MXPA03002327A - Compuestos heterociclicos que se unen a receptor de quimiocina. - Google Patents

Compuestos heterociclicos que se unen a receptor de quimiocina.

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Abstract

Se describen compuestos que modulan las actividades de receptor de quimiocina; estos compuestos son preferiblemente aminas terciarias que comprenden tetrahidroquinolina y bencimidazol.

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS QUE SE UNEN A RECEPTOR DE QUIMIOCINA TECNICA RELACIONADA Esta solicitud reclama prioridad de acuerdo con 35 U.S.C. 119(e) de la solicitud provisional 60/232,891 presentada el 15 de septiembre de 2000; 60/234,510 presentada el 22 de septiembre de 2000; solicitud 0/233,087 presentad el 15 de septiembre de 2000; y solicitud 60/234,816 presentada el 22 de septiembre de 2000. El contenido de estas solicitudes de incorpora aquí por referencia.
CAMPO TECNICO Esta invención generalmente se refiere a compuestos novedosos, composiciones farmacéuticas y su uso. Esta invención muy específicamente se refiere a compuestos heterocíclicos novedosos que se unen a receptores de quimiocina, incluyendo CXCR4 y CCR5, y demuestran efectos protectores contra la infección de células objetivo por virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Aproximadamente 40 quimiocinas humanas han sido descritas, que funcionan por lo menos en parte modulando un complejo y traslapando una serie de actividades biológicas importantes para el movimiento de células linfoides y la extravasación e infiltración tisular de leucocitos en respuesta a agentes incitantes (véase, por ejemplo, P. Ponath, Exp. Opin. Invest. Drugs, 7:1-18, 1998; Baggiolini, M. Nature 392, 565-568 (1998); Locati et al. Annu. Rev. Med. 50, 425-40 (1999)). Estas citocinas quimiotácticas, o quimiocinas, constituyen una familia de proteínas, de un tamaño de aproximadamente 8-10 kDa. Las quimiocinas parecen compartir un motivo estructural común, que consta de 4 cisteínas conservadas implicadas en el mantenimiento de la estructura terciaria. Hay dos subfamilias principales de quimiocinas: la "CC" o ß-quimiocinas y la "CXC" o a-quimiocinas. Los receptores de estas quimiocinas se clasifican con base en la quimiocina que constituye el ligando natural del receptor. Los receptores de ß-quimiocinas se designa como "CCR" mientras que las -quimiocinas se designan como "CXCR". Las quimiocinas se consideran los principales mediadores en el inicio y mantenimiento de la inflamación (véase Chemokines in Disease publicada por Human Press (1999), Editada por C. Herbert; Murdoch et al. Blood 95, 3032-3043 (2000)). Muy específicamente, las quimiocinas se ha encontrado que juegan un papel importante en la regulación de la función de células endoteliales, incluyendo la proliferación, migración y diferenciación durante la angiogénesis y la re-endotelialización después de lesión (Gupta eí al., J. Biol. Chem., 7:4282-4287 (1988); Violin et al Biochem. Biophys Res. Commun. 242, 46-53 (199.8)). Dos quimiocinas específicas han sido implicadas en la etiología de infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH). En la mayoría de los casos, VIH inicialmente se une por medio de su proteína de envoltura gp120 al receptor CD4 de la célula objetivo. Un cambio conformacional parece tener lugar en gp 20 el cual da por resultado su unión subsecuente al receptor de quimiocina, tal como CCR5 (Wyatt eí al., Science, 280:1884-1888 (1998); Rizzuto et al. Science, 280:1949-1953 (1998); Berger eí al. Annu. Rev. Immunol. 17:657-700 (1999)). Aislados de VIH-1 surgen subsecuentemente en la unión de infección al receptor de quimiocina CXCR4. Después de la unión inicial por VIH a CD4, se obtiene la fusión de virus-célula, que es mediada por miembros de la familia de receptor de quimiocina, con diferentes miembros sirviendo como cofactor de fusión para aislados macrófago-trópico (M-trópico) y línea de células T-trópico (T-trópico) de VIH- (Carroll et al., Science, 276: 273-276 1997; Feng et al. Science 272, 872-877 (1996); Bleul et al Nature 382, 829-833 (1996); Oberlin et al. Nature 382, 833-835 (1996); Cocchi et al. Science 270, 1811-1815 (1995); Dragic et al. Nature 381 , 667-673 (1996); Deng et al. Nature 381 , 661-666 (1996); Alkhatib et al. Science 272, 1955-1958, 1996). Durante el curso de la infección dentro de un paciente, parece que la mayoría de las partículas de VIH cambian del fenotipo M-trópico al fenotipo viral T-trópico más patogénico (Blaak et al. Proc. Nati. Acad. Sci. 97, 1269-1274 (2000); Miedema ef al., Immune. Rev., 140:35 (1994); Simmonds et al J. Virol. 70, 8355-8360 (1996); Tersmette et al. J. Virol. 62, 2026-2032, (1988); Connor, R. I., Ho, D.D. J. Virol. 68, 4400-4408 (1994); Schuitemaker et al. J. Virol. 66, 1354-1360 ( 992)). El fenotipo viral M-trópico se correlaciona con la capacidad del virus a entrar a la célula después de unirse al receptor CCR5, mientras que el fenotipo viral T-trópico se correlaciona con la entrada viral a la célula después de la unión y la fusión de membrana con el receptor CXCR4. Observaciones clínicas sugieren que pacientes que poseen mutaciones genéticas en CCR5 parecen resistentes, o menos susceptibles a infección por VIH (Liu et al. Cell 86, 367-377 (1996); Samson et al. Nature 382, 722-725 (1996); Michael et al. Nature Med. 3, 338-340 (1997); Michael et al. J. Virol. 72, 6040-6047 (1988); Obrien et al. Lancet 349, 1219 (1997); Zhang et al. AIDS Res. Hum. Retroviruses 13, 1357-1366 (197); Rana et al. J. Virol. 71 , 3219-3227 (1997); Theodorou et al. Lancet 349, 1219-1220 (1997). A pesar del número de receptores de quimiocina que se ha reportado que son mediadores de la entrada de VIH a las células, CCR5 y CXCR4 parecen ser los únicos co-receptores fisiológicamente relevantes por una amplia variedad de cepas de VIH- clínicas principales (Zhang et al. J. Virol. 72, 9307-9312 (1998); Zhang et al. J. virol. 73, 3443-3448 (1999); Simmonds et al. J. Virol. 72, 8453-8457 (1988)). La fusión y entrada de los virus T-trópicos que usan CSCR4 son inhibidas por el factor 1 derivado de células estromáticas de CXC-quimiocina naturales, mientras que la fusión y entrada de virus M-trópicos que usan CCR5 son inhibidas por CC-quimiocina naturales, a saber, células T normales reguladas con la activación expresadas y secretadas (RANTES) y proteínas inflamatorias de macrófagos (MIP-1 alfa y beta). Además se servir como un cofactor para la entrada de VIH, la interacción directa de gp120 asociado al virus con CXCR4 ha sido recientemente sugerida como una posible causa de apoptósis de células CD8+T y demencia relacionada con SIDA por la introducción de apoptósis de células neuronales. (Hesselgesser et al. Curr. Biol., 8, 595-598 (1998); Hesselgesser et al. Curr. Biol. 7, 1 12-121 (1997); Hesselgesser et al. "Chemokines and Chemokine receptors in the Brain" en Chemoklnes ¡n Disease publicado por Human Press (1999), editado por C. Herbert; Herbein et al. Nature 395, 189-194 (1988); Buttini et al. Nature Med. 4, 441-446 ( 988); Ohagen et al. J. Virol. 73, 897-906 (1999); Biard-Piechaczyk et al. Virology 268, 329-344 (2000); Sanders et al. J. Neuroscience Res. 59, 671-679 (2000); Bajetto et al. J. Neurochem. 73, 2348-2357 (1999); Zheng et al. J. Virol. 73, 8256-8267 (1999)). Sin embargo, la unión de receptores de quimiocina a sus ligandos naturales parece tener un papel más evolutivo y central que únicamente como mediadores de infección de VIH. La unión del ligando natural, factor estimulante de crecimiento de pre-células B/factor derivado de células estromáticas (PBSF/SDF-1) al receptor de quimiocina de CXCR4 provee un mecanismo de señalización importante: ratones knock-out con CXCR4 o SDF-1 presentan anormalidades cerebelares, cardiacas y del tracto gastrointestinal y muerte en el útero (Zou et al., Nature, 393:591-594 (1998); Tachibana et al. Nature, 393:591-594 (1988); Nagasawa et al. Nature 382, 635-638 (1996). Los ratones con deficiencia de CXCR4 también presentan defectos hematopoyéticos (Nagasawa et al. Nature 382, 635-638 (1996)); la migración de leucocitos que expresa CXCR4 y progenitores hematopoyéticos a SDF-1 parecen ser importantes para mantener el linaje de células B y localización de células progenitoras SD34+ en médula ósea (Bleul et al. J. Exp. Med. 187, 753-762 (1998); Viardot et al. Ann. Hematol. 77, 195-197 (1988); Auiti et al. J. Exp. Med. 185, 111-120 (1997); Peled et al. Science 283, 845-848 (1999); Qing et al. Immunity 10, 463-471 (1999); Lataillade et al. Blood 95, 756,768 (1999); Ishii et al. J. Immunol. 163, 3612-3620 (1999); Maekawa et al. Internal Medicine 39, 90-100 (2000); Fedyk et al. J. Leukocyte Biol. 66, 667-673 (1999); Peled et al. Blood 95, 3289, 3296 (2000)). La señal provista por SDF-1 al unirse a CXCR4 también puede jugar un papel importante en la proliferación de células tumorales y regulación de angiogénesis asociada con crecimiento de tumores (véase "Chemokines and Cáncer" publicado por Human Press (1999); editado por B. J. Rollins; Arenburg et al. J. Leukocyte Biol. 62, 554-562 (1997); Moore et al. J. Invest. Med. 46, 113-120 (1988); Moore et al. Trends cardiovasc. Med. 8, 51-58 (1998); Seghal et al. J. Surg. Oncol. 69, 99-104 (1988)); los factores de crecimiento angiogénicos conocidos VEG-F y bFGF, regulan ascendentemente los niveles de CXCR4 en células endoteliales y SDF-1 puede inducir la neovascularización in vivo (Salcedo et al. Am. J. Pathol. 154, 1 125-1135 (1999)); las células de leucemia que expresan CXCR4 migran y se adhieren a nodos linfáticos y a células estromáticas de médula ósea que expresan SDF-1 (Buger et al. Blood 94, 3658-3667 (1999); Arai et al. Eur. J. Haematol. 64, 323-332 (2000); Bradstock et al. Leukemia 14, 882-888 (2000)). La unión de SDF-1 a CXCR4 también ha sido implicada en la patogénesis de aterosclerosis (Abi-Younes et al. C/rc. Res. 86, 131-138 (2000)), rechazo de aloinjerto renal (Eitner et al. Transplantation 66, 1551-1557 (1998)), asma en inflamación de, vías aéreas alérgica (Yssel et al. Clinical and Experimental Allergy 28, 104-1019 (1988); J. Immunol. 164, 5935-5943 (2000); Gonzalo et al. J. Immunol. 165, 499-508 (2000)), Alzheimers disease (Xia et al J. Neurovirology 5, 32-41 (1999) y Arthritis (Nanki et al. J. Immunol. 164, 5010-5014 (2000)). Al intentar entender mejora la relación entre las quimiocinas y sus receptores, los experimentos recientes para bloquear la fusión, entrada y replicación de VIH a través de receptor de quimiocina CXCR4 se llevaron a cabo mediante el uso de anticuerpos monoclonales o moléculas pequeñas que parecen sugerir una estrategia terapéutica útil (Schols et al., J. Exp. Med. 186:1383-1388 (1997); Schols et al., Antiviral Research 35:147-156 (1997); Bridger et al. J. Med. Chem. 42, 3971-3981 (1999); Bridger et al. "Bicyclam Derivatives as HIV Inhibitors" en Advances in Antiviral Drug Design Volumen 3, p 161-229; publicado por JAI press (1999); editado por E. De Clercq). Las moléculas pequeñas, tales como biciclamas, parecen unirse específicamente a CXCR4 y no a CCR5 (Donzella et ai., Nature Medicine, 4:72-77 (1998)). Estos experimentos demostraron interferencia con entrada y fusión de membrana de VIH a la célula objetivo in vitro. Muy recientemente, las biciclamas también mostraron inhibir la fusión y duplicación del virus de inmunodeficiencia de felinos (FIV) que utiliza CXCR4 para la entrada (Egberink et al. J. Virol. 73, 6346-6352 (1999)). Experimentos adicionales han mostrado que la biciclama dependientemente de la dosis inhibe la unión de SDF-1 1251-marcada a CXCR4 y la transducción de señal (indicada por un incremento en el calcio intracelular) en respuesta ¾ SDF-1. Por lo tanto, la biciclama también funcionó como un antagonista para la transducción de señal que resulta de la unión de factor derivado del estroma o SDF-1 , la quimiocina natural para CXCR4. Las biciclamas también inhiben apoptosis inducida por gp120 (envoltura ) de VIH en células no infectadas por VIH (Blanco et al. Antimicrobial Agents and Chemother. 44, 51-56 (2000)). Las patentes de E.U.A. Nos. 5,583,131; 5,698,546; 5,817,807; 5,021 ,409; y 6,00 ,826 que se incorporan aquí en su totalidad por referencia, describen compuestos cíclicos que son activos contra VIH-1 y VIH-2 en pruebas in vitro. Subsecuentemente se descubrió y se describe adicionalmente en la solicitud copendiente de E.U.A. serie No. 09/111 ,895 y E.U.A. serie No. 60/172;153 que estos compuestos presentan actividad anti-VI H uniéndose al receptor de quimiocina CXCR4 expresado sobre la superficie de ciertas células del sistema inmune. Esta unión competitiva por el mismo protege a estas células objetivo contra infección por VIH que utiliza receptor CXCR4 pare entrar. Además, estos compuestos antagonizan la unión, señalización y efectos quimiotácticos de ligando natural para CXCR4, el factor 1a derivado de células estromáticas de quimiocína (SDF-1 ). Los inventores de la presente describen además que estos compuestos novedosos demuestran efectos protectores contra infección por VIH de células objetivo al unirse in vitro al receptor de CCR5. Además, han descrito en E.U.A. serie No. 09/495,298 que estos agentes antivirales de poliamina cíclica descritos en las patentes antes mencionadas tienen el efecto de incrementar la producción de glóbulos blancos así como presentar propiedades antivirales. Por lo tanto, estos agentes son útiles para controlar los efectos colaterales de quimioterapia, incrementado el éxito del transplante de médula ósea, incrementado la cicatrización de heridas y tratamiento de quemaduras, así como combatiendo infecciones bacterianas en leucemia. Más recientemente, han descrito en E.U.A. serie No. 09/535,314, una serie de compuestos heterocíclicos que presentan actividad anti-VIH uniéndose a receptores de quimiocina CXCR4 y CCR5 expresados sobre la superficie de ciertas células del sistema inmune. Esta unión competitiva protege de esta manera estas células objetivo contra infección por VIH que utilizan los receptores CXCR4 o CCR5 para su entrada. Además, estos compuestos antagonizan la unión, señalización y efectos quimiotácticos del ligando natural para CXCR4, el factor 1a derivado de células estromáticas de quimiocina (SDF-1) y/o el ligando natural para CCR5, la quimiocina RANTES. Aquí, se describen compuestos novedosos que presentan efectos protectores contra infección por VIH de células objetivo uniéndose a receptor de quimiocina CXCR4 o CCR5 de una manera similar a los compuestos macrocíclicos anteriormente descritos. Además, estos compuestos antagonizan la unión, señalización y efectos quimiotácticos del ligando natural para CXCR4, el factor 1a derivado de células estromáticas de quimiocina (SDF-1) y/o el ligando natural para CCR5, la quimiocina RANTES. Las citas de los documentos anteriores no pretenden ser una admisión de que cualquiera de los anteriores es técnica anterior pertinente. Todas las manifestaciones en cuanto a la fecha de representación referente al contenido de estos documentos se basan en la información disponible a los solicitantes y no constituye admisión alguna en cuanto a corrección de las fechas o contenidos de estos documentos. Además, todos los documentos a los que se hace referencia en esta solicitud son por la presente incorporados aquí en su totalidad por referencia.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención provee compuestos novedosos que se unen a receptores de quimiocina e interfieren con la unión del ligando natural a los mismos. Los compuestos de la presente invención son útiles como agentes que demuestran efectos protectores sobre células objetivo contra infección por VIH. Otras modalidades de la presente invención son compuestos que actúan como antagonistas o agonistas de receptores de quimiocina así como otras actividades biológicas relacionadas con la capacidad de estos compuestos para inhibir la unión de quimiocina a sus receptores. Los compuestos de la invención son de la fórmula (I), incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables y formas de profármaco de los mismos. Los compuestos de la fórmula (I) son de la fórmula: en donde: el anillo A opcionalmente comprende un heteroátomo seleccionado de N, O y S; las líneas punteadas representan insaturación opcional; R1, R2 y R3 son sustituyentes de no interferencia; k es 0-4; 1 es 0, 1 ó 2; X es C o N no sustituido o sustituido; o es O o S; Ar es el residuo de una porción aromática o heteroaromática; cada n es independientemente 0-2; cada R es independientemente H o alquilo (1-6C); j es 0-3; y cada Y es independientemente un sustituyente opcional, como se define aquí distinto de CR2NR(CR2)nB en donde B es aromático o heteroaromático u otro heterociclo. Preferiblemente, cada Y es independientemente halo, OH, SH, SO, SO2l o una porción orgánica de 1-20C átomos que no contienen N en donde dos de esas Y pueden ser conectadas para formar un anillo fusionado con AR, o seleccionadas del grupo que consiste de -(CR2)mCN, -(CR2)mNR52, -(CR2)mNR(CR2)mNRR4, -(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52, -(CR2)mCO(CR2)mNR52, -(CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNRR4, -(CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52, -(CR2)mNRCO(CR2)mNRR4, -(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR52, -(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)rT1NR(CR2)mNR(CR2)m- NR52, -CH=N-Z, -(CH2)mZ, -NR (CR2)mZ, -(CR2)mNROH, -(CR2)mCONROH, y -(CR2)mCR=NOH, y aquellas en donde Y comprende guanidino o NHNHR, o amidino; en donde Z es una porción aromática o heteroaromática opcionalmente sustituida que contiene 5-12 miembros de anillo; y en donde R es como se definió antes, cada m es independientemente 0-4, y R4 y R5 es independientemente H, alquilo (1-6C), alquenilo (1-6C), alquinilo (1-6C), o acilo (1-6C), cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes no aromáticos, no heterocíclicos, y en donde R5 pueden ser conectados para formar una amina cíclica, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S. Los compuestos de la invención específicamente excluyen modalidades en donde Y es CR2NR(CR)nB es aromático o heteroaromático u otro heterociclo.
Los sustituyentes opcionales se definen más adelante. La invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (1); métodos para tratar una enfermedad del cuerpo humano o los cuerpos de otros animales que comprenden la administración de dichas composiciones farmacéuticas, y un método para bloquear o interferir con la unión con un receptor de quimiocina con su ligando natural, que consiste en poner en contacto dicho receptor de quimiocina con una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (1). Esta invención también está dirigida al uso de un compuesto de la fórmula (1 ) en la formación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en la cual el bloqueo o interferencia con la unión de un receptor de quimiocina con su ligando natural es ventajosa, dicho método puede consistir en formular una composición que comprenda una cantidad terapéuticamente efectiva de la fórmula (1). La invención también provee un método para proteger células objetivo que poseen receptores de quimiocina, la unión a los cuales por un agente patógeno da por resultado en enfermedad o patología, que consiste en administrar a un sujeto mamífero una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (1 ). Los compuestos de la invención pueden ser en la forma de "profármacos", es decir, formas protegidas de los compuestos, que liberan el compuesto después de administración a un paciente. Por ejemplo, el compuesto puede portar un grupo protector que sea dividido por hidrólisis en los fluidos corporales v.gr., en el torrente sanguíneo, liberando así el compuesto activo o es oxidado o reducido en fluidos corporales para liberar el compuesto. Una discusión de profármacos se puede encontrar en "Smith and Williams' Introduction to the Principies of Drug Design", H.J. Smith, Wright, segunda edición, London 1988. Sales ácidas de adición que son farmacéuticamente aceptables, tales como sal con base inorgánica, una sal con base orgánica, una sal con ácido inorgánico, una sal con ácido orgánico, una sal con aminoácido básico o ácido, etc., también son abarcadas por la presente invención. Ejemplos de una sal con base inorgánica incluye una sal con metal alcalino (v.gr. sodio, potasio, etc.), metal alcalino térreo (v.gr., calcio, magnesio, etc.), aluminio, amonio, etc. Ejemplos de la sal con una sal orgánica incluyen una sal con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, ?,?'-dibenciletilendiamina etc. Ejemplos de la sal con un ácido inorgánico incluyen una sal con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc. Ejemplos de la sal con un ácido orgánico incluyen una sal con ácido fórmico, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, etc. Ejemplos de sales con aminoácidos básicos incluyen una sal con arginina, lisina, ornitina, etc. Ejemplos de sales con el aminoácido de tipo ácido incluyen una sal con ácido aspártico, ácido glutámico, etc. No tóxico en el presente contexto se debe considerar con referencia al pronóstico para el paciente infectado sin tratamiento.
MODOS PARA LLEVAR A CABO LA INVENCION La presente invención está dirigida a compuestos de la fórmula (1) que pueden actuar como agentes que modulan la actividad receptora de quimiocina. Dichos receptores de quimiocina incluyen pero no se limitan a CCR1 , CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 y CXCR1 , CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5, preferiblemente CXR4 y/o CCR5. Los compuestos afectan la unión de un ligando natural o quimiocina a un receptor, tal como CXCR4 y/o CCR5 de una célula objetivo. Por lo tanto, los compuestos afectan a los receptores de quimiocina, tales como CCR1 , CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 y CXCR1 , CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 en donde dichos receptores de quimiocina han sido correlacionados como mediadores importantes de muchas enfermedades inflamatorias humanas así como enfermedades inmunoreguladoras y cáncer, y modulan la actividad de dichos receptores de quimiocina para ser útiles para el tratamiento o prevención de dichas enfermedades. En particular, los compuestos de la fórmula 1 , tienen efectos protectores sobre células objetivo contra infección por VIH de una manera que se unen específicamente al receptor de quimiocina.
El término "moduladores" como se usa aquí pretende abarcar antagonistas, agonistas, antagonistas parciales o agonistas parciales, inhibadores y activadores. En la modalidad preferida de la presente invención, los compuestos de la fórmula 1 demuestran efectos protectores contra infección por VIH inhibiendo la unión de VIH a un receptor de quimiocina tal como CXC 4 y/o CCR5 de una célula objetivo. La invención incluye un método que consiste en poner en contacto la célula objetivo con una cantidad del compuesto que es efectiva para inhibir la unión al receptor de quimiocina. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad del presente compuesto que inducirá una respuesta biológica o médica en una célula, tejido, órgano, sistema, animal o humano que está siendo buscada por el investigador, veterinario, médico u otro médico de clínica. El término "administración" y/o "administrar" el presente compuesto significa proveer un compuesto de la invención que incluye un profármaco de un compuesto de la invención al individuo que necesita el tratamiento. Los compuestos de la invención que inhiben receptores de quimiocina se pueden usar para el tratamiento tanto profiláctico como terapéutico de enfermedades asociadas con hematopoyesis, incluyendo pero sin limitarse al control de los efectos colaterales de quimioterapia, incremento del éxito de trasplante de médula ósea, incremento de cicatrización de heridas y tratamiento de quemaduras, así como el combate de infecciones bacterianas en leucemia. Los compuestos de la invención que inhiben la actividad y función del receptor de quimiocina se pueden usar para el tratamiento de enfermedades que están asociadas con inflamación, incluyendo pero sin limitarse a enfermedades inflamatorias o alérgicas tales como asma, rinitis alérgica, enfermermedades pulmonares de hipersensibilidad, neumonitis de hipersensibilidad, neumonías eosinofílicas, hipersensibilidad del tipo retardado, enfermedades pulmonares intersticiales (ILD) (v.gr., fibrosis pulmonar idiopática o ILD asociada con artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, síndrome de Sjorgren, poliomeositis o dermatomeositis); anafilaxis sistémica o respuesta de hipersensibilidad, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insectos; enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, artritis psoriática, lupus eritematoso sistémico, myastenia gravis, diabetes de inicio juvenil; glomerulonefritis, tiroiditis autoinmune, rechazo de injerto, incluyendo rechazo de aloinjerto o enfermedad de ¡njerto-versus-hospedero; enfermedades inflamatorias intestinales, tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa; espondioloartropatías; escleroderma; psoriasis (incluyendo psoriasis mediada por células T) y dermatosis inflamatoria tales como dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis por contacto alérgico, urticaria, vasculitis (v.gr., vasculitis necrozante, cutánea y de hipersensibilidad); miotis eosiniofílica, fascitis eosiniofílica; y cánceres.
Los compuestos de la invención que activan o promueven la función de receptor de quimiocina se pueden usar para el tratamiento de enfermedades que están asociadas con ¡nmunosupresión tales como individuos que pasan por quimioterapia, terapia de radiaciones, cicatrización de heridas incrementada y tratamiento de quemaduras incrementado, terapia para enfermedad autoinmune u otra terapia de fármacos (v.gr., terapia con corticosterioides) o combinación de fármacos convencionales usados en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y rechazo de injerto/trasplante, que causan ¡nmunosupresión; ¡nmunosupresión debida a deficiencia congénita en función de receptor u otras causas; y enfermedades infecciosas, tales como enfermedades parasitarias incluyendo pero sin limitarse a infecciones por helmintos, tales como nemátodos (gusanos redondos); Tricuriasis, Enterobiasis, Ascariasis, Anquilostoma, Stronglyloidiasis, Triquinosis, filariasis; tremátodos; gusanos viscerales, larvas viscerales migrantes (v.gr., Toxocara), gastroenteritis eosinofílica (v.gr., Anisaki spp., Phocanema ssp.), larva cutánea migrans (Ancylostona braziliense, Ancylostoma caninum); el protozoario causante de malaria Plasmodium vivax, citomegalovirus humano, Herpesvirus saimirí, y virus de herpes de sarcoma de Kaposi, también conocido como herpesvirus humano 8, y poxovirus Moluscum contagiosum. Uno o más compuestos de la fórmula 1 se pueden usar en combinaciones con cualquier otra composición farmacéutica en donde dicha terapia combinada modula la actividad de receptor de quimiocina y por lo tanto previene y trata enfermedades asociadas con hematopoyesis, inflamación, autoinmune, dermatosis inflamatoria, cánceres, enfermedades intestinales inflamatorias y trastornos ¡nmunoreguladores. También se contempla que la presente invención se puede usar en combinación con uno o más agentes útiles en la prevención o tratamiento de VIH. Ejemplos de dichos agentes incluyen: (1) inhibidor de transcriptasa reversa de nucleótidos tales como zidovudine, didanosine, lamivudine, zalcitabine, abacavir, stavudine, adefovir, adefovir dipivoxil, fozivudine todoxil, etc.; (2) inhibidor de transcriptasa reversa de no nucleótidos (incluyendo un agente que tiene actividad de antioxidación tal como immunocal, oltipraz, etc.) tales como nevirapine, delavirdine, efavirenz, loviride, immunocal, oltipraz, etc.; y (3) inhibidores de proteasa tales como saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, palinavir, lasinavir, etc. El alcance de combinaciones del compuesto de la fórmula (1 ) con agentes de VIH no se limita a (1), (2), y/o (3), sino que incluye en principio cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento de VIH. Además, en tales combinaciones los compuestos de la presente invención y otros agentes contra VIH se pueden administrar por separado o en conjunto. Además, la administración de un elemento puede ser antes de, junto con, o después de la administración de otros agentes. El compuesto de la fórmula (1 ) se puede administrar por vía oral, parenteral (v.gr., inyección o infusión intramuscular, intraperitoneal, intravenous, intracisternal, inyección subcutánea o implante), por vías de administración de aspersión por inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica y se puede formular, solo o en conjunto, en formulaciones de dosis unitarias adecuadas que contienen vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales, adyuvantes y portadores apropiados para cada vía de administración. Los compuestos de la fórmula 1 son todos activos y se usan para tratar animales, incluyendo pero sin limitarse a ratones, ratas, caballos, ganado vacuno, ovejas, perros, gatos y monos. Los compuestos de la invención también son efectivos para usarse en humanos. Los compuestos de la fórmula 1 pueden formar hidratos o solvatos. Los compuestos de la fórmula 1 que pueden existir como regioisómeros, isómeros de configuración, conformeros, o formas diasteroisoméricas pueden ocurrir como mezclas de tales formas. Las mezclas se pueden tratar para aislar isómeros individuales usando métodos de separación y purificación conocidos, si se desea. Por ejemplo, cuando el compuesto de la fórmula (1 ) es un racemato, puede ser separado en el compuesto (S) y el compuesto (R) por resolución óptica. Los isómeros ópticos individuales y mezclas de los mismos se incluyen en el alcance de la presente invención. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula 1. Un compuesto de la fórmula 1 se puede administrar solo o como una mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable (v.gr., formulaciones sólidas tales como tabletas, cápsulas, granulos, polvos, etc.; las formulaciones líquidas tales como jarabes, inyecciones, etc.) pueden ser oralmente o no oralmente administradas. Ejemplos de formulaciones no orales incluyen inyecciones, gotas, supositorios, pésanos. En el tratamiento o prevención de condiciones que requieren modulación de receptor de quimiocina, un nivel de dosis apropiado generalmente será de aproximadamente 0.01 a 500 mg por kg de peso corporal del paciente por día que se puede administrar en una sola dosis o dosis múltiple. Preferiblemente, el nivel de dosis será de alrededor de 0.1 a aproximadamente 250 mg/kg por día. Se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosis para un paciente particular se puede variar y dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico usado, la estabilidad metabólica y duración de la acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la severidad de la condición particular y el paciente que está bajo terapia. La presente invención provee además compuestos novedosos que se unen a receptores de quimiocina e interfieren con la unión del ligando natural a los mismos. Los compuestos de la presente invención son útiles como agentes que demuestran efectos protectores sobre células objetivo contra infección por VIH. Los compuestos de la presente invención también son útiles como antagonistas o agonistas de receptor de quimiocina, así como otras actividades biológicas relacionadas con la capacidad de estos compuestos para inhibir la unión de quimiocinas a sus receptores.
Definición adicional de sustituventes En los compuestos de la fórmula 1, R puede ser alquilo de cadena recta o ramificada o puede ser cíclico, y opcionalmente puede ser sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi y alcoxi. Preferiblemente, cada R es H o alquilo de cadena recta inferior (1-4C), preferiblemente metilo. Ar es el residuo de una porción aromática o heteroaromática que contiene un solo sistema de anillo o fusionado y que contiene 5-6 miembros de anillo en el sistema monocíclico y 9-12 miembros en el sistema de anillo fusionado. El residuo puede ser opcionalmente sustituido. Ejemplos de grupos aromáticos y heteroaromáticos opcionalmente sustituidos incluyen benceno, naftaleno, dihidronaftaleno, tetrahidronaftáleno, piridina, quinolina, isoquinolina, imidazol, benzimidazol, azabenzimidazol, benzotriazol, furano, benzofurano, tiazol, benzotiazol, oxazol, benzoxazol, pirrol, indol, imidazol, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, pirazol, tiofeno, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, oxadiazol, tiadiazol, imidazolina, y benzopirano. Los óxidos de los anillos heteroaromáticos que contienen nitrógeno y azufre también incluyen en la presente invención. Formas particularmente preferidas de Ar son fenileno, piridileno o piridinileno. Cuando los compuestos de la fórmula (1) contienen elementos que son "opcionalmente sustituidos" estos sustituyentes son preferiblemente halógeno, nitro, ciano, ácido carboxílico, grupos alquilo, alquenilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo tiol opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilato, carbamato, carboxamida o sulfonamida opcionalmente sustituido, o un grupo aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido. Ejemplos de halógeno incluyen flúor, cloro, bromo, yodo, etc., siendo preferidos el flúor y el cloro. Ejemplos de alquilo opcionalmente sustituido incluyen alquilo de C- O, incluyendo metilo, etilo, propilo, etc.; ejemplos de grupos alquenilo opcionalmente sustituido incluyen alquenilo de C2-10 tal como alilo, crotilo, 2-pentenilo, 3-hexenilo, etc.; y ejemplos de grupos cicloalquilo opcionalmente sustituidos incluyen cicloalquilo de C3.-10 tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc. En estos casos, se prefieren alquilo de C1-6, alquenilo y cicloalquilo. Los sustituyentes opcionales también pueden ser un aralquilo opcionalmente sustituido (v. gr., fenil-alquilo de C1-14) o heteroalquilo, por ejemplo, fenilmetilo (bencilo), feniletilo, piridinilmetilo, piridinetilo, etc. El grupo heterocíclico puede ser un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos.
Ejemplos de grupos hidroxilo y tiol opcionalmente sustituidos incluyen aquellos en donde el sustituyente es un alquilo opcionalmente sustituido (v. gr., alquilo de C- O) tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, etc., preferiblemente alquilo(C1-6); un cicloalquilo opcionalmente sustituido (v. gr., cicloalquilo de C-3-7, etc., tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.); un aralquilo opcionalmente sustituido (v. gr., fenilo-alquilo de C- , V. gr., bencilo, fenetilo, etc.). En donde hay dos sustituyentes hidroxilo o tiol adyacentes, los heteroátomos pueden ser conectados por un grupo alquileno tal como 0(CH2)nO y S(CH2)nS (en donde n = 1-5). Ejemplos incluyen metilenodioxi, etilenodioxi, etc. Los óxidos de grupos tio-éter tales como sulfóxidos y sulfonas también son abarcados. Ejemplos adicionales del grupo hidroxilo opcionalmente sustituido incluyen un alcanoilo de C2-4 opcionalmente sustituido (v. gr., acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, etc.), alquilsulfonilo de d-4 (v.gr., metansulfonilo, etansulfonilo, etc.) y un grupo carbonilo aromático y heterocíclico opcionalmente sustituido incluyendo benzoilo, piridincarbonilo, etc. Los sustituyentes en el grupo amino opcionalmente sustituido se pueden unir unos a otros para formar un grupo amino cíclico (v. gr., amino cíclico de 5 a 6 miembros, etc., tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.). Dicho grupo amino cíclico puede tener un sustituyente, y ejemplos de los sustituyentes incluyen halógeno (v. gr., flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), nitro, ciano, grupo hidroxi, grupo tiol, grupo amino, grupo carboxllo, un alquilo de C-i-4 opcionalmente halogenado v. gr., trifiuorometilo, metilo, etilo, etc.), un alcoxi de C-M opcionalmente halogenado (v. gr., metoxi, etoxi, trifiuorometoxi, trifluoroetoxi, etc.), alcanoilo de C2-4 (v. gr., acetilo, proplonilo, etc.), alquilsulfonilo de C1-4 (v. gr., metansulfonilo, etansulfoniio, etc.) el número de sustituyentes preferidos es de 1 a 3. El grupo amino puede ser sustituido una vez o dos veces (para formar una amina secundaria o terciaria) con un grupo tal como un grupo alquilo opcionalmente sustituido incluyendo alquilo de C- O (V. gr., metilo, etilo, propilo, etc.); un grupo alquenilo opcionalmente sustituido tal como alilo, crotilo, 2-pentenilo, 3-hexenilo, etc., o un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc. En estos casos, alquilo de C1.6, alquenilo y cicloalquilo son preferidos. El grupo amino también es opcionalmente sustituido con un grupo aromático o heterocíclico, aralquilo (v. gr., fenilo-alquilo de C1-4) o heteroalquilo por ejemplo fenilo, piridino, fenilmetilo (bencilo), fenetilo, piridinilmetilo, piridiniletilo etc. El grupo heterocíclico puede ser un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos. Los sustituyentes opcionales de los "grupos amino opcionalmente sustituidos" son los mismos que se definieron antes para el "grupo amino cíclico opcionalmente sustituido". El grupo amino puede ser sustituido con un alcanoilo de C2-4 opcionalmente sustituido, v. gr., acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, etc., o un alquilsulfonilo de C- (V. gr., metansulfonilo, etansulfonilo, etc.) o un anillo aromático o heterocíclico sustituido con carbonilo o sulfonilo, v. gr., bencensulfonilo, benzolilo, piridinsulfonilo, piridincarbonilo, etc. Los heterociclos son como se definió antes. Ejemplos de los grupos acilo opcionalmente sustituidos incluyen un grupo carbonilo o un grupo sulfinilo o sulfonilo que se une a hidrógeno; o un grupo alquilo opcionalmente sustituido (v. gr., alquilo de C O tal como metilo, etilo; propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc., preferiblemente alquilo inferior(Ci-6), etc.; un cicloalquilo opcionalmente sustituido (v. gr.( cicloalquilo de C3-7, etc. tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.); un alquenilo opcionalmente sustituido (v. gr., alquenilo de C2-io tal como alilo, crotilo, 2-pentenilo, etc., preferiblemente alquenilo inferior(C2-6), etc.); un cicloalquilo opcionalmente sustituido (v. gr., cicloalquenilo de C3.7, etc., tal como 2-ciclopentenilo, 2-ciclohexenilo, 2-ciclopentenilmetilo, 2-ciclohexenilmetilo, etc.), un grupo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido (v. gr., fenilo, piridilo, etc.). Ejemplos del grupo carboxilato opcionalmente sustituido (grupos éster) incluyen un alquilo opcionalmente sustituido (v. gr., alquilo de C- O tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc., preferiblemente alquilo inferior(Ci-6), etc.); un cicloalquilo opcionalmente sustituido (v. gr., cicloalquilo de C3.7, etc., tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.); un alquenilo opcionalmente sustituido (v. gr., alquenilo de C2-10 tal como alilo, crotilo, 2-pentenilo, 3-hexenilo, etc., preferiblemente alquenilo ¡nferior(C2-6), etc.); un cicloalquenilo opcionalmente sustituido (v. gr., cicloalquenilo de C3-7, etc., tal como 2-ciclohexenilmetilo, etc.); un arilo opcionalmente sustituido (v. gr., fenilo, naftilo, etc.) y arilo de Ci-4 por ejemplo, bencilo, fenetilo, etc. También se abarcan grupos tales como metoximetilo, metoxietilo, etc. Ejemplos de los grupos carboxamida y sulfonamida opcionalmente sustituidos son idénticos en términos de la definición de amina como el "grupo amino opcionalmente sustituido" definido anteriormente. Ejemplos de grupos aromáticos o heterocíclicos opcionalmente sustituidos son fenilo, naftilo, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos. Los sustituyentes opcionales son esencialmente idénticos a aquellos listados anteriormente. Los sustituyentes de no-interferencia R , R2 y R3 son similares a aquellos expuestos como "sustituyentes opcionales". Preferiblemente, R1 se selecciona de los sustituyentes opcionales expuestos anteriormente, preferiblemente halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, hidroxilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, tiol sustituido o no sustituido o acilo sustituido o no sustituido. Preferiblemente k es 0-2, preferiblemente 0-1 , y muy preferiblemente 0.
Los sustituyentes R2 y R3 son preferiblemente seleccionados de las modalidades preferidas de R1 listadas inmediatamente antes, o muy preferiblemente se pueden unir para formar un sistema de anillo saturado o insaturado, preferiblemente un sistema de anillo benzo. En la fórmula 1 anterior, ejemplos del sistema de anillo opcíonalmente sustituido que contienen anillo A son dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, piranopiridina, dihidropiranopiridina, tiapiranopiridina, dihidrotiapiranopiridina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina. Los óxidos de heterociclos que contienen azufre también son abarcados en la presente invención. En el sistema de anillo anterior que contiene el anillo A, el átomo de nitrógeno opcional puede ser sustituido con hidrógeno, alquilo sustituido, alquenilo, cicloalquilo o arilo, o puede ser el átomo de nitrógeno de una carboxamida, carbamato o sulfonamida. Preferido para 1 es 1=1 , se prefiere que el anillo A sea saturado. La combinación más preferida es tetrahidroquinolina. En la fórmula 1 , X puede ser CH (pirrol), O (oxazol), S (tiazol), NH o NR (imidazol) en donde R es un grupo alquilo de C1-6 o un grupo acilo, sulfonilo. En la fórmula 1 , dos R1 adyacentes y/o R2 y R3 se puede unir para formar un anillo de 5 a 7 miembros fusionado opcíonalmente sustituido. Ejemplos de sistemas de anillo fusionados incluyen pero no se limitan a indol, tetraindol, bencimldazol, tetrahidrobencimidazol, azabencimidazol, benzoxazol, tetrahidrobenzoxazol, benzotiazol, tetrahidrobenzotiazol. Los sistemas de anillo preferidos que resultan de R2 y R3 incluyen aquellos que resultan en benzotiazol y benzoimidazol. En los compuestos de la fórmula 1 , se prefiere que uno de los enlazadores (CR2)n entre el sistema de anillo que contiene el anillo A y el anillo E sea aquel en donde n es 0, es decir, el enlace es simplemente un enlace covalente. También modalidades preferidas de (CR2)n en este contexto son etileno o metileno, preferiblemente metileno. En las modalidades más preferidas, el enlace entre el nitrógeno mostrado en la fórmula 1 y el anillo A es un enlace y aquel entre el nitrógeno mostrado y el anillo E es CH2. Como se muestra, el anillo E puede ser acoplado al enlazador a través de cualquier posición, pero preferiblemente a través de la posición 2, 4, ó 5, muy preferiblemente a través de la posición 2. En los compuestos de la fórmula 1 , los valores preferidos de j son 0-2, preferiblemente 1.2. Las modalidades de Y se pueden variar, ampliamente siempre que Y no contenga nitrógeno. Por lo tanto, Y puede ser halógeno, OH, SH, SO, S02 y similares, o un sustituyente de 1-20 carbonos, que contiene opcionalmente como una sustitución, para uno o más de esos carbonos, un heteroátomo tal como O o S. Las modalidades preferidas en donde N no está presente en Y incluyen halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, hidroxilo opcionalmente sustituido, tiol opcionalmente sustituido y carboxilato opcionalmente sustituido, y un anillo saturado o insaturado. Estos sustituyentes se describieron anteriormente. En donde N se incluye en Y, Y se selecciona de las porciones expuestas anteriormente. En estos sustituyentes, "Z" es una porción aromática o heteroaromática que contiene 5-12 miembros de anillo. Por lo tanto, Y puede incluir un solo anillo o anillo fusionado. Ejemplos de formas preferidas de "Z" son idénticas a aquellas expuestas con respecto al residuo aromático "Ar" expuestas anteriormente, pero son monovalentes. Como se muestra, en ciertas modalidades, R, definido como H o alquilo(1-6C), es reemplazado por R4 ó R5 que tienen definiciones más amplias y pueden incluir las modalidades de R así como modalizar al alquenílo opcionalmente sustituido, acilo y similares como se expuso antes. Las formas preferidas de R4 y R5 incluyen aquellas tipificadas por R y alquenílo opcionalmente sustituido. También se prefieren modalidades en donde dos R5 están conectados para formar una amina cíclica, incluyendo aquellos que contienen uno o más heteroátomos adicionales tales como N, O, y/o S. Las formas preferidas de Y cuando Y contiene N son aquellas en donde R es en todos los casos H o metilo, preferiblemente H y aquellas en donde dos R5 son acopladas. Especialmente preferidos son aquellos de la fórmula -(CR2)mCN, -(CR2)mNR52, -(C¾)mCO(C¾)mNR52, -(CR2)mZ, y -NR(CR2)mZ, y aquellos en donde Y comprende guanidino o NHNHR, o amidino; especialmente en donde (CH2)m es CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, o en donde m es 0, y aquellas en donde R4 y R5 es H o alquilo inferior, alquenilo o hidrógeno, o en donde ambas R5 son idénticas. Particularmente preferidos son -CH2NH2, CH2CH2NH2, -CH2NMe2, -CH2CH2NMe2, -CONH2, -CONMe2, y similares. Z preferidos son residuos opcionalmente sustituidos de benceno, oxazol, imidazol, tiazol, bencimidazol, benztiazol, benzoxazol, indol, tiofeno, tetrazina, pirimidina, piridina, y similares . Los compuestos novedosos de la fórmula 1 de la presente invención se pueden formular como composiciones farmacéuticas que se pueden administrar por vía tópica; por vía percutánea, incluyendo intravenosa; oral; y por otras vías estándares de administración farmacéutica a sujetos mamíferos como se determina de acuerdo con la práctica clínica de rutina. Habiendo descrito generalmente ahora la invención, la misma se entenderá más fácilmente a través de referencia a los siguientes ejemplos que se proveen a manera de ilustración, y no se pretende que limiten la presente invención, a menos que se especifique.
Sección experimental Los intermediarios 8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina y 8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en Bridger et al., solicitud de patente de E.U.A.
USSN 09/535,314, incorporada aquí por referencia. El intermediario N'-(1H-benzimidazol-2-ilmet¡l)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina se preparó como se describe en Bridger et al, solicitudes de patente de E.U.A. USSN 60/232,891, y USSN 60/234,510, incorporadas aquí por referencia. El intermediario 1-N-ter-butoxicarbonil-2-clorometilbencimidazol se preparó como se describe en An, H.; Wang, T.;Mohan, V.; Griffey, R.H.; Cook, P.D. Tet hedron 1998, 54, 3999-4012.
Procedimientos generales: Procedimiento general para N-alquilación de C1-ter-butoxicarbonil- H-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7.8-tetrahidro-guinolin-8-¡n-amina con mesilatos o cloruros de alquilo A una solución de (1-ter-butoxicarbonil- H-benzimidazol-2-ilmet¡l)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (o amina) (1-1.4 equivalentes), ?,?,-diisopropiletilamina (o K2C03) (1.5-2 equivalente) y Kl (0.05-0.16 equivalente) en CH3CN (concentración -0.1-0.2 M) se añadió el mesilato o cloruro de alquilo (tal como 1-N-ter-butoxicarbon¡l-2-clorometilbencimidazol) (1-1.4 equivalentes) y la mezcla se agitó a 50-70°C durante 3-25 horas, como se monitoreó por cromatografía de capa delgada analítica. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con CH2CI2 (10 ml/mmoles de amina) y se vació en NaHC03 acuoso saturado o salmuera (10 ml/mmoles de alcohol). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 ml/mmoles de amina). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04 o MgS04) y se concentraron bajo presión reducida. El material se purificó por cromatografía para dar el producto N-alquilatado deseado.
Procedimiento general A: aminación reductiva directa con NaBHaCN A una solución agitada de amina (1 equivalente) en metanol anhidro (concentración -0.1 M), a temperatura ambiente, se añadió el compuesto de carbonilo (-1-2 equivalentes) en una porción. Una vez que el carbonilo se había disuelto (-5 minutos), NaBHaCN (-2-4 equiv.) se añadió en una porción y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida y CH2C12 (20 ml/mmoles de amina) y salmuera o NaOH 1.0 M acuoso (10 ml/mmoles de amina) se añadieron al residuo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 ml/mmoles de amina). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía.
Procedimiento general: aminación reductiva directa con NaBHfOAck o NaBH4 A una solución agitada de la amina (1 equivalente) en CH2CI2 (concentración -0.2 M), a temperatura ambiente, se añadió el compuesto de carbonilo (-1-2 equivalentes), ácido acético glacial (0-2 equivalentes) y NaBH(OAc)3 (-1.5-3 equivalentes) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació en NaHC03 acuoso saturado o NaOH 1.0 M acuoso (10 ml/mmoles de amina). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 ml/mmoles de amina). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía. De manera similar, a una solución agitada de la amina (1 equivalente) en MeOH anhidro (concentración ~0.1 M), a temperatura ambiente, se añadió el compuesto de carbonilo (1 equivalente). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente o se calentó a reflujo durante 4-24 horas. NaBH4 (1-2 equivalentes) se añadió y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en CH2CI2) se lavó consecutivamente con NaHC03 acuoso saturado y NaCI acuoso saturado. Las capas acuosas se extrajeron con CH2CI2 (2x) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron: Procedimiento general C: reacción de alcoholes con cloruro de metansufonilo A una solución agitada del alcohol (1 equivalente) y Et3N (1.5-2 equivalentes) en CH2CI2 (o THF) (concentración -0.1 M) anteriormente (ó 0°C) se añadió cloruro de metansulfonilo (~1.5 equivalentes) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5-1 hora. La mezcla de reacción se vació en NaHCC>3 acuoso saturado o NH4CI acuoso saturado (10 ml/mmoles de alcohol). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 ml/mmoles de amina). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ) y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía o se usó sin purificación adicional en el paso de N-alquilación.
Procedimiento general D: formación de sal usando HBr(q) saturado en ácido acético A una solución de la base libre en ácido acético glacial (2 mi) se añadió una solución saturada de HBr(g) en ácido acético (2 mi). Un volumen grande de éter (25 mi) se añadió para precipitar un sólido, que se dejó sedimentar en el fondo del matraz y la solución sobrenadante se decantó. El sólido se lavó por decantación con éter (3 x 25 mi) y las trazas restantes de solvente fueron removidas bajo vacío. Para purificación adicional, el sólido se disolvió en metanol y se volvió a precipitar con un volumen grande de éter. El lavado del sólido con éter por decantación, seguido por secado del sólido bajo vacío (0.1 Torr) dio el compuesto deseado.
Intermediarios: Preparación de 4-hidroximetilbenzaldehído Tereftaldicarboxaldehído (30.02 g, 224 mmoles), metanol (200 mi); paladio sobre carbón activado (10%, 3.02 g) y 2-(aminometil)pirid¡na (2.3 mi, 22 moles, 0.01 equiv. molar) se combinaron en un recipiente de hidrogenación y la mezcla de reacción se agitó en un hidrogenador de Parr durante 2.5 horas a 2.8 kg/cm2 de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de celite, la torta se lavó con metanol y el solvente del eluyente se removió bajo vacío. La purificación del producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos, 1:1)dio el compuesto del título (23.8 g, 78%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d 4.80 (s, 2H), 7.53 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 9 Hz), 10.00(3, 1H).
Preparación de 6,7-dihidro-5H-quinolin-8-ona: A una solución agitada de 8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin (13.96 g, 93.6 mmoles) en CH2CI2 seco (400 mi) se añadió dióxido de manganeso activado (85% de pureza, 82.22 g, 804 mmoles). La mezcla heterogénea resultante se agitó durante 18 horas, punto en el cual la suspensión negra se filtró a través de una torta de celite y se lavó con CH2CI2 (3 x 50 ml). Los lavados combinados se concentraron para dar 11.27 g (82%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido, que se usó en reacciones subsecuentes sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3) d 2.17-2.25 (m, 2H), 2.82 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.04 (t, 2H, J = 6 Hz), 7.37 (dd, 1 H, J = 9.6 Hz), 7.66 (dd, 1H, J = 9, 1 Hz), 8.71 (dd, 1 H, J = 6, Hz); 13C RMN (CDCI3) d 22.2, 28.6, 39.2, 126.6, 137.3, 140.5, 147.6, 148.6, 196.5. ES-MS m/z 148 ( +H).
Preparación de ?-fer-butoxicarbonil-l H-bencimidazol-2-ilmetiO-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina: Uso del procedimiento general para N-alquilación: A una solución agitada de 8-amlno-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (7.34 g, 49.6 mmoles) en CH3CN seco (250 mi) se añadieron 1-/V-fer— butoxicarbonil-2-clorometilbencimidazol (13.22 g, 49.6 mmoles), /V,A/-diisopropiletilamina (15.5 mi, 89.2 mmoles) y yoduro de potasio (0.41 g, 8.2 mmoles) y la mezcla se agitó a 60°C durante 3.5 horas. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH, 99:1 seguido por 97:3 y 96:4) dio el intermediario amina (6.38 g, 34%) como un aceite pegajoso, anaranjado. 1H RMN (CDCI3): d 1.76 (s, 9H), 1.81-2.10 (m, 2H), 2.25-2.37 (m, 1 H), 2.72-2.89 (m, 2H), 3.77-3.84 (m, 1 H), 4.39 (d, 1 H, J= 15.0 Hz), 4.56 (d, H, J = 15.0 Hz), 7.00-7.06 (m, H), 7.27-7.37 (m, 1 H), 7.64-7.74 (m, 1 H), 7.90-7.96 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.34 (d, 1 H, J= 3.0 Hz); 13C RMN (CDCl3) d 20.13, 28.48, 29.00, 29.20, 47.15, 56.89, 86.20, 1 15.32, 120.28, 122.06, 124.43, 124.85, 132.77, 133.74, 137.01 , 142.44, 147.10, 149.22, 154.90, 157.72; ES-EM m/z 279 (M+H-boc).
Preparación de (7H-bencimidazol-2-ilmetiD-(5.6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-iO-amina: A una solución agitada de diclorhidrato de (2-aminomet¡l)bencimidazol hidratado (5.96 g, 27.1 mmoles) en MeOH seco (225 mi) se añadió 6,7-dihidro-5H-quinolin-8-ona (3.99 g, 27.1 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 69 horas. A la solución resultante se añadió borhidruro de sodio (2.06 g, 54.2 mmoles) en dos porciones y la mezcla se agitó durante .5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y se diluyó con CH2CI2 (150 mi). La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 mi), la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 50 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtró, y se concentraron bajo vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH, 99:1 seguido por 98:2 y 96:4) dio la amina intermedia (3.59 g, 50%) como una espuma amarilla. 1H RMN (CDCI3): d 1.66, 1.90 (m, 3H), 1.91-2.00 (m, 1 H), 2.00-2.17 (m, 1 H), 2.33-2.69 (br m, 1H), 3.88-3.96 (m, 1 H), 4.37 (d, 1 H, J = 3.0 Hz), 7.18-7.26 (m, 4H), 7.48 (d, 1 H, J = 6.0 Hz), 7.59-7.78 (br m, 1 H), 8.55-8.58 (m, 1 H); 3C RMN (CDCI3) d 19.66, 29.12, 30.24, 46.62, 57.28, 122.21 , 122.83, 133.55, 138.07, 146.98, 156.17, 157.73.
