CN112920120B - 一种制备n-甲基氮卓-4-酮盐酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种制备N‑甲基氮卓‑4‑酮盐酸盐的方法。该方法以4‑肟环已酮为原料，在Beckmann重排条件下得到氮杂环庚烷‑2,5‑二酮，接着与乙二醇缩合生成缩酮，经红铝还原酰胺，再甲基化，在盐酸条件下脱掉乙二醇最终得到N‑甲基氮卓‑4‑酮盐酸盐。本发明提供一种安全可靠高效的合成途径，原料价格便宜，反应条件温和，不需要使用易爆的重氮甲烷，也不需要丙烯酸甲酯这种易聚合且高致癌的化学试剂，本方法更适合工业大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种长效抗变态反应药物盐酸氮卓斯汀(Azelastine hydrochlolide)的合成中间体--N-甲基氮卓-4-酮盐酸盐的制备方法。
背景技术
盐酸氮卓斯汀(Azelastine hydrochlolide)是一种结构独特的口服长效抗变态反应药物，具有强力抗组胺药理活性，是所有抗组胺药物中活性最强的，同时具有全面抗炎性介质的作用，由德国Asta-Werke AG公司和日本卫材公司开发，其化学名为4-(4-氯苄基)-2-(六氢-1-甲基-1H-氮卓-4-基)-1-(2H)-酞嗪盐酸盐。CAS号为：153408-27-6，分子式为：C22H25Cl2N3O，其结构为：
现行的用于合成盐酸氮卓斯汀的路线中，一个重要的中间体为N-甲基氮卓-4-酮盐酸盐，本发明涉及的正是此中间体的制备方法，其CAS号为：19869-42-2，分子式为：C7H14ClNO，其结构为：
目前报道的用于合成N-甲基氮卓-4-酮盐酸盐的方法主要有两种：
(1)以N-甲基哌啶-4-酮为原料,与重氮甲烷低温反应生成N-甲基六氢氮卓-4-酮,再与氯化氢成盐得其盐酸盐，反应中用到了重氮甲烷这一危险的易爆炸有毒原料，不适合工业生产，之后有报道用N-亚硝基-N-甲基尿烷原位制备重氮甲烷的方法进行合成，虽然在一定程度上降低了反应的易爆性，但反应中仍然有重氮甲烷这一危险物生成，同时N-亚硝基-N-甲基尿烷本身为2B类致癌物，而且价格高，因此工业生产中不宜选用此种方法。
(2)目前工业合成N-甲基氮卓-4-酮盐酸盐主要采用的方法是以N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)为起始原料，在盐酸中加热回流开环得到4-甲氨基丁酸盐酸盐，将羧基酯化后再与丙烯酸甲酯反应得到双酯化合物，将此双酯化合物在叔丁醇钾条件下环化得到N-甲基氮卓-4-酮，最后用盐酸成盐得N-甲基氮卓-4-酮盐酸盐，但是此法合成过程中用到丙烯酸甲酯，丙烯酸甲酯在世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单中的致癌物，且丙烯酸甲酯高于10℃易发生聚合作用，不易储存，这给此方法的工业使用带来了一定的限制。
发明内容
基于目前合成N-甲基氮卓-4-酮盐酸盐中的问题，本发明提供一种全新的便于操作，原料价格便宜，反应条件温和，安全高效的合成N-甲基氮卓-4-酮盐酸盐的方法。
本发明的反应路线如下：
本发明的技术方案如下：
一种制备N-甲基氮卓-4-酮盐酸盐的方法，以4-肟环已酮为原料，进行Beckmann重排，生成氮杂环庚烷-2,5-二酮；将氮杂环庚烷-2,5-二酮与乙二醇在酸的催化作用下，回流分水，待羰基用乙二醇保护后，用红铝对酰胺进行还原，得到1,4-二氧-8-氮杂螺[4.6]十一烷；将1,4-二氧-8-氮杂螺[4.6]十一烷在碱性条件下和甲基化试剂反应，最后与盐酸反应脱掉乙二醇得到最终产品N-甲基氮卓-4-酮盐酸盐。
本发明的一种具体实例中，所述制备N-甲基氮卓-4-酮盐酸盐的方法，制备步骤如下：
(1)以4-肟环已酮为原料，加入重排试剂进行Beckmann重排，重结晶得到氮杂环庚烷-2,5-二酮(II)；
(2)将氮杂环庚烷-2,5-二酮与乙二醇加到有机溶剂中，在酸的催化作用下，回流2-10小时分水，碱洗干燥后，加入红铝的甲苯溶液，于室温搅拌后，得到1,4-二氧-8-氮杂螺[4.6]十一烷；
