PL196552B1

PL196552B1 - Sposób wytwarzania pochodnych benzenotiofenokarboksyamidowych

Info

Publication number: PL196552B1
Application number: PL343315A
Authority: PL
Inventors: Tsunetoshi Honma; Yoshiharu Hiramatsu; Tetsuo Okada; Makoto Kakinuma
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1998-03-31
Filing date: 1999-03-30
Publication date: 2008-01-31
Also published as: ATE282035T1; NO20004918D0; ID26095A; US6465662B1; HUP0101814A3; EP1069123A4; US20020161242A1; US6455741B1; TW458975B; US20020156297A1; DE69921795D1; CN1295569A; WO1999050261A1; EP1069123B1; AU747860B2; BR9909286A; TR200101802T2; US6462241B2; CN1138772C; HUP0101814A2

Abstract

1. Sposób wytwarzania pochodnych benzenotiofenokarboksyamidowych o wzorze (I): w którym R oznacza atom wodoru lub grup e zabezpieczaj ac a grup e hydroksylow a; X oznacza atom wodoru lub grup e C 1 -C 20 alkilow a; i wi azanie podwójne ma konfiguracj e albo E albo Z, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo hydratu, znamienny tym, ze prowadzi si e poddanie aminoalkoholu o wzorze (II): albo jego soli reakcji ze zwi azkiem o wzorze (III): w którym R oznacza atom wodoru lub grup e zabezpieczaj ac a grup e hydroksylow a, lub jego halogenku kwasowego, bezwodnika kwasowego lub estru amidu kwasu bursztynowego, z wytworzeniem zwi azku o wzorze (I-2): w którym R oznacza jak zdefiniowano powy zej; utlenienie zwi azku (I-2) przy u zyciu soli chlorowcooksokwasu, takiego jak podchloryn sodu, podbromin sodu, bromin sodu i wapno chlorowane w obecno sci 2,2,6,6-tetrametylopiperydyno-1-oksylu z wytworzeniem zwi azku o wzorze (I-3): w którym R oznacza jak zdefiniowano powy zej; poddanie zwi azku (I-3) reakcji z ylidem o wzorze Ph 3 P=CH(CH 2 ) 3 COOH w warun- kach reakcji Wittiga i, je sli to po zadane, odbezpieczenie produktu reakcji, przy czym grupa zabezpieczaj aca grup e hydroksylow a jest wybrana z grupy obejmuj acej C 1 -C 20 alkil, C 1 -C 6 -alkoksy-C 1 -C 20 -alkil, C 1 -C 11 -acyl, fenylo-C 1 -C 10 -alkil, naftylo-C 1 -C 10 -alkil, C 1 -C 20 -alkilo- sulfonyl, benzenosulfonyl, naftylosulfonyl, silil mono-podstawiony C 1 -C 20 -alkilem, silil di-podstawiony C 1 -C 20 alkilem, silil tri-podstawiony C 1 -C 20 alkilem, metoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, fenoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl i tetrahydropiranyl. PL PL PL PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196552 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 343315 ⁽¹³⁾ (22) Data zgłoszenia: 30.03.1999 ^{(51) Int.Cl.}

C07D 333/68 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

30.03.1999, PCT/JP99/01617 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

07.10.1999, WO99/50261 PCT Gazette nr 40/99 (54) Sposób wytwarzania pochodnych benzenotiofenokarboksyamidowych

(30) Pierwszeństwo: 31.03.1998,JP,10-87311	(73) Uprawniony z patentu: SHIONOGI & CO., LTD.,Osaka,JP (72) Twórca(y) wynalazku: Tsunetoshi Honma,Nara,JP
(43) Zgłoszenie ogłoszono:	Yoshiharu Hiramatsu,Osaka,JP
13.08.2001 BUP 17/01	Tetsuo Okada,Osaka,JP Makoto Kakinuma,Osaka,JP
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.01.2008 WUP 01/08	(74) Pełnomocnik: Ewa Wojasińska, Rzecznik Patentowy, POLSERVICE Sp. z o.o.

(57) 1. Sposób wytwarzania pochodnych benzenotiofenokarboksyamidowych o wzorze (I):

w którym R oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową; X oznacza atom wodoru lub grupę C1-C20 alkilową; i wiązanie podwójne ma konfigurację albo E albo Z, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo hydratu, znamienny tym, że prowadzi się poddanie aminoalkoholu o wzorze (II):

albo jego soli reakcji ze związkiem o wzorze (III):

w którym R oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, lub jego halogenku kwasowego, bezwodnika kwasowego lub estru amidu kwasu bursztynowego, z wytworzeniem związku o wzorze (I-2):

w którym R oznacza jak zdefiniowano powyżej; utlenienie związku (I-2) przy użyciu soli chlorowcooksokwasu, takiego jak podchloryn sodu, podbromin sodu, bromin sodu i wapno chlorowane w obecności 2,2,6,6-tetrametylopiperydyno-1-oksylu z wytworzeniem związku o wzorze (I-3):

w którym R oznacza jak zdefiniowano powyżej; poddanie związku (I-3) reakcji z ylidem o wzorze Ph3P=CH(CH2)3COOH w warunkach reakcji Wittiga i, jeśli to pożądane, odbezpieczenie produktu reakcji, przy czym grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową jest wybrana z grupy obejmującej C1-C20 alkil, C1-C6-alkoksy-C1-C20-alkil, C1-C11-acyl, fenylo-C1-C10-alkil, naftylo-C1-C10-alkil, C1-C20-alkilosulfony l, benzenosulfonyl, naftylosulfonyl, silil mono-podstawiony C1-C20-alkilem, silil di-podstawiony C1-C20 alkilem, silil tri-podstawiony C1-C20 alkilem, metoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, fenoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl i tetrahydropiranyl.

PL 196 552 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych benzenotiofenokarboksyamidowych przydatnych jako antagoniści prostaglandyny D2 (określanej dalej jako „PGD2”).

Pochodne benzotiofenokarboksyamidowe o wzorze ogólnym (I):

w którym R oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczając ą grupę hydroksylową, X oznacza atom wodoru lub grupę C1-C20 alkilową, i wiązanie podwójne ma konfigurację E lub Z, są antagonistami PGD2 specyficznymi wobec receptorów PGD2 i przydatnymi jako środki lecznicze do leczenia chorób związanych z zaburzeniem czynności komórki tucznej spowodowanymi przez nadmierne wytwarzanie PGD2 (WO97/00853, PCT/JP97/04527 (WO98/25919)). Wskutek tego, związek o wzorze opisanym wyżej można stosować jako środki lecznicze do mastocytozy układowej, zaburzenia aktywacji układowej komórki tucznej, skurczu tchawicy, astmy, alergicznego nieżytu nosa, alergicznego zapalenia spojówek, pokrzywki, urazu wskutek reperfuzji niedokrwiennej, zapalenia i atopowego zapalenia skóry. Wśród nich związek, w którym OR oznacza grupę 5-hydroksylową, X oznacza atom wodoru i wiązanie podwójne ma konfigurację Z (określany dalej jako „Związek A”) posiada wysokie działanie antagonistyczne wobec PGD2, wykazując zwłaszcza wysoką aktywność przeciw zatkaniu nosa, i uważ any jest za obiecujący lek do leczenia zatkania nosa.

