JP2016074742A - 脂質合成の複素環式モジュレーター - Google Patents
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Abstract
【課題】脂肪酸合成モジュレーターである化合物を提供すること。【解決手段】脂肪酸合成モジュレーターである化合物を提供する。これらの化合物を使用して、脂肪酸シンターゼ機能の調節不全(disregulation)を特徴とする障害を前記機能および/または前記脂肪酸シンターゼ経路を変調させることにより処置することができる。C型肝炎感染症などのウイルス感染症、がんおよび代謝障害をはじめとするかかる障害を処置するための方法を提供する。本開示は、改善された抗ウイルス活性および抗がん活性を有する、脂質合成の新規複素環式モジュレーターを提供することにより、抗ウイルス処置および抗がん処置の欠陥に対処する。【選択図】なし
Description
関連出願
本出願は、先に出願された米国特許出願第61/450,561号(2011年3月8日出願)、米国特許出願第61/508,611号(2011年7月16日出願)および米国特許出願第61/585,642号(2012年1月11日出願)の利益を主張し、これらの出願の各々はすべての目的のためにその全体が本明細書において参照として援用される。
本出願は、先に出願された米国特許出願第61/450,561号(2011年3月8日出願)、米国特許出願第61/508,611号(2011年7月16日出願)および米国特許出願第61/585,642号(2012年1月11日出願)の利益を主張し、これらの出願の各々はすべての目的のためにその全体が本明細書において参照として援用される。
分野
本発明は、一般に、脂質合成の複素環式モジュレーターおよびそれらの使用方法に関する。脂質合成の本複素環式モジュレーターは、脂肪酸シンターゼ経路および/または脂肪酸シンターゼ機能を変調させることにより、被験体における脂肪酸シンターゼ機能の調節不全(disregulation)を特徴とする障害の処置のために使用することができる。
本発明は、一般に、脂質合成の複素環式モジュレーターおよびそれらの使用方法に関する。脂質合成の本複素環式モジュレーターは、脂肪酸シンターゼ経路および/または脂肪酸シンターゼ機能を変調させることにより、被験体における脂肪酸シンターゼ機能の調節不全(disregulation)を特徴とする障害の処置のために使用することができる。
背景
ウイルス性疾患は、ヒト集団の大部分を脅かす重大な健康上の憂慮事項である。医療専門家が憂慮するウイルス感染症に関する特徴の一部として、その高い接触感染性の特徴(例えば、HIV、SARSなど)および高い変異性が挙げられる。一部のウイルスは発癌性でもある(例えば、HPV、EBVおよびHBV)。ウイルスは、構造的に最も単純な生物の1つであるが、制御が最も困難なものの1つであり、抗ウイルス薬R&Dに脅威的難題を提示すると考えられている。
ウイルス性疾患は、ヒト集団の大部分を脅かす重大な健康上の憂慮事項である。医療専門家が憂慮するウイルス感染症に関する特徴の一部として、その高い接触感染性の特徴(例えば、HIV、SARSなど)および高い変異性が挙げられる。一部のウイルスは発癌性でもある(例えば、HPV、EBVおよびHBV)。ウイルスは、構造的に最も単純な生物の1つであるが、制御が最も困難なものの1つであり、抗ウイルス薬R&Dに脅威的難題を提示すると考えられている。
これまで、幾つかの抗ウイルス薬、例えば、インフルエンザ用のアマンタジンおよびオセルタミビル、HSV関連感染症用のアシクロビル、CMV感染用のガンシクロビル、およびAIDS処置用の共製剤化薬物(co−formulated drugs)(エファビレンツ、エムトリシタビンおよびテノホビル(tonfovir)ジソプロキシフマル酸塩)を含む多数の薬剤が、患者に広く用いられてきた。これらの薬物は、様々な望ましくない神経学的、代謝的および免疫学的副作用を有する。そのため、新規抗ウイルス療法の開発が医学および薬学の研究開発の主眼点になってきた。
C型肝炎ウイルス(HCV)による感染は、深刻な健康問題である。世界中で1億7千万人がHCVに慢性感染していると推定される。HCV感染は、慢性肝炎、肝硬変、肝不全および肝細胞癌腫をもたらし得る。それ故、慢性HCV感染は、肝臓に関連した若年死亡率の世界的主原因である。
HCVに対する現在の標準治療処置レジメンは、インターフェロン−アルファおよびリバビリンでの併用療法を含み、これに直接作用型プロテアーゼ阻害剤(テラプレビルまたはボセプレビル)が追加されることが多い。この処置は厄介であり、衰弱させるような重度の副作用を有することがある。このため、多くの患者がこの疾患の早期には処置されない。加えて、一部の患者集団は、処置に永続的に応答しない。HCV感染を処置する新しい有効な方法が緊急に必要とされている。
がんを処置するために現在用いられている主な治療アプローチとしては、原発腫瘍の外科的除去、腫瘍照射、および抗有糸分裂細胞傷害性薬剤の非経口適用が挙げられる。残念なことに、特定の経路を「常用する」腫瘍を有し、したがって、より新しい標的薬で処置することができるのは、がん患者の比較的小さな代表的一面のみである。これらの旧来の療法が引き続き優勢であることは、殆どのがんについて生存率の向上がないことに反映されている。限られた臨床的成功に加えて、古典的療法には強い副作用が随伴する。放射線ベースの療法も細胞傷害剤ベースの療法も、急速に分裂する造血細胞および腸上皮細胞を破壊する結果となり、それにより免疫機能低下、貧血、および栄養吸収障害に至る。外科的介入は、循環またはリンパ系に腫瘍細胞を放出させる結果となることが多く、後にそれらから転移腫瘍が確立され得る。改善されたがん処置のための方法が必要とされている。
本開示は、改善された抗ウイルス活性および抗がん活性を有する、脂質合成の新規複素環式モジュレーターを提供することにより、抗ウイルス処置および抗がん処置の欠陥に対処する。
様々な態様において、本開示は、構造(I)の化合物:
(式中、
X、YおよびZは、各々独立して、CRまたはNR’であり、この場合、Rは、水素またはC1〜6アルキルであり、およびR’は、水素、C1〜6アルキル、または非存在であり;
Aは、CHまたはNであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであり、またはR2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、または、R2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R4は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、R4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R12は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノであり;
R17およびR18は、各々独立して、水素もしくはアルキルであり、または必要に応じて互いに連結して結合を形成することがあり;
nは、1または2であり;ならびに
mは、0または1である)またはそれらの薬学的に許容され得る塩を供給する。
様々な態様において、本開示は、構造(II)の化合物:
(式中、
X、YおよびZは、各々独立して、CRまたはNR’であり、この場合、Rは、水素またはC1〜6アルキルであり、およびR’は、水素、C1〜6アルキル、または非存在であり;
LおよびDは、各々独立して、CまたはNであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであり、またはR2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、または、R2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R4は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、R4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R12は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノであり;
R17およびR18は、各々独立して、水素もしくはアルキルであり、または必要に応じて互いに連結して結合を形成することがあり;
nは、1または2であり;ならびに
mは、0または1である)またはそれらの薬学的に許容され得る塩を供給する。
様々な態様において、本開示は、構造(III)の化合物:
(式中、
X、YおよびZは、各々独立して、CRまたはNR’であり、この場合、Rは、水素またはC1〜6アルキルであり、およびR’は、水素、C1〜6アルキル、または非存在であり;
Qは、CまたはNであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、またはQがNである場合にはR3は非存在であり;
R4は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、R4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R12は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノであり;
R17およびR18は、各々独立して、水素もしくはアルキルであり、または必要に応じて互いに連結して結合を形成することがあり;
R19は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
nは、0、1または2であり;ならびに
mは、0または1である)またはそれらの薬学的に許容され得る塩を供給する。
様々な態様において、本開示は、構造(IV−A)、(IV−B)もしくは(IV−C)の化合物:
(式中、
L1、L2、L3、L4およびAは、各々独立して、CHまたはNであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R23は、水素、−N(R13)(R14)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、L1がNであるならば非存在であり、またはR23およびR24はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはシクロアルキルを形成し;
R24は、水素、−N(R13)(R14)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−(C1〜6アルコキシ)(ヘテロシクリル)、ヘテロシクリルであり、またはR23およびR24はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはシクロアルキルを形成し;
R26は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−N(R13)(R14)、または−S(=O)2R20であり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R25は、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである)またはそれらの薬学的に許容され得る塩を供給する。
様々な態様において、本開示は、構造(V)の化合物:
(式中、
L7は、NまたはOであり、L7がOである場合にはR30は非存在であり;
Aは、CHまたはNであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R29およびR30は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−N(R15R16)、−C(=O)R46、−R48C(=O)R47であり、またはR29およびR30はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し、この場合、R30は、L7がOであるならば非存在であり;
R46およびR47は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R48は、アルキルであり、または非存在であり;
R31は、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり;ならびにvは、0または1である)またはそれらの薬学的に許容され得る塩を供給する。
様々な態様において、本開示は、構造(VI−A)もしくは(VI−B)の化合物:
(式中、
L13、L14、L15およびAは、各々独立して、CHまたはNであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R34は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20、または−N(R15R16)であり;
R35は、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R36は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R15R16)、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである)またはそれらの薬学的に許容され得る塩を供給する。
様々な態様において、本開示は、構造(VI−J)の化合物:
(式中、
R1は、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)であり、この場合、
C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;および
R1がHでも−CNでもハロゲンでもないとき、それは、1つ以上のハロゲンで必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、H、ハロゲンまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;
R3は、H、−OH、またはハロゲンであり;
R21は、シクロブチル、アゼチジン−1−イル、またはシクロプロピルであり;
R22は、H、ハロゲン、またはC1〜C2アルキルであり;
R35は、−C(O)−R351、−C(O)−NHR351、−C(O)−O−R351またはS(O)2R351であり;および
R351は、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである)またはそれらの薬学的に許容され得る塩を供給する。
構造(VI−J)の一部の態様において、R3は、Hまたはハロゲンである。
構造(VI−J)の一部の態様において、R1は、ハロゲン、−CNまたはC1〜C2ハロアルキルである。
構造(VI−J)の一部の態様において、R22は、C1〜C2アルキルである。
構造(VI−J)の一部の態様において、R21は、シクロブチルであり、およびR22は、C1〜C2アルキルである。
構造(VI−J)の一部の態様において、R21は、シクロブチルである。
構造(VI−J)の一部の態様において、R3は、HまたはFである。
構造(VI−J)の一部の態様において、R1は、−CNである。
構造(VI−J)の一部の態様において、R1は、−CF3である。
構造(VI−J)の一部の態様において、R22は、H、メチルまたはエチルである。
構造(VI−J)の一部の態様において、R22は、Hである。
構造(VI−J)の一部の態様において、R22は、メチルである。
構造(VI−J)の一部の態様において、R35は、−C(O)−NHR351である。
構造(VI−J)の一部の態様において、R351は、イソプロピル、イソブチル、(R)−3−テトラヒドロフラニル、(S)−3−テトラヒドロフラニル、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル、または(S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルである。
構造(VI−J)の一部の態様において、R351は、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチルまたは(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチルである。
構造(VI−J)の一部の態様において、R1は、−CNであり、各R2は、水素であり、R3は、HまたはFであり、R21は、C3〜C4シクロアルキルであり、R22は、Hであり、R35は、−C(O)−NHR351であり、そのR351は、イソプロピル、イソブチル、(R)−3−テトラヒドロフラニル、(S)−3−テトラヒドロフラニル、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル、または(S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルである。
構造(VI−J)の一部の態様において、R35は、−C(O)−O−R351である。
構造(VI−J)の一部の態様において、R351は、イソプロピル、イソブチル、(R)−3−テトラヒドロフラニル、(S)−3−テトラヒドロフラニル、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル、または(S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルである。
構造(VI−J)の一部の態様において、R1は、−CNであり、各R2は、Hであり、R3は、HまたはFであり、R21は、C3〜C4シクロアルキルであり、R22は、Hであり、R35は、−C(O)−O−R351であり、そのR351は、イソプロピル、イソブチル、(R)−3−テトラヒドロフラニル、(S)−3−テトラヒドロフラニル、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル、または(S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルである。
構造(VI−J)の一部の態様において、R351は、(R)−3−テトラヒドロフラニルまたは(S)−3−テトラヒドロフラニルである。
構造(VI−J)の一部の態様において、化合物は、
様々な態様において、本開示は、構造(VII−A)もしくは(VII−B)の化合物:
(式中、
L16は、CまたはNであり、この場合、L16がNであるならば、R41は非存在であり;
L17、L18およびAは、各々独立して、CHまたはNであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R40、R42およびR43は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20、−C(=O)R、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、−N(R13R14)であり、またはR41およびR42はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し;
R41は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20、−C(=O)R、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、−N(R13R14)であり、R41は、L16がNであるならば非存在であり、またはR41およびR42はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し;
Rは、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R39は、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;ならびにR15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである)またはそれらの薬学的に許容され得る塩を供給する。
様々な態様において、本開示は、構造(VIII−A)、(VIII−B)、もしくは(VIII−C)の化合物:
(式中、
L19およびAは、各々独立して、CHまたはNであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R39は、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R44およびR45は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、−S(=O)2R20、−C(=O)R、または−N(R13R14)であり;ならびに
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;ならびにR15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである)またはそれらの薬学的に許容され得る塩を供給する。
様々な態様において、構造式(IX)の化合物:
(式中、
R1は、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)であり、この場合、C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;および
R1がHでも−CNでもハロゲンでもないとき、それは、1つ以上のハロゲンで必要に応じて置換されており;各R2は、独立して、水素、ハロゲンまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;R3は、H、−OH、またはハロゲンであり;R21は、H、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C5シクロアルキルであり、この場合、前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;R22は、H、ハロゲン、またはC1〜C2アルキルであり;R24は、H、C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル、−(C1〜C4アルキル)t−OH、−(C1〜C4アルキル)t−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、または−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル)であり、この場合、
tは、0または1であり;
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
L1は、CR23またはNであり;
L2は、CHまたはNであり;
L1またはL2の少なくとも一方は、Nであり;ならびに
R23は、HまたはC1〜C4直鎖または分枝鎖アルキルである)またはそれらの薬学的に許容され得る塩を提供する。
構造(IX)の一部の態様において、R24は、C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたは−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル)であり、この場合、tは、0または1である。
構造(IX)の一部の態様において、R21は、ハロゲン、C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたはC3〜C5シクロアルキル(この場合、C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含む)、−S(O)u−(C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル)(この場合、uは、0もしくは2である)、または−S(O)u−(C3〜C5シクロアルキル)(この場合、uは、0もしくは2である)である。
構造(IX)の一部の態様において、R3は、Hまたはハロゲンである。
構造(IX)の一部の態様において、R1は、ハロゲン、−CNまたはC1〜C2ハロアルキルである。
構造(IX)の一部の態様において、L1およびL2両方がNである。
構造(IX)の一部の態様において、R21は、C1〜C2アルキルまたはC3〜C5シクロアルキルであり、およびR22は、C1〜C2アルキルである。
構造(IX)の一部の態様において、R21は、C3〜C5シクロアルキルであり、およびR22は、C1〜C2アルキルである。
構造(IX)の一部の態様において、R24は、−(C1〜C2アルキル)t−O−(C1〜C2アルキル)であり、この場合、tは、0または1である。
構造(IX)の一部の態様において、R21は、C3〜C5シクロアルキルであり、R22が、C1〜C2アルキルであり、およびR24は、C1〜C2アルキルである。
構造(IX)の一部の態様において、R21は、シクロブチルであり、R22は、C1〜C2アルキルであり、およびR24は、C1〜C2アルキルである。
構造(IX)の一部の態様において、R21は、シクロブチルである。
構造(IX)の一部の態様において、R3は、HまたはFである。
構造(IX)の一部の態様において、R1は、−CNである。
構造(IX)の一部の態様において、R1は、−CF3である。
構造(IX)の一部の態様において、R22は、H、メチルまたはエチルである。
構造(IX)の一部の態様において、R22は、Hである。
構造(IX)の一部の態様において、R22は、メチルである。
構造(IX)の一部の態様において、R1は、−CNであり、各R2は、Hであり、R3は、HまたはFであり、R21は、C3〜C4シクロアルキルであり、R22は、メチルであり、L1およびL2は、Nであり、ならびにR24は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、2−メトキシエチルである。
構造(IX)の一部の態様において、R1は、−CNであり、各R2は、Hであり、R3は、HまたはFであり、R21は、C3〜C4シクロアルキルであり、R22は、メチルであり、L1およびL2は、Nであり、ならびにR24は、メトキシまたはエトキシである。
構造(IX)の一部の態様において、R1は、−CNであり、各R2は、Hであり、R3は、HまたはFであり、R21は、C3〜C4シクロアルキルであり、R22は、メチルであり、L1は、CHであり、L2は、Nであり、およびR24は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、または2−メトキシエチルである。
構造(IX)の一部の態様において、R1は、−CNであり、各R2は、Hであり、R3は、HまたはFであり、R21は、C3〜C4シクロアルキルであり、R22は、メチルであり、L1は、Nであり、L2は、CHであり、ならびにR24は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、または2−メトキシエチルである。
構造(IX)の一部の態様において、化合物は、
様々な態様において、構造(X)の化合物:
(式中、
R1は、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)であり、この場合、前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;および
R1がHでも−CNでもハロゲンでもないとき、それは、1つ以上のハロゲンで必要に応じて置換されており;各R2は、独立して、水素、ハロゲンまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;R3は、H、−OH、またはハロゲンであり;
L3は、C(R60)2、OまたはNR50であり;
各R60は、独立して、H、−OH、−CN、−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル)、または−C(O)−N(R601)2であり、この場合、
tは、0または1であり、および
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
各R50は、独立して、H、−C(O)−Ot−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)、−C(O)−Ot−(C3〜C5環式アルキル)、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含有する−C3〜C5環式アルキル、−C(O)−N(R501)2、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキルであり、この場合、
tは、0または1であり、および
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
nは、1、2または3であり;
mは、1または2であり;R21は、H、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C5シクロアルキルであり、この場合、C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;R22は、H、ハロゲン、C1〜C2アルキルであり;各R26は、独立して、−OH、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル、−(C1〜C4アルキル)t−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル)、−C(O)−Ot−(C1〜C4アルキル)、または−C(O)−N(R501)2であり、この場合、
tは、0または1であり、および
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
sは、0、1または2であり;
各R601およびR501は、独立して、HまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;ならびに
この場合、R26、R60、R50、R501およびR601のうちの2つが必要に応じて連結して環を形成しており、この場合、前記R26、R60、R50、R501およびR601のうちの2つは、2つのR26、2つのR60、2つのR50、2つのR501または2つのR601であってよい)またはそれらの薬学的に許容され得る塩を提供する。
構造(X)の一部の態様において、R21は、ハロゲン、C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはC3〜C5シクロアルキルである。
構造(X)の一部の態様において、R3は、Hまたはハロゲンである。
構造(X)の一部の態様において、R1は、−CNまたはC1〜C2ハロアルキルである。
構造(X)の一部の態様において、R3は、HまたはFである。
構造(X)の一部の態様において、R1は、−CNである。
構造(X)の一部の態様において、R1は、−CF3である。
構造(X)の一部の態様において、nは、1である。
構造(X)の一部の態様において、nは、2である。
構造(X)の一部の態様において、mは、1である。
構造(X)の一部の態様において、mは、2である。
構造(X)の一部の態様において、R21は、C1〜C2アルキルまたはC3〜C5シクロアルキルであり、およびR22は、C1〜C2アルキルである。
構造(X)の一部の態様において、R21は、C3〜C5シクロアルキルであり、およびR22は、C1〜C2アルキルである。
構造(X)の一部の態様において、nは、2であり、mは、1であり、L3は、−N−C(O)−O−(C1〜C2アルキル)である。
構造(X)の一部の態様において、L3は、NR50であり;R50は、C1〜C2アルキルであり;R21は、シクロブチルであり;R22は、Hまたはメチルであり;R3は、Hであり;R1は、−CNであり;mは、2であり、およびnは、1または2である。
構造(X)の一部の態様において、nは、2であり、mは、1であり、L3は、Oであり、およびsは、0である。
構造(X)の一部の態様において、R22は、H、メチルまたはエチルである。
構造(X)の一部の態様において、R22は、メチルである。
構造(X)の一部の態様において、R22は、Hである。
構造(X)の一部の態様において、R1は、−CNであり、各R2は、Hであり、R3は、HまたはFであり、R21は、C3〜C4シクロアルキルであり、R22は、メチルであり、nは、2であり、およびL3は、NR50であり、そのR50は、メチルまたはエチルである。
構造(X)の一部の態様において、R1は、−CNであり、各R2は、Hであり、R3は、HまたはFであり、R21は、C3〜C4シクロアルキルであり、R22は、メチルであり、nは、2であり、およびL3は、Oである。
構造(X)の一部の態様において、前記化合物は、
様々な態様において、構造(XI)の化合物:
(式中、
R1は、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)であり、この場合、前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;および
R1がHでも−CNでもハロゲンでもないとき、それは、1つ以上のハロゲンで必要に応じて置換されており;各R2は、独立して、H、ハロゲンまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;R3は、H、−OH、またはハロゲンであり;R21は、シクロブチル、アゼチジン−1−イル、またはシクロプロピルであり;R22は、H、ハロゲン、C1〜C2アルキルであり;R351は、C1〜C2アルキルまたはC2−O−(C1もしくはC2アルキル)である)またはそれらの薬学的に許容され得る塩を提供する。
構造(XI)の一部の態様において、R3は、Hまたはハロゲンである。
構造(XI)の一部の態様において、R1は、ハロゲン、−CN、またはC1〜C2ハロアルキルである。
構造(XI)の一部の態様において、R21は、C3〜C4シクロアルキルであり、およびR22は、C1〜C2アルキルである。
構造(XI)の一部の態様において、R21は、シクロブチルであり、およびR22は、C1〜C2アルキルである。
構造(XI)の一部の態様において、R21は、シクロブチルである。
構造(XI)の一部の態様において、R3は、HまたはFである。
構造(XI)の一部の態様において、R1は、−CNである。
構造(XI)の一部の態様において、R1は、−CF3である。
構造(XI)の一部の態様において、R22は、H、メチルまたはエチルである。
構造(XI)の一部の態様において、R22は、Hである。
構造(XI)の一部の態様において、R22は、メチルである。
構造(XI)の一部の態様において、R1は、−CNであり、各R2は、Hであり、R3は、HまたはFであり、R21は、シクロブチルであり、R22は、メチルであり、およびR351は、メチルまたはエチルである。
構造(XI)の一部の態様において、前記化合物は、
様々な態様において、本開示は、構造(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)または(XI)の化合物のいずれか1つと薬学的に許容され得るキャリア、賦形剤または希釈剤とを含む薬学的組成物を提供する。
様々な態様において、本開示は、被験体における脂肪酸シンターゼ機能の調節不全を特徴とする状態を処置する方法であって、かかる処置を必要とする該被験体に有効量の、前記構造(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)または(XI)のいずれか1つの化合物を投与するステップを含む方法を提供する。様々な態様において、前記脂肪酸シンターゼ機能の調節不全を特徴とする前記状態は、ウイルス感染症またはがんである。様々な態様では、前記構造(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)または(XI)のいずれか1つの化合物を1種以上のさらなる抗ウイルス処置と併用して前記ウイルス感染症を処置する。様々な態様では、前記構造(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)または(XI)のいずれか1つの化合物を1種以上のさらなるがん処置剤と併用して前記がんを処置する。様々な態様において、前記ウイルス感染症は、C型肝炎である。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
構造(IX)の化合物:
(式中、
R1は、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)であり、この場合、
C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
R1がHでも−CNでもハロゲンでもないとき、それは、1つ以上のハロゲンで必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、水素、ハロゲンまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;
R3は、H、−OH、またはハロゲンであり;
R21は、H、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C5シクロアルキルであり、前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
R22は、H、ハロゲン、またはC1〜C2アルキルであり;
R24は、H、C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル、−(C1〜C4アルキル)t−OH、−(C1〜C4アルキル)t−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、または−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル)であり、この場合、
tは、0または1であり;
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
L1は、CR23またはNであり;
L2は、CHまたはNであり;
L1またはL2の少なくとも一方は、Nであり;
R23は、HまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルである)
またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目2)
R24が、C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたは−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル)であり、前記tが、0または1である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R21が、ハロゲン、C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたはC3〜C5シクロアルキルであり、前記C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含む、前記いずれかの項目に記載の化合物。
(項目4)
R3が、Hまたはハロゲンである、前記いずれかの項目に記載の化合物。
(項目5)
R1が、ハロゲン、−CNまたはC1〜C2ハロアルキルである、前記いずれかの項目に記載の化合物。
(項目6)
L1とL2の両方がNである、前記いずれかの項目に記載の化合物。
(項目7)
R21が、C1〜C2アルキルまたはC3〜C5シクロアルキルであり、R22が、C1〜C2アルキルである、前記いずれかの項目に記載の化合物。
(項目8)
R21が、C3〜C5シクロアルキルであり、R22が、C1〜C2アルキルである、前記いずれかの項目に記載の化合物。
(項目9)
R24が、−(C1〜C2アルキル)t−O−(C1〜C2アルキル)であり、前記tが、0または1である、前記いずれかの項目に記載の化合物。
(項目10)
R21が、C3〜C5シクロアルキルであり、R22が、C1〜C2アルキルであり、R24が、C1〜C2アルキルである、項目1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
R21が、シクロブチルであり、R22が、C1〜C2アルキルであり、R24が、C1〜C2アルキルである、項目10に記載の化合物。
(項目12)
R21が、シクロブチルである、前記いずれかの項目に記載の化合物。
(項目13)
R3が、HまたはFである、前記いずれかの項目に記載の化合物。
(項目14)
R1が、−CNである、前記いずれかの項目に記載の化合物。
(項目15)
R1が、−CF3である、項目1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
R22が、H、メチルまたはエチルである、項目1〜6のいずれか一項に記載の化合物。(項目17)
R22が、Hである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
R22が、メチルである、項目1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
R1が、−CNであり、各R2が、Hであり、R3が、HまたはFであり、R21が、C3〜C4シクロアルキルであり、R22が、メチルであり、L1およびL2が、Nであり、R24が、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、2−メトキシエチルである、項目1に記載の化合物。
(項目20)
R1が、−CNであり、各R2が、Hであり、R3が、HまたはFであり、R21が、C3〜C4シクロアルキルであり、R22が、メチルであり、L1およびL2が、Nであり、ならびにR24が、メトキシまたはエトキシである、項目1に記載の化合物。
(項目21)
R1が、−CNであり、各R2が、Hであり、R3が、HまたはFであり、R21が、C3〜C4シクロアルキルであり、R22が、メチルであり、L1が、CHであり、L2が、Nであり、R24が、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、または2−メトキシエチルである、項目1に記載の化合物。
(項目22)
R1が、−CNであり、各R2が、Hであり、R3が、HまたはFであり、R21が、C3〜C4シクロアルキルであり、R22が、メチルであり、L1が、Nであり、L2が、CHであり、R24が、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、または2−メトキシエチルである、項目1に記載の化合物。
(項目23)
からなる群より選択される式を有する、項目1に記載の化合物。
(項目24)
構造(X)の化合物:
(式中、
R1は、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)であり、この場合、
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
R1がHでも−CNでもハロゲンでもないとき、それは、1つ以上のハロゲンで必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、水素、ハロゲンまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;
R3は、H、−OH、またはハロゲンであり;
L3は、C(R60)2、OまたはNR50であり;
各R60は、独立して、H、−OH、−CN、−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル)、または−C(O)−N(R601)2であり、この場合、
tは、0または1であり、
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
各R50は、独立して、H、−C(O)−Ot−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)、−C(O)−Ot−(C3〜C5環式アルキル)、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含有する−C3〜C5環式アルキル、−C(O)−N(R501)2、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキルであり、この場合、
tは、0または1であり、
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
nは、1、2または3であり;
mは、1または2であり;
R21は、H、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C5シクロアルキルであり、前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
R22は、H、ハロゲン、C1〜C2アルキルであり;
各R26は、独立して、−OH、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル、−(C1〜C4アルキル)t−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル)、−C(O)−Ot−(C1〜C4アルキル)、または−C(O)−N(R501)2であり、この場合、
tは、0または1であり、
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
sは、0、1または2であり;
R601およびR501は各々独立して、HまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;
R26、R60、R50、R501およびR601のうちの2つが必要に応じて連結して環を形成しており、前記R26、R60、R50、R501およびR601のうちの2つは、2つのR26、2つのR60、2つのR50、2つのR501または2つのR601であってよい)
またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目25)
R21が、ハロゲン、C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはC3〜C5シクロアルキルである、項目24に記載の化合物。
(項目26)
R3が、Hまたはハロゲンである、項目24〜25のいずれか一項に記載の化合物。
(項目27)
R1が、−CNまたはC1〜C2ハロアルキルである、項目24〜26のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28)
R3が、HまたはFである、項目24〜27のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
R1が、−CNである、項目24〜28のいずれか一項に記載の化合物。
(項目30)
R1が、−CF3である、項目24〜28のいずれか一項に記載の化合物。
(項目31)
nが、1である、項目24〜30のいずれか一項に記載の化合物。
(項目32)
nが、2である、項目24〜30のいずれか一項に記載の化合物。
(項目33)
mが、1である、項目24〜32のいずれか一項に記載の化合物。
(項目34)
mが、2である、項目24〜32のいずれか一項に記載の化合物。
(項目35)
R21が、C1〜C2アルキルまたはC3〜C5シクロアルキルであり、R22が、C1〜C2アルキルである、項目24〜34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目36)
R21が、C3〜C5シクロアルキルであり、およびR22が、C1〜C2アルキルである、項目24〜35のいずれか一項に記載の化合物。
(項目37)
nが、2であり、mが、1であり、L3が、−N−C(O)−O−(C1〜C2アルキル)である、項目24〜30のいずれか一項に記載の化合物。
(項目38)
L3が、NR50であり;R50が、C1〜C2アルキルであり;R21が、シクロブチルであり;R22が、Hまたはメチルであり;R3が、Hであり;R1が、−CNであり;mが、2であり、nが、1または2である、項目24〜29のいずれか一項に記載の化合物。
(項目39)
nが、2であり、mが、1であり、L3が、Oであり、およびsが、0である、項目24〜30のいずれか一項に記載の化合物。
(項目40)
R22が、H、メチルまたはエチルである、項目24〜34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目41)
R22が、メチルである、項目24〜37のいずれか一項に記載の化合物。
(項目42)
R22が、Hである、項目24〜34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目43)
R1が、−CNであり、各R2が、Hであり、R3が、HまたはFであり、R21が、C3〜C4シクロアルキルであり、R22が、メチルであり、nが、2であり、L3が、NR50であり、前記R50が、メチルまたはエチルである、項目24に記載の化合物。
(項目44)
R1が、−CNであり、各R2が、Hであり、R3が、HまたはFであり、R21が、C3〜C4シクロアルキルであり、R22が、メチルであり、nが、2であり、L3が、Oである、項目24に記載の化合物。
(項目45)
からなる群より選択される式を有する、項目24に記載の化合物。
(項目46)
構造(VI−J)を有する化合物:
(式中、
R1は、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)であり、この場合、
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
R1がHでも−CNでもハロゲンでもないとき、それは、1つ以上のハロゲンで必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、H、ハロゲンまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;
R3は、H、−OH、またはハロゲンであり;
R21は、シクロブチル、アゼチジン−1−イル、またはシクロプロピルであり;
R22は、H、ハロゲン、またはC1〜C2アルキルであり;
R35は、−C(O)−R351、−C(O)−NHR351、−C(O)−O−R351またはS(O)2R351であり;
R351は、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである)
またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目47)
R3が、Hまたはハロゲンである、項目46に記載の化合物。
(項目48)
R1が、ハロゲン、−CNまたはC1〜C2ハロアルキルである、項目46または47に記載の化合物。
(項目49)
R22が、C1〜C2アルキルである、項目46〜48のいずれか一項に記載の化合物。(項目50)
R21が、シクロブチルであり、R22が、C1〜C2アルキルである、項目46〜49のいずれか一項に記載の化合物。
(項目51)
R21が、シクロブチルである、項目46〜49のいずれか一項に記載の化合物。
(項目52)
R3が、HまたはFである、項目46〜51のいずれか一項に記載の化合物。
(項目53)
R1が、−CNである、項目46〜52のいずれか一項に記載の化合物。
(項目54)
R1が、−CF3である、項目46〜52のいずれか一項に記載の化合物。
(項目55)
R22が、H、メチルまたはエチルである、項目46〜48のいずれか一項に記載の化合物。
(項目56)
R22が、Hである、項目46〜48のいずれか一項に記載の化合物。
(項目57)
R22が、メチルである、項目46〜54のいずれか一項に記載の化合物。
(項目58)
R35が、−C(O)−NHR351である、項目46〜57のいずれか一項に記載の化合物。
(項目59)
R351が、イソプロピル、イソブチル、(R)−3−テトラヒドロフラニル、(S)−3−テトラヒドロフラニル、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル、または(S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルである、項目58に記載の化合物。
(項目60)
R351が、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチルまたは(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチルである、項目59に記載の化合物。
(項目61)
R1が、−CNであり、各R2が、Hであり、R3が、HまたはFであり、R21が、C3〜C4シクロアルキルであり、R22が、Hであり、R35が、−C(O)−NHR351であり、前記R351が、イソプロピル、イソブチル、(R)−3−テトラヒドロフラニル、(S)−3−テトラヒドロフラニル、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル、または(S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルである、項目46に記載の化合物。
(項目62)
R35が、−C(O)−O−R351である、項目46〜57のいずれか一項に記載の化合物。
(項目63)
R351が、イソプロピル、イソブチル、(R)−3−テトラヒドロフラニル、(S)−3−テトラヒドロフラニル、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル、または(S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルである、項目62に記載の化合物。
(項目64)
R351が、(R)−3−テトラヒドロフラニルまたは(S)−3−テトラヒドロフラニルである、項目63に記載の化合物。
(項目65)
R1が、−CNであり、各R2が、Hであり、R3が、HまたはFであり、R21が、C3〜C4シクロアルキルであり、R22が、Hであり、R35が、−C(O)−O−R351であり、前記R351が、イソプロピル、イソブチル、(R)−3−テトラヒドロフラニル、(S)−3−テトラヒドロフラニル、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル、または(S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルである、項目46に記載の化合物。
(項目66)
からなる群より選択される式を有する、項目46に記載の化合物。
(項目67)
構造(XI)を有する化合物:
(式中、
R1は、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)であり、この場合、
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
R1がHでも−CNでもハロゲンでもないとき、それは、1つ以上のハロゲンで必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、H、ハロゲンまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;
R3は、H、−OH、またはハロゲンであり;
R21は、シクロブチル、アゼチジン−1−イル、またはシクロプロピルであり;
R22は、H、ハロゲン、またはC1〜C2アルキルであり;
R351は、C1〜C2アルキルまたはC2−O−(C1もしくはC2アルキル)である)
またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目68)
R3が、Hまたはハロゲンである、項目67に記載の化合物。
(項目69)
R1が、ハロゲン、−CN、またはC1〜C2ハロアルキルである、項目67に記載の化合物。
(項目70)
R21が、C3〜C4シクロアルキルであり、R22が、C1〜C2アルキルである、項目67に記載の化合物。
(項目71)
R21が、シクロブチルであり、R22が、C1〜C2アルキルである、項目67〜70のいずれか一項に記載の化合物。
(項目72)
R21が、シクロブチルである、項目67〜70のいずれか一項に記載の化合物。
(項目73)
R3が、HまたはFである、項目67〜72のいずれか一項に記載の化合物。
(項目74)
R1が、−CNである、項目67〜73のいずれか一項に記載の化合物。
(項目75)
R1が、−CF3である、項目67〜73のいずれか一項に記載の化合物。
(項目76)
R22が、H、メチルまたはエチルである、項目67〜70に記載の化合物。
(項目77)
R22が、Hである、項目67〜70に記載の化合物。
(項目78)
R22が、メチルである、項目67〜76のいずれか一項に記載の化合物。
(項目79)
R1が、−CNであり、各R2が、Hであり、R3が、HまたはFであり、R21が、シクロブチルであり、R22が、メチルであり、R351が、メチルまたはエチルである、項目71に記載の化合物。
(項目80)
からなる群より選択される式を有する、項目71に記載の化合物。
(項目81)
項目1〜80に記載の化合物のいずれか1つと薬学的に許容され得るキャリア、賦形剤または希釈剤とを含む薬学的組成物。
(項目82)
被験体におけるウイルス感染症を処置する方法であって、治療有効量の、項目1〜80に記載の化合物のいずれか1つを前記被験体に投与するステップを含む方法。
(項目83)
前記ウイルス感染症が、C型肝炎感染症を含む、項目82に記載の方法。
(項目84)
被験体における脂肪酸シンターゼ機能の調節不全(disregulation)を特徴とする状態を処置する方法であって、治療有効量の、項目1〜80に記載の化合物のいずれか1つを前記被験体に投与することによる方法。
(項目85)
被験体におけるがんを処置する方法であって、治療有効量の、項目1〜80に記載の化合物のいずれか1つを前記被験体に投与するステップを含む方法。
(項目86)
前記がんが、乳がんである、項目85に記載の方法。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
構造(IX)の化合物:
(式中、
R1は、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)であり、この場合、
C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
R1がHでも−CNでもハロゲンでもないとき、それは、1つ以上のハロゲンで必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、水素、ハロゲンまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;
R3は、H、−OH、またはハロゲンであり;
R21は、H、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C5シクロアルキルであり、前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
R22は、H、ハロゲン、またはC1〜C2アルキルであり;
R24は、H、C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル、−(C1〜C4アルキル)t−OH、−(C1〜C4アルキル)t−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、または−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル)であり、この場合、
tは、0または1であり;
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
L1は、CR23またはNであり;
L2は、CHまたはNであり;
L1またはL2の少なくとも一方は、Nであり;
R23は、HまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルである)
またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目2)
R24が、C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたは−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル)であり、前記tが、0または1である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R21が、ハロゲン、C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたはC3〜C5シクロアルキルであり、前記C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含む、前記いずれかの項目に記載の化合物。
(項目4)
R3が、Hまたはハロゲンである、前記いずれかの項目に記載の化合物。
(項目5)
R1が、ハロゲン、−CNまたはC1〜C2ハロアルキルである、前記いずれかの項目に記載の化合物。
(項目6)
L1とL2の両方がNである、前記いずれかの項目に記載の化合物。
(項目7)
R21が、C1〜C2アルキルまたはC3〜C5シクロアルキルであり、R22が、C1〜C2アルキルである、前記いずれかの項目に記載の化合物。
(項目8)
R21が、C3〜C5シクロアルキルであり、R22が、C1〜C2アルキルである、前記いずれかの項目に記載の化合物。
(項目9)
R24が、−(C1〜C2アルキル)t−O−(C1〜C2アルキル)であり、前記tが、0または1である、前記いずれかの項目に記載の化合物。
(項目10)
R21が、C3〜C5シクロアルキルであり、R22が、C1〜C2アルキルであり、R24が、C1〜C2アルキルである、項目1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
R21が、シクロブチルであり、R22が、C1〜C2アルキルであり、R24が、C1〜C2アルキルである、項目10に記載の化合物。
(項目12)
R21が、シクロブチルである、前記いずれかの項目に記載の化合物。
(項目13)
R3が、HまたはFである、前記いずれかの項目に記載の化合物。
(項目14)
R1が、−CNである、前記いずれかの項目に記載の化合物。
(項目15)
R1が、−CF3である、項目1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
R22が、H、メチルまたはエチルである、項目1〜6のいずれか一項に記載の化合物。(項目17)
R22が、Hである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
R22が、メチルである、項目1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
R1が、−CNであり、各R2が、Hであり、R3が、HまたはFであり、R21が、C3〜C4シクロアルキルであり、R22が、メチルであり、L1およびL2が、Nであり、R24が、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、2−メトキシエチルである、項目1に記載の化合物。
(項目20)
R1が、−CNであり、各R2が、Hであり、R3が、HまたはFであり、R21が、C3〜C4シクロアルキルであり、R22が、メチルであり、L1およびL2が、Nであり、ならびにR24が、メトキシまたはエトキシである、項目1に記載の化合物。
(項目21)
R1が、−CNであり、各R2が、Hであり、R3が、HまたはFであり、R21が、C3〜C4シクロアルキルであり、R22が、メチルであり、L1が、CHであり、L2が、Nであり、R24が、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、または2−メトキシエチルである、項目1に記載の化合物。
(項目22)
R1が、−CNであり、各R2が、Hであり、R3が、HまたはFであり、R21が、C3〜C4シクロアルキルであり、R22が、メチルであり、L1が、Nであり、L2が、CHであり、R24が、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、または2−メトキシエチルである、項目1に記載の化合物。
(項目23)
からなる群より選択される式を有する、項目1に記載の化合物。
(項目24)
構造(X)の化合物:
(式中、
R1は、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)であり、この場合、
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
R1がHでも−CNでもハロゲンでもないとき、それは、1つ以上のハロゲンで必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、水素、ハロゲンまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;
R3は、H、−OH、またはハロゲンであり;
L3は、C(R60)2、OまたはNR50であり;
各R60は、独立して、H、−OH、−CN、−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル)、または−C(O)−N(R601)2であり、この場合、
tは、0または1であり、
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
各R50は、独立して、H、−C(O)−Ot−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)、−C(O)−Ot−(C3〜C5環式アルキル)、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含有する−C3〜C5環式アルキル、−C(O)−N(R501)2、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキルであり、この場合、
tは、0または1であり、
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
nは、1、2または3であり;
mは、1または2であり;
R21は、H、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C5シクロアルキルであり、前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
R22は、H、ハロゲン、C1〜C2アルキルであり;
各R26は、独立して、−OH、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル、−(C1〜C4アルキル)t−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル)、−C(O)−Ot−(C1〜C4アルキル)、または−C(O)−N(R501)2であり、この場合、
tは、0または1であり、
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
sは、0、1または2であり;
R601およびR501は各々独立して、HまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;
R26、R60、R50、R501およびR601のうちの2つが必要に応じて連結して環を形成しており、前記R26、R60、R50、R501およびR601のうちの2つは、2つのR26、2つのR60、2つのR50、2つのR501または2つのR601であってよい)
またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目25)
R21が、ハロゲン、C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはC3〜C5シクロアルキルである、項目24に記載の化合物。
(項目26)
R3が、Hまたはハロゲンである、項目24〜25のいずれか一項に記載の化合物。
(項目27)
R1が、−CNまたはC1〜C2ハロアルキルである、項目24〜26のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28)
R3が、HまたはFである、項目24〜27のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
R1が、−CNである、項目24〜28のいずれか一項に記載の化合物。
(項目30)
R1が、−CF3である、項目24〜28のいずれか一項に記載の化合物。
(項目31)
nが、1である、項目24〜30のいずれか一項に記載の化合物。
(項目32)
nが、2である、項目24〜30のいずれか一項に記載の化合物。
(項目33)
mが、1である、項目24〜32のいずれか一項に記載の化合物。
(項目34)
mが、2である、項目24〜32のいずれか一項に記載の化合物。
(項目35)
R21が、C1〜C2アルキルまたはC3〜C5シクロアルキルであり、R22が、C1〜C2アルキルである、項目24〜34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目36)
R21が、C3〜C5シクロアルキルであり、およびR22が、C1〜C2アルキルである、項目24〜35のいずれか一項に記載の化合物。
(項目37)
nが、2であり、mが、1であり、L3が、−N−C(O)−O−(C1〜C2アルキル)である、項目24〜30のいずれか一項に記載の化合物。
(項目38)
L3が、NR50であり;R50が、C1〜C2アルキルであり;R21が、シクロブチルであり;R22が、Hまたはメチルであり;R3が、Hであり;R1が、−CNであり;mが、2であり、nが、1または2である、項目24〜29のいずれか一項に記載の化合物。
(項目39)
nが、2であり、mが、1であり、L3が、Oであり、およびsが、0である、項目24〜30のいずれか一項に記載の化合物。
(項目40)
R22が、H、メチルまたはエチルである、項目24〜34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目41)
R22が、メチルである、項目24〜37のいずれか一項に記載の化合物。
(項目42)
R22が、Hである、項目24〜34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目43)
R1が、−CNであり、各R2が、Hであり、R3が、HまたはFであり、R21が、C3〜C4シクロアルキルであり、R22が、メチルであり、nが、2であり、L3が、NR50であり、前記R50が、メチルまたはエチルである、項目24に記載の化合物。
(項目44)
R1が、−CNであり、各R2が、Hであり、R3が、HまたはFであり、R21が、C3〜C4シクロアルキルであり、R22が、メチルであり、nが、2であり、L3が、Oである、項目24に記載の化合物。
(項目45)
からなる群より選択される式を有する、項目24に記載の化合物。
(項目46)
構造(VI−J)を有する化合物:
(式中、
R1は、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)であり、この場合、
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
R1がHでも−CNでもハロゲンでもないとき、それは、1つ以上のハロゲンで必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、H、ハロゲンまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;
R3は、H、−OH、またはハロゲンであり;
R21は、シクロブチル、アゼチジン−1−イル、またはシクロプロピルであり;
R22は、H、ハロゲン、またはC1〜C2アルキルであり;
R35は、−C(O)−R351、−C(O)−NHR351、−C(O)−O−R351またはS(O)2R351であり;
R351は、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである)
またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目47)
R3が、Hまたはハロゲンである、項目46に記載の化合物。
(項目48)
R1が、ハロゲン、−CNまたはC1〜C2ハロアルキルである、項目46または47に記載の化合物。
(項目49)
R22が、C1〜C2アルキルである、項目46〜48のいずれか一項に記載の化合物。(項目50)
R21が、シクロブチルであり、R22が、C1〜C2アルキルである、項目46〜49のいずれか一項に記載の化合物。
(項目51)
R21が、シクロブチルである、項目46〜49のいずれか一項に記載の化合物。
(項目52)
R3が、HまたはFである、項目46〜51のいずれか一項に記載の化合物。
(項目53)
R1が、−CNである、項目46〜52のいずれか一項に記載の化合物。
(項目54)
R1が、−CF3である、項目46〜52のいずれか一項に記載の化合物。
(項目55)
R22が、H、メチルまたはエチルである、項目46〜48のいずれか一項に記載の化合物。
(項目56)
R22が、Hである、項目46〜48のいずれか一項に記載の化合物。
(項目57)
R22が、メチルである、項目46〜54のいずれか一項に記載の化合物。
(項目58)
R35が、−C(O)−NHR351である、項目46〜57のいずれか一項に記載の化合物。
(項目59)
R351が、イソプロピル、イソブチル、(R)−3−テトラヒドロフラニル、(S)−3−テトラヒドロフラニル、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル、または(S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルである、項目58に記載の化合物。
(項目60)
R351が、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチルまたは(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチルである、項目59に記載の化合物。
(項目61)
R1が、−CNであり、各R2が、Hであり、R3が、HまたはFであり、R21が、C3〜C4シクロアルキルであり、R22が、Hであり、R35が、−C(O)−NHR351であり、前記R351が、イソプロピル、イソブチル、(R)−3−テトラヒドロフラニル、(S)−3−テトラヒドロフラニル、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル、または(S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルである、項目46に記載の化合物。
(項目62)
R35が、−C(O)−O−R351である、項目46〜57のいずれか一項に記載の化合物。
(項目63)
R351が、イソプロピル、イソブチル、(R)−3−テトラヒドロフラニル、(S)−3−テトラヒドロフラニル、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル、または(S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルである、項目62に記載の化合物。
(項目64)
R351が、(R)−3−テトラヒドロフラニルまたは(S)−3−テトラヒドロフラニルである、項目63に記載の化合物。
(項目65)
R1が、−CNであり、各R2が、Hであり、R3が、HまたはFであり、R21が、C3〜C4シクロアルキルであり、R22が、Hであり、R35が、−C(O)−O−R351であり、前記R351が、イソプロピル、イソブチル、(R)−3−テトラヒドロフラニル、(S)−3−テトラヒドロフラニル、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル、または(S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルである、項目46に記載の化合物。
(項目66)
からなる群より選択される式を有する、項目46に記載の化合物。
(項目67)
構造(XI)を有する化合物:
(式中、
R1は、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)であり、この場合、
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
R1がHでも−CNでもハロゲンでもないとき、それは、1つ以上のハロゲンで必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、H、ハロゲンまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;
R3は、H、−OH、またはハロゲンであり;
R21は、シクロブチル、アゼチジン−1−イル、またはシクロプロピルであり;
R22は、H、ハロゲン、またはC1〜C2アルキルであり;
R351は、C1〜C2アルキルまたはC2−O−(C1もしくはC2アルキル)である)
またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目68)
R3が、Hまたはハロゲンである、項目67に記載の化合物。
(項目69)
R1が、ハロゲン、−CN、またはC1〜C2ハロアルキルである、項目67に記載の化合物。
(項目70)
R21が、C3〜C4シクロアルキルであり、R22が、C1〜C2アルキルである、項目67に記載の化合物。
(項目71)
R21が、シクロブチルであり、R22が、C1〜C2アルキルである、項目67〜70のいずれか一項に記載の化合物。
(項目72)
R21が、シクロブチルである、項目67〜70のいずれか一項に記載の化合物。
(項目73)
R3が、HまたはFである、項目67〜72のいずれか一項に記載の化合物。
(項目74)
R1が、−CNである、項目67〜73のいずれか一項に記載の化合物。
(項目75)
R1が、−CF3である、項目67〜73のいずれか一項に記載の化合物。
(項目76)
R22が、H、メチルまたはエチルである、項目67〜70に記載の化合物。
(項目77)
R22が、Hである、項目67〜70に記載の化合物。
(項目78)
R22が、メチルである、項目67〜76のいずれか一項に記載の化合物。
(項目79)
R1が、−CNであり、各R2が、Hであり、R3が、HまたはFであり、R21が、シクロブチルであり、R22が、メチルであり、R351が、メチルまたはエチルである、項目71に記載の化合物。
(項目80)
からなる群より選択される式を有する、項目71に記載の化合物。
(項目81)
項目1〜80に記載の化合物のいずれか1つと薬学的に許容され得るキャリア、賦形剤または希釈剤とを含む薬学的組成物。
(項目82)
被験体におけるウイルス感染症を処置する方法であって、治療有効量の、項目1〜80に記載の化合物のいずれか1つを前記被験体に投与するステップを含む方法。
(項目83)
前記ウイルス感染症が、C型肝炎感染症を含む、項目82に記載の方法。
(項目84)
被験体における脂肪酸シンターゼ機能の調節不全(disregulation)を特徴とする状態を処置する方法であって、治療有効量の、項目1〜80に記載の化合物のいずれか1つを前記被験体に投与することによる方法。
(項目85)
被験体におけるがんを処置する方法であって、治療有効量の、項目1〜80に記載の化合物のいずれか1つを前記被験体に投与するステップを含む方法。
(項目86)
前記がんが、乳がんである、項目85に記載の方法。
本開示は、脂質合成の新規複素環式モジュレーターを提供することにより、被験体におけるFASN機能の調節不全を特徴とする状態、例えばウイルス感染症、がんおよび代謝障害、の処置の欠陥に対処する。
一定の態様において、本開示は、ウイルス感染症の処置のための組成物および方法を提供する。一般に、ウイルス感染症の処置のための本組成物および方法は、脂肪酸合成経路の変調に関する。前記脂肪酸合成経路は、宿主細胞へのウイルスの複製に関与する。本発明は、ウイルス感染症、例えば、C型肝炎感染症、黄熱病感染症およびヒトライノウイルス感染症、または前記脂肪酸合成経路を標的にする任意のウイルスの処置のための方法を具体化する。
一定の態様において、本開示は、がんの処置のための組成物および方法を提供する。脂肪酸シンターゼは、脂肪酸生合成における初期反応である、マロニル−CoAの長鎖脂肪酸への変換に関与する。脂肪酸シンターゼは、多くのがん細胞において過発現される。いずれの特定の理論にも縛られるものではないが、脂肪酸シンターゼ発現または脂肪酸シンターゼ活性の阻害はがん細胞の増殖を選択的に抑制し、がん細胞の細胞死を誘導し、正常細胞への毒性が殆どないということが仮定される。
さらに、本開示は、ウイルスによって標的にされる宿主細胞標的を変調するための化合物および方法を提供する。宿主細胞標的のかかる変調は、該宿主細胞標的の活性化を含むこともあり、または阻害を含むこともある。したがって、非ウイルスタンパク質、例えば宿主細胞タンパク質、例えば前記脂肪酸合成経路の成分、の活性を変調する、例えば阻害する化合物を、抗ウイルス医薬品として使用することができる。
定義
一価の化学的部分(例えば、アルキル、アリールなど)と呼ばれる化学的部分は、当業者には理解されるように、構造的に許される多価部分も包含する。例えば、「アルキル」部分は、一般に、一価ラジカル(例えば、CH3CH2−)を指すが、適切な状況では「アルキル」部分が二価ラジカル(例えば、−CH2CH2−、これは「アルキレン」基と等価である)も指すことがある。同様に、二価部分が必要とされる状況下では用語「アリール」が対応する二価アリーレン基を指すことは当業者には理解される。
一価の化学的部分(例えば、アルキル、アリールなど)と呼ばれる化学的部分は、当業者には理解されるように、構造的に許される多価部分も包含する。例えば、「アルキル」部分は、一般に、一価ラジカル(例えば、CH3CH2−)を指すが、適切な状況では「アルキル」部分が二価ラジカル(例えば、−CH2CH2−、これは「アルキレン」基と等価である)も指すことがある。同様に、二価部分が必要とされる状況下では用語「アリール」が対応する二価アリーレン基を指すことは当業者には理解される。
すべての原子は、結合形成のためのそれらの正常な原子価数(例えば、炭素は4、Nは3、Oは2、およびSは、原子の酸化状態に依存して2、4または6)を有すると解される。ときとして、ある部分を例えば(A)aB(この場合のaは、0または1である)と定義することがある。そのような場合、aが0であるとき前記部分はBであり、aが1であるとき前記部分はABである。
置換基が、同種類の原子または基の数の点で様々であり得る(例えば、アルキル基がC1、C2、C3などであり得る)場合、その反復原子または基の数を範囲(例えば、C1〜C6アルキル)によって表すことができ、この範囲は、この範囲内の各々のおよびあらゆる数、ならびに任意のおよびすべての部分範囲を含む。例えば、C1〜C3アルキルは、C1、C2、C3、C1〜2、C1〜3、およびC2〜3アルキルを含む。
「アルカノイル」は、低級アルキル基を置換基として有するカルボニル基を指す。
「アルキルアミノ」は、アルキル基によって置換されているアミノ基を指す。
「アルコキシ」は、本明細書中で定義するとおりのアルキル基によって置換されているO原子、例えば、メトキシ[−OCH3、C1アルコキシ]を指す。用語「C1〜6アルコキシ」は、C1アルコキシ、C2アルコキシ、C3アルコキシ、C4アルコキシ、C5アルコキシ、C6アルコキシ、およびこれらの任意の部分範囲を包含する。
「アルコキシカルボニル」は、アルコキシ基を置換基として有するカルボニル基を指す。
「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、1から30個の炭素原子、または好ましくは1から15個の炭素原子、またはさらに好ましくは1から6個の炭素原子を有する、必要に応じて置換されている直鎖および分枝鎖脂肪族基を指す。アルキル基の例としては、限定ではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ビニル、アリル、イソブテニル、エチニル、およびプロピニルが挙げられる。本明細書において用いる場合の用語「ヘテロアルキル」は、1個以上のヘテロ原子を有するアルキルを企図している。
「アルキレン」は、指定数の炭素原子を含有すると共に2つの結合点を有する分枝鎖または非分枝鎖炭化水素断片である、必要に応じて置換されている二価ラジカルを指す。一例は、プロピレン[−CH2CH2CH2−、C3アルキレン]である。
「アミノ」は、基−NH2を指す。
「アリール」は、共役パイ電子系を有する少なくとも1つの環を有する、必要に応じて置換されている芳香族基を指し、炭素環式アリールおよびビアリール基(これらのすべてが必要に応じて置換され得る)を含む。フェニルおよびナフチル基が好ましい炭素環式アリール基である。
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アルキル置換アリール基を指す。アラルキル基の例としては、ブチルフェニル、プロピルフェニル、エチルフェニル、メチルフェニル、3,5−ジメチルフェニル、tert−ブチルフェニルが挙げられる。
本明細書において用いる場合の「カルバモイル」は、構造
(式中、RNは、水素、−OH、C1からC12アルキル、C1からC12ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環(heterocycle)、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、スルホニル、スルホナートおよびスルホンアミドからなる群より選択される)の基を企図している。
「カルボニル」は、構造
「シクロアルキル」は、全部炭素で構成されている、必要に応じて置換されている環であって、飽和されているまたは不飽和であることがある、および単環式、二環式または三環式であることがある環を指す。シクロアルキル基の一例は、5炭素(C5)不飽和シクロアルキル基である、シクロペンテニル基(C5H7−)である。
「複素環」は、1、2または3個のヘテロ原子を含有し、および必要に応じて1つの二重結合を含有する、必要に応じて置換されている5から7員シクロアルキル環系を指し、前記ヘテロ原子は、同じまたは異なることがあり、N、OまたはSから選択され得る。
「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素原子ラジカルを指す。用語「ハロゲン」は、用語「ハロ」または「ハロゲン化物」も企図している。
「ヘテロ原子」は、非炭素原子を指し、ホウ素、窒素、酸素、硫黄およびリンが好ましいヘテロ原子であり、窒素、酸素および硫黄が、本開示の化合物における特に好ましいヘテロ原子である。
「ヘテロアリール」は、1から9個の炭素原子を有し、該原子の残分がヘテロ原子である、必要に応じて置換されているアリール基を指し、「Handbook of Chemistry and Physics」、第49版、1968、編者R.C.Weast、The Chemical Rubber Co.、Cleveland、Ohioに記載されている複素環系を含む。特に、セクションC、Rules for Naming Organic Compounds、B.Fundamental Heterocyclic Systemsを参照されたし。適するヘテロアリールとしては、チエニル、ピリル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラニル、テトラゾリル、ピロリル、ピロリニル、ピリダジニル、トリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどが挙げられる。
「必要に応じて置換されている」部分は、1から4、または好ましくは1から3、またはさらに好ましくは1から2の非水素置換基で置換されていることがある。特に別の指定がない限り、前記置換基が炭素上にあるとき、それは、−OH、−CN、−NO2、ハロゲン、C1からC12アルキル、C1からC12ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホナート、スルホンアミドおよびアミノからなる群より選択され、これらはいずれもさらに置換されていない。特に別の指定がない限り、前記置換基が窒素上にあるとき、それは、C1からC12アルキル、C1からC12ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、スルホニル、スルホナートおよびスルホンアミドからなる群より選択され、これらはいずれもさらに置換されていない。
本明細書において用いる場合の用語「スルホンアンド」は、構造
(式中、RNは、水素、−OH、C1からC12アルキル、C1からC12ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホナートおよびスルホンアミドからなる群より選択される)を有する基を企図している。
本明細書において用いる場合の用語「スルホナート」は、構造
(式中、RSは、水素、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C1〜C10アルカノイル、またはC1〜C10アルコキシカルボニルからなる群より選択される)を有する基を企図している。
本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いる場合の「スルホニル」は、SO2基を指す。このSO2部分は、必要に応じて置換されている。
本開示の化合物は、不斉またはキラル中心が存在する立体異性体として存在することがある。立体異性体は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に依存して(R)または(S)と呼ばれる。本明細書において用いる用語(R)および(S)は、参照により本明細書に援用されているIUPAC 1974 Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,Pure Appl.Chem.(1976)、45:13−30において定義されているとおりの立体配置である。本開示は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を企図しており、本開示の範囲内に明確に含まれる。立体異性体としては、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物が挙げられる。本開示の化合物の個々の立体異性体は、不斉もしくはキラル中心を含有する市販の出発材料から合成により調製することができ、またはラセミ混合物の調製、続いての当業者に周知の分割によって調製することができる。これらの分割方法は、(1)キラル助剤へのエナンチオマー混合物の結合、得られたジアステレオマー混合物の再結晶もしくはクロマトグラフィーによる分離、そして該助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離、または(2)キラルクロマトグラフィーカラムでの光学エナンチオマー混合物の直接分離によって例示される。
また、複数の互変異性形態で存在する本明細書に開示する部分は、所与の互変異性体構造によって包含されるすべてのかかる形態を含む。
本開示の化合物中の個々の原子は、その元素のいずれの同位体であってもよい。例えば、水素は、重水素の形態であることがある。
「薬学的に許容され得る」は、動物でのおよびさらに特にヒトでの使用について、連邦政府もしくは州政府の規制機関によって承認されたもしくは承認され得る、または米国薬局方または他の一般に認知されている薬局方に収載されているという意味である。それは、生物学的におよび別様に望ましくないものでない材料であり得る。すなわち、望ましくない生物学的作用を一切生じさせることなく、または該材料を含有する組成物のいずれの成分とも有害に相互作用することなく、該材料を個体に投与することができる。
化合物の「薬学的に許容され得る塩」という用語は、薬学的に許容され得る、かつその親化合物の所望の薬理学的活性を保有する塩を意味する。かかる塩としては、例えば、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。
本開示による「酸付加塩」は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、を用いて形成され;または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−メチルビシクロ−[2.2.2]オクタ−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4’−メチレンビス−(3−ヒドロキシ−2−エン−1−カルボン酸)、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など、を用いて形成される。
本開示による「塩基付加塩」は、その親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオン、によって置き換えられるときに、または有機塩基に配位しているときに形成される。許容され得る有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミンなどが挙げられる。許容され得る無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。薬学的に許容され得る塩への言及は、その溶媒付加形態または結晶形態、特に、溶媒和物または多型を含むと解さなければならない。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量いずれかの溶媒を含有し、および多くの場合、結晶化の過程で形成される。溶媒が水であるときには水和物が形成され、または溶媒がアルコールであるときにはアルコラートが形成される。多型は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配列を含む。多型は、通常、異なるX線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学的および電気的特性、安定性ならびに溶解度を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、および保管温度などの様々な因子が、単結晶形態を優勢にさせ得る。
用語「処置すること」は、脂肪酸シンターゼ関連障害に関連した症状もしくは状態、例えば、がんに関連した腫瘍成長、を予防するもしくは遅延させるための、緩和するための、または該症状もしくは状態の発現を停止もしくは阻害するための、被験体への本発明の化合物または薬剤の投与を含む。熟練した医療従事者は、患者が脂肪酸シンターゼの活性に関連した疾患に罹患しているかどうかを決定するための標準的な方法、例えば、患者を検査し、その患者が、脂肪酸シンターゼ活性に関連していることが分かっている疾患に罹患しているかどうかを判定することによる方法、または脂肪酸シンターゼ関連疾患に罹患している疑いのある個体の血漿もしくは組織中の脂肪酸シンターゼレベルについてアッセイし、脂肪酸シンターゼ関連疾患に罹患している疑いがある個体の血漿もしくは組織中の脂肪酸シンターゼレベルと健常個体の血漿もしくは組織中の脂肪酸シンターゼレベルとを比較することによる方法、の用い方を知っている。セキュリンレベルの増加は、疾患を示す。したがって、本発明は、なかんずく、被験体に本発明の化合物を投与する方法および該被験体における脂肪酸シンターゼ活性を決定する方法を提供する。被験体における脂肪酸シンターゼ活性を本化合物の投与前および/または後に決定することができる。
「治療有効量」または「薬学的に有効な量」は、被験体に投与したときに、それを投与した効果を生じさせる量を意味する。例えば、「治療有効量」は、脂肪酸シンターゼ活性を阻害するために被験体に投与したとき、脂肪酸シンターゼ活性を阻害するのに十分な量である。「治療有効量」は、疾患を処置するために被験体に投与したとき、その疾患に対する処置を果たすのに十分な量である。
特に述べる場合を除き、用語「被験体」または「患者」は、交換可能に用いており、哺乳動物、例えば、ヒト患者および非ヒト霊長類はもちろん、実験動物、例えばウサギ、ラットおよびマウス、ならびに他の動物も指す。したがって、本明細書において用いる場合の用語「被験体」または「患者」は、本発明の化合物を投与することができる任意の哺乳動物患者または被験体を意味する。本発明の例示的態様では、本発明の方法による処置のための被験体患者を同定するために、許容され得るスクリーニング方法を用いて、対象となるまたは疑いのある疾患もしくは状態に関連したリスク因子を決定する、または被験体における既存の疾患もしくは状態のステータスを決定する。これらのスクリーンング方法としては、例えば、対象となるまたは疑いのある疾患もしくは状態に関連しているリスク因子を決定するための従来の精密検査が挙げられる。これらおよび他の常習的方法により、臨床家は、本発明の方法および製剤を使用する治療を必要とする患者を選択することができる。
FASN経路モジュレーター 本開示の1つの態様は、前記脂肪酸合成経路を変調させる薬剤と細胞を接触させることによりウイルス感染を阻害するまたはがんを処置する方法を含む。このウイルス感染を阻害するまたはがんを処置する方法は、前記脂肪酸合成経路を変調する薬剤とウイルス感染した細胞/がん性細胞を接触させることによりin vitroで行うことができ、またはウイルスに感染した/がんを有する被験体に前記脂肪酸合成経路を変調させる薬剤を投与することによりin vivoで行うことができる。1つの態様において、薬剤は、前記脂肪酸合成経路の阻害剤であり得る。
本開示の方法および組成物において使用することができる前記脂肪酸合成経路の阻害剤の例を下に記載する。
構造(I)の化合物
様々な態様において、本開示は、構造(I)の化合物:
様々な態様において、本開示は、構造(I)の化合物:
(式中、
X、YおよびZは、各々独立して、CRまたはNR’であり、この場合、Rは、水素またはC1〜6アルキルであり、およびR’は、水素、C1〜6アルキル、または非存在であり;
Aは、CHまたはNであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであり、またはR2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、または、R2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R4は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、R4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R12は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノであり;
R17およびR18は、各々独立して、水素もしくはアルキルであり、または必要に応じて互いに連結して結合を形成することがあり;
nは、1または2であり;ならびに
mは、0または1である)またはそれらの薬学的に許容され得る塩を供給する。
構造(I)の一定の態様において、R3は、Fである。
構造(I)の一定の態様において、Aは、CHである。
構造(I)の一定の態様において、Aは、Nである。
構造(I)の一定の態様において、X、YおよびZは、NR’である。
構造(I)の一定の態様において、R4は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成する。
構造式(I)の一定の態様において、R5は、水素であり、およびR6は、アリールまたはヘテロアリールである。
一定の態様において、構造(I)の化合物は、次の構造(I−A)もしくは(I−B):
(式中、
X、YおよびZは、各々独立して、CRまたはNR’であり、この場合、Rは、水素またはC1〜6アルキルであり、およびR’は、水素、C1〜6アルキル、または非存在であり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであり、またはR2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、または、R2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R4は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、R4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R12は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノであり;ならびに
R17およびR18は、各々独立して、水素もしくはアルキルであり、または必要に応じて互いに連結して結合を形成することがある)、またはその薬学的に許容され得る塩の構造のうちの1つを有する。
一定の態様において、構造(I)の化合物は、次の構造(I−C)もしくは(I−D):
(式中、
X、YおよびZは、各々独立して、CRまたはNR’であり、この場合、Rは、水素またはC1〜6アルキルであり、およびR’は、水素、C1〜6アルキル、または非存在であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであり、またはR2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、または、R2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R4は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、または−N(R15R16)であり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである)、またはその薬学的に許容され得る塩の構造のうちの1つを有する。
一定の態様において、構造(I)の化合物は、次の構造(I−E)、(I−F)、(I−G)、(I−H):
(式中、
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであり、またはR2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、または、R2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R4は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、R4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R12は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13およびR14は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノまたは−N(R15R16)であり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである)、またはその薬学的に許容され得る塩の構造のうちの1つを有する。
一定の態様において、構造(I)の化合物は、次の構造(I−I)、(I−J)もしくは(I−K):
(式中、
XおよびYは、各々独立して、CRまたはNR’であり、この場合、Rは、HまたはC1〜6アルキルであり、およびR’は、H、C1〜6アルキル、または非存在であり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであり、またはR2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、または、R2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、または−N(R15R16)であり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである)、またはその薬学的に許容され得る塩の構造のうちの1つを有する。
一定の態様において、構造(I)の化合物は、次の構造(I−L)もしくは(I−M):
(式中、
XおよびYは、各々独立して、CRまたはNR’であり、この場合、Rは、HまたはC1〜6アルキルであり、およびR’は、H、C1〜6アルキル、または非存在であり;
R4は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、または−N(R15R16)であり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアのうちの1つルキルアミノである)、またはその薬学的に許容され得る塩の構造を有する。
一定の態様において、構造(I)の化合物は、次の構造(I−N)もしくは(I−O):
一定の態様において、構造(I)の化合物は、次の構造(I−P):
(式中、
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであり、またはR2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、または、R2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R4は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、R4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R12は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13およびR14は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノまたは−N(R15R16)であり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである)またはその薬学的に許容され得る塩の構造を有する。
一定の態様において、構造(I)の化合物は、次の構造(I−Q)、(I−R)もしくは(I−S):
一定の態様において、構造(I)の化合物は、次の構造(I−T):
(式中、
X、YおよびZは、各々独立して、CRまたはNR’であり、この場合、Rは、HまたはC1〜6アルキルであり、およびR’は、H、C1〜6アルキル、または非存在であり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであり、またはR2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、または、R2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R4は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、R4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R12は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13およびR14は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノまたは−N(R15R16)であり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである)またはその薬学的に許容され得る塩の構造を有する。
一定の態様において、構造(I)の化合物は、次の構造(I−U):
一定の態様において、構造(I)の化合物は、次の構造(I−V):
(式中、
X、YおよびZは、各々独立して、CRまたはNR’であり、この場合、Rは、HまたはC1〜6アルキルであり、およびR’は、H、C1〜6アルキル、または非存在であり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであり、またはR2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、または、R2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R4は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、R4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R12は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13およびR14は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノまたは−N(R15R16)であり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである)またはその薬学的に許容され得る塩の構造を有する。
