карботіоамід
Е це
Й М
Х-нв, 5
3-(2,4,5-трифторфеніл)піролідин (САБЖ1Т260814-64-9) перетворили на 3-(2,4,5- трифторфеніл)піролідин-1-карботідсзамід за методикою, описаною в Прикладі 10, ії виділили продукт у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (0М50-а46): 7,55 (2 Н, т), 7,24 (2 Н, Бі 5), 4,09 (0,5 Н, т), 3,90 (0,5 Н, т), 3,76 (0,5 Н, т), 3,69 (0,5 Н, т), 3,52 (2 Н, т), 3,37 (0,5 Н, т), 3,29 (0,5 Н, т), 2,31 (005Н, т), 2,17 (1 Н, т), 2,03 (0,5 Н, т). 136 ЯМР (0М50-аб6): 178,5, 156,4, 154,8, 148,8, 147, 145,4, 125,1, 124,9, 116,5, 116,4, 116,3, 106,2, 106,0, 106,0, 105,8, 56,0, 52,5, 51,0, 47,0, 36,9, 35,4, 31,5, 30,4.
Приклад 20: 3-(3,4-дифторфеніл)піролідин-1-карботіоамід
Е
ХА
М
Х-мв, 5 3-(3,4-дифторфеніл)піролідин (САБИ8А8822-98-0) перетворили на 3-(3,4- дифторфеніл)піролідин-1-карботідсзамід за методикою, описаною в Прикладі 10, ії виділили продукт у вигляді світло-помаранчевої твердої речовини. "Н ЯМР (0М50-а6): 7,41 (2Н, г т), 7,16 (ТН, Бе 5), 6,59-7,86 (2 Н, т), 4,12 (0,5 Н, т), 3,90 (0,5 Н, т), 3,78 (0,5 Н, т), 3,51 (1,5 Н, т), 342(1,5Н, т 1 Н, 5), 3,24 (0,5 Н, т), 2,32 (0,5 Н, т), 2,18 (0,5 Н, т), 2,11 (0,5 Н, т), 1,98 (0,5 Н, т). 136; ЯМР (0М50-а6): 178,4, 150,2, 150,2, 149,1, 149,0, 148,6, 148,5, 147,5, 147,4, 139,0, 138,9, 124,0,117,4, 117,3, 116,3, 116,2, 57,3, 53,8, 51,3, 47,4, 43,3, 41,7, 32,8, 31,7.
Приклад 21: (5)-3-(2,4,6-трифторфеніл)піролідин-1-карботіоамід
Е З
СА
Мн,
Е Е
(5)-3-(2,4,6-трифторфеніл)піролідин (САБЖ1335508-11-6) перетворили на (5)-3-(2,4,6- трифторфеніл)піролідин-1-карботідсзамід за методикою, описаною в Прикладі 10, ії виділили продукт у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (0М50-а6): 7,22 (2 Н, т), 6,50-8,0 (2Н, т Біг), 4,03 (0,5 Н, рг т), 3,96 (0,5 Н, бу 5),3,81 (0,5 Н, Бг т), 3,68 (1 Н, Ббг т), 3,51-3,58 (1,5 Н, т), 3,42 (0,5 Н, Біг 5), 3,38 (0,5 Н, Бі 5), 22811 Н,
Коо) т), 2,13 (1 Н, ру 5). 136 ЯМР (0М50-а6): 178,6, 162,1, 162, 160,5, 160,4, 112,2, 101,4, 101,2, 101,0, 54,6, 51,2, 50,8, 47,5, 33,7, 32,4, 30,8, 29,7.
Приклад 22: 3-(2,3,4-трифторфеніл)піролідин-1-карботіоамід
З
-4
Мн,
Е Е
35 й
3-(2,3,4-трифторфеніл)піролідин (САБЖИ1 260884-52-3) перетворили на 3-(2,3,4- трифторфеніл)піролідин-1-карботідсзамід за методикою, описаною в Прикладі 10, ії виділили продукт у вигляді майже білого порошку. "Н ЯМР (0М50-а6): 6,15-8,25 (2Н, в Бі), 7,33 (1 Н, Бі 5), 7,21 (1 Н, ріг 5), 4,09 (0,5 Н, ріг 5), 3,88 (0,5 Н, Буг 5), 3,76 (1 Н, т), 93,56 (1,5 Н, т), 3,50 (0,5 Н, біг 5), 3,30-3,50 (1 Н, т), 2,37 (0,5 Н, т), 2,18 (1 Н, т), 2,03 (0,5 Н, ру 5). 136; ЯМР (0М50-а6): 178,6, 178,5, 149,9, 149,7, 148,3, 148,1, 139,8, 138,2, 126,1, 122,4, 112,7, 55,9, 52,4, 50,9, 47,0, 37,0, 35,5, 31,6, 30,4.
Приклад 23: 3-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)піролідин-1-карботіоамід
З
Е
М
Е Мн,
Е
Е
3-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)піролідин (САБЖ1260865-90-4) перетворили на 3-(2,3,5,6- тетрафторфеніл)піролідин-1-карботіосамід за методикою, описаною в Прикладі 10, і виділили продукт у вигляді майже білого порошку. "Н ЯМР (0М50-а6): 7,84 (1 Н, Бі 5), 7,26 (2 Н, ріг 5), 4,10 (0,5 Н, т), 3,95 (1 Н, т), 3,78 (1 Н, т), 3,47 (2 Н, т), 3,41 (0,5 Н, т), 2,0-2,40 (2Н, т). 13; ЯМР (0М50-а6): 178,6, 146,5, 146,4, 146,3, 145,5, 144,8, 144,8, 144,7, 143,9, 143,8, 119,4, 105,6, 105,4, 54,3, 51,1, 50,6, 47,4, 34,7, 33,3, 30,7, 29,6.
Приклад 24: 3-(2,3,5-трифторфеніл)піролідин-1-карботіоамід
Е
МН, - 5
Е
Е
3-(2,3,5-трифторфеніл)піролідин (САБЖ1Т260885-09-3) перетворили на 3-(2,3,5- трифторфеніл)піролідин-1-карботіднзамід за методикою, описаною в Прикладі 10, і виділили продукт у вигляді білого порошку.
І"Н ЯМР (0М50-а6): 7,45 (1 Н, бі 5), 7,25 (2 Н, Бі 5), 7,13 (ІН, т), 4,10 (0,5 Н, т), 3,90 (0,5 Н, т), 3,78 (1 Н, т), 3,63 (0,5Н, т), 3,53 (1,5 Н, т), 3,41 (0,5 Н, т), 3,35 (0,5 Н, т), 2,35 (0,5Н, т), 2,19 (ІН, т), 2,04 (0,5Н, т).
Зо 136; ЯМР (0М50-а6): 178,5, 158,2, 158,1, 156,6, 156,5, 150,5, 150,4, 150,3, 148,9, 148,8, 148,7, 145,8, 144,2, 131,5, 110,1, 104,3, 55,8, 52,3, 50,9, 47, 37,3, 35,8, 31,5, 30,3.
Приклад 25: (5)-3-(3,5-дифторфеніл)піролідин-1-карботіоамід й МН, ти -
З
Е
(5)-3-(3,5-дифторфеніл)піролідин (САБЗЙИ1336142-75-6) перетворили на (5)-3-(3,5- дифторфеніл)піролідин-1-карботідсзамід за методикою, описаною в Прикладі 10, ії виділили продукт у вигляді білого порошку.
"Н ЯМР (0М50-а6): 7,21 (2 Н, Бі 5), 7,07 (З Н, т), 4,12 (0,5 Н, т), 3,89 (0,5 Н, т), 3,78 (0,5 Н, т), 3,35-3,63 (З Н, т), 3,27 (0,5 Н, т), 2,34 (0,5 Н, т), 2,20 (0,5 Н, т), 2,14 (0,5 Н, т), 1,99 (0,5 Н, т). 136 ЯМР (0М50О-аб6): 178,5, 163,3, 163,2, 161,7, 161,6, 146, 145,8, 110,6, 110,6, 110,5, 110,4, 102,3,102,2,102,0, 57, 53,4, 51,2, 47,3, 43,7, 42,1, 32,6, 31 4.
Приклад 26: (К)-3-(3,5-дифторфеніл)піролідин-1-карботіоамід й Мн, - 5
Е
(8!)-3-(3,5-дифторфеніл)піролідин (САБЯ1334824-24-6) перетворили на /(Н)-3-(3,5- дифторфеніл)піролідин-1-карботідсзамід за методикою, описаною в Прикладі 10, ії виділили продукт у вигляді білого порошку.
ІН ЯМР (0М50-а6): 7,21 (2 Н, ріг 5), 7,07 (З Н, т), 4,12 (0,5 Н, т), 3,89 (0,5 Н, т), 3,78 (0,5 Н, т), 3,35-3,63 (З Н, т), 3,27 (0,5 Н, т), 2,34 (0,5 Н, т), 2,20 (0,5 Н, т), 2,14 (0,5 Н, т), 1,99 (0,5 Н, т). 132 ЯМР (0М50О-а6): 178,5, 163,3, 163,2, 161,7, 161,6, 146, 145,8, 110,6, 110,5, 110,4, 102,4, 102,2,102,0, 57,0, 53,4, 51,2, 47,3, 43,7, 42,1, 32,6, 31,4.
Приклад 27: (15, 55)-1-(тіофен-2-іл)-3-азабіциклоїЇ3.1.ФІгексан-3-карботіоамід
Н
МН
М 2 о шт
З З
(15, 55)-1-(тіофен-2-іл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан (САБЖ1046141-90-5) перетворили на (15, 55)-1-(тіофен-2-іл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3-карботіоамід за методикою, описаною в Прикладі 10, і виділили продукт у вигляді бежевої пастоподібної речовини.
І"Н ЯМР (СОСІз): 7,14 (1 Н, Бг а, 9-44 Гц), 6,93 (1 Н, ад, 9-51, 3,5 Гу), 6,89 (1 Н, г), 5,81 (2 Н, ре 5), 4,56 (0,5 Н, т), 4,29 (0,5 Н, т), 4,02 (0,5 Н, т), 3,94 (0,5 Н, т), 3,85 (0,5 Н, т), 3,73 (1 Н, т), 3,60 (0,5 Н, Бі 5), 1,97 (0,5 Н, Бі 5), 1,92 (0,5 Н, Бі 5), 1,39 (1 Н, т), 0,96 (1 Н, т). 136 ЯМР (СОСІв): 180,2, 144,1, 143,8, 127, 124,2, 123,8, 123,6, 123,5, 58,9, 55,0, 54,8, 50,5, 28,6, 27,5,27,2, 26,3, 201.
Зо Приклад 28: (1, 5К)-1-(тіофен-2-іл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3-карботіоамід
Н
МН
В М 2
СУ р 5 5 (18, 58)-1-(тіофен-2-іл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан (САЗИ1046141-89-2) перетворили на (1К, 58)-1-(тіофен-2-іл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3-карботіоамід за методикою, описаною в Прикладі 10, і виділили продукт у вигляді бежевої твердої речовини.
І"Н ЯМР (ОМ50О-а6): 7,14 (1 Н, бг й, 9-44 Гу), 6,93 (1 Н, ад, 9У-5,1, 3,5 Гц), 6,89 (1 Н, Бг), 5,75 (2 НН, ріг 5), 4,57 (0,5 Н, т), 4,30 (0,5 Н, т), 4,03 (0,5 Н, т), 3,95 (0,5 Н, т), 3,85 (0,5 Н, т), 3,73 (1
Н, т), 3,59 (0,5 Н, Буг 5), 1,98 (0,5 Н, Бі 5), 1,93 (0,5 Н, Бі 5), 1,39 (1 Н, т), 0,96 (1 Н, т). 13; ЯМР (0М50-а6): 180,3, 144,1, 143,8, 127, 124,2, 123,8, 123,6, 123,5, 58,9, 55,0, 54,8, 50,5, 28,6, 27,5, 27,3, 26,3, 20,1.
Приклад 29: 3-(перфторфеніл)піролідин-1-карботіоамід
Е й Мн, -
Е З
Е
Е
З-(перфторфеніл)піролідин (САБ/1260650-30-3) перетворили на 3-(перфторфеніл)піролідин- 1-карботіоамід за методикою, описаною в Прикладі 10, і виділили продукт у вигляді білого порошку.
ІН ЯМР (0М50-а6): 7,27 (2 Н, Бі 5), 4,09 (0,5 Н, Бг 5), 3,94 (1 Н, Бі 5), 3,77 (1 Н, Бі 5), 3,58 (1,5
Н, Біг 5), 3,46 (0,5 Н, Буг 5), 3,40 (0,5 Н, Біг 5), 2,37 (0,5 Н, Бі 5), 2,29 (0,5 Н, Біг 5), 2,23 (0,5 Н, Біг 5), 2,13 (0,5 Н, Бі 5). 136; ЯМР (0М50О-а46): 178,6, 145,9, 144,3, 54,3, 51,1, 50,6, 47,3, 34,2, 32,8, 30,7, 29,7.
Приклад 30: (15, 5К)-1-(3,5-дифторфеніл)-М-метил-З-азабіцикло|3.1.0)гексан-3-карботіоамід н, н ". Ма. Е т мн оо Н
Е Ще кв пе Ше
І
Е
Е
Розчин (15, 5Н8)-1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексану (Гепуд Хи еї аї: Огу. І ей. 8(17), 3885-3888, 2006) (0,215 г, 1,1 ммоль) і метилізотіоціанату (0,088 г, 1,210 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл) перемішували за кімнатної температури впродовж 4 годин, а потім сконцентрували під зниженим тиском. Провели хроматографію залишку (етилацетат - петролейний етер), в результаті чого отримали (15, 5К)-1-(3,5-дифторфеніл)-М-метил-3- азабіцикло/3.1.0гексан-3-карботіоамід у вигляді жовтуватої твердої речовини (0,148 г, вихід 50 об).
І"Н ЯМР (СОСІ»): 6,60-6,71 (З Н, т), 5,51 (1 Н, Біг 5), 4,29 (1 Н, Бі 5), 3,96 (1 Н, т), 3,81 (1 Н, Бг а, 9У-8,9 Гц), 3,751 Н, а, У-7,5 Гц), 3,13 (3 Н, а, 9У-4,5 Гц), 2,02 (1 Н, аї, У-8,4,44 ГГ), 1,21 (ІН, ад, 9-5,4, 8,3), 0,94 (1 Н, 1, У-4,9 Гу). 132 ЯМР (СОСІз): 181, 163,9, 163,8, 162,3, 162,2, 144,4, 144,4, 109,6, 109,5, 109,4, 109,4, 102,2,102,1, 101,9, 55,5, 51,6, 32,4, 31,1, 24,7, 20.4.
Приклад 31: М-метил-3-фенілпіролідин-1-карботіоамід
З
-ї
МН
/
Зо З-фенілпіролідин (СА5Ж936-44-7) перетворили на М-метил-3-фенілпіролідин-1-карботіоамід за методикою, описаною в Прикладі 30, і виділили продукт у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (СОСІв): 7,34 (2 Н, 1, 9-7,8 Гц), 7,27 (1 Н, т), 7,23 (2 Н, а, 9-7,9 Гц), 5,32 (1 Н, Б 5), 3,68 - 4,46 (2 Н, т), 3,62 (1 Н, Бг 5), 3,49 (1 Н, Бг 5), 3,17 (З Н, й, 9-4,55 Гц), 2,40 (1 Н, рг 5), 2,07 - 2,20 (1 Н, т). 136 ЯМР (СОСІз): 179,8, 140,4, 128,7, 127,1, 126,9, 55,6, 49,2, 43,7, 32,7, 324.
Приклад 32: 3-(3,5-дифторфеніл)-М-метилпіролідин-1-карботіоамід
З
Е -Ї
МН
/
Е
3-(3,5-дифторфеніл)піролідин (САЗЖ1092108-82-1) перетворили на 3-(3,5-дифторфеніл)-М- метилпіролідин-1-карботіосамід за методикою, описаною в Прикладі 30, і виділили продукт у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (0М50О-46): 7,31 (1 Н, рг а, 9-40 Гц), 7,11 (1 Н, й, 9У-2,3, 9,3 Гц), 7,07 (2 Н, т), 3,98 (1
Н, Бг 5), 3,73 (1 Н, рг т), 3,48 (2 Н, рг т), 3,39 (1 Н, т), 2,89 (З Н, а, 9-4,3 Гу), 2,28 (1 Н, Бг т), 2,07 (1 Н, рі т). 136 ЯМР (0М50-аб6): 179,4, 163,8, 163,7, 162,2, 162,1, 146,5, 146,5, 146,4, 111, 110,9, 102,8, 102,6, 102,5, 56,2, 50,3, 43,1, 32,4, 321.
Приклад 33: М-метил-3-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)піролідин-1-карботіоамід
Е
Е ц
М
- --
З
Е
Е
3-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)піролідин (САБЯЖТ260865-90-4) перетворили на М-метил-3- (2,3,5,6-тетрафторфеніл)піролідин-1-карботідсзамід за методикою, описаною в Прикладі 30, і виділили продукт у вигляді білого порошку.
ІН ЯМР (0М50О-46): 7,83 (1 Н, т), 7,36 (1 Н, Бга, 9У-3,7 Гц), 3,99 (1 Н, біг 5), 3,83 (1 Н, т), 3,77 (1 Н, Бг 5), 3,60 (1 Н, т), 3,48 (1 Н, т), 2,89 (З Н, й, 9-41 Гу), 2,31 (1 Н, Бг 5), 2,25 (1 Н, Брг т). 136; ЯМР (0М50-а6): 179,1, 146,5, 146,4, 146,3, 145,5, 145,4, 144,9, 144,8, 144,7, 143,9, 143,8, 119,5, 119,4, 119,3, 105,7, 105,5, 105,3, 52,8, 48,4, 33,6, 32,0, 30,0.
Приклад 34: 1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3-карботіоамід
Е шо 5
Е
1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан (Гепд Хи еї а: Огуд. Ген. 8(17), 3885-3888, 2006) перетворили на 1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-З-карботіоамід - за методикою, описаною в Прикладі 10, і виділили продукт у вигляді білого порошку.
І"Н ЯМР (0М50-а46): 7,30 (2 Н, Бг 5), 7,07 (1 Н, ргії, 9У-9,2 Гц), 6,94 (2 Н, ріг 5), 4,39 (0,5 Н, Бг 5),
Зо 4,07 (0,5 Н, Біг 5), 3,92 (0,5 Н, Біг 5), 3,58-3,80 (2 Н, т), 3,53 (0,5 Н, ре 5), 2,21 (0,5 Н, рі 5), 2,12 (0,5
Н, Біг 5), 1,201 Н, ріг 5), 0,78 (1 Н, Бі 5). 13; ЯМР (0М50-а6): 179,9, 163,4, 163,3, 161,7, 161,6, 145,9, 145,9, 145,8, 109,8, 109,7, 109,5, 109,4,101,8, 101,6, 101,5, 56,5, 53,7, 52,8, 49,9, 31,7, 30,1, 25,4, 24,7, 20,4, 20,0.
Приклад 35: (1, 55)-1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіциклої|3.1.0)гексан-3-карботіоамід
Н
Е шо )
Е
(18, 55)-1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіциклоїЇ3.1.О|гексан (Репд Хи еї а!.: Огу. Гей. 8(17), 3885- 3888, 2006) перетворили на (1К, 55)-1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3- карботіосамід за методикою, описаною в Прикладі 10, і виділили продукт у вигляді білого порошку.
І"Н ЯМР (0М50-а6): 7,30 (2 Н, Біг 5), 7,07 (1 Н, гі, У-9,2 Гц), 6,94 (2 Н, Бг 5), 4,39 (0,5 Н, Біг 5), 4,07 (0,5 Н, Біг 5), 3,92 (0,5 Н, Біг 5), 3,58-3,80 (2 Н, т), 3,53 (0,5 Н, ре 5), 2,21 (0,5 Н, рі 5), 2,12 (0,5
Н, Біг 5), 1,201 Н, ріг 5), 0,78 (1 Н, Бі 5). 136; ЯМР (0М50-а6): 179,9, 163,4, 163,3, 161,7, 161,6, 145,9, 145,9, 145,8, 109,7, 109,5, 101,8, 101,6, 101,4, 56,5, 53,7, 52,7, 50,0, 31,7, 30,2, 25,4, 24,7, 20,4, 20,0.
Приклад 36: (15, 5К)-1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіциклої|3.1.0)гексан-3-карботіоамід й
Е ї пли / о )
Е
(15, 58)-1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіциклоїЇ3.1.Ф|гексан (Репд Хи еї а!.: Ог9. І ей. 8(17), 3885- 3888, 2006) перетворили на (15, 5К)-1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3- карботіосамід за методикою, описаною в Прикладі 10, і виділили продукт у вигляді білого порошку.
І"Н ЯМР (0М50О-46): 7,30 (2 Н, ріг 5), 7,07 (1 Н, Бгі, 2-9,2 Гу), 6,94 (2 Н, Бг 5), 4,39 (0,5 Н, Біг 5), 4,07 (0,5 Н, Біг 5), 3,92 (0,5 Н, Біг 5), 3,58-3,80 (2 Н, т), 3,53 (0,5 Н, ре 5), 2,21 (0,5 Н, рі 5), 2,12 (0,5
Н, Біг 5), 1,201 Н, Брі 5), 0,78 (1 Н, Бі 5). 136; ЯМР (0М50-а6): 179,9, 163,4, 163,3, 161,7, 161,6, 145,9, 145,9, 109,7, 109,5, 101,8, 101,6, 101,4, 56,5, 53,7, 52,8, 50, 31,7, 30,2, 25,5, 24,7, 20,4, 20,0,
Приклад 37: 1-(2,4-дифторфеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3-карботіоамід шо
Й 5
Е
1-(2,4-дифторфеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан (Гепд Хи еї а: Огуд. Ген. 8(17), 3885-3888,
Зо 2006) перетворили на 1-(2,4-дифторфеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-З-карботіоамід - за методикою, описаною в Прикладі 10, і виділили продукт у вигляді білого порошку.
ІН ЯМР (0М50-а6): 7,42 (1 Н, т), 7,24 (1 Н, Бгї, У-9,3 Гц), 7,05 (1 Н, Бгі, 9У-7,5 Гц), 6,80-7,60 (2Н, Бі 5), 4,30 (0,5 Н, т), 4,09 (0,5 Н, т), 3,87 (0,5 Н, т), 3,71 (0,5 Н, т), 3,66 (0,5 Н, т), 3,58 (0,5
Н, т), 3,48 (0,5 Н, т), 3,35 (0,5 Н, т), 2,09(0,5Н, т), 1,93(05Н, т), 1,101 Н, бг 5), 0,701 Н, ї, 3-4,7 Гц). 136 ЯМР (0М50О-аб6): 179,8, 162,7, 162,6, 162,3, 162,2, 161, 160,9, 160,7, 160,6, 131,9, 123,5, 111,5,111,3, 104,2, 104,0, 103,9, 57,9, 54,1, 53,9, 50,0, 27,6, 26,2, 22,8, 21,8, 16,8, 16,7.
Приклад 38: 1-(2,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3-карботіоамід
Е де
Е
1-(2,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан (Гепд Хи еї а: Огуд. Ген. 8(17), 3885-3888, 2006) перетворили на 1-(2,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-З-карботіоамід - за 5 методикою, описаною в Прикладі 10, і виділили продукт у вигляді білого порошку.
ІН ЯМР (ОМ50-а6): 7,20-7,28 (2 Н, т), 7,16 (1 Н, т), 6,60-8,00 (2Н, р 5), 4,33 (0,5 Н, Бг т), 4,09 (0,5 Н, Бг т), 3,90 (0,5 Н, Бг т), 3,71 (0,5 Н, Брг т), 3,65 (0,5 Н, рег т), 3,46-3,61 (1Н, т), 3,40 (0,5 Н, Бг т), 2,18 (0,5 Н, Бг т), 2,03 (0,5 Н, рг т), 1,14 (1 Н, Бг 5), 0,73 (1 Н,ї, 9-48 Гц). 136 ЯМР (0М50-а6): 179,8, 158,8, 157,2, 129,2, 117, 117, 116,9, 116,8, 115,4, 115,3, 57,5, 53,8, 49,9, 28,2, 26,7, 23, 221, 174,17 1.
Приклад 39: (15, 5К)-1-(3,5-дифторфеніл)-М-пропіл-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3-карботіоамід
Стадія 1:00 (15, 5К)-1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіциклоЇ3.1.О)гексан-З-іл)(1 Н-імідазол-1- ілуметантіон зе;
Н п ; о ше ав щ , п МН З ум Як й / 5 й Й
До розчину 1,1"-тіокарбонілдиімідазолу (0,329 г, 1,844 ммоль) в сухому тетрагідрофурані (6 мл) додали розчин (15, 5К)-1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіциклоїЇ3.1.ФО|гексану (Репд Хи еї аї.: Ога.
Ген. 8(17), 3885-3888, 2006) (0,36 г, 1,844 ммоль) в сухому тетрагідрофурані (б мл). Розчин перемішували за кімнатної температури впродовж 1 години, а потім при 50-55 "С впродовж 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури розчин сконцентрували під зниженим тиском. Провели хроматографію залишку (етилацетат - петролейний етер), в результаті чого отримали (15, 5К)-1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3-іл)(1 Н-імідазол-1- іл)уметантіон (0,31 г, вихід 55 95).
Стадія 2: (15, 5К)-1-(3,5-дифторфеніл)-М-пропіл-3-азабіциклої|3.1.0)гексан-3-карботіоамід н
Е т і і Го рН, Й і МИ пом цей ж че шко 5 5
Е Е
До розчину ((15, 5К)-1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло(/3.1.0)гексан-3-іл)(1 Н-імідазол-1-
Зо іл)уметантіону (0,15 г, 0,491 ммоль) в сухому тетрагідрофурані (3 мл) додали пропан-1-амін (0,081 мл, 0,982 ммоль) і суміш перемішували при 65 "С впродовж 16 годин. Розчинники випарили, а потім провели хроматографію залишку (петролейний етер - етилацетат), в результаті чого отримали (15, 5К)-1-(3,5-дифторфеніл)-М-пропіл-3-азабіциклої3.1.ФО|гексан-3- карботіоамід у вигляді жовтуватої в'язкої олії (0,093 г, вихід 64 Об).
І"Н ЯМР (СОСІ»): 6,65-6,74 (3 Н, т), 5,30 (1 Н, її, 9У-4,7 Гу), 4,29 (1 Н, рг т), 3,96 (1 Н, Брг т), 3,82 (1 Н, Бга, У-8,9 Гу), 3,76 (1 Н, Бга, У-7,0 Гц), 3,60 (2 Н, т), 2,03 (1 Н, а, 9-43, 8,3 Гу), 1,65 (2Н, т),1,23(1 Н, а т, У-5,3 Гц), 0,97 (3 Н, ї, 9У-7,5 Гу), 0,97 (1Н, т). 136 ЯМР (СОСІз»): 180,2, 164, 163,9, 162,3, 162,2, 144,5, 144,4, 144,4, 109,7, 109,6, 109,5, 109,5, 102,3, 102,1, 102,0, 55,4, 51,5, 47,4, 31,1, 24,7, 22,5, 20,3, 11,4.
Приклад 40: 1--2,5-дифторфеніл)-М-(2-меркаптоетил)-3-азабіциклоїЇ3.1.ФОІгексан-3- карботіоамід
Й Мо вн т
З
Е
1-(2,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан (Гепд Хи еї а: Огуд. Ген. 8(17), 3885-3888, 2006) перетворили на 1-(2,5-дифторфеніл)-М-(2-меркаптоетил)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3- карботіоамід за методикою, описаною в Прикладі 39, і виділили продукт у вигляді безбарвної олії. "Н ЯМР (0М5О-46): 7,56 (1 Н, 1 г, 9У-4,5 Гу), 7,24 (2 Н, т), 7,16 (1 Н, т), 4,17 (ТН, 5 Бі), 3,91 (ІН, 5 Бг), 3,67 (1 Н, т), 3,56 (2 Н, т), 3,50 (1 Н, Бг 5), 2,63 (2 Н, а, 9-71 Гц), 2,39 (1 Н, т), 2,14 (1
Н, Бг 5), 1,13 (1 Н, ад, 9У-8,0, 5,1 Гу), 0,76 (1 Н, ї, 9У-4,8 Гц). 136; ЯМР (0М50-а6): 179,3, 158,8, 158,7, 157,2, 157,1, 129,3, 129,3, 129,2, 129,2, 117,0, 117,0, 117,0, 116,9, 116,9, 116,8, 115,5, 115,4, 115,3, 115,2, 53,6, 49,6, 47,8, 47, 27,1, 22,8, 222, 17,6.
Приклад 41: (15, 5К)-1-(3,5-дифторфеніл)-М-метил-4-оксо-3-азабіцикло(|3.1.0)гексан-3- карботіоамід
Н (в;
Н о т т Е Н
Е 7 ле М ман Зв че еко ме МН --- - - ж: -----........ЙДЖж 5
Е
Е
До розчину (1, 55)-5-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіциклоїЇ3.1.Ф|гексан-2-ону (Приклад 60, стадія 2) (0,628 г, З ммоль) в сухому тетрагідрофурані (15 мл) додали порціями гідрид натрію (60 95 у мінеральній олії) (0,180 г, 4,5 ммоль) при 0-57С. Суміш перемішували впродовж 30 хвилин за кімнатної температури, а потім додали метилізотіоціанат (0,329 г, 4,5 ммоль) при -78 "С. Суміші дали можливість охолонути до кімнатної температури впродовж З годин, потім обережно зупинили реакцію додаванням водного розчину хлориду амонію і екстрагували сумішшю етилацетат - петролейний етер (2:11). Органічну фазу висушили над Мд5Ох і випарили насухо.
Залишок розтерли з петролейним етером, потім відфільтрували, промили петролейним етером і висушили під вакуумом. Хроматографія (етилацетат - петролейний етер; 1:4) дала (15, 5К)-1- (3,5-дифторфеніл)-М-метил-4-оксо-3-азабіциклої|3.1.0|гексан-З-карботіосамід у вигляді білого
Зо порошку (0,036 г, вихід 4 95). "Н ЯМР (0М50-а6): 10,37 (1 Н, Бі 5), 7,18 (2 Н, т), 7,15 (1 Н, її, У-2,3, 9,3 Гц), 4,50 (1 Н, аа,
У-11,4, 1,7 Гу), 4,16 (1 Н, а, 9У-11,3 Гу), 3,02 (3 Н, а, 9У-2,8 Гц), 2,76 (1 Н, ааа, 9У-1,7, 3,5, 91 Гу), 1,68 (1 Н, да, 9-9,1, 4,68 Гц), 1,43 (1 Н, да, 9У-4,8, 3,6 Гц). 136 ЯМР (0М50О-а6): 180,5, 174,4, 163,3, 163,2, 161,7, 161,6, 143,3, 143,3, 143,2, 111,0, 111,0, 110,9, 110,8, 102,9, 102,7, 102,6, 56,1, 32,1, 30,1, 26,8, 26,7, 26,7, 20,7.
Приклад 42: 4-(3,5-дифторфеніл)-М-метил-2-оксопіролідин-1-карботіоамід (в)
Е Н
З
Е
4-(3,5-дифторфеніл)піролідин-2-он (САБЯ1604786-89-1) перетворили на 4-(3,5- дифторфеніл)-М-метил-2-оксопіролідин-1-карботіоамід за методикою, описаною в Прикладі 41, і виділили продукт у вигляді бежевого порошку.
ІН ЯМР (ОМ50-а6): 10,51 (1 Н, рг а, 9У-4,5 Гц), 7,10-7,20 (З Н, т), 4,54 (1 Н, аа, У-10,7, 8,2
Гу), 3,85 (1 Н, ад, 9У-10,8, 9,0 Гу), 3,68 (1 Н, дип, У-9,0 Гц), 3,05 (З Н, а, 9-4,5 Гу), 2,95-3,05 (2Н, т). 136; ЯМР (0М50-а6): 180,1, 174,7, 163,3, 163,3, 161,7, 161,6, 145,5, 145,4, 145,3, 110,8, 110,7, 110,6, 110,6, 102,7, 102,5, 102,4, 56,7, 40,3, 35,1, 32,2.
Приклад 43: 1-(3,5-дифторфеніл)-М-метил-4-оксо-3-азабіциклої|3.1.0|гексан-3-карботіоамід (в) й Н
Я
З
Е
5-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіциклоЇ3.1.О0|гексан-2-он перетворили на 1-(3,5-дифторфеніл)-М- метил-4-оксо-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гексан-3-карботіоамід за методикою, описаною в Прикладі 41, і виділили продукт у вигляді бежевого порошку.
І"Н ЯМР (0М50-а6): 10,37 (1 Н, ад, 9-4,5 Гу), 7,18 (2 Н, т), 7,15 (1 Н, й, 9У-2,3, 9,3 Гц), 4,50 (1
Н, ад, 2-11,4, 1,7 Гу), 4,16 (1 Н, а, 9У-11,3 Гц), 3,02 (З Н, й, 9-45 Гу), 2,76 (1 Н, ааа, 9У-1,7, 3,5, 9,1
Гц), 1,68 (1 Н, аа, 9-91, 4,68 Гц), 1,43 (1 Н, аа, 9-48, 3,6 Гц). 136; ЯМР (0М50-а6): 180,5, 174,4, 163,3, 163,2, 161,7, 161,6, 143,3, 143,3, 143,2, 111,0, 111,0, 110,9, 110,8, 102,9, 102,7,102,5, 56,1, 32,1, 30,1, 26,7, 26,7, 20,7.
Приклад 44: б-фенілтетрагідро-1 Н-піроло|1,2-с|імідазол-З(2Н)-тіон
Мн, в п--М МН я Уа -х
МН М - 5 525 53 З 5,
М
Розчин 1,1'"-тіокарбонілдиімідазолу (0,159 г, 0,894 ммоль) в дихлорметані (2 мл) додали по краплях до розчину (4-фенілпіролідин-2-іл)уметанаміну (САБЖ 82256-70-0) (0,150 г, 0,851 ммоль) в дихлорметані (2 мл) за кімнатної температури. Одержаному таким чином помаранчевому розчину дали можливість перемішуватися за кімнатної температури впродовж 1 години, розвели дихлорметаном а потім промили водою. Органічний шар висушили над Модз5ох і
Зо випарили під вакуумом, в результаті чого отримали неочищений продукт у вигляді помаранчевої олії. Хроматографія (дихлорметан - метанол) з подальшим розтиранням (петролейний етер - етилацетат) дала 6-фенілтетрагідро-1Н-піроло|1,2-с|мідазол-З(2Н)-тіон у вигляді бежевої твердої речовини (0,076 г, вихід 41 Об). "Н ЯМР (0М5О-46): 8,61 (1 Н, 5), 7,31(2 Н, її. 9У-7,5 Гу), 7,252 Н, а, 2-86 Гу), 7,22(1Н,і т,
У-7,2 Гц), 4,17 (1 Н, т, У-10,1, 4,5 Гц), 3,74 (1 Н, аа, 9У-7,3, 10,3 Гц), 3,67 (1 Н, ї, 9У-9,8 Гц), 3,60 (ІН, 9У-9,3 Гу), 3,55 (1Н, т), 3,44 (1 Н, аа, 9У-3,7, 10,4 Гу), 2,26 (1 Н, т), 1,50 (1 Н, д, 9У-11,3 Гц). 13 ЯМР (0М5О-а6): 186,3, 142,6, 128,6, 127,1, 126,5, 63,1, 54,2, 46,2, 45, 39 2.
Приклад 45: 1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3-карботіогідразид
Стадія 1: бензил 2-(1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіциклої|3.1.О|гексан-3- карбонотіол)гідразинкарбоксилат
9) З
Мих 8 Ж ж, пише еще Я-
Е МН с о; я Фа й меон Х-9 з -
З Е
Е
До розчину 1,1"-тіокарбонілдиімідазолу (201 мг, 1,127 ммоль) в безводному тетрагідрофурані (2,6 мл) додали по краплях розчин 1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіциклоїЇ3.1.О|гексану (Гепд Хи еї аІ.: Ого. І ей. 8(17), 3885-3888, 2006) (200 мг, 1,025 ммоль) в безводному тетрагідрофурані (2,6 мл) за кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури впродовж 1 години, потім витримували при 55 "С впродовж 2 годин. Після цього розчинник випарили, і одержану жовту олію розчинили в метанолі (2,5 мл) з подальшим додаванням бензилкарбазату (341 мг, 2,049 ммоль) в один прийом. Реакційну суміш нагріли до температури кипіння зі зворотним холодильником і витримували за цієї температури впродовж 24 годин, потім випарили розчинник, а залишок розчинили в дихлорметані, промили водою, висушили над
Мазо»х, відфільтрували і випарили насухо. Провели хроматографічне (дихлорметан - метанол) очищення одержаної таким чином жовтої олії, в результаті чого отримали бензил 2-(1-(3,5- дифторфеніл)-3-азабіциклої|3.1.0Ігексан-3-карбонотіол)гідразинкарбоксилат у вигляді жовтої олії (0,27 г, 0,67 ммоль, вихід 65 Об).
