PL196498B1 - Sposób wytwarzania aminoalkoholu lub jego soli - Google Patents

Sposób wytwarzania aminoalkoholu lub jego soli

Info

Publication number
PL196498B1
PL196498B1 PL380953A PL38095399A PL196498B1 PL 196498 B1 PL196498 B1 PL 196498B1 PL 380953 A PL380953 A PL 380953A PL 38095399 A PL38095399 A PL 38095399A PL 196498 B1 PL196498 B1 PL 196498B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
amino alcohol
compound
mmol
salt
Prior art date
Application number
PL380953A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshiharu Hiramatsu
Tetsuo Okada
Makoto Kakinuma
Tsunetoshi Honma
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of PL196498B1 publication Critical patent/PL196498B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Moulding By Coating Moulds (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania aminoalkoholu o wzo- rze (II) lub jego soli, znamienny tym, ze redu- kuje si e zwi azek o wzorze (II-2): w którym R 2 oznacza grup e C 1 -C 6 alkilow a i R 3 oznacza atom wodoru lub grup e C 1 -C 6 alkilow a, za pomoc a uk ladu srodek redukuj acy- kwas Lewisa. PL PL PL PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 380953 (22) Data zgłoszenia: 30.03.1999 (62) Numer zgłoszenia, z którego nastąpiło wydzielenie:
343315 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
30.03.1999, PCT/JP99/01617 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
07.10.1999, WO99/50261 (11) 196498 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07C 213/00 (2006.01)
PCT Gazette nr 40/99
(54) Sposób wytwarzania aminoalkoholu lub jego soli
(30) Pierwszeństwo: 31.03.1998,JP,10/87311 (73) Uprawniony z patentu: SHIONOGI & CO. LTD.,Osaka,JP (72) Twórca(y) wynalazku: Yoshiharu Hiramatsu,Osaka,JP
(43) Zgłoszenie ogłoszono: Tetsuo Okada,Osaka,JP
13.08.2001 BUP 17/01 Makoto Kakinuma,Osaka,JP Tsunetoshi Honma,Nara,JP
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.01.2008 WUP 01/08 (74) Pełnomocnik: Ewa Wojasińska, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o.
(57) 1. Sposób wytwarzania aminoalkoholu o wzorze (II) lub jego soli, znamienny tym, że redukuje się związek o wzorze (II-2):
2 w którym R2 oznacza grupę C1-C6 alkilową i R3 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6 alkilową, za pomocą układu środek redukującykwas Lewisa.
PL 196 498 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania aminoalkoholu lub jego soli przydatnych do wytwarzania pochodnych benzenotiofenokarboksyamidowych przydatnych jako antagoniści prostaglandyny D2 i przydatnych jako środki lecznicze do leczenia chorób związanych z zaburzeniem czynności komórki tucznej spowodowanymi przez nadmierne wytwarzanie PGD2 (WO97/00853, PCT/JP97/04527 (WO98/25919)). Wskutek tego, można je stosować jako środki lecznicze do mastocytozy układowej, zaburzenia aktywacji układowej komórki tucznej, skurczu tchawicy, astmy, alergicznego nieżytu nosa, alergicznego zapalenia spojówek, pokrzywki, urazu wskutek reperfuzji niedokrwiennej, zapalenia i atopowego zapalenia skóry.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania aminoalkoholu o wzorze (II) lub jego soli, charakteryzujący się tym, że redukuje się związek o wzorze (II-2):
w którym R2 oznacza grupę C1-C6 alkilową i R3 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6 alkilową, za pomocą układu środek redukujący-kwas Lewisa.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania aminoalkoholu o wzorze (II) lub jego soli, charakteryzujący się tym, że przekształca się związek o wzorze (II-2):
w którym R2 oznacza grupę C1-C6 alkilową i R3 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6 alkilową, za pomocą środka redukującego w alkohol o wzorze (II-3):
w którym R3 oznacza jak zdefiniowano powyż ej; oraz redukuje się alkohol o wzorze (II-3) ukł adem metaliczny sód-alkohol albo środek redukujący-kwas Lewisa.
