TW202112780A - 多巴胺－β－羥化酶抑制劑 - Google Patents

多巴胺－β－羥化酶抑制劑 Download PDF

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拉斯洛 齊思
亞歷山大 別列亞夫
蒂諾 羅西
佩德羅 萊爾帕爾馬
帕特里西奧 蘇亞雷斯達席爾瓦
瑞 賓托
法蘭西斯 卡登納
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Abstract

本發明係關於：(a)可用作多巴胺-β-羥化酶抑制劑之式I 化合物(其中R1 至R5 及A如本文定義)及其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；(b)包含此類化合物、鹽或溶劑合物之醫藥組合物；(c)此類化合物、鹽或溶劑合物在治療中之用途；(d)使用此類化合物、鹽或溶劑合物來治療之治療性方法；及(e)可用於合成此類化合物之方法及中間物。

Description

多巴胺－β－羥化酶抑制劑
本發明係關於：(a)可用作多巴胺-β-羥化酶抑制劑之化合物及其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；(b)包含此類化合物、鹽或溶劑合物之醫藥組合物；(c)此類化合物、鹽或溶劑合物在治療中之用途；及(d)使用此類化合物、鹽或溶劑合物來治療之治療性方法。
多巴胺-β-羥化酶(DβH)，亦稱為多巴胺β-單加氧酶，在外周及中樞神經系統(CNS)中均表現。DβH催化多巴胺(DA)之特定羥基化反應，生成正腎上腺素(norepinephrine)，亦稱為去甲腎上腺素(noradrenaline；NA)。因此，DβH抑制劑可抑制NA之生物合成，限制其濃度並且增加DA水準。
近年來，在開發DβH抑制劑方面中之關注集中於以下假設：此酶之抑制可以在患有心血管病症例如高血壓或慢性心臟衰竭之患者中提供顯著的臨床改善。使用DβH抑制劑之基本原理係基於其抑制NA之生物合成的能力，該生物合成係經由DA之酶促羥基化來達成。經由抑制DβH來減少NA之生物合成可直接減弱交感神經功能，該功能之活化為充血性心臟衰竭之主要臨床表現(Parmley, W.W., Clin. Cardiol., 18: 440-445, 1995)。充血性心臟衰竭患者之血漿去甲腎上腺素濃度升高(Levine, T.B.等人, Am. J. Cardiol., 49:1659-1666, 1982)、中樞交感神經傳出增加(Leimbach, W.N.等人, Circulation, 73: 913-919, 1986)且心腎去甲腎上腺素溢流增強(Hasking, G.J.等人, Circulation, 73:615-621, 1966)。心肌長期且過量暴露於去甲腎上腺素可導致心臟β1 -腎上腺素受體下調、左心室重塑、心律不整及壞死，所有此等情形都可能降低心臟之功能完整性。血漿去甲腎上腺素濃度高的充血性心臟衰竭患者之長期預後亦最不利(Cohn, J.N.等人, N. Engl. J. Med., 311:819-823, 1984)。較為顯著的是，觀察到沒有明顯心臟衰竭之無症狀患者中之血漿去甲腎上腺素濃度已經升高，並且可預測隨後的死亡率及發病率(Benedict, C.R.等人, Circulation, 94:690-697, 1996)。因此，活化的交感神經驅動不僅為充血性心臟衰竭之臨床標誌，而且可能導致疾病之進行性惡化。
若DβH抑制劑穿越血腦障壁(BBB)，則其亦可能顯示出CNS活性。
迄今為止，在文獻中已經報導了幾種DβH抑制劑。發現早期第一代及第二代實例，例如二硫龍(disulfiram)(Goldstein, M.等人, Life Sci., 3:763, 1964)及二乙基二硫胺甲酸鹽(Lippmann, W.等人, Biochem. Pharmacol., 18: 2507, 1969)或芙莎酸(fusaric acid)(Hidaka, H. Nature, 231, 1971)及芳族或烷基硫脲(Johnson, G.A.等人, J. Pharmacol. Exp. Ther., 171: 80, 1970)之效力第，表現出對於DβH的較差選擇性並且引起毒副作用。然而，發現第三代DβH抑制劑之效力大得多，例如奈匹司他(nepicastat)(RS-25560-197，IC50 9nM)(Stanley, W.C.,等人, Br. J. Pharmacol., 121: 1803-1809, 1997)，其已被開發至早期臨床試驗。儘管其最初係針對外周適應症(高血壓及充血性心臟衰竭)進行開發，但是有一項重要發現，發現奈匹司他可穿越BBB，從而能夠引起中樞及外周影響。
奈匹司他及其類似物揭示於WO95/29165。此外，WO 2004/033447及WO 2008/136695揭示了效力高且腦部進入顯著減少的DβH抑制劑，產生了有效並且外周選擇性的DβH抑制劑。然而，此等化合物亦難以合成，其合成路線中需要許多步驟，使其製造昂貴。具體而言，WO 2008/136695中揭示之有效化合物為略溶的，並且表現出在與高脂餐一起投予時暴露水準提高。Beliaev, A.等人在Current Enzyme Inhibition, 5, 27-43, 2009中綜述了DβH之機理、受質及抑制劑。
WO2018/056854及WO2018/056855揭示了可用於治療藉由抑制CNS內之DβH來改善之疾患的DβH抑制劑。與本發明之式I化合物相比，WO2018/056854及WO2018/056855之化合物在稠合咪唑環之3位具有不同的取代基。
WO2019/112457 (在本申請案之優先權日期之後公開)揭示了可用於治療藉由抑制CNS外部之DβH來改善之疾患的DβH抑制劑。其中揭示之具體化合物包括(R )-1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-6-(2,3,5,6-四氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮鹽酸鹽(實例219)、(R )-1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-6-(2,3,5,6-四氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮(實例471)及(R )-1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮氫氟酸鹽(實例478)。
因此，對於可用於治療某些心血管病症的有效、無毒並且外周選擇性的DβH抑制劑之臨床需求仍然未得到滿足。與迄今為止在先前技術中描述之所有DβH抑制劑化合物相比，以下DβH抑制劑將提供顯著改善，其效力與奈匹司他相似或甚至較大，但沒有CNS作用(亦即不能有效穿越BBB)，但在外周表現出長的停留時間以便提供長的DβH抑制時間。另外，此類化合物較佳為口服可生物利用的、高度可溶並且合成更容易且更廉價。
本發明提供一種式I 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image001
， 其中：R1 為      氫；R2 為      氫；並且R3 為      氫、甲基、6員雜環基或CH2 X，其中X為5員或6員雜環基；或R2 為      甲基；並且R3 為      甲基、5員或6員雜環基或CH2 X，其中X為5員或6員雜環基；或R2 及R3 與其所連接之N原子一起結合以形成視情況經一個氟基取代基取代之5員或6員N-雜環基；R4 為      氫；並且R5 為      氫；或R4 及R5 與其所連接之碳原子一起結合以形成環丙基環；並且A 為
Figure 02_image003
， 其中：X1 為氫或鹵基；X1 ’ 為氫或鹵基；X2 為氫或鹵基；X2 ’ 為氫或鹵基；並且X3 為氫； 限制條件為化合物(R )-1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-6-(2,3,5,6-四氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮鹽酸鹽、(R )-1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-6-(2,3,5,6-四氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮及(R )-1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮氫氟酸鹽被排除在外。
本發明亦關於一種如上文定義之式I 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於治療。
本發明亦關於一種如上文定義之式I 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於治療藉由抑制CNS外部之DβH來改善之疾患。
本發明係關於一種如上文定義之式I 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其在製造用於治療藉由抑制CNS外部之DβH來改善之疾患之藥劑中。
本發明亦關於一種用於治療或預防藉由抑制CNS外部之DβH來改善之疾患之方法，其包含向有需要之患者投予治療有效量之如上文定義之式I 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
本發明亦關於一種醫藥組合物，其包含(i)治療有效量之如上文定義之式I 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；及(ii)醫藥學上可接受之賦形劑。
某些式I 化合物可以互變異構物形式存在。當存在互變異構物時，各互變異構形式及其混合物均視為包括在本發明中。在本說明書中對式I 化合物之一種特定互變異構物之任何提及應理解為涵蓋每種互變異構形式以及其任何比率之任何混合物。此情況同樣適用於本文所述之式I 之化合物之更具體實施例之互變異構物，例如但不限於下文所述之式Ia 、Ib 、Ic 、Id 、Ie 及If 化合物之互變異構物，以及在下文之實驗部分中描述之特定實例之互變異構物。
A. 定義
「C1 -C6 烷基」意謂具有1至6個碳原子之單價未經取代之飽和直鏈或支鏈烴基。「C1 -C2 烷基」、「C1 -C3 烷基」、「C1 -C4 烷基」及「C1 -C5 烷基」具有相似含義。
「經部分或完全氘化之C1 -C6 烷基」意謂一些或全部氫原子經氘置換之C1 -C6 烷基。
「C3 -C6 環烷基」意謂具有3至6個碳原子之單價未經取代之飽和環烴基。
「5員或6員雜環基」意謂在環中具有總共5個原子之飽和單環基團，其中彼等原子中之1個或2個各自獨立地選自N、O及S；或在環中具有總共6個原子之飽和單環基團，其中彼等原子中之1個或2個各自獨立地選自N、O及S。5員雜環基包括吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基(亦稱為四氫苯硫基)、咪唑啶基、吡唑啶基、二氧戊環基、二硫戊環基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基及異噻唑啶基。6員雜環基包括哌啶基、四氫哌喃基、四氫噻哌喃基、哌嗪基、二噁烷基、二噻吩基、嗎啉基及硫嗎啉基。
「5員或6員N-雜環基」意謂在環中具有總共5個原子之飽和單環基團，其中彼等原子中之1個為N並且彼等原子中之另一個視情況選自N、O及S；或在環中具有總共6個原子之飽和單環基團，其中彼等原子中之1個為N並且彼等原子中之另一個視情況獨立地選自N、O及S。5員N-雜環基包括吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基及異噻唑啶基。6員N-雜環基包括哌啶基、哌嗪基、嗎啉基及硫嗎啉基。
「鹵基」意謂氟(其可表示為-F)、氯(其可表示為-Cl)、溴(其可表示為-Br)或碘(其可表示為-I)基。
「醫藥學上可接受之鹽」意謂例如關於鹽形成之標準教科書中所述之鹽的鹽，參見例如：P. Stahl等人 , Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (VCHA/Wiley-VCH, 2002)或S.M. Berge等人 , 「Pharmaceutical Salts」(1977)Journal of Pharmaceutical Sciences ,66 , 1-19。
「醫藥學上可接受之溶劑合物」意謂包含本發明之化合物及一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子例如水或乙醇之分子複合物。當該溶劑為水時，可以使用術語「水合物」。醫藥學上可接受之溶劑合物包括水合物及其他溶劑合物，其中結晶之溶劑可經同位素取代，例如D2 O、d6- 丙酮、d6 -DMSO。
「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂除本發明之化合物或其他已知藥理活性組分以外之任何成分。賦形劑之選擇在很大程度上取決於例如特定投予方式、賦形劑對溶解度及穩定性之影響以及劑型之性質的因素。
「療法」、「治療(treatment)」及「治療(treating)」包括對疾患、疾病或病症之預防性及治癒性治療。其亦包括減緩、中斷、控製或停止疾患、疾病或病症之進展。其亦包括預防、治癒、減緩、中斷、控制或停止疾患、疾病或病症之症狀。
根據揭露之研究及所附申請專利範圍，熟習此項技術者在實踐所要求保護之發明時可以理解及實現所揭示之實施例之其他變型。在申請專利範圍中，措詞「包括」不排除其他要素或步驟，並且不定冠詞「一個(種)(a/an)」不排除複數個(種)。在彼此不同的附屬申請專利範圍中敘述之某些措施之事實並不意味著不能有利地使用此等措施之組合。B. 化合物
本發明提供一種如上文定義之式I 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image001
。 限制條件為化合物(R )-1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-6-(2,3,5,6-四氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮鹽酸鹽、(R )-1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-6-(2,3,5,6-四氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮及(R )-1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮氫氟酸鹽被排除在外。B0. 核心結構
在式I 之 一些實施例中，R4 及R5 與其所連接之碳原子一起結合以形成式Ia 之結構：
Figure 02_image006
。
在一些實施例中，式I 化合物之大於50%、較佳大於90%、更佳大於95%及甚至更佳大於99%之取代基R5 及A 具有式Ib 之立體化學組態
Figure 02_image008
。