Стадія 2: 1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло/3.1.0)гексан-З-карботіогідразид
З 8
Е -ї / є -4 нМ--МмНн В- у, я ВАВ. 0--- НМА-МмН й-9 Вг (в) й Е
До перемішуваного розчину бензил 2-(1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіциклої3.1.Ф|гексан-3- карбонотіол)гідразинкарбоксилату (270 мг, 0,67 ммоль) в дихлорметані (5 мл) додали по краплях трибромістий бор (0,19 мл, 2,008 ммоль) при -78"С в атмосфері азоту. Розчин перемішували на холоді впродовж 5 хвилин, потім йому дали нагрітися природним шляхом до кімнатної температури, і перемішували впродовж 1,5 години. Потім суміш знову охолодили до 0- 5 "С з подальшою зупинкою реакції водою. Одержану емульсію екстрагували сумішшю 30 95 2- пропанолу в дихлорметані, органічну фазу промили водою, висушили над Маз5ої, відфільтрували і випарили насухо. Провели хроматографічне (дихлорметан - метанол) очищення одержаної таким чином жовтої олії, перекристалізація з 2-пропанолу дала 1-(3,5- дифторфеніл)-3-азабіциклої|3.1.0|гексан-3-карботіогідразид у вигляді рожевої твердої речовини
Зо (0,015 г, вихід 8 95).
І"Н ЯМР (0М50-а6): 8,80 (1 Н, 5), 7,08 (1 Н, й, 9У-9,4, 2,4 Гу), 6,95 (2 Н, т), 4,64 (2 Н, Бг 5), 4,17 (1 Н, га, -10,9 Гу), 3,89 (1 Н, Бг а, 9У-11,0 Гу), 3,68 (1 Н, а, 9У-10,9 Гу), 3,59 (1 Н, Бг да,
У-10,9, 4,2 Гц), 2,18 (1 Н, а, 9У-8,3, 4,2 Гц), 1,19 (1 Н, аа, уУ-8,0, 5,1 Гц), 0,77 (1 Н, їі, 9-48 Гу). 136, ЯМР (0М50О-аб6): 180,7, 163,4, 163,3, 161,8, 161,7, 146, 145,9, 145,8, 109,7, 109,7, 109,6, 109,5,101,8, 101,7,101,5, 54,4, 51,7, 30,4, 24,6, 20,3.
Приклад 46: 1-(3,5-дифторфеніл)-М, М-диметил-3-азабіциклоїЇ3.1.О)гексан-3-карботіоамід м М | Я 8 е МН Шо т ТЕ М с Й У Й вх меон кош п та кош 5
Е Е І
До розчину 1,1"-тіокарбонілдиімідазолу (201 мг, 1,127 ммоль) в безводному тетрагідрофурані (2,6 мл) додали по краплях розчин 1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіциклоїЇ3.1.О|гексану (Гепд Хи еї аІ.: Ого. І ей. 8(17), 3885-3888, 2006) (200 мг, 1,025 ммоль) в безводному тетрагідрофурані (2,6 мл) за кімнатної температури. Розчин перемішували за кімнатної температури впродовж 1 години, потім витримували при 55 "С впродовж 2 годин. Розчинник випарили під вакуумом, а олійний залишок розчинили в метанолі (4,1 мл), з подальшим додаванням 1,1-диметилгідразину
(0,13 мл 1,690 ммоль). Потім суміш нагріли до появи конденсату і перемішували впродовж 24 годин, а потім охолодили до кімнатної температури, після чого випарили розчинник. Жовтий олійний залишок розчинили в дихлорметані, промили водою, висушили над Мазох, відфільтрували і випарили насухо. Хроматографія (петролейний етер - етилацетат) дала 1-(3,5- дифторфеніл)-М,М-диметил-З3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3-карботіоамід у вигляді світло-жовтої олії (0,124 г, вихід 26 95).
ІН ЯМР (СОСІ»): 6,70 (2 Н, т), 6,67 (1 Н, й, 9У-2,3, 8,9 Гі), 4,59(1 Н, й, 9-11,0Гу), 416 1 Н, а,
У-11,0 Гу), 3,72 (1 Н, да, 2-36, 10,9 Гу), 3,71 (1 Н, аа, 9У-1,2, 10,9 Гу), 3,13 (6 Н, т), 1,84 (1 Н, т), 1,07 (1 Н, т), 0,98 (1 Н, т). 132 ЯМР (СОСІ»): 191,7, 163,9, 163,8, 162,3, 162,2, 144,8, 109,7, 109,7, 109,6, 109,6, 1021, 101,9, 101,7, 57,2, 54,4, 43,2, 30,0, 24,3, 17,4.
Приклад 47: М-(ціанометил)-1-(2,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3-карботіоамід
З
-ї
Е се ЩЕ 1-(2,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан (Гепд Хи еї а: Огуд. Ген. 8(17), 3885-3888, 2006) перетворили на М-(ціанометил)-1-(2,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3- карботіоамід за методикою, описаною в Прикладі 30, і виділили продукт у вигляді червоно- коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (0М50-а6): 7,99 (1 Н, Бг 5), 7,252 Н, т), 7,17 (1 Н, т), 4,45 (2 Н, Бг а, 9-51 Гу), 3,44-4,40 (4Н, біг т), 2,191 Н, ріг 5), 1,16 (1 Н, т), 0,80 (1 Н, т). 13; ЯМР (0М50-а6): 179,7, 158,8, 158,7, 157,2, 157,1, 1291, 129,1, 129,0, 129,0, 129,0, 129,0, 117,6, 117,1, 117,0, 117,0, 116,9, 116,8, 116,8, 115,5, 115,5, 115,4, 115,3, 58,3, 54,5, 53,6, 49,9, 33,2, 28,1, 26,4, 23, 21,6, 17,8.
Приклад 48: 3-(3,5-дифторфеніл)-М-метил-2,3-дигідро-1 Н-пірол-1-карботіоамід
Стадія 1: 4-(3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-М-метилпіролідин-1-карботіоамід (в) (в)
Е
- тр ів - - нн Н-рФзж2- 5
З
Е
Е
Зо До розчину 4-(3,5-дифторфеніл)-М-метил-2-оксопіролідин-1-карботіоаміду (Приклад 42) (0,270 г, 1 ммоль) в сухому толуолі (5 мл) додали по краплях 1 М гідриду диїзобутилалюмінію (2,70 мл, 2,70 ммоль) в толуолі при 0-5 "С і перемішували реакційну суміш на холоді впродовж 1 години. Після цього зупинили реакцію суміші крижаною водою, перемішували на холоді впродовж 1 години, розвели етилацетатом (20 мл) а потім відфільтрували через целітний фільтр. Органічну фазу висушили над Мд5О»х і випарили насухо. Хроматографічне очищення (петролейний етер - етилацетат) дало 4-(3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-М-метилпіролідин-1- карботіоамід у вигляді білого порошку (0,14 г, вихід 51 95).
Стадія 2: 3-(3,5-дифторфеніл)-М-метил-2,3-дигідро-1Н-пірол-1-карботіоамід (в) (в)
М он й чи | Е - Н
Е у М. і де -о - ( - - - - - - - - - 1 - ж
З З
Е й
До розчину 4-(3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-М-метилпіролідин-1-карботіоаміду (0,2 г, 0,734 ммоль) в сухому толуолі (5 мл) додали 2,6-лутідін (0,428 мл, 3,67 ммоль), з подальшим додаванням 2,2,2-трифтороцтового ангідриду (0,23 мл, 1,76 ммоль) при -10 С в атмосфері азоту. Реакційній суміші дали нагрітися до кімнатної температури і перемішували її впродовж 20 годин. Після цього реакцію в суміші зупинили водою (10 мл) і перемішували впродовж 30 хвилин. Органічну фазу випарили насухо, потім залишок розчинили в етанолі (15 мл) і обробляли 5 М гідроксидом натрію (0,3 мл, 1,469 ммоль) за кімнатної температури впродовж 1 години. Після цього суміш випарили насухо і залишок розділили між дихлорметаном і водою.
Органічну фазу висушили над Мд50О5, випарили насухо під вакуумом і провели хроматографію (петролейний етер - етилацетат), в результаті чого отримали 3-(3,5-дифторфеніл)-М-метил-2,3- дигідро-1Н-пірол-1-карботіоамід у вигляді білого порошку (0,063 г, вихід 33 Об).
І"Н ЯМР (ОМ50-а46): 7,80 (1 Н, Бг 5), 7,41 (1 Н, Бга, 9-23 Гц), 7,11 (1 Н, т), 6,93 (2 Н, т), 5,37 (1 Н, да, 9-41, 2,6 Гц), 4,37 (1 Н, т), 4,23 (1 Н, ї, 9-11,2 Гу), 3,70 (1 Н, ад, 9-11,6, 5,7 Гц), 2,91 (3
Н, а, 9-43 Гц). 136; ЯМР (0М50-а6): 176,6, 163,5, 163,4, 161,8, 161,8, 148,5, 148,4, 148,3, 133,4, 112,2, 110,4, 110,2, 102,6, 102,4, 102,2, 55,9, 46,6, 31,9.
Приклад 49: 6-феніл-б, 7-дигідро-2Н-піроло|1,2-с|імідазол-З(5Н)-тіон
Стадія 1: 2-фенілпент-4-еннітрил
ЩІ
М ' шо иа з
До перемішуваного розчину 2-фенілацетонітрилу (3,15 мл, 27,3 ммоль) в тетрагідрофурані (136 мл) додали по краплях гексаметилдисілазан літію (30 мл, 30,0 ммоль) при -78 760.
Одержаному жовтому розчину дали можливість перемішуватися на холоді впродовж 30 хилин, після чого додали по краплях 3-бромпроп-1-ен (2,3 мл, 27,2 ммоль) і перемішували суміш за кімнатної температури. Потім розчинник видалили під вакуумом, провели хроматографічне (петролейний етер - етилацетат; 1:0, 9:1, потім 6:11) очищення і виділили продукт у вигляді жовтої олії. (Вихід: 2,62 г, 63 95).
Стадія 2: 2-фенілпент-4-ен-1-амін
Коо) а я Ан, - 6 - ще
До перемішуваного розчину 2-фенілпент-4-еннітрилу (2,82 г, 17,94 ммоль) в сухому тетрагідрофурані (60 мл) додали порціями алюмогідрид літію (1,362 г, 35,9 ммоль) при 0 "с.
Одержаній таким чином рожевій суспензії дали можливість перемішуватися за кімнатної температури впродовж 5 хвилин, а потім при 60 "С впродовж ночі. Після цього додали воду (1,5 мл), з подальшим повільним додаванням суміші 50 95 гідроксиду натрію (1,5 мл) і води (3 мл) при 0 "С. Органічний шар розвели сумішшю дихлорметан - 2-пропанол (7:3), висушили над
Ма5о»х і відфільтрували через целітний фільтр. Фільтрат випарили насухо під вакуумом, в результаті чого отримали прозору олію. Провели хроматографічне (дихлорметан - метанол) очищення продукту і виділили його у вигляді темно-жовтої олії. (Вихід: 1,13 г, 39 Об).
Стадія 3: 4-метил-М-(2-фенілпент-4-ен-1-іл)/убензолсульфонамід о
М с шо -В к м Чия м
МНе ж о у І в»
ЛХ
До перемішуваного розчину 2-фенілпент-4-ен-1-аміну (1,13 г, 7,01 ммоль) і триетиламіну (1,074 мл, 7,71 ммоль) в дихлорметані (35 мл) додали порціями тозилхлорид (1,336 г, 7,01 ммоль) за кімнатної температури. Одержаному жовтому розчину дали можливість перемішуватися за кімнатної температури впродовж ночі. Потім реакційну суміш розвели дихлорметаном і зупинили реакцію водою. Органічний шар відділили, висушили над Мозох і випарили насухо під вакуумом, в результаті чого отримали жовту олію. Провели хроматографічне очищення (петролейний етер - етилацетат 1:0, 9:1, 61, потім 4:1) продукту і виділили його у вигляді жовтої олії. (Вихід: 1,03 г, 44 95).
Стадія 4: (4-феніл-1-тозилпіролідин-2-іл)уметанол но о он м--Ї но
М. (в) (в) ---- (в) // ї Я и Х (в)
СІ
З-Хлорбензопероксоєву кислоту (0,676 г, 3,92 ммоль) додали порціями до перемішуваного розчину 4-метил-М-(2-фенілпент-4-енил/бензолсульфонаміду (1,03 г, 3,27 ммоль) в дихлорметані (16 мл) при 0 "С. Реакційній суміші дали можливість нагрітися до кімнатної температури і перемішували впродовж 2 днів. Після цього додали воду, органічний шар розвели дихлорметаном, відділили, висушили над Ма5О: і випарили насухо під зниженим тиском.
Провели хроматографічне очищення (петролейний етер - етилацетат; 1:1) продукту і виділили його у вигляді прозорої олії. (Вихід: 0,215 г, 20 95).
Стадія 5: (4-фенілпіролідин-2-іл)уметанол но но (в) я лю МН
М-5 ПАН,
ДІ в)
Алюмогідрид літію (0,223 г, 5,88 ммоль) додали порціями до перемішуваного розчину (4- феніл-1-тозилпіролідин-2-іл)уметанолу (0,487 г, 1,469 ммоль) в сухому тетрагідрофурані (7 мл) при 0"С в атмосфері азоту. Одержаній таким чином сірій суспензії дали можливість перемішуватися за кімнатної температури впродовж ночі, після чого зупинили реакцію водою
Зо (0,3 мл) з подальшим додаванням по краплях суміші 50 96 Маон (0,3 мл) і води (0,6 мл). Потім суміш висушили над Мд5о»х і відфільтрували через целітний фільтр. Фільтрат випарили насухо під вакуумом, в результаті чого при розтиранні з етилацетатом отримали напівтвердий продукт.
Тверду речовину суспендували в етилацетаті, відфільтрували, і фільтрат випарили насухо, після цього залишилася прозора олія. (Вихід: 0,318 г, 122 956 (проміжну сполуку не піддавали очищенню перед наступною стадією)).
Стадія 6: трет-бутил 2-(гідроксиметил)-4-фенілпіролідин-1-карбоксилат но но (в) (в) о «ДК --- «4 (в) (в) (в)
До перемішуваного розчину (4-фенілпіролідин-2-іл)уметанолу (0,260 г, 1,467 ммоль) в етанолі (З мл) додали ди-трет-бутил дикарбонат (0,352 г, 1,614 ммоль) при 0 "С. Одержаному жовтому розчину дали можливість перемішуватися за кімнатної температури впродовж ночі. Потім розчинник випарили насухо під вакуумом, і одержану таким чином суміш піддали хроматографічному (петролейний етер - етилацетат (1:0, 3:11, 2:11, потім 1:1) розділенню.
Виділили продукт у вигляді прозорої олії. (Вихід: 0,298 г, 73 95).
Стадія 7: трет-бутил 2-форміл-4-фенілпіролідин-1-карбоксилат шк (в но
Р (в) (в) (в)
ДИ -- / в) М ху во |в) ше (в)
Перйодат Десса-Мартіна (3-оксо-1Х5-бензо|4|(1,2|Ійодоксол-1,1,1(ЗН)-триілтриацетат) (0,443 г, 1,046 ммоль) додали в один прийом до перемішуваного розчину трет-бутил 2-(гідроксиметил)- 4-фенілпіролідин-1-карбоксилату (0,290 г, 1,046 ммоль) в дихлорметані (13 мл) за кімнатної температури, а потім реакційну суміш перемішували впродовж З годин. Після цього розчинник випарили, і одержаний залишок піддали азеотропній перегонці з толуолом. Провели хроматографічне очищення продукту (петролейний етер - етилацетат; 1:0, 41, 31,21, 11) ї виділили його у вигляді прозорої олії. (Вихід: 0,234 г, 81 Об).
Стадія 8: 4-фенілпіролідин-2-карбальдегід гідрохлорид но о
Х
(в) -ї4 я нс - - МН що неї 2 М розчин НСІ (3,34 мл, 6,68 ммоль) в діетиловому етері додали до трет-бутил 2-форміл-4- фенілпіролідин-1-карбоксилату (0,230 г, 0,835 ммоль) за кімнатної температури і дали можливість одержаній жовтій суміші перемішуватися за кімнатної температури впродовж З годин. Потім розчинник випарили під вакуумом і отримали жовту олію. (Вихід: 0,177 г, 100 Об).
Стадія 9: б6-феніл-6,7-дигідро-2Н-піроло|1,2-с|імідазол-З(5Н)-тіон о х МН з -х
МН я -5 - - 5252 8
У неї ж
До перемішуваного розчину 4-фенілпіролідин-2-карбальдегід гідрохлориду (0,177 г, 0,836 ммоль) в диметилформаміді (3,5 мл) додали тіоціанат калію (0,163 г, 1,672 ммоль) і одержаному таким чином жовтому розчину дали можливість перемішуватися при 100 "С впродовж 1 години і 45 хвилин, в результаті чого отримали коричневий розчин. Реакційній суміші дали можливість охолонути до кімнатної температури, а потім розвели водою (3 мл) і діетиловим етером, відповідно. Водний шар екстрагували етилацетатом (3 рази), а об'єднані органічні шари промили водою (двічі), висушили над МдзоО» і випарили насухо під вакуумом, в результаті чого отримали коричневу тверду речовину. Перекристалізація з ізопропанолу дала бежеву тверду речовину. (Вихід: 24 мг, 12 Об).
ІН ЯМР (ОМ50-а6): 11,78 (1 Н, Бі 5), 7,15-7,45 (5 Н, т), 6,63 (1 Н, 5), 4,17 (1 Н, да, У-11,2, 8,1
Гц), 4,08 (1 Н, аціп, У-8,1 Гу), 3,67 (1 Н, аа, 9-11,2, 8,1 Гу), 3,24 (1 Н, ааа, 9У-15,0, 7,9, 0,7 Гу), 2,86 (1 Н, даа, 9У-15,4, 8,5, 1,5 Гу). 13 ЯМР (0М5О-а6): 155,9, 141,3, 132,7, 128,7, 127,2, 127,0, 106,7, 50,4, 47,0, 31,2.
Приклад 50: 6-(3,5-дифторфеніл)-6, 7-дигідро-2Н-піроло|1,2-сІімідазол-З(5Н)-тіон 5
Ж я
М р ний
Е
Е
2-(3,5-дифторфеніл)ацетонітрил перетворили на 6-(3,5-дифторфеніл)-6,7-дигідро-2Н- піроло|(1,2-с|імідазол-З(5Н)-тіон за методикою, описаною в Прикладі 49, і виділили продукт у вигляді темно-бежевого порошку. "Н ЯМР (0М5О-аб6): 11,81 (1 Н, Бе 5), 7,11-7,18 (З Н, т), 6,64 (1 Н, т), 4,19 (1 Н, аа, У-11,2, 7,9 Гу), 4,12 (1 Н, аціп, У-8,3 Гу), 3,70 (1 Н, аа, 9У-11,2, 8,5 Гц), 3,23 (1 Н, ада, у-15,3, 7,9,0,9 Гу), 2,90 (1 Н, ада, О-15,3, 8,9, 1,6 Гц). 13; ЯМР (0М50-а6): 163,3, 163,2, 161,7, 161,6, 156,0, 145,5, 145,4, 145,4, 132,3, 110,8, 110,8, 110,7, 110,7, 106,8, 102,7, 102,5, 102,3, 49,9, 46,6, 30,8.
Приклад 51: 6-(2,4-дифторфеніл)-6, 7-дигідро-2Н-піроло|1,2-сІімідазол-З(5Н)-тіон
Стадія 1: (Е)-М-(2-(2,4-дифторфеніл)-3-(диметиламіно)аліліден)-М-метилметанаміній
Зо гексафторфосфат(мМ)
Е
СІ он Е Е сі-к2о я мб о М пев е Е Бик сі | й й о боку -- - - | |. наль
Е рах т ьо Е
Фосфорилтрихлорид (8,12 мл, 87 ммоль) додали по краплях до М, М-диметилформаміду (8,32 мл, 107 ммоль) при 0 "С, в результаті чого отримали прозорий в'язкий розчин. Дали можливість суміші нагрітися до кімнатної температури і перемішували її впродовж 1 години перед додаванням розчину 2-(2,4-дифторфеніл)оцтової кислоти (5 г, 29,0 ммоль) в М, М- диметилформаміді (15 мл). Одержаному жовтому розчину дали можливість перемішуватися при 70 "С впродовж ночі. Одержану таким чином коричневу реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і повільно залили в суміш крижаної води (60 мл) з розчином гексафторфосфату(м) калію (8,02 г, 43,6 ммоль) у воді (20 мл). Одержаний жовтий осад відфільтрували, промили холодною водою і висушили під вакуумом. (Вихід: 10 г, 85 У).
Стадія 2: етил 4-(2,4-дифторфеніл)-1 Н-пірол-2-карбоксилат
Е
Е
Е МН неї и ! (6) о К ро Е7| ТЕ й г -- я С, | | Е - 4 - о (в) й ра - р Е «
До перемішуваного розчину етил 2-аміноацетат гідрохлориду (5,45 г, 39,0 ммоль) їі (Е)-М-(2- (24-дифторфеніл)-3-(диметиламіно)аліліден)-М-метилметанамінію гексафторфосфату (М) (10 г, 26,0 ммоль) в М, М-диметилформаміді (240 мл) додали 1,4-диазабіцикло|2,2,2|октан (7,30 г, 65,1 ммоль) за кімнатної температури і одержаній таким чином жовтій суспензії дали можливість перемішуватися при 100 "С впродовж ночі. Потім суміш вилили в крижану воду (приблизно 400 мл) і дали можливість перемішуватися за кімнатної температури впродовж 1 години.
Одержаний осад відфільтрували, промили водою, в результаті чого отримали продукт у вигляді коричневої твердої речовини. (Вихід: 4,5 г, 65 95).
Стадія 3: 1-трет-бутил 2-етил 4-(2,4-дифторфеніл)-1Н-пірол-1,2-дикарбоксилат
Вос
ЩІ
Е МН о о о Е ! (в)
Щ, ра 4 о -- 7
Е Е
До перемішуваного розчину етил 4-(2,4-дифторфеніл)-1 Н-пірол-2-карбоксилату (4,5 г, 17,91 ммоль) і ди-трет-бутил дикарбонату (4,30 г, 19,70 ммоль) в ацетонітрилі (90 мл) додали М, М- диметилпіридин-4-амін (0,219 г, 1,791 ммоль) за кімнатної температури. Одержаному прозорому розчину дали можливість перемішуватися за кімнатної температури впродовж ночі. Після цього реакцію в суміші зупинили водою, органічний шар розвели дихлорметаном, відділили, висушили над М9505 і випарили насухо під вакуумом, в результаті чого отримали коричневу олію.
Провели хроматографічне очищення продукту (петролейний етер - етилацетат; 1:0, 871, потім 61) і виділили продукт у вигляді жовтої олії. (Вихід: 5,46 г, 82 95).
Стадія 4: 1-трет-бутил 2-етил 4-(2,4-дифторфеніл)піролідин-1,2-дикарбоксилат
МВос о МВос З
ОБ з рус - - -»к ог
Р Р Е Е
Розчин 1-трет-бутил 2-етил 4-(2,4-дифторфеніл)-1 Н-пірол-1,2-дикарбоксилату (4,5 г, 12,81 ммоль) в етанолі (128 мл) додали до 10 95 паладієвої черні (0,341 г, 0,320 ммоль) за кімнатної температури в атмосфері азоту. Суміші дали можливість перемішуватися при 60 "С під тиском водню 10 бар впродовж З годин. Після цього суміш охолодили до кімнатної температури, продули аргоном, відфільтрували через целітний фільтр і промили дихлорметаном. Фільтрат випарили насухо під вакуумом, в результаті чого отримали прозору олію. (Вихід: 5,38 г, 93 Об).
Стадія 5: (3-(2,4-дифторфеніл)піролідин-2-іл)уметанол
МВос у МВос З со» - Має ВНу я ПОС сх
Е Е Е Е
До перемішуваного розчину 1-трет-бутил 2-етил 4-(2,4-дифторфеніл)піролідин-1,2- дикарбоксилату (5,38 г, 15,14 ммоль) і хлориду літію (2,246 г, 53,0 ммоль) в суміші метанолу (38 мл) і тетрагідрофурану (38 мл) додали боргідрид натрію (2,005 г, 53,0 ммоль) при 0 "с.
Одержаній таким чином білій суспензії дали можливість перемішуватися за кімнатної температури впродовж ночі. Після цього додали другу порцію хлориду літію (1 г) і боргідриду натрію (1 г) і дали можливість суміші перемішуватися впродовж додаткових 48 годин. Потім додали воду, після чого органічний шар розвели дихлорметаном, відділили, висушили над
Ма5О і випарили насухо під вакуумом. Провели хроматографічне очищення продукту (петролейний етер - етилацетат), а потім виділили у вигляді жовтої олії. (Вихід: 1,96 г, 41 Об).
Стадія 6: трет-бутил 4-(2,4-дифторфеніл)-2-формілпіролідин-1-карбоксилат
МВос їх МВос (в) (в) (в) з
Е Е у-5 о Е Е
Ор (в)
До перемішуваного розчину трет-бутил 4-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)піролідин- 1- карбоксилату (1,96 г, 6,26 ммоль) в дихлорметані (78 мл) додали перйодат Десса-Мартіна (3- оксо-1Х5-бензо|4|П1 ,2|йодоксол-1,1,1(ЗН)-триілтриацетат) (2,65 г, 6,26 ммоль) за кімнатної температури. Одержаній таким чином блідо-рожевій суспензії дали можливість перемішуватися за кімнатної температури впродовж 4 годин. Потім розчинник випарили під вакуумом і провели хроматографічне очищення продукту (петролейний етер - етилацетат; 1:0, 8:1, 61, 4/1, потім 21). Виділили продукт у вигляді безбарвної олії. (Вихід: 1,5 г, 90 95).
Стадія 7: 4-(2,4-дифторфеніл)піролідин-2-карбальдегід гідрохлорид
МВос щи Не х Х о о ко нс / - (3 -ья
Е Е
Е Е
2 М розчин НСЇІ (19,27 мл, 38,5 ммоль) в діетиловому етері додали до трет-бутил 4-(2,4- дифторфеніл)-2-формілпіролідин-1-карбоксилату (1,5 г, 4,82 ммоль) за кімнатної температури, і дали можливість жовтому розчину перемішуватися за кімнатної температури впродовж 4 годин.
Зо Потім розчинник випарили під вакуумом, в результаті чого отримали продукт у вигляді жовтої олії. (Вихід: 1,19 г, 100 9).
Стадія 8: 6-(2,4-дифторфеніл)-6,7-дигідро-2Н-піроло|1,2-с|мідазол-З(5Н)-тіон
(в)
Хід
М
МН неї -3-
Кк х -5 й Ж ш-- в Е
Е Е
До перемішуваного розчину 4-(2,4-дифторфеніл)піролідин-2-карбальдегід гідрохлориду (1,19 г, 4,80 ммоль) в М, М-диметилформаміді (24 мл) додали тіоціанат калію (0,934 г, 9,61 ммоль) за кімнатної температури, після чого одержаному коричневому розчину дали можливість перемішуватися при 100 "С впродовж 90 хилин. Після цього додали воду і розвели органічний шар діетиловим етером, який містив декілька крапель етилацетату. Органічний шар відділили, а водний шар знову екстрагували. Об'єднані органічні шари промили водою (тричі), висушили над
Ма50о» і випарили насухо під вакуумом, в результаті чого отримали коричневий напівтвердий продукт. Перекристалізація з етанолу призвела до одержання продукту у вигляді бежевої твердої речовини. (Вихід: 0,08 г, 6 95).
І"Н ЯМР (0М50-а6): 11,83 (1 Н, брг 5), 7,45 (1 Н, 19, У-8,7, 6,7 Гц), 7,28 (1 Н, ачвда, 9у-2,7, 9,4, 11,5 Гу), 7,09 (1 Н, а, 92-26, 8,6 Гц), 6,64 (1 Н, 5), 4,24 (1 Н, дип, У-8,0 Гу), 4,15 (1 Н, аа, У-1111, 8,1 Гуд, 3,72 (1 Н, да, 9У-11,3, 7,68 Гц), 3,24 (1 Н, аа, 9У-8,2, 15,2 Гу), 2,90 (1 Н, ааа, 9У-15,5, 8,3, 1,5
Гц). 136 ЯМР (0М50-а6): 162,3, 162,2, 161,1, 161, 160,6, 160,5, 159,5, 159,4, 156, 132,2, 129,9, 129,8, 129,8, 129,8, 124,3, 124,3, 124,2, 124,2, 111,8, 111,8, 111,7, 111,7, 106,9, 104,3, 104,2, 104,0, 49,3, 40,1, 30,1.
Приклад 52: 6-(2,5-дифторфеніл)-6, 7-дигідро-2Н-піроло|1,2-сІімідазол-З(5Н)-тіон
З
Ж он рий
Е
2-(2,5-дифторфеніл)оцтової кислоти перетворили на 6-(2,5-дифторфеніл)-6,7-дигідро-2Н- піроло|(1,2-с|імідазол-З(5Н)-тіон за методикою, описаною в Прикладі 51, і виділили продукт у вигляді бежевої твердої речовини.
І"Н ЯМР (0М50-а6): 11,83 (1 Н, ру 5), 7,30 (2 Н, т), 7,19 (1 Н, т), 6,65 (1 Н, 5), 4,27 (1 Н, ашціп, 928,1 Гу), 4,16 (1 Н, ад, -11,2, 8,2 Гу), 3,75 (1 Н, ад, 9-81, 11,2 Гу), 3,24 (1 Н, аа, 9-15,5, 8,0
Гу), 2,94 (1 Н, рг аа, У-15,3, 8,4 Гу). 136 ЯМР (0М5О-а6): 159, 157,5, 157,2, 156, 155,6, 132,1, 129,8, 129,7, 129,7, 129,6, 117,2,
Зо 117,1,117,0,117,0,115,5, 115,5, 115,4, 115,4, 115,4, 115,3, 115,3, 115,2, 106,9, 49,1, 40,5, 29,9.
Приклад 53: 5а-(3,5-дифторфеніл)-5,5а, 6,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2-с|мідазол-
З(2Н)-тіон
Стадія 1: (2-(амінометил)-2-(3,5-дифторфеніл)циклопропіл)метанол
Е он
Е -х ма" Е-Вв-Е м М. о Е я АН й Й а --- тю й ет які Шк ма? ВН, г ТНЕ
Е МН, й
До перемішуваного розчину 3,5-дифторфенілацетонітрилу (3 г, 19,59 ммоль) в сухому тетрагідрофурані (30 мл) додали 2-(хлорметил)оксиран (1,839 мл, 23,51 ммоль) за кімнатної температури в атмосфері азоту, потім реакційну суміш охолодили до 0 "С і по краплях додали 2
М біс(триметилсиліл)амід натрію в тетрагідрофурані (17,14 мл, 34,3 ммоль) при 0-5 С. Після цього одержаній таким чином червоной суміші дали можливість нагрітися до кімнатної температури і перемішували впродовж З годин. Реакційну суміш розвели сухим тетрагідрофураном (30 мл), охолодили до 0 "С, після чого додали боргідрид натрію (2,96 г, 78 ммоль), з подальшим додаванням по краплях комплексу трифтористого бору з діетиловим етером (9,93 мл, 78 ммоль). Суміші дали можливість нагрітися до кімнатної температури і перемішували впродовж ночі. Одержану блідо-жовту суспензію охолодили до 0 "С і обережно зупинили реакцію додаванням 2 М НСЇІ (58,8 мл, 118 ммоль). Потім тетрагідрофуран випарили, а водну фазу промили дієтиловим етером. рН водної фази довели до рН-10 додаванням З М гідроксиду натрію, а потім провели екстракцію дихлорметаном. Органічну фазу висушили над
Маз5о», відфільтрували і випарили насухо під вакуумом, в результаті чого отримали жовту олію. (Вихід: 3,01 г, 65 У).
Стадія 2: трет-бутил (1-(3,5-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)циклопропіл)метилкарбамат
Ге он
Е
: 5 шо отого ЕН о
МН
Мн, щі кс
Е
Е
До крижаного розчину (2-(амінометил)-2-(3,5-дифторфеніл)циклопропіл)метанолу (З г, 14,07 ммоль) в етанолі (32 мл) додали ди-трет-бутил дикарбонат (3,38 г, 15,48 ммоль). Розчин перемішували за кімнатної температури впродовж 4 годин, а потім розчинник випарили під вакуумом. Провели хроматографічне (дихлорметан - метанол) очищення одержаної жовтої олії.
Виділили продукт у вигляді блідо-жовтої олії. (Вихід: 3,9 г, 88 9).
Стадія 3: трет-бутил 1-(3,5-дифторфеніл)-4-гідрокси-3-азабіциклої|3.1.0)гексан-3-карбоксилат но он ше (в)
Е
- 7, 6 я рмсо їх (сос), -- (Є Х:ЗА- З ;(Щ(; - Я 23 26 (в) нм (в т ж сносі, -
Е (в
Е
До перемішуваного розчину оксалілдихлориду (1,194 мл, 13,69 ммоль) в сухому
Зо дихлорметані (33 мл) додали по краплях розчин диметилсульфоксиду (1,945 мл, 27,4 ммоль) в сухому дихлорметані (б мл) при -78 "С. Реакційну суміш перемішували на холоді впродовж 5 хвилин, а потім додали по краплях розчин трет-бутил (1-(3,5-дифторфеніл)-2- (гідроксиметил)циклопропілуметилкарбамату (3,9 г, 12,45 ммоль) в сухому дихлорметані (12 мл). Суміш перемішували при -78 "С впродовж 45 хвилин, а потім додали триетиламін (8,67 мл, 62,2 ммоль). Реакційній суміші дали можливість поступово нагрітися до кімнатної температури і перемішували за кімнатної температури впродовж 2 годин. Після цього суміш промили водою тричі, висушили над Мд5О», відфільтрували і випарили насухо, в результаті чого отримали жовту олію. (Вихід: 3,96 г, 82 95).
Стадія 4: трет-бутил 4-ціано-1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-З-карбоксилат
М он Й я (6) н-4 Д иа
Е в с ж й с
Ок р я ВК Е Я - | ве сс, і й Е
До перемішуваного розчину трет-бутил 1-(3,5-дифторфеніл)-4-гідрокси-3- азабіцикло/3.1.0)гексан-3-карбоксилату (3,9 г, 12,53 ммоль) в сухому дихлорметані (260 мл) додали триметилсиланкарбонітрил (4,46 мл, 33,4 ммоль) за кімнатної температури в атмосфері азоту. Потім розчин охолодили до -78 "С і додали по краплях етерат трифтористого бору (4,62 мл, 36,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували на холоді впродовж 4 годин, а потім додали насичений розчин бікарбонату натрію і дали можливість суміші нагрітися до кімнатної температури. Відділили органічну фазу, а водну фазу екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази висушили над М95О54, відфільтрували і випарили насухо, в результаті чого отримали рожевувату олію. (Вихід: 3,88 г, 77 о).
Стадія 5: 3-(трет-бутоксикарбоніл)-5-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло|3.1.О)гексан-2- карбонова кислота он (о) он о (в) -4 4
О ою омає ово --к Є я « ЕЮН !
Е й
До перемішуваного розчину трет-бутил 4-ціано-1-(3,5-дифторфеніл)-3- азабіцикло|/3.1.О)гексан-3-карбоксилату (3,6 г, 11,24 ммоль) в етанолі (36 мл) додали розчин З М гідроксиду натрію (18,73 мл, 56,2 ммоль) за кімнатної температури. Розчин витримували при 80 "С впродовж З годин, а потім охолодили до кімнатної температури. Після цього етанол випарили, а водну фазу підкислили 2 М розчином НСЇІ, потім екстрагували етилацетатом.
Органічну фазу висушили над Мд95О», відфільтрували і випарили насухо, в результаті чого отримали жовту тверду речовину. (Вихід: 2,95 г, 66 Об).
Стадія 6: трет-бутил З-трет-бутил 2-метил 5-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіциклої|3.1.О|гексан- 2,3-дикарбоксилат о он о / о в) в) х-й АХ з» "
Е й х
Оу. Ох ме ОМ й о - є Кк с й Е
До перемішуваного розчину 3-(трет-бутоксикарбоніл)-5-(3,5-дифторфеніл)-3-
Зо азабіцикло|/3.1.О)гексан-2-карбонової кислоти (1,8 г, 5,30 ммоль) в М,М-диметилформаміді (18 мл) додали карбонат калію (2,133 г, 15,44 ммоль) з подальшим додаванням йодистого метилу (1,658 мл, 26,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури впродовж 6 годин, потім додали воду і екстрагували суміш етилацетатом. Органічну фазу висушили над
Ма5О»х, відфільтрували і випарили насухо. Одержану таким чином жовту олію піддали хроматографічному очищенню (петролейний етер - етилацетат). Виділили продукт у вигляді блідо-жовтої олії. (Вихід: 1,36 г, 69 95).
Стадія 7: трет-бутил 1-(3,5-дифторфеніл)-4-(гідроксиметил)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3- карбоксилат о / он о (в) н- ТНЕ Е н-4 й о що її С я вн, Мах - ж -нто0 о т меон «
Е Е
До перемішуваного розчину З-трет-бутил 2-метил 5-(3,5-дифторфеніл)-3- азабіцикло|/3.1.О)гексан-2,3-дикарбоксилату (1,35 г, 3,82 ммоль) в суміші метанолу (10 мл) і сухого тетрагідрофурану (10 мл) додали хлорид літію (0,274 мл, 13,37 ммоль) при 0 С, з подальшим додаванням боргідриду натрію (0,506 г, 13,37 ммоль). Одержаній білій суспензії дали можливість нагрітися до кімнатної температури і перемішували впродовж ночі. Потім додали воду і екстрагували суміш дихлорметаном. Органічну фазу висушили над Мазох, відфільтрували і випарили насухо, в результаті чого отримали продукт у вигляді світло-жовтої олії. (Вихід: 1,23 г, 94 95).
