KR100630041B1 - 벤조티오펜카복실산 아미드 유도체의 제조방법 - Google Patents

벤조티오펜카복실산 아미드 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 II의 아미노알콜 또는 그의 염을 하기 화학식 III의 화합물 또는 그 반응성 유도체와 반응시켜, 생성물을 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실류의 존재 하에 할로겐옥소산으로 산화시킨 뒤, 위티그 반응의 조건하에 일리드와 반응시키고, 필요에 따라 탈보호시킴을 특징으로 하는, PGD2 길항 작용을 갖는 하기 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물의 제조방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112000020503969-pct00039
화학식 II
Figure 112000020503969-pct00040
화학식 III

Description

벤조티오펜카복실산 아미드 유도체의 제조방법{PROCESS FOR PRODUCING BENZOTHIOPHENECARBOXYLIC ACID AMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 프로스타그란딘 D2(이하, PGD2라 함) 길항제로서 유용한 벤조티오펜카복실산 아미드 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식 I로 표시되는 벤조티오펜카복실산 아미드 유도체는 PGD2 수용체에 특이적인 PGD2 길항제이며, PGD2 생산 과다에 기인한 비만세포 기능부전과 관련된 질환의 치료제로서 유용하다(WO97/00853호, PCT/JP97/04527호(WO98/25919호)):
Figure 112000020503969-pct00001
상기 식에서,
R은 수소 또는 히드록시 보호기이고,
X는 수소 또는 알킬이며,
2중 결합은 E 배치 또는 Z 배치를 나타낸다.
그 결과, 상기 식으로 표시되는 화합물은 전신성 비만 세포증이나 전신성 비만세포 활성화 장해의 치료제, 항기관지 수축제, 항천식제, 항알러지성 비염제, 항알러지성 결막염제, 항수마진제, 허혈재관류 장해 치료제, 항염증제, 항아토피성 피부염제로서 사용할 수 있다. 그 중에서도, OR이 5-히드록시이고 X가 수소이며 2중 결합이 Z배치인 화합물(화합물 A라 칭함)은 PGD2 길항 활성이 높아 임상면에서의 유용성이 기대되고 있으며, 특히 비폐 억제작용을 보이는 점에서, 비폐증의 치료제로서 유망하다.
화합물(I)은 그 제조방법을 포함해서 문헌에 이미 알려져 있다(예, WO97/00853호, PCT/JP97/04527호(WO98/25919호)). 그러나, 이들 공지된 방법은 이하에 예시하는 이유 때문에, 생산 효율, 작업자 및 환경면에서의 안전성 및 자원의 유효이용 면에서, 반드시 화합물(I)의 공업 생산에 적합한 것은 아니었다:
1) 대량 합성에 부적당한 실리카겔 크로마토 정제를 한다.
2) 수율이 낮아 시간이 걸린다.
3) 반응성 적체의 분리, 정제 공정이 복잡하다.
4) 유해 가스, 악취, 유해 폐액 등이 발생한다.
5) 용매를 포함하여 반응에 사용되는 원료, 시약이 유해하거나, 취급이 곤란하다.
발명의 요약
본 발명은 상기의 과제를 해결하고, 효율적이고 안전성이 높고 공업 생산에 적합한 화합물(I)의 제조방법을 제공한다. 즉, 본 발명은 하기 화학식 II로 표시되는 아미노알콜 또는 그의 염을 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 반응시켜 하기 화학식 I-2로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물(I-2)을 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실류의 존재하에 할로겐옥소산을 사용하여 산화시킴으로써, 하기 화학식 I-3으로 표시되는 화합물을 수득하고, 이 화합물(I-3)을 위티그 반응의 조건하에서 일리드와 반응시키고, 필요에 따라 탈보호시킴을 특징으로 하는 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물의 제조방법을 제공하는 것이다:
화학식 I
Figure 112000020503969-pct00002
Figure 112000020503969-pct00003
Figure 112000020503969-pct00004
Figure 112000020503969-pct00005
Figure 112000020503969-pct00006
상기 식에서,
R은 수소 또는 히드록시 보호기를 나타내고,
X는 수소 또는 알킬이며,
2중 결합은 E 배치 또는 Z 배치를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 하기 화학식 I-2로 표시되는 화합물을 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실류의 존재하에서 할로겐 옥소산을 사용하여 산화시킴으로써 하기 화학식 I-3으로 표시되는 화합물이 수득된다:
화학식 I-2
Figure 112000020503969-pct00007
화학식 I-3
Figure 112000020503969-pct00008
(상기 식에서, R은 상기 정의에 따른다)
또한, 다른 바람직한 실시양태에서는 하기 화학식 II-2로 표시되는 화합물을 환원제-루이스산 시스템에서 환원시킴으로써, 화학식 II로 표시되는 아미노알콜 또는 그의 염을 얻는다:
화학식 II-2
Figure 112000020503969-pct00009
상기 식에서,
R2는 알킬이고,
R3은 수소 또는 알킬을 나타낸다.
환원제는 알칼리금속 치환된 수소화붕소 또는 알칼리토금속 치환된 수소화붕 소이고, 또한, 루이스산은 주석, 알루미늄, 티탄, 붕소, 지르코늄, 니켈의 할로겐화 화합물 또는 그들의 에테르류 복합체에서 선택되는 것이 바람직하다.
또한, 다른 바람직한 실시형태에서는, 하기 화학식 II-2로 표시되는 화합물을 하기 화학식 II-3으로 표시되는 알콜체로 변환시킨 후, 금속 나트륨-알콜 또는 환원제-루이스산 시스템에서 환원시킴으로써, 화학식 II로 표시되는 아미노알콜 또는 그의 염을 수득한다:
화학식 II-2
Figure 112000020503969-pct00010
Figure 112000020503969-pct00011
상기 식에서, R2 및 R3은 상기 정의에 따른다.
본 명세서에서 사용되는 어구의 정의를 이하에 나타낸다.
「히드록시 보호기」로서는, 알킬, 알콕시알킬, 아실, 아르알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬 치환된 실릴, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알킬옥시카보닐 또는 테트라히드로피라닐을 들 수 있다.
「알킬」로서는, C1 내지 C20의 직쇄상 또는 분지상의 알킬을 의미하며, 구체적으로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert- 부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실 및 이코실 등을 들 수 있으며, C1 내지 C6 알킬이 바람직하다. R2에 있어서의 알킬은 C1 내지 C3이 바람직하다.
「알콕시」로서는, C1 내지 C6의 직쇄상 또는 분지상의 알콕시를 의미하며, 구체적으로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, i-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, s-펜틸옥시, t-펜틸옥시, n-헥실옥시, 네오헥실옥시, i-헥실옥시, s-헥실옥시, t-헥실옥시 등을 들 수 있으며, C1 내지 C3 알콕시가 바람직하다.