EJEMPLO 1 AMD9679: Preparación de N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetin-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinilV1 ,3-bencendimetanamina A una solución agitada de 8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (6.43 g, 43 mmoles) en CH2CI2 (450 mi) a temperatura ambiente se añadieron 3-cianobenzaldehido (5.69 g, 43 mmoles) y triacetoxiborhidruro de sodio (17.0 g, 80 mmoles) y la mezcla se agitó 16 horas. La reacción se extinguió con NaOH 1 N (200 mi) y las fases se separaron. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite amarillo (11.7 g) el cual se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (97:3 CH2CI2/CH3OH) para proveer N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-3- cianobencilamina (9.10 g, 81 %) como un sólido amarillo pálido. Uso del procedimiento general para N-alquilación: Una solución del material anterior (4.17 g, 15.8 mmoies), yoduro de potasio (130 mg, 0.80 mmoies) y A,A/-diisopropiletilam¡na (5.2 mi, 30 mmoies) en CH3CN (160 mi) se hizo reaccionar con N-(fer-butoxicarbonil)-2-clorometilbencimidazol (preparado como se describe en An, H.; Wang, T.; Mohán, V.; Griffey, R.H.; Cook, P.D. Tetrahedron 1998, 54, 3999-4012) (4.22 g, 15.8 mmoies). La purificación del material crudo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (1 :1 de EtOAc/hexanos) dio el producto alquilado (6.86 g, 88%) como una espuma amarilla. A una solución del material anterior (6.86 g, 13.9 mmoies) en metanol saturado con NH3 (100 mi) en un botella de Parr se añadió níquel de Raney (aprox. 1 g) y la mezcla se hidrogenó a 3.515 kg/cm2 en un hidrogenador de Parr durante 17 h. La mezcla del producto se filtró a través de celite 521 y el solvente del eluyente se removió bajo vacío. La purificación del material crudo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5% de CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 19:1 :0 seguido por 18:1 :1) dio AAM9679 (4.36 g, 79%) como un sólido espumoso amarillo. H RMN (CDCI3): d 1.58-1.75 (m, 1 H), 1.96-2.09 (m, 2H), 2.24-2.30 (m, 1 H), 2.70-2.94 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.78 (s 2H), 3.94-4.20 (m, 3H), 7.07 (d, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.15-7.21 (m, 4H), 7.30 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.36 (s, 1 H), 7.43 (d, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.47 (s br, 2H), 8.67 (d, 1H, J = 4.2 Hz). 3C RMN (CDCI3) d 21.77, 23.70, 29.65, 46.47, 49.12, 54.51 , 60.78, 121.93(2), 122.65, 126.45, 127.61 , 127.98, 128.83, 135.23, 137.70, 140.08, 142.72, 147.27, 156.35, 157.72. ES-EM m/z 398 (M+H). Análisis calculado para C25H27N5«1.0H2O»0.23CH2Cl2: C, 69.65; H, 6.82; N, 16.10. Encontrado: C, 69.57; H, 6.91; N, 16.30.
EJEMPLO 2 AAM9720: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmetin-f2-aminometil-bencin-ÍS.ej^-tetrariidro-quinolin-S-ilVamina (sal de bromhidrato) Preparación de ri-(ter-butoxicarbonin-(1/-/-bencimidazol-2-ilmetim-(2-ciano-bencil)-(5,6.7,8-tetrahidro-au¡nolin-8-in-amina Siguiendo el procedimiento general B: A una solución de [1-(fer-butoxicarbonilH1 H-bencimidazol-2-ilmetil)]-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (197 mg, 0.523 mmoles) y 2-cianobenzaldehido (91.2 mg, 0.695 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) se añadió NaBH(OAc)3 (240 mg, 1.13 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche. La purificación del aceite resultante por cromatografía instantánea (15 g sílice, 50:1 :1 de CH2CI2/CH3OH/NH4OH dio el intermediario deseado (167 mg, 65%). 1H RMN (CDCI3): d 1.72 (s, 9H), 1.91-2.15 (m, 2H), 2.31-2.42 (m, 1 H), 2.62-2.86 (m, 2H), 4.12 (d, 1 H, J= 15.6 Hz), 4.29 (d, 1 H, J= 15.8 Hz), 4.38 (dd, 1 H, J = 9.6, 6.1 Hz), 4.64 (s, 2H), 6.93 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.00 (dd, 1 H, J = 7.5, 4.7 Hz), 7.14-7.32 (m, 5H), 7.58-7.69 (m, 3H), 8.44 (d, 1 H, J= 4.6 Hz). A una solución del material anterior (101 mg, 0.204 mmoles) en CH3OH saturado con NH3 (4 mi) en un botella de Parr se añadió níquel de Raney (200 mg) y la mezcla se hidrogenó a 3.515 kg/cm2 en un hidrogenador de Parr durante 16 horas. La mezcla de producto se filtró a través de celite y el solvente del eluyente se removió bajo vacío. La purificación del material crudo por cromatografía instantánea (12 g de sílice, 50:1 :1 de CH2CI2/CH3OH/NH4OH) dio la base libre desprotegida (30 mg, 37%). Siguiendo el procedimiento general D: la conversión de la amina anterior (30 mg) a la sal de bromhidrato dio AAM9720 (39 mg, 77%). 1H RMN (D20): d 1 .80-1.97 (m, 1 H), 2.17-2.37 (m, 2H), 2.42-2.54 (m, 1 H), 2.99-3.08 (m, 2H), 3.91 (d, 1 H, J = 13.0 Hz), 4.16 (d, 2H, J= 13.7 Hz), 4.32-4.41 (m, 2H), 4.54 (d, 1 H, J= 16.4 Hz), 6.89-7.00 (m, 2H), 7.15 (t, 1 H, J= 7.2 Hz), 7.41 (d, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.48-7.61 (m, 4H), 7.88 (dd, 1 H, J= 7.7, 5.9 Hz), 8.36 (d, 1 H, J= 8.0 Hz), 8.71 (d, 1 H, J= 5.7 Hz). 3C RMN (D20) d 20.46, 20.90, 27.92, 40.14, 48.91 , 53.45, 62.31 , 113.93 (2 carbonos), 126.12, 126.79 (2 carbonos), 129.35, 129.84, 129.98, 130.67, 131.52, 131.94, 135.10, 140.10, 141.02, 148.08 (2 carbonos), 150.57, 150.88. ES-EM m/z 398 (M+H) Análisis calculado para C25H27N5 . 3.0HBr . 1.9H20: C, 44.52; H 5.05; N, 10.38; Br, 35.54. Encontrado: C, 44.42; H 4.97; N, 10.15; Br, 35.86.
AMD11090: Preparación de (2-aminometil-bencilH1 H-bencimidazol-2-ilmetil)-(S)-5,6J.8-tetrahidro-quinolin-8-il-amina (sal de clorhidrato) Preparación de 2-(ftalamido-metil)-benzaldehido A una solución agitada, enfriada (0°C) de 2-cianobenzaldehido (10.4 g, 79.0 mmoles) en THF anhidro (320 mi) se añadió LAH (14.3 g, 377 mmoles) en porciones. La suspensión se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante 15 horas. La reacción se extinguió lentamente con agua destilada ( 5 mi), después con NaOH al 15% (p/v) (15 mi) seguido por más agua destilada (45 mi). La mezcla se agitó durante 20 minutos, se diluyó con éter dietílico (200 mi) y el precipitado blanco esponjoso se removió por filtración. El filtrado se secó (MgS04) y se concentró bajo vacío. El amino alcohol resultante (12.6 g) se usó sin purificación adicional en la siguiente reacción. Una solución del alcohol anterior (79 mmoles supuestos) y anhídrido itálico (12.3 g, 83 mmoles) en MeOH/CHCl3 al 20% (200 mi) se agitó a refluxo durante 19 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía instantánea (8 cm de d.i., 300 g de gel de sílice, eluido con MeOH/CH2CI2 al 1%) seguido por recristalización a partir de diclorometano caliente para dar el alcohol deseado como un sólido rosa pálido (7.11 g, 34% en dos pasos). A una suspensión agitada de TPAP (465 mg, 1.3 mmoles), NMO (4.7 g, 40 mmoles) y tamices moleculares de 3Á (14 g) en CH2CI2 (220 mi) se añadió gota a gota una solución del alcohol anterior (7.11 g, 27 mmoles) en CH2CI2 (50 mi) durante 30 minutos. La suspensión negra se agitó bajo N2 durante 40 minutos después de la adición, se concentró bajo vacío, y se purificó por cromatografía instantánea (8 cm de d.i., 300 g de gel de sílice, eluido con EtOAc) para dar el compuesto del título puro como un sólido blanco (5.75 g, 82%). 1H RMN (CDCI3): ( 5.38 (s, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.44-7.54 (m, 2H), 7.74-7.78 (m, 2H), 7.85-7.92 (m, 3H), 10.35 (s, 1H).
Preparación de (2-aminometil-bencil)-(1 H-bencimidazol-2-ilmetil)-(S)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il-amina (sal de clorhidrato) (AMD11090) Uso del procedimiento general B: 2-(ftalamido-metil)-benzaldehido anterior (5.44 g, 20.5 mmoles) se hizo reaccionar con S-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (3.34 g, 22.6 mmolesl) y NaBH(OAc)3 (21.2 g, 100 mmoles) en diclorometano (2.0 I). La cromatografía instantánea (8 cm de d.L, 250 g de gel de sílice, eluido con 5% de MeOH/CH2CI2) dio amina 2o pura como una espuma blanca (6.83 g, 84%). A una solución de la amina anterior (6.83 g, 17 mmoles) en acetonitrilo (170 mi) se añadió diisopropiletilamina (4.5 mi, 26 mmoles), 1-boc-2-clorometilbencimidazol (5.0 g, 19 mmoles) y yoduro de potasio (145 mg, 0.86 mmoles). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de N2 a 60°C durante 15 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío. El residuo se dividió entre diclorometano (200 mi) y salmuera (100 mi). La capa orgánica separada se secó (MgS04), se concentró, y se purificó por cromatografía instantánea (8 cm de d.L, 300 g de gel de sílice, eluido con CH2CI2 para remover el cloruro sin reaccionar, después 2% de MeOH/CH2CI2 para remover el producto deseado) para dar la amina pura deseada (7.6 g, 70%). Una solución de la amina anterior (4.44 g, 7.1 mmoles) en etanol (35 mi) y diclorometano (2 mi para solubilidad) se trató con hidrazina monohidratada (2.2 g, 44 mmoles) y se agitó durante 16 horas. La mezcla se concentró después bajo vacío y se purificó por cromatografía instantánea (5 cm de d.L, 80 g de gel de sílice, eluido con 3% de MeOH/CH2CI2) para dar la amina no protegida como un sólido blanco espumoso (2.05 g, 73%). Se hizo burbujear HCI gaseoso a través una solución de la amina anterior (2.05 g, 5.2 mmoles) en ácido acético glacial (20 mi) durante 10 minutos con agitación. La solución se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, después se hizo gotear lentamente en éter dietílico (200 mi) con agitación vigorosa. La suspensión resultante se filtró por succión a través de un embudo fritado de vidrio y la torta de filtro se lavó con éter dietílico (5 x 50 mi) y se secó en un horno de vacío a 40°C durante 60 horas para dar AMED11090 como un sólido blanco (2.71 g, 96%). 1H RMN (D20): d 1.79-1.97 (m, 1 H), 2.17-2.35 (m, 2H), 2.44-2.49 (m, 1 H), 3.00-3.05 (m, 2H), 3.89 (d, 1 H, J = 13.5 Hz), 4.15 (d, 2H, J= 14.1 Hz), 4.30-4.40 (m, 2H), 4.52 (d, 1H, J= 16.4 Hz), 4.73-4.78 (m, H), 6.87-6.98 (m, 2H), 7.12 (td, 1 H, J = 1.2, 7.5 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.85-7.90 (m, 1H), 8.36 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 8.71 (d, 1H, J= 5.1 Hz); 13C RMN (D20) d 20.44, 20.86, 27.91 , 40.16, 48.88, 53.52, 62.31 , 113.91 (2 carbonos), 126.15, 126.80 (2 carbonos), 129.33, 129.78, 129.89, 130.58, 131.54, 131.96, 135.01 , 140.03, 141.08, 148.19, 150.45, 150.82. ES-EM m/z 398 (M+H). Análisis calculado para ?25?27 5·3?a·2?2?·0.1??3????: C, 55.14; H, 6.32; N, 12.76; Cl 19.38. Encontrado: C, 55.47; H, 6.50; N, 12.38; Cl, 19.26.
La pureza enantiomérica de AMD1 1090 se determinó que era de 100% por CLAR quiral usando las siguientes condiciones: Instrumento: CLAR Hewlett Packard 1100 (VWD4); Columna: ChiralCel OD, 0.46 cm x 25 cm; Fases móviles: A: 95:5 de hexanos/metanol con 0.1 % deA, B: hexanos; Isocrático: 80% de A, 20% de B; Tiempo de operación total: 45 min; Velocidad de flujo: 0.5 ml/min; Temperatura: 40°C; Detector: UV @ 270 mn; Volumen de inyección: 10 µ?. Tiempo de retención del enantiómero S = 28.7 min. Tiempo de retención del enantiómero R - 32.6 min.
EJEMPLO 4 AMD11083: Preparación de (3-aminometil-4-(f(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-qu¡nolin-8-in-aminol-metil|-fenilV metanol Preparación de éster metílico de ácido 4-bromometil-3-ciano-benzoico Se añadió 1 ,2-dibromoetano (0.016 mi, 0.19 mmoles) a una suspensión de polvo de zinc (288 mg, 4.41 mmoles) en THF (1 mi), y la mezcla se calentó a 70°C durante 10 minutos. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió TMSCI (0.016 mi, 0.13 mmoles) y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a 0°C, se añadió una solución de 4-(bromometil)benzoato de metilo (842 mg, 3.68 mmoles) en THF (4 mi) durante 2 horas, y la agitación se continuó a 0°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a -78°C, se añadió una solución de cianuro de tosilo (571 mg, 3.15 mmoles) en THF (4 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró bajo vacío y el residuo se dividió entre CH2CI2 (20 mi) y NaHCC>3 (acuoso) saturado (20 mi). La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 0 mi), y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron bajo vacío. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10% de EtOAc/hexanos) dio cristales incoloros (379 mg). Este material se determinó por H RMN que era una mezcla de éster metílico de ácido 3-ciano-4-metil-benzoico y un subproducto no identificado y se uso en el siguiente paso sin purificación adicional.
Una mezcla del nitrito anterior (379 mg), NBS (400 mg, 2.25 mmoles), y AIBN (53 mg, 0.32 mmoles) en CCI4 (11 mi) se calentó a reflujo durante 4 días, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (5% de EtOAc/hexanos) dio cristales incoloros (100 mg, 12%). 1H RMN (CDCI3): d 3.96 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 7.65 (d, 1 H, J= 8.1 Hz), 8.23 (dd, 1 H, J= 8.1 , 1.5 Hz), 8.33 (d, 1 H, J= 1.5 Hz). Una mezcla de éster fer-butílico de ácido 2-[(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ilamino)-metil]-benzoimidazol-1-carboxílico (175 mg, 0.462 mmoles), éster metílico de ácido 4-bromometil-3-c¡ano-benzoíco (98 mg, 0.39 mmoles), yoduro de potasio (4 mg, 0.02 mmoles), y ?/, V-diisopropiletilamina (0.10 mi, 0.57 mmoles) en acetonitrilo, (4.0 mi) se calentó a 60°C durante 16 horas. NaHCC>3 (acuoso) saturado (15 mi) se añadió y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mi). Los extractos orgánicos se secaron (MgS04) y se concentraron bajo vacío. La purificación del material crudo sobre gel de sílice (500:5:1 de CH2Cl2/MeOH/NH4OH) dio un aceite amarillo (213 mg,.100%). 1H RMN (CDCI3): d 1.73 (m, 10H), 2.01 (m,2H), 2.38 (m, 1 H), 2.76 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.17 (d, 1 H, J= 17 Hz), 4.29 (d, 1 H, J= 17 Hz), 4.37 (m, 1 H), 4.58 (d, 1 H, J= 14 Hz), 4.69 (d, 1 H, J= 14 Hz), 7.01 (dd, 1 H J= 7.5, 4.5 Hz), 7.18 (m, 2H), 7.31 (d, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.58 (m, 2H), 7.76 (d, 2H, J= 1.2 Hz), 7.87 (s, 1 H), 8.44 (m, 1 H).
Una solución de éster ter-butílico de ácido 2-{[(2-ciano-4-metoxicarbonil-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil}-benzoimidazol-1-carboxílico (213 mg, 0.386 mmoles) en NH3(g)/MeOH (10 mi) saturado se agitó a temperatura ambiente con una suspensión de níquel de Raney® (1.5 g) bajo una atmósfera de hidrógeno (3.16 kg/cm2) durante 17 horas. El catalizador se removió por filtración y el filtrado se concentró bajo vacío para dar una espuma verde (195 mg). A una solución de la amina cruda anterior (195 mg) en THF (4 mi) se añadió dicarbonato de di-í-butilo (220 mg, 1.01 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La solución se concentró bajo vacío y el residuo se filtró a través de gel de sílice (600:5:1 de CH2CI2/MeOH/NH4OH) para dar una espuma amarilla (130 mg). A una solución del éster crudo anterior (130 mg) en THF (2 mi) se añadió LiAIH (1.0 THF, 0.20 mi, 0.20 mmoles) a 0°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos. Se añadió metanol (1 mi) seguido por HCI al 10% (acuoso) (1 mi). La mezcla se hizo básica con NaHC03 (acuoso) saturado (30 mi) después se extrajo con CH2CI2 (4 12 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron bajo vacío para dar una espuma amarilla (116 mg). Una solución del alcohol crudo anterior (116 mg) en 3:1 de TFA/CH2CI2 (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos, después se concentró bajo vacío. El residuo se dividió entre CH2CI2 (10 mi) y NaOH (acuoso) 1 N (15 mi), y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 10 mi).
Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron bajo vacío. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (200:5:1-50:5:1 de CH2CI2/ eOH/NH4OH) dio AMD1 083 como una espuma amarilla (25 mg, 12%). 1H RMN (CDCI3): d 1.54 (m, 1 H), 1.93 (m, 2H), 2.19 (m, 1 H), 2.57-2.80 (m, 2H), 3.52-3.88 (m, 7H), 4.54 (s, 2H), 6.93 (m, 1 H), 7.04 (d, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.15 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 8.39 (d, 1H, J= 3.6 Hz); 13C RMN (CDCI3) d 21.77, 21.94, 29.47, 43.14, 49.34, 53.99, 59.72, 64.62, 115.42, 122.27, 122.36, 126:33, 129.10, 131.52, 135.04, 135.66, 137.51 , 141.25, 142.14, 147.24, 154.27, 156.94. ES-EM m/z 428 (M+H). Análisis calculado para ( H2gN5O«0.2H2O*1.2CH2Cl2: C, 61.29; H, 6.01 ; N, 13.14. Encontrado: C, 61.36; H, 6.02; N, 12.84.
EJEMPLO 5 AMD1 1120: Preparación de (2-am¡nometil-3(-metoxi-bencilV(1H- bencimídazol^-ilmetilHS^ .S-tetrahidro-quinolin-S-iD-amina (sal de clorhidrato) A una solución de 2-metoxi-6-metioxibenzoato de etilo (1.23 g, 6.33 mmoles) en éter dietílico seco (58 mi) se añadió LiA1 H4 (0.467 g, 12.31 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se trató secuencialmente con agua (0.45 mi), NaOH al 15% acuoso (0.45 mi) y agua (1.35 mi). La mezcla se filtró a través de Celite® y la torta se lavó con éter (200 mi). El filtrado se concentró bajo presión reducida y dio 0.96 g (99%) de alcohol 2-metox¡-6-metilbencílico como un sólido amarillo. 1H R N (CDCI3): d 2.27 (t, 1 H, J = 6.3 Hz), 2.39 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.75 (d, 2H, J= 6.3 Hz), 6.76 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 6.81 (d, H, J = 7.8 Hz), 7.17 (dd, 1 H, J = 7.8, 8.4 Hz). A una solución de alcohol 2-metoxi-6-metilbencílico (0.96 g, 6.32 mmoles) en CH2Cl2 (35 mi) se añadió trietilamina (2.00 mi, 14.35 mmoles) seguido por cloruro de metansulfonilo (0.90 mi, .63 mmoles) y la solución resultante se calentó a 40°C durante 45 minutos, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (35 mi), se lavó con salmuera (3 x 15 mi), se secó (Na2S0 ) y se concentró para proveer un sólido amarillo pálido. El sólido (1.12 g), se disolvió en DMF (35 mi), se trató con ftalamida de potasio (2.62 g, 14.15 mrnol) y se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (70 mi), salmuera (35 mi), y agua (20 mi). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con NaOH 1.0 N (6 x 10 mi) y salmuera (2 x 20 mi). La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró para proveer un sólido amarillo pálido. El sólido se enjuagó con hexanos (3 x 10 mi) y proveyó 1.18 g (66%) de (2-metoxi-6-metilbencil)ftalimida como un sólido blanco. 1H RMN (CDCl3): d 2.53 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.89 (s, 2H), 6.70 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.80 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.15 (dd, 1 H, J = 7.5, 8.4 Hz), 7.66-7.68 (m, 2H), 7.76-7.80 (m, 2H); 13C RMN (CDCI3) d 20.27, 34.95, 55.90, 108.61 , 122.38, 123.17, 123.41 , 128.97, 132.60, 34.07, 139.55, 58.70, 168.36. A una solución de (2-metoxi-6-met¡lbencil)ftalamida (0.286 g, 1.02 mmoles) en CCI (25 mi) se añadió /V-bromosuccinimida recristalizada (0.177 g, 0.99 mmoles) seguido por peróxido de benzoilo (28 mg, 0.1 1 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 90 minutos, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter dietílico (25 mi), se filtró a través de un filtro de papel, y el filtrado se concentró. La purificación del material crudo por cromatografía en columna (3:1 de hexanos-EtOAc) dio 0.31 g (86%) de (6-(bromometil)-2-metoxibencil)ftalamida como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3): d 3.78 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.83 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 6.98 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.25 (dd, 1 H, J = 7.2, 8.4 Hz), 7.67-7.69 (m, 2H), 7.78-7.81 (m, 2H). ES-EM m/z 382 (M+Na), 384 (M+Na). A una solución de (1-fer-butoxicarbonil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (0.202 g, 0.53 mmoles) en CH3CN (5 mi) se añadió ?/,/V-diisopropiletilamina (0.20 mi, 1.15 mmoles) seguido por una suspensión de (6-(bromometil)-2-metoxibenc¡l)ftalim¡da (0.30 g, 0.83 mmoles) en CH3CN (5 mi). La mezcla resultante se calentó a 60°C durante 18 horas, después se enfrióa temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre CH2CI2 (40 mi) y salmuera ( 0 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (50:1 de CH2CI2-CH3OH) dio 0.212 g (60%) de un sólido blanco. El sólido (0.21 g) anterior se disolvió en etanol (6 mi), se trató con hidrazina monohidratada (0.31 mi, 6.4 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y se añadió CH2CI2 (50 mi) al residuo. La suspensión resultante se filtró a través de Celite® y la torta se lavó con CH2CI2 (50 mi). El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre CH2C (40 mi) y NaOH 1.0 N (10 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron. La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 1 mm, 50:1 :1 de CH2CI2-CH30H-NH4OH) dio 30 mg (22%) de la base libre del compuesto del título como un sólido blanco. Uso del procedimiento general D: la conversión del sólido anterior (30 mg, 0.071 mmoles) a la sal de bromhidrato seguido por reprecipitación del sólido intermediario a partir de metanol/éter dio AMD11120 (34 mg, 67%) como un sólido blanco.
H RMN (D20): d 1.91-1.99 (m, 1H), 2.20-2.38 (m, 2H), 2.46-2.50 (m, 1H), 3.05-3.13 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.90 (d, 1H, J= 12.9 Hz), 4.11 (d, 1H, J= 12.9 Hz), 4.16 (d, 1H, J= 12.9 Hz), 4.29 (d, 1H, J= 12.9 Hz), 4.34 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 4.54 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 4.74-4.79 (m, 1H, traslapado con HOD), 6.50 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 7.8, 8.4 Hz), 7.52-7.61 (m, 4H), 7.94 (dd, 1H, J = 6.0, 7.8 Hz), 8.42 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.77 (d, 1H, J = 6.0 Hz); 13C RMN (D20) d 20.44, 20.98, 27.93, 35.25, 48.97, 53.77, 55.72, 62.69, 111.43, 113.85, 119.53, 124.35, 126.25, 126.89, 130.42, 131.20, 136.39, 139.95, 141.28, 148.39, 150.35, 151.05, 157.88. ES-E m/ 428 (M+H). Análisis calculado para C26H22N5O-3.OHBr-2.8H2O: C, 43.33; H, 5.26; N, 9.72; Br, 33.26. Encontrado: C, 43.47; H, 5.14; N, 9.61; Br, 33.00.
EJEMPLO 6 AMD99Q3: Preparación de (1fí-bencimidazol-2-ilmetiD-(5, 6.7.8-tetrahidroquinoHn-8-i1)-r(1-am¡nometil)-benzoxazol-3-ilmetini-amina (sal de bromhidrato) Preparación de l-rN-f^butoxicarbonin-aminometilI-3-hidroximetil-oxazol Uso del procedimiento de P. Wipf et al. (A.J. Phillips, Y. Uto, P.
Wipf, M. J. Reno y D. R. Williams Org. Lett. 2000, 2(8), 1 165-1 168), una solución a -20°C de N-(t-butoxicarbonil)-Gly-Ser-OMe (170 mg, 0.615 mmoles) en diclorometano (5 mi) se trató con trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (0.125 mi, 0.677 mmoles). La solución resultante después se agitó a -20°C durante 30 minutos y se añadió bromotriclorometano (0.212 mi, 2.21 mmoles), seguido por DBU (0.330 mi, 2.21 mmoles). La reacción se dejó calentar a 0°C, y se agitó a esa temperatura durante 5 horas, después se añadió cloruro de amonio acuoso (5 mi). Después de la separación de las capas acuosa y orgánica, la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fracciones orgánicas combinadas después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (2% de metanol en diclorometano), dio 1-[/V-(f-butoxicarbonil)-am¡nometil]-oxazol-3-carboxilato de metilo como un aceite (123 mg, 78%). H RMN (CDCI3): d 1.25 (s, 9H), 3.88 (s, 3H), 4.51 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 5.22 (br s, 1 H), 8.19 (s, 1 H). El éster (178 mg, 0.695 mmoles) diclorometano a 0°C (8 mi) se trató con DIBAL-H (1 M en diclorometano, 2.08 mi, 2.08 mmoles). La mezcla se agitó después a 0°C durante 2 horas antes de ser tratada con tartrato de sodio-potasio al 5% acuoso (8 mi). La mezcla se agitó rápidamente durante 30 minutos (hasta que las capas acuosa y orgánica se clarificaron) y las capas se separaron después. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron después sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (5% de metanol en diclorometano) dio 1-[A -(f-butoxicarbonil)-aminometil]-3-hidroximetiloxazol como un aceite (45 mg, 28%). 1H R N (CDCI3): d 1.40 (s, 9H), 4.43 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 4.56 (s, 2H), 5.37 (s, 1H), 7.54 (s, 1 H). A una solución agitada de 1-[/V-(í-butoxicarbonil)-aminometil]-3-hidroximetiloxazol (45 mg, 0.197 mmoles) en diclorometano (5 mi) se añadió trietilamina (0.055 mi, 0.4 mmoles) seguido por cloruro de metanesulfonilo (0.023 mi, 0.3 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, antes de ser tratada con una solución de cloruro de amonio acuoso saturado (5 mi). La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron después sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el mesilato deseado, el cual se usó directa e inmediatamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3): 5 1.45 (s, 9H), 3.07 (s, 3H), 4.43 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 5.15 (s, 2H), 7.73 (s, 1H). Uso del procedimiento general para N-alquilación, O-metansulfonil-1 -[A -(í-butoxicarbonil)-aminometil]-3-hidroximetiloxazol (0.197 mmoles) se agitó en acetonitrilo a 60°C (5 mi) durante 4 horas con diisopropiletilamina (0.05 mi, 0.295 mmoles) y (1H-A-f-butoxicarbonil-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amina (95 mg, 0.25 mmoles). La reacción después se enfrió y se concentró. El residuo se recogió en diclorometano y se extrajo con cloruro de amonio acuoso, se secó, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (20:1 de diclorometano:metanol) para dar (/V-(/-butoxicarbonil)-bencimidazol-2-ilmetil]-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-{[1-N-(t-butoxicarbonil)-aminometil)-benzoxazol-3-ilmetii}-amina (23 mg, 19%). 1H RMN (CDCI3): d 1.46 (s, 9H), 1.63 (s, 9H), 1.91 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.24 (dq, 1 H, J = 6.8, 2.1 Hz), 2.51 (m, 1H), 2.61-2.78 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.43 (d, 2H, J= 5.8 Hz), 4.49 (s, 2H), 4.73 (d, 1H, J= 16.1 Hz), 5.09 (d, 1 H, J= 16.1 Hz), 5.15 (m, 1 H), 6.88 (dd, 1H, J = 7.1 , 5.4 Hz), 7.13 (d, 1 H,L J = 7.1 Hz), 7.24 (m, 2H), 7.61 (s, 1 H), 7.61 (m, 1 H, 7.74 (m, 1H), 8.23 (d, 1H, J= 5.4 Hz). [A-(f-butoxicarbonil)-bencimidazol-2-iImetil]-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-{[1-N-(i-butoxicarbonil)-aminometil)-benzoxazol-3-ilmetil}-amina (23 mg 0.039 mmoles), se recogió en ácido acético (1 mi), a la cual se añadió una solución saturada de HBr en ácido acético (1 mi). La mezcla después se agitó, se precipitó y se aisló como en el procedimiento D para dar AMD9903 como un sólido cristalino blanco (14 mg). 1H RMN (D20): d 1.84 (m, 1 H), 2.05 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.72 (d, 1H, J= 14.1 Hz), 3.92 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.99 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.39 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 4.58 (d, 1 H, J = 16.5 Hz), 4.72 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.86 (m, 1 H), 8.33 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 8.67 (d, 1 H, J= 5.8 Hz). 13C RMN (D20) d 20.35, 20.57, 27.62, 35.70, 46.40, 48.16, 60.94, 114.15 (2C), 125.95, 127.06 (2C), 139.57, 140.46, 148.03, 151.23, 154.96. ES-EM /77/ 389; Análisis calculado para (C22H24N60 x 4 HBr x 2.6 H20): C, 34.82; H 4.41; N, 11.07; Br 42.11. Encontrado: C, 35. 10; H 4.44; N, 10.73; Br, 41.80.
EJEMPLO 7 AMD9986: Preparación de (1H 3encimidazol-2-ilmetilH5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-ilH(1-benc¡l-2-am¡nome Preparación de 2.5-bis-(hidroximetil)-N-benc¡limidazol Uso del procedimiento de S. Zimmerman et al. (S.C. Zimmerman, K.D. Cramer y A.A. Galán J. Org. Chem. 1989, 54, 1256-1264) N-bencilimidazol (15 g, 95 mmoles) se trato con formaldehído (60 mi de una solución acuosa al 37%), a la cual se añadieron ácido acético glacial (8 mi) y acetato de sodio (10.5 g). La mezcla resultante se agitó hasta hacerse homogénea, después se transfirió a un tubo de vidrio de pared gruesa, el cual se selló y se colocó en un baño de aceite a 140°C durante 12 horas. El tubo después se enfrió, se concentró, se hizo básico con NaOH 10N y se extrajo dos veces con una mezcla de 10:1 de ¡sopropanol:cloroformo. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron después sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (7% de metanol en diclorometano) dio 2,5-bis-(hidroximetil)-N-bencilimidazol como un sólido cristalino blanco (4.9 g, 24%). H RMN (CDCI3): d 4.41 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.77 (s, 1 H), 7.00 (m, 2H), 7.28 (m, 3H). A una solución de 2,5-bis-(h¡droximetil)-N-bencilim¡dazol (436 mg, 2.0 mmoles) en diclorometano (10 mi) se añadió trietilamina (0.35 mi, 2.0 mmoles) y anhídrido acético (0.19 mi, 2.0 mmoles). La mezcla se agitó después durante la noche (16 h) a temperatura ambiente. La reacción se lavó después con cloruro de amonio acuoso y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron después sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. La purificación por cromatografía sobre gel (5% de metanol en diclorometano) dio el monoacetato, 2-acetoximetil-5-hidroximetil-N-bencilimidazol, como un polvo blanco (300 mg, 58%). H RMN (CDCI3): d 1.83 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.97 (m, 2H), 7.28 (m, 3H). A una solución agitada de 2-acetoximetil-5-hidroximetil-N-bencilimidazol (13 0 mg, 0.5 mmoles) en diclorometano (5 mi) se añadió trietilamina (0.104 mi, 0.75 mmoles) seguido por cloruro de metansulfonilo (0.046 mi, 0.6 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, antes de ser tratada con una solución de cloruro de amonio acuoso saturado (5 mi). La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron después sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el mesilato deseado, el cual se usó directa e inmediatamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3): d 1.86 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.97 (m, 2H), 7.33 (m, 3H). Uso del procedimiento general para N-alquilación, O-metansulfonil-2-acetoximetil-5-hldroximetil-N-bencilimidazol (0.5 mmoles) se agitó en acetonitrilo a 60°C (5 mi) durante 4 horas con diisopropiletilamina (0.130 mi, 0.75 mmoles) y (1H-A/-í-butoxicarbonil-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amina (226 mg, 0.6 mmoles). La reacción se enfrió y se concentró. El residuo se recogió en diclorometano y se extrajo con cloruro de amonio acuoso, se secó, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (20:1 de diclorometano:metanol) para dar [N-^butox¡carbonil)-bencimidazol-2-ilme^ acetoximetil-N-bencilim¡dazol-5-il)-metil]-amina junto con el producto resultante de la segmentación del grupo acetato (mezcla, 138 mg). La mezcla de los productos anteriores (13 8 mg) se trataron con carbonato de potasio (100 mg) en metanol (5 mi) y la suspensión se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró después y se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando una mezcla de 20:1 de diclorometano:metanol como un eluyente para dar [1H-bencimidazol-2-ilmetil]-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-[(2-hidroximetil-N-bencilimidazol-5-il)-metil]-amina como una espuma amarilla pálido (100 mg, 43% para 2 pasos). 1H RMN (CDCI3): d 1.61 (m, 1 H), 1.89 (m, 2H), 2.15 (m, 1 H), 2.70 (m, 2H), 3.56 (d, 1 H, J = 15.1 Hz), 3.68 (d, 1 H, J = 15.1 Hz), 4.00 (s, 2H), 4.01 (m, 1 H), 4.35 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.64 (m, 2H), 6.88 (s, 1 H, 7.07 (m, 4H), 7.17 (m, 2H), 7.34 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.54 (br s, 1 H), 8.45 (d, 1 H, J= 4.8 Hz). A una solución de [1/-/-bencimidazol-2-ilmetil]-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-[(2-h¡droximetil-N-bencilimidazol-5-il)-metil]-amina (81 mg, 0.17 mmoles) en diclorometano (5 mi) se añadió trietilamina (0.095 mi, 0.68 mmoles) seguido por cloruro de metansulfonilo (0.040 mi, 0.5 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, antes de ser tratada con una solución de cloruro de amonio acuoso saturado (5 mi). La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron después sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el mesilato deseado, el cual se usó directa e inmediatamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. A una solución del mesilato (0.17 mmoles) en DMF (2 mi) y diclorometano (2 mi) se añadió azida de sodio (33 mg, 0.51 mmoles). La mezcla se calentó después a 50°C durante 2 horas. Después de enfriarse, la solución se lavó con NaOH 1 N (5 mi) y se extrajo repetidamente con diclorometano. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron después sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron y se purificaron por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando una mezcla de 20:1 de diclorometano:metanol como un eluyente para dar [1H-bencim¡dazol-2-ilmetil]-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-[(2-azametil-N-bencilimidazol-5-il)-metil]-amina como una espuma blanca (34 mg, 40% para 2 pasos). 1H RMN (CDCI3): d 1.68 (m, 1 H), 1.95 (m, 2H), 2.44 (m, 1 H), 2.88 (m, 2H), 2.64 (d, 1 H, J= 16.1 Hz), 3.79 (s, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.11 (d, 1 H, J= 13.8 Hz), 4.18 (d, 1 H, J= 13.8 Hz), 4.49 (d, 1 H, J= 12.8 Hz), 5.71 (d, 1 H, J= 16.1 Hz), 6.70 (m, 2H), 6.90 (m, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 7.18 (m, 2H), 7.20 (m, 1 H), 7.32 (m, 3H), 7.58 (d, 1 H, J= 8.1 Hz), 7.81 (m, 1 H), 8.09 (d, 1 H, J= 4.9 Hz). A una solución de [1 H-bencimidazol-2-¡lmetil]-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-[(2-azametil-N-bencilimidazol-5-il)-metil]-amina (34 mg, 0.068 mmoles) en metanol (10 mi) se añadió 5% de carbonato de calcio sobre paladio (catalizador de Lindlar, 30 mg). La suspensión se colocó después bajo Presión de hidrógeno gaseoso de 1 atmósfera y después se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró después y el filtrado se concentró para dar [1 A -bencimidazol-2-ilmet¡l]-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-[(2-aminometil-N-bencilimidazol-5-il)-metil]-amina (23 mg, 71 %) como una espuma blanca. 1H RMN (CDCI3): d 1.68 (m. 1 H), 2.02 (m, 2H), 2.35 (m. 1 H), 2.64 (m, 2H), 3.48 (br s, 2H, H2), 3.80 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.01 (m, H), 4.16 (d, 1 H, J= 15.3 Hz), 4.51 (d, 1 H, J= 15.3 Hz), 5.26 (d, 1 H, J= 16.1 Hz), 5.73 (d, H, J= 16.1 Hz), 6.71 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.24 (s, 1 H), 7.32 (m, 2H), 7.66 (m, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 8.08 (d, 1 H, J= 4.8 Hz). [1 H-bencimidazol-2-ilmetil]-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-ilH(2-aminometil-N-bencilimidazol-5-il)-metil]-amina (23 mg, 0.048 mmoles) se recogió en ácido acético (1 mi), a la cual se añadió una solución saturada de HBr en ácido acético (1 mi). La mezcla después se agitó, se precipitó y se aisló como en el procedimiento D para dar AMD9986 como un sólido cristalino blanco (19 mg). 1H RMN (D20): d 1.77 (m, 1 H), 2.01 (m, 2H), 2.20 (m, 1 H), 2.78 (m, 2H), 3.53 (d, 1 H, J= 14.8 Hz), 4.00 (d, 1 H, J= 14.8 Hz), 4.29 (m, 2H), 4.41 (d, 1 H, J= 15.3 Hz), 4.53 (d, 1 H. J = 15.3 Hz), 4.58 (m, 1 H), 5.30 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 7.19 (m, 4H), 7.51 (s, 1 H), 7.64 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 8.28 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.63 (d, 1 H, J = 4.9 HZ). 13C RMN (D20) d 20.01 , 20.19, 27.69, 33.06, 33.81 , 45.27, 48.21 , 48.74, 59.46, 114.36, 125.27, 125.72, 125.89, 126.09, 127.24, 129.02, 129.71 , 130.91 , 130.99, 133.72, 138.88, 140.95, 141.29, 148.26, 149.94.
ES-EM m/z 478 (M+H); Análisis calculado para (C22H24N6O x 4 HBr x 2.5 H20 x 0.7 HOAc): C, 41.10; H, 4.86; N, 11.04; Br 35.98. Encontrado: C, 41.16; H, 4.82; N, 1 1.04; Br, 36.06.
AMED9813; Preparación de 6-aminometilpiridin-3-ilmetil-( H-bencimidazol-2-ilmetilV(5.6.7.8-tetrahidroquinolin-8-il)-amina Preparación de 3-hidroximetil-6-cianopiridina A una solución de etil-6-cianonicotinato (preparada como en T. Sakamoto, S. Kaneda, S. Nishimura y H. Yamanaka Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 565) (1.58 g, 8.97 mmoles) en MeOH (40 ml) se añadió NaBH4 (1.00 g, 26.4 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Después de la remoción del solvente, el residuo se recogió en 15% de NaOH (5 ml) y se agitó durante 20 minutos. La mezcla se extrajo repetidamente con CH2CI2 y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos, 1 :1 ) dio 3-hidroximetil-6-cianopiridina (414 mg, 34%). H RMN (CDCI3): d 5.16 (s, 2H), 7.69 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 7.84 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 8.71 (s, 1 H). Uso del procedimiento general C: A una solución de 3-hidroximetil-6-cianopiridinae (30 mg, 0.222 mmoles) en CH2CI2 (2 mi) se añadió cloruro de metansulfonilo (0.022· mi, 0.289 mmoles) y trietilamina (0.046 mi, 0.333 mmoles) y la mezcla se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. La purificación del producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice (10:1 de CH2CI2/MeOH) dio el mesilato deseado como un sólido amarillo pálido (22 mg, 47%). 1H RMN (CDCI3): d 3.14 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 7.75 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 7.91 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 8.75 (s, 1 H). Uso del procedimiento general para N-alquilación: A una solución del mesilato anterior (22 mg, 0.104 mmoles), yoduro de potasio (3 mg, 0.015 mmoles) y carbonato de potasio (22 mg, 0.156 mmoles) en CH3CN (3 mi) se añadió (1-^butoxicarbonil-bencimidazol-2-ilmet¡l)-(5,6,7,8-tetrahidroqu¡nolin-8-il)-amina (60 mg, 0.156 mmoles) y la mezcla se calentó a 70°C durante 4 horas. La purificación del material crudo por cromatografía sobre gel de sílice (10:1 de CH2CI2/MeOH) dio 6-cianopirid¡n-3-il-(1r -A/-í-butox¡carbonil-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amina (32 mg, 63%).
H RMN (CDCI3): d 1.68 (s, 9H), 1.91-2.04 (m, 2H), 2.22 (m, 1 H), 2.72-2.79 (m, 2H), 3.80 (d, 1 H, J = 16.1 Hz), 3.98 (d, 1 H, J = 16.1 Hz), 4.31 (dd, 1 H, J = 12.1 , 6.2 Hz), 4.58 (d, 1 H, J = 16.8 Hz), 4.76 (d, 1 H, J = 16.8 Hz), 7.02 (m, 2H), 27.24-7.31 (m, 3H), 7.61-7.63 (m, 3H), 8.44 (d, 1H, J= 5.1 Hz), 8.53 (d, 1 H, J= 4.1 Hz). Níquel de Raney (65 mg de una suspensión al 65% en agua) se añadió a una solución de 6-cianopiridin-3-il-(1H-A/-í-butoxicarbonil-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amina (32 mg, 0.065 mmoles) en eOH (2 mi) y la solución se saturó con amoniaco anhidro. La mezcla se hidrogenó en una botella de Parr a 3.515 kg/cm2 durante 6 horas y la mezcla se filtró a través de celite, lavando la torta con MeOH. Se removió el solvente a partir del eluyente bajo presión reducida y el material crudo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (85% de CH2CI2, 12% de MeOH, 3% de NH4OH) para dar 6-aminometilpiridin-3-il-(1tf-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amina como una espuma blanca (18 mg, 70%). 1H RMN (CDCI3): d 1.62 (m, 1H), 1.94-2.08 (m, 2H), 2.25-2.31 (m, 1 H), 2.70-2.92 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.85 (br s, 2H (NH)), 4.00 (d, 2H, J= 16.5 Hz), 4.08 (dd, 1 H,. J= 12.1, 8.3 Hz), 4.13 (d, 1H, J= 16.5 Hz), 7.10-7.22 (m, 4H), 7.43 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.53 (m, 2H), 7.69 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 8.58 (s, 1H), 8.66 (d, 1 H, J = 4.8 Hz). Siguiendo el procedimiento general D: La conversión de la amina anterior (18 mg, 0.045 mmoles) a la sal de bromhidrato dio AMD9813 como un sólido blanco (28 mg). H RMN (D20): d 1.86 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 3.69 (d, 1H, J = 14.9 Hz), 3.76 (d, 1H, J = 14.9 Hz), 3.93 (q, 2H, J = 13.4 Hz), 4.46 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.67 (d, 1H, 5 J = 16.8 Hz), 4.78 (m, 1H), 7.06 (d, H, J = 7.8 Hz), 7.55 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.1, 6.0 Hz), 8.35 (d, 1H,J = 1.8 Hz), 8.44 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.77 (d, 1H,J = 4.5 Hz). 13C RMN (D20) d 20.38, 20.83, 27.84, 42.67, 49.63, 53.93, 62.71 114.05 (2C), 122.99, 126.22, 127.03 (2C), 130.50, 132.87, 133.10, 139.87 (2C), 141.14, 148.41, 149.98, 150.49, 151.44, 154.29. ES-EM m/z 399 (M+M); Análisis calculado para (C24H26 6 x 3.8 HBr x 2.2 H20): C, 38.66; H.4.62; N, 11.27; Br 40.72. Encontrado: C, 39.98; H, 4.68; N, 10.97; Br, 40.63.
EJEMPLO 9 AMD9739: Preparación de r4-(2-amino-etil)-bencilH1H-benzoimidazol-2-ilmetilH5,6,7.8-tetrahidroauinolin-8-il)-am¡na (sal de bromhidrato) Preparación de éster fer-butílico de ácido í2-(4-formil-fen¡n-etin- A mezcla de 4-(bromometil)benzoato de metilo (10.09 g, 44.05 mmoles), cianuro de sodio (6.42 g, 131 mmoles) y bromuro de cetiltrimetilamonio (1.59 g, 4.36 mmoles) en benceno/agua (2:1, 187.5 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas, después se extrajo con CH2CI2 3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación del material crudo por cromatografía sobre gel de sílice (35% de EtOAc/hexanos) dio éster metílico de ácido 4-cianometil-benzoico como un sólido incoloro (4.64 g, 60%). 1H RMN (CDCI3): d 3.82 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 7.42 (d, 2H, J = 9 Hz), 8.06 (d, 2H, J= 9 Hz). A una solución del nitrilo anterior (1.57 g, 8.96 mmoles) en CH3OH saturado con NH3 (30 ml) en una botella de Parr, se añadió níquel de Raney (5 g) y la mezcla se hidrogenó a 3.163 kg/cm2 en un hidrogenador de Parr durante 67 h. La mezcla del producto se filtró a través de celite y el solvente del eluyente se removió bajo vacío para dar un líquido verde (1.30 g). Una solución del líquido verde (1.29 g) y dicarbonato de di-f-butilo, (1.90 g, 8.71 mmoles) en THF (24 ml) se agitó a temperatura ambiente durante for 2 horas y después se concentró. La purificación del material crudo sobre gel de sílice (20% de EtOAc/hexanos) dio éster metílico de ácido 4-(2-fer-butoxicarbonilamino-etil)-benzoico (1.37 g, 55%) como cristales incoloros. H RMN (CDCIs): d 1.43 (s, 9H), 2.86 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.53 (br s, 1 H), 7.26 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.98 (d, 2H, J= 8.1 Hz). A una solución del éster anterior (606 mg, 2.17 mmoles) en THF (4 mi) a 0°C se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1.0 M/THF, 13 mi, 13 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se añadió agua seguido de HCI acuoso al 10% hasta que se acidificó (pH 1-2). La mezcla se hizo básica con NaOH (acuoso) 1 N y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. La purificación del material crudo por cromatografía sobre gel de sílice (30% de EtOAc/hexanos) dio éster ter-butílico de ácido [2-(4-hidroximetil-fenil)-etil]-carbámico (370 mg, 68%) como cristales incoloros. 1H RMN (CDCI3): d 1.44 (s, 9H), 2.80 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 4.53 (br s, 1 H), 4.68 (d, 2H, J= 5.7 Hz), 7.19 (d, 2H, J= 7.8 Hz), 7.32 (d, 2H, J= 7.8 Hz). A una solución del alcohol anterior (200 mg, 0.796 mmoles) en CH2CI2 (8 mi) se añadió Mn02 activado (814 mg, 7.96 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 69 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y la torta se lavó con CH2CI2. El solvente se removió a partir del filtrado bajo presión reducida para dar el aldehido deseado como cristales incoloros (175 mg, 88%). 1H RMN (CDCI3): d 1.43 (s, 9H), 2.89 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 4.55 (br s, 1 H), 7.37 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 9.99 (s, 1 H). Uso del procedimiento general B: A una solución de [1-(fer-butox¡carbonil)-(1 H-benc¡midazol-2-ilm^ amina (102 mg, 0.27 mmoles) y éster íer-butílico de ácido [2-(4-formil-fenil)-etil]-carbámico (81 mg, 0.32 mmoles) en THF (3 mi) se añadió ácido acético (0.017 mi, 0.30 mmoles) y NaBH(OAc)3 (187 mg, 0.882 mmoles) y la mezcla se agitó durante 46 horas. La purificación del aceite amarillo crudo por cromatografía sobre gel de sílice (300:5:1 de CH2CI2/MeOH/NH40H) dio una espuma incolora (153 mg). Una solución de la espuma incolora en 1 :1 de ácido trifluoroacético/CH2Cl2 (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, después se concentró. El residuo se dividió entre CH2CI2 (10 mi) y NaHCC>3 acuoso saturado (10 mi), y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSC ) y se concentraron. La purificación del material crudo por cromatografía sobre gel de sílice (100:5:1 de EtOAc/MeOH/NH4OH) dio un aceite incoloro (3 8 mg, 35%). Uso del procedimiento general D: La conversión del aceite incoloro anterior (38 mg, 0.092 mmoles) a la sal de bromhidrato dio AMD9739 (50 mg, 79%) como un sólido incoloro. 1H RMN (D20): d 1 .94 (m, 1 H), 2.26 (m, 2H), 2.43-2.60 (m, 5H), 3.03 (m, 2H), 3.74 (d, 1 H, J= 13 Hz), 3.82 (d, 1 H, J= 13 Hz), 4.42 (d, 1 H, J= 16 Hz), 4.60 (d, 1H, J= 16 Hz), 4.79 (m, 1 H), 6.85 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.47-7.59 (m, 4H), 7.91 (m, H), 8.37 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.75 (d, 1 H, J = 5.7 Hz); 3C RMN (CDCI3) d 18.88, 19.33, 26.26, 30.88, 38.90, 48.70, 55.03, 61.59, 112.33, 124.34, 124.75, 127.27, 128.98, 129.38, 133.59, 135.32, 138.18, 139.18, 146.31, 149.49, 150.55. ES-EM m/z412 (M+H). Análisis calculado para (C26H29N5) 3.0(HBr) 1.8(H20): C, 45.48; H, 5.23; N, 10.20; Br, 34.91. Encontrado: C, 45.45; H, 5.13; N, 9.95; Br, 34.94.
EJEMPLO 10 AMD9756: Preparación de r4-(3-amino-propil)-bencill-(1/V-benzoimidazol-2-ilmet¡IH5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (sal de bromhidrato) Preparación de 3-(4-cloromet¡l-feni0-propionitrilo Se añadió acetonitrilo (0.30 mi, 5.7 mmoles) a una solución de n-butillitio (2.4 m en hexanos, 1.96 mi, 4.7 mmoles) en THF seco (5 mi) a -78°C y se agitó durante 45 minutos, solución de a,a'-dicloro-p-xileno (2.485 g, 14.2 mmoles) en THF seco a -78°C se añadió para dar una solución turbia, amarilla. La mezcla se agitó a -78°C durante una hora adicional y se extinguió con NaCI acuoso saturado (30 mi) antes de calentarse a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con CH2CI2 (3 x 200 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron en un sólido blanco (2.45g). El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10:1 de EtOAc:Hex) para dar el nitrilo deseado (1.49 g, 60%) como uun jarabe amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.37 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.24 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 4.58 (s, 2H), 2.96 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 2.62 (t, 2H, J= 7.4 Hz). Uso del procedimiento general de alquilación C: A una solución agitada de 3-(4-clorometil-fenil)-propionitrilo (63 mg, 0.35 mmoles) y (1-íer-butoxicarbonil-1H-benclmidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (121 mg, 0.32 mmoles) en CH3CN seco (3 mi) se añadió Kl (2.6 mg, 0.016 mmoles) y ?,?-diisopropiletilamina (0.08 mi, 0.48 mmoles) y la mezcla se calentó a 60°C durante 24 horas. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (200:1 :1 - CH2CI2:MeOH:NH4OH) para dar el producto acoplado deseado (128 mg, 77%) como un jarabe amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.46 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 7.65-7.61 (m, 1 H), 7.55-7.51 (m, 1 H), 7.28 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.20-7.15 (m. 4H), 7.04-7.00 (m, 1 H), 6.77 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 4.74 (d, 1 H, J = 14.4 Hz), 4.66 (d, 1H, j= 1 .4 Hz), 4.36-4.30 (m, 1H), 3.87 (d, 1H, J= 14.7 Hz), 3.73 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 2.77-2.63 (m, 4H), 2.30-2.25 (m, 3H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 10H). Una solución de éster fer-butílico de ácido 2-{[[4-(2-ciano-etil)-bencil]-(5,6,7,8-tetrahidro-quinol¡n-8-il)-amino]-metil}-benzoimidazoi-1-carboxílico (128 mg, 0.24 mmoles) en MeOH (10 mi) se saturó con NH3(g). Níquel de Raney (~2 g, exceso) se enjuagó con MeOH (3x), se transfirió a un matraz de hidrogenación que contenía el nitrilo y la mezcla se hidrogenó a 3.163 kg/cm2 durante 16 h. La mezcla del producto se diluyó con MeOH (100 mi) y se filtró a través de celite y el solvente del eluyente se removió bajo vacío. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (100:1 :1 -CH2Cl2:MeOH: H4OH) para dar la amina deseada (51 mg, 50%) como una espuma blanca. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.70 (d, 1H, J= 3.6 Hz), 7.59 (br s, 2H), 7.42 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.20-7.15 (m, 3H), 7.04 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 4.17(d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.12-4.06 (m, 1H, 3.97 (d, 1 H, J= 16.8 Hz), 3.71 (s, 2H), 2.86-2.74 (m, 2H), 2.66 (t, 2H, J= 6.9 Hz), 2.56 (t; 2H, J= 7.8 Hz), 2.33-2.24 (m, H), 2.09- .98 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 3H). Siguiendo el procedimiento general D: La conversión de la espuma anterior (51 mg) a la sal de bromhidrato dio AMD9756. H RMN (300 MHz, D20): d 8.75 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.93 (dd, 1 H, J = 7.8, 5.7 Hz), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.1 1 (d, 2H, J= 7.8 Hz), 6.83 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 4.78-4.73 (m, 1 H), 4.62 (d., 1 H, J = 16.5 Hz), 4.44 (d, 1 H, J = 16.5 Hz), 3.82 (d, 1 H, J = 12.3 Hz), 3.75 (d, 1 H, J = 12.3 Hz), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.76 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.46-2.43 (m, 1 H), 2.34-2.17 (m, 4H), 2.97-1.91 (m, 1 H), 1.46-1.35 (m, 2H); 13C RMN (75.5 MHz, D20) d 153.8, 152.7, 150.0, 143.1 , 142.7, 141.4, 135.8, 132.3, 132.2, 130.3, 128.4, 127.9, 115.7, 65.0, 58.4, 52.1 , 41.2, 33.3, 30.4, 29.7, 22.7, 22.3. ES-EM m/z 426.3 (M+H). Análisis calculado para (027?3??5)·2.9(??G) ·1.9(?20): C, 46.70; H, 5.47; N, 10.08; Br, 33.37, Encontrado: C, 46.69; H, 5.14; N, 10.03; Br, 33.43.
