PT1317451E - Compostos heterocíclicos que se ligam a receptores de quimioquinas - Google Patents

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Siqiao Nan
Yuanxi Zhou
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Christopher Dennis Smith
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Description

ΕΡ 1 317 451 /PT
DESCRIÇÃO "Compostos heterocíclicos que se ligam a receptores de quimioquinas"
Este pedido reivindica a prioridade, ao abrigo de 35 U.S.C. 119(e), do pedido provisório 60/232,891, apresentado em 15 de Setembro de 2000; 60/234, 510, apresentado em 22 de Setembro de 2000; do pedido 0/233,087, apresentado em 15 de Setembro de 2000; e do pedido 60/234,816, apresentado em 22 de Setembro de 2000. Os conteúdos destes pedidos são aqui incorporados por referência.
Campo do invento
Este invento refere-se, de uma forma geral, a novos compostos, a composições farmacêuticas e à sua utilização. Mais especificamente, este invento refere-se a novos compostos heterocíclicos que se ligam a receptores de quimioquinas, incluindo CXCR4 e CCR5, e que demonstram possuir efeitos protectores contra a infecção de células alvo por um virus da imunodeficiência humana (VIH).
Antecedentes do invento
Aproximadamente 40 quimioquinas humanas foram descritas, que funcionam, pelo menos em parte, através da modulação de um conjunto complexo e sobreponível de actividades biológicas importantes para o movimento das células linfóides e para o extravasamento e infiltração dos leucócitos nos tecidos em resposta a agentes incitadores (Consultar, por exemplo, P. Ponath, Exp. Opin. Invest. Drugs, 7:1-18, 1998; Baggiolini, M. Nature 392, 565-568 (1998); Locati et al. Annu. Rev. Med. 50, 425-40 (1999)). Estas citoquinas quimiotácticas ("chemotactic cytokines"), ou quimioquinas, constituem uma família de proteínas com um tamanho de aproximadamente 8-10 kDa. As quimioquinas parecem partilhar um motivo estrutural comum, que consiste em 4 cisteínas conservadas envolvidas na manutenção da estrutura terciária. Existem duas subfamílias principais de quimioquinas: as quimioquinas "CC" ou β-quimioquinas e as quimioquinas "CXC" ou OC-quimioquinas. Os receptores destas quimioquinas são classificados com base na quimioquina que 2
ΕΡ 1 317 451 /PT constitui o ligando natural do receptor. Os receptores das β-quimioquinas são designados por "OCR", enquanto os receptores das α-quimioquinas são designados por "CXCR".
As quimioquinas são consideradas mediadores principais na iniciação e na manutenção da inflamação (consultar Chemokines in Disease publicado por Humana Press (1999), Editado por C. Herbert; Murdoch et al. Blood 95, 3032-3043 (2000)). Mais especificamente, constatou-se que as quimioquinas desempenham um papel importante na regulação da função celular endotelial, incluindo a proliferação, a migração e a diferenciação durante a angiogénese e a reendotelização após lesão (Gupta et al., J. Biol.Chem., 7:4282-4287 (1998); Volin et al. Biochem. Biophys
Res. Commun. 242, 46-53 (1998)). Duas quimioquinas especificas foram implicadas na etiologia da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH).
Na maior parte dos casos, o VIH liga-se inicialmente, através da sua proteína do envelope gpl20, ao receptor CD4 da célula alvo. A proteína gpl20 parece sofrer uma modificação conformacional, que resulta na sua subsequente ligação a um receptor de quimioquinas, tal como CCR5 (Wiatt et al. Science, 280 : 1884-1888 (1998); Rizzuto et al. Science, 280:1949-1953 (1998); Berger et al. Annu. Rev. Immunol. 17:657-700 (1999)). Os isolados do VIH-1 que surgem posteriormente na infecção ligam-se ao receptor de quimioquinas CXCR4.
Após a liqação inicial do VIH a CD4, ocorre a fusão do vírus com a célula, que é mediada por membros da família de receptores de quimioquinas, na qual diferentes membros actuam como cofactores de fusão para isolados do VIH-1 monocitotrópicos (M-trópicos) e trópicos para as linhas de células T (T-trópicos) (Carroll et al. Science, 276: 273-276 (1997); Feng et al. Science 212, 872-877 (1996); Bleul et al. Nature 382, 829-833 (1996); Oberlin et al. Nature 382, 833-835 (1996); Cocchi et al. Science 270, 1811-1815 (1995); Dragic et al. Nature 381, 667-673 (1996); Deng et al. Nature 381, 661-666 (1996); Alkhatib et al. Science 212, 1955-1958, 1996). No decurso da infecção num doente, parece que a maioria das partículas do VIH mudam do fenótipo virai M-trópico para o fenótipo virai T-trópico mais patogénico (Blaak et al. Proc. 3
ΕΡ 1 317 451 /PT
Natl. Acad. Sei. 97, 1269-1274 (2000); Miedema et al. Immune. Rev., 140:35 (1994); Simmonds et al. J. Virol. 70, 8355-8360 (1996) ; Tersmette et al. J. Virol. 62, 2026-2032, 1988); Connor, R.I., Ho, D.D. J. Virol. 68, 4400-4408 (1994); Schuitemaker et al. J. Virol. 66, 1354-1360 (1992)). O fenótipo virai M-trópico está correlacionado com a capacidade do virus para entrar na célula após a ligação ao receptor CCR5, enquanto o fenótipo virai T-trópico está correlacionado com a entrada virai na célula após a ligação e a fusão membranar com o receptor CXCR4. Observações clinicas sugerem que os doentes que possuem mutações genéticas em CCR5 mostram-se resistentes, ou menos susceptiveis, à infecção pelo VIH (Liu et al. Cell 86, 367-377 (1996); Samson et al. Nature 382, 722-725 (1996); Michael et al. Nature Med. 3, 338-340 (1997); Michael et al. J. Virol. 72, 6040-6047 (1998); Obrien et al. Lancet 349, 1219 (1997); Zhang et al. AIDS Res. Hum. Retroviruses 13, 1357-1366 (1997); Rana et al. J. Virol. 71, 3219-3227 (1997); Theodorou et al. Lancet 349, 1219-1220 (1997) . Apesar do número de receptores de quimioquinas que têm sido referidos como estando envolvidos na mediação da entrada do VIH nas células, os receptores CCR5 e CXCR4 parecem ser os únicos co-receptores fisiologicamente relevantes utilizados por uma ampla variedade de estirpes clinicas primárias do VIH—1 (Zhang et al. J. Virol. 72, 9307-9312 (1998); Zhang et al. J. Virol. 73, 3443-3448 (1999); Simmonds et al. J. Virol. 72, 8453-8457 (1988)). A fusão e a entrada dos vírus T-trópicos que utilizam CXCR4 são inibidas pelo factor 1 derivado de células do estroma, que é o ligando natural (quimioquina) de CXC, enquanto a fusão e a entrada dos vírus M-trópicos que utilizam CCR5 são inibidas pelas quimioquinas CC naturais, nomeadamente, RANTES (de "Regulated on Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted" -"regulada por activação, expressa e segregada por células T normais") e as proteínas inflamatórias de macrófagos (MIP-1 alfa e beta).
Além de actuar como cofactor para a entrada do VIH, a interaeção directa da proteína gpl20, associada ao vírus, com o receptor CXCR4 foi recentemente sugerida como uma possível causa da apoptose das células T CD8+ e da demência relacionada com a SIDA, através da indução da apoptose das células neuronais (Hesselgesser et al. Curr. Biol. 8, 595-598 (1998); 4
ΕΡ 1 317 451 /PT
Hesselgesser et al. Curr. Biol. 7, 112-121 (1997); Hesselgesser et al. "Chemokines and Chemokine receptors in the Brain" in Chemokines in Disease publicado por Humana Press (1999), Editado por C. Herbert; Herbein et ai. Nature 395, 189-194 (1998); Buttini et al. Nature Med. 4, 441-446 (1998); Ohagen et al. J. Virol. 73, 897-906 (1999); Biard-Piechaczyk et al. Virology 268, 329-344 (2000); Sanders et al. J. Neuroscience Res. 59, 671-679 (2000); Bajetto et al. J. Neurochem. 73, 2348-2357 (1999); Zheng et al. J. Virol. 73, 8256-8267 (1999)) .
Contudo, a ligação dos receptores de quimioquinas aos seus ligandos naturais parece ter um papel mais evolucionário e central que o de meros mediadores da infecção pelo VIH. A ligação do ligando natural, factor de estimulação do crescimento das pré-células B/factor derivado de células do estroma (PBSF/SDF-1) , ao receptor de quimioquinas CXCR4 proporciona um importante mecanismo de sinalização: ratinhos com supressão {"knock-out") de CXCR4 ou SDF-1 apresentam anomalias cerebelares, cardíacas e do tracto gastrintestinal e morrem no útero (Zou et ai., Nature 393:591-594 (1998); Tachibana et al. Nature 393:591-594 (1998); Nagasawa et al. Nature 382, 635-638 (1996)). Os ratinhos deficientes ao nível de CXCR4 também apresentam insuficiências hematopoiéticas (Nagasawa et al. Nature 382, 635-638 (1996)); a migração dos leucócitos que expressam CXCR4 e dos progenitores hematopoiéticos para SDF-1 parece ser importante para conservar a linhagem de células B e a localização das células progenitoras CD34+ na medula óssea (Bleul et al. J. Exp. Med. 187, 753-762 (1998); Viardot et al. Ann. Hematol. 77, 195-197 (1998); Auiti et al. J. Exp. Med. 185, 111-120 (1997); Peled et al. Science 283, 845-848 (1999); Qing et al. Immunity 10, 463-471 (1999); Lataillade et al. Blood 95, 756-768 (1999); Ishii et al. J. Immunol. 163, 3612-3620 (1999); Maekawa et al. Internai Medicine 39, 90-100 (2000); Fedyk et al. J. Leukocyte Biol. 66, 667-673 (1999); Peled et al. Blood 95, 3289-3296 (2000)) . O sinal proporcionado por SDF-1 ao ligar-se a CXCR4 poderá também desempenhar um papel importante na proliferação de células tumorais e na regulação da angiogénese associada ao crescimento de tumores (consultar "Chemokines and Câncer" 5
ΕΡ 1 317 451 /PT publicado por Humana Press (1999), editado por B.J. Rollins; Arenburg et al. J. Leukocyte Biol. 62, 554-562 (1997); Moore et al. J. Invest. Med. 46, 113-120 (1998); Moore et al. Trends Cardlovasc. Med. 8, 51-58 (1998); Seghal et al. J. Surg.
Oncol. 69, 99-104 (1998)); os factores de crescimento angiogénico conhecidos, VEG-F e bFGF, regulam positivamente os níveis de CXCR4 nas células endoteliais, e SDF-1 pode induzir a neovascularização in vivo (Salcedo et al. Am. J. Pathol. 154, 1125-1135 (1999)); as células leucémicas que expressam CXCR4 migram e aderem aos nódulos linfáticos e às células do estroma da medula óssea que expressam SDF-1 (Burger et al. Blood 94, 3658-3667 (1999); Arai et al. Eur. J. Haematol. 64, 323-332 (2000); Bradstock et al. Leukemia 14, 882-888 (2000)). A ligação de SDF-1 a CXCR4 também tem sido implicada na patogénese da aterosclerose (Abi-Younes et al. Circ. Res. 86, 131-138 (2000)), na rejeição de aloenxertos renais (Eitner et al. Transplantation 66, 1551-1557 (1998)), na asma e na inflamação alérgica das vias respiratórias (Yssel et al. Clinicai and Experimental Allergy 28, 104-109 (1998); J. Immunol. 164, 5935-5943 (2000); Gonzalo et al. J. Immunol. 165, 499-508 (2000)), na doença de Alzheimer (Xia et al. J.
Neurovirology 5, 32-41 (1999)) e na artrite (Nanki et al. J.
Immunol. 164, 5010-5014 (2000)).
Numa tentativa de compreender melhor a relação entre as quimioquinas e os seus receptores, as experiências recentes com o objectivo de bloquear a fusão, a entrada e a replicação do VIH via o receptor de quimioquinas CXCR4, que foram realizadas mediante a utilização de anticorpos monoclonais ou de pequenas moléculas, parecem sugerir uma estratégia terapêutica útil (Schols et al., J. Exp. Med. 186:1383-1388 (1997); Schols et al. Antiviral Research 35:147-156 (1997);
Bridger et al. J. Med. Chem. 42, 3971-3981 (1999); Bridger et al "Bicyclam Derivatives as HIV Inhibitors" in Advances in Antiviral Drug Design Volume 3, pl61-229, publicado por JAI press (1999) e editado por E. De Clercq). As moléculas pequenas, como sejam as biciclamas, parecem ligar-se especif icamente a CXCR4 e não a CCR5 (Donzella et al. Nature Medicine, 4:72-77 (1998)). Estas experiências demonstraram existir interferência com a entrada e a fusão membranar do VIH na célula alvo in vitro. Mais recentemente, foi igualmente 6
ΕΡ 1 317 451 /PT demonstrado que as biciclamas inibem a fusão e a replicação do vírus da imunodeficiência felina (VIF) que utiliza CXCR4 para a entrada (Egberink et al. J. Virol. 73, 6346-6352 (1999)).
Experiências adicionais mostraram que a biciclama inibe de forma dependente da dose a ligação de 125I-SDF-1 a CXCR4 e a transdução de sinal (indicada por um aumento do cálcio intracelular) em resposta a SDF-1. Assim, a biciclama também actuou como um antagonista da transdução de sinal que resulta da ligação do factor derivado de células do estroma ou SDF-la - a quimioquina natural para o receptor CXCR4. As biciclamas também inibiram a apoptose induzida pela proteína gpl20 (envelope) do VIH em células não infectadas pelo VIH (Blanco et al. Antimicrobial Agents and Chemother. 44, 51-56 (2000)).
As patentes U.S. N.os 5, 583, 131; 5, 698,546; 5, 817, 807; 5,021,409; e 6,001,826 referem compostos cíclicos que são activos contra o VIH-1 e o VIH-2 em testes in vitro. Foi subsequentemente constatado e adicionalmente referido, no pedido U.S. copendente 6,506,770 e em WO 01/44229, que estes compostos apresentam actividade anti-VIH ao ligarem-se ao receptor de quimioquinas CXCR4 expresso à superfície de determinadas células do sistema imunitário. Esta ligação competitiva protege, assim, estas células alvo da infecção pelo VIH que utiliza o receptor CXCR4 para a entrada. Além disso, estes compostos antagonizam a ligação, a sinalização e os efeitos quimiotácticos do ligando natural para o receptor CXCR4, a quimioquina factor la derivado de células do estroma (SDF-1). Referimos adicionalmente que estes novos compostos apresentam efeitos protectores contra a infecção de células alvo pelo VIH, através de ligação ao receptor CCR5 in vitro. WO 00/56729 descreve compostos que resultam em efeitos protectores contra a infecção pelo VIH, por meio da ligação a receptores de quimioquinas, incluindo CXCR4 e CCR5. Estes compostos são baseados em N-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolil)-N-imidazolilmetil)-N'-(benzil ou piridilmetil)-1,4-benzeno- dimetanaminas. Os compostos descritos, contudo, são estruturalmente diferentes dos compostos do presente invento.
Adicionalmente, na patente U.S. 6,365,583, referimos que estes agentes antivíricos à base de poliaminas cíclicas, que 7
ΕΡ 1 317 451 /PT estão descritos nas patentes acima mencionadas, têm o efeito de aumentar a produção de glóbulos brancos, assim como apresentam propriedades antivirais. Desta forma, estes agentes são úteis para controlar os efeitos secundários da quimioterapia, aumentar o sucesso dos transplantes da medula óssea e melhorar a cicatrização de feridas e o tratamento de queimaduras, bem como combater as infecções bacterianas na leucemia.
Mais recentemente, na patente U.S. 6,750,348, descrevemos uma série de compostos heterocíclicos que apresentam actividade anti-VIH, ao ligarem-se ao receptores de quimioquinas CXCR4 e CCR5 expressos à superfície de determinadas células do sistema imunitário. Esta ligação competitiva protege, assim, estas células alvo da infecção pelo VIH, que utiliza os receptores CXCR4 ou CCR5 para a entrada. Além disso, estes compostos antagonizam a ligação, a sinalização e os efeitos quimiotácticos do ligando natural para o receptor CXCR4, a quimioquina factor la derivado de células do estroma (SDF-1), e/ou do ligando natural para o receptor CCR5, a quimioquina RANTES.
Neste invento, descrevemos novos compostos que apresentam efeitos protectores contra a infecção de células alvo pelo VIH, ao ligarem-se ao receptor de quimioquinas CXCR4 ou CCR5 de uma forma similar aos compostos macrociclicos previamente referidos. Adicionalmente, estes compostos antagonizam a ligação, a sinalização e os efeitos quimiotácticos do ligando natural para o receptor CXCR4, a quimioquina factor la derivado de células do estroma (SDF-1), e/ou do ligando natural para o receptor CCR5, a quimioquina RANTES. A citação dos documentos acima não pretende ser uma admissão de que qualquer parte do que foi previamente referido é arte anterior pertinente. Todas as afirmações quanto à data, ou exposições quanto ao conteúdo destes documentos baseiam-se na informação disponível para os requerentes e não constituem qualquer admissão quanto à correcção das datas ou do conteúdo destes documentos. Adicionalmente, todos os documentos referidos ao longo deste pedido são aqui incorporados na íntegra por meio de referência.
ΕΡ 1 317 451 /PT invento
Sumário do 0 presente invento disponibiliza novos compostos que se ligam a receptores de quimioquinas e que interferem com a ligação a estes dos seus ligandos naturais. Os compostos do presente invento são úteis como agentes que possuem efeitos protectores contra a infecção de células alvo pelo VIH. Outras concretizações do presente invento consistem em compostos que actuam como antagonistas ou agonistas dos receptores de quimioquinas, bem como outras actividades biológicas relacionadas com a capacidade destes compostos para inibir a ligação das quimioquinas aos seus receptores.
Os compostos do invento possuem a Fórmula (1), incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos de Fórmula (1) apresentam a fórmula:
em que: o anel A compreende opcionalmente um heteroátomo seleccionado entre N, 0 e S; as linhas ponteadas representam uma insaturação opcional; R1, R2 e R3 são seleccionados, independentemente, entre hidrogénio, halogéneo, alquilo substituído ou não substituído, hidroxilo substituído ou não substituído, amino substituído ou não substituído, tiol substituído ou não substituído e acilo substituído ou não substituído, ou R2 e R3, em conjunto, poderão formar um anel benzo; 9 ΕΡ 1 317 451 /PT k é 0-4; 1 é 0, 1 ou 2; X é C ou N substituído ou não substituído; ou é O ou S;
Ar é o resíduo de um grupo aromático ou heteroaromático; cada n é, independentemente, 0-2; cada R é, independentemente, H ou alquilo Ci-Cõ; j é 0-3; e cada Y é seleccionado, independentemente, entre o grupo consistindo em: halogéneo; OR; SH; SO; S02 -(CR2)mCN; -(CR2)mNR52; -(CR2)mNR(CR2)mNRR4; - (CR2) mNR (CR2) mNR (CR2) mNR52 ; - (CR2) mCO (CR2) mNR52; - (CR2) mCO (CR2) mNR (CR2) mNRR4 ; - (CR2) mCO (CR2) mNR (CR2) mNR (CR2) mNR52 ; - (CR2) mNRCO (CR2) mNRR4 ; - (CR2) mNRCO (CR2) mNR (CR2) mNR52 ; - (CR2) mNRCO (CR2) mNR (CR2) mNR (CR2) mNR (CR2) mNR52 ; - (CR2) mNROH; - (CR2) mCONROH; - (CR2) mCR=NOH; - guanidino; - NHNHR; - CH = N-Z; e - amidino; em que R é H ou alquilo Ci-Ce; cada m é, independentemente, 0-4; e cada R4 e cada R5 é, independentemente, H, alquilo Ci-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6 ou acilo Ci-Cg, onde cada um está opcionalmente substituído com um ou mais substituinte(s) não aromático(s) e não heterocíclico(s); e em que Z é um grupo aromático ou heteroaromático contendo 5-12 membros no anel.
Os substituintes opcionais estão definidos abaixo. O invento inclui composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de 10
ΕΡ 1 317 451 /PT Fórmula (1); métodos de tratamento de uma doença do corpo humano ou do corpo de outros mamíferos, compreendendo a administração destas composições farmacêuticas; e um método para bloquear ou interferir com a ligação de um receptor de quimioquinas ao seu ligando natural, compreendendo o contacto do referido receptor de quimioquinas com uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (1).
Este invento refere-se também à utilização de um composto de Fórmula (1), no fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de uma doença na qual o bloqueio ou a interferência com a ligação de um receptor de quimioquinas ao seu ligando natural é vantajosa, em que o método poderá compreender a formulação de uma composição incluindo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1). 0 invento também disponibiliza um método de protecção das células alvo que possuem receptores de quimioquinas, cuja ligação por parte de um agente patogénico resulta em doença ou em patologia, que compreende administrar uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (1) a um mamifero.
As "prodrogas" poderão dar origem a compostos de Fórmula 1, ou aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, após administração a um doente. A prodrogas são formas protegidas dos compostos, que libertam o composto após administração a um doente. Por exemplo, o composto poderá transportar um grupo protector que é clivado por hidrólise nos fluidos corporais, por exemplo, na corrente sanguínea, libertando assim o composto activo, ou que é oxidado ou reduzido nos fluidos corporais para libertar o composto. Uma discussão sobre prodrogas poderá ser encontrada em "Smith and Williams’ Introduction to the Principies of Drug Design", H.J. Smith, Wright, Second Edition, London 1988.
Os sais de adição de ácidos que são f armaceut icamente aceitáveis, tais como um sal com uma base inorgânica, um sal com uma base orgânica, um sal como um ácido inorgânico, um sal com um ácido orgânico, um sal com um aminoácido básico ou ácido, etc. também estão englobados no presente invento. Os exemplos de um sal com uma base inorgânica incluem um sal com metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio, etc.), metal 11
ΕΡ 1 317 451 /PT alcalino-terroso (por exemplo, cálcio, magnésio, etc.), alumínio, amónio, etc. Os exemplos do sal com uma base orgânica incluem um sal com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, N,N'-dibenziletileno-diamina, etc. Os exemplos do sal com um ácido inorgânico incluem um sal com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc. Os exemplos do sal com um ácido orgânico incluem um sal com ácido fórmico, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido málico, ácido p-toluenossulfónico, etc. Os exemplos de sais com aminoácidos básicos incluem um sal com arginina, lisina, ornitina, etc. Os exemplos de sais com um aminoácido ácido incluem um sal com ácido aspártico, ácido glutâmico, etc. 0 termo não tóxico, no presente contexto, deverá ser considerado relativamente ao prognóstico para o doente infectado sem tratamento.
Formas de realização do invento 0 presente invento refere-se a compostos de Fórmula (1) que podem actuar como agentes moduladores da actividade dos receptores de quimioquinas. Estes receptores de quimioquinas incluem, embora não se encontrem limitados a estes, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 e CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 e CXCR5, preferencialmente CXCR4 e/ou CCR5 .
Os compostos afectam a ligação de um ligando natural ou quimioquina a um receptor, tal como CXCR4 e/ou CCR5, de uma célula alvo.
Assim, os compostos afectam os receptores de quimioquinas tais como CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 e CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 e CXCR5, onde estes receptores de quimioquinas foram correlacionados como sendo mediadores importantes de muitas doenças inflamatórias e imunorreguladoras humanas, bem como do cancro, modulam a actividade destes receptores de quimioquinas, de forma a serem úteis no tratamento ou na prevenção destas doenças. 12
ΕΡ 1 317 451 /PT
Em particular, os compostos de Fórmula 1 têm efeitos protectores contra a infecção de células alvo pelo VIH, de uma forma que implica a sua ligação especifica ao receptor de quimioquinas. 0 termo "moduladores", tal como aqui utilizado, pretende englobar os termos antagonista, agonista, antagonista parcial e/ou agonista parcial, inibidores e activadores. Na concretização preferida do presente invento, os compostos de Fórmula 1 demonstram possuir efeitos protectores contra a infecção pelo VIH, ao inibirem a ligação do VIH a um receptor de quimioquinas, tal como CXCR4 e/ou CCR5, de uma célula alvo. 0 invento inclui um método que compreende contactar a célula alvo com uma quantidade do composto que é eficaz na inibição da ligação ao receptor de quimioquinas. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" designa a quantidade do composto em questão que desencadeará uma resposta biológica ou médica, numa célula, tecido, órgão ou sistema animal ou humano, que está a ser pesquisada pelo investigador, veterinário, médico ou outro profissional de saúde. 0 termo "administração" e/ou "administrar" o composto em questão deverá ser entendido como a disponibilização de um composto do invento, incluindo uma prodroga de um composto do invento, ao indivíduo necessitado de tratamento.
Os compostos do invento que inibem os receptores de quimioquinas poderão ser utilizados para o tratamento, tanto profiláctico como terapêutico, de doenças associadas à hematopoiese, incluindo, entre outras, o controlo dos efeitos secundários da quimioterapia, o aumento do sucesso dos transplantes de medula óssea, o melhoramento da cicatrização de feridas e do tratamento de queimaduras e o combate às infecções bacterianas na leucemia.
Os compostos do invento que inibem a actividade e a função dos receptores de quimioquinas poderão ser utilizados para o tratamento de doenças que estão associadas a inflamação, incluindo, entre outras, doenças inflamatórias ou alérgicas como a asma, a rinite alérgica, as doenças 13
ΕΡ 1 317 451 /PT pulmonares por hipersensibilidade, a pneumonia por hipersensibilidade, as pneumonias eosinofilicas, a hipersensibilidade de tipo retardado, a doença pulmonar intersticial (DPI) (por exemplo, a fibrose pulmonar idiopática ou a DPI associada a artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, espondilite anquilosante, esclerose sistémica, sindrome de Sjogren, polimiosite ou dermatomiosite); a anafilaxia sistémica ou as respostas de hipersensibilidade, as alergias a drogas, as alergias a picadas de insectos; as doenças auto-imunes, como a artrite reumatóide, a artrite psoriática, o lúpus eritematoso sistémico, a miastenia grave, a diabetes de tipo 1; a glomerulonefrite, a tiroidite auto-imune, a rejeição de enxertos, incluindo a rejeição de aloenxertos ou a doença do enxerto versus hospedeiro; doenças inflamatórias intestinais, como a doença de Crohn e a colite ulcerativa; as espondiloartropatias; a escleroderma; a psoriase (incluindo a psoríase mediada pelas células T) e dermatoses inflamatórias tais como a dermatite, o eczema, a dermatite atópica, a dermatite de contacto alérgica, a urticária, a vasculite (por exemplo, a vasculite necrotizante, cutânea e de hipersensibilidade); a miosite eosinofilica, a fasciite eosinofilica e os cancros.
Os compostos do invento que activam ou promovem a função dos receptores de quimioquinas poderão ser utilizados para o tratamento de doenças que estão associadas a imunossupressão, como sejam os indivíduos que se encontram a receber quimioterapia, radioterapia, tratamento para cicatrização de feridas e de queimaduras, terapia para uma doença auto-imune ou outra terapia farmacológica (por exemplo, terapia com corticosteróides) ou uma combinação de drogas convencionais utilizadas no tratamento de doenças auto-imunes e da rejeição de enxertos/transplantes, que causa imunossupressão; a imunossupressão devido a uma deficiência congénita na função do receptor ou outras causas; e doenças infecciosas, tais como doenças parasitárias, incluindo, embora não se encontrem limitadas a estas, infecções helmínticas como nematodes (vermes cilíndricos) ; tricuríase, oxiuríase, ascaridíase, ancilostomíase, estrongiloidíase, triquinose, filariose; trematodes; vermes viscerais, larva migrans visceral (por exemplo, Toxocara), gastroenterite eosinofilica (por exemplo, espécies de Anisaki, espécies de Phocanema), larva migrans 14
ΕΡ 1 317 451 /PT cutânea (Ancilostona braziliense, Ancilostoma caninum); o protozoário causador da malária Plasmodium vivax, o citomegalovirus humano, os vírus Herpes saimiri e o vírus herpes associado ao sarcoma de Kaposi, também conhecido por vírus do herpes humano tipo 8, e o vírus do grupo pox Moluscum contagiosum.
Um ou mais compostos de Fórmula 1 poderão ser utilizados em combinação com qualquer outra composição farmacêutica, em que esta terapia combinada modula a actividade dos receptores de quimioquinas e, desta forma, previne e trata as doenças associadas à hematopoiese, a inflamação, as doenças auto-imunes, as dermatoses inflamatórias, os cancros, as doenças inflamatórias intestinais e as perturbações da imunorregulação. A utilização do presente invento em combinação com um ou mais agentes úteis na prevenção ou no tratamento do VIH está igualmente contemplada. Os exemplos destes agentes incluem: (1) inibidores nucleósidos da transcritase inversa como zidovudina, didanosina, lamivudina, zalcitabina, abacavir, stavudina, adefovir, dipivoxil, fozivudina tidoxilo, etc.; (2) inibidores não nucleósidos da transcritase inversa (incluindo um agente que possui actividade antioxidação como immunocal, oltipraz, etc.), por exemplo, nevirapina, delavirdina, efavirenz, lovirida, immunocal, oltipraz, etc; e (3) inibidores de proteases como saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, palinavir, lasinavir, etc. 0 âmbito das combinações de compostos de Fórmula (1) com agentes para o VIH não está limitado a (1), (2) ou (3), incluindo sim, em princípio, qualquer combinação com qualquer composição farmacêutica útil para o tratamento do VIH. Adicionalmente, nestas combinações, os compostos do presente invento e os outros agentes para o VIH poderão ser administrados separadamente ou em conjunto. Além disso, a administração de um elemento poderá ser anterior a, simultânea com ou subsequente à administração de outro(s) agente(s). 15
ΕΡ 1 317 451 /PT
Os compostos de Fórmula (1) poderão ser administrados pelas vias de administração oral, parentérica (por exemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, injecção ou infusão intracisterna, injecção subcutânea ou implante), spray de inalação, nasal, vaginal, rectal, sublingual ou tópica e poderão ser formulados, isoladamente ou em conjunto, em formulações de dosagem unitária apropriadas, contendo veículos, adjuvantes e excipientes não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis e adequados para cada via de administração.
Os compostos de Fórmula 1 são todos activos e são utilizados para tratar animais, incluindo, entre outros, ratinhos, ratos, cavalos, gado, ovelhas, cães, gatos e macacos. Os compostos do invento também são eficazes para utilizar em seres humanos.
Os compostos de Fórmula 1 poderão formar hidratos ou formas solvatadas. Aqueles compostos de Fórmula 1 que podem existir como regioisómeros, isómeros configuracionais, confórmeros ou formas diastereoisoméricas poderão ocorrer como misturas dessas formas. Se desejado, as misturas poderão ser tratadas para isolar os isómeros individuais, utilizando métodos de separação e purificação conhecidos. Por exemplo, quando o composto de Fórmula (1) é um racemato, ele pode ser separado no composto (S) e no composto (R) por resolução óptica. Os isómeros ópticos individuais e as suas misturas estão incluídos no âmbito do presente invento.
Este invento refere-se também a uma composição farmacêutica compreendendo um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de composto de Fórmula 1. Um composto de Fórmula 1 poderá ser administrado sozinho ou em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável (por exemplo, formulações sólidas como comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, etc; formulações líquidas como xaropes, injecções, etc.) e poderá ser administrado oral ou não oralmente. Os exemplos de formulações não orais incluem injecções, gotas, supositórios e pessários.
No tratamento ou prevenção de condições que requerem uma modulação dos receptores de quimioquinas, um nível de dose 16
ΕΡ 1 317 451 /PT apropriado está geralmente compreendido entre cerca de 0,01 e 500 mg por kg de peso corporal do doente por dia, que pode ser administrado em doses únicas ou múltiplas. Preferencialmente, o nível de dose será de aproximadamente 0,1 a 250 mg/kg por dia. Compreender-se-á que o nível específico de dose e a frequência de dosagem para qualquer doente particular poderá ser modificada e dependerá de uma variedade de factores, incluindo a actividade do composto específico utilizado, a estabilidade metabólica e a duração de acção desse composto, a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo, a dieta, o modo e a hora de administração, a velocidade de excreção, a combinação de drogas, a gravidade da condição particular e a terapia a que o doente está sujeito. O presente invento disponibiliza ainda novos compostos que se ligam a receptores de quimioquinas e que interferem com a ligação a estes do seu ligando natural. Os compostos do presente invento são úteis como agentes que possuem efeitos protectores contra a infecção de células alvo pelo VIH. Os compostos do presente invento também são úteis como antagonistas ou agonistas dos receptores de quimioquinas, assim como por outras actividades biológicas relacionadas com a capacidade destes compostos para inibir a ligação de quimioquinas aos seus receptores.
Definição adicional dos substituintes
Nos compostos de Fórmula 1, R poderá ser um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, ou um grupo cíclico, e poderá estar opcionalmente substituído com 1-2 substituintes seleccionados entre halogéneo, hidroxilo e alcoxi. Preferencialmente, cada R é H ou alquilo inferior Ci-C4 de cadeia linear, de preferência metilo.
Ar é o resíduo de um grupo aromático ou heteroaromático, que contém um único anel ou anéis fundidos e compreende 5-6 membros no sistema monocíclico e 9-12 membros no sistema de anéis fundidos. O resíduo poderá estar opcionalmente substituído. Os exemplos de grupos aromáticos e heteroaromáticos opcionalmente substituídos incluem benzeno, naftaleno, di-hidronaftaleno, tetra-hidronaftaleno, piridina, quinolina, isoquinolina, imidazole, benzimidazole, 17 ΕΡ 1 317 451 /PT azabenzimidazole, benzotriazole, furano, benzofurano, tiazole, benzotiazole, oxazole, benzoxazole, pirrole, índole, imidazole, tetra-hidroquinolina, tetra-hidroisoquinolina, pirazole, tiofeno, isoxazole, isotiazole, triazole, tetrazole, oxadiazole, tiadiazole, a imidazolina e o benzopirano. Os óxidos de azoto e de enxofre contendo anéis heteroaromáticos também estão incluídos no presente invento. As formas particularmente preferidas de Ar são o fenileno, o piridileno ou o piridinileno.
Quando os compostos de Fórmula (1) contêm elementos que estão "opcionalmente substituídos", estes substituintes são preferencialmente halogéneo, nitro, ciano, ácido carboxílico, grupos alquilo, alcenilo ou cicloalquilo opcionalmente substituídos, um grupo hidroxilo opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo acilo opcionalmente substituído, um grupo carboxilato, carbamato, carboxamida ou sulfonamida opcionalmente substituído ou um grupo aromático ou heterocíclico opcionalmente substituído.
Os exemplos de halogéneo incluem o flúor, o cloro, o bromo e o iodo, sendo preferidos o flúor e o cloro.
Os exemplos de grupos alquilo opcionalmente substituídos incluem grupos alquilo Ci-Cio, incluindo metilo, etilo, propilo, etc.; os exemplos de grupos alcenilo opcionalmente substituídos incluem grupos alcenilo C2-Cio como alilo, crotilo, 2-pentenilo, 3-hexenilo, etc.; e os exemplos de grupos cicloalquilo opcionalmente substituídos incluem grupos cicloalquilo C3-C10 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, etc. Nestes casos, os grupos alquilo, alcenilo e cicloalquilo Ci_C6 são preferidos. 0 substituinte opcional também poderá ser um grupo aralquilo (por exemplo, fenil(C1-C4)alquilo) ou heteroalquilo opcionalmente substituído, por exemplo, fenilmetilo (benzilo), feniletilo, piridinilmetilo, piridiniletilo, etc. 0 grupo heterocíclico poderá ser um anel com 5 ou 6 membros contendo 1-4 heteroátomos.
Os exemplos de grupos hidroxilo e tiol opcionalmente substituídos incluem aqueles nos quais o substituinte é um 18 ΕΡ 1 317 451 /PT alquilo opcionalmente substituído (por exemplo, alquilo Ci_Cio) , tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo etc., preferencialmente alquilo Ci_C6; um cicloalquilo opcionalmente substituído (por exemplo, cicloalquilo C3-C7, etc., como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, etc.); ou um aralquilo opcionalmente substituído (por exemplo, fenil(C1-C4)alquilo como benzilo, fenetilo, etc.). Quando existem dois grupos hidroxilo ou tiol adjacentes com substituintes, os heteroátomos poderão estar ligados via um grupo alquileno como 0(CH2)nO e S(CH2)nS (onde n = 1-5). Os exemplos incluem metilenodioxi, etilenodioxi, etc. Os óxidos de grupos tioéter, tais como sulfóxidos e sulfonas, também estão englobados.
Os exemplos adicionais do grupo hidroxilo opcionalmente substituído incluem um grupo alcanoílo C2-C4 opcionalmente substituído (por exemplo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, etc.), um grupo alquilsulfonilo C1-C4 (por exemplo, metanossulfonilo, etanossulfonilo, etc.) e um grupo carbonilo aromático e heterocíclico, opcionalmente substituído, incluindo benzoílo, piridinocarbonilo, etc.
Os substituintes no grupo amino opcionalmente substituído poderão ligar-se uns aos outros para formar um grupo amino cíclico (por exemplo, grupo amino cíclico com 5 a 6 membros, etc., como tetra-hidropirrole, piperazina, piperidina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, pirrole, imidazole, etc.). 0 referido grupo amino cíclico poderá ter um substituinte, e os exemplos dos substituintes incluem um halogéneo (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo, etc.), nitro, ciano, um grupo hidroxilo, um grupo tiol, um grupo amino, um grupo carboxilo, um grupo alquilo Ci_C4 opcionalmente halogenado (por exemplo, trifluorometilo, metilo, etilo, etc.), um grupo alcoxi C1-C4 opcionalmente halogenado (por exemplo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, etc.), um grupo alcanoílo C2-C4 (por exemplo, acetilo, propionilo, etc.), um grupo alquilsulfonilo C1-C4 (por exemplo, metanossulfonilo, etanossulfonilo), sendo o número de substituintes preferidos de 1 a 3. 19
ΕΡ 1 317 451 /PT Ο grupo amino também poderá estar substituído uma ou duas vezes (para formar uma amina secundária ou terciária) com um grupo como seja um grupo alquilo opcionalmente substituído, incluindo alquilo Ci_Ci0 (por exemplo, metilo, etilo, propilo, etc.); um grupo alcenilo opcionalmente substituído, tal como alilo, crotilo, 2-pentenilo, 3-hexenilo, etc.; ou um grupo cicloalquilo opcionalmente substituído, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, etc. Nestes casos, os grupos alquilo, alcenilo e cicloalquilo Ci-Cô são preferidos. 0 grupo amino poderá estar opcionalmente substituído com um grupo aromático ou heterocíclico, aralquilo (por exemplo, fenil (Ci_C4) alquilo) ou heteroalquilo, por exemplo, fenilo, piridina, fenilmetilo (benzilo), feniletilo, piridinilmetilo, piridiniletilo, etc. 0 grupo heterocíclico poderá ser um anel com 5 ou 6 membros contendo 1-4 heteroátomos. Os substituintes opcionais do "grupo amino opcionalmente substituído" são iguais aos definidos acima para o "grupo amino cíclico opcionalmente substituído". 0 grupo amino poderá estar substituído com um grupo alcanoílo C2-C4 opcionalmente substituído, por exemplo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, etc.; um grupo alquilsulfonilo Ci_C4 (por exemplo, metanossulfonilo, etanossulfonilo, etc.) ou um anel aromático ou heterocíclico substituído com um grupo carbonilo ou sulfonilo, por exemplo, benzenossulfonilo, benzoílo, piridinossulfonilo, piridinocarbonilo, etc. Os heterociclos são tal como definidos acima.
Os exemplos dos grupos acilo opcionalmente substituídos incluem um grupo carbonilo ou um grupo sulfinilo ou sulfonilo que se liga ao hidrogénio; ou a um grupo alquilo opcionalmente substituído (por exemplo, alquilo Ci-Cio como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc., de preferência alquilo inferior Ci-C6, etc.); a um cicloalquilo opcionalmente substituído (por exemplo, cicloalquilo C3-C7, etc., como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, etc.); a um alcenilo opcionalmente substituído (por exemplo, alcenilo C2-C10, como alilo, crotilo, 2-pentenilo, etc., preferencialmente alcenilo inferior C2-C6, etc.); a um grupo 20 ΕΡ 1 317 451 /PT cicloalcenilo opcionalmente substituído (por exemplo, cicloalcenilo C3_C7, etc., como 2-ciclopentenilo, 2-ciclo-hexenilo, 2-ciclopentenilmetilo, 2-ciclo-hexenilmetilo, etc.) ou a um grupo aromático monocíclico com 5 a 6 membros, opcionalmente substituído (por exemplo, fenilo, piridilo, etc.).
Os exemplos do grupo carboxilato (grupos éster) opcionalmente substituído incluem um alquilo opcionalmente substituído (por exemplo, alquilo Ci-Cio como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc., de preferência alquilo inferior Ci_C6, etc.); um cicloalquilo opcionalmente substituído (por exemplo, cicloalquilo C3-C7, etc., como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, etc.); um alcenilo opcionalmente substituído (por exemplo, alcenilo C2-C10, como alilo, crotilo, 2-pentenilo, 3-hexenilo, etc., preferencialmente alcenilo inferior C2-C6, etc.); um cicloalcenilo opcionalmente substituído (por exemplo, cicloalcenilo C3-C7, etc., como 2-ciclo-hexenilmetilo, etc.); um arilo opcionalmente substituído (por exemplo, fenilo, naftilo, etc.) e arilo C1-C4, por exemplo, benzilo, fenetilo, etc. Os grupos como metoximetilo, metoxietilo etc. também estão englobados.
Os exemplos dos grupos carboxamida e sulfonamida opcionalmente substituídos são idênticos em termos da definição de amina no "grupo amino opcionalmente substituído" definido acima.
Os exemplos dos grupos aromáticos ou heterocíclicos opcionalmente substituídos são fenilo, naftilo ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo 1-4 heteroátomos. Os substituintes opcionais são essencialmente idênticos aqueles referidos acima.
Os substituintes não interferentes R1, R2 e R3 são semelhantes aos apresentados como "substituintes opcionais". Preferencialmente, R1 é seleccionado entre os substituintes opcionais descritos acima, de preferência, halogéneo, alquilo substituído ou não substituído, hidroxilo substituído ou não 21
ΕΡ 1 317 451 /PT substituído, amino substituído ou não substituído, tiol substituído ou não substituído e acilo substituído ou não substituído. Preferencialmente, k é 0-2, de preferência 0-1, mais preferencialmente 0.
Os substituintes R2 e R3 são preferencialmente seleccionados entre as concretizações preferidas de R1 referidas imediatamente acima ou, mais preferencialmente, poderão estar unidos para formar uma estrutura anelar saturada ou insaturada, preferencialmente uma estrutura anelar benzo.
Na Fórmula 1 acima, os exemplos da estrutura anelar opcionalmente substituída que contém o anel A são a di-hidroquinolina, a tetra-hidroquinolina, a piranopiridina, a di-hidropiranopiridina, a tiapiranopiridina, a di-hidrotiapiranopiridina, a di-hidronaftiridina e a tetra-hidronaftiridina. Os óxidos de heterociclos contendo enxofre também estão compreendidos no presente invento. Na estrutura anelar acima que contém o anel A, o átomo de azoto opcional poderá estar substituído com hidrogénio, com um grupo alquilo, alcenilo, cicloalquilo ou arilo substituído ou poderá ser o átomo de azoto de uma carboxamida, de um carbamato ou de uma sulfonamida. É preferido que 1=1 e que o anel A seja saturado. A combinação especialmente preferida é a tetra-hidroquinolina.
Na Fórmula 1 acima, X poderá ser CH (pirrole), O (oxazole) , S (tiazole) e NH ou NR (imidazole), em que R é um grupo alquilo Ci_C6, um grupo acilo ou sulfonilo. Na Fórmula 1, dois R1 e/ou R2 e R3 adjacentes poderão estar unidos para formar um anel fundido com 5-7 membros, opcionalmente substituído. Os exemplos de anéis fundidos incluem, embora não se encontrem limitados a estes, o indole, o tetra-hidroindole, o benzimidazole, o tetra-hidrobenzimidazole, o azabenzimidazole, o benzoxazole, o tetra-hidrobenzoxazole, o benzotiazole e o tetra-hidrobenzotiazole. Os anéis preferidos que resultam de R2 e R3 incluem aqueles que originam benzotiazole e benzimidazole.
Nos compostos de Fórmula 1, é preferido que um dos elementos de ligação (CR2)n entre a estrutura anelar contendo o anel A e o anel E seja tal que n = 0, isto é, a união é apenas uma ligação covalente. Concretizações de (CR2)n 22
ΕΡ 1 317 451 /PT igualmente preferidas neste contexto são o etileno ou o metileno, preferencialmente o metileno. Nas concretizações especialmente preferidas, a união entre o azoto ilustrado na Fórmula 1 e o anel A é uma ligação e a união entre o azoto ilustrado e o anel E é CH2. Tal como ilustrado, o anel E poderá estar acoplado ao elemento de ligação através de qualquer posição, mas preferencialmente através da posição 2, 4 ou 5, mais preferencialmente através da posição 2.
Nos compostos de Fórmula 1, os valores preferidos de j são 0-2, preferencialmente 1-2. As concretizações de Y poderão ser amplamente variadas, desde que Y não contenha azoto. Assim, Y poderá ser halogéneo, OH, SH, SO, S02 e grupos similares, ou um substituinte com 1-20 átomos de carbono, contendo opcionalmente como substituição, para um ou mais dos referidos carbonos, um heteroátomo como O ou S. As concretizações preferidas em que N não está presente em Y incluem halogéneo, alquilo opcionalmente substituído, hidroxilo opcionalmente substituído, tiol opcionalmente substituído, carboxilato opcionalmente substituído e um anel saturado ou insaturado. Estes substituintes estão descritos acima. Quando N está incluído em Y, Y é seleccionado entre os grupos descritos acima. Nestes substituintes, "Z" é um grupo aromático ou heteroaromático contendo 5-12 membros no anel. Assim, Y poderá incluir um único anel ou anéis fundidos. Os exemplos de formas preferidas de "Z" são idênticos aqueles referidos acima para o resíduo aromático "Ar" previamente apresentado, mas são monovalentes.
Tal como apresentado, em determinadas concretizações, R, definido como H ou alquilo Ci_C6, é substituído por R4 ou R5, que possuem definições mais amplas e podem incluir as concretizações de R, assim como alcenilo, acilo e grupos similares opcionalmente substituídos, tal como descrito acima. As formas preferidas de R4 e R5 incluem aquelas tipificadas por R e alcenilo opcionalmente substituído. As concretizações em que dois R5 estão ligados para formar uma amina cíclica, incluindo aquelas que contêm um ou mais heteroátomos adicionais como N, O e/ou S, também são preferidas.
As formas preferidas de Y em que Y contém N são aquelas em que R é, em todos os casos, H ou metilo, preferencialmente 23
ΕΡ 1 317 451 /PT Η, e aquelas em que dois R5 estão acoplados. As formas com as fórmulas seguintes são especialmente preferidas: -(CR2)mCN; -(CR2)mNR52; - (CR2) mNR (CR2) mNRR4; - (CR2)mCO(CR2)mNR52; _ (CR2) mZ; - NR (CR2) mZ; bem como aquelas em que Y compreende guanidino ou NHNHR ou amidino; especialmente em que (CR2)m é CH2, CH2CH2 ou CH2CH2CH2 ou em que m é 0; e aquelas em que R4 ou R5 é H ou alquilo ou alcenilo inferior; ou em que ambos os grupos R5 são idênticos.
Particularmente preferidos são os grupos -CH2NH2, CH2CH2NH2, —CH2NMe2, -CH2CH2NMe2, -CONH2, -CONMe2 e grupos similares.
As formas preferidas de Z são resíduos opcionalmente substituídos de benzeno, oxazole, imidazole, tiazole, benzimidazole, benzotiazole, benzoxazole, indole, tiofeno, tetrazina, pirimidina, piridina e grupos similares.
Os novos compostos de Fórmula 1 do presente invento poderão ser formulados como composições farmacêuticas, que poderão ser administradas topicamente, percutaneamente, incluindo intravenosamente, oralmente e por quaisquer outras vias Standard de administração farmacêutica a mamíferos, tal como determinado pela prática clínica de rotina.
Tendo descrito o invento de uma forma geral, o mesmo será melhor compreendido por meio de referência aos exemplos que se seguem, os quais são disponibilizados para fins ilustrativos e não se destinam a limitar o presente invento, excepto especificação em contrário. Os exemplos 24-29, 31, 32, 34, 35, 42-45, 48, 51, 56, 57, 59-61, 64, 67, 68, 72 e 88-150 não são exemplos deste invento e são incluídos apenas para efeito de referência. 24
ΕΡ 1 317 451 /PT
EXPERIMENTAL
Os intermediários 8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina e 8-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina foram preparados de acordo com os procedimentos descritos em Bridger et al., Patente US 6,750,348. O intermediário N'-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-Ν'-(5,6,7,8-tetra-hidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodi-metanamina foi preparado tal como descrito por Bridger et al, WO 02/22600 e WO 02/34725. O intermediário 1-N-terc- butoxicarbonil-2-clorometilbenzimidazole foi preparado da forma descrita por An H., Wang T., Mohan V., Griffey R.H., Cook, P.D. Tetrahedron 1998, 54, 3999-4012.
Procedimentos gerais
Procedimento geral para a N-alguilação de (1-terc- butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroguinolin-8-il)amina com mesilatos ou cloretos de alquilo A uma solução de (1-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (ou amina) (1-1,4 equivalentes), N,N-diisopropiletilamina (ou K2CO3) (1,5-2 equivalentes) e Kl (0,05-0,16 equivalentes) em CH3CN (concentração -0,1-0,2 M) adicionou-se o mesilato ou o cloreto de alquilo (por exemplo, l-N-terc-butoxicarbonil-2-clorometilbenzimidazole) (1-1,4 equivalentes), e a mistura foi agitada a 50-70°C durante 3-25 horas, tal como monitorizado por cromatografia analítica em camada fina. A mistura reaccional foi arrefecida, diluída com CH2CI2 (10 ml/mmol amina) e vertida em solução aquosa saturada de NaHC03 ou salmoura (10 ml/mmol álcool). As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com CH2C12 (3 x 10 ml/mmol amina). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2S04 ou mgS04) e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia para fornecer o produto N-alquilado desejado.
Procedimento geral A: Aminação redutora directa com NaBH3CN A uma solução agitada da amina (1 equivalente) em metanol anidro (concentração -0,1 M) , à temperatura ambiente, adicionou-se o composto de carbonilo (-1-2 equivalentes) em uma porção. Uma vez o carbonilo dissolvido (-5 minutos), adicionou-se NaBH3CN (-2-4 equivalentes) em uma porção, e a 25
ΕΡ 1 317 451 /PT solução resultante foi agitada à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e adicionou-se CH2C12 (20 ml/mmol de amina) e salmoura ou NaOH aquoso 1,0 M (10 ml/mmol amina) ao resíduo. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com CH2C12 (3 x 10 ml/mmol amina). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia.
Procedimento geral B: Aminação redutora directa com NaBH(0Ac)3 ou NaBH4 A uma solução agitada da amina (1 equivalente) em CH2C12 (concentração ~0,2 M) , à temperatura ambiente, adicionou-se o composto de carbonilo (~1 — 2 equivalentes), ácido acético glacial (0-2 equivalentes e NaBH(0Ac)3 (~1,5—3 equivalentes), e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi vertida em solução aquosa saturada de NaHCCb ou NaOH aquoso 1,0 M (10 ml/mmol amina). As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com CH2C12 (3 x 10 ml/mmol amina). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia.
De forma similar, a uma solução agitada da amina (1 equivalente) em MeOH anidro (concentração ~0, 1 M) , à
temperatura ambiente, adicionou-se o composto de carbonilo (1 equivalente). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente ou aquecida ao refluxo durante 4-24 horas. Adicionou-se NaBH4 (1-2 equivalentes), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante ~20 minutos. A mistura de reacção foi concentrada, dissolvida em CH2C12 e lavada consecutivamente com solução aquosa saturada de NaHCC>3 e solução aquosa saturada de NaCl. As camadas aquosas foram extraídas com CH2C12 (2x), e os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentrados.
Procedimento geral C: Reacção de álcoois com cloreto de metanossulfonilo A uma solução agitada do álcool (1 equivalente) e de Et3N (1,5-2 equivalentes) em CH2C12 (ou THF) (concentração ~0,1 M) , à temperatura ambiente (ou a 0°C), adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (—1,5 equivalentes), e a reacção foi agitada 26
ΕΡ 1 317 451 /PT à temperatura ambiente durante 0,5-1 h. A mistura reaccional foi vertida em solução aquosa saturada de NaHCC>3 ou em solução saturada de NH4C1 (10 ml/mmol álcool) . As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 x 10 ml/mmol amina). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia ou utilizado sem qualquer purificação adicional no passo de N-alquilação.
Procedimento geral D: Formação de sais utilizando HBr(g) saturado em ácido acético A uma solução da base livre em ácido acético glacial (2 ml) adicionou-se uma solução saturada de HBr(g) em ácido acético (2 ml) . Em seguida, adicionou-se um volume elevado de éter (25 ml) para precipitar um sólido, que se deixou depositar no fundo do frasco, e decantou-se a solução sobrenadante. O sólido foi lavado por decantação com éter (3 x 25 ml), e os restantes vestígios de solvente foram removidos sob vácuo. Para uma purificação adicional, o sólido foi dissolvido em metanol e novamente precipitado com um volume elevado de éter. A lavagem do sólido com éter por decantação, seguida de secagem do sólido sob vácuo (0,1 Torr), forneceu o composto desejado.
Intermediários:
Preparaçao de 4-hidroximetilbenzaldeído:
Combinou-se tereftaldicarboxaldeído (30,02 g; 224 mmol), metanol (200 ml), paládio em carvão activado (10%; 3,02 g) e
9 Hz); 7,87 (d, 2H, J 2-(aminometil) piridina (2,3 ml; 22 mmol; 0,01 mol equiv.) num vaso de hidrogenação, e a mistura reaccional foi agitada num hidrogenador Parr durante 2,5 horas, a 40 psi de hidrogénio. A mistura foi filtrada através de celite, o bolo foi lavado com metanol, e o solvente do eluente foi removido sob vácuo. A purificação do produto bruto por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc/Hexanos 1:1) originou o composto do título (23,8 g; 78%) sob a forma de um sólido branco. ^-RMN (CDCI3) δ 4,80 (s, 2H); 7,53 (d, 2H, J = = 9Hz); 10,00 (s, 1H). 27
ΕΡ 1 317 451 /PT
Preparaçao de 6,7-di-hidro-5H-quinolin-8-ona
A uma solução agitada de 8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina (13,96 g; 93,6 mmol) em CH2CI2 seco (400 ml) adicionou-se dióxido de manganês activado (pureza de 85%; 82,22 g; 804 mmol). A mistura heterogénea resultante foi agitada durante 18 horas, altura em que a pasta preta foi filtrada através de um bolo de celite e lavada com CH2CI2 (3 x 50 ml) . As soluções de lavagem combinadas foram concentradas para fornecer 11,27 g (82%) do composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo claro, que foi utilizado em reacções subsequentes sem purificação adicional. ^-RMN (CDCI3) δ 2,17-2,25 (m, 2H) ; 2,82 (t, 2H, J = 7 Hz); 3,04 (t, 2H, J = 6 Hz); 7,37 (dd, 1H, J = 9,6 Hz); 7,66 (dd, 1H, J = 9,1 Hz); 8,71 (dd, 1H, J = 6,1 Hz). 13C-RMN(CDC13) δ 22,2; 28,6; 39,2; 126,6; 137,3; 140,5; 147,6; 148,6; 196,5. ES-MS m/z 148 (M+H).
Preparação de (l-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2- ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina:
Utilizando o procedimento geral para N-alquilação: A uma solução agitada de 8-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina (7,34 g; 49,6 mmol) em CH3CN seco (250 ml) adicionou-se 1-N-terc-butoxicarbonil-2-clorometilbenzimidazole (13,22 g; 49,6 mmol), N,N-diisopropiletilamina (15,5 ml; 89,2 mmol) e iodeto de potássio (0,41 g; 8,2 mmol), e a mistura foi agitada a 60°C durante 3,5 horas. A purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2/MeOH 99:1, seguido de 97:3 e 96:4) forneceu a amina intermediária (6,38 g; 34%) sob a forma de um óleo laranja pegajoso. ^-RMN (CDC13) δ 1,76 (s, 9H) ; 28
ΕΡ 1 317 451 /PT 1,81-2,10 (m, 2H); 2,25-2,37 (m, 1H); 2,72-2,89 (m, 2H); 3,77-3,84 (m, 1H) ; 4,39 (d, 1H, J = 15,0 Hz); 4,56 (d, 1H, J = 15,0 Hz); 7, 00-7, 06 (m, 1H) ; 7, 27-7, 37 (m, 1H) ; 7, 64-7, 74 (m, 1H); 7,90-7,96 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 8,34 (d, 1H, J = 3,0 Hz). 13C-RMN (CDC13) δ 20,13; 28, 48; 29, 00; 29,20; 47,15; 56,89; 86,20; 115,32; 120,28; 122,06; 124,43; 124,85; 132,77; 133,74; 137,01; 142,44; 147,10; 149,22; 154,90; 157,72. ES-MS m/z 279 (M+H-boc).
N
Preparaçao de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5, 6, 7, 8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina: A uma solução agitada de dicloridrato de (2-aminometil)benzimidazole hidratado (5,96 g; 27,1 mmol) em MeOH seco (225 ml) adicionou-se 6,7-di-hidro-5H-quinolin-8-ona (3,99 g; 27,1 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 69 h. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (2,06 g; 54,2 mmol) em duas porções à solução resultante, e a mistura foi agitada durante 1,5 h. A mistura reaccional foi concentrada sob vácuo e diluída com CH2CI2 (150 ml). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (200 ml) , a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2 x 50 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatograf ia em coluna de gel de sílica (0Η2012/Μθ0Η 99:1, seguido de 98:2 e 96:4) forneceu a amina intermediária (3,59 g; 50%) sob a forma de uma espuma amarela. 1H-RMN (CDCI3) δ 1,66-1, 90 (m, 3H); 1,91-2,00 (m, 1H); 2,00-2,17 (m, 1H); 2,33-2,69 (m lg, 1H); 3,88-3,96 (m, 1H); 4,37 (d, 1H, J = 3,0 Hz); 7,18-7,26 (m, 4H); 7,48 (d, 1H, J = 6,0 Hz); 7,58-7,78 (m lg, 1H) ; 8,55-8,58 (m, 1H) . 13C-RMN (CDC13) δ 19,66; 29,12; 30,24; 46,62; 57,28; 122,21; 122,83; 133,55; 138,07; 146,98; 156,17; 157,73. 29
ΕΡ 1 317 451 /PT EXEMPLO 1
AMD9679: Preparaçao de Ν'-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-N'- (5,6,7,8-tetra-hidro-8-quinolinil)-1,3-benzenodimetanamina A uma solução agitada de 8-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina (6,43 g; 43 mmol) em CH2CI2 (450 ml), à temperatura ambiente, adicionou-se 3-cianobenzaldeido (5,69 g; 43 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (17,0 g; 80 mmol), e a mistura foi agitada durante 16 horas. A reacção foi parada com NaOH IN (200 ml), e as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo (11,7 g), que foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (CH2CI2/CH3OH 97:3) para fornecer N-(5,6,7,8-tetra-hidro-8-quinolinil)-3- cianobenzilamina (9,10 g; 81%) sob a forma de um sólido amarelo claro.
