CN102584817A - 一种2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐的制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐的制备方法和关键中间体及其用途，以2-氧代-（2,3-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸为原料，经过酯化、氯化、还原、酸解得到2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐。本发明具有反应步骤短，收率高，简化了整个反应的工艺过程，成本较低，且易于工业化生产应用，可直接用于米诺膦酸的合成。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体的制备方法领域，涉及一种2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐的制备方法和关键中间体及其用途。
背景技术
米诺膦酸，化学名为1-羟基-2-{（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）}亚乙基-1,1-双膦酸，是一种新型杂环双膦酸类化合物，由日本山之内公司开发，用于治疗骨质疏松以及由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高血钙症。药理实验结果表明本品抑制骨吸收的活性分别是英卡膦酸二钠（disodium incadronate）、阿伦膦酸钠（alendronate）和帕米膦酸二钠（disodium pamidronate）的2、10和100倍。其化学结构如下：
米诺膦酸
2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐为合成米诺膦酸的重要中间体，米诺膦酸的合成方法分别在EP0354806（公开日：1990-02-14）中报道，其制备工艺为：
但此专专利并未给出原料2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐的合成路线。
中国医药工业杂志，2004，35（4），193-194；J. Med. Chem，1969，12（1），122-126）公开的制备工艺路线为：
此工艺以咪唑并[1,2-a]吡啶为起始原料，经氰化得到式（
）所示化合物。此方法使用了剧毒物质氰化钠，操作危险，同时副反应较多，产品难以纯化，且反应步骤较多，操作较为繁琐，对环境污染较大。
中国专利CN 101531681A（公开日：2009-09-16）报道了以丁二酸单乙酯酰氯为原料，经还原、溴代，再与2-氨基吡啶环合反应得到2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸乙酯，然后水解得到2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸，再与三氯氧磷和亚磷酸在适当溶剂中反应得到米诺膦酸，工艺路线为：
此工艺反应反应步数短，但其合成方法中涉及-78 ℃低温反应，并且反应步骤中需使用大量的溴进行溴化反应，使得该路线工业化较为困难。
寻找一种能够安全且容易控制的2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐，对合成米诺膦酸具有重要意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种收率高、可控性强的米诺膦酸重要中间体2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐的制备方法及其中间体的用途，克服已有合成路线存在的不足。
本发明的一种2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐的制备方法，以2-氧代-（2,3-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸（Ⅱ）为原料，经过酯化、氯化生成2-（2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）酸酯类化合物（Ⅲ），经还原得到2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）酸酯类化合物（Ⅳ），再在酸性条件下水解得到2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐（Ⅰ），化学方程式如下：
本发明所述的一种2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐的制备方法，其中R为C1-C5脂肪烷基、芳香基或苄基。
本发明所述的一种2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：2-氧代-（2,3-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸酯化、氯代生成2-（2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）酸酯类化合物（Ⅲ）过程中，氯化试剂为三氯氧磷或二氯亚砜，催化剂为三乙胺、吡啶或四甲基氯化铵。
本发明所述的一种2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐的制备方法， 2-（2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）酸酯类化合物（Ⅲ），经还原得到2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）酸酯类化合物（Ⅳ）的反应条件为：碱性条件下经钯碳催化、氢气还原。
本发明所述的一种2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐的制备方法， 2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）酸酯类化合物（Ⅳ）在酸性条件下水解得到2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐（Ⅰ），所用的酸为盐酸。
本发明所述的一种2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐的制备方法中得到的中间体（Ⅲ），中间体（Ⅲ）2-（2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）酸酯类化合物的通式为：
其中R为C1-C5脂肪烷基、芳香基或苄基。
本发明所述的一种2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐的制备方法中得到的中间体（Ⅲ），中间体（Ⅲ）2-（2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）酸酯类化合物可用于制备2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐及其药品米诺膦酸。
详细的反应式如下：
本发明达到的有益效果：
（1）反应步骤短，工艺简单：本发明以2-氧代-（2,3-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸为原料，经过酯化、氯化、还原、酸解得到2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐缩，仅用三步反应得到目标产物，短反应步骤，简化了整个反应的工艺过程。
（2）产品收率高：总收率可达到55%以上，纯度大于96%，可直接用于米诺膦酸的合成。
（3）成本低，易于工业化：
本发明避免使用剧毒物质氰化钠，反应可操作性强，成本较低，且易于工业化生产应用。