AMD9768: Preparación de A/-(4-(f(1H-bencimidazol-2-ilmetin- (5,67.8-tetrahidro-quinol¡n-8-il)-amino]-metil)-benc¡nhidroxilamina Una solución de 4-{[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)]-metil)-benzaldehido (350 mg, 0.883. mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (100 mg, .44 mmoles) en MeOH (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, después se concentró bajo vacío. El residuo se dividió entre NaHCC>3 (acuoso) saturado (15 mi) y CH2CI2 (20 mi), y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (10 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar un sólido amarillo (363 mg). A una solución de la oxima cruda anterior (90 mg, 0.22 mmoles) en 6:1 de MeOH/THF (2.2 mi) se añadió NaBH4 (19 mg, 0.50 mmoles) y la solución se ajustó a pH de 4 usando HCI/1 ,4-dioxano saturado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, después se añadió NaBH4 adicional (19 mg, 0.50 mmoles) y la solución se ajustó a pH de 4. La mezcla se agitó durante 15 minutos, después se hizo básica usando NaOH (acuoso) 1 N y se extrajo CH2CI2 (3 x 15 mi). Los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación del material crudo por cromatografía sobre gel de sílice (100:5:1 de CH2CI2/MeOH/NH4OH) dio AMD9768 (67 mg, 68%) como una espuma incolora. 1H RMN (CDCI3): d 1.66 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 2.24 (m, 1 H), 2.67-2.90 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.94 (d, 1 H, J= 17 Hz), 3.94 (s, 2H), 4.07 (m, 1 H), 4.14 (d, 1H, J= 17 Hz), 7.17 (m, 5H), 7.38 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 8.66 (d, 1 H, J= 3.9 Hz); 13C RMN (CDCI3) d 21.34, 23.30, 29.18, 48.50, 53.81 , 57.91 , 60.37, 121.87, 122.36, 128.80, 129.06, 134.94, 136.13, 137.55, 138.46, 146.72, 155.89, 157.15.
ES-EM /77/z414 (M+H). Análisis calculado para C25H27N5O«0.3H2O«0.36CH2Cl2: C, 67.76; H 6.35; N, 15.58. Encontrado: C, 67.85; H 6.39; N, 15.51.
EJEMPLO 12 AMD 088: Preparación de (5-aminometil-2-{r( H-benzoimidazol-2-ilmetin-(5,67,8-tetrahidro-qu¡nol¡n-8-il)-am¡no1-metil)-fenin-metanol Preparación de éster metílico de ácido 2-metil-5-nitro-benzoico Una solución de ácido 2-metil-5-nitrobenzoico (1.51 g, 8.34 mmoles) y H2S04 (catalítico) en MeOH (20 mi) se calentó a reflujo durante 17 horas, después se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en CH2CI2 (40 mi), se lavó con NaHCÜ3 (acuoso) saturado (30 mi), después se secó (MgS04) y se concentró bajo vacío para dar cristales amarillos (1.62 g, 99%). 1H RMN (CDCI3): d 2.72 (s, 311), 3.96 (s, 3H), 7.44 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 8.24 (dd, 1 H, J = 8.7, 2.7 Hz), 8.78 (d, 1 H, J= 2.7 Hz).
Preparación de éster metílico de ácido 5-amino-2-metil-benzoico Una solución de éster metílico de ácido 2-metil-5-nitro-benzoico (1.96 g, 10.0 mmoies) en 4:1 de MeOH/EtOAc (25 mi) se agitó a temperatura ambiente con una suspensión de Pd/C al 10% (200 mg, 0.19 mmoies) bajo una atmósfera de hidrógeno (2.46 kg/cm2) durante 2 horas. El catalizador se removió por filtración, y el filtrado se concentró bajo vacío para dar un aceite anaranjado (1.64 g, 99%). 1H RMN (CDCI3): d 2.47 (s, 3H), 3.62 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.75 (dd, 1 H, J= 8.1 , 2.7 Hz), 7.02 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 1 H, J = 2.7 Hz).
Preparación de éster metílico de ácido 5-ciano-2-metil-benzo¡co A una suspensión agitada de éster metílico de ácido 5-amino-2-metil-benzoico (1.00 g, 6.05 mmoles) en H20 (1.5 mi) se añadió lentamente HCI concentrado (1.5 mi) a temperatura ambiente. Se añadió más H20 (7 mi) y la mezcla se agitó a 0°C mientras una solución de NaN02 (459 mg, 6.65 mmoles) en H20 (1 mi) se añadió gota a gota. Después de que la amina se había disuelto completamente, se añadió K2C03(s) lentamente a 0°C hasta que la solución se neutralizó. Cianuro de cobre(l) (651 mg, 7.27 mmoles) se disolvió en una solución de NaCN (712 mg, 14.5 mmoles) en H20 (2.2 mi), y la solución se calentó a 60°C. La solución de sal de diazonio neutralizada fría se añadió gota a gota a la solución de cianuro agitada vigorosamente a 60°C. La mezcla se calentó a 110°C durante 30 minutos, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con NaHC03 (acuoso) (10 mi) y se extrajo con CH2CI2 (4 x 12 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron bajo vacío. El material crudo se filtró a través de gel de sílice (10% de EtOAc/hexanos) para dar cristales amarillos (896 mg, 85%). 1H RMN (CDCI3): d 2.68 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.37 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.66 (dd, 1 H, J = 7.8, .8 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 1.8 Hz).
Preparación de éster metílico de ácido 2-bromometil-5-ciano-benzoico Una mezcla de éster metílico de ácido 2-bromometil-5-ciano-benzoico (894 mg, 5.10 mmoles), NBS (1.00 g, 5.62 mmoles), y AIBN (125 mg, 0.761 mmoles) en CCI4 (20 mi) se calentó a reflujo durante 3 días, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. La purificación del material crudo por cromatografía sobre gel de sílice (5% de EtOAc/hexanos) dio cristales amarillos (800 mg, 62%). 1H RMN (CDCI3): d 3.99 (s, 3H), 4.96 (s, 2H), 7.61 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.77 (dd, 1H, J= 8.1, 1.8 Hz), 8.27 (d, 1 H, J= 1.8 Hz). Una mezcla de éster ter-butílico de ácido 2-[(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ilamino)-metil]-benzoimidazol-1-carboxíl¡co (253 mg, 0.668 mmoles), éster metílico de ácido 2-bromometil-5-ciano-benzoico (170 mg, 0.669 mmoles), yoduro de potasio (6 mg, 0.04 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (0.17 mi, 0.98 mmoles) en acetonitrilo (6.7 mi) se calentó a 60°C durante 18 horas. NaHC03 (acuoso) saturado (15 mi) se añadió y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (3 x 5 mi). Los extractos orgánicos se secaron (MgS04) y se concentraron bajo vacío. La purificación del material crudo sobre gel de sílice (500:5:1 de CH2CI2/MeOH/NH40H) dio una espuma amarilla (360 mg, 98%). 1H RMN (CDCI3): d 1.74 (m, 10H), 1.99 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.22 (d, 1 H, J= 17 Hz), 4.33 (m, 1 H), 4.36 (d, 1 H, J= 17 Hz), 4.59 (d, 1H, J= 14 Hz), 4.65 (d, 1 H, J= 14 Hz), 6.98 (dd, 1H, J= 8.0,4.7 Hz), 7.25 (m, 3H), 7.33 (dd, 1 H, J = 8.1 , 1.8 Hz), 7.50 (m, 1 H), 7.68 (m, 2H), 8.11 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.41 (m, 1 H). Una solución de éster íer-butílico de ácido2-{[(4-ciano-2-metoxicarbonil-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil}-benzoimi-dazol-1-carboxíico (356 mg, 0.645 mmoles) en NH3(g)/MeOH saturado (20 mi) se agitó a temperatura ambiente con una suspensión de níquel de Raney® (1.5 g) bajo atmósfera de hidrógeno (3.163 kg/cm2) durante 20 horas. El catalizador se removió por filtración y el filtrado se concentró bajo vacío. El material crudo se filtró a través de gel de sílice (100:5:1 de CH2Cl2/MeOH/NH4OH) para dar un aceite-amarillo (203 mg, 69%). H RMN (CDCI3): d .69 (m, 1 H), 2.01 (m, 2H), 2.27 (m, 1 H), 2.80 (m, 2H), 3.69 (br s, 2H), 3.90 (m, 5H), 4.10 (dt 1 H, J = 17 Hz), 4.15 (m, 1 H), 4.53 (d, 1 H, J = 14 Hz), 7.19 (m, 4H), 7.41 (m, H), 7.47 (m, 1 H), 7.58 (m, 2H), 7.68 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.62 (m, 1H). A una solución de éster metílico de ácido 5-aminomet¡l-2-{[(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinoiin-8-il)-amino]-metil}-benzoico (192 mg. 0.421 mmoles) en THF (4.2 mi) se añadió L¡A1 H4 (1.0 M/THF, 0.42 mi, 0.42 mmoles) a 0°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos. A la mezcla se añadió H20 (0.016 mi) seguido por 15% de NaOH (acuoso) (0.016 mi) y H20 (0.048 mi). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, después se filtró y se concentró bajo vacío. La purificación del material crudo por cromatografía sobre gel de sílice (100:5:1 de CH2CI2/MeOH/NH4OH) dio AMD11088 como una espuma incolora (29 mg, 15%). 1H RMN (CDCI3): d 1.69 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 3.69 (s.2H), 3.78-4.07 (m, 5H), 4.52 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.62 (d, 1H, J = 12 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.13 (m, 4H), 7.29 (d, 1H, J =.1.5 Hz), 7.44 (m,3H), 8.46 (m, 1H); 13C RMN (CDCI3) d 21.09, 21.41, 29.05, 45.95, 49.53, 55.39, 61.07, 62.90, 121.81, 122.28, 126.55, 130.44, 131.20, 134.88, 13 5.67, 137.72, 140.42, 143.53, 146.80, 153.73, 156.25. ES-EMm/z428 (M+H). Análisis calculado para C26H29N5C O.4H2C O.3CH2CI2: C, 68.64; H, 6.66; N, 15.22. Encontrado: C, 68.67; H, 6,67; N, 15.25.
AMD1 071: Preparación de 2-aminometil-5-ff(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5.6,7,8-tetrah¡dro-quinolin-8-il)-amino1-met¡l)-fenol (sal de bromhidrato) 2-h¡droxi-4-met¡lbenzonitrilo se preparó seguiendo una modificación del procedimiento reportado por Makoto Adachi y Tsutomu Sugasawa (Synthetic Communications 1990, 20, 71-84.). A una solución fría (0°C) de BCI3 (1.0 M en heptano, 12.0 mi, 12.0 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano se añadió m-cresol neto (1.00 mi, 9.56 mmoles) seguido por CH3SCN (0.83 mi, 12.1 mmoles) y AICI3 (1.38 g, 10.4 mmoles). Se removió ell baño de enfriamiento y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 3 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vació en NaOH 4N (35 mi) y la mezcla se calentó a 80°C durante 45 minutos, después se enfrió a temperatura ambiente. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 mi). La fase acuosa se acidificó con HCI 6 N (30 mi) y se extrajo con éter dietílico (3 x 50 mi). Los extractos de éter combinados se secaron (MgS04) y se concentraron. La purificación del material crudo por cromatografía sobre gel de sílice (20:1 de CH2CI2-EtOAc) dio1. 6 g (91%) de 2-hidroxi-4-metilbenzonitrilo como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3): d 2.36 (s, 3H), 6.20 (br s, 1 H), 6.79-6.81 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J= 9 Hz). A una solución de 2-hidroxi-4-metilbenzonitrilo (0.563 g, 4.23 mmoles) en CH2CI2 (21 mi) se añadió anhídrido acético (0.60 mi, 6.36 mmoles) seguido por trietilamina, (1.20 mi, 8.61 mmoles) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (60 mi), se lavó con NaHC03 acuoso saturado (20 mi) y salmuera (2 x 20 mi). La fase orgánica se secó (Na2SC>4) y se concentró y dio 0.72 g (97%) de acetato de (2-ciano-5-metil-fenilo) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3): d 2.38 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 7.08 (s, 1 H), 7.13 (d, 1H, J= 9 Hz), 7.54 (d, 1H, J= 9 = Hz). A una solución de acetato de (2-ciano-5-metil-fenilo) (0.72 g, 4.11 mmoles) en CCI4 (10 mi) se añadió A/-bromosuccinimida recristalizada (0.767 g, 4.31 mmoles) seguido por peróxido de benzoilo (56 mg, 0.23 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2.5 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter dietílico (50 mi), se filtró a través de papel filtro y el filtrado se concentró. La purificación del material crudo por cromatografía en columna (6:1 de hexanos-EtOAc) dio 0.31 g (30%) de acetato de (5-bromometil-2-ciano-fenilo) como un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3): d 2.40 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J= 9 Hz), 7.65 (d, 1H, J= 9 Hz). A una solución de (1-íer-butoxicarbonil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (0.375 g, 0.99 mmoles) en CH3CN (5 mi) se añadió ?/,/V-diisopropiletilamina (0.35 mi, 2.00 mmoles) seguido porseguido por una solución de acetato de (5-bromometil-2-ciano-fenilo) (0.318 g, 1.25 mmoles) en CH3CN (5 mi). La mezcla resultante La mezcla resultante se calentó a 60°C durante 5 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre CH2CI2 (40 mi) y salmuera (10 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20:1 de CH2CI2-CH3OH) seguido por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, 2:1 de hexanos-EtOAc) dio 0.28 g (51 %) de una espuma color canela. La espuma anterior (0.28 g, 0.51 mmoles) se disolvió en metanol saturado con NH3 ( 0 mi), se trató con níquel de Raney níquel de Raney (140 mg), y se colocó bajo 3.515 kg/cm2 de H2 un agitador de Parr durante 17 horas. La mezcla se filtró a través de Celite® y la torta se lavó con metanol. El eluyente se concentró bajo presión reducida. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20:1:1 de CH2CI2-CH3OH-NH4OH) seguido por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 1 mm, 100:1:1 de CH2Cl2-CH3OH-NH4OH) dio 76 mg (33%) de la base libre del compuesto del título como una espuma amarilla. Uso del procedimiento general D: La conversión de la espuma anterior (72 mg, 0.16 mmoles) a la sal de bromhidrato seguido por re-precipitación del sólido intermediario a partir de metanol/éter dio AMD11071 (73 mg, 65%) como un sólido blanco. 1H RMN (D20): d 1.83-1.95 (m, 1H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.40-2.45 (m, 1 H), 3.02-3.04 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.72 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 3.77 (d, 1 H, J = 12.9 Hz), 4.44 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.62 (d, 1H, J =16.2 Hz), 4.72-4.79 (m, 1 H, traslapado con HOD), 6.61 (s, 1 H), 6.72 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.50-7.55 (m 2H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.92 (dd, 1H, J = 6.0, 7.8 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.74 (d, 1H, J = 5.1 Hz); 13C RMN (D20) d 20.44, 20.88, 27.83, 38.85, 50.22, 56.74, 63.17, 113.86, 116.57, 118.99, 122.04, 126.07, 126.69, 130.58, 131.10, 139.63, 139.66, 140.96, 148.21 , 150.83, 151.77, 154.96. ES-E m z4 4 ( +H). Análisis calculado para C25H27N50»3.1 HBr»2.5H20: C, 42.33; H, 4.99; N, 9.87; Br, 34.92. Encontrado: C, 42.26; H, 4.94; N, 9.87; Br, 35.06.
AMD11077: Preparación de (4-aminometil-3-metoxi-benc¡n-(1 H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6J,8-tetrah¡dro-quinolin-8-in-amina (sal de bromhidrato) A una solución de 2-hidroxi-4-metilbenzonitrilo (0.46 g, 3.46 mmoles) en THF (17 mi) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0.292 g, 6.95 mmoles) seguido por sulfato de dimetilo (0.50 mi, 5.28 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter dietílico (50 mi), se lavó con NaHCÜ3 acuoso saturado (3 x 15 mi), se secó (MgS04) y se concentró. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (4:1 de hexanos-EtOAc) dio 0.456 g (90%) de 2-metox¡-4- metilbenzonitrilo como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3): d 2.41 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.77 (s, 1 H), 6.81 (d, 1 H, J = 6 Hz), 7.43 (d, 1 H, J= 6 Hz). ES-EM m/z 148 (M+H). A una solución de 2-metoxi-4-metilbenzonitrilo (0.438 g, 2.98 mmoles) en CCI4 (6 mi) se añadió N-bromosuccinimida recristalizado (0.544 g, 3.05 mmoles) seguido por peróxido de benzoilo (47 mg, 0.19 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 45 minutos, después se enfrió a temperatura ambiente.. La mezcla se diluyó con éter dietílico (30 mi), se filtró a través de papel filtro y el filtrado se concentró. La purificación del material crudo por cromatografía en columna (6:1 de hexanos-EtOAc) dio 0.46 g (68%) de 4-(bromometil)-2-metoxibenzonitrilo como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3): d 3.96 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 6.99 (s, 1 H), 7.03 (d, 1 H, J= 9 Hz), 7.53 (d, 1 H, J= 9 Hz). A una solución de (1-íer-butoxicarbonil-1 H-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (0.386 g, 1.02 mmoles) en CH3CN (10 mi) se añadió A/,A/-diisopropiletilamina (0.35 mi, 2.00 mmoles) seguido por 4-(bromometil)-2metoxibenzonitrilo (0.363 g, 1.60 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 60°C durante 15 horas, después se enfrió después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre CH2CI2 (40 mi) y salmuera (10 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20:1 de CH2CI2-CH3OH) seguido por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, 2:1 de hexanos-EtOAc) dio 0.30 g (56%) de una espuma blanca. La espuma anterior (0.29 g, 0.55 mmoles) se disolvió en metanol saturado con NH3 (15 mi), se trato con níquel de Raney (300 mg), y colocó bajo 3.515 kg/cm2 de H2 en un agitador de Agitador de Parr durante 7 horas. La mezcla se filtró a través de Celite® y la torta se lavó con metanol. El eluyente se concentró bajo presión reducida. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10:1:1 de CH2CI2-CH3OH-NH4OH) dio 0.197 g (83 %) de la base libre del compuesto del título como un sólido blanco. Uso del procedimiento general D: La conversión del sólido anterior (183 mg, 0.43 mmoles) a la sal de bromhidrato seguido por re-precipitación del sólido intermediario a partir de metanol/éter dio AMD11077 (268 mg, 88%) como un sólido blanco. 1H R N (D20): d 1.84-1.97 (m, 1 H), 2.20-2.31 (m, 2H), 2.43-2.50 (m, 1 H), 3.03-3.06 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.82 (d, 1 H, J= 12.6 Hz), 3.88 (d, 1 H, J= 12.6 Hz), 4.45 (d, 1H, J= 16.5 Hz), 4.63 (d, 1 H, J= 16.5 Hz), 4.72-4.79 (m, 1 H, traslapado con HOD), 6.75 (s, 1 H), 6.83 (d, 1 H, J= 7.5 Hz), 6.99 (d, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.93 (dd, 1 H, J= 6.0, 7.5 Hz), 8.40 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 8.74 (d, 1H, J = 6.0 Hz); 13C RMN (D20) d 20.46, 20.94, 27.86, 39.08, 50.07, 55.62, 57.24, 63.25, 112.27, 113.78, 120.28, 122.61 , 126.16, 126.82, 130.47, 131.11 , 139.65, 140.03, 141.06, 148.30, 150.77, 151.78, 157.51. ES-EM m/z 428 (M+M). Análisis calculado para ?26?22?5?·3.0??G·2.4?2?: C, 43.77; H 5.20; N, 9.82; Br, 33.60. Encontrado: C, 43.61 ; H, 5.18; N, 9.45; Br, 33.88.
EJEMPLO 15 AMD9923: Preparación de (1rt-benzoimidazol-2-ilmetilH2.4-bis- aminometilbenc¡n-(5.6,7,8-tetrahidro-quino in-8-in-amina (sal de bromhidrato) Preparación de 4-bromometil-isoftalonitrilo A una solución agitada de 4-metil-isoftalonitrilo (preparado como lo describe Klement, I.; Lennick, K.; Tucker, CE; Knochel, P. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4623-4626) (500 mg, 3.52 mmoles) en CCI (4 ml) se añadió N- bromosuccinimida sólido (1.25 g, 7.0 mmoles) seguido por peróxido de benzoilo (8 mg, 0.04 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 8 horas, tiempo en el cual se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, 4:1 de hexanos-EtOAc) para dar 457 mg de una mezcla de 4-metil-isoftalonitrilo y 4-bromometil-isoftalonitrilo en una relación molar de 3:1 , respectivamente. 4-bromometil-isoftalonitrilo desplegó 1H RMN (CDCI3): d 2.04 (s, 2H), 7.70-7.74 (m, H), 7.86-7.74 (m, Preparación de éster fer-butílico de ácido 2-(f(2,4-diciano-benciD-(5,6,7,8-tetrahidro-quinol¡n-8-il)-aminolmetil}-benzoimidazol-1-carboxílico Siguiendo el procedimiento general para N-alquilación; la mezcla de 3:1 de la mezcla de 4-metil-isoftalonitrilo y 4-bromometil-isoftalonitrilo obtenida del paso anterior (457 mg) y (1 H-/\/-ter-butoxicarbonil-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amina (257 mg, 0.68 mmoles) se convirtió en producto de alquilación correspondiente usando las siguientes cantidades de reactivos y solventes: diisopropiletilamina (237 µ?, 1.36 mmoles), CH3CN (5 mi). El tiempo de reacción en este caso fue de 3 días, mientras que la temperatura de reacción fue de 40°C. El material crudo resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, 20:1:1 de CH2CI2-MeOH-NH4OH) para proveer 326 mg (93%) de éster ter-butílico de ácido 2-{[(2,4-diciano-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil}-benzoimidazol-1 -carboxílico. 1H R N (CDC ): d 1.73 (s, 9H), 1.75-2.20 (m, 3H), 2.38-2.50 (m, 1 H), 2.65-2.90 (m, 2H), 4.18 (d, 2H, J= 6 Hz), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.53 (d, 1H, J = 15 Hz), 4.70 (d, 1 H, J = 15 Hz), 7.02-7.04 (m, 1 H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.30-7.32 (m, 2H), 7.38 (s, H), 7.52-7.70 (m, 2H), 7.85 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.45-8.50 Preparación de éster ter-butílico de ácido 2-{[f2,4-bis-(fer-butoxicarbon'ilamino-metil)-bencil1-(5,6,7,8-tetrah¡dro-quinolin-8-il)-am¡no1-met¡l)-benzoimidazol-1-carboxílico Un matraz de hidrogenación se cargó con una suspensión al 50% de níquel de Raney en agua (300 mg), el cual después se lavó con metanol (3 x 10 mi). Una solución de éster ter-butílico de ácido 2- {[(2,4-diciano-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil}-benzoimidazol-1-carboxílico (326 mg, 0.63 mmoles) en MeOH (10 mi) se añadió después, y NH3 gaseoso se hizo burbujear a través de la solución durante 5 minutos. La mezcla heterogénea resultante se hidrogenó (3.515 kg/cm2) en un agitador de Parr durante 18 horas; en este tiempo, la mezcla cruda se filtró a través de celite, se lavó con MeOH (3 x 20 mi), y se concentró bajo vacío. La cromatografía instantánea (gel de sílice, 20:2:1 de C^Cb-MeOH-NhUOH, después 10:1 de MeOH-NH4OH) del material resultante dio 124 mg (46%) de la base libre de AMD9923 como un sólido blanco; sin embargo, el análisis de la combustión reveló que este material se contaminó con gel de sílice y se repitió la filtración y cromatografía (celite, florisil, gel de sílice, alúmina básica) no removieron el contaminante. Por lo tanto, este compuesto (60 mg 0.14 mmoles) se recogió en una mezcla de THF (5 mi), MeOH (1 mi) y agua (3 gotas), después se añadió dicarbonato de di-ter-butilo. La solución resultante se agitó 2 horas, tiempo en el cual se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 mi) y la mezcla resultante se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mi), después los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron bajo vacío. La purificación del material crudo así obtenido por cromatografía radial (gel de sílice, placa de 1 mm, 50:1 :1 de CH2CI2-MeOH-NH4OH) dio 71 mg (69%) de éster ter-butílico de ácido 2-([[2,4-bis-(fer-butoxicarbon¡lamino-metil)-bencil]-(5,6,7,8-tetrah¡dro-quinol¡n-8-il)-amino]-metil]-benzoimidazol-1-carboxílico como un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3): d 1.44 (s, 18H), 1.53-1.54 (m, 1 H), 1.69 (s, 9H), 1.99-2.04 (m, 1H), 2.17-2.29 (m, 2,H), 2.49-2.54 (m, 1 H), 2.72-2.83 (m, 1 H), 3.84-3.94 (m, 2H), 4.19 (d, 2H, J = 5 Hz), 4.28-4.54 (m, 6H), 4.68 (br s, 1 H, 6.63 (dd, H, J = 8, 5 Hz), 6.70 (dd, 1 H, J= 18, 8 Hz), 7.17-7.24 (m, 3H), 7.36 (s, 1 H), 7.52-7.55 (m, 1 H), 7.67-7.70 1 H), 8.24 (d, 1H, J= 4 Hz), 8.80 (br s, 1 H). Siguiendo el procedimiento general D para desprotección de BOC concomitante y formación de sal de HBr, tratamiento del aceite a partir del paso anterior (71 mg, 0.10 mmoles) con ácido acético saturado con HBr (1 mi) dio 48 mg (60%) de la sal de HBr de AAM9923 como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3): d 1 .48-1.59 (m, 1 H), 2.07-2.14 (m, 2H), 2.29-2.30 (m, 1 H), 2.63 (br d, 1 H, J= 17 Hz), 2.78-2.89 (m, 1 H), 3.76 (d, 1 H, J= 14 Hz), 3.74-4.08 (m, 7H), 4.16 (d, 1 H, J = 13 Hz), 6.99 (dd, 1 H, J = 8, 5 Hz), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 3H), 7.54-7.57 (m, 2H), 7.65 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H, J= 5 Hz); 13C RMN (CD3OD) d 21.3, 22.6, 22.8, 41.8, 43.6, 48.6, 55.7, 60.9, 115.9, 123.4, 123.8, 130.9, 133.2, 134.2, 135.0, 135.8, 136.4, 138.9, 140.2, 147.5, 152.8, 156.6. ES-EM m/z 427 (M+H). Análisis calculado para C26H3oN6.4HBrJ .5?2?.0.7?2?4?2: C, 40.17; H, 4.90; N, 10.26; Br, 39.01. Encontrado: C, 40.13; H, 5.15; N, 10.20; Br, 39.08.
EJEMPLO 16 AMD11038: Preparación de éster metílico de ácido 5-aminometil-2-(f(1H-benzoim¡dazol-2-¡lmetil)-(5,67,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino1-metil)-benzoico (sal de bromhidrato) Una solución de éster ter-butílico de ácido 2-{[(4-ciano-2-metoxicarbonil-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil)-benzoimidazol-1 carboxílico (710 mg, 1.29 mmoles) en NH3(g)/MeOH saturado (25 ml) se agitó a temperatura ambiente con una suspensión de níquel de Raney® (1.2 g) bajo atmósfera de hidrógeno (3.515 kg/cm2) durante 17 horas. El catalizador se removió por filtración sobre celite, y el filtrado se concentró bajo vacío. El material crudo se filtró a través de gel de sílice (20:1 :1 de CH2CI2/MeOH/NH40H) para dar una espuma blanca (416 mg, 71%). Uso del procedimiento general D: La conversión de la espuma blanca anterior (46 mg, 0.10 mmoles) a la sal de bromhidrato seguido por reprecipitación del sólido intermediario a partir de metanol/éter dio AMD11138 (51 mg, 69%) como un sólido incoloro. H RMN (D20): d 1.85-1.99 (m, 1H), 2.17-2.37 (m, 2H), 2.40-2.49 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 3.63 (d, 1H, J= 13.5 Hz), 3.75 (d, 1H, J= 13.8 Hz), 3.94 (s, 3H), 4.10 (d, 1 H, J= 12.6 Hz), 4.35 (d, 1H, J= 12.6 Hz), 4.44 (d, 1 H, J = 16.2 Hz), 4.55 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 8.1 , 1.8 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.50-7.61 (m, 5H), 7.92 (dd, 1H, J = 7.8, 6.0 Hz), 8.40 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 8.77 (d, 1H, J = 5.1 Hz); 13C RMN (D20) d 20.52, 20.95, 27.80, 42.02, 49.21 , 53.44, 54.23, 63.26, 113.88, 126.10, 126.89, 130.46, 130.70, 131.45, 132.75, 133.22, 133.67, 138.50, 139.66, 40.83, 148.14, 150.33, 151.34, 168.79. ES-EM /77/Z456 (M+H). Análisis calculado para C27H29N5O2-3.OHBr-2.2H2O: C, 43.95; H 4.97; N, 9.49; Br, 32.48. Encontrado: C, 43.86; H 4.97; N, 9.35; Br, 32.77.
EJEMPLO 17 AMD11163: Preparación de Sal de bromhidrato de ácido 3-aminometil-4-{r(1H-bencimidazol-2-ilmetilH5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-i aminol-metilVbenzoico A una solución agitada de LiOH (41 mg, 1.7 mmoles) en agua desionizada (2 mi) se añadió una solución de AMD11140 (77 mg, 0.17 mmoles) en THF (2 mi). La mezcla se calentó a 50°C, se agitó durante 15 horas y se concentró para remover THF. HCI 1 N (1.7 mi) se añadió lentamente y la solución acuosa se extrajo con CHCI3 (3 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo vacío. El sólido amarillo pálido (75 mg) se purificó por cromatografía en columna instantánea (1.5 cm de d.i., 7 g de gel de sílice, eluido con 10% de NH4OH/10% de MeOH/CHCl3) para dar el aminoácido deseado como un sólido blanco (32 mg). Una solución saturada de HBr en ácido acético (0.5 mi) se añadió gota a gota a una solución agitada del aminoácido anterior (30 mg, 0.068 mmoles) en ácido acético (0.5 mi) y se continuó con la agitación durante 1 hora. Se añadió éter dietílico rápidamente (25 mi) y el precipitado blanco resultante se dejó sedimentar. El éter se decantó, el sólido blanco se lavó repetidamente con éter dietílico (5 x 25 mi), y el éter residual se removió bajo vacío. El residuo se secó en un horno de vacío a 50°C durante 85 horas para dar AMD11163 como un sólido blanco (35 mg, 28% en 2 pasos). 1H RMN (D20): d 1.81-2.01 (m, 1H), 2.20-2.35 (m, 2H), 2.43-2.54 (m, 1 H), 3.00-3.08 (m, 2H), 3.96 (d, 1 H, J = 15 Hz), 4.19-4.56 (m, 5H), 4.76-4.92 (m, 1 H, traslapado con HOD), 7.42-7.55 (m, 6H), 7.62 (d, H, J= 8.0 Hz), 7.91 (t, 1H, J= 6.8 Hz), 8.38 (d, 1 H, J= 8.0 Hz), 8.75 (d, 1 H, 5.7 Hz); 3C RMN (D20) d 20.44, 21.15, 27.94, 40.03, 49.09, 53.60, 63.12, 113.83 (2 carbonos), 126.23, 127.06 (2 carbonos), 130.39, 130.53, 130.93, 131.85, 132.33, 140.23, 140.38, 141.18, 148.22, 150.33, 150.58, 169.92. ES-EM m/ 442 (M+H). Análisis calculado para C-26H27N5C 3.OHBr-2.5H2O: C, 42.82; H 4.84; N, 9.60; Br, 32.87. Encontrado: C, 42.74; H, 4.55; N, 9.51 ; Br, 32.53.
EJEMPLO 18 AMD11177: Preparación de sal de bromhidrato de 3-aminometil- 4-(G(1 H-bencimidazol-2-ilmetilV(5,6J,8-tetrahidro-quinolin-8-iO-aminol-metil^^ N-hidroxi-benzamida A una solución agitada de metal de sodio (42 mg, 1.8 mmoles) en metanol anhidro (6 mi) se añadió lentamente una solución de AMD1 140 (159 mg, 0.36 mmoles) y clorhidrato de hidroxiiamina (75 mg, 1.1 mmoles) en metanol anhidro (6 mi). La mezcla se calentó a reflujo, con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 16 horas la solución se concentró y el residuo resultante se dividió entre CHCI3 (15 mi) y H20 desionizado (10 mi). La capa acuosa se extrajo con CHCI3 (10 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo vacío. El sólido amarillo pálido (185 mg) se purificó por cromatografía en columna instantánea cromatografía en columna instantánea (3 cm de d.i., 15 g de gel de sílice, eluido con 10% de NH4OH/10% de MeOH/CHCI3) seguido por cromatografía radial (placa de 1 mm, eluido con 50:1 :1 de CH2CI2/MeOH/NH4OH) para dar la hidroxiamida deseada como un sólido blanco (63 mg).
Una solución saturada de HBr en ácido acético (3 mi) se añadió gota a gota a una solución agitada de la hidroxiamida anterior (63 mg, 0.11 mmoles) en ácido acético (3 mi) y se continuó la agitación durante 10 minutos. Se añadió éter dietílico (50 mi) rápidamente y el precipitado blanco resultante se dejó sedimentar. El éter se decantó, el sólido blanco se lavó repetidamente con éter dietílico (5 x 25 mi), y el éter residual se removió bajo vacío. El residuo se secó en un horno de vacío a 50°C durante 45 horas para dar AMD11177 como un sólido blanco (80 mg, 28% en 2 pasos). 1H RMN (D20): d 1.74-1.86 (m, 1 H), 2.11-2.30 (m, 2H), 2.35-2.44 (m, 1 H), 2.85-2.93 (m, 2H), 3.96 (d, 1 H, J = 15 Hz), 4.12-4.39 (m, 5H), 4.57-4.62 (m, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.38-7.43 (m, 3H), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.59-7.64 (m, 1 H), 8.03 (d, H, J = 8.0 Hz), 8.56 (d, 1 H, 5.7 Hz); 13C RMN (D20) d 20.73, 21.28, 28.23, 40.14, 48.90, 54.08, 62.97, 114.15 (2 carbonos), 124.98, 125.90 (2 carbonos), 127.60, 128.8 1 , 132.42, 132.82, 139.26, 140.89, 142.38, 44.62. ES-EM m/ 457 (M+H). Análisis calculado para C26H28N6O2«3.2HBr»3.0H2»0.17NH4Br: C, 39.72; H, 4.86; N, 10.99; Br, 34.25. Encontrado: C, 39.34; H, 4.78; N, 11.36; Br, 34.51.
EJEMPLO 19 AMED1 1180: Preparación de sal de bromhidrato de 3-aminometil-4-(r(1H-benc¡midazol-2-ilmetin-(5.6J.8-tetrahidro-auinolin-8-in-aminol-metiQ-benzamida Preparación de 3-ciano-4 í(1 H-bencimidazol-2-ilmetin-(5,6.7.8-tetrah¡dro-quinolin-8-il)-amino-3-metin-benzamida: A una solución agitada de LiOH (120 mg 5.0 mmoles) en agua desionizada (5 mi) se añadió una solución de éster ter-butílico de ácido 2-{[(2-ciano-4-metoxicarbonil-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino3-metil}-bencimidazol-1-carboxílico (273 mg, 0.49 mmoles) en THF (5mL). La mezcla se calentó a 50°C y se agitó durante 17 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se concentró para remover THF y se neutralizó con HCI 1 N. La solución acuosa se extrajo con CHCI3 (3 x 25 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo vacío para dar el ácido deseado como un sólido amarillo (224 mg). Una solución agitada del ácido anterior (220 mg, 0.41 mmoles) en CH2CI2 (1.6 mi) se trató con cloruro de oxalilo (0.41 mi, 0.82 mmoles) y se calentóa reflujo durante 1 hora. La solución roja se enfrió a temperatura ambiente, después se hizo burbujear amoniaco gaseoso a través de la solución agitada durante 10 minutos. La mezcla cruda se vació en una solución de NaHC(_>3 saturada, se extrajo con CHCI3 (5 x 10 mi), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo vacío. La espuma anaranjada (200 mg) se purificó por cromatografía en columna instantánea (2 cm de d.L, 10 g de sílice, eluído con 5% de NH4OH/5% de MeOH/CH2Cl2) para dar el compuesto del título como una espuma anaranjada (106 mg, 50% en 2 pasos). 1H RMN (CDCI3): d 1.70-1.93 (m br, 1 H), 1.99-2.11 (m, 2H), 2.34- 2.38 (m., 1 H), 2.74-2.88 (m, 2H), 3.88-3.99 (m, 2H), 4.13-4.28 (m, 3H), 5.70 (s br, 1H), 6.05 (s br, 1H), 7.17-7.22 (m, 3H), 7.46 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.50-7.68 (m br, 2H), 7.79-7.95 (m, 3H), 8.64 (d, 1H, J= 3.0 Hz). Preparación de sal de bromhldrato de 3-aminometil-4-{[(1 H-bencimidazol-2-ilmet¡l)-(5,6,7,8-tetrah¡dro-qu¡nolin-8-il)-amino]-met¡l}-benzamide (AMD11180). Una solución de 3-ciano-4-{[(1H-bencimidazol-2-¡lrnet¡l)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amirio]-metil)-benzam¡da (105 mg, 0.24 mmoles) en MeOH (10 mi) se trató con níquel de Raney (50 mg, cat.) y se colocó bajo 3.515 kg/cm2 de H2 en un agitador durante 3.5 horas. La suspensión se filtró a través de tierra diatomácea, se concentró bajo vacío, y se purificó por cromatografía en columna instantánea (3 cm de d.L, 20 g sílice, eluido con 5% de NH4OH/5% de MeOH/CH2CI2) para dar la amida deseada (35 mg).
Una solución saturada de HBr en ácido acético (2 mi) se añadió gota a gota a una solución agitada de la amida anterior (35 mg, 0.079 mmoles) en ácido acético (2 mi) y se continuó con la agitación durante 10 minutos. Se añadió éter dietílico (50 mi) rápidamente y el precipitado blanco resultante se dejó sedimentar. El éter se decantó, el sólido blanco se lavó repetidamente con éter dietílico (5 x 50 mi), y el éter residual se removió bajo vacío. El residuo se secó en un horno de vacío a 50°C durante 17 horas para dar AMD11 80 como sólido blanco (49 mg, 25% en 2 pasos). 1H RMN (D20): d 1.84-2.00 (m, 1 H), 2.19-2.35 (m, 2H), 2.46-2.54 (m, 1 H), 3.00-3.08 (m, 2H), 3.97 (d, 1 H, J= 15 Hz), 4.21-4.58 (m, 5H), 4.75-4.92 (m, 1 H, traslapado con HOD), 7.40 (s, 1 H), 7.44-7.55 (m, 6H), 7.93 (t, 1 H, J = 6.8 Hz), 8.40 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.77 (d, 1 H, 5.5 Hz); 13C RMN (D20) d 20.43, 21.17, 27.94, 40.12, 49. 1 , 53.67, 63.17, 113.83 (2 carbonos), 126.33, 127.19 (2 carbonos), 128.29, 129.24, 20 130.38, 132.10, 132.51 , 132.66, 139.96, 140.12, 141.33, 148.49, 150.15, 150.57, 170.44. ES-EM m/z 441 (M+H). Análisis calculado para ?26?28?6?·3.3??G·2.4?2?·0.7??4?G: C, 38.11 ; H 4.79; N, 11.45; Br, 39.01. Encontrado: C, 37.73; H, 4.64; N, 11.56; Br, 39.27.
EJEMPLO 20 AMD11190: Hidrazida de ácido 3-aminometil-4-1 G H-bencim¡dazol-2-¡lmet¡IH5,6J,8 etrahidro-quinol¡n^ (sal de bromhidrato^ Preparación de éster fer-butílico de ácido (2-(r(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6J,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-aminol-metil1-5-h¡drazinocarbonil-bencilVcarbámico: A una solución de éster metílico de ácido4-{[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-¡l)-amino)-metil}-3-(íer-butox¡carbon¡l-amino-metil)-benzoico (100 mg, 0.18 mmoles) en etanoi (2 mi) se añadió hidrazina hidratada (0.5 mi, 10.31 mmoles). La mezcla de reacción se calentó to 80°C durante la noche. Después se enfrió, se extinguió con bicarbonato de sodio saturado (2 mi), y se lavó con CH2CI2 (4 x 5 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron, se concentraron y se secaron bajo vacío para dar para dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 1 mm, usando CH3OH/NH4OH/CH2CI2; 1 :1 :98 después 2:1 :97) para dar el producto como un sólido blanco crudo (60 mg), el cual se usó sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3): d 1.55 (s, 9H), 1.61-1.71 (m, 1H), 1.89-1.96 (m, 1 H), 2.27 (br s, 3H), 2.35 (br m, 1H), 2.69-2.90 (m, 2H), 3.80 (q, 2H, J = 15 Hz), 3.92-4.04 (m, 4H), 4.41 (br m, 1 H), 7.11-7.18 (m, 3H), 7.18 (s, 1 H), 7.28-7.42 (m, 3H), 7.60-7.61 (m, H), 7.72 (s, 1 H), 7.72 (br m, 1 H), 8.66 (d, 1 H, J = 3.7 Hz). ES-EM m/z 557 [M+H]+.
Preparación de hidrazida de ácido 3-aminometil-4-(IY1rt-bencimidazol-2-ilmetil)-(5.6.7.8-tetrahidro-auinolin-8-inaminol-metil>-benzoico (sal de bromhidrato): A una solución del sólido anterior (30 mg, 0.054 mmoles) en ácido acético (1 mi) se añadió una solución de ácido bromhídrico en ácido acético (0.5 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Después, se añadió éter dietílico hasta que se obtuvo una precipitación de AAD11 90 como un sólido blanco (35 mg, 77%). 1H RMN (D20): d 1.90-2.00 (m, 1 H), 2.23-2.34 (m, 2H), 2.48-2.52 (m, 1 H), 3.04 (br s, 2H), 3.98 (d, K J= 13.8 Hz), 4.23 (d, 1 H, J= 7.5 Hz), 4.29 (t, 1 H, J= 8.7 Hz), 4.38 (s, 1 H), 4.45 (s, 1 H), 4.51 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 4.57 (s, 1H), 7.43-7.54 (m, 7H), 7.92 (t, 1 H, J= 7.5 Hz), 8.40 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 8.75 (d, 1 H, J = 5.1 Hz). 13C RMN (D2O) d 20.40, 21.09, 27.91, 39.99, 48.94, 53.55, 62.94, 113.90, 126.31 , 127.04, 128.04, 129.15, 130.45, 132.47, 140.11 , 140.65, 141.31 , 148.47, 150.13, 150.53. ES-EM m/z 456 {M+H]+ Análisis calculado para C26H29N7O-4.OHBr-3.6H2O: C, 37.00; H, 4.80; N, 11.62; Br, 37.87. Encontrado: C, 37.18; H, 4.64; N, 11.31 ; Br, 37.91.
EJEMPLO 21 AMD11175: Preparación de (2-am¡nometil-5-fluorobencin-n -bencimidazol^-ilmetilHS.ej^-tetrahidro-quinolin-S-iD-amina (sal de bromhidrato) Preparación de 4-fluoro-2-metilbenzonitrilo Una solución de CuCN (4.45 g, 50.0 mmoles) y NaCN (3.91 g, 80.0 mmoles) en H20 (15 ml) se calentó a 60°C. Una suspensión de 4-fluoro-2-metilanilina (5.16 g, 41.2 mmoles) en H20 (20 ml) se acidificó con HCI concentrado (10 ml). H20 adicional (aprox. 50 ml) se añadió hasta que la suspensión resultante se agitó libremente y la mezcla se enfrió por debajo de 0°C con un baño de hielo/agua con sal. Una solución de NaN02 (3.19 g, 46.2 mmoles) en H20 (8 ml) se añadió gota a gota junto con hielo triturado, asegurándose que el hielo estuviera siempre presente en la sal de diazonio. La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos, después se anadió en porciones K2CO3 en polvo (6.62 g, 47.9 mmoles) para neutralizar la solución. La solución anaranjada brillante resultante se añadió después en porciones a 60°C a la solución de cianuro durante aproximadamente 40 minutos. La suspensión verde resultante se calentó a 110°C durante 45 minutos y, una vez enfriada a temperatura ambiente, se añadió NaHC03 acuoso saturado (80 mi). La extracción de esta solución negra, espesa con CH2CI2 (150 mi x 3) no dio ningún material deseado. Un sólido anaranjado que se encontró que se había sublimado en el condensador durante la porción de reflujo de la reacción se enjuagó con CH2CI2 (100 mi) y se lavó con H2 (50 mi). La solución acuosa se extrajo con CH2CI2 (25 mi x 2) y la solución orgánica combinada se secó (MgS04), se filtró y se concentró bajo presión reducida, dando el nitrito como un sólido amarillo (3.00 g, 22.2 mmoles, 54%). 1H RMN (CDCI3): d 2.55 (s, 3H), 6.94-7.04 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H, J = 8.6, 5.6 Hz). IR (película delgada, KBr) v 2223 cm'1 Preparación de 2-bromometil-4-fluorobenzonitrilo A una solución de o-tolunitrilo (1.62 g, 12:0 mmoles) en benceno (80 mi) se añadió NBS (1.33 g, 7.47 mmoles) y AIBN (153 mg, 0.93 mmoles). La solución se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 3 horas y se añdió una segunda porción de cada uno de NBS (1.25 g, 7.02 mmoles) y AIBN (150 mg, 0.91 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas adicionales y, una vez enfriada, la solución se lavó con l- 0 (80 mi x 2) y salmuera (80 mi). La solución orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea sobre sílice (EtOAc/hexano, 1:9) dio el bromuro como un sólido anaranjado (721 mg, 3.37 mmoles, 28%). 1H RMN (CDCI3): d 4.60 (s, 2H), 7.13 (td, 1 H, J = 8.2, 2.5 Hz), 7.28 (dd, 1 H, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.69 (dd, 1H, J 8.6, 5.3 Hz).
Preparación de éster fer-butílico de ácido 2-ír(2-ciano-5-fluorobenc¡IH5,6,7,8-tetrah¡droquinolin-8-in-amino1-met¡n-bencimidazol-1-carboxílico Una solución de bromuro de bencilo (263 mg, 1.23 mmoles), (1-ter-butoxicarbonil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amina (381 mg, 1.01 mmoles), DI PEA (0.26 mi, 1.5 mmoles), y Kl (10 mg, 0.06 mmoles) en CH3CN (7 mi) se agitó a 60°C bajo nitrógeno durante 17 horas. Una vez enfriado a temperatura ambiente, se añadió NaHC03 acuoso saturado (10 mi) y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (25 mi x 3). La solución orgánica combinada se secó (MgS04), se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea sobre sílice (EtOAc/hexano, 1 : 1) dio la amina terciaria como una espuma amarillo pálido (411 mg, 0.80 mmoles, 80%).
H RMN (CDC ): d 1.75 (s, 9H), 1.85-2.11 (m, 3H), 2.31-2.41 (m, 1 H), 2.64-2.92 (m, 2H), 4.03 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.18 (d, 1 H, J = 16.2 Hz), 4.34 (dd, 1 H, J = 10.2, 5.7 Hz), 4.62 (d, 1 H, J = 14.1 Hz), 4.74 (d, 1 H, J= 14.1 Hz), 6.55 (td, 1 H, J= 8.1 , 2.7 Hz), 7.00 (dd, H, J= 7.7, 4.7 Hz), 7.14 (dd, 1 H, J = 8.4, 5.4 Hz), 7.20 (dd, 2H, J = 6.2, 3.2 Hz), 7.23-7.31 (m, H), 7.56-7.66 (m, 3H), 8.44 (dd, 1 H, J = 4.5, .2 Hz).
Preparación de 2-ir(1H-benzimidazol-2-ilmetilH5.6.7.8-tetrahidroquinolin-8-il)-amino1-metil)-4-fluorobenzonitrilo A LiOH*H20 (51 mg, 1.2 mmoles) y 10% de Pd/C (39 mg, 0.04 mmoles) en un matraz de fondo redondo lavado a chorro con nitrógeno se añadió H20 (2 mi). Una solución del nitrilo (201 mg, 0.39 mmoles) en dioxano (6 mi) se añadió seguido por níquel de Raney (0.07 mi, 0.6 mirnol) como una suspensión al 50% en H2O (como se describe em Klenke, B.; Gilbert I.H. J. Org. Chem. 2001 , 66, 2480-2483). El matraz se lavó a chorro con H2 y se calentó a 45°C durante 15 horas. Una vez que se enfrió a temperatura ambiente y se lavó a chorro con nitrógeno, la mezcla se filtró a través de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se concentró bajo presión reducida, el residuo se recogió en NaHC03 acuoso saturado (15 mi) y se extrajo con CH2CI2 (25 mi x 3). La solución orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó bajo presión reducida, dando el bencimidazol libre como un sólido amarillo pálido (153 mg, 0.37 mmoles, 95%). 1H RMN (CDCI3): d 1.63-1.78 (m, 1 H), 1.93-2.13 (m, 3H), 2.30- 2.42 (m, 1 H), 2.69-2.90 (m, 2H), 3.88 (d, 1 H, J= 14.9 Hz), 3.93 (d, H, J= 14.9 Hz), 4.09-4.13 (m, 1 H), 4.21 (d, 1 H, J= 16.1 Hz), 4.28 (d, 1 H, J= 16.1 Hz), 6.95 (td, H, J= 8.3, 2.6 Hz), 7.18-7.22 (m, 3H), 7.45-7.57 (m, 3H), 7.63-7.67 (m, 2H), 8.67 (dd, 1 H, J = 4.8, 1.5 Hz).
Preparación de AMD11175 El nitrilo (153 mg, 0.37 mmoles) en una solución de MeOH saturado con NH3 (10 mi) se hidrogenó en níquel de Raney a 3.515 kg/cm2 durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con MeOH y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea sobre sílice (CH2Cl2 MeOH/NH40H, 19:1 :0.1 después 9:1:0.05) dio la amina primaria como un sólido blanco (44 mg, 0.11 mmoles, 29%), junto con el nitrilo recueprado (24 mg, 0.06 mmoles, 16%). A la amina (42 mg, 0.10 mmoles) en HOAc glacial (1 mi) se añadió a solución saturada de HBr en HOAc (0.5 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió Et20 (5 mi), el precipitado se dejó sedimentar y el solvente se decantó. El precipitado se lavó con Et20 (1 mi x 5) y se secó a 90°C bajo presión reducida dando AMD1 175 como un sólido beige (66 mg, 0.095 mmoles, 95%). H RMN (D20): d 1.82-1.97 (m, 1 H), 2.17-2.36 (m, 2H), 2.41-2.53 (m, 1 H), 2.98-3.08 (m, 2H), 3.91 (d, 1 H, J= 13.8 Hz), 4.16 (d, 2H, J= 13.8 Hz), 4.32-4.38 (2 x d, 2H, J= 16.2 y 13.8 Hz), 4.54 (d, 1 H, J= 16.2 Hz), 6.68 (td, 1 H, J= 8.6, 2.7 Hz), 7.04 (dd, 1 K J= 8.4, 6.0 Hz), 7.19 (dd, 1 H, J = 9.9, 2.4 Hz), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.89 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 8.37 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 8.72 (d, 1 H, J= 5.4 Hz). 13C RMN (D20) d 20.4, 20.9, 27.9, 39.5, 48.7, 53.3, 62.2, 113.9, 116.1 (d, J= 21.7 Hz), 118.1 (d, J= 22.0 Hz), 126.2, 127.0, 127.6, 130.7, 132.5 (d, J = 8.7 Hz), 138.1 , 140.2, 141.1, 148.2, 150.5 (d, J = 20.9 Hz). 19F RMN (D20) d -35.9. ES-EM m/ 416 (M+H). Análisis calculado para C25H26FN5«3.0HBr»2.3H2O: C, 42.92; H, 4.84; N, 10.01 ; Br, 343.26. Encontrado: C, 43.00; H, 4.85; N, 9.71; Br, 34.37.
EJEMPLO 22 AMD11140: Preparación de éster metílico de ácido 3-aminometil-4-(r(1H-bencimidazol-2-ilmetilH5.6J.8-tetrahidro-quinolin-8-ilVamino1-meti benzoico Preparación de éster metílico de ácido 4-bromometil-3-ciano-benzoico Una suspensión de polvo de zinc (792 mg, 12.12 mmoles) y 1 ,2-dibromoetano (44 mi, 0.51 mmolesl) en THF (3 mi) se agitó a 70°C durante 10 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió clorotrimetilsilano (45 µ?, 0.36 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió una solución de metil-4-(bromometil)benzoato (2.314 g, 10.10 mmoles) en THF (11 mi) a 0°C durante 2 horas y después se agitó durante 2 horas adicionales a 0°C. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se añadió una solución de cianuro de tosilo (1 .556 g, 8.59 mmoles) en THF (11 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, se diluyó con CH2CI2 (100 mi) y NaHC03 acuoso saturado (15 mi) y se filtró. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc, 10:1) dio el nitrito deseado (973 mg) como una mezcla de 16:1 (producto deseado/producto secundario). Una solución del nitrilo anterior (973 mg), N-bromosuccinimida (1.087 g, 6.1 1 mmoles) y AIBN (137 mg, 0.83 mmoles) en CCI4 (18.5 mi) se calentó a reflujo durante 4 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación del jarabe amarillo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc, 20:1 después 40:3) dio el bromuro deseado (800 mg, 37% en 2 pasos) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3): d 3.96 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 7.65 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 8.23 (dd, 1H, J= 8.1 , 1.8 Hz), 8.33 (d, 1H, J= 1.5 Hz).
Preparación de éster fer-butílico de ácido 2-(r(2-ciano-4-metoxicarbonil-bencilH5,6,7,8-tetrah¡dro-quinolin-8-¡n-aminol-met¡l)-bencimidazol-1 -carboxílico Una solución de éster metílico de ácido 4-bromometil-3-ciano-benzoico (800 mg, 3.15 moles), 2-[(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ilam¡no)-metil]-bencimidazol-1 -carboxílico (1.253 g, 3.15 mmoles), Kl (26 mg, 0.16 mmoles) y DIPEA (0.82 mi, 4.72 mmoles) en CH3CN (31.5 mi) se calentó a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El jarabe café resultante se diluyó con CH2CI2 (100 mi) y se lavó con NaCI acuoso saturado (30 mi). La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 50 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron ( gS04), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación de la espuma café por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH,'20:1) dio el éster metílico deseado (1.74 g, 100%) como una espuma beige. H RMN (CDCI3): d 1.69-1.78 (m, 10H), 1.95-2.09 (m. 2H), 2.36-2.41 (m, 1H), 2.63-2.85 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.17 (d, 1H, J= 16.2 Hz), 4.20 (d, 1 H, J= 15.9 Hz), 4.35-4.40 (m, 1H), 4.58 (d, 1H, J= 14.4 Hz), 4.69 (d, 1 H, J= 14.4 Hz), 7.01 (dd, 1 H, J= 7.8, 4.8 Hz), 7.13-7.23 (m, 2H), 7.31 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.76 (d, 2H, J = 1.2 Hz), 7.87 (s, 1 H), 8.44 (d, 1 H, J = 4.5 Hz).
