BR112013022761A2 - compostos moduladores heterocíclicos de síntese de lipídios, suas composições e usos - Google Patents

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Johan D. Oslob
Robert S. McDowell
Russell Johnson
Hanbiao Yang
Marc Evanchik
Cristiana A. Zaharia
Haiying Cai
Lily W. Hu
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3-V Biosciences, Inc.
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Abstract

  COMPOSTOS MODULADORES HETEROCÍCLICOS DE SÍNTESE DE LIPÍDIOS, SUAS COMPOSIÇÕES E USOS São fornecidos compostos que são moduladores de síntese de ácido graxo. Os compostos podem ser usados para tratar distúrbios caracterizados pela desregulação da função de sintase de ácido graxo por modulação da função e/ou da via de sintase de ácido graxo. Métodos são fornecidos para tratar tais distúrbios incluindo infecções virais, tais como infecção por hepatite C, câncer e distúrbios metabólicos

Description

“COMPOSTOS MODULADORES HETEROCÍCLICOS DE SÍNTESE DE LIPÍDIOS, SUAS COMPOSIÇÕES E USOS”
PEDIDOS RELACIONADOS Este pedido reivindica o benefício do Pedido U.S. depositado anteriormente Nº 61/450,561 depositado em 8 de Março de 2011; Pedido U.S. Nº 61/508,611 depositado em 16 de Julho de 2011 e Pedido U.S. Nº 61/585,642 depositado em 11 de Janeiro de 2012, cada um dos quais é aqui incorporado por referência em sua totalidade para todos os fins.
CAMPO A presente descrição refere-se genericamente aos moduladores heterocíclicos de síntese de lipídeos e os métodos de uso dos mesmos. Os presentes moduladores heterocí- clicos de síntese de lípidios podem ser utilizados para o tratamento de desordens caracteri- zadas por desregulação na função de ácido graxo sintase em um indivíduo através da mo- dulação da via de ácido graxo sintase e/ou a função de ácido graxo sintase.
FUNDAMENTO A doença viral é uma preocupação de saúde significativa que ameaça grandes seg- mentos das populações humanas. Algumas das características relacionadas com a infecção viral que são motivo de preocupação para os profissionais de saúde incluem a sua natureza altamente contagiosa (por exemplo, HIV, SARS, etc.) e alta mutabilidade. Alguns vírus também são oncogênicos (tais como, HPV, EBV e HBV). Embora os vírus estejam estruturalmente entre os mais simples dos organismos ,os mesmos são considerados estar entre os mais difíceis de controlar e representar um desafio formidável para o medicamento antiviral R & D. Até agora, tem havido algumas drogas antivirais utilizadas em pacientes, tais como a Amantadina e Oseltamivir para influenza, Aciclovir para infecções relacionadas aHSV, Ganciclovir para a infecção por CMV, e vários agentes, incluindo drogas co-formuladas (E- favirenz, emtricitabina e tonfovir disoproxil fumarato) para tratamentos de AIDS. Essas dro- gas possuem uma variedade de efeitos colaterais imunológicos e metabólicos, neurológicosindesejáveis. Portanto, o desenvolvimento de uma nova terapia antiviral tornou- se um grande foco de pesquisa e desenvolvimento médico e farmacêutico. A infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) é um grave problema de saúde. Estima- se que 170 milhões de pessoas em todo o mundo estão cronicamente infectadas com o HCV. Infecção por HCV pode levar à hepatite crônica, cirrose, insuficiência hepática e carci- noma hepatocelular. A infecção por HCV crônica é, portanto, a principal causa mundial de mortalidade prematura relacionada com o fígado. O presente padrão de regime de tratamento de cuidado para a infecção por HCV envolve terapia de combinação com interferon-alfa e ribavirina, muitas vezes com a adição de um inibidor de protease de ação direta (Telaprevir e Boceprevir). O tratamento é compli- cado e algumas vezes tem efeitos colaterais graves e debilitantes. Por esta razão, muitos pacientes não são tratados nas primeiras fases da doença. Além disso, algumas populações de pacientes não respondem ao tratamento duradouro. São urgentemente necessários no- vos e eficazes métodos de tratamento da infecção por HCV. As pesquisas terapêuticas dominantes que são atualmente empregadas para o tra- tamento do câncer incluem a remoção cirúrgica dos tumores primários, a irradiação do tu- 5 mor, e aplicação parentérica de agentes citotóxicos anti-mitóticos. Infelizmente, apenas uma seção transversal relativamente pequena de pacientes com câncer tem tumores que são "viciados" a uma via específica, e pode, portanto, ser tratada com novos agentes alvo. O domínio contínuo destas terapias estabelecidas longas é espelhado pela falta de melhora nas taxas de sobrevivência para a maioria dos tipos de câncer. Além disso, para o sucesso 1O clínico limitado, efeitos colaterais devastadores acompanham terapias clássicas. Tanto a radiação e terapias com base em citotóxico resultam na destruição de células hematopoiéti- cas que se dividem rapidamente e epiteliais intestinais levando à função imune comprometi- da, anemia, e na absorção denutriente comprometida. A intervenção cirúrgica, muitas vezes, resulta em uma liberação de células tumorais para os sistemas de circulação ou linfa a partir dos quaisos tumores metastáticos podem ser posteriormente estabelecidos. São necessá- rios métodos melhorados para o tratamento do câncer.
SUMÁRIO A presente descrição aborda as deficiências de tratamentos antivirais e anticancerí- genos, fornecendo novos moduladores heterocíclicos de síntese de lipídeos tendo ativida- des antivirais e anticâncerígenas melhoradas. Em vários aspectos, a presente descrição proporciona compostos de Estrutura (I) : (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X, Y e Z são, cada um, independentemente CR ou NR', em que R é hidrogênio ou C 1_6alquil e R' é hidrogênio, C1_ 6alquil, ou está ausente; A é CH ou N; R1é hidrogênio, Clano, halo, c1-6alquil, c1-6alcóxi, -C(=O)N(R13)(R14), (CH2)qC(=O)N(R13)(R14), CF3, -OCF3, ou -S(=0)2R2o; q é O, 1, 2, 3, ou 4; R20 é hidrogênio ou C1_6alquil, C 1_6alcóxi, ou -N(R13)(R14); R2 é hidrogênio, halo, C1_6 alcóxi, C15 alquil, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R4 é hidrogênio, heteroaril, heterociclil, -C(=O)N(R 5 R6 ), -N(Ry)C(=O)Rs, -N(R9R10), C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, -S(=0)2R 20 , ou R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R 11 é hidrogênio, halo, ciano, C1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, -N(R13R14), CF3, -OCF3, - S(=0)2R 20 , R4 e R 11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para for- mar um heteroaril, ou R 11 e R 12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R 12 é hidrogênio, halo, ciano, C1-s alquil, C1-s alcóxi, -N(R13R 14 ), CF 3, -OCF 3, - S(=0)2R 20 , ou R 11 e R12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R5 , R6 , R7 , R8 , R9 R1o, R13, e R14 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-e ai- qui!, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -(R1sR1 6), ou -S(=OhRz0; R15 e R 16 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, ou alquilamino;
R17 e R18 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil ou podem opcio- nalmente ligar juntos para formar uma ligação; n é 1 ou 2; e m é O ou 1. Em vários aspectos, a presente descrição fornece os compostos de Estrutura (11):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X, Y, e Z são, cada um, independentemente CR ou NR', em que R é hidrogênio ou C1_6 alquil e R' é hidrogênio, C1-e alquil, ou está ausente; L e O são, cada um, independentemente C ou N; R1 é hidrogênio, ciano, halo, C1-e alquil, C1_ 6 alcóxi, -C(=O)N(R13)(R 14 ), - (CH2)qC(=O)N(Rn)(R14), CF3, -OCF3, ou -S(=O) 2R2o; q é O, 1, 2, 3, ou 4; R20 é hidrogênio ou C 1_6 alquil, C1-e alcóxi, ou -N(Rd(R 14 ); R2 é hidrogênio, halo, C1-s alcóxi, C1-s alquil, ou R2e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C1 _6 alquil, C 1 _6 alcóxi, ou R 2 e R 3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R4 é hidrogênio, heteroaril, heterociclil, -C(=O)N(RsR6), -N(Ry)C(=O)Ra, -N(R9R10), C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, -S(=0)2R2o, ou R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R 11 é hidrogênio, halo, ciano, C1_6 alquil, C1_6 alcóxi, -N(R13R14), CF 3 , -OCF 3 , -
S(=0)2R2o, R4 e R11 realizados juntos com OS átomos aos quais são ligados juntos para for- mar um heteroaril, ou R 11 e R 12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados jun- tos para formar um heteroaril; R12 é hidrogênio, halo, ciano, C1-s alquil, C1-s alcóxi, -N(R13R14), CF 3, -OCF3, - S(=0)2R 20 , ou R 11 e R12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R5 , R6 , R7 , R8 , R9 R10 , R13 , e R14 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1_6 ai- qui!, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(R1sR 16), ou -S(=0)2R 20 ; R 15 e R 16 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, ou alquilamino; R17 e R18 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil ou podem opcio- nalmente ser ligados juntos para formar uma ligação; n é 1 ou 2; e m é O ou 1. Em vários aspectos, a presente descrição fornece os compostos de Estrutura (111):
íH1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X, Y, e Z são, cada um, independentemente CR ou NR', em que R é hidrogênio ou C 1_6 alquil e R' é hidrogênio, C1-6 alquil, ou está ausente; Q é C ou N; R 3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C1_ 6 alquil, C1-6 alcóxi, ou se Q é N então R 3 está au- sente; R4 é hidrogênio, heteroaril, heterociclil, -C(=O)N(RsRs), -N(R 7 )C(=O)R 8 , -N{R 9R 10 ), C1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, -S(=0) 2 R20 , ou R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R11 é hidrogênio, halo, ciano, C1-6 alquil, C1_6 alcóxi, -N(R13R 14 ), CF 3, -OCF 3 , -S(=0)2R 2 o, R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril, ou R 11 e R 12 realizados juntos com os átomos aos quais são liga- dos juntos para formar um heteroaril;
R12 é hidrogênio, halo, ciano, C1~s alquil, C1~s alcóxi, -N(R1 3R 14), CF 3, -OCF 3, -S(=0)2R 20 , ou R1 1 e R 12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados 5 juntos para formar um heteroaril; R 2o é hidrogênio ou C1~s alquil, C1~s alcóxi, ou -N(Rn)(R 14 );
Rs, Rs, R1, Ra, Rg R10, R13, e R14são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1 ~ 6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(R1 5 R1s), ou -
S(=0)2R2o; R 1s e R1s são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1 ~ 6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, ou alquilamino;
R 17 e R 18 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil ou podem opcio- nalmente ser ligados juntos para formar uma ligação; R 19 é aril, heteroaril, cicloalquil, ou heterociclil;
n é O, 1 ou 2; e m é O ou 1. Em vários aspectos, a presente descrição fornece os compostos de Estruturas (IV- A), (IV-8), ou (IV-C):
(IV-A) ( 1\:-B) ou í 1V -C i ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
L 1, L2, L3, L4, e A são, cada um, independentemente CH ou N; R 1é hidrogênio, ciano, halo, C1~s alquil, C1~s alcóxi, -C(=O)N(Rn)(R 14), - (CH 2)qC(=O)N(Rn)(R14), CF3, -OCF3, ou -S(=0)2R2o; q é O, 1, 2, 3, ou 4;
R 20 é hidrogênio ou C 1_6 alquil, C 1.5 alcóxi, ou -N(Rn)(R 14); R 2 é hidrogênio, halo, C1-6 alcóxi, ou C1-Ei alquil; R 3é hidrogênio, hidroxil, halo, C 1_6 alquil, ou C 1_6 alcóxi; R 21 e R 22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, CF 3, -OCF 3, ou -S(=0)2R2o;
R23 é hidrogênio, -N(Rn)(R14), C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, está ausente se L1 for N, ou R23 e R24 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um he- terociclil, heteroaril, ou cicloalquil; R24 é hidrogênio, -N(Rn)(R1 4), C1. 6 alquil, C1-6 alcóxi,-(C 1_6 alcóxi)(heterociclil), hete- 1O rociclil, ou R23 e R 24 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para for- mar um heterociclil, heteroaril, ou cicloalquil; R 26 é hidrogênio, heteroaril, heterocicil, -N(Rn)(R 14), ou -S(=0)2R 20 ; R 13 e R 14 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, --N(R1sR15), ou -S(=0)2R 20 ; R 25 é hidrogênio, C 1.5 alquil, ou C1. 6 alcóxi; e R 15 e R 16 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, ciclo- alquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino.
Em vários aspectos, a presente descrição fornece os compostos de Estrutura (V):
{V)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L7 é N ou O, em que R 30 está ausente se L? for O; A é CH ou N; R1 é hidrogênio, ciano, halo, C1-6 alquil, C1_ 6 alcóxi, -C(=O)N(R 13)(R 14), - (CH 2)q(=O)N(Rn)(R14), CF3, -OCF3, ou -S(=OhR2o; q é O, 1, 2, 3, ou 4; R 20 é hidrogênio ou C 1.5 alquil, C1-6 alcóxi, ou -N(Rn)(R 14 ); R 2é hidrogênio, halo, C 1_6alcóxi, ou C1.6 alquil; R 3 é halo, C1-6 alquil, ou C16 alcóxi; R2 1 e R22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, CF 3, -OCF3, ou -S(=OhR2o; R29 e R 30 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, hidro- xialquil, heteroaril, heterociclil, -N(R1sR15), -C(=O)R4 6, -R 4aC(=O)R 47 , ou R 29 e R 30 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril ou heterociclil, em que R 30 está ausente se l7 for O; R 46 e R47 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1_6 alquil, cicloalquil, aril,
heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, -N(R1sR1s), ou -S(=0)2R20; 5 R 48 é alquil ou está ausente; R 31 é hidrogênio, C 1_6 alquil, ou C 1_6 alcóxi; R 13 e R 14 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(R1 5R 16), ou -S(=0}2R 20 ; R 15 e R 16 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1_6 alquil, cicloalquil, aril, 1O heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino; e vé o ou 1. Em vários aspectos, a presente descrição fornece os compostos de Estruturas (VI- A) ou (VI-B):
ou (\/i-/\) {Vl-Bl ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L 13 , L 14 , L 15 , e A são, cada um, independentemente CH ou N; R 1é hidrogênio, ciano, halo, C1-s alquil, C1-6 alcóxi,-C(=O)N(R13)(R 14), -(CH 2)qC(=O)N(Rd(R 14), CF3,-0CF3, ou -S(=OhR2o; q é O, 1, 2, 3, ou 4; R2o é hidrogênio ou C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, ou -N(R13)(R1 4); R 2é hidrogênio, halo, C 1_6 alcóxi, ou C1-s alquil; R 3 é halo, C 16 alquil, ou C 16 alcóxi;
R21 e R22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, CF3, -OCF 3, ou -S(=0)2R 2 o; R 34 é hidrogênio, C1-s alquil, C 1_s alcóxi, cicloalquil, hidroxil, hidroxialquil, aril, hetero- ciclil, heteroaril, alquilamino, CF3, -OCF3, -S(=OhR2 0, ou -N(R 15 R 16); R 35 é hidrogênio, C 1_s alquil, ou C 1_6 alcóxi;
R36 é hidrogênio, C1-6 alquil, C1-s alcóxi, -N(R1sR1 6 ), heterociclil, ou heteroaril; R13 e R14 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(R1sR1 6), ou -S(=0}2R 20 ; e R1s e R1ssão, cada um, independentemente hidrogênio, C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, ciclo- alquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino.
Em vários aspectos, a presente descrição fornece os compostos de Estrutura (VI-J): R1 2 R (\!1-l) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: 1 R é H, -CN, halogênio, C 1-C 4 alquil reto ou ramificado, -O-(C 3 -C 5 cicloalquil), -O- (CrC4alquil reto ou ramificado) em que: 5 o C3-Cs cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitrogênio; e 1 quando R não for H, -CN ou halogênio, o mesmo é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios; 2 cada R é independentemente H, halogênio ou C 1-C 4alquil reto ou ramificado; 3 R é H, -OH, ou halogênio; 21 R é ciclobutil, azetidin-1-il, ou ciclopropil; 22 R é H, halogênio, ou C1-C 2 alquil; 35 351 R é -C(O)-R , -C(O)-NHR 351 , -C(0)-0-R 351 ou S(0)2R 351 ; e 351 R é C 1-C 6 alquil reto ou ramificado, cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril. 3 Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R é H ou halogênio. 1 Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R é halogênio, -CN ou C 1-C 2 haloalquil. 22 Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R é C 1-C 2alquil. 21 22 Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R é ciclobutil e R é C 1-C 2alquil. 21 Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R é ciclobutil. 3 Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R é H ou F. 1 Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R é -CN. 1 Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R é -CF 3. 22 Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R é H, metil ou etil. 22 Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R é H. 22 Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R é meti I.
Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R35 é -C(O)-NHR 351 . 351 Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R é isopropil, isobutil, (R)-3- tetrahidrofuranil, ( S)-3-tetrah id rofu ranil, (R)-(tetrah id rofu ran-2-il)meti I, ( S )-(tetrahid rofuran-2- il)metil, (R)- tetrahidro-2H-piran-3-il ou (S)-tetrahidro-2H-piran-3-il. 351 Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R é (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metil ou (S)- (tetrahidrofuran-2-il)metil. 1 2 3 Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R é-CN, cada R é hidrogênio, R é H ou
F, R21 é CTC 4 cicloalquil, R22 é H, R é -C(O)-NHR 351 , onde R351 é isopropil, isobutil, (R)-3- tetrahidrofuranil, (S)-3-tetrahidrofuranil, (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metil, (S)-(tetrahidrofuran-2- il)metil, (R)-tetrahidro-2H-piran-3-il, ou (S)-tetrahidro-2H-piran-3-il. 351 Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R35 é -C(0)-0- R .
Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R351 é isopropil, isobutil, (R)-3- tetrah id rofuranil, (S)-3-tetrahid rofu ranil, (R)-(tetrahid rofuran-2-il)metil, (S)-(tetrah id rofuran-2- il)metil, (R)-tetrahidro-2H-piran-3-il, ou (S)-tetrahidro-2H-piran-3-il. Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R1 é -CN, cada R2 é H, R3 é H ou F, R21 é 35 C 3-C 4 cicloalquil, R22 é H, R é -C(O)-O-R 351 , onde R351 é isopropil, isobutil, (R)-3- 1O tetrahidrofuranil, (S)-3-tetrahidrofuranil, (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metil, (S)-(tetrahidrofuran-2- il)metil, (R)- tetrahidro-2H-piran-3-il, ou (S)-tetrahidro-2H-piran-3-il. 351 Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R é (R)-3-tetrahidrofuranil ou (S)-3- tetrahidrofuranil. Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), compostos têm uma estrutura selecionada a partir do grupo consistindo em: 00 ·, 'I H~~ '-'N Em vários aspectos, a presente descrição fornece os compostos de Estrutura (VIl- A) ou (VII-B):
ou {Vlh\l iVll-B) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L16 é C ou N, em que R41 está ausente se L1 6for N; L 17 , L 18 , e A são, cada um, independentemente CH ou N; R1 é hidrogênio, ciano, halo, C 1_6 alquil, C1-s alcóxi, -C(=O)N(Rn)(R1 4), - (CH 2)qC(=O)N(Rn)(R 14), CF3, -OCF3, ou -S(=0)2R2o; q é O, 1, 2, 3, ou 4;
Rzo é hidrogênio ou c1-6 alquil, c1-6 alcóxi, ou -N(R13)(R14): R 2 é hidrogênio, halo, C 1_6 alcóxi, ou C 1_6 alquil; R 3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C 1 _6 alquil, ou C 1_6 alcóxi;
R21 e R 22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, C 1.s alquil, C1_ 6 alcóxi, CF 3, -OCF3, ou -S(=0)2R2o; R40 , R4 2, e R43 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1.5 alquil, C1.6 alcóxi, -S(=0)2R 20 , -C(=O)R, hidroxialquil, hidroxil, -N(R 13 R 14), ou R41 e R42 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril ou heterociclil; R41 é hidrogênio, C 1_6 alquil, C1.s alcóxi, -S(=0)2R2 0, -C(=O)R, hidroxialquil, hidroxil, -N(R 13 R14), R41 está ausente se L 16 for N, ou R4 1 e R42 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril ou heterociclil; R é hidrogênio, C 1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, -
N(R1sR15), ou -S(=OhR2o; R 39 é hidrogênio, C1-6 alquil, ou C 1_s alcóxi; R 13 e R 14 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(R1sR1 6), ou -S(=0)2R 20 ; e R 15 e R 16 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino.
Em vários aspectos, a presente descrição fornece os compostos de Estrutura (VIII- A), (VIII-B), ou (VIII-C): ou
!Vi li-Aí
(VIII-C )
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L 19 e A são, cada um, independentemente CH ou N; R1 é hidrogênio, ciano, halo, C,_ 6 alquil, C,_ 6 alcóxi, -C(=O)N(R13)(R 14 ), - (CH 2)qC(=O)N(R13)(R 14 ), CF3, -OCF3, ou -S(=0)2R2o; q é O, 1, 2, 3, ou 4; R20 é hidrogênio ou C 1_6 alquil, C,_6 alcóxi, ou -N(R13)(R, 4); R2 é hidrogênio, halo, C 1_6 alcóxi, ou C 1_6 alquil; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C1 _6 alquil, ou C1 _6 alcóxi; R21 e R22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, C 1_6 alquil, C1_6 alcóxi, CF 3, -OCF3, ou -S(=0)2R2o; R39 é hidrogênio, C,_6 alquil, ou C,_6 alcóxi; R44 e R45 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1_6 alquil, C1_6 alcóxi, ciclo- alquil, hidroxialquil, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, -S(=0)2R 20 , -C(=O)R, ou - N(R,3R,4); e R13 e R14 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(R 15 R16 ), ou -S(=0)2R 20 ; e R15 e R16 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino.
Em vários aspectos, compostos de Estrutura IX são fornecidos:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R 1 é H, -CN, halogênio, C 1-C 4 alquil reto ou ramificado, -O-(C 3-C 5 cicloalquil), -O- (C1-C4 alquil reto ou ramificado) em que: C 3-C 5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitrogênio; e 1 5 quando R não for H, -CN ou halogênio, o mesmo é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios; cada R 2 é independentemente hidrogênio, halogênio ou C 1-C 4 alquil reto ou ramifi- cado; R 3 é H, -OH, ou halogênio; R 21 é H, halogênio, C 1-C 4 alquil reto ou ramificado, C3-C 5 cicloalquil, em que o C3-C 5 1O cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitrogênio; R22 é H, halogênio, ou C1-C 2 alquil; R 24 é H, C 1-C 4 alquil reto ou ramificado, -(C 1-C4 alquil)t-OH, -(C 1-C 4 alquil)t-0dC 3-C 5 cicloalquil), ou -(C 1-C 4alquil)t-O-(C 1-C 4 alquil reto ou ramificado) em que: té o ou 1; o C 3-C 5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitrogênio; 1 23 L é CR ou N; L2 éCHouN; pelo menos um de L1 ou L2 é N; e 23 R é H ou C 1-C 4alquil reto ou ramificado. 24 Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R é C 1-C 4 alquil reto ou ramificado ou-(C 1- C4 alquil)t-O-(C 1-C4 alquil reto ou ramificado), em que t é O ou 1. 21 Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R é halogênio, C 1-C 4 alquil reto ou ramifica- do, C3-Cs cicloalquil, em que o C3-C 5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroá- tomo de nitrogênio, -S(O)u-(C 1-C 4 alquil reto ou ramificado), em que ué O ou 2, ou -S(O)u-(CrC 5 cicloalquil) em que ué O ou 2; Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R 3 é H ou halogênio. 1 Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R é halogênio, -CN ou C 1-C 2haloalquil.
Em alguns aspectos de Estrutura (IX), ambos L 1 e L2são N. 21 Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R é C1-C 2 alquil ou C 3-C 5 cicloalquil e R22 é C1-C2 alquil. 21 Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R é C 3-C 5 cicloalquil e R22 é C 1-C 2alquil. 24 Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R é -(C 1-C 2 alquil)t-O-(C 1-C 2 alquil) em que t é o ou 1. 21 Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R é C 3-C 5 cicloalquil, R22 é C 1-C 2 alquil e 24 R é C 1-C 2 alquil. 21 Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R é ciclobutil, R 22 é C 1-C 2 alquil e R 24 é C 1-
c2 alquil.
Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R21 é ciclobutil. 3 Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R é H ou F. 1 Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R é -CN. 1 5 Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R é -CF 3 . Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R22 é H, meti! ou etil.
Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R22 é H. 22 Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R é metil. 1 2 21 Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R é -CN, cada R é H, R 3 é H ou F, R é C 3- 2 24 C4 cicloalquil, R22 é meti!, L1 e L são N, e R é meti!, etil, hidroximetil, metoximetil,2- metoxietil. 1 Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R é -CN, cada R2 é H, R 3 é H ou F, R21 é C 3 - 2 24 C4 cicloalquil, R22 é meti i, L1 e L sãoN, e R é metóxi ou etóxi.
Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R1é -CN, cada R2 é H, R3 é H ou F, R21 é C 3- 2 24 C4 cicloalquil, R22 é meti!, L1 é CH, L é N, e R é meti!, etil, hidroximetil, metoximetil, ou 2- metoxietil. 1 Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R é -CN, cada R2 é H, R3 é H ou F, R21 é C 3 - 2 24 C4 cicloalquil, R22 é meti!, L1 é N, L é CH, e R é meti!, etil, hidroximetil, metoximetil, ou 2- metoxietil.
Em alguns aspectos de Estrutura (IX), compostos têm uma estrutura selecionada a partir do grupo consistindo em:
e
Em vários aspectos, compostos de Estrutura X são fornecidos:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: 1 R é H, -CN, halogênio, C 1-C 4 alquil reto ou ramificado, -O-(C 3-C 3cicloalquil), -O-(C 1-
C4alquil reto ou ramificado) em que: o C 3-C 5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitrogênio; e
5 quando R 1 não for H, -CN ou halogênio, o mesmo é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios; cada R 2 é independentemente hidrogênio, halogênio ou C 1-C 4 alquil reto ou ramifi-
cado; 3 R é H, -OH ou halogênio;
L 3 é C(R 60 ) 2, O ou NR 5°·'
cada R 60 é independentemente H, -OH, -CN, -0dC 3-C 5 cicloalquil), -O-(C 1-C 4 alquil 601 reto ou ramificado), ou -C(O)-N(R )2em que: t é O ou 1, e o C 3-C 5cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitrogênio;
cada R 50 é independentemente H,-C(O)-OdC 1-C 4 alquil reto ou ramificado), -C(0)- 0dC3-C5 alquil cíclico),-C 3-C 5 alquil cíclico opcionalmente contendo um oxigênio ou heteroá- 501 tomo de nitrogênio, -C(O)-N(R )2, C 1-C 4 alquil reto ou ramificado em que:
t é O ou 1, e o C 3-C 5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitrogênio;
n é 1, 2 ou 3; m é 1 ou 2; R 21 é H, halogênio, C1-C 4 alquil reto ou ramificado, C 3-C 5 cicloalquil em que oC 3-C 5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitrogênio; 22 R é H, halogênio, C 1-C2 alquil; 26 cada R é independentemente -OH, -CN, halogênio, CrC 4 alquil reto ou ramifica-
do, -(C 1-C 4 alquil)t-0 1 -(C 3-C 5 cicloalquil), -(C 1-C 4 alquil)t-O-(CrC 4 alquil reto ou ramificado),- C(O)-Ot-(C1-C4 alquil), ou -C(O)-N(R 501 hem que: t é O ou 1, e o C 3-C 5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitrogênio;
sé O, 1 ou 2; 501 cada R 601 e R é independentemente H ou C 1-C 4 alquil reto ou ramificado; e 26 60 50 501 601 em que dois de R , R , R , R e R opcionalmente ligados para formar um 26 60 50 501 601 26 anel, em que os dois de R , R , R , R e R podem ser dois R , dois R 60 , dois R 50 , dois 501 601 R ou dois R . 21 Em alguns aspectos de Estrutura (X), R é halogênio, C 1-C 4 alquil reto ou ramifica-
do ou C 3-C 5 cicloalquil. 3 Em alguns aspectos de Estrutura (X), R é H ou halogênio.
Em alguns aspectos de Estrutura (X), R é -CN ou C 1-C 2 haloalquil. 3 Em alguns aspectos de Estrutura (X), R é H ou F. 1 Em alguns aspectos de Estrutura (X), R é -CN. 1 Em alguns aspectos de Estrutura (X), R é -CF 3 . Em alguns aspectos de Estrutura (X), n é 1. Em alguns aspectos de Estrutura (X), n é 2. Em alguns aspectos de Estrutura (X), m é 1. Em alguns aspectos de Estrutura (X), m é 2. 21 22 Em alguns aspectos de Estrutura (X), R é C 1-C 2 alquil ou C 3 -C 5 cicloalquil e R é 1O C 1-C2 alquil. 21 22 Em alguns aspectos de Estrutura (X), R é C 3 -C 5 cicloalquil e R é C 1-C 2 alquil. 3 Em alguns aspectos de Estrutura (X), n é 2, m é 1, L é -N-C(O)-O-(C 1-C 2 alquil). Em alguns aspectos de Estrutura (X), L é NR ; R 50 é C 1-C 2 alquil; R 21 é ciclobutil; 3 50
R22 é H ou metil; R é H; R1é -CN; m é 2 e n é 1 ou 2. 3
Em alguns aspectos de Estrutura (X), n é 2, m é 1, L3 é O e sé O. 22 Em alguns aspectos de Estrutura (X), R é H, metil ou etil. 22 Em alguns aspectos de Estrutura (X), R é metil. 22 Em alguns aspectos de Estrutura (X), R é H. 1 Em alguns aspectos de Estrutura (X), R é -CN, cada R2 é H, R3 é H ou F, R 21 é C 3 - C4 cicloalquil, R22 é metil, n é 2 e L3 é NR 50 onde R50 é metil ou etil. 1 2 Em alguns aspectos de Estrutura (X), R é -CN, cada R é H, R é H ou F, R 21 é C 3 - 3
22 3 C4cicloalquil, R é metil, n é 2 e L é O.
Em alguns aspectos de Estrutura (X), o composto tem uma estrutura selecionada a partir do grupo consistindo em:
Em vários aspectos, compostos de Estrutura (XI) são fornecidos:
R tXIJ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1é H, -CN, halogênio, C 1-C 4alquil reto ou ramificado, -O-(C 3-C 5cicloalquil), -O-(C 1- C4alquil reto ou ramificado) em que: o C 3-C 5cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitrogênio; e 5 quando R1 não for H, -CN ou halogênio, o mesmo é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios; cada R2 é independentemente H, halogênio ou C1-C 4alquil reto ou ramificado; R 3 é H, -OH, ou halogênio; R21 é ciclobutil, azetidin-1-il, ou ciclopropil; 22 R é H, halogênio, C1-C2alquil; e 351 R é C 1-C 2alquil ou C2-0-(C1 ou C2 alquil). Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R3 é H ou halogênio. 1 Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R é halogênio, -CN ou C 1-C 2haloalquil. 21 Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R é C 3-C 4cicloalquil e R22 é C 1-C 2alquil. 21 Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R é ciclobutil e R22 é C 1-C 2alquil. 21 Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R é ciclobutil. 3 Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R é H ou F. 1 Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R é -CN. 1 Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R é -CF 3. 22 Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R é H, metil ou etil. 22 Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R é H. 22 Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R é metil. 1 Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R é -CN, cada R2 é H, R3 é H ou F, R21 é ci- clobutil, R 22 é meti I e R351 é meti I ou etil. Em alguns aspectos de Estrutura (XI), o composto tem uma estrutura selecionada a partir do grupo consistindo em: ü () /""- ~ ). .,/':::;,.,. ..Jt N _.r··-....
;--(-...:.>-·,·.. t. ___)~,I_ _...,.~, !.._ , --~ ~, __:-0'-::._. . . ....,.N e Em vários aspectos, a presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem qualquer um dos compostos de Estruturas (1), (11), (111), (IV), (V), (VI), (VIl), (VIII), (IX), (X) ou (XI) e um veículo, excipiente, ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em vários aspectos, a presente invenção fornece métodos de tratar uma condição caracterizada pela desregulação de uma função de ácido graxo sintase em um indivíduo, o método que compreende administrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das Estruturas (1), (11), (111). (IV), (V), (VI), (VIl), (VIII), (IX), (X) ou (XI). Em vários aspectos, a condição caracterizada pela desre- gulação da função de ácido graxo sintase é uma infecção viral ou câncer. Em vários aspec- tos, a infecção viral é tratada usando um composto de qualquer uma das Estruturas (1), (11), 1O (111), (IV), (V), (VI), (VIl), (VIII), (IX), (X) ou (XI) em combinação com um ou mais tratamentos antivirais adicionais. Em vários aspectos, o câncer é tratado usando um composto de qual- quer uma das Estruturas (1), (11), (111), (IV), (V), (VI), (VIl), (VIII), (IX), (X) ou (XI) em combina- ção com um ou mais tratamentos de câncer adicionais. Em vários aspectos, a infecção vira! é hepatite C.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS FIG. 1 ilustra uma relação entre inibição FASN e inibição HCV.
DESCRIÇÃO DETALHADA A presente invenção refere-se a deficiências no tratamento de condições caracteri- zadas pela desregulação da função FASN em um indivíduo, tais como infecção vira!, câncer e desordens metabólicas, fornecendo novos moduladores heterocíclicos de sínteses de lipí- deo. Em certos aspectos, a presente invenção fornece composições e métodos para o tratamento de infecções virais. Em geral, as composições e métodos para o tratamento de infecções virais são direcionados através de modulação da via de sínteses de ácido graxo. A via de sínteses de ácido graxo é envolvida na replicação de vírus nas células hospedeiras. A presente invenção engloba métodos para o tratamento de infecção vira!, tais como infecções de hepatite C, infecções de febre amarela, e infecções de rinovírus humano, ou qualquer vírus que alveja a via de sínteses de ácido graxo. Em certos aspectos, a presente invenção fornece composições e métodos para o tratamento de câncer. Ácido graxo sintase é responsável para conversão de malonii-CoA em ácidos graxos de cadeia longa, o qual é uma reação inicial em biossínteses de ácidos gra- xos. Ácido graxo sintase é superexpresso em muitas células de câncer. Sem estar ligado por qualquer teoria particular, o mesmo é uma hipótese de inibição de expressão de ácido graxo sintase ou a seletividade de atividade de ácido graxo sintase reprime a proliferação e induz morte celular de células de câncer, com pouca toxicidade através de células normais. Além disso, a presente invenção fornece compostos e métodos para modular alvos de célula hospedeira que são alvejados por vírus. Tal modulação de alvos de célula hospe-
deira pode incluir ou ativação ou inibição de alvos de célula hospedeira.
Consequentemente, compostos que modulam, por exemplo, inibem a atividade de uma proteína não-vira!, por exemplo, uma proteína de célula hospedeira, por exemplo, componentes da via de sínteses de ácido graxo, podem ser usados como agentes farmacêuticos antivirais.
Definições Porções químicas referidas como porções químicas univalentes (por exemplo, ai- qui!, aril, etc.) também englobam estruturalmente porções multivalentes permissíveis, como entendido por aqueles versados na técnica.
Por exemplo, enquanto uma porção "alquil" ge- ralmente refere-se a um radical monovalente (por exemplo, CH 3CHr), em circunstâncias 1O apropriadas uma porção "alquil" pode também se referir a um radical diva lente (por exemplo, -CH 2CH 2-, que é equivalente a um grupo "alquileno"). Similarmente, mediante circunstâncias onde uma porção divalente é necessária, aqueles versados na técnica irão entender que o termo "aril" refere-se ao grupo arileno divalente correspondente.
Todos os átomos são entendidos para ter seus números de valências normais para formação da ligação (por exemplo, 4 para carbono, 3 para N, 2 para O, e 2, 4, ou 6 paraS, dependendo do estado de oxidação dos átomos). Sobre ocasião, uma porção pode ser defi- nida, por exemplo, como (A)aB, em que a é O ou 1. Em tais exemplos, quando a é O, a por- ção é B e quando a é 1 a porção é AB.
Onde um substituinte pode variar no número de átomos ou grupos do mesmo tipo (por exemplo, grupos alquil podem ser C 1, C2, C3, etc.), o número de átomos repetidos ou grupos pode ser representado por uma faixa (por exemplo, CrC 6 alquil) a qual inclui cada uma e todo número na faixa e qualquer e todas as subfaixas.
Por exemplo, C 1-C 3 alquil inclui C1, C2, C3, C1-2, C1-3, e C2-3 alquil. "Aicanoil" refere-se a um grupo carbonil com um grupo alquil inferior como um subs- tituinte. "Aiquilamino" refere-se a um grupo amino substituído por um grupo alquil. "Aicóxi" refere-se a um átomo de O substituído por um grupo alquil como definido aqui, por exemplo, metóxi [-OCH3, um C1alcóxi]. O termo "C 1_6 alcóxi" engloba C 1 alcóxi, C2 alcóxi, C 3 alcóxi, C4 alcóxi, C 5 alcóxi, C6 alcóxi, e qualquer subfaixa do mesmo. "Aicoxicarbonil" refere-se a um grupo carbonil com um grupo alcóxi como um substi- tuinte. "Aiquil," "alquenil," e "alquinil" referem-se a grupos alifáticos de cadeia reta ou rami- ficada opcionalmente substituídos tendo de cerca de 1 a 30 átomos de carbono, ou de prefe- rência de cerca de 1 a 15 átomos de carbono, ou mais de preferência de cerca de 1 a 6 átomos de carbono.
Exemplos de grupos alquil incluem, sem limitação, meti!, etil, propil, iso- propil, butil, tert-butil, isobutil, pentil, hexil, vinil, allil, isobutenil, etinil, e propinil.
O termo "he- teroalquil" como usado aqui engloba um alquil com um ou mais heteroátomos.
"Aiquileno" refere-se a um radival divalente opcionalmente substituído que é um fragmento de hidrocarboneto ramificado ou não-ramificado contendo o número específico de átomos de carbono, e tendo dois pontos de fixação. Um exemplo é propileno [-CH 2 CH 2 CHr , um C3 alquileno]. 5 "Amino" refere-se ao grupo -NH 2 . "Aril" refere-se aos grupos aromáticos opcionalmente substituídos que têm pelo menos um anel tendo um sistema de elétron pi conjugado e inclui grupos aril carbocíclicos, e biaril, todos dos quais podem ser opcionalmente substituídos. Grupos fenil e naftil são gru- pos aril carbocíclicos preferidos. 1O "Aralquil" ou "arilalquil" refere-se aos grupos aril alquil-substituídos. Exemplos de grupos aralquil incluem butilfenil, propilfenil, etilfenil, metilfenil, 3,5-dimetilfenil, tert-butilfenil. o li --C-NR~'; "Carbamoil" como usado aqui engloba um grupo de estrutura em que RN é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, -OH, C 1 a C 12 alquil, C 1 a C 12 heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclo, aril, heteroaril, aralquil, alcóxi, alco- xicarbonil, alcanoil, carbamoil, sulfonil, sulfonato e sulfonamida.
--f~-- "Carbonil" refere-se a um grupo de estrutura "Cicloalquil" refere-se a um anel opcionalmente substituído, o qual pode ser satura- do ou insaturado e monocíclico, bicíclico, ou tricíclico formado inteiramente a partir de áto- mos de carbono. Um exemplo de um grupo cicloalquil é o grupo ciclopentenil (C 5 H7-), que é um grupo cicloalquil insaturado de cinco carbonos (C 5 ). "Heterociclo" refere-se a um sistema de anel cicloalquil de 5 a 7 membros opcio- nalmente substituído contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos, que pode ser o mesmo ou diferente, selecionado a partir de N, O ou S, e opcionalmente contendo uma ligação dupla. "Halogênio" refere-se a um cloro, bromo, flúor ou radical de átomo de iodo. O termo "halogênio" também engloba o termo "halo" ou "haleto". "Heteroátomo" refere-se a um átomo de não-carbono, onde boro, nitrogênio, oxigê- nio, enxofre e fósforo são heteroátomos preferidos, com nitrogênio, oxigênio e enxofre sen- do heteroátomos particularmente preferidos nos compostos da presente invenção. "Heteroaril" refere-se a grupos aril opcionalmente substituídos tendo de 1 a 9 áto- mos de carbono e o restante dos átomos é heteroátomo, e inclui aqueles sistemas heterocí- clicos descritos em "Handbook of Chemistry e Phisics," 49th edition, 1968, R. C. Weast, edi- tor; The Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio. Ver particularmente Section C, Rules for Naming Organic Compounds, B. Fundamental Heterocyclic Systems. Heteroarils adequados incluem tienil, pirri/, furil, piridil, pirimidil, pirazinil, pirazolil, oxazolil, isoxazolil, imidazolil, ti-
azolil, piranil, tetrazolil, pirrolil, pirrolinil, piridazinil, triazolil, indolil, isoindolil, indolizinil, ben- zimidazolil, quinolil, isoquinolil, indazolil, benzotriazolil, tetrazolopiridazinil, oxadiazolil, ben- zoxazolil, benzoxadiazolil, tiadiazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, e similares.
Uma porção "opcionalmente substituída" pode ser substituída por um a quatro, ou 5 de preferência por um a três, ou mais de preferência um ou dois substituintes de não- hidrogênio.
A menos que especificado de outra maneira, quando o substituinte é um carbo- no, o mesmo é selecionado a partir do grupo consistindo em -OH, -CN, -N0 2, halogênio, C1 a c12 alquil, c1 a c12 heteroalquil, cicloalquil, heterociclo, aril, heteroaril, aralquil, alcóxi, alco- xicarbonil, alcanoil, carbamoil, sulfonil substituído, sulfonato, sulfonamida e amino, nenhum 1O dos quais são ainda substituídos.
A menos que especificado de outra maneira, quando o substituinte é um nitrogênio, o mesmo é selecionado a partir do grupo consistindo em C 1 a c12 alquil, c1 a c12 heteroalquil, cicloalquil, heterociclo, aril, heteroaril, aralquil, alcóxi, alcoxi- carbonil, alcanoil, carbamoil, sulfonil, sulfonato e sulfonamida, nenhum dos quais são ainda substituídos.
O termo "sulfonamida" como usado aqui engloba um grupo tendo a estrutu- o li --S-NR'-.,, 11 . ra o em que RN é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, -OH, c1 a c12 alquil, c1 a c12 heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclo, aril, heteroaril, aralquil, alcóxi, alcoxicarbonil, alcanoil, carbamoil, sulfonil substituído, sulfonato e sulfonami- da.
O termo "sulfonato" como usado aqui engloba um grupo tendo a estrutura
R'
o em que Rs é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C 1-C 10 alquil, CrC 10 alquenil, CrC 10 alquinil, C1-C 10 alcanoil, ou C1-C 10 alcoxicarbonil. "Sulfonil" como usado aqui sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a um grupo S0 2. A porção S0 2 é opcionalmente substituída.
Compostos da presente invenção podem existir como estereoisômeros, em que centros assimétricos ou quirais estão presentes.
Estereoisômeros são nomeados (R) ou (S) dependendo da configuração dos substituintes em torno do átomo de carbono quiral.
Os termos (R) e (S) usados aqui são configurações como definidas em IUPAC 1974 Recom- mendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl.
Chem., (1976), 45: 13- 30, aqui incorporadas por referência.
A presente invenção engloba vários estereoisômeros e misturas dos mesmos e são especificamente incluídos dentro do escopo da presente inven- ção.
Estereoisômeros incluem enanciômeros, diastereômeros, e misturas de enanciômeros ou diastereômeros.
Estereoisômeros individuais de compostos da presente invenção podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida comercialmente preferidos que contêm centros assimétricos ou quirais ou por preparação de misturas racêmicas segui- das pela resolução bem conhecida por aqueles versados na técnica.
Esses métodos de re- 5 solução são exemplificados por (1) fixação de uma mistura de enanciômeros a um auxiliar quiral, separação da mistura resultante de diastereômeros por recristalização ou cromato- grafia e liberação do produto opcionalmente puro a partir de separação auxiliar ou (2) direta da mistura de enanciômeros ópticos sobre colunas cromatográficas quirais.
Também, porções descritas aqui as quais existem em múltiplas formas tautoméri- 1O cas incluem todas as tais formas englobadas por uma determinada estrutura tautomérica.
Átomos individuais nos compostos descritos podem ser qualquer isótopo daquele elemento.
Por exemplo, hidrogênio pode estar na forma de deutério. "Farmaceuticamente aceitável" significa aprovado ou aprovável por uma agência reguladora do governo do estado ou Federal ou listado na Farmacopéia U.S. ou outra Far- macopéia geralmente reconhecida para uso em animais, e mais particularmente em seres humanos.
O mesmo pode ser material que não é biologicamente ou de outra maneira inde- sejável, isto é, o material pode ser administrado a um indivíduo sem causar quaisquer efei- tos biológicos indesejáveis ou interagir em uma maneira deletéria com qualquer um dos componentes da composição em que o mesmo é contido.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" de um composto significa um sal que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejada do composto de origem.
Tais sais incluem, por exemplo, sais de adição ácidos e sais de adição bases. "Sais de adição ácidos" de acordo com a presente invenção são formados com áci- dos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou formados com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirú- vico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumá- rico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2- etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2- naftalenossulfônico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2)oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptônico, 4,4'-metilenobis-(ácido 3-hidróxi-2-eno-1-carboxílixo), ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetila- cético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e similares. "Sais de adição bases" de acordo com a presente invenção são formados quando um próton acídico presente no composto de origem ou é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino-terroso, ou um íon de alu-
mínio; ou coordenado com uma base orgânica.
Bases orgânicas aceitáveis incluem etano- lamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, e similares.
Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de po- tássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, e similares.
O mesmo deve ser entendido que uma referência a um sal farmaceuticamente aceitável inclui as formas de adição de sol- vente ou formas de cristal das mesmas, particularmente solvatos ou polimorfos.
Solvatos contêm ou quantidades estequiométricas ou não-estequiométricas de um solvente, e são frequentemente formados durante o processo de cristalização.
Hidratos são formados quan- do o solvente é água, ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool.
Polimorfos 1O incluem os arranjos de embalagem cristal diferentes da mesma composição elementar de um composto.
Polimorfos geralmente têm padrões de difração de raio-X diferentes, espec- tros infravermelhos, pontos de fusão, densidade, dureza, forma de cristal, propriedades ópti- cas e elétricas, estabilidade, e solubilidade.
Vários fatores, tais como o solvente de recrista- lização, taxa de cristalização, e temperatura de armazenamento podem causar uma forma de cristal única para dominar.
O termo "tratamento" inclui a administração dos compostos ou agentes da presente in- venção a um indivíduo para prevenir ou retardar, aliviar, ou descansar ou inibir o desenvolvimen- to dos sintomas ou condições associadas com desordens associadas a ácido graxo sintase, por exemplo, crescimento de tumor associado com câncer.
Um versado na técnica irá conhecer como usar os métodos padrão para determinar se um paciente está sofrendo de uma doença associada com atividade de ácido graxo sintase, por exemplo, examinando o paciente e deter- minando se o paciente está sofrendo de uma doença conhecida para ser associada com ativi- dade de ácido graxo sintase ou ensaiando para níveis de ácido graxo sintase em plasma san- guíneo ou de tecido do indivíduo suspeito de sofrer de doença associada a ácido graxo sintase e comparando os níveis de ácido graxo sintase no plasma sanguíneo ou tecido do indivíduo suspeito de sofrer de uma doença associada a ácido graxo sintase, níveis de ácido graxo sin- tase no plasma sanguíneo ou de tecido de um indivíduo saudável.
Níveis de securin aumenta- dos são indicativos de doença.
Consequentemente, a presente invenção fornece, inter alia, mé- todos de administrar um composto da presente invenção a um indivíduo e determinar atividade de ácido graxo sintase no indivíduo.
Atividade de ácido graxo sintase no indivíduo pode ser de- terminada antes e/ou após administração do composto.
Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade farmaceuticame_nte efi- caz" significa a quantidade que, quando administrada a um indivíduo, produz efeitos para que a mesma seja administrada.
Por exemplo, uma "quantidade terapeuticamente eficaz," quando administrada a um indivíduo para inibir atividade de ácido graxo sintase, é suficiente para inibir atividade de ácido graxo sintase.
Uma "quantidade terapeuticamente eficaz," quando administrada a um indivíduo para tratar uma doença, é suficiente para realizar o tratamento para aquela doença.
Exceto quando notado, o termo "indivíduo" ou "paciente" é usado indistintamente e refere-se a mamíferos, tais como pacientes humanos e primatas não-humanos, bem como animais experimentais tais como, coelhos, ratos e, camundongos, e outros animais.
Conse- 5 quentemente, o termo "indivíduo" ou "paciente" como usado aqui significa qualquer paciente mamífero ou indivíduo a que os compostos da invenção podem ser administrados.
Em um aspecto exemplar da presente invenção, para identificar pacientes para tratamento de acor- do com os métodos da invenção, métodos de pré-seleção aceitos são empregados para determinar os fatores de risco associados com uma doença ou condição alvo ou suspeita ou 1O para determinar o status de uma doença ou condição existente em um indivíduo.
Esses mé- todos de pré-seleção incluem, por exemplo, trabalhos convencionais para determinar os fatores de risco que são associados com a doença ou condição alvo ou suspeita.
Esses e outros métodos de rotina permitem que o clínico selecione os pacientes em necessidade de terapia usando os métodos e formulações da presente invenção.
Moduladores da via de FASN Um aspecto da presente invenção inclui um método de inibir infecção viral ou tratar câncer colocando em contato uma célula com um agente que modula a via de sínteses de ácido graxo.
Este método de inibir infecção viral ou tratar câncer pode ser realizado in vitro colocando em contato células cancerosas/viralmente infectadas com um agente que modula a via de sínteses de ácido graxo, ou in vivo administrando um agente que modula a via de sínteses de ácido graxo para um indivíduo infectado com um vírus/tendo câncer.
Em um aspecto, um agente pode ser um inibidor da via de sínteses de ácido graxo.
Exemplos de inibidores da via de sínteses de ácido graxo que podem ser usados nos métodos e composições da presente invenção são descritos abaixo.
Compostos de Estrutura (I) Em vários aspectos, a presente descrição fornece os compostos de Estrutura (1):
(I )
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X, Y, e Z são, cada um, independentemente CR ou NR', em que R é hidrogênio ou C 1_6alquil e R' é hidrogênio, C1-6 alquil, ou está ausente; A é CH ou N; R1 é hidrogênio, ciano, halo, C1_ 6 alquil, C1_6 alcóxi, -C(=O)N(Rn)(R 14 ), -
(CH2)qC(=O)N(Rn)(R14), CF3, -OCF3, ou -S(=O) 2R2o: q é O, 1, 2, 3, ou 4; R20 é hidrogênio ou C1-6 alquil, C16 alcóxi, ou -N(R13)(R14); R2 é hidrogênio, halo, C1-6 alcóxi, C1-6 alquil, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros;
R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C1.6 alquil, C1.6 alcóxi, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R4 é hidrogênio, heteroaril, heterociclil, -C(=O)N(R 5 R6 ), -N(R 7 )C(=O)R 8 , -N(R 9 R10 ), C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, -S(=O)zR 2o, ou R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais 1O são ligados juntos para formar um heteroaril; R 11 é hidrogênio, halo, ciano, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi -N(R 13 R14 ), CF 3, -OCF 3, - S(=0)2R 20 , R4 e R 11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para for- mar um heteroaril, ou R 11 e R1 2 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados jun- tos para formar um heteroaril; R 12 é hidrogênio, halo, ciano, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, -N(R13R14), CF3, -OCF 3, - S(=0)2R 20 , ou R11 e R 12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R5, R6, R7 , R8 , R9 R 10 , R13, e R14 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(R 15 R 16 ), ou - S(=0)2R2o: R 15 e R 16 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1.6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, ou alquilamino; R 17 e R 18 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil ou podem opcio- nalmente ser ligados juntos para formar uma ligação; n é 1 ou 2; e m é O ou 1. Em certos aspectos de Estrutura (1), R3 é F.
Em certos aspectos de Estrutura (1), A é CH.
Em certos aspectos de Estrutura (1), A é N.
Em certos aspectos de Estrutura (1), X, Y, e Z são NR'. Em certos aspectos de Estrutura (1), R4 é heteroaril, heterociclil, -C(=O)N(R 5R6), - N(R 7 )C(=O)R 8 , -N(R 9 R 10 ), C 1_6 alquil, C1.6 alcóxi, ou R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril.
Em certos aspectos de Estrutura (1), R5 é hidrogênio e R6 é aril ou heteroaril.
Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (I) têm uma das seguintes Estrutu- ras (1-A) ou (1-B):
nr ou d-i\) ! l-B)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X, Y, e Z são, cada um, independentemente CR ou NR', em que R é hidrogênio ou C1.6 alquil e R' é hidrogênio, C1-6 alquil, ou está ausente; R1 é hidrogênio, ciano, halo, C1.6alquil, C1-6 alcóxi, -C(=O)N(Rn)(R 14 ), -(CH2)qC (=O)N(R13)(R14), CF3, -OCF3, ou -S(=OhR2o; q é O, 1, 2, 3, ou 4; R20 é hidrogênio ou C1.6 alquil, C 1.5 alcóxi, ou -N(R13)(R 14); R2 é hidrogênio, halo, C1.6 alcóxi, C1.6 alquil, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C1.6 alquil, C1.5 alcóxi, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R4 é hidrogênio, heteroaril, heterociclil, -C(=O)N(RsRB), -N(R?)C(=O)R 8 , -N(R 9 R 10 ), C1.6 alquil, C 1.6 alcóxi, -S(=0)2R2o, ou R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R 11 é hidrogênio, halo, ciano, C1. 6 alquil, C1-6 alcóxi, -N(R 13 R14), CF 3, -OCF 3, - S(=0)2R 20 , R4 e R 11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para for- mar um heteroaril, ou R 11 e R12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados jun- tos para formar um heteroaril; R1 2 é hidrogênio, halo, ciano, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, -N(R13R14), CF 3, -OCF 3, - S(=0)2R 20 , ou R 11 e R 12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R5, R6, R7 , R8 , R9 R 10 , R13, e R14 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1.5 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(R 15 R16 ), ou - S(=OhR2o; R15 e R16 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, ou alquilamino; e R 17 e R 18 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil ou podem opcio- nalmente ser ligados juntos para formar uma ligação.
Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (I) têm uma das seguintes Estrutu- ras (1-C) ou (1-D):
~ "'= N (!-C)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X, Y, e Z são, cada um, independentemente CR ou NR', em que R é hidrogênio ou C 1_6 alquil e R' é hidrogênio, C1-6 alquil, ou está ausente; R 1 é hidrogênio, halo, C1_6 alcóxi, C 1_6 alquil, ou R2 e R 3 realizados juntos com os 5 átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R 3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, ou R 2 e R 3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R4 é hidrogênio, heteroaril, heterociclil, -C(=O)N(R 5R6), -N(R 7)C(=O)R 8 , -N(R 9 R 10), C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, -S(=0)2R2o, ou R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais 1O são ligados juntos para formar um heteroaril; R2o é hidrogênio ou C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, ou -N(R13R 14 ); R11 é hidrogênio, halo, ciano, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, -N(R 13 R14), CF 3, -OCF 3 , -
S(=0)2R 20 , ou R4 e R 11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R 5, R 6, R7 , R 8 , R 9 e R 10 são, cada um, independentemente H, C 1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, ou -N(R 15 R 16); e R 15 e R16 são, cada um, independentemente H, C 1_6 alquil, cicloalquil, aril, heteroci- clil, heteroaril, ou alquilamino.
Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (I) têm uma das seguintes Estrutu- ras (1-E), (1-F), (1-G), (1-H):
~N
(1-E} n--Fl
~N ou ~N
( 1-G) (l-HJ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R2 é hidrogênio, halo, C1. 6 alcóxi, C 1_6 alquil, ou R 2 e R 3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R 3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C1-6 alquil, C1_6 alcóxi, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R4 é hidrogênio, heteroaril, heterociclil, -C(=O)N(R 5R6), -N(R 7 )C(=O)R 8 , -N(R 9 R10 ), C 1_6 alquil, C1_6 alcóxi, -S(=0)2R 20 , ou R4 e R1 1 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R2o é hidrogênio ou C1.6 alquil, C1-6 alcóxi, ou -N(Rd(R 14); R1 1 é hidrogênio, halo, ciano, C1. 6 alquil, C1.6 alcóxi, -N(R 13 R 14 ), CF 3, -OCF 3, - S(=0)2R 20 , R4 e R 11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para for- 1O mar um heteroaril, ou R 11 e R 12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados jun- tos para formar um heteroaril; R 12 é hidrogênio, halo, ciano, C1. 6 alquil, C1-6 alcóxi, -N(R 13 R14 ), CF 3, -OCF 3, - S(=0)2R 20 , ou R11 e R12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; Rs, R5, R1, R8 , Rg R1o, R13, e R14 são, cada um, independentemente H, C 1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, ou -N(R 15 R16 ); e R1s e R15 são, cada um, independentemente H, C1-6 alquil, cicloalquil, aril, heteroci- clil, heteroaril, ou alquilamino.
Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (I) têm uma das seguintes Estrutu- ras (1-1), (1-J), ou (1-K):
{l-li 11--.1)
ií-K l ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X e Y são, cada um, independentemente CR ou NR', em que R é H ou C1_6 alquil e R' é H, C 1_6 alquil, ou está ausente; R1 é hidrogênio, ciano, halo, C1-6 alquil, C1_6 alcóxi, -C(=O)N(R13)(R 14 ), - (CH2)qC(=O)N(R13)(R 14 ), CF 3, -OCF3, ou -S(=0)2R2o; q é O, 1, 2, 3, ou 4; Rzo é hidrogênio ou C1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, ou -N(Rn)(R 14)·,
R2 é hidrogênio, halo, C1_6 alcóxi, C1_6 alquil, ou R2 e R 3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C 1_6 alquil, C1_6 alcóxi, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R 11 é hidrogênio, halo, ciano, C 1_6 alquil, C1_6 alcóxi, -N(R13R14), CF3, -OCF3, ou - S(=O) zRzo; R5, R6, R7 , R8 , R9 e R 10 , são, cada um, independentemente H, C1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, ou -N(R 1sR 16); e R15 e R16 são, cada um, independentemente H, C1-6 alquil, cicloalquil, aril, heteroci- 1O clil, heteroaril, ou alquilamino.
Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (I) têm uma das seguintes Estrutu- ras (1-L) ou (I-M):
ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X e Y são, cada um, independentemente CR ou NR', em que R é H ou C1_6 alquil e R' é H, C1-6 alquil, ou está ausente; R4 é hidrogênio, heteroaril, heterociclil, -C(=O)N(RsR 6), -N(R 7 )C(=O)R 8 , -N(R 9 R 10 ), C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, -S(=O)zR 20 , ou R4 e R 11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R20 é hidrogênio ou C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, ou -N(Rn)(R 14); R 11 é hidrogênio, halo, ciano, C1_6 alquil, C1-6 alcóxi, -N(R 13 R14 ), CF 3, -OCF 3 , -S(=O)zR 20 , ou R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados jun- tos para formar um heteroaril; R5, R6 , R7 , R8 , Re e R 10 são, cada um, independentemente H, C1_ 6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, ou -N(R 1sR 16); e R15 e R16 são, cada um, independentemente H, C1_6 alquil, cicloalquil, aril, heteroci- clil, heteroaril, ou alquilamino.
Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (I) têm uma das seguintes Estrutu- ras (1-N) ou (1-0):
o~N ;.-- I ~o o HN~N )l)
ou
(1-N)
CN~N ~I o o HN~N )l)
(l-O) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (I) têm a seguinte Estrutura (1-P):
~N n-Pl 5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R2 é hidrogênio, halo, C1_6 alcóxi, C1.6 alquil, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R4 é hidrogênio, heteroaril, heterociclil, -C(=O)N(R 5 R6), -N(R 7 )C(=O)R 8 , -N(R 9 R 10), C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, -S(=OhR2o, ou R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R2o é hidrogênio ou C1_6 alquil, C1_6 alcóxi, ou -N(Rd(R 14 ); R11 é hidrogênio, halo, ciano, C1-6 alquil, C1. 6 alcóxi, -N(R 13 R14 ), CF 3 , -OCF 3 , -
S(=0)2R 20 , R4 e R 11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para for- mar um heteroaril, ou R 11 e R 12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados jun-
tos para formar um heteroaril; R12 é hidrogênio, halo, ciano, C1-s alquil, C1-s alcóxi, -N(R13R14), CF3, -OCF3, - S(=0)2R 20 , ou R11 e R12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R5, R6, R7 , R8 , R9 R10 , R13 , e R14 são, cada um, independentemente H, C1_6 alquil, ci- cloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, ou -N(R 15 R16 ); e R 15 e R 16 são, cada um, independentemente H, C1_6 alquil, cicloalquil, aril, heteroci- clil, heteroaril, ou alquilamino.
Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (I) têm uma das seguintes Estrutu- 1O ras (1-Q), (1-R), ou (1-S):
CI-H_)
(f.S;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (I) têm a seguinte Estrutura (I-T):
!l·-T} ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X, Y, e Z são, cada um, independentemente CR ou NR', em que R é H ou C 1_6 alquil e R' é H, C 16 alquil, ou está ausente;
R1 é hidrogênio, ciano, halo, C1-s alquil, C 1_6 alcóxi, -C(=O)N(R13)(R14), - (CH 2)qC(=O)N(R13)(R14), CF3, -OCF3, ou -S(=OhR2o; q é O, 1, 2, 3, ou 4; R20 é hidrogênio ou C1-s alquil, C1-s alcóxi, ou -N(R13)(R14); R2 é hidrogênio, halo, C1_s alcóxi, C1-s alquil, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C1-s alquil, C1_6 alcóxi, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R4 é hidrogênio, heteroaril, heterociclil, -C(=O)N(R 5R6 ), -N(R 7)C(=O)R 8 , -N(R 9 R 10), C1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, -S(=0)2R 20 , ou R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R 11 é hidrogênio, halo, ciano, C1-e alquil, C1-e alcóxi, -N(R13R 14 ), CF 3, -OCF 3, -S(=0)2R 20 , R4 e R 11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril, ou R11 e R 12 realizados juntos com os átomos aos quais são liga- dos juntos para formar um heteroaril; R 12 é hidrogênio, halo, ciano, C1-e alquil, C1-e alcóxi, -N(R 13R 14 ), CF3, -OCF 3, - S(=0)2R 20 , ou R 11 e R 12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; Rs, R6, R7 , Rs, Rg, R10, R13, e R14 são, cada um, independentemente H, C1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, ou -N(R 15 R 16 ); e R 15 e R 16 são, cada um, independentemente H, C1_e alquil, cicloalquil, aril, heteroci- clil, heteroaril, ou alquilamino. Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (I) têm a seguinte Estrutura (1-U):
H
YN N I 'Oyo 0 HX:i'rxH~ IU O Me (I·UI ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (I) têm uma das seguintes Estrutu- ras (1-V): (!-V)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X, Y, e Z são, cada um, independentemente CR ou NR', em que R é H ou C1_6 alquil e R' é H, C 1 _6 alquil, ou está ausente; R1 é hidrogênio, ciano, halo, C1-s alquil, C1-s alcóxi, -C(=O)N(Rn)(R1 4), - (CH2)qC(=O)N(Rd(R14), CF3, -OCF3, ou -S(=OhR2o; q é O, 1, 2, 3, ou 4; R20 é hidrogênio ou C1-s alquil, C1-s alcóxi, ou -N(Rn)(R14); R2 é hidrogênio, halo, C1.6 alcóxi, C1-s alquil, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C1-s alquil, C1_6 alcóxi, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R4 é hidrogênio, heteroaril, heterociclil, -C(=O)N(R 5R6), -N(R 7 )C(=O)R 8 , -N(R 9 R 10 ), C 1_6 alquil, C1_6 alcóxi, -S(=0)2R 20 , ou R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R11 é hidrogênio, halo, ciano, C1-s alquil, C1-s alcóxi, -N(R13R 14 ), CF 3, -OCF 3, - S(=0)2R 2o, R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para for- mar um heteroaril, ou R 11 e R 12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados jun- tos para formar um heteroaril; R12 é hidrogênio, halo, ciano, C1-s alquil, C1-s alcóxi, -N(R 13 R14 ), CF 3, -OCF 3, - S(=0}2R 20 , ou R11 e R12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R5, R6, Ry, Rs, R9 , R 10 , R13, e R14 são, cada um, independentemente H, C 1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, ou -N(R 15 R 16 ); e R1 5 e R16 são, cada um, independentemente H, C1-s alquil, cicloalquil, aril, heteroci- clil, heteroaril, ou alquilamino. Em certos aspectos, o composto de Estrutura (I) tem a seguinte Estrutura (1-W):
H yN N I 'Oyo 0 HN~N _)L) (l-Vil ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (I) têm uma das seguintes Estrutu- ras (1-X), (1- Y), (1-Z), (1-AA), (1-AB), (1-AC), (1-AD), (1-AF), (1-AG), ou (1-AH):
~ N, o NO:~N )-lJ H íT-Y)
F (1-Zl OYN~ "'- 0yo o HN~N ~~)
N (l-A A)
H "v--N N I 'Oyo 0 HN~N h~ ~N o'OyN ~I o o HN~N ~~ ~N (l-A(') (1-AF) {l-AF)
H O 'l~pX{~ "-"r-.J ou (l-i\Ci) ç?r)cfc:t~~ >-NH ~ ~N 11-MTi ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Compostos de Estrutura (11) Em vários aspectos, a presente descrição fornece os compostos de Estrutura (11):
(! l)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X, Y, e Z são, cada um, independentemente CR ou NR', em que R é H ou C 1_6 alquil e R' é H, C 1_6 alquil, ou está ausente; L e D são, cada um, independentemente C ou N; 5 R1 é hidrogênio, ciano, halo, C1_ 6 alquil, C 1_6 alcóxi, -C(=O)N(R 13 )(R 14 ), -(CH2)qC(=O)N(Rn)(R14), CF3, -OCF3, ou -S(=O) 2R2o; q é O, 1, 2, 3, ou 4;
R20 é hidrogênio ou C 1_6 alquil, C1_6 alcóxi, ou -N(Rn)(R 14 ); R2 é hidrogênio, halo, C1-6 alcóxi, C 1_6 alquil, ou R2 e R3 realizados juntos com os 1O átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R4 é hidrogênio, heteroaril, heterociclil, -C(=O)N(R 5R6), -N(R 7 )C(=O)R 8 , -N(R 9 R10 ), C1_ 6 alquil, C1_6 alcóxi, -S(=0)2R2o, ou R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R11 é hidrogênio, halo, ciano, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, -N(R1 3R14), CF 3, -OCF 3, - S(=0)2R 20 , R4 e R 11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para for- mar um heteroaril, ou R 11 e R12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados jun- tos para formar um heteroaril; R1 2 é hidrogênio, halo, ciano, C1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, -N(R 13 R 14 ), CF 3, -OCF 3, - S(=0)2R 20 , ou R11 e R12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; Rs, R5, R?, Rs, Rg, R10, R13, e R14 são, cada um, independentemente H, C1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, ou -N(R 15 R 16 ); R 15 e R1 6 são, cada um, independentemente H, C1_6 alquil, cicloalquil, aril, heteroci- clil, heteroaril, ou alquilamino; R 16 e R 17 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil ou podem opcio- nalmente ser ligados juntos para formar uma ligação; n é 1 ou 2; e m é O ou 1. Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (11) têm a seguinte Estrutura (11-A):
~N
(li-A; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X, Y, e Z são, cada um, independentemente CR ou NR', em que R é H ou C 1_6 alquil e R' é H, C 1_6 alquil, ou está ausente; R2 é hidrogênio, halo, C1-s alcóxi, C1-s alquil, ou R2 e R3 realizados juntos com os 5 átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C1-s alquil, C1_6 alcóxi, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R4 é hidrogênio, heteroaril, heterociclil, -C(=O)N(R 5 R6 ), -N(R 7 )C(=O)R 8 , -N(R 9 R 10 ), C 1_6 alquil, C1_6 alcóxi, -S(=0)2R 20 , ou R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais 1O são ligados juntos para formar um heteroaril; R20 é hidrogênio ou C 1_s alquil, C1-s alcóxi, ou -N(R13)(R14); R11 é hidrogênio, halo, ciano, C1-s alquil, C1-s alcóxi, -N(R13R14), CF 3, -OCF 3, - S(=0) 2R20 , R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para for- mar um heteroaril, ou R 11 e R 12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados jun- tos para formar um heteroaril; R12 é hidrogênio, halo, ciano, C1-s alquil, C1-s alcóxi, -N(R 13 R14 ), CF 3, -OCF 3, - S(=0) 2R20 , ou R11 e R12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R5 , R6 , R7 , R8 , R9 , R 10 , R13, e R14 são, cada um, independentemente H, C 1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, ou -N(R1sR1s); e R1s e R1s são, cada um, independentemente H, C1s alquil, cicloalquil, aril, heteroci- clil, heteroaril, ou alquilamino.
Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (11) têm a seguinte Estrutura (11-B): !"..] -, ~~\ R,~rr·: I . ~" R, p,., -:.X 1_, yÇ " ,R':1 Y h-
(ll-B) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
X e Y são, cada um, independentemente CR ou NR', em que R é H ou C1_6 alquil e R' é H, C 1_6 alquil, ou está ausente; R2 é hidrogênio, halo, C 1_s alcóxi, C 1_s alquil, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R 3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R4 é hidrogênio, heteroaril, heterociclil, -C(=O)N(R 5R6), -N(R?)C(=O)R 8 , -N(R 9 R 10 ), C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, -S(=0)2R2 0, ou R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; 1O R20 é hidrogênio ou C 1_s alquil, C1_6 alcóxi, ou -N(Rn)(R14); R 11 é hidrogênio, halo, ciano, C 1_s alquil, C1-s alcóxi, -N(R13R14), CF3, -OCF3, - S(=0)2R 20 , ou R4 e R 11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R5, R6, R7 , R8 , R 9 , e R 10 são, cada um, independentemente H, C 1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, ou -N(R 15 R 16 ); e R 15 e R 16 são, cada um, independentemente H, C 1_6 alquil, cicloalquil, aril, heteroci- clil, heteroaril, ou alquilamino.
Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (11) têm uma das seguintes Estrutu- ras (11-C), (11-D), ou (11-E):
íll-1 ))
{ II--I.)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X e Y são, cada um, independentemente CR ou NR', em que R é H ou C 1_6 alquil e R' é H, C1_6 alquil, ou está ausente; R2 é hidrogênio, halo, C 1_6 alcóxi, C 1_6 alquil, ou R2 e R 3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R11 é hidrogênio, halo, ciano, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, -N(R13R1 4), CF 3, -OCF 3, ou - S(=0)2R2o;
R 20 é hidrogênio ou C 1_6 alquil, C1_6 alcóxi, ou -N(Rd(R 14); R 5, R 6, R 7 , R 8 , R 9 e R 10 são, cada um, independentemente H, C 1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, ou -N(R 15 R 16); e R 15 e R 16 são, cada um, independentemente H, C 1_6 alquil, cicloalquil, aril, heteroci- clil, heteroaril, ou alquilamino. Em certos aspectos, o composto de Estrutura (11) tem a seguinte Estrutura (11-F):
H yN N I ~o N-N 1 HN)Ct·} I~ '" h íH··F) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Compostos de Estrutura (111) Em vários aspectos, a presente descrição fornece os compostos de Estrutura (111): R4 O (,\~ Jl N~R-7 R11- .. -~ ........_, - ~ I~R3 ?{yJ.X ( n °-R- 9 R12 m R1s (ill) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X, Y, e Z são, cada um, independentemente CR ou NR', em que R é H ou C 1_6 alquil e R' é H, C1-6 alquil, ou está ausente; Q é C ou N; R 3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C 1_6 alquil, C1-6 alcóxi, ou se Q for N R 3 está ausente; R 4 é hidrogênio, heteroaril, heterociclil, -C(=O)N(R 5R6), -N(R 7 )C(=O)R 8 , -N(RgR 10 ), C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, -S(=OhRzo, ou R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R 20 é hidrogênio ou C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, ou -N(R13)(R14); R 11 é hidrogênio, halo, ciano, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, -N(R 13 R 14), CF 3, -OCF 3, - S(=O)zR 20 , R 4 e R 11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para for- mar um heteroaril, ou R 11 e R 12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados jun- tos para formar um heteroaril; R 12 é hidrogênio, halo, ciano, C1-s alquil, C1-6 alcóxi, -N(R 13 R 14), CF 3, -OCF 3, - S(=OhR 20 , ou R 11 e R 12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R5, R6 , R 7 , R8 , Rg, R 10 , R 13 , e R 14 são, cada um, independentemente H, C1_ 6 alquil,
cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, ou -N(R1sR16); R 15 e R 16 são, cada um, independentemente H, C 1_6 alquil, cicloalquil, aril, heteroci- clil, heteroaril, ou alquilamino; R 17 e R 18 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil ou podem opcio- nalmente ser ligados juntos para formar uma ligação; R 19 é aril, heteroaril, cicloalquil, ou heterociclil; n é O, 1, ou 2; e m é O ou 1. Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (111) têm uma das seguintes Estru- turas (111-A), (111-B), ou (111-C):
ou ll I 1-i\ l
(Ill·Ci ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X e Y são, cada um, independentemente CR ou NR', em que R é H ou C1_ 6 alquil e R' é H, C 1_6 alquil, ou está ausente; R 3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C 1_6 alquil, ou C1_ 6alcóxi; R 4 é hidrogênio, heteroaril, heterociclil, -C(=O)N(RsRB), -N(R?)C(=O)R 8, -N(R 9R 10 ), C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, -S(=0)2R2 0 , ou R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R 11 é hidrogênio, halo, ciano, C1_ 6 alquil, C1-6 alcóxi, -N(R 13 R 14), CF 3 , -OCF 3 , -
S(=0)2R 20 , ou R4 e R 11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R 5, R6, R 7 , R8, R9, e R1o são, cada um, independentemente H, C 1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, ou -N(R 1sR 16 ); e R 15 e R 16 são, cada um, independentemente H, C 1_6 alquil, cicloalquil, aril, heteroci- clil, heteroaril, ou alquilamino.
Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (111) têm uma das seguintes Estru- turas (111-D), (111-E), ou (111-F):
(!li-i))
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Compostos de Estrutura (IV) Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (IV) têm uma das seguintes Estru- turas (IV-A), (IV-8), ou (IV-C):
ou !iV·Ai {f\/--Til
(IV-C)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L1 , L2 , L3 , L 4, e A são, cada um, independentemente CH ou N; R1 é hidrogênio, ciano, halo, C 1_6 alquil, C1-6 alcóxi, -C(=O)N(R13)(R 14 ), - (CH 2)qC(=O)N(R13)(R1 4), CF3, -OCF3, ou -S(=0)2R2o; q é O, 1, 2, 3, ou 4; R 20 é hidrogênio ou C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, ou -N(R13)(R1 4); R 2 é hidrogênio, halo, C1_ 6alcóxi, ou C1-6 alquil; R 3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C 1_6 alquil, ou C1_6 alcóxi;
R 21 e R 22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, C 1_6 alquil, C 16 alcóxi, CF 3, -OCF3, ou -S{=0}2R2o; R 23 é hidrogênio, -N(Rd(R 14), C 1_6 alquil, C 1 6 alcóxi, está ausente se L 1 for N, ou
R 23 e R 24 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um he- terociclil, heteroaril, ou cicloalquil; R 24 é hidrogênio, -N(R13)(R14), C1-e alquil, C1-e alcóxi, -(C1-ealcóxi)(heterociclil), hete- rociclil, ou R 23 e R 24 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para for- mar um heterociclil, heteroaril, ou cicloalquil; R 26 é hidrogênio, heteroaril, heterocicil, -N(Rn)(R 14), ou -S(=0) 2R20 ; R1 3 e R 14 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(R1sR1e), ou -S(=OhR 20 ; R25 é hidrogênio, C1_ 6 alquil, ou C1-e alcóxi; e R1 5 e R 1e são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-e alquil, C 1_6 alcóxi, ciclo- alquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino.
Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (IV) têm uma das seguintes Estru- turas (IV-O) e (IV-E):
(j\.'.[)) {lV-E}
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
R 1 é hidrogênio, ciano, halo, C1. 6 alquil, C1_ 6 alcóxi,-C(=O)N(Rn)(R 14 ), -(CHz)qC(=O)N(Rn)(R14), CF3, -OCF3, ou -S(=OhRzo; q é O, 1, 2, 3, ou 4; R 20 é hidrogênio ou C1-e alquil, C1-e alcóxi, ou -N(Rn)(R14); R2 é hidrogênio, halo, C 1.6 alcóxi, ou C 1_e alquil; R 3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C 1_6 alquil, ou C 1_6alcóxi; R 21 e R 22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, CF3, -OCF 3, ou -S(=OhRzo; R 26 é hidrogênio, heteroaril, heterocicil, -N(Rd(R14), ou -S(=O) 2R20 ; R 13 e R 14 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(R 1sR1 6), ou -S(=O)zR 20 ; R 25 é hidrogênio, C 1_6 alquil, ou C 1_6 alcóxi; e R1 5 e R 1e são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, ciclo- alquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino.
Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (IV) têm uma das seguintes Estru- turas (IV-F) e (IV-G):
íl V-G;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é hidrogênio, ciano, halo, C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, -C(=O)N(R13)(R 14), - (CH2)qC(=O)N(R13)(R14), CF3, -OCF3, ou -S(=OhR2o; q é O, 1, 2, 3, ou 4; R20 é hidrogênio ou C 1_6 alquil, C1_6 alcóxi, ou -N(R13)(R14); R2 é hidrogênio, halo, C1_6 alcóxi, ou C1_6 alquil; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C1_6 alquil, ou C1_6 alcóxi; R21 e R 22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, CF 3, -OCF 3, ou -S(=O) 2R2o; R 13 e R 14 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(R 1sR1 6), ou -S(=0)2R 20 ; R25 é hidrogênio, C 1_6 alquil, ou C1-6 alcóxi; R 15 e R 16 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, ciclo- alquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino; sé O, 1, ou 2; Ls é CH 2, NH, S, ou O; L6 é CH ou N; R 27 é hidrogênio, -C(=O)R', -S(=0)2R 20 ; R28 é hidrogênio, -C(=O)R', -S(=O) 2R20 , ou está ausente se L6 for O; e R" é hidrogênio, C 1_6 alquil, C1_6 alcóxi, -C(=O)N(R13)(R 14 ), ou -N(R13)(R 14 ). Em certos aspectos de Estrutura (IV), R1 é hidrogênio, ciano, C1_6 alquil, C1_6 alcóxi, ou -C(=O)N(R13)(R14). Em certos aspectos de Estrutura (IV), R 1 é ciano.
Em certos aspectos de Estrutura (IV), R2 é hidrogênio ou halo; R 2 é hidrogênio.
Em certos aspectos de Estrutura (IV), R3 é hidrogênio.
Em certos aspectos de Estrutura (IV), R21 e R2 2 são, cada um, independentemente hidrogênio ou c1-6 alquil.
Em certos aspectos de Estrutura (IV), R21 e R2 2 são, cada um, independentemente c1-6 alquil.
Em certos aspectos de Estrutura (IV), R25 é hidrogênio.
Em certos aspectos de Estrutura (IV), L2 é N.
Em certos aspectos de Estrutura (IV), L 1 é CH.
Em certos aspectos de Estrutura (IV), L3 é CH.
Em certos aspectos de Estrutura (IV), L4 é CH.
Em certos aspectos de Estrutura (IV), A é N Em certos aspectos de Estrutura (IV), A é CH.
Em certos aspectos de Estrutura (IV), R26 é heterociclil.
Em certos aspectos de Estrutura (IV), R24 é -N(Rd(R 14 ). Em certos aspectos de Estrutura (IV), L5 e L6 são, cada um, independentemente N.
Em certos aspectos de Estrutura (IV), sé 1. Em certos aspectos de Estrutura (IV), sé O.
Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (IV) têm uma das seguintes Estru- turas (IV-H), (IV-I), (IV-J), (IV-K), (IV-L), (IV-M), (IV-N), ou (IV-O):
<IV-H! (IV-I!
(I V -L.l \IV -tvn
(!\ !\)
~N
OV··O)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Compostos de Estrutura (V) Em vários aspectos, a presente descrição fornece os compostos de Estrutura (V):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
5 L7 é N ou O, em que R 30 está ausente se L7 for O; A é CH ou N; R1 é hidrogênio, ciano, halo, C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, -C(=O)N(R13)(R 14 ), - (CH 2)qC(=O)N(R13)(R 14), CF3, -OCF3, ou -S(=OhR2o; q é O, 1, 2, 3, ou 4; R 20 é hidrogênio ou C1-6 alquil, C 1_6 alcóxi, ou -N(R13)(R1 4); R 2 é hidrogênio, halo, C 1_6 alcóxi, ou C 1_6 alquil; R 3 é halo, C 1 _6 alquil, ou C1_ 6 alcóxi; R 21 e R 22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, CF 3, -OCF3, ou -S(=0)2R2o: R 29 e R 30 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 16 alquil, C 1_6 alcóxi, hi- droxialquil, heteroaril, heterociclil, -N(R15R1s), -C(=O)R46, -R4sC(=O)R 47, ou R 29 e R 30 reali- zados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril ou hete- rociclil, em que R 30 está ausente se L7 for O;
R46 e R47 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, -N(R 15 R 16 ), ou -S(=O) 2R 20 ; R48 é alquil ou está ausente; R 31 é hidrogênio, C 1_6 alquil, ou C 1_6 alcóxi;
R 13 e R14 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(R1sR 16 ), ou -S(=O) 2R20 ; R 15 e R 16 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino; e vé o ou 1. Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (V) têm uma das seguintes Estrutu- ras (V-A), (V-B), (V-C), ou (V-D):
(V-:\) tV--Bl ou '' 1 ' (_">)"
(\--C) (V-D}
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é hidrogênio, ciano, halo, C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, -C(=O)N(Rn)(R 14 ), - 1O (CH2)qC(=O)N(Rn)(R 14), CF3, -OCF3, ou -S(=O) 2R2o; q é O, 1, 2, 3, ou 4; R20 é hidrogênio ou C16 alquil, C1-6 alcóxi, ou -N(Rn)(R14); R2 é hidrogênio, halo, C 1_6 alcóxi, ou C1-6 alquil; R 3 é halo, C1s alquil, ou C1-s alcóxi; R 21 e R22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, CF 3, -OCF3, ou -S(=O) 2R2o; R 30 é hidrogênio, C 1_6 alquil, C1-6 alcóxi, hidroxialquil, heteroaril, heterociclil, - (R1sR 16 ), -C(=O)R4s, ou -R4sC(=O)R47, em que R3o está ausente se L1 for O; R46 e R47 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, -N(R1sR15), ou -S(=O) 2R20 ; R48 é alquil ou está ausente; R 31 é hidrogênio, C1-6 alquil, ou C16 alcóxi;
R13 e R14 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(R 15 R 16 ), ou -S(=0) 2R20 ; R 15 e R 16 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino; 5 L8 , L9 , e L10 são, cada um, independentemente CH 2, NH, ou O; L11 e L12 são, cada um, independentemente CH ou N; R32 e R33 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-6 alquil, C1_6 alcóxi, - S(=O) 2R20 , -C(=O)R 46 , hidroxialquil, hidroxil, ou estão ausentes; u é O, 1, ou 2; e t é O, 1, ou 2. Em certos aspectos de Estrutura (V), L7 é N.
Em certos aspectos de Estrutura (V), L7 é O.
Em certos aspectos de Estrutura (V), A é N.
Em certos aspectos de Estrutura (V), A é CH.
Em certos aspectos de Estrutura (V), R1 é hidrogênio, ciano, C 1_6 alquil, C1_6 alcóxi, ou -C(=O)N(R13)(R14). Em certos aspectos de Estrutura (V), R 1 é ciano.
Em certos aspectos de Estrutura (V), R2 é hidrogênio ou halo.
Em certos aspectos de Estrutura (V), R2 é hidrogênio.
Em certos aspectos de Estrutura (V), R3 é flúor.
Em certos aspectos de Estrutura (V), R2 1 e R22 são, cada um, independentemente hidrogênio ou c1-6 alquil.
Em certos aspectos de Estrutura (V), R21 e R22 são, cada um, independentemente c1-6 alquil.
Em certos aspectos de Estrutura (V), R31 é hidrogênio.
Em certos aspectos de Estrutura (V), R30 é hidrogênio.
Em certos aspectos de Estrutura (V), L8 é O.
Em certos aspectos de Estrutura (V), L9 é O.
Em certos aspectos de Estrutura (V), L10 é O e L1 1 é N.
Em certos aspectos de Estrutura (V), L12 é N.
Em certos aspectos de Estrutura (V), R32 e R33 são, cada um, independentemente hidrogênio.
Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (V) têm uma das seguintes Estrutu- ras V-1, V-J, V-K, V-L, V-M, V-N, ou V-0:
(V-.JJ
(\'-Kl i\-L)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Compostos de Estrutura (VI) Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (VI) têm uma das seguintes Estru- turas (VI-A) ou (VI-B):
\Vi-\; (VI-U;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
l 13, l14, L1s, e A são, cada um, independentemente CH ou N; R1 é hidrogênio, ciano, halo, C1-6 alquil, C 1_6 alcóxi, -C(=O)N(R13)(R14), - (CH 2)qC(=O)N(R13)(R 14 ), CF3, -OCF3, ou -S(=OhR2o; q é O, 1, 2, 3, ou 4; 5 R 20 é hidrogênio ou C1-s alquil, C 1_6 alcóxi, ou -N(R13)(R 14); R 2 é hidrogênio, halo, C1_ 6 alcóxi, ou C1_6 alquil; R 3 é halo, C1_6 alquil, ou C1-s alcóxi; R 21 e R 22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, CF 3, -OCF3, ou -S(=0)2R2o; R 34 é hidrogênio, C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, cicloalquil, hidroxil, hidroxialquil, aril, hetero- ciclil, heteroaril, alquilamino, CF3, -OCF3, -S(=OhR2o, ou -N(R1 5R 16); R 35 é hidrogênio, C 1_6 alquil, ou C 1_6 alcóxi; R 36 é hidrogênio, C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, -N(R 15 R 16 ), heterociclil, ou heteroaril; R 13 e R 14 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(R 15 R1 6), ou -S(=0)2R 20 ; e R 15 e R 16 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, ciclo- alquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino.
Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (VI) têm uma das seguintes Estru- turas (VI-C) ou (VI-O): (VI-C; ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é hidrogênio, ciano, halo, C1-6 alquil, C 1_6 alcóxi, -C(=O)N(R13)(R 14 ), - (CH 2)qC(=O)N(Rd(R 14 ), CF 3, -OCF3, ou -S(=OhR2o; q é O, 1, 2, 3, ou 4; R 20 é hidrogênio ou C1-6 alquil, C1-s alcóxi, ou -N(Rn)(R14); R 2 é hidrogênio, halo, C1_ 6 alcóxi, ou C1-6 alquil; R 3 é halo, C 1_6 alquil, ou C 1_6alcóxi; R 21 e R 22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, CF 3, -OCF3, ou -S(=OhR2o; R 35 é hidrogênio, C1_ 6 alquil, ou C1s alcóxi; R 36 é hidrogênio, C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, -N(R 15 R15), heterociclil, ou heteroaril; R 13 e R 14 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1_ 6 alquil, cicloalquil, aril,
heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(R 15 R 16 ), ou -S(=0)2R 20 ; R1s e R16 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-6 alquil, C1. 6 alcóxi, ciclo- alquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino; e R 37 e R 38 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1.6 alquil, C 1_6 alcóxi, hi- 5 droxialquil, heteroaril, heterociclil, ou R 37 e R3 8 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril ou heterociclil.
Em certos aspectos de Estrutura (VI), R 1 é hidrogênio, ciano, C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, ou -C(=O)N(Rn)(R14). Em certos aspectos de Estrutura (VI), R 1é ciano.
Em certos aspectos de Estrutura (VI), R2 é hidrogênio ou halo.
Em certos aspectos de Estrutura (VI), R2 é hidrogênio.
Em certos aspectos de Estrutura (VI), R3 é flúor.
Em certos aspectos de Estrutura (VI), R 2 1 e R22 são, cada um, independentemente hidrogênio ou c1-6 alquil.
Em certos aspectos de Estrutura (VI), R2 1 e R22 são, cada um, independentemente c1-6 alquil.
Em certos aspectos de Estrutura (VI), R 35 é hidrogênio.
Em certos aspectos de Estrutura (VI), R34 é heteroaril; Em certos aspectos de Estrutura (VI), R34 é tienil, pirril, furil, piridil, pirimidil, pirazinil, pirazolil, oxazolil, isoxazolil, imidazolil, tiazolil, piranil, tetrazolil, pirrolil, pirrolinil, piridazinil, triazolil, indolil, isoindolil, indolizinil, benzimidazolil, quinolil, isoquinolil, indazolil, benzo- triazolil, tetrazolopiridazinil, oxadiazolil, benzoxazolil, benzoxadiazolil, tiadiazolil, benzoti- azolil, ou benzotiadiazolil.
Em certos aspectos de Estrutura (VI), L 13 é N.
Em certos aspectos de Estrutura (VI), L14 e L15 são, cada um, independentemente CH.
Em certos aspectos de Estrutura (VI), A é N.
Em certos aspectos de Estrutura (VI), A é CH.
Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (VI) têm uma das seguintes Estru- turas (VI-E), (VI-F), (VI-G), (VI-H), ou (VI-l):
ol ~N'OyN ~I o o HN~N ~ ~N
1Vl-EJ
(Vi-F) (Vi-G) ou
H
YN I 'üyo
N 0 ""~~ N i\! 1-l} ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em vários aspectos, a presente descrição fornece os compostos de Estrutura (VI-J): R1 R2 (Vl-J) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que·.
R1 é H, -CN, halogênio, C1-C 14 alquil reto ou ramificado, -O-(C 3-C 5 cicloalquil), -O-(C 1-C 14 alquil reto ou ramificado) em que: o C3-C 5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitrogênio; e 1 quando R não é H, -CN ou halogênio, o mesmo é opcionalmente substituído com um ou mais halogênios; cada R2 é independentemente H, halogênio ou C1-C 4 alquil reto ou ramificado; R3 é H, -OH, ou halogênio; R 21 é ciclobutil, azetidin-1-il, ou ciclopropil; R22 é H, halogênio, ou C1-C2 alquil; 351 R 35 é -C(O)-R 351 , -C(O)-NHR 351 , -C(0)-0-R ou S(0)2R 351 ; e R351 é C 1-C 6 alquil reto ou ramificado, cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, cada um é opcionalmente substituído. 3 Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R é H ou halogênio.
Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R 1 é halogênio, -CN ou C1-C 2 haloalquil. 22 Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R é C1-C 2 alquil.
Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R21 é ciclobutil e R22 é C 1-C 2 alquil. 21 Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R é ciclobutil. 3 Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R é H ou F. 1 Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R é -CN.
Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R 1 é -CF 3. 22 Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R é H, metil ou etil. 22 Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R é H.
Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R22 é metil. 35 Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R é -C(O)-NHR 351 . 351 Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R é isopropil, isobutil, (R)-3- tetrahidrofuranil, (S)-3-tetrahidrofuranil, (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metil, (S)-(tetrahidrofuran-2- il)metil, (R)- tetrahidro-2H-piran-3-il ou (S)-tetrahidro-2H-piran-3-il. 351 Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R é (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metil ou (S)- (tetrahidrofuran-2-il)metil.
Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R 1 é -CN, cada R2 é H, R3 é H ou F, R21 é 35 351 351 C3-C 4 cicloalquil, R22 é H, R é -C(O)-NHR onde R é isopropil, isobutil, (R)-3- tetrahid rofuranil, (S)-3-tetrahid rofu ran iI, (R)-(tetrahid rofuran-2-il)metil, (S)-(tetrah id rofuran-2- il)metil, (R)-tetrahidro-2H-piran-3-il, ou (S)-tetrahidro-2H-piran-3-il. 35 Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R é -C(0)-0- R351 . 351 Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R é isopropil, isobutil, (R)-3- tetrahid rofuran iI, (S)-3-tetrah id rofuran iI, ( R)-(tetrah id rofu ran-2 -il)metil, (S)-(tetrahidrofuran-2- il)metil, (R)- tetrahidro-2H-piran-3-il, ou (S)-tetrahidro-2H-piran-3-il.
Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R é -CN, cada R é H, R é H ou F, R é 22 35 351 351 C 3 -C 4 cicloalquil, R é H, R é -C(O)-O-R onde R é isopropil, isobutil, (R)-3- tetrahid rofuran iI, (S)-3-tetrahid rofuran iI, (R)-(tetrahid rofu ran-2-il)metil, (S)-(tetrahid rofu ran-2- il)metil, (R)- tetrahidro-2H-piran-3-il, ou (S)-tetrahidro-2H-piran-3-il.
Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R351 é (R)-3-tetrahidrofuranil ou (S)-3- tetrahidrofuranil.
Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), os compostos têm uma estrutura selecio- nada a partir do grupo consistindo em:
e Compostos de Estrutura (VIl) Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (VIl) têm uma das seguintes Estru- turas (VIl-A) ou (VII-B):
ou (V!!-t\l ~Vli--B)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L 16 é C ou N, em que R41 está ausente se L16 for N; L17 , L18 , e A são, cada um, independentemente CH ou N;
R1 é hidrogênio, ciano, halo, C 1_6 alquil, C1. 6 alcóxi, -C(=O)N(R13)(R14), - (CH 2)qC(=O)N(R13)(R 14), CF3, -OCF3, ou -S(=0)2R2o; q é O, 1, 2, 3, ou 4; R20 é hidrogênio ou C 1_6 alquil, C1-6 alcóxi, ou -N(R13)(R14); R2 é hidrogênio, halo, C1-6 alcóxi, ou C1-6 alquil; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C 1_6 alquil, ou C 1_6 alcóxi; R 21 e R 22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, CF 3, -OCF3, ou -S(=0)2R2o; R40 , R42 , e R43 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, 1O -S(=0)2R 20 , -C(=O)R, hidroxialquil, hidroxil, -N(R 13 R1 4), ou R41 e R42 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril ou heterociclil; R41 é hidrogênio, C 1_6 alquil, C1. 6 alcóxi, -S(=0) 2R 20 , -C(=O)R, hidroxialquil, hidroxil, -N(R13)(R 14), R 41 está ausente se L16 for N, ou R41 e R42 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril ou heterociclil; R é hidrogênio, C 1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, - N(R15R15), ou -S(=0)2R2o; R 39 é hidrogênio, C1.6 alquil, ou C1-6 alcóxi; R 13 e R 14 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(R1 5R15), ou -S(=0)2R 20 ; e R 15 e R 16 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino.
Em certos aspectos de Estrutura (Vil), R 1 é hidrogênio, ciano, C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, ou -C(=O)N(R13R14). Em certos aspectos de Estrutura (Vil), R 1 é ciano.
Em certos aspectos de Estrutura (Vil), R 2 é hidrogênio ou halo.
Em certos aspectos de Estrutura (Vil), R2 é hidrogênio.
Em certos aspectos de Estrutura (Vil), R 3 é hidrogênio.
Em certos aspectos de Estrutura (Vil), R 21 e R 22 são, cada um, independentemente hidrogênio ou c1-6 alquil.
Em certos aspectos de Estrutura (Vil), R21 e R 22 são, cada um, independentemente c1-6alquil.
Em certos aspectos de Estrutura (Vil), R39 é hidrogênio.
Em certos aspectos de Estrutura (Vil), R40 é hidrogênio.
Em certos aspectos de Estrutura (Vil), L 16 é N.
Em certos aspectos de Estrutura (Vil), L 17 é N.
Em certos aspectos de Estrutura (Vil), L 18 é CH.
Em certos aspectos de Estrutura (Vil), L1 8 é N.
Em certos aspectos de Estrutura (VIl), A é N.
Em certos aspectos de Estrutura (VIl), A é CH.
Em certos aspectos de Estrutura (VIl), R4 2 é C 1_6 alquil.
Em certos aspectos de Estrutura (VIl), R4 1 é C 1_6 alquil.
Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (VIl) têm uma das seguintes Estru- turas (VIl-C) ou (VIl-O):
~N ou (VH-Cl (Vll-D)
ou a sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Compostos de Estrutura (VIII) Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (VIII) têm uma das seguintes Estru- turas (VIII-A), (VIII-B), ou (VIII-C):
ou íVIH-A;
!Vil l-C)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L 19 e A são, cada um, independentemente CH ou N;
R1 é hidrogênio, ciano, halo, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, -C(=O)N(R13)(R 14 ), - (CH 2)qC(=O)N(Rn)(R14), CF3, -OCF3, ou -S(=0)2R2o; q é O, 1, 2, 3, ou 4;
R20 é hidrogênio ou C 1_6 alquil, C1-6 alcóxi, ou -N(Rd(R14); R2 é hidrogênio, halo, C1-6 alcóxi, ou C1-6 alquil; R3é hidrogênio, hidroxil, halo, C1-6 alquil, ou C1_6 alcóxi; R21 e R22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, C 1_6 alquil, C 1_6 5 alcóxi, CF3, -OCF3, ou -S(=0)2R2o; R 39 é hidrogênio, C 1_6 alquil, ou C 1_6 alcóxi; R44 e R45 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1_6 alquil, C1_6 alcóxi, ciclo- alquil, hidroxialquil, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, -S(=0)2R 20 , -C(=O)R, ou - N(R13R14); e 1O R13 e R 14 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(R 15 R16 ), ou -S(=0)2R 20 ; e R 15 e R 16 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1_6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino. Em certos aspectos de Estrutura (VIII), R1 é hidrogênio, ciano, C 1_6 alquil, C 1_6 alcóxi, ou -C(=O)NN(R13)(R14). Em certos aspectos de Estrutura (VIII), R 1 é ciano. Em certos aspectos de Estrutura (VIII), R2 é hidrogênio ou halo. Em certos aspectos de Estrutura (VIII), R2 é hidrogênio. Em certos aspectos de Estrutura (VIII), R 3 é hidrogênio. Em certos aspectos de Estrutura (VIII), R21 e R22 são, cada um, independentemente hidrogênio ou c1-6 alquil. Em certos aspectos de Estrutura (VIII), R21 e R22 são, cada um, independentemente c1-6 alquil. Em certos aspectos de Estrutura (VIII), R39 é hidrogênio. Em certos aspectos de Estrutura (VIII), L 19 é N. Em certos aspectos de Estrutura (VIII), A é N. Em certos aspectos de Estrutura (VIII), A é CH. Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (VIII) têm a seguinte Estrutura (VIII- D): HN~~ AY o ":c?~ 1"':: ~ ~ N.
(Vli!-Di ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em vários aspectos, compostos de fórmula IX são fornecidos: R"-\//''I o
N
H ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: 1 R é H, -CN, halogênio, C 1-C 4 alquil reto ou ramificado, -O-(C 3-C 5 cicloalquil) ou -O- (C1-C4 alquil reto ou ramificado) em que: CrC 5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitrogênio; e 1 quando R não for H, -CN ou halogênio, o mesmo é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios; 2 cada R é independentemente hidrogênio, halogênio ou C 1-C 4 alquil reto ou ramifi- cado; R 3 é H, -OH, ou halogênio; 21 R é H, halogênio, C 1-C 4 alquil reto ou ramificado, C 3-C 5 cicloalquil em que o C 3-C 5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitrogênio; 22 R é H, halogênio, ou C1-C2 alquil; 24 R é H, C 1-C 4 alquil reto ou ramificado, -(C 1-C 4 alquil)t-OH, -(C 1-C 4 alquil)t-0dC 3-C 5 cicloalquil), ou -(C 1-C 4 alquil)t-O-(C 1-C 4 alquil reto ou ramificado) em que: té o ou 1; o CrC 5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitrogênio; L é CR 23 ou N; 1 2 L é CH ou N; 1 2 pelo menos um de L ou L é N; e R 23 é H ou C 1-C 4 alquil reto ou ramificado. 24 Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R é C 1-C 4 alquil reto ou ramificado, -(C 1-C 4 alquil)t-O-(C 1-C 4 alquil reto ou ramificado) em que t é O ou 1. 21 Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R é halogênio, C 1-C 4 alquil reto ou ramifi- cado, C 3-C 5 cicloalquil em que o C3-C 5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou hete- roátomo de nitrogênio, -S(O)u-( C1-C4 alquil reto ou ramificado) em que u é O ou 2, ou - S(O)u-(C 3-C 5 cicloalquil) em que ué O ou 2; 3 Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R é H ou halogênio. 1 Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R é halogênio, -CN ou C 1-C 2 haloalquil. 1 2 Em alguns aspectos de Estrutura (IX), ambos L e L são N.
Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R21 é C 1-C 2 alquil ou C 3 -C 5 cicloalquil e R22 é C1-C2 alquil.
Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R21 é C 3 -C 5 cicloalquil e R22 é C 1-C 2 alquil.
Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R 24 é -(C 1-C 2 alquil)t-0-( C 1-C 2 alquil) em que té o ou 1. 21 22 Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R é C 3-C 5 cicloalquil, R é C 1-C 2 alquil e 24 R é C1-C2 alquil. 21 Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R é ciclobutil, R22 é C 1-C 2 alquil e R24 é C 1- c2 alquil. 21 Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R é ciclobutil. 3 Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R é H ou F. 1 Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R é -CN. 1 Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R é -CF 3 . 22 Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R é H, metil ou etil. 22 Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R é H.
Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R22 é metil. 1 Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R é -CN, cada R2 é hidrogênio, R3 é H ou F, 1 2 24 R21 é C 3 -C 4 cicloalquil, R22 é metil, L e L são N, e R é metil, etil, hidroximetil, metoximetil, 2-metoxietil. 1 2 Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R é -CN, cada R é H, R3 é H ou F, R21 é 1 2 24 C 3 -C 4 cicloalquil, R22 é meti I, L e L são N, e R é metóxi ou etóxi. 1 Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R é -CN, cada R2 é H, R3 é H ou F, R21 é 1 2 24 CrC 4 cicloalquil, R22 é metil, L é CH, L é N, e R é metil, etil, hidroximetil, metoximetil, ou 2-metoxietil. 1 Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R é -CN, cada R2 é H, R3 é H ou F, R21 é 1 2 24 C 3-C 4 cicloalquil, R22 é metil, L é N, L é CH, e R é metil, etil, hidroximetil, metoximetil, ou 2-metoxietil.
Em alguns aspectos de Estrutura (IX), os compostos têm uma estrutura selecionada a partir do grupo consistindo em: f\i-;., ('
~~i'--~~ . .' ~
I h :,-.. -.. :;: ~J
-o~r c
I :\~ ~ Ih e ~N
Em vários aspectos, os compostos de Estrutura (X) são fornecidos:
'R'\~ \ ( 'Q N
H N
I o R' R' ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R 1 é H, -CN, halogênio, C 1-C 4 alquil reto ou ramificado, -O-(C 3-C 5 cicloalquil), -O- (C1-C4 alquil reto ou ramificado) em que: o CTCs cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitrogênio; e quando R 1 não for H, -CN ou halogênio, o mesmo é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios; cada R2 é independentemente hidrogênio, halogênio ou C 1-C 4 alquil reto ou ramifi- cado; 3 R é H, -OH ou halogênio; 50 L 3 é C(R 60 ) 2, O ou NR ,· 60 cada R é independentemente H, -OH, -CN, -OdC3-C 5 cicloalquil), -O-(C 1-C 4 alquil 601 reto ou ramificado), ou -C(O)-N(R )2 em que: t é O ou 1, e o C 3-C 5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitrogênio; 50 cada R é independentemente H,-C(O)-OdC1-C 4 alquil reto ou ramificado), -C(0)- 0dC3-C5 alquil cíclico),-CTCs alquil cíclico opcionalmente contendo um oxigênio ou hetero- 501 átomo de nitrogênio, -C(O)-N(R ) 2, C 1-C 4 alquil reto ou ramificado em que: t é O ou 1, e o C 3-C 5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitrogênio; n é 1, 2 ou 3; m é 1 ou 2; R 21 é H, halogênio, C 1-C 4 alquil reto ou ramificado, C 3 -C 5 cicloalquil em que o C 3 -C 5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitrogênio; R 22 é H, halogênio, C1-C2 alquil; 26 cada R é independentemente -OH, -CN, halogênio, C 1-C 4 alquil reto ou ramifica- do, -(C 1-C 4 alquil)t-OdC 3-Cs cicloalquil), -(C1-C4 alquil)t-O-(C1-C4 alquil reto ou ramificado), - 501 C(O)-OdC1-C 4 alquil), ou -C(O)-N(R )2 em que: t é O ou 1, e o C 3-C 5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitrogênio; sé O, 1 ou 2;
cada R 601 e R501 é independentemente H ou C -C alquil reto ou ramificado; e 1 4 26 60 em que dois de R , R , R , R 50 501 e R 601 opcionalmente se juntam para formar um 26 60 50 501 501 26 60 50 anel em que dois de R , R , R , R e R podem ser dois R , dois R , dois R , dois R501 ou dois R601 . 5 Em alguns aspectos de Estrutura (X), R 21 é halogênio, C -C alquil reto ou ramifica- 1 4 do ou C 3-C 5 cicloalquil. Em alguns aspectos de Estrutura (X), R 3 é H ou halogênio. Em alguns aspectos de Estrutura (X), R1 é -CN ou C 1-C 2 haloalquil. Em alguns aspectos de Estrutura (X), R 3 é H ou F. 1 Em alguns aspectos de Estrutura (X), R é -CN. 1 Em alguns aspectos de Estrutura (X), R é -CF 3 . Em alguns aspectos de Estrutura (X), n é 1. Em alguns aspectos de Estrutura (X), n é 2. Em alguns aspectos de Estrutura (X), m é 1. Em alguns aspectos de Estrutura (X), m é 2. Em alguns aspectos de Estrutura (X), R 21 é C1-C alquil ou C -C cicloalquil e R22 é 2 3 5 C1-C2 alquil. Em alguns aspectos de Estrutura (X), R 21 é C3-C cicloalquil e R22 é C -C alquil. 5 1 2 Em alguns aspectos de Estrutura (X), n é 2, m é 1, L3 é -N-C(O)-O-(CrC 2 alquil). 3 50 50 Em alguns aspectos de Estrutura (X), L é NR ; R é C 1-C 2 alquil; R21 é ciclobutil; R22 é H ou meti!·' R3 é H·' R1 é -CN·' m é 2 e n é 1 ou 2 . Em alguns aspectos de Estrutura (X), n é 2, m é 1, L3 é O e sé O. Em alguns aspectos de Estrutura (X), R 22 é H, metil ou etil. Em alguns aspectos de Estrutura (X), R 22 é meti!. Em alguns aspectos de Estrutura (X), R 22 é H.
Em alguns aspectos de Estrutura (X), R1 é -CN, cada R2é H, R3 é H ou F, R21 é C 3- C4 cicloalq ui I, R22 é meti I, n é 2 e L3 é NR 5° onde R5° é meti I ou e til. 1 Em alguns aspectos de Estrutura (X), R é -CN, cada R2 é H, R3 é H ou F, R21 é C 3- C4 cicloalquil, R 22 é metil, n é 2 e L3 é O. Em alguns aspectos de Estrutura (X), o composto tem uma estrutura selecionada a partir do grupo consistindo em:
Em vários aspectos, os compostos de Estrutura (XI) são fornecidos: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R 1 é H, -CN, halogênio, C 1-C 4 alquil reto ou ramificado, -O-(C 3-C 5 cicloalquil), -O- (CrC4 alquil reto ou ramificado) em que: o C 3-C 5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitrogênio; e 1 quando R não for H, -CN ou halogênio, o mesmo é opcionalmente substituído com um ou mais halogênios; cada R2 é independentemente H, halogênio ou CrC 4 alquil reto ou ramificado; R3 é H, -OH, ou halogênio; R21 é ciclobutil, azetidin-1-il, ou ciclopropil; R22 é H, halogênio, C1-C2 alquil; e R351 é C 1-C 2 alquil ou CrO-( C 1 ou C2 alquil). 3 Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R é H ou halogênio. 1 Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R é halogênio, -CN ou C 1-C 2 haloalquil.
21 Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R é C3-C 4 cicloalquil e R22 é CrC 2 alquil. 21 Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R é ciclobutil e R22 é C 1-C 2 alquil. Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R21 é ciclobutil. 3 Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R é H ou F. 1 Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R é -CN. 1 Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R é -CF 3 . 22 Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R é H, meti! ou etil. 22 Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R é H. 22 Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R é meti!. 1 Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R é -CN, cada R2 é H, R 3 é H ou F, R21 é ci-
clobutil, R22 é metil e R 351 é metil ou etil. Em alguns aspectos de Estrutura (XI), o composto tem uma estrutura selecionada a partir do grupo consistindo em: o o o o ~2)c(~ N e E;)X~ ·· N.
Em certos aspectos, a presente invenção fornece os compostos tendo qualquer uma das estruturas encontradas na Tabela 1. De acordo com a presente invenção, os com- postos da Tabela 1 são inibidores de ácido graxo sintase. Sínteses de Compostos Também descritos aqui são os métodos de sintetizar os compostos da presente in- venção. Compostos da presente invenção podem ser sintetizados como indicados nos ESQUEMAS SINTÉTICOS 1-13 abaixo. Esquema 1 p ro.... , ,.-"'j ,. ; desproteção ( 'Vr
F Ar E.g .. TF/'-. :f P :: Bc.r: or I i;. F'd..-C if P Cbz R3 =OH PGCil desproteção Oi f desproteção p p ,,.,,. . . ,i-""11 (~í\r ' ..•:'-......_ desproteção em que: R" é hidrogênio ou alquil; R 1 é hidrogênio, ciano, halo, C1·C 6 alquil, CrC 6 alcóxi, -C(=O)N(R13)(R 14 ), - (CH 2 )qC(=O)N(Rd(R 14), CF3, -OCF3, ou -S(=0)2R2o; q é O, 1, 2, 3, ou 4;
R20 é hidrogênio ou CrCs alquil, C1-Cs alcóxi, ou -N(Rd(R 14 ); R 2 é hidrogênio, halo, C 1-C 6 alcóxi, ou C1-C 6 alquil; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C 1-C 6 alquil, ou C1-C 6 alcóxi; R21 e R22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, c1ano, C1-C 6 alquil, 5 C1-Cs alcóxi, CF3, -OCF3, ou -S(=0)2R2o; R 13 e R 14 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1-C 6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(R 1sR 1s), ou -S(=0)2R 20 ; R 15 e R 16 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1 -C 6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino; e R17 é hidrogênio ou aquil. Esquema 2 Br [O: Br\--R24 ---~-- HO \-Rn -< R?, por exemp o,
DMP o={ e/ou 'or Halogenação, por exemplo, se halogênio = 1: ~OH Nai0.-1 2 H2SO,, ~(~~ CH3COOH R2· Rn t 'i\c,U. ;h{IH NH~OHIH20 21fi('(XlK, ElO H l'd c. ll: Na OH Me0•1 H;O HJll\1, l>!h\. D\11 em que: R1 é hidrogênio, ciano, halo, C1-Cs alquil, C1-C 6 alcóxi, -C(=O)N(Rd(R 14),- (CH2)qC(=O)N(Rd(R14), CF3, -OCF3, ou -S(=OhR2o; q é O, 1, 2, 3, ou 4; R20 é hidrogênio ou C1-C 6 alquil, C1-C 6 alcóxi, ou -N(R13)(R 14); R 2 é hidrogênio, halo, C 1-C 6 alcóxi, ou C1-C 6 alquil;
R 3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C 1-C6 alquil, ou C 1-C 6 alcóxi; R 21 e R 22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, C 1-C 6 alquil, C1-C 6 alcóxi, CF 3, -OCF 3, ou -S(=0)2R2o; R 13 e R 14 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1-C 6 alquil, cicloalquil, aril, 5 heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(R1sR 16), ou -S(=0}2R 20 ; R 15 e R 16 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1-C 6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino; R 23 é hidrogênio, -N(R13)(R14), C1-C6 alquil, C 1-C6 alcóxi, está ausente se L 1 for N, ou R 23 e R 24 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um 1O heterociclil, heteroaril, ou cicloalquil; e R24 é hidrogênio, -N(R13)(R14), C1-C6 alquil, C1-C 6 alcóxi, -(C 1-C 6 alcó- xi)(heterociclil), heterociclil, ou R23 e R24 realizados juntos com os átomos aos quais são li- gados juntos para formar um heterociclil, heteroaril, ou cicloalquil.
Esquema 3
R., Halogenação, por HN_,..../ . exemplo, se halogênio = ( n I· o o OH ;.; .·,d lc··-".:,,~.' ~OH ___ ' ,_J~~,..__.\_.,1 "'l n-f3uli.THF· !-!L-'T_L_D_II__\-.f-)\_!1___ _ ;Y0 \_ CH_,COOH R:;1 f-</" f~;- Rn em que: LG é um grupo de partida; Nu é a nucleófilo; L2, l3, L4, e L4 são, cada um, independentemente CH ou N; R 1 é hidrogênio, ciano, halo, C1-C6 alquil, C1-C6 alcóxi, -C(=O)N(Rn)(R 14 ),- (CH2)qC(=O)N(R13)(R14), CF3, -OCF 3 , ou -S(=0)2R 20 ; q é O, 1, 2, 3, ou 4; R 20 é hidrogênio ou C 1-C6 alquil, C 1-C 6 alcóxi, ou -N(Rn)(R 14 ); R 2 é hidrogênio, halo, C 1-C 6 alcóxi, ou C 1-C 6 alquil;
R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C1-C 6 alquil, ou C 1-C 6 alcóxi; R21 e R22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, C1-C6 alquil, C 1-C 6 alcóxi, CF3, -OCF3, ou -S(=0)2R2o: R13 e R 14 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1-C 6 alquil, cicloalquil, aril, 5 heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(R1sR 16 ), ou -S(=0)2R 2o; R 15 e R 16 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C 6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino; e R 17 é hidrogênio ou alquil.
Esquema 4 o EDCI )l R2< OH em que: R1 é hidrogênio, c1ano, halo, C1-C5 alquil, C 1-C 6 alcóxi, -C(=O)N(R13)(R 14 ), - (CH2)qC(=O)N(R13)(R 14 ), CF3, -OCF 3 , ou -S(=0)2R 20 ; q é O, 1, 2, 3, ou 4; R2o é hidrogênio ou C1-C5 alquil, C1-C5 alcóxi, ou -N(R13)(R 14 ); R2 é hidrogênio, halo, C1-C 6 alcóxi, ou C1-C 6 alquil; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C 1-C6 alquil, ou C1 -C 6 alcóxi; R21 e R22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, C1-C 6 alquil, C1-C 6 alcóxi, CF3, -OCF3, ou -S(=0)2R2o: R13 e R14 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C 6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(R 15 R16 ), ou -S(=0)2R 20 ; R 15 e R16 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1-C 6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino;
R 17 é hidrogênio ou alquil; e R24 é hidrogênio, -N(Rn)(R 14 ), C1-C 6 alquil, C 1-C 6 alcóxi, -(C1-C6 alcó- xi)(heterociclil), ou heterociclil. Esquema 5 EDC, DIEA DMF o H 2 N~V1)R17 R, Trifosgene ene I " R2 ( n I RNH 2 DIEA, DCM R21 Rn // R· DBU.DMF
DIEA
DIEA em que: R1 é hidrogênio, c1ano, halo, C1-C6 alquil, C1-C 6 alcóxi, -C(=O)N(Rd(R 14), - (CH 2)qC(=O)N(Rn)(R14), CF3, -OCF3, ou -S(=0}2R2o; q é O, 1, 2, 3, ou 4; R2o é hidrogênio ou C1-C6 alquil, C1-C6 alcóxi, ou -N(R13)(R 14); R2 é hidrogênio, halo, C 1-C 6 alcóxi, ou C1-C 6 alquil; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C 1-C6 alquil, ou C1-C 6 alcóxi·,
R21 e R22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, C 1-C 6 alquil, C 1-C 6 alcóxi, CF 3, -OCF3, ou -S(=0)2R2o; R 13 e R 14 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1-C 6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(R15R15), ou -S(=OhR2 0 ; 5 R 15 e R 16 são, cada um, independentemente hidrogênio, C 1-C 6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino; R 17 é hidrogênio ou alquil; R24 é hidrogênio, -N(Rn)(R14), CrC6 alquil, C1-C 6 alcóxi, -(C 1-C 6 alcó- xi)(heterociclil), ou heterociclil; 1O R29 é hidrogênio, C 1-C 6 alquil, C 1-C 6 alcóxi, hidroxialquil, heteroaril, heterociclil, - N(R15R15), -C(=O)R46, ou -R4aC(=O)R47; R34 é hidrogênio, C 1-C 6 alquil, CrC 6 alcóxi, cicloalquil, hidroxil, hidroxialquil, aril, he- terociclil, heteroaril, alquilamino, CF3, -OCF3, -S(=OhR2o, ou -N(R1 5R16); e mO, 1, ou 2.
Esquemas 6-13 fornecem uma síntese para compostos exemplares de fórmula IX, em que: R1 é H, -CN, halogênio, C1-C 4 alquil reto ou ramificado, -O-(C 3-C 5 cicloalquil), -0-( C 1-C 4 alquil reto ou ramificado) em que: C 3-C 5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitrogênio; e quando R 1 não for H, -CN ou halogênio, o mesmo é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios; cada R2 é independentemente hidrogênio, halogênio ou C 1-C 4 alquil reto ou ramifi- cado; R 3 é H, -OH, ou halogênio; R21 é H, halogênio, C 1-C 4 alquil reto ou ramificado, C 3-C 5 cicloalquil em que o C 3-C 5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitrogênio; R22 é H, halogênio, ou C 1 -C2 alquil; 23 R é H ou C 1-C 4 alquil reto ou ramificado; e 24 R é H, C 1-C 4 alquil reto ou ramificado, -(C 1-C4 alquil)t-OH, -(CrC 4 alquil) 1 -0dC 3- C 5 cicloalquil), ou -(C 1-C4 alquil)t-O-(C1-C 4 alquil reto ou ramificado) em que: t é O ou 1; e o C 3-C 5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitrogênio.
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( ~ õw Métodos adicionais para produzir os compostos particulares de acordo com a pre- sente invenção são fornecidos nos EXEMPLOS. Um versado na técnica reconhecerá que outros compostos de estruturas podem ser feitos por modificações aos esquemas especifi- camente descritos que empregam métodos conhecidos por aqueles versados na técnica.
Exemplos adicionais podem ser encontrados na Tabela 1. Muitas dessas técnicas são bem conhecidas na técnica.
No entanto, muitas das técnicas conhecidas são elaboradas no Resumo de Métodos Sintéticos Orgânicos (V oi. 1, 1971; V oi. 2, 1974; V oi. 3, 1977; V oi. 4, 1980; V oi. 5, 1984; e V oi. 6, bem como March in 5 Advanced Organic Chemistry (1985); Comprehensive Organic Synthesis.
Selectivity, Strate- gy & Efficiency in Modern Organic Chemistry.
Em 9 Volumes (1993); Advanced Organic Chemistry Part B: Reactions and Synthesis, Second Edition (1983); Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, Second Edition (1977); Protecting
Groups in Organic Synthesis, Second Edition; and Comprehensive Organic Transformations (1999). Vias de Infecção Viral As células hospedeiras alvo inibidas pelos presentes compostos e métodos desem- penham um papel na replicação do vírus e/ou nas vias de infecção.
Segmentação de tais células hospedeiras alvo modula a replicação e/ou as vias de infecção do vírus.
Em aspec- tos preferidos, as células hospedeiras alvo identificadas estão diretamente ou indiretamente moduladas utilizando as composições da presente invenção.
A modulação de tais células hospedeiras alvo também pode ser realizada visando entidades nas vias de sinalização a montante ou a jusante das células hospedeiras alvo.
De acordo com a presente invenção, infecção viral pode ser tratada visando a via de sínteses de ácido graxo, e em particular ácido graxo sintase.
HRV é representativo de vírus que podem ser tratados de acordo com a presente invenção.
Como outros vírus, a re- plicação de HRV envolve seis fases; a transmissão, a entrada, a replicação, a biossíntese, a montagem, e saída.
Entrada ocorre por endocitose, replicação e montagem vRNP ocorre no núcleo, e o vírus embrião a partir da membrana plasmática.
No paciente infectado, o vírus tem como alvo as células epiteliais das vias respiratórias.
Os presentes compostos e méto- dos alvo e modulam pelo menos uma célula hospedeira alvo envolvida em tais vias.
Alguns vírus de muito progresso têm sido feitos na elucidação das etapas envolvi- das durante a infecção de células hospedeiras.
Por exemplo, as experiências iniciadas no início da década de 1980 mostraram que o vírus da gripe segue um programa de entrada endocítico, gradual com elementos compartilhados com outros vírus, tais como vírus alfa e vírus rabdo (Marsh e Helenius 1989; Whittaker 2006). As etapas incluem: 1) ligação inicial de ácido siálico contendo receptores de glicoconjugados em superfície celular; 2) sinaliza- ção induzida pela partícula de vírus; 3) endocitose por mecanismo celular independente de clatrina e dependente de clatrina; 4) ácido induzido, penetração mediada por hemaglutinina (HA) a partir dos endossamos finais; 5) ácido ativado, proteína de matriz e M2 (M1) depen- dente do não-revestimento de capsídeo; e, 6) transporte intra-citosólico e importação nucle- ar de vRNPs.
Estas etapas dependem da assistência a partir da célula hospedeira na forma de receptores de triagem, máquinas de formação de vesículas, regulação mediada por qui- nase, acidificação de organela, e, muito provavelmente, atividades do citoesqueleto.
A fixação da gripe à superfície das células ocorre por meio de aglutinação da subu- nidade HA 1 às glicoproteínas da superfície celular e glicolipídeos que transportam porções 5 de oligossacarídeos com resíduos de ácido siálico terminais (Skehel and Wiley, 2000). A ligação através da qual o ácido siálico é ligado ao próximo sacarídeo contribui para a especi- ficidade da espécie.
Cepas aviárias incluindo H5N1 preferem uma ligação a-(2,3) e ligação de cepas humanas a-(2,6) (Matrosovich 2006). Em células epiteliais, a aglutinação ocorre preferencialmente a microvilosidades na superfície apical, e endocitose ocorre na base des- 1O tas extensões (Matlin 1982). Se a aglutinação do receptor induz sinais que preparam a célu- la para a invasão é ainda não conhecida, mas é provavelmente porque a ativação da proteí- na quinase C e sínteses de fosfatidilinositol-3-fosfato (P13P) são necessárias para uma en- trada eficiente (Sieczkarski et ai. 2003; Whittaker 2006). lnternalização endocítica ocorre em poucos minutos após a aglutinação (Matlin 1982; Yoshimura and Ohnishi 1984). Em vírus da gripe de células de cultura de tecido faz uso de três tipos diferentes de processos celulares; 1) depressões revestidas de clatrina preexistente, 2) depressões revestidas de clatrina induzida por vírus, e 3) endocitose em vesículas sem revestimento visível (Matlin 1982; Sieczkarski and Whittaker 2002; Rust et ai. 2004). Microscopia por vídeo usando vírus fluorescentes mostrou que as partículas de vírus submetidas ao movimento rápido mediado por actina na periferia da célula seguida pela menor extremidade direcionada, transporte mediado por microtúbulos para a área perinucle- ar da célula.
Imagens de células vivas indicaram que as partículas de vírus pela primeira vez entraram em uma subpopulação de endossamos iniciais periféricos, móveis que ao carregá- los mais profundamente no citoplasma antes da penetração ocorrer (Lakadamyali et ai. 2003; Rust et ai. 2004). O processo endocítico é regulado por cinases de proteína e de lipí- deos, o proteassoma, bem como por fatores eletrônicos dependentes de ubiquitina e Rabs (Khor et ai. 2003; Whittaker 2006). A etapa de penetração da membrana é mediada pela ativação mediada pelo pH baixo do HA trimérico, metastável, e a conversão desse Tipo I de proteína de fusão viral para uma conformação competente de fusão de membrana (Maeda et ai. 1981; White et ai. 1982) . Isso ocorre em torno de 16 minutos após a internalização, e o limite de pH varia en- tre cepas na faixa de 5,0-5,6. A membrana alvo é a membrana limitante de intermediário ou endossamos posteriores.
O mecanismo de fusão tem sido extensamente estudado (Kielian and Rey, 2006). Além disso, observou-se que a própria fusão parece não exigir quaisquer componentes de células hospedeiras exceto uma membrana de bicamada de lipídeo e um sistema de acidificação funcional (Maeda et ai. 1981; White et ai. 1982). A etapa de penetra- ção é inibida por agentes tais como bases fracas lisossomotrópicas, ionóforos carboxílicos,
e inibidores da bomba de prótons (Matlin 1982; Whittaker 2006). Para permitir a importação nuclear da entrada de vRNPs, o capsídeo tem de ser desmontado.
Esta etapa envolve a acidificação do interior do vírus através dos canais M2 sensíveis à amantadina que provoca a dissociação de Ml a partir de vRNPs (Bukrinskaya et 5 ai. 1982; Martin and Helenius 1991; Pinto et ai. 1992). O transporte dos vRNPs individuais para os complexos de poro nuclear e transferência para dentro do núcleo depende dos re- ceptores de transporte nucleares celulares (O'Neill et ai. 1995; Cros et ai. 2005). Replicação dos RNAs virais (sínteses de filamentos positivos e negativos), e a transcrição ocorrem em complexos fortemente associados com a cromatina no núcleo.
É evidente que, apesar de 1O muitos das etapas serem catalisadas pela polimerase viral, fatores celulares estão envolvi- dos incluindo fatores de ativação de RNA polimerase, um acompanhante HSP90, hCLE, e o fator de união humano UAP56. Expressão do gene viral é submetida ao controle celular complexo ao nível da transcrição, um sistema de controle dependente de quinases celulares (Whittaker, 2006). A montagem final de uma partícula de influenza ocorre durante um processo de brotamento na membrana plasmática.
Em células epiteliais, o brotamento ocorre somente no domínio da membrana apical (Rodriguez-Boulan 1983). Em primeiro lugar, os vRNPs descendentes são transportados no interior do nucleoplasma para o envelope nuclear, em seguida, a partir do núcleo para o citoplasma, e finalmente os mesmos se acumulam na pe- riferia da célula.
Sair do núcleo é dependente sobre a proteína vira! NEP e M1, e uma varie- dade de proteínas celulares incluindo CRM1 (um receptor de exportação nuclear), caspases, e possivelmente alguns acompanhantes de proteínas nucleares.
Fosforilação desempenha um papel na exportação nuclear regulando as sínteses de M1 e NEP, e também através do sistema de MAPK/ERK (Bui et ai. 1996; Ludwig 2006). A proteína G e a sinalização de pro- teína quinase são envolvidas na brotação do vírus da gripe a partir das células hospedeiras infectadas (Hui E. and Nayak D, 2002). As três proteínas da membrana do vírus são sintetizadas, dobradas e montadas em oligômeros no ER (Doms et ai. 1993). As mesmas passam pelo complexo de Golgi; sofrem maturação através da modificação de suas porções de carbohidrato e clivagem proteolítica.
Após atingir a membrana plasmática as mesmas se associam com M1 e os vRNPs em um processo de brotamento que resulta na inclusão de todos os oito vRNPs e exclusão da mai- oria dos componentes da célula hospedeira exceto lipídeos.
Infecção por gripe é associada com a ativação de várias cascatas de sinalização in- cluindo a via MAPK (ERK, JNK, p38 e BMK-1/ERK5), o módulo de sinalização lkB/NF-kB, a cascata Raf/MEK/ERK, e morte celular programada (Ludwig 2006) . Estas resultam de uma variedade de efeitos que limitam o curso da infecção, tais como a ativação transcriptacional de IFNb, a morte celular apoptótica, e um bloco no escape do vírus a partir dos endossomas posteriores (Ludwig 2006). A maioria dos estudos prévios sobre interações vírus-célula foi realizada em cultura de tecido usando cepas de vírus adaptadas por ovo ou cultura de tecido.
Os vírus nestes exemplos foram adaptados de tal maneira que alterações foram induzidas as quais afetam a aglutinação ao receptor e tropismo (Matrosovich 2006). A infecção com cepas patogênicas do tipo selvagem é fornecida em uma imagem mais natural de interação viral com proteínas hospedeiras.
Sabe-se que no ser humano a gripe por vias aéreas A e B infecta principal- mente as células epiteliais não-ciliadas na trato respiratório superior transportando NeuSAc a-(2,6)-Gal, enquanto que as cepas aviárias infectam as células epiteliais ciliadas com a- 1O (2,3)-ligado a ácidos siálicos mais profunda nas vias aéreas (Matrosovich et ai. 2004a). Além disso, o progresso tem sido feito na elucidação das etapas envolvidas durante a infecção por HRV de células hospedeiras.
Acontecimentos selecionados em infecção do rinovírus das vias respiratórias humanas normais podem ser considerados como ocorrendo sequencialmente.
As etapas iniciais na patogênese de rinovírus são acreditadas para incluir a entrada do vírus através do nariz, o transporte mucociliar do vírus, a parte posterior da faringe, e iniciação da infecção em células epiteliais não-ciliadas e ciliadas das vias aéreas superiores.
Picos de replicação viral, em média, dentro de 48h após o início da infecção per- sistem por até 3 semanas.
Infecção é seguida pela activação de vários mecanismos inflama- tórios, que podem incluir a liberação ou geração de interleucinas, bradicininas, prostaglandi- nas, e possivelmente histamina e estimulação de reflexos parassimpáticos.
Processos pato- fisiológicos são iniciados, os quais incluem a vasodilatação dos vasos sanguíneos nasais, transudação de plasma, secreção glandular, e estimulação das fibras nervosas, causando dor e provocando espirros e reflexos de tosse.
A doença clínica resultante é uma rinossinu- site, faringite, e bronquite, que, em média, dura uma semana.
Mudanças nos perfis de expressão do gene durante as infecções por rinovírus in vi- vo foram identificadas (Proud D. et ai.
Am J Respir Crit Care Med Vol 178. pp 962-968, 2008). Raspagens epiteliais nasais foram obtidas antes e durante a infecção por rinovírus experimental, e expressão de gene foi avaliada por microensaio.
Viperin é identificado como uma proteína antiviral induzida por interferon (IFN), infecções virais, e moléculas associadas ao patogênio.
Naturalmente infecções por rinovírus adquiridas, células epiteliais humanas culturadas, e knockdown de RNA interferente curto foram utilizados para avaliar melhor o papel de viperin em infecções por rinovírus.
Resultados dos sintomas e títulos virais foram medidos em indivíduos inoculados com rinovírus ou um controle simulado, e mudanças na expressão de gene foram avaliadas 8 e 48 horas após a inoculação.
Alterações induzidas por rinovírus na expressão de gene não foram observadas em 8 horas após a infecção viral, mas 11.887 transcritos do gene foram significativamente alterados em raspagens obtidas 2 dias pós-inoculação.
Principais grupos de genes super-regulados incluem quimiocinas, mo-
léculas de sinalização, genes responsivos por interferon, e antivirais.
Infecção por rinovírus altera significativamente a expressão de muitos genes associados com a resposta imunitá- ria, incluindo quimiocinas e antivirais.
Alguns dos genes induzidos marcadamente por infec- ção por HRV-16 incluem, mas não são limitados a, CCL2, CCL8, CXCL 11, CXCL 1O, 5 CXCL 13, CXCL9, CCL20, IFIT2, GBP1, IFIT1, GIP2, IFIT4, IL28B, IRF7, CIG5, NOS2A, OAS3, OASL, OAS2, OAS1, MX2, MX1, PLSCR1, SOCS1, SOCS2, MDA5, RIGI, SOCS3, ICAM-1, HAPLN3, MMP12, EPSTI1, e TNC.
Vias de Sínteses de Ácido Graxo Vários aspectos da presente invenção referem-se a composições e métodos que 1O modulam a atividade da via de sínteses de ácido graxo para tratar uma infecção vira I ou tra- tar o câncer.
Vias de sínteses de ácido graxo em seres humanos podem ser utilizadas em quatro enzimas: 1) acetii-CoA carboxilase (ACC), que pode sintetizar malonii-CoA; 2) enzi- ma málica, que pode produzir NADPH; 3) citrato liase, que pode sintetizar acetii-CoA; e 4) ácidos graxos sintase, que pode catalisar as sínteses dependentes de NADPH de ácidos graxos a partir de acetii-CoA e malonii-CoA.
Em vários aspectos, a presente invenção refe- re-se ao tratamento de infecções virais e câncer por modular a atividade da proteína de áci- do graxo sintase.
Os produtos finais de ácidos graxos sintase são os ácidos graxos livres que podem ser utilizados para derivatização enzimática separada com coenzima- A para incorporação em outros produtos.
Nos seres humanos, as sínteses de ácidos graxos podem ocorrer em dois locais: o fígado, onde o ácido palmítico pode ser feito (Roncari, (1974) Can.
J.
Bio- chem., 52:221-230) e lactação da glândula mamária, onde Cw- C 14 ácidos graxos podem ser feitos (Thompson, et ai., (1985) Pediatr.
Res., 19:139-143). Os ácidos graxos podem ser sintetizados no citoplasma a partir de acetii-CoA.
Ace- til-CoA pode ser gerado a partir de piruvato por dehirodenase piruvato (PDH) e por ~­ oxidação de ácidos graxos nas mitocôndrias.
Um "citrato transportador" pode transportar o acetii-CoA a partir da mitocôndria para o citoplasma.
Acetii-CoA pode reagir com o oxaloa- cetato para render citrato, e um tricarboxilato de translocase pode transportar citrato a partir de mitocôndria para o citosol.
No citoplasma, o citrato pode ser clivado de volta para o oxa- loacetato e acetii-CoA, uma reação que pode ser catalisada por ATP-citrato liase.
Oxaloace- tato pode ser convertido de volta para piruvato para a reentrada na mitocôndria.
Acetii-CoA pode ser convertido para malonii-CoA.
Acetii-CoA carboxilase (ACC) é um complexo multifuncional, contendo biotina, sistema de enzima que pode catalisar a car- boxilação da acetii-CoA para malonii-CoA.
Esta conversão é uma etapa limitante de taxa, irreversível nas sínteses de ácido graxo.
ACC pode realizar três funções: proteína veículo de biotina carbóxi, biotina carboxilase e carboxiltransferase.
Carboxilação dependente de ATP da biotina, um grupo prostético (cofator) pode ser seguido por transferência do grupo carbo-
xila para acetii-CoA.
HC0 3- + ATP + acetii-CoA -> ADP + P, + malonii-CoA Existem duas formas de ACC, alfa e beta, codificadas por dois genes diferentes ACC-alfa (também conhecidas como ACC, ACAC, ACC1, ACCA, e ACACA) podem codificar 5 proteínas altamente enriquecidas em tecidos lipogênicos.
Várias variantes do transcrito de união alternativo divergentes na sequência e que codificam as isoformas distintas foram en- contradas para este gene.
ACC-beta (também conhecido como ACC2, ACCB, HACC275, e ACACB) pode codificar proteínas para controlar a oxidação dos ácidos graxos por meio da capacidade de malonii-CoA para inibir a carnitina-palmitoii-CoA-transferase I, a etapa limi- 1O tante da taxa na velocidade na absorção de ácidos graxos e oxidação pela mitocôndria.
ACC-beta pode estar envolvido na regulação da oxidação dos ácidos graxos, ao invés de biossínteses de ácidos graxos.
Há evidência para a presença de duas isoformas ACC-beta.
O ACC pode ser regulado pela fosforilação/desfosforilação dos resíduos de serina alvo.
Por exemplo, quinase ativada por AMP (AMPK) pode fosforilar ACC, e esta fosforilação pode inibir a capacidade de ACC para produzir malonii-CoA.
Em ACACA, AMPK pode fosfo- rilar Ser79, Ser1200, e Ser1215 (Park S.H. et ai. (2002) J.
Appl.
Physiol. 92:2475-82). AMPK pode fosforilar Ser218 em ACACB (Hardie D.G. (1992) Biochim.
Biophys.
Acta 1123:231-8). Além disso, a proteína quinase dependente de cAMP (Proteína Quinase A, ou PKA) pode fosforilar ACC.
ACC pode ser regulado por transformação alostérica pelo citrato ou palmitoil- CoA.
Por exemplo, o citrato pode ser um efetor positivo (isto é, o citrato pode ativar alosterica- mente ACC). Concentração de citrato pode ser elevada quando não é adequada acetii-CoA entrar no Ciclo de Krebs.
Excesso de aceteii-CoA pode, em seguida, ser convertido através de malonii-CoA para ácidos graxos.
Palmitoii-CoA pode ser um efetor negativo.
Palmitoil- CoA, que é o produto de Ácido Graxo Sintase (FASN), pode promover a conformação inati- va do ACC, o que pode reduzir a produção de malonii-CoA (um processo de inibição de feedback). AMP pode regular as sínteses de ácidos graxos através da regulação da disponi- bilidade de malonii-CoA.
Insulina aglutinando um receptor pode ativar uma fosfatase para desfosforilar ACC, que pode remover o efeito inibitório.
O gene de ácido graxo sintase (também conhecido como FAS, OA-519, SDR27X1; MGC14367; MGC15706; FASN) é envolvido nas sínteses de ácido graxo.
A enzima codifi- cada por este gene é uma proteína multifuncional de aproximadamente 272 kDa, com múlti- plos domínios, cada um com atividades enzimáticas distintas que podem desempenhar um papel nas biossínteses de ácidos graxos.
