KR20220044246A - 도파민-b-하이드록실라제 억제제 - Google Patents

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KR20220044246A
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Abstract

본 발명은 (a) 도파민-β-하이드록실라제 억제제로서 유용한 하기 화학식 I의 화합물 (R1 내지 R5 및 A는 본원에 정의된 바와 같음) 및 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; (b) 이러한 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물; (c) 이러한 화합물, 염 또는 용매화물의 요법에서의 용도; (d) 이러한 화합물, 염 또는 용매화물을 사용한 치료의 치료적 방법; 및 (e) 이러한 화합물의 합성에 유용한 공정 및 중간체에 관한 것이다.

Description

도파민-B-하이드록실라제 억제제
발명의 분야
본 발명은 (a) 도파민-β-하이드록실라제 억제제로서 유용한 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; (b) 이러한 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물; (c) 이러한 화합물, 염 또는 용매화물의 요법에서의 용도; 및 (d) 이러한 화합물, 염 또는 용매화물을 사용한 치료의 치료적 방법에 관한 것이다.
배경
도파민-β-하이드록실라제(dopamine-β-hydroxylase, DβH)는 도파민-β-모노옥시게나제로도 알려져 있으며, 말초 및 중추신경계(CNS) 모두에서 발현된다. DβH는 도파민(DA)의 특이적 하이드록실화를 촉매하여 노르아드레날린(NA)으로도 알려진 노르에피네프린을 생성한다. 이와 같이, DβH의 억제제는 NA의 생합성을 억제하여, 그의 농도를 제한하고 DA 수준을 증가시킬 수 있다.
최근 몇 년 동안 DβH 억제제 개발에 대한 관심은 이 효소의 억제가 고혈압이나 만성 심부전과 같은 심혈관 질환을 앓고 있는 환자에서 유의한 임상적 개선을 제공할 수 있다는 가설에 집중되었다. DβH 억제제의 사용에 대한 근거는 DA의 효소적 하이드록실화를 통해 달성되는 NA의 생합성을 억제하는 능력을 기반으로 한다. DβH의 억제를 통한 NA의 생합성 감소는 교감 신경 기능을 직접적으로 약화시킬 수 있으며, 이 기능의 활성화는 울혈성 심부전의 주요 임상 징후이다(Parmley, WW, Clin. Cardiol., 18: 440-445, 1995). 울혈성 심부전 환자는 혈장 노르아드레날린 농도가 상승하였고(Levine, TB et al., Am. J. Cardiol., 49:1659-1666, 1982), 중추 교감 신경 유출이 증가하였으며(Leimbach, WN et al., Circulation, 73: 913-919, 1986) 및 심장신장 노르아드레날린 유출이 증강되었다(Hasking, GJ et al., Circulation, 73:615-621, 1966). 노르아드레날린에 대한 심근의 장기간 과도한 노출은 심장 β1-아드레날린 수용체의 하향 조절, 좌심실의 리모델링, 부정맥 및 괴사를 유발할 수 있으며, 이 모두는 심장의 기능적 완전성을 감소시킬 수 있다. 노르아드레날린의 혈장 농도가 높은 울혈성 심부전 환자도 장기간 예후가 가장 좋지 않다(Cohn, JN et al., N. Engl. J. Med., 311:819-823, 1984). 더 유의한 것은 명백한 심부전이 없는 무증상 환자에서 혈장 노르아드레날린 농도가 이미 상승하고 그에 따른 사망률과 이환율을 예측할 수 있다는 관찰이다(Benedict, CR et al., Circulation, 94:690-697, 1996). 따라서 활성화된 교감신경 드라이브는 울혈성 심부전의 임상적 지표일 뿐만 아니라 질병의 점진적인 악화에 기여할 수 있다.
DβH 억제제는 또한 혈액뇌장벽(blood-brain barrier, BBB)을 통과하는 경우 CNS 활성을 나타낼 수 있다.
지금까지 여러 DβH 억제제가 문헌에 보고되었다. 디술피람(Goldstein, M. et al., Life Sci., 3:763, 1964) 및 디에틸디티오카르바메이트(Lippmann, W. et al., Biochem. Pharmacol., 18: 2507, 1969) 또는 푸사르산(Hidaka, H. Nature, 231, 1971) 및 방향족 또는 알킬 티오우레아(Johnson, G.A. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 171: 80, 1970)와 같은 초기의 1세대 및 2세대 사례들은 낮은 효능을 갖고 DβH에 대한 낮은 선택성을 나타내고 독성 부작용을 일으키는 것으로 확인되었다. 그러나 3세대 DβH 억제제, 예를 들어 초기 임상 실험으로 개발되었던 네피카스타트(RS-25560-197, IC50 9nM)(Stanley, W.C., et al., Br. J. Pharmacol., 121: 1803-1809, 1997)는, 훨씬 더 큰 효능을 갖는 것으로 확인되었다. 초기에는 말초 적응증(고혈압 및 울혈성 심부전)을 위해 개발되었지만, 네피카스타트가 BBB를 통과하는 것으로 확인되었고 이에 따라 중추 뿐만 아니라 말초 효과를 유발할 수 있다는 것이 중요한 발견이다.
네피카스타트 및 이의 유사체는 WO95/29165에 개시되어 있다. 아울러 WO 2004/033447 및 WO2008/136695는 높은 효능을 가지며 뇌 접근이 유의하게 감소된 DβH 억제제를 개시하고 있으며, 이는 강력하고 말초 선택적인 DβH 억제제를 발생시킨다. 그러나, 이들 화합물은 또한 합성 경로에서 많은 단계가 필요하고 이로 인해 제조 비용이 많이 들어 합성하기에 어려움이 있다. 특히, WO2008/136695에 개시된 강력한 화합물은 난용성이며 고지방 식사와 함께 투여될 경우 노출 수준이 개선됨을 보여준다. DβH의 메커니즘, 기질 및 억제제에 대한 검토는 Beliaev, A., et al. Current Enzyme Inhibition, 5, 27-43, 2009 에서 제공된다.
WO2018/056854및 WO2018/056855는 CNS 내에서 DβH의 억제에 의해 개선된 병태의 치료에 유용한 DβH 억제제를 개시하고 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물과 비교하여, WO2018/056854 및 WO2018/056855의 화합물은 융합된 이미다졸 고리의 3-위치에서 상이한 치환기를 갖는다.
WO2019/112457(본 출원의 우선일 이후 공개됨)은 CNS 외부에서 DβH의 억제에 의해 개선된 병태의 치료에 유용한 DβH 억제제를 개시한다. 그 명세서에 개시된 특이적 화합물은 (R)-1-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-6-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온 하이드로클로라이드(실시예 219), (R)-1-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-6-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온(실시예 471), 및 (R)-1-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온 하이드로플루오라이드(실시예 478)이다.
따라서, 특정 심혈관 질환의 치료에 사용될 수 있는 강력하고 무독성이며 말초적으로 선택적인 DβH 억제제에 대한 충족되지 않은 임상적 요구사항이 남아 있다. 네피카스타트와 유사하거나 훨씬 더 큰 효능을 갖지만 CNS 효과가 없으면서(즉, BBB를 효율적으로 통과할 수 없는), 그러나 DβH 억제의 긴 지속시간 제공하기 위해 말초에서의 긴 체류시간을 나타내는 DβH 억제제는 지금까지 선행기술에 기재된 모든 DβH 억제제 화합물에 비해 유의한 개선을 제공할 것이다. 추가로, 이러한 화합물은 바람직하게는 경구로 생체이용가능하고, 용해도가 높으며, 합성하기 쉽고 저렴할 것이다.
요약
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 화학식에서,
R 1 은 수소;
R 2 는 수소; 그리고
R 3 는 수소, 메틸, 6-원 헤테로사이클릴, 또는 CH2X이고, 상기 X는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴이고; 또는
R 2 는 메틸; 그리고
R 3 는 메틸, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴, 또는 CH2X이고, 상기 X는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴이고; 또는
R 2 및 R 3 는 하나의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 N-헤테로사이클릴을 형성하도록, 이들이 결합된 N 원자와 함께 결합하고;
R 4 는 수소; 그리고
R 5 는 수소; 또는
R 4 및 R 5 는 사이클로프로필 고리를 형성하도록, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하고; 그리고
A는
Figure pct00002
여기서,
X 1 은 수소 또는 할로이고;
X 1 '은 수소 또는 할로이고;
X 2 는 수소 또는 할로이고;
X 2 '는 수소 또는 할로이고; 그리고
X 3 는 수소이며;
단, 화합물 (R)-1-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-6-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온 하이드로클로라이드,
(R)-1-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-6-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온, 및
(R)-1-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온 하이드로플루오라이드는 제외된다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 CNS 외부에서 DβH의 억제에 의해 개선된 병태의 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 CNS 외부에서 DβH의 억제에 의해 개선된 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 CNS 외부에서 DβH의 억제에 의해 개선된 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 치료적 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 (i) 치료적 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 및 (ii) 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 특정 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 호변이성질체가 존재하는 경우, 각각의 호변이성질체 형태 및 이들의 혼합물이 본 발명에 포함되는 것으로 고려된다. 본 명세서에서 화학식 I의 화합물의 하나의 특이적 호변이성질체에 대한 임의의 언급은 임의의 비율로 모든 호변이성질체 형태 뿐만 아니라 이들의 임의의 혼합물을 포괄하는 것으로 이해된다. 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 보다 특이적 구체예의 호변이성질체, 즉 하기 기재된 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie 및 If의 화합물의 호변이성질체, 그러나 이에 제한되지 않는 호변이성질체 및 하기의 실험 섹션에 기재된 특이적 실시예의 호변이성질체에 동일하게 적용된다.
도 1은 화합물 1, 5, 6, 9, 11 및 14의 10 mg/kg을 경구 투여한 후 투여 후 15시간에 뇌간(Br.s) 및 심장 좌심실(Hrt.lv)의 노르아드레날린(NA) 수준을 보여준다. 데이터는 대조군의 %로 표시된다. 각 열은 그룹당 4 내지 5마리 랫트의 평균 ± SEM을 나타낸다.
A. 정의
"C1-C6알킬"은 1내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가의 비치환된 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. "C1-C2알킬", " C1-C3알킬", " C1-C4알킬" 및 " C1-C5알킬"은 유사한 의미를 갖는다.
"부분적으로 또는 완전히 중수소화된 C1-C6알킬"은 수소 원자의 일부 또는 전부가 중수소로 대체된 C1-C6알킬을 의미한다.
"C3-C6사이클로알킬"은 3내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가 비치환된 포화 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다.
"5- 또는 6-원 헤테로사이클릴"은, 여기서 1 또는 2개의 원자는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 고리에 총 5개의 원자를 갖는 포화 모노사이클릭 기; 또는 1 또는 2개의 원자는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 고리에 총 6개의 원자를 갖는 포화 모노사이클릭 기를 의미한다. 5-원 헤테로사이클릴 기는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐(테라하이드로티오페닐이라고도 함), 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐 및 이소티아졸리디닐을 포함한다. 6-원 헤테로사이클릴 기는 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디티아닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐을 포함한다.
"5- 또는 6-원 N-헤테로사이클릴"은 고리 내에 총 5개의 원자를 갖고, 이들 원자 중 1개는 N이고, 이들 원자 중 다른 하나는 N, O 및 S로부터 임의로 선택된 포화 모노사이클릭 기; 또는 고리 내에 총 6개의 원자를 갖고, 이들 원자 중 1개는 N이고, 이들 원자 중 다른 하나는 N, O 및 S로부터 임의로 독립적으로 선택된 포화 모노사이클릭 기를 의미한다. 5-원 N-헤테로사이클릴 기는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐 및 이소티아졸리디닐을 포함한다. 6-원 N-헤테로사이클릴이기는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐을 포함한다.
"할로"는 불소(-F로 표시될 수 있음), 염소(-Cl로 표시될 수 있음), 브롬(-Br로 표시될 수 있음) 또는 요오드(-I로 표시될 수 있음) 라디칼을 의미한다.
"약학적으로 허용되는 염"은 염 형성에 관한 표준 문서에 기술된 것과 같은 염을 의미한다. 예를 들어 참조: P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (VCHA/Wiley-VCH, 2002), 또는 SM Berge, et al., "Pharmaceutical Salts"(1977) Journal of Pharmaceutical Sciences, 66, 1-19.
"약학적으로 허용되는 용매화물"은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들어, 물 또는 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 의미한다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물일 때 사용될 수 있다. 약학적으로 허용되는 용매화물은 수화물 및 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 기타 용매화물, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
"약학적으로 허용되는 부형제"는 본 발명의 화합물(들) 또는 기타 공지된 약리학적 활성 성분 이외의 임의의 성분을 의미한다. 부형제의 선택은 특정 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 투여 형태의 특성과 같은 요인에 크게 좌우된다.
