CN1138772C - 苯并噻吩羧酸酰胺衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
式I的具有PGD2拮抗作用的化合物或其药学上可接受的盐或其水合物的制备方法，其特征在于，式II氨基醇或其盐与式III的化合物或其反应活性衍生物反应，将生成物在2，2，6，6-四甲基哌啶-1-烃氧基类存在下，使用卤氧酸进行氧化后，在维悌锡反应条件下，与内鎓盐反应，并根据需要进行脱保护。
Description
发明所属技术领域
本发明涉及作为前列腺素D2(以下称为PGD2)拮抗剂有用的苯并噻吩羧酸酰胺衍生物的制备方法。
背景技术
通式(I)：
(式中，R表示氢或羟基保护基，X表示氢或烷基，双键可以是E型或Z型)所示的苯并噻吩羧酸酰胺衍生物是PGD2受体特异性PGD2拮抗剂，作为与由于PGD2产生过多所引起的肥大细胞机能缺陷相关疾病的治疗剂是有用的(WO97/00853，PCT/JP97/04527(WO98/25919))。其结果，上式所示的化合物可用作全身性肥大细胞症或全身性肥大细胞活化障碍的治疗剂，抗支气管收缩剂，抗哮喘剂，抗过敏性鼻炎剂，抗过敏性结膜炎症，抗荨麻疹剂，缺血性再灌流治疗剂，抗炎剂，抗特应性皮炎剂。其中，OR为5-羟基，X为氢，双键为Z型的化合物(称为化合物A)，对PGD2拮抗活性高，被期望用于临床，特别因为它显示鼻塞抑制作用，因此有望用作鼻塞症治疗剂。
发明的公开
含有化合物(I)的制备方法的文献是已知的(例如，WO97/00853，PCT/JP97/04527(WO98/25919))。但是，这些已知的方法，由于如下所示的理由，从生产效率，操作者和环境等方面的安全性和有效利用资源这些方面来看，不一定是化合物(I)的适合工业生产的方法。
1)要进行在大量合成中不适用硅胶色谱纯化。
2)收率低，且很花费时间。
3)反应产物的分离，纯化步骤复杂。
4)会产生有害气体，臭气，有害废液等。
5)包括溶剂在内，反应中使用的原料，试剂是有害的，且收集困难。
本发明为解决上述课题，提供了化合物(I)的高效且安全性好，适用工业生产的制备方法。即，本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐或它们的水合物的制备方法：
(式中，R定义如上，X表示氢或烷基，双键为E型或Z型)其特征在于，式(II)：所示的氨基醇或其盐与式(III)：
(式中，R表示氢或羟基保护基)
所示的化合物或其反应活性衍生物反应，得到式(I-2)所示化合物：
(式中，R定义如上)
将该化合物(I-2)在2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧(oxyl)类存在下，使用卤氧酸进行氧化，得到式(I-3)化合物：
(式中，R定义如上)
将该化合物(I-3)在维悌希(Wittig)反应条件下，与内鎓盐反应，并根据需要进行脱保护。
实施发明的最佳方案
本发明的优选实施方案中，式(I-2)：
(式中，R定义如上)所示化合物在2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧类存在下，用卤氧酸氧化得到式(I-3)：
(式中，R定义如上)所示化合物。另外，在另一优选实施方案中，式(II-2)
(式中，R2表示烷基，R3表示氢或烷基)所示化合物，用还原剂-路易斯酸类进行还原，得到式(II)所示的氨基醇或其盐。
还原剂优选碱金属取代的硼氢化物或碱土金属取代的硼氢化物，另外，路易斯酸优选锡，铝，钛，硼，锆，镍的卤化物或它们的醚类复合体。
另外，在另一优选实施方案中，将式(II-2)
(式中，R2和R3定义如上)所示化合物转化为(II-3)
(式中，R3定义如上)所示的醇后，用金属钠-醇或还原剂路易斯酸类还原，得到式(II)所示的氨基醇或其盐。
本说明书中所用语向定义如下所示。
作为“羟基保护基”，可列举的有，烷基，烷氧烷基，酰基，芳烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷基取代的甲硅烷基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧羰基或四氢吡喃基。
作为“烷基”，是指C1～C20的直链或支链烷基，具体可列举的有，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，十七烷基，十八烷基，十九烷基和二十烷基。优选C1～C6烷基。R2中的烷基优选C1～C3烷基。
作为“烷氧基”是指C1～C6直链或支链烷氧基，具体可列举的有，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，仲戊氧基，叔戊氧基，正己氧基，新己氧基，异己氧基，仲己氧基，叔己氧基等，优选C1～C3烷氧基。
作为“烷氧烷基”，是指烷基被烷氧基取代的基团，可列举的有，甲氧甲基，乙氧甲基，甲氧乙氧甲基，乙氧乙基，甲氧丙基等。