「알콕시알킬」로서는, 알킬기에 알콕시기가 치환된 것으로서, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필 등을 들 수 있다.
「아실」로서는, 지방족 카복실산 또는 방향족 카복실산에서 유래된 C1 내지 C11 아실을 의미하고, 지방족 카복실산에서 유래된 아실은 아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 등을 들 수 있고, 방향족 카복실산에서 유래된 아실은 벤조일, p-니트로벤조일, p-메톡시벤조일, p-브로모벤조일, 톨루오일, 나프토일 등을 들 수 있다.
「아릴」로서는, 페닐, 나프틸 또는 다환 방향족 탄화수소기 등을 들 수 있다. 또한, 아릴은 이하의 치환기로 치환되어 있어도 좋다.
치환기로서는, 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 tert-펜틸), 저급 알콕시(예컨대, 메톡시 또는 에톡시), 할로겐(예컨대, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 니트로, 히드록시, 카복시, 시아노, 설포닐, 아미노, 저급 알킬아미노(예컨대, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸메틸아미노 또는 디에틸아미노) 등을 들 수 있다. 치환기는 모든 가능한 위치에서 1개 또는 1개 이상 치환될 수 있다. 아릴로서는, 구체적으로 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-에틸페닐, 3-에틸페닐, 4-에틸페닐, 4-펜틸페닐, 4-카복시페닐, 4-아세틸페닐, 4-(N,N-디메틸아미노)페닐, 4-니트로페닐, 4-히드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐 또는 4-요오드페닐 등을 들 수 있다.
이하에 설명하는 「아르알킬」, 「아릴설포닐」, 「아릴옥시카보닐」 또는「아르알킬옥시카보닐」의 아릴기도 상기와 동일한 치환기를 가질 수 있다.
「아르알킬」이란, 알킬기에 아릴기가 치환한 것으로서, 벤질, 메틸벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 나프틸메틸 또는 페네틸 등을 들 수 있다.
「알킬설포닐」로서는, 설포닐기에 알킬기가 치환된 것으로서, 메탄설포닐, 에탄설포닐 등을 들 수 있다.
「아릴설포닐」로서는, 설포닐기에 아릴기가 치환된 것으로서, 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐 등을 들 수 있다.
「알킬 치환된 실릴」로서는, 모노-, 디- 또는 트리-알킬 치환된 실릴을 의미하며, 메틸실릴, 디메틸실릴, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 등을 들 수 있다.
「알콕시카보닐」로서는, 메톡시 카보닐, 이소프로폭시 카보닐, t-부톡시 카보닐 등을 들 수 있다.
「아릴옥시카보닐」로서는 페녹시 카보닐 등을 들 수 있다.
「아르알킬옥시카보닐」로서는 벤질옥시 카보닐 등을 들 수 있다.
상기 식에서, R로 표시되는 히드록시 보호기로서는, 상술한 알킬, 알콕시알킬, 아실, 아르알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬 치환된 실릴, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알킬옥시카보닐 또는 테트라히드로피라닐이 바람직하며, 아릴설포닐이 보다 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 염으로서는, 알칼리 금속염(예컨대, 리튬염, 나트륨염 또는 칼륨염 등), 알칼리토금속염(예컨대, 칼슘염 등), 암모늄염, 유기염기와의 염(예컨대, 톨로메타민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 2-아미노부탄, tert-부틸아민, 디이소프로필에틸아민, n-부틸메틸아민, n-부틸디메틸아민, 트리-n-부틸아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N-이소프로필시클로헥실아민, 푸르푸릴아민, 벤질아민, 메틸벤질아민, 디벤질아민, N,N-디메틸벤질아민, 2-클로로벤질아민, 4-메톡시벤질아민, 1-나프탈렌메틸아민, 디페닐벤질아민, 트리페닐아민, 1-나프틸아민, 1-아미노안트라센, 2-아미노안트라센, 디히드로아비에틸아민, N-메틸몰폴린 또는 피리딘)과의 염, 또는 아미노산염(예컨대, 리신 또는 아르기닌염)을 들 수 있다.
화학식 II의 아미노알콜의 염으로서는, 유기산(예컨대, 벤조산 등), 무기산(예컨대, 염산, 황산 등)과의 염을 들 수 있다.
본 발명의 목적 화합물은 상기 화학식 I로 표시되며, 알케닐렌 측쇄(5-헵테닐렌 쇄)의 2중 결합은 E 배치 또는 Z 배치 중 임의의 것일 수 있다.
이하에, 본 발명의 방법을 상세히 설명한다. 또한, 반응의 장해가 되는 치환기가 존재하는 경우에는 적절히 보호하고, 바람직한 단계에서 그 보호기를 탈보호시킬 수 있다. 이와 같은 보호 및 탈보호의 방법은 당 기술분야에서 이미 알려진 방법으로 실시할 수 있다.
I. 화합물(I)의 제조
Figure 112000020503969-pct00012
(상기 식에서, R 및 X는 상기 정의에 따른다)
제 1 공정
본 공정은 아미노알콜(II) 또는 그의 염을 카복실산(III) 또는 그 반응성 유도체에 의해 아실화하여 아미드 화합물(I-2)을 생성하는 공정이다.
이 아실화에 사용되는 카복실산(화합물 III)은 문헌에 이미 알려진 방법(예컨대, 문헌[일본화학잡지 88권, 7호, 758-763(1967);일본화학잡지 86권,10호, 1067-1072(1965) ; J. Chem. Soc.(C). 1899-1905(1967); J. Heterocycle. Chem. vo1. 10, 679-681(1973)] 참조)에 준하여 합성할 수 있다. 이 카복실산(III)의 반응성 유도체란 대응하는 할로겐화물(예, 염화물, 브롬화물, 요오드화물), 산 무수물(예, 포름산 또는 아세트산과의 혼합 산 무수물), 활성 에스테르(예, 숙신이미드 에스테르) 등을 의미하며, 통상적으로 아미노기의 아실화에 사용되는 아실화제를 포함한다. 예컨대, 산 할로겐화물을 사용할 때는, 카복실산을 할로겐화 티오닐(예, 염화 티오닐), 할로겐화 인(예, 삼염화인, 오염화인), 할로겐화 옥살릴(예, 염화 옥살릴)등으로 공지된 방법(예, 문헌[신실험화학강좌 14권 1787페이지(1978); Synthesis 852-854(1986);신실험화학강좌 22권 115 페이지(1992)] 참조)에 따라 반응시킨다.