Utilizando o procedimento geral para N-alquilação: Uma solução do material obtido acima (4,17 g; 15,8 mmol), iodeto de potássio (130 mg; 0,80 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (5,2 ml; 30 mmol) em CH3CN (160 ml) foi sujeita a reacção com N-(terc-butoxicarbonil)-2-clorometilbenzimidazole (preparado da forma descrita por An H., Wang T., Mohan V., Griffey R.H., Cook, P.D. Tetrahedron 1998, 54, 3999-4012) (4,22 g; 15.8 mmol). A purificação do material bruto por cromatografia flash em gel de sílica (EtOAc/hexanos 1:1) forneceu o produto alquilado (6,86 g; 88%) sob a forma de uma espuma amarela. A uma solução do material obtido acima (6,86 g; 13.9 mmol) em metanol saturado com NH3 (100 ml), numa garrafa Parr, adicionou-se níquel de Raney (aproximadamente 1 g), e a mistura foi hidrogenada a uma pressão de 50 psi de hidrogénio, num hidrogenador Parr, durante 17 horas. A mistura produzida foi filtrada através de Celite 521, e o solvente do eluente foi removido sob vácuo. A purificação do material bruto por 30 ΕΡ 1 317 451 /PT cromatograf ia flash em gel de sílica (5% CH2CI2/CH3OH/NH4OH 19:1:0, seguido de 18:1:1) originou AMD9679 (4,36 g; 79%) sob a forma de um sólido amarelo espumoso. 1H-RMN (CDCI3) δ 1,58-1,75 (m, 1H); 1,96-2,09 (m, 2H); 2,24-2,30 (m, 1H); 2,70-2,94 (m, 2H) ; 3,74 (s, 2H); 3,78 (s, 2H); 3,94-4, 20 (m, 3H); 7,07 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 7,15-7,21 (m, 4H) ; 7,30 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 7,36 (s, 1H) ; 7,43 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 7,47 (s lg, 2H) ; 8,67 (d, 1H, J = 4,2 Hz). 13C-RMN (CDC13) δ 21,77; 23, 70; 29,65; 46,47; 49,12; 54,51; 60,78; 121,93(2); 122,65; 126,45; 127,61; 127,98; 128,83; 135,23; 137,70; 140,08; 142,72; 147,27; 156,35; 157,72. ES-MS m/z 398 (M+H). Análise calculada para C25H27N5 · 1, 0H2O · 0,23CH2C12: C 69,65; H 6,82; N 16,10. Obtida: C 69,57; H 6,91; N 16,30. EXEMPLO 2
AMD9720: Preparação de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(2- aminometilbenzil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato)
Preparação de [1-(terc-butoxicarbonil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)]-(2-cianobenzil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina
De acordo com o procedimento geral B: A uma solução de [1-(terc-butoxicarbonil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)]-(5,6,7, 8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (197 mg; 0,523 mmol) e 2-cianobenzaldeído (91,2 mg; 0,695 mmol) em CH2C12 (5 ml) 31
ΕΡ 1 317 451 /PT adicionou-se NaBH(OAc)3 (240 mg; 1,13 mmol), e a mistura foi agitada durante a noite. A purificação do óleo resultante por cromatograf ia flash (15 g sílica; CH2CI2/CH3OH/NH4OH 50:1:1) forneceu o intermediário desejado (167 mg; 65%). ^-RMN (CDCI3) δ 1,72 (s, 9H); 1,91-2,15 (m, 2H); 2,31-2,42 (m, 1H); 2,62-2,86 (m, 2H); 4,12 (d, 1H, J = 15,6 Hz); 4,29 (d, 1H, J = 15,8 Hz); 4,38 (dd, 1H, J = 9,6; 6,1 Hz); 4,64 (s, 2H); 6,93 (t, 1H, J = 7,6 Hz); 7,00 (dd, 1H, J = 7,5; 4,7 Hz); 7,14-7,32 (m, 5H); 7,58-7,69 (m, 3H); 8,44 (d, 1H, J = 4,6 Hz). A uma solução do material obtido acima (101 mg; 0,204 mmol) em CH3OH saturado com NH3 (4 ml), numa garrafa Parr, adicionou-se níguel de Raney (200 mg), e a mistura foi hidrogenada a uma pressão de 50 psi de hidrogénio, num hidrogenador Parr, durante 16 horas. A mistura produzida foi filtrada através de celite, e o solvente do eluente foi removido sob vácuo. A purificação do material bruto por cromatograf ia flash (12 g sílica; CH2CI2/CH3OH/NH4OH 50:1:1) originou a base livre desprotegida (30 mg; 37%).
De acordo com o procedimento geral D: A conversão da amina obtida acima (30 mg) no sal bromidrato forneceu AMD9720 (39 mg; 77%). 1H-RMN (D20) δ 1,80-1,97 (m, 1H); 2,17-2,37 (m, 2H) ; 2, 42-2,54 (m, 1H) ; 2,99-3, 08 (m, 2H) ; 3,91 (d, 1H, J = 13,0 Hz); 4,16 (d, 2H, J = 13,7 Hz); 4,32-4,41 (m, 2H); 4,54 (d, 1H, J = 16,4 Hz); 6,89-7, 00 (m, 2H) ; 7,15 (t, 1H, J = 7,2 Hz); 7,41 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 7,48-7,61 (m, 4H) ; 7,88 (dd, 1H, J = 7,7; 5,9 Hz); 8,36 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 8,71 (d, 1H, J = 5,7 Hz). 13C-RMN (D20) δ 20, 46; 20, 90; 27, 92; 40,14; 48,91; 53,45; 62,31; 113,93 (2 carbonos); 126,12; 126,79 (2 carbonos); 129,35; 129,84; 129,98; 130,67; 131,52; 131,94; 135,10; 140,10; 141,02; 148,08 (2 carbonos); 150,57; 150,88. ES-MS m/z 398 (M+H). Análise calculada para C25H27N5 · 3, OHBr · 1, 9H20: C 44, 52; H 5,05; N 10,38; Br 35, 54.
Obtida: C 44,42; H 4,97; N 10,15; Br 35,86. 32
ΕΡ 1 317 451 /PT EXEMPLO 3
AMD11090: Preparação de (2-aminometilbenzil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(S)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-ilamina (sal cloridrato).
Preparação de 2-(ftalamidometil)benzaldeído A uma solução agitada e arrefecida (0°C) de 2-cianobenzaldeído (10,4 g; 79,0 mmol) em THF anidro (320 ml) adicionou-se LAH (14,3 g; 377 mmol) em porções. A pasta foi agitada sob N2 à temperatura ambiente durante 15 horas. A reacção foi parada lentamente com água destilada (15 ml), depois com NaOH a 15% (p/v) (15 ml), seguido de mais água destilada (45 ml) . A mistura foi agitada durante 20 minutos, diluída com éter dietílico (200 ml), e o precipitado branco e fofo foi removido por filtração. O filtrado foi seco (MgS04) e concentrado sob vácuo. O amino-álcool resultante (12,6 g) foi utilizado sem qualquer purificação adicional na reacção seguinte.
Uma solução do álcool obtido acima (assumindo-se 79 mmol) e anidrido ftálico (12,3 g; 83 mmol) em 20% MeOH/CHCl3 (200 ml) foi agitada ao refluxo durante 19 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e purificada por cromatograf ia flash (8 cm d.i., 300 g de gel de sílica, eluição com 1% MeOH/CH2Cl2), seguindo-se uma recristalização a partir de diclorometano quente, para fornecer o álcool desejado sob a forma de um sólido cor-de-rosa claro (7,11 g; 34% em duas etapas). A uma pasta agitada de TPAP (465 mg; 1,3 mmol), NMO (4,7 g; 40 mmol) e peneiros moleculares 3Â (14 g) em CH2C12 (220 ml) adicionou-se, gota a gota, uma solução do álcool 33 ΕΡ 1 317 451 /PT obtido acima (7,11 g; 27 mmol) em CH2CI2 (50 ml), ao longo de 30 minutos. A pasta preta foi agitada sob N2 durante 40 minutos após a adição, concentrada sob vácuo e purificada por cromatograf ia flash (8 cm d.i., 300 g de gel de silica, eluição com EtOAc) para fornecer o composto do titulo puro como um sólido branco (5,75 g; 82%) . 1H-RMN (CDCI3) δ 5,38 (s, 2H); 7,24-7,28 (m, 1H) ; 7, 44-7,54 (m, 2H) ; 7, 74-7, 78 (m, 2H) ; 7,85-7,92 (m, 3H); 10,35 (s, 1H).
Preparação de (2-aminometilbenzil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(S)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-ilamina (sal cloridrato) (AMD11090)
Utilizando o procedimento geral B: O composto 2-(ftalamidometil)benzaldeído obtido acima (5,44 g; 20,5 mmol) foi sujeito a reacção com S-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (3,34 g; 22,6 mmol) e NaBH(OAc)3 (21,2 g; 100 mmol) em diclorometano (2,0 1). A cromatograf ia flash (8 cm di, 250 g de gel de sílica, eluição com 5% MeOH/CH2Cl2) forneceu a 2a amina pura sob a forma de uma espuma branca (6,83 g; 84%). A uma solução da amina obtida acima (6,83 g; 17 mmol) em acetonitrilo (170 ml) adicionou-se diisopropiletilamina (4,5 ml; 26 mmol), l-boc-2-clorometilbenzimidazole (5,0 g; 19 mmol) e iodeto de potássio (145 mg; 0,86 mmol) . A mistura foi agitada sob uma atmosfera de N2 a 60°C durante 15 h, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi sujeito a partição entre diclorometano (200 ml) e salmoura (100 ml) . A camada orgânica separada foi seca (MgSCU) , concentrada e purificada por cromatografia flash (8 cm di, 300 g de gel de sílica, eluição com CH2C12 para remover o cloreto que não reagiu e depois com 2% MeOH/CH2Cl2 para remover o produto desejado) para fornecer a amina pura desejada (7,6 g; 70%).
Uma solução da amina obtida acima (4,44 g; 7,1 mmol) em etanol (35 ml) e diclorometano (2 ml para obter solubilidade) foi tratada com hidrazina mono-hidratada (2,2 g; 44 mmol) e agitada durante 16 horas. A mistura foi depois concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia flash (5 cm d.i., 80 g de gel de sílica, eluição com 3% MeOH/CH2Cl2) para fornecer a 34 ΕΡ 1 317 451 /PT amina não protegida como um sólido branco e espumoso (2,05 g; 73%) .
Borbulhou-se HC1 gasoso através de uma solução da amina obtida acima (2,05 g; 5,2 mmol) em ácido acético glacial (20 ml) durante 10 minutos, com agitação. Permitiu-se que a solução ficasse sob agitação, à temperatura ambiente, durante 5 minutos e, em seguida, verteu-se lentamente em éter dietilico (200 ml) com agitação vigorosa. A pasta resultante foi filtrada com sucção através de um funil de vidro sinterizado, e o bolo do filtro foi lavado com éter dietilico (5 x 50 ml) e seco numa estufa de vácuo a 40°C, durante 60 h, para fornecer AMD11090 sob a forma de um sólido branco (2,71 g; 96%). 1H-RMN (D20) δ 1,79-1,97 (m, 1H); 2,17-2,35 (m, 2H); 2, 44-2,49 (m, 1H) ; 3, 00-3,05 (m, 2H) ; 3,89 (d, 1H, J = 13,5 Hz); 4,15 (d, 2H, J = 14,1 Hz); 4,30-4,40 (m, 2H); 4,52 (d, 1H, J = 16,4 Hz); 4, 73-4, 78 (m, 1H) ; 6, 87-6, 98 (m, 2H) ; 7,12 (td, 1H, J = 1,2; 7,5 Hz); 7,38 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 7,47-7,52 (m, 2H); 7,54-7,60 (m, 2H); 7,85-7,90 (m, 1H); 8,36 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 8,71 (d, 1H, J = 5,1 Hz). 13C-RMN (D20) δ 20,44; 20,86; 27,91; 40,16; 48,88; 53,52; 62,31; 113,91 (2 carbonos); 126,15; 126,80 (2 carbonos); 129,33; 129,78; 129,89; 130,58; 131,54; 131,96; 135,01; 140,03; 141,08; 148,19; 150,45; 150,82. ES-MS m/z 398 (M+H). Análise calculada para C25H27N5 · 3HC1 · 2H20 · 0, ICH3COOH : C 55,14; H 6,32; N 12,76; Cl 19,38. Obtida: C 55,47; H 6,50; N 12,38; Cl 19,26. A pureza enantiomérica de AMD11090 foi determinada como sendo igual a 100% por HPLC quiral, utilizando as condições que se seguem. Instrumento: Hewlett Packard 1100 HPLC (VWD4); Coluna: ChiralCel OD, 0,46 cm x 25 cm; Fases móveis: A- 95:5 hexanos/metanol com 0,1% DEA, B- hexanos; Isocrática- 80% A, 20% B; Tempo total de eluição: 45 minutos; Caudal: 0,5 ml/min; Temperatura: 40°C; Detector: UV @ 270 nm; Volume de injecção: 10 μΐ.
Tempo de retenção do enantiómero S = 28,7 minutos.
Tempo de retenção do enantiómero R = 32,6 minutos. 35
ΕΡ 1 317 451 /PT EXEMPLO 4
AMD11083: Preparação de (3-aminometil-4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}fenil)metanol.
Preparação do éster metílico do ácido 4-bromometil-3-cianobenzóico:
Adicionou-se 1,2-dibromoetano (0,016 ml; 0,19 mmol) a uma suspensão de pó de zinco (288 mg; 4,41 mmol) em THF (1 ml), e a mistura foi aquecida a 70°C durante 10 minutos. Permitiu-se que a mistura arrefecesse até à temperatura ambiente, adicionou-se TMSC1 (0,016 ml; 0,13 mmol) e continuou-se a agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi arrefecida a 0°C, adicionou-se uma solução de 4-(bromometil)benzoato de metilo (842 mg; 3,68 mmol) em THF (4 ml) ao longo de 2 h e continuou-se a agitação a 0°C durante 2 h. A mistura foi arrefecida até -78°C, adicionou-se uma solução de cianeto de tosilo (571 mg; 3,15 mmol) em THF (4 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18h. A mistura foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi submetido a partição entre CH2CI2 (20 ml) e solução saturada de NaHC03 (aq) (20 ml) . A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 x 10 ml), e os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentrados sob vácuo. A purificação do material bruto por cromatograf ia em coluna de gel de sílica (10% 36
ΕΡ 1 317 451 /PT
EtOAc/hexanos) forneceu cristais incolores (379 mg). Este material foi determinado por ^-RMN como sendo uma mistura de éster metílico do ácido 3-ciano-4-metilbenzóico e de um produto secundário não identificado, tendo sido utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
Uma mistura do nitrilo obtido acima (379 mg), NBS (400 mg; 2,25 mmol) e AIBN (53 mg; 0,32 mmol) em CC14 (11 ml) foi aquecida ao refluxo durante 4 dias, tendo-se depois permitido que arrefecesse até à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob vácuo. A purificação do material bruto por cromatografia em coluna de gel de sílica (5% EtOAc/hexanos) originou cristais incolores (100 mg; 12%). 1H-RMN (CDC13) δ 3,96 (s, 3H) ; 4,66 (s, 2H) ; 7,65 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 8,23 (dd, 1H, J = 8,1; 1,5 Hz); 8,33 (d, 1H, J = 1,5 Hz) .
Uma mistura do éster terc-butílico do ácido 2—[(5,6,7,8— tetra-hidroquinolin-8-ilamino)metil]benzimidazol-l-carboxílico (175 mg; 0,462 mmol), éster metílico do ácido 4-bromometil-3-cianobenzóico (98 mg; 0,39 mmol), iodeto de potássio (4 mg; 0,02 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,10 ml; 0,57 mmol) em acetonitrilo (4,0 ml) foi aquecida a 60°C durante 16h.
Adicionou-se solução saturada de NaHC03 (aq) (15 ml), e a
mistura foi extraída com CH2C12 (3 x 10 ml) . Os extractos orgânicos foram secos (MgS04) e concentrados sob vácuo. A purificação do material bruto em gel de sílica (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 500:5:1) originou um óleo amarelo (213 mg; 100%). 1H-RMN (CDCls) δ 1,73 (m, 10H) ; 2,01 (m, 2H) ; 2,38 (m, 1H); 2,76 (m, 2H); 3,86 (s, 3H); 4,17 (d, 1H, J = 17 Hz); 4,29 (d, 1H, J = 17 Hz); 4,37 (m, 1H) ; 4,58 (d, 1H, J = 14 Hz); 4,69 (d, 1H, J = 14 Hz); 7,01 (dd, 1H, J = 7,5; 4,5 Hz); 7,18 (m, 2H); 7,31 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 7,58 (m, 2H); 7,76 (d, 2H, J = 1,2 Hz); 7,87 (s, 1H) ; 8,44 (m, 1H) .
Uma solução do éster terc-butílico do ácido 2-{[(2-ciano-4-metoxicarbonilbenzil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)-amino]metil}benzimidazol-l-carboxílico (213 mg; 0,386 mmol) em MeOH saturado com NH3(g) (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente com uma suspensão de níquel de Raney® (1,5 g) , sob uma atmosfera de hidrogénio (45 psi), durante 17h. O 37 ΕΡ 1 317 451 /PT catalisador foi removido por filtraçao, e o filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer uma espuma verde (195 mg). A uma solução da amina bruta obtida acima (195 mg) em THF (4 ml) adicionou-se dicarbonato de di-terc-butilo (220 mg; 1,01 mmol), e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A solução foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi filtrado através de gel de sílica (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 600:5:1) para fornecer uma espuma amarela (130 mg). A uma solução do éster bruto obtido acima (130 mg) em THF (2 ml) adicionou-se LiAlH4 (1,0 M/THF; 0,20 ml; 0,20 mmol) a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos. Adicionou-se metanol (1 ml), seguido de HC1 (aq) a 10% (1 ml). A mistura foi tornada básica com solução saturada de NaHCCé (aq) (30 ml) e depois foi extraída com CH2CI2 (4 x 12 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentrados sob vácuo para fornecer uma espuma amarela (116 mg).
Uma solução do álcool bruto obtido acima (116 mg) em TFA/CH2C12 3:1 (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente
durante 50 minutos e depois foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi sujeito a partição entre CH2C12 (10 ml) e NaOH (aq) IN (15 ml), e a fase aquosa foi extraída com CH2C12 (2 x 10 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentrados sob vácuo. A purificação do material bruto por cromatograf ia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 200:5:1-50:5:1) forneceu AMD11083 como uma espuma amarela (25 mg; 12%). 1H-RMN (CDCI3) δ 1,54 (m, 1H) ; 1,93 (m, 2H) ; 2,19 (m, 1H); 2,57-2, 80 (m, 2H) ; 3,52-3,88 (m, 7H); 4,54 (s, 2H) ; 6,93 (m, 1H); 7,04 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 7,15 (m, 4H) ; 7,25 (m, 1H) ; 7,54 (m, 2H) ; 8,39 (d, 1H, J = 3,6 Hz). 13C-RMN (CDC13) δ 21,77; 21,94; 29,47; 43,14; 49,34; 53,99; 59,72; 64,62; 115,42; 122,27; 122,36; 126,33; 129,10; 131,52; 135,04; 135,66; 137,51; 141,25; 142,14; 147,24; 154,27; 156,94. ES-MS m/z 428 (M+H). Análise calculada para C26H29N5O· 0,2H20- 1,2CH2C12: C 61,29; H 6,01; N 13,14. Obtida: C 61,36; H 6,02; N 12,84.
38 ΕΡ 1 317 451 /PT EXEMPLO 5
sal de HBr AMD11120: Preparação de (2-aminometil-3-metoxibenzil)-(1H- benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato). A uma solução de 2-metoxi-6-metilbenzoato de etilo (1,23 g; 6,33 mmol) em éter dietílico seco (58 ml) adicionou-se LiAlH4 (0,467 g; 12,31 mmol), e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 2 horas e depois arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi tratada sequencialmente com água (0,45 ml), NaOH aquoso a 15% (0,45 ml) e água (1,35 ml) . A mistura foi filtrada através de Celite©, e o bolo foi lavado com éter (200 ml) . O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e forneceu 0,96 g (99%) do álcool 2-metoxi-6-metilbenzílico sob a forma de um sólido amarelo. 1H-RMN (CDCI3) 6 2,27 (t, 1H, J = 6,3 Hz); 2,39 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,75 (d, 2H, J = 6,3 Hz); 6,76 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 6,81 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,17 (dd, 1H, J = 7,8; 8.4 Hz). A uma solução do álcool 2-metoxi-6-metilbenzilico (0,96 g; 6,32 mmol) em CH2CI2 (35 ml) adicionou-se trietilamina (2,00 ml; 14,35 mmol), seguida de cloreto de metanossulfonilo (0,90 ml; 11,63 mmol), e a solução resultante foi aquecida a 40°C durante 45 minutos e depois arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com CH2C12 (35 ml), lavada com salmoura (3 x 15 ml), seca (Na2S04) e concentrada para fornecer um sólido amarelo claro. O sólido (1,12 g) foi dissolvido em DMF (35 ml), tratado com ftalimida de potássio (2,62 g; 14,15 mmol) e aquecido a 80°C durante a noite. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com EtOAc (70 ml), salmoura (35 ml) e água (20 ml). As 39
ΕΡ 1 317 451 /PT fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com NaOH 1,0 N (6 x 10 ml) e salmoura (2 x 20 ml) . A fase orgânica foi seca (MgSCU) e concentrada para fornecer um sólido amarelo claro. O sólido foi enxaguado com hexanos (3 x 10 ml) e originou 1,18 g (66%) de (2-metoxi-6-metilbenzil)ftalimida como um sólido branco. 1H-RMN (CDCI3) δ 2,53 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 4,89 (s, 2H); 6,70 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 6,80 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 7,15 (dd, 1H, J = 7,5; 8,4 Hz); 7, 66-7, 68 (m, 2H) ; 7, 76-7, 80 (m, 2H) . 13C-RMN (CDC13) δ 20,27; 34, 95; 55, 90; 108,61; 122,38; 123,17; 123,41; 128,97; 132,60; 134,07; 139,55; 158,70; 168,36. A uma solução de (2-metoxi-6-metilbenzil)ftalimida (0,286 g; 1,02 mmol) em CCI4 (25 ml) adicionou-se N-bromossuccinimida recristalizada (0,177 g; 0,99 mmol), seguida de peróxido de benzoilo (28 mg; 0,11 mmol) . A mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 90 minutos e depois foi arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com éter dietílico (25 ml), filtrada através de papel de filtro, e o filtrado foi concentrado. A purificação do material bruto por cromatografia em coluna (hexanos/EtOAc 3:1) forneceu 0,31 g (86%) de (6-(bromometil)-2-metoxibenzil)-ftalimida como um sólido branco. 1H-RMN (CDCI3) δ 3,78 (s, 3H) ; 4,90 (s, 2H); 5,00 (s, 2H); 6,83 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 6,98 (d, 1H, J = 7,2 Hz); 7,25 (dd, 1H, J = 7,2; 8,4 Hz); 7,67-7,69 (m, 2H); 7,78-7,81 (m, 2H). ES-MS m/z 382 (M+Na), 384 (M+Na). A uma solução de (1-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (0,202 g; 0,53 mmol) em CH3CN (5 ml) adicionou-se N,N- diisopropiletilamina (0,20 ml; 1,15 mmol), seguida de uma suspensão de (6-(bromometil)-2-metoxibenzil)ftalimida (0,30 g; 0,83 mmol) em CH3CN (5 ml) . A mistura resultante foi aquecida a 60°C durante 18 horas e depois foi arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi sujeito a partição entre CH2CI2 (40 ml) e salmoura (10 ml). As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 x 10 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e concentrados. A purificação 40
ΕΡ 1 317 451 /PT do material bruto por cromatografia em coluna de gel de sílica (CH2CI2/CH3OH 50:1) forneceu 0,212 g (60%) de um sólido branco. O sólido (0,21 g) obtido acima foi dissolvido em etanol (6 ml), tratado com hidrazina mono-hidratada (0,31 ml; 6,4 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e adicionou-se CH2CI2 (50 ml) ao resíduo. A suspensão resultante foi filtrada através de
Celite©, e o bolo foi lavado com CH2CI2 (50 ml) . O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi sujeito a partição entre CH2CI2 (40 ml) e NaOH 1,0 N (10 ml). As fases foram separadas, e a fase aguosa foi extraída com CH2CI2 (3 x 10 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e concentrados. A purificação do material bruto por cromatografia radial em gel de sílica (placa de 1 mm; CH2CI2/CH3OH/NH4OH 50:1:1) forneceu 30 mg (22%) da base livre do composto do título sob a forma de um sólido branco.
Utilizando o procedimento geral D: A conversão do sólido obtido acima (30 mg; 0,071 mmol) no sal bromidrato, seguida de reprecipitação do sólido intermediário a partir de metanol/éter, forneceu AMD11120 (34 mg; 67%) como um sólido branco. 1H-RMN (D20) δ 1,91-1,99 (m, 1H) ; 2,20-2,38 (m, 2H) ; 2,46-2,50 (m, 1H); 3,05-3,13 (m, 2H); 3,38 (s, 3H); 3,90 (d, 1H, J = 12,9 Hz); 4,11 (d, 1H, J = 12,9 Hz); 4,16 (d, 1H, J = 12,9 Hz); 4,29 (d, 1H, J = 12,9 Hz); 4,34 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,54 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,74-4,79 (m, 1H, sobrepõe-se a HOD); 6,50 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,01 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,21 (dd, 1H, J = 7,8; 8,4 Hz); 7,52-7,61 (m, 4H) ; 7,94 (dd, 1H, J= 6,0; 7,8 Hz); 8,42 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 8,77 (d, 1H, J = 6,0 Hz). 13C-RMN (D20) δ 20, 44; 20, 98 ; 27, 93; 35,25; 48,97; 53,77; 55,72; 62,69; 111,43; 113,85; 119,53; 124,35; 126,25; 126,89; 130,42; 131,20; 136,39; 139,95; 141,28; 148,39; 150,35; 151,05; 157,88. ES-MS m/z 428 (M+H).
Análise calculada para C26H22N5O · 3, OHBr · 2, 8H20 : C 43,33; H 5,26; N 9,72; Br 33,26. Obtida: C 43,47; H 5,14; N 9,61; Br 33,00. 41
ΕΡ 1 317 451 /PT EXEMPLO 6
AMD9903: Preparação de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5, 6, 7, 8-tetra-hidroquinolin-8-il)-[(1-aminometil)benzoxazol-3-ilmetil)]amina (sal bromidrato)
Preparação de 1-[N- (t-butoxicarbonil)aminometil]-3- hidroximetiloxazole:
BocHN h
Utilizando o procedimento de P. Wipf et al. (A.J.
Phillips, Y. Uto, P. Wipf, M.J. Reno & D.R. Williams Org. Lett. 2000, 2(8), 1165-1168), uma solução de N-(t- butoxicarbonil)-Gly-Ser-OMe (170 mg; 0,615 mmol) em
diclorometano (5 ml), a -20°C, foi tratada com trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre (0,125 ml; 0,677 mmol). A solução resultante foi depois agitada a -20°C durante 30 minutos e adicionou-se bromotriclorometano (0,212 ml; 2,21 mmol), seguido de DBU (0,330 ml; 2,21 mmol). Permitiu-se que a reacção aquecesse até 0°C, agitou-se a essa temperatura durante 5 horas e, em seguida, adicionou-se cloreto de amónio aquoso (5 ml). Após separação das camadas aquosa e orgânica, a camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As fracções orgânicas combinadas foram depois secas com sulfato de sódio anidro e concentradas. A purificação por cromatografia em gel de sílica (2% metanol em diclorometano) forneceu metil-1-[N-(t-butoxicarbonil)aminometil]oxazol-3- carboxilato como um óleo (123 mg; 78%) . 1H-RMN (CDCI3) δ 1,25 (s, 9H) ; 3,88 (s, 3H) ; 4,51 (d, 2H, J = 5,8 Hz); 5,22 (s lg, 1H); 8,19 (s, 1H). 42
ΕΡ 1 317 451 /PT Ο éster (178 mg; 0,695 mmol) em diclorometano (8 ml), a 0 °C, foi tratado com DIBAL-H (1M em diclorometano; 2,08 ml; 2,08 mmol). A mistura foi depois agitada a 0°C durante 2 horas, antes de ser tratada com tartarato de sódio e potássio aquoso a 5% (8 ml). A mistura foi agitada rapidamente durante 30 minutos (até à clarificação das camadas aquosa e orgânica), e as camadas foram depois separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As fracções orgânicas combinadas foram depois secas com sulfato de sódio anidro e concentradas. A purificação por cromatografia em gel de sílica (5% metanol em diclorometano) forneceu l-[N-(t-butoxicarbonil)aminometil]-3-hidroximetiloxazole sob a forma de um óleo (45 mg; 28%). ^-RMN (CDC13) δ 1,40 (s, 9H) ; 4,43 (d, 2H, J = 5,6 Hz); 4,56 (s, 2H); 5,37 (s, 1H); 7,54 (s, 1H). A uma solução agitada de 1-[N-(t-butoxicarbonil)-aminometil]-3-hidroximetiloxazole (45 mg; 0,197 mmol) em diclorometano (5 ml) adicionou-se trietilamina (0,055 ml; 0,4 mmol), seguida de cloreto de metanossulfonilo (0,023 ml; 0,3 mol) . A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos, antes de ser tratada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (5 ml) . A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As fracções orgânicas combinadas foram depois secas com sulfato de sódio anidro e concentradas para fornecer o mesilato desejado, que foi utilizado directa e imediatamente na reacção seguinte, sem qualquer purificação adicional. 1H-RMN (CDCI3) δ 1,45 (s, 9H); 3,07 (s, 3H); 4,43 (d, 2H, J = 5,6 Hz); 5,15 (s, 2H); 7,73 (s, 1H) .
Utilizando o procedimento geral para N-alquilação, O-metanossulfoni1-1-[N-(t-butoxicarbonil)aminometil]-3-hidro-ximetiloxazole (0,197 mmol) foi agitado em acetonitrilo a 60°C (5 ml) durante 4 horas, juntamente com diisopropiletilamina (0,05 ml; 0,295 mmol) e (lH-N-t-butoxicarbonilbenzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (95 mg; 0,25 mmol). A reacção foi depois arrefecida e concentrada. O resíduo foi recuperado em diclorometano e extraído com cloreto de amónio aquoso, seco, concentrado e purificado por cromatografia em gel de sílica (diclorometano/metanol 20:1) para fornecer [N-(t-butoxicarbonil)benzimidazol-2-ilmetil]-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)-{[1-N-(t-butoxicarbonil)- 43
ΕΡ 1 317 451 /PT aminometil]benzoxazol-3-ilmetil}amina (23 mg; 19%). 1H-RMN (CDC13) δ 1,46 (s, 9H) ; 1,63 (s, 9H) ; 1,91 (m, 1H) ; 2,02 (m, 1H) ; 2,24 (dq, 1H, J = 6,8; 2,1 Hz); 2,51 (m, 1H); 2,61-2,78 (m, 2H); 4,27 (m, 1H); 4,43 (d, 2H, J = 5,8 Hz); 4,49 (s, 2H); 4,73 (d, 1H, J = 16,1 Hz); 5,09 (d, 1H, J = 16,1 Hz); 5,15 (m, 1H); 6,88 (dd, 1H, J = 7,1; 5,4 Hz); 7,13 (d, 1H, J = 7,1 Hz); 7,24 (m, 2H) ; 7,61 (s, 1H) ; 7,61 (m, 1H) ; 7,74 (m, 1H) ; 8,23 (d, 1H, J = 5,4 Hz). A [N-(t-butoxicarbonil)benzimidazol-2-ilmetil]-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)-{[1-N-(t-butoxicarbonil)aminometil]-benzoxazol-3-ilmetil}amina (23 mg; 0,039 mmol) foi recuperada em ácido acético (1 ml), ao qual se adicionou uma solução saturada de HBr em ácido acético (1 ml). A mistura foi depois agitada, precipitada e isolada de acordo com o procedimento D, para originar AMD9903 sob a forma de um sólido cristalino branco (14 mg). 1H-RMN (D20) δ 1,84 (m, 1H); 2,05 (m, 2H) ; 2,21 (m, 1H); 3,00 (m, 2H); 3,72 (d, 1H, J = 14,1 Hz); 3,92 (d, 1H, J = 14,1 Hz); 3,99 (d, 2H, J = 6,0 Hz); 4,39 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,58 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,72 (m, 1H) ; 7,59 (m,
2H); 7,75 (m, 2H); 7,84 (s, 1H); 7,86 (m, 1H); 8,33 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 8,67 (d, 1H, J = 5,8 Hz). 13C-RMN (D20) δ 20,35; 20,57; 27,62; 35,70; 46,40; 48,16; 60,94; 114,15 (2C); 125,95; 127, 06 (2C); 139,57; 140, 46; 148,03; 151,23; 154, 96. ES-MS m/z 389 (M+H) . Análise calculada para (C22H24N6O x 4 HBr x 2,6 H20) :
C 34,82; H 4,41; N 11,07; Br 42,11. Obtida: C 35,10; H 4,44; N 10,73; Br 41,80. EXEMPLO 7
AMD9986: Preparaçao de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6, 7, 8-tetra-hidroquinolin-8-il)-[(l-benzil-2-aminometil)imidazol-5-ilmetil)]amina 44
ΕΡ 1 317 451 /PT
Preparação de 2,5-bis(hidroximetil)-N-benzilimidazole
Utilizando o procedimento de S. Zimmerman et al. (S.C. Zimmerman, K.D. Cramer & A.A. Galan J. Org. Chem. 1989, 54, 1256-1264), N-benzilimidazole (15 g; 95 mmol) foi tratado com formaldeído (60 ml de uma solução aquosa a 37%), ao qual se adicionou ácido acético glacial (8 ml) e acetato de sódio (10,5 g). A mistura resultante foi agitada até à homogeneidade e depois foi transferida para um tubo de vidro de paredes espessas, que foi selado e colocado num banho de óleo a 140°C durante 12 horas. O tubo foi depois arrefecido, concentrado, tornado básico com NaOH 10N e extraído duas vezes com uma mistura de isopropanol/clorofórmio 10:1. As fracções orgânicas combinadas foram, em seguida, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas. A purificação por cromatografia em gel de sílica (7% metanol em diclorometano) forneceu 2,5-bis(hidroximetil)-N-benzilimidazole como um sólido cristalino branco (4,9 g; 24%). ^-RMN (CDC13) δ 4,41 (s, 2H) ; 4,48 (s, 2H); 5,36 (s, 2H); 6,77 (s, 1H); 7,00 (m, 2H); 7,28 (m, 3H). A uma solução de 2,5-bis(hidroximetil)-N-benzilimidazole (436 mg; 2,0 mmol) em diclorometano (10 ml) adicionou-se trietilamina (0,35 ml; 2,0 mmol) e anidrido acético (0,19 ml; 2,0 mmol). A mistura foi depois agitada durante a noite (16 h) à temperatura ambiente. A reacção foi, em seguida, lavada com cloreto de amónio aquoso, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As fracções orgânicas combinadas foram depois secas com sulfato de sódio anidro e concentradas. A purificação por cromatografia em gel de sílica (5% metanol em diclorometano) forneceu o monoacetato, 2-acetoximetil-5-hidroximetil-N-benzilimidazole, sob a forma de um pó branco (300 mg; 58%) . 1H-RMN (CDCls) δ 1,83 (s, 3H) ; 4,49 (s, 2H) ; 5,06 (s, 2H) ; 5,33 (s, 2H); 6,97 (m, 2H); 7,28 (m, 3H). 45
ΕΡ 1 317 451 /PT A uma solução agitada de 2-acetoximetil-5-hidroximetil-N-benzilimidazole (130 mg; 0,5 mmol) em diclorometano (5 ml) adicionou-se trietilamina (0,104 ml; 0,75 mmol), seguida de cloreto de metanossulfonilo (0,046 ml; 0,6 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos, antes de ser tratada com uma solução aguosa saturada de cloreto de amónio (5 ml) . A camada aguosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As fracções orgânicas combinadas foram depois secas com sulfato de sódio anidro e concentradas para fornecer o mesilato desejado, gue foi utilizado directa e imediatamente na reacção seguinte, sem gualguer purificação adicional. ^-RMN (CDCI3) δ 1,86 (s, 3H); 4,44 (s, 2H); 5,18 (s, 2H) ; 5,29 (s, 2H) ; 6,97 (m, 2H) ; 7,33 (m, 3H).
Utilizando o procedimento geral para N-alguilação, O-metanossulfonil-2-acetoximetil-5-hidroximetil-N-benzilimi-dazol (0,5 mmol) foi agitado em acetonitrilo a 60°C (5 ml) durante 4 horas, juntamente com diisopropiletilamina (0,130 ml; 0,75 mmol) e (lH-N-t-butoxicarbonilbenzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (226 mg; 0,6 mmol). A reacção foi arrefecida e concentrada. O resíduo foi recuperado em diclorometano e extraído com cloreto de amónio aquoso, seco, concentrado e purificado por cromatografia em gel de sílica (diclorometano/metanol 20:1) para fornecer [N-(t-butoxicarbonil)benzimidazol-2-ilmetil]-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)-[(2-acetoximetil-N-benzilimidazol-5-il)metil]amina, juntamente com o produto resultante da clivagem do grupo acetato (mistura, 138 mg). A mistura de produtos obtida acima (138 mg) foi tratada com carbonato de potássio (100 mg) em metanol (5 ml), e a suspensão foi agitada durante 8 horas à temperatura ambiente. A mistura foi depois filtrada e concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica, utilizando uma mistura de diclorometano/metanol 20:1 como eluente, para fornecer [lH-benzimidazol-2-ilmetil]-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)-[(2-hidroximetil-N-benzilimidazol-5-il)metil]amina sob a forma de uma espuma amarela clara (100 mg; 43% para os 2 passos). 1H-RMN (CDC13) δ 1,61 (m, 1H); 46
ΕΡ 1 317 451 /PT 1,89 (m, 2H) ; 2,15 (m, 1H) ; 2,70 (m, 2H) ; 3, 56 (d, 1H, J = 15, 1 Hz) ; 3,68 (d, 1H, J = 15, 1 Hz); 4,00 (s, 2H) ; 4,01 (m, 1H) ; 4,35 (s, 2H) ; 5,28 (s, 2H) ; 6,64 (m, 2H) ; 6,88 (s, 1H); 7,07 (m, 4H) ; 7,17 (m, 2H) ; 7,34 (d, 1H, J = 7 , 8 Hz) ; 7,54 (s lg, 1H) ; 8,45 (d, 1H, J = 4, 8 Hz) . A uma solução de [lH-benzimidazol-2-ilmetil]-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)-[(2-hidroximetil-N-benzilimidazol-5-il)metil]amina (81 mg; 0,17 mmol) em diclorometano (5 ml) adicionou-se trietilamina (0,095 ml; 0,68 mmol), seguida de cloreto de metanossulfonilo (0,040 ml; 0,5 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos, antes de ser tratada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (5 ml) . A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As fracções orgânicas combinadas foram depois secas com sulfato de sódio anidro e concentradas para fornecer o mesilato desejado, que foi utilizado directa e imediatamente na reacção seguinte, sem qualquer purificação adicional. A uma solução do mesilato (0,17 mmol) em DMF (2 ml) e diclorometano (2 ml) adicionou-se azida de sódio (33 mg; 0,51 mmol). A mistura foi depois aquecida a 50°C durante 2 horas. Após arrefecimento, a solução foi lavada com NaOH IN (5 ml) e extraída repetidamente com diclorometano. As fracções orgânicas combinadas foram depois secas com sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por cromatografia flash em gel de sílica, utilizando uma mistura de diclorometano/ metanol 20:1 como eluente, para fornecer [lH-benzimidazol-2-ilmetil]-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)-[(2-azametil-N-benzilimidazol-5-il)metil]amina como uma espuma branca (34 mg; 40% para os 2 passos). 1H-RMN (CDCI3) δ 1,68 (m, 1H) ; 1,95 (m, 2H) ; 2,44 (m, 1H) ; 2,88 (m, 2H) ; 2,64 (d, 1H, J = 16,1 Hz); 3,79 (s, 2H) ; 4,09 (m, 1H) ; 4,11 (d, 1H, J = 13,8 Hz); 4,18 (d, 1H, J = 13,8 Hz); 4,49 (d, 1H, J = 12,8 Hz); 5,71 (d, 1H, J = 16,1 Hz); 6,70 (m, 2H); 6,90 (m, 1H); 6,91 (s, 1H); 7,18 (m, 2H); 7,20 (m, 1H); 7,32 (m, 3H); 7,58 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,81 (m, 1H); 8,09 (d, 1H, J = 4,9 Hz). 47
ΕΡ 1 317 451 /PT A uma solução de [lH-benzimidazol-2-ilmetil]-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)-[(2-azametil-N-benzilimidazol-5- il)metil]amina (3 4 mg; 0, 068 mmo1) em metanol (10 ml) adicionou-se paládio a 5% sobre carbonato de cálcio (catalisador de Lindlar, 30 mg). A suspensão foi depois colocada sob uma pressão de hidrogénio de 1 atm e foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente . A mistura foi depois filtrada, e o filtrado foi concentrado para originar [1H-benzimidazol-2-ilmetil]-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)-[(2-aminometil-N-benzilimidazol-5-il)metil]amina (23 mg; 71%) sob a forma de uma espuma branca. 1H-RMN (CDCI3) δ 1,68 (m, 1H); 2,02 (m, 2H); 2,35 (m, 1H); 2,64 (m, 2H); 3,48 (s lg, 2H, NH2) ; 3,80 (m, 2H) ; 3,87 (s, 2H) ; 4,01 (m, 1H) ; 4,16 (d, 1H, J = 15,3 Hz); 4,51 (d, 1H, J = 15,3 Hz); 5,26 (d, 1H, J = 16,1 Hz); 5,73 (d, 1H, J = 16,1 Hz); 6,71 (m, 2H) ; 6,94 (m, 2H) ; 7,16 (m, 2H) ; 7,22 (m, 2H) ; 7,24 (s, 1H) ; 7,32 (m, 2H) ; 7,66 (m, 1H); 7,85 (m, 1H); 8,08 (d, 1H, J = 4,8 Hz). A [lH-benzimidazol-2-ilmetil]-(5,6,7,8-tetra-hidroquino-lin-8-il)-[(2-aminometil-N-benzilimidazol-5-il)metil]amina (23 mg; 0,048 mmol) foi recuperada em ácido acético (1 ml), ao qual se adicionou uma solução saturada de HBr em ácido acético (1 ml). A mistura foi depois agitada, precipitada e isolada de acordo com o procedimento D, para originar AMD9986 sob a forma de um sólido cristalino branco (19 mg). ^-RMN (D20) δ 1,77 (m, 1H) ; : 2, 01 (m, 2H) ; 2,20 (m, 1H) ; 2,78 (m, 2H); 3,53 (d , 1H, J = 1< 1,8 Hz); 4 , 00 (d, 1H, J = 14, 8 Hz ); 4,2 9 (m, 2H) ; 4 , 41 (d, 1H, J = = 15, 3 Hz) ; 4,53 (d, 1H, J = 15,3 Hz); 4,58 (m, 1H) ; 5,30 (m , 2H); 6,76 (m, 2H); 7,19 (m, 4H) ; 7,51 (s, 1H ); 7, 64 (m, 2H) ; 7,82 (m, 2H); 8 , 28 (d, 1H, J = 7,8 Hz) ; 8, 63 (d, 1H, J = 4, 9 Hz).13C-RMN (D20) δ 20, 01 ; 20 ,19; 27, 69; 33, 06; 33 ,81; 45, 27; 48,21; 48 ,74; 59 , 46 ; 114 ,36; 125,27; 125,72; 125 ,89; 126, 09; 127, 24; 129,02 f 129,71; 130,91; 12 5 0,99 r 133 , 72; 138, 88; 140,9 5; : L 41,2 9 ; 148 1,26; 149, 94. ES-MS m/z 478 (M+H).
Análise calculada para (C22H24N60 x 4 HBr x 2,5 H20 x 0,7 HOAc) : C 41,10; H 4,86; N 11,04; Br 35,98. Obtida: C 41,16; H 4,82; N 11,04; Br 36,06. 48
ΕΡ 1 317 451 /PT EXEMPLO 8
AMD9813: Preparação de 6-aminometilpiridin-3-ilmetil-(1H- benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina
Preparação de 3-hidroximetil-6-cianopiridina:
A uma solução de 6-cianonicotinato de etilo (preparado segundo T. Sakamoto, S. Kaneda, S. Nishimura & H. Yamanaka Chem. Pharm. Buli. 1985, 33, 565) (1,58 g; 8,97 mmol) em MeOH (40 ml) adicionou-se NaBH4 (1,00 g; 26,4 mmol), e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 8 horas. Após remoção do solvente, o resíduo foi recuperado em NaOH a 15% (5 ml) e agitado durante 20 minutos. A mistura foi depois extraída repetidamente com CH2C12, e as fracções orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografia em gel de sílica (EtOAc/hexanos 1:1) originou 3-hidroximetil-6-cianopiridina (414 mg; 34%). 1H-RMN (CDCI3) δ 5,16 (s, 2H) ; 7,69 (d, 1H, J= 6,8 Hz); 7,84 (d, 1H, J = 6,8 Hz); 8,71 (s, 1H) .
Utilizando o procedimento geral C: A uma solução de 3-hidroximetil-6-cianopiridina (30 mg; 0,222 mmol) em CH2C12 (2 ml) adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (0,022 ml; 0,289 mmol) e trietilamina (0,046 ml; 0,333 mmol), e a mistura foi agitada durante 60 minutos à temperatura ambiente. A purificação do produto bruto por cromatografia em gel de 49
ΕΡ 1 317 451 /PT sílica (10:1 CH2Cl2/MeOH) forneceu o mesilato desejado sob a forma de um sólido amarelo claro (22 mg; 47%). 1H-RMN (CDCI3) δ 3,14 (s, 3H) ; 5,32 (s, 2H); 7,75 (d, 1H, J = 6,8 Hz); 7,91 (d, 1H, J = 6,8 Hz); 8,75 (s, 1H).
Utilizando o procedimento geral para N-alquilação: A uma solução do mesilato obtido acima (22 mg; 0,104 mmol), iodeto de potássio (3 mg; 0,015 mmol) e carbonato de potássio (22 mg; 0,156 mmol) em CH3CN (3 ml) adicionou-se (1-t-butoxicarbonil-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (60 mg; 0,156 mmol), e a mistura foi aquecida a 70°C durante 4 horas. A purificação do material bruto por cromatograf ia em gel de sílica (CH2Cl2/MeOH 10:1) originou 6-cianopiridin-3-il-(lH-N-t-butoxicarbonilbenzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (32 mg; 63%). 1H-RMN (CDCI3) δ 1,68 (s, 9H) ; 1,91-2,04 (m, 2H); 2,22 (m, 1H) ; 2,72-2,79 (m, 2H); 3,80 (d, 1H, J = 16,1 Hz); 3,98 (d, 1H, J = 16,1 Hz); 4,31 (dd, 1H, J = 12,1; 6,2 Hz); 4,58 (d, 1H, J = 16,8 Hz); 4,76 (d, 1H, J = 16,8 Hz); 7,02 (m, 2H); 7,24-7,31 (m, 3H); 7,61-7,63 (m, 3H); 8,44 (d, 1H, J = 5,1 Hz); 8,53 (d, 1H, J = 4,1 Hz).
Adicionou-se níquel de Raney (65 mg de uma pasta a 65% em água) a uma solução de 6-cianopiridin-3-il-(lH-N-t-butoxicarbonilbenzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7, 8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (32 mg; 0,065 mmol) em MeOH (2 ml), e a solução foi saturada com amoníaco anidro. A mistura foi hidrogenada numa garrafa Parr a 50 psi durante 6 horas e depois foi filtrada através de celite, lavando-se o bolo com MeOH. O solvente proveniente do eluente foi removido sob pressão reduzida, e o material bruto resultante foi purificado por cromatograf ia em gel de sílica (85% CH2C12, 12% MeOH, 3% NH4OH) para fornecer 6-aminometilpiridin-3-il-(1H-
benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina sob a forma de uma espuma branca (18 mg; 70%). ^-RMN (CDCI3) δ 1,62 (m, 1H); 1, 94-2,08 (m, 2H) ; 2,25-2,31 (m, 1H) ; 2,70-2,92 (m, 2H); 3,49 (s, 2H); 3,72 (s, 2H); 3,85 (s lg, 2H (Nií) ) ; 4,00 (d, 2H, J = 16,5 Hz); 4,08 (dd, 1H, J= 12,1; 8,3 Hz); 4,13 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 7,10-7,22 (m, 4H) ; 7,43 (d, 1H, J = 7,2 Hz); 7,53 (m, 2H) ; 7,69 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 8,58 (s, 1H); 8,66 (d, 1H, J = 4,8 Hz). 50
ΕΡ 1 317 451 /PT
De acordo com o procedimento geral D: A conversão da amina obtida acima (18 mg; 0,045 mmol) no sal bromidrato forneceu AMD9813 como um sólido branco (28 mg). ^-RMN (D2O) δ 1,86 (m, 1H); 2,23 (m, 2H) ; 2,46 (m, 1H) ; 3,04 (m, 2H) ; 3,69 (d, 1H, J = 14,9 Hz); 3,76 (d, 1H, J = 14,9 Hz); 3,93 (q, 2H, J = 13,4 Hz); 4,46 (d, 1H, J = 16,8 Hz); 4,67 (d, 1H, J = 16,8 Hz); 4,78 (m, 1H); 7,06 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,55 (m, 2H) ; 7,62 (m, 2H) ; 7,69 (dd, 1H, J = 8,1; 6,0 Hz); 8,35 (d, 1H, J = 1,8 Hz); 8,44 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 8,77 (d, 1H, J = 4,5 Hz); 13C-RMN (D20) δ 20,38; 20,83; 27, 84; 42,67; 49,63; 53,93; 62,71; 114,05 (2C); 122,99; 126,22; 127,03(2C); 130,50; 132,87; 133,10; 139,87 (2C); 141,14; 148,41; 149,98; 150,49; 151,44; 154,29. ES-MS m/z 399 (M+H). Análise calculada para (C24H26N6 x 3,8 HBr x 2,2 H20) : C 38,66; H 4,62; N 11,27; Br 40,72. Obtida: C 39,98; H 4,68; N 10,97; Br 40,63. EXEMPLO 9
AMD9739: Preparação de [4-(2-aminoetil)benzil]-(1H- benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato)
Preparação do éster terc-butilico do ácido [2 —(4— formilfenil)etil]carbâmico
Uma mistura de 4-(bromometil)benzoato de metilo (10,09 g; 44,05 mmol), cianeto de sódio (6,42 g; 131 mmol) e brometo de 51
ΕΡ 1 317 451 /PT cetiltrimetilamónio (1,59 g; 4,36 mmol) em benzeno/água (2:1; 187,5 ml) foi aquecida ao refluxo durante 5 horas e depois foi extraída com CH2C12 (3 x 50 ml). Os extractos orgânicos foram secos (MgS04) , filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A purificação do material bruto por cromatografia em gel de sílica (35% EtOAc/hexanos) forneceu o éster metílico do ácido 4-cianometilbenzóico como um sólido incolor (4,64 g; 60%). 1H-RMN (CDC13) δ 3,82 (s, 2H) ; 3,93 (s, 3H) ; 7,42 (d, 2H, J = 9 Hz); 8,06 (d, 2H, J = 9 Hz). A uma solução do nitrilo obtido acima (1,57 g; 8,96 mmol) em CH3OH saturado com NH3 (30 ml), numa garrafa Parr, adicionou-se níquel de Raney (5 g) , e a mistura foi hidrogenada a uma pressão de 45 psi de hidrogénio, num hidrogenador Parr, durante 67 horas. A mistura produzida foi filtrada através de celite, e o solvente proveniente do eluente foi removido sob vácuo para fornecer um líquido verde (1,30 g). Uma solução do líquido verde (1,29 g) e de dicarbonato de di-t-butilo (1,90 g; 8,71 mmol) em THF (24 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois foi concentrada. A purificação do material bruto em gel de sílica (20% EtOAc/hexanos) originou o éster metílico do ácido 4-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)benzóico (1,37 g; 55%) sob a forma de cristais incolores. 1H-RMN (CDCI3) δ 1,43 (s, 9H) ; 2,86 (m, 2H); 3,39 (m, 2H) ; 3,91 (s, 3H) ; 4,53 (s lg, 1H) ; 7,26 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7,98 (d, 2H, J = 8,1 Hz). A uma solução do éster obtido acima (606 mg; 2,17 mmol) em THF (4 ml), a 0°C, adicionou-se hidreto de diisobutilalumínio (1,0 M/THF; 13 ml; 13 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois adicionou-se água, seguida de HC1 aquoso a 10% até à obtenção de um meio ácido (pH 1-2) . A mistura foi tornada básica com NaOH (aq) IN e extraída com CH2C12. Os extractos orgânicos foram secos (MgS04) , filtrados e concentrados. A purificação do material bruto por cromatografia em gel de sílica (30% EtOAc/hexanos) forneceu o éster terc-butílico do ácido [2 —(4 — hidroximetilfenil)etil]carbâmico (370 mg; 68%) sob a forma de cristais incolores. 1H-RMN (CDC13) δ 1,44 (s, 9H) ; 2,80 (m, 2H); 3,37 (m, 2H); 4,53 (s lg, 1H); 4,68 (d, 2H, J = 5,7 Hz); 7,19 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 7,32 (d, 2H, J = 7,8 Hz). 52
ΕΡ 1 317 451 /PT A uma solução do álcool obtido acima (200 mg; 0,796 mmol) em CH2C12 (8 ml) adicionou-se Mn02 activado (814 mg; 7,96 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 69 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de celite, e o bolo foi lavado com CH2C12. O solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida para fornecer o aldeído desejado como cristais incolores (175 mg; 88%). 1H-RMN (CDCls) δ 1,43 (s, 9H); 2,89 (m, 2H) ; 3,41 (m, 2H) ; 4,55 (s lg, 1H) ; 7,37 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7,83 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 9,99 (s, 1H).
Utilizando o procedimento geral B: A uma solução de [1-(terc-butoxicarbonil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)]-(5, 6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (102 mg; 0,27 mmol) e éster terc-butílico do ácido [2-(4-formilfenil)etil]carbâmico (81 mg; 0,32 mmol) em THF (3 ml) adicionou-se ácido acético (0,017 ml; 0,30 mmol) e NaBH(OAc)3 (187 mg; 0,882 mmol), e a mistura foi agitada durante 46 h. A purificação do óleo amarelo bruto por cromatografia em gel de sílica (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 300:5:1) originou uma espuma incolor (153 mg).
Uma solução da espuma incolor em ácido trifluoroacético/CH2Cl2 1:1 (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos e depois foi concentrada. O resíduo foi sujeito a partição entre CH2C12 (10 ml) e solução aquosa saturada de NaHCCé (10 ml), e a fase aquosa foi extraída com CH2C12 (3 x 10 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e concentradas. A purificação do material bruto por cromatograf ia em coluna de gel de sílica (EtOAc/MeOH/NH4OH 100:5:1) forneceu um óleo incolor (38 mg; 35%) .
Utilizando o procedimento geral D: A conversão do óleo incolor obtido acima (38 mg; 0,092 mmol) no sal bromidrato forneceu AMD9739 (50 mg; 79%) sob a forma de um sólido incolor. 1H-RMN (D20) δ 1,94 (m , 1H) ; 2,26 (m, 2H); 2,43-2,60 (m, 5H) ; 3,03 (m , 2H); 3,74 (d, 1H, J = 13 Hz) ; 3,82 (d, 1H, J = 13 Hz); 4, 42 (d, 1H, J = 16 Hz); 4 ,60 (d, 1H, J = 16 Hz) ; 4, 79 (m, 1H) ; 6, 85 (d, 2H, J = 7, 8 Hz) ; 7, 14 (d, 2H, J = 7, 8 Hz) ; 7,47-7 ,59 (m, 4H) ; 7,91 (m, 1H); 8, 37 (d, 1H, J = 7, 8 Hz); 8, 75 (d, 1H, J = 5,7 Hz). 13c-rmn (D20) δ 18 ,88; 53
ΕΡ 1 317 451 /PT 19,33; 26,26; 30,88; 38,90; 48,70; 55,03; 61,59; 112,33; 124,34; 124,75; 127,27; 128,98; 129,38; 133,59; 135,32; 138,18; 139,18; 146,31; 149,49; 150,55. ES-MS m/z 412 (M+H). Análise calculada para (C26H29N5) 3,0(HBr) 1,8(H20): C 45, 48; H 5,23; N 10,20; Br 34,91. Obtida: C 45,45; H 5,13; N 9,95; Br 34,94. EXEMPLO 10
AMD9756: Preparação de [4-(3-aminopropil)benzil]-(1H- benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato)
CN
Preparaçao de 3-(4-clorometilfenil)propionitrilo
Adicionou-se acetonitrilo (0,30 ml; 5,7 mmol) a uma solução de n-butil-litio (2,4 M em hexanos; 1,96 ml; 4,7 mmol) em THF seco (5 ml), a -78°C, e agitou-se durante 45 minutos. Adicionou-se uma solução de a, CL' -dicloro-p-xileno (2,485 g; 14,2 mmol) em THF seco, a -78°C, para fornecer uma solução amarela turva. A mistura foi agitada a -78°C durante mais uma hora e depois foi parada com solução aquosa saturada de NaCl (30 ml), antes de aquecer até à temperatura ambiente. A mistura foi extraída com CH2C12 (3 x 200 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram secos com mgS04 e concentrados para um sólido branco (2,45 g). O produto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc/Hex 10:1) para 54
ΕΡ 1 317 451 /PT fornecer o nitrilo desejado (1,49 g; 60%) sob a forma de um
xarope amarelo claro. ^-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,37 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7,24 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 4,58 (s, 2H) ; 2,96 (t, 2H, J = 7,4 Hz); 2,62 (t, 2H, J = 7,4 Hz).
Utilizando o procedimento geral de alquilação C: A uma solução agitada de 3-(4-clorometilfenil)propionitrilo (63 mg; 0,35 mmol) e (l-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2- ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (121 mg; 0,32 mmol) em CH3CN seco (3 ml) adicionou-se Kl (2,6 mg; 0,016 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,08 ml; 0,48 mmol), e a mistura foi aquecida a 60 °C durante 24h. O produto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 200:1:1) para fornecer o produto acoplado desejado (128 mg; 77%) como um xarope amarelo. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,46 (d, 1H, J= 3,6 Hz); 7,65-7,61 (m, 1H) ; 7,55-7,51 (m, 1H) ; 7,28 (d, 1H, J = 9,6 Hz); 7,20-7,15 (m, 4H); 7,04-7,00 (m, 1H); 6,77 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 4,74 (d, 1H, J = 14,4 Hz); 4,66 (d, 1H, J = 14,4 Hz); 4,36-4,30 (m, 1H) ; 3,87 (d, 1H, J = 14,7 Hz); 3,73 (d, 1H, J = 14,7 Hz); 2,77- 2,63 (m, 4H); 2,30-2,25 (m, 3H); 2,02-1,94 (m, 2H); 1,74-1,71 (m, 10H).
