CN109715633A - 多巴胺-β-羟化酶抑制剂 - Google Patents

多巴胺-β-羟化酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及：(a)可用作多巴胺‑β‑羟化酶抑制剂的式Ia化合物(其中R1、R4、R5、R6、n和A如本文所定义)和其药学上可接受的盐或溶剂合物；(b)包含所述化合物、盐或溶剂合物的药物组合物；(c)所述化合物、盐或溶剂合物在疗法中的用途；(d)使用所述化合物、盐或溶剂合物治疗的治疗性方法；和(e)可用于合成所述化合物的方法和中间体

Description

多巴胺-β-羟化酶抑制剂
发明领域
本发明涉及：(a)可用作多巴胺-β-羟化酶抑制剂的化合物和其药学上可接受的盐或溶剂合物；(b)包含所述化合物、盐或溶剂合物的药物组合物；(c)所述化合物、盐或溶剂合物在疗法中的用途；(d)使用所述化合物、盐或溶剂合物治疗的治疗性方法；和(e)可用于合成所述化合物的方法和中间体。
发明背景
酶多巴胺-β-羟化酶(DβH)(也称为多巴胺β-单氧合酶)在外周和中枢神经系统(CNS)中均表达。DβH催化多巴胺(DA)的特异性羟基化以产生去甲肾上腺素(norepinephrine)，也称为降肾上腺素(noradrenaline，NA)。因此，DβH抑制剂可以抑制NA的生物合成，从而限制其浓度并增加DA水平。
通常，研发DβH抑制剂的兴趣集中在以下假设：这种酶的抑制可以在患有心血管病症(例如高血压或慢性心力衰竭)的患者中提供显著的临床改善。使用DβH抑制剂的原理是基于它们抑制NA的生物合成的能力，其通过DA的酶促羟基化实现。通过抑制DβH来减少NA的生物合成可以直接抑制交感神经功能，其活化是充血性心力衰竭的主要临床表现(Parmley,W.W.,Clin.Cardiol.,18：440-445,1995)。因此，外周DβH抑制剂减少交感神经驱动。充血性心力衰竭患者具有升高浓度的血浆降肾上腺素(Levine,T.B.等，Am.J.Cardiol.,49:1659-1666,1982)、增加的中枢交感神经流出(Leimbach,W.N.等，Circulation,73:913-919,1986)和增强的心肾降肾上腺素溢出(Hasking,G.J.等，Circulation,73:615-621,1966)。心肌膜长期且过量暴露于降肾上腺素中可导致心脏β1-肾上腺受体下调，从而重塑左心室、心率失常和坏死，此均可减小心脏的功能完整性。具有高血浆浓度的降肾上腺素的充血性心力衰竭患者还具有最不利的长期预后(Cohn,J.N.等，N.Engl.J.Med.,311:819-823,1984)。更重要的是观察到，血浆降肾上腺素浓度已经在无明显心力衰竭的无症状患者中升高并且可预测接着发生的死亡率和发病率(Benedict,C.R.等，Circulation,94:690-697,1996)。因此，激活的交感神经驱动并非仅是充血性心力衰竭的临床标记，也可促进疾病的进行性恶化。
发现DβH抑制剂也可用于CNS病症，包括药物成瘾、精神障碍、认知降低或痴呆。例如，可卡因主要通过抑制突触前多巴胺(DA)运输蛋白以及血清素和去甲肾上腺素运输蛋白来起作用。可卡因施用后突触DA水平增加，且因此DA受体结合是可卡因加强的关键机制。可卡因还调节类鸦片体系，特别是μ-类鸦片受体(MOR)、κ-类鸦片受体(KOR)和前强啡肽原。尽管多巴胺路径的刺激可能足以引起可卡因的加强作用，但DA运输蛋白基因缺失研究已经显示，这种路径对于可卡因自施用的研发来说不是必需的。然而，MOR的选择性基因破坏将阻止可卡因自施用的研发。
双硫仑(Disulfiram)(安塔布司(Antabuse))抑制醛脱氢酶(ALDH)且已用于治疗酒精中毒超过50年(Fuller,R.K.等，J.Amer.Med.Assoc.,256：1449-55,1986)，发现其减少共依赖性患者群体中的酒精和可卡因摄取(Carroll,K.M.等，Arch.Gen.Psychiatry,61：264-72,2000；Carroll,K.M.等，Addiction,93：713-27,1998；Carroll,K.M.等，J.Stud.Alcohol,54：199-208,1993)。令人惊讶的是，进一步的研究表明，双硫仑至少与治疗不消耗酒精的可卡因成瘾者一样有效，甚至可能更有效(Carroll,K.M.等，Arch.Gen.Psychiatry,61：264-72,2004；George,T.P.等，Biol Psychiatry,47：1080-6,2000；Petrakis,I.L.等，Addiction,95：219-28,2000)。因此，不依赖ALDH的机制必须负责双硫仑促进可卡因节要的能力(Gaval-Cruz,M.等，Mol.Interv.,9：175-87,2009；Weinshenker,D.等，Neuropsychopharmacology,32：1433-51,2007)。随后，Schroeder等测试了在大鼠中双硫仑对可卡因和食物自施用行为的作用，以及寻求可卡因的药物引发的恢复(Schroeder,J.P.等，Neuropsychopharmacology,35：2440-9,2010)。其结果表明，双硫仑在治疗可卡因成瘾方面的效能与DβH的抑制和干扰环境刺激以触发复发的能力相关(Schroeder,J.P.等，Neuropsychopharmacology,35：2440-9,2010)。
此外，去甲肾上腺素能体系在许多认知领域中起作用，包括工作记忆、注意力和记忆巩固(Coull,J.T.等，NeuroImage,10：705-15,1999；McGaugh,J.L.等，Psychopharmacology,202：3-14,2009；Sara,S.J.,Neuroscience,10：211-23,2009)。然而，过量的去甲肾上腺素能体系活性可能会损害认知。动物研究已经显示过量去甲肾上腺素能活性与注意力和工作记忆损害之间的相关性(Arnsten,A.F.,Nat.Rev.Neurosci.,10：410-22,2009；Sara,S.J.,Neuroscience,10：211-23,2009)。其它研究显示处在压力条件下的人的认知性能降低，表明过量的去甲肾上腺素能活性也影响人类认知(Campbell,H.L.等，Pharmacol.Biochem.Behav.,88：222-9,2008；Hermans,E.J.等，Science,334：1151-3,2011)。鉴于认知性能与去甲肾上腺素能体系活性之间的这种相关性，仍然存在一个问题，即基础程度的活性差异是否与认知性能差异有关，以及这种关系是否也受年龄的影响。在外周和CNS中，去甲肾上腺素能体系活性在年长者中比在较年轻成人中高(Featherstone,J.A.等，J.Gerontol.,42,271-6,1987；Lawlor,B.A.等，Biol.Psychiatry,38：185-8,1995；Supiano,M.A.等，Am.J.Physiol.,259：E422-31,1990)。先前已经展现，脑脊髓液NA的浓度在年长者中比在较年轻成人中高，但不清楚去甲肾上腺素能体系年龄差异可能是认知差异的因素。许多研究将过量去甲肾上腺素能活性与认知损害联系起来。因此，发现DβH抑制剂可用于增强认知，尤其在患有痴呆(包括额颞叶痴呆(FTD)、帕金森氏病和阿兹海默氏病(AD)或轻度认知损害(MCI))的患者中。
迄今为止，文献中已经报道了几种DβH抑制剂。发现早期的第一代和第二代实例(例如双硫仑(Goldstein,M.等，Life Sci.,3:763,1964)和二乙基二硫代氨基甲酸酯(Lippmann,W.等，Biochem.Pharmacol.,18：2507,1969)或镰刀菌酸(Hidaka,H.Nature,231,1971)和芳香族或烷基硫脲(Johnson,G.A.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.,171：80,1970))具有低功效，展现对DβH的选择性差，并引起毒副作用。然而，发现第三代DβH抑制剂具有更大的功效，例如内匹司他(nepicastat)(RS-25560-197，IC50 9nM)(Stanley,W.C.,等，Br.J.Pharmacol.,121：1803-1809,1997)，其被研发用于早期临床试验。虽然其最初是为外周适应症(高血压和充血性心力衰竭)而研发，但重要的发现是发现内匹司他穿过血脑屏障(BBB)，从而能够引起中枢以及外周作用。
内匹司他和其类似物在WO95/29165中公开。此外，WO 2004/033447和WO 2008/136695公开了具有高功效和显著降低的脑通路的DβH抑制剂，从而产生强效的外周选择性DβH抑制剂。然而，这些化合物在CNS中不展现作用或者主要在外周作用，潜在地导致心血管体系或全身组织中的不需要的二次作用，例如减少的交感神经驱动。Beliaev,A.等在Current Enzyme Inhibition,5,27-43,2009中给出了DβH的机制、底物和抑制剂的综述。
因此，对于强效无毒的外周选择性DβH抑制剂仍存在未满足的临床要求，所述抑制剂可用于治疗某些心血管病症，例如高血压、慢性心力衰竭和肺动脉高压(PAH)。具有与内匹司他相似或甚至更高功效但没有CNS作用(也就是不能有效地穿过BBB)、但在外周中显示长滞留时间以提供长时间的DβH抑制的DβH抑制剂将提供对现有技术中迄今为止描述的所有DβH抑制剂化合物的显著改善。另外，这些化合物将优选地可口服生物利用，高度可溶并且合成起来更容易且更便宜。
对于具有合适的药物代谢动力学性质的强效无毒和CNS-穿透剂/DβH的活性抑制剂还存在未满足的临床要求，其可用于治疗某些CNS病症，包括可卡因成瘾、酒精成瘾、辅助类鸦片成瘾、FTD认知下降、MCI认知下降、AD认知下降、注意力缺陷-过动症(ADHD)、创伤后应激障碍(PTSD)和单相抑郁症。具有与内匹司他相似或甚至更高功效并具有有益的CNS作用-包括穿过BBB并在脑中显示长滞留时间以在CNS中提供长时间的DβH抑制的能力的DβH抑制剂将提供对现有技术中迄今为止描述的所有DβH抑制剂化合物的显著改善。另外，这些化合物将优选地可口服生物利用并且合成起来更容易且更便宜。
发明概要
本发明提供式Ia化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
R1是氢、C1-C6烷基、部分或完全氘代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6氰基烷基、C1-C6巯基烷基或氨基；
R4是氢或C1-C3烷基；
R5是氢或C1-C2烷基；
或R4和R5与其所连接的碳原子一起组合以形成环丙基环，其中CH2部分任选地经两个氘(D)原子取代；
R6是C1-C6烷基或部分或完全氘代C1-C6烷基；
A是C5-C7环烷基、呋喃基、噻吩基、甲基噻吩基或
其中：
X1是氢、卤基或甲基；
X1’是氢或卤基；
X2是氢、卤基或甲基；
X2’是氢或卤基；
X3是氢或氟；
n是0或1，且在n是0时，单键接合在n是1时CH2部分将连接的碳原子。
本发明还涉及如上文所定义的式Ia化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于疗法中。
本发明还涉及如上文所定义的式Ia化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗通过抑制CNS内的DβH得以改善的病况。
本发明还涉及如上文所定义的式Ia化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于制造用于治疗通过抑制CNS内的DβH得以改善的病况的药剂。
本发明还涉及治疗或预防通过抑制CNS内的DβH得以改善的病况的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的如上文所定义的式Ia化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还涉及药物组合物，其包含(i)治疗有效量的如上文所定义的式Ia化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；和(ii)药学上可接受的赋形剂。
实施方案详述
A.定义
“C1-C6烷基”意指具有1至6个碳原子的单价未经取代的饱和直链或具支链烃基团。“C1-C2烷基”、“C1-C3烷基”、“C1-C4烷基”和“C1-C5烷基”具有类似含义。
“部分或完全氘代C1-C6烷基”意指C1-C6烷基，其中一些或全部氢原子分别由氘选择性替代。
“C3-C6环烷基”意指具有3至6个碳原子的单价未经取代的饱和环状烃基团。“C5-C7环烷基”具有类似含义。
“C2-C6氰基烷基”意指具有2至6个碳原子的单价氰基取代的饱和直链或具支链烃基团，包括形成氰基的那些。
“C1-C6巯基烷基”意指具有1至6个碳原子的单价硫醇取代的饱和直链或具支链烃基团。