"요법", "치료" 및 "치료하는"은 병태, 질병 또는 장애의 예방 및 치유 치료를 모두 포함한다. 여기에는 병태, 질병 또는 장애의 진행을 늦추거나, 방해하거나, 통제하거나 중지하는 것도 포함된다. 여기에는 병태, 질병 또는 장애의 증상을 예방, 치료, 감속, 중단, 통제 또는 중지하는 것도 포함된다.
개시된 실시예에 대한 다른 변형은 본 개시내용 및 첨부된 청구범위의 연구로부터, 청구된 발명을 실시함에 있어 당업자에 의해 이해되고 영향을 받을 수 있다. 청구항에서 "포함하는"이라는 단어는 다른 요소나 단계를 배제하지 않으며, 부정관사 "a" 또는 "an"은 복수를 배제하지 않는다. 특정 조치가 서로 다른 종속항에 인용되어 있다는 사실이 이러한 조치의 조합이 유리하게 사용될 수 없다는 것을 나타내지는 않는다.
B. 화합물
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00003
단, 화합물 (R)-1-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-6-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온 하이드로클로라이드, (R)-1-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-6-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온, 및 (R)-1-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-6-(2, 3,6-트리플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온 하이드로플루오라이드는 제외된다.
B0. 핵심 구조
화학식 I의 일부 실시예에서, R 4 및 R 5 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 화학식 Ia의 구조를 형성한다:
Figure pct00004
일부 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 치환기 R 5 및 A의 50% 초과, 바람직하게는 90% 초과, 보다 바람직하게는 95% 초과 및 훨씬 더 바람직하게는 99% 초과는 화학식 Ib의 입체화학적 배열을 갖는다.
Figure pct00005
화학식 Ib의 일부 바람직한 실시예에서, R 4 및 R 5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 치환기 A의 50% 초과, 바람직하게는 90% 초과, 보다 바람직하게는 95% 초과 및 심지어 보다 바람직하게는 99%초과가 화학식 Ic의 입체화학적 배열을갖도록 하는 사이클로프로필 고리를 형성한다.
Figure pct00006
일부 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 치환기 R 5 및 A의 50% 초과, 바람직하게는 90% 초과, 보다 바람직하게는 95% 초과 및 훨씬 더 바람직하게는 99% 초과는 화학식 Id의 입체화학적 배열을 갖는다
Figure pct00007
화학식 I의 바람직한 실시예는 화학식 Ie의 화합물을 포함한다
Figure pct00008
화학식 I의 다른 바람직한 실시예는 화학식 If의 화합물을 포함한다
Figure pct00009
여기서 Y는 수소 또는 플루오로이다.
B1. 치환기 R 1
R 1 은 수소이다.
B2. 치환기 R 2 및 R 3
R 2 는 수소이고; 그리고
R 3 은 수소, 메틸, 6-원 헤테로사이클릴 또는 CH2X이고, 상기 X는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴이고; 또는
R 2 는 메틸이고; 그리고
R 3 은 메틸, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴, 또는 CH2X이고, 상기 X는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴이고; 또는
R 2 및 R 3 는 하나의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 N-헤테로사이클릴을 형성하도록, 이들이 부착된 N 원자와 함께 결합한다.
일부 실시예에서 R2는 수소이고 R3은 수소, 메틸, 6-원 헤테로사이클릴, 또는 CH2X이고, 상기 X는 6-원 헤테로사이클릴이다.
일부 실시예에서 R2는 메틸이고 R3은 메틸, 5- 또는 6-원 헤테로사이클, 또는 CH2X(상기 X는 6-원 헤테로사이클릴)이다.
일부 실시예에서 R 2 및 R 3 은 하나의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 N-헤테로사이클릴을 형성하도록, 이들이 부착된 N 원자와 함께 결합한다.
일부 바람직한 실시예에서 R 2 는 수소이고 R 3 은 수소, 메틸, 테트라하이드로피라닐 또는 CH2X이고, 상기 X는 테트라하이드로피라닐이다.
일부 바람직한 실시예에서 R 2 는 메틸이고 R 3 은 메틸, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 또는 CH2X이며, 상기 X는 테트라하이드로피라닐이다.
일부 바람직한 실시예에서 R 2 및 R 3 은 피롤리디닐, 3-플루오로피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐 기를 형성하도록, 이들이 부착된 N 원자와 함께 결합한다.
B3. 치환기 R 4 (R 5 와 결합되지 않은 경우)
R 4 는 수소이다.
B4. 치환기 R 5 (R 4 와 결합되지 않은 경우)
R 5 는 수소이다.
B5. 치환기 A
A는
Figure pct00010
이며, 상기:
X 1 은 수소 또는 할로이고;
X 1 '은 수소 또는 할로이고;
X 2 는 수소 또는 할로이고;
X 2 '는 수소 또는 할로이고; 그리고
X 3 는 수소이다.
바람직하게는 A는
Figure pct00011
이며, 상기:
X 1 은 수소, 플루오로 또는 클로로이고;
X 1 '은 수소, 플루오로 또는 클로로이고;
X 2 는 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모이고;
X 2 '는 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모이고; 그리고
X 3 는 수소이다.
보다 바람직하게는 A는
Figure pct00012
이며, 상기:
X 1 은 수소 또는 플루오로이고;
X 1 '은 플루오로이고;
X 2 는 플루오로 또는 클로로이고;
X 2 '는 수소이고; 그리고
X 3 는 수소이다.
한 바람직한 실시예에서, X 1 , X 1 ', X 2 , X 2 ' 및 X 3 모두가 수소인 것은 아니다.
바람직하게는 A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00013
보다 바람직하게는 A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다
Figure pct00014
훨씬 더 바람직하게는 A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00015
가장 바람직하게는 A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00016
B6. 화학식 I의 화합물의 특이적 구체예
치환기 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , A, X, X 1 , X 1 ', X 2 , X 2 ' 및 X 3 의 다양한 실시예는 상기 B1내지 B5에서 논의되었다. 이들 "치환기" 실시예는 화학식 I의 화합물의 추가 실시예를 형성하기 위해, 상기 B0에서 논의된 임의의 "코어 구조" 실시예와 결합할 수 있다. 상기 논의된 "치환기" 실시예 및 "코어 구조" 실시예를 결합하여 형성된 화학식 I의 화합물의 모든 실시예는 출원인의 발명의 범위 내에 있고, 화학식 I의 화합물의 일부 바람직한 추가 실시예가 하기에 제공된다.
화학식 I의 일부 실시예에서 화학식 Ie의 구조가 매우 바람직하다:
Figure pct00017
여기서,
R 2 는 수소이고; 그리고
R 3 은 수소, 메틸, 6-원 헤테로사이클릴 또는 CH2X이고, 상기 X는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴이고; 또는
R 2 는 메틸이고; 그리고
R 3 은 메틸, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴, 또는 CH2X이고, 상기 X는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴이고; 또는
R 2 와 R 3 는 하나의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 N-헤테로사이클릴을 형성하도록, 이들이 부착된 N 원자와 함께 결합한다.
바람직하게,
R 2 는 수소; 그리고
R 3 는 수소, 메틸, 테트라하이드로피라닐, 또는 CH2X이고, 상기 X는 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐이고; 또는
R 2 는 메틸; 그리고
R 3 는 메틸, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 또는 CH2X이고 상기 X는 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐이고; 또는
R 2 및 R 3 은 3-플루오로피롤리디닐 또는 모르폴리닐 기를 형성하도록, 이들이 부착된 N 원자와 함께 결합한다.
화학식 I의 일부 실시예에서 화학식 If의 구조가 매우 바람직하다:
Figure pct00018
여기서,
R 2 는 수소이고; 그리고
R 3 은 6-원 헤테로사이클릴이고; 또는
R 2 및 R 3 은 5- 또는 6-원 N-헤테로사이클릴을 형성하도록, 이들이 부착된 N 원자와 함께 결합하고; 그리고
Y는 수소 또는 플루오로이다.
바람직하게,
R 2 는 수소이고; 그리고
R 3 은 테트라하이드로피라닐이고; 또는
R 2 및 R 3 은 피롤리디닐 또는 모르폴리닐을 형성하도록, 이들이 부착된 N 원자와 함께 결합한다.
화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 실시예는 하기 실시예 1 내지 22에 기재되어 있다. 이들 실시예가 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물의 제조를 기술하는 경우, 본 발명은 또한 상응하는 유리산 또는 유리 염기 형태의 상기 화합물에 관한 것으로 이해될 것이다. 유사하게, 이들 실시예가 유리 산 또는 유리 염기 형태의 화학식 I의 화합물의 제조를 기술하는 경우, 본 발명은 또한 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 형태의 상기 화합물에 관한 것으로 이해될 것이다.
실시예 1 내지 22의 비염, 비용매화 형태는 하기에 열거되어 있다. 본 발명은 또한 이들 개별 화합물 각각의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다. 이들 화합물 중 임의의 것이 호변이성질체로서 존재하는 경우, 각각의 호변이성질체 형태 및 이들의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것으로 고려된다.
실시예 1 : (R)-1-(3-모르폴리노프로필)-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온
실시예 2 : (R)-1-(3-아미노프로필)-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온
실시예 3 : (R)-1-(3-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)프로필)-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2,5,6, 7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온
실시예 4 : (R)-1-(3-아미노프로필)-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온
실시예 5 : (R)-1-(3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)프로필)-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온
실시예 6 : (R)-1-(3-모르폴리노프로필)-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온
실시예 7 : (R)-1-(3-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온
실시예 8 : (R)-1-(3-(디메틸아미노)프로필)-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c] 이미다졸-3-티온
실시예 9 : (R)-1-(3-(((S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)프로필)-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온
실시예 10 : (R)-1-(3-(디메틸아미노)프로필)-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c] 이미다졸-3-티온
실시예 11 : (R)-1-(3-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온
실시예 12 : (R)-1-(3-(메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)프로필)-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온
실시예 13 : (6R)-1-(3-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)프로필)-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온
실시예 14 : (R)-1-(3-(메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)프로필)-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온
실시예 15 : (5aS,6aR)-5a-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-1-(3-모르폴리노프로필)-5,5a,6,6a-테트라하이드로시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-3(2H)-티온
실시예 16 : (5aS,6aR)-5a-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1-(3-모르폴리노프로필)-5,5a,6,6a-테트라하이드로시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-3(2H)-티온
실시예 17 : (5aS,6aR)-5a-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1-(3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)프로필)-5,5a,6,6a-테트라하이드로시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-3(2H)-티온
실시예 18 : (5aS,6aR)-5a-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-1-(3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)프로필)-5,5a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-3(2H)-티온
실시예 19 : (5aS,6aR)-5a-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-1-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-5,5a,6,6a-테트라하이드로시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-3(2H)-티온
실시예 20 : (5aS,6aR)-5a-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-5,5a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-3(2H)-티온
실시예 21 : (5aS,6aR)-5a-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1-(3-(((S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)프로필)-5,5a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-3(2H)-티온
실시예 22 : (5aS,6aR)-5a-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-1-(3-(((S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)프로필)-5,5a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-3(2H)-티온
C. 조성물
약학적 용도로 의도된 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물과 조합하여 또는 하나 이상의 다른 약물과 조합하여(또는 이들의 임의의 조합으로서) 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형으로 투여될 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 (i) 치료 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 및 (ii) 약학적으로 허용되는 부형제에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 약학적 조성물 및 그의 제조 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 조성물 및 그의 제조 방법은 예를 들어 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 19판(Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾을 수 있다.
D. 사용 방법
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 요법에서의 사용, 특히 CNS 외부에서 DβH의 억제에 의해 개선된 병태의 치료에 관한 것이다.
본 발명은 또한 CNS 외부에서 DβH의 억제에 의해 개선된 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, CNS 외부에서 도파민-베타-하이드록실라아제의 억제에 의해 개선된 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
CNS 외부에서 DβH의 억제에 의해 개선된 병태에는 협심증, 고혈압, 만성 또는 울혈성 심부전, 폐 고혈압(PH) 및 폐동맥 고혈압(PAH)과 같은 심혈관 질환이 포함될 수 있지만 이에 국한되지 않는다.
PH의 정의, 분류 및 병리 및 병리학적 특징에 대한 자세한 내용은 "폐고혈압의 진단 및 치료를 위한 지침"(European Heart Journal (2009) 30, 2493-2537)을 참조한다.
전형적으로, 폐고혈압은 우심실 부전 및 조기 사망으로 이어지는 폐혈관 저항의 점진적 증가를 특징으로 하는 질환군이다. 이는 안정 시 평균 폐동맥압이 25mmHg 이상으로 정의될 수 있다.