一定の態様において、構造(I)の化合物は、次の構造(I−W):
一定の態様において、構造(I)の化合物は、次の構造(I−X)、(I−Y)、(I−Z)、(I−AA)、(I−AB)、(I−AC)、(I−AD)、(I−AF)、(I−AG)もしくは(I−AH):
構造(II)の化合物
様々な態様において、本開示は、構造(II)の化合物:
様々な態様において、本開示は、構造(II)の化合物:
(式中、
X、YおよびZは、各々独立して、CRまたはNR’であり、この場合、Rは、HまたはC1〜6アルキルであり、およびR’は、H、C1〜6アルキル、または非存在であり;
LおよびDは、各々独立して、CまたはNであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであり、またはR2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、または、R2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R4は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、R4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R12は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13およびR14は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノまたは−N(R15R16)であり;
R15およびR16は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノであり;
R17およびR18は、各々独立して、水素もしくはアルキルであり、または必要に応じて互いに連結して結合を形成することがあり;
nは、1または2であり;ならびに
mは、0または1である)またはそれらの薬学的に許容され得る塩を供給する。
一定の態様において、構造(II)の化合物は、次の構造(II−A):
(式中、
X、YおよびZは、各々独立して、CRまたはNR’であり、この場合、Rは、HまたはC1〜6アルキルであり、およびR’は、H、C1〜6アルキル、または非存在であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであり、またはR2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、または、R2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R4は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、R4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R12は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13およびR14は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノまたは−N(R15R16)であり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである)またはその薬学的に許容され得る塩の構造を有する。
一定の態様において、構造(II)の化合物は、次の構造(II−B):
(式中、
XおよびYは、各々独立して、CRまたはNR’であり、この場合、Rは、HまたはC1〜6アルキルであり、およびR’は、H、C1〜6アルキル、または非存在であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであり、またはR2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、または、R2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R4は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノまたは−N(R15R16)であり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである)またはその薬学的に許容され得る塩の構造を有する。
一定の態様において、構造(II)の化合物は、次の構造(II−C)、(II−D)もしくは(II−E):
(式中、
XおよびYは、各々独立して、CRまたはNR’であり、この場合、Rは、HまたはC1〜6アルキルであり、およびR’は、H、C1〜6アルキル、または非存在であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであり、またはR2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、または、R2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノまたは−N(R15R16)であり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである)、またはその薬学的に許容され得る塩の構造のうちの1つを有する。
一定の態様において、構造(II)の化合物は、次の構造(II−F):
構造(III)の化合物
様々な態様において、本開示は、構造(III)の化合物:
様々な態様において、本開示は、構造(III)の化合物:
(式中、
X、YおよびZは、各々独立して、CRまたはNR’であり、この場合、Rは、HまたはC1〜6アルキルであり、およびR’は、H、C1〜6アルキル、または非存在であり;
Qは、CまたはNであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、またはQがNである場合にはR3は非存在であり;
R4は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、R4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R12は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13およびR14は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノまたは−N(R15R16)であり;
R15およびR16は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノであり;
R17およびR18は、各々独立して、水素もしくはアルキルであり、または必要に応じて互いに連結して結合を形成することがあり;
R19は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
nは、0、1または2であり;ならびに
mは、0または1である)またはそれらの薬学的に許容され得る塩を供給する。
一定の態様において、構造(III)の化合物は、次の構造(III−A)、(III−B)もしくは(III−C):
(式中、
XおよびYは、各々独立して、CRまたはNR’であり、この場合、Rは、HまたはC1〜6アルキルであり、およびR’は、H、C1〜6アルキル、または非存在であり;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシであり;
R4は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノまたは−N(R15R16)であり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである)、またはそれらの薬学的に許容され得る塩の構造のうちの1つを有する。
一定の態様において、構造(III)の化合物は、次の構造(III−D)、(III−E)もしくは(III−F):
構造(IV)の化合物
一定の態様において、構造(IV)の化合物は、次の構造(IV−A)、(IV−B)もしくは(IV−C):
一定の態様において、構造(IV)の化合物は、次の構造(IV−A)、(IV−B)もしくは(IV−C):
(式中、
L1、L2、L3、L4およびAは、各々独立して、CHまたはNであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R23は、水素、−N(R13)(R14)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、L1がNであるならば非存在であり、またはR23およびR24はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはシクロアルキルを形成し;
R24は、水素、−N(R13)(R14)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−(C1〜6アルコキシ)(ヘテロシクリル)、ヘテロシクリルであり、またはR23およびR24はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはシクロアルキルを形成し;
R26は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−N(R13)(R14)、または−S(=O)2R20であり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R25は、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである)、またはそれらの薬学的に許容され得る塩の構造のうちの1つを有する。
一定の態様において、構造(IV)の化合物は、次の構造(IV−D)および(IV−E):
(式中、
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R26は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−N(R13)(R14)、または−S(=O)2R20であり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R25は、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである)、またはそれらの薬学的に許容され得る塩の構造のうちの1つを有する。
一定の態様において、構造(IV)の化合物は、次の構造(IV−F)および(IV−G):
(式中、
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R25は、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり;
sは、0、1または2であり;
L5は、CH2、NH、SまたはOであり;
L6は、CHまたはNであり;
R27は、水素、−C(=O)R”、−S(=O)2R20であり;
R28は、水素、−C(=O)R”、−S(=O)2R20であり、またはL6がOである場合には非存在であり;ならびに
R”は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、または−N(R13)(R14)である)、またはそれらの薬学的に許容され得る塩の構造のうちの1つを有する。
構造(IV)の一定の態様において、R1は、水素、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたは−C(=O)N(R13)(R14)である。
構造(IV)の一定の態様において、R1は、シアノである。
構造(IV)の一定の態様において、R2は、水素またはハロである;R2は、水素である。
構造(IV)の一定の態様において、R3は、水素である。
構造(IV)の一定の態様において、R21およびR22は、各々独立して、水素またはC1〜6アルキルである。
構造(IV)の一定の態様において、R21およびR22は、各々独立して、C1〜6アルキルである。
構造(IV)の一定の態様において、R25は、水素である。
構造(IV)の一定の態様において、L2は、Nである。
構造(IV)の一定の態様において、L1は、CHである。
構造(IV)の一定の態様において、L3は、CHである。
構造(IV)の一定の態様において、L4は、CHである。
構造(IV)の一定の態様において、Aは、Nである。
構造(IV)の一定の態様において、Aは、CHである。
構造(IV)の一定の態様において、R26は、ヘテロシクリルである。
構造(IV)の一定の態様において、R24は、−N(R13)(R14)である。
構造(IV)の一定の態様において、L5およびL6は、各々独立して、Nである。構造(IV)の一定の態様において、sは、1である。
構造(IV)の一定の態様において、sは、0である。
一定の態様において、構造(IV)の化合物は、次の構造(IV−H)、(IV−I)、(IV−J)、(IV−K)、(IV−L)、(IV−M)、(IV−N)もしくは(IV−O):
構造(V)の化合物
様々な態様において、本開示は、構造(V)の化合物:
様々な態様において、本開示は、構造(V)の化合物:
(式中、
L7は、NまたはOであり、この場合、L7がOである場合にはR30は非存在であり;
Aは、CHまたはNであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R29およびR30は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−N(R15R16)、−C(=O)R46、−R48C(=O)R47であり、またはR29およびR30はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し、この場合、R30は、L7がOであるならば非存在であり;
R46およびR47は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R48は、アルキルであり、または非存在であり;
R31は、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり;ならびにvは、0または1である)またはそれらの薬学的に許容され得る塩を供給する。
一定の態様において、構造(V)の化合物は、次の構造(V−A)、(V−B)、(V−C)もしくは(V−D):
(式中、
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R30は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−N(R15R16)、−C(=O)R46、または−R48C(=O)R47であり、この場合、R30は、L7がOであるならば非存在であり;
R46およびR47は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R48は、アルキルであり、または非存在であり;
R31は、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり;
L8、L9およびL10は、各々独立して、CH2、NH、またはOであり;
L11およびL12は、各々独立して、CHまたはNであり;
R32およびR33は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20、−C(=O)R46、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシルであり、または非存在であり;
uは、0、1または2であり;ならびにtは、0、1または2である)、またはその薬学的に許容され得る塩の構造のうちの1つを有する。
構造(V)の一定の態様において L7は、Nである。
構造(V)の一定の態様において、L7は、Oである。
構造(V)の一定の態様において、Aは、Nである。
構造(V)の一定の態様において、Aは、CHである。
構造(V)の一定の態様において、R1は、水素、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたは−C(=O)N(R13)(R14)である。
構造(V)の一定の態様において、R1は、シアノである。
構造(V)の一定の態様において、R2は、水素またはハロである。
構造(V)の一定の態様において、R2は、水素である。
構造(V)の一定の態様において、R3は、フッ素である。
構造(V)の一定の態様において、R21およびR22は、各々独立して、水素またはC1〜6アルキルである。
構造(V)の一定の態様において、R21およびR22は、各々独立して、C1〜6アルキルである。
構造(V)の一定の態様において、R31は、水素である。
構造(V)の一定の態様において、R30は、水素である。
構造(V)の一定の態様において、L8は、Oである。
構造(V)の一定の態様において、L9は、Oである。
構造(V)の一定の態様において、L10は、Oであり、およびL11は、Nである。
構造(V)の一定の態様において、L12は、Nである。
構造(V)の一定の態様において、R32およびR33は、各々独立して、水素である。
一定の態様において、構造(V)の化合物は、次の構造(V−I)、(V−J)、(V−K)、(V−L)、(V−M)、(V−N)もしくは(V−O):
構造(VI)の化合物
一定の態様において、構造(VI)の化合物は、次の構造(VI−A)もしくは(VI−B):
一定の態様において、構造(VI)の化合物は、次の構造(VI−A)もしくは(VI−B):
(式中、
L13、L14、L15およびAは、各々独立して、CHまたはNであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R34は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20、または−N(R15R16)であり;
R35は、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R36は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R15R16)、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである)、またはその薬学的に許容され得る塩の構造のうちの1つを有する。
一定の態様において、構造(VI)の化合物は、次の構造(VI−C)もしくは(VI−D):
(式中、
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R35は、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R36は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R15R16)、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり;ならびに
R37およびR38は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、またはR37およびR38はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成する)、またはその薬学的に許容され得る塩の構造のうちの1つを有する。
構造(VI)の一定の態様において、R1は、水素、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたは−C(=O)N(R13)(R14)である。
構造(VI)の一定の態様において、R1は、シアノである。
構造(VI)の一定の態様において、R2は、水素またはハロである。
構造(VI)の一定の態様において、R2は、水素である。
構造(VI)の一定の態様において、R3は、フッ素である。
構造(VI)の一定の態様において、R21およびR22は、各々独立して、水素またはC1〜6アルキルである。
構造(VI)の一定の態様において、R21およびR22は、各々独立して、C1〜6アルキルである。
構造(VI)の一定の態様において、R35は、水素である。
構造(VI)の一定の態様において、R34は、ヘテロアリールである。
構造(VI)の一定の態様において、R34は、チエニル、ピリル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラニル、テトラゾリル、ピロリル、ピロリニル、ピリダジニル、トリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾチアジアゾリルである。
構造(VI)の一定の態様において、L13は、Nである。
構造(VI)の一定の態様において、L14およびL15は、各々独立して、CHである。
構造(VI)の一定の態様において、Aは、Nである。
構造(VI)の一定の態様において、Aは、CHである。
一定の態様において、構造(VI)の化合物は、次の構造(VI−E)、(VI−F)、(VI−G)、(VI−H)もしくは(VI−I):
様々な態様において、本開示は、構造(VI−J)の化合物:
(式中、R1は、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)であり、この場合、前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;および
R1がHでも−CNでもハロゲンでもないとき、それは、1つ以上のハロゲンで必要に応じて置換されており;各R2は、独立して、H、ハロゲンまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;R3は、H、−OH、またはハロゲンであり;R21は、シクロブチル、アゼチジン−1−イル、またはシクロプロピルであり;R22は、H、ハロゲン、またはC1〜C2アルキルであり;R35は、−C(O)−R351、−C(O)−NHR351、−C(O)−O−R351またはS(O)2R351であり;およびR351は、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は必要に応じて置換されている)またはそれらの薬学的に許容され得る塩を供給する。
構造(VI−J)の一部の態様において、R3は、Hまたはハロゲンである。
構造(VI−J)の一部の態様において、R1は、ハロゲン、−CNまたはC1〜C2ハロアルキルである。
構造(VI−J)の一部の態様において、R22は、C1〜C2アルキルである。
構造(VI−J)の一部の態様において、R21は、シクロブチルであり、およびR22は、C1〜C2アルキルである。
構造(VI−J)の一部の態様において、R21は、シクロブチルである。
構造(VI−J)の一部の態様において、R3は、HまたはFである。
構造(VI−J)の一部の態様において、R1は、−CNである。
構造(VI−J)の一部の態様において、R1は、−CF3である。
構造(VI−J)の一部の態様において、R22は、H、メチルまたはエチルである。
構造(VI−J)の一部の態様において、R22は、Hである。
構造(VI−J)の一部の態様において、R22は、メチルである。
構造(VI−J)の一部の態様において、R35は、−C(O)−NHR351である。
構造(VI−J)の一部の態様において、R351は、イソプロピル、イソブチル、(R)−3−テトラヒドロフラニル、(S)−3−テトラヒドロフラニル、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル、または(S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルである。
構造(VI−J)の一部の態様において、R351は、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチルまたは(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチルである。
構造(VI−J)の一部の態様において、R1は、−CNであり、各R2は、Hであり、R3は、HまたはFであり、R21は、C3〜C4シクロアルキルであり、R22は、Hであり、R35は、−C(O)−NHR351であり、そのR351は、イソプロピル、イソブチル、(R)−3−テトラヒドロフラニル、(S)−3−テトラヒドロフラニル、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル、または(S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルである。
構造(VI−J)の一部の態様において、R35は、−C(O)−O−R351である。
構造(VI−J)の一部の態様において、R351は、イソプロピル、イソブチル、(R)−3−テトラヒドロフラニル、(S)−3−テトラヒドロフラニル、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル、または(S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルである。
構造(VI−J)の一部の態様において、R1は、−CNであり、各R2は、Hであり、R3は、HまたはFであり、R21は、C3〜C4シクロアルキルであり、R22は、Hであり、R35は、−C(O)−O−R351であり、そのR351は、イソプロピル、イソブチル、(R)−3−テトラヒドロフラニル、(S)−3−テトラヒドロフラニル、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル、または(S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルである。
構造(VI−J)の一部の態様において、R351は、(R)−3−テトラヒドロフラニルまたは(S)−3−テトラヒドロフラニルである。
構造(VI−J)の一部の態様において、化合物は、
構造(VII)の化合物
一定の態様において、構造(VII)の化合物は、次の構造(VII−A)もしくは(VII−B):
一定の態様において、構造(VII)の化合物は、次の構造(VII−A)もしくは(VII−B):
(式中、
L16は、CまたはNであり、この場合、L16がNであるならば、R41は非存在であり;
L17、L18およびAは、各々独立して、CHまたはNであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R40、R42およびR43は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20、−C(=O)R、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、−N(R13R14)であり、またはR41およびR42はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し;
R41は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20、−C(=O)R、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、−N(R13R14)であり、R41は、L16がNであるならば非存在であり、またはR41およびR42はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し;
Rは、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R39は、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;ならびにR15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである)の一方、またはその薬学的に許容され得る塩の構造を有する。
構造(VII)の一定の態様において、R1は、水素、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−C(=O)N(R13)(R14)である。
構造(VII)の一定の態様において、R1は、シアノである。
構造(VII)の一定の態様において、R2は、水素またはハロである。
構造(VII)の一定の態様において、R2は、水素である。
構造(VII)の一定の態様において、R3は、水素である。
構造(VII)の一定の態様において、R21およびR22は、各々独立して、水素またはC1〜6アルキルである。
構造(VII)の一定の態様において、R21およびR22は、各々独立して、C1〜6アルキルである。
構造(VII)の一定の態様において、R39は、水素である。
構造(VII)の一定の態様において、R40は、水素である。
構造(VII)の一定の態様において、L16は、Nである。
構造(VII)の一定の態様において、L17は、Nである。
構造(VII)の一定の態様において、L18は、CHである。
構造(VII)の一定の態様において、L18は、Nである。
構造(VII)の一定の態様において、Aは、Nである。
構造(VII)の一定の態様において、Aは、CHである。
構造(VII)の一定の態様において、R42は、C1〜6アルキルである。
構造(VII)の一定の態様において、R41は、C1〜6アルキルである。
一定の態様において、構造(VII)の化合物は、次の構造(VII−C)もしくは(VII−D):
構造(VIII)の化合物
一定の態様において、構造(VIII)の化合物は、次の構造(VIII−A)、(VIII−B)もしくは(VIII−C):
一定の態様において、構造(VIII)の化合物は、次の構造(VIII−A)、(VIII−B)もしくは(VIII−C):
(式中、
L19およびAは、各々独立して、CHまたはNであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R39は、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R44およびR45は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、−S(=O)2R20、−C(=O)R、または−N(R13R14)であり;ならびに
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;ならびにR15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである)、またはその薬学的に許容され得る塩の構造のうちの1つを有する。
構造(VIII)の一定の態様において、R1は、水素、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−C(=O)NN(R13)(R14)である。
構造(VIII)の一定の態様において、R1は、シアノである。
構造(VIII)の一定の態様において、R2は、水素またはハロである。
構造(VIII)の一定の態様において、R2は、水素である。
構造(VIII)の一定の態様において、R3は、水素である。
構造(VIII)の一定の態様において、R21およびR22は、各々独立して、水素またはC1〜6アルキルである。
構造(VIII)の一定の態様において、R21およびR22は、各々独立して、C1〜6アルキルである。
構造(VIII)の一定の態様において、R39は、水素である。
構造(VIII)の一定の態様において、L19は、Nである。
構造(VIII)の一定の態様において、Aは、Nである。
構造(VIII)の一定の態様において、Aは、CHである。
一定の態様において、構造(VIII)の化合物は、次の構造(VIII−D):
様々な態様において、構造式IXの化合物:
(式中、
R1は、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、または−O−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)であり、この場合、C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;および
R1がHでも−CNでもハロゲンでもないとき、それは、1つ以上のハロゲンで必要に応じて置換されており;各R2は、独立して、水素、ハロゲンまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;R3は、H、−OH、またはハロゲンであり;R21は、H、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C5シクロアルキルであり、この場合、前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;R22は、H、ハロゲン、またはC1〜C2アルキルであり;R24は、H、C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル、−(C1〜C4アルキル)t−OH、−(C1〜C4アルキル)t−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、または−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル)であり、この場合、
tは、0または1であり;
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
L1は、CR23またはNであり;
L2は、CHまたはNであり;
L1またはL2の少なくとも一方は、Nであり;ならびに
R23は、HまたはC1〜C4直鎖または分枝鎖アルキルである)またはそれらの薬学的に許容され得る塩を提供する。
構造(IX)の一部の態様において、R24は、C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル、−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル)であり、この場合、tは、0または1である。
構造(IX)の一部の態様において、R21は、ハロゲン、C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C3〜C5シクロアルキル(この場合、前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含む)、−S(O)u−(C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル)(この場合、前記uは、0もしくは2である)、または−S(O)u−(C3〜C5シクロアルキル)(この場合、前記uは、0もしくは2である)である。
構造(IX)の一部の態様において、R3は、Hまたはハロゲンである。
構造(IX)の一部の態様において、R1は、ハロゲン、−CNまたはC1〜C2ハロアルキルである。
構造(IX)の一部の態様において、L1およびL2両方がNである。
構造(IX)の一部の態様において、R21は、C1〜C2アルキルまたはC3〜C5シクロアルキルであり、およびR22は、C1〜C2アルキルである。
構造(IX)の一部の態様において、R21は、C3〜C5シクロアルキルであり、およびR22は、C1〜C2アルキルである。
構造(IX)の一部の態様において、R24は、−(C1〜C2アルキル)t−O−(C1〜C2アルキル)であり、この場合、前記tは、0または1である。
構造(IX)の一部の態様において、R21は、C3〜C5シクロアルキルであり、R22は、C1〜C2アルキルであり、およびR24は、C1〜C2アルキルである。
構造(IX)の一部の態様において、R21は、シクロブチルであり、R22は、C1〜C2アルキルであり、およびR24は、C1〜C2アルキルである。
構造(IX)の一部の態様において、R21は、シクロブチルである。
構造(IX)の一部の態様において、R3は、HまたはFである。
構造(IX)の一部の態様において、R1は、−CNである。
構造(IX)の一部の態様において、R1は、−CF3である。
構造(IX)の一部の態様において、R22は、H、メチルまたはエチルである。
構造(IX)の一部の態様において、R22は、Hである。
構造(IX)の一部の態様において、R22は、メチルである。
構造(IX)の一部の態様において、R1は、−CNであり、各R2は、水素であり、R3は、HまたはFであり、R21は、C3〜C4シクロアルキルであり、R22は、メチルであり、L1およびL2は、Nであり、ならびにR24は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、2−メトキシエチルである。
構造(IX)の一部の態様において、R1は、−CNであり、各R2は、Hであり、R3は、HまたはFであり、R21は、C3〜C4シクロアルキルであり、R22は、メチルであり、L1およびL2は、Nであり、ならびにR24は、メトキシまたはエトキシである。
構造(IX)の一部の態様において、R1は、−CNであり、各R2は、Hであり、R3は、HまたはFであり、R21は、C3〜C4シクロアルキルであり、R22は、メチルであり、L1は、CHであり、L2は、Nであり、およびR24は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、または2−メトキシエチルである。
構造(IX)の一部の態様において、R1は、−CNであり、各R2は、Hであり、R3は、HまたはFであり、R21は、C3〜C4シクロアルキルであり、R22は、メチルであり、L1は、Nであり、L2は、CHであり、ならびにR24は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、または2−メトキシエチルである。
構造(IX)の一部の態様において、化合物は、
様々な態様において、構造(X)の化合物:
(式中、
R1は、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)であり、この場合、前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;および
R1がHでも−CNでもハロゲンでもないとき、それは、1つ以上のハロゲンで必要に応じて置換されており;各R2は、独立して、水素、ハロゲンまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;R3は、H、−OH、またはハロゲンであり;L3は、C(R60)2、OまたはNR50であり;各R60は、独立して、H、−OH、−CN、−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル)、または−C(O)−N(R601)2であり、この場合、
tは、0または1であり、および
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;各R50は、独立して、H、−C(O)−Ot−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)、−C(O)−Ot−(C3〜C5環式アルキル)、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含有する−C3〜C5環式アルキル、−C(O)−N(R501)2、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキルであり、この場合、
tは、0または1であり、および
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;nは、1、2または3であり;mは、1または2であり;R21は、H、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C5シクロアルキルであり、この場合、前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;R22は、H、ハロゲン、C1〜C2アルキルであり;各R26は、独立して、−OH、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル、−(C1〜C4アルキル)t−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル)、−C(O)−Ot−(C1〜C4アルキル)、または−C(O)−N(R501)2であり、この場合、
tは、0または1であり、および
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
sは、0、1または2であり;
各R601およびR501は、独立して、HまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;ならびに
この場合、R26、R60、R50、R501およびR601のうちの2つが必要に応じて連結して環を形成しており、この場合、前記R26、R60、R50、R501およびR601のうちの2つは、2つのR26、2つのR60、2つのR50、2つのR501または2つのR601であってよい)またはそれらの薬学的に許容され得る塩を提供する。
構造(X)の一部の態様において、R21は、ハロゲン、C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはC3〜C5シクロアルキルである。
構造(X)の一部の態様において、R3は、Hまたはハロゲンである。
構造(X)の一部の態様において、R1は、−CNまたはC1〜C2ハロアルキルである。
構造(X)の一部の態様において、R3は、HまたはFである。
構造(X)の一部の態様において、R1は、−CNである。
構造(X)の一部の態様において、R1は、−CF3である。
構造(X)の一部の態様において、nは、1である。
構造(X)の一部の態様において、nは、2である。
構造(X)の一部の態様において、mは、1である。
構造(X)の一部の態様において、mは、2である。
構造(X)の一部の態様において、R21は、C1〜C2アルキルまたはC3〜C5シクロアルキルであり、およびR22は、C1〜C2アルキルである。
構造(X)の一部の態様において、R21は、C3〜C5シクロアルキルであり、およびR22は、C1〜C2アルキルである。
構造(X)の一部の態様において、nは、2であり、mは、1であり、L3は、−N−C(O)−O−(C1〜C2アルキル)である。
構造(X)の一部の態様において、L3は、NR50であり;R50は、C1〜C2アルキルであり;R21は、シクロブチルであり;R22は、Hまたはメチルであり;R3は、Hであり;R1は、−CNであり;mは、2であり、およびnは、1または2である。
構造(X)の一部の態様において、nは、2であり、mは、1であり、L3は、Oであり、およびsは、0である。
構造(X)の一部の態様において、R22は、H、メチルまたはエチルである。
構造(X)の一部の態様において、R22は、メチルである。
構造(X)の一部の態様において、R22は、Hである。
構造(X)の一部の態様において、R1は、−CNであり、各R2は、Hであり、R3は、HまたはFであり、R21は、C3〜C4シクロアルキルであり、R22は、メチルであり、nは、2であり、およびL3は、NR50であり、そのR50は、メチルまたはエチルである。
構造(X)の一部の態様において、R1は、−CNであり、各R2は、Hであり、R3は、HまたはFであり、R21は、C3〜C4シクロアルキルであり、R22は、メチルであり、nは、2であり、およびL3は、Oである。
構造(X)の一部の態様において、前記化合物は、
様々な態様において、構造(XI)の化合物:
(式中、
R1は、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)であり、この場合、前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;および
R1がHでも−CNでもハロゲンでもないとき、それは、1つ以上のハロゲンで必要に応じて置換されており;各R2は、独立して、H、ハロゲンまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;R3は、H、−OH、またはハロゲンであり;R21は、シクロブチル、アゼチジン−1−イル、またはシクロプロピルであり;R22は、H、ハロゲン、またはC1〜C2アルキルであり;R351は、C1〜C2アルキルまたはC2−O−(C1もしくはC2アルキル)である)またはそれらの薬学的に許容され得る塩を提供する。
構造(XI)の一部の態様において、R3は、Hまたはハロゲンである。
構造(XI)の一部の態様において、R1は、ハロゲン、−CN、またはC1〜C2ハロアルキルである。
構造(XI)の一部の態様において、R21は、C3〜C4シクロアルキルであり、およびR22は、C1〜C2アルキルである。
構造(XI)の一部の態様において、R21は、シクロブチルであり、およびR22は、C1〜C2アルキルである。
構造(XI)の一部の態様において、R21は、シクロブチルである。
構造(XI)の一部の態様において、R3は、HまたはFである。
構造(XI)の一部の態様において、R1は、−CNである。
構造(XI)の一部の態様において、R1は、−CF3である。
構造(XI)の一部の態様において、R22は、H、メチルまたはエチルである。
構造(XI)の一部の態様において、R22は、Hである。
構造(XI)の一部の態様において、R22は、メチルである。
構造(XI)の一部の態様において、R1は、−CNであり、各R2は、Hであり、R3は、HまたはFであり、R21は、シクロブチルであり、R22は、メチルであり、およびR351は、メチルまたはエチルである。
構造(XI)の一部の態様において、前記化合物は、
一定の態様において、本開示は、表1において見出される構造のいずれか1つを有する化合物を提供する。本開示によると、表1の化合物は、脂肪酸シンターゼの阻害剤である。
化合物の合成
本開示の化合物を合成する方法も本明細書に記載する。下の合成スキーム1〜13に示すように本開示の化合物を合成することができる。
本開示の化合物を合成する方法も本明細書に記載する。下の合成スキーム1〜13に示すように本開示の化合物を合成することができる。
このスキームにおいて、
R”は、水素またはアルキルであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり;ならびにR17は、水素またはアルキルである。
このスキームにおいて、
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり;R23は、水素、−N(R13)(R14)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、L1がNであるならば非存在であり、またはR23およびR24はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはシクロアルキルを形成し;ならびに
R24は、水素、−N(R13)(R14)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−(C1〜6アルコキシ)(ヘテロシクリル)、ヘテロシクリルであり、またはR23およびR24はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはシクロアルキルを形成する。
このスキームにおいて、
LGは、脱離基であり、
Nuは、求核体(nucleophile)であり;
L2、L3、L4およびL4’は、各々独立して、CHまたはNであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり;ならびに
R17は、水素またはアルキルである。
このスキームにおいて、
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり;
R17は、水素またはアルキルであり;ならびに
R24は、水素、−N(R13)(R14)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−(C1〜6アルコキシ)(ヘテロシクリル)、またはヘテロシクリルである。
このスキームにおいて、
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり;
R17は、水素またはアルキルであり;
R24は、水素、−N(R13)(R14)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−(C1〜6アルコキシ)(ヘテロシクリル)、またはヘテロシクリルであり;
R29は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−N(R15R16)、−C(=O)R46、−R48C(=O)R47であり;
R34は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20、または−N(R15R16)であり;ならびに
mは、0、1または2である。
スキーム6〜13は、式IXの例示的化合物についての合成を提供するものであり、これらのスキーム中、
R1は、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)であり、この場合、C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;および
R1がHでも−CNでもハロゲンでもないとき、それは、1つ以上のハロゲンで必要に応じて置換されており;各R2は、独立して、水素、ハロゲンまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;R3は、H、−OH、またはハロゲンであり;R21は、H、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C5シクロアルキルであり、この場合、前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;R22は、H、ハロゲン、またはC1〜C2アルキルであり;R23は、H、またはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;ならびにR24は、H、C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル、−(C1〜C4アルキル)t−OH、−(C1〜C4アルキル)t−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、または−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル)であり、この場合、
tは、0または1であり;
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含む。
R1は、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)であり、この場合、C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;および
R1がHでも−CNでもハロゲンでもないとき、それは、1つ以上のハロゲンで必要に応じて置換されており;各R2は、独立して、水素、ハロゲンまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;R3は、H、−OH、またはハロゲンであり;R21は、H、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C5シクロアルキルであり、この場合、前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;R22は、H、ハロゲン、またはC1〜C2アルキルであり;R23は、H、またはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;ならびにR24は、H、C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル、−(C1〜C4アルキル)t−OH、−(C1〜C4アルキル)t−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、または−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル)であり、この場合、
tは、0または1であり;
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含む。
本開示による特定の化合物を生成するためのさらなる方法を「実施例」に提供する。具体的に開示したスキームを当業者に公知の方法を用いて改変することにより他の構造の化合物を作製できることは、当業者には理解される。さらなる例は、表1において見出すことができる。
多くのかかる技術が当該技術分野において周知である。とはいえ、それらの公知技術の多くは、Compendium of Organic Synthetic Methods(第1巻、1971;第2巻、1974;第3巻、1977;第4巻、1980;第5巻、1984;および第6巻、ならびにMarch in Advanced Organic Chemistry(1985);Comprehensive Organic Synthesis.Selectivity,Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistryの第9巻(1993);Advanced Organic Chemistry Part B:Reactions and Synthesis、第2版(1983);Advanced Organic Chemistry,Reactions,Mechanisms,and Structure、第2版(1977);Protecting Groups in Organic Synthesis、第2版;およびComprehensive Organic Transformations(1999)において詳しく述べられている。
ウイルス感染経路
本化合物および方法によって阻害される宿主細胞標的は、ウイルスの複製および/または感染経路において役割を果たす。かかる宿主細胞標的を標的にすることで、ウイルスの複製および/または感染経路を変調する。好ましい態様では、同定された宿主細胞標的を、本開示の組成物を使用して直接または間接的に変調させる。かかる宿主細胞標的の変調を、該宿主細胞標的の上流または下流シグナル伝達経路における実体(entity)を標的にすることにより行うこともできる。
本化合物および方法によって阻害される宿主細胞標的は、ウイルスの複製および/または感染経路において役割を果たす。かかる宿主細胞標的を標的にすることで、ウイルスの複製および/または感染経路を変調する。好ましい態様では、同定された宿主細胞標的を、本開示の組成物を使用して直接または間接的に変調させる。かかる宿主細胞標的の変調を、該宿主細胞標的の上流または下流シグナル伝達経路における実体(entity)を標的にすることにより行うこともできる。
本開示によると、脂肪酸合成経路および特に脂肪酸シンターゼを標的化することにより、ウイルス感染症を処置することができる。HRVは、本開示に従って処置できるウイルスの代表である。他のウイルスと同様に、HRVの複製は、6相を伴う;伝播、侵入、複製、生合成、組み立て、脱出。エンドサイトーシスにより侵入が起こり、複製、およびvRNP組み立てが核内で生じ、該ウイルスが形質膜から発芽する。感染患者体内で、該ウイルスは、気道上皮細胞を標的にする。本化合物および方法は、かかる経路に関与する少なくとも1つの宿主細胞標的を標的にして変調させる。
一部のウイルスについては、宿主細胞の感染中に関与する段階の解明が大いに進んでいる。例えば、1980年代初期に開始された実験により、インフルエンザウイルスは、アルファウイルスおよびラブドウイルスなどの他のウイルスと因子(element)を共有する、段階的な、エンドサイトーシスによる侵入プログラムに従うことが示された(Marsh and Helenius、1989;Whittaker、2006)。前記段階には、1)細胞表面のシアル酸含有複合糖質受容体への最初の付着;2)ウイルス粒子により誘導されるシグナル伝達;3)クラスリン依存性およびクラスリン非依存性の細胞機序によるエンドサイトーシス;4)後期エンドソームからの酸誘導性、ヘマグルチニン(HA)媒介性透過;5)酸により活性化される、M2およびマトリックスタンパク質(M1)依存性のカプシドの皮膜脱外被;および,6)vRNPのサイトゾル内輸送および核移行が含まれる。これらの段階は、選別受容体、小胞形成機構,キナーゼ媒介性調節、オルガネラの酸性化、および最も可能性の高いものとしては細胞骨格の活性といったの形での宿主細胞からの支援に依存する。
細胞表面へのインフルエンザ付着は、末端シアル酸残基を有するオリゴ糖部分を保有する細胞表面糖タンパク質および糖脂質へのHA1サブユニットの結合によって起こる(SkehelおよびWiley、2000)。シアル酸を次の糖に結合させる結合(linkage)は、種特異性の一因となる。H5N1をはじめとする鳥類株は、α(2,3)結合を選び、ヒト株は、α(2,6)結合を選択する(Matrosovich、2006)。上皮細胞では、頂端表面の微絨毛への結合が優先的に起こり、これらの伸長の起点(base of these extension)でエンドサイトーシスが起こる(Matlin、1982)。細胞に侵襲に対する備えをさせるシグナルを受容体結合が誘導するかどうかは未だ不明であるが、その可能性がある。なぜなら、効率的侵入にはプロテインキナーゼCの活性化およびホスファチジルイノシトール−3−リン酸(PI3P)の合成が必要であるからである(Sieczkarskiら、2003;Whittaker、2006)。
結合後数分以内にエンドサイトーシスによる内在化が起こる(Matlin、1982;YoshimuraおよびOhnishi、1984)。組織培養細胞の場合、インフルエンザウイルスは、3つの異なるタイプの細胞プロセスを用いる:1)既存のクラスリン被覆ピット、2)ウイルスにより誘導されるクラスリン被覆ピット、および3)明らかな被膜を有さない小胞へのエンドサイトーシス(Matlin、1982;SieczkarskiおよびWhittaker、2002;Rustら、2004)。蛍光ウイルスを使用するビデオ顕微鏡検査により、ウイルス粒子は、アクチンにより媒介される急速な運動を細胞周囲で経験し、その後、微小管により媒介される細胞核周囲エリアへのマイナス方向輸送を経験することが示された。生細胞イメージングは、ウイルス粒子が、先ず、可動性の辺縁初期エンドソームの亜集団に入り、該エンドソームが該ウイルス粒子を細胞質のより深部に運び、その後、透過が生ずることを示した(Lakadamyaliら、2003;Rustら、2004)。エンドサイトーシスプロセスは、プロテインキナーゼおよび脂質キナーゼ、プロテアソーム、ならびにRabsおよびユビキチン依存性選別因子により調節される(Khorら、2003;Whittaker、2006)。
膜透過段階は、三量体の準安定性HAの低pH媒介性活性化、およびこのI型ウイルス融合タンパク質の膜融合能力のある立体構造への変換により媒介される(Maedaら、1981;Whiteら、1982)。これは、内在化の約16分後に起こり、そのpH閾値は、株によって様々であり、5.0〜5.6の範囲である。標的膜は中期または後期エンドソームの境界膜(limiting membrane)である。この融合の機序は広範に研究されている(KielianおよびRey、2006)。さらに、融合自体は、脂質二重膜以外および機能的酸性化システム以外に宿主細胞成分を一切必要としないようであることが観察された(Maedaら、1981;Whiteら、1982)。透過段階は、リソソーム向性弱塩基、カルボン酸イオノフォア、およびプロトンポンプインヒビターなどの剤によって阻害される(Matlin、1982;Whittaker、2006)。
入ってくるvRNPの核内移行を可能にするためには、カプシドが分解されなければならない。この段階は、アマンタジン感受性M2チャネルによるウイルス内部の酸性化を伴い、vRNPからのM1の解離を引き起こす(Bukrinskayaら、1982;MartinおよびHelenius、1991;Pintoら、1992)。個々のvRNPの核膜孔複合体への輸送および核内への移入は、細胞の核輸送受容体に依存する(O’Neillら、1995;Crosら、2005)。ウイルスRNAの複製(プラスおよびマイナス鎖の合成)および転写は、核内のクロマチンと密に会合した複合体で起こる。これらの段階の多くはウイルスポリメラーゼによって触媒されるが、RNAポリメラーゼ活性化因子、シャペロンHSP90、hCLEおよびヒトスプライシング因子UAP56をはじめとする細胞因子が関与することは明らかである。ウイルス遺伝子発現は、転写レベルで複雑な細胞制御を受けており、これは細胞キナーゼ依存性の制御システムである(Whittaker、2006)。
インフルエンザ粒子の最終の組み立ては、形質膜での発芽プロセス中に起こる。上皮細胞では、発芽は頂端膜ドメインでしか起こらない(Rodriguez−Boulan、1983)。子孫vRNPは、先ず、核質内の核エンベロープへ輸送され、その後、その核から細胞質に輸送され、最終的に細胞周囲に蓄積する。核からの脱出は、ウイルスタンパク質NEPおよびM1に依存することはもちろん、CRM1(核外輸送受容体)、カスパーゼおよびことによると一部の核タンパク質シャペロンを含む、様々な細胞タンパク質にも依存する。リン酸化は、M1およびNEP合成を調節することにより、およびまたMAPK/ERK系を通して、核外輸送において役割を果たす(Buiら、1996;Ludwig、2006)。Gタンパク質およびプロテインキナーゼシグナル伝達は、感染宿主細胞からのインフルエンザウイルス発芽に関与する(Hui E.およびNayak D.、2002)。
ウイルスの3つの膜タンパク質は、ER内で合成され、フォールディングされ、オリゴマーへと組み立てられる(Domsら、1993)。これらは、ゴルジ複合体を通過し、それらの炭水化物部分の修飾およびタンパク質分解性切断により成熟に至る。形質膜に到達した後、それらは、発芽プロセス中にM1およびvRNPと会合し、その結果、8つすべてのvRNPが含まれ、脂質を除く殆どの宿主細胞成分が排除される。
インフルエンザ感染は、MAPK経路(ERK、JNK、p38およびBMK−1/ERK5)、IkB/NF−kBシグナル伝達モジュール、Raf/MEK/ERKカスケードおよびプログラム細胞死をはじめとする、幾つかのシグナル伝達カスケードの活性化に伴う(Ludwig、2006)。これらの結果として、感染の進行を制限する様々な影響、例えば、IFNbの転写的活性化、アポトーシス細胞死、および後期エンドソームからのウイルスにおける回避の遮断が生ずる(Ludwig、2006)。
ウイルスと細胞の相互作用に関する殆どの以前の研究は、組織培養ウイルス株または卵順化ウイルス株を使用して組織培養において行われた。これらの例におけるウイルスは、受容体結合および指向性に影響を及ぼす変化が誘導されるよう順化された(Matrosovich、2006)。野生型病原性株の感染は、宿主タンパク質とウイルスの相互作用のより自然な臨床像をもたらす。ヒト気道ではインフルエンザAおよびBが主として上気道内のNeuSAc α(2,6)−Galを有する非線毛上皮細胞に感染するのに対して、鳥類株が気道内のより深部のα(2,3)結合シアル酸を有する線毛上皮細胞に感染することは公知である(Matrosovichら、2004a)。
加えて、宿主細胞のHRVによる感染中に関与する段階の解明が進んでいる。正常ヒト気道のライノウイルス感染における選択事象は、逐次的に起こると考えることができる。ライノウイルス病的発生の初期段階は、鼻を通したウイルス侵入、後咽頭へのウイルスの粘液線毛性輸送、および上気道の線毛および非線毛上皮細胞での感染開始を含むと考えられる。ウイルス複製は、平均で感染開始の48時間以内にピークに達し、最長で3週間の間、持続する。感染後に幾つかの炎症機序が活性化され、それらとしては、インターロイキン、ブラジキニン、プロスタグランジンおよびことによるとヒスタミンの放出または生成、ならびに副交感神経反射の刺激を挙げることができる。鼻血管の血管拡張、血漿の濾出、腺分泌および神経線維刺激を含む状態生理プロセスが開始され、それが疼痛の原因となり、くしゃみおよび咳反射を誘発する。結果として生ずる臨床疾患は、副鼻腔炎、咽頭炎および気管支炎であり、それが平均で1週間続く。
in vivoライノウイルス感染中の遺伝子発現プロファイルの変化は同定されている(Proud D.ら、Am J Respir Crit Care Med、第178巻、962−968頁、2008)。実験的ライノウイルス感染前および中に鼻上皮擦過標本を採取し、遺伝子発現をマイクロアレイによって評価した。ビペリンは、インターフェロン(IFN)、ウイルス感染および病原関連分子によって誘導される抗ウイルスタンパク質として同定される。自然獲得ライノウイルス感染、培養ヒト上皮細胞、および短鎖干渉RNAノックダウンを用いて、ライノウイルス感染におけるビペリンの役割をさらに評価した。ライノウイルスを接種した被験体またはシャム対照において症状スコアおよびウイルス力価を測定し、遺伝子発現の変化を接種の8および48時間後に評定した。ライノウイルスによって誘導される遺伝子発現変化は、ウイルス感染の8時間後には観察されなかったが、接種の2日後に得た擦過標本において11,887遺伝子転写物が有意に変化した。アップレギュレートされた遺伝子の主な群としては、ケモカイン、シグナル伝達分子、インターフェロン応答性遺伝子、および抗ウイルス物質が挙げられる。ライノウイルス感染は、ケモカインおよび抗ウイルス物質をはじめとする、免疫応答に関連した多くの遺伝子の発現を有意に変化させる。HRV−16感染によって著しく誘導される遺伝子の一部としては、CCL2、CCL8、CXCL11、CXCL10、CXCL13、CXCL9、CCL20、IFIT2、GBP1、IFIT1、GIP2、IFIT4、IL28B、IRF7、CIG5、NOS2A、OAS3、OASL、OAS2、OAS1、MX2、MX1、PLSCR1、SOCS1、SOCS2、MDA5、RIGI、SOCS3、ICAM−1、HAPLN3、MMP12、EPSTI1、およびTNCが挙げられるが、これらに限定されない。
脂肪酸合成経路
本開示の様々な態様は、ウイルス感染症を処置するためのまたはがんを処置するための、脂肪酸合成経路の活性を変調させる組成物および方法に関する。ヒトにおける脂肪酸合成経路は、次の4つの酵素を使用し得る:1)マロニル−CoAを合成することができる、アセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC);2)NADPHを生成することができる、リンゴ酸酵素;3)アセチル−CoAを合成することができる、クエン酸リアーゼ;および4)アセチル−CoAおよびマロニル−CoAからの脂肪酸のNADPH依存性合成を触媒することができる、脂肪酸シンターゼ。様々な態様において、本開示は、脂肪酸シンターゼタンパク質の活性を変調させることによるウイルス感染症およびがんの処置に関する。
本開示の様々な態様は、ウイルス感染症を処置するためのまたはがんを処置するための、脂肪酸合成経路の活性を変調させる組成物および方法に関する。ヒトにおける脂肪酸合成経路は、次の4つの酵素を使用し得る:1)マロニル−CoAを合成することができる、アセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC);2)NADPHを生成することができる、リンゴ酸酵素;3)アセチル−CoAを合成することができる、クエン酸リアーゼ;および4)アセチル−CoAおよびマロニル−CoAからの脂肪酸のNADPH依存性合成を触媒することができる、脂肪酸シンターゼ。様々な態様において、本開示は、脂肪酸シンターゼタンパク質の活性を変調させることによるウイルス感染症およびがんの処置に関する。
脂肪酸シンターゼの最終産物は、他の産物への組み込みのために補酵素Aでの別個の酵素的誘導体化を用いることができる遊離脂肪酸である。ヒトの場合、脂肪酸合成は、次の2部位で起こり得る:パルチミン酸を作ることができる肝臓(Roncari(1974)Can.J.Biochem.、52:221−230)およびC10〜C14脂肪酸を作ることができる乳汁分泌乳腺(Thompsonら(1985)Pediatr.Res.、19:139−143)。
脂肪酸は、細胞質においてアセチル−CoAから合成され得る。アセチル−CoAは、ピルベートからピルビン酸デヒドロゲナーゼ(PDH)によって、およびミトコンドリア内での脂肪酸のβ−酸化によって生成され得る。「シトレートシャトル」は、アセチル−CoAをミトコンドリアから細胞質に輸送することができる。アセチル−CoAは、オキサロアセテートと反応してシトレートを生じさせることができ、トリカルボン酸トランスロカーゼは、シトレートをミトコンドリアからサイトゾルに輸送することができる。細胞質内でシトレートは分解されてオキサロアセテートとアセチル−CoAに戻ることができ、これは、ATPクエン酸リアーゼによって触媒され得る反応である。オキサロアセテートは、ミトコンドリアへの再侵入のためにピルベートに戻し変換され得る。
アセチル−CoAは、マロニル−CoAに変換され得る。アセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC)は、ビオチンを含有する複雑な多機能性の酵素系であり、アセチル−CoAのマロニル−CoAへのカルボキシル化を触媒することができる。この変換は、脂肪酸合成における不可逆的、律速段階である。ACCは、次の3機能を果たすことができる:ビオチンカルボキシルキャリアタンパク質、ビオチンカルボキシラーゼおよびカルボキシルトランスフェラーゼ。補欠分子団(補因子)であるビオチンのATP依存性カルボキシル化の後、カルボキシル基がアセチル−CoAに転移され得る。HCO3 − + ATP + アセチル−CoA → ADP + Pi + マロニル−CoA 脂質生成組織内に高度に富化されたタンパク質をコードすることができる、2つの異なる遺伝子ACC−アルファ(ACC、ACAC、ACC1、ACCAおよびACACAとしても公知)によってコードされている2つのACC形態、アルファおよびベータがある。配列の点で多様であり、別個のアイソフォームをコードしている多数の選択的スプライシング転写物バリアントがこの遺伝子について発見されている。ACC−ベータ(ACC2、ACCB、HACC275、およびACACBとしても公知)は、ミトコンドリアによる脂肪酸取込みおよび酸化における律速段階であるカルニチン−パルミトイル−CoAトランスフェラーゼIを阻害するマロニル−CoAの能力により脂肪酸酸化を制御すると考えられるタンパク質をコードすることができる。ACC−ベータは、脂肪酸生合成ではなく、脂肪酸酸化の調節に関与することができる。2つのACC−ベータアイソフォームが存在する証拠がある。
ACCは、標的となるセリン残基のリン酸化/脱リン酸化によって調節され得る。例えば、AMP活性化キナーゼ(AMPK)は、ACCをリン酸化することができ、このリン酸化は、マロニル−CoAを生成するACCの能力を阻害することができる。ACACAに関しては、AMPKは、Ser79、Ser1200およびSer1215をリン酸化することができる(Park S.H.ら(2002)J.Appl.Physiol.92:2475−82)。AMPKは、ACACB上のSer218をリン酸化することができる(Hardie D.G.(1992)Biochim.Biophys.Acta 1123:231−8)。また、cAMP依存性プロテインキナーゼ(プロテインキナーゼAまたはPKA)は、ACCをリン酸化することができる。
ACCは、シトレートまたはパルミトイル−CoAによるアロステリック形質転換によって調節され得る。例えば、シトレートは、陽性エフェクターであり得る(すなわち、シトレートは、ACCをアロステリックに活性化することができる)。シトレート濃度は、クレブスサイクルに入る適切なアセチル−CoAがある場合、高くなり得る。このとき、過剰なアセチル−CoAは、マロニル−CoAによって脂肪酸に変換され得る。パルミトイルCoAは、陰性エフェクターであり得る。脂肪酸シンターゼ(FASN)の産物であるパルミトイル−CoAは、ACCの不活性立体構造を促進することができ、これによりマロニル−CoAの生成を低減させること(フィードバック阻害プロセス)ができる。AMPは、マロニル−CoAの利用率を調節することにより脂肪酸合成を調節することができる。受容体へのインスリンの結合は、ホスファターゼを活性化してACCを脱リン酸化することができ、これにより阻害効果を除去することができる。
脂肪酸シンターゼ遺伝子(FAS、OA−519、SDR27X1;MGC14367;MGC15706;FASNとしても公知)は、脂肪酸合成に関与する。この遺伝子によってコードされている酵素は、複数のドメインを有するおおよそ272kDaの多機能性タンパク質であり、その各々のドメインが、脂肪酸合成において役割を果たすことができる別個の酵素活性を有する。FASNは、NADPHの存在下でアセチル−CoAおよびマロニル−CoAから長鎖飽和脂肪酸へとパルミテートの合成を触媒することができる。一部のがん細胞系統において、FASNタンパク質がエストロゲン受容体−アルファ(ER−アルファ)と融合しており、FASNのN末端がER−アルファのC末端とインフレームで融合していることが見出された。
FASNタンパク質は、同一サブユニットの二量体としてサイトゾルに存在し得る。FASNは、そのN末端部が3つの触媒ドメイン(−ケトアシルシンターゼ(KS)、マロニル/アセチルトランスフェラーゼ(MAT)、およびデヒドラーゼ(DH))からなる。このN末端部は、約600アミノ酸のコア領域によって4つのC末端ドメイン(エノイルレダクターゼ(ER)、−ケトアシルレダクターゼ(KR)、アシルキャリアタンパク質(ACP)、およびチオエステラーゼ(TE))から隔てられている。哺乳動物脂肪酸シンターゼの結晶構造が報告されている(Maier T.ら(2008)Science 321:1315−1322)。本発明のウイルス感染症の処置方法ではFASNの各々の触媒ドメインを標的にすることができる。
脂肪酸合成の酵素的段階は、脱カルボキシル化性縮合、還元、脱水、および別の還元を伴い得、その結果、飽和アシル部分を生じさせることができる。NADPHは、還元反応における電子供与体であり得る。
抗ウイルス活性
様々な態様において、本開示は、被験体におけるウイルス感染症を処置するための方法であって、かかる処置を必要とする被験体に、有効量の構造(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物または表1に提供するような化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
様々な態様において、本開示は、被験体におけるウイルス感染症を処置するための方法であって、かかる処置を必要とする被験体に、有効量の構造(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物または表1に提供するような化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
様々な態様において、本開示は、ウイルス感染症を処置するための方法であって、本開示の化合物を、該薬剤を必要とする被験体に投与するステップを含む方法を提供する。
本開示は、宿主における脂肪酸合成経路を標的にする、および特に、脂肪酸シンターゼの活性を変調することによる、任意のウイルス感染症の処置を企図している。例えば、本方法を用いて、インフルエンザ感染症、アデノウイルス感染症、呼吸器合胞体ウイルス感染症、ポックスウイルス感染症、灰白髄炎感染症、C型肝炎感染症、黄熱病感染症、デング熱感染症、ライノウイルス感染症などを処置することができる。
様々な態様において、本開示は、本明細書に開示する1つ以上の化合物を被験体に投与することによる、C型肝炎感染症を処置するための方法を提供する。該被験体におけるFASN経路を変調させることで、C型肝炎感染症を処置する。ヒトヘパトーマ細胞系統Huh7におけるFASNの発現が、これらの細胞がHCVに感性するとアップレギュレートされることは示されている。FASNインヒビターでのFASN生成の阻害は、HCVの生成を低減させた。したがって、本開示の化合物の被験体への投与。(Yang.W.ら(2008)Hepatology 48(5):1396−1403)。FASN阻害がHCVの阻害と相関することを「実施例」において実証する。
一定の態様では、ウイルス感染の阻害方法をin vitroで行うことができる。さらなる態様では、ウイルス感染の阻害方法をin vivoで行うことができる。
一定の態様では、ウイルス感染症の処置の際に本開示の化合物を他の抗ウイルス処置と併用することができる。
様々な態様において、前記ウイルス感染症は、ヒト黄熱病感染症である。さらなる態様において、前記ウイルス感染症は、ヒトC型肝炎感染症である。なおさらなる態様において、前記ウイルス感染症は、ヒトライノウイルス感染症である。
様々な態様において、本開示の化合物は、任意の大量のウイルスによる動物被験体、例えばヒト、の感染症の処置のために使用することができる。
一定の態様において、本開示の化合物は、呼吸器ウイルスによる宿主の阻害のために使用することができる。呼吸器ウイルスは、最も一般的には、空気伝搬飛沫または鼻分泌物によって伝播され、広範な疾病をもたらし得る。呼吸器ウイルスとしては、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、インフルエンザウイルス、コロナウイルス、例えばSARS、アデノウイルス、パラインフルエンザウイルスおよびライノウイルス(HRV)が挙げられる。
1つの態様によると、本開示を用いて、HRVによる感染症を処置することができる。ライノウイルス属は、ピコナウイルス科のウイルスのメンバーである。この科の中の属としては、エンテロウイルス属、ライノウイルス属、カルジオウイルス属、アフトウイルス属、ヘパトウイルス属、パレコウイルス属、エルボウイルス属、コブウイルス属、テッショウウイルス属が挙げられる。ヒトライノウイルス(HRV)としては、ヒトに感染し、感冒の原因となり得る、最も一般的なウイルスが挙げられるHRVは、本質的に溶解性である。ライノウイルスは、7.2kbと8.5kbの間の長さの一本鎖プラスセンスRNAゲノムを有する。これらのゲノムの5’末端にウイルスコードタンパク質があり、哺乳動物mRNAと同様に3’ポリ−Aテールもある。前記ウイルスRNAの5’末端UMPは、小ウイルスタンパク質VPgに共有結合で連結されている(Paul AVら、Nature 1998、393(6682):280−284)。5’UTRは、2つの構造因子を含有する。一方は、プラス鎖RNA合成に、および翻訳から複製にスイッチするプロセスに関与する5’クローバーリーフ構造である(Huang Hら、Biochemistry 2001、40(27):8055−8064)。他方は、ポリタンパク質の翻訳を促進する内部リボソーム侵入部位(IRES)である。加えて、種特異的内部cis作用性複製エレメント(cre)がヒトエンテロウイルス(HEV)、HRV−AおよびHRV−Bにおいて同定されている(Gerber K、Wimmer E、Paul AV、J Virol 2001、75(22):10979−10990)。これらのウイルス粒子自体は、エンベロープを持たず、正二十面体の構造である。ライノウイルスはまた、33〜35℃の間の温度で最もよく成長する。それらは、酸性環境に対して感受性でもある。
HRVウイルスタンパク質は、1本の長いポリペプチドとして転写され、それがウイルスの構造タンパク質および非構造タンパク質へと切断される。ライノウイルスは、4つのウイルスタンパク質VP1、VP2、VP3およびVP4を含有するカプシドで構成されている(Rossmann Mら、1985 Nature 317(6033):145−53;Smith Tら、1986、Science 233(4770):1286−93)。等長性のヌクレオカプシドは、直径22〜40nmである。VP1、VP2およびVP3は、そのタンパク質カプシドの主要部分を形成する。はるかに小さいVP4タンパク質は、より伸長された構造を有し、カプシドとRNAゲノムの界面に存する。これらの各タンパク質の60コピーが正二十面体として組み立てられる。VP1〜VP3の外部領域に存するエピトープを標的にするヒト抗体は、HRVに対する免疫応答に役割を果たす。
HRVは、次の2つの一般的な伝播様式を有する:1)呼吸器飛沫のエアロゾルによる伝播様式、および2)人同士の直接接触を含む、汚染表面からの伝播様式。ライノウイルスの主な侵入経路は、上気道である。その後、HRVは、呼吸器上皮細胞上のCD54(Cluster of Differentiation 54:分化クラスター54)受容体としても公知のICAM−1(Inter−Cellular Adhesion Molecule 1:細胞間接着分子1)に結合する。ウイルスが複製し、拡散すると、感染細胞はケモカインおよびサイトカインを放出し、するとそれらが炎症媒介因子を活性化する。感染が急速に起こり、ライノウイルスは、気道に侵入して15分以内に表面受容体に付着する。症状が生じ始めるまでの潜伏期間は、一般に8〜10時間である。HRVは、ヒト集団のすべての年齢群にわたって最も頻度の高い感染原因である。複製は、上気道に限定されることが多く、その結果、感冒などの自己限定性疾病をもたらす。しかし、HRV感染症は、既存の気道障害を悪化させること、下気道に侵入すること、および重篤な合併症をもたらすこともある。
別の態様では、インフルエンザウイルスが感染または複製のために依存する経路を標的にすることによる、インフルエンザウイルスによる感染症の処置のために、本開示の化合物を使用することができる。インフルエンザウイルスは、オルトミクソウイルス科のウイルスに属する。この科には、ソゴトウイルスおよびドーリウイルスも含まれる。ヒトおよび他の種に感染するインフルエンザウイルスのいくつかの型および亜型が公知である。A型インフルエンザウイルスは、ヒト、トリ、ブタ、ウマ、アザラシおよび他の動物に感染するが、野生のトリがこれらのウイルスの天然宿主である。A型インフルエンザウイルスは亜型に分けられ、該ウイルスの表面上の2つのタンパク質:ヘマグルチニン(HA)およびノイラミニダーゼ(NA)に基づいて名づけられている。例えば、「H7N2ウイルス」は、HA7タンパク質およびNA2タンパク質を有するインフルエンザA亜型を示す。同様に、「H5N1」ウイルスは、HA5タンパク質およびNA1タンパク質を有する。16の公知HA亜型および9の公知NA亜型がある。HAタンパク質およびNAタンパク質の多くの異なる組み合わせが可能である。現在、ヒトの間では、ほんの数種のインフルエンザA亜型(すなわち、H1N1、H1N2、およびH3N2)しか一般に循環していない。他の亜型は、他の動物種で最も一般的に見出される。例えば、H7N7およびH3N8ウイルスは、ウマにおいて疾病を引き起こし、最近、H3N8はイヌにおいても疾病を引き起こすことが示された(www.cdc.gov/flu/avian/gen−info/flu−viruses.htmを参照されたし)。
インフルエンザ感染に関与する宿主細胞タンパク質を標的にする抗ウイルス剤は、高リスク群(病院ユニット、高齢者介護施設、免疫抑制個体)を保護するために、およびケースバイケースで使用することができる。抗ウイルス剤についての潜在的な用途は、鳥H5N1に起因しようと、または他のインフルエンザウイルス株に起因しようと、将来のパンデミックの拡大および重症度を制限することである。H5N1、H7N7およびH7N3ウイルスをはじめとする亜型H5およびH7の鳥インフルエンザAウイルスは、高い病原性に関連し、これらのウイルスでのヒト感染は、軽度の疾患(H7N3、H7N7)から重度で致命的な疾患(H7N7、H5N1)にわたっている。非常に軽度の症状(例えば、結膜炎)からインフルエンザ様疾病までを含めて、低病原性ウイルスでの感染に起因するヒト疾病が記述されている。ヒトに感染したことのある低病原性ウイルスの例としては、H7N7、H9N2およびH7N2が挙げられる(www.cdc.gov/flu/avian/gen−info/flu−viruses.htmを参照されたし)。
インフルエンザBウイルスは、通常、ヒトにおいて見いだされるが、アザラシにも感染し得る。インフルエンザAウイルスとは異なり、これらのウイルスは、亜型によって分類されない。インフルエンザBウイルスは、ヒトの間で罹病率および死亡率の原因となることもあるが、一般にはインフルエンザAウイルスより重症度の低い流行病と関連づけられている。B型インフルエンザウイルスは、ヒト流行病を引き起こすことがあるが、パンデミックを引き起こしたことはない。(www.cdc.gov/flu/avian/gen−info/flu−viruses.htmを参照されたし)。
C型インフルエンザウイルスは、ヒトにおいて軽度の疾患を引き起こすが、流行病またはパンデミックを引き起こさない。これらのウイルスは、イヌおよびブタにも感染することができる。これらのウイルスは、亜型によって分類されない。(www.cdc.gov/flu/avian/gen−info/flu−viruses.htmを参照されたし)。
インフルエンザウイルスは、細胞表面受容体特異性および細胞指向性に関して互いに異なるが、共通の侵入経路を用いる。有利なことに、本開示の化合物は、複数のウイルスに共通である経路を標的にし、その結果、より広い抗ウイルス活性を生じさせる。したがって、本化合物はまた、同様の経路を用いる無関係のウイルスに対して有用であることが判明し得る。例えば、これらの薬剤は、インフルエンザウイルスに加えて多数の異なるウイルスから気道上皮細胞を保護することができる。
一定の態様では、本開示の化合物をアデノウイルスによる感染症の処置のために使用することができる。大部分のアデノウイルスは、一般に、呼吸器疾病を引き起こす;アデノウイルス感染によって引き起こされる呼吸器疾病の症状は、感冒症候群から肺炎、クループおよび気管支炎にわたる。免疫系の力が低下した患者は、アデノウイルス感染の重症合併症に特に罹患しやすい。急性呼吸器疾患(ARD)は、第二次世界大戦中に軍隊入隊者間で最初に認められたものであり、密集およびストレス状態の間にアデノウイルスによって引き起こされ得る。アデノウイルスは、二本鎖DNAを含有する中型(90〜100nm)の非エンベロープ正二十面体ウイルスである。ヒトに感染症を引き起こし得る49の免疫学的に異なる型(6亜属:AからF)がある。アデノウイルスは、通常は化学的または物理的因子および有害なpH条件に対して安定性であり、そのため体外での長期生存が可能である。一部のアデノウイルス、例えば、AD2およびAd5(C種)は、感染性侵入のためにクラスリン媒介エンドサイトーシスおよびマクロピノサイトーシスを用いる。Ad3(B種)などの他のアデノウイルスは、感染性侵入のためにダイナミン依存性エンドサイトーシスおよびマクロピノサイトーシスを用いる。
一定の態様において、本開示の化合物は、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)による感染症の処置のために使用することができる。RSVは、乳児および1歳未満の小児の間での細気管支炎および肺炎の最も一般的な原因である。疾病は、最も多くの場合、発熱、鼻汁、咳、およびときには喘鳴で始まる。最初のRSV感染中に、25%と40%の間の乳児および低年齢小児が細気管支炎または肺炎の徴候または症状を有し、0.5%から2%が入院を要する。殆どの小児は、8から15日間で疾病から回復する。RSV感染症のために入院する小児の大部分は、6月齢未満である。RSVはまた、生涯にわたって繰り返し感染を引き起こし、通常、この感染は、中等度から重度の風邪様症状を伴う。しかし、重症下気道疾患がいずれの年齢でも、とりわけ高齢者の間でまたは心臓、肺もしくは免疫系の力が低下した者の間で起こり得る。RSVは、マイナスセンスのRNAエンベロープウイルスである。このビリオンは、形状およびサイズが様々であり(120nmと300nmの間の平均直径)、環境の中で不安定性であり(環境表面で数時間しか生存しない)、石鹸および水および消毒剤で容易に不活化される。
一定の態様において、本開示の化合物は、ヒトパラインフルエンザウイルス(HPIV)による感染症の処置のために使用することができる。HPIVは、低年齢小児における下気道疾患の一般的原因として呼吸器合胞体ウイルス(RSV)に次ぎ第二位である。RSVと同様に、HPIVはまた、生涯にわたって繰り返し感染を引き起こすことができ、通常、この感染は、上気道疾病(例えば、風邪および/または咽喉痛)を呈する。HPIVは、反復感染を伴う重症の下気道疾患(例えば、肺炎、気管支炎および細気管支炎)を、とりわけ高齢者の間で、および免疫系の力が低下した患者の間で引き起こすことがある。4つのHPIVの各々が異なる臨床的および疫学的特徴を有する。HPIV−1およびHPIV−2の最も特色のある臨床的特徴は、クループ(すなわち、喉頭気管気管支炎)である;HPIV−1は、小児におけるクループの主因であるが、HPIV−2は、あまり検出されない。HPIV−1および−2は、両方とも、他の上気道疾病および下気道疾病を引き起こし得る。HPIV−3は、より多くの場合に細気管支炎および肺炎に関連づけられる。HPIV−4は、おそらく重症疾患を引き起こす可能性が低いため、稀にしか検出されない。HPIVの潜伏期間は、一般に1から7日間である。HPIVは、それらの表面に融合およびヘマグルチニン−ノイラミニダーゼ糖タンパク質「スパイク」を有する、マイナスセンス一本鎖RNAウイルスである。HPIVの血清型には4つの型(1から4)および2つの亜型(4aおよび4b)がある。そのビリオンは、サイズ(150nmと300nmの間の平均直径)および形状が様々であり、環境の中で不安定性であり(環境表面で数時間しか生存しない)、石鹸および水で容易に不活化される。
様々な態様において、本開示の化合物は、コロナウイルスによる感染症の処置のために使用することができる。コロナウイルスは、コロナウイルス科に属する動物ウイルスの属である。コロナウイルスは、プラスセンス一本鎖RNAゲノムおよびらせん対称を有するエンベロープウイルスである。コロナウイルスのゲノムサイズは、おおよそ16から31キロ塩基にわたり、RNAウイルスとしては並はずれて大きい。「コロナウイルス」という名は、ウイルスエンベロープが電子顕微鏡検査の下で小球状構造の特徴的なリングにより戴冠しているように見えるので、冠を意味するラテン語のコロナ(corona)に由来する。この形態は、実際にはウイルスのスパイク・ペプロマーによって形成され、該ペプロマーは、該ウイルスの表面を占めるタンパク質であり、宿主の指向性を決定する。コロナウイルスは、ニドウイルス目に分類され、ニドウイルス目という名は、この目のすべてのウイルスが、感染中に3’末端が互いに入れ子状になった一組のサブゲノムmRNAを生じさせるので、入れ子(nest)を意味するラテン語のニドス(nidus)から付けられた。すべてのコロナウイルスの全部の構造に寄与するタンパク質は、スパイク、エンベロープ、膜およびヌクレオカプシドである。SARSの具体的例では、S上の被定義受容体結合ドメインが、該ウイルスのその細胞受容体、アンジオテンシン変換酵素2、への結合を媒介する。
本開示は、宿主における脂肪酸合成経路を標的にする任意のウイルス感染症の処置、特に、脂肪酸シンターゼの活性を変調させることによる処置を企図している。例えば、本方法は、エーベルソン白血病ウイルス、エーベルソンマウス白血病ウイルス、エーベルソンウイルス、急性喉頭気管気管支炎ウイルス、アデレイドリバーウイルス、アデノ随伴ウイルス群、アデノウイルス、アフリカ馬病ウイルス、アフリカブタ熱ウイルス、AIDSウイルス、アリューシャンミンク症パルボウイルス、アルファレトロウイルス、アルファウイルス、ALV関連ウイルス、アマパリウイルス、アフトウイルス、アクアレオウイルス、アルボウイルス、アルボウイルスC、A群アルボウイルス、B群アルボウイルス、アレナウイルス群、アルゼンチン出血熱ウイルス、アルゼンチン出血熱ウイルス、アルテリウイルス、アストロウイルス、アテライン(Ateline)ヘルペスウイルス群、アウエスキー病ウイルス、アウラウイルス、Ausduk病ウイルス、オーストラリアコウモリリッサウイルス、トリアデノウイルス、トリ赤芽球症ウイルス、トリ感染性気管支炎ウイルス、トリ白血病ウイルス、トリ白血症ウイルス、トリリンパ腫症ウイルス、トリ骨髄芽球症ウイルス、トリパラミクソウイルス、トリ肺脳炎ウイルス、トリ細網内皮症ウイルス、トリ肉腫ウイルス、トリC型レトロウイルス群、トリヘパドナウイルス、トリポックスウイルス、Bウイルス、B19ウイルス、ババンキウイルス、ヒヒヘルペスウイルス、バキュロウイルス、バーマフォレストウイルス、ベバルウイルス、Berrimahウイルス、ベータレトロウイルス、ビルナウイルス、ビットナーウイルス、BKウイルス、ブラッククリークカナルウイルス、ブルータングウイルス、ボリビア出血熱ウイルス、ボルナ(Boma)病ウイルス、ヒツジボーダー病ウイルス、ボルナウイルス、ウシアルファヘルペスウイルス1、ウシアルファヘルペスウイルス2、ウシコロナウイルス、ウシ一日熱ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、ウシ白血病ウイルス、ウシ白血症ウイルス、ウシ乳頭炎ウイルス、ウシ乳頭腫ウイルス、ウシ丘疹性口内炎ウイルス、ウシパルボウイルス、ウシ合胞体ウイルス、ウシC型オンコウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、バギー・クリークウイルス、弾丸型ウイルス群、ブンヤムウェラウイルス超群、ブンヤウイルス、バーキットリンパ腫ウイルス、ブワンバ熱、CAウイルス、カリシウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス、ラクダ痘ウイルス、カナリア痘ウイルス、イヌ科動物ヘルペスウイルス、イヌコロナウイルス、イヌジステンパーウイルス、イヌヘルペスウイルス、イヌ微小ウイルス、イヌパルボウイルス、Cano Delgaditoウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ヤギ脳炎ウイルス、ヤギヘルペスウイルス、ヤギポックスウイルス、カルジオウイルス、テンジクネズミヘルペスウイルス1型、オナガザル科ヘルペスウイルス1型、オナガザル亜科(cercopithecine)ヘルペスウイルス1、オナガザル亜科ヘルペスウイルス2型、チャンディプラウイルス、チャングイノラウイルス、アメリカナマズウイルス、シャルルヴィルウイルス、水痘ウイルス、チクングニアウイルス、チンパンジーヘルペスウイルス、チャブレオウイルス、シロザケウイルス、コカルウイルス、ギンザケレオウイルス、媾疹ウイルス、コロラドダニ熱ウイルス、コルティウイルス、コロンビアSKウイルス、感冒ウイルス、伝染性膿痂疹ウイルス、伝染性膿疱性皮膚炎ウイルス、コロナウイルス、コリパルタウイルス、コリザウイルス、牛痘ウイルス、コクサッキーウイルス、CPV(細胞質多角体病ウイルス)、コオロギ麻痺病ウイルス、クリミア−コンゴ出血熱ウイルス、クループ関連ウイルス、クリプトウイルス、サイポウイルス、サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス群、細胞質多角体病ウイルス、シカ乳頭腫ウイルス、デルタレトロウイルス、デング熱ウイルス、デンソウイルス、ディペンドウイルス、ドーリウイルス、ジプロルナウイルス、ショウジョウバエCウイルス、アヒルB型肝炎ウイルス、アヒル肝炎ウイルス1型、アヒル肝炎ウイルス2型、デュオウイルス、ドゥベンヘイジウイルス、翅形態不全ウイルスDWV、東部ウマ脳炎ウイルス、東部ウマ脳脊髄炎ウイルス、EBウイルス、エボラウイルス、エボラ様ウイルス、エコー・ウイルス(echo virus)、エコーウイルス(echovirus)、エコーウイルス10型、エコーウイルス28型、エコーウイルス9型、エクトロメリアウイルス、EEEウイルス、EIAウイルス、EIAウイルス、脳炎ウイルス、脳心筋炎群ウイルス、脳心筋炎ウイルス、エンテロウイルス、酵素上昇ウイルス、酵素上昇ウイルス(LDH)、流行性出血熱ウイルス、動物間流行性出血性疾患ウイルス、エプスタイン−バーウイルス、ウマ類アルファヘルペスウイルス1型、ウマ類アルファヘルペスウイルス4型、ウマ類ヘルペスウイルス2型、ウマ流産ウイルス、ウマ動脈炎ウイルス、ウマ脳症ウイルス、ウマ感染性貧血ウイルス、ウマ麻疹ウイルス、ウマ鼻肺炎ウイルス、ウマライノウイルス、Eubenanguウイルス、ヨーロッパエルク乳頭腫ウイルス、ヨーロッパブタ熱ウイルス、エバーグレーズウイルス、Eyachウイルス、ネコ科動物ヘルペスウイルス1型、ネコカリシウイルス、ネコ線維肉腫ウイルス、ネコヘルペスウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ネコ感染性腹膜炎ウイルス、ネコ白血病/肉腫ウイルス、ネコ白血病ウイルス、ネコ汎白血球減少症ウイルス、ネコパルボウイルス、ネコ肉腫ウイルス、ネコ合胞体ウイルス、フィロウイルス、フランダースウイルス、フラビウイルス、口蹄病ウイルス、Fort Morganウイルス、フォーコーナーズハンタウイルス、鶏アデノウイルス1型、鶏ポックスウイルス、フレンドウイルス、ガンマレトロウイルス、GB肝炎ウイルス、GBウイルス、ドイツ麻疹ウイルス、ゲタウイルス、テナガザル白血病ウイルス、腺熱ウイルス、ヤギ痘ウイルス、ゴールデンシャイナーウイルス、ゴノメタウイルス、ガチョウパルボウイルス、顆粒症ウイルス、グロスウイルス、地リスB型肝炎ウイルス、A群アルボウイルス、グアナリトウイルス、モルモットサイトメガロウイルス、モルモットC型ウイルス、ハンタンウイルス、ハンタウイルス、硬鶏眼レオウイルス、野兎線維腫ウイルス、HCMV(ヒトサイトメガロウイルス)、赤血球吸着ウイルス2型、センダイウイルス(hemagglutinating virus of Japan)、出血熱ウイルス、ヘンドラウイルス、ヘニパウイルス、ヘパドナウイルス、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス群、C型肝炎ウイルス、D型肝炎ウイルス、デルタ肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルス、F型肝炎ウイルス、G型肝炎ウイルス、非A非B型肝炎ウイルス、肝炎ウイルス、肝炎ウイルス(非ヒト)、肝脳脊髄炎レオウイルス3型、ヘパトウイルス、サギB型肝炎ウイルス、ヘルペスBウイルス、単純ヘルペスウイルス、単純ヘルペスウイルス1型、単純ヘルペスウイルス2型、ヘルペスウイルス、ヘルペスウイルス7型、ヘルペスウイルス・アテレス、ヘルペスウイルス・ホミニス、ヘルペスウイルス感染症、リスザルヘルペスウイルス、ヘルペスウイルス・スイス(suis)、水痘ヘルペスウイルス、ハイランドJウイルス、ヒラメラブドウイルス、豚コレラウイルス、ヒトアデノウイルス2型、ヒトアルファヘルペスウイルス1型、ヒトアルファヘルペスウイルス2型、ヒトアルファヘルペスウイルス3型、ヒトBリンパ球向性ウイルス、ヒトベータヘルペスウイルス5型、ヒトコロナウイルス、ヒトサイトメガロウイルス群、ヒト泡沫状ウイルス、ヒトガンマヘルペスウイルス4型、ヒトガンマヘルペスウイルス6型、ヒトA型肝炎ウイルス、ヒトヘルペスウイルス1群、ヒトヘルペスウイルス2群、ヒトヘルペスウイルス3群、ヒトヘルペスウイルス4群、ヒトヘルペスウイルス6群、ヒトヘルペスウイルス8群、ヒト免疫不全ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス1型、ヒト免疫不全ウイルス2型、ヒト乳頭腫ウイルス、ヒトT細胞白血病ウイルス、ヒトT細胞白血病ウイルスI型、ヒトT細胞白血病ウイルスII型、ヒトT細胞白血病ウイルスIII型、ヒトT細胞リンパ腫ウイルスI型、ヒトT細胞リンパ腫ウイルスII型、ヒトT細胞リンパ球向性ウイルス1型、ヒトT細胞リンパ球向性ウイルス2型、ヒトTリンパ球向性ウイルスI型、ヒトTリンパ球向性ウイルスII型、ヒトTリンパ球向性ウイルスIII型、イクノウイルス、乳児胃腸炎ウイルス、ウシ感染性鼻気管炎ウイルス、伝染性造血器壊死症ウイルス、伝染性膵臓壊死症ウイルス、インフルエンザウイルスA、インフルエンザウイルスB、インフルエンザウイルスC、インフルエンザウイルスD、インフルエンザウイルスpr8、昆虫イリデスセントウイルス、昆虫ウイルス、イリドウイルス、日本B型ウイルス、日本脳炎ウイルス、JCウイルス、フニンウイルス、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、ケメロボウイルス、キルハムラットウイルス、クラマスウイルス、コロンゴウイルス、韓国出血熱ウイルス、クンバウイルス、キャサヌール(Kysanur)森林病ウイルス、Kyzylagachウイルス、ラクロスウイルス、乳酸デヒドロゲナーゼ上昇ウイルス、乳酸デヒドロゲナーゼウイルス、ラゴスコウモリウイルス、ラングールウイルス、ウサギパルボウイルス、ラッサ熱ウイルス、ラッサウイルス、潜伏性ラットウイルス、LCMウイルス、リーキーウイルス、レンチウイルス、ウサギポックスウイルス、白血病ウイルス、ロイコウイルス、ランピースキン病ウイルス、リンパ節症関連ウイルス、リンホクリプトウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、リンパ増殖性ウイルス群、マクポウイルス、仮性恐水病ウイルス、哺乳動物B型オンコウイルス群、哺乳動物B型レトロウイルス、哺乳動物C型レトロウイルス群、哺乳動物D型レトロウイルス、乳房腫瘍ウイルス、マプエラウイルス、マールブルクウイルス、マールブルク様ウイルス、マソン・ファイザー・サルウイルス、マストアデノウイルス、マヤロウイルス、MEウイルス、麻疹ウイルス、メナングルウイルス、メンゴ・ウイルス、メンゴウイルス、ミドレブルクウイルス、搾乳者結節ウイルス、ミンク腸炎ウイルス、マウス微小ウイルス、MLV関連ウイルス、MMウイルス、モコラウイルス、モルシポックスウイルス、伝染性軟属腫ウイルス、サルBウイルス、サル痘ウイルス、モノネガウイルス目、麻疹ウイルス属、マウントエルゴンコウモリウイルス、マウスサイトメガロウイルス、マウス脳脊髄炎ウイルス、マウス肝炎ウイルス、マウスKウイルス、マウス白血病ウイルス、マウス乳房腫瘍ウイルス、マウス微小ウイルス、マウス肺炎ウイルス、マウス灰白髄炎ウイルス、マウスポリオーマウイルス、マウス肉腫ウイルス、マウス痘ウイルス、モザンビークウイルス、ムカンボウイルス、粘膜病ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、ネズミベータヘルペスウイルス1型、ネズミサイトメガロウイルス2型、マウスサイトメガロウイルス群、マウス脳脊髄炎ウイルス、マウス肝炎ウイルス、マウス白血病ウイルス、マウス小結節誘発ウイルス、マウスポリオーマウイルス、マウス肉腫ウイルス、ムロメガロウイルス、マレーバレー脳炎ウイルス、粘液腫ウイルス、ミクソウイルス、多形ミクソウイルス、耳下腺炎ミクソウイルス(Myxovirus 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ヨザルヘルペスウイルス、パリアムウイルス、乳頭腫ウイルス、ワタウサギ乳頭腫ウイルス、パポバウイルス、パラインフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス1型、パラインフルエンザウイルス2型、パラインフルエンザウイルス3型、パラインフルエンザウイルス4型、パラミクソウイルス、パラポックスウイルス、パラワクシニアウイルス、パルボウイルス、パルボウイルスB19、パルボウイルス群、ペスチウイルス、フレボウイルス、アザラシジステンパーウイルス、ピコドナウイルス、ピコルナウイルス、ブタサイトメガロウイルス−鳩痘ウイルス、ピリウイルス、ピクスナウイルス、マウスの肺炎ウイルス、ニューモウイルス、灰白髄炎ウイルス、ポリオウイルス、ポリドナウイルス、多角体ウイルス、ポリオーマ・ウイルス、ポリオーマウイルス、ウシポリオーマウイルス、オナガザルポリオーマウイルス、ポリウイルスホミニス2、ポリオーマウイルス・マカカエ(maccacae)1、ポリオーマウイルス・ムリス(muris)1、ポリオーマウイルス・ムリス2、ポリオーマウイルス・パピオニス(papionis)1、ポリオーマウイルス・パピオニス2、ワタウサギポリオーマウイルス、Pongineヘルペスウイルス1、ブタ流行性下痢症ウイルス、ブタ赤血球凝集性脳脊髄炎ウイルス、ブタパルボウイルス、ブタ伝染性胃腸炎ウイルス、ブタC型ウイルス、ポックス・ウイルス、ポックスウイルス、ポックスウイルス・バリオラエ(variolae)、プロスペクトヒルウイルス、プロウイルス、偽牛痘ウイルス、仮性狂犬病ウイルス、オウム痘ウイルス、ウズラ痘ウイルス、ウサギ線維腫ウイルス、ウサギ腎空胞形成(vaculolating)ウイルス、ウサギ乳頭腫ウイルス、狂犬病ウイルス、アライグマパルボウイルス、アライグマ痘ウイルス、ラニケットウイルス、ラットサイトメガロウイルス、ラットパルボウイルス、ラットウイルス、ローシャーウイルス、組換えワクシニアウイルス、組換えウイルス、レオウイルス、レオウイルス1型、レオウイルス2型、レオウイルス3型、爬虫類C型ウイルス、呼吸器感染症ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、呼吸器ウイルス、細網内皮症ウイルス、ラブドウイルス、ラブドウイルス・カルピア、ラジノウイルス、リノウイルス、リジディオウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ライリーウイルス、牛疫ウイルス、RNA腫瘍ウイルス、ロスリバーウイルス、ロタウイルス、麻疹(rougeole)ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、風疹ウイルス、はしかウイルス、ルビウイルス、ロシア秋脳炎ウイルス、SA11シミアンウイルス、SA2ウイルス、サビアウイルス、サギヤマウイルス、サイミリン(Saimirine)ヘルペスウイルス1型、唾液腺ウイルス、砂バエ熱ウイルス群、Sandjimbaウイルス、SARSウイルス、SDAV(唾液腺涙腺炎ウイルス)、アザラシ痘ウイルス、セムリキ森林ウイルス、ソウルウイルス、ヒツジ痘ウイルス、ショープ線維腫ウイルス、ショープ乳頭腫ウイルス、シミアン泡沫状ウイルス、シミアンA型肝炎ウイルス、シミアンヒト免疫不全ウイルス、シミアン免疫不全ウイルス、シミアンパラインフルエンザウイルス、シミアンT細胞リンパ向性(lymphotrophic)ウイルス、シミアンウイルス、シミアンウイルス40、単純ウイルス、シンノンブルウイルス、シンドビスウイルス、天然痘ウイルス、南アメリカ出血熱ウイルス、スズメ痘ウイルス、スプーマウイルス、リス線維腫ウイルス、リスザルレトロウイルス、SSV 1ウイルス群、STLV(シミアンTリンパ球向性ウイルス)I型、STLV(シミアンTリンパ球向性ウイルス)II型、STLV(シミアンTリンパ球向性ウイルス)III型、丘疹性口内炎ウイルス、下顎ウイルス、ブタアルファヘルペスウイルス1型(suid alphaherpesvirus 1)、ブタヘルペスウイルス2型、スイポックスウイルス、沼沢熱ウイルス、ブタポックスウイルス、スイスマウス白血病ウイルス、TACウイルス、タカリベウイルス群、タカリベウイルス、タナポックスウイルス、タテラポックスウイルス、テンチレオウイルス、タイレル脳脊髄炎ウイルス、タイレルウイルス、トゴトウイルス、トッタパラヤンウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、ティオマンウイルス、トガウイルス、トロウイルス、腫瘍ウイルス、ツパイウイルス(Tupaia virus)、シチメンチョウ鼻気管炎ウイルス、シチメンチョウ痘ウイルス、C型レトロウイルス、D型オンコウイルス、D型レトロウイルス群、潰瘍性疾患ラブドウイルス、ウナウイルス、ウークニエミウイルス群、ワクシニアウイルス、空胞形成ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、バリセロウイルス、Varicolaウイルス、大痘瘡ウイルス、痘瘡ウイルス、Vasin Gishu病ウイルス、VEEウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳脊髄炎ウイルス、ベネズエラ出血熱ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ベシクロウイルス、ビリュイスクウイルス、クサリヘビレトロウイルス、ウイルス性出血性敗血症ウイルス、ビスナ・マエディウイルス、ビスナウイルス、ハタネズミ痘ウイルス、VSV(水疱性口内炎ウイルス)、ウォーラルウイルス、ウォリゴウイルス、いぼウイルス、WEEウイルス、ウエストナイルウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳脊髄炎ウイルス、ワタロアウイルス、冬季嘔吐ウイルス、ウッドチャックB型肝炎ウイルス、ウーリーサル肉腫ウイルス、創傷腫瘍ウイルス、WRSVウイルス、ヤバサル腫瘍ウイルス、ヤバウイルス、ヤタポックスウイルス、黄熱病ウイルス、およびYug Bogdanovacウイルスによって引き起こされる感染症を処置するために使用することができる。