Sole aminoalkoholi o wzorze (II) obejmują sole z kwasem organicznym takim jak kwas benzoesowy, itp., i kwasem mineralnym takim jak kwas solny, kwas siarkowy, itp.
Wytwarzanie Związku (II)
Materiał wyjściowy w tym sposobie, aminoalkohol (II), można wytworzyć znaną procedurą zaczynając od, na przykład, (-)-mirtenolu. Następnie prekursor, ester metoksymu o wzorze (II-2), w którym R3 oznacza grupę metylową, redukuje się metalicznym sodem w izopropanolu otrzymując odpowiedni aminoalkohol (II) (Hagishita, i in., Chem. Pharm. Bull., 37 (6), 1524-1533 (1989)). Jednak ten sposób ma problemy takie jak niska wydajność (39,6%) lub zła selektywność.
Jako środki redukujące stosowane w redukcji estrów do alkoholi znane są borowodorek sodu (J. Org. Chem., 28, 3261 (1962)), glinowodorek litu (Org. Syn., 63, 140), borowodorek litu (J. Org. Chem., 47, 4702 (1982)) itp. Następnie, jako sposoby redukcji oksymów do amin, znane są redukcja katalityczna (Syn. Comm., 27, 817 (1997)); Org. Syn., tom zbiorczy 5, 376 (1973)) lub sposoby, które stosują środek redukujący taki jak diboran (J. Org. Chem., 30, 2877 (1965)), borowodorek sodu (J. Org. Chem., 48, 3412 (1983)), glinowodorek litu (Tetrahedron, 51, 8363 (1995)), borowodorek sodu-chlorek tytanu(IV) (Synthesis. 1980 695), borowodorek sodu-chlorek niklu(II) (Chem. Ber., 117, 856 (1984)), lub tym podobne. Nigdzie jednak w powyższej literaturze nie podaje się sposobu redukcji obu ugrupowań estru i oksymu obecnych w jednej cząsteczce takiej jak związek o wzorze (II-2) równocześnie z wysoką wydajnością i wysoką stereoselektywnością.
PL 196 498 B1
Niniejszym wynalazcom udało się zredukować oksym-ester o wzorze (II-2) do docelowego aminoalkoholu (II) z wysoką wydajnością i wysoką selektywnością stosując układ środek redukujący-kwas Lewisa (zwłaszcza, borowodorek sodu-kwas Lewisa) w sposób pokazany na Schemacie I poniżej.
w którym R2 i R3 oznaczają jak zdefiniowano powyżej.
Zgodnie z niniejszym sposobem, oksym-ester (II-2) redukuje się wprost lub przez alkohol (II-3) otrzymując aminoalkohol (II) lub jego sól. Środki redukujące przydatne w powyższej reakcji obejmują borowodorki podstawione metalem alkalicznym lub metalem ziem alkalicznych (borowodorek sodu, borowodorek litu, borowodorek wapnia, itp.).
Przykłady kwasów Lewisa obejmują halogenki cyny, glinu, boru, tytanu, cyrkonu lub niklu (np., chlorek cynawy, chlorek cynowy, chlorek glinu, tetrachlorek tytanu, trifluorek boru, tetrachlorek cyrkonu, dichlorek niklu, itp.) lub ich kompleksy eterowe (np., bis(2-metoksyetoksy)glinowodorek sodu, itp.).
Przykłady rozpuszczalników obejmują etery (np., eter etylowy, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, dioksan, eter dimetylowy glikolu dietylenowego, itp.), węglowodory (np., toluen, ksylen, itp.), i mieszane rozpuszczalniki z eterów i węglowodorów. Co się tyczy redukcji alkoholu (II-3) do aminoalkoholu (II) lub jego soli, to oprócz wyżej wymienionego układu środek redukujący-kwas Lewisa dostępny jest także sposób stosujący metaliczny sód-alkohol. Przykłady alkoholu obejmują metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, itp. Przykłady rozpuszczalników obejmują węglowodory (np., toluen, ksylen, itp.)
