JP2019529460A - 血管脳関門透過剤ドーパミン−ｂ−ヒドロキシラーゼ阻害剤 - Google Patents

血管脳関門透過剤ドーパミン−ｂ−ヒドロキシラーゼ阻害剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、（ａ）ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ阻害剤として有用である式（Ｉ）（本明細書で定義されているようなＲ１〜Ｒ５、ｎ及びＡを伴う）の化合物及びその薬学上許容できる塩または溶媒和物；（ｂ）そのような化合物、塩または溶媒和物を含む医薬組成物；（ｃ）治療法におけるそのような化合物、塩または溶媒和物の使用；（ｄ）そのような化合物、塩または溶媒和物を用いた治療の治療方法；ならびに（ｅ）そのような化合物の合成に有用なプロセス及び中間体に関する。

Description

本発明は、（ａ）ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ阻害剤として有用である化合物及びその薬学上許容できる塩または溶媒和物；（ｂ）そのような化合物、塩または溶媒和物を含む医薬組成物；（ｃ）治療法におけるそのような化合物、塩または溶媒和物の使用；（ｄ）そのような化合物、塩または溶媒和物を用いた治療の治療法；及び（ｅ）そのような化合物の合成に有用なプロセス及び中間体に関する。
ドーパミンβ−モノオキシゲナーゼとしても知られる酵素ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ（ＤβＨ）は末梢及び中枢神経系（ＣＮＳ）の双方で発現される。ＤβＨはドーパミン（ＤＡ）の特定の水酸化を触媒してノルアドレナリン（ＮＡ）としても知られるノルエピネフリンを生じる。そのようなものとして、ＤβＨの阻害剤はＮＡの生合成を阻害し、その濃度を限定し、ＤＡのレベルを高めることができる。
従来、ＤβＨの阻害剤の開発における関心は、この酵素の阻害が、たとえば、高血圧症または慢性心不全のような循環器疾患を患っている患者で顕著な臨床的改善を提供し得るという仮説に集中していた。ＤβＨ阻害剤の使用についての論理的根拠はＤＡの酵素的水酸化を介して達成されるＮＡの生合成を阻害するその能力に基づく。交感神経の活性化はうっ血性心不全の主要な臨床症状であるが、ＤβＨの阻害を介したＮＡの生合成の低下により、その機能を直接抑制することができる（Ｐａｒｍｌｅｙ，Ｗ．Ｗ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，１８：４４０−４４５，１９９５）。従って、末梢ＤβＨ阻害剤は交感神経活動を低下させる。
ＤβＨ阻害剤は、薬物中毒、精神疾患、認知の低下または認知症を含むＣＮＳの疾患でも適用を見いだしてもよい。たとえば、コカインは主として、セロトニン及びノルエピネフリンの輸送体と同様にシナプス前のドーパミン（ＤＡ）輸送体の阻害を介して作用する。高いレベルのシナプスＤＡとそれによってコカイン投与に続くＤＡ受容体結合は、コカインが強化していく重要なメカニズムである。コカインはまた、内在性のオピオイド系、特にμ−オピオイド受容体（ＭＯＲ）、κ−オピオイド受容体（ＫＯＲ）及びプレプロジノルフィンも調節する。ドーパミン作動性経路の刺激はコカインの強化効果を引き起こすのに十分であってもよいのに対して、ＤＡ輸送体遺伝子の欠失試験はこの経路がコカインの自己投与の進行に必須ではないことを示している。しかしながら、ＭＯＲの選択的遺伝子破壊はコカインの自己投与の進行を妨げる。
アルデヒド脱水素酵素（ＡＬＤＨ）を阻害し、アルコール依存症の治療で５０年を超えて使用されているジスルフィラム（Ａｎｔａｂｕｓｅ）（Ｆｕｌｌｅｒ，Ｒ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．，２５６：１４４９−５５，１９８６）は、共依存患者集団でアルコールとコカインの摂取を減らすことが見いだされた（Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｋ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，６１：２６４−７２，２０００；Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｋ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ，９３：７１３−２７，１９９８；Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｋ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｓｔｕｄ．Ａｌｃｏｈｏｌ，５４：１９９−２０８，１９９３）。驚くべきことに、さらなる研究はジスルフィラムが、アルコールを摂取しないコカイン常用者を治療するのに少なくとも有効であり、一層さらに有効であってもよいことを示した（Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｋ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，６１：２６４−７２，２００４；Ｇｅｏｒｇｅ，Ｔ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，４７：１０８０−６，２０００；Ｐｅｔｒａｋｉｓ，Ｉ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ，９５：２１９−２８，２０００）。従って、ＡＬＤＨ依存性のメカニズムはコカインの自制を促進するジスルフィラムの能力に関与するに違いない（Ｇａｖａｌ−Ｃｒｕｚ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｎｔｅｒｖ．，９：１７５−８７，２００９；Ｗｅｉｎｓｈｅｎｋｅｒ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３２：１４３３−５１，２００７）。その後、Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒらは、ラットにおけるコカイン及び食物の自己投与行動ならびにコカイン探索の薬物刺激した回復に対するジスルフィラムの効果を調べた（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｊ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３５：２４４０−９，２０１０）。その結果は、コカイン中毒の治療におけるジスルフィラムの有効性は、ＤβＨの阻害及び再発をもたらす環境刺激の能力の妨害に関連することを示唆している（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｊ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３５：２４４０−９，２０１０）。
さらに、ノルアドレナリン作動系は、作業記憶、注意及び記憶の固定を含む多数の認知領域で役割を担っている（Ｃｏｕｌｌ，Ｊ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，ＮｅｕｒｏＩｍａｇｅ，１０：７０５−１５，１９９９；ＭｃＧａｕｇｈ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０２：３−１４，２００９；Ｓａｒａ，Ｓ．Ｊ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１０：２１１−２３，２００９）。しかしながら、過度のノルアドレナリン作動系の活性は認知を損なう可能性がある。動物試験は過剰なノルアドレナリン作動性活性と注意及び作業記憶における損傷との間での関連性を示している（Ａｒｎｓｔｅｎ，Ａ．Ｆ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１０：４１０−２２，２００９；Ｓａｒａ，Ｓ．Ｊ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１０：２１１−２３，２００９）。他の研究がストレス条件下に置かれた人々における認識能力の低下を示しているということは、過剰なノルアドレナリン作動性活性が同様にヒトの認知に影響を及ぼすことを示唆している（Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｈ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，８８：２２２−９，２００８；Ｈｅｒｍａｎｓ，Ｅ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３３４：１１５１−３，２０１１）。認識能力とノルアドレナリン作動系活性のこの関連性を考えると、活性の基本レベルにおける差異は認識能力の差異に関係しうるのかどうか、及びこの関係は年齢によっても影響を受けるのかどうかという疑問が残る。ノルアドレナリン作動系の活性は末梢及びＣＮＳの双方で若年成人よりも高齢者で高いと思われる（Ｆｅａｔｈｅｒｓｔｏｎｅ，Ｊ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．，４２，２７１−６，１９８７；Ｌａｗｌｏｒ，Ｂ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，３８：１８５−８，１９９５；Ｓｕｐｉａｎｏ，Ｍ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２５９：Ｅ４２２−３１，１９９０）。以前、脳脊髄液ＮＡの濃度は若年成人に比べて高齢者で高かったことが実証されているが、ノルアドレナリン作動系の年齢差が認知の差異における因子であり得るかどうかは分かっていない。多数の研究は過剰なノルアドレナリン作動性活性を認知の損傷に結び付けてきた。そのようなものとして、ＤβＨ阻害剤は、特に、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、パーキンソン病及びアルツハイマー病（ＡＤ）または軽度認知損傷（ＭＣＩ）を含む認知症を患っているものにおいて認知を高めることに適用を見いだしてもよい。
これまでのところ、ＤβＨの幾つかの阻害剤が文献で報告されている。たとえば、ジスルフィラム（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，３：７６３，１９６４）及びジエチルジチオールカルバメート（Ｌｉｐｐｍａｎｎ，Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８：２５０７，１９６９）またはフザリン酸（Ｈｉｄａｋａ，Ｈ．Ｎａｔｕｒｅ，２３１，１９７１）及び芳香族チオウレアまたはアルキルチオウレア（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｇ．Ａ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１７１：８０，１９７０）のような早期の第１及び第２世代の例は、効力が低いことが見いだされ、ＤβＨに対する不十分な選択性を示し、毒性の副作用を引き起こした。しかしながら、たとえば、早期の臨床試験に対して開発されたネピカスタット（ＲＳ−２５５６０−１９７、ＩＣ５０＝９ｎＭ）（Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｗ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２１：１８０３−１８０９，１９９７）のようなＤβＨ阻害剤の第３世代ははるかに大きな効力を有することが見いだされた。それは当初末梢の適応（高血圧症及びうっ血性心不全）のために開発されたが、重要な発見は、ネピカスタットが脳血管関門（ＢＢＢ）を横断することが見いだされ、それによって末梢性の効果と同様に中枢性の効果をもたらすことができるということであった。
ネピカスタット及びその類似体はＷＯ９５／２９１６５にて開示されている。さらに、ＷＯ２００４／０３３４４７及びＷＯ２００８／１３６６９５は、高い効力と顕著に低下した脳へのアクセスを有し、強力で末梢性に選択性のＤβＨ阻害剤を生じるＤβＨ阻害剤を開示している。しかしながら、これらの化合物はＣＮＳで効果を示さず、または主として末梢で作用し、循環器系または全身組織にて、たとえば、低下した交感神経活動のような、望ましくない二次的作用を生じる可能性がある。ＤβＨのメカニズム、基質及び阻害剤の概説は、Ｂｅｌｉａｅｖ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ−Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，５，２７−４３，２００９によって与えられている。
従って、コカイン中毒、アルコール中毒、付随するオピオイド中毒、ＦＴＤにおける認知低下、ＭＣＩにおける認知低下、ＡＤにおける認知低下、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）及び単極性うつ病を含む特定のＣＮＳ疾患の治療に使用されてもよい、好適な薬物動態特性を伴う強力で非毒性の、ＤβＨのＣＮＳ透過剤／活性のある阻害剤に対する満たされない臨床的要件が残っている。ネピカスタットと同様のまたはそれを超える効力を持ち、ＢＢＢを横断し、ＣＮＳにて長期間のＤβＨ阻害を提供するように脳にて長い滞留時間を示す能力を含む有益なＣＮＳ効果を持つＤβＨ阻害剤は、これまで従来技術で記載されたＤβＨ阻害剤化合物すべてを超える顕著な改善を提供する。従って、そのような化合物は好ましくは経口で生体利用でき、合成するのに容易であり且つ安価である。
ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ検索の間に、以下の化合物が市販品として特定された。しかしながら、科学文献または特許文献における開示には参照されていなかった。
Ｓｅｊｔｏｓｚｔｏｄａｓ Ｆａｒｍａｋｏｌｏｇｉａｊａ（１９７９），８（１），７９−１００は、特定の１，２，４−トリアゾールの抗菌効果を議論し、本発明の範囲内ではない化合物６−（４−クロロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］−１，２，４−トリアゾール−３−チオンを開示している。
ＷＯ２０１４／１２７３５０Ａ１は、バソプレシン受容体の１以上のサブクラスの正のアロステリック調節剤のような調節剤である化合物の種類を開示している。この公報で開示された種類は本発明の種類と少々重複する。しかしながら、ＷＯ２０１４／１２７３５０Ａ１の種類内での好まれない実施形態の複数の選択が本発明の化合物に想到するのに必要とされる。
本発明は、治療法で使用するための式Ｉ

の化合物、その薬学上許容できる塩または溶媒和物を提供し、
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、部分的にまたは完全に重水素化されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６メルカプトアルキルまたはアミノであり；
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は水素またはオキソであり；
またはＲ２及びＲ３は結合して式Ｉａ
の構造を形成し、
式中：
ＸはＣＨ２、ＣＲ６またはＮであり；
はＸがＣＲ６またはＮであるとき二重結合であり、ＸがＣＨ２であるとき単結合であり；
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ２アルキルであり；
またはＲ４及びＲ５は、それらが連結される炭素原子と一緒になってＣＨ２部分が任意で２つの重水素（Ｄ）原子によって置換されるシクロプロピル環を形成し；
Ｒ６は水素であり；
ＡはＣ５−Ｃ７シクロアルキル、フラニル、チオフェニル、メチルチオフェニルまたは
であり、
式中：
Ｘ１は水素、ハロまたはメチルであり；
Ｘ１’は水素またはハロであり；
Ｘ２は水素、ハロまたはメチルであり；
Ｘ２’は水素またはハロであり；
Ｘ３は水素またはフルオロであり；
ｎは０または１であり、ｎが０であるとき、単結合または二重結合はＲ３及びＲ４が連結される炭素原子を結合する。
本発明はまた、本来、以下の化合物が除外されるという条件で、上記で定義されているような式Ｉの化合物、またはその薬学上許容できる塩または溶媒和物にも関する。
本発明はまた、ＣＮＳ内でのＤβＨの阻害によって改善される状態を治療するのに使用するための上記で定義されているような式Ｉの化合物、またはその薬学上許容できる塩または溶媒和物にも関する。
本発明はまた、ＣＮＳ内でのＤβＨの阻害によって改善される状態を治療するための薬剤の製造における上記で定義されているような式Ｉの化合物、またはその薬学上許容できる塩または溶媒和物にも関する。
本発明はまた、治療上有効な量の、上記で定義されているような式Ｉの化合物、またはその薬学上許容できる塩または溶媒和物をそれを必要とする患者に投与することを含む、ＣＮＳ内でのＤβＨの阻害によって改善される状態を治療するまたは予防する方法にも関する。
本発明はまた、（ｉ）治療上有効な量の、上記で定義されているような式Ｉの化合物、またはその薬学上許容できる塩または溶媒和物と（ｉｉ）薬学上許容できる賦形剤とを含む医薬組成物にも関する。
Ａ．定義
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１〜６の炭素原子を有する一価の非置換の飽和した直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味する。「Ｃ１−Ｃ２アルキル」、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」及び「Ｃ１−Ｃ５アルキル」は類似の意味を有する。
「部分的にまたは完全に重水素化されたＣ１−Ｃ６アルキル」は水素原子の一部またはすべてがそれぞれ重水素で選択的に置き換えられているＣ１−Ｃ６アルキルを意味する。
「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は３〜６の炭素原子を有する一価の非置換の飽和環状炭化水素ラジカルを意味する。Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルは類似の意味を有する。
「Ｃ２−Ｃ６シアノアルキル」は、シアノ基を形成するものを含む、２〜６の炭素原子を有する一価のシアノ置換された飽和した直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味する。
「Ｃ１−Ｃ６メルカプトアルキル」は、１〜６の炭素原子を有する一価のチオール置換された飽和した直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味する。
「オキソ」はオキソラジカルを意味し、＝Ｏとして描かれてもよい。
「ハロ」は、フッ素（−Ｆとして描かれてもよい）、塩素（−Ｃｌとして描かれてもよい）、臭素（−Ｂｒとして描かれてもよい）またはヨウ素（−Ｉとして描かれてもよい）のラジカルを意味する。
「アミノ」は−ＮＨ２を意味する。
「薬学上許容できる塩」は、塩形成に関する標準の教科書に記載されたもののような塩を意味し、たとえば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２），またはＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”（１９７７），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６，１−１９を参照のこと。
「薬学上許容できる溶媒和物」は本発明の化合物と１以上の薬学上許容できる溶媒分子、たとえば、水またはエタノールとを含む分子複合体を意味する。用語「水和物」は上記溶媒が水である場合に採用されてもよい。薬学上許容できる溶媒和物には、水和物、及び結晶化の溶媒が同位体で置換されてもよい、たとえば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯのような他の溶媒和物が挙げられる。
「薬学上許容できる賦形剤」は本発明の化合物（複数可）または他の既知の薬理学上活性がある成分以外の医薬組成物の任意の成分を意味する。賦形剤の選択は、たとえば、投与の特定の方式、溶解性及び安定性に対する賦形剤の効果、及び剤形の性質のような因子に大部分依存するであろう。
「治療法」、「治療」及び「治療すること」は状態、疾患または障害の予防的な及び治癒的な治療の双方を含む。それにはまた、状態、疾患または障害の進行を遅くすること、妨げること、制御すること、または止めることも含まれる。それにはまた、状態、疾患または障害の症状を予防すること、治癒させること、遅らせること、妨げること、制御すること、または止めることも含まれる。
開示されている実施形態に対する他の変化は、本開示の検討及び添付の特許請求の範囲から本発明を実践することにおいて当業者によって理解され、達成されることが可能である。請求項では、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は他の要素または工程を排除せず、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は複数を排除しない。特定の基準が相互に異なる従属請求項で引用されるという単なる事実は、これらの基準の組み合わせを有利に使用することができないことを示さない。
Ｂ．化合物
本発明は、以下の化合物：
が排除されるという条件で、上記で定義されているような式Ｉ
の化合物、またはその薬学上許容できる塩または溶媒和物を提供する。
Ｂ０．コア構造
一部の実施形態では、式Ｉ１〜Ｉ４
の構造を形成するためにＲ２は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；且つＲ３は水素またはオキソである。
構造Ｉ２が特に好まれる。
一部の実施形態では、式ＩのＲ２及びＲ３が結合して式Ｉａ：
の構造を形成し、
式中、
ＸはＣＨ２、ＣＲ６またはＮであり；
は、ＸがＣＲ６またはＮであるとき二重結合であり、ＸがＣＨ２であるとき単結合である。
これらの実施形態の一部では、

は二重結合であり、ＸはＮである。
これらの実施形態の一部では、
は二重結合であり、ＸはＣＲ６である。この実施形態が特に好まれる。
これらの実施形態の一部では、
は単結合であり、ＸはＣＨ２である。
式Ｉの一部の実施形態では、ｎは０であり、単結合はＲ３及びＲ４が連結される炭素原子を結合して式Ｉｂ
の構造を形成する。
式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ４及びＲ５はそれらが連結される炭素原子と一緒に結合して、ＣＨ２部分が任意で２つの重水素原子によって置換されるシクロプロピル環を有する式Ｉｃ
の構造を形成する。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物の５０％を超える、好ましくは９０％を超える、さらに好ましくは９５％を超える、及び一層さらに好ましくは９９％を超える置換基Ｒ５及びＡが式Ｉｄ
の立体化学構造を有する。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物の５０％を超える、好ましくは９０％を超える、さらに好ましくは９５％を超える、及び一層さらに好ましくは９９％を超える置換基Ｒ５及びＡが式Ｉｅ
の立体化学構造を有する。
式Ｉの好まれる実施形態には、式Ｉｆ、Ｉｇ及びＩｈ
の化合物が含まれる。式Ｉｈが特に好まれる。
式Ｉｆ、Ｉｇ及びＩｈの一部の特に好まれる実施形態では、５０％を超える、好ましくは９０％を超える、さらに好ましくは９５％を超える、及び一層さらに好ましくは９９％を超えるものが式Ｉｓ、Ｉｔ及びＩｕ
の立体化学構造を有する。式Ｉｕが特に好まれる。
式Ｉの他の好まれる実施形態には、式Ｉｉ、Ｉｊ及びＩｋ
の化合物が含まれる。式Ｉｋが特に好まれる。
式Ｉｉ、Ｉｊ及びＩｋの一部の特に好まれる実施形態では、５０％を超える、好ましくは９０％を超える、さらに好ましくは９５％を超える、及び一層さらに好ましくは９９％を超えるものが式Ｉｌ、Ｉｍ及びＩｎ
の立体化学構造を有する。式Ｉｎが特に好まれる。
Ｂ１．置換基Ｒ１
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、部分的にまたは完全に重水素化されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６メルカプトアルキル及びアミノから成る群から選択される。
Ｒ１は好ましくは、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は水素である。
一部の実施形態では、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は部分的に重水素化されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は完全に重水素化されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１はＣ２−Ｃ６シアノアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１はＣ１−Ｃ６メルカプトアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１はアミノである。
Ｒ１は好ましくは、水素、メチル、ｄ３−メチル、プロピル、シクロプロピル、シアノメチル、メルカプトエチル及びアミノから成る群から選択される。
Ｒ１はさらに好ましくは、水素及びメチルから成る群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は好ましくは水素である。
一部の実施形態では、Ｒ１は好ましくはメチルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は好ましくはｄ３−メチルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は好ましくはプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は好ましくはシクロプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は好ましくはシアノメチルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は好ましくはメルカプトエチルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は好ましくはアミノである。
Ｒ１は最も好ましくは水素である。
Ｂ２．置換基Ｒ２（Ｒ３と組み合わせない場合）
Ｒ２は、水素及びＣ１−Ｃ３アルキルから成る群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。
一部の実施形態では、Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキルである。
Ｒ２は好ましくは、水素及びメチルから成る群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２は好ましくは水素である。
一部の実施形態では、Ｒ２は好ましくはメチルである。
Ｒ２は最も好ましくは水素である。
Ｂ３．置換基Ｒ３（Ｒ２と組み合わせない場合）
Ｒ３は、水素及びオキソから成る群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３は水素である。
一部の実施形態では、Ｒ３はオキソである。
Ｒ３は好ましくは水素である。
Ｂ４．置換基Ｒ４（Ｒ５と組み合わせない場合）
Ｒ４は、水素及びＣ１−Ｃ３アルキルから成る群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は水素である。
一部の実施形態では、Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキルである。
Ｒ４は好ましくは水素及びメチルから成る群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は好ましくは水素である。
一部の実施形態では、Ｒ４は好ましくはメチルである。
Ｒ４は最も好ましくは水素である。
Ｂ５．置換基Ｒ５（Ｒ４と組み合わせない場合）
Ｒ５は、水素及びＣ１−Ｃ２アルキルから成る群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５は水素である。
一部の実施形態では、Ｒ５はＣ１−Ｃ２アルキルである。
Ｒ５は好ましくは水素及びメチルから成る群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５は好ましくは水素である。
一部の実施形態では、Ｒ５は好ましくはメチルである。
Ｒ５は最も好ましくは水素である。
Ｂ６．置換基Ｒ６
Ｒ６は水素である。
Ｂ７．置換基Ａ
Ａは、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、フラニル、チオフェニル、メチルチオフェニル及び
から成る群から選択され、
式中、
Ｘ１は水素，ハロまたはメチルであり；
Ｘ１’は水素またはハロであり；
Ｘ２は水素、ハロまたはメチルであり；
Ｘ２’は水素またはハロであり；
Ｘ３は水素またはフルオロである。
好ましくはＡは、

であり、
式中、Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ２’及びＸ３は上記で定義されたとおりである。
さらに好ましくは、Ａは、
であり、
式中、
Ｘ１は水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり；
Ｘ１’は水素、フルオロまたはクロロであり；
Ｘ２は水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルであり；
Ｘ２’は水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
Ｘ３は水素またはフルオロである。
好まれる一実施形態では、Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ２’及びＸ３のすべてが水素であるわけではない。
好ましくは、Ａは、
から成る群から選択される。
最も好ましくは、Ａは、
から成る群から選択される。
Ｂ８．式Ｉの化合物の具体的な実施形態
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ２’及びＸ３の種々の実施形態は上記Ｂ１〜Ｂ７で議論されている。これらの「置換基」の実施形態は、上記Ｂ０で議論された「コア構造」の実施形態のいずれかと組み合わせて式Ｉの化合物のさらなる実施形態を形成することができる。上記で議論されている「置換」の実施形態と「コア構造」の実施形態を組み合わせることによって形成される式Ｉの化合物の実施形態すべてが出願者の発明の範囲内であり、式Ｉの化合物の一部の好まれるさらなる実施形態が以下で提供されている。
式Ｉの一部の実施形態では、式Ｉｆ、Ｉｉ及びＩｌ
の構造が高度に好まれ、
式中、
Ｒ１は、水素及びメチルから成る群から選択され；
Ｒ３は、水素及びオキソから成る群から選択され；
Ｒ４は（存在するならば）、水素及びメチルから成る群から選択され；
Ｒ５は（存在するならば）、水素及びメチルから成る群から選択され；
Ａは、