ヨザルヘルペスウイルス、パリアムウイルス、乳頭腫ウイルス、ワタウサギ乳頭腫ウイルス、パポバウイルス、パラインフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス1型、パラインフルエンザウイルス2型、パラインフルエンザウイルス3型、パラインフルエンザウイルス4型、パラミクソウイルス、パラポックスウイルス、パラワクシニアウイルス、パルボウイルス、パルボウイルスB19、パルボウイルス群、ペスチウイルス、フレボウイルス、アザラシジステンパーウイルス、ピコドナウイルス、ピコルナウイルス、ブタサイトメガロウイルス−鳩痘ウイルス、ピリウイルス、ピクスナウイルス、マウスの肺炎ウイルス、ニューモウイルス、灰白髄炎ウイルス、ポリオウイルス、ポリドナウイルス、多角体ウイルス、ポリオーマ・ウイルス、ポリオーマウイルス、ウシポリオーマウイルス、オナガザルポリオーマウイルス、ポリウイルスホミニス2、ポリオーマウイルス・マカカエ(maccacae)1、ポリオーマウイルス・ムリス(muris)1、ポリオーマウイルス・ムリス2、ポリオーマウイルス・パピオニス(papionis)1、ポリオーマウイルス・パピオニス2、ワタウサギポリオーマウイルス、Pongineヘルペスウイルス1、ブタ流行性下痢症ウイルス、ブタ赤血球凝集性脳脊髄炎ウイルス、ブタパルボウイルス、ブタ伝染性胃腸炎ウイルス、ブタC型ウイルス、ポックス・ウイルス、ポックスウイルス、ポックスウイルス・バリオラエ(variolae)、プロスペクトヒルウイルス、プロウイルス、偽牛痘ウイルス、仮性狂犬病ウイルス、オウム痘ウイルス、ウズラ痘ウイルス、ウサギ線維腫ウイルス、ウサギ腎空胞形成(vaculolating)ウイルス、ウサギ乳頭腫ウイルス、狂犬病ウイルス、アライグマパルボウイルス、アライグマ痘ウイルス、ラニケットウイルス、ラットサイトメガロウイルス、ラットパルボウイルス、ラットウイルス、ローシャーウイルス、組換えワクシニアウイルス、組換えウイルス、レオウイルス、レオウイルス1型、レオウイルス2型、レオウイルス3型、爬虫類C型ウイルス、呼吸器感染症ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、呼吸器ウイルス、細網内皮症ウイルス、ラブドウイルス、ラブドウイルス・カルピア、ラジノウイルス、リノウイルス、リジディオウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ライリーウイルス、牛疫ウイルス、RNA腫瘍ウイルス、ロスリバーウイルス、ロタウイルス、麻疹(rougeole)ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、風疹ウイルス、はしかウイルス、ルビウイルス、ロシア秋脳炎ウイルス、SA11シミアンウイルス、SA2ウイルス、サビアウイルス、サギヤマウイルス、サイミリン(Saimirine)ヘルペスウイルス1型、唾液腺ウイルス、砂バエ熱ウイルス群、Sandjimbaウイルス、SARSウイルス、SDAV(唾液腺涙腺炎ウイルス)、アザラシ痘ウイルス、セムリキ森林ウイルス、ソウルウイルス、ヒツジ痘ウイルス、ショープ線維腫ウイルス、ショープ乳頭腫ウイルス、シミアン泡沫状ウイルス、シミアンA型肝炎ウイルス、シミアンヒト免疫不全ウイルス、シミアン免疫不全ウイルス、シミアンパラインフルエンザウイルス、シミアンT細胞リンパ向性(lymphotrophic)ウイルス、シミアンウイルス、シミアンウイルス40、単純ウイルス、シンノンブルウイルス、シンドビスウイルス、天然痘ウイルス、南アメリカ出血熱ウイルス、スズメ痘ウイルス、スプーマウイルス、リス線維腫ウイルス、リスザルレトロウイルス、SSV 1ウイルス群、STLV(シミアンTリンパ球向性ウイルス)I型、STLV(シミアンTリンパ球向性ウイルス)II型、STLV(シミアンTリンパ球向性ウイルス)III型、丘疹性口内炎ウイルス、下顎ウイルス、ブタアルファヘルペスウイルス1型(suid alphaherpesvirus 1)、ブタヘルペスウイルス2型、スイポックスウイルス、沼沢熱ウイルス、ブタポックスウイルス、スイスマウス白血病ウイルス、TACウイルス、タカリベウイルス群、タカリベウイルス、タナポックスウイルス、タテラポックスウイルス、テンチレオウイルス、タイレル脳脊髄炎ウイルス、タイレルウイルス、トゴトウイルス、トッタパラヤンウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、ティオマンウイルス、トガウイルス、トロウイルス、腫瘍ウイルス、ツパイウイルス(Tupaia virus)、シチメンチョウ鼻気管炎ウイルス、シチメンチョウ痘ウイルス、C型レトロウイルス、D型オンコウイルス、D型レトロウイルス群、潰瘍性疾患ラブドウイルス、ウナウイルス、ウークニエミウイルス群、ワクシニアウイルス、空胞形成ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、バリセロウイルス、Varicolaウイルス、大痘瘡ウイルス、痘瘡ウイルス、Vasin Gishu病ウイルス、VEEウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳脊髄炎ウイルス、ベネズエラ出血熱ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ベシクロウイルス、ビリュイスクウイルス、クサリヘビレトロウイルス、ウイルス性出血性敗血症ウイルス、ビスナ・マエディウイルス、ビスナウイルス、ハタネズミ痘ウイルス、VSV(水疱性口内炎ウイルス)、ウォーラルウイルス、ウォリゴウイルス、いぼウイルス、WEEウイルス、ウエストナイルウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳脊髄炎ウイルス、ワタロアウイルス、冬季嘔吐ウイルス、ウッドチャックB型肝炎ウイルス、ウーリーサル肉腫ウイルス、創傷腫瘍ウイルス、WRSVウイルス、ヤバサル腫瘍ウイルス、ヤバウイルス、ヤタポックスウイルス、黄熱病ウイルス、およびYug Bogdanovacウイルスによって引き起こされる感染症を処置するために使用することができる。
代謝障害における有用性 様々な態様において、本開示の化合物は、代謝疾患の処置に有用性を有する。FASNがグルコース、脂質およびコレステロール代謝の調節に関与することは実証されている。FASNの肝臓特異的不活性化を有するマウスは、ゼロ脂肪食を給餌しない限り正常な生理機能を有し、セロ脂肪食を給餌した場合は、該マウスは低血糖および脂肪肝を発現し、これらの両方が食事脂肪で逆転される。(Chakravarthy,M.V.ら(2005)Cell Metabolism 1:309−322)。高フルクトース食を給餌したDb/+マウスは、FASNの共有結合(covealent)阻害剤であるプラテンシマイシンで28日間処置すると、肝臓トリグリセリドレベル低下およびインスリン感受性向上を示す。(Wu,M.ら(2011)PNAS 108(13):5378−5383)。db/dbマウスでは、プラテンシマイシンでの処置後に周囲グルコースレベルも低減される。これらの結果は、FASNの阻害が糖尿病および関連代謝障害の動物モデルにおいて治療上適切な恩恵をもたらすことができるという証拠を提供する。したがって、本開示FASN阻害剤は、これらの系における調節不全を特徴とする障害の処置に有用である。限定ではなく、例としては脂肪症および糖尿病が挙げられる。
抗がん活性
様々な態様において、本開示は、被験体におけるがんを処置するための方法であって、かかる処置を必要とする被験体に有効量の、構造(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物または表1に提供するような化合物を投与するステップを含む方法を提供する。さらなる態様では、構造(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)を有する化合物または表1に提供するような化合物を、がんを処置するための医薬品の製造に使用することができる。
様々な態様において、本開示は、被験体におけるがんを処置するための方法であって、かかる処置を必要とする被験体に有効量の、構造(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物または表1に提供するような化合物を投与するステップを含む方法を提供する。さらなる態様では、構造(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)を有する化合物または表1に提供するような化合物を、がんを処置するための医薬品の製造に使用することができる。
一定の態様において、本開示は、被験体における腫瘍細胞成長を阻害するための方法であって、かかる処置を必要とする被験体に有効量の、構造(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物または表1に提供するような化合物を投与するステップを含む方法を提供する。さらなる態様において、前記腫瘍は、卵巣、乳房、肺、甲状腺、リンパ節、腎臓、尿管、膀胱、卵巣、精巣、前立腺、骨、骨格筋、骨髄、胃、食道、小腸、結腸、直腸、膵臓、肝臓、平滑筋、脳、脊髄、神経、耳、眼、鼻咽頭、中咽頭、唾液腺または心臓組織に由来し得る。一定の態様では、本化合物を1つ以上のさらなる抗がん処置剤と併せて投与することができる。
急速増殖性がん細胞は、脂肪酸合成経路を活性化して、膜の組み立ておよび酸化的代謝に必要とされる高レベルの脂質を供給する。(Flavin,R.ら(2010)Future Oncology.6(4):551−562)。脂肪酸合成の阻害剤では、前臨床がんモデルにおいてin vivo活性が証明された。(Orita,H.ら(2007)Clinical Cancer Research.13(23):7139−7145およびPuig,T.ら(2011)Breast Cancer Research、13(6):R131)。加えて、脂肪酸合成は、新規血管形成を支持し、この経路の阻害剤は、新脈管形成のin vitroモデルにおいて活性を有する。(Browne,C.D.ら(2006)The FASEB Journal、20(12):2027−2035)。本開示化合物では、アポトーシスによる一般的な細胞死を生じさせることなく、HUVEC細胞において細胞周期停止を選択的に誘導できることが証明された。実施例を参照されたし。
本発明のがん処置は、反応率、疾患増悪までの時間および/または生存率などの従来の手段によって評定することができる抗腫瘍効果を含む。本発明の抗腫瘍効果としては、腫瘍成長の阻害、腫瘍成長遅延、腫瘍の退縮、腫瘍の収縮、処置中止における腫瘍の再成長までの増大した時間、および疾患増悪の遅速が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、固形腫瘍を含むがんの処置を必要とする温血動物、例えばヒト、に本発明の組み合わせを投与すると、かかる処置方法は、例えば、抗腫瘍効果の程度、反応率、疾患増悪までの時間および生存率のうちの1つ以上によって測定されるような効果を生じさせることが予想される。
処置方法 本開示の化合物を含む薬学的組成物も本明細書において提供する。本組成物および方法は、抗ウイルスおよび/または抗がん活性を有する。
様々な態様において、本開示は、構造(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)または(XI)の化合物のいずれか1つと薬学的に許容され得るキャリア、賦形剤または希釈剤とを含む薬学的組成物を提供する。
一定の態様において、本開示は、表1の化合物のいずれか1つと薬学的に許容され得るキャリア、賦形剤または希釈剤とを含む薬学的組成物を提供する。
本開示の一定の態様は、ウイルス感染症を阻害もしくは減少させるためのまたはがん処置のための、脂肪酸合成経路を阻害する1つ以上の薬剤を含む薬学的組成物およびキットの使用方法に関する。本開示の一定の態様は、ウイルス感染症を阻害もしくは減少させるためのまたはがん処置のための、脂肪酸シンターゼを阻害する1つ以上の薬剤を含む薬学的組成物およびキットの使用方法に関する。本発明のもう1つの態様は、ウイルス感染症もしくはがんを有する動物被験体またはウイルス感染症もしくはがんを発症するリスクがある動物被験体の処置のための方法、薬学的組成物およびキットを提供する。本明細書において用いる場合の用語「被験体」は、ヒトはもちろん、他の哺乳動物も含む。本明細書において用いる場合の用語「処置すること」は、治療的恩恵および/または予防的恩恵を達成することを含む。治療的恩恵とは、基礎をなすウイルス感染の根絶または軽減を意味する。また、治療的恩恵は、該動物被験体が該基礎をなすウイルスに依然として苦しめられている場合があるという事実があったとしても、該被験体において改善が観察されるような、基礎をなすウイルス感染症に随伴する生理的症状の1つ以上の根絶または軽減で達成される。
予防的恩恵が望まれる態様については、HRVもしくはHIVなどのウイルス感染症を発症するリスクのある患者に、またはウイルス感染症の生理的症状の1つ以上を報告する患者に、たとえその状態の診断がなされていなかったとしても、本発明の薬学的組成物を投与することができる。投与は、ウイルス感染症の発症を防止することができ、または発症するウイルス感染症を低減、減少、短縮および/もしくは別様に軽減することができる。前記薬学的組成物は、脂肪酸合成経路、例えば、FASN遺伝子発現またはFASNタンパク質活性を変調させることができる。この場合、変調させるという用語は、脂肪酸合成経路、例えばFASN遺伝子発現もしくはFASNタンパク質活性、の阻害、または代替的に脂肪酸合成経路、例えばFASN遺伝子発現もしくはFASNタンパク質活性の活性化を含む。
前記脂肪酸合成経路の活性、例えばFASN遺伝子発現またはFASNタンパク質活性、の低減を、脂肪酸合成経路、例えばFASN遺伝子発現またはFASNタンパク質活性、の「阻害」とも呼ぶ。用語「阻害する」およびその文法的語形変化、例えば「阻害的」は、脂肪酸合成活性、例えばFASN遺伝子発現またはFASNタンパク質活性、の低減を指すが、完全阻害を必要としない。もう1つの態様において、かかる低減は、阻害効果の非存在下、例えば阻害剤の非存在下、での前記酵素の活性の少なくとも50%、少なくとも75%、少なくとも90%低減であり、少なくとも95%低減であることもある。逆に、「阻害しない」という句およびその文法的語形変化は、前記薬剤の存在下での酵素活性の低減が20%未満、10%未満であり、5%未満であることもある状況を指す。さらに、「実質的に阻害しない」という句およびその文法的語形変化は、前記薬剤の存在下での酵素活性の低減が30%未満、20%未満、および一部の態様では10%未満である状況を指す。
前記脂肪酸合成経路の活性、例えばFASN遺伝子発現またはFASNタンパク質活性、の増大を、脂肪酸合成経路、例えばFASN遺伝子発現またはFASNタンパク質活性、の「活性化」とも呼ぶ。用語「活性化された」およびその文法的語尾変化、例えば「活性化すること」は、脂肪酸合成経路活性、例えばFASN遺伝子発現またはFASNタンパク質活性、の増大を指すが、完全活性化を必要としない。もう1つの態様において、かかる増加は、活性化効果の非存在下、例えば活性化剤の非存在下、での前記酵素の活性の少なくとも50%、少なくとも75%、少なくとも90%増大であり、少なくとも95%増大であることもある。逆に、「活性化させない」という句およびその文法的語形変化は、前記薬剤の存在下での酵素活性の増大が20%未満、10%未満であり、5%未満であることもある状況を指す。さらに、「実質的に活性化させない」という句およびその文法的語形変化は、前記薬剤の存在下での酵素活性の増大が30%未満、20%未満、および別の態様では10%未満である状況を指す。
酵素活性を低減させる能力は、前記酵素へのまたは前記酵素に対する薬剤または薬剤の組み合わせの力価または活性の測度である。無細胞、全細胞および/またはin vivoアッセイによって、IC50、Kiおよび/またはED50値に関して力価を測定することができる。IC50値は、所与のセットの条件下で酵素活性を半分(50%)阻害するために要する薬剤の濃度を表す。Ki値は、阻害剤の前記酵素への結合についての平衡親和定数を表す。ED50値は、生物学的アッセイにおいて最大半量の応答を果たすために要する薬剤の用量を表す。これらの測度のさらなる詳細は、当業者には明らかであり、生化学、酵素学などに関する標準的な教科書の中で見出すことができる。
本発明は、ウイルス感染症を処置するためまたはがんを処置するために使用することができるキットも含む。これらのキットは、脂肪酸合成経路、例えば、FASN遺伝子発現またはFASNタンパク質活性を阻害する薬剤または薬剤の組み合わせを含むと共に、本明細書に記載する様々な方法およびアプローチによる該キットの使用を教示する指示を必要に応じて含む。かかるキットは、前記薬剤の活性および/または利点を示すまたは定める情報、例えば、科学文献参照箇所、添付文書資料、臨床試験結果、および/またはこれらの要約なども含むことがある。かかる情報は、様々な研究、例えば、in vivoモデルを含む実験動物を使用する研究、およびヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づき得る。本明細書に記載するキットを、医師、看護師、薬剤師、調剤職員(formulary officials)などをはじめとする医療従事者に提供する、市販するおよび/または奨励することができる。
製剤、投与経路、および有効用量
本発明のさらにもう1つの態様は、本発明の薬剤または薬剤の組み合わせを含む薬学的組成物についての製剤、投与経路および有効用量に関する。かかる薬学的組成物を使用して、上に記載したようなウイルス感染症を処置することができる。
本発明のさらにもう1つの態様は、本発明の薬剤または薬剤の組み合わせを含む薬学的組成物についての製剤、投与経路および有効用量に関する。かかる薬学的組成物を使用して、上に記載したようなウイルス感染症を処置することができる。
本発明の化合物は、経口(頬側および舌下を含む)、直腸、鼻、局所、経皮パッチ、肺、膣、坐剤、もしくは非経口(筋肉内、動脈内、クモ膜下、皮内、腹腔内、皮下および静脈内を含む)投与に適するものをはじめとする医薬製剤として投与することができ、またはエアゾール適用、吸入もしくは通気による投与に適する形態で投与することができる。薬物送達システムに関する一般情報は、Anselら、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(Lippencott WilliamsおよびWilkins、Baltimore Md.(1999)において見出すことができる。
様々な態様において、前記薬学的組成物は、キャリアおよび賦形剤(緩衝剤、炭水化物、マンニトール、タンパク質、ポリペプチドまたはアミノ酸、例えばグリシン、抗酸化物質、静菌剤、キレート剤、懸濁化剤、増粘剤および/または保存剤を含むが、これらに限定されない)、水、油(石油、動物、植物または合成由来のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む)、食塩液、水性デキストロースおよびグリセロール溶液、着香剤、着色剤、粘着防止剤(detackifier)および他の許容され得る添加剤、アジュバントまたは結合剤、生理条件に近づけるために要するような他の薬学的に許容され得る補助物質、例えばpH緩衝剤、張度調整剤、乳化剤、湿潤剤などを含む。賦形剤の例としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、フラワー、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。もう1つの態様において、前記薬学的調製物には保存剤が実質的にない。もう1つの態様において、前記薬学的調製物は、少なくとも1つの保存剤を含有することがある。医薬剤形に関する一般方法論は、Anselら、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(Lippencott WilliamsおよびWilkins、Baltimore Md.(1999))において見出すことができる。当業者に公知の任意の適するキャリアを本発明の組成物の投与に利用できるが、キャリアのタイプは投与方式によって変わるということは理解される。
周知の技術を用いて化合物をリポソーム内に封入することもできる。本発明の薬学的組成物のためのキャリアとして生体分解性マイクロスフェアを利用することもできる。適する生体分解性マイクロスフェアは、例えば、米国特許第4,897,268号、同第5,075,109号、同第5,928,647号、同第5,811,128号、同第5,820,883号、同第5,853,763号、同第5,814,344号および同第5,942,252号明細書に開示されている。
リポソームまたはマイクロスフェア(または微粒子)中の前記化合物を投与することができる。患者に投与するためのリポソームおよびマイクロスフェアを調製するための方法は、当業者に周知である。米国特許第4,789,734号(この内容は参照により本明細書に援用されている)には、リポソーム内に生体材料を封入するための方法が記載されている。本質的には、前記材料を水溶液に溶解させ、所望される場合には界面活性剤と共に、適切なリン脂質および脂質を添加し、必要に応じてその材料を透析または音波処理する。公知の方法の総説は、G.Gregoriadis、第14章、「Liposomes」、Drug Carriers in Biology and Medicine、2頁、補足87−341頁(Academic Press、1979)により提供されている。
ポリマーまたはタンパク質で形成されたマイクロスフェアは当業者に周知であり、胃腸管を通して直接血流に進むように該マイクロスフェアを調製することができる。あるいは、前記化合物を組込み、数日から数か月にわたる期間にわたってゆっくりと放出するように該マイクロスフェア、またはマイクロスフェアの複合材を埋め込むことができる。例えば、米国特許第4,906,474号、同第4,925,673号および同第3,625,214号明細書、ならびにJein、TIPS 19:155−157(1998)を参照されたし(これらの内容は参照により本明細書に援用されている)。
当該技術分野において周知のとおり、静脈内注射に適合可能であるように、薬物の濃度を調整すること、その溶液のpHを緩衝化することおよびその等張性を調整することができる。
当該技術分野において周知の適するビヒクル中の滅菌溶液または懸濁液として、本発明の化合物を製剤化することができる。それらの薬学的組成物を従来の周知滅菌技術により滅菌することができ、または滅菌濾過することができる。得られた水溶液をそのままで使用するために包装することができ、または凍結乾燥させることができ、その凍結乾燥された調製物を投与前に滅菌溶液と併せることもできる。適する製剤および追加のキャリアは、Remington「The Science and Practice of Pharmacy」(第20版、Lippincott WilliamsおよびWilkins、Baltimore MD)に記載されており、この教示はそれら全体が参照により本明細書に援用されている。
前記薬剤またはそれらの薬学的に許容され得る塩を単独で提供することができ、または1つ以上の他の薬剤もしくは1つ以上の他の形態と組み合わせて提供することができる。例えば、ある製剤は、各薬剤の相対力価および所期の適応症に依存して、1つ以上の薬剤を特定の割合で含むことができる。例えば、2つの異なる宿主標的を標的にするための組成物において、力価が同様である場合、約1:1比の薬剤を使用することができる。2つの形態を一緒に同じ投薬単位、例えば、1つのクリーム、坐剤、錠剤、カプセル、エアゾール噴霧剤、もしくは飲料に溶解すべき1包の粉末に製剤化することができ、または別々の単位、例えば2つのクリーム、2つの坐剤、2つの錠剤、2つのカプセル、錠剤とその錠剤を溶解するための液体、2つのエアゾール噴霧剤、もしくは1包の粉末とその粉末を溶解するための液体などに製剤化することができる。
用語「薬学的に許容され得る塩」は、本発明において使用する薬剤の生物学的有効性および特性を保持し、かつ生物学的におよび別様に望ましくないものでない塩を意味する。例えば、薬学的に許容され得る塩は、脂肪酸合成経路の阻害、例えばFASN遺伝子発現またはFASNタンパク質活性の阻害、に関する本発明の薬剤の有益効果に干渉しない。
典型的な塩は、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムイオンなどのような、無機イオンの塩である。かかる塩としては、無機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン酸、との塩が挙げられる。加えて、前記薬剤(単数または複数)が、カルボキシ基または他の酸性基を含有する場合、それを無機または有機塩基との薬学的に許容され得る付加塩に転換させることができる。適する塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシル−アミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられる。
薬学的に許容され得るエステルまたはアミドは、本発明において使用する薬剤の生物学的有効性および特性を保持し、かつ生物学的におよび別様に望ましくないものでないものを指す。例えば、前記エステルまたはアミドは、脂肪酸合成経路の阻害、例えばFASN遺伝子発現またはFASNタンパク質活性の阻害、に関する本発明の薬剤の有益効果に干渉しない。典型的なエステルとしては、エチル、メチル、イソブチル、エチレングリコールなどが挙げられる。典型的なアミドとしては、非置換アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミドなどが挙げられる。
もう1つの態様では、薬剤を、例えば上に記載したような1つ以上の他の化合物、形態および/または薬剤と併用で投与することができる。脂肪酸合成経路阻害剤、例えばFASN遺伝子発現またはFASNタンパク質活性の阻害剤、と1つ以上の他の活性薬剤との組み合わせを含む薬学的組成物を、一定のモル比で製剤化することができる。例えば、約99:1から約1:99の脂肪酸合成経路阻害剤、例えばFASN遺伝子発現またはFASNタンパク質活性の阻害剤、の他の活性薬剤に対するモル比を用いることができる。前記態様の一部のサブセットにおいて、脂肪酸合成経路阻害剤、例えばFASN遺伝子発現またはFASNタンパク質活性の阻害剤:他の活性薬剤のモル比の範囲は、約80:20から約20:80、約75;25から約25:75、約70:30から約30:70、約66:33から約33:66、約60:40から約40:60、約50:50、および約90:10から約10:90から選択される。脂肪酸合成経路阻害剤、例えばFASN遺伝子発現またはFASNタンパク質活性の阻害剤:他の活性薬剤のモル比は、約1:9であることがあり、および別の態様では約1:1であることがある。前記2つの薬剤、形態および/もしくは化合物を一緒に同じ投薬単位に、例えば、1つのクリーム、坐剤、錠剤、カプセル、もしくは飲料に溶解すべき1包の粉末に製剤化することができ、または各薬剤、形態および/もしくは化合物を別々の単位に、例えば、2つのクリーム、2つの坐剤、2つの錠剤、2つのカプセル、錠剤とその錠剤を溶解するための液体、エアゾール噴霧剤、1包の粉末とその粉末を溶解するための液体などに製剤化することができる。
必要な場合または望ましい場合には、前記薬剤および/または薬剤の組み合わせをさらに他の薬剤と共に投与することができる。本発明の薬剤および/または薬剤の組み合わせとともに共投与することができる薬剤の選択は、少なくとも一部は、処置される状態に依存し得る。本発明の製剤における特定の用途の薬剤としては、例えば、ウイルス感染症に対して治療的効果がある任意の薬剤が挙げられ、それらとしては、例えば、炎症状態の処置に使用される薬物が挙げられる。例えば、HRVに対する処置において、一部の態様では、本発明の製剤は、1つ以上の従来の抗炎症薬、例えば、NSAID、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、ケトプロフェンまたはアスピリン、を追加として含有することがある。インフルエンザの処置のための一部の代替形態において、本発明の製剤は、1つ以上の従来のインフルエンザ抗ウイルス剤、例えば、アマンタジン、リマンタジン、ザナミビルおよびオセルタミビルを追加として含有することがある。HIVなどのレトロウイルス感染症に対する処置では、本発明の製剤は、1つ以上の従来の抗ウイルス薬物、例えば、プロテアーゼ阻害剤(ロピナビル/リトナビル(Kaletra)、インジナビル(Crixivan)、リトナビル(Norvir)、ネルフィナビル(Viracept)、サキナビルハードゲルカプセル(Invirase)、アタザナビル(Reyataz)、アンプレナビル(Agenerase)、ホスアンプレナビル(Telzir)、チプラナビル(Aptivus))、逆転写酵素阻害剤(非ヌクレオシドおよびヌクレオシド/ヌクレオチド阻害剤(AZT(ジドブジン、Retrovir)、ddI(ジダノシン、Videx)、3TC(ラミブジン、Epivir)、d4T(スタブジン、Zerit)、アバカビル(Ziagen)、FTC(エムトリシタビン、Emtriva)、テノホビル(Viread)、エファビレンツ(Sustiva)およびネビラピン(Viramune))を含む)、融合阻害剤T20(エンフビルチド、Fuzeon)、インテグラーゼ阻害剤(MK−0518およびGS−9137)、および成熟阻害剤(PA−457(Bevirimat))を追加として含有することがある。もう1つの例として、製剤は、1つ以上のサプリメント、例えば、ビタミンC、Eまたは他の抗酸化物質を追加として含有することがある。
一定の態様において、本開示の化合物(scompounds)は、公知のがん療法薬と併用で投与することができる。例えば、前記化合物を、パクリタキセル(Taxol、Bristol−Myers Squibbとして市販されている)、ドキソルビシン(商品名Adriamycinとしても公知)、ビンクリスチン(商品名Oncovin、Vincasar PES、およびVincrexとして公知)、アクチノマイシンD、アルトレタミン、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトザントロン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ステロイド、ストレプトゾシン、タキソテール、タモゾロミド、チオグアニン、チオテパ、トムデックス、トポテカン、トレオスルファン、UFT(ウラシル−テガフール(tegufur))、ビンブラスチンおよびビンデシンなどと併用で投与することができる。
前記薬剤(単数もしくは複数)(またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはアミド)をそれ自体で投与することができ、またはその活性薬剤(単数もしくは複数)が1つ以上の薬学的に許容され得るキャリアとの混加物もしくは混合物の状態である薬学的組成物の形態で投与することができる。薬学的組成物は、本明細書において用いる場合、被験体への投与のために調製された任意の組成物であり得る。本発明に従って使用するための薬学的組成物は、例えば投与することができる調製物への前記活性薬剤の加工を容易にする賦形剤、希釈剤および/または助剤を含む1つ以上の生理学的に許容され得るキャリアを使用して、従来の手法で製剤化することができる。適切な製剤化は、少なくとも一部は、選択される投与経路に依存し得る。本発明において有用な薬剤(単数もしくは複数)、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはアミドは、経口、頬側、局所、直腸、経皮、経粘膜、皮下、静脈内および筋肉内適用をはじめとする多数の投与経路または投与方式を用いて、ならびに吸入によって、患者に送達することができる。
経口投与用の薬剤は、前記活性薬剤(単数または複数)を当該技術分野において周知の薬学的に許容され得るキャリアと組み合わせることによって容易に製剤化することができる。かかるキャリアにより、本発明の薬剤を、処置すべき患者が経口摂取するための錠剤(咀嚼錠を含む)、丸剤、糖衣丸、カプセル、ロゼンジ、ハードキャンディ、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、散剤、懸濁剤、エリキシル、ウエハースなどとして製剤化することが可能になる。かかる製剤は、固体希釈剤またはフィラー、滅菌水性媒体および様々な非毒性有機溶媒をはじめとする、薬学的に許容され得るキャリアを含むことができる。固体キャリアは、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤または封入材料としても作用することができる、1つ以上の物質であり得る。散剤の場合、前記キャリアは一般に微細固体であり、それを微細活性構成要素(component)と混合する。錠剤の場合、一般に、必要な結合能力を有するキャリアと該活性構成要素を適切な比率で混合し、所望される形状およびサイズに圧縮する。前記散剤および錠剤は、好ましくは、活性化合物を約一(1)から約七十(70)パーセント含有する。適切なキャリアとしては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などが挙げられるが、これらに限定されない。一般に、本発明の薬剤を経口剤形の全組成の約0.5重量%、約5重量%、約10重量%、約20重量%または約30重量%から、約50重量%、約60重量%、約70重量%、約80重量%または約90重量%にわたる濃度レベルで、所望の投薬単位を提供するのに十分な量で含める。
経口使用のための水性懸濁剤は、本発明の薬剤(単数または複数)と、薬学的に許容され得る賦形剤、例えば、懸濁化剤(例えば、メチルセルロース)、湿潤剤(例えば、レシチン、リゾレシチンおよび/または長鎖脂肪アルコール)はもちろん、着色剤、保存剤、着香剤なども含有することができる。
もう1つの態様では、前記薬剤を溶液にするために油または非水性溶媒が、例えば大きな親油性部分の存在のため、必要とされることがある。あるいは、エマルジョン、懸濁剤または他の調製物、例えばリポソーム調製物、を使用することがある。リポソーム調製物に関しては、状態の処置のためのリポソームの任意の公知調製方法を用いることができる。例えば、参照により本明細書に援用されているBanghamら、J.Mol.Biol.23:238−252(1965)およびSzokaら、Proc.Natl Acad.Sci.USA 75:4194−4198(1978)を参照されたし。リガンドをリポソームに結合させて、これらの組成物を特定の作用部位に指向させることもできる。本発明の薬剤を食料品、例えば、クリームチーズ、バター、サラダドレッシングまたはアイスクリームに組み込んで、可溶化、投与、および/または一定の患者集団におけるコンプライアンスを促進することもできる。
経口使用のための薬学的調製物を固形賦形剤として得ることができ、必要に応じて、その得られた混合物を粉砕し、所望される場合には適する助剤を添加した後、その顆粒混合物を加工して、錠剤または糖衣丸コアを得ることができる。適する賦形剤は、特に、フィラー、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールをはじめとする糖;着香剤要素、セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン(PVP)などである。所望される場合には、崩壊剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを添加してもよい。前記薬剤を徐放調製物として製剤化することもできる。
糖衣丸コアに、適するコーティングを施すことができる。このために、濃縮糖溶液を使用することができ、該溶液は、必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適する有機溶媒または溶媒混合物を含有することができる。活性薬剤の識別または活性薬剤の異なる組み合わせの特徴づけのために錠剤または糖衣丸コーティングに染料または色素を添加してもよい。
経口使用することができる薬学的調製物としては、ゼラチン製のプッシュ・フィット・カプセル、ならびにゼラチンと可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトール、とで造られた密封ソフトカプセルが挙げられる。プッシュ・フィット・カプセルは、フィラー、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および/または滑沢剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、および必要に応じて安定剤の混加物の状態で活性成分を含有することができる。ソフトカプセルでは、適する液体、例えば、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールに前記活性薬剤を溶解または懸濁させることができる。加えて、安定剤を添加することができる。経口投与のためのすべての製剤は、投与に適する投薬量でなければならない。
経口投与に適する他の形態は、エマルジョン、シロップ、エリキシル、水性液剤、水性懸濁剤をはじめとする液体形態調製物、または使用直前に液体形態調製物に変換することを意図したものである固体形態調製物を含む。エマルジョンは、溶液で、例えば水性プロピレングリコール溶液で調製することができ、または乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアゴムなどを含有することができる。水性溶液は、前記活性構成要素を水に溶解させ、適する着色剤、香味剤、安定剤および増粘剤を添加することによって調製することができる。水性懸濁剤は、微細活性構成要素を粘稠材料、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁化剤と共に水に分散させることによって調製することができる。前記組成物をともに投与することができる、適するフィラーまたはキャリアとしては、寒天、アルコール、脂肪、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、多糖類、ポリビニルピロリドン、シリカ、滅菌食塩水など、または好適な量で使用されるそれらの混合物が挙げられる。固体形態調製物としては、液剤、懸濁剤およびエマルジョンが挙げられ、ならびに該固体形態調製物は、前記活性構成要素に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有することができる。
シロップまたは懸濁剤は、糖、例えばスクロース、の濃縮水溶液に前記活性化合物を添加することによって造ることができ、該水溶液に任意の補助成分を添加することもできる。かかる補助成分としては、着香剤、糖の結晶化を遅らせるための剤、または例えば、多価アルコール、例えばグリセロールもしくはソルビトールのような、任意の他の成分の溶解度を増加させるための剤を挙げることができる。
本発明の化合物を経口投与用に製剤化するとき、胃腸(GI)管からの吸収を増進するために胃滞留性(gastroretentive)製剤を利用することが望ましいことがある。数時間にわたって胃の中に滞留する製剤は、本発明の化合物をゆっくりと放出することができ、かつ本発明の方法において用いることができる徐放をもたらすことができる。かかる胃滞留性(gastro−retentive)製剤の開示は、Klausner,E.A.、Lavy,E.;Barta,M.、Cserepes,E.、Friedman,M.、Hoffman,A.、2003、「Novel gastroretentive dosage forms:evaluation of gastroretentivity and its effect on levodopa in humans.」、Pharm.Res.20,1466−73;Hoffman,A.、Stepensky,D.、Lavy,E.、Eyal,S.、Klausner,E.、Friedman,M.、2004、「Pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of gastroretentive dosage forms」、Int.J.Pharm.11、141−53;Streubel,A.、Siepmann,J.、Bodmeier,R.、2006、「Gastroretentive drug delivery systems」、Expert Opin.Drug Deliver.3、217−3、およびChavanpatil,M.D.、Jain,P.、Chaudhari,S.、Shear,R.、Vavia,P.R.、「Novel sustained release, swellable and bioadhesive gastroretentive drug delivery system for olfoxacin」、Int.J.Pharm.、2006、epub March 24において見出される。拡張性、浮動および生体接着技術を利用して、本発明の化合物の吸収を最大にすることができる。
本発明の化合物を(例えば、注射、例えばボーラス注射または持続注入による)非経口投与用に製剤化することができ、およびアンプル、プレフィルドシリンジ、少容量輸液での単位剤形で、または保存剤が添加された複数回用量容器で提供することができる。前記組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョン、例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液、のような形態をとることができる。
注射用製剤のためのビヒクルは、適していることが当該技術分野において公知のものから選択することができ、それらとしては、水溶液または油性懸濁液、またはゴマ油、コーン油、綿実油もしくは落花生油を含むエマルジョン、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロースもしくは滅菌水溶液、および同様の薬学的ビヒクルが挙げられる。前記製剤は、生体適合性であり、生体分解性であるポリマー組成物、例えば、ポリ(乳酸−コ(co)−グリコール酸)も含むことがある。これらの材料をマイクロスフェアまたはナノスフェアにすることができ、それに薬物を充填し、そして優れた徐放性能を提供するためにさらにコーティングまたは誘導体化することができる。眼周囲または眼内注射に適するビヒクルとしては、例えば、注射グレードの水中の治療剤の懸濁液、リポソーム、および親油性物質に適するビヒクルが挙げられる。眼周囲または眼内注射用の他のビヒクルは、当該技術分野において周知である。
好ましい態様では、前記組成物を、人間への静脈内投与に適合した薬学的組成物として、常習的手順に従って製剤化する。典型的に、静脈内投与用の組成物は、滅菌等張性水性緩衝液中の溶液である。必要な場合には、前記組成物は、注射部位の痛みを軽減するために可溶化剤および局所麻酔薬、例えばリドカイン、を含むこともある。一般に、前記成分を別々に供給するか、一緒に混ぜ合わせて単位剤形で、例えば、活性薬剤の量を示すアンプルまたはサッシェなどの気密封止容器内の乾燥した凍結乾燥粉末または無水濃縮物として供給する。前記組成物を注入によって投与すべき場合には、無菌の薬学的グレードの水または食塩水が入っている輸液瓶を用いて施与することができる。前記組成物を注射によって投与する場合には、投与前に前記成分を混合できるように無菌の注射用水または食塩水のアンプルを提供することができる。
投与が注射によるとき、前記活性化合物を水性溶液で、具体的には生理学的に適合性の緩衝液、例えばハンクス溶液、リンガー溶液または生理的塩類緩衝液で、製剤化することができる。この溶液は、製剤化用剤、例えば懸濁化剤、安定剤および/または分散剤、を含有することがある。あるいは、前記活性化合物は、使用前に、適するビヒクル、例えば発熱物質不含の滅菌水、で構成するための粉末形態であることがある。もう1つの形態において、前記薬学的組成物は、ペプチドによって刺激される免疫応答を強化するために添加されるアジュバントも任意の他の物質を含まない。もう1つの態様において、前記薬学的組成物は、ペプチドへの免疫応答を阻害する物質を含む。製剤化の方法は、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences、最新版、Mack Publishing Co.、Easton P.に開示されているように、当該技術分野において公知である。
前に記載した製剤に加えて、前記薬剤をデポー調製物として製剤化することもできる。かかる長期作用性製剤は、移植もしくは皮膚を通しての送達(例えば、皮下にもしくは筋肉内に)、筋肉内注射、または経皮パッチの使用によって投与することができる。したがって、例えば、前記薬剤を、適するポリマー材料または疎水性材料を用いて(例えば、許容され得る油中のエマルジョンとして)、またはイオン交換樹脂を用いて、またはやや難溶の誘導体、例えばやや難溶の塩として、製剤化することができる。
もう1つの態様において、本発明の1つ以上の薬剤を含む薬学的組成物は、局所投与またじゃ特定の感染部位にまたはその付近に注射したとき、局所的および限局的作用を発揮する。例えば粘稠液、液剤、懸濁剤、ジメチルスルホキシド(DMSO)に基づく液剤、リポソーム製剤、ゲル、ゼリー、クリーム、ローション、軟膏、坐剤、フォームまたはエアゾール噴霧剤の、直接局所塗布(topical application)を局所投与のために用いて、例えば局所的および/または限局的作用を生じさせることができる。かかる製剤化のための薬学的に適切なビヒクルとしては、例えば、低級脂肪族アルコール、ポリグリコール(例えば、グリセロールまたはポリエチレングリコール)、脂肪酸のエステル、油、脂肪、シリコーンなどが挙げられる。かかる調製物は、保存剤(例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エステル)および/または抗酸化物質(例えば、アスコルビン酸およびトコフェロール)も含むことがある。Dermatological Formulations:Percutaneous absorption、Barry(編集)、Marcel Dekker Incl、1983も参照されたし。もう1つの態様では、脂肪酸合成経路阻害剤、例えばFASN遺伝子発現またはFASNタンパク質活性の阻害剤、を含む局所(local)/局所(topical)用製剤を使用して、表皮または粘膜ウイルス感染症を処置する。
本発明の薬学的組成物は、化粧品的にまたは皮膚科学的に許容され得るキャリアを含有することがある。かかるキャリアは、皮膚、爪、粘膜、組織および/または毛髪と適合性であり、ならびにこれらの要件を満たす任意の従来使用されている化粧品用または皮膚科学的キャリアを含むことができる。かかるキャリアを当業者は容易に選択することができる。皮膚軟膏を製剤化する際、本発明の薬剤または薬剤の組み合わせを、油性炭化水素基剤、無水吸収基剤、油中水型吸収基剤、水中油型の水で除去できる基剤および/または水溶性基剤で製剤化することができる。かかるキャリアおよび賦形剤の例としては、保水剤(例えば、尿素)、グリコール(例えば、プロピレングリコール)、アルコール(例えば、エタノール)、脂肪酸(例えば、オレイン酸)、界面活性剤(例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム)、ピロリドン、モノラウリン酸グリセロール、スルホキシド、テルペン(例えば、メントール)、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリマー、例えばポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性基剤を用いて、適切な増粘剤および/またはゲル化剤を添加して製剤化することができる。ローションは、水性または油性基剤を用いて製剤化することができ、一般に、1つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含有する。医薬品の送達用の経皮パッチの作製および使用は、当該技術分野において周知である。例えば、米国特許第5,023,252号、同第4,992,445号および同第5,001,139号明細書を参照されたし。かかるパッチを、医薬品の持続送達、拍動性送達またはオンデマンド送達用に作製することができる。
本発明の薬学的組成物および剤形を形成するために使用することができる滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油(例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、またはこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。さらなる滑沢剤としては、例えば、Syloidシリカゲル、合成シリカの凝固エアゾール、またはこれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、必要に応じて、前記薬学的組成物の約1重量パーセント未満の量で添加することができる。
本発明による組成物は、局所塗布に適する任意の形態であり得、該形態としては、水性、水性−アルコール性もしくは油性溶液、ローションもしくは血清分散液、水性、無水もしくは油性ゲル、水性相中に脂肪相を分散させることによって得られるエマルジョン(O/Wもしくは水中油)もしくは、逆に、(W/Oまたは油中水)、マイクロエマルジョンまたは代替的にマイクロカプセル、微粒子、またはイオンおよび/もしくは非イオンタイプの脂質小胞分散液が挙げられる。これらの組成物を従来の方法に従って調製することができる。本発明の薬剤以外の、本発明による組成物の種々の構成成分(constituent)の量は、当該分野で従来使用されている量である。これらの組成物は、特に、顔用、手用、身体用、および/もしくは粘膜用のまたは皮膚を洗浄するための、保護、処置またはケアクリーム、ミルク、ローション、ゲルまたはフォームを構成する。前記組成物は、石鹸またはクレンジングバーを構成する固体調製物からなることもある。
本発明の組成物は、化粧品分野および皮膚科学分野に共通のアジュバント、例えば、親水性または親油性ゲル化剤、親水性または親油性活性薬剤、保存剤、抗酸化物質、溶媒、芳香剤、フィラー、日焼け止め、臭気吸収剤および染料も含有することがある。これらの様々なアジュバントの量は、考慮される分野で従来使用されている量であり、例えば、その組成物の総重量の約0.01%から約20%である。これらのアジュバントをそれらの性質に依存して脂肪相に導入することもあり、水性相に導入することもあり、および/または脂質小胞に導入することもある。
もう1つの態様では、本発明の薬剤または薬剤の組み合わせを含む眼科用液剤、懸濁剤、軟膏またはインサートで眼ウイルス感染症を有効に処置することができる。前記活性成分を滅菌水溶液、例えば生理食塩水、緩衝溶液など、に溶解することにより、または使用前に溶解すべき粉末組成物を組み合わせることにより、点眼剤を調製することができる。当該技術分野において公知であるような他のビヒクルを選んでもよく、それらとしては、平衡塩溶液、食塩液、水溶性ポリエーテル、例えばポリエチレングリコール、ポリビニル、例えばポリビニルアルコールおよびポビドン、セルロース誘導体、例えばメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、石油誘導体、例えば鉱油および白色ワセリン、動物性脂肪、例えばラノリン、アクリル酸のポリマー、例えばカルボキシポリメチレンゲル、植物性脂肪、例えば落花生油、および多糖類、例えばデキストラン、およびグリコサミノグリカン、例えばヒアルロン酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。所望される場合には、点眼剤に通常使用されている添加剤を添加してもよい。かかる添加剤としては、等張化剤(例えば、塩化ナトリウムなど)、緩衝剤(例えば、ホウ酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなど)、保存剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノールなど)、増粘剤(例えば、糖類、例えばラクトース、マンニトール、マルトースなど;例えば、ヒアルロン酸またはその塩、例えばヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウムなど;例えば、ムコ多糖類、例えばコンドロイチン硫酸など;例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、架橋ポリアクリラート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、または当業者に公知の他の剤)が挙げられる。
本組成物の構成要素の溶解度を該組成物中の界面活性剤または他の適切な共溶媒によって増強することができる。かかる共溶媒としては、ポリソルベート20、60および80、Pluronic F68、F−84およびP−103、シクロデキストリン、または当業者に公知の他の剤が挙げられる。かかる共溶媒を約0.01重量%から2重量%のレベルで利用することができる。
本発明の組成物を複数回投与用形態に包装することができる。使用中の微生物汚染を防止するために保存剤が好まれることがある。適する保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、Onamer M、または当業者に公知の他の剤が挙げられる。先行技術分野において、保存剤などの眼科用産物は、0.004%から0.02%のレベルで利用されることがある。本願の組成物では、前記保存剤、好ましくは塩化ベンザルコニウム、を0.001重量%から0.01重量%未満のレベル、例えば0.001重量%から0.008重量%、好ましくは約0.005重量%で利用することがある。0.005%の塩化ベンザルコニウムの濃度は、本発明の組成物を微生物の攻撃から保護するのに十分であり得ることが判明した。
もう1つの態様では、本発明の薬剤または薬剤の組み合わせを含む耳用液剤、懸濁剤、軟膏またはインサートで耳のウイルス感染症を有効に処置することができる。
もう1つの態様では、懸濁形態ではなく、作用部位へのより迅速で定量的な吸収を可能にする可溶性形態で、本発明の薬剤を送達する。一般に、ゼリー、クリーム、ローション、坐剤および軟膏などの製剤は、一定のエリアに本発明の薬剤へのより長期の曝露をもたらすことができ、その一方で溶液での製剤、例えば噴霧剤は、より即時的で短期の曝露をもたらす。
局所/局所適用に関するもう1つの態様において、前記薬学的組成物は、1つ以上の浸透増強剤を含むことがある。例えば、それらの製剤は、浸透を増大させるまたは、浸透性バリア、例えば皮膚、を越えての本発明の薬剤または薬剤の組み合わせの送達を助ける、適する固体またはゲル相キャリアまたは賦形剤を含むことがある。これらの浸透増強化合物の多くが局所用製剤の技術分野では公知であり、それらとしては、例えば、水、アルコール(例えば、テルペン様、メタノール、エタノール、2−プロパノール)、スルホキシド(例えば、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、テトラデシルメチルスルホキシド)、ピロリドン(例えば、2−ピロリドン、N−メチル−2−ピロリドン、N−(2−ヒドロキシエチル)ピロリドン)、ラウロカプラム、アセトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフルフリルアルコール、L−α−アミノ酸、アニオン性、カチオン性、両性または非イオン性界面活性剤(例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム)、脂肪酸、脂肪アルコール(例えば、オレイン酸)、アミン、アミド、クロフィブリン酸アミド、ヘキサメチレンラウラミド、タンパク質分解酵素、α−ビスアボロール(α−bisabolol)、d−リモネン、尿素およびN,N−ジエチル−m−トルアミドなどが挙げられる。さらなる例としては、保水剤(例えば尿素)、グリコール(例えば、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール)、モノラウリン酸グリセロール、アルカン、アルカノール、ORGELASE、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、および/または他のポリマーが挙げられる。もう1つの態様において、前記薬学的組成物は、1つ以上のかかる浸透増強剤を含む。
もう1つの態様において、局所/局所塗布用の薬学的組成物は、1つ以上の抗菌保存剤、例えば、第四アンモニウム化合物、有機水銀化合物、p−ヒドロキシベンゾアート、芳香族アルコール、クロロブタノールなどを含むことがある。
胃腸ウイルス感染症は、本発明の薬剤または薬剤の組み合わせを含む経口または直腸送達液剤、懸濁剤、軟膏、浣腸剤および/または坐剤で有効に処置することができる。
呼吸器ウイルス感染症は、本発明の薬剤または薬剤の組み合わせを含むエアゾール液剤、懸濁剤または乾燥粉剤で有効に処置することができる。吸入による投与は、肺のウイルス感染症、例えばHRV感染症、の処置に特に有用である。前記エアゾールを、呼吸器系または鼻道を通して投与することができる。例えば、本発明の組成物を適するキャリア、例えば薬学的に許容され得る噴射剤、に懸濁または溶解させ、鼻噴霧剤または吸入剤を使用して肺に直接投与することができることは、当業者には理解される。例えば、脂肪酸合成経路阻害剤、例えばFASN遺伝子発現またはFASNタンパク質活性の阻害剤、を含むエアゾール製剤を、例えば鼻噴霧剤または吸入剤として投与するために、噴射剤にまたは溶媒と噴射剤の混合物に溶解、懸濁または乳化させることができる。エアゾール製剤は、当該技術分野において従来使用されているような任意の許容され得る噴射剤、例えば、化粧品的にまたは皮膚科学的にまたは薬学的に許容され得る噴射剤、を圧力がかけられた状態で含有し得る。
鼻投与用のエアゾール製剤は、一般に、滴剤または噴霧剤で鼻道に投与されるように設計された水性溶液である。鼻用液剤は、一般に等張性である点では鼻分泌物に類似したものであり得、また約5.5から約6.5のpHを維持するようにわずかに緩衝化され得るが、この範囲外のpH値をさらに用いることができる。抗菌剤または保存剤もこの製剤に含めることができる。
本発明の薬剤または薬剤の組み合わせが鼻または口呼吸経路により投与されたときに被験体の呼吸樹に運ばれるように、吸入および吸入剤のためのエアゾール製剤を設計することができる。例えばネブライザーによって、吸入液剤を投与することができる。微粉状または液体薬物を含む吸入剤または吹入剤(insufflation)は、例えば拡散(disbursement)を助けるために、噴射剤中の前記薬剤または薬剤の組み合わせの溶液または懸濁液の医薬エアゾールとして呼吸器系に送達することができる。噴射剤は、ハロカーボン、例えば、フルオロカーボン、例えばフッ素化塩素化炭化水素、ヒドロクロロフルオロカーボンおよびヒドロクロロカーボン、ならびに炭化水素および炭化水素エーテルを含む、液化ガスであり得る。
本発明において有用なハロカーボン噴射剤としては、すべての水素がフッ素で置換されているフルオロカーボン噴射剤、すべての水素が塩素および少なくとも1個のフッ素で置換されているクロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカーボン噴射剤、ならびに水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤が挙げられる。ハロカーボン噴射剤は、1994年12月27日に発行されたJohnsonの米国特許第5,376,359号明細書;1993年3月2日に発行されたByronらの米国特許第5,190,029号明細書;および1998年7月7日に発行されたPurewalらの米国特許第5,776,434号明細書に記載されている。本発明において有用な炭化水素噴射剤としては、例えば、プロパン、イソブタン、n−ブタン、ペンタン、イソペンタンおよびネオペンタンが挙げられる。炭化水素のブレンドも噴射剤として使用することができる。エーテル噴射剤としては、例えば、ジメチルエーテル(単数)ならびにジメチルエーテル(複数)が挙げられる。本発明のエアゾール製剤は、1つより多くの噴射剤を含むこともある。例えば、前記エアゾール製剤は、同じクラスからの1つより多くの噴射剤、例えば2つ以上のフルオロカーボン;または異なるクラスからの1つより多くの、2つより多くの、3つより多くの噴射剤、例えばフルオロ炭化水素と炭化水素、を含むことがある。圧縮ガス、例えば、不活性ガス、例えば二酸化炭素、亜酸化窒素または窒素、を用いて本発明の薬学的組成物を施与することもできる。
エアゾール製剤は、他の構成要素、例えば、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ならびに界面活性剤または他の構成要素、例えば油および洗浄剤、も含むことがある。これらの構成要素は、前記製剤の安定化および/またはバルブ構成要素の潤滑に役立ち得る。
前記エアゾール製剤を圧力がかけられた状態で包装することができ、ならびに溶液、懸濁液、エマルジョン、粉末および半固体調製物を使用してエアゾールとして前記エアゾール製剤を製剤化することができる。例えば、溶液エアゾール製剤は、(実質的に)純粋な噴射剤中の、または噴射剤と溶媒の混合物としての、本発明の薬剤、例えば、脂肪酸合成経路阻害剤、例えばFASN遺伝子発現またはFASNタンパク質活性の阻害剤、の溶液を含むことができる。前記溶媒は、前記薬剤を溶解するおよび/または前記噴射剤の蒸発を遅らせるために使用することができる。本発明において有用な溶媒としては、例えば、水、エタノールおよびグリコールが挙げられる。適する溶媒の任意の組み合わせを使用することができ、必要に応じて、保存剤、抗酸化物質および/または他のエアゾール構成要素と組み合わせることができる。
エアゾール製剤は、分散液または懸濁液であることもある。懸濁エアゾール製剤は、本発明の薬剤、例えば、脂肪酸合成経路阻害剤、例えばFASN遺伝子発現またはFASNタンパク質活性の阻害剤、または該薬剤の組み合わせの懸濁液と分散剤とを含むことがある。本発明において有用な分散剤としては、例えば、トリオレイン酸ソルビタン、オレイルアルコール、オレイン酸、レシチンおよびコーン油が挙げられる。懸濁エアゾール製剤は、滑沢剤、保存剤、抗酸化物質および/または他のエアゾール構成要素も含むことがある。
同様に、エアゾール製剤をエマルジョンとして製剤化することができる。エマルジョンエアゾール製剤は、本発明の薬剤、例えば、脂肪酸合成経路阻害剤、例えばFASN遺伝子発現またはFASNタンパク質活性の阻害剤、または該薬剤の組み合わせばかりでなく、例えば、アルコール、例えばエタノール、界面活性剤、水、および噴射剤を含むことがある。使用される界面活性剤は、非イオン性、アニオン性またはカチオン性であり得る。エマルジョンエアゾール製剤の1つの例は、例えば、エタノール、界面活性剤、水および噴射剤を含む。エマルジョンエアゾール製剤のもう1つの例は、例えば、植物油、モノステアリン酸グリセリルおよびプロパンを含む。
本発明の化合物を坐剤としての投与用に製剤化することができる。低融点ワックス、例えば、トリグリセリドの混合物、脂肪酸グリセリド、Witepsol S55(ドイツ国、Dynamite Nobel Chemicalの商標)、またはカカオ脂を先ず融解し、前記活性構成要素を例えば撹拌により均質に分散させる。その後、その融解均質混合物を慣習的なサイズの型に注入し、放置して冷却し、固化させる。
本発明の化合物を膣投与用に製剤化することができる。当該技術分野において適切であることが公知であるようなキャリアを活性成分に加えて含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたは噴霧剤。
加えて、局所、眼内、眼周囲または全身投与のため、インサート上の、インサート中の、またはインサートに結合させた徐放製剤において使用するための生体適合性ポリマーに本発明の化合物を放出可能に結合し得ることが想定される。点眼可能な製剤を形成する水溶性ポリマーを用いて生体適合性ポリマーからの制御放出を利用することもできる。眼内移植または注入に適する製剤において、徐放投与のために、例えばPLGAマイクロスフェアまたはナノスフェアなどの生体適合性ポリマーからの制御放出を利用することもできる。任意の適する生体分解性で生体適合性のポリマーを使用することができる。
本発明での使用に適する薬学的組成物は、前記活性成分が有効量で存在する、すなわち、少なくとも1つのウイルス感染症を有する宿主においてまたはがんを有する被験体において治療的および/または予防的利益を達成するために有効な量で存在する組成物を含む。特定の用途のために有効な実際の量は、処置する状態(単数または複数)、被験体の状態、製剤、および投与経路、ならびに当業者に公知の他の要因に依存する。脂肪酸合成経路阻害剤、例えばFASN遺伝子発現またはFASNタンパク質活性の阻害剤、の有効量の決定は、本開示にかんがみて当業者の能力の十分に範囲内であり、常習的最適化技術を用いて決定される。
ヒトにおいて使用するための有効量を動物モデルから決定することができる。例えば、動物において有効であることが判明した循環、肝臓、局所および/または胃腸濃度を達成するように、ヒトのための用量を製剤化することができる。当業者は、特に、本明細書に記載する動物モデルの実験データにかんがみて、ヒトでの使用のための有効量を決定することができる。動物データおよび他のタイプの同様のデータに基づき、当業者は、ヒトにとって適切な本発明の組成物の有効量を決定することができる。
本発明の薬剤または薬剤の組み合わせに言及するときの有効量は、医学および薬学的技術分野における様々な規制もしくは諮問組織(例えば、FDA、AMA)のいずれかにより、または製造業者もしくは供給業者により推奨または承認されている用量範囲、投与方式、製剤化などを一般に意味する。
さらに、in vitro実験結果に基づいて、脂肪酸合成経路阻害剤、例えばFASN遺伝子発現またはFASNタンパク質活性の阻害剤、についての適切な用量を決定することができる。例えば、脂肪酸合成経路構成要素、例えばFASN遺伝子発現またはFASNタンパク質活性、の阻害に関する薬剤のin vitro力価は、同様の生物学的効果を達成するための有効なin vivo投薬の開発に有用な情報を提供する。
もう1つの態様において、本発明の薬剤の投与は、断続的であることがあり、例えば、2日ごとに1回、3日ごと、5日ごと、週1回、月に1または2回などの投与であることがある。もう1つの態様では、前記量、形態、および/または異なる形態の量を、異なる投与時点で変えることができる。
当業者は、患者において特定の薬剤の投与の効果をモニターすることができる。例えば、当該技術分野において標準的な技術、例えば、CD4細胞カウントおよび/またはPCRによって検出されるようなウイルスレベルの測定、によりHIVウイルス負荷レベルを決定することができる。他の技術は、当業者には明らかである。
さて、様々な態様および本発明の態様を広く記載したが、これらの態様は、以下の実施例を参照することにより、より容易に理解される。以下の実施例は、例証として提供するものであり、明記していない限り限定的であることを意図したものではない。
実施例−本開示の化合物の合成
一般原則:記載するすべての反応および手技は、十分に換気されているドラフトチャンバで行った。高圧または減圧で行った操作および反応は、ブラストシールドの背後で行った。略語:ACN、アセトニトリル;AcOH、酢酸;AIBN、アゾビスイソブチロニトリル;BuLi、ブチルリチウム;CDI、1,1’−カルボニルジイミダゾール;DBU、1,8−ジアゾビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン;DCE、1,2−ジクロロエタン;DCM、ジクロロメタンまたは塩化メチレン;DIEA、N,N−ジイソプロピルエチルアミン;DMAP、4−ジメチルアミノピリジン;DMF、N,N−ジメチルホルムアミド;DMSO、ジメチルスルホキシド;EDC、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド;EDCI、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩;EtOAc、酢酸エチル;EtOH、エタノール;HATU、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート;HBTU、O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートまたは2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスファート;HMPA、ヘキサメチルホスホルアミド;HOAc、酢酸;HOBT、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;LDA、リチウムジイソプロピルアミン;MeOH、メタノール;MsCl、メタンスルホニルクロリド;MsOH、メタンスルホン酸;NBS、N−ブロモスクシンイミド;NIS、N−ヨードスクシンイミド;PE、石油エーテル;PTAT、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド;PTSA、p−トルエンスルホン酸;Py、ピリジン;Pyr、ピリジン;TEA、トリエチルアミン;TFA,トリフルオロ酢酸;THF、テトラヒドロフラン;TMSCl、クロロトリメチルシラン;TsOH、p−トルエンスルホン酸。
一般原則:記載するすべての反応および手技は、十分に換気されているドラフトチャンバで行った。高圧または減圧で行った操作および反応は、ブラストシールドの背後で行った。略語:ACN、アセトニトリル;AcOH、酢酸;AIBN、アゾビスイソブチロニトリル;BuLi、ブチルリチウム;CDI、1,1’−カルボニルジイミダゾール;DBU、1,8−ジアゾビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン;DCE、1,2−ジクロロエタン;DCM、ジクロロメタンまたは塩化メチレン;DIEA、N,N−ジイソプロピルエチルアミン;DMAP、4−ジメチルアミノピリジン;DMF、N,N−ジメチルホルムアミド;DMSO、ジメチルスルホキシド;EDC、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド;EDCI、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩;EtOAc、酢酸エチル;EtOH、エタノール;HATU、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート;HBTU、O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートまたは2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスファート;HMPA、ヘキサメチルホスホルアミド;HOAc、酢酸;HOBT、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;LDA、リチウムジイソプロピルアミン;MeOH、メタノール;MsCl、メタンスルホニルクロリド;MsOH、メタンスルホン酸;NBS、N−ブロモスクシンイミド;NIS、N−ヨードスクシンイミド;PE、石油エーテル;PTAT、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド;PTSA、p−トルエンスルホン酸;Py、ピリジン;Pyr、ピリジン;TEA、トリエチルアミン;TFA,トリフルオロ酢酸;THF、テトラヒドロフラン;TMSCl、クロロトリメチルシラン;TsOH、p−トルエンスルホン酸。
化合物1.1.4−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。窒素下、−78℃でテトラヒドロフラン(800mL)中の1−ブロモ−4−ヨードベンゼン(93.7g、331.21mmol、1.10当量)の撹拌溶液に、30分の間、ブチルリチウムの溶液(150mL、THF中2.43M、1.05当量)を一滴ずつ添加した。得られた溶液を2時間、−78℃で撹拌した。その後、これに、テトラヒドロフラン(800mL)中の4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(60g、301.13mmol、1.00当量)の溶液を−78℃で撹拌しながら30分の間、一滴ずつ添加した。1時間、−78℃で撹拌した後、350mLのH2Oで反応を注意深く失活させた。得られた混合物を2×400mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:200〜1:10)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、91g(85%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
化合物1.2.4−(4−シアノフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。窒素下、DMF(400mL)中の4−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物1.1、36g、101.05mmol、1.00当量)、Pd(PPh3)4(11.7g、10.12mmol、0.05当量)、およびZn(CN)2(17.9g、152.44mmol、1.51当量)の溶液を一晩、80℃で撹拌した。周囲温度に達した後に、600mLのFeSO4(飽和水溶液)の添加により反応を失活させ、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を激しく撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、1MのFeSO4、水そして酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水性相を2×300mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を1×200mLの炭酸カリウム(飽和水溶液)、続いて1×200mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:200〜1:5)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、23g(75%)の表題化合物を白色固体として得た。
化合物1.3.4−(4−シアノフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル。丸底フラスコにピリジン(40mL)中の4−(4−シアノフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物1.2、2g、6.61mmol、1.00当量)の溶液を入れた。POCl3(10.16g、66.26mmol、10.02当量)を注意深く添加した。得られた混合物を窒素下で一晩、室温で撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物を20mLのDCMに溶かし、2×20mLの重炭酸ナトリウム(水溶液)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、PE/EtOAc(100:1〜30:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、1.4g(74%)の表題化合物を白色固体として得た。
化合物1.4.4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。酢酸エチル(20mL)中の4−(4−シアノフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(化合物1.3、500mg、1.76mmol、1.00当量)の溶液が入っている丸底フラスコを窒素ガスでパージした。その後、その溶液にパラジウム担持炭素(0.1g、10%、60%水)を添加し、その後、そのフラスコを窒素でさらにパージした。その後、雰囲気を水素に変え、その混合物を一晩、室温で撹拌した。その系を窒素でパージした後、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、0.2g(40%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
化合物1.5.4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩。100mL三つ口丸底フラスコに酢酸エチル(60mL)中の4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物1.4、4g、13.99mmol、1.00当量)の溶液を入れた。塩化水素(ガス)でその溶液をバブリングし、得られた混合物を1時間、室温で撹拌した。形成された沈殿を濾過によって収集し、乾燥させて、2.2g(71%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)187(M+H)+。
化合物1.6.3−ブロモ−4−メチル安息香酸メチル。メタノール(100mL)中の3−ブロモ−4−メチル安息香酸(20g、93.00mmol、1.00当量)および硫酸(20mL)の溶液を一晩、80℃で撹拌した。その後、その混合物を減圧下で濃縮し、残留物を500mLの酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を3×200mLの水、1×200mLの重炭酸ナトリウム(水溶液)、続いて1×200mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、乾燥させて、20g(94%)の表題化合物を暗赤色油状物として得た。
化合物1.7.3−シアノ−4−メチル安息香酸メチル。N,N−ジメチルホルムアミド(250mL)中の3−ブロモ−4−メチル安息香酸メチル(化合物1.6、18g、78.58mmol、1.00当量)、Zn(CN)2(11.1g、94.87mmol、1.20当量)およびPd(PPh3)4(7.3g、6.32mmol、0.08当量)の混合物を窒素雰囲気下、100℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後に、200mLのFeSO4(飽和水溶液)の注意深い添加によって反応を失活させ、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を激しく撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、1M FeSO4、水、そして酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水性相を2×500mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を3×200mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、11g(76%)の表題化合物をオフホワイト固体として得た。
化合物1.8.3−(N’−ヒドロキシカルバミミドイル)−4−メチル安息香酸メチル。テトラヒドロフラン(100mL)中の3−シアノ−4−メチル安息香酸メチル(化合物1.7、8g、43.38mmol、1.00当量、95%)、NH2OH・HCl(3.785g、54.86mmol、1.20当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、17.7g、136.95mmol、3.00当量)の混合物を一晩、70℃で撹拌した。室温に冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水に溶かし、そのpHを塩化水素(水溶液、1M)で2〜3に調整した。その混合物を3×40mLの酢酸エチルで洗浄した後、水性層のpHをNaOH(水溶液、2M)で8〜9に調整し、その後、3×30mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、2.76g(29%)の表題化合物を白色固体として得た。
化合物1.9.3−カルバミミドイル−4−メチル安息香酸メチル。メタノール(150mL)中の3−(N’−ヒドロキシカルバミミドイル)−4−メチル安息香酸メチル(化合物1.8、8g、36.50mmol、1.00当量、95%)の溶液が入っている丸底フラスコを窒素ガスでパージした。その溶液にパラジウム担持炭素(9g、10%、60%水)を添加し、その後、そのフラスコを窒素ガスでさらにパージした。その後、雰囲気を水素に変え、その混合物を一晩、25℃で、バルーン下で撹拌した。その系を窒素でパージした後、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、4g(54%)の表題化合物を褐色固体として得た。
化合物1.10.1 3−ブロモジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン。0℃で窒素下、テトラヒドロフラン(100mL)中のジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(10g、99.88mmol、1.00当量)およびNH4OAc(3.56g、46.23mmol)の混合物にN−ブロモスクシンイミド(17.8g、100.00mmol、1.00当量)を幾度かに分けて添加した。得られた混合物を一晩、30℃、窒素下で撹拌した。その後、その反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1/10〜1/5)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、15g(50%)の表題化合物を褐色油状物として得た。
化合物1.10.4−メチル−3−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)安息香酸メチル。CH3CN(15mL)中の3−カルバミミドイル−4−メチル安息香酸メチル(化合物1.9、400mg、1.98mmol、1.00当量、95%)、3−ブロモジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物1.10.1、750mg、2.09mmol、1.00当量)および炭酸カリウム(580mg、4.20mmol、2.00当量)の混合物を一晩、80℃、窒素下で撹拌した。周囲温度に冷却した後、その反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を50mLの酢酸エチルに溶解させ、2×10mLのH2Oで洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してその残留物を精製し、酢酸エチル/石油エーテル(1/3)を使用して精製して、0.21g(37%)の表題化合物を白色固体として得た。
化合物1.11.4−メチル−3−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)安息香酸。12mLメタノール/H2O(2:1)中の4−メチル−3−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)安息香酸メチル(化合物1.10、210mg、0.73mmol、1.00当量、95%)および水酸化ナトリウム(92.65mg、2.32mmol、3.00当量)の混合物を油浴の中で60℃で撹拌した。2時間後、その反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を5mLのH2Oに溶かした。得られた混合物を3×10mLの酢酸エチルで洗浄し、その後、塩化水素(水溶液、2M)を使用して水性層のpHを2〜3に調整した。得られた混合物を3×30mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、0.21g(89%)の表題化合物を白色固体として得た。
化合物1.メチル4−(1−(4−メチル−3−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。DMF中の4−メチル−3−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)安息香酸(化合物1.11、60mg、0.22mmol、1.00当量、95%)、EDCI(88.4mg、0.46mmol、2.00当量)、DMAP(85.12mg、0.70mmol、3.00当量)および4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、52mg、0.23mmol、1.00当量)の混合物を室温で撹拌した。3時間後、その反応混合物を40mLのDCMで希釈し、2×10mLのNH4Cl(飽和水溶液)、続いて2×10mLのブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。その粗生成物(約100mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−006(Waters)):カラム、SunFire PrepC18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(15.0%CH3CNから12分間で42.0%に上昇、1分間で100.0%に上昇);検出器、uv254/220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、32.9mg(34%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)427(M+H)+。
化合物2.1.5−ヨード−2,4−ジメチル安息香酸。酢酸(150mL)中の2,4−ジメチル安息香酸(20g、133.18mmol、1.00当量)、過ヨウ素酸ナトリウム(14.27g、66.72mmol、0.50当量)、ヨウ素(37.25g、146.76mmol、1.10当量)および硫酸(1.96g、19.98mmol、0.15当量)の溶液を油浴の中で110℃で撹拌した。6時間後、その反応混合物を放置して周囲温度に至らせ、その後、1.2Lの水で希釈した。これに800mLのNa2S2O3水溶液(飽和水溶液)を注意深く添加した。結果として生じた固体を濾過によって収集し、1.2Lの酢酸エチルに溶解させ、1×300mLのNa2S2O3(飽和水溶液)、続いて1×400mLのブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。その粗製残留物をエタノール:H2O(2:1)から再結晶させて、30g(82%)の表題化合物を白色固体として得た。
化合物2.2.5−ヨード−2,4−ジメチル安息香酸メチル。メタノール(100mL)中の5−ヨード−2,4−ジメチル安息香酸(化合物2.1、10g、32.60mmol、1.00当量、90%)および硫酸(10mL)の溶液を一晩、80℃で撹拌した。室温に冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮し、残留物を200mLの酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を3×50mLの水、2×50mLの重炭酸ナトリウム(飽和水溶液)、続いて2×50mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、9.2g(88%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
化合物2.3.5−シアノ−2,4−ジメチル安息香酸メチル。N,N−ジメチルホルムアミド(120mL)中の5−ヨード−2,4−ジメチル安息香酸メチル(化合物2.2、9.2g、31.71mmol、1.00当量)、Zn(CN)2(4.46g、38.12mmol、1.20当量)およびPd(PPh3)4(2.93g、2.54mmol、0.08当量)の溶液を窒素雰囲気下、100℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後に、100mLのFeSO4(飽和水溶液)の注意深い添加によって反応を失活させ、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を激しく撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、1M FeSO4、水、そして酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水性相を2×100mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を2×20mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、6.2g(93%)の表題化合物を白色固体として得た。
化合物2.4.5−(N’ヒドロキシカルバミミドイル)−2,4−ジメチル安息香酸メチル。EtOH(20mL)中の5−シアノ−2,4−ジメチル安息香酸メチル(化合物2.3、6g、28.54mmol、1.00当量、90%)およびNH4OH(10mL、5.00当量、水中50%)の溶液を油浴の中で100℃で撹拌した。2時間後、その混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を100mLの酢酸エチルで希釈し、2×20mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、4.66g(66%)の表題化合物を白色固体として得た。
化合物2.5.5−カルバミミドイル−2,4−ジメチル安息香酸メチル塩酸塩。AcOH(21mL)中の5−(N’−ヒドロキシカルバミミドイル)−2,4−ジメチル安息香酸メチル(化合物2.4、4.66g、18.87mmol、1.00当量、90%)およびAc2O(2.36g、23.09mmol、1.10当量)の溶液を室温で撹拌した。5分後、そのフラスコを窒素でパージし、HCOOK(8.8g、104.76mmol、5.00当量)およびパラジウム担持炭素(10%、2.33g)を添加した。フラスコを窒素、続いて水素でパージした。その混合物を水素雰囲気(バルーン)下、室温で4時間撹拌した。その系を窒素でパージした後、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を50mLのエタノールに溶解させ、そのpHを塩化水素(水溶液、5M)で5〜6に調整した。結果として生じた固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、4gの表題化合物を白色固体として得た。
化合物2.6.2−(5−(メトキシカルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル。CH3CN(15mL)中の5−カルバミミドイル−2,4−ジメチル安息香酸メチル塩酸塩(methyl methyl 5−carbamimidoyl−2,4−dimethylbenzoate hydrochloride)(化合物2.5、500mg、90%)、3−ブロモ−4−オキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(860mg、2.78mmol)および炭酸カリウム(570mg、4.12mmol)の混合物を一晩、窒素下、80℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、その反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を25mLの酢酸エチルに溶解させ、2×10mLのH2Oで洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。このようにして得た粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を溶離剤として用いて精製して、0.3gの表題化合物を白色固体として得た。
化合物2.7.5−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸。15mLのメタノール/H2O(2:1)中の2−(5−(メトキシカルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(化合物2.6、300mg、0.70mmol、1.00当量、90%)および水酸化ナトリウム(62mg、1.55mmol、2.00当量)の混合物を油浴の中で40℃で撹拌した。2時間後、その反応混合物を減圧下でその体積の約1/3に濃縮した。残存混合物のpH値を塩化水素(水溶液、1M)で3〜4に調整した。結果として生じた固体を濾過によって収集し、オーブンの中で減圧下で乾燥させて、0.2g(69%)の表題化合物を黄色固体として得た。
化合物2.8.2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル。DMF(5mL)中の化合物2.7(125mg、0.30mmol、1.00当量、90%)、DIEA(130.5mg、1.01mmol、3.00当量)、HBTU(256.2mg、0.68mmol、2.00当量)および4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、75mg、0.30mmol、1.00当量)の溶液を一晩、室温で撹拌した。その後、その反応混合物を50mLの酢酸エチルで希釈し、2×20mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してその残留物を精製し、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を使用して精製して、0.1g(55%)の表題化合物を黄色固体として得た。
化合物2.9.4−(1−(2,4−ジメチル−5−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。ジクロロメタン(3mL)中の2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(化合物2.8、100mg、0.17mmol、1.00当量、90%)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。2時間後、その反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶かし、重炭酸ナトリウム(飽和水溶液)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、0.1g(68%)の表題化合物を黄色固体として得た。
化合物2.4−(1−(5−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。窒素下、DMF(2mL)中の4−(1−(2,4−ジメチル−5−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物2.9、20mg、0.02mmol、1.00当量、50%)の撹拌混合物に、DMF(0.2mL)中のAc2O(2.4mg、0.02mmol、1.00当量)の溶液を0℃で一滴ずつ添加した。得られた溶液を水/氷浴の中で1時間、0〜3℃で撹拌した。その後、その反応混合物を50mLの酢酸エチルで希釈し、2×20mLのブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。その粗製残留物(50mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−006(Waters)):カラム、xbridge C18;移動相、0.05%NH3・H2Oを伴う水とCH3CN(2分間、5%CH3CNを保持、10分間で20%〜46%に上昇、12分間で100%に上昇、14分間で20%に降下);検出器、UV254/220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、5.5mgの表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)482(M+H)+。
化合物3.4−(1−(3−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)468(M+H)+。
化合物4.4−(1−(4−メチル−3−(5−(メチルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)504(M+H)+。
化合物5.4−(1−(5−(5−(イソプロピルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)546(M+H)+。
化合物6.4−(1−(2,4−ジメチル−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル。化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)459(M+H)+。
化合物7.2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−N,N−ジメチル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−スルホンアミド。化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)547(M+H)+。
化合物8.(2,4−ジメチル−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)フェニル)(4−(4−トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−1−イル)メタノン。化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)484(M+H)+。
化合物9.2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−N−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキサミド。化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)496(M+H)+。
化合物11.1.4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。窒素下、−78℃でジクロロメタン(250mL)中の化合物1.2(5g、16.54mmol、1.00当量)の撹拌溶液にDeoxo−Fluor(登録商標)(4.4g、19.89mmol、1.20当量)を一滴ずつ添加した。得られた混合物を1時間、−78℃で撹拌した。その後、その反応混合物を50mLの重炭酸ナトリウム(飽和水溶液)の添加により注意深く失活させ、3×100mLのジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を150mLのブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:30)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、2.5g(35%)の表題化合物を白色固体として得た。
化合物11.2.4−(4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。DCM(40mL)中の化合物11.1(620mg、1.02mmol、1.00当量、50%)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(6g、52.62mmol、51.66当量)を一滴ずつ添加した。周囲温度で2時間撹拌した後、その混合物を減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶かし、重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。相を分離し、水性層を2×50mLのDCMで抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、0.4gの表題化合物を薄黄色固体として得た。m/z(ES+)205(M+H)+。
化合物11.2HCl塩.4−(4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩。化合物1.5の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつ化合物1.4の代わりに化合物11.1を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)205(M+H)+。
化合物11.4−(1−(2,4−ジメチル−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつ化合物1.5の代わりに化合物11.2を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)459(M+H)+。
化合物12.(4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル)(2,4−ジメチル−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)フェニル)メタノン。化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)450(M+H)+。
化合物13.2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−N−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド。化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)482(M+H)+。
化合物14.4−(1−(2,4−ジメチル−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)441(M+H)+。
化合物15.(2,4−ジメチル−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)フェニル)(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン−1−イル)メタノン。化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)500(M+H)+。
化合物16.1.N2−(2−メトキシエチル)−N2−メチル−5−ニトロピリジン−2,4−ジアミン。DMF(20mL)中の2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−アミン(500mg、2.88mmol、1.00当量)、トリエチルアミン(1.167g、11.53mmol、4.00当量)および(2−メトキシエチル)(メチル)アミン(514mg、5.77mmol、2.00当量)の溶液をブラストシールドの背後の封管の中で55℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、その混合物を100mLの水で希釈し、3×150mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、723mg(粗製)の表題化合物を暗赤色油状物として得た。
化合物16.2.N2−(2−メトキシエチル)−N2−メチルピリジン−2,4,5−トリアミン。メタノール(30mL)中の化合物16.1(400mg、1.77mmol、1.00当量))の溶液が入っている丸底フラスコを窒素ガスでパージした。その後、その溶液にパラジウム担持炭素(40mg、10%、60%水)を添加した。そのフラスコを窒素でさらにパージし、その後、雰囲気を水素に変えた。その混合物を室温で、水素を有するバルーンのもとで4時間撹拌した。その系を窒素でパージした後、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、300mg(86%)の表題化合物を薄褐色固体として得た。この粗生成物は不安定であることが判明したので直ちに使用した。
化合物16.3.5−ホルミル−2,4−ジメチル安息香酸。窒素下、−78℃でテトラヒドロフラン(150mL)中の5−ヨード−2,4−ジメチル安息香酸(化合物2.1、5g、18.11mmol、1.00当量)の撹拌溶液にn−BuLi(THF中2.5M、18mL、2.50当量)を一滴ずつ添加した。−78℃で1時間撹拌した後、DMF(5g、68.4mmol、3.80当量)を一滴ずつ添加した。得られた混合物を−78℃でさらに0.5時間撹拌し、その後、50mLの水をゆっくりと添加することによって注意深く失活させた。その後、そのpHを、HCl水溶液(水溶液、6M)を使用して約3〜4に調整した。その混合物を3×200mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。このようにして得た残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10〜1:5)を勾配として用いて精製して、2.4g(74%)の表題化合物を白色固体として得た。
化合物16.4.4−(1−(5−ホルミル−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。DMF(15mL)中の5−ホルミル−2,4−ジメチル安息香酸(化合物16.3、950mg、5.33mmol、1.10当量)の撹拌溶液に、DIEA(2.48g、19.19mmol、4.00当量)、続いてHBTU(3.67g、9.68mmol、2.00当量)、そして4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、1.07g、4.80mmol、1.00当量)を添加した。一晩、周囲温度で撹拌した後、60mLの水の添加によって反応を失活させた。得られた混合物を3×150mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10〜1:3)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、1.4g(84%)の表題化合物を褐色油状物として得た。
化合物16.4−(1−(5−(6−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。エタノール(20mL)中の化合物16.2(300mg、1.53mmol、1.30当量)、化合物16.4(407mg、1.17mmol、1.00当量)および酢酸アンモニウム(362mg、4.70mmol、4.00当量)の溶液を油浴の中で一晩、70℃で撹拌した。その後、その得られた混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10〜2:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、約200mgの生成物を得、それをさらに次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−006(Waters)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(2分間、5.0%CH3CNを保持、1分間で25.0%に上昇、12分間で55.0%に上昇、1分間で100.0%に上昇);検出器、UV254/220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、150mg(24%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)523(M+H)+。
化合物17.4−(1−(2,4−ジメチル−5−(6−モルホリノ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)521(M+H)+。
化合物18.4−(1−(2,4−ジメチル−5−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)534(M+H)+。
化合物19.4−(1−(2,4−ジメチル−5−(6−(ピペラジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)519(M+H)+。