Sposób reakcji zostanie opisany konkretnie poniżej. Surowiec, oksym-ester (lub oksym podstawiony grupą alkilową) (II-2a lub II-2b) rozpuszcza się w 2 lub więcej objętościach rozpuszczalnika. Do roztworu dodaje się 2 lub więcej równoważniki molowe środka redukującego, a następnie kwas Lewisa w proporcji 0,1 do 0,4 równoważnika molowego do środka redukującego w temperaturze 0°C do 150°C. Alternatywnie, można dodać mieszaninę uprzednio wytworzoną przez połączenie kwasu Lewisa i rozpuszczalnika. Następnie można zmienić kolejność dodawania surowca oksymu-estru, środka redukującego i kwasu Lewisa. Następnie mieszaninę reakcyjną traktuje się w temperaturze 0°C do 150°C przez kilka minut do kilku godzin. Roztwór reakcyjny można przerobić dodając wodę i rozcieńczony kwas mineralny (np., rozcieńczony kwas solny), a następnie mieszając, dzięki czemu środek redukujący zostaje zniszczony. Alternatywnie, roztwór reakcyjny można wylać do rozcieńczonego kwasu mineralnego.
Następnie roztwór zobojętnia się stosując zasadę (np., wodorotlenek sodu) i ekstrahuje rozpuszczalnikiem organicznym (np., octanem etylu). Po odpędzeniu rozpuszczalnika otrzymuje się aminoalkohol (II). Jeśli to konieczne, to produkt można oczyszczać dalej przez przekształcenie w sól krystaliczną (II') stosując właściwy kwas (np., kwas benzoesowy), a następnie zobojętniając zasadą z wytworzeniem aminoalkoholu (II).
Zgodnie z wyżej wymienionym sposobem według wynalazku, docelowy aminoalkohol (II) można wytworzyć z wysoką wydajnością (około 89%) i wysoką stereoselektywnością 99% lub więcej).
Chociaż sposób wytwarzania związku o wzorze (II) pokazany na schemacie I powyżej jest nowy i sam z siebie przydatny do wytwarzania związku (II), to także przyczynia się do ustalenia bezpiecznej i wydajnej produkcji pochodnych benzenotiofenokarboksyamidowych.
Następujące przykłady przedstawiono dla dalszego zobrazowania wynalazku bardziej szczegółowo.
PL 196 498 B1
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 1
Wytwarzanie [(1R,3R,5S)-2-metylideno-10-norpinan-3-ylo)]-octanu etylu (2)
Mieszaninę (-)-mirtenolu (1) (6,44 g, 42,3 mmol), ortooctanu trietylu (23 ml, 126 mmol) i hydrochinonu (27 mg) ogrzewano mieszając w temperaturze 165°C przez 2 godziny, w temperaturze 185°C przez 2 godziny i w temperaturze 195°C przez 25 godzin, i powstały etanol odpędzono. Otrzymany olej oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan:toluen = 10:0-1:1) z wytworzeniem 7,66 g związku tytułowego (2). Wydajność: 81,4%.