Uma solução do éster terc-butílico do ácido 2—{[[4—(2 — cianoetil)benzil]-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino] metil}benzimidazol-l-carboxílico (128 mg; 0,24 mmol) em MeOH (10 ml) foi saturada com NH3(g). O catalisador níquel de Raney (~2 g, excesso) foi enxaguado com MeOH (3x), transferido para o frasco de hidrogenação contendo o nitrilo, e a mistura foi hidrogenada a 45 psi durante 16h. A mistura produzida foi diluída com MeOH (100 ml) e filtrada através de celite, e o solvente proveniente do eluente foi removido sob vácuo. O produto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 100:1:1) para fornecer a amina desejada (51 mg; 50%) como uma espuma branca. ^-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,70 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 7,59 (s lg, 2H) ; 7,42 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,30 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7,20-7,15 (m, 3H); 7,04 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 4,17 (d, 1H, J = 16,8 Hz); 4,12-4,06 (m, 1H); 3,97 (d, 1H, J = 16,8 Hz); 3,71 (s, 2H); 2,86-2,74 (m, 2H); 2,66 (t, 2H, J = 6,9 Hz); 2,56 (t, 2H, J = 7,8 Hz); 2,33-2,24 (m, 1H); 2,09-1,98 (m, 2H); 1,73-1,64 (m, 3H). 55
ΕΡ 1 317 451 /PT
De acordo com o procedimento geral D: A conversão da espuma obtida acima (51 mg) no sal bromidrato forneceu AMD9756. 1H-RMN (300 MHz, D20) δ 8,75 (d, 1H, J = 5, 7 Hz); 8,40 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,93 (dd, 1H, J = 7,8; 5,7 Hz); 7,60-7,56 (m, 2H); 7, 53-7, 47 (m, 2H); 7,11 (d, 2H, J = 7, 8 Hz); 6,83 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 4, 78-4, 73 (m, 1H) ; 4,62 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,44 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 3,82 (d, 1H, J = 12,3 Hz); 3,75 (d, 1H, J = 12,3 Hz); 3,06-3,03 (m, 2H); 2,76 (t, 2H, J = 7,8 Hz); 2,46-2,43 (m, 1H); 2,34-2,17 (m, 4H); 2,97-1,91 (m, 1H); 1,46-1,35 (m, 2H) . 13C-RMN (75,5 MHz, D20) δ 153,8; 152,7; 150,0; 143,1; 142,7; 141,4; 135,8; 132,3; 132,2; 130,3; 128,4; 127,9; 115,7; 65,0; 58,4; 52,1; 41,2; 33,3; 30,4; 29,7; 22,7; 22,3. ES-MS m/z 426,3 (M+H). Análise calculada para (C27H3iN5) · 2, 9 (HBr) · 1, 9 (H20) : C 46, 70; H 5,47; N 10,08; Br 33,37. Obtida: C 46,69; H 5,14; N 10,03; Br 33,43. EXEMPLO 11
AMD9768: Preparação de N-(4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)- (5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzi1)hidroxilamina
Uma solução de 4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzaldeído (350 mg; 0,883 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (100 mg; 1,44 mmol) em MeOH (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos e, em seguida, foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi sujeito a partição entre solução aquosa saturada de NaHC03 (15 ml) e CH2C12 (20 ml), e a fase aquosa foi extraída com CH2C12 (10 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSCq) , filtradas e concentradas sob vácuo para fornecer um sólido amarelo (363 mg). 56
ΕΡ 1 317 451 /PT A uma solução da oxima bruta obtida acima (90 mg; 0,22 mmol) em MeOH/THF 6:1 (2,2 ml) adicionou-se NaBH4 (19 mg; 0,50 mmol), e a solução foi ajustada a pH 4 utilizando 1,4-dioxano saturado com HC1. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, depois adicionou-se NaBH4 adicional (19 mg; 0,50 mmol), e a solução foi ajustada a pH 4. A mistura foi agitada durante 15 minutos, depois foi tornada básica utilizando NaOH (ag) IN e extraída com CH2CI2 (3 x 15 ml). Os extractos combinados foram secos (MgS04), filtrados e concentrados sob vácuo. A purificação do material bruto por cromatograf ia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 100:5:1) forneceu AMD9768 (67 mg; 68%) como uma espuma incolor. ^-RMN (CDC13) δ 1,66 (m, 1H) ; 1,99 (m, 2H); 2,24 (m, 1H); 2,67-2,90 (m, 2H); 3,71 (s, 2H); 3,94 (d, 1H, J = 17 Hz); 3,94 (s, 2H) ; 4,07 (m, 1H); 4,14 (d, 1H, J = 17 Hz); 7,17 (m, 5H); 7,38 (m, 3H); 7,55 (m, 2H); 8,66 (d, 1H, J = 3,9 Hz). 13C-RMN (CDCI3) δ 21,34; 23,30; 29,18; 48,50; 53,81; 57,91; 60,37; 121,87; 122,36; 128,80; 129,06; 134,94; 136,13; 137,55; 138,46; 146,72; 155,89; 157,15. ES-MS m/z 414 (M+H) . Análise calculada para C25H27N5O· 0,3H20-0,36CH2CI2: C 67,76; H 6,35; N 15,58. Obtida: C 67,85; H 6,39; N 15,51. EXEMPLO 12
AMD11088: Preparação de (5-aminometil-2-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}fenil)-metanol 57
ΕΡ 1 317 451 /PT
Preparação do éster metílico do ácido 2-metil-5-nitrobenzóico
O
Uma solução de ácido 2-metil-5-nitrobenzóico (1,51 g; 8,34 mmol) e H2SO4 (catalítico) em MeOH (20 ml) foi aquecida ao refluxo durante 17 h e, em seguida, foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (40 ml), lavado com solução aquosa saturada de NaHC03 (30 ml), depois foi seco (MgS04) e concentrado sob vácuo para fornecer cristais amarelos (1,62 g; 99%). 1H-RMN (CDC13) δ 2,72 (s, 3H); 3,96 (s, 3H) ; 7,44 (d, 1H, J = 8,7 Hz); 8,24 (dd, 1H, J = 8,7; 2,7 Hz); 8,78 (d, 1H, J = 2,7 Hz).
Preparação do éster metílico do ácido 5-amino-2-metilbenzóico
nh2
Uma solução do éster metílico do ácido 2-metil-5-nitrobenzóico (1,96 g; 10,0 mmol) em MeOH/EtOAc 4:1 (25 ml) foi agitada à temperatura ambiente juntamente com uma suspensão de Pd a 10%/C (200 mg; 0,19 mmol), sob uma atmosfera de hidrogénio (35 psi) durante 2 h. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer um óleo cor-de-laranja (1,64 g; 99%). ^-RMN (CDC13) δ 2,47 (s, 3H); 3,62 (s lg, 2H); 3,87 (s, 3H); 6,75 (dd, 1H, J = 8,1; 2,7 Hz); 7,02 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,25 (d, 1H, J = 2,7 Hz) . 58
ΕΡ 1 317 451 /PT
Preparaçao do éster metílico do ácido 5-ciano-2-metilbenzóico
A uma suspensão agitada do éster metílico do ácido 5-amino-2-metilbenzóico (1,00 g; 6,05 mmol) em H2O (1,5 ml) adicionou-se lentamente HC1 concentrado (1,5 ml) à temperatura ambiente. Adicionou-se mais H2O (7 ml), e a mistura foi agitada a 0°C, enquanto uma solução de NaNCU (459 mg; 6,65 mmol) em H2O (1 ml) era adicionada gota a gota. Após a dissolução completa da amina, adicionou-se lentamente K2CO3(s) , a 0°C, até a solução ser neutralizada.
Dissolveu-se cianeto de cobre (I) (651 mg; 7,27 mmol) numa solução de NaCN (712 mg; 14,5 mmol) em H20 (2,2 ml), e a solução foi aquecida a 60°C. A solução fria do sal de diazónio neutralizado foi adicionada, gota a gota, à solução de cianeto vigorosamente agitada a 60°C. A mistura foi aquecida a 110°C durante 30 minutos, tendo-se depois permitido que arrefecesse até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com solução saturada de NaHCCb (aq) (10 ml) e extraída com CH2CI2 (4 x 12 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentrados sob vácuo. O material bruto foi filtrado através de gel de sílica (10% EtOAc/hexanos) para fornecer cristais amarelos (896 mg; 85%). 1H-RMN (CDC13) δ 2,68 (s, 3H) ; 3,93 (s, 3H); 7,37 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,66 (dd, 1H, J = 7,8; 1,8 Hz); 8,22 (d, 1H, J = 1,8 Hz).
Preparação do éster metílico do ácido 2-bromometil-5-cianobenzóico
O do ácido 5-ciano-2-(1,00 g; 5,62 mmo1) e
Uma mistura do éster metílico metilbenzóico (894 mg; 5,10 mmol), NBS 59
ΕΡ 1 317 451 /PT ΑΙΒΝ (125 mg; 0,761 mmol) em CC14 (20 ml) foi aquecida ao refluxo durante 3 dias e depois permitiu-se que arrefecesse até à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob vácuo. A purificação do material bruto por cromatografia em coluna de gel de sílica (5% EtOAc/hexanos) originou cristais amarelos (800 mg; 62%). XH-RMN (CDCls) δ 3,99 (s, 3H) ; 4,96 (s, 2H) ; 7,61 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,77 (dd, 1H, J = 8,1; 1,8 Hz); 8,27 (d, 1H, J = 1,8 Hz).
Uma mistura do éster terc-butílico do ácido 2-[(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-ilamino)metil]benzimidazol-l-carboxílico (253 mg; 0,668 mmol), éster metílico do ácido 2-bromometil-5-cianobenzóico (170 mg; 0,669 mmol), iodeto de potássio (6 mg; 0,04 mmol) e N, N-diisopropiletilamina (0,17 ml; 0,98 mmol) em acetonitrilo (6,7 ml) foi aquecida a 60°C durante 18 h. Adicionou-se solução saturada de NaHC03 (aq) (15 ml), e a mistura foi extraída com CH2C12 (3 x 15 ml) . Os extractos orgânicos foram secos (MgS04) e concentrados sob vácuo. A purificação do material bruto em gel de sílica (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 500:5:1) originou uma espuma amarela (360 mg; 98%) . 1H-RMN (CDCls) i—1 eo 74 (m, 10H); Ο'ϊ 1—I (m, 2H) ; 2,29 (m, 1H) ; 2,74 (m, 2H); 3, 86 (s, . 3H); 4, 22 (d, 1H, , J = 17 Hz); 4, 33 (m, 1H); 4,36 (d , 1H, J = 17 Hz) ; 4, 59 (d, 1H, J = 14 Hz) ; 4,65 (d, 1H, J = 14 Hz ); 6,98 (dd , 1H, J = 8,0; 4,7 Hz); 7, 25 (m, 3H); 7,33 (dd, 1H, J = 8,1 ; 1,8 Hz) ; 7, 50 (m, 1H) ; 7, 68 (m, 2H); 8,11 (d, 1H, J = 8,1 Hz) ; 8,41 (m, 1H) .
Uma solução do éster terc-butílico do ácido 2-{[(4-ciano-2-metoxicarbonilbenzil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzimidazol-l-carboxílico (356 mg; 0,645 mmol) em MeOH saturado com NH3 (g) (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente com uma suspensão de níquel de Raney® (1,5 g) , sob uma atmosfera de hidrogénio (45 psi), durante 20h. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O material bruto foi filtrado através de gel de sílica (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 100:5:1) para originar um óleo amare lo (203 mg; 69% ) · 1H-RMN (CDC1 3) δ 1,69 (m, i—1 2, 01 (m, 2H) ; 2 ,27 (m, 1H) ; 2, 80 (m, 2H) ; 3,69 (s lg, 2H); 3,90 (m, 5H) ; 4, 10 (d, 1H, J = = 17 Hz ); 4 ,15 (m, 1H) ; 4,53 (d , 1H, J = 14 Hz) ; 7, 19 (m, 4H) ; 7, 41 (m, 1H) ; 7 ,47 (m, 1H); 7, 58 (m, 2H) ; 7, 68 (d, 1H, J = 7,8 Hz ); 8 , 62 (m, 1H) . 60
ΕΡ 1 317 451 /PT
A uma solução do éster metílico do ácido 5-aminometil-2-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metiljbenzóico (192 mg; 0,421 mmol) em THF (4,2 ml) adicionou-se LiAlH4 (1,0 M/THF; 0,42 ml; 0,42 mmol) a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos. À mistura adicionou-se H2O (0,016 ml), seguida de NaOH (ag) a 15% (0,016 ml) e H2O (0, 048 ml). Permitiu-se gue a mistura chegasse até à temperatura ambiente, depois filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. A purificação do material bruto por cromatograf ia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 100 : 5:1) forneceu AMD11088 como uma espuma incolor (29 mg; 15%). 1H-RMN (CDCI3 ) δ 1,69 (m, 1H) ; 2,04 (m, 2H) ; 2,36 (m, 1H); 2,80 (m, 2H) ; 3,69 (s, 2H) ; 3, 78 -4,07 (m , 5H) ; 4,52 (d, 1H, J = 12 Hz); 4,62 (d, 1H, J = 12 Hz); 6,97 (dd, 1H, J = 7,5; 1,5 Hz); 7,13 (m, 4H); 7,29 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 7,44 (m, 3H) ; 8,46 (m, 1H) . 13C-RMN (CDC13) δ 21,09; 21,41; 29,05; 45,95; 49,53; 55,39; 61,07; 62,90; 121,81; 122,28; 126,35; 130,44; 131,20; 134,88; 135,67; 137,72; 140,42; 143,53; 146,80; 153,73; 156,25. ES-MS m/z 428 (M+H). Análise calculada para C26H29N5O · 0, 4H20 · 0,3CH2C12: C 68,64; H 6,66; N 15,22. Obtida: C 68,67; H 6,67; N 15,25. EXEMPLO 13
AMD11071: Preparação de 2-aminometil-5-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}fenol (sal bromidrato). O 2-hidroxi-4-metilbenzonitrilo foi preparado de acordo com uma modificação do procedimento referido por Makoto Adachi e Tsutomu Sugasawa (Synthetic Communications 1990, 20, 71-84). A uma solução fria (0°C) de BCI3 (1,0 M em heptano; 12,0 ml; 12,0 mmol) em 1,2-dicloroetano adicionou-se m-cresol (1,00 ml; 9,56 mmol), seguido de CH3SCN (0,83 ml; 12,1 mmol) e AICI3 61
ΕΡ 1 317 451 /PT (1,38 g; 10,4 mmol). O banho de arrefecimento foi retirado, e a mistura resultante foi aquecida a 80°C durante 3 horas e depois arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi vertida em NaOH 4N (35 ml). A mistura foi aquecida a 80°C durante 45 minutos e, em seguida, foi arrefecida até à temperatura ambiente. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com CH2C12 (3 x 50 ml) . A fase aquosa foi acidificada com HC1 6N (30 ml) e extraída com éter dietílico (3 x 50 ml) . Os extractos etéreos combinados foram secos (MgS04) e concentrados. A purificação do material bruto por cromatografia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2/EtOAc 20:1) forneceu 1,16 g (91%) de 2-hidroxi-4-metilbenzonitrilo sob a forma de um sólido branco. 1H-RMN (CDCI3) δ 2,36 (s, 3H); 6,20 (s lg, 1H); 6,79-6,81 (m, 2H); 7,38 (d, 1H, J = 9 Hz). A uma solução de 2-hidroxi-4-metilbenzonitrilo (0,563 g; 4,23 mmol) em CH2C12 (21 ml) adicionou-se anidrido acético (0,60 ml; 6,36 mmol), seguido de trietilamina (1,20 ml; 8,61 mmol), e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi diluída com CH2C12 (60 ml) e lavada com solução aquosa saturada de NaHCCh (20 ml) e salmoura (2 x 20 ml) . A fase orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada e forneceu 0,72 g (97%) de (2-ciano-5-metilfenil)acetato como um sólido branco. ^-RMN (CDC13) δ 2,38 (s, 3H) ; 2,43 (s, 3H) ; 7,08 (s, 1H) ; 7,13 (d, 1H, J = 9 Hz); 7,54 (d, 1H, J = 9 Hz). A uma solução de (2-ciano-5-metilfenil)acetato (0,72 g; 4,11 mmol) em CC14 (10 ml) adicionou-se N-bromossuccinimida recristalizada (0,767 g; 4,31 mmol), seguida de peróxido de benzoílo (56 mg; 0,23 mmol). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 2,5 horas e depois foi arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com éter dietílico (50 ml), filtrada através de papel de filtro, e o filtrado foi concentrado. A purificação do material bruto por cromatografia em coluna (hexanos/EtOAc 6:1) forneceu 0,31 g (30%) de (5-bromometil-2-cianofenil)acetato sob a forma de um óleo incolor. ^-RMN (CDC13) δ 2,40 (s, 3H) ; 4,45 (s, 2H) ; 7,33 (s, 1H); 7,35 (d, 1H, J = 9 Hz); 7,65 (d, 1H, J = 9 Hz). A uma solução de (1-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (0,375 g; 62
ΕΡ 1 317 451 /PT 0,99 mmol) em CH3CN (5 ml) adicionou-se N,N- diisopropiletilamina (0,35 ml; 2,00 mmol), seguida de uma solução de (5-bromometil-2-cianofenil)acetato (0,318 g; 1,25 mmol) em CH3CN (5 ml) . A mistura resultante foi aquecida a 60°C durante 15 horas e depois foi arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi sujeito a partição entre CH2CI2 (40 ml) e salmoura (10 ml). As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 x 10 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e concentrados. A purificação do material bruto por cromatografia em coluna de gel de sílica (CH2CI2/CH3OH 20:1), seguida de cromatografia radial em gel de sílica (placa de 2 mm; 2:1 hexanos/EtOAc), forneceu 0,28 g (51%) de uma espuma castanha clara. A espuma obtida acima (0,28 g; 0,51 mmol) foi dissolvida em metanol saturado com NH3 (10 ml), tratada com níquel de Raney (140 mg) e colocada sob 50 psi de H2, num agitador Parr, durante 17 horas. A mistura foi filtrada através de Celite©, e o bolo foi lavado com metanol. 0 eluato foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação do material bruto por cromatografia em coluna de gel de sílica (20:1:1 CH2CI2/CH3OH/NH4OH) , seguida de cromatograf ia radial em gel de sílica (placa de 1 mm; CH2CI2/CH3OH/NH4OH 100:1:1), forneceu 76 mg (33%) da base livre do composto do título como uma espuma amarela.
Utilizando o procedimento geral D: A conversão da espuma obtida acima (72 mg; 0,16 mmol) no sal bromidrato, seguida de reprecipitação do sólido intermediário a partir de metanol/éter, forneceu AMD11071 (73 mg; 65%) sob a forma de um sólido branco. 1H-RMN (D2O) δ 1, 83-1, 95 (m, 1H) ; 2,19-2,30 (m, 2H); 2,40-2,45 (m, 1H); 3,02-3,04 (m, 2H); 3,55 (s, 2H); 3,72 (d, 1H, J = 12,9 Hz); 3,77 (d, 1H, J = 12,9 Hz); 4,44 (d, 1H, J = 16,2 Hz); 4,62 (d, 1H, J = 16,2 Hz); 4, 72-4, 79 (m, 1H, sobrepõe-se com HOD); 6,61 (s, 1H); 6,72 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 6,90 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7, 50-7, 55 (m, 2H) ; 7, 58-7, 62 (m, 2H); 7,92 (dd, 1H, J = 6,0; 7,8 Hz); 8,40 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 8,74 (d, 1H, J = 5,1 Hz). 13C-RMN (D20) δ 20,44; 20,88; 27, 83; 38,85; 50,22; 56,74; 63,17; 113,86; 116,57; 118,99; 122,04; 126,07; 126,69; 130,58; 131,10; 139,63; 139,66; 140,96; 148,21; 150,83; 151,77; 154,96. ES-MS m/z 414 (M+H). Análise 63 ΕΡ 1 317 451 /PT calculada para C25H27N5O · 3, lHBr · 2,5H20 : C 42,33; H 4,99; N 9,87; Br 34,92. Obtida: C 42,26; H 4,94; N 9,87; Br 35,06. EXEMPLO 14
AMD11077: Preparação de (4-aminometil-3-metoxibenzil)-(1H-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato). A uma solução de 2-hidroxi-4-metilbenzonitrilo (0,46 g; 3,46 mmol) em THF (17 ml) adicionou-se hidróxido de litio mono-hidratado (0,292 g; 6,95 mmol), seguido de sulfato de dimetilo (0,50 ml; 5,28 mmol). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 2 horas e depois foi arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com éter dietílico (50 ml), lavada com solução aquosa saturada de
NaHCCb (3 x 15 ml), seca (MgSCq) e concentrada. A purificação do material bruto por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexanos/EtOAc 4:1) forneceu 0,456 g (90%) de 2-metoxi-4-metilbenzonitrilo sob a forma de um sólido branco. 1H-RMN (CDCI3) δ 2,41 (s, 3H) ; 3,91 (s, 3H) ; 6,77 (s, 1H) ; 6,81 (d, 1H, J = 6 Hz); 7,43 (d, 1H, J = 6 Hz); ES-MS m/z 148 (M+H). A uma solução de 2-metoxi-4-metilbenzonitrilo (0,438 g; 2,98 mmol) em CCI4 (6 ml) adicionou-se N-bromossuccinimida recristalizada (0,544 g; 3,05 mmol), seguida de peróxido de benzoílo (47 mg; 0,19 mmol). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 45 minutos e depois foi arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com éter dietílico (30 ml), filtrada através de papel de filtro, e o filtrado foi concentrado. A purificação do material bruto por cromatografia em coluna (hexanos/EtOAc 6:1) forneceu 0,46 g (68%) de 4- (bromometil)-2-metoxibenzonitrilo sob a forma de um sólido 64
ΕΡ 1 317 451 /PT branco. ^-RMN (CDC13) δ 3,96 (s, 3H) ; 4,45 (s, 2H) ; 6,99 (s, 1H); 7,03 (d, 1H, J = 9 Hz); 7,53 (d, 1H, J = 9 Hz). A uma solução de (1-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (0,386 g; 1,02 mmol) em CH3CN (10 ml) adicionou-se N,N- diisopropiletilamina (0,35 ml; 2,00 mmol), seguida de 4-(bromometil)-2-metoxibenzonitrilo (0,363 g; 1,60 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 60°C durante 15 horas e depois foi arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi sujeito a partição entre CH2CI2 (40 ml) e salmoura (10 ml). As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 x 10 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e concentrados. A purificação do material bruto por cromatografia em coluna de gel de sílica (CH2C12/CH30H 20:1), seguida de cromatografia radial em gel de sílica (placa de 2 mm; 2:1 hexanos/EtOAc) , forneceu 0,30 g (56%) de uma espuma branca. A espuma obtida acima (0,29 g; 0,55 mmol) foi dissolvida em metanol saturado com NH3 (15 ml), tratada com níquel de Raney (300 mg) e colocada sob 50 psi de H2, num agitador Parr, durante 7 horas. A mistura foi filtrada através de Celite©, e o bolo foi lavado com metanol. O eluato foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação do material bruto por cromatograf ia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 10:1:1) forneceu 0,197 g (83%) da base livre do composto do título como um sólido branco.
Utilizando o procedimento geral D: A conversão do sólido obtido acima (183 mg; 0,43 mmol) no sal bromidrato, seguida de reprecipitação do sólido intermediário a partir de metanol/éter, forneceu AMD11077 (268 mg; 88%) sob a forma de um sólido branco. ^-RMN (D20) δ 1, 84-1,97 (m, 1H) ; 2,20-2,31 (m, 2H) ; 2,43- 2,50 (m, 1H) ; 3, 03-3, 06 (m, 2H) ; 3,55 (s, 2H) ; 3,73 (s, 3H) ; 3, 82 (d, 1H, J = 12 , 6 Hz) ; 3, 8 8 (d, 1H, J = 12, 6 Hz) ; 4, 45 (d, 1H, , J = 16,5 Hz ); 4, 63 (d, 1H, J = 16, 5 Hz); 4, 72-4, , 79 (m, 1H, sobrepõe- se com HOD) ; 6,75 (s, 1H) ; 6,83 (d, 1H, J = 7, 5 Hz) f 6, 99 (d, 1H, , J = 7,5 Hz); 7 , 50- 7,54 (m, 2H) ; 7 ,57 -7,6 1 (m, r 2H) ; 7, 93 (dd, 1H, J = 6,0; 7,5 Hz) ; 8,40 (d, 1H, J = 8, 1 Hz) ; 8,74 (d, 1H , J = 6,0 Hz) . 13C- -RMN (D20) δ 20, 46; 20, 9 4; 27, ! 36; 39 ,08; 50,07; 55 ,62; 65
ΕΡ 1 317 451 /PT 57,24; 63,25; 112,27; 113,78; 120,28; 122,61; 126,16; 126,82; 130,47; 131,11; 139,65; 140,03; 141,06; 148,30; 150,77; 151,78; 157,51. ES-MS m/z 428 (M+H). Análise calculada para C26H22N5O3,0HBr-2, 4H20: C 43, 77; H 5,20; N 9,82; Br 33,60. Obtida: C 43,61; H 5,18; N 9,45; Br 33,88. EXEMPLO 15
AMD9923: Preparação de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(2,4-bis-aminometilbenzil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato).
Br
V
CN
Preparação de 4-bromometilisoftalonitrilo A uma solução agitada de 4-metilisoftalonitrilo (preparado da forma descrita por Klement I., Lennick K., Tucker C.E., Knochel P. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4623-4626) (500 mg; 3,52 mmol) em CCI4 (4 ml) adicionou-se N-bromossuccinimida sólida (1,25 g; 7,0 mmol), seguida de peróxido de benzoilo (8 mg; 0,04 mmol). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 8 h, altura em que foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica; 4:1 hexanos/EtOAc) para fornecer 457 mg de uma mistura de 4-metilisoftalonitrilo e 4-bromometilisoftalonitrilo, numa razão molar de 3:1, respectivamente. O composto 4-bromometilisoftalonitrilo 66
ΕΡ 1 317 451 /PT apresentou o espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ 2,04 (s, 2H); 7,70- 7,74 (m, 1H); 7,86-7,74 (m, 1H); 7,96 (s, 1H).
Preparação do éster terc-butílico do ácido 2—{[(2,4— dicianobenzil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzimidazol-l-carboxílico
De acordo com o procedimento geral para N-alquilação, a mistura 3:1 de 4-metilisoftalonitrilo e 4- bromometilisoftalonitrilo obtida no passo anterior (457 mg) e (lH-N-terc-butoxicarbonilbenzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (257 mg; 0,68 mmol) foram convertidas no produto de alquilação correspondente, utilizando as seguintes quantidades de reagentes e solventes: diisopropiletilamina (237 μΐ; 1,36 mmol), CH3CN (5 ml). O tempo de reacção, neste caso, foi de 3 dias, enquanto a temperatura de reacção foi de 40°C. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica; CH2Cl2/MeOH/NH4OH 20:1:1) para fornecer 326 mg (93%) de éster terc-butílico do ácido 2-{[(2,4-dicianobenzil)- (5,6, 7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzimidazol-l-carboxílico. 1H-RMN (CDCI3) δ 1,73 (s, 9H) ; 1, 75-2,20 (m, 3H) ; 2,38-2,50 (m, 1H); 2,65-2,90 (m, 2H); 4,18 (d, 2H, J = 6 Hz); 4, 30-4, 40 (m, 1H) ; 4,53 (d, 1H, J = 15 Hz); 4,70 (d, 1H, J = 15 Hz); 7, 02-7, 04 (m, 1H) ; 7, 23-7, 26 (m, 2H) ; 7,30-7, 32 (m, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,52-7,70 (m, 2H); 7,85 (d, 1H, J = 9 Hz); 8,45-8,50 (m, 1H). 67
ΕΡ 1 317 451 /PT
Preparação do éster terc-butílico do ácido 2-{[[2,4-bis-(terc-butoxicarbonilaminometil)benzil]-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzimidazol-l-carboxílico
Um frasco de hidrogenação foi carregado com uma pasta de níquel de Raney em água a 50% (300 mg), que foi depois lavada com metanol (3 x 10 ml). Uma solução de éster terc-butílico do ácido 2-{[(2,4-dicianobenzil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzimidazol-l-carboxílico (326 mg; 0,63 mmol) em MeOH (10 ml) foi depois adicionada e borbulhou-se NH3 gasoso através da solução durante 5 minutos. A mistura heterogénea resultante foi hidrogenada (50 psi) num agitador Parr durante 18h; nessa altura, a mistura bruta foi filtrada através de celite, lavada com MeOH (3 x 20 ml) e concentrada sob vácuo. A cromatografia flash (gel de sílica; CH2Cl2/MeOH/NH4OH 20:2:1, seguido de MeOH/NH4OH 10:1) do material resultante originou 124 mg (46%) da base livre de AMD9923 sob a forma de um sólido branco. Contudo, a análise de combustão revelou que este material estava contaminado com gel de sílica, e a filtração e a cromatografia repetidas (celite, florisil, gel de sílica, alumina básica) não conseguiram remover o contaminante. Assim, este composto (60 mg; 0,14 mmol) foi recuperado numa mistura de THF (5 ml), MeOH (1 ml) e água (3 gotas), tendo-se depois adicionado dicarbonato de di-terc-butilo (92 mg; 0,42 mmol). A solução resultante foi agitada durante 2 h, altura em que se adicionou solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 ml); a mistura resultante foi extraída com CH2C12 (3 x 10 ml) , e os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentrados sob vácuo. A purificação do material bruto obtido desta forma por cromatografia radial (gel de sílica; placa de 1 mm; CH2Cl2/MeOH/NH4OH 50:1:1) forneceu 71 mg (69%) de éster terc-butílico do ácido 2-{[[2,4-bis-(terc-butoxicarbonilamino-metil)benzil]-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8- 68
ΕΡ 1 317 451 /PT il)amino]metil}benzimidazol-l-carboxílico como um óleo incolor. ^-RMN (CDC13) δ 1,44 (s, 18H) ; 1,53-1,54 (m, 1H) ; 1, 69 (s, 9H) ; 1, 99- 2, 0' 4 (m, 1—1 2, 17- -2,29 (m, 2H) ; 2,49-2, 54 (m r 1H) ; 2, 72- -2, 83 (m, 1H) ; 3,84- -3, 94 (m, 2H) ; 4 ,19 (d, 2H, J = 5 Hz) ; 4, 28- -4, 54 (m, 6H) ; 4, 68 (s lg. , 1H) ; 6, 63 (dd, 1H, J = 8, 5 Hz) ; 6, 70 (dd, 1H, J = 18,8 Hz ); 7, 17- -7,2< 1 (m, 3H); 7, 36 (s r 1H) ; 7, 52- -7, 55 (m, 1H) ; 7,67- -7, 70 (m, 1H) ; 8 ,24 (d, 1H, J = 4 Hz) ; 8, 80 (s ig , 1H) .
De acordo com o procedimento geral D para desprotecção BOC com concomitante formação de sais HBr, o tratamento do óleo obtido no passo anterior (71 mg; 0,10 mmol) com ácido acético saturado com HBr (1 ml) forneceu 48 mg (60%) do sal HBr de AMD9923 como um sólido branco. ^-RMN (CD3OD) δ 1,48-1,59 (m, 1H); 2,07-2,14 (m, 2H); 2,29-2,30 (m, 1H); 2,63 (lg d, 1H, J = 17 Hz); 2,78-2,89 (m, 1H); 3,76 (d, 1H, J = 14 Hz); 3,74-4,08 (m, 7H); 4,16 (d, 1H, J = 13 Hz); 6,99 (dd, 1H, J = 8,5 Hz); 7,16-7,20 (m, 2H) ; 7,34-7, 39 (m, 3H) ; 7, 54-7, 57 (m, 2H) ; 7,65 (s, 1H) ; 8,31 (d, 1H, J = 5 Hz). 13C-RMN (CD3OD) δ 21,3; 22,6; 22,8; 41,8; 43,6; 48,6; 55,7; 60,9; 115,9; 123,4; 123,8; 130,9; 133,2; 134,2; 135,0; 135,8; 136,4; 138,9; 140,2; 147,5; 152,8; 156,6. ES-MS m/z 427 (M+H). Análise calculada para C26H3oN6 · 4HBr · 1,5H20· 0, 7C2H402 : C 40,17; H 4,90; N 10,26; Br 39,01. Obtida: C 40,13; H 5,15; N 10,20; Br 39,08. EXEMPLO 16
AMD11038: Preparação do éster metilico do ácido 5-aminometil-2-{ [ (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metiljbenzóico (sal bromidrato).
Uma solução do éster terc-butilico do ácido 2-{[(4-ciano-2-metoxicarbonilbenzil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)-amino]metil}benzimidazol-l-carboxilico (710 mg; 1,29 mmol) em 69
ΕΡ 1 317 451 /PT
MeOH saturado com NH3(g) (25 ml) foi agitada à temperatura ambiente com uma suspensão de níquel de Raney® (1,2 g) , sob atmosfera de hidrogénio (50 psi), durante 17 h. O catalisador foi removido por filtração em celite, e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O material bruto foi filtrado através de gel de sílica (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 20:1:1) para fornecer uma espuma branca (416 mg; 71%).
Utilizando o procedimento geral D: A conversão da espuma branca obtida acima (46 mg; 0,10 mmol) no sal bromidrato, seguida de reprecipitação do sólido intermediário a partir de metanol/éter, originou AMD11138 (51 mg; 69%) sob a forma de um sólido incolor. -RMN (D2 0) δ 1, , 85-1 , 99 (m, 1H) ; 2, 17 -2 ,37 (m, 2H) ; 2, .40-2,49 (m, 1H); 3, 04 (m, 2H) ; 3 , 63 (d f 1H, J = 13, 5 Hz ); 3,75 (d, r 1H, J = 13, 8 Hz ); 3 , 94 (s, 3H) r 4 ,10 (d, 1H, J = 12,6 Hz ); 4,35 (d , 1H, J = : 12,6 Hz) ; r 4, . 44 (d f 1H, J = to \—1 2 Hz ); 4,55 (d, , 1H, J = 16, 2 Hz) '; 7 , 26 (dd , 1H J = 8,1; 1,E i Hz) ; 7,42 (d, 1H, J = 8,1 Hz) ; : 7, 50-7 ,61 (m, 5h; ); 7, 92 (dd, 1H , J = 7, 8; 6,0 Hz) ; 8,40 (d, 1H, J = 7, í 3 Hz ); 8 , 77 (d, 1H, J = = 5,1 Hz ) · 13c-rmn (D20) δ 20 ,52; 20, 95; 27, , 8 0; 42 ,02; 49, 21; 53,44; . 54, 23; 63, 26; 113,88 ; 12 !6, 10 ; 3 .26,( 39 r 130 , 46; 130,70; 131,45 r 132,75; 133, 22; 133 ,67; 138,5 0; 139 ,66; 140,83; 148,14; 1! 50,33; ] L 51,3 4 ; 168 , 79. ES- MS m/z 456 (M+H). Análise calculada para c27h29n δ02 · 3 ,OHBr-2,2H20 : C 43 ,95 ; H 4,2 ) 7; N 9,49; Br 32,48. Obtida : C 43,86; H 4, 97; N 9 ,35 ; Br 32,77. EXEMPLO 17
xHBr 70
ΕΡ 1 317 451 /PT AMD11163: Preparação do sal bromidrato do ácido 3-aminometil-4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metiljbenzóico A uma solução agitada de LiOH (41 mg; 1,7 mmol) em água desionizada (2 ml) adicionou-se uma solução de AMD11140 (77 mg; 0,17 mmol) em THF (2 ml) . A mistura foi aquecida a 50°C, agitada durante 15 h e concentrada para remover o THF. Adicionou-se lentamente HC1 IN (1,7 ml), e a solução aquosa foi extraída com CHCI3 (3 x 10 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram secos com mgS04 e concentrados sob vácuo. O sólido amarelo claro (75 mg) foi purificado por cromatografia flash em coluna (1,5 cm di; 7 g gel de sílica; eluição com 10% NH4OH/10% MeOH/CHCI3) para fornecer o aminoácido desejado sob a forma de um sólido branco (32 mg).
Uma solução saturada de HBr em ácido acético (0,5 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma solução agitada do aminoácido obtido acima (30 mg; 0,068 mmol) em ácido acético (0,5 ml), tendo-se continuado a agitação durante 1 h. Adicionou-se rapidamente éter dietílico (25 ml) e permitiu-se que o precipitado branco resultante se depositasse. O éter foi decantado, o sólido branco foi lavado repetidamente com éter dietílico (5 x 25 ml), e o éter residual foi removido sob vácuo. O resíduo foi seco numa estufa de vácuo a 50°C, durante 85 h, para fornecer AMD11163 como um sólido branco (35 mg; 28% nos dois passos). 1H-RMN (D2O) δ 1,81-2,01 (m, 1H) ; 2,20-2,35 (m, 2H); 2,43-2,54 (m, 1H) ; 3,00-3,08 (m, 2H); 3,96 (d, 1H, J = 15 Hz); 4,19-4,56 (m, 5H); 4,76-4,92 (m, 1H, sobrepõe-se com HOD) ; 7, 42-7,55 (m, 6H) ; 7,62 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 7,91 (t, 1H, J = 6,8 Hz); 8,38 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 8,75 (d, 1H, 5,7 Hz). 13C-RMN (D20) δ 20, 44; 21,15; 27, 94; 40,03; 49, 09; 53,60; 63,12; 113,83 (2 carbonos); 126,23; 127,06 (2 carbonos); 130,39; 130,53; 130,93; 131,85; 132,33; 140,23; 140,38; 141,18; 148,22; 150,33; 150,58; 169,92. ES-MS m/z 442 (M+H) . Análise calculada para C26H27N5O2 · 3, OHBr · 2,5H20 : C 42, 82; H 4,84; N 9,60; Br 32,87. Obtida: C 42,74; H 4,55; N 9,51; Br 32,53. 71 ΕΡ 1 317 451 /PT EXEMPLO 18
AMD11177: Preparação do sal bromidrato de 3-aminometil-4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}-N-hidroxibenzamida. A uma solução agitada de sódio metálico (42 mg; 1,8 mmol) em metanol anidro (6 ml) adicionou-se lentamente uma solução de AMD11140 (159 mg; 0,36 mmol) e de cloridrato de hidroxilamina (75 mg; 1,1 mmol) em metanol anidro (6 ml). A mistura foi aquecida ao refluxo, com agitação, sob uma atmosfera de azoto. Após 16 h, a solução foi concentrada, e o resíduo resultante foi sujeito a partição entre CHCI3 (15 ml) e H2O desionizada (10 ml) . A camada aquosa foi extraída com CHCI3 (10 ml), e os extractos orgânicos combinados foram secos com mgSC>4 e concentrados sob vácuo. O sólido amarelo claro (185 mg) foi purificado por cromatografia flash em coluna (3 cm di; 15 g gel de sílica; eluição com 10% NH4OH/10%
MeOH/CHCI3) , seguida de cromatografia radial (placa de 1 mm; eluição com CH2Cl2/MeOH/NH4OH 50:1:1), para fornecer a hidroxiamida desejada sob a forma de um sólido branco (63 mg).
Uma solução saturada de HBr em ácido acético (3 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma solução agitada da hidroxiamida obtida acima (63 mg; 0,11 mmol) em ácido acético (3 ml), tendo-se continuado a agitação durante 10 minutos. Adicionou-se rapidamente éter dietílico (50 ml) e permitiu-se que o precipitado branco resultante se depositasse. O éter foi decantado, o sólido branco foi lavado repetidamente com éter dietílico (5 x 50 ml) , e o éter residual foi removido sob vácuo. O resíduo foi seco numa estufa de vácuo a 50°C, durante 42 h, para fornecer AMD11177 como um sólido branco (80 mg; 28%
nos dois passos). ^-RMN (D20) δ 1, 74-1, 86 (m, 1H) ; 2,11-2,30 (m, 2H); 2,35-2,44 (m, 1H); 2,85-2,93 (m, 2H); 3,96 (d, 1H, J 72 72 4,57-4,62 (m, 1H); 7,31 (s, 1H); (m, 3H); 7,59-7,64 (m, 1H); 8,03 (d, 1H, 5,7 Hz). 13C-RMN (D20) δ 48,90; 54,08; 62,97; 114,15 (2 (2 carbonos); 127,60; 128,81; 140,89; 142,38; 144,62. Análise calculada para C 39,72; H 4,86; N 10,99; Br 11,36; Br 34,51.
ΕΡ 1 317 451 /PT = 15 Hz); 4,12-4,39 (m, 5H) ; 7,38-7, 43 (m, 3H) ; 7,48-7,52 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 8,56 20,73; 21,28; 28,23; 40,14; carbonos); 124,98; 125,90 132,42; 132,82; 139,26; ES-MS m/z 457 (M+H).
C26H28N602 · 3,2HBr · 3,0H2O -0,17NH4Br : 34,25. Obtida: C 39,34; H 4,78; N EXEMPLO 19
xHBr AMD11180: Preparação do sal bromidrato de 3-aminometil-4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metiljbenzamida
Preparação de 3-ciano-4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzamida A uma solução agitada de LiOH (120 mg; 5,0 mmol) em água desionizada (5 ml) adicionou-se uma solução de éster terc-butílico do ácido 2-{[(2-ciano-4-metoxicarbonilbenzil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzimidazol-l-carboxílico (273 mg; 0,49 mmol) em THF (5 ml) . A mistura foi aquecida a 50°C e agitada durante 17 h. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada para remover o THF e neutralizada com HC1 IN. A solução aquosa foi extraída com CHCI3 (3 x 25 ml), e os extractos orgânicos combinados foram secos com mgS04 e concentrados sob vácuo para fornecer o ácido desejado sob a forma de um sólido amarelo (224 mg).
Uma solução agitada do ácido obtido acima (220 mg; 0,41 mmol) em CH2C12 (1,6 ml) foi tratada com cloreto de 73
ΕΡ 1 317 451 /PT oxalilo (0,41 ml; 0,82 mmol) e aquecida ao refluxo durante 1 hora. A solução vermelha foi arrefecida até à temperatura ambiente e, em seguida, borbulhou-se amoníaco gasoso através da solução agitada durante 10 minutos. A mistura bruta foi vertida numa solução saturada de NaHCCh, extraída com CHCI3 (5 x 10 ml) , e os extractos orgânicos combinados foram secos com mgS04 e concentrados sob vácuo. A espuma cor-de-laranja (200 mg) foi purificada por cromatografia flash em coluna (2 cm di, 10 g sílica, eluição com 5% NH4OH/5% MeOH/CH2Cl2) para fornecer o composto do título como uma espuma cor-de-laranja (106 mg; 50% nos 2 passos). ^-RMN (CDCI3) δ 1,70-1,93 (m lg, 1H) ; 1,99-2,11 (m, 2H) ; 2,34-2,38 (m, 1H) ; 2,74-2,88 (m, 2H); 3,88-3,99 (m, 2H) ; 4,13-4,28 (m, 3H) ; 5,70 (s lg, 1H); 6,05 (s lg, 1H) ; 7,17-7,22 (m, 3H) ; 7,46 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 7, 50-7,68 (m lg, 2H) ; 7, 79-7, 95 (m, 3H) ; 8,64 (d, 1H, J = 3,0 Hz).
Preparação do sal bromidrato de 3-aminometil-4-{[(1H-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzamida (AMD11180).
Uma solução de 3-ciano-4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzamida (105 mg; 0,24 mmol) em MeOH (10 ml) foi tratada com níquel de Raney (50 mg, catai.) e colocada sob 50 psi H2, num agitador, durante 3,5 horas. A pasta foi filtrada através de terra de diatomáceas, concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia flash em coluna (3 cm di, 20 g sílica, eluição com 5% NH4OH/5% MeOH/CH2Cl2) para fornecer a amida desejada (3 5 mg) .
Uma solução saturada de HBr em ácido acético (2 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma solução agitada da amida obtida acima (35 mg; 0,079 mmol) em ácido acético (2 ml), tendo-se continuado a agitação durante 10 minutos. Adicionou-se rapidamente éter dietílico (50 ml) e permitiu-se que o precipitado branco resultante se depositasse. O éter foi decantado, o sólido branco foi lavado repetidamente com éter dietílico (5 x 50 ml), e o éter residual foi removido sob vácuo. O resíduo foi seco numa estufa de vácuo a 50°C, durante 17 h, para fornecer AMD11180 como um sólido branco (49 mg; 25% nos dois passos). 1H-RMN (D20) δ 1,84-2, 00 (m, 1H) ; 2,19-2,35 74
ΕΡ 1 317 451 /PT (m, 2H); 2,46-2,54 (m, 1H); 3,00-3,08 (m, 2H); 3,97 (d, 1H, J = 15 Hz); 4,21-4,58 (m, 5H); 4,75-4,92 (m, 1H, sobrepõe-se com HOD); 7,40 (s, 1H) ; 7, 44-7,55 (m, 6H) ; 7,93 (t, 1H, J = 6,8 Hz); 8,40 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 8,77 (d, 1H, 5,5 Hz). 13C-RMN (D20) δ 20,43; 21,17; 27,94; 40,12; 49,11; 53,67; 63,17; 113,83 (2 carbonos); 126,33; 127,19 (2 carbonos); 128,29; 129,24; 130,38; 132,10; 132,51; 132,66; 139,96; 140,12; 141,33; 148,49; 150,15; 150,57; 170,44. ES-MS m/z 441 (M+H).
Análise calculada para C26H28N6O · 3,3HBr · 2,4H20 · 0, 7NH4Br : C 38,11; H 4,79; N 11,45; Br 39,01. Obtida: C 37,73; H 4,64; N 11,56; Br 39,27. EXEMPLO 20
AMD11190: Hidrazida do ácido 3-aminometil-4-{[(1H- benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzóico (sal bromidrato).
Preparação do éster terc-butilico do ácido (2—{[(1H benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}-5-hidrazinocarbonilbenzil)carbâmico A uma solução de éster metilico do ácido 4 —{[(1H— benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}-3-(terc-butoxicarbonilaminometil)benzóico (100 mg; 0,18 mmol) em etanol (2 ml) adicionou-se hidrazina hidratada (0,5 ml; 10,31 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a 80°C durante a noite. Em seguida, foi arrefecida, parada com solução saturada de bicarbonato de sódio (2 ml) e lavada com CH2C12 (4 x 5 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas, concentradas e secas sob vácuo para fornecer um óleo amarelo. A purificação por cromatografia radial em gel de sílica (placa de 1 mm, 75
ΕΡ 1 317 451 /PT utilizando CH3OH/NH4OH/CH2CI2 1:1:98 e depois 2:1:97) forneceu o produto sob a forma de um sólido branco bruto (60 mg) , que foi utilizado sem purificação adicional. 1H-RMN (CDCI3) δ 1,55 (s, 9H) ; 1,61-1,71 (m, 1H) ; 1, 89-1,96 (m, 1H) ; 2,27 (s lg, 3H) ; 2,35 (m lg, 1H) ; 2,69-2, 90 (m, 2H) ; 3,80 (q, 2H, J = 15 Hz); 3,92-4,04 (m, 4H); 4,41 (m lg, 1H); 7,11-7,18 (m, 3H) ; 7,18 (s, 1H) ; 7, 28-7, 42 (m, 3H) ; 7,60-7,61 (m, 1H) ; 7,72 (s, 1H); 7,72 (m lg, 1H); 8,66 (d, 1H, J = 3,7 Hz). ES-MS m/z 557 [M+H]+.
Preparação da hidrazida do ácido 3-aminometil-4-{[(1H-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzóico (sal bromidrato). A uma solução do sólido obtido acima (30 mg; 0,054 mmol) em ácido acético (1 ml) adicionou-se uma solução de ácido bromídrico em ácido acético (0,5 ml), e a mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos. Em seguida, adicionou-se éter dietílico até se obter uma precipitação de AMD11190 sob a forma de um sólido branco (35 mg; 77%) . RMN (D20) δ i O 1 2,00 (m, 1H) ; 2,23-2,34 (m, 2H) ; 2,48-2 , 52 (m, 1H) ; 3,0- 4 (s lg, 2H) ; 3,98 (d, 1H, J = 13 ,8 Hz) ; 4,23 (d, 1H , J = 7,5 Hz) ; 4,29 (t, 1H, J = 8,7 Hz) ; 4, 38 (s, 1H) ; 4 ,45 (s, 1H) ; 4, 51 (d, 1H, J = 6 , 0 Hz ) ; 4,57 (s, 1H) r 7,43-7,54 (m, 7H) ; 7,92 (t, 1H, J = 7,5 Hz) ; 8,40 (d, 1H, j = 7,8 Hz) ; 8 , 75 (d, 1H, J = 5, 1 Hz) . 13C-RMN (D20) δ 20, 40 ; 2 1,09; 27, 9 Ί; 39,99; ; 48 , 94; 53,55; 62 ,94; 113,90; 126 ,31, f 127, 0 4; 12 8,04 ; 1 29,15; 130 ,45; 132,47; 140,11; 140,65; 141,31; 148,47; 150,13; 150,53. ES-MS m/z 456 {M+H] + . Análise calculada para C26H29N7O · 4, OHBr · 3,6H2O: C 37,00; H 4,80; N 11,62; Br 37,87. Obtida: C 37,18; H 4,64; N 11,31; Br 37,91. EXEMPLO 21
76
ΕΡ 1 317 451 /PT AMD11175: Preparação de (2-aminometil-5-fluorobenzil)-(1H- benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato).
Preparação de 4-fluoro-2-metilbenzonitrilo:
Uma solução de CuCN (4,45 g; 50,0 mmol) e de NaCN (3,91 g; 80,0 mmol) em H2O (15 ml) foi aquecida a 60°C. Uma suspensão de 4-fluoro-2-metilanilina (5,16 g; 41,2 mmol) em H20 (20 ml) foi acidificada com HC1 concentrado (10 ml).
Adicionou-se H20 adicional (aproximadamente 50 ml) até a suspensão resultante ser agitada sem obstáculos, e a mistura foi arrefecida abaixo de 0°C com um banho de gelo/água salgada. Uma solução de NaN02 (3,19 g; 46,2 mmol) em H20 (8 ml) foi adicionada, gota a gota, juntamente com gelo esmagado, assegurando que estava sempre presente gelo na solução do sal de diazónio. A mistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos e, em seguida, adicionou-se K2C03 em pó (6,62 g; 47,9 mmol), em porções, para neutralizar a solução. A solução laranja brilhante resultante foi depois adicionada em porções à solução de cianeto a 60°C, ao longo de cerca de 40 minutos. A suspensão verde resultante foi aquecida a 110°C durante 45 minutos e, uma vez arrefecida até à temperatura ambiente, adicionou-se solução aquosa saturada de NaHCCU (80 ml). A extracção desta solução preta e espessa com CH2C12 (150 ml x 3) não forneceu qualquer material desejado.
Um sólido laranja, que se verificou ter sublimado no condensador durante a etapa de refluxo da reacção, foi enxaguado com CH2C12 (100 ml) e lavado com H20 (50 ml) . A solução aquosa foi extraída com CH2C12 (25 ml x 2) , e a solução orgânica combinada foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada sob pressão reduzida, fornecendo o nitrilo sob a forma de um sólido amarelo (3,00 g; 22,2 mmol; 54%) . ^-RMN (CDCI3) δ 2,55 (s, 3H) ; 6, 94-7, 04 (m, 2H) ; 7,60 (dd, 1H, J = 8,6; 5,6 Hz) . IV (filme fino, KBr) V 2223 cm-1.
Preparação de 2-bromometil-4-fluorobenzonitrilo
A uma solução de o-tolunitrilo (1,62 g; 12,0 mmol) em benzeno (80 ml) adicionou-se NBS (1,33 g; 7,47 mmol) e AIBN 77
ΕΡ 1 317 451 /PT (153 mg; 0,93 mmol) . A solução foi aquecida ao refluxo sob azoto durante 3 horas e adicionou-se uma segunda porção de NBS (1,25 g; 7,02 mmol) e de AIBN (150 mg; 0,91 mmol). A reacção foi aquecida ao refluxo durante mais 2 horas e, uma vez arrefecida, a solução foi lavada com H2O (80 ml x 2) e salmoura (80 ml). A solução orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash em coluna de sílica (EtOAc/hexano 1:9) forneceu o brometo como um sólido laranja (721 mg; 3,37 mmol; 28%). 1H-RMN (CDCI3) δ 4,60 (s, 2H) ; 7,13 (td, 1H, J = 8,2; 2,5 Hz); 7,28 (dd, 1H, J = 8,9; 2,6 Hz); 7,69 (dd, 1H, J = 8,6; 5,3 Hz).
Preparação do éster terc-butílico do ácido 2-{[(2-ciano-5-fluorobenzil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzimidazol-l-carboxílico
Uma solução de brometo de benzilo (263 mg; 1,23 mmol), (l-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (381 mg; 1,01 mmol), DIPEA (0,26 ml; 1,5 mmol) e Kl (10 mg; 0,06 mmol) em CH3CN (7 ml) foi agitada a 60°C, sob azoto, durante 17 horas. Uma vez arrefecida até à temperatura ambiente, adicionou-se solução aquosa saturada de NaHC03 (10 ml), e a mistura foi extraída com CH2CI2 (25 ml x 3). A solução orgânica combinada foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash em coluna de sílica (EtOAc/hexano 1:1) forneceu a amina terciária sob a forma de uma espuma amarei a clara (411 mg; OO 0 0 mmo 1; 80%) . 2Η -RMN (CDCI3) δ 1, . 75 (s, 9H) ; 1, 85 -2, 11 (m, 3H ); 2,31· -2, 41 (m, 1H) ; 2,64 -2,92 (m, ; 2H) ; 4, 03 (d, 1H, J = 16 ,2 Hz ) ; 4, 18 (d, , 1H, J = 16,2 Hz) ; 4 ,34 (dd , 1H, J = 10,2 ; 5, 7 H z) ; 4,62 (d, 1H, J = 14, 1 Hz) ; 4 , 74 (d, 1H, J = 14, 1 Hz) ; 6, 55 (td, 1H, J = 8,1; 2, 7 Hz) ; 7, 00 (dd, 1H, J = 7, 7; 4, 7 hz; ); 7, 14 (dd, 1H, J = OO 5,4 Hz ); 7,20 (dd, 2H, J = 6,2; 3 ,2 Hz) ; 7,23- -7,31 (m, \—1 7,56 -7, , 66 (m, 3H) ; 8,44 (dd, 1H, j = : 4 ,5; 1 , 2 Hz) φ
Preparaçao de 2-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}-4-fluorobenzonitrilo
Num balão de fundo redondo de 50 ml aspergido com azoto e contendo Li0H-H20 (51 mg; 1,2 mmol) e Pd a 10%/C (39 mg; 78 ΕΡ 1 317 451 /PT 0,04 mmol), adicionou-se H20 (2 ml). Adicionou-se uma solução do nitrilo (201 mg; 0,39 mmol) em dioxano (6 ml), seguida de Ni de Raney (0,07 ml; 0,6 mmol) sob a forma de uma suspensão a 50% em H20 (tal como descrita por Klenke, B., Gilbert, I.H. J. Org. Chem. 2001, 66, 2480-2483). O balão foi aspergido com H2 e aquecido a 45°C durante 15 horas. Uma vez arrefecida até à temperatura ambiente e aspergida com azoto, a mistura foi filtrada através de celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi recuperado em solução aquosa saturada de NaHC03 (15 ml) e extraído com CH2C12 (25 ml x 3) . A solução orgânica foi seca (MgSCU) , filtrada e evaporada sob pressão reduzida, fornecendo o benzimidazole livre como um sólido amarelo claro (153 mg; 0,37 mmol; 95%). 1H-RMN (CDC13) δ 1,63-1,78 (m, 1H); 1,93-2,13 (m, 3H); 2,30-2,42 (m, 1H) ; 2,69-2, 90 (m, 2H); 3,88 (d, 1H, J = 14,9 Hz); 3,93 (d, 1H, J = 14,9 Hz); 4,09-4,13 (m, 1H); 4,21 (d, 1H, J = 16,1 Hz); 4,28 (d, 1H, J = 16,1 Hz); 6,95 (td, 1H, J = 8,3; 2,6 Hz); 7,18-7,22 (m, 3H); 7,45-7,57 (m, 3H); 7,63-7,67 (m, 2H); 8,67 (dd, 1H, J = 4,8; 1,5 Hz).
Preparação de AMD11175: O nitrilo (153 mg; 0,37 mmol) numa solução de MeOH saturado com NH3 (10 ml) foi hidrogenado sobre Ni de Raney, a 50 psi, durante 4 horas. A mistura foi filtrada através de celite, lavada com MeOH, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash em coluna de sílica (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 19:1:0,1 e depois 9:1:0,05) forneceu a amina primária como um sólido branco (44 mg; 0,11 mmol; 29%), juntamente com nitrilo recuperado (24 mg; 0,06 mmo1; 16%). À amina (42 mg; 0,10 mmol) em HOAc glacial (1 ml) adicionou-se uma solução saturada de HBr em HOAc (0,5 ml), e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se Et20 (5 ml), permitiu-se que o precipitado se depositasse, e o solvente foi decantado. O precipitado foi lavado com Et20 (1 ml x 5) e seco a 90°C sob pressão reduzida, originando AMD11175 como um sólido bege (66 mg; 0,095 mmol; 95%) . 1H-RMN (D20) δ 1, 82-1, 97 (m, 1H); 2,17-2,36 (m, 2H); 2,41-2,53 (m, 1H) ; 2, 98-3,08 (m, 2H) ; 3,91 (d, 1H, J = 13,8 Hz); 4,16 (d, 2H, J = 13,8 Hz); 4,32-4,38 (2 x d, 2H, J = 16,2 e 79
ΕΡ 1 317 451 /PT 13, í 5 Hz) ; 4, 54 (d, 1H, J = 16 / , 2 Hz) ; 6,68 (td, 1H, J = 8, 6; 2, 7 Hz); 7,0 4 (dd, 1H, J = = 8, 4; 6, 0 Hz) ; 7, 19 (dd, 1H, J = 9,9; ; 2,4 Hz) / 7,51- -7,55 (m, 2H) ; 7, 60 '-7, 63 (m, 2H) ; 7, 89 ( t, 1H, J = 6,8 Hz ) ; 8 ,37 (d, 1H, J = 7, 8 Hz) ; 8,72 (d, . 1H, J = 5, 4 Hz) . 13C- -RMN (D20) δ 20 , 4; 21 3,9; 27,9; 39,5; 48 ,7; 53, 3; 62, í >; 113,9; 116, 1 (d, J = 21, 7 Hz) ; 118,1 (d, J = 22, 0 Hz ); 126,2; 127,0; 127,6; 130,7; 132,5 (d, J = 8,7 Hz); 138,1; 140,2; 141,1; 148,2; 150,5 (d, J = 20,9 Hz). 19F RMN (D20) δ -35,9. ES-MS m/z 416 (M+H) . Análise calculada para C25H26FN5-3, OHBr-2,3H20: C 42,92; H 4,84; N 10,01; Br 343,26. Obtida: C 43,00; H 4,85; N 9,71; Br 34,37. EXEMPLO 22
AMD11140: Preparação do éster metilico do ácido 3-aminometil-4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metiljbenzóico
Preparação do éster metilico do ácido 4-bromometil-3-cianobenzóico:
Uma suspensão de pó de zinco ( 792 mg; 12,12 mmol) e de 1,2-dibromoetano (44 μΐ; 0,51 mmol) em THF (3 ml) foi agitada a 70°C durante 10 minutos. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e adicionou-se clorotrimetilsilano (45 μΐ; 0,36 mmol) . A mistura foi arrefecida a 0°C e adicionou-se uma solução de 4-(bromometil)benzoato de metilo (2,314 g; 10,10 mmol) em THF (11 ml), a 0°C, ao longo de 2 horas, tendo-se depois agitado durante mais 2 horas a 0°C. A mistura reaccional foi arrefecida a -78°C, adicionou-se uma solução de cianeto de tosilo (1,556 g; 8,59 mmol) em THF (11 ml), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi concentrada sob 80
ΕΡ 1 317 451 /PT pressão reduzida, diluída com CH2CI2 (100 ml) e solução aquosa saturada de NaHC03 (15 ml) e filtrada. As fases foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (3 x 50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) , filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexanos/EtOAc 10:1) forneceu o nitrilo desejado (973 mg) como uma mistura 16:1 (produto desejado/produto secundário).
Uma solução do nitrilo obtido acima (973 mg), N-bromossuccinimida (1,087 g; 6,11 mmol) e AIBN (137 mg; 0,83 mmol) em CC14 (18,5 ml) foi aquecida ao refluxo durante 4 dias. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação do xarope amarelo por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexanos/EtOAc 20:1 e depois 40:3) forneceu o brometo desejado (800 mg; 37% nos 2 passos) como um sólido branco. 1H-RMN (CDCI3) δ 3,96 (s, 3H) ; 4,66 (s, 2H) ; 7,65 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 8,23 (dd, 1H, J = 8,1; 1,8 Hz); 8,33 (d, 1H, J = 1,5 Hz).
