CN117510469A - 一种达比加群酯中间体的高效合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种达比加群酯中间体的高效合成工艺，首先化合物Ⅰ与化合物Ⅱ在有机溶剂中加热回流反应得到化合物Ⅲ；碱性条件下，使用保护剂对上一步反应得到的化合物Ⅲ中的仲胺基添加保护基团得到化合物Ⅳ；将上一步所得的化合物Ⅳ与化合物Ⅴ溶于有机溶剂中，在催化剂作用下反应，得到化合物Ⅵ；使用脱保护试剂将第三步所得化合物Ⅵ的保护基脱离得到化合物Ⅶ。本发明的有益效果是：有效的提高了反应的选择性，增强了反应的转化率，提高了产物收率，提高了反应的原子经济性；所用试剂均为易得的试剂，成本较低，工艺操作简单，收率高且所得产物易于分离，过程操作简单，反应条件温和。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的合成相关技术领域，具体为一种达比加群酯中间体的高效合成工艺。
背景技术
心房纤颤，简称房颤，是临床上最常见的心律失常。调查显示，我国房颤的总患病率约0.6%，且呈现随年龄增长而上升的趋势，80岁以上年龄组达7.5%，显著高于其他年龄组。所有房颤病人中瓣膜型、非瓣膜型及孤立性房颤所占比例分别为12.9％，65.2％和21.9％，非瓣膜型显著高于其他两种类型。心源性卒中是房颤的主要并发症之一，约20%的患者会由于房颤引发脑卒中，而且房颤导致的卒中往往更为严重，伴有增高的死亡风险（20%）和致残风险（60%）。房颤病人脑卒中（主要是缺血性脑卒冲）发病率明显高于非房颤人群。由于社会人口老龄化的原因以及目前心血管疾病人群生存率的提高，使得近年来房颤发生率急剧上升，目前仅我国房颤患者已达1000万人，所以房颤现已引起社会广泛关注。
目前房颤的治疗方法中，导管消融术虽然已获成功，但存在费用昂贵、仅少数医院能够开展的问题，外科手术成功率较高，但创伤也相对较大，因此人们试图寻找药物和损伤性小的非手术方法治疗房颤。
因为心源性脑卒中是房颤患者最主要的并发症之一，而血栓栓塞并发症是其致死致残的主要原因，所以房颤的抗凝药物治疗是非常必要的。目前华法林是唯一获得FDA批准，用来预防手术后VTE及心房颤动的口服抗血栓药物，但其存在治疗窗较窄、剂量个体差异大、干扰因素多、需频繁监测凝血指标（INR）等缺陷，因此安全、有效的口服抗凝剂成为此领域的研发热点。
达比加群酯，化学名称为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，化学式为C34H41N7O5，是临床上最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂(DTIs)，是德国勃林格殷格翰公司开发的凝血酶抑制剂达比加群酯胶囊(商品名为Pradaxa)于2008年4月首先在德国和英国上市，2010年10月19日又获得FDA批准，用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。其化学结构如下：用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞，其化学结构式如下所示：
。
目前关于达比加群酯的制备已报道的几种合成方法，如下：
1 .勃林格殷格翰公司在专利WO9837075中，首次公开了达比加群酯的合成路线，其合成方法如下：
该方法在生产过程中，产生大量的废酸，极难处理，且对设备腐蚀严重，不适合工 业化生产。
2 .勃林格殷格翰公司于2006年对生产工艺进行了改进，其合成方法如下：
3 .勃林格殷格翰公司在专利WO2011061080A中公开了一条新的合成路线，其合成方法如下：
上述路线中均含有咪唑成环步骤，1、2路线通过羧酸与邻二胺缩合反应的方法合成咪唑环收率较低，且该步骤通常需要使用缩合剂，缩合剂价格昂贵不利于降低成本，同时使用缩合剂成环后的中间体收率较低又会引入大量杂质，导致中间体纯度很低，最终导致达比加群酯的纯度也很低，提纯不易，影响最终的产物收率。路线3该路线需要用到环合试剂，环合试剂为氯乙酸、氯乙酰氯、氯乙酸酐或氯代原乙酸酯。使用氯乙酸时反应收率仅有30%；使用氯乙酰氯环合时容易产生二乙酰化杂质，收率较低只有71％；氯乙酸酐价格昂贵， 在较大程度上增加了生产成本；而氯代原乙酸酯需要自制，导致整个合成过程复杂，增加了工艺成本。