IR (Film): 3070, 2980, 2921, 2869, 1737, 1638 cm-1 1H NMR δ (CDCl3), 300 MHz: 0,76 i 1,24 (każdy, 3H, każdy, s), 1,20 (1H, d, J=9,9 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,52 (1H, m), 2,00 (1H, m), 2,23-2,50 (3H, m), 2,66 (1H, dd, J=5,1 i 15,3 Hz), 3,03 (1H, m), 4,16 (2H, q J=7,2 Hz), 4,71 (2H, d, 11,4 Hz)
Analiza elementarna dla C14H22O2
Obliczono (%): C, 75,63; H, 9,97
Stwierdzono (%): C, 75,61; H, 9,99
[a]D24 +29,1° (c=1,05, CH3OH)
P r z y k ł a d 1 Wytwarzanie Aminoalkoholu (1) Etap 1: Wytwarzanie [(1R,3R,5S)-2-okso-10-norpinan-3-ylo] octanu etylu (3)
Związek (2) (333,5 g, 1,5 mol) wytworzony w Przykładzie odniesienia 1 rozpuszczono w dichlorometanie (3,340 L) i metanolu (660 ml). Mieszaninę ochłodzono od -70 do -73°C i przez 4 godziny wprowadzano gazowy ozon. Po wprowadzaniu gazowego azotu przez 1 godzinę, dodano fosforyn trimetylu (265 ml, 2,26 mol) i zostawiono reakcję do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną podzielono na dwie warstwy dodając wodę z lodem (150 ml) i 10% kwas siarkowy (300 g). Warstwę organiczną przemyto kolejno wodą (1,2 L), 2% siarczynem sodu (1,2 kg) i wodą (1,2 L). Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (1,11 L). Warstwy organiczne połączono i rozpuszczalnik odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 456,51 g oleju, który następnie rozpuszczono w tetrahydrofuranie (1,05 L). Po dodaniu zimnego 14% wodnego wodorotlenku amonu (106,8 g), otrzymany bladożółty roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą z lodem (750 ml). Po dodaniu octanu etylu (1,1 L) mieszaninę mieszano i podzielono między warstwy. Te same procedury powtórzono jeszcze raz i warstwę wodną dalej ekstrahowano octanem etylu. Połączoną warstwę organiczną przemyto 10% solanką (750 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie rozpuszczalnik odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej rozpuszczono w toluenie (500 ml) i rozpuszczalnik odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 347,96 g oleju. Wydajność produktu surowego: 103,4%.
1H NMR δ (CDCl3), 300 MHz; 0,95 i 1,34 (każdy 3H, każdy s), 1,27 (3H, t, J=7,0 Hz) 1,40 (1H, d, J=9,9 Hz), 1,67 (1H, m), 2,25 (1H, m) 2,33-2,42 (2H, m), 2,56-2,65 (2H, m), 2,86-3,02 (2H, m), 4,14-4,21 (2H, m)
PL 196 498 B1 (2) Etap 2
1) Wytwarzanie [(1R,3R,5S)-2-hydroksyimino-10-norpinan-3-ylo]octanu etylu (4a)
Związek (3) (10,05 g, 44,9 mmol) rozpuszczono w etanolu (45 ml). Do roztworu dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (4,99 g, 71,9 mmol) i pirydynę (4,7 ml, 58,1 mmol) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 2,5 godziny mieszając. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono wodą i zakwaszono kwasem solnym, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto kolejno wodą, wodnym wodorowęglanem sodu i wodą, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odpędzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 10,72 g związku tytułowego (4a) jako bezbarwny olej. Wydajność produktu surowego: 100%.
[a]D24 +55,3° (c=1,01, CH3OH)
2) Wytwarzanie [(1R,3R,5S)-2-metoksyimino-10-norpinan-3-ylo]octanu etylu (4b)
Związek (3) (107,0 g, 477 mmol) rozpuszczono w etanolu (500 ml). Do roztworu dodano chlorek O-metylohydroksyloamoniowy (50,1 g, 600 mmol) i pirydynę (47,5 g, 600 mmol) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny mieszając. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono wodą, zakwaszono kwasem solnym, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto kolejno wodą, wodnym wodorowęglanem sodu i wodą, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie rozpuszczalnik odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany bezbarwny olej przedestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 106,1 g związku tytułowego (4b). Temperatura wrzenia 118-123°C (zmniejszone ciśnienie 1,2 mm Hg). Wydajność: 87,8%.