Preparação do éster terc-butílico do ácido 2-{[(2-ciano-4-metoxicarbonilbenzil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzimidazol-l-carboxílico:
Uma solução de éster metílico do ácido 4-bromometil-3-cianobenzóico (800 mg; 3,15 mmol), éster terc-butílico do ácido 2—[(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-ilamino)metil]- benzimidazol-l-carboxílico (1,253 g; 3,15 mmol), Kl (26 mg; 0,16 mmol) e DIPEA (0,82 ml; 4,72 mmol) em CH3CN (31,5 ml) foi aquecida a 60°C durante a noite. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O xarope castanho resultante foi diluído com CH2CI2 (100 ml) e lavado com solução aquosa saturada de NaCl (30 ml) . A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (2 x 50 ml), e os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) , filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A purificação da espuma castanha por cromatografia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2/MeOH 20:1) forneceu o éster metílico desejado (1,74 g; 100%) como uma espuma bege. 1H-RMN (CDC13) δ 1,69-1,78 (m, 10H); 1,95-2, 09 (m, 2H) ; 2,36-2,41 (m, 1H) ; 2,63-2,85 (m, 2H); 3,86 (s, 3H); 4,17 (d, 1H, J = 16,2 Hz); 4,20 (d, 1H, J = 81
ΕΡ 1 317 451 /PT 15, 9 Hz) ; 4,35-4,40 (m, 1H) ; 4,58 (d, 1H, J = 14,4 Hz); 4,69 (d, 1H, J = 14,4 Hz; ); 7, 01 (dd, 1H, J = 7,8; 4,8 Hz); 7, 13- 7,23 (m, 2H) ; 7,31 (d, 1H, J = 7,5 Hz) ; 7,55-7,61 (m, 2H); 7, 76 (d, 2H, J = 1 ,2 Hz) ; 7,87 (s, 1H) ; 8,44 (d, 1H, J = 4,5 Hz) . Ο éster terc-butílico do ácido 2-{[(2-ciano-4-metoxicarbonilbenzil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzimidazol-l-carboxílico (1,23 g; 2,23 mmol) foi dissolvido em MeOH saturado com NH3 (~15 ml), tratado com níquel de Raney (excesso) e colocado sob 45 psi H2, num agitador Parr, durante 16 horas. A mistura foi diluída com MeOH e filtrada através de celite. 0 bolo foi lavado com MeOH, e o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 xarope resultante foi filtrado através de um tampão de gel de sílica (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 100:2:1) para fornecer a amina desejada (720 mg), que foi utilizada sem purificação adicional na reacção seguinte.
Adicionou-se TFA (1 ml) a uma solução da amina obtida acima (64 mg) em CH2CI2 (1 ml), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o xarope resultante foi dissolvido em H20 e alcalinizado com NaOH IN (pH 8). Adicionou-se CHCI3 (75 ml), as fases foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com CHCI3 (2 x 75 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A purificação da espuma amarela por cromatografia radial em gel de sílica (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:1:1 e depois 200:3:1) originou AMD11140 (39 mg; 43% nos dois passos) sob a forma de uma espuma branca. 1H-RMN (CDCI3) δ 1,55-1, 73 (m, 1H) ; 1, 92-2, 07 (m, 2H) ; 2,23- 2,35 (m, 1H); 2,63-2,89 (m, 2H); 3,74-4,02 (m, 10H); 7,06 (dd, 1H, J = 7,5; 4,8 Hz); 7,16-7,19 (m, 2H) ; 7,35 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 7,47 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,57 (s lg, 2H) ; 7,79-7,82
(m, 1H) ; 7,93 (s lg, 1H) ; 8,49 (d, 1H, J = 3,9 Hz). 13C-RMN (CDCI3) δ 21,75; 22, 72; 29, 47; 43, 47; 49,67; 52, 47; 53, 72;
60,08; 122,16; 122,49; 128,59; 130,22; 131,01; 131,25; 135,03; 137,53; 142,15; 142,66; 147,34; 154,59; 156,99; 167,19. ES-MS m/z 456,4 (M+H) . Análise calculada para C27H29N5O2 · 1, 0H2O: C 68,48; H 6,60; N 14,79. Obtida: C 68,54; H 6,52; N 14,51. 82
ΕΡ 1 317 451 /PT EXEMPLO 23
AMD11158: Preparação de (2-aminometil-4-metoximetilbenzil)- (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina
Preparação do éster terc-butílico do ácido 2-{ [ [ 2-(terc-butoxicarbonilaminometil)-4-hidroximetilbenzil] -(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzimidazol-l-carboxílico 0 éster terc-butílico do ácido 2-{[(2-aminometil-4-metoxicarbonilbenzil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzimidazol-l-carboxílico (1,23 g; 2,23 mmol) foi dissolvido em MeOH saturado com NH3 (~15 ml), tratado com níquel de Raney (excesso) e colocado sob uma pressão de 45 psi H2, num agitador Parr, durante 16 horas. A mistura foi diluída com MeOH e filtrada através de celite. 0 bolo foi lavado com MeOH, e o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 xarope resultante foi filtrado através de um tampão de gel de sílica (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 100:2:1) para fornecer a amina desejada ( 720 mg), que foi utilizada sem purificação adicional na reacção seguinte.
A uma solução da amina obtida acima (500 mg) em THF (7,2 ml), arrefecida a 0°C, adicionou-se L1AIH4 (1,0M em THF; 1,80 ml; 1,80 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se MeOH (2 ml), a mistura foi concentrada, e este procedimento foi repetido mais duas vezes. A espuma amarela clara (410 mg) foi utilizada na reacção seguinte sem purificação adicional.
A uma solução do álcool obtido acima (330 mg) em THF (2 ml) adicionou-se uma solução de B0C20 (205 mg; 0,94 mmol) 83
ΕΡ 1 317 451 /PT em THF (4 ml), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. A purificação da espuma amarela por cromatografia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 100:2:1) forneceu a amina desejada (230 mg; 30% nos 3 passos) sob a forma de uma espuma amarela clara. 1H-RMN (CDC13) δ 1,44 (s, 9H) ; 1,65-1, 70 (m, 10H); 1,96-2,08 (m, 1H) ; 2,16- -2 ,27 (m, 2 H) ; 2,46-2,57 (m, 1H) ; 2, 71 -2,85 (m, 1H) ; 3, 86 -3, 97 (m, 2H) ; 4,3: I (d, 1H, J = 15, 0 Hz) r 4,38- 4, 48 (m, 2H) ; 4, 54- -4 ,59 (m, 4H) ; 6,63 (dd, 1H# . J = 7, 2; 4,5 Hz) ; 6,98 (d, 1H, J = 7,8 Hz) ; 7,13-7,24 (m, 4H) ; 7, ' 45 (s, 1H) ; 7, 53 -7, 56 (m, 1H) ; 7 ,68-7, 71 (m, 1H); 8,24 (d t 1H, J = 3,9 Hz) ; 8,82- 8, 87 (m, 1H) .
Uma solução do éster terc-butílico do ácido 2-{[[2-(terc-butoxicarbonilaminometil)-4-hidroximetilbenzil]-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzimidazol-l-carboxílico (230 mg; 0,37 mmol) e de NaH (dispersão a 60% em óleo mineral; 13,3 mg; 0,56 mmol) em DMF (2,0 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se iodometano (0,12 ml; 1,85 mmol), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob vácuo, diluída com EtOAc e lavada consecutivamente com solução aquosa saturada de NaHCCb (2 x 5 ml) e solução aquosa saturada de NaCl (10 ml) . A camada orgânica foi seca (MgS04) e concentrada sob pressão reduzida. A purificação da espuma amarela por cromatografia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 200:1:1 e depois 200:2:1) forneceu o produto desejado (97 mg), que foi utilizado na reacção seguinte sem purificação adicional.
Adicionou-se TFA (1 ml) a uma solução da amina obtida acima (96 mg) em CH2C12 (1 ml), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o xarope foi dissolvido em H2O e alcalinizado com NaOH IN (pH 8) . Adicionou-se CHCI3 (75 ml), as fases foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com CHCI3 (2 x 75 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) , filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A purificação da espuma amarela por cromatograf ia radial em gel de sílica (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 100:1:1 e depois 200:3:1) originou AMD11158 (20,2 mg; 13% nos 2 passos) sob a forma de um sólido branco. 1H-RMN (CD3OD) δ 84
ΕΡ 1 317 451 /PT 1,52-1,66 (m, 1H); 2,04-2,25 (m, 3H); 2,61-2,71 (m, 1H); 2,82-2,93 (m, 1H); 3,60-3,65 (m, 1H); 3,72-3,75 (m, 4H); 3,81 (d, 1H, J = 12,9 Hz); 3,91-3,98 (m, 3H); 4,13 (d, 1H, J = 13,2 Hz); 4,53 (s, 2H); 7,02 (dd, 1H, J = 7,5; 4,5 Hz); 7,14-7,27 (m, 4H); 7,33-7,40 (m, 3H); 7,54-7,56 (m, 1H); 8,32-8,36 (m, 1H) . 13C-RMN (CD3OD) δ 23,27; 23,34; 30,59; 31,18; 44,23; 48,33; 55,77; 60,96; 65,21; 111,37; 119,67; 123,44; 123,69; 124,30; 127,17; 130,03; 132,72; 136,74; 136,87; 138,48; 142,81; 143,24; 148,08; 153,81; 158,22. ES-MS m/z 442,4 (M+H). Análise calculada para C27H31N5O · 1,2CH40 · 0,2 CH2CI2: C 68,63; H 7,34; N 14,09. Obtida: C 69,03; H 7,09; N 13,79. EXEMPLO 24
AMD9852: Preparação de N-(2-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)- (5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzil)-guanidina A uma solução de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(2- aminometilbenzil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (ver AMD9720) (50 mg; 0,125 mmol) em THF (5 ml) adicionou-se N,N'- di-terc-butoxicarbonilpirazol-l-carboxamidina (60 mg; 0,187 mmol) e carbonato de potássio (35 mg; 0,25 mmol), e a mistura foi agitada durante a noite. A reacção foi diluída com NH4CI aquoso (5 ml) e extraída com acetato de etilo (3 x 10 ml) . As fracções orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , concentradas e purificadas por cromatografia em gel de sílica (5% MeOH/CH2Cl2), para fornecer o produto desejado sob a forma de uma espuma clara (51 mg; 64%). 1H-RMN (CDC13) δ 1,47 (s, 9H) ; 1,48 (s, 9H) ; 1,81 (m, 1H) ; 2,00 (m, 2H) ; 2,26 (m, 2H) ; 2,71-2,88 (m, 2H); 3,89-4,05 (m, 5H); 4,73 (dd, 1H, J = 15,5; 5,1 Hz); 4,96 (dd, 1H, J = 15,5; 5,7 Hz); 7,12 (m, 7H); 7,36-7,44 (m, 3H) ; 7,55 (s lg, 1H (NH) ) ; 8,55 (m, 1H (NH) ) ; 8,66 (d, 1H, J = 5, 1 Hz) . 85
ΕΡ 1 317 451 /PT
Utilizando o procedimento geral D: A conversão da espuma obtida acima (51 mg; 0,08 mmol) no sal bromidrato forneceu AMD9852 como um sólido branco (108 mg). 1H-RMN (D20) δ 1,88 (m, 1H) ; 2,2 :i (m, 2H); 2,43 (m, 1H) ; 3,01 (m, 2H); : 3,81 (d, 1H, J = 13 ,5 1 Hz); 4 ,01 (d, 1H, J = 13,5 Hz); 4,34 (d, 1H t J = 16,2 Hz) ; 4,3í 3 (d, 1H, J = 14,4 Hz); 4,44 (d, 1H, J = 14, 4 Hz) ; 4,55 (d, 1H, J = 16, 2 Hz) ; 4,7 8 (m, 1H) ; 6, 99 (m, 2H) ; 7,1 0 (dt, 1H, J = 7,2; 1,2 Hz); 7,40 (d, 1H , J = 6, 9 Hz) ; 7,55 (m, 2H) ; 7,62 (m, 2H) ; 7, 87 (dd, 1H, J = 7,8; 5, 7 Hz) ; 8,35 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 8,68 (d, 1H, J = 5, 1 Hz) 13c -RMN (D20) δ 18,03 ; 18,26; 25, 51; 40,78; 46,69; 50, 4S 59 ,14; 111,6 .9 (2C) ; 123,74; 124,50 i (2C) ; 126, 48; 126,65; 126 , 74; 128,35; 128,98 ; 132,04; 137 ,48; 138,22; 145,85; 150, 02. ES-MS m/z 440 (M+H). Análise calculada para (C26H29N7 x 3, 0 HBr X 3, 0 H20) : C 42,41; H 5,07; N 13 >,32; : Br 32,55. Obtida: C 42 ,6 7; H 5,07; N 13,24; Br 32,77 • EXEMPLO 25
AMD9596: Preparação de N-(4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)- (5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metilJbenzil)-guanidina (sal bromidrato) A uma solução de N'-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-N'-(5, 6,7,8-tetra-hidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina (397 mg; 1,0 mmol) em THF (10 ml) adicionou-se N, N ' -di-terc-butoxicarbonilpirazol-l-carboxamidina (370 mg; 1,2 mmol) e carbonato de potássio (207 mg; 1,5 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A reacção foi diluída com NH4C1 aquoso (15 ml), e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 10 ml). As fracções orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas, concentradas e purificadas por cromatograf ia em gel de sílica (CH2Cl2/MeOH 19:1), para fornecer N',N''-di-t-butoxicarbonil-N-(4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}- 86
ΕΡ 1 317 451 /PT
benzil)guanidina como uma espuma clara (426 mg; 67%). 1H-RMN (CDC13) δ 1,25 (s, 9H) ; 1,44 (s, 9H) ; 1,65 (m, 1H) ; 1, 99 (m, 2H) ; 2, 04 (m, 1H) ; 2, 72· -2,79 (m, 2H) ; 3, 73 (s, 2H) ; 3, 94 (d, 1H, J = 16,1 Hz) ; 4,07 (m, 1H) ; 4, 11 (d, 1H, J = 16, 1 Hz) ; 4,51 (d r 2H, J = 6, .2 Hz) ; 7,14 (m, 4H) ; 7,39 (m, 3H) ; 7, 55 (m, 1H) ; 7, 63 (m, 1H) ; 8,47 (m, 1H(NH) ); 8, 66 (d, r 1H , J = 4, 8 Hz) .
Utilizando o procedimento geral D: A conversão do material obtido acima (106 mg; 0,1 mmol) no sal bromidrato, com remoção simultânea dos grupos Boc, forneceu AMD9596 (108 mg) sob a forma de um sólido cristalino branco. ^-RMN (D20) δ 1,88 (m, 1H) ; 2,21 (m, 2H) ; 2,43 (m, 1H) ; 3,01 (m, 2H) ; 3,78 (d, 1H, J = 12,6 Hz); 3,83 (d, 1H, J = 12,6 Hz); 3,89 (s, 2H) ; 4,45 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,60 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,79 (m, 1H); 6,89 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 7,15 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 7,50 (m, 2H) ; 7,57 (m, 2H) ; 7,91 (dd, 1H, J = 8,1; 6,0 Hz); 8,39 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 8,73 (d, 1H, J = 6,0 Hz). 13C-RMN (D20) δ 20, 46; 20, 87; 27, 83; 43, 90; 50,31; 56,69; 63,17; 113,76 (2C); 126,04; 126,62 (2C); 127,03 (2C); 130,52 (2C) ; 135, 98; 136,24; 139,58; 140, 92; 148,20; 150,93; 151,86. ES-MS m/z 440 (M+H) . Análise calculada para (C26H29N7 x 3,2HBr x 2,2H20): C 42,31; H 5,00; N 13,28; Br 33,64. Obtida: C 42,48; H 5,05; N 13,15; Br 32,64. EXEMPLO 26
AMD9735: Preparação de N'-(4-{ [(lH-benz imidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzil)-N,N-dimetilguanidina (sal bromidrato)
Preparaçao de cloridrato de N,N-dimetil-lH-pirazol-1-carboxamidina A uma solução de pirazole (1,01 g; 14,8 mmol) e dimetilcianamida (1,20 ml; 14,8 mmol) em 1,4-dioxano (15 ml) adicionou-se HC1 (4,0 N em 1,4-dioxano; 3,8 ml; 15,2 mmol), e 87
ΕΡ 1 317 451 /PT a mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com éter seco (15 ml) para precipitar um sólido amarelo. Permitiu-se que o precipitado resultante se depositasse no fundo do balão (durante a noite) e decantou-se a solução sobrenadante. 0 sólido foi seco sob vácuo e forneceu o composto do título (2,01 g; 78%). ES-MS m/z 139 (M+H). A uma solução de N'-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetra-hidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina (0,221 g; 0,56 mmol) em DMF (1 ml) adicionou-se cloridrato de N,N-dimetil-lH-pirazol-l-carboxamidina (0,250 g; 1,18 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,70 ml; 4,02 mmol), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 19 h. A mistura reaccional foi diluída com água (5 ml) e CH2CI2 (25 ml), e o pH da fase aquosa foi ajustado a ~4 utilizando HC1 aquoso diluído (1 N, 3 ml) . As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 x 10 ml) . A fase aquosa foi concentrada sob pressão reduzida, e o óleo incolor resultante foi dissolvido em NaOH 10 N (4 ml). A solução aquosa básica foi extraída com CH2CI2 (4 x 10 ml), e os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e concentrados. O material bruto foi purificado por cromatografia radial em gel de sílica (placa de 1 mm; CH3CN/CH3OH/NH4OH 1:1:1) e forneceu um sólido branco (147 mg).
Utilizando o procedimento geral D: A conversão da base livre (124 mg) no sal bromidrato, seguida de reprecipitação do sólido intermediário a partir de metanol/éter, forneceu AMD9735 (121 mg) sob a forma de um sólido branco. 1H-RMN (D20)
δ 1 ,84- 1,9 8 (m, 1H) ; 2 ,20 -2,3 4 (m, 2H) ; 2, 40- -2,47 (m, 1H) ; 2,9$ 5-3, 06 (m , 8H); 3,77 (d, 1H, . J = = 12,6 Hz) ; 3, 84 (d, 1H, J = 12,( 3 Hz ); 3, 96 (s, 2H); 4, 47 (d, 1H, J = 1( 5,5 Hz); 4 , 65 (d, 1H, J = 16 ,5 Hz) ; 4,72-4 :, 79 (m, , 1H, sobrepõe- se com HOD ); 6,93 (d, 2H, J = 7, 8 Hz); 7, 18 (d, 2H, J = 7 , 8 H: z) ; 7,50-7 , 53 (m, 2H) ; : 7, 58- 7, 63 (m, 2H) ; 7, 93 1 (dd, 1H, J = 6 , 6 ; 7,2 Hz ); 8,39 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 8, 77 (d, 1H, J = 5, 7 Hz ) · 13c-rmn (D20) δ 20,; ?9; 20 , 7 0; 27,67; 37, 99; 44, 43; ϊ )0,09 r 56,39; 62 ,91; 113, . 65; 1 25 ,86; ; 126,39; 126 ,86; 130, 33; 13 0,36; 135 ,80; 136, . 43; 13 9, 47; 140,75; 148,01 ; 15 0, 75; 151, 75; 155,99 . ES-MS m/z 468 (M+H). Análise calculada para
ΕΡ 1 317 451 /PT 12,92; Br C28H33N7 · 3,2HBr · 2,6Η20 · 1, 4NH4Br : C 36,94; Η 5,20; Ν 40,37. Obtida: C 36,94; Η 5,06; Ν 12,88; Br 40,45. EXEMPLO 27
Ν \ AMD9777: Preparação de [4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)- (5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)aminometilbenzil]-Ν,N-dimetilformamidina (sal bromidrato)
Uma solução de cloreto de 2-piridinossulfonilo (41 mg; 0,23 mmol) em DMF (0,75 ml) foi agitada durante 10 minutos, após o que se adicionou uma solução de N'-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetra-hidro-8-quinolinil)-l,4-benzenodi-metanamina (62 mg; 0,16 mmol) em DMF (0,8 ml), e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A reacção foi concentrada sob pressão reduzida e foi diluída com CH2CI2 (5 ml) e com solução aquosa saturada de K2CO3 (5 ml) . As camadas foram separadas, e a fase orgânica foi seca (MgSCq) , filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (5% MeOH/CH2Cl2) para fornecer a N,N-dimetilformamidina desejada (23 mg; 32%). ^-RMN (CDCI3) δ 1,67 (m, 1H) ; 2,03 (m, 2H) ; 2,24 (m, 1H) ; 2,70 (m, 1H) ; 2,84 (m, 1H) ; 2,84 (s, 6H) ; 3,71 (s, 2H) ; 3,96 (d, 1H, J = 15,0 Hz); 4,07 (m, 1H); 4,15 (d, 1H, J = 18,0 Hz); 4,36 (s, 2H) ; 7,16 (m, 5H); 7,31 (s, 1H); 7,35 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 7,42 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,51 (lg, 1H) ; 7,64 (lg, 1H) ; 8,68 (d, 1H, J = 3,5 Hz).
Utilizando o procedimento geral D: A conversão do material obtido acima (23 mg) no sal bromidrato forneceu AMD9777 (38 mg) sob a forma de um sólido branco. 1H-RMN (D20) δ 1,91 (m lg, 1H); 2,26 (m, 2H); 2,45 (m lg, 1H) ; 2,97 (s, 3H) ; 3,03 (m lg, 2H); 3,24 (s, 3H); 3,78 (d, 1H, J = 12,9 Hz); 3,85 (d, 1H, J = 12,9 Hz); 4,04 (s, 2H); 4,45 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,63 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,80 (m, 1H) ; 6,90 (d, 2H, J = 89
ΕΡ 1 317 451 /PT 8,1 Hz); 7,18 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 7,52 (dd, 2H, J = 3,0; 6,3 Hz); 7,59 (dd, 2H, J = 3,0; 6,3 Hz); 7,64 (s, ÍH(NCHN)); 7,94 (t, 1H, J = 6,9 Hz); 8,41 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 8,76 (d, 1H, J = 5,7 Hz). 13C-RMN (D20) δ 20, 47; 20, 92; 27, 85; 36,27; 43,38; 49,66; 50,21; 56,67; 63,21; 113,87 (2C); 126,09; 126,50 (2 C); 127,63 (2C); 130,61 (2C); 136,44 (2C); 139,65; 141,01; 148,27 (2C); 150,90; 151,94; 156,35 (2C). ES-MS m/z 453 (M+H) . Análise calculada para C2sH32N6 · 3,3HBr · 2,3H20: C 44,29; H 5,30; N 11,07; Br 34,46. Obtida: C 44,36; H 5,14; N 10,74; Br 34,44. EXEMPLO 28
AMD9783: Preparação de N-(4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)- (5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzil)- benzamidina (sal bromidrato)
Preparação de bromidrato de S-benziltiobenzimidato: A uma solução de tiobenzamida (0,307 g; 2,24 mmol) em CH2C12 (11 ml) adicionou-se brometo de benzilo (0,26 ml; 2,19 mmol), e a solução resultante foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O sólido amarelo resultante foi seco sob vácuo para fornecer bromidrato de S-benziltiobenzimidato (0,573 g; 85%). 1H-RMN (DMSO-d<j) δ 4,76 (s, 2H); 7, 34-7, 44 (m, 3H) ; 7,51-7,54 (m, 2H) ; 7,61-7,66 (m, 2H); 7,78-7,83 (m, 1H); 7,88-7,91 (m, 2H); 11,92 (s lg, 1H). A uma solução de N'-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetra-hidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina (0,130 g; 0,33 mmol) em etanol (2 ml) adicionou-se bromidrato de S-benziltiobenzimidato (0,100 g; 0,33 mmol), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura foi tratada com ácido acético saturado 90
ΕΡ 1 317 451 /PT com HBr (3 ml) . Adicionou-se éter (50 ml) para precipitar um sólido branco, que se deixou depositar no fundo do balão e cuja solução sobrenadante foi decantada. O sólido foi lavado com éter (3 x 50 ml), e os restantes vestígios de éter foram removidos sob pressão reduzida. O sólido foi sujeito a partição entre solução de NaOH (10 N, 5 ml) e CH2CI2 (20 ml) . As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (4 x 10 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e concentrados. A purificação do material bruto por cromatograf ia radial em gel de sílica (placa de 1 mm; CH2CI2/CH3OH/NH4OH 20:1:1) forneceu 50 mg (32%) da base livre do composto do título como um sólido branco.
Utilizando o procedimento geral D: A conversão da base livre (50 mg) no sal bromidrato, seguida de reprecipitação do sólido intermediário a partir de metanol/éter, forneceu AMD9783 (56 mg) como um 1—1 Ό CG ido branco. 1H-RMN (D20) 1—1 to 83- 1, 97 (m, 1H) ; 2,20- 2,35 (m, 2H ); 2 !, 42-2,48 (m, 1H) ; 3, 04 (s lg, 2H) ; 3, 79 (d, 1H, J = 12, 3 Ης :); 3,87 (d, 1H, J = 12 ,3 Hz) ; \—1 CM (s , 2H) ; 4,47 (d, 1H , J = 16,5 Hz) ; 4, 65 (d, 1H, J = 16,5 hz; ); 4,74- -4,79 (m, 1H, sobrepõe-se com HOD) ; 7,02 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 7, .22 (d, 2H, J = 7,8 Hz) ; 7,29 (dd, 2H, J = 3,0; 6,0 Hz) , ; 7,54 (dd, 2H, J = = 3, 0; 6,0 H z); 7, 62-7, ,64 (m, 4H) ; 7, 74 -7, ' 78 (m, 1H); 7,91 (dd, 1H, J = 6,3; 7, 2 H: z) ; 8 ,39 (d, 1H, J = = 8,1 Hi z); 8,76 (d, 1H , J = 5 , 7 Hz ) . 13C -RMN (D20) δ 20,4 7; 20,93; 27,86; 45,· 43; 50,31; 56,67; 63, 26; 113 , 73; 126, 07; 126,55; 127,6- i; 128 ,09; 128,89; 129, 83; 130 ,50; 130, 67; 134,4] L; 136,5- i; 139 ,65; 140,99; 148, 23; 150 , 92; 151,93; 164,65. ES-MS m/z 501 (M+H). Análise calculada para C32H32N6-3,0HBr-2,4H20: C 48,86; H 5,10; N 10,68; Br 30,47. Obtida: C 48,97; H 4,89; N 10,62; Br 30,30. EXEMPLO 29
91
ΕΡ 1 317 451 /PT AMD9784: Preparação de N-(4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)- (5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metiljbenzil)-acetamidina (sal bromidrato)
Preparação de bromidrato de S-benziltioacetimidato: A uma solução de tioacetamida (0,478 g; 6,36 mmol) em CHCI3 (16 ml) adicionou-se brometo de benzilo (0,76 ml; 6,39 mmol), e a solução resultante foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente. Adicionou-se éter (50 ml), e a mistura foi arrefecida num banho de água e gelo para precipitar um sólido branco. A solução sobrenadante foi decantada, e o sólido foi lavado com éter (2 x 50 ml). O sólido foi seco sob vácuo para fornecer 1,44 g (92%) de bromidrato de S-benziltioacetimidato como um sólido branco. 1H-RMN (DMSO-dç) δ 2,63 (s, 3H) ; 4,61 (s, 2H); 7,34-7,46 (m, 5H); 11,89 (s lg, 1H). A uma solução de N'-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetra-hidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina (0,154 g; 0,39 mmol) em etanol (2 ml) adicionou-se bromidrato de S-benziltioacetimidato (0,099 g; 0,40 mmol), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi tratada com ácido acético saturado com HBr (3 ml) . A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi sujeito a partição entre solução de NaOH (10 N, 5 ml) e CH2CI2 (10 ml). As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 x 10 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e concentrados. A purificação do material bruto por cromatografia radial em gel de sílica (placa de 1 mm; CH3CN/CH3OH/NH4OH 1:1:1) forneceu 97 mg (57%) da base livre do composto do título como um sólido branco.
Utilizando o procedimento geral D: A conversão da base livre (97 mg) no sal bromidrato, seguida de reprecipitação do sólido intermediário a partir de metanol/éter, forneceu AMD9784 (113 mg) como um sólido branco. 1H-RMN (D20) δ 1,83- 1,98 (m, 1H) ; 2,17-2,33 (m, 5H) ; 2,41-2,47 (m, 1H); 3,03-3,05 (m, 2H) ; 3, 78 (d, 1H, J = 12,3 Hz; ); 3,85 (d, 1H, J = 12,3 Hz); 3,96 (s, 2H) ; 4,46 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,64 (d, 1H, J = 16,5 Hz) ; 4, 74 -4,79 (m, 1H, sobrepoe-se com HOD); 6,91 (d, 2H, 92
ΕΡ 1 317 451 /PT J = 7,8 Hz); 7,18 (d, 2H, J = 7, 8 Hz); 7, 49-7, 60 (m, 4H) ; 7,92 (dd, 1H, J = 6,0; 7,8 Hz); 8,39 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 8,75 (d, 1H, J = 5,7 Hz). 13C-RMN (D20) δ 18,91; 20,47; 20,91; 27, 86; 44,99; 50,26; 56,65; 63,18; 113,84; 126,08; 126,63; 127,58; 130,52; 130,60; 134,29; 136,43; 139,64; 140,99; 148,25; 150,91; 151,90; 164,99. ES-MS m/z 439 (M+H). Análise calculada para C27H30N6 · 3, lHBr · 2,2H20 : C 44, 48; H 5,18; N 11,53; Br 33,98. Obtida: C 44,49; H 5,19; N 11,25; Br 34,13. EXEMPLO 30
AMD9689 : Preparação de N-isobutil-N'-(lH-benzimidazol-2- ilmetil)-Ν'-(5,6,7,8-tetra-hidro-8-quinolinil)-1,4-benzeno-dimetanamina (sal bromidrato)
Condensou-se isobutiraldeido (0,1 ml; 1,1 mmol) com N'-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-Ν'-(5,6,7,8-tetra-hidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina (152 mg; 0,382 mmol) em CH3OH seco (5 ml) durante 17 horas, e a imina resultante foi reduzida com NaBH4 (81 mg; 2,14 mmol) durante 1 h (ver os procedimentos gerais A e B). A purificação do produto bruto por cromatografia radial (placa de CCF de 2 mm; CH2CI2/CH3OH/NH4OH 50:1:1) forneceu a amina livre (43 mg; 25%).
De acordo com o procedimento geral D: A conversão do material obtido acima (43 mg) no sal bromidrato originou AMD9689 (52 mg; 75%) como um sólido branco. 1H-RMN (D20) δ 0,88 (d, 6H, J = 6 ,1 Hz); 1,82- 1,96 (m, 2H) ; 2,17- 2,34 (m, 2H) ; 2,40 -2,50 (m, 1H) ; 2,63 (d. , 2H, J = 7, 6 Hz); 3,01- -3,08 (m, 2H) ; 3,65 (s, 2H); 3,81 (d, 1H, J = 12, 7 Hz); 3, 88 (d , 1H, J = 12, 7 Hz) ; 4, 46 (d , 1H, J = 16,6 Hz) ; 4,64 (d, 1H, J = 16, 1 Hz) ; 7, 02 (d, 2H, J = ’ 7,9 Hz) ; 7,23 (d, 2H , J = 8, 0 Hz) ; 7,51 (dd, 2H, J = 6,2; 3 ,1 Hz); 7,59 (dd, 2H, J = 6,0; 3,6 Hz) ; 7, 94 (dd, 1H, J = : 8,1; 6 ,0 Hz); 8,41 (d, 1H, J = 7,9 Hz) ; 8, 76 (d, 1H, J = 5,7 Hz) .13C-RMN (D20) δ 19,67 (2 carbonos); 20,64; 21,12; 25,95; 28,04; 50,35; 50,67; 54,46; 93
ΕΡ 1 317 451 /PT 56,86; 63,38; 114,11 (2 carbonos); 126,30; 126,90 (2 carbonos); 130,35 (2 carbonos); 130,75; 130,93 (2 carbonos); 138,13; 139,87; 141,21; 148,46 (2 carbonos); 151,03; 151,95. ES-MS m/z 454 (M+H). Análise calculada para C29H35N5 · 3, OHBr · 1, 9H20: C 47,68; H 5,77; N 9,59; Br 32,81. Obtida: C 47,53; H 5,68; N 9,46; Br 32,94. EXEMPLO 31
AMD9776: Preparação de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(4- piperidin-2-ilbenzil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato)
Preparaçao de 4-[(1-butoxicarbonil)piperidin-2-il]-
benzaldeido A uma solução de 4-piridin-2-il-benzaldeído (1,036 g; 5,65 mmol) em EtOH (95%; 3,1 ml) e HC1 concentrado (0,48 ml), num balão de hidrogenação Parr, adicionou-se Pt02 (57 mg; 0,251 mmol), e a mistura foi hidrogenada a 50 psi H2 durante 40 horas. A mistura foi filtrada através de celite, o bolo foi lavado com MeOH, e o solvente foi removido do eluente sob pressão reduzida. O sólido amarelo resultante foi dissolvido em NaOH IN (30 ml) e extraído com éter (4 x 50 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto 1-(hidroximetil)-4-(piperidin-2-il)benzeno bruto (0,98 g) sob a forma de um sólido branco. A uma solução do sólido em THF (25 ml), trietilamina (10 gotas) e água (10 gotas), adicionou-se dicarbonato de di-terc-butilo (1,51 g; 6,92 mmol) e agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi recuperado em CH2C12 (100 ml) e lavado com salmoura (3 x 94
ΕΡ 1 317 451 /PT 75 ml). A fase orgânica foi seca (Na2S04), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 1-(hidroximetil)-4-[(1-butoxicarbonil)piperidin-2-il]benzeno (1,87 g) bruto como um óleo. A uma solução do óleo obtido acima (1,87 g) em CH2C12 (100 ml) adicionou-se Mn02 (85%; 5,90 g; 57,7 mmol), e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi filtrada através de celite, e o solvente do eluente foi removido sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto (1,50 g) por cromatografia flash (38 g sílica; CH2C12/CH30H 99:1) originou o composto do título (0,98 g; 60%). ^-RMN (CDC13) δ 1,25-1,69 (m, 13H) ; 1,95 (tt, 1H, J = 13,4; 4,6 Hz); 2,31 (d, 1H, J = 12,9 Hz); 2,77 (td, 1H, J = 12,4; 4.3 Hz); 4,09 (d, 1H, J = 13,7 Hz); 5,44 (s, 1H) ; 7,39 (d, 2H, J = 7,7 Hz); 7,87 (d, 2H, J = 8,2 Hz); 10,00 (s, 1H) .
De acordo com o procedimento geral B: A uma solução de 4-[(1-butoxicarbonil)piperidin-2-il]benzaldeído (189 mg; 0,651 mmol) e [1-(terc-butoxicarbonil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)]-(5,6,7,8-tetra-hidroguinolin-8-il)amina (138 mg; 0,366 mmol) em CH2C12 (8 ml) adicionou-se NaBH(OAc)3 (219 mg;
1.03 mmol) e agitou-se a reacção durante a noite. A purificação do óleo bruto por cromatografia em coluna (12 g sílica; CH2CI2/CH3OH/NH4OH 40:1:1), seguida de cromatograf ia radial (placa de CCF de 1 mm; CH2CI2/CH3OH/NH4OH 100:1:1), forneceu a base livre desejada (59 mg; 29%).
De acordo com o procedimento geral D: A conversão do óleo obtido acima (59 g) no sal bromidrato forneceu AMD9776 (59 mg; 75%). 1H-RMN (D20) δ 1, 07-1,22 (m, 1H) ; 1,24-1, 40 (m, 1H); 1,43-1,68 (m, 2H); 1,81-1,98 (m, 3H); 2,18-2,36 (m, 2H) ; 2,40-2,51 (m, 1H) ; 2,95-3,10 (m, 3H) ; 3,35 (d, 1H, J = 13,3 Hz); 3,75-3,92 (m, 3H); 4,48 (dd, 1H, J = 16,7; 8,7 Hz); 4,66 (dd, 1H, J = 16,7; 5,7 Hz); 7,01 (d, 2H, J = 7,5 Hz); 7,26 (dd, 2H, J = 7,8; 4,9 Hz); 7, 48-7, 54 (m, 2H) ; 7,55-7,61 (m, 2H) ; 7,91- 7,97 (m, 1H) ; 8,41 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 8, 75-8,80 (m, 1H) . 13C-RMN (D20) δ 20,48; 20,97; 21,84; 22,29; 27, 88; 29,86; 45,87; 50,32; 50,49; 56,61; 60,24; 63,27; 63,37; 113,94 (2 carbonos); 126,14; 126,71 (2 carbonos); 127,06 (2 carbonos); 130,46; 131,03 (2 carbonos); 136,85; 137,49; 139,71; 141,02; 148,30 (2 carbonos); 150,83; 151,88. ES-MS m/z 452 (M+H). 95
ΕΡ 1 317 451 /PT
Análise calculada para C29H33N5-3, OHBr-2,0H2O: C 47, 69; H 5,52; N 9,59; Br 32,82. Obtida: C 47,54; H 5,42; N 9,48; Br 33,09. EXEMPLO 32
AMD9713: Preparação de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(4- piperidin-l-ilmetilbenzil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato)
Utilizando o procedimento geral A: A uma solução agitada de 4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroqui-nolin-8-il)amino]metil}benzaldeido (AMD9882) (144 mg; 0,36 mmol) em MeOH seco (5 ml) adicionou-se piperidina (0,040 ml; 0,40 mmol) e cianoboro-hidreto de sódio (44 mg; 0,70 mmol), e a mistura foi agitada durante 5 horas. A purificação do produto bruto por cromatografia radial em gel de sílica (placa de 1 mm, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 50:1:1) forneceu o aducto desejado (50 mg; 30%) sob a forma de uma espuma branca.
Utilizando o procedimento geral D: A conversão da espuma obtida acima (25 mg; 0,053 mmol) no sal bromidrato, seguida de reprecipitação do sólido intermediário a partir de metanol/éter, originou AMD9713 (40 mg; 98%) como um sólido amarelo. 1H-RMN (D20) δ 1, 32-1, 57 (m, 3H) ; 1, , 70-1,93 (m, 4H) ; 2, 22-2,31 (m, 2H); 2 , 44-2 ,48 (m, 1H) ; 2, 65 (lg t, 2H, J = 11 ,4 Hz) ; 3,01-3,03 (m lg, 4H) ; ? 3, 75 (s, 2H) ; 3,81, (d, 1H, J = 12,6 H 2 :); 3,89 (d, 1H, J = = 12,6 Hz) ; 4 ,48 (d, 1H, J = 16 ,5 Hz); 4,67 (d, 1H, J = 16 ,5 Hz); 4, 77-4,79 (m, 1H, sobrepoe- se com HOD); 7, 04 (d, 2H, J = 7,8 Hz ); 7,25 (d, 2H, J = 7,8 Hz) ; 7,51 (dd, 2H, J = 6,3 ; 3 Hz) ; 7 ,59 (dd, 2H, J = 6, 3; 3 Hz ); 7,94 (dd, 1H, J = 7,5 ; 6, 3 Hz; ); 8,41 (d, r 1H, J = 8, 1 Hz) ; 8,78 (d, 1H, J = 5 ,4 Hz). 13C- RMN (D20) δ 20 ,30; 20 ,82; 21 ,25; 22,91; 27,71 ; 50, 19; 52, 80; 56, 58; 59,44; 63 ,22; 113,70; 125,98; 126 ,62; 128 ,69; 130,29 r 130,58; 131 ,14; 96 ΕΡ 1 317 451 /PT 138,14; 139,55; 140,92; 148,17; 150,66; 151,68. ES-MS m/z 466 (M+H) , Análise calculada para C30H35N5 · 3,2HBr -1,5H20 : C 47, 94; H 5,53; N 9,32; Br 34,02. Obtida: C 47,72; H 5,54; N 9,22; Br 34,32. EXEMPLO 33
AMD9722: Preparação de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(4- metilaminometilbenzil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato)
Utilizando o procedimento geral B: A uma solução de 4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metiljbenzaldeído (AMD9882) (120 mg; 0,30 mmol) em
MeOH (2 ml) adicionou-se metilamina (solução 2,0 M em metanol; 1 ml; 2,00 mmol), e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. Adicionou-se NaBH4 sólido (18 mg; 0,48 mmol) à solução, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 30 minutos. A purificação do material bruto por cromatografia radial em gel de sílica (placa de 1 mm, CH2CI2/CH3OH/NH4OH 50:1:1) forneceu a base livre do composto do título (74 mg; 59%) sob a forma de um sólido branco.
Utilizando o procedimento geral D: A conversão da base livre (74 mg) no sal bromidrato, seguida de reprecipitação do sólido intermediário a partir de metanol/éter, originou AMD9722 (111 mg) como um sólido branco. 1H-RMN (D20) δ 1,84- 1,97 (m, 1H); 2,21-2,47 (m, 6H) ; 3,04 (s lg, 2H) ; 3,66 (s, 2H); 3,81 (d, 1H, J = 12,6 Hz); 3,88 (d, 1H, J = 12,6 Hz); 4,46 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,64 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,77- 4,79 (m, 1H, sobrepõe-se com HOD); 7,01 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7,24 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7, 49-7, 53 (m, 2H) ; 7, 56-7, 60 (m, 2H); 7,93 (dd, 1H, J = 6,0; 7,5 Hz); 8,40 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 8,76 (d, 1H, J = 5,7 z). 13C-RMN (D20) δ 18,71; 19,20; 26,11; 30,37; 48,50; 49,69; 54,93; 61,49; 112,19; 124,37; 124,95; 97
ΕΡ 1 317 451 /PT 128,27; 128,77; 128,84; 129,07; 136,21; 137,94; 139,28; 146,54; 149,08; 150,08. ES-MS m/z 412 (M+H). Análise calculada para C26H29N5 · 3, OHBr · 2, 0H2O : C 45,24; H 5,26; N 10,15; Br 34, 73. Obtida: C 45,13; H 5,20; N 10,02; Br 34,81. EXEMPLO 34
AMD9724: Preparação de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(4- piperazin-l-ilmetilbenzil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato)
Preparação de 2,2,2-trifluoro-l-piperazin-l-iletanona (Xu, D., Repic, O., Blacklock, J. Tetrahedron Lett. 1995, 41, 7357- 7360) : A uma solução de piperazina (1,444 g; 16,8 mmol) em MeOH (10 ml) adicionou-se éster etílico do ácido trifluoroacético (2,0 ml; 16,8 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reacção foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2/MeOH, 9:1) para fornecer o aducto de piperazina monoprotegido desejado (1,77 g; 58%) sob a forma de um óleo amarelo claro. 1H-RMN (CDCI3) δ 1,70 (s lg, 1H); 2,90-2,94 (m, 4H); 3,56-3,59 (m, 2H); 3,64-3,67 (m, 2H).
Utilizando o procedimento geral A: A uma solução agitada de 4 —{ [(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroqui-nolin-8-il)amino]metil}benzaldeído (AMD9882) (262 mg; 0,66 mmol) em MeOH seco (10 ml) adicionou-se 2,2,2-trifluoro-l-piperazin-l-iletanona (172 mg; 0,95 mmol) e cianoboro-hidreto de sódio (54 mg; 0,86 mmol), e a mistura foi agitada durante a noite. A purificação do produto bruto por 98
ΕΡ 1 317 451 /PT cromatograf ia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 100:1:1), seguida de cromatografia radial em gel de sílica (placa de 2 mm; CH2Cl2/MeOH/NH4OH 50:1:1), forneceu o aducto desejado (68 mg; 18%) sob a forma de uma espuma branca. A uma solução do aducto protegido com TFA obtido acima (68 mg; 0,12 mmol) em MeOH (3 ml) adicionou-se K2CO3 em pó (55 mg; 0,40 mmol), e a mistura foi agitada ao refluxo durante 1.5 horas e à temperatura ambiente durante a noite. A reacção foi diluída com CH2C12 (30 ml) e água (20 ml), as fases foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (2 x 15 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) , filtrados e concentrados sob vácuo. A purificação do produto bruto por cromatografia radial em gel de sílica (placa de 1 mm; CH2Cl2/MeOH/NH4OH 100:1:1 e depois 50:1:1) originou o aducto desejado (54 mg; 97%) como um óleo límpido.
Utilizando o procedimento geral D: A conversão da espuma obtida acima (23 mg; 0,049 mmol) no sal bromidrato, seguida de reprecipitação do sólido intermediário a partir de metanol/éter, originou AMD9724 (35 mg; 85%) como um sólido branco. 1H-RMN (D20) δ 1,89-1, 93 (m, 1H) ; 2,21-2,33 (m, 2H) ; 2,42-2,48 (m, 1H); 3,03-3,05 (m, 2H); 3,24-3,28 (m, 4H); 3,42-3,44 (m, 4H); 3,82 (d, 1H, J = 12,9 Hz); 3,87 (s, 2H); 3,90 (d, 1H, J = 12,6 Hz); 4,46 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,65 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,77-4,79 (m, 1H, sobrepõe-se com HOD); 7,07 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 7,27 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 7,51 (dd, 2H, J = 6,3 Hz); 7,59 (dd, 2H, J = 6,3 Hz); 7,94 (dd, 1H, J = 7,2; 6.6 Hz); 8,41 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 8,78 (d, 1H, J = 6,2 Hz). 13C-RMN (D20) δ 20.45; 20, 97; 27, 87; 41,14; 48,19; 50,17; 56,75; 59,92; 63,27; 113,97; 126,15; 126,68; 128,00; 130,53; 130,94; 131,34; 138,82; 139,74; 141,09; 148,33; 150,78; 151,81. ES-MS m/z 467 (M+H). Análise calculada para C29H34N6 · 4HBr · 2,5H20: C 41,70; H 5,19; N 10,06; Br 38,26. Obtida: C 41,72; H 5,16; N 9,82; Br 38,41. 99
ΕΡ 1 317 451 /PT EXEMPLO 35
AMD9733: Preparação de [4-(4-alilpiperazin-l-ilmetil)benzil]-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato)
Preparação de 1-alilpiperazina: A uma solução agitada de 2,2,2-trifluoro-l-piperazin-1-iletanona (515 mg; 2,83 mmol) em CH3CN seco (6 ml) adicionou-se brometo de alilo (0,32 ml; 3,7 mmol) e carbonato de potássio em pó (0,78 g; 5,65 mmol), e a mistura foi agitada durante a noite. A reacção foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com CH2CI2 (30 ml) e água (30 ml), e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (2 x 20 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04), filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer a piperazina biprotegida em bruto (0,554 g), que foi utilizada sem qualquer purificação adicional na reacção seguinte. A uma solução da piperazina protegida com TFA obtida acima (0,554 g) em MeOH (10 ml) adicionou-se K2CO3 em pó (0,689 g; 5,0 mmol), e a mistura foi agitada ao refluxo durante 1,5 horas e à temperatura ambiente durante a noite. A reacção foi diluída com CH2CI2 (30 ml) e água (20 ml), as fases foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2 x 15 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04), filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer o composto do título (0,132 g; 42%) como um óleo amarelo claro. 1H-RMN (CDC13) δ 1,96 (s lg, 1H) ; 2,39-2,44 (m lg, 4H); 2,89-2,92 (m, 4H); 2,98 (d, 2H, J = 6 Hz); 5,13-5,21 (m, 2H); 5,79-5,93 (m, 1H). 100
ΕΡ 1 317 451 /PT
Utilizando o procedimento geral B: A uma solução agitada de 4—{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7, 8-tetra-hidroquino-lin-8-il)amino]metil}benzaldeído (AMD9882) (262 mg; 0,66 mmol) e 1-alilpiperazina (132 mg; 1,05 mmol) em CH2C12 (6 ml) adicionou-se NaBH(0Ac)3 (184 mg; 0,87 mmol), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A purificação do material bruto por cromatografia em coluna de gel de silica (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:4:1) forneceu o aducto desejado (267 mg) sob a forma de um óleo límpido.
Utilizando o procedimento geral D: A conversão do óleo obtido acima (233 mg) no sal bromidrato, seguida de reprecipitação do sólido intermediário a partir de metanol/éter, originou AMD9733 (335 mg; 56% em dois passos) como um sólido amarelo. 1H-RMN (D20) δ 1,89-1,94 (m, 1H); 2,21-2,33 (m, 2H) ; 2,42-2, 46 (m, 1H) ; 3,03-3,05 (m, 2H) ; 3,30-3,34 (m, 4H) ; 3, 44-3,51 (m, 4H) ; 3, i 80-3,90 (m, 6H ); 4, 47 (d, 1H , J 16,5 Hz); ' 4, 65 (d, 1H, J = 16,5 Hz) ; 4 , 7 7-4,79 (m, 1H, sobrepõe -se com HOD ); 5 , 62 (d, 1H, J = 17 , 1 Hz ); 5,6 4 (d, 1H, J = 9,6 Hz) ; 5,81-5 ,91 (m, 1H) ; 7,07 (d, 2H, J = 7,8 Hz) ; 7 ,28 (d, 2H, J = 7,8 Hz) ; 7, 50 (dd, 2H, J = 6, 3 H z) ; 7,59 (dd, 2H, J = = 6,3 Hz) ; 7,95 (dd, 1H , J = = 7,8; 6 Hz ); 8, 42 (d, 1H, J = 7,8 Hz) ; 8, 78 (d, 1H, J = 5 ,5 Hz). , 13C -RMN (D20) δ 20, 72; 21, 26; 2 8,15; 48,52 ; 48 ,64 ; 50, 48; 56, ,99; 59, 47 ; 59,73; 63, 48; 114,29; 125,18; 126,44; 126,97; 127,79; 128,76; 130,70; 131,28; 131,71; 139,20; 140,03; 141,33; 148,62; 150,97; 152.01. ES-MS m/z 507 (M+H). Análise calculada para C32H38N6 · 3, 9HBr · 2, 7H20· 0,4C4H10O: C 44,81; H 5,74; N 9,33; Br 34,60. Obtida: C 44,62; H 5,49; N 9,26; Br 34,84. EXEMPLO 36
AMD9734: Preparação de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(4- dimetilaminometilbenzil)-(5,6,7,8-tetra-hidroguinolin-8-il)amina (sal bromidrato)
Utilizando o procedimento geral B: A reacção de 4 — { [ (1H— benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)- 101
ΕΡ 1 317 451 /PT amino]metil}benzaldeído (AMD9882) (157 mg; 0,40 mmol) e
dimetilamina (2,0 M em THF; 0,4 ml; 0,80 mmol) com NaBH(OAc)3 (0,179 g; 0,84 mmol) em CH2C12 (4 ml), durante a noite, seguida de purificação do material bruto por cromatografia radial em gel de sílica (placa de 2 mm; CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 50:1:1), forneceu a base livre do composto do título (72 mg; 43%) como um óleo incolor.
Utilizando o procedimento geral D: A conversão da base livre (72 mg) no sal bromidrato, seguida de reprecipitação do sólido intermediário a partir de metanol/éter, originou AMD9734 (77 mg) como um sólido branco. 1H-RMN (D20) δ 1,86-1,98 (m, 1H) ; 2,20-2, 48 (m, 9H) ; 3,05 (s lg, 2H) ; 3,80 (s, 2H) ; 3,81 (d, 1H, J = 12,6 Hz); 3,90 (d, 1H, J = 12,6 Hz); 4,50 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,68 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,78-4,83 (m, 1H, sobrepõe-se com HOD); 7,06 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 7,28 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 7,48-7,52 (m, 2H); 7,57-7,61 (m, 2H); 7,95 (dd, 1H, J = 6,0; 7,5 Hz); 8,42 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 8,79 (d, 1H, J = 5,7 Hz). 13C-RMN (D20) δ 20, 47; 21,03; 27, 90; 42,16; 50,41; 56,77; 60,12; 63,45; 113,98; 126,18; 126,85; 129,16; 130,43; 130,91; 131,12; 138,45; 139,74; 141,11; 148,37; 150,77; 151,99. ES-MS m/z 426 (M+H) . Análise calculada para C27H31N5-3,2HBr-2,2H20: C 44, 78; H 5,37; N 9,67; Br 35,31. Obtida: C 44,76; H 5,27; N 9,52; Br 35,29. EXEMPLO 37
AMD9775: Preparaçao de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5, 6, 7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)-[4-(1,2,4-triazol-4-iliminometil)-benziljamina (sal bromidrato)
Utilizando o procedimento geral B: A reacção de 4 — { [ (1H— benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)-amino]metil}benzaldeído (AMD9882) (206 mg; 0,52 mmol) e 4- 102
ΕΡ 1 317 451 /PT amino-1,2,4-triazole (70 mg; 0,82 mmol) com NaBH(OAc)3 (0,223 g; 1,05 mmol), em CH2CI2 (4 ml) e ácido acético (0,12 ml) durante a noite, seguida de purificação do material bruto por cromatografia radial em gel de silica (placa de 2 mm; CH2CI2/CH3OH/NH4OH 100:1:1), forneceu 87 mg (36%) da base livre do composto do titulo como um óleo incolor.
Utilizando o procedimento geral D: A conversão da base livre (87 mg) no sal bromidrato, seguida de reprecipitação do sólido intermediário a partir de metanol/éter, originou AMD9775 (83 mg) como um sólido branco. 1H-RMN (D2O) δ 1,85-1,99 (m, 1H); 2,20-2,34 (m, 2H) ; 2, 45-2,49 (m, 1H); 3,06 (s, 2H) ; 3,82 (d, 1H, J = 12,6 Hz); 3,91 (d, 1H, J = 12,6 Hz); 4,46 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,65 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,79-4,83 (m, 1H, sobrepõe-se com HOD); 7, 27-7, 32 (m, 2H) ; 7, 36-7, 44 (m, 4H) ; 7, 50-7, 56 (m, 2H) ; 7,95 (dd, 1H, J = 6,3; 7,5 Hz); 8,41-8,43
(m, 2H); 8,79 (d, 1H, J = 5,4 Hz); 9,07 (s lg, 2H) . 13C-RMN (D20) δ 20,44; 21,04; 27,86; 50,24; 56,96; 63,44; 113,90; 113,97; 126,21; 126,53; 126,82; 129,02; 129,99; 130,44; 130,69; 130,84; 135,15; 139,77; 141,11; 141,88; 144,07; 148,36; 150,67; 151,27; 151,54; 160,78; 195,56. ES-MS m/z 463 (M+H) . Análise calculada para C27H26N8 · 3, OHBr · 1, 8H20 : C 43, 96; H 4,45; N 15,19; Br 32,49. Obtida: C 43,99; H 4,40; N 14,83; Br 32,61. EXEMPLO 38
AMD9671: Preparação de N'-(4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)- (5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzil)etano-1,2-diamina (sal bromidrato)
Utilizando o procedimento geral B: A uma solução agitada de Ν'-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-Ν'-(5,6,7, 8-tetra-hidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina (250 mg; 0,629 mmol) e 103
ΕΡ 1 317 451 /PT éster terc-butílico do ácido (2-oxoetil)carbâmico (100 mg; 0,628 mmol) em THF (6,3 ml) adicionou-se NaBH(OAc)3 (173 mg; 0,816 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 22 horas. A purificação do material bruto por cromatograf ia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 200:5:1) originou um óleo incolor (47 mg).
Utilizando o procedimento geral D: A conversão do óleo obtido acima (47 mg; 0,11 mmol) no sal bromidrato, seguida de reprecipitação do sólido intermediário a partir de metanol/éter, originou AMD9671 (72 mg; 14%) como um sólido incolor. ^-RMN (D20) δ 1,88 (m, 1H) ; 2,24 (m, 2H) ; 2,42 (m,
1H); 3,01 (m, 2H); 3,25 (m, 4H); 3,73 (m, 2H); 3,82 (dd, 2H, J = 19; 12 Hz); 4,40 (d, 1H, J = 16 Hz); 4,59 (d, 1H, J = 16 Hz); 4,75 (m, 1H); 7,03 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 7,23 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 7,48 (m, 2H) ; 7,55 (m, 2H) ; 7,88 (dd, 1H, J = 7,8; 6,0 Hz); 8, 35 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 8,73 (d, 1H, J = 5,7 Hz). 13C-RMN (D20) δ 20,46; 20,91; 27, 85; 35, 73; 43, 93; 50,12; 50,82; 56,63; 63,00; 114,01; 126,02; 126,50; 130,05; 130,86; 138,33; 139,77; 140,88; 148,06; 150,92; 151,74. ES-MS m/z 441 (M+H) . Análise calculada para C27H32N6 · 3,9HBr - 2,5H20: C 40, 48; H 5,15; N 10,49; Br 38,90. Obtida: C 40,35; H 4,96; N 10,25; Br 39,04. EXEMPLO 39
AMD9701: Preparaçao de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(4- butilaminometilbenzil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina
Uma solução de N'-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-N'- (5,6,7,8-tetra-hidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina (165 mg; 0,415 mmol) e butiraldeído (50 mg; 0,69 mmol) em MeOH (4 ml) foi aquecida ao refluxo durante 30 minutos. Permitiu-se que a solução arrefecesse até à temperatura ambiente, 104
ΕΡ 1 317 451 /PT adicionou-se Pd a 10%/C (20 mg; 0,019 mmol), e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogénio (1 atm), à temperatura ambiente, durante 20 horas. A mistura foi filtrada através de celite, e o solvente do filtrado foi removido sob pressão reduzida. A purificação do material bruto por cromatografia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 200:5:1) originou AMD9701 (16 mg; 8%) sob a forma de uma espuma incolor. 1H-RMN (CDC13) δ 0,87 (m, 3H); 1,24-1, 49 (m, 4H); 1,68 (m, 1H); 2,02 (m, 2H) ; 2,26 (m, 1H) ; 2,56 (m, 2H) ; 2,79 (m, 2H) ; 3,68 (s, 2H); 3,73 (s, 2H); 3,97 (d, 1H, J = 17 Hz); 4,08 (m, 1H); 4,17 (d, 1H, J = 17 Hz); 7,18 (m, 5H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (m, 1H); 7,58 (m, 2H) ; 8,69 (d, 1H, J = 3,9 Hz). 13C-RMN (CDC13) δ 14,39; 20,84; 21,79; 23,77; 29,63; 32,57; 48,88; 49,53; 54,11; 60,58; 111,30; 119,11; 121,68; 122,04; 122,60; 128,47; 128,99; 135,09; 137,55; 138,30; 139,82; 147,33; 156,73; 157,89. ES-MS m/z 454 (M+H) . Análise calculada para C29H35N5 · 1,3H20: C 73,02; H 7,94; N 14,68. Obtida: C 73,06; H 7,70; N 14,32. EXEMPLO 40
AMD9725: Preparação de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(4- dialilaminometilbenzil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina A uma solução de N'-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetra-hidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina (156 mg; 0,39 mmol) em CH2CI2 (4 ml) adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (65 μΐ; 0,37 mmol). Adicionou-se, gota a gota, brometo de alilo (35 μΐ; 0,40 mmol), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura reaccional foi diluída com CH2C12 (50 ml) e lavada consecutivamente com H2O (2 x 5 ml), solução aquosa saturada 105
ΕΡ 1 317 451 /PT de NaHC03 (5 ml) e solução aquosa saturada de NaCl (5 ml). A camada aquosa foi extraída com CH2C12 (20 ml), e os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentrados sob pressão reduzida para fornecer uma espuma amarela clara (100 mg). A purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 200:1:1 e depois 100:1:1), seguida de cromatografia radial em gel de sílica (EtOAc/MeOH/NH4OH 1000:1:1), originou AMD9725 (24,5 mg; 14%) como uma espuma amarela clara. 1H-RMN (CDCI3) δ 1,62-1, 75 (m, 1H) ; 1,97-2,08 (m, 2H); 2,22-2,30 (m, 1H); 2,66-2,77 (m, 1H); 2,77-2,92 (m, 1H) ; 3,01 (d, 4H, J = 6,3 Hz); 3,48 (s, 2H) ; 3,74 (s, 2H) ; 3,99 (d, 1H, J = 16,8 Hz); 4,07-4,12 (m, 1H); 4,18 (d, 1H, J = 16,8 Hz); 5,09-5,17 (m, 4H) ; 5,83 (ddt, 2H, J = 16,8; 10,2, 6,3 Hz); 7,15-7,20 (m, 5H); 7,34 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 7,41 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7, 48-7, 56 (m, 1H) ; 7, 60-7, 69 (m, 1H) ; 8,69 (d, 1H, J = 4,2 Hz). 13C-RMN (CDCI3) δ 19,69; 21,65; 27, 53; 46,90; 52,08; 54,63; 55,44; 58,47; 109,24; 115,61; 117,04; 119,79; 120,49; 126,67; 127,13; 132,99; 134,17; 135,45; 136,13; 136,56; 145,22; 154,64; 155,80. ES-MS m/z 478,4 (M+H). Análise calculada para C31H35N5· 0,5H20: C 76,51; H 7,46; N 14,39. Obtida: C 76,67; H 7,45; N, 14,18. EXEMPLO 41
AMD9726: Preparação de (4-alilaminometilbenzil)-(1H- benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina A uma solução de N'-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetra-hidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina (200 mg; 0,39 mmol) em CH2C12 (—0,4 ml) adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (90 μΐ; 0,52 mmol). Dissolveu-se brometo de alilo (35 μΐ; 0,40 mmol) em CH2C12 (~9,6 ml) e adicionou-se à mistura da amina, a uma velocidade de 5,5 ml/hora. A mistura 106 ΕΡ 1 317 451 /PT resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura reaccional foi diluída com CH2CI2 (50 ml) e lavada consecutivamente com H2O (5 ml), solução aquosa saturada de NaHC03 (5 ml) e solução aquosa saturada de NaCl (5 ml). A camada aquosa foi extraída com CH2C12 (20 ml), e os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc/MeOH/NH4OH 200:1:1 e depois 100:1:1), seguida de cromatografia radial em gel de sílica (EtOAc/MeOH/NH4OH 250:1:1), originou AMD9726 (36 mg; 21%) como uma espuma amarela clara. ^-RMN (CDCI3) δ 1, 56 -1, 75 (m, 1H) ; 1, 97 -2, 08 (m, 2H) ; 2,24 -2,31 (m, 1H); 2,65- 2, 77 (m, 1H) ; 2, 77 -2,9 1 (m, , 1H) ; 3, 21 (d, 2H, J = 5,7 Hz) ; 3, 69 (s, 2H) ; 3, 73 (s, 2H) ; 3,97 (d, 1H, J = 16,8 Hz); 4, 04- 4, 16 (m, 1H) ; 4, 17 (d, , 1H, J = 16, 8 Hz) ; 5,07 (d, 1H, J = 9, 9 Hz) ; 5, 15 (dd, 1H, J = 17,1; 1,2 Hz) ; 5,88 (ddt, 1H , J = 17 ,1 ; 10, .5; 6 , 0 Hz ); 7, 10- 7, 19 (m, 5H) ; 7,35 (d, 2H, J = 7, 8 Hz) ; 7, 42 (d, 1H, J = 7,5 H z) ; 7, 45- 7,57 (m, 1H) ; 7, 58- 8,69 (d, 1H, J = 4,2 Hz). 13C-RMN (CDC13) 6 28,67; 47,95; 51,11; 52,33; 53,17; 59,68; 7,6 8 (m, 1H) ; 20,83; 22,89;
121,66; 127,59; 128,07; 138,56, 146,38, 155,80, Análise calculada para 15,49. Obtida: C 74,36; H 110,37; 115,39; 118,11; 120,91; 134,13, 136.17, 136.60, 137,48, 156,94. ES-MS m/z 438,3 (M+H). C28H31N5· 0, 8H20: C 74, 40; H 7,27; N 7,25; N 15,31. EXEMPLO 42
AMD9754: Preparação de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(4- pirrolidin-l-ilmetilbenzil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina
Utilizando o procedimento geral B: A uma solução agitada de 4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroqui-nolin-8-il)amino]metil}benzaldeído (150 mg; 0,37 mmol), pirrolidina (30 μΐ; 0,36 mmol) e AcOH (20 μΐ; 0,37 mmol) em 107
ΕΡ 1 317 451 /PT THF (4 ml) adicionou-se NaBH(OAc) 3 (235 mg; 1,11 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A purificação da espuma branca bruta (205 mg) por cromatograf ia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 100:1:1) originou o produto desejado (160 mg; 96%) sob a forma de uma espuma branca.