作为“酰基”是指衍生自脂肪族羧酸或芳香族羧酸的C1～C11酰基，由脂肪族羧酸衍生来的酰基，可列举的有，乙酰基，氯乙酰基，三氯乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基等，由芳香族羧酸衍生来的酰基，可列举的有，苯甲酰基，对硝基苯甲酰基，对甲氧苯甲酰基，对溴苯甲酰基，甲苯酰基，萘酰基等。
作为“芳基”，可列举的有，苯基，萘基或多环芳香烃基等。另外，芳基还可被下面的取代基取代。
作为取代基，可列举的有，烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基或叔戊基)，低级烷氧基(例如，甲氧基或乙氧基)，卤素(例如，氟，氯，溴或碘)，硝基，羟基，羧基，氰基，磺酰基，氨基，低级烷基氨基(例如，甲基氨基，二甲基氨基，乙基甲基氨基或二乙基氨基)等。可在任何可取代位置被1个或1个以上的取代基取代。作为芳基，具体可列举的有，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-乙基苯基，3-乙基苯基，4-乙基苯基，4-戊基苯基，4-羧基苯基，4-乙酰苯基，4-(N，N-二甲基氨基)苯基，4-硝基苯基，4-羟基苯基，4-甲氧苯基，4-氟苯基，4-氯苯基或4-碘苯基等。
下面说明的“芳烷基”、“芳基磺酰基”、“芳氧羰基”或“芳烷氧羰基”中的芳基也可具有上述同样的取代基。
作为“芳烷基”是指烷基被芳基取代的基团，可列举的有，苄基，甲基苄基，4-甲氧苄基，3，4-二甲氧苄基，萘甲基或苯乙基等。
作为“烷基磺酰基”是指磺酰基被烷基取代的基团，可列举的有，甲磺酰基，乙磺酰基等。
作为“芳基磺酰基”是指磺酰基被芳基取代的基团，可列举的有，苯磺酰基，对甲苯磺酰基等。
作为“烷基取代的甲硅烷基”是指单、双或三烷基取代的甲硅烷基，可列举的有，甲基甲硅烷基，二甲基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基。
作为“烷基羰基”可列举的有，甲氧羰基，异丙氧羰基，叔丁氧羰基等。
作为“芳氧羰基”可列举的有，苯氧羰基等。
作为“芳烷氧羰基”可列举的有苄氧羰基等。
前述式中，作为R所示的羟基保护基，优选所述的烷基，烷氧烷基，酰基，芳烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷基取代的甲硅烷基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧羰基或四氢吡喃基，更优选芳基磺酰基。
作为通式(I)化合物的盐可列举的有，碱金属盐(例如，锂盐，钠盐或钾盐等)，碱土金属盐(例如，钙盐等)，铵盐，与有机碱形成的盐(例如，氨基丁三醇，三甲胺，三乙胺，2-氨基丁烷，叔丁基胺，二异丙基乙基胺，正丁基甲基胺，正丁基二甲基胺，三正丁基胺，环己胺，二环己基胺，N-异丙基环己胺，糠胺，苄胺，甲基苄胺，二苄基胺，N，N-二甲基苄胺，2-氯苄胺，4-甲氧苄胺，1-萘甲基胺，二苯基苄胺，三苯胺，1-萘基胺，1-氨基蒽，2-氨基蒽，脱氢松香胺，N-甲基吗啉或吡啶)或氨基酸盐(例如，赖氨酸或精氨酸盐)。
作为式(II)的氨基醇的盐，可列举的有，与有机酸(例如，苯甲酸等)，无机酸(例如，盐酸，硫酸等)形成的盐。
本发明目的化合物如前述通式(I)所示，其链烯侧链(5-庚烯)的双键可以是E型也可以是Z型。
下面，对本发明的方法进行详细说明。另外，如果存在成为反应障碍的取代基，可适当进行保护，并可在希望的阶段除去其保护基。那样的保护和脱保护方法，可按照本领域中已知的方法进行。I.化合物(I)的制备
流程式I (式中，R和X定义如上)。第1步骤
本步骤是将氨基醇(II)或其盐用羧酸(III)或其反应活性衍生物生成酰胺化合物(I-2)的步骤。
该酰化中使用的羧酸(化合物III)，可用文献中已知的方法[例如，日本化学杂志88卷，7号，758-763(1967)；日本化学杂志86卷，10号，1067-1072(1965)；J.Chem.Soc.(C)，1899-1905(1967)；J.Heterocycle.Chem.Vol.10，679-681(1973)]合成。该羧酸(III)的反应活性衍生物是指，其所对应的卤化物(例如，氯化物，溴化物，碘化物)，酸酐(例如，与甲酸或与乙酸的混合酸酐)，活性酯(例如，琥珀酰亚胺酯)等。通常包括在氨基酰化中使用的酰化剂。例如，为酸卤化物时，可将羧酸与卤化亚硫酰(例如亚硫酰氯)，卤化磷(例如，三氯化磷，五氯化磷)，卤化草酰(例如草酰氯)等按照公知的方法(例如，新实验讲座14卷1787页(1978)；Synthesi s852-854(1986)；新实验化学讲座22卷115页(1992)]进行反应。