“卤基”意指氟(其可绘示为-F)、氯(其可绘示为-Cl)、溴(其可绘示为-Br)或碘(其可绘示为-I)基团。
“氨基”意指-NH2。
“药学上可接受的盐”意指例如关于盐形成的标准文本中所述的盐等盐，参见(例如)P.Stahl等，Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use(VCHA/Wiley-VCH,2002)，或S.M.Berge等，“Pharmaceutical Salts”(1977)Journal ofPharmaceutical Sciences,66,1-19。
“药学上可接受的溶剂合物”意指包含本发明化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如水或乙醇)的分子复合物。在所述溶剂是水时，可采用术语“水合物”。药学上可接受的溶剂合物包括水合物和其他溶剂合物，其中结晶的溶剂可经同位素取代，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
“药学上可接受的赋形剂”意指除本发明化合物外的药物组合物的任何成份或其他已知药理学活性组分。赋形剂的选择在很大程度上取决于诸如特定施用模式、赋形剂对溶解度和稳定性的作用以及剂型的性质等因素。
“疗法”(“Therapy”)、“治疗”(“treatment”和“treating”)包括病况、疾病或病症的预防性和治愈性治疗。其还包括减缓、中断、控制或停止病况、疾病或病症的进展。其还包括预防、治愈、减缓、中断、控制或停止病况、疾病或病症的症状。
所公开的实施方案的其他变化可以由实践所主张发明的所属领域技术人员从本公开和随附权利要求的研究中理解并实现。在权利要求书中，词语“包含”并不排除其他要素或步骤，并且不定冠词“一”(“a”或“an”)不排除复数个。在相互不同的从属权利要求中记载某些措施的事实并不表示这些措施的组合不能有利地使用。
B.化合物
本发明提供如上文所定义的式Ia化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
B0.核心结构
在式Ia的一些实施例方案中，n是0且单键接合在n是1时CH2部分将连接的碳原子，以形成式Ib的结构
在式Ia的一些实施方案中，R4和R5与其所连接的碳原子一起组合以形成具有环丙基环的式Ic的结构，其中CH2部分任选地经两个氘原子取代：
在一些实施方案中，式Ia化合物的超过50％、优选地超过90％、更优选地超过95％且甚至更优选地超过99％的取代基R5和A具有式Id的立体化学构型
在一些实施方案中，式Ia化合物的超过50％、优选地超过90％、更优选地超过95％且甚至更优选地超过99％的取代基R5和A具有式Ie的立体化学构型
式Ia的优选的实施方案包括式Ih化合物
在式Ih的一些特别优选的实施方案中，式Ih化合物的超过50％、优选地超过90％、更优选地超过95％且甚至更优选地超过99％的取代基R5和A具有式Iu的立体化学构型
在式Ih的其他特别优选的实施方案中，式Ih化合物的超过50％、优选地超过90％、更优选地超过95％且甚至更优选地超过99％的取代基R5和A具有式Iv的立体化学构型
式Ia的其他优选的实施方案包括式Ik化合物
在式Ik的一些特别优选实施方案中，超过50％、优选地超过90％、更优选地超过95％且甚至更优选地超过99％具有式In的立体化学构型。
B1.取代基R1
R1选自由以下各项组成的组：氢、C1-C6烷基、部分或完全氘代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6氰基烷基、C1-C6巯基烷基和氨基。
R1优选地选自由以下各项组成的组：氢和C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1是氢。
在一些实施方案中，R1是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1是部分氘代C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1是完全氘代C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1是C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，R1是C2-C6氰基烷基。
在一些实施方案中，R1是C1-C6巯基烷基。
在一些实施方案中，R1是氨基。
R1优选地选自由以下各项组成的组：氢、甲基、d3-甲基、丙基、环丙基、氰基甲基、巯基乙基和氨基。
R1更优选地选自由以下各项组成的组：氢和甲基。
在一些实施方案中，R1优选地是氢。
在一些实施方案中，R1优选地是甲基。
在一些实施方案中，R1优选地是d3-甲基。
在一些实施方案中，R1优选地是丙基。
在一些实施方案中，R1优选地是环丙基。
在一些实施方案中，R1优选地是氰基甲基。
在一些实施方案中，R1优选地是巯基乙基。
在一些实施方案中，R1优选地是氨基。
R1最优选地是氢。
B2.取代基R4(在未与R5组合时)
R4选自由以下各项组成的组：氢和C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R4是氢。
在一些实施方案中，R4是C1-C3烷基。
R4优选地选自由以下各项组成的组：氢和甲基。
在一些实施方案中，R4优选地是氢。
在一些实施方案中，R4优选地是甲基。
R4最优选地是氢。
B3.取代基R5(在未与R4组合时)
R5选自由以下各项组成的组：氢和C1-C2烷基。
在一些实施方案中，R5是氢。
在一些实施方案中，R5是C1-C2烷基。
R5优选地选自由以下各项组成的组：氢和甲基。
在一些实施方案中，R5优选地是氢。
在一些实施方案中，R5优选地是甲基。
R5最优选地是氢。
B4.取代基R6
R6选自由以下各项组成的组：C1-C6烷基和部分或完全氘代C1-C6烷基。
R6优选地是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R6是部分氘代C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R6是完全氘代C1-C6烷基。
R6优选地选自由以下各项组成的组：甲基、正丁基和d3-甲基。
在一些实施方案中，R6优选地是甲基。
在一些实施方案中，R6优选地是正丁基。
在一些实施方案中，R6优选地是d3-甲基。
R6最优选地是甲基。
B5.取代基A
A选自由以下各项组成的组：C5-C7环烷基、呋喃基、噻吩基、甲基噻吩基和
其中：
X1是氢、卤基或甲基；
X1’是氢或卤基；
X2是氢、卤基或甲基；
X2’是氢或卤基；并且
X3是氢或氟。
优选地，A是
其中X1、X1’、X2、X2’和X3如上文所定义。
更优选地，A是
其中：
X1是氢、氟、氯或甲基；
X1’是氢、氟或氯；
X2是氢、氟、氯、溴或甲基；
X2’是氢、氟、氯或溴；且
X3是氢或氟。
在一个优选实施方案中，X1、X1’、X2、X2’和X3并非全部是氢。
优选地，A选自由以下各项组成的组：
最优选地，A选自由以下各项组成的组：
B6.式I化合物的具体实施方案
取代基R1、R4、R5、R6、A、X、X1、X1’、X2、X2’和X3的各个实施方案已经在上述B1至B5中加以论述。所述“取代基”实施方案可与上述B0中论述的任何“核心结构”实施方案组合，以形成式Ia化合物的其他实施方案。通过组合上文论述的“取代基”实施方案和“核心结构”实施方案形成的式Ia化合物的所有实施方案均在申请者的发明范围内，并且下文提供式I化合物的一些优选其他实施方案。
在式Ia的一些实施方案中，式Ih、Ik和In(具体来说式Ih)的结构高度优选
其中：
R1选自由以下各项组成的组：氢和甲基；
R4(如果存在)选自由以下各项组成的组：氢和甲基；
R5(如果存在)选自由以下各项组成的组：氢和甲基；
R6是甲基；且
A选自由以下各项组成的组：
在式Ia的一些实施例方案中，式Ir的结构甚至更高度优选
其中：
A选自由以下各项组成的组：
以下化合物代表本发明的具体实施方案：
(5aS,6aR)-5a-(2.5-二氟苯基)-1-甲基-5,5a,6,6a-四氢环丙烷[3,4]吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-硫酮；
(5aS,6aR)-5a-(3,5-二氟苯基)-1-甲基-5,5a,6,6a-四氢环丙烷[3,4]吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-硫酮；
(S)-1-丁基-6-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-2H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(5H)-硫酮；
(S)-6-(3,5-二氟苯基)-1-甲基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-硫酮；
(R)-1-甲基-6-(2,3,5,6-四氟苯基)-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-硫酮；
(S)-1-甲基-6-(2,3,5,6-四氟苯基)-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-硫酮；
(S)-6-(2,6-二氟苯基)-1-甲基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-硫酮；
(5aS,6aR)-5a-(5-氯-2-氟苯基)-1-甲基-5,5a,6,6a-四氢环丙烷[3,4]吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-硫酮；
(5aS,6aR)-5a-(5-氯-2-氟苯基)-1-(甲基-d3)-5,5a,6,6a-四氢环丙烷[3,4]吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-硫酮；
(R)-6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-1-甲基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-硫酮；
(S)-6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-1-甲基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-硫酮；
(5aS,6aR)-5a-(3-溴-2,6-二氟苯基)-1-甲基-5,5a,6,6a-四氢环丙烷[3,4]吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-硫酮；
(5aS,6aR)-5a-(5-溴-2-氟苯基)-1-甲基-5,5a,6,6a-四氢环丙烷[3,4]吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-硫酮；
(5aS,6aR)-5a-(3-氯-2,6-二氟苯基)-1-甲基-5,5a,6,6a-四氢环丙烷[3,4]吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-硫酮；
(R)-6-(3-溴-2,6-二氟苯基)-1-甲基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-硫酮；
(S)-6-(3-溴-2,6-二氟苯基)-1-甲基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-硫酮；
(5aS,6aR)-5a-(3-氯-5-氟苯基)-1-甲基-5,5a,6,6a-四氢环丙烷[3,4]吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-硫酮；
(5aS,6aR)-5a-(5-溴-2-氟苯基)-1-(甲基-d3)-5,5a,6,6a-四氢环丙烷[3,4]吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-硫酮；
(S)-6-(5-溴-2-氟苯基)-1-甲基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-硫酮
(R)-1-甲基-6-(2,3,6-三氟苯基)-6,7-二氢-2H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(5H)-硫酮
(R)-6-(5-溴-2-氟苯基)-1-甲基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-硫酮；