Ester íer-butílico de ácido 2-{[(2-ciano-4-metoxicarbonil-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinol¡n-8-il)-am¡no]-met¡l]-bencimidazol-1 -carboxílico (1.23 g, 2.23 mmoles) se disolvió en MeOH saturado MeOH con NH3 (-15 mi), se trató con níquel de Raney (exceso), y se colocó bajo 3.163 kg/cm2 de H2 en un agitador de Parr durante 6 horas. La mezcla se diluyó con MeOH y se filtró a través de celite. La torta se lavó con MeOH y el filtrado combinado se concentró bajo presión reducida. El jarabe resultante se filtró a través de un tapón de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:2:1 ) para dar la amina deseada (720 mg) que se usó sin purificación adicional en la siguiente reacción. A una solución de la amina anterior (64 mg) en CH2CI2 (1 mi) se añadió TFA (1 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el jarabe resultante se disolvió en H2O y se basificó con NaOH 1 (pH 8). Se añadió CHCI3 (75 mi), las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con CHCI3 (2 x 75 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación de la espuma amarilla por cromatografía radial sobre gel de sílice (CH2CI2 MeOH/NH40H, 100:1 :1 después 200:3:1 ) dio AMD11140 (39 mg, 43% en 2 pasos) como una espuma blanca. 1H RMN (CDCI3): d 1.55-1.73 (m, 1 H), 1.92-2.07 (m, 2H), 2.23-2.35 (m, 1 H), 2.63-2.89 (m, 2H), 3.74-4.02 (m, 10H), 7.06 (dd, 1 H, J= 7.5, 4.8 Hz), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.35 (d, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.47 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 7.57 (br s, 2H), 7.79-7.82 (m, 1 H), 7.93 (br s, 1 H), 8.49 (d, 1 H, J = 3.9 Hz); 3C RMN (CDCI3) d 21.75, 22.72, 29.47, 43.47, 49.67, 52.47, 53.72, 60.08, 122.16, 122.49, 128.59, 130.22, 131.01 , 131.25, 135.03, 137.53, 142.15, 142.66, 147.34, 54.59, 156.99, 167.19. ES-EM m/z 456.4 (M+H). Análisis calculado para C27H29N5O2J .OH2O: C, 68.48; H 6.60; N, 14.79. Encontrado: C, 68.54; H, 6.52; N, 14.51.
EJEMPLO 23 AMD11158: Preparación de (2-aminometil-4-metoximetil-bencin-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6J.8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina Preparación de éster fer-butílico de ácido 2-([T2-(ter-butoxicarbonilamino-metil)-4-hidroximetil-bencil1(5,6J.8-tetrahidro-quinolin-8 ¡l)-am¡no1-metil)-bencimidazol-1-carboxílico Ester ter-butílico de ácido 2-{[(2-aminometil-4-metoxicarbonil-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil]-bencimidazol-1- carboxílico (1.23 g, 2.23 mmoles) se disolvió en MeOH saturado con NH3 (- 5 mi), se trató con níquel de Raney (exceso), y se colocó bajo 3.163 kg/cm2 en H2 en un agitador de Parr durante 6 horas. La mezcla se diluyó con MeOH y se filtró a través de celite. La torta se lavó con MeOH y el filtrado combinado se concentró bajo presión reducida. El jarabe resultante se filtró a través de un tapón de gel de sílice (CH2CI2/MeOH/NH4OH, 100:2:1) para dar la amina deseada (720 mg) que se usó sin purificación adicional en la siguiente reacción. A una solución de la amina anterior (500 mg) en THF (7.2 mi) enfriada a 0°C se añadió L1AIH4 (1.0 M en THF, 1.80 mi, 1.80 mmoles) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió MeOH (2 mi) y la mezcla se concentró y esto se repitió dos veces más. La espuma amarillo claro (410 mg) se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. A una solución del alcohol anterior (330 mg) en THF (2 mi) se añadió una solución de BOC2O (205 mg, 0.94 mmoles) en THF (4 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 dais. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. La purificación de la espuma amarilla por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH/NH4OH, 100:2:1) dio la amina deseada (230 mg, 30% en 3 pasos) como una espuma amarillo claro. H RMN (CDCI3): d 1.44 (s, 9H), 1.65-1.70 (m, 10H), 1.96-2.08 (m, H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.46-2.57 (m, 1H), 2.71-2.85 (m, 1 H), 3.86-3.97 (m, 2H), 4.31 (d, 1 H, J = 15.0 Hz), 4.38-4.48 (m, 2H), 4.54-4.59 (m, 4H), 6.63 (dd, 1 H, J = 7.2, 4.5 Hz), 6.98 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 7.13-7.24 (m, 4H), 7.45 (s, 1 H), 7.53-7.56 (m, 1 H), 7.68-7.71 (m, 1 H), 8.24 (d, 1 H, J= 3.9 Hz), 8.82-8.87 (m, 1 H). Una solución de éster íer-butílico de ácido 2-{[[2-(íer-butoxicarbonilamino-met¡l)-4-hidroximetil-bencil]-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil]-bencimidazol-1 -carboxílico (230 mg, 0.37 mmoles) y NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 13.3 mg, 0.56 mmoles) en DMF (2.0 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió yodometano (0.12 mi, 1.85 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró bajo vacío, se diluyó con EtOAc y se lavó consecutivamente con NaHCC>3 acuoso saturado (2 x 5 mi) y NaCI acuoso saturado (10 mi). La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida. La purificación de la espuma amarilla por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH/NH4OH, 200:1 :1 después 200:2: 1 ) dio el producto deseado (97 mg) el cual se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. A una solución de la amina anterior (96 mg) en CH2CI2 (1 mi) se añadió TFA (1 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el jarabe se disolvió en H20 y se basificó NaOH 1 N (pH 8). Se añadió CHCI3 (75 mi), las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con CHCI3 (2 x 75 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación de la espuma amarilla por cromatografía radial sobre gel de sílice (C^Ck/MeOH/NhUOH, 100:1:1 después 200:3:1) dio AMD1 158 (20.2 mg, 13% en 2 pasos) como un sólido blanco. H RMN (CD3OD): d 1.52-1.66 (m, 1H), 2.04-2.25 (m, 3H), 2.61- 2.71 (m, 1H), 2.82-2.93 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.72-3.75 (m, 4H), 3.81 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 3.91-3.98 (m, 3H), 4.13 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 4.53 (s, 2H), 7.02 (dd, 1H, J = 7.5, 4.5 Hz), 7.14-7.27 (m, 4H), 7.33-7.40 (m, 3H), 7.54-7.56 (m, 1H), 8.32-8.36 (m, 1H); 13C RMN (CD3OD) d 23.27, 23.34, 30.59, 31.18, 44.23, 48.33, 55.77, 60.96, 65.21, 111.37, 119.67, 123.44, 123.69, 124.30, 127.17, 130.03, 132.72, 136.74, 36.87, 38.48, 142.81, 43.24, 48.08, 153.81, 58.22. ES-EM m/z 442.4 (M+H). Análisis calculado para C27H31N5O»1.2CH4O«0.2CH2Cl2: C, 68.63; H, 7.34; N, 14.09. Encontrado: C, 69.03; H, 7.09; N, 13.79.
EJEMPLO 24 AMD9852: Preparación de N-(2-(r(1 H-bencim¡dazol-2-¡lmetin-(5,6,7,8-tetrah¡droquinolin-8-il)-amino1-metil)-bencin-quanidina A una solución de (1 H-bencimidazol-2-ilmetil)-(2-aminometil-benc¡l)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-am¡na (véase AMD9720) (50 mg, 0.125 mmoles) en THF (5 mi) se añadió N,N-di-f-butoxicarbonil-pirazol-1 -carboxamidina (60 mg, 0.187 mmoles) y carbonato de potasio (35 mg, 0.25 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con NH4CI acuoso (5 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (5% de MeOH/CH2Cl2) para dar el producto deseado como un espuma pálida (51 mg, 64%). H RMN (CDCI3): d 1.47 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.81 (m, 1 H), 2.00 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.71-2.88 (m, 2H), 3.89-4.05 (m, 5H), 4.73 (dd, 1 H, J = 15.5, 5.1 Hz), 4.96 (dd, 1 H, J= 15.5, 5.7 Hz), 7.12 (m, 7H), 7.36-7.44 (m, 3H), 7.55 (br s, 1 H (NH)), 8.55 (m, 1 H (NH)), 8.66 (d, 1 H J- 5.1 Hz). Uso del procedimiento general D: La conversión de la espuma anterior (51 mg, 0.08 mmoles) a la sal de bromhidrato dio A D9852 como un sólido blanco (108 mg). H RMN (D20): d 1.88 (m, 1 H), 2.21 (m, 2B), 2.43 (m, 1 H), 3.01 (m, 2H), 3.81 (d, 1 H, J= 13.5 Hz), 4.01 (d, 1 H, J= 13.5 Hz), 4.34 (d, 1 H, J= 16.2 Hz), 4.38 (d, 1 H, J= 14.4 Hz), 4.44 (d, 1 H, J= 14.4 Hz), 4.55 (d, 1 H, J= 16.2 Hz), 4.78 (m, 1 H), 6.99 (m, 2H), 7.10 (dt, 1 H, J= 7.2, 1.2 Hz), 7.40 (d, 1 H, J = 6.9 Hz), 7.55 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.87 (dd, 1 H, J = 7.8, 5.7 Hz), 8.35 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 8.68 (d, 1H, J= 5.1 Hz). 13C RMN (D20) d 18.03, 18.26, 25.51, 40.78, 46.69, 50.49, 59.14, 111.69 (2C), 123.74, 124.50 (2C), 126.48, 126.65, 126.74, 128.35, 128.98, 132.04, 137.48, 138.22, 145.85, 150.02. ES-EM /77/z440 (M+H); Análisis calculado para (C26H29N7 x 3.0 HBr x 3.0 H20): C, 42.41; H, 5.07; N, 13.32; Br 32.55. Encontrado: C, 42.67; H, 5.07; N, 13.24; Br, 32.77.
EJEMPLO 25 AMD9596: Preparación de N-(4-ff(1fí-benc¡midazol-2-ilmetilV (5,6.7,8-tetrahidoquinolin-8-in-amino1-metil)-bencilVquanidina (sai de bromhidrato) A una solución de N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolin¡l)1,4-bencendimetanamína (397 mg, 1.0 mmoles) en THF (10 ml) se añadió ?/' '-di-f-butoxicarbonil-pirazol-l-carboxamidina (370 mg, 1.2 mmoles) y carbonato de potasio (207 mg, 1.5 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se diluyó con NH4CI acuoso (15 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (19:1 CH2CI2/MeOH) para dar N',N"-di-í-butoxicarbonil-N-(4-{[(1 /-/-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amino]-metil}-bencil)-guanidina como un espuma pálida (426 mg, 67%). 1H RMN (CDCI3): d 1.25 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.65 (m, 1 H), 1.99 (m, 2H), 2.04 (m, 1 H), 2.72-2.79 (m., 2H), 3.73 (s, 2H), 3.94 (d, 1 H, J = 16.1 Hz), 4.07 (m, 1 H), 4.1 (d, H, J = 16.1 Hz), 4.51 (d, 2H, J= 6.2 Hz), 7.14 (m, 4H), 7.39 (m, 3H), 7.55 (m, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 8.47 (m, 1 H {NH)), 8.66 (d, 1 H, J= 4.8 Hz). Uso del procedimiento general D: La conversión del material anterior (106 rug, 0.1 mmoles) a la sal de bromhidrato con remoción simultánea de los grupos Boc dio AMD9596 (108 mg) como un sólido blanco cristalino. 1H RMN (D20): d 1.88 (m, 1 H), 2.21 (m, 2H), 2.43 (m, 1 H), 3.01 (m, 2H), 3.78 (d, 1 H, J = 12.6 Hz), 3.83 (d, 1 H, J = 12.6 Hz), 3.89 (s, 2H), 4.45 (d, 1 H, J= 16.5 Hz), 4.60 (d, 1 H, J= 16.5 Hz), 4.79 (m, H), 6.89 (d, 2H, J= 7.8 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.50 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.91 (dd, 1 H, J = 8.1 , 6.0 Hz), 8.39 (d, 1 H, J= 8.1 Hz), 8.73 (d, 1 H, J= 6.0 Hz). 3C RMN (D20) 5 20.46, 20.87, 27.83, 43.90, 50.31 , 56.69, 63.17, 1 13.76 (2C), 126.04, 126.62 (2C), 127.03 (2Q, 130.52 (2C), 135.98, 136.24, 139.58, 140.92, 148.20, 150.93, 51.86. ES-EM m/z440 (M+H); Análisis calculado para (C26H29N7 x 3.2 HBr x 2.2 H20): C, 42.3 1 ; H, 5.00; N, 13.28; Br 33.64. Encontrado: C, 42.48; H, 5.05; N, 13.15; Br, 32.64.
EJEMPLO 26 AMD9735: Preparación de /V'-(4-ff(1 H-benc¡midazol-2-ilmetin-(5,67,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino1-metil}-bencil)- A -dimetil-quanidi (sal de bromhidrato) Preparación de clorhidrato de A/,A -dimetil-1A/-pirazol-1-carboxamidina A una solución de pirazol (1.01 g, 14.8 mmoles) y dimetilcianamida (1.20 mi, 14.8 mmoles) en 1 ,4-dioxano (15 mi) se añadió HCI (4.0 N en 1 ,4-dioxano, 3.8 mi, 15.2 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter seco ( 5 mi) para precipitar un sólido amarillo. El precipitado resultante se dejó sedimentar en el fondo el matraz (durante la noche) y la solución de sobrenadante se decantó. El sólido se secó bajo vacío y dio el compuesto del título (2.01 g, 78%). ES-EM m/z 139 (M+H). A una solución de N'-(1H-bencimidazol-2-¡lmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahihidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina (0.221 g, 0.56 mmoles) en DMF (1 mi) se añadió clorhidrato de N,JV-dimetil-1H-pirazol-1-carboxamidina (0.250 g, 1.18 mmoles) y ? , -diisopropiletilamina (0.70 mi, 4.02 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 mi) y CH2CI2 (25 mi) y el pH de la fase acuosa se ajustó a ~4 usando HCI acuoso diluido (1 N, 3 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mi). La fase acuosa se concentró bajo presión reducida y el aceite incoloro resultante se disolvió en NaOH 10 N (4 mi). La solución acuosa básica se extrajo con CH2CI2 (4 x 10 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron. El material crudo se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 1 mm, 1 :1 :1 de CH3CN-CH3OH-NH4OH) y dio un sólido blanco (147 mg). Uso del procedimiento general D: La conversión de la base libre (124 mg) a la sal de bromhidrato, seguido por re-precipitación del sólido intermediario a partir de metanol/éter, dio AMD9735 (121 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (D20): ( 1.84-1.98. (m, 1 H), 2.20-2.34 (m, 2H), 2.40-2.47 (rn, 1 H), 2.99-3.06 (m, 8H), 3.77 (d, 1 H, J = 12.6 Hz), 3.84 (d, 1 H, J= 12.6 Hz), 3.96 (s, 2H), 4.47 (d, 1 H, J= 16.5 Hz), 4,65 (d, 1 H, J= 16.5 Hz), 4.72-4.79 (m, 1 H, traslapado con HOD), 6.93 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.50-7.53 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H, J= 6.6, 7.2 Hz), 8.39 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 8.77 (d, 1 H, J = 5.7 Hz); 13C RMN (D20) ( 20.29, 20.70, 27.67, 37.99, 44.43, 50.09, 56.39, 62.91 , 113.65, 125.86, 126.39, 126.86, 130.33, 130.36, 135.80, 136.43, 139.47, 140.75, 148.01 , 150.75, 151.75, 155.99; ES-EM m/z 468 (M+H). Análisis calculado para C28H33N7 ( 3.2 HBr ( 2.6 H20 ( 1.4 NH4Br: C, 36.94; H 5.20; N, 12.92; Br, 40.37. Encontrado: C, 36.94; H, 5.06; N, 12.88; Br, 40.45.
EJEMPLO 27 AMD9777: Preparación de G4-? H-bencimidazol-2-ilmetiO-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-aminometilbencil]-N,N-dimetilformam (sal de bromhidrato) Una solución de cloruro de 2-piridinsulfonilo (41 mg, 0.23 mmoles) en DMF (0.75 mi) se agitó durante 10 minutos tiempo después del cual se añadió una solución de N'-( H-bencim¡dazol-2-ilmet¡l)-N'-(5,6,7,8- tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanam¡na (62 mg, 0.16 mmoles) en DMT (0.8 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas.
La reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con CH2CI2 (5 mi) y K2C03 acuoso saturado (5 mi). Las capas se separaron y la fase orgánica se secó (MgS04), se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (5% de MeOH/CH2CI2) para dar la N,N-dimetilformamidina deseada (23 mg, 32%). 1H RMN (CDCI3): d 1.67 (m, 1 H), 2.03 (m, 2H), 2.24 (m, H), 2.70 (m, 1 H), 2.84 (m, 1 H), 2.84 (s, 6H), 3.71 (s, 2H), 3.96 (d, 1 H, J = 15.0 Hz), 4.07 (m, 1 H), 4.15 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 4.36 (s, 2H), 7.16 (m, 5H), 7.31 (s, 1 H), 7.35 (d, 2H, J=7.8 Hz), 7.42 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 7.51 (br, 1 H)., 7.64 (br, 1 H), 8.68 (d, 1H, J= 3.5 Hz). Uso del procedimiento general D: La conversión del material anterior (23 mg) a la sal de bromhidrato dio AMD9777 (38 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (D20): d 1.91 (br m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.45 (br m, 1 H), 2.97 (s, 3H), 3.03 (br m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.78 (d, H, J= 12.9 Hz), 3.85 (d, 1 H, J= 12.9 Hz), 4.04 (s, 2H), 4.45 (d, 1 H, J= 16.5 Hz), 4.63 (d, 1 H, J= 16.5 Hz), 4.80 (m, 1 H), 6.90 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.18 (d, 2H, J= 7.8 Hz), 7.52 (dd, 2H, J = 3.0, 6.3 Hz), 7.59 (dd, 2H, J = 3.0, 6.3 Hz), 7.64 (s, 1 H (NCHN)), 7.94 (t, 1 H, J = 6.9 Hz), 8.41 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 8.76 (d, 1 H, J= 5.7 Hz); 13C RMN (D20) d 20.47, 20.92, 27.85, 36.27, 43.38, 49.66, 50.21 , 56.67, 63.21 , 1 13.87 (2C), 126.09, 126.50 (2c), 127.63 (2Q, 130.61 (2C), 136.44 (2C), 139.65, 141 .01 , 148.27 (2Q, 150.90, 151 .94, 56.35 (2C). ES-EM m/z 453 (M+H). Análisis calculado para 028?32?5·3.3??G·2.3?2?·. C, 44.29 5.30; N, 1 1 .07; Br, 34.46. Encontrado: C, 44.36; H, 5.14; N, 10.74; Br, 34.44.
EJEMPLO 28 AMD9783: Preparación de /V-(4-{r(1H-bencimidazol-2-ilmet¡n-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-in-amino1-metil>-bencin-benzamidina (sal de bromhidrato) Preparación de bromhidrato de S-benciltiobenzimidato A una solución de tiobenzamida (0.307 g, 2.24 mmoles) en CH2CI2 (11 mi) se añadió bromuro de bencilo (0.26 mi, 2.19 mmoles) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El sólido amarillo resultante se secó bajo vacío para proveer bromhidrato de S-benciltiobenzimidato (0.573 g, 85%). 1H RMN (DMSO-d6): d 4.76 (s, 2H), 7.34-7.44 (m, 3H), 7.51-7.54 (m, 2H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.88-7.91 (m, 2H), 11.92 (br s, 1H). A una solución de N'-(1 - -bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina (0.130 g, 0.33 mmoles) en etanol (2 mi) se añadió bromhidrato de S-benciltio-benzimidato (0.100 g, 0.33 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla se trató con ácido acético saturado con HBr (3 mi). Se añadió éter (50 mi) para precipitar un sólido blanco que se dejó sedimentar en el fondo del matraz y la solución de sobrenadante se decantó. El sólido se lavó con éter (3 x 50 mi) y las trazas restantes de éter were se removieron bajo presión reducida. El sólido se dividió entre una solución de NaOH (10 N, 5 mi) y CH2CI2 (20 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (4 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron. La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 1 mm, 20:1 :1 de CH2Cl2-CH3OH-NH4OH) dio 50 mg (32%) de la base libre del compuesto del título como un sólido blanco. Uso del procedimiento general D: La conversión de la base libre (50 mg) a la sal de bromhidrato, seguido por re-precipitación del sólido intermediario a partir de metanol/éter, dio AMD9783 (56 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (D20): d 1.83-1.97 (m, 1 H), 2.20-2.35 (m, 2H), 2.42-2.48 (m, 1H), 3.04 (br s, 2H), 3.79 (d, 1 H, J= 12.3 Hz), 3.87 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 4.21 (s, 2H), 4.47 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 4.65 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 4.74-4.79 (m, 1 H, traslapado con HOD), 7.02 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.29 (dd, 2H, J = 3.0, 6.0 Hz), 7.54 (dd, 2H, J = 3.0, 6.0 Hz), 7.62-7.64 (m, 4H), 7.74-7.78 (m, 1 H), 7.91 (dd, 1 H, J= 6.3, 7.2 Hz), 8.39 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 8.76 (d, 1 H, J= 5.7 Hz); 13C RMN (D20) d 20.47, 20.93, 27.86, 45.43, 50.31 , 56.67, 63.26, 113.73, 126.07, 126.55, 127.64, 128.09, 128.89, 129.83, 130.50, 130.67, 134.41 , 136.54, 139.65, 140.99, 148.23, 150.92, 151.93, 164.65; ES-EM m/z 501 (M+H). Análisis calculado para C32H32N6 · 3.0 HBr · 2.4 H20: C, 48.86; H 5.10; N, 10.68; Br, 30.47. Encontrado: C, 48.97; H, 4.89; N, 10.62; Br, 30.30.
AMD9784: Preparación de N-(4-fr(1 -/-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,67,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino1-metil)-bencil)-acetamid¡ne (sal de bromhidrato) Preparación de bromhidrato de S-benciltioacetimidato A una solución de tioacetamido (0.478 g, 6.36 mmoles) en CHCI3 (16 mi) se añadió bromuro de bencilo (0.76 mi, 6.39 mmoles) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió éter (50 mi) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo-agua para precipitar un sólido blanco. La solución de sobrenadante se decantó y el sólido se lavó con éter (2 x 50 mi). El sólido se secó bajo vacío para proveer 1.44 g (92%) de bromhidrato de S-benciltioacetimidato como un sólido blanco. H RMN (DMSO-d6): d 2.63 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 7.34-7.46 (m, 5H), 11.89 (br s, 1 H). A una solución de N'-(1W-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)- ,4-bencendimetanamina (0.154 g, 0.39 mmoles) en etanol (2 mi) se añadió bromhidrato de S-benciltio-acetimidato (0.099 g, 0.40 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se trató con Ácido acético saturado con HBr (3 mi). La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre una solución de NaOH (10 N, 5 mi) y CH2CI2 (10 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO, y se concentraron. La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 1 mm, 1 :1 :1 de CH3CN-CH3OH-NH4OH) dio 97 mg (57%) de la base libre del compuesto del título como un sólido blanco. Uso del procedimiento general D: La conversión de la base libre (97 mg) a la sal de bromhidrato, seguido por re-precipitación del sólido intermediario a partir de metanol/éter, dio AMD9784 (113 mg) como un sólido blanco. H RMN (D20): d 1.83-1.98 (m, 1 H), 2.17-2.33 (m, 5H), 2.41-2.47 (m, 1 H), 3.03-3.05 (m, 2H), 3.78 (d, 1 H, J= 12.3 Hz), 3.85 (d, 1H, J= 12.3 Hz), 3.96 (s, 2H), 4.46 (d, 1 H, J= 16.5 Hz), 4.64 (d, 1 H, J= 16.5 Hz), 4.74-4-79 (m, 1 H, traslapado con HOD), 6.91 (d, 2H, J= 7.8 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.49-7.60 (m, 4H), 7.92 (dd, 1 H, J = 6.0, 7.8 Hz), 8.39 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 8.75 (d, 1H, J= 5.7 Hz); 3C RMN (D20) d 18.91 , 20.47, 20.91 , 27.86, 44.99, 50.26, 56.65, 63.18, 113.84, 126.08, 126.63, 127.58, 130.52, 130.60, 134.29, 136.43, 139.64, 140.99, 148.25, 150.91 , 151.90, 164.99; ES-M m/z 439 (M+H) Análisis calculado para C27H30N6 · 3.1 HBr · 2.2 H2Or C, 44.48; H, 5.18; N, 11.53; Br, 33.98. Encontrado: C, 44.49; H, 5.19; N, 11.25; Br, 34.13.
AMD9689: Preparación de N-¡sobutil-N-Mf7-bencim¡dazol-2- ¡lmet¡n-N'-(5,67,8-tetra idro-8-quinolinin-1 ,4-bencendimetanamina (sal de bromhidrato) Isobutiraldehido (0.1 mi, 1.1 mmoles) se condensó con N'-(1 H-bencimidazol^-ilmeti -N'-ÍS.e.Z.S-tetrahidro-e-quinolini -l ^-bencendimetanamina (152 mg, 0.382 mmoles) en CH3OH seco (5 mi) durante 17 horas y la imina resultante se redujo con NaBH (81 mg, 2.14 mmoles) durante 1 hora (véase procedimientos generales A y B). La purificación del producto crudo por cromatografía radial (placa de CCD de 2 minn, 50:1 :1 de CH2CI2/CH3OH/NH4OH) dio la amina libre (43 mg, 25%). Siguiendo el procedimiento general D: La conversión del material anterior (43 mg) a la sal de bromhidrato dio AMD9689 (52 mg, 75%) como un sólido blanco. H RMN (D20): d 0.88 (d, 6H, J= 6.1 Hz), 1.82-1.96 (m, 2H), 2.17-2.34 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 1 H), 2.63 (d, 2H, J= 7.6 Hz), 3.01-3.08 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.81 (d, 1 H, J= 12.7 Hz), 3.88 (d, 1 H, J= 12.7 Hz), 4.46 (d, 1 H, J = 16.6 Hz), 4.64 (d, 1 H, J = 16.1 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.23 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.51 (dd, 2H, J= 6.2, 3.1 Hz), 7.59 (dd, 2H, J= 6.0, 3.6 Hz), 7.94 (dd, 1 H, J= 8.1 , 6.0 Hz), 8.41 (d, 1 H, J= 7.9 Hz), 8.76 (d, 1 H, J= 5.7 Hz). 13C RMN (D20) d 19.67 (2 carbonos), 20.64, 21.12, 25.95, 28.04, 50.35, 50.67, 54.46, 56.86, 63.38, 114.1 1 (2 carbonos), 126.30, 126.90 (2 carbonos), 30.35 (2 carbonos), 130.75, 130.93 (2 carbonos), 138.13, 139.87, 141.21 , 148.46 (2 carbonos), 151.03, 151.95. ES-EM /77/z 454 (M+H) Análisis calculado para 29H35 5 ' 3.0HBr * 1.9H20: C, 47.68; H, 5.77; N, 9.59; Br, 32.81.
Encontrado: C, 47.53; H, 5.68; N, 9.46; Br, 32.94. EJEMPLO 31 AMD9776: Preparación de (1 H-bencimidazol-2-ilmetil)-(4-piperidin-2-il-benc¡l)-(5,6.7.8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (sal de bromhidrato) Preparación de 4-G? -butioxicarbonin-piperidin-2-in-benzaldehido: A una solución de 4-p¡ridin-2-il-benzaldehido (1.036 g, 5.65 mmoles) en EtOH (95%, 3.1 mi) y HCI concentrado (0.48 mi) en un matraz de hidrogenación de Parr se añadió Pt02 (57 mg. 0.251 mmoles) y la mezcla se hidrogenó a 3.515 kg/cm2 en H2 durante 40 horas. La mezcla se filtró a través de celite, la torta se lavó con MeOH y el solvente se removió a partir del eluyente bajo presión reducida. El sólido amarillo resultante se disolvió en NaOH 1 N (30 mi) y se extrajo con éter (4 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 1-(hidroximetil)-4-(piperidin-2-il)-benceno crudo (0.98 g) como un sólido blanco. A una solución del sólido en THF (25 mi), trietilamina (10 gotas) y agua (10 gotas) se añadió dicarbonato de di-íer-butilo (1.51 g, 6.92 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se recogió en CH2CI2 (100 mi) y se lavó con salmuera (3 x 75 mi). La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 1-(hidroximetil)-4-[(1-butoxicarbonil)-piperidin-2-il-benceno crudo (1.87 g) como un aceite. A una solución del aceite anterior (1.87 g) en CH2CI2 (100 mi) se añadió Mn02 (85 %, 5.90 g, 57.7 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de celite y el solvente a partir del eluyente se removió bajo presión reducida. La purificación del producto crudo (1.50 g) por cromatografía instantánea (38 g sílice, 99:1 de CH2CI2:CH30H) dio el compuesto del título (0.98 g, 60%). H RMN (CDCI3): d 1.25-1.69 (m, 13H), 1.95 (tt, 1H, J= 13.4, 4.6 Hz), 2.31 (d, 1H, J= 12.9 Hz), 2.77 (td, 1H, J = 12.4, 4.3 Hz), 4.09 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 5.44 (s, 1H), 7.39 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.87 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 10.00 (s, 1H). Siguiendo el procedimiento general B: A una solución de 4-[(1-butioxicarbonil)-piperidin-2-il]-benzaldehido ( 89 mg, 0.651 mmoles) y [1-(fer-butoxicarbonil)-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)]-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (138 mg, 0.366 mmoles) en CH2CI2 (8 mi) se añadió NaBH(OAc)3 (219 mg, .03 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche. La purificación del aceite crudo por cromatografía en columna (12 g de sílice, 40:1 :1 de CH2Cl2:CH3OH:NH40H) seguido por cromatografía radial (placa de CCD de 1 mm, 100:1 :1 de CH2CI2/CH3OH/NH4OH) dio la base libre deseada (59 mg,29%). Siguiendo el procedimiento general D: La conversión del aceite anterior (59 mg) a la sal de bromhidrato dio AMD9776 (59 mg, 75%). H RMN (D20): d 1.07-1.22 (m, 1 H), 1.24-1.40 (m, 1 H), 1.43-1.68 (m, 2H), 1.81-1.98 (m, 3H), 2.18-2.36 (m, 2H), 2.40-2.51 (m, 1 H), 2.95-3.10 (m, 3H), 3.3 5 (d, 1 H, J = 13.3 Hz), 3.75-3.92 (m, 3H), 4.48 (dd, 1H, J = 16.7, 8.7 Hz), 4.66 (dd, H, J = 16.7, 5.7 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.26 (dd, 2H, J = 7.8, 4.9 Hz), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.91-7.97 (m, H), 8.41 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 8.75-8.80 (m, 1H). 13C RMN (D20) d 20.48, 20.97, 21.84, 22.29, 27.88, 29.86, 45.87, 50.32, 50.49, 56.61 , 60.24, 63.27, 63.37, 113.94 (2 carbonos), 126.14, 126.71 (2 carbonos), 127.06 (2 carbonos), 130.46, 131.03 (2 carbonos), 136.85, 137.49, 139.71 , 141.02, 148.30 (2 carbonos), 150.83, 151.88. ES-EM m/z 452 (M+H) Análisis calculado para C29H33N5 · 3.0HBr · 2.0H2O: C, 47.69; H 5.52; N, 9.59; Br, 32.82. Encontrado: C, 47.54; H, 5.42; N, 9.48; Br, 33.09.
EJEMPLO 32 AMD9713: Preparación de (1 H-bencim¡dazol-2-ilmetilH4-piperidin-1 -ilmetil-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-am¡na (sal de bromhidrato) Uso del procedimiento general A: A una solución agitada de 4-{[(1H-bencim¡dazol-2-ilmetil)-(5,67,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil)-benzaldehido (AMD9882) (1.44 mg, 0.36 mmoles) en MeOH seco (5 mi) se añadió piperidina (0.040 mi, 0.40 moles) y cianoborhidruro de sodio (44 mg, 0.70 mmoles) y la mezcla se agitó durante 5 horas. La purificación del producto crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 1 mm, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 50:1 :1 ) dio el aducto deseado (50 mg, 30%) como un espuma blanca. Uso del procedimiento general D: La conversión de la espuma anterior (25 mg, 0.053 mmoles) a la sal de bromhidrato seguido por reprecipitación del sólido intermediario a partir de metanol/éter dio AMD9713 (40 mg, 98%) como un sólido amarillo. H RMN (D20): d 1.32-1.57 (m, 3H), 1.70-1.93 (m, 4H), 2.22-2.31 (m, 2H), 2.44-2.48 (m, 1 H), 2.65 (br t, 2H, J = 11.4 Hz), 3.01-3.03 (br m, 4H), 3.75 (s , 2H), 3.81.(d, 1H, J = 12.6 Hz), 3.89 (d, 1 H, J = 12.6 Hz), 4.48 (d, 1 H, J = 16.5 Hz), 4.67 (d, 1 H, J = 16.5 Hz), 4.77-4.79 (m, 1 H, traslapado con HOD), 7.04 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.51 (dd, 2H, J = 6.3, 3 Hz), 7.59 (dd, 2H, J = 6.3, 3 Hz), 7.94 (dd, 1 H, J = 7.5, 6.3 Hz), 8.41 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 8.78 (d, 1 H, J = 5.4 Hz); 3C RMN (D20) 8 20.30, 20.82, 21.25, 22.91 , 27.71 , 50.19, 52.80, 56.58, 59.44, 63.22, 113.70, 125.98, 126.62, 128.69, 130.29, 130.58, 131.14, 138.14, 5 139.55, 140.92, 148.17, 150.66, 151.68. ES-EM m/z 466 (M+M). Análisis calculado para ??3??35?5·3.2??G·1.5?20: C, 47.94; ?, 5.53; ?, 9.32; Br, 34.02. Encontrado. C, 47.72; H, 5.54; N, 9.22; Br, 34.32.
EJEMPLO 33 AMD9722: Preparación de (1 /- -bencimidazol-2-ilmetin-(4-metilaminometil-bencilH5,6,7,8-tetrahidro-qu¡nolin-8-¡l)-amina (sal de bromhidrato) Uso del procedimiento general B: A una solución de 4-{[(1H- bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil}-benza dehido (AMD9882) (120 mg, 0.30 mmoles) en MeOH (2 mi) se añadió metilamina (solución 2.0 M en metanol, 1 ml, 2.00 mmoles) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. NaBH4 sólido (18 mg, 0.48 mmoles) se añadió a la solución y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos adiiconales. La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 1 mm, 50:1 :1 CH2CI2/CH3OH/NH40H) dio la base libre del compuesto del título (74 mg, 591/o) como un sólido blanco. Uso del procedimiento general D: La conversión de la base libre (74 mg) a la sal de bromhidrato, seguido por re-precipitación del sólido intermediario a partir de metanol/éter, dio AMD9722 (1 1 1 mg) como un sólido blanco. 1H R N (D20): d 1 .84-1.97 (m, 1 H), 2.21 -2.47 (m, 6H), 3.04 (br s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.81 (d, 1 H, J= 12.6 Hz), 3.88 (d, 1 H, J = 12.6 Hz), 4.46 (d, 1 H, J = 16.5 Hz), 4.64 (d, 1 H, J = 16.5 Hz), 4.77-4.79. (m, 1 H, traslapado con HOD), 7.01 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.93 (dd, 1 H, J= 6.0, 7.5 Hz), 8.40 (d, 1 H, J= 8.1 Hz), 8.76 (d, 1 H, J= 5.7 Hz); 13C RMN (D20) d 18.71 , 19.20, 26.11 , 30.37, 48.50, 49.69, 54.93, 61 .49, 1 12.19, 124.37, 124.95, 128.27, 128.77, 128.84, 129.07, 136.21 , 137.94, 139.28, 146.54, 149.08, 150.08; ES-E m/z 412 (M+H).
Análisis calculado para C26H29N5 · 3.0 HBr · 2.0 H20: C, 45.24; H, 5.26; N, 10.15; Br, 34.73. Encontrado: C, 45.13; H, 5.20; N, 10.02; Br, 34.81.
EJEMPLO 34 AMD9724: Preparación de (1 H-bencimidazol-2-ilmetilH4-piperazin-1 -ilmetil-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-in-amina (sal de bromhidrato) Preparación de 2,2,2-trifluoro-1-p¡perazin-1-il-etanona (Xu. D.; Repic. O.; Blacklock. J. Tetrahedron Lett. 1995. 41, 7357-7360): A una solución de piperazina (1.444 g, 16.8 mmoles) en MeOH (10 mi) se añadió éster etílico de ácido trifluroacético (2.0 mi, 16.8 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH, 9:1) para dar el aducto de piperazina mono-protegido deseado (1.77 g, 58%) como un aceite amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3): d 1.70 (br s, 1 H), 2.90-2.94 (m, 4H), 3.56-3.59 (m, 2H), 3.64-3.67 (m, 2H). Uso del procedimiento general A: A una solución agitada de 4-{[(1 H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil}-benzaldehido (AMD9882) (262 mg, 0.66 mmoles) en MeOH seco (10 mi) se añadió 2,2,2-trifluoro-1-p¡perazin-1-¡l-etanona (172 mg, 0.95 mmoles) y cianoborhidruro de sodio (54 mg, 0.86 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche. La purificación del producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH/NH4OH, 100:1 :1 ) seguido por cromatografía radial sobre sílice gel (placa de 2 mm, CH2CI2/MeOH/NH4OH, 50:1 :1 ) dio el aducto deseado (68 mg, 8%) como un espuma blanca. A una solución del aducto TFA-protegido anterior (68 mg, 0.12 mmoles) en MeOH (3 mi) se añadió K2C03 en polvo (55 mg, 0.40 mmoles) y la mezcla se agitó a reflujo durante .5 horas y a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con CH2CI2 (30 mi) y agua (20 mi), y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 15 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04). se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación del producto crudo por cromatografía radial sobre sílice gel (placa de 1 mm, CH2CI2/MeOH/NH4OH, 100:1 :1 después 50:1 :1 ) dio el aducto deseado (54 mg, 97%) como un aceite claro. Uso del procedimiento general D: La conversión de la espuma anterior (23 mg, 0.049 mmoles) a la sal de bromhidrato seguido por re-precipitation del sólido intermediario a partir de metanol/éter dio AMD9724 (35 mg, 85%) como un sólido blanco. 1H RMN (D2O): d 1.89-1.93 (m, 1 H), 2.21-2.33 (m, 2H), 2.42-2.48 (m, 1 H), 3.03-3.05 (m, 2H), 3.24-3.28 (m, 4H), 3.42-3.44 (m, 4H), 3.82 (d, 1 H, J = 12.9 Hz), 3.87 (s , 2H), 3.90 (d, 1 H, J = 12.6 Hz), 4.46 (d, 1H, J= 16.5 Hz), 4.65 (d, 1 H, J= 16.5 Hz), 4.77-4.79 (m, 1 H, traslapado con HOD), 7.07 (d, 2H, J= 7.8 Hz), 7.27 (d, 2H, J= 7.8 Hz), 7.51 (dd, 2H, J= 6, 3 Hz), 7.59 (dd, 2H, J = 6, 3 Hz), 7.94 (dd, 1 H, J= 7.2, 6.6 Hz), 8.41 (d, 1 H, J= 8.1 Hz), 8.78 (d, 1 H, J= 6.2 Hz); 13C RMN (D20) d 20.45, 20.97, 27.87, 41.14, 48.19, 50.17, 56.75, 59.92, 63.27, 113.97, 126.15, 126.68, 128,00, 130.53, 130.94, 131.34, 138.82, 139.74, 141.09, 148.33, 150.78, 151.81. ES-EM /77/z 467 (M+H). Análisis calculado para C29H3 N6«4HBr»2.5H20: C, 41.70; H, 5.19; N, 10.06; Br, 38.26. Encontrado: C, 41.72; H, 5.16; N, 9.82; Br, 38.41.
EJEMPLO 35 AMD9733: Preparación de r4-(4-alil-piperazin-1-ilmetiQ-benciri-(1 H-bencimidazol-2-ilmeti0-(5,6 ,7,8-tetrahidro-quinolin-8-¡0-amina (sal de bromhidrato) Preparación de 1-alíl-piperazina A una solución agitada de 2,2,2-trifluoro-1-piperazin-1 -il-etanona (515 mg, 2.83 mmoles) en CH3CN seco (6 mi) se añadió bromuro de alilo (0.32 mi, 3.7 mmoles) y carbonato de potasio en polvo (0.78 g, 5.65 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche. La reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con CH2CI2 (30 mi) y agua (30 mi) y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar la piperazina cruda di-protegida (0.554 g) la cual se usó sin purificación adicional en la siguiente reacción. A una solución de la piperazina protegida con TFA anterior (0.554 g) en MeOH (10 mi) se añadió K2CO3 en polvo (0.689 g, 5.0 mmoles) y la mezcla se agitó a reflujo durante 1.5 horas y a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con CH2CI2 (30 mi) y agua (20 mi), las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 15 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar el compuesto del título (0. 32 g, 42%) como un aceite amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3): d 1.96 (br s, 1 H), 2.39-2.44 (br m, 4H), 2.89-2.92 (m, 4H), 2.98 (d, 2H, J = 6 Hz), 5.13-5.21 (m, 2H), 5.79-5.93 (m, 1 H).
Uso del procedimiento general B: A una solución agitada de 4-1 [( H-bentimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro^^ benzaldehido (AMD9882) (262 mg, 0.66 mmoles) y 1-alil-piperazina (132 mg, 1.05 mmoles) en CH2CI2 (6 mi) se añadió NaBH(OAc)3 (184 mg, 0.87 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH/NH40H, 95:4:1 ) dio el aducto deseado (267 mg) como un aceite claro. Uso del procedimiento general D: La conversión del aceite anterior (233 mg) a la sal de bromhidrato seguido por re-precipitación del sólido intermediario a partir de metanol/éter dio AMD9733 (335 mg, 56% en 2 pasos) como un sólido amarillo. 1H RMN (D20): d 1.89-1.94 (m, 1 H), 2.21-2.33 (m, 2H), 2.42-2.46 (m, H), 3.03-3.05 (m, 2H), 3.30-3.34 (m, 4H), 3.44-3.51 (m, 4H), 3.80-3.90 (m, 6H), 4.47 (d, 1 H, J= 16.5 Hz), 4.65 (d, 1 H, J= 16.5 Hz), 4.77-4.79 (m, 1 H, traslapado con HOD), 5.62 (d, 1 H, J= 17.1 Hz), 5.64 (d, 1 H, J= 9.6 Hz), 5.81-5.91 (m, 1 H), 7.07 (d, 2H, J= 7.8 Hz), 7.28 (d, 2H, J= 7.8 Hz), 7.50 (dd, 2H, J = 6, 3 Hz), 7.59 (dd, 2H, J = 6, 3 Hz), 7.95 (dd, 1 H, J = 7.8, 6 Hz), 8.42 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.78 (d, 1 H, J = 5.5 Hz); 13C RMN (D20) d 20.72, 2 .26, 28.15, 48.52, 48.64, 50.48, 56.99, 59.47, 59.73, 63.48, 1 4.29, 125.18, 126.44, 126.97, 127.79, 128.76, 130.70, 131.28, 131.71, 139.20, 140.03, 141.33, 148.62, 150.97, 152.01. ES-EM m/z 507 (M+H).
Análisis calculado para C32H38N6*3.9HBr»2.7H20«0.4C4HioO: C, 44.81 ; H, 5.74; N, 9.33; Br, 34.60. Encontrado: C, 44.62; H, 5.49; N, 9.26; Br, 34.84.
EJEMPLO 36 AMD9734: Preparación de (1 -/-bencimidazol-2-ilmet¡n-(,4-dimet??aminometil-benc¡l)-(5,67,8-tetrahidro-quinolin-8-i?-amina (sal de bromhidrato) Uso del procedimiento general B: La reacción de 4-{[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil}-benzaldehido (AMD9882) (157 mg, 0.40 mmoles) y dimetilamina (2.0 M en THF, 0.4 mi, 0.80 mmoles) con NaBH(OAC)3 (0.179 g, 0.84 mmoles) en CH2CI2 (4 mi) durante la noche, seguido de la purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, 50:1:1 CH2CI2-CH3OH-NH4OH) dio la base libre del compuesto del título (72 mg, 430/5) como un aceite incoloro. Uso del procedimiento general D: La conversión de la base libre (72 mg) a la sal de bromhidrato, seguido por la re-precipitación del sólido intermediario a partir de metanol/éter, dio AMD9734 (77 mg) como un sólido blanco. H RMN (D20): d 1.86-1.98 (m, 1 H), 2.20-2.48 (m, 9H), 3.05 (br s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.81 (d, M, J = 12.6 Hz), 3.90 (d, 1 H., J= 12.6 Hz), 4.50 (d, 1 H, J= 16.5 Hz), 4.68 (d, 1 H, J= 16.5 Hz), 4.78-4.83 (m, 1 H, traslapado con HOD), 7.06 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.28 (d., 2H, J = 7.8 Hz), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.95 (dd, 1 H, J = 6.0, 7.5 Hz), 8.42 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.79 (d, 1 H, J = 5.7 Hz); 3C RMN (D20) d 20.47, 21.03, 27.90, 42.16, 50.41 , 56.77, 60.12, 63.45, 113.98, 126.18, 126.85, 129.16,' 130.43, 130.91 , 131.12, 138.45, 139.74, 141.11 , 148.37, 150.77, 151.99; ES-EM miz 426 (M+H). Análisis calculado para C-27H31N5 · 3.2 HBr · 2.2 H20: C, 44.78; H, 5.37; N, 9.67; Br, 35.31. Encontrado: C, 44.76; H, 5.27; N, 9.52; Br, 35.29.
EJEMPLO 37 AMD9775: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5.6,7.8-tetrahidro-quinolin-8-iO-f4-(1 ,2,4-triazol-4-iliminometiO-bencil-amina (sal de bromhidrato) Uso del procedimiento general B: La reacción de 4-{[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil}-benzaldehido (AMD9882) (206 mg, 0.52 mmoles) y 4-amino-1 ,2,4-triazol (70 mg, 0.82 mmoles) con NaBH(OAc)3 (0.223 g, 1.05 mmoles) en CH2CI2 (4 ml) y ácido acético (0. 12 ml) durante la noche seguido de purífication del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, 100:1 :1 CH2CI2-CH3OH-NH4OH) dio 87 mg (36%) de la base libre del compuesto del título como un aceite incoloro. Uso del procedimiento general D: La conversión de la base libre (87 mg) a la sal de bromhidrato, seguido de re-precipitación del sólido intermediario a partir de metanol/éter, dio AMD9775 (83 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (D20): d 1.85-1.991 (m, 1 H), 2.20-2.34 (m, 2H), 2.45-2.49 (m, 1H), 3.06 (s, 2H), 3.82 (d, 1H, J= 12.6 Hz), 3.91 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 4.46 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 4.65 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 4.79-4.83 (m, 1H, traslapado con HOD), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.36-7.44 (m, 4H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.95 (dd, 1H, J= 6.3, 7.5 Hz), 8.41-8.43 (m, 2H), 8.79 (d, 1 H, J= 5.4 Hz), 9.07 (br s, 2H); 3C RMN (D20) d 20.44, 21.04, 27.86, 50.24, 56.96, 63.44, 113.90, 113.97, 126.21 , 126.53, 126.82, 129.02, 129.99, 130.44, 130.69, 130.84, 135.15, 139.77, 141.11 , 141.88, 144.07, 148.36, 150.67, 151.27, 151.54, 160.78, 195.56; ES-EM /77/z 463 (M+H). Análisis calculado para C27H26N8 · 3.0 HBr « 1.8 H20: C, 43.96; H, 4.45; N, 15.19; Br, 32.49. Encontrado: C, 43.99; H, 4.40; N, 14.83; Br, 32.61.
EJEMPLO 38 AMD9671 : Preparación de A/--(4-fr(1H-bencimidazol-2-ilmetin-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-¡l)-amino"|-metil)-bencil)-etan- ,2-diamina (sal de bromhidrato) Uso del procedimiento general B: A una solución agitada de N'-(1H-benzimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencen-dimetanamina (250 mg, 0.629 moles) y éster ter-butílico de ácido (2-oxo-etil)-carbámico (100 mg, 0.628 mmoles) en THF (6.3 mi) se añadió NaBH(OAc)3 (173 mg, 0.816 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (200:5:1 de CH2CI2/MeOH/NH4OH) dio un aceite incoloro (47 mg). Uso del procedimiento general D: La conversión del aceite anterior (47 mg, 0.11 mmoles) a la sal de bromhidrato seguido por reprecipitación del sólido intermediario a partir de metanol/éter dio AMD9671 (72 mg, 4%) como un sólido incoloro. 1H RMN (D20): ( 1.88 (m, 1 H), 2.24 (m, 2H), 2.42 (m, 1 H, 3.01 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.73 (m, 2H), 3.82 (dd, 2H, J = 19, 12 Hz), 4.40 (d, 1H, J = 16 Hz), 4.59 (d, 1 H, J = 16 Hz), 4.75 (m, 1 H), 7.03 (d, 2H, J= 7.8 Hz), 7.23 (d, 2H, J= 7.8 Hz), 7.48 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.88 (dd, 1H, J= 7.8, 6.0 Hz), 8.35 (d, H, J = 7.8 Hz), 8.73 (d, 1 H, J = 5.7 Hz); 13C RMN (D20) ( 20.46, 20.91, 27.85, 35.73, 43.93, 50.12, 50.82, 56.63, 63.00, 114.01 , 126.02, 126.50, 130.05, 130.86, 138.33, 139.77, 140.88, 148.06, 150.92, 151.74. ES-EM m/z 441 (M+H). Análisis calculado para C27H32N6(3.9HBr(2.5H20: C, 40.48; H, 5.15; N, 10.49; Br, 38.90. Encontrado: C, 40.35; H, 4.96; N, 10.25; Br, 39.04.
EJEMPLO 39 AMD9701 : Preparación de (1 H-bencimidazol-2-ilmetil V(4-butilaminometil-bencilU5,6,7,8-tetrariidro-qu¡nolin-8-ilVamina Una solución de N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina (165 mg, 0.415 mmoles) y butiraldehidp (50 mg, 0.69 mmoles) en MeOH (4 mi) se calentó a reflujo durante 30 minutos. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió Pd/C al 10% (20 mg, 0.019 mmoles) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se filtró a través de celite y el solvente del filtrado se removió bajo presión reducida. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (200:5:1 CH2CI2/MeOH/NH4OH) dio AMD9701 (16 mg, 8%) como una espuma incolora. H RMN (CDCI3): d 0.87 (m, 3H), 1.24-1.49 (m, 4H), 1.68 (m, 1 H), 2.02 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.97 (d, 1 H, J = 17 Hz), 4.08 (m, 1 H), 4.17 (d, 1 H, J= 17 Hz), 7.18 (m, 5H), 7.35 (m, 2H), 7.42 (m, 1 H), 7.58 (m, 2H), 8,69 (d, 1 H, J = 3.9 Hz); 13C RMN (CDCI3) d 14.39, 20.84, 21.79, 23.77, 29.63, 32.57, 48.88, 49.53, 54.11 , 60.58, 1 11 .30, 119.1 1 , 121.68, 122.04, 122.60, 128.47, 128.99, 135.09, 137.55, 138.30, 139.82, 147.33, 156.73, 157.89. ES-EM m/z 454 (M+H). Análisis calculado para C29H35N5»1 .3H20: C, 73.02; H, 7.94; N, 14.68. Encontrado: C, 73.06; H, 7.70; N, 14.32.
EJEMPLO 40 AMD9725: Preparación de dH-bencimidazol^-ilmetin-^-dialilaminometil-bencilHS^ .S-tetrahidro-quinolin-S-in-amina A una solución de N'-(1 /-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (156 mg, 0.39 mmoles) en CH2CI2 (4 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (65 µ?, 0.37 mmoles). Se añadió bromuro de alilo (35 µ?, 0.40 mmoles) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (50 ml) y se lavó consecutivamente con H2O (2 x 5 ml), NaHC03 acuoso saturado (5 ml) y NaCI acuoso saturado (5 ml). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (20 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida para dar una espuma amarillo claro (100 mg). La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (200:1 :1 seguido por 100:1 :1 de CH2Cl2/MeOH/NH4OH) seguido por cromatografía radial sobre gel de sílice (1000:1 :1 - EtOAc:MeOH:NH4OH) dio AMD9725 (24.5 mg, 14%) como una espuma amarillo claro.
H RMN (CDCI3): d 1.62-1.75 (m, 1 ?), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.22-2.30 (m, 1 H), 2.66-2.77 (m, 1 H), 2.77-2.92 (m, 1 H), 3.01 (d, 4H, J = 6.3 Hz), 3.48 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.99 (d, 1 H, J = 16.8 Hz), 4.07-4.12 (m, 1 H), 4.18 (d, 1 H, J= 16.8 Hz), 5.09-5.17 (m, 4H), 5.83 (ddt, 2H, J = 16.8, 10.2, 6.3 Hz), 7.15-7.20 (m, 5H), 7.34 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.41 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.48-7.56 (m, 1 H), 7.60-7.69 (m, 1 H), 8.69 (d, 1 H, J= 4.2 Hz); 3C RMN (CDCI3) d 19.69, 21.65, 27.53, 46.90, 52.08, 54.63, 55.44, 58.47, 109.24, 115.61 , 117.04, 119.79, 120.49, 126.67, 127.13, 132.99, 134.17, 135.45, 136.13, 136.56, 145.22, 154.64, 155.80. ES-EM m/z 478.4 (M+H). Análisis calculado para C3iH35N5«0.5H2O: C, 76.51 ; H, 7.46; N, 14.39. Encontrado: C, 76.67; H, 7.45; N, 14.18.
EJEMPLO 41 AMD9726: Preparación de (4-alilaminometil-bencil)-( H-bencimidazol-2-¡lmetil)-(5.6J18-tetrahidro-quinolin-8-in-amina A una solución de N,-(1 -/-bencimidazol-2-ilmetil)-N,-(5,6,7,8- tetrahidro-8-quinolin¡l)-1 ,4-bencend¡metanam¡na (200 mg, 0.39 mmoles) en CH2CI2 (-0.4 mi) se añadió ?,?-diisopropiletilamina (90 µ?, 0.52 mmoles). Se disolvió bromuro de alilo (35 µ?, 0.40 mmoles) en CH2CI2 (-9.6 mi) y se añadió a la mezcla de amina a una velocidad de 5.5 ml/hora. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (50 mi) y se lavó consecutivamente con H20 (5 mi), NaHC03 acuoso saturado (5 mi) y NaCI acuoso saturado (5 mi). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (20 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice (200:1 :1 seguido por 100:1 :1 -EtOAc: eOH:NH4OH) seguido por cromatografía radial sobre gel de sílice (250:1 :1 - EtOAc:MeOH:NH4OH) dio AMD9725 (36 mg, 21 %) como una espuma amarillo claro. H RMN (CDCI3): d 1.56-1.75 (m, 1 H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.24-2.31 (m, 1 H), 2.65-2.77 (m, 1 H), 2.77-2.91 (m, 1 H), 3.21 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.69 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.97 (d, 1 H, J = 16.8 Hz), 4.04-4.16 (m, 1 H), 4.17 (d, 1 H, J = 16.8 Hz), 5.07 (d, 1 H, J= 9.9 Hz), 5.15 (dd, 1 H, J= 17.1 , 1.2 Hz), 5.88 (ddt, 1 H, J= 17.1 , 10.5, 6.0 Hz), 7.10-7.19 (m, 5H), 7.35 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.45 7.57 (m, 1 H), 7.58-7.68 (m, 1 H), 8.69 (d, 1 H, J = 4.2 Hz); 3C RMN (CDCI3) d 20.83, 22.89, 28.67, 47.95, 51.1 1 , 52.33, 53.17, 59.68, 1 10.37, 115.39, 1 18.1 1 , 120.91 , 121.66, 127.59, 128.07, 134.13, 136.17, 136.60, 137.48, 138.56, 146.38, 155.80, 156.94.
ES-EM m/z 438.3 (M+H). Análisis calculado para C28H3iN5»0.8H2O: C, 74.40; H, 7.27; N, 15.49. Encontrado: C, 74.3 6; H, 7.25; N, 15.31.