化合物20.1.5−ニトロ−2−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−4−アミン。還流冷却器を装備した500mL丸底フラスコに2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−アミン(2.00g、11.5mmol、1.0当量)、ピロリジン(2.86mL、34.6mmol、3.0当量)、炭酸カリウム(4.78g、34.6mmol、3.0当量)およびアセトニトリル(50mL)を投入した。その混合物を70℃で一晩、窒素下で加熱し、その後、室温に冷却した。黄色固体を濾過によって収集し、アセトニトリル、水そしてヘキサンで洗浄した。固体を乾燥させて表題化合物を明黄色固体(1.43g、第一収量)として得た。濾液から溶媒を除去し、水性部分を酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で除去して、追加の生成物をオレンジ/黄色固体(820mg、第二収量)として得た。生成物の第二収量を酢酸エチル(3mL)と共に摩砕し、その後、濾過し、酢酸エチル(2×1mL)そしてジエチルエーテル(3mL)で洗浄して、明黄色固体(751mg)を得た。得られた5−ニトロ−2−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−4−アミンの総収量は、2.18g(91%)であった。m/z(ES+)209.1(M+H)+。
化合物20.2.6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3,4−ジアミン。100mL丸底フラスコに5−ニトロ−2−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−4−アミン(化合物20.1、800mg、3.84mmol、1.0当量)および炭素担持Pd(10重量%Pd、400mg、0.38mmol、0.1当量)を添加した。その系を窒素でパージし、メタノール(19mL)を投入し、続いて水素を充填した。その混合物を室温、水素下で4時間撹拌し、その後、窒素でパージした。混合物をセライトに通して濾過し、MeOHで入念に洗浄した。溶媒を真空下で除去して、表題化合物を紫色固体として得た(641mg、94%)。m/z(ES+)179.3(M+H)+。
化合物20.4−(1−(2,4−ジメチル−5−(6−(ピロリジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。100mL丸底フラスコに6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3,4−ジアミン(化合物20.2、641mg、3.60mmol、1.0当量)、4−(1−(5−ホルミル−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物16.4、1.25g、3.60mmol、1.0当量)、メタ重亜硫酸ナトリウム(890mg、4.68mmol、1.3当量)およびDMF(36mL)を添加した。その混合物を100℃、空気下で22時間加熱し、その後、放置して室温に冷却した。水(80mL)をその撹拌溶液に、さらなる生成物が沈殿しなくなるまで、ゆっくりと添加した。固体を濾過し、水(2×15mL)で洗浄し、乾燥させて褐色固体(1.42g)にした。放置すると濾液から追加の生成物が沈殿した。それを濾過し、水(2×10mL)で洗浄して、オフホワイトの固体(241mg)を得た。上の反応を、説明したまさにその手法および量で2回繰り返して、追加の生成物を得た(最初の沈殿で1.26gの褐色固体、加えて追加の沈殿から288mgのオフホワイト固体)。これらの2回の反応からの水性濾液を併せ、NaHCO3水溶液を添加してそのpHを7に調整した。その水溶液をDCM/2%MeOH(300mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、褐色固体(547mg)を得た。得られたすべての生成物を併せ、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH)によって精製して、表題混合物を黄色固体として得た(2.37g、2回の反応についての理論収量に基づき65%)。m/z(ES+)505.1(M+H)+。
化合物20HCl塩.4−(1−(2,4−ジメチル−5−(6−(ピロリジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩。4−(1−(2,4−ジメチル−5−(6−(ピロリジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物20遊離塩基、2.31g、4.58mmol)に、これが完全に溶解するまで、ジクロロメタン(約50mL)を添加し、その後、ジオキサン中4M HCl(5mL、20mmol、4.3当量)を添加した。溶媒を除去し、残留物をDCMに溶解させ、真空下で除去した。得られた塩酸塩を沸騰エタノール(180mL)から再結晶させ、放置してゆっくりと室温に冷却した。その混合物を室温で一晩放置し、その後、4時間、冷凍器内に置いた。結果として生じた固体を濾過し、冷エタノール(25mL)、続いてジエチルエーテル(25mL)で洗浄した。固体を乾燥させて、オフホワイトから薄灰色の固体(1.82g、73%)を得た。
化合物20MsOH塩.4−(1−(2,4−ジメチル−5−(6−(ピロリジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルメタンスルホン酸塩。4−(1−(2,4−ジメチル−5−(6−(ピロリジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物20HCl塩、1.82g、3.36mmol)を水(100mL)+飽和NaHCO3(50mL)に添加し、1:1 DCM/EtOAc(500mL)+MeOH(25mL)で抽出した。全生成物が完全に溶解したら、層を分離し、水性部分を追加の1:1 DCM/EtOAc(100mL)で抽出した。併せた有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、薄黄色粉末(1.68g、3.33mmol)を得た。この遊離塩基材料を高温アセトニトリル(10mL)に溶解させ、その後、1.0Mメタンスルホン酸水溶液(3.33mL、3.33mmol、1.0当量)を添加し、十分に混合した。追加の水(6mL)を添加し、その混合物を凍結させ、凍結乾燥機で乾燥させて、黄色粉末(1.99g、99%)を得た。m/z(ES+)505.1(M+H)+。
化合物21.4−(1−(5−(6−(アゼチジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)491(M+H)+。
化合物22.4−(1−(2,4−ジメチル−5−(6−(メチルスルホニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)514(M+H)+。
化合物23.4−(1−(2,4−ジメチル−5−(6−(メチルスルホニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)514(M+H)+。
化合物24.4−(1−(5−(5−(アゼチジン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−アミンおよび(2−メトキシエチル)(メチル)アミンの代わりに、それぞれ、6−クロロ−3−ニトロピリジン−2−アミンおよびアゼチジン塩酸塩を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)491(M+H)+。
化合物25.4−(1−(5−(6−(アゼチジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつ化合物1.5の代わりに化合物11.2を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)509(M+H)+。
化合物26.1.4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。窒素下、−78℃でトルエン(1000mL)中の2,5−ジブロモピリジン(10g、42.19mmol、1.00当量)の撹拌溶液にn−BuLi(18mL、トルエン中2.5M)を一滴ずつ添加した。−78℃で1時間後、トルエン(200mL)中の4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(10g、50.25mmol、1.19当量)の溶液を撹拌しながら一滴ずつ添加した。−78℃でさらに2時間の撹拌した後に、300mLの水の添加によって注意深く反応を失活させた。得られた混合物を3×500mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を1×300mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:100〜1:5)を用いてその残留物を精製して、6.5g(42%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
化合物26.2.4−(5−シアノピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。DMF(50mL)中の4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物26.1、1g、2.80mmol、1.00当量)、シアン化亜鉛(400mg、3.42mmol、1.22当量)、Pd(PPh3)4(200mg、0.17mmol、0.06当量)の混合物を窒素下で2時間、100℃で撹拌した。室温に冷却した後に300mLのFeSO4(飽和水溶液)の注意深い添加によって反応を失活させ、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を激しく撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、1M FeSO4、水、そして酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水性相を2×100mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を1×100mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:100〜1:4)を用いてその残留物を精製して、0.5g(58%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
化合物26.3.4−(5−シアノピリジン−2−イル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。窒素下、−78℃でジクロロメタン(50mL)中の4−(5−シアノピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物26.2、1g、3.13mmol、1.00当量、95%)の溶液にジクロロメタン(10mL)中のビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(830mg、3.75mmol、1.20当量)の溶液を1分間の間に1滴ずつ添加した。得られた混合物を1時間、−78℃で撹拌した。その後、水を1滴ずつ添加することによって注意深く反応を失活させ、2×20mLの重炭酸ナトリウム(水溶液)、続いて3×20mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いてそのL'91e製残留物を精製して、0.38g(38%)の表題化合物を白色固体として得た。
化合物26.4.6−(4−フルオロピペリジン−4−イル)ニコチノニトリルトリフルオロ酢酸塩。ジクロロメタン(20mL)中の4−(5−シアノピリジン−2−イル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物26.3、1g、3.11mmol、1.00当量、95%)の撹拌溶液にTFA(3.75g、32.89mmol、10.57当量)を一滴ずつ添加した。1時間、25℃で撹拌した後、その混合物を減圧下で濃縮して、0.5gの表題化合物を褐色油状物として得た。
化合物26.6−(1−(5−(6−(アゼチジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ニコチノニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物1.5の代わりに化合物26.4を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)509(M+H)+。
化合物27.4−(1−(4−メチル−3−(6−(ピロリジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、5−ヨード−2,4−ジメチル安息香酸の代わりに3−ブロモ−4−メチル安息香酸を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)491(M+H)+。
化合物28.4−(1−(3−(1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16および27の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)422(M+H)+。
化合物29.4−(1−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16および27の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)421(M+H)+。
化合物30.4−(1−(3−(6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16および27の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)456(M+H)+。
化合物31.4−(1−(2−メチル−5−(6−(ピロリジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、5−ヨード−2,4−ジメチル安息香酸(化合物2.1)の代わりに5−ブロモ−2−メチル安息香酸を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)491(M+H)+。
化合物32.4−(1−(2−メトキシ−5−(6−(ピロリジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)507(M+H)+。
化合物33.2−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−4−(6−(ピロリジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)502(M+H)+。
化合物34.4−(1−(2−クロロ−5−(6−(ピロリジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)511(M+H)+。
化合物35.4−(1−(5−(6−(ピロリジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)561(M+H)+。
化合物36.4−(1−(3−(6−(ピロリジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)477(M+H)+。
化合物37.4−(1−(3−(6−(イソプロピルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)465(M+H)+。
化合物38.1.テトラヒドロフラン−3−カルボン酸メチル。メタノール(40mL)中のテトラヒドロフラン−3−カルボン酸(540mg、4.65mmol、1.00当量)およびTsOH(10mg、0.06mmol、0.01当量)の溶液を油浴の中で66℃で撹拌した。16時間後、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を10mLのエーテルに溶解させ、1×20mLのNaHCO3(飽和水溶液)、続いて3×20mLのブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、0.40g(66%)の表題化合物を無色油状物として得た。
化合物38.2.テトラヒドロフラン−3−カルボヒドラジド。丸底フラスコにヒドラジン水和物(20mL)を入れた。これに、テトラヒドロフラン−3−カルボン酸メチル(化合物38.1、390mg、3.00mmol、1.00当量)を撹拌しながら1滴ずつ添加した。得られた混合物を油浴の中で50℃で撹拌した。3時間後、その反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させて、0.29g(74%)の表題化合物を無色油状物として得た。
化合物38.3.3−カルバモチオイル−4−メチル安息香酸メチル。THF/H2O(40mL)中の3−シアノ−4−メチル安息香酸メチル(化合物1.7、880mg、5.02mmol、1.00当量)およびジチオリン酸O,O’−ジエチル(1.41g、8.29mmol、1.50当量)の溶液を80℃で撹拌した(警告:著しいガスの発生が起こる−本明細書に記載するこの反応およびすべての他の反応は、十分に換気されているドラフトチャンバの中で行うべきである)。3時間後、減圧下で有機溶媒を除去し、残留水性相を3×20mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を減圧下で濃縮して、0.85g(79%)の表題化合物を薄黄色固体として得た。
化合物38.4.3−(イミノ(メチルチオ)メチル)−4−メチル安息香酸メチル。テトラヒドロフラン(30mL)中の3−カルバモチオイル−4−メチル安息香酸メチル(化合物38.3、2.10g、9.85mmol、1.00当量)の撹拌溶液にヨードメタン(2.8g、19.73mmol、2.00当量)を一滴ずつ添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。3時間後、その反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を真空下で乾燥させて、1.6g(73%)の表題化合物を薄黄色固体として得た。
化合物38.5.4−メチル−3−(5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸メチル。AcOH(30mL)中のテトラヒドロフラン−3−カルボヒドラジド(化合物38.2、195mg、1.50mmol、1.50当量)および化合物38.4(223mg、1.00mmol、1.00当量)の溶液を80℃撹拌した。4時間後、その反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を高真空下で乾燥させて、153mg(53%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
化合物38.6.4−メチル−3−(5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸。メタノール(20mL)中の化合物38.5(57mg、0.20mmol、1.00当量)の撹拌溶液に水酸化ナトリウム(水溶液、1M、0.2mL)を一滴ずつ添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。4時間後、有機溶媒を減圧下で除去した。残留水性層を2×20mLの酢酸エチルで洗浄した。その後、水性相のpHを塩化水素(水溶液、1M)で4に調整し、結果として生じた固体を濾過によって収集し、乾燥させて、23mg(42%)の表題化合物を薄黄色固体として得た。
化合物38.4−(1−(4−メチル−3−(5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。DMF(20mL)中の化合物38.6(137mg、0.50mmol、1.00当量)、HBTU(228mg、0.60mmol、1.20当量)、DIEA(162mg、1.25mmol、2.50当量)および4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(1.5、111mg、0.50mmol、1.00当量)の混合物を室温で撹拌した。1時間後、20mLの水の添加によって反応を失活させ、得られた混合物を3×20mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:100〜1:3)を用いてその残留物を精製して、35mg(16%)の表題化合物を褐色固体として得た。m/z(ES+)442(M+H)+。
化合物39.1.3−ホルミル−4−メチル安息香酸。窒素下、−78℃でテトラヒドロフラン(30mL)中の3−ブロモ−4−メチル安息香酸(2.14g、10.00mmol、1.00当量)の撹拌溶液にn−BuLi(10mL、THF中2.5M、2.50当量)を一滴ずつ添加した。1時間、−70℃未満で撹拌した後、DMF(5mL)をゆっくりと添加した。得られた溶液をゆっくりと室温に温め、1時間撹拌した。50mLの水をゆっくりと添加することによって注意深く反応を失活させた後、HCl水溶液(6M)を使用してpHを約3〜4に調整した。得られた混合物を2×50mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、1.6g(98%)の表題化合物を黄色固体として得た。
化合物39.2.4−(1−(3−ホルミル−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の3−ホルミル−4−メチル安息香酸(化合物39.1、660mg、4.02mmol、1.00当量)、HBTU(2g、5.28mmol、1.30当量)の混合物を室温で撹拌した。1時間後、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(1.5、890mg、4.01mmol、1.00当量)およびDIEA(1.03g、7.98mmol、2.00当量)を添加した。得られた混合物を5時間、室温で、そしてその後、一晩、60℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、その反応混合物を100mLのEtOAcで希釈し、2×50mLのNH4Cl(飽和水溶液)、続いて2×50mLの重炭酸ナトリウム(飽和水溶液)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、1g(75%)の表題化合物を褐色油状物として得た。
化合物39.3.5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチル安息香酸。THF(5mL)中の4−(1−(3−ホルミル−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物39.2、600mg、1.81mmol、1.00当量)の撹拌混合物に水(10mL)中のKMnO4(1g)の溶液を1滴ずつ添加した。得られた混合物を油浴の中で一晩、60℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、固体を濾過によって除去し、水酸化ナトリウム(水溶液、1M)で濾液のpHを≧10に調整した。得られた混合物を20mLの酢酸エチルで洗浄した。その後、1M HCl水溶液を利用して水性層のpHを約4に調整した。得られた水性相を2×100mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、500mg(80%)の表題化合物を薄黄色油状物として得た。
化合物39.4.5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチル安息香酸メチル。メタノール(50mL)中の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチル安息香酸(化合物39.3、1.392g、4.00mmol、1.00当量)の撹拌混合物に硫酸(784mg、7.99mmol、2.00当量)を一滴ずつ添加した。得られた混合物を一晩、油浴の中で加熱して還流させた。周囲温度に冷却した後、有機溶媒を減圧下で除去した。残留物を20mLのEtOAcで希釈し、1×100mLの飽和重炭酸ナトリウム(水溶液)、続いて1×100mLのブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、1.303g(90%)の表題化合物を白色固体として得た。
化合物39.5.5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルベンゾヒドラジド。エタノール(50mL)中の化合物39.4(1.503g、4.15mmol、1.00当量)およびヒドラジン水和物(10mL)の溶液を油浴の中で還流させながら加熱した。2時間後、その混合物を減圧下で濃縮し、残留物を20mLのEtOAcに溶解させた。得られた混合物を1×50mLのH2O、そして1×50mLのブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、1.353g(90%)の表題化合物を白色固体として得た。
化合物39.6.4−(1−(3−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。ジオキサン/H2O(1:1)(50mL)中の化合物39.5(380mg、1.05mmol、1.00当量)および重炭酸ナトリウム(105.8mg、1.26mmol、1.20当量)の混合物を室温で撹拌した。5分後、臭化シアン(212mg、2.00mmol、2.00当量)を添加した。得られた混合物を3時間、室温で撹拌した。得られた溶液を3時間、室温で撹拌し、その後、30mLのFeSO4(飽和水溶液)で失活させ、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を激しく撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、1M FeSO4、水、そして酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水性相を2×50mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を2×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、397mg(98%)のオフホワイトの固体を得た。
化合物39.4−(1−(3−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。エタノール(25mL)中の化合物39.6(397mg、1.02mmol、1.00当量)および水酸化カリウム(287mg、5.12mmol、5.00当量)の混合物を一晩、還流させながら加熱した。その反応混合物を水浴で室温に冷却した後、酢酸でpHを約7に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:5〜1:0)を用いてその粗製残留物を精製した。その生成物を次の条件での分取HPLCによってさらに精製した(1#−Pre−HPLC−006(Waters)):カラム、SunFire Prep C18、5μm、19*150mm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(2分間、5.0%CH3CNを保持、1分間で30.0%に上昇、12分間で59.0%に上昇、2分間で100.0%に上昇);検出器、UV254/220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、51.9mg(12%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)416(M+H)+。
化合物40.1.4−(4−シアノフェニル)−4−ヒドロキシアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル。THF(3mL)中の4−ヨードベンゾニトリル(510mg、2.22mmol、1.1当量)の溶液を10mL丸底フラスコに添加し、その系を窒素でパージした。その混合物を−40℃に冷却し、その後、イソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0M溶液の1.16mL、2.32mmol、1.15当量)を20分かけて1滴ずつ添加した。得られた混合物を−40℃で2時間撹拌し、その後、THF(0.5mL)中の4−オキソアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル(431mg、2.02mmol、1.0当量)を15分かけて1滴ずつ添加した。得られた混合物を−40℃で1時間撹拌し、その後、酢酸エチル(15mL)に入れて希釈し、0.2M HCl(10mL)、0.1M HCl(5mL)、飽和重炭酸ナトリウム(5mL)、次いでブライン(5mL)で洗浄した。有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残存ケトンおよびアルドール副生成物を除去するために、その残留物をアセトニトリル(3mL)に溶解させ、その後、ヒドラジン(0.2mL)を添加し、60℃で4時間加熱した。その混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(20mL)、続いて0.5Mリン酸(3×20mL)、飽和重炭酸ナトリウム(10mL)そしてブライン(10mL)で洗浄した。有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、表題化合物をピンク色油状物として得た。これは、放置すると凝固した(303mg、47%)。m/z(ES+)317(M+H)+。
化合物40.2.4−(4−シアノフェニル)−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボン酸tert−ブチルおよび5−(4−シアノフェニル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボン酸tert−ブチル。4−(4−シアノフェニル)−4−ヒドロキシアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物40.1、200mg、0.63mmol、1.0当量)が入っているバイアルに、ピリジン(3mL)およびオキシ塩化リン(438μL、4.7mmol、7.5当量)を添加し、その混合物を室温で45時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をDCM(5mL)に溶解させ、水(10mL)で洗浄した。水性層をDCM(5mL)で抽出し、併せた有機部分を飽和重炭酸ナトリウム(2×10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物の混合物を淡黄色油状物として得た(167mg、89%)。m/z(ES+)299(M+H)+。
化合物40.3.4−(4−シアノフェニル)アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル。4−(4−シアノフェニル)−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボン酸tert−ブチルと5−(4−シアノフェニル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボン酸tert−ブチルの混合物(化合物40.2、167mg、0.56mmol)が入っている25mL丸底フラスコに10%パラジウム担持炭素(40mg)および酢酸エチル(6mL)を添加した。その系を窒素でパージし、その後、水素を充填し、室温で撹拌した。その系を窒素でパージした後、その混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取TLCによって精製して、無色のろう(77mg、45%)を得た。m/z(ES+)245(Mマイナスt−ブチル+H)+。
化合物40.4.4−(アゼパン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(4−シアノフェニル)アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物40.3、77mg、0.257mmol、1.0当量)が入っているバイアルにDCM(500μL)およびトリフルオロ酢酸(198μL、2.57mmol、10当量)を添加し、その混合物を90分間、開孔状態で撹拌した。混合物を酢酸エチル(5mL)に入れて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(5mL)で洗浄した。水性部分をpH10〜11に調整し、残存する生成物がなくなるまでさらなる酢酸エチルで抽出した。併せた有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た(51mg、理論収量)。m/z(ES+)201(M+H)+。
化合物40.5.4−(1−(3−アミノ−4−メチルベンゾイル)アゼパン−4−イル)ベンゾニトリル。4mLバイアルに3−アミノ−4−メチル安息香酸(27mg、0.18mmol、1.0当量)、4−(アゼパン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物40.4、40mg、0.2mmol、1.1当量)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(20重量%H2Oの39mg、0.23mmol、1.3当量)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(44mg、0.23mmol、1.3当量)、DMF(1mL)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(93μL、0.54mmol、3.0当量)を加えた。その混合物を室温で4時間撹拌し、その後、酢酸エチル(10mL)に入れて希釈し、ブライン(10mL)で洗浄した。水性部分を酢酸エチル(3mL)で抽出し、併せた有機部分をブライン(10mL)、1M NaH2PO4(5mL)、そしてブライン(10mL)で洗浄した。有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た(45mg、74%)。m/z(ES+)334(M+H)+。
化合物40.6.N−(5−(4−(4−シアノフェニル)アゼパン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−フルオロニコチンアミド。4−(1−(3−アミノ−4−メチルベンゾイル)アゼパン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物40.5、44mg、0.13mmol、1.0当量)が入っている4mLバイアルにジクロロメタン(1mL)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(35μL、0.20mmol、1.5当量)を添加した。ジクロロメタン(1mL)中の6−フルオロニコチノイルクロリド(22mg、0.14mmol、1.05当量)の溶液を約2分かけて1滴ずつ添加した。得られた混合物を室温で19時間撹拌し、その後、ジクロロメタン(5mL)で希釈し、1M NaH2PO4(3mL)、飽和重炭酸ナトリウム(3mL)、そしてブライン(3mL)で洗浄した。有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物を褐色のろうとして得た(64mg、理論収量)。m/z(ES+)475(M+H)+。
化合物40.N−(5−(4−(4−シアノフェニル)アゼパン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド。N−(5−(4−(4−シアノフェニル)アゼパン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−フルオロニコチンアミド(化合物40.6、61mg、0.13mmol)が入っているバイアルにジメチルスルホキシド(1mL)およびイソプロピルアミン(1mL)を添加した。その混合物を35℃で2時間、次に、室温で16時間、その後、35℃でさらに4時間撹拌した。過剰なイソプロピルアミンを真空下で除去し、残存溶液を分取HPLCによって精製して、生成物をオフホワイト粉末として得た(TFA塩、39mg、49%)。m/z(ES+)496(M+H)+。
化合物41.1.5−ニトロ−2−(ピロリジン−1−イル)ピリジン。CH3CN(20mL)中の2−クロロ−5−ニトロピリジン(1.58g、10.00mmol、1.00当量)、ピロリジン(710mg、10.00mmol、1.00当量)および炭酸カリウム(2.76g、20.00mmol、2.00当量)の混合物を油浴の中で60℃で撹拌した。2時間後、その反応混合物を放置して周囲温度に至らせた。固体を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を1×20mLの石油エーテルと共に摩砕して、1.8g(93%)の表題化合物を黄色固体として得た。
化合物41.2.6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−アミン。エタノール(30mL)中の5−ニトロ−2−(ピロリジン−1−イル)ピリジン(化合物40.1、1.93g、10.00mmol、1.00当量)の溶液が入っている丸底フラスコを窒素でパージした。パラジウム担持炭素(0.4g、10%、60%水)を添加した。その系を窒素でさらにパージした後、雰囲気を水素に変え、得られた混合物を一晩、室温で撹拌した。その系を窒素でパージした後、固体を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮し、乾燥させて、1.6g(98%)の表題化合物を褐色固体として得た。
化合物41.5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチル−N−(6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ベンズアミド。DMF(30mL)中の化合物39.3(528mg、1.52mmol、1.00当量)およびHBTU(635mg、2.28mmol、1.50当量)の混合物を30分間、室温で撹拌した。これに、6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−アミン(化合物41.2、299mg、1.82mmol、1.20当量)およびDIEA(50mg)を添加した。得られた混合物を油浴の中で一晩、60℃で撹拌した。室温に冷却した後、その反応混合物を50mLのEtOAcで希釈し、2×30mLのNH4Cl(飽和水溶液)、続いて2×30mLの重炭酸ナトリウム(飽和水溶液)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗生成物を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−016(Waters)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、50mmol NH4HCO3を伴う水とCH3CN(10%CH3CNから3分間で32%に上昇、20分間で51%に上昇、1分間で100%に上昇、1分間で10%に降下);検出器、UV220NMnm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、50mg(7%)の表題化合物を固体として得た。m/z(ES+)494(M+H)+。
化合物42.1.5−アミノ−2,4−ジメチル安息香酸。メタノール/H2O(20/20mL)中の5−アミノ−2,4−ジメチル安息香酸メチル(1.2g、6.70mmol、1.00当量)および水酸化ナトリウム(1.5g、37.50mmol、5.60当量)の混合物を一晩、50℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、有機相を減圧下で除去した。残存水性層のpHを塩化水素(水溶液、2M)で約4〜5に調整した。結果として生じた固体を濾過によって収集し、乾燥させて、1.0gの黄色固体を得た。
化合物42.2.4−(1−(5−アミノ−2,4−ジメチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。DMF(50mL)中の5−アミノ−2,4−ジメチル安息香酸(化合物42.1、2.264g、13.71mmol、1.00当量)、HBTU(7.803g、20.59mmol、1.50当量)、4−(4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物11.2、2.8g、13.71mmol、1.00当量)およびDIEA(3.541g、27.45mmol、2.00当量)の混合物を室温で撹拌した。1時間後、その混合物を100mLのEtOAcで希釈し、1×100mLの水、続いて1×100mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、3.51g(73%)の表題化合物を白色固体として得た。
化合物42.3.6−クロロ−N−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)ニコチンアミド。窒素下、0℃でDCM(50mL)中の化合物42.2(3.51g、9.99mmol、1.00当量)およびトリエチルアミン(2.02g、19.96mmol、2.00当量)の混合物にDCM(50mL)中の6−クロロピリジン−3−カルボニルクロリド(1.936g、11.00mmol、1.10当量)の溶液を1滴ずつ添加した。1時間、0℃で撹拌した後、50mLの水の注意深い添加によりその反応混合物を失活させ、2×50mLのジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を2×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、4.41g(90%)の表題化合物を黄色固体として得た。
化合物42.N−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド。DMSO(10mL)中の化合物42.3(392mg、0.80mmol、1.00当量)、プロパン−2−アミン(472mg、7.99mmol、10.00当量)、炭酸カリウム(221mg、1.60mmol、2.01当量)、KI(66.4mg、0.40mmol、0.50当量)の混合物をブラストシールドの背後の封管の中で100℃で加熱した。48時間後、その混合物を放置して周囲温度に至らせ、その後、20mLのEtOAcで希釈した。その混合物を1×20mLの水、続いて1×20mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗生成物(約300mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−002(Agilent)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(15.0%CH3CNから6分間で40.0%に上昇、2分間で100.0%に上昇、2分間で15.0%に降下);検出器、uv220および254nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、158mg(39%)の表題化合物をオフホワイト固体として得た。m/z(ES+)514(M+H)+。
化合物43.N−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−6−モルホリノニコチンアミド。DMSO(10mL)中の化合物42.3(392mg、0.80mmol、1.00当量)、モルホリン(348mg、3.99mmol、5.00当量)および炭酸カリウム(221mg、1.60mmol、2.01当量)の混合物をブラストシールドの背後の封管の中で一晩、100℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、その反応混合物を20mLのEtOAcで希釈し、1×20mLの水、続いて1×20mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗生成物(300mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−002(Agilent)):カラム、1#−PrepC−005(XBridge C18 19*150 186002979 170130047113 03)、n;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(15.0%CH3CNから10分間で50.0%に上昇、1分間で100.0%に上昇、1分間、100.0%で保持、2分間で15.0%に降下);検出器、uv220および254nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、106mg(25%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)542(M+H)+。
化合物44.N−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−6−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)ニコチンアミド。化合物43について説明したものと同様の手法で表題化合物を合成して、白色固体(219mg、50%)を得た。m/z(ES+)544(M+H)+。
化合物45.N−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド。化合物43について説明したものと同様の手法で表題化合物を合成して、白色固体(180mg、44%)を得た。m/z(ES+)555(M+H)+。
化合物46.6−(アゼチジン−1−イル)−N−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)ニコチンアミド。化合物43について説明したものと同様の手法で表題化合物を合成して、白色固体(180mg、44%)を得た。m/z(ES+)512(M+H)+。
化合物47.1.6−(1−(5−アミノ−4−エチル−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ニコチノニトリル。化合物42.2について説明したものと同様の手法で、かつ化合物1.5の代わりに化合物26.4を使用して表題化合物を合成して、褐色油(280mg、89%)を得た。
化合物47.2.6−クロロ−N−(5−(4−(5−シアノピリジン−2−イル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−エチル−4−メチルフェニル)ニコチンアミド。化合物42.3について説明したものと同様の手法で表題化合物を合成して、褐色油(350mg、91%)を得た。
化合物47.6−(アゼチジン−1−イル)−N−(5−(4−(5−シアノピリジン−2−イル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−エチル−4−メチルフェニル)ニコチンアミド。化合物43について説明したものと同様の手法で表題化合物を合成して、白色固体(187mg、54%)を得た。m/z(ES+)527(M+H)+。
化合物48.1.2−エチル−4−メチル安息香酸メチル。窒素下、0℃でTHF(230mL)中のZnBr2(13g、57.72mmol、2.00当量)の撹拌混合物にEtMgBr(19.5mL、THF中3M)を1滴ずつ添加した。0℃で30分後、温度を−78℃に低下させ、Pd(dppf)Cl2(2g、2.73mmol、0.09当量)を添加し、その後、テトラヒドロフラン(200mL)中の2−ブロモ−4−メチル安息香酸メチル(6.6g、28.81mmol、1.00当量)の溶液を1滴ずつ添加した。得られた混合物を放置してゆっくりと周囲温度に至らせ、窒素下で一晩撹拌した。その反応混合物を20mL NH4Cl(飽和水溶液)の注意深い添加によって失活させ、3×100mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を1×200mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:30)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、3.7g(72%)の表題化合物を無色油状物として得た。
化合物48.2.2−エチル−4−メチル安息香酸。メタノール/H2O(30/20mL)中の化合物48.1(3.7g、20.76mmol、1.00当量)および水酸化ナトリウム(4g、100.01mmol、4.82当量)の混合物を一晩、50℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、有機溶媒を減圧下で除去した。残留水性層のpHを塩化水素(水溶液、1M)で3〜4に調整した。結果として生じた沈殿を濾過によって収集し、乾燥させて、3.0g(83%)の表題化合物を白色固体として得た。
化合物48.3.2−エチル−4−メチル−5−ニトロ安息香酸。−10℃で硫酸(30mL)中の2−エチル−4−メチル安息香酸(化合物48.2、2g、12.18mmol、1.00当量)の撹拌混合物に硫酸(10mL)中の硝酸(1.6g、16.50mmol、2.08当量)の溶液を1滴ずつ添加した。30分間、−10℃で撹拌した後、200mLのH2O/氷を注意深く添加し、得られた混合物を50mLの酢酸エチルで抽出した。有機相を2×50mLのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗生成物を比率1:10の酢酸エチル/石油エーテルからの再結晶によって精製して、1.0g(37%)の2−エチル−4−メチル−5−ニトロ安息香酸を薄黄色固体として得た。
化合物48.4.5−アミノ−2−エチル−4−メチル安息香酸。1.9の調製について説明したものと同様の手順を用いて48.3(1g、4.78mmol)から表題化合物を合成して、表題化合物を薄ピンク色固体として得た(900mg、97%)。
化合物48.5.4−(1−(5−アミノ−2−エチル−4−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。DMF(20mL)中の5−アミノ−2−エチル−4−メチル安息香酸(化合物48.4、100mg、0.56mmol、1.00当量)、4−(4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物11.2、140mg、0.69mmol、1.23当量)、HBTU(320mg、0.84mmol、1.51当量)およびDIEA(150mg、1.16mmol、2.08当量)の混合物を48時間、室温で撹拌した。水(30mL)を添加し、得られた混合物を3×20mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を1×50mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、PE:EtOAc(1:1)を用いてその残留物を精製して、130mg(38%)の表題化合物を薄黄色固体として得た。
化合物48.6.6−クロロ−N−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−4−エチル−2−メチルフェニル)ニコチンアミド。化合物42.3について説明したものと同様の手法で、かつ化合物42.2の代わりに化合物48.5を使用して表題化合物を合成して、薄黄色固体(200mg、87%)を得た。
化合物48.N−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−4−エチル−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド。化合物43について説明したものと同様の手法で、かつ化合物42.3の代わりに化合物48.6を使用して表題化合物を合成して、オフホワイト固体(32mg、30%)を得た。m/z(ES+)528(M+H)+。
化合物49.N−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド。化合物43について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて表題化合物を合成した。m/z(ES+)500(M+H)+。
化合物50.1.5−シアノ−5’,6’−ジヒドロ−[2,4’−ビピリジン]−1’(2’H)−カルボン酸tert−ブチル。ピリジン(20mL)中の4−(5−シアノピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物26.2、500mg、1.65mmol、1.00当量)の撹拌混合物に10〜15℃でホスホリルトリクロリド(2.5g、16.34mmol、9.90当量)を1滴ずつ添加した。得られた溶液を18時間、15〜20℃で撹拌した。その後、20mLの水の添加によって反応を注意深く失活させ、3×100mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機相を2×50mLのHCl水溶液(1M)、続いて1×100mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:100から1:7)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、0.3g(64%)の表題化合物を黄色固体として得た。
化合物50.2.4−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。酢酸エチル(20mL)中の化合物50.1(300mg、1.05mmol、1.00当量)の溶液が入っている丸底フラスコを窒素ガスでパージした。その後、その溶液にパラジウム担持炭素(40mg、10%)を添加し、そのフラスコを窒素ガスでさらにパージした。その後、雰囲気を水素に変え、混合物を16時間、15〜20℃で撹拌した。その系を窒素でパージした後、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、0.2g(66%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
化合物50.3.6−(ピペリジン−4−イル)ニコチノニトリル塩酸塩。酢酸エチル(20mL)中の4−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物50.2、200mg、0.70mmol、1.00当量)の溶液をHClガスでバブリングした。得られた混合物を40分間、5〜10℃で撹拌した。結果として生じた沈殿を濾過によって収集し、乾燥させて、150mg(97%)の表題化合物を白色固体として得た。
化合物50.N−(5−(4−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド。化合物43について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いたが、化合物11.2の代わりに化合物50.3を使用して、表題化合物を合成した。m/z(ES+)483(M+H)+。
化合物51.1.4−(6−ブロモピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。窒素下、−78℃でテトラヒドロフラン(400mL)中の2,5−ジブロモピリジン(10g、42.55mmol、1.00当量)の溶液にn−BuLi(19mL、THF中2.4M)を1滴ずつ添加した。−78℃で1時間後、テトラヒドロフラン(100mL)中の4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(9.5g、47.74mmol、1.12当量)の溶液を1滴ずつ添加した。得られた混合物をさらに1時間、−78℃で撹拌した。その後、反応物を−30℃に温め、300mLの水の添加によって注意深く失活させた。得られた混合物を3×200mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を1×200mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、5g(33%)の表題化合物を黄色固体として得た。
化合物51.2.4−(6−シアノピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。窒素下、50℃でDMF(50mL)中の4−(6−ブロモピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物51.1、1g、2.81mmol、1.00当量)の混合物に50℃でZn(CN)2(400mg、3.42mmol、1.22当量)、続いて80℃でPd(PPh3)4(200mg、0.17mmol、0.06当量)を添加した。その後、その得られた混合物を1時間、120℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、200mLのFeSO4(飽和水溶液)の添加によって反応を失活させ、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を激しく撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、1M FeSO4、水、そして酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水性相を2×100mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を1×200mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:5〜1:3)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、0.6g(70%)の表題化合物を薄黄色油状物として得た。
化合物51.3.6−シアノ−5’,6’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−1’(2’H)−カルボン酸tert−ブチル。窒素下、10〜15℃でピリジン(15mL)中の4−(6−シアノピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物51.2、600mg、1.98mmol、1.00当量)の溶液にPOCl3(3g、19.74mmol、9.97当量)を注意深く添加した。水/氷浴の中で一晩、窒素下で撹拌した後、その混合物を濃縮し、残留物を50mLの酢酸エチルに溶解させた。有機相を1×50mLの塩化水素(水溶液、1M)、続いて1×50mLの重炭酸ナトリウム(飽和水溶液)で洗浄した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、0.26g(46%)の表題化合物を白色固体として得た。
化合物51.4.4−(6−シアノピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。酢酸エチル(40mL)中の化合物51.3(260mg、0.91mmol、1.00当量)の溶液が入っている丸底フラスコを窒素ガスでパージした。その後、その溶液にパラジウム担持炭素(0.1g、10%、60%水)を添加し、そのフラスコを窒素ガスでさらにパージした。その後、雰囲気を水素に変え、その混合物を16時間、15〜20℃で撹拌した。その系を窒素でパージした後、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いてその粗製残留物を精製した。これにより、0.18g(69%)の表題化合物を無色油状物として得た。
化合物51.5.5−(ピペリジン−4−イル)ピコリノニトリル塩酸塩。酢酸エチル(30mL)中の4−(6−シアノピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(51.4、180mg、0.63mmol、1.00当量)の冷却(5〜10℃)溶液を塩化水素ガスでバブリングした。その混合物を30分間、5〜10℃で撹拌し、結果として生じた固体を濾過によって収集し、乾燥させて、0.11g(78%)の5−(ピペリジン−4−イル)ピコリノニトリル塩酸塩を白色固体として得た。
化合物51.N−(5−(4−(6−シアノピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド。化合物43について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いたが、化合物11.2の代わりに化合物51.5を使用して、表題化合物を合成した。m/z(ES+)483(M+H)+。
化合物52.N−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)ピリダジン−3−イル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド。化合物43について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)470(M+H)+。
化合物53.2−(アゼチジン−1−イル)−N−(5−(4−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)ピリミジン−5−カルボキサミド。化合物50について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)482(M+H)+。
化合物54.2−(アゼチジン−1−イル)−N−(5−(4−(5−シアノピリジン−2−イル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)ピリミジン−5−カルボキサミド。化合物47について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)500(M+H)+。
化合物55.6−(アゼチジン−1−イル)−N−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−エチルフェニル)ニコチンアミド。化合物43について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)512(M+H)+。
化合物56.6−(アゼチジン−1−イル)−N−(5−(4−フルオロ−4−(5−メトキシピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)ニコチンアミド。化合物43について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)504(M+H)+。
化合物57.6−(アゼチジン−1−イル)−N−(2−クロロ−5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド。化合物43について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)518(M+H)+。
化合物58.N−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−エチル−4−メチルフェニル)−6−モルホリノニコチンアミド。化合物43について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)556(M+H)+。
化合物60.N−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−エチル−4−メチルフェニル)−6−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)ニコチンアミド。化合物43について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)558(M+H)+。
化合物61.N−(5−(4−(5−シアノピリジン−2−イル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−2−モルホリノピリミジン−5−カルボキサミド。化合物47について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)544(M+H)+。
化合物62.N−(5−(4−(5−シアノピリジン−2−イル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−エチル−4−メチルフェニル)−2−モルホリノピリミジン−5−カルボキサミド。化合物47について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)558(M+H)+。
化合物63.N−(5−(4−(5−シアノピリジン−2−イル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−エチル−4−メチルフェニル)−6−モルホリノニコチンアミド。化合物47について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)557(M+H)+。
化合物64.(R)−1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−3−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)尿素。DCM(50mL)中の4−(1−(5−アミノ−2,4−ジメチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物42.2、150mg、0.43mmol、1.00当量)、DIEA(560mg、4.33mmol、10.15当量)およびCO(OCCl3)2(160mg、0.54mmol、1.26当量)の混合物を窒素下、室温で撹拌した。0.5時間後、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メタンアミン(52mg、0.51mmol、1.20当量)を添加した。2時間、室温で撹拌した後、その混合物を2×50mLの水、そして1×50mLのブラインで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物(約200mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−006(Waters)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(2分間、5.0%CH3CNを保持、1分間で35.0%に上昇、12分間で65.0%に上昇、1分間で100.0%に上昇);検出器、UV254/220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、110mg(54%)の表題化合物を薄黄色固体として得た。m/z(ES+)497(M+H)+。
化合物65.1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)尿素。化合物64について説明したものと同様の手法で表題化合物を合成して、黄色固体(111mg、53%)を得た。m/z(ES+)479(M+H)+。
化合物66.(R)−1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)尿素。化合物64について説明したものと同様の手法で表題化合物を合成して、薄黄色固体(105mg、53%)を得た。m/z(ES+)465(M+H)+。
化合物67.(R)−1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−4−エチル−2−メチルフェニル)−3−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)尿素。化合物64について説明したものと同様の手法で表題化合物を合成したが、化合物42.2の代わりに化合物48.5を使用した。m/z(ES+)493(M+H)+。
化合物68.1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−4−エチル−2−メチルフェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)尿素。化合物64について説明したものと同様の手法で表題化合物を合成したが、化合物42.2の代わりに化合物48.5を使用した。m/z(ES+)493(M+H)+。
化合物69.1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)尿素。化合物64について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)465(M+H)+。
化合物70.1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)尿素。化合物64について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)465(M+H)+。
化合物71.1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−3−シクロペンチル尿素。化合物64について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)449(M+H)+。
化合物72.(R)−1−(5−(4−(5−シアノピリジン−2−イル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)尿素。化合物64について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)452(M+H)+。
化合物73.(R)−1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)尿素。化合物64について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)451(M+H)+。
化合物74.1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−メトキシフェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)尿素。化合物64について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)467(M+H)+。
化合物75.1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−フルオロフェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)尿素。化合物64について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)455(M+H)+。
化合物76.1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−エチルフェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)尿素。化合物64について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)465(M+H)+。
化合物77.1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)尿素。化合物64について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)505(M+H)+。
化合物78.(R)−1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−3−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)尿素。化合物64について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)465(M+H)+。
化合物79.1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−3−(2−メトキシエチル)尿素。化合物64について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)439(M+H)+。
化合物80.1.(R)−テトラヒドロフラン−3−イル=1H−イミダゾール−1−カルボキシラート。テトラヒドロフラン(50mL)中の(R)−テトラヒドロフラン−3−オール(500mg、5.68mmol、1.00当量)およびCDI(2g、12.33mmol、2.17当量)の溶液を一晩、窒素下、60℃で撹拌した。室温に冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮した。残留物を30mLのDCMに溶解させ、1×50mLのH2Oで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いてその粗製残留物を精製して、0.95g(92%)の表題化合物を白色固体として得た。
化合物80.(R)−テトラヒドロフラン−3−イル=(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)カルバマート。DMF(50mL)中の42.2(200mg、0.57mmol、1.00当量)、(R)−テトラヒドロフラン−3−イル=1H−イミダゾール−1−カルボキシラート(80.1、124mg、0.68mmol、1.20当量)およびDBU(2.6mg、0.02mmol、0.03当量)の混合物を16時間、窒素下、120℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、200mLの水の添加によって反応を失活させた。得られた混合物を3×100mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を1×100mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物(200mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−002(Agilent)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(40.0%CH3CNから8分間で45.0%に上昇、2分間、45.0%で保持、1分間で100.0%に上昇、2分間で40.0%に降下);検出器、uv220 254nm。47.4mgの生成物を得た。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、47.4mg(18%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)466(M+H)+。
化合物81.1−アセチルピロリジン−3−イル=(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)カルバマート。化合物80について説明したものと同様の手法で表題化合物を合成して、白色固体(113mg、39%)を得た。m/z(ES+)507(M+H)+。
化合物82.(R)−テトラヒドロフラン−3−イル=(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)カルバマート。化合物80について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)452(M+H)+。
化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技、容易に入手できる出発材料および手順を用いて、次の表中の化合物を調製した:
化合物105.4−(1−(2,4−ジメチル−5−(6−(ピロリジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用したことを除き、化合物20の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)523(M+H)+。
化合物106.4−(1−(5−(6−(アゼチジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−フルオロ−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。2,4−ジメチル安息香酸およびピロリジンの代わりに4−フルオロ−2−メチル安息香酸およびアゼチジンをそれぞれ使用したことを除き、化合物20の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)495(M+H)+。
化合物20の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技、容易に入手できる出発材料および手順を用いて、次の表中の化合物を調製した:
化合物118.1.2−4−(メトキシフェニル)プロパン−1,1,3,3−テトラカルボン酸テトラメチル。無水t−BuOH(20mL)中の(E)−N−(4−メトキシベンジリデン)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(2.89g、10mmol)、マロン酸ジメチル(3.43mL、30mmol)、t−BuOK(2.24g、20mmol)の混合物を50℃で4時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物をNH4Cl飽和水溶液に注入し、CH2Cl2(3x)で抽出した。併せた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、その後、濃縮した。ヘキサン中のEtOAc(10%、20%、30%、その後、40%)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、表題化合物を透明油状物として得た(3.255g、収率85%)。
化合物118.2.3−(4−メトキシフェニル)ペンタン二酸および3−(4−ヒドロキシフェニル)ペンタン二酸。濃HCl(37%、80mL)中の2−4−(メトキシフェニル)プロパン−1,1,3,3−テトラカルボン酸テトラメチル(化合物118.1、6.0g、15.7mmol)の混合物を一晩、還流させながら加熱した。室温に冷却した後、その懸濁液を濾過した。濾液を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、2.66gの生成物を3−(4−メトキシフェニル)ペンタン二酸(主、LCMS実測値[M−H]−237)と3−(4−ヒドロキシフェニル)ペンタン二酸(副、LCMS実測値[M−H]−223)の混合物として得た。
化合物118.3.3−(4−メトキシフェニル)ペンタン二酸ジメチル。DMF(10mL)中の前の工程から得た生成物(化合物118.2)(2.66g)、K2CO3(6.56g、47.5mmol)およびCH3I(3mL、47.5mmol)の混合物を圧力管の中で一晩、50℃で加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物をNaHCO3飽和水溶液に注入し、EtOAc(3x)で抽出した。併せた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中のEtOAc(20%、30%、40%、その後、50%)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、表題化合物を透明油状物として得た(2.0g、2工程を通して収率48%)。
化合物118.4.3−(4−メトキシフェニル)シクロプロパン−1,2−ジカルボン酸ジメチル。−78℃でTHF(60mL)中のLDA(18.8mmol)の溶液にTHF(10mL)中の3−(4−メトキシフェニル)ペンタン二酸ジメチル(2.0g、7.52mmol)の溶液を1滴ずつ添加した。−78℃で1時間撹拌した後、ドライアイス−アセトン浴を取り外した。その反応混合物を30分間撹拌した後、−78℃に冷却した。固体AgCl(2.2g、15.4mmol)を1度にすべて添加した。その反応混合物を−78℃で1時間、そしてその後、一晩、室温で撹拌した。NH4Cl飽和水溶液を添加した。その混合物を10分間、激しく撹拌した。その懸濁液をセライトに通して濾過した。濾液をEtOAc(3x)で抽出した。併せた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中のEtOAc(10%、15%、20%、その後、30%)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(0.87g、収率44%)。
化合物118.5.3−(4−メトキシフェニル)シクロプロパン−1,2−ジカルボン酸。THF(30mL)中の3−(4−メトキシフェニル)シクロプロパン−1,2−ジカルボン酸ジメチル(0.88g、3.33mmol)およびLiOH(H2O中2M、10mL)の混合物を55℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、その反応混合物を1N HClに注入し、EtOAc(3x)で抽出した。併せた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を淡黄色固体として得た。
化合物118.6.6−(4−メトキシフェニル)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン。Ac2O(20mL)中の3−(4−メトキシフェニル)シクロプロパン−1,2−ジカルボン酸(前の工程からの粗生成物)の混合物を1時間、還流させながら加熱した。過剰なAc2Oを減圧下で除去した。その粗生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
化合物118.7.3−(4−メトキシベンジル)−6−(4−メトキシフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン。6−(4−メトキシフェニル)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン(前の工程からの粗生成物)と(4−メトキシフェニル)メタンアミンの混合物を180℃で1.5時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物をCH2Cl2に溶解させ、ヘキサン中のEtOAc(20%、30%、その後、40%)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.71g、3工程を通して収率63%)。MS[M+H]+:338。
化合物118.8.3−(4−メトキシベンジル)−6−(4−メトキシフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン。THF中の3−(4−メトキシベンジル)−6−(4−メトキシフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン(0.86g、2.6mmol)、NaBH4(0.296g、7.8mmol)およびBF3エーテラート(1.0mL、7.8mmol)の混合物を一晩、還流させながら加熱した。0℃に冷却した後、H2O(20mL)中のピペラジン(2g)の溶液を添加した。その混合物を室温で2時間撹拌し、H2Oに注入し、EtOAc(3x)で抽出した。併せた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。ヘキサン中のEtOAc(10%、20%、その後、30%)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、白色固体を得た。THF(20mL)およびH2O(10mL)中のその固体の懸濁液にピペラジン(3g)を添加した。その混合物を一晩、還流させながら加熱した後、ブラインに注入し、EtOAc(3x)で抽出した。併せた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た(0.51g、収率65%)。MS[M+H]+:310。
化合物118.9.6−(4−メトキシフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン。0℃でDCE(30mL)中の(1R,5S,6S)−3−(4−メトキシベンジル)−6−(4−メトキシフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(0.5g、1.6mmol)の溶液にクロロギ酸1−クロロエチル(0.21mL、1.9mmol、1.2当量)を添加した。その反応混合物を0℃で30分間撹拌し、1時間、還流させながら加熱し、その後、減圧下で濃縮した。MeOH(20mL)を添加した。得られた混合物を40分間、還流させながら加熱し、その後、濃縮した。残留物を分取TLCによって精製して、表題化合物を結晶質固体として得た(155mg、収率51%)。MS[M+H]+:190。
化合物118.10.(3−アミノ−4−メチルフェニル)(6−(4−メトキシフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)メタノン。DMF(3mL)中の6−(4−メトキシフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(0.124g、0.82mmol)、3−アミノ−4−メチル安息香酸(0.155g、0.82mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩枩塩(EDCI、0.172g、0.90mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(約20%H2O、0.122g、0.90mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.71mL、4.1mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物をNaHCO3飽和水溶液に注入し、EtOAc(3x)で抽出した。併せた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中のEtOAc(60%、その後、100%)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、表題化合物を白色フォームとして得た(0.15g、収率57%)。
化合物118.11.6−クロロ−N−(5−(6−(4−メトキシフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニル)−2−メチルフェニル)ニコチンアミド。0℃でCH2Cl2(4mL)中の(3−アミノ−4−メチルフェニル)(6−(4−メトキシフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)メタノン(150mg、0.47mmol)およびEt3N(0.25mL、1.8mmol)の溶液に6−クロロニコチノイルクロリド(106mg、0.6mmol)を添加した。その添加後に氷浴を取り外した。その反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、その後、ヘキサン中のEtOAc(60%、その後、100%)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色フォームとして得た(0.172g、収率80%)。MS[M+H]+:462、464。
化合物118.6−(イソプロピルアミノ)−N−(5−(6−(4−メトキシフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニル)−2−メチルフェニル)ニコチンアミド。DMSO(1.5mL)中の6−クロロ−N−(5−(6−(4−メトキシフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニル)−2−メチルフェニル)ニコチンアミド(化合物118.11、0.107g、0.23mmol)およびイソプロピルアミン(1.5mL)の混合物を密封圧力管の中で一晩、120℃で加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物をNaHCO3飽和水溶液に注入し、EtOAc(3x)で抽出した。併せた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサンと共に摩砕して、表題化合物を白色粉末として得た(40mg、収率36%)。MS[M+H]+:485。
化合物119.6−(エチルアミノ)−N−(5−(6−(4−メトキシフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニル)−2−メチルフェニル)ニコチンアミド。化合物118の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。MS[M+H]+:471。
化合物120.1−(5−(6−(4−メトキシフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニル)−2−メチルフェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)尿素。化合物64および118の調製に用いたものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)436(M+H)+。
化合物121.1.4−(1−(3−アミノ−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。DMF(50mL)中の3−アミノ−4−メチル安息香酸(1.36g、9.0mmol)、(4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルHCl塩(化合物1.5、2.0g、9.0mmol)、EDCI(1.89g、9.9mmol)、HOBT(1.66g、9.9mmol、20%H2O含有)およびDIEA(3.13mL、18.0mmol)の溶液を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を冷水(300mL)に注入し、オフホワイト固体が沈殿した。その沈殿を濾過し、水で洗浄し、オーブンの中で減圧下で乾燥させて、2.88g(100%)の表題化合物を得た。m/z(ES+)320(M+H)+。
化合物121.6−((5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)アミノ)−N−イソプロピルニコチンアミド。トルエン(5mL)中の6−クロロ−N−イソプロピルニコチンアミド(0.055g、0.26mmol)、4−(1−(3−アミノ−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(121.1、0.1g、0.31mmol)、K2CO3(0.171g、1.24mmol)、Pd(OAc)2(6.7mg、0.03mmol)およびリガンド(10.2mg、0.03mmol)の混合物を90℃で、アルゴン下で3時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。併せた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中のEtOAc(60%、80%、その後、100%)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、CH3CN/H2Oからの凍結乾燥後、表題化合物をオフホワイト粉末として得た(11.2mg、収率9%)。m/z(ES+)482(M+H)+。
化合物122.4−(1−(4−メチル−3−((5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。K2CO3をt−BuONaで置き換えて、化合物121の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)524(M+H)+。
化合物123.N−(4−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−6−(ピロリジン−1−イル)ニコチンアミド。化合物43の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつ3−アミノ−4−メチル安息香酸の代わりに2−アミノイソニコチン酸を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)481(M+H)+。
化合物124.1−(4−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−3−イソブチル尿素。化合物64の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつ3−アミノ−4−メチル安息香酸の代わりに2−アミノイソニコチン酸を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)406(M+H)+。
化合物125.N−(4−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド。化合物64の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつ3−アミノ−4−メチル安息香酸の代わりに2−アミノイソニコチン酸を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)404(M+H)+。
化合物126.N−(3−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド。化合物43の調製に用いたものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用い、かつ3−アミノ−4−メチル安息香酸の代わりに3−アミノ−2,6−ジメチル安息香酸を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)514(M+H)+。
化合物127.4−(1−(5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−エチル−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物39の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)455(M+H)+。
化合物128.4−(1−(3−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−メチル−3−(5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物38)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)416(M+H)+。
化合物129.4−(1−(3−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物38の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)402(M+H)+。
化合物130.1.5−カルバモチオイル−2,4−ジメチル安息香酸メチル。丸底フラスコにテトラヒドロフラン/H2O(30/3mL)中の5−シアノ−2,4−ジメチル安息香酸メチル(化合物2.3、1.78g、9.41mmol、1.00当量)の溶液を添加した。ジチオリン酸O,O’−ジエチル(3.30g、17.7mmol、2.00当量)を添加し、得られた混合物を2日間、85℃で撹拌した(警告:著しいガスの発生が起こる−本明細書に記載するこの反応およびすべての他の反応は、十分に換気されているドラフトチャンバの中で行うべきである)。周囲温度に冷却した後、その混合物を2×50mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を溶離剤として用いてその粗製残留物を精製して、1.20g(57%)の表題化合物を黄色固体として得た。
化合物130.2.5−(イミノ(メチルチオ)メチル)−2,4−ジメチル安息香酸メチル。テトラヒドロフラン(30mL)中の5−カルバモチオイル−2,4−ジメチル安息香酸メチル(化合物130.1、3.10g、12.5mmol、1.00当量、90%)の溶液にCH3I(3.95g、27.8mmol、2.00当量)を添加し、得られた混合物を一晩25℃で撹拌した。有機層を2×30mLのNa2S2O4(水溶液)、そして1×30mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、2.10g(64%)の5−(イミノ(メチルチオ)メチル)−2,4−ジメチル安息香酸メチルを黄色油状物として得た。
化合物130.3.2−(テトラヒドロフラン−3−イル)酢酸メチル。メタノール(20mL)中の2−(テトラヒドロフラン−3−イル)酢酸(2.00g、15.4mmol、1.00当量)および硫酸(2mL)の混合物を油浴の中で3時間、80℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、その混合物を50mLのエーテルで希釈し、2×20mLの水、2×20mLの重炭酸ナトリウム(飽和水溶液、注意:ガス発生)、そして2×20mLのブラインで洗浄した。その後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、1.50g(68%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
化合物130.4.2−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトヒドラジド。丸底フラスコにメタノール(15mL)中の2−(テトラヒドロフラン−3−イル)酢酸メチル(化合物130.3、1.50g、10.4mmol、1.00当量)およびNH2NH2・H2O(1.04g、20.8mmol、2.00当量)の溶液を添加した。得られた混合物を油浴の中で一晩、80℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、その混合物を真空下で濃縮して、1.20g(80%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
化合物130.5.2,4−ジメチル−5−(5−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸メチル。丸底フラスコに酢酸(4mL)中の2−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトヒドラジド(化合物130.4、1.20g、8.32mmol、1.50当量)の溶液を添加した。2,4−ジメチル−5−(メチルスルファニル)カルボキシミドイル安息香酸メチル(化合物130.2、1.30g、5.48mmol、1.00当量)を添加し、得られた混合物を油浴の中で一晩、100℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を50mLの酢酸エチルで希釈し、その後、2×20mLの水、そして2×20mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(0:1〜1:10〜1:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、0.600g(35%)の表題化合物を黄色固体として得た。
化合物130.6.2,4−ジメチル−5−(5−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸。丸底フラスコにメタノール(10mL)中の2,4−ジメチル−5−(5−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸メチル(化合物130.5、600mg、1.90mmol、1.00当量)の溶液を添加した。水(5mL)中の水酸化ナトリウム(381mg、9.53mmol、5.00当量)の溶液を添加し、得られた混合物を油浴の中で3時間、70℃で撹拌した。室温に冷却した後に、有機溶媒を減圧下で除去し、残留水性相のpHを塩化水素(水溶液、1M)で3〜4に調整した。結果として生じた固体を濾過によって収集し、オーブンの中で減圧下で乾燥させて、0.500g(87%)の表題化合物を黄色固体として得た。
化合物130.4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。DMF(5mL)中の化合物130.6(200mg、0.660mmol、1.00当量)、EDCI(253mg、1.32mmol、2.00当量)、DMAP(243mg、1.99mmol、3.00当量)および4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、148mg、0.660mmol、1.00当量)の混合物を3時間、25℃で撹拌し、その後、50mLの酢酸エチルで希釈した。有機層を2×10mLの水、2×10mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗生成物(約300mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(28%CH3CNから8分間で52%に上昇、1分間で100%に上昇、1分間で28%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、168mg(52%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)470(M+H)+。
化合物131.4−(1−(5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物130)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、2−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトヒドラジド(化合物130.4)の代わりに3−メトキシプロパンヒドラジド(化合物143.1)を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)444(M+H)+。
化合物132.4−(1−(5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物130)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、2−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトヒドラジド(化合物130.4)の代わりに2−メトキシアセトヒドラジド(化合物190.6)を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)430(M+H)+。
化合物133.1.(R)−テトラヒドロフラン−2−カルボヒドラジド。ジクロロメタン(100mL)中の(R)−テトラヒドロフラン−2−カルボン酸(5.00g、43.1mmol、1.00当量)、EDCI(12.4g、64.6mmol、1.50当量)およびHOBt(8.70g、64.4mmol、1.50当量)の混合物を30分間、25℃で撹拌した。その後、その混合物にヒドラジン(2.00g、62.4mmol、1.50当量)を1滴ずつ添加した。得られた混合物を一晩、25℃で撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮して、25.0g(粗製)の(R)−テトラヒドロフラン−2−カルボヒドラジドを黄色油状物として得た。
化合物133.(R)−4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物130)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、2−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトヒドラジド(化合物130.4)の代わりに(R)−テトラヒドロフラン−2−カルボヒドラジド(化合物133.1)を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)446(M+H)+。
化合物134.1.2−ヒドラジニル−2−オキソ酢酸エチル。丸底フラスコにエタノール(100mL)中のシュウ酸ジエチル(10.0g、68.4mmol、1.00当量)の溶液を添加した。ヒドラジン水和物(2.75g、85.8mmol、1.00当量)を添加し、得られた混合物を3時間、80℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、固体を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮して、8.00g(80%)の表題化合物を無色油状物として得た。
化合物134.2 2−ヒドラジニル−N−メチル−2−オキソアセトアミド。丸底フラスコにメタノール(10mL)中の2−ヒドラジニル−2−オキソ酢酸エチル(化合物134.1、300mg、2.04mmol、1.00当量、90%)の溶液を添加した。メチルアミン(10mL、水中40%)を添加し、得られた混合物を一晩、70℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、固体を濾過によって収集し、乾燥させて、250mg(94%)の表題化合物を白色固体として得た。
化合物134.5−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−N−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド。化合物130の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、化合物130.4の代わりに化合物134.2を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)443(M+H)+。
化合物135.1.2−ヒドラジニル−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド。丸底フラスコに2−ヒドラジニル−2−オキソ酢酸エチル(化合物134.1、2.00g、13.6mmol、1.00当量、90%)を添加した。ジメチルアミン(10mL)をその反応物に添加し、その後、反応物を油浴の中で一晩、70℃で撹拌した。その混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して、1.50g(76%)の表題化合物を無色油状物として得た。
化合物135.5−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−N,N−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド。4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物130)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、2−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトヒドラジド(化合物130.4)の代わりに2−ヒドラジニル−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド(化合物135.1)を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)457(M+H)+。
