CN111057052A - 制备米诺膦酸中间体2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸酯类化合物的方法 - Google Patents
制备米诺膦酸中间体2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸酯类化合物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于制药技术领域，涉及药物中间体的制备方法，具体涉及一种制备抗骨质疏松药物米诺膦酸中间体2‑(咪唑并[1,2‑α]吡啶‑3‑基)乙酸酯类化合物的方法，本发明以2‑(2‑卤代咪唑并[1,2‑α]吡啶‑3‑基)乙酸酯类化合物为原料，经过一步还原反应制备2‑(咪唑并[1,2‑α]吡啶‑3‑基)乙酸酯类化合物。本发明的制备方法具有收率高，副产物低，操作方便，成本低廉，且易于规模化生产的优点，可直接用于米诺膦酸的工业化制备。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，涉及药物中间体的制备方法，具体涉及一种抗骨质疏松药物米诺膦酸关键中间体2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸酯类化合物的制备方法。
背景技术
现有技术公开了骨质疏松是影响中老年人健康的常见疾病，随着对骨质疏松相关疾症疾病的不断深入研究，抗骨质疏松症的药物应运而生；临床上使用较多治疗骨质疏松症的药物主要分为两类，第一类是增加骨矿物质密(BMD)促进骨合成药，如甲状旁腺激素和氟化物等；第二类是减少骨吸收的药物如降钙素类、雌激素类、选择性雌激素调节剂(SERMs)和双磷酸盐类。
临床实践显示，在上述药物中，双膦酸盐类药物，得益于其较好的疗效和较低的成本，因此在治疗骨质疏松疾病中起到了重要的作用；双膦酸盐是一种人工合成的焦膦酸盐类似物，其在体内能与骨中的羟基磷灰石相结合，且可在骨表面保留长达数月至数年；双膦酸盐能在破骨细胞进行骨吸收活动时被其摄取，并能通过抑制细胞重要代谢途径而抑制破骨细胞的功能；双膦酸盐是目前治疗骨质疏松使用最广泛的药物。
随着对这上述药物研究的不断深入，此类药物从最初的第一代衍变为广泛使用的第三代，如下所示：
双膦酸类药物发展至今，米诺膦酸的临床治疗效果最为突出，化学名为1-羟基-2-{(咪唑并[l,2-α]吡啶–3-基)}亚乙基–1,1-双膦酸，是第三代氮杂芳基双膦酸盐衍生物类抗骨质疏松药，由日本山之内公司开发，,其抗骨吸收活性较帕米膦酸盐高出100～1000倍,且能拮抗骨髓瘤和肿瘤引起的骨质溶解作用，用于治疗骨质疏松以及由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高血钙症；其化学结构式如下：
EP0354806(公开日：1990-02-14)中报道了早期合成米诺膦酸的方法，2-(咪唑并[1,2-α]吡啶–3-基)乙酸盐酸盐为合成米诺膦酸的重要中间体，合成米诺膦酸的制备工艺为：
但该专利并未公开使用的原料2-(咪唑并[1,2-α]吡啶–3-基)乙酸盐酸盐的合成路线；之后有文献报道(Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9,97–102.)了从2-氨基吡啶和氯代乙醛作为起始物料合成该中间体和最终产物的方法，合成路线如下：
但该方法的合成路线长，整体反应收率偏低，在将氯代杂环化合物变成氰基杂环化合物的反应过程中使用了剧毒氰化钠，因此操作危险，副产物多，难以纯化，在工业生产极易对环境产生巨大污染。
另有文献报道(Chem Pharm Bull.1998,11,1703-1709.)的方法改进了上述方法的缺点，其合成路线如下：
但该合成方法使用的起始原料为4-溴乙酰乙酸乙酯，需要多步合成，因此其原料成本较大。
随后有文献报道(Chinese J.Pharm.2004,4,193-194.)的方法，其合成路线如下：
此方法使用了毒性较大的试剂氰化钠，操作较危险，同时生成的副产物较多，产品也较难纯化，而且反应步骤较繁琐，环境污染大。
最近有文献(柴慧芳.米诺膦酸的合成研究[J].沈阳药科大学学报,2013,30(6):439-441)及专利(CN201110346717.8)报道了新的方法，其合成路线如下：
该方法成本低廉，操作方便，但是该路线中，还原性脱氯反应使用Pd/C作催化剂，氢气作还原剂，反应选择性不佳，在该反应条件下，存在一个显著的杂环氢化还原副产物2，尤其是，在使用不同厂家(阿拉丁、J&K、安耐吉等)和不同含量的Pd/C(5％～10％)、不同反应温度(25℃～55℃)、不同氢气压力(常压、中压)、不同碱(三乙胺、DMAP、叔丁醇钾、碳酸钾等)以及不同醇溶剂(甲醇、乙醇)，研究实践显示，均无法避免反应主产物为副产物2，例如使用安耐吉的5％含量的Pd/C，一个大气压下氢气气氛中，在甲醇中室温反应，实验结果如下：
结果显示，随着反应时间延长，副产物2的比例越大，因此，本领域技术人员拟寻找研发一种能够安全、简便且选择性还原方法，由卤代的咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸酯高选择性、高收率制备2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸酯类化合物，对合成米诺膦酸具有重要经济价值。