FASN pode catalisar as sínteses de palmitato a partir de acetii-CoA e malonii-CoA, na presença de NADPH, em ácidos graxos saturados de cadeia longa.
Em algumas linhagens de células de câncer, a proteína FASN foi encontrada para ser fundida com o estrogênio de receptor alfa (ER-alfa), na qual o N-terminal de FASN é fundido em estrutura com o C-terminal de ER-alfa.
Proteína FASN pode existir no citosol como um dímero de subunidades idênticas.
FASN consiste em três domínios catalíticos na seção N-terminal (ketoacil sintase (KS), ma- lonil/acetiltransferase (MAT), e dehidrase (OH)). A seção N-terminal é separada por uma região de núcleo de cerca de 600 aminoácidos de quatro domínios C-terminais (enoil redu- tase (ER), ketoacil redutase (KR), proteína veículo acil (ACP), e tioesterase (TE)). A estrutu- ra cristalina de um ácido graxo sintase de mamífero tem sido relatada (Maier, T. et ai. (2008) Science 321: 1315-1322). Cada um dos domínios catalíticos de FASN pode ser alvo nos mé- todos de tratamento da infecção viral da invento fornecida.
As etapas enzimáticas de sínteses de ácidos graxos podem envolver condensação descarboxilativa, redução, desidratação, e outra redução e podem resultar em uma porção acil saturada.
NADPH pode ser um doador de elétrons nas reações redutivas.
Atividade Antiviral Em vários aspectos, a presente invenção fornece métodos para o tratamento da in- fecção viral em um indivíduo, o método que compreende a administrar a um indivíduo com necessidade de tal tratamento, uma quantidade eficaz de um composto de Estruturas (1), (li), (111), (IV), (V), (VI), (VIl), (VIII), (IX), (X), (XI), ou como previsto na Tabela 1. Em vários aspectos, a presente invenção fornece métodos para o tratamento da in- fecção viral, o método que compreende administrar os compostos da presente invenção a um indivíduo com necessidade do mesmo agente.
A presente invenção engloba o tratamento de qualquer infecção viral que tem como alvo a via das sínteses de ácido graxo em um hospedeiro, e, em particular, através da mo- dulação da atividade de ácidos graxos sintase.
Por exemplo, os presentes métodos podem ser utilizados para tratar a infecção da gripe, a infecção por adenovírus, a infecção pelo ví- rus sincicial respiratório, a infecção por poxvírus, infecção por poliomielite, a infecção por hepatite C, a infecção por febre amarela, a infecção por febre da dengue, a infecção por rinovírus, e similares.
Em vários aspectos, a presente invenção fornece métodos para o tratamento da in- fecção por hepatite C administrando ao indivíduo um ou mais compostos aqui descritos.
Na modulação, a via de FASN no indivíduo, a infecção por hepatite C é tratada.
Tem sido de- monstrado que a expressão de FASN é regulada positivamente em linhagens celulares de hepatoma humano Huh7, quando estas células são infectadas com o HCV.
Inibição da pro- dução de FASN com um inibidor FASN reduziu a produção de HCV.
Assim, a administração a um indivíduo dos compostos da presente invenção (Yang, W. et ai. (2008) Hepatology 48(5):1396-1403) é demonstrada nos EXEMPLOS, em que a inibição FASN se correlaciona com a inibição de VHC.
Em determinados aspectos, os métodos de inibição da infecção· viral podem ser realizados in vitro.
Em outros aspectos, os métodos de inibição da infecção viral podem ser realizados in vivo.
Em determinados aspectos, os compostos da presente invenção podem ser utiliza- dos em combinação com outros tratamentos antivirais no tratamento de infecção viral. 5 Em vários aspectos, a infecção viral é uma infecção por febre amarela em ser hu- mano.
Em outros aspectos, a infecção viral é uma infecção por hepatite C em ser humano.
Ainda em outros aspectos, a infecção viral é uma infecção rinoviral em ser humano.
Em vários aspectos, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para o tratamento de infecção de um sujeito animal, tal como um ser humano, por qualquer um 1O de uma pletora de vírus.
Em certos aspectos, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para a inibição de um hospedeiro por um vírus respiratório.
Os vírus respiratórios são mais co- mumente transmitidos por gotículas transmitidas pelo ar ou secreções nasais e podem levar a um amplo espectro de doenças.
Os vírus respiratórios incluem o vírus respiratório sincicial (RSV), vírus da gripe, coronavírus tais como SARS, adenovírus, vírus parainfluenza e rinoví- rus (HRV). De acordo com um aspecto, a presente invenção pode ser utilizada para tratar a in- fecção por HRV.
O gênero de rinovírus é um membro da família Picornaviridae de vírus.
Gêneros dentro da família incluem os Gêneros Enterovirus, Rhinovirus, Cardiovirus, Aphtho- virus, Hepatovirus, Parechovirus, Erbovirus, Kobuvirus, Teschovirus.
Rinovírus humano (HRV) incluem os vírus mais comuns que infectam seres humanos e podem causar o resfri- ado comum.
HRV são líticas na natureza.
Rinovírus têm genomas de RNA de sentido positi- vo de filamento único dentre 7,2 e 8.5kb de comprimento.
Na extremidade 5' desses gene- mas é uma proteína codificada pelo vírus, e como mRNA de mamífero, existe também uma parte traseira poli-A 3'. O UMP 5'-terminal do RNA viral é covalentemente ligado à pequena proteína viral VPg (Paul AV, et ai.
Nature 1998, 393 (6682):280 -284). UTR 5' contém dois elementos estruturais.
Um é a estrutura de folha de trevo 5' envolvida nas sínteses de RNA de filamento duplo e no processo de interrupção de tradução para a replicação (Huang H, et ai.
Biochemistry 2001, 40(27):8055-8064). O outro é o local da entrada ribossomal interno (IRES) que promove a tradução da poliproteína.
Além disso, elementos de replicação atuan- do em eis interno de espécies específicas (cre) foram identificados em enterovírus humanos (VHE), HRV-A e HRV-B (Gerber K, Wimmer E, Paul AV, J Viro/2001, 75 (22):1 0979-1 0990). As partículas virais em si não são envolvidas e são icosaédricas na estrutura.
Rinovírus também crescem melhor em temperaturas entre 33- 35°C.
Os mesmos são também sensíveis ao ambiente acídico.
Proteínas virais por HRV são transcritas como um único polipeptídeo longo, que é clivado para as proteínas não-estruturais e estruturais virais.
Rinovírus são compostos por um capsídeo, que contém quatro proteínas virais VP1, VP2, VP3 e VP4 (Rossmann M., et ai. 1985 Nature 317 (6033):145-53; Smith T, et ai. 1986, Science 233 (4770):1286-1293). Os nucleocapsídeos isométricos são 22-40 nm de diâmetro.
VP1, VP2, e VP3 formam a maior parte do capsídeo de proteína.
A proteína VP4 muito menor tem uma estrutura mais prolon- gada e encontra-se na interface entre o capsídeo e o genoma de RNA.
Existem 60 cópias da cada uma destas proteínas montadas como um icosaedro.
Os anticorpos humanos que os epítopos alvo encontram-se sobre as regiões exteriores de VP1-VP3 desempenham um papel na resposta imune a HRVs.
HRVs têm dois modos gerais de transmissão: 1) através de aerossóis de gotículas 1O respiratórias e 2) a partir de superfícies contaminadas, incluindo o contato direto de pessoa para pessoa.
A principal via de entrada para rinovírus é o trato respiratório superior.
Depois, um HRV liga-se a ICAM-1 (Molécula de Adesão Inter- Celular 1), também conhecido como receptores CD54 (Grupo de Deferenciação 54) nas células epiteliais respiratórias.
À medida que o vírus se replica e se espalha, as células infectadas liberam citocinas e quimiocinas que, por sua vez, ativam os mediadores inflamatórios.
A infecção ocorre rapidamente, com o rinovírus aderindo aos receptores de superfície de 15 minutos antes de entrar no trato respi- ratório.
O período de incubação é geralmente de 8-1 O horas antes que os sintomas come- çam a ocorrer.
HRVs são a causa mais frequente de infecção em todas as faixas etárias da população humana.
Replicação é muitas vezes restringida ao trato respiratório superior que conduz a doenças auto-limitadas, tal como o resfriado comum.
No entanto, infecções por HRV também podem agravar desordens das vias respiratórias preexistentes, invadir o trato respiratório inferior e levar a complicações graves.
Em outro aspecto, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para o tratamento de infecção pelo vírus da gripe através de segmentação das vias que o vírus depende para replicação ou infecção.
Os vírus da gripe pertencem à família Orthomyxoviri- dae de vírus.
Esta família também inclui vírus de Thogoto e Dhoriviruses.
Existem vários tipos e subtipos de vírus da gripe conhecidos, que infectam os seres humanos e outras es- pécies.
Vírus A do tipo da gripe infectam pessoas, pássaros, porcos, cavalos, focas e outros animais, mas as aves selvagens são os hospedeiros naturais para estes vírus.
Vírus A do tipo da gripe são divididos em subtipos e nomeados na base de duas proteínas na superfície dos vírus: hemaglutinina (HA) e neuraminidase (NA). Por exemplo, um "vírus H7N2" designa um subtipo A de gripe que tem uma proteína HA 7 e uma proteína NA 2. Similarmente, um vírus "H5N1" tem uma proteína HA 5 e uma proteína NA 1. Há 16 subtipos de HA conheci- dos e 9 subtipos de NA conhecidos.
Muitas combinações diferentes de proteínas HA e NA são possíveis.
Apenas alguns subtipos de gripe A (isto é, H1 N1, H1 N2, e H3N2) estão atu- almente em circulação geral entre as pessoas.
Outros subtipos são encontrados mais co- mumente em outras espécies animais.
Por exemplo, vírus H7N7 e H3N8 causam doença em cavalos, e H3N8 também foi recentemente mostrado para causar a doença nos cães (ver, www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm). Agentes antivirais os quais proteínas da célula hospedeira alvo envolvidas na infec- ção por gripe podem ser usados para proteger os grupos de alto risco (unidades hospitala- res, instituições que cuidam de idosos, indivíduos imunodeprimidos), e em um caso por base de caso.
Um uso potencial para agentes antivirais é para limitar a propagação e gravidade das futuras pandemias se causadas pela gripe aviária H5N1 ou outras cepas de vírus da gripe.
Vírus da gripe A aviária dos subtipos H5 e H7, incluindo H5N1, H7N7, e vírus H7N3, têm sido associados com alta patogenicidade, e infecção humana e com estes vírus variam de leve (H7N3, H7N7) para doença fatal e grave (H7N7, H5N1). Doença humana devido à infecção com o vírus de baixa patogenicidade tem sido documentada, incluindo sintomas muito leves (por exemplo, conjuntivite) para doenças semelhantes à gripe.
Exemplos de ví- rus de baixa patogenicidade que infectaram seres humanos incluem H7N7, H9N2, e H7N2 (ver, www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm). Vírus B da gripe são normalmente encontrados em seres humanos, mas também podem infectar selos.
Ao contrário dos vírus da gripe A , esses vírus não são classificados de acordo com o subtipo.
Os vírus da gripe B podem causar morbidade e mortalidade entre os seres humanos, mas em geral são associados com epidemias menos graves do que os vírus da gripe A Embora os vírus da gripe do tipo B possam causar epidemias em seres humanos, os mesmos não causaram pandemias. (ver, www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu- viruses.htm). Vírus da gripe do tipo B causam uma doença leve em seres humanos e não cau- sam epidemias ou pandemias.
Esses vírus também podem infectar cães de porcos.
Estes vírus não são classificados de acordo com o subtipo. (ver, www.cdc.gov/flu/avian/gen- info/flu-viruses.htm). Os vírus da gripe diferem um do outro no que diz respeito à especificidade do re- ceptor de superfície celular e tropismo celular, porém os mesmos usam as vias de entrada comuns.
Os compostos da presente invenção, vantajosamente, atingem as vias que são comuns a vários vírus, dando origem a uma atividade antiviral mais ampla.
Assim, os pre- sentes compostos podem também ser úteis contra os vírus não-relacionados que utilizam as vias similares.
Por exemplo, os agentes podem proteger as células epiteliais das vias aéreas contra vàrios vírus diferentes, além dos vírus da gripe.
Em certos aspectos, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para o tratamento de infecção por adenovírus.
A maioria dos adenovírus comumente causam doença respiratória; sintomas de doenças respiratórias causados por infecção de adenoví- rus varia a partir da síndrome de resfriado comum a pneumonia, difteria, e bronquite.
Os pacientes com sistemas imunes comprometidos são especialmente suscetíveis a complica-
ções graves de infecção de adenovírus.
Doença respiratória aguda (ARO), pela primeira vez reconhecida entre os recrutas militares durante a 11 Guerra Mundial, pode ser causada por infecções por adenovírus durante as condições de aglomeração e estresse.
Os adenovírus são de tamanho médio (90-1 00 nm), vírus icosaédrico não-envelopado contendo DNA de 5 filamento duplo.
Existem 49 tipos imunologicamente distintos (6 subgêneros: A a F) que po- dem causar infecções humanas.
Os adenovírus são excepcionalmente estáveis aos agentes químicos ou físicos e condições de pH adversas, permitindo a sobrevivência prolongada fora do corpo.
Alguns adenovírus, tais como AD2 e Ad5 (espécie C) usam clatrina mediada por endocitose e macropinocitose para a entrada infecciosa.
Outros adenovírus, tal como Ad3 1O (espécie B) usam endocitose dependente de dinamin e macropinocitose para a entrada in- fecciosa.
Em certos aspectos, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para o tratamento de infecção pelo vírus sincicial respiratório (RSV). RSV é a causa mais comum de bronquiolite e pneumonia entre as crianças e crianças com menos de 1 ano de idade.
Doença começa mais frequentemente com febre, coriza, tosse, e ás vezes pieira.
Durante sua primeira infecção por RSV, entre 25% e 40% das crianças e jovens têm sinais ou sinto- mas de bronquiolite ou pneumonia, e 0,5% a 2% requerem hospitalização.
A maioria das crianças se recupera da doença em 8 a 15 dias.
A maioria das crianças hospitalizadas com infecção por RSV está com menos de 6 meses de idade.
RSV também provoca infecções repetidas ao longo da vida, geralmente associado a sintomas gripais moderados a grave; no entanto, a doença do trato respiratório inferior grave pode ocorrer em qualquer idade, espe- cialmente entre o idoso ou entre aqueles com sistemas cardíacos comprometidos, pulmona- res, ou imunes.
RSV é um vírus de RNA envelopado, negativo-sensível.
O vírion é variável em forma e tamanho (diâmetro médio dentre 120 e 300 nm), é instável no meio ambiente (sobrevivendo apenas em algumas horas em superfícies ambientais), e é prontamente inati- vado com sabão e água e desinfetantes.
Em certos aspectos, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para o tratamento de infecção pelo vírus da parainfluenza humano (HPIV). HPIVs estão em se- gundo lugar para o vírus sincicial respiratório (RSV) como uma causa comum da doença do trato respiratório inferior em crianças pequenas.
Similar ao RSV, HPIVs podem causar infec- ções repetidas ao longo da vida, geralmente se manifestam por uma doença do trato respi- ratório superior (por exemplo, a frio e/ou dor de garganta). HPIVs também podem causar a doença do trato respiratório inferior grave com infecção de repetição (por exemplo, pneumo- nia, bronquite e bronquiolite), especialmente entre os idosos, e em pacientes com sistemas imunes comprometidos.
Cada um dos quatro HPIVs tem diferentes características clínicas e epidemiológicos.
A característica clínica mais marcante de HPIV-1 e HPIV-2 é garrotilho (isto é, laringotraqueobonquite); HPIV-1 é a principal causa de garrotilho em crianças, en-
quanto HPIV- 2 e menos frequentemente detectado.
Ambos HPIV-1 e -2 podem causar ou- tras doenças do trato respiratório superior e inferior.
HPIV-3 é mais frequentemente associ- ado com bronquiolite e pneumonia.
HPIV-4 é raramente detectado, possivelmente porque é menos provável de causar doença grave.
O período de incubação para HPIVs é geralmente 5 de 1 a 7 dias.
HPIVs são de vírus de sentido negativo, vírus de RNA de filamento único que possuem fusão e "picos" de glicoproteína hemaglutinina-neuraminidase na sua superfície.
Existem quatro tipos de serotipos de HPIV (1 a 4) e dois subtipos (4a e 4b). O vírion varia em tamanho (diâmetro médio entre 150 e 300 nm) e forma, é instável no meio ambiente (sobreviver a algumas horas em superfícies ambientais), e é facilmente inativado com sabão e água.
Em vários aspectos, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para o tratamento de infecção por coronavírus.
Coronavírus é um gênero de vírus animal que pertence à família de Coronaviridae.
Os coronavírus são vírus envelopados com um genoma de RNA de filamento único de sentido positivo e uma simetria helicoidal.
O tamanho do ge- noma de coronavírus varia de aproximadamente 16 a 31 quilobases, extraordinariamente maiores para um vírus de RNA.
O nome "coronavírus" é derivado a partir da carona Latin, que significa coroa, como o envelope do vírus aparece sob microscopia de elétron para ser coroado por um anel característico de pequenas estruturas protuberantes.
Esta morfologia é efetivamente formada pelos peplômeros de picos virais, que são proteínas que povoam a superfície do vírus e determinam o tropismo hospedeiro.
Os coronavírus são agrupados na ordem de Nidovirales, nomeados para o nidus Latin, o que significa ninho, como todos os vírus este fim para produzir um conjunto aninhado co-terminal 3' de mRNAs subgenômicos durante a infecção.
As proteínas que contribuem para a estrutura geral de todos os carona- vírus são o pico, o envelope, a membrana e o nucleocapsídeo.
No caso específico de SARS um domínio de receptor-aglutinação em S medeia a ligação do vírus ao seu receptor celular, enzima conversora de angiotensina 2. A presente invenção engloba o tratamento de qualquer infecção viral que tem como alvo a via de sínteses de ácido graxo em um hospedeiro, e, em particular, modular a ativida- de de ácido graxo sintase.
Por exemplo, os presentes métodos podem ser utilizados para tratar infecções causadas por vírus da leucemia Abelson, vírus da leucemia de murino Abel- son, vírus de Abelson, vírus de laringotraqueobonquite aguda, vírus Adelaide River, grupo de vírus associado ao Adeno, Adenovírus, vírus da doença de cavalo Africano, vírus da pes- te suína Africano, vírus da AIDS, parvovírus de doença Aleutian mink, Alfaretrovírus, Alfaví- rus, vírus relacionado a ALV, vírus Amapari, Aftovírus, Aquareovírus, Arbovírus, Arbovírus C, grupo arbovírus A, grupo arbovírus B, grupo .Arenavírus, vírus da febre hemorrágica Ar- gentina, vírus da febre hemorrágica Argentina, Arterivírus, Astrovírus, grupo herpesvírus Ateline, vírus da doença Aujezky, vírus Aura, vírus da doença Ausduk, lyssavírus de morce-
go Australiano, Aviadenovírus, vírus de eritroblastose de aves, vírus da bronquite infecciosa de aves, vírus da leucemia de aves, vírus da leucose de aves, vírus da linfomatose de aves, vírus mieloblastose de aves, paramixovírus de aves, vírus pneumoencefalite de aves, vírus reticuloendoteliose de aves, vírus do sarcoma de aves, grupo retrovírus C do tipo de aves, Avihepadnavírus, Avipoxvírus, vírus B, vírus 819, vírus Babanki, herpesvírus babuíno, bacu- lovírus, vírus Barmah Floresta, vírus Bebaru, vírus Berrimah, Betaretrovírus, Birnavírus, ví- rus Bittner, vírus BK, vírus Black Creek Canal, vírus da lingua azul, vírus da febre hemorrá- gica Boliviano, vírus da doença Soma, doença limite do vírus da ovelha, vírus borna, alfa- herpesvírus de bovino 1, alfaherpesvírus de bovino 2, coronavírus de bovino, vírus da febre 1O efêmera de bovino, vírus de imunodeficiência de bovino, vírus da leucemia de bovino, vírus de leucose de bovino, vírus mamilite de bovino, papilomavírus de bovino, vírus da estomatite papular de bovino, parvovírus de bovino, vírus sincicial de bovino, oncovírus do tipo C de bovino, vírus da diarréia viral de bovino, vírus Buggy Creek, grupo de vírus em forma de ba- la, supergrupo de vírus Bunyamwera, Bunyavirus, vírus do linfoma de Burkitt, Febre Bwamba, vírus CA, Calicivírus, vírus da encefalite de Califórnia, vírus camelpox, vírus de canários, herpesvírus de canídeo, coronavírus canino, vírus da cinomose canina, herpesví- rus canino, vírus minuto canino, parvovirose, vírus Cano Delgadito, vírus de artrite de capri- no, vírus da encefalite de caprino, Vírus da Herpes de caprino, vírus Capripox, Cardiovírus, herpesvírus caviid 1, herpesvírus Cercopithecid 1, herpesvírus Cercopitecino 1, herpesvírus Cercopitecino 2, vírus Chandipura, vírus Changuinola, vírus bagre do canal, vírus Charlevil- le, vírus da varicela, vírus Chikungunya, herpesvírus de chimpanzé, reovírus caboz, vírus de salmão chum, vírus Cocal, reovírus de salmão Coho, vírus exantema coital, vírus da febre da carraça tick de Colorado, Coltivírus, vírus SK de Columbia, vírus da gripe comum, vírus ecthima contagioso, vírus de dermatite pustular contagioso, Coronavírus, vírus Corriparta, vírus da coriza, vírus da varíola bovina, vírus coxsackie, CPV (vírus de polihedrose cito- plasmática), vírus de paralisia críquete, vírus da febre hemorrágica Crimean-Congo, vírus associado ao garrotilho, Criptovírus, Cipovírus, Citomegalovírus, grupo citomegalovírus, ví- rus de polihedrose citoplasmática, papilomavírus de veado, deltaretrovírus, vírus da dengue, Densovírus, Dependovírus, vírus Dhori, vírus diploma, vírus C Drosophila, vírus da hepatite B de pato, vírus 1 da hepatite de pato, vírus 2 da hepatite de pato, duovírus, vírus Duve- nhage, vírus DWV de asa deformada, vírus da encefalite equina oriental, vírus da encefalite equina oriental, vírus EB, vírus Ebola, vírus do tipo Ebola, vírus echo, echovírus, echovírus 1O, echovírus 28, echovírus 9, vírus ectromelia, vírus EEE, vírus ElA, vírus ElA, vírus da encefalite, vírus do grupo da encefalomiocardite, vírus da encefalomiocardite, Enterovírus, vírus elevando enzima, vírus elevando enzima (LDH), vírus de febre hemorrágica epidêmica, vírus da doença hemorrágica epizoótica, vírus Epstein-Barr, alphaherpesvirus equid 1, al- phaherpesvirus equid 4, herpesvírus equid 2, vírus do aborto equino, vírus da arterite equi-
na, vírus da encefalomielite equina, vírus da anemia infecciosa equina, morbilivírus equino, vírus rhinopneumonitis equino, rinovírus equino, vírus Eubenangu, papilomavírus de alces Européia, vírus da febre suína Européia, vírus Everglades, vírus Eyach, herpesvírus felino 1, calicivírus felino, vírus fibrossarcoma felino, herpesvírus felino, vírus da imunodeficiência 5 felino, vírus da peritonite infecciosa felino, leucemia felina/vírus sarcoma, vírus da leucemia felina, vírus da panleucopenia felina, parvovírus felino, vírus do sarcoma felino, vírus sincici- al felino, Filovírus, vírus Flanders, Flavivírus, vírus da doença da boca e pé, vírus Fort Mor- gan, hantavírus Four Corners, adenovírus de ave 1, vírus da bouba aviária, vírus amigo, Gammaretrovirus, vírus da hepatite GB, vírus GB, vírus do sarampo Alemão, vírus Getah, 1O vírus da leucemia de macaco gibão, vírus da febre glandular, vírus goatpox, vírus shinner dourado, vírus Gonometa, parvovírus de ganso, vírus de granulose, vírus Gross, vírus es- permófilo-listado de hepatite B, arbovírus de grupo A, vírus Guanarito, cobaia de citomega- lovírus, vírus de cobaia do tipo C, vírus Hantaan, Hantavírus, reovírus de molusco difícil, vírus de fibroma de lebre, HCMV (citomegalovírus humano), vírus 2 de hemadsorção, vírus hemaglutinante do Japão, vírus da febre hemorrágica, vírus hendra, henipaviruses, Hepad- navírus, vírus da hepatite A, grupo de vírus da hepatite B, vírus da hepatite C, vírus da hepa- tite D, vírus da hepatite delta, vírus da hepatite E, vírus da hepatite F, vírus da hepatite G, vírus da hepatite nonA nonB, vírus da hepatite, vírus da hepatite (não-humano), reovírus 3 de hepatoencefalomielite, Hepatovírus, vírus da hepatite B de garça, vírus da herpes B, ví- rus da herpes simples, vírus da herpes simples ·1, vírus da herpes simples 2, herpesvírus, herpesvírus 7, Herpesvírus ateies, Herpesvírus hominis, infecção de Herpesvírus, Herpesví- rus saimiri, Herpesvírus suis, Herpesvírus varicellae, vírus J Highlands, rhabdovirus Hirame, vírus da cólera de porco, adenovírus humano 2, vírus da herpes alfa humano 1, vírus da herpes alfa humano 2, vírus da herpes alfa humano 3, vírus linfotrópico humano B, vírus da herpes beta humano 5, coronavírus humano, grupo citomegalovírus humano, vírus espumo- so humano, vírus da herpes gama humano 4, vírus da herpes gama humano 6, vírus huma- no de hepatite A, grupo 1 do vírus da herpes humano, grupo 2 do vírus da herpes humano, grupo 3 do vírus da herpes humano, grupo 4 do vírus da herpes humano, herpesvírus hu- mano 6, herpesvírus humano 8, vírus de imunodeficiência humano, vírus de imunodeficiên- cia humano 1, vírus de imunodeficiência humano 2, papilomavírus humano, vírus da leuce- mia de células T humanas, vírus da leucemia de células T humanas, vírus da leucemia de células T humanas 11, vírus da leucemia de células T humanas 111, vírus do linfoma de células T humanas I, vírus do linfoma de células T humanas 11, tipo 1 do vírus linfotrópico de células T humanas, tipo 2 do vírus linfotrópico de células T humanas, T vírus I linfotrópico humano, vírus 11 linfotrópico T humano, vírus 111 linfotrópico T humano, lchnovirus, vírus da gastroente- rite infantil, vírus da rinotraqueíte bovina infecciosa, vírus da necrose hematopoiética infecci- osa, vírus da necrose pancreática infecciosa, vírus da gripe A, vírus da gripe B, vírus C da gripe, vírus D da gripe, vírus pr8 da gripe, vírus iridescente de inseto, vírus de inseto, iridoví- rus, vírus B Japonês, vírus da encefalite Japonês, vírus JC, vírus Junin, vírus da herpes as- sociados ao sarcoma Kaposi, vírus Kemerovo, vírus do rato de Kilham, vírus Klamath, vírus Kolongo, vírus da febre hemorrágica Coreano, vírus Kumba, vírus da doença da floresta Kysanur, vírus Kyzylagach, vírus La Crosse, vírus elevando dehidrogenase láctica, vírus de dehidrogenase láctica, vírus Lagos bat, vírus Langur, parvovírus lapine, vírus da febre de Lassa, vírus de Lassa, vírus de rato latente, vírus LCM, vírus Leaky, Lentivírus, Leporipoxvi- rus, vírus da leucemia, leukovirus, vírus da doença de pele lumpi, vírus associado a linfade- nopatia, Linfocriptovírus, vírus de coriomeningite linfocítica, grupo de vírus linfoproliferativo, vírus Machupo, vírus da coceira louca, grupo oncovírus do tipo de mamífero B, retrovírus do tipo de mamífero B, grupo retrovírus do tipo de mamífero C, retrovírus do tipo de mamífero D, vírus do tumor mamário, vírus Mapuera, vírus Marburg, vírus do tipo Marburg, vírus de macaco Mason Pfizer, Mastadenovirus, vírus Mayaro, vírus ME, vírus do sarampo, vírus Menangle, vírus Mengo, Mengovirus, vírus Middelburg, vírus do nódulo ordenhadores, vírus da enterite vison, vírus minuto de camundongos, vírus relacionado a MLV, vírus MM, vírus Mokola, Molluscipoxvirus, vírus contagioso de molusco, vírus de macaco B, vírus de macaco pox, Mononegavirales, Morbillivirus, vírus Mount Elgon bat, citomegalovírus de camundongo, vírus da encefalomielite de camundongo, vírus da hepatite de camundongo, vírus de ca- mundongo K, vírus da leucemia de camundongo, vírus do tumor mamário de camundongo, vírus minuto de camundongo, vírus de pneumonia de camundongo, vírus da poliomielite de camundongo, poliomavírus de camundongo, vírus do sarcoma de camundongo mouse, vírus mousepox, vírus de Moçambique, vírus Mucambo, vírus da doença da mucosa, vírus da caxumba, vírus da herpes beta de murid 1, citomegalovírus de murid 2, grupo citomegaloví- rus de murino, vírus da encefalomielite de murino, vírus da hepatite de murino, vírus da leu- cemia de murino, vírus induzindo nódulo de murino, poliomavírus de murino, vírus do sar- coma de murino, Muromegalovirus, vírus da encefalite Murray Valley, vírus mixoma, Myxovi- rus, Myxovirus multiforme, Myxovirus parotitidis, vírus da doença de ovelha Nairobi, Nairovi- rus, Nanirnavirus, vírus Nariva, vírus Ndumo, vírus Neethling, vírus Nelson Bay, vírus neuro- trópico, Novo Arenavírus Mundial, vírus pneumonite do recém-nascido, vírus da doença de Newcastle, vírus Nipah, vírus noncitopatogênico, vírus Norwalk, vírus de polihedrose nuclear (NPV), vírus de pescoço mamilo, vírus O'nyong'nyong, vírus Ockelbo, vírus oncogênico, par- tícula do tipo vírus oncogênico, oncornavirus, Orbivirus, vírus Orf, vírus Oropouche, Ortho- hepadnavirus, Orthomyxovirus, Orthopoxvirus, Orthoreovirus, Orungo, papilomavírus ovinos, vírus da febre catarral ovinos, vírus da herpes de coruja macaco, vírus Palyam, Papilomaví- rus, Papilomavírus sylvilagi, Papovavírus, vírus da parainfluenza, vírus da parainfluenza tipo 1, vírus da parainfluenza tipo 2, vírus da parainfluenza tipo 3, vírus da parainfluenza tipo 4, Paramyxovirus, Parapoxvirus, vírus paravaccinia, Parvovírus, Parvovírus 819, grupo parvo-
virose, Pestivirus, Phlebovirus, vírus da cinomose focina, Picodnavirus, Picornavirus, cito- megalovírus de porco - vírus pigeonpox, vírus Piry, vírus Pixuna, vírus da pneumonia de camundongos, Pneumovírus, vírus da poliomielite, poliovírus, Polydnavirus, vírus poliédrico, vírus do polioma, Polyomavirus, Polyomavirus bovis, Polyomavirus cercopitheci, Polyomavi- rus hominis 2, Polyomavirus maccacae 1, Polyomavirus muris 1, Polyomavirus muris 2, Polyomavirus papionis 1, Polyomavirus papionis 2, Polyomavirus sylvilagi, Pongine herpesvi- rus 1, vírus da diarréia epidêmica suína, vírus da encefalomielite hemaglutinante suína, par- vovírus suíno, vírus da gastroenterite transmissível suíno, vírus tipo C suíno, vírus da varío- la, poxvírus, poxvírus Variolae, vírus Prospect Hill, Provírus, vírus pseudocowpox, vírus de 1O pseudorraiva, vírus psittacinepox, vírus quailpox, vírus fibroma de coelho, vírus vaculolating renal de coelho, papilomavírus de coelho, vírus da raiva, parvovirose guaxinim, vírus racco- onpox, vírus Ranikhet, citomegalovírus de rato, parvovirose de rato, vírus de rato, vírus de Rauscher, vírus vaccinia recombinante, vírus recombinante, reovírus 1, reovírus 2, reovírus 3, vírus répteis do tipo C, vírus de infecção respiratória, vírus sincicial respiratório, vírus res- piratório, vírus reticuloendoteliose, Rhabdovirus, Rhabdovirus Carpia, Rhadinovirus, Rhinovi- rus, Rhizidiovirus, vírus da febre Rift Valley, vírus de Riley, vírus da peste bovina, vírus do tumor de RNA, vírus Ross River, Rotavírus, vírus rougeole, vírus do sarcoma de Rous, vírus da rubelle, vírus da rubéola, Rubivirus, vírus encefalite de outono Russo, vírus símio SA 11, vírus SA2, vírus Sabiá, vírus Sagiyama, vírus da herpes de Saimirine 1, vírus da glândula salivar, grupo de vírus da febre sandfly, vírus Sandjimba, vírus de SARS, SDAV (vírus sialo- dacryoadenitis), vírus sealpox, Vírus Semliki de Floresta, vírus Seoul, vírus sheeppox, vírus de fibroma Shope, vírus de papiloma Shope, vírus espumoso símio, vírus da hepatite A sí- mio, vírus da imunodeficiência humano símio, vírus da imunodeficiência símio, vírus da pa- rainfluenza símio, vírus linfotrópico de células T símio, vírus símio, vírus símio 40, Simplexvi- rus, vírus Sin Nombre, vírus Sindbis, vírus da varíola, vírus da febre hemorrágica da América do Sul, vírus sparrowpox, Spumavirus, vírus do fibroma de esquilo, retrovírus de macaco esquilo, grupo de vírus SSV 1, STLV (vírus linfotrópico T símio) do tipo I, STLV (vírus linfa- trópico T símio) do tipo 11, STLV (vírus linfotrópico T símio) do tipo 111, vírus da estomatite papulosa, vírus submandibular, vírus da herpes alfa suid 1, vírus da herpes suid 2, Suipoxvi- rus, vírus da febre de pântano, vírus da varíola suíno, vírus da leucemia de camundongo da Suíça, vírus TAC, vírus complexo Tacaribe, vírus Tacaribe, vírus Tanapox, vírus Taterapox, reovírus Tench, vírus da encefalomielite de Theiler, vírus de Theiler, vírus Thogoto, vírus Thottapalayam, vírus da encefalite Tick borne, vírus Tioman, Togavírus, Torovírus, vírus de tumor, vírus Tupaia, vírus de rinotraqueíte, vírus turkeypox, retrovírus do tipo C, oncovírus do tipo D, grupo retrovírus do tipo D, rhabdovirus de doença ulcerativa, vírus Una, grupo de vírus Uukuniemi, vírus vaccinia, vírus vacuolating, vírus zoster varicela, Varicellovirus, vírus Varicola, vírus principal da varíola, vírus da varíola, vírus da doença Vasin Gishu, vírus VEE,
vírus da encefalite equina da Venezuela, vírus da encefalomielite equina da Venezuela, ví- rus da febre hemorrágica da Venezuela, vírus da estomatite vesicular, Vesiculovírus, vírus Vilyuisk, retrovírus de víbora, vírus da septicemia hemorrágica vira!, vírus Visna Maedi, vírus Visna, vírus volepox, VSV (vírus da estomatite vesicular), vírus Wallal, vírus Warrego, vírus 5 da verruga, vírus WEE, vírus West Nile, vírus da encefalite equina ocidental, vírus da ence- falomielite equina ocidental, vírus Whataroa, vírus do vômito de inverno, vírus marmota de hepatite B, vírus do sarcoma de macaco lanoso, vírus tumor de ferida, vírus WRSV, vírus tumor de macaco Yaba, vírus Yaba, Yatapoxvirus, vírus da febre amarela, e o vírus Yug Bogdanovac.
Utilidade nas Desordens Metabólicas Em vários aspectos, os compostos da presente invenção têm utilidade no tratamen- to de doenças metabólicas.
FASN demonstrou estar envolvido na regulação da glicose, me- tabolismo de lipídeos e colesterol.
Camundongos com uma inativação específica do fígado de FASN têm fisiologia normal, a não ser que alimentados com uma dieta de teor de gordura zero, no caso em que os mesmos desenvolvem hipoglicemia e fígado gordo, ambos os quais são invertidos com a gordura alimentar. (Chakravarthy, M.V., et a/. (2005) Ce/1 Meta- bolism 1:309-322). Camundongos Db/+ alimentados com uma dieta de alto teor de frutose exibem níveis de triglicerídeos do fígado reduzidos e melhoram a sensibilidade á insulina quando tratados por 28 dias com platensimicin, um inibidor covalente de FASN. (Wu, M. et a/. (2011) PNAS 108 (13):5378-5383). Os níveis de glicose no ambiente são também redu- zidos em camundongos dbldb seguindo tratamento com platensimicin.
Estes resultados for- necem evidências de que a inibição de FASN pode trazer benefícios terapêuticos relevantes em modelos animais de diabetes e desordens metabólicas relacionadas.
Assim, os inibido- res de FASN descritos são úteis no tratamento de doenças caracterizadas por desregulação nestes sistemas.
Sem limitação, os exemplos incluem esteatose e diabete.
Atividade de Anticâncer Em vários aspectos, a presente invenção fornece métodos para tratar o câncer no indivíduo, o método que compreende administrar a um indivíduo com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de Estruturas (1), (11), (111), (IV), (V), (VI), (VIl), (VIII), (IX), (X), (XI), ou tal como previsto na Tabela 1. Em outros aspectos, os compos- tos possuindo a Estrutura (1), (11), (111), (IV), (V), (VI), (VIl), (VIII), (IX), (X), (XI) ou tal como fornecidos na Tabela 1 podem ser utilizados para a fabricação de um medicamento para o tratamento do câncer.
Em certos aspectos, a presente invenção fornece um método para inibir o cresci- menta de células tumorais em um indivíduo, o método que compreende administrar a um indivíduo com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de Estrutura (1), (11), (111), (IV), (V), (VI), (VIl), (VIII), (IX), (X), (XI), ou, tal como previsto na Tabela
1. Em outros aspectos, o tumor pode ser derivado a partir de ovário, mama, pulmão, tiroide, nódulo linfático, rim, uréter, bexiga, ovário, teste, próstata, osso, músculo esquelético, medu- la óssea, estômago, esófago, intestino delgado, cólon, reto, pâncreas, fígado, músculo liso, cérebro, medula espinal, nervos, ouvidos, olhos, nasofaringe, orofaringe, glândula salivar, ou tecido do coração.
Em certos aspectos, os compostos presentes podem ser administrados concomitantemente com um ou mais tratamentos de anticâncer adicionais.
Células cancerosas se proliferam rapidamente para ativar a via de sínteses de áci- do graxo para fornecer os altos níveis de lipídeos necessários para o conjunto de membrana e metabolismo oxidativo. (Fiavin, R. et a/. (2010) Future Oncology. 6(4):551-562). lnibidores 1O das sínteses de ácidos graxos foram demonstrados em atividade in vivo em modelos de câncer pré-clínicos. (Orita, H. et a/. (2007) Clinicai Cancer Research. 13(23):7139-7145 and Puig, T. et a/. (2011) Breast Cancer Research, 13 (6):R131 ). Além disso, as sínteses de áci- dos graxos suportam nova formação de vasos sanguíneos e inibidores desta via têm ativi- dade em modelos in vitro de angiogêneses. (Browne, C.D., et a/. (2006), The FASEB Jour- nal, 20(12):2027-2035). Os compostos presentemente descritos demonstraram a capacida- de de induzir seletivamente a captura do ciclo de células em células HUVEC, sem causar a morte celular em geral por apoptose.
Ver EXEMPLOS.
O tratamento do câncer da presente invenção inclui um efeito antitumoral que pode ser avaliado por meios convencionais, tais como a taxa de resposta, o tempo para a pro- gressão da doença e/ou a taxa de sobrevivência.
Efeitos antitumorais da presente invenção incluem, mas não são limitados a, inibição do crescimento tumoral, atraso do crescimento tumoral, regressão do tumor, encolhimento do tumor, aumento do tempo de regeneração do tumor na cessação do tratamento e retardamento da progressão da doença.
Por exemplo, o mesmo é esperara que quando a combinação da presente invenção é administrada a um animal de sangue quente, tal como um ser humano, em necessidade de tratamento para o câncer envolvendo um tumor sólido, um tal método de tratamento produzirá um efeito, como medido, por exemplo, um ou mais de: a extensão do efeito antitumoral, a taxa de resposta, o tempo para a progressão da doença e taxa de sobrevivência.
Métodos de Tratamento Também aqui fornecidas são as composições farmacêuticas que compreendem os compostos da presente invenção.
As composições presentes e métodos têm atividade anti- vira! e/ou anticâncer.
Em vários aspectos, a presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem qualquer um dos compostos de Estruturas (1), (11), (111), (IV), (V), (VI), (VIl), (VIII), (IX), (X), ou (XI), e um veículo, excipiente, ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em certos aspectos, a presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem qualquer um dos compostos da Tabela 1 e um veículo, excipiente, ou diluen-
te farmaceuticamente aceitável.
Certos aspectos da presente invenção referem-se a métodos de utilização de com- posições farmacêuticas e kits que compreendem um ou mais agentes que inibem as vias de sínteses de ácido graxo para inibir ou diminuir uma infecção viral ou para o tratamento de 5 câncer.
Certos aspectos da presente invenção referem-se a métodos de utilização de com- posições farmacêuticas e kits que compreendem um ou mais agentes que inibem ácido gra- xo sintase para inibir ou diminuir uma infecção viral ou para o tratamento de câncer.
Outro aspecto da presente invenção proporciona métodos, composições farmacêuticas, e kits para o tratamento de indivíduos animais que têm uma infecção viral ou câncer ou em risco de 1O desenvolver uma infecção vira I ou câncer.
O termo "indivíduo" como usado aqui inclui seres humanos bem como outros.
O termo "tratamento" como usado aqui inclui atingir um benefí- cio terapêutico e/ou um benefício profilático.
Pelo benefício terapêutico significou a erradica- ção ou melhoria da infecção viral subjacente.
Além disso, um benefício terapêutico é alcan- çado com a erradicação ou melhoria de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados com a infecção viral subjacente tal que um aperfeiçoamento é observado no indivíuo animal, não obstante o fato de que o indivíuo ainda pode ser atingido com o vírus subjacente.
Durante os aspectos onde um benefício profilático é desejado, uma composição farmacêutica da invenção pode ser administrada a um paciente em risco de desenvolver infecção viral, tal como HRV, ou HIV, ou a um paciente com um mais dos sintomas fisiológi- cos de uma infecção viral, embora o diagnóstico da condição pode não ter sido feito.
Admi- nistração pode prevenir a infecção viral a partir do desenvolvimento, ou pode reduzir, dimi- nuir, encurtar e/ou de outra forma melhorar o desenvolvimento da infecção viral.
A composi- ção farmacêutica pode modular a via de sínteses de ácido graxo, por exemplo, expressão do gene FASN ou atividade de proteína FASN.
Em que, o termo modular inclui inibição da via de sínteses de ácido graxo, por exemplo, expressão do gene FASN ou atividade de pro- teína FASN ou alternativamente ativação da via de sínteses de ácido graxo, por exemplo, expressão do gene FASN ou atividade de proteína FASN.
Reduzir a atividade da via de sínteses de ácido graxo, por exemplo, expressão do gene FASN ou atividade de proteína FASN, é também conhecida como "inibir" a via de sín- teses de ácido graxo, por exemplo, expressão do gene FASN ou atividade de proteína FASN.
O termo "inibir" e suas conjugações gramaticais, tal como "inibitório", não requerem a inibição completa, mas referem-se a uma redução na atividade de sínteses de ácido graxo, por exemplo, expressão do gene FASN ou atividade de proteína FASN.
Em outro aspecto, essa redução é de pelo menos 50%, pelo menos 75%, pelo menos 90%, e pode ser de, pelo menos 95% da atividade da enzima na ausência do efeito inibidor, por exemplo, na ausência de um inibidor.
Por outro lado, a frase "não inibir" e suas conjugações gramaticais referem- se a situações em que não há menos do que 20%, menos do que 10%, e pode ser menos do que 5%, de redução na atividade enzima na presença do agente.
Além disso, a frase "não inibe substancialmente" e suas conjugações gramaticais referem-se a situações em que não é menos do que 30%, menos do que 20%, e em alguns aspectos, menos do que 1O% de redução na atividade de enzima na presença do agente.
Aumentar a atividade da via de sínteses de ácido graxo, por exemplo, expressão do gene FASN ou atividade de proteína FASN é também conhecida como "ativar" a via de sín- teses de ácido graxo, por exemplo, expressão do gene FASN ou atividade de proteína FASN.
O termo "ativado" e suas conjugações gramaticais, tal como "ativar", não necessitam de ativação completa, mas referem-se a um aumento na atividade da via de sínteses de 1O ácido graxo, por exemplo, expressão do gene FASN ou atividade de proteína FASN.
Em outro aspecto, tal aumento é de pelo menos 50%, pelo menos 75%, pelo menos 90%, e po- de ser de, pelo menos 95% da atividade da enzima na ausência do efeito de ativação, por exemplo, na ausência de um ativador.
Por outro lado, a frase "não ativa" e suas conjuga- ções gramaticais referem-se a situações em que não é menos do que 20%, menos do que 10%, e pode ser menos do que 5%, de um aumento na atividade de enzima na presença do agente.
Além disso, a frase "não ativa substancialmente" e suas conjugações gramaticais referem-se a situações em que não é menos do que 30%, menos do que 20%, e em outro aspecto menos do que 10% de um aumento na atividade de enzima na presença do agente.
A capacidade de reduzir a atividade da enzima é uma medida da potência ou a ati- vidade de um agente, ou combinação de agentes, para ou contra a enzima.
Potência pode ser medida pela célula livre, células inteiras e/ou ensaios in vivo em termos de IC50, Ki e/ou os valores de ED50. Um valor de IC50 representa a concentração de um agente necessária para inibir a atividade da enzima para metade (50%), sob um determinado conjunto de con- dições.
Um valor de K1 representa a constante de afinidade de equilíbrio para a aglutinação de um agente de inibição para a enzima.
Um valor de ED50 representa a dose de um agen- te necessária para efetuar uma resposta semimáxima em um ensaio biológico.
Mais deta- lhes sobre estas medidas serão apreciados por aqueles versados na técnica, e podem ser encontrados em textos padrão na bioquímica, enzimologia, e similares.
A presente invenção também inclui kits que podem ser usados para tratar infecções virais ou tratar câncer.
Estes kits compreendem um agente ou combinação de agentes que inibem a via de síntese de ácido graxo, por exemplo, expressão de gene FASN ou atividade de proteína FASN e, opcionalmente, instruções ensinando o uso do kit de acordo com os vários métodos e abordagens descritos aqui.
Tais kits também podem incluir informações, tais como referências de literatura, materiais de instrução de embalagem, resultados de pro- cesso clínico e/ou resumos destes e similares, as quais indicam ou estabelecem as ativida- des e/ou vantagens do agente.
Tais informações podem ser baseadas nos resultados de vários estudos, por exemplo, estudos usando animais experimentais envolvendo modelos in vivo e estudos baseados em processos clínicos com ser humano.
Os kits descritos aqui po- dem ser fornecidos, comercializados e/ou promovidos para profissionais de saúde, incluindo médicos, enfermeiros, farmacêuticos, funcionários de farmácia e terapêutica, e similares.
Formulações, Vias de Administração e Doses Eficazes Outro aspecto da presente invenção refere-se a formulações, vias de administração e doses eficazes para composições farmacêuticas compreendendo um agente ou combina- ção de agentes da presente invenção.
Tais composições farmacêuticas podem ser usadas para tratar infecções virais, conforme descrito acima.
Compostos da invenção podem ser administrados como formulações farmacêuticas 1O incluindo aquelas adequadas para administração oral (incluindo bucal e sublingual), retal, nasal, tópica, por adesivo transdérmico, pulmonar, vaginal, por supositório ou parenteral (incluindo intramuscular, intra-arterial, intratecal, intradérmica, intraperitoneal, subcutânea e intravenosa) ou em uma forma adequada para administração por aerossol, inalação ou insu- flação.
Informações gerais sobre sistemas de administração de droga podem ser encontra- das em Ansel et ai., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Lippencott Williams & Wilkins, Baltimore Md. (1999)). Em vários aspectos, a composição farmacêutica inclui veículos e excipientes (inclu- indo, mas não limitado a, tampões, carboidratos, manitol, proteínas, polipeptídeos ou ami- noácidos, tais como glicina, antioxidantes, bacteriostáticos, agentes quelantes, agentes de suspensão, agentes espessantes e/ou conservantes), água, óleos incluindo aqueles de pe- tróleo, de origem animal, vegetal ou sintética, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo e similares, soluções salinas, soluções de dextrose e glicerol aquosas, agentes aromatizantes, agentes corantes, removedores de autocolantes e outros aditivos, adjuvantes ou ligantes aceitáveis, outras substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, conforme necessário, para aproximar condições fisiológicas, tais como agentes tamponantes de pH, agentes de ajuste de tonicidade, agentes emulsificantes, agentes umectantes e similares.
Exemplos de excipientes incluem amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de sílica, estearato de sódio, monoestearato de glice- rol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado seco, glicerol, propileno, glicol, água, etanol e similares.
Em outro aspecto, a preparação farmacêutica é substancialmente livre de conser- vantes.
Em outro aspecto, a preparação farmacêutica pode conter pelo menos um conser- vante.
Metodologia geral sobre formas de dosagem farmacêuticas é encontrada em Ansel et ai., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Lippencott Williams & Wil- kins, Baltimore Md. (1999)). Será reconhecido que, embora qualquer veículo adequado co- nhecido àqueles versados na técnica possa ser empregado para administrar as composi- ções desta invenção, o tipo de veículo variará dependendo do modo de administração.
Os compostos também podem ser encapsulados dentro de lipossomas usando tec-
nologia bem conhecida. Microesferas biodegradáveis também podem ser empregadas como veículos para as composições farmacêuticas desta invenção. Microesferas biodegradáveis adequadas são divulgadas, por exemplo, nas Patentes dos Estados Unidos Nos. 4.897.268,
5.075.1 09, 5.928.647, 5.811.128, 5.820.883, 5.853.763, 5.814.344 e 5.942.252. 5 O composto pode ser administrado em lipossomas ou microesferas (ou micropartí- culas). Métodos para preparar lipossomas e microesferas para administração a um paciente são bem conhecidos àqueles versados na técnica. A Patente dos Estados Unidos No.
4. 789.734, cujo conteúdo é incorporado aqui por referência, descreve métodos para encap- sular materiais biológicos em lipossomas. Essencialmente, o material é dissolvido em uma 1O solução aquosa, os fosfolipídeos e lipídeos adequados adicionados, juntamente com tensoa- tivos se necessário, e o material dialisado ou sonicado, conforme necessário. Uma revisão de métodos conhecidos é fornecida por G. Gregoriadis, Capítulo 14, "Liposomes", Drug Car- riers in Biology and Medicine, pp. 2.sup.87-341 (Impressão Acadêmica, 1979). Microesferas formadas de polímeros ou proteínas são bem conhecidas àqueles versados na técnica e podem ser adaptadas para a passagem através do trato gastrointesti- nal diretamente para a corrente sanguínea. Alternativamente, o composto pode ser incorpo- rado e as microesferas, ou compósito de microesferas, implantadas para liberação lenta ao longo de um período de tempo variando de dias a meses. Ver, por exemplo, Patentes dos Estados Unidos Nos. 4.906.474, 4.925.673 e 3.625.214, e Jein, TIPS 19:155-157 (1998), cujos conteúdos são incorporados aqui por referência. A concentração de droga pode ser ajustada, o pH da solução tamponada e a isoto- nicidade ajustados para serem compatíveis com injeção intravenosa, como é bem conhecido na técnica. Os compostos da invenção podem ser formulados como uma solução ou suspen- são estéril, em veículos adequados, bem conhecida na técnica. As composições farmacêuti- cas podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização convencionais bem conhecidas ou podem ser esterilizadas por filtração. As soluções aquosas resultantes podem ser embala- das para uso no estado em que se encontram ou liofilizadas, a preparação liofilizada sendo combinada com uma solução estéril antes da administração. Formulações e veículos adicio- nais adequados são descritos em Remington "The Science and Practice of Pharmacy" (20a ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore MD), cujos ensinamentos são incorporados aqui por referência em suas totalidades. Os agentes ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser fornecidos isola- damente ou em combinação com um ou mais agentes diferentes, ou com uma ou mais for- mas diferentes. Por exemplo, uma formulação pode compreender um ou mais agentes em proporções específicas, dependendo das potências relativas de cada agente e da indicação pretendida. Por exemplo, em composições para atingir dois alvos hospedeiros diferentes e onde potências são similares, cerca de uma proporção de 1:1 de agentes pode ser usada.
As duas formas podem ser formuladas em conjunto, na mesma unidade de dosagem, por exemplo, em um creme, supositório, comprimido, cápsula, spray aerossol, ou pacote de pó para ser dissolvido em uma bebida; ou cada forma pode ser for- mulada em uma unidade separada, por exemplo, dois cremes, dois supositórios, dois com- primidos, duas cápsulas, um comprimido e um líquido para dissolver o comprimido, dois sprays aerossol, ou um pacote de pó e um líquido para dissolver o pó, etc.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que mantêm a eficácia e propriedades biológicas dos agentes usados na presente invenção, e os quais não 1O são biologicamente, ou de outra forma, indesejáveis.
Por exemplo, um sal farmaceuticamen- te aceitável não interfere no efeito benéfico de um agente da invenção de inibição da via de síntese de ácido graxo, por exemplo, inibindo expressão de gene FASN ou atividade de pro- teína FASN.
Sais típicos são aqueles dos íons inorgânicos, tais como, por exemplo, íons de só- dio, potássio, cálcio, magnésio, e similares.
Tais sais incluem sais com ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, áci- do sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, ácido fumári- co, ácido succínico, ácido lático, ácido mandélico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido maleico.
Além disso, se o agente(s) contiver um grupo carbóxi ou outro grupo áci- do, este pode ser convertido em um sal de adição farmaceuticamente aceitável com bases inorgânicas ou orgânicas.
Exemplos de bases adequadas incluem hidróxido de sódio, hidró- xido de potássio, amônia, ciclohexilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, e similares.
Um éster ou amida farmaceuticamente aceitável refere-se àqueles que mantêm efi- cácia e propriedades biológicas dos agentes usados na presente invenção, e os quais não são biologicamente, ou de outra forma, indesejáveis.
Por exemplo, o éster ou amida não interfere no efeito benéfico de um agente da invenção de inibição da via de síntese de ácido graxo, por exemplo, inibindo expressão de gene FASN ou atividade de proteína FASN.
Éste- res típicos incluem etil, metil, isobutil, etilenoglicol, e similares.
Amidas típicas incluem ami- das não substituídas, alquil amidas, dialquil amidas, e similares.
Em outro aspecto, um agente pode ser administrado em combinação com um ou mais compostos, formas e/ou agentes diferentes, por exemplo, conforme descrito acima.
Composições farmacêuticas compreendendo combinações de um inibidor de via de síntese de ácido graxo, por exemplo, um inibidor de expressão de gene FASN ou atividade de prote- ína FASN, com um ou mais agentes ativos diferentes podem ser formuladas para compre- ender algumas proporções molares.
Por exemplo, proporções molares de cerca 99:1 a cerca de 1:99 de um inibidor de via de síntese de ácido graxo, por exemplo, um inibidor de ex-
pressão de gene FASN ou atividade de proteína FASN, para o outro agente ativo podem ser usadas.
Em um subconjunto dos aspectos, a faixa de proporções molares de inibidor de via de síntese de ácido graxo, por exemplo, um inibidor de expressão de gene FASN ou ativida- de de proteína FASN: outro agente ativo é selecionada de cerca de 80:20 a cerca de 20:80, 5 cerca de 75:25 a cerca de 25:75, cerca de 70:30 a cerca de 30:70, cerca de 66:33 a cerca de 33:66, cerca de 60:40 a cerca de 40:60, cerca de 50:50, e cerca de 90:1 O a cerca de 10:90. A proporção molar de um inibidor de via de síntese de ácido graxo, por exemplo, um inibidor de expressão de gene FASN ou atividade de proteína FASN: outro agente ativo po- de ser de cerca de 1:9 e, em outro aspecto, pode ser de cerca de 1:1. Os dois agentes, for- 1O mas e/ou compostos podem ser formulados em conjunto, na mesma unidade de dosagem, por exemplo, em um creme, supositório, comprimido, cápsula ou pacote de pó para ser dis- solvido em uma bebida; ou cada agente, forma e/ou composto pode ser formulado em uni- dades separadas, por exemplo, dois cremes, supositórios, comprimidos, duas cápsulas, um comprimido e um líquido para dissolver o comprimido, um spray aerossol, um pacote de pó e um líquido para dissolver o pó, etc.
Se necessário ou desejável, os agentes e/ou combinações de agentes ainda podem ser administrados com outros agentes.
A escolha dos agentes que podem ser coadministra- dos com os agentes e/ou combinações de agentes da presente invenção pode depender, pelo menos em parte, da condição a ser tratada.
Agentes de uso específico nas formulações da presente invenção incluem, por exemplo, qualquer agente tendo um efeito terapêutico para uma infecção viral, incluindo, por exemplo, drogas usadas para tratar condições infla- matórias.
Por exemplo, em tratamentos para HRV, em alguns aspectos, as formulações da presente invenção podem adicionalmente conter uma ou mais drogas anti-infamatórias con- vencionais, tal como uma NSAID, por exemplo, ibuprofeno, naproxeno, acetaminofeno, ce- toprofeno ou aspirina.
Em alguns aspectos alternativos para o tratamento de influenza, as formulações da presente invenção podem adicionalmente conter um ou mais agentes antivi- rais de influenza convencionais, tais como amantadina, rimantadina, zanamivir e oseltamivir.
Em tratamentos para infecções retrovirais, tal como HIV, as formulações da presente inven- ção podem adicionalmente conter uma ou mais drogas antivirais convencionais, tais como inibidores de protease (lopinavir/ritonavir (Kaletra), indinavir (Crixivan), ritonavir (Norvir), nel- finavir (Viracept), cápsulas rígidas em gel de saquinavir (lnvirase), atazanavir (Reyataz), amprenavir (Agenerase), fosamprenavir (Tdzir), tipranavir (Aptivus)), inibidores de transcrip- tase reversa, incluindo inibidores não nucleosídeos e nucleosídeos/nucleotídeos (AZT (zido- vudina, Retrovir), ddl (didanosina, Videx), 3TC (lamivudina, Epivir), d4T (estavudina, Zerit), abacavir (Ziagen), FTC (emtricitabina, Emtriva), tenofovir (Viread), efavirenz (Sustiva) e nevi- rapina (Viramune)), inibidores de fusão T20 (enfuvirtida, Fuzeon), inibidores de integrase (MK- 0518 e GS- 9137), e inibidores de maturação (PA-457 (Bevirimat)). Como outro exem-
pio, as formulações podem adicionalmente conter um ou mais suplementos, tais como vita- mina C, E e outros antioxidantes.
Em alguns aspectos, os compostos da presente divulgação podem ser administra- dos em combinação com um agente terapêutico de câncer conhecido.
Por exemplo, os 5 compostos podem ser administrados em combinação com paclitaxel (comercialmente dispo- nível como Taxol, Bristoi-Myers Squibb), doxorrubicina (também conhecida com o nome comercial de adriamicina), vincristina (conhecida com os nomes comerciais de oncovin, vin- casar PES e vincrex), actinomicina D, altretamina, asparaginase, bleomicina, bussulfano, capecitabina, carboplatina, carmustina, clorambucil, cisplatina, ciclofosfamida, citarabina, 1O dacarbazina, daunorrubicina, epirrubicina, etoposide, fludarabina, fluorouracil, gemcitabina, hidroxiureia, idarrubicina, ifosfamida, irinotecano, lomustina, melfalano, mercaptopurina, me- totrexato, mitomicina, mitozantrona, oxaliplatina, procarbazina, esteroides, estreptozocina, taxotere, tamozolomida, tioguanina, tiotepa, tomudex, topotecano, treosulfan, UFT (uracil- tegufur), vinblastina e vindesina, ou similares.
O agente(s) (ou sais, ésteres ou amidas farmaceuticamente aceitáveis do mesmo) pode ser administrado por si só ou na forma de uma composição farmacêutica em que o agente ativo(s) está em uma mescla ou mistura com um ou mais veículos farmaceuticamen- te aceitáveis.
Uma composição farmacêutica, conforme usado aqui, pode ser qualquer com- posição preparada para administração a um indivíduo.
Composições farmacêuticas para uso de acordo com a presente invenção podem ser formuladas de um modo convencional usan- do um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis, compreendendo excipientes, diluentes e/ou auxiliares, por exemplo, os quais facilitam o processamento dos agentes ativos em preparações que podem ser administradas.
Formulação adequada pode depender, pelo menos em parte, da via de administração escolhida.
O agente(s) útil na presente invenção, ou sais, ésteres ou amidas farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, pode ser administrado a um paciente usando uma série de vias ou modos de administração, incluindo aplicações oral, bucal, tópica, retal, transdérmica, transmucosal, subcutânea, intravenosa e intramuscu- lar, bem como por inalação.
Para a administração oral, os agentes podem ser formulados facilmente por combi- nação do agente ativo(s) com veículos farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica.
Tais veículos permitem que os agentes da invenção sejam formulados como com- primidos, incluindo comprimidos mastigáveis, pílulas, drágeas, cápsulas, pastilhas, balas, líquidos, géis, xaropes, pastas, pós, suspensões, elixires, wafers, e similares, para ingestão oral por um paciente a ser tratado.
Tais formulações podem compreender veículos farma- ceuticamente aceitáveis incluindo diluentes ou excipientes sólidos, meios aquosos estéreis e vários solventes orgânicos não tóxicos.
Um veículo sólido pode ser uma ou mais substân- cias que também podem atuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrifi-
cantes, agentes de suspensão, ligantes, conservantes, agentes de desintegração de com- primido, ou um material encapsulante.
Em pós, o veículo é geralmente um sólido finamente dividido que é uma mistura com o componente ativo finamente dividido.
Em comprimidos, o componente ativo é geralmente misturado com o veículo tendo a capacidade de ligação ne- cessária em proporções adequadas e compactados na forma e tamanho desejados.
Os pós e comprimidos preferencialmente contêm de cerca de um (1) a cerca de setenta (70) por cento do composto ativo.
Veículos adequados incluem, mas não estão limitados a, carbona- to de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, ge- latina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixo ponto de 1O fusão, manteiga de cacau, e similares.
Geralmente, os agentes da invenção serão incluídos em níveis de concentração variando de cerca de 0,5%, cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 20%, ou cerca de 30% a cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80% ou cerca de 90% em peso da composição total de formas de dosagem orais, em uma quantida- de suficiente para fornecer uma unidade de dosagem desejada.
As suspensões aquosas para utilização oral podem conter agente(s) desta inven- ção com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como um agente de suspensão (por exemplo, metilcelulose), um agente umectante (por exemplo, lecitina, lisolecitina e/ou um álcool graxo de cadeia longa), bem como agentes corantes, conservantes, agentes aromati- zantes, e similares.
Em outro aspecto, óleos ou solventes não aquosos podem ser requeridos para que os agentes resultem em uma solução, devido a, por exemplo, presença de grandes porções lipofílicas.
Alternativamente, emulsões, suspensões ou outras preparações, por exemplo, preparações lipossomais, podem ser usadas.
No que diz respeito às preparações liposso- mais, quaisquer métodos conhecidos de preparação de lipossomas para o tratamento de uma condição podem ser usados.
Ver, por exemplo, Bangham et ai., J.
Moi.
Biol. 23:238- 252 (1965) e Szoka et ai.
Proc.
Natl Acad.
Sei.
Estados Unidos 75:4194-4198 (1978), incor- porados aqui por referência.
Ligantes também podem ser vinculados aos lipossomas para direcionar essas composições a sítios de ação específicos.
Agentes desta invenção também podem ser integrados em alimentos, por exemplo, creme de queijo, manteiga, molho de sa- lada ou sorvete para facilitar solubilização, administração e/ou adesão em algumas popula- ções de paciente.
As preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas como um excipiente sólido, opcionalmente triturando uma mistura resultante, processando a mistura de grânulos e, então, adicionando auxiliares adequados, se desejado, para obter comprimidos ou nú- cleos de drágea.
Excipientes adequados são, em particular, excipientes tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; elementos aromatizantes, preparações de celulose tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetil- celulose de sódio, e/ou polivinilpirrolidona (PVP) Se desejado, agentes de desintegração podem ser adicionados, tais como a polivinilpirrolidona reticulada, Agar, ou ácido algínico ou um sal do mesmo tal como alginato de sódio.
Os agentes também podem ser formulados como uma preparação de liberação sustentada.
Núcleos de drágea podem ser fornecidos com revestimentos adequados.
Para este fim, soluções concentradas de açúcar podem ser usadas, as quais podem opcionalmente conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenoglicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de laca, e solventes orgânicos ou misturas de solvente adequadas.
Co- 1O rantes ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos de drágea para identificação ou caracterização de diferentes combinações de agentes ativos.
As preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem cápsulas duras feitas de gelatina, bem como cápsulas moles seladas feitas de gelatina e um plastifi- cante, tal como glicerol ou sorbitol.
As cápsulas duras podem conter os ingredientes ativos em mescla com excipiente tal como lactose, ligantes tais como amidos, e/ou lubrificantes tal como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes.
Nas cápsulas moles, os agentes ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina líquida ou polietilenoglicois líquidos.
Além disso, estabilizantes podem ser adicionados.
Todas as formulações para administração oral devem estar em dosagens adequadas para administração.
Outras formas adequadas para administração oral incluem preparações em forma líquida incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosas, ou preparações em forma sólida que são destinadas a serem convertidas, pouco antes da utili- zação, para preparações em forma líquida.
As emulsões podem ser preparadas em solu- ções, por exemplo, em soluções de propilenoglicol aquosas ou podem conter agentes emul- sificantes, por exemplo, tais como lecitina, monooleato de sorbitano ou acácia.
As soluções aquosas podem ser preparadas por dissolução do componente ativo em água e adição de agentes corantes, aromatizantes, estabilizantes e espessantes adequados.
As suspensões aquosas podem ser preparadas por dispersão do componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tais como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, e outros agentes de suspensão bem conhecidos.
Excipientes ou veículos adequados com os quais as composições podem ser administradas incluem Agar, álcool, gorduras, lactose, amido, derivados de celulose, polissacarídeos, polivinilpirro- lidona, sílica, salina estéril, e similares, ou misturas dos mesmos usadas em quantidades adequadas.
As preparações em forma sólida incluem soluções, suspensões e emulsões, e podem conter, além do componente ativo, agentes corantes, aromatizantes, estabilizantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, solubilizantes, e simila-
res.
Um xarope ou suspensão pode ser feito por adição do composto ativo a uma solu- ção aquosa concentrada de um açúcar, por exemplo, sacarose, à qual também podem ser adicionados quaisquer ingredientes acessórios.
Tais ingredientes acessórios podem incluir aromatizante, um agente para retardar a cristalização do açúcar ou um agente para aumen- tar a solubilidade de qualquer outro ingrediente, por exemplo, como um álcool poli-hídrico, por exemplo, glicerol ou sorbitol.
Ao formular os compostos da invenção para administração oral, pode ser desejável utilizar formulações gastrorretentivas para aumentar a absorção do trato gastrointestinal 1O (GI). Uma formulação que é retida no estômago por várias horas pode liberar compostos da invenção lentamente e fornecer uma liberação sustentada que pode ser usada em métodos da invenção.
Divulgação de tais formulações gastrorretentivas é encontrada em Klausner, E.A.; Lavy, E.; Barta, M.; Cserepes, E.; Friedman, M.; Hoffman, A. 2003 "Novel gastroreten- tive dosage forms: evaluation of gastroretentivity and its effects on levodopa in humans". Pharm.
Res. 20, 1466-1473, Hoffman, A.; Stepensky, D.; Lavy, E.; Eyal, S.
Klausner, E.; Friedman, M. 2004 "Pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of gastroretentive dos- age forms" lnt.
J.
Pharm. 11, 141-53, Streubel, A.; Siepmann, J.; Bodmeier, R.; 2006 "Gas- troretentive drug delivery systems" Expert Opin.
Drug Deliver. 3, 217-3, e Chavanpatil, M.D.; Jain, P.; Chaudhari, S.; Shear, R.; Vavia, P.R. "Novel sustained release, swellable and bio- adhesive gastroretentive drug delivery system for olfoxacin" lnt.
J.
Pharm.
Publicação Eletrô- nica 24 de março de 2006. Técnicas flutuantes e bioadesivas expansíveis podem ser utiliza- das para maximizar a absorção dos compostos da invenção.