아실화 반응은 통상의 아미노기의 아실화 반응의 조건에 따라 실시할 수 있다. 카복실산의 할로겐화물을 사용하는 경우에는 일반적으로 숏텐-바우만 (Schotten-Baumann) 반응으로서 널리 사용되고 있는 방법에 의해 실행한다. 즉, 알칼리 수용액 중에서 아실화되는 아민을 냉각 교반하에, 통상적으로 카복실산 할로겐화물을 적하하여 반응시키고, 발생하는 산을 알칼리로 제거한다. 또한, 카복 실산을 반응성 유도체로 사용하지 않고 유리된 채로 사용할 경우에는, 아민과 카복실산의 축합 반응에 사용하는 축합제(예컨대, 디시클로헥실카보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드, N,N'-카보닐디이미다졸)의 존재하에 통상적인 방법으로 실시한다.
제 2 공정
본 공정은 알콜(I-2)을 알데히드(I-3)로 산화하는 공정이다. 종래 이와 같은 반응은 크롬산계의 산화제, 예컨대 존스 시약(문헌[J. 0rg. Chem., 40, 1664-1665 (1975)] 참조), 콜린즈 시약(문헌[J. C. S. Chem. Comm., 1972 1126] 참조), 피리디늄·클로로크로메이트(문헌[Tetrahedron Lett., 2647-2650(1975)] 참조)를 산화제로 사용하여 실시한다. 그 밖에 이산화망간(문헌[Helv. Chim. Acta., 39, 858-862(1956)] 참조)이나 디메틸설폭사이드를 사용하는 스완 산화(문헌[J. 0rg. Chem., 43, 2480-2482(1978)] 참조)도 이미 알려져 있다. 그러나, 이들 종래법에는 이하의 문제점이 있다. 즉, 크롬산류는 인체에 유해한 금속이기 때문에, 사용 후 무해화 처리가 필요하다. 또한, 디메틸설폭사이드-옥살릴 클로라이드를 사용하는 스완 산화는, 작업자에게 있어 유해한 일산화탄소의 발생이나 황에서 유래된 악취가 있을 뿐 아니라, 예컨대, -50℃ 내지 -78℃의 저온에서 실행할 필요가 있는 점에서 대량 합성에는 적합하지 않다.
본 발명의 방법에서는 알콜(I-2)을 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 (TEMPO)류의 존재 하에서 문헌에 기재된 방법(예컨대, 문헌[J. 0rg. Chem., 52, 2559-2562 (1987)] 참조)에 준하여, 할로겐 옥소산 등의 산화제를 이용하는 산화법 을 적용함으로써 종래 방법의 문제점을 해결하여, 거의 정량적으로 알데히드(I-3)를 수득할 수 있다. TEMPO류로서는 예컨대, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실, 4-메톡시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실, 4-아세틸아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실, 4-벤조일옥시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실, 4-시아노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 등이 사용된다. 할로겐 옥소산으로서는 예컨대, 차아염소산 나트륨, 차아브롬산 나트륨, 아브롬산 나트륨, 고도 표백분 등이 사용된다. 또한, 산화제의 용액을 탄산수소나트륨, 염산, 황산 등의 광물산으로 예컨대, pH 8.5 내지 9.5로 조정하거나, 탄산수소나트륨의 존재 하에 산화제의 용액을 첨가해도 좋다. 용매로서 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디클로로메탄 중에서, 빙냉 내지 실온에서 수분 내지 수십분내에 달성된다.
본 발명의 신규한 산화법의 장점은 이하와 같다:
1. 반응 수율이 높고 반응 시간이 짧아, 저온으로 만들 필요가 없기 때문에 반응 조작이 간소화되어 시간이 단축된다.
2. 반응 용매가 물과 에틸 아세테이트의 시스템에서 이동하므로 안전하다.
3. 반응성 적체의 분리, 정제는 추출조작만으로 된다.
4. 산화에 이용되는 차아염소산나트륨은 염가이며 촉매의 TEMPO는 원료인 알콜(I-2)에 대해 1 내지 0.2 %몰 당량으로 사용량이 매우 소량이어도 된다.
5. 스완 산화에 비해 일산화탄소나 악취가 발생하지 않는다. 또한, 사용되는 차아염소산나트륨은 산화 후 식염이 되어 무해화의 필요가 없고, 작업자가 양호한 환경에서 작업을 할 수 있다.
제 3 공정
본 공정은 알데히드(I-3)와 일리드(Ph3P= CH(CH2)3COOH)를 반응시켜 2중 결합을 생성시키는 공정이다. 2중 결합을 생성시키는 반응은 위티그 반응의 통상적인 방법에 따라 실시하면 좋다. 반응에 사용하는 일리드는 염기 존재 하에서, 트리페닐포스핀 및 축합시키고자 하는 알킬을 갖는 할로겐화 알킬, 예컨대, 5-브로모펜탄산으로 합성한 포스포늄염을 처리하여 합성한다. 염기로서는, 디므실나트륨, 디므실칼륨, 수소화나트륨, n-부틸리튬, 칼륨 3-부톡사이드 또는 리튬 디이소프로필아미드 등을 들 수 있다. 본 반응은 용매로서 예컨대, 에테르, 테트라히드로푸란, n-헥산, 1, 2-디메톡시에탄 또는 디메틸설폭사이드를 이용하여 실온에서 수 시간이면 완료된다.
제 4 공정
본 공정은 R이 히드록시 보호기인 경우, 화합물(I)의 히드록시 보호기를 제거하고, 추가로 화합물(I-1)을 제조하는 공정이다. 본 공정은 통상적인 방법에 따라 실행할 수 있다. 촉매로서 염산, 황산, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨 등을 사용한다. 용매로서 메탄올-물, 에탄올-물, 아세톤-물, 아세토니트릴-물, 바람직하게는 디메틸설폭사이드-물 등으로 수십분 내지 수 시간동안 가온함으로써 완료한다. 또한, OR은 4,5,6,7 위치중 임의의 위치에 있을 수 있지만, 5 위치가 바람직하다.
II. 화합물(II)의 제조
본 발명의 방법의 출발물질인 아미노알콜(II)은 이미 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 예컨대, (-)-밀테놀을 출발물질로 하여, 전구물질인 메톡심 에스테르체(화학식 (II-2)에 있어서의 R3가 메틸인 화합물)로부터, 이소프로판올 중에서의 금속 나트륨 환원법에 의해 대응하는 아미노알콜(II)을 합성하는 방법이 알려져 있다(문헌[하기모토 등，Chem. Pharm. Bul1., 37(6), 1524-1533(1989)] 참조). 그러나, 이 방법은 수율(39.6%)이 낮고, 입체 선택성이 부족하다는 문제점이 있다.