PH는 WHO에서 임상적으로 질병의 원인에 따라 5개의 군으로 분류하고 있으며, 질병을 일으킨 '군'에 따라 증상이 다를 수 있다. 그러나 '일반적인' 증상은 다음과 같다.
· 호흡곤란 또는 호흡곤란(주증상)
· 피로
· 현기증
· 발목이나 다리의 부기(부종)
· 푸르스름한 입술과 피부(청색증)
· 가슴 통증
· 경주 맥박 및 심계항진
폐고혈압(PH)의 임상적 분류는 "ACCF/AHA 2009 폐 고혈압에 대한 전문가 합의 문서 ", J Am Coll Cardiol 53, 1573-1619, 2009에서 McLaughlin 등에 의해 수행 및 보고되었다. PH는 다음과 같이 분류되었다.
1. 폐동맥 고혈압(PAH)
1.1. 특발성(IPAH)
1.2. 가족성(FPAH)
1.3. 관련(APAH):
1.3.1. 결합 조직 장애
1.3.2. 선천성 전신-폐 단락
1.3.3. 문맥 고혈압
1.3.4. HIV 감염
1.3.5. 약물 및 독소
1.3.6. 기타(갑상선 장애, 글리코겐 축적 질환, 고셔병, 유전성 출혈성 모세혈관확장증, 혈색소병증, 만성 골수증식성 장애, 비장절제술)
1.4. 중요한 정맥 또는 모세혈관 침범과 연관성
1.4.1. 폐정맥 폐쇄성 질환(PVOD)
1.4.2. 폐모세혈관종증(PCH)
1.5. 신생아의 지속적인 폐고혈압
2. 좌심실질환을 동반한 폐고혈압
2.1. 좌심방 또는 심실 심장병
2.2. 좌측 판막 심장병
3. 폐 질환 및/또는 저산소혈증과 관련된 폐고혈압
3.1. 만성 폐쇄성 폐 질환
3.2. 간질성 폐질환
3.3. 수면 장애 호흡
3.4. 폐포 저환기 장애
3.5. 높은 고도에 만성 노출
3.6. 발달 이상
4. 만성 혈전 및/또는 색전성 질환(CTEPH)으로 인한 폐고혈압
4.1. 근위 폐동맥의 혈전색전성 폐쇄
4.2. 원위 폐동맥의 혈전색전성 폐쇄
4.3. 비혈전성 폐색전증(종양, 기생충, 이물질)
5. 기타
사르코이드증, 조직구증 X, 림프관종증, 폐혈관 압박(선병증, 종양, 섬유화 종격동염)
WHO는 또한 다음과 같은 기능 평가 분류를 제공했다.
Figure pct00019
E. 일반 합성 방법
본 발명의 화합물의 합성에 사용된 방법은 하기 반응식에 의해 예시된다. 이들 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질 및 시약은 상업적 공급업체로부터 입수가능하거나 당업자에게 명백한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 Ie의 화합물(이하 중간체 1)의 출발 물질은 일반적으로 강화된 거울상이성질체 또는 라세미체로서 반응식 1에 요약된 방법에 의해 합성될 수 있다:
Figure pct00020
화학식 If의 화합물(이하 중간체 2및 3)의 출발 물질은 일반적으로 강화된 거울상이성질체 또는 라세미체로서 반응식 2에 요약된 방법에 의해 합성될 수 있다:
Figure pct00021
R2 및 R3에 대한 다양한 동일성을 갖는 화학식 Ie 또는 If의 화합물은 일반적으로 강화된 거울상이성질체 또는 라세미체로서 반응식 3에 요약된 방법에 의해 합성될 수 있다:
Figure pct00022
F. 실시예
모든 화합물 및 중간체는 NMR에 의해 특성화되었다. 내부 표준으로 용매를 사용하여 Bruker Avance III 600MHz 분광계에서의 스펙트럼을 기록했다. 13C 스펙트럼은 150MHz에서 기록되었고 1H 스펙트럼은 600MHz에서 기록되었다. 데이터는 대략적인 화학적 이동(ppm), 양성자 수, 다중도(br, 넓은, d, 이중선, m, 다중선, s, 단일선, t, 삼중선) 및 커플링 상수(Hz)의 순서로 보고된다.
다음 프로토콜에서 실온은 20℃ 내지 25℃ 범위의 온도를 의미한다.
중간체 1 : (R)-3-(3-티옥소-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1- 일)프로판산
단계 1: 2-니트로-1-(2,3,6-트리플루오로페닐)에탄-1-올
Figure pct00023
메탄올(60mL), 물(30mL) 및 2.5M 수산화나트륨(28.7mL, 71.8mmol)의 용액에 메탄올(10mL) 중 2,3,6-트리플루오로벤즈알데히드(10g, 62.5mmol) 및 니트로메탄(3.87mL, 71.8mmol) 용액을 5℃에서 30분에 걸쳐 적가하는 한편 외부 냉각을 통해 내부 온도를 5 내지 10℃로 유지했다. 이어서, 반응물을 추가 0.5시간 동안 저온에서 교반한 다음, 물(30mL) 중 cc. HCl(10.41mL, 125mmol) 용액을 교반하면서 0-10℃에서 한 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(ca. 200mL)으로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 표제 생성물을 얻었다(수율: 13.05g, 94%).
단계 2: (E)-1,2,4-트리플루오로-3-(2-니트로비닐)벤젠
Figure pct00024
디클로로메탄(120mL) 중 2-니트로-1-(2,3,6-트리플루오로페닐)에탄올(13.04g, 59.0mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(0.720g, 5.90mmol)의 용액에 주위 온도에서 아세트산 무수물(6.68mL, 70.8mmol)을 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 그 후 물과 탄산수소나트륨으로 각각 세척하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 짧은 실리카 패드를 통해 여과하고 증발 건조시켜 (E)-1,2,4-트리플루오로-3-(2-니트로비닐)벤젠을 밝은 황색 분말로서 수득하였다(수율: 11.55 g, 96%).
단계 3: 디에틸 (R)-2-(2-니트로-1-(2,3,6-트리플루오로페닐)에틸)말로네이트
Figure pct00025
건조 테트라하이드로푸란(40mL) 중 (E)-1,2,4-트리플루오로-3-(2-니트로비닐)벤젠(5.7g, 28.1mmol)의 교반된 용액에 4-((1S)-하이드록시((1S,4S,5R)-5-비닐퀴누클리딘-2-일)메틸)퀴놀린-6-올(0.218g, 0.702mmol)을 실온에서 교반하면서 첨가한 후 디에틸 말로네이트(5.56mL, 36.5mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 불활성 분위기에서 -5 내지 -10℃로 냉각하고 냉각 상태에서 16시간 동안 교반했다. 그 후, 혼합물을 진공 하에 건조될 때까지 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고 1 M HCl(ca. 각각 15mL) 및 염수. MgSO4로 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. (수율: 11.37g, 95%).
단계 4: 에틸 (4R)-2-옥소-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00026
메탄올 (150 mL) 중 디에틸 (R)-2-(2-니트로-1-(2,3,6-트리플루오로페닐)에틸)말로네이트 (11.36 g, 26.6 mmol)의 현탁액에 니켈(II) 클로라이드 헥사하이드레이트 (6.32 g, 26.6 mmol)를 첨가한 후, 수소화붕소나트륨 (8.04 g, 213 mmol)을 얼음 냉각과 함께 일부분 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 1.5 N HCl 용액으로 켄칭하여 pH = 3으로 하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 분쇄한 다음, 디클로로메탄 (150 + 75 mL)으로 추출하고, 유기 상을 MgSO4에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 얻어진 조 생성물을 석유 에테르로부터 결정화하여 베이지색 분말을 얻었다. (수율: 6.93g, 91%).
단계 5: (4R)-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2-옥소피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00027
에탄올(100 mL) 중 (4R)-에틸 4-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2-옥소피롤리딘-3-카르복실레이트(6.92 g, 24.09 mmol)의 교반된 용액에 1 M 수산화나트륨(28.9 mL, 28.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 유기물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (약 100 mL)에 용해시킨 후, cc HCl (5.94 mL, 72.3 mmol)을 첨가하여 산성화시켰다. 상기 혼합물을 냉간에서 숙성시킨 후, 생성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 생성물을 얻었다. 수율: 5.61 g, 90 %.
단계 6: (R)-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)피롤리딘-2-온
Figure pct00028
톨루엔(200 mL) 중 (4R)-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2-옥소피롤리딘-3-카르복실산(5.6 g, 21.61 mmol)의 용액을 3시간 동안 환류 하에 교반하고, 이때 혼합물을 약 50 mL로 증발시키고, 이어서 석유 에테르(약 30 mL)로 희석하였다. 생성된 결정을 수집하고, 석유 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 베이지색 분말을 수득하였다. 수율: 4.33 g, 93%.
단계 7: (R)-tert-부틸 4-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00029
건조 디클로로메탄(16 mL) 중 (R)-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)피롤리딘-2-온(4.32 g, 20.08 mmol)의 교반 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(6.57 g, 30.1 mmol)를 실온에서 첨가하고, 이어서 N,N-디메틸피리딘-4-아민(2.453 g, 20.08 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 시트르산으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 후 증발 건조시켰다. 크로마토그래피 (석유 에테르 - 에틸 아세테이트)로 오일을 얻었고, 이를 석유 에테르로부터 결정화하였다. 생성물을 백색 분말로서 단리하였다. 수율: 5.35 g, 85 %.
단계 8: (4R)-tert-부틸 4-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00030
무수 디에틸 에테르(51 mL) 중 (R)-tert-부틸 4-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(5.34 g, 16.94 mmol)의 교반된 용액에 질소 하에 0 내지 5℃에서 톨루엔 중 65% RED-Al(비스(2-메톡시에톡시)알루미늄(III) 수소화나트륨)(3.30 mL, 11.01 mmol)을 적가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 냉각시키면서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 30분 동안 교반하고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 증발 건조시켜 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. (수율: 6.08g, 96%).
단계 9: tert-부틸 (4R)-2-메톡시-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00031
메탄올(160 mL) 중의 (4R)-tert-부틸 2-하이드록시-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(6 g, 16.07 mmol)의 교반된 용액에 p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트(0.306 g, 1.607 mmol)를 20-25℃에서 첨가하고, 용액을 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 1M NaOH (1.607 mL, 1.607 mmol)를 첨가하여 용액을 중화시킨 후, 건조 상태로 스트리핑하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 - 석유 에테르 (1:1) 혼합물에 녹이고, MgSO4 상에서 건조시키고, 실리카를 통해 여과하고, 이어서 증발 건조시켜, 황색 오일로서 (4R)-tert-부틸 2-메톡시-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.7 g, 96% 수율)를 수득하였다.
단계 10: (4R)-tert-부틸 2-시아노-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00032
무수 디클로로메탄(110 mL) 중 tert-부틸(4R)-2-메톡시-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(5.69 g, 15.46 mmol)의 교반 용액에 트리메틸실란카보니트릴(4.14 mL, 30.9 mmol)을 첨가한 후, -70℃에서 보론 트리플루오라이드 에테레이트(4.31 mL, 34.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 저온에서 교반한 후, 중탄산나트륨 용액으로 켄칭한 후, 교반하면서 실온으로 가온하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. (수율: 5.78g, 97%).
단계 11: tert-부틸 (4R)-2-카르바모일-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00033
아세톤(75 mL)과 물(25 mL)의 혼합물 중 (4R)-tert-부틸 2-시아노-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(5.77 g, 15.03 mmol)의 교반 용액에 우레아 과산화수소 복합체(7.07 g, 75 mmol)를 첨가한 후, 탄산칼륨(0.415 g, 3.01 mmol)을 첨가하고, 용액을 20-25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 오일이 분리될 때까지 로타브 상에서 아세톤을 부분적으로 제거하였다. 이어서, 혼합물을 물 및 석유 에테르로 희석하고, 1시간 동안 교반하면서 숙성시켰다 (결정화가 발생함). 얻어진 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 석유에테르로 세척한 후 건조하여 (4R)-tert-부틸 2-카바모일-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 백색 분말로 얻었다 (4.43 g, 86% 수율).
단계 12: (4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)피롤리딘-2-카르복실산
Figure pct00034
2M HCl (96 mL, 193 mmol) 중 (4R)-tert-부틸 2-카르바모일-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.42 g, 12.84 mmol)의 교반된 현탁액을 환류하에 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 이어서, 혼합물에 1M NaOH (25.7 mL, 25.7 mmol)를 첨가하여 중화시키고, 용액을 대략 50 mL로 농축시켰다. 메탄올 (70 mL)을 첨가한 후, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.08 g, 14.12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 이어서, 진공 하에 메탄올을 제거하고, 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고, 석유 에테르로 세척하였다. 2N HCl을 첨가하여 수성 상을 pH = 2로 산성화시킨 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 건조 상태로 스트리핑하여 (4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)피롤리딘-2-카르복실산을 백색 분말로서 수득하였다 (3.85 g, 87% 수율).