(R)-6-(2,6-二氟苯基)-1-甲基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-硫酮；
(R)-6-(5-氯-2-氟苯基)-1-甲基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-硫酮；和
(S)-6-(5-氯-2-氟苯基)-1-甲基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-硫酮。
C.组合物
打算用于医药用途的本发明化合物可以单独施用或与本发明的一种或多种其他化合物组合或与一种或多种其他药物组合(或作为其任一组合)。通常，其将与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合以调配物形式投与。因此，本发明还涉及药物组合物，其包含(i)治疗有效量的如上文所定义的式Ia化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；和(ii)药学上可接受的赋形剂。
适于递送本发明化合物的药物组合物和其制备方法将为所属领域技术人员容易地明了。所述组合物和其制备方法可参见(例如)“Remington’s PharmaceuticalSciences”，第19版(Mack PublishingCompany,1995)。
D.使用方法
本发明还涉及如上文所定义的式Ia化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于疗法中，具体来说用于治疗通过抑制DβH得以改善的病况。
本发明还涉及如上文所定义的式Ia化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的用途，其用于制造用于治疗通过抑制DβH得以改善的病况的药剂。
本发明还涉及治疗通过抑制多巴胺-β-羟化酶得以改善的病况的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的如上文所定义的式Ia化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
通过抑制CNS外的DβH得以改善的病况可包括(但不限于)：心血管病症，例如高血压、慢性心力衰竭和肺动脉高压(PAH)。
通过抑制CNS内的DβH得以改善的病况可包括(但不限于)：可卡因成瘾、酒精成瘾、附加剂类鸦片成瘾、FTD认知下降、MCI认知下降、AD认知下降、ADHD、PTSD和单相抑郁症。
E.一般合成方法
由以下方案阐释用于合成本发明化合物的方法。用于制备这些化合物的起始材料和试剂可从商业供应商获得，或可通过所属领域技术人员显而易见的方法制备。为了使方案更容易阅读，未显示在特定位置纳入氘的选项。具体地说，氘代产物可以使用特定的氘代起始材料(包括但不限于下文实施例中所用的那些)制备。
式Ia化合物通常可通过方案1中概述的方法来合成：
方案1
方案1中的起始材料通常可通过方案2中概述的方法来合成：
方案2
方案2的起始材料(在n＝0时)通常可通过方案3中概述的方法以富含对映异构体或外消旋物形式来合成：
方案3
在R4和R5组合以形成环丙基时，方案1中的起始材料通常可通过方案4中概述的方法来合成：
方案4
方案4的起始材料通常可通过方案5中概述的方法来合成：
方案5
反过来，方案5的起始材料通常可以通过方案6中概述的方法合成为富含的对映异构体或外消旋物并且包括具体氘代：
方案6
根据所述合成方法，本发明提供式Ia化合物的制备方法
所述方法包含使式IIa化合物，其中n、R4、R5、R6和A如针对上式Ia所定义
与式R1-N＝C＝S化合物反应。
因此，式IIa化合物(其中n、R4、R5、R6和A如针对上式Ia所定义)是代表本发明的其他实施方案的有用的中间体。
F.实施例
所有化合物和中间体均通过NMR来表征。在Bruker Avance III600MHz光谱仪上利用溶剂作为内标物记录谱。13C谱是在150MHz记录并且1H谱是在600MHz记录。数据是以如下次序报告：近似化学位移(ppm)，质子数，多重性(br，宽峰；d，双重峰；m，多重峰；s，单峰；t，三重峰)和偶合常数(Hz)。
以下方案中的室温意指介于20℃到25℃范围内的温度。
制备实施例1
步骤1：(E)-1,3-二氟-5-(2-硝基乙烯基)苯
于5℃下经30min向甲醇(72mL)、水(36mL)和2.5M氢氧化钠(32.4mL,81mmol)的溶液中滴加3,5-二氟苯甲醛(10g,70.4mmol)和硝基甲烷(4.36mL,81mmol)于甲醇(12.00mL)中的溶液，同时在外部冷却下将内部温度维持在5℃与10℃之间。然后将反应在冷却下再搅动0.5h，然后于0-10℃下在搅拌下一次性添加浓HCl(11.73mL,141mmol)于水(36mL)中的溶液。收集所得晶体，用水洗涤并干燥，以产生浅黄色粉末状产物。(产率：7.0g,54％)。
步骤2：(R)-2-(1-(3,5-二氟苯基)-2-硝基乙基)丙二酸二乙基酯
于室温下在搅拌下向(E)-1,3-二氟-5-(2-硝基乙烯基)苯(7.4g,40.0mmol)于无水四氢呋喃(75mL)中的搅拌溶液中添加4-((S)-羟基((1S,2R,4S,5R)-5-乙烯基奎宁-2-基)甲基)喹啉-6-醇(CAS编号70877-75-7)(0.620g,1.999mmol)，之后添加丙二酸二乙基酯(8.65mL,56.7mmol)。将混合物在惰性气氛下冷却到-5℃到-7℃并在冷却下搅拌20h。立刻将混合物在真空下蒸发至干燥并将残余物吸收于二氯甲烷(100mL)中，用1M HCl、盐水洗涤，经MgSO4干燥并在二氧化硅垫上过滤。将滤液浓缩到20mL，并在用石油醚(约50mL)稀释后将残余物结晶。将混合物进一步用石油醚(120mL)稀释，并于5-10℃下老化。收集所得固体，用石油醚洗涤，并干燥，以产生灰白色粉末状产物。(产率：9.1g,70％)。
步骤3：(4R)-4-(3,5-二氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯
向(R)-2-(1-(3,5-二氟苯基)-2-硝基乙基)丙二酸二乙基酯(9g,26.1mmol)于甲醇(150mL)中的悬浮液中添加氯化镍(II)六水合物(6.20g,26.1mmol)，之后在冰冷却下逐份添加硼氢化钠(7.89g,209mmol)。将混合物于室温下搅拌6h，然后用氯化铵溶液(250mL)淬灭，用二氯甲烷(150mL)稀释，用6M HCl酸化到pH＝2，并搅拌16h。立刻将混合物用二氯甲烷萃取，将有机相经MgSO4干燥并蒸发至干燥，以产生米色粉末状产物。(产率：6.87g,98％)。
步骤4：(4R)-4-(3,5-二氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸
向(4R)-4-(3,5-二氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯(6.85g,25.4mmol)于乙醇(100mL)中的搅拌溶液中添加1M氢氧化钠(30.5mL,30.5mmol)。将所得悬浮液搅拌1h，然后在真空下去除有机物，并将残余物溶解于水(250mL)中。在用6M HCl酸化后使产物结晶。收集所得晶体，用冷水洗涤并在真空下于50℃下干燥，以产生米色粉末状产物，产率：5.2g,21,85％。
步骤5：(R)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-酮
将(4R)-4-(3,5-二氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(5.2g,21.56mmol)于甲苯(300mL)中的溶液在回流下搅拌3h，其后将混合物蒸发至干燥，从石油醚结晶，得到米色粉末。产率：4.06g,96％。
步骤6：(R)-4-(3,5-二氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
于室温下向(R)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-酮(4.05g,20.54mmol)于无水二氯甲烷(15mL)中的搅拌溶液中添加二碳酸二叔丁基酯(6.72g,30.8mmol)，之后添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(2.509g,20.54mmol)和三乙胺(2.86mL,20.54mmol)。然后将混合物于室温下搅拌3h，然后在真空下浓缩。色谱(石油醚-乙酸乙酯；4:1)，产生油，将其从石油醚(60mL)结晶，产物分离为白色粉末。产率：6.24g,88％。
步骤7：(4R)-4-(3,5-二氟苯基)-2-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
于0-5℃下在氮下向(R)-4-(3,5-二氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2g,6.73mmol)于无水二乙醚(30mL)中的搅拌溶液中滴加于甲苯中的65％RED-Al(双(2-甲氧基乙氧基)铝(III)钠氢化物)(1.212mL,4.04mmol)并将混合物在冷却下搅拌30min。立刻将混合物用碳酸氢钠溶液淬灭并搅拌30min。将有机相经MgSO4干燥，并蒸发至干燥，以产生无色油状产物。(产率：2.07g,93％)。
步骤8：(4R)-2-氰基-4-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向(4R)-4-(3,5-二氟苯基)-2-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2g,6.68mmol)于无水二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中添加三甲基硅烷甲腈(1.792mL,13.36mmol)，之后于-70℃下添加三氟化硼合醚合物(1.863mL,14.70mmol)。将混和物在冷却下搅拌4h，用碳酸氢钠溶液淬灭，然后在搅拌下升温到室温。将有机相经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发至干燥。色谱(石油醚-乙酸乙酯；9:1)，得到无色油状化合物。(产率：1.36g,66％)。
步骤9：(4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-甲酸
向(4R)-2-氰基-4-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.35g,4.38mmol)于乙醇(15mL)中的搅拌溶液中添加3M氢氧化钠(7.30mL,21.89mmol)并将溶液温和回流(80℃下的油浴)3h。立刻在真空下去除乙醇并将残余物用水(10mL)稀释，然后于10-15℃下用2MHCl酸化到pH＝2。将混合物用二氯甲烷(40mL)萃取，过滤出两相中的不溶性物质，其后将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发至干燥，以产生0.89g黄色油。(产率：62％)。
实施例1：(5aS,6aR)-5a-(2.5-二氟苯基)-1-甲基-5,5a,6,6a-四氢环丙烷[3,4]吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-硫酮
化合物是以与实施例3类似的方式从(5S)-3-(叔丁氧基羰基)-5-(2,5-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酸和甲基碘化镁制备，且分离为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6):11.66(1H,br s),7.28(2H,m),7.20(1H,m),4.06(1H,d,J＝12.0Hz),3.78(1H,d,J＝12.0Hz),2.86(1H,dd,J＝8.2,4.3Hz),2.09(1H,m),2.04(3H,s),1.63(1H,dd,J＝8.1,5.4Hz),1.13(1H,t,J＝4.8Hz)。
13C NMR(DMSO-d6):158.8,158.7,157.2,157.1,155.7,130.3,128.8,128.8,128.8,128.7,128.6,117.2,117.1,117.0,116.9,116.8,115.9,115.8,115.7,115.7,114.8,51.5,32.5,22.4,20.3,9.4。
实施例2：(5aS,6aR)-5a-(3,5-二氟苯基)-1-甲基-5,5a,6,6a-四氢环丙烷[3,4]吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-硫酮