Os compostos da invenção podem ser formulados para administração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo, injeção de bolus ou infusão contínua) e podem ser apresentados em forma de dose única em ampolas, seringas pré-enchidas, infusão de vo- lume pequeno ou em recipientes multidose com um conservante adicionado.
As composi- ções podem conter formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo, soluções em polietilenoglicol aquoso.
Para formulações injetáveis, o veículo pode ser escolhido entre aqueles conhecidos na técnica como sendo adequados, incluindo soluções aquosas ou suspensões de óleo, ou emulsões, com óleo de sésamo, óleo de milho, óleo de semente de algodão, ou óleo de amendoim, bem como elixires, manitol, dextrose, ou uma solução aquosa estéril, e veículos farmacêuticos similares.
A formulação também pode compreender composições de polímero que são biocompatíveis e biodegradáveis, tal como ácido poli (lático-co-glicólico). Estes ma- teriais podem ser transformados em micro ou nanoesferas, carregados com droga e adicio- nalmente revestidos ou derivatizados para fornecer desempenho superior de liberação sus- tentada.
Os veículos adequados para injeção periocular ou intraocular incluem, por exemplo,
suspensões de agente terapêutico em água de grau de injeção, lipossomas e veículos ade- quados para substâncias lipofílicas.
Outros veículos para injeção periocular ou intraocular são bem conhecidos na técnica.
Em um aspecto preferido, a composição é formulada, de acordo com procedimen- 5 tos de rotina, como uma composição farmacêutica adaptada para administração intravenosa em seres humanos.
Tipicamente, as composições para administração intravenosa são solu- ções em tampão aquoso isotônico estéril.
Sempre que necessário, a composição também pode incluir um agente solubilizante e um anestésico local, tal como lidocaína, para aliviar a dor no sítio da injeção.
Geralmente, os ingredientes são fornecidos separadamente ou mis- 1O turados em conjunto em uma forma de dose única, por exemplo, como um pó liofilizado seco ou concentrado livre de água em um recipiente hermeticamente selado, tal como uma ampo- la ou saqueta, indicando a quantidade de agente ativo.
Quando a composição é administra- da por infusão, esta pode ser dispensada com um frasco de infusão contendo salina ou água de grau farmacêutico estéril.
Quando a composição é administrada por injeção, uma ampola de água estéril para injeção ou salina pode ser fornecida de modo que os ingredien- tes possam ser misturados antes da administração.
Quando a administração é por injeção, o composto ativo pode ser formulado em so- luções aquosas, especificamente em tampões fisiologicamente compatíveis, tais como solu- ção de Hanks, solução de Ringer, ou tampão de salina fisiológica.
A solução pode conter agentes de formulação, tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes.
Alternativamente, o composto ativo pode estar na forma de um pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água livre de pirogênio estéril, antes da utilização.
Em outro aspecto, a composição farmacêutica não compreende um adjuvante ou qualquer outra subs- tância adicionada para aumentar a resposta imune estimulada pelo peptídeo.
Em outro as- pecto, a composição farmacêutica compreende uma substância que inibe uma resposta imune ao peptídeo.
Métodos de formulação são conhecidos na técnica, por exemplo, como divulgado em Remington's Pharmaceutical Sciences, última edição, Publicação Mack Co., Easton P.
Além das formulações descritas anteriormente, os agentes também podem ser for- mulados como uma preparação de depósito.
Tais formulações de longa atuação podem ser administradas por implantação ou administração transcutânea (por exemplo, subcutanea- mente ou intramuscularmente), injeção intramuscular ou uso de um adesivo transdérmico.
Assim, por exemplo, os agentes podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidro- fóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal mode- radamente solúvel.
Em outro aspecto, as composições farmacêuticas compreendendo um ou mais agentes da presente invenção exercem efeitos locais e regionais quando administradas to- picamente ou injetadas em ou perto dos sítios específicos de infecção. Aplicação tópica dire- ta, por exemplo, de um líquido viscoso, solução, suspensão, soluções à base de dimetilsul- fóxido (DMSO), formulações lipossomais, gel, geleia, creme, loção, pomada, supositório, espuma ou spray aerossol, pode ser usada para administração local, para produzir, por exemplo, efeitos locais e/ou regionais. Veículos farmaceuticamente adequados para tal for- mulação incluem, por exemplo, alcoóis alifáticos inferiores, poliglicois (por exemplo, glicerol ou polietilenoglicol), ésteres de ácidos graxos, óleos, gorduras, silicones, e similares. Tais preparações também podem incluir conservantes (por exemplo, ésteres de ácido p- 1O hidroxibenzóico) e/ou antioxidantes (por exemplo, ácido ascórbico e tocoferol). Ver também Dermatological Formulations: Percutaneous absorption, Barry (Ed.), Mareei Dekker lncl,
1983. Em outro aspecto, as formulações local/tópica compreendendo um inibidor de via de síntese de ácido graxo, por exemplo, um inibidor de expressão de gene FASN ou atividade de proteína FASN, são usadas para tratar infecções virais da epiderme ou mucosa. As composições farmacêuticas da presente invenção podem conter um veículo cosmeticamente ou dermatologicamente aceitável. Tais veículos são compatíveis com pele, unhas, membranas mucosas, tecidos e/ou cabelo, e podem incluir qualquer veículo cosméti- co ou dermatológico convencionalmente utilizado satisfazendo estes requisitos. Tais veícu- los podem ser facilmente selecionados por uma pessoa versada na técnica. Na formulação de pomadas de pele, um agente ou combinação de agentes da presente invenção pode ser formulada em uma base de hidrocarboneto oleaginosa, uma base de absorção anidra, uma base de absorção de água em óleo, uma base removível por água de óleo em água e/ou uma base solúvel em água. Exemplos de tais veículos e excipientes incluem, mas não estão limitados a, umectantes (por exemplo, ureia), glicóis (por exemplo, propilenoglicol), alcoóis (por exemplo, etano!), ácidos graxos (por exemplo, ácido oleico), tensoativos (por exemplo, isopropil miristato e lauril sulfato de sódio), pirrolidonas, monolaurato de glicerol, sulfóxidos, terpenos (por exemplo, mental), aminas, amidas, alcanos, alcanóis, água, carbonato de cál- cio, fosfato de cálcio, vários açúcares, amidos, derivados de celulose, gelatina, e polímeros, tais como polietilenoglicois. As pomadas e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes adequados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e, em geral, também conterão um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes ou agentes corantes. A construção e uso de adesivos transdérmicos para a administração de agentes farmacêuticos são bem conhecidos na téc- nica. Ver, por exemplo, Patentes dos Estados Unidos Nos. 5.023.252 , 4.992.445 e
5.001.139. Tais adesivos podem ser construídos para administração contínua, pulsátil ou sob demanda de agentes farmacêuticos.
Lubrificantes que podem ser usados para formar composições farmacêuticas e for- mas de dosagem da invenção incluem, mas não estão limitados a, estearato de cálcio, este- arato de magnésio, óleo mineral, óleo mineral leve, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenogli- col, outros glicóis, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, talco, óleo vegetal hidrogenado (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja), estearato de zinco, etil oleato, etil lau- reato, Agar, ou misturas dos mesmos.
Lubrificantes adicionais incluem, por exemplo, um gel de sílica Syloid, um aerossol coagulado de sílica sintética, ou misturas dos mesmos.
Um lubrificante pode opcionalmente ser adicionado em uma quantidade de menos de cerca de I por cento em peso da composição farmacêutica.
As composições, de acordo com a presente invenção, podem estar em qualquer forma adequada para aplicação tópica, incluindo soluções aquosas, aquoso-alcoólicas ou oleosas, dispersões de loção ou soro, géis aquosos, anidros ou oleosos, emulsões obtidas por dispersão de uma fase graxa em uma fase aquosa (0/W ou óleo em água) ou, de modo inverso, (W/0 ou água em óleo), microemulsões ou alternativamente dispersões de micro- cápsulas, micropartículas ou vesícula lipídica de tipo iônico e/ou não iônico.
Estas composi- ções podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais.
Exceto os agentes da invenção, as quantidades dos vários constituintes das composições de acordo com a inven- ção são aquelas usadas convencionalmente na técnica.
Estas composições, em particular, constituem cremes, leites, loções, géis ou espumas de proteção, tratamento ou cuidado para a face, para as mãos, para o corpo e/ou para as membranas mucosas, ou para a limpeza da pele.
As composições também podem consistir em preparações sólidas constituindo sabões ou barras de limpeza.
As composições da presente invenção também podem conter adjuvantes comuns aos campos cosmético e dermatológico, tais como agentes gelificantes hidrofílicos ou lipofí- licos, agentes ativos hidrofílicos ou lipofílicos, agentes conservantes, antioxidantes, solven- tes, fragrâncias, excipientes, protetores solares, absorvedores de odor e corantes.
As quan- tidades destes vários adjuvantes são aquelas convencionalmente usadas nos campos con- siderados e, por exemplo, são de cerca de 0,01% a cerca de 20% do peso total da composi- ção.
Dependendo de suas naturezas, estes adjuvantes podem ser introduzidos na fase gra- xa, na fase aquosa e/ou nas vesículas lipídicas.
Em outro aspecto, infecções virais oculares podem ser eficazmente tratadas com soluções, suspensões, pomadas ou insertos oftálmicos compreendendo um agente ou com- binação de agentes da presente invenção.
Colírios podem ser preparados por dissolução do ingrediente ativo em uma solução aquosa estéril tais como, salina fisiológica, solução de tampão, etc., ou por combinação de composições em pó a serem dissolvidas antes da utili-
zação.
Outros veículos podem ser escolhidos, como é conhecido na técnica, incluindo, mas não limitados a: solução de sal equilibrada, solução salina, poliéteres solúveis em água tal como polietilenoglicol, polivinis tais como polivinil álcool e povidona, derivados de celulose tais como metilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose, derivados de petróleo tais como óleo 5 mineral e vaselina branca, gorduras animais tal como lanolina, polímeros de ácido acrílico tal como gel de carboxipolimetileno, gorduras vegetais tal como óleo de amendoim e polissaca- rídeos tais como dextranos, e glicosaminoglicanos tal como hialuronato de sódio.
Se dese- jado, aditivos normalmente usados em colírios podem ser adicionados.
Tais aditivos incluem agentes isotonizantes (por exemplo, cloreto de sódio, etc.), agente de tampão (por exemplo, 1O ácido bórico, monohidrogênio fosfato de sódio, dihidrogênio fosfato de sódio, etc.), conser- vantes (por exemplo, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, clorobutanol, etc.), es- pessantes (por exemplo, sacarídeo tais como lactose, manitol, maltose, etc., por exemplo, ácido hialurônico ou um sal do mesmo tais como hialuronato de sódio, hialuronato de potás- sio, etc., por exemplo, mucopolissacarídeo tal como sulfato de condroitina, etc., por exem- pio, poliacrilato de sódio, carboxivinil polímero, poliacrilato reticulado, polivinil álcool, polivi- nilpirrolidona, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulo- se, hidroxipropilcelulose ou outros agentes conhecidos por aqueles versados na técnica). A solubilidade dos componentes das presentes composições pode ser aumentada por um tensoativo ou outro cossolvente adequado na composição.
Tais cossolventes inclu- em polissorbato 20, 60 e 80, Pluronic F-68, F-84 e P-1 03, ciclodextrina, ou outros agentes conhecidos àqueles versados na técnica.
Tais cossolventes podem ser empregados em um nível de cerca de 0,01% a 2% em peso.
As composições da invenção podem ser embaladas em forma multidose.
Conser- vantes podem ser preferidos para prevenir contaminação microbiana durante a utilização.
Conservantes adequados incluem: cloreto de benzalcônio, timerosal, clorobutanol, metil pa- rabeno, propil parabeno, feniletil álcool, edetato dissódico, ácido sórbico, Onamer M, ou ou- tros agentes conhecidos àqueles versados na técnica.
Nos produtos oftálmicos da técnica anterior, tais conservantes podem ser empregados em um nível de cerca de 0,004% a 0,02 %. Nas composições do presente pedido, o conservante, de preferência cloreto de ben- zalcônio, pode ser empregado em um nível de cerca de 0,001% para menos de 0,01 %, por exemplo, de 0,001% a 0,008%, preferencialmente cerca de 0,005% em peso.
Descobriu-se que uma concentração de cloreto de benzalcônio de 0,005% pode ser suficiente para prote- ger as composições da presente invenção de ataque microbiano.
Em outro aspecto, infecções virais do ouvido podem ser eficazmente tratadas com soluções, suspensões, pomadas ou insertos óticos compreendendo um agente ou combina- ção de agentes da presente invenção.
Em outro aspecto, os agentes da presente invenção são administrados em forma solúvel em vez de suspensão, o que permite uma absorção mais rápida e quantitativa aos sítios de ação.
Em geral, formulações tais como geleias, cremes, loções, supositórios e po- madas podem fornecer uma área com uma exposição mais prolongada aos agentes da pre- sente invenção, enquanto que formulações em solução, por exemplo, sprays, fornecem uma exposição mais imediata e de curto prazo.
Em outro aspecto relativo à aplicação tópica/local, as composições farmacêuticas podem incluir um ou mais potenciadores de penetração.
Por exemplo, as formulações po- dem compreender veículos ou excipientes em fase sólida ou em gel adequados que aumen- tam a penetração ou ajudam a administração de agentes ou combinação de agentes da in- 1O venção através de uma barreira de permeabilidade, por exemplo, a pele.
Muitos destes compostos de aumento de penetração são conhecidos na técnica de formulação tópica, e incluem, por exemplo, água, alcoóis (por exemplo, terpenos tais como metanol, etanol, 2- propanol), sulfóxidos (por exemplo, dimetil sulfóxido, decilmetil sulfóxido, tetradecilmetil sul- fóxido), pirrolidonas (por exemplo, 2- pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona, N-(2-hidroxietil) pirro- lidona), laurocapram, acetona, dimetilacetamida, dimetilformamida, tetrahidrofurfuril álcool, L-a-aminoácidos, tensoativos aniônicos, catiônicos, anfotéricos ou não iônicos (por exemplo, isopropil miristato e lauril sulfato de sódio), ácidos graxos, alcoóis graxos (por exemplo, áci- do oleico), aminas, amidas, amidas de ácido clofíbrico, lauramida de hexametileno, enzimas proteolíticas, a-bisabolol, d-limoneno, ureia e N,N-dietil-m-toluamida, e similares.
Exemplos adicionais incluem umectantes (por exemplo, ureia), glicóis (por exemplo, propile- noglicol e polietilenoglicol), monolaurato de glicerol, alcanos, alcanóis, ORGELASE, carbo- nato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares, amidos, derivados de celulose, gelatina, e/ou outros polímeros.
Em outro aspecto, as composições farmacêuticas incluirão um ou mais dos referidos potenciadores de penetração.
Em outro aspecto, as composições farmacêuticas para aplicação local/tópica po- dem incluir um ou mais conservantes antimicrobianos, tais como compostos quaternários de amônia, mercuriais orgânicos, p-hidroxibenzoatos, alcoóis aromáticos, clorobutanol, e simila- res.
Infecções virais gastrointestinais podem ser eficazmente tratadas com soluções, suspensões, pomadas, clisteres e/ou supositórios administrados por via oral ou retal com- preendendo um agente ou combinação de agentes da presente invenção.
Infecções virais respiratórias podem ser eficazmente tratadas com soluções, sus- pensões ou pós secos em aerossol compreendendo um agente ou combinação de agentes da presente invenção.
Administração por inalação é particularmente útil no tratamento de infecções virais do pulmão, tal como uma infecção por HRV.
O aerossol pode ser adminis- trado através do sistema respiratório ou passagens nasais.
Por exemplo, uma pessoa ver- sada na técnica reconhecerá que uma composição da presente invenção pode ser suspensa ou dissolvida em um veículo adequado, por exemplo, um propulsor farmaceuticamente acei- tável, e administrada diretamente nos pulmões usando um spray ou inalante nasal.
Por exemplo, uma formulação em aerossol compreendendo um inibidor de via de síntese de ácido graxo, por exemplo, um inibidor de expressão de gene FASN ou atividade de proteína FASN, pode ser dissolvida, suspensa ou emulsificada em um propulsor ou uma mistura de solvente e propulsor, por exemplo, para administração como um spray ou inalante nasal.
As formulações em aerossol podem conter qualquer propulsor aceitável sob pressão, tal como um propulsor cosmeticamente, dermatologicamente ou farmaceuticamente aceitável, como convencionalmente usado na técnica.
Uma formulação em aerossol para administração nasal é geralmente uma solução aquosa destinada a ser administrada às passagens nasais em gotas ou sprays.
As soluções nasais podem ser semelhantes às secreções nasais, em que estas são geralmente isotôni- cas e ligeiramente tamponadas para manter um pH de cerca de 5,5 a cerca de 6,5, embora valores de pH fora desta faixa possam ser adicionalmente usados.
Agentes ou conservantes antimicrobianos também podem ser incluídos na formulação.
Uma formulação em aerossol para inalações e inalantes pode ser destinada de mo- do que o agente ou combinação de agentes da presente invenção seja levado para a árvore respiratória do indivíduo quando administrado pela via respiratória nasal ou oral.
As solu- ções de inalação podem ser administradas, por exemplo, por um nebulizador.
Inalações ou insuflações compreendendo drogas líquidas ou em pó fino podem ser administradas ao sis- tema respiratório como um aerossol farmacêutico de uma solução ou suspensão do agente ou combinação de agentes em um propulsor, por exemplo, para auxiliar no custeamento.
Propulsores podem ser gases liquefeitos, incluindo halocarbonetos, por exemplo, fluorcar- bonetos tais como hidrocarbonetos clorados fluorados, hidroclorofluorcarbonetos e hidroclo- rocarbonetos, bem como hidrocarbonetos e éteres hidrocarbonados.
Propulsores de halocarboneto úteis na presente invenção incluem propulsores de fluorcarboneto, no quais todos os hidrogênios são substituídos por flúor, propulsores de clo- rofluorcarboneto, nos quais todos os hidrogênios são substituídos por cloro e pelo menos um flúor, propulsores de fluorcarboneto contendo hidrogênio, e propulsores de clorofluorcar- boneto contendo hidrogênio.
Propulsores de halocarboneto são descritos em Jolmson, Pa- tente dos Estados Unidos No. 5.376.359, concedida em 27 de dezembro de 1994; Byron et ai., Patente dos Estados Unidos No. 5.190.029, concedida em 02 de março de 1993; e Pu- rewal et ai., Patente dos Estados Unidos No. 5. 776.434, concedida em 7 de julho de 1998. Propulsores de hidrocarboneto úteis na invenção incluem, por exemplo, propano, isobutano, n-butano, pentano, isopentano e neopentano.
Uma mistura de hidrocarbonetos também po- de ser usada como um propulsor.
Propulsores de éter incluem, por exemplo, dimetil éter, bem como os éteres.
Uma formulação em aerossol da invenção também pode compreender mais de um propulsor.
Por exemplo, a formulação em aerossol pode compreender mais de um propulsor da mesma classe, tais como dois ou mais fluorcarbonetos; ou mais de um, mais de dois, mais de três propulsores de classes diferentes, tais como um fluorhidrocarbo- neto e um hidrocarboneto.
As composições farmacêuticas da presente invenção também podem ser dispensadas com um gás comprimido, por exemplo, um gás inerte, tais como dióxido de carbono, óxido nitroso ou nitrogênio.
As formulações em aerossol também podem incluir outros componentes, por exem- plo, etanol, isopropanol, propilenoglicol, bem corno tensoativos ou outros componentes, tais como óleos e detergentes.
Estes componentes podem servir para estabilizar a formulação 1O e/ou lubrificar componentes de válvula.
A formulação em aerossol pode ser embalada sob pressão e pode ser formulada como um aerossol usando preparações de soluções, suspensões, emulsões, pós e semissó- lidos.
Por exemplo, uma formulação em aerossol de solução pode compreender uma solu- ção de um agente da invenção, tal como um inibidor de via de síntese de ácido graxo, por exemplo, um inibidor de expressão de gene FASN ou atividade de proteína FASN, em (substancialmente) propulsor puro ou como uma mistura de propulsor e solvente.
O solvente pode ser usado para dissolver o agente e/ou retardar a evaporação do propulsor.
Solventes úteis na invenção incluem, por exemplo, água, etanol e glicóis.
Qualquer combinação de solventes adequados pode ser usada, opcionalmente combinados com conservantes, antio- xidantes e/ou outros componentes em aerossol.
Uma formulação em aerossol também pode ser uma dispersão ou suspensão.
Uma formulação em aerossol de suspensão pode compreender uma suspensão de um agente ou combinação de agentes da presente invenção, por exemplo, um inibidor de via de síntese de ácido graxo, por exemplo, um inibidor de expressão de gene FASN ou atividade de proteína FASN, e um agente dispersante.
Agentes dispersantes úteis na invenção incluem, por exemplo, trioleato de sorbitano, oleil álcool, ácido oleico, lecitina e óleo de milho.
Uma for- mulação em aerossol de suspensão também pode incluir lubrificantes, conservantes, antio- xidantes, e/ou outros componentes em aerossol.
Uma formulação em aerossol pode ser semelhantemente formulada como uma emulsão.
Uma formulação em aerossol de emulsão pode incluir, por exemplo, um álcool, tal como etanol, um tensoativo, água e um propulsor, bem como um agente ou combinação de agentes da invenção, por exemplo, um inibidor de via de síntese de ácido graxo, por exem- plo, um inibidor de expressão de gene FASN ou atividade de proteína FASN.
O tensoativo usado pode ser não iônico, aniônico ou catiônico.
Um exemplo de uma formulação em ae- rossol de emulsão compreende, por exemplo, etanol, tensoativo, água e propulsor.
Outro exemplo de uma formulação em aerossol de emulsão compreende, por exemplo, óleo vege- tal, gliceril monoestearato e propano.
Os compostos da invenção podem ser formulados para administração como suposi- tórios.
Uma cera de baixo ponto de fusão, tal corno uma mistura de triglicerídeos, glicerídeos de ácido graxo, Witepsol S55 (marca registrada de Dynamite Nobel Chemical, Alemanha), ou manteiga de cacau é primeiramente fundida e o componente ativo é disperso homogene- amente, por exemplo, por agitação.
A mistura homogênea fundida é então derramada em moldes de tamanho conveniente, deixada esfriar e solidificar.
Os compostos da invenção podem ser formulados para administração vaginal.
Pes- sários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays contendo além do ingrediente ativo tais veículos conhecidos na técnica como sendo adequados. 1O Adicionalmente, prevê-se que os compostos da invenção podem ser ligados de forma removível a polímeros biocompatíveis para uso em formulações de liberação susten- tada sobre, em ou ligadas a insertos para administração tópica, intraocular, periocular ou sistêmica.
Além disso, a liberação controlada de um polímero biocompatível pode ser utili- zada com um polímero solúvel em água para formar uma formulação de instilação.
A libera- ção controlada de um polímero biocompatível, tal como, por exemplo, microesferas ou na- noesferas de PLGA, também pode ser utilizada em uma formulação adequada para implan- tação ou injeção intraocular para administração de liberação sustentada.
Qualquer polímero biodegradável e biocompatível adequado pode ser usado.
Composições farmacêuticas adequadas para uso na presente invenção incluem composições em que os ingredientes ativos estão presentes em uma quantidade eficaz, ou seja, em uma quantidade eficaz para alcançar benefício terapêutico e/ou profilático em um hospedeiro com pelo menos uma infecção vira! ou em um indivíduo com câncer.
A quanti- dade real eficaz para uma aplicação específica dependerá da condição ou condições sendo tratadas, da condição do indivíduo, da formulação e da via de administração, bem como de outros fatores conhecidos áqueles versados na técnica.
A determinação de uma quantidade eficaz de um inibidor de via de síntese de ácido graxo, por exemplo, um inibidor de expres- são de gene FASN ou atividade de proteína FASN, está bem dentro das capacidades da- queles versados na técnica, em face da presente divulgação, e será determinada usando técnicas de otimização de rotina.
A quantidade eficaz para uso em seres humanos pode ser determinada a partir de modelos animais.
Por exemplo, uma dose para seres humanos pode ser formulada para alcançar concentrações hepáticas, tópicas e/ou gastrointestinais circulantes, as quais de- monstraram ser eficazes em animais.
Uma pessoa versada na técnica pode determinar a quantidade eficaz para uso humano, especialmente em face dos dados experimentais de modelo animal descritos aqui.
Com base nos dados de animal, e outros tipos de dados se- melhantes, aqueles versados na técnica podem determinar as quantidades eficazes de composições da presente invenção adequadas para seres humanos.
A quantidade eficaz, referindo-se a um agente ou combinação de agentes da inven- ção, geralmente significará as faixas de dosagem, modos de administração, formulações, etc., que foram recomendados ou aprovados por quaisquer das várias organizações regula- tórias ou consultivas nas técnicas médica ou farmacêutica (por exemplo, FDA, AMA) ou pelo 5 fabricante ou fornecedor. Além disso, doses adequadas para um inibidor de via de síntese de ácido graxo, por exemplo, um inibidor de expressão de gene FASN ou atividade de proteína FASN, po- dem ser determinadas com base em resultados experimentais in vitro. Por exemplo, a po- tência in vitro de um agente de inibição de um componente de via de síntese de ácido graxo, por exemplo, expressão de gene FASN ou atividade de proteína FASN, fornece informação útil no desenvolvimento de dosagens in vivo eficazes para alcançar efeitos biológicos seme- lhantes. Em outro aspecto, a administração de agentes da presente invenção pode ser in- termitente, por exemplo, administração uma vez a cada dois dias, a cada três dias, a cada cinco dias, uma vez por semana, uma vez ou duas vezes por mês, e similares. Em outro aspecto, a quantidade, formas, e/ou quantidades das diferentes formas podem ser variadas em diferentes tempos de administração. Uma pessoa versada na técnica será capaz de monitorar em um paciente o efeito da administração de um agente específico. Por exemplo, níveis de carga viral de HIV podem ser determinados por meio de técnicas padrão na técnica, tais como medição de contagens de célula CD4, e/ou níveis virais conforme detectados por PCR Outras técnicas serão evi- dentes a uma pessoa versada na técnica. Após a descrição geral de vários aspectos e aspectos da invenção, a mesma será mais facilmente compreendida através da referência aos seguintes exemplos, os quais são fornecidos a título de ilustração, e não são destinados a serem limitantes, a menos que es- pecificado.
EXEMPLOS Exemplo - Síntese de Compostos da Presente Divulgação Geral: Todas as reações e manipulações descritas foram realizadas em capelas químicas bem ventiladas. As operações e reações realizadas em pressão elevada ou redu- zida foram realizadas atrás de escudos contra explosão. Abreviações: ACN, acetonitrila; AcOH, ácido acético; AIBN, azobisisobutironitrila; Buli, butil lítio; CDI, 1, 1'- carbonildiimidazol; DBU, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DCE, 1,2-dicloroetano; DCM, diclorometano ou cloreto de metileno; DIEA, N,N-diisopropiletilamina; DMAP, 4- dimetilaminopiridina; DMF, N,N-dimetilformamida; DMSO, dimetilsulfóxido; EDC, 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida; EDCI, cloridrato de 1-etil:-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida; EtOAc, etil acetato; EtOH, Etanol; HATU, hexafluorofosfato de 2-( 1H-7 -azabenzotriazol-1-il)-1, 1, 3, 3-tetrametilurónio; H BTU, 0-benzotriazoi-N, N, N', N'- tetrametil-urónio-hexafluoro-fosfato ou hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1, 1,3,3- tetrametilamínio; HMPA, hexametilfosforamida; HOAc, ácido acético, HOBT, 1- hidroxibenzotriazol; LDA, diisopropilamina de lítio, MeOH, metano!; MsCI, cloreto de meta- nossulfonil; MsOH, ácido metanossulfônico; NBS, N-bromosuccinimida; NIS, N- iodosuccinimida; PE, éter de petróleo; PTAT, tribrometo de feniltrimetilamônio; PTSA, ácido p-toluenossulfônico; Py, piridina; Pyr, piridina, TEA, trietilamina; TFA, ácido trifluoracético; THF, tetrahidrofurano; TMSCI, clorotrimetilsilano; TsOH, ácido p-toluenossulfônico.
6 Br-o-1 Boc,NUo ' OH I~ N THFBuL1 !_.,.;;,
I Boc Br Composto 1.1. terc-Butil 4-(4-bromofenil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato. A uma solução agitada de 1-bromo-4-iodobenzeno (93,7 g, 331,21 mmol, 1,10 equiv) em tetrahidro- furano (800 ml) sob nitrogênio a -78°C foi adicionada, gota a gota, uma solução de butillítio (150 ml; 2,43 M em THF, 1,05 equiv) por 30 minutos. A solução resultante foi agitada por 2 horas a -78°C. Foi então adicionada uma solução de terc-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (60g, 301,13 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (800 ml) gota a gota com agitação a - 78°C por 30 minutos. Após agitação por 1 hora a -78°C, a reação foi cuidadosamente resfri- ada bruscamente com 350 ml de H2 0. A mistura resultante foi extraída com 2x400 ml de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na 2 S0 4 ) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1 :200-1:1 O) como eluente para produzir 91 g (85%) do composto titular como um óleo amarelo.
Composto 1.2. terc-Butil 4-(4-cianofenil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato. Uma so- lução de terc-butil 4-(4-bromofenil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (composto 1.1, 36 g, 101,05 mmol, 1,00 equiv), Pd (PPh 3 ) 4 (11,7 g, 10,12 mmol, 0,05 equiv), e Zn(CN)2 (17,9 g, 152,44 mmol, 1,51 equiv) em DMF (400 ml) sob nitrogênio foi agitada durante a noite a 80°C. Após atingir temperatura ambiente, a reação foi então resfriada bruscamente pela adição de 600 ml de FeS0 4 (aq., sat.) e diluída com etil acetato. A mistura resultante foi vigorosamente agitada, filtrada através de celite e lavada com I M FeS0 4 , água e etil aceta- to. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2x300 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1x200 ml de carbonato de potássio (aq., sat.) seguido por 1x200 ml de salmoura, secas (Na 2 S0 4 ) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1 :200-1:5) como eluente para produzir 23 g (75%) do composto titu- lar como um sólido branco.
Boc,N~ Boc,~/'..... ~ .Po~- I I "' UCN ,-:;:; CN Composto 1.3. terc-Butil 4-(4-cianofenil)-5,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato. Em um balão de vidro, foi colocada uma solução de terc-butil 4-(4-cianofenil)-4-hidroxipiperidina- 1-carboxilato (composto 1.2, 2 g, 6,61 mmol, 1,00 equiv) em piridina (40 ml). POCI 3 (10, 16 g, 66,26 mmol, 10,02 equiv) foi cuidadosamente adicionado. A mistura resultante foi agitada sob nitrogênio durante a noite à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob vá- cuo. O resíduo foi colocado em 20 ml de DCM, lavado com 2x20 ml de bicarbonato de só- 1O di o (aq), seco (Na 2 S0 4 ) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usan- do cromatografia em coluna de gel de sílica com PE/EtOAc (1 00:1-30:1) como eluente para produzir 1,4 g (74%) do composto titular como um sólido branco.
soc,'t~ ~ Pdlc.H,soc,Clo ._. U ,-:;:; CN EtOAc / ..& CN Composto 1.4. terc-Butil 4-(4-cianofenil)-piperidina-1-carboxilato. Um balão de vidro contendo uma solução de terc-butil 4-(4-cianofenil)-5,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato (composto 1.3, 500 mg, 1, 76 mmol, 1,00 equiv) em etil acetato (20 ml) foi expurgado com gás nitrogênio. À solução foi então adicionado paládio em carbono (0, 1 g, 10%, 60% de água) e, em seguida, o balão de vidro foi adicionalmente expurgado com nitrogênio. A at- mosfera foi então mudada para hidrogênio e a mistura foi agitada durante a noite à tempera- tura ambiente. Após expurgação do sistema com nitrogênio, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0,2 g (40%) do com- posto titular como um óleo amarelo.
Boc._N'l ~~ 1 ~~
HCI EtOAc
H
HCI o D· 1 I : 4 ~CN ~CN Composto 1.5. Cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila. Dentro de um balão de vi- dro com 3 gargalos de 100 ml foi colocada uma solução de terc-butil 4-(4-cianofenil)- piperidina-1-carboxilato (composto 1.4, 4 g, 13,99 mmol, 1,00 equiv) em etil acetato (60 ml). Cloreto de hidrogênio (gás) foi borbulhado através da solução e a mistura resultante foi agi- tada por 1 hora à temperatura ambiente. O precipitado formado foi coletado por filtração e seco para produzir 2,2 g (71 %) do composto titular como um sólido branco. mlz (ES+) 187 (m+ Hf. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 0D):ó 7,72 (d,J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (d,J = 8,4 Hz, 2H), 3,54 (d com estrutura fina, J = 12,6 Hz, 2H), 3,18 (t com estrutura fina, J = 12,2 Hz, 2H), 3,12- 1,97 (m, 1H), 2,11 (d com estrutura fina, J = 14,1 Hz, 2H), 2,04-1,84 (m, 2H).
o o Br~OH H,so. Br~o" N MeOH N Composto 1.6. Meti! 3-bromo-4-metilbenzoato. Uma solução de ácido 3-bromo-4- metilbenzóico (20 g, 93,00 mmol, 1,00 equiv) e ácido sulfúrico (20 ml) em metano! (1 00 ml) foi agitada durante a noite a 80°C. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com 500 ml de etil acetato. A mistura resultante foi lavada com 3x200 ml de água, 1x200 ml de bicarbonato de sódio (aq.), seguido por 1x200 ml de salmoura. A 1O fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida e seca para produzir 20 g (94%) do composto titular como um óleo vermelho escuro.
Zn(CNh,DMF Pd(PPh 1 ) 4 Composto 1.7. Meti! 3-ciano-4-metilbenzoato. Uma mistura de meti! 3-bromo-4- metilbenzoato (composto 1.6, 18 g, 78,58 mmol, 1,00 equiv), Zn (CNh (11, 1 g; 94,87 mmol, 1,20 equiv) e Pd (PPh 3 ) 4 (7,3 g, 6,32 mmol, 0,08 equiv) em N,N-dimetilformamida (250 ml) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 1oooc durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a reação foi então resfriada bruscamente por adição cuidadosa de 200 ml de FeS0 4 (aq., sat.) e diluída com etil acetato. A mistura resultante foi agitada vigorosamente, em seguida, filtrada através de celite e lavada com 1 M FeS0 4 , água e etil acetato. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2x500 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 3x200 ml de salmoura, secas sobre (Na 2 S0 4 ) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1 :50) como eluen- te para produzir 11 g (76%) do composto titular como um sólido esbranquiçado.
NH20HHCI DIEA,THF Composto 1.8. Meti! 3-(N'-hidroxicarbamimidoil)-4-metilbenzoato. Uma mistura de meti! 3-ciano-4-metilbenzoato (composto 1. 7, 8 g, 43,38 mmol, 1,00 equiv, 95%), NH 2 0H- HC1 (3,785 g, 54,86 mmol, 1,20 equiv), e N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 17,7 g, 136,95 mmol, 3,00 equiv) em tetrahidrofurano (1 00 ml) foi agitada durante a noite a 70°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi colocado em água e o pH foi ajustado para 2-3 com cloreto de hidrogênio (aquoso, 1 M). Após lavagem da mistura com 3x40 ml de etil acetato, o pH da camada aquosa foi ajustado para 8-9 com NaOH (aquoso, 2 M), seguido por extração com 3x30 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre (Na 2 S0 4 ) e concen- tradas sob pressão reduzida para produzir 2,76 g (29%) do composto titular como um sólido branco.
Pd/C,H 2 MeOH Composto 1.9. Metil 3-carbamimidoil-4-metilbenzoato. Um balão de vidro contendo uma solução de metil 3-(N'-hidroxicarbamimidoil)-4-metilbenzoato (composto 1.8, 8 g, 36,50 1O mmol, 1,00 equiv, 95%) em metano! (150 ml) foi expurgado com gás nitrogênio. À solução foi adicionado paládio em carbono (9 g, 10%, 60% de água) e, em seguida, o balão de vidro foi adicionalmente expurgado com gás nitrogênio. A atmosfera foi então mudada para hidro- gênio e a mistura foi agitada durante a noite a 25"C sob um balão. Após expurgação do sis- tema com nitrogênio, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 4 g (54%) do composto titular como um sólido marrom.
o 6 NBS. NH 4 0Ac ·~----·-----
THF Composto 1.1 0.1 3-Bromodihidro-2H-piran-4(3H)-ona. A uma mistura de dihidro-2H- piran-4(3H)-ona (1 O g, 99,88 mmol, 1,00 equiv) e NH 4 0Ac (3,56 g, 46,23 mmol) em tetrahi- drofurano (1 00 ml) a 0°C sob nitrogênio foi adicionada, em vários lotes, N- bromossuccinimida (17,8 g, 100,00 mmol, 1,00 equiv). A mistura resultante foi agitada du- rante a noite a 30°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi con- centrado. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1/10-1/5) como eluente para produzir 15 g (50%) do composto titu- lar como um óleo marrom.
Composto 1.1 O. Metil 4-metil-3-(3,4,6,7-tetrahidropirano[3,4-d] imidazol-2- il)benzoato. Uma mistura de metil 3-carbamimidoil-4-metilbenzoato (composto 1.9, 400 mg, 1,98 mmol, 1,00 equiv, 95%), 3-bromodihidro-2H-piran-4(3H)-ona (composto 1.1 0.1, 750 mg,
2,09 mmol, 100 equiv), e carbonato de potássio (580 mg, 4,20 mmol, 2,00 equiv) em CH3CN (15 ml) foi agitada durante a noite a 80°C sob nitrogênio. Após arrefecimento para tempera- tura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dis- solvido em 50 ml de etil acetato e lavado com 2x1 O ml de H20. A fase orgânica foi seca sobre (Na 2S0 4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando croma- tografia em coluna de gel de sílica e purificado usando etil acetato/éter de petróleo (1/3) para produzir 0,21 g (37%) do composto titular como um sólido branco.
o-~ O~N Nffo./
H I "" ~~
O NaOH -~•• MeOH. H2 0 '--/()YN~
H ~ 1 .,..;:;
O
OH Composto 1.11. Ácido 4-metil-3-(3,4,6, 7-tetrahidropirano[3,4-d] imidazol-2- il)benzóico. Uma mistura de meti I 4-metil-3-(3,4,6, 7-tetrahidropirano[3,4-d]imidazol-2- il)benzoato (composto 1.10, 210 mg, 0,73 mmol, 1,00 equiv, 95%) e hidróxido de sódio (92,65 mg, 2,32 mmol, 3,00 equiv) em 12 ml de metanoi/H 20 (2:1) foi agitada a 60°C em um banho de óleo. Após 2 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi colocado em 5 ml de H20. A mistura resultante foi lavada com 3x1 O ml de etil acetato e o pH da camada aquosa foi então ajustado para 2-3 usando cloreto de hidrogênio (aq., 2 M). A mistura resultante foi extraída com 3x30 ml de etil acetato. As camadas orgâ- nicas combinadas foram secas (Na 2S0 4) e concentradas sob pressão reduzida para produzir 0,21 g (89%) do composto titular como um sólido branco.
Composto 1. Meti I 4-( 1-(4-metil-3-(3,4, 6, 7-tetrahidropirano[3,4- d]imidazol-2-il)- benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Uma mistura de ácido 4-metil-3-(3,4,6, 7- tetrahidropirano[3,4-d]-imidazol-2-il)benzóico (composto 1.11, 60 mg, 0,22 mmol, 1,00 equiv, 95%), EDCI (88,4 mg, 0,46 mmol, 2,00 equiv), DMAP (85, 12 mg, 0,70 mmol, 3,00 equiv) e cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 52 mg, 0,23 mmol, 1,00 equiv) em DMF foi agitada à temperatura ambiente. Após 3 horas, a mistura de reação foi diluída com 40 ml de DCM e lavada com 2x1 O ml de NH4CI (aq., sat.) seguido por 2x1 O ml de salmou- ra. A camada orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto (-1 00 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC- 006 (Waters)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH 3CN (15,0% CH3CN até 42,0% em 12 minutos, até 100,0% em 1 minuto); Detector, UV 254/220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para produzir 32,9 mg (34%) do composto titular como um sólido branco. m/z (ES+) 427 (M+ H( 1 H NMR (300 MHz, CD 3 0D):ó 7,73-7,65 (m, 4H), 7,61 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,89-4,78 (1 H parcialmente obscurecido por pico de água), 4,81 (s, 2H), 4,1 O (t, J = 4,1 Hz, 2H), 3,94-3,81 (m, 1H), -3,35 (1 H parcialmente obscurecido por pico de solvente metanol), 3,08-1,95 (m, 2H), 2,92 (t, J = 4,1 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,08-1,92 (m, 1H), 1,92- 1 1,65 (m, 3H). H NMR (400 MHz, CDCb):ó 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 4,89 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,05 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,77 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,30 (t, J = 13,0 Hz, 1H), 3,01-2,84 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,06 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 1,86 (d, J= 12,9 Hz, 1H), 1,76 (q, J= 12,8 Hz, 1H), 1,57 (q, J= 11,7 Hz, 1H).
o JC(oH o I);(~ '_,:; -.........
OH 1O Composto 2.1. Ácido 5-iodo-2,4-dimetilbenzóico. Uma solução de ácido 2,4- dimetilbenzóico (20 g, 133,18 mmol, 1,00 equiv), periodato de sódio (14,27 g, 66,72 mmol, 0,50 equiv), iodo (37,25 g, 146,76 mmol, 1,10 equiv), e ácido sulfúrico (1,96 g, 19,98 mmol, 0,15 equiv) em ácido acético (150 mL) foi agitada a 110°C em um banho de óleo. Após 6 horas, a mistura de reação foi permitida atingir temperatura ambiente e foi então diluída com 1,2 L de água. Em segui- da, foram cuidadosamente adicionados 800 mL de Na 2S20 3 aq (aq., sat.). Os sólidos resultantes foram coletados por filtração, dissolvidos em 1,2 L de etil acetato e lavados com 1x300 mL de Na 2 S20 3 (aq., sat.) seguido por 1x400 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca (Na 2S0 4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi recristalizado de etanoi:H 2 0 (2:1) para pro- duzir 30 g (82%) do composto titular como um sólido branco.
H2 S04 ~----- Me OH Composto 2.2. Metil 5-iodo-2,4-dimetilbenzoato. Uma solução de ácido 5-iodo-2,4- dimetilbenzóico (composto 2.1, 10 g, 32,60 mmol, 1,00 equiv, 90%) e ácido sulfúrico (10 mL) em metanol (1 00 mL) foi agitada durante a noite a 80°C. Após arrefecimento para tempera- tura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com 200 mL de etil acetato. A mistura resultante foi lavada com 3x50 mL de água, 2x50 mL de bicarbonato de sódio (aq., sat.), seguido por 2x50 mL de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir 9,2 g (88%) do composto titular como um óleo amarelo.
o NC)C:(~ I o / h Composto 2.3. Metil 5-ciano-2,4-dimetilbenzoato. Uma solução de metil 5-iodo-2,4- dimetilbenzoato (composto 2.2, 9,2 g, 31,71 mmol, 1,00 equiv), Zn(CNh (4,46 g, 38,12 mmol, 1,20 equiv) e Pd(PPh 3 ) 4 (2,93 g, 2,54 mmol, 0,08 equiv) em N,N-dimetilformamida (120 ml) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 1oooc durante a noite. Após arrefe- cimento para temperatura ambiente, a reação foi então resfriada bruscamente por adição cuidadosa de 100 ml de FeS0 4 (aq., sat.) e diluída com etil acetato. A mistura resultante foi agitada vigorosamente, em seguida, filtrada através de celite e lavada com 1M FeS0 4 , água e etil acetato. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2x1 00 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x20 ml de salmoura, 1O secas (Na 2S0 4 ) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cro- matografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1 :5) como eluente para produzir 6,2 g (93%) do composto titular como um sólido branco.
Composto 2.4. Metil 5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2,4-dimetilbenzoato. Uma solução de metil 5-ciano-2,4-dimetilbenzoato (composto 2.3, 6 g, 28,54 mmol, 1,00 equiv, 90%) e NH 2 0H (10 ml, 5,00 equiv, 50% em água) em EtOH (20 ml) foi agitada a 100°C em um banho de óleo. Após 2 horas, a mistura foi arrefecida para temperatura ambiente e concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 100 ml de etil acetato, lavado com 2x20 ml de salmoura, seco (Na 2S0 4 ) e concentrado sob pressão reduzida para produzir 4,66 g (66%) do composto titular como um sólido branco.
1.) Ac20, AcOH 2) HCOOK. Pd/C. H2
HCI
H Nff0/ 2
NH O Composto 2.5. Cloridrato de metil 5-carbamimidoil-2,4-dimetilbenzoato. Uma solu- ção de metil 5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2,4-dimetilbenzoato (composto 2.4, 4,66 g, 18,87 mmol, 1,00 equiv, 90%) e Ac20 (2,36 g, 23,09 mmol, 1,1 O equiv) em AcOH (21 ml) foi agi- tada á temperatura ambiente. Após 5 minutos, o balão de vidro foi expurgado com nitrogênio e HCOOK (8,8 g, 104,76 mmol, 5,00 equiv) e paládio em carbono (10%, 2,33 g) foram adiei-
onados. O balão de vidro foi expurgado com nitrogênio seguido por hidrogênio. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) à temperatura ambiente por 4 horas. Após expurgação do sistema com nitrogênio, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 50 ml de etano! e o pH foi ajustado para 5-6 com cloreto de hidrogênio (aq. , 5M). Os sólidos resultantes foram re- movidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 4 g do composto titular como um sólido branco.
Composto 2.6. tere-Sutil 2-(5-(metoxicarbonil)-2,4-dimetilfenil)-6,7 -dihidro-3H- imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato. Uma mistura de cloridrato de metil 5-carbamimidoil- 1O 2,4-dimetilbenzoato (composto 2.5, 500 mg, 90%), terc-butil 3-bromo-4-oxopiperidina-1- carboxilato (860 mg, 2,78 mmol) e carbonato de potássio (570 mg, 4,12 mmol) em CH 3 CH (15 ml) foi agitada durante a noite sob nitrogênio a 80°C. Após arrefecimento para tempera- tura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dis- solvido em 25 ml de etil acetato e lavado com 2x1 O ml de H2 0. A fase orgânica foi seca (Na 2 S0 4 ) e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto assim obtido foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1 :3) como eluente para produzir 0,3 g do composto titular como um sólido branco.
Na OH Boc-No-~ 0 ~)c( OH Composto 2.7. Ácido 5-(5-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H- imidazo[4,5- c]piridin-2-il)-2,4-dimetilbenzóico. Uma mistura de terc-butil 2-(5-(metoxicarbonil)-2,4- dimetilfenil)-6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)- carboxilato (composto 2.6, 300 mg, 0,70 mmol, 1,00 equiv, 90%) e hidróxido de sódio (62 mg, 1,55 mmol, 2,00 equiv) em 15 ml metanoi/H 2 0 (2: 1) foi agitada a 40°C em um banho de óleo. Após 2 horas, a mistura de rea- ção foi concentrada para cerca de 1/3 do volume sob pressão reduzida. O valor do pH da mistura remanescente foi ajustado para 3-4 com cloreto de hidrogênio (aq., 1M). Os sólidos resultantes foram coletados por filtração e secos em um forno sob pressão reduzida para produzir 0,2 g (69%) do composto titular como um sólido amarelo.
r~\ o- HN/'....._ I l Bcc-N, ;)--N 0 Boc-N N O ~ ~~'-~~ ~)c( r;N) ( X ' HCI 1.5 ~ CN ' N I -..; ;: N/""-._; ~~ ·-....::: OH H I H -· -- ,...;;-....,__ I A- HBTU DIE.A. m..1F ~CN Composto 2.8. tere-Sutil 2-(5-(4-(4-cianofenil)-piperidina-1-carbonil)-2,4-dimetilfenil)- 6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c)piridina-5(4H)-carboxilato. Uma solução do composto 2.7 (125 mg, 0,30 mmol, 1,00 equiv, 90%), DIEA (130,5 mg, 1,01 mmol, 3,00 equiv), HBTU (256,2 mg, 0,68 mmol, 2,00 equiv) e cloridrato de 4-(piperidin-4-il) benzonitrila (composto 1.5, 75 mg, 0,30 mmol, 1,00 equiv) em DMF (5 ml) foi agitada durante a noite à temperatura ambi- ente. A mistura de reação foi então diluída com 50 ml de etil acetato, lavada com 2x20 ml de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica e purificado usando etil acetato/éter de petróleo (1: 1) para produzir O, 1 g (55%) do composto titular como um 1O sólido amarelo.
Composto 2.9. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(4,5,6, 7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5- c)piridin-2- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A uma solução de terc-butil 2-(5-(4-(4-cianofenil)- piperidina-1-carbonil)-2,4-dimetilfenil)-6, 7-dihidro-3H-imidazo[4,5 c]piridina-5( 4H)-carboxilato (composto 2.8, 100 mg, 0,17 mmol, 1,00 equiv, 90%) em diclorometano (3 ml) foi adiciona- do ácido trifluoroacético (1 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi colo- cado em diclorometano e lavado com bicarbonato de sódio (aq., sat.). A fase orgânica foi seca (Na 2 S0 4 ) e concentrada sob pressão reduzida para produzir O, 1g (68%) do composto titular como um sólido amarelo.
DMF Composto 2. 4-(1-(5-(5-Acetil-4,5,6, 7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c] piridin-2-il)-2,4- dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A uma mistura agitada de 4-(1-(2,4-dimetil-5-(4,5,6,7-
tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 2.9, 20 mg, 0,02 mmol, 1,00 equiv, 50%) em DMF (2 ml) sob nitrogênio foi adicionada uma solução de Ac 2 0 (2,4 mg, 0,02 mmol, 1,00 equiv) em DMF (0,2 ml) gota a gota a 0°C. A solução resultante foi agitada por 1 hora a 0-3oC em um banho de água/gelo. A mistura de reação foi então diluída com 50 ml de etil acetato e lavada com 2x20 ml de salmoura. A fase orgâ- nica foi seca (Na 2 S0 4 ) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto (50 mg) foi puri- ficado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-006 (Waters)): Coluna, xbridge C18; fase móvel, água com 0,05% NH 3 , H2 0 e CH 3 CN (retenção 5% CH 3 CN em 2 minutos, até 20%-46% em 1O minutos, até 100% em 12 minutos, abaixo de 20% em 14 mi- 1O nutos); Detector: UV 254/220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para produzir 5,5 mg do composto titular como um sólido branco. m/z (ES+) 482 (M+Hf. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 0D): ó 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,39-7,28 (m, 2H), 4,90 (m, 1H, parcialmente obscurecido pelo pico de solvente), 4,67 e 4,62 (2 singletos, rotâmeros de acetamida, MeCONCHrimidazol, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,85-2,76 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,41 e 2,31 (2 singletos, rotâme- ros de aril amida, ArCH3 , 3H), 2,25 e 2,22 (2 singletos, rotâmeros de acetamida, CH3 CON, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,92-1,20 (m, 3H).
}-No-~ o ~fft
CN Composto 3. 4-(1-(3-(5-Acetil-4,5,6, 7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c] piridin-2-il)-4- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipula- ções químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 1 e 2. mlz (ES+) 468 (M+Hf.
Composto 4. 4-(1-(4-Metil-3-(5-(metilsulfonil)-4,5,6, 7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando ma- nipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 1 e 2. mlz (ES+) 504 (M+Hf.
CN Composto 5. 4-(1-(5-(5-(lsopropilsulfonil)-4,5,6, 7 -tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin- 2-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a prepara- ção dos compostos 1 e 2. mlz (ES+) 546 (M+H( oQ-N o ~~~ ~"' Composto 6. 4-( 1-(2,4-Dimetil-5-(3,4, 6, 7-tetrahidropirano[3,4-d) imidazol-2- il)benzoil)piperidin-4-il)-2-fluorobenzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipu- lações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 1 e 2. mlz (ES+) 459 (M+Hf.
~N'\ 0-'!)C( o~;:,-N N O N I~ N~ H 4 ~ ~CN Composto 7. 2-(5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2,4-dimetilfenii)-N, N- 1O dimetil-6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-sulfonamida. O composto titular foi prepa- rado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 1 e 2. mlz (ES+) 547 (M+Hf.
0Q-N o ~~~/' ~· Composto 8. (2,4-Dimetil-5-(3,4,6, 7 -tetrahidropirano[3,4-d]imidazol-2-il)fenil)(4-( 4- (trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)metanona. O composto titular foi preparado usando manipu- lações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 1 e 2. mlz (ES+) 484 (M+H( _.?. CN Composto 9. 2-( 5-( 4-( 4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2,4-dimetilfenii)-N-metil- 4,5,6,7 -tetrahidro-1 H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a 5 preparação dos compostos 1 e 2. mlz (ES+) 496 (M+Hf.
Boc,N~ ~ ~AcN
DCM
CN Composto 11.1. tere-Sutil 4-(4-cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato. A uma solução agitada do composto 1.2 (5 g, 16,54 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (250 ml) sob nitrogênio a -78°C foi adicionado, gota a gota, Deoxo-Fiuor® (4,4 g, 19,89 mmol, 1,20 equiv). A mistura resultante foi agitada por 1 hora a -78°C. A mistura de reação foi então cuidadosamente resfriada bruscamente pela adição de 50 ml de bicarbonato de sódio (aq., sat.) e extraída com 3x1 00 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 150 ml de salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1: 30) como eluente para produzir 2,5 g (35%) do composto titular como um sólido branco.
TFA ~~--
DCM CN
CN Composto 11.2. 4-(4-Fiuoropiperidin-4-il)benzonitrila. A uma solução agitada do composto 11.1 (620 mg, 1,02 mmol, 1,00 equiv, 50%) em DCM (40 ml) foi adicionado, gota a gota, ácido trifluoroacético (6 g, 52,62 mmol, 51,66 equiv). Após agitação á temperatura ambiente por 2 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi coloca- do em DCM e tratado com bicarbonato de sódio aquoso. As fases foram separadas e a ca- mada aquosa foi extraída com 2x50 ml de DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas sob pressão reduzida para produzir 0,4 g do composto titular como um sólido amarelo claro. mlz (ES+) 205 (M+H(.
CN Composto sal HCI 11.2. Cloridrato de 4-(4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O com- posto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 1.5 e usando o composto 11.1 em vez do 1 composto 1.4. m/z (ES+) 205 (M+Hf. H NMR (300 MHz, C0 3 00): ó 7,83 (d, J = 6,3 Hz, 5 2H), 7,68 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,55-3,32 (m, 4H), 2.58-2,40 (m, 2H), 2,28-2,22 (m, 2H).
oQ-NN~)lNo H~A~
F
CN Composto 11. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(3,4,6,7 -tetrahidropirano[3,4-d] imidazol-2- il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipu- lações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 1 e 2 e usando o composto 11.2 em vez do composto 1.5. m/z (ES+) 459 (M+Hf.
oQ-N o N~, HI "':: N b
CI Composto 12. (4-( 4-Ciorofenil)piperidin-1-il)(2,4-dimetil-5-(3,4,6,7- tetrahidropira- no[3,4-d]imidazol-2-il)fenil)metanona. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compos- tos 1 e 2. m/z (ES+) 450 (M+Hf.
Composto 13. 2-(5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2,4-dimetilfenii)-N-metil- 1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-5-carboxamida. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 1 e 2. mlz (ES+) 482 (M+Hr.
oQ-N o ~~NÜ· /~ ~ v. CN Composto 14. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(3,4,6,7 -tetrahidropirano[3,4- d]imidazol-2- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compos- tos 1 e 2. m/z (ES+) 441 (M+Hf.
oQ-r ? ~)c(N" O" CF,:; Composto 15. (2,4-Dimetil-5-(3,4,6, 7-tetrahidropirano[3,4-d]imidazol-2-il)fenil)( 4-( 4- (trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)metanona. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles 1O usados para a preparação dos compostos 1 e 2. mlz (ES+) 500 (M+H( NH 2
H /N~o/ ~NO? Et3N.DMF /o~N ~IN...-:: ..) -
I 2 2 Composto 16.1. N -(2-Metoxietii)-N -metil-5-nitropiridina-2,4-diamina. Uma solução de 2-cloro-5-nitropiridin-4-amina (500 mg, 2,88 mmol, 1,00 equiv), trietilamina (1, 167 g, 11,53 mmol, 4,00 equiv) e (2-metoxietil)(metil)amina (514 mg, 5,77 mmol, 2,00 equiv) em DMF (20 ml) foi agitada em um tubo selado a 55°C atrás de um escudo contra explosão durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com 100 ml de água e extraída com 3x150 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combina- das foram secas (Na 2 S0 4 ) e concentradas sob pressão reduzida para produzir 723 mg (bru- to) do composto titular como um óleo vermelho escuro.
~,J~..j t::·\1/C H 2 .. (') /'"~!'~ D
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I
Composto 16.2. N2 -(2-Metoxietii)-N 2 -metilpiridina-2,4,5-triamina. Um balão de vidro contendo uma solução do composto 16.1 (400 mg, 1,77 mmol, 1,00 equiv) em metanol (30 ml) foi expurgado com gás nitrogênio. À solução foi então adicionado paládio em carbono (40 mg, 10%, 60% de água). O balão de vidro foi adicionalmente expurgado com nitrogênio e a atmosfera foi então mudada para hidrogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambi- ente sob um balão com hidrogênio por 4 horas. Após expurgação do sistema com nitrogê- nio, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzi- da para produzir 300 mg (86%) do composto titular como um sólido marrom claro. O produto bruto foi considerado instável e usado imediatamente.
o ~ ~, 1 ..... 0H n-Buli.THF I i .-::::· DMF Composto 16.3. Ácido 5-formil-2,4-dimetilbenzóico. A uma solução agitada de ácido 5-iodo-2,4-dimetilbenzóico (composto 2.1, 5 g, 18,11 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (150 ml) sob nitrogênio a -78°C foi adicionado n-Buli (2,5 M em THF, 18 ml, 2,50 equiv) gota a gota. Após agitação a -78°C por 1 hora, DMF (5 g, 68,4 mmol, 3,80 equiv) foi adicio- nada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -78°C por um período adicional de 0,5 hora e então cuidadosamente resfriada bruscamente por lenta adição de 50 ml de água. O pH foi então ajustado para -3-4 usando HCI aquoso (aq., 6 M). A mistura foi extraída com 3x200 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na 2 S0 4 ) e con- centradas sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:10-1:5) como gradiente para o o~~ I~ -? CN Composto 16.4. 4-(1-(5-Formil-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il) benzonitrila. A uma solução agitada de ácido 5-formil-2,4-dimetilbenzóico (composto 16.3, 950 mg, 5,33 mmol, 1,1 O equiv) em DMF (15 ml) adicionou-se DIEA (2,48 g, 19,19 mmol, 4,00 equiv) seguido por HBTU (3,67 g, 9,68 mmol, 2,00 equiv) e cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (com- posto 1.5, 1,07 g, 4,80 mmol, 1,00 equiv). Após agitação durante a noite à temperatura am- biente, a reação foi resfriada bruscamente pela adição de 60 ml de água. A mistura resul- tante foi extraída com 3x150 ml de etil acetato e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi pu- rificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo
Composto 16. 4-( 1-(5-(6-( (2-Metoxietil)(metil)amino )-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)- 2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Uma solução do composto 16.2 (300 mg, 1,53 mmol, 1,30 equiv), composto 16.4 (407 mg, 1,17 mmol, 1,00 equiv) e acetato de amônio 5 (362 mg, 4,70 mmol, 4,00 equiv) em etanol (20 ml) foi agitada durante a noite a 70°C em um banho de óleo. A mistura resultante foi então concentrada sob vácuo e o resíduo foi puri- ficado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1: 10-2:1) como eluente para produzir -200 mg de produto, o qual foi adicionalmente purifi- cado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-006(Waters)): Coluna, 1O SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH 3 CN (retenção 5,0% CH 3 CN em 2 minutos, até 25,0% em 1 minuto, até 55,0% em 12 minutos, até 100,0% em 1 minuto); Detector, UV 254/220nm. As frações contendo composto puro foram combi- nadas e liofilizadas para produzir 150 mg (24%) do composto titular como um sólido branco. mlz (ES+) 523 (M+Hf. 1 H (300 MHz, CDCb): ó 8,57-8,38 (m, 1H), 7,78-7,53 (m, 4H), 7,34 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,28-7,12 (m, 2H), 5,06-4,88 (m, 1H), 3, 71 (app s, 5H), 3,50 (s, 3H), 3,41-3,05 (m, 4H), 3,01-2,75 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,42 & 2,31 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3 , 3H), 2,12-1,93 (m, 1H), 1,93-1,39 (m, 3H).
Composto 17. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(6-morfolino-3H-imidazo[4,5-c] piridin-2- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto
16. mlz (ES+) 521 (M+Hf.
Composto 18. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(6-(4-metilpiperazin-1-ii)-3H-imidazo[4,5-c]piridin- 2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto
16. mlz (ES+) 534 (M+Hf. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): 8,73 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,66 & 7,56 (2 singletos, rotâmeros de amida, Ar-H, 1H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,81-4,67 (m, 1H), 4,30 (br s, 2H), 3, 70-3,37 (m, 3H), 3,37-3,05 (m, 5H), 3,05-1,80 (m, 5H), 2,60 (s, 3H), 2,37 & 2,27 (2 singletos, rotâmeros de amida, Ar-CH 3 , 3H), 2,02-1,87 (m, 1H), 1,87-2,40 (m, 3H).
Composto 19. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(6-(piperazin-1-ii)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2- 1O il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto
16. mlz (ES+) 519 (M+Hf.
K2C02> ~---····· ..............
ACN Composto 20.1. 5-Nitro-2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-amina. Um balão de vidro de 500 ml equipado com um condensador de refluxo foi carregado com 2-cloro-5-nitropiridin-4- amina (2,00 g, 11,5 mmol, 1,O equiv), pirrolidina (2,86 ml, 34,6 mmol, 3,0 equiv), carbonato de potássio (4, 78 g, 34,6 mmol, 3,0 equiv) e acetonitrila (50 ml). A mistura foi aquecida a
70°C durante a noite sob nitrogênio e depois arrefecida para temperatura ambiente. Os sóli- dos amarelos foram coletados por filtração e lavados com acetonitrila, água e hexanos. Os sólidos foram secos para obtenção do composto titular como um sólido amarelo claro (1 ,43 g, primeira coleta). Os solventes do filtrado foram removidos e a solução aquosa foi extraída com etil acetato. Os extratos orgânicos foram secos (Na 2 S0 4 ), filtrados e removidos in vacuo para obtenção de produto adicional como um sólido laranja/amarelo (820 mg, segunda cole- ta). A segunda coleta de produto foi triturada corn etil acetato (3 ml), então filtrada e lavada com etil acetato (2x1 ml) e dietil éter (3 ml) para obtenção de um sólido amarelo claro (751 mg). O rendimento total de 5-nitro-2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-amina obtido foi 2,18 g (91 %). m/z (ES+) 209,1 (M+Hf. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): ó 8,79 (s, 1H), 7,39 (br s, 2H), 5,63 (s, 1H), 3,40 (br s, 4H), 1,93 (br s, 4H).
Composto 20.2. 6-(Pirrolidin-1-il)piridina-3,4-diamina. A um balão de vidro de 100 ml adicionou-se 5-nitro-2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-amina (composto 20.1, 800 mg, 3,84 mmol, 1 ,O equiv) e Pd em carbono (1 0% em peso Pd, 400 mg, 0,38 mmol, O, 1 equiv). O sistema foi expurgado com nitrogênio e carregado com metanol (19 ml) seguido por hidrogênio. A mis- tura foi agitada à temperatura ambiente sob hidrogênio por 4 horas e então expurgada com nitrogênio. A mistura foi filtrada através de celite e lavada extensivamente com MeOH. Os solventes foram removidos in vacuo para obtenção do composto titular como um sólido roxo (641 mg, 94%). mlz (ES+) 179,3 (M+Hf. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): ó 7,27 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,14 (br s, 2H), 3,67 (br s, 2H), 3,23-3,13 (m, 4H), 1,91-1,79 (m, 4H).
Composto 20. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(6-(pirrolidin-1-ii)-3H-imidazo[4,5-c] piridin-2- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um balão de vidro de 100 ml adicionou-se 6-(pirrolidin-1- il)piridina-3,4-diamina (composto 20.2, 641 mg, 3,60 mmol, 1,0 equiv), 4-(1-(5-formil-2,4- dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 16.4, 1,25 g, 3,60 mmol, 1,O equiv), metabissul- fito de sódio (890 mg, 4,68 mmol, 1,3 equiv) e DMF (36 ml). A mistura foi aquecida a 100°C sob ar por 22 horas e então permitida arrefecer para temperatura ambiente. Água (80 ml) foi adicio- nada lentamente à solução agitada até que nenhum produto adiciona\ se precipitasse. Os sólidos foram filtrados, lavados com água (2x15 ml) e secos para um sólido marrom (1 ,42 g). Produto adicional precipitado do filtrado após repouso foi filtrado e lavado com água (2x1 O ml) para obten- ção de um sólido esbranquiçado (241 mg). A reação acima foi repetida uma segunda vez da mesma forma e quantidades conforme descrito para produção de produto adicional (1 ,26 g de 5 sólido marrom com precipitação inicial, mais 288 mg de sólido esbranquiçado da precipitação adi- cional). Os filtrados aquosos destas duas reações foram combinados e NaHC0 3 aquoso foi adici- onado para ajustar o pH para 7. A aquosa foi extraída com DCM/2% MeOH (300 ml), seca (Na 2 S04 ), filtrada e evaporada para a obtenção de um sólido marrom (547 mg ). Todos os produ- tos obtidos foram combinados e purificados por cromatografia de gel de sílica (DCM/MeOH) para 1O obtenção do composto titular como um sólido amarelo (2,37 g, 65% com base no rendimento teó- 1 rico para as duas reações). m/z (ES+) 505,1 (M+Hf H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): õ 12,41 (br s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,77 (d, J = 82Hz, 2H), 7,66 & 7,56 (2 br singletos, rotâmeros de amida, Ar H, 1H), 7,49 (s, J = 8,2 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 6.31 (br s, 1H), 4,79-4,67, (m, 1H), 3,54-3,34 (m, SH), 3,17 (app t, J = 11 ,8, 1H), 2,99-2,89 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,33 & 2,24 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3 , 3H), 2,03-1,87 (m, SH), l82-1 ,38 (m, 3H). Análise fundamental (C 31 H32 N60•1 ,3H 2 0, 528,04), encontrado (calcd), C: 70,66 (70,51), H: 6,54 (6,60), N: 15,78 (15,92).
o 0Q
N rr l)HCI/d1oxano N,- 1 N\ O DCM ;- ,, 11 _ _ _ _ _.,... N \ ft ~ O N~N/'. H 1 I 2)EtOH recrist HC' ~~ _ I~ ~~~..,_..._ .6 ...Al~ "---._. - . ., "- " ~CN A CN Composto sal HCI 20. Cloridrato de 4-(l-(2,4-dimetil-5-(6-(pirrolidin-1-ii)-3H- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Diclorometano (-50 ml) foi adici- onado a 4-( 1-(2,4-dimetil-5-(6-(pirrolidin-1-ii)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4- il)benzonitrila (composto 20 base livre, 2,31 g, 4,58 mmol) até sua completa dissolução e, em seguida, 4M HCI em dioxano (5 ml, 20 mmol, 4,3 equiv) foi adicionado. Os solventes foram removidos e o resíduo foi dissolvido em DCM e removido in vacuo. O sal cloridrato resultante foi recristalizado de etano I fervente ( 180 m L) e permitido arrefecer lentamente para temperatura ambiente. A mistura foi deixada à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, colocada no freezer por 4 horas. Os sólidos resultantes foram filtrados e lava- dos com etanol frio (25 ml) seguido por dietil éter (25 ml). Os sólidos foram secos para ob- tenção de um sólido esbranquiçado a cinza claro (1 ,82 g, 73%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6): õ 13,59 & 13,46 (2 br singletos, NH-tautômeros de imidazol, 1 H), 13,29 (br s, 1H), 8,62 (br s, 1H), 7,83 & 7,67 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArH, 1H), 7, 78 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,58-7,45 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,71 (br s, 1H), 4,80-4,68 (m, 1H), 3,65-3,38 (m, 5H), 3,25-
3,12 (m, 1H), 3,00-2,82 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,37 & 2,27 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3 , 3H), 2,13-2,01 (m, 4H), 1,98-1,87 (m, 1H), 1,82-1,40 (m, 3H). Análise fundamental (C 31 H32 N6 0•1 ,O HCI•2,4 H20, 528,32), encontrado (calcd), C: 63,80 (63,72), H: 6,32 (6,52); N: 14,25 (14,38).