에스테르류의 알콜로의 환원에 사용되는 환원제로서, 수소화 붕소 나트륨(문헌[J. 0rg. Chem., 28, 3261(1982)] 참조), 수소화 리튬 알루미늄(문헌[Org. Syn., 63, 140] 참조), 수소화 붕소 리튬(문헌[J. Org. Chem., 47, 4702(1982)] 참조) 등이 있다. 또한, 옥심류의 아민으로의 환원법으로서는 접촉 환원법(문헌[Syn. Comm., 27, 817(1997); Org. Syn., coll. vo1. 5, 376(1973)] 참조), 및 디보란(문헌[J. Org. Chem., 30, 2877(1965)] 참조), 수소화 붕소 나트륨(문헌[J. Org. Chem., 48, 3412(1983)] 참조), 수소화 리튬 알루미늄(문헌[Tetrahedron, 51, 8363(1995)] 참조), 수소화 붕소 나트륨-염화티탄(IV)(문헌[Synthesis. 1980 695] 참조), 수소화 붕소 나트륨-염화니켈(II)(문헌[Chem. Ber., 117, 856(1984)] 참조) 등의 환원제에 의한 방법이 알려져 있다. 그러나, 이들 문헌에는 화학식 II-2로 표시되는 화합물과 같이, 동일 분자 내에 에스테르 부분과 옥심 부분을 갖는 화합물을 고수율인 동시에 고입체 선택적으로 환원하는 방법은 기재되어 있지 않다.
본 발명자들은, 이하의 반응식 2에 도시하는 바와 같이, 옥심 에스테르(II-2)를 환원제-루이스산 시스템(특히, 수소화 붕소 나트륨-루이스산)으로 환원함으로써, 목적물의 아미노알콜(II)을 고수율인 동시에 고입체 선택적으로 수득하는데 성공했다.
Figure 112000020503969-pct00013
(상기 식에서, R2 및 R3은 상기 정의에 따른다)
본 공정은, 옥심 에스테르(II-2)를 직접, 또는 옥심 에스테르(II-2)를 알콜체(II-3)로 변환한 후, 아미노알콜(II) 또는 그의 염으로 환원시키는 공정이다. 상기 반응에 사용되는 환원제로서는, 알칼리금속 치환된 수소화 붕소 또는 알칼리토금속 치환된 수소화붕소(수소화붕소 나트륨, 수소화붕소 리튬, 수소화붕소 칼슘 등)을 들 수 있다.
루이스산으로서는 주석, 알루미늄, 티탄, 붕소, 지르코늄, 니켈 등의 할로겐화 화합물(예컨대 염화 제1주석, 염화 제2주석, 염화 알루미늄, 사염화티탄, 삼불화붕소, 사염화 지르코늄, 2염화 니켈 등) 또는 이들의 에테르류 복합체(예컨대, 나트륨 수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 등)을 들 수 있다.
용매로서 에테르류(예컨대 에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르 등), 탄화수소류(예컨대 톨루엔, 크실렌 등) 또는 에테르류와 탄화수소류의 혼합 용매를 들 수 있다. 또한, 알콜체(II-3)를 아미노알콜(II) 또는 그의 염으로 환원시키는 반응으로는 상기에 나타내는 환원제-루이스산 시스템에서 환원하는 것 이외에 금속 나트륨-알콜로 환원하는 방법이 있다. 알콜로서는, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올 등을 들 수 있다. 용매로서는 탄화수소류(예컨대 톨루엔, 크실렌 등)를 들 수 있다.
구체적인 반응 방법을 설명한다. 원료인 옥심 에스테르(또는 알킬 치환된 옥심체)(II-2a 또는 b)를 2배량 이상의 용매에 용해시킨다. 이 용액에 0℃ 내지 150℃에서 2몰당량 이상의 환원제를 가하고, 추가로 루이스산을 환원제에 대해 0.1 내지 0.4몰당량을 가한다. 이 때, 루이스산을 미리 용매에 섞은 후 가하여도 좋다. 또한, 원료 옥심 에스테르, 환원제, 루이스산을 가하는 순서는 달라도 좋다. 다음에, 반응 혼합물을 0℃ 내지 150℃에서 수분 내지 수 시간 반응을 한다. 후 처리는 반응액에 물, 희광산(예컨대 희염산)을 가하고, 교반하여 과잉의 환원제를 분해한다. 또한, 희광산 중에 반응액을 부어도 좋다.
다음에, 알칼리(예컨대 수산화나트륨)로 중화하여 유기 용매(예컨대 에틸 아세테이트)로 추출한다. 용매를 증류 제거하여 아미노알콜(II)을 얻는다. 또한, 정제할 필요가 있으면 적당한 산류(예컨대 벤조산)로 결정성 염(II')으로써 정제한 후, 알칼리로 중화하여 아미노알콜(II)을 얻어도 좋다.
상기한 본 발명의 방법에 따르면, 목적물의 아미노알콜(II)을 고수율(약 89%)로 고입체 선택적(99% 이상)으로 얻을 수 있다.
반응식 2에 나타낸 화합물(II)의 제조방법은 신규하며, 그 자체가 화합물(II)의 제조방법으로서 유용하지만, 최종 목적물질(I)의 제조방법과 조합함으로써, 화합물(I)의 안전하면서 효율적인 생산을 한층 촉진할 수 있다.
이하에 실시예를 들어 본 발명의 방법을 상세히 설명하지만, 이들은 본 발명을 한정하지는 않는다. 본 실시예 중에서 약어의 의미는 이하와 같다: Ph:페닐; Ac:아세틸; TEMPO:2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실.
참고예 1: [(1R,3R,5S)-2-메틸리덴-10-노르피난-3-일)］에틸 아세테이트(2)의 제조
Figure 112000020503969-pct00014
(-)-밀테놀(1)(6.44 g, 42.3 mmol), 오르토 아세트산트리에틸(23 ml, 126 mmol) 및 하이드로퀴논(27 mg)의 혼합물을 165 ℃에서 2 시간, 185 ℃에서 2 시간, 195 ℃에서 25 시간동안 가열교반하고, 생성된 에탄올을 증류 제거하였다. 수득된 오일상 물질은 실리카겔 크로마토그래피(헥산:톨루엔=10:0 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물(2)을 7.66 g 얻었다. 수율 81.4%.