（4）本发明的另一个方面还提供一个全新的中间体Ⅲ2-（2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）烃基酯及其制备方法：
其中R是各种（C1-C5）脂肪烷基或芳香基或苄基，这些衍生物在工业上制备2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐和米诺膦酸中是有用的中间体。
具体实施方式：
以下实施例只是更具体地说明本发明，本发明并不仅限于以下实施例的内容。
2-（2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）甲酯（Ⅲ）的合成
将2-氧代-（2,3-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸（20.0g，0.104mol，1equiv）的甲醇溶液（300 mL）冷却至-5 °C；保持混合液温度在5 °C以下，30分钟内将二氯亚砜（15.2mL，0.208mol，2equiv）缓慢滴加完毕。0 °C下，混合液搅拌30分钟；再升至室温放置4小时。浓缩混合液。残留物中加入三氯氧磷（104mL，1.14mol，11equiv）和 四甲基氯化铵 （11.4g，0.104mol，1equiv）。混合物回流搅拌2.5小时，减压蒸除溶剂。棕色残留物倾入冰水（100 mL）。用饱和NaHCO3 溶液（150 mL）将酸性混合物调至pH 8-9，乙醚（2×100mL）萃取。收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得棕色固体2-（2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）甲酯（Ⅲ）（18.2g，78%）。结构鉴定数据：1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 3.727（s，3H），3.975（s，2H），6.888-6.922（t，1H），7.234-7.273（t，1H），7.547- 7.570（d，1H），7.978-7.995（d，1H），m/z：225 （MH+）。
2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）甲酯（Ⅳ）的合成
将氢气充至盛有2-（2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）甲酯（Ⅲ）（15.0g，0.067mol，1equiv）、三乙胺（7.5g，0.074mol，1.1equiv）和Pd/C（5%，11.0g，0.0027mol，0.04equiv）的乙醇溶液（150 mL）的高压釜中，室温搅拌反应1-3天。混合物过滤，浓缩。棕色残留物用水（100 mL）分散，乙酸乙酯（2×70mL）萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得棕色固体2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）甲酯（Ⅳ）（10.7g，84%）。结构鉴定数据：1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 3.720（s，3H），3.954（s，2H），6.845-6.877（t，1H），7.185-7.202（t，1H），7.560（s，1H），7.624-7.647（d，1H），8.039-8.056（d，1H）， m/z：191（MH+）。
2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐（Ⅰ）的合成
向2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）甲酯（Ⅳ）（20.0g，0.105mol，1equiv）中加入 36% HCl（106mL，1.05mol，10equiv），加热至50 °C ，反应30分钟。浓缩混合液；所得棕色残留物用丙酮洗涤，过滤，50 °C下真空加热干燥4小时，得白色粉末2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐 （Ⅰ）（19.7g，88%）。1H NMR（400 MHz，CD3OD）δ 4.268（s，2H），7.516-7.554（t，1H），7.954-8.034（m，3H），8.734-8.756（d，1H）；m/z：177（MH+）。
Claims (7)
1.一种2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：以2-氧代-（2,3-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸（Ⅱ）为原料，经过酯化、氯化生成2-（2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）酸酯类化合物（Ⅲ），经还原得到2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）酸酯类化合物（Ⅳ），再在酸性条件下水解得到2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐（Ⅰ），化学方程式如下：
2.根据权利要求1所述的一种2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：其中R为C1-C5脂肪烷基、芳香基或苄基。
3.根据权利要求1所述的一种2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：2-氧代-（2,3-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸酯化、氯代生成2-（2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）酸酯类化合物（Ⅲ）过程中，氯化试剂为三氯氧磷或二氯亚砜，催化剂为三乙胺、吡啶或四甲基氯化铵。
4.根据权利要求1所述的一种2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：2-（2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）酸酯类化合物（Ⅲ），经还原得到2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）酸酯类化合物（Ⅳ）的反应条件为：碱性条件下经钯碳催化、氢气还原。
5.根据权利要求1所述的一种2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）酸酯类化合物（Ⅳ）在酸性条件下水解得到2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐（Ⅰ），所用的酸为盐酸。
6.根据权利要求1所述的一种2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐的制备方法中得到的中间体（Ⅲ），其特征在于：中间体（Ⅲ）2-（2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）烃基酯的通式为：
其中R为C1-C5脂肪烷基、芳香基或苄基。
7.根据权利要求6所述的一种2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐的制备方法中得到的中间体（Ⅲ）的用途，其特征在于：中间体（Ⅲ）2-（2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）烃基酯可用于制备2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐及其药品米诺膦酸。
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