EJEMPLO 42 AMD9754: Preparación de (1 H-bencimidazol-2-ilmetin-(4-pirrol¡din-1-ilmetil-bencilH5,6 ,8-tetrahidro-quinolin-8-¡n-amina Uso del procedimiento general B: A una solución agitada de 4-{[(1 V-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinol¡n-8-il)amino)-metil}-benzaldehido (150 mg, 0.37 mmoles), pirrolidina, (30 µ?, 0.36 mmoles) y AcOH (20 µ?, 0.37 mmoles) en THF (4 mi) se añadió NaBH(OAc)3 (235 mg, 1.11 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La purificación de la espuma blanca cruda (205 mg) por cromatografía en columna sobre gel de sílice (100:1 :1 CH2CI2/MeOH/NH4OH) dio el producto deseado (160 mg, 96%) como un espuma blanca. Uso del procedimiento general D: La conversión de la espuma anterior a la sal de bromhidrato dio AMD9754 como un sólido blanco. 1H RMN (CD3OD): d 1.82-1 .98 (m, 3?), 1.98-2.15 (m, 2H), 2.18-2.36 (m, 2H), 2.42-2.53 (m, 1 H), 2.85-2.97 (m, 2H), 3.03-3.14 (m, 4H), 3.85 (d, 1 H, J = 12.9 Hz), 3.94 (d, 1 H, J = 12.9 Hz), 4.07 (s, 2H), 4.45 (d, 1 H, J = 16.5 Hz), 4.66 (d, 1 H, J = 16.2 Hz), 4.74-4.79 (m, 1 H), 7.27 (d, 2H J = 7.8 Hz), 7.55 (dd, 2H, J = 6.3, 3.3 Hz), 7.63 (d. 2H, J = 7.8 Hz), 7.77 (dd, 2H, J = 6.3, 3.3 Hz), 7.97 (dd, 1 H, J = 7.8, 6.0 Hz), 8.42 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 9.01 (d, 1 H, J = 5.4 Hz); 13C RMN (D20) d 20.47, 21.05, 22.81 , 27.90, 50.46, 53.75, 56.76, 57.26, 63.49, 1 13.98, 126.18, 126.74, 130.31 , 130.42, 130.62, 130.94, 138.04, 139.76, 141.10, 148.36, 150.77, 152.06. ES-EM m z 452.3 (M+H). Análisis calculado para C29H33N5»3.0HBr«2. H2O: C, 47.57; H, 5.53; N, 9.57; Br, 32.74. Encontrado: C, 47.69; H, 5.53; N, 9.48; Br, 32.48.
EJEMPLO 43 AMD9723: Preparación de nH-bencimidazol-2-ilmetin-í4-morfolin^-ilmetil-benciD-fS^y^-tetrahidro-quinolin-S-in-amina (sal de bromhidrato) Uso del procedimiento general A: A una solución agitada de 4-{[(1H-bencimidazol-2-ilmetii)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)amino]-metil}-benzaldehido (0.285 g, 0.72 mmoles) en MeOH seco (5 mi) se añadió morfolina (0.068 mi, 0.78 mmoles) y cianobrohidruro de sodio (0.107 g, 1.7 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La purificación del producto crudo por cromatografía radial en una placa de gel de sílice de grado CCD de 2 mm (CH2CI2/MeOH/NH4OH 100:1 :1) dio el producto deseado (23 mg, 7%) como un aceite incoloro. Uso del procedimiento general D: La conversión del aceite anterior (23 mg, 0.049 mmoles) a la sal de bromhidrato dio AMD9723 como un sólido blanco (36 mg). 1H RMN (D20): d 1.79-2.03 (br m, 1 H), 2.14-2.38 (br m, 2H), 2.38-2.54 (br m, 1H), 2.83-3.15 (m, 6H), 3.51-3.71 (m, 2H), 3.76-4.10 (m, 6H), 4.48 (d, 1 H, J = 16.5 Hz), 4.66 (d, 1 H, J = 16.8 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.12-7.68 (m, 4H), 7.94 (t, 1 H, J = 6.3 Hz), 8.41 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.78 (d, 1 H, J = 5.7 Hz); 3C RMN (D20) d 20.45, 20.99, 27.87, 50.33, 51.31 (2 carbonos), 56.75, 59.89, 63.39, 63.98 (2 carbonos), 113.92 (2 carbonos), 126.13, 126.66 (2 carbonos), 127.83, 130.56, 130.84 (2, carbonos), 131.47 (2 carbonos), 138.67,139.75, 141.07, 148.27, 150.81 , 151.94; ES-EM m/z 468 (M+H); Análisis calculado para ?29?33?5?·3.???G·2.0?2?: C, 46.67; ?, 5.40; ?, 9.38; Br, 32.12. Encontrado: C, 46.71 ; H, 5.34; N, 9.22; Br, 32.17.
A D9698: Preparación de (1 H-benzoimidazol-2-ilmetilH5.6,7.8-tetrahidro- quinolin-8-ilH4-tiomorfolin-4-ilmetil-bencin-am¡na Siguiendo el procedimiento general A: 4-{[(1 - -benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil}-benzaldehido (200 mg, 0.50 mmoles) y tiomorfolina (51 µ?, 0.50 mmoles) se convirtieron en el producto de aminación reductivo correspondiente usando las siguientes cantidades de reactivos y solventes: cianoborhidruro de sodio (63 mg, 1.0 mmoles), MeOH (3 mi). El tiempo de reacción es este caso fue de 5 horas. La purificación del material crudo así obtenido por cromatografía radial (gel de sílice, placa de 1 mm, 50:2:1 CH2CI2-MeOH-NH4OH) dio 63 mg (26%) de AMD9698 como un espuma blanca. 1H RMN (CDCI3): d 1.67-1.72 (m, 1 H), 2.02-2.09 (m, 2H, 2.25- (0.991 g, 3.58 mmoles) con NaBH(OAc)3 (3.24 g, 15.3 mmoles) en CH2CI2 (20 mi) durante 65 horas, seguido por agitación en THF (10 mi) y HCI 4 N (20 mi) dio un producto crudo. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (37 g de sílice, 30:1 de CH2CI2:CH3OH) dio 1.21 g (45%) de la mezcla de productos de aldehido bencílico y alcohol bencílico. Esta mezcla de aldehido y alcohol (1.21 g, 3.04 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (20 mi), se trató con Mn02 (1.990 g, 19.5 mmoles) y se agitó durante 48 horas. La suspensión se filtró a través de celite y se concentró para dar el producto crudo. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (51 g de sílice, 60:1 de CH2CI2:CH3OH) dio 942 mg (66% en tres pasos) de intermdiario de aldehido o-bencílico como una espuma amarilla. El aldehido anterior (0.119 g, 0.300 mmoles) se agitó con ciclopropilamina (32 µ?, 0.461 mmoles) en CH3OH (2.5 mi) durante 1 hora, después se trató con NaBH4 ( 8 mg, 0.475 mmoles). La mezcla se concentró después 1 hora. El residuo se diluyó con CH2CI2 (20 mi) y se lavó con salmuera (3 x 10 mi). La fase acuosa combinada se extrajo con CH2CI2 (1 X 15 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SC>4), se filtraron y se concentraron para dar el producto crudo. La purificación por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 1 mm, 100:1:1 de CH2CI2:CH3OH:NH4OH) dio 0.066 g (50%) de una espuma blanca. Uso del procedimiento general D: La conversión de la espuma anterior (66 mg, 0.151 mmoles) a la sal de bromhidrato seguido por re- precipitación del sólido intermediario a partir de metanol/éter dio AMD11173 (100 mg, 92%) como un sólido blanco. 1H RMN (D20): d 0.63-0.79 (m, 4H), 1.83-1.98 (m, H), 2.18-2.30 (m, 1H), 2.31-2.41 (m, 1H), 2.43-2.58 (m, 2H), 2.98-3.13 (m, 2H), 3.92 (d, H, J = 13.7 Hz), 4.14 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 4.24 (d, 1 H, J = 13.6 Hz), 4.41 (d, 1 H, J = 16.6 Hz), 4.48 (d, 1 H, J = 13.1 Hz), 4.59 (d, 1H, J = 16.4 Hz), 6.92 (t, H, J= 7.5 Hz), 7.00 (d, 1 H, J= 7.4 Hz), 7.19 (t, 1 H, J= 7.0 Hz), 7.41 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.91 (dd, 1H, J = 7.7, 6.1 Hz), 8.40 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 8.74 (d, 1 H, J = 5.22); 13C RMN (D20) d 3.53, 20.43, 20.93, 27.92, 30.04, 48.44, 49.35, 53.22, 62.29, 113.95, 126.24, 126.91 , 129.42, 129.54, 130.32, 130-60, 131.16, 132.17, 135.58, 139.96, 141.16, 148.33, 150.52, 150.89. ES-EM ra/z438 (M+H). Análisis calculado para C28H3iN5«3.0HBr«2.2H2O: C, 46.71 ; H, 5.38; N, 9.73; Br, 33.30. Encontrado: C 46.72; H, 5.36; N, 9.59; Br, 33.21.
EJEMPLO 46 AAD 1 1 173: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmetilH5,6.7.8-tetrahidro-quinolin-8-il)-(2-alilaminometil-bencil)- amina (Sal de HBr) Uso del procedimiento general B {aminación reductiva directa usando Aminación reductiva directa usando NaBH(OAc)3}: La reacción de dicarboxaldehido itálico (0.960 g, 7. 6 mmoles) y (1 /-/-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (0.991 g, 3.58 mmoles) con NaBH(OAC)3 (3.24 g, 15.3 mmoles) en CH2CI2 (20 mi) durante 65 horas, seguido por agitación en THF (10 mi) y HCI 4N (20 mi) dio un producto crudo. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (37 g de sílice, 30:1 de CH2CI2:CH3OH) dio 1.21 g (45%) de la mezcla de productos de aldehido bencílico y alcohol bencílico. Esta mezcla de aldehido y alcohol (1.21 g, 3.04 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (20 mi), se trató con Mn02 (1.990 g, 19.5 mmoles) y se agitó duranter 48 horas. La suspensión se filtró a través de celite y se concentró para dar el producto crudo. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (51 g de sílice, 60:1 de CH2CI2:CH30H) dio 942 mg (66% en tres pasos) del intermediario de aldehido o-bencílico como una espuma amarilla. El aldehido anterior (0.150 g, 0.378 mmoles) se agitó con alilamina (42 µ?, 0.968 mmoles en CH3OH (2.5 mi) durante 18 horas, después se trató con NaBH4 (24 mg, 0.634 mmoles). La mezcla se concentró después de 90 minutos. El residuo se diluyó con CH2CI2 (30 mi) y se lavó con salmuera (3 x 5 mi). La fase acuosa combinada se extrajo con CH2CI2 ( x 15 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron para dar el producto crudo. La purificación por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, 100:1:1 de CH2CI2:CH3OH: H40H) dio 53 mg (32%) de una espuma blanca. Uso del procedimiento general D: La conversión de la espuma anterior (53 mg, 0.121 mmoles) a la sal de bromhidrato seguido por reprecipitación del sólido intermediario a partir de metanol/éter dio AMD11174 (77 mg, 88%) como un sólido blanco. 1H RMN (D20): d 1.83-1.99 (m, 1 H), 2. 9-2.40 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 1 H), 2.99-3.12 (m, 2H), 3.61 (d, 2H, J= 6.5 Hz), 3.92 (d, 1 H, J= 13.5 Hz), 4.12-4.20 (m, 2H), 4.36-4.43 (m, 2H), 4.58 (d, 1 H, J = 16.3 Hz), 5.44 (s, 1 H), 5.89 (d, 1 H, J = 5.2 Hz), 5.77-5.91 (m, H), 6.93 (t, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.02 (d, 1 H, J= 7.9 Hz), 7.18 (t, 1 H, J= 7.7 Hz), 7.43 (d, 1 H, J= 7.9 Hz), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.92 (t, 1 H, J= 6.8 Hz), 8.41 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 8.75 (d, 1 H, J= 5.8 Hz); 13C RMN (DaO) d 20.43, 20.96, 27.90, 47.07, 49. 6, 49.69, 53.30, 62.33, 113.95, 124.80, 126.25, 126.93, 127.51 , 129.38, 129.67, 130.31 , 130.53, 130.96, 132.10, 135.49, 139.88, 141.18, 148.44, 150.41 , 150.73. ES-EM m/ 438 (M+H). Análisis calculado para C28H3iN5«3.0HBr«2.2H2O: C, 46.71 ; H, 5.38; N, 9.73; Br, 33.30. Encontrado: C, 46.79; H, 5.27; N, 9.62; Br, 33.17.
EJEMPLO 47 AMD11133: Preparación de (1f/-bencim¡dazol-2-ilmet¡n-f2-fffl-(2aminopropionam¡d¡lmetil)-bencil1-(5,67,8-tetahidro-quinolin-8-¡n-amina (sal de bromhidrato) A una solución de N-f-butoxicarbonil-1-alanina (37 mg, 0.195 mmoles) en diclorometano (5 mi) se añadió, en el siguiente orden: diisopropiletilamina (0.08 mi, 0.468 mmoles^ 1-hidroxibenzotriazol ((HOBT) 32 mg, 0.234 mmoles), (1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(2-aminometil-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (62 mg, 0.156 mmoles) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ((EDAC) 45 mg, 0.234 mmoles). La solución resultante se agitó después durante la noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La solución después se extrajo con cloruro de amonio acuoso, se secó, se concentró y se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando una solución de 20:1 de diclorometano: metanol orno un eluyente para dar (1 7-benzimidazol-2-ilmetil)-{2-(R)-[2-(N-t-butoxicarbonil)-amino-propionamidilmetil]-bencil}-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina como una mezcla de dos diaestereómeros con un rendimiento de 61 mg; (69%). 1H RMN (CDCIs): d 1.14 y 1.56 (d, total de 3H, J= 6.9 Hz), 1.370 y 1.483 (s, total de 9H), 1.88 (m, 1 H), 1.93 (m, H), 2.03 (m, 1H), 2.36 (m, 1 H), 2.75-2.86 (m, 2H), 3.74 (m, 3H), 3.91 (m, 2H), 4.05 y 4.41 (m, total de 1 H), 4.66 (m, 1 H), 5.34 (m, 1H), 7.13 (m, 5H), 7.29-7.44 (m, 4H), 7.68 (br s, 1 H (NH)), 8.38 y 8.56 (m, total de 1H), 8.59 y 8.76 (d, total de 1H, J = 4.9 Hz). (1H-bencim¡dazol-2-¡lmetil)-{2-(R)-[2-(N-t-butoxicarbonil)-aminoprop¡onamidilmet¡l]-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinol¡n-8-il)-amina (61 mg 0.107 mmoles), se recogió en ácido acético (1 mi), al cual se añadió una solución aturada de HBr en ácido acético (1 mi). La mezcla después se agitó, se precipitó y se aisló como en el procedimiento D para dar AMD11133 como un sólido blanco cristalino en u rendimiento de 64 mg. H RMN (D20): d 1.43 y 1.46 (d, total de 3H, J= 6.9 Hz), 1.88 (m, 1 H), 2.28 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.81 (d, 1H, J = 12.8 Hz), 4.03 (m, 2H), 4.21 (d, 1 H, J = 12.8 Hz), 4.43-4.77 (m, 4H), 6.68 (m, 2H), 6.91 (m, 1 H), 7.25 (t, 1 H, J= 6.1 Hz), 7.51 (m, 411 ), 7.88 (m, M), 8.28 (m, 1H), 8.68 (d, 1 H, J = 4.8 Hz). 3C RMN (D20) 17.01 , 20.43 y 20.67 (total IC), 27.89, 40.78, 48.93 y 49.22 (total IC), 49.43, 53.87 y 54,46 (total IC), 62.01 y 62.15 (total IC), 113.92 y 113.97 (total 2C), 126.08, 126.74 (2C), 128-03, 129.13, 131.45, 131.55, 133.92, 136.00, 139.91 , 140.78, 148.19 y 148.27 (total IC), 150.25 y 150.43 (total IC), 170.69 y 170.91 (total IC). ES-EM m/z469 (M+H); Análisis calculado para (C28H32N60 x 3.1 HBr x 1.1 H20 x 1.0 HOAc): C, 45.04; H, 5.21 ; N, 10.53; Br 31.04.
Encontrado: C, 45.04; H, 5.19; N, 10.53; Br, 31.04.
EJEMPLO 48 AMD9872: Preparación de (1 --bencimidazol-2ilmet¡n-f2-f1 - -benc¡midazol-2-ilmetil)-aminobencin-(5.6J.8-tetrahidroquinolin-8-il)-amina Preparación de (5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-8-il)-(2-aminobencil)-amina Uso del procedimiento general B: A una solución de 2-aminobencilamina (0.36 g, 2.9 mmoles) y 6,7-dihidro-5 - -quinolin-8-ona (0.43 g, 2.9 mmoles) en CH2CI2 (15 ml) se añadió NaBH(OAc)3 (0.92 g, 4.4 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 64 horas. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (2% de MeOH/CH2CI2) dio (5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-(2-aminobencil)-amina (0.39 g, 52%) como un aceite amarillo. 1H RMN (CDCI3): d 1.80 (m, 1 H), 1.94 (m, 2H), 2.17 (m, 1 H), 2.79 (m, 2H), 3.84 (m, 1 H), 3.87 (d, 1 H, J= 11.7 Hz), 4.02 (d, 1 H, J= 12.0 Hz), 6.64 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 6.67 (t, H, J = 7.8 Hz), 7.09 (m, 3H), 7.38 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 3.9 Hz). Uso del procedimiento N-alquilación general: Una solución de (5,6,7,8-tetrahidroqu¡nolin-8-¡l)-(2-am¡nobencil)-am¡na (0.16 g, 0.6 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (0.32 mi, 1.8 mmoles) y yoduro de potasio (10 mg, 40 mmoles) en CH3CN (6 mi) se hizo reaccionar con 1-(N-fer-butoxicarbonil)-2-clorometilbencimidazol (0.32 g, 1.2 mmoles) a 70°C durante 16 horas para dar después de la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH, 250:1 ) el producto N-alquilado (0.16 g, 37%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3): d 1.56 (s. 9H), 1.70 (s, 10H), 1.95 (m, 2H), 2.48 (m, 1 H), 2.65 (m, 2H), 4.23 (d, 1 H, J= 3.0 Hz), 4.27 (d, 1 H, J= 8.1 Hz), 4.29 (m, 1 H), 4.48 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 4.53 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 4.93 (m, 2H), 6.55 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 7.10 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.20-7.32 (m, 4H), 7.55 (m, 1 H), 7.68 (rn, 1 H), 7.82 (m, 2H), 7.90 (m, 1 H), 8.44 (d, 1 H, J= 3.2 Hz). Una solución del material anterior (0.17 g, 0.24 mmoles) en CH2CI2 TFA (1 :1 , 2 mi) se agitó durante 0.5 horas y la solución se concentró bajo presión reducida. La reacción se dividió entre NaOH acuoso al 15% (5 mi) y CH2CI2 (5 mi), las fases se separaron y el extracto orgánico se secó (MgS04), se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice (MeOH/NH4OH/CH2CI2; 1 :1 :98) para dar AMD9872 (48 mg, 40%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3): d 1.71 (br, 1 H), 2.09 (m, 2H), 2.29 (br, 1 H), 2.73 (m, 1 H), 2.85 (m, 1H), 3.81 (d, 1 H, J= 12.9 Hz), 3.90 (d, 1 H, J= 12.6 Hz), 4.06 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 4.09 (m, 1 H), 4.77 (s, 2H), 6.50 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 6.62 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 6.94 (br, 1 H„ 7.04 (t, 1 H, J= 7.8 Hz), 7.05-7.25 (br m, 6H), 7.43 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 7.66 (br, 3H), 8.41 (d, 1 H, J = 3.9 Hz). 13C RMN (CDCI3) d 21.45, 21.80, 29.23, 42.32, 48.18, 54.10, 59.88, 110.27 (2C), 117.06 (2C), 121.71 , 122.25 (5C), 122.48 (2C), 129.23 (2C), 130.91 (2C), 135.18, 137.70 (2C), 146.91 (2C), 147.16, 154.00, 154.19, 157.03. ES-EM m/ 514 (M+H). Análisis calculado para C32H3iN7«1.0CH2Cl2»0.3C6H14: C, 66.57; H, 5.98; N, 15.60. Encontrado: C, 66.61 ; H, 5.78; N, 15.51.
EJEMPLO 49 AMD9883: Preparación de (2-aminobenciO-(1AY-benzirnidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8- tetrahidroquinolin-8-il)-amina Uso del procedimiento de N-alquilación general: Una solución de (5,6,7,8-tetra idroquinolin-8-il)-(2-aminobencil)-amina (0.20 g, 0.8 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (0.14 mi, 0.8 mmoles) y yoduro de potasio (5 mg, 30 mmoles) en CH3CN (8 mi) se hizo reaccionar con 1-(N-tert-butoxicarbonil)-2-clorometilbencimidazol (0.145 g, 0.55 mmoles) a 70°C durante 16 horas para dar después de la purificación por cromatografía radial sobre gel de sílice (MeOH/NH4OH/CH2CI2; 1:1:98) el producto N-monoalquilado (65 mg 25%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3): d 1.61 (s, 10H), 1.94 (m, 2H), 2.03 (br, 1H), 2.67 (m., 2H), 3.98 (d, 1H, J= 12.3 Hz), 4.22 (m, 1H), 4.30 (d, 2H, J= 9.9 Hz), 4.37 (d, 1H, J= 11.1 Hz), 5.44 (br, 2H), 6.53 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.97 (t, 1H, J= 6.7 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.17 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.25 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 7.61 (m, 1H), 7.81 (m, 1H, J= 3.6 Hz), 8.40 (d, 1H, J=4.5 Hz). Una solución del material anterior (65 mg, 0.13 mmoles) en CH2CI2/TFA (1:1, 1 mi) se agitó durante 0.5 horas y la solución se concentró bajo presión reducida. La reacción se dividió entre NaOH acuoso al 15% (3 mi) y CH2CI2 (5 mi), las fases se separaron y el extracto orgánico se secó (MgS04), se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice (MeOH/NH4OH/CH2CI2; 1:1:150) para dar AMD9883 (33 mg, 64%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3): d 1.71 (br, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.32 (br, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.65 (d, 1H, J= 12.6 Hz), 3.80 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 4.05 (m, 1H), 4.08 (d, 2H, J= 4.8 Hz), 6.63 (t, 1H, J= 8.7 Hz), 6.64 (t, 1H, J= 6.6 Hz), 7.03 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 7.17 (m, 3H), 7.42 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.54 (br, 2H), 8.53 (d,1H, J=4.2 Hz). 3C RMN (CDCI3) d 21.64, 21.91, 29,55, 48.22, 53.20, 60.93, 111.08, 116.59, 118.09, 119.14, 122.05 (4C), 122.52, 122.83, 129.19, 131.83, 135.22, 137.98, 47.09, 147.17, 56.04, 157.47. ES-EM m/z 384 (M+H). Análisis calculado para C24H25N5»0.6CH2CI2: C, 67.49; H, 6.04; N, 15.97. Encontrado: C, 67.60; H, 6.21 ; N, 15.57.
EJEMPLO 50 AMD9736: Preparación de (1 H-Bencimidazol-2-ilmetil)-(2-ciano-bencilV(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (sal de bromhidrato) La [1 -(ter-butoxicarbonil)-( H-bencimidazol-2-ilmetil)]-(2-ciano-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina intermediario (véase AMD9720) (72 mg, 0.145 mmoles) se puso a reflujp en HCI 6N (5 mi) durante 16 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y la sal resultante disuelta en agua destilada (0.8 mi) y etanol (95%, 0.8 mi) y se trataron con NaOH (0.148 g, 3.69 mmoles). La mezcla se calentó to 90°C durante 2 horas y se agitó a temperatura ambiente durante 64 horas. El sistema bifásico se diluyó con agua (4 mi) y se extrajo con éter (3 x 10 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un polvo blanco. La purificación del sólido por cromatografía radial (placa de CCD de 1 mm, 60:1 :1 CH2CI2/MeOH/NH4OH) dio la base libre deseada (48 mg, 84%). Siguiendo el procedimiento general D: La conversión del material anterior (48 mg) a la sal de bromhidrato dio AMD9736 (45 mg, 64 %). 1H RMN (D20): d 1.85-2.01 (m, 1 H), 2.17-2.52 (m, 3H), 2.98-3.14 (m, 2H), 3.95 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 4.15 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 4.46 (d, 1 H, J = 16.3 Hz), 4.63 (d, 1 H, J = 16.6 Hz), 6.96 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.27 (t, 1H, J= 7.7 Hz), 7.35 (t, 1 H, J= 8.1 Hz), 7.49-7.60 (m, 4H), 7.92 (dd, 1 H, J= 7.9, 5.5 Hz), 8.40 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.71 (d, 1 H, J = 5.8 Hz). 13C RMN (D20) d 18.14, 18.68, 25.56, 47.43, 53.07, 60.81 , 109.76, 1 11.60 (2 carbonos), 116.68, 123.81 , 124.55 (2 carbonos), 126.70, 128.29, 129.19, 131.29, 131.46, 137.66, 137.84, 138.58, 145.88, 147.73, 148.64. IR (Csl) 1/ 2224 (C=N). ES-EM miz 394 (M+H) Análisis calculado para C25H23N5 *2.0HBr ?.3?20: C, 51.88; H, 4.81 ; N, 12.10; Br, 27.61. Encontrado: C, 51.86; H 4.86; N, 11.78; Br, 27.78.
EJEMPLO 51 AMD1 1091 : Preparación de éster etílico de ácido 2-?G??-bencimidazol-2-ilmetil)-(5.6J,8-tetrahidro-quinolin^ benzoico (sal de bromhidrato) A una solución de 6-metilsalicilato de etilo (1.27 g, 6.97 mmoles) en THF (35 mi) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0.594 g, 14.2 mmoles) seguido por sulfato de dimetilo (1.00 mi, 10.6 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 hora, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter dietílico (70 mi), se lavó con NaHCC>3 acuoso saturado (4 x 10 mi), se secó ( gS04) y se concentró. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (9:1 hexanos-EtOAc) dio 1 .23 g (91 %) of 2-metoxi-6-metilbenzoato de etilo como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3): d 1.38 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.30 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.40 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 6.76 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.79 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.23 (dd, 1 H, J = 7.8, 8.4 Hz). A una solución de 2-metoxi-6-metilbenzoato de etilo (0.813 g, 4.19 mmoles) en CCI4 (8 mi) se añadió N-bromosuccinimida recristal izad a (0.751 g, 4.22 mmoles) seguido por peróxido de benzoilo (52 mg, 0.22 rnmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 90 minutos después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter dietílico (50 mi), se filtró a través de papel filtro, y el filtrado se concentró. La purificación del material crudo por cromatografía en columna (8:1 hexanos-EtOAc) dio 0.68 g (60%) de 6-(bromometil)-2-metoxibenzoato de etilo como un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3): d 1.42 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 3.84 (s, 3H), 4.45 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.50 (s, 2H), 6.89 (d, 1 H, ü = 8.4 Hz), 7.01 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.34 (dd, 1 H, J= 7.2, 8.4 Hz). A una solución de (1-íer-butoxicarbonil-1 - -bencimidazol-2-¡lmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (0.409 g, 1.08 mmoles) en CH3CN (5 mi) se añadió N,N-düsopropiletilamina (0.38 mi, 2.18 mmoles) seguido por una solución de 6-(bromometil)-2-metoxibenzoato de etilo (0.454 g, 1.66 mmoles) en CH3CN (6 mi). La mezcla resultante se calentó a 60°C durante 22 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre CH2CI2 (50 mi) y salmuera (10 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (25:1 de CH2CI2-CH3OH) seguido de purificación cromatográfica adicional por cromatografía en columna sobre gel de sílice (2:1 hexanos-EtOAc) y cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, 100:1 :1 CH2CI2-CH3OH-NH4OH) dio 0.38 g (62%) de un sólido blanco. Uso del procedimiento general D: La conversión del sólido anterior (55 mg, 0.10 mmoles) a la sal de bromhidrato con remoción simultánea del grupo protector-BOC, seguido por re-precipitación del sólido intermediario a partir de metanol/éter dio AMD11091 (35 mg, 51 %) como un sólido dorado. 1H RMN (D20): d 1.23 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.82 1.90 (m, 1 H), 2.17-2.28 (m, 2H), 2.34-2.40 (m, H), 3.00 (br s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.69 (d, 1 H, J = 12.6 Hz), 3.82 (d, H, J = 12.6 Hz), 4.25-4.37 (m, 2H), 4.40 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.52 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 4.68 (dd, 1 H, J= 6.0, 9.3 Hz), 6.54 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 6.99 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.15 (dd, 1H, J= 7.5, 8.4 Hz), 7.50-7.53 (m, 2H), 7.59-7.62 (m, 2H), 7.90 (dd, 1 H, J = 6.3, 7.5 Hz), 8.36 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.77 (d, 1H, J = 5.7 Hz); 3C RMN (D20) d 13.77, 20.42, 20.79, 27.77, 49.29, 53.67, 56.45, 62.55, 63.59, 1 12.11 , 113.95, 123.03, 123.84, 126.07, 126.74, 130.62, 131.76, 134.36, 139.77, 140.89, 148.12, 150.49, 150.81 , 156.10, 169.70. ES-EM m/z 471 (M+H). Análisis calculado para C28H3oN403«2.2HBr»1.7H20: C, 49.52; 5.28; N, 5.25; Br, 25.88. Encontrado: C, 49.89; H, 5.33; N, 8.19; Br, 25.53.
EJEMPLO 52 AMD9837: Preparación de (6-aminopiridin-3-ilmet¡n-(benc¡midazol-2-ilmetilH5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amina (sal de bromhidrato) Preparación de 6-(N-rer-butoxicarbonilamino)-3-hidroximetil-piridina Una solución de ácido 6-aminonicotínico (2.0 g, 14.4 mmoles) en EtOH anhidro (70 mi) y ácido sulfúrico concentrado (14 mi) se calentó a reflujo durante 16 horas. La solución se concentró bajo presión reducida, se neutralizó con Na2C03 acuoso saturado (50 mi) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron para dar éster etílico de ácido 6-aminonicotínico (2.18 g, 92%) como un polvo blanco. 1H MN (CDCI3): d 1.37 (t, 3H, J= 6.0 Hz), 4.34 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.89 (br s, 2H (Nr/2)), 6.46 (d, 1 H, J= 7.5 Hz), 8.02 (d, 1 H, J= 7.5 Hz), 8.73 (s, 1 H). A una solución de éster etílico de ácido 6-aminonicotínico (1.18 g, 7.1 mmoles) en THF anhidro (24 mi) se añadió una solución de hidruro de litio-aluminio (0.41 g, 10.6 mmoles) en THF (12 mi) a 0°C durante 10 minutos y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. A la reacción se añadió secuencialmente 0.5 mi de H20, 0.5 mi de NaOH acuoso al 15% y 1.5 mi de H20 y la suspensión resultante se filtró. El filtrado se secó (MgS04), se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (10% de MeOH/CH2Cl2) para dar 6-amino-3-hidroximetilpiridina (0.61 g, 69%) como cristales incoloros. 1 H RMN (MeOD) 8 3.31 (s, 1 H (OH)), 4.43 (s, 2H), 6.58 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 7.48 (d, 1 H, J= 8.7 Hz), 7.85 (s, 1 H). A una solución de 6-amino-3-hidroximetilpirid¡na (0.30 g, 2.4 mmoles) en fer-butanol anhidro (12.4 g, 16 mi) se añadió dicarbonato de di-íer-butilo (0.58 g, 2.7 mmoles) y la mezcla se agitó 16 horas a 40°C. La reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (7.5% de MeOH/CH2Cl2) para dar el alcohol del título (0.42 g, 77%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3): d 1.54 (s, 9H), 1.74 (t, 1 H (OH), J= 6.0 Hz), 4.65 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 7.68 (d, H, J= 9.0 Hz), 7.83 (br s, 1 H (NH)), 7.95 (d, H-L J= 9.0 Hz), 8.24 (s, 1 H). Uso del procedimiento general C: A una solución de 6-(N-íer-butoxicarbonilamino)-3-hidroximetilpiridina (0.42 g, 1.9 mmoles) y trietilamina (0.40 mi, 2.8 mmolesl) en CH2CI2 (19 mi) se añadió cloruro de metansulfonilo (0.20 mi, 2.4 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La purificación del producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (4% de MeOH/CH2CI2) dio el mesilato deseado (0.23 g, 42%). 1H RMN (CDCI3): d 1.54 (s, 9H), 3.37 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.68 (d, 1 H, J= 9.0 Hz), 7.95 (d, 1 H, J= 9.0 Hz), 8.1 1 (br s, 1H), 8.25 (s, 1 H). Uso del procedimiento general para N-alquilación: Una solución del mesilato anterior (0.22 g, 0.8 mmoles), N,N-düsopropiletilamina (0.20 mi, 1 .2 mmoles) y cloruro de potasio (10 mg, 0.04 mmoles) en CH3CN (8 mi) se hicieron reaccionar con (1 -ter-butox¡carbonil-1 /-/-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (0.30 g, 0.8 mmoles) a 70°C durante 16 horas. La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (MeOH/NH4OH/CH2CI2; 1 :1 :98) dio el producto N-alquilado (180 mg, 40%) como un sólido blanco en forma de hojuelas. 1H RMN (CDCI3): d 1.49 (s, 9H), 1.70 (br s, 10H), 1 .96 (m, 2H), 2.13 (m, 1 H), 2.70 (m, 2H), 3.76 (d, 1 H, J = 15.0 Hz), 4.03 (d, 1 H, J = 15.0 Hz), 4.25 (m, 1 H), 4.58 (s, 2H), 7.00 (m, 1 H), 7.20 (m, 2H), 7.30 (s, 1 H), 7.66 (m, 4H), 8.04 (s, 2H), 8.43 (dd, 1 H, J= 5 3.0 Hz). Uso del procedimiento general D: La conversión del sólido anterior (30 mg) a la sal de bromhidrato con remoción simultánea del grupo Boc dio AMD9837 (0.034 g) como un sólido blanco. 1H RMN (D20): d 1.90 (br m, 1 H), 2.20 (m, 2H), 2.40 (br m, 1 H), 3.02 (br m, 2H), 3.70 (d, 1 H, J = 13.5 Hz), 3.83 (d, 1 H, J = 13.5 Hz), 4.37 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 4.58 (d, 1 H J = 16.2 Hz), 4.75 (m, 1 H), 6.62 (d, 1 H, J = 9.3 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 7.57 (dd, 2H, J = 3.0, 6.0 Hz), 7.68 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 7.70 (m, 2H), 7.92 (dd, 1 H, J = 6.0, 7.8 Hz), 8.40 (d, 1 H, J= 7.2 Hz), 8.75 (d, 1 H, J = 4.8 Hz); 3C RMN (D20) d 20.38, 20.92, 27.86, 49.32, 53.02, 62.53, 114.11 (4C), 121.78, 126.19, 127.24 (2C), 130.91 , 134.41 , 140.07 (2C), 141.11 , 145.36,148.33, 150.36, 151.72. ES-EM m/z 385 (M+H). Análisis calculado para 023?24?6·2.9??G·2.1 ?20: C, 42.21 ; H, 4.78; N, 12.84; Br, 35.10. Encontrado: C, 42.29; H, 4.71 ; N, 12.58; Br, 35.09.
EJEMPLO 53 AMD9840: Preparación de (2-aminopiridin-3-ilmetilV (benc¡midazol-2-ilmetilH5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolin¡n-amina (sal de bromhidrato) Preparación de aldehido 2-aminonicotínico Una solución de ácido 2-aminonicotinico (2.0 g, 14.4 mmoles) en EtOH anhidro (70 mi) y ácido sulfúrico concentrado (14 mi) se calentó a reflujo durante 16 horas. La solución se concentró bajo presión reducida, se neutralizó con Na2CC>3 acuoso saturado (50 mi) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron para dar éster etílico de ácido 2-aminonicotínico como un sólido amarillo (1.74 g, 74%). 1H RMN (CDCI3): d 1.40 (t, 3H, J = 6.0 Hz), 4.34 (q, 2H, J = 7. 0 Hz), 6.41 (br s, 2H (NH2)), 6.63 (m, 1 H), 8.14 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.22 (s, 1 H). A una solución de éster etílico de ácido 2-aminonicotínico (1.74 g, 10.5 mmoles) en THF anhidro (35 mi) se añadió una solución de hidruro de litio-aluminio (0.60 g, 15.7 mmoles) en THF (17 mi) a 0°C durante 15 minutos y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. A la reacción se añadió secuenciaimente 0.6 mi de H20, 0.6 mi de NaOH acuoso al 15% y 1.8 mi de H2O y la suspensión resultante se filtró. El filtrado se secó (MgS04), se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (10% de MeOH/CH2Cl2) para dar 2-amino-3 hidroximetilpiridina (1.03 g, 79%) como un sólido amarillo cristalino. 1H RMN (CDCI3): d 3.14 (br s, H (OH)), 4.60 (s, 2H), 5.00 (br s, 1 H (NH)), 6.59 (t, 1 H, J = 6.0 Hz), 7.28 (d, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.94 (d, 1 H, J= 7.5 Hz). El alcohol (0.10 g, 0.8 mmoles) anterior se disolvió en CH2CI2 (8 mi), se trató con MnO2 activado (0.70 g, 8 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se filtró a través de celite© y la torta se lavó con CH2CI2. El solvente se removió a partir del filtrado bajo presión reducida y dio aldehido 2-aminonicotínico (0. 10 g, 99%) como un sólido cristalino amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3): d 6.75 (t, 1 H, J = 6.0 Hz), 7.81 (d, 1 H, J= 7.5 Hz), 8.27 (d, 1 H, J= 4.5 Hz), 9.86 (s, 1 H, (CHO)). Uso del procedimiento general B: A una solución de aldehido 2-aminonicotínico (47 mg, 0.4 mmoies) y (1-ter-butoxicarbonil-1 H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (132 mg, 0.35 mmoies) en CH2CI2 (4 mi) se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (126 mg, 0.59 mmoies) y !a mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La purificación del producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (2% MeOH/CH2CI2) dio el producto N-alquilado deseado (68 mg, 40%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3): d 1.58 (s, 9H), 1.62 (m, 1 H), 1.91 (m, 2H), 2.17 (m, 1 H), 2.64 (m, 2H), 3.93 (d, 1 H, J= 12.0 Hz), 4.15 (m, 1 H), 4.26 (d, 2H, J= 3.0 Hz), 4.38 (d, 1 H, J= 12.0 Hz), 6.40 (t, 1 H, J= 4.5 Hz), 6.47 (br s, 2H), 6.97 (m, 1 H), 7.27 (m, 4H). 7.61 (m, 1 H), 7.84 (m, 2H), 8.40 (d, 1 H, J= 3.0 Hz). Uso del procedimiento general D: La conversión del material anterior (25 mg) a la sal de bromhidrato con remoción simultánea del grupo Boc dio AMD9840 (0.025 g) como un sólido blanco. H RMN (D20): d 1 .87 (br m, 1 H), 2.18 (m, 2H), 2.46 (br m, 1 H), 2.98 (br m, 2H), 3.95 (d, 1 H J = 14.1 Hz), 4.07 (d, 1 H, J = 14.1 Hz), 4.33 (d, 1 H, J = 16.2 Hz), 4.49 (d, 1 H, J= 15.9 Hz), 4.74 (m, 1 H), 6.64 (m, 1 H, J= 6.9 Hz), 7.25 (dd, H, J= 1 .5, 6.3 Hz), 7.55 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.83 (t, 1 H, J = 6.9 Hz), 7.93 (dd, 1 H, J = 1.5, 7.4 Hz), 8.28 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 8.70 (d, 1 H, J = 5.1 HZ); 13C RMN (D20) d 20.45, 20.68, 27.95, 48.36, 52.51 , 62.20, 1 13.24, 114.03 (2C), 120.49, 120.73, 126.09, 127.17 (2C), 130.89, 135.44, 140.70, 140.81 , 146.12 (2C), 147.61 , 150.32, 150.71. ES-EM m/z 385 (M+H). Análisis calculado para C23H24N6»3.0HBr»2.2H2O: C, 41.49; H 4.74; N, 12.62; Br, 35.95. Encontrado: C, 41.56; H, 4.61 ; N, 12.38; Br, 35.94.
EJEMPLO 54 AAM9681 : Preparación de A/-(4-(rnH-bencimidazol-2-ilmetin-(5,6.7.8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino1-metil)-fenil)-guanidina (sal de bromhidrato) A una solución de alcohol 4-aminobencílico (0.127 g, 1.03 mmoles) en THF seco (1 mi) se añadió N.-/V-bis-(ter-butox¡carbon¡l)-1/7-plrazol-1 -carboxamidina {Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3389) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 26 horas. La mezcla se diluyó con hexanos (1 mi) y se filtró a través de una columna de gel de sílice sorta (100 % de hexanos seguido por 1 :1 fr hexanos/acetato de etilo). Las fracciones apropiadas se concentraron para proveer N,A/'-bis-(rer-butoxicarbonil)-A/"-(4-hidroximetil-fenil)guanidina (0.309 g, 85%) como un sólido blanco. El alcohol (0.282 g, 0.771 mmoles) anterior se disolvió en CH2CI2 (7 mi), se trató con Mn02 activado (0.696 g, 8.01 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró a través de celite© y la torta se lavó con CH2CI2. El solvente se removió a partir del filtrado bajo presión reducida y dio N,/V'-bis-(íer-butoxicarbonil)-A/"-(4-formil-fenil)-guanidina (0.260 g, 93%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3): d 1.53 (s, 9H), 1.55 (s, 9H), 7.85 (s, 4H), 9.93 (s, 1 H), 10.34 (br s, 1 H). Uso del procedimiento general B: La reacción de N, N'-b\s-(ter-butoxicarbon¡l)-A/"-(4-formil-fenil)-guanidina (0.167 g, 0.49 mmoles) y (1-íer-butox¡carbonil-1 - -bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (0.151 g, 0.42 mmoles) con NaBH(OAc)3 (0.184 g, 0.87 mmoles) en CH2CI2 (4 mi) durante 4.5 horas seguido por purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, 20:1 :1 de CH2CI2/CH3OH/NH4OH) dio la amina terciaria deseada (0.101 g, 33%) como un sólido blanco. Uso del procedimiento general D: La conversión del sólido blanco (101 mg) a la sal de bromhidrato con remoción simultánea del grupo BOC-protegido, seguido por re-precipitación del sólido intermediario a partir de metanol/éter, dio AMD9681 (66 mg) as a sólido blanco. 1H RMN (D20): d 1 .81 -1.92 (m, 1 H), 2.19-2.30 (m 2H), 2.41-2.46 (m, 1 H), 3.01 (br s, 2H), 3.78 (d, 1 H, J= 12.9 Hz), 3.84 (d, 1 H, J= 12.9 Hz), 4.43 (d, 1 H, J= 16.5 Hz), 4.62 (d, 1 H, J= 16.5 Hz), 4.72-4.79 (m, 1H, traslapado con HOD), 6.84 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.21 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.91 (dd, 1 H, J= 6.0, 7.8 Hz), 8.38 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 8.73 (d, 1 H, J= 5.7 Hz); 13C RMN (D20) d 20.43, 20.86, 27.83, 50.03, 56.40, 62.98, 1 13.84, 124.65, 126.08, 126.76, 130.47, 131.50, 134.21 , 135.70, 139.65, 141.00, 148.26, 148.28, 50.83, 151,77; ES-EM m/ 426 (M+H). Análisis calculado para 025?'27?7 · 3.0 HBr · 3.4 ?20: C, 41.16; ?, 5.08; ?, 13.44; Br, 32.86. Encontrado: C, 41.12; H, 4.86; N, 13.32; Br, 32.81.
EJEMPLO 55 AMD9730: Preparación de (4-amino-benciiV( H-benzoimidazol-2-ilmet¡n-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-iiVamina (sal de bromhidrato) Preparación de éster ter-butílico de ácido (4-formil-feniD-carbámico Una solución de alcohol 4-aminobencílico (607 mg, 4.93 mmoles) y dicarbonato de di-í-butilo (1 .3 g, 6.0 mmoles) en THF (16 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, después se concentró. La purificación del material crudo sobre gel de sílice (30% de EtOAc/hexanos) dio un aceite incoloro (906 mg, 82%). 1H RMN (CDCI3): d 1.52 (s, 9H), 4.63 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 6.48 (br s, 1 14), 7.32 (m, 4H). A una solución del alcohol anterior (200 mg, 0.896 mmoles) en CH2CI2 (9 mi) se añadió MnÜ2 activado (916 mg, 8.96 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y la torta se lavó con CH2CI2. El solvente se removió a partir del filtrado bajo presión reducida para dar el compuesto del título como cristales incoloros (170 mg, 86%). 1H RMN (CDCI3): d 1.54 (s, 9H), 6.73 (br s, 1 H), 7.54 (d, 2H, J= 9 Hz), 7.83 (d, 2H, J= 9 Hz), 9.90 (s, 1 H). Uso del procedimiento general B: A una solución de [1-(íer-butox¡carbonil)-(1 -/-bencimidazol-2-ilmetil)]-(5,6,7,8-tetrahidro-qu¡nolin-8-il)-amina (83 mg, 0.22 mmoles) y éster tef-butílico de ácido (4-formil-fenil)-carbámico (66 mg, 0.30 mmoles) en THF (3 mi) se añadió ácido acético (0.0 7 mi, 0.30 mmoles) y NaBH(OAc)3 (190 mg, 0,896 mrnol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La purificación del aceite amarillo crudo por cromatografía sobre gel de sílice (300:5:1 de CH2Cl2/MeOH/NH40H) dio una espuma incolora (128 mg).
Una solución de la espuma anterior en 1 :1 de ácido trifluoroacético/CH2Cl2 (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, después se concentró. El residuo se dividió entre CH2CI2 (10 mi) y NaHC03 acuoso saturado (10 mi) y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSC ), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación del material crudo por cromatografía sobre gel de sílice (600:5:1 de EtOAc/MeOH/NH4OH) dio una espuma incolora una espuma incolora (49 mg, 53%). Uso del procedimiento general D: La conversión de la espuma incolora anterior (49 mg, 0.13 mmoles) a la sal de bromhidrato dio AMD9730 (56 mg, 67%) como un sólido amarillo. 1H RMN (D20): 51.88 (m, 1 H), 2.26 (m, 2H), 2.44 (m, 1 H), 3.02 (m, 2H), 3.83 (d, 1 H, J= 13 Hz), 3.89 (d, 1 H, J = 13 Hz), 4.46 (d, 1 H, J = 16 Hz), 4.64 (d, 1 H, J = 16 Hz), 4.79 (m, 1H), 6.95 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.51-7.63 (m, 4H), 7.91 (m, 1 H), 8.38 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 874 (d, 1 H, J = 5.7 Hz); 13C RMN (D20) d 20.45, 20.86, 27.85, 50.06, 56.31 , 62.82, 1 13.94, 122.85, 126.12, 126.85, 130.03, 130.50, 131.58, 137.51 , 139.70, 140.98, 148.28, 150.75, 151.51. ES-EM /n z 384 (M+H). Análisis calculad para (C24H25N5) 3.0(HBr) .6(H20): C, 44.01; H, 4.80; N, 10.69; Br, 36.59. Encontrado: C, 43.84; H, 4.86; N, 10.40; Br, 36.85.
EJEMPLO 56 AMD9774: Preparación de N'-ffrnH-bencimidazol-2-ilmetin-(5,67,8 etrahidroquinolin-8-iO-amino m Preparación de alcohol O-metanesulfon¡l-4-(f-butoxicarbon¡0-aminobencílico Uso del procedimiento general C: A una solución de alcohol 4-(í-butoxicarbonil)-aminobencílico (446 mg, 2 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se añadió cloruro de metansulfonilo (0.23 mi, 3 mmoles) y trietilamina (0.56 mi, 4 mmoles). La solución se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. La purificación del producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice (2% de MeOH/CH2CI2) dio el compuesto del título (320 mg, 56%) como un aceite. 1H RMN (CDCI3): d 3.14 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 6.53 (br s, 1 H (NH)), 7.31 (m, 4H). Uso del procedimiento de N-alquilación general: A una solución del mesilato anterior (213 mg, 0.75 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0.178 mi, 1.0 mmoles) en CH3CN (10 mi) se añadió (1-ter-butoxicarbonil-1H-bencim¡dazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-am¡na (210 mg, 0.55 mmoles) y la mezcla se agitó a 60°C durante 4 horas. La purifacación del producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice (20:1 de CH2CI2/MeOH) dio (1H-N-f-butoxicarbonil-benzimidazol-2-ilmetil)-[4-(f-butoxicarbonilamino)-bencil]-(5,6,7,8-tetahidroquinolin-8-il)-amina (126 mg, 39%). 1H RMN (CDCI3): d 1.41 (s, 9H), 1.68 (s, 9H), 2.03 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 3.83 (m, 1 H), 3.99 (m, 1 H), 4.30 (dd, 1 H, J = 8.4, 6.5 Hz), 4.61 (m, 2H), 6.26 (br s, 1H (NH)), 7.04 (m, 2H), 7.26 (m, 5H), 7.31 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 8.44 (m, 1H). A una solución de (1H-/V-f-butoxicarbonil-bencimidazol-2-ilmetil)-[4-(í-butoxicarbonilamino)-bencil]-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-ii)-amina (62 mg, 0.106 mmoles) en CH2CI2 (2 mi) se añadió ácido trifluoroacético (1 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se concentró. El residuo se recogió en CH2CI2, se lavó con 15% de NaOH (3 mi) y se extrajo repetidamente con CH2CI2. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. La (1W-bencim¡dazol-2-ilmetil)-[4-aminobencil]-(5,6,7,8-tetahidroquinolin-8-il)-amina cruda se añadió después a una solución de cloruro de2-piridinsulfonilo cloride (27 mg, 0.15 mmoles) en DMF (1 mi). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla después se concentró, se recogió en CH2CI2 y se lavó con carbonato de postasio acuoso. La fracción orgánica se secó después sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (10:1 :0.1 de CH2CI2/MeOH/NH4OH) para dar N'-({[(1H-bencimidazol-2-ilmetilH5,6,7,8- tetrahidroquinolin-8-il)-amino]-metil}-fenil)-N,N-dimetilformamidina (21 mg, 47%). H RMN (CDCIs): d 1.69 (m, 1 H), 2.01 (m, 3H), 2.25 (m, 1 H), 2.73 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.62 (d, 1 H, J= 13.2 Hz), 3.68 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 3.98 (d, 1 H, J = 16.2 Hz), 4.01 (m, 1 H), 4.12 (d, 1 H, J = 16.2 Hz), 6.80 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.16 (m, 4H), 7.26 (d, 1 H, J= 8.1 Hz), 7.38 (m, 2H), 7.40 (br s, 1 H), 8.55 (d, 1 H, J = 4.8 Hz). Uso del procedimiento general D: La conversión del N'-({[(1H-benzimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amino]-metil)-fenil)-N,N-dimetilformamidina (21 mg, 0.047 mmoles) a la sal de bromhidrato dio A D9774 (14 mg) como un sólido blanco. H RMN (D20): d 1.91 (m, 1 H), 2.29 (m, 2H), 2.43 (m, 1 H), 3.05 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.79 (d, 1 H, J= 12.3 Hz), 3.86 (d, 1 H, J= 12.3 Hz), 4.44 (d, 1 H, J= 16.5 Hz), 4.63 (d, 1 H, J= 16.5 Hz), 4.82 (m, 1 H), 6.82 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.22 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.50-7.63 (m, 4H), 7.95 (dd, H, J= 7.8, 5.7 Hz), 8.41 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 8.78 (d, 1 H, J= 5.7 Hz). 13C RMN (D20) d 20.45, 21.01 , 27.86, 37.17, 44.08, 50.20, 54.46, 63.43, 114.05, 119.10, 126.14, 126.49, 130.54, 131.70, 134.46, 136.98, 139.73, 142.33, 148.32, 152.16, 152.94. ES-EM m/z439 (M+H); Análisis calculado para (C27H3oN6 x 3.2 HBr x 0.6 H20 X 0.6 HOAc): C, 45.51 ; H 4.98; N, 11.29; Br 34.35. Encontrado: C, 45.28; H, 30 5.13; N, 11.14; Br, 34.32.
EJEMPLO 57 AMD9685: Preparación de oxima de 4-(r(1/-7-benc¡midazol-2-¡lmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-arn¡no1-metil}benzaldehído A una solución agitada de N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'- (5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina (200 mg, 0.50 mmoles) en MeOH (5 mi) se añadió tungstato de sodio sólido dihidratado (332 mg, 1.0 mmoles) seguido por una solución de peróxido de hidrógeno acuoso al 35% en peso (2.9 mi, 30 mmolesl). La suspensión resultante se agitó 3 horas, después se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 mi). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mi), después los extractos orgánicos combinados sé lavaron una vez con salmuera (10 mi), se secaron (MgS04), y se concentraron bajo vacío. La purificación del material crudo por cromatografía instantánea (gel de sílice, 75:1 :1 de CH2CI2/MeOH/NH4OH dio el compuesto del título (130 mg, 63%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3): d 1.63-1.66 (m, 1 H), 1.97-2.07 (m, 2H), 2.25-2.27 (m, 1 H), 2.66-2.72 (m, 1 H), 2.80-2.85 (m, 1 H), 3.65 (d, 1H, J= 14 Hz), 3.71 (d, 1 H, J= 14 Hz), 5.03 (d, 1 H, J= 16 Hz), 4.14 (dd, 1 H, J = 9, 7 Hz), 4.21 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.11-7.19 (m, 3H), 7.41-7.48 (m, 6H), 7.65 (br d, 1 H, J = 5 Hz), 8.18 (s, 1 H, 8.67 (dd, 1 H, J = 5,1 Hz); 13C RMN (CDCI3) d 22.2, 23.9, 30.2, 49.5, 55.0, 61.2, 112.1 , 119.4, 122.7, 123.3, 127.8, 130.1 , 133.0, 136.2, 138.7, 141.4, 147.8, 150.0, 156.2, 157.7. ES-EM m/z 412 (M+H). Análisis calculado para C25H25N5O-O.4H2O-O.3CH2CI2: C, 68.41 ; H 5.99; N, 15.77. Encontrado: C, 68.57; H, 5.86; N, 15.48.
