CN116063186A - 制备(s)-2-氨基-5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘卤化氢盐的方法和中间体 - Google Patents

制备(s)-2-氨基-5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘卤化氢盐的方法和中间体 Download PDF

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CN116063186A CN202111281815.8A CN202111281815A CN116063186A CN 116063186 A CN116063186 A CN 116063186A CN 202111281815 A CN202111281815 A CN 202111281815A CN 116063186 A CN116063186 A CN 116063186A
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Abstract

本发明涉及制备(S)‑2‑氨基‑5,7‑二氟‑1,2,3,4‑四氢萘卤化氢盐的方法和中间体。具体而言，本发明涉及一种制备(S)‑2‑氨基‑5,7‑二氟‑1,2,3,4‑四氢萘卤化氢盐的方法，其包括以下步骤：

Description

制备(S)-2-氨基-5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘卤化氢盐的方法和中间体
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及制备(S)-2-氨基-5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘卤化氢盐的方法和中间体。
背景技术
内匹司他盐酸盐(Nepicastat Hydrochloride)是一种多巴胺β-羟化酶(DBH)抑制剂，可阻断多巴胺代谢从而可提高多巴胺水平，同时阻断去甲肾上腺素(NE)合成，从而降低NE水平。因此，抑制DBH的药物可用于治疗与降低多巴胺水平有关的疾病(例如帕金森病)，并治疗与提高NE水平有关的疾病例如高血压、充血性心力衰竭、因物质的滥用引起的依赖或戒除、治疗创伤后应激障碍(PTSD)。
内匹司他盐酸盐含有一个手性中性，因此其合成难度较大，成本较高。其目前的主要合成路线如下：
Figure BDA0003331378150000011
(S)-2-氨基-5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘卤化氢盐(DBH-5卤化氢盐)为合成内匹司他盐酸盐的关键起始原料，内匹司他盐酸盐的合成难度主要集中在DBH-5卤化氢盐的制备。目前，关于DBH-5卤化氢盐的合成，主要有以下几条路线：
US5538988(1996)、US5438150(1995)报道了以下合称路线：
Figure BDA0003331378150000021
此路线几乎每步反应均用到大量强酸，如三氟乙酸、浓硫酸等，工业废酸产生量巨大。有两个步骤使用昂贵且高度易燃的氢氧化钯，且用量极大。因此很难实现工业化生产。
WO2010124089A2、EP2182804A1报道了以下路线：
Figure BDA0003331378150000022
该路线从5,7-二氟-2-四氢萘酮开始，以(-)-(1R,2S)-N-甲基麻黄碱为手性助剂，用四氢铝锂还原成(R)-5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-醇，经甲磺酸酯化后，与叠氮钠反应得到手性反转的叠氮化合物，最后经钯碳还原得到DBH-5盐酸盐。
该路线所用(-)-(1R,2S)-N-甲基麻黄碱为国家一级管制毒品，且甲磺酰氯、叠氮化钠均为剧毒品。此路线还用到钯碳氢化对叠氮化物进行还原。而钯碳价格昂贵，氢气高度危险，因此也难以投入实际生产。
CN111018663A报道了以下路线制备(R)-5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-醇。手性的引入通过酶选择性脱保护相应的酯来实现。该路线后续仍然需要采用剧毒、易爆的叠氮化钠才能转化成DBH-5盐酸盐。
Figure BDA0003331378150000031
发明内容
本发明提供了一种全新、廉价的DBH-5的制备方法，以廉价的5,7-二氟-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(式A化合物)为起始原料，无需使用昂贵的手性催化剂与反应试剂，反应条件温和，产生废物少，并且产物纯度高，适合工业化生产。
具体地，本发明提供了一种制备(S)-2-氨基-5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘卤化氢盐的方法，其包括以下步骤：
Figure BDA0003331378150000032