化合物136.1.(S)−テトラヒドロフラン−2−カルボヒドラジド。丸底フラスコにジクロロメタン(40mL)中の(S)−テトラヒドロフラン−2−カルボン酸(3.00g、23.3mmol、1.00当量、90%)の溶液を添加した。NH2NH2(2mL、2.00当量)、HOBt(5.20g、38.5mmol、1.50当量)およびEDCI(7.50g、39.1mmol、1.50当量)を添加し、得られた混合物を一晩、25℃で撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮して、2.50g(74%)の(S)−テトラヒドロフラン−2−カルボヒドラジドを黄色油状物として得た。
化合物136.(S)−4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物130)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、2−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトヒドラジド(化合物130.4)の代わりに(S)−テトラヒドロフラン−2−カルボヒドラジド(化合物136.1)を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)456(M+H)+。
化合物137.1.テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸メチル。メタノール(50mL)中のテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸(520mg、4.00mmol、1.00当量)の溶液にPTSA(35.0mg、0.200mmol)を添加した。得られた混合物を油浴の中で一晩、80℃で撹拌し、その後、周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。残留物を30mLの水で希釈し、3×30mLのDCMで抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、500mg(87%)のテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸メチルを無色油状物として得た。
化合物137.2.テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボヒドラジド。丸底フラスコにメタノール(50mL)中のテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸メチル(化合物137.1、5.00g、31.2mmol、1.00当量、90%)の溶液を添加した。ヒドラジン水和物(5.20g、83.2mmol、3.00当量)を添加し、得られた混合物を油浴の中で一晩、40℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、その混合物を真空下で濃縮して、4.00g(80%)のテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボヒドラジドを白色固体として得た。
化合物137.4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物130)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、2−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトヒドラジド(化合物130.4)の代わりにテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボヒドラジド(化合物137.2)を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)470(M+H)+。
化合物138.1.2−(テトラヒドロフラン−2−イル)アセトヒドラジド。丸底フラスコにエタノール(20mL)中の2−(テトラヒドロフラン−2−イル)酢酸エチル(2.00g、12.6mmol、1.00当量)の溶液を添加した。NH2NH2・H2O(1.27g、25.4mmol、2.00当量)をその反応物に添加した。得られた溶液を油浴の中で一晩、80℃で撹拌し、その後、室温に冷却し、真空下で濃縮した。これにより、2.10g(92%)の2−(テトラヒドロフラン−2−イル)アセトヒドラジドを黄色油状物として得た。
化合物138.4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物130)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、2−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトヒドラジド(化合物130.4)の代わりに2−(テトラヒドロフラン−2−イル)アセトヒドラジド(化合物138.1)を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)470(M+H)+。
化合物139.1.2−シアノアセトヒドラジド。0℃でエタノールとEt2Oの溶媒混合物(35/35mL)中のNH2NH2・H2O(3.50g、70.0mmol、1.00当量)の溶液にエタノール(5mL)中の2−シアノ酢酸メチル(7.00g、70.6mmol、1.00当量)の溶液を1滴ずつ添加した。得られた混合物を3時間、室温で撹拌し、その後、2×30mLのエーテルで洗浄した。固体を濾過によって収集して、5.00g(68%)の2−シアノアセトヒドラジドを白色固体として得た。
化合物139.4−(1−(5−(5−(シアノメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物130)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、2−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトヒドラジド(化合物130.4)の代わりに2−シアノアセトヒドラジド(化合物139.1)を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)425(M+H)+。
化合物140.1.3−シアノプロパンヒドラジド。丸底フラスコにエーテル/EtOH(8/8mL)中のNH2NH2・H2O(1.25g、25.1mmol、1.00当量)の溶液を添加した。これに3−シアノプロパン酸メチル(2.84g、25.1mmol、1.00当量)を1滴ずつ添加した。得られた溶液を2時間、室温で撹拌し、その後、真空下で濃縮した。これにより、1.40g(49%)の3−シアノプロパンヒドラジドを無色油状物として得た。
化合物140.4−(1−(5−(5−(2−シアノエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物130)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、2−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトヒドラジド(化合物130.4)の代わりに3−シアノプロパンヒドラジド(化合物140.1)を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)439(M+H)+。
化合物141.4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−(オキセタン−3−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物130)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)456(M+H)+。
化合物142.1.4−シクロプロピル−2−メチル安息香酸メチル。トルエンとH2Oの混合物(20mL/1mL)中の4−ブロモ−2−メチル安息香酸メチル(5.00g、20.7mmol、1.00当量、95%)の溶液に炭酸カリウム(6.10g、44.1mmol、2.00当量)、シクロプロピルボロン酸(2.30g、26.8mmol、1.20当量)、Pd(dppf)Cl2(900mg、1.23mmol、0.05当量)およびPd(OAc)2(250mg、1.12mmol、0.05当量)を添加した。その反応混合物を窒素でパージし、80℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後に混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を溶離剤として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2.68g(61%)の4−シクロプロピル−2−メチル安息香酸メチルを無色油状物として得た。
化合物142.2.4−シクロプロピル−5−ヨード−2−メチル安息香酸メチル。AcOH(50mL)中の4−シクロプロピル−2−メチル安息香酸メチル(化合物142.1、2.68g、13.4mmol、1.00当量、95%)の溶液にNaIO4(1.51g、7.08mmol、0.50当量)、I2(3.58g、14.1mmol、1.00当量)および硫酸(201mg、2.01mmol、0.15当量、98%)を添加した。その反応混合物を110℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、100mLの水を添加した。得られた混合物を100mLの酢酸エチルで希釈し、その後、3×30mLのNa2S2O3(飽和水溶液)、そして1×30mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1/50)を溶離剤として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、2.00g(45%)の4−シクロプロピル−5−ヨード−2−メチル安息香酸メチルを無色油状物として得た。
化合物142.3.5−シアノ−4−シクロプロピル−2−メチル安息香酸メチル。DMF(16mL)中の4−シクロプロピル−5−ヨード−2−メチル安息香酸メチル(化合物142.2、2.00g、6.01mmol、1.00当量、95%)の溶液にZn(CN)2(890mg、7.58mmol、1.27当量)およびPd(PPh3)4(731mg、0.630mmol、0.11当量)を添加した。得られた溶液を窒素下で一晩、100℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後に、100mLのFeSO4(飽和水溶液)の添加により反応を失活させ、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を激しく撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、1M FeSO4、水、そして酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水性相を2×100mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1/50)を溶離剤として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、1.10g(81%)の5−シアノ−4−シクロプロピル−2−メチル安息香酸メチルを薄黄色油状物として得た。
化合物142.4.5−カルバモチオイル−4−シクロプロピル−2−メチル安息香酸メチル。テトラヒドロフランとH2Oの混合物(20mL/5mL)中の5−シアノ−4−シクロプロピル−2−メチル安息香酸メチル(化合物142.3、1.65g、7.28mmol、1.00当量、95%)の溶液にホスホロジチオ酸O,O’−ジエチル(3.79g、22.3mmol、2.00当量)を添加した。得られた混合物を80℃で一晩撹拌した(警告:著しいガスの発生が起こる−本明細書に記載するこの反応およびすべての他の反応は、十分に換気されているドラフトチャンバの中で行うべきである)。周囲温度に冷却した後、100mLの水で反応を失活させた。得られた溶液を100mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を3×30mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1/5)を溶離剤として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、0.880g(46%)の5−カルバモチオイル−4−シクロプロピル−2−メチル安息香酸メチルを白色固体として得た。
化合物142.5.4−シクロプロピル−2−メチル−5−(メチルスルファニル)カルボキシミドイル安息香酸メチル。丸底フラスコにテトラヒドロフラン(10mL)中の5−カルバモチオイル−4−シクロプロピル−2−メチル安息香酸メチル(化合物142.4、880mg、3.35mmol、1.00当量、95%)の溶液を添加した。ヨードメタン(1.00g、7.05mmol、2.00当量)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物を真空下で濃縮して0.800g(86%)の4−シクロプロピル−2−メチル−5−(メチルスルファニル)カルボキシミドイル安息香酸メチルを無色液体として得た。
化合物142.6.3−(ジメチルアミノ)プロパン酸メチル塩酸塩。丸底フラスコにメタノール(60mL)中の3−(ジメチルアミノ)プロパン酸(2.00g、17.1mmol、1.00当量)の溶液を添加した。塩化水素(ガス)をその反応混合物中にバブリングし、得られた溶液を4時間、25℃で撹拌した。真空下での反応混合物の濃縮により、2.00gの表題化合物を無色油状物として得た。
化合物142.7.3−(ジメチルアミノ)プロパンヒドラジド。メタノール(40mL)中の3−(ジメチルアミノ)プロパン酸メチル塩酸塩(化合物142.6、2.00g、15.3mmol、1.00当量)の溶液にヒドラジン水和物(6mL、6.00当量)を添加した。その反応混合物を70℃で3時間撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、その後、50mLのH2Oに溶解させ、2×10mLの酢酸エチルで洗浄した。水性層を併せ、真空下で濃縮して、1.30g(65%)の3−(ジメチルアミノ)プロパンヒドラジドを無色油状物として得た。
化合物142.8.4−シクロプロピル−5−(5−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸メチル。AcOH(30mL)中の3−(ジメチルアミノ)プロパンヒドラジド(化合物142.7、1.20g、9.15mmol、5.00当量)および4−シクロプロピル−2−メチル−5−(メチルスルファニル)カルボキシミドイル安息香酸メチル(化合物142.5、600mg、2.28mmol、1.00当量)の溶液を80℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、そのpHを水酸化ナトリウム(水溶液、1M)で8〜9に調整した。得られた混合物を2×100mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を真空下で濃縮した。ジクロロメタン/メタノール(10/1)を溶離剤として用いてシリカカラムクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、504mg(67%)の表題化合物を白色固体として得た。
化合物142.9.4−シクロプロピル−5−(5−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸。メタノールとH2Oの混合物(6mL/3mL)中の化合物142.8(200mg、0.610mmol、1.00当量)の溶液に水(1mL)中の水酸化ナトリウム(97.6mg、2.44mmol、4.00当量)を添加した。60℃で一晩撹拌した後、有機溶媒を減圧下で除去した。残留水性層を20mLの酢酸エチルで洗浄した。その後、そのpHをHCl(水溶液、3M)で4〜5に調整し、得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して、280mg(73%)の表題化合物を褐色固体として得た。
化合物142.4−(1−(4−シクロプロピル−5−(5−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の化合物2661.9(250mg、0.800mmol、1.00当量)の溶液に4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、175mg、0.790mmol、1.00当量)、EDCI(302mg、1.58mmol、2.00当量)およびDMAP(194mg、1.59mmol、2.00当量)を添加した。得られた混合物を25℃で一晩撹拌し、その後、水で希釈した。その混合物を3×50mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を2×20mLのNH4Cl(水溶液)、そして2×20mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン/メタノール(10/1)を溶離剤として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりその残留物を精製した。その生成物(約150mg)を次の条件での分取HPLCによってさらに精製した[(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、Xbridge Prep C18、5μm、19*150mm;移動相、0.03%NH3H2Oを伴う水とCH3CN(32.0%CH3CNから7分間で47.0%に上昇、1分間で100.0%に上昇、1分間で32.0%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm]。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、70.3mg(18%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)483(M+H)+。
化合物143.1.3−メトキシプロパンヒドラジド。3−メトキシプロパン酸メチル(5.0g、42.33mmol)とヒドラジン(1.36g、42.33mmol)の混合物を50℃で2時間加熱した。その混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させて、生成物を透明油状物として得た。収量:5.0g、100%。m/z(ES+)119(M+H)+。
化合物143.4−(1−(4−シクロプロピル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物142の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつ化合物142.7の代わりに化合物143.1を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)471(M+H)+。
化合物144.4−(1−(4−シクロプロピル−5−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物142の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)469(M+H)+。
化合物145.4−(1−(5−(5−(アゼチジン−1−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−シクロプロピル−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物142の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)481(M+H)+。
化合物146.2−(5−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロプロピル−4−メチルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド。化合物142の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)497(M+H)+。
化合物147.1.4−エチル−2−メチル安息香酸メチル。窒素下、0℃でテトラヒドロフラン(50mL)中のZnBr2(4.50g、20.0mmol、2.00当量)の撹拌混合物にEtMgBr(6.6mL、2.00当量、THF中3M)を1滴ずつ添加した。30分間0℃で撹拌した後、温度を−78℃に低下させ、Pd(dppf)Cl2(1.08g、1.48mmol、0.30当量)を添加し、続いてテトラヒドロフラン(20mL)中の4−ブロモ−2−メチル安息香酸メチル(化合物152.1、2.30g、10.0mmol、1.00当量)の溶液を添加した。得られた混合物を30分間、−78℃で撹拌し、室温に温め、一晩撹拌した。その反応混合物を60mLのNH4Cl(水溶液)で注意深く失活させ、3×50mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:100〜1:5)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、1.50g(84%)の4−エチル−2−メチル安息香酸メチルを褐色油状物として得た。
化合物147.2.4−エチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸。化合物142.9の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、化合物142.1および142.7の代わりに化合物147.1および143.1を使用して、表題化合物を調製した。
化合物147.4−(1−(4−エチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。窒素下、DMF(10mL)中の化合物(147.2、100mg、0.350mmol、1.00当量)の溶液にEDCI(132mg、0.690mmol、2.00当量)およびDMAP(85.0mg、0.700mmol、2.00当量)を添加した。得られた混合物を30分間、25℃で撹拌し、その後、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物1.5、129mg、2.77mmol、2.00当量)を添加した。その反応混合物を25時間、25℃で撹拌し、その後、40mLの氷水で失活させ、3×50mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を1×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:100〜1:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製した。その粗生成物(50mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、Xbridge Prep C18、5μm、19*150mm;移動相、0.03%NH3H2Oを伴う水とCH3CN(33%CH3CNから10分間で52%に上昇、1分間で100%に上昇、1分間で33%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、20.2mg(12%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)458(M+H)+。
化合物148.4−(1−(4−エチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物147の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつ化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)476(M+H)+。
化合物149.4−(1−(5−(5−(エトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−エチル−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物147および148の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)476(M+H)+。
化合物150.4−(1−(4−エチル−2−メチル−5−(5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−エチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物147)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)470(M+H)+。
化合物151.4−(1−(4−エチル−5−(5−(イソプロポキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物147および148の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)490(M+H)+。
化合物152.1.4−ブロモ−2−メチル安息香酸メチル。メタノール(25mL)中の4−ブロモ−2−メチル安息香酸(5.11g、23.8mmol、1.0当量)の溶液に約3分かけて硫酸(ulfuric acid)(2.0mL)を一滴ずつ添加した(軽度の発熱を伴う)。得られた混合物を4時間還流させた。室温に冷却した後、その反応混合物を注意深くNaHCO3飽和水溶液(100mL)に入れて失活させ(注意:著しいガスの発生)、ジクロロメタン(200mL×1、その後、50mL×1)で抽出した。併せた有機相をブライン/飽和NaHCO3(9:1)の混合物(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た(5.28%、97%)。
化合物152.2.4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチル。シクロブチル亜鉛(II)ブロミド(50mL、THF中0.5M、25.0mmol)を4−ブロモ−2−メチル安息香酸メチル(化合物152.1、5.2g、22.7mmol)とPdCl2(dppf)CH2Cl2(1.85g、2.27mmol)の混合物に添加した。その混合物を脱気し、バルーンによってそのフラスコにアルゴンを充填した。混合物をアルゴン下で24時間、65℃で加熱した。その混合物を0℃に冷却し、水(10mL)で失活させた。その混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、水で洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。EtOAc層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、カラム(シリカゲル)クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 30:1から20:1)を用いて精製した。収量:4.1g、透明油、89.1%。
化合物152.3.4−シクロブチル−5−ヨード−2−メチル安息香酸メチル。N−ヨードスクシンイミド(3.52g、15.6mmol)を0℃で濃硫酸(25mL)中の4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチル(化合物152.2、3.2g、15.6mmol)の溶液に少しずつ添加した。その混合物を0℃で30分間、そして室温で2時間撹拌した。混合物は、非常に濃稠になった。その混合物を再び0℃に冷却し、MeOH(30mL)を添加した。その混合物を60℃で2時間加熱した。メタノールを減圧下で除去し、残留物を氷水(100mL)に注入した。その混合物をEtOAc(2x)で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、その後、1N NaHCO3水溶液で洗浄し(注意−著しいガスの発生)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。カラム(シリカゲル)クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 30:1から20:1)を用いてその残留物を精製した。収量:4.17g、薄黄色油、81%。
化合物152.4.5−シアノ−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチル。DMF(30mL)中の4−シクロブチル−5−ヨード−2−メチル安息香酸メチル(化合物152.3、4.17g、12.64mmol)、Zn(CN)2(2.96g、25.21mmol)およびPd(PPh3)4(0.73g、0.63mmol)の混合物を脱気し、バルーンによってそのフラスコにアルゴンを充填した。混合物をアルゴン下で一晩、100℃で加熱した。周囲温度に冷却した後、FeSO4飽和水溶液(20mL)でその混合物を失活させ、EtOAc(200mL)で希釈した。帯緑色固体をセライトによる濾過によって除去した。濾液を水とEtOAcとで分配した。EtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。カラム(シリカゲル)クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 30:1から20:1)を用いてその残留物を精製した。収量:2.55g、白色固体、88%。
化合物152.5.5−カルバモチオイル−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチル。丸底フラスコに5−シアノ−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチル(化合物152.4、3.63g、0.015mol)、ジチオリン酸O,O’−ジエチル(10mL)および水(1mL)を添加した。その反応混合物を3時間、80℃に加熱した(警告:著しいガスの発生が起こる−本明細書に記載するこの反応およびすべての他の反応は、十分に換気されているドラフトチャンバの中で行うべきである)。室温に冷却した後、その反応混合物を酢酸エチル(50mL)と水(50mL)とで分配した。併せた有機層をNaHCO3飽和水溶液(50mL)、そしてブライン(50mL)で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。SiO2フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20から50/50)による精製によって、5−カルバモチオイル−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチルを黄色固体として得た(3.06g、収率78%)。m/z(ES+)264(M+H)+。
化合物152.6.4−シクロブチル−5−(イミノ(メチルチオ)メチル)−2−メチル安息香酸メチル。丸底フラスコにTHF(10mL)中の5−カルバモチオイル−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチル(化合物152.5、861mg、3.27mmol)を添加した。ヨードメタン(912mg、6.42mmol)を1滴ずつ添加し、その反応混合物を室温で7時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、SiO2フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール=95/5)による精製によって、4−シクロブチル−5−(イミノ(メチルチオ)メチル)−2−メチル安息香酸メチルを帯黄色油状物として得た(807mg、収率89%)。m/z(ES+)278(M+H)+。
化合物152.7.4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸メチル。丸底フラスコに6mL酢酸中の4−シクロブチル−5−(イミノ(メチルチオ)メチル)−2−メチル安息香酸メチル(化合物152.6、556mg、0.002mol)およびアセトヒドラジド(223mg、0.003mol)を添加した。その反応混合物を3時間、90℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水(50mL)と酢酸エチル(50mL)とで分配した。有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。SiO2フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50から30/70)による精製によって、表題化合物を白色固体として得た(243mg、収率43%)。m/z(ES+)286(M+H)+。
化合物152.8.4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸。メタノール(5mL)中の4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸メチル(化合物152.7、240mg、0.842mmol)の溶液にNaOH水溶液(6mL、1M)を添加した。得られた混合物を6時間、50℃に加熱した。周囲温度に冷却した後、その反応混合物を1N HClでpH2に酸性化し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸(260mg、定量的)を白色固体とて得た。m/z(ES+)272(M+H)+。
化合物152.4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。DMF(4mL)中の4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸(化合物152.8、260mg、0.95mmol)の溶液に、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、232mg、1.045mmol)、EDC(272mg、1.425mmol)、HOBt(39mg、0.285mmol)およびDIEA(367.7mg、2.85mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。その混合物をNaHCO3飽和水溶液(20mL)で失活させ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。SiO2カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=95/5)による精製によって、4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た(193mg、収率44%)。m/z(ES+)440(M+H)+。
化合物153.4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物152)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、アセトヒドラジドの代わりに3−メトキシプロパンヒドラジド(化合物143.1)を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)484(M+H)+,967(2M+H)+。
化合物154.4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物152)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、アセトヒドラジドの代わりに2−メトキシアセトヒドラジド(化合物190.6)を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)470(M+H)+。
化合物155.4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(ヒドロキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物152の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、アセトヒドラジドの代わりに2−ヒドロキシアセトヒドラジドを使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)456(M+H)+。
化合物156.4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物153)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5)の代わりに4−(4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物11.2HCl塩)を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)501.8(M+H)+。
化合物157.(4−シクロブチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−1−イル)メタノン。4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物153)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5)の代わりに4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン塩酸塩を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)527(M+H)+。
化合物158.4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物152)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)458(M+H)+。
化合物159.(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−1−イル)メタノン。4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物152)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)483(M+H)+。
化合物160.4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物152の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、アセトヒドラジドの代わりにプロピオノヒドラジドを使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)454(M+H)+。
化合物161.4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物152)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)472(M+H)+。
化合物162.4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物152)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)468(M+H)+。
化合物163.4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物152)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)486(M+H)+。
化合物164.1.4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物152.7の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつアセトヒドラジドの代わりにプロピオノヒドラジドを使用して、表題化合物を調製した。
化合物164.2.4−シクロブチル−5−(5−エチル−N−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸メチル。4−シクロブチル−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸メチル(化合物164.1、87mg、0.29mmol)をメタノールおよびジクロロメタン(1:1、v/v)(6mL)に溶解させた。((トリメチルシリル)メチル)ジアゾメタン(エーテル中2.0M)(220μl、0.44mmol)を添加した。その混合物を16時間撹拌し、HOAc(300μl)で失活させた。揮発分を真空下で除去して、油(85mg)を得た。その残留物をさらに精製せずに粗製物として次の工程に持って行った。m/z(ES+)314(M+H)+。
化合物164.4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エチル−N−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物152の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつ化合物152.7の代わりに化合物164.2を使用して、表題化合物(N−メチル異性体の混合物)を調製した。m/z(ES+)468(M+H)+。
化合物165.4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物152)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)494.0(M+H)+。
化合物166.4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(ジフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物152)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)476(M+H)+。
化合物167.4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(ジフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−[1−[4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル]−4−ピペリジル]ベンゾニトリル(化合物152)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)494(M+H)+。
化合物168.1.4−シクロブチル安息香酸メチル。窒素下、0℃でTHF(500mL)中のZnBr2(83.0g、368.53mmol、4.00当量)の撹拌混合物にブロモ(シクロブチル)マグネシウム(242mL、364mmol、THF中1.5M)の溶液を20分の間、1滴ずつ添加した。得られた混合物に−40℃でPd(dppf)Cl2(2.00g、0.10当量)および4−ブロモ安息香酸メチル(20g、93.00mmol、1.00当量)を添加した。得られた混合物を−40℃で1時間、窒素下で撹拌し、その後、500mLのNH4Cl(飽和水溶液)で注意深く失活させた。その混合物を3×500mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を3×500mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、18.0g(粗製)の表題化合物を薄黄色油状物として得た。
化合物168.2.4−シクロブチル−3−ヨード安息香酸メチル。酢酸(30mL)中の4−シクロブチル安息香酸メチル(168.1、2.00g、10.5mmol、1.00当量)の溶液に過ヨウ素酸ナトリウム(1.00g、4.68mmol、0.50当量)、ヨウ素(3.00g、11.8mmol、1.10当量)および硫酸(0.15g、0.15当量)を注意深く添加した。得られた混合物を一晩、100℃で撹拌した。室温に冷却した後に30mLのNa2S2O3(飽和水溶液)を注意深く添加することによって反応を失活させ、得られた混合物を3×20mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を3×20mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、1.50g(45%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
化合物168.3.3−シアノ−4−シクロブチル安息香酸メチル。化合物152.4の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつ化合物152.3の代わりに化合物168.2(4.00g、12.7mmol)を使用して、表題化合物(2.60g(95%)、白色固体)を調製した。
化合物168.4−(1−(4−シクロブチル−3−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物152の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ152.4の代わりに168.3を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)458(M+H)+。
化合物169.4−(1−(4−シクロブチル−3−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物152の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ152.4の代わりに168.3を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)440(M+H)+。
化合物170.4−(1−(4−シクロブチル−3−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物152の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ化合物152.4および1.5の代わりに化合物168.3および11.2HCl塩をそれぞれ使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)444(M+H)+。
化合物171.4−(1−(4−シクロブチル−3−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物152および156の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ152.4の代わりに168.3を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)488(M+H)+。
化合物172.1.(S)−テトラヒドロフラン−2−カルボヒドラジド。丸底フラスコにジクロロメタン(40mL)中の(S)−テトラヒドロフラン−2−カルボン酸(3.00g、25.8mmol、1.00当量)の溶液を添加した。EDC・HCl(7.50g、39.1mmol、1.50当量)、HOBT(5.20g、38.5mmol、1.50当量)およびヒドラジン水和物(2mL、2.00当量、99%)をその反応物に添加した。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮して、5.38g(80%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
化合物172.(S)−4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物152)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、アセトヒドラジドの代わりに(S)−テトラヒドロフラン−2−カルボヒドラジド(化合物172.1)を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)496(M+H)+。
化合物173.(S)−4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物172の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)514(M+H)+。
化合物174.1.(R)−テトラヒドロフラン−2−カルボヒドラジド。丸底フラスコにジクロロメタン(60mL)中の(R)−テトラヒドロフラン−2−カルボン酸(3.00g、25.8mmol、1.00当量)の溶液を添加した。EDC・HCl(7.37g、38.5mmol、1.50当量)、HOBt(5.24g、38.8mmol、1.50当量)、およびヒドラジン水和物(2.60g、51.9mmol、2.00当量)をその反応物に添加した。得られた溶液を一晩、25℃で撹拌した。固体を濾過によって除去した。濾液を真空下で濃縮して、2.00g(59%)の(R)−テトラヒドロフラン−2−カルボヒドラジドを黄色油状物として得た。
化合物174.(R)−4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物152)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、アセトヒドラジドの代わりに(R)−テトラヒドロフラン−2−カルボヒドラジド(化合物174.1)を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)496(M+H)+。
化合物175.1.4−シクロペンチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸。化合物152.8の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつブロモ(シクロブチル)マグネシウムの代わりにブロモ(シクロペンチル)マグネシウムを使用して、表題化合物を合成した。
化合物175.4−(1−(4−シクロペンチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物152の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ化合物152.8の代わりに化合物175.1を使用して、表題化合物を合成した。m/z(ES+)495(M+H)+。
化合物176.1.4−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシ−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。化合物1.1の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを使用して、表題化合物を合成した。
化合物176.2.4−(4−シアノフェニル)−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。化合物1.4の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ化合物1.1の代わりに化合物176.1を使用して、表題化合物を合成した。
化合物176.3.4−(2−メチルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。ジクロロメタン(3ml)中の4−(4−シアノフェニル)−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物176.2、500mg、1.50mmol、1.00当量、90%)の溶液にTFA(1mL)を1滴ずつ添加した。得られた混合物を1.5時間、室温で撹拌し、その後、30mLのジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を重炭酸ナトリウム(水溶液、1M)で洗浄した(注意:著しいガスの発生)。水性相を2×50mLのジクロロメタンで抽出し、併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、メタノール/ジクロロメタン(1:50〜1:20)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、280mg(93%)の4−(2−メチルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルを無色油状物として得た。
化合物176.4.4−(4−シアノフェニル)−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。化合物152.8の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ化合物152.7の代わりに化合物164.1を使用して、表題化合物を合成した。
化合物176.4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)−2−メチルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の4−(2−メチルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物176.3、210mg、0.940mmol、1.00当量、90%)の溶液を添加した。EDC・HCl(404mg、2.11mmol、2.00当量)、4−ジメチルアミノピリジン(257mg、2.10mmol、2.00当量)および4−シクロブチル−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸(化合物176.4、300mg、1.05mmol、1.00当量)をその反応混合物に添加した。得られた溶液を4時間、25℃で撹拌し、その後、50mLの酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を2×30mLのNH4Cl(飽和水溶液)、そして2×30mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、ジクロロメタン/メタノール(20:1)を溶離剤として用いて残留物を精製した。その粗生成物(約20mg)を次の条件での分取HPLCによってさらに精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(48%CH3CNから8分間で49%に上昇、3分間で100%に上昇、2分間で48%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、3.8g(1%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)468(M+H)+。
化合物177.1.4−クロロ−5−ヨード−2−メチル安息香酸。丸底フラスコに酢酸(300mL)中の4−クロロ−2−メチル安息香酸(30.0g、176mmol、1.00当量)の溶液を添加した。NaIO4(19.0g、88.8mmol、0.50当量)、I2(49.0g、193mmol、1.10当量)および硫酸(3mL)をその反応物に添加した。得られた混合物を一晩、110℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、500mLのNa2S2O3(飽和水溶液)で注意深く反応を失活させた。結果として生じた固体を濾過によって収集し、その後、500mLの酢酸エチルに溶解させた。有機相を2×200mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、20.0g(38%)の4−クロロ−5−ヨード−2−メチル安息香酸を白色固体として得た。
化合物177.2.4−クロロ−5−ヨード−2−メチル安息香酸メチル。メタノール(100mL)中の4−クロロ−5−ヨード−2−メチル安息香酸(化合物177.1、20.0g、67.5mmol、1.00当量)の溶液に硫酸(5mL)を1滴ずつ添加した。得られた混合物を一晩、75℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、メタノールを減圧下で除去した。残存水性層のpH値を重炭酸ナトリウム(水溶液、1M)で注意深く7に調整した(注意:著しいガスの発生)。水性相を2×200mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を2×100mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、20.0g(95%)の4−クロロ−5−ヨード−2−メチル安息香酸メチルを薄黄色液体として得た。
化合物177.3.4−クロロ−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸。化合物152.8の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物152.3およびアセトヒドラジド(acetoydrazide)の代わりに化合物177.2および143.1をそれぞれ使用して、表題化合物を調製した。
化合物177.4−(1−(4−クロロ−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物152の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物152.8の代わりに化合物177.3を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)464(M+H)+。
化合物178.1.2−ブロモ−4−クロロベンゾアート。化合物177.2の調製に用いたものと同様の手順を用いたが、化合物177.1の代わりに2−ブロモ−4−クロロ安息香酸(20.0g)を使用して、表題化合物(17.0g、薄黄色固体、80%)を調製した。
化合物178.2.4−クロロ−2−エチル安息香酸メチル。化合物48.1の調製に用いたものと同様の手順を用いたが、2−ブロモ−4−メチル安息香酸メチルの代わりに化合物178.1(5.00g)を使用して、表題化合物(2.20g、薄い無色の液体、55%)を調製した。
化合物178.3.4−クロロ−2−エチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸。化合物152.8の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、化合物152.2およびアセトヒドラジド(acetoydrazide)の代わりに化合物178.2および3−メトキシプロパンヒドラジド(化合物143.1)をそれぞれ使用して、表題化合物を調製した。
化合物178.4−(1−(4−クロロ−2−エチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物152の調製に用いたものと同様の手順を用いたが、化合物152.8の代わりに化合物178.3を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)478(M+H)+。
化合物179.4−(1−(4−クロロ−2−エチル−5−(5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物38および178の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)490(M+H)+。
化合物180.1.4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸メチル。500mL三つ口丸底フラスコにメタノール(200mL)中の4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(30.0g、137mmol、1.00当量)の溶液を添加した。SOCl2(24.0g、202mmol、1.50当量)を0℃で1滴ずつ添加した。得られた溶液を10分間0℃で、30分間25℃で、そしてその後、3時間50℃で撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水(100mL)と酢酸エチル(100mL)とで分配した。水性相を100mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を1×100mLの水、1×100mLの重炭酸ナトリウム(飽和水溶液)、そして1×100mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、30.0g(94%)の表題化合物を薄黄色固体として得た。
化合物180.2.4−エチル−2−フルオロ安息香酸メチル。化合物48.1の調製に用いたものと同様の手順を用いたが、2−ブロモ−4−メチル安息香酸メチルの代わりに化合物180.1(5.00g)を使用して、表題化合物(3.80g、薄い無色の液体、97%)を調製した。
化合物180.3.4−エチル−2−フルオロ−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸。化合物152.8の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、化合物152.2およびアセトヒドラジド(acetoydrazide)の代わりに化合物180.2および143.1をそれぞれ使用して、表題化合物を調製した。
化合物180.4−(1−(4−エチル−2−フルオロ−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物152の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物152.8の代わりに化合物180.3を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)462(M+H)+。
化合物181.1.4−ブロモ−2−エチル安息香酸。パージして窒素雰囲気で維持した1L三つ口丸底フラスコにテトラヒドロフラン(500mL)中の4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(50.0g、228mmol、1.00当量)を添加した。エチルマグネシウムブロミド(250mL、THF中3M)の溶液を0℃で1滴ずつ添加した。得られた溶液を3〜4時間、0℃で撹拌した。その後、0℃で水を1滴ずつ添加することによりその混合物を注意深く失活させた。反応の完全失活後、追加の水を添加し、そのpHを塩化水素(水溶液、2M)で2〜3に調整した。その混合物を2×200mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を併せた。水酸化ナトリウム(2N、水溶液)を用いてpHを7〜8に調整した。得られた混合物を2×200mLの酢酸エチルで洗浄した。その水溶液のpH値を2N塩化水素で2〜3に調整し、その後、2×200mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、30.0g(57%)の4−ブロモ−2−エチル安息香酸を黄色固体として得た。
化合物181.2.4−ブロモ−2−エチル安息香酸メチル。化合物177.2の調製に用いたものと同様の手順を用いたが、化合物177.1の代わりに化合物181.1(30.0g)を使用して、表題化合物(25.0g、淡黄色液体、79%)を調製した。
化合物181.3.4−シクロブチル−2−エチル安息香酸メチル。窒素下、0℃でTHF(350mL)中のZnBr2(33.5g、149mmol、4.00当量)の撹拌混合物に、シクロブチルマグネシウムブロミド(50mL THF中の148mmol)の溶液を1滴ずつ添加した。0℃で0.5時間撹拌した後、温度を−78℃に低下させ、Pd(dppf)Cl2(2.00g、2.73mmol、0.07当量)を添加し、その後、同温でテトラヒドロフラン(10mL)中の4−ブロモ−2−エチル安息香酸メチル(化合物181.2、9.00g、37.0mmol、1.00当量)の溶液を1滴ずつ添加した。その反応混合物を放置してゆっくりと周囲温度に至らせ、その後、一晩撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(100mL)で反応を注意深く失活させた。得られた混合物を500mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、8.00g(99%)の所望の生成物を薄黄色油状物として得た。
化合物181.4.4−シクロブチル−2−エチル−5−ヨード安息香酸メチル。酢酸(80mL)中の4−シクロブチル−2−エチル安息香酸メチル(化合物181.3、7.70g、35.3mmol、1.00当量)の溶液にヨウ素(8.98g、35.4mmol、1.00当量)、NaIO4(3.78g、17.7mmol、0.50当量)および硫酸(0.870g、8.87mmol、0.25当量)を添加した。その反応混合物を60℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、Na2S2O3(飽和水溶液)で反応をゆっくりと失活させた。その混合物を200mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、10.5g(86%)の所望の生成物を無色固体として得た。
化合物181.5.5−シアノ−4−シクロブチル−2−エチル安息香酸メチル。パージして窒素雰囲気で維持した丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)中の4−シクロブチル−2−エチル−5−ヨード安息香酸メチル(化合物181.4、5.50g、16.0mmol、1.00当量)の溶液を添加した。シアン化亜鉛(2.78g、23.7mmol、1.50当量)およびPd(PPh3)4(1.83g、1.59mmol、0.10当量)をその反応混合物に添加した。得られた溶液を100℃で15時間、窒素下で撹拌した。周囲温度に冷却した後、300mLのFeSO4(飽和水溶液)で反応を注意深く失活させ、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を激しく撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、1M FeSO4、水、そして酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水性相を2×300mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を2×300mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:100〜1:50)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、3.20g(82%)の5−シアノ−4−シクロブチル−2−エチル安息香酸メチルを薄黄色油状物として得た。
化合物181.6.5−カルバモチオイル−4−シクロブチル−2−エチル安息香酸メチル。丸底フラスコにテトラヒドロフランとH2Oの溶媒混合物(80mL/40mL)中の5−シアノ−4−シクロブチル−2−エチル安息香酸メチル(化合物181.5、3.00g、12.3mmol、1.00当量)の溶液を添加した。これに、撹拌しながら、ジチオリン酸O,O’−ジエチル(6.69g、35.9mmol、3.00当量)を1滴ずつ添加した。得られた溶液を85℃で48時間撹拌した(警告:著しいガスの発生が起こる−本明細書に記載するこの反応およびすべての他の反応は、十分に換気されているドラフトチャンバの中で行うべきである)。周囲温度に冷却した後にその混合物を真空下で濃縮した。その粗生成物を石油エーテルからの再結晶によって精製して、1.30g(38%)の5−カルバモチオイル−4−シクロブチル−2−エチル安息香酸メチルを薄黄色固体として得た。
化合物181.7.4−シクロブチル−2−エチル−5−(イミノ(メチルチオ)メチル)安息香酸メチル。丸底フラスコにテトラヒドロフラン(30mL)中の5−カルバモチオイル−4−シクロブチル−2−エチル安息香酸メチル(化合物181.6、1.50g、5.41mmol、1.00当量)の溶液を添加した。この後、撹拌しながら、ヨードメタン(3.80g、26.8mmol、5.00当量)を1滴ずつ添加した。得られた溶液を25℃で15時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。これにより、1.80g(97%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
化合物181.8.4−シクロブチル−2−エチル−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸メチル。丸底フラスコにAcOH(20mL)中の4−シクロブチル−2−エチル−5−(メチルスルファニル)カルボキシミドイル安息香酸メチル(化合物181.7、900mg、3.09mmol、1.00当量)の溶液を添加した。プロピオノヒドラジド(880mg、9.99mmol、3.00当量)を添加し、得られた混合物を90℃で2時間撹拌した。周囲温度に冷却した後にその混合物を真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:50〜1:3)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、0.360g(37%)の表題化合物を透明油状物として得た。
化合物181.9.4−シクロブチル−2−エチル−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸。丸底フラスコにメタノール(20mL)中の4−シクロブチル−2−エチル−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸メチル(化合物181.8、360mg、1.15mmol、1.00当量)の溶液を添加した。水(10mL)中の水酸化ナトリウム(460mg、11.5mmol、10.0当量)の溶液をその反応混合物に添加した。得られた溶液を25℃で15時間撹拌した。その後、有機溶媒を減圧下で除去した。残存水性相のpH値を塩化水素(水溶液、2M)で2〜3に調整した。結果として生じた沈殿を濾過によって収集し、高真空下で乾燥させて、320mg(93%)の表題化合物を白色固体として得た。
化合物181.4−(1−(4−シクロブチル−2−エチル−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の4−シクロブチル−2−エチル−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸(化合物181.9、160mg、0.530mmol、1.00当量)の溶液に、EDCI(113mg、0.590mmol、1.11当量)、DMAP(197mg、1.62mmol、3.03当量)およびHOBT(87.5mg、0.650mmol、1.21当量)を添加した。5分後、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、110mg、0.590mmol、1.10当量)を添加した。得られた混合物を25℃で15時間撹拌し、その後、100mLの氷水で失活させた。その混合物を2×150mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を3×150mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。その粗生成物(約150mg)を次の条件での分取HPLCによってさらに精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(47%CH3CNから6分間で61%に上昇、1.5分間で100%に上昇、1.5分間で47%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、99.5mg(40%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)468(M+H)+。
化合物182.4−(1−(4−シクロプロピル−2−エチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物143および181の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)484(M+H)+。
化合物183.4−(1−(4−シクロプロピル−2−エチル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物143および181の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)470(M+H)+。
化合物184.4−(1−(4−シクロブチル−2−エチル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物143および181の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつ化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)502(M+H)+。
化合物185.4−(1−(4−シクロブチル−2−エチル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物143および181の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)484(M+H)+。
化合物186.4−(1−(4−シクロブチル−2−エチル−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物181の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつ化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)486(M+H)+。
化合物187.4−(1−(4−シクロブチル−2−エチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物143および181の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつ化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)516(M+H)+。
化合物188.4−(1−(4−シクロブチル−2−エチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物143および181の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)498(M+H)+。
化合物189.1.4−(シクロブチルメチル)−2−メチル安息香酸メチル。化合物181.3の調製に用いたものと同様の手順を用い、化合物181.2およびシクロブチルマグネシウムブロミドの代わりに化合物152.1(5.00g)およびシクロブチルメチルマグネシウムブロミドをそれぞれ使用して、表題化合物(4.00g、黄色油、84%)を調製した。
化合物189.2.4−(シクロブチルメチル)−5−ヨード−2−メチル安息香酸メチル。丸底フラスコにAcOH(150mL)中の4−(シクロブチルメチル)−2−メチル安息香酸メチル(化合物189.1、8.40g、38.5mmol、1.00当量)の溶液を添加した。NaIO4(5.00g、23.4mmol、0.50当量)、ヨウ素(10.0g、39.4mmol、1.00当量)および硫酸(0.3mL)をその反応混合物に添加した。得られた溶液を60℃で12時間撹拌した。室温に冷却した後、200mLのNaHSO3(水溶液)で反応を失活させた。その混合物を2×200mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(20:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、8.00g(60%)の4−(シクロブチルメチル)−5−ヨード−2−メチル安息香酸メチルを白色固体として得た。
化合物189.3.5−シアノ−4−(シクロブチルメチル)−2−メチル安息香酸メチル。化合物181.5の調製に用いたものと同様の手順を用い、化合物181.4の代わりに化合物189.2(8.00g)を使用して、表題化合物(5.0g、薄黄色油、88%)を調製した。
化合物189.4.5−カルバモチオイル−4−(シクロブチルメチル)−2−メチル安息香酸メチル。丸底フラスコにTHFとH2Oの溶媒混合物(50mL/25mL)中の5−シアノ−4−(シクロブチルメチル)−2−メチル安息香酸メチル(化合物189.3、5.00g、20.6mmol、1.00当量)の溶液を添加した。ジチオリン酸O,O’−ジエチル(15.0g、80.5mmol、4.00当量)をその反応フラスコに添加した。得られた溶液を80℃で48時間撹拌した(警告:著しいガスの発生が起こる−本明細書に記載するこの反応およびすべての他の反応は、十分に換気されているドラフトチャンバの中で行うべきである)。周囲温度に冷却した後、50mLのブラインで反応を注意深く失活させた。その混合物を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:4)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、1.20g(21%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
化合物189.5.4−(シクロブチルメチル)−2−メチル−5−(メチルスルファニル)カルボキシミドイル安息香酸メチル。丸底フラスコにテトラヒドロフラン(25mL)中の5−カルバモチオイル−4−(シクロブチルメチル)−2−メチル安息香酸メチル(化合物189.4、1.20g、4.33mmol、1.00当量)の溶液を添加した。ヨードメタン(5.00g、35.2mmol、8.00当量)をその反応混合物に添加した。得られた溶液を20℃で12時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。これにより、1.10g(87%)の4−(シクロブチルメチル)−2−メチル−5−(メチルスルファニル)カルボキシミドイル安息香酸メチルを黄色油状物として得た。
化合物189.6.4−(シクロブチルメチル)−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸メチル。丸底フラスコにAcOH(25mL)中の4−(シクロブチルメチル)−2−メチル−5−(メチルスルファニル)カルボキシミドイル安息香酸メチル(化合物189.5、1.00g、3.43mmol、1.00当量)の溶液を添加した。プロピオノヒドラジド(1.20g、13.6mmol、4.00当量)を添加し、得られた混合物を100℃で1時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、その混合物を真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、300mg(28%)の表題化合物を白色固体として得た。
化合物189.7.4−(シクロブチルメチル)−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸。化合物181.9の調製に用いたものと同様の手順を用い、化合物181.8の代わりに化合物189.6(300mg)を使用して、表題化合物(260mg、白色固体、91%)を調製した。
化合物189.4−(1−(4−(シクロブチルメチル)−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物181の調製に用いたものと同様の手順を用い、化合物181.9の代わりに化合物189.7(100mg)を使用して、表題化合物(28mg、白色固体、18%)を調製した。m/z(ES+)468(M+H)+。
化合物190.1.2−ブロモ−5−ヨード−4−メチル安息香酸メチル。丸底フラスコにAcOH(20mL)中の2−ブロモ−4−メチル安息香酸メチル(2.00g、7.86mmol、1.00当量)の混合物を添加した。I2(2.45g、9.65mmol、1.10当量)、NaIO4(950mg、4.42mmol、0.50当量)および硫酸(0.1mL、0.15当量)を添加し、得られた混合物を100℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、Na2S2O3(飽和水溶液)で反応を注意深く失活させた。得られた混合物を2×50mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して、2.50g(81%)の表題化合物をオフホワイト固体として得た。
化合物190.2.2−ブロモ−5−シアノ−4−メチル安息香酸メチル。化合物181.5の調製に用いたものと同様の手順を用い、化合物181.4の代わりに化合物190.1(2.50g)を使用して、表題化合物(1.10g、白色固体、61%)を調製した。
化合物190.3.5−シアノ−2−シクロプロピル−4−メチル安息香酸メチル。窒素下、トルエン(20mL)中の2−ブロモ−5−シアノ−4−メチル安息香酸メチル(化合物190.2、600mg、2.13mmol、1.00当量、90%)の溶液に、シクロプロピルボロン酸(552mg、6.43mmol、2.00当量)と、水(1mL)中の炭酸カリウム(876mg、6.34mmol、2.00当量)の溶液と、Pd(dppf)Cl2(252mg、0.10当量)と、Pd(OAc)2(70mg、0.10当量)とを添加した。得られた混合物を窒素下、100℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、その混合物を20mLのH2Oで希釈し、その後、3×50mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して、450mg(89%)の5−シアノ−2−シクロプロピル−4−メチル安息香酸メチルを白色固体として得た。
化合物190.4.5−カルバモチオイル−2−シクロプロピル−4−メチル安息香酸メチル。丸底フラスコにテトラヒドロフラン(6mL)中の5−シアノ−2−シクロプロピル−4−メチル安息香酸メチル(化合物190.3、220mg、0.920mmol、1.00当量、90%)の溶液を添加した。その溶液に、水(1.5mL)中のジチオリン酸O,O’−ジエチル(300mg、1.61mmol、2.00当量)の溶液を添加し、得られた混合物を油浴の中で一晩、80℃で撹拌した(警告:著しいガスの発生が起こる−本明細書に記載するこの反応およびすべての他の反応は、十分に換気されているドラフトチャンバの中で行うべきである)。周囲温度に冷却した後、その混合物を真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(5:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製した。収集した画分を併せ、真空下で濃縮して、100mg(39%)の5−カルバモチオイル−2−シクロプロピル−4−メチル安息香酸メチルを黄色固体として得た。
化合物190.5.2−シクロプロピル−4−メチル−5−(メチルスルファニル)カルボキシミドイル安息香酸メチル。THF(55mL)中の5−カルバモチオイル−2−シクロプロピル−4−メチル安息香酸メチル(化合物190.4、600mg、2.17mmol、1.00当量、90%)の溶液にヨードメタン(1mL)を1滴ずつ添加した。得られた混合物を一晩、25℃で撹拌し、その後、減圧下で濃縮および乾燥させて、400mg(56%)の表題化合物を黄色固体として得た。
化合物190.6.2−メトキシアセトヒドラジド。丸底フラスコにエタノール(100mL)中の2−メトキシ酢酸エチル(10.0g、76.2mmol、1.00当量、90%)およびNH2NH2・H2O(12mL、3.00当量)の溶液を添加した。得られた溶液を油浴の中で3時間、80℃で撹拌し、その後、減圧下で濃縮および乾燥させて、6g(68%)の2−メトキシアセトヒドラジドを白色固体として得た。
化合物190.7.2−シクロプロピル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチル安息香酸メチル。AcOH(25mL)中の2−シクロプロピル−4−メチル−5−(メチルスルファニル)カルボキシミドイル安息香酸メチル(化合物190.5、400mg、1.37mmol、1.00当量、90%)および2−メトキシアセトヒドラジド(化合物190.6、889mg、7.69mmol、5.00当量)の溶液を一晩、90℃で撹拌した。室温に冷却した後、その混合物を真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(2:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製した。収集した画分を併せ、真空下で濃縮して、200mg(44%)の2−シクロプロピル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチル安息香酸メチルを白色固体として得た。
化合物190.8.2−シクロプロピル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチル安息香酸。丸底フラスコにメタノール(4mL)中の2−シクロプロピル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチル安息香酸メチル(化合物190.7、200mg、0.600mmol、1.00当量、90%)の溶液を添加した。水(2mL)中の水酸化ナトリウム(106mg、2.65mmol、4.00当量)の溶液をその反応混合物に添加した。得られた溶液を2時間、60℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、有機溶媒を減圧下で除去し、残存水性層のpHを塩化水素(水溶液、6M)で2〜3に調整した。結果として生じた固体を濾過によって収集し、乾燥させて、170mg(89%)の表題化合物を白色固体として得た。
化合物190.4−(1−(2−シクロプロピル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物181の調製に用いたものと同様の手順を用い、化合物181.9の代わりに化合物190.8(150mg)を使用して、表題化合物(115.5mg、白色固体、51%)を調製した。m/z(ES+)456(M+H)+。
化合物191.1.2−エチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチル安息香酸。化合物190.8の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。
化合物191.4−(1−(2−エチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物181の調製に用いたものと同様の手順を用い、化合物181.9の代わりに化合物191.1(145mg)を使用して、表題化合物(74.8mg、白色固体、33%)を調製した。m/z(ES+)458(M+H)+。
化合物192.4−(1−(2−エチル−4−メチル−5−(5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物191の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)470(M+H)+。
化合物193.4−(1−(2−エチル−5−(5−(1−メトキシプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物191の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)472(M+H)+。
化合物194.4−(1−(2−エチル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物191の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)444(M+H)+。
化合物195.4−(1−(2−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物190の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)470(M+H)+。
化合物196.1.2−イソプロピル−4−メチル安息香酸メチル。窒素下、−48℃でTHF(500mL)中のジブロモ亜鉛(39.0g、173mmol、4.00当量)の撹拌混合物にイソプロピルマグネシウムブロミド(THF中3M、170mmol)を30分間かけて1滴ずつ添加した。Pd(dppf)Cl2(0.5g、0.05当量)および2−ブロモ−4−メチル安息香酸メチル(10.0g、43.7mmol、1.00当量)を上記反応混合物に添加した。1時間、−48℃で撹拌した後、その反応混合物を500mLのNH4Cl(水溶液)の注意深い添加により失活させた。得られた混合物を3×500mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を3×500mLのブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、石油エーテル(1:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製した。これにより、6.50g(77%)の2−イソプロピル−4−メチル安息香酸メチルを黄色油状物として得た。
化合物196.2.5−ヨード−2−イソプロピル−4−メチル安息香酸メチル。丸底フラスコに酢酸(60mL)中の2−イソプロピル−4−メチル安息香酸メチル(化合物196.1、6.50g、33.8mmol、1.00当量)の溶液を添加した。ヨウ化物(9.50g、37.4mmol、1.10当量)、過ヨウ素酸ナトリウム(3.60g、16.8mmol、0.50当量)および硫酸(0.500g、0.15当量)をその反応混合物に添加した。得られた溶液を一晩、100℃で撹拌した。室温に冷却した後、Na2S2O3(飽和水溶液)で反応を失活させた。その混合物を3×100mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を3×100mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、6.00g(56%)の5−ヨード−2−イソプロピル−4−メチル安息香酸メチルを黄色油状物として得た。
化合物196.3.5−シアノ−2−イソプロピル−4−メチル安息香酸メチル。化合物181.5の調製に用いたものと同様の手順を用い、化合物181.4の代わりに化合物196.2(3.20g)を使用して、表題化合物(0.8g、白色固体、37%)を調製した。
化合物196.4.5−カルバモチオイル−2−イソプロピル−4−メチル安息香酸メチル。丸底フラスコにテトラヒドロフラン/H2O(10/5mL)中の5−シアノ−2−イソプロピル−4−メチル安息香酸メチル(化合物196.3、800mg、3.68mmol、1.00当量)の溶液を添加した。その反応混合物にジチオリン酸O,O’−ジエチル(2.05g、11.0mmol、3.00当量)を添加した。得られた溶液を油浴の中で15時間、85℃で撹拌した(警告:著しいガスの発生が起こる−本明細書に記載するこの反応およびすべての他の反応は、十分に換気されているドラフトチャンバの中で行うべきである)。周囲温度に冷却した後、その混合物を2×100mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:100〜1:50〜1:0)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、0.800g(86%)の5−カルバモチオイル−2−イソプロピル−4−メチル安息香酸メチルを黄色油状物として得た。
化合物196.5.5−(イミノ(メチルチオ)メチル)−2−イソプロピル−4−メチル安息香酸メチル。化合物181.7の調製に用いたものと同様の手順を用い、化合物181.6の代わりに化合物196.4(820mg)を使用して、表題化合物(0.800g、黄色油、92%)を調製した。
化合物196.6.2−イソプロピル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチル安息香酸メチル。酢酸(30mL)中の5−(イミノ(メチルチオ)メチル)−2−イソプロピル−4−メチル安息香酸メチル(化合物196.5、800mg、3.01mmol、1.00当量)および2−メトキシアセトヒドラジド(化合物190.6、1.90g、18.3mmol、5.00当量)の溶液を油浴の中で2時間、80℃で撹拌し、その後、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:50〜1:2)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、250mg(27%)の2−イソプロピル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチル安息香酸メチルを透明油状物として得た。
化合物196.7.2−イソプロピル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチル安息香酸。化合物181.9の調製に用いたものと同様の手順を用い、化合物181.8の代わりに化合物196.6(250mg)を使用して、表題化合物(0.20g、白色固体、84%)を調製した。
化合物196.4−(1−(2−イソプロピル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルおよび化合物197.4−(1−(5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチル−2−プロピルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。DMF(20mL)中の2−イソプロピル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチル安息香酸(化合物196.7、200mg、0.690mmol、1.00当量)の溶液に、EDCI(200mg、1.04mmol、1.51当量)、DMAP(250mg、2.05mmol、2.96当量)およびHOBT(110mg、0.810mmol、1.18当量)を添加した。30分間、室温で撹拌した後、化合物1.5(142mg、0.640mmol、0.92当量)を添加し、得られた溶液を15時間、25℃で撹拌し、その後、100mLの氷水で失活させた。得られた混合物を2×200mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を2×100mLのブラインで洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:50〜1:1〜1:0)を溶離剤として用いてその残留物を精製した。その粗生成物(約120mg)を次の条件での分取HPLCによってさらに精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(40.0%CH3CNから8分間で55.0%に上昇、1分間で100%に上昇、1分間で40.0%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、57.4mg(18%)の化合物196および117mg(4%)の化合物197を白色固体として得た。化合物196.m/z(ES+)458(M+H)+。
化合物198.1.4−イソプロピル−2−メチル安息香酸メチル。撹拌棒を備えた乾燥させた丸底フラスコを窒素でパージし、ジイソプロピル亜鉛(THF中1M溶液の25mL、25mmol、2.0当量)を投入した。1,4−ジオキサン(25mL)中の4−ブロモ−2−メチル安息香酸メチル(化合物152.1、2.86g、12.5mmol、1.0当量)を添加し、その後、Pd(dppf)2Cl2・DCM(1.02g、1.25mmol、0.1当量)を添加した(触媒を添加すると発熱を伴う)。その系をさらなる窒素、次いでアルゴンでパージし、4時間、100℃に加熱し、その後、室温で12時間撹拌した。その混合物を1M HCl(水溶液(ag.)、12mL)で注意深く失活させ(多少泡立つ)、その後、水(100mL)および酢酸エチル(150mL)で希釈し、混合した。その混合物をセライトに通して濾過し、水そして酢酸エチル(各2×25mL)で洗浄した。層を分離し、水性部分を追加の酢酸エチル(50mL)で抽出した。併せた有機部分をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンから6%酢酸エチル)によって精製して、表題化合物を無色油状物として得た(2.31g、96%)。
化合物198.2.5−ヨード−4−イソプロピル−2−メチル安息香酸メチル。100mL丸底フラスコの中の4−イソプロピル−2−メチル安息香酸メチル(化合物198.1、2.31g、12.0mmol、1.0当量)にTFA(24mL)を注意深く添加し、その混合物を0℃に冷却した。N−ヨードスクシンイミド(2.70g、12.0mmol、1.0当量)を2分かけて少しずつ添加し、得られた混合物を窒素下で添加し、0℃で20分間、その後、室温で15時間撹拌した。その混合物を、注意深くジクロロメタン(50mL)の混合物に入れて希釈し、リン酸二ナトリウム飽和水溶液に添加してpHを3より上に維持した(合計リン酸二ナトリウム約500mL)。その混合物を十分に振盪し、分離し、水性部分を追加のDCM(5×25mL)で抽出した。併せた有機部分を飽和亜硫酸ナトリウム(10mL)+水(40mL)の混合物で洗浄し、その後、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で除去した。その粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(ヘキサンから3%酢酸エチル)によって精製して、表題化合物を薄黄褐色油状物として得た(3.59g、94%)。
化合物198.3.5−シアノ−4−イソプロピル−2−メチル安息香酸メチル。乾燥させた丸底フラスコに5−ヨード−4−イソプロピル−2−メチル安息香酸メチル(化合物198.2、2.00g、6.29mmol、1.0当量)、シアン化亜鉛(1.48g、12.6mmol、2.0当量)、DMF(20mL)およびPd(PPh3)4(364mg、0.315mmol、0.05当量)を添加した。その系を窒素、続いてアルゴンでパージし、その混合物を100℃で15時間加熱した。反応物を放置して室温に冷却し、その後、酢酸エチル(50mL)で希釈し、1M FeSO4(25mL)で失活させた。その混合物を40分間、激しく撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、1M FeSO4(15mL)、水(50mL)、そして酢酸エチル(150mL)で洗浄した。層を分離し、水性相を酢酸エチル(50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(4×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。その生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(ヘキサンから8%酢酸エチル)によって精製して、表題化合物を得た(1.14g、83%)。
化合物198.4.5−((エチルチオ)(イミノ)メチル)−4−イソプロピル−2−メチル安息香酸メチル。5−シアノ−4−イソプロピル−2−メチル安息香酸メチル(化合物198.3、1.12g、5.16mmol、1.0当量)、ジチオリン酸O,O’−ジエチル(90%)(2.0mL、10.7mmol、2.1当量)および水(200μL)を16mLバイアルに加え、キャップを緩めて80℃で85時間、その混合物を加熱した(警告:著しいガスの発生が起こる−本明細書に記載するこの反応およびすべての他の反応は、十分に換気されているドラフトチャンバの中で行うべきである)。追加のジチオリン酸O,O’−ジエチル(0.5mL、2.7mmol、0.5当量)および水(50μL)を6時間および14時間の時点で添加したことに留意されたし。また、反応中にLC/MSにより中間チオアミドを観察し、所望の生成物への転化が完了するまで加熱する。その反応混合物を酢酸エチル(75mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(20mL)、続いて1M NaH2PO4(10mL)、そしてブライン(10mL)で洗浄した。有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で除去した。その粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(ヘキサンから25%酢酸エチル)によって精製して、無色油を得た(1.12g、78%)。m/z(ES+)280(M+H)+。
化合物198.5.4−イソプロピル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸メチル。5−((エチルチオ)(イミノ)メチル)−4−イソプロピル−2−メチル安息香酸メチル(化合物198.4、33mg、0.12mmol、1.0当量)、3−メトキシプロパンヒドラジド(化合物143.1、21mg、0.18mmol、1.5当量)および酢酸(1.2mL)を4mLバイアルに加え、キャップを緩めて4時間、80℃で加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をDCM(10mL)に溶解させ、飽和NaHCO3(5mL)、次いでブライン(5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、無色油にした(理論収量)。m/z(ES+)318(M+H)+。
化合物198.6.4−イソプロピル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸。4mLバイアルの中の前の工程からの粗製4−イソプロピル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸メチル(化合物198.5、0.12mmol、1.0当量)に、水酸化リチウム一水和物(10.1mg、0.24mmol、2.0当量)、メタノール(0.9mL)および水(0.3mL)を添加した。得られた混合物を室温で3時間、続いて50℃で3時間、そして40℃で17時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物を水(7mL)+飽和NaHCO3(1mL)で希釈し、水性部分をジエチルエーテル(2mL)で洗浄した。有機部分から水(2mL)+飽和NaHCO3(0.5mL)の混合物で抽出し戻した。併せた水性部分を1M H3PO4でpH=3に酸性化し、ジクロロメタン(3×5mL)で抽出した。有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で除去して、表題化合物を白色ろう様固体として得た(31.5mg、2工程を通して88%)。m/z(ES+)304(M+H)+。
化合物198.4−(1−(4−イソプロピル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4mLバイアルに、4−イソプロピル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸(化合物198.6、31mg、0.10mmol、1.0当量)、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、23mg、0.10mmol、1.0当量)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(20重量%水)(22mg、0.13mmol、1.25当量)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(21.5mg、0.11mmol、1.1当量)、DMF(1mL)およびDIEA(71μL、0.41mmol、4当量)を加えた。その混合物を室温で24時間撹拌し、その後、酢酸エチル(10mL)で希釈し、ブライン(10mL)で洗浄した。水性部分から酢酸エチル(3mL)で抽出し戻し、併せた有機部分を飽和NaHCO3(5mL)、1M NaH2PO4(5mL)、そしてブライン(5mL)で洗浄した。有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で除去した。その粗製残留物を分取TLC(DCM/8%MeOH)によって精製して、表題化合物をオフホワイト固体として得た(23mg、48%)。m/z(ES+)472(M+H)+。
化合物199.4−(1−(4−イソプロピル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−イソプロピル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物198)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)458(M+H)+。
化合物200.4−(1−(4−イソプロピル−3−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−イソプロピル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物198)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)458(M+H)+。
化合物201.4−(1−(4−イソプロピル−3−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−イソプロピル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物198)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)444(M+H)+。
化合物202.1.5−カルバモイル−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチル。8mLバイアルに5−シアノ−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチル(152.4、100mg、0.436mmol、1.0当量)、炭酸カリウム(181mg、1.31mmol、3.0当量)およびDMSO(2.2mL)を加え、撹拌を開始した。過酸化水素(50重量%)(176μL、3.05mmol、7.0当量)を約1分間かけて添加した。その混合物を室温で29時間撹拌し、その後、ブライン(10mL)+1M H3PO4(1.5mL)に入れて希釈した。その混合物を酢酸エチル(10mL×1、3mL×1)で抽出した。併せた有機層をブライン(10mL)+数滴の1M H3PO4、続いて水(10mL)+飽和NaHCO3(1mL)の混合物、そして最後にブライン(5mL)で洗浄した。有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た(59mg、55%)。m/z(ES+)248.0(M+H)+。