化合物是以与实施例3类似的方式从(5S)-3-(叔丁氧基羰基)-5-(3,5-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酸和甲基碘化镁制备，且分离为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6):1.63(1H,br s),7.10(3H,m),4.17(1H,d,J＝12.0Hz),4.00(1H,d,J＝12.2Hz),2.97(1H,dd,J＝8.3,4.3Hz),2.03(3H,s),1.65(1H,dd,J＝8.2,5.1Hz),1.15(1H,m)。
13C NMR(DMSO-d6):163.4,163.3,161.8,161.7,156,145,130.2,114.5,110,110,109.9,109.9,102.1,50.7,36.1,25.4,22.4,9.4。
实施例3：(S)-1-丁基-6-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-2H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(5H)-硫酮
步骤1：(4S)-4-(3,5-二氟苯基)-2-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
于室温下向(4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-甲酸(以类似于制备实施例1的步骤9的方式制备)(0.982g,3mmol)于无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中逐份添加二(1H-咪唑-1-基)甲酮(0.584g,3.60mmol)并将混合物搅拌30min。立刻添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.351g,3.60mmol)并于室温下继续搅拌40h。然后将反应用水洗涤，将有机相经MgSO4干燥并在真空下浓缩。色谱(石油醚-乙酸乙酯；2:1)，得到灰白色固体状产物。(产率：0.92g,83％)。
步骤2：(4S)-4-(3,5-二氟苯基)-2-戊酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
于0-5℃下在氮下向(4S)-4-(3,5-二氟苯基)-2-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.40g,1.08mmol)于无水四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加2M丁基溴化镁(1.62mL,3.24mmol)。将混合物升温到室温并搅拌3h。立刻将混合物倾倒于1M HCl上，然后用二乙醚萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发至干燥。色谱(石油醚-乙酸乙酯；9:1)，得到无色油状产物。(产率：0.2g,50％)。
步骤3：(S)-1-苄基-6-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-2H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(5H)-硫酮
将(4S)-4-(3,5-二氟苯基)-2-戊酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.19g,0.517mmol)和4M HCl(2.59mL,10.34mmol)于二噁烷中的混合物于室温下搅拌过夜。然后将混合物冷却到室温并蒸发至干燥。将由此获得的油状残余物溶解于乙醇(2mL)和水(2mL)的混合物中，之后添加硫氰酸钾(0.055g,0.569mmol)和6M HCl(0.043mL,0.259mmol)。将混合物在回流下搅拌1h，然后于室温下搅拌30min。通过过滤收集获得的固体，用乙醇水(1:1)混合物洗涤并在真空下于50℃下干燥，以产生浅米色粉末状产物。(产率：0.12g,75％)。
1H NMR(DMSO-d6):11.71(1H,s),7.13(3H,m),4.14(1H,dd,J＝11.2,7.9Hz),4.07(1H,quin,J＝8.1Hz),3.67(1H,dd,J＝11.1,8.3Hz),3.20(1H,dd,J＝15.0,7.8Hz),2.84(1H,dd,J＝15.1,8.8Hz),2.35(2H,t,J＝7.5Hz),1.50(2H,m),1.26(2H,m),0.86(3H,t,J＝7.4Hz)。
13C NMR(DMSO-d6):163.3,163.2,161.7,161.6,155.1,145.8,145.7,145.6,127.6,120,110.8,110.7,110.6,110.6,102.6,102.5,102.3,49.9,46.5,30.4,29.8,23.6,21.5,13.6。
实施例4：(S)-6-(3,5-二氟苯基)-1-甲基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-硫酮
步骤1：((4S)-2-(氰基(羟基)甲基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向(4S)-4-(3,5-二氟苯基)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.2g,3.85mmol)于四氢呋喃(10mL)和水(5mL)的混合物中的搅拌溶液中添加氰化钾(0.301g,4.63mmol)，之后添加浓HCl(0.319mL,3.85mmol)。将混合物搅拌8h，然后用二氯甲烷萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发至干燥，以产生黄色油状(4S)-2-(氰基(羟基)甲基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。(产率：1.44g,99％)。
步骤2：(4S)-4-(3,5-二氟苯基)-2-(2-乙氧基-1-羟基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将(4S)-2-(氰基(羟基)甲基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.43g,3.80mmol)和2M HCl(28.5mL,57.1mmol)的混合物在回流下搅拌16h。冷却到室温后，将混合物通过硅藻土塞过滤以去除不溶性有色沉淀，然后将滤液在真空下蒸发至干燥。将残余物与无水乙醇共沸两次并将残余物吸收于无水乙醇(20mL)中。将由此获得的溶液用二噁烷中的4M HCl(9.51mL,38.0mmol)处理并在回流下搅拌2h。将混合物蒸发至干燥，然后与无水乙醇共沸。将所得半固体吸收于无水乙醇(30mL)中，通过添加三乙胺中和到pH＝6-7，然后添加第二批三乙胺(0.530mL,3.80mmol)，之后添加二碳酸二叔丁基酯(0.830g,3.80mmol)。将反应于室温下搅拌2h，然后于40℃下蒸发至干燥。将残余物分配在二氯甲烷与水之间，将有机相经MgSO4干燥并在减压下浓缩。色谱(石油醚-乙酸乙酯；9:1，然后4:1)产生黄色油状产物。(产率：1.16g,79％)。
步骤3：(4S)-4-(3,5-二氟苯基)-2-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
于室温下向(4S)-4-(3,5-二氟苯基)-2-(2-乙氧基-1-羟基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.15g,2.98mmol)于无水二氯甲烷(25mL)中的搅拌溶液中一次性添加戴斯-马丁过碘烷(三乙酸3-氧代-1λ5-苯并[d][1,2]碘氧杂戊环-1,1,1(3H)-三基酯)(1.266g,2.98mmol)并将混合物搅拌2h。将反应混合物在真空下浓缩，其后通过色谱(石油醚-乙酸乙酯；4:1)纯化残余物。产物分离为黄色油。(1.08g,94％产率)。
步骤4：2-((4S)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-乙醛酸乙酯盐酸盐
将(4S)-4-(3,5-二氟苯基)-2-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.4g,1.043mmol)于二噁烷中的4M HCl(5.22mL,20.87mmol)中的搅拌溶液于室温下搅拌4h。将反应混合物用二乙醚(20mL)和石油醚(5mL)的混合物稀释并搅拌30min，立刻收集所得沉淀，用二乙醚、石油醚洗涤并在真空下于50℃下干燥，以产生白色粉末状2-((4S)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-乙醛酸乙酯盐酸盐。(产率：0.34g,92％)。
步骤5：(S)-6-(3,5-二氟苯基)-3-硫酮-3,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-甲酸乙酯
将2-((4S)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-乙醛酸乙酯盐酸盐(0.33g,1.032mmol)、6M HCl(0.086mL,0.516mmol)和硫氰酸钾(0.110g,1.135mmol)于乙醇(5mL)和水(5mL)的混合物中的溶液在回流下搅拌30min。然后将反应冷却到室温，并收集所得固体，用乙醇和水(1:1)混合物洗涤，并在真空下于50℃下干燥，以产生白色固体状(S)-6-(3,5-二氟苯基)-3-硫酮-3,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-甲酸乙酯。(产率：0.28g,84％)。
步骤6：(S)-6-(3,5-二氟苯基)-1-甲基-6,7-二氢-2H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(5H)-硫酮
向(S)-6-(3,5-二氟苯基)-3-硫酮-3,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-甲酸乙酯(0.1g,0.308mmol)于无水四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加硼氢化钠(0.058g,1.542mmol)，之后在冰水浴冷却下添加三氟化硼醚合物(0.195mL,1.542mmol)。将混合物升温到室温并搅拌16h。立刻将混合物再次冷却到0-5℃，并用2M HCl(1.233ml,2.467mmol)淬灭。在真空下去除有机溶剂，然后将残余物用乙酸乙酯萃取。将有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。色谱(石油醚-乙酸乙酯；1:1)产生白色粉末状(S)-6-(3,5-二氟苯基)-1-甲基-6,7-二氢-2H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(5H)-硫酮(0.021g,0.079mmol,25.6％产率)。
1H NMR(DMSO-d6):11.69(1H,br s),7.13(3H,m),5.76(1H,s),4.15(1H,dd,J＝11.2,7.9Hz),4.07(1H,quin,J＝7.8Hz),3.66(1H,dd,J＝11.2,8.4Hz),3.18(1H,m),2.82(1H,ddd,J＝15.0,8.9,1.3Hz),1.98(3H,s)。
13C NMR(DMSO-d6):163.3,163.2,161.7,161.6,155.1,145.7,145.7,145.6,127.8,115.4,110.8,110.7,110.6,110.6,102.6,102.5,102.3,50.0,46.5,30.0,9.4。
实施例5：(R)-1-甲基-6-(2,3,5,6-四氟苯基)-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-硫酮
化合物是以与实施例3类似的方式从(4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(2,3,5,6-四氟苯基)吡咯烷-2-甲酸和甲基碘化镁制备且分离为灰白色粉末。