酰化反应可按照通常氨基酰化反应的条件进行。在使用羧酸卤物时，可按照一般作为肖-鲍氏反应(Schotten-Baumann)广泛使用的方法进行。即，在碱水溶液中，将要酰化的胺在冷却下搅拌，通常，滴加入羧酸卤化物进行反应，将产生的酸用碱除去。另外，当羧酸未转化为其反应活性衍生物时，即使用羧酸本身时，在胺与羧酸的缩合反应中使用的缩合剂(例如，双环己基碳化二亚胺(DCC))，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺，N，N’-羰基二咪唑)存在下，按照常规方法进行。第2步骤
本步骤是将醇(I-2)氧化为醛(I-3)的步骤。现有技术中，这类反应使用铬酸类氧化剂，例如，琼斯试剂(J.Org.Chem.40，1664-1665(1975))，コリソズ试剂(J.C.S.Chem.Comm，1972，1126)，吡啶鎓氯化铬酸盐(TetrahedronLett.，2647-2650(1975))作为氧化剂进行反应。另外，还已知使用二氧化锰(Helv.Chim.Acta.，39，858-862(1956))或二甲基亚砜的スワ一ソ氧化(J.Org.Chem.，43，2480-2482(1978))。但是，这些已知方法存在下述问题。即，铬酸类是对人体有害的金属，因此使用后，必须进行无害化处理。另外，使用二甲基亚砜-草酰氯的スワ一ソ氧化，会产生对作业者有害的一氧化碳或由硫磺产生的臭气，例如，必须在-50℃～-78℃的低温进行反应，不适合于大量合成。
本发明的方法，是将醇(I-2)在2，2，6，6，-四甲基哌啶-1-氧(TEMPO)类存在下，按照文献中记载的方法(例如，J.Org，Chem，52，2559-2562(1987))，由于适用使用卤氧酸等作为氧化剂的氧化法，因此解决了现有技术中的问题，可基本定量地得到醛(I-3)。作为TEMPO类，可使用，2，2，6，6，-四甲基哌啶-1-氧，4-甲氧基-2，2，6，6，-四甲基哌啶-1-氧，4-乙酰氨基-2，2，6，6，-四甲基哌啶-1-氧，4-苯甲酰氧基-2，2，6，6，-四甲基哌啶-1-氧，4-氰基-2，2，6，6，-四甲基哌啶-1-氧等。作为卤氧酸，可使用，例如，次氯酸钠，次溴酸钠，亚溴酸钠，高级漂白粉等。另外，氧化剂的溶液可用碳酸氢钠，盐酸，硫酸等无机酸调至例如pH8.5-9.5，也可在碳酸氢钠存在下加入氧化剂的溶液。可在作为溶剂的乙酸乙酯，乙腈，二氯甲烷中，从冰冷却至室温，用几分钟至几十分钟形成。
本发明的新的氧化方法具有以下的优点：
1、反应收率高，反应时间短，不用降至低温进行反应操作，所以可简化操作，缩短时间。
2、反应溶剂可使用水和乙酸乙酯类进行，因此很安全。
3、反应成品的分离、纯化只要进行萃取操作就可以。
4、氧化中使用的次氯酸钠价格便宜，作为催化剂的TEMPO对于原料醇(I-2)的使用量为1-0.2％mol当量，极少的用量就可以。
5、与スワ一ソ氧化相比，不产生一氧化碳或臭气。另外，使用的次氯酸钠氧化后转化为食盐，不用进行无害化处理，对于作业者来说可在良好的环境下进行作业。第3步骤
该步骤是醛(I-3)与内鎓盐(Ph3P＝CH(CH2)3COOH)反应生成双键的步骤。生成双键的反应可按照维悌希反应的常规方法进行。反应中使用的内鎓盐是在碱存在下，三苯基膦和具有要缩和的烷基的卤代烷基，例如，5-溴戊酸合成的鏻盐处理合成的。作为碱，可列举的有，ジムシル钠，ジムシル钾，氢化钠，正丁基锂，3-丁醇钾或二异丙基酰胺锂。在该反应中，作为溶剂可使用，醚，四氢呋喃，正己烷，1，2-二甲氧乙烷或二甲基亚砜，在室温用几小时完成。第4步骤
本步骤是R为羟基保护基时，除去化合物(I)的羟基保护，进一步导出化合物(I-1)的步骤。该反应可按照常规方法进行。作为催化剂可使用盐酸，硫酸，氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化钡等。作为溶剂，可使用甲醇-水，乙醇-水，丙酮-水，乙腈-水，或使用二甲基亚砜-水等。从几十分钟到几小时，加温完成反应。另外OR可以在4，5，6，7位中的任何位置，优选在5位。
II.化合物(II)的制备
本发明方法的起始物质氨基醇(II)可用已知的方法制备，例如，(-)桃金娘烯醇作为起始物，已知可从前体物质甲氧肟酯(メトキシム工ステル)(式(II-2)中R3为甲基的化合物)开始，在异丙醇中用金属钠还原法，合成对应的氨基醇(II)的方法(萩下等，Chem.pharm.Bull.37(6)，1524-1522(1989))。但是，该方法存在收率(39.6％)低，缺乏立体选择性的问题。
作为将酯类还原为醇使用的还原剂， 有硼氢化钠(J.Org.Chem.，28，3261(1982))，氢化铝锂(Org.Syn.，63，140)，硼氢化锂(J.Org.Chem.，47，4702(1982))等。另外，作为将肟还原为胺的还原方法已知的有催化还原法(Syn.Comm.，27，817(1997))，Org.Syn.，Coll.vol.5，376(1973))，和使用乙硼烷(J.Org.Chem.，30，2877(1965))，硼氢化钠(J.Org.Chem.，48，3412(1983))，氢化铝锂(Tetrahedron，51，8363(1995))，硼氢化钠-氯化钛(IV)(Synthesis，1980，695)，硼氢化钠-氯化镍(II)(Chem.Ber.，117，856(1984))等还原剂进行还原的方法。但是，在这些文献中，对于象式(II-2)所示化合物那样的在同一分子中具有酯部分和肟部分的化合物，没有记载可将它们同时高收率且高立体选择性还原的方法。