基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供经济、安全、高效的能工业化制备米诺膦酸的新方法。采用降低催化剂活性和增加添加剂的方法，提高还原反应的选择性，通过使用比氢气更安全更可控的还原剂来控制反应进程，以提高反应的选择性，最终实现了由卤代的咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸酯规模化制备2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸酯类化合物。
发明内容
本发明的目的是基于现有技术的现状，提供经济、安全、高效的能工业化制备米诺膦酸的新方法。本发明要解决的技术问题是克服现有合成路线存在的不足，提供一种收率高、操作简单、成本较低的米诺膦酸重要中间体2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸酯类化合物的制备方法及其用途。本发明采用降低催化剂活性和增加添加剂的方法，提高还原反应的选择性，通过使用比氢气更安全更可控的还原剂控制反应进程，提高反应的选择性，最终实现由卤代的咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸酯规模化制备2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸酯类化合物。
具体的，本发明的一种制备米诺膦酸中间体2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸酯类化合物的方法，其特征在于，以2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸酯类化合物为原料(Ⅱ)，经过还原脱卤反应得到2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸酯类化合物(Ⅰ)，化学方程式如下：
所述的R为C1～C8的脂肪烷基、芳香基或苄基；
所述的卤素X为溴或氯；
所述的还原反应为通式化合物(Ⅱ)在过渡金属催化剂存在下，由还原剂在合适溶剂、合适添加剂及合适反应条件下，进行还原脱卤制备通式化合物(Ⅰ)，所述的催化剂是附载于BaSO4或CaCO3上的Pd，附载量为1.0-15.0％(重量百分比)，优选5.0-10.0％的Pd附载于BaSO4或CaCO3上的催化剂，即5.0-10.0％的Pd/BaSO4或5.0-10.0％的Pd/CaCO3；所述的还原剂为甲酸钠、甲酸铵或甲酸钾；所述的添加剂为KF、NaF、K2CO3或Na2CO3；所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、水或其组合物；所述的反应条件是反应温度为0～100℃、反应时间2～48小时。
本发明的实施例中，通式化合物(Ⅱ)通过还原性脱卤反应制备通式化合物(Ⅰ)的方法，其中，R为甲基、乙基，异丙基，正丁基或叔丁基；卤素X为氯；所述的催化剂是附载于BaSO4或CaCO3上的Pd，附载量为1.0-15.0％重量百分比，优选的是5.0-10.0％的Pd附载于BaSO4或CaCO3上的催化剂，即5.0-10.0％的Pd/BaSO4或5.0-10.0％的Pd/CaCO3；所述的还原剂为甲酸钠、甲酸铵或甲酸钾；所述的添加剂为KF、NaF、K2CO3或Na2CO3；所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、水或它们的组合物；所述的反应条件是反应温度为20～80℃、反应时间10～48小时。
本发明的实施例中，由通式化合物(Ⅱ)通过还原性脱卤反应制备通式化合物(Ⅰ)的方法，其中：R为甲基、乙基，异丙基，正丁基和叔丁基；卤素X为氯；所述的催化剂是附载于BaSO4或CaCO3上的Pd，附载量为5.0-10.0％Pd重量百分比，即5.0-10.0％Pd的附载于BaSO4或CaCO3上的催化剂，优选5.0％的Pd/BaSO4、10.0％的Pd/BaSO4、5.0％的的Pd/CaCO3或10.0％的Pd/CaCO3作催化剂；所述的还原剂为甲酸钠、甲酸铵或甲酸钾；所述的添加剂为KF、NaF、K2CO3或Na2CO3，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇叔丁醇、水或它们的组合物；所述的反应条件是反应温度为40～60℃，反应时间24～48小时。
本发明的实施例中，由通式化合物(Ⅱ)制备通式化合物(Ⅰ)的制备方法，其中：R为甲基、乙基，异丙基，正丁基和叔丁基；卤素X为氯；所述的催化剂是附载于BaSO4或CaCO3上的Pd，附载量为5.0-10.0％Pd重量百分比，即5.0-10.0％Pd的附载于BaSO4或CaCO3上的催化剂，优选5.0％Pd/BaSO4、10.0％Pd/BaSO4、5.0％Pd/CaCO3或10.0％Pd/CaCO3作催化剂，其金属Pd的用量为氯代物的摩尔当量的5.0mol％-20.0mol％；所述的还原剂为甲酸钠、甲酸铵或甲酸钾，其用量为氯代物的摩尔当量1.0-10.0当量；所述的添加剂为KF、NaF、K2CO3或Na2CO3，其用量为氯代物的摩尔当量0.5-5.0当量；所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、水或它们的组合物，其用量为每1摩尔氯代物所用体积为2.5-30.0mL；所述的反应条件是反应温度为40～60℃，反应时间24～48小时。