IR (Film): 1738, 1630 cm-1
Analiza elementarna dla C14H23NO3
Obliczono (%): C, 66,37; H, 9,15; N, 5,53
Stwierdzono (%): C, 65,92; H, 9,13; N, 5,60
[a]D24 +69,5° (c=1,00%, CH3OH) (3) Etap 3: Wytwarzanie soli kwasu benzoesowego i [(1R,2R,3R,5S)-2-amino-10-norpinan-3-ylo]etanolu (II')
PL 196 498 B1 (1) Wytwarzanie ze związku (4b)
Borowodorek sodu (799 mg, 21,1 mmol) zawieszono w 1,2-dimetoksyetanie (5 ml). Do zawiesiny dodano z mieszaniem i chłodzeniem lodem zawiesinę chlorku glinu (507 mg, 3,8 mmol) w 1,2-dimetoksyetanie (5 ml), a następnie roztwór związku (4b) (1,07 g, 4,2 mmol) w 1,2-dimetoksyetanie (3 ml), i mieszaninę ogrzewano w ł a ź ni w temperaturze 70°C przez 3 godziny. Do reakcji dodano kolejno wodę (4 ml), 2 N kwas solny (8 ml) i stężony kwas solny (1 ml) z mieszaniem i chłodzeniem lodem, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 minut. Reakcję przemyto eterem, zobojętniono wodorotlenkiem sodu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odpędzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 789 mg związku tytułowego (II) jako bezbarwny olej. Produkt rozpuszczono w eterze etylowym (5 ml). Do roztworu dodano roztwór kwasu benzoesowego (516 mg, 4,2 mmol) w eterze (5 ml) i mieszaninę mieszano. Odsączono osadzone kryształy, przemyto eterem i osuszono otrzymując 1,146 g bezbarwnej soli kwasu benzoesowego i aminoalkoholu (II'). Wydajność: 89% (czystość: 99,2%), t.t. 183-185°C. Czystość soli kwasu benzoesowego i aminoalkoholu (II') zmierzono przekształcając sól w benzamid w obecności środków kondensujących, takich jak dicykloheksylokarbodiimid (DCC) i 1-hydroksybenzotriazol (HOBT) w tetrahydrofuranie, i określając czystość powstałego amidu przy użyciu wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC).
IR (KBr) 3420, 2600 (br), 1621, 1523, 1386 cm-1 1H NMR δ (CDCl3): 300 MHz; 0,72 (1H, d, J=9,9 Hz), 1,06 i 1,13 (każdy 3H, każdy s), 1,40 (1H, m), 1,56-1,92 (3H, m), 2,12-2,36 (4H, m), 3,29 (1H, m), 3,62 (1H, m), 3,78 (1H, m), 7,32-7,47 (3H, m), 7,97-8,04 (2H, m)
Analiza elementarna dla C18H27NO3
Obliczono (%): C, 70,79; H, 8,91; N, 4,59.
Stwierdzono (%): C, 70,54; H, 8,93; N, 4,56.
[a]D25 +27,6° (c = 1,00%, CH3OH)
Wartości odniesienia: t.t. 180-183°C, [a]D26 +27,1° (Chem. Pharm. Bull., 37, 1524 (1989))
[warunki HPLC] aparat typu LC-6A (Shimazu); kolumna: YMC-pack ODS-AMAM-302 (4,6 mm φ x 150 mm); szybkość przepływu: 1,0 ml/min; detekcja: UV 254 nm; faza ruchoma: acetonitryl/woda (1:1); czas retencji; 5,23 minuty (2) Wytwarzanie ze związku (4a) (część 1)
Borowodorek sodu (1,55 g, 41,0 mmol) zawieszono w eterze dimetylowym glikolu dietylenowego (13 ml). Do zawiesiny dodawano kompleks eterowy trifluorku boru (1,71 ml, 13,5 mmol) z mieszaniem i chłodzeniem lodem w ciągu 10 minut, i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Po dodaniu roztworu związku (4a) (1,015 g, 4,1 mmol) w eterze dimetylowym glikolu dietylenowego (8 ml) mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Następnie mieszaninę ogrzewano w łaźni w temperaturze 110°C, mieszając przez 2 godziny. Roztwór potraktowano jak opisano w powyższym 1) otrzymując 741 mg soli kwasu benzoesowego sól i aminoalkoholu (II'). Wydajność: 59% (czystość: 99,2%), t.t. 178-180°C.