(3)将1,4-二氧-8-氮杂螺[4.6]十一烷溶于甲苯中，加入碱，于室温搅拌，将甲基化试剂的甲苯溶液缓慢滴加到反应液中，反应于室温搅拌后，再升温搅拌，将其过滤后，滤液加入盐酸回流搅拌，然后将有机相与水相分离，水相旋干后加入有机试剂析出最终产品N-甲基氮卓-4-酮盐酸盐。
在本发明的一些实施例中，步骤(1)中所述重排试剂选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、五氧化二磷、三氯化磷、多聚磷酸或对甲苯磺酰氯中的一种或几种。
在本发明的一些实施例中，步骤(1)中Beckmann重排反应温度为20℃～120℃；优选为20℃～80℃。
在本发明的一些实施例中，步骤(1)中Beckmann重排反应时间为10min～3小时；优选为1h～3h。
本发明步骤(1)中4-肟环已酮与重排试剂无特别要求，按照常规选择即可。
在本发明步骤(1)中Beckmann重排可以有专门的溶剂，也可以将重排试剂做溶剂，当有专门的溶剂时，所述溶剂选自丙酮或乙酸。
在本发明的一些实施例中，步骤(1)中重结晶选用乙酸乙酯或氯仿进行重结晶。
在本发明的一些实施例中，步骤(2)所述有机溶剂为苯或甲苯。
在本发明的一些实施例中，步骤(2)所述氮杂环庚烷-2,5-二酮与乙二醇的摩尔比为1:(1～2)。
在本发明的一些实施例中，步骤(2)所述酸为对甲苯磺酸。
在本发明的一些实施例中，步骤(2)所述氮杂环庚烷-2,5-二酮与酸的摩尔比为1:0.05～1:0.2；在一些更具体的实例中，摩尔比为1:(0.05～0.1)。
在本发明的一些实施例中，步骤(2)碱性具体为依次用饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤；无水硫酸钠干燥过滤后，加入红铝的甲苯溶液时的温度为0℃～25℃，在一些优选的实施例中，为0℃～10℃。
在本发明的一些实施例中，步骤(2)所述氮杂环庚烷-2,5-二酮与红铝的摩尔比为1:(2～6)。
在本发明的一些实施例中，步骤(2)室温搅拌时间为3～7h。
在本发明的一些实施例中，步骤(2)室温搅拌反应后，氢氧化钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取干燥后旋干，得到1,4-二氧-8-氮杂螺[4.6]十一烷。
在本发明的一些实施例中，步骤(3)所述碱为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯。
在本发明的一些实施例中，步骤(3)所述1,4-二氧-8-氮杂螺[4.6]十一烷与碱的摩尔比为：1:(0.9～1.1)。
在本发明的一些实施例中，步骤(3)所述的甲基化试剂为碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷或硫酸二甲酯。
在本发明的一些实施例中，步骤(3)所述的1,4-二氧-8-氮杂螺[4.6]十一烷与甲基化试剂的摩尔比为：1:(0.9～1.1)。
在本发明的一些实施例中，步骤(3)室温搅拌时间为3～7h。
在本发明的一些实施例中，步骤(3)升温搅拌具体为50℃～80℃搅拌为8～15h。
在本发明的一些实施例中，步骤(3)所述有机试剂为无水乙醇、异丙醇、乙醚、乙酸乙酯，优选为无水乙醇。
本发明的有益效果：本专利通过以4-肟环已酮为原料，进行Beckmann重排，生成氮杂环庚烷-2,5-二酮；将氮杂环庚烷-2,5-二酮与乙二醇在酸的催化作用下，回流分水，将羰基用乙二醇保护，然后加入红铝进行还原，得到1,4-二氧-8-氮杂螺[4.6]十一烷(乙二醇保护后不需要分离纯化，直接还原)；将1,4-二氧-8-氮杂螺[4.6]十一烷在碱性条件下和甲基化试剂反应，最后与盐酸反应脱掉乙二醇得到最终产品N-甲基氮卓-4-酮盐酸盐。反应条件有效的避开了重氮甲烷以及丙烯酸甲酯这类危险性大、不易操作的化学试剂，原料价格便宜，反应条件温和，操作简便，提供了一种安全的，高效的合成N-甲基氮卓-4-酮盐酸盐的方法。
具体实施方式
以下的实施例便于更好的理解本发明，但并不限定本发明，下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为常规生化试剂商店得到。