本发明提供了一种制备米诺膦酸中间体2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸酯类化合物的方法，本方法能克服现有合成路线存在的不足，采用降低催化剂活性和增加添加剂的方法，提高还原反应的选择性，通过使用比氢气更安全更可控的还原剂控制反应进程，提高反应的选择性，最终实现由卤代的咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸酯规模化制备2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸酯类化合物，本方法收率高、操作简单、成本较低，能工业化制备米诺膦酸。
具体实施方式
以下实施例只是更具体地说明本发明，但本发明并不仅限于以下实施例的内容。
实施例1合成2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸异丙酯
向盛有2-(2-氯咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸异丙酯(10g,0.04mol,1.0eq.)的反应瓶中先后加入10％Pd/CaCO3(2.10g,1.98mmol,0.05eq.)、碳酸钾(8.29g,0.06mol,1.5eq.)、甲酸钾(5.05g,0.06mol,1.5eq.)，用200mL异丙醇溶解，抽真空置换氩气三次，55℃反应24小时，旋干反应液，加入100ml碳酸氢钠饱和溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，旋干后抽干，得白色固体(7.66g,89％)。结构鉴定数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝6.9Hz,1H),7.63(d,J＝9.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.23(t,1H),6.88(t,1H),5.05-4.99(m,J＝6.3Hz,1H),3.90(s,2H),1.23(s,3H),1.21(s,3H).ESI-MS:m/z 219(M+H)+。
实施例2合成2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸甲酯
向盛有2-(2-氯咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸甲酯(10g,0.045mol,1eq.)的反应瓶中先后加入10％Pd/CaCO3(4.7g,4.5mmol,0.1eq.)、碳酸钾(9.32g,0.068mol,1.5eq.)、甲酸钾(5.71g,0.068mol,1.5eq.)，用200mL甲醇溶解，抽真空置换氩气三次，55摄氏度反应30小时，旋干反应液，加入100mL碳酸氢钠饱和溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，旋干后抽干，得白色固体(7.23g,85％)。结构鉴定数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,1H),7.62(d,J＝9.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),6.84(t,J＝6.5Hz,1H),3.94(s,2H),3.70(s,3H).ESI-MS:m/z191(M+H)+。
实施例3合成2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯
向盛有2-(2-氯咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯(10g,0.045mol,1eq.)的反应瓶中先后加入10％Pd/CaCO3(4.7g,4.5mmol,0.1eq.)、碳酸钾(9.32g,0.068mol,1.5eq.)、甲酸钾(5.71g,0.068mol,1.5eq.)，用200mL乙醇溶解，抽真空置换氩气三次，55摄氏度反应24小时，旋干反应液，加入100mL碳酸氢钠饱和溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，旋干后抽干，得白色固体(7.24g,87％)。结构鉴定数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,1H),7.64(d,J＝9.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.20(t,J＝7.9Hz,1H),6.89(t,J＝6.5Hz,1H),4.21–4.10(m,2H),3.93(d,J＝1.6Hz,2H),1.23(d,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 205(M+H)+。
实施例4合成2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸丙酯