本发明者，如下面流程式II所示，将肟脂(II-2)用还原剂-路易斯酸类(特别是硼氢化钠-路易斯酸)还原，高收率且高立体选择性的得到目的物氨基醇(II)。流程式II 
(式中，R2和R3定义如上)
该步骤是将肟酯(II-2)直接或将肟酯(II-2)转化为醇(II-3)后，再还原为氨基醇(II)或其盐的步骤。作为上述反应中使用的还原剂，可列举的有碱金属取代的硼氢化物或碱土金属取代的硼氢化物(硼氢化钠，硼氢化锂，硼氢化钾等)。
作为路易斯酸，可列举的有，锡，铝，钛，硼，锆，镍等的卤化物(例如，氯化亚锡，氯化锡，氯化铝，四氢化钛，三氟化硼，四氯化锆，二氯化镍等)或它们的酯复合体(例如，氢化双(2-甲氧乙氧)铝钠等)。
作为溶剂，可列举的有醚类(例如乙醚，四氢呋喃，1，2-二甲氧乙烷，二噁烷，二甘醇二甲醚等)，烃类(例如，甲苯，二甲苯等)或醚类和烃类的混合溶剂。另外，作为将醇(II-3)还原为氨基醇(II)或其盐的还原反应，除了用上述所示的还原-路易斯酸类还原以外，还有使用金属钠-醇还原的方法。作为醇，可列举的有，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇等。作为溶剂，可列举的有，烃类(例如，甲苯，二甲苯等)。
下面对具体的反应方法进行说明。将原料肟酯(或烷基取代的肟)(II-2a或b)溶解在2倍量以上的溶剂中。向该溶液中，在0℃～150℃加入2摩尔当量以上的还原剂，再加入相对于还原剂为0.1～0.4摩尔当量的路易斯酸。此时也可加入路易斯酸预先在溶剂中的混合物。另外原料肟酯，还原剂，路易斯酸的加入顺序可不同。接着，将反应混合物0℃～150℃反应几分钟至几小时。后处理可以向反应液中加入水，稀无机酸(例如稀盐酸)，搅拌，将过剩的还原剂分解。另外，也可将反应液倒入稀无机酸中。
接着，用碱(例如氢氧化钠)中和，用有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取。蒸除溶剂得到氨基醇(II)。另外，如果有必要纯化，可用适当的酸类(例如苯甲酸)制成结晶性盐(II’)，纯化后用碱中和，得到氨基醇(II)。
如果按照上述的本发明的方法，可高收率(约89％)且高立体选择性的(99％以上)得到氨基醇(II)。
流程式II所示化合物(II)的制备方法是新的，其本身作为化合物(II)的制备方法是有用的。但与最终目的物质(I)的制备方法组合，可进一步促进安全且高效地生产化合物(I)。
下面列举实施例对本发明方法进行详细的说明，但本发明并不限于这些实施例。这些实施例中的缩略语的定义如下。
Ph：苯基；Ac：乙酰基；TEMPO：2，2，6，6-四甲基哌啶-1-烃氧基。参者例1[(1R，3R，5S)-2-亚甲基-10-降蒎烷-3-基)]乙酸乙酯(2)的制备
将(-)桃金娘烯醇(1)(6.44g，42.3mmol)，原乙酸三乙酯(23ml，126mmol)和氢醌(27mg)的混合物在165℃加热搅拌2小时，185℃加热搅拌2小时，195℃加热搅拌2小时，蒸除生成的乙醇。将所得油状物用硅胶色谱纯化(己烷∶甲苯)＝(10∶0-1∶1)，得到标题化合物(2)7.66g，收率81.4％。IR(Film)；3070，2980，2921，2869，1737，1638cm-1 1H NMRδ(CDCl3)，300MHz；0.76 and 1.24(each，3H，each，s)，1.20(1H，d，J＝9.9Hz)，1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，1.52(1H，m)，2.00(1H，m)，2.23-2.50(3H，m)，2.66(1H，dd，J＝5.1 and 15.3Hz)，3.03(1H，m)，4.16(2H，q，J＝7.2Hz)，4.71(2H，d，11.4Hz)元素分析(C14H22O2として)计算值(％)：C，75.63；H，9.97实测值(％)：C，75.61；H，9.99[α]D 24+29.1°(c＝1.05，CH3OH)参考例2 5-苯磺酰氧苯并[b]噻吩-3-羰基氯(6)的制备
将5-羟基苯并[