IR(Film); 3070, 2980, 2921, 2869, 1737, 1638 cm-1
1H NMRδ(CDCl3), 300 MHz; O.76 및 1.24(각각 3H, 각각 s), 1.20(1H, d, J=9.9 Hz), 1.27(3H, t, J=7.2 Hz), 1.52(1H, m), 2.00(1H, m), 2.23 내지 2.50(3H, m), 2.66(1H, dd, J= 5.l 및 15.3 Hz), 3.03(1H, m), 4.16(2H, q, J= 7.2 Hz), 4.71(2 H, d, 11.4 Hz)
원소분석(C14H22O2로 하여)
계산값(%): C, 75.63; H, 9.97
실측값(%): C, 75.61; H, 9.99
[α]D 24+ 29.1°(c= 1.O5, CH3OH)
참고예 2: 5-벤젠설포닐옥시벤조[b]티오펜-3-카보닐 클로라이드(6)의 제조
Figure 112000020503969-pct00015
5-히드록시벤조[b]티오펜-3-카복실산(11)(문헌[M. Martin-Smith et al. J. Chem. Soc. (C), 1899-1905(1967)] 참조, 8.63 g(44.4 mmol))을 8O% 함수 테트라히드로푸란(160 ml)과 1N 수산화 나트륨(44 ml)에 용해시키고, 빙냉 교반하에 0.56 N 수산화나트륨(87 ml)과 벤젠설포닐 클로라이드(6.2 ml, 48.4 mmol)를 pH 11 내지 12로 유지하는 동시에 적하하였다. 반응 종료 후, 물로 희석시키고, 알칼리성으로 만들어 톨루엔 세정하였다. 수층을 교반하에 진한 염산을 가하여 약산성으로 만들고, 석출 결정을 여과, 수세, 건조하여 5-벤젠설포닐옥시벤조[b]티오펜-3-카복실산 (12)을 14.33 g 얻었다.
mp: 202-203℃
NMRδ(CDCl3), 300 MHz: 7.16(1H, dd, J= 2.7 및 9.0Hz), 7.55 내지 7.61(2H, m), 7.73(1H, m), 7.81(1H, d, J= 9.0 Hz), 7.90 내지 7.94(2H, m), 8.16(1H, d, J=2.7 Hz), 8.60(1H, s).
IR(Nujo1): 3102, 2925, 2854, 2744, 2640, 2577, 1672, 1599, 1558, 1500, 1460, 1451 cm-1
원소분석(C15H10O5S2로 하여)
계산값(%) : C, 53.88; H, 3.01; S, 19.18
실측값(%) : C, 53.83; H, 3.03; S, 19.04
상기에서 수득한 5-벤젠설포닐옥시벤조[b]티오펜-3-카복실산(12)(5.582 g, 16.7 mmol)은 디메틸포름아미드(1방울), 염화 티오닐(3.57 ml, 50 mmol), 톨루엔(22 ml)과 1.5 시간 환류한 후, 용매를 감압하에 농축하여 목적 화합물(6)을 5.89 g 얻었다.
실시예 1: 아미노알콜의 제조
(1) 제 1 공정
[(1R,3R,5S)-2-옥소-10-노르피난-3-일]에틸 아세테이트(3)의 제조

Figure 112000020503969-pct00016
참고예 1에서 조제한 화합물(2)(333.5 g, 1.5 mol)을 디클로로메탄(3.340L) 및 메탄올(660 ml)에 용해시키고, -70 내지 -73℃로 냉각하여 오존 가스를 4 시간동안 도입하였다. 질소 가스를 1 시간동안 도입한 후, 아인산 트리메틸(265 ml, 2.26 mol)을 가하고, 실온으로 되돌렸다. 반응 혼합물에 얼음물(150 ml) 및 10% 황산(30 Og)을 가하여 분액하였다. 유기층은 물(1.2 L), 2% 아황산나트륨(1.2 Kg) 및 물(1.2L)로 순차적으로 세정하였다. 수층은 에틸 아세테이트(1.11 L)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 감압하에 용매를 증류 제거하여 오일상 물질 456.51 g을 얻었다. 이를 테트라히드로푸란(1.05L)에 용해시키고, 냉각한 14% 암모니아수(106.8 g)를 가하고, 생성된 담황색 용액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물은 얼음물(750 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(1.1 L)를 가하여 교반한 후 분액하였다. 동일한 조작을 다시 한번 행하고, 수층은 추가로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 10% 식염수(750 ml)로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 수득된 오일상 물질을 톨루엔(500 ml)에 용해시키고, 감압하에 용매를 증류 제거하여 오일상 물질 347.96g을 수득하였다. 조수율 103.4%
1H NMRδ(CDCl3), 300 MHz; 0.95 및 1.34(각각 3H, 각각 s), 1.27(3H, t, J= 7.0 Hz), 1.40(1H, d, J=9.9 Hz), 1.67(1H, m), 2.25(1H, m), 2.33 내지 2.42(2H, m), 2.56 내지 2.65(2H, m), 2.86 내지 3.02(2H, m), 4.14 내지 4.21(2H, m)
(2) 제 2 공정
Figure 112000020503969-pct00017
1) [(1R,3R,5S)-2-하이드록시이미노-10-노르피난-3-일]에틸 아세테이트(4a)의 제조
화합물(3)(10.05 g, 44.9 mmol)을 에탄올(45 ml)에 용해시키고, 염산 히드록실아민(4.99 g, 71.9 mmol)과 피리딘(4.7 ml, 58.1 mmol)을 가하고, 60℃에서 2.5 시간동안 가온 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 물로 희석하여 염산 산성으로 만든 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 순차적으로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압에서 용매를 증류 제거하여 무색의 오일상 표제 화합물(4a)을 10.72 g 얻었다. 조수율 100%.
[α]D 24+ 55.3°(c= 1.O1, CH3OH)
2) [(1R,3R,5S)-2-메톡시이미노-10-노르피난-3-일]에틸 아세테이트(4b)의 제조
Figure 112000020503969-pct00018
화합물(3)(107.0g, 477 mmol)을 에탄올(500 ml)에 용해시키고, o-메틸히드록실암모늄 클로라이드(50.1 g, 600 mmol)와 피리딘(47.5 g, 600 mmol)을 가하여, 3시간동안 교반환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 용매를 농축하고, 물로 희석하고, 염산 산성으로 만든 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 순차적으로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 수득된 무색의 오일상 물질을 감압증류하였다. 비점 118 내지 123℃(감압 1.2 mmHg)의 표제화합물(4b)을 106.1g 수득하였다. 수율 87.8%.