단계 13: tert-부틸 (4R)-2-(2-디아조아세틸)-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00035
(4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)피롤리딘-2-카복실산(9.22 g, 26.7 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(8.16 mL, 46.7 mmol)의 건조 테트라하이드로푸란(100 mL) 용액에 0-5℃에서 에틸 클로로포르메이트(3.85 mL, 40.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 냉각시킨 후, 아세토니트릴 (50 mL)로 희석하고, 이어서 디에틸 에테르 중 2 M (디아조메틸)트리메틸실란 (26.7 mL, 53.4 mmol)을 첨가하였다. 0-5℃에서 추가로 3시간 동안 교반을 계속하고, 혼합물을 N2 하에 교반하면서 밤새 자연적으로 가온하였다. 이후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 석유 에테르-에틸 아세테이트의 혼합물에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. (4R)-tert-부틸 2-(2-디아조아세틸)-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득한다. 수율: 6.92g, 42%.
단계 14: tert-부틸 (4R)-2-(2-브로모아세틸)-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00036
디에틸 에테르 (55 mL) 중 (4R)-tert-부틸 2-(2-디아조아세틸)-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (6.91 g, 18.71 mmol)의 용액에 48% HBr (2.22 mL, 19.64 mmol)을 교반하면서 0-5℃에서 첨가하였다. 5분 후 혼합물을 에틸 아세테이트(83 mL)로 희석한 후 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발 건조시켜 (4R)-tert-부틸 2-(2-브로모아세틸)-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 6.4 g, 60 %.
단계 15: 디에틸 2-(2-((4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)피롤리딘-2-일)-2-옥소에틸)말로네이트
Figure pct00037
N,N-디메틸 포름아미드 (28 mL) 중 디에틸 말로네이트 (3.47 mL, 22.74 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미나르 오일 (minar oil) 중에 60%) (0.727 g, 18.9 mmol)을 얼음 냉각과 함께 첨가하고, 용액을 30분 동안 교반하였다. 이어서 건조 테트라하이드로푸란(14 mL) 중의 (4R)-tert-부틸 2-(2-브로모아세틸)-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(6.4 g, 15.16 mmol)를 상기 반응 혼합물에 얼음 냉각과 함께 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 냉각에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트 - 석유 에테르 (2:1)의 혼합물로 희석하고, NaHSO4 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 초산에틸을 혼합하여 석유류에 크로마토그래피하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 수율: 5.44 g, 60 %.
단계 16: 디에틸 2-(2-옥소-2-((4R)-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)피롤리딘-2-일)에틸)말로네이트 하이드로클로라이드
Figure pct00038
다이옥산 중 다이에틸 2-(2-((4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)피롤리딘-2-일)-2-옥소에틸)말로네이트 (5.43 g, 10.83 mmol)를 4 M HCl (40.6 mL, 162 mmol)에 녹인 후 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디에틸 에테르 (약 200 mL)로 희석하였다. 생성된 결정을 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 백색 고체로서 디에틸 2-(2-옥소-2-((4R)-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)피롤리딘-2-일)에틸)말로네이트 하이드로클로라이드를 수득하였다. 수율: 3.61g, 64%.
단계 17: 디에틸 (R)-2-((6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-3-티옥소-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)메틸)말로네이트
Figure pct00039
무수 에탄올(86 mL) 중 디에틸 2-(2-옥소-2-((4R)-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)피롤리딘-2-일)에틸)말로네이트 하이드로클로라이드 (3.6 g, 8.22 mmol), 포타슘 이소티오시아네이트 (1.039 g, 10.69 mmol) 및 cc. HCl (0.405 mL, 4.93 mmol)의 혼합물을 환류하에 30분 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 증발 건조시켜 표제 생성물을 황색 발포체로서 수득하였다. 수율: 3.31 g, 82 % 수율.
단계 18: (R)-2-((6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-3-싸이옥소-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)메틸)말론산
Figure pct00040
메탄올 (80 mL) 중 (R)-디에틸 2-((6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-3-싸이옥소-3,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)메틸)말로네이트 (3.3 g, 7.46 mmol)의 용액에 1 M 수산화나트륨 용액 (44.8 mL, 44.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올을 진공으로 제거하고, 잔류물을 물로 희석한 다음, 얼음 냉각과 함께 2 M HCl 용액을 첨가하여 pH = 1로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조하여 황색 고체로서 (R)-2-((6-(2,3,-트리플루오로페닐)-3-티옥소-3,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)메틸)말론산을 수득하였다. 수율: 2.88 g, 85 %.
단계 19: (R)-3-(6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-3-티옥소-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)프로판산
Figure pct00041
(R)-2-((6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-3-싸이옥소-3,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)메틸)말론산 (2.88 g, 7.45 mmol)을 포름산 (8.58 mL, 224.0 mmol) 용액에 트리에틸아민 (12.47 mL, 89.0 mmol)을 교반(발열 반응)하면서 적가한 후, 115℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 1 M HCl (80 mL)로 처리한 후, 30분 동안 숙성시켰다. 생성된 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 50℃에서 진공 하에 건조시켜, (R)-3-(6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-3-티옥소-3,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)프로판산을 어두운 베이지색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.13 g, 75 %.
중간체 2: 3-((5aS,6aR)-5a-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-싸이옥소-2,3,5,5a,6,6a-헥사하이드로사이클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)프로판산
단계 1: ((1R,2S)-2-(아미노메틸)-2-(5-클로로-2-플루오로페닐)사이클로프로필)메탄올
Figure pct00042
건조 테트라하이드로푸란 (100 mL) 중 2-(5-클로로-2-플루오로페닐)아세토니트릴 (10.0 g, 59.0 mmol)의 교반 용액에, 질소 하에 실온에서 (R)-2-(클로로메틸)옥시란 (5.53 mL, 70.8 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 15℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 중 2 M 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (51.6 mL, 103.0 mmol)를 15℃에서 2시간에 걸쳐 적가하였다. 그 후, 얻어진 적색 혼합물을 상온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 건조 테트라하이드로푸란 (100 mL)으로 희석하고, 0℃로 냉각시킨 후, 수소화붕소나트륨 (8.92 g, 236.0 mmol)을 첨가하고, 이어서 삼불화붕소 에테레이트 (29.9 mL, 236.0 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 생성된 담황색 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 2M HCl (177 mL, 354 mmol)로 조심스럽게 켄칭하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란을 증발시키고, 수성 상을 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성 상의 pH를 3 M 수산화나트륨을 첨가하여 pH = 10으로 설정하고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발 건조시켜 황색 오일을 남겼다. (수율: 12.95g, 81%).
단계 2: tert-부틸 (((1S,2R)-1-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-(하이드록시메틸)시클로프로필)메틸)카르바메이트
Figure pct00043
에탄올(205 mL) 중 ((1R,2S)-2-(아미노메틸)-2-(5-클로로-2-플루오로페닐)사이클로프로필)메탄올(12.95 g, 56.4 mmol)의 빙냉 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(12.31 g, 56.4 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 생성된 황색 오일을 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 무색 발포체로서 단리하였다. (수율: 13.65g, 62%).
단계 3: tert-부틸 (1S,5R)-1-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트
Figure pct00044
무수 디클로로메탄 (94 mL) 중 옥살릴 디클로라이드 (3.99 mL, 45.50 mmol)의 교반 용액에 무수 디클로로메탄 (19 mL) 중 디메틸술폭시드 (6.46 mL, 91.0 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 냉각시킨 후, tert-부틸 tert-부틸 (((1S,2R)-1-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-(하이드록시메틸)시클로프로필)메틸)카르바메이트 (13.65 g, 41.4 mmol)의 무수 디클로로메탄 (38 mL) 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 트리에틸아민 (28.8 mL, 207.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 서서히 실온으로 가온하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 물로 3회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 황색 오일을 얻었다. (수율: 14.0g, 83%).
단계 4: tert-부틸 (1S,5R)-1-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트
Figure pct00045
무수 디클로로메탄(210 mL) 중 tert-부틸(1S,5R)-1-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(13.6 g, 41.5 mmol)의 교반된 용액에 트리메틸실란카보니트릴(14.85 ml, 111.0 mmol)을 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 이어서, 용액을 -78℃로 냉각시키고, 삼불화붕소 에테레이트 (15.42 mL, 111.0 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 냉각하에 교반한 후, 중탄산나트륨의 포화 용액을 첨가하고 실온으로 가온하였다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 황색 오일을 남겼다. (수율: 13.1g, 80%).
단계 5: (1R,5S)-3-(tert-부톡시카보닐)-5-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산
Figure pct00046
에탄올 (135 mL) 중 tert-부틸 (1S,5R)-4-시아노-1-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (13.1 g, 38.9 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 3 M 수산화나트륨 (64.8 mL, 194.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 80℃에서 5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 에탄올을 증발시키고, 수성 상을 2 M HCl 용액으로 산성화시킨 다음, 디클로로메탄 - 이소프로판올 (7:3)의 혼합물로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 황색 고체를 남겼다. (수율: 11.56g, 71%).
단계6: (1S,5R)-tert-부틸 1-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-(2-디아조아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트의 제조
Figure pct00047
(1R,5S)-3-(tert-부톡시카보닐)-5-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카복실산(11 g, 30.9 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(DIPEA)(9.45 mL, 54.1 mmol)의 건조 테트라하이드로푸란(114 mL) 용액에 0 내지 5℃에서 에틸 클로로포르메이트(4.45 mL, 46.40 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 냉각시킨 후, 아세토니트릴 (57 mL)로 희석한 후, 디에틸 에테르 중 2 M (디아조메틸)트리메틸실란 (30.9 mL 61.80 mmol)을 첨가하였다. 0-5℃에서 추가로 3시간 동안 교반을 계속하고, 혼합물을 N2 하에 교반하면서 밤새 자연적으로 가온하였다. 이후, 용매를 진공 제거하고, 잔사를 석유에테르-에틸아세테이트의 혼합물에서 컬럼크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로서 (1S,5R)-tert-부틸 1-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-(2-디아조아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트를 얻었다. 수율: 8.38g, 60%.
단계7: tert-부틸 (1S,5R)-4-(2-브로모아세틸)-1-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트
Figure pct00048
디에틸 에테르 (64 mL) 중 1-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-(2-디아조아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (8.30 g, 21.85 mmol)의 용액에 48% HBr (2.60 mL, 22.95 mmol)을 0 내지 5℃에서 교반하면서 첨가하였다. 5분 후 혼합물을 에틸 아세테이트(97 mL)로 희석한 후, 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4), 여과, 증발 건조시켜 tert-부틸 (1S,5R)-4-(2-브로모아세틸)-1-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트를 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 9.25 g, 83 %.
단계 8: 디에틸 2-(2-((1R,5S)-3-(tert-부톡시카보닐)-5-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)말로네이트
Figure pct00049
N,N-디메틸 포름아미드 (40 mL) 중 디에틸 말로네이트 (4.89 mL, 32.10 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미나르 오일 (minar oil) 중 60%) (1.026 g, 25.70 mmol)을 얼음 냉각과 함께 첨가하고, 용액을 30분 동안 교반하였다. 이와 같이 건조 테트라하이드로푸란(20.0 mL) 중의 tert-부틸(1S,5R)-4-(2-브로모아세틸)-1-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(9.25 g, 21.38 mmol)를 상기 반응 혼합물에 얼음냉각과 함께 넣고 30분간 냉각교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트 - 석유 에테르 (2:1)의 혼합물로 희석하고, NaHSO4 용액으로 세척하고, MgSO4 성에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 초산에틸을 혼합하여 석유류에 크로마토그래피하여 황색 오일로 수득하였다. 수율: 9.37 g, 72 %.
단계9: 디에틸 2-(2-((1R,5S)-5-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)말로네이트 하이드로클로라이드
Figure pct00050
디에틸 2-(2-((1R,5S)-3-(tert-부톡시카르보닐)-5-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)말로네이트 (9.3 g, 18.17 mmol)를 다이옥산 중 4 M HCl (68.1 mL, 272 mmol)에 용해하고 2시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 디에틸 에테르(ca. 180 mL)로 희석하였다. 생성된 결정을 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 50℃에서 진공 건조하여 황색 고체로서 디에틸 2-(2-((1R,5S)-5-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)말로네이트 하이드로클로라이드를 얻었다. 수율: 8.3 g, 98 %.