Związek (I) i sposoby jego wytwarzania są znane w literaturze (WO97/00853, PCT/JP97/04527 (WO98/25919)). Jednak znane sposoby niekoniecznie nadają się do produkcji przemysłowej w kategoriach wydajności wytwarzania, bezpieczeństwa dla pracowników i środowiska i wydajnego stosowania zasobów ze względu na następujące przyczyny, np. sposób:

1) stosuje chromatografię na żelu krzemionkowym nieprzydatną do produkcji masowej;

2) ma niską wydajność i jest czasochłonny;

3) obejmuje złożone procesy rozdzielania i oczyszczania produktu reakcji;

4) towarzyszy mu wytwarzanie szkodliwego gazu, woni i/lub płynu odpadowego; i/lub

5) wymaga stosowania materiałów szkodliwych lub trudnych do manipulowania jako związki wyjściowe, odczynniki, i/lub rozpuszczalniki.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych benzenotiofenokarboksyamidowych o wzorze (I):

w którym R oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczając ą grupę hydroksylową; X oznacza atom wodoru lub grupę C1-C20 alkilową; i wiązanie podwójne ma konfigurację albo E albo Z, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo hydratu, charakteryzujący się tym, że prowadzi się poddanie aminoalkoholu o wzorze (II):

PL 196 552 B1 albo jego soli reakcji ze związkiem o wzorze (III):

w którym R oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczają c ą grupę hydroksylową , lub jego halogenku kwasowego, bezwodnika kwasowego lub estru amidu kwasu bursztynowego, z wytworzeniem związku o wzorze (I-2):

w którym R oznacza jak zdefiniowano powyż ej; utlenienie zwią zku (I-2) przy uż yciu soli chlorowcooksokwasu, takiego jak podchloryn sodu, podbromin sodu, bromin sodu i wapno chlorowane w obecności 2,2,6,6-tetrametylopiperydyno-1-oksylu z wytworzeniem związku o wzorze (I-3):

w którym R oznacza jak zdefiniowano powyż ej; poddanie zwią zku (I-3) reakcji z ylidem o wzorze Ph3P=CH(CH2)3COOH w warunkach reakcji Wittiga i, jeśli to pożądane, odbezpieczenie produktu reakcji, przy czym grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową jest wybrana z grupy obejmującej C1-C20 alkil, C1-C6-alkoksy-C1-C20-alkil, C1-C11-acyl, fenylo-C1-C10-alkil, naftylo-C1-C10-alkil, C1-C20-alkilosulfonyl, benzenosulfonyl, naftylosulfonyl, silil mono-podstawiony C1-C20-alkilem, silil di-podstawiony C1-C20 alkilem, silil tri-podstawiony C1-C20 alkilem, metoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, fenoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl i tetrahydropiranyl.

Korzystnie w sposobie według wynalazku grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową stanowi grupa benzenosulfonylowa lub naftylosulfonylowa.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze (I-3):

w którym R oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, charakteryzujący się tym, że prowadzi się utlenienie związku o wzorze (I-2):

PL 196 552 B1

w którym R oznacza jak zdefiniowano powyż ej, przy uż yciu soli chlorowcooksokwasu, takiego jak podchloryn sodu, podbromin sodu, bromin sodu i wapno chlorowane w obecności 2,2,6,6-tetrametylopiperydyno-1-oksylu, przy czym grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową jest wybrana z grupy obejmującej C1-C20 alkil, C1-C6-alkoksy-C1-C20-alkil, C1-C11-acyl, fenylo-C1-C10-alkil, naftylo-C1-C10-alkil, C1-C20-alkilosulfonyl, benzenosulfonyl, naftylosulfonyl, silil mono-podstawiony C1-C20-alkilem, silil di-podstawiony C1-C20 alkilem, silil tri-podstawiony C1-C20 alkilem, metoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, fenoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl i tetrahydropiranyl.

Korzystnie następnie prowadzi się etap, w którym związek o wzorze (II-2):

w którym R² oznacza grupę C1-C20 alkilową i R³ oznacza atom wodoru lub grupę C1-C20 alkilową, redukuje się układem środek redukujący-kwas Lewisa z wytworzeniem aminoalkoholu o wzorze (II):

lub jego soli.

Korzystnie środek redukujący jest wybrany z grupy obejmującej borowodorki podstawione metalem alkalicznym lub metalem ziem alkalicznych i kwas Lewisa jest wybrany z grupy obejmującej halogenki cyny, glinu, tytanu, boru, cyrkonu lub niklu i ich kompleksy z eterami.

Korzystnie następnie prowadzi się etap, w którym związek o wzorze (II-2):

w którym R² i R³ oznaczają jak zdefiniowano powyżej, redukuje się w alkohol o wzorze (II-3):

w którym R³ oznacza jak zdefiniowano powyż ej, oraz redukcję alkoholu ukł adem metalicznym sód-alkohol albo środek redukujący-kwas Lewisa.

Określenie „grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową” oznacza grupę C1-C20-alkilową, C1-C6-alkoksy-C1-C20-alkilową, C1-C11-acylową, fenylo-C1-C10-alkilową, naftylo-C1-C10-alkilową, C1-C20-alkilosulfonylową, benzeno- i naftylosulfonylową, sililową podstawioną mono-, di-, tri-C1-C20-alkilową, metoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, fenoksykarbonylową, benzyloksykarbonylową lub tetrahydropiranylową.

PL 196 552 B1

Określenie „grupa alkilowa” oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-C20 alkilową, szczególnie metylową, etylową, n-propylową, izopropylową, n-butylową, izobutylową, sec-butylową, tert-butylową, n-pentylową, izopentylową, neo-pentylową, tert-pentylową, heksylową, heptylową, oktylową, nonylową, decylową, undecylową, dodecylową, tridecylową, tetradecylową, pentadecylową, heksadecylową, heptadecylową, oktadecylową, nonadecylową i ikozylową, a korzystna jest grupa C1-C6 alkilowa. Jako grupa alkilowa dla R², korzystna jest grupa C1-C3 alkilowa.

Określenie „grupa C1-C6-alkoksy-C1-C20-alkilowa” oznacza grupę alkilową podstawioną przez grupę alkoksylową, w tym grupę metoksymetylową, etoksymetylową, metoksyetoksymetylową, etoksyetylową, metoksypropylową itp.

Określenie „grupę acylowa” oznacza grupę C1-C11 acylową pochodzącą od alifatycznego kwasu karboksylowego lub aromatycznego kwasu karboksylowego. Przykłady grup acylowych pochodzących od alifatycznych kwasów karboksylowych obejmują grupę acetylową, chloroacetylową, trichloroacetylową, propionylową, butyrylową, walerylową itp., a przykłady grup acylowych pochodzących od aromatycznych kwasów karboksylowych obejmują grupę benzoilową, p-nitrobenzoilową, p-metoksybenzoilową, p-bromobenzoilową, toluoilową, naftoilową itp.