IR(Film): 1738, 1630 cm-1
원소분석(C14H23NO3으로 하여)
계산값(%): C, 66.37; H, 9.15; N, 5.53
실측값(%): C, 65.92; H, 9.13; N, 5.60
[α]D 24+ 69.5°(c= 1.O0%, CH3OH)
(3) 제 3 공정
[(1R,2R,3R,5S)-2-아미노-10-노르피난-3-일]에탄올 벤조산염(II')의 제조
Figure 112000020503969-pct00019
1) 화합물(4b)로부터의 제조
수소화 붕소 나트륨(799 mg, 21.1 mmol)을 1,2-디메톡시에탄(5 ml)에 현탁하고, 빙냉 교반하에 염화 알루미늄(507 mg, 3.8 mmol)의 1,2-디메톡시에탄(5 ml) 현탁액을 가하고, 이어서 화합물(4b)(1.07 g, 4.2 mmol)의 1,2-디메톡시에탄(3 ml) 용액을 가하고, 70 ℃의 욕 온도에서 3 시간 가온하였다. 빙냉 교반하에 반응 용액에 물(4 ml), 2 당량농도의 염산(8 ml) 및 진한 염산(1 ml)을 순차적으로 가하고, 실온에서 40분 교반하였다. 반응액을 에테르로 세정한 후, 수산화나트륨으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 무색의 오일상 표제 화합물(II)을 789 mg 얻었다. 이 생성물을 에틸 에테르(5 ml)에 용해시키고, 벤조산(516 mg, 4.2 mmol)의 에테르(5 ml) 용액을 가하여 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하여서 에테르로 세정하고, 건조하여 무색의 아미노알콜-벤조산염(II')을 1.146 g 수득하였다. 수율 89%(순도 99.2%) mp 183-185℃. 아미노알콜-벤조산염(II')의 순도는 이 염을 테트라히드로푸란 중에서 디시클로헥실카보디이미드(DCC)와 1-히드록시벤즈테트라졸(HOBT)과 같은 축합제를 사용하여 축합하고, 수득된 벤조산 아미드의 순도를 고 속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 정량함으로써 측정하였다.
IR(KBr): 3420, 2600(br), 1621, 1523, 1386 cm-1
1H NMRδ(CDCl3): 300 MHz; O.72(1H, d, J= 9.9 Hz), 1.06 및 1.13(각각 3H, 각각 s), 1.40(1H, m), 1.56 내지 1.92(3H, m), 2.12 내지 2.36(4H, m), 3.29(1H, m), 3.62(1H, m), 3.78(1H, m), 7.32 내지 7.47(3H, m), 7.97 내지 8.04(2H, m).
원소분석(C18H27NO3로 하여)
계산값(%): C, 70.79; H, 8.91; N, 4.59.
실측값(%): C, 70.54; H, 8.93; N, 4.56.
[α]D 25+ 27.6°(c= 1.O0%, CH3OH)
문헌값 mp 180-183℃, [α]D 26+ 27.1°(Chem. Pharm. Bull., 37, 1524(1989))
[HPLC 조건] 측정기종; LC-6A형(시마즈); 컬럼: YMC-pack ODS-AMAM-302(4.6 mmφX 150 mm); 유량: 1.0 ml/min; 검출: UV 254 nm; 이동층: 아세토니트릴/물= 1:1; 유지 시간: 5.23분)
2) 화합물(4a)로부터의 제조(1)
수소화붕소 나트륨(1.55 g, 41.0 mmol)을 디에틸렌글리콜디메틸에테르(13 ml)에 현탁시키고, 빙냉 교반하에 삼불화 붕소·에테레이트(1.71 ml, 13.5 mmol)을 10분간 가하고, 실온 하에서 20분간 교반하였다. 이어서, 화합물(4a)(1.015 g, 4.1 mmol)의 디에틸렌글리콜 디에틸에테르(8 ml) 용액을 가하고, 실온에서 20분, 추가로 110℃의 욕 온도에서 2시간 가온 교반하였다. 상기 1)과 동일하게 처리하여 아미노알콜-벤조산염(II')을 741 mg 수득하였다. 수율 59%(순도 99.2%), mp 178-180℃.
3) 화합물(4a)로부터의 제조(2)
수소화붕소 나트륨(1.00 g, 26.4 mmol)을 1,2-디메톡시에탄(10 ml)에 현탁하고, 빙냉 교반하에서 화합물(4a)(1.00 g, 4.03 mmol) 및 사염화티탄-1,2-디메톡시에탄 복합체(1:1)(700 mg, 2.51 mmol)를 가했다. 실온 하에서 30분간, 추가로 70℃의 욕 온도에서 3시간 교반하였다. 상기 1)과 동일하게 처리하여 아미노알콜-벤조산염(II’)을 750 mg 수득하였다. 수율 61%(순도 94.2%) mp 176-180 ℃.
(4) 제 4 공정
[(1R, 3R, 5S)-2-메톡시이미노-10-노르피난-3-일]에탄올(5)의 제조
Figure 112000020503969-pct00020
화합물(4b)(23.8 g, 94 mmol)을 톨루엔(111 ml)에 용해시키고, 70% 나트륨 수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄, 톨루엔 용액(34.4 g, 119 mmol)을 25℃ 이하에서 20분간 가하고, 같은 온도에서 30분간 교반을 계속하였다. 반응 혼합물에 아세톤(7 g)을 가하여 시약을 분해하고, 물(30 ml), 이어서 48% 수산화나트륨(43.8 g)을 가하였다. 생성된 2층을 분액하고, 수층은 톨루엔(111 ml)으로 추출하였다. 유기층을 합하여, 물(30 ml)로 3회 세정하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압에서 용매를 증류 제거하여 무색의 오일상 표제 화합물(5)을 18.9 g 수득하였다. 수율 95.1%. 정제할 필요없이 다음 반응에 사용하였다.
IR(CHCl3): 3619, 3502, 3020, 2974, 2937, 2872, 2818, 1623, 1460 cm-1
[α]D 23.5+ 86.4°(c= 1.00%, CH3OH)
(5) 제 3’공정
[(1R,2R,3R,5S)-2-아미노-10-노르피난-3-일]에탄올 벤조산염(II')의 제조
Figure 112000020503969-pct00021
(4)에서 수득한 화합물(5)(9.63 g, 45.58 mmol)을 톨루엔(33 ml) 및 n-프로판올(72 ml)에 용해시키고, 금속나트륨(7.47 g, 325 mmol)을 환류 하에서 25분간 나누어 첨가했다. 1 시간 후, 추가로 금속나트륨(1.15 g, 50 mmol)을 가하여 1시간 환류교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 얼음물(39 m)과 톨루엔(95 ml)을 가하여 2층을 분액하였다. 수층은 톨루엔(95 ml)으로 추출하였다. 유기층을 합하여, 식염수(95 ml)로 3회 세정하고, 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압에서 용매를 증류 제거하여 무색의 오일상 표제 화합물(II)을 8.4 g 얻 었다. 이 화합물(II) 8.4 g(45.8 mmol)을 톨루엔(33.3 ml)과 아세톤(111 ml)에 용해시키고, 50℃로 가온하여 벤조산(4.82 g, 39.47 mmol)의 아세톤(22.2 ml) 용액을 가하고, 같은 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 냉각한 아세톤(33.3 ml)으로 세정하고, 건조하여 무색 아미노알콜-벤조산염(II')을 9.155 g 얻었다. 수율: 65.8%.