から成る群から選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、式Ｉｈ、Ｉｋ及びＩｎ（特に式Ｉｈ）
の構造が高度に好まれ、
式中、
Ｒ１は、水素及びメチルから成る群から選択され；
Ｒ４は（存在するならば）水素及びメチルから成る群から選択され；
Ｒ５は（存在するならば）水素及びメチルから成る群から選択され；
Ｒ６は水素であり；
Ａは、
から成る群から選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、５０％を超える、好ましくは９０％を超える、さらに好ましくは９５％を超える、及び一層さらに好ましくは９９％を超えるものが式Ｉｕ
の立体化学構造を有する式Ｉｈの構造が一層さらに高度に好まれ、
式中、
Ｒ１は水素及びメチルから成る群から選択され；
Ｒ４は水素及びメチルから成る群から選択され；
Ｒ５は水素及びメチルから成る群から選択され；
Ｒ６は水素であり；
Ａは、
から成る群から選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、式Ｉｏ、Ｉｐ及びＩｑ（特に式Ｉｏ）
の構造が一層さらに高度に好まれ、
式中、
Ａは、
から成る群から選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、５０％を超える、好ましくは９０％を超える、さらに好ましくは９５％を超える、及び一層さらに好ましくは９９％を超えるものが式Ｉｖ
の立体化学構造を有する式Ｉｏの構造が一層さらに高度に好まれ、
式中、
Ａは、
から成る群から選択される。
以下の化合物は本発明の具体的な実施形態を表す：
３−フェニルピロリジン−１−カルボチオアミド；
３−（チオフェン−２−イル）ピロリジン−１−カルボチオアミド；
３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミド；
３−フェニルピペリジン−１−カルボチオアミド；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミド；
（Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボチオアミド；
３−メチル−３−フェニルピロリジン−１−カルボチオアミド；
１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミド；
３−シクロヘキシルピロリジン−１−カルボチオアミド；
３−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピロリジン−１−カルボチオアミド；
（Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボチオアミド；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミド；
３−ｏ−トリルピロリジン−１−カルボチオアミド；
３−ｍ−トリルピロリジン−１−カルボチオアミド；
３−（チオフェン−３−イル）ピロリジン−１−カルボチオアミド；
３−（フラン−３−イル）ピロリジン−１−カルボチオアミド；
３−（フラン−２−イル）ピロリジン−１−カルボチオアミド；
３−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミド；
３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミド；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミド；
（Ｓ）−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミド；
３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミド；
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミド；
３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミド；
（Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミド；
（Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミド；
（１Ｓ，５Ｓ）−１−（チオフェン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミド；
（１Ｒ，５Ｒ）−１−（チオフェン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミド；
３−（パーフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミド；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミド；
Ｎ−メチル−３−フェニルピロリジン−１−カルボチオアミド；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボチオアミド；
Ｎ−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミド；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミド；
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミド；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミド；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミド；
１−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミド；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミド；
１−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−メルカプトエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミド；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミド；
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソピロリジン−１−カルボチオアミド；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミド；
６−フェニルテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオヒドラジド；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミド；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボチオアミド；
６−フェニル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオン；
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオン；
６−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオン；
６−（２，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオン；
５ａ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン；
（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン；
（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（２，５−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン；
（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（２，５−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン；
（５ａＲ，６ａＳ）−５ａ−（２，５−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン；
（Ｒ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオン；
（Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオン；
（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３（２Ｈ）−チオン；
（Ｓ）−６−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオン；
（Ｒ）−６−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオン；
（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン；
（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（２，６−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン；
（５ａＲ，６ａＳ）−５ａ−（２，６−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン；
（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン；
（５ａＲ，６ａＳ）−５ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン；
（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン；
（５ａＲ，６ａＳ）−５ａ−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン；
（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン；
（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン；
（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン；
（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン；
（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン；
（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン；
（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン；
（５ａＳ，６ａＲ）−２−シクロプロピル−５ａ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン；
６−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオン；
（Ｓ）−６−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン；
（Ｒ）−６−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン；
（Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン；
（Ｓ）−６−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン；
（Ｒ）−６−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン；
（Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン；
（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３（２Ｈ）−チオン；
（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン；
（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン；
（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン−５，５−ｄ２；
（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン；
（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン；
（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン；
（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（メチル−ｄ３）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン；
５ａ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン−６，６，６ａ−ｄ３；
（５ａＲ，６ａＳ）−５ａ−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン；
（５ａＳ，６ａＳ）−５ａ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，５，５ａ，６，６ａ，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−シクロプロパ［ｄ］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−チオン；
（６Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−６−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン；
（６Ｒ，７Ｒ）−７−メチル−６−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン；
（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３，５−ジクロロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン；
（５ａＲ，６ａＳ）−５ａ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン；
（６Ｒ）−６−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン；
（Ｓ）−６−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン；
（Ｒ）−６−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン；
（Ｒ）−２−メチル−６−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン；
（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン；
（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン；
（Ｓ）−６−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン；
（Ｒ）−６−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン；
（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３（２Ｈ）−チオン；及び
（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３（２Ｈ）−チオン
Ｃ．組成物
医薬用途を対象とした本発明の化合物は、単独で投与されてもよいし、または本発明の他の１以上の化合物との併用で、もしくは１以上の他の薬剤との併用で（もしくはその任意の組み合わせとして）投与されてもよい。一般に、それらは１以上の薬学上許容できる賦形剤と関連した製剤として投与されるであろう。従って、本発明は、（ｉ）治療上有効な量の、上記で定義されたような式Ｉの化合物またはその薬学上許容できる塩または溶媒和物と、（ｉｉ）薬学上許容できる賦形剤とを含む医薬組成物にも関する。
本発明の化合物の送達に好適な医薬組成物及びその調製法は当業者に容易に明らかであろう。そのような組成物及びその調製法は、たとえば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）にて見いだされてもよい。
Ｄ．使用方法
本発明はまた、治療法での使用のための、特にＣＮＳ内でのＤβＨの阻害によって改善される状態の治療での使用のための、上記で定義されているような式Ｉの化合物、またはその薬学上許容できる塩または溶媒和物にも関する。
本発明はまた、ＣＮＳ内でのＤβＨの阻害によって改善される状態の治療のための薬物の製造における上記で定義されているような式Ｉの化合物、またはその薬学上許容できる塩または溶媒和物の使用にも関する。
本発明はまた、治療上有効な量の、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学上許容できる塩または溶媒和物をそれを必要とする患者に投与することを含む、ＣＮＳ内でドーパミン−β−ヒドロキシラーゼの阻害によって改善される状態を治療する方法にも関する。
ＣＮＳ内でのＤβＨの阻害によって改善される状態には、コカイン中毒、アルコール中毒、付随するオピオイド中毒、ＦＴＤにおける認知低下、ＭＣＩにおける認知低下、ＡＤにおける認知低下、ＡＤＨＤ、ＰＴＳＤ及び単極性うつ病が挙げることができるが、これらに限定されない。
Ｅ．一般的な合成法
本発明の化合物の合成に使用される方法を以下のスキームによって説明する。これらの化合物を調製するのに使用される出発物質及び試薬は供給業者から入手可能であり、または当業者に明白な方法によって調製することができる。スキームを読み易くするために、特定の位置で重水素を取り込む選択肢は示さない。具体的には、重水素化した生成物は実施例１〜１２１で使用したものを含むが、これらに限定されない具体的に重水素化された出発物質を用いて作製することができる。
式Ｉ２の化合物はスキーム１にて要点を示した方法によって一般に合成することができる。
スキーム１
式Ｉ４の化合物はスキーム２にて要点を示した方法によって一般に合成することができる。
スキーム２
Ｘ＝ＣＨ２である式Ｉａの化合物はスキーム３にて要点を示した方法によって一般に合成することができる。
スキーム３
Ｘ＝ＣＲ６である式Ｉａの化合物はスキーム４にて要点を示した方法によって一般に合成することができる。
スキーム４
Ｒ６がＨである場合、スキーム４における出発物質はスキーム５にて要点を示した方法によって一般に合成することができる。
スキーム５
スキーム５の出発物質は、ｎ＝０の場合、濃縮されたエナンチオマーまたはラセミ化合物としてスキーム６にて要点を示した方法によって一般に合成することができる。
スキーム６
Ｒ６がＨであり、Ｒ４とＲ５が結合してシクロプロピル基を形成する場合、スキーム４の出発物質はスキーム７にて要点を示した方法によって一般に合成することができる。
スキーム７
スキーム７の出発物質はスキーム８にて要点を示した方法によって一般に合成することができる。
スキーム８
式Ｉａの化合物は、ＸがＮの場合、スキーム９にて要点を示した方法によって一般に合成することができる。
スキーム９
スキーム９の出発物質は、ｎ＝０であり、Ｒ４とＲ５が結合してシクロプロピル基を形成する場合、スキーム１０にて要点を示した方法によって一般に合成することができる。
スキーム１０
同様にして、スキーム８及びスキーム１０の出発物質は、濃縮されたエナンチオマーまたはラセミ化合物として、特定の重水素化を含むスキーム１１にて要点を示した方法によって一般に合成することができる。
スキーム１１
この合成法によれば、本発明は、
が二重結合であり、且つＸがＣＲ６である式Ｉ２またはＩａ
の化合物の調製のためのプロセスを提供し、それは、ｎ、Ｒ４、Ｒ５及びＡが上記式Ｉについて定義されたとおりである式ＩＩ２またはＩＩａ
の化合物を式Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｓの化合物と反応させることを含む。
従って、ｎ、Ｒ４、Ｒ５及びＡが上記式Ｉについて定義されたとおりである式ＩＩ２またはＩＩａの化合物は本発明のさらなる実施形態を説明する有用な中間体である。
Ｆ．実施例
化合物及び中間体はすべてＮＭＲによって特徴付けた。スペクトルは内部標準として使用した溶媒を用いてＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ６００ＭＨｚ分光計で記録した。１３Ｃのスペクトルは１５０ＭＨｚで記録し、１Ｈのスペクトルは６００ＭＨｚで記録した。データは以下の順：近似の化学シフト（ｐｐｍ）、プロトンの数、多重度（ｂｒ：幅広線、ｄ：二重線、ｍ：多重線、ｓ：一重線、ｔ：三重線）及びカップリング定数（Ｈｚ）で報告する。
以下のプロトコールにおける室温は２０℃から２５℃に及ぶ温度を意味する。
実施例１：３−フェニルピロリジン−１−カルボチオアミド
工程１：Ｎ−（３−フェニルピロリジン−１−カルボノチオイル）ベンズアミド
チオシアン酸アンモニウム（６２ｍｇ，０．８１５ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）溶液に撹拌しながら室温で塩化ベンゾイル（０．０８７ｍＬ，０．７４７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、得られた沈殿物を濾別し、３−フェニルピロリジン（ＣＡＳ＃９３６−４４−７）（１００ｍｇ，０．６７９ｍｍｏｌ）を濾液に少しずつ加えた。反応混合物を常温で２０時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。クロマトグラフィ（石油エーテル―酢酸エチル、４：１）によって灰白色の粉末（０．０６７ｇ、３２％収率）としてＮ−（３−フェニルピロリジン−１−カルボノチオイル）ベンズアミドを得た。
工程２：３−フェニルピロリジン−１−カルボチオアミド
Ｎ−（３−フェニルピロリジン−１−カルボノチオイル）ベンズアミド（０．０６ｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（０．３１７ｍＬ，１．９３３ｍｍｏｌ）の２０％水溶液を加え、混合物を６時間還流した。その後すぐに、反応物を水（４ｍＬ）で希釈し、次いで真空下で有機物を取り除き、低温（５℃）放置で固化した油として生成物を得た。結晶を回収し、水で洗浄し、乾燥させて灰白色の粉末（０．０１８ｇ、４５％収率）として３−フェニルピロリジン−１−カルボチオアミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１２（０．５Ｈ，ｍ），３．９０（０．５Ｈ，ｍ），３．７８（０．５Ｈ，ｍ），３．４４−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．２６（０．５Ｈ，ｍ），２．３４（０．５Ｈ，ｓ ｂｒ），２．２０（０．５Ｈ，ｓ ｂｒ），２．１１（０．５Ｈ，ｍ），１．９７（０．５Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７８．５，１４１．２，１４１．１，１２８．５，１２７．１，１２６．８，１２６．７，５７．５，５３．９，５１．３，４７．５，４４，４２．４，３３，０，３１．９
実施例２：３−（チオフェン−２−イル）ピロリジン−１−カルボチオアミド
実施例１に記載されているような類似の手順によって３−（チオフェン−２−イル）ピロリジン（ＣＡＳ＃１２５０６７−５３−０）を３−（チオフェン−２−イル）ピロリジン−１−カルボチオアミドに変換し、灰白色の粉末として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．５Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．１０（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８６（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６６（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５３（１．５Ｈ，ｍ），３．３８（０．５Ｈ，ｍ），３．２９（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），２．３９（０．５Ｈ，ｍ），２．２６（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），２．０９（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），１．９５（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７８．５，１４４．７，１２７，１２４．１，１２４．１，１２４，５８．１，５４．６，５１，４７．２，３９．２，３７．９，３４．１，３３，０
実施例３：３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミド
１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（０．５７０ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン（ＣＡＳ＃１４４６２０−１１−１）（０．４８ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．００ｍＬ）溶液を加えた。次いで混合物を室温で１時間撹拌し、５５〜６０℃でさらに２時間撹拌した。その後すぐに、テトラヒドロフランを真空下で取り除き、残留物をメタノール（１２ｍＬ）に溶解した。こうして得られた溶液をアンモニア（３．２６ｍＬ，４３．６ｍｍｏｌ）の２５％水溶液で処理し、次いで混合物を室温で５日間撹拌した。反応物を１ＭのＨＣｌで希釈し、得られた沈殿物を回収し、メタノール・水（１：１）の混合物で洗浄し、５０℃での真空下で乾燥させて白色の粉末（０．２２ｇ、３４％収率）として３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３３（２Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｍ），６．７０−７．６０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１１（０．５Ｈ，ｍ），３．９０（０．５Ｈ，ｍ），３．７７（０．５Ｈ，ｍ），３．５２（１．５Ｈ，ｍ），３．４０（１．５Ｈ，ｍ），３．２３（０．５Ｈ，ｍ），２．３３（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），２．１８（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），２．０９（０．５Ｈ，ｍ），１．９６（０．５Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７８．４，１６１．８，１６０．２，１３７．２，１２９，１２９，１１５．３，１１５．１，５７．５，５４，５１．３，４７．４，４３．３，４１．７，３３．１，３１．９
実施例４：３−フェニルピペリジン−１−カルボチオアミド
実施例３について記載されているような類似の手順によって３−フェニルピペリジン（ＣＡＳ＃３９７３−６２−４）を３−フェニルピペリジン−１−カルボチオアミドに変換し、白色の粉末として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｍｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ），１．５０（１Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１８０．５，１４３．３，１２８．４，１２７．１，１２６．５，５３．７，４７．６，４２，０，３１．３，２５．０，
実施例５：３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミド
実施例３について記載されているような類似の手順によって３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン（ＣＡＳ＃１０９２１０８−８０−９）を３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミドに変換し、ベージュ色の粉末として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３９（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．２，２．６Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１．０，２．６，８．５Ｈｚ），３．３４−４．２４（５Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．０９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７８．６，１７８．５，１６２，１６１．９，１６１．２，１６０．４，１６０．３，１５９．６，１２９．４，１２９．２，１２９，１２９，１２４．９，１２４．１，１１５．３，１１５．１，１１１．７，１１１．５，１０４．１，１０３．９，１０３．８，５６．１，５２．５，５０．９，３７．１，３５．５，３１．６，３０．４
実施例６：（Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボチオアミド
実施例３について記載されているような類似の手順によって（Ｓ）−３−フェニルピロリジン（ＣＡＳ＃６２６２４−４６−８）を（Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボチオアミドに変換し、ベージュ色の粉末として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１２（０．５Ｈ，ｍ），３．９０（０．５Ｈ，ｍ），３．７８（０．５Ｈ，ｍ），３．４４−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．２６（０．５Ｈ，ｍ），２．３４（０．５Ｈ，ｓ ｂｒ），２．２０（０．５Ｈ，ｓ ｂｒ），２．１１（０．５Ｈ，ｍ），１．９７（０．５Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７８．４，１４１．２，１４１．１，１２８．５，１２７．１，１２６．７，１２６．７，５７．５，５３．９，５１．３，４７．５，４４，４２．４，３３，０，３１．９
実施例７：３−メチル−３−フェニルピロリジン−１−カルボチオアミド
実施例３について記載されているような類似の手順によって３−メチル−３−フェニルピロリジン（ＣＡＳ＃５６６０６−７３−６）を３−メチル−３−フェニルピロリジン−１−カルボチオアミドに変換し、白色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．８０−７．６０（７Ｈ，ｍ），３．８９及び３．８２（１Ｈ，２ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｍ），３．６０及び３．５４（１Ｈ，２ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．４５（０．５Ｈ，ｍ），２．２７（０．５Ｈ，ｍ），２．２１（０．５Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７８．９，１７８．６，１４６．８，１４６．６，１２８．４，１２６．３，１２６．２，１２５．７，１２５．５，６２．３，５８．９，５０．１，４６．４，４６．２，４４．５，３７．７，３６．２，２７．５，２７．１
実施例８：１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミド
実施例３について記載されているような類似の手順によって１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ＣＡＳ＃６７６４４−２１−７）を１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミドに変換し、白色の粉末として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．８−７．９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３１（３Ｈ，ｍ），４．３９（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０９（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９５（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４７−３．８０（２．５Ｈ，ｍ），１．９０−２．２１（１Ｈ，ｍ），１．１０（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．０Ｈｚ），０．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７９．９，１４０．９，１２８．４，１２６．４，１２６．２，５７．３，５４，５３．５，５０．２，３１．８，３０．２，２４．５，２３．６，１９．５
実施例９：３−シクロヘキシルピロリジン−１−カルボチオアミド
実施例３について記載されているような類似の手順によって３−シクロヘキシルピロリジン（ＣＡＳ＃７８８１３−８５−１）を３−シクロヘキシルピロリジン−１−カルボチオアミドに変換し、白色の粉末として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．０８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８７（０．５Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．８１（０．５Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），３．５１（０．５Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．４３（０．５Ｈ，ｍ），３．３２（０．５Ｈ，ｍ），３．１８（０．５Ｈ，ｍ），３．０３（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．８６（０．５Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．０７（０．５Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．８２（０．５Ｈ，ｍ），１．５７−１．７７（５．５Ｈ，ｍ），１．４２（０．５Ｈ，ｍ），１．１７（４．０Ｈ，ｍ），０．９４（２Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７８．２，５５．６，５１．９，５１．５，４７．７，４５．４，４３．６，４１．１，４０．８，３１．５，３１．４，３０．８，３０，０，２８．９，２５．６，２５．５
実施例１０：３−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピロリジン−１−カルボチオアミド
撹拌した１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（０．４６９ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（９ｍＬ）溶液に３−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピロリジン（ＣＡＳ＃１２６０８６３−７０−４）（０．４４ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（９ｍＬ）溶液を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、５５〜６０℃でさらに２時間撹拌した。室温に冷却した後、真空下で有機物を蒸発乾固させ、残留物を２Ｍのエタノール性アンモニア溶液（７．８９ｍＬ，１５．７８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を密封バイアルにて７０℃で１６時間撹拌した。次いで混合物を再び冷却し、水（２ｍＬ）で反応を止めた。得られた結晶を回収し、エタノール・水（１：１）の混合物で洗浄し、５０℃での真空下で乾燥させて白色の粉末（０．３ｇ、１．３２５ｍｍｏｌ、５０．４％収率）として３−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピロリジン−１−カルボチオアミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．８４（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｍ），４．０４（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８３（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７２（１Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｍ），３．３５（０．５Ｈ，ｍ），３．２５（０．５Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｍ），２．３０（０．５Ｈ，ｍ），２．２２（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），２．０４（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），１．９０（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７８．６，１７８．５，１４２．３，１４２．３，１３７．３，１３７．２，１２５，０，１２３．８，５８，０，５４．４，５１，０，４７．１，３９．４，３８，０，３４，０，３２．９，１５．０，
実施例１１：（Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボチオアミド
実施例１０について記載されているような類似の手順によって（Ｒ）−３−フェニルピロリジン（ＣＡＳ＃６１５８６−４６−７）を（Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボチオアミドに変換し、白色の粉末として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１２（０．５Ｈ，ｍ），３．９０（０．５Ｈ，ｍ），３．７８（０．５Ｈ，ｍ），３．４４−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．２６（０．５Ｈ，ｍ），２．３４（０．５Ｈ，ｓ ｂｒ），２．２０（０．５Ｈ，ｓ ｂｒ），２．１１（０．５Ｈ，ｍ），１．９７（０．５Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７８．５，１４１．２，１４１．１，１２８．５，１２７．１，１２６．８，１２６．７，５７．５，５３．９，５１．３，４７．５，４４，４２．４，３３，３１．９
実施例１２：３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミド
実施例１０について記載されているような類似の手順によって３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン（ＣＡＳ＃１０９２１０８−８２−１）を３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミドに変換し、白色の粉末として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０９（３Ｈ，ｍ），４．１２（０．５Ｈ，ｂｒ ｍ），３．８９（０．５Ｈ，ｂｒ ｍ），３．７９（０．５Ｈ，ｂｒ ｍ），３．４５（３Ｈ，ｂｒ ｍ），３．２７（０．５Ｈ，ｍ），２．３４（０．５Ｈ，ｂｒ ｍ），２．２０（０．５Ｈ，ｂｒ ｍ），２．１４（０．５Ｈ，ｂｒ ｍ），１．９９（０．５Ｈ，ｂｒ ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７８．５，１６３．３，１６３．２，１６１．７，１６１．６，１４５．９，１１０．６，１１０．６，１１０．５，１１０．４，１０２．４，１０２．２，１０２，５７，５３．４，５１．２，４７．３，４３．６，４２．１，３２．６，３１．４．
実施例１３：３−ｏ−トリルピロリジン−１−カルボチオアミド
実施例１０について記載されているような類似の手順によって３−（ｏ−トリル）ピロリジン（ＣＡＳ＃９５４２２０−６７−８）を３−ｏ−トリルピロリジン−１−カルボチオアミドに変換し、白色の粉末として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．８７−７．４３（６Ｈ，ｍ），４．０２（０．５Ｈ，ｍ），３．８５（０．５Ｈ，ｍ），３．７５（０．５Ｈ，ｍ），３．６７（０．５Ｈ，ｍ），３．５１−３．６２（１．５Ｈ，ｍ），３．４７（０．５Ｈ，ｍ），３．４０（０．５Ｈ，ｍ），３．２３（０．５Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．３０（０．５Ｈ，ｍ），２．１４（０．５Ｈ，ｍ），２．０７（０．５Ｈ，ｍ），１．９８（０．５Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７８．４，１３９．５，１３９．２，１３５．９，１３０．３，１２６．５，１２６．４，１２６．２，１２５．２，１２５．１，５６．８，５３．２，５１，４７．１，４０．１，３８．５，３２．３，３０．９，１９．３．
実施例１４：３−ｍ−トリルピロリジン−１−カルボチオアミド
実施例１０について記載されているような類似の手順によって３−（ｍ−トリル）ピロリジン（ＣＡＳ＃９５４２２０−６４−５）を３−ｍ−トリルピロリジン−１−カルボチオアミドに変換し、灰白色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．５６−７．６０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０７（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１１（０．５Ｈ，ｍ），３．９０（０．５Ｈ，ｍ），３．７７（０．５Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｍ），３．２４（０．５Ｈ，ｍ），２．３２（０．５Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．１８（０．５Ｈ，ｍ），２．０８（０．５Ｈ，ｍ），１．９６（０．５Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７８．４，１７８．４，１４１．１，１４１，１３７．６，１２８．４，１２７．８，１２７．４，１２７．３，１２４．１，５７．５，５３．９，５１．４，４７．５，４４，４２．３，３３，０，３１．８，２１．１．
実施例１５：３−（チオフェン−３−イル）ピロリジン−１−カルボチオアミド
実施例１０について記載されているような類似の手順によって３−（チオフェン−３−イル）ピロリジン（ＣＡＳ＃１２３１９０７−５８−６）を３−（チオフェン−３−イル）ピロリジン−１−カルボチオアミドに変換し、白色の粉末として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５１（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０９（１Ｈ，ｍ），４．０８（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８５（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７４（０．５Ｈ，ｍ），３．３９−３．６５（２．５Ｈ，ｍ），３．３２（０．５Ｈ，ｍ），３．２５（０．５Ｈ，ｍ），２．３４（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），２．１８（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），２．０９（０．５Ｈ，ｍ），１．９５（０．５Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７８．５，１７８．４，１４２．２，１２７．２，１２７．１，１２６．５，１２６．４，１２０．７，１２０．５，５７．２，５３．７，５１．２，４７．３，３９．８，３８．２，３２．９，３１．８．
実施例１６：３−（フラン−３−イル）ピロリジン−１−カルボチオアミド
実施例１０について記載されているような類似の手順によって３−（フラン−３−イル）ピロリジン（ＣＡＳ＃１２６０６５０−６６−５）を３−（フラン−３−イル）ピロリジン−１−カルボチオアミドに変換し、ダークベージュ色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６１（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．７Ｈｚ），４．０１（０．５Ｈ，ｍ），３．８１（０．５Ｈ，ｍ），３．６７（０．５Ｈ，ｍ），３．３１−３．５７（２．５Ｈ，ｍ），３．２４（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），３．１９（０．５Ｈ，ｍ），２．２７（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），２．１２（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），１．９９（０．５Ｈ，ｍ），１．８７（０．５Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７８．５，１７８．４，１４３．５，１４３．５，１３８．９，１２５．２，１１０，１０９．９，５７，５３．４，５１．１，４７．３，３５．１，３３．６，３２．５，３１．５．
実施例１７：３−（フラン−２−イル）ピロリジン−１−カルボチオアミド

実施例１０について記載されているような類似の手順によって３−（フラン−２−イル）ピロリジン（ＣＡＳ＃１０８２９２６−０３−１）を３−（フラン−２−イル）ピロリジン−１−カルボチオアミドに変換し、白色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５７（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．３８（１Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），３．９７（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７７（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６９（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５２−３．６６（１．５Ｈ，ｍ），３．３０−３．５１（２Ｈ，ｍ），２．３１（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），２．１６（０．５Ｈ，ｍ），２．１３（０．５Ｈ，ｍ），１．９９（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７８．６，１５５．０，１５４．８，１４２．０，１１０．４，１０５．２，１０５．０，５５．４，５１．８，５０．８，４７，０，３７．７，３６．１，３０．８，２９．６．
実施例１８：３−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミド
実施例１０について記載されているような類似の手順によって３−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン（ＣＡＳ＃１２０３７９７−４８−１）を３−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミドに変換し、白色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．８２−７．６１（５Ｈ，ｍ），４．０９（０．５Ｈ，ｍ），３．９０（０．５Ｈ，ｍ），３．７６（０．５Ｈ，ｍ），３．７１（０．５Ｈ，ｍ），３．４６−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｍ），２．３３（０．５Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．０３（０．５Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７８．５，１５９．１，１５７．６，１５７．４，１５５．７，１２９．９，１１７．０，１１６．８，１１４．９，５６．０，５２．４，５１．０，４７．０，３７．４，３５．９，３１．４，３０．３．
実施例１９：３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミド
実施例１０について記載されているような類似の手順によって３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン（ＣＡＳ＃１２６０８１４−６４−９）を３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミドに変換し、白色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５５（２Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０９（０．５Ｈ，ｍ），３．９０（０．５Ｈ，ｍ），３．７６（０．５Ｈ，ｍ），３．６９（０．５Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｍ），３．３７（０．５Ｈ，ｍ），３．２９（０．５Ｈ，ｍ），２．３１（０．５Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｍ），２．０３（０．５Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７８．５，１５６．４，１５４．８，１４８．８，１４７，１４５．４，１２５．１，１２４．９，１１６．５，１１６．４，１１６．３，１０６．２，１０６．０，１０６．０，１０５．８，５６．０，５２．５，５１．０，４７．０，３６．９，３５．４，３１．５，３０．４．
実施例２０：３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミド
実施例１０について記載されているような類似の手順によって３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン（ＣＡＳ＃８４８８２２−９８−０）を３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミドに変換し、淡橙色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４１（２Ｈ，ｂｒ ｍ），７．１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．５９−７．８６（２Ｈ，ｍ），４．１２（０．５Ｈ，ｍ），３．９０（０．５Ｈ，ｍ），３．７８（０．５Ｈ，ｍ），３．５１（１．５Ｈ，ｍ），３．４２（１．５Ｈ，ｍ１Ｈ，ｓ），３．２４（０．５Ｈ，ｍ），２．３２（０．５Ｈ，ｍ），２．１８（０．５Ｈ，ｍ），２．１１（０．５Ｈ，ｍ），１．９８（０．５Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７８．４，１５０．２，１５０．２，１４９．１，１４９．０，１４８．６，１４８．５，１４７．５，１４７．４，１３９．０，１３８．９，１２４．０，１１７．４，１１７．３，１１６．３，１１６．２，５７．３，５３．８，５１．３，４７．４，４３．３，４１．７，３２．８，３１．７．
実施例２１：（Ｓ）−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミド
実施例１０について記載されているような類似の手順によって（Ｓ）−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン（ＣＡＳ＃１３３５５０８−１１−６）を（Ｓ）−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミドに変換し、白色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２２（２Ｈ，ｍ），６．５０−８．０（２Ｈ，ｍ ｂｒ），４．０３（０．５Ｈ，ｂｒ ｍ），３．９６（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８１（０．５Ｈ，ｂｒ ｍ），３．６８（１Ｈ，ｂｒ ｍ），３．５１−３．５８（１．５Ｈ，ｍ），３．４２（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３８（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７８．６，１６２．１，１６２，１６０．５，１６０．４，１１２．２，１０１．４，１０１．２，１０１．０，５４．６，５１．２，５０．８，４７．５，３３．７，３２．４，３０．８，２９．７
実施例２２：３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミド
実施例１０について記載されているような類似の手順によって３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン（ＣＡＳ＃１２６０８８４−５２−３）を３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミドに変換し、灰白色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．１５−８．２５（２Ｈ，ｓ ｂｒ），７．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０９（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８８（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７６（１Ｈ，ｍ），３．５６（１．５Ｈ，ｍ），３．５０（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３０−３．５０（１Ｈ，ｍ），２．３７（０．５Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．０３（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７８．６，１７８．５，１４９．９，１４９．７，１４８．３，１４８．１，１３９．８，１３８．２，１２６．１，１２２．４，１１２．７，５５．９，５２．４，５０．９，４７．０，３７．０，３５．５，３１．６，３０．４．
実施例２３：３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミド

実施例１０について記載されているような類似の手順によって３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）ピロリジン（ＣＡＳ＃１２６０８６５−９０−４）を３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミドに変換し、灰白色の粉末として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１０（０．５Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｍ），３．４１（０．５Ｈ，ｍ），２．０−２．４０（２Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７８．６，１４６．５，１４６．４，１４６．３，１４５．５，１４４．８，１４４．８，１４４．７，１４３．９，１４３．８，１１９．４，１０５．６，１０５．４，５４．３，５１．１，５０．６，４７．４，３４．７，３３．３，３０．７，２９．６
実施例２４：３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミド
実施例１０について記載されているような類似の手順によって３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン（ＣＡＳ＃１２６０８８５−０９−３）を３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミドに変換し、白色の粉末として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１３（１Ｈ，ｍ），４．１０（０．５Ｈ，ｍ），３．９０（０．５Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），３．６３（０．５Ｈ，ｍ），３．５３（１．５Ｈ，ｍ），３．４１（０．５Ｈ，ｍ），３．３５（０．５Ｈ，ｍ），２．３５（０．５Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｍ），２．０４（０．５Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７８．５，１５８．２，１５８．１，１５６．６，１５６．５，１５０．５，１５０．４，１５０．３，１４８．９，１４８．８，１４８．７，１４５．８，１４４．２，１３１．５，１１０．１，１０４．３，５５．８，５２．３，５０．９，４７，３７．３，３５．８，３１．５，３０．３．
実施例２５：（Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミド
実施例１０について記載されているような類似の手順によって（Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン（ＣＡＳ＃１３３６１４２−７５−６）を（Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミドに変換し、白色の粉末として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０７（３Ｈ，ｍ），４．１２（０．５Ｈ，ｍ），３．８９（０．５Ｈ，ｍ），３．７８（０．５Ｈ，ｍ），３．３５−３．６３（３Ｈ，ｍ），３．２７（０．５Ｈ，ｍ），２．３４（０．５Ｈ，ｍ），２．２０（０．５Ｈ，ｍ），２．１４（０．５Ｈ，ｍ），１．９９（０．５Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７８．５，１６３．３，１６３．２，１６１．７，１６１．６，１４６，１４５．８，１１０．６，１１０．６，１１０．５，１１０．４，１０２．３，１０２．２，１０２．０，５７，５３．４，５１．２，４７．３，４３．７，４２．１，３２．６，３１．４．
実施例２６：（Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミド
実施例１０について記載されているような類似の手順によって（Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン（ＣＡＳ＃１３３４８２４−２４−６）を（Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミドに変換し、白色の粉末として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０７（３Ｈ，ｍ），４．１２（０．５Ｈ，ｍ），３．８９（０．５Ｈ，ｍ），３．７８（０．５Ｈ，ｍ），３．３５−３．６３（３Ｈ，ｍ），３．２７（０．５Ｈ，ｍ），２．３４（０．５Ｈ，ｍ），２．２０（０．５Ｈ，ｍ），２．１４（０．５Ｈ，ｍ），１．９９（０．５Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７８．５，１６３．３，１６３．２，１６１．７，１６１．６，１４６，１４５．８，１１０．６，１１０．５，１１０．４，１０２．４，１０２．２，１０２．０，５７．０，５３．４，５１．２，４７．３，４３．７，４２．１，３２．６，３１．４．
実施例２７：（１Ｓ，５Ｓ）−１−（チオフェン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミド
実施例１０について記載されているような類似の手順によって（１Ｓ，５Ｓ）−１−（チオフェン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ＣＡＳ＃１０４６１４１−９０−５）を（１Ｓ，５Ｓ）−１−（チオフェン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミドに変換し、ベージュ色の半固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．５Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｂｒ），５．８１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．５６（０．５Ｈ，ｍ），４．２９（０．５Ｈ，ｍ），４．０２（０．５Ｈ，ｍ），３．９４（０．５Ｈ，ｍ），３．８５（０．５Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｍ），３．６０（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），１．９７（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），１．９２（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），１．３９（１Ｈ，ｍ），０．９６（１Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１８０．２，１４４．１，１４３．８，１２７，１２４．２，１２３．８，１２３．６，１２３．５，５８．９，５５．０，５４．８，５０．５，２８．６，２７．５，２７．２，２６．３，２０．１．
実施例２８：（１Ｒ，５Ｒ）−１−（チオフェン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミド
実施例１０について記載されているような類似の手順によって（１Ｒ，５Ｒ）−１−（チオフェン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ＣＡＳ＃１０４６１４１−８９−２）を（１Ｒ，５Ｒ）−１−（チオフェン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミドに変換し、ベージュ色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．１４（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．５Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｂｒ），５．７５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５７（０．５Ｈ，ｍ），４．３０（０．５Ｈ，ｍ），４．０３（０．５Ｈ，ｍ），３．９５（０．５Ｈ，ｍ），３．８５（０．５Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｍ），３．５９（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），１．９８（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），１．９３（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），１．３９（１Ｈ，ｍ），０．９６（１Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１８０．３，１４４．１，１４３．８，１２７，１２４．２，１２３．８，１２３．６，１２３．５，５８．９，５５．０，５４．８，５０．５，２８．６，２７．５，２７．３，２６．３，２０．１
実施例２９：３−（パーフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミド
実施例１０について記載されているような類似の手順によって３−（パーフルオロフェニル）ピロリジン（ＣＡＳ＃１２６０６５０−３０−３）を３−（パーフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミドに変換し、白色の粉末として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０９（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５８（１．５Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４６（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４０（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），２．３７（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），２．２９（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），２．２３（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），２．１３（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７８．６，１４５．９，１４４．３，５４．３，５１．１，５０．６，４７．３，３４．２，３２．８，３０．７，２９．７．
実施例３０：（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミド

（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｆｅｎｇ，Ｘｕ．，ｅｔ ａｌ．：Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．８（１７），３８８５−３８８８，２００６）（０．２１５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）及びイソチオシアン酸メチル（０．０８８ｇ，１．２１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を室温で４時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をクロマト分画（酢酸エチル／石油エーテル）し、帯黄色の固体（０．１４８ｇ、５０％収率）として（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．６０−６．７１（３Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９６（１Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．０２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ），１．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．３），０．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１８１，１６３．９，１６３．８，１６２．３，１６２．２，１４４．４，１４４．４，１０９．６，１０９．５，１０９．４，１０９．４，１０２．２，１０２．１，１０１．９，５５．５，５１．６，３２．４，３１．１，２４．７，２０．４．
実施例３１：Ｎ−メチル−３−フェニルピロリジン−１−カルボチオアミド
実施例３０について記載されているような類似の手順によって３−フェニルピロリジン （ＣＡＳ＃９３６−４４−７）をＮ−メチル−３−フェニルピロリジン−１−カルボチオアミドに変換し、白色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６８−４．４６（２Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．０７−２．２０（１Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７９．８，１４０．４，１２８．７，１２７．１，１２６．９，５５．６，４９．２，４３．７，３２．７，３２．４．
実施例３２：３−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボチオアミド
実施例３０について記載されているような類似の手順によって３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン（ＣＡＳ＃１０９２１０８−８２−１）を３−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボチオアミドに変換し、白色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３１（１Ｈ，ｂｒ ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝２．３，９．３Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７３（１Ｈ，ｂｒ ｍ），３．４８（２Ｈ，ｂｒ ｍ），３．３９（１Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），２．２８（１Ｈ，ｂｒ ｍ），２．０７（１Ｈ，ｂｒ ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７９．４，１６３．８，１６３．７，１６２．２，１６２．１，１４６．５，１４６．５，１４６．４，１１１，１１０．９，１０２．８，１０２．６，１０２．５，５６．２，５０．３，４３．１，３２．４，３２．１．
実施例３３：Ｎ−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミド
実施例３０について記載されているような類似の手順によって３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）ピロリジン（ＣＡＳ＃１２６０８６５−９０−４）をＮ−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボチオアミドに変換し、白色の粉末として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８３（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｂｒ ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８３（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６０（１Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），２．３１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．２５（１Ｈ，ｂｒ ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７９．１，１４６．５，１４６．４，１４６．３，１４５．５，１４５．４，１４４．９，１４４．８，１４４．７，１４３．９，１４３．８，１１９．５，１１９．４，１１９．３，１０５．７，１０５．５，１０５．３，５２．８，４８．４，３３．６，３２．０，３０．０．
実施例３４：１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミド
実施例１０について記載されているような類似の手順によって１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｆｅｎｇ，Ｘｕ．，ｅｔ ａｌ．：Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．８（１７），３８８５−３８８８，２００６）を１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミドに変換し、白色の粉末として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０７（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３９（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０７（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９２（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５８−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．５３（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），２．２１（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），２．１２（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），１．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），０．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７９．９，１６３．４，１６３．３，１６１．７，１６１．６，１４５．９，１４５．９，１４５．８，１０９．８，１０９．７，１０９．５，１０９．４，１０１．８，１０１．６，１０１．５，５６．５，５３．７，５２．８，４９．９，３１．７，３０．１，２５．４，２４．７，２０．４，２０．０．
実施例３５：（１Ｒ，５Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミド

実施例１０について記載されているような類似の手順によって（１Ｒ，５Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｆｅｎｇ，Ｘｕ．，ｅｔ ａｌ．：Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．８（１７），３８８５−３８８８，２００６）を（１Ｒ，５Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミドに変換し、白色の粉末として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０７（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３９（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０７（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９２（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５８−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．５３（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），２．２１（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），２．１２（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），１．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），０．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７９．９，１６３．４，１６３．３，１６１．７，１６１．６，１４５．９，１４５．９，１４５．８，１０９．７，１０９．５，１０１．８，１０１．６，１０１．４，５６．５，５３．７，５２．７，５０．０，３１．７，３０．２，２５．４，２４．７，２０．４，２０．０．
実施例３６：（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミド

実施例１０について記載されているような類似の手順によって（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｆｅｎｇ，Ｘｕ．，ｅｔ ａｌ．：Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．８（１７），３８８５−３８８８，２００６）を（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミドに変換し、白色の粉末として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０７（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３９（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０７（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９２（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５８−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．５３（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），２．２１（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），２．１２（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），１．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），０．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７９．９，１６３．４，１６３．３，１６１．７，１６１．６，１４５．９，１４５．９，１０９．７，１０９．５，１０１．８，１０１．６，１０１．４，５６．５，５３．７，５２．８，５０，３１．７，３０．２，２５．５，２４．７，２０．４，２０．０，
実施例３７：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミド

実施例１０について記載されているような類似の手順によって１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｆｅｎｇ，Ｘｕ．，ｅｔ ａｌ．：Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．８（１７），３８８５−３８８８，２００６）を１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミドに変換し、白色の粉末として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４２（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８０−７．６０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３０（０．５Ｈ，ｍ），４．０９（０．５Ｈ，ｍ），３．８７（０．５Ｈ，ｍ），３．７１（０．５Ｈ，ｍ），３．６６（０．５Ｈ，ｍ），３．５８（０．５Ｈ，ｍ），３．４８（０．５Ｈ，ｍ），３．３５（０．５Ｈ，ｍ），２．０９（０．５Ｈ，ｍ），１．９３（０．５Ｈ，ｍ），１．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），０．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７９．８，１６２．７，１６２．６，１６２．３，１６２．２，１６１，１６０．９，１６０．７，１６０．６，１３１．９，１２３．５，１１１．５，１１１．３，１０４．２，１０４．０，１０３．９，５７．９，５４．１，５３．９，５０．０，２７．６，２６．２，２２．８，２１．８，１６．８，１６．７．
実施例３８：１−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミド
実施例１０について記載されているような類似の手順によって１−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｆｅｎｇ，Ｘｕ．，ｅｔ ａｌ．：Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．８（１７），３８８５−３８８８，２００６）を１−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミドに変換し、白色の粉末として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２０−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｍ），６．６０−８．００（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３３（０．５Ｈ，ｂｒ ｍ），４．０９（０．５Ｈ，ｂｒ ｍ），３．９０（０．５Ｈ，ｂｒ ｍ），３．７１（０．５Ｈ，ｂｒ ｍ），３．６５（０．５Ｈ，ｂｒ ｍ），３．４６−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．４０（０．５Ｈ，ｂｒ ｍ），２．１８（０．５Ｈ，ｂｒ ｍ），２．０３（０．５Ｈ，ｂｒ ｍ），１．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），０．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７９．８，１５８．８，１５７．２，１２９．２，１１７，１１７，１１６．９，１１６．８，１１５．４，１１５．３，５７．５，５３．８，４９．９，２８．２，２６．７，２３，２２．１，１７．４，１７．１．
実施例３９：（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミド
工程１：（（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン
１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（０．３２９ｇ，１．８４４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｆｅｎｇ，Ｘｕ．，ｅｔ ａｌ．：Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．８（１７），３８８５−３８８８，２００６）（０．３６ｇ，１．８４４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで５０〜５５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液を減圧下で濃縮した。残留物をクロマト分画（酢酸エチル／石油エーテル）して（（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（０．３１ｇ，５５％収率）を得た。
工程２：（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミド
（（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（０．１５ｇ，０．４９１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液にプロパン−１−アミン（０．０８１ｍＬ，０．９８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで残留物をクロマト分画（石油エーテル／酢酸エチル）して帯黄色の粘性の油（０．０９３ｇ、６４％収率）として（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．６５−６．７４（３Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｂｒ ｍ），３．９６（１Ｈ，ｂｒ ｍ），３．８２（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．３，８．３Ｈｚ），１．６５（２Ｈ，ｍ），１．２３（１Ｈ，ｄ ｍ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９７（１Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１８０．２，１６４，１６３．９，１６２．３，１６２．２，１４４．５，１４４．４，１４４．４，１０９．７，１０９．６，１０９．５，１０９．５，１０２．３，１０２．１，１０２．０，５５．４，５１．５，４７．４，３１．１，２４．７，２２．５，２０．３，１１．４．
実施例４０：１−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−メルカプトエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミド
実施例３９について記載されているような類似の手順によって１−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｆｅｎｇ，Ｘｕ．，ｅｔ ａｌ．：Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．８（１７），３８８５−３８８８，２００６）を１−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−メルカプトエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミドに変換し、無色の油として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５６（１Ｈ，ｔ ｂｒ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｓ ｂｒ），３．９１（１Ｈ，ｓ ｂｒ），３．６７（１Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３９（１Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．１Ｈｚ），０．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７９．３，１５８．８，１５８．７，１５７．２，１５７．１，１２９．３，１２９．３，１２９．２，１２９．２，１１７．０，１１７．０，１１７．０，１１６．９，１１６．９，１１６．８，１１５．５，１１５．４，１１５．３，１１５．２，５３．６，４９．６，４７．８，４７，２７．１，２２．８，２２．２，１７．６．
実施例４１：（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミド
（１Ｒ，５Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（実施例６０，工程２）（０．６２８ｇ，３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に０〜５℃にて水素化ナトリウム（鉱物油中６０％）（０．１８０ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで−７８℃にてイソチオシアン酸メチル（０．３２９ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間かけて混合物を室温に到達させ、次いで塩化アンモニウム水溶液で慎重に反応を止め、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）の混合物で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を石油エーテルで倍散し、次いで濾過し、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。クロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル、１：４）によって白色の粉末（０．０３６ｇ、４％収率）として（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１８（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝２．３，９．３Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１．７Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，３．５，９．１Ｈｚ），１．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８Ｈｚ），１．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．６Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１８０．５，１７４．４，１６３．３，１６３．２，１６１．７，１６１．６，１４３．３，１４３．３，１４３．２，１１１．０，１１１．０，１１０．９，１１０．８，１０２．９，１０２．７，１０２．６，５６．１，３２．１，３０．１，２６．８，２６．７，２６．７，２０．７．
実施例４２：４−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソピロリジン−１−カルボチオアミド
実施例４１について記載されているような類似の手順によって４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（ＣＡＳ＃１６０４７８６−８９−１）を４−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソピロリジン−１−カルボチオアミドに変換し、ベージュ色の粉末として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．５１（１Ｈ，ｂｒ ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．１０−７．２０（３Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．２Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．０Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，五重項，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．９５−３．０５（２Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１８０．１，１７４．７，１６３．３，１６３．３，１６１．７，１６１．６，１４５．５，１４５．４，１４５．３，１１０．８，１１０．７，１１０．６，１１０．６，１０２．７，１０２．５，１０２．４，５６．７，４０．３，３５．１，３２．２．
実施例４３：１−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミド
実施例４１について記載されているような類似の手順によって５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンを１−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミドに変換し、ベージュ色の粉末として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝２．３，９．３Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１．７Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，３．５，９．１Ｈｚ），１．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８Ｈｚ），１．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．６Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１８０．５，１７４．４，１６３．３，１６３．２，１６１．７，１６１．６，１４３．３，１４３．３，１４３．２，１１１．０，１１１．０，１１０．９，１１０．８，１０２．９，１０２．７，１０２．５，５６．１，３２．１，３０．１，２６．７，２６．７，２０．７．
実施例４４：６−フェニルテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
室温で１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（０．１５９ｇ，０．８９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を（４−フェニルピロリジン−２−イル）メタンアミン（ＣＡＳ＃８２２５６−７０−０）（０．１５０ｇ，０．８５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に一滴ずつ加えた。こうして得られた橙色の溶液を室温で１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、次いで水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させて橙色の油として粗生成物を得た。クロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）とその後の倍散（石油エーテル／酢酸エチル）によってベージュ色の固体（０．０７６ｇ、４１％収率）として６−フェニルテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６１（１Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１０．１，４．５Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１０．３Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１０．４Ｈｚ），２．２６（１Ｈ，ｍ），１．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１８６．３，１４２．６，１２８．６，１２７．１，１２６．５，６３．１，５４．２，４６．２，４５，３９．２．
実施例４５：１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオヒドラジド
工程１：Ｎ−（３−フェニルピロリジン−１−カルボノチオイル）ベンズアミド

室温で、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（２０１ｍｇ，１．１２７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．６ｍＬ）溶液に１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｆｅｎｇ，Ｘｕ．，ｅｔ ａｌ．：Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．８（１７），３８８５−３８８８，２００６）（２００ｍｇ，１．０２５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．６ｍＬ）溶液を一滴ずつ加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで５５℃で２時間加熱した。その後すぐに溶媒を蒸発させ、得られた黄色の油をメタノール（２．５ｍＬ）に溶解し、その後カルバジン酸ベンジル（３４１ｍｇ，２．０４９ｍｍｏｌ）を一気に加えた。反応物を還流温度で２４時間加熱し、次いで溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。こうして得られた黄色の油をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して黄色の油（０．２７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、６５％収率）として２−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボノチオイル）ヒドラジンカルボン酸ベンジルを得た。
工程２：Ｎ−（３−フェニルピロリジン−１−カルボノチオイル）ベンズアミド
撹拌した２−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボノチオイル）ヒドラジンカルボン酸ベンジル（２７０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に−７８℃にて窒素のもとで三臭化ホウ素（０．１９ｍＬ，２．００８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。溶液を低温で５分間撹拌し、次いで自然に室温まで温め、１．５時間撹拌した。次いで混合物を再び０〜５℃に冷却し、その後、水で反応を止めた。得られたエマルションをジクロロメタン中３０％２−プロパノールの混合物で抽出し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。こうして得られた黄色の油をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、２−プロパノールからの再結晶化し、ピンク色の固体（０．０１５ｇ、８％収率）として１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオヒドラジドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８０（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝９．４，２．４Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１７（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．２Ｈｚ），２．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ），１．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．１Ｈｚ），０．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１８０．７，１６３．４，１６３．３，１６１．８，１６１．７，１４６，１４５．９，１４５．８，１０９．７，１０９．７，１０９．６，１０９．５，１０１．８，１０１．７，１０１．５，５４．４，５１．７，３０．４，２４．６，２０．３．
実施例４６：１−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミド
室温にて、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（２０１ｍｇ，１．１２７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．６ｍＬ）溶液に１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｆｅｎｇ，Ｘｕ．，ｅｔ ａｌ．：Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．８（１７），３８８５−３８８８，２００６）（２００ｍｇ，１．０２５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．６ｍＬ）溶液を一滴ずつ加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで５５℃で２時間加熱した。真空下で溶媒を蒸発させ、油性残留物をメタノール（４．１ｍＬ）に溶解し、その後、１，１−ジメチルヒドラジン（０．１３ｍＬ１．６９０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を加熱して還流し、２４時間撹拌し、次いで室温に冷却し、そうするとすぐに溶媒を蒸発させた。黄色の油性残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル）によって淡黄色の油（０．１２４ｇ、２６％収率）として１−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．７０（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝２．３，８．９Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．９Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，１０．９Ｈｚ），３．１３（６Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｍ），１．０７（１Ｈ，ｍ），０．９８（１Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１９１．７，１６３．９，１６３．８，１６２．３，１６２．２，１４４．８，１０９．７，１０９．７，１０９．６，１０９．６，１０２．１，１０１．９，１０１．７，５７．２，５４．４，４３．２，３０．０，２４．３，１７．４．
実施例４７：Ｎ−（シアノメチル）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミド
実施例３０について記載されているような類似の手順によって１−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｆｅｎｇ，Ｘｕ．，ｅｔ ａｌ．：Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．８（１７），３８８５−３８８８，２００６）をＮ−（シアノメチル）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアミドに変換し、赤褐色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２５（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．４４−４．４０（４Ｈ，ｂｒ ｍ），２．１９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１．１６（１Ｈ， ｍ），０．８０（１Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７９．７，１５８．８，１５８．７，１５７．２，１５７．１，１２９．１，１２９．１，１２９．０，１２９．０，１２９．０，１２９．０，１１７．６，１１７．１，１１７．０，１１７．０，１１６．９，１１６．８，１１６．８，１１５．５，１１５．５，１１５．４，１１５．３，５８．３，５４．５，５３．６，４９．９，３３．２，２８．１，２６．４，２３，２１．６，１７．８．
実施例４８：３−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボチオアミド
工程１：４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボチオアミド
０〜５℃にて４−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソピロリジン−１−カルボチオアミド（実施例４２）（０．２７０ｇ，１ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５ｍＬ）溶液にトルエン中１Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム（２．７０ｍＬ，２．７０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、反応物を低温で１時間撹拌した。その後すぐに、氷水で混合物の反応を止め、混合物を低温で１時間撹拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いでセライトのプラグを介して濾過した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル）による精製によって白色の粉末（０．１４ｇ、５１％収率）として４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボチオアミドを得た。
工程２：３−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボチオアミド

−１０℃にて窒素のもとで４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボチオアミド（０．２ｇ，０．７３４ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５ｍＬ）溶液に２，６−ルチジン（０．４２８ｍＬ，３．６７ｍｍｏｌ）を加え、その後無水２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．２３ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温め、２０時間撹拌した。その後すぐに、混合物の反応を水（１０ｍＬ）で止め、混合物を３０分間撹拌した。有機相を蒸発乾固させ、次いで残留物をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、室温にて５Ｍの水酸化ナトリウム（０．３ｍＬ，１．４６９ｍｍｏｌ）で１時間処理した。その後すぐに、混合物を蒸発乾固させ、残留物をジクロロメタンと水の間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発乾固させ、クロマト分画（石油エーテル／酢酸エチル）して白色の粉末（０．０６３ｇ、３３％収率）として３−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボチオアミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４１（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，２．６Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．７Ｈｚ），２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７６．６，１６３．５，１６３．４，１６１．８，１６１．８，１４８．５，１４８．４，１４８．３，１３３．４，１１２．２，１１０．４，１１０．２，１０２．６，１０２．４，１０２．２，５５．９，４６．６，３１．９．
実施例４９：６−フェニル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオン
工程１：２−フェニルペンタ−４−エネニトリル

−７８℃にて、撹拌した２−フェニルアセトニトリル（３．１５ｍＬ，２７．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３６ｍＬ）溶液にリチウムヘキサメチルジシラザン（３０ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。得られた黄色の溶液を低温で３０分間撹拌し、そうするとすぐに３−ブロモプロパ−１−エン（２．３ｍＬ，２７．２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、混合物を室温で撹拌した。次いで溶媒を真空下で取り除き、生成物をクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル、１：０、９：１、次いで６：１）によって精製し、黄色の油（収量：２．６２ｇ、６３％）として単離した。
工程２：２−フェニルペンタ−４−エン−１−アミン
撹拌した２−フェニルペンタ−４−エネニトリル（２．８２ｇ，１７．９４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に０℃にて水素化リチウムアルミニウム（１．３６２ｇ，３５．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。こうして得られたピンク色の懸濁液を室温で５分間撹拌し、次いで６０℃で一晩撹拌した。その後すぐに、水（１．５ｍＬ）を加え、その後、０℃にて５０％水酸化ナトリウム（１．５ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合物をゆっくり加えた。有機層をジクロロメタン／２−プロパノール（７：３）の混合物で希釈し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、セライトのプラグを介して濾過した。濾液を真空下で蒸発乾固させ、透明な油を得た。生成物をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）によって精製し、暗黄色の油（収量：１．１３ｇ、３９％）として単離した。
工程３：４−メチル−Ｎ−（２−フェニルペンタ−４−エン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド

撹拌した２−フェニルペンタ−４−エン−１−アミン（１．１３ｇ，７．０１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．０７４ｍＬ，７．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液に室温にて塩化トシル（１．３３６ｇ，７．０１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。次いで反応物をジクロロメタンで希釈し、水で反応を止めた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発乾固させ、黄色の油を得た。生成物をクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル、１：０、９：１、６：１、次いで４：１）によって精製し、黄色の油（収量：１．０３ｇ、４４％）として単離した。
工程４：（４−フェニル−１−トシルピロリジン−２−イル）メタノール

０℃にて３−クロロベンゾペルオキシ酸（０．６７６ｇ，３．９２ｍｍｏｌ）を撹拌した４−メチル−Ｎ−（２−フェニルペンタ−４−エニル）ベンゼンスルホンアミド（１．０３ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液に少しずつ加えた。反応混合物を室温に温め、２日間撹拌した。その後すぐに、水を加え、有機層をジクロロメタンで希釈し、分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。生成物をクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル、１：１）によって精製し、透明な油（収量：０．２１５ｇ、２０％）として単離した。
工程５：（４−フェニルピロリジン−２−イル）メタノール

０℃にて窒素のもとで水素化リチウムアルミニウム（０．２２３ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）を撹拌した（４−フェニル−１−トシルピロリジン−２−イル）メタノール（０．４８７ｇ，１．４６９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に少しずつ加えた。こうして得られた灰色の懸濁液を室温で一晩撹拌し、そうするとすぐに水（０．３ｍＬ）で反応を止め、その後、５０％ＮａＯＨ（０．３ｍＬ）と水（０．６ｍＬ）の混合物を一滴ずつ加えた。次いで混合物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、セライトのプラグを介して濾過した。真空下で濾液を蒸発乾固させ、酢酸エチルによる倍散で半固体を得た。固体を酢酸エチルに懸濁し、濾別し、濾液を蒸発乾固させて透明な油（収量：０．３１８ｇ、１２２％（次の工程の前に精製されなかった中間体）を残した。
工程６：２−（ヒドロキシメチル）−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌した（４−フェニルピロリジン−２−イル）メタノール（０．２６０ｇ，１．４６７ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に０℃にて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５２ｇ，１．６１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。次いで溶媒を真空下で蒸発乾固させ、こうして得られた混合物をクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル、１：０、３：１、２：１、次いで１：１）によって分離した。生成物を透明な油（収量：０．２９８ｇ、７３％）として単離した。
工程７：２−ホルミル−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
室温にてデス・マーチンペルヨージナン（三酢酸３−オキソ−１λ５−ベンゾ［ｄ］［１，２］ヨードオキソール−１，１，１（３Ｈ）−トリイル）（０．４４３ｇ，１．０４６ｍｍｏｌ）を撹拌した２−（ヒドロキシメチル）−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２９０ｇ，１．０４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３ｍＬ）溶液に一気に加え、次いで反応物を３時間撹拌した。その後すぐに、溶媒を蒸発させ、得られた残留物をトルエンと共に共沸した。生成物をクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル、１：０、４：１、３：１、２：１、１：１）によって精製し、透明な油（収量：０．２３４ｇ、８１％）として単離した。
工程８：４−フェニルピロリジン−２−カルバルデヒド塩酸塩
室温にてジエチルエーテルにおけるＨＣｌ（３．３４ｍＬ，６．６８ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液を２−ホルミル−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３０ｇ，０．８３５ｍｍｏｌ）に加え、こうして得られた黄色の混合物を室温で３時間撹拌した。次いで真空下で溶媒を蒸発させ、黄色の油（収量：０．１７７ｇ、１００％）を残した。
工程９：６−フェニル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオン
撹拌した４−フェニルピロリジン−２−カルバルデヒド塩酸塩（０．１７７ｇ，０．８３６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）溶液にチオシアン酸カリウム（０．１６３ｇ，１．６７２ｍｍｏｌ）を加え、こうして得られた黄色の溶液を１００℃で１時間４５分撹拌して茶色の溶液を得た。反応混合物を室温に冷却し、次いでそれぞれ水（３ｍＬ）とジエチルエーテルで希釈した。水性層を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機層を水で洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発乾固させて茶色の固体を得た。イソプロパノールからの再結晶化によってベージュ色の固体（収量：２４ｍｇ、１２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１５−７．４５（５Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．１Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，五重項，Ｊ＝８．１Ｈｚ）３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．１Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．９，０．７Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．５，１．５Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５５．９，１４１．３，１３２．７，１２８．７，１２７．２，１２７．０，１０６．７，５０．４，４７．０，３１．２．
実施例５０：６−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオン

実施例４９について記載されているような類似の手順によって２−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトニトリルを６−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオンに変換し、ダークベージュ色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１１−７．１８（３Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．９Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，五重項，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．５Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．９，０．９Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．９，１．６Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６３．３，１６３．２，１６１．７，１６１．６，１５６．０，１４５．５，１４５．４，１４５．４，１３２．３，１１０．８，１１０．８，１１０．７，１１０．７，１０６．８，１０２．７，１０２．５，１０２．３，４９．９，４６．６，３０．８．
実施例５１：６−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオン
工程１：ヘキサフルオロリン酸（Ｅ）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アリリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム（Ｖ）
０℃にて三塩化ホスホリル（８．１２ｍＬ，８７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．３２ｍＬ，１０７ｍｍｏｌ）に一滴ずつ加え、透明の粘性溶液を得た。混合物を室温まで温め、１時間撹拌した後、２−（２，４−ジフルオロフェニル）酢酸（５ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液を加えた。得られた黄色の溶液を７０℃で一晩撹拌した。こうして得られた茶色の反応混合物を室温に冷却し、氷水（６０ｍＬ）とヘキサフルオロリン酸カリウム（Ｖ）（８．０２ｇ，４３．６ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液の混合物にゆっくり注いだ。得られた黄色の沈殿物を濾別し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させた（収量：１０ｇ、８５％）。
工程２：４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
室温で２−アミノ酢酸エチル 塩酸塩（５．４５ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）とヘキサフルオロリン酸（Ｅ）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アリリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム（Ｖ）（１０ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４０ｍＬ）溶液に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（７．３０ｇ，６５．１ｍｍｏｌ）を加え、こうして得られた黄色の懸濁液を１００℃で一晩撹拌した。次いで混合物を氷水（約４００ｍＬ）に注ぎ、室温で１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄して茶色の固体（収量：４．５ｇ、６５％）として生成物を得た。
工程３：２−エチル４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌した４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（４．５ｇ，１７．９１ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．３０ｇ，１９．７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９０ｍＬ）溶液に室温でＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．２１９ｇ，１．７９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた透明な溶液を室温で一晩撹拌した。その後すぐに、反応混合物の反応を水で止め、有機層をジクロロメタンで希釈し、分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発乾固させて茶色の油を得た。生成物をクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル、１：０、８：１、次いで６：１）によって精製し、黄色の油（収量：５．４６ｇ、８２％）として単離した。
工程４：２−エチル４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル
室温にて窒素のもとで、２−エチル４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（４．５ｇ，１２．８１ｍｍｏｌ）のエタノール（１２８ｍＬ）溶液を活性炭上１０％パラジウム（０．３４１ｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を１０バールの水素のもとで６０℃にて３時間撹拌した。その後すぐに、混合物を室温に冷却し、アルゴンでパージし、セライトのプラグを介して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空下で蒸発乾固させて透明の油（収量：５．３８ｇ、９３％）を得た。
工程５：（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）メタノール

メタノール（３８ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３８ｍＬ）の混合物における撹拌した２−エチル４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（５．３８ｇ，１５．１４ｍｍｏｌ）と塩化リチウム（２．２４６ｇ，５３．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（２．００５ｇ，５３．０ｍｍｏｌ）を加えた。こうして得られた白色の懸濁液を室温で一晩撹拌した。その後すぐに、塩化リチウム（１ｇ）と水素化ホウ素ナトリウム（１ｇ）との第２の群を加え、混合物をさらに４８時間撹拌した。次いで水を加え、そうするとすぐに有機層をジクロロメタンで希釈し、分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発乾固させた。生成物をクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル）によって精製し、黄色の油（収量：１．９６ｇ、４１％）として単離した。
工程６：４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌した４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９６ｇ，６．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７８ｍＬ）溶液に室温にてデス・マーチンペルヨージナン（三酢酸３−オキソ−１λ５−ベンゾ［ｄ］［１，２］ヨードオキソール−１，１，１（３Ｈ）−トリイル）（２．６５ｇ，６．２６ｍｍｏｌ）を加えた。こうして得られた淡ピンク色の懸濁液を室温で４時間撹拌した。次いで真空下で溶媒を蒸発させ、生成物をクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル、１：０、８：１、６：１、４：１、次いで２：１）によって精製した。無色の油（収量：１．５ｇ、９０％）として生成物を単離した。
工程７：４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルバルデヒド塩酸塩
ジエチルエーテルにおけるＨＣｌ（１９．２７ｍＬ，３８．５ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液を室温にて４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ，４．８２ｍｍｏｌ）に加え、黄色の溶液を室温で４時間撹拌した。次いで真空下で溶媒を蒸発させて黄色の油（収量：１．１９ｇ、１００％）として生成物を得た。
工程８：６−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオン

撹拌した４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルバルデヒド塩酸塩（１．１９ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｍＬ）溶液に室温にてチオシアン酸カリウム（０．９３４ｇ，９．６１ｍｍｏｌ）を加え、そうするとすぐに得られた茶色の溶液を１００℃で９０分間撹拌した。その後すぐに、水を加え、数滴の酢酸エチルを含有するジエチルエーテルで有機層を希釈した。有機層を分離し、水性層を再び抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発乾固させて茶色の半固体を得た。エタノールからの再結晶化によってベージュ色の固体（収量：０．０８ｇ、６％）として生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．７，６．７Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，９．４，１１．５Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｓ），４．２４（１Ｈ，五重項，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．１Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．８Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１５．２Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．３，１．５Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６２．３，１６２．２，１６１．１，１６１，１６０．６，１６０．５，１５９．５，１５９．４，１５６，１３２．２，１２９．９，１２９．８，１２９．８，１２９．８，１２４．３，１２４．３，１２４．２，１２４．２，１１１．８，１１１．８，１１１．７，１１１．７，１０６．９，１０４．３，１０４．２，１０４．０，４９．３，４０．１，３０．１．
実施例５２：６−（２，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオン
実施例５１について記載されているような類似の手順によって２−（２，５−ジフルオロフェニル）酢酸を６−（２，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオンに変換し、ベージュ色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，五重項，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．２Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１１．２Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．０Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．４Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５９，１５７．５，１５７．２，１５６，１５５．６，１３２．１，１２９．８，１２９．７，１２９．７，１２９．６，１１７．２，１１７．１，１１７．０，１１７．０，１１５．５，１１５．５，１１５．４，１１５．４，１１５．４，１１５．３，１１５．３，１１５．２，１０６．９，４９．１，４０．５，２９．９．
実施例５３：５ａ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
工程１：（２−（アミノメチル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール

撹拌した３，５−ジフルオロフェニルアセトニトリル（３ｇ，１９．５９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に室温にて窒素のもとで２−（クロロメチル）オキシラン（１．８３９ｍＬ，２３．５１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を０℃に冷却し、０〜５℃にてテトラヒドロフラン中２Ｍのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１７．１４ｍＬ，３４．３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。その後すぐに、こうして得られた赤色の混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。反応物を無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、するとすぐに水素化ホウ素ナトリウム（２．９６ｇ，７８ｍｍｏｌ）を加え、その後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（９．９３ｍＬ，７８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。得られた浅黄色の懸濁液を０℃に冷却し、２ＭのＨＣｌ（５８．８ｍＬ，１１８ｍｍｏｌ）で慎重に反応を止めた。次いでテトラヒドロフランを蒸発させ、水性相をジエチルエーテルで洗浄した。３Ｍの水酸化ナトリウムを加えることによって水性相のｐＨをｐＨ＝１０に設定し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固させて黄色の油（収量：３．０１ｇ、６５％）を残した。
工程２：（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

氷冷した（２−（アミノメチル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（３ｇ，１４．０７ｍｍｏｌ）のエタノール（３２ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．３８ｇ，１５．４８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で４時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で蒸発させた。得られた黄色の油をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）によって精製した。浅黄色の油（収量：３．９ｇ、８８％）として生成物を単離した。
工程３：１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌した二塩化オキサリル（１．１９４ｍＬ，１３．６９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３３ｍＬ）溶液に−７８℃にてジメチルスルホキシド（１．９４５ｍＬ，２７．４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を一滴ずつ加えた。反応混合物を低温で５分間撹拌し、次いで（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．９ｇ，１２．４５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液を一滴ずつ加えた。混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（８．６７ｍＬ，６２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を徐々に室温まで温め、室温にて２時間撹拌した。その後すぐに、混合物を水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて黄色の油（収量：３．９６ｇ、８２％）を得た。
工程４：４−シアノ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌した１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．９ｇ，１２．５３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２６０ｍＬ）溶液に室温にて窒素のもとでトリメチルシランカルボニトリル（４．４６ｍＬ，３３．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで溶液を−７８℃に冷却し、三フッ化ホウ素エーテラート（４．６２ｍＬ，３６．７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を低温で４時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液を加え、混合物を室温まで温めた。有機相を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて帯ピンク色の油（収量：３．８８ｇ、７７％）を残した。
工程５：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸
撹拌した４−シアノ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．６ｇ，１１．２４ｍｍｏｌ）のエタノール（３６ｍＬ）溶液に室温にて３Ｍの水酸化ナトリウム（１８．７３ｍＬ，５６．２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。溶液を８０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却した。その後すぐに、エタノールを蒸発させ、水性相を２ＭのＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて黄色の固体（収量：２．９５ｇ、６６％）を残した。
工程６：５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ３−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル

撹拌した３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（１．８ｇ，５．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．１３３ｇ，１５．４４ｍｍｏｌ）を加え、その後、ヨウ化メチル（１．６５８ｍＬ，２６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で６時間撹拌し、次いで水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。こうして得られた黄色の油をクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル）によって精製した。浅黄色の油（収量：１．３６ｇ、６９％）として生成物を単離した。
工程７：１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール（１０ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合物における２−メチル５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３５ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に０℃にて塩化リチウム（０．２７４ｍＬ，１３．３７ｍｍｏｌ）を加え、その後、水素化ホウ素ナトリウム（０．５０６ｇ，１３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白色の懸濁液を室温まで温め、一晩撹拌した。次いで水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて浅黄色の油（収量：１．２３ｇ、９４％）として生成物を残した。
工程８：１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ホルミル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌した１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２３ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５ｍＬ）溶液に室温にてデス・マーチンペルヨージナン（三酢酸３−オキソ−１λ５−ベンゾ［ｄ］［１，２］ヨードオキソール−１，１，１（３Ｈ）−トリイル）（１．６０３ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２４時間撹拌した。次いで混合物を少量まで蒸発させ、クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル）によって分離した。浅黄色の油（収量０．９６ｇ、７９％）として生成物を単離した。
工程９：５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルバルデヒド塩酸塩

ジエチルエーテル（１０．６４ｍＬ，２１．２８ｍｍｏｌ）中の２ＭのＨＣｌを１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ホルミル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８６ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）に加え、無色の溶液を得た。溶液を室温で３時間撹拌し、そうするとすぐに、溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンと共に共沸し、黄色の油（収量：０．６９０ｇ、９０％）として生成物を残した。
工程１０：５ａ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン

撹拌した５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルバルデヒド塩酸塩（６９０ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）溶液に室温にてチオシアン酸カリウム（５１６ｍｇ，５．３１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで溶液を１００℃で９０分間加熱した。その後すぐに、混合物を室温に冷却し、水を加え、次いでジエチルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて茶色の油を残した。クロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）とその後の２−プロパノールからの再結晶化によってベージュ色の固体（収量：０．０６８ｇ、８％）として生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１２（３Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｓ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ），１．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．３Ｈｚ），１．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６３．４，１６３．３，１６１．８，１６１．７，１５６．８，１４４．８，１４４．８，１４４．７，１３４．５，１１０．１，１１０．１，１１０．０，１０９．９，１０５．９，１０２．３，１０２．１，１０１．９，５０．６，３６．４，２５．３，２３．０．
実施例５４：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン

実施例５３について記載されているような類似の手順によって３，５−ジフルオロフェニルアセトニトリル及び（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランを（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオンに変換し、ベージュ色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１２（３Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｓ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ），１．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．３Ｈｚ），１．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６３．４，１６３．３，１６１．８，１６１．７，１５６．８，１４４．９，１４４．８，１４４．７，１３４．５，１１０．１，１１０．１，１１０，１０９．９，１０５．９，１０２．３，１０２．１，１０１．９，５０．６，３６．４，２５．３，２３．０．
実施例５５：５ａ−（２，５−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
実施例５３について記載されているような類似の手順によって２，５−ジフルオロフェニルアセトニトリル及び２−（クロロメチル）オキシランを５ａ−（２，５−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオンに変換し、ベージュ色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ），１．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．３Ｈｚ），１．１８（１Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５８．８，１５８．７，１５７．２，１５７．１，１５６．６，１３４．５，１２８．６，１２８．６，１２８．５，１２８．４，１１７．２，１１７．１，１１７．０，１１７．０，１１７．０，１１６．８，１１６．８，１１５．９，１１５．９，１１５．８，１１５．７，１０６．２，５１．４，５１．４，３２．７，２２．３，２１．０．
実施例５６：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（２，５−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
実施例５３について記載されているような類似の手順によって２，５−ジフルオロフェニルアセトニトリル及び（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランを（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（２，５−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオンに変換し、ベージュ色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ），１．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．３Ｈｚ），１．１８（１Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５８．８，１５８．７，１５７．２，１５７．２，１５７．１，１５７．１，１５６．７，１３４．５，１２８．６，１２８．５，１２８．５，１２８．４，１１７．２，１１７．１，１１７．０，１１７．０，１１６．９，１１６．８，１１６．８，１１５．９，１１５．９，１１５．８，１１５．７，１０６．１．
実施例５７：（５ａＲ，６ａＳ）−５ａ−（２，５−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン

実施例５３について記載されているような類似の手順によって２，５−ジフルオロフェニルアセトニトリル及び（Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシランを（５ａＲ，６ａＳ）−５ａ−（２，５−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオンに変換し、ベージュ色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ），１．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．３Ｈｚ），１．１８（１Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５８．８，１５８．７，１５８．７，１５７．２，１５７．１，１５６．６，１３４．５，１２８．６，１２８．６，１２８．５，１２８．４，１１７．２，１１７．１，１１７．０，１１７．０，１１７．０，１１６．８，１１６．８，１１５．９，１１５．９，１１５．８，１１５．７，１０６．２，５１．４，５１．４，３２．７，２２．３，２１．０．
実施例５８：（Ｒ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオン
工程１：（Ｅ）−１，３−ジフルオロ−５−（２−ニトロビニル）ベンゼン
外部冷却によって内部温度を５〜１０℃の間で維持しながら、メタノール（７２ｍＬ）と水（３６ｍＬ）と２．５Ｍの水酸化ナトリウム（３２．４ｍＬ，８１ｍｍｏｌ）の溶液に５℃にて３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（１０ｇ，７０．４ｍｍｏｌ）及びニトロメタン（４．３６ｍＬ，８１ｍｍｏｌ）のメタノール（１２．００ｍＬ）溶液を３０分かけて一滴ずつ加えた。次いで反応物を低温でさらに０．５時間撹拌し、次いでｃｃ．ＨＣｌ（１１．７３ｍＬ，１４１ｍｍｏｌ）の水（３６ｍＬ）溶液を撹拌しながら０〜１０℃にて一気に加えた。得られた結晶を回収し、水で洗浄し、乾燥させて淡黄色の粉末（収量：７．０ｇ、５４％）として生成物を得た。
工程２：２−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ニトロエチル）マロン酸（Ｒ）−ジエチル
撹拌した（Ｅ）−１，３−ジフルオロ−５−（２−ニトロビニル）ベンゼン（７．４ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液に撹拌しながら室温で４−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ビニルキヌクリジン−２−イル）メチル）キノリン−６−オール（ＣＡＳ＃７０８７７−７５−７）（０．６２０ｇ，１．９９９ｍｍｏｌ）を加え、その後、マロン酸ジエチル（８．６５ｍＬ，５６．７ｍｍｏｌ）を加えた。不活性雰囲気下で混合物を−５〜−７℃に冷却し、低温で２０時間撹拌した。その後すぐに、混合物を真空下で蒸発乾固させ、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、１ＭのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカのパッドで濾過した。濾液を２０ｍＬに濃縮し、残留物を石油エーテル（約５０ｍＬ）による希釈物で結晶化した。混合物をさらに石油エーテル（１２０ｍＬ）で希釈し、５〜１０℃で熟成させた。得られた固体を回収し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させて灰白色の粉末（収量：９．１ｇ、７０％）として生成物を得た。
工程３：４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（４Ｒ）−エチル
２−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ニトロエチル）マロン酸（Ｒ）−ジエチル（９ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）懸濁液に塩化（ＩＩ）ニッケル６水和物（６．２０ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）を加え、その後、氷冷しながら少しずつ水素化ホウ素ナトリウム（７．８９ｇ，２０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム溶液（２５０ｍＬ）で反応を止め、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、６ＭのＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、１６時間撹拌した。その後すぐに、混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させてベージュ色の粉末（収量：６．８７ｇ、９８％）として生成物を得た。
工程４：（４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸
撹拌した４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（４Ｒ）−エチル（６．８５ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に１Ｍの水酸化ナトリウム（３０．５ｍＬ，３０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を１時間撹拌し、次いで真空下で有機物を取り除き、残留物を水（２５０ｍＬ）に溶解した。６ＭのＨＣｌによる酸性化で生成物を結晶化した。得られた結晶を回収し、冷水で洗浄し、５０℃の真空下で乾燥させてベージュ色の粉末として生成物を得た：収量：５．２ｇ、２１.８５％。
工程５：（Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
（４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（５．２ｇ，２１．５６ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液を還流下で３時間撹拌し、そうするとすぐに、混合物を蒸発乾固させた。石油エーテルからの結晶化によってベージュ色の粉末を得た。収量：４．０６ｇ、９６％。
工程６：４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌した（Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（４．０５ｇ，２０．５４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）に室温で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．７２ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２．５０９ｇ，２０．５４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８６ｍＬ，２０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温で３時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル、４：１）によって、石油エーテル（６０ｍＬ）から結晶化される油を得た。白色の粉末として生成物を得た。収量：６．２４ｇ、８８％。
工程７：４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌した４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ，６．７３ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（３０ｍＬ）溶液に０〜５℃にて窒素のもとでトルエン中６５％のＲＥＤ−Ａｌ（ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（ＩＩＩ）水素化ナトリウム）（１．２１２ｍＬ，４．０４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、混合物を低温にて３０分間撹拌した。その後すぐに、重炭酸ナトリウム溶液で混合物の反応を止め、混合物を３０分間撹拌した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて無色の油（収量：２．０７ｇ、９３％）として生成物を得た。
工程８：２−シアノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル

撹拌した４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ，６．６８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に−７０℃にてトリメチルシランカルボニトリル（１．７９２ｍＬ，１３．３６ｍｍｏｌ）を加え、その後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．８６３ｍＬ，１４．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を低温で４時間撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液で反応を止め、次いで混合物を撹拌しながら室温まで温めた。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固させた。クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル、９：１によって無色の油（収量：１．３６ｇ、６６％）として化合物を得た。
工程９：（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸
撹拌した２−シアノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３５ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に３Ｍの水酸化ナトリウム（７．３０ｍＬ，２１．８９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を穏やかに３時間還流した（８０℃の油槽）。その後すぐに、真空下でエタノールを取り除き、残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで１０〜１５℃にて２ＭのＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で抽出し、双方の相での不溶物質を濾別し、そうするとすぐに、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて０．８９ｇの帯黄色の油（収率：６２％）を得た。
工程１０：４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌した（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（０．４５ｇ，１．３７５ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル（２ｍＬ）溶液に０〜５℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．０８３ｇ，２．２００ｍｍｏｌ）を加え、その後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．３４８ｍＬ，２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を低温で２時間撹拌し、次いで０．５Ｍの水酸化ナトリウム（９．９０ｍＬ，４．９５ｍｍｏｌ）で反応を止め、混合物を室温で３０分撹拌した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて油を残した。クロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、４：１次いで２：１）による精製。帯黄色の油（収量：０．２９ｇ、６７％）として生成物を単離した。
工程１１：４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌した４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８ｇ，０．８９４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（８ｍＬ）溶液にデス・マーチンペルヨージナン（三酢酸３−オキソ−１λ５−ベンゾ［ｄ］［１，２］ヨードオキソール−１，１，１（３Ｈ）−トリイル）（０．３７９ｇ，０．８９４ｍｍｏｌ）を一気に加え、透明な溶液を得た。その後すぐに、混合物を室温で３時間撹拌し、およそ３分の１に濃縮し、クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル、９：１、次いで４：１）に供した。帯黄色の油（収量：０．２５ｇ、９０％）として生成物を単離した。
工程１２：（Ｒ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオン
ジエチルエーテル中の２ＭのＨＣｌ（３．０８ｍＬ，６．１７ｍｍｏｌ）における４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４ｇ，０．７７１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌し、そうするとすぐに、減圧下でジエチルエーテルを蒸発させ、残留物をエタノール（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合物に溶解した。その後すぐに、チチオシアン酸カリウム（０．０８２ｇ，０．８４８ｍｍｏｌ）を加え、その後、ｃｃ．ＨＣｌ（０．０３２ｍＬ，０．３８５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を還流下で５時間撹拌した。次いで混合物を氷水槽で冷却し、得られた固体を濾過によって回収し、水、イソプロパノール及び石油エーテルで洗浄し、次いで真空下で５０℃にて乾燥させてベージュ色の粉末（収量：０．１２ｇ、６２％）として生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１５（３Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｓ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．１Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，五重項，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．５Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．９，０．９Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，９．０，１．８Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６３．３，１６３．２，１６１．７，１６１．６，１５６，１４５．５，１４５．５，１４５．４，１３２．３，１１０．８，１１０．８，１１０．７，１１０．７，１０６．９，１０２．７，１０２．５，１０２．３，４９．９，４６．６，３０．８．
実施例５９：（Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオン
実施例５８について記載されているような類似の手順によって（Ｅ）−１，３−ジフルオロ−５−（２−ニトロビニル）ベンゼン（触媒として４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ビニルキヌクリジン−２−イル）メチル）キノリン−６−オール（ＣＡＳ＃５２４−６３−０）を用いて）を（Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオンに変換し、ダークベージュ色の粉末として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１５（３Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｓ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．１Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，五重項，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．５Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．９，０．９Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，９．０，１．８Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６３．３，１６３．２，１６１．７，１６１．６，１５６，１４５．５，１４５．５，１４５．４，１３２．３，１１０．９，１１０．８，１１０．７，１１０．７，１０６．９，１０２．７，１０２．５，１０２．４，４９．９，４６．６，３０．８．
実施例６０：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３（２Ｈ）−チオン
工程１：１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル

氷冷し、撹拌した酸化クロム（ＶＩ）（２．１３７ｇ，２１．３７ｍｍｏｌ）の水（３．７７ｍＬ）溶液に硫酸（１．１２５ｍＬ，２１．１０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。その後すぐに、得られた橙色の溶液を氷冷した（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８５ｇ，９．１０ｍｍｏｌ）のアセトン（５７ｍＬ）溶液（２−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトニトリル及び（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランから実施例５３の工程１〜３に従って調製した）に一滴ずつ加えた。反応物を低温で１時間撹拌し、次いで２５ｍＬのイソプロパノールを加え、その後、水を加えた。こうして得られた暗色の水性相をジクロロメタンで抽出し、そうするとすぐに、有機相を水で洗浄し、蒸発乾固させて半固形の塊として生成物を得た。ジイソプロピルエーテルによる倍散によって白色の粉末（収量：１．８１３ｇ、６４％）として生成物を得た。
工程２：（１Ｒ，５Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン

撹拌した１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ，５．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に２，２，２−トリフルオロ酢酸（３．５９ｍＬ，４６．６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。その後すぐに、真空下で溶媒を取り除き、残留物をジクロロメタンに溶解し、炭酸カリウム溶液で洗浄し、蒸発乾固させて灰白色の結晶性の生成物を残した。ジエチルエーテルによる倍散によって白色の結晶（収量：１．１３５ｇ、９３％）を得た。
工程３：（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン
撹拌した（１Ｒ，５Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（１．０ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２４ｍＬ）溶液に不活性雰囲気下でテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（０．７１４ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で５時間撹拌した。こうして得られた混濁液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で処理し、そうするとすぐに、有機相を再び重炭酸ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて無色の油（収量：１．０７ｇ、９５％）として生成物を得た。
工程４：２−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−２−イル）ヒドラジンカルボジチオ酸メチル
撹拌した（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（１．０７ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にヒドラジンカルボジチオ酸メチル（０．５８６ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで蒸発乾固させて無色の泡状物（収量：１．５ｇ、９０％）を残した。
工程５：メチル （５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３（２Ｈ）−チオン
撹拌した２−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−２−イル）ヒドラジンカルボジチオ酸メチル（１．５ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液を不活性雰囲気下で還流にて１時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、氷に注ぎ、３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、濾過ケーキを水で洗浄し、酢酸エチルに溶解した。有機相を再び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。クロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール、９８：２）とその後の石油エーテル／ジエチルエーテルの混合物による倍散によって灰白色の固体（収量：０．１０４ｇ、７％）として生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．１９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝２．３，９．３Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，０．７Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，４．４，８．７Ｈｚ），１．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．６Ｈｚ），１．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，４．３Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６３．７，１６３．３，１６３．２，１６１．７，１６１．６，１５７．９，１４３．６，１４３．６，１４３．５，１１０．６，１１０．６，１１０．５，１１０．４，１０２．７，１０２．５，１０２．４，４９．１，３６．９，２３．０，２１．０．
実施例６１：（Ｓ）−６−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオン
実施例５９について記載されているような類似の手順によって（Ｅ）−１，２，４，５−テトラフルオロ−５−（２−ニトロビニル）ベンゼン（触媒として４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ビニルキヌクリジン−２−イル）メチル）キノリン−６−オール（ＣＡＳ＃５２４−６３−０）を用いて）を（Ｓ）−６−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオンに変換し、ダークベージュ色の粉末として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．８６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８６（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，五重項，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．２Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．６Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．６Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５５．９，１４６．３，１４５．３，１４４．７，１４３．６，１３２．０，１２０．５，１２０．４，１２０．３，１０６．７，１０５．９，１０５．７，１０５．６，４８．４，３５．８，２９．４．
実施例６２：（Ｒ）−６−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオン
実施例５８について記載されているような類似の手順によって（Ｅ）−１，２，４，５−テトラフルオロ−５−（２−ニトロビニル）ベンゼン（触媒として４−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ビニルキヌクリジン−２−イル）メチル）キノリン−６−オール（ＣＡＳ＃７０８７７−７５−７）を用いて）を（Ｒ）−６−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオンに変換し、ベージュ色の粉末として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．８６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１０．４，７．６Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，９．２Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．６Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０，１６Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５５．９，１４６．４，１４６．３，１４６．３，１４５．３，１４５．２，１４４．８，１４４．７，１４４．６，１４３．７，１４３．６，１３２，１２０．５，１０６．７，１０５．９，１０５．７，１０５．６，４８．４，３５．８，２９．４．
実施例６３：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン

実施例５３について記載されているような類似の手順によって２，３，５−トリフルオロフェニルアセトニトリル及び（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランを（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオンに変換し、ベージュ色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５０（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．３Ｈｚ），１．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ），１．２２（１Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５７．８，１５７．８，１５６．７，１５６．２，１５６．２，１５０．５，１５０．４，１５０．３，１４８．９，１４８．８，１４８．７，１４７．３，１４７．２，１４７．２，１４７．２，１４５．７，１４５．６，１４５．６，１４５．５，１３４．３，１３０．２，１３０．１，１３０．０，１１２．３，１１２．２，１０６．３，１０５．３，１０５．２，１０５．１，１０５．０，５１．２，５１．２，３２．６，３２．５，２２．５，２１．１．
実施例６４：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（２，６−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
実施例５３について記載されているような類似の手順によって２，６−ジフルオロフェニルアセトニトリル及び（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランを（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（２，６−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオンに変換し、ベージュ色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４３（１Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ），１．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．６Ｈｚ），１．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６２．７，１６２．６，１６１，１６１，１５６．６，１３４．６，１３０．５，１３０．４，１３０．３，１１５．２，１１５．１，１１５．０，１１２，１１２．０，１１１．８，１１１．８，１０６．４，５１．６，２６．４，２１．７，２１．４．
実施例６５：（５ａＲ，６ａＳ）−５ａ−（２，６−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン

実施例５３について記載されているような類似の手順によって２，６−ジフルオロフェニルアセトニトリル及び（Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシランを（５ａＲ，６ａＳ）−５ａ−（２，６−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオンに変換し、ベージュ色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４３（１Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ），１．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．６Ｈｚ），１．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６２．７，１６２．６，１６１，１６１，１５６．６，１３４．６，１３０．５，１３０．４，１３０．３，１１５．２，１１５．１，１１５，１１２，１１２，１１１．９，１１１．８，１０６．４，５１．６，２６．４，２１．７，２１．４．
実施例６６：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
実施例５３について記載されているような類似の手順によって２，３−ジフルオロフェニルアセトニトリル及び（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランを（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオンに変換し、淡黄色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ），１．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ），１．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５６．７，１５０．７，１５０．６，１５０．４，１５０．３，１４９，１４８．９，１４８．７，１４８．６，１３４．５，１２９．１，１２９．１，１２５．６，１２４．９，１２４．９，１２４．９，１２４．８，１１６．９，１１６．８，１０６．２，５１．５，５１．５，３２．５，３２．５，２２．１，２０．９．
実施例６７：（５ａＲ，６ａＳ）−５ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
実施例５３について記載されているような類似の手順によって２，３−ジフルオロフェニルアセトニトリル及び（Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシランを（５ａＲ，６ａＳ）−５ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオンに変換し、ベージュ色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ），１．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ），１．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５６．７，１５０．６，１５０．６，１５０．４，１５０．３，１４９，１４８．９，１４８．７，１４８．６，１３４．５，１２９．１，１２９．１，１２５．６，１２４．９，１２４．８，１２４．８，１２４．８，１１６．９，１１６．７，１０６．２，５１．５，５１．５，３２．５，３２．４，２２．１，２０．９．
実施例６８：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
実施例５３について記載されているような類似の手順によって２，３，６−トリフルオロフェニルアセトニトリル及び（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランを（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオンに変換し、ライトベージュ色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５０（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝９．４，５．０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ），１．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．６Ｈｚ），１．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５８．１，１５８．１，１５６．６，１５６．５，１５６．５，１５０．２，１５０．２，１５０．１，１５０．１，１４８．６，１４８．５，１４８．５，１４８．４，１４７．４，１４７．３，１４５．８，１４５．７，１３４．３，１１７．２，１１７．２，１１７．２，１１７．１，１１７．１，１１７．１，１１７．０，１１７．０，１１１．７，１１１．６，１１１．６，１１１．６，１１１．５，１１１．５，１１１．５，１１１．４，１０６．５，５１．４，２６．５，２１．５，２１．３．
実施例６９：（５ａＲ，６ａＳ）−５ａ−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
実施例５３について記載されているような類似の手順によって２，３，６−トリフルオロフェニルアセトニトリル及び（Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシランを（５ａＲ，６ａＳ）−５ａ−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオンに変換し、ベージュ色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５０（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝９．４，５．０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ），１．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．６Ｈｚ），１．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５８．１，１５６．６，１５６．５，１５０．２，１５０．２，１５０．１，１５０．１，１４８．６，１４８．５，１４８．５，１４８．４，１４７．３，１４７．３，１４５．８，１４５．６，１３４．３，１１７．２，１１７．２，１１７．１，１１７．１，１１７．０，１１７．０，１１７．０，１１１．６，１１１．４，１０６．５，５１．３，２６．５，２１．５，２１．３．
実施例７０：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
実施例５３について記載されているような類似の手順によって２，４−ジフルオロフェニルアセトニトリル及び（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランを（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオンに変換し、ベージュ色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．７，６．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，９．２，２．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝１．０，２．８，８．６Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ），１．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．４Ｈｚ），１．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６２．７，１６２．６，１６２．６，１６２．６，１６１．１，１６１，１６１，１６０．９，１５６．６，１３４．７，１３１．８，１３１．８，１３１．８，１３１．７，１２３．１，１２３，１２３，１２２．９，１１１．６，１１１．５，１１１．４，１１１．４，１０６．１，１０４．４，１０４．２，１０４，５１．７，３２．２，２１．８，２０．７．
実施例７１：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
実施例５３について記載されているような類似の手順によって３，４−ジフルオロフェニルアセトニトリル及び（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランを（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオンに変換し、ベージュ色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．７，２．１Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．５，８．７Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｓ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ），１．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．３Ｈｚ），１．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５６．７，１５０．２，１５０．１，１４９．２，１４９．１，１４８．６，１４８．５，１４７．６，１４７．５，１３７．９，１３７．９，１３７．８，１３７．８，１３４．８，１２３．９，１２３．９，１２３．８，１２３．８，１１７．５，１１７．４，１１６．４，１１６．３，１０５．９，５１．２，３６．１，２４．４．
実施例７２：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
実施例５３について記載されているような類似の手順によって２，４，５−トリフルオロフェニルアセトニトリル及び（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランを（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオンに変換し、ベージュ色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５９（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ），１．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ），１．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５７．９，１５７．８，１５６．６，１５６．２，１５６．２，１４９．５，１４９．４，１４９．４，１４７．９，１４７．８，１４７．７，１４６．６，１４６．６，１４５．０，１４５．０，１３４．５，１２３．８，１２３．８，１２３．８，１２３．７，１１８．７，１１８．７，１１８．６，１１８．６，１０６．４，１０６．３，１０６．２，１０６．１，５１．５，５１．４，３２．２，２２．２，２１．０．
実施例７３：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
実施例５３について記載されているような類似の手順によって２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）アセトニトリル及び（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランを（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオンに変換し、ベージュ色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３１（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，２．２，１０．１Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ），１．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．３Ｈｚ），１．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，５．２Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６３．１，１６１．４，１５６．８，１４４．８，１４４．７，１３４．５，１３４．２，１３４．１，１２３．１，１２３．１，１１４．３，１１４．２，１１３，１１２．８，１０５．９，５０．７，３６．３，３６．３，２５．１，２２．８．
実施例７４：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
実施例５３について記載されているような類似の手順によって２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル及び（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランを（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオンに変換し、淡黄色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．３，２．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，８．９Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ），１．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ），１．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６１．３，１５９．７，１５６．６，１３４．６，１３０．２，１３０．１，１２９．４，１２９．３，１２８．８，１２８．７，１２８．３，１２８．３，１１７．６，１１７．４，１０６．２，５１．５，５１．５，３２．６，２２．１，２０．９．
実施例７５：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン

実施例５３について記載されているような類似の手順によって２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）アセトニトリル及び（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランを（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオンに変換し、淡黄色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．１Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．１Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．５，３．１Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ），１．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ），１．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．４Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６１．５，１５９．９，１５６．５，１３９．２，１３９．１，１３４．９，１３１．２，１３１．２，１３０．４，１３０．４，１１８．９，１１８．８，１１６．６，１１６．４，１０６．２，５１．２，３６．４，２２．１，２１．８．
実施例７６：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
工程１：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−メチルヘキサヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン

（１Ｒ，５Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルバルデヒド塩酸塩（実施例５３の工程１０に類似する）（０，４６０ｇ，１，７７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．４ｍＬ）溶液にイソチオシアナトメタン（０，１５５ｇ，２，１２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０，２９９ｍＬ，２，１２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。その後すぐに、水で混合物の反応を止め、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。クロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル、１：６）によって茶色の固体（収量：０．１２９ｇ、２９％）として生成物を得た。
工程２：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
エタノール（０.８０１ｍＬ）と水（０.８０１ｍＬ）の混合物における（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−メチルヘキサヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン）（０，０９５ｇ，０，３２１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に６ＭのＨＣｌ（０，１０７ｍＬ，０，６４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流で２時間加熱した。その後すぐに、混合物を室温に冷却し、真空下でエタノールを取り除いた。残留物をジクロロメタンで抽出し、そうするとすぐに、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して茶色の固体を得、それをクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル、１：１）によって精製した。茶色の固体（収量：０．０６７ｇ、５４％）として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．７８（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｓ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．５７（３Ｈ，ｓ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．０Ｈｚ），１．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．６Ｈｚ），１．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，４．３Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１６４．１，１６４，１６２．４，１６２．３，１５８，１４３．３，１４３．２，１４３．１，１３３．３，１１０．３，１１０．２，１１０．１，１１０．１，１０９．７，１０３．１，１０３，１０２．８，５２．７，３６．２，３４．８，２４．２，２３．２．
実施例７７：（５ａＳ，６ａＲ）−２−シクロプロピル−５ａ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン

実施例７６について記載されているような類似の手順によって（１Ｒ，５Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルバルデヒド塩酸塩を（５ａＳ，６ａＲ）−２−シクロプロピル−５ａ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオンに変換し、茶色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．１２（３Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｓ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ），１．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．３Ｈｚ），１．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），０．９３（２Ｈ，ｍ），０．８６（２Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６３．４，１６３．３，１６１．７，１６１．７，１５８．７，１４４．７，１４４．６，１４４．６，１３２．８，１１０．２，１１０．２，１１０．１，１１０．０，１０７．６，１０２．３，１０２．２，１０２．０，５１．４，３５．８，３５．８，２９．５，２５．１，２３．０，６．４，６．４．
実施例７８：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン

実施例８０に類似する方法で（５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸及びヨウ化メチルマグネシウムから化合物を調製し、黄色の固体として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．３Ｈｚ），２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），１．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．４Ｈｚ），１．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５８．８，１５８．７，１５７．２，１５７．１，１５５．７，１３０．３，１２８．８，１２８．８，１２８．８，１２８．７，１２８．６，１１７．２，１１７．１，１１７．０，１１６．９，１１６．８，１１５．９，１１５．８，１１５．７，１１５．７，１１４．８，５１．５，３２．５，２２．４，２０．３，９．４．
実施例７９：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
実施例８０と類似の方法で（５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸及びヨウ化メチルマグネシウムから化合物を調製し、黄色の固体として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１０（３Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ），２．０３（３Ｈ，ｓ），１．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．１Ｈｚ），１．１５（１Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６３．４，１６３．３，１６１．８，１６１．７，１５６，１４５，１３０．２，１１４．５，１１０，１１０，１０９．９，１０９．９，１０２．１，５０．７，３６．１，２５．４，２２．４，９．４．
実施例８０：（Ｓ）−１−ブチル−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオン
工程１：４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
（４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（実施例５８の工程９に類似する）（０．９８２ｇ，３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に室温でジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（０．５８４ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を３０分間撹拌した。その後すぐに、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３５１ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌を４０時間継続した。次いで反応物を水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル、２：１）によって灰白色の固体（収量：０．９２ｇ、８３％）として生成物を得た。
工程２：（４Ｓ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ペンタノイルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
０〜５℃にて窒素のもとで、４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４０ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に２Ｍの臭化ブチルマグネシウム（１．６２ｍＬ，３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。その後すぐに、混合物を１ＭのＨＣｌに注ぎ、次いでジエチルエーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル、９：１）によって無色の油（収量：０．２ｇ、５０％）として生成物を得た。
工程３：（Ｓ）−１−ベンジル−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオン
ジオキサンにおける４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ペンタノイルピロリジン−１−カルボン酸（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１９ｇ，０．５１７ｍｍｏｌ）と４ＭのＨＣｌ（２．５９ｍＬ，１０．３４ｍｍｏｌ）との混合物を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、蒸発乾固させた。こうして得られた油性残留物をエタノール（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合物に溶解し、その後、チオシアン酸カリウム（０．０５５ｇ，０．５６９ｍｍｏｌ）及び６ＭのＨＣｌ（０．０４３ｍＬ，０．２５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で１時間撹拌し、次いで室温で３０分間撹拌した。得られた固体を濾過によって回収し、エタノールと水（１：１）の混合物で洗浄し、５０℃での真空下で乾燥させてライトベージュ色の粉末（収量：０．１２ｇ、７５％）として生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７１（１Ｈ，ｓ），７．１３（３Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．９Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，五重項，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．３Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．８Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．８Ｈｚ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５０（２Ｈ，ｍ），１．２６（２Ｈ，ｍ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６３．３，１６３．２，１６１．７，１６１．６，１５５．１，１４５．８，１４５．７，１４５．６，１２７．６，１２０，１１０．８，１１０．７，１１０．６，１１０．６，１０２．６，１０２．５，１０２．３，４９．９，４６．５，３０．４，２９．８，２３．６，２１．５，１３．６．
実施例８１：６−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオン
実施例５８と類似の方法で２−（１−シクロヘキシル−２−ニトロエチル）マロン酸ジエチル（Ｌｉｕ，Ｊｉｎ−ｍｉｎｇ；Ｗａｎｇ，Ｘｉｎ；Ｇｅ，Ｚｅ−ｍｅｉ；Ｓｕｎ，Ｑｉ；Ｃｈｅｎｇ，Ｔｉｅ−ｍｉｎｇ；Ｌｉ，Ｒｕｎ−ｔａｏ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２０１１），６７（３），６３６−６４０）から化合物を調製し、ベージュ色の粉末として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５２（１Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．９Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１１．５Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，７．８，１５．１Ｈｚ），２．５７（１Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ），１．６５（５Ｈ，ｍ），１．４３（１Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｍ），０．９６（２Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５５．６，１３３．２，１０６．３，４８．４，４７．８，４１，３０．７，３０．４，２７．５，２５．９，２５．５．
実施例８２：（Ｓ）−６−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン
実施例５９と類似の方法で触媒として４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ビニルキヌクリジン−２−イル）メチル）キノリン−６−オール（ＣＡＳ＃５２４−６３−０）を用いて（Ｅ）−１，２，５−トリフルオロ−３−（２−ニトロビニル）ベンゼンから化合物を調製し、ベージュ色の粉末として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４８（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，五重項，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．１Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．１Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．２，０．９Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．５，１．５Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５８．１，１５８．１，１５８．０，１５８．０，１５６．５，１５６．５，１５６．４，１５６．４，１５６．１，１５０．６，１５０．５，１５０．４，１４８．９，１４８．８，１４８．７，１４５．７，１４５．７，１４５．６，１４５．６，１４４．１，１４４．１，１４４．０，１４４．０，１３１．９，１３１．５，１３１．４，１３１．４，１３１．３，１１０．７，１１０．５，１０７．０，１０４．９，１０４．７，１０４．７，１０４．５，４９．０，４０．３，３０．０．
実施例８３：（Ｒ）−６−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン
実施例５８と類似の方法で触媒として４−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ビニルキヌクリジン−２−イル）メチル）キノリン−６−オール（ＣＡＳ＃７０８７７−７５−７）を用いて（Ｅ）−１，２，５−トリフルオロ−３−（２−ニトロビニル）ベンゼンから化合物を調製し、ベージュ色の粉末として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４８（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，五重項，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．１Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．１Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．２，０．９Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．５，１．５Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５８．１，１５８．１，１５８．０，１５８．０，１５６．５，１５６．５，１５６．４，１５６．４，１５６．１，１５０．６，１５０．５，１５０．４，１４８．９，１４８．８，１４８．７，１４５．７，１４５．７，１４５．６，１４５．６，１４４．１，１４４．１，１４４．０，１４４．０，１３１．９，１３１．５，１３１．４，１３１．４，１３１．３，１１０．７，１１０．５，１０７．０，１０４．９，１０４．７，１０４．７，１０４．５，４９．１，４０．３，３０．０．
実施例８４：（Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン
実施例５９と類似の方法で触媒として４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ビニルキヌクリジン−２−イル）メチル）キノリン−６−オール（ＣＡＳ＃５２４−６３−０）を用いて（Ｅ）−１，３−ジフルオロ−２−（２−ニトロビニル）ベンゼンから化合物を調製し、帯緑色の粉末として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，五重項，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．８Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．２Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，９．３Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，８．４Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６１．６，１６１．６，１６０．０，１５９．９，１５５．９，１３２．３，１２９．８，１２９．７，１２９．７，１１６．７，１１６．６，１１６．４，１１２．３，１１２．２，１１２．１，１１２．１，１０６．６，４８．６，３５．３，２９．６．
実施例８５：（Ｓ）−６−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン
実施例５９と類似の方法で触媒として４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ビニルキヌクリジン−２−イル）メチル）キノリン−６−オール（ＣＡＳ＃５２４−６３−０）を用いて（Ｅ）−１−クロロ−２，４−ジフルオロ−３−（２−ニトロビニル）ベンゼンから化合物を調製し、白色の粉末として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，９．６Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，五重項，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．３Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．７Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，１６Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．８Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６０．２，１６０．１，１５８．５，１５８．５，１５６．６，１５６．５，１５５．８，１５５，１５４．９，１３２．３，１２９．７，１２９．７，１１８．９，１１８．８，１１８．７，１１６．１，１１６．１，１１６，１１３．３，１１３．３，１１３．１，１１３．１，１０６．６，４８．５，３５．７，２９．５．
実施例８６：（Ｒ）−６−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン

実施例５８と類似の方法で触媒として４−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ビニルキヌクリジン−２−イル）メチル）キノリン−６−オール（ＣＡＳ＃７０８７７−７５−７）を用いて（Ｅ）−１−クロロ−２，４−ジフルオロ−３−（２−ニトロビニル）ベンゼンから化合物を調製し、白色の粉末として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，９．６Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，五重項，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．３Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．７Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，１６Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．８Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６０．２，１６０．１，１５８．５，１５８．５，１５６．６，１５６．５，１５５．８，１５５，１５４．９，１３２．２，１２９．７，１２９．６，１１８．９，１１８．８，１１８．７，１１６．１，１１６．１，１１６，１１５．９，１１３．３，１１３．２，１１３．１，１１３．１，１０６．６，４８．５，３５．７，２９．５．
実施例８７：（Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン
実施例５８と類似の方法で触媒として４−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ビニルキヌクリジン−２−イル）メチル）キノリン−６−オール（ＣＡＳ＃７０８７７−７５−７）を用いて（Ｅ）−１，３−ジフルオロ−２−（２−ニトロビニル）ベンゼンから化合物を調製し、白色の粉末として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｓ），４．４７（１Ｈ，五重項，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．２Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，９．２Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．７，８．４Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６１．６，１６１．６，１６０．０，１５９．９，１５５．８，１３２．３，１２９．８，１２９．８，１２９．７，１１６．７，１１６．６，１１６．４，１１２．３，１１２．２，１１２．１，１１２．１，１０６．６，４８．６，３５．３，２９．６．
実施例８８：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３（２Ｈ）−チオン
実施例６０と類似の方法で（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから化合物を調製し、ピンク色の固体として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．３０（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．１，１．４Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．２Ｈｚ），１．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．９Ｈｚ），１．６８（１Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６３．６，１６１．２，１６１．１，１５９．５，１５９．５，１５７．８，１５７．７，１５７．５，１５６．１，１５６．０，１３０．８，１３０．７，１１６．１，１１６．０，１１５．９，１１５．８，１１５．８，１１５．７，１１５．７，１１３．０，１１３．０，１１２．９，１１２．８，４９．５，２７．３，２０．１，１９．６．
実施例８９：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
実施例５３と類似の方法で２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アセトニトリル及び（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランから化合物を調製し、ベージュ色の固体として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，８．３，１．２Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６２．７，１６１．１，１５６．５，１３６．４，１３４．７，１３０．７，１３０．６，１２５．７，１２５．７，１２４．８，１２４．７，１１５．１，１１４．９，１０６．４，５１，２９．９，２２．８，２２．７，２２．７．
実施例９０：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
実施例５３と類似の方法で２−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）アセトニトリル及び（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランから化合物を調製し、橙色の固体として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６４（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ），１．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．６Ｈｚ），１．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６１．３，１６１．２，１５９．６，１５９．６，１５７．８，１５７．８，１５６．６，１５６．２，１５６．１，１３４．３，１３０．３，１３０．３，１１７．１，１１７．０，１１６．８，１１５．８，１１５．７，１１５．６，１１５．６，１１２．９，１１２．９，１１２．８，１１２．８，１０６．５，５１．４，２６．７，２１．６，２１．５．
実施例９１：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン−５，５−ｄ２
還元剤として（実施例５３工程１）ＮａＢＤ４を用いて２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル及び（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランから化合物を調製し、灰白色の固体として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３，２．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｓ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ），１．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．４Ｈｚ），１．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６１．３，１５９．７，１５６．６，１３４．６，１３０．１，１３０．１，１２９．３，１２９．３，１２８．８，１２８．７，１２８．３，１２８．３，１１７．５，１１７．４，１０６．１，５０．９，３２．４，２２．１，２０．８．
実施例９２：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
実施例５３と類似の方法で２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル及び（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランから化合物を調製し、ベージュ色の固体として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５４（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ），１．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．３Ｈｚ），１．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５７．８，１５６．７，１５６．２，１３４．５，１２９．９，１２９．４，１２９．４，１２８．６，１２８．５，１２５．４，１２５．４，１１９．９，１１９．８，１０６．２，５１．６，５１．５，３２．８，２２．１，２０．９．
実施例９３：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
実施例５３と類似の方法で２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル及び（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランから化合物を調製し、ベージュ色の固体として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５，２．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ），１．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ），１．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６１．８，１６０．２，１５６．６，１３４．６，１３３．０，１３３．０，１３２．４，１３２．３，１２９．２，１２９．１，１１８．０，１１７．８，１１６．２，１１６．２，１０６．２，５１．５，５１．５，３２．６，２２．１，２０．９．
実施例９４：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
実施例５３と類似の方法で２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）アセトニトリル及び（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランから化合物を調製し、暗黄色の固体として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．０，１．９Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ），１．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．４Ｈｚ），１．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６３．０，１６１．４，１５６．８，１４５．０，１４５．０，１３４．６，１２６．０，１２５．９，１２２．２，１２２．１，１１７．１，１１７．０，１１３．４，１１３．３，１０５．９，５０．８，３６．３，３６．３，２５．１，２２．８．
実施例９５：（Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン
工程１：２−（シアノ（ヒドロキシ）メチル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合物における４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にシアン化カリウム（０．３０１ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）を加え、その後、ｃｃ ＨＣｌ（０．３１９ｍＬ，３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８時間撹拌し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて帯黄色の油（収量：１．４４ｇ、９９％）として２−（シアノ（ヒドロキシ）メチル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
工程２：４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
２−（シアノ（ヒドロキシ）メチル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸(４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４３ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）と２ＭのＨＣｌ（２８．５ｍＬ，５７．１ｍｍｏｌ）との混合物を還流下で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、セライトのプラグを介して混合物を濾過して不溶性の着色した沈殿物を取り除き、次いで濾液を真空下で蒸発乾固させた。残留物を無水エタノールと共に２回共沸し、残留物を無水エタノール（２０ｍＬ）に溶解した。こうして得られた溶液をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（９．５１ｍＬ，３８．０ｍｍｏｌ）で処理し、還流下で２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、次いで無水エタノールと共に共沸した。得られた半固体を無水エタノール（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミンの添加によってｐＨ＝６〜７に中和し、次いで第２群のトリエチルアミン（０．５３０ｍＬ，３．８０ｍｍｏｌ）を加え、その後二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８３０ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで４０℃にて蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタンと水の間で分配し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル、９：１、次いで４：１）によって黄色の油（収量：１．１６ｇ、７９％）として生成物を得た。
工程３：４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）ピロリジン−１−カルボン酸（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌した４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に室温でデス・マーチンペルヨージナン（三酢酸３−オキソ−１λ５−ベンゾ［ｄ］［１，２］ヨードオキソール−１，１，１（３Ｈ）−トリイル）（１．２６６ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を一気に加え、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そうするとすぐに、クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル、４：１によって残留物を精製した。帯黄色の油（収量：１．０８ｇ、９４％）として生成物を単離した。
工程４：２−（（４Ｓ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−オキソ酢酸エチル塩酸塩
撹拌した４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）ピロリジン−１−カルボン酸（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ，１．０４３ｍｍｏｌ）のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５．２２ｍＬ，２０．８７ｍｍｏｌ）溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）と石油エーテル（５ｍＬ）の混合物で希釈し、３０分間撹拌した。その後すぐに、得られた沈殿物を回収し、ジエチルエーテル、石油エーテルで洗浄し、５０℃での真空下で乾燥させて白色の粉末（収量：０．３４ｇ、９２％）として２−（（４Ｓ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−オキソ酢酸エチル塩酸塩を得た。
工程５：６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−チオキソ−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−カルボン酸（Ｓ）−エチル
エタノール（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合物における２−（（４Ｓ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−オキソ酢酸エチル塩酸塩（０．３３ｇ，１．０３２ｍｍｏｌ）と６ＭのＨＣｌ（０．０８６ｍＬ，０．５１６ｍｍｏｌ）とチオシアン酸カリウム（０．１１０ｇ，１．１３５ｍｍｏｌ）との溶液を還流下で３０分間撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、得られた固体を回収し、エタノールと水（１：１）の混合物で洗浄し、５０℃での真空下で乾燥させて白色の固体（収量：０．２８ｇ、８４％）として６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−チオキソ−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−カルボン酸（Ｓ）−エチルを得た。
工程６：（Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオン
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−チオキソ−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−カルボン酸（Ｓ）−エチル（０．１ｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．０５８ｇ，１．５４２ｍｍｏｌ）を加え、その後、氷水槽で冷却しながら三フッ化ホウ素エーテラート（０．１９５ｍＬ，１．５４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。その後すぐに、混合物を再び０〜５℃に冷却し、２ＭのＨＣｌ（１．２３３ｍｌ，２．４６７ｍｍｏｌ）で反応を止めた。真空下で有機溶媒を取り除き、次いで残留物を酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル、１：１）によって白色の粉末（０．０２１ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、２５．６％収率）として（Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１３（３Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｓ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．９Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，五重項，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．４Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，８．９，１．３Ｈｚ），１．９８（３Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６３．３，１６３．２，１６１．７，１６１．６，１５５．１，１４５．７，１４５．７，１４５．６，１２７．８，１１５．４，１１０．８，１１０．７，１１０．６，１１０．６，１０２．６，１０２．５，１０２．３，５０．０，４６．５，３０．０，９．４．
実施例９６：（Ｒ）−１−メチル−６−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン
実施例８０と類似の方法で（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸及びヨウ化メチルマグネシウムから化合物を調製し、灰白色の粉末として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８５（１Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，五重項，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．２Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．８Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．２Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．４，７．９Ｈｚ），１．９７（３Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５５．０，１４６．４，１４６．３，１４６．３，１４５．３，１４５．２，１４４．８，１４４．７，１４４．６，１４３．７，１４３．６，１２７．５，１２０．５，１２０．４，１２０．３，１１５．３，１０５．９，１０５．７，１０５．６，４８．４，３５．９，２８．６，９．３．
実施例９７：（Ｓ）−１−メチル−６−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン
実施例８０と類似の方法で（４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸及びヨウ化メチルマグネシウムから化合物を調製し、ライトベージュ色の粉末として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８５（１Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，五重項，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．２Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．８Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．２Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．４，７．９Ｈｚ），１．９７（３Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５５，１４６．４，１４６．３，１４６．３，１４５．３，１４５．２，１４４．８，１４４．７，１４４．６，１４３．７，１４３．６，１２７．５，１２０．５，１２０．４，１２０．３，１１５．３，１０５．９，１０５．７，１０５．６，４８．７，４８．４，３５．９，２８．６，９．３．
実施例９８：（Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン
実施例８０と類似の方法で（４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸及びヨウ化メチルマグネシウムから化合物を調製し、ライトベージュ色の粉末として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，五重項，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１０．８Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．３，９．２Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．６Ｈｚ），１．９７（３Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６１．６，１６１．６，１６０．０，１５９．９，１５５．０，１２９．８，１２９．７，１２９．７，１２７．８，１１６．６，１１６．５，１１６．４，１１５．２，１１２．３，１１２．２，１１２．１，１１２．１，４８．６，３５．４，２８．８，９．３．
実施例９９：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
実施例８０と類似の方法で（１Ｓ，５Ｒ）−１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及びヨウ化メチルマグネシウムから化合物を調製した。ベージュ色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４，２．７Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．９Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．３Ｈｚ），２．０４（３Ｈ，ｍ），１．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．４Ｈｚ），１．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６１．３，１５９．７，１５５．７，１３０．３，１３０．１，１３０．１，１２９．３，１２９．３，１２９．０，１２８．９，１２８．３，１２８．３，１１７．６，１１７．４，１１４．８，５１．５，５１．５，３２．３，２２．３，２０．２，９．４．
実施例１００：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（メチル−ｄ３）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
実施例８０と類似の方法で（１Ｓ，５Ｒ）−１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及びヨウ化メチル−ｄ３−マグネシウムから化合物を調製した。淡橙色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６５（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４，２．７Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ），１．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．４Ｈｚ），１．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６１．３，１５９．７，１５５．７，１５５．６，１３０．３，１３０．１，１３０．１，１２９．３，１２９．３，１２９．０，１２８．９，１２８．３，１２８．３，１１７．６，１１７．４，１１４．７，１１４．６，５１．５，５１．５，３２．３，２２．３，２０．２．
実施例１０１：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（メチル−ｄ３）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン

実施例７６と類似の方法で（１Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルバルデヒド塩酸塩及びイソチオシアナトメタン−ｄ３から化合物を調製し、黄色の油として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．１Ｈｚ），１．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．５Ｈｚ），１．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６１．３，１５９．７，１５７．２，１３２．９，１３０．２，１３０．２，１２９．４，１２９．４，１２８．７，１２８．６，１２８．３，１２８．３，１１７．６，１１７．４，１１０．４，５２．３，５２．３，３２，２２．１，２０．９．
実施例１０２：５ａ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン−６，６，６ａ−ｄ３
実施例５３と類似の方法で２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル及び２−（クロロメチル−ｄ２）オキシラン−２，３，３−ｄ３から化合物を調製し、ベージュ色の固体として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４，２．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１．８Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６１．３，１５９．７，１５６．６，１３４．５，１３０．２，１３０．２，１２９．４，１２９．３，１２８．８，１２８．７，１２８．３，１２８．３，１１７．６，１１７．４，１０６．２，５１．５，５１．４，３２．４，２１．６，２１．４，２１．２，２０．６，２０．５，２０．３．
実施例１０３：（５ａＲ，６ａＳ）−５ａ−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
実施例５３と類似の方法で２−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）アセトニトリル及び（Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシランから化合物を調製し、ベージュ色の固体として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６４（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ），１．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．６Ｈｚ），１．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６１．３，１６１．２，１５９．６，１５９．６，１５７．８，１５７．８，１５６．６，１５６．２，１５６．１，１３４．３，１３０．３，１３０．３，１１７．１，１１７．０，１１６．８，１１５．８，１１５．７，１１５．７，１１５．６，１１３．０，１１２．９，１１２．８，１１２．８，１０６．５，５１．４，２６．７，２１．６，２１．５．
実施例１０４：（Ｒ）−６−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン
実施例８０と類似の方法で（４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸及びヨウ化メチルマグネシウムから化合物を調製し、灰白色の粉末として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，五重項，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．２Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．９Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．１Ｈｚ），１．９７（３Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６０．２，１６０．１，１５８．５，１５８．５，１５６．６，１５６．５，１５５，１５４．９，１５４．９，１２９．７，１２９．７，１２７．７，１１８．９，１１８．７，１１８．６，１１６．１，１１６．１，１１６．０，１１６．０，１１５．２，１１３．３，１１３．３，１１３．１，１１３．１，４８．５，３５．８，２８．７，９．４．
実施例１０５：（Ｓ）−６−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン

実施例８０と類似の方法で（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸及びヨウ化メチルマグネシウムから化合物を調製し、ライトベージュ色の粉末として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，五重項，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．２Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．９Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．１Ｈｚ），１．９７（３Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６０．２，１６０．１，１５８．５，１５８．５，１５６．６，１５６．５，１５４．９，１５４．９，１２９．７，１２９．６，１２７．７，１１８．９，１１８．７，１１８．６，１１６．１，１１６．１，１１６．０，１１５．９，１１５．２，１１３．３，１１３．３，１１３．１，１１３．１，４８．５，３５．７，２８．７，９．４．
実施例１０６：（５ａＳ，６ａＳ）−５ａ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，５，５ａ，６，６ａ，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−シクロプロパ［ｄ］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−チオン
工程１：４−メチルベンゼンスルホン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）メチル
撹拌した（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）（実施例５３に従って２−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトニトリル及び（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシラン）から調製された）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．８９ｍＬ，６．３８ｍｍｏｌ）を加え、その後、０〜５℃にて窒素のもとでＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０３９ｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）及び塩化トシル（０．７３０ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷中で２時間撹拌し、次いで３０分間かけて自然に室温まで温めた。その後すぐに、混合物を重炭酸ナトリウム溶液、１０％クエン酸で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、最終的に蒸発させて薄茶色の油（１．３７ｇ、７３％収率）として粗生成物を得た。
工程２：（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（シアノメチル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

シアン化ナトリウム（０．２０４ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）溶液に４−メチルベンゼンスルホン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）メチル（１．３５ｇ，２．３１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。次いで反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、その後、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた油を石油エーテルから結晶化し、濾過し、真空下で乾燥させてライトベージュ色の粉末（０．５７ｇ、７７％収率）として（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（シアノメチル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
工程３：（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アセトン（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合物における（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（シアノメチル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６９ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）の溶液に尿素過酸化水素付加複合体（２．４６６ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）を加え、その後炭酸カリウム（０．１４５ｇ，１．０４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで真空下でアセトンを取り除き、残留物を水と酢酸エチル及び石油エーテル（１：１）の混合物との間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて無色の油（１．９８ｇ、１００％収率）として表題の生成物を得た。
工程４：（１Ｓ，６Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−オン
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７８ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）を２ＭのＨＣｌ（３９ｍＬ，７８ｍｍｏｌ）と共に還流下で２時間撹拌した。その後すぐに、混合物を蒸発乾固させ、次いで無水エタノールと共に共沸した。油性残留物を無水エタノール（８０ｍＬ）に溶解し、その後ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１３．０ｍＬ，５２．１ｍｍｏｌ）を加えた。こうして得られた溶液を還流下で３０分間撹拌し、蒸発乾固させた。残留物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、次いでメタノール中２５％ナトリウムメトキシドの添加によってｐＨを９〜１０に合わせた。混合物を５０〜５５℃にて一晩撹拌した。次いで真空下でメタノールを取り除き、残留物を水から結晶化させた。得られた固体を回収し、水で洗浄し、乾燥させてベージュ色の粉末（０．９ｇ、７７％収率）として（１Ｓ，６Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−オンを得た。
工程５：（１Ｓ，６Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１Ｓ，６Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−オン（０．８８ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．４８２ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に室温で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２９１ｇ，５．９１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、次いでジクロロメタンで５０ｍＬまで希釈し、最終的に１０％クエン酸（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカのパッドで濾過し、次いで濾液を蒸発乾固させてライトベージュ色の粉末（１．１８ｇ、９３％収率）として１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸（１Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
工程６：（１Ｓ，６Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
無水ジエチルエーテル（１８ｍＬ）とテトラヒドロフラン（６ｍＬ）の混合物における１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸（１Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１７ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に０〜５℃でトルエン中６５％のＲＥＤ−Ａｌ（水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（ＩＩＩ）ナトリウム）（２．１７ｍＬ，７．２４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、窒素のもとで混合物を３０分間撹拌した。次いで冷却した重炭酸ナトリウム飽和溶液で混合物の反応を止め、常温で３０分間撹拌した。有機相を分離し、水性相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて、帯黄色の油（１．１５ｇ、９８％収率）として１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸（１Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
工程７：（１Ｓ，６Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸（１Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１４ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）溶液に室温で４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．０６７ｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２４時間撹拌した。その後すぐに、１Ｍの水酸化ナトリウム（０．３５ｍＬ，０．３５０ｍｍｏｌ）によって混合物を中和し、蒸発乾固させた。残留物を石油エーテルと酢酸エチル（４：１）の混合物に溶解し、次いで石油エーテル／酢酸エチル（９：１）でクロマト分画して無色の油（０．７１ｇ、６０％収率）として１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸（１Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
工程８：（１Ｓ，６Ｓ）−４−シアノ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸（１Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７１ｇ，２．０９２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にトリメチルシランカルボニトリル（０．５６１ｍＬ，４．１８ｍｍｏｌ）を加え、その後−７０℃にて、三フッ化ホウ素エーテラート（０．５８ｍＬ，４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を低温で４時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液で反応を止め、室温まで温めた。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル、９：１）によって無色の油（０．０９５ｇ、１３％）として生成物を得た。
工程９：（１Ｓ，６Ｓ）−４−カルバモイル−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アセトン（１．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合物における４−シアノ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸（１Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９ｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液に尿素過酸化水素付加複合体（０．１２７ｇ，１．３４６ｍｍｏｌ）を加え、その後炭酸カリウム（０．００７４ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで真空下でアセトンを取り除き、油性残留物を水（２ｍＬ）で希釈し、次いで石油エーテル／酢酸エチル（１：１）の混合物で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて４−カルバモイル−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸（１Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９ｇ、９５％収率）を得た。
工程１０：（１Ｓ，６Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボン酸
４−カルバモイル−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸（１Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９ｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）の２ＭのＨＣｌ（１．９２ｍＬ，３．８３ｍｍｏｌ）懸濁液を還流下で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水に溶解し、次いで１Ｍの水酸化ナトリウム（０．５１１ｍＬ，０．５１１ｍｍｏｌ）を加えることによってｐＨを７に合わせた。溶液を２ｍＬまで濃縮し、その後、メタノール（２ｍＬ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２３ｇ，０．５６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５分間撹拌し、そうするとすぐに、第２群の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３４７ｇ，１．５９２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。その後すぐに、真空下でメタノールを取り除き、残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、石油エーテルで洗浄した。２ＭのＨＣｌを加えることによって水性相をｐＨ＝２に酸性化し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて灰白色の粉末（０．０７ｇ、７８％収率）として生成物を得た。
工程１１：（１Ｓ，６Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

（１Ｓ，６Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボン酸（０．０７ｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル（１．５ｍＬ）溶液に０〜５℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．０１８ｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）を加え、その後、三フッ化ホウ素エーテラート（０．０７５ｍＬ，０．５９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を低温で２時間撹拌し、次いで第２群の水素化ホウ素ナトリウム（０．０１８ｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素エーテラート（０．０７５ｍＬ，０．５９４ｍｍｏｌ）を加えた。低温で３０分間撹拌した後、１Ｍの水酸化ナトリウム（１．０７０ｍＬ，１．０７０ｍｍｏｌ）で反応混合物の反応を止め、室温で３０分間撹拌した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて白色の粉末（０．０６６ｇ、９８％収率）として１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸（１Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
工程１２：（１Ｓ，６Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ホルミル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸（１Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６６ｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にデス・マーチンペルヨージナン（三酢酸３−オキソ−１λ５−ベンゾ［ｄ］［１，２］ヨードオキソール−１，１，１（３Ｈ）−トリイル）（０．０８２ｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）を一気に加え、透明な溶液を得た。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル、９：１、次いで４：１）によって帯黄色の油（０．０５４ｇ、８２％収率）として１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ホルミル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸（１Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
工程１３：（５ａＳ，６ａＳ）−５ａ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，５，５ａ，６，６ａ，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−シクロプロパ［ｄ］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−チオン
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．６ｍＬ，２．４０１ｍｍｏｌ）における１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ホルミル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸（１Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５４ｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を石油エーテル（１０ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。得られた油性の沈殿物をエタノール（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物に溶解し、次いでチオシアン酸カリウム（０．０１７ｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）を加え、その後、６ＭのＨＣｌ（０．０１３ｍＬ，０．０８０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を還流下で１時間撹拌した。室温に冷却して生成物が結晶化した。次いで混合物を室温で３０分間撹拌し、結晶を回収し、エタノール／水（１：１）の混合物で洗浄し、ライトベージュ色の粉末（０．０２３ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、５２％収率）として（５ａＳ，６ａＳ）−５ａ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５ａ，６，６ａ，７−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロプロパ［ｄ］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３（５Ｈ）−チオンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．０６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１５（３Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，３．３，１５．９Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１５．９Ｈｚ），１．６８（１Ｈ，ｍ），１．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．８Ｈｚ），０．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６３．４，１６３．３，１６１．７，１６１．７，１５９．４，１４７．２，１４７．２，１４７．１，１２３．９，１１０．９，１１０．９，１１０．８，１１０．７，１１０．１，１０２．４，１０２．３，１０２．１，４４．３，２３．５，２０．５，１８．６，１１．６．
実施例１０７：（６Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−６−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン
実施例５８と類似の方法で触媒として４−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ビニルキヌクリジン−２−イル）メチル）キノリン−６−オール（ＣＡＳ＃７０８７７−７５−７）を用いて（Ｅ）−１，２，４，５−テトラフルオロ−２−（２−ニトロビニル）ベンゼン及び２−メチルマロン酸ジエチルから化合物を調製した。灰白色の粉末として表題の化合物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８９（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝），４．０４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．４Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５６．０，１４６．５，１４６．４，１４６．３，１４５．６，１４５．５，１４４．８，１４４．８，１４４．７，１４４．０，１４３．８，１３６．７，１１８．４，１１８．３，１１８．２，１０６．７，１０６．２，１０６．１，１０５．９，４７．５，４４．６，３７．６，１７．１．
実施例１０８：（６Ｒ，７Ｒ）−７−メチル−６−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン
実施例５８と類似の方法で触媒として４−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ビニルキヌクリジン−２−イル）メチル）キノリン−６−オール（ＣＡＳ＃７０８７７−７５−７）を用いて（Ｅ）−１，２，４，５−テトラフルオロ−２−（２−ニトロビニル）ベンゼン及び２−メチルマロン酸ジエチルから化合物を調製した。ライトベージュ色の粉末として表題の化合物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８６（１Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．３Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．４Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，五重項，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５５．８，１４６．４，１４６．３，１４６．２，１４５．５，１４５．４，１４４．８，１４４．７，１４４．６，１４３．８，１４３．７，１３７．２，１１８．７，１１８．５，１１８．４，１０６．２，１０６．０，１０５．９，１０５．７，４７．７，４１．７，３４．３，１４．２．
実施例１０９：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３，５−ジクロロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
実施例５３と類似の方法で２−（３，５−ジクロロフェニル）アセトニトリル及び（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランから化合物を調製し、黄色の固体として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｓ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ），１．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．３Ｈｚ），１．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５６．８，１４４．４，１３４．６，１３４．２，１２６．４，１０５．９，５０．８，３６．３，２４．９，２２．６．
実施例１１０：（５ａＲ，６ａＳ）−５ａ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン

実施例５３と類似の方法で２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル及び（Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシランから化合物を調製し、ベージュ色の固体として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４，２．７Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．８Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ），１．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ），１．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６１．３，１５９．７，１５６．６，１３４．６，１３０．２，１３０．１，１２９．４，１２９．３，１２８．８，１２８．７，１２８．３，１２８．３，１１７．６，１１７．４，１０６．２，５１．５，５１．５，３２．６，２２．１，２０．９．
実施例１１１：（６Ｒ）−６−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
工程１：（４Ｒ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−４−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌した２−（ヒドロキシメチル）−４−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５８工程１０に類似する）（０．４９ｇ，１．２６２ｍｍｏｌ）とフタルイミド（０．３１２ｇ，２．１２１ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（０．５４６ｇ，２．０８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に０〜５℃にて窒素のもとで撹拌しながら（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボン酸ジエチル（０．３２ｍＬ，２．０２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。混合物を自然に室温まで温め、６４時間撹拌した。次いで真空下で混合物を蒸発乾固させ、残留物をクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル、９：１、次いで４：１）によって精製して泡状物（０．５０２ｇ、８３％収率）として２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−４−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
工程２：ジヒドロ塩化（（４Ｒ）−４−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）メタンアミン
２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−４−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４９ｇ，１．０２４ｍｍｏｌ）と８ＭのＨＣｌ（１６ｍＬ，１２８ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で７時間撹拌した。次いで溶液を室温に冷却し、蒸発乾固させた。残留物をテトラヒドロフランにてスラリー化し、得られた固体を回収し、テトラヒドロフラン及び石油エーテルで洗浄し、５０℃での真空下で乾燥させて白色の粉末（０．２６５ｇ、８１％収率）としてジヒドロ塩化（（４Ｒ）−４−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）メタンアミンを得た。
工程３：（６Ｒ）−６−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン
無水テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）におけるジヒドロ塩化（（４Ｒ）−４−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）メタンアミン（０．２４ｇ，０．７４７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２２９ｍＬ，１．６４４ｍｍｏｌ）の混合物に撹拌しながらジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（０．１３３ｇ，０．７４７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで真空下でテトラヒドロフランを取り除き、超音波処理によって残留物を１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）に懸濁した。こうして得られた固体を回収し、水で洗浄し、５０℃での真空下で乾燥させた。酢酸エチル／ジクロロメタンの混合物における短いシリカのパッドを介して粗生成物を濾過して白色の粉末（０．１２ｇ、５５％収率）として（６Ｒ）−６−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８７（０．７Ｈ，ｓ），８．６２（０．３Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｍ），４．４４（０．７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．５Ｈｚ），４．２９（０．７Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝８．２，２．９Ｈｚ），４．２１（０．３Ｈ，ｍ），３．９３（０．６Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｍ），３．４５（０．３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．７Ｈｚ），３．３９（０．７Ｈ，ｍ），３．１２（０．７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．９Ｈｚ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．０６（０．７Ｈ，ｍ），１．７３（０．３Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１８６．５，１８６．３，１４６．４，１４６．３，１４６．２，１４５．２，１４５．１，１４４．８，１４４．７，１４４．６，１４３．６，１４３．５，１２１．５，１２１．４，１２１．３，１２０．９，１２０．８，１２０．７，１０５．４，１０５．３，１０５．２，１０５．２，１０５．１，１０５．０，６２．７，６０．８，５２．２，５１．１，４７．４，３６．６，３５．９，３４．２，３１．７．
実施例１１２：（Ｓ）−６−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン
実施例５９と類似の方法で触媒として４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ビニルキヌクリジン−２−イル）メチル）キノリン−６−オール（ＣＡＳ＃５２４−６３−０）を用いて（Ｅ）−２，３，６−トリフルオロ−５−（２−ニトロビニル）ベンゼンから化合物を調製し、ライトカーキ色の粉末として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４７（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝９．５，４．９Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝９．６，９．６，３．８，１．９Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，五重項，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，９．４Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．８Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，９．３Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．８Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５７．０，１５６．９，１５５．９，１５５．４，１５５．３，１５５．３，１５５．３，１４９．１，１４９．１，１４９．０，１４９．０，１４７．６，１４７．５，１４７．５，１４７．４，１４７．４，１４７．３，１４６，１４５．９，１４５．９，１４５．９，１３２．２，１１９，１１８．９，１１８．９，１１８．８，１１６．５，１１６．５，１１６．４，１１６．３，１１２．０，１１２．０，１１２．０，１１１．９，１１１．８，１１１．８，１１１．８，１１１．８，１０６．６，４８．５，３５．７，２９．５．
実施例１１３：（Ｒ）−６−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン
実施例５８と類似の方法で触媒として４−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ビニルキヌクリジン−２−イル）メチル）キノリン−６−オール（ＣＡＳ＃７０８７７−７５−７）を用いて（Ｅ）−２，３，６−トリフルオロ−５−（２−ニトロビニル）ベンゼンから化合物を調製し、ライトカーキ色の粉末として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４６（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝９．５，５．１Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１．９，３．９，９．８Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，五重項，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，９．４Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．９Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１６Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．９Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５７，１５７，１５６．９，１５６．９，１５５．９，１５５．４，１５５．４，１５５．３，１５５．３，１４９．１，１４９．１，１４９，１４９，１４７．６，１４７．６，１４７．５，１４７．４，１４７．４，１４７．３，１４６，１４６，１４５．９，１４５．９，１３２．２，１１９，１１８．９，１１８．９，１１８．８，１１６．５，１１６．５，１１６．４，１１６．３，１１２，１１２，１１２，１１２，１１１．９，１１１．８，１１１．８，１１１．８，１０６．６，４８．５，３５．７，２９．５．
実施例１１４：（Ｒ）−２−メチル−６−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン
工程１：（４Ｒ）−４−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸
（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（０．４５ｇ，１．２３９ｍｍｏｌ）（実施例５８工程１０に類似する）の２ＭのＨＣｌ（９．２９ｍＬ，１８．５８ｍｍｏｌ）における懸濁液を還流下で２時間撹拌した。その後すぐに、真空下で混合物を濃縮し、残留物を水に溶解し、次いで５Ｍの水酸化ナトリウムでｐＨを７に合わせた。得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥させて灰白色の粉末（０．２ｇ、６１％収率）として（４Ｒ）−４−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を得た。
工程２：（６Ｒ）−２−メチル−６−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−３−チオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−オン
０．５Ｍの炭酸ナトリウム（１０．９４ｍＬ，５．４７ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１１ｍＬ）における（４Ｒ）−４−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（０．１８ｇ，０．６８４ｍｍｏｌ）の溶液にイソチオシアン酸メチル（０．１００ｇ，１．３６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで５０〜６０℃に加熱して透明な溶液を得た。その後すぐに、反応物を自然に室温に冷却し、次いでｃｃＨＣｌを加えることによってｐＨ＝１〜２に酸性化した。反応物を還流下で１時間加熱し、次いで約５ｍＬの容量まで蒸発させ、分離した油性の生成物が静置で結晶化した。その後すぐに、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、０〜５℃で３０分間撹拌し、得られた固体を回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて淡クリーム色の粉末（０．２０ｇ、９２％収率）として（６Ｒ）−２−メチル−６−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−３−チオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−オンを得た。
工程３：（Ｒ）−２−メチル−６−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン
０〜５℃にて窒素のもとで、（６Ｒ）−２−メチル−６−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−３−チオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−オン（０．１７ｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液にトルエン中６５％のＲＥＤ−Ａｌ（水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（ＩＩＩ）ナトリウム）（０．１０４ｍＬ，０．３４７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、混合物を低温にて３０分間撹拌した。その後すぐに、ｃｃＨＣｌ（０．４４５ｍＬ，５．３４ｍｍｏｌ）によって混合物の反応を止め、自然に室温まで温め、１時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル、２：１、次いで１：１）によって白色の粉末（０．０９４ｇ、５８％収率）として（Ｒ）−２−メチル−６−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８６（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，五重項，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．５Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．５Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，１６．１Ｈｚ），３．３４（３Ｈ，ｓ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．６Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５６．５，１４６．４，１４６．４，１４６．３，１４６．３，１４６．２，１４５．３，１４５．３，１４５．３，１４５．３，１４５．３，１４５．２，１４５．２，１４５．２，１４４．８，１４４．８，１４４．７，１４４．７，１４４．７，１４４．６，１４４．６，１４３．７，１４３．７，１４３．７，１４３．６，１４３．６，１４３．６，１３０．４，１２０．６，１２０．５，１２０．４，１１０．８，１０５．９，１０５．７，１０５．６，４９．３，３５，３４．１，２９．４．
実施例１１５：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
実施例５３と類似の方法で２−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）アセトニトリル及び（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランから化合物を調製し、白色の固体として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７８（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，９．２Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ），１．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．６Ｈｚ），１．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６２，１６１．９，１６０．３，１６０．３，１５８．９，１５８．８，１５７．２，１５７．２，１５６．６，１３４．４，１３３．１，１３３．１，１１７．１，１１７，１１６．８，１１３．５，１１３．５，１１３．４，１１３．４，１０６．６，１０３．８，１０３．７，１０３．６，１０３．６，５１．４，２６．８，２１．８，２１．６．
実施例１１６：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン

実施例１１４と類似の方法で（１Ｒ，５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸から化合物を調製し、ライトベージュ色の固体として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４，２．７Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，８．９Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ），１．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ），１．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６１．３，１５９．７，１５７．２，１３２．９，１３０．２，１３０．２，１２９．４，１２９．４，１２８．７，１２８．６，１２８．３，１２８．３，１１７．６，１１７．４，１１０．４，５２．３，５２．３，３４．１，３１．９，２２．１，２０．９．
実施例１１７：（Ｓ）−６−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン
実施例５９について記載されているような類似の手順によって（Ｅ）−１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−（２−ニトロビニル）ベンゼン（触媒として４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ビニルキヌクリジン−２−イル）メチル）キノリン−６−オール（ＣＡＳ＃５２４−６３−０）を用いて）を（Ｓ）−６−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオンに変換し、ライトカーキ色の粉末として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，８．１，５．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，五重項，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．３Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．７Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，９．５Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．８Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６０．８，１６０．８，１５９．２，１５９．１，１５７．６，１５７．５，１５５．９，１５５．９，１５５．８，１３２．５，１３２．４，１３２．３，１１８．９，１１８．８，１１８．６，１１３．８，１１３．８，１１３．６，１１３．６，１０６．６，１０４．１，１０４．１，１０３．９，１０３．９，４８．６，３５．７，２９．５．
実施例１１８：（Ｒ）−６−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン
実施例５８について記載されているような類似の手順によって（Ｅ）−３−ブロモ−２，６−ジフルオロ−５−（２−ニトロビニル）ベンゼン（触媒として４−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ビニルキヌクリジン−２−イル）メチル）キノリン−６−オール（ＣＡＳ＃７０８７７−７５−７）を用いて）を（Ｒ）−６−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオンに変換し、ライトベージュ色の粉末として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，８．１，５．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，五重項，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．３Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．７Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，９．５Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．８Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６０．８，１６０．８，１５９．２，１５９．１，１５７．６，１５７．５，１５５．９，１５５．９，１５５．８，１３２．５，１３２．４，１３２．３，１１８．９，１１８．８，１１８．６，１１３．８，１１３．８，１１３．６，１１３．６，１０６．６，１０４．１，１０４．１，１０３．９，１０３．９，４８．６，３５．７，２９．５．
実施例１１９：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３（２Ｈ）−チオン
実施例６０と類似の方法で（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから化合物を調製し、ピンク色の固体として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．２９（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．５，５．９Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．２，１．３Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３Ｈｚ），１．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．９Ｈｚ），１．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６３．６，１６１．８，１６１．８，１６０．２，１６０．２，１５８．８，１５８．７，１５７．６，１５７．１，１５７．１，１３３．５，１３３．５，１１６．１，１１６．０，１１５．９，１１３．６，１１３．５，１１３．４，１１３．４，１０３．８，１０３．８，１０３．６，１０３．６，４９．５，２７．４，２０．１，１９．７．
実施例１２０：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３（２Ｈ）−チオン
実施例６０と類似の方法で（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから化合物を調製し、薄茶色の固体として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．５Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．５，２．６Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．８Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．０Ｈｚ），１．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．６Ｈｚ），１．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，５．５Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６３．６，１６１．８，１６０．１，１５７．９，１３３．２，１３３．２，１３２．７，１３２．７，１２８．３，１２８．１，１１８．０，１１７．９，１１６．２，４９．７，３３，２０．６，１９．１．
実施例１２１：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−メチル−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
実施例８０と類似の方法で２−（５−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）アセトニトリル及び（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランから化合物を調製し、白色の固体として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．９Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．２，１．２Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５Ｈｚ），２．０５（３Ｈ，ｓ），１．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．６Ｈｚ），１．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６１．９，１６１．９，１６０．３，１６０．２，１５８．８，１５８．８，１５７．２，１５７．１，１５５．７，１３３．０，１３３．０，１３０．０，１１７．２，１１７．１，１１５．１，１１３．５，１１３．３，１０３．７，１０３．７，１０３．６，５１．４，２６．５，２１．８，２０．９，９．４．
実施例１２２：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
工程１：（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（アミノメチル）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール
撹拌した２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（１０ｇ，４６．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に室温にて不活性雰囲気下で（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシラン（４．３８ｍＬ，５６．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を０℃に冷却し、温度を０〜５℃の間に保ちながらテトラヒドロフラン中２Ｍのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４０．９ｍＬ，８２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。その後すぐに、得られた赤色の混合物を室温にまで温め、３時間撹拌した。反応物を無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（７．０７ｇ，１８７ｍｍｏｌ）を加え、その後三フッ化ホウ素エーテラート（２３．６８ｍＬ，１８７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。混合物を自然に室温に温め、一晩撹拌した。得られた浅黄色の懸濁液を次いで０℃に冷却し、２ＭのＨＣｌ（１４０ｍｌ，２８０ｍｍｏｌ）で慎重に反応を止めた。真空下でテトラヒドロフランを蒸発させ、水性相をジエチルエーテルで洗浄し（廃棄）、次いでｐＨ＝１０に塩基性化し（３ＭのＮａＯＨ）、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて黄色の油を残した。収量：１１．７５ｇ、７３％
工程２：（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
氷冷した（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（アミノメチル）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（１１．７５ｇ，４２．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１４５ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．３５ｇ，４２．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で４時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物をカラムで分離した。黄色の泡状物として表題の化合物を単離した。収量：１０．１ｇ、５６％。
工程３：（１Ｓ，５Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌した二塩化オキサリル（２．６０ｍＬ，２９．７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（６２．８ｍＬ）溶液に，−７８℃で３０分かけてＤＭＳＯ（４．２１ｍＬ，５９．４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１２．５ｍＬ）溶液を一滴ずつ加えた。反応混合物を低温で５分間撹拌し、次いで（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．１ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液を３０分かけて一滴ずつ加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでトリエチルアミン（１８．８ｍＬ，１３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を徐々に室温まで温め、２時間撹拌した。その後すぐに、混合物を水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて黄色の油を得た。収量：１０．１ｇ、８５％
工程４：（１Ｓ，５Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌した（１Ｓ，５Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．１ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１３３ｍＬ）溶液に室温にて不活性雰囲気下でトリメチルシランカルボニトリル（９．７１ｍＬ，７２．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、溶液を−７８℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１０．０８ｍＬ，８０．０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を−７８℃で４時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、混合物を室温まで温めた。有機相を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて１０．３ｇの黄色の油を得た。収率：８５％
工程５：（１Ｒ，５Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸

撹拌した（１Ｓ，５Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．３ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）のエタノール（９３ｍＬ）溶液に室温で３ＭのＮａＯＨ（４５ｍＬ，１３５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。溶液を８０℃で３時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、エタノールを蒸発させ、水性相を２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、得られた固体を濾別し、ジクロロメタン／イソプロパノール（７：３）の混合物に溶解した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて黄色の半固体として表題の生成物を得た。収量：１０．５ｇ、７８％
工程６：（１Ｓ，５Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌した（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２．５ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３６ｍＬ）溶液に窒素のもとでジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１．２１５ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応物を３０分間撹拌した。その後すぐに、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７３１ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。次いで反応混合物をジクロロメタンで希釈し（約６０ｍＬに）、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて黄色の油として表題の生成物を得た。収量：１．５７ｇ、４５％。
工程７：（１Ｓ，５Ｒ）−４−アセチル−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌した１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５７ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に０℃にてヨウ化メチルマグネシウム（３．５４ｍｌ，１０．６２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を低温で１時間撹拌し、次いで１ＭのＨＣｌ（１４．１７ｍｌ，１４．１７ｍｍｏｌ）の添加によって反応を止めた。混合物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）の混合物で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて１．３４ｇの黄色の油を得た。収率：８６％
工程８：１−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）エタン−１−オン塩酸塩
４−アセチル−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３３ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にジオキサン中４ＭのＨＣｌ（６．６８ｍＬ，２６．７ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を室温で２時間撹拌した。その後すぐに、ジエチルエーテルを加え、混合物を蒸発乾固させて橙色の油を得た。収量：１．２ｇ、９１％
工程９：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
エタノール（１３．５ｍＬ）と水（１３．５ｍＬ）の混合物における１−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）エタノン塩酸塩（１．１ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にチオシアン酸カリウム（０．３５１ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）を加え、その後、ｃｃ．ＨＣｌ（０．１３５ｍＬ，１．６４４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を還流で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いでエタノールを除いた。水性相をジクロロメタンで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ジクロロメタン／メタノールの混合物でのクロマトグラフィによってベージュ色の泡状物として表題の化合物を得た。収量：０．９ｇ、７７％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６５（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５，２．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．７Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ），２．０４（３Ｈ，ｓ），１．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．３Ｈｚ），１．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６１．８，１６０．２，１５５．７，１３２．９，１３２．９，１３２．３，１３２．２，１３０．２，１２９．４，１２９．３，１１８，１１７．８，１１６．２，１１６．２，１１４．８，５１．５，５１．５，３２．２，２２．２，２０．２，９．３．
実施例１２３：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−メチル−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
実施例１２２と類似の方法で２−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）アセトニトリルから化合物を調製した。ベージュ色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６８（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，５．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．４Ｈｚ），２．０５（３Ｈ，ｓ），１．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．６Ｈｚ），１．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６１．２，１６１．２，１５９．６，１５９．６，１５７．８，１５７．８，１５６．２，１５６．１，１５５．７，１３０．３，１３０．２，１２９．９，１１７．２，１１７．１，１１７，１１５．７，１１５．７，１１５．６，１１５．６，１１５．１，１１２．９，１１２．９，１１２．８，１１２．８，５１．４，２６．４，２１．７，２０．８，９．４．
実施例１２４：（Ｒ）−６−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン
実施例１２９と類似の方法で３−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドから化合物を調製し、ベージュ色の粉末として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，８．１，５．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，五重項，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．２Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．９Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，９．３Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．１Ｈｚ），１．９７（３Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６０．８，１６０．８，１５９．２，１５９．１，１５７．５，１５７．５，１５５．９，１５５．８，１５５，１３２．４，１３２．４，１２７．７，１１８．８，１１８．７，１１８．６，１１５．１，１１３．８，１１３．８，１１３．６，１１３．６，１０４．１，１０４，１０３．９，１０３．９，４８．５，３５．８，２８．７，９．３．
実施例１２５：（Ｓ）−６−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン
実施例１２９と類似の方法で触媒として４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ビニルキヌクリジン−２−イル）メチル）キノリン−６−オール（ＣＡＳ＃５２４−６３−０）を用いて３−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドから化合物を調製し、ベージュ色の粉末として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，８．１，５．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．２Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．９Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，９．３Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．１Ｈｚ），１．９７（３Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６０．８，１６０．８，１５９．２，１５９．１，１５７．５，１５７．５，１５５．９，１５５．８，１５５，１３２．４，１３２．４，１２７．７，１１８．８，１１８．７，１１８．６，１１５．１，１１３．８，１１３．８，１１３．６，１１３．６，１０４．１，１０４，１０３．９，１０３．９，４８．５，３５．８，２８．７，９．３．
実施例１２６：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−メチル−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
実施例１２２と類似の方法で２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）アセトニトリルから化合物を調製した。ベージュ色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６４（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．０，１．８Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ），２．０３（３Ｈ，ｓ），１．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．２Ｈｚ），１．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６３．１，１６１．４，１５６，１４５，１４４．９，１３４．１，１３４．１，１３０．２，１２３，１２３，１１４．５，１１４．３，１１４．１，１１２．９，１１２．８，５０．８，３６，３６，２５．２，２２．２，９．３．
実施例１２７：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（メチル−ｄ３）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
実施例１２２と類似の方法で２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリルから化合物を調製した。ベージュ色の固体として生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６５（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５，２．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．７Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．３Ｈｚ），１．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．４Ｈｚ），１．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６１．８，１６０．２，１５５．７，１３２．９，１３２．９，１３２．３，１３２．２，１３０．３，１２９．４，１２９．３，１１８，１１７．８，１１６．２，１１６．２，１１４．７，５１．５，５１．５，３２．３，２２．２，２０．２．
実施例１２８：（Ｓ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン
実施例１２９と類似の方法で触媒として４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ビニルキヌクリジン−２−イル）メチル）キノリン−６−オール（ＣＡＳ＃５２４−６３−０）を用いて５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドから化合物を調製し、灰白色の固体として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５，２．５Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．８Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，五重項，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．１Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．９Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．１Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．３，１．２Ｈｚ），１．９８（３Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６０．３，１５８．７，１５５．１，１３１．８，１３１．８，１３１．４，１３１．４，１３０．６，１３０．５，１２７．５，１１８，１１７．９，１１６．５，１１６．４，１１５．４，４９，４０．５，２９，９．３．
実施例１２９：（Ｒ）−１−メチル−６−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオン
工程１：（Ｅ）−１，２，４−トリフルオロ−３−（２−ニトロビニル）ベンゼン
外部を冷却した状態で内部温度を５〜１０℃の間で維持しながら、メタノール（９０ｍＬ）と１．５Ｍ水酸化ナトリウム（１３１ｍＬ，１９７ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で２，３，６−トリフルオロベンズアルデヒド（３０ｇ，１８７ｍｍｏｌ）とニトロメタン（１６ｍＬ，２９９ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液を４０分かけて一滴ずつ加えた。次いで反応物を低温で３０分間撹拌し、次いで撹拌しながら、０〜１０℃で酢酸（１６ｍＬ，２８１ｍｍｏｌ）の溶液を一気に加えた。得られた混合物をジクロロメタン（約２００ｍＬ）で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過してジクロロメタンにおける１−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−ニトロエタノール溶液を得た。その後すぐに、上記の溶液（約２７０ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２．２８９ｇ，１８．７４ｍｍｏｌ）で処理し、その後、無水酢酸（２１．２６ｍｌ，２２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を水及び重炭酸ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をイソプロパノールと水の混合物から結晶化して帯薄茶色の固体を得た。収量：３８．１ｇ、８８％
工程２：（Ｒ）−２−（２−ニトロ−１−（２，３，６−トリフルオロフェニル）エチル）マロン酸ジエチル
（Ｅ）−１，２，４−トリフルオロ−３−（２−ニトロビニル）ベンゼン（５ｇ，２４．６２ｍｍｏｌ）と１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）チオ尿素（ＣＡＳ＃６２０９６０−２６−１）（０．３０５ｇ，０．７３８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（４０ｍｌ）冷溶液にマロン酸ジエチル（４．８８ｍＬ，３２．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−２０℃（冷凍庫にて）で１６時間保持し、次いで反応物を室温まで温め、３０ｍＬの１ＭのＨＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカのパッドを介して濾過し、蒸発乾固させて帯黄色の油として２−（２−ニトロ−１−（２，３，６−トリフルオロフェニル）エチル）マロン酸（Ｒ）−ジエチルを得た。収量：１０．３ｇ、９８％
工程３：（４Ｒ）−２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル
２−（２−ニトロ−１−（２，３，６−トリフルオロフェニル）エチル）マロン酸（Ｒ）−ジエチル（１０．３ｇ，２２．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（１１５ｍＬ）懸濁液に塩化ニッケル（ＩＩ）６水和物（５．３９ｇ，２２．６８ｍｍｏｌ）を加え、その後、氷冷しながら３０分かけて水素化ホウ素ナトリウム（６．８６ｇ，１８１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで２ＭのＨＣｌ溶液（６０ｍＬ）で反応を止め、その後、ｃｃ.アンモニア（５ｍＬ）を加えた。次いで混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、６ＭのＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、１６時間撹拌して透明な溶液を得た。その後すぐに、混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。石油エーテルからの結晶化によってライトベージュ色の粉末として表題の生成物を得た（収量：６．１９ｇ、９５％）。
工程４：（４Ｒ）−２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
撹拌した２−オキソ−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（４Ｒ）−エチル（６ｇ，２０．８９ｍｍｏｌ）のエタノール（９０ｍＬ）溶液に１Ｍの水酸化ナトリウム（２５．１ｍＬ，２５．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌し、次いで真空下で有機物を取り除き、残留物を水（５０ｍＬ）に溶解した。６ＭのＨＣｌによる酸性化で生成物を結晶化した。得られた結晶を回収し、冷水で洗浄し、５０℃での真空下で乾燥させてベージュ色の粉末として生成物を得た。収量：４．７５ｇ、８８％
工程５：（Ｒ）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
（４Ｒ）−２−オキソ−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（４．６４ｇ，１７．９０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液を還流下で３時間撹拌し、その後すぐに、混合物を３０ｍＬに蒸発させ、その後、石油エーテルの添加によってベージュ色の粉末として表題の生成物を得た。収量：３．４５ｇ、９０％。
工程６：（Ｒ）−２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌した（Ｒ）−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（３．３５ｇ，１５．５７ｍｍｏｌ））の無水ジクロロメタン（１４ｍＬ）溶液に室温で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．１０ｇ，２３．３５ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．９０２ｇ，１５．５７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温で２４時間撹拌し、次いでジクロロメタンで８０ｍＬに希釈し、１０％クエン酸（８０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シリカのパッドを介して濾過し、次いで濾液を蒸発乾固させた。石油エーテルからの結晶化によって灰白色の粉末として２−オキソ−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。収量：４．１５ｇ、８５％
工程７：（４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
無水ジエチルエーテル（３９ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）の混合物における２−オキソ−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４ｇ，１２．６９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、５〜７℃にて窒素のもとで、トルエン中６５％のＲＥＤ−Ａｌ（水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（ＩＩＩ）ナトリウム）（２．６７ｍＬ，８．８８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、混合物を低温で１時間撹拌した。その後すぐに、重炭酸ナトリウム溶液（約４０ｍＬ）で混合物の反応を止め、混合物を３０分間撹拌した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて帯黄色の油として生成物を得た（収量：４．５５ｇ、９６％）。
工程８：（４Ｒ）−２−シアノ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌した２−メトキシ−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．３３ｇ，１１．７６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（９０ｍＬ）溶液にトリメチルシランカルボニトリル（３．１５ｍＬ，２３．５２ｍｍｏｌ）を加え、その後、−７０℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（３．２８ｍＬ，２５．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を低温で４時間撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液で反応を止め、次いで撹拌しながら室温まで温めた。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固させて帯黄色の油として表題の化合物を得た（収量：４．４１ｇ、９８％）。
工程９：（４Ｒ）−２−カルバモイル−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アセトン（５４ｍＬ）と水（１８ｍＬ）の混合物における２−シアノ−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．４ｇ，１１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、尿素過酸化水素複合体（５．３９ｇ，５７．３ｍｍｏｌ）を加え、その後、炭酸カリウム（０．３１７ｇ，２．２９２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで真空下で油が分離するまでアセトンを部分的に取り除いた。混合物を水及び石油エーテルで希釈し、５〜７℃で撹拌しながら１時間熟成した（結晶化が起きた）。固体を回収し、水、石油エーテルで洗浄し、乾燥させて２−カルバモイル−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。収量：３．４６ｇ、８８％。
工程１０：（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸
２−カルバモイル−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸(４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３．３６ｇ，９．７６ｍｍｏｌ）の２ＭのＨＣｌ（７３ｍＬ，１４６ｍｍｏｌ）における撹拌した懸濁液を３時間還流して最少量の黒っぽい不溶性物質を伴った透明な溶液を得た。室温に冷却した後、固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を水（約５０ｍＬ）に溶解し、１ＭのＮａＯＨ（１９．５２ｍＬ，１９．５２ｍｍｏｌ）の添加によってｐＨを７に合わせた。次いで溶液をおよそ５０ｍＬに濃縮し、メタノール（５５ｍＬ）を加え、その後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３４３ｇ，１０．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５分間撹拌した。次いで真空下でメタノールを除き、残留物を水（２５ｍＬ）で希釈し、石油エーテルで洗浄した。２ＭのＨＣｌの添加によって水性相をｐＨ＝１〜２に酸性化し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させてライトベージュ色の粉末として（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を得た。収量：２．８ｇ、８３％。
工程１１〜１４：（Ｒ）−１−メチル−６−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン
実施例１２２（工程６〜９）と類似の方法で（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸から化合物を調製し、灰白色の粉末として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４７（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝９．４，５．０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝９．６，９．６，３．７，１．９Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，五重項，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，９．２Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．１Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．２Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．４Ｈｚ），１．９７（３Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５６．９，１５６．９，１５６．９，１５６．９，１５５．３，１５５．３，１５５．３，１５５．３，１５５，１４９．１，１４９，１４９，１４８．９，１４７．５，１４７．５，１４７．４，１４７．４，１４７．３，１４７．３，１４５．９，１４５．９，１４５．８，１４５．８，１２７．６，１１８．９，１１８．８，１１８．８，１１８．７，１１６．５，１１６．４，１１６．３，１１６．３，１１５．２，１１２，１１２，１１１．９，１１１．９，１１１．８，１１１．８，１１１．８，１１１．７，４８．４，３５．７，２８．６，９．３．
実施例１３０：（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン
実施例１２９と類似の方法で５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドから化合物を調製し、灰白色の固体として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５，２．５Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．７Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，五重項，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．２Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．９Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．１Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．４，１．１Ｈｚ），１．９８（３Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６０．３，１５８．７，１５５．１，１３１．８，１３１．８，１３１．４，１３１．４，１３０．６，１３０．５，１２７．６，１１８，１１７．９，１１６．５，１１６．４，１１５．４，４９，４０．５，２９，９．３．
実施例１３１：（Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン
実施例１２９と類似の方法で２，６−ジフルオロベンズアルデヒドから化合物を調製し、灰白色の固体として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝８．４，６．６Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，五重項，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．４Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．２Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．７Ｈｚ），１．９７（３Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６１．６，１６１．６，１６０，１５９．９，１５５，１２９．８，１２９．７，１２９．７，１２７．８，１１６．６，１１６．５，１１６．４，１１５．２，１１２．３，１１２．２，１１２．１，１１２．１，４８．６，３５．４，２８．８，９．３．
実施例１３２：（Ｓ）−６−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン
実施例１２９と類似の方法で触媒として４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ビニルキヌクリジン−２−イル）メチル）キノリン−６−オール（ＣＡＳ＃５２４−６３−０）を用いて５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドから化合物を調製し、ベージュ色の固体として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４，２．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．８Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，五重項，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．１Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．９Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．１Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．３，１．２Ｈｚ），１．９８（３Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５９．８，１５８．２，１５５．１，１３０．２，１３０．１，１２８．９，１２８．８，１２８．５，１２８．５，１２７．６，１１７．６，１１７．４，１１５．５，４９．１，４９．１，４０．５，２９，９．３．
Ｇ．ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ阻害アッセイ
以下の細胞アッセイを用いて、化合物のＤβＨ活性を阻害する能力を評価してもよい。本発明の目的では、この細胞アッセイにて化合物が１０μｍで≦２０％の「対照の％」での活性を示せば、化合物は「ＤβＨの阻害剤」であると見なされる。本発明の好まれる化合物（上記の具体的な実施例のほとんどを含む）はこの細胞アッセイにて１．０μｍで≦５０％の「対照の％」での活性を示す。本発明のさらに好まれる化合物はこの細胞アッセイにて１．０μｍで≦２０％の「対照の％」での活性を示す。本発明の特に好まれる化合物はこの細胞アッセイにて１００ｎｍで≦５０％の「対照の％」での活性を示す。
ＬＧＣ標準（Ｔｅｄｄｉｎｇｔｏｎ，ＵＫ）から入手したＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−１１）を、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ、１００Ｕ／ｍＬのペニシリンＧ、０．２５μｇ／ｍＬのアンホテリシンＢ、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン及び１０％Ｇｉｂｃｏ（登録商標）ウシ胎児血清で補完したＥａｇｌｅの最少必須培地で培養した。細胞を５％ＣＯ２−９５％空気の湿気のある雰囲気にて３７℃でＴ１６２ｃｍフラスコ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）において増殖させた。回収によりも４時間前にウシ胎児血清を細胞から取り除いた。
細胞のホモジネートの調製については、培地を取り除き、細胞の単層を５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４で洗浄した。その後、細胞をフラスコから剥がし、５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．４に再浮遊させた。短いストロークでのＳｉｌｅｎｔＣｒｕｓｈｅｒ Ｍ（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ）によって細胞浮遊液をホモジネートし、得られたホモジネートを等分し、−８０℃で凍結保存した。
ＢＳＡ（５０〜２５０μｇ／ｍＬ）の標準曲線を用いてＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ（ＢｉｏＲａｄ）によって細胞ホモジネートにて総タンパク質を定量した。
ＤβＨの活性は、チラミンのオクトパミンへの酵素的な水酸化に基づくＮａｇａｔｓｕ及びＵｄｅｎｆｒｉｅｎｄ（Ｎａｇａｔｓｕ，Ｔ． ａｎｄ Ｓ．Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ：”Ｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ ａｓｓａｙ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ−ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｌｏｏｄ．”Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．１８（９）：９８０−３，１９７２）の方法を修正したものによって測定した。形成されたオクトパミンは続いてｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドに酸化され、分光光度計で測定される。手短には、反応混合物（総容量：５００μＬ）は、細胞ホモジネート（７５μｇ総タンパク質）、酢酸ナトリウム：ｐＨ５．０（２００ｍＭ）、ＮＥＭ（３０ｍＭ）、ＣｕＳＯ４（５μＭ）、カタラーゼ水溶液（０．５ｍｇ／ｍＬ）、パルギリン−ＨＣｌ（１ｍＭ）、フマル酸ナトリウム（１０ｍＭ）、アスコルビン酸（１０ｍＭ）、阻害剤またはビヒクル及びチラミン（２５ｍＭ）を含有した。３７℃での１０分間の予備インキュベートの後、チラミンの添加によって反応を開始した。反応は３７℃で４５分間行った後、５０μＬのＰＣＡ（２Ｍ）で終結させた。試料を１６１００ｇで３分間遠心分離し、上清を固相抽出に供した。固相抽出は、予めＭｉｌｌｉＱ水で平衡化したＳＰＥカートリッジＩＳＯＬＵＴＥ ＳＣＸ−３（１００ｍｇ，１ｍＬ）またはＳＰＥ ２ｍＬで固定した９６ウェルプレートＩＳＯＬＵＴＥ ＳＣＸ−３（１００ｍｇ）を用いて行った。カラム／プレートを１５０ｇで２分間遠心した。溶離液を捨て、マトリクスを１ｍＬのＭｉｌｌｉＱ水で洗浄し、その後、２×０．２５ｍＬの水酸化アンモニウム（４Ｍ）でオクトパミンを溶出した。オクトパミンのｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドへの酸化は１００μＬの過ヨウ素酸ナトリウム（２％）で６分間行い、１００μＬのピロ亜硫酸ナトリウム（１０％）で停止させた。吸光度はＳｐｅｃｔｒａｍａｘマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）にて３３０ｎｍで測定した。酵素反応はすべて２連で行った。結果は調べた阻害剤濃度における対照の％での活性として以下の表にて報告する。
さらに、ＤβＨの活性を阻害する化合物の能力は、以下のアッセイを用いてヒト血漿にて評価されてもよい。本発明の目的では、このアッセイにて化合物が１０μｍで≦２０％の「対照の％」での活性を示せば、化合物は「ＤβＨの阻害剤」であると見なされる。本発明の好まれる化合物（上記の具体的な実施例のほとんどを含む）はこの細胞アッセイにて１．０μｍで≦５０％の「対照の％」での活性を示す。本発明のさらに好まれる化合物はこの細胞アッセイにて１．０μｍで≦２０％の「対照の％」での活性を示す。本発明の特に好まれる化合物はこの細胞アッセイにて１００ｎｍで≦５０％の「対照の％」での活性を示す。
ヒト血漿におけるドーパミンベータヒドロキシラーゼ活性は、軽微な改変と共に以前開発された方法（Ｎａｇａｔｓｕ，Ｔ． ａｎｄ Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ，Ｓ．Ｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ ａｓｓａｙ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ−β−ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｌｏｏｄ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．１８（９）９８０−９８３，１９７２）によって測定した。カタラーゼ、Ｎ−エチルマレイミド、チラミン、フマル酸二ナトリウム、パルギリン、酢酸ナトリウム、アスコルビン酸、硫酸銅及びオクトパミンはＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．６３１７８から入手した。ヒト血漿試料は健常ドナーから入手した（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｏ Ｐｏｒｔｕｇｕｅｓ ｄｏ Ｓａｎｇｕｅ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｃａｏ，Ｃｅｎｔｒｏ Ｓａｎｇｕｅ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｃａｏ，Ｐｏｒｔｏ，Ｐｏｒｔｕｇａｌ）。採取の日から血漿は使用まで−８０℃で保存した。試験化合物は当初ジメチルスルホキシドにて１０ｍＭの濃度で調製し、ジメチルスルホキシドで必要な濃度に希釈した。試験化合物はさらに、調べる最終濃度の２０倍の濃度に超純水で希釈した。試験化合物の最終濃度は、１０、１００及び１０００ｎＭだった。インキュベート緩衝液を構成するのに使用した種々の試薬は前もって混合し、以下の成分：酢酸ナトリウム緩衝液（１Ｍ、ｐＨ５．０、１８ｍｌ）、フマル酸ナトリウム（０．２Ｍ、４．５ｍｌ）、アスコルビン酸（０．２Ｍ、４．５ｍｌ、新たに調製する）、パルギリン（２０ｍＭ、新たに調製する、４．５ｍｌ）、Ｎ−エチルマレイミド（０．２Ｍ、４．５ｍｌ）、カタラーゼ（１００００Ｕ／ｍｌ、９ｍｌ）、硫酸銅（２０μＭ、４．５ｍｌ）及び４．５の超純水から成った。標準のインキュベート混合物（総容量：９５０μＬ）は、５０μＬの化合物またはビヒクル（ジメチルスルホキシド２％）；７００μＬのインキュベート緩衝液；１２５μｌの血漿（またはブランク反応もしくは標準曲線のための生理食塩水）；７５μｌの生理食塩水を含有した。３７℃で振盪しながら反応混合物を水槽に入れ、１０分間、予備インキュベートした。チラミン（０．５Ｍ）を添加し、インキュベートを４５分間進めた。反応内容物を空気にさらした。予備インキュベート時間の終了時に過塩素酸２Ｍを加えた酵素調製物（１２５μＬの血漿を伴う）の試料をブランクとして使用した。試験化合物のそれぞれについてブランクを使用した。オクトパミンの標準曲線については、過塩素酸２Ｍで調製した漸増濃度のオクトパミン（０．５、１、２．５、５、７．５、１０、１５、２０μｇ／ｍＬ、最終濃度）によって過塩素酸２Ｍを置き換えた。２００μＬの２Ｍモルの過塩素酸を加えることによってインキュベートを停止させ、混合物を９０００ｇで５分間遠心分離した。上清の流体（８００μＬ）をカラム（ＳＰＥカートリッジＩＳＯＬＵＴＥ ＳＣＸ−３，１００ｍｇ）に移し、１５０ｇで２分間遠心分離した。１５０ｇで２分間遠心分離することによって０．５ｍＬの超純水でカラムをさらに２回洗浄した。１５０ｇで２分間遠心分離することによって０．３ｍＬの４Ｍ水酸化アンモニウムで、吸着したオクトパミンを２回溶出した。次いで、２００μＬの過ヨウ素酸ナトリウム（２％）を加え、６分間インキュベートすることによって溶離液におけるオクトパミンをｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドに変換した。次いで、２００μＬのピロ重亜硫酸ナトリウム（１０％）を加えることによって過剰の過ヨウ素酸塩を還元した。ソフトウエアＳＯＦＴｍａｘ（登録商標）ＰＲＯソフトウエア５．３分光光度計と共にＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ ｐｌｕｓ ３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用することによって、９６ウェルプレートにて３３０ｎｍで吸光度を測定した。吸光度は、０．５〜２０μｇ／ｍＬのオクトパミン濃度と共に線形だった。ドーパミンベータヒドロキシラーゼ活性は、形成されたオクトパミンのナノモル／血漿のｍｌ／時間として決定され、化合物の効果は％対照として提示される。
結果は、調べた阻害剤の濃度における対照の％での活性として以下の表（括弧内）にて報告されている。
Ｈ．ＭＤＣＫ透過性スクリーニングアッセイ
Ｍａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）は、化合物の膜透過性を評価するための一般的な細胞株である。この実験では、−６Ｌｏｇ（ｃｍ／ｓ）の値は透過性が不十分な化合物（たとえば、アテノロールＬｏｇＰａｐｐ＝−６．２Ｌｏｇ（ｃｍ／ｓ））を示す一方で、−４Ｌｏｇ（ｃｍ／ｓ）の値は透過性が高い化合物（たとえば、プロプラノロールＬｏｇＰａｐｐ＝−４．２Ｌｏｇ（ｃｍ／ｓ））を示す。本発明の好まれる化合物（上記の具体的な実施例の一部を含む（他の実施例は調べられていない）はこのアッセイで−６Ｌｏｇ（ｃｍ／ｓ）より高いＬｏｇＰａｐｐを示す。本発明のさらに好まれる化合物はこのアッセイで−５Ｌｏｇ（ｃｍ／ｓ）より高いＬｏｇＰａｐｐを示す。本発明の特に好まれる化合物はこのアッセイで−４.５Ｌｏｇ（ｃｍ／ｓ）より高いＬｏｇＰａｐｐを示す。
１００Ｕ／ｍＬのペニシリンＧ、０．２５μｇ／ｍＬのアンホテリシンＢ、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１０％のウシ胎児血清及び２５ｎＭのＨｅｐｅｓで補完したＭＥＭにてＭＤＣＫ−ＩＩ細胞（イヌ）を増殖させ、５％ＣＯ２−９５％空気の湿った雰囲気にて３７℃で４〜５日間維持した。輸送実験は、頂端（ＡＰ）部の細胞境界から適用される化合物と共にコラーゲン処理した０．４μｍのポリカーボネートフィルター支持体（１２ｍｍのＩＤ、ｔｒａｎｓｗｅｌｌ、Ｃｏｓｔｅｒ−Ｃｏｒｎｉｎｇ）で行った。上及び下のチャンバーはそれぞれ４００μＬ及び１０００μＬのＨａｎｋのバランス塩溶液（ＨＢＳＳ）を含有した。実験の日に、細胞をＨＢＳＳ、ｐＨ７．４で洗浄し、穏やかな撹拌のもとでの５分間の予備インキュベート時間の後、試験化合物の添加によって実験を開始した。１％未満のＤＭＳＯで５０μＭの最終濃度を有するために化合物をＨＢＳＳで希釈する。３０分間のインキュベートの後、２５０μＬの培地を下側から採取して光輸送を判定した。０．１％ギ酸を伴う等量のアセトニトリルと試料を混合し、ＬＣ−ＭＳカラムに直接注入した。
見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）は以下の方程式：
を用いて算出したが、式中、Ｖは受け取り区画における溶液の体積であり、Ａは膜の表面積であり、Ｃ０は当初の濃度であり、ｄＣ／ｄｔはレシーバーにおける薬剤濃度の経時的な変化である（Ｂａｌｉｍａｎｅ，Ｐ．Ｖ．；Ｃｈｏｎｇ，Ｓ ａｎｄ Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｒ．Ａ．：Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，４４（１），３０１−３１２，２０００）。結果はＬｏｇ（ｃｍ／ｓ）におけるＬｏｇＰａｐｐとして報告する。
Ｉ．薬物動態プロファイルの評価
成熟オスＷｉｓｔａｒ系ラットを制御された環境条件下（１２時間の明暗サイクル、室温２２±１℃及び湿度５０±５％、餌と水道水は自由摂取）にて維持した。実験の前日、動物を絶食させた。実施例５４、６１、７３、７４、８６及び１１３の化合物の薬物動態プロファイルを評価するように設計された実験では、ラット（群当たりｎ＝４）に化合物（１０ｍｇ／ｋｇ／４ｍＬ；ビヒクル：４０％クレプトース）を経口（ｐ．ｏ．）で投与し、投与の後、０．５、１、２、４、８、１５及び２４時間に麻酔した動物から血漿及び脳の試料を採取した。ナトリウムペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与によって動物を麻酔した。血液は心臓穿刺からヘパリン処理した試験管に採取し、１，５００ｇ、４℃で１５分間の遠心分離まで氷上で保持した。血漿及び脳の試料は分析まで−２０℃未満で保存した。
解凍の後、０．１％のギ酸を伴った２００μＬのアセトニトリルを１００μＬの血漿に加えた。試料をボルテックスで撹拌し、１００００ｇで１０分間遠心分離した。上清を濾過し、質量分光計に注入した。
解凍し、秤量した後、脳に水を加え、０．１ｍｇ／ｍＬの組織濃度とした。次いでＨｅｉｄｏｌｐｈ ＤＩＡＸ ９００ミキサーを用いて試料をホモジネートし、プラスチック管に移した。１００００ｇでの２０分間の遠心分離に続いて上清を採取し、血漿について記載されているように処理した。
Ｊ．ラットの副腎ホモジネートにおけるＤβＨ活性
ラットの副腎ホモジネートにおけるドーパミンベータヒドロキシラーゼの活性を軽微な改変と共に以前開発された方法（Ｎａｇａｔｓｕ，Ｔ． ａｎｄ Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ，Ｓ．Ｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ ａｓｓａｙ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ−β−ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｌｏｏｄ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．１８（９）９８０−９８３，１９７２）によって測定した。カタラーゼ、Ｎ−エチルマレイミド、チラミン、フマル酸二ナトリウム、パルギリン、酢酸ナトリウム、アスコルビン酸、硫酸銅及びオクトパミンはＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．６３１７８から入手した。試験化合物は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるように０．７５、２．５または７．５ｍｇ／ｍＬの濃度でクレプトース４０％にて調製した。化合物及びビヒクル（クレプトース４０％）をＷｉｓｔａｒ系ラットに投与し、投与の０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、１５時間後、及び２４時間後に副腎を採取した。試料は各動物の左右の副腎で構成された。副腎は、採取の日から２００μＬの５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．４にて−３０℃で保存した。試料をホモジネートし、次いでタンパク質についてホモジネートを定量した。タンパク質濃度を１．６ｍｇ／ｍＬに合わせた。インキュベート緩衝液を構成するのに使用した種々の試薬は前もって混合し、以下の成分：酢酸ナトリウム緩衝液（１Ｍ、ｐＨ５．０、６．０ｍｌ）、フマル酸ナトリウム（０．２Ｍ、１．５ｍＬ）、アスコルビン酸（０．２Ｍ、１．５ｍＬ、新たに調製する）、パルギリン（２０ｍＭ、新たに調製する、１．５ｍＬ）、Ｎ−エチルマレイミド（０．２Ｍ、１．５ｍＬ）、カタラーゼ（５５０００Ｕ／ｍｌ、３ｍＬ）、硫酸銅（９０μＭ、１．６７ｍＬ）及び超純水（１．３３ｍＬ）から成った。標準のインキュベート混合物（総容量：５００μＬ）は３５０μＬのインキュベート緩衝液；１２５μＬのタンパク質試料（またはブランク反応もしくは標準曲線のための緩衝液）を含有した。３７℃で振盪しながら反応混合物を水槽に入れ、１０分間、予備インキュベートした。チラミン（０．４Ｍ、２５μＬ）を添加し、インキュベートを４５分間進めた。反応内容物を空気にさらした。予備インキュベート時間の終了時に過塩素酸２Ｍを加えた酵素調製物（１２５μＬのタンパク質試料を伴う）の試料をブランクとして使用した。試験化合物のそれぞれについてブランクを使用した。オクトパミンの標準曲線については、過塩素酸２Ｍで調製した漸増濃度のオクトパミン（０．５、１、２．５、５、７．５、１０μｇ／ｍＬ、最終濃度）によって過塩素酸２Ｍを置き換えた。５０μＬの２Ｍモルの過塩素酸を加えることによってインキュベートを停止させ、混合物を１６０００ｇで３分間遠心分離した。上清の流体（５００μＬ）をカラム（ＳＰＥカートリッジＩＳＯＬＵＴＥ ＳＣＸ−３，１００ｍｇ）に移し、１５０ｇで２分間遠心分離した。１５０ｇで２分間遠心分離することによって０．５ｍＬの超純水でカラムをさらに２回洗浄した。１５０ｇで２分間遠心分離することによって２５０μＬの４Ｍ水酸化アンモニウムで、吸着したオクトパミンを２回溶出した。次いで、１００μＬの過ヨウ素酸ナトリウム（２％）を加え、６分間インキュベートすることによって溶離液におけるオクトパミンをｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドに変換した。次いで、１００μＬのピロ重亜硫酸ナトリウム（１０％）を加えることによって過剰の過ヨウ素酸塩を還元した。ソフトウエアＳＯＦＴｍａｘ（登録商標）ＰＲＯソフトウエア５．３分光光度計と共にＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ ｐｌｕｓ ３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用することによって、９６ウェルプレートにて３３０ｎｍで吸光度を測定した。吸光度は、０．５〜１０μｇ／ｍＬのオクトパミン濃度と共に線形だった。ドーパミンベータヒドロキシラーゼ活性は、形成されたオクトパミンのｎｍｏｌ／タンパク質のｍｇ／時間として決定され、化合物の効果は％対照として提示される。
Ｋ．生物データ
生体内での実験
Ｗｉｓｔａｒ系ラットに１０ｍｇ／ｋｇを経口投与した後での血漿及び脳における実施例５４の化合物の平均濃度・時間のプロファイルを図１に示す。各点は４匹のラットの平均値±ＳＤを表す。
Ｗｉｓｔａｒ系ラットに１０ｍｇ／ｋｇを経口投与した後での血漿における実施例５４、６１、７３、７４、８６及び１１３の化合物の平均濃度・時間のプロファイルを図２に示す。各点は４匹のラットの平均値±ＳＤを表す。
Ｗｉｓｔａｒ系ラットに１０ｍｇ／ｋｇを経口投与した後での脳における実施例５４、６１、７３、７４、８６及び１１３の化合物の平均濃度・時間のプロファイルを図３に示す。各点は４匹のラットの平均値±ＳＤを表す。
実施例５４、６１、７３、７４、８６及び１１３の化合物を１０ｍｇ／ｋｇで経口投与した後でのＡＤＲにおけるＤβＨの活性を図４に示す。各点は４匹のラットの平均値±ＳＤを表す。

Claims (20)

  1. 治療法で使用するための式Ｉ：
    の化合物、またはその薬学上許容できる塩または溶媒和物であって、
    式中
    Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、部分的にまたは完全に重水素化されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６メルカプトアルキルまたはアミノであり；
    Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ３は水素またはオキソであり；
    またはＲ２及びＲ３は結合して式Ｉａ：
    の構造を形成し、式中、
    ＸはＣＨ２、ＣＲ６またはＮであり；
    はＸがＣＲ６またはＮであるとき二重結合であり、ＸがＣＨ２であるとき単結合であり；
    Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ２アルキルであり；
    またはＲ４及びＲ５はそれらが連結される炭素原子と一緒に結合して、ＣＨ２部分が任意で２つの重水素原子によって置換されるシクロプロピル環を形成し；
    Ｒ６は水素であり；
    ＡはＣ５−Ｃ７シクロアルキル、フラニル、チオフェニル、メチルチオフェニルまたは
    であり、式中、
    Ｘ１は水素、ハロまたはメチルであり；
    Ｘ１’は水素またはハロであり；
    Ｘ２は水素、ハロまたはメチルであり；
    Ｘ２’は水素またはハロであり；
    Ｘ３は水素またはフルオロであり；
    ｎは０または１であり、ｎが０のとき、単結合または二重結合はＲ３及びＲ４が連結される炭素原子を結合する、
    前記化合物、またはその薬学上許容できる塩または溶媒和物。
  2. 式Ｉ
    の化合物、またはその薬学上許容できる塩または溶媒和物であって、
    式中、
    Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、部分的にまたは完全に重水素化されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６メルカプトアルキルまたはアミノであり；
    Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ３は水素またはオキソであり；
    またはＲ２及びＲ３は結合して式Ｉａ：
    の構造を形成し、その際、
    ＸはＣＨ２、ＣＲ６またはＮであり；
    は、ＸがＣＲ６またはＮであるとき二重結合であり、ＸがＣＨ２であるとき単結合であり；
    Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ２アルキルであり；
    またはＲ４及びＲ５はそれらが連結される炭素原子と一緒に結合して、ＣＨ２部分が任意で２つの重水素原子によって置換されるシクロプロピル環を形成し；
    Ｒ６は水素であり；
    ＡはＣ５−Ｃ７シクロアルキル、フラニル、チオフェニル、メチルチオフェニルまたは
    であり、式中、
    Ｘ１は水素、ハロまたはメチルであり；
    Ｘ１’は水素またはハロであり；
    Ｘ２は水素、ハロまたはメチルであり；
    Ｘ２’は水素またはハロであり；
    Ｘ３は水素またはフルオロであり；
    ｎは０または１であり、ｎが０であるとき、単結合または二重結合はＲ３及びＲ４が連結される炭素原子を結合し、
    以下の化合物：
    は除外されるという条件がある、前記化合物またはその薬学上許容できる塩または溶媒和物。
  3. Ｒ２が水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；且つ
    Ｒ３が水素またはオキソである、請求項１に記載の治療法で使用するための化合物、または請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ２及びＲ３が結合して式Ｉａ
    の構造を形成し、
    式中
    ＸがＣＨ２、ＣＲ６またはＮであり；
    は、ＸがＣＲ６またはＮであるとき二重結合であり、ＸがＣＨ２であるとき単結合である、請求項１に記載の治療法で使用するための化合物、または請求項２に記載の化合物。
  5. が二重結合であり、且つＸがＣＲ６である請求項４に記載の治療法で使用するための化合物、または請求項４に記載の化合物。
  6. ｎが０であり、単結合はＲ３及びＲ４が連結される炭素原子を結合する、請求項１または３〜５に記載の治療法で使用するための化合物、または請求項２〜５に記載の化合物。
  7. Ｒ４及びＲ５はそれらが連結される炭素原子と一緒に結合して、ＣＨ２部分が任意で２つの重水素原子によって置換されるシクロプロピル環を形成する、請求項１または３〜６に記載の治療法で使用するための化合物、または請求項２〜６に記載の化合物。
  8. ５０％を超える置換基Ｒ５及びＡが式Ｉｄ
    の立体化学構造を有する、請求項１または３〜７に記載の治療法で使用するための化合物、または請求項２〜７に記載の化合物。
  9. ５０％を超える置換基Ｒ５及びＡが式Ｉｅ
    の立体化学構造を有する、請求項１または３〜７に記載の治療法で使用するための化合物、または請求項２〜７に記載の化合物。
  10. Ａが
    であり、式中、Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ２’及びＸ３が請求項１で定義されたとおりである、請求項１または３〜９に記載の治療法で使用するための化合物、または請求項２〜９に記載の化合物。
  11. Ｒ１が水素、メチル、ｄ３−メチル、プロピル、シクロプロピル、シアノメチル、メルカプトエチルまたはアミノである、請求項１または３〜１０に記載の治療法で使用するための化合物、または請求項２〜１０に記載の化合物。
  12. Ｒ２が水素またはメチルである、請求項３または６〜１１に記載の治療法で使用するための化合物、または請求項３または６〜１１に記載の化合物。
  13. Ｒ３が水素である、請求項３または６〜１２に記載の治療法で使用するための化合物、または請求項３または６〜１２に記載の化合物。
  14. Ｒ４が水素またはメチルである、請求項１、３〜６または８〜１３に記載の治療法で使用するための化合物、または請求項２〜６または８〜１３に記載の化合物。
  15. Ｒ５が水素またはメチルである、請求項１、３〜６または８〜１４に記載の治療法で使用するための化合物、または請求項２〜６または８〜１４に記載の化合物。
  16. Ａが
    であり、式中、
    Ｘ１が水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり；
    Ｘ１’が水素、フルオロまたはクロロであり；
    Ｘ２が水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルであり；
    Ｘ２’が水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
    Ｘ３が水素またはフルオロである、請求項１もしくは３〜１５に記載の治療法で使用するための化合物、または請求項２〜１５に記載の化合物。
  17. 中枢神経系内でのドーパミン−ベータ−ヒドロキシラーゼの阻害によって改善される状態の治療で使用するための請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学上許容できる塩または溶媒和物。
  18. 中枢神経系内でのドーパミン−ベータ−ヒドロキシラーゼの阻害によって改善される状態の治療のための薬物の製造における請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学上許容できる塩または溶媒和物の使用。
  19. 中枢神経系内でのドーパミン−ベータ−ヒドロキシラーゼの阻害によって改善される状態を治療するまたは予防する方法であって、それを必要とする患者に治療上有効な量の請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学上許容できる塩または溶媒和物を投与することを含む、前記方法。
  20. （ｉ）治療上有効な量の請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学上許容できる塩または溶媒和物と、（ｉｉ）薬学上許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
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