b]噻吩-3-羰酸(11)(M.Martin-Smith etal.J.Chem.Soc(C)，1899-1905(1967)8.63g(44.4mmol))溶解于80％含水四氢呋喃(160ml)和1N氢氧化钠(44ml)的混合液中，在冰冷却搅拌条件下，保持pH11-12的，滴加入0.56N氢氧化钠(87ml)和苯磺酰氯(6.2ml，48.4mmol)。反应完成后，用水稀释，调成碱性后用甲苯洗净。在搅拌下向水层中加入浓盐酸使之呈弱酸性，过滤析出的结晶，用水洗净，干燥，得到5-苯磺酰氧苯并[b]噻吩-3-羧酸(12)14.33g。mp 202-203℃NMRδ(CDCl3)，300MHz：7.16(1H，dd，J＝2.7 and 9.0Hz)，7.55-7.61(2H，m)，7.73(1H，m)，7.81(1H，d，J＝9.0Hz)，7.90-7.94(2H，m)，8.16(1H，d，J＝2.7Hz)，8.60(1H，s).IR(Nujol)：3102，2925，2854，2744，2640，2577，1672，1599，1558，1500，1460，1451cm-1元素分析(C15H10O5S2)计算值(％)：C，53.88；H，3.01；S，19.18实测值(％)：C，53.83；H，3.03；S，19.04
将如前所述得到的5-苯磺酰氧苯并[b]噻吩-3-羧酸
(12)(5.582g，16.7mmol)与二甲基甲酰胺(1滴)，亚硫酰氯(3.57ml，50mmol)，甲苯(22ml)一起回流1.5小时后，减压浓缩溶剂，得到目的化合物(6)5.89g。实施例1氨基醇的制备
(1)第1步骤[(1
R，3
R，5
S)-2-氧代-10-降蒎烷-3-基]乙酸乙酯
(3)的制备
将参考例1制备的化合物(2)(333.5g，1.5mol)溶解于二氯甲烷(3.340L)和甲醇(660ml)中，冷却至-70～-73℃，通入臭氧气体4小时。再通入氮气1小时，加入亚磷酸三甲酯(265ml，2.26mol)，升温至室温。向反应混合物中加入冰水(150ml)和10％硫酸(300g)，进行分液。有机层依次用水(1.2L)，2％亚硫酸钠(1.2Kg)和水(1.2L)洗净。水层用乙酸乙酯(1.11L)萃取。合并有机层，减压蒸除溶剂，得到油状物456.51g。将其溶解于四氢呋喃(1.05L)中，，加入冷却的14％氨水(106.8g)，将生成的淡黄色溶液在室温搅拌1小时。将反应混合物用冰水(750ml)稀释，加入乙酸乙酯(1.1L)，搅拌后，分液。再进行一次同样的操作，水层再用乙酸乙酯进行萃取。合并有机层，用10％食盐水(750ml)洗净，无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。将所得油状物溶解于甲苯(50ml)减压蒸除溶剂，得到油状物347.96g，粗收率103.4％。1H NMRδ(CDCl3)，300MHz；0.95 and 1.34(each 3H，each s)，1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，1.40(1H，d，J＝9.9Hz)，1.67(1H，m)，2.25(1H，m)，2.33-2.42(2H，m)，2.56-2.65(2H，m)，2.86-3.02(2H，m)，4.14-4.21(2H，m)
(2)第2步骤
1)[(1
R，3
R，5
S)-2-羟亚胺)-10-降蒎烷-3-基]乙酸乙酯(4a)的制备
将化合物(3)(10.05g，44.9mmol)溶解于乙醇(45ml)中，向其中加入羟胺(4.99g，71.9mmol)和吡啶(4.7ml，58.1mmol)，在60℃加热搅拌2.5小时。将反应混合物减压浓缩，用水稀释，用盐酸调至酸性后，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水，碳酸氢钠水溶液和水洗净，无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到无色油状的标题化合物(4a)10.72g。粗收率100％。
[α]D 24+55.3°(c＝1.01，CH3OH)
2)[(1
R，3
R，5
S)-2-甲氧亚氨基)-10-降蒎烷-3-基]乙酸乙酯(4b)的制备
将化合物(3)(107.0g，477mmol)溶解于乙醇(500ml)中，向其中加入0-甲基羟基氯化铵(50.1g，600mmol)和吡啶(47.5g，600mmol)，搅拌回流3小时后。将反应混合物在减压下浓缩溶剂，用水稀释，用盐酸调至酸性后，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水，硫酸氢钠水溶液和水洗净，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，减压蒸馏所得无色油状物。得到沸点118-123℃(减压1.2mmHg)的标题化合物(4a)106.1g。收率87.8％。IR(Film)：1738，1630cm-1元素分析(C14H23NO3)计算值(％)：C，66.37；H，9.15；N，5.53实测值(％)：C，65.92；H，9.13；N，5.60[α]D 24+69.5°(c＝1.00％，CH3OH)
(3)第3步骤 [(1
R，2
R，3
R，5
S)-2-氨基-10-降蒎烷-3-基]乙醇苯甲酸盐(II’)的制备
1)从化合物(4b)开始制备