IR(Nujo1): 3428, 2999, 2921, 2864, 2727, 2633, 2596, 2107, 1663, 1623,1592, 1555, 1523, 1456, 1444 cm-1
[α]D 23.5+ 27.1°(c= 1.O1%, CH3OH), mp: 181-183℃.
실시예 2
(1) 제 1 공정: 벤젠설폰산[3-[(1R,2R,3R,5S)-3-(2-히드록시에틸)-10-노르피난-2-일]카바모일벤조[b]티오펜-5-일]에스테르(7)의 제조
Figure 112000020503969-pct00022
실시예 1에서 수득한 (+)-2-[(1R,2R,3R,5S)-2-아미노-10-노르피난-3-일]에탄올 벤조산염(II’, 5.1 g, 16.7 mmol)을 물(10 ml)에 현탁시키고, 1 당량농도의 염산(17 ml)을 가하고, 석출한 벤조산은 에틸 아세테이트로 추출하여 제거하였다. 유기층은 물(1O ml)로 세정하였다. 수층을 합하고, 빙냉 하에서 4 당량농도의 수 산화나트륨(9.2 ml, 36.8 mmol)을 가하고, 이어서 참고예 2에서 수득한 5-벤젠설포닐옥시벤조[b]티오펜-3-카보닐 클로라이드(6)(5.89 g, 16.7 mmol)의 테트라히드로푸란(36 ml) 용액을 교반하에서 15분간 적하하였다. 같은 온도로 1시간동안 교반을 계속한 후, 1 당량농도의 염산(4 ml)을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수세하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압에서 용매를 증류 제거하였다. 무색 아모르파스 형상의 표제 화합물(7)을 8.00 g(95.6%) 수득하였다.
1H NMRδ(CDCl3), 300 MHz; 0.96(1H, d, J=9.9 Hz), 1.12 및 1.26(각각 3H, 각각 s), 1.50 내지 2.42(9H, m), 3.69 내지 3.82(2H, m), 4.30(1H, m), 6.21(1H, d, J=8.1Hz), 7.06(1H, dd, J= 2.4 및 8.7 Hz), 7.51 내지 7.56(2H, m), 7.67(1H, m), 7.73(1H, d, J=8.7 Hz), 7.85 내지 7.88(2H, m), 7.88(1H, s), 8.06(1H, d, J=2.4 Hz). [α]D 25+ 35.7°(c= 1.O0%, CH3OH)
(2) 제 2 공정: 벤젠설폰산[3-[(1R,2R,3R,5S)-3-포르밀메틸-10-노르피난-2-일]카바모일벤조[b]티오펜-5-일]에스테르(8)의 제조
Figure 112000020503969-pct00023
화합물(7)(9.72 g, 18.3 mmol)을 에틸 아세테이트(70 ml)에 용해시키고, TEMPO(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 14.3 mg, 0.005 당량)과 브롬화 칼륨(218 mg, 0.1 당량)을 첨가하고, 내부 온도를 -1℃ 내지 6℃로 유지하고, 0.41 당량농도의 차아염소산나트륨 수용액(탄산수소나트륨으로 pH 9.5로 조정한 용액 45 ml, 1 당량)을 3분간 교반하에 적하하였다. 같은 온도에서 10분 후, 상기 2층을 분액하여, 수층은 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압에서 용매를 증류 제거하였다. 무색 아모르파스 형상의 표제 화합물(8)을 9.10g(100%) 수득하였다.
IR(CHCl3); 3443, 3093, 3066, 3030, 3016, 2925, 2871, 2828, 2729, 1720, 1655, 1599, 1558, 1513, 1377 cm-1
1H NMRδ(CDCl3), 300 MHz; 0.97(1H, d, J=10.2 Hz), 1.17 및 1.28(각각 3H, 각각 s), 1.46(1H, m), 2.03(1H, m), 2.22(1H, m), 2.36 내지 2.60(3H, m), 2.69(1H, ddd, J=1.2, 8.7 및 17.4 Hz), 3.14(1H, dd, J= 4.5 및 17.4 Hz), 4.28(1H, m), 6.18(1H, d, J=8.1Hz), 7.09(1H, dd, J= 2.4 및 8.7 Hz), 7.50 내지 7.55(2H,m), 7.67(1H, m), 7.75(1H, d, J=8.7 Hz), 7.85 내지 7.89(2H, m), 7.89(1H, s), 8.03(1H, d, J=2.4 Hz), 9.80(1H, d, J= 1.2 Hz)
[α]D 23+ 31.8°(c=1.O0%, CH3OH)
(3) 제 3 공정: (5Z)-7-[(1R,2R,3S,5S)-2-(5-벤젠설포닐옥시벤조[b]티오펜-3-일카보닐아미노)-10-노르피난-3-일]-5-헵텐산(9)의 제조
Figure 112000020503969-pct00024
4-카복시부틸트리페닐포스포늄 브로마이드(12.17 g, 27.5 mmol)과 칼륨 t-부톡사이드(7.19 g, 64.1 mmol)를 테트라히드로푸란(64 ml)에 현탁시키고, 빙냉 하에서 1 시간교반하였다. 상기 반응 혼합물에, 상기 (2)에서 수득한 화합물(8)(9.11 g, 18.3 mmol)의 테트라히드로푸란(27 ml) 용액을 15분간 첨가하고, 같은 온도에서 2시간동안 교반을 계속하였다. 반응물을 물(80 ml)로 희석하고, 톨루엔(105 ml)으로 2회 세정하였다. 수층은 5 당량농도의 염산(4.8 ml)으로 pH 8.1로 조정한 후, 무수염화칼슘(8.1 g, 73 mmol)을 물(16 ml)에 용해시켜서 첨가하고, 이어서 아세트산에틸(100 ml)로 2회 추출하였다. 유기층에 물(100 ml)을 가하고, 수층을 5 당량농도의 염산으로 pH 2 이하로 조정하여 아세산 에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 화합물(9)을 11.06 g 수득하였다. 정제할 필요없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
(4) 제 4 공정 :(5z)-7-[(1R,2R,3S,5S)-2-(5-히드록시벤조[b]티오펜-3-일카보닐아미노)-10-노르피난-3-일]-5-헵텐산(10(화합물 A))의 제조
Figure 112000020503969-pct00025
상기 (3)에서 수득한 화합물(9)(11.06 g, 18.3 mmol)을 디메틸설폭사이드(22 ml)에 용해시키고, 4 당량농도의 수산화나트륨(27.5 ml)을 가하여 55℃에서 2 시간 가온교반하였다. 반응물을 물(130 ml)로 희석하고, 톨루엔(65 ml)으로 2회 세정하였다. 수층은 5 당량농도 염산으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수세하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 조제의 목적화합물(10)을 8.26 g 수득하였다. 이를 메탄올(40 ml) 및 물(16 ml)에 용해한 후, 종핵을 가하여 교반하에 천천히 냉각하였다. 석출 결정을 여과하고, 물:메탄올(2:5)로 세정하여 6.35 g의 목적 화합물(1O)을 수득하였다. 수율 78.6%. 이 결정을 메탄올(40 ml)에 용해한 후, 물(12 ml)을 교반하에서 7분간 가하고, 이어서 종핵을 가하여 25℃에서 1시간동안 교반을 계속하였다. 추가로, 물(7 ml)을 40분간 가하여 25℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 석출 결정을 여과하고, 물:메탄올(3:5)(8 ml)로 세정하여 6.14 g의 거의 무색의 목적 화합물(1O)을 수득하였다. 수율 76.0%, mp 145-146℃.