Przykłady soli związku o wzorze ogólnym (I) obejmują sole metali alkalicznych takie jak sól litowa, sól sodowa lub sól potasowa itp., sole metali ziem alkalicznych takie jak sól wapniowa itp., sól amonowa, sole z zasadą organiczną taką jak trometamina, trimetyloamina, trietyloamina, 2-aminobutan, tert-butyloamina, diizopropyloetyloamina, n-butylometyloamina, n-butylodimetyloamina, tri-n-butyloamina, cykloheksyloamina, dicykloheksyloamina, N-izopropylocykloheksyloamina, furfuryloamina, benzyloamina, metylobenzyloamina, dibenzyloamina, N,N-dimetylobenzyloamina, 2-chlorobenzyloamina, 4-metoksybenzyloamina, 1-naftalenometyloamina, difenylobenzyloamina, trifenyloamina, 1-naftyloamina, 1-aminoantracen, 2-aminoantracen, dehydroabietyloamina, N-metylomorfolina lub pirydyna, lub sole aminokwasów takie jak sól lizyny lub sól argininy.

Sole aminoalkoholi o wzorze (II) obejmują sole z kwasem organicznym takim jak kwas benzoesowy, itp., i kwasem mineralnym takim jak kwas solny, kwas siarkowy, itp.

W związku o wzorze ogólnym (I) wią zanie podwójne alkenylenowego ł a ń cucha bocznego (tj., łańcucha 5-heptenylenowego) może mieć konfigurację E lub Z.

Sposób według wynalazku opisano poniżej bardziej szczegółowo. Jeżeli istnieją podstawniki mogące przeszkadzać w reakcji, to można je właściwie zabezpieczyć i odbezpieczyć na pożądanym etapie. Takie zabezpieczenie lub odbezpieczenie można uzyskać procedurą znaną w technice.

I. Wytwarzanie Związku (I)

Schemat I

PL 196 552 B1 gdzie R i X oznaczają jak zdefiniowano powyżej.

[Etap 1]

Ten etap odnosi się do wytwarzania amidu (I-2) metodą acylowania aminoalkoholu (II) lub jego soli kwasem karboksylowym (III) lub jego pochodną reaktywną.

Kwas karboksylowy (związek III) stosowany w acylowaniu można zsyntetyzować sposobem znanym w literaturze [na przykład, Nippon-Kagaku Zasshi, tom 88, nr 7, 758-763 (1967); NipponKagaku Zasshi, tom 86, nr 10, 1067-1072 (1965); J. Chem. Soc. (C) 1899-1905 (1967); J. Heterocycle. Chem., tom 10, 679-681 (1973)]. Określenie „pochodna reaktywna” kwasu karboksylowego (III) odnosi się do odpowiednich halogenków kwasowych (np., chlorek, bromek, jodek), bezwodników kwasowych (np., mieszanych bezwodników kwasowych z kwasem mrówkowym lub kwasem octowym), estrów aktywowanych (np. estru sukcynoimidowego), itp., i obejmuje środki acylujące ogólnie stosowane do acylowania grupy aminowej. Na przykład, w celu uzyskania halogenków kwasowych, kwas karboksylowy poddaje się reakcji z halogenkiem tionylu (np., chlorkiem tionylu), halogenkiem fosforu (np., trichlorkiem fosforu, pentachlorkiem fosforu), halogenkiem oksalilu (np., chlorkiem oksalilu), lub tym podobnymi, zgodnie ze znanym sposobem (np., Shin-jikken Kagaku Koza, tom 14, str. 1787 (1978); Synthesis, 852-854 (1986); Shin-jikken Kagaku Koza, tom 22, str. 115 (1992)).

Acylowanie można przeprowadzić w zwykłych warunkach stosowanych do acylowania grupy aminowej. Na przykład, gdy stosuje się halogenek kwasu karboksylowego, to reakcję prowadzi się zgodnie ze sposobem powszechnie znanym jako „reakcja Schottena-Baumanna”. W ogólności, halogenek kwasu karboksylowego dodaje się kroplami do wodnego alkalicznego roztworu aminy mieszając i równocześnie usuwając zasadą tworzący się kwas. Alternatywnie, gdy kwas karboksylowy stosuje się jako wolny kwas, a nie pochodną reaktywną, to reakcję można prowadzić zwyczajowo w obecności środka sprzęgającego ogólnie stosowanego w reakcjach sprzęgania między aminą i kwasem karboksylowym, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid (DCC), 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimid lub N,N'-karbonylodiimidazol.

[Etap 2]

Ten etap odnosi się do utleniania alkoholu (I-2) do aldehydu (I-3). Dotąd taką reakcję prowadzono stosując środki utleniające szeregu kwasu chromowego takie jak reagent Jonesa (J. Org. Chem., 40, 1664-1665 (1975)), reagent Collinsa (J. C. S. Chem. Comm., 1972 1126) lub chlorochromian pirydyniowy (Tetrahedron Lett., 2647-2650 (1975)). Dalej znane są sposoby w których stosuje się ditlenek manganu (Helv. Chim. Acta, 39, 858-862 (1956)) lub dimetylosulfotlenek (utlenianie Swerna, J. Org. Chem., 43, 2480-2482 (1978)). Jednak, te istniejące sposoby mają wady. Na przykład, kwasy chromowe są toksyczne dla organizmu ludzkiego i muszą być odtruwane po użyciu. Dalej, utlenianie Swerna stosujące dimetylosulfotlenek-chlorek oksalilu nie nadaje się do produkcji na wielką skalę, ponieważ towarzyszy mu wytwarzanie monotlenku węgla szkodliwego dla pracowników oraz zapachu związków siarki (II), a także musi być prowadzone w niskiej temperaturze, na przykład, między -50°C i -78°C.

Zgodnie ze sposobem według niniejszego wynalazku, alkohol (I-2) utlenia się stosując środek utleniający taki jak chlorowcooksokwas w obecności 2,2,6,6-tetrametylopiperydyno-1-oksylu (określanego jako „TEMPO”), jak opisano w literaturze (np., J. Org. Chem., 52, 2559-2562 (1987)), przez co rozwiązuje się problemy istniejących sposobów. Przykłady TEMPO obejmują 2,2,6,6-tetrametylopiperydyno-1-oksyl, 4-metoksy-2,2,6,6-tetrametylopiperydyno-1-oksyl, 4-acetyloamino-2,2,6,6-tetrametylopiperydyno-1-oksyl, 4-benzoiloksy-2,2,6,6-tetrametylopiperydyno-1-oksyl i 4-cyjano-2,2,6,6-tetrametylopiperydyno-1-oksyl. Przykłady chlorowcooksokwasów obejmują podchloryn sodu, podbromin sodu, bromin sodu i wapno chlorowane. Roztwór środka utleniającego można doprowadzić do, na przykład, pH 8,5 do 9,5 stosując wodorowęglan sodu, lub kwas mineralny taki jak kwas solny lub kwas siarkowy. Alternatywnie, roztwór środka utleniającego można dodać w obecności wodorowęglanu sodu. Reakcję można zakończyć w ciągu kilku minut do kilkudziesięciu minut w temperaturze od chłodzenia lodem do temperatury pokojowej w rozpuszczalniku takim jak octan etylu, acetonitryl lub dichlorometan.