在式Ib 一些較佳實施例中，R4 及R5 與其所連接之碳原子一起結合以形成環丙基環以使得大於50%、較佳大於90%、更佳大於95%及甚至更佳大於99%之取代基A 具有式Ic 之立體化學組態
Figure 02_image010
在一些實施例中，式I 化合物之大於50%、較佳大於90%、更佳大於95%及甚至更佳大於99%之取代基R5 及A 具有式Id 之立體化學組態
Figure 02_image012
。
式I 之較佳實施例包括式Ie 化合物
Figure 02_image014
。
式I 之其他較佳實施例包括式If 化合物
Figure 02_image016
。 其中Y為氫或氟基。B1. 取代基R1
R1 為氫。B2. 取代基R2 及R3
R2 為氫；並且R3 為氫、甲基、6員雜環基或CH2 X，其中X為5員或6員雜環基；或R2 為甲基；並且R3 為甲基、5員或6員雜環基或CH2 X，其中X為5員或6員雜環基；或R2 及R3 與其所連接之N原子一起結合以形成視情況經一個氟基取代基取代之5員或6員N-雜環基。
在一些實施例中，R2 為氫並且R3 為氫、甲基、6員雜環基或CH2 X，其中X為6員雜環基。
在一些實施例中，R2 為甲基並且R3 為甲基、5員或6員雜環或CH2 X，其中X為6員雜環基。
在一些實施例中，R2 及R3 與其所連接之N原子一起結合以形成視情況經一個氟基取代基取代之5員或6員N-雜環基。
在一些較佳實施例中，R2 為氫且R3 為氫、甲基、四氫哌喃基或CH2 X，其中X為四氫哌喃基。
在一些較佳實施例中，R2 為甲基並且R3 為甲基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或CH2 X，其中X為四氫哌喃基。
在一些較佳實施例中，R2 及R3 與其所連接之N原子一起結合以形成吡咯啶基、3-氟吡咯啶基、哌啶基或嗎啉基。B3. 取代基R4 (未與R5 結合時 )
R4 為氫。B4. 取代基R5 (未與R4 結合時 )
R5 為氫。B5. 取代基A
A 為
Figure 02_image003
， 其中：X1 為氫或鹵基；X1 ’ 為氫或鹵基；X2 為氫或鹵基；X2 ’ 為氫或鹵基；並且X3 為氫。
較佳地，A 為
Figure 02_image003
， 其中：X1 為氫、氟基或氯基；X1 ’ 為氫、氟基或氯基；X2 為氫、氟基、氯基或溴基；X2 ’ 為氫、氟基、氯基或溴基；並且X3 為氫。
更佳地，A 為
Figure 02_image003
， 其中：X1 為氫或氟基；X1 ' 為氟基；X2 為氟基或氯基；X2 ’ 為氫；並且X3 為氫。
在一個較佳實施例中，不是所有 X1 、 X1 ' 、 X2 、 X2 ' 及X3 都為氫。較佳地，A 選自由以下組成之群
Figure 02_image020
。
更佳地，A 選自由以下組成之群
Figure 02_image022
。
甚至更佳地，A 選自由以下組成之群
Figure 02_image024
。
最佳地，A 選自由以下組成之群
Figure 02_image026
。B6. 式I 化合物之具體實施例
取代基R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 A 、 X 、 X1 、 X1 ’ 、 X2 、 X2 ’ 及X3 之各種實施例都在上文B1 至B5 中論述。此等「取代基」實施例可以與上文B0 中論述之任何「核心結構」實施例組合，以形成式I 化合物之進一步實施例。藉由將上文論述之「取代基」實施例及「核心結構」實施例組合而形成的式I 化合物之所有實施例均在申請人發明之範圍內，並且下文提供了式I 化合物之一些較佳進一步實施例。
在式I 之一些實施例中，式Ie 之結構為高度較佳的
Figure 02_image028
其中：R2 為氫；並且R3 為氫、甲基、6員雜環基或CH2 X，其中X為5員或6員雜環基；或R2 為甲基；並且R3 為甲基、5員或6員雜環基或CH2 X，其中X為5員或6員雜環基；或R2 及R3 與其所連接之N原子一起結合以形成視情況經一個氟基取代基取代之5員或6員N-雜環基。
較佳地，其中：R2 為      氫；並且R3 為      氫、甲基、四氫哌喃基或CH2 X，其中X為四氫呋喃基或四哌喃基；或R2 為      甲基；並且R3 為      甲基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或CH2 X，其中X為四氫呋喃基或四氫哌喃基；或R2 及R3 與其所連接之N原子一起結合以形成3-氟吡咯啶基或嗎啉基。
在式I 之一些實施例中，式If 之結構為高度較佳的
Figure 02_image030
其中：R2 為氫；並且R3 為6員雜環基；或R2 及R3 與其所連接之N原子一起結合以形成5員或6員N-雜環基；並且Y 為氫或氟基。
較佳地，其中：R2 為氫；並且R3 為四氫哌喃基；或R2 及R3 與其所連接之N原子一起結合以形成吡咯啶基或嗎啉基。
式I 化合物之特別較佳實施例在下面實例1至22中描述。當此等實例描述了醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式之式I 化合物之製備時，應當理解，本發明亦關於對應遊離酸或遊離鹼形式之該化合物。類似地，當此等實例描述了遊離酸或遊離鹼形式之式I 化合物之製備時，應當理解，本發明亦關於醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式之該化合物。
實例1至22之非鹽、非溶劑合物形式在下文列出。本發明亦關於此等單獨化合物各自之醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。若任何此等化合物以互變異構物形式存在，則各互變異構形式及其混合物均視為包括在本發明中。實例 1 ： (R )-1-(3-N-嗎啉基丙基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮實例 2 ： (R )-1-(3-胺基丙基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮實例 3 ： (R )-1-(3-((((四氫-2H -哌喃-4-基)甲基)胺基)丙基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮實例 4 ： (R )-1-(3-胺基丙基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮實例 5 ： (R )-1-(3-(((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)丙基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮實例 6 ： (R )-1-(3-N-嗎啉基丙基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮實例 7 ： (R )-1-(3-((R )-3-氟吡咯啶-1-基)丙基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮實例 8 ： (R )-1-(3-(二甲胺基)丙基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮實例 9 ： (R )-1-(3-((((S ))-四氫-2H -哌喃-3-基)胺基)丙基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮實例 10 ： (R )-1-(3-(二甲胺基)丙基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮實例 11 ： (R )-1-(3-((R )-3-氟吡咯啶-1-基)丙基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮實例 12 ： (R )-1-(3-(甲基(四氫-2H -哌喃-4-基)胺基)丙基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮實例 13 ： (6R )-1-(3-(甲基(四氫呋喃-3-基)胺基)丙基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮實例 14 ： (R )-1-(3-(甲基(四氫-2H -哌喃-4-基)胺基)丙基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮實例 15 ： (5aS ,6aR )-5a-(3-氯-2,6-二氟苯基)-1-(3-N-嗎啉基丙基)-5,5a,6,6a-四氫環丙[3,4]吡咯并[1,2-c ]咪唑-3(2H )-硫酮實例 16 ： (5aS ,6aR )-5a-(5-氯-2-氟苯基)-1-(3-N-嗎啉基丙基)-5,5a,6,6a-四氫環丙[3,4]吡咯并[1,2-c ]咪唑-3(2H )-硫酮實例 17 ： (5aS ,6aR )-5a-(5-氯-2-氟苯基)-1-(3-((四氫-2H -哌喃-4-基)胺基)丙基)-5,5a,6,6a-四氫環丙[3,4]吡咯并[1,2-c ]咪唑-3(2H )-硫酮實例 18 ： (5aS ,6aR )-5a-(3-氯-2,6-二氟苯基)-1-(3-((四氫-2H -哌喃-4-基)胺基)丙基)-5,5a,6,6a-四氫環丙[3,4]吡咯并[1,2-c ]咪唑-3(2H )-硫酮實例 19 ： (5aS ,6aR )-5a-(3-氯-2,6-二氟苯基)-1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-5,5a,6,6a-四氫環丙[3,4]吡咯并[1,2-c ]咪唑-3(2H )-硫酮實例 20 ： (5aS ,6aR )-5a-(5-氯-2-氟苯基)-1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-5,5a,6,6a-四氫環丙[3,4]吡咯并[1,2-c ]咪唑-3(2H )-硫酮實例 21 ： (5aS ,6aR )-5a-(5-氯-2-氟苯基)-1-(3-((((S ))-四氫-2H -哌喃-3-基)胺基)丙基)-5,5a,6,6a-四氫環丙[3,4]吡咯并[1,2-c ]咪唑-3(2H )-硫酮實例 22 ： (5aS ,6aR )-5a-(3-氯-2,6-二氟苯基)-1-(3-((((S ))-四氫-2H -哌喃-3-基)胺基)丙基)-5,5a,6,6a-四氫環丙[3,4]吡咯并[1,2-c ]咪唑-3(2H )-硫酮C. 組合物
意欲用於醫藥用途之本發明化合物可以單獨、或與一或多種本發明之其他化合物組合、或與一或多種其他藥物(或呈其任何組合)組合投予。通常，其將呈與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑結合之製劑來投予。因此，本發明亦關於一種醫藥組合物，其包含(i)治療有效量之如上文定義之式I 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；及(ii)醫藥學上可接受之賦形劑。
適於遞送本發明化合物之醫藥組合物及其製備方法對於熟習此項技術者而言將為顯而易見的。此類組合物及其製備方法可以在例如「Remington’s Pharmaceutical Sciences」, 第19版(Mack Publishing Company, 1995)中找到。D. 使用方法
本發明亦關於如上文定義之式I 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於治療，尤其用於治療藉由抑制CNS外部之DβH來改善之疾患。
本發明亦關於如上文定義之式I 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物在製造治療藉由抑制CNS外部之DβH來改善之疾患之藥劑中的用途。
本發明亦關於一種用於治療藉由抑制CNS外部之多巴胺-β-羥化酶來改善之疾患之方法，其包含向有需要之患者投予治療有效量之如請求項1定義之式I 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
藉由抑制CNS外部之DβH來改善之疾患可包括但不限於：心血管病症，例如心絞痛、高血壓、慢性或充血性心臟衰竭、肺高壓(Pulmonary Hypertension；PH)及肺動脈高壓(Pulmonary Arterial Hypertension；PAH)。
有關PH之定義、分類以及病理學及病理生物學特徵之細節，請參考「Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension」 (European Heart Journal (2009) 30, 2493-2537)。
通常，肺高壓為特徵在於肺血管阻力進行性增加導致右心室衰竭及過早死亡的一組疾病。其可由靜止時等於或大於25 mmHg之平均肺動脈壓力來定義。
根據疾病之原因，WHO已在臨床上將PH分為5組，並且取決於導致該疾病之「組」，症狀可能有所不同。但是，「常見」症狀如下： ● 呼吸困難或呼吸短促(主要症狀) ● 疲勞 ● 暈眩 ● 腳踝或腿部腫脹(水腫) ● 嘴唇及皮膚發藍(發紺) ● 胸痛 ● 疾脈及心悸
McLaughlin等人對肺高壓(PH)進行了臨床分類並在「ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension」, J Am Coll Cardiol 53, 1573–1619, 2009中報告。PH分類如下： 1.肺動脈高壓(PAH) 1.1. 特發性(IPAH) 1.2. 家族性(FPAH) 1.3. 與以下有關(APAH)： 1.3.1. 結締組織病症 1.3.2. 先天性全身至肺部分流 1.3.3. 門脈高壓 1.3.4. HIV感染 1.3.5. 藥物及毒素 1.3.6. 其他(甲狀腺病症、肝醣儲積病、高雪氏病(Gaucher’s disease)、遺傳性出血性毛細血管擴張、血紅素病、慢性骨髓增生性病症、脾切除術) 1.4. 與顯著的靜脈或毛細血管受累 1.4.1. 肺靜脈閉塞性疾病(PVOD) 1.4.2. 肺毛細血管血管瘤病(PCH) 1.5. 新生兒持續性肺高壓 2.肺高壓伴左心疾病 2.1. 左側心房或心室性心髒病 2.2. 左側瓣膜性心髒病 3.與肺部疾病及/或低氧血症有關之肺高壓 3.1. 慢性阻塞性肺病 3.2. 間質性肺病 3.3. 睡眠呼吸障礙 3.4. 肺泡換氣不足病症 3.5. 長期高海拔暴露 3.6. 發育異常 4.由慢性血栓形成性(thrombotic)及/或栓塞性疾病(CTEPH)引起之肺高壓 4.1. 近端肺動脈之血栓性(thromboembolic)阻塞 4.2. 遠端肺動脈之血栓性阻塞 4.3. 非血栓形成性肺栓塞(腫瘤、寄生蟲、異物) 5.其他 類肉瘤病、組織細胞增生症X、淋巴管瘤病、肺血管壓迫(腺病、腫瘤、纖維性縱膈腔炎)
WHO亦提供了以下功能評估分類：
功能分類 症狀概況
I 患者患有肺高壓但沒有導致身體活動受限。尋常身體活動不引起呼吸困難或疲勞、胸痛或半暈厥(near syncope)
II 患者患有肺高壓，導致身體活動輕微受限。他們在靜止時感到舒適。尋常身體活動引起過度呼吸困難或疲勞、胸痛或半暈厥