上述路线中均含有咪唑成环步骤，1、2路线通过羧酸与邻二胺缩合反应的方法合成咪唑环收率较低，且该步骤通常需要使用缩合剂，缩合剂价格昂贵不利于降低成本，同时使用缩合剂成环后的中间体收率较低又会引入大量杂质，导致中间体纯度很低，最终导致达比加群酯的纯度也很低，提纯不易，影响最终的产物收率。路线3该路线需要用到环合试剂，环合试剂为氯乙酸、氯乙酰氯、氯乙酸酐或氯代原乙酸酯。使用氯乙酸时反应收率仅有30%；使用氯乙酰氯环合时容易产生二乙酰化杂质，收率较低只有71％；氯乙酸酐价格昂贵，在较大程度上增加了生产成本；而氯代原乙酸酯需要自制，导致整个合成过程复杂，增加了工艺成本。
发明内容
针对上述反应路线中咪唑成环合成工艺的不足，本发明旨在提供一种达比加群酯中间体的高效合成工艺，通过对上述路线进一步的改进，调整反应过程中苯并咪唑成环工艺，优化反应路线，提高反应收率及高纯度的合成达比加群酯中间体化合物Ⅶ，该工艺原料易得、步骤简单、副产物较少且便于提纯，原子经济性好，其中间体化合物合成化学工艺路线如下：
本发明通过以下技术方案：
一种达比加群酯中间体的高效合成工艺，包括以下步骤：
第一步，化合物Ⅰ与化合物Ⅱ在有机溶剂中加热回流反应得到化合物Ⅲ；
第二步，碱性条件下，使用保护剂对上一步反应得到的化合物Ⅲ中的仲胺基添加保护基团得到化合物Ⅳ；
第三步反应，将上一步所得的化合物Ⅳ与化合物Ⅴ溶于有机溶剂中，在催化剂作用下反应，得到化合物Ⅵ；
第四步，使用脱保护试剂将第三步所得化合物Ⅵ的保护基脱离得到化合物Ⅶ；
进一步的，所述第一步反应的溶剂为乙醚与四氢呋喃中的一种，优选为四氢呋喃。
进一步的，所述第一步反应所用反应物化合物Ⅰ与化合物Ⅱ的摩尔比为1:1.0～1.05，保证化合物Ⅱ的用量略高于化合物Ⅰ。
进一步的，所述第二步反应所用溶剂为二甲基甲酰胺。
进一步的，所述第二步反应所用保护剂为氯甲酸叔丁酯Boc-Cl。
进一步的，所述第二步反应的碱性条件通过添加碱试剂无水碳酸钾或无水碳酸钠得到。
进一步的，所述第三步反应所用溶剂为二氧六环或四氢呋喃，优选为二氧六环。
进一步的，所述第三步反应所用催化剂为双(三甲基硅烷基)氨基钾KHMDS，所述KHMDS为1mol/L的THF溶液。
进一步的，所述第三步反应的反应物化合物Ⅳ与化合物Ⅴ以及催化剂的摩尔比为1：1：0.1～0.3，优选为1：1：0.2。
进一步的，所述第四步反应的脱保护试剂为三氟乙酸TFA，所述脱保护试剂三氟乙酸TFA用量为反应物化合物Ⅵ的2～5倍摩尔量，所用溶剂为二氯甲烷。
本发明的有益效果：1.本提供了一种达比加群酯中间体化合物新的行之有效的合成方法，通过醚与相邻苯氨基的成环反应代替原有的成环工艺，有效避免了现有工艺中成环工艺的不足；2.切实有效的提高了反应的选择性，增强了反应的转化率，提高了产物收率，提高了反应的原子经济性；3.本发明所用试剂均为易得的试剂，成本较低，工艺操作简单，收率高且所得产物易于分离，过程操作简单，反应条件温和，符合绿色化学的要求。
附图说明
图1为本发明所用的反应工艺流程图；
图2为本发明中达比加群酯结构示意图；
图3为本发明的路线1反应工艺流程图；
图4为本发明的路线2反应工艺流程图；
图5为本发明的路线3反应工艺流程图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例及附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
第一步，将19.6g（0.10mol）的化合物Ⅰ与11.9g（0.101mol）化合物Ⅱ加入至200ml的有机溶剂四氢呋喃，60～65℃下加热回流反应6～8h，反应结束后，蒸发溶剂，产物用50ml甲苯重结晶得到22.6g化合物Ⅲ，收率90.6%，纯度98.2%；
第二步，氮气保护下。将25.0g（0.1mol）上一步所得化合物Ⅲ溶于300ml