Korzystne cechy charakterystyczne nowego sposobu utleniania według niniejszego wynalazku są następujące:

1) sposób wymaga prostych operacji i krótkiego okresu czasu, ponieważ reakcja daje produkt z wysoką wydajnością w ciągu krótkiego czasu reakcji bez utrzymywania bardzo obniżonej temperatury;

2) sposób jest bezpieczny, ponieważ stosowany rozpuszczalnik w reakcji stanowią woda i octan etylu;

3) rozdzielanie i oczyszczanie produktów reakcji można przeprowadzić jedynie metodą ekstrakcji;

4) utlenianie prowadzi się stosując tani reagent, podchloryn sodu, tylko z dość małą ilością katalizatora, TEMPO, rzędu 1-0,2% równoważnika molowego alkoholu (I-2);

PL 196 552 B1

5) umożliwia on pracę operatorów w lepszym środowisku, ponieważ reakcja wytwarza niewiele monotlenku węgla lub zapachów w odróżnieniu od utleniania Swerna, a ponadto, chlorek sodu powstający z podchlorynu sodu stosowanego w utlenianiu nie musi być odtruwany.

[Etap 3]

Ten etap odnosi się do tworzenia wiązania podwójnego metodą poddania związku o wzorze (I-3) reakcji z ylidem (Ph3P=CH(CH2)3COOH). Reakcję tworzącą wiązanie podwójne można przeprowadzić w typowy sposób dla reakcji Wittiga. Ylidy stosowane w reakcji moż na zsyntetyzować , w obecności zasady, działając na sól fosfoniową, którą zsyntetyzowano z trifenylofosfiny i halogenku alkilu mającego pożądaną grupę alkilową, która ma zostać skondensowana, na przykład, kwasu 5-bromopentanowego. Przykłady zasady obejmują sól sodową dimsylu, sól potasową dimsylu, wodorek sodu, n-butylolit, t-butanolan potasu i diizopropyloamidek litu. Reakcja jest zakończona w ciągu kilku godzin w temperaturze pokojowej w rozpuszczalniku takim jak eter, tetrahydrofuran, n-heksan, 1,2-dimetoksyetan lub dimetylosulfotlenek.

[Etap 4]

W tym etapie, związek (I) w którym R oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, odbezpiecza się otrzymując związek (I-1). Reakcję można przeprowadzić w typowy sposób stosując jako katalizator kwas solny, kwas siarkowy, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub wodorotlenek baru, lub tym podobne. Reakcja jest zakończona w ciągu kilkudziesięciu minut do kilku godzin przy ogrzewaniu w rozpuszczalniku takim jak metanol-woda, etanol-woda, aceton-woda, acetonitryl-woda, lub tym podobnych, korzystnie dimetylosulfotlenek-woda. OR może znajdować się w którejkolwiek z pozycji 4, 5, 6 i 7, chociaż korzystnie znajduje się w pozycji 5.

II. Wytwarzanie Związku (II)

Materiał wyjściowy w tym sposobie, aminoalkohol (II), można wytworzyć znaną procedurą zaczynając od, na przykład, (-)-mirtenolu. Następnie prekursor, ester metoksymu o wzorze (II-2), w którym R³ oznacza grupę metylową, redukuje się metalicznym sodem w izopropanolu otrzymując odpowiedni aminoalkohol (II) (Hagishita, i in., Chem. Pharm. Bull., 37 (6), 1524-1533 (1989)). Jednak ten sposób ma problemy takie jak niska wydajność (39,6%) lub zła selektywność.

Jako środki redukujące stosowane w redukcji estrów do alkoholi znane są borowodorek sodu (J. Org. Chem., 28, 3261 (1962)), glinowodorek litu (Org. Syn., 63, 140), borowodorek litu (J. Org. Chem., 47, 4702 (1982)) itp. Następnie, jako sposoby redukcji oksymów do amin, znane są redukcja katalityczna (Syn. Comm., 27, 817 (1997); Org. Syn., tom zbiorczy 5, 376 (1973)) lub sposoby, które stosują środek redukujący taki jak diboran (J. Org. Chem., 30, 2877 (1965)), borowodorek sodu (J. Org. Chem., 48, 3412 (1983)), glinowodorek litu (Tetrahedron, 51, 8363 (1995)), borowodorek soduchlorek tytanu(IV) (Synthesis. 1980 695), borowodorek sodu-chlorek niklu(II) (Chem. Ber., 117, 856 (1984)), lub tym podobne. Nigdzie jednak w powyższej literaturze nie podaje się sposobu redukcji obu ugrupowań estru i oksymu obecnych w jednej cząsteczce takiej jak związek o wzorze (II-2) równocześnie z wysoką wydajnością i wysoką stereoselektywnością.

Niniejszym wynalazcom udało się zredukować oksym-ester o wzorze (II-2) do docelowego aminoalkoholu (II) z wysoką wydajnością i wysoką selektywnością stosując układ środek redukujący-kwas Lewisa (zwłaszcza, borowodorek sodu-kwas Lewisa) w sposób pokazany na Schemacie II poniżej.

Schemat II

PL 196 552 B1 w którym R² i R³ oznaczają jak zdefiniowano powyż ej.

Zgodnie z niniejszym sposobem, oksym-ester (II-2) redukuje się wprost lub przez alkohol (II-3) otrzymując aminoalkohol (II) lub jego sól. Środki redukujące przydatne w powyższej reakcji obejmują borowodorki podstawione metalem alkalicznym lub metalem ziem alkalicznych (borowodorek sodu, borowodorek litu, borowodorek wapnia, itp.).

Przykłady kwasów Lewisa obejmują halogenki cyny, glinu, boru, tytanu, cyrkonu lub niklu (np., chlorek cynawy, chlorek cynowy, chlorek glinu, tetrachlorek tytanu, trifluorek boru, tetrachlorek cyrkonu, dichlorek niklu, itp.) lub ich kompleksy eterowe (np., bis(2-metoksyetoksy)glinowodorek sodu, itp.).

Przykłady rozpuszczalników obejmują etery (np., eter etylowy, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, dioksan, eter dimetylowy glikolu dietylenowego, itp.), węglowodory (np., toluen, ksylen, itp.), i mieszane rozpuszczalniki z eterów i węglowodorów. Co się tyczy redukcji alkoholu (II-3) do aminoalkoholu (II) lub jego soli, to oprócz wyżej wymienionego układu środek redukujący-kwas Lewisa dostępny jest także sposób stosujący metaliczny sód-alkohol. Przykłady alkoholu obejmują metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, itp. Przykłady rozpuszczalników obejmują węglowodory (np., toluen, ksylen, itp.).

Sposób reakcji zostanie opisany konkretnie poniżej. Surowiec, oksym-ester (lub oksym podstawiony grupą alkilową) (II-2a lub II-2b) rozpuszcza się w 2 lub więcej objętościach rozpuszczalnika. Do roztworu dodaje się 2 lub więcej równoważniki molowe środka redukującego, a następnie kwas Lewisa w proporcji 0,1 do 0,4 równoważnika molowego do środka redukującego w temperaturze 0°C do 150°C. Alternatywnie, można dodać mieszaninę uprzednio wytworzoną przez połączenie kwasu Lewisa i rozpuszczalnika. Następnie można zmienić kolejność dodawania surowca oksymu-estru, środka redukującego i kwasu Lewisa. Następnie mieszaninę reakcyjną traktuje się w temperaturze 0°C do 150°C przez kilka minut do kilku godzin. Roztwór reakcyjny można przerobić dodając wodę i rozcieńczony kwas mineralny (np., rozcieńczony kwas solny), a następnie mieszając, dzięki czemu środek redukujący zostaje zniszczony. Alternatywnie, roztwór reakcyjny można wylać do rozcieńczonego kwasu mineralnego.