化合物202.2.4−シクロブチル−2−メチル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸メチル。バイアルに5−カルバモイル−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチル(化合物202.1、59mg、0.24mmol、1.0当量)を添加し、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1mL)を加えた。その混合物を80℃で5時間加熱し、その後、真空下で溶媒を除去した。残留物に酢酸(400μL)と、酢酸(100μL)中の無水ヒドラジン(8.2μL、0.26mmol、1.1当量)の溶液とを添加した。得られた濃稠懸濁液に追加の酢酸(500μL)を添加し、その混合物を80℃で1.5時間撹拌し、その後、真空下で溶媒を除去した。酢酸エチル(5mL)およびDCM(5mL)を添加した(多少の不溶固体)。有機部分を飽和NaHCO3(10mL)そしてブライン(5mL)で洗浄し、真空下で除去して、表題化合物を白色固体として得た(理論収量)。m/z(ES+)272(M+H)+。
化合物202.3.4−シクロブチル−2−メチル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸。4mLバイアルの中の前の工程からの粗製4−シクロブチル−2−メチル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸メチル(化合物202.2、0.24mmol、1.0当量)に、メタノール(1.5mL)および水(0.5mL)および水酸化リチウム一水和物(20mg、0.48mmol、2.0当量)を添加した。得られた混合物を40℃で42時間撹拌した。その反応混合物を水(5ml)に入れて希釈し、1M H3PO4でpH3に酸性化し、DCM(3×5mL)で抽出した。有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た(61mg、2工程を通して98%)。m/z(ES+)258(M+H)+。
化合物202.4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4mLバイアルに4−シクロブチル−2−メチル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸(化合物202.3、31mg、0.12mmol、1.0当量)、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、27mg、0.12mmol、1.0当量)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(20重量%水)(25mg、0.15mmol、1.25当量)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(25mg、0.13mmol、1.1当量)、DMF(0.6mL)およびDIEA(83μL、0.48mmol、4当量)を加えた。その混合物を室温で4時間撹拌し、その後、酢酸エチル(10mL)で希釈し、1M NaH2PO4(5mL)で洗浄した。水性部分から酢酸エチル(3mL)で抽出し戻し、併せた有機部分をブライン(5mL)、飽和NaHCO3(5mL)、そしてブライン(5mL)で洗浄した。有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で除去した。その粗製残留物を分取TLC(DCM/8%MeOH)によって精製して、表題化合物を白色固体として得た(23mg、46%)。m/z(ES+)426(M+H)+。
化合物203.4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4mLバイアルに4−シクロブチル−2−メチル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸(化合物202.3、31mg、0.12mmol、1.0当量)、4−(4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物11.2、31mg、0.13mmol、1.1当量)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(20重量%水)(25mg、0.15mmol、1.25当量)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(25mg、0.13mmol、1.1当量)、DMF(0.6mL)およびDIEA(83μL、0.48mmol、4当量)を加えた。その混合物を室温で4時間撹拌し、その後、酢酸エチル(10mL)で希釈し、1M NaH2PO4(5mL)で洗浄した。水性部分から酢酸エチル(3mL)で抽出し戻し、併せた有機部分をブライン(5mL)、飽和NaHCO3(5mL)、そしてブライン(5mL)で洗浄した。有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で除去した。その粗製残留物を分取TLC(DCM/8%MeOH)によって精製して、表題化合物を白色固体として得た(30mg、56%)。m/z(ES+)444(M+H)+。
化合物204.1.2,4−ジブロモ安息香酸メチル。メタノール(400mL)中の2,4−ジブロモ安息香酸(52.0g、176mmol、1.00当量、95%)および硫酸(20mL)の溶液を90℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮した。残留物を500mLの酢酸エチルで希釈し、3×100mLのH2Oで洗浄し、その後、1×100mLのNaHCO3(飽和水溶液)で洗浄した(注意:ガス発生が起こる)。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、45.0g(78%)の2,4−ジブロモ安息香酸メチルを黄色油状物として得た。
化合物204.2.2,4−ジエチル安息香酸メチル。窒素下、0℃でTHF(100mL)中のZnBr2(40.0g、176mmol、5.44当量、99%)の撹拌混合物にEtMgBr(60mL、THF中3M)を1滴ずつ添加した。0℃で0.5時間後、その温度を−78℃に低下させ、PdCl2(dppf)(3.72g、5.03mmol、0.16当量、99%)を添加し、続いてTHF(200mL)中の2,4−ジブロモ安息香酸メチル(化合物204.1、10.0g、32.3mmol、1.00当量、95%)の溶液を1滴ずつ添加した。その反応物を一晩、室温で撹拌し、その後、水、続いてHCl(水溶液、1M)で注意深く失活させた。得られた混合物を3×500mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を3×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:60)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、6.30g(96%)の2,4−ジエチル安息香酸メチルを無色油状物として得た。
化合物204.3.2,4−ジエチル−5−ヨード安息香酸メチル。化合物181.4の調製に用いたものと同様の手順を用い、化合物181.3の代わりに化合物204.2(3.50g)を使用して、表題化合物(4.0g、薄黄色油、69%)を調製した。
化合物204.4.2,4−ジエチル−5−ヨード安息香酸。化合物181.9の調製に用いたものと同様の手順を用い、化合物181.8の代わりに化合物204.3(4.00g)を使用して、表題化合物(3.24g、白色固体、85%)を調製した。
化合物204.5.2,4−ジエチル−5−(メトキシカルボニル)安息香酸。窒素下、−78℃でテトラヒドロフラン(20mL)中の2,4−ジエチル−5−ヨード安息香酸(化合物204.4、500mg、1.64mmol、1.00当量、90%)の撹拌溶液にn−BuLiの溶液(1.73mL、4.10mmol、THF中2.36M)を1滴ずつ添加した。5分後、その反応物にTHF(5mL)中のクロロギ酸メチル(0.315mL、4.10mmol、2.50当量)の溶液を−78℃で5分かけて1滴ずつ添加した。その反応物をさらに5分間、−78℃で撹拌し、その後、10mLの水で注意深く失活させた。そのpHを塩酸(6M)で1〜2に調整し、得られた混合物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。併せた有機層を20mLのブラインで洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル−石油エーテル(1:20)を溶離剤として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってその残留物を精製して、96mg(25%)の表題化合物をオフホワイト固体として得た。
化合物204.6.5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジエチル安息香酸メチル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の2,4−ジエチル−5−(メトキシカルボニル)安息香酸(化合物204.5、500mg、2.12mmol、1.00当量)、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、470mg、2.12mmol、1当量)、EDC・HCl(810mg、4.24mmol、2.00当量)および4−ジメチルアミノピリジン(520mg、4.24mmol、2当量)の溶液を添加した。その反応物を一晩、25℃で撹拌した。反応が完了したら、その反応混合物を30mLの酢酸エチルで希釈し、その後、1×20mLのNH4Cl(水溶液)、そして1×20mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチルと石油エーテルの溶媒混合物(1:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによってその残留物を精製して、500mg(60%)の表題化合物を淡黄色固体として得た。
化合物204.7.5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジエチルベンゾヒドラジド。エタノール(6mL)中の化合物204.6(500mg、1.05mmol、1.00当量、85%)の溶液にヒドラジン水和物(3mL)を添加した。得られた溶液を一晩、90℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、その混合物を真空下で濃縮した。残留物を20mLの酢酸エチルで希釈し、その後、1×5mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン−メタノール(20:1)を溶離剤として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってその残留物を精製して、260mg(55%)の所望の化合物を黄色固体として得た。
化合物204.8.4−(1−(5−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,4−ジエチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコに水(2mL)とジオキサン(3mL)の溶媒混合物中の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジエチルベンゾヒドラジド(化合物204.7、100mg、0.220mmol、1.00当量、90%)の溶液を添加した。重炭酸ナトリウム(62mg、0.740mmol、3.00当量)を室温でその反応混合物に添加し、5分間撹拌した。その後、BrCN(75mg、0.740mmol、3.00当量)を室温でその反応物に添加した。得られた溶液を2時間、室温で撹拌し、30mLのFeSO4(飽和水溶液)で失活させ、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を激しく撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、1M FeSO4、水、そして酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水性相を2×50mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を2×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、100mg(89%)の表題化合物を黄色固体として得た。この化合物をさらに精製せずに次の工程の反応に使用した。
化合物204.9.4−(1−(5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジエチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド。エタノール(10mL)中の化合物204.8(100mg、0.200mmol、1.00当量、85%)および水酸化カリウム(132mg、2.35mmol、10.0当量)の混合物を85℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、そのpHを酢酸で7に調整し、得られた溶液を真空下で濃縮した。残留物を50mLの酢酸エチルで希釈し、2×20mLのブラインで洗浄し、その後、真空下で濃縮した。その粗生成物を真空オーブンの中で乾燥させ、その後、シリカゲルカラムに投入し、ジクロロメタン−メタノール(20:1)で精製して、100mg(85%)の表題化合物を黄色固体として得た。
化合物204.4−(1−(5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジエチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにジクロロメタン(10mL)中の4−(1−(5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジエチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド(化合物204.9、100mg、0.170mmol、1.00当量)の溶液を添加した。トリエチルアミン(170mg、1.68mmol、8.00当量)を室温でその反応物に添加し、続いて0から5℃でジクロロメタン(0.5mL)中の(CF3CO)2O(160mg、0.760mmol、4.50当量)の溶液を1滴ずつ添加した。得られた溶液を室温でさらに2時間撹拌した。その混合物を60mLの酢酸エチルで希釈し、その後、3×20mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取HPLC(SunFire Prep C18、19*150mm 5μm、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(53.0%CH3CNから8分間で65.0%に上昇、2分間で100.0%に上昇、1分間で53.0%に降下)によって精製した。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、50mg(50%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)458(M+H)+。
化合物205.4−(1−(5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジエチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物204)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)430(M+H)+。
化合物206.4−(1−(5−(5−(2−メトキシエトキシ)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジエチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物204)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)460(M+H)+。
化合物207.4−(1−(2,4−ジメチル−(5−(5−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジエチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物204)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)472(M+H)+。
化合物208.4−(1−(2,4−ジエチル−(5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにメタノール(10mL)中の4−(1−(5−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,4−ジエチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物204.8、80.0mg、0.150mmol、1.00当量、80%)および水酸化カリウム(104mg、1.85mmol、10.00当量)の溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、ジクロロメタン/メタノール(20:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製した。その粗生成物(50mg)を次の条件での分取HPLCによってさらに精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(40%CH3CNから8分間で64%に上昇、1分間で100%に上昇、1分間で40%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、1.7mg(3%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)444(M+H)+。
化合物209.1.2,4−ジエチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸。化合物198.6の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、出発材料として化合物198.2の代わりに2,4−ジエチル−5−ヨード安息香酸メチル(化合物204.3)を使用して、表題化合物を調製した。
化合物209.4−(1−(2,4−ジエチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の2,4−ジエチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸(化合物209.1、300mg、0.940mmol、1.00当量、95%)の溶液を添加した。4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、243mg、1.09mmol、1.10当量)、EDC・HCl(380mg、1.98mmol、2.00当量)および4−ジメチルアミノピリジン(240mg、1.96mmol、2.09当量)をその反応混合物に添加した。得られた溶液を一晩、室温で撹拌し、その後、100mLの酢酸エチルで希釈した。有機層を3×15mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチルを溶離剤として用いて残留物を精製した。その粗生成物(300mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(35%CH3CNから8分間で60%に上昇、1分間で100%に上昇、1分間で35%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、188mg(42%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)472(M+H)+。
化合物210.4−(1−(2,4−ジエチル−5−(5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(2,4−ジエチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物209)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、3−メトキシプロパンヒドラジド(化合物143.1)の代わりにテトラヒドロフラン−3−カルボヒドラジド(化合物38.2)を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)484.05(M+H)+。
化合物211.2.2−エチル−5−ヨード−4−メチル安息香酸メチル。丸底フラスコにAcOH(100mL)中の2−エチル−4−メチル安息香酸メチル(化合物48.1、12.5g、70.1mmol、1.00当量)の溶液を添加した。NaIO4(7.51g、35.1mmol、0.50当量)およびI2(21.4g、84.3mmol、1.20当量)を25℃で少しずつ添加した。その後、硫酸(1.60g、16.3mmol、0.20当量)をその反応混合物に25℃で1滴ずつ添加した。得られた溶液を油浴の中で12時間、110℃で撹拌し、その後、周囲温度に冷却した。150mLのNa2S2O3(飽和水溶液)で反応を失活させた。水性相を2×200mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を3×300mLの重炭酸ナトリウム(水溶液)、そして1×150mLのブラインで洗浄した。その混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、20.0g(94%)の2−エチル−5−ヨード−4−メチル安息香酸メチルを黄色油状物として得た。
化合物211.3.2−エチル−5−ヨード−4−メチル安息香酸。丸底フラスコにメタノール(40mL)中の2−エチル−5−ヨード−4−メチル安息香酸メチル(化合物211.2、10.0g、32.9mmol、1.00当量)の溶液を添加した。水(20mL)中のNaOH(5.26g、132mmol、4.00当量)の溶液を1滴ずつ添加した。12時間、40℃で撹拌した後、有機溶媒を減圧下で除去した。残存水性相のpHを塩化水素(水溶液、6M)で4に調整し、その後、2×100mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、9.30g(97%)の2−エチル−5−ヨード−4−メチル安息香酸を白色固体として得た。
化合物211.4.2−エチル−5−ホルミル−4−メチル安息香酸。窒素下、−78℃でテトラヒドロフラン(100mL)中の2−エチル−5−ヨード−4−メチル安息香酸(化合物211.3、5.00g、17.2mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、n−BuLi(17mL、THF中2M、2.00当量)を1滴ずつ添加した。−78℃で1時間後、DMF(7.00g、95.8mmol、3.00当量)を−78℃で1滴ずつ添加した。得られた溶液をゆっくりと25℃まで温め、その後、水で注意深く失活させ、続いて10mLのHCl(水溶液、6M)を添加した。水性相を3×100mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(2:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、450mg(14%)の2−エチル−5−ホルミル−4−メチル安息香酸を黄色固体として得た。
化合物211.5.4−(1−(2−エチル−5−ホルミル−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の2−エチル−5−ホルミル−4−メチル安息香酸(化合物211.4、450mg、2.34mmol、1.00当量)の溶液を添加した。DIEA(907mg、7.02mmol、3.00当量)およびHBTU(1.30g、3.43mmol、1.50当量)をその反応混合物に添加した。得られた溶液を30分間、25℃で撹拌した。DIEA(2mL)中の4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、624mg、2.80mmol、1.20当量)の溶液を1滴ずつ添加した。得られた溶液を30分間、25℃で撹拌し、その後、20mLの水で失活させた。水性相を3×30mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を1×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(5:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、720mg(85%)の表題化合物を黄色固体として得た。
化合物211.6.5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−4−エチル−2−メチル安息香酸。丸底フラスコにテトラヒドロフラン(20mL)中の4−(1−(2−エチル−5−ホルミル−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物211.5、720mg、2.00mmol、1.00当量)の溶液を添加した。水(20mL)中のKMnO4(640mg、4.05mmol、2.00当量)の溶液を1滴ずつ添加した。得られた溶液を15時間、60℃で撹拌し、その後、水浴で室温に冷却した。固体を濾過によって除去した。濾液を3×30mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、600mg(80%)の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−4−エチル−2−メチル安息香酸を薄黄色固体として得た。
化合物211.7.5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−4−エチル−2−メチル安息香酸メチル。丸底フラスコにメタノール(30mL)中の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−4−エチル−2−メチル安息香酸(化合物211.6、600mg、1.59mmol、1.00当量)の溶液を添加した。これに硫酸(500mg、5.10mmol、3.20当量)を1滴ずつ添加した。得られた溶液を15時間、60℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、その混合物を真空下で濃縮した。残留物を20mLのH2Oで希釈した。水性相を3×20mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、500mg(80%)の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−4−エチル−2−メチル安息香酸メチルを黄色油状物として得た。
化合物211.8.5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−4−エチル−2−メチルベンゾヒドラジド。丸底フラスコにエタノール(20mL)中の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−4−エチル−2−メチル安息香酸メチル(化合物211.7、500mg、1.28mmol、1.00当量)の溶液を添加した。ヒドラジン(4mL)をその反応混合物に添加した。得られた溶液を15時間、80℃で撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物を水と酢酸エチルとで分配した。水性層を酢酸エチル(2x)で抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、400mg(80%)の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−4−エチル−2−メチルベンゾヒドラジドを薄黄色固体として得た。
化合物211.9.N−(モルホリン−4−カルボノチオイル)ベンズアミド。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した50mL三つ口丸底フラスコにアセトン(10mL)中のモルホリン(1.00g、11.5mmol、1.00当量)の溶液を添加した。TEA(1.74g、17.2mmol、1.50当量)をその反応物に添加し、得られた溶液を30分間、25℃で撹拌した。イソチオシアン酸ベンゾイル(1.87g、11.5mmol、2.00当量)を0℃でその反応物に1滴ずつ添加した。得られた溶液を30分間、0℃で撹拌し、その後、20mLの水で失活させた。その混合物を2×30mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10〜1:3)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、2.30g(80%)のN−(モルホリン−4−カルボノチオイル)ベンズアミドを黄色固体として得た。
化合物211.10.モルホリン−4−カルボチオアミド。丸底フラスコにメタノール(20mL)中のN−(モルホリン−4−カルボノチオイル)ベンズアミド(化合物211.9、3.00g、12.0mmol、1.00当量)の溶液を添加した。水(20mL)中の水酸化ナトリウム(1.44g、36.0mmol、3.00当量)の溶液をその反応物に添加した。得られた溶液を一晩、60℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、有機溶媒を減圧下で除去した。残留物を2×20mLの酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、430mg(25%)のモルホリン−4−カルボチオアミドを黄色固体として得た。
化合物211.11.4−(メチルスルファニル)カルボキシミドイルモルホリン。テトラヒドロフラン(10mL)中のモルホリン−4−カルボチオアミド(化合物211.10、430mg、2.94mmol、1.00当量)およびヨードメタン(1.25g、8.81mmol、3.00当量)の溶液を4時間、25℃で撹拌し、その後、真空下で濃縮した。これにより、471mg(100%)の4−(メチルスルファニル)カルボキシミドイルモルホリンを黄色固体として得た。
化合物211.4−(1−(2−エチル−4−メチル−5−(5−モルホリノ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。20mL封管にピリジン(10mL)中の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−4−エチル−2−メチルベンゾヒドラジド(化合物211.8、255mg、0.580mmol、1.00当量)の溶液を加えた。4−(メチルスルファニル)カルボキシミドイルモルホリン(化合物211.11、200mg、1.25mmol、1.00当量)をその反応混合物に添加した。得られた溶液をブラストシールドの背後で3日間、100℃で撹拌した。室温に冷却した後にその混合物を真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、クロロホルム/メタノール(30:1)を溶離剤として用いて残留物を精製した。その粗生成物(約100mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、Xbridge Prep C18、5μm、19*150mm;移動相、0.03%NH3H2Oを伴う水とCH3CN(32%CH3CNから8分間で55%に上昇、2分間で100%に上昇、1分間で32%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、67.7mg(24%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)485(M+H)+。
化合物212.4−(1−(5−(5−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(2−エチル−4−メチル−5−(5−モルホリノ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物211)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)473(M+H)+。
化合物213.4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−モルホリノ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(2−エチル−4−メチル−5−(5−モルホリノ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物211)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)471(M+H)+。
化合物214.4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−(ピロリジン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(2−エチル−4−メチル−5−(5−モルホリノ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物211)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)455(M+H)+。
化合物215.3.4−シクロブチル−2−エチル−5−ヨード安息香酸。丸底フラスコにメタノール(100mL)中の4−シクロブチル−2−エチル−5−ヨード安息香酸メチル(化合物181.4、10.3g、30.0mmol、1.00当量)の溶液を添加した。その撹拌反応混合物に、水(10mL)中の水酸化ナトリウム(3.60g、3.00当量)の溶液を1滴ずつ添加した。得られた混合物を2時間、60℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、揮発分を減圧下で除去した。残存水性混合物のpHを、HCl(水溶液、1M)を使用して約4に調整した。結果として生じた沈殿を濾過によって収集し、乾燥させて、9.00g(91%)の4−シクロブチル−2−エチル−5−ヨード安息香酸を白色固体として得た。
化合物215.4.4−シクロブチル−2−エチル−5−(メトキシカルボニル)安息香酸。THF(40mL)中の4−シクロブチル−2−エチル−5−ヨード安息香酸(化合物215.3、3.30g、10.0mmol、1.00当量)の溶液に、n−BuLi(2.5M、9.50mL、2.38当量)を−78℃、窒素雰囲気下で1滴ずつ添加した。得られた溶液をさらに20分間、同温で撹拌し、続いてテトラヒドロフラン(2mL)中の炭酸ジメチル(2.70g、30.0mmol、3.00当量)の溶液を1滴ずつ添加した。反応温度をゆっくりと25℃に上昇させ、さらに1時間撹拌し、その後、50mLの水でゆっくりと失活させた。そのpHをHCl(水溶液、1M)で約4に調整し、得られた混合物を100mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、1.80g(69%)の所望の生成物を白色固体として得た。
化合物215.5.5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−エチル安息香酸メチル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の4−シクロブチル−2−エチル−5−(メトキシカルボニル)安息香酸(化合物215.4、1.15g、4.38mmol、1.00当量)、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、1.07g、4.80mmol、1.10当量)、HBTU(2.50g、6.59mmol、1.50当量)およびDIEA(1.07g、8.28mmol、3.00当量)の溶液を添加した。得られた溶液を1時間、25℃で撹拌した。その後、20mLの水の添加により反応を失活させた。得られた混合物を2×50mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を用いてその残留物を精製して、1.80g(95%)の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−エチル安息香酸メチルを黄色固体として得た。
化合物215.6.5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−エチルベンゾヒドラジド。メタノール(20mL)中の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−エチル安息香酸メチル(化合物215.5、2.15g、4.99mmol、1.00当量)の溶液に、ヒドラジン水和物(80%、15mL)をバッチ式で添加した。その反応物を80℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン/メタノール(100:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、1.13g(53%)の所望の生成物をピンク色を帯びた固体として得た。
化合物215.7.4−(1−(5−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−シクロブチル−2−エチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。1,4−ジオキサン(10mL)中の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−エチルベンゾヒドラジド(化合物215.6、600mg、1.39mmol、1.00当量)の溶液に、重炭酸ナトリウム(350mg、4.17mmol、1.00当量)の水溶液の10mLを添加した。臭化シアン(220mg、2.08mmol、1.50当量)をその反応混合物に1滴ずつ添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、その後、20mLのFeSO4(飽和水溶液)で失活させ、DCMで希釈した。得られた混合物を激しく撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、1M FeSO4、水、そして酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水性相を2×50mLのDCMで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、600mg(95%)の4−(1−(5−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−シクロブチル−2−エチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルをオフホワイト固体として得た。
化合物215.8.4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−エチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した10mL封管にエタノール(5mL)中の4−(1−(5−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−シクロブチル−2−エチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物215.7、228mg、0.500mmol、1.00当量)の溶液を加えた。この後に水酸化カリウム(280mg、4.99mmol、10.0当量)を少しずつ添加した。得られた溶液をブラストシールドの背後で5時間、80℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後に15mLの水の添加により反応を失活させ、2×20mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、200mg(80%)の4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−エチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミドを黄色固体として得た。
化合物215.4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−エチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにジクロロメタン(5mL)中の化合物215.8(251mg、0.500mmol、1.00当量)の溶液を添加した。この後に撹拌しながら(CF3CO)2O(158mg、1.50当量)を1滴ずつ添加した。トリエチルアミン(101mg、1.00mmol、2.00当量)を撹拌しながら1滴ずつ添加した。得られた混合物を25℃で1時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、ジクロロメタン/メタノール(20:1)を溶離剤として用いて残留物を精製した。その粗生成物(120mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(54.0%CH3CNから6分間で64.0%に上昇、1分間で100.00%に上昇、1分間で54.0%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、60mg(25%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)484(M+H)+。
化合物216.4−(1−(4−シクロブチル−2−エチル−5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−エチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物215)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)470(M+H)+。
化合物217.1.5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−エチル安息香酸メチル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の4−シクロブチル−2−エチル−5−(メトキシカルボニル)安息香酸(化合物215.4、70.0mg、0.270mmol、1.00当量)の溶液を添加した。HBTU(210mg、0.550mmol、2.07当量)、DIEA(150mg、1.16mmol、4.35当量)を0℃でその反応混合物に添加し、30分間撹拌した。この後、4−(4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物11.2HCl塩、80.0mg、0.330mmol、1.20当量)を添加した。得られた溶液を15時間、25℃で撹拌し、その後、20mLの氷水で失活させた。その混合物を2×50mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を1×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:100〜1:5)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、100mg(84%)の5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−エチル安息香酸メチルを白色固体として得た。
化合物217.2.5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−エチルベンゾヒドラジド。丸底フラスコにエタノール(40mL)中の5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−エチル安息香酸メチル(化合物217.1、1.10g、2.45mmol、1.00当量)の溶液を添加した。ヒドラジン水和物(20mL)をその反応混合物に添加し、80℃で15時間、反応物を撹拌した。周囲温度に冷却した後、その混合物を真空下で濃縮、その後、50mLのH2Oで希釈した。得られた混合物を3×50mLのジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を2×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:1〜1:0)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、900mg(82%)の5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−エチルベンゾヒドラジドを白色固体として得た。
化合物217.3.4−(1−(5−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−シクロブチル−2−エチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコに1,4−ジオキサン(10mL)中の5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−エチルベンゾヒドラジド(化合物217.2、450mg、1.00mmol、1.00当量)の溶液を添加した。水(10mL)中の重炭酸ナトリウム(252mg、3.00mmol、2.99当量)の溶液、およびBrCN(128mg、1.21mmol、1.20当量)をその反応混合物に添加した。得られた溶液を3時間、室温で撹拌し、その後、30mLのFeSO4(飽和水溶液)で失活させ、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を激しく撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、1M FeSO4、水、そして酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水性相を2×50mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を2×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、400mg(84%)の4−(1−(5−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−シクロブチル−2−エチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルを薄褐色固体として得た。
化合物217.4−(1−(4−シクロブチル−2−エチル−5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。パージして窒素雰囲気で維持した丸底フラスコにメタノール(20mL)中の4−(1−(5−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−シクロブチル−2−エチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物217.3、200mg、0.420mmol、1.00当量)の溶液を添加した。水酸化カリウム(237mg、4.22mmol、10.0当量)をその反応混合物に添加した。得られた溶液を15時間、70℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、有機溶媒を減圧下で除去した。残留物を30mLのH2Oで希釈し、2×50mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を2×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗生成物(50mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(49.0%CH3CNから8分間で63.0%に上昇、1分間で100.00%に上昇、1分間で49.0%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、20mg(10%)の表題化合物を白色物として得た。m/z(ES+)488(M+H)+。
化合物218.4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−エチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−エチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物215)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつ化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)502[M+H]+、543[M+CH3CN+H]+。
化合物219.1.2−ブロモ−4−メチル安息香酸メチル。MeOH(50mL)中の2−ブロモ−4−メチル安息香酸(10g)の溶液に、0℃で濃硫酸(10mL)を1滴ずつ添加した。その混合物を70℃で2時間加熱した。周囲温度に冷却した後、メタノールを減圧下で除去した。残留物を氷水(100mL)に注入した。その混合物をEtOAc(x2)で抽出した。併せた有機層をNaHCO3(飽和水溶液)で洗浄し(注意:ガス発生)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を透明油状物として得た。収量:10.5g、99%。
化合物219.2.2−シクロブチル−4−メチル安息香酸メチル。2−ブロモ−4−メチル安息香酸メチル(219.1、5.0g、21.8mmol)とPdCl2(dppf)CH2Cl2(1.78g、2.20mmol)の混合物にシクロブチル亜鉛(II)ブロミド(50mL、THF中0.5M、25.0mmol)を添加した。その混合物を脱気し、バルーンによってフラスコにアルゴンを充填した。混合物をアルゴン下で24時間、65℃で加熱した後、0℃に冷却し、水(10mL)で失活させた。その混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、水で、次いでブラインで洗浄した。EtOAc層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラム(シリカゲル)クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 30:1から20:1)を用いて精製した。収量:3.6g、81%。
化合物219.3.2−シクロブチル−5−ヨード−4−メチル安息香酸メチル。0℃で濃硫酸(100mL)中の2−シクロブチル−4−メチル安息香酸メチル(219.2、4.77g、23.3mmol)の溶液にN−ヨードスクシンイミド(5.25g、23.3mmol)を少しずつ添加した。この混合物は、0℃で30分間、そして室温で2時間撹拌すると、非常に濃稠になった。その混合物を再び0℃に冷却し、MeOH(100mL)を添加した。その混合物を60℃で2時間加熱した。メタノールを減圧下で除去し、残留物を氷水(200mL)に注入した。その混合物をEtOAc(2x)で抽出した。併せた有機層をブライン、次いで1N NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。カラム(シリカゲル)クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 30:1から20:1)を用いてその残留物を精製した。収量:5.0g、透明油、65%。
化合物219.4.5−シアノ−2−シクロブチル−4−メチル安息香酸メチル。DMF(50mL)中の2−シクロブチル−5−ヨード−4−メチル安息香酸メチル(219.3、3.0g、9.1mmol)、Zn(CN)2(2.3g、19.6mmol)およびPd(PPh3)4(0.55g、0.47mmol)の混合物を脱気し、バルーンによってアルゴンをそのフラスコに充填した。その混合物をアルゴン下で一晩、100℃で加熱した。周囲温度に冷却した後、FeSO4飽和水溶液(20mL)で反応を失活させ、EtOAc(200mL)で希釈した。その混合物を激しく撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、1M FeSO4、水、そして酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。カラム(シリカゲル)クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 30:1から20:1)を用いてその残留物を精製した。収量:2.0g、96%。
化合物219.5.5−シアノ−2−シクロブチル−4−メチルベンゾヒドラジド。EtOH(10mL)中の5−シアノ−2−シクロブチル−4−メチル安息香酸メチル(219.4、2.0g、8.73mmol)の溶液に室温で無水ヒドラジン(2mL、過剰)を添加した。その混合物を90℃で一晩加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を水(60mL)とEtOAc(200mL)とで分配した。EtOAc層を水(x2)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、生成物を白色固体として得た。収量:1.9g、95%。m/z(ES+)230(M+H)+。
化合物219.6.5−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−シクロブチル−2−メチルベンゾニトリル。化合物217.3の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ化合物217.2の代わりに化合物219.5(0.50g)を使用して、表題化合物(0.55g、白色固体、100%)を調製した。m/z(ES+)255(M+H)+。
化合物219.7.4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾニトリル。EtOH(40mL)中の5−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−シクロブチル−2−メチルベンゾニトリル(219.6、0.5g、2.0mmol)の溶液に、KOH(1.11g、20.0mmol)を添加した。その混合物を85℃で一晩加熱した。周囲温度に冷却した後、0℃で1N HClを用いてその混合物をpH7に中和し、その後、EtOAc(x2)で抽出した。併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。カラム(シリカゲル)クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 1:1からEtOAc)を用いてその残留物を精製した。収量:0.2g、白色固体、34%。m/z(ES+)283(M+H)+。
化合物219.8.4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンズアミド。EtOH(10mL)中の4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾニトリル(219.7、0.15g、0.53mmol)の溶液にNH4OH(0.18mL、2.66mmol、H2O中14.8N)、続いてH2O2(1.8mL、26.6mmol、H2O中50%)を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を0℃に冷却し、1N Na2S2O3溶液(26mL)で注意深く失活させた。その混合物をEtOAc(x2)で抽出し、併せた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取TLC(CH2Cl2中の5%MeOH)で精製した。収率:0.1g、白色固体、62.5%。m/z(ES−)299(M−H)−。
化合物219.9.4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸。TFA(5mL)中の4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンズアミド(219.8、0.1g、0.33mmol)の溶液に、0℃でNaNO2(0.046g、0.66mmol)を添加した。その混合物を0℃で1時間、その後、室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcとブラインとで分配した。水性層をEtOAcで抽出した。併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、透明油を得た。収量:0.1g、100%。m/z(ES−)300(M−H)−。
化合物219.4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸(化合物219.9、40mg、0.13mmol)、DIEA(0.07mL、0.39mmol)、HOBT(34mg、0.19mmol、20%水含有)、EDCI(38mg、0.19mmol)および4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、36mg、0.16mmol)の溶液を一晩、室温で撹拌した。その後、その反応混合物を50mLの酢酸エチルで希釈し、2×20mLのブラインで洗浄した。その混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取TLCプレートに塗布し、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で展開させて、0.1g(68%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)470(M+H)+。
化合物220.4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物219)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)488(M+H)+。
化合物221.(4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)(4−フルオロ−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−1−イル)メタノン。4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物219)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)531(M+H)+。
化合物222.1.4−シクロブチル−5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾニトリル。EtOHの代わりにMeOHを溶媒として使用したことを除き、化合物4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾニトリル(化合物219.7)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)269(M+H)+。
化合物222.2.4−シクロブチル−5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンズアミド。4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンズアミド(化合物219.8)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物219.7の代わりに化合物222.1を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)287(M+H)+。
化合物222.3.4−シクロブチル−5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸。4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸(化合物219.9)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物219.8の代わりに化合物222.2を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)287(M+H)+。
化合物222.4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の4−シクロブチル−5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸(化合物222.3、60mg、0.21mmol)、DIEA(0.11mL、0.63mmol)、HOBT(53mg、0.32mmol、20%水含有)、EDCI(60mg、0.32mmol)および4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、47mg、0.21mmol)の溶液を一晩、室温で撹拌した。その後、その反応混合物を50mLの酢酸エチルで希釈し、2×20mLのブラインで洗浄した。その混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取TLCプレートに塗布し、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で展開させて、21.0mg(22%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)456(M+H)+。
化合物223.4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物222)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)474(M+H)+。
化合物224.(4−シクロブチル−5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−1−イル)メタノン。4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(222)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)499(M+H)+。
化合物225.(4−シクロブチル−5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)(4−フルオロ−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−1−イル)メタノン。4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物222)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)517(M+H)+。
化合物266.3.4−シクロプロピル−2−エチル安息香酸メチル。窒素下、テトラヒドロフラン(150mL)中のZnBr2(37.0g、164mmol、3.99当量)の撹拌混合物に0℃でブロモ(シクロプロピル)マグネシウム(THF中3.28M、50mL、4.00当量)を1滴ずつ添加した。15分の時点で0℃で撹拌した後、その温度を−30℃に低下させ、その後、テトラヒドロフラン(50mL)中のPd(dppf)Cl2(2.00g、2.73mmol、0.07当量)の溶液、およびテトラヒドロフラン(50mL)中の4−ブロモ−2−エチル安息香酸メチル(化合物181.2、10.0g、41.1mmol、1.00当量)の溶液を1滴ずつ添加した。得られた溶液をゆっくりと25℃に温め、15時間撹拌し、その後、100mLのNH4Cl(飽和水溶液)をゆっくりと添加することによって注意深く失活させた。その混合物を2×100mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:30)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、7.50g(89%)の4−シクロプロピル−2−エチル安息香酸メチルを薄黄色油状物として得た。
化合物226.4.4−シクロプロピル−2−エチル−5−ヨード安息香酸メチル。丸底フラスコにAcOH(40mL)中の4−シクロプロピル−2−エチル安息香酸メチル(化合物226.3、5.00g、24.5mmol、1.00当量)の溶液を添加した。I2(6.80g、26.8mmol、1.10当量)、NaIO4(2.60g、12.2mmol、0.50当量)および硫酸(400mg、4.08mmol、0.15当量)をその反応物に添加した。得られた溶液を2時間、50℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、Na2S2O3(飽和水溶液)で反応を注意深く失活させた。その混合物を2×100mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、石油エーテル/酢酸エチル(20:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、4.00g(49%)の4−シクロプロピル−2−エチル−5−ヨード安息香酸メチルを黄色油状物として得た。
化合物226.5.4−シクロプロピル−2−エチル−5−ヨード安息香酸。メタノール(40mL)中の4−シクロプロピル−2−エチル−5−ヨード安息香酸メチル(化合物226.4、2.50g、7.57mmol、1.00当量)の溶液に水酸化ナトリウム水溶液(10mLの水中、3.10g、77.5mmol、10.0当量)を添加した。得られた混合物を油浴の中で15時間、60℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、有機溶媒を減圧下で除去し、残存水性層のpHを塩化水素(水溶液、1M)で4に調整した。固体を濾過によって収集し、オーブンの中で減圧下で乾燥させて、2.20g(92%)の4−シクロプロピル−2−エチル−5−ヨード安息香酸を白色固体として得た。
化合物226.6.4−シクロプロピル−2−エチル−5−(メトキシカルボニル)安息香酸。窒素下、−78℃でTHF/Et2O(10/10mL)中の4−シクロプロピル−2−エチル−5−ヨード安息香酸(化合物226.5、500mg、1.58mmol、1.00当量)の溶液にn−ブチルリチウム(2.5M、1.88mL、3.00当量)を3分かけて1滴ずつ添加した。10分間、−78℃で撹拌した後、クロロギ酸メチル(230mg、2.43mmol、1.50当量)を−78℃で1滴ずつ添加した。得られた溶液を40分間、−78℃で撹拌し、その後、ゆっくりと−35℃に温めた。2mLの水で反応を注意深く失活させた。pHを塩化水素(水溶液、1M)で約4〜5に調整した。得られた混合物を3×20mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、400mgの表題化合物を黄色固体として得た。
化合物226.7.5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロプロピル−4−エチル安息香酸メチル。N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の4−シクロプロピル−2−エチル−5−(メトキシカルボニル)安息香酸(化合物226.6、150mg、0.600mmol、1.00当量)の溶液に、4−(4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物11.2、150mg、0.620mmol、1.00当量)、DIPEA(450mg、3.49mmol、6.00当量)およびHBTU(300mg、0.790mmol、1.30当量)を添加した。得られた溶液を4時間、20℃で撹拌し、その後、20mLのブラインの添加によって失活させた。得られた混合物を4×30mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を溶離剤として用いてシリカゲルカラムにより残留物を精製した。これにより、0.200g(76%)の5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロプロピル−4−エチル安息香酸メチルを薄黄色固体として得た。
化合物226.8.5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロプロピル−4−エチルベンゾヒドラジド。エタノール(15mL)中の5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロプロピル−4−エチル安息香酸メチル(化合物226.7、200mg、0.460mmol、1.00当量)の溶液に、ヒドラジン水和物(80%、5mL)を添加した。得られた溶液を80℃で15時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、50mLの水で反応を失活させ、その後、3×50mLのジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、150mg(75%)の5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロプロピル−4−エチルベンゾヒドラジドを無色油状物として得た。
化合物226.9.4−(1−(5−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−シクロプロピル−2−エチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物217.3の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ化合物217.2の代わりに化合物226.8(50mg)を使用して、表題化合物(50mg、白色固体、95%)を調製した。
化合物226.4−(1−(4−シクロプロピル−2−エチル−5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物219.7の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ化合物219.6の代わりに化合物226.9(300mg)を使用して、表題化合物(50mg、白色固体、95%)を調製した。その粗生成物(約30mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(46.0%CH3CNから8分間で57.0%に上昇、1分間で100.0%に上昇、1分間で46.0%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、15mgの表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)474(M+H)+。
化合物227.4−(1−(4−シクロプロピル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−エチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロプロピル−2−エチル−5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物226)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)488(M+H)+。
化合物228.1.5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロプロピル−4−エチル安息香酸メチル。パージして窒素雰囲気で維持した丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の4−シクロプロピル−2−エチル−5−(メトキシカルボニル)安息香酸(化合物226.6、500mg、2.01mmol、1.00当量)の溶液を添加した。HBTU(1.53g、4.03mmol、2.00当量)、DIEA(780mg、6.04mmol、3.00当量)をその反応溶液に添加し、それを5分間、25℃で撹拌した。4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物1.5、410mg、2.20mmol、1.10当量)を上記混合物に添加した。15時間、25℃で撹拌した後、水の添加によって反応を失活させた。その混合物を100mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を4×40mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(4:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、0.830g(99%)の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロプロピル−4−エチル安息香酸メチルを無色油状物として得た。
化合物228.2.5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロプロピル−4−エチルベンゾヒドラジド。丸底フラスコにエタノール(15mL)中の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロプロピル−4−エチル安息香酸メチル(化合物228.1、830mg、1.99mmol、1.00当量)の溶液を添加した。ヒドラジン(5mL、100当量)をその反応物に添加した。得られた溶液を15時間、100℃で撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物を100mLのジクロロメタンで抽出し、併せた有機層を1×30mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、0.800g(96%)の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロプロピル−4−エチルベンゾヒドラジドを白色固体として得た。
化合物228.3.4−(1−(5−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−シクロプロピル−2−エチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物217.3の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ化合物217.2の代わりに化合物228.2(750mg)を使用して、表題化合物(750mg、薄褐色固体、94%)を調製した。
化合物228.4.4−(1−(4−シクロプロピル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−エチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド。化合物219.7の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ化合物219.6の代わりに化合物228.3(200mg)を使用して、表題化合物(80mg、黄色固体、36%)を調製した。
化合物228.4−(1−(4−シクロプロピル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−エチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。パージし、窒素雰囲気で維持した丸底フラスコにジクロロメタン(10mL)中の4−(1−(4−シクロプロピル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−エチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド(化合物228.4、80.0mg、0.160mmol、1.00当量)の溶液を添加した。無水トリフルオロ酢酸(34.0mg、0.160mmol、1.00当量)およびトリエチルアミン(33.0mg、0.330mmol、2.00当量)をその撹拌混合物に1滴ずつ添加した。得られた溶液を2時間、25℃で撹拌し、その後、1×10mLのブラインで洗浄した。水性層を2×20mLのジクロロメタンで抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗生成物(30mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(42%CH3CNから8分間で57%に上昇、1.5分間で100%に上昇、1分間で42%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、15mg(20%)の表題化合物をオフホワイト固体として得た。m/z(ES+)470(M+H)+。
化合物229.4−(1−(4−シクロプロピル−2−エチル−5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物228の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)456(M+H)+。
化合物230.1.4−シクロブチル−5−ヨード−2−メチル安息香酸。0〜5℃でメタノール(200mL)中の4−シクロブチル−5−ヨード−2−メチル安息香酸メチル(化合物152.3、35.0g、106mmol、1.00当量)の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(100mLの水中、12.7g、318mmol、3.00当量)を1滴ずつ添加した。得られた混合物を3時間、60℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後に有機溶媒を減圧下で除去した。残存水性相のpHを塩化水素(水溶液、2M)で約4に調整した。結果として生じた固体を濾過によって収集し、オーブンの中で減圧下で乾燥させて、31.0g(93%)の表題化合物を白色固体として得た。
化合物230.2.4−シクロブチル−5−(メトキシカルボニル)−2−メチル安息香酸。窒素下、−78℃でTHF(40mL)中の4−シクロブチル−5−ヨード−2−メチル安息香酸(化合物230.1、3.00g、9.49mmol、1.00当量)の溶液に、n−BuLi(9.5mL、2.50当量、THF中2.5M)を1滴ずつ添加した。10分後、THF(10mL)中の炭酸ジメチル(2.56g、28.4mmol、3.00当量)の溶液を−78℃で1滴ずつ添加した。得られた溶液を1時間、−78℃で撹拌し、その後、50mLの水をゆっくりと添加することにより注意深く失活させた。そのpHを塩化水素(水溶液、1M)で約4に調整した。得られた混合物を2×80mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10〜1:2)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、1.30g(55%)の4−シクロブチル−5−(メトキシカルボニル)−2−メチル安息香酸を白色固体として得た。
化合物230.3.5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−メチル安息香酸メチル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の4−シクロブチル−5−(メトキシカルボニル)−2−メチル安息香酸(化合物230.2、2.10g、8.46mmol、1.00当量)の溶液を添加した。4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、1.88g、8.44mmol、1.00当量)、EDC・HCl(3.22g、16.8mmol、2.00当量)、および4−ジメチルアミノピリジン(3.10g、25.4mmol、3.00当量)をその反応物に添加した。得られた溶液を一晩、25℃で撹拌し、その後、100mLの酢酸エチルで希釈した。その混合物を2×30mLのNH4Cl(飽和水溶液)、そして2×30mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(0:1〜1:3)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、3.20g(91%)の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−メチル安息香酸メチルを白色固体として得た。
化合物230.4.5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−メチルベンゾヒドラジド。化合物219.5の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ化合物219.4の代わりに化合物230.3(1.00g)を使用して、表題化合物(660mg、白色固体、66%)を調製した。
化合物230.4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにジオキサン(5mL)中の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−メチルベンゾヒドラジド(化合物230.4、150mg、0.360mmol、1.00当量)の溶液を添加した。MeSO3H(7mg、0.07mmol、0.20当量)、および1,1,1−トリエトキシプロパン(190mg、1.08mmol、3.00当量)をその反応物に添加した。得られた溶液を20分間、110℃で撹拌し、その後、室温に冷却し、50mLの酢酸エチルで希釈した。有機層を2×20mLの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗生成物(200mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(64.0%CH3CNから6分間で76.0%に上昇、4分間で100.0%に上昇、1分間で64.0%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、129mg(79%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)455(M+H)+。
化合物231.1.4−エテニル−2−メチル安息香酸メチル。パージして窒素雰囲気で維持した丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)中の4−ブロモ−2−メチル安息香酸メチル(化合物152.1、14.0g、61.1mmol、1.00当量)の溶液を添加した。トリブチル(エテニル)スタンナン(29.3g、92.4mmol、2.00当量)およびPd(PPh3)4(7.10g、6.14mmol、0.10当量)をその反応物に添加した。得られた混合物を油浴の中で一晩、100℃で撹拌した。室温に冷却した後、混合物を400mLの酢酸エチルで希釈した。有機層を2×400mLのNH4Cl(水溶液)、そして2×400mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。その粗生成物を次の条件でのCombiFlashによって精製した(IntelFlash−1):移動相、石油エーテル/酢酸エチル=1:0が20分以内に石油エーテル/酢酸エチル=100:1に増加;検出器、UV254nm。これにより、6.81g(63%)の4−エテニル−2−メチル安息香酸メチルを無色油状物として得た。
化合物231.2.2−メチル−4−(3−オキソシクロブチル)安息香酸メチル。窒素下、−15℃でDCE(20mL)中のN,N−ジメチルアセトアミド(5.5mL)の溶液に、DCE(50mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(10mL)の溶液を1滴ずつ添加した。その後、その混合物を10分間、−15℃で撹拌して溶液Aを作った。もう1つのフラスコに4−エテニル−2−メチル安息香酸メチル(化合物231.1、5.30g、0.03mmol、1.00当量)を添加した。DCE(80mL)中の2,4,6−トリメチルピリジン(5.5mL)の溶液を−15℃で1滴ずつ添加した。得られた混合物を窒素の不活性雰囲気下で溶液Aに1滴ずつ添加した。得られた溶液を一晩、80℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、その混合物を水で注意深く失活させた。得られた混合物を2×200mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を3×400mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:50〜1:5)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、2.95g(45%)の2−メチル−4−(3−オキソシクロブチル)安息香酸メチルを褐色油状物として得た。
化合物231.3.4−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−2−メチル安息香酸メチル。パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した丸底フラスコにジクロロメタン(100mL)中の2−メチル−4−(3−オキソシクロブチル)安息香酸メチル(化合物231.2、3.00g、13.8mmol、1.00当量)の溶液を添加した。DAST(22.2g、137mmol、10.00当量)をその反応混合物に添加した。得られた溶液を一晩、25℃で撹拌し、その後、氷および500mLの重炭酸ナトリウム(水溶液)を(最初は1滴ずつ)ゆっくりと添加することにより注意深く失活させた。その混合物を300mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を2×300mLの重炭酸ナトリウム(水溶液)、そして2×300mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:20)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、3.00g(91%)の4−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−2−メチル安息香酸メチルを褐色油状物として得た。
化合物231.4.4−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−ヨード−2−メチル安息香酸メチル。化合物181.4の調製に用いたものと同様の手順を用い、化合物181.3の代わりに化合物231.3(3.00g)を使用して、表題化合物(3.02g、黄色固体、66%)を調製した。
化合物231.5.4−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸。化合物164.1の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、化合物152.3の代わりに化合物231.4を使用して、表題化合物を合成した。
化合物231.4−(1−(4−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の4−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸(化合物231.5、211mg、0.660mmol、1.00当量)の溶液を添加した。4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、146mg、0.660mmol、1.00当量)、EDC・HCl(252mg、1.31mmol、2.00当量)および4−ジメチルアミノピリジン(160mg、1.31mmol、2.00当量)をその反応物に添加した。得られた溶液を油浴の中で3時間、30℃で撹拌し、その後、30mLの酢酸エチルで希釈した。その混合物を3×40mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗生成物(448mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(48.0%CH3CNから6分間で62.0%に上昇、4分間で100%に上昇、2分間で48.0%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、186mg(58%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)490(M+H)+。
化合物232.1.5−(5−(ジメチルカルバモイル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸メチル。アセトニトリル(12mL)中の3−ブロモ−N,N−ジメチル−2−オキソプロパンアミド(246mg)、5−カルバミミドイル−2,4−ジメチル安息香酸メチル塩酸塩(化合物2.5、237mg)および炭酸カリウム(311mg)の混合物を48時間、加熱して還流させた。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解させ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2;EtOAc)によって精製して、88mgの表題化合物を得た。m/z(ES+)302(M+H)+。
化合物232.2.5−(5−(ジメチルカルバモイル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸。5−(5−(ジメチルカルバモイル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸メチル(化合物232.1、113mg、0.37mmol)を2N LiOH水溶液(1mL)およびテトラヒドロフラン(THF)(5mL)に溶解させ、16時間、50℃に加熱した。周囲温度に冷却した後、有機溶媒を真空下で除去した。残存水性層のpHを2N HClでpH3〜4に調整した。結果として生じた沈殿を濾過によって収集し、乾燥させて、56mgの5−(5−(ジメチルカルバモイル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸を得た(53%)。m/z(ES+)288(M+H)+。
化合物232.2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド。DMF(2mL)中の上記の酸(化合物232.2、56mg、0.2mmol)、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、45mg、0.2mmol)、HBTU(152mg、0.4mmol)およびDIEA(105μL、0.6mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。その反応物をブラインで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;EtOAc中の4%メタノール)によって精製して、44mgのフォームを得た(48%)。m/z(ES+)456(M+H)+。
化合物233.4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−イミダゾール−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド(化合物232)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)498(M+H)+。
化合物234.5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−メチル安息香酸。メタノール(10mL)中の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−メチル安息香酸メチル(化合物230.3、1.50g、3.60mmol、1.00当量)の溶液に、0℃で水酸化ナトリウム水溶液(5mLの水中、577mg、14.4mmol)を1滴ずつ添加した。得られた溶液を油浴の中で2時間、60℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、有機溶媒を減圧下で除去した。残存水性層のpHを塩化水素(水溶液、2M)で3〜4に調整した。結果として生じた固体を濾過によって収集し、オーブンの中で減圧下で乾燥させて、1.20g(83%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)403(M+H)+。
化合物235.1.5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−メチルベンゾイルクロリド。丸底フラスコにジクロロメタン(5mL)中の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−メチル安息香酸(化合物234、500mg、1.24mmol、1.00当量)の溶液を添加した。塩化オキサリル(317mg、2.50mmol、2.00当量)およびN,N−ジメチルホルムアミド(約5mg)をその混合物に1滴ずつ添加した。得られた溶液を1時間、40℃で撹拌し、その後、濃縮し、減圧下で乾燥させて、480mg(92%)の表題化合物を薄黄色油状物として得た。
化合物235.2.4−(1−(5−(2−ブロモアセチル)−4−シクロブチル−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。窒素下、0℃でジクロロメタン(10mL)中のTMSCHN2(ヘキサン中2M)(0.476mL、2.00当量)の溶液に、ジクロロメタン(3mL)中の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−メチルベンゾイルクロリド(化合物235.1、200mg、0.480mmol、1.00当量)の溶液を1滴ずつ添加した。得られた混合物を一晩、25℃で撹拌した。その後、HBr(40%)(0.154mL、1.50当量)を0℃で1滴ずつ添加し、その混合物をさらに2時間、0℃で撹拌し、その後、50mLのジクロロメタンで希釈した。有機層を2×20mLの水、そして1×20mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(0:1〜1:50〜1:5)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、200mg(88%)の4−(1−(5−(2−ブロモアセチル)−4−シクロブチル−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルを黄色油状物として得た。
化合物235.4−(1−(4−シクロブチル−5−(2−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した丸底フラスコにCH3CN(5mL)中の4−(1−(5−(2−ブロモアセチル)−4−シクロブチル−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物235.2、100mg、0.210mmol、1.00当量)の溶液を添加した。プロピオンイミドアミド塩酸塩(22.8mg、1.00当量)および炭酸カリウム(86.6mg、0.63mmol、3.00当量)をその反応物に添加した。得られた溶液を3時間、80℃で撹拌し、その後、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物を20mLの水に溶解させた。その混合物を2×20mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗生成物(約100mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(29.0%CH3CNから7分間で43.0%に上昇、3分間で100%に上昇、2分間で29.0%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、43mg(44%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)453(M+H)+。
化合物236.1.4−(1−(5−(2−ブロモアセチル)−4−シクロブチル−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(5−(2−ブロモアセチル)−4−シクロブチル−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物235.2)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用して、表題化合物を調製した。
化合物236.4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した丸底フラスコにCH3CN(10mL)中の4−(1−(5−(2−ブロモアセチル)−4−シクロブチル−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物236.1、40mg、0.08mmol、1.00当量)の溶液を添加した。アセトイミドアミド塩酸塩(7.6mg、0.08mmol、1.00当量)および炭酸カリウム(33.4mg、0.24mmol、3.00当量)をその反応物に添加した。得られた溶液を油浴の中で2時間、80℃で撹拌し、その後、周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を50mLの酢酸エチルに溶解させた。有機層を2×20mLの水、2×20mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗生成物(約50mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(29.0%CH3CNから8分間で43.0%に上昇、2分間で100%に上昇、2分間で29.0%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、13mg(35%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)457(M+H)+。
化合物237.1.N’−ヒドロキシ−3−メトキシプロパンイミドアミド。丸底フラスコにエタノール(20mL)中の3−メトキシプロパンニトリル(10.0g、118mmol、1.00当量)の溶液を入れた。NH2OH(H2O中50%)(10mL)をその反応物に添加した。得られた溶液を油浴の中で一晩、90℃で撹拌し、その後、周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を30mLのH2Oで希釈し、2×20mLの酢酸エチルで洗浄した。水性層を併せ、減圧下で濃縮して、10.0g(65%)の表題化合物を無色油状物として得た。
化合物237.2.3−メトキシプロパンイミドアミド塩酸塩。丸底フラスコにAcOH(50mL)中のN’−ヒドロキシ−3−メトキシプロパンアミジン(化合物237.1、10.0g、76.2mmol、1.00当量、90%)の溶液を入れた。無水酢酸(9.50g、93.1mmol、1.10当量)を1滴ずつ添加し、得られた混合物を30分間、室温で撹拌した。そのフラスコを窒素でパージした後、パラジウム担持炭素(10%、60%水、5g)を添加した。そのフラスコを再び窒素で注意深くパージし、その後、雰囲気を水素に変えた。その混合物を一晩、20℃で、大気圧の水素下で撹拌した。その系を窒素でパージした後に固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を50mLのH2Oで希釈した。その溶液のpH値を塩化水素(12mol/L)で2〜3に調整し、その後、2×30mLの酢酸エチルで洗浄した。水性層を併せ、減圧下で濃縮して、5.00g(40%)の表題化合物をオフホワイト固体として得た。
化合物237.4−(1−(4−シクロブチル−5−(2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物236)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつアセトイミドアミド塩酸塩の代わりに237.2を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)501(M+H)+。
化合物238.1.5−アセチル−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチル。窒素下、DMSO(50mL)中の4−シクロブチル−5−ヨード−2−メチル安息香酸メチル(152.3、5.00g、15.1mmol、1.00当量)の溶液に、1−(エテニルオキシ)ブタン(3.03g、30.3mmol、2.00当量)、DPPP(624mg、1.51mmol、0.10当量)、Pd(OAc)2(324mg、1.51mmol、0.10当量)およびTEA(3.06g、30.2mmol、2.00当量)を添加した。得られた混合物を一晩、120℃で、窒素下で撹拌し、その後、周囲温度に冷却し、水で希釈した。そのpHを塩化水素(水溶液、6M)で1に調整した。得られた混合物を200mLの酢酸エチルで希釈し、ブライン(3×200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:30)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、2.28g(61%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
化合物238.2および238.3.5−(2−ブロモアセチル)−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチルおよび4−シクロブチル−5−(2,2−ジブロモアセチル)−2−メチル安息香酸メチル。クロロホルム(5mL)中の5−アセチル−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチル(238.1、500mg、1.83mmol、1.00当量、90%)の溶液に、Br2(325mg、2.03mmol、1.00当量)を1滴ずつ添加した(警告:HBrの著しい発生を伴う発熱反応)。得られた混合物を3時間、25℃で撹拌し、その後、5mLのH2Oの添加によって失活させた。その後、その混合物を50mLの酢酸エチルで抽出した。有機相を2×10mLのNa2S2O3(飽和水溶液)、続いて1×20mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物の500mgの混合物を黄色油状物として得た。
化合物238.4.4−シクロブチル−5−(2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メチル安息香酸メチル。パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した丸底フラスコにアセトニトリル中の化合物238.2と238.3の混合物(500mg、約0.6mmol、80%)、炭酸カリウム(640mg、3.00当量)、3−メトキシプロパンイミドアミド塩酸塩(化合物237.2、213mg、1.54mmol)の溶液を入れた。得られた溶液を油浴の中で一晩、80℃で撹拌し、その後、周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を60mLの酢酸エチルで希釈した。有機層を2×25mLの水、2×25mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(2:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、90mg(43%)の表題化合物を黄色固体として得た。
化合物238.5.4−シクロブチル−5−(2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メチル安息香酸。メタノール(3mL)中の化合物238.4、90mg、0.25mmol、1.00当量、90%)および水酸化ナトリウム水溶液(1mLの水中、44mg、1.10mmol、4.00当量)の混合物を2時間、60℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、メタノールを減圧下で除去した。残留水性層のpHを塩化水素(水溶液、2M)で3〜4に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、80mg(粗製)の表題化合物を黄色固体として得た。
化合物238.4−(1−(4−シクロブチル−5−(2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の化合物238.5(80mg、0.23mmol、1.00当量、90%)の溶液を入れた。4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、54mg、0.24mmol、1.00当量)、EDC・HCl(93mg、0.49mmol、2.0当量)および4−ジメチルアミノピリジン(59mg、0.48mmol、2.00当量)をその溶液に添加した。得られた混合物を3時間、30℃で撹拌し、その後、50mLの酢酸エチルで希釈した。有機層を2×20mLの水、2×20mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、クロロホルム/メタノール(20:1)を溶離剤として用いて残留物を精製した。その生成物(約50mg)を次の条件での分取HPLCによってさらに精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(29%CH3CNから8分間で43%に上昇、6分間で100%に上昇、1分間で29%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、20.6mg(19%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)483(M+H)+。
化合物236、237および238の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技、容易に入手できる出発材料および手順を用いて、次の表中の化合物を調製した:
化合物245.1.5−カルバミミドイル−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチル塩酸塩。5−(N’−ヒドロキシカルバミミドイル)−2,4−ジメチル安息香酸メチル(化合物2.4)および5−カルバミミドイル−2,4−ジメチル安息香酸メチル塩酸塩(化合物2.5)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、5−シアノ−2,4−ジメチル安息香酸メチル(化合物2.3)の代わりに5−シアノ−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチル(化合物152.4)を使用して、表題化合物を調製した。