III 患者患有肺高壓，導致身體活動明顯受限。他們在靜止時感到舒適。低於尋常水準之活動引起過度呼吸困難或疲勞、胸痛或半暈厥
IV 患者患有肺高壓並且不能進行任何身體活動，但沒有症狀。此等患者表現出右心臟衰竭之體征。甚至在靜止時可能出現呼吸困難及/或疲勞。任何身體活動均增加不適感。
E. 一般合成方法
下面的方案說明瞭用於合成本發明化合物之方法。用於製備此等化合物之起始材料及試劑可以從商業供應商處獲得，或者可以藉由熟習此項技術者清楚的方法來製備。
式Ie 化合物之起始材料(以下稱為中間物1)大體上可以藉由方案1中概述之方法合成為富集鏡像異構物或外消旋物： 方案1
Figure 02_image032
式If 化合物之起始材料(以下稱為中間物2及3)大體上可以藉由方案2中概述之方法合成為富集鏡像異構物或外消旋物： 方案2
Figure 02_image034
具有R2 及R3 之不同標識之式Ie 或If 之化合物大體上可以藉由方案3中概述之方法合成為富集鏡像異構物或外消旋物： 方案3
Figure 02_image036
F. 實例
所有化合物及中間物均藉由NMR表徵。在Bruker Avance III 600 MHz光譜儀上記錄光譜，其中溶劑用作內標。在150 MHz處記錄13 C光譜，並且在600 MHz處記錄1 H光譜。資料按以下順序報告：近似化學位移(ppm)，質子數，多重性(br，寬峰；d，雙重峰；m，多重峰；s，單峰；t，三重峰)及耦合常數(Hz)。
以下方案中之室溫意謂在20℃至25℃範圍內之溫度。中間物 1 ： (R )-3-(3-硫酮基-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-1-基)丙酸步驟 1 ： 2- 硝基 -1-(2,3,6- 三氟苯基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image038
在5℃下於30 min內向甲醇(60 mL)、水(30 mL)及2.5 M氫氧化鈉(28.7 mL，71.8 mmol)之溶液中逐滴添加2,3,6-三氟苯甲醛(10 g，62.5 mmol)及硝基甲烷(3.87 mL，71.8 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液，同時以外部冷卻使內部溫度保持在5℃與10℃之間。然後在冷條件下再攪拌反應0.5 h，然後在0-10℃下，在攪拌之情況下一次性添加cc. HCl (10.41 mL，125 mmol)於水(30 mL)中之溶液。將混合物用二氯甲烷(約200 mL)萃取，將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾，得到標題產物(產率：13.05 g，94%)。步驟 2 ： (E)-1,2,4- 三氟 -3-(2- 硝基乙烯基 ) 苯
Figure 02_image040
在環境溫度下，向2-硝基-1-(2,3,6-三氟苯基)乙醇(13.04 g，59.0 mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.720 g，5.90 mmol)於二氯甲烷(120 mL)中之溶液中添加乙酸酐(6.68 mL，70.8 mmol)，並將混合物攪拌16 h。隨即，將其分別用水及碳酸氫鈉洗滌。經MgSO4 乾燥後，透過短氧化矽墊過濾並蒸發至乾，得到呈淺黃色粉末之(E )-1,2,4-三氟-3-(2-硝基乙烯基)苯(產率：11.55 g，96%)。步驟 3 ： (R)-2-(2- 硝基 -1-(2,3,6- 三氟苯基 ) 乙基 ) 丙二酸二乙酯
Figure 02_image042
在室溫下，在攪拌之情況下，向(E )-1,2,4-三氟-3-(2-硝基乙烯基)苯(5.7 g，28.1 mmol)於無水四氫呋喃(40 mL)中之攪拌溶液中添加4-((1S )-羥基((1S ,4S ,5R )-5-乙烯基奎寧環-2-基)甲基)喹啉-6-醇(0.218 g，0.702 mmol)，然後添加丙二酸二乙酯(5.56 mL，36.5 mmol)。將混合物在惰性氣氛下冷卻至-5至-10℃，並在冷條件下攪拌16 h。隨即，將混合物在真空下蒸發至乾，並將殘餘物吸收在二氯甲烷中，分別用1 M HCl (約15 mL)及鹽水洗滌。經MgSO4 乾燥後，將混合物過濾並蒸發，得到呈微黃色油狀物之標題化合物。產率：11.37 g，95%)。步驟 4 ： (4R)-2- 側氧基 -4-(2,3,6- 三氟苯基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸乙酯
Figure 02_image044
向(R )-2-(2-硝基-1-(2,3,6-三氟苯基)乙基)丙二酸二乙酯(11.36 g，26.6 mmol)於甲醇(150 mL)中之懸浮液中添加氯化鎳(II)六水合物(6.32 g，26.6 mmol)，然後在冰冷卻之情況下分批添加硼氫化鈉(8.04 g，213 mmol)。將混合物在室溫下攪拌5 h，然後用1.5 N HCl溶液淬滅至pH=3。將混合物在環境溫度下攪拌16 h，然後用二氯甲烷(150+75 mL)萃取，將有機相經MgSO4 乾燥並蒸發至乾。使獲得的粗產物從石油醚中結晶，得到米色粉末。(產率：6.93 g，91%)。步驟 5 ： (4R)-4-(2,3,6- 三氟苯基 )-2- 側氧基吡咯啶 -3- 甲酸
Figure 02_image046
向(4R )-4-(2,3,6- 三氟苯基 )-2-側氧基吡咯啶-3-甲酸乙酯(6.92 g，24.09 mmol)於乙醇(100 mL)中之攪拌溶液中添加1 M氫氧化鈉(28.9 mL，28.9 mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌2 h，然後在真空下移除有機物，並將殘餘物溶解於水(約100 mL)中，然後藉由添加cc HCl (5.94 mL，72.3 mmol)進行酸化。將混合物在冷條件下老化，然後藉由過濾收集所得晶體，用水洗滌並在真空下乾燥，得到標題產物。產率：5.61 g，90%。步驟 6 ： (R)-4-(2,3,6- 三氟苯基 ) 吡咯啶 -2- 酮
Figure 02_image048
將(4R )-4-(2,3,6- 三氟苯基 )-2-側氧基吡咯啶-3-甲酸(5.6 g，21.61 mmol)於甲苯(200 mL)中之溶液回流攪拌3 h，隨後將混合物蒸發至約50 mL，然後用石油醚(約30 mL)稀釋。收集所得晶體，用石油醚洗滌並且真空乾燥，得到米色粉末。產率：4.33 g，93%。步驟 7 ： (R)-4-(2,3,6- 三氟苯基 )-2- 側氧基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image050
在室溫下，向(R )-4-(2,3,6- 三氟苯基 )吡咯啶-2-酮(4.32 g，20.08 mmol)於無水二氯甲烷(16 mL)中之攪拌溶液中添加二碳酸二第三 丁酯(6.57 g，30.1 mmol)，然後添加N ,N -二甲基吡啶-4-胺(2.453 g，20.08 mmol)。然後將混合物在室溫下攪拌24 h，然後用二氯甲烷(100 mL)稀釋。將混合物用檸檬酸洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，然後蒸發至乾。層析法(石油醚-乙酸乙酯)得到油狀物，使其從石油醚中結晶。分離呈白色粉末之產物。產率：5.35 g，85%。步驟 8 ： (4R)-4-(2,3,6- 三氟苯基 )-2- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image052
在0-5℃、氮氣下，向(R )-4-(2,3,6- 三氟苯基 )-2-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三 丁酯(5.34 g，16.94 mmol)於無水乙醚(51 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加在甲苯中之65% RED-Al (雙(2-甲氧基乙氧基)鋁(III)氫化鈉(3.30 mL，11.01 mmol)，並且在冷條件下攪拌混合物0.5 h。隨即，將混合物用碳酸氫鈉溶液淬滅並攪拌30 min，分離有機相，並用乙醚萃取水相。合併之有機相經MgSO4 乾燥，過濾，然後蒸發至乾，得到呈微黃色油狀物之產物。(產率：6.08 g，96%)。步驟 9 ： (4R)-2- 甲氧基 -4-(2,3,6- 三氟苯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image054
在20-25℃下，向(4R )-2-羥基-4-(2,3,6-三氟苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(6 g，16.07 mmol)於甲醇(160 mL)中之攪拌溶液中添加對甲苯磺酸一水合物(0.306 g，1.607 mmol)，並且攪拌溶液24 h。然後，藉由添加1M NaOH (1.607 mL，1.607 mmol)中和該溶液，然後汽提至乾。將殘餘物吸收於乙酸乙酯-石油醚之混合物(1:1)中，經MgSO4 乾燥，藉由二氧化矽過濾，然後蒸發至乾，得到呈微黃色油狀物之(4R )-2-甲氧基-4-(2,3,6-三氟苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(5.7 g，96%產率)。步驟 10 ： (4R)-2- 氰基 -4-(2,3,6- 三氟苯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image056
向(4R )-2-甲氧基-4-(2,3,6-三氟苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(5.69 g，15.46 mmol)於無水二氯甲烷(110 mL)中之攪拌溶液中添加三甲基矽烷甲腈(4.14 mL，30.9 mmol)，然後在-70℃下添加三氟化硼合乙醚(4.31 mL，34.0 mmol)。將混合物在冷條件下攪拌4 h，隨即用碳酸氫鈉溶液淬滅，然後在攪拌之情況下升溫至室溫。有機相經MgSO4 乾燥，過濾並在真空下蒸發至乾，得到呈米色固體之標題化合物。(產率：5.78 g，97%)。步驟 11 ： (4R)-2- 胺甲醯基 -4-(2,3,6- 三氟苯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image058
向(4R )-2-氰基-4-(2,3,6-三氟苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(5.77 g，15.03 mmol)於丙酮(75 mL)及水(25 mL)之混合物中之攪拌溶液中添加過氧化氫脲複合物(7.07 g，75 mmol)，然後添加碳酸鉀(0.415 g，3.01 mmol)，並將該溶液在20-25℃下攪拌16 h。然後在旋轉蒸發儀上部分移除丙酮，直到分離出油。隨即，將混合物用水及石油醚稀釋，在攪拌之情況下老化1 h (發生結晶)。收集獲得之固體，用水、石油醚洗滌，然後乾燥，得到呈白色粉末之(4R )-2-胺甲醯基-4-(2,3,6-三氟苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(4.43 g，86%產率)。步驟 12 ： (4R)-1-( 第三丁氧羰基 )-4-(2,3,6- 三氟苯基 ) 吡咯啶 -2- 甲酸
Figure 02_image060
將(4R )-2-胺甲醯基-4-(2,3,6-三氟苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(4.42 g，12.84 mmol)於2M HCl (96 mL，193 mmol)中之攪拌懸浮液在回流下攪拌16 h。隨即，將混合物濃縮並將殘餘物溶於水中。然後藉由添加1M NaOH (25.7 mL，25.7 mmol)中和混合物，並將溶液濃縮至約50 mL。添加甲醇(70 mL)，然後添加二碳酸二第三丁酯(3.08 g，14.12 mmol)，並將混合物攪拌45 min。然後在真空下移除甲醇，將殘餘物用水(50 mL)稀釋，並用石油醚洗滌。藉由添加2N HCl，將水相酸化至pH=2，然後用二氯甲烷萃取。乾燥有機相，汽提至乾，得到呈白色粉末之(4R )-1-(第三 丁氧羰基)-4-(2,3,6-三氟苯基)吡咯啶-2-甲酸(3.85 g，87%產率)。步驟 13 ： (4R)-2-(2- 重氮乙醯基 )-4-(2,3,6- 三氟苯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image062
在0-5℃下，向(4R )-1-(第三 丁氧羰基)-4-(2,3,6-三氟苯基)吡咯啶-2-甲酸(9.22 g，26.7 mmol)及N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(8.16 mL，46.7 mmol)於無水四氫呋喃(100 mL)中之溶液中添加氯甲酸乙酯(3.85 mL，40.1 mmol)。將混合物在冷條件下攪拌4 h，然後用乙腈(50 mL)稀釋，然後添加在乙醚中之2 M (重氮甲基)三甲基矽烷(26.7 mL 53.4 mmol)。在0-5℃下再繼續攪拌3 h，並在N2 下，在攪拌之情況下，使混合物自然升溫隔夜。隨即，真空移除溶劑，並將殘餘物藉由柱層析法在石油醚-乙酸乙酯之混合物中純化，得到呈黃色油狀物之(4R )-2-(2-重氮乙醯基)-4-(2,3,6-三氟苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。產率：6.92 g，42%。步驟 14 ： (4R)-2-(2- 溴乙醯基 )-4-(2,3,6- 三氟苯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image064
在0-5℃下，在攪拌之情況下，向(4R )-2-(2-重氮乙醯基)-4-(2,3,6-三氟苯基)吡咯啶-1-甲酸第三 丁酯(6.91 g，18.71 mmol)於乙醚(55 mL)中之溶液中添加48% HBr (2.22mL，19.64 mmol)。5 min後，將混合物用乙酸乙酯(83 mL)稀釋，然後用碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機相乾燥(MgSO4 )，過濾，蒸發至乾，得到呈淺黃色油狀物之(4R )-2-(2-溴乙醯基)-4-(2,3,6-三氟苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。產率：6.4 g，60%。步驟 15 ： 2-(2-((4R)-1-( 第三丁氧羰基 )-4-(2,3,6- 三氟苯基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 丙二酸二乙酯
Figure 02_image066