1H NMR(DMSO-d6):11.74(1H,br s),7.85(1H,m),4.49(1H,quin,J＝8.5Hz),4.42(1H,m),4.15(1H,dd,J＝11.6,9.2Hz),3.76(1H,dd,J＝11.7,7.8Hz),3.27(1H,dd,J＝15.6,9.2Hz),2.89(1H,dd,J＝15.4,7.9Hz),1.97(3H,s)。
13C NMR(DMSO-d6):155.0,146.4,146.3,146.3,145.3,145.2,144.8,144.7,144.6,143.7,143.6,127.5,120.5,120.4,120.3,115.3,105.9,105.7,105.6,48.4,35.9,28.6,9.3。
实施例6：(S)-1-甲基-6-(2,3,5,6-四氟苯基)-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-硫酮
化合物是以与实施例3类似的方式从(4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(2,3,5,6-四氟苯基)吡咯烷-2-甲酸和甲基碘化镁制备且分离为浅米色粉末。
1H NMR(DMSO-d6):11.74(1H,br s),7.85(1H,m),4.49(1H,quin,J＝8.5Hz),4.15(1H,dd,J＝11.6,9.2Hz),3.76(1H,dd,J＝11.7,7.8Hz),3.27(1H,dd,J＝15.6,9.2Hz),2.89(1H,dd,J＝15.4,7.9Hz),1.97(3H,s)。
13C NMR(DMSO-d6):155,146.4,146.3,146.3,145.3,145.2,144.8,144.7,144.6,143.7,143.6,127.5,120.5,120.4,120.3,115.3,105.9,105.7,105.6,48.7,48.4,35.9,28.6,9.3。
实施例7：(S)-6-(2,6-二氟苯基)-1-甲基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-硫酮
化合物是以与实施例3类似的方式从(4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(2,6-二氟苯基)吡咯烷-2-甲酸和甲基碘化镁制备且分离为浅米色粉末。
1H NMR(DMSO-d6):11.72(1H,br s),7.40(1H,m),7.13(2H,m),4.41(1H,quin,J＝8.7Hz),4.12(1H,br t,J＝10.1Hz),3.70(1H,dd,J＝8.8,10.8Hz),3.21(1H,br dd,J＝15.3,9.2Hz),2.84(1H,br dd,J＝15.2,8.6Hz),1.97(3H,s)。
13C NMR(DMSO-d6):161.6,161.6,160.0,159.9,155.0,129.8,129.7,129.7,127.8,116.6,116.5,116.4,115.2,112.3,112.2,112.1,112.1,48.6,35.4,28.8,9.3。
实施例8：(5aS,6aR)-5a-(5-氯-2-氟苯基)-1-甲基-5,5a,6,6a-四氢环丙烷[3,4]吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-硫酮
化合物是以与实施例3类似的方式从(1S,5R)-1-(5-氯-2-氟苯基)-4-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯和甲基碘化镁制备。产物分离为米色固体。
1H NMR(DMSO-d6):11.65(1H,br s),7.47(1H,dd,J＝6.5,2.6Hz),7.42(1H,ddd,J＝8.8,4.4,2.7Hz),7.29(1H,dd,J＝10.0,8.9Hz),4.06(1H,d,J＝11.7Hz),3.77(1H,d,J＝12.0Hz),2.87(1H,dd,J＝8.2,4.3Hz),2.04(3H,m),1.64(1H,dd,J＝8.1,5.4Hz),1.12(1H,t,J＝4.8Hz)。
13C NMR(DMSO-d6):161.3,159.7,155.7,130.3,130.1,130.1,129.3,129.3,129.0,128.9,128.3,128.3,117.6,117.4,114.8,51.5,51.5,32.3,22.3,20.2,9.4。
实施例9：(5aS,6aR)-5a-(5-氯-2-氟苯基)-1-(甲基-d3)-5,5a,6,6a-四氢环丙烷[3,4]吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-硫酮
化合物是以与实施例3类似的方式从(1S,5R)-1-(5-氯-2-氟苯基)-4-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯和甲基-d3-碘化镁制备。产物分离为浅橙色固体。
1H NMR(DMSO-d6):11.65(1H,s),7.47(1H,dd,J＝6.6,2.8Hz),7.42(1H,ddd,J＝8.8,4.4,2.7Hz),7.29(1H,m),4.06(1H,d,J＝11.9Hz),3.77(1H,d,J＝12.0Hz),2.87(1H,dd,J＝8.3,4.3Hz),1.64(1H,dd,J＝8.3,5.4Hz),1.12(1H,t,J＝4.8Hz)。
13C NMR(DMSO-d6):161.3,159.7,155.7,155.6,130.3,130.1,130.1,129.3,129.3,129.0,128.9,128.3,128.3,117.6,117.4,114.7,114.6,51.5,51.5,32.3,22.3,20.2。
实施例10：(R)-6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-1-甲基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-硫酮
化合物是以与实施例3类似的方式从(4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(3-氯-2,6-二氟苯基)吡咯烷-2-甲酸和甲基碘化镁制备且分离为灰白色粉末。
1H NMR(DMSO-d6):11.73(1H,br s),7.61(1H,td,J＝8.8,5.6Hz),7.21(1H,t,J＝9.5Hz),4.44(1H,quin,J＝8.6Hz),4.13(1H,dd,J＝11.4,9.2Hz),3.72(1H,dd,J＝11.6,7.9Hz),3.23(1H,m),2.84(1H,dd,J＝15.5,8.1Hz),1.97(3H,s)。
13C NMR(DMSO-d6):160.2,160.1,158.5,158.5,156.6,156.5,155,154.9,154.9,129.7,129.7,127.7,118.9,118.7,118.6,116.1,116.1,116.0,116.0,115.2,113.3,113.3,113.1,113.1,48.5,35.8,28.7,9.4。
实施例11：(S)-6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-1-甲基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-硫酮
化合物是以与实施例3类似的方式从(4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(3-氯-2,6-二氟苯基)吡咯烷-2-甲酸和甲基碘化镁制备且分离为浅米色粉末。
1H NMR(DMSO-d6):11.73(1H,br s),7.61(1H,td,J＝8.8,5.6Hz),7.21(1H,t,J＝9.5Hz),4.44(1H,quin,J＝8.6Hz),4.13(1H,dd,J＝11.4,9.2Hz),3.72(1H,dd,J＝11.6,7.9Hz),3.23(1H,m),2.84(1H,dd,J＝15.5,8.1Hz),1.97(3H,s)。
13C NMR(DMSO-d6):160.2,160.1,158.5,158.5,156.6,156.5,154.9,154.9,129.7,129.6,127.7,118.9,118.7,118.6,116.1,116.1,116.0,115.9,115.2,113.3,113.3,113.1,113.1,48.5,35.7,28.7,9.4。
实施例12：(5aS,6aR)-5a-(3-溴-2,6-二氟苯基)-1-甲基-5,5a,6,6a-四氢环丙烷[3,4]吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-硫酮
化合物是以与实施例3类似的方式从2-(5-溴-2,6-二氟苯基)乙腈和(R)-2-(氯甲基)环氧乙烷制备且分离为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6):11.68(1H,br s),7.74(1H,td,J＝8.4,5.9Hz),7.15(1H,td,J＝9.2,1.2Hz),4.01(1H,d,J＝12.3Hz),3.71(1H,d,J＝12.0Hz),2.72(1H,dd,J＝8.3,4.5Hz),2.05(3H,s),1.65(1H,dd,J＝8.2,5.6Hz),1.25(1H,t,J＝5.0Hz)。
13C NMR(DMSO-d6):161.9,161.9,160.3,160.2,158.8,158.8,157.2,157.1,155.7,133.0,133.0,130.0,117.2,117.1,115.1,113.5,113.3,103.7,103.7,103.6,51.4,26.5,21.8,20.9,9.4。
实施例13：(5aS,6aR)-5a-(5-溴-2-氟苯基)-1-甲基-5,5a,6,6a-四氢环丙烷[3,4]吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-硫酮
步骤1：((1R,2S)-2-(氨基甲基)-2-(5-溴-2-氟苯基)环丙基)甲醇
于室温下在惰性气氛下向2-(5-溴-2-氟苯基)乙腈(10g,46.7mmol)于无水四氢呋喃(100mL)中的搅拌溶液中天及(R)-2-(氯甲基)环氧乙烷(4.38mL,56.1mmol)。然后将反应冷却到0℃并滴加于四氢呋喃中的2M双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(40.9mL,82mmol)，将温度保持在0-5℃之间。立刻使获得的红色混合物升温到室温并搅拌3h。将反应用无水四氢呋喃(100mL)稀释，冷却到0℃并添加硼氢化钠(7.07g,187mmol)，之后滴加三氟化硼合二乙醚(23.68mL,187mmol)。将混合物自然升温到室温并搅拌过夜。然后将获得的浅黄色悬浮液冷却到0℃并小心地用2M HCl(140ml,280mmol)淬灭。在真空下蒸除四氢呋喃，将水相用二乙醚(弃去)洗涤，然后碱化到pH＝10(3M NaOH)并用二氯甲烷萃取。将有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以留下黄色油。产率：11.75g,73％。
步骤2：(((1S,2R)-1-(5-溴-2-氟苯基)-2-(羟基甲基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯
向((1R,2S)-2-(氨基甲基)-2-(5-溴-2-氟苯基)环丙基)甲醇(11.75g,42.9mmol)于乙醇(145mL)中的冰冷却的溶液中添加二碳酸二叔丁基酯(9.35g,42.9mmol)。将溶液于室温下搅拌4h。然后蒸发溶剂并在管柱上分离残余物。标题化合物分离为黄色泡沫。产率：10.1g,56％。
步骤3：(1S,5R)-1-(5-溴-2-氟苯基)-4-羟基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯
于-78℃下经30min向乙二酰氯(2.60mL,29.7mmol)于无水二氯甲烷(62.8mL)中的搅拌溶液中滴加DMSO(4.21mL,59.4mmol)于无水二氯甲烷(12.5mL)中的溶液。将反应混合物在冷却下搅拌5min，然后经30min滴加(((1S,2R)-1-(5-溴-2-氟苯基)-2-(羟基甲基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(10.1g,27.0mmol)于无水二氯甲烷(25mL)中的溶液。将混合物于-78℃下搅拌1h，然后添加三乙胺(18.8mL,135mmol)。将反应逐渐升温到室温并搅拌2h。立刻将混合物用水洗涤三次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以产生黄色油。产率：10.1g,85％。