Utilizando o procedimento geral D: A conversão da espuma obtida acima no sal bromidrato forneceu AMD9754 como um sólido branco. 1H-RMN (CD3OD) δ 1,82-1, 98 (m, 3H) ; 1,98-2,15 (m, 2H) ; 2,18-2,36 (m, 2H); 2,42-2,53 (m, 1H); 2,85-2,97 (m, 2H); 3,03- 3,14 (m, 4h; l; 3,85 (d r 1H , J = 12, 9 Hz); 3, 94 (d, 1H, J = 12,9 Hz) ; 4, 07 (s, 2H) r 4, 45 (d, 1H, J = 16, 5 Hz) ; 4, 66 (d, 1H, J = 16,2 Hz); 4,74- -4, 79 (m, 1H); 7, 27 (d, : 2H, J = 7,8 Hz) ; 7, 55 (dd, 2H , J = 6,3; 3, 3 Hz) ; 7,63 (d, 2H, J = 7,8 Hz) ; 7, 77 (dd, 2H, J : = 6,3; 3,3 H z) ; 7, 97 (dd, 1H, J = 7,8; 6, 0 Hz) ; 8,42 (d, 1H, J = 8, 1 Hz ); 9,01 (d, 1H, J = 5,4 Hz) . 13c -RMN (D20) δ 20, 47; 21,05; 22 ,81; 27,90; 50,46; 53,75; 56 ,76; 57,26 ; 63 , 49 ; 113,98; 126, ] L8; 126,74; 130,31; 130,42; 130 ,62;
130,94; 138,04; 139,76; 141,10; 148,36; 150,77; 152,06. ES-MS m/z 452,3 (M+H) . Análise calculada para C29H33N5 · 3, OHBr · 2, 1H20: C 47,57; H 5,53; N 9,57; Br 32,74. Obtida: C 47,69; H 5,53; N 9,48; Br 32,48. EXEMPLO 43
AMD9723: Preparação de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(4- morfolin-4-ilmetilbenzil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato)
Utilizando o procedimento geral A: A uma solução agitada de 4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroqui-nolin-8-il)amino]metil}benzaldeído (0,285 g; 0,72 mmol) em MeOH seco (5 ml) adicionou-se morfolina (0, 068 ml; 0,78 mmol) 108
ΕΡ 1 317 451 /PT e cianoboro-hidreto de sódio (0,107 g; 1,7 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A purificação do produto bruto por cromatografia radial, numa placa de gel de sílica de 2 mm de qualidade CCF (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 100:1:1), originou o produto desejado (23 mg; 7%) sob a forma de um óleo incolor.
Utilizando o procedimento geral D: A conversão do óleo obtido acima (23 mg; 0,049 mmol) no sal bromidrato forneceu AMD9723 como um sólido branco (36 mg). 1H-RMN (D20) δ 1,79-2,03 (m lg, 1H) ; 2,14-2,38 (m lg, 2H); 2,38-2,54 (m lg, 1H); 2,83-3,15 (m, 6H); 3,51-3,71 (m, 2H); 3,76-4,10 (m, 6H); 4,48 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,66 (d, 1H, J = 16,8 Hz); 7,07 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 7,27 (d, 2H, J = 7,5 Hz); 7,12-7,68 (m, 4H) ; 7,94 (t, 1H, J = 6,3 Hz); 8,41 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 8,78 (d, 1H, J = 5,7 Hz). 13C-RMN (D20) δ 20,45; 20, 99; 27, 87; 50,33; 51,31 (2 carbonos); 56,75; 59,89; 63,39; 63,98 (2 carbonos); 113,92 (2 carbonos); 126,13; 126,66 (2 carbonos); 127,83; 130,56; 130,84 (2 carbonos); 131,47 (2 carbonos); 138,67; 139,75; 141,07; 148,27; 150,81; 151,94. ES-MS m/z 468 (M+H). Análise calculada para C29H33N50 · 3, OHBr · 2, 0H2O : C 46,67; H 5,40; N 9,38; Br 32,12. Obtida: C 46,71; H 5,34; N 9,22; Br 32,17. EXEMPLO 44
AMD9698: Preparaçao de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5, 6, 7, 8-tetra-hidroquinolin-8-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetilbenzil)amina
De acordo com o procedimento geral A: 4—{[(1H— benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)-amino]metil}benzaldeido (200 mg; 0,50 mmol) e tiomorfolina (51 μΐ; 0,50 ml) foram convertidos no correspondente produto de aminação redutora, utilizando as seguintes quantidades de reagentes e de solventes: cianoboro-hidreto de sódio (63 mg; 109
ΕΡ 1 317 451 /PT 1,0 mmol), MeOH (3 ml). O tempo de reacção, neste caso, foi de 5h. A purificação do material bruto assim obtido por cromatografia radial (gel de sílica, placa de 1 mm, 0Η2012/Μθ0Η/ΝΗ40Η 50:2:1) originou 63 mg (26%) de AMD9698 sob a forma de uma espuma branca. ^-RMN (CDCI3) δ 1,67-1, 72 (m, 1H) ; 2, 02-2, 09 (m, 2H) ; 2,25-2,27 (m, 1H); 2,62 (s, 8H); 2,68-2,73 (m, 1H); 2, 80-2,85 (m, 1H); 3,40 (s, 2H); 3,74 (s, 2H) ; 3,98
(d, 1H, J = 16 Hz); 4,10 (dd, 1H, J = 9,6 Hz); 4,19 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,14-7,20 (m, 5H); 7,35 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,42 (dd, 1H, J = 8,1 Hz); 7,53-7,63 (m, 2H); 8,70 (dd, 1H, J = 5,1 Hz). 13C-RMN (CDCI3) δ 21,3; 23,4; 27,9; 29,1; 48,5; 53,6; 54,8; 60,2; 63,3; 110,8; 118,6; 121,3; 122,2; 128,3; 128,9; 134,6; 136,9; 137,1; 138,1; 146,9; 156,3; 157,4. ES-MS m/z 484 (M+H). Análise calculada para C29H33N5S · 0, ICH2CI2 · 0,3H20: C 70,25; H 6,85; N 14,08; S 6,44. Obtida: C 70,42; H 6,90; N 13,70; S 6,29. EXEMPLO 45
AMD11173: Preparação de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)-(2-ciclopropilaminometilbenzil)amina (sal HBr)
Utilizando o procedimento geral B {aminação redutora directa utilizando NaBH(OAc)3}: A reacção de dicarboxaldeído ftálico (0,960 g; 7,16 mmol) e de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (0,991 g; 3,58 mmol) com NaBH (OAc) 3 (3,24 g; 15,3 mmol) em CH2C12 (20 ml) durante 65 horas, seguida de agitação em THF (10 ml) e HC1 4N (20 ml), originou um produto bruto. A purificação do material bruto por cromatografia em coluna de gel de sílica (37 g sílica; CH2CI2/CH3OH 30:1) proporcionou 1,21 g (45%) da mistura dos produtos aldeído benzílico e álcool benzílico. 110
ΕΡ 1 317 451 /PT
Esta mistura de aldeído e álcool (1,21 g; 3,04 mmol) foi dissolvida em CH2C12 (20 ml), tratada com Mn02 (1, 990 g; 19,5 mmol) e agitada durante 48 horas. A suspensão foi filtrada através de celite e concentrada para fornecer o produto bruto. A purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica (51 g sílica; CH2C12/CH30H 60:1) forneceu 942 mg (66% em três passos) do intermediário aldeído o-benzílico como uma espuma amarela. O aldeído obtido acima (0,119 g; 0,300 mmol) foi agitado com ciclopropilamina (32 μΐ; 0,461 mmol) em CH3OH (2,5 ml) durante 1 hora e depois foi tratado com NaBH4 (18 mg; 0,475 mmol). A mistura foi concentrada após 1 hora. O resíduo foi diluído com CH2C12 (20 ml) e lavado com salmoura (3 x 10 ml) . A fase aquosa combinada foi extraída com CH2C12 (1 x 15 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas e concentradas para fornecer o produto bruto. A purificação por cromatografia radial em gel de sílica (placa de 1 mm; CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 100:1:1) originou 0, 066 g (50%) de uma espuma branca.
Utilizando o procedimento geral D: A conversão da espuma obtida acima (66 mg; 0,151 mmol) no sal bromidrato, seguida de reprecipitação do sólido intermediário a partir de metanol/éter, originou AMD11173 (100 mg; 92%) como um sólido branco. ^-RMN (D20) δ 0,63-0, 79 (m, 4H) ; 1,83-1, 98 (m, 1H) ; 2,18-2,30 (m, 1H); 2,31-2,41 (m, 1H); 2,43-2,58 (m, 2H); 2,98- 3, 13 (m, 2H) ; 3,92 (d, 1H, J = 13,7 Hz); 4,1 4 (d, 1H, J = 13 ,2 Hz) ; 4, 24 (d, 1H , J = 13, 6 Hz) ; 4, 41 (d, 1H, J = 16 , 6 Hz) ; 4, 48 (d, 1H , J = 13, 1 Hz) ; 4,59 (d, 1H, J = 16 ,4 Hz) ; 6,92 (t, 1H, J= 7 ,5 Hz) ; 7,00 (d, 1H , J = 7,4 Hz) ; 7, 19 (t, 1H, J = 7, 0 Hz ); 7, , 41 (d, 1H, J = ‘ 7,4 Hz) ; 7,51- 7,56 (m r 2H) ; 7,58-' 7,63 (m, 2H) ; 7, , 91 (dd, 1H, J = 7, 7; 6,1 Hz) ; 8, 40 (d, 1H, J = 7, 9 Hz) ; 8, 74 (d, 1H, J = 5,22) . 13C- RMN l :d2o) δ 3, 53; 20,43; : 20 ,93; 27, 92; 30 ,04; 48 ,44; 49,35 ; 53 ,22; 62 , 2 9; 11 3,95; 126, 24; 126,9 i; 129, 42; 129, 54; 130,32 ; 13 0 ,60; 131,16; 132,17; 135,58; 139,96; 141,16; 148,33; 150,52; 150,89. ES-MS m/z 438 (M+H). Análise calculada para C28H3iN5-3, 0HBr-2,2H20: C 46,71; H 5,38; N 9,73; Br 33,30. Obtida: C 46,72; H 5,36; N 9,59; Br 33,21. 111
ΕΡ 1 317 451 /PT EXEMPLO 46
AMD11173: Preparação de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5, 6, 7, 8-tetra-hidroquinolin-8-il)-(2-alilaminometilbenzil)amina (sal HBr)
Utilizando o procedimento geral B {aminação redutora directa utilizando NaBH(OAc)3}: A reacção de dicarboxaldeído ftálico (0,960 g; 7,16 mmol) e de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (0,991 g; 3,58 mmol) com NaBH(OAc)3 (3,24 g; 15,3 mmol) em CH2CI2 (20 ml) durante 65 horas, seguida de agitação em THF (10 ml) e HC1 4N (20 ml), originou um produto bruto. A purificação do material bruto por cromatografia em coluna de gel de sílica (37 g sílica; CH2CI2/CH3OH 30:1) proporcionou 1,21 g (45%) da mistura dos produtos aldeído benzílico e álcool benzílico.
Esta mistura de aldeído e álcool (1,21 g; 3,04 mmol) foi dissolvida em CH2CI2 (20 ml), tratada com MnCq ( 1, 990 g; 19,5 mmol) e agitada durante 48 horas. A suspensão foi filtrada através de celite e concentrada para fornecer o produto bruto. A purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica (51 g sílica; CH2CI2/CH3OH 60:1) forneceu 942 mg (66% em três passos) do intermediário aldeído o-benzílico como uma espuma amarela. O aldeído obtido acima (0,150 g; 0,378 mmol) foi agitado com alilamina (42 μΐ; 0,968 mmol) em CH3OH (2,5 ml) durante 18 horas e depois foi tratado com NaBH4 (24 mg; 0,634 mmol). A mistura foi concentrada após 90 minutos. O resíduo foi diluído com CH2C12 (30 ml) e lavado com salmoura (3 x 15 ml) . A fase aquosa combinada foi extraída com CH2C12 (1 x 15 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas e concentradas para fornecer o produto bruto. A purificação por 112
ΕΡ 1 317 451 /PT cromatografia radial em gel de sílica (placa de 2 mm; CH2CI2/CH3OH/NH4OH 100:1:1) originou 53 mg (32%) de uma espuma branca.
Utilizando o procedimento geral D: A conversão da espuma obtida acima (53 mg; 0,121 mmol) no sal bromidrato, seguida de reprecipitação do sólido intermediário a partir de metanol/éter, originou AMD11174 (77 mg; 88%) como um sólido branco. 1 H-RMN (D20) δ 1, 83-1, 99 (m, 1H); 2,19- -2, 40 (m, 2H) ; 2,45 -2,55 (m, 1H ); 2 , 99 -3, 12 (m, 2H); 3,61 (d, 2H, J = 6,5 Hz) ; 3, 92 (d, 1H, J = = 13, 5 Hz) ; 4,12-4,20 (m, 2H); 4 , 36- 4, 43 (m, 2H) ; 4,58 (d, r 1H, J = 16,3 Hz); 5,44 (s, 1H) ; 5, 89 (d, 1H, J = 5,2 Hz) ; 5, 77-5, 91 (m, 1H); 6,93 (t, 1H, J = 7,5 Hz) ; 7, 02 (d, 1H, J = = 7,9 Hz); 7,18 (t, 1H, . J = : 7,7 Hz) ; 7, 43 (d, 1H, J = 7,9 Hz] 1; 7, 51-7,56 (m, 2H) ; 7, 58 -7, 64 (m, 2H) ; 7, 92 (t, 1H, J = 6,8 Hz) ; 8, 41 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 8, 75 (d, 1H, J = 5, 8 Hz) . 13 C-RMN (D20) δ 20, 43; 20,96; 27 , 90; 47, 0 7; 4! h 16; 49, 69; 53, 30; 62,33; 113,95; 124,80 ; 126 ,25; 126, 93; 127,5 i; 129, 38; 129 ,67; 130,31; 13 0,53; 130 ,96;
132,10; 135,49; 139,88; 141,18; 148,44; 150,41; 150,73. ES-MS m/z 438 (M+H) . Análise calculada para C28H31N5 · 3, OHBr · 2,2H20: C 46,71; H 5,38; N 9,73; Br 33,30. Obtida: C 46,79; H 5,27; N 9,62; Br 33,17. EXEMPLO 47
O
nh2 AMD11133: Preparação de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-[2-(R)-(2-aminopropionamidilmetil)benzil]-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato) A uma solução de N-t-butoxicarbonil-L-alanina (37 mg; 0,195 mmol) em diclorometano (5 ml) adicionou-se pela seguinte ordem: diisopropiletilamina (0,08 ml; 0,468 mmol), 1-hidroxibenzotriazol ((HOBT) 32 mg; 0,234 mmol), (1H- benzimidazol-2-ilmetil)-(2-aminometilbenzil)-(5,6,7,8-tetra- 113
ΕΡ 1 317 451 /PT hidroquinolin-8-il)amina (62 mg; 0,156 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ((EDAC) 45 mg; 0. 234 mmol). A solução resultante foi depois agitada durante a noite à temperatura ambiente sob azoto. Em seguida, a solução foi extraída com cloreto de amónio aquoso, seca, concentrada e purificada por cromatografia flash em gel de sílica, utilizando uma solução de diclorometano/metanol 20:1 como eluente, para fornecer (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-{2-(R)-[2-(N-t-butoxicarbonil)aminopropionamidilmetil]benzil}-(5,6, 7, 8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina como uma mistura de dois diastereoisómeros, com um rendimento de 61 mg (69%). 1H-RMN (CDC13) δ 1,14 e 1,56 (d, total de 3H, J = 6,9 Hz); 1,370 e 1, 483 (s, total de 9H) ; 1,88 (m, 1H) ; 1,93 (m, 1H) ; 2,03 (m, 1H); 2,36 (m, 1H) ; 2, 75-2,86 (m, 2H) ; 3,74 (m, 3H) ; 3,91 (m, 2H); 4,05 e 4,41 (m, total de 1H); 4,66 (m, 1H); 5,34 (m, 1H); 7,13 (m, 5H) ; 7, 29-7, 44 (m, 4H) ; 7,68 (s lg, 1H(NH)); 8,38 e 8,56(m, total de 1H) ; 8,59 e 8,76 (d, total de 1H, J = 4,9 Hz) . 0 composto (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-{2-(R)-[2-(N-t-butoxicarbonil)aminopropionamidilmetil]benzil}-(5, 6, 7, 8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (61 mg; 0,107 mmol) foi recuperado em ácido acético (1 ml), tendo-se adicionado uma solução saturada de HBr em ácido acético (1 ml). A mistura foi depois agitada, precipitada e isolada de acordo com o procedimento D, para fornecer AMD11133 sob a forma de um sólido cristalino branco com um rendimento de 64 mg. 1H-RMN (D20) δ 1,43 e 1,46 (d, total de 3H, J = 6,9 Hz); 1,88 (m, 1H); 2,28 (m, 2H); 2,46 (m, 1H) ; 3,00 (m, 2H) ; 3,81 (d, 1H, J = 12,8 Hz); 4,03 (m, 2H) ; 4,21 (d, 1H, J = 12,8 Hz); 4, 43-4, 77 (m, 4H) ; 6,68 (m, 2H) ; 6,91 (m, 1H); 7,25 (t, 1H, J = 6,1 Hz); 7,51 (m, 4H); 7,88 (m, 1H) ; 8,28 (m, 1H) ; 8,68 (d, 1H, J = 4,8 Hz). 13C-RMN (D20) 17,01; 20,43 e 20,67 (1C total); 27,89; 40,78; 48,93 e 49,22 (1C total); 49,43; 53,87 e 54;46 (1C total); 62,01 e 62,15 (1C total); 113,92 e 113,97 (2C total); 126,08; 126,74 (2C); 128,03; 129,13; 131,45; 131,55; 133,92; 136,00; 139,91;
140,78; 148,19 e 148,27 (1C total); 150,25 e 150,43 (1C total); 170,69 e 170,91 (1C total). ES-MS m/z 469 (M+H).
Análise calculada para (C28H32N60 x 3,lHBr x 1,1H20 x l,0HOAc): C 45,04; H 5,21; N 10,53; Br 31,04. Obtida: C 45,04; H 5,19; N 10,53; Br, 31,04. 114
ΕΡ 1 317 451 /PT EXEMPLO 48
AMD9872: Preparação de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-[2-(1H- benzimidazol-2-ilmetil)aminobenzil]-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina
Preparação de (5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)-(2- aminobenzil)amina
Utilizando o procedimento geral B: A uma solução de 2-aminobenzilamina (0,36 g; 2,9 mmol) e 6,7-dihidro-5H-quinolin-8-ona (0,43 g; 2,9 mmol) em CH2CI2 (15 ml) adicionou-se NaBH(0Ac)3 (0,92 g; 4,4 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 64 horas. A purificação do material bruto por cromatografia em coluna de gel de sílica (2% MeOH/CH2Cl2) forneceu (5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)-(2-aminobenzil) amina (0,39 g; 52%) sob a forma de um óleo amarelo. ^-RMN (CDC13) δ 1,80 (m, 1H) ; 1,94 (m, 2H) ; 2,17 (m, 1H); 2,79 (m, 2H) ; 3,84 (m, 1H) ; 3,87 (d, 1H, J = 11,7 Hz); 4,02 (d, 1H, J = 12,0 Hz); 6,64 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 6,67 (t, 1H, J = 7,8 Hz); 7,09 (m, 3H) ; 7,38 (d, 1H, J = 3,0 Hz); 8,38 (d, 1H, J = 3,9 Hz) .
Utilizando o procedimento geral de N-alquilação: Uma solução de (5, 6, 7, 8-tetra-hidroquinolin-8-il)-(2-aminobenzil) amina (0,16 g; 0,6 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,32 ml; 1,8 mmol) e iodeto de potássio (10 mg; 40 μιηοΐ) em CH3CN (6 ml) reagiu com 1-(N-terc-butoxicarbonil)-2-clorometilbenzimidazole (0,32 g; 1,2 mmol), a 70°C e durante 16 horas, para originar, após purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2/MeOH 250:1), o produto N-alquilado (0,16 g; 37%) como um sólido amarelo claro. ^-RMN (CDCI3) δ 1,56 (s, 9H); 1,70 (s, 10H) ; 1,95 (m, 2H) ; 2,48 (m, 115
ΕΡ 1 317 451 /PT 1H); 2,65 (m, 2H); 4,23 (d, 1H, J = 3,0 Hz); 4,27 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 4,29 (m, 1H); 4,48 (d, 1H, J = 3,0 Hz); 4,53 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 4,93 (m, 2H) ; 6,55 (m, 2H) ; 6,98 (m, 2H) ; 7,10 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,20-7,32 (m, 4H); 7,55 (m, 1H); 7,68 (m, 1H); 7,82 (m, 2H); 7,90 (m, 1H); 8,44 (d, 1H, J = 3,2 Hz).
Uma solução do material obtido acima (0,17 g; 0,24 mmol) em CH2CI2/TFA (1:1; 2 ml) foi agitada durante 0,5 horas, e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. A reacção foi sujeita a partição entre NaOH aquoso a 15% (5 ml) e CH2CI2 (5 ml), e as fases foram separadas. O extracto orgânico foi seco (MgSCq) , filtrado, concentrado e purificado por cromatograf ia radial em gel de silica (MeOH/NH4OH/CH2Cl2 1:1:98) para fornecer AMD9872 (48 mg; 40%) sob a forma de um sólido amarelo claro. 1H-RMN (CDCI3) 1,71 (lg, 1H) ; 2,09 (m, 2H); 2,29 (lg, 1H); 2,73 (m, 1H); 2,85 (m, 1H); 3,81 (d, 1H, J = 12,9 Hz); 3,90 (d, 1H, J = 12,6 Hz); 4,06 (d, 2H, J = 6,9 Hz); 4,09 (m, 1H); 4,77 (s, 2H); 6,50 (d, 1H, J= 8,1 Hz); 6,62 (t, 1H, J = 7,4 Hz); 6,94 (lg, 1H) ; 7,04 (t, 1H, J = 7,8 Hz); 7,05-7,25 (m lg, 6H); 7,43 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,66 (lg, 3H) ; 8,41 (d, 1H, J = 3,9 Hz). 13C-RMN (CDC13) δ 21,45; 21,80; 29,23; 42,32; 48,18; 54,10; 59,88; 110,27 (2C); 117,06 (2C); 121,71; 122,25 (5C); 122,48 (2C); 129,23 (2C); 130,91 (2C); 135,18; 137, 70 (2C); 146,91 (2C); 147,16; 154, 00; 154,19; 157, 03. ES-MS m/z 514 (M+H) . Análise calculada para C32H31N7· 1, OCH2CI2· 0,3C6Hi4: C 66,57; H 5,98; N 15,60. Obtida: C 66,61; H 5,78; N 15,51. EXEMPLO 49
AMD9883: Preparaçao de (2-aminobenzil)-(lH-benzimidazol-2- ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina
Utilizando o procedimento geral de N-alquilaçao: Uma solução de (5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)-(2-amino- 116
ΕΡ 1 317 451 /PT benzil)amina (0,20 g; 0,8 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,14 ml; 0,8 mmol) e iodeto de potássio (5 mg; 30 μιηοΐ) em CH3CN (8 ml) reagiu com 1-(N-terc-butoxicarbonil)-2-clorometilbenzimidazole (0,145 g; 0,55 mmol), a 70°C e durante 16 horas, para originar, após purificação por cromatografia radial em gel de sílica (MeOH/NH4OH/CH2Cl2 1:1:98), o produto mono-N-alquilado (65 mg; 25%) como um sólido amarelo claro. 1H-RMN (CDC13) δ 1,61 (s, 10H) ; 1,94 (m, 2H) ; 2,03 (lg, 1H) ; 2,67 (m, 2H) ; 3,98 (d, 1H, J = 12,3 Hz); 4,22 (m, 1H) ; 4,30 (d, 2H, J = 9,9 Hz); 4,37 (d, 1H, J = 11,1 Hz); 5,44 (lg, 2H); 6,53 (m, 2H); 6,90 (m, 1H); 6,97 (t, 1H, J = 6,7 Hz); 7,06 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 7,17 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 7,25 (d, 2H, J = 7,2 Hz); 7,61 (m, 1H); 7,81 (m, 1H, J = 3,6 Hz); 8,40 (d, 1H, J = 4,5 Hz) .
Uma solução do material obtido acima (65 mg; 0,13 mmol) em CH2CI2/TFA (1:1; 1 ml) foi agitada durante 0,5 horas, e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. A reacção foi sujeita a partição entre NaOH aquoso a 15% (3 ml) e CH2CI2 (5 ml), e as fases foram separadas. O extracto orgânico foi seco (MgS04) , filtrado, concentrado e purificado por cromatograf ia radial em gel de sílica (MeOH/NH4OH/CH2Cl2 1:1:150) para fornecer AMD9883 (33 mg; 64%) sob a forma de um sólido amarelo claro. ^-RMN (CDCI3) δ 1,71 (lg, 1H) ; 2,05 (m, 2H); 2,32 (lg, 1H); 2,70 (m, 1H); 2,85 (m, 1H); 3,65 (d, 1H, J = 12,6 Hz); 3,80 (d, 1H, J = 12,6 Hz); 4,05 (m, 1H); 4,08 (d, 2H, J = 4,8 Hz); 6,63 (t, 1H, J = 8,7 Hz); 6,64 (t, 1H, J = 6,6 Hz); 7,03 (t, 2H, J = 7,2 Hz); 7,17 (m, 3H); 7,42 (d, 1H,
J= 7,2 Hz); 7,54 (lg, 2H) ; 8,53 (d, 1H, J = 4,2 Hz). 13C-RMN (CDCI3) δ 21,64; 21,91; 29,55; 48,22; 53,20; 60,93; 111,08; 116,59; 118,09; 119,14; 122,05 (4C); 122,52; 122,83; 129,19;
131,83; 135,22; 137,98; 147,09; 147,17; 156,04; 157,47. ES-MS
m/z 384 (M+H) . Análise calculada para C24H25N5 · 0,6CH2CI2: C 67,49; H 6,04; N 15,97. Obtida: C 67,60; H 6,21; N 15,57. 117
ΕΡ 1 317 451 /PT EXEMPLO 50
AMD9736: Preparação de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(2- cianobenzil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato) O intermediário [1-(terc-butoxicarbonil)-(1H- benzimidazol-2-ilmetil)]-(2-cianobenzil)-(5,6,7, 8-tetra-hidro-quinolin-8-il)amina (ver AMD9720) (72 mg; 0,145 mmol) foi submetido a refluxo em HC1 6N (5 ml) durante 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o sal resultante foi dissolvido em água destilada (0,8 ml) e etanol (95%; 0,8 ml) e tratado com NaOH (0,148 g; 3,69 mmol). A mistura foi aquecida a 90 °C durante 2 horas e agitada à temperatura ambiente durante 64 horas. O sistema bifásico foi diluído com água (4 ml) e extraído com éter (3 x 10 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um pó branco. A purificação do sólido por cromatografia radial (placa de CCF de 1 mm; CH2CI2/CH3OH/NH4OH 60:1:1) forneceu a base livre desejada (48 mg; 84%).
De acordo com o procedimento geral D: A conversão do material obtido acima (48 mg) no sal bromidrato originou AMD9736 (45 mg; 64%). 1H-RMN (D20) δ 1,85-2,01 (m, 1H); 2,17- 2,52 (m, 3H) ; 2,98-3,14 (m, 2H) ; 3,95 (d, 1H, J = 13,2 Hz); 4,15 (d, 1H, J = 13,2 Hz); 4,46 (d, 1H, J = 16,3 Hz); 4,63 (d, 1H, J = 16,6 Hz); 6,96 (t, 1H, J = 7,7 Hz); 7,27 (t, 1H, J = 7,7 Hz); 7,35 (t, 1H, J = 8,1 Hz); 7, 49-7,60 (m, 4H) ; 7,92 (dd, 1H, J = 7,9; 5,5 Hz); 8,40 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 8,71 (d, 1H, J = 5,8 Hz). 13C-RMN (D20) δ 18,14; 18,68; 25,56; 47, 43; 53,07; 60,81; 109,76; 111,60 (2 carbonos); 116,68; 123,81; 124,55 (2 carbonos); 126,70; 128,29; 129,19; 131,29; 131,46; 137,66; 137,84; 138,58; 145,88; 147,73; 148,64. IV (Csl) V 2224 (C^n). ES-MS m/z 394 (M+H). Análise calculada para 118
ΕΡ 1 317 451 /PT C25H23N5 · 2, OHBr · 1,3Η20: C 51,88; Η 4,81; Ν 12,10; Br 27,61. Obtida: C 51,86; Η 4,86; Ν 11,78; Br 27,78. EXEMPLO 51
AMD11091: Preparação do éster etílico do ácido 2—{[(1H— benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)-amino]metil}-6-metoxibenzóico (sal bromidrato) A uma solução de 6-metilsalicilato de etilo (1,27 g; 6,97 mmol) em THF (35 ml) adicionou-se hidróxido de litio mono-hidratado (0,594 g; 14,2 mmol), seguido de sulfato de dimetilo (1,00 ml; 10,6 mmol). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 1 hora e depois foi arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com éter dietílico (70 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCCh (4 x 10 ml), seca (MgSCU) e concentrada. A purificação do material bruto por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexanos/EtOAc 9:1) proporcionou 1,23 g (91%) de 2-metoxi-6-metilbenzoato de etilo como um sólido branco. ^-RMN (CDCI3) δ 1,38 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 2,30 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,40 (q, 2H, J = 7,2 Hz); 6,76 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 6,79 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,23 (dd, 1H, J = 7,8; 8,4 Hz). A uma solução de 2-metoxi-6-metilbenzoato de etilo (0,813 g; 4,19 mmol) em CC14 (8 ml) adicionou-se N-bromossuccinimida recristalizada (0,751 g; 4,22 mmol), seguida de peróxido de benzoílo (52 mg; 0,22 mmol). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 90 minutos e depois foi arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com éter dietílico (50 ml), filtrada através de papel de filtro, e o filtrado concentrado. A purificação do material bruto por cromatografia em coluna (hexanos/EtOAc 8:1) forneceu 0,68 g (60%) de 6-(bromometil)-2-metoxibenzoato de etilo sob a 119
ΕΡ 1 317 451 /PT forma de um óleo incolor. 1H-RMN (CDCI3) δ 1,42 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 3,84 (s, 3H); 4,45 (q, 2H, J = 7,2 Hz); 4,50 (s, 2H); 6,89 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,01 (d, 1H, J = 7,2 Hz); 7,34 (dd, 1H, J = 7,2; 8,4 Hz). A uma solução de (1-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (0,409 g; 1,08 mmol) em CH3CN (5 ml) adicionou-se N, N- diisopropiletilamina (0,38 ml; 2,18 mmol), seguida de uma solução de 6-(bromometil)-2-metoxibenzoato de etilo (0,454 g; 1,66 mmol) em CH3CN (6 ml) . A mistura resultante foi aquecida a 60°C durante 22 horas e depois foi arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi sujeito a partição entre CH2CI2 (50 ml) e salmoura (10 ml). As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 x 10 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e concentrados. A purificação do material bruto por cromatografia em coluna de gel de sílica (CH2C12/CH30H 25:1), seguida de uma purificação cromatográfica adicional por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexanos/EtOAc 2:1) e por cromatografia radial em gel de sílica (placa de 2 mm; CH2CI2/CH3OH/NH4OH 100:1:1), originou 0,38 g (62%) de um sólido branco.
Utilizando o procedimento geral D: A conversão do sólido obtido acima (55 mg; 0,10 mmol) no sal bromidrato, com remoção simultânea do grupo protector BOC, seguida de reprecipitação do sólido intermediário a partir de metanol/éter, proporcionou AMD11091 (35 mg; 51%) como um sólido dourado. 1H-RMN (D2O) δ 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 1, 82-1, 90 (m, 1H) ; 2,17-2,28 (m, 2H) ; 2,34-2, 40 (m, 1H) ; 3,00 (s lg, 2H) ; 3,45 (s, 3H) ; 3,69 (d, 1H, J = 12,6 Hz); 3,82 (d, 1H, J = 12,6 Hz); 4,25-4,37 (m, 2H) ; 4,40 (d, 1H, J = 15,9 Hz); 4,52 (d, 1H, J = 15,9 Hz); 4,68 (dd, 1H, J = 6,0; 9,3 Hz); 6,54 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 6,99 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 7,15 (dd, 1H, J = 7,5; 8,4 Hz); 7,50-7,53 (m, 2H) ; 7,59-7,62 (m, 2H) ; 7,90 (dd, 1H, J = 6,3; 7,5 Hz); 8,36 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 8,77 (d, 1H, J = 5,7 Hz). 13C-RMN (D20) δ 13,77; 20,42; 20,79; 27,77; 49,29; 53,67; 56,45; 62,55; 63,59; 112,11; 113,95; 123,03; 123,84; 126,07; 126,74; 130,62; 131,76; 134,36; 139,77; 140,89; 148,12; 150,49; 150,81; 156,10; 169,70. ES-MS m/z 471 (M+H). Análise calculada 120 ΕΡ 1 317 451 /PT para C28H30N4O3 · 2,2HBr · 1, 7H20: C 49,52; H 5,28; N 8,25; Br 25,88. Obtida: C 49,89; H 5,33; N 8,19; Br 25,53. EXEMPLO 52
AMD9837: Preparação de (6-aminopiridin-3-ilmetil)- (benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato)
Preparação de 6-(N-terc-butoxicarbonilamino)-3-hidroxi-metilpiridina
Uma solução de ácido 6-aminonicotínico (2,0 g; 14,4 mmol) em EtOH anidro (70 ml) e ácido sulfúrico concentrado (14 ml) foi aquecida ao refluxo durante 16 horas. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, neutralizada com solução aquosa saturada de Na2CC>3 (50 ml) e extraída com CH2C12 (3 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgS04) , filtradas e concentradas para fornecer o éster etílico do ácido 6-aminonicotínico (2,18 g; 92%) como um pó branco. 1H-RMN (CDCI3) δ 1,37 (t, 3H, J = 6,0 Hz); 4,34 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,89 (s lg, 2H (N H2) ) } 6,46 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 8,02 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 8,73 (s, 1H). A uma solução de éster etílico do ácido 6-aminonicotínico (1,18 g; 7,1 mmol) em THF anidro (24 ml) adicionou-se uma solução de hidreto de alumínio e lítio (0,41 g; 10,6 mmol) em THF (12 ml), a 0°C e durante 10 minutos, e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. Adicionou-se sequencialmente à reacção 0,5 ml H20; 0,5 ml NaOH aquoso a 15% e 1,5 ml H20, e a pasta resultante foi filtrada. O filtrado foi seco (MgS04), filtrado, concentrado e purificado por cromatografia em coluna (10% MeOH/CH2Cl2) para fornecer 6-amino-3-hidroximetilpiridina (0,61 g; 69%) sob a forma de crrstais incolores. -RMN (MeOD) δ 3,31 (s, ÍH(OH)); 4,43 (s, 2H) ; 6,58 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,48 (d, 1H, J = 8,7 Hz); 7,85 (s, 1H). 121
ΕΡ 1 317 451 /PT A uma solução de 6-amino-3-hidroximetilpiridina (0,30 g; 2.4 mmol) em terc-butanol anidro (12,4 g; 16 ml) adicionou-se dicarbonato de di-terc-butilo (0,58 g; 2,7 mmol), e a mistura foi agitada durante 16 horas a 40°C. A reacção foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (7,5% MeOH/CH2Cl2) para proporcionar o álcool do título (0,42 g; 77%) como um sólido branco. 1H-RMN (CDC13) δ 1,54 (s, 9H); 1,74 (t, 1H (OH); J = 6,0 Hz); 4,65 (d, 2H, J = 6,0 Hz); 7,68 (d, 1H, J = 9.0 Hz); 7,83 (s lg, 1H (N H) ) ; 7,95 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 8,24 (s, 1H) .
Utilizando o procedimento geral C: A uma solução de 6-(N-terc-butoxicarbonilamino)-3-hidroximetilpiridina (0,42 g; 1,9 mmol) e trietilamina (0,40 ml; 2,8 mmol) em CH2C12 (19 ml) adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (0,20 ml; 2,4 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A purificação do produto bruto por cromatografia em coluna de gel de sílica (4% MeOH/CH2Cl2) forneceu o mesilato desejado (0,23 g; 42%). ^-RMN (CDC13) δ 1,54 (s, 9H) ; 3,37 (s, 3H) ; 4,40 (s, 2H) ; 7,68 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,95 (d, 1H, J = 9.0 Hz); 8,11 (s lg, 1H); 8,25 (s, 1H).
Utilizando o procedimento geral para N-alquilação: Uma solução do mesilato obtido acima (0,22 g; 0,8 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,20 ml; 1,2 mmol) e cloreto de potássio (10 mg; 0,04 mmol) em CH3CN (8 ml) reagiu com (1-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7, 8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (0,30 g; 0,8 mmol) a 70°C durante 16 horas. A purificação do material bruto por cromatografia radial em gel de sílica (MeOH/NH4OH/CH2Cl2, 1:1:98) forneceu o produto N-alquilado (180 mg; 40%) sob a forma de um sólido branco em flocos. 1H-RMN (CDC13) δ 1,49 (s, 9H) ; 1,70 (s lg, 10H); 1,96 (m, 2H); 2,13 (m, 1H); 2,70 (m, 2H); 3,76 (d, 1H, J = 15,0 Hz); 4,03 (d, 1H, J = 15,0 Hz); 4,25 (m, 1H); 4,58 (s, 2H) ; 7,00 (m, 1H) ; 7,20 (m, 2H) ; 7,30 (s, 1H) ; 7,66 (m, 4H) ; 8.04 (s, 2H); 8,43 (dd, 1H, J = 3,0 Hz).
Utilizando o procedimento geral D: A conversão do sólido obtido acima (30 mg) no sal bromidrato, com remoção simultânea do grupo Boc, proporcionou AMD9837 (0,034 g) como um sólido branco. ^-RMN (D20) δ 1,90 (m lg, 1H) ; 2,20 (m, 2H) ; 2,40 (m 122
ΕΡ 1 317 451 /PT lg, 1H) j ; 3, 02 (m lg, 2H); 3, 70 (d, 1H, J = 13,5 Hz ); 3 , 83 (d 1H, J = 13, 5 Hz) ; 4,37 (d, 1H, J = 15, 9 Hz) ; 4, 58 (d, 1H, J = 16, 2 Hz) ; 4 ,75 (m, , 1H) ; 6, 62 (d , 1H, J = 9,3 Hz) ; 7 , 53 (d, 1H J = 1,5 Hz) ; 7,57 (dd, 2H, J = 3,0; 6, 0 Hz) ; 7, 68 (d, 1H, J = 2, 1 Hz) ; ! 7, 70 (m, 2H) ; 7, 92 (dd, 1H, J = 6 ,0; 7, 8 Hz ); 8,4 (d, 1H, J= 7, 2 Hz :); 8, 75 (d, 1H, J = 4, 8 Hz ) · 13C- RMN (d2 0) 20, 38; 20,92; 27,í 36; 49 , 32 ; 53, 02; 62,53 ; 114 ί, 11 (4C); 121 , 78 126 ,19; 12' 7,24 ( 2C) ; 130 ,91; 134, 41; 140, 07 (20 ; 141 ,11 145,36; 148,33; 150,36; 151,72. ES-MS m/z 385 (M+H). Análise calculada para C23H24N6 · 2, 9HBr · 2, 1H20: C 42,21; H 4,78; N 12,84; Br 35,10. Obtida: C 42,29; H 4,71; N 12,58; Br 35,09. EXEMPLO 53
AMD9840: Preparação de (2-aminopiridin-3-ilmetil)- (benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidro-8-quinolinil)-amina (sal bromidrato)
Preparação do aldeído 2-aminonicotínico
Uma solução de ácido 2-aminonicotínico (2,0 g; 14,4 mmol) em EtOH anidro (70 ml) e ácido sulfúrico concentrado (14 ml) foi aquecida ao refluxo durante 16 horas. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, neutralizada com solução aquosa saturada de Na2CC>3 (50 ml) e extraída com CH2C12 (3 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgS04) , filtradas e concentradas para fornecer o éster etílico do ácido 2-aminonicotínico como um sólido amarelo (1,74 g; 74%) . 1H-RMN (CDCI3) δ 1,40 (t, 3H, J = 6,0 Hz); 4,34 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 6,41 (s lg, 2H (N H2) ) ; 6,63 (m, 1H) ; 8,14 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 8,22 (s, 1H). A uma solução de éster etílico do ácido 2-aminonicotínico (1,74 g; 10,5 mmol) em THF anidro (35 ml) adicionou-se uma solução de hidreto de alumínio e lítio (0,60 g; 15,7 mmol) em 123
ΕΡ 1 317 451 /PT THF (17 ml), a 0°C e durante 15 minutos, e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. Adicionou-se sequencialmente à reacção 0,6 ml H20; 0,6 ml NaOH aquoso a 15% e 1,8 ml H20, e a pasta resultante foi filtrada. O filtrado foi seco (MgS04) , filtrado, concentrado e purificado por cromatografia em coluna (10% MeOH/CH2Cl2) para fornecer 2-amino-3-hidroximetilpiridina (1,03 g; 79%) sob a forma de um sólido amarelo cristalino. 1H-RMN (CDCls) δ 3,14 (s lg, 1H (OH)); 4,60 (s, 2H) ; 5,00 (s lg, 1H (NH)); 6,59 (t, 1H, J = 6,0 Hz); 7,28 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 7,94 (d, 1H, J = 7,5 Hz). O álcool (0,10 g; 0,8 mmol) obtido acima foi dissolvido em CH2C12 (8 ml), tratado com Mn02 activado (0,70 g; 8 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura foi filtrada através de celite©, e o bolo foi lavado com CH2C12. O solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida e proporcionou o aldeído 2-aminonicotínico (0,10 g; 99%) como um sólido cristalino amarelo claro. ^-RMN (CDCI3) δ 6,75 (t, 1H, J = 6,0 Hz); 7,81 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 8,27 (d, 1H, J = 4,5 Hz); 9,86 (s, 1H,(CEO)).
Utilizando o procedimento geral B: A uma solução do aldeído 2-aminonicotínico (47 mg; 0,4 mmol) e (1-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6, 7, 8-tetra-hidroquinolin-8-il) amina (132 mg; 0,35 mmol) em CH2C12 (4 ml) adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (126 mg; 0,59 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A purificação do produto bruto por cromatograf ia em coluna de gel de sílica (2% MeOH/CH2Cl2) forneceu o produto N-alquilado desejado (68 mg; 40%) como um sólido branco. 1H-RMN (CDC13) δ 1,58 (s, 9H) ; 1,62 (m, 1H) ; 1,91 (m, 2H); 2,17 (m, 1H) ; 2,64 (m, 2H) ; 3,93 (d, 1H, J = 12,0 Hz); 4,15 (m, 1H); 4,26 (d, 2H, J = 3,0 Hz); 4,38 (d, 1H, J = 12,0 Hz); 6,40 (t, 1H, J = 4,5 Hz); 6,47 (s lg, 2H) ; 6,97 (m, 1H); 7,27 (m, 4H); 7,61 (m, 1H); 7,84(m, 2H); 8,40 (d, 1H, J = 3,0 Hz).
Utilizando o procedimento geral D: A conversão do material obtido acima (25 mg) no sal bromidrato, com remoção simultânea do grupo Boc, proporcionou AMD9840 (0,025 g) como um sólido branco. 1H-RMN (D20) δ 1,87 (m lg, 1H); 2,18 (m, 2H); 2,46 (m lg, 1H) ; 2,98 (m lg, 2H); 3,95 (d, 1H, J = 14,1 Hz); 124
ΕΡ 1 317 451 /PT 4,07 (d, 1H, J = 14,1 Hz); 4,33 (d, 1H, J = 16,2 Hz); 4,49 (d, 1H, J = 15,9 Hz); 4,74 (m, 1H); 6,64 (t, 1H, J = 6,9 Hz); 7,25 (dd, 1H, J = 1,5; 6,3 Hz); 7,55 (m, 2H) ; 7,66 (m, 2H) ; 7,83 (t, 1H, J = 6,9 Hz); 7,93 (dd, 1H, J = 1,5; 7,4 Hz); 8,28 (d, 1H, J = 7,2 Hz); 8,70 (d, 1H, J = 5,1 Hz). 13C-RMN (D20) δ 20,45; 20,68; 27,95; 48,36; 52,51; 62,20; 113,24; 114,03 (2C); 120,49; 120,73; 126,09; 127,17 (2C); 130,89; 135,44; 140,70; 140,81; 146,12 (2C); 147,61; 150,32; 150,71. ES-MS m/z 385
(M+H) . Análise calculada para C23H24N6 · 3, OHBr · 2,2H2O: C 41,49; H 4,74; N 12,62; Br 35,95. Obtida: C 41,56; H 4,61; N 12,38; Br 35,94. EXEMPLO 54
AMD9681: Preparação de N-(4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)- (5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}fenil)guanidina (sal bromidrato) A uma solução de álcool 4-aminobenzílico (0,127 g; 1,03 mmol) em THF seco (1 ml) adicionou-se N,N'-bis-(terc-butoxicarbonil)-lH-pirazol-l-carboxamidina (Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3389), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 26 horas. A mistura foi diluída com hexanos (1 ml) e filtrada através de uma coluna curta de gel de sílica (100% hexanos, seguido de hexanos/acetato de etilo 1:1). As fracções apropriadas foram concentradas para proporcionar N,N'-bis-(terc-butoxicarbonil)-Ν''-(4-hidroxi-metilfenil)guanidina (0,309 g; 85%) como um sólido branco. O álcool (0,282 g; 0,771 mmol) obtido acima foi dissolvido em CH2C12 (7 ml), tratado com Mn02 activado (0,696 g; 8,01 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de celite©, e o bolo foi lavado com CH2CI2. O solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida e proporcionou Ν,Ν'-bis-(terc-butoxicarbonil ) -N"-(4-formilfenil) guanidina (0,260 g; 93%) 125
ΕΡ 1 317 451 /PT como um sólido branco. 1H-RMN (CDCI3) δ 1,53 (s, 9H); 1,55 (s, 9H); 7,85 (s, 4H); 9,93 (s, 1H); 10,34 (s lg, 1H).
Utilizando o procedimento geral B: A reacção de Ν,Ν'-bis-(terc-butoxicarbonil)-N''-(4-formilfenil)guanidina (0,167 g; 0,49 mmol) e (l-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2- ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (0,151 g; 0,42 mmol) com NaBH(0Ac)3 (0,184 g; 0,87 mmol) em CH2CI2 (4 ml) durante 4,5 horas, seguida de purificação do material bruto por cromatograf ia radial em gel de sílica (placa de 2 mm; CH2CI2/CH3OH/NH4OH 20:1:1), forneceu a amina terciária desejada (0,101 g; 33%) como um sólido branco.
Utilizando o procedimento geral D: A conversão do sólido branco (101 mg) no sal bromidrato, com remoção simultânea do grupo protector Boc, seguida de reprecipitação do sólido intermediário a partir de metanol/éter, proporcionou AMD9681 (66 mg) como um sólido branco. 1H-RMN (D2O) δ 1,81-1,92 (m, 1H) ; 2,19-2,30 (m, 2H) ; 2,41-2,46 (m, 1H) ; 3,01 (s lg, 2H) ; 3,78 (d, 1H, J = 12,9 Hz); 3,84 (d, 1H, J = 12,9 Hz); 4,43 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,62 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4, 72- 4, 79 (m, 1H, sobrepõe-se com HOD) ; 6,84 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7,21 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7,49-7,53 (m, 2H); 7,56-7,60 (m, 2H); 7,91 (dd, 1H, J = 6,0; 7,8 Hz); 8,38 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 8,73 (d, 1H, J = 5,7 Hz). 13C-RMN (D20) δ 20, 43; 20,86; 27, 83; 50, 03; 56,40; 62,98; 113,84; 124,65; 126,08; 126,76; 130,47; 131,50; 134,21; 135,70; 139,65; 141,00; 148,26; 148,28; 150,83; 151,77. ES-MS m/z 426 (M+H). Análise calculada para C25H27N7-3, OHBr-3, 4H20: C 41,16; H 5,08; N 13,44; Br 32,86. Obtida: C 41,12; H 4,86; N 13,32; Br 32,81. EXEMPLO 55
126
ΕΡ 1 317 451 /PT AMD9730: Preparação de (4-aminobenzil)-(lH-benzimidazol-2- ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato)
Preparação do éster terc-butílico do ácido (4- formilfenil)carbâmico
Uma solução de álcool 4-aminobenzílico (607 mg; 4,93 mmol) e de dicarbonato de di-terc-butilo (1,3 g; 6,0 mmol) em THF (16 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e depois concentrada. A purificação do material bruto em gel de sílica (30% EtOAc/hexanos) forneceu um óleo incolor (906 mg; 82%). ^-RMN (CDCI3) δ 1,52 (s, 9H); 4,63 (d, 2H, J = 5,7 Hz); 6,48 (s lg, 1H); 7,32 (m, 4H). A uma solução do álcool obtido acima (200 mg; 0,896 mmol) em CH2CI2 (9 ml) adicionou-se MnCU activado (916 mg; 8,96 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi filtrada através de celite, e o bolo foi lavado com CH2CI2. O solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título sob a forma de cristais incolores (170 mg; 86%). 1H-RMN (CDCI3) δ 1,54 (s, 9H); 6,73 (s lg, 1H); 7,54 (d, 2H, J = 9 Hz); 7,83 (d, 2H, J = 9 Hz); 9,90 (s, 1H).
Utilizando o procedimento geral B: A uma solução de [1-(terc-butoxicarbonil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)]-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (83 mg; 0,22 mmol) e éster terc-butílico do ácido (4-formilfenil)carbâmico (66 mg; 0,30 mmol) em THF (3 ml) adicionou-se ácido acético (0,017 ml; 0,30 mmol) e NaBH(OAc)3 (190 mg; 0,896 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A purificação do óleo amarelo bruto por cromatografia em gel de sílica (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 300:5:1) forneceu uma espuma incolor (128 mg). 127
ΕΡ 1 317 451 /PT
Uma solução da espuma obtida acima em ácido trifluoroacético/CH2Cl2 1:1 (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos e depois concentrada. 0 resíduo foi sujeito a partição entre CH2C12 (10 ml) e solução aquosa saturada de NaHCCh (10 ml), e a fase aquosa foi extraída com CH2C12. As fases orgânicas combinadas foram secas (MgS04) , filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação do material bruto por cromatografia em gel de sílica (EtOAc/MeOH/NH4OH 600:5:1) forneceu uma espuma incolor (49 mg; 53%) .
Utilizando o procedimento geral D: A conversão da espuma incolor obtida acima (49 mg; 0,013 mmol) no sal bromidrato proporcionou AMD9730 (56 mg; 67%) como um sólido amarelo. 1H-RMN (D20) δ 1,88 (m, 1H) ; 2,26 (m, 2H) ; 2,44 (m, 1H) ; 3,02
(m, 2H) ; 3,83 (d, 1H, J = 13 Hz) ; 3,89 t—1 b , J = 13 H z) ; 4, 46 (d, 1H, J = 16 Hz) ; 4,64 = (d, 1H, J = 16 Hz); 4 , 79 (m, 1H) ; 6, 95 (d, 2H, J = 8, 1 Hz) ; 7,29 (d, 2H, J = 8,4 Hz) ; 7, 51- 7,63 (m, 4H) ; 7, 91 (m, 1H) ; 8,38 (d, 1H, J = 7, 8 Hz); 8 , 74 (d, 1H, J = 5, 7 H z) . 13c-rmn (D20) δ 20 ,45; 20,86; 27,85; 50, 06; 56,3 1; 62 ,82; 113, 94; 122, , 85; 126,12 !; 12 6,85; 130,03; 130, 50; 131, 58; 137,51 13 19,70; 1 - 40,98 ; 148, 28; 150,75; 151,51 . ES -MS m/z 384 (M+H). Análise calculada para (C24H25N5) 3,0 (HBr) 1,6 (H20) : C 44,01; H 4,80; N 10,69; Br 36,59. Obtida: C 43,84; H 4,86; N 10,40; Br 36,85. EXEMPLO 56
AMD9774: Preparação de N'-({[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)- (5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}fenil)-N,N-dimetilformamidina 128
ΕΡ 1 317 451 /PT
Preparação do álcool O-metanossulfonil-4-(t-butoxi- carbonil)aminobenzílico
Utilizando o procedimento geral C: A uma solução de álcool 4-(t-butoxicarbonil)aminobenzílico (446 mg; 2 mmol) em CH2CI2 (10 ml) adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (0,23 ml; 3 mmol) e trietilamina (0,56 ml; 4 mmol). A solução foi agitada durante 60 minutos à temperatura ambiente. A purificação do produto bruto por cromatografia em gel de sílica (2% MeOH/CH2Cl2) forneceu o composto do título (320 mg; 56%) como um óleo. 1H-RMN (CDC13) δ 3,14 (s, 3H); 4,39 (s, 2H) ; 6,53 (s lg, 1H (NH)); 7,31 (m, 4H) .
Utilizando o procedimento geral para N-alquilação: A uma solução do mesilato obtido acima (213 mg; 0,75 mmol) e de N,N-diisopropiletilamina (0,178 ml; 1,0 mmol) em CH3CN (10 ml) adicionou-se (l-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2-il- metil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (210 mg; 0,55 mmol), e a mistura foi agitada a 60°C durante 4 horas. A purificação do material bruto por cromatografia em gel de sílica (CH2Cl2/MeOH 20:1) forneceu (lH-N-t-butoxicarbonil-benzimidazol-2-ilmetil)-[4-(t-butoxicarbonilamino)benzil]-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (126 mg; 39%). ^-RMN (CDCI3) δ 1,41 (s, 9H) ; 1,68 (s, 9H) ; 2,03 (m, 3H) ; 2,20 (m,
1H); 2,75 (m, 2H); 3,83 (m, 1H); 3,99 (m, 1H); 4,30 (dd, 1H, J = 8,4; 6,5 Hz); 4,61 (m, 2H) ; 6,26 (s lg, 1H(NH)); 7,04 (m, 2H); 7,26 (m, 5H); 7,31 (m, 2H); 7,63 (m, 2H); 8,44 (m, 1H). A uma solução de (lH-N-t-butoxicarbonilbenzimidazol-2-ilmetil)-[4-(t-butoxicarbonilamino)benzil]-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il) amina (62 mg; 0,106 mmol) em CH2C12 (2 ml) adicionou-se ácido trifluoroacético (1 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois foi concentrada. O resíduo foi recuperado em CH2CI2, lavado com NaOH a 15% (3 ml) e extraído repetidamente com CH2C12. As fracções orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O produto (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-[4-aminobenzil]-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina bruto foi depois adicionado a uma solução de cloreto de 2-piridinossulfonilo (27 mg; 0,15 mmol) em DMF (1 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi depois concentrada, recuperada em CH2CI2 e lavada com carbonato de potássio aquoso. A fracção 129 ΕΡ 1 317 451 /PT orgânica foi depois seca com sulfato de sódio anidro, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em gel de sílica (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10:1:0,1) para proporcionar N'-({[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}fenil)-N,N-dimetilformamidina (21 mg; 47%). 1H-RMN (CDC13) δ 1,69 (m, 1H) ; 2,01 (m, 3H) ; 2,25 (m, 1H) ; 2,73 (m, 2H); 2,93 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,62 (d, 1H, J = 13.2 Hz); 3,68 (d, 1H, J = 13,2 Hz); 3,98 (d, 1H, J = 16.2 Hz); 4,01 (m, 1H) ; 4,12 (d, 1H, J = 16,2 Hz); 6,80 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7,16 (m, 4H); 7,26 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,38 (m, 2H); 7,40 (s lg, 1H); 8,55 (d, 1H, J = 4,8 Hz).