단계 10: 디에틸 2-(((5aS,6aR)-5a-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-싸이옥소-2,3,5,5a,6,6a-헥사하이드로사이클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)메틸)말로네이트
Figure pct00051
무수 에탄올 (187 mL) 중 디에틸 디에틸 2-(2-((1R,5S)-5-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)말로네이트 하이드로클로라이드 (8.11 g, 18.07 mmol), 포타슘 이소티오시아네이트 (2.283 g, 23.49 mmol) 및 cc. HCL (0.89 mL, 10.84 mmol)의 혼합물을 환류하에 30분 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 30분 동안 교반한 다음, 에탄올을 증발시켰다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 증발 건조시켜 표제 생성물을 황색 발포체로서 수득하였다. 수율: 8.2 g, 75%.
단계 11: 2-(((5aS,6aR)-5a-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-싸이옥소-2,3,5,5a,6,6a-헥사하이드로사이클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)메틸)말론산
Figure pct00052
메탄올 (190 mL) 중 디에틸 2-(((5aS,6aR)-5a-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-티옥소-2,3,5,5a,6,6a-헥사하이드로사이클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)메틸)말로네이트 (8.1 g, 17.88 mmol)의 용액에 1 M 수산화나트륨 용액 (107 mL, 107 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 메탄올을 진공으로 제거하고, 잔류물을 물로 희석한 다음, 얼음 냉각과 함께 2 M HCl 용액을 첨가하여 pH = 1로 산성화시켰다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄 - 이소프로판올 (7:3)의 혼합물로 추출하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하여 황색 발포체로서 2-(((5aS,6aR)-5a-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-티옥소-2,3,5,5a,6,6a-헥사하이드로사이클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)메틸)말론산을 수득하였다. 수율: 6.2 g, 87 %.
단계 12: 3-((5aS,6aR)-5a-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-티옥소-2,3,5,5a,6,6a-헥사하이드로사이클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)프로판산
Figure pct00053
포름산 (17.98 mL, 469 mmol) 중 2-(((5aS,6aR)-5a-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-싸이옥소-2,3,5,5a,6,6a-헥사하이드로사이클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)메틸)말론산 (6.2 g, 15.62 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (26.1 mL, 187 mmol)을 교반 (발열 반응)하면서 적가한 다음, 생성된 용액을 115℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 0℃로 냉각하고, 1 N HCl (234 mL, 234 mmol)을 첨가한 후, 90분 동안 숙성시켰다. 얻어진 고체 덩어리를 경사분리에 의해 분리한 다음, 디클로로메탄 - 이소프로판올(7:3)의 혼합물에 용해시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 - 메탄올)에 이어 이소프로필 아세테이트로부터 결정화하여 백색 고체로서 3-((5aS,6aR)-5a-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-티옥소-2,3,5,5a,6,6a-헥사하이드로사이클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)프로판산을 수득하였다. 수율: 2.62 g, 45 %.
중간체 3: 3-((5aS,6aR)-5a-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-싸이옥소-2,3,5,5a,6,6a-헥사하이드로사이클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)프로판산
Figure pct00054
2-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)아세토니트릴로부터 중간체 2와 유사한 방식으로 화합물을 제조하고 회백색 분말로서 단리하였다.
방법 A:
Figure pct00055
교반된 중간체 1 (400 mg, 1.168 mmol)의 무수 디클로로메탄 (12 mL)에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (227 mg, 1.402 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 R2R3NH(2.337 mmol)로 처리하고 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 증발 건조시켰다. 생성물을 크로마토그래피로 정제하였다.
방법 B:
Figure pct00056
교반된 중간체 1 (400 mg, 1.168 mmol)의 무수 디클로로메탄 (12 mL)에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (227 mg, 1.402 mmol)을 부분적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 R2R3NH.HCl (2.337 mmol)로 처리한 후 N-에틸디이소프로필아민 (0.408 mL, 2.337 mmol)을 첨가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 증발 건조시켰다. 생성물을 크로마토그래피로 정제하였다.
방법 C:
Figure pct00057
무수 디클로로메탄(12 mL) 중 중간체 1(400 mg, 1.168 mmol)의 교반된 현탁액에 R2R3NH.HCl(2.337 mmol)을 첨가한 후 N-에틸디이소프로필아민(0.245 mL, 1.402 mmol) 및 1-프로판포스포니카시디사이클린안하이드라이드(0.871 mL, 1.402 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 증발 건조시켰다. 생성물을 크로마토그래피로 정제하였다.
아미드를 아민으로 환원시키기 위한 일반적인 프로토콜:
Figure pct00058
무수 테트라하이드로푸란 (4.2 mL) 중의 출발 아미드 (1.00 mmol)의 교반된 현탁액에 수소화붕소나트륨 (189 mg, 5.01 mmol)을 첨가한 후, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 무수 테트라하이드로푸란(1.9 mL) 중의 보론 트리플루오라이드 에테레이트(0.635 mL, 5.01)의 용액을 적가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 다시 0℃로 냉각시키고, 1 M HCl (~1.4 mL)로 켄칭한 후, 2 M HCl (~1.2 mL, pH = 1)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고, 환류 하에 30분 동안 가열하였다. 이어서, 상온으로 식힌 후 물로 희석한 후 테트라하이드로푸란을 증발시켰다. 수성 상을 1M NaOH 용액의 첨가에 의해 염기성화한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 원하는 아민을 수득하였다.
아민을 디에틸 에테르 중 2M HCl의 10 당량제와 반응시 에틸 아세테이트 중 HCl 염으로 전환시켰다.
실시예 1: (R)-1-(3-모르폴리노프로필)-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온 하이드로클로라이드
Figure pct00059
화합물은 중간체 1 및 모르폴린으로부터 방법 A에 의해 제조되고 밝은 베이지색 고체로서 단리되었다.
1H NMR(DMSO d6 ): 11.85(1H, br s), 11.10(1H, br s), 7.48(1H, m), 7.19(1H, m), 4.45(1H, quin, J=8.7Hz), 4.15(1H, dd, J=11.4, 9.2Hz), 3.93(2H, br dd, J=12.4, 2.7Hz), 3.80(2H, br t, J=12.2Hz), 3.74(1H, dd, J=11.6, 8.2Hz), 3.38(2H, m), 3.32(1H, d, J=8.9, 15.5Hz), 3.03(4H, m), 2.94(1H, dd, J=15.6, 8.4Hz), 2.45(2H, br t, J=7.5 Hz), 1.97 (2H, m).
13C NMR(DMSO d6 ): 156.9, 156.9, 155.3, 155.3, 149.1, 149.1, 149, 149, 147.6, 147.6, 147.5, 147.5, 147.4, 147.4, 147.3, 145.9, 145.9, 145.9, 145.8, 128, 118.8, 118.7, 118.7, 118.6, 118.1, 116.6, 116.5, 116.4, 116.4, 112, 112, 112, 112, 111.9, 111.8, 111.8, 111.8, 63.1, 55.1, 50.9, 48.3, 35.7, 29, 21.5, 21.3.
실시예 2: (R)-1-(3-아미노프로필)-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온
Figure pct00060
화합물은 중간체 1 및 암모니아로부터 방법 A에 의해 제조되고 백색 고체로서 단리되었다.
1H NMR(DMSO d6 ): 7.47(1H, m), 7.18(1H, m), 4.45(1H, quin, J=8.6Hz), 4.14(1H, dd, J=11.4, 9.1Hz), 3.72(1H, dd, J=11.6, 7.9Hz), 3.27(1H, dd, J=15.6, 9.2Hz), 2.90(1H, dd, J=8.2, 15.7Hz), 2.56(2H, t, J=7.0Hz), 2.39(2H, t, J=7.4Hz), 1.62(2H, quin, J=7.2Hz).
13C NMR(DMSO d6 ): 156.9, 156.9, 156.9, 156.9, 155.3, 155.3, 155.3, 155.3, 155, 149.1, 149, 149, 148.9, 147.5, 147.5, 147.4, 147.4, 147.3, 147.3, 146, 145.9, 145.9, 145.8, 127.5, 119.5, 119.1, 119, 119, 118.9, 116.5, 116.4, 116.4, 116.3, 112, 111.8, 48.4, 40.0, 35.6, 30.3, 29.1, 21.3.
실시예 3: (R)-1-(3-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)프로필)-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온
Figure pct00061
화합물은 중간체 1 및 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민으로부터 방법 A에 의해 제조되고 회백색 고체로서 단리되었다.
1H NMR(DMSO d6 ): 11.32(1H, br), 7.47(1H, m), 7.18(1H, m), 4.44(1H, quin, J=8.5Hz), 4.14(1H, dd, J=11.5, 9.2Hz), 3.80(2H, br dd, J=11.1, 4.2Hz), 3.73(1H, dd, J=11.7, 7.8Hz), 3.27(1H, dd, J=9.5, 15.5Hz), 3.24(2H, m), 2.87(1H, dd, J=15.6, 8.1Hz), 2.5(2H m), 2.39 (4 H, m), 1.66 (2 H, quin, J=7.2 Hz), 1.58 (3 H, m), 1.12 (2 H, m).
13C NMR(DMSO d6 ): 156.9, 156.9, 156.9, 156.9, 155.3, 155.3, 155.3, 155.3, 155, 149.1, 149, 149, 148.9, 147.5, 147.5, 147.4, 147.4, 147.3, 147.3, 146, 145.9, 145.9, 145.8, 127.6, 119.5, 119.1, 119, 119, 118.9, 116.5, 116.4, 116.4, 116.3, 112, 111.8, 66.9, 55.2, 48.4, 48.3, 35.7, 34.6, 31, 29.1, 27.5, 21.7.
실시예 4: (R)-1-(3-아미노프로필)-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온 하이드로클로라이드
Figure pct00062
화합물은 중간체 1 및 암모니아로부터 방법 A에 의해 제조되고 황색 고체로서 단리되었다.
1H NMR (DMSO d6 ): 11.85 (1H, s), 7.95 (2H, br s), 7.48 (1H, m), 7.19 (1H, m), 4.46 (1H, quin, J=8.6Hz), 4.15 (1H, dd, J=11.4, 9.2Hz), 3.73 (1H, dd, J=11.6, 7.9Hz), 3.30 (1H, dd, J=15.6, 9.2Hz), 2.90 (1H, dd, J=15.6, 8.2Hz), 2.73 (2H, m), 2.45 (2H, t. J = 7.1 Hz), 1.81 (2 H, quin, J = 7.5 Hz).
13C NMR(DMSO d6 ): 156.9, 156.9, 155.3, 155.3, 149.1, 149, 149, 148.9, 147.5, 147.5, 147.5, 147.4, 147.4, 147.3, 147.3, 146, 145.9, 145.9, 145.8, 127.9, 118.9, 118.9, 118.8, 118.7, 118.4, 116.5, 116.5, 116.4, 116.3, 112, 112, 112, 112, 111.9, 111.8, 111.8, 111.8, 48.4, 38, 35.6, 29.1, 25.8, 21.
실시예 5: (R)-1-(3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)프로필)-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온
Figure pct00063
화합물은 중간체 1 및 테트라하이드로-2H-피란-4-아민으로부터 방법 A에 의해 제조되고 백색 고체로서 단리되었다.
1H NMR(DMSO d6 ): 11.80(1H, br s), 7.47(1H, m), 7.18(1H, t, J=9.6Hz), 4.45(1H, quin, J=8.5Hz), 4.14(1H, dd, J=11.5, 9.2Hz), 3.80(2H, ddt, J=11.1, 7.4, 3.5, 3.5Hz), 3.73(1H, dd, J=11.6, 7.8Hz), 3.28(1H, dd, J= 15.6, 9.4Hz), 3.25(2H, m), 2.87(1H, dd, J=15.6, 7.9Hz), 2.59 (1 H, m), 2.53 (2 H, m), 2.40 (2 H, br t, J=7.4Hz), 1.72 (2 H, m), 1.65 (2 H, quin, J = 7.2Hz), 1.21 (2 H, m).
13C NMR(DMSO d6 ): 156.9, 156.9, 156.9, 156.9, 155.3, 155.3, 155.3, 155.3, 155, 149.1, 149, 149, 148.9, 147.5, 147.5, 147.4, 147.4, 147.3, 147.3, 146, 145.9, 145.9, 145.8, 127.6, 119.5, 119.1, 119, 119, 118.9, 116.5, 116.4, 116.4, 116.3, 112, 111.8, 65.8, 53.4, 48.4, 44.6, 35.6, 32.8, 29.1, 27.9, 21.8.
실시예 6: (R)-1-(3-모르폴리노프로필)-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온
Figure pct00064
화합물은 중간체 1 및 모르폴린으로부터 방법 A에 의해 제조되고 베이지색 고체로서 단리되었다.