在冰冷卻之情況下，向丙二酸二乙酯(3.47 mL，22.74 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(28 mL)中之溶液中添加氫化鈉(礦物油中之60%)(0.727 g，18.9 mmol)，並將溶液攪拌30 min。隨即，在冰冷卻之情況下，將在無水四氫呋喃(14 mL)中之(4R )-2-(2-溴乙醯基)-4-(2,3,6-三氟苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(6.4 g，15.16 mmol)添加至上述反應混合物中，並將混合物在冷條件下攪拌30 min。然後將反應用乙酸乙酯-石油醚之混合物(2:1)稀釋，用NaHSO4 溶液洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。在乙酸乙酯-石油醚之混合物中進行之層析法得到呈淺黃色油狀物之標題產物。產率：5.44 g，60%。步驟 16 ： 2-(2- 側氧基 -2-((4R)-4-(2,3,6- 三氟苯基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 乙基 ) 丙二酸二乙酯鹽酸鹽
Figure 02_image068
將2-(2-((4R )-1-(第三丁氧羰基)-4-(2,3,6-三氟苯基)吡咯啶-2-基)-2-側氧基乙基)丙二酸二乙酯(5.43 g，10.83 mmol)溶解於在二噁烷中之4 M HCl (40.6 mL，162 mmol)中，並將溶液攪拌2 h。隨即，將混合物用乙醚(約200 mL)稀釋。收集所得晶體，用乙醚洗滌並真空乾燥，得到呈白色固體之2-(2-側氧基-2-((4R )-4-(2,3,6-三氟苯基)吡咯啶-2-基)乙基)丙二酸二乙酯鹽酸鹽。產率：3.61 g，64%。步驟 17 ： (R)-2-((6-(2,3,6- 三氟苯基 )-3- 硫酮基 -2,5,6,7- 四氫 -3H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ) 甲基 ) 丙二酸二乙酯
Figure 02_image070
將2-(2-側氧基-2-((4R )-4-(2,3,6-三氟苯基)吡咯啶-2-基)乙基)丙二酸二乙酯鹽酸鹽(3.6 g，8.22 mmol)、異硫氰酸鉀(1.039 g，10.69 mmol)及cc. HCl (0.405 mL, 4.93 mmol)於無水乙醇(86 mL)之混合物在回流下攪拌30 min。然後將懸浮液冷卻至室溫，蒸發至乾，並將殘餘物在二氯甲烷與水之間分配。乾燥(MgSO4 )有機相，過濾並蒸發至乾，得到呈黃色泡沫之標題產物。產率：3.31 g，82%產率。步驟 18 ： (R)-2-((6-(2,3,6- 三氟苯基 )-3- 硫酮基 -2,5,6,7- 四氫 -3H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ) 甲基 ) 丙二酸
Figure 02_image072
向(R )-2-((6-(2,3,6-三氟苯基)-3-硫酮基-3,5,6,7-四氫-2H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-1-基)甲基)丙二酸二乙酯(3.3 g，7.46 mmol)於甲醇(80 mL)中之溶液中添加1 M氫氧化鈉溶液(44.8 mL，44.8 mmol)，並將混合物在室溫下攪拌5 h。隨即，真空移除甲醇，將殘餘物用水稀釋，然後藉由在冰冷卻之情況下添加2 M HCl溶液酸化至pH = 1。藉由過濾來收集所得沉澱物，用水洗滌並真空乾燥，得到呈黃色固體之(R )-2-((6-(2,3,-三氟苯基)-3-硫酮基-3,5,6,7-四氫-2H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-1-基)甲基)丙二酸。產率：2.88 g，85%。步驟 19 ： (R)-3-(6-(2,3,6- 三氟苯基 )-3- 硫酮基 -2,5,6,7- 四氫 -3H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ) 丙酸
Figure 02_image074
在攪拌之情況下，向(R )-2-((6-(2,3,6-三氟苯基)-3-硫酮基-3,5,6,7-四氫-2H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-1-基)甲基)丙二酸(2.88 g，7.45 mmol)於甲酸(8.58 mL，224.0 mmol)中之溶液中逐滴添加三乙胺(12.47 mL，89.0 mmol)(放熱反應)，然後將所得溶液在115℃下攪拌1 h。隨即，將混合物用1 M HCl (80 mL)處理，然後老化30 min。收集所得固體，用水洗滌並在50℃下真空乾燥，得到呈深米色固體之(R )-3-(6-(2,3,6-三氟苯基)-3-硫酮基-3,5,6,7-四氫-2H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-1-基)丙酸。產率：2.13 g，75%。中間物 2 ： 3-((5aS ,6aR )-5a-(5-氯-2-氟苯基)-3-硫酮基-2,3,5,5a,6,6a-六氫環丙[3,4]吡咯并[1,2-c ]咪唑-1-基)丙酸步驟 1 ： ((1R,2S)-2-( 胺基甲基 )-2-(5- 氯 -2- 氟苯基 ) 環丙基 ) 甲醇
Figure 02_image076
在室溫、氮氣下向2-(5-氯-2-氟苯基)乙腈(10.0 g，59.0 mmol)於無水四氫呋喃(100 mL)中之攪拌溶液中添加(R )-2-(氯甲基)環氧乙烷(5.53 mL，70.8 mmol)。然後將反應冷卻至15℃，並在15℃下，在2 h內，逐滴添加於四氫呋喃(51.6 mL，103.0 mmol)中之2 M雙(三甲基矽基)胺基鈉。隨即，使因此獲得之紅色混合物升溫至室溫並攪拌2 h。用無水四氫呋喃(100 mL)稀釋反應，冷卻至0℃，然後添加硼氫化鈉(8.92 g，236.0 mmol)，然後逐滴添加三氟化硼合乙醚(29.9 mL，236.0 mmol)。使混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。將所得淡黃色懸浮液冷卻至0℃，並小心地用2M HCl (177 mL，354 mmol)淬滅。然後蒸發掉四氫呋喃，並且水相用乙醚洗滌。藉由添加3 M氫氧化鈉將水相之pH設定為pH = 10，然後用二氯甲烷萃取。有機相經MgSO4 乾燥，過濾並且在真空下蒸發至乾以留下黃色油狀物。(產率：12.95 g，81%)。步驟 2 ： ((((1S,2R)-1-(5- 氯 -2- 氟苯基 )-2-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 甲基 ) 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image078
向((1R ,2S )-2-(胺基甲基)-2-(5-氯-2-氟苯基)環丙基)甲醇(12.95 g, 56.4 mmol)於乙醇(205 mL)中之冰冷溶液中添加二碳酸二第三 丁酯(12.31 g，56.4 mmol)。將溶液在室溫下攪拌3 h，然後在真空下蒸發掉溶劑。所得黃色油狀物藉由層析法(石油醚-乙酸乙酯)純化。分離呈無色泡沫之產物。(產率：13.65 g，62%)。步驟 3 ： (1S,5R)-1-(5- 氯 -2- 氟苯基 )-4- 羥基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image080
在-78℃下，向草醯二氯(3.99 mL，45.50 mmol)於無水二氯甲烷(94 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加二甲亞碸(6.46 mL，91.0 mmol)於無水二氯甲烷(19 mL)中之溶液。將反應混合物在冷條件下攪拌15 min，然後逐滴添加((((1S ,2R )-1-(5-氯-2-氟苯基)-2-(羥甲基)環丙基)甲基)胺甲酸第三丁酯(13.65 g，41.4 mmol)於無水二氯甲烷(38 mL)中之溶液。將混合物在-78℃下攪拌1 h，然後添加三乙胺(28.8 mL，207.0 mmol)。使反應逐漸升溫至室溫，並在室溫下攪拌2 h。隨即，混合物用水洗滌三次，經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發至乾，得到黃色油狀物。(產率：14.0 g，83%)。步驟 4 ： (1S,5R)-1-(5- 氯 -2- 氟苯基 )-4- 氰基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image082
在室溫、氮氣下，向(1S ,5R )-1-(5-氯-2-氟苯基)-4-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(13.6 g，41.5 mmol)於無水二氯甲烷(210 mL)中之攪拌溶液添加三甲基矽烷甲腈(14.85 ml，111.0 mmol)。然後將溶液冷卻至-78℃，並逐滴添加三氟化硼合乙醚(15.42 mL，111.0 mmol)。將反應混合物在冷條件下攪拌4 h，然後添加飽和碳酸氫鈉溶液並且允許其升溫至室溫。分離有機相，並且水相用二氯甲烷萃取。將合併有機相經MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發至乾以留下黃色油狀物。(產率：13.1 g，80%)。步驟 5 ： (1R,5S)-3-( 第三丁氧羰基 )-5-(5- 氯 -2- 氟苯基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -2- 甲酸
Figure 02_image084
在室溫下，向(1S ,5R )-4-氰基-1-(5-氯-2-氟苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(13.1 g，38.9 mmol)於乙醇(135 mL)中之攪拌溶液中添加3 M氫氧化鈉溶液(64.8 mL，194.0 mmol)。將該溶液在80℃下加熱5 h，然後冷卻至室溫。隨即蒸發掉乙醇，並且水相用2 M HCl溶液酸化，然後用二氯甲烷-異丙醇之混合物(7:3)萃取。有機相經MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發至乾以留下黃色固體。(產率：11.56 g，71%)。步驟 6 ： (1S,5R)-1-(5- 氯 -2- 氟苯基 )-4-(2- 重氮乙醯基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image086
在0-5℃下，向(1R ,5S )-3-(第三丁氧羰基)-5-(5-氯-2-氟苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸(11 g，30.9 mmol)及N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(DIPEA)(9.45 mL，54.1 mmol)於無水四氫呋喃(114 mL)中之溶液中添加氯甲酸乙酯(4.45 mL，46.40 mmol)。將混合物在冷條件下攪拌4 h，然後用乙腈(57 mL)稀釋，隨後添加在乙醚中之2 M (重氮甲基)三甲基矽烷(30.9 mL 61.80 mmol)。在0-5℃下再繼續攪拌3 h，並在N2 下，在攪拌之情況下，使混合物自然升溫隔夜。隨即，在真空下移除溶劑並且殘餘物藉由管柱層析法在石油醚–乙酸乙酯之混合物中純化以得到呈淺黃色油狀物之(1S ,5R )-1-(5-氯-2-氟苯基)-4-(2-重氮乙醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯。產率：8.38 g，60%。步驟 7 ： (1S,5R)-4-(2- 溴乙醯基 )-1-(5- 氯 -2- 氟苯基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image088
在0-5℃下，在攪拌之情況下，向1-(5-氯-2-氟苯基)-4-(2-重氮乙醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(8.30 g，21.85 mmol)於乙醚(64 mL)中之溶液中添加48% HBr (2.60 mL，22.95 mmol)。5 min後，將混合物用乙酸乙酯(97 mL)稀釋，然後用碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機相乾燥(MgSO4 )，過濾，蒸發至乾，得到呈淺黃色油狀物之(1S ,5R )-4-(2-溴乙醯基)-1-(5-氯-2-氟苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯。產率：9.25 g，83%。步驟 8 ： 2-(2-((1R,5S)-3-( 第三丁氧羰基 )-5-(5- 氯 -2- 氟苯基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 丙二酸二乙酯
Figure 02_image090
在冰冷卻之情況下，向丙二酸二乙酯(4.89 mL，32.10 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(40 mL)中之溶液中添加氫化鈉(礦物油中之60%)(1.026 g，25.70 mmol)並且將溶液攪拌30 min。隨即，在冰冷卻之情況下，將在無水四氫呋喃(20.0 mL)中之(1S ,5R )-4-(2-溴乙醯基)-1-(5-氯-2-氟苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(9.25 g，21.38 mmol)添加至上述反應混合物中，並將混合物在冷條件下攪拌30 min。然後將反應用乙酸乙酯–石油醚之混合物(2:1)稀釋，用NaHSO4 溶液洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。在乙酸乙酯-石油醚之混合物中進行之層析法得到呈黃色油狀物之標題產物。產率：9.37 g，72%。步驟 9 ： 2-(2-((1R,5S)-5-(5- 氯 -2- 氟苯基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 丙二酸二乙酯鹽酸鹽
Figure 02_image092
將2-(2-((1R ,5S )-3-(第三丁氧羰基)-5-(5-氯-2-氟苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)丙二酸二乙酯(9.3 g，18.17 mmol)溶解於在二噁烷中之4 M HCl (68.1 mL，272 mmol)中並且將溶液攪拌2 h。隨即，將混合物用乙醚(約180 mL)稀釋。收集所得晶體，用乙醚洗滌，並在50℃下真空乾燥，得到呈黃色固體之2-(2-((1R ,5S )-5-(5-氯-2-氟苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)丙二酸二乙酯鹽酸鹽。產率：8.3 g，98%。步驟 10 ： 2-(((5aS,6aR)-5a-(5- 氯 -2- 氟苯基 )-3- 硫酮基 -2,3,5,5a,6,6a- 六氫環丙 [3,4] 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ) 甲基 ) 丙二酸二乙酯
