CN102603739B - 一种制备化合物2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备化合物2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的方法，化合物（Ⅱ）2,2,2-三氯-1-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙醇乙酰化为化合物（Ⅲ）2,2,2-三氯-1-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯，化合物（Ⅲ）还原为化合物（Ⅳ）3-(2,2-二氯乙烯基)咪唑并[1,2-α]吡啶，然后水解得到化合物（Ⅰ）2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸，本发明降低了对环境的污染，缩短了反应步骤，简化了整个反应流程，使得2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的制备易于控制，降低了生产成本，易于实现工业化生产，总收率可达39.8%。
Description
技术领域
本发明涉及米诺膦酸的制备技术领域，特别是涉及一种制备米诺膦酸的关键中间体化合物2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的制备方法。
背景技术
米诺膦酸的化学名为1-羟基-2-{(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)}亚乙基-1,1-双膦酸，是一种新型杂环双膦酸类化合物，由日本山之内公司开发，用于治疗骨质疏松以及由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高血钙症。药理实验结果表明本品抑制骨吸收的活性分别是英卡膦酸二钠（disodium incadronate）、阿伦膦酸钠（alendronate）和帕米膦酸二钠（disodium pamidronate）的2倍、10倍和100倍，其化学结构如下：
米诺膦酸
化合物（Ⅰ）2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸为合成米诺膦酸的重要中间体，米诺膦酸的合成方法在欧洲专利EP0354806中报道的制备工艺为：
但该专利未给出起始原料的来源。
文献（中国医药工业杂志，2004，35（4），193-194）公开的制备工艺路线为：
此工艺以咪唑并[1,2-a]吡啶为起始原料，经氰化得到化合物（Ⅰ），在该方法中使用了剧毒物质氰化钠，操作危险，同时副反应较多，产品难以纯化，且反应步骤较多，操作较为繁琐，对环境污染较大。
公开号为CN 101531681A、公开日为2009年9月16日的中国专利报道了以丁二酸单乙酯酰氯为原料，经还原、溴代，再与2-氨基吡啶环合反应得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯，然后水解得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸，再与三氯氧磷和亚磷酸在适当溶剂中反应得到米诺膦酸，工艺路线为：
但此合成方法中涉及零下78℃低温反应，反应步骤中需使用大量的溴进行溴化反应，使得该工艺路线工业化较为困难。
公开号为CN101812062A、公开日为2010年8月25日的中国专利报道了以反式-4-氧代-2-丁烯酸为原料，与2-氨基吡啶环合反应得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯，然后经水解、与三氯氧磷和亚磷酸在适当溶剂中反应得到米诺膦酸，工艺路线为：此工艺反应步数少，但其原料3-醛基丙烯酸乙酯价格太高，自行制备需多步反应，且各步产品均需高温减压蒸馏获得。
本发明所要解决的技术问题是克服现有制备米诺膦酸关键中间体2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸时对环境污染较大、制备困难、成本高的缺陷，提供一种制备化合物2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的方法，该方法安全、易控制，制备成本较低。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下的技术方案：
本发明公开了一种制备化合物2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的方法，其制备流程为：
（Ⅱ） （Ⅲ） （Ⅳ） （Ⅰ）。
进一步的，上述制备方法中，化合物（Ⅱ）乙酰化为化合物（Ⅲ）的乙酰化试剂为醋酸酐或乙酰氯。化合物（Ⅲ）还原为化合物（Ⅳ）的还原剂为锌。化合物（Ⅳ）水解为化合物（Ⅰ）所使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种或两种以上混合物，优选使用氢氧化钠。
更进一步的，前述制备方法中，所述乙酰化是将化合物（Ⅱ）加入反应器中，加入二氯甲烷作为反应溶剂，再加入乙酰化试剂和三乙胺，升温至35～45℃，搅拌反应后冷却至室温，倒入水中，分出二氯甲烷层，干燥二氯甲烷层即得化合物（Ⅲ）。所述还原是将化合物（Ⅲ）加入反应器中，加入乙酸作为反应溶剂，加入还原剂，升温至75～85℃，搅拌反应后冷却至室温，倒入水中，用氢氧化钠溶液调pH值为7.5～8.5，乙酸乙酯提取，干燥即得化合物（Ⅳ）。所述水解是将化合物（Ⅳ）加入反应容器中，加入90～95%乙醇作为反应溶剂，加入碱，升温至100～150℃，搅拌反应后冷却至室温，蒸干，残余物倒入水中，调pH值为中性，重结晶，即得化合物（Ⅰ）。