Utilizando o procedimento geral D: A conversão de N'-({[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}fenil)-N,N-dimetilformamidina (21 mg; 0,047 mmol) no sal bromidrato forneceu AMD9774 (14 mg) como um 1—1 Ό co ido branco. ΧΗ- -RMN (D20) δ 1,91 (m, 1H ); 2,29 (m, 2H) ; 2,43 (m, 1H) ; 3,05 (m, 2H) ; 3, 13 (s, 3H) ; 3, 37 (s, 3H); 3, 79 (d, 1H, J = 12,3 Hz ); 3,86 (d, 1H, J = 12, 3 Hz) ; 4,44 (d , 1H, J = 16, 5 Hz) ; 4,63 (d , 1H, , J = 16,5 Hz) ; 4, 82 (m, 1H) ; 6,82 (d, 2H, J = 8,1 Hz) r 7,22 (d, 2H, J = ^ 8,1 Hz ); 7,50-7,63 (m, 4H) ; 7,95 (dd, 1H, J = 7,8; 5,7 Hz); 8,41 (d, 1H, J = 7, 8 Hz); 8,78 (d, 1H, J = 5,7 Hz). 13C-RMN (D20) δ 20, 45; 21,01; 27, 86; 37,17; 44,08; 50,20; 54,46; 63,43; 114,05; 119,10; 126,14; 126,49; 130,54; 131,70; 134,46; 136,98; 139,73; 142,33; 148,32; 152,16; 152,94. ES-MS m/z 439 (M+H). Análise calculada para (C27H30N6 x 3,2HBr x 0,6H2O x 0,6HOAc): C 45,51; H 4,98; N 11,29; Br 34,35. Obtida: C 45,28; H 5,13; N 11,14; Br 34,32. EXEMPLO 57
AMD9685: Preparaçao de 4-{ [(lH-benzimidazol-2-ilmetil)- (5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}-benzaIdeido- 130 ΕΡ 1 317 451 /PT oxima A uma solução agitada de N'-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-Ν'-(5,6,7,8-tetra-hidro-8-quinolinil)-1, 4-benzenodimetanamina (200 mg; 0,50 mmol) em MeOH (5 ml) adicionou-se tungstato de sódio di-hidratado sólido (332 mg; 1,0 mmol), seguido de uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 35% em peso (2,9 ml; 30 mmol). A suspensão resultante foi agitada durante 3 horas e depois adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 ml) . As fases foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 x 10 ml). Em seguida, os extractos orgânicos combinados foram lavados uma vez com salmoura (10 ml), secos (MgSCq) e concentrados sob vácuo. A purificação do material bruto por cromatografia flash (gel de sílica; CH2Cl2/MeOH/NH4OH 75:1:1) proporcionou o composto do título (130 mg; 63%) como um sólido branco. ^-RMN (CDCI3) δ 1,63 -1 , 66 (m, 1H) ; 1 ,97-2, 07 (m, 2H) ; 2,25-2,27 (m, 1H) ; 2 r 66- 2, 72 0 m, 1H) ; 2,80 -2 , 85 (m í 1H) ; 3,65 (d, 1H, J = 14 Hz ;); 3 , 71 (d, 1H , J = 14 Hz) f 5,03 (d, 1H, J = 16 Hz); 4, 14 (dd, 1H, J = 9,7 Hz ); 4, 21 (d, 1H , J = 16 Hz) ; 7,ii -7,19 (m, 3H); 7, 41- 7 ,48 (m, 6H ); 7,65 (ig d , 1H, J = 5 Hz) ; 8,18 (s, 1H); 8, 67 (dd, 1H, J = 5,1 Hz) . 13c-rmn ( CDC1 3) δ 22,2; 23, 9; 30,2 ; 4 9 ,5; 55, 0 r 61, 2; 1 12,1; 119,4; 1 22, 7 ; 123, 3; 127,8; 130,1; 133 ,0; 136, 2; 13 8,7; 141, 4; 147, 8 r 150, 0; 156 , 2; 15 7,7 . ES-MS m/z 412
(M+H) . Análise calculada para C25H25N50 · 0, 4H20 · 0,3CH2C12: C 68,41; H 5,99; N 15,77. Obtida: C 68,57; H 5,86; N 15,48. EXEMPLO 58
AMD9773: Preparação de [4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)aminometil]benzamidina (sal bromidrato)
Utilizando o procedimento geral B: A uma solução de 4-cianobenzaldeído (0,15 g; 1,1 mmol) e (1-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8- 131
ΕΡ 1 317 451 /PT il)amina (0,38 g; 1,0 mmol) em CH2CI2 (10 ml) adicionou-se NaBH(OAc)3 (0,36 g; 1,7 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A purificação do material bruto por cromatografia em coluna de gel de sílica (2% MeOH/CH2CI2) proporcionou o produto N-alquilado (0,26 g; 72%) como um sólido branco. ^-RMN (CDCI3) δ 1,74 (s, 10H) ; 1,95 (m, 1H); 2,02 (m, 1H); 2,30 (m, 1H); 2,75 (m, 2H); 3,80 (d, 1H, J = 15,0 Hz); 3,97 (d, 1H, J = 15,0 Hz); 4,31 (m, 1H); 4,65 (d, 1H, J = 12,0 Hz); 4,75 (d, 1H, J = 12,0 Hz); 7,04 (m, 1H) ; 7,16 (d, 1H, J = 7,2 Hz); 7,22-7,30 (m, 5H) ; 7,51 (m, 1H); 7,61 (m, 1H); 8,45 (d, 1H, J = 3,5 Hz). A uma solução do material obtido acima (0,26 g; 0,53 mmol) em EtOH anidro (3,5 ml), a 0°C, borbulhou-se HC1 gasoso durante 30 minutos, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 4 horas. A reacção foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi lavado com éter dietílico (3 x 20 ml) e seco sob vácuo para fornecer o sal HC1 da etoximina desejada, que foi utilizado imediatamente na reacção seguinte. 1H-RMN (D2O) δ 1,54 (t, 3H, J = 6,9 Hz); 1,91 (m, 1H) ; 2,23 (m, 2H) ; 2,47 (m, 1H) ; 3,04 (m, 2H); 3,88 (d, 1H, J = 12,9 Hz); 3,96 (d, 1H, J =13,2 Hz); 4,44 (d, 1H, J = 15,6 Hz); 4,46 (q, 2H, J = 6,9 Hz); 4,63 (d, 1H, J = 16, 5 Hz); 4,78 (m, 1H) ; 7,35 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,47-7,58 (m, 5H); 7,95 (t, 1H, J = 6,2 Hz); 8,41 (d, 1H, J = 6.2 Hz); 8,82 (d, 1H, J= 3,5 Hz). A uma solução de sal cloridrato de (N-terc-butoxicarbonilbenzimidazol-2-ilmetil)-(4-etoximinobenzil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (obtido acima) em EtOH anidro (3 ml) adicionou-se carbonato de amónio (0,24 g; 2,5 mmol), e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reacção foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia, por meio de um tampão de gel de sílica (MeOH/NH4OH/CH2Cl2 15:10:75), para fornecer a benzamidina desejada (0,10 g; rendimento de 48% em 2 passos) sob a forma de um pó branco. 1H-RMN (CDCI3) δ 1,68 (m, 1H) ; 2.03 (m, 2H); 2,27 (m, 1H) ; 2,78 (m, 2H) ; 3,78 (s, 2H) ; 3,92 (d, 1H, J = 15,0 Hz); 4,09 (m, 1H); 4,20 (d, 1H, J = 15,0 Hz); 5,68 (lg, 1H) ; 6,12 (lg, 1H) ; 7,18 (m, 3H) ; 7,46 (m, 3H) ; 7,57 (m, 2H); 7,65 (d, 2H, J = 7,2 Hz); 8,71 (d, 1H, J = 3,5 Hz). 132
ΕΡ 1 317 451 /PT
Utilizando o procedimento geral D: A conversão do material obtido acima (100 mg) no sal bromidrato forneceu AMD9773 ( 7 0 mg) como um sói ido branco . 3H -RMN (: d20) OO 1—1 CO 3 (m lg, 1H) t 2,25 (m, 2H ); 2 :, 45 (m lg, 1H ); 3 , 03 (m lg, 2H) ; 3, 88 (d, 1H, J = 12 ,9 Hz) ; 3, 95 (d, 1H, J = 12 ,9 Hz), ? 4,45 (d, 1H, J = = 16, 2 Hz) ; 4,63 (d, 1H, J = = 16,2 Hz) ; 4, 79 (m, 1H) ; 7,36 (s, 4H) f 7, 47 (dd, 2H, J = 3, 0; 6,3 Hz) j ; 7,58 (dd, 2H, J = 3,0 ; 6, 3 Hz) ; 7, 93 (t, 1H , J = = 6,9 Hz) ; 8,40 (d, 1H, J = 8,1 Hz) , r 8, 77 (d, 1H, J = = 5, 7 Hz) . 13c· -RMN (D20) δ 20 ,43; 21, 00; 2 7,87; 50, l: 2; 56, 7 '2; 63,21; 113,97 (2C) ; 126 ,17; 126 ,67; 1 26,87 (2C) ; 127 , 56 (20 1; 130, 61; 130,85 (2C) ; 13 9 , 85; 141 ,09; 1 43,36 (2C) ; 148 ,27; 150,71; 1 51,44; 165 ,18. ES-MS m/z
411 (M+H) . Análise calculada para C25H26N6 · 2,9HBr · 2, OH2O: C 43,89; H 4,85; N 12,28; Br 34,34. Obtida: C 43,97; H 4,90; N 12,02; Br 34,35. EXEMPLO 59
AMD9717: Preparaçao de álcool 4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzilico A uma solução agitada de 8-amino-5,6,7, 8-tetra-hidroquinolina (5,56 g; 37,5 mmol) em MeOH seco (150 ml) adicionou-se 4-hidroximetilbenzaldeído (7,22 g; 52,5 mmol) sob uma atmosfera de árgon, e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (2,85 g; 75 mmol), em três porções e ao longo de 45 minutos, à solução resultante, e a mistura reaccional foi agitada durante 24 horas para fornecer um óleo amarelo claro, que foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional (ver procedimento geral B). 133
ΕΡ 1 317 451 /PT A uma solução agitada do óleo obtido acima (7,64 g) em CH3CN seco (100 ml) adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (10 ml; 57 mmol), iodeto de potássio (0,24 g; 1,4 mmol) e 1-N-terc-butoxicarbonil-2-clorometilbenzimidazol (7,98 g; 29,9 mmol) sob a forma de uma solução em CH3CN (50 ml) . A mistura foi agitada sob uma atmosfera de árgon a 60°C durante a noite. A mistura reaccional foi concentrada sob vácuo, diluída com CH2CI2 (100 ml) e lavada com solução aquosa saturada de cloreto de amónio (150 ml) . A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2 x 50 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas e concentradas sob vácuo.
Uma solução do material bruto obtido acima em CH2Cl2/ácido trifluoroacético (2:1; 30 ml) foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com CH2CI2 (30 ml) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com CH2C12 (50 ml) e lavado com NaOH IN (50 ml). A camada aquosa foi extraída com CH2C12 (2 x 30 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas e concentradas sob vácuo para originar uma espuma castanha. Uma pequena porção (111 mg) do material bruto foi purificada por cromatografia radial, numa placa de gel de sílica de 1 mm, qualidade CCF (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 100:1:1), para fornecer a base livre, AMD9717 (31,4 mg; 28%), sob a forma de uma espuma branca. 1H-RMN (CDC13) δ 1,68-1,77 (m lg, 1H); 1,97-2,08 (m, 2H); 2,24-2,28 (m, 1H); 2,70-2,91 (m, 2H); 3,75 (s, 2H); 3,95 (d, 1H, J = 16,8 Hz); 4,09 (m, 1H); 4,17 (d, 1H, J = 16,8 Hz); 4,59 (s, 2H); 7,14-7,24 (m, 6H); 7,38-7,45 (m, 3H); 7,49-7,51 (m, 1H); 7,61-7,65 (m, 1H); 8,70 (d, 1H, J = 4,8 Hz). 13C-RMN (CDCI3) δ 20,24; 21,78; 28,17; 47,73; 52,85; 59,21; 63,41; 120,42; 121,11; 125,75; 127,78; 133,84; 136,27; 137,16; 139,22; 145,76; 154,60; 156,10. ES-MS m/z 399 (M+H). Análise calculada para C25H26N40-0,3CH2C12-0,25H20: C 70, 92; H 6,37; N 13,08. Obtida: C 71,25; H 6,53; N 12,68. 134
ΕΡ 1 317 451 /PT EXEMPLO 60
AMD9882: Preparaçao de 4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)- (5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzaldeído A uma solução agitada do álcool obtido acima, álcool 4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzílico (AMD9717), (9,29 g) em CH2C12 seco (200 ml) adicionou-se Mn02 (20,3 g; 233 mmol), e a mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. Uma porção adicional de Mn02 (8,5 g; 97,8 mmol) foi depois adicionada, e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi filtrada através de uma almofada de celite, o bolo foi lavado com CHCI3, e o filtrado resultante foi concentrado sob vácuo. A purificação do produto bruto por cromatograf ia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2/MeOH 97:3, seguido de 96:4) forneceu o aldeído (5,08 g; 34%, 5 passos) como um sólido amarelo claro. 1H-RMN (CDCI3) δ 1,56-1,74 (m lg, 2H); 1,92-2,09 (m, 2H); 2,28-2,32 (m, 1H); 2,70-2,94 (m, 2H); 3,84 (s, 2H); 3,94 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,08-4,14 (m, 1H) ; 4,23 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 7,18-7,26 (m, 4H); 7,45 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,56 (m, 4H) ; 7,76 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 8,72 (d, 1H, J = 4,2 Hz); 9,92 (s, 1H) . 13C-RMN (CDCI3) δ 21,29; 23, 73; 29,11; 48,90; 53,90; 60,56; 121,85 (2 carbonos); 122,53 (2 carbonos); 129,04 (2 carbonos); 129,86 (2 carbonos); 134,89; 135,58; 137,57 (2 carbonos); 146,69; 146,85; 155,58; 156,99; 191,85. ES-MS m/z 397 (M+H). Análise calculada para C25H34N40· 0, 15CH2C12: C 73,82; H 5,98; N 13,69. Obtida: C 73,69; H 6,16; N 13,78. 135
ΕΡ 1 317 451 /PT EXEMPLO 61
AMD9711: Preparação do éster metílico do ácido 4—{[(1H— benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzóico
De acordo com o procedimento geral B: A uma solução de (l-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (680 mg; 1,8 mmol) e 4- formilbenzoato de metilo (295 mg; 1,8 mmol) em CH2CI2 (10 ml) adicionou-se NaBH(OAc) 3 (763 mg; 3,6 mmol), e a mistura foi agitada durante 18 horas. O material bruto resultante foi recuperado em TFA puro (2 ml) e agitado durante 3 horas. Adicionou-se cuidadosamente solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml), a mistura resultante foi extraída com CH2CI2 (3 x 20 ml), e os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentrados sob vácuo. A purificação do material bruto por cromatografia flash (gel de sílica; CH2Cl2/Me0H/NH40H 50:2:1) proporcionou o composto do título (565 mg; 74%) como um sólido branco. 1H-RMN (CDCI3) δ 1,64-1,75 (m, 1H); 2,01-2,08 (m, 2H); 2,26-2,28 (m, 1H); 2,74-2,76 (m, 1H); 2,81-2,86 (m, 1H); 3,81 (s, 2H); 3,86 (s, 3H) ; 3,94 (d, 1H, J = 17 Hz); 4,09 (dd, 1H, J = 9,7 Hz); 4,21 (d, 1H, J = 17 Hz); 7,18-7,22 (m, 3H); 7,44 (lg d, 1H, J = 8 Hz); 7,49 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,50-7,53 (m, 1H); 7,64-7,66 (m, 1H); 7,91 (d, 2H, J = 8 Hz); 8, 70 (dd, 1H, J = 5,1 Hz). 13C-RMN (CDCI3) δ 21,2; 23,6; 29,0; 48,7; 51,9; 53,7; 111,0; 118,6; 121,5; 122,3; 129,3; 128,9; 129,5; 134,7; 137,2; 144,8; 146,8; 155,7; 157,1; 166,8. ES-MS m/z 427 (M+H). Análise calculada para C26H26N4O2.0,6H20· 0,3CH2C12: C 68,26; H 6,05; N 12,11. Obtida: C 68,57; H 6,12; N 11,75. 136 ΕΡ 1 317 451 /PT EXEMPLO 62
AMD9738: Preparação de (R, S)-4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}-N-hidroxibenzamida
A uma solução agitada de éster metílico do ácido 4—{[(1H— benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)-amino]metil}benzóico (AMD9711) (120 mg; 0,23 mmol) em MeOH seco (3 ml) adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (32 mg; 0,46 mmol), seguido de hidróxido de potássio (39 mg; 0,69 mmol). A solução resultante foi agitada durante 18 horas, altura em que se adicionou água (5 ml) e CH2CI2 (5 ml) . As fases foram separadas, e a camada aquosa foi ajustada a pH 7, através da adição de solução aquosa saturada de hidróxido de amónio, e depois foi extraída com CH2CI2 (3 x 10 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04), filtrados e concentrados sob vácuo. A purificação do material bruto por cromatografia radial (placa de 1 mm; 0Η2012/Μβ0Η/ΝΗ40Η 10:1:1) forneceu o composto do título (52 mg; 43%) como um sólido branco. ^-RMN (CDC13) δ 1,58-1,61 (m, 1H) ; 1,87-1,91 (m, 2H) ; 2,12-2,14 (m, 1H); 2,61-2,66 (m, 1H); 2,73-2,77 (m, 1H); 3,55 (s lg, 2H); 3,79 (lg d, 1H, J = 16 Hz); 3,98-4, 00 (m, 1H) ; 4,09 (lg d, 1H, J = 16 Hz); 7,08-7,11 (m, 3H) ; 7,23-7,26 (m, 2H); 7,38 (lg d, 1H, J = 8 Hz); 7,48-7,51 (m, 4H) ; 8, 60 (lg d, 1H, J = 4 Hz). 13C-RMN (CDCI3) δ 21,2; 23,1; 29,1; 48,6; 53,9; 60,5; 121,9; 122,4; 127,0; 128,8; 130,7; 135,1; 137,7; 142,9; 146,7; 155,2; 156,7; 166,3. ES-MS m/z 428 (M+H).
Análise calculada para C25H25N5O · 0, 8CH2Cl2: C 64,63; H 5,59; N 14,61. Obtida: C 64,94; H 5,69; N 14,23. 137 ΕΡ 1 317 451 /PT EXEMPLO 63
AMD9743: Preparação da hidrazida do ácido 4—{[(1H— benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzóico A uma solução agitada de éster metilico do ácido 4—{[(1H— benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)-amino]metil}benzóico (AMD9711) (140 mg; 0,33 mmol) em etanol seco (3 ml) adicionou-se hidrazina mono-hidratada (0,5 ml; 10,3 mmol), e a mistura resultante foi aquecida a 80°C durante 24 horas. Adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 ml), as fases foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 x 10 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentrados sob vácuo. A purificação do material bruto por cromatografia radial (placa de 1 mm; CH2Cl2/MeOH/NH4OH 75:1:1) forneceu o composto do título (89 mg; 61%) como um sói .ido branco. 1H-RMN (CDCI3 ) δ 1,64 -1,68 (m , 1H); 1 , 94- 2,04 (m, 2H) ; 2 ,20-2,2 4 (m, 1H) ; 2, 66- 2, 72 (m, 1H) ; 2,78-2 !, 83 (m, 1H) ; 3, 73 (s, 2H) ; 3,93 (d, 1H , J = 16 Hz); 4, 00-4,12 (m, 3H) ; 4,] -5 (d, 1H, J = 16 1 lz) ; 7, 14- 7, 18 (m, 3H; >; 7,40 (d, 2H, J = 8 Hz) ; 7,50 (lg d , 1H, J = 7 Hz ); 7,58 (d, 2H, J = 8 Hz ); 7, 62 (lg d, 1H, J = 7 Hz) ; 8 , 06 (s, 1H); 8,( 56 (dd, 1H, J = = 5,1 Hz) . 13c-rmn (CDC1; 3) δ 21 ,2; 23,6 ; 29,0,- 48, 7; 53, 7 ; 60,4; 111,4; 118, 4 ; 121, 5; 122 ,3; 126, 9; 128,6 ; 131,5; 134 , 7; 137,3 ; 143, 5; 146, 8; 155 ,8; 157 ,i; 168,4. ES-MS m/z 427 (M+H). Análise calculada para C25H26N6O-0,5CH2C12: C 65,31; H 5,80; N 17,92. Obtida: C 65,22; H 5,77; N 17,97. 138
ΕΡ 1 317 451 /PT EXEMPLO 64
AMD9769: Preparação do ácido 4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metiljbenzóico (sal bromidrato) A uma solução de éster metílico do ácido 4—{[(1H—
benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzóico (AMD9711) (90 mg; 0,21 mmol) em MeOH (2,5 ml) adicionou-se NaOH aquoso (3,5 M; 0,30 ml; 1,05 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a 40°C durante 16 horas, após o que a solução foi concentrada, lavada com solução
aquosa saturada de NaHC03 (10 ml) e extraída com CH2C12 (2 x 50 ml). A camada aquosa foi acidificada para pH 4 com solução aquosa de HC1 a 10% e saturada com NaCl (s), e o produto foi extraído com CH2C12 (3 x 75 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos com MgS04 e concentrados para uma espuma amarela clara. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,71 (d, 1H, J = 5,8 Hz); 7,84 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7,62 (s lg, 2H); 7,52 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,35 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7,23-7,17 (m, 3H); 4,29-4,21 (m, 2H) ; 3,95 (d, 1H, J = 16,2 Hz); 3,74 (s, 2H) ; 2,95-2,86 (m, 1H); 2,79-2,74 (m, 1H); 2,37-2,25 (m, 1H); 2,18-2,11 (m, 2H); 1,83-1,74 (m, 1H).
De acordo com o procedimento geral D: A conversão da espuma obtida acima no sal bromidrato forneceu AMD9769. 1H-RMN (300 MHz, D20) δ 8,77 (d, 1H, J = 6,0 Hz); 8,41 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,94 (dd, 1H, J = 7,5; 5,7 Hz); 7,53-7, 42 (m, 6H) ; 7,22-7,19 (m, 2H); 4,78-4,73 (m, 1H); 4,62 (d, 1H, J = 16,2 Hz); 4,43 (d, 1H, J = 16,2 Hz); 3,87 (d, 1H, J = 12,9 Hz); 3,78 (d, 1H, J = 12,9 Hz); 3,05-3,03 (m, 2H); 2,47-
2,43 (m, 1H); 2,32-2,21 (m, 2H) ; 1,93-1, 87 (m, 1H) . 13C-RMN (75,5 MHz, D20) δ 172,1; 153,5; 152,9; 150,4; 144,2; 143,2; 139
ΕΡ 1 317 451 /PT 141,8; 132,6; 132,3; 131,7; 131,2; 128,9; 128,3; 115,9; 65,6; 58,9; 52,4; 30,0; 23,1; 22,5. ES-MS m/z 413,2 (M+H). Análise calculada para (C25H24N4O2) -2 (HBr) · 1,3 (H20) : C 50,24; H 4,82; N 9,37; Br 26,74. Obtida: C 50,58; H 4,96; N 9,00; Br 26,35. EXEMPLO 65
AMD9770: Preparação de 4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)- (5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzamida
Preparação de 4-formilbenzamida
OBC
Adicionou-se, gota a gota, cloreto de tionilo puro (1,94 ml; 27 mmol) a uma suspensão agitada de ácido 4-formilbenzóico (2,0 g; 13 mmol) em CH2CI2 seco (50 ml). A pasta resultante foi agitada durante 18 horas, altura em que se removeu o solvente e o cloreto de tionilo em excesso sob vácuo. O sólido residual foi redissolvido em THF seco (50 ml) e borbulhou-se amoníaco gasoso através da solução durante 15 minutos, o que resultou na formação de um precipitado branco. A mistura foi vertida em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (30 ml) e adicionou-se clorofórmio (100 ml) . As fases foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com CHC13 (3 x 30 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) , filtrados e concentrados sob vácuo. A purificação do material bruto por cromatografia flash em gel de sílica (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 20:1:1) originou o composto do título (85 mg; 4%) como um sólido branco. 1H-RMN (CDCI3) δ 5,96 (s lg, 1H) ; 6,19 (lg 2, 1H); 7,97 (s, 4H); 10,09 (s, 1H) . 140
ΕΡ 1 317 451 /PT
De acordo com o procedimento geral B: A uma solução de (l-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (216 mg; 0,57 mmol) e 4-formilbenzamida (85 mg; 0,57 mmol) em CH2CI2 (5 ml) adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (242 mg; 1,14 mmol), e a reacção foi agitada durante 18 horas. O material bruto resultante foi recuperado em TFA puro (2 ml) e agitado durante 3 horas. Adicionou-se cuidadosamente solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml), a mistura resultante foi extraída com CH2CI2 (3 x 20 ml), e os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) , filtrados e concentrados sob vácuo. A purificação do material bruto por cromatografia radial em gel de sílica (placa de 1 mm; CH2Cl2/MeOH/NH4OH 50:1:1) proporcionou o composto do título (66 mg; 28%) como um sólido branco. 1H-RMN (CDCI3) δ 1,67-1,73 (m, 1H); 2,00-2,08 (m, 2H); 2,26-2,30 (m, 1H); 2,71-2,76 (m, 1H); 2,82-2,87 (m, 1H); 3,80 (s, 2H); 3,92 (d, 1H, J = 16 Hz); 4,09 (dd, 1H, J = 9,7 Hz); 4,20 (d, 1H, J = 16 Hz); 5,56 (s
lg, 1H) ; 6,01 (s lg, 1H) ; 7,17-7,22 (m, 3H) ; 7, 43-7,53 (m, 4H) ; 7,65-7,67 (m, 3H) ; 8,70 (dd, 1H, J = 5,1 Hz). 13C-RMN (CDCI3) δ 21,3; 23,7; 29,1; 48,7; 53,7; 60,5; 121,7; 122,4; 127,4; 128,7; 132,3; 134,8; 137,4; 143,8; 146,9; 155,8; 157,1; 169,1. ES-MS m/z 412 (M+H). Análise calculada para C25H25N5O-1,45H20-0,6CH2C12: C 63,84; H 6,34; N 13,76. Obtida: C 64,03; H 5,95; N 13,37. EXEMPLO 66
AMD11130: Preparação de (6-aminopiridin-2-ilmetil)-(1H- benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato)
Utilizando o procedimento geral para N-alquilação: A uma solução agitada de N-[6-(bromometil)-2-piridil]pivalamida (preparada da forma descrita por Harata, M., Hasegawa, K., 141
ΕΡ 1 317 451 /PT
Jitsukawa, K., Masuda, H., Einaga, H. Buli. Chem. Soc. Jpn 1998, 71, 1031-1038) (0,129 g; 0,45 mmol) em CH3CN seco (10 ml) adicionou-se (l-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroguinolin-8-il)amina (0,176 g; 0,47 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,20 ml; 1,15 mmol) e iodeto de potássio (12 mg; 0,048 mmol). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de árgon a 60°C durante 3,75 horas. A purificação do material bruto por cromatografia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2/MeOH 98:2, seguido de 96:4) forneceu o produto alguilado (0,148 g; 54%) como um óleo castanho.
Utilizando o procedimento geral D: A conversão da amina obtida acima (43 mg; 0,074 mmol) no sal bromidrato, com remoção simultânea dos grupos Boc, forneceu AMD11130 (41 mg; 84%) sob a forma de um sólido amarelo. ^-RMN (D20) δ 1,86-1,92 (m, 1H) ; 2,15-2,26 (m, 2H); 2, ,40-2, 45 (m, 1H); 3, . 00 -3 ,01 (m, 2H) ; 3,99 (d , 1H, J = 14 , 4 H z 0; 4, 15 (d, 1H, J = 14 , 7 Hz) ; 4,36 (d, 1H, J = 15,9 Hz) ; 4, 52 (d , 1H, J = 15,9 H z) ; 4 , 76- 4, 79 (m, 1H, sobrepõe-se com HOD) ; 6,45 (d, 1H, J = 9 Hz) ; 6, 70 (d, 1H, J = 6,9 Hz) ; 7,43 (dd, 1H, J = 9; 7, , 5 Hz ); 7, 57 (dd, 2H, J = 6,3; 3 Hz) ; 7,67 (dd, 2H, J = 6,3; 3 Hz ); 7, 89 (dd, 1H, J = 7,8; 6 Hz); 8,37 (d, 1H, J = 7,5 Hz d ; 8 , 74 (d, 1H, J = 5, 7 Hz) . 13c-rmn (D20) δ 20 ,30; 20,86; 27,8 i; 48 ,12; 54,6 5; 6 2 , 49; 113, 24; 113, 78; 114, 1< 5; 126,26; 127, , 22 f 127 ,36; 130, 88; 140, 30; 141,10; 143 ,85; 144,14; 148,38; 149 ,38; 149,63. ES-MS m/z 385 (M+H). Análise calculada para C23H24N6-3,0HBr-l, 8H20: C 41,88; H 4,68; N 12,74; Br 36,34. Obtida: C 41,85; H 4,61; N 12,45; Br 36,44. EXEMPLO 67
AMD11157: Preparação de (2-{ [ (lH-benzimidazol-2-ilmetil)- (5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metiljfenil)metanol (base livre) 142
ΕΡ 1 317 451 /PT
Utilizando o procedimento geral B {aminação redutora directa utilizando NaBH(0Ac)3}: A reacção de dicarboxaldeído ftálico (0,139 g; 1,04 mmol) e de (1-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (0,183 g; 0,48 mmol) com NaBH(OAc)3 (0,504 g; 2,38 mmol) em CH2CI2 (5 ml) durante 20 horas, seguida de purificação do material bruto por cromatografia radial em gel de sílica (placa de 2 mm; CH2CI2/CH3OH 100:1), proporcionou 0,108 g (45%) de uma espuma branca. A espuma (0,108 g; 0,22 mmol) foi dissolvida em CH2CI2 (2 ml) e tratada com ácido trifluoroacético (1 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos e depois foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (10 ml) e NaOH (1,0 M; ~10 ml), de forma que a fase
aquosa fosse básica (pH 14). As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 x 10 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e concentrados. A purificação do material bruto por cromatografia radial em gel de sílica (placa de 1 mm; CH2CI2/CH3OH/NH4OH 100:1:1) originou 0,079 g (91%) de AMD11157 como um sólido branco. 1H-RMN (CDCI3) δ 1,61-1,76 (m, 2H) ; 1, 89-2, 02 (m, 1H) ; 2,07-2,13 (m, 1H) ; 2,33-2, 40 (m, 1H) ; 2,69-2, 90 (m, 2H) ; 3,81 (d, 1H, J = 15.0 Hz); 3,82 (d, 1H, J = 12,6 Hz); 3,95 (d, 1H, J = 15.0 Hz); 3,98 (t, 1H, J = 8,1 Hz); 4,06 (d, 1H, J = 12,6 Hz); 4,50 (d, 1H, J = 11,7 Hz); 4,63 (d, 1H, J = 11,7 Hz); 7,06-7,21 (m, 6H) ; 7,38-7, 46 (m, 3H) ; 7,62 (s lg, 1H) ; 8,09 (s lg, 1H) ; 8,44 (lg d, 1H, J = 4,2 Hz). 13C-RMN (CDC13) δ 20,90; 21,40; 29,04; 49,28; 55,26; 60,09; 62,90; 111,04; 118,81; 121,48; 122,23; 127,93; 128,50; 130,95; 131,83; 134,83; 137,27; 137,63; 140,38; 146,78; 153,60; 156,28. ES-MS m/z 399 (M+H) . Análise calculada para C25H26N4O· 1,0H2O: C 72,09; H 6,78; N 13,45. Obtida: C 72,15; H 6,43; N 13,29. EXEMPLO 68
143
ΕΡ 1 317 451 /PT AMD11156: Preparação de O-(2-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)- (5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzil)hidroxi-lamina (sal bromidrato)
Preparação de 2-(2-bromometilbenziloxi)isoindol-1,3-diona
A uma solução agitada de N-hidroxiftalimida (0,60 g; 3,6 8 mmol) e Et3N (0,60 ml; 4,30 mmol) em DMF (6 ml)
adicionou-se CC,a'-dibromo-o-xileno (3,30 g; 0,0125 mol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. O precipitado castanho resultante foi filtrado e lavado com CH2CI2. O filtrado foi diluído com EtOAc (40 ml) e água (30 ml), e a fase orgânica foi lavada com salmoura (1 x 30 ml), seca (Na2SC>4) e concentrada sob pressão reduzida. O óleo amarelo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexanos/EtOAc 4:1) para fornecer o composto do título (581 mg; 46%) como um sólido branco. 1H-RMN (CDCI3) δ 4,99 (s, 2H) ; 5,37 (s, 2H) ; 7, 27-7,40 (m, 2H) ; 7,41-7,45 (m, 2H) ; 7, 73-7, 76 (m, 2H) ; 7,81-7,84 (m, 2H) .
Utilizando o procedimento geral de alquilação: A uma solução agitada de 2-(2-bromometilbenziloxi)isoindol-1,3-diona (0,308 g; 0,89 mmol) em CH3CN seco (10 ml) adicionou-se (1-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (0,274 g; 0,725 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,21 ml; 1,21 mmol) e iodeto de potássio (12 mg; 0, 048 mmol) . A mistura foi agitada sob uma atmosfera de árgon a 60°C durante 2,75 horas. A purificação do material bruto por cromatograf ia em coluna de gel de silica (CH2Cl2/MeOH 98:2, seguido de 96:4) originou o produto alquilado (0,32 g; 69%) sob a forma de uma espuma branca. A uma solução da espuma obtida acima (219 mg; 0,34 mmol) em EtOH (96%; 5 ml) adicionou-se hidrazina mono-hidratada (0,10 ml; 2 mmol), e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura foi filtrada (para remover 144
ΕΡ 1 317 451 /PT ο sólido branco resultante) e lavada com CH2C12. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia radial em gel de sílica (placa de 1 mm; CH2C12/CH3OH/NH4OH 100:1:1) para fornecer a amina desprotegida desejada (44 mg; 31%) como uma espuma branca.
Utilizando o procedimento geral D: A conversão da amina obtida acima (39 mg; 0,094 mmol) no sal bromidrato originou AMD11156 (59 mg; 90%) sob a forma de um sólido branco. 1H-RMN (D20) δ 1, 88-1, 93 (m, 1H) ; 2,19-2,32 (m, 2H) ; 2,45-2,49 (m, 1H); 3,03-3,04 (m, 2H); 3,85 (d, 1H, J = 13,5 Hz); 4,17 (d, 1H, J = 13,5 Hz); 4,36 (d, 1H, J = 16,2 Hz); 4,55 (d, 1H, J = 16,2 Hz); 4,76-4,79 (m, 1H, sobrepõe-se com HOD); 5,10 (d, 1H, J = OO O \—1 Hz) ; 5,24 (d, 1H, J = 10 , 8 Hz :) ; 6 ,9 1 (t, 1H, J = 7,5 Hz) ; 7,07 (d, 1H , J = 6, 9 Hz) ; 7, 14 (t, 1H r J = = 7,5 Hz ); 7, 42 (d, 1H, J = 7,5 Hz) ; 7, 51 (dd, 2H, J = 6, 3; 3 Hz); 7, 58 (dd, 2H, J = 6,3; 3 Hz) ; 7, : 90 (dd, 1H, J = 7, 8; 6 Hz); 8, 38 (d, 1H, J = 7 ,5 Hz); 8, 73 (d r 1H, J = 5, 7 Hz) * 13 C-RMN (D20) δ 20,42; 20,80; 27,88; 48,98; 52,84; 62,08; 74,83; 113,93; 126,16; 126,81; 128,85; 130,56; 131,21; 131,52; 131,87; 136,51; 139,88; 141,13; 148,36; 150,49; 150,80. ES-MS m/z 414 (M+H) . Análise calculada para C25H27N5O · 3, OHBr · 2,2H20: C 43,15; H 4,98; N 10,06; Br 34,45. Obtida: C 43,37; H 5,05; N 9,87; Br 34,33. EXEMPLO 69
AMD11191: Preparação de (4-aminopiridin-3-ilmetil)-(1H- benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato)
Utilizando o procedimento geral B: A uma solução agitada de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (252 mg; 0,91 mmol) e éster terc-butílico do ácido (3-formilpiridin-4-il)carbâmico (preparado da forma descrita 145
ΕΡ 1 317 451 /PT por Venuti, M.C., Stephenson, R.A. et al. J. Med. Chem. 1988, 31, 2136-2145) (206 mg; 0,93 mmol) em CH2C12 (9 ml) adicionou- se NaBH(OAc)3 (243 mg; 1,15 mmol), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Uma solução da espuma amarela bruta resultante (0,30 g) em HC1 5N/THF (1:1; 6 ml) foi agitada durante 3 dias. A mistura foi diluída com água (10 ml) e CH2C12 (25 ml) e tornada alcalina (pH>10) com NaOH 10 N (10 ml) . As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi lavada com CH2C12 (3 x 10 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) , concentrados sob pressão reduzida e purificados por cromatografia radial em gel de sílica (placa de 2 mm; CH2Cl2/MeOH/NH4OH 100:1:1, depois 50:1:1 e depois 20:1:1) para fornecer a amina livre (100 mg; 29% em 2 passos) como um óleo límpido.
Utilizando o procedimento geral D: A conversão da amina obtida acima (73 mg; 0,19 mmol) no sal bromidrato forneceu AMD11191 (120 mg; 90%) sob a forma de um sólido branco. 1H-RMN (D20) δ 1,87-1,91 (m, 1H) ; 2,15-2,26 (m, 2H) ; 2,45-2,50 (m, 1H) ; 3,00-3,02 (m, 2H) ; 4,02 (d, 1H, J = 14,1 Hz); 4,13 (d, 1H, J = 14,1 Hz); 4,34 (d, 1H, J = 16,2 Hz); 4,45 (d, 1H, J = 16,2 Hz); 4,76-4,79 (m, 1H, sobrepõe-se com HOD); 6,40 (d, 1H, J = 6,9 Hz); 7,38 (d, 1H, J = 6,9 Hz); 7,56 (dd, 2H, J = 6,3; 3 Hz); 7,66 (dd, 2H, J = 6,3; 3 Hz); 7,89 (dd, 1H, J = 7,8; 6 Hz); 8,08 (s, 1H) ; 8,35 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 8,74 (d, 1H, J = 5,7 Hz). 13C-RMN (D20) δ 20,41 (2 carbonos); 27, 92; 48,03; 51,51; 61,78; 109,58; 114,04; 115,89; 126,30; 127,34; 130,58; 138,61; 140,26; 140,69; 141,07; 148,25; 149,82; 150,33; 158,82. ES-MS m/z 385 (M+H) . Análise calculada para C23H24N6 · 3 , lHBr · 1, 8H20 · 0,5C4H4oO : C 42,60; H 5,11; N 11,92; Br 35,15. Obtida: C 42,91; H 5,01; N 11,88; Br 34,76. EXEMPLO 70
146
ΕΡ 1 317 451 /PT AMD11065: Preparação do éster metílico do ácido 2 —{[(1H— benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}-5-cianobenzóico
Preparação do éster metílico do ácido 2-metil-5-nitrobenzóico
O O
Uma solução de ácido 2-metil-5-nitrobenzóico (1,91 g; 10,6 mmol) e H2SO4 (catalítico) em MeOH (25 ml) foi aquecida ao refluxo durante 16 horas e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 (50 ml), lavado com solução saturada de NaHC03 (aq) (2 x 40 ml), seco (MgS04) , filtrado e concentrado sob vácuo para fornecer cristais amarelos (1,50 g; 73%). 1H-RMN (CDCI3) δ 2,72 (s, 3H) ; 3,96 (s, 3H) ; 7,44 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 8,24 (dd, 1H, J = 9,0; 3,0 Hz); 8,78 (d, 1H, J = 3,0 Hz).
Preparação do éster metílico do ácido 5-amino-2-metilbenzóico:
NHa
Uma solução de éster metílico do ácido 2-metil-5-nitrobenzóico (1,50 g; 7,8 mmol) em MeOH/EtOAc 4:1 (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente juntamente com uma suspensão de Pd a 10%/C (175 mg; 0,17 mmol), sob atmosfera de hidrogénio (35 psi), durante 17 horas. O catalisador foi removido por filtração em celite, e o filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer um óleo amarelo claro (1,29 g; 99%) . 1H-RMN (CDCI3) δ 2,46 (s, 3H) ; 3,63 (s lg, 2H) ; 3,87 (s, 3H) ; 6,74 (dd, 1H, J = 9,0; 3,0 Hz); 7,02 (d, 1H, J = 6,0 Hz); 7,25 (d, 1H, J = 3,0 Hz) . 147
ΕΡ 1 317 451 /PT 5-ciano-2-
Preparação do éster metílico do ácido metilbenzóico:
A uma suspensão agitada de éster metílico do ácido 5-amino-2-metilbenzóico (1,29 g; 7,80 mmol) em H20 (2,0 ml) adicionou-se lentamente HC1 concentrado (2,0 ml) à temperatura ambiente. Adicionou-se mais H20 (15 ml), e a mistura foi agitada a 0°C, enquanto se adicionava, gota a gota, uma solução de NaN02 (592 mg; 8,58 mmol) em H20 (2,2 ml) . Após a dissolução total da amina, adicionou-se lentamente K2CC>3(s) a 0°C até a solução ser neutralizada.
Dissolveu-se cianeto de cobre (I) (838 mg; 9,36 mmol) numa solução de NaCN (918 mg; 18,7 mmol) em H20 (2,9 ml), e a solução foi aquecida a 60°C. A solução fria e neutralizada de sal de diazónio foi adicionada, gota a gota, à solução de cianeto vigorosamente agitada, a 60°C. A mistura foi aquecida a 110°C durante 1 hora e depois deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com solução saturada de NaHC03 (aq) (15 ml) e extraída com CH2C12 (3 x 20 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgSCM , filtrados e concentrados sob vácuo. O material bruto foi filtrado através de gel de sílica (20% EtOAc/hexanos) para proporcionar cristais amarelos (990 mg; 72%). ^-RMN (CDCI3) δ 2,68 (s, 3H); 3,93 (s, 3H) ; 7,38 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,66 (dd, 1H, J = 9,0; 3,0 Hz); 8,22 (d, 1H, J = 1,5 Hz).
Preparação do éster metílico do ácido 2-bromometil-5-cianobenzóico
148
ΕΡ 1 317 451 /PT
Uma mistura de éster metílico do ácido 5-ciano-2-metilbenzóico (913 mg; 5,21 mmol), NBS (1,02 g; 5,73 mmol) e AIBN (128 mg; 0, 780 mmol) em CC14 (20 ml) foi aquecida ao refluxo durante 24 horas, tendo-se depois permitido que arrefecesse até à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob vácuo. A purificação do material bruto por cromatografia em coluna de gel de sílica (10% EtOAc/hexanos) originou cristais amarelos (720 mg; 55%). 1H-RMN (CDC13) δ 3,99 (s, 3H) ; 4,96 (s, 2H) ; 7,62 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,77 (dd, 1H, J = 9,0; 3,0 Hz); 8,27 (d, 1H, J = 3,0 Hz).
Uma mistura de éster terc-butílico do ácido 2—[(5,6,7,8— tetra-hidroquinolin-8-ilamino)metil]benzimidazol-l-carboxílico (762 mg; 2,01 mmol), éster metílico do ácido 2-bromometil-5-cianobenzóico (511 mg; 2,01 mmol), iodeto de potássio (19 mg; 0,10 mmol) e N, N-diisopropiletilamina (0,53 ml; 3,02 mmol) em acetonitrilo (16 ml) foi aquecida a 60°C durante 16 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi diluído com CH2CI2 (25 ml) e solução saturada de NaHC03 (aq) (30 ml) . As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (2 x 20 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) , filtrados e concentrados sob vácuo. A purificação do material bruto em gel de sílica (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 500:10:1) originou uma espuma branca (935 mg; 84%). O material purificado obtido acima (50 mg; 0,11 mmol) foi dissolvido em CH2C12 seco (1,5 ml) e depois adicionou-se, gota a gota, ácido trifluoroacético (2,0 ml). A mistura resultante foi agitada durante 2,5 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com CH2C12 (15 ml) e depois foi concentrada sob vácuo para remover qualquer excesso de ácido trifluoroacético. O concentrado foi diluído com CH2C12 (20 ml) e NaOH IN (20 ml) . As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (2 x 15 ml) . Em seguida, as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas e concentradas sob vácuo para fornecer AMD11165 sob a forma de uma espuma amarela. ^-RMN (CDC13) δ 1,62-1, 79 (m, 1H) ; 1,92- 2, 10 (m, 2H) ; 2,26-2,34 (m, 1H) ; 2,69- -2, 93 (m, 2H) ; 3,89 (s, 3H) ; 3,89 (d, 1H, J = 16,5 Hz) ; 3,95 (d, 1H, J = 16,2 Hz) ; 4, 13 (m, 1H) ; 4,16 (d, 1H, J = 16,5 Hz) ; 4, 57 (d, 1H, J = 149
ΕΡ 1 317 451 /PT 15, 9 Hz 1 CM \—1 7,23 (m, 3H); 7, 43 (d, 1H, J = 7,8 Hz) ; 7, 48 (m 1—1 1H) ; 7,58 (dd, 2H, J = 7 ,8; 1,5 Hz) ; 7, 94 (d, 1H, J = 00 \—1 Hz) 0 0 00 (d, 1H, J = 8, 1 Hz) ; 8, 62 (d, 1H, J = 5, 1 Hz) . 13c-rmn (CDCI3) δ 21,72 } 24, 40 ; 29, 46 ; 50,21; 53, 1—1 O 53, O >. · 111,08; 118,26; 122,28; 122 OO OO 130,8 8; 131,50; 134, 05; 135 , 12; 135,20 ; 137, 97; 147, , 17 \—1 7,26; 155,56; 157, 27; 166,75. ES-MS m/z 452 (M+H). Análise calculada para C27H25N5O2O, 05CH2Cl2-0, 8H20: C 69,10; H 5,72; N 14,89. Obtida: C 69,44; H 5,87; N 14,61. EXEMPLO 71
AMD11179: Preparação de 4-{ [ (lH-benzimidazol-2-ilmetil)- (5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}-3-cianobenzamida A 0,5 ml de niquel de Raney em água adicionou-se uma solução de éster terc-butilico do ácido 2-{[(2-ciano-4-metoxicarbonilbenzil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)-amino]metil}benzimidazol-l-carboxilico (0,55 g; 1 mmol) em metanol (25 ml) . A solução foi depois saturada com amoníaco gasoso durante 10 minutos. Em seguida, o vaso de reacção foi agitado vigorosamente sob uma atmosfera de hidrogénio (40 psi) durante 16 horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (CH2Cl2/MeOH 88:12) para fornecer a amida (0,20 g; 36%) . ^-RMN (CDCI3) δ 1,73 (m, 1H) ; 2,01 (m, 2H) ; 2,35 (m, 1—1 2,85 (m, 2H) ; 3,88 (t, 2H, J = 15,9 Hz) ; 4, 16 (m, 1H) ; 4, 21 (d, 1H, J = 9,6 Hz); 4, 26 (d, 1H, J = 7,8 Hz) ; 5, 71 (lg,
1H, NH) ; 6,12 (lg, 1H, NH) ; 7,19 (m, 3H) ; 7,46 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,55 (lg, 2H) ; 7,80 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,87 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,96 (s, 1H) ; 8,64 (dd, 1H, J = 4,5 Hz). 13C-RMN 150
ΕΡ 1 317 451 /PT (CDC13) δ 21,71; 24, 65; 29, 44; 49,92; 53, 09; 61,84; 112,81; 117,49; 122,30 (4C); 122,97; 130,44 (2C); 131,98; 132,32; 133,56; 135,37; 138,05 (2C); 147,13; 147,29; 155,27; 156,87; 167,82. ES-MS m/z 437 (M+H). Análise calculada para C26H24N60· 0,6CH2CI2: C 65,54; H 5,21; N 17,24. Obtida: C 65, 93; H 5,51; N 17,44. EXEMPLO 72
AMD9643: Preparação de [3-(lH-benzimidazol-2-il)benzil]-(1H-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)-amina (sal bromidrato)
Preparação do álcool 3-(benzimidazol-2-il)benzilico:
Uma solução do éster monometilico do ácido isotereftálico (1,00 g; 5,6 mmol) em cloreto de tionilo (12 ml) foi agitada a 80°C durante 3,5 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida para originar o cloreto do éster monometilico do ácido isotereftálico (1,06 g; 97%). 1H-RMN (CDCI3) δ 3,98 (s, 3H); 7,63 (t, 1H, J = 7,8 Hz); 8,30 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 8,35 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 8,78 (s, 1H).
Uma solução de 2-nitroanilina (0,62 g; 4,5 mmol) e de cloreto do éster monometilico do ácido isotereftálico (1,06 g; 5,3 mmol) em THF (5,6 ml) e piridina (1,1 ml) foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se solução saturada de NaHC03 (20 ml) a esta mistura, e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 20 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) , filtrados, concentrados e purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica (5% MeOH/CH2Cl2) para proporcionar o éster metílico do ácido (2-nitrofenil)isotereftalâmico (0,70 g; 52%) sob a 151
ΕΡ 1 317 451 /PT forma de um sólido amarelo. 1H-RMN (CDCI3) δ 3,99 (s, 3H); 7,27 (t, 1H, J = 7,8 Hz); 7,65 (t, 1H, J = 7,8 Hz); 7,75 (t, 1H, J = 7,8 Hz); 8,17 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 8,30 (t, 2H, J = 7,8 Hz); 8,67 (s, 1H); 8,99 (d, 2H, J = 7,8 Hz). A uma solução de éster metílico do ácido (2-nitrofenil)isotereftalâmico (0,70 g; 2,3 mmol) em ácido acético glacial (8 ml) adicionou-se pó de ferro (granulação <5μιη; 0,35 g; 6,3 mmol), e a mistura foi agitada ao refluxo durante 1,5 horas. A mistura foi arrefecida, agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a partição entre solução saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) e acetato de etilo (20 ml), as fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCCh (20 ml) . O extracto orgânico foi seco (MgS04) , filtrado e concentrado para originar o éster 3-(benzimidazol-2-il)benzoato de metilo ciclizado (0,59 g; 100%). 1H-RMN (CDCI3) δ 3,93 (s, 3H); 7,30 (m, 2H); 7,57 (t, 2H, J = 7,8 Hz); 7,88 (lg, 1H); 8,12 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 8,35 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 8,64 (s, 1H) ; 10,10 (lg, 1H (Ntf) ) . A uma solução do éster 3-(benzimidazol-2-il)benzoato de metilo (0,20 g; 0,8 mmol) em THF (8 ml), a -78°C, adicionou-se uma solução de DIBAL-H (4,0 ml; 1,0 M em THF; 4,0 mmol). Permitiu-se que a reacção aquecesse até à temperatura ambiente, agitou-se durante 0,5 horas e parou-se a reacção com uma solução saturada de tartarato de potássio e sódio (15 ml). A mistura bifásica foi agitada vigorosamente durante 1 hora, as fases foram separadas, e a camada orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada para proporcionar o álcool 3-(benzimidazol-2-il)benzilico (0,12 g; 67%). 1H-RMN (CD4OD3) δ 4,73 (s, 2H) ; 7,26 (m, 2H) ; 7,52 (m, 2H) ; 7,57 (m, 2H) ; 7,99 (m, 1H); 8,10 (s, 1H).
Utilizando o procedimento geral C: A uma solução do álcool 3-(benzimidazol-2-il)benzílico (0,12 g; 0,5 mmol) e trietilamina (0,11 ml; 0,8 mmol) em THF (5 ml) adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (55 μΐ; 0,7 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O mesilato resultante (0,15 g; 91%) foi utilizado sem qualquer 152
ΕΡ 1 317 451 /PT purificação adicional na reacçao seguinte. ^-RMN (CDCI3) δ 3,14 (s, 3H) ; 5,38 (s, 2H) ; 7,27 (m, 2H) ; 7,62 (m, 4H) ; 8,12 (m, 1H); 8,19 (s, 1H).
Utilizando o procedimento geral para alquilação: Uma solução do mesilato obtido acima (0,15 g; 0,5 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,12 ml; 0,7 mmol) e iodeto de potássio (6 mg; 30 μg) em CH3CN (5 ml) reagiu com (1-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7, 8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (0,18 g; 0,5 mmol) a 60°C durante 3 horas. A purificação do produto bruto por cromatografia em coluna de gel de sílica (2% MeOH/CH2Cl2) forneceu o produto N-alquilado desejado (0,17 g; 60%) sob a forma de um sólido branco em flocos. ^-RMN (CDCI3) δ 1,68 (s, 10H) ; 2,05 (m, 2H) ; 2,30 (m, 1H); 2,80 (m, 2H) ; 3,69 (d, 1H, J = 12,0 Hz); 3,87 (d, 1H, J = 15,0 Hz); 4,30 (d, 1H, J = 15,0 Hz); 4,45 (m, 1H); 4,61 (d, 1H, J = 15,0 Hz); 7,08 (m, 1H) ; 7,15-7,30 (m, 7H) ; 7,35 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,67 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 7,70 (m, 3H); 8,09 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 8,49 (d, 1H, J = 3,5 Hz); 9,06 (s, 1H) .
Utilizando o procedimento geral D: A conversão do material obtido acima (50 mg) no sal bromidrato forneceu AMD9575 (0,062 g) sob a forma de um sólido bege. ^-RMN (D2O) δ 1,91 (m lg, 1H ) ; 2,25 (m, 2H) ; 2,45 (m lg , 1H) ; 3, 04 (m ig, 2H) ; 3, 79 (d f 1H, J = 12, 9 Hz) ; 3 ,94 (d, 1H, j = 13, 2 Hz) ; 4, 42 (d, r 1H, J = 16,2 Hz); 4, 62 (d, 1H, J = 16,2 Hz) ; 4, 78 (m, 1H) ; 7, 14 (d r 2H, J = 5,4 Hz) ; 7, 14 (m, 2H) ; 7, 41 (m r 2H) ; 7, 48 (d, r 2H, j = 6,9 Hz); 7 ,59 (dd, 2H, J = 3,0; 6,3 Hz) r 7, 73 (dd, 2H , J = 3, 0; 6,0 Hz); 7, 95 (t, 1H, J = = 6,9 Hz) ; 8, 41 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 8,79 (d, 1H, J = 5,7 Hz). 13C-RMN (D20) δ 20,43; 21,15; 27,88; 50,15; 56,67; 63,59; 113,41 (2C); 114,16 (2C) ; 122,13; 126,26; 126,54 (2C); 126,69; 127, 03 (2C); 127,46; 130,33; 130,83; 131,71; 135,08; 138,72; 139,91 (2C); 141,14; 147,47; 148,41 (2C); 150,54; 151,56. ES-MS m/z 485 (M+H) . Análise calculada para C31H28N6 · 3, OHBr · 2,9H20: C 48,35; H 5,09; N 10,37; Br 29,60. Obtida: C 48,35; H 4,96; N 10,31; Br 29,59. 153
ΕΡ 1 317 451 /PT EXEMPLO 73
AMD9902: Preparação de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5, 6, 7, 8-tetra-hidroquinolin-8-il)-(imidazol-2-il)metilamina (sal bromidrato)
Utilizando as condições Standard A de aminação redutora, 1H-(benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (207 mg; 0,75 mmol) foi agitada juntamente com imidazol-2-carboxaldeído (96 mg; 1,0 mmol) e cianoboro-hidreto de sódio (95 mg; 1,5 mmol) em metanol (5 ml) durante 48 horas. A solução foi depois concentrada. O resíduo foi recuperado em diclorometano e lavado com hidróxido de sódio IN (3 ml) . Em seguida, o resíduo foi seco com sulfato de sódio anidro, concentrado e purificado por cromatografia em gel de sílica (diclorometano/metanol 20:1) para originar (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)-(imidazol-2-il)metilamina (69 mg; 56%). 1H-RMN (CDC13) δ 1,64 (m, 1H); 1,86 (m, 1H) ; 2,00 (m, 1H) ; 2,68 (m, 1H) ; 2,86 (m, 1H) ; 3,64 (d, 1H, J = 14,6 Hz); 3,79 (d, 1H, J = 15,4 Hz); 3,90 (m, 1H); 3,91 (d, 1H, J = 15,4 Hz); 3,94 (d, 1H, J = 14,6 Hz); 6,97 (s, 1H); 7,18 (m, 3H) ; 7,55 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,60 (m, 2H) ; 8,47 (d, 1H, J = 4,9 Hz). O composto (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7, 8-tetra- hidroquinolin-8-il)-(imidazol-2-il)metilamina (56 mg; 0,156 mmol) foi recuperado em ácido acético (1 ml), ao qual se adicionou uma solução saturada de HBr em ácido acético (1 ml). A mistura foi depois agitada, precipitada e isolada de acordo com o procedimento D para fornecer AMD9902 como um sólido cristalino branco (39 mg) . 1H-RMN (D20) δ 1,88 (m, 1H) ; 2, 09 (m, 1H) ; 2,39 (m, 1H); 3,02 (m, 2H); 4,31 (d, 1H, J = 15, 6 Hz) ; 4, 42 (d, 1H, J = 12,6 Hz); 4,48 (d, 1H, J = 12,6 Hz) ; 4,53 (d, 1H, J = 15,6 Hz); 4,63 (m, 1H) ; 7, 19 (s, 154
ΕΡ 1 317 451 /PT 1Η) ; 7,58 (m, 2H) ; 7,73 (m, 2H) ; 7,87 (dd, 1H, J = 7,8; 4,9 Hz); 8,67 (d, 1H, J = 4,9 Hz). 13C-RMN (D20) δ 19,83; 20,26; 20,94; 27,30; 27,71; 47,37; 48,09; 61,93; 114,33; 120,20; 126,27; 126,64; 127,36; 131,08; 140,35; 140,98; 142,76; 148,42; 149,03; 151,26; 154,87. ES-MS m/z 359 (M+H).
Análise calculada para (C21H22N6 x 2,7HBr x 1,9 H20 x 0,3HOAc) : C 40,86; H 4,87; N 12,88; Br 36,73. Obtido: C 41,11; H 4,73; N 12,87; Br 36,39. EXEMPLO 74
AMD9592: Preparação de 4-{ [ (lH-benzimidazol-2-ilmetil)- (5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}-2,6-dicloro-piridina (sal bromidrato)
Preparação do éster 2,6-dicloropiridin-4-ilmetílico do ácido metanossulfónico A uma solução agitada de ácido 2,6-dicloroisonicotinico (280 mg; 1,5 mmol) em THF (7,5 ml) adicionou-se, gota a gota, uma solução de BH3-THF (1M em THF; 5,8 ml; 5,8 mmol), e a mistura foi agitada ao refluxo durante 65 horas. A reacção foi arrefecida, parada com MeOH (10 ml) e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se MeOH (10 ml) ao resíduo resultante, e a solução foi novamente concentrada. Este procedimento foi repetido cinco vezes, e o sólido branco resultante (230 mg; 89%) foi utilizado sem qualquer purificação adicional no passo seguinte.
Utilizando o procedimento geral C: A uma solução agitada e arrefecida com gelo do material obtido acima (230 mg; 1,3 mmol) e de trietilamina (0,50 ml; 3,9 mmol) em CH2CI2 (13 ml) adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (0,10 ml; 0,3 mmol), e a mistura foi agitada durante 30 minutos a 0°C. O mesilato bruto desejado (340 mg) foi obtido sob a forma de um 155
ΕΡ 1 317 451 /PT sólido amarelo claro e utilizado sem qualquer purificação adicional no passo seguinte.
Utilizando o procedimento geral para N-alquilação: Uma solução do material obtido acima (330 mg; 1,3 mmol) e de N,N-diisopropiletilamina (0,45 ml; 2,6 mmol) em CH3CN (13 ml) reagiu com (l-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (470 mg; 1,2 mmol) durante a noite. A purificação do material bruto por cromatografia flash em gel de sílica (EtOAc/hexanos 3:1) forneceu a amina desejada (400 mg; 58%) como um sólido amarelo claro.