Figure 02_image094
將2-(2-((1R ,5S )-5-(5-氯-2-氟苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)丙二酸二乙酯鹽酸鹽(8.11 g，18.07 mmol)、異硫氰酸鉀(2.283 g，23.49 mmol)及cc. HCl (0.89 mL，10.84 mmol)於無水乙醇(187 mL)中之混合物在回流下攪拌30 min。然後將懸浮液冷卻至室溫，用水稀釋，攪拌30 min，然後蒸發掉乙醇。水相用二氯甲烷萃取。乾燥(MgSO4 )有機相，過濾並蒸發至乾，得到呈黃色泡沫之標題產物。產率：8.2 g，75%。步驟 11 ： 2-(((5aS,6aR)-5a-(5- 氯 -2- 氟苯基 )-3- 硫酮基 -2,3,5,5a,6,6a- 六氫環丙 [3,4] 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ) 甲基 ) 丙二酸
Figure 02_image096
向2-(((5aS ,6aR )-5a-(5-氯-2-氟苯基)-3-硫酮基-2,3,5,5a,6,6a-六氫環丙[3,4]吡咯并[1,2-c ]咪唑-1-基)甲基)丙二酸二乙酯(8.1 g, 17.88 mmol)於甲醇(190 mL)中之溶液中添加1 M氫氧化鈉溶液(107 mL，107 mmol)，並將混合物在室溫下攪拌隔夜。隨即，真空移除甲醇，將殘餘物用水稀釋，然後藉由在冰冷卻之情況下添加2 M HCl溶液酸化至pH = 1。然後將混合物用二氯甲烷-異丙醇(7:3)之混合物萃取，有機相經MgSO4 乾燥，過濾，得到呈黃色泡沫之2-(((5aS ,6aR )-5a-(5-氯-2-氟苯基)-3-硫酮基-2,3,5,5a,6,6a-六氫環丙[3,4]吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)甲基)丙二酸。產率：6.2 g，87%。步驟 12 ： 3-((5aS,6aR)-5a-(5- 氯 -2- 氟苯基 )-3- 硫酮基 -2,3,5,5a,6,6a- 六氫環丙 [3,4] 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ) 丙酸
Figure 02_image098
在攪拌之情況下，向2-(((5aS ,6aR )-5a-(5-氯-2-氟苯基)-3-硫酮基-2,3,5,5a,6,6a-六氫環丙[3,4]吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)甲基)丙二酸(6.2 g，15.62 mmol)於甲酸(17.98 mL，469 mmol)中之溶液逐滴添加三乙胺(26.1 mL，187 mmol)(放熱反應)，然後將所得溶液在115℃下攪拌1 h。隨即，將混合物冷卻至0℃，並添加1 N HCl (234 mL，234 mmol)，然後老化90 min。藉由傾析分離得到之固體塊，然後將其溶解於二氯甲烷-異丙醇(7:3)之混合物中，經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。粗產物藉由管柱層析法(二氯甲烷-甲醇)純化，然後從乙酸異丙酯中結晶，得到呈白色固體之3-((5aS ,6aR )-5a-(5-氯-2-氟苯基)-3-硫酮基-2,3,5,5a,6,6a-六氫環丙[3,4]吡咯并[1,2-c ]咪唑-1-基)丙酸。產率：2.62 g，45%。中間物 3 ： 3-((5aS ,6aR )-5a-(3-氯-2,6-二氟苯基)-3-硫酮基-2,3,5,5a,6,6a-六氫環丙[3,4]吡咯并[1,2-c ]咪唑-1-基)丙酸
Figure 02_image100
由2-(3-氯-2,6-二氟苯基)乙腈以類似於中間物 2 之方式製備化合物，並分離為灰白色粉末。方法 A ：
Figure 02_image102
向中間物1 (400 mg，1.168 mmol)於無水二氯甲烷(12 mL)中之攪拌懸浮液中分批添加1,1′-羰基二咪唑(227 mg，1.402 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將獲得之溶液用R2 R3 NH (2.337 mmol)處理，並在室溫下攪拌2 h。隨即，混合物用碳酸氫鈉溶液洗滌，有機相經MgSO4 乾燥，過濾，然後蒸發至乾。產物藉由層析法純化。方法 B ：
Figure 02_image104
向中間物1 (400 mg，1.168 mmol)於無水二氯甲烷(12 mL)中之攪拌懸浮液中分批添加1,1′-羰基二咪唑(227 mg，1.402 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。所獲得之溶液用R2 R3 NH.HCl (2.337 mmol)處理，隨後添加N -乙基二異丙胺(0.408 mL，2.337 mmol)並且在室溫下攪拌2 h。隨即，混合物用碳酸氫鈉溶液洗滌，有機相經MgSO4 乾燥，過濾，然後蒸發至乾。產物藉由層析法純化。方法 C ：
Figure 02_image106
向中間物1 (400 mg，1.168 mmol)於無水二氯甲烷(12 mL)中之攪拌懸浮液中添加R2 R3 NH.HCl(2.337 mmol)，然後添加N- 乙基二異丙胺(0.245 mL，1.402 mmol)及1-丙烷膦酸環酐(0.871 mL，1.402 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。隨即，混合物用碳酸氫鈉溶液洗滌，有機相經MgSO4 乾燥，過濾，然後蒸發至乾。產物藉由層析法純化。將醯胺還原為胺之一般方案：
Figure 02_image108
向起始醯胺(1.00 mmol)於無水四氫呋喃(4.2 mL)中之攪拌懸浮液中添加硼氫化鈉(189 mg，5.01 mmol)，然後將反應冷卻至0℃。隨即，逐滴添加三氟化硼合乙醚(0.635 mL，5.01)於無水四氫呋喃(1.9 mL)中之溶液，並將該反應在室溫下攪拌2 h。隨即，將反應再次冷卻至0℃，並用1 M HCl (約1.4 mL)淬滅，然後添加2 M HCl (約1.2 mL，至pH = 1)。然後將混合物升溫至室溫，並加熱回流30 min。隨即，將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，然後蒸發掉四氫呋喃。水相藉由添加1M NaOH溶液來鹼化，然後用二氯甲烷萃取。有機相經MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發至乾以得到所需胺。
基於與10當量之於乙醚中之2M HCl反應，將胺在乙酸乙酯中轉化為HCl鹽。實例 1 ： (R )-1-(3-N-嗎啉基丙基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮鹽酸鹽
Figure 02_image110
藉由方法 A 由中間物 1 及嗎啉製備化合物，並分離為淺米色固體。
1 H NMR (DMSO d6 ): 11.85 (1 H, br s), 11.10 (1 H, br s), 7.48 (1 H, m), 7.19 (1 H, m), 4.45 (1 H, quin, J=8.7 Hz), 4.15 (1 H, dd, J=11.4, 9.2 Hz), 3.93 (2 H, br dd, J=12.4, 2.7 Hz), 3.80 (2 H, br t, J=12.2 Hz), 3.74 (1 H, dd, J=11.6, 8.2 Hz), 3.38 (2 H, m), 3.32 (1 H, d, J = 8.9, 15.5 Hz), 3.03 (4 H, m), 2.94 (1 H, dd, J=15.6, 8.4 Hz), 2.45 (2 H, br t, J=7.5 Hz), 1.97 (2 H, m)。
13 C NMR (DMSO d6 ): 156.9, 156.9, 155.3, 155.3, 149.1, 149.1, 149, 149, 147.6, 147.6, 147.5, 147.5, 147.4, 147.4, 147.3, 145.9, 145.9, 145.9, 145.8, 128, 118.8, 118.7, 118.7, 118.6, 118.1, 116.6, 116.5, 116.4, 116.4, 112, 112, 112, 112, 111.9, 111.8, 111.8, 111.8, 63.1, 55.1, 50.9, 48.3, 35.7, 29, 21.5, 21.3。實例 2 ： (R )-1-(3-胺基丙基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮
Figure 02_image112
藉由方法 A 由中間物 1 及氨製備化合物，並且分離為白色固體。
1 H NMR (DMSO d6 ): 7.47 (1 H, m), 7.18 (1 H, m), 4.45 (1 H, quin, J=8.6 Hz), 4.14 (1 H, dd, J=11.4, 9.1 Hz), 3.72 (1 H, dd, J=11.6, 7.9 Hz), 3.27 (1 H, dd, J=15.6, 9.2 Hz), 2.90 (1 H, dd, J = 8.2, 15.7 Hz), 2.56 (2 H, t, J=7.0 Hz), 2.39 (2 H, t, J=7.4 Hz), 1.62 (2 H, quin, J=7.2 Hz)。
13 C NMR (DMSO d6 ): 156.9, 156.9, 156.9, 156.9, 155.3, 155.3, 155.3, 155.3, 155, 149.1, 149, 149, 148.9, 147.5, 147.5, 147.4, 147.4, 147.3, 147.3, 146, 145.9, 145.9, 145.8, 127.5, 119.5, 119.1, 119, 119, 118.9, 116.5, 116.4, 116.4, 116.3, 112, 111.8, 48.4, 40.0, 35.6, 30.3, 29.1, 21.3。實例 3 ： (R )-1-(3-(((四氫-2H -哌喃-4-基)甲基)胺基)丙基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮
Figure 02_image114
藉由方法 A 由中間物 1 及(四氫-2H -哌喃-4-基)甲胺製備化合物，並且分離為灰白色固體。
1 H NMR (DMSO d6 ): 11.32 (1H, br), 7.47 (1 H, m), 7.18 (1 H, m), 4.44 (1 H, quin, J=8.5 Hz), 4.14 (1 H, dd, J=11.5, 9.2 Hz), 3.80 (2 H, br dd, J=11.1, 4.2 Hz), 3.73 (1 H, dd, J=11.7, 7.8 Hz), 3.27 (1 H, dd, J = 9.5, 15.5 Hz), 3.24 (2H, m), 2.87 (1 H, dd, J=15.6, 8.1 Hz), 2.5 (2H, m), 2.39 (4 H, m), 1.66 (2 H, quin, J=7.2 Hz), 1.58 (3 H, m), 1.12 (2 H, m)。
13 C NMR (DMSO d6 ): 156.9, 156.9, 156.9, 156.9, 155.3, 155.3, 155.3, 155.3, 155, 149.1, 149, 149, 148.9, 147.5, 147.5, 147.4, 147.4, 147.3, 147.3, 146, 145.9, 145.9, 145.8, 127.6, 119.5, 119.1, 119, 119, 118.9, 116.5, 116.4, 116.4, 116.3, 112, 111.8, 66.9, 55.2, 48.4, 48.3, 35.7, 34.6, 31, 29.1, 27.5, 21.7。實例 4 ： (R )-1-(3-胺基丙基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮鹽酸鹽
Figure 02_image116
藉由方法 A 由中間物 1 及氨製備化合物，並且分離為黃色固體。
1 H NMR (DMSO d6 ): 11.85 (1 H, s), 7.95 (2 H, br s), 7.48 (1 H, m), 7.19 (1 H, m), 4.46 (1 H, quin, J=8.6 Hz), 4.15 (1 H, dd, J=11.4, 9.2 Hz), 3.73 (1 H, dd, J=11.6, 7.9 Hz), 3.30 (1 H, dd, J=15.6, 9.2 Hz), 2.90 (1 H, dd, J=15.6, 8.2 Hz), 2.73 (2 H, m), 2.45 (2 H, t. J = 7.1 Hz), 1.81 (2 H, quin, J=7.5 Hz)。
13 C NMR (DMSO d6 ): 156.9, 156.9, 155.3, 155.3, 149.1, 149, 149, 148.9, 147.5, 147.5, 147.5, 147.4, 147.4, 147.3, 147.3, 146, 145.9, 145.9, 145.8, 127.9, 118.9, 118.9, 118.8, 118.7, 118.4, 116.5, 116.5, 116.4, 116.3, 112, 112, 112, 112, 111.9, 111.8, 111.8, 111.8, 48.4, 38, 35.6, 29.1, 25.8, 21。實例 5 ： (R )-1-(3-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)丙基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮
Figure 02_image118
藉由方法 A 由中間物 1 及四氫-2H -哌喃-4-胺製備化合物，並且分離為白色固體。
1 H NMR (DMSO d6 ): 11.80 (1 H, br s), 7.47 (1 H, m), 7.18 (1 H, t, J=9.6 Hz), 4.45 (1 H, quin, J=8.5 Hz), 4.14 (1 H, dd, J=11.5, 9.2 Hz), 3.80 (2 H, ddt, J=11.1, 7.4, 3.5, 3.5 Hz), 3.73 (1 H, dd, J=11.6, 7.8 Hz), 3.28 (1 H, dd, J= 15.6, 9.4 Hz), 3.25 (2 H, m), 2.87 (1 H, dd, J=15.6, 7.9 Hz), 2.59 (1 H, m), 2.53 (2 H, m), 2.40 (2 H, br t, J=7.4 Hz), 1.72 (2 H, m), 1.65 (2 H, quin, J=7.2 Hz), 1.21 (2 H, m)。