EJEMPLO 58 AMD9773: Preparación de f4-( Ay-bencimidazol-2-ilmetin-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-anninometin-benzamidina (sal de bromhidrato) Uso del procedimiento general D: A una solución de 4-cianobenzaldehido (0.15 g, 1.1 mmoles) y (1-ter-butoxicarbonil- H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (0.38 g, 1.0 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se añadió NaBH(OAc)3 (0.36 g, 1.7 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (2% de MeOH/CH2CI2) dio el producto N-alquilado (0.26 g, 72%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3): d 1.74 (s, 10H), 1.95 (m, 1 H), 2.02 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 2.75 (m, 2H), 3.80 (d, 1 H, J= 15.0 Hz), 3.97 (d, 1 H, J = 15.0 Hz), 4.31 (m, 1 H), 4.65 (d, 1 H, J = 12.0 Hz), 4.75 (d, H, J = 12.0 Hz), 7.04 (m, 1 H), 7.16 (d, 1 H, J= 7.2 Hz), 7.22-7.30 (m, 5H), 7.51 (m, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 8.45 (d, 1 H, J = 3.5 Hz). A una solución del material anterior (0.26 g, 0.53 mmoles) en EtOH anhidro (3.5 mi) a 0°C se hizo burbujear HCI gaseoso durante 30 minutos y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas adicionales. La reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se lavó con éter dietílico (3 x 20 mi) y se secó bajo vacío para dar la sal de HCI de etoximina deseada la cual se usó inmdiatamente en la siguiente reacción. 1H RMN (D20): d 1.54 (t, 3H, J= 6.9 Hz), 1.91 (m, 1 H), 2.23 (m, 2H), 2.47 (m, 1 H), 3.04 (m, 2H), 3.88 (d, 1 H, J = 12.9 Hz), 3.96 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 4.44 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 4.46 (q, 2H, J= 6.9 Hz), 4.63 (d, 1 H, J= 16.5 Hz), 4.78 (m, 1 H), 7.35 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.47 7.58 (m, 5H), 7.95 (t, 1 H, J= 6.2 Hz), 8.41 (d, H, J= 6.2 Hz), 8.82 (d, 1 H, J= 3.5 Hz). A una solución de sal de clorhidrato de (N-íer-butoxicarbonilbencimidazol-2-ilmetil)-(4-etoxiiminbencil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amina (del anterior) en EtOH anhidro (3 mi) se añadió carbonato de amonio (0.24 g, 2.5 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía a través de un tapón de gel de sílice (MeOH/NH4OH/CH2CI2, 15:10:75) para dar la benzamidina deseada (0.10 g, 48% rendimiento en 2 pasos) como un polvo blanco. 1H RMN (CDCI3): d 1.68 (m, 1 H), 2.03 (m, 2H), 2.27 (m, 1 H, 2.78 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.92 (d, 1 H, J = 15.0 Hz), 4.09 (m, 1 H), 4.20 (d, 1 H, J = 15.0 Hz), 5.68 (br, 1 H), 6.12 (br, 1 H, 7.18 (m, 3H), 7.46 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 7.65 (d, 2H J = 7.2 Hz), 8.71 (d, 1 H, J = 3.5 Hz). Uso del procedimiento general D: La conversión del material anterior (100 mg) a la sal de bromhidrato dio AMD9773 (70 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (D2O): d 1.88 (br m, 1 H), 2.25 (m, 2H), 2.45 (br m, 1 H), 3.03 (br m, 2H), 3.88 (d, 1 H, J = 12.9 Hz), 3.95 (d, 1H, J= 12.9 Hz), 4.45 (d, 1 H, J= 16.2 Hz), 4.63 (d, 1 H, J= 16.2 Hz), 4.79 (m, 1 H), 7.36 (s, 4H), 7.47 (dd, 2H, J = 3.0, 6.3 Hz), 7.58 (dd, 2H, J = 3.0, 6.3 Hz), 7.93 (t, 1 H, J = 6.9 Hz), 8.40 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 8.77 (d, 1 H, J = 5.7 Hz); 13C RMN (D20) d 20.43, 21.00, 27.87, 50.12, 56.72, 63.21 , 1 13.97 (2C), 126.17, 126.67, 126.87 (2C), 127.56 (2C), 130.6 1 , 130.85 (2C), 139.85, 141.09, 143.36 (2C), 148.27, 150.71 , 151.44, 165.18. ES-EM m/z 411 (M+H). Análisis calculado para C25H26N6«2.9HBr«2.0H2O: C, 43.89; H, 4.85; N, 12.28; Br, 34.34.
Encontrado: C, 43.97; H, 4.90; N, 12.02; Br, 34.35.
EJEMPLO 59 AMD97 7: Preparación de alcohol 4-(f(1H-bencimidazol-2- ilmetil)-(5.6,7,8-tetrahidro-qu¡nolin-8-¡n-amino1-metil>-bencíl¡co A una solución agitada de 8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (5.56 g, 37.5 mmoles) en MeOH seco (150 mi) se añadió 4- hidroximetilbenzaldehido (7.22 g, 52.5 mmoles) bajo una atmósfera de argón y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la solución resultante se añadió borhidruro de sodio, (2.85 g, 75 mmoles) en tres porciones durante 45 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas para dar un aceite amarillo pálido el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional (véase procedimiento general B). A una solución agitada del aceite anterior (7.64 g) en CH3CN seco (100 mi) se añadió N,N-diisopropiletilamina (10 mi, 57 mmoles), yoduro de potasio (0.24 g, 1.4 mmoles) y 1-/V-íer-butoxicarbonil-2- clorometilbencimidazol (7.98 g, 29.9 mmoles) como una solución en CH3CN (50 mi). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío, se diluyó con CH2CI2 (100 mi) y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (150 mi). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 50 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron bajo vacío. Una solución del material crudo anterior en Cl-bCb/ácido trifluoroacético (2:1 , 30 mi) se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (30 mi) y se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó con CH2CI2 (50 mi) y se lavó con NaOH 1 N (50 mi). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 30 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar una espuma café. Una pequeña porción (111 mg) del material crudo se purificó por cromatografía radial sobre una placa de gel de grado CCD de 1 mm (CH2CI2/MeOH/NH4OH, 100:1:1 ) para dar la base libre, AMD9717, (31.4 mg, 28%) como un espuma blanca. 1H RMN (CDCI3): d 1.68-1.77 (br m, 1 H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.24- 2.28 (m, H), 2.70-2.91 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.95 (d, 1 H, J = 16.8 Hz), 4.09 (m, 1 H), 4.17 (d, 1 H, J = 16.8 Hz), 4.59 (s, 2H), 7.14-7.24 (m, 6H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 1 H), 8.70 (d, 1 H, J= 4.8 Hz); 13C RMN (CDCI3) d 20.24, 21.78, 28.17, 47.73, 52.85, 59.21 , 63.41 , 120.42, 121.11 , 125.75, 127.78, 133.84, 136.27, 137.16, 139.22, 145.76, 154.60, 156.10; ES-EM m/z 399 (M+H); Análisis calculado para ?25?26? ?·0.3??2??2·0.25?2?: C, 70.92; H, 6.37; N, 13.08. Encontrado: C, 71.25; H, 6.53; N, 12.68.
EJEMPLO 60 A D9882: Preparación de 4-(f(1H-bencimidazol-2-ilmetin- (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-iiVaminol-metil}-benzaldehido A una solución agitada del alcohol anterior, alcohol 4-{[(1/7-benzimidazol-2-¡lmet¡l)-(5,6,7,8-tetrahidro-qui (AMD9717), (9.29 g) en CH2CI2 seco (200 mi) se añadió Mn02 (20.3 g, 233 mmoles) y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Una porción adicional de ???2 (8.5 g, 97.8 mmoles) se añadió después y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, la torta se lavó con CHCI3 y el filtrado resultante se concentró bajo vacío. La purificación del producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH, 97:3 seguido por 96:4) dio el aldehido (5.08 g, 34%, 5 pasos) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3): d 1.56-1.74 (br m, 2H), 1.92-2.09 (m, 2H), 2.28- 2.32 (m, 1H), 2.70-2.94 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.94 (d, 1H, J= 16.5 Hz), 4.08-4.14 (m, 1 H), 4.23 (d, 1 H, J= 16.5 Hz), 7.18-7.26 (m, 4H), 7.45 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.56 (m, 4H), 7.76 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.72 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 9.92 (s, 1 H). 13C RMN (CDCI3) d 21.29, 23.73, 29.11, 48.90, 53.90, 60.56, 121.85 (2 carbonos), 122.53 (2 carbonos), 129.04 (2 carbonos), 129.86 (2 carbonos), 134.89, 135.58, 137.57 (2 carbonos), 146.69, 146.85, 155.58, 156.99, 191.85. ES-EM m/z 397 (M+H). Análisis calculado para C25H34N4OO.I5CH2CI2: C, 73.82; H, 5.98; N, 13.69. Encontrado: C, 73.69; H, 6.16; N, 13.78.
AMD9711: Preparación de éster metílico de ácido 4-(f(1 --bencimidazol-2-ilmetil)-(5.67,8-tetrah¡dro-quinolin-8-in-arn¡no1-metil)-benzo¡co Siguiendo el procedimiento general B: A una solución de (1-fer-butoxicarbonil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)- amina (680 mg, 1.8 mmoles) y 4-formilbenzoato de metilo (295 mg, 1.8 mmoles) en CH2CI2 ( 0 mi) se añadió NaBH(OAc)3 (763 mg, 3.6 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas. El material crudo resultante se recogió en TFA neto (2 mi) y se agitó 3 horas. Bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mi) se añadió cautelosamente y la mezcla resultante se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 mi), y los extractos orgánicos combinados se secaron ( gS04) y se concentraron bajo vacío. La purificación del material crudo por cromatografía instantánea (gel de sílice, 50:2:1 de CH2CI2/MeOH/NH40H) dio el compuesto del título (565 mg, 74%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3): d 1.64-1.75 (m, 1H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.26- 2.28 (m, 1H), 2.74-2.76 (m, 1H), 2.81-2.86 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.94 (d, 1H, J= 17 Hz), 4.09 (dd, 1H, J= 9, 7 Hz), 4.21 (d, 1H, J= 17 Hz), 7.18-7.22 (m, 3H), 7.44 (br d, 1H, J= 8 Hz), 7.49 (d, 2H, J= 8 Hz), 7.50-7.53 (m, 1 H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.91 (d, 2H J= 8 Hz), 8.70 (dd, 1H, J = 5, 1 Hz); 13C RMN (CDCI3) d 21.2, 23.6, 29.0, 48.7, 51.9, 53.7, 1.0, 118.6, 121.5, 122.3, 129.3, 128.9, 129.5, 134.7, 137.2, 144.8, 146.8, 155.7, 157.1 , 166.8. ES-EM m z427 (M+H). Análisis calculado para C^eH^ O.e^OO.SC^C : C, 68.26; H, 6.05; N, 12.11. Encontrado: C, 68.57; H, 6.12; N, 1.75.
AMD9738: Preparación de ( ?,S)-4-ír(1H-bencim¡dazol-2-¡lmetiD-(5,6J,8-tetrahídro-quinolin-8-¡l)-amino1-metil)-N-h¡droxi-benzamida A una solución agitada de éster metílico de ácido 4-{[(1H-benc¡midazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil}-benzoico (AMD9711) (120 mg, 0.23 mmoles) en MeOH seco (3 mi) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (32 mg, 0.46 mmoles) seguido por hidróxido de potasio (39 mg, 0.69 mmoles). La solución resultante se agitó durante 18 horas, punto en el cual se añadió agua (5 mi) y CH2CI2 (5 mi). Las fases se separaron y la capa acuosa se ajustó a pH de 7 mediante la adición de hidróxido de amonio acuoso saturao, después se extrajo con CH2CI2 (3 x 0 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación del material crudo por cromatografía radial (placa de 1 mm, 10:1:1 de CH2CI2/MeOH/NH4OH) dio el compuesto del título (52 mg, 43%) como un sólido blanco. H RMN (CDCI3): d 1.58-1.61 (m, 1 H), 1.87-1.91 (m, 2H), 2.12-2.14 (m, 1H), 2.61-2.66 (m, 1 H), 2.73-2.77 (m, 1 H), 3.55 (br s, 2H), 3.79 (br d, 1 H, J = 16 Hz), 3.98-4.00 (m, 1H), 4.09 (br d, 1H, J = 16 Hz), 7.08-7.11 (m, 3H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.38 (br d, 1 H, J= 8 Hz), 7.48-7.51 (m, 4H), 8.60 (br d, 1 H, J = 4 Hz); 3C RMN (CDCI3) d 21.2, 23.1 , 29.1 , 48.6, 53.9, 60.5, 121.9, 122.4, 127.0, 128.8, 130.7, 135.1 , 137.7, 142.9, 146.7, 155.2, 156.7, 166.3. ES-E m/z 428 (M+H). Análisis calculado para C25H25N5OO.8CH2CI2: C, 64.63; H 5.59; N, 14.61. Encontrado: C, 64.94; H, 5.69; N, 14.23.
EJEMPLO 63 A D9743: Preparación de hidrazida de ácido 4-([(1H-bendmidazol-2-i1met¡n-í5,6J,8-tetrahidro-quinoHn-8-in-am¡no1-metil)-benzoico A una solución agitada de éster metílico de ácido 4-{[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrah¡dro-quinol¡n-8-iI)-amino]-metil}-benzoico (AMD9711 ) (140 mg, 0.33 mmoles) en etanol seco (3 ml) se añadió hidrazina monohidratada (0.5 ml, 10.3 mmoles) y mezcla resultante se calentó a 80°C durante 24 horas. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 ml), las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron bajo vacío. La purificación del material crudo por cromatografía radial (placa de 1 mm, 75:1 :1 de CH2CI2/MeOH/NH4OH) dio el compuesto del título (89 mg, 61 %) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3): d 1.64-1.68 (m, 1H), 1.94-2.04 (m, 2H), 2.20- 2.24 (m, H), 2.66-2.72 (m, 1 H), 2.78-2.83 (m, 1H, 3.73 (s, 2H), 3.93 (d, 1 H, J= 16 Hz), 4.00-4-12 (m, 3H), 4.15 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.14-7.18 (m, 3H), 7.40 (d, 2H, J= 8 Hz), 7.50 (br d, 1 H, J= 7 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.62 (br d, 1 H, J = 7 Hz), 8.06 (s, 1 H), 8.66 (dd, 1 H, J = 5, 1 Hz); 3C RMN (CDCI3) d 21.2, 23.6, 29.0, 48.7, 53.7, 60.4, 111.4, 118.4, 121.5, 122.3, 126.9, 128.6, 131.5, 134.7, 137.3, 143.5, 146.8, 155.8, 157.1 , 168.4. ES-EM m/z 427 (M+H). Análisis calculado para C25H26N6OO.5CH2O2: C, 65.31 ; H 5.80; N, 17.92. Encontrado: C, 65.22; H, 5.77; N, 17.97.
EJEMPLO 64 AMD9769: Preparación de ácido 4-(f(1 H-benzoímidazol-2-ilmetin-(5,6,7,8-tetrahidro-quinol¡n-8-in-aminol-metil)-benzoico (sal de bromhidrato) A una solución del áster metílico de ácido 4-{[(1/-/-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil}-benzoico (AMD9711 ) (90 mg, 0.21 mmoles) en MeOH (2.5 mi) se añadió NaOH acuoso (3.5 m, 0.30 mi, 1.05 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 16 horas después de lo cual la solución se concentró, se lavó con NaHC03 acuoso saturado (10 mi) y se extrajo con CH2CI2 (2 x 50 mi). La capa acuosa se acidificó a pH 4 con HCI acuoso al 10%, saturado con NaCI(s) y el producto se extrajo con CH2CI2 (3 x 75 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron a una espuma amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.71 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 7.84 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.62 (br s, 2H), 7.52 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.35 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.23-7.17 (m, 3H, 4.29-4.21 (m, 2H), 3.95 (d, 1 H, J= 16.2 Hz), 3.74 (s, 2H), 2.95-2.86 (m, 1 H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.37-2.25 (m, 1 H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 1 H). Siguiendo el procedimiento general D: La conversión de la espuma anterior a la sal de bromhidrato dio AMD9769. H RMN (300 MHz, D20): d 8.77 (d, 1 H, J=6.0 Hz), 8.41 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 7.94 (dd, ? ?, J=7.5,5.7 Hz), 7.53-7.42 (m, 6H), 7.22-7.19 (m, 2H), 4.78-4.73 (m, 1 H), 4.62 (d, 1 H, J=16.2 Hz), 4.43 (d, 1 H, J=16.2 Hz), 3.87 (d, 1 H, J=12.9 Hz), 3.78 (d, 1 H, J=12.9 Hz), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.47-2.43 (m, 1 H), 2.32-2.21 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 1 H); 13, lC RMN (75.5 MHz, D20) d 172.1 , 153.5, 152.9, 150.4, 144.2, 143.2, 141.8, 132.6, 132.3, 131.7, 131.2, 128.9, 128.3, 115.9, 65.6, 58.9, 52.4, 30.0, 23.1 , 22.5. ES-EM m/z 413.2 (M+H). Análisis calculado para (025?24?4?2)·2(??G)·1.3(?2?): C, 50.24; ?, 4.82; ?, 9.37; Br, 26.74. Encontrado: C, 50.58; H, 4.96; N, 9.00; Br, 26.35.
EJEMPLO 65 AMD9770: Preparación de 4-(r(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amino1-nnetil)-benzamida Preparación de 4-formilbenzamida: Cloruro de tionilo neto (1.94 mi, 27 mmoles) se añadió gota a gota a una suspensión agitada de ácido 4-formilbenzoico (2.0 g, 13 mmoles) en CH2CI2 seco (50 mi). La suspensión resultante se agitó 18 horas, tiempo en el cual el solvente y el exceso de cloruro de tionilo se removieron bajo vacío. El sólido residual se redisolvió en THF seco (50 mi) y amoniaco gaseoso se hizo burbujear a través de la solución durante 15 minutos, lo que resultó en la formación de un precipitado blanco. La mezcla se vació en bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 mi) y se añadió cloroformo (100 mi). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con CHCI3 (3 x 30 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación del material crudo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (20:1:1 de CH2CI2/MeOH/NH4OH) dio el compuesto del título (85 mg, 4%) como un sólido blanco. H RMN (CDCI3): d 5.96 (br s, H), 6.19 (br 2, 1 H), 7.97 (s, 4H), siguiendo el procedimiento general B: A una solución de (1-ter-butoxicarbonil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (216 mg, 0.57 mmoles) y 4-formilbenzamida (85 mg, 0.57 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (242 mg, 1.14 mmoles) y la reacción se agitó durante 18 horas. El material resultante crudo se recogió en TFA (2 mi) y se agitó 3 horas. Se añadió cuidadosamente bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mi) y la mezcla resultante se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 mi) después los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSC^), se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 1 mm, 50:1 :1 de CH2CI2/MeOH/NH OH) dio el compuesto del título (66 mg, 28%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3): d 1.67-1.73 (m, 1 H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.26 2.30 (m, 1 H), 2.71-2.76 (m, 1H), 2.82-2.87 (m, 1 H), 3.80 (s, 2H), 3.92 (d, 1 H, J = 16 Hz), 4.09 (dd, 1 H, J = 9, 7 Hz), 4.20 (d, 1 H, J = 16 Hz), 5.56 (br s, 1 H), 6.01 (br s, 1 H), 7.17-7.22 (m, 3H), 7.43-7.53 (m, 4H), 7.65-7.67 (m, 3H), 8.70 (dd, 1 H, J= 5, 1 Hz); 13C RMN (CDCI3) d 21.3, 23.7, 29.1 , 48.7, 53.7, 60.5, 121.7, 122.4, 127.4, 128.7, 132.3, 134.8, 137.4, 143.8, 146.9, 155.8, 157.1 , 169.1. ES-EM m/z412 (M+H). Análisis calculado para C25H25 50*1.45H2O*0.6CH2CI2: C, 63.84; H, 6.34; N, 13.76. Encontrado: C, 64-03; H 5.95; N, 13.37.
EJEMPLO 66 AMD11130: Preparación de (6-amino-piridin-2-ilmet¡IH1 fí-bencimidazol-2-ilmetin-(5,6,7t8-tetrahidro-quinolin-8-¡n-amina (sal de bromhidrato) Uso del procedimiento de N-alquilación general: A una solución agitada de A/-[6-(bromometil)-2-piridil]pivalamida (preparada como se describe por Harata, M.; Hasegawa, K.; Jitsukawa, K.; Masuda, H.; Einaga, H. Bull. Chem. Soc. Jpn 1998, 71, 1031-1038) (0.129 g, 0.45 mmoles) en CH3CN seco (10 mi) se añadió (1-fer-butoxicarbonil-1 - -bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (0.176 g, 0.47 mmoles), ?,?-diisopropiletilamina (0.20 mi, 1.15 mmoles) y yoduro de potasio (12 mg, 0.048 mmoles). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón a 60°C durante 3.75 horas. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH, 98:2 seguido por 96:4) dio el producto alquilado (0.148 g, 54%) como un aceite café. Uso del procedimiento general D: La conversión de la amina anterior (43 mg, 0.074 mmoles) a la sal de bromhidrato con remoción simultánea de grupos Boc dio AMD11130 (41 mg, 84%) como un sólido amarillo. 1H R N (D20): d 1.86-1.92 (m, 1 H), 2.15-2.26 (m, 2H), 2.40-2.45 (m, 1 H), 3.00-3.01 (m, 2H), 3.99 (d, 1 H, J = 14.4 Hz), 4.15 (d, 1 H, J = 14.7 Hz), 4.36 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 4.52 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 4.76-4.79 (m, 1 H, traslapado con HOD), 6.45 (d, 1 H, J = 9 Hz), 6.70 (d, H, J = 6.9 Hz), 7.43 (dd, 1 H, J = 9, 7.5 Hz), 7.57 (dd, 2H, J = 6.3, 3 Hz), 7.67 (dd, 2H, J = 6.3, 3 Hz), 7.89 (dd, H, J = 7.8, 6 Hz), 8.37 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 8.74 (d, 1 H, J = 5.7 Hz); 3C RMN (D20) d 20.30, 20.86, 27.81 , 48.12, 54.65, 62.49, 113.24, 113.78, 114.19, 126.26, 127.22, 127.36, 130.88, 140.30, 141.10, 143.85, 144.14, 148.38, 149.38, 149.63; ES-EM m/z 385 (M+H); Análisis calculado para C23H24N6«3.0HB .8H2O: C, 41.88; ?, 4.68; ?, 12.74; Br, 36.34. Encontrado: C, 41.85; H, 4.61 ; N, 12.45; Br, 36.44.
EJEMPLO 67 AMD1 157: Preparación de (2-(((1 H-bencimidazol-2-ilmetin-(5,6,7,8-tetrahidro-qu¡nolin-8-il)-amino1-metil)-fenil)-metanol (base libre) Usó del procedimiento general B {aminación reductiva directa usando NaBH(OAc)3}: la reacción de dicarboxaldehído itálico (0.139 g, 1.04 mmoles) y (1-fer-butoxicarboniM H-benc¡midazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (0.183 g, 0.48 mmoles) con NaBH(OAc)3 (0.504 g, 2.38 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) durante 20 horas seguido por la purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, 100:1 de CH2CI2-CH3OH) dio 0.108 g (45%) de una espuma blanca. La espuma (0.108 g, 0.22 mmoles) se disolvió en CH2C½ (2 mi) y se trató con ácido trifluoroacético (1 mi). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos después se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH2CI2 (10 mi) y NaOH (1.0 M, ~ 10 mi) por lo que la fase acuosa se hizo básica (pH 14). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron. La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 1 mm, 100:1 :1 de CH2CI2-CH3OH-NH4OH) dio 0.079 g (91 %) de AMD11 157 como un sólido blanco. H RMN (CDCI3): d 1.61-1.76 (m, 2H), 1.89-2.02 (m, 1 H), 2.07-2.13 (m, 1 H), 2.33-2.40 (m, 1 H), 2.69-2.90 (m, 2H), 3.81 (d, 1 H, J= 15.0 Hz), 3.82 (d, 1 H, J= 12.6 Hz), 3.95 (d, 1.H, J= 15.0 Hz), 3.98 (t, 1H J= 8.1 Hz), 4.06 (d, H, J= 12.6 Hz), 4.50 (d, 1 H, J = 11.7 Hz), 4.63 (d, 1 H, J= 11.7 Hz), 7.06-7.21 (m, 6H). 7.38-7.46 (m, 3H), 7.62 (br s, 1 H), 8.09 (br s, 1 H), 8.44 (br d, 1H, J = 4.2 Hz); 13C RMN (CDCI3) d 20.90, 21.40, 29.04, 49.28, 55.26, 60.09, 62.90, 111.04, 118.81, 121.48, 122.23, 127.93, 128.50, 130.95, 131.83, 134.83, 137.27, 137.63, 140.38, 46.78, 153.60, 156.28. ES-EM m/z 399 (M+H). Análisis calculado para C25H26N4O«1.0H2O: C, 72.09; H 6.78; N, 13.45.
Encontrado: C, 72.15; H, 6.43; N, 13.29.
AMD11156: Preparación de Q-(2-(r(1H-bencimidazol-2-ilmetilV (S.BJ^-tetrahidro-quinolin-S-in-aminol-metill-bencin-hidroxilamina (sal de bromhidrato) Preparación de 2-(2-bromometil-benciloxi)-isoindol-1 ,3-diona: A una solución agitada de W-hidroxiftalimida (0.60 g, 3.68 mmoles) y Et3N (0.60 mi, 4.30 mmoles) en DMF (6 mi) se añadió a,a'-dibromo-o-xileno (3.30 g, 0.0125 moles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El precipitado café resultante se filtró y se lavó con CH2CI2. El filtrado se diluyó con EtOAc (40 mi) y agua (30 mi) y la fase orgánica se lavó con salmuera (1 x 30 mi), se secó ( a2S04) y se concentró bajo presión reducida. El aceite amarillo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (4:1 de hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del título 5 81 mg, 46%) como un sólido blanco. H RMN (CDCI3): d 4.99 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.27-7.40 (m, 2H), 7.41 -7.45 (m, 2H), 7.73-7.76 (m, 2H), 7.81-7.84 (m, 2H). Uso del procedimiento de alquilación general: A una solución agitada de 2-(2-bromometil-benciloxi)-isoindol-1 ,3-diona (0.308 g, 0.89 mmoles) en CH3CN seco (10 mi) se añadió (1-rer-butoxicarbonil-1 /- -bencimidazol-2-ilmetilH5,6,7,8-tetrahidro-quinolin -8-il)-amina (0.274 g, 0.725 mmoles), ?,?-diisopropiletilamina (0.21 mi, 1.21 mmoles) y yoduro de potasio (12 mg, 0.048 mmol). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón a 60°C durante 2.75 horas. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH, 98:2 seguido por 96:4) dio el producto alquilado (0.32 g, 69%) como un espuma blanca. A una solución de la espuma anterior (219 mg, 0.34 mmoles) en EtOH (96%, 5 mi) se añadió hidrazina monohidratada (0.10 mi, 2 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 dais. La mezcla se filtró (para remover el sólido blanco resultante) y se lavó con CH2CI2. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 1 mm, CH2CI2/MeOH/NH4OH, 100:1 :1 ) para dar la amina desprotegida deseada (44 mg, 31 %) como un espuma blanca. Uso del procedimiento general D: La conversión de la amina anterior (39 mg, 0.094 mmoles) a la sal de bromhidrato dio AMD1 1156 (59 mg, 90%) como un sólido blanco. 1H RMN (D20): d 1.88-1 .93 (m, 1 H), 2.19-2.32 (m, 2H), 2.45-2.49 (m, 1 H), 3.03-3.04 (m, 2H), 3.85 (d, 1 H, J = 13.5 Hz), 4.17 (d, 1 H, J = 13.5 Hz), 4.36 (d, 1 H, J = 16.2 Hz), 4.55 (d, 1 H, J = 16.2 Hz), 4.76-4.79 (m, 1 H, traslapado con HOD), 5.10 (d, 1H, J= 10.8 Hz), 5.24 (d, 1H, J= 10.8 Hz), 6.91 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 7.07 (d, 1H, J= 6.9 Hz), 7.14 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 7.42 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.51 (dd, 2H, J= 6.3,3 Hz), 7.58 (dd, 21 -L J= 6.3, 3 Hz), 7.90 (dd, 1H, J= 7.8, 6 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.73 (d, 1H, J= 5.7 Hz); 13C RMN (D20) d 20.42, 20.80, 27.88, 48.98, 52.84, 62.08, 74.83, 113.93, 126.16, 126,81, 128.85, 130.56, 131.21, 131.52, 131.87, 136.51, 139.88, 141.13, 148.36, 150.49, 150.80; ES-EMm/z414(M+H); Análisis calculado para C25H27N5O3.OHBre2.2H2O: C, 43.15; H 4.98; N, 10.06; Br, 34.45. Encontrado: C, 43.37; H 5.05; N, 9.87; Br, 34.33.
EJEMPLO 69 AMD1 191: Preparación de (4-amino-pirid¡n-3-¡lmetiO-(1H-bencimidazol-2-ilmetin-(5.6,7.8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (sal de bromhidrato) Uso del procedimiento general B: A una solución agitada de (1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (252 mg, 0.91 mmoles) y éster fer-butílico de ácido (3-formil-piridin-4-il)-carbámico (preparado como se describe en Venuti, M.C.; Stephenson, RA et al J. Med. Chem. 1988, 31, 2136-2145) (206 mg, 0.93 mmoles) en CH2CI2 (9 mi) se añadió NaBH(OAc)3 (243 mg, 1.15 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Una solución de la espuma amarilla cruda resultante (0.30 g) en HCI/THF 5N (1:1 , 6 mi) se agitó durante 3 días. La mezcla se diluyó con agua (10 mi) y CH2CI2 (25 mi) y se hizo alcalina (pH > 10) con NaOH 10 N (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se lavó con CH2CI2 (3 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SC¼), se concentraron bajo presión reducida y se purificaron por cromatografía radial sobre sílice (placa de 2 mm, CH2CI2/MeOH/NH4OH 100:1 :1 después 50:1 :1 después 20:1 :1) para dar la amina libre (100 mg, 29% en 2 pasos) como un aceite claro. Uso del procedimiento general D: La conversión de la amina anterior (73 mg, 0.19 mmoles) a la sal de bromhidrato dio AMD11191 (120 mg, 90%) como un sólido blanco. 1H RMN (D20): d 1.87-1.91 (m, 1 H), 2.15-2.26 (m, 2H), 2.45-2.50 (m, 1H), 3.00-3.02 (m, 2H), 4.02 (d, H, J= 14.1 Hz), 4.13 (d, 1H, J= 14.1 Hz), 4.34 (d, 1 H, J= 16.2 Hz), 4.45 (d, 1 H, J= 16.2 Hz), 4.76-4.79 (m, 1 H, traslapado con HOD), 6.40 (d, 1 H, J= 6.9 Hz), 7.38 (d, 1 H, J = 6.9 Hz), 7.56 (dd, 2H, J= 6.3, 3 Hz), 7.66 (dd, 2H, J= 6.3, 3 Hz), 7.89 (dd, H, J= 7.8, 6 Hz), 8.08 (s, 1 H), 8.35 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.74 (d, 1 H, J = 5.7 Hz); 13C RMN (D20) d 20.41 (2 carbonos), 27.92, 48.03, 51.51 , 61.78, 109.58, 114.04, 115.89, 126.30, 127.34, 130.58, 138.61 , 140.26, 140.69, 141.07, 48.25, 49.82, 150.33, 58.82; ES-EM m/z 385 (M+H); Análisis calculado para C23H24N6«3.1 HBr«1.8H2O«0.5C4H10O: C, 42.60; H, 5.11 ; N, 11.92; Br, 35.15. Encontrado: C, 42.91 ; H, 5.01 ; N, 1 .88; Br, 34.76.
EJEMPLO 70 AMD11065: Preparación de éster metílico de ácido 2-(|Y1H-bencimidazol-2-ilmetilH5,6,7.8-tetrahidro-5 quinolin-8-i0-am¡nol-metil}-5-ciano-benzoico Preparación de éster metílico de ácido 2-metil-5-nitro-benzoico: Una solución de ácido 2-metil-5-nitrobenzoico (1.91 g, 10.6 mmoles) y H2SO4 (catalítico) en MeOH (25 mi) se calentó a reflujo durante 16 horas, después se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en CH2CI2 (50 mi), se lavó con NaHCC>3(acuoso) saturado (2 x 40 mi), después se secó (MgS04), se filtró y se concentró bajo vacío para dar cristales amarillos (1.50 g, 73 %). 1H RMN (CDCI3): d 2.72 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.44 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.24 (dd, 1 H, J= 9.0, 3.0 Hz), 8.78 (d, 1H, J= 3.0 Hz).
Preparación de éster metílico de ácido 5-amino-2-met¡l-benzoico: Una solución de éster metílico de ácido 2-met¡l-5-nitro-benzoico (1.50 g, 7.8 mmoles) en 4:1 de MeOH/EtOAc (20 mi) se agitó a temperatura ambiente con una suspensión Pd/C al 10% (175 mg, 0.17 mmoles) bajo atmósfera de hidrógeno (2.460 kg/cm2) durante 17 horas. El catalizador se removió por filtración sobre celite y el filtrado se concentró bajo vacío para dar un aceite amarillo pálido ( .29 g, 99%). H RMN (CDCI3): d 2.46 (s, 3H), 3.63 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.74 (dd, 1 H, J= 9.0, 3.0 Hz), 7.02 (d, H, J= 6.0 Hz), 7.25 (d, 1 H, J= 3.0 Hz).
Preparación de éster metílico de ácido 5-ciano-2-metil-benzoico: A una suspensión agitada de éster metílico de ácido 5-amino-2-metil-benzoico (1 .29 g, 7.80 mmoles) en H20 (2.0 mi) se añadió lentamente HCI concentrado (2.0 mi) a temperatura ambiente. Más H20 (15 mi) se añadió, y la mezcla se agitó a 0°C mientras se añadió gota a gota una solución de NaN02 (592 mg, 8.58 mmolesl) en H20 (2.2 mi). Después de que la amina se había disuelto completamente, se añadió K2C03(s) lentamente a 0°C hasta que la solución se neutralizó. Cianuro de cobre(l) (838 mg, 9.36 mmoles) se disolvió en una solución de NaCN (918 mg, 18.7 mmoles) en H20 (2.9 mi) y la solución se calentó a 60°C. La solución de sal de diazonio neutralizada fría se añadió gota a gota a la solución de cianuro agitada vigorosamente a 60°C. La mezcla se calentó a 1 10°C durante 1 hora, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con NaHC03(acuoso) saturado (15 mi) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO-i), se filtraron y se concentraron bajo vacío. El material crudo se filtró a través de gel de sílice (20% de EtOAc/hexanos) para dar cristales amarillos (990 mg, 72%). 1H RMN (CDCI3): d 2.68 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.38 (d, 1 H. J = 9.0 Hz), 7.66 (dd, 1 H, J = 9.0, 3.0 Hz), 8.22 (d, 1 H, J = 1.5 Hz).
Preparación de éster metílico de ácidop 2-bromometil-5-ciano-benzoico: Una mezcla de éster metílico de ácido 5-ciano-2-metil-benzoico (913 mg, 5.21 mmoles), NBS (1.02 g, 5.73 mmoles), y AIBN (128 mg, 0.780 mmoles) en CCI4 (20 mi) se calentó a reflujo durante 24 horas, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró bajo vacío. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10% de EtOAc/hexanos) dio cristales amarillos (720 mg, 55%). 1H RMN (CDCI3): d 3.99 (s, 3H), 4.96 (s, 2H), 7.62 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.77 (dd, 1 H, J= 9.0, 3.0 Hz), 8.27 (d, 1 H, J=3.0 Hz). Una mezcla de éster íer-butílico de ácido 2-[(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ilamino)-metil]-benzoimidazol-1-carboxílico (762 mg, 2.01 mmoles), éster metílico de ácido 2-bromometil-5-ciano-benzoico (51 1 mg, 2.01 mmoles), yoduro de potasio (19 mg, 0.10 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (0.53 mi, 3.02 mmoles) en acetonitrilo (16 mi) se calentó a 60°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo se diluyó con CH2CI2 (25 mi) y NaHC03(acuoso) saturado (30 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron ( gSC^), se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación del material crudo sobre gel de sílice (500:10:1 de CH2CI2/MeOH/NH4OH) dio una espuma blanca (93 5 mg, 84%). El material purificado anterior (50 mg, 0. 11 mmoles) se disolvió en CH2CI2 seco ( .5 mi) y se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (2.0 mi). La mezcla resultante se agitó durante 2.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (15 mi) y después se concentró bajo vacío para remover cualquier exceso de ácido trifluoroacético. El concentrado se diluyó con CH2CI2 (20 mi) y NaOH 1 N (20 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 15 mi) y después las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar AMD1 1165 como una espuma amarilla. 1H RMN (CDCI3): d 1.62-1.79 (m, H), 1.92-2.10 (m, 2H), 2.26-2.34 (m, 1 H), 2.60-2.93 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.89 (d, 1 H, J= 16.5 Hz), 3.95 (d, 1 H, J = 16.2 Hz), 4.13 (m, 1 H), 4.16 (d, 1 H, J = 16.5 Hz), 4.57 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 7.12-7.23 (m, 3H), 7.43 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.48 (br n, 1H), 7.58 (dd, 2H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.94 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 8.00 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 8.62 (d, H, J = 5.1 Hz). 13C RMN (CDCI3) d 21.72, 24.40, 29.46, 50.21 , 53.01 , 53.07, 1 11.08, 118.26, 122.28, 122.88, 130.88, 131.50, 134.05, 135.12, 135.20, 137.97, 147.17, 147.26, 155.56, 157.27, 166.75. ES-EM m/z452 (M+H). Análisis calculado para C27H25N5O2-O.05CH2CI2-O.8H2O: C, 69.10; H, 5.72; N, 14.89. Encontrado: C, 69.44; H, 5.87; N, 14.61.
EJEMPLO 71 A D11 179: Preparación de 4-frf 1 /-/-bencimidazol-2-ilmetiD-(5,67,8 etrahidroquinolin-8-il)-aminol-rnetilV3-ciano-benzamida. A 0.5 mi de níquel de Raney en agua se añadió una solución de éster íer-butílico de ácido 2-{[(2-ciano-4-metoxicarbon¡l-benc¡l)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amino]-metil}-bencimidazol-1-carboxílico (0.55 g, 1 mmoles) en metano! (25 mi). 10 La solución se saturó después con amoniaco gaseoso durante 10 minutos. El recipiente de reacción se agitó después vigorosamente bajo una atmósfera de hidrógeno (2.812 kg/cm2) durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna (88: 2 de C^C '.MeOM para dar la amida (0.20 g, 36%). 1H RMN (CDC ): d 1 .73 (m, 1 H), 2.01 (m, 2H), 2.35 (m, 1 H), 2.85 (m, 2H), 3.88 (t, 2H, J = 15.9 Hz), 4.16 (m, 1 H), 4.21 (d, 1 H, J = 9.6 Hz), 4.26 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 5.71 (br, 1 H, NH), 6.12 (br, 1 H, NH), 7.19 (m, 3H), 7.46 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 7.55 (br, 2H), 7.80 (d, 1 H, J= 8.1 Hz), 7.87 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.96 (s, 1 H), 8.64 (dd, 1 H, J = 4.5 Hz) 13C RMN (CDCI3) d 21.71 , 24.65, 29.44, 49.92, 53.09, 61.84, 112.81 , 117.49, 122.30 (4C), 122.97, 130.44 (2C), 131.98, 20 132.32, 133.56, 135.37, 138.05 (2C), 147.13, 147.29, 155.27, 156.87, 167.82. ES-EM m/z 437 (M+H). Análisis calculado para C26H24N6O«0.6CH2CI2: C, 65.54; H, 5.21 ; N, 17.24. Encontrado: C, 65.93; H, 5.51 ; N, 17.44.
AMD9643: Preparación de r3-nAy-bencimidazol-2-in-bencil1-M -bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amina (sal de bromhidrato) Preparación de alcohol 3-(bencimidazol-2-ii)-bencílico: Una solución de éster monometílico de ácido isotereftálico (1.00 g, 5.6 mmoles) en cloruro de tioniio (12 mi) se agitó a 80°C durante 3.5 horas. El solvente se removió bajo presión reducida para dar cloruro de éster monometílico de ácido isotereftálico (1.06 g, 97%). 1H RMN (CDCI3): d 3.98 (s, 3H), 7.63 (t, 1 H, J= 7.8 Hz), 8.30 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 8.35 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 8.78 (s, 1 H).
Una solución de 2-nitroanilina (0.62 g, 4.5 mmoles) y cloruro de éster monometílico de ácido isotereftálico (1.06 g, 5.3 mmoles) en THF (5.6 mi) y píridina (1.1 mi) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadió NaHCÜ3 saturado (20 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (5% de MeOH/CH2CI2) para dar éster metílico de ácido (2-nitrofen¡l)-isotereftalámico (0.70 g, 52%) como un sólido amarillo. 1H RMN (CDCI3): d 3.99 (s, 3H), 7.27 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.65 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.75 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.17 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.30 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 8.67 (s, H), 8.99 (d, 2H, J= 7.8 Hz). A una solución de éster metílico de ácido (2-nitrofenil)-isotereftalámico (0.70 g, 2.3 mmoles) en ácido acético glacial (8 mi) se añadió polvo de hierro (malla de <5µ??, 0.35 g, 6.3 mmoles) y la mezcla se agitó a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla se enfrió, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre bicarbonato de sodio saturado (20 mi) y acetato de etilo (20 mi), las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (20 mi). El extracto orgánico se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar el éster de 3-(bencimidazol-2-il)-benzoato de metilo ciclizado (0.59 g, 100%). 1H RMN (CDCI3): d 3.93 (s, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.57 (t, 2H, J= 7.8 Hz), 7.88 (br, 1 H), 8.12 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 8.35 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 8.64 (s, 1 H), 10.10 (br, 1 H (NH)).
A una solución del éster de 3-(bencimidazol-2-il)-benzoato (0.20 g, 0.8 mmoles) en THF (8 mi) a -78°C se añadió una solución de DIBAL-H (4.0 mi, 1.0 M en THF, 4.0 mmoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 0.5 horas y se extinguió con una solución de tartrato de potasio-sodio saturada (15 mi). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 1 hora, las fases se separaron y la capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar alcohol 3-(bencimidazol-2-il)-bencílico (0.12 g, 6.7%). 1H RMN (CD4OD3): d 4.73 (s, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.99 (m, 1 H), 8. 10 (s, 1 H). Uso del procedimiento general C: A una solución de alcohol 3-(bencimidazol-2-il)-bencílico (0.12 g, 0.5 mmoles) y trietilamina (0.11 mi, 0.8 mmoles) en THF (5 mi) se añadió cloruro de metansulfonilo (55 µ?, 0.7 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El mesilato resultante (0.15 g, 91%) se usó sin purificación adicional en la siguiente reacción. 1H RMN (CDCI3): d 3.14 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.62 (m, 4H), 8.12 (m, 1 H), 8.19 (s, 1 H). Uso del procedimiento de alquilación general: Una solución del mesilato anterior (0.15 g, 0.5 moles), ?,?-diisopropiletilamina (0.12 mi, 0.7 mmoles) y yoduro de potasio (6 mg, 30 µ?t???) en CH3CN (5 mi) se hizo reaccionar con (1 -íer-butoxicarbonil-1 H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (0.18 g, 0.5 mmoles) a 60°C durante 3 horas. La purificación del crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (2% de MeOH/CH2Cl2) dio el producto N-alquilado deseado (0.17 g, 60%) como un sólido blanco en forma de hojuelas. 1H RMN (CDCI3): d 1.68 (s, 10H), 2.05 (m, 2H), 2.30 (m, 1 H), 2.80 (m, 2H), 3.69 (d, 1 H, J= 12.0 Hz), 3.87 (d, 1 H, J =.15.0 Hz), 4.30 (d, 1 H, J = 15.0 Hz), 4.45 (m, 1 H), 4.61 (d, 1 H, J = 15.0 Hz), 7.08 (m, 1 H), 7.15-7.30 (m, 7H), 7.35 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 7.67 (d, 2H, J= 7.8 Hz), 7.70 (m, 3H), 8.09 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 8.49 (d, 1 H, J= 3.5 Hz), 9.06 (s, H). Uso del procedimiento general D: La conversión del material anterior (50 mg) a la sal de bromhidrato dio AMD9575 (0.062 g) como un sólido beige. 1H RMN (D20): d 1.91 (br m, 1 H), 2.25 (m, 2H), 2.45 (br m, 1 H), 3.04 (br m, 2H), 3.79 (d, 1 H, J = 12.9 Hz), 3.94 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 4.42 (d, 1 H, J = 16.2 Hz), 4.62 (d, 1 H, J = 16.2 Hz), 4.78 (m, 1 H), 7.14 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 7.14 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.48 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 7.59 (dd, 2H, J = 3.0, 6.3 Hz),7.73 (dd, 2H, J = 3.0, 6.0 Hz), 7.95 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 8.41 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 8.79 (d, 1 H, J = 5.7 Hz); 13C RMN (D20) 6 20.43, 21.15, 27.88, 50.15, 56.67, 63.59, 113.41 (2C), 114.16 (2C), 122.13, 126.26, 126.54 (2C). 126.69, 127.03 (2C), 127.46, 130.33, 130.83, 131.71 , 135.08, 138.72, 139.91 (2C), 141.14, 147.47, 148.41 (2C), 150.54, 151.56. ES-EM m/z485 (M+H). Análisis calculado para C3iH28N6»3.0HBr»2.9H2O: C, 48.35; H, 5.09; N, 10.37; Br, 29.60. Encontrado: C, 48.35; H 4.96; N, 10.31 ; Br, 29.59.
EJEMPLO 73 AMD9902: Preparación de nH-bencimidazol-2-¡lmetin-(5.6.7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-(imidazol-2-il)-metilamina (sal de bromhidrato) Usando condiciones de aminación reductiva estándares A, \H-(bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amina (207 mg, 0.75 mmoles) se agitó con imidazol-2-carboxaldehido (96 mg, 1.0 mmoles) y cianoborhidruro de sodio (95 mg, 1.5 mmoles) en metanol (5 mi) durante 48 horas. La solución se concentró después. El residuo se recogió en diclorometano y se lavó con hidróxido de sodio 1 N (3 mi), después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (20:1 de diclorometano:metanol) para dar (1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-(imidazol-2-il)-metilamina (69 mg, 56%). 1H RMN (CDCI3): d 1.64 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.00 (m, 1 H), 2.68 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 3.64 (d, H, J = 14.6 Hz), 3.79 (d, 1 H, J = 15.4 Hz), 3.90 (m, 1H), 3.91 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 3.94 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 6.97 (s, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.55 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.60 (m, 2H), 8.47 (d, 1H, J =4.9 Hz). (1f-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-(imidazol-2-il)-metilamina (56 mg, 0.156 mmoles) se recogió en ácido acético (1 mi), al cual se añadió una solución saturada de HBren ácido acético (1 mi). La mezcla después se agitó, se precipitó y se aisló como en el procedimiento D para dar AMD9902 como un sólido blanco cristalino (39 mg). H RMN (D20): d 1.88 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 4.31 (d, 1H, 15.6 Hz), 4.42 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 4.48 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 4.53 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.63 (m, H), 7.19 (s, H), 7.58 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.87 (dd, 1 H, J = 7.8, 4.9 Hz), 8.67 (d, 1 H, J = 4.9 Hz). 13C RMN (D20) d 19.83, 20.26, 20.94, 27.30, 27.71, 47.37, 48.09, 61.93, 114.33, 120.20, 126.27, 126.64, 127.36, 131.08, 140.35, 140.98, 142.76, 48.42, 149.03, 151.26, 54.87. ES-EMm/z359(M+H); Análisis calculado para (C2iH22N6 x 2.7 HBr x 1.9 H20 x 0.3 HOAc): C, 40.86; H, 4.87; N, 12.88; Br 36.73. Encontrado: C, 41.11; H 4.73; N, 12.87; Br, 36.39.
AMD9592: Preparación de 4-{r(1H-bencimidazol-2-ilmetilV (5.6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-in-amino]-metil)-2,6--(dicloropiridina (sal de bromhidrato) Preparación de éster 2,6-dicloro-p¡ridin-4-ilmetílico de ácido metansulfónico A una solución agitada de ácido 2,6-dicloroisonicotínico (280 mg, 1.5 mmoles) en THF (7.5 mi) se añadió gota a gota una solución de BH3-THF (1M en THF, 5.8 mi, 5.8 mmoles) y la mezcla se agitó a reflujo 65 horas. La reacción se enfrió, se extinguió MeOH (10 mi) y se concentró bajo presión reducida. Al residuo resultante se añadió MeOH (10 mi) y la solución reconcentró. Este procedimiento se repitió cinco veces y el sólido blanco resultante (230 mg, 89%) se usó sin purificación adicional en el siguiente paso. Uso del procedimiento general C: A una solución agitada, enfriada con hielo del material anterior (230 mg, 1.3 mmoles) y trietilamina (0.50 mi, 3.9 mmoles) en CH2CI2 (13 mi) se añadió cloruro de metansulfonilo (0.10 mi, 0.3 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C. El mesilato crudo deseado (340 mg) se obtuvo como un sólido amarillo pálido y se usó sin purificación adicional en el siguiente paso. Uso del procedimiento general para N-alquilación: Una solución del material anterior (330 mg, 1.3 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0.45 mi, 2.6 mmoles) en CH3CN (13 mi) se hizo reaccionar con (1-fer-butoxicarbonil-1 -bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (470 mg, 1.2 mmoles) durante la noche. La purificación del material crudo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (3:1 de EtOAc/hexanos) dio la amina deseada (400 mg, 58%) como un sólido amarillo pálido. Uso del procedimiento general D: La conversión del material anterior (264 mg, 0.49 mmoles) a la sal de bromhidrato con remoción simultánea del grupo protector N-íer-butoxicarbonilo AMD9592 (280 mg, 92%) como un polvo blanco. 1H RMN (D20): d 1.80-1 .97 (m, 1 H), 2.12-2.21. (m, 2H), 2.33-2.45 (m, 1 H), 2.97-3.01 (m, 2H), 3.83 (q, 2H, J = 15 Hz), 3.78 (dd, 2H, J= 66, 15 Hz), 4.73 (m. 1 H), 7.18 (s, 2H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.59-7.62 (m, 2H), 7.86 (t, 1 H, J= 6 Hz), 8.32 (d, 1 H, J= 7.5 Hz), 8.72 (d, 1 H, J= 6 Hz). 13C RMN (CDCI3) d 25.12, 25.90, 32.66, 54.46, 60.32, 67.92, 1 18.95(2), 128.83(2), 131 .11 , 132.05(2), 135.43, 144.95, 146.02,- 153.17, 154.63, 154.87, 155.07, 157.53. ES-EM m/z 439 (M+H). Análisis calculado para C23H21N5CI2-l .OH2O-2.OHBr: C, 44.69; H, 4.08; N, 1 .33; Br, 25.85; Cl, 11 .47. Encontrado: C, 44.56; H, 4.22; N, 1 1 .41 ; Br, 25.83; Cl, 1 1 .46.
EJEMPLO 75 AMD9782: Preparación de (1f/-benzoimidazol-2-ilmetilV benzooxazol-5-ilmetil(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina Preparación de 5-bromometil-benzoxazol: A mezcla of 5-metilbenzoxazol (200 mg, 1.50 mmoles), N-bromosuccinimida (321 mg, 1.80 mmoles), y 2,2'-azobisisobutironitrilo (37 mg, 0.23 mmoles) en CCI4 (3 mi) se calentó a reflujo durante 22 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La purificación del material crudo sobre gel de sílice (5% de EtOAc/hexanos) dio el compuesto del título como cristales incoloros (126 mg, 39%). 1H RMN (CDCI3): d 4.64 (s, 2H), 7.46 (dd, 1 H, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.83 (d, 1 H, J= 1.2 Hz), 8.12 (s, 1 H). Uso del procedimiento general para N-alquilación: Una solución de 5-bromometil-benzoxazol (94 mg, 0.44 mmoles), yoduro de potasio (3 mg, 0.02 mmoles), y ?/,/V-diisopropiletilamina (0.10 mi, 0.57 mmoles) en CH3CN (4 mi) se hizo reaccionar con (1-tertbutoxicarbonil-1 -/-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinol¡n-8-¡l)-amina (152 mg, 0.402 inmol) a 60°C durante 22 horas. La purificación del material crudo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (400:5:1 de EtOAc/MeOH/NH4OH) dio una espuma amarilla (124 mg, 60%).
Una solución de la espuma amarilla (40 mg, 0.078 mmoles) en 3:1 de ácido trifluoroacético/CH2CI2 (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora después se concentró. El residuo se dividió entre CH2CI2 y NaHC03(acuoso) saturado, y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (32 mg, 89%). 1H RMN (CDCI3): d 1.68 (m, 1 H), 2.04 (m, 2H), 2.28 (m, 1 H), 2.71 (m, 1 H), 2.86 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.98 (d, 1 H, J= 17 Hz), 4.09 (m, 1H), 4.22 (d, 1 H, J= 17 Hz), 7.19 (m, 3H), 7.44 (m, 3H), 7.58 (m, 2H), 7.87 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.73 (d, 1 H, J= 4.2 H.,t); 13C RMN (CDC ) d 21.77, 23.76, 29.58, 48.77, 54.24, 60.59, 110.95, 120.86, 122.08, 122.75, 126.73, 135.19, 25 136.57, 137.77, 140.56, 147.38, 149.70, 153.13, 156.32, 157.63. ES-EM m/z 410 (M+H). Análisis calculado para (C25H23N50) 0.23(H2O) 0.53(CH2CI2): C, 66.86; H, 5.39; N, 15.27. Encontrado: C, 66.99; H, 5.55; N, 14.90.
EJEMPLO 76 AMD9786: Preparación de piridín-2-ilmetil-M H-benrim¡dazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amina Uso del procedimiento general parae N-alquilación: corhidrato de 2-bromometilpiridina (1.04 mg, 0.413 mmoles) se agitó con N,N-düsopopiletilamina (0.092 mi, 0.516 mmoles) en CH3CN (5 mi) durante 10 minutos. Carbonato de potasio (71 mg, 0.516 mmoles) y (1-fer-butoxicarbonil-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-am¡na (130 mg, 0.344 mmoles) se añadieron después y la mezcla se calentó a 60°C durante 2 horas. La solución oscura se enfrió, se concentró y el residuo resultante se recogió en CH2CI2 y se lavó con carbonato de amonio acuoso. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice (10% de MeOH/CH2CI2) dio el producto piridin-2-ilmetil-(1H-A/-f-butoxicarbonil-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroqu¡nolin-8-il)-am¡na (32mg, 20%) como un espuma blanca. 1H RMN (CDCI3): d 1.62 (s, 9H), 1.88-2.20 (m, 4H), 2.69-2.78 (m, 2H), 3.95 (d, 1 H, J = 16.1 Hz), 4.13 (d, 1 H, J = 16.1 Hz), 4.36 (t, 1 H, J = 6.8 Hz)„4.63 (d, 1 H, J= 12.8 Hz), 4.77 (d, 1 H, J= 12.8 Hz), 6.86 (m, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 7.22-7.29 (m, 3H), 7.38 (t, 1 H, J= 7.8 Hz), 7.62 (m, 2H), 7.74 (m, 1 H), 8.30 (d, 1 H, J= 6.0 Hz), 8.43 (d, 1 H, J = 5.2 Hz). Uso del procedimiento general D: La conversión de la espuma anterior (32 mg, 0.068 mmoles) a la sal de bromhidrato dio A D9786 (28 mg) como un sólido blanco. H RMN (D20): d 1.81 (m, 1 H), 2.19 (m, 2H), 2.45 (m, 1 H), 3.00 (m, 2H), 4.23 (d, 1 H, J= 9.0 Hz), 4.38 (s, 1 H), 4.43 (s, 1 H), 4.59 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 4.77 (m, 1 H), 7.46 (dd, 1 H, J = 5.3, 6.8 Hz), 7.53 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.72 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.86 (dd, 1 H, J = 7.8, 5.7 Hz), 8.04 (dt, 1 H, J= 7.8,1.5 Hz), 8.34 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 8.49 (d, 1 H, J= 5.1 Hz), 8.70 (d, 1 H, J= 6.0 Hz). C RMN (D20) d 20.32, 21.06, 27.74, 48.17, 55.59, 62.28, 114.23 (2C), 126.86, 126.16, 126-87, 127.16 (2C), 131.05, 140.23, 140.95, 144.03, 144.78, 148.10, 149.33, 149.68, 152.40. ES-EM m/z 440 (M+H); Análisis calculado para (C23H23N5 x 2.9 HBr x 1.7 H20): C, 43.52; H, 4.65; N, 11.03; Br 36.51. Encontrado: C, 43.50; H, 4.68; N, 10.96; Br, 36.58.