1H NMR(DMSO d6 ): 11.78(1H, s), 7.47(1H, m), 7.18(1H, m), 4.44(1H, quin, J=8.5Hz), 4.14(1H, dd, J=11.4, 9.2Hz), 3.73(1H, dd, J=11.6, 7.9Hz), 3.54(4H, m), 3.28(1H, br dd, J=15.6, 9.2Hz), 2.88(1H, br dd, J=15.4, 8.1Hz), 2.36(2H, br t, J=7.4Hz), 2.30(4H, br s), 2.23(2H, br t, J=7.0 Hz), 1.67(2H, quin, J=7.3Hz).
13C NMR(DMSO d6 ): 156.9, 156.9, 156.9, 156.9, 155.3, 155.3, 155.3, 155.3, 155, 149.1, 149, 149, 148.9, 147.5, 147.5, 147.4, 147.4, 147.3, 147.3, 146, 145.9, 145.9, 145.8, 127.6, 119.4, 119.1, 119, 119, 118.9, 116.5, 116.4, 116.4, 116.3, 112, 111.8, 66.1, 57, 53.1, 48.3, 35.7, 29.0, 24.3, 21.7.
실시예 7: (R)-1-(3-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온 하이드로클로라이드
Figure pct00065
화합물은 중간체 1 및 (R)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드로부터 방법 B에 의해 제조되고 연갈색 분말로서 단리되었다.
1H NMR (DMSO d6 ): 11.96, 11.45, 10.98 (2H, m), 7.49 (1H, m), 7.19 (1H, m), 5.44 (1H, d, J = 53Hz), 4.48 (1H, quin, J = 8.6Hz), 4.19 (1H, br t, J = 10.2Hz), 3.90-3.73 (2H, m), 3.67 (1H, m), 3.44-3.30 (2H, m), 3.22-3.05 (3H, m), 2.95 (1H, dd, J = 8.2, 15.7Hz), 2.48 (2H, m), 2.35-2.0 (2 H, m), 1.96 (2 H, m).
13C NMR(DMSO d6 ): 156.9, 156.9, 155.3, 155.3, 149.1, 149, 149, 149, 147.7, 147.6, 147.5, 147.4, 147.4, 147.3, 146, 145.9, 145.9, 145.8, 118.7, 118.6, 118.6, 118.5, 116.6, 116.5, 116.5, 116.4, 112, 112, 112, 112, 111.9, 111.9, 111.8, 111.8, 92.6, 92.5, 92.4, 91.4, 91.3, 91.2, 58.6, 54.4, 53.8, 51.5, 48.5, 35.8, 31.6, 30.6, 29, 23.8, 21.4.
실시예 8: (R)-1-(3-(디메틸아미노)프로필)-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온
Figure pct00066
화합물은 중간체 1 및 디메틸아민 하이드로클로라이드로부터 방법 B에 의해 제조되고 회백색 고체로서 단리되었다.
1H NMR(DMSO d6 ): 11.78(1H, br s), 7.48(1H, m), 7.18(1H, m), 4.45(1H, quin, J=8.6Hz), 4.14(1H, dd, J=11.6, 9.1Hz), 3.73(1H, dd, J=11.7, 7.9Hz), 3.30(1H, dd, J=9.3, 15.7Hz), 2.89(1H, dd, J=15.6, 8.2Hz), 2.36(2H, t, J = 7.6Hz), 2.30(2H, br m), 2.21(6H, br s), 1.68(2H, m).
13C NMR(DMSO d6 ): 156.9, 156.9, 156.9, 156.9, 155.3, 155.3, 155.3, 155.3, 155, 149.1, 149, 149, 148.9, 147.5, 147.5, 147.4, 147.4, 147.3, 147.3, 146, 145.9, 145.9, 145.8, 127.8, 119.3, 119.1, 119, 119, 118.9, 116.5, 116.4, 116.4, 116.3, 112, 111.8, 57.7, 48.4, 44.6, 35.7, 29.0, 25.1, 21.6.
실시예 9: (R)-1-(3-(((S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)프로필)-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온
Figure pct00067
화합물은 중간체 1 및 (S)-테트라하이드로-2H-피란-3-아민 하이드로클로라이드로부터 방법 B에 의해 제조되고 회백색 고체로서 단리되었다.
1H NMR(DMSO d6 ): 11.79 (1 H, m), 7.47 (1 H, m), 7.17 (1 H, m), 4.44 (1 H, quin, J=8.5 Hz), 4.14 (1 H, dd, J=11.6, 9.1 Hz), 3.75 (1 H, m), 3.72 (1 H, dd, J=11.6, 7.9 Hz), 3.66 (1 H, dt, J=11.1, 3.9 Hz), 3.27 (1 H, br dd, J=15.5, 9.3 Hz), 3.22 (1 H, td, J=10.8, 2.6 Hz), 2.96 (1 H, br t, J=9.9 Hz), 2.88 (1 H, dd, J=15.6, 8.1 Hz), 2.53 (1 H, m), 2.47 (2 H, m), 2.38 (2 H, t, J=7.3 Hz), 1.88 (1 H, m), 1.67-1.53 (3 H, m), 1.44 (1 H, m), 1.21 (1 H, m).
13C NMR(DMSO d6 ): 156.9, 156.9, 156.9, 156.9, 155.3, 155.3, 155.3, 155.3, 155, 149.1, 149, 149, 148.9, 147.5, 147.5, 147.4, 147.4, 147.3, 147.3, 146, 145.9, 145.9, 145.8, 127.6, 119.5, 119.1, 119, 119, 118.9, 116.5, 116.4, 116.4, 116.3, 112, 111.8, 71.1, 67.3, 53.1, 48.4, 45.2, 35.7, 29.2, 29.1, 27.9, 24.2, 21.7.
실시예 10: (R)-1-(3-(디메틸아미노)프로필)-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온 하이드로클로라이드
Figure pct00068
화합물은 중간체 1 및 디메틸아민 하이드로클로라이드로부터 방법 B에 의해 제조되고 황색 고체로서 단리되었다.
1H NMR(DMSO d6 ): 11.84 (1 H, br s), 10.24 (1 H, br s), 7.48 (1 H, m), 7.21 (1 H, m), 4.45 (1 H, quin, J=8.7 Hz), 4.15 (1 H, dd, J=11.2, 9.3 Hz), 3.74 (1 H, br dd, J=11.4, 8.2 Hz), 3.31 (1 H, br dd, J=15.6, 9.2 Hz), 3.00 (2 H, m), 2.93 (1 H, br dd, J=15.6, 8.4 Hz), 2.72 (6 H, m), 2.43 (2 H, t, J=7.5 Hz), 1.91 (2 H, m).
13C NMR (DMSO d6 ): 156.9, 156.9, 155.3, 155.3, 149.1, 149.1, 149, 149, 147.5, 147.5, 147.4, 147.4, 147.3, 146, 145.9, 145.9, 145.9, 128.1, 118.9, 118.7, 118.1, 116.6, 116.5, 116.4, 116.4, 112, 111.8, 55.7, 48.4, 42, 42, 35.7, 29, 22.5, 21.2.
실시예 11: (R)-1-(3-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온
Figure pct00069
화합물은 중간체 1 및 (R)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드로부터 방법 B에 의해 제조되고 황색 분말로서 단리되었다.
1H NMR(DMSO d6 ): 11.76 (1 H, s), 7.47 (1 H, m), 7.17 (1 H, m), 5.17 (1 H, m), 4.44 (1 H, t, J=8.6 Hz), 4.14 (1 H, dd, J=11.6, 9.1 Hz), 3.73 (1 H, dd, J=11.6, 7.9 Hz), 3.27 (1 H, br dd, J=15.6, 9.2 Hz), 2.88 (1 H, dd, J=15.6, 8.1 Hz), 2.75 (2 H, m), 2.54 (1 H, m), 2.37 (4 H, m), 2.20 (1 H, m), 2.09 (1 H, m), 1.83 (1 H, m), 1.67 (2 H, quin, J=7.3 Hz).
13C NMR(DMSO d6 ): 156.9, 156.9, 156.9, 156.9, 155.3, 155.3, 155.3, 155.3, 155, 149.1, 149, 149, 148.9, 147.5, 147.5, 147.4, 147.4, 147.3, 147.3, 146, 145.9, 145.9, 145.8, 127.7, 119.5, 119.1, 119, 119, 118.9, 116.5, 116.4, 116.4, 116.3, 112, 111.8, 93.9, 92.8, 60.3, 60.1, 54.2, 51.7, 48.4, 35.7, 32.3, 32.2, 29.0, 26.6. 21.8.
실시예 12: (R)-1-(3-(메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)프로필)-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온
Figure pct00070
화합물은 중간체 1 및 N-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-아민으로부터 방법 C에 의해 제조되고 밝은 베이지색 고체로서 단리되었다.
1H NMR(DMSO d6 ): 11.79 (1 H, s), 7.47 (1 H, m), 7.18 (1 H, m), 4.44 (1 H, quin, J=8.5 Hz), 4.14 (1 H, dd, J=11.4, 9.1 Hz), 3.86 (2 H, br d, J=9.5 Hz), 3.73 (1 H, dd, J=11.6, 7.9 Hz), 3.28 (1 H, dd, J=15.3, 9.2 Hz), 3.24 (2 H, m), 2.88 (1 H, br dd, J=15.6, 8.1 Hz), 2.50 (1 H, br), 2.35 (2 H, br), 2.35 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.16 (3 H, br s), 1.67 (2 H, br s), 1.59 (2 H, br s), 1.41 (2 H, br s).
13C NMR(DMSO d6 ): 156.9, 156.9, 156.9, 155.3, 155.3, 155.3, 155.1, 149.1, 149, 149, 148.9, 147.6, 147.5, 147.5, 147.4, 147.4, 147.3, 147.3, 145.9, 145.9, 145.9, 145.8, 127.6, 119.5, 119.1, 119, 119, 118.9, 116.5, 116.4, 116.4, 116.3, 112, 112, 112, 111.9, 111.8, 111.8, 111.8, 111.8, 66.5, 59.4, 51.9, 48.4, 36.8, 35.6, 29.1, 28.6, 25.4, 21.7.
실시예 13: (6R)-1-(3-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)프로필)-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온 하이드로클로라이드
Figure pct00071
화합물은 중간체 1 및 N-메틸테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드로부터 방법 C에 의해 제조되고 밝은 황색 고체로서 단리되었다.
1H NMR(DMSO d6 ): 11.84 (1 H, m), 10.92 (1 H, m), 7.48 (1 H, m), 7.20 (1 H, m), 4.46 (1 H, quin, J=8.6 Hz), 4.15 (1 H, dd, J=11.4, 9.3 Hz), 4.05 (1 H, m), 4.0 (1 H, m), 3.93 (1 H, m), 3.74 (2 H, m), 3.60 (1 H, m), 3.31 (1 H, dd, J=15.8, 9.6 Hz), 3.13-2.86 (3 H, m), 2.67 (3 H, m), 2.43 (2 H, m), 2.29-2.10 (2 H, m), 1.97 (2 H, m).
13C NMR(DMSO d6 ): 157, 156.9, 156.9, 156.9, 155.4, 155.3, 149.1, 149.1, 149, 149, 149, 147.6, 147.5, 147.5, 147.4, 147.4, 147.3, 146, 145.9, 145.9, 145.9, 128, 118.9, 118.8, 118.8, 118.8, 118.7, 118.2, 116.6, 116.5, 116.4, 116.4, 112, 112, 112, 112, 111.9, 111.9, 111.8, 111.8, 67.8, 67.1, 66.9, 66.9, 64.4, 64.1, 59.8, 53.1, 53.1, 52.9, 52.9, 48.4, 37, 37, 36.6, 36.6, 35.7, 29.1, 27.2, 27.2, 26.1, 26, 22.2, 22.2, 22.1, 21.3, 21.3.
실시예 14: (R)-1-(3-(메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)프로필)-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온 하이드로클로라이드
Figure pct00072
화합물은 중간체 1 및 N-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-아민으로부터 방법 C에 의해 제조되고 밝은 황색 고체로서 단리되었다.
1H NMR (DMSO d6 ): 11.85 (1 H, br s), 10.60 (1 H, br s), 7.48 (1 H, m), 7.19 (1 H, m), 4.46 (1 H, quin, J=8.6 Hz), 4.16 (1 H, dd, J=11.5, 9.2 Hz), 3.95 (2 H, m), 3.74 (1 H, br dd, J=11.4, 8.1 Hz), 3.41 (1H, m), 3.31 (3 H, m), 3.10 (1 H, m), 2.94 (2 H, m), 2.67 (3 H, d, J = 5Hz), 2.44 (2 H, m), 1.98 (3 H, m), 1.90 (1 H, m), 1.69 (2 H, m).