化合物245.2.4−シクロブチル−5−(5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチル安息香酸メチル。パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した丸底フラスコにACN(50mL)中の5−カルバミミドイル−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチル塩酸塩(化合物245.1、350mg、1.11mmol、1.00当量、90%)の溶液を添加した。1−ブロモブタン−2−オン(186mg、1.23mmol、1.00当量)および炭酸カリウム(513mg、3.53mmol、3.00当量、95%)をその反応物に添加した。得られた溶液を一晩、80℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、3×30mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、290mg(83%)の4−シクロブチル−5−(5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチル安息香酸メチルを黄色固体として得た。
化合物245.3.4−シクロブチル−5−(5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチル安息香酸。メタノールと水の溶媒混合物(4/2mL)中の4−シクロブチル−5−(5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチル安息香酸メチル(化合物245.2、200mg、0.600mmol、1.00当量、90%)および水酸化ナトリウム(107mg、2.68mmol、4.00当量)の混合物を3時間、60℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、そのpHを塩化水素(水溶液、6M)で3〜4に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮して、150mgの白色固体を得た。
化合物245.4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の4−シクロブチル−5−(5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチル安息香酸(化合物245.3、153mg、0.480mmol、1.00当量、90%)の溶液を添加した。4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、132mg、0.590mmol、1.10当量)、EDC・HCl(204mg、1.01mmol、2.00当量、95%)および4−ジメチルアミノピリジン(131mg、1.02mmol、2.00当量、95%)をその反応物に添加した。得られた溶液を一晩、室温で撹拌し、その後、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(2:1)を溶離剤として用いて残留物を精製した。その粗生成物(約150mg)を次の条件での分取HPLCによってさらに精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(28%CH3CNから7分間で43%に上昇、2分間で100%に上昇、2分間で28%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、62mg(29%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)453(M+H)+。
化合物246.1.2−メトキシアセチルクロリド。ジクロロメタン(20mL)中の2−メトキシ酢酸(2.00g、22.2mmol、1.00当量)の溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド(0.1mL)中の(COCl)2(5.65g、2.00当量)を1滴ずつ添加した(ガスの発生を観察した)。その反応物を1時間、40℃で撹拌した。その後、その得られた混合物を減圧下で濃縮して、2.10g(70%)の2−メトキシアセチルクロリドを黄色油状物として得た。
化合物246.2.1−ブロモ−3−メトキシプロパン−2−オン。ジクロロメタン(40mL)中のTMSCHN2(ヘキサン中2M)(16mL、2.00当量)の溶液に、0℃で2−メトキシアセチルクロリド(化合物246.1、2.10g、15.5mmol、1.00当量、80%)を1滴ずつ添加した。20分間撹拌した後、HBr(48%、2mL)をその反応物に添加した。得られた溶液を30分間、25℃で撹拌した。その混合物を1×20mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、2.30g(71%)の1−ブロモ−3−メトキシプロパン−2−オンを黄色油状物として得た。
化合物246.3.4−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチル安息香酸メチル。丸底フラスコにCH3CN(16mL)中の1−ブロモ−3−メトキシプロパン−2−オン(化合物246.2、505mg、1.81mmol、1.00当量、60%)の溶液を添加した。5−カルバミミドイル−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチル塩酸塩(化合物245.1、450mg、1.59mmol、1.00当量)および炭酸カリウム(554mg、3.61mmol、3.00当量、90%)をその反応物に添加した。得られた溶液を一晩、80℃で、窒素下で撹拌した。周囲温度に冷却した後、水の添加により反応を注意深く失活させた。得られた混合物を2×50mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、170mg(24%)の4−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチル安息香酸メチルを白色固体として得た。
化合物246.4.4−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチル安息香酸。メタノール(4mL)中の4−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチル安息香酸メチル(化合物246.3、150mg、0.430mmol、1.00当量、90%)および水酸化ナトリウム水溶液(2mL水中、76.0mg、1.90mmol、4.00当量)の溶液を2時間、60℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、有機溶媒を減圧下で除去した。残存水性相のpH値を塩化水素(水溶液、4M)で約4に調整した。得られた混合物を2×50mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。これにより、120mg(84%)の4−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチル安息香酸を白色固体として得た。
化合物246.4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の4−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチル安息香酸(化合物246.4、50.0mg、0.150mmol、1.00当量、90%)の溶液を添加した。4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、41.0mg、0.170mmol、1.10当量)、EDC・HCl(64.0mg、0.330mmol、2.00当量)および4−ジメチルアミノピリジン(41.0mg、0.340mmol、2.00当量)をその反応物に添加した。得られた溶液を3時間、25℃で撹拌し、その後、水で失活させ、2×30mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を真空下で濃縮した。その粗生成物(約50mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(26.0%CH3CNから7分間で42.0%に上昇、2分間で100.0%に上昇、1分間で26.0%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、18mg(25%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)469(M+H)+。
化合物247.4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物246)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5)の代わりに4−(4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物11.2HCl塩)を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)487(M+H)+。
化合物248.4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物246)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)501(M+H)+。
化合物249.4−(1−(4−シクロブチル−5−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物246)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)453(M+H)+。
化合物250.4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物246)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)439(M+H)+。
化合物251.4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物246)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)493(M+H)+。
化合物252.4−(1−(5−(5−クロロ−1H−イミダゾール−2−イル)−4−シクロブチル−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物246)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)459(M+H)+。
化合物253.2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−メチルフェニル)−1H−イミダゾール−5−カルボニトリル。化合物246の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)450(M+H)+。
化合物254.5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−N,4−ジメチルベンズアミド。DMF(2mL)中の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−メチル安息香酸(化合物234、50mg、0.124mmol)の溶液にEDCI(36mg、0.186mmol)、HOBt(10mg、0.5mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(54mg、0.434mmol)およびメチルアミン(125μl、THF中2.5M)を添加した。その反応混合物を12時間、室温で撹拌し、NaHCO3飽和水溶液(50mL)で失活させた。酢酸エチル(2×50mL)での抽出後、併せた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール=98/2を用いるSiO2フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−N,4−ジメチルベンズアミド(28.3mg、収率55%)を白色固体として得た。m/z(ES+)416(M+H)+。
化合物255.5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−N−(2−メトキシエチル)−4−メチルベンズアミド。5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−N,4−ジメチルベンズアミド(化合物254)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)460(M+H)+。
化合物256.5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−N−エチル−4−メチルベンズアミド。5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−N,4−ジメチルベンズアミド(化合物254)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)430(M+H)+。
化合物257.1.(S)−テトラヒドロフラン−2−カルボニルクロリド。丸底フラスコにジクロロメタン(25mL)中の(S)−テトラヒドロフラン−2−カルボン酸(4.64g、40.0mmol、1.00当量)の溶液を添加した。N,N−ジメチルホルムアミド(0.05mL、0.05当量)および(COCl)2(5.2mL、1.50当量)をその反応物に1滴ずつ添加した。得られた溶液を1時間、25℃で撹拌し、その後、真空下で濃縮して、5.00g(93%)の(S)−テトラヒドロフラン−2−カルボニルクロリドを黄色油状物として得た。
化合物257.2.(S)−2−ブロモ−1−(テトラヒドロフラン−2−イル)エタノン。パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した250mL三つ口丸底フラスコにエーテル(150mL)中の(ジアゾメチル)トリメチルシラン(20mL、ヘキサン中2M)の溶液を添加した。エーテル/DCM(25/10mL)中の(S)−テトラヒドロフラン−2−カルボニルクロリド(化合物257.1、5.00g、37.2mmol、1.00当量)の溶液を0℃で1滴ずつ添加し、20分間、0℃で撹拌した。臭化水素(48%)(8mL、1.50当量)を1滴ずつ添加した。得られた溶液を30分間、10℃で撹拌し、その後、2×100mLの水、そして1×50mLのブラインで洗浄した。その混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、2.50g(35%)の(S)−2−ブロモ−1−(テトラヒドロフラン−2−イル)エタノンを黄色油状物として得た。
化合物257.3.(S)−2,4−ジメチル−5−(5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)安息香酸メチル。丸底フラスコにCH3CN(30mL)中の5−カルバミミドイル−2,4−ジメチル安息香酸メチル塩酸塩(化合物2.5、1.30g)の溶液を添加した。(S)−2−ブロモ−1−(テトラヒドロフラン−2−イル)エタノン(化合物257.2、1.92g、9.95mmol)および炭酸カリウム(4.20g、30.4mmol)をその反応物に添加した。得られた溶液を3日間、75℃で、窒素下で撹拌した。周囲温度に冷却した後、固体を濾過によって除去した。濾液を真空下で濃縮し、30mLのH2Oで希釈した。水性相を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を溶離剤として用いてその混合物を精製して、400mg(25%)の(S)−2,4−ジメチル−5−(5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)安息香酸メチルを薄黄色固体として得た。
化合物257.4.(S)−2,4−ジメチル−5−(5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)安息香酸。丸底フラスコにメタノールとH2Oの溶媒混合物(20/10mL)中の(S)−2,4−ジメチル−5−(5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)安息香酸メチル(化合物257.3、400mg、1.33mmol、1.00当量)および水酸化ナトリウム(300mg、7.50mmol、5.63当量)の溶液を添加した。得られた溶液を2時間、70℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、有機溶媒を減圧下で除去した。残留水性層を2×50mLの酢酸エチルで洗浄した。水性層のpHを塩化水素(水溶液、6M)で5〜6に調整し、その後、3×50mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、340mg(90%)の(S)−2,4−ジメチル−5−(5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)安息香酸メチルを黄色固体として得た。
化合物257.(S)−4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の(S)−2,4−ジメチル−5−(5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)安息香酸メチル(化合物257.4、143mg、0.500mmol、1.00当量)の溶液を添加した。HBTU(285mg、0.750mmol、1.50当量)をその反応物に添加し、それを30分間、25℃で撹拌した。これに4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、133mg、0.600mmol、1.20当量)およびDIEA(390mg、3.02mmol、6.04当量)を1滴ずつ添加した。得られた溶液を30分間、25℃で撹拌し、その後、20mLの水で失活させた。その混合物を3×25mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、メタノール/酢酸エチル(1:30)を溶離剤として用いて残留物を精製した。その生成物(約100mg)を次の条件での分取HPLCによってさらに精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、Xbridge Prep C18、5μm、19*150mm;移動相、0.03%NH3H2Oを伴う水とCH3CN(35%CH3CNから8分間で52%に上昇、1分間で100%に上昇、1分間で35%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、34.6g(15%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)455(M+H)+。
化合物258.1.5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−フルオロ−2−メチル安息香酸。化合物152.8の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、4−ブロモ−2−メチル安息香酸の代わりに4−フルオロ−2−メチル安息香酸を使用し、アセトヒドラジドの代わりにプロピオノヒドラジドを使用して、表題化合物を合成した。
化合物258.2.4−(1−(5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−フルオロ−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにDMF(10mL)中の5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−フルオロ−2−メチル安息香酸(化合物258.1、125mg、0.500mmol、1.00当量)の溶液を添加した。EDC・HCl(143mg、0.750mmol、1.50当量)、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、122mg、0.550mmol、1.10当量)、および4−ジメチルアミノピリジン(183mg、1.50mmol、3.00当量)を少しずつ添加した。得られた溶液を油浴の中で1時間、40℃で撹拌し、その後、50mLのNH4Cl(飽和水溶液)で失活させた。その混合物を40mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を3×30mLのNH4Cl(飽和水溶液)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、180mg(86%)の4−(1−(5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−フルオロ−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た。
化合物258.4−(1−(4−(アゼチジン−1−イル)−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。10mL封管に1,4−ジオキサン(5mL)中の4−(1−[[5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−フルオロ−2−メチルフェニル]カルボニル]ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物258.2、83.5mg、0.200mmol、1.00当量)の溶液を加えた。アゼチジン塩酸塩(93.0mg、0.990mmol、5.00当量)をその反応物に少しずつ添加した。炭酸カリウム(276mg、2.00mmol、10.0当量)も上記混合物に添加した。得られた溶液をブラストシールドの背後で一晩、105℃で撹拌し、その後、室温に冷却した。20mLの水で反応を失活させた。その混合物を30mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その生成物(80mg)を次の条件での分取HPLCによってさらに精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、50mL NH4CO3を伴う水とCH3CN(41.0%CH3CNから8分間で43.0%に上昇、2分間で100%に上昇、2分間で41.0%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、18.0mg(20%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)455(M+H)+。
化合物259.4−(1−(5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル−4−(メチルチオ)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の4−(1−(5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−フルオロ−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物258.2、20mg、0.050mmol、1.0当量)の溶液を添加した。ナトリウムチオメトキシド(70mg、0.10mmol、2.0当量)をその反応物に添加した。得られた混合物を油浴の中で15時間、110℃で撹拌し、その後、周囲温度に冷却し、100mLの氷水で失活させた。その混合物を50mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を2×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その生成物(50mg)を次の条件での分取HPLCによってさらに精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(37%CH3CNから7分間で49%に上昇、3分間で100%に上昇、2分間で37%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、4mg(19%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)446(M+H)+。
化合物5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−N,4−ジメチルベンズアミド(化合物254)の調製に用いたものと同様の、標準的な化学的手技、容易に入手できる出発材料および手順を用いて、次の表中の化合物を調製した:
化合物27、38および211の調製に用いたものと同様の、標準的な化学的手技、容易に入手できる出発材料および手順を用いて、次の表中の化合物を調製した:
化合物280.1.N−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−2−イソニコチノイルヒドラジンカルボキサミド。DCM(5mL)中の4−(1−(3−アミノ−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物121.1、0.1g、0.31mmol)およびトリエチルアミン(0.09mL、0.62mmol)の溶液を0℃でDCM(5mL)中のホスゲン(トルエン中20%、0.31mL、0.62mmol)の溶液に添加した。得られた反応混合物を室温で1.5時間撹拌した後、すべての溶媒を減圧下で除去した。残留物を高真空下で30分間乾燥させ、その後、EtOH(5mL)に再び溶解させた。イソニコチノヒドラジド(0.05g、0.34mmol)を添加した。その混合物を80℃で一晩加熱した。エタノールを除去し、分取TLC(DCM中10% MeOH)を用いて残留物を精製して、生成物を薄褐色固体として得た。収量:0.14g、93%。m/z(ES+)483.2(M+H)+。
化合物280.4−(1−(4−メチル−3−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。DCM(10mL)中のN−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−2−イソニコチノイルヒドラジンカルボキサミド(化合物280.1、0.14g、0.29mmol)およびPPh3(0.09g、0.35mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.061mL、0.43mmol)、続いてCCl4(0.08mL、0.87mmol)を添加した。その混合物を3時間、還流させた。TLCおよびLCMSは、反応が完了したことを示した。その混合物を室温に冷却し、DCM(100mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、分取TLC(CH2Cl2中5% MeOH)を用いて精製して、54mg(42%)の白色固体を得た。m/z(ES+)465.0(M+H)+。
化合物281.1.N−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−1H−イミダゾール−1−カルボチオアミド。DMF(3mL)中の4−(1−(3−アミノ−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(121.1、0.1g、0.32mmol)の溶液に1,1’−チオ−CDI(0.056g、0.32mmol)を添加した。その混合物を室温で3時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。その混合物を後処理も精製もせずにワンポットで次の工程に持って行った。m/z(ES+)430(M+H)+。
化合物281.2.1−(4−アミノピリジン−3−イル)−3−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)チオ尿素。前の工程から持って来たDMF中のN−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−1H−イミダゾール−1−カルボチオアミド(281.1)の溶液にピリジン−3,4−ジアミン(0.034、0.32mmol)を添加した。その混合物を室温で3時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。その反応物をさらに後処理も精製もせずに次の工程に持って行った。m/z(ES+)471(M+H)+。
化合物281.4−(1−(3−((1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)アミノ)−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。前の工程から持って来たDMF中の1−(4−アミノピリジン−3−イル)−3−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)チオ尿素(281.2)の溶液に、EDCI(0.12g、0.64mmol)を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。DMFを高真空下で除去し、分取TLC(EtOAc中5% MeOH)を用いてその残留物を精製して、76mg(3工程を通して56%)の白色粉末を得た。m/z(ES+)437(M+H)+。
化合物282.1.N−((5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)カルバモチオイル)イソブチルアミド。丸底フラスコにアセトン(10mL)中のNH4SCN(72mg、0.95mmol、2.00当量)の溶液を入れた。アセトン中の2−メチルプロパノイルクロリド(50mg、0.47mmol、1.00当量)の溶液を25℃で1滴ずつ添加し(5mL)、その反応物を油浴の中で一晩、40℃で撹拌した。これに、25℃で4−(1−(3−アミノ−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物121.1、150mg、0.42mmol、1.00当量)を添加した。得られた溶液を2時間、25℃で撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物を100mLの酢酸エチルで希釈した。有機層を2×30mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、ジクロロメタン/メタノール(20:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、150mg(64%)の表題化合物を褐色油状物として得た。
化合物282.4−(1−(3−((5−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アミノ)−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。10mL封管にエタノール(3mL)中のN−((5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)カルバモチオイル)イソブチルアミド(化合物282.1、200mg、0.40mmol、1.00当量、90%)の溶液を入れた。NH2NH2HCl(234mg、2.23mmol、5.00当量)および炭酸カリウム(185mg、1.34mmol、3.00当量)をその反応物に添加した。得られた溶液をブラストシールドの背後の油浴の中で一晩、80℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水とで分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。その粗生成物(約50mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−006(Waters)):カラム、SunFire Prep C18、5μm、19*150mm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(5.0%CH3CNで2分間保持、1分間で30.0%に上昇、12分間で60.0%に上昇、1分間で100.0%に上昇);検出器、UV254/220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、10.3mg(6%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)429(M+H)+。
化合物280、121、281および282の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技、容易に入手できる出発材料および手順を用いて、次の表中の化合物を調製した:
化合物26、43、48、50、51、64および80の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技、容易に入手できる出発材料および手順を用いて、次の表中の化合物を調製した:
化合物346.1.2−(1−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−5−ブロモ安息香酸。窒素下、−78℃でTHF/Et2O(450/50mL)中の2,5−ジブロモ安息香酸(27.8g、100mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、n−BuLi(2.5M)(88mL、2.20当量)を1滴ずつ添加した。−78℃で2時間後、1−ベンジルピペリジン−4−オン(26.5g、140mmol、1.40当量)を添加した。得られた溶液を0.5時間、−78℃で撹拌し、その後、室温に温め、一晩撹拌した。200mLの水の添加により反応を注意深く失活させた。その混合物のpHを塩化水素(水溶液、2M)で2〜3に調整した。水性相を3×500mLの酢酸エチル、そして3×500mLのテトラヒドロフランで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、38.9g(粗製)の表題化合物を黄色固体として得た。
化合物346.2.1’−ベンジル−5−ブロモ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン。丸底フラスコにテトラヒドロフラン(800mL)中の粗製化合物346.1(38.9g、100mmol、1.00当量)の溶液を入れた。これに硫酸(8mL)を1滴ずつ添加した。得られた溶液を油浴の中で一晩、還流させながら撹拌した。その溶液のpH値をLiOH(飽和水溶液)でゆっくりと10に調整した。水性相を3×500mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:8〜1:5)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、8.00g(22%)の表題化合物を白色固体として得た。
化合物346.3.1’−ベンジル−5−ブロモ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]。窒素下、−10℃でテトラヒドロフラン(150mL)中の化合物346.2(10.0g、26.9mmol、1.00当量)の溶液に、BH3−THF(135mL、5.00当量)を1滴ずつ添加した。得られた溶液を30分間、室温で撹拌し、その後、還流温度で一晩加熱した。−10℃に冷却した後、塩化水素(水溶液、6M、60mL)を−10℃で1滴ずつ添加した。得られた溶液を油浴の中で5時間、加熱して還流させた。その反応混合物を冷却し、その溶液のpHを水酸化カリウム(水溶液、1M)で10に調整した。水性相を2×200mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を2×300mLのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、15.0g(粗製)の表題化合物を黄色油状物として得た。
化合物346.4.1’−ベンジル−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−5−カルボニトリル。パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した三つ口丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)中の化合物346.3(12.0g、33.6mmol、1.00当量)の溶液を入れた。Zn(CN)2(4.50g、38.5mmol、1.14当量)およびPd(PPh3)4(4.00g)をその反応物に添加した。得られた溶液を油浴の中で一晩、90℃で撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、その後、200mLのFeSO4(飽和水溶液)で失活させ、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を激しく撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、1M FeSO4、水、そして酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水性相を2×200mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を2×100mLの塩化ナトリウム(飽和水溶液)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、石油エーテル/酢酸エチル(10:1〜5:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、9.12g(89%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
化合物346.5.3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−5−カルボニトリル。0℃の、DCE(150mL)中の346.4(9.12g、30.0mmol、1.00当量)の溶液にクロロギ酸1−クロロエチル(8.52g、60.0mmol、2.00当量)を1滴ずつ添加した。周囲温度で30分間撹拌した後、トリエチルアミン(9.09g、3.00当量)をその混合物に注意深く添加した。得られた溶液を油浴の中で2時間、加熱して還流させ、その後、減圧下で濃縮した。残留物を100mLのメタノールに溶解させ、その後、油浴の中で1時間、加熱して還流させた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水(100mL)に溶かした。その混合物のpHを水酸化ナトリウム(水溶液、1M)で10に調整した。水性相を3×200mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を2×100mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/メタノール(100:0から3:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、3.50g(46%)の表題化合物を黄色固体として得た。
化合物346.N−(5−(5−シアノ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イルカルボニル)−2−メチルフェニル)−6−(ピロリジン−1−イル)ニコチンアミド。化合物43の調製に用いたものと同様の手順を用い、化合物11.2の代わりに化合物364.5を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)522(M+H)+。
化合物347.1.4−(4−シアノフェニル)−2−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。丸底フラスコに酢酸エチル(5mL)中の4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物1.4、515mg、1.80mmol、1.00当量)の溶液を入れた。水(5mL)中のNaIO4(963mg、4.50mmol、2.50当量)の溶液、およびRuCl3(74.7mg、0.36mmol、0.20当量)を注意深く添加した。得られた混合物を一晩、室温で撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を2×20mLの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、432mg、(80%)の表題化合物を薄黄色油状物として得た。
化合物347.2.4−(2−オキソピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコに酢酸エチル(10mL)中の化合物347.1(432mg、1.44mmol、1.00当量)の溶液を入れた。塩化水素ガスでその溶液をバブリングし、得られた混合物を0.5時間、室温で撹拌した。固体を濾過によって収集し、その後、50mLの酢酸エチルに溶解させた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、254mg、(88%)の表題化合物を白色固体として得た。
化合物347.3.4−(6−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにジクロロメタン(10mL)中の4−(2−オキソピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(347.2、220mg、1.10mmol、1.00当量)の溶液を入れた。トリメチルオキソニウムテトラフルオロホウ酸塩(244.2mg、1.65mmol、1.50当量)をゆっくりと添加し、得られた混合物を2時間、室温で撹拌した。そのpHを重炭酸ナトリウム(水溶液)で注意深く8に調整した。有機層を2×20mLのH2Oで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、212mg(90%)の表題化合物を白色固体として得た。
化合物347.4.3−アミノ−4−メチルベンゾヒドラジド。丸底フラスコにエタノール(100mL)中の3−アミノ−4−メチル安息香酸メチル(6.60g、40.0mmol、1.00当量)の溶液を入れた。ヒドラジン水和物(10.0g、200mmol、5.00当量)をその反応物に添加した。得られた溶液を油浴の中で2時間、100℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水と酢酸エチル(20mL)とで分配した。水性層を4×20mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、4.60g(70%)の表題化合物を褐色固体として得た。
化合物347.5.4−(3−(3−アミノ−4−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ベンゾニトリル。1,2−ジクロロベンゼン(100mL)中の4−(6−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物347.3、5.00g、23.36mmol、1.00当量)の溶液に、3−アミノ−4−メチルベンゾヒドラジド(化合物347.4、4.63g、28.0mmol、1.20当量)を添加した。得られた溶液を油浴の中で一晩、150℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、ジクロロメタン/メタノール(1:0〜100:1)を溶離剤として用いて精製して、2.40g(31%)の表題化合物を白色固体として得た。
化合物347.N−(5−(7−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド。化合物43の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ化合物42.2の代わりに化合物347.5を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)492(M+H)+。
化合物348.1.2−ヒドロキシ−6−メチル−5−ニトロニコチン酸。0℃で(濃)硫酸(140mL)中の2−ヒドロキシ−6−メチルニコチン酸(14.0g、91.5mmol、1.00当量)の溶液に、(濃)硫酸(10mL)中のHNO3(12.0g、190mmol、2.00当量)の溶液を1滴ずつ添加した。その後、その得られた混合物を2時間、90℃で撹拌し、周囲温度に冷却し、その後、250mLの氷水で失活させた。結果として生じた固体を濾過によって収集し、オーブンの中で減圧下で乾燥させて、15.8g(87%)の表題化合物を黄色固体として得た。
化合物348.2.2−クロロ−6−メチル−5−ニトロニコチン酸メチル。クロロベンゼン(150mL)中の2−ヒドロキシ−6−メチル−5−ニトロニコチン酸(化合物348.1、15.0g、75.8mmol、1.00当量)の溶液に、ホスホリルトリクロリド(45.0g、296mmol、4.00当量)およびN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL、0.10当量)を注意深く添加した。得られた混合物を2時間、135℃で撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物を20mLのDCMに溶解させた。これに、メタノール(20mL)を1滴ずつ添加した。得られた溶液を3時間、25℃で撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物に100mLの水で注意深く添加し、得られた混合物のpHを重炭酸ナトリウム(水溶液)でゆっくりと8に調整した。水性相を2×200mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、17.6g(粗製)の表題化合物を黄色固体として得た。
化合物348.3.5−アミノ−6−メチルニコチン酸メチル。メタノール(120mL)中の2−クロロ−6−メチル−5−ニトロニコチン酸メチル(12.8g、55.5mmol、1.00当量)の溶液が入っている丸底フラスコを窒素でパージした。トリエチルアミン(15.0g、149mmol、2.68当量)およびパラジウム担持炭素(1.30g)を添加した。そのフラスコを窒素でさらにパージした後、雰囲気を水素に変え、得られた溶液を2日間、室温で、大気圧下で撹拌した。その系を窒素でパージした後、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:50〜1:5)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、3.50g(38%)の表題化合物を黄色固体として得た。
化合物348.4.5−アミノ−6−メチルニコチン酸。丸底フラスコにMeOH/H2O(80/200mL)中の5−アミノ−6−メチルニコチン酸メチル(5.00g、30.1mmol、1.00当量)および水酸化ナトリウム(20g)の溶液を入れた。得られた溶液を一晩、還流させながら加熱した。周囲温度に冷却した後、メタノールを減圧下で除去した。残存水性相のpHを塩化水素水溶液(2M)で4に調整した。その後、その得られた混合物を減圧下で濃縮して、5.00g(粗製)の表題化合物を黄色固体として得た。
化合物348.N−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルピリジン−3−イル)−6−(ピロリジン−1−イル)ニコチンアミド。化合物43の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ5−アミノ−2,4−ジメチル安息香酸および化合物11.2の代わりに化合物348.4および1.5をそれぞれ使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)495(M+H)+。
化合物349.1.2−ブロモ−5−メチルピリジン1−オキシド。丸底フラスコにジクロロメタン(250mL)中の2−ブロモ−5−メチルピリジン(10.0g、58.1mmol、1.00当量)の溶液を入れた。mCPBA(15.0g、86.9mmol、1.50当量)を室温で数回に分けて添加した。得られた溶液を一晩、30℃で撹拌し、その後、50mLの2N水酸化ナトリウム(水溶液)で希釈した。その溶液のpH値を2N水酸化ナトリウム(水溶液)で10に調整した。水性相を3×100mLのジクロロメタンで抽出し、併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、11.0g(91%)の2−ブロモ−5−メチルピリジン−1−イウム−1−オラートを黄色固体として得た。
化合物349.2.2−ブロモ−5−メチル−4−ニトロピリジン1−オキシド。丸底フラスコにHNO3(15mL)、硫酸(20mL)を入れた。これに、室温で化合物349.1(11.0g、52.7mmol、1.00当量、90%)を数回に分けて添加した。得られた混合物を一晩、100℃で撹拌し、その後、周囲温度に冷却し、50mLの氷水で失活させた。そのpHを水酸化ナトリウム(水溶液、2M)でゆっくりと2〜3に調整し、得られた混合物を3×50mLのジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、3.00g(23%)の表題化合物を黄色固体として得た。
化合物349.3.4−アミノ−5−メチルピコリン酸メチル。パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した250mLオートクレーブ(30気圧、警告:ブラストシールドの背後で行うこと)に、メタノール(120mL)中の2−ブロモ−5−メチル−4−ニトロピリジン1−オキシド(化合物349.2、3.00g、12.9mmol、1.00当量)の溶液を入れた。トリエチルアミン(2.60g、25.7mmol、2.00当量)およびPd(dppf)Cl2(600mg、0.82mmol、0.06当量)をその反応物に添加した。そのオートクレーブをパージし、その後、その混合物を一晩、30気圧のCO(ガス)のもと、90℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル:メタノール(20:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、1.50g(67%)の4−アミノ−5−メチルピリジン−2−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。
化合物349.4.4−アミノ−5−メチルピコリン酸。メタノール(15mL)中の4−アミノ−5−メチルピコリン酸メチル(化合物349.3、1.50g、8.12mmol、1.00当量、90%)および5N水酸化ナトリウム(水溶液、15mL)の溶液を一晩、室温で撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物を20mLのH2Oで希釈し、そのpHを2M塩化水素水溶液で3〜4に調整した。結果として生じた沈殿を濾過によって収集し、乾燥させて、0.8g(58%)の表題化合物を黄色固体として得た。
化合物349.N−(2−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−5−メチルピリジン−4−イル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド。化合物43の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ5−アミノ−2,4−ジメチル安息香酸および化合物11.2の代わりに化合物349.4および1.5をそれぞれ使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)483(M+H)+。
化合物350.1.2−ブロモ−3−メチルピリジン1−オキシド。化合物349.1の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ2−ブロモ−5−メチルピリジンの代わりに2−ブロモ−3−メチルピリジン(8.60g)を使用して、表題化合物(8.00g、85%)を調製した。
化合物350.2.6−ブロモ−5−メチルピコリノニトリル。アセトニトリル(50mL)中の2−ブロモ−3−メチルピリジン1−オキシド(化合物350.1、5.65g、30.1mmol、1.00当量)の溶液に、トリエチルアミン(6.10g、60.3mmol、2.00当量)およびTMSCN(8.90g、3.00当量)を添加した。得られた溶液を油浴の中で一晩、加熱して還流させ、撹拌し、その後、周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、2.00g(34%)の表題化合物を黄色固体として得た。
化合物350.3.6−ブロモ−5−メチルピコリンイミドアミド。50mL封管にメタノール(40mL)中の6−ブロモ−5−メチルピコリノニトリル(化合物350.2、900mg、4.57mmol、1.00当量)の溶液を入れた。NH3(ガス)でその溶液をバブリングし、得られた溶液をブラストシールドの背後の油浴の中で一晩、95℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮して、800mg(82%)の表題化合物を薄褐色固体として得た。
化合物350.4.6−アミノ−5−メチルピコリンアミド。50mL封管にNH3・H2O(40mL)中の6−ブロモ−5−メチルピコリンイミドアミド(化合物350.3、800mg、3.74mmol、1.00当量)およびCuSO4(80mg)の溶液を入れた。得られた混合物をブラストシールドの背後で一晩、80℃撹拌した。周囲温度に冷却した後にその混合物を2×50mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、750mg(粗製)の表題化合物を褐色固体として得た。
化合物350.5.6−アミノ−5−メチルピコリン酸塩酸塩。丸底フラスコに塩化水素(濃、15mL)中の6−アミノ−5−メチルピコリンアミド(化合物350.4、500mg、3.31mmol、1.00当量)の溶液を入れた。得られた溶液を油浴の中で一晩、加熱して還流させ、その後、減圧下で濃縮して、600mg(粗製)の表題化合物を薄黄色固体として得た。
化合物350.N−(6−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−3−メチルピリジン−2−イル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド。化合物43の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ5−アミノ−2,4−ジメチル安息香酸および化合物11.2の代わりに化合物350.5および1.5をそれぞれ使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)483(M+H)+。
化合物351.1.5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル。パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した丸底フラスコにメタノール(150mL)中の5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(5.00g、31.9mmol、1.00当量)の溶液を入れた。これに、塩化チオニル(5.60g、47.8mmol、1.50当量)を0℃で1滴ずつ添加した。得られた溶液を油浴の中で18時間、30℃で撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:30〜1:10)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、5.00g(78%)の表題化合物を褐色固体として得た。
化合物351.2および351.3.1−メチル−5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルおよび1−メチル−3−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル。パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(3.00g、17.5mmol、1.00当量)の溶液を入れた。炭酸カリウム(4.84g、35.0mmol、2.00当量)およびCH3I(2.98g、21.0mmol、1.20当量)を0℃で添加した。得られた溶液を油浴の中で2時間、40℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、固体を濾過によって除去し、その後、120mLの氷水を添加した。その混合物を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗生成物をエーテルからの再結晶によって精製した。これにより、1.10g(34%)の1−メチル−3−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルを白色固体として得た。m/z(ES+)186(M+H)+。
化合物351.4.5−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル。窒素下、MeOH(15mL)中の1−メチル−5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(351.2、0.48g、2.60mmol)の溶液に、パラジウム担持炭素(10%、0.25g)を添加した。そのフラスコを窒素でさらに脱気し、バルーンによってH2を充填した。その混合物を室温で1.5時間撹拌した。その系を窒素でパージした後、反応混合物をセライトケーキに通して濾過し、濃縮して、363mg(90%)の白色固体を得た。m/z(ES+)156(M+H)+。
化合物351.5.5−(3−イソブチルウレイド)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル。THF(5mL)中の5−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(化合物351.4、0.088g、0.57mmol)の溶液に、トリホスゲン(0.084g、0.28mmol)、続いてDIEA(0.2mL、1.14mmol)を添加した。その混合物を室温で2時間撹拌した後、イソブチルアミン(0.225mL、2.28mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を水とEtOAcとで分配した。EtOAc層を1M NaH2PO4水溶液、続いてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、120mg(83%)の薄黄色固体を得た。m/z(ES+)255(M+H)+。
化合物351.6.5−(3−イソブチルウレイド)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸。MeOH(5mL)中の5−(3−イソブチルウレイド)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(化合物351.5、0.12g、0.47mmol)の溶液にH2O中1MのLiOH(1.42mL、1.42mmol)を添加した。その混合物を室温で5時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。その混合物を0℃でpH3〜4に酸性化し、その後、EcOAc(2×50mL)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、110mg(100%)の透明油を得た。m/z(ES+)241(M+H)+。
化合物351.1−(3−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−イソブチル尿素。DMF(5mL)中の5−(3−イソブチルウレイド)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(化合物351.6、0.11g、0.46mmol)、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルHCl塩(化合物1.5、0.097g、0.46mmol)、EDCI(0.090g、0.51mmol)、HOBT(0.065g、0.51mmol、20%H2O含有)およびDIEA(0.22mL、1.38mmol)の溶液を室温で一晩撹拌した。その後、その反応混合物を50mLの酢酸エチルで希釈し、2×20mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取TLCを用い、ニートの酢酸エチルを使用して展開させてその残留物を精製して、25mgの表題化合物をオフホワイト固体として得た。m/z(ES+)409(M+H)+。
化合物392.1.4−シクロブチル−5−ホルミル−2−メチル安息香酸。パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した三つ口丸底フラスコにテトラヒドロフランとEt2Oの溶媒混合物(50/50mL)中の4−シクロブチル−5−ヨード−2−メチル安息香酸(化合物230.1、5.00g、12.7mmol、1.00当量、80%)の溶液を入れた。この後に、撹拌しながら−78℃でブチルリチウム(15mL、2.50当量、95%)を1滴ずつ添加した。これに、N,N−ジメチルホルムアミド(2.50g、32.5mmol、2.00当量)を添加した。得られた溶液を1時間、−78℃で撹拌し、その後、50mLのNH4Cl(水溶液)をゆっくりと添加することにより注意深く失活させた。そのpHを塩化水素(6M)で1〜2に調整した。得られた溶液を100mLの酢酸エチルで希釈し、その後、4×50mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、1.62g(41%)の4−シクロブチル−5−ホルミル−2−メチル安息香酸を白色固体として得た。
化合物392.2.4−(1−(4−シクロブチル−5−ホルミル−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中の4−シクロブチル−5−ホルミル−2−メチル安息香酸(化合物392.1、490mg、1.57mmol、1.00当量、70%)の溶液を入れた。化合物1.5(500mg、1.57mmol、1.00当量)、EDC・HCl(860mg、4.26mmol、2.00当量、95%)および4−ジメチルアミノピリジン(550mg、4.28mmol、2.00当量、95%)をその反応混合物に添加した。得られた溶液を一晩、室温で撹拌し、その後、30mLの酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を4×30mLのブラインで洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、560mg、(74%)の表題化合物を白色固体として得た。
化合物392.4−(1−(4−シクロブチル−5−ホルミル−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の4−[1−[(4−シクロブチル−5−ホルミル−2−メチルフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル]ベンゾニトリル(392.2、300mg、0.74mmol、1.00当量、95%)の溶液を入れた。3−ブロモジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物1.10.1、210mg、1.17mmol、1.00当量)、アンモニア(82mg、0.59mmol、3.00当量、25%水溶液)およびNH4OAc(270mg、2.81mmol、4.50当量、80%)を添加し、得られた混合物を一晩、130℃で、窒素下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物を50mLの酢酸エチルで希釈し、4×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチルを溶離剤として用いて残留物を精製した。その粗生成物(約80mg)を次の条件での分取HPLCによってさらに精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(26%CH3CNから7分間で41%に上昇、3分間で100%に上昇、2分間で26%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、24.6mg(7%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)481(M+H)+。
化合物393.4−(1−(2−エチル−4−メチル−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物2.2の代わりに化合物211.2を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)455(M+H)+。
化合物394.4−(1−(4−エチル−2−メチル−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物393の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、2−ブロモ−4−メチル安息香酸メチルの代わりに化合物152.1を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)455(M+H)+。
化合物395.4−(1−(4−エチル−2−メチル−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物394の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)473(M+H)+。
化合物396.4−(1−(2,4−ジエチル−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物2.2および1.5の代わりに化合物204.3および11.2をそれぞれ使用したことを除き、化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)487(M+H)+。
化合物397.4−(1−(5−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジエチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物2.2の代わりに化合物204.3を使用したことを除き、化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)510(M+H)+。
化合物398.4−(1−(5−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−エチル−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物1、2および394の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)496(M+H)+。
化合物399.4−(1−(5−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−エチル−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物1、2および394の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)514(M+H)+。
化合物400.1.3−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン。1L三つ口丸底フラスコをパージし、窒素雰囲気、およびテトラヒドロフラン(300mL)中のLDA(2M THF、132mL、1.20当量)の溶液で維持した。その混合物を−78℃に冷却し、その後、ヘキサメチルホスホルアミド(40mL、230mmol、1.05当量)中のジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(22.0g、220mmol、1.00当量)の溶液を1滴ずつ添加し、続いて−78℃でヨウ化メチル(34mL、550mmol、2.5当量)を1滴ずつ添加した。得られた溶液を−78℃で5分間、次いで25℃で5分間、撹拌した。NH4Cl飽和水溶液(80mL)で反応を注意深く失活させ、エーテル(2×100mL)で抽出した。併せた有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。PE/Et2O(5:1)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(6.00g、24%)。
化合物400.2.3−ブロモ−5−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン。250mL三つ口丸底フラスコをパージし、窒素雰囲気で維持した。LDA(THF中2.0M)(6mL、12mmol、1.20当量)およびテトラヒドロフラン(30mL)を添加した。その溶液を−78℃に冷却し、その後、TMSCl(7mL、55mmol)を1滴ずつ添加し、−78℃で5分間、撹拌した。テトラヒドロフラン(20mL)中の3−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物400.1、1.14g、9.99mmol、1.00当量)の溶液を1滴ずつ添加し、得られた混合物を−78℃で10分間撹拌した。その混合物をトリエチルアミン(15mL)とNaHCO3飽和水溶液(100mL)の混合物で注意深く失活させた。水性部分をエーテル(2×50mL)で抽出し、併せた有機部分をクエン酸水溶液(3×100mL)で洗浄し、乾燥させ(K2CO3)、濾過し、真空下で濃縮して、中間体エノールシリルエーテルを無色油状物として得た。そのエノールシリルエーテルをテトラヒドロフラン(20mL)に溶解させ、その系を窒素でパージした。その混合物を0℃に冷却し、その後、N−ブロモスクシンイミド(1.95g、11.0mmol、1.10当量)を少しずつ添加した。得られた混合物を25℃で1時間撹拌し、その後、NaHCO3飽和水溶液(30mL)で失活させた。水性部分をエーテル(2×30mL)で抽出し、併せた有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。PE/Et2O(5:1)を溶離剤として使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物を無色油状物として得た(1.00g、52%)。
化合物400.3.2−エチル−4−メチル−5−(7−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)安息香酸。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の3−ブロモ−5−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物400.2、800mg、4.14mmol、1.6当量)の溶液を入れた。水酸化アンモニウム(H2O中の25%NH3)(530mg、7.8mmol、3.0当量)、NH4OAc(904mg、11.7mmol、4.50当量)および2−エチル−5−ホルミル−4−メチル安息香酸(化合物211.4、500mg、2.60mmol、1.00当量)をそのフラスコに添加した。得られた混合物を130℃で2時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。ジクロロメタン/メタノール(70/1)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、表題化合物を白色固体として得た(30.0mg、2%)。
化合物400.4−(1−(2−エチル−4−メチル−5−(7−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにDMF/DCM(5/5mL)中の2−エチル−4−メチル−5−(7−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)安息香酸(化合物400.3、30mg、0.10mmol、1.0当量)の溶液を入れた。4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、50mg、0.22mmol、2.2当量)、EDC(40mg、2.0当量)および4−ジメチルアミノピリジン(28mg、2.0当量)を添加した。得られた溶液を一晩、25℃で撹拌し、その後、水(10mL)で失活させた。その混合物を酢酸エチル(3×5mL)で抽出し、併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(2:1)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによってその残留物を精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(3.2mg、7%)。m/z(ES+)469(M+H)+。
化合物401.4−(1−(4−シクロプロピル−2−メチル−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物392の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物152.3の代わりに化合物142.2を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)467(M+H)+。
化合物402.4−(1−(4−シクロプロピル−2−エチル−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物392の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物230.1の代わりに化合物226.5を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)481(M+H)+。
化合物403.2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロプロピル−4−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)カルボン酸メチル。化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物2.2および無水酢酸の代わりに化合物142.2および二炭酸ジメチル/DIEAをそれぞれ使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)524(M+H)+。
化合物404.4−(1−(5−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−シクロプロピル−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物2.2の代わりに化合物142.2を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)508(M+H)+。
化合物405.4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用したことを除き、化合物392の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)499(M+H)+。
化合物406.1.5−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸。N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の4−シクロブチル−5−ホルミル−2−メチル安息香酸(化合物392.1、2.00g、9.16mmol、1.00当量)の溶液に、3−ブロモ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(9.00g、16.2mmol、2.00当量)、水酸化アンモニウム(3.84g、27.4mmol、3.00当量、25%)およびNH4OAc(3.18g、41.3mmol、4.50当量)を添加した。得られた混合物を一晩、130℃で、窒素下で撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を50mLの酢酸エチルで希釈し、3×30mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、ジクロロメタン/メタノール(20:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、2.00g(27%)の表題化合物を褐色固体として得た。
化合物406.2.2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル。N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の5−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸(化合物406.1、1.00g、1.22mmol、1.00当量、50%)の溶液に、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、270mg、1.21mmol、1.00当量)、EDC・HCl(460mg、2.40mmol、2.00当量)および4−ジメチルアミノピリジン(296mg、2.42mmol、2.00当量)を添加した。得られた混合物を25℃で一晩撹拌した。その後、その混合物を30mLの酢酸エチルで希釈し、3×30mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、890mg(63%)の表題化合物を褐色固体として得た。
化合物406.3.4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。ジクロロメタン(3mL)およびトリフルオロ酢酸(1.5mL)中の2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(406.2、600mg、0.620mmol、1.00当量、60%)の溶液を3時間、25℃で撹拌し、その後、5mLの塩酸(3mol/L)および10mLの水で希釈した。得られた混合物を3×20mLの酢酸エチルで洗浄し、その後、そのpHを水酸化ナトリウム(水溶液、3M)で約9に調整した。得られた混合物を4×20mLのジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、140mg(37%)の表題化合物を褐色固体として得た。
化合物406.4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。テトラヒドロフラン(10mL)中の4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(406.3、190mg、0.30mmol、1.00当量、75%)の溶液に、NaBH(OAc)3(252mg、1.13mmol、3.00当量、95%)およびHCHO(37%)(2.2mL、2.00当量)を添加した。得られた混合物を油浴の中で2時間、40℃で撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、そしてブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。その粗生成物(約80mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、Xbridge Prep C18、5μm、19*150mm;移動相、0.03%NH3H2Oを伴う水とCH3CN(36%CH3CNから8分間で48%に上昇、1分間で100%に上昇、1.5分間で36%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、23.4mg(16%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)494(M+H)+。
化合物407.4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用したことを除き、化合物406の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)512(M+H)+。
化合物408.4−(1−(4−メチル−3−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物230.1の代わりに3−ヨード−4−メチル安息香酸を使用したことを除き、化合物406の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)440(M+H)+。
化合物409.4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(406.3、180mg、0.300mmol、1.00当量、80%)の溶液に、二炭酸ジメチル(176mg、1.31mmol、5.00当量)およびDIEA(169mg、1.31mmol、5.00当量)を添加した。得られた溶液を一晩、25℃で撹拌し、その後、20mLのメタノールで失活させた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、その粗生成物を、次の条件を用いて分取HPLCにより精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(28%CH3CNから8分間で43%に上昇、3分間で100%に上昇、2分間で28%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、29.9mg(19%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)538(M+H)+。
化合物410.2−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸メチル。化合物1.5の代わりに化合物11.2を使用したことを除き、化合物409の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)556(M+H)+。
化合物411.2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロプロピル−4−エチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸メチル。化合物230.1の代わりに化合物226.5を使用したことを除き、化合物409の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)538(M+H)+。
化合物412.4−(1−(4−シクロプロピル−2−エチル−5−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物230.1の代わりに化合物226.5を使用したことを除き、化合物406の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)494(M+H)+。
化合物413.1.4−シクロブチル−3−ヨード安息香酸。メタノール(約100mL)中の化合物168.2(11.0g、34.8mmol、1.00当量)および水酸化ナトリウム(4.00g、100mmol、3.00当量)の溶液を50℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、その混合物を濃縮乾固させた。残留物を当量の水(50mL)に溶かし、酢酸エチルで洗浄した。水性層のpHを6M塩化水素水溶液で3〜4に調整した。結果として生じた沈殿を濾過によって収集し、乾燥させて、8.60g(82%)の表題化合物を白色固体として得た。
化合物413.4−(1−(4−シクロブチル−3−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物230.1の代わりに化合物413.1を使用したことを除き、化合物392の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)477(M+H)+。
化合物414.4−(1−(4−シクロブチル−3−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用したことを除き、化合物413の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)485(M+H)+。
化合物415.4−(1−(4−シクロブチル−3−(7−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オンの代わりに3−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オンを使用したことを除き、化合物414の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)499(M+H)+。
化合物416.4−(1−(4−シクロプロピル−3−(7−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。ブロモ(シクロブチル)マグネシウムおよびジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オンの代わりにブロモ(シクロプロピル)マグネシウムおよび3−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オンをそれぞれ使用したことを除き、化合物413の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)467(M+H)+。
化合物417.4−(1−(4−シクロブチル−3−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物230.1の代わりに化合物413.1を使用したことを除き、化合物406の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)480(M+H)+。
化合物418.4−(1−(4−シクロブチル−3−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用したことを除き、化合物417の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)498(M+H)+。
化合物423.4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−(オキセタン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。MeOH/THF(1:1、v/v)中の4−(1−(2,4−ジメチル−5−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物2.9、62mg)、オキセタン−3−オン(18μl)、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(18mg)および酢酸(80μl)の混合物を16時間撹拌した。その後、その反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、続いてブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。DCM中の8%MeOHでの分取TLCによってその残留物を精製して、42mgの白色固体を得た(60%)。m/z(ES+)496(M+H)+。
化合物424.4−(1−(5−(5−シクロプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物423の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)480(M+H)+。
化合物425.4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物406の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物406.3の代わりに化合物2.9を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)454(M+H)+。
化合物426.4−(1−(5−(5−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物423の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)468(M+H)+。
化合物427.4−(1−(5−(5−(2−フルオロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。DMF(2mL)中の4−(1−(2,4−ジメチル−5−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物2.9、88mg)、1−ブロモ−2−フルオロエタン(150μl)、ヨウ化カリウム(50mg)およびトリエチルアミン(140μl)の混合物を48時間撹拌した。その後、その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。DCM中の8%MeOHを使用して分取TLCによりその残留物を精製して、51mgの白色固体を得た(52%)。m/z(ES+)486(M+H)+。
化合物428.4−(4−フルオロ−1−(5−(5−(2−フルオロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物427の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)504(M+H)+。
化合物429.1.5−オキソアゼパン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル4−エチル。−30℃でエーテル(60mL)中の4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(20.0g、100mmol、1.00当量)の溶液に、エーテル(20mL)中のBF3・Et2O(16.0mL、1.30当量)の溶液を1滴ずつ添加した。30分間、−30℃で撹拌した後、エーテル(20mL)中の2−ジアゾ酢酸エチル(16.0g、140mmol、1.30当量)の溶液をその反応物に−30℃で1滴ずつ添加した。得られた溶液を1時間、−30℃で撹拌し、その後、25℃に温め、2時間撹拌した。その後、100mLの30%炭酸カリウム水溶液で反応を失活させた。得られた混合物を2×250mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を2×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、19.0g(66%)の表題化合物を薄黄色油状物として得た。
化合物429.2.4−オキソアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル。1,4−ジオキサン(190mL)中の5−オキソアゼパン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル4−エチル(429.1、19.0g、66.6mmol、1.00当量)の溶液に、水(100mL)中の水酸化ナトリウム(4.00g、100mmol、1.50当量)を1滴ずつ添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その後、そのpHを塩化水素(水溶液、3M)で4〜5に調整し、得られた溶液を2×50mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を2×10mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその粗製残留物を精製して、11.0g(77%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
化合物429.3.4−ブロモ−5−オキソアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル。0℃の、クロロホルム(220mL)中の4−オキソアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル(429.2、11.0g、51.6mmol、1.00当量)の溶液に、クロロホルム(110mL)中のBr2(12.4g、77.6mmol、1.50当量)の溶液を1滴ずつ添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。形成した固体を濾過によって収集し、200mLのジクロロメタンに溶かした。Et3N(12.2g)および(Boc)2O(8.70g、40.3mmol、1.00当量)を0℃でその混合物に添加した。得られた溶液を3時間、室温で撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を溶離剤として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりその粗製残留物を精製して、4.00g(27%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
化合物429.4.2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロイミダゾ[4,5−d]アゼピン−6(1H)−カルボン酸tert−ブチル。N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の4−ブロモ−5−オキソアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル(429.3、844mg、2.89mmol、2.00当量)の溶液に、化合物16.4(500mg、1.44mmol、1.00当量)、NH4OH(606mg、4.33mmol、3.00当量、25%)およびNH4OAc(500mg、6.49mmol、4.50当量)を添加した。得られた混合物を一晩、130℃で、窒素下で撹拌した。周囲温度に冷却した後、30mLの酢酸エチルを添加した。得られた混合物を3×20mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチルを溶離剤として使用してシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、343mg(43%)の表題化合物を褐色固体として得た。
化合物429.5.4−(1−(5−(1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロイミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩。DCM(3mL)中の化合物429.4(550mg、0.990mmol、1.00当量)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.3mL)を添加した。25℃で4時間撹拌した後、その混合物を減圧下で濃縮し、乾燥させて、400mg(71%)の表題化合物を褐色固体として得た。
化合物429.4−(1−(5−(6−アセチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロイミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物2.9の代わりに化合物429.5を使用したことを除き、化合物2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)496(M+H)+。
化合物430.2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロイミダゾ[4,5−d]アゼピン−6(1H)−カルボン酸メチル。化合物406.3の代わりに化合物429.5を使用したことを除き、化合物409の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)496(M+H)+。
化合物431.4−(1−(5−(6−イソプロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロイミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の4−(1−(5−(1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロイミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩(化合物429.5、80.0mg、0.140mmol、1.00当量)の溶液に、2−ヨードプロパン(270mg、1.59mmol、9.00当量)およびDIEA(205mg、1.59mmol、9.00当量)を添加した。得られた溶液を油浴の中で一晩、80℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、その混合物を50mLの酢酸エチルで希釈し、3×20mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を溶離剤として用いて残留物を精製した。その生成物(50mg)を次の条件での分取HPLCによってさらに精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、Xbridge Prep C18、5μm、19*150mm;移動相、0.03%NH3H2Oを伴う水とCH3CN(38.0%CH3CNから8分間で51.0%に上昇、2分間で100.0%に上昇、1分間で38.0%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、15.0mg(21%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)496(M+H)+。
化合物432.4−(1−(5−(5−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物429.5の代わりに化合物2.9を使用したことを除き、化合物431の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)482(M+H)+。
化合物433.4−(1−(4−シクロプロピル−5−(5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物152.3および5−オキソアゼパン−1,4−ジカルボン酸tert−ブチル4−エチル(429.2)の代わりに化合物142.2および3−ブロモ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルをそれぞれ使用したことを除き、化合物431の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)508(M+H)+。
化合物434および435.4−(1−(2,4−ジメチル−5−(4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルおよび4−(1−(2,4−ジメチル−5−(4,6,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物4−オキソアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル(429.2)の代わりにオキセパン−4−オンを使用したことを除き、化合物429の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を分離可能混合物として調製した。434:m/z(ES+)455(M+H)+。435:m/z(ES+)455(M+H)+。
化合物436.4−(1−(5−(6−(2−フルオロエチル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロイミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物2.9の代わりに化合物429.5を使用したことを除き、化合物427の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)500(M+H)+。
化合物437.4−(1−(4−シクロブチル−3−(6−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロイミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物3−ブロモ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに化合物429.3を使用したことを除き、化合物418の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)512(M+H)+。
化合物438.4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(6−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロイミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物3−ブロモ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに化合物429.3を使用したことを除き、化合物407の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)526(M+H)+。
化合物439.4−(1−(4−シクロブチル−3−(6−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロイミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物3−ブロモ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに化合物429.3を使用したことを除き、化合物417の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)494(M+H)+。
化合物440.4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(6−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロイミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物3−ブロモ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに化合物429.3を使用したことを除き、化合物406の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)508(M+H)+。
化合物441.(R)−1−(2−クロロ−5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−4−エチルフェニル)−3−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)尿素。化合物67の調製に用いたものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用い、かつ化合物48.1の代わりに化合物178.2を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)513(M+H)+。
化合物442.(R)−1−(2−クロロ−4−エチル−5−(4−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−3−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)尿素。化合物67の調製に用いたものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用い、かつ化合物48.1の代わりに化合物178.2を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)506(M+H)+。
化合物443.1.4−シアノブチル−3−ニトロ安息香酸メチル。0℃で無水酢酸(12mL)中の4−シクロブチル安息香酸メチル(化合物168.1、3.80g、20.0mmol、1.00当量)の溶液に、発煙HNO3(5mL、97%)を1滴ずつ添加した。得られた混合物を油浴の中で30℃で撹拌した。2時間後、30mLの水を注意深く添加し、その混合物を2×30mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し(注意:ガス発生)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:25)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、3.00g(64%)の表題化合物を薄黄色油状物として得た。
化合物443.2.3−アミノ−4−シクロブチル安息香酸メチル。メタノール(30mL)中の4−シクロブチル−3−ニトロ安息香酸メチル(化合物443.1、2.50g、10.6mmol、1.00当量)の溶液が入っているフラスコを窒素でパージした。パラジウム担持炭素(10%、60%水、1.2g)を添加し、そのフラスコをさらに窒素で注意深くパージした。その後、雰囲気を水素に変え、その混合物を一晩、20℃で撹拌した。その系を窒素でパージした後に固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、1.60g(73%)の表題化合物を白色固体として得た。
化合物443.3.3−アミノ−4−シクロブチル安息香酸。丸底フラスコにメタノールとH2Oの溶媒混合物(20/10mL)中の3−アミノ−4−シクロブチル安息香酸メチル(1.00g、4.87mmol、1.00当量)および水酸化ナトリウム(化合物433.2、800mg、20.0mmol、4.00当量)の溶液を入れた。得られた溶液を8時間、20℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、有機溶媒を減圧下で除去した。残存水性層のpHをHCl(水溶液、1M)で約4〜5に調整した。その後、結果として生じた沈殿を濾過によって収集し、乾燥させて、500mg(54%)の表題化合物を白色固体として得た。
化合物443.4.4−(1−(3−アミノ−4−シクロブチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物42.2の調製に用いたものと同様の手順を用いたが、化合物42.1の代わりに化合物443.3を使用して、表題化合物を調製した。