式C化合物经脱保护-成盐获得所述(S)-2-氨基-5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘卤化氢盐，所述卤化氢盐为盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐。所述脱保护-成盐表示脱保护与成盐是同步完成的。
在一些优选的实施方案中，所述脱保护为酸性脱保护，所用的酸优选为卤化氢的有机溶液或水溶液，更优选为盐酸的有机溶液或水溶液、氢溴酸的有机溶液或水溶液、氢碘酸的有机溶液或水溶液；形成所述有机溶液的有机溶剂为二氧六环、甲醇、乙醇、丙醇或丙酮；
特别地，式C化合物与酸的摩尔比为1:1～1:10，优选为1:2～1:8，更优选为1:4～1:7，甚至更优选为1:5～1:6。
在一些优选的实施方案中，所述脱保护-成盐在10℃～50℃进行，优选在25℃～40℃进行，更优选在30℃～35℃进行。
在一些优选的实施方案中，所述制备(S)-2-氨基-5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘卤化氢盐的方法进一步包括以下步骤：
Figure BDA0003331378150000041
式A化合物与R-(+)-叔丁基亚磺酰胺在催化剂作用下生产式B化合物，加入还原剂原位还原成式C化合物。
在一些优选的实施方案中，所述催化剂为路易斯酸或质子酸；特别地，所述路易斯酸选自三氯化铝、氯化锌、四氯化钛和钛酸酯，所述钛酸酯优选为钛酸四乙酯、钛酸四甲酯和钛酸四丁酯，所述质子酸选自醋酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸和苯磺酸。
在一些优选的实施方案中，所述还原剂为碱金属的硼氢化盐或碱金属的取代硼氢化盐；特别地，所述碱金属的硼氢化盐为硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾，所述碱金属的取代硼氢化盐为取代的硼氢化钠、取代的硼氢化锂或取代的硼氢化钾，优选选自氰基硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钾。
在一些优选的实施方案中，由式A化合物到式C化合物的反应在溶剂中进行，所述溶剂为醚类溶剂或烃类溶剂；特别地，所述醚类溶剂为环醚类或非环醚类，所述环醚类优选自1,4-二氧六环、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃，所述非环醚类优选自乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚；所述烃类溶剂为甲苯或二甲苯，优选为甲苯。
在一些优选的实施方案中，式A化合物与R-(+)-叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1:1～1:10，优选为1:1～1:5，更优选为1:1～1:2；和/或
式A化合物与催化剂的摩尔比为1:1.0～1:3.0，优选为1:1.5～1:2.5，更优选为1:1.1～1:2.0；和/或
式A化合物与还原剂的摩尔比为1:1～1:10，优选为1:1～1:5，更优选为1:1～1:2。
在一些优选的实施方案中，由式A化合物到式C化合物的反应在室温至溶剂回流温度进行。溶剂回流温度的含义与本领域公知的一样，是指实验操作时反应体系形成回流时的温度。在室温至溶剂回流温度进行反应，可以加快反应速率、提高反应产率。
本发明还提供了一种式C化合物：
Figure BDA0003331378150000051
本发明还涉及式C化合物在制备(S)-2-氨基-5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘卤化氢盐或内匹司他卤化氢盐中的用途。
具体实施方式
通过阅读下列实施例，本领域技术人员将会更好地理解本发明。这些实施例仅用于解释本发明，并非限制着本发明的范围。
本发明化合物是利用便利的起始原料和通用的制备步骤来完成制备的。本发明给出了典型的或倾向性的反应条件，诸如反应温度、时间、溶剂、压力、反应物的摩尔比。但是除非特殊说明，其他反应条件也能采纳。优化条件可能随着具体的反应物或溶剂的使用而改变，但在通常情况下，反应优化步骤和条件都能得到确定。
另外，本发明中可能用到了一些保护基团来保护某些官能团避免不必要的反应。适宜于各种官能团的保护基以及它们的保护或脱保护条件已经为本领域技术人员广泛熟知。
化合物和中间体的分离和纯化依据具体的需求采取适当的方法和步骤，例如过滤、萃取、蒸馏、结晶、柱层析、制备薄层板色谱、制备高效液相色谱或上述方法的混合使用。其具体使用方法可参阅本发明描述的实例。当然，其他类似的分离和纯化手段也是可以采用的。可以使用常规方法(包括物理常数和波谱数据)对其进行表征。
MS的测定用LC(Agilent 1260Infinity II)/MS(G6125B单四级杆)质谱仪(生产商：安捷伦)(Photodiode Array Detector)。