Стадія 8: трет-бутил 1-(3,5-дифторфеніл)-4-форміл-3-азабіциклої|3.1.0)гексан-3-карбоксилат он о -Щ5о о (в) м-й о- о Е к- й о 7 (в) й о - у- о сН.сі, -
Ор
Е о й
До оперемішуваного розчину трет-бутил /1-(3,5-дифторфеніл)-4-«(гідроксиметил)-3- азабіцикло/3.1.0)гексан-3-карбоксилату (1,23 г, 3,78 ммоль) в дихлорметані (45 мл) додали перйодат Десса-Мартіна (3-оксо-1Х»5-бензо|(4|П1,2|йодоксол-1,1,1(ЗН)-триілтриацетат) (1,603 г, 3,78 ммоль) за кімнатної температури і перемішували реакційну суміш впродовж 24 годин.
Потім суміш випарили до маленького об'єму і провели хроматографічне (петролейний етер - етилацетат) розділення. Виділили продукт у вигляді блідо-жовтої олії. (Вихід: 0,96 г, 79 Об).
Стадія 9: 5-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло|3.1.О)гексан-2-карбальдегід гідрохлорид до --о (в) «-4 МН
Е З Е
Во нСсі ЙЗЗ--- сі - ня
Е Е
Коо) 2 М розчин НСЇ в діетиловому етері (10,64 мл, 21,28 ммоль) додали до трет-бутил 1-(3,5- дифторфеніл)-4-форміл-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-З-карбоксилату (0,86 г, 2,66 ммоль), в результаті чого отримали безбарвний розчин. Розчин перемішували за кімнатної температури 5О0 впродовж З годин, після чого розчинник випарили, а залишок піддали азеотропній перегонці з толуолом, в результаті чого отримали продукт у вигляді жовтої олії. (Вихід: 0,690 г, 90 Об).
Стадія 10: 5а-(3,5-дифторфеніл)-5,5а, 6,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2-с|імідазол-
З(2Н)-тіон (в) -И3
М МН
МН -ж
Е КУ Е 5 -5 їі пн. ра тя оМЕ
Е Е
До перемішуваного розчину 5-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-2-карбальдегід гідрохлориду (690 мг, 2,66 ммоль) в М, М-диметилформаміді (13 мл) додали тіоціанат калію (516 мг, 5,31 ммоль) за кімнатної температури, потім розчин витримували при 100 "С впродовж 90 хвилин. Після цього суміш охолодили до кімнатної температури, додали воду, а потім екстрагували діетиловим етером. Органічну фазу промили водою, висушили над М4азох, відфільтрували і випарили насухо, в результаті чого отримали коричневу олію. Хроматографія (дихлорметан - метанол) з подальшою перекристалізацією з 2-пропанолу привела до одержання продукту у вигляді бежевої твердої речовини. (Вихід: 0,068 г, 8 9). "Н ЯМР (0М50-а6): 11,75 (1 Н, ру 5), 7,12 (З Н, т), 6,67 (1 Н, 5), 4,22 (1 Н, й, 9-12,2 Гц), 4,05
Ин, а,у-12,2 Гу), 3,00 (1 Н, ад, о-8,3, 4,3 Гу), 1,67 (1 Н, да, Ю-8,4, 5,3 Гу), 1,19 (1 Н,ї, 9-48 Гц). 136; ЯМР (0М50-а6): 163,4, 163,3, 161,8, 161,7, 156,8, 144,8, 144,8, 144,7, 134,5, 110,1, 1101, 110,0, 109,9, 105,9, 102,3, 102,1, 101,9, 50,6, 36,4, 25,3, 23,0.
Приклад 54: (5аз, бак)-б5а-(3,5-дифторфеніл)-5,5а, б,ба- тетрагідроциклопропа|3З,4|піроло|1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон.
Н, ЛА -х йо Ще З
Е
З,5-дифторфенілацетонітрил і (К)-2-(хлорметил)оксиран перетворили на (5аз5, бак)-5а-(3,5- дифторфеніл)-5,5а, б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон за методикою, описаною в Прикладі 53, і виділили продукт у вигляді бежевої твердої речовини.
І"Н ЯМР (0М50-а6): 11,75 (1 Н, Бг 5), 7,12 (З Н, т), 6,67 (1 Н, 5), 4,22 (1 Н, й, 9У-12,2 Гу), 4,05
Ин, а,у-12,2 Гу), 3,00 (1 Н, ад, о-8,3, 4,3 Гу), 1,67 (1 Н, да, Ю-8,4, 5,3 Гу), 1,19 (1 Н,ї, 9-48 Гц).
Зо 136 ЯМР (0М50-а6): 163,4, 163,3, 161,8, 161,7, 156,8, 144,9, 144,8, 144,7, 134,5, 1101, 1101, 110, 109,9, 105,9, 102,3, 102,1, 101,9, 50,6, 36,4, 25,3, 23,0.
Приклад 55: 5а-(2,5-дифторфеніл)-5,5а, 6,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2-с|мідазол-
З(2Н)-тіон й МН -х
Е З й
2,5-дифторфенілацетонітрил і 2-(хлорметил)оксиран перетворили на 5а-(2,5-дифторфеніл)- 5,ба, 6б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2-с|імідазол-З(2Н)-тіон за методикою, описаною в
Прикладі 53, і виділили продукт у вигляді бежевої твердої речовини. "Н ЯМР (0М50-аб6): 11,77 (1 Н, Бг 5), 7,30(2 Н, т), 7,21 (1 Н, т), 6,69(1 Н, 5), 411 (1 Н, а, у-12,4 Гу), 3,83 (1 Н, й, 9У-12,2 Гц), 2,89 (1 Н, аа, 9У-8,3, 4,2 Гу), 1,66 (1 Н, да, 9У-8,4, 5,3 Гц), 1,18 (1 Н, т). 136; ЯМР (0М50-а6): 158,8, 158,7, 157,2, 157,1, 156,6, 134,5, 128,6, 128,6, 128,5, 128,4, 117,2, 117,1, 117,0, 117,0, 117,0, 116,8, 116,8, 115,9, 115,9, 115,8, 115,7, 106,2, 51,4, 51,4, 32,7, 22,3, 21,0.
Приклад 56: (5аз, бак)-5а-(2,5-дифторфеніл)-5,5а, б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон
Н, фін -х сх З
Е
2,5-дифторфенілацетонітрил і (К)-2-(хлорметил)оксиран перетворили на (5аз5, бак)-5а-(2,5- дифторфеніл)-5,5а, б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон за методикою, описаною в Прикладі 53, і виділили продукт у вигляді бежевої твердої речовини.
І"Н ЯМР (0М50-а6): 11,77 (1 Н, Бг 5), 7,30 (2 Н, т), 7,21 (1 Н, т), 6,69 (1 Н, а, 9-2 Гц), 4,11 (1
Н, а, 9У-12,4 Гу), 3,83 (1 Н, а, 9У-12,2 Гу), 2,89 (1 Н, аа, 9У-8,3, 4,2 Гц), 1,66 (1 Н, да, 9-84, 5,3 Гу), 11811 Н, т). 13; ЯМР (0М50-а6): 158,8, 158,7, 157,2, 157,2, 157,1, 157,1, 156,7, 134,5, 128,6, 128,5, 128,5, 128,4,117,2,117,1,117,0, 117,0, 116,9, 116,8, 116,8, 115,9, 115,9, 115,8, 115,7, 106,1.
Приклад 57: (5ак, баб)-5а-(2,5-дифторфеніл)-5,5а, б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|1,2-с|імідазол-З(2Н)-тіон н / МН -х
Е З
Е
2,5-дифторфенілацетонітрил і (5)-2-(хлорметил)оксиран перетворили на (5ак, баз)-5а-(2,5- дифторфеніл)-5,5а, б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон за методикою, описаною в Прикладі 53, і виділили продукт у вигляді бежевої твердої речовини. "Н ЯМР (0М50-аб6): 11,77 (1 Н, бг 5), 7,30(2Н, т), 7,21 (1 Н, т), 6,69(1 Н, 5), 411 (1 Н, а, у-12,4 Гу), 3,83 (1 Н, й, 9У-12,2 Гц), 2,89 (1 Н, аа, 9У-8,3, 4,2 Гу), 1,66 (1 Н, да, 9-8,4, 5,3 Гщ, 1,18 (1 Н, т). 136; ЯМР (0М50-а6): 158,8, 158,7, 158,7, 157,2, 157,1, 156,6, 134,5, 128,6, 128,6, 128,5, 128,4, 117,2, 117,1, 117,0, 117,0, 117,0, 116,8, 116,8, 115,9, 115,9, 115,8, 115,7, 106,2, 51,4, 51,4, 32,7, 22,3, 21,0.
Приклад 58: (К)-6-(3,5-дифторфеніл)-6,7-дигідро-2Н-піроло|1,2-с|імідазол-З(5Н)-тіон
Стадія 1: (Е)-1,3-дифтор-5-(2-нітровініл)бензол
: Ї
Е ие) я
М Е М
Год Ї мон Год со. ---- й Е
До розчину метанолу (72 мл), води (36 мл) і 2,5 М гідроксиду натрію (32,4 мл, 81 ммоль) по краплях додавали розчин 3,5-дифторбензальдегіду (10 г, 70,4 ммоль) і нітрометану (4,36 мл, 81 ммоль) в метанолі (12,00 мл) впродовж 30 хвилин при 5 "С, при цьому внутрішню температуру підтримували в інтервалі між 5 і 10 "С за допомогою зовнішнього охолодження. Потім реакційну суміш струшували на холоді впродовж додаткової 0,5 години, а потім додали розчин хч НОСІ (11,73 мл, 141 ммоль) в воді (36 мл) в один прийом, при 0-10 С під час перемішування.
Отримані кристали зібрали, промили водою і висушили, в результаті чого отримали продукт у вигляді світло-жовтого порошку. (Вихід: 7,0 г, 54 95).
Стадія 2: (К)-діетил 2-(1-(3,5-дифторфеніл)-2-нітроетил)малонат 47 їм в он о о
Р фея :
Е : оди по хх ваша а ол
С. о о о ол
Е
Е
До перемішуваного розчину (Е)-1,3-дифтор-5-(2-нітровініл/бензолу (7,4 г, 40,0 ммоль) в сухому тетрагідрофурані (75 мл) додали 4-((5)-гідрокси(15, 2, 45, 5К)-5- вінілхінуклідин-2- іл)уметил)хінолін-б6-ол (СА Ж 70877-75-7) (0,620 г, 1,999 ммоль) під час перемішування, за кімнатної температури, з подальшим додаванням дієтилмалонату (8,65 мл, 56,7 ммоль). Суміш охолодили до температури -5 - -7 "С в інертній атмосфері, і перемішували на холоді впродовж 20 годин. Після цього суміш випарили насухо під вакуумом, провели екстрагування залишку дихлорметаном (100 мл), промили 1 М НСЇ, розсолом, висушили над Мд5О» і відфільтрували через кремнеземну набивку. Фільтрат сконцентрували до 20 мл, а залишок кристалізували під час розведення петролейним етером (приблизно 50 мл). Суміш додатково розвели петролейним етером (120 мл) і витримували при 5-10 "С. Одержану тверду речовину зібрали, промили петролейним етером і висушили, в результаті чого отримали продукт у вигляді майже білого порошку. (Вихід: 9,1 г, 70 95).
Стадія 3: (4К)-етил 4-(3,5-дифторфеніл)-2-оксопіролідин-3-карбоксилат
Ге) (в)
Ге) ом т в) чн
І Е
Е : ол ча що а вну Місі,- вно ---о Я-яю -ї-61ї-. о 07»
Е
Е
Коо)
До суспензії (К)-діетил. 2-(1-(3,5-дифторфеніл)-2-нітроетил)малонату (9 г, 26,1 ммоль) в метанолі (150 мл) додали гексагідрат хлориду нікелю (ІІ) (6,20 г, 26,1 ммоль), з подальшим додаванням порціями боргідриду натрію (7,89 г, 209 ммоль) під час охолодження льодом. Суміш перемішували впродовж 6 годин за кімнатної температури, потім зупинили реакцію розчином хлориду амонію (250 мл), розвели дихлорметаном (150 мл), підкислили до рН-2 додаванням 6
М НС ї перемішували впродовж 16 годин. Після цього суміш екстрагували дихлорметаном, висушили органічну фазу над Мод50О» і випарили насухо, в результаті чого отримали продукт у вигляді бежевого порошку. (Вихід: 6,87 г, 98 95).
Стадія 4: (4К)-4-(3,5-дифторфеніл)-2-оксопіролідин-3-карбонова кислота (в) он (в) (в) о о
Е Маг он.
МН - ж
МН
Е
Е
До перемішуваного розчину (4К)-етил 4-(3,5-дифторфеніл)-2-оксопіролідин-3-карбоксилату (6,85 г, 25,4 ммоль) в етанолі (100 мл) додали 1 М гідроксид натрію (30,5 мл, 30,5 ммоль).
Одержану суспензію перемішували впродовж 1 години, потім органічні речовини видалили під вакуумом і залишок розчинили у воді (250 мл). Продукт кристалізували окисненням при додаванні 6 М НС. Отримані кристали зібрали, промили холодною водою і висушили під вакуумом при 50 "С, в результаті чого отримали продукт у вигляді бежевого порошку. Вихід: 5,2 г, 21,85 Фо.
Стадія 5: (К)-4-(3,5-дифторфеніл)піролідин-2-он
Он Ге! (в) о Е
Е Толуол, наргрівання МН
МН ---- - --
Е
Е
Розчин (4К)-4-(3,5-дифторфеніл)-2-оксопіролідин-З-карбонової кислоти (5,2 г, 21,56 ммоль) в толуолі (300 мл) перемішували при температурі появи конденсату впродовж З годин, після чого суміш випарили насухо. Кристалізацією з петролейного етеру отримали бежевий порошок.
Вихід: 4,06 г, 96 95.
Стадія 6: (К)-трет-бутил 4-(3,5-дифторфеніл)-2-оксопіролідин-1-карбоксилат о (6) (в) (в; -- -ТХ / ММ чи. о- що оче ще (6)
Е Е
До перемішуваного розчину (К)-4-(3,5-дифторфеніл)піролідин-2-ону (4,05 г, 20,54 ммоль) в сухому дихлорметані (15 мл) додали за кімнатної температури ди-трет-бутил дикарбонат (6,72 г, 30,8 ммоль), з подальшим додаванням М, М-диметилпіридин-4-аміну (2,509 г, 20,54 ммоль) і триетиламіну (2,86 мл, 20,54 ммоль). Потім суміш перемішували за кімнатної температури впродовж З годин і після цього сконцентрували під вакуумом. Хроматографія (петролейний етер - етилацетат; 4:1) призвела до одержання олії, яку кристалізували з петролейного етеру (60 мл). Продукт виділили у вигляді білого порошку. Вихід: 6,24 г, 88 95.
Стадія 7: (4К)-трет-бутил 4-(3,5-дифторфеніл)-2-гідроксипіролідин-1-карбоксилат (в) о Х он в) о--.
Е -4 дич ,Р- о х Й -4 г насе і --3333333333Нн НН --
Е
Е
До перемішуваного розчину (К)-трет-бутил 4-(3,5-дифторфеніл)-2-оксопіролідин-1- карбоксилату (2 г, 6,73 ммоль) в сухому діетиловому етері (30 мл) додали по краплях 65 95
ВЕО-АЇ (біс(2-метоксіетокси)алюміній (ІІ) гідрид натрію) (1,212 мл, 4,04 ммоль) в толуолі при 0- 5"С в атмосфері азоту і перемішували суміш впродовж 30 хвилин на холоді. Після цього зупинили реакцію в суміші додаванням розчину бікарбонату натрію і перемішували впродовж 30 хвилин. Органічну фазу висушили над Мд5О5х і випарили насухо, в результаті чого отримали продукт у вигляді безбарвної олії. (Вихід: 2,07 г, 93 95).
Стадія 8: (4К)-трет-бутил 2-ціано-4-(3,5-дифторфеніл)піролідин-1-карбоксилат
Ї м оп Е-В--Ев й (в)
Е - у -- 0 (в) - 1 -М Е
М о у - --З-------/7) и 5 5353-- о
Е і
Е
До перемішуваного розчину (4К)-трет-бутил 4-(3,5-дифторфеніл)-2-гідроксипіролідин- 1- карбоксилату (2 г, 6,68 ммоль) в сухому дихлорметані (50 мл) додали триметилсиланкарбонітрил (1,792 мл, 13,36 ммоль) з подальшим додаванням комплексу трифтористого бору з діетиловим етером (1,863 мл, 14,70 ммоль) при -70"С. Суміш перемішували впродовж 4 годин на холоді, зупинили реакцію додаванням розчину бікарбонату натрію, а потім дали можливість нагріватися під час перемішування до кімнатної температури.
Органічну фазу висушили над Мо95зО», відфільтрували і випарили насухо під вакуумом.
Хроматографія (петролейний етер - етилацетат; 9:1) призвела до одержання сполуки у вигляді безбарвної олії. (Вихід: 1,36 г, 66 95).
Стадія 9: (4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(3,5-дифторфеніл)піролідин-2-карбонова кислота
М (6) й он в! (в)
Е М й н-4 Маг /он- - - -
Е Е
До перемішуваного розчину (4К)-трет-бутил 2-ціано-4-(3,5-дифторфеніл)піролідин- 1- карбоксилату (1,35 г, 4,38 ммоль) в етанолі (15 мл) додали З М гідроксид натрію (7,30 мл, 21,89 ммоль) і розчин повільно кип'ятили зі зворотним холодильником (олійна баня при 80 "с) впродовж З годин Після цього етанол видалили під вакуумом, а залишок розвели водою (10 мл), а потім підкислили за допомогою 2 М НСІ до рН-2 при 10-157С. Суміш екстрагували дихлорметаном (40 мл), нерозчинні матеріали в обох фазах відфільтрували, після чого органічну фазу промили розсолом, висушили над Мд5о» і випарили насухо, в результаті чого отримали 0,89 г жовтуватої олії. (Вихід: 62 Об).
Стадія 10: (4К)-трет-бутил 4-(3,5-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилат
Е о он Е-8-Е о он с 7
Е М
Маб вн; Е - (в) --33333333333н НЬоОоо6к З (ЗТт.у 3 ' ' ' (' ('« (щЩ лЛ« щж 7 Ге)
Е
Е
До перемішуваного розчину (4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(3,5-дифторфеніл)піролідин-2- карбонової кислоти (0,45 г, 1,375 ммоль) в ізопропілацетаті (2 мл) додали боргідрид натрію (0,083 г, 2,200 ммоль) при 0-5"С, з подальшим додаванням комплексу трифтористого бору з діетиловим етером (0,348 мл, 2,75 ммоль). Суміш перемішували впродовж 2 годин на холоді, потім зупинили реакцію додаванням 0,5 М гідроксиду натрію (9,90 мл, 4,95 ммоль) і дали можливість перемішуватися за кімнатної температури впродовж 30 хвилин. Органічну фазу відділили, висушили над Мд5О5, випарили насухо, в результаті чого отримали олію. Провели хроматографічне очищення (петролейний етер - ЕЮАс; 4:1, потім 2:1). Виділили продукт у вигляді жовтуватої олії. (Вихід: 0,29 г, 67 95).
Стадія 11: (4К)-трет-бутил 4-(3,5-дифторфеніл)-2-формілпіролідин-1-карбоксилат (о) о- (в) в) он
Е - (в) Е - (о) - й
Е
Е
До перемішуваного розчину (4К)-трет-бутил 4-(3,5-дифторфеніл)-2- (гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилату (0,28 г, 0,894 ммоль) в сухому дихлорметані (8 мл) додали перйодат Десса-Мартіна (3-оксо-1Х55-бензо|4|(1,2|йодоксол-1,1,1(ЗН)-триілтриацетат) (0,379 г, 0,894 ммоль) в один прийом, в результаті чого отримали прозорий розчин. Після цього суміш перемішували за кімнатної температури впродовж З годин, сконцентрували до приблизно однієї третини і піддали хроматографії (петролейний етер - етилацетат 9:1, потім 4:1). Виділили продукт у вигляді жовтуватої олії. (Вихід: 0,25 г, 90 95).
Стадія 12: (К)-6-(3,5-дифторфеніл)-6,7-дигідро-2Н-піроло|1,2-с|імідазол-З(5Н)-тіон - о ДІ тун (в) Кк А -5 М
Е З й 4 неї ТЕ Й плини й Е
Коо)
Розчин (4К)-трет-бутил 4-(3,5-дифторфеніл)-2-формілпіролідин-1-карбоксилату (0,24 г, 0,771 ммоль) в 2 М НОСІ (3,08 мл, 6,17 ммоль) в діетиловому етері перемішували за кімнатної температури впродовж 16 годин, після чого діетиловий етер випарили під зниженим тиском і залишок розчинили в суміші етанолу (5 мл) і води (5 мл). Після цього додали тіоціанат калію (0,082 г, 0,848 ммоль) з подальшим додаванням хч НСІ (0,032 мл, 0,385 ммоль) і розчин перемішували при температурі появи конденсату впродовж 5 годин. Потім суміш охолодили на крижаній бані, одержану тверду речовину зібрали фільтрацією, промили водою, ізопропанолом і петролейним етером, потім висушили при 50 "С під вакуумом, в результаті чого отримали продукт у вигляді бежевого порошку. (Вихід: 0,12 г, 62 Об).
І"Н ЯМР (0М50-а6): 11,81 (1 Н, Бг 5), 7,15 (З Н, т), 6,65 (1 Н, 5), 4,20 (1 Н, ад, 9У-11,0, 81 Гу), 4,13 (1 Н, дип, У-8,3 Гц), 3,72 (1 Н, аа, 9У-11,2, 8,5 Гц), 3,24 (1 Н, ааа, 9У-15,3, 7,9, 0,9 Гц), 2,92 (1
Н, ада, 9-15,3, 9,0, 1,8 Гц). 132 ЯМР (0М50-а6): 163,3, 163,2, 161,7, 161,6, 156, 145,5, 145,5, 145,4, 132,3, 110,8, 110,8, 110,7, 110,7, 106,9, 102,7, 102,5, 102,3, 49,9, 46,6, 30,8.
Приклад 59: (5)-6-(3,5-дифторфеніл)-6,7-дигідро-2Н-піроло|1,2-с|імідазол-З(5Н)-тіон
А
-х
Е
(Є)-1,3-дифтор-5-(2-нітровініл)убензол (з використанням 4-(В)-гідрокси(15, 25, 45, 5К)-5- вінілхінуклідин-2-іл)метил)хінолін-6-олу в якості каталізатора (СА5 Ж 524-63-0)) перетворили на (5)-6-(3,5-дифторфеніл)-6,7-дигідро-2Н-піроло|1,2-сІімідазол-З(5Н)-тіон за методикою, описаною в Прикладі 58, і виділили продукт у вигляді темно-бежевого порошку.
ІН ЯМР (0М50-а6): 11,81 (1 Н, Б 5), 7,15 (З Н, т), 6,65 (1 Н, 5), 4,20 (1 Н, ад, 9У-11,0, 8,1 Гу), 4,13 (1 Н, дип, У-8,3 Гц), 3,72 (1 Н, аа, 9У-11,2, 8,5 Гу), 3,24 (1 Н, ада, 9-15,3, 7,9, 0,9 Гц), 2,92 (1
Н, ада, 9-15,3, 9,0, 1,8 Гц). 136 ЯМР (0М50-а6): 163,3, 163,2, 161,7, 161,6, 156, 145,5, 145,5, 145,4, 132,3, 110,9, 110,8, 110,7, 110,7, 106,9, 102,7, 102,5, 102,4, 49,9, 46,6, 30,8.
Приклад 60: (5аз, бак)-б5а-(3,5-дифторфеніл)-5,5а, б,ба- тетрагідроциклопропа|3,4|піроло|2,1-с|1,2,4А|гриазол-З(2Н)-тіон
Зо Стадія 1: (15, 5К)-трет-бутил 1-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3-азабіциклої|3.1.О|гексан-3- карбоксилат он (в) он ;
Е са й они? Бо --- Є 2 7 І | ? їй (в)
Годо ан 0
Е о Е
До перемішуваного на льоду розчину оксиду хрому (МІ) (2,137 г, 21,37 ммоль) в воді (3,77 мл) додали по краплях сірчану кислоту (1,125 мл, 21,10 ммоль). Після цього одержаний помаранчевий розчин додали по краплях до охолоджуваного льодом розчину трет-бутил ((15, 28)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)циклопропіл)метил)карбамату (2,85 г, 9,10 ммоль) в ацетоні (57 мл) (приготованого згідно з методикою, яку використовували на стадіях 1-3
Приклада 53, з 2-(3,5-дифторфеніл)ацетонітрилу ії (К)-2-(хлорметил)оксирану). Реакційну суміш перемішували на холоді впродовж 1 години, а потім додали 25 мл ізопропанолу з подальшим додаванням води. Одержану таким чином темну водну фазу екстрагували дихлорметаном, після чого органічну фазу промили водою і випарили насухо, в результаті чого отримали продукт у вигляді пастоподібної маси. Розтирання з дізопропіловим етером призвело до одержання продукту у вигляді білого порошку. (Вихід: 1,813 г, 64 Об).
Стадія 2: (1, 55)-5-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло|3.1.О)гексан-2-он (Ф) ів) н й н 7, |в) 7
М Мн
Е. : р. я свсСооНн ОО -- - --з» Р. о Ще
У о У й й
До оперемішуваного розчину (15, 5К)-трет-бутил и 1-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3- азабіцикло|/3.1.О)гексан-3-карбоксилату (1,8 г, 5,82 ммоль) в дихлорметані (50 мл) додали по краплях 2,2,2-трифтороцтову кислоту (3,59 мл, 46,6 ммоль). Реакційній суміші дали можливість перемішуватися за кімнатної температури впродовж 2 годин Після цього розчинник видалили під вакуумом, залишок розчинили в дихлорметані, промили розчином карбонату калію і випарили насухо, в результаті чого отримали майже білий кристалічний продукт. Розтирання з діетиловим етером призвело до одержання білих кристалів. (Вихід: 1,135 г, 93 Уб).
Стадія 3: (15, 5К)-1-(3,5-дифторфеніл)-4-метоксі-3-азабіциклої3.1.О|гекс-3-ен о) (в) н Н, 7, Е м їх
МН | М
Е іх я Е-В-Е Оу пика і.
С | сн,сі, м
І
Е Е
До перемішуваного розчину (1К, 55)-5-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-2-ону (1,0 г, 4,78 ммоль) в сухому дихлорметані (24 мл) додали в інертній атмосфері триметилоксонію тетрафторборат (0,714 г, 4,83 ммоль) і перемішували розчин за кімнатної температури впродовж 5 годин. Одержаний таким чином непрозорий розчин обробили насиченим водним розчином бікарбонату натрію, після чого органічну фазу знову промили бікарбонатом натрію, висушили над Ма5О5, відфільтрували і випарили насухо, в результаті чого отримали продукт у вигляді безбарвної олії. (Вихід: 1,07 г, 95 У).
Стадія 4: метил 2-(18, 55)-5-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіциклої|3.1.0|гекс-2-ен-2- іл)/гідразинкарбодитіоат 5 5 у
Х нМ--Ммн о Н
Н ще о Х ) х м
М НМ. ре й 0--..6 Шк йо т М З меон о
Е
Е
До перемішуваного розчину (15, 5К)-1-(3,5-дифторфеніл)-4-метоксі-3-азабіцикло(|3.1.О|гекс-
З-ену (1,07 г, 4,79 ммоль) в метанолі (10 мл) додали порціями метил гідразинкарбодитіоат (0,586 г, 4,79 ммоль). Розчин перемішували за кімнатної температури впродовж 1 години, а потім випарили насухо, в результаті чого отримали безбарвну пінку. (Вихід: 1,5 г, 90 95).
Стадія 5: метил (Зав, бак)-б5а-(3,5-дифторфеніл)-5,5а, б,ба- тетрагідроциклопропа|3,4|піроло|2,1-с|1,2,4А|гриазол-З(2Н)-тіон 5 5 у с нМ--МНн Н , / МН н, . А
ГОМ Е З й З
Е їх -- -- 5 т т ОМЕ
Е
Е
Перемішуваний розчин метил 2-(1А, 55)-5-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіциклої|3.1.0|гекс-2-ен- 2-іл)/гідразинкарбодитіоату (1,5 г, 4,79 ммоль) в М, М-диметилформаміді (25 мл) в інертній атмосфері нагрівали зі зворотним холодильником і витримували за цієї температури впродовж 1 години. Потім суміш охолодили до кімнатної температури, помістили на лід і перемішували впродовж 30 хвилин. Одержаний осад відфільтрували, фільтраційний осад промили водою і розчинили в етилацетаті. Органічну фазу знову промили водою, висушили над Мазох, відфільтрували і випарили насухо. Хроматографія (дихлорметан - метанол; 98:2) з подальшим розтиранням із сумішшю петролейний етер - діетиловий етер призвела до одержання продукту у вигляді майже білого порошку. (Вихід: 0,104 г, 7 9).
ІН ЯМР (0М50-а6): 13,19 (1 Н, Брг 5), 7,20 (2 Н, т), 7,15 (1 Н, й, уУ-2,3, 9,3 Гц), 4,25 (1 Н, да, 9у11,9,0,7 Гу), 4,09 (1 Н, а, 9У-11,9 Гу), 3,13 (1 Н, ааа, 9-0,68, 4,4, 8,7 Гц), 1,680 (1 Н, аа, 2-8,7, 5,6
Гц), 1,47 (1 Н, аа, 9У-5,6, 4,3 Гц). 136; ЯМР (0М50-а6): 163,7, 163,3, 163,2, 161,7, 161,6, 157,9, 143,6, 143,6, 143,5, 110,6, 110,6, 110,5, 110,4, 102,7,102,5, 102,4, 49,1, 36,9, 23,0, 21,0.
Приклад 61: (5)-6-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)-6,7-дигідро-2Н-піроло|1,2-с|імідазол-З(5Н)-тіон
А
Е
-х
Е Що 5
Й
Е
(Є)-1,2,4,5-терафтор-5-(2-нітровініл)бензол (з використанням 4-((Р)-гідрокси((15, 25, 45, 5К)-
Б-вінілхінуклідин-2-іл)метил)хінолін-6-олу в якості каталізатора (СА Ж 524-63-0)) перетворили
Зо на (5)-6-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)-6, 7-дигідро-2Н-піроло|1,2-с|імідазол-З(5Н)-тіон за методикою, описаною в Прикладі 59, і виділили продукт у вигляді темно-бежевого порошку.
І"Н ЯМР (0М50-а6): 11,86 (1 Н, бу 5), 7,86 (1 Н, т), 6,64 (1 Н, 5), 4,54 (1 Н, аціп, У-8,5 Гу), 4,20 1 Н, ад, 9-11,6, 9,2 Гц), 3,79 (1 Н, ад, 9У-11,7, 7,6 Гц), 3,33 (1 Н, т), 2,97 (1 Н, аа, у-16,0, 7,6
Гу). 13; ЯМР (0М50-а6): 155,9, 146,3, 145,3, 144,7, 143,6, 132,0, 120,5, 120,4, 120,3, 106,7, 105,9, 105,7, 105,6, 48,4, 35,8, 29,4.
Приклад 62: (К)-6-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)-6,7-дигідро-2Н-піроло|1,2-с|імідазол-З(5Н)-тіон шо тМн
Е -
М
Е 5
Е
Е
(Є)-1,2,4,5-терафтор-5-(2-нітровініл)бензол (з використанням 4-((5)-гідрокси((15, 2Е, 45, 5К)-
Б-вінілхінуклідин-2-іл)метил)хінолін-6-олу в якості каталізатора (СА5 й 70877-75-7)) перетворили на (К)-6-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)-6, 7-дигідро-2Н-піроло|1,2-с|імідазол-З(5Н)-тіон за методикою, описаною в Прикладі 58, і виділили продукт у вигляді бежевого порошку. "Н ЯМР (0М50-46): 11,86 (1 Н, Бг 5), 7,85 (1 Н, й, У-10,4, 7,6 Гу), 6,64 (1 Н, т), 4,54 (1 Н, т), 4,20 (1 Н, да, 9У-11,7, 9,2 Гц), 3,79 (1 Н, аа, 9У-11,7, 7,6 Гу), 3,33 (1 Н, т), 2,97 (1 Н, ада, 9У-1,2, 8,0, 16 Гу). 136 ЯМР (0М50-а6): 155,9, 146,4, 146,3, 146,3, 145,3, 145,2, 144,8, 144,7, 144,6, 143,7, 143,6, 132, 120,5, 106,7, 105,9, 105,7, 105,6, 48,4, 35,8, 294.
Приклад 63: (5аз, бак)-б5а-(2,3,5-трифторфеніл)-5,5а, б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон -х
Е Ще З ге й 2,3,5-трифторфенілацетонітрил і (К)-2-(хлорметил)оксиран перетворили на (5а5, бак)-5а- (2,3,5-трифторфеніл)-5,5а, 6б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2-с|мідазол-З(2Н)-тіон за методикою, описаною в Прикладі 53, і виділили продукт у вигляді бежевої твердої речовини.
ІН ЯМР (ОМ50-46): 11,78 (1 Н, брг 5), 7,50 (1 Н, т), 7,19 (1 Н, т), 6,70 (1 Н, а, 9-21 Гц), 4,12 (1 Н, а, 9-12,0 Гу), 3,88 (1 Н, а, 9У-12,0 Гу), 2,95 (1 Н, ад, 9У-8,5, 4,3 Гц), 1,67 (1 Н, ад, 9-8,4, 5,5
Гц), 1,22 (1 Н, т). 13; ЯМР (0М50-а6): 157,8, 157,8, 156,7, 156,2, 156,2, 150,5, 150,4, 150,3, 148,9, 148,8, 148,7, 147,3, 147,2, 147,2, 147,2, 145,7, 145,6, 145,6, 145,5, 134,3, 130,2, 130,1, 130,0, 112,3, 112,2, 106,3, 105,3, 105,2,105,1, 105,0, 51,2, 51,2, 32,6, 32,5, 22,5, 21,1.
Приклад 64: (5аз, бак)-5а-(2,6-дифторфеніл)-5,5а, б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон й м Мн
Е т.
М и 5
Е
Коо) 2,6-дифторфенілацетонітрил і (К)-2-(хлорметил)оксиран перетворили на (5аз5, бак)-ба-(2,6- дифторфеніл)-5,5а, б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон за методикою, описаною в Прикладі 53, і виділили продукт у вигляді бежевої твердої речовини. "Н ЯМР (ОМ50О-а6): 11,78 (1 Н, рі 5), 7,43 (1 Н, т), 713 (2Н, т), 6,701 Н, 5), 40511 Н, а, 3-12,2 Гщш, 3,70 (1 Н, а, 9У-12,2 Гу), 2,71 (1 Н, аа, У-8,3, 4,3 Гу), 1,65 (1 Н, да, 9У-8,2, 5,6 Гц), 1,28 (1 НН. 9У-4,9 Гу). бо
136 ЯМР (0М5О-а6): 162,7, 162,6, 161, 161, 156,6, 134,6, 130,5, 130,4, 130,3, 115,2, 1151, 115,0, 112, 112,0,111,8, 111,8, 106,4, 51,6, 26,4, 21,7, 21,4.
Приклад 65: (5ак, баб)-5а-(2,6-дифторфеніл)-5,5а, б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон
ЩО МИ скн
Е
М
5
Е
2,6-дифторфенілацетонітрил і (5)-2-(хлорметил)оксиран перетворили на (5ак, баб5)-5а-(2,6- дифторфеніл)-5,5а, б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон за методикою, описаною в Прикладі 53, і виділили продукт у вигляді бежевої твердої речовини. "Н ЯМР (0М50-аб6): 11,78 (1 Н, Біг 5), 7,43(1 Н, т), 7,13 (2Н, т), 6,70(1 Н, 5),4,05(1 Н, а, 3-12,2 Гщш, 3,70 (1 Н, а, 9У-12,2 Гу), 2,71 (1 Н, аа, У-8,3, 4,3 Гу), 1,65 (1 Н, да, 9У-8,2, 5,6 Гц), 1,28 (1 НН. 9У-4,9 Гу). 136 ЯМР (0М50-а6): 162,7, 162,6, 161, 161, 156,6, 134,6, 130,5, 130,4, 130,3, 115,2, 1151, 115, 112, 112, 111,9, 111,8, 106,4, 51,6, 26,4, 21,7, 21,4.
Приклад 66: (5аз, бак)-5а-(2,3-дифторфеніл)-5,5а, б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон й й МН -х
В щ- 5
Й
Е
2,3-дифторфенілацетонітрил і (К)-2-(хлорметил)оксиран перетворили на (5аз5, бак)-ба-(2,3- дифторфеніл)-5,5а, б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон за методикою, описаною в Прикладі 53, і виділили продукт у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
І"Н ЯМР (0М50-а6): 11,77 (1 Н, Буг 5), 7,39 (1 Н, т), 7,231 Н, т), 7,20(1 Н, т), 6,701 Н, а, 9-22 Гц), 4,12 1 Н, а, 9У-12,2 Гу), 3,85 (1 Н, а, 9У-12,2 Гу), 2,87 (1 Н, ад, 9У-8,4, 4,3 Гу), 1,651 Н, ад, О-8,4, 5,4 Гу), 1,21 (1 Н,ї, 9-48 Гу). 136 ЯМР (0М50О-ав): 156,7, 150,7, 150,6, 150,4, 150,3, 149, 148,9, 148,7, 148,6, 134,5, 1291, 129,1, 125,6, 124,9, 124,9, 124,9, 124,8, 116,9, 116,8, 106,2, 51,5, 51,5, 32,5, 32,5, 22,1, 20,9.