EJEMPLO 77 AMED9787: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmetilV benzoxazol-6-ilmetil-(5.6.7.8tetrariidro-au¡nolin-8-il)-amina Preparación de 6-bromometil-benzoxazol: Una mezcla of 6-metilbenzoxazol (422 mg, 3.17 mmoles), N-bromosuccinimida (677 mg, 3.80 mmoles), y 2,2'-azob¡s¡sobutironitr¡lo (78 mg, 0.48 mmoles) en CCI4 (6.3 mi) se calentó a reflujo durante 22 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La purificación del material crudo sobre gel de sílice (4% de EtOAc/hexanos) dio el compuesto del título como cristales incoloros (257 mg, 38%). 1H RMN (CDCI3): d 4.64 (s, 2H), 7.42 (dd, 1H, J = 8.1 , 1.5 Hz), 7.64 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.12 (s, H). Uso del procedimiento general para N-alquilación: Una solución de 6-bromometilbenzoxazol (1 13 mg, 0.533 mmoles), yoduro de potasio (4 mg, 0.02 mmoles), y ?,?-diisopropiletilamina (0.12 mi, 0.69 mmoles) en CH3CN (4.4 mi) se hizo reaccionar con (1-íer-butoxicarbonil-1/- -bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (168 mg, 0.444 mmoles) a 60°C durante 16 horas. La purificación del material crudo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice. La purificación del material crudo sobre gel de sílice (600:5:1 de EtOAc/MeOH/NH4OH) dio un aceite amarillo (179 mg, 79%). Una solución del aceite amarillo (173 mg, 0.339 mmoles) en 3:1 de ácido trifluoroacético/CH2Cl2 (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se concentró. El residuo se dividió entre CH2CI2 y NaHC03(acuoso) saturado, y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título AMM9787 como una espuma amarilla (118 mg, 79%). 1H RMN (CDCI3): d 1.70 (m, 1 ?), 2.04 (m, 2H), 2.29 (m, H), 2.73 (m, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 3.88 (s, 2H), 3.98 (d, 1 H, J= 17 Hz), 4.11 (m, 1 H), 4.22 (d, 1 H, J= 17 Hz), 7.19 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.71 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.73 (d, 1 H, J= 4.2 Hz); 13C RMN (CDCI3) d 21.23, 23.36, 29.06, 48.47, 53.88, 60.16, 110.74, 119.94, 121.52, 122.26, 125.07, 134.68, 137.25, 137.65, 139.20, 146.86, 150.08, 152.34, 155.73, 157.13. ES-EM m/z410 (M+H). Análisis calculado para (C25H23N5O) 0.6(H2O) 0.2(EtOAc): C, 70.76; H 5.94; N, 15.99. Encontrado: C, 70.88; H, 5.83; N, 16.07.
EJEMPLO 78 AMD9829: Preparación de (1H-bencimidazol-4-ilmetilH1 H-bencimidazoi-2-ilrrietilH5.6.7.8-tetrahidro-quinolin-8-in-amina (sal de bromhidrato) Preparación de 4-metil-1/-/-bencimidazol: A una solución agitada de 2,3-diaminotolueno (1.00 g, 8.2 mmoles) en CH2CI2 (82 mi) se añadió trimetilortoformiato (4.5 mi, 41 mmoles) y ácido trifluoroacético (0.32 mi, 4.1 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, después de los cual la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (200 mi), y se lavó consecutivamente con NaHC03 acuoso saturado (40 mi) y H20 (40 mi). La capa acuosa se re-extrajo con CH2CI2 (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron en un sólido café rojizo (1.07 g, 97%). H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.08 (s, 1H), 7.49 (d, 1H J= 8.1 Hz), 7.23-7.18 (m, 1 H), 7.10 (d, 1 H, J= 7.5 Hz), 2.64 (s, 3H).
Preparación de éster fer-butílico de ácido 4-bromometil-benzimidazol-1 -carboxílico: A una solución agitada de 4-metil-1 /-/-bencimidazol (1.05 g, 7.9 mmoles) en THF (10 mi) se añadió dicarbonato di-fer-butílico (4.4 g, 20 mmoles) en THF (6 mi). Después de 18 horas, la mezcla de reacción se concentró a un jarabe café. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20:3 de hexanos:EtOAc) dio el producto deseado como un jarabe amarillo (1.66 g, 91 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.41 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.31-7.26 (m, 1 H), 7.16 (d, 1 H, J= 7.5 Hz), 2.67 (s, 3H), 1.70 (s, 9H).
A una solución agitada de éster íer-butílico de ácido 4-metil-bencimidazol-1-carboxílico (800 mg, 3.4 mmoles) en CCI4 (7 mi) se añadió N-bromosuccinimida (730 mg, 4.1 mmoles) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (84 mg, 0.51 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18 horas, después de lo cual se filtró y se concentró a un jarabe y cristales amarillo/anaranjado (1.4 g). La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (200:15 de hexanos:EtOAc) dio el compuesto del título deseado como un jarabe amarillo (635 mg, 60%). 1H R N (300 Mhz, CDCI3): d 8.48 (s, 1 H), 7.95 (dd, 1 H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.42-7.34 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 1.71 (s, 9H). Uso del procedimiento general para alquilación: A una solución agitada de (1 -í-butoxicarbonil-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (153 mg, 0.40 mmoles) y éster fer-butílico de ácido 4-bromometil-bencimidazol-1-carboxílico (167 mg, 0.48 mmoles) en CH3CN (5 mi) se añadió Kl (3mg, 0.02 mmoles) y N.N-diisopropiletilamina (0.1 mi, 0.6 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 3 días. La espuma resultante se disolvió en una mezcla de CH2CI2 (2 mi) y TFA (2 mi). Después de 3 horas, la solución se concentró, se redisolvió en H2O (~1 mi) y se basificó con NaOH 1 N. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron a una espuma café claro. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (200:3:2 - CH2CI2:MeOH:NH4OH) seguido por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 1 mm, 100:1 :1 - CH2CI2: eOH:NH4OH) dio el producto deseado como una espuma amarillo claro (38 mg, 23%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.59 (d, 1H, J= 3.6 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 7.58-7.35 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 5H), 4.19-4.08 (m, 3H), 3.97 (d, 1H, J = 15 Hz), 3.84 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.54-2.50 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.79-65 (m, 1H). Siguiendo el procedimiento general D: La conversión de la espuma anterior (38 mg) a la sal de bromhidrato dio AMD9829. 1H RMN (300 MHz, D20): d 9.15 (s, 1H), 8.78 (dd, 1H, J= 5.7, 1.2 Hz), 8.39 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.92 (dd, 1H, J= 7.8, 6.0 Hz), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.28 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.89-4.83 (m, 1H), 4.54 (d, 1H, J= 16.5 Hz), 4.40 (d, 1H, J= 13.5 Hz), 4.34 (d, 1H, J= 16.2 Hz), 4.16 (d, 1H, J= 13.5 Hz), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 1 H); 13C RMN (75.5 MHz, D20) d 150.4, 148.2, 141.0, 140.1, 140.0, 130.5, 130.0, 128.4, 126.9, 126.1, 123.7, 114.1, 113.6, 66.5, 63.1, 52.8, 49.1, 27.9,21.0, 20.5. ES-EMm/z 409.3 (M+H). Análisis calculado para (C25H24N6)«2.9(HBr 2.2(H20): C, 43.98; H, 4.62; N, 12.31; Br, 33.94. Encontrado: C, 44.22; H, 4.75; N, 12.11 ; Br, 33.75.
EJEMPLO 79 AMD9780: Preparación de (1H-bencimidazol-2-flmetiO-piridin-4-ilmetil-(5,6J,8-tetrahidro-quinol¡n-8--il)-amina Siguiendo el procedimiento general B: A una solución de butoxicarbonil-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amina (120 mg, 0.32 mmoles) y 4-piridincarboxaldehido (30 µ?, 0.32 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (136 mg, 0.64 mmoles) y la reacción se agitó durante 18 horas. El material crudo resultante se recogió TFA neto (1 mi) y se agitó 3 horas. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 mi), y la mezcla resultante se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mi), después los extractos orgánicos combinados se secaron ( gS04) y se concentraron bajo vacío. La purificación del material crudo por cromatografía radial (placa de 1 mm, 50:1 :1 de CH2CI2-MeOH-NH4OH) dio el compuesto del título (83 mg, 70%) como un sólido blanco. H R N (CDCI3): d 1.68-1.72 (m, 1 H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.26- 2.30 (m, 1 H), 2.74-2.77 (m, 1 H), 2.80-2.86 (m, 1 H), 3.77 (s, 2H), 3.92 (d, 1 H, J= 16 Hz), 4.09 (dd, 1 H, J= 9,7 Hz), 4.17 (d, 1 H, J= 16 Hz), 7.18-7.22 (m, 3H), 7.36 (d, 2H, J= 6 Hz), 7.44 (dd, 1 H, J= 7, 1 Hz), 7.52 (br d, 1 H, J= 7 Hz), 7.66 (br d, 1 H, J= 7 Hz), 8.46 (dd, 2H, J= 5,2 H-z), 8.70 (dd, 1 H, J= 5, 1 Hz); 13C RMN (CDCI3) d 21.2, 23.8, 29.0, 49.1 , 53.0, 60.5, 110.9, 1 18.8, 121.4, 121.9, 122.5, 123.3, 133.7, 134.7, 137.4, 144.2, 146.9, 148.7, 149.8, 155.4, 156.9. ES-E m/z 370 ( +H). Análisis calculado para C23H23N5O.2H2OO.2CH2CI2: C, 71.44; H, 6.15; N, 17.95. Encontrado: C, 71.63; H, 6.30; N, 17.77.
EJEMPLO 80 AMD9781 : Preparación de (1H-bencimidazol-2-¡lmet¡l)- (benzori ,31dioxol-4-ilmetil)(5.6.7,8-tetrahidro-quinolin-8-i0-amina Siguiendo el procedimiento general B: A una solución de 2,3-(métilenodioxi)benzaldehido (57 mg, 0.379 mmoles) y [ -(íer-butoxicarbonil)-(1 H-bencimidazol-2-ilmet¡l)]-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-¡l)-amina (140 mg, 0.371 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) se añadió NaBH(OAc)3 (107 mg, 0.505 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche. La purificación del aceite resultante por cromatografía radial sobre gel de sílice (CCD 2 mm, 100:1 :1 de CH2Cl2:CH3OH:NH4OH) dio la amina N-alquilada (105 mg). Una solución de esta amina en TFA (2 mi) se agitó durante 1 hora, después se concentró bajo presión reducida y material crudo resultante se dividió entre CH2CI2 (15 mi) y NaHC03 acuoso saturado (15 mi). Las fases se separaron y la capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía radial (placa de CCD de 1 mm, 125:1 :1 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH) para dar AMD9781 (45% en dos pasos). 1H RMN (CDCI3): d 1.61-1.76 (m, 1 H), 1.93-2.09 (m, 2H), 2.21-2.31 (m, 1 H), 2.64-2.90 (m, 2H), 3.67 (d, 1 H, J= 14.0 Hz), 3.92 (d, 1 H, J= 13.8 Hz), 4.03 (d, 1 H, J= 16.5 Hz), 4.11 (dd, 1 H, J= 9.2, 6.8 Hz), 4.21 (d, 1 H, J= 16.7 Hz), 5.89 (s, 2H), 6.64 (d, 1 H, J= 7.0 Hz), 6.71 (t, 1 H, J= 7.7 Hz), 6.98 (d, H, J= 8.1 Hz), 7. 1-7.23 (m, 3H), 7.40 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.55-7.63 (m, 2H), 8,64 (d, 1 H, J = 3.6 Hz). 13C RMN (CDCI3) d 21.54, 24.21 , 29.31 , 29.84, 47.82, 49.15, 60.63, 100.74, 107.42 (2 carbonos), 120.85, 121.70, 121.74 (2 carbonos), 122.34 (2 carbonos), 122.76 (2 carbonos), 134.80, 137.34 (2 carbonos), 145.98, 46.95 (2 carbonos), 147.07, 156.34, 57.45. ES-EM /n/ 413 (M+H) Análisis calculado para C25H24 4O2 * 0.8H2O: C, 70.34 ; H, 6.04; N, 13.12. Encontrado: C, 70.44; H, 5.98; N, 12.88.
EJEMPLO 81 AMD9789: Preparación de benzon ,31dioxol-5-ilmetil-(1/-/-benzoimidazol^-ilmetilHS^y^-tetrahidro-quinolin-S-iD-amina Uso del procedimiento genéral B: A una solución de [1-(fer-butoxicarbonil)-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)]-(5,6,7,8-tetrahidro-quinol¡n-8-il)-amina (125 mg, 0.33 mmoles), piperonal (50 mg, 0.33 mmoles) y AcOH (0.02 mi, 0.33 mmoles) en THF (3.3 mi) se añadió NaBH(OAC)3 (210 mg, 0.99 mmoles) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El producto crudo se disolvió en una mezcla of CH2CI2 (~2 mi) y ácido trifluoroacético (~2 mi). Después de 1.5 horas, la mezcla de reacción se concentró, se redisolvió en H20 (~2 mi), y se basificó con NaOH 1 N. La solución acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron en un jarabe amarillo. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (100:1 :1 - EtOAc:MeOH:NH4OH) para dar el compuesto del título como un espuma blanca (45mg, 33%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.69 (d, 1 H, J= 3.3 Hz), 7.58 (br s, 2H), 7.43 (d, 1 H, J = 7.2Hz), 7.21-7.16 (m, 1 H), 6.99 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J= 8.1 ,1.5 Hz), 6.65 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 5.86-5.85 (m, 2H), 4.15 (d, 1 H, J= 16.5 Hz), 4.09-4.06 (m, 1 H), 3.98 (d, 1 H, J= 16.8 Hz), 3.64 (s, 2H), 2.91-2.80 (m, 1 H), 2.74-2.67 (m, 1 H), 2.27-2.17 (m, 1 H), 2.06-1.64 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, H); 13C RMN (75.5 MHz, CDCI3) d 159.2, 158.0, 149.4, 148.7, 148.5, 139.0, 136.5, 135.0, 124.0, 123.5, 123.3, 110.7, 109.5, 102.5, 61.8, 55.5, 49.9, 31.0, 25.0, 23.1. ES-EM /77/Z 413.3 (M+H). Análisis calculado para (C25H24N4O2>0.8(H2O): C, 70.34; H, 6.04; N, 13.12. Encontrado: C, 70.29; H, 5.99; N, 12.75.
EJEMPLO 82 AMD9817: Preparación de (1 r7-bencimidazol-2-ilmetin-(2,3-dihidro-benzofuran-7-ilmetilV(5,6J.8-tetrahidro-quino in-8-¡n-amina (sal de bromhidrato) Siguiendo el procedimiento general B: A una solución de 2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxaldehido (53.6 mg, 0.362 mmoles) y [1-(fer- butoxicarbonil)-(1 H-bencimid^ amina (136 mg, 0.361 mmoles) CH2CI2 (5 mi) se añadió NaBH(OAC)3 (112 mg, 0.528 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche. La purificación del producto crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de CCD de 1 mm, 125:1 :1 CH2Cl2:CH3OH: H40H) dio la base libre deseada (48 mg, 33%). Siguiendo el procedimiento general D: La conversión de la amina anterior (28 mg, 38%) dio AMD9817. 1H RMN (D20): d 1.84-2.01 (m, 1 H), 2.08-2.29 (m, 2H), 2.34-2.54 (m, 2H), 2.70-2.83 (m, 1 H), 2.95-3.12 (m, 2H), 3.39 (d, 1 H, J= 12.7 Hz), 3.57 (d, 1 H, J= 12.6 Hz), 4.37 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.48-4.73 (m, 3H), [4.60 (d, 1 H, J = 15.5 Hz)], 6.52 6.56 (m, 2H), 6.91 (dd, 1H, J = 6.1 , 2.7 Hz), 7.50 (dd, 2H, J = 6.3, 2.8 Hz), 7.5 8 (dd, 2H, J = 6.6, 3.0 Hz), 7.93 (dd, 1 H, J= 7.9, 5.9 Hz), 8.39 (d, 1 H, J= 7.0 Hz), 8.73 (d, 1 H, J= 5.0 Hz). 3C RMN (D20) d 20.48, 20.86, 27.43, 28.73, 50.35, 51.50, 63.64, 72.17, 1 13.74 (2 carbonos), 117.76, 121.22, 125.49, 126.17, 126.64, 127.73 (2 carbonos), 129.77, 130.53, 138.83 (2 carbonos), 140.34, 147.85, 150.58, 151.78, 157.5 1. ES-EM m/z 411 (M+H) Análisis calculado para C26H26N 0 *2.2HBr ·2.1?20: C, 49.86; H 5.21 ; N, 8.94; Br, 28.07. Encontrado: C, 50.16; H, 5.02; N, 9.03; Br, 27.68.
EJEMPLO 83 AMD9818: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmetiQ-piridin-3-ilmetil-(5.6.7.8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (sal de bromhidrato) Siguiendo el procedimiento general B: A una solución de 3-piridin-carboxaldehido (29 mg, 0.271 mmoles) y [1-(fer-butoxicarbonil)-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)]-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (103 mg, 0.273 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) se añadió NaBH(OAC)3 (98 mg, 0.462 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche. La purificación del producto crudo por cromatografía radial (placa de CCD de 1 mm, 80:1:1 CH2Cl2:CH30H:NH4OH) dio la base libre deseada (64 mg, 50 %). Siguiendo el procedimiento general D: La conversión de la amina anterior (64 mg) a la sal de bromhidrato dio AMD9818 (69 mg, 78%). 1H RMN (D20): d 1.80-1.96 (m, 1H), 2.16-2.31 (m, 2H), 2.43-2.54 (na, 1H), 3.01-3.08 (m, 2H), 4.10 (d, 1H, J= 14.1 Hz), 4.24 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 4.43 (d, 1 H, J = 16.4 Hz), 4.61 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 4.72-4.75 (m, 1H), 7.58 (dd, 2H, J = 6.5, 3.3 Hz), 7.69 (dd, 2H, J = 6.4, 3.4 Hz), 7.81 (dd, 1H, J = 8.2, 6.0 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 8.1, 6..0 Hz), 8.36-8.41 (m, 211), 8.54 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.74-8.79 (m, 2H).
™C RMN (D20) d 14.54, 20.29, 20.76, 27.83, 48.39, 53.46, 61.54, 66.47, 114.23 (2 carbonos), 126.30, 127.29 (2 carbonos), 127.42, 130.76, 137.43, 140.23, 141.21, 141.25, 141.63, 147.43, 148.44, 149.92, 150.13. ES-EM /77/Z 370 (M+H) Análisis calculado para C23H23N5 *3.0HBr *1.8H20: C, 42.85; H, 4.63; N, 10.86; Br, 37.19. Encontrado: C, 43.22; H, 4.66; N, 10.69; Br, 36.85.
EJEMPLO 84 AMD9828: Preparación de (1H-benzoimidazol-5-ilmetin-(1H-benzoimidazol-2-ilmet¡n-(5.6,7.8-tetrahidro-quinol¡n-8-in-amina (sal de bromhidrato), Preparación de 1 /- -benzoimidazol-5-caibaldehido: LÍAI H4 (1.0 en THF, 10 mi, 10 mmoles) se añadió gota a gota a una suspensión de ácido 5-bencimidazolcarboxíIico (500 mg, 3.08 mmoles) en THF (20 mi a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas, seguido por calentamiento a 50°C durante 24 horas adicionales. Se añadió MeOH (4 x 5 mi) y la solución se concentró entre cada adición. El jarabe café resultante se secó bajo vacío durante 3 horas. El jarabe se disolvió en 100:1 - CH2CI2:MeOH, se filtró a través de celite y se concentró a una espuma café claro (300 mg, 66%). A una solución agitada del alcohol crudo (300 mg, 2.0 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) y MeOH (0.8 mi) se añadió óxido de manganeso (IV) (85%, 2.05 g, 20 mmoles). La suspensión se calentó to 40°C durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró a una espuma amarillo claro (260 mg). La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (200:1 :1 - EtOAc:MeOH:NH4OH) dio el compuesto del título como un polvo blanco (139 mg, 60%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 10.0 (s, 1H), 8.38 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.87 (d, 1 H, J= 9.0 Hz), 7.75 (d, 1 H, J= 9.0 Hz) Uso del procedimiento general BA: A una solución de [1-(fer-butoxicarbonil)-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)]-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (215 mg, 0.57 mmoles), 1 H-benzoimidazol-5-carbaldehido (81 mg, 0.57 mmoles) y AcOH (0.03 mi, 0.55 mmoles) en THF (5.5 mi) se añadió NaBH(OAc)3 (353mg, 1.65 mmoles) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El producto crudo se disolvió en una mezcla de CH2CI2 (~ 2 mi) y ácido trifluoroacético (~2 mi). Después de 3 horas, la mezcla de reacción se concentró, se redisolvió en H2O (~ 2 mi), y se basificó NaOH 1N. La solución acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron a una espuma amarilla. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (100:2:1 - EtO Ac: MeO H : N H40 H ) para dar el compuesto del título como una espuma amarillo claro (52 mg, 24%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.68 (d, 1H, J= 3.3 Hz), 7.95 (s, 1H), 7.56 (brs, 4H), 7.41 (d, H, J= 6.6 Hz), 7.27 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.18-7.14 (m, 3H), 4.15 (d, 1H, J= 16.8 Hz), 4.10-4.06 (m, 1H), 4.00 (d, 1H, J= 16.8 Hz), 3.85 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 3.77 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 2.90-2.73 (m, 1H), 2.73-2.68 (m,1H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.79-1.64 (m, 1H). Siguiendo el procedimiento general D: La conversión de la espuma anterior (52 mg) a la sal de bromhidrato dio AMD9828. 1H RMN (300 MHz, D20) d 8.81-8.78 (m, 2H), 8.43 (d, 1H, J=6.9 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 8.1, 6 Hz), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 5H), 4.85-4.79 (m, 1H), 4.64 (d, 1H, J=16.2 Hz), 4.46 (d, 1H, 1=16.2 Hz), 4.07 (d, 1H, J=12.9 Hz), 4.00 (d, 1H, J=12.9 Hz), 3.08-3.05 (m, 2H), 2.51-2.48 (m, 1H), 2.35-2.22 (m, 2H), 1.98-1.93 (m, 1H); 3C RMN (75.5 MHz, D20) d 151.7, 150.6, 148.4, 141.1, 139.9, 136.8, 135.8, 130.1, 129.8, 129.5, 128.9, 126.8, 126.2, 115.2, 114.7, 113.4, 63.5, 57.3, 50.0, 27.9, 21.1, 20.5. ES-EMm/z 409.3 (M+H).
Análisis calculado para (C25H2 N6)*2.9(HBr) ·3.0(?2?): C, 43.07; H. 4.76; N, 12.05; Br, 33.24. Encontrado: C, 43.12; H. 4.65; N, 1 1 .71 ; Br, 33.39. EJEMPLO 85 AMD9844: Preparación de b¡s-(1 /-/-bencimidazol-2-¡lmetiD-(5,6,7,8-tetrahídro-quinolin-8-i0-amina (sal de bromhidrato) Siguiendo el procedimiento general para N-alquilación: A una solución agitada de (1 -ier-butoxicarbonil-1 H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (7.64 g, 28.5 mmoles) en CH3CN seco (3 mi) se añadió 1-/V-fer-butoxicarbonil-2-clorometilbencimidazol (1 15 mg, 0.41 mmoles), A/,A -diisopropiletilamina (0.13 mi, 0.74 mmoles), y yoduro de potasio (3 mg, 0.02 mmoles) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón a 60°C durante 4 horas. El aceite crudo amarillo se disolvió en CH2CI2 seco (2 mi) y se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (1 mi). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (10 mi) y después se concentró bajo vacío para remover cualquier exceso de ácido trifluoroacético. El concentrado se diluyó con CH2CI2 (20 mi) y se extrajo con NaOH 1 N (30 mi). La capa acuosa se lavó con CH2CI2 (2 x 15 mi) y después las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación por cromatografía radial sobreplca de gel de sílice de grado CCD de 2 mm (CH2CI2/MeOH/NH4OH 100:1 :1 seguido por 50:1:1 ) dio el aducto de dibencimidazol (134 mg, 49%, 2 pasos) como un aceite incoloro. Uso del procedimiento general D: La conversión de la base libre (134 mg, 0.33 mmoles) a la sal de bromhidrato dio AMD9844 como un sólido beige (192 mg). 1H RMN (D20): 51.87-2.04 (br m, 1 H), 2.15-2.37 (m, 2H), 2.41-2.55 (br m, 1H), 2.99-3.12 (m, 2H), 4.46 (d, 2H, J = 15.6 Hz), 4.65 (d, 2H, J= 15.6 Hz), 4.92 (dd, 1 H, J= 10.2, 6.3 Hz), 7.34-7.44 (m, 8H), 7.90 (dd, 1H, J= 8.1 , 6.0 Hz), 8.38 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 8.76 (d, 1 H, J= 5.7 Hz); 13C RMN (D20) d 20.29, 21.27, 27.77, 48.75, 63.05, 113.81 , 126.33, 127.28, 130.82, 140.52, 141.10, 148.45, 148.80, 148.92; ES-EM m/z409 (M+H). Análisis calculado para C25H24N6»3.0HBr»1.8H2O»0.3C4H10O: C, 44.58; K 4.80; N, 11.91 ; Br, 33.96. Encontrado: C, 44.52; H, 4.68; N, 11.91; Br, 33.94.
EJEMPLO 86 AMD9875: Preparación de (1 H-bencimidazol-2-ilmetilH3H-imidazoi-4-ilmet¡l)-(5,6,7,8-tetrah¡dro-quinolin-8-il)-amina fsal de bromhidrato) Uso del procedimiento general B: La reacción de 4(5)-imidazolcarboxaldehido (0.055 g, 0.57 mmoles) y (1-ter-butoxicarbonil-1r -bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (0.164 g, 0.43 mmoles) con NaBH(OAc)3 (0.154 g, 0.73 mmoles) en CH2CI2 (4 ml) durante 24 horas seguido por la purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, 20:1 :1 CH2CI2-CH3OH-NH4OH) dio 0.099 g (50%) de la amina terciaria deseada como un sólido blanco. Uso del procedimiento general D: La conversión del sólido blanco (99 mg) a la sal de bromhidrato con remoción simultánea del grupo BOC-protector, seguido por re-precipitación del sólido intermediario a partir de metanol/éter, dio AMD9875 (97 mg) como un sólido blanco. 1H R N (D20): d 1.83-1.97 (m, 1 H), 2.15-2.26 (m, 2H), 2.39-2.46 (m, H), 3.03-3.05 (m, 2H), 4.05 (d, H, J= 15.0 Hz), 4.21 (d, 1 H, J= 15.0 Hz), 4.44 (d, 1 H, J= 16.2 Hz), 4.59 (d, H, J= 16.2 Hz), 4.75 (dd, 1 H, J= 6.0, 10.2 Hz), 7.35 (s, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.90 (dd, 1 H, J = 6.6, 7.2 Hz), 8.38 (d, H, J = 8.1 Hz), 8.48 (s, 1 H), 8.72 (d, 1 H, J = 5.7 Hz); 13C RMN (D20) d 20.32, 20.66, 27.72, 46.28, 48.05, 61.54, 114.16, 1 18.98, 126.13, 127.27, 129.11 , 130.73, 134.90, 140.07, 140.87, 148.31 , 149.87, 150.31 ; ES-EM m/z 359 (M+H). Análisis calculado para C21 H22N6 · 3.0 HBr · 2.6 H20: C, 38.92; H. 4.70; N, 12.97; Br, 36.99. Encontrado: C, 39.02; H, 4.59; N, 12.72; Br, 37.02.
AMD9575: Preparación de F4-(1/-/-benc¡midazol-2-in-bencill-( H-bencimidazol-2-ilmetin-f5.6.7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amina (sal de bromhidrato) Preparación de 4-(bencimidazol-2-il)-benzaldehido: Una solución de 2-nitroanilina (0.41 g, 3.0 mmoles) y 4-clorocarbonilbenzoato de metilo (0.65 g, 3.3 mmoles) en THF (3.7 mi) y piridina (0.8 mi) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con bicarbonato de sodio saturado (10 mi) y EtOAc (15 mi), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar éster metílico de ácido (2-nitrofenil)-tereftalámico como un sólido amarillo (0.70 g, 78%). 1H RMN (CDCIs): d 3.97 (s, 3H), 7.25 (t, 1 H, J= 7.8 Hz), 7.74 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.04 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 8.20 (s, 1 H (Ntf)), 8.20 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 8.3 0 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 8.99 (d, 1 H, J= 7.8 Hz).
A una solución de éster metílico de ácido (2-nitrofenil)-tereftalámico (0.23 g, 0.76 mmoles) en ácido acético gracial (2.5 mi) se añadió polvo de hierro (malla de <5 µ?t?, 0.12 g, 2.1 mmoles) y la mezcla se agitó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió, se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre bicarbonato de sodio saturado (10 mi) y acetato de etilo (10 mi), las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (10 mi). El extracto orgánico se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar 4-(bencimidazol-2-il)-benzoato de metilo ciclizado (0.163 g, 86%). 1H RMN (CDCI3): d 3.96 (s, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.53 (br, 1 H), 7.84 (br, 1 H), 8.17 (m, 4H), 9.65 (br, 1 H (NH)). A una solución de metil 4-(bencimidazol-2-il)-benzoato (0.23 g, 0.9 mmoles) en THF (10 mi) a 0°C se añadió una solución de DIBAL-H (5.0 mi, 1.0 M en THF, 5.0 mmolesl). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y se extinguió con una solución de tartrato de potasio-sodio saturado (20 mi). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 1 hora, las fases se separaron y la capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (7% de MeOH/CH2Cl2.) para dar alcohol 4-(bencimidazol-2-il)-bencílico (0.175 g, 87%). 1H RMN (CD4OD): d 3.30 (s, 1 H (OH)), 4.69 (s, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.53 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.60 (m, 2H), 8.07 (d, 2H, J = 8.1 Hz). Alcohol 4-(benzimidazol-2-il)-bencílico anterior (0.175 g, 0.78 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (5 mi) y THF (8 mi), se trató con n02 activado (0.68 g, 7.8 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se filtró a través de celite, la torta se lavó con CH2CI2 y el solvente, a partir del eluyente, se removió bajo presión reducida para dar 4-(bencimidazol-2-il)-benzaldehido (92 mg, 42%). 1H RMN (CD4OD): d 7.28 (m, 2H), 7.60 (br, 1H (NH)), 7.65 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 8.09 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 8.30 (d, 2H, J= 9.0 Hz), 10.08 (s, 1 H (CHO)). Uso del procedimiento general B: A una solución de 4-(bencimidazol-2-il)-benzaidehido (39 mg, 0.175 mmoles) y (1-íer-butoxicarbonil-1 -/-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (60 mg, 0.16 mmoles.) en THF (2 mi) se añadió ácido acético (90 mi) y triacetoxiborhidruro de sodio (68 mg, 0.32 mmoles) y la mezcla se agitó a 60°C durante 3 horas. La purificación del producto crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (0.7% de MeOH/0.5% de NH4OH/CH2CI2) dio la [4-(1H-bencimidazol-2-il)bencil]-(N-íer-butoxicarbonilbencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amina deseada (30 mg, 39%) como un sólido blanco en forma de hojuelas. 1H RMN (CDCI3): d 1.72 (s, 10H), 1.97 (m, 2H), 2.26 (m, 1 H), 2.73 (m, 2H), 3.80 (d, 1 H, J= 15.0 Hz), 4.00 (d, 1H, J= 15.0 Hz), 4.35 (m, 1 H), 4.71 (s, 2?), 7.00 (rn, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.33 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.47 (br, 1 H), 7.53 (d, 1 H, J= 7.2 Hz), 7.63 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 7.67 (d, 2H, J= 7.8 Hz), 7.79 (br, 1 H), 8.39 (d, 1 H, J= 3.5 Hz), 9.92 (br, 1H (NH)).
Uso del procedimiento general D: La conversión del material anterior (30 mg) a la sal de bromhidrato para proveer AMD9575 (0.026 g) como un sólido blanco. 1H RMN (D20): d 1.92 (br m, 1 H), 2.25 (m, 2H), 2.47 (br m, 1 H), 3.06 (br m, 2H), 3.78 (d, 1 H, J= 2.9 Hz), 3.92 (d, 1 H, J= 12.6 Hz), 4.44 (d, 1 H, J= 16.5 Hz), 4.63 (d, 1 H, J= 15.9 Hz), 4.80 (m, 1 H), 7.01 (dd, 2H, J= 6.0, 3.2 Hz), 7.37 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.43 (dd, 2H, J= 3.2, 6.0 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.5 8 (dd, 2H, J = 3.0, 6.3 Hz), 7.74 (dd, 2H, J = 3.0, 6.3 Hz), 7.97 (t, 1 H, J = 6.9 Hz), 8.44 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.81 (d, 1 H, J = 5.4 Hz); 3C RMN (D20) d 19.74, 20.48, 27.23, 49.56, 55.99, 62.95, 1 13.15 (2C), 1 13.40 (2C), 120.78 (2C), 125.49 (2C), 125.62, 126.33 (2C), 126.41 (2C), 129.83, 130.79 (2C), 139.23 (2C), 140.50, 141.69, 146.89, 147.76 (2C), 149.95, 150.89. ES-EM m/z 485 (M+H). Análisis calculado para C3iH28N6»3.0HBr»3.6H2O: C, 46.90; H, 4.86; N, 10.59; Br, 30.35. Encontrado: C, 46.93; H 4.74; N, 10.41 ; Br, 30.34.
AMD9719; Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmetilH4-pirid-2-il-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolín-8-il)-amina (sal de bromhidrato) Siguiendo el procedimiento general B: A una solución de (1-fer-butoxicarbonil-1 -/-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (174 mg, 0.462- mmoles) y 4-pirid-2-il-bencenocarboxaldehido (161 mg, 0.879 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) se añadió NaBH(OAc)3 (192 mg, 0.906 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche. La purificación del material crudo por cromatografía radial (placa de CCD de 2 mm, 100:1 :1 CH2CI2/CH3OH/NH4OH) dio te base libre (0.135 g, 66%). Siguiendo el procedimiento general D: La conversión del material anterior (135 mg) a la sal de bromhidrato dio AMD9719 (0.154 g, 69%). 1H RMN (D20): d 1.86-2.00 (m, 1H), 2.19-2.37 (m, 2H), 2.44-2.54 (m, 1 H), 3.03-3.11 (m, 2H), 3.90 (d, 1 H, J= 12.7 Hz), 3.98 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 4.50 (d, 1 H, J = 16.4 Hz), 4.68 (d, 1 H, J = 16.6 Hz), 7.29 (dd, 2H, J= 6.4, 3.3 Hz), 7.40-7.48 (m, 4H), 7.53 (dd, 2H, J= 6.2,3.1 Hz), 7.69 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 7.90-7.99 (m, 2H), 8.44 (d, 1 H, J= 7.9 Hz), 8.51 (t, 1 H, J= 8.0 Hz), 8.62 (d, 1 H, J= 5.6 Hz), 8.81 (d, 1 H, J = 5.3 Hz). 13C RMN (D20) d 19.95, 20.58, 27.38, 49.79, 56.32, 63.04, 113.36 (2 carbonos), 125.41 , 125.71 , 125.78, 126.21 (2 carbonos), 127.29 (2 carbonos), 129.66, 129.93, 130.91 (2 carbonos), 139.31 , 140.63, 140.95, 146.80 (2 carbonos), 147.89 (2 carbonos), 150.1 ,8, 150.59, 151.15. ES-EM m/z 446 (M+H) Análisis calculado para C29H27N5 *3. HBr *2.0H2O: C, 47.56; H, 4.69; N, 9.56; Br, 33.82. Encontrado: C, 47.60; H, 4.76; N, 9.44; Br, 33.93.
EJEMPLO 89 AMD9750: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmet¡n-[4-(oxazol-2-in-bencill(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-in-amina (sal de bromhidrato) Preparación de alcohol 4-(oxazol-2-¡l)-bencílico (B.A. Anderson ef al. J Ora. Chem. 1997, 62. 8634): A una solución de oxazol (0.285 mi, 4 mmoles) en THF (40 mi) a -78°C se añadió n-butillitio (1.83 mi de una solución 2.4M en hexanos, 4.4 mmoles) y la reacción se agitó durante 30 minutos a -78°C, después se añadió cloruro de zinc (12 mi de una solución 1 M en THF, 12 mmoles). Después, la mezcla se dejó calentar lentamente a 0°C y se agitó durante 45 minutos. Una solución de metil-4-bromobenzoato (0.860 g, 4 mmoles) en THF (10 mi) se añadió seguido por una solución de cloruro de bis-(trifeniifosfin)- paladio (II) (140 mg, 0.2 mmoles) y n-butillitio (0.17 mi de una solución de 2.4M en hexanos, 0.4 mmoles) en THF (4 mi). La mezcla café oscuro resultante se calentó a reflujo y se agitó durante 1 hora. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 mi), después se lavó con agua (1 x 20 mi) y salmuera (1 x 20 mi). La capa orgánica se secó (Na2SC>4), se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (98:2 de CH2CI2/MeOH) para dar el metil-4-(oxazol-2-il)-benzoato deseado (340 mg, 42%) como un aceite amarillo. 1H RMN (CDCI3): d 3.94 (s, 3H), 7.28 (s, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 8.09 (m, 4H). A una solución de metil-4-(oxazol-2-il)-benzoato (0.203 g, 1 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) 0°C se añadió DIBAL-H (4 mi de una solución 1.0M en diclorometano, 4 mmoles) durante 10 minutos. La solución resultante se agitó a 0°C durante 2 horas, después se extinguió con una una solución de tartrato de sodio-potasio acuosa saturada (20 mi) y la mezcla bifásica se agitó rápidamente durante 60 minutos. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mi). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (10: 1 de CH2CI2/ eOH) para dar el alcohol del título (0.156 g, 89%). H RMN (CDCI3): d 3.42 (t, 1 H, J = 6.0 Hz (OH)), 4.77 (s, 2H, J = 6.0 Hz), 7.24 (s, 1 H), 7.47 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.71 (s, H), 8.05 (d, 2H, J = 7.8 5 Hz).
Uso del procedimiento general C: A una solución de alcohol 4-(oxazol-2-il)-bencílico (156 mg, 0.89 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se añadió cloruro de metansulfonilo (0.102 mi, 1.34 mmoles) y trietilamina (0.250 mi, 1.79 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El mesilato resultante se obtuvo como un polvo blanco fino y se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. H RMN (CDCI3): d 3.00 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.51 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.74 (s, 1H), 8.07 (d, 2H, J= 8.1 Hz). Uso del procedimiento de alquilación general: A una solución del mesilato anterior (56 mg, 0.22 mmoles), K2C03 (60 mg, 0.44 mmoles) y Kl (2 mg, 0.0 1 mmoles) en CH3CN (10 mi) se añadió (1-£er-butoxicarbonil-1/-/-benc¡midazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina ( 13 mg, 0.3 mmoles) y la mezcla se agitó a 60°C durante 6 horas. La purificación del material crudo por cromatografía sobre gel de sílice (10:1 de CH2CI2/MeOH) dio el producto N-alquilado (89 mg, 93%). 1H RMN (CDCI3): d 1.73 (s, 9H), 2.03 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 3.81 (d, 1H, J= 16.1 Hz), 4.04 (d, 1H, J= 16.1 Hz), 4.34 (dd, 1H, J= 9.1 , 6.2 Hz), 4.67 (s, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.26 (m, 4H), 7.57 7.68 (m, 5H), 8.44 (d, 1H, J = 5.1 Hz). Uso del procedimiento general D: La conversión de la amina anterior (89 mg, 0.020 mmoles) a la sal de bromhidrato dio AMD9750 (14 mg) como un sólido blanco. H RMN (D20): d 2.07 (m, 1 H), 2.26 (m, 2H), 2.44 (m, 1 H), 3.05 (m, 2H), 3.81 (m, 3H), 4.42 (d, 1 H, J = 16.2 Hz), 4.63 (d, 1 H, J = 16.2 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.83 (s, H), 7.83 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 8.43 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.82 (d, 1H, J = 5.2 Hz). 13C RMN (D20) d 20.42, 21.07, 27.83, 50.22, 56.69, 63.49, 113.67 (2C), 125.02, 126.14 (2C), 126.23 (2C), 126.69, 140.41, 130.81 (2C), 139.74, 140.35, 141.01 , 148.33, 150.69, 151.41 , 156.23, 161.09. ES-EM m/z 436 (M+H); Análisis calculado para (C27H25N5O x 2.9 HBr x 2.0 H20): C, 45.92; H, 4.55; N, 9.92; Br 32.81. Encontrado: C, 46.01 ; H, 4.65; N, 9.55; Br, 32.75.
EJEMPLO 90 AMD9755: Preparación de ( H-bencimidazol-2-ilmetilV(4- ¡midazol-1-¡l-benc¡IH5.6.7.8-tetrahídro-quinolin-8-¡n-amina (saj de bromhidrato) Uso del procedimiento general B: La reacción de 4-(imidazol-1-¡l)benzaldehido (0.075 g, 0.44 mmoles) y (1-fer-butoxicarbonil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (0.107 g, 0.29 mmoles) con NaBH(OAc)3 (0.171 g, 0.81 mmoles) en CH2CI2 (3 mi) durante 24 horas seguido por la purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (25:1 :1 CH2CI2-CH3OH-NH4OH) dio 0.091 g (58%) de la amina terciaria deseada como un sólido blanco. Uso del procedimiento general D: La conversión del sólido blanco (91 mg) a la sal de bromhidrato con remoción simultánea de grupo BOC-protector, seguido por re-precipitación del sólido intermediario a partir de metanol/éter, dio AMD9755 (89 mg) as a sólido blanco. 1H RMN (D20): d 1.86-2.02 (m, 1 H), 2.22-2.36 (m, 2H), 2.48-2.52 (m, 1 H), 3.06-3.08 (m, 2H), 3.90 (d, 1 H, J = 12.6 Hz), 3.98 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 4.90 (d, 1 H, J = 16.5 Hz), 4.69 (d, 1H, J= 16.5 Hz), 4.79-4.87 (m, 1 H, traslapado con HOD), 7.22 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 1.2, 1.5 Hz), 7.39-7.46 (m, 4H), 7.54-7.61 (m, 3H), 7.98 (dd, 1 H, J = 6.0, 7.8 Hz), 8.45 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 8.67 (s, 1 H), 8.82 (d, 1 H, J = 5.4 Hz); 13C RMN (D20) d 21.03, 21.67, 28.46, 50.80, 57.18, 64.09, 114.49, 121.28, 121.87, 122.61 , 126.80, 127.32, 131.06, 132.52, 134.10, 134.84, 139.32, 140.40, 141.74, 148.99, 151.26, 152.38; ES-EM /77/Z 435 (M+H). Análisis calculado para C27H26N6 · 3.2 HBr · 3.4 H20: C, 42.97; H, 4.81 ; N, 11.14; Br, 33.88. Encontrado: C, 43.00; H, 4.61 ; N, 10.89; Br, 33.93.
AMD9757: Preparación de r4-(tiazol-2-il)-benc¡n-( 1 H-bencimidazol-2-ilmetilH5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-¡n-amina (sal de bromhidrato) Preparación de 4-(2-tiazol¡n-benzaldehido: A una solución de 2-bromotiazol (0.26 g, 1 .6 mmoles) y ácido 4-formilfenilborónico (0.48 g, 3.2 mmoles) en tolueno (16 ml) se añadió tetrak¡s(tr¡fenilfosfin)palad¡o(0) (0.09 g, 0.08 mmoles) y K2C03 (0.33 g, 2.4 mmoles) y la solución se agitó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (30 ml), se secó (MgS04), se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (2% de MeOH/CH2CI2) para dar 4-(2-tiazolil)-benzaldehido (45 mg, 15%). 1H RMN (CDCI3): d 7.45 (d, 1 H, J= 3.0 Hz), 7.90 (d, 1 H, J= 3.0 Hz), 7.97 (d, 2H, J= 7.8 Hz), 8.15 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 10.07 (s, 1 H (CHO)). Uso del procedimiento general B: A una solución de 4-(2-tiazolil)-benzaldehido (45 mg, 0.24 mmoles) y (1-íer-butoxicaxbonil-1 H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (81 mg, 0.21 mmoles) en diclorometano (2.5 mi) se añadió NaBH(OAc)3 (77 mg, 0.36 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La purificación del crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (MeOH/NH4OH/CH2CI2, 1 :1 :98) dio la amina deseada (34 mg, 28%) como un sólido blanco en forma de hojuela. 1H RMN (CDCI3): d 1.73 (m, 10H), 1.97 (m, 2H), 2.25 (m, 1 H), 2.75 (m, 2H), 3.84 (d, 1 H, J= 15.0 Hz), 4.03 (d, H, J= 15.0 Hz), 4.32 (m, H), 4.68 (s, 2H), 7.02 (m, 1 H), 7.10 (t, 1 H, J= 7.2 Hz), 7.18 (t, 1 H, J= 7.2 Hz), 7.27 (m, 4H), 7.58 (d, 2H, J= 7.8 Hz), 7.60 (m, 2H), 7.78 (d, 1 H, J= 3.0 Hz), 8.45 (d, 1 H, J= 3.5 Hz). Uso del procedimiento general D: La conversión del sólido anterior (34 mg) a la sal de bromhidrato dio AMD9757 (34 mg) como un sólido blanco. H RMN (D20): d 1.86 (br m, 1 H), 2.23 (m, 2H), 2.43 (br m, 1 H), 3.03 (br m, 2H), 3.70 (d, 1 H J= 12.6 Hz), 3.84 (d, H, J = 12.6 Hz), 4.42 (d, 1 H, J = 16.5 Hz), 4.62 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 4.77 (m, 1 H), 7.21 (d, 2H, J = 12.6 Hz),7.22 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.45 (dd, 2H, J = 3.0, 6.0 Hz), 7.66 (d, 1 H, J = 3.3 Hz), 7.83 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 7.94 (t, 1 H, J = 6.9 Hz), 8.40 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 8.78 (d, 1 H, J = 5.1 Hz); 13C RMN (D20) d 20.43, 21.07, 27.85, 50.29, 56.73, 63.57, 3.70 (2C), 121.82, 126.19, 126.58 (4C), 130.42, 131.10 (2C), 139.75 (2C), 140.01 , 140.13 (2C), 141.08, 148.36 (2C), 150.78, 151.54. ES-EM m/z 452 (M+H).
Análisis calculado para C27H25N5S»3.0HBr»2.0H2O: C, 44.21 ; H, 4.41 ; N, 9.55; Br, 33.04. Encontrado: C, 44.26; H, 4.37; N, 9.29; Br, 33.04.
EJEMPLO 92 AMD9595: Preparación de (1/-/-bencimidazol-2-ilmetil')-r4-(benzotiazol-2-il)-bencin-(5,6.7.8-tetrahidroquínolin-8-in-amina (sal de bromhidrato) Preparación de alcohol 4-(benzotiazol-2-i0-bencílico A una solución de metil-4-benzotiazol-2-il)-benzoato a 0°C (preparada como se describe por A. Brembilla, D. Roizard y P. Lochon Synth. Commun. 1990, 20, 3379) (1.08 g, 4 mmoles) en THF (20 mi) se añadió DIBAL-H (20 m de una sol-gel de sílice 1.0M en THF, 20 mmoles) durante 10 minutos. La solución resultante se agitó a 0°C durante 2 horas, después una solución de tartrato de sodio-potasio acuosa saturada se añadió y la mezcla bifásica se agitó rápidamente 60 minutos. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (3 x 20 mi). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10:1 de CH2Cl2/MeOH) para dar el compuesto del título (0.69g, 75%). 1H RMN (CD3OD): d 4.69 (s, 2H), 7.43 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.53 (m, 3H), 7.99 (m, 1 H), 8.06 (m, 3H). Uso del procedimiento general C: A una solución de alcohol 4-(benzotiazol-2-il)-bencílico (227 mg, 1 .0 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se añadió cloruro de metansulfonilo (0.092 mi, 1.2 mmoles) y trietilamina (0.210 mi, 1.5 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El mesilato se recogió como un polvo blanco fino y se usó sin purificación adicional en la siguiente reacción. 1H RMN (CDCI3): d 3.06 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 7.3 8 (t, 1 H, J = 6.2 Hz), 7.49 (t, 1 H, J = 6.2 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 7.90 (d, 1 H, J= 6.2 Hz), 8.05 (d, 1 H, J= 6.2 Hz), 8.1 1 (d, 2H, J= 7.1 Hz). Uso del procedimiento de alquilación general: Una solución del mesilato anterior (1 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (0.093 mi, 1.2 mmoles), yoduro de potasio (13 mg, 0.10 mmoles) y (1-.er-butoxicarbonil-1 H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-am¡na (400 mg, 1.1 mmoles) en CH3CN (10 mi) se agitó a 70°C durante 3 horas. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10:1 de CH2CI2/MeOH) dio el producto alquilado (1 /-/-A/-í-butoxicarbonil-bencimidazol- 2-ilmetil)-[4-(benzot¡azol-2-il)-bencil]-(5,6,7,8-tetrahidroquinol¡n-8-n)-am (354 mg,71%). 1H RMN (CDCI3): d 1.63 (s, 9H), 2.06 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 3.81 (d, 1H, J= 16.1 Hz), 4.02 (d, 1H, J= 16.1 Hz), 4.34 (dd, 1H, J= 8.3, 6.8 Hz), 4.65 (d, 1H, J= 13.2 Hz), 4.69 (d, 1H, J= 13.2 Hz), 7.03 (m, 1H), 7.09-7.11 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.46 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.62 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 8.00 (d, 1H, J= 6.1 Hz), 8.44 (d, 1H,J= 4.8 Hz). Uso del procedimiento general D: La conversión del material anterior (80 mg) a la sal de bromhidrato con remoción simultánea de grupo protector /V-íer-butoxicarbonilo dio AMD9595 (14 mg) como un sólido blanco cristalino. H RMN (D20): d 1.85 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.54 (dd, 1H, J = 14.1, 7.2 Hz), 3.71 (d, 1H, J= 11.7 Hz), 4.40 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 4.60 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 7.00 (dd, 1H, J = 6.0, 3.0 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.41 (m, 4H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz), 7.55 (t, 1 H, J= 7.2 Hz), 7.89 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.97 (m, 2H), 8.43 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 8.79 (d, 1H, J = 5.1 Hz). 13C RMN (D20) d 20.46, 21.08, 26.83, 51.44, 56.69, 62.35, 113.56 (2C), 121.81, 122.57, 126.26, 126.44, 126.94, 130.27, 130.61, 139.73, 140.02, 148.43, 151.69, 151.44, 158.83. ES-EM m/z 501 (M+H); Análisis calculado para (C31H27N5S x 3 HBr x 3 H20): C, 46.63; H. 4.54; N, 8.77; Br 30.02. Encontrado: C, 46.88; H, 4.46; N, 8.66; Br, 29.84.
EJEMPLO 93 AMD9615: Preparación de r4-(benzoxazol-2-¡0-benc¡n-(1 fí-bencimidazol-2-ilmetin-(5,617,8-tetrahidroquinolin-8-in-amina (sal de bromhidrato) Preparación de alcohol 4-(benzoxazol-2-il)-bencílico Una solución de 2-nitrofenol (0.50 g, 3.6 mmoles) y 4-clorocarbonilbenzoato de metilo (0.79 g, 4.0 mmoles) en THF (4.5 mi) y piridina (0.9 mi) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con bicarbonato de sodio saturado (10 mi) y EtOAc (15 mi), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAC (2 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SC>4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar diéster de ácido (2-nitrofenil)-tereftálico como un sólido amarillo (1.03 g, 96%). 1H R N (CDCI3): d 3.98 (s, 3H), 7.40 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.47 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.74 (t, 1 H, J= 7.2 Hz), 8.18 (d, 1 H, J= 7.2 Hz), 8.19 (d, 2H, J= 7.8 Hz), 8.27 (d, 2H, J= 7.8 Hz).
A una solución de diéster de ácido (2-nitrofenil)-tereftálico (1.02 g, 3.3 mmoles) en ácido acético gracial (1 1 mi) se añadió polvo de hierro (malla <5 µ??, 0.51 g, 9.0 mmoles) y se agitó a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla se enfrió, se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre bicarbonato de sodio saturado (25 mi) y acetato de etilo (25 mi), las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (25 mi). El extracto orgánico se secó (MgS04), se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (2% de MeOH/CH2Cl2) para dar éster metílico de ácido (2-hídroxlfenil)-tereftalámico (0.37 g, 44%). 1H RMN (CDCI3): d 3.98 (s, 3H), 6.95 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.07 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.19 (t, 1 H, J= 7.8 Hz), 7.28 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 7.98 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 8.18 (d, 2H, J= 7.8 Hz). Una solución de éster metílico de ácido (2-hidroxifenil)-tereftalámico (0.35 g, 1 .3 mmoles) en ácido polifosfórico (~5 mi) se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución se enfrió a 0°C, se añadió agua (100 mi) y K2C03 sólido se introdujo hasta que se logró un pH de 7-9. El residuo se diluyó con acetato de etilo (2 x 100 mi) y el extracto orgánico se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar 4-(benzoxazol-2-ii)-benzoato de metilo ciclízado (0.15 g, 45%) como un polvo beige. 1H RMN (CDCI3): d 3.98 (s, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.61 (m, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 8.20 (d, 2H, J= 7.8 Hz), 8.34 (d, 2H, J= 7.8 Hz). A una solución de 4-(benzoxazol-2-il)-benzoato demetilo (0.20 g, 0.8 mmoles) en THF (8 mi) a -78°C se añadió una solución de DIBAL-H (4.0 mi, 1.0 M en THF, 4.0 mmoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y se extinguió con una solución de tartrato de potasio-sodio saturada (15 mi). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 1 hora, las fases se separaron y la capa orgánica se secó ( gS04), se filtró y se concentró para dar el alcohol del título (0.16 g, 89%). 1H RMN (CDCI3): d 1.80 (t, 1 H (OH)), 4.82 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 7.36 (m, 2H), 7.55 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.60 (m, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 8.26 (d, 2H, J = 8.4 Hz). Uso del procedimiento general C: A una solución de alcohol 4- (benzoxazol-2-il)-bencílico (0.16 g, 0.7 mmoles) y trietilamina (0.15 mi, 1 .1 mmoles) en THF (7 mi) se añadió cloruro de metansulfonilo (75 mi, 1 .0 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Después, la reacción se extinguió con una solución de NaHC03 saturada (10 mi) y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron ( gS0 ), se filtraron y se concentraron para dar el mesilato (0.20 g, 93%) como un sólido cristalino amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3): d 3.00 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.60 (m, 3H), 7.78 (m, 1 H), 8.32 (d, 2H, J = 7.8 Hz). Usodel procedimiento de alquilación general: Una solución del mesilato anterior (0.20 g, 0.66 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (0.17 mi, 1.0 mmoles) y yoduro de potasio (6 mg, 30 µ?-noles) en CH3CN (7 mi) se hizo reaccionar (1-ter-butoxicarbonil-1 H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro- qu¡nolin-8-il)-amina (0.27 g, 0.72 mmoles) a 60°C durante 4 horas. La purificación del crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (4% de MeOH/CH2CI2), dio el producto N-alquilado (0.23 g, 59%) como un sólido blanco en forma de hojuelas. 1H RMN (CDCI3): d 1.74 (s, 10H), 2.01 (m, 2H), 2.26 (m, 1 H), 2.74 (m, 2H), 3.87 (d, 1 H, J= 15 Hz), 4.08 (d, 1 H, J= 15 Hz), 4.35 (m, 1 H), 4.70 (s, 2H), 7.00-7.20 (m, 3H), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.68 (m, H), 7.87 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 8.42 (d, 1 H, J = 3.5 Hz). Uso del procedimiento general D: La conversión del material anterior (90 mg) a la sal de bromhidrato dio AMD9615 (0.10 g) como un sólido café pálido. 1H RMN (D20): d 1.86 (br m, 1 H), 2.08 (m, 2H), 2.34 (br m, 1H), 3.00 (br rn, 2H), 3.04 (d, 1 H), 3.50 (d, 1 H, J = 12.3 Hz), 4.30 (d, 1 H, J= 16.2 Hz), 4.52 (d, H, J= 16.2 Hz), 4.66 (m, 1 H), 6.91 (br d, 2H, J= 7.2 Hz), 6.95 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.30 (br s, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.35 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 7.49 (br m, 2H), 7.98 (t, 1 H, J= 6.8 Hz), 8.44 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.76 (d, 1 H, J= 5.7 Hz); 3C RMN (D20) d 20.32, 21.00, 27.87, 50.20, 55.90, 63.25, 1 1 1.25, 113.57 (2C), 9.04, 124.64, 125.47, 126.12 (2C), 126.26 (2C), 126.99 (2C), 130.29 (2C), 139.68 (2C), 139.87, 140.26, 141.00, 148.49 (2C), 149.88, 150.63, 151.29, 162.00. ES-EM m/z 486 (M+H). Análisis calculado para C31H27N5O»2.1 HBr«0.9H2O: C, 55.18; H, 4.62; N, 10.38; Br, 25.28. Encontrado: C, 55.18; H, 4.65; N, 10.39; Br, 25.28.