步骤4：(1S,5R)-1-(5-溴-2-氟苯基)-4-氰基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯
于室温下在惰性气氛下向(1S,5R)-1-(5-溴-2-氟苯基)-4-羟基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(10.1g,27.1mmol)于无水二氯甲烷(133mL)中的搅拌溶液中添加三甲基硅烷甲腈(9.71mL,72.4mmol)。然后，将溶液冷却到-78℃并滴加三氟化硼合二乙醚(10.08mL,80.0mmol)。将反应混合物于-78℃下搅拌4h，然后添加NaHCO3的饱和溶液并将混合物升温到室温。分离有机相并用二氯甲烷萃取水相。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以产生10.3g黄色油。产率：85％。
步骤5：(1R,5S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酸
于室温下向(1S,5R)-1-(5-溴-2-氟苯基)-4-氰基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(10.3g,27.0mmol)于乙醇(93mL)中的搅拌溶液中添加3M NaOH溶液(45mL,135mmol)。将溶液于80℃下加热3h。然后将反应冷却到室温，蒸发乙醇并用2N HCl溶液酸化水相，过滤出所得固体，溶解于二氯甲烷-异丙醇(7:3)混合物中。将有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以产生黄色半固体状标题化合物。产率：10.5g,78％。
步骤6：(1S,5R)-1-(5-溴-2-氟苯基)-4-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯
在氮下向((1R,5S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酸(2.5g,6.25mmol)于无水二氯甲烷(36mL)中的搅拌溶液中逐份添加二(1H-咪唑-1-基)甲酮(1.215g,7.50mmol)并将反应搅拌30min。立刻添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.731g,7.50mmol)并将混合物搅拌过夜。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释(约到60mL)并用水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以产生黄色油状标题化合物。产率：1.57g,45％。
步骤7：(1S,5R)-4-乙酰基-1-(5-溴-2-氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯
于0℃下向(1S,5R)-1-(5-溴-2-氟苯基)-4-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(1.57g,3.54mmol)于无水四氢呋喃(15mL)中的搅拌溶液中滴加甲基碘化镁(3.54ml,10.62mmol)。将反应混合物在冷却下搅拌1h，然后通过添加1MHCl(14.17ml,14.17mmol)淬灭。将混合物用乙酸乙酯-石油醚(1:1)混合物萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以产生1.34g黄色油。产率：86％。
步骤8：1-((1R,5S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)乙-1-酮盐酸盐
向(1S,5R)-4-乙酰基-1-(5-溴-2-氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(1.33g,3.34mmol)中的搅拌溶液中添加于二噁烷中的4M HCl(6.68mL,26.7mmol)，然后将混合物于室温下搅拌2h。立刻添加二乙醚并将混合物蒸发至干燥，以产生橙色油。产率：1.2g,91％。
步骤9：(5aS,6aR)-5a-(5-溴-2-氟苯基)-1-甲基-5,5a,6,6a-四氢环丙烷[3,4]吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-硫酮
向1-((1R,5S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)乙酮盐酸盐(1.1g,3.29mmol)于乙醇(13.5mL)和水(13.5mL)混合物中的搅拌溶液中添加硫氰酸钾(0.351g,3.62mmol)，之后添加浓HCl(0.135mL,1.644mmol)。将溶液回流加热1h。将反应冷却到室温，然后去除乙醇。将水相用二氯甲烷萃取，将有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发。在二氯甲烷-甲醇混合物进行色谱，得到米色泡沫状标题化合物。产率：0.9g,77％。
1H NMR(DMSO-d6):11.65(1H,s),7.59(1H,dd,J＝6.7,2.5Hz),7.55(1H,ddd,J＝8.7,4.5,2.6Hz),7.24(1H,dd,J＝10.1,8.7Hz),4.05(1H,d,J＝12.0Hz),3.76(1H,d,J＝12.0Hz),2.87(1H,dd,J＝8.3,4.3Hz),2.04(3H,s),1.64(1H,dd,J＝8.2,5.3Hz),1.12(1H,t,J＝4.8Hz)。
13C NMR(DMSO-d6):161.8,160.2,155.7,132.9,132.9,132.3,132.2,130.2,129.4,129.3,118,117.8,116.2,116.2,114.8,51.5,51.5,32.2,22.2,20.2,9.3。
实施例14：(5aS,6aR)-5a-(3-氯-2,6-二氟苯基)-1-甲基-5,5a,6,6a-四氢环丙烷[3,4]吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-硫酮
化合物是以与实施例13类似的方式从2-(3-氯-2,6-二氟苯基)乙腈制备。产物分离为米色固体。
1H NMR(DMSO-d6):11.68(1H,s),7.63(1H,td,J＝8.6,5.8Hz),7.21(1H,t,J＝8.6Hz),4.01(1H,d,J＝12.2Hz),3.72(1H,d,J＝12.2Hz),2.73(1H,dd,J＝8.2,4.4Hz),2.05(3H,s),1.65(1H,dd,J＝8.2,5.6Hz),1.25(1H,t,J＝5.0Hz)。
13C NMR(DMSO-d6):161.2,161.2,159.6,159.6,157.8,157.8,156.2,156.1,155.7,130.3,130.2,129.9,117.2,117.1,117,115.7,115.7,115.6,115.6,115.1,112.9,112.9,112.8,112.8,51.4,26.4,21.7,20.8,9.4。
实施例15：(R)-6-(3-溴-2,6-二氟苯基)-1-甲基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-硫酮
化合物是以与实施例20类似的方式从3-溴-2,6-二氟苯甲醛制备且分离为米色粉末。
1H NMR(DMSO-d6):11.73(1H,br s),7.72(1H,ddd,J＝8.9,8.1,5.8Hz),7.16(1H,m),4.44(1H,quin,J＝8.6Hz),4.13(1H,dd,J＝11.5,9.2Hz),3.71(1H,dd,J＝11.6,7.9Hz),3.23(1H,dd,J＝15.5,9.3Hz),2.84(1H,dd,J＝15.4,8.1Hz),1.97(3H,s)。
13C NMR(DMSO-d6):160.8,160.8,159.2,159.1,157.5,157.5,155.9,155.8,155,132.4,132.4,127.7,118.8,118.7,118.6,115.1,113.8,113.8,113.6,113.6,104.1,104,103.9,103.9,48.5,35.8,28.7,9.3。
实施例16：(S)-6-(3-溴-2,6-二氟苯基)-1-甲基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-硫酮
化合物是以与实施例20类似的方式从3-溴-2,6-二氟苯甲醛使用4-((R)-羟基((1S,2S,4S,5R)-5-乙烯基奎宁-2-基)甲基)喹啉-6-醇作为催化剂(CAS编号524-63-0)制备且分离为米色粉末。
1H NMR(DMSO-d6):11.72(1H,br s),7.72(1H,ddd,J＝8.9,8.1,5.8Hz),7.16(1H,m),4.44(1H,t,J＝8.7Hz),4.13(1H,dd,J＝11.5,9.2Hz),3.71(1H,dd,J＝11.6,7.9Hz),3.23(1H,dd,J＝15.5,9.3Hz),2.84(1H,dd,J＝15.5,8.1Hz),1.97(3H,s)。
13C NMR(DMSO-d6):160.8,160.8,159.2,159.1,157.5,157.5,155.9,155.8,155,132.4,132.4,127.7,118.8,118.7,118.6,115.1,113.8,113.8,113.6,113.6,104.1,104,103.9,103.9,48.5,35.8,28.7,9.3。
实施例17：(5aS,6aR)-5a-(3-氯-5-氟苯基)-1-甲基-5,5a,6,6a-四氢环丙烷[3,4]吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-硫酮
化合物是以与实施例13类似的方式从2-(3-氯-5-氟苯基)乙腈制备。产物分离为米色固体。
1H NMR(DMSO-d6):11.64(1H,s),7.30(1H,dt,J＝8.7,2.1Hz),7.28(1H,t,J＝1.6Hz),7.23(1H,dt,J＝10.0,1.8Hz),4.19(1H,d,J＝12.2Hz),3.99(1H,d,J＝12.0Hz),3.00(1H,dd,J＝8.3,4.3Hz),2.03(3H,s),1.64(1H,dd,J＝8.3,5.2Hz),1.14(1H,t,J＝4.8Hz)。
13C NMR(DMSO-d6):163.1,161.4,156,145,144.9,134.1,134.1,130.2,123,123,114.5,114.3,114.1,112.9,112.8,50.8,36,36,25.2,22.2,9.3。
实施例18：(5aS,6aR)-5a-(5-溴-2-氟苯基)-1-(甲基-d3)-5,5a,6,6a-四氢环丙烷[3,4]吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-硫酮
化合物是以与实施例13类似的方式从2-(5-溴-2-氟苯基)乙腈制备。产物分离为米色固体。
1H NMR(DMSO-d6):11.65(1H,s),7.59(1H,dd,J＝6.7,2.6Hz),7.55(1H,ddd,J＝8.7,4.5,2.6Hz),7.23(1H,dd,J＝10.1,8.7Hz),4.05(1H,d,J＝12.0Hz),3.76(1H,d,J＝12.0Hz),2.87(1H,dd,J＝8.2,4.3Hz),1.64(1H,dd,J＝8.3,5.4Hz),1.12(1H,t,J＝4.8Hz)。
13C NMR(DMSO-d6):161.8,160.2,155.7,132.9,132.9,132.3,132.2,130.3,129.4,129.3,118,117.8,116.2,116.2,114.7,51.5,51.5,32.3,22.2,20.2。
实施例19：(S)-6-(5-溴-2-氟苯基)-1-甲基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-硫酮
化合物是以与实施例20类似的方式从5-溴-2-氟苯甲醛使用4-((R)-羟基((1S,2S,4S,5R)-5-乙烯基奎宁-2-基)甲基)喹啉-6-醇作为催化剂(CAS编号524-63-0)制备且分离为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6):11.70(1H,br s),7.58(1H,dd,J＝6.7,2.5Hz),7.53(1H,ddd,J＝8.7,4.5,2.5Hz),7.23(1H,dd,J＝10.3,8.8Hz),4.20(1H,quin,J＝8.1Hz),4.11(1H,dd,J＝10.9,8.1Hz),3.71(1H,dd,J＝11.3,7.9Hz),3.18(1H,dd,J＝15.2,8.1Hz),2.85(1H,ddd,J＝15.2,8.3,1.2Hz),1.98(3H,s)。