实施例1：合成反应路线如下：
(1)将4-肟环已酮(38.1g，0.300mol)溶于200mL的三氟乙酸中，三氟乙酸既做催化Beckmann重排的催化剂，也做溶剂，将反应液加热到77℃，回流1小时后，将三氟乙酸旋干，用乙酸乙酯重结晶得到35.5g氮杂环庚烷-2,5-二酮，收率为93％。
(2)将氮杂环庚烷-2,5-二酮(31.8g，0.250mol)加入甲苯200mL，对甲苯磺酸(2.2g,0.013mol)，乙二醇(23.3g,0.375mol)，加热到120℃，回流2小时除水，溶液依次用饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥过滤后，在0℃下加入红铝(416.6mL,3.6mol/L的甲苯溶液，1.500mol)，反应液于室温搅拌5小时后，加入250mL的5N的氢氧化钠水溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯3×50mL萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤后旋干，得到36.2g 1,4-二氧-8-氮杂螺[4.6]十一烷，收率为92％。
(3)将1,4-二氧-8-氮杂螺[4.6]十一烷(23.6g,0.150mol)溶于100mL甲苯中，加入碳酸钾固体(21.8g，0.158mol)于室温搅拌，将碘甲烷(23.3g，0.164mol溶于50mL甲苯中)缓慢滴加到反应液中，反应于室温搅拌5小时后，将反应液升温到70℃搅拌10小时，将其过滤后，加入80mL 10％盐酸，加热到110℃，回流搅拌10小时，将有机相与水相分离，水相旋干后加入5mL无水乙醇，析出最终产物N-甲基氮卓-4-酮盐酸盐22.6g,收率为92％。
实施例2：合成反应路线如下：
如实施例1所述，所不同的是步骤(1)中Beckmann重排用的试剂是对甲苯磺酰氯，溶剂为丙酮。将4-肟环已酮(38.1g，0.300mol)溶于500mL的丙酮中，加入180mL的4N的氢氧化钠溶液，然后慢慢加入对甲苯磺酰氯溶液(102.9g,0.540mol,溶于500mL的丙酮)，反应液于室温搅拌3小时后，将丙酮蒸掉，将其用二氯甲烷3×200mL萃取后，无水硫酸钠干燥过滤旋干后，用乙酸乙酯重结晶得到36.6g氮杂环庚烷-2,5-二酮，收率为96％。
实施例3：合成反应路线如下：
如实施例1所述，所不同的是步骤(1)中Beckmann重排用的试剂是浓硫酸，在冰浴条件下，将4-肟环已酮(38.1g，0.300mol)缓慢加到100mL浓硫酸，加完后，将此混合液加到已预热到120℃的100mL浓硫酸中，反应10分钟后，将其用冰浴降温，然后将其滴加到浓氨水中，用浓氨水调pH到6后，用二氯甲烷3×200mL萃取，无水硫酸钠干燥过滤后旋干，乙酸乙酯重结晶得到32.4氮杂环庚烷-2,5-二酮，收率为85％。
实施例4：如实施例1所述，所不同的是步骤(2)中的有机溶剂为苯：将氮杂环庚烷-2,5-二酮(31.8g，0.250mol)加入200mL苯中，加入对甲苯磺酸(2.2g，0.013mol)，乙二醇(23.3g，0.375mol)，加热到90℃，回流3小时分水，溶液依次用饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥过滤后，在0℃下加入红铝(416.6mL,3.6mol/L的甲苯溶液，1.50mol)，反应液于室温搅拌5小时后，加入250mL的5N的氢氧化钠水溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯3×50mL萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤后旋干，得到35.8g 1,4-二氧-8-氮杂螺[4.6]十一烷，收率为91％。