Зо Приклад 67: (5ак, баб)-5а-(2,3-дифторфеніл)-5,5а, б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон й Й мн -х 5
Е
Е
2,3-дифторфенілацетонітрил і (5)-2-(хлорметил)оксиран перетворили на (5ак, баз)-5а-(2,3- дифторфеніл)-5,5а, б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон за методикою, описаною в Прикладі 53, і виділили продукт у вигляді бежевої твердої речовини. "Н ЯМР (0М50О-а6): 11,77 (1 Н, Бі 5), 7,39 (1 Н, т), 7,23(1 Н, т), 720(1 Н, т), 6,70(1 Н, а, 9-22 Гц), 4,12 (1 Н, а, 9У-12,2 Гу), 3,85 (1 Н, а, 9У-12,2 Гу), 2,87 (1 Н, ад, 9У-8,4, 4,3 Гу), 1,651 Н, аа, 9У-8,4, 5,4 Гу), 1,21 (1 Н, 1, 2У-4,8 Гц). 136 ЯМР (0М50О-абв): 156,7, 150,6, 150,6, 150,4, 150,3, 149, 148,9, 148,7, 148,6, 134,5, 1291, 129,1, 125,6, 124,9, 124,8, 124,8, 124,8, 116,9, 116,7, 106,2, 51,5, 51,5, 32,5, 32,4, 22,1, 20,9.
Приклад 68: (5ав5, бак)-б5а-(2,3,6-трифторфеніл)-5,5а, б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон ков
Е й -х що 5
Й
Е
2,3,6--рифторфенілацетонітрил і (К)-2-(хлорметил)оксиран перетворили на (5а5, бак)-5а- (2,3,6-трифторфеніл)-5,5а, 6б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2-с|імідазол-З(2Н)-тіон за методикою, описаною в Прикладі 53, і виділили продукт у вигляді світло-бежевої твердої речовини. "Н ЯМР (0М5О-46): 11,79 (1 Н, Бг 5), 7,50 (1 Н, т, уУ-94,5,0 ГГ), 7,17(1Н, т), 6,711 Н, а, 9-22 Гц), 4,06 (1 Н, а, 9У-12,2 Гу), 3,76 (1 Н, а, У-12,2 Гу, 2,77 (1 Н, ад, У-8,3, 4,3 Гу), 1691 Н, ад, О-8,2, 5,6 Гу), 1,91 (1 Н,ї, 9У-5,0 Гц). 13; ЯМР (0М50-а6): 158,1, 158,1, 156,6, 156,5, 156,5, 150,2, 150,2, 150,1, 150,1, 148,6, 148,5, 148,5, 148,4, 147,4, 147,3, 145,8, 145,7, 134,3, 117,2, 117,2, 117,2, 117,1, 117,1, 117,1, 117,0, 117,0, 111,7, 111,6, 111,6, 111,6, 111,5, 111,5, 111,5, 111,4, 106,5, 51,4, 26,5, 21,5, 21,3.
Приклад 69: (зак, бабз)-5а-(2,3,6-трифторфеніл)-5,5а, б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон й Й нн
Е
-х 5
Е
Е
2,3,6--трифторфенілацетонітрил і (5)-2-(хлорметил)оксиран перетворили на (5ак, баз)-5а-
Зо (2,3,6-трифторфеніл)-5,5а, 6б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2-с|мідазол-З(2Н)-тіон за методикою, описаною в Прикладі 53, і виділили продукт у вигляді бежевої твердої речовини. "Н ЯМР (ОМ50О-а6): 11,79 (1 Н, бг 5), 7,50 (1 Н, т, уУ-9,4, 5,0 Гц), 7,17(1Н, т, 6,71 (1 Н, а, 9-22 Гц), 4,06 (1 Н, а, 9У-12,2 Гц), 3,76 (1 Н, а, У-12,2 Гщ, 2,77 (1 Н, да, 2-8,3, 4,3 Гу), 1,69 (1 Н, ад, О-8,2, 5,6 Гу), 1,91 (1 Н,ї, 9У-5,0 Гц). 13; ЯМР (0М50-а6): 158,1, 156,6, 156,5, 150,2, 150,2, 150,1, 150,1, 148,6, 148,5, 148,5, 148,4, 147,3, 147,3, 145,8, 145,6, 134,3, 117,2, 117,2, 117,1, 117,1, 117,0, 117,0, 117,0, 111,6, 111,4, 106,5, 51,5, 26,5, 21,5, 21,3.
Приклад 70: (5ав5, бак)-5а-(2,4-дифторфеніл)-5,5а, б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон п й МН -х
Е Е
2,4-дифторфенілацетонітрил і (К)-2-(хлорметил)оксиран перетворили на (5аз5, бак)-ба-(2,4- дифторфеніл)-5,5а, б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон за методикою, описаною в Прикладі 53, і виділили продукт у вигляді бежевої твердої речовини.
І"Н ЯМР (0М50-а6): 11,76 (1 Н, Бг 5), 7,47 (1 На, 9У-8,7, 6,6 Гц), 7,29 (1 Н, ааа, 9У-10,9, 9,2, 2,6 Гу), 7,08 (1 Н, а, 9У-1,0, 2,8, 8,6 Гц), 6,68 (1 Н, а, У-2,2 Гц), 4,08 (1 Н, а, 9У-12,0 Гц3), 3,77 (І Н, а, 9У-12,2 Гщш, 2,77 (1 Н, да, У-8,3, 4,2 Гц), 1,62 (1 Н, да, 9У-8,3, 5,4 Гц), 1,15 (1 Н, 1, 3-48 Гу). 136 ЯМР (0М5О-а6): 162,7, 162,6, 162,6, 162,6, 161,1, 161, 161, 160,9, 156,6, 134,7, 131,8, 131,8, 131,8, 131,7, 123,1, 123, 123, 122,9, 111,6, 111,5, 111,4, 111,4, 106,1, 104,4, 1042, 104, 51,7, 32,2, 21,8, 20,7.
Приклад 71: (5аз, бак)-б5а-(3,4-дифторфеніл)-5,5а, б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон м щ тМн -х - що З
Й й
З,4-дифторфенілацетонітрил і (К)-2-(хлорметил)оксиран перетворили на (5аз5, бак)-5а-(3,4- дифторфеніл)-5,5а, б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон за методикою, описаною в Прикладі 53, і виділили продукт у вигляді бежевої твердої речовини.
І"Н ЯМР (ОМ50О-йа6): 11,74 (1 Н, Бг 5), 7,48 (1 Н, ада, 9-12,1, 7,7, 2,1 Гу), 7,39 (1 Н, аї, 9У-10,5, 8,7 Гщш, 7,21 (1 Н, т), 6,66 (1 Н, 5), 4,20 (1 Н, а, 9У-12,2 Гу), 3,99 (1 Н, а, У-12,2 Гу), 2,89 (1 Н, да, у-8,3, 4,2 Гц), 1,64 (1 Н, да, 9-8,2, 5,3 Гц), 1,13 (1 Н, 1, 3-48 Гу). 13; ЯМР (0М50-а6): 156,7, 150,2, 150,1, 149,2, 149,1, 148,6, 148,5, 147,6, 147,5, 137,9, 137,9, 137,8, 137,8, 134,8, 123,9, 123,9, 123,8, 123,68, 117,5, 117,4, 116,4, 116,3, 105,9, 51,2, 36,1, 24,4.
Приклад 72: (5аз, бак)-б5а-(2,4,5-трифторфеніл)-5,5а, б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон -х
ХХ
Е Е
Зо 2,4,5-трифторфенілацетонітрил і (К)-2-(хлорметил)оксиран перетворили на (5а5, бак)-5а- (2,4,5-трифторфеніл)-5,5а, 6б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2-с|імідазол-З(2Н)-тіон за методикою, описаною в Прикладі 53, і виділили продукт у вигляді бежевої твердої речовини.
І"Н ЯМР (0М50-а6): 11,76 (1 Н, Бг 5), 7,59 (2 Н, т), 6,69 (1 Н, а, 9-21 Гу), 4,08 (1 Н, а, 9У-12,0
Гц), 3,81 (1 Н, а, 9У-12,0 Гу), 2,86 (1 Н, ад, 9У-8,3, 4,2 Гц), 1,65 (1 Н, ад, У-8,4,54 Гу), 117 (1 НН, 9-4,6 Гу). 136; ЯМР (0М50-а6): 157,9, 157,8, 156,6, 156,2, 156,2, 149,5, 149,4, 149,4, 147,9, 147,8, 147,7, 146,6, 146,6, 145,0, 145,0, 134,5, 123,68, 123,8, 123,8, 123,7, 118,7, 118,7, 118,6, 118,6, 106,4, 106,3, 106,2, 106,1, 51,5, 51,4, 32,2, 22,2, 21,0.
Приклад 73: (5аз, бак)-б5а-(З-хлор-5-фторфеніл)-5,5а, б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон -х йо но 5
СІ
2-(З-хлор-5-фторфеніл)ацетонітрил і (К)-2-(хлорметил)оксиран перетворили на (5аз5, бак)-
Ба-(З-хлор-5-фторфеніл)-5,5а, 6,ба-тетрагідроциклопропа!|З,4|піроло|1,2-с|імідазол-З(2Н)-тіон за методикою, описаною в Прикладі 53, і виділили продукт у вигляді бежевої твердої речовини.
І"Н ЯМР (0М50-46): 11,74 (1 Н, рг 5), 7,31 (2 Н, т), 7,26 (1 Н, ааа, 9-1,7, 2,2, 101 Гц), 6,67 (1
Н, 4, 9-2,2 Гц), 4,23 (1 Н, й, 9-12,2 Гу), 4,04 (1 Н, а, У-12,0 Гу), 3,01 (1 Н, ад, У-8,4, 4,3 Гц), 1,67 а Н, ад, 0-84, 5,3 Гу, 1,17 (1 Н, ад, Ю-4,4,5,2 Гу). 136; ЯМР (0М50-а6): 163,1, 161,4, 156,8, 144,8, 144,7, 134,5, 134,2, 1341, 123,1, 123,1, 114,3, 114,2,113, 112,8, 105,9, 50,7, 36,3, 36,3, 25,1, 22,8.
Приклад 74: (5аз, бак)-5а-(5-хлор-2-фторфеніл)-5,5а, б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон п й МН -х сі о З 5
Е
2-(5-хлор-2-фторфеніл)ацетонітрил і (К)-2-(хлорметил)оксиран перетворили на (5а5, бав)-
Ба-(5-хлор-2-фторфеніл)-5,5а, 6,ба-тетрагідроциклопропа!|З,4|піроло|1,2-с|імідазол-З(2Н)-тіон за методикою, описаною в Прикладі 53, і виділили продукт у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
І"Н ЯМР (0М5О-а6): 11,76 (1 Н, Буг 5), 7,49 (1 Н, аа, 9-6,5, 2,7 Гу), 7,43 (1 Н, ачда, 9-8,7, 4,3, 2,8 Гщ, 7,30 (1 Н, ач, 9-9,9, 8,9 Гу), 6,69 (1 Н, 5), 4,10 (1 Н, а, 9У-12,0 Гу), 3,81 (1 Н, а, 9У-12,2 Гу), 2,89 (1 Н, да, 9У-8,3, 4,2 Гц), 1,67 (1 Н, да, 9У-8,4, 5,4 Гц), 1,17 (1 Н, ї, 2-48 Гу). 13; ЯМР (0М50-а6): 161,3, 159,7, 156,6, 134,6, 130,2, 130,1, 129,4, 129,3, 128,8, 128,7, 128,3, 128,3, 117,6, 117,4,106,2, 51,5, 51,5, 32,6, 22,1, 20,9.
Приклад 75: (5аз, бак)-5а-(2-хлор-5-фторфеніл)-5,5а, б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон
Коо) -х сх 5
СІ
2-(2-хлор-5-фторфеніл)ацетонітрил і (К)-2-(хлорметил)оксиран перетворили на (заз, бак)-
Ба-(2-хлор-5-фторфеніл)-5,5а, 6,ба-тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|1,2-с|імідазол-З(2Н)-тіон за методикою, описаною в Прикладі 53, і виділили продукт у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
І"Н ЯМР (0М50-а6): 11,76 (1 Н, Бг 5), 7,56 (1 Н, ад, 9У-8,8, 5,1 Гц), 7,39 (1 Н, аа, 9-92, 31 Гу), 7,24 (1 Н.Я, у-8,5, 3,1 Гц), 6,69 (1 Н, а, 9-2,2 Гц), 4,08 (1 Н, а, 9-12,2 Гц), 3,76 (1 Н, а, 9-12,0 Гу), 2,77 (1 Н, да, 9У-8,4, 4,3 Гц), 1,69 (1 Н, да, 9У-8,4, 5,4 Гц), 1,20 (1 Н, аа, 9У-5,3, 4,4 Гц). 136; ЯМР (0М50-а6): 161,5, 159,9, 156,5, 139,2, 139,1, 134,9, 131,2, 131,2, 130,4, 130,4, 118,9, 118,8, 116,6, 116,4, 106,2, 51,2, 36,4, 22,1, 21,8.
Приклад 76: (ав, бан)-ба-(3,5-дифторфеніл)-2-метил-5,5а, б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон
Стадія 1: (5ав5, бак)-ба-(3,5-дифторфеніл)-1-гідрокси-2- метилгексагідроциклопропа|3,4|піроло|1,2-с|імідазол-З(2Н)-тіон он
Н - У й т
Н, -жх с Е КУ 1 МН НС 5вБВБА- БА-М-- ен У" 5 ол 535-52-27
Ів ї
Е
До розчину Кк, 55)-5-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гексан-2-карбальдегід гідрохлориду (аналогічно Стадії10 в Прикладі 53) (0,460 г, 1,771 ммоль) в дихлорметані (4,4 мл) додали ізотіоці«анатометан (0,155 г, 2,126 ммоль) і триетиламін (0,299 мл, 2,126 ммоль).
Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури впродовж 24 годин. Після цього реакцію суміші зупинили водою і провели екстракцію дихлорметаном. Органічну фазу висушили над Мдо5О»5, відфільтрували і випарили насухо. Хроматографія (етилацетат - петролейний етер; 1:6) призвела до одержання продукту у вигляді коричневої твердої речовини. (Вихід: 0,129 г, 29 б).
Стадія 2: (5ав5, бак)-б5а-(3,5-дифторфеніл)-2-метил-5,5Ба, б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон но р,
Н
Н й6ЖКх т М; т й М - -Х і -й
Е е М З НС ІІ З
У" ---лял 418
Е
Е
До перемішуваного розчину (5аз, бак)-б5а-(3,5-дифторфеніл)-1-гідрокси-2- метилгексагідроциклопропа|3,4|піроло|1,2-с|імідазол-З(2Н)-тіону) (0,095 г, 0,321 ммоль) в суміші етанолу (0,801 мл) і води (0,801 мл) додали 6 М НСЇІ (0,107 мл, 0,641 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником і витримували за цієї температури впродовж 2 годин.
Зо Після цього суміш охолодили до кімнатної температури, а етанол видалили під вакуумом.
Залишок екстрагували дихлорметаном, після чого органічну фазу висушили над Моазох, відфільтрували, сконцентрували під зниженим тиском і в результаті отримали коричневу тверду речовину, яку піддали хроматографічному очищенню (етилацетат - петролейний етер; 1:1).
Виділили продукт у вигляді коричневої твердої речовини. (Вихід: 0,067 г, 54 Урв).
ІН ЯМР (СОСІ»): 6,78 (2 Н, т), 6,74 (1 Н, т), 6,44 (1 Н, 5),4,31 (1 Н, а, 2-122Гцу), 4201 Н, а,
У-12,3 Гц), 3,57 (З Н, 5), 2,62 (1 Н, аа, 9У-8,3, 4,0 Гу), 1,69 (1 Н, да, 9У-8,2, 5,6 Гц), 1,18 (1 Н, аа, 9-5,4, 4,3 Гц). 136 ЯМР (СОСІз): 164,1, 164, 162,4, 162,3, 158, 143,3, 143,2, 143,1, 133,3, 110,3, 110,2, 1101, 110,1, 109,7, 103,1, 103, 102,8, 52,7, 36,2, 34,8, 24.2, 23,2.
Приклад 7: (Баб5,вбак)-2-циклопропіл-з5а-(3,5-дифторфеніл)-5,5а,б,ба- тетрагідроциклопропа!|З3,4|піроло|1,2-с|імідазол-З(2Н)-тіон
Н. / М -к
Е
(18,55)-5-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло|/3.1.0)гексан-2-карбальдегід гідрохлорид перетворили на (Баб5,бак)-2-циклопропіл-з5а-(3,5-дифторфеніл)-5,5а,б,ба- тетрагідроциклопропа|3З,4|піроло|1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон за методикою, описаною в Прикладі 76, і виділили продукт у вигляді коричневої твердої речовини.
ІН ЯМР (0М50-а6): 7,12 (З Н, т), 6,79(1 Н,5),425(1Н,а,9У 122 ГЦ), 4,08(1Н, а, у 122
Гу), 3,37 (ІН, т), 3,00(1 Н, да,2-8,4,4,3 Гу), 1681 Н, да, -84,5,3Г,120(1 НІ, У - 4,6
Гц), 0,93 (2 Н, т), 0,86 (2 Н, т). 136; ЯМР (0М50-а6): 163,4, 163,3, 161,7, 161,7, 158,7, 144,7, 144,6, 144,6, 132,8, 110,2, 110,2, 110,1,110,0, 107,6, 102,3, 102,2, 102,0, 51,4, 35,8, 35,8, 29,5, 25,1, 23,0, 6,4, 6,4.
Приклад 78: (Баб5,бан)-5а-(2,5-дифторфеніл)-1-метил-5,ба,б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон
Н. Дн -к
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 80, з (55)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-5- (2,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло(|3.1.0)гексан-2-карбонової кислоти і метилмагній йодиду, і виділили у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (0М50-а6): 11,66 (1 Н, Бг 5), 728(2Н, т), 7,20(1 Н, т), 406 (1 Н, а, У - 12,0 Гу), звана,» - 12,0 Гу), 2,861 Н, аа, у - 8,2, 4,3 Гц), 2,09 (1 Н, т), 2,04 (З Н, 5), 1,63 (1 Н, ад, 9 -81,54Г3),113(1 НН, -4,8 Гу). 13; ЯМР (0М50-а6): 158,8, 158,7, 157,2, 157,1, 155,7, 130,3, 128,8, 128,8, 128,8, 128,7, 128,6, 117,2, 117,1, 117,0, 116,9, 116,8, 115,9, 115,68, 115,7, 115,7, 114,8, 51,5, 32,5, 22,4, 20,3, 9,4.
Приклад 79: (Баб5,бан)-б5а-(3,5-дифторфеніл)-1-метил-5,5а,б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон
Зо
Н. / МН
З «-,
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 80, з (55)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-5- (3,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло(|3.1.0)гексан-2-карбонової кислоти і метилмагній йодиду, і виділили у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (0М50-а6): 1,63 (1 Н, бг 5), 710 (З3Н, т), 417 (1 На, у-120 Гу), 4001 НН, а, 12,2 Гу), 2,97 (1 Н, аа, -8,3,4,3 Гу), 2,03 (3 Н, 5), 1,651 Н, аа, У - 8,2, 5,1 Гц), 1,15 (1 Н, т). 136; ЯМР (0М50О-а6): 163,4, 163,3, 161,8, 161,7, 156, 145, 130,2, 114,5, 110, 110, 109,9, 109,9, 102,1, 50,7, 36,1, 25,4, 22,4, 9.4.
Приклад 80: (5)-1-бутил-6-(3,5-дифторфеніл)-6,7-дигідро-2Н-піроло|1,2-с|імідазол-З(5Н)-тіон
Стадія 1: (45)-трет-бутил 4-(3,5-дифторфеніл)-2-(метоксі(метил)карбамоїл)піролідин-1- карбоксилат о-- / о 9 со з Ж ни лаки що -ї М ді н-сї І " - Е КУ (в)
Е
Е
До розчину (45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(3,5-дифторфеніл)піролідин-2-карбонової кислоти (аналогічно Стадії 9 в Прикладі 58) (0,982 г, З ммоль) в сухому дихлорметані (10 мл) додали порціями ди(1Н-імідазол-1-іл)уметанон (0,584 г, 3,60 ммоль) за кімнатної температури і перемішували суміш впродовж 30 хвилин. Після цього додали М,О-диметилгідроксиламіну гідрохлорид (0,351 г, 3,60 ммоль) і продовжували перемішування за кімнатної температури впродовж 40 годин. Потім реакційну суміш промили водою, а органічну фазу висушили над
Ма5о» і сконцентрували під вакуумом. Хроматографія (петролейний етер - етилацетат; 2:1) призвела до одержання продукту у вигляді майже білого порошку. (Вихід: 0,92 г, 83 95).
Стадія 2: трет-бутил (45)-4-(3,5-дифторфеніл)-2-пентаноїлпіролідин-1-карбоксилат о- / дд-КМ о о / а ав, й
М ----- -зз- н-ї
Е Є ! -
І) о-К«- Е ще ОЗ й Е
До розчину (45)-трет-бутил 4-(3,5-дифторфеніл)-2-(метоксі(метил)карбамоїл)піролідин-1- карбоксилату (0,40 г, 1,08 ммоль) в сухому тетрагідрофурані (2 мл) додали 2 М бутилмагнію бромід (1,62 мл, 3,24 ммоль) при 0-5 "С в атмосфері азоту. Суміші дали можливість нагрітися до кімнатної температури і перемішували впродовж З годин. Після цього суміш перемістили в 1 М
НОЇ, а потім екстрагували діетиловим етером. Органічну фазу промили розсолом, висушили над
Ма50о» і випарили насухо. Хроматографія (петролейний етер - етилацетат; 9:1) призвела до одержання продукту у вигляді безбарвної олії. (Вихід: 0,2 г, 50 Об).
Стадія 3: (5)-1-бутил-6-(3,5-дифторфеніл)-6,7-дигідро-2Н-піроло|1,2-с|імідазол-З(5Н)-тіон ( С о о й щі Ше Дн
Тем неї А
М З
МН неї Е -
Е Ко - | у У
Е й
Суміш (45)-трет-бутил 4-(3,5-дифторфеніл)-2-пентаноїлпіролідин-1-карбоксилату (0,19 г, 0,517 ммоль) і 4 М НС (2,59 мл, 10,34 ммоль) в діоксані перемішували за кімнатної температури впродовж ночі. Потім суміш охолодили до кімнатної температури і випарили насухо. Одержаний таким чином олійний залишок розчинили в суміші етанолу (2 мл) і води (2 мл), з подальшим додаванням тіоціанату калію (0,055 г, 0,569 ммоль) і 6 М НСІ (0,043 мл, 0,259 ммоль). Суміш перемішували зі зворотним холодильником впродовж 1 години, потім перемішували за кімнатної температури впродовж 30 хвилин. Одержану тверду речовину зібрали фільтрацією, промили сумішшю етанолу і води (1:1) і висушили під вакуумом при 50 "С, в результаті чого отримали продукт у вигляді світло-бежевого порошку. (Вихід: 0,12 г, 75 Об).
І"Н ЯМР (0М5О-46): 11,71(1 Н, 5), 713(З3Н, т), 414 (1 Н, аа, о -112, 7,9), 4,07 (1 Н, дчіп, У - 8,1 Гц), 3,67 (1 Н, ад, у - 11,1, 8,3 Гу), 3,20 (1 Н, ад, У - 15,0, 7,8 Гц), 2,84 (1 Н, да, у - 1511,8,8 Гу), 2,35(2Н,69У-7,5ГЦ),1,50(2Н, т), 1,26(2Н, т), 0,86 (З Н, 1, У - 7,4 Гу). 132 ЯМР (0М50-а6): 163,3, 163,2, 161,7, 161,6, 155,1, 145,8, 145,7, 145,6, 127,6, 120, 110,8, 110,7, 110,6, 110,6, 102,6, 102,5, 102,3, 49,9, 46,5, 30,4, 29,8, 23,6, 21,5, 13,6.
Приклад 81: б-циклогексил-6, 7-дигідро-2Н-піроло|1,2-сІімідазол-З(5Н)-тіон й МН -х )
Зо Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 58, з діетил 2-(1-циклогексил-2- нітроетилумалонату (Гц, Уп-тіпа; Мапа, Хіп; Се, 7е-тві; З!ип, Оі; Спепо, Тіе-тіпд; Гі, Вип-їао
Теїганедгоп (2011), 67(3), 636-640) і виділили у вигляді бежевого порошку. "Н ЯМР (0М50О-46): 11,68 (1 Н, Бг 5), 6,52 (1 Н, 5), 3,84 (1 Н, да, У - 11,3, 7,9 Гу), 3,33 (1 Н, аа, у - 9,0, 11,5 Гц), 2,86 (1 Н, ада, У - 0,8, 7,68, 15,1 Гц), 2,57 (1 Н, т), 2,47 (1 Н, т), 1,65 (5 НН, т), 1,43(1 Н, т), 1,18 (3 Н, т), 0,96 (2 Н, т). 13 ЯМР (0М5О0-а6): 155,6, 133,2, 106,3, 48,4, 47,8, 41, 30,7, 30,4, 27,5, 25,9, 25,5.
Приклад 82: (5)-6-(2,3,5-трифторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-3-тіон
А
-Жй
Е и" 5
Іва
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 59, з (Е)-1,2,5-трифтор-3-(2- нітровініл)бензолу, З використанням 4-((В)-гідрокси(15,25,45,5К)-5-вінілхінуклідин-2- іл)уметил)хінолін-6-олу в якості каталізатора САБ й 524-65-00), і виділили продукт у вигляді бежевого порошку. "Н ЯМР (0М50О-а6): 11,84 (1 Н, ру 5), 7,48 (1 Н, т), 7,21 (1 Н, т), 6,65 (1 Н, т), 4,33 (1 Н, дип, 3-82Г),417( 1 нада, -11,3,8,1 Гу), 3,77 (1 Н, ад, У - 11,4, 8,1 Гу), 3,26 (1 Н, ааа, У - 15,4, 8,2, 0,9 Гц), 2,94 (1 Н, ааа, у - 15,4, 8,5, 1,5 Гц). 136 ЯМР (0М50-а6): 158,1, 158,1, 158,0, 158,0, 156,5, 156,5, 156,4, 156,4, 156,1, 150,6, 150,5, 150,4, 148,9, 148,8, 148,7, 145,7, 145,7, 145,6, 145,6, 144,1, 144,1, 144,0, 144,0, 131,9, 131,5, 131,4, 131,4, 131,3, 110,7, 110,5, 107,0, 104,9, 104,7, 104,7, 104,5, 49,0, 40,3, 30,0.
Приклад 83: (К)-6-(2,3,5-трифторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-З3-тіон й МН -Жй
Е 5
Е й
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 58, з (Е)-1,2,5-трифтор-3-(2- нітровініл)бензолу, З використанням 4-(5)-гідрокси(15,2Е,45,5К)-5-вінілхінуклідин-2- іл)уметил)хінолін-6-олу в якості каталізатора (СА5 Ж 70877-75-7), і виділили продукт у вигляді бежевого порошку. "Н ЯМР (0М50-а6): 11,84 (1 Н, Бі 5), 7,48 (1 Н, т), 7,21 (1 Н, т), 6,65 (1 Н, т), 4,33 (1 Н, ашіп, 3-82Г),417( 1 н, аа, -11,3,8,1 Гу), 3,77 (1 Н, аа, У - 11,4, 81 Гу), 3,26 (1 Н, ааа, у - 15,4, 8,2, 0,9 Гц), 2,94 (1 Н, ааа, у - 15,4, 8,5, 1,5 Гц). 1365 ЯМР (0М50-а6): 158,1, 158,1, 158,0, 158,0, 156,5, 156,5, 156,4, 156,4, 156,1, 150,6, 150,5, 150,4, 148,9, 148,8, 148,7, 145,7, 145,7, 145,6, 145,6, 1441, 144,1, 144,0, 144,0, 131,9, 131,5, 131,4, 131,4, 131,3, 110,7, 110,5, 107,0, 104,9, 104,7, 104,7, 104,5, 49,1, 40,3, 30,0.
Приклад 84: (5)-6-(2,6-дифторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-3-тіон
МН
; Ї
М ни З
Е
Коо)
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 59, з (Е)-1,3-дифтор-2-(2- нітровініл)бензолу, З використанням 4-((В)-гідрокси(15,25,45,5К)-5-вінілхінуклідин-2- іл)уметил)хінолін-6-олу в якості каталізатора (САБ Ж 524-653-0), і виділили продукт у вигляді зеленуватого порошку.
І"Н ЯМР (ОМ50-а6): 11,84 (1 Н, Бг 5), 7,41 (1 Н, т), 7,13 (2 Н, т), 6,63 (1 Н, т), 4,47 (1 Н, квін,
У -8,7 ГГ), 417 (1 Н, ад, у - 10,8, 9,68 Гу), 3,73 (1 Н, аа, у - 11,4, 8,2 Гу), 3,29 (1 Н, да, У - 15,6, 9,3 Гц), 2,92 (1 Н, аа, У - 15,8, 8,4 Гц). 136; ЯМР (0М50-а6): 161,6, 161,6, 160,0, 159,9, 155,9, 132,3, 129,8, 129,7, 129,7, 116,7, 116,6, 116,4, 112,3, 112,2, 1121, 112,1, 106,6, 48,6, 35,3, 29,6.
Приклад 85: (5)-6-(З-хлор-2,6-дифторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-3- тіон
МН
Е -
М
С 5
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 59, з (Е)-1-хлор-2,4-дифтор-3-(2- нітровініл)бензолу, З використанням 4-((В)-гідрокси(15,25,45,5К)-5-вінілхінуклідин-2- іл)уметил)хінолін-6-олу в якості каталізатора (САБ Ж 524-53-20), і виділили продукт у вигляді білого порошку.
І"Н ЯМР (0М50-а6): 11,85(1 Н, бг 5), 7,611 Ну -8,7,56 ГГ), 7,221 Н, а, у - 1,6, 9,6
Гц), 6,63 (1 Н, 5), 4,50 (1 Н, диїп, У - 8,5 Гц), 4,18 (1 Н, аа, У - 11,5, 953 Гц), 3,75 (1 Н, аа, У - 11,7, 7,7 Гу), 3,31 (1 Н, аа, у - 9,4, 16 Гц), 2,93 (1 Н, ад, У - 15,8, 7,68 Гц). 1365 ЯМР (0М5О-а6): 160,2, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 155,8, 155, 154,9, 132,3, 129,7, 129,7, 118,9, 118,8, 118,7, 116,1, 116,1, 116, 113,3, 113,3, 113,1, 113,1, 106,6, 48,5, 35,7, 29,5.
Приклад 86: (Н)-6-(З-хлор-2,6-дифторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-3- тіон
МН их
М
СІ 5
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 58, з (Е)-1-хлор-2,4-дифтор-3-(2- нітровініл)бензолу, З використанням 4-(5)-гідрокси(15,2Е,45,5К)-5-вінілхінуклідин-2- іл)уметил)хінолін-6-олу в якості каталізатора (СА5 Ж 70577-75-7), і виділили продукт у вигляді білого порошку. "Н ЯМР (ОМ50О-46): 11,85 (1 Н, Бг 5), 7,61 (1 На, у -8,7, 5,6 Гц), 7,22(1 Н, а, у - 1,6, 9,6
Зо Гу), 6,63 (1 Н, 5), 4,50 (1 Н, диїп, У - 8,5 Гу), 4,18 11 Н, аа, У - 11,5, 9,3 Гу), 3,75 (1 Н, аа, у - 11,7, 7,7 Гу), 3,31 (1 Н, аа, у - 9,4, 16 Гу), 2,93 (1 Н, ад, У - 15,8, 7,8 Гц). 132 ЯМР (0М5О-а6): 160,2, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 155,8, 155, 154,9, 132,2, 129,7, 129,6, 118,9, 118,8, 118,7, 116,1, 116,1, 116, 115,9, 113,3, 113,2, 113,1, 113,1, 106,6, 48,5, 35,7, 29,5.
Приклад 87: (К)-6-(2,6-дифторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-3-тіон
МН
; Ї
М
5
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі, 58 з (Е)-1,3-дифтор-2-(2- нітровініл)бензолу З використанням 4-((5)-гідрокси(15,2Е,45,5К)-5-вінілхінуклідин-2-
іл)уметил)хінолін-6-олу в якості каталізатора (СА5 Ж 70877-75-7), і виділили продукт у вигляді білого порошку.
ІН ЯМР (ОМ50-46): 11,84 (1 Н, бБг5),7,41(1Н, т), 7,13(2Н,1,9У-81 Гу), 6,63 (1 Н, 5), 4,47 (1 Н, дип, У - 8,7 Гц), 4,17 (1 Н, т), 3,73 (1 Н, ад, у - 11,4,8,2 Гу), 3,291 Н, ад, у - 15,7,9,2 Гу), 2,92(1Н,Бгаа, У - 15,7, 8,4 Гу). 136; ЯМР (0М50-а6): 161,6, 161,6, 160,0, 159,9, 155,8, 132,3, 129,8, 129,8, 129,7, 116,7, 116,6, 116,4, 112,3, 112,2, 1121, 112,1, 106,6, 48,6, 35,3, 29,6.
Приклад 88: (Баб5,бан)-ба-(3-хлор-2,6-дифторфеніл)-5,5а,б,ба- тетрагідроциклопропа|3,4|піроло|2,1-с1/1,2,4АІгриазол-З(2Н)-тіон
М
Н -я 5 в
Е г й З
Е
СІ
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 60, з трет-бутил ((15,2К)-1-(3З-хлор- 2,6-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)циклопропіл)уметил)карбамату і виділили продукт у вигляді рожевої твердої речовини. "Н ЯМР (ОМ50-46): 13,30 (1 Н, 5), 7,67 (1 Н.Я, у - 8,7, 5,6 Гц), 7,24 (1 Н.Я, у 91, 1,4 Гу), 4121 Н,а,,-126 Гу), 3,Р86(1 Н, а, У - 12,2 Гу), 2,951 Н, да,2у-8,9,4,2 Гу), 1,811 Н, аа, у - 8,8, 5,9 Гц), 1,68 (1 Н, т). 1365 ЯМР (0М50-а6): 163,6, 161,2, 161,1, 159,5, 159,5, 157,8, 157,7, 157,5, 156,1, 156,0, 130,8, 130,7, 116,1, 116,0, 115,9, 115,8, 115,8, 115,7, 115,7, 113,0, 113,0, 112,9, 112,8, 49,5, 27,3, 201, 19,6.
Приклад 89: (5а5,банв)-ба-(2-хлор-6-фторфеніл)-5,5а,б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон
Н. / МН
Е А А
СІ щі
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 53, з 2-(2-хлор-6- фторфеніл)ацетонітрилу і (К)-2-(хлорметил)оксирану, і виділили продукт у вигляді бежевої твердої речовини.
Зо "Н ЯМР (0М50-а6): 11,78 (1 Н, Буг 5), 7,42 (1 Н, т), 7,38 (1 Н, т), 7,27 (1 Н, ааа, Оу - 9,7, 8,3, 12Гу),6,72(1 НН, а,9у-2,2 Гц), 404 (1 Н, рга,у- 120 Гуд), 367(1 На, - 12,0 Гу, 2,731 Н, т), 1,67 (1 Н,Бг5),1,34(1 НН, ДУ - 51 Гу). 136; ЯМР (0М50-а6): 162,7, 161,1, 156,5, 136,4, 134,7, 130,7, 130,6, 125,7, 125,7, 124,8, 124,7, 115,1, 114,9, 106,4, 51, 29,9, 22,8, 22,7, 22,7.
Приклад 90: (Баб5,бак)-5а-(З-хлор-2,6-дифторфеніл)-5,5а,б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон
Н. Дн
Е А А г й З
Е
СІ
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 53, з 2-(3З-хлор-2,6- дифторфеніл)ацетонітрилу і (К)-2-(хлорметил)оксирану, і виділили продукт У вигляді помаранчевої твердої речовини.
І"Н ЯМР (0М50-а6): 11,80 (1 Н, Бг 5), 7,64(1Н, т), 722(1Н,59-8,8Г, 6,721 На учАги1
Гу), 4061 НН, а,юу-122 Гц), 3,76(1Н, аю -122Гую,277 (ин, ад, - 8,3, 4,3 Гц), 1,69 (1 Н, да, у -8,1,5,66Гщ4),1,31(1 Н.У - 5,0 Гу). 13; ЯМР (0М50-а6): 161,3, 161,2, 159,6, 159,6, 157,8, 157,8, 156,6, 156,2, 156,1, 134,3, 130,3, 130,3, 117,1, 117,0, 116,8, 115,8, 115,7, 115,6, 115,6, 112,9, 112,9, 112,8, 112,8, 106,5, 51,4, 26,7, 21,6, 21,5.
Приклад 91: (5а5,банв)-ба-(5-хлор-2-фторфеніл)-5,5а,б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|1,2-с|іімідазол-З(2Н)-тіон-5,5-д2
З -,
СІ КУ
У р
Фе р й
Сполуку приготовили з 2-(5-хлор-2-фторфеніл)ацетонітрилу ії (К)-2-(хлорметил)оксирану, з використанням МавВо»а в якості відновника (Приклад 53 Стадія 1), і виділили продукт у вигляді майже білого порошку.
ІН ЯМР (0М50-а6): 11,76 (1 Н, г 5), 7,49 (1 Н, да, у - 6,5, 2,6 Гц), 7,43 (1 Н, дай, у - 8,6, 4,3, 2,8Г),7,ж30(1Н,1,9-9,4 Гу), 6681 Н, 5), 2,88(1 Н, аа, -8,3,4,2 Гц), 1,67 (1 Н, аа, У - 8,3, 54 Гц0),1,17(1Н, У -4,6 Гу). 136; ЯМР (0М50-а6): 161,3, 159,7, 156,6, 134,6, 130,1, 130,1, 129,3, 129,3, 128,8, 128,7, 128,3, 128,3, 117,5, 117,4, 106,1, 50,9, 32,4, 22,1, 20,8.