化合物的结构通过氢谱确定，设备型号为WNMR-I-400MHz。
薄层色谱法(TLC)使用青岛海洋化工GF254硅胶板，反应监测用薄层色谱法使用的硅胶板采用的规格是0.20mm～0.25mm，分离纯化用薄层色谱法使用的硅胶板采用的规格是0.5mm。
硅胶柱层析色谱法使用青岛海洋硅胶100～200目、200～300目和300～400目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自网化商城、北京偶合、Sigma、百灵威、易世明、上海书亚、上海伊诺凯、安耐吉化学、上海毕得等公司。
实施例中无特殊说明，反应均在氮气氛下进行。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积氮气气球。
反应溶剂，有机溶剂或惰性溶剂各自表述为使用的该溶剂在所描述的反应条件下不参与反应，包括，如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、乙醇、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、叔丁醇甲醚。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
如无特殊说明，不同溶剂的混合比例均为体积比例。
实施例1:(R)-N-((S)-5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(式C化合物)的制备
Figure BDA0003331378150000061
于室温加入5,7-二氟-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(式A化合物，依据EP2182804A1报道的方法制备得到)(20.0g,110.0mmol,1.0eq)、THF200mL、R-(+)-叔丁基亚磺酰胺(13.3g,110.0mmol,1.0eq)、钛酸四乙酯(2.50g,110.0mmol,1.0eq)，氮气置换保护，升温回流6～8h，TLC确定原料转化为中间态式B化合物(TLC板监控，P/E＝1/1，RfA＝0.8，RfB＝0.3)。降温至-10℃左右，滴加MeOH 26mL，搅拌30min后，控温-10～0℃，分批加入KBH4(11.9g,220mmol,2.0eq)，加毕，保温0～10℃反应，TLC监控至中间态基本反应完全(TLC板监控，P/E＝1/1，RfB＝0.3，RfC＝0.2)，控温0～10℃，将反应液倒入至600mL(30V，1g化合物A用30mL盐酸)1N HCl中淬灭，加入200mL EA，搅拌15min后静置分液，向水相中加入NaCl固体以形成饱和溶液，用100mL×2乙酸乙酯(EA)萃取，合并有机相，减压蒸干，得到式C化合物(29.5g,102.7mmol,产率93.3％)，不经纯化，直接用于下一步反应。其中P/E是指石油醚/乙酸乙酯，下同，不再赘述。
MS+:288.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ6.66–6.57(m,2H),3.75–3.66(m,1H),3.22–3.04(m,2H),2.89–2.81(m,1H),2.84–2.61(m,2H),2.16(t,J＝16.3Hz,1H),1.88–1.71(m,1H),1.20(d,J＝9.8Hz,9H)。
实施例2：(R)-N-((S)-5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(式C化合物)的制备
于室温加入5,7-二氟-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(20.0g,110.0mmol,1.0eq)、乙二醇二甲醚200mL、R-(+)-叔丁基亚磺酰胺(66.6g,550.0mmol,5.0eq)、无水氯化锌(37.5g,275.0mmol,2.5eq)，氮气置换保护，升温回流6～8h，TLC确定原料转化为中间态式B化合物(TLC板监控，P/E＝1/1，RfA＝0.8，RfB＝0.3)。降温至-10℃左右，控温-10～0℃，分批加入氰基硼氢化钠(6.9g,110mmol,1.0eq)，加毕，保温0～10℃反应，TLC监控至中间态基本反应完全(TLC板监控，P/E＝1/1，RfB＝0.3，RfC＝0.2)，控温0～10℃，将反应液倒入至600mL(30V)1N HCl中淬灭，加入200mL EA，搅拌15min后静置分液，向水相中加入NaCl固体以形成饱和溶液，用100mL×2EA萃取，合并有机相，减压蒸干，得到式C化合物(27.1g,94.3mmol,产率85.7％)，不经纯化，直接用于下一步反应。
实施例3：(R)-N-((S)-5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(式C化合物)的制备