向盛有2-(2-氯咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸异丙酯(10g,0.04mol,1eq.)的反应瓶中先后加入5％Pd/CaCO3(4.20g,1.98mmol,0.05eq.)、碳酸钾(8.29g,0.06mol,1.5eq.)、甲酸钾(5.05g,0.06mol,1.5eq.)，用200mL异丙醇溶解，抽真空置换氩气三次，55℃反应48小时，旋干反应液，加入100mL碳酸氢钠饱和溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，旋干后抽干，得白色固体(7.14g,83％)。结构鉴定数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝6.9Hz,1H),7.63(d,J＝9.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.23(t,1H),6.88(t,1H),5.05-4.99(m,J＝6.3Hz,1H),3.90(s,2H),1.23(s,3H),1.21(s,3H).ESI-MS:m/z 219(M+H)+。
实施例5合成2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸异丙酯
向盛有2-(2-氯咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸异丙酯(10g,0.04mol,1eq.)的反应瓶中先后加入10％Pd/CaCO3(2.10g,1.98mmol,0.05eq.)、碳酸钠(6.36g,0.06mol,1.5eq.)、甲酸钠(4.08g,0.06mol,1.5eq.)，用200mL异丙醇溶解，抽真空置换氩气三次，55℃反应24小时，旋干反应液，加入100mL碳酸氢钠饱和溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，旋干后抽干，得白色固体(7.59g,88％)。结构鉴定数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝6.9Hz,1H),7.63(d,J＝9.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.23(t,1H),6.88(t,1H),5.05-4.99(m,J＝6.3Hz,1H),3.90(s,2H),1.23(s,3H),
1.21(s,3H).ESI-MS:m/z 219(M+H)+。
实施例6合成2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸异丙酯
向盛有2-(2-氯咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸异丙酯(10g,0.04mol,1eq.)的反应瓶中先后加入10％Pd/BaSO4(2.10g,1.98mmol,0.05eq.)、碳酸钾(8.29g,0.06mol,1.5eq.)、甲酸钾(5.05g,0.06mol,1.5eq.)，用200mL异丙醇溶解，抽真空置换氩气三次，55℃反应48小时，旋干反应液，加入100mL碳酸氢钠饱和溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，旋干后抽干，柱层析(PE/EA＝1/1)得白色固体(4.31g,50％)。结构鉴定数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝6.9Hz,1H),7.63(d,J＝9.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.23(t,1H),6.88(t,1H),5.05-4.99(m,J＝6.3Hz,1H),3.90(s,2H),1.23(s,3H),1.21(s,3H).ESI-MS:m/z 219(M+H)+。
实施例7合成2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸异丙酯
向盛有2-(2-氯咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸异丙酯(10g,0.04mol,1eq.)的反应瓶中先后加入5％Pd/BaSO4(4.20g,1.98mmol,0.05eq.)、碳酸钾(8.29g,0.06mol,1.5eq.)、甲酸钾(5.05g,0.06mol,1.5eq.)，用200mL异丙醇溶解，抽真空置换氩气三次，55℃反应48小时，旋干反应液，加入100mL碳酸氢钠饱和溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，旋干后抽干，柱层析(PE/EA＝1/1)得白色固体(3.28g,38％)。结构鉴定数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝6.9Hz,1H),7.63(d,J＝9.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.23(t,1H),6.88(t,1H),5.05-4.99(m,J＝6.3Hz,1H),3.90(s,2H),1.23(s,3H),1.21(s,3H).ESI-MS:m/z 219(M+H)+。