13C NMR(DMSO d6 ): 156.9, 156.9, 156.9, 155.3, 155.3, 155.3, 155.3, 149.1, 149, 149, 149, 148.9, 148.9, 147.6, 147.5, 147.5, 147.4, 147.4, 147.4, 147.3, 147.3, 146, 145.9, 145.9, 145.8, 128.1, 119, 118.9, 118.9, 118.9, 118.9, 118.8, 118.8, 118.7, 118.2, 118.2, 118.2, 116.5, 116.5, 116.4, 116.4, 112, 112, 112, 112, 111.9, 111.8, 111.8, 111.8, 65.5, 65.4, 60.2, 51.1, 48.4, 35.8, 35.7, 35.6, 29.1, 27.1, 26.1, 26.1, 22.1, 22.1, 21.3.
실시예 15: (5aS,6aR)-5a-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-1-(3-모르폴리노프로필)-5,5a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-3(2H)-티온 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00073
화합물은 중간체 3 및 모르폴린으로부터 방법 A에 의해 제조되고 회백색 고체로서 단리되었다.
1H NMR(DMSO d6 ): 11.80 (1 H, s), 10.82 (1 H, br s), 7.65 (1 H, td, J=8.7, 5.6 Hz), 7.22 (1 H, t, J=9.0 Hz), 4.02 (1 H, d, J=12.4 Hz), 3.95 (2 H, m), 3.78 (2 H, br t, J=11.4 Hz), 3.74 (1 H, d, J=12.2 Hz), 3.41 (2 H, m), 3.07 (4 H, m), 2.83 (1 H, dd, J=8.3, 4.5 Hz), 2.55 (2 H, m), 2.01 (2 H, m), 1.67 (1 H, dd, J=8.3, 5.5 Hz), 1.32 (1 H, t, J=5.0 Hz).
13C NMR(DMSO d6 ): 161.2, 161.2, 159.6, 159.6, 157.8, 157.8, 156.2, 156.1, 156.1, 130.3, 130.3, 118.1, 117.2, 117.1, 116.9, 115.8, 115.8, 115.7, 115.6, 113, 112.8, 63.2, 55.2, 51.3, 51, 51, 26.4, 21.8, 21.7, 21.3, 21.
실시예 16: (5aS,6aR)-5a-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1-(3-모르폴리노프로필)-5,5a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-3(2H)-티온
Figure pct00074
화합물은 중간체 2 및 모르폴린으로부터 방법 C에 의해 제조되고 백색 고체로서 단리되었다.
1H NMR(DMSO d6 ): 11.71 (1 H, s), 7.48 (1 H, dd, J=6.5, 2.7 Hz), 7.42 (1 H, ddd, J=8.8, 4.3, 2.7 Hz), 7.29 (1 H, dd, J=10.0, 8.9 Hz), 4.06 (1 H, d, J=11.8 Hz), 3.77 (1 H, d, J=12.2 Hz), 3.57 (4 H, br t, J=4.5 Hz), 2.89 (1 H, dd, J=8.3, 4.3 Hz), 2.43 (2 H, m), 2.34 (4 H, m), 2.27 (2 H, t, J=7.0 Hz), 1.73 (2 H, m), 1.64 (1 H, dd, J=8.3, 5.4 Hz), 1.13 (1 H, t, J=4.8 Hz).
13C NMR(DMSO d6 ): 161.3, 159.7, 155.7, 130.2, 130.1, 130, 129.3, 129.2, 129, 128.9, 128.3, 128.2, 119.2, 117.5, 117.4, 66.2, 57.1, 53.3, 51.4, 32.3, 24.5, 22.3, 21.8, 20.4.
실시예 17: (5aS,6aR)-5a-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1-(3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)프로필)-5,5a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-3(2H)-티온
Figure pct00075
화합물은 중간체 2 및 테트라하이드로-2H-피란-4-아민으로부터 방법 A에 의해 제조되고 회백색 고체로서 단리되었다.
1H NMR(DMSO d6 ): 11.74 (1 H, m), 7.48 (1 H, dd, J=6.5, 2.7 Hz), 7.43 (1 H, ddd, J=8.7, 4.4, 2.7 Hz), 7.30 (1 H, dd, J=10.0, 8.7 Hz), 4.06 (1 H, d, J=12.0 Hz), 3.83 (2 H, m), 3.78 (1 H, d, J=12.2 Hz), 3.27 (2 H, tt, J=11.6, 2.4 Hz), 2.87 (1 H, dd, J=8.3, 4.3 Hz), 2.69 (1 H, br s), 2.61 (2 H, m), 2.47 (2 H, td, J=7.4, 2.9 Hz), 1.77 (2 H, d, J = 13.4 HZ), 1.72 (2 H, m), 1.65 (1 H, dd, J=8.4, 5.3 Hz), 1.27 (2 H, m), 1.13 (1 H, t, J=4.8 Hz).
13C NMR(DMSO d6 ): 161.3, 159.7, 155.7, 130.2, 130.1, 130.1, 129.3, 129.3, 129, 128.9, 128.3, 119.1, 117.6, 117.4, 65.8, 53.4, 51.4, 44.5, 32.5, 32.3, 27.7, 22.3, 21.8, 20.5.
실시예 18: (5aS,6aR)-5a-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-1-(3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)프로필)-5,5a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-3(2H)-티온
Figure pct00076
화합물은 중간체 3 및 테트라하이드로-2H-피란-4-아민으로부터 방법 C에 의해 제조되고, 회백색 고체로서 단리되었다.
1H NMR (DMSO d6 ): 11.77 (1 H, m), 7.64 (1 H, td, J=8.7, 5.6 Hz), 7.21 (1 H, m), 4.01 (1 H, d, J=12.2 Hz), 3.83 (2 H, m), 3.72 (1 H, d, J=12.2 Hz), 3.27 (2 H, m), 2.73 (2 H, m), 2.63 (2 H, m), 2.48 (2H, m), 1.76 (2 H, br d, J = 12.2 Hz), 1.73 (2 H, m), 1.67 (1 H, br dd, J=8.3, 5.5 Hz), 1.35-1.20 (3 H, m).
13C NMR(DMSO d6 ): 161.3, 161.2, 159.6, 159.6, 157.8, 157.8, 156.2, 156.1, 155.8, 130.3, 130.2, 130, 119.3, 117.3, 117.1, 117, 115.7, 115.6, 113, 112.8, 65.8, 53.4, 51.3, 44.3, 32.2, 27.5, 26.4, 21.8, 21.7, 21.1.
실시예 19: (5aS,6aR)-5a-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-1-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-5,5a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-3(2H)-티온
Figure pct00077
화합물은 중간체 3 및 피롤리딘으로부터 방법 C에 의해 제조되고, 회백색 고체로서 단리되었다.
1H NMR(DMSO d6 ): 11.78 (1 H, br s), 7.64 (1 H, td, J=8.7, 5.8 Hz), 7.21 (1 H, t, J=8.6 Hz), 4.01 (1 H, d, J=12.2 Hz), 3.73 (1 H, d, J=12.3 Hz), 3.04-2.58 (6 H, m br), 2.75 (1H, m), 2.50 (2H, m), 1.93-1.71 (6 H, m), 1.67 (1 H, br dd, J=8.1, 5.4 Hz), 1.28 (1 H, br t, J=5.0 Hz).
13C NMR (DMSO d6 ): 161.3, 161.2, 159.6, 159.6, 157.8, 157.8, 156.2, 156.1, 155.9, 130.3, 130.2, 130.1, 118.9, 117.2, 117.1, 117, 115.7, 115.7, 115.6, 115.6, 112.9, 112.8, 53.9, 53.3, 51.3, 26.4, 25.8, 22.9, 21.7, 21.6, 21.
실시예 20: (5aS,6aR)-5a-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-5,5a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-3(2H)-티온
Figure pct00078
화합물은 중간체 2 및 피롤리딘으로부터 방법 C에 의해 제조되고, 밝은 베이지색 고체로서 단리되었다.
1H NMR(DMSO d6 ): 11.74 (1 H, br s), 7.48 (1 H, dd, J=6.5, 2.7 Hz), 7.43 (1 H, ddd, J=8.7, 4.3, 2.8 Hz), 7.30 (1 H, t, J=9.4 Hz), 4.06 (1 H, br d, J=12.0 Hz), 3.78 (1 H, d, J=12.0 Hz), 2.90 (1 H, br dd, J=8.1, 4.3 Hz), 2.98-2.19 (8 H, m), 1.95-1.55 (6 H, m), 1.64 (1 H, br dd, J=8.2, 5.3 Hz), 1.14 (1 H, br t, J=4.7 Hz).
13C NMR(DMSO d6 ): 161.3, 159.7, 155.8, 130.3, 130.1, 130, 129.3, 129.2, 129, 128.9, 128.3, 118.9, 117.6, 117.4, 54.2, 53.4, 51.4, 32.3, 26.2, 22.9, 22.3, 21.8, 20.4.
실시예 21: (5aS,6aR)-5a-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1-(3-((S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)프로필)-5,5a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-3(2H)-티온
Figure pct00079
화합물은 중간체 2 및 (S)-테트라하이드로-2H-피란-3-아민으로부터 방법 C에 의해 제조되고 밝은 베이지색 고체로서 단리되었다.
1H NMR(DMSO d6 ): 11.71 (1 H, m), 7.48 (1 H, dd, J=6.5, 2.7 Hz), 7.43 (1 H, ddd, J=8.7, 4.4, 2.7 Hz), 7.30 (1 H, dd, J=10.0, 8.9 Hz), 4.05 (1 H, m), 3.80 (1 H, m), 3.77 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 3.67 (1 H, dt, J = 3.5, 11 Hz), 3.24 (1 H, br s), 3.01 (1 H, m), 2.88 (1 H, m), 2.56 (2 H, m), 2.50 (1 H, m), 2.44 (2 H, td, J=7.4, 3.5 Hz), 1.90 (1 H, m), 1.69 (2 H, br s), 1.64 (1 H, dd, J=8.4, 5.3 Hz), 1.59 (1 H, m), 1.47 (1 H, m), 1.23 (1 H, dt, J=7.2, 3.5 Hz), 1.13 (1 H, m).
13C NMR(DMSO d6 ): 161.3, 159.7, 155.7, 130.1, 130, 130, 129.3, 129.2, 129, 128.9, 128.3, 119.3, 117.5, 117.4, 71.6, 67.3, 53.3, 51.3, 45.4, 32.3, 29.7, 28.4, 24.4, 22.3, 21.8, 20.5.
실시예 22: (5aS,6aR)-5a-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-1-(3-((S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)프로필)-5,5a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-3(2H)-티온
Figure pct00080
화합물은 중간체 3 및 (S)-테트라하이드로-2H-피란-3-아민으로부터 방법 C에 의해 제조되고 밝은 황색 고체로서 단리되었다.
1H NMR(DMSO d6 ): 11.74 (1 H, m), 7.63 (1 H, td, J=8.7, 5.7 Hz), 7.20 (1 H, t, J=9.0 Hz), 4.01 (1 H, d, J=12.2 Hz), 3.78 (1 H, dt, J=10.7, 1.9 Hz), 3.72 (1 H, d, J=12.2 Hz), 3.67 (1 H, dt, J=7.4, 3.4 Hz), 3.22 (1 H, td, J=10.9, 2.5 Hz), 2.97 (1 H, br t, J=9.8 Hz), 2.72 (1 H, dd, J=8.2, 4.4 Hz), 2.54 (2 H, m), 2.48 (1 H, m), 2.45 (2 H, m), 1.90 (1 H, m), 1.66 (3 H, m), 1.58 (1 H, m), 1.44 (1 H, m), 1.31-1.15 (2 H, m).
13C NMR(DMSO d6 ): 161.3, 161.2, 159.6, 159.6, 157.8, 157.8, 156.2, 156.1, 155.7, 130.3, 130.2, 129.9, 119.6, 117.3, 117.1, 117, 115.7, 115.7, 115.6, 115.6, 112.9, 112.8, 71.7, 67.3, 53.4, 51.2, 45.3, 29.7, 28.5, 26.3, 24.4, 21.8, 21.7, 21.1
G. 도파민-β-하이드록실라제 억제 분석
DβH활성을 억제하는 화합물의 능력은 하기 분석을 사용하여 인간 혈장에서 평가될 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물(상기 특이적 실시예의 대부분을 포함함)은 세포 분석에서 0.1μM에서 ≤ 50%의 “대조군의 %” 활성을 나타낸다. 본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 세포 분석에서 0.1μM에서 ≤ 20%의 “대조군의 %”활성을 나타낸다. 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 분석에서 ≤ 20 nM의 IC50을 나타낸다.