干燥后的有机溶剂二甲基甲酰胺中，加入0.1mol碱试剂无水碳酸钾，加入0.1mol无水硫酸钠，加入保护剂0.105mol的BOC-Cl，室温下反应8～10h，反应结束后，减压脱溶除掉DMF，然后加入100ml水和100ml二氯甲烷，混合液用二氯甲萃取2～3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2～3次，蒸发溶剂，产物用60ml甲苯重结晶，得到34.5g化合物Ⅳ，收率95.6%，纯度98.8%；
第三步反应，将35.0g（0.1mol）上一步所得的化合物Ⅳ与34.2g（0.1mol）化合物Ⅴ溶于500ml有机溶剂二氧六环中，加入催化剂0.2mol的KHMDS（1mol/L的THF溶液），80～90℃下回流反应6～8h，反应结束后向溶液加入100ml水，滴加稀盐酸中和反应至中性，溶液用100ml甲苯萃取2～3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2～3次，蒸发结晶，产物用100ml甲苯重结晶，得到54.2g化合物Ⅵ，收率93.1%，纯度98.3%；
第四步，氮气保护下，将29.1g（0.05mol）第三步所得化合物Ⅵ溶于200ml的二氯甲烷中，加入0.3mol的脱保护剂三氟乙酸TFA，室温下反应2～3h，反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，溶液用二氯甲烷萃取2～3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2～3次，蒸发溶剂，产物用60ml甲苯重结晶，得到23.0g化合物Ⅶ收率95.3%，纯度97.8%；
第一步，将19.6g（0.10mol）的化合物Ⅰ与11.9g（0.101mol）化合物Ⅱ加入至200ml的有机溶剂乙醚中，35～40℃下加热回流反应6～8h，反应结束后，蒸发溶剂，产物用50ml甲苯重结晶得到22.3g化合物Ⅲ，收率89.4%，纯度97.3%；
第二步，氮气保护下，将25.0g（0.1mol）上一步所得化合物Ⅲ溶于300ml
干燥后的有机溶剂二甲基甲酰胺中，加入0.1mol碱试剂无水碳酸钠，加入0.1mol无水硫酸钠，加入保护剂0.105mol的BOC-Cl，室温下反应8～10h，反应结束后，减压脱溶除掉DMF，然后加入100ml水和100ml二氯甲烷，混合液用二氯甲萃取2～3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2～3次，蒸发溶剂，产物用60ml甲苯重结晶，得到34.4g化合物Ⅳ，收率98.2%，纯度98.7%；
第三步反应，将35.0g（0.1mol）上一步所得的化合物Ⅳ与34.2g（0.1mol）化合物Ⅴ溶于500ml有机溶剂四氢呋喃中，加入催化剂0.2mol的KHMDS（1mol/L的THF溶液），60～70℃下回流反应6～8h，反应结束后向溶液加入100ml水，滴加稀盐酸中和反应至中性，溶液用100ml甲苯萃取2～3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2～3次，蒸发结晶，产物用100ml甲苯重结晶，得到54.0g化合物Ⅵ，收率92.7%，纯度97.5%；
第三步反应，将35.0g（0.1mol）上一步所得的化合物Ⅳ与34.2g（0.1mol）化合物Ⅴ溶于500ml有机溶剂二氧六环中，加入催化剂0.1mol的KHMDS（1mol/L的THF溶液），80～90℃下回流反应6～8h，反应结束后向溶液加入100ml水，滴加稀盐酸中和反应至中性，溶液用100ml甲苯萃取2～3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2～3次，蒸发结晶，产物用100ml甲苯重结晶，得到54.1g化合物Ⅵ，收率93.0%，纯度97.5%；
第三步反应，将35.0g（0.1mol）上一步所得的化合物Ⅳ与34.2g（0.1mol）化合物Ⅴ溶于500ml有机溶剂二氧六环中，加入催化剂0.3mol的KHMDS（1mol/L的THF溶液），80～90℃下回流反应6～8h，反应结束后向溶液加入100ml水，滴加稀盐酸中和反应至中性，溶液用100ml甲苯萃取2～3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2～3次，蒸发结晶，产物用100ml甲苯重结晶，得到54.4g化合物Ⅵ，收率93.4%，纯度97.9%；