5 Composto sal MsOH 20. Metanossulfonato de 4-(1-(2,4-dimetil-5-(6-(pirrolidin-1-ii)-3H- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Cloridrato de 4-(1-(2,4-dimetil-5-(6- (pirrolidin-1-ii)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il) benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto sal HCI 20, 1,82 g, 3,36 mmol) foi adicionado à água (1 00 rnl) com NaHC0 3 saturado (50 ml) e extraí- do com 1:1 DCM/EtOAc (500 ml) mais MeOH (25 ml). Após a completa dissolução de todo o 1O produto, as camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com 1:1 DCM/EtOAc adicional (100 ml). As orgânicas combinadas foram secas (Na2S04), filtradas e evaporadas para um pó amarelo claro (1 ,68 g, 3,33 mmol). O material de base livre foi dissolvido em acetonitrila quente (1 O ml), então, uma solução de ácido metanossulfônico aquosa 1,O M (3,33 ml, 3,33 mmol, 1,O equiv) foi adicionada e bem misturada. Água adicional (6 ml) foi adicionada e a mistura foi con- gelada e seca no liofilizador para obtenção de um pó amarelo (1 ,99 g, 99%). mlz (ES+) 505,1 (M+Hf. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): ó 13,29 (br s, 1H), 13,10 (br s, 1H), 8,65 (br s, 1H), 7,78 (d, J =8,2 Hz, 2H), 7,74 & 7,64 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArH, 1H), 7,50 (d, J =8,3 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 6, 74 (br s, 1H), 4,80-4,68 (m, 1H), 3,65-3,38 (m, 5H), 3,26-3,12 (m, 1H), 3,01- 2,83 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,37 & 2,27 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3. 3H), 2,32 (s, 3H), 2,12 2,00 (m, 4H), 1,98-1,88 (m, 1H), 1,82-1,39 (m, 3H). Análise Fundamental (C 31 H32 N6 0•1 ,O Ms0H•1 ,7 H2 0, 631 ,36), encontrado (calcd), C: 60,96 (60,88), H: 6,14 (6,29); N: 13,21 (13,31), S: 5,08 (5,08).
q No-~ (l ~'XX'(l ~" ~~ ~CN Composto 21. 4-( 1-(5-(6-(Azetidin-1-ii)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2,4- dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipula- ções químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 16. m/z (ES+) 491 (M+Hf. o11,..0 -:~N -- w)c(Ní "'
O ~CN Composto 22. 4-( 1-(2,4-Dimetil-5-(6-(metilsulfonii)-3H-im idazo[4, 5-c]piridin-2- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto
16. mlz (ES+) 514 (M+Hf. o11,0 -S...- f '\: I//
CN Composto 23. 4-( 1-(2 ,4-Dimetil-5-(6-( metilsu lfonii)-3H-imidazo[4, 5-b] piridin-2- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 1
16. mlz (ES+) 514 (M+Hf. H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 + 0 2 0): ó 8,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,66 & 7,56 (2 singletos, rotâmeros de amida, Ar-H, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (br s, 1H), 4,76-4,63 (m, 1H), 3,57-3,38 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,28-3,13 (m, 1H), 3,03-2,85 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,35 & 2,27 (2 single- tos, rotâmeros de amida, Ar-CH 3 , 3H), 2,00-1,85 (m, 1H), 1,85-1,32 (m, 3H).
Composto 24. 4-(1-(5-(5-(Azetidin-1-il)-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2,4- dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipula- ções químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 16, mas usando 6-cloro-3-nitropiridin-2--amina e cloridrato de azetidina em vez de 2-cloro-5-nitropiridin-4-amina e (2-metoxietil)(metil)amina, respectivamente. m/z (ES+) 491 1 (M+H( H NMR (300 MHz, CD 3 0D): ó 8,06 (d, j = 9,0 Hz, 1H), 7,70-7,42 (m, 6H), 6,60 (d,
J = 9,0 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H, parcialmente obscurecido pelo pico de solvente), 4,32 (m, 4H), 3,65 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,57 (m, 3H), 2,48 e 2,38 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3 , 3H), 2,04 (m, 1H), 1,96-1,68 (m, 4H).
!I -~.., N~);-~ ~·. ,';,( ~.- ., .,~ -~ ~~,ou n~ Composto 25. 4-( 1-(5-(6-(Azetidin-1-ii)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2,4-dimetilbenzoil)- 4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações quími- cas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 16 e usando o composto 11.2 em vez do composto 1.5. m/z (ES+) 509 (M+Hf, Br~ Boc-NJ=o ~ ..NÁ Br tolueno, n-Buli Composto 26.1. tere-Sutil 4-(5-bromopiridin-2-il)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato. A uma solução agitada de 2,5-dibromopiridina (1 O g, 42,19 mmol, 1,00 equiv) em tolueno 1O (1 000 ml) sob nitrogênio a -78°C foi adicionado, gota a gota, n-Buli (18 ml, 2,5 M em tolu- eno). Após 1 hora a -78°C, uma solução de terc-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (10 g, 50,25 mmol, 1,19 equiv) em tolueno (200 ml) foi adicionada gota a gota durante agitação. Após 2 horas adicionais de agitação a -78°C, a reação foi então cuidadosamente resfriada bruscamente pela adição de 300 ml de água. A mistura resultante foi extraída com 3x500 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1x300 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resí- duo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1: 100-1 :5) para produzir 6,5 g (42%) do composto titular como um óleo amarelo.
Boc 'N Boc,NJy ' OH Pd(PPh::d4 ~ I ~ Zn(CNb DMF ~- NJl._Br CN Composto 26.2. terc-Butil 4-(5-cianopiridin-2- il)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato. Uma mistura de terc-butil 4-(5-bromopiridin-2-il)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (composto
26.1, 1 g, 2,80 mmol, 1,00 equiv), cianeto de zinco (400 mg, 3,42 mmol, 1,22 equiv), Pd (PPh 3 ) 4 (200 mg, O, 17 mmol, 0,06 equiv) em DMF (50 ml) foi agitada sob nitrogênio por 2 horas a 100°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a reação foi então resfriada bruscamente pela adição cuidadosa de 300 ml de FeS0 4 (aq., sat.) e diluída com etil aceta- to. A mistura resultante foi agitada vigorosamente, em seguida, filtrada através de celite e lavada com 1M FeS0 4 , água e etil acetato. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2x1 00 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas 5 com 1x1 00 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pres- são reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:100-1:4) para produzir 0,5 g (58%) do composto titular como um óleo amarelo.
OCM CN Composto 26.3. terc-Butil 4-(5-cianopiridin-2-il)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato. A 1O uma solução de terc-butil 4-(5-cianopiridin-2-il)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (composto
26.2, 1 g, 3,13 mmol, 1,00 equiv, 95%) em diclorometano (50 ml) sob nitrogênio a -78°C foi adicionada, gota a gota, uma solução de trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminosulfur (830 mg, 3,75 mmol, 1,20 equiv) em diclorometano (1 O ml) durante o curso de 1 minuto. A mistura resultante foi agitada por 1 hora a -78°C. A reação foi então cuidadosamente resfriada brus- camente por adição gota a gota de água e lavada com 2x20 ml de bicarbonato de sódio (aq.), em seguida com 3x20 ml de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1: 1O) para produ- zir 0,38 g (38%) do composto titular como um sólido branco.
TFJI, Boc,N HN'
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TFA
DCM ... l N ~
CN CN Composto 26.4. Trifluoroacetato de 6-(4-fluoropiperidin-4-il)nicotinonitrila. A uma so- lução agitada de terc-butil 4-(5-cianopiridin-2-il)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato (composto
26.3, 1 g, 3,11 mmol, 1,00 equiv, 95%) em diclorometano (20 ml) foi adicionado, gota a go- ta, TFA (3,75 g, 32,89 mmol, 10,57 equiv). Após agitação por 1 hora a 25°C, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 0,5 g do composto titular como um óleo marrom.
[0525] Composto 26. 6-(1-(5-(6-(Azetidin-1-ii)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2,4- dimetilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)nicotinonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a prepara- ção do composto 16, mas usando o composto 26.4 em vez do composto 1.5. m/z (ES+) 509 (M+Hf.
Composto 27. 4-(1-(4-Metil-3-(6-(pirrolidin-1-ii)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 16, mas usando ácido 3-bromo-4-metilbenzóico em vez de ácido 5-iodo-2,4-dimetilbenzóico. 1O mlz (ES+) 491 (M+Hf.
o-~ o N~N H/v ~
CN Composto 28. 4-(1-(3-(1 H-lmidazo[4,5-c]piridin-2-il)-4-metilbenzoil)piperidin-4- il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 16 e 27. mlz 1 (ES+) 422 (M+H( H NMR (300 MHz, CD 3 0D): ô 9,35 (s, 1H), 8,60 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,73-7,58 (m, 4H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), -4,9 (1H, parci- almente obscurecido por pico de água), 4,06-3,87 (m, 1H), 3,13-2,95 (m, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,11-1,63 (m, 4H).
Composto 29. 4-( 1-(3-( 1H-Benzo[ d]imidazol-2-il)-4-metilbenzoil)piperidin-4- il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 16 e 27. mlz 1 (ES+) 421 (M+Hf. H NMR (300 MHz, CD 3 0D): ó 7,87-7,77 (m, 3H), 7,75-7,60 (m, 4H), 7,60-7,47 (m, 4H), -4,85 (1H, parcialmente obscurecido por pico de água), 4,04-3,89 (m, 1H), 3,13-2,95 (m, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,11-1,69 (m, 4H).
c>-~ N~N O -~~(l ~o /v I~ 'CN Composto 30. 4-(1-(3-(6-Cioro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-4-metilbenzoil)piperidin- 4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 16 e 27. mlz 1O (ES+) 456 (M+Hf.
cr'>J Composto 31. 4-( 1-(2-Metil-5-(6-(pirrolidin-1-ii)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 16, mas usando ácido 5-bromo-2-metilbenzóico em vez de ácido 5-iodo-2,4-dimetilbenzóico 1 (composto 2.1). mlz (ES+) 491 (M+H( H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): ó 12,63 (br s, 1H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,01 & 7,91 (2 singletos, rotâmeros de amida, Ar-H, 1H), 7,81 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,58-7,42 (m, 3H), 6,31 (s, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,57-3,35 (m, 5H), 3,30-3,13 (m, 1H), 3,07-1,85 (m, 2H), 2,39 & 2,29 (2 singletos, rotâmeros de amida, Ar-CH3 , 3H), 2,10-1,89
(m, 5H), 1,87-1,40 (m, 3H).
Composto 32. 4-( 1-(2-Metoxi-5-(6-(pirrolidin-1-ii)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto
16. mlz (ES+) 507 (M+Hf.
c r~ Composto 33. 2-( 4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-4-(6-(pirrolidin-1-ii)-3H- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto
16. mlz (ES+) 502 (M+Hf.
Composto 34. 4-( 1-(2-CI oro-5-(6-(pirrolid in-1-ii)-3H -i midazo[4, 5-c]piridin-2- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto
16. m/z (ES+) 511 (M+Hf.
Composto 35. 4-( 1-(5-(6-(Pirrolidin-1-ii)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2- (trifluorometoxi)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a prepara- ção do composto 16. m/z (ES+) 561 (M+Hr.
Composto 36. 4-(1-(3-(6-(Pirrolidin-1-ii)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto
16. mlz (ES+) 477 (M+Hr. 1 H NMR (300 MHz, CD300): ó 8,44 (s, 1H), 8,25-8,17 (m, 2H), 7,77-7,63 (m, 4H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), -4,85 (1H, parcialmente obscureci- 1O do por pico de água), 3,98-3,83 (m, 1H), 3,61-3,48 (m, 4H), -3,4 (1 H, parcialmente obscure- cido por pico de solvente metanol), 3,12-2,96 (m, 2H), 2,22-2,09 (m, 4H), 2,09-1,95 (m, 1H), 1,95 (m, 3H).
>-NH N~ N O \_~~N I~ N H /- ~-
CN Composto 37. 4-( 1-(3-(6-(1 sopro pilam ino )-3H-imidazo( 4, 5-c) piridin-2- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto
16. mlz (ES+) 465 (M+H( TsOH Me OH Composto 38.1. Metil tetrahidrofuran-3-carboxilato. Uma solução de ácido tetrahi- drofuran-3-carboxílico (540 mg, 4,65 mmol, 1,00 equiv) e TsOH (1 O mg, 0,06 mmol, 0,01 equiv) em metanol (40 ml) foi agitada a 66°C em um banho de óleo. Após 16 horas, a mis- tura resultante foi arrefecida para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzi- da. O resíduo foi dissolvido em 10 ml de éter, lavado com 1x20 ml de NaHC0 3 (aq., sat.) seguido por 3x20 ml de salmoura e concentrado sob pressão reduzida para produzir 0,40 g (66%) do composto titular como um óleo incolor.
o~? L__;·····t--· Composto 38.2. Tetrahidrofuran-3-carbohidrazida. Em um balão de vidro foi coloca- do hidrato de hidrazina (20 ml). Então, foi adicionado metil tetrahidrofuran-3-carboxilato (composto 38.1, 390 mg, 3,00 mmol, 1,00 equiv) gota a gota com agitação. A mistura resul- tante foi agitada a 50°C em um banho de óleo. Após 3 horas, a mistura de reação foi con- centrada e seca sob pressão reduzida para produzir 0,29 g (74%) do composto titular como um óleo incolor.
o s o NC~O/ )L~/ A) H2N À) O Composto 38.3. Metil 3-carbamotioil-4-metilbenzoato. Uma solução de metil 3- ciano-4-metilbenzoato (composto 1. 7, 880 mg, 5,02 mmol, 1,00 equiv) e 0,0'-dietil ditiofosfa- to (1,41 g, 8,29 mmol, 1,50 equiv) em THF/H 2 0 (40 ml) foi agitada a 80°C (PRECAUÇÃO: ocorrência de evolução de gás significativa - esta e todas as outras reações descritas aqui devem ser realizadas em capelas químicas bem ventiladas). Após 3 horas, o solvente orgâ- nico foi removido sob pressão reduzida e a fase aquosa residual foi extraída com 3x20 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzi- da para produzir 0,85 g (79%) do composto titular como um sólido amarelo claro.
s o H2N~O/ Composto 38.4. Metil 3-(imino(metiltio)metil)-4-metilbenzoato. A uma solução agita- da de meti/ 3-carbamotioil-4-metilbenzoato (composto 38.3, 2,10 g, 9,85 mmo\, 1,00 equiv)
em tetrahidrofurano (30 ml) foi adicionado iodometano (2,8 g, 19,73 mmol, 2,00 equiv) gota a gota. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 3 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob vácuo para produzir 1,6 g (73%) do composto titular como um sólido amarelo claro.
HOAc Composto 38.5. Metil 4-metil-3-(5-(tetrahidrofuran-3-ii)-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzoato. Uma solução de tetrahidrofuran-3-carbohidrazida (composto 38.2, 195 mg, 1,50 mmol, 1,50 equiv) e composto 38.4 (223 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv) em AcOH (30 ml) foi agitada a 80°C. Após 4 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob alto vácuo para produzir 153 mg (53%) do composto titular como um 1O óleo amarelo.
Composto 38.6. Ácido 4-metil-3-(5-(tetrahidrofuran-3-ii)-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzóico. A uma solução agitada do composto 38.5 (57 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv) em metano! (20 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (aquoso, 1M, 0,2 ml) gota a gota. A mis- tura resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 4 horas, o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. A camada aquosa residual foi lavada com 2x20 ml de etil acetato. O pH da fase aquosa foi então ajustado para 4 com cloreto de hidrogênio (aq., 1M) e os sólidos resultantes foram coletados por filtração e secos para produzir 23 mg (42%) do composto titular como um sólido amarelo claro.
Composto 38. 4-(1-(4-Metil-3-(5-(tetrahidrofuran-3-ii)-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Uma mistura do composto 38.6 (137 mg, 0,50 mmol, 1,00 equiv), HBTU (228 mg, 0,60 mmol, 1,20 equiv), DIEA (162 mg, 1,25 mmol, 2,50 equiv) e cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (1.5, 111 mg, 0,50 mmol, 1,00 equiv) em DMF (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente. Após 1 hora, a reação foi resfriada bruscamente pela adição de 20 ml de água e a mistura resultante foi extraída com 3x20 ml de etil aceta-
to. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2S0 4 ) e concentradas sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil ace- tato/éter de petróleo (1:100-1:3) para produzir 35 mg (16%) do composto titular como um sólido marrom. m/z (ES+) 442 (M+Hf. o Br ll n~Buli, THF 'J{Y OH /J DMF Composto 39.1. Ácido 3-formil-4-metilbenzóico. A uma solução agitada de ácido 3- bromo-4-metilbenzóico (2, 14 g, 10,00 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (30 ml) sob nitrogênio a -78°C foi adicionado n-Buli (10 ml, 2,5 M em THF, 2,50 equiv) gota a gota. Após agitação por 1 hora abaixo de -70°C, DMF (5 ml) foi adicionada lentamente. A solução resultante foi aquecida lentamente para temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Após o 1O resfriamento cuidadoso da reação por adição lenta de 50 ml de água, o pH foi ajustado para -3-4 usando HCI aquoso (6M). A mistura resultante foi extraída com 2x50 ml de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concen- tradas sob pressão reduzida para produzir 1,6 g (98%) do composto titular como um sólido amarelo.
HCIHL_j__l~ o~Ou ..........--ucN ~ ~ ----------------. I DMF.HBTU,DIEA ,-:;:; CN Composto 39.2. 4-(1-(3-Formil-4-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Uma mistu- ra de ácido 3-formil-4-metilbenzóico (composto 39.1, 660 mg, 4,02 mmol, 1,00 equiv), HBTU (2 g, 5,28 mmol, 1,30 equiv) em N,N-dimetilformamida (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente. Após 1 hora, cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (1.5, 890 mg, 4,01 mmol, 1,00 equiv) e DIEA (1 ,03 g, 7,98 mmol, 2,00 equiv) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada por 5 horas à temperatura ambiente e, em seguida, durante a noite a 60°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com 100 ml de EtOAc e lavada com 2x50 ml de NH 4 CI (aq., sat.) seguido por 2x50 ml de bicarbonato de sódio (aq., sat.). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir 1 g (75%) do composto titular como um óleo marrom.
THF- Composto 39.3. Ácido 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-metilbenzóico. A uma mistura agitada de 4-(1-(3-formil-4-metilbenzoil)piperidin-4-il) benzonitrila (composto
39.2, 600 mg, 1,81 mmol, 1,00 equiv) em THF (5 ml) foi adicionada, gota a gota, uma solu- ção de KMn0 4 (1 g) em água (1 O ml). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 5 60°C em um banho de óleo. Após arrefecimento para temperatura ambiente, os sólidos fo- ram removidos por filtração e o pH do filtrado foi ajustado para 2:: 1O com hidróxido de sódio (aquoso, 1M). A mistura resultante foi lavada com 20 ml de etil acetato. 1M HCI aquoso foi então empregado para ajustar o pH da camada aquosa para -4. A fase aquosa resultante foi extraída com 2x1 00 ml de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram secas 1O sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para produzir 500 mg (80%) do composto titular como um óleo amarelo claro.
o o HO~N-" ,)l) 1
CN
CN Composto 39.4. Meti! 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-metilbenzoato. A uma mistura agitada de ácido 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-metilbenzóico (com- posto 39.3, 1,392 g, 4,00 mmol, 1,00 equiv) em metano! (50 ml) foi adicionado ácido sulfúri- co (784 mg, 7,99 mmol, 2,00 equiv) gota a gota. A mistura resultante foi aquecida a refluxo durante a noite em um banho de óleo. Após arrefecimento para temperatura ambiente, o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 20 ml de EtOAc e lavado com 1x1 00 ml de bicarbonato de sódio saturado (aq.) seguido por 1x1 00 ml de salmoura. A camada orgânica foi seca (Na 2 S0 4 ) e concentrada sob pressão reduzida para produzir 1,303 g (90%) do composto titular como um sólido branco.
CN Composto 39.5. 5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-metilbenzohidrazida.
Uma solução do composto 39.4 (1 ,503 g, 4,15 mmol, 1,00 equiv) e hidrato de hidrazina (1 O ml) em etanol (50 ml) foi aquecida a refluxo em um banho de óleo. Após 2 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 20 ml de EtOAc. A mis- tura resultante foi lavada com 1x50 ml de H20 e 1x50 ml de salmoura. A camada orgânica foi seca (Na 2S0 4 ) e concentrada sob pressão reduzida para produzir 1,353g (90%) do com- posto titular como um sólido branco.
H l1
O ,;:;.
O H2N,N;crN..---........,___ , I1 '~ ' l '.: : : : Br....-CN dioxano/H 20 ff I N-N -.0'-:::::::Nüu H2N--<'(
A 0 '.::::::: 1 NaHC03 I ,;:;. CN 1 ....-:;:;
CN Composto 39. 6. 4-( 1-(3-(5-Amino-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-4-metilbenzoil)piperidin-4- il)benzonitrila. Uma mistura do composto 39.5 (380 mg, 1,05 mmol, 1,00 equiv) e bicarbona- to de sódio (105,8 mg, 1,26 mmol, 1,20 equiv) em dioxano/H 20 (1:1) (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente. Após 5 minutos, brometo de cianogênio (212 mg, 2,00 mmol, 2,00 equiv) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente, resfriada bruscamente com 30 ml de FeS0 4 (aq., sat.) e diluída com etil acetato. A mistura resultante foi agitada vigorosamente, em seguida, filtrada através de celite e lavada com 1M FeS0 4 , água e etil acetato. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2x50 ml de etil ace- tato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x50 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. Isto resultou em 397 mg (98%) de um sólido esbranquiçado.
Composto 39. 4-( 1-(3-(5-Etoxi-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-4-metilbenzoil)piperidin-4- il)benzonitrila. Uma mistura do composto 39.6 (397 mg, 1,02 mmol, 1,00 equiv) e hidróxido de potássio (287 mg, 5,12 mmol, 5,00 equiv) em etanol (25 ml) foi aquecida a refluxo duran- te a noite. Após arrefecimento da mistura de reação para temperatura ambiente com um banho de água, o pH foi ajustado para -7 com ácido acético. A mistura resultante foi con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi colocado em etil acetato e lavado com água. A camada orgânica foi seca (Na 2S0 4 ) e concentrada. O resíduo bruto foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1 :5-1 :0). O produ- to foi adicionalmente purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC- 006 (Waters)): Coluna, SunFire Prep C18, 5um, 19*150mm; fase móvel, água com 0,05%
144/44B TFA e CH 3 CN (retenção 5,0% CH 3 CN em 2 minutos, até 30,0% em 1 minuto, até 59,0% em 12 minutos, até 100,0% em 2 minutos); Detector, UV 254/220nm. As frações contendo com- posto puro foram combinadas e liofilizadas para produzir 51,9 mg (12%) do composto titular como um sólido branco. m/z (ES+) 416 (M+Hf.
1) '!MgCI
I HO THF. -40 °C ~N-Boc 2) oy--~ Nc-V ~__; vN-Soc 5 Composto 40.1. tere-Sutil 4-(4-cianofenil)-4-hidroxiazepano-1-carboxilato. Uma so- lução de 4-iodobenzonitrila (51 O mg, 2,22 mmol, 1,1 equiv) em THF (3 ml) foi adicionada a um balão de vidro de 1O ml e o sistema foi expurgado com nitrogênio. A mistura foi arrefe- cida para -40°C, em seguida, cloreto de isopropilmagnésio (1, 16 ml de uma solução 2.0 M em THF, 2,32 mmol, 1,15 equiv) foi adicionado gota a gota por 20 minutos. A mistura resul- 1O tante foi agitada a -40°C por 2 horas e, em seguida, terc-butil 4-oxoazepano-1-carboxilato (431 mg, 2,02 mmol, 1 ,O equiv) em THF (0,5 ml) foi adicionado gota a gota por 15 minutos. A mistura resultante foi agitada a -40°C por 1 hora, então, diluída em etil acetato (15 ml) e lavada com 0,2M HCI (1 O ml), O, 1M HCI (5 ml), bicarbonato de sódio saturado (5 ml) e depois salmoura (5 ml). As orgânicas foram secas (Na 2 S0 4 ), filtradas e evaporadas. Para remoção de subproduto aldólico e cetona remanescentes, o resíduo foi dissolvido em aceto- nitrila (3 ml), então, hidrazina (0,2 ml) foi adicionada e aquecida a 60°C por 4 horas. A mis- tura foi diluída com EtOAc (20 ml) e lavada com água (20 ml), seguido por 0,5M ácido fos- fórico (3x20 ml), bicarbonato de sódio saturado (1 O ml) e salmoura (1 O ml). As orgânicas foram secas (Na 2 S0 4 ), filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (hexanos/etil acetato) para obtenção do composto titular como um óleo rosa, o qual se solidificou após repouso (303 mg, 47%) mlz (ES+) 317 (M+H(
HO ~N-Boc POCI:; -c}-{) -Boc -o{)'' 11 N".Boc NC~ v --~-... .... NC Pirirlinri _ ~ + NC - ~ f Composto 40.2. tere-Sutil 4-( 4-cianofenil)-2, 3,6, 7 -tetrahidro-1 H-azepina-1- carboxilato e terc-butil 5-(4-cianofenil)-2,3,4, 7 -tetrahidro-1 H-azepina-1-carboxilato. Em um frasco contendo terc-butil 4-( 4-cianofenil)-4-hidroxiazepano-1-carboxilato (composto 40.1, 200 mg, 0,63 mmol, 1 ,O equiv) foi adicionada piridina (3 ml) e oxicloreto de fósforo (438 IJL, 4, 7 mmol, 7,5 equiv) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 45 horas. Os sol- ventes foram removidos in vaeuo e o resíduo foí dissolvido em DCM (5 ml) e lavado com água (1 O ml). A camada aquosa foi extraída corn DCM (5 ml) e as orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio saturado (2x1 O ml), secas (Na 2 S0 4 ), filtradas e concentradas para obtenção de uma mistura do composto titular como um óleo amarelo cla- ro (167 mg, 89%). mlz (ES+) 299 (M+H( --o-o~ NC ~ N'Boc -
NC -o-o~ ~ N"'.Boc \\ + H2. PdiC -o-o\\ .,..NC '\ N,Boc EtOAc -
[0553] Composto 40.3. terc-Butil 4-(4-cianofenil)azepano-1-carboxilato. A um balão de vidro de 25 ml contendo uma mistura de terc-butil 4-(4-cianofenil)-2,3,6,7-tetrahidro-1 H- 5 azepina-1-carboxilato e terc-butil 5-(4-cianofenil)-2,3,4, 7-tetrahidro-1 H-azepina-1-carboxilato (composto 40.2, 167 mg, 0,56 mmol) adicionou-se 10% de paládio em carbono (40 mg) e etil acetato (6 ml). O sistema foi expurgado com nitrogênio, então carregado com hidrogênio e agitado à temperatura ambiente. Após expurgação do sistema com nitrogênio, a mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por TLC prepa- 1O rativa para obtenção de uma cera incolor (77 mg, 45%). mlz (ES+) 245 (M menos t-butii+Hf.
-~ NC\:=/~_) rN~Boc TFA DCI'v1 NC-0-CJH Composto 40.4. 4-(Azepan-4-il)benzonitrila. A um frasco contendo terc-butil 4-(4- cianofenil)azepano-1-carboxilato (composto 40.3, 77 mg, 0,257 mmol, 1,0 equiv) adicionou- se DCM (500 !JL) e ácido trifluoroacético (198 !JL, 2,57 mmol, 1O equiv) e a mistura foi agita- da com ventilação por 90 minutos. A mistura foi diluída em etil acetato (5 ml) e lavada com bicarbonato de sódio saturado (5 ml). A aquosa foi ajustada para pH 10-11 e extraída com adição de etil acetato até que nenhum produto remanescesse. As orgânicas combinadas foram secas (Na 2S0 4 ), filtradas e concentradas para obtenção do composto titular como um óleo amarelo (51 mg, teórico). m/z (ES+) 201 (M+H( H,~OH H,N)C(O NC-o-oH - - - - - - · · I o-o-CN N ~ 6 EDC, HOBt ...? DIEA. DMF Composto 40.5. 4-(1-(3-Amino-4-metilbenzoil)azepan-4-il)benzonitrila. A um frasco de 4 ml adicionou-se ácido 3-amino-4-metilbenzóico (27 mg, O, 18 mmol, 1,O equiv), 4- (azepan-4-il)benzonitrila (composto 40.4, 40 mg, 0,2 mmol, 1,1 equiv), hidroxibenzotriazol (39 mg de 20% em peso de H20, 0,23 mmol, 1,3 equiv), 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (44 mg, 0,23 mmol, 1,3 equiv), DMF (1 ml) e N'N- diisopropiletilamina (93 !JL, 0,54 mmol, 3,0 equiv). A mistura foi agitada à temperatura ambi- ente por 4 horas, em seguida, diluída em etil acetato (1 O ml) e lavada com salmoura (1 O ml). A aquosa foi extraída com etil acetato (3 ml) e as orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), 1M NaH 2P0 4 (5 ml) e salmoura (10 ml). As orgânicas foram secas
146/44B (Na 2 S0 4 ), filtradas e concentradas para obtenção do composto titular como um sólido mar- rom (45 mg, 74%). mlz (ES+) 334 (M+Ht.
Composto 40.6. N-( 5-( 4-( 4-Cianofenil)azepano-1-carbonil)-2-metilfenil)-6- fluoronicotinamida. A um frasco de 4 ml contendo 4-( 1-(3-amino-4-metilbenzoil)azepan-4- il)benzonitrila (composto 40.5, 44 mg, O, 13 mmol, 1,O equiv) adicionou-se diclorometano (1 ml) e N,N-diisopropiletilamina (35 1-JL, 0,20 mmol, 1,5 equiv). Uma solução de cloreto de 6- fluoronicotinoil (22 mg, O, 14 mmol, 1,05 equiv) em diclorometano (1 ml) foi adicionada gota a gota por aproximadamente 2 minutos. A mistura resultante foi agitada à temperatura am- biente por 19 horas, então diluída com diclorometano (5 ml) e lavada com 1M NaH 2 P0 4 (3 1O ml), bicarbonato de sódio saturado (3 ml) e salmoura (3 ml). As orgânicas foram secas (Na 2 S0 4 ), filtradas e concentradas para obtenção do composto titular como uma cera mar- rom (64 mg, teórico). m/z (ES+) 457 (M+Hf.
F N y 'Oyo O HoN~ HN'fN) H~~N~CN ~MS~ ~~.~ N ~ 'VI )l) v v CN Composto 40. N-(5-(4-(4-Cianofenil)azepano-1-carbonil)-2-metilfenil)-6- (isopropilamino)nicotinamida. A um frasco contendo N-(5-(4-(4-cianofenil)azepano-1- carbonil)-2-metilfenil)-6-fluoronicotinamida (composto 40.6, 61 rng, O, 13 mmol) adicionou-se dimetilsulfóxido (1 ml) e isopropilarnina (1 mL). A mistura foi agitada a 35°C por 2 horas e depois à temperatura ambiente por 16 horas, em seguida, a 35°C por 4 horas adicionais. O excesso de isopropilamina foi removido in vacuo e a solução remanescente foi purificada por HPLC preparativa para produzir o produto como um pó esbranquiçado (sal TFA, 39 mg, 49%). mlz (ES+) 496 (M+Ht.
Composto 41.1. 5-Nitro-2-(pirrolidin-1-il)piridina. Uma mistura de 2-cloro-5- nitropiridina (1,58 g, 10,00 mmol, 1,00 equiv), pirrolidina (710 mg, 10,00 mmol, 1,00 equiv) e carbonato de potássio (2,76 g, 20,00 mmol, 2,00 equi\1) em CH-_,CN (20 ml) foi agitada a
60°C em um banho de óleo. Após 2 horas, a mistura de reação foi permitida atingir a tempe- ratura ambiente. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com 1x20 ml de éter de petróleo para produzir 1,8 g (93%) do com- posto titular como um sólido amarelo.
Q' N Pd/C,H2 EtO H Q' N
N (_) (__j 5 Composto 41.2. 6-(Pirrolidin-1-il)piridin-3-amina. Um balão de vidro contendo uma solução de 5-nitro-2-(pirrolidin-1-il)piridina (composto 40.1, 1,93 g, 10,00 mmol, 1,00 equiv) em etanol (30 ml) foi expurgado com nitrogênio. Paládio em carbono (0,4 g, 10%, 60% de água) foi adicionado. Após expurgação adicional do sistema com nitrogênio, a atmosfera foi mudada para hidrogênio e a mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura 1O ambiente. Após expurgação do sistema com nitrogênio, os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e seco para produzir 1,6 g (98%) do composto titular como um sólido marrom.
DMF.HBTU
DIEA Composto 41. 5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-metii-N-(6-(pirrolidin -1- il)piridin-3-il)benzamida. Uma mistura do composto 39.3 (528 mg, 1,52 mmol, 1,00 equiv) e HBTU (635 mg, 2,28 mmol, 1,50 equiv) em DMF (30 ml) foi agitada por 30 minutos à tem- peratura ambiente. A esta mistura adicionou-se 6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-amina (composto
41.2, 299 mg, 1,82 mmol, 1,20 equiv) e DIEA (50 mg ). A mistura resultante foi agitada du- rante a noite a 60°C em um banho de óleo. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com 50 ml de EtOAc e lavada com 2x30 ml de NH 4 CI (aq., sat.), seguido por 2x30 ml de bicarbonato de sódio (aq., sat.). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purifi- cado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-016 (Waters)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 50 mmol NH 4 HC0 3 e CH 3 CN (10% CH 3CN até 32% em 3 minutos, até 51% em 20 minutos, até 100% em 1 minuto, abai- xo de 10% em 1 minuto); Detector, UV 220NMnm. As frações contendo composto puro fo-
ram combinadas e liofilizadas para produzir 50 mg (7%) do composto titular como um sólido. mlz (ES+) 494 (M+H( Na OH ----·- MeOHiH:O Composto 42.1. Ácido 5-amino-2,4-dimetilbenzóico. Uma mistura de metil 5-amino-2,4- dimetilbenzoato (1 ,2 g, 6,70 mmol, 1,00 equiv) e hidróxido de sódio (1 ,5 g, 37,50 mmol, 5,60 equiv) 5 em metanoi/H 20 (20/20 ml) foi agitada durante a noite a 50°C. Após arrefecimento para tempera- tura ambiente, a fase orgânica foi removida sob pressão reduzida. O pH da camada aquosa re- manescente foi ajustado para -4-5 com cloreto de hidrogênio (aq., 2M). Os sólidos resultantes foram coletados por filtração e secos para produzir 1,O g de um sólido amarelo.
I ... , ·" h ~ ~ h HBTU D!EADMF I h
CN Composto 42.2. 4-(1-(5-Amino-2,4-dimetilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. 1O Uma mistura de ácido 5-amino-2,4-dimetilbenzóico (composto 42.1, 2,264 g, 13,71 mmol, 1,00 equiv), HBTU (7,803 g, 20,59 mmol, 1,50 equiv), 4-(4- fluoropiperidin-4-il)benzonitrila (composto 11.2, 2,8 g, 13,71 mmol, 1,00 equiv) e DIEA (3,541 g, 27,45 mmol, 2,00 equiv) em DMF (50 ml) foi agitada á temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura foi diluída com 100 ml de EtOAc e lavada com 1x100 ml de água, seguido por 1x100 ml de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir 3,51 g (73%) do composto titular como um sólido branco.
Composto 42.3. 6-Cioro-N-(5-( 4-( 4-cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2,4- dimetilfenil)nicotinamida. A uma mistura do composto 42.2 (3,51 g, 9,99 mmol, 1,00 equiv) e trietilamina (2,02 g, 19,96 mmol, 2,00 equiv) em DCM (50 ml) sob nitrogênio a ooc foi adici- onada, gota a gota, uma solução de cloreto de 6-cloropiridina-3-carbonil (1 ,936 g, 11,00 mmol, 1,1 O equiv) em DCM (50 ml). Após agitação por 1 hora a 0°C, a mistura de reação foi resfriada bruscamente por adição cuidadosa de 50 ml de água e extraída com 2x50 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x50 ml de salmou-
ra, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para produzir 4,41 g (90%) do composto titular como um sólido amarelo.
H CIYN) '--._fNYNr ~o o )-NH2 l~___Jlyo o H)XN~~ F K,CO;OMSOK,- H~lUoF ~ I~ I ,.-:; CN ,.-:; CN Composto 42. N-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2,4-dimetilfenil)- 6-(isopropilamino)nicotinamida. Uma mistura do composto 42.3 (392 mg, 0,80 mmol, 1,00 equiv), propan-2-amina (472 mg, 7,99 mmol, 10,00 equiv), carbonato de potássio (221 mg, 1,60 mmol, 2,01 equiv), K1 (66,4 mg, 0,40 mmol, 0,50 equiv) em DMSO (1 O ml) foi aqueci- da a 100°C em um tubo selado atrás de um escudo contra explosão. Após 48 horas, a mis- tura foi permitida atingir a temperatura ambiente e foi então diluída com 20 ml de EtOAc. A mistura foi lavada com 1x20 ml de água, seguido por 1x20 ml de salmoura. A fase orgânica 1O foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto (-300 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (#1-Pre-HPLC-002 (Agilent)): Coluna, Sunfire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH 3 CN (15,0% CH 3 CN até 40,0% em 6 minutos, até 100,0% em 2 minutos, abaixo de 15,0% em 2 minutos); Detector: UV 220&254nm. As frações contendo composto puro foram combi- nadas e liofilizadas para produzir 158 mg (39%) do composto titular como um sólido esbran- 1 quiçado. m/z (ES+) 514 (M+Hf. H NMR (300 MHz, CD 3 0D, ppm): ó 8,49 (s, 1H), 8,32 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,40-7,22 (m, 2H), 7,07 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,80-·3,42 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 2,48-2,03 (m, 9H), 1,95 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
Composto 43. N-( 5-( 4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2,4-dimetilfenil)- 6-morfolinonicotinamida. Uma mistura do composto 42.3 (392 mg, 0,80 mmol, 1,00 equiv), morfolina (348 mg, 3,99 mmol, 5,00 equiv) e carbonato de potássio (221 mg, 1,60 mmol, 2,01 equiv) em DMSO (1 O ml) foi agitada durante a noite a 100°C em um tubo selado atrás de um escudo contra explosão. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com 20 ml de EtOAc e lavada com 1x20 ml de água, seguido por 1x20 ml de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concen- trada sob pressão reduzida. O produto bruto (300 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-002 (Agilent)): Coluna, 1#-PrepC-005 (Xbridge C18 19*150 186002979 170130047113 03), n; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH 3 CN (15,0% CH 3CN até 50,0% em 1O minutos, até 100,0% em 1 minuto, retenção 100,0 % em 1 minuto, abaixo de 15,0% em 2 minutos); Detector: UV 220&254nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para produzir 106 mg (25%) do composto titular como um sólido branco. m/z (ES+) 542 (M+Hr.
o""'l CI~N" I N N ~o H ~'Oy HxiYl ""~::::7 ~o~ _F h- "'C:N " HN~Nou A~---
I ~ J .-?- CN 1O Composto 44. N-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2,4-dimetilfenil)-6-((2- metoxietil)(metil)amino)nicotinamida. O composto titular foi sintetizado de um modo semelhante àquele descrito para o composto 43 para produzir um sólido branco (219 mg, 50%). mlz (ES+) 544 (M+H( 1 H NMR (300 MHz, CD 30D): ó 8,56 (s com estrutura fina, 1H), 8,41 (d com estrutu- ra fina, J = 9,9 Hz, 1H), 7, 79 (br d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,67 (br d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,44-7,19 (m, 3H), 4,88-4,73 (m, 1H), 3,94 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,70-3,47 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,36-3,21 (m, 1H), 2,46-2,22 (m, 6H), 2,22-1,85 (m, 4H). -,N,~ CI'CN,, l N N l}n ~-y\ ~ y··' o ~~ 1 o--., } o
I HN~-~ ~ Jl N'=*o-· \.__/ - HNXX'Oc L.__ /F 'I ~-, HN ~~-- DMSO,KPJ.~ ~ .
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I
CN Composto 45. N-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2,4-dimetilfenil)- 6-(4-metilpiperazin-1- il)nicotinamida. O composto titular foi sintetizado de um modo seme- lhante àquele descrito para o composto 43 para produzir um sólido branco (180 mg, 44%). mlz (ES+) 555 (M+Hr.
Composto 46. 6-(Azetidin-1-ii)-N-(5-(4-(4-cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)- 2,4-dimetilfenil)nicotinamida. O composto titular foi sintetizado de um modo semelhante àquele descrito para o composto 43 para produzir um sólido branco (180 mg, 44%). mlz (ES+) 512 (M+Hf.
Composto 4 7.1. 6-(1-(5-Amino-4-etil-2-metilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)nicotinonitrila. O composto titular foi sintetizado de um modo semelhante àquele descrito para 42.2 e usando o composto 26.4 em vez do composto 1.5 para produzir um óleo marrom (280 mg, 89%).
Composto 4 7 .2. 6-Cioro-N-(5-( 4-(5-cianopiridin-2-il)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2- etil-4-metilfenil)nicotinamida. O composto titular foi sintetizado de um modo semelhante àquele descrito para o composto 42.3 para produzir um óleo marrom (350 mg, 91%). r\ Cl"fOyN \_..NYNU_ ~ 1 0 0 [lNHHCI ~y0 o :d\)y~,êO,DMSÚ:KT ~):X\J:FI~ N~CN "'-./" I~CN Composto 47. 6-(Azetidin-1-ii)-N-(5-(4-(5-cianopiridin-2-il)-4-fluoropiperidina-1- carbonil)-2-etil-4-metilfenil)nicotinamida. O composto titular foi sintetizado de um modo se- melhante àquele descrito para o composto 43 para produzir um sólido branco (187 mg, 1 54%). mlz (ES+) 527 (M+Hf. H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): ó 9,88 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 8,4 Hz, J :.: 2,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,17 (br s, 1H), 6,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,68-4,53 (m, 1H), 4,23 ( t, J = 7,7 Hz, 4H), 3,54-3,32 (m, 2H), 3,22-3,05 (m, 1H), 2,59 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,50- 2,38 (m, 2H), 2,35-1,80 (m, 7H), 1,14 (t, 3H).
Etr\.1g8r,ZnBr 2 .,. Pd(dppf}CI 2 ,THF Composto 48.1. Metil 2-etil-4-metilbenzoato. A uma mistura agitada de ZnBr 2 (13 g,
152/44B 57,72 mmol, 2,00 equiv) em THF (230 ml) sob nitrogênio a ooc foi adicionado, gota a gota, EtMgBr (19,5 ml, 3M em THF). Após 30 minutos a 0°C, a temperatura foi baixada para - 78°C e Pd(dppf)Cb (2 g, 2,73 mmol, 0,09 equiv) foi adicionado, seguido por adição gota a gota de uma solução de metil 2-bromo-4-metilbenzoato (6,6 g, 28,81 mmol, 1,00 equiv) em 5 tetrahidrofurano (200 ml). A mistura resultante foi permitida atingir lentamente a temperatu- ra ambiente e agitada sob nitrogênio durante a noite. A mistura de reação foi resfriada brus- camente pela adição cuidadosa de 20 ml de NH 4 CI (aq., sat.) e extraída com 3x100 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1x200 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anídro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi pu- 1O rificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1 :30) como eluente para produzir 3,7 g (72%) do composto titular como um óleo incolor.
~O/ NaOH ~OH ~,)L~ -~ ~.~ Composto 48.2. Ácido 2-etil-4-metilbenzóico. Uma mistura do composto 48.1 (3,7 g, 20,76 mmol, 1,00 equiv) e hidróxido de sódio (4 g, 100,01 mmol, 4,82 equiv) em meta- noi/H20 (30/20 ml) foi agitada durante a noite a 50°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O pH da camada aquosa residual foi ajustado para 3-4 com cloreto de hidrogênio (aq., 1M). O precipitado resultante foi coletado por filtração e seco para produzir 3,0 g (83%) do composto titular como um sóli- do branco.
Composto 48.3. Ácido 2-etil-4-metil-5-nitrobenzóico. A uma mistura agitada de áci- do 2-etil-4-metilbenzóico (composto 48.2, 2 g, 12,18 mmol, 1,00 equiv) em ácido sulfúrico (30 ml) a -10°C foi adicionada, gota a gota, uma solução de ácido nítrico (1,6 g, 16,50 mmol, 2,08 equiv) em ácido sulfúrico (10 ml). Após agitação por 30 minutos a -10°C, 200 ml de H20/gelo foram cuidadosamente adicionados e a mistura resultante foi extraída com 50 ml de etil acetato. A fase orgânica foi lavada com 2x50 ml de salmoura, seca sobre sul- fato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por recris- talização de etil acetato/éter de petróleo na proporção de 1:1 para produzir 1,O g (37%) de ácido 2-etil-4-metil-5-nitrobenzóico como um sólido amarelo claro.
Composto 48.4. Ácido 5-amino-2-etil-4-metilbenzóico. O composto titular foi sinteti- zado do 48.3 (1 g, 4,78 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para a pre- paração do 1.9 para produzir o composto titular como um sólido rosa claro (900 mg, 97%).
Ht"':v,~ '-/ UCN HBTU.DIEA.DMF Composto 48.5. 4-( 1-(5-Amino-2-etil-4-metilbenzoil)-4-fluoropi peridin-4- il)benzonitrila. Uma mistura de ácido 5-amino-2-etil-4-metilbenzóico (composto 48.4, 100 mg, 0,56 mmol, 1,00 equiv), 4-(4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila (composto 11.2, 140 mg, 0,69 mmol, 1,23 equiv), HBTU (320 mg, 0,84 mmol, 1,51 equiv) e DIEA (150 mg, 1,16 mmol, 2,08 equiv) em DMF (20 ml) foi agitada por 48 horas à temperatura ambiente. Água (30 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com 3x20 ml de etil acetato. As camadas 1O orgânicas combinadas foram lavadas com 1x50 ml de salmoura, secas sobre Na 2 S0 4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia em colu- na de gel de sílica com PE:EtOAc (1:1) para produzir 130 mg (38%) do composto titular co- mo um sólido amarelo claro. Cl N o cr~N~'(ll 0 ~ Jl~ ~~ 0 H7N lí• ~. I1 ~ . F I .6 ' o HN , ...... -...: N ~ '""" b I F ; I CN E•,N.OCM 4 ()-F- . '-':: ~~CN » Composto 48.6. 6-Cioro-N-(5-(4-( 4-cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-4-etil-2- metilfenil)nicotinamida. O composto titular foi sintetizado de um modo semelhante àquele descrito para o composto 42.3 e usando o composto 48.5 em vez do composto 42.2 para produzir um sólido amarelo claro (200 mg, 87%).
Composto 48. N-( 5-( 4-( 4-Cianofen i1)-4-fluoropiperidina-1-carbon il)-4-etil-2-
metilfenil)-6-(isopropilamino)nicotinamida. O composto titular foi sintetizado de um modo semelhante àquele descrito para o composto 43 E! usando o composto 48.6 em vez do com- posto 42.3 para produzir um sólido esbranquiçado (32 mg, 30%). mlz (ES+) 528 (M+Hf.
H I 1;.-,N~ '-........--N-
I . ~ .--::0 O H"xi'C'~'F'::::::
IA ~N Com posto 49. N-( 5-( 4-( 4-Cianofen i1)-4-fluoropiperid ina-1-carbonil)-2-metilfenil)-6- 5 (isopropilamino)nicotinamida. O composto titular foi sintetizado usando reagentes pronta- mente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para o composto 43. mlz (ES+) 500 (M+Hf.
Boc .... N~ l OH I~ N ./. "" CN ()N Composto 50.1. terc-Butil 5-ciano-5' ,6'-dihidro-[2,4'-bipiridina]-1 '(2'H)-carboxilato. A uma mistura agitada de terc-butil 4-(5-cianopiridin-2-il)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato 1O (composto 26.2, 500 mg, 1,65 mmol, 1,00 equiv) em piridina (20 ml) foi adicionado, gota a gota, fosforil tricloreto (2,5 g, 16,34 mmol, 9,90 equiv) a 10-15°C. A solução resultante foi agitada por 18 horas a 15-20°C. A reação foi então cuidadosamente resfriada bruscamente pela adição de 20 ml de água e extraída com 3x1 00 ml de etil acetato. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 2x50 ml de HCI aquoso (1M), seguido por 1x100 ml de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1: 100 a 1:7) como eluente para produzir 0,3 g (64%) do composto titular como um sólido amarelo.
Pd/C,H 2 EtOA c Composto 50.2. terc-Butil 4-(5-cianopiridin-2-il)piperidina-1-carboxilato. Um balão de vidro contendo uma solução do composto 50.1 (300 mg, 1,05 mmol, 1,00 equiv) em etil ace- tato (20 ml) foi expurgado com gás nitrogênio. À solução foi então adicionado paládio em carbono (40 mg, 10%) e o balão de vidro foi adicionalmente expurgado com gás nitrogênio. A atmosfera foi então mudada para hidrogênio e a mistura foi agitada por 16 horas a
15-20°C. Após expurgação do sistema com nitrogênio, os sólidos foram removidos por fil- tração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0,2 g (66 %) do com- posto titular como um óleo amarelo.
Composto 50.3. Cloridrato de 6-(piperidin-4-il)nicotinonitrila. Através de uma solu- ção de terc-butil 4-(5-cianopiridin-2-il)piperidina-1-carboxilato (composto 50.2, 200 mg, 0,70 mmol, 1,00 equiv) em etil acetato (20 ml) foi borbulhado gás HCI. A mistura resultante foi agitada por 40 minutos a 5-1 0°C. O precipitado resultante foi coletado por filtração e seco para produzir 150 mg (97%) do composto titular como um sólido branco.
Composto 50. N-( 5-( 4-( 5-Cianopirid in-2-il)pi peridina-1-carbonil)-2-metilfenil)-6- 1O (isopropilamino)nicotinamida. O composto titular foi sintetizado usando reagentes pronta- mente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para o composto 43, mas usando o composto 50.3 em vez do composto 11.2. m/z (ES+) 483 (M+Hr.
Br nBr
N Boc-NJo n-BuLi.THF Composto 51.1. terc-Butil 4-(6-bromopiridin-3-il)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato. A uma solução de 2,5-dibromopiridina (10 g, 42,55 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (400 ml) sob nitrogênio a -78°C foi adicionado, gota a gota, n-Buli (19 ml, 2,4M em THF). Após 1 hora a -78°C, uma solução de terc-butil 4- oxopiperidina-1-carboxilato (9,5 g, 47,74 mmol, 1,12 equiv) em tetrahidrofurano (1 00 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada por 1 hora adicional a -78°C. A reação foi então aquecida para -30°C e cuidadosa- mente resfriada bruscamente pela adição de 300 ml de água. A mistura resultante foi extra- ída com 3x200 ml de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1x200 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1 :3) como eluente para produzir 5 g (33%) do composto titular co-
156/44B mo um sólido amarelo.
/ " . ,Boc I ~-.J Zn(CN)2 DMF
NC Jl~
N Composto 51.2. terc-Butil 4-(6-cianopiridin-3-il)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato. A uma mistura de terc-butil 4-(6-bromopiridin-3-il)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (composto
51.1, 1 g, 2,81 mmol, 1,00 equiv) em DMF (50 ml) sob nitrogênio a 50°C foi adicionado Zn(CNh (400 mg, 3,42 mmol, 1,22 equiv) a 50"C, seguido por Pd(PPh 3 ) 4 (200 mg, O, 17 mmol, 0,06 equiv) a 80°C. A mistura resultante foi então agitada por 1 hora a 120°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a reação foi resfriada bruscamente pela adição de 200 ml de FeS0 4 (aq., sat.) e diluída com etil acetato. A mistura resultante foi agitada vigorosamente, em seguida, filtrada através de celite e lavada com 1M FeS0 4 , água e etil 1O acetato. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2x1 00 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1x200 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi pu- rificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1 :5-1 :3) como eluente para produzir 0,6 g (70%) do composto titular como um óleo amarelo claro.
& N ~Boc . POCI 3 Py LP,Boc
NC N
NC N Composto 51.3. terc-Butil 6-ciano-5',6'-dihidro-[3,4'-bipiridina]-1 '(2'H)-carboxilato. A uma solução de terc-butil 4-(6-cianopiridin-3-il)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (composto 51.2, 600 mg, 1,98 mmol, 1,00 equiv) em piridina (15 ml) sob nitrogênio a 10-15°C foi adicionado cuidado- samente POCI 3 (3 g, 19,74 mmol, 9,97 equiv). Após agitação durante a noite sob nitrogênio em um banho de água/gelo, a mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em 50 ml de etil ace- tato. A fase orgânica foi lavada com 1x50 ml de cloreto de hidrogênio (aq. 1M), seguido por 1x50 ml de bicarbonato de sódio (aq., sat.). A camada orgânica foi então seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1: 1O) como o eluente para produzir 0,26 g (46%) do composto titular como um sólido branco.
Pd/G H2 EtOAc
Composto 51.4. tere-Sutil 4-(6-cianopiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato. Um balão de vidro contendo uma solução do composto 51.3 (260 mg, 0,91 mmol, 1,00 equiv) em etil ace- tato (40 ml) foi expurgado com gás nitrogênio. À solução foi então adicionado paládio em carbono (0, 1 g, 10%, 60% de água) e o balão de vidro foi adicionalmente expurgado com gás nitrogênio. A atmosfera foi então mudada para hidrogênio e a mistura foi agitada por 16 horas a 15-20°C. Após expurgação do sistema com nitrogênio, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1 :5). Isto resultou em O, 18 g (69%) do composto titular como um óleo incolor.
HCifg) EtOAc 1O Composto 51.5. Cloridrato de 5-(piperidin-4-il)picolinonitrila. Em uma solução arre- fecida (5-1 0°C) de terc-butil 4-(6-cianopiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato (51.4, 180 mg, 0,63 mmol, 1,00 equiv) em etil acetato (30 ml) foi borbulhado gás cloreto de hidrogênio. A mistu- ra foi agitada por 30 minutos a 5-1 ooc e os sólidos resultantes foram coletados por filtração e secos para produzir O, 11 g (78%) de cloridrato de 5-(piperidin-4-il)picolinonitrila como um sólido branco.
H yN N I 'Oyo HN)YI N_~
I 0 , ...;:; ·~ i ' '-'":: /: N ~N Composto 51. N-( 5-( 4-(6-Cianopirid in-3-il)piperidina-1-carbonil)-2-metilfenil)-6- (isopropilamino)nicotinamida. O composto titular foi sintetizado usando reagentes pronta- mente disponíveis e procedimentos similares áqueles descritos para o composto 43, mas usando o composto 51.5 em vez do composto 11.2. m/z (ES+) 483 (M+Hf.
H YNY.N~ I ~__;yo o HNrrN.~ I , i N.N< ~ Composto 52. "N N-( 5-( 4-( 4-Cianofenil) piperid ina-1-carbonil)piridazin-3-il)-6- (isopropilamino)nicotinamida. O composto titular foi sintetizado usando reagentes pronta- mente disponíveis e procedimentos similares áqueles descritos para o composto 43. mlz
Composto 53. 2-(Azetidin-1-ii)-N-(5-(4-(5-cianopiridin-2-il)piperidina-1-carbonil)-2- metilfenil)pirimidina-5-carboxamida. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para o composto 50. mlz (ES+) 482 (M+H( G_;(1 o c ~ 11 H)C('O~F,~ N .ó ~N Composto 54. 2-(Azetidin-1-ii)-N-(5-(4-(5-cianopiridin-2-il)-4-fluoropiperidina-1- carbonil)-2-metilfenil)pirimidina-5-carboxamida. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para o composto 47. m/z (ES+) 500 (M+Hf, C1VyN ~I o o HNI(Y_l(~./"
F
Í /~ ~ '.ó ~N Composto 55. 6-(Azetidin-1-ii)-N-(5-(4-(4-cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2- etilfenil)nicotinamida. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente disponí- veis e procedimentos similares àqueles descritos para o composto 43. mlz (ES+) 512 (M+Ht, GÜyc c HN)()Jt,~.·~·· ..._ i :J '"I ,. ' / ..._:::::: '--...._../ ~
I "'0 G"'...- Composto 56. 6-(Azetidin-1-ii)-N-(5-(4-fluoro-4-(5-metoxipiridin-2-il)piperidina-1- carbonil)-2-metilfenil)nicotinamida. O composto titular foi sintetizado usando reagentes pron-
tamente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para o composto 43. mlz (ES+) 504 (M+H( Composto 57. 6-(Azetidin-1-ii)-N-(2-cloro-5-(4-(4-cianofenil)-4-fluoropiperidina-1- carbonil)fenil)nicotinamida. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente dis- poníveis e procedimentos similares àqueles descritos para composto 43. mlz (ES+) 518 (M+Hf, o~l ~NYN"' ~~o o ::c(N~~ I~ ~. '-'N Composto 58. N-( 5-( 4-( 4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2-etil-4- metilfenil)-6-morfolinonicotinamida. O composto titular foi sintetizado usando reagentes pron- tamente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para o composto 43. mlz (ES+) 556 (M+H(
I "o~Ny'üyN ~I o o HN~~~' JA~ ~N 1O Composto 60. N-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2-etil-4- metilfenil)-6-((2-metoxietil)(metil)amino)nicotinamida. O composto titular foi sintetizado usan- do reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para o composto 43. m/z (ES+) 558 (M+Hf.
Composto 61. N-( 5-( 4-( 5-Cianopirid in-2-i 1)-4-fluoropiperid ina-1-carbonil)-2 ,4- dimetilfenil)-2-morfolinopirimidina-5-carboxamida. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para o composto 47. mlz (ES+) 544 (M+H(.
OY:JyN I o N :.. o HN~~~Í~F JJMe~
N Composto 62. N-(5-(4-(5-Cianopiridin-2-il)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2-etil-4- metilfenil)-2-morfolinopirimidina-5-carboxamida. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para o composto 47. mlz (ES+) 558 (M+H(.
91 ~N'(N~ ~o q lv1e
N ÜY,.1~
F N fi ~ '" N Com posto 63. N-( 5-( 4-( 5-Cianopiridin-2-il)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2-eti 1-4-metilfenil)- 1O 6-morfolinonicotinamida. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente disponí- veis e procedimentos similares àqueles descritos para o composto 47. mlz (ES+) 557 (M+Hf.
Composto 64. (R)-1-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2,4-dimetilfenil)-3- ((tetrahidrofuran-2-il)metil)ureia. Uma mistura de 4-(1-(5-amino-2,4-dimetilbenzoil)-4- fluoropiperidin-4-il)benzonitrila (composto 42.2, 150 mg, 0,43 mmol, 1,00 equiv), DIEA (560 mg, 4,33 mmol, 10,15 equiv) e CO(OCCbh (160 mg, 0,54 mmol, 1,26 equiv) em DCM (50 ml) foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente. Após 0,5 hora, (R)-(tetrahidrofuran-2- il)metanamina (52 mg, 0,51 mmol, 1,20 equiv) foi adicionada. Após agitação por 2 horas à tem- peratura ambiente, a mistura foi lavada com 2x50 ml de àgua e 1x50 ml de salmoura. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo (-200 mg) foi purificado por Prep- HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-006 (Waters)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH3CN (retenção 5,0% CH 3 CN em 2 mi- nutos, até 35,0% em 1 minuto, até 65,0% em 12 minutos, até 100,0% em 1 minuto); Detector, UV 254/220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para pro- duzir 11 O mg (54%) do composto titular como um sólido amarelo claro. m/z (ES+) 479 (M+Hf. 1 H NMR (300 MHz, DMSO, ppm): ó 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,77-7,69 (m, 4H), 7,04 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,89-3,82 (m, 2H), 3, 71 (m, 1H), 3,33-3,23 (m, 3H), 3,11-3,09 (m, 2H), 2,18-2,03 (m, 8H), 1,97-1 ,84 (m, 4H), 1,57 (m, 1H).
Composto 65. 1-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2,4-dimetilfenil)-3- (tetrahidro-2H-piran-3-il)ureia. O composto titular foi sintetizado de um modo semelhante àquele descrito para o composto 64 para produzir um sólido amarelo (111 mg, 53%). m/z 1 (ES+) 479 (M+H/. H NMR (300 MHz, CD 3 0D): ó 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,78-7,50 (m, 3H), 7,13 (s, 1H), 4,88-4,72 (m, 1H), 3,94-8,82 (m, 1H), 3,82-3,68 (m, 2H), 3,68-3,33 (m, 3H), 3,33-3,19 (m, 2H), 2,42-2,08 (m, 8H), 2,08-1 ,l4 (m, 4H), 1,74-1,54 (m, 2H).
----- C0(0CCI 3 )2.1JIEA
DCM Composto 66. (R)-1-(5-( 4-( 4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2,4- dimetilfenil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)ureia. O composto titular foi sintetizado de um modo se- melhante àquele descrito para o composto 64 para produzir um sólido amarelo claro (1 05 mg, 53%). mlz (ES+) 465 (M+Hr.
Composto 67. (R)-1-(5-( 4-( 4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-4-etil-2- metilfenil)-3-((tetrahidrofuran-2-il)metil)ureia. O composto titular foi sintetizado de um modo semelhante àquele descrito para o composto 64, mas usando o composto 48.5 em vez do composto 42.2. mlz (ES+) 493 (M+H)+.
QHNYO o H)C(N%F~ 1 i h
CN Composto 68. 1-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-4-etil-2-metilfenil)- 1O 3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)ureia. O composto titular foi sintetizado de um modo semelhante àquele descrito para o composto 64, mas usando o composto 48.5 em vez do composto
42.2. mlz (ES+) 493 (M+Hf.
o
Composto 69. 1-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2-metilfenil)-3- (tetrahidro-2H-piran-4-il)ureia. O composto titular foi sintetizado usando reagentes pronta- mente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para o composto 64. mlz (ES+) 465 (M+Hf.
Composto 70. 1-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropíperidina-1-carbonil)-2-metilfenil)-3-(tetrahidro- 2H-piran-3-il)ureia. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para o composto 64. mlz (ES+) 465 (M+Hf.
Composto 71. 1-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2-metilfenil)-3- ciclopentilureia. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para o composto 64. mlz (ES+) 449 (M+Hf.
Composto 72. (R)-1-(5-( 4-(5-Cianopiridin-2-il)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2- metilfenil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)ureia. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para o composto 64. mlz (ES+) 452 (M+Hf.
Composto 73. (R)-1-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2-metilfenil)-3- (tetrahidrofuran-3-il)ureia.
O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente dis- poníveis e procedimentos similares àqueles descritos para composto 64. m/z (ES+) 451 (M+Ht,
Composto 74. 1-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2-metoxifenil)-3- (tetrahidrofuran-3-il)ureia.
O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente dispo- níveis e procedimentos similares àqueles descritos para o composto 64. m/z (ES+) 467 (M+Hf,
Composto 75. 1-(5-( 4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2-fluorofen il)-3- (tetrahidrofuran-3-il)ureia.
O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente dispo- níveis e procedimentos similares àqueles descritos para o composto 64. m/z (ES+) 455 (M+Hf,
Composto 76. 1-(5-(4-( 4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2-etilfenil)-3- (tetrahidrofuran-3-il)ureia.
O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente dis-
poníveis e procedimentos similares àqueles descritos para composto 64. mlz (ES+) 465 (M+Hf.
Composto 77. 1-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2- (trifluorometil)fenil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)ureia. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para o composto 64. mlz (ES+) 505 (M+Hf.
F Composto 78. (R)-1-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2-metilfenil)- 3-((tetrahidrofuran-2-il)metil)ureia. O composto titular foi sintetizado usando reagentes pron- tamente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para o composto 64. mlz (ES+) 465 (M+Hf.
Composto 79. 1-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2-metilfenil)-3-(2- metoxietil)ureia. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente disponí- veis e procedimentos similares àqueles descritos para o composto 64. m/z (ES+) 439 (M+H(
C) o r) \.
CDI
THF ... ~ O--f
N
OH ~)
[0617] Composto 80.1. (R)-Tetrahidrofuran-3-il 1H-imidazol-1-carboxilato. Uma so- lução de (R)-tetrahidrofuran-3-ol (500 mg, 5,68 mmol, 1,00 equiv) e CDI (2 g, 12,33 mmol, 2,17 equiv) em tetrahidrofurano (50 ml) foi agitada durante a noite sob nitrogênio a 60°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão re- duzida. O resíduo foi dissolvido em 30 ml de DCM e lavado com 1x50 ml de H2 0. A cama- da orgânica foi seca (Na 2 S0 4 ) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi puri- ficado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1 :1) para produzir 0,95 g (92%) do composto titular como um sólido branco. ,.-O v Composto 80. (R)-Tetrahidrofuran-3-il(5-(4-(4-cianofenil)-4-fluoropiperidina-1- 1O carbonil)-2,4-dimetilfenil)carbamato. Uma mistura do composto 42.2 (200 mg, 0,57 mmol, 1,00 equiv), (R)-tetrahidrofuran-3-il 1H-imidazol-1-carboxilato ( 80.1, 124 mg, 0,68 mmol, 1,20 equiv) e DBU (2,6 mg, 0,02 mmol, 0,03 equiv) em DMF (50 ml) foi agitada por 16 horas sob nitrogênio a 120°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a reação foi resfria- da bruscamente pela adição de 200 ml de água. A mistura resultante foi extraída com 3x1 00 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1x1 00 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo (200 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC- 002 (Agilent)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH 3 CN (40,0% CH 3 CN até 45,0% em 8 minutos, retenção 45,0% em 2 minutos, até 100,0% em 1 minuto, abaixo de 40,0% em 2 minutos); Detector: UV 220 254nm. 47,4 mg de produto foram obtidos. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para produzir 47,4 mg (18%) do composto titular como um sólido branco. m/z (ES+) 466 (M+Hf.
~o _):o O L> i 6Y o O
O DBU oi[~ HN~N~ <) )lA I"" h CN Composto 81. 1-Acetilpirrolidin-3-il(5-(4-(4-cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)- 2,4-dimetilfenil)carbamato. O composto titular foi sintetizado de um modo semelhante àquele descrito para o composto 80 para produzir um sólido branco (113 mg, 39%). mlz (ES+) 507 (M+Hf. 1 H NMR (300 MHz, C0 3 00): ó 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,77-7,61 (m, 2H), 7,52 & 7,33 (2 br singletos, rotâmeros de amida, Ar-H, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,41-5,28 (m, 1H), 4,87- 4,72 (m, 1H), 3,88-3,42 (m, 6H), 3,33-3,19 (m, 1H), 2,42-1,82 (m, 15H).