인간 혈장에서 도파민 베타 하이드록실라아제 활성은 약간의 변형을 가하여 Nagatsu 및 Udenfriend (Nagatsu, T 및 Udenfriend, S. "Photometric assay of dopamine-β-hydroxylase activity in human blood." Clin. Chem. 18(9) 980-983, 1972)의 방법으로 측정하였다. 카탈라아제, N-에틸말레이미드, 티라민, 디나트륨 푸마레이트, 파르길린, 나트륨 아세테이트, 아스코르브산, 황산구리 및 옥토파민은 Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo. 63178로부터 입수하였다. 인간 혈장 샘플을 건강한 공여자 (Instituto Portugu
Figure pct00081
s do Sangue Tranplanta
Figure pct00082
Figure pct00083
o, Centro Sangue Tranplanta
Figure pct00084
Figure pct00085
o, Porto, Portugal)로부터 입수하였다. 혈장은 채취일로부터 사용시까지 -80℃로 보관하였다. 시험 화합물을 초기에 10 mM의 농도로 디메틸 술폭시드 중에서 제조하고, 디메틸 술폭시드 중에서 필요한 농도로 희석하였다. 시험 화합물을 시험하고자 하는 최종 농도의 20배 농도로 초순수에 더 희석하였다. 시험 화합물의 최종 농도는 10 및 100 nM이었다. 인큐베이션 버퍼를 제조하기 위해 사용된 다양한 시약을 예비혼합하고, 다음의 성분으로 구성되었다: 나트륨 아세테이트 버퍼 (1 M, pH 5.0, 18 mL), 나트륨 푸마레이트 (0.2 M, 4.5 mL), 아스코르브산 (0.2 M, 4.5 ml, 새로 제조됨), 파르길린 (20 mM, 새로 제조됨, 4.5 mL), N-에틸말레이미드 (0.2 M, 4.5 mL), 카탈라제 (10,000 U/mL, 9 mL), 황산구리 (20 μΜ4.5 mL) 및 4.5 초순수. 표준 인큐베이션 혼합물 (총 부피, 950 μL)은 50 μL의 화합물 또는 비히클 (디메틸 술폭시드 2%); 700 μL의 인큐베이션 버퍼; 125 μL의 혈장 (또는 블랭크 반응을 위한 염수 또는 표준 곡선); 75 μL의 염수를 함유하였다. 반응 혼합물을 수조에 넣고, 37℃에서 진탕하고, 10분 동안 예비-인큐베이션하였다. 티라민(0.5 M)을 첨가하고, 45분 동안 인큐베이션을 진행하였다. 반응 내용물을 공기에 노출시켰다. 예비-인큐베이션 기간의 말기에 과염소산 2 M을 첨가한 효소 제제(125 μL의 혈장 포함)의 샘플을 블랭크로서 사용하였다. 각각의 시험된 화합물에 대한 블랭크를 사용하였다. 옥토파민 표준 곡선의 경우, 과염소산 2 M (0.5, 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20 μg/mL, 최종 농도)에서 제조된 옥토파민의 농도를 증가시킴으로써 과염소산 2 M을 대체하였다. 200 μL의 2 M 몰 과염소산을 첨가하여 인큐베이션을 중단시키고, 혼합물을 9000 g에서 5분 동안 원심분리하였다. 상청액(800μL)은 컬럼(SPE 카트리지 ISOLUTE SCX-3, 100 mg)으로 옮겨지고 150g에서 2분간 원심분리하였다. 컬럼을 150g에서 2분 동안 원심분리하여 0.5 ml의 초순수로 2회 더 세척하였다. 흡착된 옥토파민을 150 g에서 2분 동안 원심분리하여 0.3 mL의 4 M 수산화암모늄으로 2회 용출시켰다. 이어서, 200μL의 과요오드산나트륨(2%)을 첨가하고 6분 동안 인큐베이션시킴으로써 용리액 중의 옥토파민을 p-하이드록시벤즈알데히드로 전환시켰다. 과량의 과요오드산염은 200μL의 메타중아황산나트륨(10%)을 첨가함으로써 감소되었다. 소프트웨어 SOFTmax®PRO 소프트웨어 5.3 분광광도계와 함께 SpectraMAX 플러스 384 (몰레큘라 디바이시)를 사용하여 96-웰 플레이트 내에 330 mm에서 흡광도를 측정하였다. 흡광도는 0.5 내지 20 μg/mL의 옥토파민 농도와 선형이었다. 도파민 베타 하이드록실라제 활성은 형성된 옥토파민 nmol/혈장 mL/화합물의 시간 및 효과로서 결정되며, 화합물의 효과는 % 대조군으로 표시된다. 결과는 시험된 억제제 농도에서 대조군의 %의 활성으로서 하기 표에 기록하였다.
선택된 화합물의 IC50 값은 6개의 상이한 화합물 농도(100 nM 내지 0.3 nM)에 대한 결과의 곡선 피팅을 기반으로 계산하였다. IC50 데이터는 nM 농도로 기록하였다.
H. 카테콜아민 결정
뇌간 및 심장 좌심실에서 카테콜아민 정량화는 약간의 변형을 가하여 전술한 바와 같이 수행하였다 (Bonifacio, M. J.; Sousa, F.; Neves, M.; Palma, N.; Igreja, B.; Pires, N. M.; Wright, L. C.; Soares-da-Silva, P. "Characterization of the interaction of the novel anthyhypertensive etamicastat with human dopamine-beta-hydroxylase: comparison with nepicastat." Eur. J. Pharmacol. 751, 50-58, 2015.). 10 mg/kg의 용량으로 투여하기 위하여 2.5 mg/ml 농도에서 클렙토스 40% 중에서 시험 화합물을 제조하였다. 화합물 및 비히클 (클렙토스 40%)을 투여 후 정해진 시점에 과염소산 (0.2M)에서 수집한 위스타 랫트 및 조직 (뇌 줄기 또는 심장 좌심실)에 투여하였다. 조직을 4℃에서 밤새 저장한 후, 용액을 0.22 μm 기공 크기 필터(Corning Inc., USA로부터의 Costar Spin-x)를 통해 원심분리(1500g, 4분, 4℃)에 의해 여과하였다. 카테콜아민은 Spheri-5RP-185 mm 컬럼(Perkin- Elmer)을 사용하여 전기화학적 검출과 함께 50 μL의 샘플 부피를 HPLC 시스템에 직접 주입함으로써 여과액에서 정량하였다. 이동상은 0.1 M 시트르산, 0.1 M 아세트산나트륨, 0.15 mM EDTA, 1 mM 디부틸아민, 1 mM 옥틸설페이트, 및 과염소산으로 pH 3.5로 조정된 5% 메탄올을 함유하는 용액으로 구성되었다.
I. 생물학적 데이터
표 1.
하기 표는 화합물에 대한 인간 혈장에서의 DβH 억제 및 IC50 값을 나타낸다:
Figure pct00086
도 1은 화합물 1, 5, 6, 9, 11 및 14의 10 mg/kg을 경구 투여한 후 투여 후 15시간에 뇌간(Br.s) 및 심장 좌심실(Hrt.lv)에서 노르아드레날린(NA)의 수준을 나타낸다. 데이터는 대조군의 %로 표시된다. 각 컬럼은 그룹당 4 내지 5마리 랫트의 평균 ± SEM을 나타낸다.
도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 화합물은 말초 선택적이며, 즉, Hrt.lv에서 NA의 수준을 감소시키는 반면 (상응하는 대조군 값과 유의하게 상이함 (*P<0.05)), Br.s에서 NA의 수준은 변경되지 않고 유지된다 (상응하는 대조군 값과 유의하게 상이하지 않음 (*P>0.05)). 크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis) 시험 후 던의 다중비교시험을 통계 분석에 사용하였다.

Claims (23)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로서,
    Figure pct00087

    상기 화학식에서,
    R 1 은 수소;
    R 2 는 수소; 그리고
    R 3 는 수소, 메틸, 6-원 헤테로사이클릴, 또는 CH2X이고, 상기 X는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴이고; 또는
    R 2 는 메틸; 그리고
    R 3 는 메틸, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴, 또는 CH2X이고, 상기 X는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴이고; 또는
    R 2 및 R 3 는 하나의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 N-헤테로사이클릴을 형성하도록, 이들이 부착된 N 원자와 함께 결합하고;
    R 4 는 수소; 그리고
    R 5 는 수소; 또는
    R 4 및 R 5 는 사이클로프로필 고리를 형성하도록, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하고; 그리고
    A는
    Figure pct00088

    여기서,
    X 1 은 수소 또는 할로이고;
    X 1 '은 수소 또는 할로이고;
    X 2 는 수소 또는 할로이고;
    X 2 '는 수소 또는 할로이고; 그리고
    X 3 는 수소이며;
    단, 화합물 (R)-1-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-6-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온 하이드로클로라이드,
    (R)-1-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-6-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온, 및
    (R)-1-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-티온 하이드로플루오라이드는 제외되는,
    화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  2. 제1항에 있어서, R 1 은 수소인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R 2 는 수소이고; R 3 는 수소, 메틸, 6-원 헤테로사이클릴, 또는 CH2X이고, 상기 X는 6-원 헤테로사이클릴인, 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R 2 는 메틸이고; R 3 는 메틸, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴, 또는 CH2X이고, 상기 X는 6-원 헤테로사이클릴인, 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R 2 는 수소이고; R 3 는 수소, 메틸, 테트라하이드로피라닐, 또는 CH2X이고, 상기 X는 테트라하이드로피라닐인, 화합물.
  6. 제4항에 있어서, R 2 는 메틸이고; R 3 는 메틸, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 또는 CH2X이고, 상기 X는 테트라하이드로피라닐인, 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R 2 및 R 3 는 하나의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 N-헤테로사이클릴을 형성하도록, 이들이 부착된 N 원자와 함께 결합하는, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R 2 및 R 3 는 피롤리디닐, 3-플루오로피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐 기를 형성하도록, 이들이 부착된 N 원자와 함께 결합하는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항에 있어서, R 4 및 R 5 는 모두 수소인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항에 있어서, R 4 및 R 5 는 사이클로프로필 고리를 형성하도록, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하는, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항에 있어서, A는,
    Figure pct00089

    여기서,
    X 1 은 수소, 플루오로 또는 클로로이고;
    X 1 '은 수소, 플루오로 또는 클로로이고;
    X 2 는 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모이고;
    X 2 '는 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모이고;
    X 3 는 수소인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, X 1 은 수소 또는 플루오로이고; X 1 '은 플루오로이고; X 2 는 플루오로 또는 클로로이고; X 2 '는 수소이고; X 3 는 수소인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항에 있어서, 치환기 R 5 및 A의 50% 초과가 화학식 Ic의 입체화학적 배열을 갖는, 화합물.
    Figure pct00090
  14. 제1항 내지 제12항에 있어서, 치환기 R 5 및 A의 50% 초과가 화학식 Id의 입체화학적 배열을 갖는, 화합물.
    Figure pct00091
  15. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ie에 상응하며,
    Figure pct00092

    여기서,
    R 2 는 수소; 그리고
    R 3 는 수소, 메틸, 6-원 헤테로사이클릴 또는 CH2X이고, 상기 X는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴이고; 또는
    R 2 는 메틸; 그리고
    R 3 는 메틸, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴, 또는 CH2X이고, 상기 X는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴이고; 또는
    R 2 및 R 3 는 하나의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 N-헤테로사이클릴을 형성하도록, 이들이 부착된 N 원자와 함께 결합하는, 화합물.
  16. 제15항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 있어서,
    R 2 는 수소; 그리고
    R 3 는 수소, 메틸, 테트라하이드로피라닐, 또는 CH2X이고, 상기 X는 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐이고; 또는
    R 2 는 메틸; 그리고
    R 3 는 메틸, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 또는 CH2X이고, 상기 X는 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐이고; 또는
    R 2 및 R 3 은 3-플루오로피롤리디닐 또는 모르폴리닐 기를 형성하도록, 이들이 부착된 N 원자와 함께 결합하는, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 If에 상응하며,
    Figure pct00093

    여기서,
    R 2 는 수소; 그리고
    R 3 는 6-원 헤테로사이클릴; 또는
    R 2 및 R 3 은 5- 또는 6-원 N-헤테로사이클릴을 형성하도록, 이들이 부착된 N 원자와 함께 결합하고; 그리고
    Y는 수소 또는 플루오로인, 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R 2 는 수소; 그리고 R 3 는 테트라하이드로피라닐; 또는 R 2 및 R 3 은 피롤리디닐 또는 모르폴리닐을 형성하도록, 이들이 부착된 N 원자와 함께 결합하는, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 중추 신경계 외부에서 도파민-베타-하이드록실라제의 억제에 의해 개선된 병태의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  21. 중추신경계 외부에서 도파민-베타-하이드록실라제의 억제에 의해 개선된 병태의 치료용 약제의 제조에서, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도
  22. 치료적 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 중추 신경계 외부에서 도파민-베타-하이드록실라제의 억제에 의해 개선된 병태를 치료 또는 예방하는 방법.
  23. (i) 치료적 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 (ii) 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
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