Następnie roztwór zobojętnia się stosując zasadę (np., wodorotlenek sodu) i ekstrahuje rozpuszczalnikiem organicznym (np., octanem etylu). Po odpędzeniu rozpuszczalnika otrzymuje się aminoalkohol (II). Jeśli to konieczne, to produkt można oczyszczać dalej przez przekształcenie w sól krystaliczną (II') stosując właściwy kwas (np., kwas benzoesowy), a następnie zobojętniając zasadą z wytworzeniem aminoalkoholu (II).

Zgodnie z wyżej wymienionym sposobem według niniejszego wynalazku, docelowy aminoalkohol (II) można wytworzyć z wysoką wydajnością (około 89%) i wysoką stereoselektywnością 99% lub więcej).

Chociaż sposób wytwarzania związku o wzorze (II) pokazany na schemacie II powyżej jest nowy i sam z siebie przydatny do wytwarzania związku (II), to także przyczynia się do ustalenia bezpiecznej i wydajnej produkcji związku (I), produktu końcowego, gdy łączy się ze sposobem wytwarzania związku (I).

Następujące Przykłady przedstawiono dla dalszego zobrazowania niniejszego wynalazku bardziej szczegółowo.

Skróty stosowane w Przykładach mają następujące znaczenia:

Ph: grupa fenylowa

Ac: grupa acetylowa

TEMPO: 2,2,6,6-tetrametylopiperydyno-1-oksyl

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 1

Wytwarzanie [(1R,3R,5S)-2-metylideno-10-norpinan-3-ylo)]octanu etylu (2)

Mieszaninę (-)-mirtenolu (1) (6,44 g, 42,3 mmol), ortooctanu trietylu (23 ml, 126 mmol) i hydrochinonu (27 mg) ogrzewano mieszając w temperaturze 165°C przez 2 godziny, w temperaturze 185°C przez 2 godziny i w temperaturze 195°C przez 25 godzin, i powstały etanol odpędzono. Otrzymany olej oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan:toluen = 10:0-1:1) z wytworzeniem 7,66 g związku tytułowego (2). Wydajność: 81,4%.

PL 196 552 B1

IR (Film): 3070, 2980, 2921, 2869, 1737, 1638 cm^-1 ¹H NMR δ (CDCl3), 300 MHz: 0,76 i 1,24 (każdy, 3H, każdy, s), 1,20 (1H, d, J=9,9 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,52 (1H, m), 2,00 (1H, m), 2,23-2,50 (3H, m), 2,66 (1H, dd, J=5,1 i 15,3 Hz), 3,03 (1H, m), 4,16 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,71 (2H, d, 11,4 Hz)

Analiza elementarna dla C14 ^H22^O2 Obliczono (%): C, 75,63; H, 9,97

Stwierdzono (%): C, 75,61; H, 9,99

[a]D²⁴ +29,1° (c=1,05, CH3OH)

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 2

Wytwarzanie chlorku 5-benzenosulfonyloksybenzo[b]tiofeno-3-karbonylu (6)

Kwas 5-hydroksybenzo[b]tiofeno-3-karboksylowy (11) (M. Martin-Smith i in., J. Chem. Soc. (C), 1899-1905 (1967), 8,63 g (44,4 mmol)) rozpuszczono w wodnym tetrahydrofuranie (zawartość wody 20%; 160 ml) i 1 N wodorotlenku sodu (44 ml). Do roztworu dodano kroplami 0,56 N wodorotlenek sodu (87 ml) i chlorek benzenosulfonylu (6,2 ml, 48,4 mmol) równocześnie z mieszaniem i chłodzeniem lodem, utrzymując pH 11-12. Po zakończeniu reakcji mieszaninę rozcieńczono wodą, zalkalizowano i przemyto toluenem. Warstwę wodną lekko zakwaszono dodając stężony kwas solny z mieszaniem, i odsączono osadzone kryształy, przemyto wodą i osuszono otrzymując 14,33 g kwasu 5-benzenosulfonyloksybenzo[b]tiofeno-3-karboksylowego (12). T.t. 202-203°C.

¹H NMR δ (CDCl3), 300 MHz: 7,16 (1H, dd, J=2,7 i 9,0 Hz), 7,55-7,61 (2H, m), 7,73 (1H, m), 7,81 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,90-7,94 (2H, m), 8,16 (1H, d, J=2,7 Hz), 8,60 (1H, s).

IR (Nujol): 3102, 2925, 2854, 2744, 2640, 2577, 1672, 1599, 1558, 1500, 1460, 1451 cm^-1

Analiza elementarna dla C15 H10O5S2 obliczono (%): C, 53,88; H, 3,01; S, 19,18

Stwierdzono (%): C, 53,83; H, 3,03; S, 19,04

Kwas 5-benzenosulfonyloksybenzo[b]tiofeno-3-karboksylowy (12) (5,582 g, 16,7 mmol) wytworzony powyżej ogrzewano w temperaturze wrzenia z dimetyloformamidem (1 kropla), chlorkiem tionylu (3,57 ml, 50 mmol) i toluenem (22 ml) przez 1,5 godziny. Gdy rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano 5,89 g docelowego związku (6).

P r z y k ł a d 1 Wytwarzanie Aminoalkoholu (1) Etap 1: Wytwarzanie [(1R,3R,5S)-2-okso-10-norpinan-3-ylo]octanu etylu (3)

Związek (2) (333,5 g, 1,5 mol) wytworzony w Przykładzie odniesienia 1 rozpuszczono w dichlorometanie (3,340 L) i metanolu (660 ml). Mieszaninę ochłodzono od -70 do -73°C i przez 4 godziny wprowadzano gazowy ozon. Po wprowadzaniu gazowego azotu przez 1 godzinę, dodano fosforyn

PL 196 552 B1 trimetylu (265 ml, 2,26 mol) i zostawiono reakcję do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną podzielono na dwie warstwy dodając wodę z lodem (150 ml) i 10% kwas siarkowy (300 g). Warstwę organiczną przemyto kolejno wodą (1,2 L), 2% siarczynem sodu (1,2 kg) i wodą (1,2 L). Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (1,11 L). Warstwy organiczne połączono i rozpuszczalnik odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 456,51 g oleju, który następnie rozpuszczono w tetrahydrofuranie (1,05 L). Po dodaniu zimnego 14% wodnego wodorotlenku amonu (106,8 g), otrzymany bladożółty roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą z lodem (750 ml). Po dodaniu octanu etylu (1,1 L) mieszaninę mieszano i podzielono między warstwy. Te same procedury powtórzono jeszcze raz i warstwę wodną dalej ekstrahowano octanem etylu. Połączoną warstwę organiczną przemyto 10% solanką (750 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie rozpuszczalnik odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej rozpuszczono w toluenie (500 ml) i rozpuszczalnik odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 347,96 g oleju. Wydajność produktu surowego: 103,4%.