化合物443.(R)−1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチルフェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)尿素。化合物64の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、化合物42.2および(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メタンアミンの代わりに化合物443.4および(R)−テトラヒドロフラン−3−アミンをそれぞれ使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)491(M+H)+。
化合物444.(S)−1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチルフェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)尿素。化合物443の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、(R)−テトラヒドロフラン−3−アミンの代わりに(S)−テトラヒドロフラン−3−アミンを使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)491(M+H)+。
化合物445.1.4−シクロブチル−2−メチル−5−(3−オキソペンタノイル)安息香酸メチル。0℃でテトラヒドロフラン(15mL)中の5−アセチル−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチル(化合物238.1、500mg、2.03mmol、1.00当量)の溶液に、テトラヒドロフラン(5mL)中のLiHMDS(680mg、4.06mmol、2.00当量)の溶液を1滴ずつ添加した。0℃で30分の撹拌の後、テトラヒドロフラン(5mL)中のプロパノイルクロリド(280mg、3.03mmol、1.50当量)の溶液を1滴ずつ添加した。得られた混合物を3時間、15℃で撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物を40mLの酢酸エチルで希釈し、ブライン(3×40mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。これにより、500mg(粗製)の表題化合物を褐色油状物として得た。
化合物445.2.4−シクロブチル−5−(5−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸メチル。メタノール(15mL)中の4−シクロブチル−2−メチル−5−(3−オキソペンタノイル)安息香酸メチル(化合物455.1、300mg、0.990mmol、1.00当量)の溶液に、NH2NH2・H2Oを添加した。得られた溶液を油浴の中で1.5時間、80℃で撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物を100mLの酢酸エチルで希釈し、その後、3×100mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、188mg(64%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
化合物445.3.4−シクロブチル−5−(5−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸。メタノール(6mL)中の4−シクロブチル−5−(5−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸メチル(化合物445.2、188mg、0.630mmol、1.00当量)の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(3mL水中、76.0mg、1.90mmol、3.00当量)を添加した。得られた溶液を油浴の中で2時間、70℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮した。残留物を20mLのH2Oで希釈した。その混合物のpHをHCl水溶液(2M)で約4に調整した。その後、その混合物を3×20mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を3×20mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。これにより、0.180g(粗製)の表題化合物を黄色油状物として得た。
化合物445.4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の4−シクロブチル−5−(5−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸(化合物445.3、130mg、0.460mmol、1.00当量)の溶液に、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(1.5、102mg、0.460mmol、1.00当量)、EDCI(176mg、0.920mmol、2.00当量)および4−ジメチルアミノピリジン(112mg、0.920mmol、2.00当量)を添加した。得られた溶液を2時間、30℃で撹拌し、その後、40mLの酢酸エチルで希釈した。その混合物を3×40mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。その粗生成物を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(59.0%CH3CNから6分間で73.0%に上昇、7分間で100.0%に上昇、1分間で59.0%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、150mg(72%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)453(M+H)+。
化合物466.1.4−シクロブチル−2−メチル−5−((トリメチルシリル)エチニル)安息香酸メチル。THF(8ml)およびトリエチルアミン(2ml)中の4−シクロブチル−5−ヨード−2−メチル安息香酸メチル(化合物152.3、1.32g、4mmol)、トリメチルシリルアセチレン(663μl、4.8mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(85mg、0.12mmol)およびヨウ化銅(CuI、46mg、0.24mmol)の混合物を脱気し、その後、1.5時間、窒素下で80℃に加熱した。周囲温度に冷却した後、その反応物をセライトに通して濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル(EtOAc)に溶解させ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;ヘキサン中3%EtOAc)によって精製して、1.17g(97%)の表題化合物を液体として得た。
化合物446.2.4−シクロブチル−5−エチニル−2−メチル安息香酸メチル。−20℃でTHF(6mL)中の化合物446.1(1.17g、3.9mmol)の溶液に4.1mLのTBAF(THF中1.0M)を添加した。その混合物をこの温度で30分間撹拌し、その後、水(15mL)で希釈し、EtOAcで2回、抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;ヘキサン中2%EtOAc)によって精製して、816mg(91%)の表題化合物を液体として得た。m/z(ES−)227(M−H)+。
化合物446.3.4−シクロブチル−2−メチル−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)安息香酸メチル。4−シクロブチル−5−エチニル−2−メチル安息香酸メチル(化合物446.2、180mg、0.69mmol)を封管の中でTMSN3(1mL)に溶解させた。その反応物をブラストシールドの背後で24時間、170℃に加熱し、その後、0℃に冷却した。EtOAc(10mL)および水(20mL)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その後、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;ヘキサン中0〜30%EtOAc)によって精製して、92mg(49%)の表題化合物を液体として得た。m/z(ES+)(272)(M+H)+。
化合物446.4.4−シクロブチル−2−メチル−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)安息香酸。2N NaOH(1.5mL)およびメタノール(MeOH)(4mL)中の4−シクロブチル−2−メチル−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)安息香酸メチル(化合物446.3、92mg、0.34M)の溶液を50℃で16時間加熱した。室温に冷却した後、メタノールを減圧下で除去した。残留物を2N HClでpH3〜4に中和し、EtOAcで抽出した。その後、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、83mgの白色固体を得、それをさらに精製せずに使用した。m/z(ES−)256(M−H)+。
化合物446.4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。DMF(1mL)中の上記の酸(化合物446.4、44mg、0.17mmol)、化合物1.5(42mg、0.19M)、EDCI(49mg、0.26mmol)、HOBt(33mg、0.19mmol)およびDIEA(120□l、0.68mmol)の混合物を室温で、2.5時間撹拌した。その後、その反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;ジクロロメタン中8%メタノール)によって精製して、表題化合物の46mgのフォームを得た(70%)。m/z(ES+)426(M+H)+。
化合物447.4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物446の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)(444)(M+H)+。
化合物448.1.5−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d]チアゾール−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸メチル。エタノール(5mL)中の5−カルバモチオイル−2,4−ジメチル安息香酸メチル(化合物130.1、500mg、2.24mmol、1.00当量)の溶液に、重炭酸ナトリウム(396mg、4.71mmol、1.00当量)および3−ブロモジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物1.10.1、186mg、1.04mmol、1.00当量)を添加した。得られた溶液を一晩、80℃で、窒素下で撹拌した。室温に冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮した。残留物を10mLの水および酢酸エチルに溶かした。水性相を2×20mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮して、400mg(56%)の表題化合物を黄色固体として得た。
化合物448.2.5−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d]チアゾール−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸。メタノール(5mL)中の化合物488.1(304mg、1.00mmol)および水酸化ナトリウム(水溶液、3mLの水中の280mg、7.00mmol)の溶液を油浴の中で1時間、56℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、メタノールを減圧下で除去した。残存水性層のpHを塩化水素(水溶液、2M)で3〜4に調整した。結果として生じた沈殿を濾過によって収集し、オーブンの中で減圧下で乾燥させて、230mg(79%)の表題化合物を黄色固体として得た。
化合物448.4−(1−(5−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d]チアゾール−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の化合物448.2(100mg、0.35mmol、1.00当量)、DIEA(140mg、1.08mmol、3.00当量)、およびHBTU(197mg、0.52mmol、1.50当量)の溶液を0.5時間、25℃で撹拌した。DIEA(1mL)中の4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、92.2mg、0.41mmol、1.10当量)の溶液を1滴ずつ添加した。得られた溶液を0.5時間、25℃で撹拌し、その後、10mLの水で失活させた。水性相を2×20mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を1×20mLの水、1×20mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を溶離剤として用いて残留物を精製した。その生成物を、次の条件を用いて分取HPLCによりさらに精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(25%CH3CNから7分間で80%に上昇、1分間で100%に上昇、1分間で25%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、134.9mg(85%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)458(M+H)+。
化合物449.1および化合物400.1.3,3−ジメチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物449.1)および3−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物400.1)。LDA(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2.0M)(28mL、55mmol)の溶液に、アルゴン下、−78℃でTHF(50mL)中のジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(4.612g、46mmol)を1滴ずつ添加した。その混合物を−78℃で5分間撹拌し、その後、THF(500mL)中のヨードメタン(14mL、225mmol)を添加した。得られた混合物を放置して0℃に温め、2時間、0℃で撹拌した。その反応物を5分間、放置して室温に温め、その後、冷却して0℃に戻し、飽和塩化アンモニウム(30mL)で失活させ、その混合物をエーテル(2×50mL)で抽出した。併せた有機部分をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中15%酢酸エチル)によって精製して、3,3−ジメチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物449.1)を油(694mg、13%)として、および3−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物400.1)を油(860mg、16%)として得た。
化合物449.2.5−ブロモ−3,3−ジメチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン。アルゴン下、THF(10mL)で希釈したリチウムジイソプロピルアミン(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2.0M)(2.5mL、5.1mmol)の溶液を−78℃に冷却した。クロロトリメチルシラン(2.5mL、19.5mmol)を添加し、続いてTHF(5mL)中の3,3−ジメチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物449.1、500mg、3.9mmol)、およびトリエチルアミン(8.0mL、57mmol)を添加した。得られた混合物を−78℃で5分間撹拌し、その後、飽和NaHCO3(20mL)で失活させた。その混合物をエーテル(30mL)で抽出し、有機部分を1Mクエン酸(50mL)で洗浄し、乾燥させ(K2CO3)、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をTHF(5mL)に溶解させ、0℃に冷却した。N−ブロモスクシンイミド(694mg、3.9mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌し、その後、飽和NaHCO3(10mL)で失活させた。その混合物をエーテル(2×20mL)で抽出し、有機部分をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中8%酢酸エチル)によって精製して、表題化合物を油状物として得た(150mg、18%)。
化合物449.3.5−(7,7−ジメチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸メチル。アセトニトリル(8mL)中の5−ブロモ−3,3−ジメチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物449.2、150mg、0.72mmol)、5−カルバミミドイル−2,4−ジメチル安息香酸メチル塩酸塩(化合物2.5、135mg、0.55mmol)および炭酸カリウム(228mg、1.65mmol)の混合物を100℃で48時間加熱した。その混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(10mL)に溶解させ、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中50%酢酸エチル)によって精製して、表題化合物を白色固体として得た(27mg、15%)。
化合物449.4.5−(7,7−ジメチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸。THF(3mL)中の5−(7,7−ジメチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸メチル(化合物449.3、27mg、0.086mmol)に、2M水酸化リチウム(430μl、0.86mmol)を添加し、その混合物を50℃で16時間加熱した。揮発性溶媒を真空下で除去し、結果として生じた残留物を2M HClでpH=3に中和し、真空下で濃縮して白色固体を得、それをさらに精製せずに次の反応で使用した。m/z(ES−)299(M−H)−。
化合物449.4−(1−(5−(7,7−ジメチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。粗製5−(7,7−ジメチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸(化合物449.4、0.086mmol)をDMF(1mL)に溶解させた。4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、19mg、0.086mmol)、2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(HBTU)(65mg、0.17mmol)およびDIEA(45μl、0.26mmol)を添加し、その混合物を室温で16時間撹拌した。その後、その混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、表題化合物を固体フォームとして得た(15mg、30%)。m/z(ES+)469(M+H)+。
化合物450.4−(1−(2,4−ジメチル−5−(7−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。3,3−ジメチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物449.1)の代わりに3−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物400.1)を使用したことを除き、化合物449の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)455(M+H)+。
化合物451.1および化合物451.2.3−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルおよび3,3−ジメチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。水素化ナトリウム(鉱物油中60%)(1.27g、31.8mmol)を窒素雰囲気下でTHF(80mL)に懸濁させた。4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(6.0g、30mmol)を室温で少しずつ添加した。その混合物を室温で1.5時間撹拌し、その後、ヨウ化メチル(3.8mL、6.1mmol)を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌し、その後、0℃に冷却し、水(20mL)で注意深く失活させた。その混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(10:1 ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、化合物451.1を透明油(1.7g、27%)としておよび化合物451.2を結晶質固体(963mg、14%)として得た。
化合物451.3.5−ブロモ−3,3−ジメチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。3,3−ジメチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.963g、4.24mmol)をTHF(10mL)に溶解させ、その後、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(PTAT)(1.59g、4.24mmol)を添加した。その混合物を室温で2時間撹拌し、その後、水(20mL)を添加し、その混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(10:1 ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、化合物451.3を白色結晶質固体として得た(0.94g、73%)。
化合物451.4−(4−(5−(5−アセチル−7,7−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)シクロヘキシル)ベンゾニトリル。3−ブロモ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに5−ブロモ−3,3−ジメチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物451.3)を使用したことを除き、化合物2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)510(M+H)+。
化合物452.4−(1−(5−(5−イソプロピル−7,7−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(5−(7,7−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(0.12g、0.26mmol)(化合物451の合成中に調製した中間体)、DMF(4mL)、酢酸(69μL、1.21mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(sodium triacetoxyborohydide)(0.11g、0.52mmol)およびアセトン(0.50mL、6.8mmol)を混合し、室温で2時間撹拌した。反応を水(10mL)で注意深く失活させ、その混合物を酢酸エチル(60mL)で抽出し、有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。その粗生成物を分取TLC(DCM/10%MeOH)、続いて第二の分取TLC(酢酸エチル/5%MeOH)によって精製して、表題化合物を白色粉末として得た(4.1mg、8.1%)。m/z(ES+)510(M+H)+。
化合物454.1.4−メトキシ−2−メチルピリジン−1(2H)−カルボン酸フェニル。3L四つ口丸底フラスコをパージし、窒素雰囲気で維持し、テトラヒドロフラン(1.2L)中の4−メトキシピリジン(30.0g、275mmol、1.00当量)の溶液を添加した。その混合物を−40℃に冷却し、クロロギ酸フェニル(45.0g、287mmol、1.05当量)を1滴ずつ添加した。得られた溶液を1時間、−40℃で撹拌し、その後、温度を−40℃に維持しながらメチルマグネシウムブロミド(3M、110mL、1.20当量)をその反応混合物に添加した。得られた溶液を5〜10℃にゆっくりと温め、2時間撹拌し、その後、氷水(100mL)で注意深く失活させた。得られた混合物を酢酸エチル(2×1L)で抽出し、併せた有機部分をブライン(1×300mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を薄褐色油状物として得た(71.0g、>理論収量)。
化合物454.2.2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル。3L四つ口丸底フラスコをパージし、窒素雰囲気で維持し、テトラヒドロフラン(1.2L)中の4−メトキシ−2−メチルピリジン−1(2H)−カルボン酸フェニル(454.1、70.0g、285mmol、1.00当量)の溶液を添加した。その溶液を−78℃に冷却し、その後、カリウムtert−ブトキシド(128g、1.14mol、4.00当量)を少しずつ添加した。得られた混合物を10〜15℃で20時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をEtOAc(1.5L)に溶解させ、その後、氷水(200mL)で注意深く失活させた。層を分離し、水性部分を追加の酢酸エチル(100mL)で抽出した。併せた有機部分を水酸化ナトリウム水溶液(1.5M、3×100mL)、塩酸水溶液(1M、2×100mL)、そしてブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤として酢酸エチル/石油エーテル、1:200〜1:20)によって精製して、表題化合物を薄黄色油状物として得た(31.0g、51%)。
化合物453.1および化合物454.3.6−メチル−4−((トリメチルシリル)オキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(453.1)および2−メチル−4−((トリメチルシリル)オキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(454.3)。500mL三つ口丸底フラスコをパージし、窒素雰囲気で維持し、テトラヒドロフラン(300mL)中の2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(化合物454.2、10.5g、49.5mmol、1.00当量)の溶液を添加した。その溶液を−78℃に冷却し、L−セレクトリド(THF中1M、60mL、1.20当量)を1滴ずつ添加した。得られた溶液を2時間、−78℃で撹拌し、その後、クロロトリメチルシラン(6.96g、64.1mmol、1.30当量)を撹拌しながら1滴ずつ添加した。得られた溶液を16時間、10〜15℃で撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をn−ヘキサン(500mL)で希釈し、固体を濾過して除去した。濾液を真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:100〜1:20)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによってその残留物を精製して、表題化合物の混合物を薄黄色固体として得た(10.0g、71%)。
化合物453.3および化合物454.5.5−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸(453.3)および5−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸(454.5)。50mL封管にN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の5−ブロモ−2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルおよび3−ブロモ−2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの混合物(化合物453.2および化合物454.4、1.60g、5.48mmol、1.00当量)の溶液を入れた。5−ホルミル−2,4−ジメチル安息香酸(化合物16.3、978mg、5.49mmol、1.00当量)、酢酸アンモニウム(1.90g、24.7mmol、4.50当量)、および水酸化アンモニウム(2.88g、16.4mmol、3.00当量、20%)を添加し、得られた混合物を2時間、130℃で撹拌した。その混合物を10〜15℃に冷却し、その後、氷水(50mL)で失活させた。得られた溶液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、有機部分を併せた。水性部分のpHを塩化水素(2M)で6に調整し、酢酸エチル(2×150mL)で抽出し、すべての有機抽出物を併せ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:4〜2:1)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによってその残留物を精製して、表題化合物の混合物を薄黄色油状物として得た(480mg、23%)。
化合物453.4および化合物454.6.2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(化合物453.4)および2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−4−メチル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(化合物454.6)。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の5−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸および5−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸の混合物(化合物453.3および454.5、480mg、1.25mmol、1.00当量)の溶液を入れた。DIEA(643mg、4.98mmol、4.00当量)、EDC(476mg、2.48mmol、2.00当量)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1−hydroxybenzotrizole)(337mg、2.50mmol、2.00当量)を添加し、得られた溶液を25℃で20分間撹拌した。その後、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、276mg、1.24mmol、1.00当量)を0℃で少しずつ添加した。得られた溶液を25℃で16時間撹拌し、その後、氷水(40mL)で失活させた。結果として生じた固体を濾過によって収集し、その後、酢酸エチル(100mL)に溶解させた。得られた有機部分をブライン(2×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物の混合物を薄黄色油状物として得た(440mg、64%)。
化合物453.5および化合物454.7.4−(1−(2,4−ジメチル−5−(6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(化合物453.5)および4−(1−(2,4−ジメチル−5−(4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(化合物454.7)。丸底フラスコにジクロロメタン(10mL)およびトリフルオロ酢酸(3mL)中の2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチルおよび2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−4−メチル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチルの混合物(化合物453.4および化合物454.6、440mg、0.790mmol、1.00当量)の溶液を入れた。得られた溶液を25℃で20時間撹拌し、その後、真空下で濃縮して、表題化合物の混合物を黄色油状物として得た(450mg、99%)。
化合物453および454.2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸メチル(化合物453)および2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−4−メチル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸メチル(化合物454)。8mL封管にジクロロメタン(6mL)中の4−(1−(2,4−ジメチル−5−(6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸塩および4−(1−(2,4−ジメチル−5−(4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸塩の混合物(化合物453.5および化合物454.7、100mg、0.176mmol、1.00当量)を入れた。DIEA(114mg、0.880mmol、5.00当量)を添加し、その混合物を0℃に冷却した。二炭酸ジメチル(29.6mg、0.220mmol、1.25当量)を撹拌しながら0℃で1滴ずつ添加し、その後、得られた溶液を2.5時間、0〜5℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、Xbridge Prep C18、5μm、19*150mm;移動相、0.03%NH3H2Oを伴う水とCH3CN(39.0%CH3CNから7分間で52.0%に上昇、1分間で100.0%に上昇、1分間で39.0%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。この分取HPLCから表題化合物を異性体の混合物として得た(30mg)。この異性体混合物をキラル分取HPLCによって精製した(2#−Gilson Gx 281(HPLC−09)):カラム、Chiralpak 1A、2*25cm、5μm;移動相、Hex(0.1%DEA)およびエタノール(0.2%TEA)(50.0%エタノール(0.2%TEA)を10分間保持);検出器、UV220/254nm。純粋な、分離された生成物を含有するキラル分取HPLC画分を適切に併せ、凍結乾燥させて、2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸メチル(化合物453)を白色固体(14.2mg、13%)として、および2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−4−メチル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸メチル(化合物454)を白色固体として(11.8mg、10%)として得た。化合物453:m/z(ES+)512(M+H)+。化合物454:m/z(ES+)512(M+H)+。
化合物455および456.4−(1−(5−(5,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物455)および4−(1−(5−(4,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物456)。10mL封管にテトラヒドロフラン(5mL)中の4−(1−(2,4−ジメチル−5−(6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩および4−(1−(2,4−ジメチル−5−(4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩(化合物453.5および化合物454.7の混合物(100mg、0.22mmol、1.00当量)の溶液を入れた。ホルムアルデヒド(1mL、37重量%)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(162mg、0.760mmol、3.5当量)をその混合物に添加し、2.5時間、40℃で撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、残留物を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、Xbridge Prep C18、5μm、19*150mm;移動相、0.03%NH3H2Oを伴う水とCH3CN(32%CH3CNから8分間で42%に上昇、2分間で100%に上昇、1分間で32%に降下);検出器、Waters 2489 254nmおよび220nm。この分取HPLCから表題化合物を異性体の混合物として得た(50mg)。この異性体混合物を次の条件でのキラル分取HPLCによって精製した(2#−Gilson Gx 281(HPLC−09)):カラム、Chiralpak 1C、2*25cm、5μm;移動相、Hex(0.2%TEA)およびエタノール(0.2%TEA)(50.0%エタノール(0.2%TEA)を27分間保持);検出器、UV220/254nm。純粋な、分離された生成物を含有するキラル分取HPLC画分を適切に併せ、凍結乾燥させて、4−(1−(5−(5,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物455)を白色固体(13.5mg、13%)として、および4−(1−(5−(4,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物456)を白色固体(6.8mg、7%)として得た。化合物455:m/z(ES+)468(M+H)+。化合物456:m/z(ES+)468(M+H)+。
化合物457.1および化合物457.2.3−ブロモ−2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物457.1)および5−ブロモ−2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物457.2)。パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した1L四つ口丸底フラスコにエーテル(700mL)中の2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(5.00g、23.4mmol、1.00当量)の溶液を入れた。酢酸アンモニウム(904mg、11.7mmol、0.50当量)およびアゾビスイソブチロニトリル(AIBN)(192mg、1.17mmol、0.05当量)を添加した。その混合物を0℃に冷却し、その後、N−ブロモスクシンイミド(4.15g、23.5mmol、1.00当量)を少しずつ添加した。得られた混合物を4時間、25℃で撹拌し、その後、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:100〜1:10)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、表題化合物の混合物を薄黄色油状物として得た(4.10g、60%)。
化合物457.4−(1−(5−(5−アセチル−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。3−ブロモ−5−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物400.2)の代わりに3−ブロモ−2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物457.1)と5−ブロモ−2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物457.2)の混合物を使用したことを除き、化合物400および化合物2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。この生成物は、約10%の他のメチル位置異性体4−(1−(5−(5−アセチル−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルを含有する。m/z(ES+)496(M+H)+。
化合物458.4−(1−(5−(5’−アセチル−3’、4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−イミダゾ[4,5−c]ピリジン]−2’−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。3,3−ジメチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物449.1)の代わりに8−オキソ−5−アザスピロ[2.5]オクタン−5−カルボン酸tert−ブチル(Remen,L.ら、Bioorg. and Med. Chem. Lett.、2009、32、351−357)を使用したことを除き、化合物449および化合物2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)508(M+H)+。
化合物459.4−(1−(5−(6−メトキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。3,3−ジメチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物449.1)の代わりに4−メトキシシクロヘキサノン(Kaiho,T.ら、J.Med.Chem.、1989、32、351−357)を使用したことを除き、化合物449の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)469(M+H)+。
化合物460.4−(1−(5−(6−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにアセトニトリルとジクロロメタンの溶媒混合物(10/10mL)中の4−(1−(5−(6−メトキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物459、80mg、0.17mmol、1.0当量)の溶液を入れた。テトラクロロシラン(32mg、0.19mmol、1.1当量)およびヨウ化ナトリウム(28mg、0.19mmol、1.1当量)をその反応物に添加し、得られた混合物を一晩、20℃で撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で反応を失活させ、水性部分を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。併せた有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮し、酢酸エチルを溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、表題化合物を黄色固体として得た(7.1mg、9%)。m/z(ES+)455(M+H)+。
化合物461.1.4−メトキシヘプタ−1,6−ジエン。丸底フラスコにテトラヒドロフラン(30mL)中のヘプタ−1,6−ジエン−4−オール(2.00g、17.8mmol、1.00当量)およびヨードメタン(5.00g、35.2mmol、2.00当量)の溶液を入れた。溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(1.00g、25.0mmol、1.50当量、鉱物油中60%)をその反応物に少しずつ添加した。得られた混合物を一晩、室温で撹拌し、その後、水(5mL)で注意深く失活させ、エーテル(30mL)で希釈した。有機部分をブライン(2×20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た(2.00g、84%)。
化合物461.2.4−メトキシシクロペンタ−1−エン。パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した丸底フラスコにジクロロメタン(25mL)中の4−メトキシヘプタ−1,6−ジエン(化合物461.1、200mg、1.43mmol、1.00当量、90%)の溶液を入れた。第二世代グラブス触媒(55mg、0.06mmol、0.04当量)を添加し、得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。その混合物を真空下で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た(100mg、57%)。
化合物461.3.2−ブロモ−4−メトキシシクロペンタノール。丸底フラスコにジクロロメタン(100mL)中の4−メトキシシクロペンタ−1−エン(化合物461.2、1.00g、8.66mmol、1.00当量、85%)の溶液、および水(20mL)中のN−ブロモスクシンイミド(2.00g、11.3mmol、1.00当量)の溶液を添加した。その反応混合物を室温で3時間撹拌し、その後、得られた混合物を水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た(1.00g、36%)。
化合物461.4.2−ブロモ−4−メトキシシクロペンタノン。丸底フラスコにジクロロメタン(100mL)中の2−ブロモ−4−メトキシシクロペンタノール(化合物461.3、1.00g、3.08mmol、1.00当量、60%)の溶液を入れた。デス・マーチン・ペルヨージナン(2.00g、4.72mmol、1.10当量)を少しずつ添加し、その混合物を一晩、室温で撹拌した。その後、混合物を水(20mL)で希釈し、Na2S2O4(4g)で失活させた。水性部分をジクロロメタン(100mL)で抽出し、併せた有機部分をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得た(800mg、81%)。
化合物461.5.5−(3a−ヒドロキシ−5−メトキシ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d]イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸メチル。丸底フラスコにACN(15mL)中の2−ブロモ−4−メトキシシクロペンタノン(化合物461.4、600mg、1.86mmol、60%)の溶液を入れた。5−カルバミミドイル−2,4−ジメチル安息香酸メチル塩酸塩(化合物2.5、320mg)および炭酸カリウム(430mg、3.11mmol)を添加し、その混合物を一晩、80℃で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、その後、ブライン(2×20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。ジクロロメタン/メタノール(10:1)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、表題化合物を褐色油状物として得た(200mg、27%)。
化合物461.6.5−(5−(メトキシ−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[d]イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸メチル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド( mL)中の5−(3a−ヒドロキシ−5−メトキシ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d]イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸メチル(化合物461.5、200mg、0.38mmol、1.00当量、60%)の溶液を入れた。p−トルエンスルホン酸(20mg、0.12mmol、0.18当量)を添加し、得られた溶液を一晩、80℃で撹拌し、その後、真空下で濃縮した。ジクロロメタン/メタノール(10:1)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、表題化合物を褐色油状物として得た(100mg、66%)。
化合物461.7.5−(5−メトキシ−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[d]イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸。丸底フラスコにメタノール(3mL)中の5−(5−(メトキシ−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[d]イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸メチル(化合物461.6、100mg、0.270mmol、1.00当量、80%)の溶液を入れた。水(3mL)中の水酸化ナトリウム(67.0mg、1.68mmol、5.00当量)の溶液を添加し、得られた混合物を一晩、70℃で撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物を水(3mL)で希釈し、その溶液のpHを塩化水素水溶液(12M)で2〜3に調整した。その混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、併せた有機部分を真空下で濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た(80mg、84%)。
化合物461.4−(1−(5−(5−(メトキシ−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[d]イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の5−(5−(メトキシ−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[d]イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸(化合物461.7、60mg、0.17mmol、1.00当量、80%)の溶液を入れた。4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、46mg、0.20mmol、1.00当量)、4−ジメチルアミノピリジン(52mg、0.43mmol、2.00当量)およびEDC・HCl(80mg、0.42mmol、2.00当量)を添加し、その混合物を一晩、室温で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル(30mL)で希釈し、ブライン(3×10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。残留物(40mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(15.0%CH3CNから7分間で55.0%に上昇、1分間で100.0%に上昇、1分間で15.0%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な生成物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(8.9mg、11%)。m/z(ES+)455(M+H)+。
化合物462.1.5−ブロモ−2,2−ジメチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン。丸底フラスコにエーテル(20mL)中の2,2−ジメチルオキサン−4−オン(1.00g、7.80mmol、1.00当量)の溶液を入れた。N−ブロモスクシンイミド(1.50g、25.5mmol、3.26当量)を少しずつ添加し、続いて酢酸アンモニウム(60.0mg、0.78mmol、0.10当量)を添加した。得られた混合物を一晩、25℃で撹拌し、その後、酢酸エチル(20mL)で希釈した。得られた混合物をブライン(2×40mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:30)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(508mg、31%)。
化合物462.4−(1−(5−(6,6−ジメチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。2−ブロモ−4−メトキシシクロペンタノン(化合物461.4)の代わりに5−ブロモ−2,2−ジメチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物462.1)を使用したことを除き、化合物461の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)469(M+H)+。
化合物463.1.トリメチル((4−(トリメチルシリル)ブタ−3−イン−1−イル)オキシ)シラン。1L三つ口丸底フラスコにテトラヒドロフラン(300mL)中のブタ−3−イン−1−オール(20.0g、285mmol、1.00当量)の溶液を入れ、その混合物を窒素でパージした。混合物を−78℃に冷却し、その後、n−ブチルリチウム(THF中2.5M)(270mL、2.40当量)を1滴ずつ添加し、続いてクロロトリメチルシラン(67.9g、625mmol、2.20当量)を添加した。その後、その得られた混合物を1時間、25℃で撹拌し、その後、重炭酸ナトリウム水溶液(250mL)で注意深く失活させた。水性部分をエーテル(3×100mL)で抽出し、併せた有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。エーテル/石油エーテル(1:10〜1:1)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、表題化合物を無色油状物として得た(10.0g、16%)。
化合物463.2.トリメチル((4−(トリメチルシリル)ブタ−3−エン−1−イル)オキシ)シラン。丸底フラスコにヘキサン(30mL)中の化合物463.1(2.00g、7.46mmol、1.00当量、80%)の溶液を入れた。その系を窒素でパージした。キノリン(0.1mL、0.10当量)およびリンドラー試薬(Pbにより被毒したもの)(0.2g、0.10当量、5%)をその混合物に添加した。得られた混合物を一晩、室温で、大気圧の水素下で水素化した。反応完了後、系を窒素でパージし、固体を濾過によって除去した。濾液を真空下で濃縮し、ヘキサン/エーテル(20:1)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、表題化合物を無色油状物として得た(1.50g、74%)。
化合物463.3.6−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン。丸底フラスコにジクロロメタン(15mL)中のトリメチル((4−(トリメチルシリル)ブタ−3−エン−1−イル)オキシ)シラン(化合物463.2、1.50g、6.93mmol、1.00当量)、アセトアルデヒド(900mg、20.4mmol、3.00当量)、および塩化インジウム(III)(1.50g、1.00当量)の混合物を入れた。得られた混合物を一晩、25℃で撹拌し、その後、DCM(50mL)で希釈した。有機部分をブライン(3×20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得た(0.600g、88%)。
化合物463.4および化合物463.5.4−ブロモ−2−メチルジヒドロ−2H−ピラン−3(4H)−オン(化合物463.4)および3−ブロモ−2−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物463.5)。丸底フラスコにDMSO(12mL)中のo−ヨードキシ安息香酸(IBX)(3.42g、6.11mmol、2.00当量)の溶液を入れた。その混合物を30分間、25℃で撹拌し、その後、ジクロロメタン(30mL)中の6−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン(化合物463.3、600mg、4.28mmol、1.00当量、70%)の溶液を1滴ずつ添加した。その混合物を0〜5℃に冷却し、その後、N−ブロモスクシンイミド(1.20g、6.74mmol、1.10当量)を少しずつ添加した。得られた混合物を一晩、25℃で撹拌し、その後、固体を濾過によって除去した。濾液をジクロロメタン(50mL)で希釈し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。その混合物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:20)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、表題化合物の混合物を褐色油状物として得た(600mg、73%)。
化合物463.4−(1−(2,4−ジメチル−5−(4−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。2−ブロモ−4−メトキシシクロペンタノン(化合物461.4)の代わりに4−ブロモ−2−メチルジヒドロ−2H−ピラン−3(4H)−オン(化合物463.4)および3−ブロモ−2−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物463.5)の混合物を使用したことを除き、化合物461の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)455(M+H)+。
化合物464.1.4−(アリルオキシ)ペンタ−1−エン。500mL四つ口丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持し、その後、N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の水素化ナトリウム(14.0g、350mmol、2.01当量、60%)の懸濁液を添加した。その混合物を0℃に冷却し、その後、N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中のペンタ−4−エン−2−オール(15.0g、174mmol、1.00当量)の溶液を1滴ずつ添加し、その混合物を20分間、0℃で撹拌した。その混合物を−20℃に冷却し、N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の3−ブロモプロパ−1−エン(20.9g、172mmol、0.99当量)の溶液を添加した。得られた混合物を放置して室温に温め、一晩撹拌し、その後、H2O(500mL)で注意深く失活させた。水性部分を酢酸エチル(4×100mL)で抽出し、併せた有機部分をブライン(2×200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た(13.3g、61%)。
化合物464.2.2−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン。500mL三つ口丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持し、その後、DCE(200mL)中の4−(アリルオキシ)ペンタ−1−エン(化合物464.1、3.00g、23.8mmol、1.00当量)の溶液を添加した。グラブス触媒(810mg、0.950mmol、0.04当量)を添加し、その混合物を60℃で4時間撹拌した。その後、混合物を真空下、20℃で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た(2.00g、86%)。
化合物464.3および464.4.4−ブロモ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オールおよび5−ブロモ−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール。丸底フラスコにテトラヒドロフランとH2Oの混合物(20/20mL)中のメチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン(化合物464.2、2.00g、20.4mmol、1.00当量)の溶液を入れた。N−ブロモスクシンイミド(3.60g、20.3mmol、1.00当量)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物をジクロロメタン(2×20mL)で抽出し、併せた有機部分をブライン(2×20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物の混合物を黄色油状物として得た(1.10g、粗製)。
化合物464.5および464.6.4−ブロモ−6−メチルジヒドロ−2H−ピラン−3(4H)−オンおよび5−ブロモ−2−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン。丸底フラスコにジクロロメタン(30mL)中の溶液として4−ブロモ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール(化合物464.3)および5−ブロモ−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(化合物464.4)の混合物(1.10g、5.64mmol、1.00当量)を入れた。デス・マーチン・ペルヨージナン(2.90g、6.84mmol、1.21当量)を添加し、得られた溶液を一晩、室温で撹拌し、その後、水(20mL)で失活させた。水性部分をジクロロメタン(2×20mL)で抽出し、併せた有機部分をブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物の混合物を黄色油状物として得た(0.7g)。
化合物464.7.2,4−ジメチル−5−(6−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)安息香酸メチル。丸底フラスコにアセトニトリル(20mL)中の溶液として、4−ブロモ−6−メチルジヒドロ−2H−ピラン−3(4H)−オン(化合物464.5)および5−ブロモ−2−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物464.6)の混合物(700mg、3.63mmol)を入れた。5−カルバミミドイル−2,4−ジメチル安息香酸メチル塩酸塩(化合物2.5、750mg)および炭酸カリウム(1.00g、7.25mmol)を添加し、その混合物を一晩、75℃で、窒素下で撹拌した。その混合物を冷却し、固体を濾過によって除去した。濾液を真空下で濃縮し、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、表題化合物を黄色固体として得た(100mg、9%)。
化合物464.8.2,4−ジメチル−5−(6−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)安息香酸。丸底フラスコにメタノール(10mL)中の2,4−ジメチル−5−(6−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)安息香酸メチル(化合物464.7、100mg、0.330mmol、1.00当量)の溶液を入れた。水(10mL)中の水酸化リチウム(76mg、3.17mmol、10.0当量)の溶液を添加し、得られた溶液を4時間、室温で撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、その後、そのpHが5〜6になるまでHCl水溶液を添加した。その混合物をHCl水溶液でpH5〜6に調整し、その後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物にMeOH(5mL)を添加し、固体を濾過によって除去した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た(60mg、63%)。
化合物464.4−(1−(2,4−ジメチル−5−(6−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の2,4−ジメチル−5−[6−メチル−3H,4H,6H,7H−ピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]安息香酸(50mg、0.17mmol、1.00当量)の溶液を入れた。EDC・HCl(67mg、0.35mmol、2.00当量)、4−ジメチルアミノピリジン(64mg、0.52mmol、3.00当量)、および4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、39mg、0.18mmol、1.00当量)を添加し、その溶液を2時間、室温で撹拌した。水(20mL)で反応を失活させ、水性部分を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。併せた有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製した。その粗生成物(20mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、Xbridge Prep Phenyl、5μm、19*150mm;移動相、0.03%NH3H2Oを伴う水とCH3CN(30%CH3CNから9分間で60%に上昇、1分間で100%に上昇、1分間で30%に降下);検出器、Waters 2489 254nmおよび220nm。純粋な生成物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(8.0mg、10%)。m/z(ES+)455(M+H)+。
化合物465.2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル。4−メトキシシクロペンタ−1−エン(化合物461.2)の代わりにシクロペンタ−3−エンカルボニトリル(Johnson,C.R.ら、J.Org.Chem、1969、34、860−864)を使用したことを除き、化合物461の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)450(M+H)+。
化合物466.1.テトラヒドロフラン−3,4−ジイル=ジメタンスルホナート。丸底フラスコにジクロロメタン(8mL)中のテトラヒドロフラン−3,4−ジオール(500mg、4.80mmol、1.00当量)およびトリエチルアミン(1.45g、14.3mmol、3.00当量)の溶液を入れた。その混合物を0〜5℃に冷却し、ジクロロメタン(2mL)中のメタンスルホニルクロリド(1.40g、12.2mmol、2.50当量)の溶液を1滴ずつ添加した。その溶液を室温で2時間撹拌し、その後、ジクロロメタン(100mL)で希釈した。その溶液をNH4Cl水溶液(2×30mL)、次いでブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た(1.00g、72%)。
化合物466.2.3,4−ジアジドテトラヒドロフラン。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中のテトラヒドロフラン−3,4−ジイル=ジメタンスルホナート(化合物466.1、2.00g、7.30mmol、1.00当量、95%)およびアジ化ナトリウム(4.00g、61.5mmol、8.00当量)の混合物を入れた。得られた混合物をブラストシールドの背後で一晩、100℃で撹拌し、その後、冷却し、エーテル(100mL)で希釈した。その混合物をブライン(5×20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た(1.00g、80%)。
化合物466.3.テトラヒドロフラン−3,4−ジアミン。丸底フラスコにエタノール(10mL)中の3,4−ジアジドテトラヒドロフラン(化合物466.2、900mg、5.26mmol、1.00当量、90%)の溶液を入れた。その系を窒素でパージし、パラジウム担持炭素(10重量%Pd)(900mg)を添加した。その系を窒素でさらにパージした後、雰囲気を水素に変え、結果として生じた懸濁液を一晩、室温で、水素雰囲気下で撹拌した。その系を窒素でパージした後、固体を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た(600mg、98%)。
化合物466.4.5−(イミノ(メトキシ)メチル)−2,4−ジメチル安息香酸メチル塩酸塩。50mL三つ口丸底フラスコにメタノール(20mL)中の5−シアノ−2,4−ジメチル安息香酸メチル(化合物2.3、900mg、4.28mmol、1.00当量、90%)の溶液を入れた。0.5時間、バブリングによりその溶液に塩化水素ガスを導入した。その後、その反応混合物を30mL封管に移し、一晩、室温で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(10mL)で抽出した。水性部分を真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た(200mg、15%)。
化合物466.5.2,4−ジメチル−5−(3a,4,6,6a−テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)安息香酸メチル。丸底フラスコにエタノール(6mL)中のテトラヒドロフラン−3,4−ジアミン(化合物466.3、140mg、1.17mmol、1.00当量、85%)の溶液を入れた。5−(イミノ(メトキシ)メチル)−2,4−ジメチル安息香酸メチル塩酸塩(化合物466.4、300mg、0.930mmol、1.00当量)およびトリエチルアミン(140mg、1.38mmol、1.00当量)を添加し、得られた溶液を一晩、80℃で撹拌し、その後、真空下で濃縮した。ジクロロメタン/メタノール(10:1)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、表題化合物を褐色油状物として得た(120mg、34%)。
化合物466.5.2,4−ジメチル−5−(3a,4,6,6a−テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)安息香酸。丸底フラスコにメタノール/H2O(3/3mL)中の2,4−ジメチル−5−(3a,4,6,6a−テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)安息香酸メチル(化合物466.5、100mg、0.330mmol、1.00当量、90%)および水酸化ナトリウム(73mg、1.82mmol、5.00当量)の溶液を入れた。得られた溶液を一晩、70℃で撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をH2O(5mL)で希釈し、その溶液のpHを塩化水素(12N)で2〜3に調整し、その後、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。併せた有機部分を真空下で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た(80.0mg、84%)。
化合物466.4−(1−(2,4−ジメチル−5−(−3a,4,6,6a−テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の2,4−ジメチル−5−(3a,4,6,6a−テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)安息香酸(化合物466.5、80.0mg、0.250mmol、1.00当量、80%)の溶液を入れた。4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、82.0mg、0.350mmol、1.20当量)、4−ジメチルアミノピリジン(76.0mg、0.620mmol、2.00当量)、およびEDC・HCl(116mg、0.610mmol、2.00当量)を添加し、得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。その混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、ブライン(3×15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。その粗生成物(50mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、Xbridge Prep C18、5μm、19*150mm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(15%CH3CNから9分間で50%に上昇、1分間で100%に上昇、1分間で15%に降下);検出器、Waters 2489 254nmおよび220nm。純粋な生成物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(13mg、12%)。m/z(ES+)429(M+H)+。
化合物467.4−(1−(4−フルオロ−2−メチル−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。2,4−ジメチル安息香酸の代わりに4−フルオロ−2−メチル安息香酸を使用したことを除き、化合物1および化合物2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)445(M+H)+。
化合物468.4−(1−(5−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−クロロ−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。2,4−ジメチル安息香酸の代わりに4−クロロ−2−メチル安息香酸を使用したことを除き、化合物2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)502(M+H)+。
化合物469.1−(2−(2−クロロ−5−(4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−4−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)エタノン。化合物2および化合物468の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)495(M+H)+。
化合物470.1.2−ブロモ−4−フルオロ安息香酸メチル。丸底フラスコに硫酸(20mL)とメタノール(20mL)の溶媒混合物中の2−ブロモ−4−フルオロ安息香酸(21.8g、99.5mmol、1.00当量)の溶液を入れた。得られた溶液を5時間、85℃で撹拌し、その後、冷却し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、ブライン(200mL)洗浄し、次いでNaHCO3水溶液(100mL)で洗浄し(注意:ガス発生)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を薄黄色油状物として得た(22.0g、95%)。
化合物470.1.2−エチル−4−フルオロ安息香酸メチル。化合物48.1の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ2−ブロモ−4−メチル安息香酸メチルの代わりに2−ブロモ−4−フルオロ安息香酸メチル(化合物470.1、20.0g)を使用して、表題化合物(無色油、14.5g、93%)を調製した。
化合物470.4−(1−(2−エチル−4−フルオロ−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。2,4−ジメチル安息香酸の代わりに2−エチル−4−フルオロ安息香酸メチル(化合物470.1)を使用し、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5)の代わりに4−(4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物11.2)を使用したことを除き、化合物1および化合物2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)477(M+H)+。
化合物471.1.4−クロロ−5−ヨード−2−メチル安息香酸。2,4−ジメチル安息香酸の代わりに4−クロロ−2−メチル安息香酸を使用したことを除き、化合物2.1の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。
化合物471.2.4−クロロ−5−ホルミル−2−メチル安息香酸。4−シクロブチル−5−ヨード−2−メチル安息香酸(化合物392.1)の代わりに4−クロロ−5−ヨード−2−メチル安息香酸(化合物471.1)を使用したことを除き、化合物392.2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。
化合物471.4−(1−(4−クロロ−2−メチル−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。2−エチル−5−ホルミル−4−メチル安息香酸(化合物211.4)の代わりに4−クロロ−5−ホルミル−2−メチル安息香酸(化合物471.2)を使用し、3−ブロモ−5−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物400.2)の代わりに3−ブロモジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オンを使用し、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5)の代わりに4−(4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物11.2)を使用したことを除き、化合物400の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)479(M+H)+。
化合物472.1.4−クロロ−2−エチル−5−ヨード安息香酸メチル。2−エチル−4−メチル安息香酸メチル(化合物48.1)の代わりに4−クロロ−2−エチル安息香酸メチル(化合物178.2)を使用したことを除き、化合物211.2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。
化合物472.2.4−クロロ−2−エチル−5−ヨード安息香酸。2−エチル−5−ヨード−4−メチル安息香酸(化合物211.2)の代わりに4−クロロ−2−エチル−5−ヨード安息香酸メチル(化合物472.1)を使用したことを除き、化合物211.3の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。
化合物472.4−(1−(4−クロロ−2−エチル−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。2−エチル−5−ホルミル−4−メチル安息香酸(211.4)の代わりに4−クロロ−2−エチル−5−ヨード安息香酸(化合物472.2)を使用し、3−ブロモ−5−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物400.2)の代わりに3−ブロモジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オンを使用し、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5)の代わりに4−(4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物11.2)を使用したことを除き、化合物400の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)493(M+H)+。
化合物473.4−(1−(5−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−クロロ−2−エチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。5−ヨード−2,4−ジメチル安息香酸メチル(化合物2.2)の代わりに4−クロロ−2−エチル−5−ヨード安息香酸メチル(化合物472.1)を使用したことを除き、化合物2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)516(M+H)+。
(実施例1)
本開示の化合物によるFASN阻害
FASN生化学的活性の決定:FASN酵素をSKBr3細胞から単離した。SKBr3は、高レベルのFASN発現を有するヒト乳がん細胞系統である。FASNは、この細胞系統におけるサイトゾルタンパク質の約25%を構成すると推定される。SKBr3細胞をダウンスホモジナイザーで均質化し、その後、15分間、4℃で遠心分離して、粒子状物質を除去した。その後、その上清をタンパク質含量について分析し、適切な濃度に希釈し、それを使用してFASN活性を測定した。FASNの存在をウエスタンブロット分析によって確認した。SKBr3細胞からのFASNの単離のための同様の方法がTeresa,P.ら、(Clin.Cancer Res.2009;15(24)、7608−7615)に記載されている。
本開示の化合物によるFASN阻害
FASN生化学的活性の決定:FASN酵素をSKBr3細胞から単離した。SKBr3は、高レベルのFASN発現を有するヒト乳がん細胞系統である。FASNは、この細胞系統におけるサイトゾルタンパク質の約25%を構成すると推定される。SKBr3細胞をダウンスホモジナイザーで均質化し、その後、15分間、4℃で遠心分離して、粒子状物質を除去した。その後、その上清をタンパク質含量について分析し、適切な濃度に希釈し、それを使用してFASN活性を測定した。FASNの存在をウエスタンブロット分析によって確認した。SKBr3細胞からのFASNの単離のための同様の方法がTeresa,P.ら、(Clin.Cancer Res.2009;15(24)、7608−7615)に記載されている。
SKBr3細胞抽出物のFASN活性を、NADPH酸化、または脂肪酸シンターゼ反応中に放出されるチオール含有補酵素A(CoA)の量の、いずれかを測定することによって決定した。色素CPM(7−ジエチルアミノ−3−(4’−マレイミジル−フェニル)−4−メチルクマリン)は、チオール反応性基を含有し、この基は、CoAのスルフヒドリル基との反応おけるその蛍光放射を増大させる。表1に示す生化学的活性は、Chung C.C.ら、(Assay and Drug Development Technologies、2008、6(3)、361−374)に記載された手順によるCoA放出の蛍光測定値を用いて決定した。
(実施例2)
抗ウイルス活性
HCV1bレプリコン系を使用して構造(I−Z)の抗ウイルス活性を評定した:
抗ウイルス活性
HCV1bレプリコン系を使用して構造(I−Z)の抗ウイルス活性を評定した:
このレプリコンは、ET(luc−ubi−neo/ET)細胞系統、すなわち、安定したルシフェラーゼ(Luc)レポーターおよび3つの細胞培養適応変異を有するHCVレプリコンを持つHuh7ヒトヘパトーマ細胞系統(Pietschmannら(2002)J.Virol.76:4008−4021)を使用して構築した。HCVレプリコン抗ウイルス評価アッセイにより、6つの半対数濃度で化合物の効果を検査した。ヒトインターフェロンアルファ−2bを陽性対照化合物として各ランに含めた。細胞数(細胞傷害性)または抗ウイルス活性の分析専用である96ウェルプレートにET系統のサブコンフルエント培養物をプレーティングし、その翌日、適切なウェルに薬物を添加した。細胞がまだサブコンフルエントである72時間後に、細胞を処理した。EC50(レプリコンをそれぞれ50%および90%阻害する濃度)、IC50(細胞生存率を50%減少させる濃度)およびSI(選択的指数:IC50/EC50)値を決定した。HCV RNAレプリコンレベルをTaqMan RT−PCRによりHCV RNAレプリコン由来Luc活性としてまたはHCV RNAとして評定した。2つの方法を用いて、細胞カウント(細胞傷害性)を推定した。Lucアッセイ系を利用したときには比色CytoTox−1細胞増殖アッセイ(Promega)を用いて細胞数を推定し、その一方でRNAベースのアッセイではTaqMan RT−PCRによって判定したリボソームRNA(rRNA)レベルを細胞数の指標として用いた。結果の要約を下の表2に収載する。
(実施例3)
FASN阻害はHCV阻害と相関する
HCVレプリコン系を使用して、本開示の15の化合物(番号は表1中の化合物と関連する)の抗ウイルス活性を測定した。以下の発表された方法(Lohmannら(1999)Science 285(5424):110−113、Lohmannら(2001)J.Virol.75(3):1437−1449、およびQiら(2009)Antiviral Res.81(2):166−173)に従って、Huh7を使用してG418選択によりレプリコン細胞系統1b(HCV 1b/Luc−Neoレプリコン(ホタル遺伝子が組み込まれた1b Con1))を樹立した。合成遺伝子断片を使用してレプリコンを組み立てた。GT1b系統は、PV−EKTを有し、3つの適応変異E1202G(NS3)、T1280I(NS3)、K1846T(NS4B)を持ち、その主鎖はCon1である。培養培地は、以下のものであった:
a)10%FBS、G418(250μg/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)/ペニシリン(100U/mL)、L−グルタミン(100×)、NEAA(100×)を補充した、DMEM
b)以下のとおりの調製された培地:
i)500mL DMEM培地(Gibco、Cat#11960−077)
ii)57mLウシ胎仔血清(Gibco、Cat#16140−071)
iii)5.7mLペニシリン−ストレプトマイシン(Gibco、Cat#15140−122)
iv)5.7mL MEM非必須アミノ酸(Gibco、Cat#111140−050)
v)5.7mL L−グルタミン(Gibco、Cat#125030−081)
vi)574.1mL培地+2.87mL 50mg/mL G418[最終0.25mg/mL](Gibco、Cat#10131−027)
化合物をDMSOに溶解させて10mMストックを生じさせた、またはストックDMSO溶液からの化合物を使用した。DMSOを加えて384ウェルプレート(Echo検定(qualified)384ウェルPP(Labcyte Cat#P−05525))における二重反復でのアッセイのために化合物を希釈して10点の半対数(3.16倍)系列希釈物を生成した。この実験を異なる3日の日々に(on three different days)3回繰り返した。
FASN阻害はHCV阻害と相関する
HCVレプリコン系を使用して、本開示の15の化合物(番号は表1中の化合物と関連する)の抗ウイルス活性を測定した。以下の発表された方法(Lohmannら(1999)Science 285(5424):110−113、Lohmannら(2001)J.Virol.75(3):1437−1449、およびQiら(2009)Antiviral Res.81(2):166−173)に従って、Huh7を使用してG418選択によりレプリコン細胞系統1b(HCV 1b/Luc−Neoレプリコン(ホタル遺伝子が組み込まれた1b Con1))を樹立した。合成遺伝子断片を使用してレプリコンを組み立てた。GT1b系統は、PV−EKTを有し、3つの適応変異E1202G(NS3)、T1280I(NS3)、K1846T(NS4B)を持ち、その主鎖はCon1である。培養培地は、以下のものであった:
a)10%FBS、G418(250μg/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)/ペニシリン(100U/mL)、L−グルタミン(100×)、NEAA(100×)を補充した、DMEM
b)以下のとおりの調製された培地:
i)500mL DMEM培地(Gibco、Cat#11960−077)
ii)57mLウシ胎仔血清(Gibco、Cat#16140−071)
iii)5.7mLペニシリン−ストレプトマイシン(Gibco、Cat#15140−122)
iv)5.7mL MEM非必須アミノ酸(Gibco、Cat#111140−050)
v)5.7mL L−グルタミン(Gibco、Cat#125030−081)
vi)574.1mL培地+2.87mL 50mg/mL G418[最終0.25mg/mL](Gibco、Cat#10131−027)
化合物をDMSOに溶解させて10mMストックを生じさせた、またはストックDMSO溶液からの化合物を使用した。DMSOを加えて384ウェルプレート(Echo検定(qualified)384ウェルPP(Labcyte Cat#P−05525))における二重反復でのアッセイのために化合物を希釈して10点の半対数(3.16倍)系列希釈物を生成した。この実験を異なる3日の日々に(on three different days)3回繰り返した。
培養密度が90%〜100%に達したら細胞を回収した。細胞濃度を8×104細胞/mLに調整し、2,000細胞/ウェルの最終細胞密度に達するように384ウェル白色アッセイマイクロプレート(組織培養用に処理されたもの−Greiner Cat#781080)に添加した。プレートを5%CO2および37℃で72時間インキュベートした。
72時間のインキュベーション後、Bright−Gloルシフェラーゼ試薬(Promega、cat#E2650)およびCell Titer Flo(Promega、cat#G6080/1/2)を用意し、暗所に保管し、この間に室温に平衡化させた。処置した細胞も同じく室温に平衡化させた。化合物で処理した細胞の各ウェルに10μLのCell Titer Floを添加し、マイクロタイタープレートの中でおおよそ0.5時間インキュベートした。Envisionリーダー(Perkin Elmerから入手可能)を使用して細胞生存率を測定して、細胞傷害性を推定した。30μLのホタルルシフェラーゼ基質を各ウェルに添加し、HCV複製度の指標として化学発光を測定した。
次の方程式を用いて抗レプリコン活性(%阻害)を計算する:
(実施例4)
FASN阻害剤は、直接作用型抗ウイルス剤に対する耐性を付与するHCV変異体に対する活性を保持する
C型肝炎の処置の際の主な難題の1つは、直接作用型抗ウイルス剤に応答して耐性が急速に発生することである。ウイルスが、必須のウイルス機能を支持する点変異体を生じさせるが、抗ウイルス剤を結合させないようにする場合に、典型的に、耐性が生ずる結果となる。3つのFASN阻害剤(化合物55、20および70)を、代表的抗ウイルス剤に対する耐性を付与するHCV変異体を阻害するそれらの能力について試験した。PVIRES−ルシフェラーゼUbi−Neo遺伝子を含有すると共に1つの適応変異(S2204I)を持つCon1主鎖に基づくGT1b構築物に、これらの各々の変異体を導入した。(Lohmannら(1999)Science 285(5424):110−113、Lohmannら(2001)J.Virol.75(3):1437−1449およびQiら(2009)Antiviral Res.81(2):166−173)。実施例3において記載した方法によって抗ウイルス活性を測定した。
FASN阻害剤は、直接作用型抗ウイルス剤に対する耐性を付与するHCV変異体に対する活性を保持する
C型肝炎の処置の際の主な難題の1つは、直接作用型抗ウイルス剤に応答して耐性が急速に発生することである。ウイルスが、必須のウイルス機能を支持する点変異体を生じさせるが、抗ウイルス剤を結合させないようにする場合に、典型的に、耐性が生ずる結果となる。3つのFASN阻害剤(化合物55、20および70)を、代表的抗ウイルス剤に対する耐性を付与するHCV変異体を阻害するそれらの能力について試験した。PVIRES−ルシフェラーゼUbi−Neo遺伝子を含有すると共に1つの適応変異(S2204I)を持つCon1主鎖に基づくGT1b構築物に、これらの各々の変異体を導入した。(Lohmannら(1999)Science 285(5424):110−113、Lohmannら(2001)J.Virol.75(3):1437−1449およびQiら(2009)Antiviral Res.81(2):166−173)。実施例3において記載した方法によって抗ウイルス活性を測定した。
研究した変異を下の表4に示す。
公知のNS4Bアロステリック阻害剤(化合物A)、公知のNS5A阻害剤(化合物B)、公知の非ヌクレオシドNS5B阻害剤(化合物C)、公知のNS3/NS4Aプロテアーゼ阻害剤(化合物D)および公知のヌクレオシドNS5B阻害剤(化合物E)を本開示のFASN阻害剤と並行して試験して、耐性変異の性能を確認した。
変異体のパネルに対する様々な化合物についての抗ウイルスEC50を、GT1b野生型レプリコンと比較したEC50の相対シフトと共に、下に示す。正常アッセイ変動は、±3〜4倍である。この範囲外のEC50シフトは耐性を意味し、それを太字で示す。3つのFASN阻害剤は、変異体のパネル全体にわたって活性を保持し、これに対して直接作用型抗ウイルス剤は、それらのそれぞれの結合部位における変異に対して耐性を示す。
(実施例5)
併用療法に有用なFASN阻害剤
本実施例は、HCV GT1bレプリコン細胞系統に対する、IFN−α、リバビリン、化合物B、C、DおよびEとの併用での、構造(V−K)の化合物のin vitro抗ウイルス活性および細胞傷害性を記載するものである。
併用療法に有用なFASN阻害剤
本実施例は、HCV GT1bレプリコン細胞系統に対する、IFN−α、リバビリン、化合物B、C、DおよびEとの併用での、構造(V−K)の化合物のin vitro抗ウイルス活性および細胞傷害性を記載するものである。
材料: ウイルス:合成遺伝子断片を使用して、GT1bレプリコンプラスミドを組み立てた。これらのレプリコンゲノムは、PVIRES−ルシフェラーゼUbi−Neo遺伝子セグメントを含有し、および1つの適応変異(S2204I)を持ち、ならびにその主鎖はCon1である。レプリコンGT1b細胞系統は、下記の発表された方法によって樹立した。
培地および試薬:下の表7は、本実施例で使用した培養培地試薬に関する詳細を提供するものである。
分析機器:本実施例のアッセイを行うために、次の分析機器を使用した:
●POD−810
●Topcount(PE)
●Envision(PE)
●Multidrop(Thermo)
方法:
単一化合物試験のための化合物プレートの調製:化合物を乾燥粉末として供給し、DMSO中で再構成して、ストック溶液を生成した。POD−810システムを使用して、96ウェルプレートでのアッセイ用の10点の半対数(3.16倍)系列希釈物を生成した。各化合物についての最高試験濃度を表8に列挙する。
●POD−810
●Topcount(PE)
●Envision(PE)
●Multidrop(Thermo)
方法:
単一化合物試験のための化合物プレートの調製:化合物を乾燥粉末として供給し、DMSO中で再構成して、ストック溶液を生成した。POD−810システムを使用して、96ウェルプレートでのアッセイ用の10点の半対数(3.16倍)系列希釈物を生成した。各化合物についての最高試験濃度を表8に列挙する。
アッセイプロトコル(単一化合物):各化合物を、3.16倍(半対数)系列希釈物を用いて、DMSOを加えた10の濃度について二重反復でアッセイした。HCVレプリコンGT1b細胞を回収し、8E+04細胞/mLの細胞濃度に調整した。Multidropを使用して、100μL/ウェルを96アッセイマイクロプレートに、8,000細胞/ウェルの最終細胞密度に達するようにプレーティングした。プレートを5%CO2、37℃で72時間インキュベートした。
72時間インキュベーションの終了の時点で、抗ウイルス活性および細胞傷害性を測定した。Bright−Gloルシフェラーゼ試薬およびCell Titer Floを用意し、暗所で保管し、この間に室温に平衡化させた。細胞プレートもまた、室温に平衡化させた。Multidropを使用して、化合物で処理した細胞および化合物で処理しない細胞の各々のウェルに20μLのCell Titer Floを添加した。それらのプレートを1時間インキュベートし、細胞傷害性計算のためにEnvisionリーダーで細胞生存率を測定する。50マイクロリットルのホタルルシフェラーゼ基質を各ウェルに添加し、2分間インキュベートし、EC50計算のために化学発光を測定する。
次の方程式を用いて抗レプリコン活性(%阻害)を計算した:
%阻害=[1−((化合物−バックグラウンド)/(DMSO−バックグラウンド))×100]。
%阻害=[1−((化合物−バックグラウンド)/(DMSO−バックグラウンド))×100]。
2化合物組み合わせ研究のための試験化合物およびアッセイの構成:単一化合物試験に使用した化合物のDMSOストックをこの分析でも使用した。96ウェルアッセイマイクロプレートにおいてPOD−810により組み合わせ希釈マトリックスを生成した。POD−810系を使用して、マトリックス形式で7点、2倍系列希釈物を生成した。各化合物についての試験した最大濃度を下に列挙する。
構造(V−K)の化合物を単独で、および表9に列挙する化合物との組み合わせで試験した。各化合物を単独で単一薬剤としても試験した。
アッセイ準備(2薬物組み合わせ):単独での各薬物に加えてマトリックス形式での7濃度について2倍系列希釈物を用いて各化合物をアッセイした。HCVレプリコンGT1b細胞を回収し、8E+04細胞/mLの細胞濃度に調整した。Multidropを使用して、8,000細胞/ウェルの最終細胞密度に達するように100μLを96アッセイマイクロプレートにプレーティングした。プレートを5%CO2、37℃で72時間インキュベートした。
72時間のインキュベーションの終了時点で、抗ウイルス活性および細胞傷害性を測定した。Bright−Gloルシフェラーゼ試薬およびCell Titer Floを用意し、暗所で保管し、この間に室温に平衡化させた。細胞プレートもまた、室温に平衡化させた。Multidropを使用して、化合物で処理した細胞および化合物で処理しない細胞の各々のウェルに20μLのCell Titer Floを添加した。それらのプレートを1時間インキュベートし、細胞傷害性計算のためにEnvisionリーダーで細胞生存率を測定した。次いでプレートから液体を除去し、その後、50μL PBSおよび50μLホタルルシフェラーゼ基質溶液を各ウェルに添加し、2分のインキュベーション期間の後、(HCV複製計算のために)化学発光を測定した。MacSynergy(商標)IIを使用してデータを分析した。
アッセイ結果:
化合物の活性および細胞傷害性。EC50およびCC50値を下の表10に要約する。
化合物の活性および細胞傷害性。EC50およびCC50値を下の表10に要約する。
組み合わせ効果:MacSynergy(商標)IIを使用して化合物ペアの組み合わせ効果を計算した。それらの結果を下の表11に要約する。
結論
表12に要約する化合物ペアのZ因子は、このアッセイの質がQC標準より良いことを示す。
表12に要約する化合物ペアのZ因子は、このアッセイの質がQC標準より良いことを示す。
前記組み合わせマトリックスでの個々の化合物のEC50値(表13に要約したもの)は、表10における単一化合物阻害について得られたEC50データと一致する。
構造(V−K)の化合物では、様々な機序を表す薬剤と組み合わせた際、細胞傷害性を増強することなく、相加的抗ウイルス活性を有することが実証された。これらの結果を下の表14に要約する。
IFN−αおよびRBVは、C型肝炎感染症を処置するための現行の標準治療の代表であり、HCVプロテアーゼ阻害剤テラプレビルおよびボセプレビル(Boceprivir)は、承認されている。IFN−αおよびRBVとの組み合わせの際の相加的抗ウイルス活性、および細胞傷害性の増強の欠如は、本発明の化合物が重要な宿主プロセス、例えば細胞防御(IFN−α)またはグアニジンヌクレオチド生合成(RBV)に干渉しないことをさらに示唆する。したがって、構造(V−K)の化合物などの本発明の化合物は、現行の標準治療との組み合わせレジメンで投与すると治療上有用であるはずである。さらに、化合物B、化合物Cおよび化合物Eで観察される相加的抗ウイルス活性は、構造(V−K)の化合物などの本発明の分子が、より新しい機序を標的にする現在開発中の薬剤(例えば、NS5A阻害剤およびNS5B阻害剤)と利益を生じさせるように組み合わせることができることを示唆する。
(実施例6)
抗腫瘍活性−多重化細胞傷害性アッセイ RPMI1640、10%FBS、2mM L−アラニル−L−グルタミン、1mM ピルビン酸Naにおいて、または特殊培地において5%CO2の加湿雰囲気下、37℃で細胞を成長させた。384ウェルプレートに細胞を播種し、5%CO2の加湿雰囲気下、37℃で細胞をインキュベートした。細胞播種の24時間後に化合物を添加した。同時に、時間ゼロ未処理細胞プレートを生成した。
抗腫瘍活性−多重化細胞傷害性アッセイ RPMI1640、10%FBS、2mM L−アラニル−L−グルタミン、1mM ピルビン酸Naにおいて、または特殊培地において5%CO2の加湿雰囲気下、37℃で細胞を成長させた。384ウェルプレートに細胞を播種し、5%CO2の加湿雰囲気下、37℃で細胞をインキュベートした。細胞播種の24時間後に化合物を添加した。同時に、時間ゼロ未処理細胞プレートを生成した。
72時間のインキュベーション期間の後、細胞を固定し、蛍光標識抗体および核色素で染色して核、アポトーシス細胞および有糸分裂細胞を可視化させた。抗活性カスパーゼ−3抗体を使用してアポトーシス細胞を検出した。抗ホスホ−ヒストン−3抗体を使用して有糸分裂細胞を検出した。
化合物を半対数(3.16倍)増分で系列希釈し、試料情報の章に明記する最高試験濃度から0.1%DMSOの最終アッセイ濃度で、10濃度にわたってアッセイした。GE Healthcare IN Cell Analyzer 1000を使用して自動蛍光顕微鏡検査を行い、4X対物レンズで画像を収集した。
InCell Analyzer 1000 3.2を使用して12ビットtiff画像を獲得し、Developer Toolbox 1.6ソフトウェアで解析した。S字型4点、4パラメータ1サイト用量応答モデル(この場合、y(フィット)=A+[(B−A)/(1+((C/x)^D))])にデータをフィッティングする非線形回帰を用いて、EC50およびIC50値を計算した。特注データ整理エンジンMathIQベースソフトウェア(AIM)を使用して、曲線フィッティング、EC50/IC50計算およびレポート生成を行う。
多重細胞傷害性アッセイは、細胞を固定し、蛍光標識抗体および核色素で染色して核ならびにアポトーシス細胞および有糸分裂細胞を可視化する、細胞画像ベース分析技術を用いる。抗活性カスパーゼ−3抗体を使用してアポトーシス細胞を検出する。抗ホスホ−ヒストン−3抗体を使用して有糸分裂細胞を検出する。
組み込まれた核色素のシグナル強度によって細胞増殖を測定する。この細胞増殖アッセイのアウトプットを相対細胞カウントと呼ぶ。細胞増殖の終点を決定するために、次の式を用いて細胞増殖データのアウトプットを対照に対するパーセント(POC)に変換する:
POC=相対細胞カウント(化合物ウェル)/相対細胞カウント(ビヒクルウェル)×100
時間ゼロ未処理プレートを使用して、72時間アッセイ期間の間の倍加の数を決定する:72時間の間の倍加の数=LN[細胞数(72時間の終点)*細胞数(時間ゼロ)]/LN(2)。各バイオマーカーのアウトプットは、各ウェルにおける相対細胞カウントに正規化したビヒクルバックグラウンドに対する増加倍数である。
POC=相対細胞カウント(化合物ウェル)/相対細胞カウント(ビヒクルウェル)×100
時間ゼロ未処理プレートを使用して、72時間アッセイ期間の間の倍加の数を決定する:72時間の間の倍加の数=LN[細胞数(72時間の終点)*細胞数(時間ゼロ)]/LN(2)。各バイオマーカーのアウトプットは、各ウェルにおける相対細胞カウントに正規化したビヒクルバックグラウンドに対する増加倍数である。
活性化したカスパーゼ−3マーカーは、早期から後期アポトーシスの細胞を標識する。各ウェルにおける相対細胞カウントに正規化したビヒクルバックグラウンドに対するアポトーシス細胞の増加倍数としてアウトプットを示す。カスパーゼ−3シグナルの5倍誘導を生じさせる試験化合物の濃度は、有意なアポトーシス誘導を示す。相対細胞カウントIC95より高い濃度を有するウェルは、カスパーゼ3誘導分析から除く。
ホスホ−ヒストン−3マーカーは、有糸分裂細胞を標識する。各ウェルにおける相対細胞カウントに正規化したビヒクルバックグラウンドに対する有糸分裂細胞の誘導倍数としてアウトプットを示す。バックグラウンドに対する有糸分裂細胞シグナルの誘導倍数が約1であるとき、細胞周期に対して「作用なし」である。ビヒクルバックグラウンドに対してホスホ−ヒストン−3シグナルの2倍以上の増加は、有糸分裂遮断の有意な試験化合物誘導を示す。
ホスホ−ヒストン−3シグナルの2倍以上の減少は、細胞傷害性レベルが測定された相対細胞カウントIC95より下であるときのみのG1/S遮断を示し得る。ホスホ−ヒストン−3シグナルの2倍以上の減少が、相対細胞カウントIC95より高い濃度で観察されるときは、その有糸分裂細胞カウントの減少が真のG1/S相遮断ではなくより一般的な細胞傷害作用に起因する可能性が最も高い。相対細胞カウントIC95より高い濃度を有するウェルは、ホスホ−ヒストン−3分析から除く。
相対細胞カウントによって測定される細胞増殖は、陽性応答の判定基準であった。
アポトーシス:活性化カスパーゼ−3シグナルの>5倍増加は、アポトーシス応答を示す
有糸分裂:
ホスホ−ヒストン−3の>2倍増加は、有糸分裂遮断を示す
ホスホ−ヒストン−3の<2倍減少は、G1/S遮断を示す
有糸分裂:
ホスホ−ヒストン−3の>2倍増加は、有糸分裂遮断を示す
ホスホ−ヒストン−3の<2倍減少は、G1/S遮断を示す
本発明の好ましい態様を本明細書に示し、記載したが、かかる態様を単なる例として提供していることは当業者には明らかである。本発明を逸脱することなく、非常に多くの変形、変更および置換が、今や当業者に想起される。本明細書に記載する本発明の態様に対する様々な代替を本発明の実施の際に利用できることは理解されるはずである。後続の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義すると解釈し、該特許請求の範囲の範囲内の方法および構造ならびにそれらの等価物は本発明の範囲に包含されると解釈する。
本明細書において引用したすべての出版物および特許出願は、個々の出版物または特許出願各々が参照により援用されていると具体的かつ個々に示されているかのごとく、参照により本明細書に援用されている。
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