CN108503508B - 一种抗凝血药物替卡格雷原料中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种抗凝血药物替卡格雷原料中间体的合成方法，它包括以下步骤：（a）向反应容器中加入甲苯，用N2置换多次，加入炔丙醇后冷却至‑80℃~‑50℃，加入Pd(PPh3)2Cl2和CuI的混合物，再依次滴加N,N‑二异丙基乙胺、1,2‑二氟‑4‑碘代苯，升温至50~80℃进行反应，提纯得化合物2；（b）向氢化反应釜中加入所述化合物2以及Pd‑CaCO3催化剂，用H2置换多次，升温至30~80℃进行反应，提纯得化合物3；（c）向反应瓶中加入1,2二氯乙烷，冷却至‑50℃~‑20℃后依次加入二乙基锌、二碘甲烷以及所述化合物3的二碘甲烷溶液，搅拌并升温至40~50℃进行反应。极大地减少了合成步骤、提高了产品质量和产率。

Description

一种抗凝血药物替卡格雷原料中间体的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种抗凝血药物替卡格雷原料中间体的合成方法，具体涉及一种(1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲醇的合成方法。
背景技术
替卡格雷是由美国阿斯利康（AstraZeneca）公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药；口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。替卡格雷的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需要在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用；是一种前景广阔的抗凝血药。反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸在合成其中间体反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙胺中作为其反应原料起着重要的作用；而(1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲醇是合成反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的关键中间体，其存在反应步骤较长、原料难得、收率偏低、分离困难、污染较重和成本较高等缺陷。
发明内容
本发明目的是为了克服现有技术的不足而提供一种抗凝血药物替卡格雷原料中间体的合成方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种抗凝血药物替卡格雷原料中间体的合成方法，它包括以下步骤：
（a）向反应容器中加入甲苯，用N2置换多次，加入炔丙醇后冷却至-80℃~-50℃，加入Pd(PPh3)2Cl2和CuI的混合物，再依次滴加N,N-二异丙基乙胺、1,2-二氟-4-碘代苯，升温至50~80℃进行反应，提纯得化合物2；
（b）向氢化反应釜中加入所述化合物2以及Pd-CaCO3催化剂，用H2置换多次，升温至30~80℃进行反应，提纯得化合物3；
（c）向反应瓶中加入1,2二氯乙烷，冷却至-50℃~-20℃后依次加入二乙基锌、二碘甲烷以及所述化合物3的二碘甲烷溶液，搅拌并升温至40~50℃进行反应，冷却至-50℃~-20℃并加入饱和食盐水淬灭反应，用硅藻土为介质进行过滤，滤液浓缩并纯化得消旋化合物4即可。
优化地，步骤（a）中，所述Pd(PPh3)2Cl2和CuI的摩尔比为3:10。
进一步地，步骤（a）中，所述N,N-二异丙基乙胺和所述1,2-二氟-4-碘代苯的滴加时间相互独立地为20~40min。
优化地，步骤（d）中，所述RuCl3.3H2O加入量为所述化合物4加入量的1~4%。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：本发明抗凝血药物替卡格雷原料中间体的合成方法，通过重新设计合成路线以先后获得化合物2、化合物3和消旋化合物4等，这样仅需3部即能完成(1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲醇的合成，极大地减少了合成步骤、提高了产品质量和产率。
附图说明
附图1为本发明抗凝血药物替卡格雷原料中间体的合成方法流程图；
附图2为本发明抗凝血药物替卡格雷原料中间体的合成方法中化合物2的核磁图谱；
附图3为本发明抗凝血药物替卡格雷原料中间体的合成方法中化合物3的核磁图谱。
具体实施方式
本发明抗凝血药物替卡格雷原料中间体的合成方法，如图1所示，它包括以下步骤：（a）向反应容器中加入甲苯，用N2置换多次，加入炔丙醇后冷却至-80℃~-50℃，加入Pd(PPh3)2Cl2和CuI的混合物，再依次滴加N,N-二异丙基乙胺、1,2-二氟-4-碘代苯，升温至50~80℃进行反应，提纯得化合物2；（b）向氢化反应釜中加入所述化合物2以及Pd-CaCO3催化剂，用H2置换多次，升温至30~80℃进行反应，提纯得化合物3；（c）向反应瓶中加入1,2二氯乙烷，冷却至-50℃~-20℃后依次加入二乙基锌、二碘甲烷以及所述化合物3的二碘甲烷溶液，搅拌并升温至40~50℃进行反应，冷却至-50℃~-20℃并加入饱和食盐水淬灭反应，用硅藻土为介质进行过滤，滤液浓缩并纯化得消旋化合物4即可。通过重新设计合成路线以先后获得化合物2、化合物3和消旋化合物4等，这样仅需4部即能完成(1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲醇的合成，极大地减少了合成步骤、提高了产品质量和产率。步骤（a）中，上述Pd(PPh3)2Cl2和CuI的摩尔比优选为3:10。步骤（a）中，所述N,N-二异丙基乙胺和所述1,2-二氟-4-碘代苯的滴加时间相互独立地为20~40min。