第四步，氮气保护下，将29.1g（0.05mol）第三步所得化合物Ⅵ溶于200ml的二氯甲烷中，加入0.2mol的脱保护剂三氟乙酸TFA，室温下反应2～3h，反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，溶液用二氯甲烷萃取2～3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2～3次，蒸发溶剂，产物用60ml甲苯重结晶，得到22.8g化合物Ⅶ收率94.5%，纯度97.8%；
第四步，氮气保护下，将29.1g（0.05mol）第三步所得化合物Ⅵ溶于200ml的二氯甲烷中，加入0.5mol的脱保护剂三氟乙酸TFA，室温下反应2～3h，反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，溶液用二氯甲烷萃取2～3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2～3次，蒸发溶剂，产物用60ml甲苯重结晶，得到22.9g化合物Ⅶ收率95.0%，纯度97.6%；
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (10)
1.一种达比加群酯中间体的高效合成工艺，其特征在于包括以下步骤：
第一步，化合物Ⅰ与化合物Ⅱ在有机溶剂中加热回流反应得到化合物Ⅲ；
第二步，碱性条件下，使用保护剂对上一步反应得到的化合物Ⅲ中的仲胺基添加保护基团得到化合物Ⅳ；
第三步反应，将上一步所得的化合物Ⅳ与化合物Ⅴ溶于有机溶剂中，在催化剂作用下反应，得到化合物Ⅵ；
第四步，使用脱保护试剂将第三步所得化合物Ⅵ的保护基脱离得到化合物Ⅶ。
2.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体的高效合成工艺，其特征在于：所述第一步反应的溶剂为乙醚与四氢呋喃中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体的高效合成工艺，其特征在于：所述第一步反应所用反应物化合物Ⅰ与化合物Ⅱ的摩尔比为1:1.0～1.05。
4.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体的高效合成工艺，其特征在于：所述第二步反应所用溶剂为二甲基甲酰胺或乙腈中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体的高效合成工艺，其特征在于：所述第二步反应所用保护剂为氯甲酸叔丁酯Boc-Cl。
6.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体的高效合成工艺，其特征在于：所述第二步反应的碱性条件通过添加碱试剂无水碳酸钾或无水碳酸钠得到。
7.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体的高效合成工艺，其特征在于：所述第三步反应所用溶剂为二氧六环或四氢呋喃。
8.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体的高效合成工艺，其特征在于：所述第三步反应所用催化剂为双(三甲基硅烷基)氨基钾KHMDS，所述KHMDS为1mol/L的THF溶液。
9.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体的高效合成工艺，其特征在于：所述第三步反应的反应物化合物Ⅳ与化合物Ⅴ以及催化剂的摩尔比为1：1：0.1～0.3。
10.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体的高效合成工艺，其特征在于：所述第四步反应的脱保护试剂为三氟乙酸TFA，所述脱保护试剂三氟乙酸TFA用量为反应物化合物Ⅵ的2～5倍摩尔量，所用溶剂为二氯甲烷。
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