Utilizando o procedimento geral D: A conversão do material obtido acima (264 mg; 0,49 mmol) no sal bromidrato, com remoção simultânea do grupo protector N-terc-butoxicarbonilo, forneceu AMD9592 (280 mg; 92%) sob a forma de um pó branco 1 H-RMN (D20) δ 1, 80-1,97 (m, 1H) ; 2 ,12- -2,21 (m, 2H) ; 2,33-2, 45 (m, 1H) ; 2, 97-3 ,01 (m, 2H) ; 3, 83 (q, 2H, J = 15 Hz ); 3,78 (dd, 2H, j = 66; 15 Hz); 4,73 (m , 1H); 7, 18 (s, 2H) ; 7,47-7, 51 (m, 2H) ; 7, 59-7 , 62 (m, 2H) ; 7, 86 (t, 1H, J = 6 Hz) ; 8,32 (d, 1H , J = 7, 5 Hz ] ); 8,72 (d, 1H, J = = 6 Hz) . 13C- RMN (CDCI3) δ 25 ,12; 25, 90; 32,66; 54, , 46; 60 , 32 ; 67, ,92; 118, 9 5(2); 128 , 83 (2) ; 13! L, 11; 132,05(2) ; 135, 43; 144, ,95; 146,02; 153,17; 154,63; 154,87; 155,07; 157,53. ES-MS m/z 439 (M+H) . Análise calculada para C23H21N5CI2 · 1, 0H2O · 2, OHBr : C 44,69; H 4,08; N 11,33; Br 25,85; Cl 11,47. Obtida: C 44,56; H 4,22; N 11,41; Br 25,83; Cl 11,46. EXEMPLO 75
AMD9782: Preparação de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)benzoxazol-5-ilmetil-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina 156
ΕΡ 1 317 451 /PT
Preparação de 5-bromometilbenzoxazol:
Br
Uma mistura de 5-metilbenzoxazole (200 mg; 1,50 mmol), N-bromossuccinimida (321 mg; 1,80 mmol) e 2,2'-azo-bis (isobutironitrilo) (37 mg; 0,23 mmol) em CCI4 (3 ml) foi aquecida ao refluxo durante 22 horas. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação do material bruto em gel de silica (5% EtOAc/hexanos) forneceu o composto do titulo sob a forma de cristais incolores (126 mg; 39%). ^-RMN (CDCI3) δ 4,64 (s, 2H); 7,46 (dd, 1H, J = 8,6; 1,7 Hz); 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,83 (d, 1H, J = 1,2 Hz); 8,12 (s, 1H) .
Utilizando o procedimento geral para N-alquilação: Uma solução de 5-bromometilbenzoxazole (94 mg; 0,44 mmol), iodeto de potássio (3 mg; 0,02 mmol) e N, N-diisopropiletilamina (0,10 ml; 0,57 mmol) em CH3CN (4 ml) reagiu com (1-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7, 8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (152 mg; 0,402 mmol) a 60°C durante 22 h. A purificação do material bruto por cromatografia flash em gel de sílica (EtOAc/MeOH/NH4OH 400:5:1) forneceu uma espuma amarela (124 mg; 60%).
Uma solução da espuma amarela (40 mg; 0,078 mmol) em ácido trifluoroacétÍC0/CH2CI2 3:1 (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois concentrada. O resíduo foi sujeito a partição entre CH2C12 e solução saturada de NaHC03 (aq) , e a fase aquosa foi extraída com CH2C12. As fases orgânicas combinadas foram secas (MgS04) , filtradas e concentradas para fornecer o composto do título sob a forma de uma espuma amarela (32 mg; 89%). 1H-RMN (CDC13) 5 1,68 (m, 1H); 2,04 (m, 2H) ; 2,28 (m, 1H) ; 2,71 (m, 1H) ; 2,86 (m, 1H) ; 3,86 (s, 2H); 3,98 (d, 1H, J = 17 Hz); 4,09 (m, 1H); 4,22 (d, 1H, J = 17 Hz); 7,19 (m, 3H) ; 7,44 (m, 3H) ; 7,58 (m, 2H) ; 7,87 (s, 1H) ; 8,02 (s, 1H) ; 8,73 (d, 1H, J = 4,2 Hz). 13C-RMN (CDC13) δ 21,77; 23,76; 29,58; 48,77; 54,24; 60,59; 110,95; 120,86; 122,08; 122,75; 126,73; 135,19; 136,57; 137,77; 140,56; 157
ΕΡ 1 317 451 /PT 147,38; 149,70; 153,13; 156,32; 157,63. ES-MS m/z 410 (M+H).
Análise calculada para (C25H23N5O) 0,23 (H20) 0,53 (CH2CI2) : C 66,86; H 5,39; N 15,27. Obtida: C 66,99; H 5,55; N 14,90. EXEMPLO 76
AMD9786: Preparação de piridin-2-ilmetil-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina
Utilizando o procedimento geral para N-alquilação: O composto cloridrato de 2-bromometilpiridina (104 mg; 0,413 mmol) foi agitado com N,N-diisopropiletilamina (0,092 ml; 0,516 mmol) em CH3CN (5 ml) durante 10 minutos. Adicionou-se depois carbonato de potássio (71 mg; 0,516 mmol) e (l-terc-butoxicarbonilbenzimidazol-2-ilmetil)-(5,6, 7, 8- tetra-hidroquinolin-8-il)amina (130 mg; 0,344 mmol), e a mistura foi aquecida a 60°C durante 2 horas. A solução escura foi arrefecida, concentrada, e o resíduo resultante foi recuperado em CH2CI2 e lavado com carbonato de amónio aquoso. A purificação do resíduo por cromatografia em gel de sílica (10% MeOH/CH2Cl2) originou o produto piridin-2-ilmetil-(1H-N-t-butoxicarbonilbenzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7, 8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (32 mg; 20%) como uma espuma branca. 1H-RMN (CDCI3) δ 1, 62 (s, 9H) ; 1 , 88 -2,20 (m, . 4h: >; 2, 69 -2, 78 (m, 2H) ; 3, 95 (d, 1H, J = 16, 1 Hz ); 4, 13 (d, 1H, . J = 16, 1 Hz) ; 4,36 (t , 1H, J = 6 78 Hz) ; 4, . 63 (d, 1H, J = = 12, 8 Hz ); 4, 77 (d, 1H, J = = 12,8 Hz); 6, 86 (m, ih ; ); < 5,96 (m, 1H) ; 7, 22- -7, 29 (m, 3H) ; 7, 38 (t, 1H, J = 7,8 Hz) ; 7 , 62 (m, 2H) j ? 7, ' 74 (m r 1H) ; 8,30 (d , 1H, J = 6 ,0 Hz) ; 8, 43 (d, 1H, J = 5,2 Hz) .
Utilizando o procedimento geral D: A conversão da espuma obtida acima (32 mg; 0,068 mmol) no sal bromidrato forneceu AMD9786 (28 mg) como um sólido branco. XH-RMN (D2O) δ 1,81 (m, 1H); 2,19 (m, 2H); 2,45 (m, 1H); 3,00 (m, 2H); 4,23 (d, 1H, J 158
ΕΡ 1 317 451 /PT = 9 , 0 Hz ); 4, 38 (s, 1H) ; 4,43 (s, 1H ); 4,59 (d, 1H, J = 9, 0 Hz) ; 4, 77 (m , 1H) j r 7, 46 (dd, 1H, J = 5,3; 6,8 Hz); 7,53 (m, 2H) ; 7, 63 (m, 2H) ; 7, 72 (d, 1H, J 8,1 Hz) ; 7,86 (dd, 1H, J = 7,8; 5, 7 H z) ; 8, 04 (dt, 1H, J = 7, 8; 1, 5 Hz) ; 8,34 (d, 1H, J = 7,8 Hz ); 8, 49 (d , 1H, J = 5, 1 Hz ); 8, 70 (d, 1H, J = 6,0 Hz) . 13c-rmn (D20) δ 20 ,32; 21,06 27 , 74; 48,17; 55 ,59; 62,2 !8; 1 14 , 23 ( 2C) ; 126,86; 126,16; 126 ,87; 127,16 ( 2C) ; 131,05; 140,23; 140,95; 144,03; 144,78; 148,10; 149,33; 149.68; 152,40. ES-MS m/z 440 (M+H). Análise calculada para (C23H23N5 x 2,9HBr x 1,7H20): C 43,52; H 4,65; N 11,03; Br 36,51. Obtida: C 43,50; H 4,68; N 10,96; Br 36,58. EXEMPLO 77
AMD9787: Preparação de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)benzoxazol-6-ilmetil-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina
Preparação de 6-bromometilbenzoxazol:
Br
Uma mistura de 6-metilbenzoxazole (422 mg; 3,17 mmol), N-bromossuccinimida (677 mg; 3,80 mmol) e 2,2'-azo-bis (isobutironitrilo) (78 mg; 0,48 mmol) em CCI4 (6,3 ml) foi aquecida ao refluxo durante 22 horas. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação do material bruto em gel de silica (4% EtOAc/hexanos) forneceu o composto do titulo sob a forma de cristais incolores (257 mg; 38%). 1H-RMN (CDC13) δ 4,64 (s, 2H); 7,42 (dd, 1H, J = 8,1; 1,5 Hz); 7,64 (d, 1H, J = 1,2 Hz); 7,76 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 8,12 (s, 1H). 159
ΕΡ 1 317 451 /PT
Utilizando o procedimento geral para N-alquilação: Uma solução de 6-bromometilbenzoxazole (113 mg; 0,533 mmol), iodeto de potássio (4 mg; 0,02 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,12 ml; 0,69 mmol) em CH3CN (4,4 ml) reagiu com (l-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (168 mg; 0, 444 mmol) a 60°C durante 16 h. A purificação do material bruto por cromatografia flash em gel de sílica (EtOAc/MeOH/NH4OH 600:5:1) forneceu um óleo amarelo (179 mg; 79%).
Uma solução do óleo amarelo (173 mg; 0,339 mmol) em ácido trifluoroacétÍC0/CH2CI2 3:1 (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois concentrada. O resíduo foi sujeito a partição entre CH2CI2 e solução saturada de NaHCCU (aq), e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram secas (MgS04) , filtradas e concentradas para fornecer o composto do título AMD9787 sob a forma de uma espuma amarela (118 mg; 79%) . ^-RMN (CDC13) δ 1,70 (m, 1H); 2,04 (m, 2H) ; 2,29 (m, 1H) ; 2,73 (m, 1H) ; 2,87 (m, 1H); 3,88 (s, 2H); 3,98 (d, 1H, J = 17 Hz); 4,11 (m, 1H); 4,22 (d, 1H, J = 17 Hz); 7,19 (m, 3H); 7,42 (m, 2H); 7,62 (m, 3H); 7,71 (s, 1H) ; 8,01 (s, 1H) ; 8,73 (d, 1H, J = 4,2 Hz). 13C-RMN (CDCI3) δ 21,23; 23,36; 29, 06; 48, 47; 53,88; 60,16; 110,74; 119,94; 121,52; 122,26; 125,07; 134,68; 137,25; 137,65; 139,20; 146,86; 150,08; 152,34; 155,73; 157,13. ES-MS m/z 410 (M+H). Análise calculada para (C25H23N5O) 0,6 (H20) 0,2 (EtOAc) : C 70, 76; H 5,94; N 15,99. Obtida: C 70,88; H 5,83; N 16,07. EXEMPLO 78
AMD9829: Preparação de (lH-benzimidazol-4-ilmetil)-(1H- benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato) 160
ΕΡ 1 317 451 /PT
Ν Η Ν />
Preparação de 4-metil-lH-benzimidazole A uma solução agitada de 2,3-diaminotolueno (1,00 g; 8,2 mmol) em CH2CI2 (82 ml) adicionou-se ortoformiato trimetilico (4,5 ml; 41 mmol) e ácido trifluoroacético (0,32 ml; 4,1 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Após esta agitação, a mistura reaccional foi diluída com CH2CI2 (200 ml) e lavada consecutivamente com solução aquosa saturada de NaHC03 (40 ml) e H2O (40 ml). As camadas aquosas foram novamente extraídas com CH2C12 (2 x 100 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram secos com mgS04 e concentrados para um sólido castanho ferrugento (1,07 g; 97%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,08 (s, 1H); 7,49 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,23-7,18 (m, 1H); 7,10 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 2,64 (s, 3H).
Preparação do éster terc-butílico do ácido 4-bromometil-benzimidazol-l-carboxílico A uma solução agitada de 4-metil-lH-benzimidazole (10,5 g; 7,9 mmol) em THF (10 ml) adicionou-se dicarbonato de di-terc-butilo (4,4 g; 20 mmol) em THF (6 ml) . Após 18 horas, a mistura reaccional foi concentrada para um xarope castanho. A purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexanos/EtOAc 20:3) forneceu o produto desejado sob a forma de um xarope amarelo (1,66 g; 91%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,41 (s, 1H) ; 7,81 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,31-7,26 (m, 1H) ; 7,16 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 2,67 (s, 3H); 1,70 (s, 9H).
A uma solução agitada do éster terc-butílico do ácido 4-metilbenzimidazol-l-carboxílico (800 mg; 3,4 mmol) em CCI4 (7 ml) adicionou-se N-bromossuccinimida (730 mg; 4,1 mmol) e 2,2'-azo-bis(2-metilpropionitrilo) (84 mg; 0,51 mmol). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 18 horas, após o que foi filtrada e concentrada para fornecer um xarope amarelo/laranja e cristais (1,4 g) . A purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexanos/EtOAc 161
ΕΡ 1 317 451 /PT 200:15) proporcionou o composto do título desejado sob a forma de um xarope amarelo (635 mg; 60%). 1H-RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,48 (s, 1H); 7,95 (dd, 1H, J = 7,8; 1,5 Hz); 7, 42-7, 34 (m, 2H); 4,96 (s, 2H); 1,71 (s, 9H).
Utilizando o procedimento geral para alquilação: A uma solução agitada de (l-t-butoxicarbonil-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (153 mg; 0,40 mmol) e éster terc-butílico do ácido 4-bromometil-benzimidazol-l-carboxílico (167 mg; 0,48 mmol) em CH3CN (5 ml) adicionou-se Kl (3 mg; 0,02 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,1 ml; 0,6 mmol), e a mistura reaccional foi aquecida a 60°C durante 3 horas. A espuma resultante foi dissolvida numa mistura de CH2CI2 (2 ml) e TFA (2 ml). Após 3 horas, a solução foi concentrada, redissolvida em H20 (~1 ml) e alcalinizada com NaOH IN. A fase aquosa foi extraída com CH2C12 (3 x 50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos com mgS04 e concentrados para uma espuma castanha clara. A purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 200:3:2), seguida de cromatografia radial em gel de sílica (placa de 1 mm; CH2Cl2/MeOH/NH4OH 100:1:1), proporcionou o produto desejado sob a forma de uma espuma amarela clara (38 mg; 23%) . 1H-RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,59 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 8,00 (s, 1H); 7,72 (d, 1H, J = 7,0 Hz); 7,58-7,35 (m, 3H); 7,20-7,13 (m, 5H); 4,19-4,08 (m, 3H); 3,97 (d, 1H, J = 15 Hz); 3,84 (d, 1H, J = 13,5 Hz); 2,90-2,75 (m, 2H); 2,54-2,50 (m, 1H); 2,15-2,11 (m, 1H); 2, 04-1, 92 (m, 1H) ; 1,79- 65 (m, 1H).
De acordo com o procedimento geral D: A conversão da espuma obtida acima (38 mg) no sal bromidrato originou AMD9829. 1H-RMN (300 MHz, D20) δ 9,15 (s, 1H); 8,78 (dd, 1H, J = 5,7; 1,2 Hz); 8,39 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,92 (dd, 1H, J = 7,8; 6,0 Hz); 7, 49-7, 42 (m, 3H) ; 7,41-7,36 (m, 2H) ; 7,28 (t, 1H, J = 8,1 Hz); 7,15 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 4,89-4,83 (m, 1H); 4,54 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,40 (d, 1H, J = 13,5 Hz); 4,34 (d, 1H, J = 16,2 Hz); 4,16 (d, 1H, J = 13,5 Hz); 3,06-3, 03 (m, 2H); 2,56-2,52 (m, 1H); 2,31-2,22 (m, 2H); 1,97-1,94 (m, 1H). 13C-RMN (75,5 MHz, D20) δ 150,4; 148,2; 141,0; 140,1; 140,0; 130,5; 130,0; 128,4; 126,9; 126,1; 123,7; 114,1; 113,6; 66,5; 63,1; 52,8; 49,1; 27,9; 21,0; 20,5. ES-MS m/z 409,3 (M+H).
Análise calculada para (C25H24N6) · 2, 9 (HBr) · 2,2(H20): C 43,98; H 162 ΕΡ 1 317 451 /PT 4,62; Ν 12,31; Br 33,94. Obtida: C 44,22; H 4,75; N 12,11; Br 33,75. EXEMPLO 79
AMD9780: Preparação de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)piridin-4-ilmetil-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina
De acordo com o procedimento geral B: A uma solução de (l-terc-butoxicarbonilbenzimidazol-2-ilmetil)-(5,6, 7, 8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (120 mg; 0,32 mmol) e 4-piridinocarboxaldeído (30 μΐ; o, 32 mmol) em CH2CI2 (5 ml) adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (136 mg; 0,64 mmol), e a reacção foi agitada durante 18 horas. O material bruto resultante foi recuperado em TFA puro (1 ml) e agitado durante 3 horas. Adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 ml), e a mistura resultante foi extraída com CH2CI2 (3 x 10 ml) . Em seguida, os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentrados sob vácuo. A purificação do material bruto por cromatografia radial (placa de 1 mm; CEhC^/MeOH/NíhOH 50:1:1) proporcionou o composto do titulo (83 mg; 70%) como um sólido branco. ^-RMN (CDCI3) δ 1,68-1, 72 (m, 1H) ; 1, 97-2, 06 (m, 2H) ; 2,26-2,30 (m, 1H); 2,74-2,77 (m, 1H); 2,80-2,86 (m, 1H); 3,77 (s, 2H); 3,92
(d, 1H, J = 16 Hz); 4,09 (dd, 1H, J = 9,7 Hz); 4,17 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,18-7,22 (m, 3H); 7,36 (d, 2H, J = 6 Hz); 7,44 (dd, 1H, J = 7,1 Hz); 7,52 (lg d, 1H, J = 7 Hz); 7,66 (lg d, 1H, J = 7 Hz); 8,46 (dd, 2H, J = 5,2 Hz); 8,70 (dd, 1H, J = 5,1 Hz). 13C-RMN (CDCI3) δ 21,2; 23,8; 29,0; 49,1; 53,0; 60,5; 110,9; 118,8; 121,4; 121,9; 122,5; 123,3; 133,7; 134,7; 137,4; 144,2; 146,9; 148,7; 149,8; 155,4; 156,9. ES-MS m/z 370 (M+H).
Análise calculada para C23H23N5 · 0,2H20 · 0,2CH2C12: C 71,44; H 6,15; N 17,95. Obtida: C 71,63; H 6,30; N 17,77. 163
ΕΡ 1 317 451 /PT EXEMPLO 80
AMD9781: Preparação de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)- (benzo[1,3]dioxol-4-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina
De acordo com o procedimento geral B: A uma solução de 2,3-(metilenodioxi)benzaldeído (57 mg; 0,379 mmol) e [l-(terc-butoxicarbonil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)] — (5, 6, 7, 8-tetra-hidroguinolin-8-il)amina (140 mg; 0,371 mmol) em CH2C12 (5 ml) adicionou-se NaBH(OAc)3 (107 mg; 0,505 mmol), e a reacção foi agitada durante a noite. A purificação do óleo resultante por cromatograf ia radial em gel de sílica (CCF 2 mm; CH2C12/CH30H/NH40H 100:1:1) originou a amina N-alquilada (105 mg). Uma solução desta amina em TFA (2 ml) foi agitada durante 1 hora, depois foi concentrada sob pressão reduzida, e o material bruto resultante foi submetido a partição entre CH2C12 (15 ml) e solução aquosa saturada de NaHCCh (15 ml). As fases foram separadas, e a camada orgânica foi seca (Na2S04), filtrada, concentrada e purificada por cromatografia radial (placa CCF 1 mm; CH2CI2/CH3OH/NH4OH 125:1:1) para proporcionar AMD9781 (45% em dois passos). 1H-RMN (CDCI3) δ 1,61-1,76 (m, 1H); 1,93-2,09 (m, 2H); 2,21-2,31 (m, 1H); 2,64-2,90 (m, 2H); 3,67 (d, 1H, J = 14,0 Hz); 3,92 (d, 1H, J = 13,8 Hz); 4,03 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,11 (dd, 1H, J = 9,2; 6,8 Hz); 4,21 (d, 1H, J = 16,7 Hz); 5,89 (s, 2H); 6,64 (d, 1H, J = 7,0 Hz); 6,71 (t, 1H, J = 7,7 Hz); 6,98 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,11-7,23 (m, 3H); 7,40 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 7,55-7,63 (m, 2H); 8,64 (d, 1H, J = 3,6 Hz). 13C-RMN (CDCI3) δ 21,54; 24,21; 29,31; 29,84; 47,82; 49,15; 60,63; 100,74; 107,42 (2 carbonos); 120,85; 121,70; 121,74 (2 carbonos); 122,34 (2 carbonos); 122,76 (2 carbonos); 134,80; 137,34 (2 carbonos); 145,98; 146,95 (2 carbonos); 147,07; 156,34; 157,45. ES-MS m/z 413 (M+H). Análise calculada para C25H24N402 · 0, 8H20: C 70,34; H 6,04; N 13,12. Obtido: C 70,44; H 5,98; N 12,88. 164
ΕΡ 1 317 451 /PT EXEMPLO 81
AMD9789: Preparação de benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-(1H- benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina
Utilizando o procedimento geral B: A uma solução de [1-(terc-butoxicarbonil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)]—(5,6,7,8— tetra-hidroquinolin-8-il)amina (125 mg; 0,33 mmol), piperonal (50 mg; 0,33 mmol) e AcOH (0,02 ml; 0,33 mmol) em THF (3,3 ml) adicionou-se NaBH(OAc)3 (210 mg; 0,99 mmol), e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O produto bruto foi dissolvido numa mistura de CH2CI2 (~2 ml) e ácido trifluoroacético (~2 ml). Após 1,5 horas, a mistura reaccional foi concentrada, redissolvida em H2O (~2 ml) e alcalinizada com NaOH IN. A solução aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 x 50 ml), e os extractos orgânicos combinados foram secos com mgSC>4 e concentrados para um xarope amarelo. 0 produto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc/MeOH/NH4OH 100:1:1) para fornecer o composto do título sob a forma de uma espuma branca (45 mg; 33%). 1H-RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,69 (d, 1H, J = 3,3 Hz); 7,58 (s lg, 2H) ; 7,43 (d, 1H, J = 7,2 Hz); 7,21-7,16 (m, 3H); 6,99 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 6,79 (dd, 1H, J = 8,1; 1,5 Hz); 6,65 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 5,86-5,85 (m, 2H); 4,15 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4, 09-4, 06 (m, 1H) ; 3,98 (d, 1H, J = 16,8 Hz); 3,64 (s, 2H) ; 2,91-2,80 (m, 1H); 2,74-2,67 (m, 1H); 2,27-2,17 (m, 1H); 2,06-1,64 (m, 2H) ; 1, 75-1,64 (m, 1H) . 13C-RMN (75,5 MHz, CDCI3) δ 159,2; 158,0; 149,4; 148,7; 148,5; 139,0; 136,5; 135,0; 124,0; 123,5; 123,3; 110,7; 109,5; 102,5; 61,8; 55,5; 49,9; 31,0; 25,0; 23,1. ES-MS m/z 413,3 (M+H). Análise calculada para (C25H24N4O2) · 0, 8 (H20) : C 70,34; H 6,04; N 13,12. Obtida: C 70,29; H 5,99; N 12,75. 165
ΕΡ 1 317 451 /PT EXEMPLO 82
AMD9817: Preparação de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(2,3-di- hidrobenzofuran-7-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato)
De acordo com o procedimento geral B: A uma solução de 2,3-di-hidrobenzofuran-7-carboxaldeído (53,6 mg; 0,362 mmol) e [1-(terc-butoxicarbonil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)]-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (136 mg; 0,361 mmol) em CH2CI2 (5 ml) adicionou-se NaBH(OAc)3 (112 mg; 0,528 mmol), e a mistura foi agitada durante a noite. A purificação do produto bruto por cromatografia radial em gel de sílica (placa de CCF 1 mm; CH2CI2/CH3OH/NH4OH 125:1:1) proporcionou a base livre desejada (48 mg; 33%).
De acordo com o procedimento geral D: A conversão da amina obtida acima (28 mg; 38%) originou AMD9817. 1H-RMN (D20) δ 1, 84-2, 01 (m, ih: ); 2 ,08- 2,29 (m, 2H) ; 2,34- 2,54 (m, 2H) ; 2, 70 -2, 83 (m, 1H); 2, 95-3, ,12 (m, 2H) ; 3,39 (d r 1H, J = 12 , 7 Hz) ; 3,57 (d, 1H , J = 12,6 Hz) ; 4,37 (d r 1H, J = 16 ,2 Hz) ; 4,48-4 , 73 (m, 3H) [4,60 (d, , 1H, J = 15 ,5 Hz) 1]; 6,52- 6, 56 (m, 2H); 6, 91 (dd, 1H, J = 6,1; 2,7 Hz); 7 , 50 (dd, 2H, J = 6, 3; 2, 8 Hz) ; 7,58 (dd, 2H, J = 6, 6; 3 ,0 Hz); 7, 93 (dd, 1H, J = 7,9; 5,9 Hz) ; 8 ,39 (d, 1H, J = 7,0 Hz); 8,73 (d, 1H, J = 5, 0 Hz) . 13c-rmn (D; 2O) δ 2 c ',48; 20, 86; 27,43; 28 , 73 ; 50,35; 51,50; 63,64; 72,17; 113,74 (2 carbonos); 117,76; 121,22; 125,49; 126,17; 126,64; 127,73 (2 carbonos); 129,77; 130,53; 138,83 (2 carbonos); 140,34; 147,85; 150,58; 151,78; 157,51. ES-MS m/z 411 (M+H) . Análise calculada para C26H26N4O · 2,2HBr · 2,1H20: C 49,86; H 5,21; N 8,94; Br 28,07. Obtida: C 50,16; H 5,02; N 9,03; Br 27,68. 166
ΕΡ 1 317 451 /PT EXEMPLO 83
AMD9818: Preparação de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)piridin-3-ilmetil-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato)
De acordo com o procedimento geral B: A uma solução de 3-piridinocarboxaldeído (29 mg; 0,271 mmol) e [l-(terc- butoxicarbonil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)]-(5,6, 7, 8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (103 mg; 0,273 mmol) em CH2C12 (5 ml) adicionou-se NaBH(OAc)3 (98 mg; 0,462 mmol), e a reacção foi agitada durante a noite. A purificação do produto bruto por cromatografia radial (placa de CCF de 1 mm; CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 80:1:1) forneceu a base livre desejada (64 mg; 50%).
De acordo com o procedimento geral D: A conversão da amina obtida acima (64 mg) no sal bromidrato proporcionou AMD9818 (69 mg; 78% >. 1 H-RMN (D20) δ 1 ,80-1,96 (m, 1H ); 2 ,16- 2,31 (m, 2H) ; 2 ,43- -2,54 (m, 1H) ; 3,01- -3,08 (m, 2H) ; 4, 10 (d, 1H, J = 14,1 Hz >; 4 ,24 (d, 1H, J = 13, 9 Hz); 4, 43 (d, 1H, J = 16,4 Hz) ; 4,61 (d, 1H, J = 15 ,6 Hz); 4,72-4,75 (m , 1H) ; 7, 58 (dd, 2H, J = 6 ,5; 3,3 Hz) ; 7 ,69 (dd, 2H, J = 6, 4; 3,4 Hz) ; 7,81 (dd, 1H, J = = 8, 2; 6, 0 Hz) ; 7, 91 (dd, 1H, J = 8,1; 6,0 Hz) ; 8,36-8 ,41 (m, 2H) ; 8 ,54 (d, 1H, J = 8, 0 Hz ); 8 ,74- 8,79 (m , 2H) . 13C- RMN (D20) δ 14,54; r 20,29; 20, , 76; 27 ,83; 48,39; 53,46; 61,54; 66, 47 r 114,23 (2 carbonos '>) ; 126 ,30; 127, 29 ( \2 carbonos) ; 127, 42; 130,76; 137,43; 1 40, 23; 141 ,21; 141,25; 141,63; 147 ,43; 148, 44 ; 149,92 ; 150,13. ES -MS m/z 370 (M+H) . Análise calculada para C23H23N5·3, OHBr · 1,8H20: C 42,85; H 4,63; N 10,86; Br 37,19. Obtida: C 43,22; H 4,66; N 10,69; Br 36,85. 167
ΕΡ 1 317 451 /PT EXEMPLO 84
AMD9828: Preparação de (lH-benzimidazol-5-ilmetil)-(1H- benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato)
O
H
Preparaçao de lH-benzimidazol-5-carbaldeído
Adicionou-se, gota a gota, LiAlH4 (1,0 M em THF; 10 ml; 10 mmol) a uma suspensão de ácido 5-benzimidazolcarboxílico (500 mg; 3,08 mmol) em THF (20 ml) a 0°C. A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 24 horas, seguindo-se aquecimento a 50°C durante mais 24 horas. Adicionou-se MeOH (4x5 ml), e a solução foi concentrada entre cada adição. O xarope castanho resultante foi seco sob vácuo durante 3 horas. O xarope foi dissolvido em CH2Cl2/MeOH 100:1, filtrado através de celite e concentrado para uma espuma castanha clara (300 mg; 66%) . A uma solução agitada do álcool bruto (300 mg; 2,0 mmol) em CH2CI2 (10 ml) e MeOH (0,8 ml) adicionou-se óxido de manganês (IV) (85%; 2,05 g; 20 mmol). A suspensão foi aquecida a 40 0C durante 18 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado para uma espuma amarela clara (260 mg). A purificação do material bruto por cromatograf ia em coluna de gel de sílica (EtOAc/MeOH/NH4OH 200:1:1) originou o composto do título sob a forma de um pó branco (139 mg; 60%) . 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) δ 168
ΕΡ 1 317 451 /PT 10.0 (s, 1H) ; 8,38 (s, 1H) ; 8,20 (s, 1H) ; 7,87 (d, 1H, J = 9.0 Hz); 7,75 (d, 1H, J = 9,0 Hz).
Utilizando o procedimento geral BA: A uma solução de [1-(terc-butoxicarbonil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)] - (5, 6, 7, 8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (215 mg; 0,57 mmol), 1H-benzimidazol-5-carbaldeído (81 mg; 0,57 mmol) e AcOH (0,03 ml; 0,55 mmol) em THF (5,5 ml) adicionou-se NaBH(OAc)3 (353 mg; 1,65 mmol), e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. O produto bruto foi dissolvido numa mistura de CH2CI2 (~2 ml) e ácido trifluoroacético (~2 ml) . Após 3 horas, a mistura reaccional foi concentrada, redissolvida em H2O (~2 ml) e alcalinizada com NaOH IN. A solução aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 x 50 ml), e os extractos orgânicos combinados foram secos com mgS04 e concentrados para uma espuma amarela. O produto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc/MeOH/NH4OH 100:2:1) para fornecer o composto do título sob a forma de uma espuma amarela clara (52 mg; 24%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,68 (d, 1H, J = 3, 3 Hz) ; 7,95 (s , 1H) f 7,56 (s lg, 4H); 7,41 (d, 1H, J = 6, 6 Hz) ; 7,27 (d, 1H, J = 7, r 5 Hz) ; 7,18 -7,14 (m, 3H) ; 4, 15 (d, 1H, J = 16, 8 Hz) ; 4, 10- 4, 06 (m, 1H); 4,00 (d, 1H, J = 16,8 Hz) ; 3,85 (d, 1H, J = 13 ,2 Hz) ; 3,77 (d, 1H, J = 13,5 Hz) ; 2 ,90-2, .73 (m, 1H) ; 2 ,73- -2, 68 (m, 1H); 2,26 -2,2 1 (m, 1H) ; 2,08- 2 ,00 (m, 2H); 1, 79- 1, 6 4 (m, , 1H) .
De acordo com o procedimento geral D: A conversão da espuma obtida acima (52 mg) no sal bromidrato proporcionou AMD9828. 1H-RMN (300 MHz, D20) δ 8,81-8,78 (m, 2H) ; 8,43 (d, IH, J = 6,9 Hz); 7,95 (dd, 1H, J = 8,1; 6 Hz); 7,54-7,51 (m, 2H) ; 7, 44-7,35 (m, 5H) ; 4, 85-4, 79 (m, 1H) ; 4,64 (d, 1H, J = 16,2 Hz); 4,46 (d, 1H, J = 16,2 Hz); 4,07 (d, 1H, J = 12,9 Hz); 4,00 (d, 1H, J = 12,9 Hz); 3,08-3,05 (m, 2H); 2,51- 2,48 (m, 1H); 2,35-2,22 (m, 2H) ; 1, 98-1,93 (m, 1H) . 13C-RMN (75,5 MHz, D20) δ 151,7; 150,6; 148,4; 141,1; 139,9; 136,8; 135,8; 130,1; 129,8; 129,5; 128,9; 126,8; 126,2; 115,2; 114,7; 113,4; 63,5; 57,3; 50,0; 27,9; 21,1; 20,5. ES-MS m/z 409,3
(M+H) . Análise calculada para (C25H24N6) · 2, 9 (HBr) · 3,0 (H20) : C 43,07; H 4,76; N 12,05; Br 33,24. Obtida: C 43,12; H 4,65; N II, 71; Br 33,39. 169
ΕΡ 1 317 451 /PT EXEMPLO 85
AMD9844: Preparaçao de bis-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)- (5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato)
De acordo com o procedimento geral para N-alquilação: A uma solução agitada de (1-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (7,64 g; 28.5 mmol) em CH3CN seco (3 ml) adicionou-se 1-N-terc- butoxicarbonil-2-clorometilbenzimidazol (115 mg; 0,41 inmol) , N,N-diisopropiletilamina (0,13 ml; 0,74 mmol) e iodeto de potássio (3 mg; 0,02 mmol), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de árgon a 60°C durante 4 horas. O óleo amarelo bruto foi dissolvido em CH2C12 seco (2 ml) e adicionou-se, gota a gota, ácido trifluoroacético (1 ml). A mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com CH2C12 (10 ml) e depois concentrada sob vácuo para remover qualquer ácido trifluoroacético em excesso. O concentrado foi diluído com CH2C12 (20 ml) e extraído com NaOH IN (30 ml). A camada aquosa foi lavada com CH2C12 (2 x 15 ml) e, em seguida, as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia radial, numa placa de gel de sílica de 2 mm, qualidade CCF (CH2Cl2/Me0H/NH40H 100:1:1, seguido de 50:1:1), proporcionou o aducto de dibenzimidazole (134 mg; 49%; 2 passos) como um óleo incolor.
Utilizando o procedimento geral D: A conversão da base livre (134 mg; 0,33 mmol) no sal bromidrato originou AMD9844 sob a forma de um sólido bege (192 mg). 1H-RMN (D20) δ 1,87-2,04 (m lg, 1H) ; 2,15-2,37 (m, 2H) ; 2,41-2,55 (m lg, 1H) ; 2,99-3,12 (m, 2H); 4,46 (d, 2H, J = 15,6 Hz); 4,65 (d, 2H, J = 15.6 Hz); 4,92 (dd, 1H, J = 10,2; 6,3 Hz); 7,34-7, 44 (m, 8H) ; 7,90 (dd, 1H, J = 8,1; 6,0 Hz); 8,38 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 8,76 170
ΕΡ 1 317 451 /PT (d, 1H, J = 5,7 Hz). 13C-RMN (D20) δ 20,29; 21,27; 27, 77; 48,75; 63,05; 113,81; 126,33; 127,28; 130,82; 140,52; 141,10; 148,45; 148,80; 148,92. ES-MS m/z 409 (M+H). Análise calculada para C25H24N6 · 3, OHBr · 1, 8H20· 0,3C4H10O: C 44, 58; H 4,80; N 11,91; Br 33,96. Obtida: C 44,52; H 4,68; N 11,91; Br 33,94. EXEMPLO 86
AMD9875: Preparação de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(3H- imidazol-4-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato)
Utilizando o procedimento geral B: A reacção de 4(5)-imidazolocarboxaldeído (0,055 g; 0,57 mmol) e (1-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7, 8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (0,164 g; 0,43 mmol) com NaBH(OAc)3 (0,154 g; 0,73 mmol) em CH2C12 (4 ml) durante 24 horas, seguida de purificação do material bruto por cromatografia radial em gel de sílica (placa 2 mm; CH2CI2/CH3OH/NH4OH 20:1:1) forneceu 0,099 g (50%) da amina terciária desejada como um sólido branco.
Utilizando o procedimento geral D: A conversão do sólido branco (99 mg) no sal bromidrato, com remoção simultânea do grupo protector BOC, seguida de reprecipitação do sólido intermediário a partir de metanol/éter, proporcionou AMD9875 (97 mg) sob a forma de um sólido branco. 1H-RMN (D20) δ 1,83- 1,97 (m, 1H) ; 2,15' -2, 26 (m, ; 2H ); 2,39 -2, 46 (m, 1H) r 3,03- -3,05 (m, 2H) ; 4, 05 (d, 1H, J = 15, 0 Hz) ; 4, 21 (d, 1H, J = 15, 0 Hz) ; 4, 44 (d, 1H, J = 16, 2 Hz) ; 4, 59 (d, 1H , J 16, 2 Hz) ; 4, 75 (dd, 1H, J = 6,0; 10, 2 Hz) ; 7, 35 (s, 1H ); 7,59 -7, 65 (m, 2H) ; 7, 73 -7, 7: 8 (m, 2H) ; 7, 90 (dd, 1H, J = 6, 6; 7,2 Hz ); 8,38 (d, 1H, J = 8, 1 H z) ; 8 ,48 (s, 1H ); 8, 72 (d, 1H, J = = 5 , 7 Hz) . 13c- 171
ΕΡ 1 317 451 /PT RMN (D20) δ 20,32; 20,66; 27,72; 46,28; 48,05; 61,54; 114,16; 118,98; 126,13; 127,27; 129,11; 130,73; 134,90; 140,07; 140,87; 148,31; 149,87; 150,31. ES-MS m/z 359 (M+H). Análise calculada para C2iH22N6 · 3, OHBr · 2,6H20 : C 38,92; H 4,70; N 12,97; Br 36,99. Obtida: C 39,02; H 4,59; N 12,72; Br 37,02. EXEMPLO 87
AMD9575: Preparação de [4-(lH-benzimidazol-2-il)benzil]-(1H- benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato)
Preparação de 4-(benzimidazol-2-il)benzaldeido
Uma solução de 2-nitroanilina (0,41 g; 3,0 mmol) e 4-clorocarbonilbenzoato de metilo (0,65 g; 3,3 mmol) em THF (3,7 ml) e piridina (0,8 ml) foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A reacção foi diluída com solução saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e EtOAc (15 ml), as fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) , filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o éster metílico do ácido (2-nitrofenil)- tereftalâmico sob a forma de um sólido amarelo (0,70 g; 78%). 1H-RMN (CDCls) δ 3,97 (s, 3H) ; 7,25 (t, 1H, J = 7,8 Hz); 7,74 (t, 1H, J = 7,8 Hz); 8,04 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 8,20 (s, 1H (NH))r 8,20 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 8,30 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 8,99 (d, 1H, J = 7,8 Hz). A uma solução de éster metílico do ácido (2-nitrofenil)-tereftalâmico (0,23 g; 0,76 mmol) em ácido acético glacial (2,5 ml) adicionou-se pó de ferro (granulação< 5μιη; 0,12 g; 2,1 mmol), e a mistura foi agitada ao refluxo durante 1 hora. A mistura foi arrefecida, agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a partição entre solução saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e acetato de etilo (10 ml), as fases foram 172 ΕΡ 1 317 451 /PT separadas, e a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCCd (10 ml). O extracto orgânico foi seco (MgS04) , filtrado e concentrado para originar 4-(benzimidazol-2-il)-benzoato de metilo ciclizado (0,163 g; 86%). 1H-RMN (CDCI3) δ 3,96 (s, 3H); 7,32 (m, 2H); 7,53 (lg, 1H); 7,84 (lg, 1H); 8,17 (m, 4H); 9,65 (lg, 1H (NH)). A uma solução de 4-(benzimidazol-2-il)benzoato de metilo (0,23 g; 0,9 mmol) em THF (10 ml), a 0°C, adicionou-se uma solução de DIBAL-H (5,0 ml; 1,0 M em THF; 5,0 mmol). Permitiu-se gue a reacção aguecesse até à temperatura ambiente, agitou-se durante 1 hora e parou-se a reacção com uma solução saturada de tartarato de potássio e sódio (20 ml). A mistura bifásica foi agitada vigorosamente durante 1 hora, as fases foram separadas, e a camada orgânica foi seca (MgS04) , filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (7% MeOH/CH2Cl2) para proporcionar o álcool 4-(benzimidazol-2-il)benzilico (0,175 g; 87%). 1H-RMN (CD4OD) δ 3,30 (s, 1H (OH)); 4,69 (s, 2H) ; 7,26 (m, 2H) ; 7,53 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,60 (m, 2H) ; 8,07 (d, 2H, J = 8,1 Hz).
O álcool 4-(benzimidazol-2-il)benzilico obtido acima (0,175 g; 0,78 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (5 ml) e THF (8 ml), tratado com Mn02 activado (0,68 g; 7,8 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura foi
filtrada através de celite, e o bolo foi lavado com CH2CI2. O solvente proveniente do eluente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar 4-(benzimidazol-2-il)benzaldeído (92 mg; 42%). 1H-RMN (CD4OD) δ 7,28 (m, 2H) ; 7,60 (lg, 1H (NH))} 7,65 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 8,09 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 8,30 (d, 2H, J = 9,0 Hz); 10,08 (s, 1H (CHO)).
Utilizando o procedimento geral B: A uma solução de 4-(benzimidazol-2-il)benzaldeído (39 mg; 0,175 mmol) e (1-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroguinolin-8-il)amina (60 mg; 0,16 mmol) em THF (2 ml) adicionou-se ácido acético (90 μΐ) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (68 mg; 0,32 mmol), e a mistura foi agitada a 60°C durante 3 horas. A purificação do produto bruto por cromatografia radial em gel de sílica (0,7%MeOH/0,5%NH4OH/ CH2CI2) forneceu a [4-(lH-benzimidazol-2-il)benzil]-(N-terc-butoxicarbonilbenzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroqui- 173
ΕΡ 1 317 451 /PT nolin-8-il)amina desejada (30 mg; 39%) como um sólido branco em flocos. 1H-RMN (CDC13) δ 1,72 (s, 10H); 1,97 (m, 2H) ; 2,26 (m, 1H); 2,73 (m, 2H); 3,80 (d, 1H, J = 15,0 Hz); 4,00 (d, 1H, J = 15,0 Hz); 4,35 (m, 1H) ; 4,71 (s, 2H) ; 7,00 (m, 1H) ; 7,14 (m, 2H) ; 7,24 (m, 3H) ; 7,33 (d, 2H, J = 7,2 Hz); 7,47 (lg, 1H); 7,53 (d, 1H, J = 7,2 Hz); 7,63 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,67 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 7,79 (lg, 1H); 8,39 (d, 1H, J = 3,5 Hz); 9, 92 (lg, 1H(NH)) .
Utilizando o procedimento geral D: A conversão do material obtido acima (30 mg) no sal bromidrato proporcionou AMD9575 (0,026 g) como um sólido branco. 1H-RMN (D20) δ 1,92 (m lg, 1H) ; 2,25 (m, 2H); 2,47 (m lg, 1H); 3,06 (m lg, 2H) ; 3,78 (d, 1H, J = 12,9 Hz); 3,92 (d, 1H, J = 12,6 Hz); 4,44 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,63 (d, 1H, J = 15,9 Hz); 4,80 (m, 1H); 7,01 (dd, 2H, J = 6,0; 3,2 Hz); 7,37 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7,43 (dd, 2H, J = 3,2; 6,0 Hz); 7,54 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7,58 (dd, 2H, J = 3,0; 6,3 Hz); 7,74 (dd, 2H, J = 3,0; 6,3 Hz); 7,97 (t, 1H, J = 6,9 Hz); 8,44 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 8,81 (d, 1H, J = 5,4 Hz). 13C-RMN (D20) δ 19,74; 20,48; 27, 23; 49,56; 55, 99; 62,95; 113,15 (2C); 113,40 (2C); 120, 78 (2C); 125, 49 (2C) ; 125,62; 126,33 (2C); 126,41 (2C); 129,83; 130,79 (2C); 139,23 (2C); 140,50; 141,69; 146,89; 147, 76 (2C); 149, 95; 150,89. ES-MS m/z 485 (M+H) . Análise calculada para C3iH28N6 · 3, OHBr · 3,6H20: C 46,90; H 4,86; N 10,59; Br 30,35. Obtida: C 46,93; H 4,74; N 10,41; Br 30,34. EXEMPLO 88
AMD9719: Preparação de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(4-pirid-2-ilbenzil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato)
De acordo com o procedimento geral B: A uma solução de (l-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8- 174 ΕΡ 1 317 451 /PT tetra-hidroquinolin-8-il)amina (174 mg; 0,462 mmol) e 4-pirid-2-il-benzenocarboxaldeído (161 mg; 0,879 mmol) em CH2CI2 (5 ml) adicionou-se NaBH(OAc)3 (192 mg; 0,906 mmol), e a mistura foi agitada durante a noite. A purificação do material bruto por cromatografia radial (placa de CCF de 2 mm; CH2CI2/CH3OH/NH4OH 100:1:1) proporcionou a base livre (0,135 g; 66%) .
De acordo com o procedimento geral D: A conversão do material obtido acima (135 mg) no sal bromidrato proporcionou AMD9719 (0, 154 g; 69%). ^-RMN (D20) δ 1, 86-2,00 (m, 1H) ; 2,19-2,37 (m, 2H); 2,44-2,54 (m, 1H); 3,03-3,11 (m, 2H); 3,90 (d, 1H, J = 12,7 Hz); 3,98 (d, 1H, J = 13,2 Hz); 4,50 (d, 1H, J = 16,4 Hz); 4,68 (d, 1H, J = 16,6 Hz); 7,29 (dd, 2H, J = 6,4; 3,3 Hz); 7, 40-7, 48 (m, 4H) ; 7,53 (dd, 2H, J = 6,2; 3,1 Hz); 7,69 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,90-7,99 (m, 2H); 8,44 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 8,51 (t, 1H, J = 8,0 Hz); 8,62 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 8,81 (d, 1H, J = 5,3 Hz). 13C-RMN (D20) δ 19,95; 20,58; 27,38;
49,79; 56,32; 63,04; 113,36 (2 carbonos); 125,41; 125,71; 125,78; 126,21 (2 carbonos); 127,29 (2 carbonos); 129,66; 129,93; 130,91 (2 carbonos); 139,31; 140,63; 140,95; 146,80 (2 carbonos); 147,89 (2 carbonos); 150,18; 150,59; 151,15. ES-MS
m/z 446 (M+H) Análise calculada para C29H27N5 · 3, lHBr · 2, OH2O: C 47,56; H 4,69; N 9,56; Br 33,82. Obtida: C 47,60; H 4,76; N 9,44; Br 33,93. EXEMPLO 89
AMD9750: Preparação de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-[4-(oxazol-2-il)benzil]-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato) 175
ΕΡ 1 317 451 /PT
Preparação do álcool 4-(oxazol-2-il)benzílico (B.A. Anderson et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 8634)
A uma solução de oxazole (0,285 ml; 4 mmol) em THF (40 ml), a -78°C, adicionou-se n-butil-litio (1,83 ml de uma solução 2,4 M em hexanos; 4,4 mmol), a reacção foi agitada durante 30 minutos a -78°C e adicionou-se cloreto de zinco (12 ml de uma solução 1M em THF; 12 mmol). Permitiu-se depois que a mistura aquecesse lentamente até 0°C e agitou-se durante 45 minutos. Adicionou-se uma solução de 4-bromobenzoato de metilo (0,860 g; 4 mmol) em THF (10 ml), seguida de uma solução de cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (140 mg; 0,2 mmol) e n-but il-lit io (0,17 ml de uma solução 2,4 M em hexanos; 0,4 mmol) em THF (4 ml). A mistura castanha escura resultante foi aquecida ao refluxo e agitada durante 1 hora. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (30 ml) e depois foi lavada com água (1 x 20 ml) e salmoura (1 x 20 ml) . A camada orgânica foi seca (Na2S04) , filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em gel de sílica (CH2Cl2/MeOH 98:2) para proporcionar o éster 4-(oxazol-2-il)benzoato de metilo desejado (340 mg; 42%) como um óleo amarelo. 1H-RMN (CDCI3) δ 3,94 (s, 3H) ; 7,28 (s, 1H) ; 7,76 (m, 1H); 8,09 (m, 4H). A uma solução de 4-(oxazol-2-il)benzoato de metilo (0,203 g; 1 mmol) em CH2C12 (10 ml), a 0°C, adicionou-se DIBAL-H (4 ml de uma solução 1,0 M em diclorometano; 4 mmol) ao longo de 10 minutos. A solução resultante foi agitada a 0°C durante 2 horas, depois foi parada com uma solução aquosa saturada de tartarato de potássio e sódio (20 ml), e a mistura bifásica foi agitada rapidamente durante 60 minutos. As fases foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (3 x 10 ml). As fracções orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas, concentradas e purificadas por cromatograf ia em gel de sílica (CH2Cl2/MeOH 10:1) para proporcionar o álcool do título (0,156 g; 89%) . 1H-RMN (CDCI3) δ 3,42 (t, 1H, J = 6,0 Hz (OH) ) ; 4,77 (s, 2H, J = 6,0 Hz); 7,24 176
ΕΡ 1 317 451 /PT (s, 1H); 7,47 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 7,71 (s, 1H); 8,05 (d, 2H, J = 7,8 Hz) .
Utilizando o procedimento geral C: A uma solução de álcool 4-(oxazol-2-il)benzílico (156 mg; 0,89 inmol) em CH2CI2 (10 ml) adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (0,102 ml; 1,34 mmol) e trietilamina (0,250 ml; 1,79 mmol), e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. O mesilato resultante foi obtido sob a forma de um pó branco fino e foi utilizado directamente na reacção seguinte, sem qualquer purificação adicional. 1H-RMN (CDCI3) δ 3,00 (s, 3H); 3.67 (s, 2H); 7,26 (s, 1H); 7,51 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7,74 (s, 1H); 8,07 (d, 2H, J = 8,1 Hz).
Utilizando o procedimento geral de alquilação: A uma solução do mesilato obtido acima (56 mg; 0,22 mmol), K2CO3 (60 mg; 0,44 mmol) e Kl (2 mg; 0,01 mmol) em CH3CN (10 ml) adicionou-se (l-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2- ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (113 mg; 0,3 mmol), e a mistura foi agitada a 60°C durante 16 horas. A purificação do material bruto por cromatografia em gel de sílica (CH2Cl2/MeOH 10:1) proporcionou o produto N-alquilado (89 mg; 93%). ^-RMN (CDCI3) δ 1,73 (s, 9H) ; 2,03 (m, 3H) ; 2,20 (m, 1H); 2,75 (m, 2H); 3,81 (d, 1H, J = 16,1 Hz); 4,04 (d, 1H, J = 16,1 Hz); 4,34 (dd, 1H, J = 9,1; 6,2 Hz); 4,67 (s, 2H) ; 7,03 (m, 1H); 7,11-7,17 (m, 2H) ; 7,26 (m, 4H) ; 7, 57-7, 68 (m, 5H); 8,44 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
Utilizando o procedimento geral D: A conversão da amina obtida acima (89 mg; 0,020 mmol) no sal bromidrato forneceu AMD9750 (14 mg) como um sólido branco. ^-RMN (D20) δ 2,07 (m, 1H) ; 2,26 (m, 2H); 2,44 (m, 1H); 3,05 (m, 2H); 3,81 (m, 3H) ;
4,42 (d, 1H, J = 16,2 Hz); 4,63 (d, 1H, J = 16,2 Hz); 7,18 (s, 1H) ; 7,24 (m, 2H); 7,43 (m, 2H); 7,83 (s, 1H); 7,83 (t, 1H, J = 7,8 Hz); 8,43 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 8,82 (d, 1H, J = 5,2 Hz). 13C-RMN (D20) δ 20,42; 21,07; 27, 83; 50,22; 56, 69; 63, 49; 113.67 (2 C); 125, 02; 126,14 (2C); 126,23 (2C); 126,69; 140,41; 130,81 (2 C); 139, 74; 140,35; 141,01; 148,33; 150,69; 151,41; 156,23; 161,09. ES-MS m/z 436 (M+H). Análise calculada para (C27H25N5O x 2,9HBr x 2,0H2O): C 45, 92; H 4,55; N 9,92; Br 32,81. Obtida: C 46,01; H 4,65; N 9,55; Br 32,75. 177
ΕΡ 1 317 451 /PT EXEMPLO 90
AMD9755: Preparação de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(4- imidazol-l-ilbenzil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato)
Utilizando o procedimento geral B: A reacção de 4-(imidazol-l-il)benzaldeido (0,075 g; 0,44 mmol) e (1-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (0,107 g; 0,29 mmol) com NaBH(OAc)3 (0,171 g; 0,81 mmol) em CH2C12 (3 ml) durante 24 horas, seguida de purificação do material bruto por cromatografia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 25:1:1), forneceu 0,091 g (58%) da amina terciária desejada como um sólido branco.
Utilizando o procedimento geral D: A conversão do sólido branco (91 mg) no sal bromidrato, com remoção simultânea do grupo protector Boc, seguida de reprecipitação do sólido intermediário a partir de metanol/éter, originou AMD9755 (89 mg) sob a forma de um sólido branco. 1H-RMN (D20) δ 1,86- 2,02 (m, 1H); 2,22-2,36 (m, 2H); 2,48-2,52 (m, 1H); 3,06-3,08 (m, 2H); 3,90 (d, 1H, J = 12,6 Hz); 3,98 (d, 1H, J = 12,6 Hz); 4,90 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,69 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,79- 4,87 (m, 1H, sobrepõe-se com HOD) ; 7,22 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,31 (dd, 1H, J = 1,2; 1,5 Hz); 7,39-7,46 (m, 4H); 7,54-7,61 (m, 3H) ; 7,98 (dd, 1H, J = 6,0; 7,8 Hz); 8,45 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 8,67 (s, 1H) ; 8,82 (d, 1H, J = 5,4 Hz). 13C-RMN (D20) δ 21,03; 21,67; 28,46; 50,80; 57,18; 64,09; 114,49; 121,28; 121,87; 122,61; 126,80; 127,32; 131,06; 132,52; 134,10;
134,84; 139,32; 140,40; 141,74; 148,99; 151,26; 152,38. ES-MS m/z 435 (M+H) . Análise calculada para C27H26N6 · 3,2HBr · 3,4H20 : C 42,97; H 4,81; N 11,14; Br 33,88. Obtida: C 43,00; H 4,61; N 10,89; Br 33,93. 178
ΕΡ 1 317 451 /PT EXEMPLO 91
AMD9757: Preparação de [4-(tiazol-2-il)benzil]-(1H- benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato)
Preparação de 4-(2-tiazolil)benzaldeído A uma solução de 2-bromotiazole (0,26 g; 1,6 mmol) e ácido 4-formilfenilborónico (0,48 g; 3,2 mmol) em tolueno (16 ml) adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,09 g; 0,08 mmol) e K2CO3 (0,33 g; 2,4 mmol), e a solução foi agitada ao refluxo durante 16 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com água (50 ml) e acetato de etilo (50 ml) . A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (30 ml), seca (MgSCq), filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (2% MeOH/CH2CI2) para fornecer 4—(2 — tiazolil) benzaldeído (45 mg; 15%). 1H-RMN (CDC13) δ 7,45 (d, 1H, J = 3,0 Hz); 7,90 (d, 1H, J = 3,0 Hz); 7,97 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 8,15 (d, 2H, J = 7,2 Hz); 10,07 (s, 1H (CHO) ) .
Utilizando o procedimento geral B: A uma solução de 4 —(2 — tiazolil)benzaldeído (45 mg; 0,24 mmol) e (1-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (81 mg; 0,21 mmol) em diclorometano (2,5 ml) adicionou-se NaBH(OAc)3 (77 mg; 0,36 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A purificação do produto bruto por cromatografia radial em gel de sílica (MeOH/NH4OH/CH2Cl2 1:1:98) forneceu a amina desejada (34 mg; 28%) como um sólido branco em flocos. ^-RMN (CDCI3) δ 1,73 (m, 10H); 1,97 (m, 2H); 2,25 (m, 1H); 2,75 (m, 2H); 3,84 (d, 1H, J = 15,0 Hz); 4,03 (d, 1H, J = 15,0 Hz); 4,32 (m, 1H); 4,68 (s, 2H); 7,02 (m, 1H); 7,10 (t, 1H, J = 7,2 Hz); 7,18 (t, 1H, J = 7,2 Hz); 7,27 (m, 4H); 7,58 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 7,60 (m, 2H); 7,78 (d, 1H, J = 3,0 Hz); 8,45 (d, 1H, J = 3,5 Hz). 179
ΕΡ 1 317 451 /PT
Utilizando o procedimento geral D: A conversão do sólido obtido acima (34 mg) no sal bromidrato proporcionou AMD9757 (34 mg) sob a forma de um sólido branco. 1H-RMN (D2O) δ 1,86 (m
lg, 1H) ; 2,23 (m, 2H) ; 2,43 (m lg, 1H); 3, 03 (m ig, 2H) ; 3, 70 (d, 1H, J = 12 r 6 Hz); 3 ,84 (d, 1H, J = 12, 6 Hz) ; 4, 42 (d , 1H, J = 16, 5 Hz) ; 4, 62 (d, 1H, J = 16 ,5 Hz) ; 4, 77 (m, 1H) ; 7,21 (d, 2H, J = 12 , 6 Hz); 7, , 22 (d, 2H, J = 8, 7 Hz) ; 7, 40 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7,45 (dd, 2H, J = 3,0; 6,0 Hz); 7,66 (d, 1H, J = 3,3 Hz); 7,83 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 7,94 (t, 1H, J = 6,9 Hz); 8,40 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 8,78 (d, 1H, J = 5,1 Hz). 13C-RMN (D20) δ 20,43; 21,07; 27,85; 50,29; 56,73; 63,57; 113,70 (2C); 121,82; 126,19; 126,58 (4C); 130,42; 131,10 (2C); 139,75 (2C); 140,01; 140,13 (2C) ; 141,08; 148,36 (2C); 150, 78; 151,54. ES-MS m/z 452 (M+H) . Análise calculada para C27H25N5S-3,0HBr-2, 0H2O: C 44,21; H 4,41; N 9,55; Br 33,04. Obtida: C 44,26; H 4,37; N 9,29; Br 33,04. EXEMPLO 92
AMD9595: Preparação de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-[4- (benzotiazol-2-il)benzil]-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato)
OH
Preparação do álcool 4-(benzotiazol-2-il)benzilico
A uma solução de 4-(benzotiazol-2-il)benzoato de metilo (preparado da forma descrita por A. Brembilla, D. Roizard & P. Lochon Synth. Commun. 1990, 20, 3379) (1,08 g; 4 mmol) em THF 180 ΕΡ 1 317 451 /PT (20 ml), a 0°C, adicionou-se DIBAL-H (20 ml de uma solução 1,0 M em THF; 20 mmol) ao longo de 10 minutos. A solução resultante foi agitada a 0°C durante 2 horas, depois adicionou-se uma solução aquosa saturada de tartarato de potássio e sódio, e a mistura bifásica foi agitada rapidamente durante 60 minutos. As fases foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com éter (3 x 20 ml). As fracções orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , concentradas e purificadas por cromatografia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2/MeOH 10:1) para proporcionar o composto do título (0,69 g; 75%). 1H-RMN (CD3OD) δ 4,69 (s, 2H); 7,43 (t, 1H, J = 7,8 Hz); 7,53 (m, 3H); 7,99 (m, 1H); 8,06 (m, 3H).