下面将结合对本发明优选实施方案进行详细说明：
实施例1
本实施例提供一种抗凝血药物替卡格雷原料中间体的合成方法，它包括以下步骤：
（a）向1L的三口反应瓶中加入100ml甲苯，用N2置换三次，加入炔丙醇（28g， 500mmol）后冷却至-78℃，加入Pd(PPh3)2Cl2（5.25g，15 mmol）和CuI（4.75g，50 mmol）的混合物，再依次滴加N,N-二异丙基乙胺（DIPEA，129g，1.0 mol）和1,2-二氟-4-碘代苯（60g，500mmol），滴加N,N-二异丙基乙胺和1,2-二氟-4-碘代苯时注意温度控制，大约滴加30分钟时间；升温至70℃搅拌反应8小时（此时点TLC确定反应基本完全），冷却到常温，通过硅藻土介质过滤洗涤不溶物，浓缩，柱层析纯化得到29g化合物2（收率为70%，纯度99.5%），其核磁图谱为图2：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.26-7.05 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 1.85(br, 1H)。
（b）向氢化反应釜中加入29g化合物2以及3gPd-CaCO3催化剂（含5wt%的Pd），用H2置换三次，升温至50℃进行反应24小时（此时TLC显示原料已经完全转化）；停止反应，硅藻土过滤后，浓缩得到29g化合物3（收率99%，纯度99.8%）；其核磁图谱为图3：1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ (ppm): 7.18-7.04 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 1H),6.50 (d, J = 8.0Hz, 1H),6.96-6.90 (m, 1H), 4.10 (d, J = 4.0Hz, 1H), 1.66 (br, 1H)。
（c）向500ml三口反应瓶中加入40ml 1,2二氯乙烷，冷却至-30℃后依次加入二乙基锌（115 mL，115 mmol，3.5 eq）、二碘甲烷（55 g，55 mmol，3.5 eq）以及化合物3（5.6g，33mmol）的二碘甲烷溶液（6 ml），搅拌并升温至45℃反应10h（此时TLC显示料基本消失），冷却至-30℃并加入饱和食盐水淬灭反应，用硅藻土为介质进行过滤，滤液浓缩并纯化得4g消旋化合物4（收率66%、纯度99.5%，制得的消旋化合物4具有两种对应异构体）；其核磁为：1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 6.97-6.86 (m, 3H), 4.20-4.25 (s, 1H), 3.40-3.34 (m, 1 H), 3.61-3.57 (m, 1 H), 1.91-1.82 (m, 1 H), 1.68-1.60 (m, 1H),0.97-0.93 (m, 1H), 0.60-0.65 (m, 1H)。
实施例2
本实施例提供一种抗凝血药物替卡格雷原料中间体的合成方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤（a）中，加入4.5g Pd(PPh3)2Cl2，柱层析纯化得到26.9g化合物2（收率为65%，纯度99.5%）。
实施例3
本实施例提供一种抗凝血药物替卡格雷原料中间体的合成方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤（c）中，直接添加化合物3，这样提纯后得到4g消旋化合物4（收率60%、纯度99.5%）。
对比例1
本例提供一种抗凝血药物替卡格雷原料中间体的合成方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：未添加二乙基锌，最终未得到消旋化合物4。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种抗凝血药物替卡格雷原料中间体的合成方法，其特征在于，它包括以下步骤：
(a)向1L的三口反应瓶中加入100ml甲苯，用N2置换三次，加入28g炔丙醇后冷却至-78℃，加入5.25g Pd(PPh3)2Cl2和4.75g CuI的混合物，再依次滴加129g N,N-二异丙基乙胺和60g 1,2-二氟-4-碘代苯；升温至70℃搅拌反应8小时，冷却到常温，通过硅藻土介质过滤洗涤不溶物，浓缩，柱层析纯化得到29g化合物2；所述化合物2的化学结构式为
Figure FDA0002792163040000011
(b)向氢化反应釜中加入所述化合物2以及Pd-CaCO3催化剂，用H2置换多次，升温至30～80℃进行反应，提纯得化合物3；所述化合物3的化学式为
Figure FDA0002792163040000012
(c)向反应瓶中加入1,2二氯乙烷，冷却至-50℃～-20℃后依次加入二乙基锌、二碘甲烷以及所述化合物3的二碘甲烷溶液，搅拌并升温至40～50℃进行反应，冷却至-50℃～-20℃并加入饱和食盐水淬灭反应，用硅藻土为介质进行过滤，滤液浓缩并纯化得消旋化合物4即可；所述消旋化合物4的化学式为
Figure FDA0002792163040000013
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JP5341754B2 (ja) * 2007-06-14 2013-11-13 田辺三菱製薬株式会社 アミン化合物及びその医薬用途
CN103739483B (zh) * 2013-12-23 2015-05-20 王桂霞 一种反式-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的制备方法

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