实施例5：如实施例1所述，所不同的是步骤(2)中加入还原剂红铝的量改变。将氮杂环庚烷-2,5-二酮(31.8g，0.250mol)加入甲苯200mL，对甲苯磺酸(2.2g，0.013mol),乙二醇(23.3g，0.375mol)，加热到120℃，回流2小时除水，溶液依次用饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥过滤后，在0℃下加入红铝(277.7mL,3.6mol/L的甲苯溶液，1.000mol)，反应液于室温搅拌5小时后，加入250mL的5N的氢氧化钠水溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯3×50mL萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤后旋干，得到33.0g 1,4-二氧-8-氮杂螺[4.6]十一烷，收率为84％。
实施例6：如实施例1所述，所不同的是步骤(2)中是在25℃下加入红铝，得到33.4g1,4-二氧-8-氮杂螺[4.6]十一烷，收率为85％。
实施例7：合成反应路线如下：
如实施例2所述，所不同的是步骤(3)中甲基化试剂用的是硫酸二甲酯，碱用的是碳酸钠：将1,4-二氧-8-氮杂螺[4.6]十一烷(23.6g，0.150mol)溶于100mL甲苯中，加入碳酸钠(15.5g，0.146mol)于室温搅拌，将硫酸二甲酯(17.9g，0.142mol，溶于50mL甲苯中)缓慢滴加到反应液中，反应于室温搅拌5小时后，将反应液升温到70℃搅拌10小时，将其过滤后，加入80mL 10％盐酸，加热到110℃回流搅拌10小时，将有机相与水相分离，水相旋干后加入5mL无水乙醇后，析出N-甲基氮卓-4-酮盐酸盐21.8g，收率为89％。
实施例8：合成反应路线如下：
如实施例2所述，所不同的是步骤(3)中甲基化试剂用的是溴甲烷：将1,4-二氧-8-氮杂螺[4.6]十一烷(23.6g，0.150mol)溶于100mL甲苯中，加入碳酸钾(21.8g，0.158mol)于室温搅拌，将溴甲烷(13.5g，0.142mol，溶于50mL甲苯中)缓慢滴加到反应液中，反应于室温搅拌5小时后，将反应液升温到70℃搅拌10小时，将其过滤后，加入80mL 10％盐酸，加热到110℃，回流搅拌10小时，将有机相与水相分离，水相旋干后加入5mL无水乙醇，析出N-甲基氮卓-4-酮盐酸盐21.6g，产率为88％。
实施例9：如实施例2所述，所不同的是步骤(3)中，水相旋干后加入5mL异丙醇，析出N-甲基氮卓-4-酮盐酸盐22.1g，产率为90％。
尽管发明人已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解，对于本领域一个熟练的技术人员来说，对上述实施例作出修改和/或变通或者采用等同的替代方案是显然的，都不能脱离本发明精神的实质，本发明中出现的术语用于对本发明技术的阐述和理解，并不能构成对本发明的限制。
Claims (9)
1.一种制备N-甲基氮卓-4-酮盐酸盐的方法，其特征在于，步骤如下：
（1）以4-肟环已酮为原料，加入重排试剂进行Beckmann重排，重结晶得到氮杂环庚烷-2,5-二酮；重排试剂选自浓硫酸、三氟乙酸或对甲苯磺酰氯中的一种或几种，Beckmann重排中将重排试剂做溶剂或者有专门的溶剂，当有专门的溶剂时，所述溶剂选自丙酮或乙酸；Beckmann重排反应温度为20℃～120℃，Beckmann重排反应时间为10min～3小时；重结晶选用乙酸乙酯或氯仿进行重结晶；
（2）将氮杂环庚烷-2,5-二酮与乙二醇加到有机溶剂中，在对甲苯磺酸的催化作用下，回流2-10小时分水，依次用饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤后，0oC～25 oC加入红铝的甲苯溶液，于室温搅拌后，得到1,4-二氧-8-氮杂螺[4.6]十一烷；所述有机溶剂为苯或甲苯；所述氮杂环庚烷-2,5-二酮与乙二醇的摩尔比为1:（1～2）；所述氮杂环庚烷-2,5-二酮与对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.05～1:0.2；所述氮杂环庚烷-2,5-二酮与红铝的摩尔比为1:（2～6）；