13C NMR(DMSO-d6):160.3,158.7,155.1,131.8,131.8,131.4,131.4,130.6,130.5,127.5,118,117.9,116.5,116.4,115.4,49,40.5,29,9.3。
实施例20：(R)-1-甲基-6-(2,3,6-三氟苯基)-6,7-二氢-2H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(5H)-硫酮
步骤1：(E)-1,2,4-三氟-3-(2-硝基乙烯基)苯
于5℃下经40min向甲醇(90mL)和1.5M氢氧化钠(131mL,197mmol)中的溶液中滴加2,3,6-三氟苯甲醛(30g,187mmol)和硝基甲烷(16mL,299mmol)于甲醇(60mL)中的溶液，同时在外部冷却下将内部温度维持在5℃与10℃之间。然后将反应在冷却下搅动30min，然后于0-10℃下在搅拌下一次性添加乙酸溶液(16mL,281mmol)。将所得混合物用二氯甲烷(约200mL)萃取，将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，以产生二氯甲烷中的1-(3-溴-2,6-二氟苯基)-2-硝基乙醇溶液。立刻，将上述溶液(约270mL)用N,N-二甲基吡啶-4-胺(2.289g,18.74mmol)处理，之后添加乙酸酐(21.26ml,225mmol)并将混合物于室温下搅拌过夜。然后将反应混合物分别用水和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。从异丙醇和水的混合物结晶粗产物，以产生浅褐色固体。产率：38.1g,88％。
步骤2：(R)-2-(2-硝基-1-(2,3,6-三氟苯基)乙基)丙二酸二乙基酯
向(E)-1,2,4-三氟-3-(2-硝基乙烯基)苯(5g,24.62mmol)和1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(二甲基氨基)环己基)硫脲(CAS编号620960-26-1)(0.305g,0.738mmol)于无水甲苯(40ml)中的冷溶液中添加丙二酸二乙基酯(4.88mL,32.0mmol)并将溶液于-20℃下(在冰箱中)保持16h，然后将反应升温到室温，用30mL 1M HCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，通过硅胶垫过滤并蒸发至干燥，以产生黄色油状(R)-2-(2-硝基-1-(2,3,6-三氟苯基)乙基)丙二酸二乙基酯。产率：10.3g,98％。
步骤3：(4R)-2-氧代-4-(2,3,5-三氟苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
向(R)-2-(2-硝基-1-(2,3,6-三氟苯基)乙基)丙二酸二乙基酯(10.3g,22.68mmol)于甲醇(115mL)中的悬浮液中添加氯化镍(II)六水合物(5.39g,22.68mmol)，之后在冰冷却下经30min逐份添加硼氢化钠(6.86g,181mmol)。将混合物于室温下搅拌5h，然后用2M HCl溶液(60mL)淬灭，之后添加浓氨(5mL)。然后将混合物用二氯甲烷(150mL)稀释，用6M HCl酸化到pH＝2，并搅拌16h，以产生澄清溶液。立刻将混合物用二氯甲烷萃取，将有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。从石油醚结晶，产生浅米色粉末状标题化合物。(产率：6.19g,95％)。
步骤4：(4R)-2-氧代-4-(2,3,5-三氟苯基)吡咯烷-3-甲酸
向(4R)-2-氧代-4-(2,3,6-三氟苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯(6g,20.89mmol)于乙醇(90mL)中的搅拌溶液添加1M氢氧化钠(25.1mL,25.1mmol)。将所得悬浮液于室温下搅拌2h，然后在真空下去除有机物，并将残余物溶解于水(50mL)中。在用6M HCl酸化后使产物结晶。收集所得晶体，用冷水洗涤并在真空下于50℃下干燥，以产生米色粉末状产物。产率：4.75g,88％。
步骤5：(R)-4-(2,3,5-三氟苯基)吡咯烷-2-酮
将(4R)-2-氧代-4-(2,3,6-三氟苯基)吡咯烷-3-甲酸(4.64g,17.90mmol)于甲苯(150mL)中的溶液在回流下搅拌3h，立刻将混合物蒸发到30mL，之后添加石油醚，得到米色粉末状标题化合物。产率：3.45g,90％。
步骤6：(R)-2-氧代-4-(2,3,5-三氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
于室温下向(R)-4-(2,3,6-三氟苯基)吡咯烷-2-酮(3.35g,15.57mmol))于无水二氯甲烷(14mL)中的搅拌溶液中添加二碳酸二叔丁基酯(5.10g,23.35mmol)，之后添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(1.902g,15.57mmol)。然后将混合物于室温下搅拌24h，然后用二氯甲烷稀释到80mL，用10％柠檬酸(80mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，通过硅胶垫过滤，然后将滤液蒸发至干燥。从石油醚结晶，得到灰白色粉末状(R)-2-氧代-4-(2,3,6-三氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。产率：4.15g,85％。
步骤7：(4R)-2-羟基-4-(2,3,5-三氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
于5-7℃下在氮下向(R)-2-氧代-4-(2,3,6-三氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(4g,12.69mmol)于无水二乙醚(39mL)和四氢呋喃(13mL)的混合物中的搅拌溶液中滴加甲苯中的65％RED-Al(双(2-甲氧基乙氧基)铝(III)钠氢化物)(2.67mL,8.88mmol)并将混合物在冷却下搅拌1h。立刻将混合物用碳酸氢钠溶液(约40mL)淬灭并搅拌30min。将有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥，以产生黄色油状产物。(产率：4.55g,96％)。
步骤8：(4R)-2-氰基-4-(2,3,5-三氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向(4R)-2-甲氧基-4-(2,3,6-三氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(4.33g,11.76mmol)于无水二氯甲烷(90mL)中的搅拌溶液中添加三甲基硅烷甲腈(3.15mL,23.52mmol)，之后于-70℃下添加三氟化硼合二乙醚(3.28mL,25.9mmol)。将混合物在冷却下搅拌4h，用碳酸氢钠溶液淬灭，然后在搅拌下升温到室温。将有机相经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发至干燥，以产生黄色油状标题化合物。(产率：4.41g,98％)。
步骤9：(4R)-2-氨甲酰基-4-(2,3,6-三氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向(4R)-2-氰基-4-(2,3,6-三氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(4.4g,11.46mmol)于丙酮(54mL)和水(18mL)的混合物中的搅拌溶液中添加脲过氧化氢复合物(5.39g,57.3mmol)，之后添加碳酸钾(0.317g,2.292mmol)，并将反应于室温下搅拌16h。然后在真空下部分去除丙酮直至油分离为止。将混合物用水和石油醚稀释，于5-7℃下在搅拌下老化1h(发生结晶)。收集固体，用水、石油醚洗涤并干燥，以产生(4R)-2-氨甲酰基-4-(2,3,6-三氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。产率：3.46g,88％。
步骤10：(4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(2,3,6-三氟苯基)吡咯烷-2-甲酸
将(4R)-2-氨甲酰基-4-(2,3,6-三氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(3.36g,9.76mmol)于2M HCl(73mL,146mmol)中的搅拌悬浮液回流3h，以产生具有最少量的深色不溶性物质的澄清溶液。冷却到室温后，过滤出固体并在真空下浓缩滤液。将残余物溶解于水(约50mL)中，通过添加1M NaOH(19.52mL,19.52mmol)将pH调节到7。然后将溶液浓缩到约50mL并添加甲醇(55mL)，之后添加二碳酸二叔丁基酯(2.343g,10.73mmol)并将混合物搅拌45min。然后在真空下去除甲醇，将残余物用水(25mL)稀释并用石油醚洗涤。通过添加2MHCl将水相酸化到pH＝1-2，然后用DCM(50ml)萃取。将有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥，以产生浅米色粉末状(4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(2,3,6-三氟苯基)吡咯烷-2-甲酸。产率：2.8g,83％。
步骤11-14：(R)-1-甲基-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-硫酮
化合物是以与实施例13(步骤6-9)类似的方式从(4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(2,3,6-三氟苯基)吡咯烷-2-甲酸制备且分离为灰白色粉末。
1H NMR(DMSO-d6):11.72(1H,br s),7.47(1H,qd,J＝9.4,5.0Hz),7.17(1H,tdd,J＝9.6,9.6,3.7,1.9Hz),4.43(1H,quin,J＝8.7Hz),4.14(1H,dd,J＝11.3,9.2Hz),3.73(1H,dd,J＝11.5,8.1Hz),3.24(1H,dd,J＝15.6,9.2Hz),2.86(1H,dd,J＝15.4,8.4Hz),1.97(3H,s)。
13C NMR(DMSO-d6):156.9,156.9,156.9,156.9,155.3,155.3,155.3,155.3,155,149.1,149,149,148.9,147.5,147.5,147.4,147.4,147.3,147.3,145.9,145.9,145.8,145.8,127.6,118.9,118.8,118.8,118.7,116.5,116.4,116.3,116.3,115.2,112,112,111.9,111.9,111.8,111.8,111.8,111.7,48.4,35.7,28.6,9.3。
实施例21：(R)-6-(5-溴-2-氟苯基)-1-甲基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-硫酮
化合物是以与实施例20类似的方式从5-溴-2-氟苯甲醛制备且分离为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6):11.70(1H,br s),7.58(1H,dd,J＝6.6,2.5Hz),7.53(1H,ddd,J＝8.7,4.5,2.5Hz),7.23(1H,dd,J＝10.3,8.7Hz),4.20(1H,quin,J＝8.1Hz),4.11(1H,dd,J＝10.9,8.2Hz),3.71(1H,dd,J＝11.3,7.9Hz),3.18(1H,dd,J＝15.2,8.1Hz),2.85(1H,ddd,J＝15.2,8.4,1.1Hz),1.98(3H,s)。
13C NMR(DMSO-d6):160.3,158.7,155.1,131.8,131.8,131.4,131.4,130.6,130.5,127.6,118,117.9,116.5,116.4,115.4,49,40.5,29,9.3。