¹H NMR δ (CDCl3), 300 MHz; 0,95 i 1,34 (każdy 3H, każdy s), 1,27 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,40 (1H, d, J=9,9 Hz), 1,67 (1H, m), 2,25 (1H, m) 2,33-2,42 (2H, m), 2,56-2,65 (2H, m), 2,86-3,02 (2H, m), 4,14-4,21 (2H, m) (2) Etap 2

1) Wytwarzanie [(1R,3R,5S)-2-hydroksyimino-10-norpinan-3-ylo]octanu etylu (4a)

Związek (3) (10,05 g, 44,9 mmol) rozpuszczono w etanolu (45 ml). Do roztworu dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (4,99 g, 71,9 mmol) i pirydynę (4,7 ml, 58,1 mmol) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 2,5 godziny mieszając. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono wodą i zakwaszono kwasem solnym, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto kolejno wodą, wodnym wodorowęglanem sodu i wodą, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odpędzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 10,72 g związku tytułowego (4a) jako bezbarwny olej. Wydajność produktu surowego: 100%.

[a]D²⁴ +55,3° (c=1,01, CH₃OH)

2) Wytwarzanie [(1R,3R,5S)-2-metoksyimino-10-norpinan-3-ylo]octanu etylu (4b)

Związek (3) (107,0 g, 477 mmol) rozpuszczono w etanolu (500 ml). Do roztworu dodano chlorek O-metylohydroksyloamoniowy (50,1 g, 600 mmol) i pirydynę (47,5 g, 600 mmol) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny mieszając. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono wodą, zakwaszono kwasem solnym, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto kolejno wodą, wodnym wodorowęglanem sodu i wodą, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie rozpuszczalnik odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany bezbarwny olej przedestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 106,1 g związku tytułowego (4b). Temperatura wrzenia 118-123°C (zmniejszone ciśnienie

1,2 mm Hg). Wydajność: 87,8%.

IR (Film): 1738, 1630 cm^-1

Analiza elementarna dla C14H23NO3

Obliczono (%): C, 66,37; H, 9,15; N, 5,53

Stwierdzono (%): C, 65,92; H, 9,13; N, 5,60

PL 196 552 B1

[a]D²⁴ +69,5° <c=1,00%, CH₃OH) (3) Etap 3: Wytwarzanie soli kwasu benzoesowego i [(1R,2R,3R,5S)-2-amino-10-norpinan-3-ylo]-etanolu (II')

(1) Wytwarzanie ze związku (4b)

Borowodorek sodu (799 mg, 21,1 mmol) zawieszono w 1,2-dimetoksyetanie (5 ml). Do zawiesiny dodano z mieszaniem i chłodzeniem lodem zawiesinę chlorku glinu (507 mg, 3,8 mmol) w 1,2-dimetoksyetanie (5 ml), a następnie roztwór związku (4b) (1,07 g, 4,2 mmol) w 1,2-dimetoksyetanie (3 ml), i mieszaninę ogrzewano w łaźni w temperaturze 70°C przez 3 godziny. Do reakcji dodano kolejno wodę (4 ml), 2 N kwas solny (8 ml) i stężony kwas solny (1 ml) z mieszaniem i chłodzeniem lodem, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 minut. Reakcję przemyto eterem, zobojętniono wodorotlenkiem sodu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odpędzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 789 mg związku tytułowego (II) jako bezbarwny olej. Produkt rozpuszczono w eterze etylowym (5 ml). Do roztworu dodano roztwór kwasu benzoesowego (516 mg, 4,2 mmol) w eterze (5 ml) i mieszaninę mieszano. Odsączono osadzone kryształy, przemyto eterem i osuszono otrzymując 1,146 g bezbarwnej soli kwasu benzoesowego i aminoalkoholu (II'). Wydajność: 89% (czystość: 99,2%), t.t. 183-185°C. Czystość soli kwasu benzoesowego i aminoalkoholu (II') zmierzono przekształcając sól w benzamid w obecności środków kondensujących, takich jak dicykloheksylokarbodiimid (DCC) i 1-hydroksybenzotriazol (HOBT) w tetrahydrofuranie, i określając czystość powstałego amidu przy użyciu wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC).

IR (KBr) 3420, 2600 (br), 1621, 1523, 1386 cm^-1 ¹H NMR δ (CDCl3): 300 MHz; 0,72 (1H, d, J=9,9 Hz), 1,06 i 1,13 (każdy 3H, każdy s), 1,40 (1H, m), 1,56-1,92 (3H, m), 2,12-2,36 (4H, m), 3,29 (1H, m), 3,62 (1H, m), 3,78 (1H, m), 7,32-7,47 (3H, m), 7,97-8,04 (2H, m)

Analiza elementarna dla C18H27NO3

Obliczono (%): C, 70,79; H, 8,91; N, 4,59.

Stwierdzono (%): C, 70,54; H, 8,93; N, 4,56.

[a]D²⁵ +27,6° (c=1,00%, CH3OH)

Wartości odniesienia: t.t. 180-183°C, [a]D²⁶ +27,1° (Chem. Pharm. Bull., 37, 1524 (1989))

[warunki HPLC] aparat typu LC-6A (Shimazu); kolumna: YMC-pack ODS-AMAM-302 (4,6 mm φ x 150 mm); szybkość przepływu: 1,0 ml/min; detekcja: UV 254 nm; faza ruchoma: acetonitryl/woda (1:1); czas retencji; 5,23 minuty (2) Wytwarzanie ze związku (4a) (część 1)

Borowodorek sodu (1,55 g, 41,0 mmol) zawieszono w eterze dimetylowym glikolu dietylenowego (13 ml). Do zawiesiny dodawano kompleks eterowy trifluorku boru (1,71 ml, 13,5 mmol) z mieszaniem i chłodzeniem lodem w ciągu 10 minut, i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Po dodaniu roztworu związku (4a) (1,015 g, 4,1 mmol) w eterze dimetylowym glikolu dietylenowego (8 ml) mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Następnie mieszaninę

PL 196 552 B1 ogrzewano w łaźni w temperaturze 110°C, mieszając przez 2 godziny. Roztwór potraktowano jak opisano w powyższym 1) otrzymując 741 mg soli kwasu benzoesowego sól i aminoalkoholu (II'). Wydajność: 59% (czystość: 99,2%), t.t. 178-180°C.

(3) Wytwarzanie ze związku (4a) (część 2)

Borowodorek sodu (1,00 g, 26,4 mmol) zawieszono w 1,2-dimetoksyetanie (10 ml). Do zawiesiny dodano związek (4a) (1,00 g, 4,03 mmol) i kompleks (1:1) tetrachlorku tytanu-1,2-dimetoksyetanu (700 mg, 2,51 mmol) z mieszaniem i chłodzeniem lodem. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a ponadto ogrzewano w łaźni w temperaturze 70°C mieszając przez 3 godziny. Mieszaninę potraktowano jak opisano w powyższym 1) otrzymując 750 mg soli kwasu benzoesowego i aminoalkoholu (II'). Wydajno ść: 61% (czystość: 94,2%), t.t. 176-180°C.