Приклад 92: (5а5,банв)-ба-(З-хлор-2-фторфеніл)-5,5а,б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|1,2-с|імідазол-З(2Н)-тіон
Н. / МН
І -К
Й
СІ
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 53, з 2-(3З-хлор-2- фторфеніл)ацетонітрилу і (К)-2-(хлорметил)оксирану, і виділили продукт у вигляді бежевої твердої речовини.
І"Н ЯМР (0М50-а6): 11,77 (1 Н, рг 5), 7,54 (1 Н, т), 7,39(1 Н, т), 7,21(1 Н, 1, У - 7,8 Гу), 6,69 чнашу-г2гГ"3,4л1(и1н,а,ю-120Г3,3,83(1 Н, а, - 12,2 Гу), 2,86 (1 Н, да, У - 8,4, 4,3
Гу), 165(1 Н, аа, -8,4,5,3 ГЦ), 1,20(1 НН, - 4,6 Гц). 136; ЯМР (0М50-а6): 157,8, 156,7, 156,2, 134,5, 129,9, 129,4, 129,4, 128,6, 128,5, 125,4, 125,4, 119,9, 119,8, 106,2, 51,6, 51,5, 32,8, 22,1, 20,9.
Приклад 93: (Баб5,бан)-5а-(5-бром-2-фторфеніл)-5,5а,б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон
Н. / МН -к
СХ
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 53, з 2-(5-бром-2- фторфеніл)ацетонітрилу і (К)-2-(хлорметил)оксирану, і виділили продукт у вигляді бежевої твердої речовини.
ІН ЯМР (ОМ50-а6): 11,76 (1 Н, бг 5), 7,61 (1 Н, да, У - 6,7, 2,5 Гц), 7,55 (1 Н, дай, у - 8,7, 4,5, 26Гу,724(1Н,ад,.)-101,8,8 Гц), 668(1Н,а,ю-22Гщ3, 4091 Н, а, у - 12,0 Гу), 3,80 (1 Н, а, у -12,0Гу),288(1 НН, аа, 2-8,4,4,3Гцу), 167 (1 Н, аа, у-84,54 ГЦ), 116(1 НН, -4,6 Гу). 13; ЯМР (0М50-а6): 161,8, 160,2, 156,6, 134,6, 133,0, 133,0, 132,4, 132,3, 129,2, 1291, 118,0, 117,68,116,2,116,2,106,2, 51,5, 51,5, 32,6, 22,1, 20,9.
Приклад 94: (Баб5,бан)-ба-(3-бром-5-фторфеніл)-5,5а,б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон
Н. / МН -к
Вг
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 53, з 2-(3-бром-5- фторфеніл)ацетонітрилу і (К)-2-(хлорметил)оксирану, і виділили продукт у вигляді темно-жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (0М50О-46): 11,74 (1 Н, Ог 5), 7,43 (1 Н, 5), 7,43 (1 Н, т), 7,291 Н, а, У - 10,0, 1,9 Гу), 666(1Н,ашу-2г2Гщ,423(1Н,а,2-120Г3у,402( 1 нН, а, - 12,2 Гу), 3,01 (1 Н, ад, У - 8,4, 43Г),167(1 Н, аа, -8,3,54 Гц), 1,16(1 Н.У - 4,6 Гу).
Коо) 13; ЯМР (0М50-а6): 163,0, 161,4, 156,8, 145,0, 145,0, 134,6, 126,0, 125,9, 122,2, 1221, 1171, 117,0, 113,4, 113,3, 105,9, 50,8, 36,3, 36,5, 25,1, 22,8.
Приклад 95: (5)-6-(3,5-дифторфеніл)-1-метил-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-3- тіон
Стадія 1: ((45)-трет-бутил и /2-(ціано(гідрокси)метил)-4-(3,5-дифторфеніл)піролідин- 1- карбоксилат
М
ХХ
-о в) о о
Е Ще й 4 КСМНСІ й -ї
Е Е
До перемішуваного розчину (45)-трет-бутил 4-(3,5-дифторфеніл)-2-формілпіролідин- 1- карбоксилату (1,2 г, 3,85 ммоль) в суміші тетрагідрофурану (10 мл) і води (5 мл) додали ціанід калію (0,301 г, 4,63 ммоль), з подальшим додаванням хч НСІ (0,319 мл, 3,85 ммоль). Суміш перемішували впродовж 8 годин, потім екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу промили розсолом, висушили над Ма5О5х і випарили насухо, в результаті чого отримали (45)-трет-бутил 2-(ціано(гідрокси)метил)-4-(3,5-дифторфеніл)піролідин-1-карбоксилат у вигляді жовтуватої олії. (Вихід: 1,44 г, 99 Урв).
Стадія 2: (45)-трет-бутил 4-(3,5-дифторфеніл)-2-(2-етоксі-1-гідрокси-2-оксоетил)піролідин- 1- карбоксилат
С
М
Х о
Х он (в) (в) (6) (в)
І ї,- аль ву и
М Е КЕ
Е З -н-жн - Я Аю : : : ю: лю ю: (' ( ( '-»х 8) о
І (в)
Е
Е
Суміш (45)-трет-бутил 2-(ціано(гідрокси)метил)-4-(3,5-дифторфеніл)піролідин-1- карбоксилату (1,43 г, 3,80 ммоль) і 2 М НОСІЇ (28,5 мл, 57,1 ммоль) перемішували під час кип'ятіння зі зворотним холодильником впродовж 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш відфільтрували через целітний фільтр для видалення нерозчинного пофарбованого осаду, а потім фільтрат випарили насухо під вакуумом. Залишок двічі піддали азеотропній перегонці з сухим етанолом, а потім екстрагували абс. етанолом (20 мл).
Одержаний таким чином розчин обробили 4 М НСІ (9,51 мл, 38,0 ммоль) в діоксані і перемішували при температурі появи конденсату впродовж 2 годин. Суміш випарили насухо, а потім піддали азеотропній перегонці з абс. етанолом. Одержаний напівтвердий продукт екстрагували абс. етанолом (30 мл), нейтралізували додаванням триетиламіну до рН - 6-7, потім додали другу порцію триетиламіну (0,530 мл, 3,80 ммоль), з подальшим додаванням ди- трет-бутил дикарбонату (0,830 г, 3,80 ммоль). Реакційній суміші дали можливість перемішуватися за кімнатної температури впродовж 2 годин, а потім випарили насухо при "С. Залишок розділили між дихлорметаном і водою, органічну фазу висушили над Мо5О. і сконцентрували під зниженим тиском. Хроматографія (петролейний етер - етилацетат; 971,
Зо потім 41) призвела до одержання продукту у вигляді жовтої олії. (Вихід: 1,16 г, 79 95).
Стадія 3: (45)-трет-бутил о 4-(3,5-дифторфеніл)-2-(2-етоксі-2-оксоацетил)піролідин- 1- карбоксилат
( | (
Р 5- о о (9) о) (9) он у- Я о о (в) ле о
М ( (в)
ЕР ше нн Е й М 0 о-« о З я
Е Е
До перемішуваного розчину (45)-трет-бутил 4-(3,5-дифторфеніл)-2-(2-етоксі-1-гідрокси-2- оксоетил)піролідин-1-карбоксилату (1,15 г, 2,98 ммоль) в сухому дихлорметані (25 мл) додали в один прийом перйодат Десса-Мартіна (З-оксо-1Х5-бензо|(4|П1,2|йодоксол-1,1,1(ЗН)- триілтриацетат) (1,266 г, 2,98 ммоль) за кімнатної температури, і перемішували суміш впродовж 2 годин. Реакційну суміш сконцентрували під вакуумом, після чого залишок піддали хроматографічному очищенню (петролейний етер - етилацетат; 4:1). Виділили продукт у вигляді жовтуватої олії. (1,08 г, вихід 94 95).
Стадія 4: етил 2-((45)-4-(3,5-дифторфеніл)піролідин-2-іл)-2-оксоацетату гідрохлорид о о о о о о (в)
Е й М с неї Е | мн не
Р Е
До перемішуваного розчину (45)-трет-бутил 4-(3,5-дифторфеніл)-2-(2-етоксі-2- оксоацетил)піролідин-1-карбоксилату (0,4 г, 1,043 ммоль) в 4 М НСІ (5,22 мл, 20,87 ммоль) в діоксані перемішували за кімнатної температури впродовж 4 годин. Реакційну суміш розвели сумішшю діетилового етера (20 мл) і петролейного етера (5 мл) і перемішували впродовж 30 хвилин. Після цього одержаний осад зібрали, промили діетиловим етером, петролейним етером і висушили під вакуумом при 50"С, в результаті чого отримали етил 2-((45)-4-(3,5- дифторфеніл)піролідин-2-іл)-2-оксоацетату гідрохлорид у вигляді білого порошку. (Вихід: 0,34 г, 92 об).
Стадія 5: (5)-етил 6-(3,5-дифторфеніл)-3-тіоксо-3,5,6,7-тетрагідро-2Н-піроло|1,2-с|імідазол-1- карбоксилат
( С о о
Ге! Кв (в) хх хо й МН
Тем неї -к ----
МН неї Е ї 5
Е я | 8)
Е
Е
Розчин етил 2-((45)-4-(3,5-дифторфеніл)піролідин-2-іл)-2-оксоацетат гідрохлориду (0,33 г, 1,032 ммоль), 6 М НСІ (0,086 мл, 0,516 ммоль) і тіоціанату калію (0,110 г, 1,135 ммоль) в суміші етанолу (5 мл) і води (5 мл) перемішували під час кип'ятіння зі зворотним холодильником впродовж 30 хвилин. Потім реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, а одержану тверду речовину зібрали, промили сумішшю етанолу і води (1:1) і висушили під вакуумом при 50 "С, в результаті чого отримали (5)-етил 6-(3,5-дифторфеніл)-3-тіоксо-3,5,6,7-тетрагідро-2Н- піроло|(1,2-сІімідазол-1-карбоксилат у вигляді білої твердої речовини. (Вихід: 0,28 г, 84 Об).
Стадія 6: (5)-6-(3,5-дифторфеніл)-1-метил-6,7-дигідро-2Н-піроло|1,2-с|імідазол-З(5Н)-тіон с о
Е-Вв-БЕ
Мн вх що її 4 Й М -х Ма вн, Е Но З
Е зи 5 ----є-ї- -1- в
Е
Е
До розчину (5)-етил 6-(3,5-дифторфеніл)-3-тіоксо-3,5,6,7-тетрагідро-2Н-піроло|1,2- сІімідазол-1-карбоксилату (0,1 г, 0,308 ммоль) в сухому тетрагідрофурані (2 мл) додали боргідрид натрію (0,058 г, 1,542 ммоль), з подальшим додаванням етерату трифтористого бору (0,195 мл, 1,542 ммоль) з охолодженням на крижаній бані. Суміші дали можливість нагрітися до кімнатної температури і перемішували впродовж 16 годин. Після цього суміш знову охолодили до 0-5 "С і зупинили реакцію додаванням 2 М НС (1,233 мл, 2,467 ммоль). Органічні розчинники видалили під вакуумом, а потім залишок екстрагували етилацетатом. Органічну фазу висушили над Мдо5О»5, відфільтрували і випарили насухо. Хроматографія (петролейний етер - етилацетат; 11 призвела до одержання /(5)-6-(3,5-дифторфеніл)-1-метил-6,7-дигідро-2Н-піроло|1,2- сІімідазол-З(5Н)-тіону у вигляді білого порошку (0,021 г, 0,079 ммоль, вихід 25,6 95). "Н ЯМР (0М50-аб6): 11,69 (1 Н, Бг 5), 7,13 (З Н, т), 5,76 (1 Н, 5), 415(1 Н, аа, У - 11,2, 7,9
Гу), 4,07 (1 Н, аціп, У - 7,8 Гц), 3,66 (1 Н, ад, 9 - 11,2, 8,4 Гу), 3,18 (1 Н, т), 2,82 (1 Н, ааа, у - 15,0, 8,9, 1,3 Гц), 1,98 (З Н, 5). 136; ЯМР (0М50-а6): 163,3, 163,2, 161,7, 161,6, 155,1, 145,7, 145,7, 145,6, 127,8, 115,4, 110,8, 110,7, 110,6, 110,6, 102,6, 102,5, 102,3, 50,0, 46,5, 30,0, 9,4.
Приклад 96: (К)-1-метил-6-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2- сіімідазол-З-тіон
МН
Е 4 -
Е М 5
Е
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 80, з (4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4- (2,3,5,6-тетрафторфеніл)піролідин-2-карбонової кислоти і метилмагній йодиду, і виділили продукт у вигляді майже білого порошку.
І"Н ЯМР (0М50-а46): 11,74 (1 Н, Бг 5), 7,85 (1 Н, т), 4,49 (1 Н, дшіп, У - 8,5 Гц), 4421 Н, т), 415(1 Н, ад, 0) -11,65,9,2 Гу), 3,76(1 Н, да, -11,7,7,8Ппу, 3,27 Н, аа, у - 15,6, 9,2 Гу), 2,89 (1 Н, ад, У - 15,4, 7,9 Гц), 1,97 (З Н, 5). 136; ЯМР (0М50-а6): 155,0, 146,4, 146,3, 146,3, 145,3, 145,2, 144,8, 144,7, 144,6, 143,7, 143,6, 127,5, 120,5, 120,4, 120,3, 115,3, 105,9, 105,7, 105,6, 48,4, 35,9, 28,6, 9,3.
Приклад 97: (5)-1-метил-6-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2- сіімідазол-З-тіон
МН
Е 4 -
Е я" М З
Е
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 80, з (45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4- (2,3,5,6-тетрафторфеніл)піролідин-2-карбонової кислоти і метилмагній йодиду, і виділили продукт у вигляді світло-бежевого порошку.
ІН ЯМР (0М50-а6): 11,74 (1 Н, бг 5), 7,85 (1 Н, т), 4,49 (1 Н, аціп, У - 8,5 Гц), 4,15 (1 Н, да, - 11,6,9,2 Гу), 3,76 (1 Н, да, -11,7,7,8пу, 327 1 нн, аа, 156,92 Гу), 2,89 (1 Н, ай, у - 15,4, 7,9 Гц), 1,97 (З Н, 5). 136 ЯМР (0М50-аб6): 155, 146,4, 146,3, 146,3, 145,3, 145,2, 144,8, 144,7, 144,6, 143,7, 143,6, 127,5, 120,5, 120,4, 120,3, 115,3, 105,9, 105,7, 105,6, 48,7, 48,4, 35,9, 28,6, 9,3.
Приклад 98: (5)-6-(2,6-дифторфеніл)-1-метил-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-3- тіон
МН
; Ї
М ни З
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 80, з (45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-
Зо (2,6-дифторфеніл)піролідин-2-карбонової кислоти і метилмагній йодиду, і виділили продукт у вигляді світло-бежевого порошку.
І"Н ЯМР (0М50-а6): 11,72 (1 Н, Бг 5), 7,40 (1 Н, т), 7,13 (2 Н, т), 4,41 (1 Н, аціп, У - 8,7 Гу),
АЛ12(1Н, гі - 10,1 Гу), 3,70 (1 Н, аа, у - 8,8, 10,8 Гу), 3,21 (1 Н, Бг ад, у - 15,3, 9,2 Гц), 2,84 (1
Н, Бгайд, у - 15,2, 8,6 Гц), 1,97 (З Н, 5). 136; ЯМР (0М50-а6): 161,6, 161,6, 160,0, 159,9, 155,0, 129,8, 129,7, 129,7, 127,8, 116,6, 116,5, 116,4,115,2, 112,3, 112,2, 112,1, 112,1, 48,6, 35,4, 28,8, 9,3.
Приклад 99: (Ба5,банв)-5а-(5-хлор-2-фторфеніл)-1-метил-5,5а,б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон -к
СХ
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 80, з трет-бутил (15,5К)-1-(5-хлор-2- фторфеніл)-4-(метоксі(метил)карбамоїл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-З-карбоксилату і метилмагній йодиду. Продукт виділили у вигляді бежевої твердої речовини.
ІН ЯМР (0М50-а6): 11,65 (1 Н, Бі 5), 7,47 (1 Н, ай, у - 6,5, 2,6 Гц), 7,42 (1 Н, ада, У - 8,8, 4,4, 15. 2,7Гущ,7,29(1Н, ад, -100,8,9Гцу),406(1 НН, а, - 11,7 Гу), 3,771 На, у - 12,0 Гц), 2,87 (1
Над, -в8,2,4,3 Гц), 2,04 (З3Н, т), 164 (1 Н, ад, )-8,1,54Г),112(1 Н.І) -4,8 Гу). 1365 ЯМР (0М50-а6): 161,3, 159,7, 155,7, 130,3, 130,1, 130,1, 129,3, 129,3, 129,0, 128,9, 128,3, 128,3, 117,6, 117,4, 114,8, 51,5, 51,5, 32,3, 22,3, 20,2, 9,4.
Приклад 100: (Баз,бак)-ба-(5-хлор-2-фторфеніл)-1-(метил-саіз)-5,5а,б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон й о р
Н фун -Кх. сі. | хх
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 80, з трет-бутил (15,5К)-1-(5-хлор-2- фторфеніл)-4-(метоксі(метил)карбамоїл)-3-азабіцикло|3.1.О)гексан-З-карбоксилату і метил-дз- магний йодиду. Продукт виділили у вигляді світло-помаранчевої твердої речовини. "Н ЯМР (0М5О-46): 11,65 (1 Н, 5), 7,47 (1 Н, да, У - 6,6, 2,68 Гц), 7,42 (1 Н, ааа, у - 8,8, 4,4, 27 ГШ,729(1Н, т), 406(1Н,а,юу-119Гц),3,77(1 Н, а, У - 12,0 Гу), 2,87 (1 Н, аа, у - 8,3, 4,3
Гу), 1,64 (1 Н, аа, -8,3,54 ГЦ), 112(1Н,1-4,8 Гу).
Зо 13; ЯМР (0М50-а6): 161,3, 159,7, 155,7, 155,6, 130,3, 130,1, 130,1, 129,3, 129,3, 129,0, 128,9, 128,3, 128,3, 117,6, 117,4, 114,7, 114,6, 51,5, 51,5, 32,3, 22,3, 20,2.
Приклад 101: (Баб5,бан)-5а-(5-хлор-2-фторфеніл)-2-(метил-аіз)-5,5а,б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон
Ів) ук р -К.
СХ
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 76, з (1К,55)-5-(5-хлор-2-фторфеніл)-
З-азабіциклоїЇ3.1.0Ігексан-2-карбальдегід гідрохлориду і ізотіоціанатометану-сйз, і виділили продукт у вигляді жовтої олії.
ІН ЯМР (ОМ50О-а6): 7,50 (1 Н, ай, у - 6,5, 2,5 Гу), 7,43 (1 Н, т), 7,30(1 Н,ї, У - 9,5 Гц), 6,93 (1
Н,5).413(1 Н,Ббга, у - 12,0 Гу), 3,841 Н, а, 2 - 12,0Гу), 2,92(1 Н, аа, - 82,41 Гу), 1,69 (1 Н, аа, -8,3,5,5ГЦ),1,17(1 Н.У - 4,6 Гу). 136; ЯМР (0М50-а6): 161,3, 159,7, 157,2, 132,9, 130,2, 130,2, 129,4, 129,4, 128,7, 128,6, 128,3, 128,3, 117,6, 117,4, 110,4, 52,3, 52,3, 32, 22,1, 20,9.
Приклад 102: Ба-(5-хлор-2-фторфеніл)-5,5а,6,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2- сіімідазол-З(2Н)-тіон-6,6,ба-йз в) МН я ве р М 5
СІ
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 53, з 2-(Б5-хлор-2- фторфеніл)ацетонітрилу і 2-(хлорметил-дг2)оксирану-2,3,3-й0з, і виділили продукт у вигляді бежевої твердої речовини.
І"Н ЯМР (0М50-а6): 11,76 (1 Н, Бг 5), 7,49 (1 Н, ад, у - 6,5, 2,7 Гу), 7,43 (1 Н, ачда, у - 8,8, 4,4, го 28Гш, 7301 над, -100,88Гщ,668(1Н, аю - 2,3 Гщш, 410 (1 Н, аа, у - 12,0, 1,8 Гц), 3,81 п н,а, - 12,0 Гу). 13; ЯМР (0М50-а6): 161,3, 159,7, 156,6, 134,5, 130,2, 130,2, 129,4, 129,3, 128,8, 128,7, 128,3, 128,3, 117,6, 117,4,106,2, 51,5, 51,4, 32,4, 21,6, 21,4, 21,2, 20,6, 20,5, 20,3.
Приклад 103: (БаВ,баб5)-5а-(3-хлор-2,6-дифторфеніл)-5,5а,б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон н / МН ; А
М 5
Е
СІ
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 53, з 2-(3З-хлор-2,6-
Зо дифторфеніл)ацетонітрилу і (5)-2-(хлорметил)оксирану, і виділили продукт у вигляді бежевої твердої речовини. "Н ЯМР (О0М50-46): 11,79 (1 Н, ог5),7,64(1Н, т), 7211 НУ 8,7 Гу), 611 НН, ачаь2г2
Гу), 40541 Н, а, -12,2 Гц), 3,76 (1 Н, а, У - 12,3 Гц), 2,76 (1 Н, да, У - 8,4, 4,4 Гу), 1,69 (1 Н, аа, 3 -8,2,5,6Гц0),1,30(1 Н, 1, У - 5,0 Гу).
13; ЯМР (0М50-а6): 161,3, 161,2, 159,6, 159,6, 157,8, 157,8, 156,6, 156,2, 156,1, 134,3, 130,3, 130,3, 117,1, 117,0, 116,8, 115,8, 115,7, 115,7, 115,6, 113,0, 112,9, 112,8, 112,8, 106,5, 51,4, 26,7, 21,6, 21,5.
Приклад 104: (К)-6-(З-хлор-2,6-дифторфеніл)-1-метил-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2- сіімідазол-З-тіон й МН ; дХ
М З
СІ
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 80, з (45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4- (З-хлор-2,6-дифторфеніл)піролідин-2-карбонової кислоти і метилмагній йодиду, і виділили продукт у вигляді майже білого порошку. "Н ЯМР (ОМ50О-46): 11,73 (1 Н, Бг 5), 7,61(1 Над, 88,56 ГЦ), 7,21(1 Н, ї, У - 9,5 Гу), 4,44 (1 Н, дип, У - 8,6 Гц), 4,13 (1 Н, аа, У - 11,4,9,2 Гц), 3,72 (1 Н, аа, У - 11,6, 7,9 Гу), 3,231 Н, т), 2,84 (1 Н, да, У - 15,5, 81 Гц), 1,97 (З Н, 5). 132 ЯМР (0М50О-а6): 160,2, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 155, 154,9, 154,9, 129,7, 129,7, 127,7, 118,9, 118,7, 118,6, 116,1, 116,1, 116,0, 116,0, 115,2, 113,3, 113,3, 113,1, 113,1, 48,5, 35,8, 28,7, 9,4.
Приклад 105: (5)-6-(З-хлор-2,6-дифторфеніл)-1-метил-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2- сіімідазол-З-тіон й МН ; дХ
ГИ тв с К
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 80, з (4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4- (З-хлор-2,6-дифторфеніл)піролідин-2-карбонової кислоти і метилмагній йодиду, і виділили продукт у вигляді світло-бежевого порошку. "Н 'ЯМР (0М50О-а6): 11,73 (1 Н, бБг 5), 7,61 (1 На, -8,68,56 Гц), 7,21(1 НН, У - 9,5 Гу), 4,44 (1 Н, дип, У - 8,6 Гц), 4,13 (1 Н, аа, У - 11,4,9,2 Гу), 3,72 (1 Н, аа, У - 11,6, 7,9 Гу), 3,231 Н, т), 2,84 (1 Н, да, У - 15,5, 81 Гц), 1,97 (З Н, 5). 136 ЯМР (0М50-а6): 160,2, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 154,9, 154,9, 129,7, 129,6, 127,7,
Зо 118,9, 118,7, 118,6, 116,1, 116,1, 116,0, 115,9, 115,2, 113,3, 113,3, 113,1, 113,1, 48,5, 35,7, 28,7, 9,4.
Приклад 106: (5аб5,баз)-5а-(3,5-дифторфеніл)-2,5,5а,б,ба, 7-гексагідро-ЗІН- циклопропаї|Ч|імідазо|1,5-а|Іпіридин-3-тіон
Стадія 1: (1 К,25)-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)-2-(3,5- дифторфеніл)циклопропіл)метил 4-метилбензолсульфонат
(о) » од т. х и Н, оо о-5 я ї А
Е В. сі Е х
УХ -8 2 2 ( Л Ля оту и нм НМ в ! ді й Е
До перемішуваного розчину трет-бутил (15,2К)-1-(3,5-дифторфеніл)-2- (гідроксиметил)циклопропілуметилкарбамату (1,0 г, 3,19 ммоль) (приготованого згідно з методикою, використаною в Прикладі 53, з 2-(3,5-дифторфеніл)ацетонітрилу і (К)-2- (хлорметил)оксирану)) в сухому дихлорметані (10 мл) додали триетиламін (0,89 мл, 6,38 ммоль), з подальшим додаванням М,М-диметилпіридин-4-аміну (0,039 г, 0,319 ммоль) і тозилхлориду (0,730 г, 3,83 ммоль) при 0-57С в атмосфері азоту. Суміш перемішували впродовж 2 годин на льоду, а потім дали можливість нагрітися природним шляхом до кімнатної температури за 30 хвилин. Після цього суміш промили розчином бікарбонату натрію, 10 95 лимонною кислотою, потім висушили над М950О5 и, нарешті, випарили, в результаті чого отримали неочищений продукт у вигляді світло-коричневої олії (1,37 г, вихід 7З Уо).
Стадія 2: трет-бутил (((15,25)-2-(ціанометил)-1-(3,5- дифторфеніл)циклопропіл)метил)карбамат
М
(в) г) // ох н
Н, То т я масм ---- -3- : Е ще й Ки о з о - - о (в)
Е Е
До розчину ціаніду натрію (0,204 г, 4,16 ммоль) в диметилсульфоксиді (12 мл) додали (18,25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)метил)-2-(3,5-дифторфеніл)циклопропіл)уметил 4- метилбензолсульфонат (1,35 г, 2,310 ммоль) і перемішували суміш за кімнатної температури впродовж 4 годин. Потім реакційну суміш розвели водою (30 мл) з подальшою екстракцією діетиловим етером. Органічну фазу промили розсолом, висушили над Мо5О»4 і випарили насухо. Провели кристалізацію одержаної олії з петролейного етеру, відфільтрували і висушили під вакуумом, в результаті чого отримали трет-бутил ((15,25)-2-(ціанометил)-1-(3,5- дифторфеніл)циклопропілуметилкарбамат у вигляді світло-бежевого порошку (0,57 г, вихід 77 о).
Стадія З: трет-бутил ((15,25)-2-(2-аміно-2-оксоетил)-1-(3,5- дифторфеніл)циклопропіл)метил)карбамат
М (в) / / но-он 7 7 н й (в) Мн, т
А ж косо,
У МН Е Ка й Ко о --- " о н-К - іх (в)
Е зо й
До розчину трет-бутил (15,25)-2-(ціаанометил)-1-(3,5- дифторфеніл)циклопропіл)метилкарбамату (1,69 г, 5,24 ммоль) в суміші ацетону (30 мл) і води (10 мл) додали додатковий комплекс сечовини з пероксидом водню (2,466 г, 26,2 ммоль) з подальшим додаванням карбоната калію (0,145 г, 1,049 ммоль), і перемішували суміш за кімнатної температури впродовж 20 годин. Потім ацетон видалили під вакуумом і залишок розділили між водою і сумішшю етилацетату і петролейного етеру (1:1). Органічну фазу висушили над М950О54 і випарили насухо, в результаті чого отримали вказаний у заголовку продукт у вигляді безбарвної олії (1,98 г, вихід 100 95).
Стадія 4: (15,65)-1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіциклої|4,1,Ф|гептан-4-он о Мн ? Н
Н т о
Е Щ ------ КЗ й (в) - во |в о
Е
Е
Трет-бутил. ((15,25)-2-(2-аміно-2-оксоетил)-1-(3,5-дифторфеніл)циклопропіл)метилкарбамат (1,78 г, 5,23 ммоль) перемішували при температурі появи конденсату з 2 М НСІ (39 мл, 78 ммоль) впродовж 2 годин. Після цього суміш випарили насухо, а потім піддали азеотропній перегонці з абс. етанолом. Олійний залишок розчинили в абс. етанолі (80 мл) з подальшим додаванням 4 М НСІ (13,0 мл, 52,1 ммоль) в діоксані. Одержаний таким чином розчин перемішували під час кип'ятіння зі зворотним холодильником впродовж 30 хвилин і випаровували насухо. Залишок екстрагували метанолом (20 мл), а потім довели рН до 9-10 додаванням 25 90 метилату натрію в метанолі. Суміш перемішували впродовж ночі при 50- 55 "С. Потім метанол видалили під вакуумом і провели кристалізацію залишку з води. Одержану тверду речовину зібрали, промили водою і висушили, в результаті чого отримали (15,65)-1-(3,5- дифторфеніл)-3-азабіцикло|4,1,0|гептан-4-он у вигляді бежевого порошку (0,9 г, вихід 77 9).
Стадія 5: трет-бутил (15,65)-1-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3-азабіциклої|4,1,Ф|гептан-3- карбоксилат н н - (в) (в) (в) с0- / т (в)
М М ше во а ди о
І
Е Е
До розчину (15,65)-1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло|4,1,О|гептан-4-ону (0,88 г, 3,94 ммоль) і М,.М-диметилпіридин-4-аміну (0,482 г, 3,94 ммоль) в сухому дихлорметані (3 мл) додали порціями ди-трет-бутил дикарбонат (1,291 г, 5,91 ммоль) за кімнатної температури. Суміш перемішували впродовж 4 годин за кімнатної температури, потім розвели дихлорметаном до 50 мл і, нарешті, промили 10 95 лимонною кислотою (25 мл). Органічну фазу висушили над Ма5О», відфільтрували через кремнеземну набивку, а потім фільтрат випарили насухо, в результаті чого отримали (15,65)-трет-бутил 1-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3-азабіцикло|4,1,0|гептан-3- карбоксилат у вигляді світло-бежевого порошку (1,18 г, вихід 93 б).
Стадія 6: трет-бутил (15,65)-1-(3,5-дифторфеніл)-4-гідрокси-3-азабіцикло(|4,1,О|гептан-3- карбоксилат ма" о шщ-
Н її й ! о хх Я уч
Я 9
Е «фе й 7НАГО Е Ще зр о (о)
Е Е
До розчину (15,65)-трет-бутил 1-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3-азабіцикло|4,1,Ф)гептан-3- карбоксилату (1,17 г, 3,62 ммоль) в суміші сухого діетилового етеру (18 мл) і тетрагідрофурану (б мл) додали по краплях 65 95 ВЕО-АЇ (біс(2-метоксіетокси)алюміній (ІІІ) гідрид натрію) (2,17 мл, 1,24 ммоль) в толуолі при 0-5 "С, і перемішували суміш впродовж 30 хвилин в атмосфері азоту.
Потім реакцію в суміші зупинили холодним насиченим розчином бікарбонату натрію і дали можливість перемішуватися в умовах навколишнього середовища впродовж 30 хвилин.
Органічну фазу відділили, а водну фазу екстрагували діетиловим етером. Об'єднані органічні фази висушили над Мдз5О»х і випарили насухо, в результаті чого отримали (15,65)-трет-бутил 1- (3,5-дифторфеніл)-4-гідрокси-3-азабіцикло|4,1,0|гептан-З-карбоксилат у вигляді жовтуватої олії.(1,15 г, вихід 98 Об).
Стадія 7 трет-бутил (15,65)-1-(3,5-дифторфеніл)-4-метоксі-3-азабіцикло|4,1,О|гептан-3- карбоксилат но Ї нн
ЩА он «фо я ново ; ов о Я о Е В; зр щи - - А - 7 47Ж-д0 Ж Кю с о | (в)
Е Е
До розчину (15,65)-трет-бутил 1-(3,5-дифторфеніл)-4-гідрокси-3-азабіциклої|4,1, ФІгептан-3- карбоксилату (1,14 г, 3,50 ммоль) в метанолі (35 мл) додали гідрат 4-метилбензолсульфонової кислоти (0,067 г, 0,350 ммоль) за кімнатної температури, і перемішували розчин впродовж 24 годин Після цього суміш нейтралізували додаванням 1 М гідроксиду натрію (0,35 мл, 0,350 ммоль) і випарили насухо. Залишок екстрагували в суміш петролейного етеру і етилацетату (4:11), потім провели хроматографію в суміші петролейний етер - етилацетат (9:1), в результаті чого отримали (15,65)-трет-бутил 1-(3,5-дифторфеніл)-4-метоксі-3-азабіциклої|4,1,ФІгептан-3- карбоксилат у вигляді безбарвної олії (0,71 г, вихід 60 95).
Стадія 8 трет-бутил (15,65)-4-ціано-1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло(|4,1,О|гептан-3- карбоксилат
І
Е-Вв--Нв6 ц ри
Н (в) - й - о. Х- Й -- я
Ї Х фі Е ім М о
Е Х М Ге) -- А :ЬПЛА-----6-- У ва - ва чу (в)
Ї. А ж ;
Е
До розчину (15,65)-трет-бутил 1-(3,5-дифторфеніл)-4-метоксі-3-азабіциклої|4,1,Ф|гептан-3- карбоксилату (0,71 г, 2,092 ммоль) в сухому дихлорметані (15 мл) додали триметилсилан карбонітрил (0,561 мл, 4,18 ммоль) з подальшим додаванням етерату трифтористого бору (0,58 мл, 4,60 ммоль) при -70 "С. Суміш перемішували впродовж 4 годин на холоді, а потім зупинили реакцію водного розчину бікарбонату натрію і дали можливість нагрітися до кімнатної температури. Органічну фазу висушили над Му95О:4 і випарили насухо. Хроматографія (петролейний етер - етилацетат; 9:1) призвела до одержання продукту у вигляді безбарвної олії (0,095 г, 13 95).
Стадія 9 трет-бутил (15,65)-4-карбамоїл-1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло(|4,1,О|гептан-3- карбоксилат о (в) н дк но-он К ДІ ЩА . 7 М (в)
Е щ- а МН, Кк Й КУ й --- - - - - --ь. шо шо
Е Е
До розчину (15,65)-трет-бутил 4-ціано-1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло|4,1 ,Ф|гептан-3- карбоксилату (0,09 г, 0,269 ммоль) в суміші ацетону (1,5 мл) і води (0,5 мл) додали додатковий комплекс сечовини з пероксидом водню (0,127 г, 1,346 ммоль) з подальшим додаванням карбонату калію (0,0074 мг, 0,054 ммоль) і перемішували розчин за кімнатної температури впродовж 16 годин. Потім ацетон видалили під вакуумом, олійний залишок розвели водою (2 мл), а потім екстрагували сумішшю петролейний етер-етилацетат (1:11). Органічну фазу висушили над М95О.: і випарили насухо, в результаті чого отримали (15,65)-трет-бутил 4- карбамоїл-1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіциклої|4,1 Ф|гептан-3-карбоксилат (0,09 г, вихід 95 Об).
Стадія 10 (15,65)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло|4,1,О|гептан-4- карбонова кислота (в) ц о
Н, о о т шив У чи Я й
Е т и неї о (в) (в) Е Кк - си ж о ( Я шо
Е й
Суспензію (15,65)-трет-бутил 4-карбамоїл-1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіциклої|4,1,Ф|гептан-3- карбоксилату (0,09 г, 0,255 ммоль) в 2 М НОСІЇ (1,92 мл, 3,83 ммоль) перемішували під час кип'ятіння зі зворотним холодильником впродовж З годин. Реакційну суміш концентрували під вакуумом, залишок розчинили у воді, а потім довели рН до 7 додаванням 1 М гідроксиду натрію (0,511 мл, 0,511 ммоль). Розчин сконцентрували до 2 мл, з подальшим додаванням метанолу (2 мл) і ди-трет-бутил дикарбонату (0,123 г, 0,562 ммоль). Суміш перемішували впродовж 45 хвилин, після чого додали другу порцію ди-трет-бутил дикарбонату (0,347 г, 1,592 ммоль) і перемішували реакційну суміш впродовж 1 годин. Після цього метанол видалили під вакуумом, залишок розвели водою (10 мл) і промили петролейним етером. Водну фазу підкислили до рН - 2 додаванням 2 М НСЇ, а потім екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу висушили над
Маз5о»х, відфільтрували і випарили насухо, в результаті чого отримали продукт у вигляді майже білого порошку (0,07 г, вихід 78 95).
Стадія 11 трет-бутил (15,65)-1-(3,5-дифторфеніл)-4-(гідроксиметил)-3- азабіцикло|4,1,Ф)гептан-3-карбоксилат
І
(в) н Е-Вв--Б І
С 0 р:
Е ще ви ма вн, Е й зр хх ж» о | і (в)
Е Е
До розчину (15,65)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-1-(3,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло|4,1,ФО|гептан- 4-карбонової кислоти (0,07 г, 0,198 ммоль) в ізопропілацетаті (1,5 мл) додали боргідрид натрію (0,018 г, 0,475 ммоль) при 0-5 "С, з подальшим додаванням етерату трифтористого бору (0,075 мл, 0,594 ммоль). Суміш перемішували на холоді впродовж 2 годин, потім додали другу порцію боргідриду натрію (0,018 г, 0,475 ммоль) і етерат трифтористого бору (0,075 мл, 0,594 ммоль).