13 C NMR (DMSO d6 ): 156.9, 156.9, 156.9, 156.9, 155.3, 155.3, 155.3, 155.3, 155, 149.1, 149, 149, 148.9, 147.5, 147.5, 147.4, 147.4, 147.3, 147.3, 146, 145.9, 145.9, 145.8, 127.6, 119.5, 119.1, 119, 119, 118.9, 116.5, 116.4, 116.4, 116.3, 112, 111.8, 65.8, 53.4, 48.4, 44.6, 35.6, 32.8, 29.1, 27.9, 21.8。實例 6 ： (R )-1-(3-N-嗎啉基丙基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮
Figure 02_image120
藉由方法 A 由中間物 1 及嗎啉製備化合物，並分離為米色固體。
1 H NMR (DMSO d6 ): 11.78 (1 H, s), 7.47 (1 H, m), 7.18 (1 H, m), 4.44 (1 H, quin, J=8.5 Hz), 4.14 (1 H, dd, J=11.4, 9.2 Hz), 3.73 (1 H, dd, J=11.6, 7.9 Hz), 3.54 (4 H, m), 3.28 (1 H, br dd, J=15.6, 9.2 Hz), 2.88 (1 H, br dd, J=15.4, 8.1 Hz), 2.36 (2 H, br t, J=7.4 Hz), 2.30 (4 H, br s), 2.23 (2 H, br t, J=7.0 Hz), 1.67 (2 H, quin, J=7.3 Hz)。
13 C NMR (DMSO d6 ): 156.9, 156.9, 156.9, 156.9, 155.3, 155.3, 155.3, 155.3, 155, 149.1, 149, 149, 148.9, 147.5, 147.5, 147.4, 147.4, 147.3, 147.3, 146, 145.9, 145.9, 145.8, 127.6, 119.4, 119.1, 119, 119, 118.9, 116.5, 116.4, 116.4, 116.3, 112, 111.8, 66.1, 57, 53.1, 48.3, 35.7, 29.0, 24.3, 21.7。實例 7 ： (R )-1-(3-((R )-3-氟吡咯啶-1-基)丙基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮鹽酸鹽
Figure 02_image122
藉由方法 B 由中間物 1 及(R )-3-氟吡咯啶鹽酸鹽製備化合物，並分離為淺棕色粉末。
1 H NMR (DMSO d6 ): 11.96, 11.45, 10.98 (2 H, m), 7.49 (1 H, m), 7.19 (1 H, m), 5.44 (1 H, d, J = 53 Hz), 4.48 (1 H, quin, J=8.6 Hz), 4.19 (1 H, br t, J=10.2 Hz), 3.90-3.73 (2 H, m), 3.67 (1 H, m), 3.44-3.30 (2 H, m), 3.22-3.05 (3 H, m), 2.95 (1 H, dd, J = 8.2, 15.7 Hz), 2.48 (2H, m), 2.35-2.0 (2 H, m), 1.96 (2 H, m)。
13 C NMR (DMSO d6 ): 156.9, 156.9, 155.3, 155.3, 149.1, 149, 149, 149, 147.7, 147.6, 147.5, 147.4, 147.4, 147.3, 146, 145.9, 145.9, 145.8, 118.7, 118.6, 118.6, 118.5, 116.6, 116.5, 116.5, 116.4, 112, 112, 112, 112, 111.9, 111.9, 111.8, 111.8, 92.6, 92.5, 92.4, 91.4, 91.3, 91.2, 58.6, 54.4, 53.8, 51.5, 48.5, 35.8, 31.6, 30.6, 29, 23.8, 21.4。實例 8 ： (R )-1-(3-(二甲胺基)丙基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮
Figure 02_image124
藉由方法 B 由中間物 1 及二甲胺鹽酸鹽製備化合物，並且分離為灰白色固體。
1 H NMR (DMSO d6 ): 11.78 (1 H, br s), 7.48 (1 H, m), 7.18 (1 H, m), 4.45 (1 H, quin, J=8.6 Hz), 4.14 (1 H, dd, J=11.6, 9.1 Hz), 3.73 (1 H, dd, J=11.7, 7.9 Hz), 3.30 (1 H, dd, J = 9.3, 15.7 Hz), 2.89 (1 H, dd, J=15.6, 8.2 Hz), 2.36 (2 H, t, J = 7.6 Hz), 2.30 (2 H, br m), 2.21 (6 H, br s), 1.68 (2 H, m)。
13 C NMR (DMSO d6 ): 156.9, 156.9, 156.9, 156.9, 155.3, 155.3, 155.3, 155.3, 155, 149.1, 149, 149, 148.9, 147.5, 147.5, 147.4, 147.4, 147.3, 147.3, 146, 145.9, 145.9, 145.8, 127.8, 119.3, 119.1, 119, 119, 118.9, 116.5, 116.4, 116.4, 116.3, 112, 111.8, 57.7, 48.4, 44.6, 35.7, 29.0, 25.1, 21.6。實例 9 ： (R )-1-(3-(((S )-四氫-2H -哌喃-3-基)胺基)丙基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮
Figure 02_image126
藉由方法 B 由中間物 1 及(S )-四氫-2H -哌喃-3-胺鹽酸鹽製備化合物，並且分離為灰白色固體。
1 H NMR (DMSO d6 ): 11.79 (1 H, m), 7.47 (1 H, m), 7.17 (1 H, m), 4.44 (1 H, quin, J=8.5 Hz), 4.14 (1 H, dd, J=11.6, 9.1 Hz), 3.75 (1 H, m), 3.72 (1 H, dd, J=11.6, 7.9 Hz), 3.66 (1 H, dt, J=11.1, 3.9 Hz), 3.27 (1 H, br dd, J=15.5, 9.3 Hz), 3.22 (1 H, td, J=10.8, 2.6 Hz), 2.96 (1 H, br t, J=9.9 Hz), 2.88 (1 H, dd, J=15.6, 8.1 Hz), 2.53 (1 H, m), 2.47 (2 H, m), 2.38 (2 H, t, J=7.3 Hz), 1.88 (1 H, m), 1.67-1.53 (3 H, m), 1.44 (1 H, m), 1.21 (1 H, m)。
13 C NMR (DMSO d6 ): 156.9, 156.9, 156.9, 156.9, 155.3, 155.3, 155.3, 155.3, 155, 149.1, 149, 149, 148.9, 147.5, 147.5, 147.4, 147.4, 147.3, 147.3, 146, 145.9, 145.9, 145.8, 127.6, 119.5, 119.1, 119, 119, 118.9, 116.5, 116.4, 116.4, 116.3, 112, 111.8, 71.1, 67.3, 53.1, 48.4, 45.2, 35.7, 29.2, 29.1, 27.9, 24.2, 21.7。實例 10 ： (R )-1-(3-(二甲胺基)丙基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮鹽酸鹽
Figure 02_image128
藉由方法 B 由中間物 1 及二甲胺鹽酸鹽製備化合物，並且分離為黃色固體。
1 H NMR (DMSO d6 ): 11.84 (1 H, br s), 10.24 (1 H, br s), 7.48 (1 H, m), 7.21 (1 H, m), 4.45 (1 H, quin, J=8.7 Hz), 4.15 (1 H, dd, J=11.2, 9.3 Hz), 3.74 (1 H, br dd, J=11.4, 8.2 Hz), 3.31 (1 H, br dd, J=15.6, 9.2 Hz), 3.00 (2 H, m), 2.93 (1 H, br dd, J=15.6, 8.4 Hz), 2.72 (6 H, m), 2.43 (2 H, t, J=7.5 Hz), 1.91 (2 H, m)。
13 C NMR (DMSO d6 ): 156.9, 156.9, 155.3, 155.3, 149.1, 149.1, 149, 149, 147.5, 147.5, 147.4, 147.4, 147.3, 146, 145.9, 145.9, 145.9, 128.1, 118.9, 118.7, 118.1, 116.6, 116.5, 116.4, 116.4, 112, 111.8, 55.7, 48.4, 42, 42, 35.7, 29, 22.5, 21.2。實例 11 ： (R )-1-(3-((R )-3-氟吡咯啶-1-基)丙基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮
Figure 02_image130
藉由方法 B 由中間物 1 及(R )-3-氟吡咯啶鹽酸鹽製備化合物，並分離為黃色粉末。
1 H NMR (DMSO d6 ): 11.76 (1 H, s), 7.47 (1 H, m), 7.17 (1 H, m), 5.17 (1 H, m), 4.44 (1 H, t, J=8.6 Hz), 4.14 (1 H, dd, J=11.6, 9.1 Hz), 3.73 (1 H, dd, J=11.6, 7.9 Hz), 3.27 (1 H, br dd, J=15.6, 9.2 Hz), 2.88 (1 H, dd, J=15.6, 8.1 Hz), 2.75 (2 H, m), 2.54 (1 H, m), 2.37 (4 H, m), 2.20 (1 H, m), 2.09 (1 H, m), 1.83 (1 H, m), 1.67 (2 H, quin, J=7.3 Hz)。
13 C NMR (DMSO d6 ): 156.9, 156.9, 156.9, 156.9, 155.3, 155.3, 155.3, 155.3, 155, 149.1, 149, 149, 148.9, 147.5, 147.5, 147.4, 147.4, 147.3, 147.3, 146, 145.9, 145.9, 145.8, 127.7, 119.5, 119.1, 119, 119, 118.9, 116.5, 116.4, 116.4, 116.3, 112, 111.8, 93.9, 92.8, 60.3, 60.1, 54.2, 51.7, 48.4, 35.7, 32.3, 32.2, 29.0, 26.6.21.8。實例 12 ： (R )-1-(3-(甲基(四氫-2H -哌喃-4-基)胺基)丙基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮
Figure 02_image132
藉由方法 C 由中間物 1 及N -甲基四氫-2H -哌喃-4-胺製備化合物，並且分離為淺米色固體。
1 H NMR (DMSO d6 ): 11.79 (1 H, s), 7.47 (1 H, m), 7.18 (1 H, m), 4.44 (1 H, quin, J=8.5 Hz), 4.14 (1 H, dd, J=11.4, 9.1 Hz), 3.86 (2 H, br d, J=9.5 Hz), 3.73 (1 H, dd, J=11.6, 7.9 Hz), 3.28 (1 H, dd, J=15.3, 9.2 Hz), 3.24 (2 H, m), 2.88 (1 H, br dd, J=15.6, 8.1 Hz), 2.50 (1 H, br), 2.35 (2 H, br), 2.35 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.16 (3 H, br s), 1.67 (2 H, br s), 1.59 (2 H, br s), 1.41 (2 H, br s)。
13 C NMR (DMSO d6 ): 156.9, 156.9, 156.9, 155.3, 155.3, 155.3, 155.1, 149.1, 149, 149, 148.9, 147.6, 147.5, 147.5, 147.4, 147.4, 147.3, 147.3, 145.9, 145.9, 145.9, 145.8, 127.6, 119.5, 119.1, 119, 119, 118.9, 116.5, 116.4, 116.4, 116.3, 112, 112, 112, 111.9, 111.8, 111.8, 111.8, 111.8, 66.5, 59.4, 51.9, 48.4, 36.8, 35.6, 29.1, 28.6, 25.4, 21.7。實例 13 ： (6R )-1-(3-(甲基(四氫呋喃-3-基)胺基)丙基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮鹽酸鹽
Figure 02_image134
藉由方法 C 由中間物 1 及N -甲基四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽製備化合物，並且分離為淺黃色固體。
1 H NMR (DMSO d6 ): 11.84 (1 H, m), 10.92 (1 H, m), 7.48 (1 H, m), 7.20 (1 H, m), 4.46 (1 H, quin, J=8.6 Hz), 4.15 (1 H, dd, J=11.4, 9.3 Hz), 4.05 (1 H, m), 4.0 (1 H, m), 3.93 (1 H, m), 3.74 (2 H, m), 3.60 (1 H, m), 3.31 (1 H, dd, J=15.8, 9.6 Hz), 3.13-2.86 (3 H, m), 2.67 (3 H, m), 2.43 (2 H, m), 2.29-2.10 (2 H, m), 1.97 (2 H, m)。