(3) Wytwarzanie ze związku (4a) (część 2)
Borowodorek sodu (1,00 g, 26,4 mmol) zawieszono w 1,2-dimetoksyetanie (10 ml). Do zawiesiny dodano związek (4a) (1,00 g, 4,03 mmol) i kompleks (1:1) tetrachlorku tytanu-1,2-dimetoksyetanu (700 mg, 2,51 mmol) z mieszaniem i chłodzeniem lodem. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a ponadto ogrzewano w łaźni w temperaturze 70°C mieszając przez 3 godziny. Mieszaninę potraktowano jak opisano w powyższym 1) otrzymując 750 mg soli kwasu benzoesowego i aminoalkoholu (II'). Wydajność: 61% (czystość: 94,2%), t.t. 176-180°C.
(4) Etap 4: Wytwarzanie [(1R,3R,5S)-2-metoksyimino-10-norpinan-3-ylo]etanolu (5)
Związek (4b) (23,8 g, 94 mmol) rozpuszczono w toluenie (111 ml). Do roztworu dodawano roztwór 70% bis-(2-metoksyetoksy)glinowodorku sodu w toluenie (34,4 g, 119 mmol) w temperaturze
PL 196 498 B1 poniżej 25°C w ciągu 20 minut, i mieszanie kontynuowano przez 30 minut w tej samej temperaturze. Do mieszaniny reakcyjnej dodano aceton (7 g) w celu rozłożenia reagentu, po czym wodę (30 ml), a następnie 48% wodorotlenek sodu (43,8 g). Otrzymane dwie warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano toluenem (111 ml). Połączoną warstwę organiczną przemyto wodą (3 x 30 ml). Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie rozpuszczalnik odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 18,9 g związku tytułowego (5) jako bezbarwny olej. Wydajność: 95,1%. Produkt zastosowano do kolejnej reakcji bez oczyszczania.
IR (CHCl3): 3619, 3502, 3020, 2974, 2937, 2872, 2818, 1623, 1460 cm-1
[a]D23,5 +86,4° (0=1,00%, CH3OH) (5) Etap 3': Wytwarzanie soli kwasu benzoesowego i [(1R,2R,3R,5S)-2-amino-10-norpinan-3-ylo]etanolu (II')
Związek (5) (9,63 g, 45,58 mmol) wytworzony w punk0ie (4) rozpusz0zono w toluenie (33 ml) i n-propanolu (72 ml). Do roztworu dodawano por0jami metali0zny sód (7,47 g, 325 mmol) w temperaturze wrzenia w 0iągu 25 minut. Po 1 godzinie dodano dodatkowy metali0zny sód (1,15 g, 50 mmol) i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę w temperaturze wrzenia. Mieszaninę reak0yjną o0hłodzono, a następnie podzielono na dwie warstwy dodają0 wodę z lodem (39 ml) i toluen (95 ml). Warstwę wodną ekstrahowano toluenem (95 ml). Połą0zoną warstwę organi0zną przemyto solanką (3 x 95 ml) i osuszono nad bezwodnym siar0zanem magnezu, i rozpusz0zalnik odpę dzono pod zmniejszonym 0iśnieniem otrzymują0 8,4 g związku tytułowego (II) jako bezbarwny olej. Związek (II) 8,4 g (45,8 mmol) rozpusz0zono w toluenie (33,3 ml) i a0etonie (111 ml) i roztwór ogrzewano do 50°C. Po dodaniu roztworu kwasu benzoesowego (4,82 g, 39,47 mmol) w a0etonie (22,2 ml), mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę. Odsą0zono osadzone kryształy, przemyto zimnym a0etonem (33,3 ml) i osuszono otrzymują0 9,155 g bezbarwnej soli kwasu benzoesowego i aminoalkoholu (II'). Wydajność: 65,8%
IR (Nujol): 3428, 2999, 2921, 2864, 2727, 2633, 2596, 2107, 1663, 1623, 1592, 1555, 1523, 1456,
1444 0m-1
[a]D23,5 +27,1° (0=1,01%, CH3OH), t.t. 181-183°C.