(4) Etap 4: Wytwarzanie [(1R,3R,5S)-2-metoksyimino-10-norpinan-3-ylo]etanolu (5)

Związek (4b) (23,8 g, 94 mmol) rozpuszczono w toluenie (111 ml). Do roztworu dodawano roztwór 70% bis(2-metoksyetoksy)glinowodorku sodu w toluenie (34,4 g, 119 mmol) w temperaturze poniżej 25°C w ciągu 20 minut, i mieszanie kontynuowano przez 30 minut w tej samej temperaturze. Do mieszaniny reakcyjnej dodano aceton (7 g) w celu rozłożenia reagentu, po czym wodę (30 ml), a następnie 48% wodorotlenek sodu (43,8 g). Otrzymane dwie warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano toluenem (111 ml). Połączoną warstwę organiczną przemyto wodą (3 x 30 ml). Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie rozpuszczalnik odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 18,9 g związku tytułowego (5) jako bezbarwny olej. Wydajność: 95,1%. Produkt zastosowano do kolejnej reakcji bez oczyszczania.

IR (CHCl3): 3619, 3502, 3020, 2974, 2937, 2872, 2818, 1623, 1460 cm^-1

[a]D^23,5 +86,4° (c=1,00%, CH3OH) (5) Etap 3': Wytwarzanie soli kwasu benzoesowego i [(1R,2R,3R,5S)-2-amino-10-norpinan-3-ylo]etanolu (II')

Związek (5) (9,63 g, 45,58 mmol) wytworzony w punkcie (4) rozpuszczono w toluenie (33 ml) i n-propanolu (72 ml). Do roztworu dodawano porcjami metaliczny sód (7,47 g, 325 mmol) w temperaturze wrzenia w ciągu 25 minut. Po 1 godzinie dodano dodatkowy metaliczny sód (1,15 g, 50 mmol) i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę w temperaturze wrzenia. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, a następnie podzielono na dwie warstwy dodając wodę z lodem (39 ml) i toluen (95 ml). Warstwę wodną ekstrahowano toluenem (95 ml). Połączoną warstwę organiczną przemyto solanką (3 x 95 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, i rozpuszczalnik odpę dzono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 8,4 g związku tytułowego (II) jako bezbarwny olej. Związek (II) 8,4 g (45,8 mmol)

PL 196 552 B1 rozpuszczono w toluenie (33,3 ml) i acetonie (111 ml) i roztwór ogrzewano do 50°C. Po dodaniu roztworu kwasu benzoesowego (4,82 g, 39,47 mmol) w acetonie (22,2 ml), mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę. Odsączono osadzone kryształy, przemyto zimnym acetonem (33,3 ml) i osuszono otrzymują c 9,155 g bezbarwnej soli kwasu benzoesowego i aminoalkoholu (II'). Wydajność: 65,8%.

IR (Nujol): 3428, 2999, 2921, 2864, 2727, 2633, 2596, 2107, 1663, 1623, 1592, 1555, 1523, 1456, 1444 cm^-1

[a]D^23,5 +27,1° (c=1,01%, CH₃OH), t.t. 181-183°C.

P r z y k ł a d 2 (1) Etap 1: Wytwarzanie [3-[(1R,2R,3R,5S)-3-(2-hydroksyetylo)-10-norpinan-2-ylo]karbamoilobenzo[b]tiofen-5-ylo]benzenosulfonianu (7)

Sól kwasu benzenosulfonowego i (+)-2-[(1R,2R,3R,5S)-2-amino-10-norpinan-3-ylo]etanolu (II', 5,1 g, 16,7 mmol) wytworzoną w Przykładzie 1 zawieszono w wodzie (10 ml). Do zawiesiny dodano 1 N HCl (17 ml) i osadzony kwas benzoesowy usunięto metodą ekstrakcji octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą (10 mL). Do połączonej warstwy wodnej dodano 4 N wodorotlenek sodu (9,2 ml, 36,8 mmol) chłodząc lodem, a następnie w ciągu 15 minut mieszając dodawano kroplami roztwór chlorku 5-benzenosulfonyloksybenzo[b]tiofeno-3-karbonylu (6) (5,89 g, 16,7 mmol) wytworzonego w Przykładzie odniesienia 2 w tetrahydrofuranie (36 ml). Po następnej 1 godzinie mieszania w tej samej temperaturze, dodano 1 N kwas solny (4 ml) i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie rozpuszczalnik odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 8,00 g (95,6%) związku tytułowego (7) jako bezbarwną substancję bezpostaciową.

¹H NMR δ (CDCl3), 300 MHz; 0,96 (1H, d, J=9,9 Hz), 1,12 i 1,26 (każdy 3H, każdy s), 1,50-2,42 (9H, m), 3,69-3,82 (2H, m), 4,30 (1H, m), 6,21 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,06 (1H, dd, J=2,4 i 8,7 Hz), 7,51-7,56 (2H, m), 7,67 (1H, m), 7,73 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,85-7,88 (2H, m), 7,88 (1H, s), 8,06 (1H, d, J=2,4 Hz)

[a]D²⁵ +35,7° (c=1,00%, CH₃OH) (2) Etap 2: Wytwarzanie [3-[(1R,2R,3R,5S)-3-formylometylo-10-norpinan-2-ylo]karbamoilobenzo[b]tiofen-5-ylo]benzenosulfonianu (8)

Związek (7) (9,72 g, 18,3 mmol) rozpuszczono w octanie etylu (70 ml). Do roztworu dodano TEMPO (2,2,6,6-tetrametylopiperydyno-1-oksyl, 14,3 mg, 0,005 równoważnika) i bromek potasu (218 mg, 0,1 równoważnika). 0,41 N wodny podchloryn sodu (45 ml roztworu doprowadzonego do pH 9,5 wodorowęglanem sodu, 1 równoważnik) dodano kroplami w ciągu 3 minut mieszając i utrzymując wewnątrz temperaturę -1°C - 6°C. Po 10 minutach w tej temperaturze dwie warstwy rozdzielono i warstwę

PL 196 552 B1 wodną ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie rozpuszczalnik odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 9,10 g (100%) związku tytułowego (8) jako bezbarwną substancję bezpostaciową.

IR (CHCl3); 3443, 3093, 3066, 3030, 3016, 2925, 2871, 2828, 2729, 1720, 1655, 1599, 1558, 1513, 1377 cm^-1 ¹H NMR δ (CDCl3), 300 MHz; 0,97 (1H, d, J=10,2 Hz), 1,17 i 1,28 (każdy 3H, każdy s), 1,46 (1H, m), 2,03 (1H, m), 2,22 (1H, m), 2,36-2,60 (3H, m), 2,69 (1H, ddd, J=1,2, 8,7 i 17,4 Hz), 3,14 (1H, dd, J=4,5 i 17,4 Hz), 4,28 (1H, m), 6,18 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,09 (1H, dd, J=2,4 i 8,7 Hz), 7,50-7,55 (2H, m), 7,67 (1H, m), 7,75 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,85-7,89 (2H, m), 7,89 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,80 (1H, d, J=1,2 Hz)

[a]D²³ +31,8° (c=1,00%, CH₃OH) (3) Etap 3: Wytwarzanie kwasu (5Z)-7-[(1R,2R,3S,5S)-2-(5-benzenosulfonyloksybenzo[b]tiofen-3-ylokarbonyloamino)-10-norpinan-3-ylo]-5-heptenowego (9)

Bromek 4-karboksybutylotrifenylofosfoniowy (12,17 g, 27,5 mmol) i t-butanolan potasu (7,19 g, 64,1 mmol) zawieszono w tetrahydrofuranie (64 ml) i mieszaninę mieszano chłodząc lodem przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór związku (8) (9,11 g, 18,3 mmol) wytworzonego w powyższym punkcie (2) w tetrahydrofuranie (27 ml) w ciągu 15 minut, i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny w tej samej temperaturze. Reakcję rozcieńczono wodą (80 ml) i przemyto toluenem (2 x 105 ml). Po doprowadzeniu warstwy wodnej do pH 8,1 przy użyciu 5 N kwasu solnego (4,8 ml), dodano bezwodny chlorek wapnia (8,1 g, 73 mmol) rozpuszczony w wodzie (16 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Do warstwy organicznej dodano wodę (100 ml) i warstwę wodną doprowadzono do poniżej pH 2 stosując 5 N kwas solny i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie rozpuszczalnik odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 11,06 g związku (9), który został użyty bez oczyszczania.