13 C NMR (DMSO d6 ): 157, 156.9, 156.9, 156.9, 155.4, 155.3, 149.1, 149.1, 149, 149, 149, 147.6, 147.5, 147.5, 147.4, 147.4, 147.3, 146, 145.9, 145.9, 145.9, 128, 118.9, 118.8, 118.8, 118.8, 118.7, 118.2, 116.6, 116.5, 116.4, 116.4, 112, 112, 112, 112, 111.9, 111.9, 111.8, 111.8, 67.8, 67.1, 66.9, 66.9, 64.4, 64.1, 59.8, 53.1, 53.1, 52.9, 52.9, 48.4, 37, 37, 36.6, 36.6, 35.7, 29.1, 27.2, 27.2, 26.1, 26, 22.2, 22.2, 22.1, 21.3, 21.3。實例 14 ： (R )-1-(3-(甲基(四氫-2H -哌喃-4-基)胺基)丙基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H -吡咯并[1,2-c ]咪唑-3-硫酮鹽酸鹽
Figure 02_image136
藉由方法 C 由中間物 1 及N -甲基四氫-2H -哌喃-4-胺製備化合物，並且分離為淺黃色固體。
1 H NMR (DMSO d6 ): 11.85 (1 H, br s), 10.60 (1 H, br s), 7.48 (1 H, m), 7.19 (1 H, m), 4.46 (1 H, quin, J=8.6 Hz), 4.16 (1 H, dd, J=11.5, 9.2 Hz), 3.95 (2 H, m), 3.74 (1 H, br dd, J=11.4, 8.1 Hz), 3.41 (1H, m), 3.31 (3 H, m), 3.10 (1 H, m), 2.94 (2 H, m), 2.67 (3 H, d, J = 5Hz), 2.44 (2 H, m), 1.98 (3 H, m), 1.90 (1 H, m), 1.69 (2 H, m)。
13 C NMR (DMSO d6 ): 156.9, 156.9, 156.9, 155.3, 155.3, 155.3, 155.3, 149.1, 149, 149, 149, 148.9, 148.9, 147.6, 147.5, 147.5, 147.4, 147.4, 147.4, 147.3, 147.3, 146, 145.9, 145.9, 145.8, 128.1, 119, 118.9, 118.9, 118.9, 118.9, 118.8, 118.8, 118.7, 118.2, 118.2, 118.2, 116.5, 116.5, 116.4, 116.4, 112, 112, 112, 112, 111.9, 111.8, 111.8, 111.8, 65.5, 65.4, 60.2, 51.1, 48.4, 35.8, 35.7, 35.6, 29.1, 27.1, 26.1, 26.1, 22.1, 22.1, 21.3。實例 15 ： (5aS ,6aR )-5a-(3-氯-2,6-二氟苯基)-1-(3-N-嗎啉基丙基)-5,5a,6,6a-四氫環丙[3,4]吡咯并[1,2-c ]咪唑-3(2H )-硫酮鹽酸鹽
Figure 02_image138
藉由方法 A 由中間物 3 及嗎啉製備化合物，並分離為灰白色固體。
1 H NMR (DMSO d6 ): 11.80 (1 H, s), 10.82 (1 H, br s), 7.65 (1 H, td, J=8.7, 5.6 Hz), 7.22 (1 H, t, J=9.0 Hz), 4.02 (1 H, d, J=12.4 Hz), 3.95 (2 H, m), 3.78 (2 H, br t, J=11.4 Hz), 3.74 (1 H, d, J=12.2 Hz), 3.41 (2 H, m), 3.07 (4 H, m), 2.83 (1 H, dd, J=8.3, 4.5 Hz), 2.55 (2 H, m), 2.01 (2 H, m), 1.67 (1 H, dd, J=8.3, 5.5 Hz), 1.32 (1 H, t, J=5.0 Hz)。
13 C NMR (DMSO d6 ): 161.2, 161.2, 159.6, 159.6, 157.8, 157.8, 156.2, 156.1, 156.1, 130.3, 130.3, 118.1, 117.2, 117.1, 116.9, 115.8, 115.8, 115.7, 115.6, 113, 112.8, 63.2, 55.2, 51.3, 51, 51, 26.4, 21.8, 21.7, 21.3, 21。實例 16 ： (5aS ,6aR )-5a-(5-氯-2-氟苯基)-1-(3-N-嗎啉基丙基)-5,5a,6,6a-四氫環丙[3,4]吡咯并[1,2-c ]咪唑-3(2H )-硫酮
Figure 02_image140
藉由方法 C 由中間物 2 及嗎啉製備化合物，並分離為白色固體。
1 H NMR (DMSO d6 ): 11.71 (1 H, s), 7.48 (1 H, dd, J=6.5, 2.7 Hz), 7.42 (1 H, ddd, J=8.8, 4.3, 2.7 Hz), 7.29 (1 H, dd, J=10.0, 8.9 Hz), 4.06 (1 H, d, J=11.8 Hz), 3.77 (1 H, d, J=12.2 Hz), 3.57 (4 H, br t, J=4.5 Hz), 2.89 (1 H, dd, J=8.3, 4.3 Hz), 2.43 (2 H, m), 2.34 (4 H, m), 2.27 (2 H, t, J=7.0 Hz), 1.73 (2 H, m), 1.64 (1 H, dd, J=8.3, 5.4 Hz), 1.13 (1 H, t, J=4.8 Hz)。
13 C NMR (DMSO d6 ): 161.3, 159.7, 155.7, 130.2, 130.1, 130, 129.3, 129.2, 129, 128.9, 128.3, 128.2, 119.2, 117.5, 117.4, 66.2, 57.1, 53.3, 51.4, 32.3, 24.5, 22.3, 21.8, 20.4。實例 17 ： (5aS ,6aR )-5a-(5-氯-2-氟苯基)-1-(3-((四氫-2H -哌喃-4-基)胺基)丙基)-5,5a,6,6a-四氫環丙[3,4]吡咯并[1,2-c ]咪唑-3(2H )-硫酮
Figure 02_image142
藉由方法 A 由中間物 2 及四氫-2H -哌喃-4-胺製備化合物，並且分離為灰白色固體。
1 H NMR (DMSO d6 ): 11.74 (1 H, m), 7.48 (1 H, dd, J=6.5, 2.7 Hz), 7.43 (1 H, ddd, J=8.7, 4.4, 2.7 Hz), 7.30 (1 H, dd, J=10.0, 8.7 Hz), 4.06 (1 H, d, J=12.0 Hz), 3.83 (2 H, m), 3.78 (1 H, d, J=12.2 Hz), 3.27 (2 H, tt, J=11.6, 2.4 Hz), 2.87 (1 H, dd, J=8.3, 4.3 Hz), 2.69 (1 H, br s), 2.61 (2 H, m), 2.47 (2 H, td, J=7.4, 2.9 Hz), 1.77 (2 H, d, J = 13.4 HZ), 1.72 (2 H, m), 1.65 (1 H, dd, J=8.4, 5.3 Hz), 1.27 (2 H, m), 1.13 (1 H, t, J=4.8 Hz)。
13 C NMR (DMSO d6 ): 161.3, 159.7, 155.7, 130.2, 130.1, 130.1, 129.3, 129.3, 129, 128.9, 128.3, 119.1, 117.6, 117.4, 65.8, 53.4, 51.4, 44.5, 32.5, 32.3, 27.7, 22.3, 21.8, 20.5。實例 18 ： (5aS ,6aR )-5a-(3-氯-2,6-二氟苯基)-1-(3-((四氫-2H -哌喃-4-基)胺基)丙基)-5,5a,6,6a-四氫環丙[3,4]吡咯并[1,2-c ]咪唑-3(2H )-硫酮
Figure 02_image144
藉由方法 C 由中間物 3 及四氫-2H-哌喃-4-胺製備化合物，並且分離為灰白色固體。
1 H NMR (DMSO d6 ): 11.77 (1 H, m), 7.64 (1 H, td, J=8.7, 5.6 Hz), 7.21 (1 H, m), 4.01 (1 H, d, J=12.2 Hz), 3.83 (2 H, m), 3.72 (1 H, d, J=12.2 Hz), 3.27 (2 H, m), 2.73 (2 H, m), 2.63 (2 H, m), 2.48 (2H, m), 1.76 (2 H, br d, J = 12.2 Hz), 1.73 (2 H, m), 1.67 (1 H, br dd, J=8.3, 5.5 Hz), 1.35-1.20 (3 H, m)。
13 C NMR (DMSO d6 ): 161.3, 161.2, 159.6, 159.6, 157.8, 157.8, 156.2, 156.1, 155.8, 130.3, 130.2, 130, 119.3, 117.3, 117.1, 117, 115.7, 115.6, 113, 112.8, 65.8, 53.4, 51.3, 44.3, 32.2, 27.5, 26.4, 21.8, 21.7, 21.1。實例 19 ： (5aS ,6aR )-5a-(3-氯-2,6-二氟苯基)-1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-5,5a,6,6a-四氫環丙[3,4]吡咯并[1,2-c ]咪唑-3(2H )-硫酮
Figure 02_image146
藉由方法 C 由中間物 3 及吡咯啶製備化合物，並分離為灰白色固體。
1 H NMR (DMSO d6 ): 11.78 (1 H, br s), 7.64 (1 H, td, J=8.7, 5.8 Hz), 7.21 (1 H, t, J=8.6 Hz), 4.01 (1 H, d, J=12.2 Hz), 3.73 (1 H, d, J=12.3 Hz), 3.04-2.58 (6 H, m br), 2.75 (1H, m), 2.50 (2H, m), 1.93-1.71 (6 H, m), 1.67 (1 H, br dd, J=8.1, 5.4 Hz), 1.28 (1 H, br t, J=5.0 Hz)。
13 C NMR (DMSO d6 ): 161.3, 161.2, 159.6, 159.6, 157.8, 157.8, 156.2, 156.1, 155.9, 130.3, 130.2, 130.1, 118.9, 117.2, 117.1, 117, 115.7, 115.7, 115.6, 115.6, 112.9, 112.8, 53.9, 53.3, 51.3, 26.4, 25.8, 22.9, 21.7, 21.6, 21。實例 20 ： (5aS ,6aR )-5a-(5-氯-2-氟苯基)-1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-5,5a,6,6a-四氫環丙[3,4]吡咯并[1,2-c ]咪唑-3(2H )-硫酮
Figure 02_image148
藉由方法 C 由中間物 2 及吡咯啶製備化合物，並分離為淺米色固體。
1 H NMR (DMSO d6 ): 11.74 (1 H, br s), 7.48 (1 H, dd, J=6.5, 2.7 Hz), 7.43 (1 H, ddd, J=8.7, 4.3, 2.8 Hz), 7.30 (1 H, t, J=9.4 Hz), 4.06 (1 H, br d, J=12.0 Hz), 3.78 (1 H, d, J=12.0 Hz), 2.90 (1 H, br dd, J=8.1, 4.3 Hz), 2.98-2.19 (8 H, m), 1.95-1.55 (6 H, m), 1.64 (1 H, br dd, J=8.2, 5.3 Hz), 1.14 (1 H, br t, J=4.7 Hz)。
13 C NMR (DMSO d6 ): 161.3, 159.7, 155.8, 130.3, 130.1, 130, 129.3, 129.2, 129, 128.9, 128.3, 118.9, 117.6, 117.4, 54.2, 53.4, 51.4, 32.3, 26.2, 22.9, 22.3, 21.8, 20.4。實例 21 ： (5aS ,6aR )-5a-(5-氯-2-氟苯基)-1-(3-(((S )-四氫-2H -哌喃-3-基)胺基)丙基)-5,5a,6,6a-四氫環丙[3,4]吡咯并[1,2-c ]咪唑-3(2H )-硫酮
Figure 02_image150
藉由方法 C 由中間物 2 及(S )-四氫-2H -哌喃-3-胺製備化合物，並且分離為淺米色固體。
1 H NMR (DMSO d6 ): 11.71 (1 H, m), 7.48 (1 H, dd, J=6.5, 2.7 Hz), 7.43 (1 H, ddd, J=8.7, 4.4, 2.7 Hz), 7.30 (1 H, dd, J=10.0, 8.9 Hz), 4.05 (1 H, m), 3.80 (1 H, m), 3.77 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 3.67 (1 H, dt, J = 3.5, 11 Hz), 3.24 (1 H, br s), 3.01 (1 H, m), 2.88 (1 H, m), 2.56 (2 H, m), 2.50 (1 H, m), 2.44 (2 H, td, J=7.4, 3.5 Hz), 1.90 (1 H, m), 1.69 (2 H, br s), 1.64 (1 H, dd, J=8.4, 5.3 Hz), 1.59 (1 H, m), 1.47 (1 H, m), 1.23 (1 H, dt, J=7.2, 3.5 Hz), 1.13 (1 H, m)。
13 C NMR (DMSO d6 ): 161.3, 159.7, 155.7, 130.1, 130, 130, 129.3, 129.2, 129, 128.9, 128.3, 119.3, 117.5, 117.4, 71.6, 67.3, 53.3, 51.3, 45.4, 32.3, 29.7, 28.4, 24.4, 22.3, 21.8, 20.5。實例 22 ： (5aS ,6aR )-5a-(3-氯-2,6-二氟苯基)-1-(3-(((S )-四氫-2H -哌喃-3-基)胺基)丙基)-5,5a,6,6a-四氫環丙[3,4]吡咯并[1,2-c ]咪唑-3(2H )-硫酮