（3）将1,4-二氧-8-氮杂螺[4.6]十一烷溶于甲苯中，加入碱，于室温搅拌3～7 h，将甲基化试剂的甲苯溶液缓慢滴加到反应液中，反应于室温搅拌后，再50 oC～80 oC搅拌8～15h，将其过滤后，滤液加入盐酸回流搅拌，然后将有机相与水相分离，水相旋干后加入有机试剂析出最终产品N-甲基氮卓-4-酮盐酸盐所述的甲基化试剂为碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷或硫酸二甲酯；所述的1,4-二氧-8-氮杂螺[4.6]十一烷与甲基化试剂的摩尔比为：1:（0.9～1.1）；所述有机试剂为无水乙醇、异丙醇、乙醚、乙酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中Beckmann重排反应温度为20℃～80℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中Beckmann重排反应时间为1 h～3h。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）氮杂环庚烷-2,5-二酮与对甲苯磺酸的摩尔比为1:（0.05～0.1）。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）加入红铝的甲苯溶液时的温度为为0 oC～10 oC。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）室温搅拌时间为3～7 h。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，室温搅拌反应后，氢氧化钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取干燥后旋干，得到1,4-二氧-8-氮杂螺[4.6]十一烷。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）所述碱为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯；所述1,4-二氧-8-氮杂螺[4.6]十一烷与碱的摩尔比为：1：（0.9～1.1）。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）所述有机试剂为无水乙醇。
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101781248A (zh) * | 2010-02-04 | 2010-07-21 | 山东众诚药业股份有限公司 | 盐酸氮卓斯汀中间体n-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法 |
| CN107922341A (zh) * | 2015-08-28 | 2018-04-17 | 日本脏器制药株式会社 | 新型的4‑苯并偶氮宁衍生物的制造方法 |
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101781248A (zh) * | 2010-02-04 | 2010-07-21 | 山东众诚药业股份有限公司 | 盐酸氮卓斯汀中间体n-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法 |
| CN107922341A (zh) * | 2015-08-28 | 2018-04-17 | 日本脏器制药株式会社 | 新型的4‑苯并偶氮宁衍生物的制造方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 盐酸氮斯汀的合成;曹日晖等;《中国医药工业杂志》;20030131;第1-3页 * |
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| GR01 | Patent grant | ||
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