EJEMPLO 94 AMD9716: Preparación de r4-(1 H-im¡dazol-2-in-benc¡n-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-in-amina (sa| de bromhidrato) Preparación de alcohol [(N-ácido sulfónico dimetilamida)-imidazol-2-ill-bencílico: A una solución de dimetilamida de ácido imidazol-1 -sulfónico (1.03 g, 5.9 mmoles) en THF (5.9 mi) a -78°C se añadió n-butilitio (3.2 mi, 2.42 M en THF) y la solución se agitó a -78°C durante 15 minutos. A esta mezcla se añadió una solución de cloruro de zinc (0.80 g, 5.9 mmoles) en THF (4.4 mi) a -78°C y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 0.5 horas. A la mezcla resultante se añadió tetrakis-(trifenilfosfin)paladio(O) (0.27 g, 0.2 mmoles), una solución de metil 4-bromobenzoato (0.85 g, 3.9 mmoles) en THF (2.6 mi) y cloruro de zinc (1.6 g, 1 1.8 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante 6 horas. La reacción se extinguió con NH4CI saturado (50 mi), las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 30 mi), se secó (MgS04), se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (2% de MeOH/CH2CI2) para dar [(dimetilamida de ácido N-sulfónico)-imidazol-2-il]-benzoato de metilo (0.56 g, 47%) como un sólido café. 1H RMN (CDCI3): d 2.53 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 7.14 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 8.12 (d, 1 H, J= 7.8 Hz). A una solución de [(dimetilamida de ácido N-sulfónico)-imidazol-2-il]-benzoato de metilo (0.56 g, 1.8 mmoles) en THF (18 mi) a -78°C se añadió una solución de DIBAL-H (9.1 mi,- 1.0 M en THF). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y se extinguió con una solución de tartrato de potasio-sodio saturada (25 mi). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 1 hora, las fases se separaron y la capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar alcohol [(dimetilamida de ácido N-sulfónico)imidazol-2-il]-metilbencílico (0.39 g, 76%). 1H RMN (CDCI3): d 2.49 (s, 6H), 4.72 (s, 2H), 7.10 (s, 1 H), 7.36 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 7.45 (s, 1 H), 7.61 (d, 2H, J= 7.2 Hz). Uso del procedimiento general C: A una solución del alcohol anterior (0.39 g, 1.4 mmoles) y trietilamina (0.30 mi, 2.1 mmoles) en THF (14 mi) se añadió cloruro de metansulfonilo (0.15 mi, 1.9 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El mesilato resultante (0.50 g) se usó purificación adicional en la siguiente reacción. 1H RMN (CDCI3): d 2.54 (s, 6H), 3.00 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 7.13 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.48 (d, 2H, J= 7.8 Hz), 7.75 (d, 2H, J= 7.8 Hz).
Uso del procedimiento de alquilación general: Una solución del mesilato anterior (0.29 g, 0.8 mmoles), N,N-diisopropiIetilamina (0.21 mi, 1.2 rnmoles) y yoduro de potasio (10 mg, 40 mmoles) en CH3CN (9 mi) se hizo reaccionar (1-fer-butoxicarbonil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrah¡dro-quinolin-8-il)-amina (0.31 g, 0.8 mmoles) a 60°C durante 16 horas. La purificación del crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (6% de MeOH/CH2Cl2) dio la amina deseada (0.25 g, 48%) como un sólido blanco en forma de hojuelas. 1H RMN (CDCI3): d 1.72 (s, 10H), 1.93 (m, 2H), 2.13 (m, 1 H), 2.27 (s, 6H), 2.74 (m, 2H), 3.90 (d, 1 H, J= 15 Hz), 4.25 (d, 1 H, J= 15 Hz), 4.26 (m, 1 H), 4.55 (d, 1 H, J= 15 Hz), 4.65 (d, 1 H, J= 15 Hz), 7.00 (m, 2H), 7.26 (m, 4H), 7.44 (m, 4H), 7.66 (m, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 8.44 (d, 1 H, J= 3.5 Hz). Una solución de la imidazolil-amina protegida anterior (0.25 g, 0.5 mmoles) en HCI 2 M (4 mi) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se diluyó con NaOH acuoso al 15% (20 mi) y se extrajo con CH2CI2 (2 x 20 mi). La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (5% de MeOH-/CH2CI2) para dar la amina deseada (0.10 g, 60%) como un sólido blanco. H RMN (CDCI3): d 1.60 (m, 1 H), 1.85 (m, 2H), 2.13 (m, 1 H), 2.74 (m, 2H), 3.52 (d, 1 H, J = 13.5 Hz), 3.62 (d, 1 H, J= 13.5 Hz), 3.88 (d, 1 H, J= 16.5 Hz), 4.00 (m, 1 H), 4.06 (d, 1H, J= 16.5 Hz), 7.02 (s, 2H), 7.15-7.25 (m, 5H), 7.3 8 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.57 (m, 2H), 7.66 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 8.63 (d, 1 H, J= 4.2 Hz).
Uso del procedimiento general D: La conversión del sólido anterior (100 mg) a la sal de bromhidrato dio AMD9716 (0.125 g) como un sólido blanco. 1H RMN (D20): d 1.87 (br m, 1 H), 2.26 (m, 2H), 2.47 (br m, 1 H), 3.05 (br m, 2H), 3.87 (d, 1 H, J= 12.6 Hz), 3.94 (d, 1 H, J= 12.9 Hz), 4.45 (d, 1 H, J= 16.2 Hz), 4.64 (d, 1 H, J= 16.2 Hz), 4.75 (m, 1 H), 7.25 (dd, 2H, J = 3.0, 6.0 Hz), 7.37 (s, 4H), 7.42 (s, 2H), 7.47 (dd, 2H, J = 3.0, 6.0 Hz), 7.95 (t, H, J = 8.4 Hz), 8.42 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 8.80 (d, 1 H, J = 5.7 Hz); 13C RMN (D20) d 28.72, 29.38, 36.15, 58.51 , 65.13, 71.86, 122.09 (2C), 128.20 (2C), 130.21, 134.22 (2C), 134.43 (3C), 138.98, 139.62 (2C), 148.16 (2C), 149.34 (2C), 156.51 (2C), 159.04,159.98. ES-EM m/z 435 (M+H). Análisis calculado para 027?26?6·3.2??G·1.4?20: C, 45.61 ; H, 4.74; N, 1 1.34; Br, 34.64. Encontrado: C, 45.61; H, 4,81 ; N, 11.37; Br, 34.65.
EJEMPLO 95 AMD 9841 : Preparación de (2'-aminometil-bifenil-4-ilmetilH H-bencim¡dazol-2-ilmetin-(5,6,7,8-tetrahídro-quinolin-8-il)-am¡na (sal de bromhidrato) Uso del procedimiento de alquilación general: A una solución de (1 -íer-butoxicarbonil-1 H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-teta&idro-quinolin-8-¡l)-amina (0.194 g, 0.51 mmoles) en CH3CN (5 mi) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0.30 mi, 1.72 mmoles) seguido por 4'-bromometil-2-cianobifenilo (0.303 g, 1.1 1 mmoles) y la mezcla resultante se calnetó a 60°C durante 25 horas. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10:1 :1 de CH-CH3OH-NH4OH) seguido por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, 100:1 :1 deCH-CH3OH-NH4OH) dio una espuma color canela (79 mg). El intermediario anterior (79 mg, 0.14 mmoles) se disolvió en metanol saturado con NH3 (3 mi) en una botella de hidragenación de Parr. Se enjuagó níquel de Raney (50 mg) con MeOH (3x), se transfirió a un matraz de hidragenación que contenía el nitrilo y la mezcla se hidrogenó a 3.515 kg/cm2 durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de Celite© y la torta se lavó con metanol. El eluyente se concentró bajo presión reducida. La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 1 mm, 50:1 :1 de CH2CI2- CH3OH-NH4OH) dio 36 mg (54%) de la base libre del compuesto del título como un espuma blanca. Uso del procedimiento general D: La conversión de la espuma blanca (36 mg) a la sal de bromhidrato, seguido por re-precipitación del sólido intermediario a partir de metanol/éter, dio AMD9841 (35 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (D20): d 1 .87-2.00 (m, 1 H), 2.22-2-39 (m, 2H), 2.45-2.51 (m, 1 H), 3.06-3.09 (m, 2H), 3.84-3.96 (m, 4H), 4.53 (d, 1 H, J = 16.5 Hz), 4.70 (d, 1 H, J = 16.5 Hz), 4.78-4.85 (m, 1 H, traslapado con HOD), 6.26 (d, H, J = 7.2 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.34-7.43 (m, 3H), 7.51 -7.55 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.96 (dd, 1 H, J = 6.0, 8.1 Hz), 8.44 (d, H, J = 7.8 Hz), 8.79 (d, 1 H, J = 5.4 Hz); 13C RMN (D20) d 20.50, 21.00, 27.90, 40.58, 50.45, 56.75, 63.43, 1 13.93, 126.12, 126.78, 128.91 , 128.99, 129.14, 129.36, 130.05, 130.55, 130.57, 131.06, 135.97, 139.48, 139.71 , 141.05, 141.20, 148.30, 150.94, 152.15; ES-EM m/z 474 (M+H). Análisis calculado para C3iH31N5 · 3.0 HBr · 2.2 H20: C, 49.25; H, 5.12; N, 9.26; Br, 31 .71. Encontrado: C, 49.31 ; H, 5.21 ; N, 9.13; Br, 31.62.
EJEMPLO 96 AMD9785: Preparación de (1 H-bencim¡dazol-2-ilmetiO-(2'-metoxi-bifen¡l-4-ilmet¡IH5,6,7,8-tetrahidro-quinol¡n-8-il)-amina (sal de bromhidrato) Preparación de 2'-metoxi-bifenil-4-carboxaldehido: A una solución agitada desgasificada de 4-bromobenzaldehido (218 mg, 1.18 mmoles) y ácido 2-metoxibencenborónico (188 mg, 1 .24 mmoles) en DME/THF (5 mi, 4:1 ) se añadió una solución de Na2C03 2M (1.6 mi) y Pd(PPh3)4 (63 mg, 0.055 mmoles). La mezcla de reacción se lavó a chorro con argón y se mantuvo bajo argón mientras era calentada a 85°C durante la noche. La mezcla se enfrió después y se diluyó con EtOAc (25 mi) y agua (25 mi). La capa acuosa se lavó con EtOAc (2 x 10 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. La purificación del aceite resultante por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/Et20, 80:20) dio el compuesto del título (230 mg, 92%) como un aceite claro. 1H RMN (CDCI3): d 3.84 (s, 3H), 7.01-7.09 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.71 (d, 2H, J= 6 Hz), 7.93 (d, 2H, J= 6 Hz), 10.05 (s, 1 H). Uso del procedimiento general B: A una solución agitada de (1-ter-butoxicarbonil-1 H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-i!)-amina (95 mg, 0.25 mmoles) y 2'-metoxi-bifenil-4-carboxaldehido (55 mg, 0.26 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) se añadió NaBH(OAc)3 (83 mg, 0.39 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 1 mm, 50:1 :1 de CH2CI2/MeOH/NH40H) dio la amina deseada (75 mg, 52%) como un aceite claro. Uso del procedimiento general D: La conversión del aceite anterior (34 mg, 0.059 mmoles) a la sal de bromhidrato con remoción simultánea del grupo protegido N-fer-butoxicarbonilo seguido por reprecipitación del sólido intermediario a partir de metanol/éter dio A D9785 (25 mg, 63%) como un sólido blanco. 1H RMN (D20): d 1.89-1.94 (m, 1 H), 2.20-2.27 (m, 2H), 2.31-2.44 (m, H), 3.03-3.05 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.76 (d, 1 H, J= 12.3 Hz), 3.84 (d, 1 H, J = 12.3 Hz), 4.47 (d, 1 H, J = 16.5 Hz), 4.63 (d, 1 H, J = 16.5 Hz), 4.74-4.89 (m, 1 H, traslapado con HOD), 6.36 (d, 1 H, J= 7.5 Hz), 6.96 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.02-7.05 (m, 3H), 7.19 (d, 2H, J= 7.8 Hz), 7.33 (dd, 1H, J= 8.1 , 7.8 Hz), 7.44 (dd, 2H, J= 6, 3 Hz), 7.56 (dd, 2H, J= 6, 3 Hz), 7.93 (dd, 1 H, J= 7.2, 6.6 Hz), 8.40 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 8.76 (d, 1 H, J= 5.7 Hz); 13C RMN (D20) d 19.71 , 20.15, 27.08, 49.63, 55.13, 55.91 , 62.54, 11 1.67, 113.02, 120.58, 125.29, 125.91 , 128.68, 129.09, 129.32, 129.76, 130.34, 134.47, 137.26, 30 138.86, 140.17, 147.45, 150.22, 151-23, 155.17. ES-EM m/z 475 (M+H). Análisis calculado para 03??3??40·2.1 ??G·1.3?20: C, 55.74; H, 5.24; N, 8.39; Br, 25.12. Encontrado: C, 55.67; H, 5.26; N, 8.27; Br, 25.30.
EJEMPLO 97 AMD9791 : Preparación de (1/-/-benc¡midazol-2-ilmetin-(4-oxazol-5-il-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-qu¡nolin-8-¡n-am¡na (sal de bromhidrato) Preparación de 4-(oxazol-5-il)benzaldehido: A una solución agitada del alcohol 4-(oxazol-5-il)bencílico (preparado como se describe en Tanaka, A.; Terasawa, T.; Hagihara, H.; Sakuma, Y.; Ishibe, N.; Sawada, M.; Takasugi, H.; Tanaka, H. J Meó. Chem. 1998, 41, 2390-2410) (0.23 g, 1.31 mmoles) en CH2CI2/MeOH (20:1 , 10.5 mi) se añadió Mn02 activado (1.01 g, 11.6 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó después con CH2CI2 (10 mi) y se filtró a través de Celite®, se lavó con CHCI3. El filtrado se concentró para dar el aldehido crudo como un sólido beige (0.164 g) el cuals e usó sin purificación adicional en la siguiente reacción. 1H RMN (CDCI3): d 7.52 (s, 1 H), 7.82 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.99 (s, H), 10.02 (s, 1 H). Uso del procedimiento general B: A una solución agitada de (1-fer-butoxicarbonil-1 H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinol¡n-8-il)- amina (133 mg, 0.35 mmoles) y 4-(oxazol-5-il)benzaldehido (80 mg, 0.45 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se añadió NaBH(OAc)3 (107 mg, 0.50 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche El aceite crudo resultante se disolvió en CH2CI2/TFA (1 :1 , 2 mi) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La reacción se concentró después y se diluyó con CH2CI2 (30 mi) y NaOH 1 N (30 mi). La capa acuosa se lavó con CH2CI2 (2 x 10 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. La purificación de la espuma cruda por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, 50:1 :1 de CH2CI2/MeOH/NH4OH) dio la amina libre (50 mg, 33% en 2 pasos) como una espuma amarilla. - Uso del procedimiento general D: La conversión de la espuma anterior (50 mg, 0.11 mmoles) a la sal de bromhidrato seguido por reprecipitación del sólido intermediario a partir de metanol/éter dio AMD9791 (70 mg, 87%) como un sólido amarillo. 1H RMN (D20): d 1.86-1.90 (m, 1 H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.38-2.43 (m, 1 H), 2.99-3.02 (m, 2H), 3.60 (d, 1 H, J= 12.3 Hz), 3.76 (d, 1 H, J= 12.3 Hz), 4.38 (d, 1 H, J= 16.5 Hz), 4.57 (d, 1 H, J= 16.5 Hz), 4.72-4.79 (m, 1 H, traslapado con HOD), 7.12-7.19 (m, 5H), 7.23 (dd, 2H, J = 6, 3 Hz), 7.43 (dd, 2H, J = 6, 3 Hz), 7.92 (dd, 1 H, J= 7.8, 5.7 Hz), 8.16 (s, 1 H), 8.37 (d, 1 H, J= 7.2 Hz), 8.76 (d, 1 H, J = 5.7 Hz); 13C RMN (D20) d 20.43, 21.01 , 27.83, 50.22, 56.66, 63.41 , 113.62, 120.71 , 124.26, 126.12, 126.36, 126.78, 130.44, 130.76, 137.01 , 139.68, 140.96, 148.27, 150.79, 151.60, 152.13.
ES-EM m/z 436 (M+H). Análisis calculado para C27H25N5O-2.8HBr-l.9H2O: C, 46.57; H, 4.57; N, 10.06; Br, 32.13. Encontrado: C, 46.56; H, 4.61 ; N, 9.73; Br, 32.14.
EJEMPLO 98 AMD9792: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmet¡n-(5.6.7.8-tetrahidro-quinol¡n-8-in-(4-tiofen-2-il-bencil)-amina (sal de bromhidrato) Preparación de 4-tiofen-2-il-benzaldehido: A unaso agitada, desgasificada de 4-bromobenzaldehido (371 mg, 2.00 mmoles) y ácido tiofen-2-borónico (287 mg, 2.24 mmoles) en DME/THF (5 mi, 4:1 ) se añadió una solución de Na2CO3 2 M (3.0 mi) y Pd(PPh3)4 (110 Ing, 0.095 mmoles). La mezcla de reacción se lavó a chorro con argón y se mantuvo bajo argón mientras era calentada a 85°C durante 2 días. La mezcla después se enfrió y se diluyó con EtOAc (35 mi) y agua (30 mi). La capa acuosa se lavó con EtOAc (2 x 10 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. La purificación del aceite resultante por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc, 4:1 ) dio el compuesto del título (293 mg, 78%) como un sólido amarillo. 1H RMN (CDCI3): d 7.14 (dd, 1H, J = 5.1, 3.6 Hz), 7.40 (dd, 1 H, J= 5.1 , 0.9 Hz), 7.46 (dd, 1 H, J= 3.6, 0.9 Hz), 7.76 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.88 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 10.00 (s, 1 H). Uso del procedimiento general B: A una solución agitada de (1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (144 mg, 0.52 mmoles) y 4-tiofen-2 il-benzaldehido (100 mg, 0.53 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) se añadió NaBH(OAc)3 (160 mg, 0.75 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, 50:1 :1 CH2CI2/MeOH/NH OH) dio la amina deseada (133 mg, 57%) como una espuma amarilla. Uso del procedimiento general D: La conversión de la espuma anterior (115 mg, 0.26 mmoles) a la sal de bromhidrato seguido por re-precipitación del sólido intermediario a partir de metanol/éter dio AMD9792 (134 mg, 82%) como un sólido amarillo. 1H RMN (D20): d 1.73-1.77 (m, 1 H), 2.00-2.11 (m, 2H), 2.24-2.28 (m, H), 2.84-2.88 (m, 2H), 3.12 (d, H, J = 12.3 Hz), 3.45 (d, 1H, J= 12.3 Hz), 4.20 (d, 1 H, J= 16.5 Hz), 4.37 (d, 1 H, J= 16.5 Hz), 4.46 (dd, 1H, J = 10.2, 6 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.90-6.97 (m, 4H), 7.17 (dd, 2H, J = 6, 3 Hz), 7.26 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.3 7 (dd, 2H. J = 6, 3 Hz), 7.84 (dd, 1 H, J = 7.8, 5.7 Hz), 8.25 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 8.66 (d, 1 H, J= 4.7 Hz); 13C RMN (D20) d 20.39, 20.85, 27.77, 50.08, 56.18, 63.03, 113.58, 124.19, 125.34, 126.05, 126.12, 126.63, 128.72, 130.36, 130.67, 133.71 , 135.22, 139.52, 140.76, 142.84, 148.28, 150.66, 151.42 ES-EM m/z 451 (M+H) Análisis calculado para C28H26N4S»2.OHBr«0.9H2O: C, 53.50; H 4.78; N, 8.91 ; Br, 25.42. Encontrado: C, 53.65; H, 4.98; N, 8.66; Br, 25.32.
AMD9778: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmet¡IH4-(2-metil^H-tetrazol-S-in-bencilHS.ej.S-tetrahidro-quinolÍn-S-ilVamina (sal de bromhidrato). A una solución agitada de 8-amino-5,6,7,8-tetrah¡droquinol¡na (170 mg, 1. 15 mmoles) en MeOH seco (10 mi) se añadió 4-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)benzaldehido (preparado como se describe en Bold, G.; Fassler, A. ; Capraro, H.-G.; Cozens, R.; Klimkait, T.; Lazdins, J.; Mestan, J.; Poncioni, B. ; Rosel, J.; Stover, D.; Tintelnot-Blomley, M.; Acemoglu, F.; Beck, W.; Boss, E.; Eschbach, M.; Hurlimann, T.; Masso, E.; Roussel, S.; Ucci-Stoll, K; Wyss, D.; Lang, M. J Med. Chem. 1998, 41, 3387-3401 ) (220 mg, 1.17 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La suspensión amarillo-anaranjado inicial se convirtió en una solución homogénea anaranjado oscuro después de este tiempo. La mezcla se concentró bajo vacío, se analizó por 1H RMN y se redisolvió en MeOH (10 mi). A esta solución se añadió NaBH4 (85 mg, 2.25 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La reacción se concentró bajo vacío y se diluyó con CH2CI2 (40 mi) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (40 mi). La fase acuosa se lavó con CH2CI2 (2 x 10 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron para dar un aceite anaranjado-café (422 mg) el cual se usó sin purificación en la siguiente reacción. Siguiendo el procedimiento de alquilación general: A una solución agitada de la amina secundaria anterior (205 mg, 0.64 mmoles) en CH3CN (5 mi) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0.23 mi, 1 .32 mmoles), Kl (24 mg, 0.14 mmoles) y 1-(íer-butoxicarbonil)-2-(cloromet¡l)bencimidazol (165 mg, 0.62 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C durante 3 horas. La purificación del aceite café resultante por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH 98:2 después 96:4) seguido por cromatografía radial sobre sílice gel (placa de 1 mm, CH2CI2/MeOH, 98:2) dio la amina alquilada deseada (44 mg, 43 % en 2 pasos) como una espuma café. Uso del procedimiento general D: La conversión de la espuma anterior (44 mg, 0.08 rnmol) a la sal de bromhidrato con remoción simultánea del grupo /V-ter-butoxicarbonilo protegido seguido por re-precipitación del sólido intermediario a partir de metanol/éter dio AMD9778 (45 mg, 87%) como un sólido café pálido. 1H RMN (D20): d 1.89-1.94 (m, 1 H), 2.19-2.27 (m, 2H), 2.43-2.47 (m, 1 H), 3.03-3.05 (m, 2H), 3.72 (d, 1 H, J= 12.6 Hz), 3.84 (d, 1 H, J = 12.6 Hz), 4.35 (s, 2H), 4.43 (d, 1 H, J = 16.5 Hz), 4.61 (d, 1 H, J = 16.5 Hz), 4.79-4.89 (m, 1 H, traslapado con HOD), 7.15 (dd, 2H, J = 6, 3 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.41 (dd, 2H, J = 6, 3 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.95 (dd, 1 H, J = 7.5, 6.3 Hz), 8.41 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 8.79 (d, 1 H, J = 5.1 Hz); 13C RMN (D20) d 20.45, 21.07, 27.86, 40.01 , 50.30, 56.78, 63.54, 1 13.67, 125.64, 126.18, 126.32, 126.42, 130.42, 130.91 , 139.31 , 139.75, 141.04, 148.33, 150.77, 151.62, 163.70. ES-EM m/z 451 (M+H). Análisis calculado para C26H26N8»2.1 HBr»1.5H20: C, 48.23; H, 4.84; N, 17.31 ; Br, 25.92. Encontrado: C, 48.49; H, 4.72; N, 17.05; Br, 25.63.
EJEMPLO 100 AMD9715: Preparación de (1 H-bencimidazol-2-ilmeti)Vf4-(5-feniloxazol-2-il)-bencin-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amina Preparación de N-(2-oxo-2-feniletil)-tereftalamato de metilo: A una solución de 2-aminoacetofenona (516 mg, 3.0 mmoles) y trietilamina (0.84 mi, 6 mmoles) en CH2CI2 (20 mi) a 0°C se añadió 4-clorocarbonil-benzoato de metilo (594 mg, 3.0 mmoles) gota a gota durante 10 minutos. La solución se dejó calentar después a temperatura ambiente y se agitó durante 90 minutos. La solución se lavó con NH4CI acuoso saturado (20 mi) y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar el metil-N-(2-oxo-2-feniletil)-terefalamato deseado como cristales amarillo pálido (835 mg, 94%). 1H RMN (CDCI3): d 3.94 (s, 3H), 4.97 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 7.35 (br s, 1 H), 7.50 (m, 2H), 7.53 (m, 1 H), 7.92 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 8.04 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 8.1 1 (d, 2H, J = 6.9 Hz).
Preparación de 4-(5-feniloxazol-2-in-benzoato de metilo (como se describe en Wipf, P., Miller. CP. J Ora. Chem. 1993. 58. 3604 : A una solución de trifenilfosfina (524 mg, 2.0 mmoles) y trietilamina (0.56 mi, 4.0 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se añadió yoduro (480 mg, 1.9 mmoles) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Una solución de metil-N-(2-oxo-2-feniletil)-terefalamato (297 mg, 1.0 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) se añadió y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La fase orgánica se lavó con una solución de tiosulfato de sodio acuoso al 5% (1 x 15 mi) y NaHC03 saturado (1 x 15 mi) y después se secó (Na2S04), se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo oleoso resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (1 :1 de hexanos/EtOAc) para dar el producto deseado, metil-4-(5-feniloxazol-2-il)-benzoato, como un aceite amarillo (69 mg, 24%). 1H RMN (CDCI3): d 3.86 (s, 3H), 7.20 (m, 1 H), 7.23 (t, H, J 6.3 Hz), 7.41 (s, 1 H), 7.64 (m, 2M, 8.04 (m, 4H). ES-EM m/z 280 (M+H). A una solución de metil-4-(5-feniloxazol-2-il)-benzoato (56 mg, 0.19 mmoles) en CH2CI2 (8 mi) a -78°C se añadió DIBAL-H (1 mi de una solución 1.0 en CH2CI2, 1.0 mmoles) y la solución se agitó a -78°C durante 90 minutos. Una solución acuosa saturada de tartrato de sodio-potasio (5 mi) se añadió a la reacción y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla bifásica se agitó rápidamente durante 60 minutos, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 10 mi). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar el alcoho deseadol, 2-(4-hidroximetilfenil)-5-fen¡loxazol, como un aceite amarillo pálido (46 mg, 96%). H RMN (CDCI3): d 3.41 (t, 1 H (OH), J = 7.0 Hz), 4.77 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.33 (m, 1 H), 7.45 (m, 5H), 7.72 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 8.08 (d, 2H, J = 8.1 Hz). Siguiendo el procedimiento general C: A una solución del alcohol anterior (123 mg, 0.5 mmoles) y trietilamina (0.105 mi, 0.75 mmoles) en CH2CI2 (8 mi) se añadió cloruro de metansulfonilo (0.05 mi, 0.65 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El 2-(4-(metlmesulfonatometilfenil))-5-feniloxazol crudo deseado se obtuvo como un aceite amarillo pálido y se usó directamente sin purificación adicional en la siguiente reacción. Siguiendo el procedimiento de alquilación general: A una solución del mesilato anterior (0.5 mmoles) y (1-ter-butoxicarbonil-1 H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (264 mg, 0.7 mmoles) en CH3CN (8 mi) se añadió ?,?-diisopropiletilamina (0.145 mi, 0.8 mmoles) y yoduro de potasio (8 mg, 0.05 mrnol) y la mezcla resultante se calentó a 60°C durante la noche. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHaC MeOH 95:5) para dar la amina terciaria deseada, (1 H-1-íer-butoxicarbonil-bencimidazol-2-ilmetil)-[4-(5-feniloxazol-2-il)-bencil]-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amina, como una espuma amarillo pálido (209 mg, 68%). 1H RMN (CDCI3): d 1.63 (s, 9H), 2.01 (m, 2H), 2.26 (m, 1 H), 2.69-2.82 (m, 3H), 3.83 (d, 1 H, J = 16.1 Hz), 4.05 (d, 1 H, J = 16.1 Hz), 4.32 (m, 1 H), 4.69 (s, 2H), 7.12 (m, 1 H, 7.15-7.20 (m, 3H), 7.33-7.46 (m, 6H), 7.58-7.73 (m, 6H), 8.44 (d, 1 H. J = 4.9 Hz). ES-EM m/z 612 (M+H). Uso del procedimiento general D: La conversión de la espuma anterior (31 mg, 0.05 mmoles) a la sal de bromhidrato seguido por reprecipitación del sólido intermediario a partir de metanol/éter dio A D97 5 (28 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (D20): d 1.93 (m, 1 H), 2.07 (m, 2H), 2.40 (m., 1 H), 3.05 (m, 2H), 3.37 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 4.35 (d, 1 H, J = 16.5 Hz), 4.58 (d, 1 H, J = 16.5 Hz), 4.77 (m, 1 H), 7.04 (m, 4H), 7.30-7.37 (m, 6H), 7.49 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.64 (m, 2H), 7.92 (dd, 1 H, J = 7.8, 5.4 Hz), 8.44 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.77 (d, 1 H, J = 5.4 Hz); 13C RMN (D2O) d 21.93, 22.13, 29.24, 50.89, 57.87, 63.37, 115.13 (2C), 124.32, 125.65 (2C), 127.33, 127.43 (2C), 127.83 (2C), 128.11 , 130.40, 130.60 (2C), 132.33 (2C), 133.04, 140.22, 141.84, 144.99, 147.24, 149.33, 153.14, 154.87. ES-EM m/z 512 (M+H). Análisis calculado para C33H29N50«2.8HBr«2H20: C, 51.20; H, 4.66; N, 9.05; Br, 28.90. Encontrado: C, 51.16; H, 4.59; N, 8.87; Br, 28.76.
EJEMPLO 101 Inhibición de flujo de Ca inducido por quimiocina medida en un FLIPR (Molecular Devices) Reactivos: Carga de colorante: Fluo-3, AM (Molecular Probes F-1241) se disuelve en DMSO anhidro y se almacena bajo congelamiento en alícuotas. Para incrementar la solubilidad del colorante en el medio de carga, 10% (p/v) de ácido plurónico (Molecular Probes F-127) se añade a la solución de abastecimiento de Fluo-3 inmediatamente antes de usarse.
Regulador de pH de flujo: HBSS + 20 mM Regulador de pH Hepes + 0.2% BSA, pH 7.4. HBSS 10x [(sin rojo de fenol y bicarbonato de sodio (Gibco 14065-049)]; regulador de pH Hepes 1 M (Gibco 15 630-056), BSA (Sigma A3675). El regulador de pH de flujo se filtra bajo vacío y se almacena en refrigeración durante un máximo de 5 días. Antes de usarse en el experimento, el regulador de pH se calienta a 37 °C en un baño de agua.
Antagonistas: Los compuestos de prueba se diluyeron en regulador de pH de flujo y se añadieron a 4 pozos de una microplaca negra (4 mediciones paralelas por compuesto). Se usaron los siguientes pozos de control: 100% de control de respuesta (sin inhibición), se añadió regulador de pH de flujo; 100% de control de inhibición: se añadió quimiocina a 5 veces la concentración requerida para inducir un flujo de Ca.
Preparación de la placa de agonista (quimiocina) Las quimiocinas se diluyen a en regulador de pH de flujo a concentraciones que son 4 veces más altas que las concentraciones requeridas para la estimulación de las células (es decir, 2.5 nM para SDF-1 ). Las quimiocinas se añaden a placas para compuestos Sera pozos de 96-pozos sin tratar (International Medical, Sterilin código 611 F96). En los pozos de control negativos (monitoreo de línea basal), el regulador de pH de flujo se añade en lugar de quimiocina. Como un control positive para verificar la eficiencia de carga de colorante, también se incluye 20 µ? de digitonina (final concentración). La placa de agonista se incubó en el FLIPR (37 °C) durante 15-30 min.
Protocolo de carga celular para medir la inhibición de flujo de Ca inducido por SDF -1 en células SUP- TI Células SUP- TI se centrifugaron a temperatura ambiente (RT) y se re-suspendieron en un medio de carga (RPMI-1640 que contenía 2% de FBS y 4 µ? Fluo-3, AM). Las células se incubaron a temperatura ambiente durante 45 min, después se lavaron dos veces en regulador de pH de flujo, después se incubaron en regulador de pH de flujo a temperatura ambiente durante 10 min. Las células se centrifugaron y se re-suspendieron en regulador de pH de flujo a una densidad de 3x106 células per mi. Una alícuota de 100 µ?_ de la suspensión de células (3 x 105 cells) se añadió a cada pozo de una microplaca negra (Costar 3603), que ya contenía 50 µ?_ de una solución del compuesto de prueba (concentraciones que son 3 veces mayores que las concentraciones del compuesto final deseadas). La microplaca después se centrifugó suavemente a temperatura ambiente. La diseminación homogénea de las células sobre la parte inferior de los pozos de la microplaca se confirmó después con a microscopio y la microplaca se incubó en el FLIPR (37 °C) durante 10 min antes de la prueba.
Mediciones de fluorescencia como una function del tiempo sobre el FLIPR Las preparaciones del FLIPR (tiempo de exposición de la cámara y potencia del láser) se ajustan para obtener valores de fluorescencia iniciales entre 8,000 y 10,000 unidades. Después de monitorear una línea basal durante 20 segundos, el agonista (quimiocina) (50 µ?) se añade mediante aplicación de pipeta automática con puntas de pipeta negra. La fluorescencia se mide simultáneamente en todos los pozos de la microplaca cada 2 seconds (primeros 2 min) y posteriormente cada 6 segundos (2 min adicionales). El flujo de Ca promedio medido en cada preparación de 4 pozos idénticos (un compuesto de prueba) se calculó por el software de FLIPR.
Usando el método anterior, se encontró que los compuestos de la presente invención inhiben el flujo de Ca inducido por SDF-1 en células SUP-T1 entre 0-100% a una concentración fija de 5 EJEMPL0 102 Prueba para inhibición de replicación de VIH-1 (NL4.3) en células MT-4 Pruebas de inhibición de la replicación de VIH 1 NL4.3 (o lllB) se llevaron a cabo como se describió anteriormente (Bridger et al. J Med. Chem. 1999, 42, 3971-3981 ; De Clercq et al. Proc. Nati. Acad. Sci, 1992, 89, 5286-5290; De Clercq et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1994, 38, 668-674; Bridger et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 366-378; Schols et al. J. Exp. Med., 1997, 186, 1383-1388). Las mediciones de actividad y citotoxicidad de Anti-VI H se llevaron a cabo en paralelo. Se basaron en la viabilidad de las células MT-4 que habían sido infectadas con VIH en presencia de varias concentraciones de los compuestos de prueba. Después de dejar que las células MT-4 proliferaran durante 5 días, el número de células viables se cuantificó por un procedimiento colorimétrico basado en tetrazolio, bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) en microbandejas de 96 pozos. En todas estas pruebas, la entrada viral (multiplicidad viral de infección, MOI) fue de 0.01 , o 100 veces la dosis infectiva de cultivo de células de 50% (CCID50). La EC50 se definió como la concentración requerida para proteger 50% de las células infectadas por virus contra citopaticidad viral.
Cuando los compuestos de la presente invención se probaron para inhibición de replicación de VIH-1 NL4.3 o lllB en células MT-4, se encontró que presentaron EC50 de 0.002-20.0 µg/m\¦. Los compuestos de la fórmula 1 también se preparan de una manera similar a aquellos expuestos anteriormente: (4-aminometil-pirid¡n-3-ilmet¡l)-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amina (3-aminometil-piridin-4-ilmetil)-(1 H-benzoimidazol-2-ilmet¡l)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amina 1 -(3-aminometil-4-{[(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)amino]-metil}-fenil)-etanona 1 -(5-aminometil-2-{[(1 H-benzoimidazol-2-¡lmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil}-fenil)-etanona 3-am¡nometil-4-{[(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetahidro-quinolin-8-¡l)amino]-metil}-bencenesulfonamida 5-aminometil-2-{[(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)amino]-metil}-bencenenfonamida N-(3-aminometil-4-{[(1 H-benzoimidazol-2-ilmet¡l)-(5,6,7,8-tetrahidro-qu¡nolin-8-il)amino]-metil}-bencil)-hidroxilamina N-(5-amínomet¡l-2-{[(1 H-benzo¡midazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)amino]-metil}-bencil)-hidroxilamina N-(3-aminometil-4-{[(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil}-bencil)-0-metil-hidroxilamina N-(5-am¡nometil-2-1{(1 H-benzo¡midazol-2-¡lmetil)-(5,6,7,8-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-8-il)-amino]-metil}-benc¡l)-0-metil-h¡droxilamina (4-aminometil-2-metoximetil-benc¡l)-(1 H-benzoim¡dazol-2-iImetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-qu¡nolin-8-il)-amina (2-aminometil-4-metox¡metil-bencil)-(1H-benzoim¡dazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8^ etrahidro-qu¡nol¡n-8-il)-am¡na N-(2-{[(1H-benzoim¡dazol-2-¡lmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil}-bencil)-formamida N-(4-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil)-bencil)-formamida N-(2-{[(1H-benzoim¡dazol-2-ilmet¡l)-(5,6,7,8-tetrah¡dro-quinolin-8-¡l)-amino]-metil}-bencil)-hidroxilamina (1 H-benzo¡m¡dazol-2-ilmetil)-(2,6-bis-am¡nometil-bencil)-(5,6,7,8-tetrah¡dro-quinolin-8-iI)-amina (3-am¡nometil-2-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmet¡^ ¡l)amino)-metil}-fen¡l)-metanol (2-aminomet¡l-6-metox¡metil-bencil)-(1H-benzo¡m¡dazol-2-¡lmet¡i)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-¡l)-am¡na N-(3-am¡nometil-2-{[(1H-benzo¡m¡dazol-2-ilmet¡l)-(5,6,7,8-tetrah¡dro-qu¡noI¡n-8-il)amino]-metil}-benc¡l)-h¡droxilam¡na N-(3-aminomet¡l-2-{[(1H-benzoimidazol-2-N^ il)-amino]-metil}-bencil)-0-metil-hidroxilamina 2-aminometil-4-(1H-imidazol-2-il)-bencil]-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8- tetrah¡dro-quinolin-8-il)-amina [2-aminometil-4-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-bencil]-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrah¡dro-quinol¡n-8-¡l)-amina [2-am¡nometil-4-(2H-pirazol-3-¡l)-bencil]-(1 H-benzo¡midazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-am¡na [2-aminometil-4-(1 -metil-1 H-p¡razol-3-il)-bencil]-(1 H-benzoim¡dazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina [2-aminometil-4-(1 H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-bencil]-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina [2-aminometil-4-(1 -metil-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-bencil]-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (2-aminometil-4-oxazol-2-il-bencil)-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (2-aminometil-4-furan-2-il-bencil)-(1 H-benzoim¡dazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-¡l)-amina [2-aminometil-4-(tetrahidro-furan-2-il)-bencil]-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrah¡dro-quinolin-8-il)-amina (2-aminometil-4-tiazol-2-il-bencil)-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrah¡dro-quinolin-8-il)-amina [2-aminometil-4-(1 H-tetrazol-5-il)-bencil]-(1 H-benzoimidazol^-ilmeti -ÍS.ej.S-tetrahidro-quinolin-8-il)-imina [2-aminometil-4-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-il)-bencil]-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinol¡n-8-il)-amina (2-am¡nometil-4-p¡r¡d¡n-2-il-bencil)-(1 H-benzoim¡dazol-2-¡lmet¡l)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-¡l)-am¡na (2-aminometil-4-p¡perid¡n-2-il-bencil)-(1 H-benzoimidazol-2-¡lmet¡l)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (4-aminomet¡l-3-{[(1 H-benzoim¡dazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinol¡n-8-il)-amino]-metil}-fenil)-metanol (2-aminometil-5-metoximetil-benc¡l)-(1 H-benzo¡midazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-qu¡nolin-8-il)-amina (4-am¡nometil-5-{[(1 H-benzo¡m¡dazol-2-fl^ il)am¡no]-metil}-piridin-2-il)-metanol (4-am¡nometil-6-metoximetil-p¡ridin-3-ilmetil)-(1 H-benzo¡midazol-2-ilmetil)(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-¡l)-am¡na (1 H-Benzoimidazol-2-ilmetil)-(4,6-b¡s-aminom tetrah¡dro-quinolin-8-¡l)-amina (4-al¡lam¡nometil-2-aminomet¡l-bencil)-(1 H-benzoim¡dazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (2-al¡lam¡nometil-4-aminometil-benc¡l)-(1 H-benzo¡m¡dazol-2-iimet¡l)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (2-aminometil-4-ciclopropilaminometil-bencil)-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-¡l)-ann¡na (4-aminomet¡l-2-ciclopropilaminometil-bencil)-(1 H-benzo¡midazol-2-¡lmetil)^ (5,6,7,8-tetrah¡dro-quinol¡n-8-il)-am¡na (2-am¡nometil-5-cloro-benc¡l)-(1 H-benzo¡midazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-il)-amina (2-aminometil-5-bromo-bencil)-(1 H-benzoim^ quinol¡n-8-il)-am¡na (2-aminometil-5-nitro-bencil)-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina ^aminometil-S-ÍKI H-benzoimidazol^-ilmeti -ÍS.ej.S-tetrahidro-quinolin-S-il)-amino]-metil)-benzonitrilo (S-amino^-aminometil-bencilHI H-benzoimidazol^-ilmetNHS.ej.S-tetahidro-qu¡nolin-8-¡l)-amina (2-am¡nometil-5-tr¡fÍuoromet¡l-bencil)-(1 H-benzoim¡dazol-2-ilmet¡l)-(5,6^ tetrah¡dro-qu¡nol¡n-8-¡l)-amina (2-am¡nometil-4-fluoro-bencil)-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrah quinolin-8-il)-am¡na (2-am¡nometil-4-cloro-bencil)-(1 H-benzoim¡dazol-2-¡lmetil)-(5,6,7,8-tetra-hidroquinol¡n-8-¡l)-amina (2-aminometil-4-bromo-bencil)-(1H-benzoim¡dazol-2-¡Imetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-am¡na (2-am¡nomet¡l-4-n¡tro-benc¡IH1 H-benzo¡midazol-2-¡lmetil)-(5,6,7,8-tetrah¡droquinoI¡n-8-il)-amina 3-aminometil-4-{[(1H-benzo¡midazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinol¡n^ il)amino]-metil)-benzonitr¡lo (4-am¡no-2-am¡nometil-benc¡l)-(1H-benzo¡m¡dazol-2-¡lmetil)-(5,6,7,8-tetrah¡dro-quinolin-8-¡l)-amina (2-aminometil-4-trifIuorometil-bencil)-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (4-am¡nometil-2-fluoro-bencil)-(1H-benzoim¡dazol-2-¡lmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-am¡na (4-am¡nometil-2-cloro-bencil)-( H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinoI¡n-8-il)-am¡na (4-am¡nometil-2-bromo-benc¡l)-(1 H-benzo¡midazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-qu¡nolin-8-il)-am¡na (4-am¡nomet¡l-2-nitro-benci1)-(1H-benzoimidazol-2-ilmet¡l)-(5,6,7,8-tetrah¡dro-quinoI¡n-8-il)-am¡na 5-aminometil-2^[(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-qu¡nolin-8-¡ amino]-metil}-benzonitrilo (2-am¡no-4-aminometil-bencil)-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrah¡dro-quinol¡n-8-il)-am¡na (4-am¡nomet¡l-2-tnfluorometil-bencil)-(1 H-benzoim¡dazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-¡l)-am¡na (5-aminometil-tiofen-2-ilmet¡l)-(1H-benzo¡midazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-qu¡nolin-8-il)-amina (4-aminomet¡l-tiofen-3-ilmetil)-(1 H^^ qu¡nolin-8-il)-amina (4-aminometil-furan-3-¡lmetil)-(1H-benzoim¡dazol-2-ilmet¡l)-(5,6,7,8-tetrah quinolin-8-il)-am¡na (4-aminometil-1 H-pirrol-3-ilmetil)-(1H-benzoimidazol-2-ilrnetil)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinol¡n-8-il)-amina 4-aminometil-1-metn-1H-pirrol-3-ilmetil)-(1 H-benzoimidazol-2-iImetil)(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-am¡na (4-aminometil-1H-pirazol-3-ilmetil)-(1 H-benzo¡midazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-am¡na (4-aminometil-1 -metil-1 H-pirazol-3-¡lmet¡l)-(1 H-benzo¡m¡dazol-2-ilmet¡l)(5,6, 7,8-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-8-¡l)-amina (3-aminometil-1H-p¡razol-4-ilmetil)-(1 H-benzoim¡dazol-2-ilmetil)-(5,6,7 tetrahidro-quinolin-8-¡l)-amina (3-aminometil-1 -metil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (5-aminometil-3H-imidazol-4-ilmetil)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (5-aminometil-1 -metil-1 H-¡midazol-4-ilmetil)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrah¡dro-quinolin-8-il)-am¡na (5-aminomet¡l-tiazol-4-ilmetil)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-¡l)-amina (5-aminometil-pirimidin-4-ilmetil)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (5-aminomet¡l-piridazin-4-ilmetil)-( H-benzoimidazol-2-ilmet¡l)-(5,6,7,8-tetrah¡dro-quinolin-8-il)-am¡na (5-alilam¡nometil-2-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-aminol-metil)-fenil)-metanol (3-alilaminometil-4-{[(1H-benzoimidazol-2-ilm^ il)-am¡no]-metil}-fenil)-metanol (4-alilam¡nometil-2-metoximetil-benc¡l)-(1 H-benzoimidazol-2-¡!metil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinol¡n-8-il)-amina (3-alilaminometil-4-metoximetil-bencil)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,^ tetrah¡dro-quinolin-8-¡l)-amina (2-{[(1 H-benzoim¡dazol-2-¡lmetil)-(5,67,8-tetrahidro-qu¡nolin-8-il)-amino]-meti^ 5-c¡clopropilaminometil-fenil)-metanol (4-{[(1 H-benzo¡midazol-2-¡lmetil)-(5,6,7,8-tetrah¡dro-quinol¡n-8-il)-amino]-metil}-3-ciclopropilam¡nometil-fenil)-metanol 1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-c¡clopropilamino (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (1H-benzo¡midazol-2-¡lmetil)-(2-c¡clopropilam¡nometil-4-metoximetil-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina 5-am¡nomet¡l-2-{[(1H-benzoimidazol-2-¡lmetil)-(5,6,7,8-tetahidro-qu¡nolin-8-il)amino]-metil}-benzam¡da 5-aminometil-2-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il^ amino]-met¡l}-N-hidroxi-benzam¡da Hidrazida de ácido S-aminometil^-^IH-benzoimidazol^-iliTietilHS^J.S-tetrahidro-quinolin-8-il)amino]-metil}-benzo¡co Acido 5-aminometil-2-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)amino]-metil)-benzoico (1H-benzoimidazol·2-ilmetil)-(2,4-bis-alilartlinometil-bencii)-(5,6,7,8- tetrahidroquinolin-8-il)-amina (4-alilaminometil-2-c¡cIoprop¡laminometil-bencil)-(1H-benzoim¡dazol-2-¡Imetí (5,6,7,8-tetrahidro-qu¡nolin-8-ii)-amina (2-alilaminometil-4-c¡cloprop¡lam¡nometil-benc¡l)-(1 H-benzoimidazol-2-¡lm (5,6,7 ,8-tetra idro-quinolin-8-il)-amina (IH-benzoimidazol^-ilmeti ^^-bis-ciclopropilaminometil-benci -ÍS.ej.S-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (2-aminometil-4-propil-bencil)-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,^ qu¡nol¡n-8-il)-amina (4-alil-2-am¡nometil-bencil)-(1H-benzoim¡dazol-2-¡Imet¡l)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinol¡n-8-¡l)-am¡na Ester 3-aminomet¡l-4-{[(1 H-benzoim¡dazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro quinolin-8-¡l)-amino]-metil}bencílico de ácido acético Ester 5-aminomet¡l-2-{[(1 H-benzoimidazol-2-ilmet¡l)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin 8-il)-amino]-metil}-bencílico de ácido acético Ester 4-{[(1 H-benzo¡m¡dazol-2-ilmetil)-(5,67,8 etrahidro-quinolin-8-il)-amm metil}-3-ciclopropilaminomet¡l-bencíl¡co de ácido acético Ester 2-{[(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il> amino]metil)-5-ciclopropilaminometil-bencílico de ácido acético Ester 3-alilaminometil-4-{[(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8' tetrahidroquinolin-8-il)-amino]-metil}-bencílico de ácido acético Ester 5-alilam¡nomet¡l-2-{[(1 H-benzoim¡dazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amino]-metil}-bencíl¡co de ácido acético Oxima de 5-am¡nometil-2-{[(1 H-benzo¡midazol-2-ilmet¡l)-(5,6,7,8-tetrah¡dro-quinol¡n-8-¡l)am¡no]-met¡l}-benzaldehido Oxima de 3-am¡nometil-4-{[(1 H-benzoim¡dazol-2-¡lmetil)-(5,6,7,8-tetrah¡dro-qu¡nolin-8-il)-amino]-metil}-benzaldehido N-(5-aminomet¡l-2-{[(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-qu¡nol¡n-8-il)-amino]-metil}-bencil)-acetamida N-(3-aminomet¡l-4-1 [(1 H-benzoim¡dazol-2-¡lmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-qu¡nol¡n-8-il)-amino]-metil}-bencil)-acetamida N-(3-(acetilamino-met¡l)-4-{[(IH-benzoimtá^ quinolin-8-¡l)-amino]-metil}-bencil)-acetamida N-(2-{[(1 H-benzoimidazol-2-ilmetii)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinol¡n-8-il)-amino]-metil}-bencil)-acetamida (6-aminometii-1 ,3-dihidro-isobenzofuran-5-¡imetil)-(1 H-benzo¡midazol-2-ilmet¡l)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (4-am¡nometil-1 ,3-d¡hidro-isobenzofuran-5-ilmetil)-(1 H-benzoimidazbl-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrah!dro-quinol¡n-8-¡l)-am¡na (7-aminometil-1 ,3-d¡hidro-isobenzofuran-4-ilmet¡l)-(1 H-benzoimidazol-2-¡lmet¡l)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinol¡n-8-¡l)-amina

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula: y las sales y formas de profármaco del mismo, el anillo A opcionalmente comprende un heteroátomo seleccionado de N, O y S; las líneas punteadas representan insaturación opcional; R1, R2 y R3 son sustituyentes de no interferencia; k es 0-4; 1 es 0, 1 ó 2; X es C o N no sustituido o sustituido; o es O o S; Ar es el residuo de una porción aromática o heteroaromática; cada n es independientemente 0-2; cada R es independientemente H o alquilo (1-6C); j es 0-3; y cada Y es independientemente un sustituyente de no interferencia opcional, distinto de CR2NR(CR2)nB en donde B es aromático o heteroaromático u otro heterociclo.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada Y es independientemente halo, OH, SH, SO, S02, o una porción orgánica de 1-20 átomos de C que no contienen N en donde dos de esas Y pueden ser conectadas para formar un anillo fusionado con Ar, o seleccionadas del grupo que consiste de -(CR2)mCN, -(CR2)mNR52, -(CR2)mNR(CR2)mNRR4, -(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52l (CR2)mCO(CR2)mNR52, -(CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNRR4, (CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52, -(CR2)mNRCO(CR2)mNRR4, -(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR52, -CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)m NR(CR2)mNR(CR2)mNR52l -CH=N-Z, -(CH2)mZ, -NR(CR2)mZ, -(CR2)mNROH, -(CR2)mCONROH, y -(CR2)mCR=NOH, y aquellas en donde Y comprende guanidino o NHNHR, o amidino; en donde Z es una porción aromática o heteroaromática opcionalmente sustituida que contiene 5-12 miembros de anillo; y en donde R es como se definió antes, cada m es independientemente 0-4, y R4 y R5 es independientemente H, alquilo (1-6C), alquenilo (1-6C), alquinilo (1-6C), o acilo (1-6C), cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes no aromáticos, no heterocíclicos, y en donde R5 pueden ser conectados para formar una amina cíclica, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el anillo E es acoplado al resto de la molécula en la posición 2.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R2 y R3 tomados en conjunto forman un sustituyente benzo.
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque X es N y el anillo E comprende un enlace pi acoplado a un N.
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el anillo A es saturado y 1 es 1.
7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque k es 0-1.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el sistema de anillo que incluye A es tetrahidroquinolina o una forma sustituida de la misma.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque uno de (CR2)an y (CR2)bn es CH2 y el otro es un enlace.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque (CR2)an es un enlace y (CR2)bn es CH2.
11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque por lo menos un Y es -CH2NH2.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar es el residuo de benceno, bencimidazol, benzotiazol, imidazol, oxazol, benzotriazol, tiazol, piridina o pirimidina.
13.- Una composición farmacéutica para modular la actividad de receptor de quimiocina que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
14. - El uso del compuesto que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para preparar un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por el receptor de quimiocina.
15. - El uso del compuesto que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para preparar un medicamento para el tratamiento de VIH o VIF.
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