实施例8合成2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸异丙酯
向盛有2-(2-氯咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸异丙酯(10g,0.04mol,1eq.)的反应瓶中先后加入10％Pd/CaCO3(2.10g,1.98mmol,0.05eq.)、氟化钾(3.48g,0.06mol,1.5eq.)、甲酸钾(5.05g,0.06mol,1.5eq.)，用200mL异丙醇溶解，抽真空置换氩气三次，55℃反应24小时，旋干反应液，加入100mL碳酸氢钠饱和溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，旋干后抽干，得白色固体(7.64g,89％)。结构鉴定数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝6.9Hz,1H),7.63(d,J＝9.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.23(t,1H),6.88(t,1H),5.05-4.99(m,J＝6.3Hz,1H),3.90(s,2H),1.23(s,3H),1.21(s,3H).ESI-MS:m/z 219(M+H)+。
实施例9合成2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸异丙酯
向盛有2-(2-氯咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸异丙酯(10g,0.04mol,1eq.)的反应瓶中先后加入10％Pd/CaCO3(2.10g,1.98mmol,0.05eq.)、氟化钠(2.52g,0.06mol,1.5eq.)、甲酸钾(5.05g,0.06mol,1.5eq.)，用200mL异丙醇溶解，抽真空置换氩气三次，55℃反应24小时，旋干反应液，加入100mL碳酸氢钠饱和溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，旋干后抽干，得白色固体(7.43g,86％)。结构鉴定数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝6.9Hz,1H),7.63(d,J＝9.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.23(t,1H),6.88(t,1H),5.05-4.99(m,J＝6.3Hz,1H),3.90(s,2H),1.23(s,3H),1.21(s,3H).ESI-MS:m/z 219(M+H)+。
实施例10合成2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸正丁酯
向盛有2-(2-氯咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸正丁酯(10g,0.038mol,1eq.)的反应瓶中先后加入10％Pd/CaCO3(1.99g,1.87mmol,0.05eq.)、碳酸钾(7.87g,0.057mol,1.5eq.)、甲酸钾(4.80g,0.057mol,1.5eq.)，用200mL异丙醇溶解，抽真空置换氩气三次，55℃反应24小时，旋干反应液，加入100mL碳酸氢钠饱和溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，旋干后抽干，得白色固体(7.39g,86％)。结构鉴定数据：ESI-MS:m/z 233(M+H)+。
实施例11合成2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸叔丁酯
向盛有2-(2-氯咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸正丁酯(10g,0.038mol,1eq.)的反应瓶中先后加入10％Pd/CaCO3(1.99g,1.87mmol,0.05eq.)、碳酸钾(7.87g,0.057mol,1.5eq.)、甲酸钾(4.80g,0.057mol,1.5eq.)，用200mL异丙醇溶解，抽真空置换氩气三次，55℃反应24小时，旋干反应液，加入100mL碳酸氢钠饱和溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，旋干后抽干，得白色固体(7.64g,89％)。结构鉴定数据：ESI-MS:m/z 233(M+H)+。
实施例12合成2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸酯苄酯