Після перемішування впродовж 30 хвилин на холоді, реакцію в суміші зупинили додаванням 1 М гідроксиду натрію (1,070 мл, 1,070 ммоль) і перемішували за кімнатної температури впродовж 30 хвилин. Органічну фазу відділили, висушили над Мд5оО»» і випарили насухо, в результаті чого отримали (15,65)-трет-бутил 1-(3,5-дифторфеніл)-4-(гідроксиметил)-3-азабіцикло|4,1,0|гептан-
З-карбоксилат у вигляді білого порошку (0,066 г, вихід 98 Об).
Стадія 12 трет-бутил (15,65)-1-(3,5-дифторфеніл)-4-форміл-3-азабіцикло|4,1,О|гептан-3- карбоксилат (о) 5-0 (в) (о) (г) Н,
Н, у-9 о А Зо
Е М Вій
Бр -- Ї (о)
Е
Е
До розчину (15,65)-трет-бутил 1-(3,5-дифторфеніл)-4-(гідроксиметил)-3- азабіцикло|4,1,О)гептан-З-карбоксилату (0,066 г, 0,194 ммоль) в сухому дихлорметані (2 мл) додали перйодат Десса-Мартіна (3-оксо-1А»-бензо|4|11,2|йодоксол-1,1,1(ЗН)-триілтриацетат) (0,082 г, 0,194 ммоль) в один прийом, в результаті чого отримали прозорий розчин. Суміш перемішували впродовж 2 годин за кімнатної температури, а потім сконцентрували під вакуумом. Хроматографія (петролейний етер - етилацетат; 9:1, потім 4:1) призвела до одержання (15,65)-трет-бутил 1-(3,5-дифторфеніл)-4-форміл-3-азабіцикло|4,1,О)гептан-3- карбоксилату у вигляді жовтуватої олії (0,054 г, вихід 82 Об).
Стадія 13 (5аб5,баз)-5а-(3,5-дифторфеніл)-2,5,5а,б,ба, 7-гексагідро-ЗІН- циклопропаї|Ч|імідазо|(1,5-а|Іпіридин-3-тіон
Н, 7я ЗХ Ге) МН
ХУ :
Фо СІНО, ван
Е 7 М К (в)
Е
Е
Коо)
Розчин (15,65)-трет-бутил 1-(3,5-дифторфеніл)-4-форміл-3-азабіцикло|4,1,О)гептан-3- карбоксилату (0,054 г, 0,160 ммоль) в 4 М НСІ (0,6 мл, 2,401 ммоль) в діоксані перемішували за кімнатної температури впродовж 2 годин. Потім суміш розвели петролейним етером (10 мл) і перемішували впродовж 1 години. Одержаний олійний осад розчинили в суміші етанолу (1 мл) і води (1 мл), а потім додали тіоціанат калію (0,017 г, 0,176 ммоль) з подальшим додаванням 6 М
НСІ (0,013 мл, 0,080 ммоль) і перемішували розчин під час кип'ятіння зі зворотним холодильником впродовж 1 години. Продукт кристалізували під час охолодження до кімнатної температури. Потім суміш перемішували за кімнатної температури впродовж 30 хвилин, кристали зібрали і промили сумішшю етанол - вода (1:1), в результаті чого отримали (5аз,баз)-
Ба-(3,5-дифторфеніл)-5а,б,ба, 7-тетрагідро-2Н-циклопропа|Ч|імідазо|1,5-а|Іпіридин-З(5Н)-тіон у вигляді світло-бежевого порошку (0,023 г, 0,083 ммоль, вихід 52 95).
І"Н ЯМР (0М5О-46): 12,06 (1 Н, бБг 5), 7,15(3Н, т), 6,711 НН, 9-18 Гу), 461(1 Н, а, - 13,1 г), 3,921 Н, а, У - 13,1 Гу), 3,11 (1 Н, ааа, у - 2,0, 3,3, 15,9 Гу), 2,99 (1 Н, аа, у - 2,2, 15,9
Гц), 1,68 (1 Н, т), 1,05(1 Н, да, -8,9,5,8ГЩ),0,52(1 НН, - 5,7 Гу). 136; ЯМР (0М50-а6): 163,4, 163,3, 161,7, 161,7, 159,4, 147,2, 147,2, 1471, 123,9, 110,9, 110,9, 110,8, 110,7, 110,1,102,4, 102,3, 102,1, 44,3, 23,5, 20,5, 18,6, 11,6.
Приклад 107: (6К,75)-7-метил-6-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2- сімідазол-З3-тіон ",, м ОтМн
Е її -
Е М 5
Е й
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 58, з (Е)-1,2,4,5-тетрафтор-3-(2- нітровініл)бензолу і діетил 2-метилмалонату з використанням 4-(5)-гідрокси(15,2Е,45,5К)-5- вінілхінуклідин-2-іл)метил)хінолін-б6-олу в якості каталізатора САБ Ж 70877-75-7). Вказану в заголовку сполуку виділили у вигляді майже білого порошку.
І"Н ЯМР (ОМ50-а6): 11,87 (1 Н, бБг 5), 7,89(1Н, т), 6,701 НН, 9У-2,0Г), 4201 Н, ад, у -), 4,04(1Н,а,9У-9,1 Гу), 3,84 (1 Н, да, У -11,2,9,4 Гц), 340 (1 Н, т), 123(3Н, а, - 6,6 Гц). 13; ЯМР (0М50-а6): 156,0, 146,5, 146,4, 146,3, 145,6, 145,5, 144,8, 144,8, 144,7, 144,0, 143,8, 136,7, 118,4, 118,3, 118,2, 106,7, 106,2, 106,1, 105,9, 47,5, 44,6, 37,6, 17,1.
Приклад 108: (6бК,7К)-7-метил-6-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2- сіімідазол-З-тіон
МН
Е -Х
М
Е 5
Е
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 58, з (Е)-1,2,4,5-тетрафтор-3-(2- нітровініл)бензолу і діетил 2-метилмалонату з використанням 4-(5)-гідрокси(15,2Е,45,5К)-5- вінілхінуклідин-2-іл)метил)хінолін-б6-олу в якості каталізатора САБ Ж 70077-75-7). Вказану в заголовку сполуку виділили у вигляді світло-бежевого порошку.
ІН ЯМР (0М50-46): 11,77 (1 Н, Бк 5), 7,86 (1 Н, т), 6,63 (1 Н, т), 4,56 (1 Н, й, у - 8,5, 4,4 Гу), 4,19 (1 Н, да, У - 12,3, 8,3 Гц), 4,04 (1 Н, да, У - 12,3, 44 Гц), 3,74 (1 Н, дип, У - 7,2 Гш, 0,87 (З Н, а, - 7,0 Гу). 1365 ЯМР (0М50-а6): 155,8, 146,4, 146,3, 146,2, 145,5, 145,4, 144,8, 144,7, 144,6, 143,8, 143,7, 137,2, 118,7, 118,5, 118,4, 106,2, 106,0, 105,9, 105,7, 47,7, 41,7, 34,3, 14,2.
Приклад 109: (5аб,бан)-5а-(3,5-дихлорфеніл)-5,5а,б,ба-тетрагідроциклопропа!|З,4|піроло|1,2- сімідазол-З(2Н)-тіон с «- сі» ) х
СІ
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 53, з 2-(3,5- дихлорфеніл)ацетонітрилу і (К)-2-(хлорметил)оксирану, і виділили продукт у вигляді жовтої твердої речовини.
І"Н ЯМР (ОМ50-а46): 11,74 (1 Н, Бг 5), 7,491 НН, -1,68 Гу), 7,44 (2Н, а, у - 1,8 Гц), 6,67 (1
Н,5),424 (1 НН, а,ю-122Гцу),402(1Н,а,у-120 Гу), 303(1 Н, да, - 84,43 Гу), 168 (1 Н, аа, -8,4,5,3 ГЦ), 1,16(1 Н.У - 4,6 Гу). 136; ЯМР (0М50О-а46): 156,8, 144,4, 134,6, 134,2, 126,4, 105,9, 50,8, 36,3, 24,9, 22,6.
Приклад 110: (5аВ,бабз)-ба-(5-хлор-2-фторфеніл)-5,5а,б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон кла -к
СІ
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 53, з 2-(Б5-хлор-2- фторфеніл)ацетонітрилу і (5)-2-(хлорметил)оксирану, і виділили продукт у вигляді бежевої твердої речовини.
ІН ЯМР (0М50-а6): 11,76 (1 Н, г 5), 7,49 (1 Н, да, У - 6,5, 2,7 Гц), 7,43 (1 Н, дай, у - 8,8, 4,4, 2,7 Гш, 7,301 нН, аа, -10,0,8,8 Гц), 669(1Н,а,ю-23Гщ,4лОо(1Н, а, - 12,0 Гу), 3,81 (1 Н, а, -12,2Гу),2,89(1 НН, аа,2-8,3,42Гц3),167(1Н, аа, -8,4,54ГЦ),117(1 Н.І - 4,7 Гу). 13; ЯМР (0М50-а6): 161,3, 159,7, 156,6, 134,6, 130,2, 130,1, 129,4, 129,3, 128,8, 128,7, 128,3, 128,3, 117,6, 117,4,106,2, 51,5, 51,5, 32,6, 22,1, 20,9.
Приклад 111: (6К)-6-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)тетрагідро-1Н-піроло|1,2-с|імідазол-З(2Н)-тіон
Стадія 1: трет-бутил (4К)-2-(1,3-диоксоізоіндолін-2-іл)метил)-4-(2,3,5,6- тетрафторфеніл)піролідин-1-карбоксилат (в) (в) он нм 7 ос М й
Я «- / не сао: й
Е ІФ) - 6 2 2 2 « жш ус Е я - Е - в)
Е --
Е Е
Р
До перемішуваного розчину (4К)-трет-бутил 2-(гідроксиметил)-4-(2,3,5,6- тетрафторфеніл)піролідин-1-карбоксилату (аналогічно Стадії 10 Приклада 58) (0,49 г, 1,262 ммоль), фталіміду (0,312 г, 2,121 ммоль) і трифенілфосфіну (0,546 г, 2,083 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) додали по краплях під час перемішування в атмосфері азоту при 0- 5"С дієтил (Е)-диазол-1,2-дикарбоксилат (0,32 мл, 2,02 ммоль). Суміші дали можливість природнім шляхом нагрітися до кімнатної температури і перемішували впродовж 64 годин.
Потім суміш випарили насухо під вакуумом і залишок піддали хроматографічному очищенню (петролейний етер - етилацетат; 9:1, потім 4:1), в результаті чого отримали (4В)-трет-бутил 2- ((1,3-диоксоізоіндолін-2-іл)уметил)-4-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)піролідин-1-карбоксилат у вигляді пінки (0,502 г, вихід 83 Об),
Стадія 2: (4К)-4-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)піролідин-2-іл)метанамін дигідрохлорид о
МН, НС
М
Е о Не Е МН Не
Е о ----»
Е м-й о Е с Е
Е
Е
Суміш (42)-трет-бутил 2-(Ц1,3-диоксоізоіндолін-2-іл)метил)-4-(2,3,5,6- тетрафторфеніл)піролідин-1-карбоксилату (0,49 г, 1,024 ммоль) і 8 М НСІ (16 мл, 128 ммоль) перемішували під час кип'ятіння зі зворотним холодильником впродовж 7 годин Потім розчин охолодили до кімнатної температури і випарили насухо. Залишок суспендували в тетрагідрофурані, одержану тверду речовину зібрали, промили в тетрагідрофурані і петролейному етері і висушили під вакуумом при 50 "С, в результаті чого отримали ((4К)-4- (2,3,5,6-тетрафторфеніл)піролідин-2-ілуметанаміну дигідрохлорид у вигляді білого порошку (0,265 г, вихід 81 95).
Стадія 3: (6К)-6-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)гексагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-З-тіон
М) тн
МН. НСІ Кл 7 рі
М МН
МІЙ Ще !
Я (в) А М
Е МН неї Е 8
Е Е й й
До суміші ((4К)-4-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)піролідин-2-іл)уметанамін дигідрохлориду (0,24 г, 0,747 ммоль) і триетиламіну (0,229 мл, 1,644 ммоль) в сухому тетрагідрофурані (7,5 мл) додали порціями, під час перемішування, ди(1Н-імідазол-1-іл)уметантіон (0,133 г, 0,747 ммоль) і
Зо перемішували суміш за кімнатної температури впродовж 30 хвилин. Потім тетрагідрофуран видалили під вакуумом, залишок суспендували в 1 М НСІ (20 мл) під час обробки ультразвуком.
Одержану таким чином тверду речовину зібрали, промили водою і висушили під вакуумом при 50"С. Неочищений продукт відфільтрували через коротку кремнеземну набивку в суміші етилацетат - дихлорметан, в результаті чого отримали (6К)-6-(2,3,5,6- тетрафторфеніл)тетрагідро-1 Н-піроло|1,2-с|імідазол-З(2Н)-тіон у вигляді білого порошку (0,12 г, вихід 55 У).
І"Н ЯМР (ОМ50-а6): 8,87 (0,7 Н, 5), 8,62 (0,3 Н, 5), 7,80 (1 Н, т), 4,44 (0,7 Н, аа, У - 11,9, 855
Гц), 4,29 (0,7 Н, да, У - 8,2, 2,9 Гц), 4,21 (0,3 Н, т), 3,93 (0,6 Н, т), 3,71 (1 Н, т), 3,55 (1 Н, т), 3,45 (0,3 Н, ад, у - 10,5, 3,7 Гц), 3,39 (0,7 Н, т), 3,12 (0,7 Н, аа, У - 11,7,8,9 Г), 2,18 (1 Н, т), 2,06 (0,7 Н, т), 1,73 (0,3 Н, т). 136; ЯМР (0М50-а6): 186,5, 186,3, 146,4, 146,3, 146,2, 145,2, 145,1, 144,8, 144,7, 144,6, 143,6, 143,5, 121,5, 121,4, 121,3, 120,9, 120,8, 120,7, 105,4, 105,3, 105,2, 105,2, 105,1, 105,0, 62,7, 60,8, 52,2, 51,1, 47,4, 36,6, 35,9, 34,2, 31,7.
Приклад 112: (5)-6-(2,3,6-трифторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-3-тіон
МН
Фі
Е но 5 й
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 59, з (Е)-2,3,6-трифтор-5-(2- нітровініл)бензолу, З використанням 4-((В)-гідрокси(15,25,45,5К)-5-вінілхінуклідин-2- іл)уметил)хінолін-6-олу в якості каталізатора (САБ Ж 524-03-01), і виділили продукт у вигляді порошку кольору світлого хакі. "Н ЯМР (0М50-46): 11,85 (1 Н, Бг 5), 7,47 (1 Н, да, У - 9,5, 4,9 Гц), 7,18 (1 На, у - 9,6, 9,6, 3,8,1,9 Гу), 6,63(1 Н, а, У - 1,9 Гу), 4,49 (1 Н, аціп, У - 8,6 Гу), 4,19 (1 Н, да, У - 11,3, 9,4 Гу), 3,751 Н, аа, у - 11,6, 7,68 Гу), 3,32 (1 Н, да, У - 15,9, 9,3 Гц), 2,94 (1 Н, аа, у - 15,9, 7,8 Гу). 136; ЯМР (0М50-а6): 157,0, 156,9, 155,9, 155,4, 155,3, 155,3, 155,3, 1491, 149,1, 149,0, 149,0, 147,6, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,3, 146, 145,9, 145,9, 145,9, 132,2, 119, 118,9, 118,9, 118,8, 116,5, 116,5, 116,4, 116,3, 112,0, 112,0, 112,0, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 106,6, 48,5, 35,7, 29,5.
Приклад 113: (К)-6-(2,3,6-трифторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-сІімідазол-3-тіон
МН
БЕ
М
Е З й
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 58, з (Е)-2,3,6-трифтор-5-(2- нітровініл)/бензолу, з використанням 4-((5)-гідрокси(15, 2К, 45, 5К)-5-вінілхінуклідин-2- іл)уметил)хінолін-6-олу в якості каталізатора (СА5 Ж 70877-75-7), і виділили продукт у вигляді
Зо порошку кольору світлого хакі.
І"Н ЯМР (ОМ50О-а46): 11,84 (1 Н, Бг 5), 7,46 (1 Н, да, 9У-9,5, 5,1 Гц), 7,17 (1 Н, ад, -1,9, 3,9, 9,8
Гц), 6,62 (1 Н, а, 9-21 Гу), 4,48 (1 Н, аціп, У-8,6 Гц), 4,17 (1 Н, аа, 9У-11,3, 9,4 Гу), 3,74 (1 Н, да,
У-11,6, 7,9 Гц), 3,31 (1 Н, аа, 9У-9,6, 16 Гц), 2,93 (1 Н, да, 9У-15,8, 7,9 Гц). 1366 ЯМР (0М50-а6):157, 157, 156,9, 156,9, 155,9, 155,4, 155,4, 155,3, 155,3, 149,1, 14941, 149, 149, 147,6, 147,6, 147,5, 147,4, 147,4, 147,3, 146, 146, 145,9, 145,9, 132,2, 119, 118,9, 118,9, 118,8, 116,5, 116,5, 116,4, 116,5, 112, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 106,6, 48,5, 35,7, 29,5.
Приклад 114: (К)-2-метил-6-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2- сіімідазол-З-тіон
Стадія 1: (4К)-4-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)піролідин-2-карбонова кислота но но о о (9)
Е неї Й МН
Е М ---ьо Е (9)
Е Е
Е Е
Суспензію /(4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)піролідин-2г-карбонової кислоти (0,45 г, 1,239 ммоль) (аналогічно Стадії 10 в Прикладі 58) в 2 М НСЇІ (9,29 мл, 18,58 ммоль) перемішували під час кип'ятіння зі зворотним холодильником впродовж 2 годин. Після цього суміш сконцентрували під вакуумом, залишок розчинили у воді, а потім довели рН до 7 додаванням 5 М гідроксиду натрію. Одержаний осад зібрали, промили водою і висушили, в результаті чого отримали (4К)-4-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)піролідин-2-карбонову кислоту у вигляді майже білого порошка (0,2 г, вихід 61 б).
Стадія 2: (6К)-2-метил-6-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)-3-тіоксогексагідро-1 Н-піроло|1,2- сімідазол-1-он но (о; (в)
М Має Пома" м - Хо р й Хв о осо7 о: Й
МН М
Е ж Е 5
Е Е
Е Е
До розчину (4К)-4-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)піролідин-2-карбонової кислоти (0,18 г, 0,684 ммоль) в 0,5 М карбонату натрію (10,94 мл, 5,7 ммоль) і диоксані (11 мл) додали метилізотіоціанат (0,100 г, 1,368 ммоль). Суміш перемішували впродовж 1 години за кімнатної температури, потім з підігрівом при 50-60 "С, в результаті чого отримали прозорий розчин. Після цього реакційній суміші дали можливість охолонути природнім шляхом до кімнатної температури, а потім підкислили її до рН-1-2 додаванням хч НС. Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником впродовж 1 години, а потім випарили приблизно до 5 мл об'єму і відділили олійний продукт, який кристалізувався під час відстоювання. Після цього суміш розвели водою (10 мл) і перемішували при 0-57С впродовж 30 хвилин, одержану тверду речовину зібрали, промили водою і висушили під вакуумом, в результаті чого отримали (6К)-2- метил-6-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)-3-тіоксогексагідро-1Н-піроло|1,2-с|мідазол-1ї-он у вигляді порошку світло-кремового кольору (0,20 г, вихід 92 95).
Стадія 3: (К)-2-метил-6-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)-2,5,6, 7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-
З-тіон їх Х Ма" в) р
Й - НА о -жк
НАІ- Неї
Е п ни 5
Е Е
Е
Зо й
До розчину (6К)-2-метил-6-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)-3-тіоксогексагідро-1 Н-піроло|1,2- сімідазол-1-ону (0,17 г, 0,534 ммоль) в сухому тетрагідрофурані (З мл) додали по краплях 65 95
ВЕО-АЇ (біс(2-метоксіетокси)алюміній (ІІІ) гідрид натрію) (0,104 мл, 0,347 ммоль) в толуолі при 0- "С в атмосфері азоту і дали можливість суміші перемішуватися на холоді впродовж 30 хвилин. 5 Після цього зупинили реакцію в суміші додаванням хч НСІ (0,445 мл, 5,34 ммоль), дали можливість нагрітися природнім шляхом до кімнатної температури і перемішували впродовж 1 години. Розчинники випарили, а залишок екстрагували в етилацетат. Органічну фазу висушили над Мдо5О»5, відфільтрували і випарили насухо. Хроматографія (петролейний етер - етилацетат; 271, потім 1:11) призвела до одержання (К)-2-метил-6-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)-6б,7-дигідро-2Н- піроло|(1,2-сІімідазол-З(5Н)-тіону у вигляді білого порошку (0,094 г, Вихід 58 95). "Н 'ЯМР (0М5О-46): 7,86 (1 Н, т), 6,88 (1 Н, 5), 4,52 (1 Н, аціп, У-8,4 Гу), 4,23 (1 Н, да, 9-11,4, 9,5 Гц), 3,83 (1 Н, ай, 9У-11,7, 7,5 Гц), 3,36 (1 Н, да, 9У-9,4, 16,1 Гу), 3,34 (З Н, 5), 2,99 (1 Н, аа,
У-16,1, 7,6 Гц). 13; ЯМР (0М50-а6): 156,5, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 1453, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 149,6, 143,6, 143,6, 130,4, 120,6, 120,5, 120,4, 110,8, 105,9, 105,7, 105,6, 49,3, 35, 34,1, 29,4.
Приклад 115: (5ав5, бак)-ба-(3-бром-2,6-дифторфеніл)-5,5а, б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон
Н т МН ша
М и З
Е
Вг
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 53, з 2-(3-бром-2,6- дифторфеніл)ацетонітрилу і (К)-2-(хлорметил)оксирану, і виділили продукт у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (0М5О-46): 11,78 (1 Н, 5), 7,74 (1 Н.1й, 9У-8,4, 5,9 Гц), 7,16 (1 Н, аї, 9-1, 9,2 Гц), 6,71 (1 Н, а, 9-2,2 Гу), 4,05 (1 Н, й, 9-12,2 Гу), 3,75 (1 Н, а, 9У-12,2 Гу), 2,75 (1 Н, ад, 9У-8,4, 4,4 Гу), 1,69 (1 Н, да, 9-8,3, 5,6 Гц), 1,29 (1 Н, 1, У-4,9 Гу). 132 ЯМР (0М50О-а6): 162, 161,9, 160,3, 160,3, 158,9, 158,8, 157,2, 157,2, 156,6, 134,4, 1331, 133,1, 117,1, 117, 116,8, 115,5, 113,5, 113,4, 113,4, 106,6, 103,8, 103,7, 103,6, 103,6, 51,4, 26,8, 21,68, 21,6.
Приклад 116: (5ав5, бак)-5а-(5-хлор-2-фторфеніл)-2-метил-5,Ба, б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон я -К сі | Ще г
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 114, з (ТК, 55)-3-(трет- бутоксикарбоніл)-5-(5-хлор-2-фторфеніл)-3-азабіцикло|3.1.О)гексан-2-карбонової кислоти, («іі виділили продукт у вигляді світло-бежевої твердої речовини. "Н ЯМР (ОМ50О-46): 7,50 (1 Н, ад, у-6,5, 2,7 Гц), 7,43 (1 Н, адча, У-8,8, 4,4, 2,7 Гц), 7,90 (1 Н, аа, )-9,9, 8,9 Гц), 6,93 (1 Н, 5), 4,13 (1 Н, й, 9У-11,9 Гц), 3,84 (1 Н, а, 9У-12,0 Гу), 2,92 (1 Н, аа, 3-8,4, 4,2 Гц), 1,69 (1 Н, да, 9У-8,4, 5,4 Гц), 1,17 (1 Н, 1, 3-48 Гу). 13; ЯМР (0М50-а6): 161,3, 159,7, 157,2, 132,9, 130,2, 130,2, 129,4, 129,4, 128,7, 128,6, 128,3, 128,3, 117,6, 117,4, 110,4, 52,3, 52,3, 34,1, 31,9, 22,1, 20,9.
Приклад 117: (5)-6-(3-бром-2,6-дифторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-3- тіон
МН
Е 4 - во й 5
Е
(Е)-1-бром-2,4-дифтор-3-(2-нітровініл)бензол (з використанням 4-((В)-гідрокси((15, 25, 45, 5А)-5-вінілхінуклідин-2-ілуметил)хінолін-б6-олу в якості каталізатора (САБ Ж 524-63-0)) перетворили на (5)-6-(3-бром-2,6-дифторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-сІмідазол-3- тіон за методикою, описаною в Прикладі 59, і виділили продукт у вигляді порошку кольору світлого хакі.
ІН ЯМР (ОМ50О-а6): 11,85 (1 Н, Брг 5), 7,72 (1 Н, даа, уУ-8,9, 8,1, 5,8 Гц), 7,16 (1 Н, ї, У-9,4 Гу), 6,63 (1 Н, 5), 4,50 (1 Н, аціп, уУ-8,5 Гц), 4,17 (1 Н, ад, 9У-11,5, 9,3 Гц), 3,74 (1 Н, ад, 9-11,7, 7,7 Гу), 3,31 (1 Н, аа, 9У-16,1, 9,5 Гц), 2,92 (1 Н, да, Ю-15,9, 7,8 Гц). 13 ЯМР (0М50-а6): 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 155,9, 155,9, 155,8, 132,5, 132,4, 132,3, 118,9, 118,8, 118,6, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 106,6, 104,1, 104,1, 103,9, 103,9, 48,6, 35,7, 29,5.
Приклад 118: (К)-6-(3-бром-2,6-дифторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-3- тіон
МН б
М
Вг 5
Е
(Е)-1-бром-2,4-дифтор-3-(2-нітровініл)бензол (з використанням 4-((5)-гідрокси(15, 2К, 45, 5А)-5-вінілхінуклідин-2-ілуметил)хінолін-б6-олу в якості каталізатора (САБ й 70877-75-7)) перетворили на (К)-6-(3-бром-2,6-дифторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-сІмідазол-3- тіон за методикою, описаною в Прикладі 58, і виділили продукт у вигляді світло-бежевого порошку.
І"Н ЯМР (0М50О-46): 11,85 (1 Н, Бг 5), 7,72 (1 Н, ада, 9У-8,9, 8,1, 5,8 Гц), 7,16 (1 Н, ї, 9-94 Гу), 25... 6,63 (1 Н, 5), 4,50 (1 Н, аціп, 9У-8,5 Гц), 4,17 (1 Н, ад, 9У-11,5, 9,3 Гц), 3,74 (1 Н, ад, 9У-11,7, 7,7 Гу), 3,31 (1 Н, аа, 9У-16,1, 9,5 Гц), 2,92 (1 Н, да, Ю-15,9, 7,8 Гц). 13 ЯМР (0М50-а6): 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 155,9, 155,9, 155,8, 132,5, 132,4, 132,3, 118,9, 118,8, 118,6, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 106,6, 104,1, 104,1, 103,9, 103,9, 48,6, 35,7, 29,5.
Зо Приклад 119: (5аз, бак)-ба-(3-бром-2,6-дифторфеніл)-5,5а, б,ба- тетрагідроциклопропа|3,4|піроло|2,1-с|1,2,4А|гриазол-З(2Н)-тіон н М
В м тн
Вг. В Це -К
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 60, з трет-бутил ((15, 28)-1-(3-бром- 2,6-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)циклопропіл)уметил)карбамату і виділили продукт у вигляді рожевої твердої речовини. "Н ЯМР (ОМ50О-а6): 13,29 (1 Н, 5), 7,78 (1 Н, ід, У-8,5, 5,9 Гц), 7,18 (1 Н, їй, У-9,2, 1,3 Гц), 4,121 Н, а, 2-12,2 Гу), 3,85 (1 Н, а, 9У-12,2 Гц), 2,94 (1 Н, аа, 9У-8,8, 4,3 Гу), 1,81 (1 Н, аа, У-8,8, 5,9 Гц), 1,67 (1 Н, а, У-4,7 Гц).
13 ЯМР (0М50-а6): 163,6, 161,8, 161,8, 160,2, 160,2, 158,8, 158,7, 157,6, 157,1, 157,1, 133,5, 133,5, 116,1, 116,0, 115,9, 113,6, 119,5, 113,4, 113,4, 103,68, 103,68, 103,6, 103,6, 49,5, 27,4, 201, 19,7.
Приклад 1290: (5аз, бак)-б5а-(5-бром-2-фторфеніл)-5,5а, б,ба- тетрагідроциклопропа|3,4|піроло|2,1-с|1,2,4А|гриазол-З(2Н)-тіон н М й
СХ -К
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 60, з трет-бутил (15, 2К)-1-(5-бром- 2-фторфеніл)-2-(гідроксиметил)циклопропілуметилукарбамату, і виділили продукт у вигляді блідо-коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (ОМ50О-46): 7,69 (1 Н, ад, 9у-6,7, 2,5 Гц), 7,58 (1 Н, адча, У-8,8, 4,5, 2,6 Гц), 7,261 Н, ад, 9У-10,0, 8,8 Гу), 4,15 (1 Н, а, 9У-11,9 Гу), 3,87 (1 Н, а, 9У-11,9 Гц), 3,08 (1 Н, ад, 9У-8,9, 4,0 Гу), 1,768 (1 Н, да, 9-8,7, 5,6 Гц), 1,51 (1 Н, да, 9У-4,3, 5,5 Гц). 13; ЯМР (0М50-а6): 163,6, 161,8, 160,1, 157,9, 133,2, 133,2, 132,7, 132,7, 128,3, 128,1, 118,0, 117,9, 116,2, 49,7, 33, 20,6, 191.
Приклад 121: (5аз, бак)-ба-(3-бром-2,6-дифторфеніл)-1-метил-5,5а, б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон
Е й МН
Е т
М к- 8
Е
29 Вг
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 80, з 2-(3-бром-2,6- дифторфеніл)ацетонітрилу і (К)-2-(хлорметил)оксирану, і виділили продукт у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (0М50О-46): 11,68 (1 Н, бБг 5), 7,74 (1 Н, ій, У-8,4, 5,9 Гц), 7,15 (1 Н, й, 2-92, 1,2 Гц), 4,01 1 Н, а, 9-12,3 Гщ, 3,71 (1 Н, а, 9У-12,0 Гу), 2,72 (1 Н, аа, 9У-8,3, 4,5 Гц), 2,05 (З Н, 5), 1,65 (1
Н, ад, 2-82, 5,6 Гу), 1,25 (1 Н, 1, У-5,0 Гц). 1366 ЯМР(ОМ5О-аб6): 161,9, 161,9, 160,3, 160,2, 158,8, 158,8, 157,2, 157,1, 155,7, 133,0, 133,0, 130,0, 117,2, 117,1,115,1, 113,5, 113,3, 103,7, 103,7, 103,6, 51,4, 26,5, 21,8, 20,9, 9,4.
Зо Приклад 122: (5ав5, бак)-5а-(5-бром-2-фторфеніл)-1-метил-5, ба, б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон
Н
Ак
Вг. . Ще -К
Е
Стадія 1: (1, 25)-2-(амінометил)-2-(5-бром-2-фторфеніл)циклопропіл)уметанол
Н он
Ве Ма" Ї с
С, Е-В--Е Вг а жди. к зі ві т Ма вн; т сі хв р - о иОТНЕ ін й М || г во»
До перемішуваного розчину 2-(5-бром-2-фторфеніл)ацетонітрилу (10 г, 46,7 ммоль) в сухому тетрагідрофурані (100 мл) додали (К)-2-(хлорметил)оксиран (4,38 мл, 56,1 ммоль) за кімнатної температури в інертній атмосфері, потім реакційну суміш охолодили до 0 "С і додали по краплях 2 М натрій біс(триметилсиліл)амід в тетрагідрофурані (40,9 мл, 82 ммоль), підтримуючи температуру в інтервалі між 0-5 70. Після цього дали можливість одержаній червоній суміші нагрітися до кімнатної температури, і перемішували впродовж З годин. Реакційну суміш розвели сухим тетрагідрофураном (100 мл), охолодили до 0 "С і додали боргідрид натрію (7,07 г, 187 ммоль), з подальшим додаванням по краплях етерату трифтористого бору (23,68 мл, 187 ммоль). Суміші дали можливість нагрітися до кімнатної температури природнім шляхом і перемішували впродовж ночі. Потім одержану блідо-жовту суспензію охолодили до 0"сС і обережно зупинили реакцію додаванням 2 М НСІ (140 мл, 280 ммоль). Тетрагідрофуран випарили під вакуумом, водну фазу промили діетиловим етером (використаним), потім підняли лужність до рН-10 (3 М Маон) і екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу висушили над
Мазо»х, відфільтрували і випарили, в результаті чого отримали жовту олію. Вихід: 11,75 г, 73 в.
Стадія 2: трет-бутил ((15, 22)-1-(5-бром-2-фторфеніл)-2- (гідроксиметил)циклопропіл)уметил)карбамат он
НН н он ї -. ГТ ГТ ВГ. і»
Вг. и ж ре ре Мо - а
Ї о о (в) ЕН ц ів)
Мн, Е -
До крижаного розчину (Кк, 25)-2-(амінометил)-2-(5-бром-2- фторфеніл)циклопропіл)метанолу (11,75 г, 42,9 ммоль) в етанолі (145 мл) додали ди-трет-бутил дикарбонат (9,35 г, 42,9 ммоль). Розчин перемішували за кімнатної температури впродовж 4 годин. Потім розчинник випарили і залишок відділили в колонці. Вказану в заголовку сполуку виділили у вигляді жовтої пінки. Вихід: 10,1 г, 56 95.
Стадія 3: трет-бутил (15, 5К)-1-(5-бром-2-фторфеніл)-4-гідрокси-3-азабіцикло|3.1.О|гексан-3- карбоксилат но ше н он
Н,,, В (в) , І в 4
Вг Ще -рмБо ксос), -З-333333- 7 о
Ж сн,сі,
НМ (в) Е т
Е З ж
Зо о
До перемішуваного розчину оксалілдихлориду (2,60 мл, 29,7 ммоль) в сухому дихлорметані (62,8 мл) додавали по краплях впродовж 30 хвилин розчин ЮОМ5О (4,21 мл, 59,4 ммоль) в сухому дихлорметані (12,5 мл) при -78 "С. Реакційну суміш перемішували впродовж 5 хвилин на холоді, а потім додавали по краплях впродовж 30 хвилин розчин трет-бутил ((15, 2Е)-1-(5- бром-2-фторфеніл)-2-(гідроксиметил)циклопропіл)уметил)ікарбамату (10,1 г, 27,0 ммоль) в сухому дихлорметані (25 мл). Суміш перемішували при -78 "С впродовж 1 години, а потім додали триетиламін (18,8 мл, 135 ммоль). Реакційній суміш дали можливість поступово нагрітися до кімнатної температури і перемішували впродовж 2 годин. Після цього суміш тричі промили водою, висушили над Мд5оО»5, відфільтрували і випарили, в результаті чого отримали жовту олію. Вихід: 10,1 г, 85 Об.
Стадія 4: трет-бутил (15, 5К)-1-(5-бром-2-фторфеніл)-4-ціано-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3- карбоксилат
М
Й
Н он В о ї о ра й Ї н-4
Ве й - 7ві иа і в о шу во. сн.сі, - ОХ Е
Е Е
До перемішуваного розчину трет-бутил (15, 5К)-1-(5-бром-2-фторфеніл)-4-гідрокси-3- азабіцикло/3.1.0)гексан-З-карбоксилату (10,1 г, 27,1 ммоль) в сухому дихлорметані (133 мл) додали триметилсилан карбонітрил (9,71 мл, 72,4 ммоль) за кімнатної температури в інертній атмосфері. Потім розчин охолодили до -78 "С і додали по краплях комплекс трифтористого бору з діетиловим етером (10,08 мл, 80,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -78 С впродовж 4 годин, а потім додали насичений розчин Мансо»з і дали можливість суміші нагрітися до кімнатної температури. Відділили органічну фазу, а водну фазу екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази висушили над Мд5О», відфільтрували і випарили, в результаті чого отримали 10,3 г жовтої олії. Вихід: 85 95.
Стадія 5: (Кк, 55)-5-(5-бром-2-фторфеніл)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3- азабіцикло|3.1.0)гексан-2-карбонова кислота
М (в) ї о ї о
Ве 7 н-4 я Мао ----ж Ві 7 х-4
У Те! що (в) я ще я
Е Е
До перемішуваного розчину трет-бутил (15, 5К)-1-(5-бром-2-фторфеніл)-4-ціано-3- азабіцикло/3.1.Огексан-З-карбоксилату (10,3 г, 27,0 ммоль) в етанолі (93 мл) додали за кімнатної температури розчин З М Маон (45 мл, 135 ммоль). Розчин нагріли і витримували при 80 "С впродовж З годин. Потім реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, етанол випарили, а водну фазу підкислили додаванням розчину 2М НС, одержану тверду речовину відфільтрували і розчинили в суміші дихлорметан - ізопропанол (7:3). Органічну фазу висушили
Зо над М9504, відфільтрували і випарили, в результаті чого отримали вказаний у заголовку продукт у вигляді жовтої пастоподібної речовини. Вихід: 10,5 г, 78 9.