IR(Nujo1) ; 3313, 3096, 3059, 3001, 1717, 1627, 1603, 1548, 1469, 1440 cm-1
1H NMRδ(CDCl3), 300 MHz; 1.02(1H, d, J= 10.2 Hz), 1.12 및 1.24(각각 3H, 각각 s), 1.56 내지 2.55(14H, m), 4.29(1H, m), 5.32 내지 5.51(2H, m), 6.20(1H, d, J= 9.3 Hz), 7.01(1H, dd, J=2.4 및 9.0 Hz), 7.66(1H, d, J= 9.0 Hz), 7.69(1H, s), 8.03(1H, d, J= 2.4 Hz)
[α]D 24+ 5O.7°(c= 1.O1, CH3OH)
원소분석(C25H31NO4S로 하여)
계산값(%): C, 68.00; H, 7.08; N, 3.17; S, 7.26
실측값(%): C, 67.84; H, 7.08; N, 3.24; S, 7.31

Claims (10)

  1. 하기 화학식 II로 표시되는 아미노알콜 또는 그의 염을 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물 또는 그의 3-카복실기의 할로겐화물, 산 무수물 또는 숙신이미드 에스테르와 반응시켜 하기 화학식 I-2로 표시되는 화합물을 수득하고, 이 화합물(I-2)을 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실류의 존재하에 할로겐옥소산을 사용하여 산화시킴으로써 하기 화학식 I-3으로 표시되는 화합물을 수득하고, 이 화합물(I-3)을 위티그 반응의 조건하에서 일리드와 반응시키는 것을 특징으로 하는,
    하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물의 제조방법:
    화학식 I
    Figure 712006001783825-pct00044
    상기 화학식 I에서,
    R은 히드록시 보호기를 나타내고,
    X는 수소 또는 알킬을 나타내며,
    2중 결합은 E 배치 또는 Z 배치를 나타낸다.
    화학식 II
    Figure 712006001783825-pct00045
    화학식 III
    Figure 712006001783825-pct00046
    화학식 I-2
    Figure 712006001783825-pct00047
    화학식 I-3
    Figure 712006001783825-pct00048
    상기 화학식 III, I-2 및 I-3에서, R은 수소 또는 히드록시 보호기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    히드록시 보호기가 알킬, 알콕시알킬, 아실, 아르알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬 치환된 실릴, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알킬옥시카보닐 또는 테트라히드로피라닐인 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    히드록시 보호기가 아릴설포닐인 제조방법.
  4. 하기 화학식 I-2로 표시되는 화합물을 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실류의 존재하에서 할로겐옥소산을 사용하여 산화시킴으로써 하기 화학식 I-3으로 표시되는 화합물을 수득하는, 화학식 I-3의 화합물의 제조방법:
    화학식 I-3
    Figure 112005048832318-pct00031
    화학식 I-2
    Figure 112005048832318-pct00032
    상기 식에서, R은 수소 또는 히드록시 보호기를 나타낸다.
  5. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 II-2로 표시되는 화합물을 환원제-루이스산 시스템에서 환원시킴으로써, 화학식 II로 표시되는 아미노알콜 또는 그의 염을 수득하는 공정을 포함하는 제조방법:
    화학식 II-2
    Figure 112000020503969-pct00033
    상기 식에서,
    R2는 알킬이고,
    R3은 수소 또는 알킬을 나타낸다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    환원제가 알칼리금속 치환된 수소화붕소 또는 알칼리토금속 치환된 수소화붕소이며, 루이스산이 주석, 알루미늄, 티탄, 붕소, 지르코늄, 니켈의 할로겐화 화합물 또는 이들의 에테르류 복합체로부터 선택되는 제조방법.
  7. 하기 화학식 II-2로 표시되는 화합물을 환원제-루이스산 시스템에서 환원시킴으로써, 화학식 II로 표시되는 아미노알콜 또는 그의 염을 수득하는, 이들 화합물의 제조방법:
    화학식 II-2
    Figure 112005048832318-pct00034
    상기 식에서,
    R2는 알킬이고,
    R3은 수소 또는 알킬을 나타낸다.
  8. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 II-2로 표시되는 화합물을 하기 화학식 II-3으로 표시되는 알콜체로 변환시킨 후, 금속나트륨-알콜 또는 환원제-루이스산 시스템에서 환원시킴으로써, 화학식 II로 표시되는 아미노알콜 또는 그의 염을 수득하는 공정을 포함하는 제조방법:
    화학식 II-2
    Figure 112005048832318-pct00035
    화학식 II-3
    Figure 112005048832318-pct00036
    상기 식에서,
    R2는 알킬이고,
    R3은 수소 또는 알킬을 나타낸다.
  9. 하기 화학식 II-2로 표시되는 화합물을 하기 화학식 II-3으로 표시되는 알콜체로 변환시킨 후, 금속나트륨-알콜 또는 환원제-루이스산 시스템에서 환원시킴으로써, 화학식 II로 표시되는 아미노알콜 또는 그의 염을 수득하는, 이들 화합물의 제조방법:
    화학식 II-2
    Figure 112005048832318-pct00037
    화학식 II-3
    Figure 112005048832318-pct00038
    상기 식에서,
    R2는 알킬이고,
    R3은 수소 또는 알킬을 나타낸다.
  10. 제 1 항에 따른 제조방법으로 제조된 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 탈보호시킴을 특징으로 하는, 하기 화학식 Ia로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112005048832318-pct00042
    상기 식에서,
    R은 히드록시 보호기를 나타내고,
    X는 수소 또는 알킬을 나타내며,
    2중 결합은 E 배치 또는 Z 배치를 나타낸다.
    Figure 112005048832318-pct00043
    상기 식에서,
    X는 수소 또는 알킬을 나타내고,
    2중 결합은 E 배치 또는 Z 배치를 나타낸다.
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