Claims (2)

Zastrzeżenia patentowe
1. Sposób wytwarzania aminoalkoholu o wzorze (II) lub jego soli, znamienny tym, że redukuje się związek o wzorze (II-2):
PL 196 498 B1 w którym R2 oznacza grupę C1-C6 alkilową i R3 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6 alkilową, za pomocą układu środek redukujący-kwas Lewisa.
2. Sposób wytwarzania aminoalkoholu o wzorze (II) lub jego soli, znamienny tym, że przekształca się związek o wzorze (II-2):
w którym R2 oznacza grupę C1-C6 alkilową i R3 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6 alkilową, za pomocą środka redukującego w alkohol o wzorze (II-3):
w którym R3 oznacza jak zdefiniowano powyż ej; oraz redukuje się alkohol o wzorze (II-3) ukł adem metaliczny sód-alkohol albo środek redukujący-kwas Lewisa.
Departament Wydawnictw UP RP
PL380953A 1998-03-31 1999-03-30 Sposób wytwarzania aminoalkoholu lub jego soli PL196498B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8731198 1998-03-31
PCT/JP1999/001617 WO1999050261A1 (en) 1998-03-31 1999-03-30 Process for producing benzothiophenecarboxylic acid amide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL196498B1 true PL196498B1 (pl) 2008-01-31

Family

ID=13911305

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL343315A PL196552B1 (pl) 1998-03-31 1999-03-30 Sposób wytwarzania pochodnych benzenotiofenokarboksyamidowych
PL380953A PL196498B1 (pl) 1998-03-31 1999-03-30 Sposób wytwarzania aminoalkoholu lub jego soli

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL343315A PL196552B1 (pl) 1998-03-31 1999-03-30 Sposób wytwarzania pochodnych benzenotiofenokarboksyamidowych

Country Status (20)

Country Link
US (4) US6399788B1 (pl)
EP (1) EP1069123B1 (pl)
JP (2) JP3340428B2 (pl)
KR (1) KR100630041B1 (pl)
CN (1) CN1138772C (pl)
AT (1) ATE282035T1 (pl)
AU (1) AU747860B2 (pl)
BR (1) BR9909286A (pl)
CA (1) CA2326418A1 (pl)
DE (1) DE69921795T2 (pl)
ES (1) ES2233027T3 (pl)
HU (1) HUP0101814A3 (pl)
ID (1) ID26095A (pl)
NO (1) NO20004918L (pl)
PL (2) PL196552B1 (pl)
RU (1) RU2185380C1 (pl)
TR (1) TR200101802T2 (pl)
TW (1) TW458975B (pl)
WO (1) WO1999050261A1 (pl)
ZA (1) ZA200004721B (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1808427A3 (en) * 1999-07-02 2008-06-25 Shionogi & Co., Ltd. Novel processes for the preparation of bicyclic aminoalcohols
FR2898893A1 (fr) 2006-03-27 2007-09-28 Ppg Sipsy Soc Par Actions Simp Procede d'alkylation diastereoselective d'ether d'oxime du compose nopinone et nouveaux intermediaires pour la synthese de derives 2-amino-nopinone diastereospecifiques substitues sur le carbone 3
US12479798B2 (en) 2019-11-19 2025-11-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing pyrrolidine compound
TW202233576A (zh) * 2020-10-30 2022-09-01 日商第一三共股份有限公司 ３－甲基－鹵－吲哚衍生物之製造方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1274676B (it) * 1994-04-14 1997-07-24 Zambon Spa Processo per la preparazione di 5-ammino-2,2-dialchil-1,3-diossani
US5574186A (en) * 1995-03-08 1996-11-12 Merck & Co., Inc. Enantioselective synthesis of cyclic amino alcohols