Стадія 6: трет-бутил (15, 5Н8)-1-(5-бром-2-фторфеніл)-4-(метоксі(метил)карбамоїл)-3- азабіцикло|3.1.0)гексан-3-карбоксилат
М / но о-м щк ) АХ 77 га ї (в) н ; о
М єм У Ж ол й М
СХ да с їх неї снсї, СХ да й Й
До перемішуваного розчину ((1К, 55)-5-(5-бром-2-фторфеніл)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3- азабіциклоїЇ3.1.О|гексан-2-карбонової кислоти (2,5 г, 6,25 ммоль) в безводному дихлорметані (36 мл) додали порціями ди(1Н-імідазол-1-ілуметанон (1,215 г, 7,50 ммоль) в атмосфері азоту і перемішували реакційну суміш впродовж 30 хвилин. Після цього додали М, 0О- диметилгідроксиламіну гідрохлорид (0,731 г, 7,50 ммоль) і перемішували суміш впродовж ночі.
Потім реакційну суміш розвели дихлорметаном (приблизно до 60 мл) і промили водою.
Органічну фазу висушили над Мд504, відфільтрували і випарили, в результаті чого отримали вказаний у заголовку продукт у вигляді яскраво-жовтої олії. Вихід: 1,57 г, 45 95.
Стадія 7: трет-бутил (15, 5К)-4-ацетил-1-(5-бром-2-фторфеніл)-3-азабіциклої|3.1.О|гексан-3- карбоксилат
М / о-м
Н в) н в) х о МВ юонсро--- - -ь у о
Вг і: н-4 Вг це н-ї їх Ге) ХХ (6) й й
До перемішуваного розчину (15, БЕ)-трет-бутил 1-(5-бром-2-фторфеніл)-4- (метоксі(метил)карбамоїл)-3-азабіциклоЇ3.1.О|гексан-З-карбоксилату (1,57 г, 3,54 ммоль) в безводному тетрагідрофурані (15 мл) додали по краплях метилмагнию йодид (3,54 мл, 10,62 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували на холоді впродовж 1 годинм, а потім зупинили реакцію додаванням 1 М НС (14,17 мл, 14,17 ммоль). Суміш екстрагували сумішшю етилацетат - петролейний етер (1:1). Органічну фазу промили розсолом, висушили над Мазох, відфільтрували і випарили, в результаті чого отримали 1,34 г жовтої олії. Вихід: 86 95.
Стадія 8: 0001-(18, 0 55)-5-(5-бром-2-фторфеніл)-3-азабіциклоїЇ3.1.О|гексан-2-іл)етан-1-он гідрохлорид
Кт о
Н З Н З у 9) я нс -- як ї
Вг і. М Я ! ВГ я МН
У о М
СІ я нт
Е Е
До перемішуваного розчину (15, 5К)-трет-бутил 4-ацетил-1-(5-бром-2-фторфеніл)-3- азабіциклоїЇ3.1.0|гексан-3-карбоксилату (1,33 г, 3,34 ммоль) додали 4 М НСІ в діоксані (6,68 мл, 26,7 ммоль), а потім суміш перемішували за кімнатної температури впродовж 2 годин. Після цього додали діетиловий етер і випарили суміш насухо, в результаті чого отримали помаранчеву олію. Вихід: 1,2 г, 91 Ор.
Стадія 9: (5аз, бак)-5а-(5-бром-2-фторфеніл)-1-метил-5, ба, б,ба-
Зо тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон (о)
Нн у Нн т Кк т й МН
А сі -в ЕЮН і - й М
Вг І: МН ж н ня ТЕ - Неї пе Вг й в в й - ТЕ
До перемішуваного розчину 1-1, 55)-5-(5-бром-2-фторфеніл)-3-азабіциклоїЇ3.1.О|гексан-2- іл)етанон гідрохлориду (1,1 г, 3,29 ммоль) в суміші етанолу (13,5 мл) і води (13,5 мл) додали тіоціанат калію (0,351 г, 3,62 ммоль) з подальшим додаванням хч НСІ (0,135 мл, 1,644 ммоль).
Розчин нагріли зі зворотним холодильником і витримували за цієї температури впродовж 1 години. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, а потім видалили етанол. Водну фазу екстрагували дихлорметаном, органічну фазу висушили над Мо5оО5», відфільтрували і випарили. Хроматографія в суміші дихлорметан - метанол призвела до одержання вказаної в заголовку сполуки у вигляді бежевої пінки. Вихід: 0,9 г, 77 У.
ІН ЯМР (0М50-а6): 11,65 (1 Н, 5), 7,59 (1 Н, ад, у-6,7, 2,5 Гц), 7,55 (1 Н, ааа, у-8,7, 4,5, 2,6
Гц), 7,24 (1 Н, да, 9-10,1, 8,7 Гц), 4,05 (1 Н, а, 9У-12,0 Гу), 3,76 (1 Н, а, 9У-12,0 Гу), 2,87 (1 Н, аа, у-8,3, 4,3 Гц), 2,04 (З Н, 5), 1,64 (1 Н, да, 9-8,2, 5,3 Гщ), 1,12 (1 Н, 1, 3-48 Гу). 132 ЯМР (0М50О-а6): 161,8, 160,2, 155,7, 132,9, 132,9, 132,3, 132,2, 130,2, 129,4, 129,3, 118, 117,68, 116,2, 116,2, 114,8, 51,5, 51,5, 32,2, 22,2, 20,2, 9,3.
Приклад 123: (5ав5, бак)-б5а-(З-хлор-2,6-дифторфеніл)-1-метил-5,5а, б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон
Е й МН
Е 7
М ех З
Е щі
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 122, з 2-(3-хлор-2,6- дифторфеніл)ацетонітрилу. Продукт виділили у вигляді бежевої твердої речовини.
ІН ЯМР (0М50-а6): 11,68 (1 Н, 5), 7,63 (1 Н, їй, 9У-8,6, 5,8 Гц), 7,21 (1 Н, ї, 2-86 Гц), 4,01 (1
Н, 4, 20-12,2 Гу), 3,721 Н, а, 9У-12,2 Гу), 2,73 (1 Н, аа, 9-82, 4,4 Гу), 2,05 (З Н, 5), 1,65 (1 Н, аа, 9-82, 5,6 Гц), 1,25 (1 Н, 1, 9У-5,0 Гу). 13; ЯМР (0М50-а6): 161,2, 161,2, 159,6, 159,6, 157,8, 157,8, 156,2, 156,1, 155,7, 130,3, 130,2, 129,9, 117,2, 117,1, 117, 115,7, 115,7, 115,6, 115,6, 115,1, 112,9, 112,9, 112,8, 112,8, 51,4, 264, 21,7, 20,8, 9,4.
Приклад 124: (К)-6-(3-бром-2,6-дифторфеніл)-1-метил-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2- сіімідазол-З-тіон
МН бохе
М
Вг 5
Е
Зо Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 129, з 3-бром-2,6- дифторбензальдегіду і виділили продукт у вигляді бежевого порошку.
І"Н ЯМР (0М50-а6): 11,73 (1 Н, Бг 5), 7,72 (1 Н, ааа, 9У-8,9, 8,1, 5,68 Гц), 7,16 (1 Н, т), 4,44 (1
Н, аціп, уУ-8,6 Гц), 4,13 (1 Н, да, 2-11,5, 952 Гц), 3,71 (1 Н, ад, 9-11,6, 7,9 Гу), 3,23 (1 Н, аа, 9У-15,5, 9,3 Гц), 2,84 (1 Н, аа, 9У-15,4, 8,1 Гу), 1,97 (З Н, 5). 136, ЯМР (0М50-аб6): 160,8, 160,8, 159,2, 1591, 157,5, 157,5, 155,9, 155,8, 155, 132,4, 132,4, 127,7, 118,8, 118,7, 118,6, 115,1, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 48,5, 35,8, 28,7, 9,3.
Приклад 125: (5)-6-(3-бром-2,6-дифторфеніл)-1-метил-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2- сіімідазол-З-тіон
МН
Е 4 -
Вг. і и" М 5
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 129, з З-бром-2,6- дифторбензальдегіду, з використанням 4-(НА)-гідрокси(15, 25, 45, 5К)-5-вінілхінуклідин-2- іл)уметил)хінолін-6-олу в якості каталізатора (СА Ж 524-63-0), і виділили продукт у вигляді бежевого порошку.
І"Н ЯМР (0М50-а6): 11,72 (1 Н, ре 5), 7,72 (1 Н, ачча, 9У-8,9, 81, 5,8 Гц), 7,16 (1 Н, т), 4,44 (1
Н, 5 9уУ-8,7 Гц), 4,13 (1 Н, ад, 9У-11,5, 9,2 Гц), 3,71 (1 Н, ад, о-11,6, 7,9 Гу), 3,23 (1 Н, аа, 9у-15,5, 9,3 Гц), 2,84 (1 Н, аа, 9У-15,5, 8,1 Гу), 1,97 (З Н, 5). 136 ЯМР (0М50О-аб6): 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,5, 157,5, 155,9, 155,8, 155, 132,4, 1324, 127,7, 118,8, 118,7, 118,6, 115,1, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 48,5, 35,8, 28,7, 9,3.
Приклад 126: (5ав5, бак)-б5а-(З-хлор-5-фторфеніл)-1-метил-5,5Ба, б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон
Н
-Жй йо У" З
СІ
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 122, з 2-(3З-хлор-5- фторфеніл)ацетонітрилу. Продукт виділили у вигляді бежевої твердої речовини.
ІН ЯМР (0М50-а6): 11,64 (1 Н, 5), 7,30 (1 Н, аї, 9-8,7, 2,1 Гц), 7,28 (1 Н, ї, 9-1,6 Гу), 7,23 (1
Н, аї, 9У-10,0, 1,68 Гц), 4,19 (1 Н, а, 9-12,2 Гц), 3,99 (1 Н, а, 9У-12,0 Гц), 3,00 (1 Н, аа, 9У-8,3, 4,3 Гу), 2,03 (З Н, 5), 1,64 (1 Н, да, 9У-8,3, 5,2 Гщ), 1,14 (1 Н,ї, 9-48 Гц). 13 ЯМР (0М5О-а6): 163,1, 161,4, 156, 145, 144,9, 134,1, 134,1, 130,2, 123, 123, 114,5, 1143, 114,1, 112,9, 112,8, 50,8, 36, 36, 25,2, 22,2, 9,3.
Приклад 127: (5аз, бак)-5а-(5-бром-2-фторфеніл)-1-(метил-аіз)-5,5а, б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон
В р р
Н х-х
СХ
Е
Зо Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 122, з 2-(5-бром-2- фторфеніл)ацетонітрилу. Продукт виділили у вигляді бежевої твердої речовини.
І"Н ЯМР (0М50-а6): 11,65 (1 Н, 5), 7,59 (1 Н, аа, У-6,7, 2,6 Гу), 7,55 (1 Н, ада, 9У-8,7, 4,5, 2,6
Гц), 7,23 (1 Н, да, 9-10,1, 8,7 Гу), 4,05 (1 Н, а, 9У-12,0 Гу), 3,76 (1 Н, а, 9У-12,0 Гу), 2,87 (1 Н, да, 3-82, 4,3 Гц), 1,64 (1 Н, да, 9У-8,3, 5,4 Гц), 1,12 (1 Н, 1, 3-48 Гу). 136 ЯМР (0М50-аб6): 161,8, 160,2, 155,7, 132,9, 132,9, 132,3, 132,2, 130,3, 129,4, 129,3, 118, 117,68, 116,2, 116,2, 114,7, 51,5, 51,5, 32,3, 22,2, 20,2.
Приклад 128: (5)-6-(5-бром-2-фторфеніл)-1-метил-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2- сіімідазол-З-тіон м МН
СС -К,
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 129, з 5-бром-2-фторбензальдегіду, З використанням 4-(Н)-гідрокси((15, 25, 45, 5К)-5-вінілхінуклідин-2-іл)метил)хінолін-6-олу в якості каталізатора (СА5 й 524-63-0), і виділили продукт у вигляді майже білого порошку. "Н ЯМР(ЮМ5О-46): 11,70 (1 Н, бг 5), 7,58 (1 Н, аа, 9У-6,7, 2,5 Гц), 7,53 (1 Н, ааа, 9У-8,7, 4,5,2,5
Гу, 7,23 (1 Н, аа, 9дУ-10,3, 8,8 Гу), 4,20 (1 Н, аціп, 9У-8,1 Гц), 4,11 (1 Н, аа, 9У-10,9, 8,1 Гц), 3,71 (1
Н, да, 2-11,3, 7,9 Гу), 3,18 (1 Н, аа, 9У-15,2, 8,1 Гц), 2,85 (1 Н, ааа, 9У-15,2, 8,3, 1,2 Гу), 1,98 (З Н, 5). 132 ЯМР(ОМ5О-аб): 160,3, 158,7, 155,1, 131,68, 131,68, 131,4, 131,4, 130,6, 130,5, 127,5, 118, 117,9, 116,5, 116,4, 115,4, 49, 40,5, 29, 9,3.
Приклад 129: (К)-1-метил-6-(2,3,6-трифторфеніл)-6,7-дигідро-2Н-піроло|1,2-с|імідазол-З(5Н)- тіон
МН шк
М
Е З
Е
Стадія 1: (Е)-1,2,4-трифтор-3-(2-нітровініл)бензол
Е Що) Е о "во І й маг он є зУуи
ЗХ Го) / Зо - ----- -х
Е АсоО, ОМАР, ОСМ Е
До розчину метанолу (90 мл) і 1,5 М гідроксиду натрію (131 мл, 197 ммоль) додавали по
Зо краплях впродовж 40 хвилин розчин 2,3,6-трифторбензальдегіду (30 г, 187 ммоль) і нітрометану (16 мл, 299 ммоль) в метанолі (60 мл) при 5"С, при цьому внутрішню температуру підтримували в інтервалі між 5 і 10 "С за допомогою зовнішнього охолодження. Потім реакційну суміш струшували на холоді впродовж 30 хвилин, а після цього додали в один прийом розчин оцтової кислоти (16 мл, 281 ммоль) при 0-10 С під час перемішування. Одержану суміш екстрагували дихлорметаном (приблизно 200 мл), органічну фазу промили розсолом, висушили (М9502), відфільтрували, в результаті чого отримали розчин 1-(2,3,6-трифторфеніл)-2- нітроетанолу в дихлорметані. Після цього вказаний вище розчин (приблизно 270 мл) обробили
М, М-диметилпіридин-4-аміном (2,289 г, 18,74 ммоль) з подальшим додаванням оцтового ангідриду (21,26 мл, 225 ммоль), і перемішували суміш за кімнатної температури впродовж ночі.
Потім реакційну суміш промили водою і розчином бікарбонату натрію, відповідно. Органічну фазу висушили над Мо9зО4, відфільтрували і випарили насухо. Провели кристалізацію неочищенного продукту з суміші ізопропанолу і води, в результаті чого отримали світло- коричнувату тверду речовину. Вихід: 38,1 г, 88 95.
Стадія 2: дієтил (К)-2-(2-нітро-1-(2,3,6-трифторфеніл)етил)малонат се, з ре я Е й й 7 нон зоря Е Я сов
Е що иМО, ра о о со -- -Я-ЯЩЯияя - 'ч - -нч-- лх л і ш шул низ я тт иууннннннннннн шпмплпмпмпм.лмлМмл'л'мтмзДДлт Е
Е
До холодного розчину (Е)-1,2,4-трифтор-3-(2-нітровініл)бензолу (5 г, 24,62 ммоль) і 1-(3,5- біс(трифторметил)феніл)-3-(1В, 28)-2-(диметиламіно)циклогексил)тіосечовини (САЗ Ж 620960- 26-1) (0,305 г, 0,738 ммоль) в сухому толуолі (40 мл) додали діетилмалонат (4,88 мл, 32,0 ммоль) і витримували розчин впродовж 16 годин при -20 "С (в морозильній камері), потім реакційну суміш нагріли до кімнатної температури, промили в 30 мл розчину 1 М НСІ, висушили над Мо5О», відфільтрували через кремнеземну набивку і випарили насухо, в результаті чого отримали (К)-діетил 2-(2-нітро-1-(2,3,6-трифторфеніл)етилумалонат у вигляді жовтуватої олії.
Вихід: 10,3 г, 98 95.
Стадія 3: етил (4К)-2-оксо-4-(2,3,6-трифторфеніл)піролідин-З-карбоксилат
Е ран С
Е ; сОЖжі МабВНу МісЬьН,ч о о ----я-4-єя ллєяя я .-- Е
СО,Е МН
Е
Е
Е
До суспензії (К)-дієтил 2-(2-нітро-1-(2,3,6-трифторфеніл)етил)малонату (10,3 г, 22,68 ммоль) в метанолі (115 мл) додали гексагідрат хлориду нікеля (ІІ) (5,39 г, 22,68 ммоль), з подальшим додаванням порціями боргідриду натрію (6,86 г, 181 ммоль) під час охолодження льодом впродовж 30 хвилин. Суміш перемішували впродовж 5 годин за кімнатної температури, потім зупинили реакцію додаванням розчину 2 М НСЇІ (60 мл), з подальшим додаванням хч аміаку (5 мл). Потім суміш розвели дихлорметаном (150 мл), підкислили додаванням 6 М НСЇІ до рн-аг |і перемішували впродовж 16 годин, в результаті чого отримали прозорий розчин. Після цього
Зо суміш екстрагували дихлорметаном, органічну фазу висушили над Мо5О5»5, відфільтрували і випарили насухо. Кристалізація з петролейного етера призвела до одержання вказаного в заголовку продукту у вигляді світло-бежевого порошку. (Вихід: 6,19 г, 95 95).
Стадія 4: (4К)-2-оксо-4-(2,3,6-трифторфеніл)піролідин-3-карбонова кислота
С он о о Ма" ОН: о о
Е нн Е
МН МН
Е Е
Е Е
До перемішуваного розчину (4К)-етил //2-оксо-4-(2,3,6-трифторфеніл)піролідин-3- карбоксилату (6 г, 20,89 ммоль) в етанолі (90 мл) додали 1 М гідроксид натрію (25,1 мл, 25,1 ммоль). Одержану суспензию перемішували впродовж 2 годин за кімнатної температури, потім органічні речовини видалили під вакуумом, а залишок розчинили у воді (50 мл). Продукт кристалізували при окисненні додаванням 6 М НСЇїЇ. Отримані кристали зібрали, промили холодною водою і висушили під вакуумом при 50 "С, в результаті чого отримали продукт у вигляді бежевого порошку. Вихід: 4,75 г, 88 9.
Стадія 5: (К)-4-(2,3,6-трифторфеніл)піролідин-2-он он (в)
Е щі Толуол, нагрівання Е о ------ї-ї- ' 2
МН МН
Е Е
Е Е
Розчин (4К)-2-оксо-4-(2,3,6-трифторфеніл)піролідин-З-карбонової кислоти (4,64 г, 17,90 ммоль) в толуолі (150 мл) перемішували під час кип'ятіння зі зворотним холодильником впродовж З годин, після цього суміш випарили до 30 мл, з подальшим додаванням петролейного етеру, в результаті чого отримали вказаний у заголовку продукт у вигляді бежевого порошку. Вихід: 3,45 г, 90 9».
Стадія 6: трет-бутил (К)-2-оксо-4-(2,3,6-трифторфеніл)піролідин-1-карбоксилат (в) (6) й - М. с / Ї і
Е М М оо, х/- Х о
Мн ж Шк (в)
Е Е
Е Е
До перемішуваного розчину (К)-4-(2,3,6-трифторфеніл)піролідин-2-ону (3,35 г, 15,57 ммоль)) в сухому дихлорметані (14 мл) за кімнатної температури додали ди-трет-бутилдикарбонат (5,10 г, 23,35 ммоль) з подальшим додаванням М, М-диметилпіридин-4-аміну (1,902 г, 15,57 ммоль).
Потім суміш перемішували за кімнатної температури впродовж 24 годин, після цього розвели дихлорметаном до 80 мл і промили 10 95 лимонною кислотою (80 мл). Органічну фазу висушили (М9505), відфільтрували через кремнеземну набивку, а потім фільтрат випарили насухо.
Кристалізація з петролейного етеру призвела до одержання (К)-трет-бутил 2-оксо-4-(2,3,6-
Зо трифторфеніл)піролідин-1-карбоксилату у вигляді майже білого порошку. Вихід: 4,15 г, 85 9.
Стадія 7: трет-бутил (4К)-2-гідрокси-4-(2,3,6-трифторфеніл)піролідин-1-карбоксилат
(о! ХХ Ма" он в)
Е о Мо ут Е о
М -
М НА-О (в) -- хтВщш т -яжтчл1'лЩл1ЩІ01/.,.П.ЕПЛл6868 о
Е Її Е т
Е Е
До перемішуваного розчину (К)-трет-бутил 2-оксо-4-(2,3,6-трифторфеніл)піролідин-1- карбоксилату (4 г, 12,69 ммоль) в суміші сухого діетилового етеру (39 мл) і тетрагідрофурану (13 мл) додали по краплях 65 55 ВЕО-АЇ (біс(2-метоксіетокси)алюміній (ІІІ) гідрид натрію) (2,67 мл, 8,88 ммоль) в толуолі при 5-7 "С в атмосфері азоту, і перемішували суміш впродовж 1 години на холоді. Після цього зупинили реакцію в суміші додаванням розчину бікарбонату натрію (приблизно 40 мл), і перемішували впродовж 30 хвилин. Органічну фазу висушили над
Ма5о», відфільтрували і випарили насухо, в результаті чого отримали продукт у вигляді жовтуватої олії. (Вихід: 4,55 г, 96 95).
Стадія 8: трет-бутил (4К)-2-ціано-4-(2,3,6-трифторфеніл)піролідин-1-карбоксилат
І
Е-Вв-єЕ М
І / (в) щі А-8І-- М г - Е о
Е о М -ї - ---- ---у - -:ш-9ш -3'ї ж о (в) - - Е
Е
Е
Е
До перемішуваного розчину (4К)-трет-бутил 2-метоксі-4-(2,3,6-трифторфеніл)піролідин-1- карбоксилату (4,33 г, 11,76 ммоль) в сухому дихлорметані (90 мл) додали триметилсиланкарбонітрил (3,15 мл, 23,52 ммоль) з подальшим додаванням комплексу трифтористого бору з діетиловим етером (3,28 мл, 25,9 ммоль) при -70 "С. Суміш перемішували впродовж 4 годин на холоді, зупинили реакцію додаванням розчину бікарбонату натрію, а потім дали можливість нагріватися під час перемішування до кімнатної температури. Органічну фазу висушили над Ма95О»54, відфільтрували і випарили насухо під вакуумом, в результаті чого отримали вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтуватої олії. (Вихід: 4,41 г, 98 Об).
Стадія 9: трет-бутил (4К)-2-карбамоїл-4-(2,3,6-трифторфеніл)піролідин-1-карбоксилат
М но-он Кк о (в / / (в) Мн, р Й Мн; й о щ 07 То Е о й м ( Мн, Кк Е - 5-Х (
Е Е
До перемішуваного розчину (4К)-трет-бутил 2-ціано-4-(2,3,6-трифторфеніл)піролідин- 1- карбоксилату (4,4 г, 11,46 ммоль) в суміші ацетону (54 мл) і води (18 мл) додали комплекс сечовини з пероксидом водню (5,39 г, 57,3 ммоль) з подальшим додаванням карбонату калію (0,317 г, 2,292 ммоль), потім реакційну суміш перемішували за кімнатної температури впродовж 16 годин. Після цього під вакуумом частково видалили ацетон, до відділення олії. Суміш розвели водою і петролейним етером і витримували під час перемішування впродовж 1 години при 5-7 "С (сталася кристалізація). Тверду речовину зібрали, промили водою і петролейним етером, висушили і в результаті отримали (4К)-трет-бутил 2-карбамоїл-4-(2,3,6- трифторфеніл)піролідин-1-карбоксилат. Вихід: 3,46 г, 88 95.
Стадія 10: (42К)-1-(«трет-бутоксикарбоніл)-4-(2,3,6-трифторфеніл)піролідин-2-карбонова кислота нл но (в о (в) (в) ря АЙ, ;
Е Е о - - - - - - - (в)
Е -- Й
Суспензию (4К)-трет-бутил 2-карбамоїл-4-(2,3,6-трифторфеніл)піролідин-1-карбоксилату (3,36 г, 9,76 ммоль) в 2 М НСЇІ (73 мл, 146 ммоль) перемішували і кип'ятили зі зворотним холодильником впродовж З годин, в результаті чого отримали прозорий розчин з мінімальною кількістю темного нерозчинного матеріалу. Після охолодження до кімнатної температури тверду речовину відфільтрували і фільтрат сконцентрували під вакуумом. Залишок розчинили у воді (приблизно 50 мл), рН довели до 7 додаванням 1 М Маон (19,52 мл, 19,52 ммоль). Потім розчин сконцентрували до прибл. 50 мл і додали метанол (55 мл), з подальшим додаванням ди- трет-бутил дикарбонату (2,343 г, 10,73 ммоль), і перемішували суміш впродовж 45 хвилин.
Потім метанол видалили під вакуумом, залишок розвели водою (25 мл) і промили петролейним етером. Водну фазу підкислили до рН-1-2 додаванням 2 М НСІ, а потім екстрагували ОСМ (50 мл). Органічну фазу висушили над Моз», відфільтрували і випарили насухо, в результаті чого отримали (4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(2,3,6-трифторфеніл)піролідин-2-карбонову кислоту у вигляді світло-бежевого порошку. Вихід: 2,8 г, 83 9.
Стадія 11-14: (А)-1-метил-6-(2,3,6-трифторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2- сіімідазол-З-тіон
МН
Е і
Е М З й
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 122 (Стадії 6-9), з (4К)-1-(трет- бутоксикарбоніл)-4-(2,3,6-трифторфеніл)піролідин-2-карбонової кислоти, і виділили продукт у вигляді майже білого порошку.
Зо І"Н ЯМР (0М50-а6): 11,72 (1 Н, брг 5), 7,47 (1 Н, да, 9У-9,4, 5,0 Гц), 7,17 (1 Н, да, у-9,6, 9,6, 3,7, 1,9 Гу), 4,43 (1 Н, ашіп, У-8,7 Гу), 4,14 (1 Н, ад, 9-11,3, 9,2 Гу), 3,73 (1 Н, ад, 9У-11,5, 81 Гу), 3,24 (1 Н, да, 9У-15,6, 9,2 Гц), 2,86 (1 Н, аа, 9У-15,4, 8,4 Гу), 1,97 (З Н, 5). 1360 ЯМР (0М50-а6): 156,9, 156,9, 156,9, 156,9, 155,3, 155,3, 155,3, 155,3, 155, 1491, 149, 149, 148,9, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,3, 147,3, 145,9, 145,9, 145,8, 145,8, 127,6, 118,9, 118,8, 118,8, 118,7, 116,5, 116,4, 116,3, 116,3, 115,2, 112, 112, 111,9, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,7, 48,4, 35,7, 28,6, 9,3.
Приклад 130: (К)-6-(5-бром-2-фторфеніл)-1-метил-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2- сіімідазол-З-тіон й МН
Вг -К,
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 129, з 5-бром-2-фторбензальдегіду, і виділили продукт у вигляді майже білого порошку. "Н ЯМР (0М50О-а6): 11,70 (1 Н, Бг 5), 7,58 (1 Н, аа, 9-66, 2,5 Гц), 7,53 (1 Н, аада, 9У-8,7, 4,5, 2,5 Гщш, 7,23 (1 Н, аа, 9У-10,3, 8,7 Гу), 4,20 (1 Н, аціп, 9У-8,1 Гц), 4,11 (1 Н, ад, уУ-10,9, 8,2 Гц), 3,71 (1 Н, аа, У-11,3, 7,9 Гу), 3,18 (1 Н, аа, 9У-15,2, 8,1 Гц), 2,85 (1 Н, ааа, 9У-15,2, 8,4, 1,1 Гц), 1,98 (3
Н, 5). 136 ЯМР (0М50О-аб6): 160,3, 158,7, 155,1, 131,8, 131,8, 131,4, 131,4, 130,6, 130,5, 127,6, 118, 117,9, 116,5, 116,4, 115,4, 49, 40,5, 29, 9,3.
Приклад 131: (К)-6-(2,6-дифторфеніл)-1-метил-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-3- тіон
МН
; Ї
М
2)
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 129, з 2,6-дифторбензальдегіду, і виділили продукт у вигляді майже білого порошку.
ІН ЯМР (0М50-а6): 11,72 (1 Н, бг 5), 7,40 (1 Н, й, У-8,4,6,6 Гц), 7,13 (2 Н, т), 4,41 (1 Н, дип, 3-8,8 Гу), 4,12 (1 Н, т), 3,70 (1 Н, да, 9У-11,4, 8,4 Гц), 3,21 (1 Н, ад, 9-15,2, 9,2 Гу), 2,84 (1 Н, аа, 20. 9у154,8,7 ГП), 1,97 (З Н, 5). 136 ЯМР (0М50-а6): 161,6, 161,6, 160, 159,9, 155, 129,8, 129,7, 129,7, 127,8, 116,6, 116,5, 116,4, 115,2, 112,3, 112,2, 112,1, 1121, 48,6, 35,4, 28,8, 9,3.
Приклад 132: (5)-6-(5-хлор-2-фторфеніл)-1-метил-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2- сіімідазол-З-тіон м МН
Сх -К,
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 129, з 5-хлор-2-фторбензальдегіду, З використанням 4-((В)-гідрокси((15, 25, 45, 58)-5-вінілхінуклідин-2-іл)метил)хінолін-б-олу в якості
Зо каталізатора (СА5 й 524-63-0), і виділили продукт у вигляді бежевої твердої речовини. "Н ЯМР (0М50О-а6): 11,70 (1 Н, Бг 5), 7,46 (1 Н, аа, 9У-6,5, 2,7 Гц), 7,40 (1 Н, аада, 9У-8,8, 4,4, 2,6 Гу), 7,29 (1 Н, аа, 9У-10,1, 8,68 Гу), 4,20 (1 Н, аціп, 9У-8,1 Гц), 4,11 (1 Н, ад, У-10,8, 8,1 Гц), 3,72 (1 Н, аа, У-11,3, 7,9 Гу), 3,18 (1 Н, аа, 9У-15,1, 8,1 Гу), 2,85 (1 Н, ааа, 9У-15,2, 8,3, 1,2 Гц), 1,98 (3
Н, 5).
13; ЯМР (0М50-а6): 159,8, 158,2, 155,1, 130,2, 130,1, 128,9, 128,8, 128,5, 128,5, 127,6, 117,6, 117,4,115,5, 49,1, 49,1, 40,5, 29, 9,3.
А. Аналіз інгібування дофамін-рВ-гідроксилази
Здатність сполуки інгібувати активність ОВН можна оцінити з використанням наступного клітинного аналізу. Виходячи з цілей даного винаходу, сполука вважається "інгібітором ЮОВН", якщо в цьому клітинному аналізі вона проявляє активність у "96 від контролю" на рівні х 20 95 при 10 мкм. Переважні сполуки за даним винаходом (включаючи більшість наведених вище конкретних Прикладів) в цьому клітинному аналізі проявляють активність у "95 від контролю" на рівні х 50 95 при 1,0 мкм. Більш переважні сполуки за даним винаходом в цьому клітинному аналізі проявляють активність у "о від контролю" на рівні х 20 95 при 1,0 мкм. Особливо переважні сполуки за даним винаходом в цьому клітинному аналізі проявляють активність у "90 від контролю" на рівні х 50 95 при 100 нм.
Клітини 5К-М-5Н (АТС НТВ-11), отримані від Ї0С З(іапдаміз (Тедаіпдіоп, ШК), культивували в мінімальному есенціальному середовищі Ігла, в яке ввели додатково 25 мМ
Нерев, 100 од/мл пеніциліну б, 0,25 мкг/мл амфотерицину В, 100 мкг/мл стрептоміцину ії 10 Фо фетальної бичачої сироватки сірсо?. Клітини вирощували в колбах Т162 см (Соптіпд, МУ) у зволоженій атмосфері 5 95 СО»: - 95 95 повітря при 37 "С. Фетальну бичачу сироватку видалили з клітин за 4 години до збирання.
Для приготування клітинних гомогенатів середовище видалили, а клітинні моношари промили в 50 мМ Трис-НСЇ рН 7,4. Потім клітини видалили з колб і повторно суспендували в 50
ММ Трис рН 7,4. Суспензії клітин гомогенізували за допомогою 5іепіСтиб5пег М (Неїдо!їри) впродовж нетривалого періоду часу, а отримані гомогенати розділили на аліквоти і зберігали в замороженому стані при -80 "С.
Загальний протеїн в клітинних гомогенатах кількісно оцінили за допомогою ВіоНай Р"гоївїп
Авзау (ВіоКад) з використанням стандартної кривої БСА (50-250 мкг/мл).
Активність ОВН вимірювали за модифікованою методикою Мадаїзи і Одепітіепа (Мадаїви, Т. апа 5. Одепітієпа: "Рпоїотейіс аззау ої доратіпе-пуагохуїазе асіїмйу іп питап Біоой." Сііп.
Спет. 18(9): 980-3, 1972), заснованою на ферментативному гідроксилюванні тираміну в октопаміні. Утворений октопамін подальшим окисненням перетворили в п-гідроксибензальдегід
Зо і провели спектрофотометричні вимірювання. Якщо коротко, реакційна суміш (загальний об'єм 500 мкл) містила: клітинний гомогенат (75 мкг загального протеїну), натрію ацетат рН 5,0 (200
ММ), МЕМ (30 мМ), СизО» (5 мкМ), водний розчин каталази (0,5 мг/мл), паргілін-НСІ (1 мМ), натрію фумарат (10 мМ), аскорбінову кислоту (10 мМ), інгібітор або транспортер і тирамін (25
ММ). Після 10 хвилин передінкубаційного періоду при 37 "С реакційну суміш ініціювали додаванням тираміну. Проводили реакцію впродовж 45 хвилин при 37 "С перед тим, як зупинити її додаванням 50 мкл РСА (2 М). Зразки центрифугували впродовж З хвилин при 16100 д і надосадову рідину піддали твердофазній екстракції. Твердофазну екстракцію проводили з використанням картриджів ЗРЕ ІОГ ОТЕ 5СХ-3 (100 мг, 1 мл) або 5РЕ 2 мл фіксованих 96- ямкових планшетів ІЗОЇ ШТЕ 5СХ-3 (100 мг), попередньо кондиціонованих водою якості МіПЇ-О).
Колонки/плашки центрифугували при 150 д впродовж 2 хвилин. Елюат вивели і промили матрикс в 1 мл води якості МІШО), після цього октопамін елюювали 2 порціями по 0,25 мл гідроксиду амонію (4 М). Окиснення октораміну в п-гідроксибензальдегід проводили впродовж 6 хвилин за допомогою 100 мкл перйодату натрію (295) і зупинили додаванням 100 мкл метабісульфиту натрію (1095). Поглинання виміряли при 330 нм на мікропланшет-ридері
Зресігатах (Моїесшаг Оемісе5, Зиппумаіє, СА). Всі ферментативні реакції проводили з дублюванням. Результати представлені в таблиці нижче як активність у 96 від контролю при концентрації інгібітора, яку тестують.
Крім того, здатність сполуки інгібувати активність ОВН можна оцінити в плазмі людини з використанням наступного аналізу. Виходячи з цілей даного винаходу, сполука вважається "інгібітором ОДН", якщо в цьому аналізі вона проявляє активність у "95 від контролю" на рівні х 2095 при 10 мкм. Переважні сполуки за даним винаходом (включаючи більшість наведених вище конкретних Прикладів) в цьому клітинному аналізі проявляють активність у "95 від контролю" на рівні х 50 95 при 1,0 мкм. Більш переважні сполуки за даним винаходом в цьому клітинному аналізі проявляють активність у "о від контролю" на рівні х 20 95 при 1,0 мкм.
Особливо переважні сполуки за даним винаходом в цьому клітинному аналізі проявляють активність у "95 від контролю" на рівні х 50 95 при 100 нм.
Активність дофамін-бета-гідроксилази в плазмі людини вимірювали за розробленою раніше методикою (Мадаїзи, Т. апа Одепітіеєпа, 5. Рпоїотеїйгіс аззау ої аоратіпе-В-нуагохуїазе асіїміу іп питап Біоод. Сіп. Спет. 18(9) 980-983, 1972) з мінімальними модифікаціями. Каталаза, М- бо етилмалеїімід, тирамін, динатрію фумарат, паргілін, натрію ацетат, аскорбінова кислота,
сульфат міді і октопамін були одержані від Зідта Спетіса! Со., 5. І оці5, Мо. 63178. Зразки плазми людини були одержані від здорових донорів (Іпбійшо Рогпидие5є до Запдие
Тгапзріапіасао, Сепіго Запдие Тгапоріапіасао, Рогіо, Ропида!). Від дати відбору до використання плазму зберігали при -80 "С. Сполуки, що тестуються, початково приготували в диметилсульфоксиді з концентрацією 10 мМ, і розбавляли в диметилсульфоксиді до потрібних концентрацій. Сполуки, що тестуються, додатково розвели надчистою водою до концентрації, яка у 20 разів перевищує кінцеву концентрацію, що підлягає тестуванню. Кінцеві концентрації сполук, що тестуються, склали 10, 100 ї 1000 нМ. Різні реагенти, які використовували для створення інкубаційного буфера, перемішали заздалегідь, причому вони складалися з таких компонентів: натрій-ацетатного буфера (1 М, рН 5,0, 18 мл), натрію фумарата (0,2 М, 4,5 мл), аскорбінової кислоти (0,2 М, 4,5 мл, свіжоприготованої), паргіліну (20 мМ, свіжоприготованого, 4,5 мл), М-етилмалеїіміду (0,2 М, 4,5 мл), каталази (10 000 од/мл, 9 мл), сульфату міді (20 мкМ, 4,5 мл) і 4,5 мл надчистої води. Стандартна інкубаційна суміш (загальний об'єм 950 мкл) містила: 50 мкл сполуки або транспортеру (2 95 диметил сульфоксид); 700 мкл інкубаційного буфера; 125 мкл плазми (або солі для холостої реакції або стандартної кривої); 75 мкл солі.