[0620] Composto 82. (R)-Tetrahidrofuran-3-il(5-( 4-( 4-cianofenil)-4-fluoropiperidina-1- carbonil)-2-metilfenil)carbamato. O composto titular foi sintetizado usando reagentes pron- tamente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para o composto 80. mlz (ES+) 452 (M+Hf. [0621) Os compostos na tabela a seguir foram preparados usando manipulações químicas padrão, materiais primários prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 1 e 2: Composto Nome de Composto Estrutura de Composto mlz # (ES+) 83 2-(5-(4-(4- 2,4- cianofe- nil)piperidina-1-carbonil)- dimetilfenii)-N, N- -N\ o':)-N\~~r-·~ w t-1 rr
I ;I ,/h~ ~ o N~ 1 I 511 (M+Hf dimetil-6,7 -dihidro-3H- I "" /. ~N imidazo[4,5-c]piridina- 5(4H)-carboxamida
Composto Nome de Composto Estrutura de Composto mlz # (ES+) 84 4-(1-(2,4-dimetil-5- c! }--N O 487 ~tro ~ (3,4,6,7- tetrahidropira- (M+Hf no[3,4-d]imidazol-2- il)benzoil)piperidin-4-il)- Úyo N, N-dimetilbenzamida .rN--.._ 85 (2,4-dimetil-5-(3,4,6, 7- /\ 434 O -<.._,N O ~'l~~~ tetrahidropirano[3,4- (M+Hf d]imidazol-2-il)fenil)(4-(4- fluorofenil)piperidin-1- I~ il)metanona F 86 (2,4-dimetil-5-(3,4,6, 7- c! }-N O 494 ~tr~ tetrah id ropirano[3,4- (M+Hf d] imidazol-2-il)fen il)( 4-( 4- (metilsulfo- I~ S02M nil)fenil)piperidin-1- il)metanona 87 (2 ,4-dimetil-5-(3,4,6, 7- oQ-N 0 446 ~trOu tetrahidropirano[3,4- (M+Hf d]imidazol-2-il)fenil)(4-(4- metoxifenil)piperidin-1- ~ OMe il)metanona 88 1-(2-(2,4-dimetil-5-(4-( 4- o / ) -N 525 J- '-···~X
N O (trifluorome- til)fenil)piperidina-1- carbonil)fenil)-6, 7-dihidro-
H I w / :XOo h )l -..;:;;, Ih CF:1 (M+Hf 3H-imidazo[4,5-c]piridin- 5( 4H)-il)etanona 89 4-( 1-( 5-(5-( ciclopropano- carbonil)-4,5,6, 7- tetrahidro-3H-imidazo[4,5- J-No-~ O ~ :c(Nl 508 (M+Hf c] pi rid in-2 -i 1)- 2,4- /h~
A CN dimetilbenzoil) piperidin-4- il)benzonitrila
Composto Nome de Composto Estrutura de Composto mlz # (ES+) 90 1-(2-(5-(4-(4-fluorofenil) o r} 475 rN,r~ piperidina-1-carbonil)-2,4- dimetilfenil)-6, 7-dihidro- 3H-imidazo[4,5-c]piridin- ~I~,.-:; / Ou ló ~
F (M+H( 5( 4H)-il)etanona 91 4-( 1-(4-metoxi-2-metil-5- oQ-:' o 457 <xX~ (3,4,6,7- (M+H( tetrah id ropirano[3,4- d]imidazol-2- 'r I ~ ó CN il)benzoil)piperidin-4- il)benzonitrila 92 (4-(4-fluorofenil)piperidin- \\(! ()U ~) ' 539 1-il)(5-(5-(isopropilsulfonil) -<_,r~% (M+H( -4,5,6, 7-tetrahidro-3H- H I ,.-:; ~ imidazo[4,5-c]piridin-2-il)- I ó F 2,4-dimetilfenil)metanona ~<{~Ou 93 1-(2-(5-(4-(4- 503 fluorofenil)piperidina-1- (M+Hf carbonil)-2,4-dimetilfenil)- 6, 7-dihidro-3H-imidazo _.-::; F [4,5-c]piridin-5(4H)-il)-2- metilpropan-1-ona 94 (2 ,4-dimetil-5-(3,4,6, 7- tetrahidropirano[3,4- 0Q-N o 416 (M+H( d]imidazol-2-il)fenil)(4- fenilpiperidin-1- ~X:CN~ ~ ~ I~ r:; il)metanona 95 metil 2-(5-(4-(4- cianofenil)piperidina-1- -o\ o'}-N /=>1~ -N O 498 (M+H( carbonil)-2,4-dimetilfenil)- ~ ~~A N~ ~ ~ 6, 7-dihidro-3H- I A 'CN imidazo[4,5-c]piridina- 5( 4H)-carboxilato
Composto Nome de Composto Estrutura de Composto mlz # (ES+) 96 4-( 1-(2,4-dimetil-5-(5- OQ·~ JN O 496 Ou lj ~)X propionil-4,5,6, 7- (M+H)+ tetrahidro-3H-imidazo[4,5- I""' c]piridin-2-il)benzoil) pipe- .,;; CN ridin-4-il)benzonitrila 97 4-(1-(5-(5-isobutiril- r1- -t", 1~ o 510 4,5,6, 7-tetrahidro-3H- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)- N N~ H . 1 , '-" ,;;; l___
I ~ (M+Hf 2,4-dimetilbenzoil) piperi- ,;;; CN din-4-il)benzonitrila 98 (2,4-dimetil-5-(3,4,6, 7- 0Q-N o 430 ~)c(~ tetrahidropirano[3,4- (M+Hf d]imidazol-2-il)fenil)(4-(p- /.-......_ ~ tolil)piperidin-1- Ih- iI) metano na 99 4-(1-(2,4-dimetil-5- QN O 439 ~):X~ (4,5,6, 7-tetrahidro-1 H- (M+Hf benzo[d]imidazol-2- il)benzoil)piperidin-4- .& CN il)benzonitrila 100 4-( 1-(2, 3-d imetil-5- 0 Q-N o 441 ~~~ (3,4,6,7- (M+Hf tetrahidropirano[3,4- d]imidazol-2- I I ó il)benzoil)piperidin-4- CN il)benzonitrila c1~r 9 101 4-( 1-(2-cloro-3-(3,4,6, 7- 447 1 o ~~ÜUCN tetrahidropirano(3,4-d]i (M+Hf midazol-2-il)benzoil) pipe- ridin-4-il)benzonitrila 102 4-( 1-(3-(5-isopropil- \-l-'(-N O 468 4,5,6,7 -tetrahidro-3H- I\_ w" 1~ I ~ N~ (M+Hf ~ imidazo[4,5-c]piridin-2-il)- . _.,?• I / ~
H 4-metilbenzoil)piperidin-4- I ....? CN il)benzonitrila
Composto Nome de Composto Estrutura de Composto mlz # (ES+) Q, ~/~N 103 metil 2-(5-(4-(4- 484
O cianofenil)piperidina-1- -o )Y N 1 ~ N~ (M+Hf carbonil)-2-metilfenil)-6, 7- H IA~ dihidro-3H-imidazo[4,5- .,.-:;:. CN c]piridina-5(4H)- carboxilato 104 (2,4-dimetil-5-(5-metil- -N=r-~ O 497 ~)c(Ní 4,5,6, 7-tetrahidro-3H- (M+Hf A~ imidazo[4,5-c]piridin-2- il)fen il) (4-( 4-(trifluorometil) I .--::; CF3 fenil)piperidin-1-il) meta- nona Composto 105. 4- (1-(2,4-Dimetil-5-(6-(pirrolidin-1-ii)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2- il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipu- lações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 20, com exceção do composto sal HCI 11.2 sendo usado em vez do composto
1.5. m/z (ES+) 523 (M+Hf.
Q No-N O ~-xcN ~·N Composto 106. 4-(1-(5-(6-(Azetidin-1-ii)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-4-fluoro-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipula- ções químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 20, com exceção de ácido 4-fluoro-2-metilbenzóico e azetidina sendo usados em vez de ácido 2,4-dimetilbenzóico e pirrolidina, respectivamente. m/z (ES+) 495 (M+Hf.
Os compostos na tabela a seguir foram preparados usando manipulações químicas padrão, materiais primários prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 20: Composto Nome de Composto Estrutura de Composto mlz # (ES+)
107 ácido 2-(5-(4-(4- cianofe- 479 nil)piperidina-1-carbonil)- (M+Hf 2,4- dimetilfenil)-1 H- benzo[ d]imidazol-5- carboxílico
108 4-(1-(5-(3H-imidazo[4,5- 436 c]piridin-2-il)-2,4-dimetil- (M+Hf benzoil)piperidin-4-il) ben- zonitrila
109 2-(5-(4-(4- 506 cianofenil)piperidina-1- (M+Hf carbonil)-2,4-dimetilfenii)- N,N-dimetil-1 H-benzo[d] imidazol-5-carboxamida
11 o 2-( 5-( 4-( 4-cianofenil) pi- 478 peridina-1-carbonil)-2,4- (M+Hf dimetilfenil)-1 H-benzo[d] imidazol-5-carboxamida
111 2-( 5-( 4-( 4-cianofen il) pi- N~ 460 peridina-1-carbonil)-2,4- ~ (M+Hf dimetilfenii)-1H- ~ !J NH·~~~N~ benzo[d]imidazol-5- )lA " carbonitrila I h ~N
Composto Nome de Composto Estrutura de Composto mlz # (ES+) f=\ 112 4-(1-(2 ,4-dimetil-5-( 4- 492 N~ ;;t--N O cr-~~N~ (oxetan-3-ii)-3H-imidazo (M+Hf [4,5-c]piridin-2-il)benzoil) o ~ fi L__ piperidin-4-il)benzonitrila I fi ~N 113 4-(1-(5-(4-metoxi-3H- l ~. 466 imidazo[4,5-c]piridin-2-il)- 2,4-dimetilbenzoil) piperi-
H
N _o~::~ f--N 'X:{ O (M+H( din-4-il)benzonitrila 'fi ~N 114 4-( 1-(2 ,4-dimetil-5-(4-oxo- H i )--N O 452 ~tr~ 4,5-dihidro-3H-imidazo (M+Hf o [4, 5-c]piridin-2-il) ben- zoil)piperidin-4-il) benzoni- '~ ~N trila 115 4-( 1-(5-(4-azetidin-1-il)- 491 No-N O í~J- ~ ~ 3H-imidazo[4,5-c]piridin-2- (M+Hf il)-2,4-dimetilbenzoil) pipe- c--- 1"1 ~ A ~ ridin-4-il)benzonitrila ld ~N 116 4-(1-(2 ,4-dimetil-5-(6- (oxetan-3-iloxi)-3H- . '? c-::::)-~- \_IÍ -t; r:; 508 (M+H)+ ti~'~ imidazo[4,5-c]piridin-2- il) benzo iI) piperidi n-4- il)benzonitrila ""N NQ~~ 117 4-(1-(2,4-dimetil-5-(4- 505 Ç) 0 N)cl~ (pirrolidin-1-ii)-3H-imidazo (M+H( [4, 5-c]piridin-2-il) ben- zoil)piperidin-4-il) benzoni- I . fi ~N trila Composto 118.1. Tetrametil 2-(4-metoxifenil)propano-1, 1,3,3-tetracarboxilato. Uma mistura de (E)-N-(4-metoxibenzilideno)-4- metilbenzenossulfonamida (2,89 g, 1O mmol), di- meti! malonato (3,43 ml, 30 mmol), t-BuOK (2,24 g, 20 mmol) em t-BuOH anidro (20 ml) foi aquecida a 50°C por 4 horas. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em NH4CI aquoso saturado e extraída com CH 2 CI 2 (3x) A camada or- gânica combinada foi seca sobre MgS0 4 , filtrada e então concentrada. O resíduo foi purifi-
cada por cromatografia em coluna flash com EtOAc em hexano (10%, 20%, 30% e, então, 40%) para produzir o composto titular como um óleo límpido (3,255 g, 85% de rendimento). C02CH3 __F\__)-co2CH3 _____..__..... cone. HCI l ~')-co2cH3 0 refluxo C0 2CH:.
Composto 118.2. Ácido 3-(4-metoxifenil)pentanodióico e ácido 3-(4- hidroxifenil)pentanodióico. Uma mistura de tetrametil 2-(4-metoxifenil)propano-1, 1,3,3- tetracarboxilato (composto 118.1, 6,0 g, 15,7 mmol) em HCI concentrado (37%, 80 ml) foi aque- cida sob refluxo durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a suspensão foi filtrada. O filtrado foi lavado com água e seco sob vácuo para produzir 2,66 g de produto co- mo uma mistura de ácido 3-(4-metoxifenil)pentanodióico (maior, LCMS observado [M-Hr 237) e ácido 3-(4-hidroxifenil)pentanodióico (menor, LCMS observado [M-Hr 223).
R= H e CH 3 1O Composto 118.3. Dimetil 3-(4-metoxifenil)pentanodioato. Uma mistura do produto (composto 118.2) obtido da etapa anterior (2,66 g), K2 C0 3 (6,56 g, 47,5 mmol) e CH 3 1 (3 ml, 47,5 mmol) em DMF (1 O ml) foi aquecida a 50°C em um tubo de pressão durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em NaHC0 3 aquoso saturado e extraída com EtOAc (3x). O extrato orgânico combinado foi se- co sobre MgS0 4 , filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em colu- na flash com EtOAc em hexano (20%, 30%, 40% e, então, 50%) para produzir o composto titular como um óleo límpido (2,0 g, 48% de rendimento ao longo de duas etapas).
LDA, TH F, -78oC a OoC 2 3 - --------• V { C 0 CH 10 então AgCI, -78°C a ta COzCH 3
[0628] Composto 118.4. Dimetil 3-(4-metoxifenil)ciclopropano-1 ,2-dicarboxilato. A uma solução de LDA (18,8 mmol) em THF (60 ml) a -78°C foi adicionada uma solução de dimetil 3-(4-metoxifenil)pentanodioato (2,0 g, 7,52 mmol) em THF (1 O ml) gota a gota. Após agitação a -78°C por 1 hora, o banho de gelo seco-acetona foi removido. A mistura de rea- ção foi agitada por 30 minutos antes de ser arrefecida para -78°C. Sólido AgCI (2,2 g, 15,4 mmol) foi adicionado de uma só vez. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 1 hora e depois à temperatura ambiente durante a noite. NH 4 CI aquoso saturado foi adicionado. A mistura foi vigorosamente agitada por 1O minutos. A suspensão foi filtrada através de celite. O filtrado foi extraído com EtOAc (3x). O extrato orgânico combinado foi seco sobre MgS0 4 ,
filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com EtO- Ac em hexano (1 O%, 15%, 20% e, então, 30%) para produzir o composto titular como um 1 sólido amarelo claro (0,87 g, 44% de rendimento). H NMR (CDCI 3 , 400Hz): ó 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3, 77 (s, 6H), 3,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,36 (d, J = 7,6 Hz, 2H). UOHITHFIH20 55 °C Composto 118.5. Ácido 3-(4-metoxifenil)ciclopropano-1 ,2-dicarboxílico. Uma mistu- ra de dimetil 3-(4-metoxifenil)ciclopropano-1 ,2-dicarboxilato (0,88 g, 3,33 mmol) e LiOH (2 M em H2 0, 1O ml) em THF (30 ml) foi agitada a 55°C durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em 1N HCI e extraída com 1O EtOAc (3x). O extrato orgânico combinado foi seco sobre MgS0 4 , filtrado e concentrado pa- ra produzir o composto titular como um sólido amarelo claro.
Composto 118.6. 6-(4-Metoxifenil)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona. Uma mistu- ra de ácido 3-(4-metoxifenil)ciclopropano-1 ,2-dicarboxílico (produto bruto da etapa anterior) em Ac 2 0 (20 ml) foi aquecida sob refluxo por 1 hora. O excesso de Ac 2 0 foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
p-Q~Q 180 °C
1.5 h o- Composto 118.7. 3-( 4-Metoxibenzil)-6-(4-metoxifenil)-3-azabiciclo[3 .1 .O]hexano-2 ,4- diona. Uma mistura de 6-(4-metoxifenil)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (produto bruto da etapa anterior) e (4-metoxifenil)metanamina foi aquecida a 180°C por 1,5 hora. Após ar- refecimento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi dissolvida em CH 2 CI 2 e puri- ficada por cromatografia em coluna flash com EtOAc em hexano (20%, 30% e, então, 40%) para produzir o composto titular como um sólido amarelo (0,71 g, 63% de rendimento ao longo de três etapas). MS [M+Hr: 338.
o ~ ,o-\Y~l}h NaBH 4 , BF 3 eterato P~ ~:-o THF,o·carefluxa o Q 0- Composto 118.8. 3-(4-Metoxibenzil)-6-(4-metoxifenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano. Uma mistura de 3-(4-metoxibenzil)-6-(4-metoxifenil)-3-azabiciclo[3.1.0 ]hexano-2,4-diona (0,86 g, 2,6 mmol), Na8H 4 (0,296 g, 7,8 mmol) e BF 3 eterato (1 ,O ml, 7,8 mmol) em THF foi aquecida sob refluxo durante a noite. Após arrefecimento para 0°C, uma solução de pipera- zina (2 g) em H 2 0 (20 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, despejada em H 2 0 e extraída com EtOAc (3x). O extrato orgânico combinado foi seco sobre MgS0 4 , filtrado e então concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com EtOAc em hexano (10%, 20% e, então, 30%) para produzir um sólido branco. A uma suspensão do sólido em THF (20 ml) e H 2 0 (1 O ml) foi adicionada piperazi- 1O na (3 g). Após aquecimento da mistura sob refluxo durante a noite, esta foi despejada em salmoura e extraída com EtOAc (3x). O extrato orgânico combinado foi seco sobre MgS0 4 , filtrado e concentrado para produzir o composto titular como um sólido branco (0,51 g, 65% de rendimento). MS [M+Hr: 31 O.
Cl O a. ~O)lCI DCE H ~------..,. o-{t Mvf\NH b MeOH. refluxo 1 -~ Composto 118.9. 6-(4-Metoxifenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano. A uma solução de (1 R,5S,6S)-3-(4-metoxibenzil)-6-(4-metoxifenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (0,5 g, 1,6 mmol) em DCE (30 ml) a 0°C foi adicionado 1-cloroetil cloroformato (0,21 ml, 1,9 mmol, 1,2 equiv). A mistura de reação foi agitada a ooc por 30 minutos, aquecida sob refluxo por 1 hora e então concentrada sob pressão reduzida. MeOH (20 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida sob refluxo por 40 minutos e então concentrada. O resíduo foi purifi- cado por TLC preparativa para produzir o composto titular como um sólido cristalino branco (155 mg, 51% de rendimento). MS [M+Hr: 190. o ~~ HNY~ EDCI. HOBT p~-\j_;NH + _)l) OH 2 DIEA, DMF, ta Composto 118.1 O. (3-Amino-4-metilfenil)(6-(4-metoxifenil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan- 3-il)metanona. Uma mistura de 6-(4-metoxifenil)-3- azabiciclo(3.1.0)hexano (0, 124 g, 0,82 mmol), ácido 3-amino-4-metilbenzóico (0, 155 g, 0,82 mmol), 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI, O, 172 g, 0,90 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (-20% H2 0, O, 122 g, 0,90 mmol) e diisopropiletilamina (0,71 ml, 4,1 mmol) em DMF (3 ml) foi agi- tada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi despejada em NaHC0 3 aquoso saturado e extraída com EtOAc (3x). O extrato orgânico combinado foi se- co sobre MgS0 4 , filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em colu- na flash com EtOAc em hexano (60% e, então, 100%) para produzir o composto titular como uma espuma branca (0,15 g, 57% de rendimento).
Composto 118.11. 6-Cioro-N-(5-(6-(4-metoxifenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3- 1O carbonil)-2-metilfenil)nicotinamida. A uma solução de (3-amino-4-metilfenil)(6-(4-metoxifenil)- 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metanona (150 mg, 0,47 mmol) e Et 3 N (0,25 ml, 1,8 mmol) em CH 2CI 2 (4 ml) a 0°C foi adicionado 6- cloronicotinoil cloreto (1 06 mg, 0,6 mmol). O banho de gelo foi removido após a adição. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 horas e, em seguida, purificada por cromatografia em coluna flash com EtOAc em hexa- no (60% e, então, 100%) para produzir o composto titular como uma espuma branca (0, 172 g, 80% de rendimento). MS [M+Hr: 462, 464.
Composto 118. 6-(lsopropilamino)-N-(5-(6-(4-metoxifenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano- 3-carbonil)-2-metilfenil)nicotinamida. Uma mistura de 6-cloro-N-(5-(6-(4-metoxifenil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonil)-2-metilfenil)nicotinamida (composto 118.11, O, 107 g, 0,23 mmol) e isopropilamina (1 ,5 ml) em DMSO (1 ,5 ml) foi aquecida a 120oc em um tubo de pressão selado durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistu- ra de reação foi despejada em NaHC03 aquoso saturado e extraída com EtOAc (3x). O ex- trato orgânico combinado foi seco sobre MgS0 4 , filtrado e concentrado. O resíduo foi tritura- do com hexano para produzir o composto titular como um pó branco (40 mg, 36% de rendi- 1 menta). MS [M+Hr: 485. H NMR (DMSO-d 6 , 400Hz): ó 9,63 (s, 1H), 8,69 (d, J =3Hz, 1H), 7,95-7,90 (m, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,39-7,30 (rn, 2H), 7,10-7,03 (rn, 3H), 6,84 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,17-4,07 (rn, 2H), 3,85-3,77 (rn, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,65- 3,51 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,87 (s, 2H), 1,69 (t, J = 3,7 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 7,2 Hz, 6H).
H ~N~N, C' l.Jy~)-~NÜ<( o '--...) I '1~ _.,.-;: / - o Composto 119. 6-(Etilamino)-N-(5-(6-(4-metoxifenil)-3-azabiciclo[3.1.0)hexano-3- carbonil)-2-metilfenil)nicotinamida. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto
118. MS [M+Hr: 471. 1 H NMR (DMSO-d6, 400Hz): ó 9,62 (s, 1H), 8,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,34-?,24 (m, 2H), 7,18 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,50 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,81-3,75 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,59 (d, J =: 11,2 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,37-3,30 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,84 (s, 2H), 1,66 (t, J =3,2 Hz, 1H), 1,16 (t, J =8,4 Hz, 3H).
Composto 120. 1-(5-(6-(4-Metoxifenil)-3-azabiciclo[3.1.0)hexano-3-carbonil)-2- 1O metilfenil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)ureia. O composto titular foi preparado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 64 e 118. m/z (ES+) 436 (M+Hf.
HN~ O HCI~~ H,N~cu
1.5 ~CN ~ I~ HBTU OIEA, OMF ó CN Composto 121.1. 4-(1-(3-Amino-4-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Uma solu- ção de àcido 3-amino-4-metilbenzóico (1 ,36 g 9,0 mmol), sal HCI de (4-(piperidin-4- il)benzonitrila (composto 1.5, 2,0 g, 9,0 mmol), EDCI (1 ,89 g, 9,9 mmol), HOBT (1 ,66 g, 9,9 mmol, com 20% H2 0) e DIEA (3, 13ml, 18.0 mmol) em DMF (50 ml) foi agitada à tempera- tura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi despejada em água fria (300 ml) e os sólidos esbranquiçados precipitados. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco sob pressão reduzida em um forno para produzir 2,88 g (1 00%) do composto titular. m/z (ES+) 320 (M+H(
Composto 121. 6-((5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-metilfenil)amino)-N- isopropilnicotinamida. Uma mistura de 6-cloro-N-isopropilnicotinamida (0,055 g, 0,26 mmol), 4-(1-(3-amino-4-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (121.1, 0,1 g, 0,31 mmol), K2 C0 3 (0, 171 g, 1,24 mmol), Pd(OAch (6,7 mg, 0,03 mmol) e o ligante (1 0,2 mg, 0,03 mmol) em tolueno (5 ml) foi aquecida a 90°C sob argônio por 3 horas. Após arrefecimento para tempe- ratura ambiente, a mistura de reação foi diluída com H2 0 e extraída com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi seco sobre MgS04, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com EtOAc em hexano (60%, 80% e, então, 100%) para produzir o composto titular como um pó esbranquiçado após liofilização de CH 3 CN/H 2 0 1O (11 ,2 mg, 9% de rendimento). m/z (ES+) 482 (M+Hf.
Composto 122. 4-(1-(4-Metil-3-((5-(4-metilpiperazina-1-carbonil)piridin-2- il)amino)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipu- lações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 121, substituindo K2C03 por t-BuONa. m/z (ES+) 524 (M+Ht.
Composto 123. N-(4-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)piridin-2-il)-6-(pirrolidin-1- il)nicotinamida. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 43, e usando áci- do 2-aminoisonicotínico em vez de ácido 3-amino-4-metilbenzóico. m/z (ES+) 481 (M+H(
Composto 124. 1-(4-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)piridin-2-il)-3-isobutilureia. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 64, e usando ácido 2- aminoisonicotínico em vez de ácido 3-amino-4-metilbenzóico. mlz (ES+) 406 (M+Hf.
Üyo 0 HN~Jl7~ NJ ~
I
1..-::- ~N Composto 125. N-( 4-( 4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)piridin-2-il)pirrolidina-1- carboxamida. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 64, e usando áci- do 2-aminoisonicotínico em vez de ácido 3-amino-4-metilbenzóico. m/z (ES+) 404 (M+H( y HN"f'N'J ~o HNHN~F~
1..-::- ~N Composto 126. N-(3-(4-( 4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2,4-dimetilfenil)- 1O 6-(isopropilamino)nicotinamida. O composto titular foi preparado usando reagentes pronta- mente disponíveis e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do compos- to 43, e usando ácido 3-amino-2,6-dimetilbenzóico em vez de ácido 3-amino-4- metilbenzóico. m/z (ES+) 514 (M+Hf. N--N O b-{~· N ~ N/'-~~ H 1'-'1 ~ Q ~N Composto 127. 4-(1-(5-(5-Etoxi-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-etil-4-metilbenzoil)piperidin-4- il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedi- mentos similares àqueles usados para a preparação do composto 39. mlz (ES+) 445 (M+Hf.
Composto 128. 4-( 1-(3-(5-(Metoximetii)-4H-1 ,2 ,4-triazol-3-il)-4- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipula- ções químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1- (4-metil-3-(5-(tetrahidrofuran-3-ii)-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 38). mlz (ES+) 416 (M+Hf.
Composto 129. 4-( 1-(3-(5-(Metoximetii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4- il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e proce- dimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 38. mlz (ES+) 402 (M+Hf, Composto 130.1. Metil 5-carbamotioil-2,4-dimetilbenzoato. A um balão de vidro foi 1O adicionada uma solução de meti I 5-ciano-2,4-dimetilbenzoato (composto 2.3, 1, 78 g, 9,41 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano/H 2 0 (30/3 ml). 0,0'-dietil ditiofosfato (3,30 g, 17,7 mmol, 2,00 equiv) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por 2 dias a 85°C (PRECAUÇÃO: ocorrência de evolução de gás significativa - esta e todas as outras reações descritas aqui devem ser realizadas em capelas químicas bem ventiladas). Após arrefeci- mente para temperatura ambiente, a mistura foi extraída com 2x50 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas in va- cuo. O resíduo bruto foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1: 1O) como eluente para fornecer 1,20 g (57 %) do composto titular como um sólido amarelo.
Composto 130.2. Metil 5-(imino(metiltio)metil)-2,4-dimetilbenzoato. A uma solução de metil 5-carbamotioil-2,4-dimetilbenzoato (composto 130.1, 3,1 O g, 12,5 mmol, 1,00 equiv, 90%) em tetrahidrofurano (30 ml) foi adicionado CH 3 1 (3,95 g, 27,8 mmol, 2,00 equiv) e a mistura resultante foi agitada durante a noite a 25°C. A camada orgânica foi lavada com 5 2x30 ml de Na 2 S 2 0 4 (aq.) e 1x30 ml de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo. Isto resultou em 2,1 O g (64%) de metil 5-(imino(metiltio)metil)-2,4- dimetilbenzoato como um óleo amarelo.
O~OH ~J 8 Composto 130.3. Metil 2-(tetrahidrofuran-3-il)acetato. Uma mistura de ácido 2- (tetrahidrofuran-3-il)acético (2,00 g, 15,4 mmol, 1,00 equiv) e ácido sulfúrico (2 ml) em me- tanol (20 ml) foi agitada por 3horas a 80°C em um banho de óleo. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com 50 ml de éter e lavada com 2x20 ml de água, 2x20 ml de bicarbonato de sódio (aq., sat. Observação: evolução de gás) e 2x 20 ml de salmoura. A fase orgânica foi então seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo para produzir 1,50 g (68%) do composto titular como um óleo amarelo.
NH 2 NH 2 H2 0 EtOH Composto 130.4. 2-(Tetrahidrofuran-3-il)acetohidrazida. A um balão de vidro foi adi- cionada uma solução de meti I 2-(tetrahidrofuran-3-il)acetato (composto 130.3, 1,50 g, 10,4 mmol, 1,00 equiv) e NH 2 NH 2 -H 2 0 (1 ,04 g, 20,8 mmol, 2,00 equiv) em metanol (15 ml). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 80oc em um banho de óleo. Após arrefeci- mento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrado in vacuo para produzir 1,20 g (80%) do composto titular como um óleo amarelo.
'' ri AcOH Composto 130.5. Metil 2,4-dimetil-5-(5-((tetrahidrofuran-3-il)metii)-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzoato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de 2-(tetrahidrofuran-3- il)acetohidrazida (composto 130.4, 1,20 g, 8,32 mmol, 1,50 equiv) em ácido acético (4 ml). Metil 2,4-dimetil-5-(metilsulfanil)carboximidoilbenzoato (composto 130.2, 1,30 g, 5,48 mmol, 1,00 equiv) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante a noite a 100°C em um banho de óleo. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com 50 ml de etil acetato, depois lavado com 2x20 ml de água e 2x20 ml de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentra- da in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (0:1-1:10-1:1) como eluente para fornecer 0,600 g (35%) do composto titular como um sólido amarelo.
Composto 130.6. Ácido 2,4-dimetil-5-(5-((tetrahidrofuran-3-il)metii)-4H-1 ,2,4-triazol- 3-il)benzóico. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de metil 2,4-dimetil-5-(5- ((tetrahidrofuran-3-il)metii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)benzoato (composto 130.5, 600 mg, 1,90 mmol, 1,00 equiv) em metanol (10 ml). Uma solução de hidróxido de sódio (381 mg, 9,53 1O mmol, 5,00 equiv) em água (5 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada por 3horas a 70°C em um banho de óleo. Após arrefecimento para temperatura ambiente, o sol- vente orgânico foi então removido sob pressão reduzida e o pH da fase aquosa remanes- cente foi ajustado para 3-4 com cloreto de hidrogênio (aq., 1M). Os sólidos resultantes foram coletados através de filtração e secos em um forno sob pressão reduzida para produzir 0,500 g (87%) do composto titular como um sólido amarelo.
f-IN~ c{_/tN O 1--'CI I ~ :;~~N~l _ _ _ _ _~ __c~ )LA ~~ ~ DMF. EDCI. DMAP I ó CN Composto 130. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(5-((tetrahidrofuran-3-il)metii)-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Uma mistura do composto 130.6 (200 mg, 0,660 mmol, 1,00 equiv), EDCI (253 mg, 1,32 mmol, 2,00 equiv), DMAP (243 mg, 1,99 mmol, 3,00 equiv) e cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 148 mg, 0,660 mmol, 1,00 equiv) em DMF (5 ml) foi agitada por 3 horas a 25°C, então diluída com 50 ml de etil acetato. A camada orgânica foi lavada com 2x1 O ml de água, 2x1 O ml de salmoura, seca sobre sulfa- to de sódio anidro e concentrada in vacuo. O produto bruto (-300 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001 (Shimadzu)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH 3CN (28% CH 3CN até 52% em 8 minutos, até 100% em 1 minuto, abaixo de 28% em 1 minuto); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para produzir 168 mg (52%) do composto titular como um sólido branco. m/z (ES+) 470 (M+H( 1 H NMR (400Hz, CD 3 0D): ó 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7,50-7,49 (m, 2H), 7,33-
7,31 (m, 1H), 4,90-4,88 (m, 1H), 3,95-3,92 (m, 2H), 3,90-3,81 (m, 1H), 3,79-3,77 (m, 1H), 3,69-3,55 (m, 1H), 3,28-3,25 (m, 1H), 3,03-2,94 (m, 4H), 2,81-2,73 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,43 e 2,33 (2s, rotâmeros de amida, ArCH3 , 3H), 2,19-2,15 (m, 1H), 2,13-2,05 (m, 1H), 1,94-1,68 (m, 4H).
~
N Composto 131. 4-(1-(5-(5-(2-Metoxietii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2,4- dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipula- ções químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1- (2 ,4-d imetil-5-( 5-( (tetrahidrofuran-3-il)metii)-4H-1 ,2 ,4-triazol-3-il)benzoil)piperid in-4- il)benzonitrila (composto 130), usando 3-metoxipropanohidrazida (composto 143.1) em vez 1O de 2-(tetrahidrofuran-3-il)acetohidrazida (composto 130.4). mlz (ES+) 444 (M+H( .--O "---<():::( N-N N I~
O Nl H ~ ~' -:::::N Composto 132. 4-(1-(5-(5-(Metoximetii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2,4- dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipula- ções químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1- (2 ,4-dimetil-5-( 5-( (tetrahid rofuran-3-il)metii)-4H-1 ,2 ,4-triazol-3-il)benzoil) pi perid in-4- il)benzonitrila (composto 130), usando 2-metoxiacetohidrazida (composto 190.6) em vez de 2-(tetrahidrofuran-3-il)acetohidrazida (composto 130.4). mlz (ES+) 430 (M+Hf.
NH 2 NH 2 . DCM EDC.HCI. HOBT Composto 133.1. (R)- Tetrahidrofuran-2-carbohidrazida. Uma mistura de àcido (R)- tetrahidrofuran-2-carboxílico (5,00 g, 43,1 mmol, ·1 ,00 equiv), EDCI (12,4 g, 64,6 mmol, 1,50 equiv) e HOBt (8,70 g, 64,4 mmol, 1,50 equiv) em diclorometano (100 ml) foi agitada por 30 minutos a 25°C. À mistura foi então adicionada hidrazina (2,00 g, 62,4 mmol, 1,50 equiv) gota a gota. A mistura resultante foi agitada durante a noite a 25°C. Os sólidos foram remo- vidos por filtração e o filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer 25,0 g (bruto) de (R)- tetrahidrofuran-2-carbohidrazida como um óleo amarelo.
Composto 133. (R)-4-(1-(2 ,4-Dimetil-5-(5-(tetrahidrofuran-2-ii)-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(2,4- d imetil-5-( 5-( (tetrah id rofuran-3-il)metii)-4H-1 ,2, 4-triazol-3-il)benzoil) piperidi n-4-il)benzonitrila (composto 130), usando (R)-tetrahidrofuran-2-carbohidrazida (composto 133.1) em vez de 2- (tetrahidrofuran-3-il)acetohidrazida (composto 130.4). mlz (ES+) 446 (M+H( o ~0~0--../ NH2NH2H20 EtOH o Composto 134.1. Etil 2-hidrazinil-2-oxoacetato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de dietil oxalato (10,0 g, 68,4 mmol, 1,00 equiv) em etanol (100 ml). Hidrato de hidrazina (2,75 g, 85,8 mmol, 1,00 equiv) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por 1O 3 horas a 80°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, os sólidos foram removidos via filtração e o filtrado foi concentrado in vacuo para produzir 8,00 g (80%) do composto titular como um óleo incolor.
/NH 2 Me OH Composto 134.2. 2-Hidrazinii-N-metil-2-oxoacetamida. A um balão de vidro foi adi- cionada uma solução de etil 2-hidrazinil-2-oxoacetato (composto 134.1, 300 mg, 2,04 mmol, 1,00 equiv, 90%) em metanol (1 O ml). Metil amina (1 O ml, 40% em água) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada durante a noite a 70°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, os sólidos foram coletados por filtração e secos para produzir 250 mg (94%) do composto titular como um sólido branco.
Composto 134. 5-(5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2,4-dimetilfenii)-N-metil- 4H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida. O composto titular foi preparado usando manipulações quí-
micas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 1 130, usando o composto 134.2 em vez do composto 130.4. mlz (ES+) 443 (M+Hf. H NMR (300 Hz, CD 3 0D): ó 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,62-7,43 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), -4,9 (1 H parci- almente obscurecido por pico de àgua), 3,73-3,!58 (m, 1H), 3,32-3,18 (m, 1H parcialmente 5 obscurecido por pico de solvente metanol), 3,07-1,91 (m, 5H), 2,58 (s, 3H), 2,43 & 2,33 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3 , 3H), 2,10-1,93 (m, 1H), 1,93-1,52 (m, 3H).
H /N,, .. Composto 135.1. 2-Hidrazinii-N,N-dimetil-2-oxoacetamida. A um balão de vidro foi adicionado etil 2-hidrazinil-2-oxoacetato (composto 134.1, 2,00 g, 13,6 mmol, 1,00 equiv, 90%). Dimetilamina (1 O ml) foi adicionada à reação e, em seguida, a reação foi agitada du- 1O rante a noite a 70°C em um banho de óleo. A mistura foi arrefecida para temperatura ambi- ente e concentrada in vacuo para produzir 1,50 g (76%) do composto titular como um óleo incolor.
~N Composto 135. 5-(5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2,4-dimetilfenii)-N,N-dimetii- 4H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas 15 padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(2,4-dimetil-5-(5- ((tetrahidrofuran-3-il)metii)-4H-1 ,2 ,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 130), usando 2-hidrazinii-N,N-dimetil-2-oxoacetamida (composto 135.1) em vez de 2-(tetrahidrofuran- 3-il)acetohidrazida (composto 130.4). mlz (ES+) 457 (M+H( NH 2 NH 2 , DCM EDC HCI. HOBT Composto 136.1. ( S)-Tetrahidrofuran-2-carbohidrazida. A um balão de vidro foi adi- . 20 cionada uma solução de ácido (S)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (3,00 g, 23,3 mmol, 1,00 equiv, 90%) em diclorometano (40 ml). NH 2 NH 2 (2 ml, 2,00 equiv), HOBt (5,20 g, 38,5 mmol, 1,50 equiv) e EDCI (7,50 g, 39,1 mmol, 1,50 equiv) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada durante a noite a 25°C. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer 2,50 g (74%) de (S)-tetrahidrofuran-2- 25 carbohidrazida como um óleo amarelo.
Composto 136. ( S)-4-(1-(2,4-Dimetil-5-(5-(tetrahidrofuran-2-ii)-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(2,4- dimetil-5-(5-((tetrahidrofuran-3-il)metii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 130), usando (S)-tetrahidrofuran-2-carbohidrazida (composto 136.1) em vez de 2- (tetrahidrofuran-3-il)acetohidrazida (composto 130.4). m/z (ES+) 456 (M+Hf.
PTSA MeOH Üyo~ o Composto 137.1. Metil tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato. A uma solução de ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (520 mg, 4,00 rnmol, 1,00 equiv) em metanol (50 ml) foi adicionado PTSA (35,0 mg, 0,200 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 1O 80°C em um banho de óleo, depois arrefecida para temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com 30 ml de água e extraído com 3x30 ml de DCM. As ca- madas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas in vacuo. Isto resultou em 500 mg (87%) de metil tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato como um óleo incolor.
NH2NH2H20 t'vleOH Composto 137.2. Tetrahidro-2H-piran-4-carbohidrazida. A um balão de vidro foi adicio- nada uma solução de metil tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato (composto 137.1, 5,00 g, 31,2 mmol, 1,00 equiv, 90%) em metanol (50 ml). Hidrato de hidrazina (5,20 g, 83,2 mmol, 3,00 equiv) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante a noite a 40°C em um banho de óleo. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada in vacuo para produzir 4,00 g (80%) de tetrahidro-2H-piran-4-carbohidrazida como um sólido branco.
~~N~ (}-{)c:N I . H I ~'......... ~ I /./1 ~N Composto 137. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(5-(tetrahidro-2H-piran-4-ii)-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila . O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(2,4- d imetil-5-( 5-( (tetrahid rofuran-3-il)meti I)-4H-1 ,2 ,4-triazol-3-il)benzoil)piperid in-4-il) benzonitrila (composto 130), usando tetrahidro-2H-piran-4-carbohidrazida (composto 137.2) em vez de 2-(tetrahidrofuran-3-il)acetohidrazida (composto 130.4). m/z (ES+) 470 (M+Hf.
oy-yo'-/ 0o EtO H Composto 138.1. 2-(Tetrahidrofuran-2-il)acetohidrazida. A um balão de vidro foi adi- cionada uma solução de etil 2-(tetrahidrofuran-2-il)acetato (2,00 g, 12,6 mmol, 1,00 equiv) em etanol (20 ml). NH 2 NHrH 2 0 (1 ,27 g, 25,4 mmol, 2,00 equiv) foi adicionado à reação. A solução resultante foi agitada durante a noite a 80°C em um banho de óleo, depois arrefeci- da para temperatura ambiente e concentrada in vacuo. Isto resultou em 2,1 O g (92%) de 2- 1O (tetrahidrofuran-2-il)acetohidrazida como um óleo amarelo.
Composto 138. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(5-((tetrahidrofuran-2-il)metii)-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(2,4- dimetil-5-(5-((tetrahidrofuran-3-il)metii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 130), usando 2-(tetrahidrofuran-2-il)acetohidrazida (composto 138.1) em vez de 2-(tetrahidrofuran-3-il)acetohidrazida (composto 130.4). m/z (ES+) 470 (M+Hf.
NH 2 NH2H20 o EtOH. Et20 NC~N,NH2
H Composto 139.1. 2-Cianoacetohidrazida. A uma solução de NH 2 NHrH 2 0 (3,50 g, 70,0 mmol, 1,00 equiv) em uma mistura solvente de etanol e Et 2 0 (35/35 ml) a ooc foi adi- cionada, gota a gota, uma solução de metil 2-cianoacetato (7,00 g, 70,6 mmol, 1,00 equiv) em etanol (5 ml). A mistura resultante foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente, em seguida lavada com 2x30 ml de éter. Os sólidos foram coletados por filtração para produzir 5,00 g (68%) de 2-cianoacetohidrazida como um sólido branco.
N ' N-N --<:NJcX~ o N. . . . . . . . . 11 H I ! ; k ~~~ ~~~ ~N
Composto 139. 4-(1-(5-(5-(Cianometii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2,4- dimetilben- zoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações quími- cas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(2,4- d imetil-5-( 5-( (tetrahid rofuran-3-i I) metii)-4H-1 ,2 ,4-triazol-3-il) benzoil) piperidi n-4-il)benzon itrila 5 (composto 130), usando 2-cianoacetohidrazida (composto 139.1) em vez de 2- 1 (tetrahidrofuran-3-il)acetohidrazida (composto 130.4). mlz (ES+) 425 (M+Hf. H-NMR (300 Hz, CD 3 0D): ó 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54-7,42 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 4,87-4,80 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,77-3,65 (m, 1H), 3,27-3,23 (m, 1H), 3,09-2,99 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,43 e 2,33 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH 3 , 3H), 2,05-2,00 (m, 1H), 1,83-1,76 (m, 3H).
NH2NH2H20 EtOH. Et20 Composto 140.1. 3-Cianopropanohidrazida. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de NH 2 NH 2 -H 2 0 (1 ,25 g, 25,1 mmol, 1,00 equiv) em éter/EtOH (8/8 ml). Foi então adicionado meti! 3-cianopropanoato (2,84 g, 25,1 mmol, 1,00 equiv) gota a gota. A solução resultante foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente, depois concentrada in vacuo. Isto resultou em 1,40 g (49%) de 3- cianopropanohidrazida como um óleo incolor.
Composto 140. 4-( 1.. (5-(5-(2-Cianoetii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2,4- dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipula- ções químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1- (2,4-dimetil-5-(5-((tetrahidrofuran-3-il)metii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4- il)benzonitrila (composto 130), usando 3- cianopropanohidrazida (composto 140.1) em vez de 2-(tetrahidrofuran-3-il)acetohidrazida (composto 130.4). mlz (ES+) 439 (M+Hf. 1 H-NMR (300 Hz, CD 3 0D): ó 7,68 (d, 2H), 7,58-4,47 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 4,89-4,80 (m, 1H), 3,65- 3,62 (m, 1H), 3,32-3,30 (m, 1H), 3,15 (t, 2H), 3,03-2,95 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,42 e 2,32 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3 , 3H), 2,03-2,00 (m, 1H), 1,83-1,78 (m, 3H).
Composto 141. 4-( 1-(2,4-Dimetil-5-(5-(oxetan-3-ilmetii)-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(2,4- dimetil-5-(5-((tetrahidrofuran-3-il)metii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 130). mlz (ES+) 456 (M+Hf, Pd(dppf)Cf 2 . Pd(0Ac}2 Composto 142.1. Metil 4-ciclopropil-2-metilbenzoato. A uma solução de metil 4- bromo-2-metilbenzoato (5,00 g, 20,7 mmol, 1,00 equiv, 95%) em uma mistura de tolueno e H2 0 (20 ml/1 ml) foram adicionados carbonato de potássio (6, 1O g, 44,1 mmol, 2,00 equiv), ácido ciclopropilborônico (2,30 g, 26,8 mmol, 1,20 equiv), Pd(dppf)CI 2 (900 mg, 1,23 mmol, 0,05 equiv) e Pd(OAc)2 (250 mg, 1,12 mmol, 0,05 equiv). A mistura de reação foi expurgada com nitrogênio e agitada a 80°C durante a noite. Após arrefecimento para temperatura am- 1O biente, a mistura foi então concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cro- matografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1 :50) como eluente para produzir 2,68 g (61%) de metil4-ciclopropil-2-metilbenzoato como um óleo incolor.
Composto 142.2. Metil 4-ciclopropil-5-iodo-2-metilbenzoato. A uma solução de metil 4- ciclopropil-2-metilbenzoato (composto 142.1, 2,68 g, 13,4 mmol, 1,00 equiv, 95%) em AcOH (50 ml) foram adicionados Nal04 (1 ,51 g, 7,08 mmol, 0,50 equiv), 12 (3,58 g, 14,1 mmol, 1,00 equiv) e ácido sulfúrico (201 mg, 2,01 mmol, O, 15 equiv, 98%). A mistura de reação foi agitada a 11 ooc durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, 100 ml de água foram adicio- nados. A mistura resultante foi diluída com 100 ml de etil acetato, então lavada com 3x30 ml de Na 2 S2 0 3 (aq., sat.) e 1x30 ml de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio ani- dro e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com de etil acetato/éter de petróleo (1/50) como eluente para produzir 2,00 g (45%) de metil 4- ciclopropil-5-iodo-2-metilbenzoato como um óleo incolor.
o Zn(CNb, DMF NC~/ )Ao Pd(PPil~}4 v h Composto 142.3. Metil 5-ciano-4-ciclopropil-2-metilbenzoato. A uma solução de me- til 4-ciclopropil-5-iodo-2-metilbenzoato (composto 142.2, 2,00 g, 6,01 mmol, 1,00 equiv, 95%) em DMF (16 ml) foram adicionados Zn(CNh (890 mg, 7,58 mmol, 1,27 equiv) e
Pd(PPh 3 ) 4 (731 mg, 0,630 mmol, O, 11 equiv). A solução resultante foi agitada a 100°C sob nitrogênio durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a reação foi en- tão resfriada bruscamente pela adição de 100 mL de FeS04 (aq., sat.) e diluída com etil ace- tato. A mistura resultante foi agitada vigorosamente, então filtrada através de celite e lavada com 1M FeS0 4 , água e etil acetato. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extra- ída com 2x1 00 mL de etil acetato. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em co- luna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1/50) como eluente para produzir 1,10 g (81 %) de metil-5-ciano-4-ciclopropil-2-metilbenzoato como um óleo amarelo claro.
1O Composto 142.4. Meti! 5-carbamotioil-4-ciclopropil-2-metilbenzoato. A uma solução de meti! 5-ciano-4-ciclopropil-2-metilbenzoato (composto 142.3, 1,65 g, 7,28 mmol, 1,00 equiv, 95%) em uma mistura de tetrahidrofurano e H20 (20 ml/5 ml) foi adicionado 0,0'- dietilfosforoditioato (3,79 g, 22,3 mmol, 2,00 equiv). A mistura resultante foi agitada a 80°C durante a noite (PRECAUÇÃO: ocorrência de evolução de gás significativa - esta e todas as outras reações descritas aqui devem ser realizadas em capelas químicas bem ventiladas). Após arrefecimento para temperatura ambiente, a reação foi resfriada bruscamente com 100 ml de água. A solução resultante foi extraída com 100 ml de etil acetato. As camadas or- gânicas combinadas foram lavadas com 3x30 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1/5) como eluente para fornecer 0,880 g (46%) de meti! 5-carbamotioil-4-ciclopropil-2-metilbenzoato como um sólido branco.
THf· Composto 142.5. Meti! 4-ciclopropil-2-metil-5-(metilsulfanil)carboximidoilbenzoato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de meti! 5-carbamotioil-4-ciclopropil-2- metilbenzoato (composto 142.4, 880 mg, 3,35 mmol, 1,00 equiv, 95%) em tetrahidrofurano (10 ml). lodometano (1 ,00 g, 7,05 mmol, 2,00 equiv) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então concentrada in vacuo para produzir 0,800 g (86%) de meti! 4-ciclopropil-2-metil-5- (metilsulfanil)carboximidoilbenzoato como um líquido incolor.
o o 'N~OH HCI (g) 'N---~0/ I HC! Me OH HC! Composto 142.6. Cloridrato de metil 3-(dimetilamino)propanoato. A um balão de vi- dro foi adicionada uma solução de ácido 3-(dimetilamino)propanóico (2,00 g, 17,1 mmol, 1,00 equiv) em metano\ (60 ml). Cloreto de hidrogênio (g) foi borbulhado na mistura de rea- ção e a solução resultante foi agitada por 4 horas a 25°C. Concentração da mistura de rea- ção in vacuo forneceu 2,00 g do composto titular como um óleo incolor. o 'N~O/ NH2NH2H20 I HCI MeOH Composto 142.7. 3-(Dimetilamino)propanohidrazida. A uma solução de cloridrato de metil 3-(dimetilamino)propanoato (composto 142.6, 2,00 g, 15,3 mmol, 1,00 equiv) em meta- no\ (40 ml) foi adicionado hidrato de hidrazina (6 ml, 6,00 equiv). A mistura de reação foi agitada a 70°C por 3 horas. A mistura foi concentrada in vacuo, então dissolvida em 50 ml 1O de H2 0 e lavada com 2x1 O ml de etil acetato. As camadas aquosas foram combinadas e concentradas in vacuo para fornecer 1,30 g (65%) de 3-(dimetilamino)propanohidrazida co- mo um óleo incolor.
AcOH Composto 142.8. Meti\ 4-ciclopropil-5-(5-(2-(dimetilamino)etii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)- 2-metilbenzoato. Uma solução de 3-(dimetilamino)propanohidrazida (composto 142.7, 1,20 g, 9,15 mmol, 5,00 equiv) e meti\ 4-ciclopropil-2·-metil-5-(metilsulfanil)carboximidoilbenzoato (composto 142.5, 600 mg, 2,28 mmol, 1,00 equiv) em AcOH (30 ml) foi agitada a 80°C du- rante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, o pH foi ajustado para 8-9 com hidróxido de sódio (aq., 1M). A mistura resultante foi extraída com 2x1 00 ml de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica com diclorometano/metanol (1 0/1) como eluente para produzir 504 mg (67%) do composto titular como um sólido branco.
Composto 142.9. Ácido 4-ciclopropil-5-(5-(2-(dimetilamino)etii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzóico. A uma solução do composto 142.8 (200 mg, 0,610 mmol, 1,00 equiv) em uma mis-
tura de metano! e H2 0 (6 mU3 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (97,6 mg, 2,44 mmol, 4,00 equiv) em água (1 ml). Após agitação a 60°C durante a noite, o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. A camada aquosa residual foi lavada com 20 ml de etil acetato. O pH foi então ajustado para 4-5 com HCI (aq., 3M) e a mistura resultante foi extraída com etil acetato (3x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na 2 S04) e concentradas in vacuo para fornecer 280 mg (73%) do composto titular como um sólido marrom.
\ HNP.o N-N O -{Çx;C Ou r- \ N-\_ /N--,_ N-N O '-'::: I \_--{
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HCI
1.5 'I h CN ~~ I """
A ~ í ,ó EDC HCI.DMAP,DMF'"" I: CN Composto 142. 4-(1-(4-Ciclopropil-5-(5-(2-(dimetilamino)etii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A uma solução do composto 2661.9 (250 mg, 0,800 mmol, 1,00 equiv) em N,N-dimetilformamida (3 ml) foram adicionados cloridrato de 4-(piperidin- 1O 4-il)benzonitrila (composto 1.5, 175 mg, 0,790 mmol, 1,00 equiv), EDCI (302 mg, 1,58 mmol 2,00 equiv) e DMAP (194 mg, 1,59 mmol, 2,00 equiv). A mistura resultante foi agitada a 25°C durante a noite e, então, diluída com água. A mistura foi extraída com 3x50 ml de etil acetato. As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com 2x20 ml de NH 4 CI (aq) e 2x20 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna de gel de sílica com diclorometano/metanol (1 0/1) como eluente. O produto (-150 mg) foi adicionalmente purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições [(1#-Pre- HPLC-001 (Shimadzu)): Coluna, Xbridge Prep C18, 5um, 19*150mm; fase móvel, água com 0,03% NH 3 H2 0 e CH 3CN (32,0% CH 3 CN até 47,0% em 7 minutos, até 100,0% em 1 minuto, abaixo de 32,0% em 1 minuto); Detector, Waters 2489 254&220nm]. As frações contendo com- posto puro foram combinadas e liofilizadas para produzir 70,3 mg (18%) do composto titular co- mo um sólido branco. m/z (ES+) 483 (M+Hf. o '--o~N'NH2
H Composto 143.1. 3-Metoxipropanohidrazida. Uma mistura de metil 3- metoxipropa- noato (5,0 g, 42,33 mmol) e hidrazina (1 ,36 g, 42,33 mmol) foi aquecida a 50°C por 2 horas. A mistura foi concentrada e seca sob pressão reduzida para produzir o produto como um óleo límpido. Rendimento: 5,0 g, 100%. mlz (ES+) 119 (M+Hf. 1 H NMR (400 MHz, Cloro- fórmio-d): ó 7,86 (br, 1H), 4,05-3,71 (m, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,42 (t, 2H).
Composto 143. 4-( 1-(4-Ciclopropil-5-(5-(2-metoxietii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-
metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipula- ções químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 142, e usando o composto 143.1 em vez do 142.7. mlz (ES+) 471 (M+H(
I -N N-....N O \--<: ~ ~N~~~ \J I~ ~N Composto 144. 4-( 1-(4-Ciclopropil-5-(5-(( dimetilamino )metii)-4H-1 ,2 ,4-triazol-3-il)-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipula- ções químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do 1 composto 142. m/z (ES+) 469 (M+Hf. H NMR (300 MHz, CD 3 00): ó 7,69 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,47 & 7,39 (2 singletos, rotâmeros de amida, Ar-H, 1H), 7,03 (s, 1H), -4,9 (1 H parcialmente obscurecido por pico de água), 3,74 (s, 2H), 3,72-3,57 (m, 1O 1H), 3,32-3,22 (m, 1H parcialmente obscurecido por pico de solvente metano!), 3,00 (t com estrutura fina, J = 8,9 Hz, 2H), 2,49-2,27 (m, 2H), 2,10-1,98 (m, 2H), 1,93-1,51 (m, 3H), 1,05- 0,90 (m, 2H), 0,79-0,64 (m, 2H).
q N-N O ": ~~Ço:N~I .I~ :,... ~N Composto 145. 4-(1-(5-(5-(Azetidin-1··ilmetii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-4-ciclopropil-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipula- ções químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 142. m/z (ES+) 481 (M+Hf. \ o N~N-N O I 'Ço:~ ~N Composto 146. 2-(5-(5-( 4-( 4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclopropil-4- metilfenii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-ii)-N,N-dimetilacetamida. O composto titular foi preparado usan- do manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a prepa- ração do composto 142. m/z (ES+) 497 (M+Hf.
EtMgBr ZnBr,~. THF Pd(dppf)CI2
Composto 147.1. Metil 4-etil-2-metilbenzoato. A uma mistura agitada de ZnBr2 (4,50 g, 20,0 mmol, 2,00 equiv) em tetrahidrofurano (EiO ml) sob nitrogênio a ooc foi adicionado EtMgBr (6,6 ml, 2,00 equiv, 3M em THF) gota a gota. Após agitação por 30 minutos a 0°C, a temperatura foi baixada para -78°C e Pd(dppf)CI 2 (1 ,08 g, 1,48 mmol, 0,30 equiv) foi adici- onado, seguido por uma solução de metil 4-bromo-2-metilbenzoato (composto 152.1, 2,30 g, 10,0 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (20 ml). A mistura resultante foi agitada por 30 minutos a -78°C, aquecida para temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi cuidadosamente resfriada bruscamente com 60 ml de NH 4 CI (aq.) e extraída com 3x50 ml de etil acetato. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na 2S0 4 ) e con- 1O centradas in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1 :100-1 :5) como eluente para fornecer 1,50 g (84%) de metil 4-etil-2-metilbenzoato como um óleo marrom.
Composto 147.2. Ácido 4-etil-5-(5-(2-metoxietii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzóico. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 142.9, e usando os compostos 147.1 e 143.1 em vez dos compostos 142.1 e 142.7.
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O JL' Hr~ '-o~ p-)c(~O HCI ~o I ~A I ~ OH ___________ CN EDCI, DMAP. DMF N - '\. A Ou I ~ .6-
CN Composto 147. 4-(1-(4-Etil-5-(5-(2-metoxietii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A uma solução do composto 147.2 (1 00 mg, 0,350 mmol, 1,00 equiv) em DMF (10 ml) sob nitrogênio foram adicionados EDCI (132 mg, 0,690 mmol, 2,00 equiv) e DMAP (85,0 mg, 0,700 mmol, 2,00 equiv). A mistura resultante foi agi- tada por 30 minutos a 25°C, seguido pela adição de cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 129 mg, 2,77 mmol, 2,00 equiv). A mistura de reação foi agitada por 25 ho- ras a 25°C, então resfriada bruscamente com 40 ml de água gelada e extraída com 3x50 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1x50 ml de sal- moura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1: 100- 1:1) como eluente. O produto bruto (50 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001 (Shimadzu)): Coluna, Xbridge Prep C18, 5um, 19*150mm; fase móvel, água com 0,03% NH 3 H20 e CH 3 CN (33% CH 3 CN até 52% em 10 minutos, até
100% em 1 minuto, abaixo de 33% em 1 minuto); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para produzir 20,2 mg (12%) do composto titular como um sólido branco. mlz (ES+) 458 (M+Hf, Composto 148. 4-( 1-(4-Etil-5-(5-(2-metoxietii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoil)-4- 5 fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações quí- micas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 147, e usando o composto sal HCI11.2 em vez do composto 1.5. mlz (ES+) 476 (M+Hf.
Composto 149. 4-(1-(5-(5-(Etoximetii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-4-etil-2-metilbenzoil)-4- fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações quí- 1O micas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 147 e 148. mlz (ES+) 476 (M+Hr. N-N O ~~~~./' /U, I~ r './.) :::-.. "N Composto 150. 4-(1-(4-Etil-2-metil-5-(5-(tetrahidrofuran-3-ii)-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4- etil-5-(5-(2-metoxietii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (compos- to 147). m/z (ES+) 470 (M+Hf, Composto 151. 4-(1-(4-Etil-5-(5-(isopropoximetii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando ma- nipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 147 e 148. mlz (ES+) 490 (M+H( 1 H-NMR (300 MHz, CD 3 0D): ó 7,78 (d,
2H), 7,69-7,34 (m, 4H), 4,82-4,78 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,80 (quinteto, 1H), 3,57-3,55 (m, 2H), 3,30-3,25 (m, 1H), 2,94 (q, 2H), 2,46 e 2,35 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3, 3H), 2,35-2,1 (m, 3H), 2,0-1,95 (m, 1H), 1,30 (d, 6H), 1,14 (t, 3H).
Composto 152.1. Meti! 4-bromo-2-metilbenzoato. A uma solução de ácido 4-bromo- 2-metilbenzóico (5, 11 g, 23,8 mmol, 1,O equiv) em metano! (25 ml) foi adicionado ácido sul- fúrico (2,0 ml) gota a gota por cerca de 3 minutos (levemente exotérmico). A mistura resul- tante foi refluxada por 4 horas. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi cuidadosamente resfriada bruscamente em NaHC0 3 aquoso saturado (1 00 ml) (Observação - evolução de gás significativa) e extraída com diclorometano (200 ml x 1, en- 1O tão, 50 ml x1 ). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura de salmou- ra/NaHC03 saturado (9: 1) (50 ml), secas (Na 2 S0 4 ) e concentradas sob pressão reduzida para obtenção do composto titular como um óleo incolor (5,28 g, 97%). 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3): ó 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).
o Composto 152.2. Meti! 4-ciclobutil-2-metilbenzoato. Brometo de ciclobutilzinco(ll) (50 ml, 0,5 M em THF, 25,0 mmol) foi adicionado a uma mistura de meti! 4-bromo-2- metilbenzoato (composto 152.1, 5,2 g, 22,7 mmol) e PdCI 2 (dppf)CH 2 CI 2 (1 ,85 g, 2,27 mmol). A mistura foi desgaseificada e o frasco foi preenchido com argônio através de um balão. A mistura foi aquecida a 65°C sob argônio por 24 horas. A mistura foi arrefecida para ooc e resfriada bruscamente com água (1 O ml). A mistura foi diluída com EtOAc (200 ml), lavada com água e, então, com salmoura. A camada de EtOAc foi seca (Na 2 S0 4 ), concentrada sob pressão reduzida e purificada usando cromatowafia em coluna (gel de sílica) (hexa- 1 nos:EtOAc 30:1 a 20:1 ). Rendimento: 4,1 g, óleo límpido, 89,1 %. H NMR (400 MHz, Cloro- fórmio-d): ó 7,86 (d, 1H), 7,12-7,02 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,59-3,48 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,22-1,96 (m, 3H), 1,86-1,84 (m, 1H).
o 1~0/ ?
Composto 152.3. Metil 4-ciclobutil-5-iodo-2-metilbenzoato. N-iodossuccinimida (3,52 g, 15,6 mmol) foi adicionada, em porções, a uma solução de metil 4-ciclobutil-2- metilbenzoato (composto 152.2, 3,2 g, 15,6 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (25 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a ooc por 30 minutos e à temperatuta ambiente por 2 horas. A mistura se tornou muito espessa. A mistura foi arrefecida para ooc novamente e MeOH (30 ml) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 60°C por 2 horas. O metanol foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi despejado em água gelada (1 00 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, em se- guida com 1N NaHC0 3 aq. (Observação - evolução de gás significativa), secas (Na 2 S0 4 ) e 1O concentradas. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna (gel de sílica) (he- xanos:EtOAc 30:1 a 20:1) Rendimento: 4,17 g, óleo amarelo claro, 81%. 1 H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d): ó 8,33 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,67-3,54 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 251-2,40 (m, 2H), 2,14-1,97 (m, 3H), 1,82-1,79 (rn, 1H).
o Composto 152.4. Metil 5-ciano-4-cidobucil-2-metilbenzoato. Uma mistura de metil 4- ciclobutil-5-iodo-2-metilbenzoato (composto 152.3, 4,17 g, 12,64 mmol), Zn(CN)2 (2,96 g, 25,21 mmol) e Pd(PPh 3) 4 (0,73 g, 0,63 mmol) em DMF (30 ml) foi desgaseificada e o frasco foi preenchido com argônio através de um balão. A mistura foi aquecida a 1oooc sob argô- nio durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi resfriada bruscamente com FeS0 4 aq. saturado (20 ml) e diluída com EtOAc (200 ml). O sólido es- verdeado foi removido por filtração através de celite. O filtrado foi particionado entre água e EtOAc. A camada de EtOAc foi lavada com salmoura, seca (Na 2 S0 4 ) e concentrada. O resí- duo foi purificado usando cromatografia em coluna (gel de sílica) (hexanos:EtOAc 30:1 a 1 20:1). Rendimento: 2,55 g, sólido branco, 88%. H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d): ó 8,16 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,86-3,82 (m, 1H)., 2,68 (s, 3H), 2,55-2,45 (m, 2H), 2,27-2,04 (m, 3H), 1,89-1,87 (m, 1H).
o SH
I NC i EtO-P=S
I O Me OEt 80 "C Composto 152.5. Metil 5-carbamotioil-4-ciclobutil-2-metilbenzoato. A um balão de vidro foram adicionados metil 5-ciano-4-ciclobutil-·2-metilbenzoato (composto 152.4, 3,63 g, 0,015 moi), 0,0'-dietil ditiofosfato (10 ml) e água (1 ml). A mistura de reação foi aquecida a
80°C por 3 horas (PRECAUÇÃO: ocorrência de evolução de gás significativa - esta e todas as outras reações descritas aqui devem ser realizadas em capelas químicas bem ventila- das). Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi particionada entre etil acetato (50 ml) e água (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas 5 sucessivamente com NaHC0 3 aquoso saturado (50 ml) e salmoura (50 ml), secas sobre Na 2S0 4 e concentradas in vacuo. Purificação por cromatografia flash de Si0 2 (hexanos/etil acetato = 80/20 a 50/50) forneceu metil 5-carbamotioil-4-ciclobutil-2-metilbenzoato como um sólido amarelo (3,06 g, 78% de rendimento). m/z (ES+) 264 (M+H)+ 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3): ó 7,93 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,29-2,15 (m, 2H), 2,12-2,00 (m, 1H), 1,95-1,84 (m, 1H).
o Mel Olvle
THF Composto 152.6. Metil 4-ciclobutil-5-(imino(metiltio)metil)-2-metilbenzoato. A um ba- lão de vidro foi adicionado metil 5-carbamotioil-4-ciclobutil-2-metilbenzoato (composto 152.5, 861 mg, 3,27 mmol) em THF (1 O ml). lodometano (912 mg, 6,42 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 7 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e purificada por cromatografia flash de Si0 2 (etil acetato a etil acetato/metano! = 95/5) para fornecer metil 4-ciclobutil-5-(imino(metiltio)metil)-2- metilbenzoato como um óleo amarelado (807 mg, 89% de rendimento). m/z (ES+) 278 (M+Hf. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): ó 7,67 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,88-3,71 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,22-2,19 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,98-1,86 (m, 1H), 1,82-1,70 (m, 1H).
o )lNHNH2 O Me Composto 152. 7. Meti I 4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metii-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)benzoato. A um balão de vidro foram adicionados metil 4-ciclobutil-5-(imino(metiltio)metil)-2- metilbenzoato (composto 152.6, 556 mg, 0,002 moi) e acetohidrazida (223 mg, 0,003 moi) em 6 ml de ácido acético. A mistura de reação foi aquecida a 90°C por 3 horas. Após arre- fecimento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi particionada entre água (50 ml) e etil acetato (50 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (2x50 ml), seca sobre Na2S04 e concentrada in vacuo. Purificação por cromatografia flash de Si0 2 (hexa- nos/etil acetato = 50/50 a 30/70) forneceu o composto titular como um sólido branco (243 1 mg, 43% de rendimento). m/z (ES+) 286 (M+H( H NMR (400 MHz, CDCI 3): ó 8,23 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,24-4,05 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,23-2,20 (m, 2H),
2,16-2,05 (m, 2H), 2,05-1,88 (m, 1H), 1,88-1,71 (m, 1H).
N-N O N N O -~~Jc(oMe _N_ao_H_<1_..,.. ----<,~WoH ~J ~/ _ l\o1eOH.H 20 ~ Composto 152.8. Ácido 4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metii-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)benzóico. A uma solução de metil 4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metii-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)benzoato (composto
152. 7, 240 mg, 0,842 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado NaOH aquoso (6 ml, 1M). A mis- tura resultante foi aquecida a 50°C por 6 horas. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi acidificada com 1N HCI a pH 2 e extraída com etil acetato (3x50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre Na 2S0 4 e concentradas in vacuo para fornecer ácido 4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metii-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzóico (260 mg, quantitativos) como um sólido branco. m/z (ES+) 272 (M+H( ----<~W ~OH Composto 152. 4-( 1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(5-metii-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A uma solução de ácido 4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metii- 4H-1 ,2,4-triazol-3-il)benzóico (composto 152.8, 260 mg, 0,95 mmol) em DMF (4 ml) foram adicionados sal cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 232 mg, 1,045 mmol), EDC (272 mg, 1,425 mmol), HOBt (39 mg, 0,285 mmol) e DIEA (367,7 mg, 2,85 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi resfriada bruscamente com NaHC0 3 aquoso saturado (20 ml) e extraída com etil acetato (2x50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre Na 2 S0 4 , filtradas e concentradas in vacuo. Purificação por cromatografia em coluna de Si0 2 ( diclorometano/metanol = 95/5) forneceu 4-( 1-(4- ciclobutil-2-metil-5-(5-metii-4H- 1,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila como um sólido branco (1 ,93 mg, 44% de 1 rendimento). m/z (ES+) 440 (M+Hf. H NMR (300 MHz, CD 3 0D): õ 7,69 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,56-7,30 (m, 4H), 1 próton obscurecido por pico de solvente metanol, 4,10-3,98 (m, 1H), 3,64 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 3,33-3,21 (m, 1H), 3,00 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,48 e 2,38 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3 , 3H), 2.28-1,92 (m, 6H), 1,92-1,55 (m, 4H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): õ 13,66 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62-7,34 (m, 4H), 4,78-4,63 (m, 1H), 4,31 (br s, 1H), 3,45 (br s, 1H), 3,15 (app t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,99-2,78 (m, 2H), 2,44-1,80 (m, 12H), 1,80-1,37 (m, 4H).
Composto 153. 4-( 1-(4-Ciclobutil-5-(5-(2-metoxietii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipula- ções químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1- (4-ciclobutil-2-metil-5-( 5-meti I-4H-1 ,2, 4-triazol-3-il) benzoil) piperidin-4-il)benzon itrila (com pos- to 152), mas usando 3- metoxipropanohidrazida (composto 143.1) em vez de acetohidrazi- 1 da. m/z (ES+) 484 (M+H)+, 967 (2M+Hf. H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d): ó 11,50-11,33 (br s, 1H), 7,66-7,44 (m, 3H), 7,33-7,27 (m, 3H), 4,98 (d, 1H), 4,24-4,12 (m, 1H), 3,78 (t, 2H), 3,70 (d, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,14-3,03 (m, 3H), 2,90-2,75 (m, 2H), 2,42 e 2,34 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3 , 3H), 2,17 (d, 2H), 2,08-1,88 (m, 3H), 1,84-1,51 (m, 5H).