将硼氢化钠(799mg，21.1mmol)悬浮于1，2-二甲氧乙烷(5ml)中，在冰冷却搅拌下加入氯化铝(507mg，3.8mmol)的1，2-二甲氧乙烷(5ml悬浮液，接着加入化合物(4b)(1.07g，4.2mmol)的1，2-二甲氧乙烷(3ml)溶液，在浴温70℃加热3小时。在冰冷却搅拌下，向反应液中依次加入水(4ml)，2当量盐酸(8ml)，和浓盐酸(1ml)，在室温搅拌40分钟，反应液用醚洗净后，用氢氧化钠中和，乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到无色油状的标题化合物(II)789mg。将该生成物溶解于乙醚(5ml)中，加入苯甲酸(516mg，4.2mmol)的醚(5ml)溶液，搅拌。过滤析出的结晶，用醚洗净，干燥，得到无色的氨基醇-苯甲酸盐(II’)1.146g。收率89％(纯度99.2％)mp183-185℃。氨基醇-苯甲酸盐(II’)的纯度，是将该盐在四氢呋喃中用二环己基碳化二亚胺(DDC)和1-羟基苯并三唑(HOBT)等缩合剂进行缩合，所得苯甲酸酰胺的纯度用高效液相色谱(HPLC)，进行定量测定的。
IR(KBr)：3420，2600(br)，1621，1523，1386cm-1
1H NMRδ(CDCl3)：300MHz；0.72(1H，d，J＝9.9Hz)，1.06 and 1.13(each 3H，each s)，1.40(1H，m)，1.56-1.92(3H，m)，2.12-2.36(4H，m)，3.29(1H，m)，
3.62(1H，m)，3.78(1H，m)，7.32-7.47(3H，m)，7.97-8.04(2H，m).元素分析(C18H27NO3)
計算值(％)：C， 70.79；H， 8.91；N，4.59.
实测值(％)：C， 70.54；H， 8.93；N，4.56.
[α]D 25+27.6°(c＝1.00％，CH3OH)
文献值mp180-183℃，[α]D 26+27.1°(Chem. Pharm.Bull.，37，1524(1989))
[HPLC条件]测定机器种类；LC-6A型(岛津)；柱子：YMC-pack ODS-AMAM-302(4.6mm×150mm)；流量：1.0ml/min；检测：UV 254nm；流动相：乙腈
/水＝1∶1；保留時間：5.23分
2)从化合物(4a)开始制备(方法1)
将硼氢化钠(1.55g，41.0mmol)悬浮于二甘醇二甲醚(13ml)，在冰冷却搅拌下，用10分钟加入三氟化硼。醚合物(1.71ml，13.5mmol)，在室温下搅拌20分钟。接着，加入化合物(4a)(1.015g，4.1mmol)的二甘醇二甲醚(8ml)溶液，在室温加热搅拌20分钟，再在浴温110℃加热搅拌2小时。与上述1)同样地进行处理得到氨基醇-苯甲酸盐(II’)741mg。收率59％(纯度99.2％)，mp178-180℃。
3)从化合物(4a)开始制备(方法2)
将硼氢化钠(1.00g，26.4mmol)悬浮于1，2-二甲氧乙烷(10ml)中，在冰冷却搅拌下，加入化合物(4a)(1.00g，4.03mmol)和四氯化钛-1，2-二甲氧乙烷复合体(1∶1)(700mg，2.51mol)。在室温加热搅拌30分钟，再在浴温70℃加热搅拌3小时。与上述1)同样地进行处理，得到氨基醇-苯甲酸盐(II’)750mg。收率61％(纯度94.2％)，mp176-180℃。
(4)第4步骤[(1
R，3
R，5
S)-2-甲氧亚氨基-10-降蒎烷-3-基]乙醇(5)的制备
将化合物(4b)(23.8g，94mmol)溶解于甲苯(111ml)，在25℃以下用20分钟加入70％氢化双(2-甲氧乙氧)铝钠，甲苯溶液(34.4g，119mmol)，在同温下连续搅拌30分钟。向反应混合物中加入丙酮(7g)，使试剂分解，加入水(30ml)，接着加入48％氢氧化钠(43.8g)。将生成的2层溶液分液，水层用甲苯(111ml)萃取。合并有机层，用水(30ml)洗3次。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到无色油状的标题化合物(5)18.9g。收率95.1％。不需纯化可直接用于下一步反应。
IR(CHCl3)：3619，3502，3020，2974，2937，2872，2818，1623，1460 cm～1
[α]D 23.5+86.4°(c＝1.00％，CH3OH)
(5)第3’步骤[(1
R，2
R，3
R，5
S)-2-氨基-10-降蒎烷-3-基]乙醇苯甲酸盐(II’)的制备