在上述技术方案中，化合物（Ⅰ）的化学名称为2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸，化合物（Ⅱ）的化学名称为2,2,2-三氯-1-(咪唑并[1, 2-α]吡啶-3-基)乙醇，化合物（Ⅲ）的化学名称为2,2,2-三氯-1-(咪唑并[1, 2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯，化合物（Ⅳ）的化学名称为3-(2,2-二氯乙烯基)咪唑并[1, 2-α]吡啶，在每一步反应中，按照理论量投料就可以了。
与现有技术相比，本发明制备2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的方法不使用剧毒物质，也不在零下78℃的低温下反应，降低了对环境的污染，缩短了反应步骤，简化了整个反应流程，使得2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的制备易于控制，降低了生产成本，易于实现工业化生产，总收率可达39.8%。
发明内容
在此处键入发明内容描述段落。
具体实施方式
（1）乙酰化：将化合物（Ⅱ）2,2,2-三氯-1-(咪唑并[1, 2-α]吡啶-3-基)乙醇25g加入反应器中，加入180ml二氯甲烷，向反应器中加入9.6g醋酸酐、5.56g三乙胺，反应器升温至40℃，搅拌反应2小时，冷却至室温，倒入水中，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷再提取一遍，水洗有机相，蒸干干燥得产物28.4g，收率为98.1%，产物的H1核磁共振和质谱数据如下：
1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 2.012（s，3H），6.0185（s，1H），6.651（t，1H），7.033（t，1H），7.485（s，1H），7.512（d，1H），8.093（d，1H），m/z：307 （MH+），可鉴定所得产物为化合物（Ⅲ）2,2,2-三氯-1-(咪唑并[1, 2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯。
（2）还原：将化合物（Ⅲ）2,2,2-三氯-1-(咪唑并[1, 2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯23.1g加入反应器中，加入140ml乙酸，向反应器中加入14.6g锌粉，反应器升温至80℃，搅拌反应2小时，冷却至室温，倒入水中，用氢氧化钠溶液调pH值为8，乙酸乙酯提取，干燥蒸干得产物11.98g，收率64.9%，产物的H1核磁共振和质谱数据如下：
1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 6.942（s，1H），6.648（t，1H），7.029（t，1H），7.482（s，1H），7.510（d，1H），8.091（d，1H），m/z：213 （MH+），可鉴定产物为化合物（Ⅳ）3-(2,2-二氯乙烯基)咪唑并[1, 2-α]吡啶。
（3）水解：将化合物（Ⅳ）3-(2,2-二氯乙烯基)咪唑并[1, 2-α]吡啶10.65g加入反应器中，加入95%乙醇200ml，向反应器中加入5.25g氢氧化钠，升温至100～150℃，搅拌反应5小时，冷却至室温，蒸干，残余物倒入水中，用醋酸调pH值为中性，析出，过滤，得粗品，按照（J. Med. Chem，1969，12（1），122-126）所述方法重结晶得产物5.5g，收率62.5%，Mp：258～259℃，产物的的H1核磁共振和质谱数据如下：
1H NMR（400 MHz，D2O）δ 3.49(2H, dd, J=12.0Hz)，7.17(1H, t, J=6.6Hz)，7.47(1H, d, J=9.0Hz)，7.56(1H, m)，7.58(1H, s)，8.63(1H, d, J=7.0Hz)，m/z：323 （MH+），可鉴定产物为化合物（Ⅰ）2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸。
Claims (4)
1.一种制备化合物2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的方法，其特征在于：化合物（Ⅰ）2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的制备流程为：
其中，乙酰化所用的试剂为醋酸酐或乙酰氯，还原试剂为锌，水解试剂为所使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种或两种以上混合物。
2.按照权利要求1所述制备化合物2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的方法，其特征在于：所述乙酰化是将化合物（Ⅱ）加入反应器中，加入二氯甲烷作为反应溶剂，再加入乙酰化试剂和三乙胺，升温至35～45℃，搅拌反应后冷却至室温，倒入水中，分出二氯甲烷层，干燥二氯甲烷层即得化合物（Ⅲ）。
3.按照权利要求1所述制备化合物2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的方法，其特征在于：所述还原是将化合物（Ⅲ）加入反应器中，加入乙酸作为反应溶剂，加入还原剂，升温至75～85℃，搅拌反应后冷却至室温，倒入水中，用氢氧化钠溶液调pH值为7.5～8.5，乙酸乙酯提取，干燥即得化合物（Ⅳ）。
4.按照权利要求1所述制备化合物2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的方法，其特征在于：所述水解是将化合物（Ⅳ）加入反应容器中，加入90～95%乙醇作为反应溶剂，加入碱，升温至100～150℃，搅拌反应后冷却至室温，蒸干，残余物倒入水中，调pH值为中性，重结晶，即得化合物（Ⅰ）。
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