--0 N-N o' "----1.N \
H ~N Composto 154. 4-( 1-(4-Ciclobutil-5-( 5-( metoximetii)-4H-1 ,2 ,4-triazol-3-il)-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipula- ções químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1- (4-ciclobutil-2-metil-5-( 5-metii-4H-1 ,2 ,4-triazol-3-i I) benzoil) piperid in-4-il)benzonitrila (com pos- to 152), mas usando 2-metoxiacetohidrazida (composto 190.6) em vez de acetohidrazida. 1 m/z (ES+) 470 (M+Hf. H NMR (400 MHz, CDCI 3 ): ó 12,15 (br s, 1H), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,43 & 7,33 (2 singletos, rotâmeros de amida, Ar-H, 1H), 7,30 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 5,04-4,92 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,18-4,03 (m, 1H), 3,63 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,08 (t com uma estrutura fina, J = 12,8 Hz, 1H), 2,93-2,77 (m, 2H), 2,38 & 2,30 (2 sin- gletos, rotâmeros de amida, ArCH3 , 3H), 2,25-1,84 (m, 6H), 1,84-1,43 (m, 4H).
~N Composto 155. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-(hidroximetii)-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipula- ções químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 152, mas usando 2-hidroxiacetohidrazida em vez de acetohidrazida. m/z (ES+) 456 (M+Hf.
"o~N--r--; o (~~Nüo~ r-~ __J I ~ #~ '"-':r--;_ Composto 156. 4-( 1-(4-Ciclobuti 1-5-( 5-(2-metoxieti I)-4H-1 ,2 ,4-triazol-3-il)-2- metilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando ma- nipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-( 1-(4-ciclobutil-5-( 5-(2-metoxieti 1)-4 H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoi l)piperidin-4- il)benzonitrila (composto 153), usando sal cloridrato de 4-(4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila (composto sal HCI 11.2) em vez de sal cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1
1.5). m/z (ES+) 501,8 (M+Hf. H NMR (400 MHz, CDCI 3 ): ó 11,46 (br s, 1H), 7,75-7,45 (m, 3H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 4,89 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,28-4,15 (m, 1H), 3,79 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,70-3,45 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,31-3,17 (m, 1H), 3,13 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,45 & 2,38 (2 br singletos, rotâmeros de amida, ArCH3 , 3H), 2,30-1,68 (m, 1OH).
b~ '----<~~-N o
N \ H F
F F Composto 157. (4-Ciclobutil-5-(5-(2-metoxietii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)( 4- (4-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)metanona. O composto titular foi preparado usando mani- pulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-( 1-(4-ciclobutil-5-( 5-(2-metoxietii)-4H-1 ,2, 4-triazol-3-il)-2-metilbenzoil)piperid in-4- il)benzonitrila (composto 153), usando sal cloridrato de 4-(4-(trifluorometil)fenil)piperidina em vez de sal cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5). m/z (ES+) 527 (M+Hf. 1 H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d): ó 11,30-11,10 (br, 1H), 7,60-7,47 (m, 3H), 7,35-7,28 (m, 3H), 5,10-4,93 (m, 1H), 4,24-4,13 (m, 1H), 3,78 (t, 2H), 3,70 (d, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 3,15-3,05 (m, 1H), 2,90-2,75 (m, 2H), 2,44 e 2,35 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3 . 3H), 2,25-2,13 (m, 2H), 2,13-1,85 (m, 4H), 1,87-1,66 (m, 4H).
Composto 158. 4-( 1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(5-metii-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)benzoil)-4- fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4-ciclobutil-2- metil-5-(5-metii-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 152), usando o composto sal HCI 11.2 em vez do composto 1.5. mlz (ES+) 458 (M+H( 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): ó 13,66 (s, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,51 (d, 3H), 7,38 (s, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,30 (br s, 1H), 3,46 (br s, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,04-2,78 (m, 2H), 2,38 e 2,36 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3 , 3H), 2,35-2,27 (m, 3H), 2,22-1,82 (m, 6H), 1,81-1,56 (m, 3H).
Composto 159. (4-Ciclobutil-2-metil-5-( 5-metii-4H-1 ,2 ,4-triazol-3-il)fen iI)(4-( 4- 1O (trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)metanona. O composto titular foi preparado usando manipu- lações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4- ( 1-(4-ciclobutil-2-metil-5-( 5-metii-4H-1 ,2, 4-triazol-3-il)benzoil)piperid in-4-il) benzon itrila (com- posto 152). m/z (ES+) 483 (M+H( yN-N O ~~YyY(" ~~~ ~ ~N Composto 160. 4-( 1-(4-Ciclobutil-5-(5-etii-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipula- ções químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 152, e usando propionohidrazida em vez de acetohidrazida. m/z (ES+) 454 (M+Hr. 1 H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d): ó 7,75-7,43 (m, 3H), 7,40-7,17 (m, 3H), 5,18- 4,81 (m, 1H), 4,30-3,91 (m, 1H), 3,84-3,55 (m, 1H), 3,21-2,99 (m, 1H), 2,92-2,69 (m, 4H), 2,40 e 2,32 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3 , 3H), 2,25-1,84 (m, 7H), 1,83-1,42 (m, 3H), 1,32 (t, 3H).
yN-N O ~N Composto 161. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-etii-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoil)-4- fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações quí- micas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4-
ciclobuti 1-2-metil-5-( 5-metii-4H-1 ,2 ,4-triazol-3-il) benzo iI) pi perid in-4-il) benzonitrila (com posto 1 152). mlz (ES+) 472 (M+Hf. H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d): ó 7,79-7,57 (m, 2H), 7,57- 7,18 (m, 4H), 4,86 (dd, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,62-3,40 (m, 4H), 3,22 (t, 1H), 2,77 (q, 2H), 2,31 & 2,41 (2 singletos, rotâmeros de amida, 3H), 2,29-1,47 (m, 8H), 1,30 (t, 3H).
Composto 162. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-isopropii-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipula- ções químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1- (4-ciclobutil-2-metil-5-( 5-meti I-4H-1 ,2 ,4-triazol-3-il) benzoil)pi perid in-4-i I) benzon itrila (com pos- 1 to 152). m/z (ES+) 468 (M+H( H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): ó 13,67 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,49-7,47 (m, 3H), 7,36 (s, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,46 (d, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,98- 2,75 (m, 2H), 2,31 (d, 3H), 2,23-1,81 (m, 6H), 1,83-1,36 (m, 4H), 1,31 (d, 6H).
Composto 163. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-isopropii-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoil)- 4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4- ciclobutil-2-metil-5-( 5-metii-4H-1 ,2 ,4-triazol-3-il) benzo iI) piperid in-4-il) benzonitrila (composto 152). m/z (ES+) 486 (M+H( O Me Composto 164.1. 4-( 1-(4-Ciclobutil-5-(5-isopropii-4H-1, 2 ,4-triazol-3-il)-2- metilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando ma- nipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 152. 7, e usando propionohidrazida em vez de acetohidrazida.
\ ~~-N o ~1 OMe N O Me TMSCHN2
I
Composto 164.2. Meti i 4-ciclobutil-5-(5-etii-N-metii-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzoato. Meti! 4-ciclobutil-5-(5-etii-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoato (composto
164.1, 87 mg, 0,29 mmol) foi dissolvido em metano! e diclorometano (1:1 v/v) (6 ml). ((Tri- metilsilil)metil)diazometano (2,0 M em éter) (220 ui, 0,44 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 16 horas e resfriada bruscamente com HOAc (300 ui). Os voláteis foram removi- dos in vacuo para fornecer um óleo (85 mg). O resíduo foi levado como bruto para a etapa seguinte sem purificação adicional. m/z (ES+) 314 (M+Hf.
Composto 164. 4-(1-( 4-Ciclobutil-5-(5-etii-N-metii-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular (mistura de isômeros de N-metil) foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 152, e usando o composto 164.2 em vez do com- posto 152.7. mlz (ES+) 468 (M+Hf.
Composto 165. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(5-(trifluorometii)-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4- ciclobutil-2-metil-5-( 5-metii-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)benzoi I) piperidin-4-il) benzonitrila (composto 152). m/z (ES+) 494,0 (M+Hf.
F. N-N O HN~N~"" FH_......U l : C(~ ~ ~N Composto 166. 4-( 1-(4-Ciclobutil-5-(5-( difluorometii)-4H-1 ,2 ,4-triazol-3-il)-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipula- ções químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1- (4-ciclobutil-2-metil-5-( 5-meti 1-4 H-1 ,2, 4-triazol-3-il)benzoil) piperidin-4-il)benzonitrila (compos- to 152). mlz (ES+) 476 (M+Hf
Composto 167. 4-( 1-(4-Ciclobutil-5-(5-( difluorometii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando ma- nipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-[ 1-[4-ciclobutil-2-metil-5-( 5-metii-4H-1 ,2, 4-triazol-3-il)benzoil]-4-piperid il] benzonitrila (composto 152). m/z (ES+) 494 (M+Hf.
Composto 168.1. Metil 4-ciclobutilbenzoato. A uma mistura agitada de ZnBr2 (83,0 g, 368,53 mmol, 4,00 equiv) em THF (500 ml) sob nitrogênio a ooc foi adicionada uma solu- ção de bromo(ciclobutil)magnésio (242 ml, 364 mmol, 1,5 M em THF) gota a gota por 20 minutos. À mistura resultante foram adicionados Pd(dppf)CI 2 (2,00 g, O, 10 equiv) e metil 4- 1O bromobenzoato (20 g, 93,00 mmol, 1,00 equiv) a -40°C. A mistura resultante foi agitada a - 40°C por 1 hora sob nitrogênio e, em seguida, cuidadosamente resfriada bruscamente com 500 ml de NH 4 CI (aq., sat.). A mistura foi extraída com 3x500 ml de etil acetato. As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com 3x500 ml de salmoura, então secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para produzir 18,0 g (bruto) do composto titular como um óleo amarelo claro.
Composto 168.2. Metil 4-ciclobutil-3-iodobenzoato. A uma solução de metil 4- ciclobutilbenzoato (168.1, 2,00 g, 10,5 mmol, 1,00 equiv) em ácido acético (30 ml) foram cuidadosamente adicionados periodato de sódio (1 ,00 g, 4,68 mmol, 0,50 equiv), iodo (3,00 g, 11,8 mmol, 1,1 O equiv) e ácido sulfúrico (0, 15 g, O, 15 equiv). A mistura resultante foi agi- tada durante a noite a 100°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a reação foi então resfriada bruscamente por adição cuidadosa de 30 ml de Na 2 S2 0 3 (aq., sat.) e a mis- tura resultante foi extraída com 3x20 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 3x20 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentra- das sob pressão reduzida para produzir 1,50 g (45%) do composto titular como um óleo amarelo.
o o 0/ Zn(CNhDMF NC.d/ I " o Pd(PPh3 )4 cr ó Composto 168.3. Metil 3-ciano-4-ciclobutilbenzoato. O composto titular (2,60 g (95%), sólido branco) foi preparado usando manipulações químicas padrão e um procedi- mento similar àquele usado para a preparação do composto 152.4, e usando o composto
168.2 (4,00 g, 12,7 mmol) em vez do composto 152.3.
\ ~~-N o ~I N ~)l_N~ b~
H lLJ._CN Composto 168. 4-( 1-(4-Ciclobutil-3-(5-etii-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzoil)-4- fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando procedimentos simi- lares àqueles usados para a preparação do composto 152, e usando 168.3 em vez de
152.4. m/z (ES+) 458 (M+Hf.
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I ó CN Composto 169. 4-(1-(4-Ciclobutil-3-(5-etii-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4- il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 152, e usando 168.3 em vez de 152.4. m/z (ES+) 440 (M+Hf. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 0D): ó 7,88 (d, 2H), 7,67-7,50 (m, 3H), 7,47 (d, 2H), 4,89-4,75 (m, 1H), 4,25-3,73 (m, 2H), 3,35-3,25 (m, 1H), 3,16-2,75 (m, 4H), 2,30-1,94 (m, 6H), 1,93-1,56 (m, 4H), 1,51-1,32 (m, 3H).
Composto 170. 4-( 1-(4-Ciclobutil-3-(5-metii-4H-1 ,2 ,4-triazol-3-il)benzoil)-4- fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando procedimentos simi- lares àqueles usados para a preparação do composto 152, e usando os compostos 168.3 e sal HCI11.2 em vez dos compostos 152.4 e 1.5, respectivamente. m/z (ES+) 444 (M+H(
Composto 171. 4-(1-(4-Ciclobutil-3-(5-(2-metoxietii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)benzoil)-4- fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando procedimentos simi- lares àqueles usados para a preparação dos compostos 152 e 156, e usando 168.3 em vez de 152.4. mlz (ES+) 488 (M+Hf.
o ,,,,,,o f.J 0 OH Composto 172.1. ( S)-Tetrahidrofuran-2-carbohidrazida. A um balão de vidro foi adi- cionada uma solução de ácido (S)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (3,00 g, 25,8 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (40 ml). EDC-HCI (7,50 g, 39,1 mmol, 1,50 equiv), HOBT (5,20 g, 38,5 mmol, 1,50 equiv) e hidrato de hidrazina (2 ml, 2,00 equiv, 99%) foram adicionados à reação. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os sólidos 1O foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer 5, 38 g (80%) do composto titular como um óleo amarelo.
" O N-N O ()"'~ócl'Uu/'. CJ I h
CN Composto 172. (S)-4-(1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(5-(tetrahidrofuran-2-ii)-4H-1 ,2,4- triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando mani- pulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-( 1-(4-ciclobutil-2-meti 1-5-( 5-metil-4 H-1 ,2, 4-triazol-3-il) benzo iI) piperid in-4-i I) benzonitrila (composto 152), usando ( S)-tetrahidrofuran-2-carbohidrazida (composto 172.1) em vez de acetohidrazida. m/z (ES+) 496 (M+Hf.
O N-N O o . . 1~~c~ t:} I~ ,r:; CN Composto 173. (S)-4-(1-(4-Ciclobutil·-2-metil-5-(5-(tetrahidrofuran-2-ii)-4H-1 ,2,4- triazol-3-il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 172, e usando o composto sal HCI 11.2 em vez do composto 1.5. m/z (ES+) 514 (M+H(.
o o~ (_! 'OH Composto 174.1. (R)-Tetrahidrofuran-2-carbohidrazida. A um balão de vidro foi adi- cionada uma solução de ácido (R)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (3,00 g, 25,8 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (60 ml). EDC-HCI (7,37 g, 38,5 mmol, 1,50 equiv), HOBt (5,24 g, 38,8 mmol, 1,50 equiv) e hidrato de hidrazina (2,60 g, 51,9 mmol, 2,00 equiv) foram adicio- nados à reação. A solução resultante foi agitada durante a noite a 25°C. Os sólidos foram removidos com filtração. O filtrado foi concentrado in vacuo para produzir 2,00 g (59%) de (R)-tetrahidrofuran-2-carbohidrazida como um óleo amarelo.
Composto 174. (R)-4-(1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(5-(tetrahidrofuran-2-ii)-4H-1 ,2,4- 1O triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando mani- pulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-( 1-(4-ciclobutil-2-metil-5-( 5-metii-4H-1 ,2, 4-triazol-3-il) benzoil) piperidin-4-il) benzonitrila (composto 152), usando (R)-tetrahidrofuran-2-carbohidrazida (composto 174.1) em vez de 1 acetohidrazida. m/z (ES+) 496 (M+H( H NMR (300 MHz, CD 3 00): ó 7,70 (d , 2H), 7,49- 7,41 (m, 4H), 5,15 (t, 1H), 4,89-4,80 (m, 1H), 4,14-3,92 (m, 3H), 3,65-3,51 (m, 1H), 3,33-3,27 (m, 1H), 3,03-2,95 (m, 2H), 2,47-2,37 (m, 4H), 2,24-1,91 (m, 9H), 1,83-1,71 (m, 4H).
o
OH Composto 175.1. Ácido 4-ciclopentil-2-metil-5-(5-metii-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)benzóico. O composto titular foi sintetizado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 152.8, e usando bro- mo(ciclopentil)magnésio em vez de bromo(ciclobutil)magnésio.
H~ ~ -~y% HCI ~ 1 ___cN~• (Y " I ~: EDCI. HOBT. DMAP. 01\·lF ~ ó CN Composto 175. 4-( 1-(4-Ciclopentil-2-metil-5-(5-metii-4H-1 ,2 ,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi sintetizado usando um procedi-
menta similar àquele usado para a preparação do composto 152, e usando o compos- to175.1 em vez do composto 152.8. mlz (ES+) 495 (M+Hf.
I Boc,N~ Q Br nBuli,THF ~. yOH_ ~y··~ !I~ ~ Br Composto 176.1. terc-Butil 4-( 4-bromofen i1)-4-hid roxi-2 -meti Ipiperid ina-1- carboxilato. O composto titular foi sintetizado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 1.1, e usando tere- butil 2-metil-4-oxopiperidina-1- carboxilato em vez de terc-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato.
Boo,NJ, OH Boc,N\ ~~~~ ( /~ -- l_~ li 'j ~~CN ~CN Composto 176.2. terc-Butil 4-(4-cianofenil)-2-metilpiperidina-1-carboxilato. O com- posto titular foi sintetizado usando procedimentos similares àqueles usados para a prepara- ção do composto 1.4, e usando o composto 176.1 em vez do composto 1.1.
Composto 176.3. 4-(2-Metilpiperidin-4-il)benzonitrila. A uma solução de terc-butil 4- (4-cianofenil)-2-metilpiperidina-1-carboxilato (composto 176.2, 500 mg, 1,50 mmol, 1,00 equiv, 90%) em diclorometano (3 ml) foi adicionado TFA gota a gota (1 ml). A mistura re- sultante foi agitada por 1 ,5 horas à temperatura ambiente, então diluída com 30 ml de diclo- rometano. A mistura resultante foi lavada com bicarbonato de sódio (aq., 1M. Observação: evolução de gás significativa). A fase aquosa foi extraída com 2x50 ml de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas in vacuo. O resí- duo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com meta- nol/diclorometano (1 :50-1 :20) como eluente para produzir 280 mg (93%) de 4-(2- metilpiperidin-4- il)benzonitrila como um óleo incolor.
Composto 176.4. terc-Butil 4-(4-cianofenil)-2-metilpiperidina-1-carboxilato. O com- posto titular foi sintetizado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 152.8, e usando o composto 164.1 em vez do composto 152.7.
~ldOH H~CN~t~~CN EOC.HCI. DMAP. OMF Composto 176. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-etii-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoil)-2- metilpiperidin-4-il)benzonitrila. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de 4-(2- metilpiperidin-4-il)benzonitrila (composto 176.3, 21 O mg, 0,940 mmol, 1,00 equiv, 90%) em N,N-dimetilformamida (2 ml). EDC-HCI (404 mg, 2,11 mmol, 2,00 equiv), 4- dimetilaminopiridina (257 mg, 2,1 O mmol, 2,00 equiv) e ácido 4-ciclobutil-5-(5-etii-4H-1 ,2,4- triazol-3-il)-2-metilbenzóico (composto 176.4, 300 mg, 1,05 mmol, 1,00 equiv) foram adicio- nados à mistura de reação. A solução resultante foi agitada por 4horas a 25°C, então diluída com 50 ml de etil acetato. A mistura resultante foi lavada com 2x30 ml de NH 4 CI (aq., sat) e 2x30 ml de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo. O resí- 1O duo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometa- no/metanol (20: 1) como eluente. O produto bruto (-20 mg) foi adicionalmente purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001 (Shimadzu)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH 3 CN (48% CH 3 CN até 49% em 8 minutos, até 100% em 3 minutos, abaixo de 48% em 2 minutos); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para produzir 3,8 mg (1%) do composto titular como um sólido branco. mlz (ES+) 468 (M+Ht.
o ~OH Cl~ Composto 177.1. Ácido 4-cloro-5-iodo-2-metilbenzóico. A um balão de vidro foi adi- cionada uma solução de ácido 4-cloro-2-metilbenzóico (30,0 g, 176 mmol, 1,00 equiv) em ácido acético (300 ml). Nal0 4 (19,0 g, 88,8 mmol, 0,50 equiv), 12 (49,0 g, 193 mmol, 1,1 O equiv) e ácido sulfúrico (3 ml) foram adicionados à reação. A mistura resultante foi agitada durante a noite a 11 0°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a reação foi cuida- dosamente resfriada bruscamente com 500 ml de Na 2 S2 0 3 (aq., sat.). Os sólidos resultan- tes foram coletados por filtração e, em seguida, dissolvidos em 500 ml de etil acetato. A fase orgânica foi lavada com 2x200 ml de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. Isto resultou em 20,0 g (38%) de ácido 4-cloro-5-iodo-2- metilbenzóico como um sólido branco.
Composto 177.2. Metil 4-cloro-5-iodo-2-·metilbenzoato. A uma solução de ácido 4- cloro-5-iodo-2-metilbenzóico (composto 177.1, 20,0 g, 67,5 mmol, 1,00 equiv) em metano! (1 00 ml) foi adicionado ácido sulfúrico (5 ml) gota a gota. A mistura resultante foi agitada durante a noite a 75°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, o metano! foi remo- vida sob pressão reduzida. O valor do pH da camada aquosa remanescente foi cuidadosa- mente ajustado para 7 com bicarbonato de sódio (aq., 1M. Observação: evolução de gás significativa). A fase aquosa foi extraída com 2x200 ml de etil acetato e as camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com 2x1 00 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna 1O de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1 :50) como eluente para fornecer 20,0 g (95%) de metil 4-cloro-5-iodo-2-metilbenzoato como um líquido amarelo claro.
\ 0--"\. ~~-N O ~):{i ~- I ~ OH Cl "" Composto 177.3. Ácido 4-cloro-5-(5-(2-metoxietii)-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)-2- metilbenzóico. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 152.8, mas usan- do os compostos 177.2 e 143.1 em vez do composto 152.3 e acetohidrazida, respectiva- mente.
Composto 177. 4-( 1-(4-Cioro-5-(5-(2-metoxietii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipula- ções químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 152, mas usando o composto 177.3 em vez do composto 152.8. mlz (ES+) 464 (M+Hf.
Composto 178.1. 2-Bromo-4-clorobenzoato. O composto titular (17,0 g, sólido ama- relo claro, 80%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a prepa- ração do composto 177.2, mas usando ácido 2-bromo-4-clorobenzóico (20,0 g) em vez do composto 177.1.
Etf\·1gBr ZnBr 2 .lHF Pd(dppi)CI7 Composto 178.2. Metil 4-cloro-2-etilbenzoato. O composto titular (2,20 g, líquido in- color límpido, 55%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a pre- paração do composto 48.1, mas usando o composto 178.1 (5,00 g) em vez de metil 2- bromo-4-metilbenzoato.
b ~~:o:
N
H I N-N ·oH Cl .. ~ ~
I
O 11 Composto 178.3. Ácido 4-cloro-2-etil-5-(5-(2-metoxietii)-4H-1 ,2,4- triazol-3- il)benzóico. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e pro- cedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 152.8, usando o composto 178.2 e 3-metoxipropanohidrazida (composto 143.1) em vez do composto 152.2 e acetohidrazida, respectivamente.
Composto 178. 4-( 1-(4-Cioro-2-etil-5-(5-(2-metoxietii)-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando um procedimen- to similar àquele usado para a preparação do composto 152, mas usando o composto 178.3 em vez do composto 152.8. mlz (ES+) 478 (M+Hf.
0~-<t-X(~f l_; ~ ~ ~~~ .....-;; N~, ~ Cl I I ' .....-;; ~N Composto 179. 4-(1-(4-Cioro-2-etil-5-(5-(tetrahidrofuran-3-ii)-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compos- tos 38 e 178. mlz (ES+) 490 (M+Hf. o ~OH Me OH Br~F SOCI 2
Composto 180.1. Metil 4-bromo-2-fluorobenzoato. A um balão de vidro com 3 gar- galos de 500 ml foi adicionada uma solução de ácido 4-bromo-2-fluorobenzóico (30,0 g, 137 mmol, 1,00 equiv) em metanol (200 ml). SOCI2 (24,0 g, 202 mmol, 1,50 equiv) foi adiciona- do gota a gota a 0°C. A solução resultante foi agitada por 1O minutos a ooc, por 30 minutos a 25°C e, em seguida, por 3 horas a 50°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre água (1 00 ml) e etil acetato (1 00 ml). A fase aquosa foi extraída com 100 ml de etil aceta- to. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1x100 ml de água, 1x100 ml de bicarbonato de sódio (aq., sat.) e 1x100 ml de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre 1O sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir 30,0 g (94%) do composto titular como um sólido amarelo claro.
~MgBr ZnBr 2 .THF Pd(dppf)CI2 Composto 180.2. Meti I 4-etil-2-fluorobenzoato. O composto titular (3,80 g, óleo inco- lor límpido, 97%) foi preparado usando um procedimento similar áquele usado para a prepa- ração do composto 48.1, mas usando o composto 180.1 (5,00 g) em vez de metil 2-bromo-4- metilbenzoato.
Composto 180.3. Ácido 4-etil-2-fluoro-5-(5-(2-metoxietii)-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzóico. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e pro- cedimentos similares áqueles usados para a preparação do composto 152.8, usando os compostos 180.2 e 143.1 em vez do composto 152.2 e acetohidrazida, respectivamente.
\ N 0'----1-~ o ~~N~ ~N Composto 180. 4-( 1-(4-Etil-2-fluoro-5-(5-(2-metoxietii)-4H-1, 2 ,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares áqueles usados para a preparação do composto 152, mas usando o composto 180.3 em vez do composto 152.8. mlz (ES+) 462 (M+Hf.
r~ o ~OH Etl'v1g8r ---·--
OH Br~-lF THF Br}J-..,../ Composto 181.1. Ácido 4-bromo-2-etilbenzóico. A um balão de vidro com 3 garga- los de 1 L, o qual foi expurgado e mantido com uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado ácido 4-bromo-2-fluorobenzóico (50,0 g, 228 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (500 ml). Uma solução de brometo de etilmagnésio (250 ml, 3M em THF) foi adicionada gota a gota a 0°C. A solução resultante foi agitada por 3-4 horas a 0°C. A mistura foi então cuida- dosamente resfriada bruscamente pela adição gota a gota de água a 0°C. Após completo resfriamento da reação, água adicional foi adicionada e o pH foi ajustado para 2-3 com clo- reto de hidrogênio (aquoso, 2M). A mistura foi extraída com 2x200 ml de etil acetato e as camadas orgânicas foram combinadas. Hidróxido de sódio (2N, aq.) foi empregado para 1O ajustar o pH para 7-8. A mistura resultante foi lavada com 2x200 ml de etil acetato. O valor do pH da solução aquosa foi ajustado para 2-3 com 2N cloreto de hidrogênio, então extraída com 2x200 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. Isto resultou em 30,0 g (57%) de ácido 4-bromo-2- etilbenzóico como um sólido amarelo. o o ~o/ Br ~H Br~ Composto 181.2. Metil 4-bromo-2-etilbenzoato. O composto titular (25,0 g, líquido amarelo claro, 79%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 177.2 , mas usando o composto 181.1 (30,0 g) em vez do compos- to 177.1. o [JMgBr Pd(dppf)CI 2 Zr:Br 2 , THF Composto 181.3. Metil 4-ciclobutil-2-etilbenzoato. A uma mistura agitada de ZnBr2 (33,5 g, 149 mmol, 4,00 equiv) em THF (350 ml) sob nitrogênio a ooc foi adicionada, gota a gota, uma solução de brometo de ciclobutilmagnésio (148 mmol em 50 ml THF). Após agi- tação a 0°C por 0,5 hora, a temperatura foi baixada para -78°C e Pd(dppf)CI 2 (2,00 g, 2,73 mmol, 0,07 equiv) foi adicionado, seguido pela adição de uma solução de metil 4-bromo-2- etilbenzoato (composto 181.2, 9,00 g, 37,0 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (1 O ml) gota a gota à mesma temperatura. A mistura de reação foi permitida alcançar lentamente a temperatura ambiente e, em seguida, agitada durante a noite. A reação foi cuidadosamente resfriada bruscamente com uma solução aquosa de NH 4 CI saturada (1 00 ml). A mistura resultante foi extraída com 500 ml de etil acetato. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1 :50) para fornecer 8,00 g (99%) do produto deseja- do como um óleo amarelo claro.
12 . Nai04 H2S04 • AcOH Composto 181.4. Metil 4-ciclobutil-2-etil-5-iodobenzoato. A uma solução de metil 4- ciclobutil-2-etilbenzoato (composto 181.3, 7, 70 g, 35,3 mmol, 1,00 equiv) em ácido acético (80 ml) foram adicionados iodo (8,98 g, 35,4 mmol, 1,00 equiv), Nal0 4 (3,78 g, 17,7 mmol, 0,50 equiv) e ácido sulfúrico (0,870 g, 8,87 mmol, 0,25 equiv). A mistura de reação foi agita- 1O da a 60°C durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a reação foi len- tamente resfriada bruscamente com Na2S203 (aq., sat.). A mistura foi extraída com 200 ml de etil acetato e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo ( 1: 50) para fornecer 1O, 5 g (86%) do produto desejado como um sólido incolor.
oI o Zn(CNh NC Pd(PPh3l4 OMF Composto 181.5. Metil 5-ciano-4-ciclobutil-2-etilbenzoato. A um balão de vidro, o qual foi expurgado e mantido com uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada uma solução de metil 4-ciclobutil-2-etil-5-iodobenzoato (composto 181.4, 5,50 g, 16,0 mmol, 1,00 equiv) em N,N-dimetilformamida (150 ml). Cianeto de zinco (2,78 g, 23,7 mmol, 1,50 equiv) e Pd(PPh 3)4 (1 ,83 g, 1,59 mmol, O, 1O equiv) foram adicionados à mistura de reação. A solução resultante foi agitada a 1oooc por 15 horas sob nitrogênio. Após arrefecimento para tempe- ratura ambiente, a reação foi cuidadosamente resfriada bruscamente com 300 ml de FeS0 4 (aq., sat.) e diluída com etil acetato. A mistura resultante foi agitada vigorosamente, então filtrada através de celite e lavada com 1M FeS0 4 , água e etil acetato. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2x300 ml de etil acetato. As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com 2x300 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1: 100-1 :50) como eluente para fornecer 3,20 g (82%) de metil 5-ciano-4-ciclobutil-2-etilbenzoato como um óleo amarelo claro.
sli ~o~~-...o~
SH lHFIH;,O Composto 181.6. Metil 5-carbamotioil-4-ciclobutil-2-etilbenzoato. A um balão de vi- dro foi adicionada uma solução de metil 5-ciano-4-ciclobutil-2-etilbenzoato (composto 181.5, 3,00 g, 12,3 mmol, 1,00 equiv) em uma mistura solvente de tetrahidrofurano e H2 0 (80 ml/40 ml). Então, foi adicionado 0,0'-dietil ditiofosfato (6,69 g, 35,9 mmol, 3,00 equiv) gota a gota com agitação. A solução resultante foi agitada a 85°C por 48 horas (PRECAUÇÃO: ocorrência de evolução de gás significativa - esta e todas as outras reações descritas aqui devem ser realizadas em capelas químicas bem ventiladas). Após arrefecimento para tem- peratura ambiente, a mistura foi então concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por recristalização de éter de petróleo para fornecer 1,30 g (38%) de metil 5-carbamotioil-4- 1O ciclobutil-2-etilbenzoato como um sólido amarelo claro.
Composto 181.7. Metil 4-ciclobutil-2-etil-·5-(imino(metiltio)metil)benzoato. A um ba- lão de vidro foi adicionada uma solução de metil 5-carbamotioil-4-ciclobutil-2-etilbenzoato (composto 181.6, 1,50 g, 5,41 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (30 ml). Em seguida, foi adicionado iodometano (3,80 g, 26,8 mmol, 5,00 equiv) gota a gota com agitação. A solu- ção resultante foi agitada a 25°C por 15 horas, então concentrada in vacuo. Isto resultou em 1,80 g (97%) do composto titular como um óleo amarelo.
"s o HN~O/ [~ A cOH Composto 181.8. Meti I 4-ciclobutil-2-etil-5-(5-etii-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)benzoato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de metil 4-ciclobutil-2-etil-5- (metilsulfanil)carboximidoilbenzoato (composto 181.7, 900 mg, 3,09 mmol, 1,00 equiv) em AcOH (20 ml). Propionohidrazida (880 mg, 9,99 rnmol, 3,00 equiv) foi adicionada e a mistu- ra resultante foi agitada a 90°C por 2 horas. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi então concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1 :50-1 :3) como eluente para produ- zir 0,360 g (37%) do composto titular como um óleo claro.
NaOH.H"O MP-OH
Composto 181.9. Ácido 4-ciclobutil-2-etil-5-(5-etii-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)benzóico. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de metil 4-ciclobutil-2-etil-5-(5-etii-4H-1 ,2,4- triazol-3-il)benzoato (composto 181.8, 360 mg, 1,15 mmol, 1,00 equiv) em metano! (20 ml). Uma solução de hidróxido de sódio (460 mg, 11,5 mmol, 10,0 equiv) em água (10 ml) foi adicionada à mistura de reação. A solução resultante foi agitada a 25°C por 15 horas. O sol- vente orgânico foi então removido sob pressão reduzida. O valor do pH da fase aquosa re- manescente foi ajustado para 2-3 com cloreto de hidrogênio (aq., 2M). O precipitado resul- tante foi coletado por filtração e seco sob alto vácuo para produzir 320 mg (93%) do com- posto titular como um sólido branco.
1O Composto 181. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-etil-5-(5-etii-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A uma solução de ácido 4-ciclobutil-2-etil-5-(5-etii-4H- 1,2,4-triazol-3- il)benzóico (composto 181.9, 160 mg, 0,530 mmol, 1,00 equiv) em N,N- dimetilformamida (20 ml) foram adicionados EDCI (113 mg, 0,590 mmol, 1,11 equiv), DMAP (197 mg, 1,62 mmol, 3,03 equiv) e HOBT (87,5 mg, 0,650 mmol, 1,21 equiv). Após 5 minu- tos, cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 11 O mg, 0,590 mmol, 1,1 O equiv) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 25°C por 15 horas, em seguida res- friada bruscamente com 100 ml de água gelada. A mistura foi extraída com 2x150 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 3x150 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O produto bruto (-150 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001 (Shimadzu)): Coluna, Sun- Fire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH 3CN (47% CH 3CN até 61% em 6 minutos, até 100% em 1,5 minutos, abaixo de 47% em 1,5 minutos); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofiliza- das para produzir 99,5 mg (40%) do composto titular como um sólido branco. m/z (ES+) 468 (M+H( 1 H-NMR (300 MHz, CD30D): ó 7,71-7,69 (m, 2H), 7,50-7,32 (m, 4H), 4,03-3,99 (m, 1H), 3,65-3,5 (m, 1H), 3,32-3,20 (m, 1H), 2,90-2,95 (m, 4H), 2,70-2,74 (m, 2H), 2,20-1,98 (m, 6H), 1,98-1,79 (m, 4H), 1,41 (t, 3H), 1,39-1,28 (m, 3H).
Composto 182. 4-( 1-(4-Ciclopropil-2-etil-5-(5-(2-metoxietii)-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações
219/44éi químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compos- 1 tos 143 e 181. m/z (ES+) 484 (M+H( H-NMR (300 MHz, CD 3 0D): ó 7,67 (d, 2H), 7,49-7,37 (m, 3H), 7,11-7,05 (m, 1H), 4,89-4,80 (m, 1H), 3,81 (t, 2H), 3,77-3,60 (m, 1H), 3,4 (s, 3H), 3,37-3,32 (m, 1H), 3,14 (t, 2H), 3,15-2,9 (m, 2H), 2,92-2,5 (m, 2H), 2,39-2,36 (m, 1H), 2,02- 1,85 (m, 1H), 1,85-1,69 (m, 3H), 1,32-1,21 (m, 3H), 1,0-0,95 (m, 2H), 0,77-0,69 (m, 2H).
-0 N~N O ~~\ N I ~ ll N ~ Composto 183. 4-(1-(4-Ciclopropil-2-etil-5-(5-(metoximetii)-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compos- tos 143 e 181. m/z (ES+) 470 (M+Hf.
N-N O -0~-~p:)~\~FI ~ '-/ UCN Composto 184. 4-( 1-(4-Ciclobutil-2-etil-5-(5-(metoximetii)-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipu- lações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 143 e 181, e usando o composto sal HCI 11.2 em vez do composto 1.5. m/z (ES+) 502 (M+H( Composto 185. 4-( 1-(4-Ciclobutil-2-etil-5-( 5-( metoximetii)-4H-1 ,2 ,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compos- tos 143 e 181. m/z (ES+) 484 (M+H(
Composto 186. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-etil-5-(5-etii-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)benzoil)-4- fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações quí- micas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 181, e usando o composto sal HCI 11.2 em vez do composto 1.5. m/z (ES+) 486 (M+H( Composto 187. 4-( 1-(4-Ciclobutil-2-etil-5-(5-(2-metoxietii)-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipu- lações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 143 e 181, e usando o composto sal HCI 11.2 em vez do composto 1.5. mlz (ES+) 516 (M+Hf. 1 H-NMR (300 MHz, CD 3 0D): ó 7,77 (d, 2H), 7,66-7,47 (m, 2H), 7,47-7,35 1O (m, 2H), 4,89-4,83 (m, 1H), 4,08-4,03 (t, 1H), 3,"?9 (t , 2H), 3,55 (t, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,28- 3,20 (m, 1H), 3,12 (t, 2H), 2,80-2,68 (m, 2H), 2,27-1,68 (m, 10H), 1,27 (t, 3H).
'o~Çc(-~~ // l N~~ I "' G l 11 4 'CN Composto 188. 4-( 1-(4-Ciclobutil-2-etil-5-(5-(2-metoxietii)-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compos- 1 tos 143 e 181. m/z (ES+) 498 (M+H( H-NMR (300 MHz, CD 3 0D): ó 7,67 (d, 2H), 7,44-7,31 (m, 4H), 4,89 (s, 1H), 4,04-3,98 (m, 1H), 3,79 (t, 2H), 3,66-3,60 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,23- 3,12 (m, 1H), 3,10 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,77-2,66 (m, 2H), 2,19-2,04 (m, 6H), 1,80-1,68 (m, 4H), 1,31-1,26 (m, 3H). o ~0 .-- ,JlÁ Q--'MgBr Pd(dppf)CI,.ZnBr,. TH<) JXo-" 8 Composto 189.1. Metil 4-(ciclobutilmetil)-2-metilbenzoato. O composto titular (4,00 g, óleo amarelo, 84%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 181.3, usando o composto 152.1 (5,00 g) e brometo de ciclobutil- metilmagnésio em vez do composto 181.2 e brometo de ciclobutilmagnésio, respectivamen- te.
o Composto 189.2. Meti I 4-( ciclobutilmetil)-5-iodo-2-metilbenzoato. A um balão de vi- dro foi adicionada uma solução de metil 4-(ciclobutilmetil)-2-metilbenzoato (composto 189.1, 8,40 g, 38,5 mmol, 1,00 equiv) em AcOH (150 ml). Nal0 4 (5,00 g, 23,4 mmol, 0,50 equiv), iodo (1 0,0 g, 39,4 mmol, 1,00 equiv) e ácido sulfljrico (0,3 ml) foram adicionados à mistura 5 de reação. A solução resultante foi agitada a 60°C por 12 horas. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a reação foi resfriada bruscamente com 200 ml de NaHS0 3 (aq). A mistura foi extraída com 2x200 ml de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas fo- ram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (20: 1) co- 1O mo eluente para fornecer 8,00 g (60%) de meti I 4-(ciclobutilmetil)-5-iodo-2-metilbenzoato como um sólido branco.
F. ,-, u () l ;,.__...._ 11 _,/ Z;l(CN) 2 , OMF 1=--'d(PP!>)" Composto 189.3. Metil 5-ciano-4-(ciclobutilmetil)-2-metilbenzoato. O composto titu- lar (5,0 g, óleo amarelo claro, 88%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 181.5, usando o composto 189.2 (8,00 g) em vez do composto 181.4.
o s / SH o ~. . . o, p"'o~ H2 N · ------- li s THF/H20 < Composto 189.4. Meti I 5-carbamotioil-4-( ciclobutilmetil)-2-metilbenzoato. A um ba- lão de vidro foi adicionada uma solução de metil 5-ciano-4-(ciclobutilmetil)-2-metilbenzoato (composto 189.3, 5,00 g, 20,6 mmol, 1,00 equiv) em uma mistura solvente de THF e H2 0 (50 ml/25 ml). 0,0'-dietil ditiofosfato (15,0 g, 80,5 mmol, 4,00 equiv) foi adicionado ao ba- lão de reação. A solução resultante foi agitada a 80°C por 48 horas (PRECAUÇÃO: ocorrên- cia de evolução de gás significativa - esta e todas as outras reações descritas aqui devem ser realizadas em capelas químicas bem ventiladas). Após arrefecimento para temperatura ambiente, a reação foi cuidadosamente resfriada bruscamente com 50 ml de salmoura. A mistura foi extraída com 3x50 ml de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado usan- do cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1 :4) como elu- ente para fornecer 1,20 g (21 %) do composto titular como um óleo amarelo.
Composto 189.5. Meti I 4-( ciclobutilmetil)-2-metil-5- (metilsulfanil)carboximidoilbenzoato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de metil 5-carbamotioil-4-(ciclobutilmetil)-2-metilbenzoato (composto 189.4, 1,20 g, 4,33 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (25 ml). lodometano (5,00 g, 35,2 mmol, 8,00 equiv) foi adi- cionado à mistura de reação. A solução resultante foi agitada a 20°C por 12 horas e então 1O concentrada in vacuo. Isto resultou em 1,1 O g (87%) de metil 4-(ciclobutilmetil)-2-metil-5- (metilsulfanil)carboximidoilbenzoato como um óleo amarelo.
N-N o \_-<(I
N
H Composto 189.6. Meti I 4-(ciclobutilmetil)-5-(5-etii-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzoato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de metil 4-(ciclobutilmetil)-2- metil-5-(metilsulfanil)carboximidoilbenzoato (composto 189.5, 1,00 g, 3,43 mmol, 1,00 equiv) em AcOH (25 ml). Propionohidrazida (1 ,20 g, 13,6 mmol, 4,00 equiv) foi adicionada e a mis- tura resultante foi agitada a 1oooc por 1 hora. Após arrefecimento para temperatura ambien- te, a mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1 :5) como eluente para fornecer 300 mg (28%) do composto titular como um sólido branco.
Composto 189.7. Ácido 4-( ciclobutilmetil)-5-(5-etii-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzóico. O composto titular (260 mg, sólido branco, 91 %) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 181.9, usando o com-
posto 189.6 (300 mg) em vez do composto 181.8.
o -·-~-~~- ~ HBTU DIPEA. DMF ~N Composto 189. 4-(1-(4-(Ciclobutilmetil)-5-(5-etii-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular (28 mg, sólido branco, 18%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 181, usando o composto 189.7 (100 mg) em vez do composto 181.9. m/z (ES+) 468 (M+Hf. 1 H-NMR (300 MHz, CD 3 0D): ó 7,67 (d, 2H), 7,52-7,47 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 3,66-3,22 (m, 1H), 3,33-3,22 (m, 1H), 3,05-2,99 (m, 4H), 2,97 (q, 2H), 2,53-2,47 (m, 1H), 2,47 e 2,45 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3 , 3H) 2,00-1,50 (m, 1OH), 1,41 (t, 3H).
Composto 190.1. Metil 2-bromo-5-iodo-4-metilbenzoato. A um balão de vidro foi 1O adicionada uma mistura de metil 2-bromo-4-metílbenzoato (2,00 g, 7,86 mmol, 1,00 equiv) em AcOH (20 ml). 12 (2,45 g, 9,65 mmol, 1,10 equiv), Nal0 4 (950 mg, 4,42 mmol, 0,50 equiv) e ácido sulfúrico (0, 1 ml, O, 15 equiv) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 1oooc durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a reação foi cuidadosamente resfriada bruscamente com Na 2 S2 0 3 (aq., sat.). A mistura resultante foi extraída com 2x50 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na 2S0 4 ) e concentradas in vacuo para produzir 2,50 g (81%) do composto titular como um sólido esbranquiçado.
Composto 190.2. Metil 2-bromo-5-ciano·-4-metilbenzoato. O composto titular (1, 1O g, sólido branco, 61%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 181.5, usando o composto 190.1 (2,50 g) em vez do composto
181.4.
OH o NC:ce /
I i "'' h o 1 Br 0/ ~~
OH Pd(dppf)CI 2 , Pd(OAch NCC~"'=.:
I h o/ tolueno, K2C0 3, H20
Composto 190.3. Metil 5-ciano-2-ciclopropil-4-metilbenzoato. A uma solução de me- til 2-bromo-5-ciano-4-metilbenzoato (composto 190.2, 600 mg, 2,13 mmol, 1,00 equiv, 90%) em tolueno (20 ml) sob nitrogênio foram adicionados ácido ciclopropilborônico (552 mg, 6,43 mmol, 2,00 equiv), uma solução de carbonato de potássio (876 mg, 6,34 mmol, 2,00 equiv) em água (1 ml), Pd(dppf )CI 2 (252 mg, 0,'10 equiv) e Pd(OAch (70 mg, 0,10 equiv). A mistura resultante foi agitada sob nitrogênio a 1oooc durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com 20 ml de H20 e então extraída com 3x50 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S0 4 ) e con- centradas in vacuo para fornecer 450 mg (89%) de. metil 5-ciano-2-ciclopropil-4- 1O metilbenzoato como um sólido branco.
SH ~O,P_.O~ I! s Composto 190.4. Metil 5-carbamotioil-2-ciclopropil-4-metilbenzoato. A um balão de vi- dro foi adicionada uma solução de metil 5-ciano-2-ciclopropil-4-metilbenzoato (composto 190.3, 220 mg, 0,920 mmol, 1,00 equiv, 90%) em tetrahidrofurano (6 ml). Uma solução de 0,0'-dietil ditiofosfato (300 mg, 1,61 mmol, 2,00 equiv) em água (1 ,5 ml) foi adicionada à solução e a mis- tura resultante foi agitada durante a noite a 80oc em um banho de óleo (PRECAUÇÃO: ocor- rência de evolução de gás significativa - esta e todas as outras reações descritas aqui devem ser realizadas em capelas químicas bem ventiladas). Após arrefecimento para temperatura am- biente, a mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (5: 1) como eluente. As frações coletadas foram combinadas e concentradas in vacuo para fornecer 100 mg (39%) de metil5-carbamotioil- 2-ciclopropil-4-metilbenzoato como um sólido amarelo.
Composto 190.5. Metil 2-ciclopropil-4-metil-5-(metilsulfanil)carboximidoilbenzoato. A uma solução de metil 5-carbamotioil-2- ciclopropil-4-metilbenzoato (composto 190.4, 600 mg, 2,17 mmol, 1,00 equiv, 90%) em THF (55 ml) foi adicionado iodometano (1 ml) gota a gota. A mistura resultante foi agitada durante a noite a 25°C, depois concentrada e seca sob pressão reduzida para produzir 400 mg (56%) do composto titular como um sólido amarelo.
'o~o--.../ NH 2 NH 2 H2 0 o EtOH
Composto 190.6. 2-Metoxiacetohidrazida. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de etil2-metoxiacetato (10,0 g, 76,2 mmol, 1,00 equiv, 90%) e NH 2 NHrH 2 0 (12 ml, 3,00 equiv) em etano! (100 ml). A solução resultante foi agitada por 3 horas a 80°C em um banho de óleo, depois concentrada e seca sob pressão reduzida para produzir 6 g (68%) de 5 2-metoxiacetohidrazida como um sólido branco.
Composto 190. 7. Meti I 2-ciclopropil-5-(5-(metoximetii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-4- metilbenzoato. Uma solução de meti I 2-ciclopropil-4-metil-5- (metilsulfanil)carboximidoilbenzoato (composto 190.5, 400 mg, 1,37 mmol, 1,00 equiv, 90%) e 2-metoxiacetohidrazida (composto 190.6, 889 mg, 7,69 mmol, 5,00 equiv) em AcOH (25 1O ml) foi agitada durante a noite a 90°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (2: 1) como eluente. As frações coletadas foram combinadas e concentradas in vacuo para fornecer 200 mg (44%) de metil 2- ciclopropil-5-(5-(metoximetii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-4-metilbenzoato como um sólido branco.
Composto 190.8. Ácido 2-ciclopropil-5-(5-(metoximetii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-4- metilbenzóico. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de metil 2-ciclopropil-5-(5- (metoximetii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-4-metilbenzoato (composto190. 7, 200 mg, 0,600 mmol, 1,00 equiv, 90%) em metano! (4 ml). Uma solução de hidróxido de sódio (106 mg, 2,65 mmol, 4,00 equiv) em água (2 ml) foi adicionada à mistura de reação. A solução resultante foi agitada por 2 horas a 60°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e o pH da camada aquosa remanescente foi ajustado para 2-3 com cloreto de hidrogênio (aq, 6 M). Os sólidos resultantes foram coleta- dos por filtração e secos para produzir 170 mg (89%) do composto titular como um sólido branco.
Composto 190. 4-( 1-(2-Ciclopropil-5-( 5-( metoxi metii)-4H-1 ,2, 4-triazol-3-il)-4- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular (115,5 mg, sólido branco, 51%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 181, usando o composto 190.8 (150 mg) em vez do composto 181.9. m/z (ES+) 456 (M+Hf.
Composto 191.1. Ácido 2-etil-5-(5-(2-metoxietii)-4H -1 ,2 ,4-triazol-3-il)-4- metilbenzóico. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 190.8.
\ HN~ b-, 1~-N O o--~--~?~c ~ '----< ~ ~ ~H HCI llJ__CN ~ )lÀ N % HBTU. DIEA, DMF- I I b
CN Composto 191. 4-( 1-(2-Etil-5-(5-(2-metoxietii)-4H-1 ,2 ,4-triazol-3-il)-4- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular (74,8 mg, sólido branco, 33%) foi 1O preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 181, usando o composto 191.1 (145 mg) em vez do composto 181.9. m/z (ES+) 458 (M+Ht.
~N Composto 192. 4-(1-(2-Etil-4-metil-5-(5-(tetrahidrofuran-3-ii)-4H -1 ,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto
191. m/z (ES+) 470 (M+Ht 'c\_tttvJ IN~('\~ ~ l;l~ "'N Composto 193. 4-( 1-(2-Etii-5-(5-CI-metoxipropan-2-ii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-4- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipula- ções químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 191. m/z (ES+) 472 (M+H(
Composto 194. 4-(1-(2-Etil-5-(5-(metoximetii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-4- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipula- ções químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 191. m/z (ES+) 444 (M+Hf.
Composto 195. 4-( 1-(2-Ciclobutil-5-(5-(metoximetii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-4- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipula- ções químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 190. mlz (ES+) 470 (M+Hf. o ~/ >-MgBr THF.Zn8r2 Pd(dppf)CI2 Composto 196.1. Metil 2-isopropil-4-metilbenzoato. A uma mistura agitada de di- bromozinco (39,0 g, 173 mmol, 4,00 equiv) em THF (500 ml) sob nitrogênio a -48°C foi adi- cionado, gota a gota, brometo de isopropilmagnésio (3M em THF, 170 mmol) por um perío- do de 30 minutos. Pd(dppf)CI 2 (0,5 g, 0,05 equiv) e metil 2-bromo-4-metilbenzoato (10,0 g, 43,7 mmol, 1,00 equiv) foram adicionados à mistura de reação mencionada acima. Após agitação por 1 hora a -48°C, a mistura de reação foi resfriada bruscamente pela adição cui- dadosa de 500 ml de NH 4 CI (aq.). A mistura resultante foi extraída com 3x500 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 3x 500 ml de salmoura e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com éter de petróleo (1: 1) como eluente. Isto resultou em 6,50 g (77%) de meti I 2- isopropil-4-metilbenzoato como um óleo amarelo.
o ~/ Composto 196.2. Metil 5-iodo-2-isopropil-4-metilbenzoato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de metil 2-isopropil-4-metilbenzoato (composto 196.1, 6,50 g, 33,8 mmol, 1,00 equiv) em ácido acético (60 ml). lodeto (9,50 g, 37,4 mmol, 1,1 O equiv), perioda- to de sódio (3,60 g, 16,8 mmol, 0,50 equiv) e ácido sulfúrico (0,500 g, O, 15 equiv) foram adi- cionados à mistura de reação. A solução resultante foi agitada durante a noite a 100°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a reação foi resfriada bruscamente com Na 2 S2 0 3 (aq., sat.). A mistura foi extraída com 3x100 ml de etil acetato. As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com 3x1 00 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. Isto resultou em 6,00 g (56%) de metil 5-iodo-2-isopropil-4- metilbenzoato como um óleo amarelo.
Composto 196.3. Metil 5-ciano-2-isopropil-4-metilbenzoato. O composto titular (0,8 g, sólido branco, 37%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 181.5, usando o composto 196.2 (3,20 g) em vez do composto
181.4.
Composto 196.4. Metil 5-carbamotioil-2-isopropil-4-metilbenzoato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de meti I 5-ciano-2-isopropil-4-metilbenzoato (composto
196.3, 800 mg, 3,68 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano/H 2 0 (1 0/5 ml). 0,0'-dietil ditio- fosfato (2,05 g, 11 ,O mmol, 3,00 equiv) foi adicionado à mistura de reação. A solução resul- tante foi agitada por 15 horas a 85°C em um banho de óleo (PRECAUÇÃO: ocorrência de evolução de gás significativa - esta e todas as outras reações descritas aqui devem ser rea- lizadas em capelas químicas bem ventiladas). Após arrefecimento para temperatura ambien- te, a mistura foi extraída com 2x1 00 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na 2 S0 4 ) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatogra- fia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo ( 1: 100-1:50-1: O) como eluente para fornecer 0,800 g (86%) de metil 5-carbamotioil-2-isopropil-4-metilbenzoato como um óleo amarelo.
'-..,s o HN~O__. ~~
THF
Composto 196.5. Metil 5-(imino(metiltio)metil)-2-isopropil-4-metilbenzoato. O com- posto titular (0,800 g, óleo amarelo, 92%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto '181. 7, usando o composto 196.4 (820 mg) em vez do composto 181.6.
Composto 196.6. Meti I 2-isopropil-5-(5-(metoximetii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-4- metilbenzoato. Uma solução de metil 5-(imino(metiltio)metil)-2-isopropil-4- metilbenzoato (composto 196.5, 800 mg, 3,01 mmol, 1,00 equiv) e 2-metoxiacetohidrazida (composto
190.6, 1,90 g, 183 mmol, 5,00 equiv) em àcido acético (30 ml) foi agitada por 2 horas a 80°C em um banho de óleo, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado 1O usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1 :50-1 :2) como eluente para produzir 250 mg (27%) de metil 2-isopropil-5-(5-(metoximetii)-4H-1 ,2,4- triazol-3-il)-4-metilbenzoato como um óleo límpido.
Na OH ~ MeOH Composto 196. 7. Ácido 2-isopropil-5-(5-(metoximetii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-4- metilbenzóico. O composto titular (0,20 g, sólido branco, 84%) foi preparado usando um pro- cedimento similar àquele usado para a preparação do composto 181.9, usando o composto
196.6 (250 mg) em vez do composto 181.8.
Composto 196. 4-(1-(2-lsopropil-5-(5-(metoximetii)-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)-4- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila e Composto 197. 4-(1-(5-(5-(Metoximetii)-4H-1 ,2,4- triazol-3-il)-4-metil-2-propilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A uma solução de ácido 2- isopropil-5-(5-(metoximetii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-4-·metilbenzóico (composto 196.7, 200 mg, 0,690 mmol, 1,00 equiv) em DMF (20 ml) foram adicionados EDCI (200 mg, 1,04 mmol, 1,51 equiv), DMAP (250 mg, 2,05 mmol, 2,96 equiv) e HOBT (110 mg, 0,81 O mmol, 1,18 equiv). Após agitação por 30 minutos à temperatura ambiente, o composto 1.5 (142 mg, 0,640 mmol, 0,92 equiv) foi adicionado e a solução resultante foi agitada por 15 horas a 25°C, depois resfriada bruscamente com 100 mL de água gelada. A mistura resultante foi extraída com 2x200 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x1 00 ml de salmoura, então secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1 :50-1:1-1 :0) como eluente. O produto bruto (-120 mg) foi adicio- nalmente purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001 (Shi- madzu)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH 3 CN (40,0% CH 3 CN até 55,0% em 8 minutos, até 100,0% em 1 minuto, abaixo de 40,0% em 1 minuto); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro fo- ram combinadas e liofilizadas para produzir 57,4 mg (18%) do composto 196 e 11,7 mg (4%) 1 1O do composto 197 como sólidos brancos. Composto 196. mlz (ES+) 458 (M+Hf. H-NMR (300 MHz, CD 3 0D): ó 7,65-7,62 (m, 2H), 7,55-7,28 (m, 4H), 4,61 (s, 2H), 3,67-3,62 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,27-3,20 (m, 1H), 3,04-2,86 (m, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,99-1,68 (m, 5H), 1,31-1,26 1 (m, 6H). Composto 197. m/z (ES+) 458 (M+Hf. H-NMR (300 MHz, CD 3 0D): ó 7,66-7,63 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,46-7,37 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,62-3,58 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,19-3,05 (m, 2H), 3,04-2,91 (m, 2H), 2,73-2,45 (m, 5H), 1,98-1,54 (m, 6H), 1,05-0,85 (m, 3H).
o".'/ ,, Br Dioxano, lOOOC Composto 198.1. Metil 4-isopropil-2-metilbenzoato. Um balão de vidro seco com barra de agitação foi expurgado com nitrogênio e carregado com diisopropil zinco (25 ml de uma solução 1M em THF, 25 mmol, 2,0 equiv). Então, adicionou-se metil 4-bromo-2- metilbenzoato (composto 152.1, 2,86 g, 12,5 mmol, 1,0 equiv) em 1,4-dioxano (25 ml), se- guido por adição de Pd(dppf)2CirDCM (1 ,02 g, 1,25 mmol, O, 1 equiv) (exotérmico após adi- ção de catalisador). O sistema foi expurgado com nitrogênio adicional e depois argônio, aquecido a 1oooc por 4 horas e, em seguida, agitado à temperatura ambiente por 12 horas. A mistura foi cuidadosamente resfriada bruscamente com 1M HCI (aq., 12 ml) (algum bor- bulhamento), então diluída com água (1 00 ml) e etil acetato (150 ml) e misturada. A mistu- ra foi filtrada através de celite e lavada com água e etil acetato (2x25 ml cada). As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com adição de etil acetato (50 ml). As orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 rnl), secas (Na 2 S0 4 ) e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexanos para 6% etil acetato) para obtenção do composto titular como um óleo incolor (2,31 g, 96%). 1 H NMR (400 MHz, CDCb): ó 7,a6 (d com estrutura fina, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12-7,07 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,90 (septet, J = 6,8 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
o
NIS
TFA Composto 198.2. Metil 5-iodo-4-isopropil-2-metilbenzoato. À metil 4- isopropil-2- metilbenzoato (composto 198.1, 2,31 g, 12,0 mmol, 1,0 equiv) em um balão de vidro de 100 ml foi cuidadosamente adicionado TFA (24 mL) e a mistura foi arrefecida para 0°C. N- lodossuccinimida (2,70 g, 12,0 mmol, 1,0 equiv) foi adicionada em porções por 2 minutos e a mistura resultante foi adicionada sob nitrogênio, agitada a 0°C por 20 minutos e, depois, à temperatura ambiente por 15 horas. A mistura foi cuidadosamente diluída para uma mistura de diclorometano (50 ml) e adicionada a fosfato dissódico aquoso saturado para manter um pH acima de 3 (fosfato dissódico total a cerca de 500 ml). A mistura foi bem agitada, sepa- rada e a aquosa foi extraída com DCM adicional (5x25 ml). As orgânicas combinadas foram 1O lavadas com uma mistura de sulfito de sódio saturado (1 O ml) mais água (40 ml) seguido por salmoura (50 ml), secas (Na 2 S0 4), filtradas e removidas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (hexanos para 3% etil acetato) para obten- ção do composto titular como um óleo marrom claro. (3,59 g, 94%). 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3 ): ó 8,35 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,17 (septet, J = 6,8 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Composto 198.3. Metil 5-ciano-4-isopropil-2-metilbenzoato. A um balão de vidro se- co foram adicionados metil 5-iodo-4-isopropil-2-metilbenzoato (composto 198.2, 2,00 g, 6,29 mmol, 1,O equiv), cianeto de zinco (1 ,48 g, 12,6 mmol, 2,0 equiv), DMF (20 ml) e Pd(PPh 3 ) 4 (364 mg, 0,315 mmol, 0,05 equiv). O sistema foi expurgado com nitrogênio seguido por ar- gênio e a mistura foi aquecida a 100°C por 15 horas. A reação foi permitida arrefecer para temperatura ambiente, então diluída com etil acetato (50 ml) e resfriada bruscamente com 1M FeS0 4 (25 ml). A mistura foi agitada vigorosamente por 40 minutos, então filtrada atra- vés de celite e lavada com 1M FeS04 (15 ml), água (50 ml) e etil acetato (150 ml). As ca- madas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com etil acetato (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (4x100 ml), secas (Na 2S0 4), filtradas e concentradas in vacuo. O produto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (he- xanos para 8% etil acetato) para obtenção do composto titular (1, 14 g, 83%). 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3 ): ó 8,19 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,37 (septet, J = 6,8 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 6H)
Composto 198.4. Meti! 5-((etiltio)(imino)metil)-4-isopropil-2-metilbenzoato. Meti! 5- ciano-4-isopropil-2-metilbenzoato (composto 198.3, 1,12 g, 5,16 mmol, 1,0 equiv), 0,0'-dietil ditiofosfato (90%) (2,0 ml, 1O, 7 mmol, 2,1 equiv) e água (200 f..! L) foram adicionados a um frasco de 16 ml e a mistura foi aquecida com a tampa frouxa a 80°C por 85 horas (PRECAUÇÃO: ocorrência de evolução de gás significativa - esta e todas as outras reações descritas aqui devem ser realizadas em capelas químicas bem ventiladas). É importante salientar que O, 0'-dietil ditiofosfato (0,5 ml, 2,7 mmol, 0,5 equiv) e água (50 f..! L) adicionais foram adicionados em 6 horas e 14 horas. A tioamida intermediária também é observada por LC/MS durante a reação, e é aquecida até que a conversão para o produto desejado seja completa. A mistura de reação foi diluída com etil acetato (75 ml) e lavada com NaHC0 3 aquoso saturado (20 ml), seguido por 1M NaH2P04(10 ml) e salmoura (10 ml). As orgâni- cas foram secas (Na 2S0 4 ), filtradas e removidas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (hexanos para 25% etil acetato) para obtenção de um óleo incolor (1, 12 g, 78%). mlz (ES+) 280 (M+Hf.
Composto 198.5. Metil 4-isopropil-5-(5-(2-metoxietii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzoato. Meti! 5-((etiltio)(imino)metil)-4-isopropil-2-metilbenzoato (composto 198.4, 33 mg, O, 12 mmol, 1,O equiv), 3-metoxipropanohidrazida (composto 143.1, 21 mg, O, 18 mmol, 1,5 equiv) e ácido acético (1 ,2 ml) foram adicionados a um frasco de 4 ml e aquecidos a 80°C com uma tampa frouxa por 4 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (1 O ml), lavado com NaHC0 3 saturado (5 ml) e, depois, salmoura (5 ml), seco (Na 2S0 4 ), filtrado e evaporado para um óleo incolor (rendimento teórico). m/z (ES+) 318 (M+Hf.
LiOH - - - 1.. .._ 'Q~N?X~~
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O OH ~ MeOH H ' b H20 Composto 198.6. Ácido 4-isopropil-5-(5-(2-metoxietii)-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)-2- metilbenzóico. Á metil 4-isopropil-5-(5-(2-metoxietii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoato bruto (composto 198.5, O, 12 mmol, 1,O equiv) da etapa anterior em um frasco de 4 ml foram adicionados hidróxido de lítio monohidratado (1 O, 1 mg, 0,24 mmol, 2,0 equiv), metanol (0,9 ml) e água (0,3 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas, em seguida a 50°C por 3 horas e 40°C por 17 horas. Os solventes foram removidos in vacuo 5 e o resíduo foi diluído com água (7 ml) mais NaHC0 3 saturado (1 ml), e a aquosa foi lava- da com dietil éter (2 ml). A orgânica foi extraída com, novamente, uma mistura de água (2 ml) mais NaHC0 3 saturado (0,5 ml). A aquosa combinada foi acidificada para pH = 3 com 1M H3P0 4 e extraída com diclorometano (3x5 ml). As orgânicas foram secas (Na 2 S0 4 ), fil- tradas e removidas in vacuo para obtenção do composto titular como um sólido ceroso branco (31 ,5 mg, 88% ao longo de duas etapas). m/z (ES+) 304 (M+Hf.
Composto 198. 4-( 1-(4-lsopropil-5-(5-(2-metoxietii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um frasco de 4 ml foram adicionados ácido 4- isopropil-5-(5-(2-metoxietii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzóico (composto 198.6, 31 mg, O, 1O mmol, 1,O equiv), cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 23 mg, O, 1O mmol, 1,0 equiv), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (20% em peso de água) (22 mg, 0,13 mmol, 1,25 equiv), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (21 ,5 mg, O, 11 mmol, 1,1 equiv), DMF (1 ml) e DIEA (71 1-JL, 0,41 mmol, 4 equiv). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas, então diluída com etil acetato (1 O ml) e lavada com salmoura (10 ml). A aquosa foi extraída com, novamente, etil acetato (3 ml) e as orgânicas combinadas foram lavadas com NaHC03 saturado (5 ml), 1 M NaH 2 P0 4 (5 ml) e salmoura (5 ml). As orgânicas foram secas (Na 2 S0 4 ), filtradas e removidas in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por TLC preparativa (DCM/8% MeOH) para obtenção do composto titular como um sólido esbranquiçado. (23 mg, 48%). mlz (ES+) 472 (M+Hf.
Composto 199. 4-(1-(4-lsopropil-5-(5-(metoximetii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipula- ções químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1- (4-isopropil-5-(5-(2-metoxietii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila
(composto 198). m/z (ES+) 458 (M+H(
Composto 200. 4-(1-(4-lsopropil-3-(5-(2-metoxietii)-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila.
O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4- isopropil-5-( 5-(2-metoxieti I)-4H-1 ,2, 4-triazol-3-il)-2-metilbenzoil) piperidin-4-il)benzonitrila (composto 198). m/z (ES+) 458 (M+H(
Composto 201. 4-(1-( 4-lsopropil-3-(5-(metoximetii)-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila.
O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4- 1O isopropil-5-( 5-(2-metoxietii)-4H-1 ,2 ,4-triazol-3-il)-2·-metilbenzoil) piperidin-4-il)benzonitrila (composto 198). m/z (ES+) 444 (M+H(
oI
Composto 202.1. Metil 5-carbamoil-4-ciclobutil-2-metilbenzoato.
A um frasco de 8 ml foram adicionados meti I 5-ciano-4-ciclobutil-2-metilbenzoato (152.4, 100 mg, 0,436 mmol, 1,O equiv), carbonato de potàssio (181 mg, 1,31 mmol, 3,0 equiv) e DMSO (2,2 ml), e agitação foi iniciada.
Peróxido de hidrogênio (50% em peso) (176 IJL, 3,05 mmol, 7,0 equiv) foi adicionado ao longo de cerca de 1 minuto.
A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 29 horas, então diluída em salmoura (1 O ml) mais 1M H3 P0 4 (1 ,5 ml). A mistura foi ex- traída com etil acetato (1 O ml x 1,3 ml x 1). As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura (1 O ml) mais algumas gotas de 1M H3 P0 4 , seguido por uma mistura de àgua (1 O ml) mais NaHC0 3 saturado (1 ml), e finalmente salmoura (5 ml). As orgânicas foram secas (Na 2 S0 4 ), filtradas e evaporadas para obtenção do composto titular como um sólido branco (59 mg, 55%). mlz (ES+) 248,0 (M+Hf.
ii -o 1 o o )-N -o \ 80 °C 2) Hidrazina HOAc Composto 202.2. Meti! 4-ciclobutil-2-metii-5-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)benzoato. A um frasco foi adicionado meti! 5-carbamoil-4-ciclobutil-2-metilbenzoato (composto 202.1, 59 mg, 0,24 mmol, 1,O equiv) e, em seguida, N,N-dimetilformamida dimetil acetal (1 ml) foi adicio- nado. A mistura foi aquecida a 80°C por 5 horas, então os solventes foram removidos in va- cuo. Ao resíduo foram adicionados ácido acético (400 1-JL) e uma solução de hidrazina anidra (8,2 1-JL, 0,26 mmol, 1,1 equiv) em ácido acético (1 00 1-JL). À suspensão espessa resultante foi adicionado ácido acético adicional (500 1-JL) e a mistura foi agitada a 80°C por 1,5 horas, em seguida, os solventes foram removidos in vacuo. Etil acetato (5 ml) e DCM (5 ml) foram adicionados (alguns sólidos não dissolvidos). As orgânicas foram lavadas com NaHC0 3 sa- 1O turado (1 O ml) e salmoura (5 ml), e removidas in vacuo para obtenção do composto titular como um sólido branco (rendimento teórico). m/z (ES+) 272 (M+Hf.