Figure 02_image152
藉由方法 C 由中間物 3 及(S )-四氫-2H -哌喃-3-胺製備化合物，並且分離為淺黃色固體。
1 H NMR (DMSO d6 ): 11.74 (1 H, m), 7.63 (1 H, td, J=8.7, 5.7 Hz), 7.20 (1 H, t, J=9.0 Hz), 4.01 (1 H, d, J=12.2 Hz), 3.78 (1 H, dt, J=10.7, 1.9 Hz), 3.72 (1 H, d, J=12.2 Hz), 3.67 (1 H, dt, J=7.4, 3.4 Hz), 3.22 (1 H, td, J=10.9, 2.5 Hz), 2.97 (1 H, br t, J=9.8 Hz), 2.72 (1 H, dd, J=8.2, 4.4 Hz), 2.54 (2 H, m), 2.48 (1 H, m), 2.45 (2 H, m), 1.90 (1 H, m), 1.66 (3 H, m), 1.58 (1 H, m), 1.44 (1 H, m), 1.31-1.15 (2 H, m)。
13 C NMR (DMSO d6 ): 161.3, 161.2, 159.6, 159.6, 157.8, 157.8, 156.2, 156.1, 155.7, 130.3, 130.2, 129.9, 119.6, 117.3, 117.1, 117, 115.7, 115.7, 115.6, 115.6, 112.9, 112.8, 71.7, 67.3, 53.4, 51.2, 45.3, 29.7, 28.5, 26.3, 24.4, 21.8, 21.7, 21.1G. 多巴胺 -β- 羥化酶抑制檢定
可以使用以下檢定評估人血漿中化合物抑制DβH活性之能力。本發明之較佳化合物(包括大多數上述具體實例)在該細胞檢定中在0.1μM下表現出≤50%之以「對照%」來表示之活性。本發明之更佳化合物在該細胞檢定中在0.1μM下表現出≤20%之以「對照%」來表示之活性。本發明之特別較佳化合物在該檢定中表現出≤20 nM之IC50 。
人血漿中之多巴胺β羥化酶活性係藉由Nagatsu及Udenfriend (Nagatsu, T. 及Udenfriend, S. 「Photometric assay of dopamine-β-hydroxylase activity in human blood.」Clin. Chem. 18(9) 980-983,1972 )之方法、加以輕微修改來量測。過氧化氫酶、N-乙基順丁烯二醯亞胺、酪胺、反丁烯二酸二鈉、巴吉林(pargyline)、乙酸鈉、抗壞血酸、硫酸銅及章魚涎胺(octopamine)獲自Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo. 63178。人血漿樣品獲自健康供體(Instituto Português do Sangue Transplantação, Centro Sangue Transplantação, Porto, Portugal)。從收集之日起，將血漿儲存在-80℃直至使用。首先在二甲亞碸中以10 mM之濃度製備測試化合物，並且在二甲亞碸中稀釋至所需濃度。將測試化合物在超純水中進一步稀釋至濃度為待測最終濃度之20倍。測試化合物之最終濃度為10及100 nM。預混合用於構成孵育緩衝液之各種試劑，且其由以下組分組成：乙酸鈉緩衝液(1 M，pH 5.0，18 mL)、反丁烯二酸鈉(0.2 M，4.5 mL)、抗壞血酸(0.2 M，4.5 ml，新鮮製備)、巴吉林(20 mM，新鮮製備，4.5 mL)、N-乙基順丁烯二醯亞胺(0.2 M，4.5 mL)、過氧化氫酶(10 000 U/mL，9 mL)、硫酸銅(20 µM，4.5 mL)及4.5超純水。標準孵育混合物(總體積950 µL)含有：50 µL化合物或媒劑(二甲亞碸2%)；700 µL孵育緩衝液；125 µL血漿(或用於空白反應或標準曲線之鹽水)；75 µL鹽水。將反應混合物置於水浴中，在37℃下振盪，並預孵育10分鐘。添加酪胺(0.5 M)，並且繼續孵育45分鐘。反應內容物暴露於空氣。在預孵育期結束時添加過氯酸2 M之酶製劑樣品(具有125 μL血漿)用作空白。使用各測試化合物之空白。對於章魚涎胺標準曲線，將2 M過氯酸置換為在2 M過氯酸中製備之遞增濃度(0.5、1、2.5、5、7.5、10、15、20 µg/mL最終濃度)之章魚涎胺。添加200 µL 2 M莫耳過氯酸終止孵育，並將混合物以9000g 離心5 min。將上清液(800 µL)轉移至管柱(SPE匣ISOLUTE SCX-3，100 mg)中，並以150g 離心2 min。藉由以150g 離心2 min，用0.5 ml超純水將管柱再洗滌兩次。藉由以150g 離心2 min，用0.3 mL之4 M氫氧化銨將吸附之章魚涎胺溶離兩次。然後藉由添加200 µL過碘酸鈉(2%)並孵育6 min，將溶離液中之章魚涎胺轉化為對羥基苯甲醛。藉由添加200 µL偏亞硫酸氫鈉(10%)來減少過量過碘酸鹽。藉由使用具有軟體SOFTmax® PRO Software 5.3之SpectraMAX plus 384 (Molecular Devices)分光光度計在96孔板中於330 mm處量測吸光度。吸光度與在0.5至20 µg/mL之間之章魚涎胺濃度呈線性關係。多巴胺β羥化酶活性以nmol所形成章魚涎胺/mL血漿/小時來測定並且化合物之效果表示為對照%。結果在下表中報告為在測試之抑制劑濃度下以對照%來表示之活性。
基於6種不同化合物濃度(100 nM至0.3 nM)之結果之曲線擬合，計算出所選化合物之IC50 值。IC50 資料以nM濃度報告。H. 兒茶酚胺測定
如先前所述(Bonifacio, M. J.; Sousa, F.; Neves, M.; Palma, N.; Igreja, B.; Pires, N. M.; Wright, L. C.; Soares-da-Silva, P. 「Characterization of the interaction of the novel anthyhypertensive etamicastat with human dopamine-beta-hydroxylase: comparison with nepicastat.」Eur. J. Pharmacol .751 , 50-58,2015 .)，加以輕微修改，對腦乾及左心室中之兒茶酚胺進行定量。在40%之kleptose中以2.5 mg/ml之濃度製備測試化合物以便在10 mg/kg之劑量下投予。向Wistar大鼠及組織(腦乾或左心室)投予化合物及媒劑(kleptose 40%)，在投予後之指定時間點，收集在過氯酸(0.2M)中。將組織在4℃下儲存隔夜，然後藉由通過0.22 µm孔大小過濾器(Costar Spin-x from Corning Inc., USA)離心(1500 g，4 min，4℃)過濾溶液。藉由使用Spheri-5RP-185 mm管柱(Perkin-Elmer)在帶有電化學偵測之HPLC系統上直接注入50 µl樣品體積來定量濾液中之兒茶酚胺。流動相由含0.1M檸檬酸、0.1M乙酸鈉、0.15mM EDTA、1mM二丁胺、1mM辛基硫酸鹽及用過氯酸來調節至pH 3.5之5%甲醇的溶液組成。I. 生物資料 表1. 下表顯示了該等化合物在人血漿中之DβH抑制作用及IC50 值：
實例 DβH (0.1 µ M)a DβH (0.01 µ M)a IC50 (nM)b
1 12.9 64.6 12.7
2 66.6 98.4 ND
3 15.5 57.3 9.5
4 54.2 82.7 ND
5 5.4 42.5 12.7
6 10.4 63.6 11.6
7 3.0 42.5 8.3
8 52.8 113.4 ND
9 12.2 48.1 19.1
10 45.8 86.2 ND
11 7.7 40.6 7.2
12 18.9 71.2 20.9
13 29.3 69.9 22.2
14 19.0 73.2 33.1
15 1.0 13.6 2.7
16 3.3 36.2 7.7
17 3.9 41.8 9.9
18 1.0 20.1 4.0
19 1.0 17.0 3.0
20 9.1 53.4 9.8
21 8.5 45.3 ND
22 3.5 23.5 4.0
a 對照%；b IC50 值以95%之信賴區間來呈現
圖 1 顯示在經口投予10 mg/kg化合物1、5、6、9、11及14之後給藥後15 h的腦幹(Br.s)及左心室(Hrt.lv)中去甲腎上腺素(NA)之水準。資料以對照%來表示。各柱條表示每組4至5隻大鼠之平均值±SEM。
從圖 1 中可以看出，此等化合物具有外周選擇性，亦即其降低了Hrt.lv中之NA水準(與對應的對照值明顯不同)(* P ＜ 0.05))，同時Br.s中之NA水準保持不變(與對應的對照值無顯著不同) (* P＞0.05))。將Kruskal-Wallis測試然後Dunn氏多重比較測試用於統計分析。
[圖 1 ]顯示在經口投予10 mg/kg化合物1、5、6、9、11及14之後給藥後15 h的腦幹(Br.s)及左心室(Hrt.lv)中去甲腎上腺素(NA)之水準。資料以對照%來表示。各柱條表示每組4至5隻大鼠之平均值±SEM。
Figure 109118270-A0101-11-0003-3

Claims (23)

  1. 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
    Figure 03_image001
    ， 其中：R1 為氫；R2 為氫；並且R3 為氫、甲基、6員雜環基或CH2 X，其中X為5員或6員雜環基；或R2 為甲基；並且R3 為甲基、5員或6員雜環基或CH2 X，其中X為5員或6員雜環基；或R2 及R3 與其所連接之N原子一起結合以形成視情況經一個氟基取代基取代之5員或6員N-雜環基；R4 為氫；並且R5 為氫；或R4 及R5 與其所連接之碳原子一起結合以形成環丙基環；並且A 為
    Figure 03_image003
    ， 其中：X1 為氫或鹵基；X1 ’ 為氫或鹵基；X2 為氫或鹵基；X2 ’ 為氫或鹵基；並且X3 為氫； 限制條件為化合物 (R)-1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-6-(2,3,5,6-四氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-硫酮鹽酸鹽、(R)-1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-6-(2,3,5,6-四氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-硫酮及(R)-1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-硫酮氫氟酸鹽被排除在外。
  2. 如請求項1之化合物，其中：R1 為氫。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物，其中：R2 為氫；R3 為氫、甲基、6員雜環基或CH2 X，其中X為6員雜環基。
  4. 如請求項1或請求項2之化合物，其中：R2 為甲基；R3 為甲基、5員或6員雜環基或CH2 X，其中X為6員雜環基。
  5. 如請求項3之化合物，其中：R2 為氫；R3 為氫、甲基、四氫哌喃基或CH2 X，其中X為四氫哌喃基。
  6. 如請求項4之化合物，其中：R2 為甲基；R3 為甲基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或CH2 X，其中X為四氫哌喃基。
  7. 如請求項1或請求項2之化合物，其中：R2 及R3 與其所連接之N原子一起結合以形成視情況經一個氟基取代基取代之5員或6員N-雜環基。
  8. 如請求項7之化合物，其中：R2 及R3 與其所連接之N原子一起結合以形成吡咯啶基、3-氟吡咯啶基、哌啶基或嗎啉基。
  9. 如請求項1至8之化合物，其中：R4 及R5 均為氫。
  10. 如請求項1至8之化合物，其中：R4 及R5 與其所連接之碳原子一起結合以形成環丙基環。
  11. 如請求項1至10之化合物，其中：A 為
    Figure 03_image003
    ， 其中：X1 為氫、氟基或氯基；X1 ’ 為氫、氟基或氯基；X2 為氫、氟基、氯基或溴基；X2 ’ 為氫、氟基、氯基或溴基；X3 為氫。
  12. 如請求項11之化合物，其中：X1 為氫或氟基；X1 ’ 為氟基；X2 為氟基或氯基；X2 ’ 為氫；X3 為氫。
  13. 如請求項1至12之化合物，其中大於50%之取代基R5 及A 具有式Ic 之立體化學組態
    Figure 03_image005
    。
  14. 如請求項1至12之化合物，其中大於50%之取代基R5 及A 具有式Id 之立體化學組態
    Figure 03_image007
    。
  15. 如請求項1之化合物，其中該化合物對應於式Ie
    Figure 03_image009
    ， 其中：R2 為氫；並且R3 為氫、甲基、6員雜環基或CH2 X，其中X為5員或6員雜環基；或R2 為甲基；並且R3 為甲基、5員或6員雜環基或CH2 X，其中X為5員或6員雜環基；或R2 及R3 與其所連接之N原子一起結合以形成視情況經一個氟基取代基取代之5員或6員N-雜環基。
  16. 如請求項15之化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：R2 為氫；並且R3 為氫、甲基、四氫哌喃基或CH2 X，其中X為四氫呋喃基或四氫哌喃基；或R2 為甲基；並且R3 為甲基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或CH2 X，其中X為四氫呋喃基或四氫哌喃基；或R2 及R3 與其所連接之N原子一起結合以形成3-氟吡咯啶基或嗎啉基。
  17. 如請求項1之化合物，其中該化合物對應於式If
    Figure 03_image011
    ， 其中：R2 為氫；並且R3 為6員雜環基；或R2 及R3 與其所連接之N原子一起結合以形成5員或6員N-雜環基；並且Y 為氫或氟基。
  18. 如請求項17之化合物，其中：R2 為氫；並且R3 為四氫哌喃基；或R2 及R3 與其所連接之N原子一起結合以形成吡咯啶基或嗎啉基。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物，其用於治療。
  20. 如請求項1至18中任一項之化合物，其用於治療藉由抑制中樞神經系統外部之多巴胺-β-羥化酶來改善之疾患。
  21. 如請求項1至18中任一項之化合物在製造治療藉由抑制中樞神經系統外部之多巴胺-β-羥化酶來改善之疾患之藥劑中的用途。
  22. 一種用於治療或預防藉由抑制中樞神經系統外部之多巴胺-β-羥化酶來改善之疾患之方法，其包含向有需要之患者投予治療有效量之如請求項1至18中任一項之化合物。
  23. 一種醫藥組合物，其包含(i)治療有效量之如請求項1至18中任一項之化合物，及(ii)醫藥學上可接受之賦形劑。
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