US6083974A (en) * 1996-12-13 2000-07-04 Shionogi & Co., Ltd. Benzothiophenecarboxamide derivatives and PGD2 antagonists comprising them

Also Published As

Publication number Publication date
US6399788B1 (en) 2002-06-04
NO20004918L (no) 2000-11-28
US20020161242A1 (en) 2002-10-31
DE69921795T2 (de) 2005-10-27
ZA200004721B (en) 2001-03-08
US6462241B2 (en) 2002-10-08
EP1069123A4 (en) 2003-03-05
HUP0101814A3 (en) 2002-04-29
WO1999050261A1 (en) 1999-10-07
EP1069123A1 (en) 2001-01-17
AU747860B2 (en) 2002-05-23
ES2233027T3 (es) 2005-06-01
PL343315A1 (en) 2001-08-13
HUP0101814A2 (hu) 2001-12-28
EP1069123B1 (en) 2004-11-10
CN1138772C (zh) 2004-02-18
JP3629460B2 (ja) 2005-03-16
JP3340428B2 (ja) 2002-11-05
CN1295569A (zh) 2001-05-16
JP2002193898A (ja) 2002-07-10
US20020156297A1 (en) 2002-10-24
BR9909286A (pt) 2000-12-05
KR20010042327A (ko) 2001-05-25
TR200101802T2 (tr) 2001-10-22
CA2326418A1 (en) 1999-10-07
ATE282035T1 (de) 2004-11-15
US6455741B1 (en) 2002-09-24
RU2185380C1 (ru) 2002-07-20
KR100630041B1 (ko) 2006-09-27
US6465662B1 (en) 2002-10-15
PL196552B1 (pl) 2008-01-31
US20020115871A1 (en) 2002-08-22
AU2960299A (en) 1999-10-18
DE69921795D1 (de) 2004-12-16
ID26095A (id) 2000-11-23
NO20004918D0 (no) 2000-09-29
TW458975B (en) 2001-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5225585A (en) Production of fluoxetine and new intermediates
JP7685292B2 (ja) エドキサバンの鍵中間体及びその合成方法
JP2006517218A (ja) アリールアルキルカルバメート誘導体の製造およびそれらの治療用途
JP2002505322A (ja) 保護−４−アミノメチル−ピロリジン−３−オンの製造方法
MXPA04008728A (es) Procedimiento para producir derivados de acido trans-4-amino-1-ciclohexanocarboxilico.
EP0366301B1 (en) Preparation of 1,4-diazabicyclo [3.2.2]nonane
PL196498B1 (pl) Sposób wytwarzania aminoalkoholu lub jego soli
EP0414262A2 (en) Process for the preparation of cyclic amino anticonvulsant compounds
HK1000799B (en) Process for the preparation of cyclic amino anticonvulsant compounds
JPH04266875A (ja) 新規なイミダゾール化合物、その製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物
WO2016115962A1 (zh) 一种奈必洛尔中间体的制备方法及奈必洛尔的制备方法
CN100457723C (zh) 制备氨基甲酸2-(取代苯基)-2-羟基-乙酯的方法
US6197978B1 (en) Process for the manufacture of 3-N-N-dicyclobutylamino-8-fluoro-3, 4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carboxamide
JPH04253954A (ja) 新規な８−スルファミルメチレン−２−アミノテトラリン類
CN101218218A (zh) 新型焦儿茶酚衍生物
JP2001500151A (ja) ベラパミル誘導体製造のための新規中間体
US6150417A (en) Phenoxyethylamine derivatives, method of preparation application as medicine and pharmaceutical compositions containing same
JP2009502763A (ja) ピラゾール−ｏ−グリコシド誘導体の調製方法及び前記方法の新規中間体
WO2007024113A1 (en) Process for the preparation of chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound and derivatives thereof having high optical purity
JPH08333340A (ja) アミノエチルピペリジン誘導体の製造方法
US5151544A (en) Intermediates in the preparation of chiral spirofluorenehydantoins
KR20050081042A (ko) 치환된 벤조피란 화합물의 제조방법
JPH0446175A (ja) ５―ヒドロキシ―３，４―メチレンジオキシ安息香酸誘導体の製造法
WO2001019779A1 (en) Preparation of halogenated primary amines
US5026845A (en) 1,4-diazabicyclo[3.2.2.]nonane and intermediates for the preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090330