于室温加入5,7-二氟-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(20.0g,110.0mmol,1.0eq)、甲苯280mL、R-(+)-叔丁基亚磺酰胺(33.3g,275.0mmol,2.5eq)、对甲苯磺酸(28.4g,165.0mmol,1.5eq)，氮气置换保护，回流过夜，TLC确定原料已大部分转化为中间态式B化合物(TLC板监控，P/E＝1/1，RfA＝0.8，RfB＝0.3)。降温至-10℃左右，控温-10～0℃，分批加入硼氢化锂(3.6g,165.0mmol,1.5eq)，加毕，保温0～10℃反应，TLC监控至中间态基本反应完全(TLC板监控，P/E＝1/1，RfB＝0.3，RfC＝0.2)，控温0～10℃，将反应液倒入至600mL(30V)1N HCl中淬灭，搅拌15min后静置分液，向水相中加入NaCl固体以形成饱和溶液，用100mL×2甲苯萃取，合并有机相，减压蒸干，得到式C化合物(28.6g,99.6mmol,产率90.5％)，不经纯化，直接用于下一步反应。
实施例4：(S)-2-氨基-5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘盐酸盐(DBH-5盐酸盐)的制备
Figure BDA0003331378150000081
于室温加入(R)-N-((S)-5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(式C化合物)(10.0g,34.5mmol,1.0eq)、MeOH 120mL，氮气置换保护，加入4N HCl的二氧六环溶液(86.2mL,10.0eq)，保温30～35℃反应2h，TLC(P/E＝2/1)监控原料反应完全。降温至5～10℃保温搅拌30min，过滤，滤饼50℃真空烘干即为产物。产物用甲醇重结晶一次，即得DBH-5盐酸盐纯品(6.27g,28.5mmol,产率82.0％)。手性纯度：S-对映体>99.8％，化学纯度>99.0％。
MS+:184.1[M-HCl+H]+。
1H NMR(d-DMSO):δ8.57(3H,s),7.00(1H,td,J＝9.68,2.36Hz),6.93(1H,d,J＝9.24Hz),3.43-3.36(1H,m),3.15(1H,dd,J＝16.72,4.68Hz),2.91(1H,dd,J＝16.56,10.20Hz),2.85-2.80(1H,m),2.64-2.56(1H,m),2.21-2.18(1H,m),1.83-1.73(1H,m)。
其中，手性纯度检测方法：色谱条件：色谱柱：
Column CHIRALPAK AY-H 250×4.6mm,5μm
检测器：紫外检测器
波长：263nm
柱温：25℃
流速：1.0mL/min
进样量：5μL
采集时间：15min
流动相：正己烷-异丙醇-二乙胺(80:20:0.1，v/v/v)。
实施例5：(S)-2-氨基-5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘氢溴酸盐(DBH-5氢溴酸盐)的制备
Figure BDA0003331378150000091
于室温加入(R)-N-((S)-5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(式C化合物)(10.0g,34.5mmol,1.0eq)、95％乙醇120mL，质量分数为48％的氢溴酸溶液(5.8g,34.5mmol，1.0eq)，保温45～50℃反应2h，TLC(P/E＝2/1)监控原料反应完全。降温至5～10℃保温搅拌30min，过滤，滤饼60℃真空烘干即为产物。产物用甲醇重结晶一次，即得DBH-5氢溴酸盐纯品(7.8g,29.6mmol,产率85.7％)。手性纯度：S-对映体>99.8％，化学纯度>99.5％。
MS+:184.1[M-HBr+H]+。
1H NMR(d-DMSO):δ8.55(3H,s),7.12(1H,td,J＝9.67,2.35Hz),6.95(1H,d,J＝9.23Hz),3.40-3.32(1H,m),3.14(1H,dd,J＝16.72,4.68Hz),2.89(1H,dd,J＝16.56,10.20Hz),2.84-2.79(1H,m),2.63-2.57(1H,m),2.20-2.17(1H,m),1.80-1.74(1H,m)。
实施例6：(S)-2-氨基-5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘氢碘酸盐(DBH-5氢碘酸盐)的制备
Figure BDA0003331378150000101
于室温加入(R)-N-((S)-5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(式C化合物)(10.0g,34.5mmol,1.0eq)、丙酮120mL，降温至10℃溶清，加入质量分数为55％氢碘酸溶液(20.0g,86.2mmol,2.5eq)，保温10～20℃反应5h，TLC(P/E＝2/1)监控原料反应完全。降温至5～10℃保温搅拌30min，过滤，滤饼50℃真空烘干即为产物。产物用甲醇重结晶一次，即得DBH-5氢碘酸盐纯品(9.8g,31.6mmol,产率91.5％)。手性纯度：S-对映体>99.7％，化学纯度>98.5％。