(4) Etap 4: Wytwarzanie kwasu (5Z)-7-[(1R,2R,3S,5S)-2-(5-hydroksybenzo[b]tiofen-3-ylokarbonyloamino)-10-norpinan-3-ylo]-5-heptenowego (10) (Związku A))

Związek (9) (11,06 g, 18,3 mmol) wytworzony w powyższym punkcie (3) rozpuszczono w dimetylosulfotlenku (22 ml). Do roztworu dodano 4 N wodorotlenek sodu (27,5 ml), i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 55°C przez 2 godziny, mieszając. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (130 ml) i przemyto toluenem (2 x 65 ml). Warstwę wodną zakwaszono stosując 5 N kwas solny, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie rozpuszczalnik odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 8,26 g surowego związku docelowego (10). Produkt rozpuszczono w metanolu (40 ml) i wodzie (16 ml), do mieszaniny dodano zarodki krystalizacji i stopniowo ochłodzono ją mieszając. Odsączono osadzone

PL 196 552 B1 kryształy i przemyto wodą:metanolem (2:5) otrzymując 6,35 g docelowego związku (10). Wydajność: 78,6%. Kryształy rozpuszczono w metanolu (40 ml) i w ciągu 7 minut dodano wodę (12 ml) mieszając. Po dodaniu zarodków krystalizacji roztwór ciągle mieszano w temperaturze 25°C przez 1 godzinę. Dodatkową wodę (7 ml) dodawano w ciągu 40 minut i mieszanie kontynuowano przez 1,5 godziny w temperaturze 25°C. Odsączono osadzone kryształy i przemyto wodą:metanolem (3:5) (8 ml) otrzymując 6,14 g niemal bezbarwnego docelowego związku (10). Wydajność: 76,0%, t.t. 145-146°C.

IR (Nujol); 3313, 3096, 3059, 3001, 1717, 1627, 1603, 1548, 1469, 1440 cm^-1 ¹H NMR δ (CDCl3), 300 MHz; 1,02 (1H, d, J=10,2 Hz), 1,12 i 1,24 (każdy 3H, każdy s), 1,56-2,55 (14H, m), 4,29 (1H, m), 5,32-5,51 (2H, m), 6,20 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,01 (1H, dd, J=2,4 i 9,0 Hz), 7,66 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,69 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=2,4 Hz)

[o]_D ²⁴ +50,7° (c=1,01, CH3OH)

Analiza elementarna dla C25H31NO4S

Obliczono (%): C, 68,00; H, 7,08; N, 3,17; S, 7,26

Stwierdzono (%): C, 67,84; H, 7,08, N, 3,24; S, 7,31

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania pochodnych benzenotiofenokarboksyamidowych o wzorze (I):

w którym R oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową; X oznacza atom wodoru lub grupę C1-C20 alkilową; i wiązanie podwójne ma konfigurację albo E albo Z, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo hydratu, znamienny tym, że prowadzi się poddanie aminoalkoholu o wzorze (II):

albo jego soli reakcji ze związkiem o wzorze (III):

w którym R oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, lub jego halogenku kwasowego, bezwodnika kwasowego lub estru amidu kwasu bursztynowego, z wytworzeniem związku o wzorze (I-2):

PL 196 552 B1 w którym R oznacza jak zdefiniowano powyż ej; utlenienie zwią zku (I-2) przy uż yciu soli chlorowcooksokwasu, takiego jak podchloryn sodu, podbromin sodu, bromin sodu i wapno chlorowane w obecności 2,2,6,6-tetrametylopiperydyno-1-oksylu z wytworzeniem związku o wzorze (I-3):

w którym R oznacza jak zdefiniowano powyż ej; poddanie zwią zku (I-3) reakcji z ylidem o wzorze Ph3P=CH(CH2)3COOH w warunkach reakcji Wittiga i, jeśli to pożądane, odbezpieczenie produktu reakcji, przy czym grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową jest wybrana z grupy obejmującej C1-C20 alkil, C1-C6-alkoksy-C1-C20-alkil, C1-C11-acyl, fenylo-C1-C10-alkil, naftylo-C1-C10-alkil, C1-C20-alkilosulfonyl, benzenosulfonyl, naftylosulfonyl, silil mono-podstawiony C1-C20-alkilem, silil di-podstawiony C1-C20 alkilem, silil tri-podstawiony C1-C20 alkilem, metoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, fenoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl i tetrahydropiranyl.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową stanowi grupa benzenosulfonylowa lub naftylosulfonylowa.
3. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I-3):

w którym R oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, znamienny tym, że prowadzi się utlenienie związku o wzorze (I-2):

w którym R oznacza jak zdefiniowano powyż ej, przy uż yciu soli chlorowcooksokwasu, takiego jak podchloryn sodu, podbromin sodu, bromin sodu i wapno chlorowane w obecności 2,2,6,6-tetrametylopiperydyno-1-oksylu, przy czym grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową jest wybrana z grupy obejmującej C1-C20 alkil, C1-C6-alkoksy-C1-C20-alkil, C1-C11-acyl, fenylo-C1-C10-alkil, naftylo-C1-C10-alkil, C1-C20-alkilosulfonyl, benzenosulfonyl, naftylosulfonyl, silil mono-podstawiony C1-C20-alkilem, silil di-podstawiony C1-C20 alkilem, silil tri-podstawiony C1-C20 alkilem, metoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, fenoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl i tetrahydropiranyl.

PL 196 552 B1
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że następnie prowadzi się etap, w którym związek o wzorze (II-2):

w którym R² oznacza grupę C1-C20 alkilową i R³ oznacza atom wodoru lub grupę C1-C20 alkilową, redukuje się układem środek redukujący-kwas Lewisa z wytworzeniem aminoalkoholu o wzorze (II) lub jego soli.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że środek redukujący jest wybrany z grupy obejmującej borowodorki podstawione metalem alkalicznym lub metalem ziem alkalicznych i kwas Lewisa jest wybrany z grupy obejmującej halogenki cyny, glinu, tytanu, boru, cyrkonu lub niklu i ich kompleksy z eterami.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że następnie prowadzi się etap, w którym związek o wzorze (II-2):

w którym R² i R³ oznaczają jak zdefiniowano powyżej, redukuje się w alkohol o wzorze (II-3):

w którym R³ oznacza jak zdefiniowano powyż ej, oraz redukcję alkoholu ukł adem metalicznym sód-alkohol albo środek redukujący-kwas Lewisa.