向盛有2-(2-氯咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸异丙酯(10g,0.033mol,1eq.)的反应瓶中先后加入10％Pd/CaCO3(1.77g,1.67mmol,0.05eq.)、碳酸钾(6.91g,0.05mol,1.5eq.)、甲酸钾(4.21g,0.05mol,1.5eq.)，用200mL异丙醇溶解，抽真空置换氩气三次，55℃反应24小时，旋干反应液，加入100mL碳酸氢钠饱和溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，旋干后抽干，得白色固体(7.71g,90％)。结构鉴定数据：ESI-MS:m/z 267(M+H)+。
Claims (5)
1.一种制备米诺膦酸中间体2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸酯类化合物的方法，其特征在于，按如下化学方程式下，以2-(2-卤代咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸酯类化合物为原料(Ⅱ)，经过还原性脱卤反应制备2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸酯类化合物(Ⅰ)，
其中，R为氢、C1～C8的脂肪烷基、芳香基或苄基；卤素X为溴或氯；
其中，还原性脱卤反应为通式化合物(Ⅱ)在过渡金属催化剂存在下，由还原剂在合适溶剂、合适添加剂及合适反应条件下，进行还原脱卤制备通式化合物(Ⅰ)，所述的催化剂是附载于BaSO4或CaCO3上的Pd，附载量为重量百分比1.0-15.0％；所述的还原剂为甲酸、甲酸钠、甲酸铵或甲酸钾；所述的添加剂为KF、NaF、K2CO3或Na2CO3；所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、水或它们的组合物；所述的反应条件为反应温度为0～100℃、反应时间2～48小时。
2.按权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的附载于BaSO4或CaCO3上的Pd，其附载量为重量百分比5.0-10.0％的Pd附载于BaSO4或CaCO3上，所述催化剂为5.0-10.0％的Pd/BaSO4或5.0-10.0％的Pd/CaCO3。
3.按权利要求1所述的方法，其特征在于，通式化合物(Ⅱ)通过还原性脱卤反应制备通式化合物(Ⅰ)的方法，其中，
R为甲基、乙基，异丙基，正丁基或叔丁基；
卤素X为氯；
所述的催化剂是附载于BaSO4或CaCO3上的Pd，附载量为1.0-15.0％重量百分比，优选的是5.0-10.0％的Pd附载于BaSO4或CaCO3上的催化剂，即5.0-10.0％的Pd/BaSO4或5.0-10.0％的Pd/CaCO3；所述的还原剂为甲酸钠、甲酸铵或甲酸钾；所述的添加剂为KF、NaF、K2CO3或Na2CO3；所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、水或它们的组合物；所述的反应条件是反应温度为20～80℃、反应时间10～48小时。
4.按权利要求3所述的方法，其特征在于，由通式化合物(Ⅱ)通过还原性脱卤反应制备通式化合物(Ⅰ)的方法，其中：
R为甲基、乙基，异丙基，正丁基和叔丁基；
卤素X为氯；
所述的催化剂是附载于BaSO4或CaCO3上的Pd，附载量为5.0-10.0％Pd重量百分比，即5.0-10.0％Pd的附载于BaSO4或CaCO3上的催化剂，优选5.0％的Pd/BaSO4、10.0％的Pd/BaSO4、5.0％的的Pd/CaCO3或10.0％的Pd/CaCO3作催化剂；所述的还原剂为甲酸钠、甲酸铵或甲酸钾；所述的添加剂为KF、NaF、K2CO3或Na2CO3，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇叔丁醇、水或它们的组合物；所述的反应条件是反应温度为40～60℃，反应时间24～48小时。
5.按权利要求4所述的方法，其特征在于，由通式化合物(Ⅱ)制备通式化合物(Ⅰ)的制备方法，其中：
R为甲基、乙基，异丙基，正丁基和叔丁基；
卤素X为氯；
所述的催化剂是附载于BaSO4或CaCO3上的Pd，附载量为5.0-10.0％Pd重量百分比，即5.0-10.0％Pd的附载于BaSO4或CaCO3上的催化剂，优选5.0％Pd/BaSO4、10.0％Pd/BaSO4、5.0％Pd/CaCO3或10.0％Pd/CaCO3作催化剂，其金属Pd的用量为氯代物的摩尔当量的5.0mol％-20.0mol％；所述的还原剂为甲酸钠、甲酸铵或甲酸钾，其用量为氯代物的摩尔当量1.0-10.0当量；所述的添加剂为KF、NaF、K2CO3或Na2CO3，其用量为氯代物的摩尔当量0.5-5.0当量；所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、水或它们的组合物，其用量为每1摩尔氯代物所用体积为2.5-30.0mL；所述的反应条件是反应温度为40～60℃，反应时间24～48小时。
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| 柴慧芳 等: "米诺膦酸的合成研究", 《沈阳药科大学学报》 * |
| 田健 等: "米诺膦酸中间体的合成研究", 《山西大学学报（自然科学版）》 * |
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