MS+:184.1[M-HI+H]+。
1H NMR(d-DMSO):δ8.59(3H,s),7.12(1H,td,J＝9.65,2.30Hz),6.92(1H,d,J＝9.23Hz),3.40-3.35(1H,m),3.17(1H,dd,J＝16.70,4.67Hz),2.88(1H,dd,J＝16.54,10.20Hz),2.85-2.79(1H,m),2.63-2.57(1H,m),2.21-2.17(1H,m),1.82-1.74(1H,m)。

Claims (11)

1.一种制备(S)-2-氨基-5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘卤化氢盐的方法，其包括以下步骤：
Figure FDA0003331378140000011
式C化合物经脱保护-成盐获得所述(S)-2-氨基-5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘卤化氢盐，所述卤化氢盐为盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述脱保护为酸性脱保护，所用的酸优选为卤化氢的有机溶液或水溶液，更优选为盐酸的有机溶液或水溶液、氢溴酸的有机溶液或水溶液、氢碘酸的有机溶液或水溶液；形成所述有机溶液的有机溶剂为二氧六环、甲醇、乙醇、丙醇或丙酮；
特别地，式C化合物与酸的摩尔比为1:1～1:10，优选为1:2～1:8，更优选为1:4～1:7，甚至更优选为1:5～1:6。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述脱保护-成盐在10℃～50℃进行，优选在25℃～40℃进行，更优选在30℃～35℃进行。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其进一步包括以下步骤：
Figure FDA0003331378140000012
式A化合物与R-(+)-叔丁基亚磺酰胺在催化剂作用下生产式B化合物，加入还原剂原位还原成式C化合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述催化剂为路易斯酸或质子酸；特别地，所述路易斯酸选自三氯化铝、氯化锌、四氯化钛和钛酸酯，所述钛酸酯优选为钛酸四乙酯、钛酸四甲酯和钛酸四丁酯，所述质子酸选自醋酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸和苯磺酸。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其中所述还原剂为碱金属的硼氢化盐或碱金属的取代硼氢化盐；特别地，所述碱金属的硼氢化盐为硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾，所述碱金属的取代硼氢化盐为取代的硼氢化钠、取代的硼氢化锂或取代的硼氢化钾，优选选自氰基硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钾。
7.根据权利要求4～6中任一项所述的方法，其中由式A化合物到式C化合物的反应在溶剂中进行，所述溶剂为醚类溶剂或烃类溶剂；特别地，所述醚类溶剂为环醚类或非环醚类，所述环醚类优选自1,4-二氧六环、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃，所述非环醚类优选自乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚；所述烃类溶剂为甲苯或二甲苯，优选为甲苯。
8.根据权利要求4～7中任一项所述的方法，其中式A化合物与R-(+)-叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1:1～1:10，优选为1:1～1:5，更优选为1:1～1:2；和/或
式A化合物与催化剂的摩尔比为1:1.0～1:3.0，优选为1:1.5～1:2.5，更优选为1:1.1～1:2.0；和/或
式A化合物与还原剂的摩尔比为1:1～1:10，优选为1:1～1:5，更优选为1:1～1:2。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中由式A化合物到式C化合物的反应在室温至溶剂回流温度进行。
10.一种式C化合物：
Figure FDA0003331378140000031
11.根据权利要求10所述的式C化合物在制备(S)-2-氨基-5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘卤化氢盐或内匹司他卤化氢盐中的用途。
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