Реакційну суміш помістили на водяну баню, струшували при 37 "С і провели попереднє інкубування впродовж 10 хвилин. Додали тирамін (0,5 М) і продовжували інкубування впродовж 45 хвилин. В ємність з реакційною сумішшю відкрили доступ для повітря. Зразок ферментного препарату (з 125 мкл плазми), в який додали 2 М перхлорної кислоти наприкінці періоду попереднього інкубування, використовували в якості контрольного. Контроль використовували для кожної зі сполук, що тестуються. Для стандартної кривої октопаміну, 2 М перхлорну кислоту замінили підвищенням концентрацій октопаміну, приготованого в 2 М перхлорній кислоті (кінцева концентрація 0,5, 1, 2,5, 5, 7,5, 10, 15, 20 мкг/мл). Інкубування зупинили додаванням 200 мкл 2 М перхлорної кислоти, і центрифугували суміш при 9000 д впродовж 5 хвилин.
Надосадову рідину (800 мкл) перенесли в колонку (картридж 5РЕ, ІЗО ШОТЕ 5СХ-3, 100 му") і центрифугували при 150 уд впродовж 2 хвилин. Колонку промили ще двічі з використанням 0,5 мл надчистої води центрифугуванням при 150 уд впродовж 2 хвилин. Адсорбований октопамін двічі елюювали з використанням 0,3 мл 4 М гідроксиду амонію центрифугуванням при 150 д впродовж 2 хвилин. Потім октопамін в елюаті перетворили на п-гідроксибензальдегід
Зо додаванням 200 мкл перйодату натрію (2595) і інкубували впродовж б хвилин. Потім надлишковий перйодат відновили додаванням 200 мкл метабісульфиту натрію (10 95).
Поглинання виміряли при 330 мм в 96-ямковому планшеті з використанням спектрофотометра зресігамМмАХ ріи5 384 (від МоїІесціаг Юемісе5) з програмою 5ОБТтах?» РКО Зойпмаге 5,3.
Поглинання було лінійно пов'язане з концентрацією октопаміну в діапазоні від 0,5 до 20 мкг/мл.
Активність дофамін-бета-гідроксилази визначили як нмоль утвореного октопаміну/мл плазми/годину, і дію сполук подано як 95 від контролю.
Результати представлені в таблиці нижче (в дужках) як активність у 95 від контролю при концентрації інгібітора, яку тестують.
В. Скринінгове дослідження проникності МОСК
Клітини Мадин-Дарби нирок собак (МОСК) являють собою звичайну клітинну лінію для оцінки мембранної проникності сполук. В цьому експерименті значення -6 ГІод(см/с) є індикативним для сполуки з низькою проникністю (наприклад, для Атенололу І одРарр - -6,2
Год(см/с)) тоді як значення -4 І од(см/с) є індикативним для сполуки з високою проникністю (наприклад, для пропанололу І одРарр - -4,2 Год(см/с)). Переважні сполуки за даним винаходом (включаючи деякі з наведених вище конкретних Прикладів (інші Приклади не тестували)) в цьому дослідженні проявили І одРарр вище, ніж -6 І од(см/с). Більш переважні сполуки за даним винаходом в цьому дослідженні проявили Рарр вище, ніж -5 Год(см/с). Особливо переважні сполуки за даним винаходом в цьому дослідженні проявили І одРарр вище, ніж -4,5 І од(см/с).
Клітини МОСК-Ї (собаки) були вирощені в модифікованому середовищі Ігла (МЕМ), до якої додали 100 од/мл пеніциліну б, 0,25 мкг/мл амфотерицину В, 100 мкг/мл стрептоміцину, 10 Фо фетальної бичачої сироватки і 25 нМ ГЕПЕС і витримували у зволоженій атмосфері 5 95 СО» - 9595 повітря при 37 "С впродовж 4-5 днів. Експерименти з транспортування провели в обробленому колагеном 0,4 мкм полікарбонатному фільтротримачі (12 мм ІС, трансвел, Совіаг-
Сопіпо) зі сполуками, які застосовувалися із вершинної (АР) прикордонної клітини. Верхня і нижня камери містили 400 ії 1000 мкл збалансованого соляного розчину Хенка (НВ5З5), відповідно. В день експерименту клітини промили НВЗ5, рн 7,4, і після 5-хвилинного періоду попередньої іинкубації при обережному струшуванні почали експерименти додаванням сполук, що тестуються. Сполуки розвели в НВЗ5 для одержання кінцевої концентрації 50 мкМ з менш ніж 1 96 ОМ50О. Після 30 хвилин інкубування з нижньої частини відібрали 250 мкл середовища бо для визначення оптичного перенесення. Зразки змішали з рівним об'ємом ацетонітрілу з 0,1 95 мурашиною кислотою і ввели безпосередньо в колонку рідинної хроматографії з мас- спектрометрією (І С-М5).
Коефіцієнти уявної проникності (Рарр) розрахували з використанням наступного рівняння:
Р. --М у
РР АСо а
Де М являє собою об'єм розчину в приймальній камері, А являє собою площу поверхні мембрани, Со являє собою початкову концентрацію і аС/4ї являє собою зміну концентрації лікарського засобу в приймальній камері з плином часу. (Ваїїтапе, Р. М.; Спопо, 5 апа Могтізоп,
А. А.: 3). Ріаттасої. Тохісої. Меїпоав, 44(1), 301-312, 2000). Результати представлені як І одРарр В
Год(см/с).
С. Оцінка фармакокінетичного профилю
Дорослих самців щурів Вістар тримали в контрольованих навколишніх умовах (12 годинний цикл світло/темрява, кімнатна температура 221 "С і вологість 5025 95, їжа і питна вода - необмежено). Напередодні експерименту тварини голодували. В експериментах, спланованих для оцінки фармакокінетичного профілю сполуки з Прикладів 54, 61, 73, 74, 86 і 113, щурам (п-4 в групі), сполуки вводили перорально (р.о.) (10 мг/кг/4мл; транспортер: 40 95 клептоза), а зразки мозку і плазми відбирали з анестезійованих тварин через 0,5, 1, 2, 4, 8, 15 і 24 години після введення дози. Тварин анестезіювали інтраперитонеальним введенням пентобарбіталу натрію (60 мг/кг). Кров відбирали з пункції серця в гепаринізовані пробірки і тримали на льоду до центрифугування при 1500 д впродовж 15 хвилин при 4 "С. До проведення аналізу зразки плазми і мозку зберігали за температури нижче ніж -20 "С.
Після розмерзання до 100 мкл плазми додали 200 мкл ацетонітрилу з 0,1 96 мурашиної кислоти. Зразки перемішували на вортексі і центрифугували впродовж 10 хвилин при 10 000 9.
Надосадову рідину відфільтрували і ввели в мас-спектрометр.
Після розмерзання і зважування, до мозку додали воду, в результаті чого отримали концентрацію ткани 0,1 мг/мл. Зразки гомогенізували з використанням міксеру НеїдоІрп СІАХ 900 і перенесли в пластмасові пробірки. Після центрифугування при 10 000 д впродовж 20 хвилин надосадову рідину відібрали і обробили так само, як описано для плазми. р. Активність ОДН в гомогенатах наднирників щурів
Активність дофамін-бета-гідроксилази в гомогенатах наднирників щурів вимірювали за
Зо розробленою раніше методикою (Мадаїзи, Т. апа Одепітіепа, 5. РпоФотеїгіс аззау ої доратіпе-рД-
Нпудгохуїазе асімцу іп Нитап Біоод. Сіп. Спет. 18(9) 980-983, 1972) з мінімальними модифікаціями. Каталаза, М-етилмалеїмід, тирамін, динатрію фумарат, паргілін, натрію ацетат, аскорбінова кислота, сульфат міді й октопамін були одержані від 5Бідта Спетісаї Со., 51. І оці,
Мо. 63178. Сполуки, що тестуються, були приготовані в 40 95 клептозі в концентраціях 0,75, 2,5 або 7,5 мг/мл, призначених для введення в дозі 10 мг/кг. Сполуки і транспортер (40 95 клептоза) вводили щурам Вистар і наднирники збирали через 0,5 години, 1 годину, 2 години, 4 години, 8 годин, 15 годин і 24 години після введення. Зразки були представлені правим і лівим наднирниками кожної тварини. Від дати збирання, наднирники зберігали в 200 мкл 50 мМ Трис рН 7,4 при -30"С. Зразки гомогенізували, а потім провели кількісну оцінку протеїну в гомогенатах. Концентрацію протеїну довели до 1,6 мг/мл. Різні реагенти, які використовували для створення інкубаційного буфера, перемішали заздалегідь, причому вони складалися з таких компонентів: натрій-ацетатного буфера (1 М, рН 5,0, 6,0 мл), натрію фумарата (0,2 М, 1,5 мл), аскорбінової кислоти (0,2 М, 1,5 мл, свіжоприготованої), паргіліну (20 мМ, свіжоприготованого, 1,5 мл), М-етилмалеїіміду (0,2 М, 1,5 мл), каталази (55 000 од/мл, З мл), сульфату міді (90 мкМ, 1,67 мл) і надчистої води (1,33 мл). Стандартна інкубаційна суміш (загальний об'єм 500 мкл) містила: 350 мкл інкубаційного буфера; 125 мкл протеїнового зразка (або буфера для холостої реакції або стандартної кривої). Реакційну суміш помістили на водяну баню зі струшуванням при 37 "С і провели попереднє інкубування впродовж 10 хвилин. Додали тирамін (0,4 М, 25 мкл), і продовжували інкубування впродовж 45 хвилин. В ємність з реакційною сумішшю відкрили доступ для повітря. Зразок ферментного препарату (з 125 мкл протеїнового зразка), в який додали 2 М перхлорну кислоту наприкінці періоду попереднього інкубування, використовували в якості контрольного. Контроль використовували для кожної зі сполук, що тестуються. Для стандартної кривої октопаміну, 2 М перхлорну кислоту замінили підвищенням концентрацій октопаміну, приготованого в 2 М перхлорній кислоті (кінцева концентрація 0,5, 1, 2,5, 5, 7,5, 10 мкг/мл). Інкубування зупинили додаванням 50 мкл 2 М перхлорної кислоти, і центрифугували суміш при 16000 д впродовж З хвилин. Надосадову рідину (500 мкл) перенесли в колонку (картридж 5РЕ, ІО ОТЕ 5СХ-3, 100 мг) і центрифугували при 150 д впродовж 2 хвилин.
Колонку промили ще двічі з використанням 0,5 мл надчистої води центрифугуванням при 150 д впродовж 2 хвилин. Адсорбований октопамін двічі елюювали з використанням 250 мкл 4 М гідроксиду амонію центрифугуванням при 150 д впродовж 2 хвилин. Потім октопамін в елюаті перетворили на п-гідроксибензальдегід додаванням 100 мкл перйодату натрію (2 95) і інкубували впродовж б хвилин. Потім надлишковий перйодат відновили додаванням 100 мкл метабісульфиту натрію (10 95). Поглинання виміряли при 330 мм в 96-ямковому планшеті з використанням спектрофотометра ЗресігамАХ ріиз 384 (від МоІесшаг Оемісе5) з програмою 5ЗОБЕТтахФ РКО 5оймаге 5,3. Поглинання було лінійно пов'язане з концентрацією октопаміну в діапазоні від 0,5 до 10 мкг/мл. Активність дофамін-бета-гідроксилази визначили як нмоль утвореного октопаміну/мг протеїну/годину, і дію сполук подано як 95 від контролю.
Е. Дані по біології
Експерименти іп міїго: иваить рвн иваить рвн Овну свв Проникність МОСК
Приклад У й У й У д Г одРарр контролю контролю контролю (од(см/с)) (01 мкм) (1 мкм) (10 мкм) нини ших м я По о ПО х: ПО 28 |117895017558. | 39 | щЩщ Щщ ниж шиншил пили 2518828 | 7777171717117108 6 1111974617111508 188 | 11111111 81 11111111111745 122 | 1177171717111713898 81 111111309 53 | щЮщБ 36 щЩщ (Б 22191549 | 21101 11111139 1 1ввя4 11131416 11 22111630 17711715 1101111 в ви 7151 БмМ 19811111 21611511 ши и я ОХ Я ПОЛЯ ПО ях ПО 81516411 79111834 111 нин ши ЕС В Я ПО ние тини я В ЕК ПНЯ ПО нини 81115810 1111 0124 | 40217159 ЇЇ! ни: зи Ех ВИ Ох ДЯ ПОЛЯ ПО ЗО нини есЕснинишнинишиши лиш 21 1111111171208111111117111111111111139 81 1111021188 111 29126911 ни ли ЕХ и ПО т: З ПОЛЯ ПО: х: ПО ни тини я ПО ПОЛ СС: Я ПО ПО 8211578 | м 11111114 8818116 ГГ ни си ЕЕ о о ПОЛЯ ПО я 85 |11950.17..343 | 0 | щЩщ Щщ г Ф З 61111400 871597 12411111
Активність рвн Активність рвн пктивність Проникність МОСК
Приклад у У від у У від ОВН у 95 від І одРарр контролю контролю контролю (і од(см/с)) (01 мкм) (1 мкм) (10 мкм) 88188101 89 |11404171108 1111 пит и п: ТА НЯ ПОН ПО пи п: Я ПОЛЯ ПО а | 11 Гр 81486101 4 11111т7о9 18 1 пис я ХХ Я ПОЛЯ ПО ни и я ЕТ ЕН ПОН ПО ниистіи я ЕС Я ПОЛЯ ПО 248 Ї1111171180 11117111 49 11111111606 11111114 50. | 8953 | 366 | 68 | щк 39 щЩ (КЕ ни ти я ПО: СОНЯ ПОЛЯ ПО ЗО 52 Ї1111111111213 1111111 255 | 665 | 78 | щЩ(| (ДБ 6ДБР 054 | 44817718 Ї111111117111111111111461 255. | 60 | 04 ЇЇ щЩщЩщЩщ! 5 З 56411178 Ї111111171111111111481 пили ТС ПО: СХ ПОЛОН ПОЛ: Ж: ХО 259 | лоб Ї1278 | 777777 Ї77717171717171717171718611171 пили ти п ПОТ Я ПОН ПО пи ти п ПО: НЯ ПОН ПО ни и Ех ПО: ТЯ ПОН ПО пил зи я ПЕ: ОН ПОЛОН ПО 64899 | 72 | | (ЩД( пи зи по ПО Ж: НЯ ПОН ПО 66116179 ГГ 67 1вви ГГ ви 69 11111111111746 ГГ пи Тл ПНЯ ПЕ ДОН ПОН ПОЛ в 1 ние г Я ПЗУ ЛИ ПОЛЯ ПОЛ ши Ел ЕЕ ЛЯ ПО НЯ ПОЛЯ ПО 2742818 ни сини и ПЕ МЕНЯ ПОЛЯ ПОЛ нини ши ЕХ ЛИ ПОН ПО пи Тл я ПО ТОНЯ ПОЛЯ ПО ни С п ЕК НЯ ПОЛЯ ПО 81111156 111111 пити я ПО: ЕН ПОЛЯ ПО 0821900 1711200 11111111 881вао 13311111 84969818 1111111
Активність рвн Активність рвн пктивність Проникність МОСК
Приклад у У від у У від ОВН у 95 від І одРарр контролю контролю контролю (і од(см/с)) (01 мкм) (1 мкм) (10 мкм) 85111100 8611258 1011111 28711365 17711011 88114586 11111111 89 Ї77771111111711117298 ЇЇ 17111111 80111816 ГГ пи ти Ех: о ПО ТОНЯ ПОН ПО 82112010 пи хз п ло ПО ТОНЯ ПОН ПО 84 Гл 161 85177111 Г1112898 11711111 96 | зао(Бл15о 1111 87 раму 798 ГГ пили п А СХ: Я ПОЛОН ПОЛО 89 | 61111111
ПИ Ст ЛИ ПО ОН ПОЛОН ТОНЯ ПОН НО 11461011 02820101 103 |71163417703 111111 04146166 ЇЇ 06174101 06 1777777111111Г68 11111 пи ГТД ПО ПОЗ ДОН ПОЛОН ПО 81188811 09167617 111 20171738 1777159 ЇЇ п грві 1 п ке п ТЛ ПО ТОНЯ ПОН ПО 81896101 04170815 Її 111 25111105 17111011 26112480 1111 71164110 ГГ 281 1188817101 1111 п Ес Ех Я ПЕСНЯ ПОЛОН ПО 120 |71864171218 11111 ши хи я Я ПОЛЯ ПО 22 ГО 8Ї111171Г1111Г1 п ЕХ ПО С ЛТВЯ ПНЯ ПОЛЯ ПО 241 евв г п Є: ЕЕ ТИ НОЯ ПОЛОН КО пи ЕТ: ПЕ СС: ТЕТ ПОН ПОЛЯ ПО пи Тл ПЕТ ПОН ПОЛОН НО вв 1
Активність Активність Активність . . . Проникність МОСК о о о
Приклад ОВНУ свід | ОВНУу 95 від | ОВН у 95 від І одРарр контролю контролю контролю (сод(см/с)) (0,1 мкм) (1 мкм) (10 мкм) 9 ет 12020010 вв ГГ (САС ПИПННЯ ПОН КО вл 1 х Числа в дужках являють собою активність у 95 від контролю в аналізі плазми людини
Експерименти іп мімо:
Часовий профіль середньої концентрації сполуки з Прикладу 54 в плазмі і мозку після перорального введення 10 мг/кг щурам Вістар представлений на Фіг. 1. Кожна точка означає з
ЗО для 4 щурів.
Часовий профіль середньої концентрації сполук з Прикладів 54, 61, 73, 74, 86 і 113 в плазмі після перорального введення 10 мг/кг щурам Вістар представлений на Фіг. 2. Кожна точка означає х 50 для 4 щурів.
Часовий профіль середньої концентрації сполук з Прикладів 54, 61, 73, 74, 86 і 113 в мозку після перорального введення 10 мг/кг щурам Вістар представлений на Фіг. 3. Кожна точка означає х 50 для 4 щурів.
Активність ОВН в АОК після перорального введення 10 мг/кг сполук з Прикладів 54, 61, 73, 74, 86 і 113 представлена на Фіг. 4. Кожна точка означає х 50 для 4 щурів.

Claims (29)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль: (я Аз Нь. наюр м хр я. - Не ст 5 А Набо Набор ш де: В: являє собою водень, С:і-Свалкіл, частково або повністю дейтерований С.і-Свалкіл, Сз- Свциклоалкіл, Со-Свціаноалкіл, С--Свмеркаптоалкіл або аміно; Вг являє собою водень або Сі-Сзалкіл; Вз являє собою водень або оксо; або Р» і Ез об'єднані з утворенням структури формули Іа: Н и Набо от пе - щі | З ух оТНабо Набо Чо де: Х являє собою СН», СВеє або М; --- являє собою подвійний зв'язок, коли Х являє собою СКє або М, і являє собою Ко) одинарний зв'язок, коли Х являє собою СНо; Ва являє собою водень або Сі-Сзалкіл; В5 являє собою водень або С:-Сгалкіл; або Ка, В5 і атом вуглецю, до якого вони приєднані, об'єднані з утворенням циклопропільного кільця, причому фрагмент СН» є необов'язково заміщеним двома атомами дейтерію;
Вв являє собою водень; А являє собою С5-С7циклоалкіл, фураніл, тіофеніл, метилтіофеніл або Хі Хі хо Хо Ха де: Хі являє собою водень, гало або метил; Хі являє собою водень або гало; Хг являє собою водень, гало або метил; Х2 являє собою водень або гало; Хз являє собою водень або фтор; п дорівнює 0 або 1, ії, коли п дорівнює 0, одинарний або подвійний зв'язок сполучає атоми вуглецю, до яких приєднані Кз і Ка; для застосування в терапії.
2. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль: (я На й Наббр і ЩА Ва - Ме З ух Набо, Набор (0 де: В: являє собою водень, С:і-Свалкіл, частково або повністю дейтерований С.і-Свалкіл, Сз- Свциклоалкіл, Со-Свціаноалкіл, С--Свмеркаптоалкіл або аміно; Вг являє собою водень або Сі-Сзалкіл; Вз являє собою водень або оксо; або ГЕ» і Ез об'єднані з утворенням структури формули Іа: (в х Набо банний рН Ве | -- 8 Набво А Набво й) , де: Х являє собою СН», СВеє або М; ---- являє собою подвійний зв'язок, коли Х являє собою СКє або М, і являє собою одинарний зв'язок, коли Х являє собою СНо; Ва являє собою водень або Сі-Сзалкіл; В5 являє собою водень або С:-Сгалкіл; або Ка, В5 і атом вуглецю, до якого вони приєднані, об'єднані з утворенням циклопропільного кільця, причому фрагмент СН» є необов'язково заміщеним двома атомами дейтерію; Ко) Вв являє собою водень; А являє собою С5-С7циклоалкіл, фураніл, тіофеніл, метилтіофеніл або
Хі ХЕ Хо Хо Хз де: Хі являє собою водень, гало або метил; Хі являє собою водень або гало; Хг являє собою водень, гало або метил; Х2 являє собою водень або гало; Хз являє собою водень або фтор; п дорівнює 0 або 1, ії, коли п дорівнює 0, одинарний або подвійний зв'язок сполучає атоми вуглецю, до яких приєднані Кз і Ка; за умови, що виключено такі сполуки: н Н М тре з 5 мон у ва ч- ут ше - во но У В с Й У о й в, о о
3. Сполука для застосування в терапії за п. 1 або сполука за п. 2, де: Вг являє собою водень або С.-Сзалкіл; і Вз являє собою водень або оксо.
4. Сполука для застосування в терапії за п. 1 або сполука за п. 2, де: В?» і Ез об'єднані з утворенням структури формули Іа: (и Набор Св дв пу - ве | З А Набо Набор йв) де: Х являє собою СН», СВеє або М; тт являє собою подвійний зв'язок у випадках, коли Х являє собою СК6 або М, і являє собою одинарний зв'язок у випадках, коли Х являє собою СН».
5. Сполука для застосування в терапії за п. 4 або сполука за п. 4, де 7777-77 являє собою подвійний зв'язок і Х являє собою СЕв.
6. Сполука для застосування в терапії за п. 1 або пп. 3-5 або сполука за пп. 2-5, де п дорівнює 0, і одинарний зв'язок сполучає атоми вуглецю, до яких приєднані Ез і Ка.
7. Сполука для застосування в терапії за п. 1 або пп. 3-6 або сполука за пп. 2-6, де Ка і К5 об'єднані разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням циклопропільного кільця, причому фрагмент СНе» є необов'язково заміщеним двома атомами дейтерію.
8. Сполука для застосування в терапії за п. 1 або пп. 3-7 або сполука за пп. 2-7, де понад 50 95 замісників Кб і А мають стереохімічну конфігурацію формули Ід: (ч Аз й Набор 5 ме в. Й - жи 5 г й Набо Набор п)
9. Сполука для застосування в терапії за п. 1 або пп. 3-7 або сполука за пп. 2-7, де понад 50 95 замісників КЕ» і А мають стереохімічну конфігурацію формули Іе: Набор ще к. - Вехету 5 А Наюор й Набо Се)
10. Сполука для застосування в терапії за п. 1 або пп. 3-9 або сполука за пп. 2-9, де А являє собою хі Хе Хо Хе Хз де Хі, Хі, Хе, Х» і Хз відповідають визначенням, наведеним в п. 1.
11. Сполука для застосування в терапії за п. 1 або пп. 3-10 або сполука за пп. 2-10, де К: являє собою водень, метил, азЗ-метил, пропіл, циклопропіл, ціанометил, меркаптоетил або аміно.
12. Сполука для застосування в терапії за п. З або пп. 6-11 або сполука за п. З або пп. 6-11, де Вг2 являє собою водень або метил.
13. Сполука для застосування в терапії за п. З або пп. 6-12 або сполука за п. З або пп. 6-12, де Вз являє собою водень.
14. Сполука для застосування в терапії за п. 1, пп. 3-6 або пп. 8-13 або сполука за пп. 2-6 або пп. 8-13, де Р4 являє собою водень або метил.
15. Сполука для застосування в терапії за п. 1, пп. 3-6 або пп. 8-14 або сполука за пп. 2-6 або пп. 8-14, де Б5 являє собою водень або метил.
16. Сполука для застосування в терапії за п. 1 або пп. 3-15 або сполука за пп. 2-15, де А являє собою Хі Хе Хо Хо Ха де: Хі являє собою водень, фтор, хлор або метил; Хі являє собою водень, фтор або хлор;
Хг являє собою водень, фтор, хлор, бром або метил; Хг2 являє собою водень, фтор, хлор або бром; Хз являє собою водень або фтор.
17. Сполука формули Іі, визначена в п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, призначена для використання в лікуванні станів, які поліпшуються при інгібуванні дофамін-бета-гідроксилази в центральній нервовій системі.
18. Застосування сполуки формули І, визначеної в п. 1, або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві медичних препаратів для лікування станів, які поліпшуються при інгібуванні дофамін-бета-гідроксилази в центральній нервовій системі.
19. Спосіб лікування або попередження станів, які поліпшуються при інгібуванні дофамін-бета- гідроксилази в центральній нервовій системі, який включає в себе введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули Її, визначеної в п. 1, або її фармацевтично прийнятної солі пацієнтові, що потребує цього.
20. Фармацевтична композиція, яка містить () терапевтично ефективну кількість сполуки формули І, визначеної в п. 1, або її фармацевтично прийнятної солі; і (ї) фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
21. Сполука для застосування в терапії за п. 1 або сполука за п. 2, де сполука вибрана з групи, що складається з Н - / МН -к Е : З т Т Е з / Мн й А М Е Я З ХХ Е Е ; Н, І МН -к Е : З т Т сі , н 2 4 МН -к сі 7 З т ЇХ Е з
/ МН - А М сі З Е з І Мн е А М Е 8 Е з н 2 /й МН прав М З ж Е сі і / МН е А М Сх му Е з або її фармацевтично прийнятна сіль.
22. Сполука для застосування у терапії за п. 1 або сполука за п. 2, де сполука являє собою Е й з У ї М Е або її фармацевтично прийнятну сіль.
23. Сполука для застосування у терапії за п. 1 або сполука за п. 2, де сполука являє собою / МН й А Е й З ХХ Е Е або її фармацевтично прийнятну сіль.
24. Сполука для застосування у терапії за п. 1 або сполука за п. 2, де сполука являє собою
Е й З хе ї Ї СІ або її фармацевтично прийнятну сіль.
25. Сполука для застосування у терапії за п. 1 або сполука за п. 2, де сполука являє собою М 5 сі «З в Е або її фармацевтично прийнятну сіль.
26. Сполука для застосування у терапії за п. 1 або сполука за п. 2, де сполука являє собою / МН Е А М сі З Е або її фармацевтично прийнятну сіль.
27. Сполука для застосування у терапії за п. 1 або сполука за п. 2, де сполука являє собою І Мн е А М Е 8 Е або її фармацевтично прийнятну сіль.
28. Сполука для застосування у терапії за п. 1 або сполука за п. 2, де сполука являє собою
Н. І Мн Е А А М з З Е СІ або її фармацевтично прийнятну сіль.
29. Сполука для застосування у терапії за п. 1 або сполука за п. 2, де сполука являє собою у й МН є А М СХ хх Е або її фармацевтично прийнятну сіль.
UAA201904180A 2016-09-23 2017-09-22 ІНГІБІТОРИ ДОФАМІН-<font face="Symbol">b</font>-ГІДРОКСИЛАЗИ, ЯКІ ПРОНИКАЮТЬ ЧЕРЕЗ ГЕМАТОЕНЦЕФАЛІЧНИЙ БАР'ЄР UA125479C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1616201.8A GB201616201D0 (en) 2016-09-23 2016-09-23 Blood-brain barrier-penetrant dopamine-B-hydroxylase inhibitors
GBGB1713779.5A GB201713779D0 (en) 2017-08-29 2017-08-29 Blood-brain barrier-penetrant dopamine B-hydroxylase inhibitors
PCT/PT2017/050022 WO2018056854A1 (en) 2016-09-23 2017-09-22 Blood-brain barrier-penetrant dopamine-b-hydroxylase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125479C2 true UA125479C2 (uk) 2022-03-30

Family

ID=60009687

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201904180A UA125479C2 (uk) 2016-09-23 2017-09-22 ІНГІБІТОРИ ДОФАМІН-<font face="Symbol">b</font>-ГІДРОКСИЛАЗИ, ЯКІ ПРОНИКАЮТЬ ЧЕРЕЗ ГЕМАТОЕНЦЕФАЛІЧНИЙ БАР'ЄР
UAA201904171A UA123071C2 (uk) 2016-09-23 2017-09-22 ІНГІБІТОРИ ДОФАМІН-<font face="Symbol">b</font>-ГІДРОКСИЛАЗИ

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201904171A UA123071C2 (uk) 2016-09-23 2017-09-22 ІНГІБІТОРИ ДОФАМІН-<font face="Symbol">b</font>-ГІДРОКСИЛАЗИ

Country Status (20)

Country Link
US (3) US10975083B2 (uk)
EP (2) EP3515917A1 (uk)
JP (2) JP2019529460A (uk)
KR (2) KR20190076967A (uk)
CN (2) CN109715155A (uk)
AU (2) AU2017330174A1 (uk)
BR (2) BR112019004248A2 (uk)
CA (2) CA3036650A1 (uk)
CL (2) CL2019000662A1 (uk)
CO (2) CO2019002517A2 (uk)
IL (2) IL265138B (uk)
JO (2) JOP20190049A1 (uk)
MA (2) MA46280A (uk)
MX (2) MX2019003310A (uk)
PE (2) PE20191103A1 (uk)
PH (2) PH12019500569A1 (uk)
SG (2) SG11201901850XA (uk)
TW (2) TW201817713A (uk)
UA (2) UA125479C2 (uk)
WO (2) WO2018056855A1 (uk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20190049A1 (ar) 2016-09-23 2019-03-20 Bial Portela & C? S A مثبطات دوبامين-b-هيدروكسيلاز
JOP20190107A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
MX2020002251A (es) 2017-08-29 2020-07-20 Lundbeck La Jolla Research Center Inc Compuestos espirociclicos y sus metodos de preparacion y uso.
WO2019112457A1 (en) * 2017-12-04 2019-06-13 BIAL - PORTELA & Cª, S.A. Dopamine-β-hydroxylase inhibitors
GB201908044D0 (en) * 2019-06-05 2019-07-17 Bial Portela & Ca Sa Dopamine-B-Hydroxylase inhibitors
CN111675654A (zh) * 2020-07-22 2020-09-18 南开大学 一种以惰性环丙烷为原料合成四氢喹啉类化合物的方法
CN113354620B (zh) * 2021-07-05 2022-03-22 南京桦冠生物技术有限公司 一种特地唑胺中间体的高效制备方法及其中间体

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3635982A (en) * 1969-04-08 1972-01-18 American Home Prod Amino-substituted-quinoxalinyloxazolidines and -oxazines
ES378317A1 (es) * 1969-04-11 1972-06-01 Robins Co Inc A H Un procedimiento para la preparacion de 3-fenilpirrolidinas1-sustituidas.
FR2449689A1 (fr) * 1979-02-20 1980-09-19 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives condenses de pyrrolidine ou de piperidine, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
US4728741A (en) * 1985-01-08 1988-03-01 Smithkline Beckman Corporation 1-substituted-2-mercapto benzimidazole compounds and intermediates
EP0484437A4 (en) * 1989-07-27 1994-06-01 Searle & Co Renal-selective prodrugs for the treatment of hypertension
JPH07173143A (ja) * 1993-12-17 1995-07-11 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd 新規２−チオキソ−４−チアゾリジノン誘導体及び医薬
ES2201104T3 (es) 1994-04-26 2004-03-16 Roche Palo Alto Llc Derivados de benzociclohexilimidazoltiona.
US6482982B1 (en) * 2001-03-09 2002-11-19 University Of Sciences Of Philadelphia Halogenated antituberculosis agents
US7125904B2 (en) * 2002-10-11 2006-10-24 Portela & C.A., S.A. Peripherally-selective inhibitors of dopamine-β-hydroxylase and method of their preparation
WO2008085008A1 (en) 2007-01-11 2008-07-17 Mogam Biotechnology Research Institute T-cell inhibiting compounds and their use for the treatment of t-cell-mediated diseases
GB0708818D0 (en) * 2007-05-08 2007-06-13 Portela & Ca Sa Compounds
CA2707858A1 (en) 2007-07-23 2009-01-29 Synosia Therapeutics, Inc. Treatment of post-traumatic stress disorder
WO2014127350A1 (en) 2013-02-18 2014-08-21 The Scripps Research Institute Modulators of vasopressin receptors with therapeutic potential
JOP20190049A1 (ar) * 2016-09-23 2019-03-20 Bial Portela & C? S A مثبطات دوبامين-b-هيدروكسيلاز

Also Published As

Publication number Publication date
CA3037692A1 (en) 2018-03-29
IL265138B (en) 2021-08-31
TW201817728A (zh) 2018-05-16
PH12019500568A1 (en) 2019-11-11
JP2019529460A (ja) 2019-10-17
MA46280A (fr) 2019-07-31
BR112019004254A2 (pt) 2019-06-04
CN109715633A (zh) 2019-05-03
SG11201901850XA (en) 2019-04-29
US20200181148A1 (en) 2020-06-11
KR20190080864A (ko) 2019-07-08
CL2019000661A1 (es) 2019-07-26
MA46273A (fr) 2019-07-31
JP2019529459A (ja) 2019-10-17
AU2017330175B2 (en) 2022-02-17
CL2019000662A1 (es) 2019-07-26
CO2019002523A2 (es) 2019-05-31
WO2018056855A1 (en) 2018-03-29
EP3515917A1 (en) 2019-07-31
EP3515433A1 (en) 2019-07-31
IL265139B (en) 2021-08-31
WO2018056854A1 (en) 2018-03-29
MX2019003310A (es) 2019-09-26
CN109715633B (zh) 2022-03-04
KR20190076967A (ko) 2019-07-02
AU2017330174A1 (en) 2019-04-04
TWI746644B (zh) 2021-11-21
JOP20190050A1 (ar) 2019-03-20
CO2019002517A2 (es) 2019-05-31
AU2017330175A1 (en) 2019-04-04
US20190337950A1 (en) 2019-11-07
JOP20190049A1 (ar) 2019-03-20
MX2019003352A (es) 2019-09-26
CN109715155A (zh) 2019-05-03
CA3036650A1 (en) 2018-03-29
US11034695B2 (en) 2021-06-15
US20220017523A1 (en) 2022-01-20
SG11201901817SA (en) 2019-04-29
US10975083B2 (en) 2021-04-13
BR112019004248A2 (pt) 2019-06-04
PE20190964A1 (es) 2019-07-08
UA123071C2 (uk) 2021-02-10
PH12019500569A1 (en) 2020-01-20
PE20191103A1 (es) 2019-08-23
TW201817713A (zh) 2018-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125479C2 (uk) ІНГІБІТОРИ ДОФАМІН-&lt;font face=&#34;Symbol&#34;&gt;b&lt;/font&gt;-ГІДРОКСИЛАЗИ, ЯКІ ПРОНИКАЮТЬ ЧЕРЕЗ ГЕМАТОЕНЦЕФАЛІЧНИЙ БАР&#39;ЄР
EP3148974B1 (en) Cyclopropylamine compounds as histone demethylase inhibitors
EP2663559B1 (en) Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
ES2442905T3 (es) Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurólógicos
EA005852B1 (ru) ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНЫ
BRPI0715938A2 (pt) Derivados de imidazol fundidos para o tratamento de distúrbios mediados por aldosterona sintase e/ou 11-beta-hidroxilase e/ou aromatase
AU2004279553B2 (en) Certain substituted spirocyclic lactams and use thereof as pharmaceuticals
KR20140019332A (ko) 베타-세크레타제(BACE)의 억제제로서 유용한 3,4-디하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-1-일아민 유도체
JP7071400B6 (ja) 免疫プロテアソーム阻害剤
US10696691B2 (en) BACE1 inhibitors
US20080070885A1 (en) Macrocyclic compounds having aspartic protease inhibiting activity and pharmaceutical uses thereof
Pattenden et al. A new synthetic approach to (+)-lactacystin based on radical cyclisation of enantiopure α-ethynyl substituted serine derivatives to 4-methylenepyrrolidinones
US9540397B2 (en) BACE1 inhibitors
EP2949648A1 (en) Cyclopropylamine derivatives as histone demethylase inhibitors
KR20170043581A (ko) 2,2,2-트라이플루오로에틸-티아다이아진
RU2781452C2 (ru) Соединения и способы усиления деградации белков-мишеней и других полипептидов с помощью e3 убиквитин лигазы
US20210253595A1 (en) 2-Aminopyrimidine Derivative and Preparation Method and Use Thereof
JP2009519954A (ja) 抗癌剤として有用な６−［（置換）フェニル］トリアゾロピリミジンの二量体および付加物
WO2017039726A1 (en) Novel hdac inhibitors and methods of treatment using the same
WO2008068614A2 (en) Stereoselective synthesis of 1-[6-ethyl-1,2-dihydroxy-propyl)-pyridin-3-yl]-3-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-one