将(4)得到的化合物(5)(9.63g.45.58mmol)溶解于甲苯(33ml)和正丙醇(72ml)中，将金属钠(7.47g，325mmol)回流25分钟，分割加入。1小时后，再加入金属钠(1.15g，50mmol)回流并连续搅拌1小时。将反应混合物冷却后，加入冰水(39ml)和甲苯(95ml)，分液为2层。水层用甲苯(95ml)萃取。合并有机层，用食盐水(95ml)洗涤3次，有机层用无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂，得到无色油状的标题化合物(II)8.4g。将该化合物(II)8.4g(45.8mmol)溶解于甲苯(33.3ml)和丙酮(111ml)，加热至50℃，加入苯甲酸(4.82，39.47mmol)的丙酮(22.2ml)溶液，在同温下搅拌1小时。过滤析出的结晶，用冷却的丙酮(33.3ml)洗净，干燥，得到无色的氨基醇-苯甲酸盐(II’)9.155g，收率65.8％。IR(Nujol)：3428，2999，2921，2864，2727，2633，2596，2107，1663，1623，1592，1555，1523，1456，1444cm～1[α]D 23.5+27.1°(c＝1.01％，CH3OH)mp181-183℃。
实施例2
(1)第1步骤 苯磺酸[3-[(1
R，2
R，3
R，5
S)-3-(2-羟乙基)-10-降蒎烷-2-基]氨基甲酰基苯并[
b]噻吩-5-基]酯(7)的制备
将实施例1得到的(+)-2-[(1
R，2
R，3
R，5
S)-2-氨基-10-降蒎烷-3-基]乙醇苯甲酸盐(II’)(5.1g，16.7mmol)悬浮于水(10ml)中，加入1当量盐酸(17ml)，析出的苯甲酸用乙酸乙酯萃取除去。有机层用水(10ml)洗净。合并水层，冰冷却下加入4当量氢氧化钠(9.2ml，36.8mmol)，接着，在搅拌下，用15分钟滴加入参考例2得到的5-苯磺酰氧苯并[
b]噻吩-3-羰基氯(6)(5.89g，16.7mmol)的四氢呋喃(36ml)溶液。在同温下，连续搅拌1小时后，加入1当量盐酸(4ml)，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸出溶剂，得到无色无定形的标题化合物(7)8.00g(95.6％)。1H NMRδ(CDCl3)，300MHz；0.96(1H，d，J＝9.9Hz)，1.12 and 1.26(each 3H，each s)，1.50-2.42(9H，m)，3.69-3.82(2H，m)，4.30(1H，m)，6.21(1H，d，J＝8.1Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.4 and 8.7Hz)，7.51-7.56(2H，m)，7.67(1H，m)，7.73(1H，d，J＝8.7Hz)，7.85-7.88(2H，m)，7.88(1H，s)，8.06(1H，d，J＝2.4Hz).[α]D 25+35.7°(c＝1.00％，CH3OH)
(2)第2步骤苯磺酸[3-[(1
R，2
R，3
R，5
S)-3-甲酰基甲基-10-降蒎烷-2-基]氨基甲酰基苯并[
b]噻吩-5-基]酯(8)的制备
将化合物(7)(9.72g，18.3mmol)溶解于乙酸乙酯(70ml)中，加入TEMPO(2，2，6，6，-四甲基哌啶-1-氧，14.3mg，0.005当量)和溴化钾(218mg，0.1当量)，保持内温-1℃～6℃，在搅拌下用3分钟滴加入0.41当量次氯酸钠水溶液(用碳酸氢钠调至pH9.5的溶液45ml，1当量)。在同温下，放置10分钟后，分液成2层，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到无色无定形的标题化合物(8)9.10g(100％)。IR(CHCl3)；3443，3093，3066，3030，3016，2925，2871，2828，2729，1720，1655，1599，1558，1513，1377cm-1 1H NMRδ(CDCl3)，300MHz；0.97(1H，d，J＝10.2Hz)，1.17 and 1.28(each 3H，each s)，1.46(1H，m)，2.03(1H，m)，2.22(1H，m)，2.36-2.60(3H，m)，2.69(1H，ddd，J＝1.2，8.7 and 17.4Hz)，3.14(1H，dd，J＝4.5 and 17.4Hz)，4.28(1H，m)，6.18(1H，d，J＝8.1Hz)，7.09(1H，dd，J＝2.4 and 8.7Hz)，7.50-7.55(2H，m)，7.67(1H，m)，7.75(1H，d，J＝8.7Hz)，7.85-7.89(2 H，m)，7.89(1H，s)，8.03(1H，d，J＝2.4Hz)，9.80(1H，d，J＝1.2Hz)
[α]D 23+31.8°(c＝1.00％，CH3OH)
(3)第3步骤 (5Z)-7-[(1
R，2
R，3
R，5
S)-2-(5-苯磺酰氧苄并[b]噻吩-3-基羰基氨基)-10-降蒎烷-3-基-5-庚烯酸(9)的制备