实施例22：(R)-6-(2,6-二氟苯基)-1-甲基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-硫酮
化合物是以与实施例20类似的方式从2,6-二氟苯甲醛制备且分离为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6):11.72(1H,br s),7.40(1H,tt,J＝8.4,6.6Hz),7.13(2H,m),4.41(1H,quin,J＝8.8Hz),4.12(1H,m),3.70(1H,dd,J＝11.4,8.4Hz),3.21(1H,dd,J＝15.2,9.2Hz),2.84(1H,dd,J＝15.4,8.7Hz),1.97(3H,s)。
13C NMR(DMSO-d6):161.6,161.6,160,159.9,155,129.8,129.7,129.7,127.8,116.6,116.5,116.4,115.2,112.3,112.2,112.1,112.1,48.6,35.4,28.8,9.3。
实施例23：(S)-6-(5-氯-2-氟苯基)-1-甲基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-硫酮
化合物是以与实施例20类似的方式从5-氯-2-氟苯甲醛使用4-((R)-羟基((1S,2S,4S,5R)-5-乙烯基奎宁-2-基)甲基)喹啉-6-醇作为催化剂(CAS编号524-63-0)制备且分离为米色固体。
1H NMR(DMSO-d6):11.70(1H,br s),7.46(1H,dd,J＝6.5,2.7Hz),7.40(1H,ddd,J＝8.8,4.4,2.6Hz),7.29(1H,dd,J＝10.1,8.8Hz),4.20(1H,quin,J＝8.1Hz),4.11(1H,dd,J＝10.8,8.1Hz),3.72(1H,dd,J＝11.3,7.9Hz),3.18(1H,dd,J＝15.1,8.1Hz),2.85(1H,ddd,J＝15.2,8.3,1.2Hz),1.98(3H,s)。
13C NMR(DMSO-d6):159.8,158.2,155.1,130.2,130.1,128.9,128.8,128.5,128.5,127.6,117.6,117.4,115.5,49.1,49.1,40.5,29,9.3。
G.多巴胺-β-羟化酶抑制测定
化合物抑制DβH活性的能力可以使用以下细胞测定来评估。对于本发明的目的，如果化合物在所述细胞测定中在10μm下展现在≤20％的“对照％”内的活性，则认为其是“DβH抑制剂”。本发明优选的化合物(包括上述特定实施例的大部分)在所述细胞测定中在1.0μm下展现≤50％的“对照％”内的活性。本发明更优选的化合物在所述细胞测定中在1.0μm下展现≤20％的“对照％”内的活性。本发明特别优选的化合物在所述测定中在100nm下展现≤50％的“对照％”内的活性。
将获自LGC Standards(Teddington,UK)的SK-N-SH细胞(ATCC HTB-11)在补充有25mM Hepes、100U/mL青霉素G、0.25μg/mL两性霉素B、100μg/mL链霉素和10％胎牛血清的鹰氏最小必需培养基中培养。将细胞在37℃下在5％CO2-95％空气的湿润气氛中在T162cm烧瓶(Corning,NY)中生长。在收集前，从细胞中移出胎牛血清4小时。
为了制备细胞匀浆，移出培养基，并用50mM Tris-HCl(pH7.4)洗涤细胞单层。随后将细胞从烧瓶中废弃并重新悬浮于50mM Tris(pH 7.4)中。将细胞悬浮液用SilentCrusherM(Heidolph)短暂匀浆，并将得到的匀浆物等分并在-80℃下冷冻保存。
使用BSA(50-250μg/mL)的标准曲线，用BioRad蛋白测定(BioRad)在细胞匀浆中定量总蛋白。
通过修改Nagatsu和Udenfriend的方法(Nagatsu,T.和S.Udenfriend:"Photometric assay of dopamine-hydroxylase activity in human blood."Clin.Chem.18(9):980-3,1972)测量DβH活性，所述方法是基于将酪胺酶促羟基化成奥克巴胺。形成的奥克巴胺随后被氧化成对羟基苯甲醛，并通过分光光度法测量。简言之，反应混合物(总体积为500μl)含有：细胞匀浆(75μg总蛋白)、乙酸钠pH 5.0(200mM)、NEM(30mM)、CuSO4(5μM)、过氧化氢酶水溶液(0.5mg/mL)、优降宁-HCl(1mM)、富马酸钠(10mM)、抗坏血酸(10mM)、抑制剂或赋形剂和酪胺(25mM)。在37℃下预温育10min后，通过添加酪胺起始反应。反应在37℃下进行45min，然后用50μl PCA(2M)终止。将样品以16100g离心3min，并将上清液进行固相萃取。使用先前用MilliQ水平衡的SPE柱ISOLUTE SCX-3(100mg,1mL)或SPE 2mL固定96孔板ISOLUTE SCX-3(100mg)进行固相萃取。将管柱/板以150g离心2min。弃去洗脱液，并用1mL MilliQ水洗涤基质，然后用2×0.25mL氢氧化铵(4M)洗脱奥克巴胺。用100μl高碘酸钠(2％)将奥克巴胺氧化成对羟基苯甲醛6min，并用100μl偏亚硫酸氢钠(10％)停止。在Spectramax微板读数器(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)上在330nm处测量吸光度。所有酶促反应均一式两份进行。结果在下表中报告为在测试的抑制剂浓度下的活性(以对照％表示)。
此外，可以使用以下测定在人类血浆中评估化合物抑制DβH活性的能力。对于本发明的目的，如果化合物在所述测定中在10μm下展现在≤20％的“对照％”内的活性，则认为其是“DβH抑制剂”。本发明优选的化合物(包括上述特定实施例的大部分)在所述细胞测定中在1.0μm下展现≤50％的“对照％”内的活性。本发明更优选的化合物在所述细胞测定中在1.0μm下展现≤20％的“对照％”内的活性。本发明特别优选的化合物在所述测定中在100nm下展现≤50％的“对照％”内的活性。
通过先前研发的方法(Nagatsu,T.和Udenfriend,S.Photometric assay ofdopamine-β-hydroxylase activity in human blood.Clin.Chem.18(9)980-983,1972)进行轻微修改测量人类血浆中的多巴胺β羟化酶活性。过氧化氢酶、N-乙基马来酰亚胺、酪胺、富马酸二钠、优降宁、乙酸钠、抗坏血酸、硫酸铜和奥克巴胺得自Sigma Chemical Co.,St.Louis,Mo.63178。人类血浆样品得自健康供体(Instituto Português do SangueCentro SanguePorto,Portugal)。从收集之日起，血浆保存在-80℃下直到使用。测试化合物最初以10mM浓度的二甲基亚砜制备，并在二甲基亚砜中稀释到所需浓度。将测试化合物在超纯水中进一步稀释到浓度为待测试最终浓度的20倍。测试化合物的最终浓度为10nM,100nM和1000nM。将用于构成温育缓冲液的各种试剂预混合，并由以下组分组成：乙酸钠缓冲液(1M,pH 5.0,18ml)、富马酸钠(0.2M,4.5ml)、抗坏血酸(0.2M，4.5ml，新鲜制备)、优降宁(20mM，新鲜制备，4.5ml)、N-乙基马来酰亚胺(0.2M,4.5ml)、过氧化氢酶(10 000U/ml,9ml)、硫酸铜(20μM,4.5ml)和4.5超纯水。标准温育混合物(总体积，950μl)含有：50μL化合物或媒介物(二甲基亚砜2％)；700μL温育缓冲液；125μl血浆(或用于空白反应或标准曲线的盐水)；75μl盐水。将反应混合物置于水浴中，在37℃下振荡并预温育10分钟。添加酪胺(0.5M)并温育45分钟。将反应物质暴露于空气中。使用在预温育期结束时添加2M高氯酸的酶制剂(具有125μl血浆)的样品作为空白。使用每种测试化合物的空白。对于奥克巴胺标准曲线，将2M高氯酸替代为在2M高氯酸中制备的增大浓度的奥克巴胺(0.5、1、2.5、5、7.5、10、15、20μg/ml，最终浓度)。通过添加200μl 2M摩尔高氯酸停止温育，并将混合物以9000g离心5min。将上清液流体(800μL)转移到管柱(SPE柱ISOLUTESCX-3,100mg)并以150g离心2min。通过以150g离心2min，用0.5ml超纯水将管柱洗涤两次。通过以150g离心2min，用0.3ml 4M氢氧化铵洗脱两次吸附的奥克巴胺。然后通过添加200μl高碘酸钠(2％)并温育6min将洗脱液中的奥克巴胺转化为对羟基苯甲醛。通过添加200μl偏亚硫酸氢钠(10％)，过量的高碘酸盐更减少。利用SpectraMAX plus 384(MolecularDevices)与软件PRO软件5.3分光光度计在96孔板中测量330mm的吸光度。吸光度与0.5μg/ml到20μg/ml的奥克巴胺浓度呈线性关系。多巴胺β羟化酶活性测定为nmol所形成的奥克巴胺/ml血浆/小时，且化合物的效应以对照％表示。
结果在下表(括号内)报告为在测试的抑制剂浓度下的活性(以对照％表示)。
H.生物数据
体外实验：
*括号中的数字表示人类血浆测定中的活性(以对照％)表示。

Claims (16)

1.一种式Ia化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
R1是氢、C1-C6烷基、部分或完全氘代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6氰基烷基、C1-C6巯基烷基或氨基；
R4是氢或C1-C3烷基；
R5是氢或C1-C2烷基；
或R4和R5与其所连接的碳原子一起组合以形成环丙基环，其中所述CH2部分任选地经两个氘原子取代；
R6是C1-C6烷基或部分或完全氘代C1-C6烷基；
A是C5-C7环烷基、呋喃基、噻吩基、甲基噻吩基或
其中：
X1是氢、卤基或甲基；
X1’是氢或卤基；
X2是氢、卤基或甲基；
X2’是氢或卤基；
X3是氢或氟；
n是0或1，且在n是0时，单键接合在n是1时CH2部分将连接的碳原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中n是0。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R4和R5与其所连接的碳原子一起组合以形成环丙基环，其中所述CH2部分任选地经两个氘原子取代。
4.根据权利要求1至3所述的化合物，其中超过50％的取代基R5和A具有式Id的立体化学构型
5.根据权利要求1至3所述的化合物，其中超过50％的取代基R5和A具有式Ie的立体化学构型
6.根据权利要求1至5所述的化合物，其中A是
其中X1、X1’、X2、X2’和X3如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求1至6所述的化合物，其中R1是氢、甲基、d3-甲基、丙基、环丙基、氰基甲基、巯基乙基或氨基。
8.根据权利要求1至2或4至7所述的化合物，其中R4是氢或甲基。
9.根据权利要求1至2或4至8所述的化合物，其中R5是氢或甲基。
10.根据权利要求1至9所述的化合物，其中R6是甲基、正丁基或d3-甲基。
11.根据权利要求1至10所述的化合物，其中A是
其中：
X1是氢、氟、氯或甲基；
X1’是氢、氟或氯；
X2是氢、氟、氯、溴或甲基；
X2’是氢、氟、氯或溴；
X3是氢或氟。
12.如权利要求1所述的式Ia化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于疗法中。
13.如权利要求1所述的式Ia化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗通过抑制多巴胺-β-羟化酶得以改善的病况。
14.一种如权利要求1所述的式Ia化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的用途，其用于制造用于治疗通过抑制多巴胺-β-羟化酶得以改善的病况的药剂。
15.一种治疗或预防通过抑制多巴胺-β-羟化酶得以改善的病况的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的式Ia化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
16.一种药物组合物，其包含(i)治疗有效量的如权利要求1所述的式Ia化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；和(ii)药学上可接受的赋形剂。
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