Utilizando o procedimento geral C: A uma solução de álcool 4-(benzotiazol-2-il)benzilico (227 mg; 1,0 mmol) em CH2CI2 (10 ml) adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (0,092 ml; 1,2 mmol) e trietilamina (0,210 ml; 1,5 mmol), e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. O mesilato foi recolhido sob a forma de um pó branco fino e foi utilizado na reacção seguinte, sem qualquer purificação adicional. 1H-RMN (CDC13) δ 3,06 (s, 3H) ; 5,28 (s, 2H) ; 7,38 (t, 1H, J = 6,2 Hz); 7,49 (t, 1H, J = 6,2 Hz); 7,52 (d, 2H, J = 7,1 Hz); 7,90 (d, 1H, J = 6,2 Hz); 8,05 (d, 1H, J = 6,2 Hz); 8, 11 (d, 2H, J = 7,1 Hz) .
Utilizando o procedimento geral de alquilação: Uma solução do mesilato obtido acima (1 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,093 ml; 1,2 mmol), iodeto de potássio (13 mg; 0,10 mmol) e (l-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (400 mg; 1,1 mmol) em CH3CN (10 ml) foi agitada a 70°C durante 3 horas. A purificação do material bruto por cromatografia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2/MeOH 10:1) proporcionou o produto alquilado (lH-N-t-butoxicarbonilbenzimidazol-2-ilmetil)-[4-(benzotiazol-2-il)benzil]-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8- il)amina (354 mg; 71% ) · XH -RMN (CDCI3) δ 1,63 (s, 9H) ; 2, 06 (m, 3H) ; 2,25 ' (m, 1H); 2 , 75 I [m, 2H); 3,81 (d, 1H, J = 16, 1 Hz) ; 4, 02 (d, 1H, J = 16, . 1 Hz ); 4,34 (dd, 1H, J = 8,3; 6, 8 Hz) ; 4, 65 (d, 1H, J = 13,2 Hz) ; 4, 69 (d, 1H, J = 13,2 Hz) ; 7, 03 (m, 1H) ; 7,09-7,11 (m, 2H) ; 7, 30 (m, 4H); 7 , 46 (t, 1H r J = i—1 OO Hz) ; 7,62 (t, 2H, J = 6, 1 Hz); 7,69 (d, 1H, J = 6, 1 Hz) ; 181
ΕΡ 1 317 451 /PT 7,85 (d, 1H, J = 6,1 Hz); 8,00 (d, 1H, J = 6,1 Hz); 8,44 (d, 1H, J = 4,8 Hz).
Utilizando o procedimento geral D: A conversão do material obtido acima (80 mg) no sal bromidrato, com remoção simultânea do grupo protector N-terc-butoxicarbonilo, forneceu AMD9595 (14 mg) como um sólido branco cristalino. RMN (D20) δ 1,85 (m, 1H); 2,18 (m, 2H); 2,41 (m, 1H); 3,08 (m, 2H); 3,48 (m, 1H); 3,54 (dd, 1H, J = 14,1; 7,2 Hz); 3,71 (d, 1H, J = 11,7 Hz); 4,40 (d, 1H, J = 15,9 Hz); 4,60 (d, 1H, J = 15,9 Hz); 7,00 (dd, 1H, J = 6,0; 3,0 Hz); 7,11 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 7,41 (m, 4H) ; 7,50 (d, J = 7,8 Hz); 7,55 (t, 1H, J = 7,2 Hz); 7,89 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,97 (m, 2H); 8,43 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 8,79 (d, 1H, J = 5, 1 Hz). 13C-RMN (D20) δ 20, 46; 21,08; 26,83; 51,44; 56,69; 62,35; 113,56 (2C); 121,81; 122,57; 126,26; 126,44; 126,94; 130,27; 130,61; 139,73; 140,02; 148,43; 151,69; 151,44; 158,83. ES-MS m/z 501 (M+H).
Análise calculada para (C31H27N5S x 3HBr x 3H20) : C 46,63; H 4,54; N 8,77; Br 30,02. Obtida: C 46,88; H 4,46; N 8,66; Br 29,84. EXEMPLO 93
AMD9615: Preparação de [4-(benzoxazol-2-il)benzil]-(1H- benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato)
Preparação do álcool 4-(benzoxazol-2-il)benzilico
Uma solução de 2-nitrofenol (0,50 g; 3,6 mmol) e de 4-clorocarbonilbenzoato de metilo (0,79 g; 4,0 mmol) em THF (4,5 ml) e piridina (0,9 ml) foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A reacção foi diluida com solução saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e EtOAc (15 ml), as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos 182
ΕΡ 1 317 451 /PT (Na2SC>4) , filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o diéster do ácido (2-nitrofenil)tereftálico sob a forma de um sólido amarelo (1,03 g; 96%) . 1H-RMN (CDCI3) δ 3,98 (s, 3H) ; 7,40 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,47 (t, 1H, J = 7,8 Hz); 7,74 (t, 1H, J = 7,2 Hz); 8,18 (d, 1H, J = 7,2 Hz); 8,19 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 8,27 (d, 2H, J = 7,8 Hz). A uma solução de diéster do ácido (2-nitrofenil)-tereftálico (1,02 g; 3,3 mmol) em ácido acético glacial (11 ml) adicionou-se pó de ferro (granulação< 5μιη; 0,51 g; 9,0 mmol), e a mistura foi agitada ao refluxo durante 1,5 horas. A mistura foi arrefecida, agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a partição entre solução saturada de bicarbonato de sódio (25 ml) e acetato de etilo (25 ml), as fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCCU (25 ml). O extracto orgânico foi seco (MgS04) , filtrado, concentrado e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (2% MeOH/CH2Cl2) para originar o éster metílico do ácido (2- hidroxifenil)tereftalâmico (0,37 g; 44%). ^-RMN (CDCI3) δ 3,98 (s, 3H) ; 6,95 (t, 1H, J = 7,8 Hz); 7,07 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,19 (t, 1H, J = 7,8 Hz); 7,28 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,98 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 8,18 (d, 2H, J = 7,8 Hz).
Uma solução do éster metílico do ácido (2-hidroxifenil)-tereftalâmico (0,35 g; 1,3 mmol) em ácido polifosfórico (~5 ml) foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. A solução foi arrefecida a 0°C, adicionou-se água (100 ml) e introduziu-se K2CO3 sólido até à obtenção de um pH 7-9. O resíduo foi diluído com acetato de etilo (2 x 100 ml), e o extracto orgânico foi seco (MgSCq) , filtrado e concentrado para proporcionar 4-(benzoxazol-2-il)benzoato de metilo ciclizado (0,15 g; 45%) como um pó bege. 1H-RMN (CDCI3) δ 3,98 (s, 3H) ; 7,40 (m, 2H) ; 7,61 (m, 1H) ; 7,81 (m, 1H) ; 8,20 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 8,34 (d, 2H, J = 7,8 Hz). A uma solução de 4-(benzoxazol-2-il)benzoato de metilo (0,20 g; 0,8 mmol) em THF (8 ml), a -78°C, adicionou-se uma solução de DIBAL-H (4,0 ml; 1,0 M em THF; 4,0 mmol). Permitiu-se que a reacção aquecesse até à temperatura ambiente, agitou-se durante 1 hora e parou-se a reacção com uma solução 183 ΕΡ 1 317 451 /PT saturada de tartarato de potássio e sódio (15 ml). A mistura bifásica foi agitada vigorosamente durante 1 hora, as fases foram separadas, e a camada orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada para proporcionar o álcool do titulo (0,16 g; 89%). 1H-RMN (CDC13) δ 1,80 (t, 1H(0H)); 4,82 (d, 2H, J = 6,0 Hz); 7,36 (m, 2H); 7,55 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,60 (m, 1H) ; 7,78 (m, 1H); 8,26 (d, 2H, J = 8,4 Hz).
Utilizando o procedimento geral C: A uma solução de álcool 4-(benzoxazol-2-il)benzilico (0,16 g; 0,7 mmol) e trietilamina (0,15 ml; 1,1 mmol) em THF (7 ml) adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (75 μΐ; 1,0 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas. A reacção foi parada com uma solução saturada de NaHCCU (10 ml), e a fase aquosa foi extraida com CH2CI2 (3 x 10 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgSCU) , filtrados e concentrados para proporcionar o mesilato (0,20 g; 93%) como um sólido cristalino amarelo claro. ^-RMN (CDCI3) δ 3,00 (s, 3H) ; 5,33 (s, 2H) ; 7,38 (m, 2H) ; 7,60 (m, 3H) ; 7,78 (m, 1H) ; 8,32 (d, 2H, J = 7,8 Hz).
Utilizando o procedimento geral de alquilação: Uma solução do mesilato obtido acima (0,20 g; 0,66 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,17 ml; 1,0 mmol) e iodeto de potássio (6 mg; 3 0 μιηοΐ) em CH3CN (7 ml) reagiu com (1-terc- butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (0,27 g; 0,72 mmol) a 60°C durante 4 horas. A purificação do material bruto por cromatografia em coluna de gel de silica (4% MeOH/CH2Cl2) forneceu o produto N-alquilado (0,23 g; 59%) sob a forma de um sólido branco em flocos. 1H-RMN (CDCI3) δ 1,74 (s, 10H); 2,01 (m, 2H); 2,26 (m, 1H) ; 2,74 (m, 2H) ; 3,87 (d, 1H, J = 15 Hz); 4,08 (d, 1H, J = 15 Hz); 4,35 (m, 1H); 4,70 (s, 2H); 7,00-7,20 (m, 3H); 7,30- 7,40 (m, 5H); 7,55-7,65 (m, 3H); 7,68 (m, 1H); 7,87 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 8,42 (d, 1H, J = 3,5 Hz).
Utilizando o procedimento geral D: A conversão do material obtido acima (90 mg) no sal bromidrato proporcionou AMD9615 (0,10 g) como um sólido castanho claro. 1H-RMN (D20) δ 1,86 (m lg, 1H) ; 2,08 (m, 2H) ; 2,34 (m lg, 1H) ; 3,00 (m lg, 2H); 3,04 (d, 1H); 3,50 (d, 1H, J = 12,3 Hz); 4,30 (d, 1H, J = 16,2 Hz); 4,52 (d, 1H, J = 16,2 Hz); 4,66 (m, 1H); 6,91 (lg d, 184
ΕΡ 1 317 451 /PT 2Η, J = 7,2 Hz); 6,95 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7,30 (s lg, 2H) ; 7,32 (s, 2H); 7,35 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,49 (m lg, 2H); 7,98 (t, 1H, J = 6,8 Hz); 8,44 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 8,76 (d, 1H, J = 5,7 Hz). 13C-RMN (D20) δ 20,32; 21,00; 27, 87; 50,20; 55, 90; 63,25; 111,25; 113,57 (2C); 119,04; 124,64; 125,47; 126,12 (2C) ; 126,26 (2C); 126, 99 (2C); 130,29 (2C); 139,68 (2C); 139,87; 140,26; 141,00; 148,49 (2C); 149,88; 150,63; 151,29; 162,00. ES-MS m/z 486 (M+H). Análise calculada para C31H27N5O · 2, lHBr · 0, 9H2 0 : C 55,18; H 4,62; N 10,38; Br 25,28.
Obtida: C 55,18; H 4,65; N 10,39; Br 25,28. EXEMPLO 94
AMD9716: Preparação de [4-(lH-imidazol-2-il)benzil]-(1H- benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato)
Preparação do álcool metil[(N-(ácido sulfónico)-dimetilamida)imidazol-2-il]benzilico A uma solução de dimetilamida do ácido imidazol-1-sulfónico (1,03 g; 5,9 mmol) em THF (5,9 ml), a -78°C, adicionou-se n-butil-lítio (3,2 ml; 2,42 M em THF), e a solução foi agitada durante 15 minutos a -78°C. A esta mistura adicionou-se uma solução de cloreto de zinco (0,80 g; 5,9 mmol) em THF (4,4 ml) a -78°C, permitiu-se que a reacção aquecesse até à temperatura ambiente e agitou-se durante 0,5 horas. À mistura resultante adicionou-se tetraquis-(trifenilfosfina)paládio(0) (0,27 g; 0,2 mmol), uma solução de 4-bromobenzoato de metilo (0,85 g; 3,9 mmol) em THF (2,6 ml) e cloreto de zinco (1,6 g; 11,8 mmol), e a reacção foi aquecida ao refluxo durante 6 horas. A reacção foi parada com solução saturada de NH4C1 (50 ml), e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (1 x 30 ml), seca (MgS04) , filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (2% MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 185
ΕΡ 1 317 451 /PT metil[(N-(ácido sulfónico)dimetilamida)imidazol-2-il]benzoato (0,56 g; 47%) como um sólido castanho. 1H-RMN (CDCI3) δ 2,53 (s, 6H); 3,95 (s, 3H) ; 7,14 (s, 1H) ; 7,48 (s, 1H) ; 7,79 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 8,12 (d, 1H, J = 7,8 Hz). A uma solução de metil[(N-(ácido sulfónico)dimetilamida)-imidazol-2-il ] benzoato (0,56 g; 1,8 mmol) em THF (18 ml), a -78°C, adicionou-se uma solução de DIBAL-H (9,1 ml; 1,0 M em THF) . Permitiu-se que a reacção aquecesse até à temperatura ambiente, agitou-se durante 1 hora e parou-se a reacção com solução saturada de tartarato de potássio e sódio (25 ml). A mistura bifásica foi agitada vigorosamente durante 1 hora, as fases foram separadas, e a camada orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada para proporcionar o álcool metil[(N-(ácido sulfónico)dimetilamida)imidazol-2-il]benzílico (0,39 g; 76%). ^-RMN (CDCI3) δ 2,49 (s, 6H) ; 4,72 (s, 2H) ; 7,10 (s, 1H) ; 7,36 (d, 2H, J = 7,2 Hz); 7,45 (s, 1H) ; 7,61 (d, 2H, J = 7,2 Hz).
Utilizando o procedimento geral C: A uma solução do álcool obtido acima (0,39 g; 1,4 mmol) e trietilamina (0,30 ml; 2,1 mmol) em THF (14 ml) adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (0,15 ml; 1,9 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. 0 mesilato resultante (0,50 g) foi utilizado sem qualquer purificação adicional na reacção seguinte. 1H-RMN (CDC13) δ 2,54 (s, 6H); 3,00 (s, 3H) ; 3,68 (s, 2H) ; 7,13 (s, 1H) ; 7,46 (s, 1H) ; 7,48 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 7,75 (d, 2H, J = 7,8 Hz).
Utilizando o procedimento geral de alquilação: Uma solução do mesilato obtido acima (0,29 g; 0,8 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,21 ml; 1,2 mmol) e iodeto de potássio (10 mg; 40 μπιοί) em CH3CN (9 ml) reagiu com (1-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7, 8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (0,31 g; 0,8 mmol) a 60°C durante 16 horas. A purificação do produto bruto por cromatografia em coluna de gel de sílica (6% MeOH/CH2Cl2) forneceu a amina desejada (0,25 g; 48%) sob a forma de um sólido branco em flocos. 1H-RMN (CDC13) δ 1,72 (s, 10H); 1,93 (m, 2H); 2,13 (m, 1H); 2,27 (s, 6H); 2,74 (m, 2H); 3,90 (d, 1H, J = 15 Hz); 4,25 (d, 1H, J = 15 Hz); 4,26 (m, 1H) ; 4,55 (d, 1H, J = 15 Hz); 186 ΕΡ 1 317 451 /PT 4,65 (d, 1H, J = 15 Hz); 7,00 (m, 2H); 7,26 (m, 4H); 7,44 (m, 4H) ; 7,66 (m, 1H) ; 7,75 (m, 1H) ; 8,44 (d, 1H, J = 3,5 Hz).
Uma solução da imidazolilamina protegida obtida acima (0,25 g; 0,5 mmol) em HC1 2M (4 ml) foi aquecida ao refluxo durante 16 horas. A mistura foi diluída com solução aquosa de NaOH a 15% (20 ml) e extraída com CH2CI2 (2 x 20 ml). A camada orgânica foi separada, seca (MgSCU), filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (5% MeOH/CH2Cl2) para proporcionar a amina desejada (0,10 g; 60%), sob a forma de um sólido branco. ^-RMN (CDCI3) δ 1,60 (m, 1H) ; 1,8 5 (m, 2H) ; 2,13 (m, 1H) ; 2, 74 (m, 2H) ; 3,52 (d, 1H, J = 13, 5 Hz) ; 3, . 62 (d, 1H, J = = 13, 5 Hz) ; 3, 88 (d, 1H, J = 16, 5 Hz) ; 4, 00 (m, 1H) ; 4, 06 (d, 1H, J = 16,5 Hz) ; 7,02 (s, 2H) r 7, 15 -7, 25 (m, 5H) ; 7,38 (d, 1H, J = = 7,8 Hz) ; 7,57 (m, 2H) r 7,66 (d, r 2H, J = 8, 1 Hz) ; 8,63 (d, 1H, J = 4, 2 H: z) .
Utilizando o procedimento geral D: A conversão do sólido obtido acima (100 mg) no sal bromidrato forneceu AMD9716 (0,125 g) como um sólido branco. 1H-RMN (D2O) δ 1,87 (m lg, 1H); 2,26 (m, 2H); 2,47 (m lg, 1H); 3,05 (m lg, 2H); 3,87 (d, 1H, J = 12,6 Hz); 3,94 (d, 1H, J = 12,9 Hz); 4,45 (d, 1H, J = 16,2 Hz); 4,64 (d, 1H, J = 16,2 Hz); 4,75 (m, 1H) ; 7,25 (dd, 2H, J = 3,0; 6,0 Hz); 7,37 (s, 4H) ; 7,42 (s, 2H) ; 7,47 (dd, 2H, J = 3,0; 6,0 Hz); 7,95 (t, 1H, J = 8,4 Hz); 8,42 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 8,80 (d, 1H, J = 5,7 Hz). 13C-RMN (D20) δ 28, 72; 29,38; 36,15; 58,51; 65,13; 71,86; 122,09 (2C); 128,20 (2C); 130,21; 134,22 (2C); 134,43 (3C); 138,98; 139,62 (2C); 148,16 (2C); 149,34 (2C); 156,51 (2C); 159,04; 159,98. ES-MS m/z 435 (M+H) . Análise calculada para C27H26N6 · 3,2HBr · 1, 4H2O: C 45,61; H 4,74; N 11,34; Br 34,64. Obtida: C 45,61; H 4,81; N 11,37; Br 34,65. EXEMPLO 95
187
ΕΡ 1 317 451 /PT AMD9841: Preparação de (2'-aminometilbifenil-4-ilmetil)-(1H-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato)
Utilizando o procedimento geral de alquilação: A uma solução de (l-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (0,194 g; 0,51 mmol) em CH3CN (5 ml) adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (0,30 ml; 1,72 mmol), seguida de 4'-bromometil-2-cianobifenilo (0,303 g; 1,11 mmol), e a mistura resultante foi aquecida a 60 °C durante 25 horas. A purificação do material bruto por cromatograf ia em coluna de gel de sílica (CH2CI2/CH3OH/NH4OH 10:1:1), seguida de cromatografia radial em gel de sílica (placa de 2 mm; CH2CI2/CH3OH/NH4OH 100:1:1), forneceu uma espuma acastanhada (79 mg). O intermediário obtido acima (79 mg; 0,14 mmol) foi dissolvido em metanol saturado com NH3 (3 ml), num frasco de hidrogenação Parr. Arrastou-se níquel de Raney (50 mg) com MeOH (3x), transferiu-se para o frasco de hidrogenação contendo o nitrilo, e a mistura foi hidrogenada a 50 psi durante 24 horas. A mistura foi filtrada através de Celite©, e o bolo foi lavado com metanol. O eluato foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação do material bruto por cromatografia radial em gel de sílica (placa de 1 mm; CH2CI2/CH3OH/NH4OH 50:1:1) forneceu 36 mg (54%) da base livre do composto do título sob a forma de uma espuma branca.
Utilizando o procedimento geral D: A conversão da espuma branca (36 mg) no sal bromidrato, seguida de reprecipitação do sólido intermediário a partir de metanol/éter, proporcionou AMD9841 (35 mg) como um sólido branco. ^-RMN (D20) δ 1,87-2,00 (m, 1H); 2,22-2,39 (m, 2H); 2,45-2,51 (m, 1H); 3,06-3,09 (m, 2H) ; 3,84-3,96 (m, 4H) ; 4,53 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,70 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,78-4,85 (m, 1H, sobrepõe-se com HOD); 6,26 (d, 1H, J = 7,2 Hz); 6,96 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 7,31 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 7, 34-7, 43 (m, 3H) ; 7,51-7,55 (m, 2H) ; 7, 60-7, 64 (m, 2H); 7,96 (dd, 1H, J = 6,0; 8,1 Hz); 8,44 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 8,79 (d, 1H, J = 5,4 Hz). 13C-RMN (D20) δ 20,50; 21,00; 27, 90; 40,58; 50,45; 56,75; 63,43; 113,93; 126,12; 126,78; 128,91; 128,99; 129,14; 129,36; 130,05; 130,55; 130,57; 131,06; 188
ΕΡ 1 317 451 /PT 148,30; 150,94; calculada para 9,26; Br 31,71. 135,97; 139,48; 139,71; 141,05; 141,20; 152,15. ES-MS m/z 474 (M+H). Análise C31H31N5 · 3, OHBr · 2,2H20 : C 49,25; H 5,12; N Obtida: C 49,31; H 5,21; N 9,13; Br 31,62. EXEMPLO 96
AMD9785: Preparação de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(2'-metoxi-bifenil-4-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato)
QHC
Preparação de 2'-metoxibifenil-4-carboxaldeído A uma solução desgaseifiçada e agitada de 4-bromobenzaldeído (218 mg; 1,18 mmol) e ácido 2-metoxibenzenoborónico (188 mg; 1,24 mmol) em DME/THF (5 ml; 4:1) adicionou-se uma solução 2 M de Na2<303 (1,6 ml) e
Pd(PPh3)4 (63 mg; 0,055 mmol). A mistura reaccional foi aspergida com árgon e mantida sob árgon, enquanto foi aquecida a 85°C durante a noite. A mistura foi depois arrefecida e diluída com EtOAc (25 ml) e água (25 ml). A camada aquosa foi lavada com EtOAc (2 x 10 ml), e os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) , filtrados e concentrados. A purificação do óleo resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexanos/Et20 80:20) forneceu o composto do título (230 mg; 92%) sob a forma de um óleo transparente. ^-RMN (CDCI3) δ 3,84 (s, 3H) ; 7,01-7,09 (m, 2H) ; 7, 33-7, 39 (m, 2H); 7,71 (d, 2H, J = 6 Hz); 7,93 (d, 2H, J = 6 Hz); 10,05 (s, 1H) . 189
ΕΡ 1 317 451 /PT
Utilizando o procedimento geral B: A uma solução agitada de (l-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (95 mg; 0,25 mmol) e 2'-metoxi-bifenil-4-carboxaldeido (55 mg; 0,26 mmol) em CH2C12 (5 ml) adicionou-se NaBH(OAc)3 (83 mg; 0,39 mmol), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A purificação do material bruto por cromatografia radial em gel de sílica (placa 1 mm; CH2Cl2/MeOH/NH4OH 50:1:1) forneceu a amina desejada (75 mg; 52%) como um óleo transparente.
Utilizando o procedimento geral D: A conversão do óleo obtido acima (34 mg; 0,059 mmol) no sal bromidrato, com remoção simultânea do grupo protector N-terc-butoxicarbonilo, seguida de reprecipitação do sólido intermediário a partir de metanol/éter, forneceu AMD9785 (25 mg; 63%) sob a forma de um sólido branco. 1H-RMN (D20) δ 1,89-1,94 (m, 1H); 2,20-2,27 (m, 2H); 2,31-2,44 (m, 1H); 3,03-3,05 (m, 2H); 3,68 (s, 3H); 3,76 (d, 1H, J = 12,3 Hz); 3,84 (d, 1H, J = 12,3 Hz); 4,47 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,63 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4, 74-4, 89 (m, 1H, sobrepõe-se com HOD); 6,36 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 6,96 (t, 1H, J = 7,5 Hz); 7, 02-7, 05 (m, 3H) ; 7,19 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 7,33 (dd, 1H, J = 8,1; 7,8 Hz); 7,44 (dd, 2H, J = 6,3 Hz); 7,56 (dd, 2H, J = 6,3 Hz); 7,93 (dd, 1H, J = 7,2; 6,6 Hz); 8,40 (d, 1H, J =7,8 Hz); 8,76 (d, 1H, J = 5,7 Hz). 13C-RMN (D20) δ 19,71; 20,15; 27,08; 49,63; 55,13; 55,91; 62,54; 111,67; 113,02; 120,58; 125,29; 125,91; 128,68; 129,09; 129,32; 129,76; 130,34; 134,47; 137,26; 138,86; 140,17; 147,45; 150,22; 151,23; 155,17. ES-MS m/z 475 (M+H). Análise calculada para C31H30N4O · 2, lHBr · 1,3H20: C 55, 74; H 5,24; N 8,39; Br 25,12. Obtida: C 55,67; H 5,26; N 8,27; Br 25,30. EXEMPLO 97
190
ΕΡ 1 317 451 /PT AMD9791: Preparação de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(4-oxazol-5-ilbenzil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato)
Preparação de 4-(oxazol-5-il)benzaldeído A uma solução agitada do álcool 4-(oxazol-5-il)benzílico (preparado da forma descrita por Tanaka, A., Terasawa, T., Hagihara, H., Sakuma, Y., Ishibe, N., Sawada, M., Takasugi, H. , Tanaka, H. J. Med. Chem. 1998, 41, 2390-2410) (0,23 g; I, 31 mmol) em CH2Cl2/MeOH (20:1; 10,5 ml) adicionou-se MnCu
activado (1,01 g; 11,6 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reacção foi depois diluída com CH2CI2 (10 ml), filtrada através de Celite© e lavada com CHCI3. O filtrado foi concentrado para fornecer o aldeído bruto como um sólido bege (0,164 g), que foi utilizado sem qualquer purificação adicional na reacção seguinte. 1H-RMN (CDCI3) δ 7,52 (s, 1H); 7,82 (d, 2H, J = 9 Hz); 7,95 (d, 2H, J = 9 Hz); 7,99 (s, 1H); 10,02 (s, 1H).
Utilizando o procedimento geral B: A uma solução agitada de (1-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6, 7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (133 mg; 0,35 mmol) e 4-(oxazol-5-il)benzaldeído (80 mg; 0,45 mmol) em CH2CI2 (10 ml) adicionou-se NaBH(0Ac)3 (107 mg; 0,50 mmol), e a
mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O óleo bruto resultante foi dissolvido em CH2CI2/TFA (1:1; 2 ml), e a mistura foi agitada durante 2 horas. A reacção foi depois concentrada e diluída com CH2C12 (30 ml) e NaOH IN (30 ml) . A camada aquosa foi lavada com CH2CI2 (2 x 10 ml), e os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) , filtrados e concentrados. A purificação da espuma bruta por cromatografia radial em gel de sílica (placa de 2 mm; CH2Cl2/MeOH/NH4OH 50:1:1) forneceu a amina livre (50 mg; 33% em 2 passos) como uma espuma amarela.
Utilizando o procedimento geral D: A conversão da espuma obtida acima (50 mg; 0,11 mmol) no sal bromidrato, seguida de reprecipitação do sólido intermediário a partir de metanol/éter, originou AMD9791 (70 mg; 87%) sob a forma de um sólido amarelo. 1H-RMN (D20) δ 1,86-1,90 (m, 1H); 2,16-2,27 (m, 2H) ; 2,38-2,43 (m, 1H) ; 2, 99-3,02 (m, 2H) ; 3,60 (d, 1H, J = 191
ΕΡ 1 317 451 /PT 12.3 Hz); 3,76 (d, 1H, J = 12,3 Hz); 4,38 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,57 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,72-4,79 (m, 1H, sobrepõe-se com HOD) ; 7,12-7,19 (m, 5H) ; 7,23 (dd, 2H, J = 6.3 Hz); 7,43 (dd, 2H, J = 6,3 Hz); 7,92 (dd, 1H, J = 7,8; 5,7 Hz); 8,16 (s, 1H) ; 8,37 (d, 1H, J = 7,2 Hz); 8,76 (d, 1H, J = 5,7 Hz). 13C-RMN (D20) δ 20, 43; 21,01; 27, 83; 50, 22; 56,66; 63,41; 113,62; 120,71; 124,26; 126,12; 126,36; 126,78; 130,44; 130,76; 137,01; 139,68; 140,96; 148,27; 150,79; 151,60; 152,13. ES-MS m/z 436 (M+H). Análise calculada para C27H25N5O · 2, 8HBr · 1, 9H20: C 46,57; H 4,57; N 10,06; Br 32,13. Obtida: C 46,56; H 4,61; N 9,73; Br 32,14. EXEMPLO 98
AMD9792: Preparação de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6, 7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)-(4-tiofen-2-ilbenzil)amina (sal bromidrato)
Preparaçao de 4-tiofen-2-ilbenzaldeido A uma solução desgaseifiçada e agitada de 4-bromobenzaldeído (371 mg; 2,00 mmol) e ácido tiofeno-2-borónico (287 mg; 2,24 mmol) em DME/THF (5 ml; 4:1) adicionou-se uma solução 2 M de Na2C03 (3,0 ml) e Pd(PPh3)4 (110 mg; 0,095 mmol). A mistura reaccional foi aspergida com árgon e mantida sob árgon, enquanto foi aquecida a 85°C durante 2 dias. A mistura foi depois arrefecida e diluída com EtOAc (35 ml) e água (30 ml) . A camada aquosa foi lavada com 192
ΕΡ 1 317 451 /PT
EtOAc (2 x 10 ml), e os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) , filtrados e concentrados. A purificação do óleo resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexanos/Et20 4:1) forneceu o composto do título (293 mg; 78%) sob a forma de um sólido amarelo. ^-RMN (CDCI3 ) δ 7,14 (dd, 1H, J = 5,1; 3,6 Hz); 7, 40 (dd, 1H, J = 5,1; 0, 9 Hz) ; 7,46 (dd, 1H, J = 3,6; 0,9 Hz) ; 7,76 (d, 2H, J = 8,4 Hz) ; 7,88 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 10,00 (s, 1H) .
Utilizando o procedimento geral B: A uma solução agitada de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroguinolin-8-il)amina (144 mg; 0,52 mmol) e 4-tiofen-2-ilbenzaldeído (100 mg; 0,53 mmol) em CH2C12 (5 ml) adicionou-se NaBH(OAc)3 (160 mg; 0,75 mmol), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A purificação do material bruto por cromatografia radial em gel de sílica (placa 2 mm; CH2Cl2/MeOH/NH4OH 50:1:1) forneceu a amina desejada (133 mg; 57%) como uma espuma amarela.
Utilizando o procedimento geral D: A conversão da espuma obtida acima (115 mg; 0,26 mmol) no sal bromidrato, seguida de reprecipitação do sólido intermediário a partir de metanol/éter, forneceu AMD9792 (134 mg; 82%) sob a forma de um só lido amare lo. 1H-RMN (D20) δ 1, 73- 1, 77 (m, 1H) ; 2,00-2,11 (m, 2H ); 2,24 -2, 28 (m, 1H) ; 2,84-2, 88 (m, 2 H) ; 3, 12 (d, 1H, J = 12 ,3 Hz) ; 3 ,45 (d, 1H, J = 12, 3 Hz) r 4,20 (d, 1H, J = 16 ,5 Hz) ; 4, 37 (d, 1H, J = 16,5 Hz ); 4, 46 (dd, 1H, J = 1 0,2; 6 Hz) ; 6, 85 (d, 2H, J = 8,1 Hz)j ; 6 , 90-6 ,97 (m, 4H); 7,17 (dd, 2H, J = 6,3 Hz); 7,26 (d, 1H, J = 5,1 Hz); 7,37 (dd, 2H, J = 6,3 Hz); 7,84 (dd, 1H, J = 7,8; 5,7 Hz); 8,25 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 8,66 (d, 1H, J = 4,7 Hz). 13C-RMN (D20) δ 20,39; 20,85; 27,77; 50,08; 56,18; 63,03; 113,58; 124,19; 125,34; 126,05; 126,12; 126,63; 128,72; 130,36; 130,67; 133,71;
135,22; 139,52; 140,76; 142,84; 148,28; 150,66; 151,42. ES-MS m/z 451 (M+H) . Análise calculada para C28H26N4S · 2, OHBr · 0, 9H20 : C 53,50; H 4,78; N 8,91; Br 25,42. Obtida: C 53,65; H 4,98; N 8,66; Br 25,32. 193
ΕΡ 1 317 451 /PT EXEMPLO 99
AMD9778: Preparação de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-[4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)benzil]-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (sal bromidrato) A uma solução agitada de 8-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina (170 mg; 1,15 mmol) em MeOH seco (10 ml) adicionou-se 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)benzaldeido (o qual foi preparado da forma descrita por Bold, G., Fassler, A., Capraro, H.-G., Cozens, R., Klimkait, T., Lazdins, J., Mestan, J., Poncioni, B., Rosei, J., Stover, D., Tintelnot-Blomley, M., Acemoglu, F., Beck, W., Boss, E., Eschbach, M., Hurlimann, T., Masso, E., Roussel, S., Ucci-Stoll, K., Wyss, D., Lang, M. J. Med. Chem. 1998, 41, 3387-3401) (220 mg; 1,17 mmol), e a mistura foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente. A suspensão amarela alaranjada inicial tornou-se uma solução homogénea laranja escura após este período. A mistura foi concentrada sob vácuo, analisada por 1H-RMN e redissolvida em MeOH (10 ml) . A esta solução adicionou-se NaBH4 (85 mg; 2,25 mmol), e a mistura foi agitada durante 1 hora. A reacção foi concentrada sob vácuo e diluída com CH2CI2 (40 ml) e com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (40 ml) . A fase aquosa foi lavada com CH2CI2 (2 x 10 ml), e os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) , filtrados e concentrados para proporcionar um óleo castanho alaranjado (442 mg), que foi utilizado sem purificação adicional na reacção seguinte.
De acordo com o procedimento geral de alquilação: A uma solução agitada da amina secundária obtida acima (205 mg; 0,64 mmol) em CH3CN (5 ml) adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (0,23 ml; 1,32 mmol), Kl (24 mg; 0,14 mmol) e 1-(terc-butoxicarbonil)-2-(clorometil)benzimi- 194
ΕΡ 1 317 451 /PT dazole (165 mg; 0,62 mmol). A mistura foi agitada a 60°C durante 3 horas. A purificação do óleo castanho resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2/MeOH 98:2 e depois 96:4), seguida de cromatografia radial em gel de sílica (placa de 1 mm; CH2Cl2/MeOH 98:2), proporcionou a amina alquilada desejada (44 mg; 43% em 2 passos) sob a forma de uma espuma castanha.
Utilizando o procedimento geral D: A conversão da espuma obtida acima (44 mg; 0,08 mmol) no sal bromidrato, com remoção simultânea do grupo protector N-terc-butoxicarbonilo, seguida de reprecipitação do sólido intermediário a partir de metanol/éter, forneceu AMD9778 (45 mg; 87%) sob a forma de um sólido castanho claro. 1H-RMN (D20) δ 1,89-1,94 (m, 1H); 2,19- 2,27 (m, 2H); 2,43-2,47 (m, 1H); 3,03-3,05 (m, 2H); 3,72 (d, 1H, J = 12,6 Hz); 3,84 (d, 1H, J = 12,6 Hz); 4,35 (s, 2H) ; 4,43 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,61 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,79- 4,89 (m, 1H, sobrepõe-se com HOD); 7,15 (dd, 2H, J = 6,3 Hz); 7,24 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7,41 (dd, 2H, J = 6,3 Hz); 7,46 (d, 2H, J = 8, 1 Hz); 7,95 (dd, 1H, J = 7,5; 6,3 Hz); 8,41 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 8,79 (d, 1H, J = 5,1 Hz). 13C-RMN (D20) δ 20, 45; 21,07; 27,86; 40,01; 50,30; 56,78; 63,54; 113,67; 125,64; 126,18; 126,32; 126,42; 130,42; 130,91; 139,31; 139,75; 141,04; 148,33; 150,77; 151,62; 163,70. ES-MS m/z 451 (M+H).
Análise calculada para C26H26Ns · 2, lHBr · 1,5H20: C 48,23; H 4,84; N 17,31; Br 25,92. Obtida: C 48,49; H 4,72; N 17,05; Br 25,63. EXEMPLO 100
AMD9715: Preparação de (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-[4-(5- feniloxazol-2-il)benzil]-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina 195
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Preparação de N-(2-oxo-2-feniletil)tereftalamato de metilo A uma solução de 2-aminoacetofenona (516 mg; 3,0 mmol) e trietilamina (0,84 ml; 6 mmol) em CH2CI2 (20 ml), a 0°C, adicionou-se 4-clorocarbonilbenzoato de metilo (594 mg; 3,0 mmol), gota a gota, ao longo de 10 minutos. Permitiu-se depois que a solução aquecesse até à temperatura ambiente e agitou-se durante 90 minutos. A solução foi lavada com solução aquosa saturada de NH4C1 (20 ml), e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2 x 10 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) , filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer o composto N-(2-oxo-2- feniletil)tereftalamato de metilo desejado como cristais amarelos claros (835 mg; 94%). 1H-RMN (CDC13) δ 3,94 (s, 3H); 4,97 (d, 2H, J = 5,4 Hz); 7,35 (s lg, 1H); 7,50 (m, 2H); 7,53 (m, 1H) ; 7,92 (d, 2H, J = 6,6 Hz); 8,04 (d, 2H, J = 6,6 Hz); 8,11 (d, 2H, J = 6,9 Hz).
Preparação de 4-(5-feniloxazol-2-il)benzoato de metilo (como descrito por Wipf, P., Miller, C.P. J. Org. Chem. 1993, 58, 3604) A uma solução de trifenilfosfina (524 mg; 2,0 mmol) e trietilamina (0,56 ml; 4,0 mmol) em CH2CI2 (10 ml) adicionou-se iodo (480 mg; 1,9 mmol), e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Adicionou-se uma solução de N-(2-oxo-2-feniletil)-tereftalamato de metilo (297 mg; 1,0 mmol) em CH2CI2 (5 ml), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa de tiossulfato de sódio a 5% (1 x 15 ml) e solução saturada de NaHCCq (1 x 15 ml) e depois foi seca (Na2S04) , filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo oleoso resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexanos/EtOAc 1:1) para proporcionar o produto desejado, 4-(5-feniloxazol-2-il)benzoato de metilo, como um óleo amarelo (69 mg; 24%). 1H-RMN (CDC13) δ 3,86 (s, 3H); 7,20 (m, 1H) ; 7,23 (t, 1H, J = 6,3 Hz); 7,41 (s, 1H); 7,64 (m, 2H); 8,04 (m, 4H). ES-MS m/z 280 (M+H). A uma solução de 4-(5-feniloxazol-2-il)benzoato de metilo (56 mg; 0,19 mmol) em CH2CI2 (8 ml), a -78°C, adicionou-se 196
ΕΡ 1 317 451 /PT DIBAL-H (1 ml de uma solução 1,0 M em CH2CI2; 1,0 mmol), e a solução foi agitada a -78°C durante 90 minutos. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de tartarato de potássio e sódio (5 ml) à reacção e permitiu-se que a mistura aquecesse até à temperatura ambiente. A mistura bifásica foi agitada rapidamente durante 60 minutos, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2 x 10 ml) . As fracções orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas e concentradas sob vácuo para fornecer o álcool desejado, 2-(4-hidroximetilfenil)-5-feniloxazol, como um óleo amarelo claro (46 mg; 96%). 1H-RMN (CDC13) δ 3,41 (t, 1H (OH), J = 7,0 Hz); 4,77 (d, 2H, J = 7,0 Hz); 7,33 (m, 1H); 7,45 (m, 5H); 7,72 (d, 2H, J = 6,4 Hz); 8,08 (d, 2H, J = 8,1 Hz).
De acordo com o procedimento geral C: A uma solução do álcool obtido acima (123 mg; 0,5 mmol) e trietilamina (0,105 ml; 0,75 mmol) em CH2CI2 (8 ml) adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (0,05 ml; 0,65 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. O produto 2-(4-(metanossulfonatometilfenil))-5-feniloxazole bruto desejado foi obtido sob a forma de um óleo amarelo claro e utilizado directamente na reacção seguinte, sem qualquer purificação adicional.
De acordo com o procedimento geral de alquilação: A uma solução do mesilato obtido acima (0,5 mmol) e (1-terc-butoxicarbonil-lH-benzimidazol-2-ilmetil) -(5,6,7, 8-tetra-hidroquinolin-8-il) amina (264 mg; 0,7 mmol) em CH3CN (8 ml) adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (0,145 ml; 0,8 mmol) e iodeto de potássio (8 mg; 0,05 mmol), e a mistura resultante foi aquecida a 60 °C durante a noite. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2/MeOH 95:5) para fornecer a amina terciária desejada, (lH-l-terc-butoxicarbonilbenzimidazol-2-ilmetil)-[4-(5-fenil-oxazol-2-il)benzil]-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina, sob a forma de uma espuma amarela clara (209 mg; 68%) . 1H-RMN (CDCI3) δ 1,63 (s, 9H) ; 2,01 (m, 2H) ; 2,26 (m, 1H) ; 2,69-2,82 (m, 3H); 3,83 (d, 1H, J = 16,1 Hz); 4,05 (d, 1H, J = 16,1 Hz); 4,32 (m, 1H); 4,69 (s, 2H) ; 7,12 (m, 1H) ; 7,15-7,20 (m, 3H) ; 7,33-7, 46 (m, 6H) ; 7, 58-7, 73 (m, 6H) ; 8,44 (d, 1H, J = 4,9 Hz). ES-MS m/z 612 (M+H). 197
ΕΡ 1 317 451 /PT
Utilizando o procedimento geral D: A conversão da espuma obtida acima (31 mg; 0,05 mmol) no sal bromidrato, seguida de reprecipitação do sólido intermediário a partir de metanol/éter, forneceu AMD9715 (28 mg) sob a forma de um sólido branco. ^-RMN (D20) δ 1,93 (m, 1H) ; 2,07 (m, 2H) ; 2,40 (m, 1H); 3,05 (m, 2H) ; 3,37 (m, 1H) ; 3,56 (m, 1H) ; 4,35 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,58 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 4,77 (m, 1H) ; 7,04 (m, 4H) ; 7,30-7,37 (m, 6H) ; 7,49 (t, 2H, J = 7,2 Hz); 7,64 (m, 2H); 7,92 (dd, 1H, J = 7,8; 5,4 Hz); 8,44 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 8,77 (d, 1H, J = 5,4 Hz). 13C-RMN (D20) δ 21,93; 22,13; 29,24; 50,89; 57,87; 63,37; 115,13 (2C); 124,32; 125,65 (2C); 127,33; 127,43 (2C); 127,83 (2C); 128, 11; 130,40; 130,60 (2C); 132,33 (2C); 133,04; 140,22; 141,84; 144,99; 147,24; 149,33; 153,14; 154,87. ES-MS m/z 512 (M+H). Análise calculada para C33H29N5O· 2, 8HBr · 2H20: C 51,20; H 4,66; N 9,05; Br 28,90. Obtida: C 51,16; H 4,59; N 8,87; Br 28,76. EXEMPLO 101
Inibição do fluxo de Ca induzido por guimioguinas num eguipamento FLIPR (Molecular Devices)
Reagentes:
Corante: Fluo-3, AM (Molecular Probes F-1241) é dissolvido em DMSO anidro e armazenado no congelador em aliquotas. Para aumentar a solubilidade do corante no meio de carga, adiciona-se ácido plurónico a 10% (p/v) (Molecular
Probes F-127) à solução-stock de Fluo-3, imediatamente antes da utilização.
Tampão de fluxo: HBSS + tampão Hepes 20 mM + BSA a 0,2%, pH 7,4. HBSS lOx [(sem vermelho de fenol e bicarbonato de sódio (Gibco 14 065-049)]; tampão Hepes 1M (Gibco 15 630-056), BSA (Sigma A3675). 0 tampão de fluxo é filtrado sob vácuo e armazenado sob refrigeração durante um máximo de 5 dias. Antes de ser utilizado na experiência, o tampão é aquecido a 37°C num banho de água.
Antagonistas:
Os compostos de teste foram diluídos em tampão de fluxo e adicionados a 4 poços de uma microplaca preta (4 medições paralelas por composto). Utilizaram-se os seguintes poços de 198
ΕΡ 1 317 451 /PT controlo: controlo de 100% de resposta (sem inibição), adição de tampão de fluxo; controlo de 100% de inibição: adicionou-se quimioquina numa concentração 5 vezes superior à concentração necessária para induzir um fluxo de Ca.
Preparação da placa de agonistas (guimioguinas):
As quimioquinas são diluídas em tampão de fluxo para concentrações que são 4 vezes superiores às concentrações desejadas e necessárias para estimulação das células (isto é, 2,5 nM para SDF-la). As quimioquinas foram adicionadas a placas de fundo plano de 96 poços, não tratadas (International Medicai, código Sterilin 611F96). No poço de controlo negativo (monitorização da linha de base), adiciona-se tampão de fluxo em vez de quimioquina. Como controlo positivo para verificar a eficácia da incorporação do corante, incluiu-se também digitonina 20 μΜ (concentração final). A placa de agonistas foi incubada no equipamento FLIPR (de "Fluorescent Imaging Plate Reader")(37°C) durante 15-30 minutos.
Protocolo de introdução das células para medir a inibição do fluxo de cálcio induzida por SDF-la em células SUP-T1
As células SUP-T1 foram centrifugadas à temperatura ambiente e ressuspensas em meio de carga (RPMI-1640 contendo FBS a 2% e Fluo-3 4 μΜ, AM) . As células foram incubadas à temperatura ambiente durante 45 minutos, depois foram lavadas duas vezes com tampão de fluxo e incubadas neste tampão à temperatura ambiente durante 10 minutos. As células foram centrifugadas e ressuspensas em tampão de fluxo a uma densidade de 3 x 106 células por ml. Uma alíquota de 100 μΐ da suspensão celular (3 x 105 células) foi adicionada a cada poço de uma microplaca preta (Costar 3603), que já continha 50 μΐ de uma solução do composto de teste (em concentrações que são 3 vezes superiores às concentrações finais dos compostos desejadas). A microplaca é depois cuidadosamente centrifugada à temperatura ambiente. A distribuição homogénea das células no fundo dos poços da microplaca foi confirmada com um microscópio, e a microplaca foi incubada no equipamento FLIPR (37°C) durante 10 minutos, antes do teste. 199
ΕΡ 1 317 451 /PT
Medições de fluorescência em função do tempo no equipamento FLIPR
As configurações do equipamento FLIPR (tempo de exposição da câmara e potência do laser) são ajustadas para obter valores de fluorescência inicial entre 8.000 e 10.000 unidades. Após a monitorização de uma linha de base de 20 segundos, adiciona-se o agonista (quimioquina) (50 μΐ) com uma pipeta automática, utilizando pontas de pipeta pretas. A fluorescência é medida simultaneamente em todos os poços da microplaca de 2 em 2 segundos (primeiros 2 minutos) e, em seguida, de 6 em 6 segundos (mais 2 minutos). O fluxo médio de cálcio medido em cada conjunto de 4 poços idênticos (um composto de teste) foi calculado utilizando o software do equipamento FLIPR.
Utilizando o método acima, verificou-se que os compostos do presente invento inibem entre 0-100% o fluxo de Ca induzido por SDF-ΐα em células SUP-T1, numa concentração fixa de 5 μρ/ιηΐ. EXEMPLO 102
Ensaio para a inibição da replicação do VIH-1 (NL4.3) em células MT-4
Os ensaios de inibição da replicação da estirpe VIH-1 NL4.3 (ou IIIB) foram realizados da forma previamente descrita (Bridger et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 3971-3981; De Clercq et al. Proc. Natl. Acad. Sei, 1992, 89, 5286-5290; De Clercq et al. Antimicrob. Agents Chemoter. 1994, 38, 668-674; Bridger et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 366-378). As medições de actividade anti-VIH e de citotoxicidade foram efectuadas em paralelo. Elas basearam-se na viabilidade de células MT-4 que haviam sido infectadas com o VIH, na presença de várias concentrações dos compostos de teste. Após a proliferação das células MT-4 durante 5 dias, o número de células viáveis foi quantificado através de um processo colorimétrico baseado no grupo tetrazólio [brometo de 3-(4, 5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio] (MTT), em microplacas de 96 poços. Em todos estes ensaios, a multiplicidade de infecção virai, MOI, foi de 0,01; ou 100 vezes a dose infecciosa para 50% das culturas de células (CCID50) . O valor EC50 foi definido como sendo a 200 ΕΡ 1 317 451 /PT concentração necessária para proteger 50% das células infectadas pelo vírus contra o efeito citopático virai.
Quando os compostos do presente invento foram testados relativamente à inibição da replicação da estirpe VIH-1 NL4.3 ou IIIB em células MT-4, verificou-se que apresentavam valores de EC50 compreendidos entre 0, 002-20, 0 μρ/ιηΐ.
Os seguintes compostos de Fórmula 1 também são preparados de uma forma similar às descritas acima: (4-aminometilpiridin-3-ilmetil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (3-aminometilpiridin-4-ilmetil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina 1-(3-aminometil-4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}fenil)etanona 1-(5-aminometil-2-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}fenil)etanona 3-aminometi1-4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzenossulfonamida 5-aminometil-2-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzenossulfonamida N-(3-aminometil-4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metiljbenzil)hidroxilamina N-(5-aminometil-2-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metiljbenzil)hidroxilamina N-(3-aminometil-4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzil)-O-metil-hidroxilamina N-(5-aminometil-2-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metiljbenzil)-O-metil-hidroxilamina 201 ΕΡ 1 317 451 /PT (4-aminometil-2-metoximetilbenzil) -(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (2-aminometil-4-metoximetilbenzil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina N-(2-{ [(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6, 7, 8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metiljbenzil)hidroxilamina (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(2,6-bis-aminometilbenzil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (3-aminometil-2-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra hidroquinolin-8-il)amino]metiljfenil)metanol (2-aminometil-6-metoximetilbenzil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina N-(3-aminometil-2-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metiljbenzil)hidroxilamina N-(3-aminometil-2-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metiljbenzil)-O-metil-hidroxilamina [2-aminometil-4-(lH-imidazol-2-il)benzi1]-(lH-benzimidazol-2 ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina [2-aminometil-4-(1-metil-lH-imidazol-2-il)benzil]-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina [2-aminometil-4-(2H-pirazol-3-il)benzil]-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina [2-aminometil-4-(1-metil-lH-pirazol-3-il)benzil]-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina [2-aminometil-4-(1H-[1,2,4]triazol-3-il)benzil]-(1H-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina 202 ΕΡ 1 317 451 /PT [2-aminometil-4-(1-metil-lH-[l,2,4]triazol-3-il)benzil]-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (2-aminometil-4-oxazol-2-ilbenzil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (2-aminometil-4-furan-2-ilbenzil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina [2-aminometil-4-(tetra-hidrofuran-2-il)benzil]-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (2-aminometil-4-tiazol-2-ilbenzil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina [2-aminometil-4-(lH-tetrazol-5-il)benzil]-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina [2-aminometil-4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)benzil]-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (2-aminometil-4-piridin-2-ilbenzil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (2-aminometil-4-piperidin-2-ilbenzil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (4-aminometil-3-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metiljfenil)metanol (2-aminometil-5-metoximetilbenzil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (4-aminometi1-5-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}piridin-2-il)metanol (4-aminometil-6-metoximetilpiridin-3-ilmetil)-(1H-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina 203 ΕΡ 1 317 451 /PT (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(4,6-bis-aminometilpiridin-3-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (4-alilaminometil-2-aminometilbenzil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (2-alilaminometil-4-aminometilbenzil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (2-aminometil-4-ciclopropilaminometilbenzil)-(lH-benzimidazol 2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (4-aminometil-2-ciclopropilaminometilbenzil)-(lH-benzimidazol 2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (2-aminometil-5-clorobenzil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (2-aminometil-5-bromobenzil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (2-aminometil-5-nitrobenzil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina 4-aminometil-3-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metiljbenzonitrilo (5-amino-2-aminometilbenzil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (2-aminometil-5-trifluorometilbenzil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (2-aminometil-4-fluorobenzil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (2-aminometil-4-clorobenzil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (2-aminometil-4-bromobenzil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina 204
ΕΡ 1 317 451 /PT (2-aminometil-4-nitrobenzil) - (lH-benzimidazol-2-ilmetil) -(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina 3-aminometil-4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra hidroquinolin-8-il)amino]metiljbenzonitrilo (4-amino-2-aminometilbenzil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (2-aminometil-4-trifluorometilbenzil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (4-aminometil-2-fluorobenzil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (4-aminometil-2-clorobenzil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (4-aminometil-2-bromobenzil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (4-aminometil-2-nitrobenzil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina 5-aminometil-2-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra hidroquinolin-8-il)amino]metiljbenzonitrilo (2-amino-4-aminometilbenzil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (4-aminometil-2-trifluorometilbenzil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (5-aminometiltiofen-2-ilmetil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (4-aminometiltiofen-3-ilmetil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (4-aminometilfuran-3-ilmetil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina 205 ΕΡ 1 317 451 /PT (4-aminometil-lH-pirrol-3-ilmetil) -(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (4-aminometil-l-metil-lH-pirrol-3-ilmetil)-(lH-benzimidazol-2 ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (4-aminometil-lH-pirazol-3-ilmetil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina ( 4-aminometil-l-metil-lH-pirazol-3-ilmet.il) - (lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (3-aminometil-lH-pirazol-4-ilmetil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (3-aminometil-l-metil-lH-pirazol-4-ilmetil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (5-aminometil-3H-imidazol-4-ilmetil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (5-aminometil-l-metil-lH-imidazol-4-ilmetil)-(lH-benzimidazol 2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (5-aminometiltiazol-4-ilmetil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (5-aminometilpirimidin-4-ilmetil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil) (5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (5-aminometilpiridazin-4-ilmetil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil) (5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (5-alilaminometil-2-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metiljfenil)metanol (3-alilaminometil-4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}fenil)metanol (4-alilaminometil-2-metoximetilbenzil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina 206 ΕΡ 1 317 451 /PT 5-aminometil-2-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil) -(5,6, 7, 8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metilJbenzamida 5-aminometil-2-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}-N-hidroxibenzamida
Hidrazida do ácido 5-aminometil-2-{[(lH-benzimidazol-2 ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzóico Ácido 5-aminometil-2-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8 tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metilJbenzóico (4-alilaminometil-2-ciclopropilaminometilbenzil)- (1H-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (2-alilaminometil-4-ciclopropilaminometilbenzil)- (1H-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (2-aminometil-4-propilbenzil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (4-alil-2-aminometilbenzil)-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina Éster 3-aminometil-4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metiljbenzilico do ácido acético Éster 5-aminometil-2-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metilJbenzilico do ácido acético Éster 3-alilaminometil-4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metilJbenzilico do ácido acético Éster 5-alilaminometil-2-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metilJbenzilico do ácido acético 207 ΕΡ 1 317 451 /PT 5-aminometil-2-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7, 8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzaldeído-oxima 3-aminometil-4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzaldeido-oxima N-(5-aminometil-2-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzil)acetamida N-(3-aminometil-4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metilJbenzil)acetamida N-(3-(acetilaminometil)-4-{[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzil)acetamida N-(2-{ [(lH-benz imidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amino]metil}benzil)acetamida (6-aminometil-1,3-di-hidroisobenzofuran-5-ilmetil)-(1H-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (4-aminometil-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-ilmetil)-(1H-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina (7-aminometil-l,3-di-hidroisobenzofuran-4-ilmetil)-(1H-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)amina
Lisboa,

Claims (15)

  1. ΕΡ 1 317 451 /PT 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula
    e os seus sais, em que: 0 anel A compreende opcionalmente um heteroátomo seleccionado entre N, 0 e S; as linhas ponteadas representam uma insaturação opcional; R1, R2 e R3 são seleccionados, independentemente, entre hidrogénio, halogéneo, alquilo substituído ou não substituído, hidroxilo substituído ou não substituído, amino substituído ou não substituído, tiol substituído ou não substituído e acilo substituído ou não substituído, ou R2 e R3, em conjunto, poderão formar um anel benzo; k é 0-4; 1 é 0, 1 ou 2; X é C ou N substituído ou não substituído; ou é O ou S; Ar é o resíduo de um grupo aromático ou heteroaromático; cada n é, independentemente, 0-2; cada R é, independentemente, H ou alquilo Ci-Ce; j é 0-3; e cada Y é seleccionado, independentemente, entre o grupo consistindo em: ΕΡ 1 317 451 /PT 2/4 halogéneo; OR; SH; SO; S02 -(CR2)mCN; -(CR2)mNR12; -(CR2)mNR(CR2)mNRR4; “ (CR2) mNR (CR2) mNR (CR2) mNR12 ; -(CR2)mCO(CR2)mNR12; - (CR2) mC0 (CR2) mNR (CR2) mNRR4 ; - (CR2) mCO (CR2) mNR (CR2) mNR (CR2) mNR12 ; - (CR2) mNRCO (CR2) mNRR4 ; - (CR2) mNRCO (CR2) mNR (CR2) mNR12 ; - (CR2) mNRCO (CR2) mNR (CR2) mNR (CR2) mNR (CR2) mNR12 ; - (CR2) mNROH; - (CR2)mCONROH; - (CR2) mCR=NOH; guanidino; NHNHR; -CH=N-Z; e amidino; em que R é H ou alquilo Ci-Cç; cada m é, independentemente, 0-4; e cada R4 e cada R1 é, independentemente, H, alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6 ou acilo C1-C6, onde cada um está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes não aromáticos e não heterociclicos; e em que Z é uma porção aromática ou heteroaromática contendo 5-12 membros no anel.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é um anel monociclico com 5 ou 6 membros ou um sistema de anéis fundidos com 9-12 membros.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o anel E está acoplado ao restante da molécula na posição 2.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R2 e R3, em conjunto, formam um substituinte benzo. 1 Composto de acordo com a reivindicação 4, em que X é N e o anel E compreende uma ligação pi acoplada a um N. ΕΡ 1 317 451 /PT 3/4
  5. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o anel A é saturado e 1 é 1.
  6. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que k é 0-1.
  7. 8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que o sistema de anéis que inclui A é tetra-hidroquinolina ou uma sua forma substituída.
  8. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que um dos dois grupos (CR2)n unindo o anel A e N e unindo o anel E e N é CH2 e o outro é uma ligação.
  9. 10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que o grupo (CR.2) n unindo o anel A e N é uma ligação e o grupo (CR2)n unindo o anel E e N é CH2.
  10. 11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos um Y é -(CR2)nNR52·
  11. 12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é benzeno, benzimidazole, benzotiazole, imidazole, oxazole, benzotriazole, tiazole, piridina ou pirimidina.
  12. 13. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que Ar é seleccionado entre o grupo que consiste em benzeno, naftaleno, di-hidronaftaleno, tetra-hidronaftaleno, piridina, quinolina, isoquinolina, imidazole, benzimidazole, azabenzimidazole, benzotriazole, furano, benzofurano, tiazole, benzotiazole, oxazole, benzoxazole, pirrole, índole, imidazole, tetra-hidroquinolina, tetra-hidroisoquinolina, pirazole, tiofeno, isoxazole, isotiazole, triazole, tetrazole, oxadiazole, tiadiazole, imidazolina e benzopirano.
  13. 14. Composição farmacêutica para modular a actividade dos receptores de quimioquinas, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13.
  14. 15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou composição de acordo com a ΕΡ 1 317 451 /PT 4/4 reivindicação 14, para utilizar no tratamento de uma condição mediada por um receptor de quimioquinas.
  15. 16. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou composição de acordo com a reivindicação 14, para utilizar no tratamento do VIH ou do VIF. Lisboa,
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