将4-羧基丁基二苯基溴化鏻(12.17g，27.5mmol)和叔丁醇钾(7.19g，64.1mmol)悬浮于四氢呋喃(64ml)中，在冰冷却下搅拌1小时，向该反应混合物中，用15分钟加入上述(2)得到的化合物(8)(9.11g，18.3mmol)的四氢呋喃(27ml)溶液，在同温下连续搅拌2小时。将反应物用水(80ml)稀释，用甲苯(105ml)洗涤2次。水层用5当量盐酸(4.8ml)调至pH8.1后，将无水氯化钙(8.1g，73mmol)溶于水(16ml)加入，接着用乙酸乙酯(100ml)萃取2次。向有机层中加入水(100ml)，水层用5当量的盐酸调至pH2以下，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到化合物(9)11.06g。不需纯化可直接用于下一步反应。
(4)第4步骤(5Z)-7-[(1
R，2
R，3
S，5
S)-2-(5-羟基苯并[b]噻吩-3-基羰基氨基)-10-降蒎烷-3-基]-5-庚烯酸(10(化合物A))的制备
将上述(3)得到的的化合物(9)(11.06g，18.3mmol)溶解于二甲基亚砜(22ml)中，向其中加入4当量氢氧化钠(27.5ml)，在55℃加热搅拌2小时。将反应物用水(130ml)稀释，用甲苯(65ml)洗涤2次，水层用5当量的盐酸调成酸性后，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到粗制的目的化合物
(10)8.26g。将其溶解于甲醇(40ml)和水(16ml)后，加入晶种，在搅拌下慢慢冷却。过滤析出的结晶，用水∶甲醇(2∶5)洗净，得到目的化合物(10)6.35g。收率78.6％。将该结晶溶解于甲醇(40ml)后，在搅拌下用7分钟加入水(12ml)，接着加入晶种，在25℃连续搅拌1小时。再用40分钟加入水(7ml)，在25℃搅拌1.5小时。过滤析出的结晶，用水∶甲醇(3∶5)(8ml)洗净，得到6.14g基本无色的目的化合物(10)。收率76.0％，mp145～146℃。IR(Nujol)；3313，3096，3059，3001，1717，1627，1603，1548，1469，1440cm-1 1H NMRδ(CDCl3)，300MHz；1.02(1H，d，J＝10.2Hz)，1.12 and 1.24(each 3H，each s)，1.56-2.55(14H，m)，4.29(1H，m)，5.32-5.51(2H，m)，6.20(1H，d，J＝9.3Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.4 and 9.0Hz)，7.66(1H，d，J＝9.0Hz)，7.69(1H，s)，8.03(1H，d，J=2.4Hz)[α]D 24+50.7°(c＝1.01，CH3OH)元素分析(C25H31NO4)
计算值(％) ：C，68.00；H，7.08；N，3.17；S，7.26
实测值(％) ：C，67.84；H，7.08；N，3.24；S，7.31
Claims (7)
1、式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐或它们的水合物的制备方法：式中，R表示氢或羟基保护基，X表示氢或烷基，双键为E型或Z型；其特征在于，式(II)：
所示的氨基醇或其盐与式(III)：式中，R表示氢或羟基保护基；所示的化合物或其反应活性衍生物反应，得到式(I-2)所示化合物：式中，R定义如上；将该化合物(I-2)在2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧类存在下，使用卤氧酸进行氧化，得到式(I-3)化合物：
式中，R定义如上；将该化合物(I-3)在维悌希反应条件下，与内鎓盐反应，并根据需要进行脱保护。
2、权利要求1中记载的制备方法，其中羟基保护基是烷基，烷氧烷基，酰基，芳烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷基取代的甲硅烷基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧羰基或四氢吡喃基。
3、权利要求1中记载的制备方法，其中羟基保护基是芳基磺酰基。
4、式(I-3)所示化合物的制备方法，
式中，R定义如上；是通过式(I-2)所示化合物
式中，R定义如上；在2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧类存在下，用卤氧酸氧化得到。
5、权利要求1中记载的制备方法，包括将式(II-2)所示化合物，式中，R2表示烷基，R3表示氢或烷基；用还原剂-路易斯酸类进行还原，得到式(II)所示的氨基醇或其盐的步骤。
6、权利要求5中记载的制备方法，还原剂选自碱金属取代的硼氢化物或碱土金属取代的硼氢化物，路易斯酸是锡，铝，钛，硼，锆，镍的卤化物或它们的醚类复合体。
7、权利要求1中记载的制备方法，包括将式(II-2)所示化合物：式中，R2和R3定义如上；转化为式(II-3)所示的醇后，式中，R3定义如上；用金属钠-醇或还原剂路易斯酸类还原，得到式(II)所示的氨基醇或其盐的步骤。
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