LiOH ---l)loo ..... ;t-)c(N
N
H I O ~ OH MeOH r-T ~ H20 L_j Composto 202.3. Ácido 4-ciclobutil-2-metii-5-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)benzóico. À meti! 4-ciclobutil-2-metii-5-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)benzoato bruto (composto 202.2, 0,24 mmol, 1,O equiv) da etapa anterior em um frasco de 4 ml foram adicionados metano! (1 ,5 ml), água (0,5 ml) e hidróxido de lítio monohidratado (20 mg, 0,48 mmol, 2,0 equiv). A mistura resul- tante foi agitada a 40°C por 42 horas. A mistura de reação foi diluída em água (5 ml), acidi- ficada para pH 3 com 1M H3 P0 4 e extraída com DCM (3x5ml). As orgânicas foram secas (Na 2 S0 4 ), filtradas e concentradas in vacuo para obtenção do composto titular como um sólido branco (61 mg, 98% ao longo de duas etapas). m/z (ES+) 258 (M+Hf.
1.5 HOiJt LDCI. DIU\. lJMF Composto 202. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-metii-5-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4- il)benzonitrila. A um frasco de 4 ml foram adicionados ácido 4-ciclobutil-2-metii-5-(4H-1 ,2,4- triazol-3-il)benzóico (composto 202.3, 31 mg, O, 12 mmo\, 1 ,O equiv), cloridrato de 4-
(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 27 mg, 0,12 mmol, 1,0 equiv), hidrato de 1- hidroxibenzotriazol (20% em peso de água) (25 rng, O, 15 mmol, 1,25 equiv), cloridrato de 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (25 mg, O, 13 mmol, 1,1 equiv), DMF (0,6 ml) e DIEA (83 iJL, 0,48 mmol, 4 equiv). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas, então diluída com etil acetato (1 O ml) e lavada com 1M NaH 2 P0 4 (5 ml). A aquosa foi ex- traída com, novamente, etil acetato (3 ml) e as orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), NaHC0 3 saturado (5 ml) e salmoura (5 ml). As orgânicas foram secas (Na 2 S0 4 ), filtradas e removidas in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por TLC preparativa (DCM/8% MeOH) para obtenção do composto titular como um sólido branco (23 mg, 46%). m/z (ES+) 426 (M+Hf.
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HCI ~OH Sal HCI 11.2 t HOBt. EDCI. DIEA DMF Composto 203. 4-( 1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzoil)-4- fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. A um frasco de 4 ml foram adicionados àcido 4-ciclobutil-2- metii-5-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)benzóico (composto 202.3, 31 mg, O, 12 mmol, 1,O equiv), 4-(4- fluoropiperidin-4-il)benzonitrila (composto 11.2, 31 mg, O, 13 mmol, 1,1 equiv), hidrato de 1- hidroxibenzotriazol (20% em peso de água) (25 mg, O, 15 mmol, 125 equiv), cloridrato de 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (25 mg, 0,13 mmol, 1,1 equiv), DMF (0,6 ml) e DIEA (83 iJL, 0,48 mmol, 4 equiv). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas, então diluída com etil acetato (1 O ml) e lavada com 1M NaH 2 P0 4 (5 ml). A aquosa foi extra- ída com, novamente, etil acetato (3 ml) e as orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (5 ml), NaHC0 3 saturado (5 ml) e salmoura (5 ml). As orgânicas foram secas (Na 2 S0 4 ), filtradas e removidas in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por TLC preparativa (DCM/8% MeOH) para obtenção do composto titular como um sólido branco (30 mg, 56%). m/z (ES+) 444 (M+Hf.
Composto 204.1. Meti! 2,4-dibromobenzoato. Uma solução de ácido 2,4- dibromobenzóico (52,0 g, 176 mmol, 1,00 equiv, 95%) e ácido sulfúrico (20 ml) em metano! (400 ml) foi agitada a 90°C durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 500 ml de etil acetato e lavado com 3x100 ml de H2 0, seguido por 1x100 ml de NaHC0 3 (aq., sat. Ob-
servação: ocorrência de evolução de gás). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de só- dio anidro e concentrada in vacuo. Isto resultou ern 45,0 g (78%) de rnetil 2,4- dibrornobenzoato corno urn óleo amarelo.
---- EtlvlgBr ZnBr2, THF Pd(dppf)CI 2 Composto 204.2. Metil 2,4-dietilbenzoato. A urna mistura agitada de ZnBr 2 (40,0 g, 176 mmol, 5,44 equiv, 99%) em THF (1 00 ml) sob nitrogênio a ooc foi adicionado, gota a gota, EtMgBr (60 ml, 3M em THF). Após 0,5 hora a 0°C, a temperatura foi baixada para - 78°C e PdCI 2 (dppf) (3,72 g, 5,03 mmol, 0,16 equiv, 99%) foi adicionado, seguido pela adição gota a gota de uma solução de meti I 2,4- dibrornobenzoato (composto 204.1, 10,0 g, 32,3 mmol, 1,00 equiv, 95%) em THF (200 ml). A reação foi agitada durante a noite à temperatu- ra ambiente, então cuidadosamente resfriada bruscamente com água e depois HCI (aq., 1M). A mistura resultante foi extraída com 3x500 ml de etil acetato, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 3x50 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1 :60) como eluente para fornecer 6,30 g (96%) de metil 2,4-dietilbenzoato como um óleo incolor.
JCC/ o Composto 204.3. Metil 2,4-dietil-5-iodobenzoato. O composto titular (4,0 g, óleo ama- relo claro, 69%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 181.4, usando o composto 204.2 (3,50 g) em vez do composto 181.3. o yYo/
M 1 NaOH MeOHiH,O Composto 204.4. Ácido 2,4-dietil-5-iodobenzóico. O composto titular (3,24 g, sólido branco, 85%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a prepara- ção do composto 181.9, usando o composto 204.3 (4,00 g) em vez do composto 181.8.
o 1 ~0H ~/
Composto 204.5. Ácido 2,4-dietil-5-(metoxicarbonil)benzóico. A uma solução agita- da de ácido 2,4-dietil-5-iodobenzóico (composto 204.4, 500 mg, 1,64 mmol, 1,00 equiv, 90%) em tetrahidrofurano (20 ml) a -78°C sob nitrogênio foi adicionada, gota a gota, uma solução de n-Buli (1, 73 ml, 4,1 O mmol, 2,36 M em THF). Após 5 minutos, uma solução de 5 metil cloroformato (0,315 ml, 4,1 O mmol 2,50 equiv) em THF (5 ml) foi adicionada gota a gota á reação a -78°C ao longo de 5 minutos. P.. reação foi agitada por mais 5 minutos a - 78°C e então cuidadosamente resfriada bruscamente com 1O ml de água. O pH foi ajustado para 1-2 com ácido clorídrico (6M) e a mistura resultante foi extraída com etil acetato (2x30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 20 ml de salmoura, então se- 1O cas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1 :20) como eluente para produzir 96 mg (25%) do composto titular como um sólido esbranquiçado.
~OHCIHHQ-C)-cN ~Ou M EDC.HCI~DM~~-DMF M I ~ .6 CN Composto 204.6. Metil 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2,4-dietilbenzoato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de ácido 2,4-dietil-5-(metoxicarbonil)benzóico (composto 204.5, 500 mg, 2,12 mmol, 1 ,00 equiv), cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 470 mg, 2,12 mmol, 1 equiv), EDC-HCI (810 mg, 4,24 mmol, 2,00 equiv) e 4- dimetilaminopiridina (520 mg, 4,24 mmol, 2 equiv) em N,N-dimetilformamida (15 ml). A rea- ção foi agitada durante a noite a 25°C. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com 30 ml de etil acetato, então lavada com 1x20 ml de NH 4 CI (aq.) e 1x20 ml de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica com uma mistura solvente de etil acetato e éter de petróleo (1: 1) para produzir 500 mg (60%) do composto titular como um sólido amarelo claro.
Composto 204. 7. 5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2,4-dietilbenzohidrazida. A uma solução do composto 204.6 (500 mg, 1,05 mmol, 1,00 equiv, 85%) em etano! (6 ml) foi adicionado hidrato de hidrazina (3 ml). A solução resultante foi agitada durante a noite a 90°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com 20 ml de etil acetato, em seguida lavado com 1x5 ml de salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por era-
matografia em coluna de gel de sílica com diclorometano/metanol (20: 1) como eluente para produzir 260 mg (55%) do composto desejado como um sólido amarelo.
Composto 204.8. 4-(1-(5-(5-Amino-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-2,4-dietilbenzoil)piperidin-4- il)benzonitrila. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de 5-(4-(4- cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2,4-dietilbenzohidrazida (composto 204.7, 100 mg, 0,220 mmol, 1,00 equiv, 90%) em uma mistura solvente de água (2 ml) e dioxano (3 ml). Bicar- bonato de sódio (62 mg, 0,740 mmol, 3,00 equiv) foi adicionado à mistura de reação à tem- peratura ambiente e esta foi agitada por 5 minutos. BrCN (75 mg, 0,740 mmol, 3,00 equiv) foi então adicionado à reação à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 2 1O horas à temperatura ambiente, então resfriada bruscamente com 30 ml de FeS0 4 (aq., sat.) e diluída com etil acetato. A mistura resultante foi vigorosamente agitada, então filtrada atra- vés de celite e lavada com 1M FeS0 4 , água e etil acetato. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2x50 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x50 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentra- das in vacuo. Isto resultou em 100 mg (89%) do composto titular como um sólido amarelo. O composto foi usado na reação da etapa seguinte sem purificação adicional.
H2 N~ N-N o )IX I ~
O ~l KOH -\ o-<~ - N-N ~ j.\~ I ~, ~
O I h ~CN EtOH ~ cyNH; o Composto 204.9. 4-(1-(5-(5-Etoxi-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2,4-dietilbenzoil)piperidin-4- il)benzamida. Uma mistura do composto 204.8 (1 00 mg, 0,200 mmol, 1,00 equiv, 85%) e hidróxido de potássio (132 mg, 2,35 mmol, 10,0 equiv) em etanol (1 O ml) foi agitada a 85°C durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, o pH foi ajustado para 7 com ácido acético e a solução resultante foi concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com 50 ml de etil acetato, lavado com 2x20 ml de salmoura, então concentrado in vacuo. O produto bruto foi seco em um forno a vácuo, antes de ser carregado em uma coluna de gel de sílica, e purificado com diclorometano/metanol (20: 1) para fornecer 100 mg (85%) do composto titular como um sólido amarelo.
Composto 204. 4-( 1-(5-(5-Etoxi-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2,4-dietilbenzoil)piperidin-4- il)benzonitrila. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de 4-(1-(5-(5-etoxi-4H-1 ,2,4- triazol-3-il)-2,4-dietilbenzoil)piperidin-4-il)benzamida (composto 204.9, 100 mg, O, 170 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (1 O ml). Trietilamina (170 mg, 1,68 mmol, 8,00 equiv) foi adi- 5 cionada à reação à temperatura ambiente, seguido por adição gota a gota de uma solução de (CF 3 C0)20 (160 mg, 0,760 mmol, 4,50 equiv) em diclorometano (0,5 ml) a 0-5°C. A so- lução resultante foi agitada à temperatura ambiente por mais 2 horas. A mistura foi diluída com 60 ml de etil acetato, então lavada com 3x20 ml de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por Prep- HPLC (SunFire Prep C18, 19*150mm 5um, água com 0,05% TFA e CH 3 CN (53,0% CH 3 CN até 65,0% em 8 minutos, até 100,0% em 2 minutos, abaixo de 53,0% em 1 minuto). As fra- ções contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para produzir 50 mg (50%) do 1 composto titular como um sólido branco. mlz (ES+) 458 (M+H( H NMR (300 MHz, CD 3 0D): ó 7,63 (d, 2H), 7,45-7,30 (m, 4H), 4,89-4,80 (m, 1H, sobreposto), 4,36 (q, 2H), 3,60-3,57 (m, 1H), 3,29-3,23 (m, 1H), 3,19-2,85 (m, 4H), 2,74-2,56 (m, 2H), 2,00-1,82 (m, 1H), 1,77-1,66 (m, 3H), 1,40 (t, 3H), 1,30-1,21 (m, 3H), 1,11 (t, 3H).
b--<:tr N-N
N
H I I~ h-
O N
I "- Composto 205. 4-(1-(5-(5-Etoxi-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4- il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(5-(5-etoxi-4H-1 ,2,4- triazol-3-il)-2,4-dietilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 204). mlz (ES+) 430 (M+Ht. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 0D): ó 7,69 (d, 2H), 7,52-7,47 (m, 3H), 7,29 (s, 1H), 4,89-4,80 (m, 1H, sobreposto), 4,42-4,40 (m, 2H), 3,64-3,61 (m, 1H), 3,02-2,96 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,41 e 2,31 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3 , 3H), 2,05-2,02 (m, 1H), 1,77-1,46 (m, 3H), 1 ,45 (t, 3H).
Composto 206. 4-(1-(5-(5-(2-Metoxietoxi)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2,4- dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipula- ções químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-
(5-(5-etoxi-4H-1 ,2 ,4-triazol-3-il)-2 ,4-dietilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (com posto 204). mlz (ES+) 460 (M+Hf. o Q N-N O o~~nt~~ ~ u ~N Composto 207. 4-( 1-(2 ,4-Dimetil-5-(5-( (tetrahidrofuran-3-il)oxi)-4H-1 ,2 ,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações 5 químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(5- (5-etoxi-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2,4-dietilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 204). mlz (ES+) 472 (M+Hf. 1 H NMR (300 MHz, CD 30D): ó 7,69 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,58-7,37 (m, 3H), 7,30 (br s, 1H), 5,40 (br s, 1H), -4,9 (1 H parcialmente obscurecido por pico de água), 4,08-3,96 (m, 3H), 3,96-3,88 (m, 1H), 3,71-3,58 (m, 1H), 3,33-3,22 (m, 1H), 3,00 (t com es- 1O trutura fina, J = 9,0 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,42 & 2,32 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3 , 3H), 2,38-2,20 (m, 2H), 2,08-1,97 (m, 1H), 1,93-1,55 (m, 3H).
KOH MeOH Composto 208. 4-( 1-(2,4-Dietil-5-(5-metoxi-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4- il)benzonitrila. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de 4-(1-(5-(5-amino-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2,4-dietilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 204.8, 80,0 mg, O, 150 mmol, 1,00 equiv, 80%) e hidróxido de potássio ("104 mg, 1,85 mmol, 10,00 equiv) em meta- no! (1 O ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, então concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometano/metanol (20: 1) como eluente. O produto bruto (50 mg) foi adicio- nalmente purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001 (Shi- madzu)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH 3CN (40% CH3CN até 64% em 8 minutos, até 100% em 1 minuto, abaixo de 40% em 1 minuto); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para produzir 1, 7 mg (3%) do composto titular como um sólido 1 branco. mlz (ES+) 444 (M+H( H NMR (300 MHz, CD 30D): ó 7,63 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,45- 7,30 (m, 4H), 4,85-4,80 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,65-3,62 (m, 1H), 3,15-3,1 O (m, 1H), 2,90- 2,84 (m, 4H), 2,72-2,60 (m, 2H), 2,02-2,00 (m, 1H), 1,72-1,65 (m, 3H), 1,30-1,25 (m, 3H), 1, 11 (t, 3H).
Composto 209.1. Ácido 2,4-dietil-5-(5-(2-metoxietii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)benzóico. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos simi- lares àqueles usados para a preparação do composto 198.6, mas usando metil 2,4-dietil-5- iodobenzoato (composto 204.3) em vez do composto 198.2 como o material primário.
\ o--._,_ 1~-N o '--<~ ~ N
H II ,...::; I• • . OH ! i Composto 209. 4-( 1-(2,4-Dietil-5-(5-(2-metoxietii)-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de ácido 2,4-dietil-5-(5-(2-metoxietii)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)benzóico (composto 209.1, 300 mg, 0,940 mmol, 1,00 equiv, 95%) em N,N-dimetilformamida (20 ml). Cloridrato de 4-(piperidin-4- il)benzonitrila (composto 1.5, 243 mg, 1,09 mrnol, 1,1 O equiv), EDC-HCI (380 mg, 1,98 mmol, 2,00 equiv) e 4-dimetilaminopiridina (240 mg, 1,96 mmol, 2,09 equiv) foram adiciona- dos à mistura de reação. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura am- biente, então diluída com 100 ml de etil acetato. A camada orgânica foi lavada com 3x15 ml de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato como eluente. O produto bruto (300 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre- HPLC-001 (Shimadzu)): Coluna, SunFire Prep C'18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH 3 CN (35% CH 3 CN até 60% em 8 minutos, até 100% em 1 minuto, abaixo de 35% em 1 minuto); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para produzir 188 mg (42%) do composto titular como um sólido branco. m/z (ES+) 472 (M+Hf.
Composto 210. 4-( 1-(2 ,4-Dietil-5-(5-(tetrahidrofuran-3-ii)-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(2,4-
di eti 1-5-(5-(2 -metoxieti I) -4 H-1 ,2, 4-tri azol-3- iI) benzo iI) pi perid in -4-i I) benzon it ri la (composto 209), mas usando tetrahidrofuran-3-carbohidrazida (composto 38.2) em vez de 3- metoxipropanohidrazida (composto 143.1). mlz (ES+) 484,05 (M+H( Composto 211.2. Metil 2-etil-5-iodo-4-metilbenzoato. A um balão de vidro foi adicio- nada uma solução de metil2-etil-4-metilbenzoato (composto 48.1, 12,5 g, 70,1 mmol, 1,00 equiv) em AcOH (1 00 ml). Nal0 4 (7,51 g, 35,1 mmol, 0,50 equiv) e 12 (21 ,4 g, 84,3 mmol, 1,20 equiv) foram adicionados em porções a 25°C. Ácido sulfúrico (1 ,60 g, 16,3 mmol, 0,20 equiv) foi então adicionado à mistura de reação gota a gota a 25°C. A solução resultante foi agitada por 12 horas a 11 0°C em um banho de óleo e depois arrefecida para temperatura ambiente. A reação foi resfriada bruscamente com 150 ml de Na 2 S2 0 3 (aq., sat.). A fase aquosa foi extraída com 2x200 ml de etil acetato . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 3x300 ml de bicarbonato de sódio (aq.) e 1x150 ml de salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo. Isto resultou em 20,0 g (94%) de metil 2-etil-5-iodo-4-metilbenzoato como um óleo amarelo.
Composto 211.3. Ácido 2-etil-5-iodo-4-metilbenzóico. A um balão de vidro foi adici- onada uma solução de metil 2-etil-5-iodo-4-metilbenzoato (composto 211.2, 10,0 g, 32,9 mmol, 1,00 equiv) em metano! (40 ml). Uma solução de NaOH (5,26 g, 132 mmol, 4,00 equiv) em água (20 ml) foi adicionada gota a gota. Após agitação por 12 horas a 40°C, o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O pH da fase aquosa remanescente foi ajustado para 4 com cloreto de hidrogênio (aq., 6 M), então extraída com 2x100 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. Isto resultou em 9,30 g (97%) de ácido 2-etil-5-iodo-4-metilbenzóico como um sólido branco.
n-Buli THF, DMF .. Composto 211.4. Ácido 2-etil-5-formil-4-metilbenzóico. A uma solução agitada de ácido 2-etil-5-iodo-4-metilbenzóico (composto 211.3, 5,00 g, 17,2 mmol, 1,00 equiv) em te- trahidrofurano (1 00 ml) a -78°C sob nitrogênio foi adicionado, gota a gota, n-Buli (17 ml, 2M em THF, 2,00 equiv). Após 1 hora a -78°C, DMF (7,00 g, 95,8 mmol, 3,00 equiv) foi adi-
cionada gota a gota a -78°C. A solução resultante foi lentamente aquecida para 25°C, então cuidadosamente resfriada bruscamente com água e depois com a adição de 1O ml de HCI (aq., 6M). A fase aquosa foi extraída com 3x1 00 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petró- leo (2:1) como eluente para fornecer 450 mg, (14%) de ácido 2-etil-5-formil-4-metilbenzóico como um sólido amarelo.
HBTU. DIEA. DMF Composto 211.5. 4-(1-(2-Etil-5-formil-4-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de ácido 2-etil-5-formil-4-metilbenzóico (composto 1O 211.4, 450 mg, 2,34 mmol, 1,00 equiv) em N,N-dimetilformamida (5 ml). DIEA (907 mg, 7,02 mmol, 3,00 equiv) e HBTU (1 ,30 g, 3,43 mmol, 1,50 equiv) foram adicionados à mistura de reação. A solução resultante foi agitada por 30 minutos a 25°C. Uma solução de cloridra- to de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 624 mg, 2,80 mmol, 1,20 equiv) em DIEA (2 ml) foi adicionada gota a gota. A solução resultante foi agitada por 30 minutos a 25°C, então resfriada bruscamente com 20 ml de água. A fase aquosa foi extraída com 3x30 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1x50 ml de salmou- ra, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (5: 1) como eluente para fornecer 720 mg (85%) do composto titular como um sólido amarelo.
Composto 211.6. Ácido 5-( 4··( 4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-4-etil-2- metilbenzóico. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de 4-(1-(2-etil-5-formil-4- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 211.5, 720 mg, 2,00 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (20 ml). Uma solução de KMn04 (640 mg, 4,05 mmol, 2,00 equiv) em água (20 ml) foi adicionada gota a gota. A solução resultante foi agitada por 15 horas a 60°C, então arrefecida para temperatura ambiente com um banho de água. Os sólidos foram re- movidos com filtração. O filtrado foi extraído com 3x30 ml de etil acetato. As camadas orgâ- nicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. Isto resultou em 600 mg (80%) de ácido 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-4-etil-2-
metilbenzóico como um sólido amarelo claro.
Composto 211.7. Meti I 5-( 4-( 4-cianofenil)piperid ina-1-carbonil)-4-etil-2- metilbenzoato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de ácido 5-(4-(4- cianofenil)piperidina-1-carbonil)-4-etil-2-metilbenzóico (composto 211.6, 600 mg, 1,59 mmol, 1,00 equiv) em metanol (30 ml). Então, foi adicionado ácido sulfúrico (500 mg 5,1 O mmol, 3,20 equiv) gota a gota. A solução resultante foi agitada por 15 horas a 60°C. Após arrefe- cimento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com 20 ml de H2 0. A fase aquosa foi extraída com 3x20 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. Isto resultou em 500 mg (80%) de metil 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-4-etil-2- metilbenzoato como um óleo amarelo.
Composto 211.8. 5-( 4-( 4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-4-etil-2- metilbenzohidrazida. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de metil 5-(4-(4- cianofenil)piperidina-1-carbonil)-4-etil-2-metilbenzoato (composto 211.7, 500 mg, 1,28 mmol, 1,00 equiv) em etanol (20 ml). Hidrazina (4 ml) foi adicionada à mistura de reação. A solu- ção resultante foi agitada por 15 horas a 80°C, então concentrada in vacuo. O resíduo foi particionado entre água e etil acetato. A camada aquosa foi extraída com etil acetato (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentra- das in vacuo para produzir 400 mg (80%) de 5-( 4-( 4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-4-etil-2- metilbenzohidrazida como um sólido amarelo claro.
o 1\ ~NCS
O NH \__j acetona, TEA Composto 211.9. N-(Morfolina-4-carbonotioil)benzamida. A um balão de vidro com 3 gargalos de 50 ml, o qual foi expurgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogê- nio, foi adicionada uma solução de morfolina (1 ,00 g, 11,5 mmol, 1,00 equiv) em acetona (10 ml). TEA (1 ,74 g, 17,2 mmol, 1,50 equiv) foi adicionada à reação e a solução resultante foi agitada por 30 minutos a 25°C. Benzoil isotiocianato (1 ,87 g, 11,5 mmol, 2,00 equiv) foi adi- cionado à reação gota a gota a 0°C. A solução resultante foi agitada por 30 minutos a 0°C, então resfriada bruscamente com 20 ml de água. A mistura foi extraída com 2x30 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na 2 S0 4 ) e concentradas in vacuo. 5 O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil aceta- to/éter de petróleo (1:10-1:3) como eluente para fornecer 2,30 g (80%) de N-(morfolina-4- carbonotioil)benzamida como um sólido amarelo.
Composto 211.1 O. Morfolina-4-carbotioamida. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de N-(morfolina-4-carbonotioil)benzamida (composto 211.9, 3,00 g, 12,0 mmol, 1,00 equiv) em metano! (20 ml). Uma solução de hidróxido de sódio (1 ,44 g, 36,0 mmol, 3,00 equiv) em água (20 ml) foi adicionada à reação. A solução resultante foi agitada duran- te a noite a 60°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com 2x20 ml de etil acetato/éter de petróleo (1: 1). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. Isto resultou em 430 mg (25%) de morfolina-4-carbotioamida como um sólido amarelo.
CH;I,...,
THF Composto 211.11. 4-(Metilsulfanil)carboximidoilmorfolina. Uma solução de morfoli- na-4-carbotioamida (composto 211.10,430 mg, 2,94 mmol, 1,00 equiv) e iodometano (1,25 g, 8,81 mmol, 3,00 equiv) em tetrahidrofurano (10 ml) foi agitada por 4 horas a 25°C, então concentrada in v acuo. Isto resultou em 471 mg (1 00%) de 4- (metilsulfanil)carboximidoilmorfolina como um sólido amarelo.
Composto 211. 4-( 1-(2-Etil-4-metil-5-(5-morfolino-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um tubo selado de 20 ml foi adicionada uma solução de 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-4-etil-2-metilbenzohidrazida (composto 211.8, 225 mg, 0,580 mmol, 1,00 equiv) em piridina (1 O ml). 4-(Metilsulfanil)carboximidoilmorfolina (composto 211.11, 200 mg, 1,25 mmol, 1,00 equiv) foi adicionada à mistura de reação. A solução resultante foi agitada por 3 dias a 100°C atrás de um escudo contra explosão. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi então concentrada in vacuo. O resí- duo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com clorofórmio/metanol (30: 1) como eluente. O produto bruto (-1 00 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as se- 5 guintes condições (1#-Pre-HPLC-001 (Shimadzu)): Coluna, Xbridge Prep C18, 5um, 19*150mm; fase móvel, água com 0,03% NH3H20 e CH 3CN (32% CH 3CN até 55% em 8 minutos, até 100% em 2 minutos, abaixo de 32% em 1 minuto); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para pro- duzir 67,7 mg (24%) do composto titular como um sólido branco. m/z (ES+) 485 (M+Hf. 1 H- 1O NMR (300 MHz, CD 30D): ó 7,69 (d, 2H), 7,49-7,31 (m, 4H), 4,90-4,80 (m, 1H), 3,83-3,81 (m, 4H), 3,79-3,65 (m, 1H), 3,60-3,41 (m, 4H), 3,40-3,31 (m, 1H), 3,08-2,97 (m, 2H), 2,76-2,71 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,02-1,98 (m, 1H), 1,85-1,80 (m, 3H), 1,33-1,30 (m, 3H).
Composto 212. 4-(1-(5-(5-((2-Metoxietil)(metil)amino)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2,4- dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipula- ções químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1- (2-etil-4-metil-5-( 5-morfol ino-4H-1 ,2 ,4-triazol-3-il) benzo i l)piperidi n-4-il) benzonitrila (com posto 211). m/z (ES+) 473 (M+Hr.
f\ -<{-N O O\__!~ N~lv~ H 11 ) ~ ~ Ih ~N Composto 213. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(5-morfolino-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(2- etil-4-metil-5-( 5-morfolino-4 H-1 ,2 ,4-triazol-3-il)benzoi I) piperidin-4-il)benzonitrila (com posto 211 ). mlz (ES+) 471 (M+H(
Composto 214. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(5-(pirrolidin-1-ii)-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(2- etil-4-metil-5-( 5-morfolin o-4H -1 ,2 ,4-triazol-3-il )benzoil) piperidin-4-il)benzonitrila (com posto 211). m/z (ES+) 455 (M+Hf. o 1 '~0H cr)!~ NaOH(aq) Me OH Composto 215.3. Ácido 4-ciclobutil-2-etil-5-iodobenzóico. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de metil 4-ciclobutil-2-etil-5-iodobenzoato (composto 181.4, 10,3 g, 30,0 mmol, 1,00 equiv) em metanol (1 00 ml). Uma solução de hidróxido de sódio (3,60 g, 3,00 equiv) em água (1 O ml) foi adicionada gota a gota à mistura de reação agitada. A mis- 1O tura resultante foi agitada por 2 horas a 60°C. Após arrefecimento para temperatura ambien- te, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O pH da mistura aquosa remanescen- te foi ajustado para -4 usando HCI (aq., 1M). O precipitado resultante foi coletado por filtra- ção e seco para produzir 9,00 g (91 %) de ácido 4-ciclobutil-2-etil-5-iodobenzóico como um sólido branco. o o. o. o ·~ 'o)l_o~ '~~x.i
OH I I
OH n-Buli. THF A i Composto 215.4. Ácido 4-ciclobutil-2-etil-5-(metoxicarbonil)benzóico. A uma solu- ção de ácido 4-ciclobutil-2-etil-5-iodobenzóico (composto 215.3, 3,30 g, 10,0 mmol, 1,00 equiv) em THF (40 ml) foi adicionado n-Buli (2,5 M, 9,50 ml, 2,38 equiv) gota a gota a - 78°C sob atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada por mais 20 minutos à mesma temperatura, seguido pela adição de uma solução de dimetil carbonato (2,70 g, 30,0 mmol, 3,00 equiv) em tetrahidrofurano (2 ml) gota a gota. A temperatura de reação foi len- tamente aumentada para 25°C e esta foi agitada por mais 1 hora, então lentamente resfria- da bruscamente com 50 ml de água. O pH foi ajustado para -4 com HCI (aq., 1M) e a mis- tura resultante foi extraída com 100 ml de etil acetato . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1 :3) como eluente para fornecer 1,80 g (69%) do produto desejado como um sólido branco.
HBTU. OIEA. OMF
Composto 215.5. Metil 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil-4- etilbenzoato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de ácido 4-ciclobutil-2-etil-5- (metoxicarbonil)benzóico (composto 215.4, 1,15 g, 4,38 mmol, 1,00 equiv), cloridrato de 4- (piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 1,07 g, 4,80 mmol, 1,10 equiv), HBTU (2,50 g, 6,59 mmol, 1,50 equiv) e DIEA (1 ,07 g, 8,28 mmol, 3,00 equiv) em N,N-dimetilformamida (1 O ml). A solução resultante foi agitada por 1 hora a 25°C. A reação foi então resfriada bruscamente pela adição de 20 ml de água. A mistura resultante foi extraída com 2x50 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentra- das in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com 1O etil acetato/éter de petróleo (1 :3) para produzir 1,80 g (95%) de metil 5-(4-(4- cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil-4-etilbenzoato como um sólido amarelo.
Composto 215.6. 5-( 4-( 4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil- 4- etilbenzohidrazida. A uma solução de metil 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2- ciclobutil-4-etilbenzoato (composto 215.5, 2,15 g, 4,99 mmol, 1,00 equiv) em metanol (20 ml) foi adicionado hidrato de hidrazina (80%, 15 ml) periodicamente. A reação foi agitada a 80°C durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com diclorometano (2x1 00 ml). As ca- madas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica com diclorometa- no/metanol (1 00:1) para fornecer 1,13 g (53%) do produto desejado como um sólido rosado.
Composto 215.7. 4-(1-(5-(~5-Amino-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-4-ciclobutil-2- etilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A uma solução de 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1- carbonil)-2-ciclobutil-4-etilbenzohidrazida (composto 215.6, 600 mg, 1,39 mmol, 1,00 equiv) em 1,4-dioxano (1 O ml) foram adicionados 1O mL de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (350 mg, 4,17 mmol, 1,00 equiv). Brometo de cianogênio (220 mg, 2,08 mmol, 1,50 equiv) foi adicionado à mistura de reação gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 2 horas, então resfriada bruscamente com 20 ml de FeS0 4 (aq., sat.) e diluída com DCM. A mistura resultante foi vigorosamente agitada, então filtrada através de ce1 ite e lavada com 1M FeS0 4 , água e etil acetato. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2x50 ml de DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. Isto resultou em 600 mg (95%) de 4-(1-(5- (5-amino-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-4-ciclobutil-2-etilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila como um sólido esbranquiçado.
~~~v~ ~ UyNH, o 5 Composto 215.8. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2- etilbenzoil)piperidin-4-il)benzamida. A um tubo selado de 1O ml, o qual foi expurgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi adicionada uma solução de 4-(1-(5-(5- amino-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-4-ciclobutil-2-etilbenzoil) piperid in-4-il) benzon itrila (composto
215.7, 228 mg, 0,500 mmol, 1,00 equiv) em etano! (5 ml). Isto foi seguido pela adição de hidróxido de potássio (280 mg, 4,99 mmol, 10,0 equiv) em porções. A solução resultante foi agitada por 5 horas a 80°C atrás de um escudo contra explosão. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a reação foi então resfriada bruscamente pela adição de 15 ml de água e extraída com 2x20 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram se- cas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. Isto resultou em 200 mg (80%) de 4-(1-(4-ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1 ,2,4-triazol-3-íl)-2-etilbenzoil)piperidin-4-il)benzamida co- mo um sólido amarelo.
Composto 215. 4-( 1-(4-Ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2- etilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um balão de vidro foi adicionada uma solução do composto 215.8 (251 mg, 0,500 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (5 ml). Isto foi seguido pela adição de (CF 3C0)20 (158 mg, 1,50 equiv) gota a gota com agitação. Trietilamina (1 01 mg, 1,00 mmol, 2,00 equiv) foi adicionada gota a gota com agitação. A mistura resultante foi agitada a 25°C por 1 hora, então concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometano/metanol (20: 1) como eluente. O produto bruto (120 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre- HPLC-001 (Shimadzu)): Coluna, SunFire Prep C 18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH 3CN (54,0% CH3CN até 64,0°/c) em 6 minutos, até 100,0% em 1 minuto, abaixo de 54,0% em 1 minuto); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para produzir 60 mg (25%) do composto titu-
lar como um sólido branco. mlz (ES+) 484 (M+Hf. H-NMR (300 MHz, CD 3 0D): ó 7,64 (d, 2H), 7,45-7,21 (m, 4H), 4,37 (q, 2H), 4,02-3,96 (m, 1H), 3,60-3,53 (m, 1H), 3,29-3,19 (m, 2H), 2,98-2,90 (m, 2H), 2,76-2,61 (m, 2H), 2,15-2,12 (m, 2H), 2,07-1,92 (m, 4H), 1,80-1,68 (m, 4H), 1,35 (t, 3H), 1,29-1,20 (m, 3H).
'o~N~~-~ ? ~ ,~ u·~ - ~ 1 ~ ~CN Composto 216. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-etil-5-(5-metoxi-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4- ciclobutil-5-( 5-etoxi-4H-1 ,2, 4-triazol-3-il)-2 -etilbenzoil)piperidi n-4-i I) benzonitrila (com posto 1 215). m/z (ES+) 470 (M+Hf. H-NMR (300 MHz, CD 3 0D): ó 7,64 (d, 2H), 7,45-7,38 (m, 3H), 1O 7,32 e 7,21 (2 singletos, rotâmeros de amida, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,00-3,95 (m, 1H), 3,63-3,56 (m, 1H), 3,29-3,19 (m, 2H), 2,98 (app t, 2H), 2,76-2,61 (m, 2H), 2,17-1,89 (m, 6H), 1,80-1,64 (m, 4H), 1,32-1,20 (m, 3H).
0 0 ~FF\ O O CIHHN~.JrCN ~ ~ , '- 'o ~ OH o- I ~ N HBTU. DIEA OMF c _, 0FJ"" ~- UCN Composto 217.1. Meti I 5-( 4-( 4-cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil- 4-etilbenzoato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de ácido 4-ciclobutil-2-etil-5- (metoxicarbonil)benzóico (composto 215.4, 70,0 mg, 0,270 mmol, 1,00 equiv) em N,N- dimetilformamida (5 ml). HBTU (21 O mg, 0,550 mmol, 2,07 equiv) e DIEA (150 mg, 1,16 mmol, 4,35 equiv) foram adicionados à mistura de reação a ooc e esta foi agitada por 30 minutos. Isto foi seguido pela adição de cloridrato de 4-(4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila (composto sal HCI 11.2, 80,0 mg, 0,330 mmol, 1,20 equiv). A solução resultante foi agitada por 15 horas a 25°C, então resfriada bruscamente com 20 ml de água gelada. A mistura foi extraída com 2x50 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1x50 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:100-1:5) como eluente para produzir 100 mg (84%) de metil 5-(4-(4- cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil-4-etilbenzoato como um sólido branco.
Composto 217.2. 5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil-4- etilbenzohidrazida. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de meti! 5-(4-(4- cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil-4-etilbenzoato (composto 217.1, 1,1 O g, 2,45 mmol, 1,00 equiv) em etano! (40 ml). Hidrato de hidrazina (20 ml) foi adicionado à 5 mistura de reação e a reação foi agitada a 80°C por 15 horas. Após arrefecimento para tem- peratura ambiente, a mistura foi concentrada in vácuo e depois diluída com 50 ml de H2 0. A mistura resultante foi extraída com 3x50 ml de diclorometano. As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com 2x50 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:1-1:0) como eluente para produzir 900 mg (82%) de 5-(4-(4-cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil-4-etilbenzohidrazida como um sólido branco.
Composto 217.3. 4-(1-(5-(5-Amino-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-4-ciclobutil-2-etilbenzoil)-4- fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de 5-(4-(4- cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil-4-etilbenzohidrazida (composto 217.2, 450 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv) em 1,4-dioxano (1 O ml). Uma solução de bicarbonato de sódio (252 mg, 3,00 mmol, 2,99 equiv) em água (1 O ml) e BrCN (128 mg, 1,21 mmol, 1,20 equiv) foram adicionados à mistura de reação. A solução resultante foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente, então resfriada bruscamente com 30 ml de FeS04 (aq., sat.) e diluí- da com etil acetato. A mistura resultante foi vigorosamente agitada, então filtrada através de celite e lavada com 1M FeS04, água e etil acetato. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2x50 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x50 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. Isto resultou em 400 mg (84%) de 4-(1-(5-(5-amino-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-4-ciclobutil- 2-etilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila como um sólido marrom claro.
Composto 217. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-etil-5-(5-metoxi-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)benzoil)-4- fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. A um balão de vidro, o qual foi expurgado e mantido com uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada uma solução de 4-(1-(5-(5-amino-1 ,3,4- oxadiazol-2-il)-4-ciclobutil-2-etilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila (composto 217. 3,
200 mg, 0,420 mmol, 1,00 equiv) em metanol (20 ml). Hidróxido de potássio (237 mg, 4,22 mmol, 10,0 equiv) foi adicionado à mistura de reação. A solução resultante foi agitada por 15 horas a 70°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, o solvente orgânico foi remo- vido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 30 ml de H2 0, então extraído com 5 2x50 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x50 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O produto bruto (50 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001 (Shi- madzu)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH 3 CN (49,0% CH 3 CN até 63,0% em 8 minutos, até 100,0% em 1 minuto, abaixo de 49,0% 1O em 1 minuto); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro fo- ram combinadas e liofilizadas para produzir 20 mg (1 0%) do composto titular como um sóli- 1 do branco. m/z (ES+) 488 (M+Hf. H-NMR (300 MHz, CD 3 0D): ó 7,72 (d, 2H), 7,64-7,61 (m, 2H), 7,39-7,25 (m, 2H), 4,85- 4,78 (m, 1H), 4,00-3,93 (m, 4H), 3,54-3,49 (m, 2H), 3,28-3,22 (m, 1H), 2,80-2,65 (m, 2H), 2,26-1,84 (m, 1OH), 1,45-1,27 (m, 3H).
Composto 218. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-etilbenzoil)-4- fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações quí- micas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4- ciclobutil-5-( 5-etoxi-4H-1 ,2 ,4-triazol-3-il)-2-eti lbenzoi I) piperid in-4-il)benzonitrila (composto 215), e usando o composto sal HCI 11.2 em vez do composto 1.5. mlz (ES+) 502 (M+Hf, 1 543 [M+CH 3 CN+Hr. H-NMR (300 MHz, CD 3 0D): ó 7,73 (d, 2H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,39- 7,26 (m, 2H), 4,89-4,82 (m, 1H), 4,35 (q, 2H), 4,10-3,95 (m, 1H), 3,50-3,38 (m, 2H), 3,30- 3,27 (m, 1H), 2,75-2,65 (m, 2H), 2,22-1,86 (m, 10H), 1,41 (t, 3H), 1,35-1,20 (m, 3H).
o 'o~ o .. Br ,JlA Composto 219.1. Metil 2-bromo-4-metilbenzoato. A uma solução de ácido 2-bromo- 4-metilbenzóico (1 O g) em MeOH (50 ml) foi adicionado, gota a gota, ácido sulfúrico con- centrado (1 O ml) a ooc. A mistura foi aquecida a 70°C por 2 horas. Após arrefecimento para temperatura ambiente, o metanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi despeja- do em água gelada (1 00 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (x2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHC0 3 (aq., sat. Observação: evolução de gás) e salmou- ra, secas sobre MgS0 4 , filtradas e concentradas para produzir o produto como um óleo lím-
pido: Rendimento: 10,5 g, 99%. 1 H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d): ó 7,73 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,19-7,11 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). o 'o Composto 219.2. Metil 2-ciclobutil-4-metilbenzoato. Brometo de ciclobutilzinco (11) (50 ml, 0,5 M em THF, 25,0 mmol) foi adicionado a uma mistura de metil 2-bromo-4- metilbenzoato (219.1, 5,0 g, 21,8 mmol) e PdCI 2 (dppf)CH 2 CI 2 (1 ,78 g, 2,20 mmol). A mistura foi desgaseificada e o frasco foi preenchido com argônio através de um balão. Depois que a mistura foi aquecida a 65°C sob argônio por 24 horas, esta foi arrefecida para ooc e resfria- da bruscamente com água (1 O ml). A mistura foi diluída com EtOAc (200 ml), lavada com água e, em seguida, com salmoura. A camada de EtOAc foi seca (Na 2 S0 4 ), concentrada e 1O purificada usando cromatografia em coluna (gel de sílica) (hexanos:EtOAc 30:1 a 20:1 ). Rendimento: 3,6 g, 81%. 1 H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d): ó 7,68 (d, 1H), 7,23-7,17 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,34 (m, 2H), 2,16-1,96 (m, 3H), 1,80 (m, 1H).
o Composto 219.3. Metil 2-ciclobutil-5-iodo-4-metilbenzoato. N-iodossuccinimida (5,25 g, 23,3 mmol) foi adicionada em porções a uma solução de metil 2-ciclobutil-4-metilbenzoato (219.2, 4, 77 g, 23,3 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (1 00 ml) a 0°C. A mistura se tornou muito espessa, então esta foi agitada a ooc por 30 minutos e à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi arrefecida para ooc novamente e MeOH (1 00 ml) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 60°C por 2 horas. O metanol foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi despejado em água gelada (200 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, em seguida com 1N NaHC0 3 aq., secas (Na 2 S0 4 ) e concentradas. O resíduo foi purificado usando cromatografia em colu- na (gel de sílica) (hexanos:EtOAc 30:1 a 20:1). Rendimento: 5,0 g, óleo límpido, 65%. 1 H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d): ó 8,19 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,17-4,04 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,48-2,44 (s, 3H), 2,40-2,28 (m, 2H), 2,13-1,92 (m, 3H), 1,85-1,75 (m, 1H). o 'o~-~CN I _..?1 L_
Composto 219.4. Metil 5-ciano-2-ciclobutil-4-metilbenzoato. Uma mistura de metil 2- ciclobutil-5-iodo-4-metilbenzoato (219.3, 3,0 g, 9,1 mmol), Zn(CN)2 (2,3 g, 19,6 mmol) e Pd(PPh 3) 4 (0,55 g, 0,47 mmol) em DMF (50 ml) foi desgaseificada e o frasco foi preenchido com argônio através de um balão. A mistura foi aquecida a 100°C sob argônio durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a reação foi resfriada bruscamente com FeS0 4 aq. saturado (20 ml) e diluída com EtOAc (200 ml). A mistura foi vigorosamen- te agitada, então filtrada através de celite e lavada com 1M FeS0 4, água e etil acetato. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com etil acetato. As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na 2 S0 4) e concentradas. O resíduo 1O foi purificado usando cromatografia em coluna (gel de sílica) (hexanos: EtOAc 30:1 a 20:1 ). Rendimento: 2,0 g, 96%. 1 H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d): ó 8,03 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,26-4,13 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,46-2,32 (m, 2H), 2,16-1,98 (m, 3H), 1,90-1,78 (m, 1H).
o Composto 219.5. 5-Ciano-2-ciclobutil-4-metilbenzohidrazida. A uma solução de me- til 5-ciano-2-ciclobutil-4-metilbenzoato (219.4, 2,0 g, 8,73 mmol) em EtOH (10 ml) foi adicio- nada hidrazina anidra (2 ml, excesso) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 90°C durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi particio- nada entre água (60 ml) e EtOAc (200 ml). A camada de EtOAc foi lavada com água (x2) e salmoura, seca com Na 2 S04 e concentrada para produzir o produto como um sólido branco. 1 Rendimento: 1,9 g, 95%. mlz (ES+) 230 (M+Hf. H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d): ó 7,52 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,91 (br, 1H), 4,08 (br, 2H), 3,89 (m, 1H), 2,61-2,52 (m, 3H), 2,42-2,28 (m, 2H), 2,18-1,98 (m, 3H), 1,91-1,78 (m, 1H).
Composto 219.6. 5-(5-Amino-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-4-ciclobutil-2-metilbenzonitrila. O composto titular (0,55 g, sólido branco, 100%) foi preparado usando um procedimento simi- lar àquele usado para a preparação do composto 217.3, e usando o composto 219.5 (0,50 1 g) em vez do composto 217.2. mlz (ES+) 255 (M+H( H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d): ó 7,93 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,1 O (br, 2H), 4,38 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,48-2,34 (m, 2H), 2,17- 1,98 (m, 3H), 1,91-1,79 (m, 1H).
Composto 219. 7. 4-Ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzonitrila. A uma solução de 5-(5-amino-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-4-ciclobutil-2-metilbenzonitrila (219.6 g, 0,5 g, 2,0 mmol) em EtOH (40 ml) foi adicionado KOH (1, 11 g, 20,0 mmol). A mistura foi aque- cida a 85°C durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada para pH 7 com 1N HCI a ooc e então extraída com EtOAc (x2). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na 2S0 4 ) e concentradas. O resíduo foi purificado usan- do cromatografia em coluna (gel de sílica) (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc). Rendimento: 0,2 g, 1 sólido branco, 34%. mlz (ES+) 283 (M+Hf. H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d): ó 7,84 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,48 (t, 2H), 4,19-4,10 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,30-2,19 (m, 2H), 2,11-1,95 b-{çnll_ (m, 3H), 1,85-1,76 (m, 1H), 1,45 (t, 3H).
N-N O ~ I ~ NH2 c /./ Composto 219.8. 4-Ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzamida. A uma solução de 4-ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzonitrila (219. 7, O, 15 g, 0,53 mmol) em EtOH (10 ml) foi adicionado NH 4 0H (0, 18 ml, 2,66 mmol, 14,8 N em H20), seguido por H20 2 (1 ,8 ml, 26,6 mmol, 50% em H20). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi arrefecida para 0°C e cuidadosamente resfriada bruscamente com uma solução de 1N Na 2S203 (26 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (2x) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na 2S0 4 , filtradas e concentra- das. O resíduo foi purificado com Prep-TLC (5% MeOH em CH 2CI 2). Rendimento: O, 1 g, sóli- do branco, 62,5%. mlz (ES-) 299 (M-Hr.
Composto 219.9. Ácido 4-ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzóico. A uma solução de 4-ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzamida (219.8, 0,1 g, 0,33 mmol) em TFA (5 ml) foi adicionado NaN0 2 (0,046 g, 0,66 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a ooc por 1 hora e em seguida à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi partic.1onado entre EtOAc e salmoura. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na 2 S0 4 ) e concentradas para produzir um óleo límpido. Rendimento: O, 1 g, 100%. m/z (ES- ) 300 (M-Hf Composto 219. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Uma solução de ácido 4-ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1 ,2,4- triazol-3-il)-2-metilbenzóico (composto 219.9, 40 mg, O, 13 mmol), DIEA (0,07 ml, 0,39 mmol), HOBT (34 mg, 0,19 mmol, com 20% de água), EDCI (38 mg, 0,19 mmol) e cloridrato de 4- (piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 36 mg, O, 16 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 ml) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então diluída com 50 1O ml de etil acetato e lavada com 2x20 ml de salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi aplicado sobre uma placa de Prep- TLC de gel de sílica e desenvolvido usando etil acetato/hexanos (1:1) para produzir 0,1 g (68%) do composto titular como um sólido branco. m/z (ES+) 470 (M+H( b~Npx--~? ~ I ~ N .--:::- Composto 220. 4-( 1-(4-Ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoil)-4- fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações quí- micas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4- ciclobutil-5-( 5-etoxi-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoi l)piperidin-4-il) benzonitrila (composto 219), usando o composto sal HCI 11.2 em vez do composto 1.5. m/z (ES+) 488 (M+Hf. 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3 ): ó 11,1 O (br s, 1H), 7, 72-7,63 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 & 7,33 (2 singletos, rotâmeros de amida, Ar-H, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,86 (br d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,17-4,03 (m, 1H), 3,61-3,38 (m, 2H), 3,29-3,14 (m, 1H), 2,46-1,70 (m, 13H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
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F F
[0868] Composto 221. (4-Ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)(4- fluoro-4-( 4-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)metanona. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4-ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)- 2-metilbenzoil)piperidin-4- il)benzonitrila (composto 219). mlz (ES+) 531 (M+Hf, \ N-N o--( \ CN
N
H Composto 222.1. 4-Ciclobutil-5-(5-metoxi-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos simi- lares àqueles usados para a preparação do composto 4-ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1 ,2,4-triazol- 3-il)-2-metilbenzonitrila (composto 219.7), com exceção de MeOH sendo usado como o sol- 1 vente em vez de EtOH. mlz (ES+) 269 (M+Ht. H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d): ó 10,96 (br, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 4,15-4,05 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,31-2,16 (m, 2H), 2,14-1,89 (m, 3H), 1,87-1,71 (m, 1H).
\ N-N O o~ \ N "NH-·
H L Composto 222.2. 4-Ciclobutil-5-(5-metoxi-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzamida. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos simi- lares àqueles usados para a preparação de 4-ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzamida (composto 219.8), mas usando o composto 222.1 em vez do composto
219.7. mlz (ES+) 287 (M+Hf. 1 H NMR (400 MHz, Metanol-d 4 ): ó 7,50 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,95-4,05 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,23-2,11 (m, 2H), 2,11-1,88 (m, 3H), 1,83-1,71 (m, 1H).
\ N-N o o~ \
N OH
H Composto 222.3. Ácido 4-ciclobutil-5-( 5-metoxi-4H-1 ,2 ,4-triazol-3-il)-2- metilbenzóico. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de ácido 4-ciclobutil-5-(5-etoxi- 4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzóico (composto 219.9), mas usando o composto 222.2 em vez do composto 219.8. m/z (ES+) 287 (M+H)+.
Composto 222. 4-( 1-(4-Ciclobutil-5-(5-metoxi-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Uma solução de ácido 4-ciclobutil-5-(5-metoxi-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzóico (composto 222.3, 60 mg, 0,21 mmol), DIEA (0, 11 ml, 0,63 mmol), HOBT (53 mg, 0,32 mmol, com 20% de água), EDCI (60 mg, 0,32 mmol) e cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 47 mg, 0,21 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 ml) foi agitada durante a noite á temperatura ambiente. A mistura de reação foi então diluída com 50 ml de etil acetato e lavada com 2x20 ml de salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi aplicado sobre uma placa de Prep-TLC de gel de sílica e desenvolvido usando etil acetato/hexanos (1:1) para produzir 21,0 mg (22%) do composto titular como um sólido branco. mlz (ES+) 456 (M+Hf. 1 H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d): ó 11,54-10,86 (br s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,38- 7,20 (m, 4H), 5,04-4,92 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 4,14-4,00 (m, 1H), 3,62 (d, 1H), 3,15-3,03 (m, 1H), 2,93-2,76 (m, 2H), 2,38 e 2,30 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3 , 3H), 2,34-2,22 (m, 1H), 2,20-2,06 (m, 2H), 2,05-1,84 (m, 3H), 1,61-1,45 (m, 1H).
o ~N Composto 223. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-metoxi-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoil)-4- fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações quí- micas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4- ciclobutil-5-( 5-metoxi-4H-1 ,2, 4-triazol-3-il)-2-metilbenzoil)pi perid in-4-il)benzonitrila (composto 222), mas usando o composto sal HCI 11.2 em vez do composto 1.5. m/z (ES+) 474 (M+Ht.
N--N O 'o~~Jl ~~ I~- ~1 {, d ~~ ~F
F F Composto 224. (4-Ciclobutil-5-(5-metoxi-4H-1 ,2 ,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)( 4-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)metanona. O composto titular foi preparado usando manipu- lações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-
( 1-(4-ciclobutil-5-( 5-metoxi-4 H-1 ,2, 4-triazol-3-il)-2-metilbenzoil) piperid in-4-i I) benzonitrila (222). mlz (ES+) 499 (M+Hf. N-N O b----<(~11.
N
H I ~ 'N'~
I F - _,::; F I F
F Com posto 225. (4-Ciclobutil-5-(5-metoxi-AH-1 ,2, 4-triazol-3-il)-2-metilfenil)(4-fluoro-4- (4-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)metanona. O composto titular foi preparado usando mani- pulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-( 1-(4-ciclobutil-5-(5-metoxi-4H-1 ,2 ,4-triazol-3- il)-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 222). mlz (ES+) 517 (M+Hf.
o ~r/ [>-MgBr ~ Zn~r2 ,THF Br Pd(dppf)CI 2 Composto 226.3. Meti! 4-ciclopropil-2-etilbenzoato. A uma mistura agitada de ZnBr2 (37,0 g, 164 mmol, 3,99 equiv) em tetrahidrofurano (150 ml) sob nitrogênio foi adicionado bromo(ciclopropil)magnésio (3,28 M em THF, 50 ml, 4,00 equiv) gota a gota a 0°C. Após agitação por 15 minutos a 0°C, a temperatura foi baixada para -30°C, seguido pela adição gota a gota de uma solução de Pd(dppf)CI 2 (2,00 g, 2,73 mmol, 0,07 equiv) em tetrahidrofu- rano (50 ml) e uma solução de meti i 4-bromo-2-etilbenzoato (composto 181.2, 10,0 g, 41,1 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (50 ml). A solução resultante foi lentamente aquecida para 25°C e agitada por 15 horas, então cuidadosamente resfriada bruscamente por lenta adição de 100 ml de NH 4 CI (aq., sat.). A mistura foi extraída com 2x1 00 ml de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentra- das in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1 :30) como eluente para produzir 7,50 g (89%) de meti! 4- ciclopropil-2-etilbenzoato como um óleo amarelo claro.
;cc/ o Composto 226.4. Meti! 4-ciclopropil-2-etil-5-iodobenzoato. A um balão de vidro foi adi- cionada uma solução de meti! 4-ciclopropil-2-etilbenzoato (composto 226.3, 5.00 g, 24,5 mmol, 1,00 equiv) em AcOH (40 ml). l2 (6,80 g, 26,8 mmol, 1,10 equiv), Nal0 4 (2,60 g, 12,2 mmol, 0,50 equiv) e ácido sulfúrico (400 mg, 4,08 mmol, 0,15 equiv) foram adicionados à reação. A solução resultante foi agitada por 2 horas a 50°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a rea- ção foi cuidadosamente resfriada bruscamente com Na2S 20 3 (aq., sat.). A mistura foi extraída com 2x1 00 ml de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com éter de petróleo/etil acetato (20: 1) como eluente para fornecer 4,00 g (49%) de metil4- ciclopropil-2-etil-5-iodobenzoato como um óleo amarelo.
MeOH ;cóH Composto 226.5. Ácido 4-ciclopropil-2-etil-5-iodobenzóico. A uma solução de metil 4-ciclopropil-2-etil-5-iodobenzoato (composto 226.4, 2,50 g, 7,57 mmol, 1,00 equiv) em me- tano! (40 ml) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso (3, 10 g, 77,5 mmol, 10,0 equiv, em 1O 1O ml de água). A mistura resultante foi agitada por 15 horas a 60°C em um banho de óleo. Após arrefecimento para temperatura ambiente, o solvente orgânico foi removido sob pres- são reduzida e o pH da camada aquosa remanescente foi ajustado para 4 com cloreto de hidrogênio (aquoso, 1M). Os sólidos foram coletados por filtração e secos em um forno sob pressão reduzida para produzir 2,20 g (92%) de ácido 4-ciclopropil-2-etil-5-iodobenzóico como um sólido branco.
o "o o O~~~OH )CC" if'~/ Composto 226.6. Ácido 4-ciclopropil-2-etil-5-(metoxicarbonil)benzóico. A uma solu- ção de ácido 4-ciclopropil-2-etil-5-iodobenzóico (composto 226.5, 500 mg, 1,58 mmol, 1,00 equiv) em THF/EhO (1 0/1 O ml) sob nitrogênio a -78°C foi adicionado, gota a gota, n-butil lítio (2,5 M , 1,88 ml, 3,00 equiv) por 3 minutos. Após agitação por 1O minutos a -78°C, metil cloroformato (230 mg, 2,43 mmol, 1,50 equiv) foi adicionado gota a gota a -78°C. A solução resultante foi agitada por 40 minutos a -78°C, então lentamente aquecida para -35°C. A rea- ção foi cuidadosamente resfriada bruscamente com 2 ml de água. O pH foi ajustado para -4-5 com cloreto de hidrogênio (aq., 1M). A mistura resultante foi extraída com 3x20 ml de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na 2S0 4 ) e concentradas sob pressão reduzida para produzir 400 mg do composto titular como um sólido amarelo.
'o o ~ ::)íY"uol
F C/HHNJ-0--cN v~
F ,I ~CN Composto 226. 7. Meti I 5-(4-(4-cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2-ciclopropil-4-
etilbenzoato. A uma solução de ácido 4-ciclopropil-2-etil-5-(metoxicarbonil)benzóico (composto
226.6, 150 mg, 0,600 mmol, 1,00 equiv) em N,N-dimetilformamida (15 ml) foram adicionados cloridrato de 4-(4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila (composto 11.2, 150 mg, 0,620 mmol, 1,00 equiv), DIPEA (450 mg, 3,49 mmol, 6,00 equiv) e HBTU (300 mg, 0,790 mmol, 1,30 equiv). A solução resultante foi agitada por 4 horas a 20°C, então resfriada bruscamente pela adição de 20 ml de salmoura. A mistura resultante foi extraída com 4x30 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas ín vacuo. O resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1 :3) como eluente. Isto resultou em 0,200 g (76%) de metil 5-(4-(4-cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)- 1O 2-ciclopropil-4-etilbenzoato como um sólido amarelo claro.
Composto 226.8. 5-( 4-( 4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2-ciclopropil-4- etilbenzohidrazida. A uma solução de metil 5-(4-(4-cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)- 2-ciclopropil-4-etilbenzoato (composto 226. 7, 200 mg, 0,460 mmol, 1,00 equiv) em etanol (15 ml) foi adicionado hidrato de hidrazina (80%, 5 ml). A solução resultante foi agitada a 80°C por 15 horas. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a reação foi resfriada bruscamente com 50 ml de água, então extraída com 3x50 ml de diclorometano. As cama- das orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in va- cuo para produzir 150 mg (75%) de 5-(4-(4-cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2- ciclopropil-4-etilbenzohidrazida como um óleo incolor.
o o H,NHNW~ ~u CN Composto 226.9. 4-(1-(5-(5-Amino-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-4-ciclopropil-2- etilbenzoil)- 4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular (50 mg, sólido branco, 95%) foi prepa- rado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 217.3, e usando o composto 226.8 (50 mg) em vez do composto 217.2.
Composto 226. 4-(1-(4-Ciclopropil-2-etil-5-(5-metoxi-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)benzoil)-4- fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular (50 mg, sólido branco, 95%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 219. 7, e usando o composto 226.9 (300 mg) em vez do composto 219.6. O produto bruto (-30 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001 (Shimadzu)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH 3CN (46,0% CH 3CN até 57,0% em 8 minutos, até 100,0% em 1 minuto, abaixo de 46,0% em 1 minuto); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para produzir 15 mg do composto titular como um sólido branco. m/z (ES+) 474 (M+Hf. 1 H-NMR (300 MHz, CD30D, ppm): ó 7,73 (d, 2H), 7,65-7,57 (m, 2H), 7,46-7,32 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,85-4,73 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,48-3,32 (m, 2H), 3,28-3,21 (m, 1H), 2,71-2,62 (m, 2H), 2,28-2,14 (m, 2H), 2,10-1,80 (m, 3H), 1,28-1,20 (m, 3H), 0,97- 0,94 (m, 2H), 0,75-0,50 (m, 2H).
o Cl:FI~ ~ UCN Composto 227. 4-( 1-(4-Ciclopropil-5-(5-etoxi-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-etilbenzoil)-4- fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações quí- micas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4- ciclopropi 1-2 -e ti 1-5-( 5-metoxi-4 H-1 ,2, 4-triazol-3-i I) benzo iI) -4-fi uorop iperid in-4-iI) benzon itri la 1 (composto 226). mlz (ES+) 488 (M+Hf. H-NMR (300 MHz, CD 30D): ó 7,80-7,78 (m, 2H), 7,70-7,63 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,89-4,82 (m, 1H), 4,40 (app t, 2H), 3,57-3,52 (m, 2H), 3,28-3,25 (m, 1H), 2,80-2,50 (m, 2H), 2,40-2,1 O (m, 4H), 1,95-1,80 (m, 1H), 1,45 (t, 3H), 1,32-1,22 (m, 3H), 1,01-0,99 (m, 2H), 0,73-0,73 (m, 2H).
'o o HC~~ o o O~OH ~ Q 'oJlyylN~ HCI~--~'-~ ~ ~ I "' ~/ HBTU. OIEA. DMF ~ CN Composto 228.1. Meti! 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclopropil-4- etilbenzoato. A um balão de vidro, o qual foi expurgado e mantido com uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada uma solução de ácido 4-ciclopropil-2-etil-5- (metoxicarbonil)benzóico (composto 226.6, 500 mg, 2,01 mmol, 1,00 equiv) em N,N- dimetilformamida (20 ml). HBTU (1 ,53 g, 4,03 mmol, 2,00 equiv) e DIEA (780 mg, 6,04 mmol, 3,00 equiv) foram adicionados à solução de reação e esta foi agitada por 5 minutos a 25°C. Cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 41 O mg, 2,20 mmol, 1,1 O equiv) foi adicionado à mistura mencionada acima. Após agitação por 15 horas a 25°C, a reação foi resfriada bruscamente pela adição de água. A mistura foi extraída com 100 ml de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 4x40 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado usan- 5 do cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (4: 1) como elu- ente para fornecer 0,830 g (99%) de meti I 5-( 4-( 4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2- ciclopropil-4-etilbenzoato como um óleo incolor.
Composto 228.2. 5-( 4-( 4-Cianofenil)piperid ina-1-carbonil)-2-ciclopropil-4- 1O etilbenzohidrazida. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de metil 5-(4-(4- cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclopropil-4-etilbenzoato (com posto 228.1, 830 mg, 1, 99 mmol, 1 ,00 equiv) em etano! (15 ml). Hidrazina (5 ml, 100 equiv) foi adicionada à reação. A solução resultante foi agitada por 15 horas a 100°C, então concentrada in vacuo. O resíduo foi extraído com 100 ml de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram lava- das com 1x30 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in va- cuo. Isto resultou em 0,800 g (96%) de 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclopropil- 4-etilbenzohidrazida como um sólido branco.
Composto 228.3. 4-(1-(5-(5-Amino-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-4-ciclopropil-2- etilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular (750 mg, sólido marrom claro, 94%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do compos- to 217.3, e usando o composto 228.2 (750 mg) em vez do composto 217.2.
N-N O ~ N-N O
H 2 N~0,..-\ly~ ~ ll"'N~KOH o-(~N ~ N I L EtOH H I A .~
I l i ~ CN o Composto 228.4. 4-(1-(4-Ciclopropil-5-(5-etoxi-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2- etilbenzoil)piperidin-4-il)benzamida. O composto titular (80 mg, sólido amarelo, 36%) foi pre- parado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto
219. 7, e usando o composto 228.3 (200 mg) em vez do composto 219.6.
Composto 228. 4-( 1-(4-Ciclopropil-5-(5-etoxi-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2- etilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um balão de vidro, o qual foi expurgado e mantido com uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada uma solução de 4-(1-(4-ciclopropil-5-(5- etoxi-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-etilbenzoil)piperidin-4-il)benzamida (composto 228.4, 80,0 mg, 0,160 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (10 ml). Anidrido trifluoroacético (34,0 mg, 0,160 mmol, 1,00 equiv) e trietilamina (33,0 mg, 0,330 mmol, 2,00 equiv) foram adicionados gota a gota à mistura agitada. A solução resultante foi agitada por 2 horas a 25°C, então lavada com 1x10 ml de salmoura. A camada aquosa foi extraída com 2x20 ml de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentra- das in vacuo. O produto bruto (30 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condi- ções (1#- Pre-HPLC-001 (Shimadzu)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH 3CN (42% CH 3CN até 57% em 8 minutos, até 100% em 1,5 minutos, abaixo de 42% em 1 minuto); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para produzir 15 mg (20%) do composto titular como um sólido esbranquiçado. m/z (ES+) 470 (M+Hr. 1 H-NMR (300 MHz, CD 30D, ppm): ó 7,64 (d, 2H), 7,46-7,28 (m, 3H), 7,02-7,01 (m, 1H), 4,89-4,80 (m, 1H), 4.40- 4,33 (m, 2H), 3,58-3,56 (m, 1H), 3,27-3,25 (m, 1H), 3,04-2,90 (m, 2H), 2,73-2,58 (m, 2H), 2,31-2,29 (m, 1H), 1,94-1,96 (m, 1H), 1,82-1,78 (m, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,32-1,12 (m, 3H), 0,98-0,88 (m, 2H), 0,71-0,68 (m, 2H).
Composto 229. 4-( 1-(4-Ciclopropil-2-etil-5-(5-metoxi-4H-1 ,2 ,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto
228. mlz (ES+) 456 (M+H( 1 H-NMR (300 MHz, CD30D, ppm): ó 7,64 (d, 2H), 7,43-7,27 (m, 3H), 7,03-7,02 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 3,59-3,55 (m, 1H), 3,28-3,27 (m, 1H), 3,04-2,98 (m, 2H), 2,97-2,56 (m, 2H), 2,53-2,29 (m, 1H), 2,0-1,98 (m, 1H), 1,76-1,42 (m, 3H), 1,30-1,16 (m, 3H), 0,99-0,94 (m, 2H), 0,70-0,64 (m, 2H).
o 1 NaOH ~~~--- ~oH ~ MeOH_ H 20 Composto 230.1. Ácido 4-ciclobutil-5-iodo-2-metilbenzóico. A uma solução de metil 4-ciclobutil-5-iodo-2-metilbenzoato (composto 152.3, 35,0 g, 106 mmol, 1,00 equiv) em me- tano! (200 ml) a 0-5°C foi adicionado, gota a gota, hidróxido de sódio aquoso (12,7 g, 318 mmol, 3,00 equiv em 100 ml de água). A mistura resultante foi agitada por 3 horas a 60°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, o solvente orgânico foi então removido sob pressão reduzida. O pH da fase aquosa remanescente foi ajustado para -4 com cloreto de hidrogênio (aquoso, 2M). Os sólidos resultantes foram coletados por filtração e secos em um forno sob pressão reduzida para produzir 31 ,O g (93%) do composto titular como um sólido 1O branco.
Composto 230.2_ Ácido 4-ciclobutil-5-(metoxicarbonil)-2-metilbenzóico. A uma solu- ção de ácido 4-ciclobutil-5-iodo-2-metilbenzóico (composto 230.1, 3,00 g, 9,49 mmol, 1,00 equiv) em THF (40 ml) sob nitrogênio a -78°C foi adicionado, gota a gota, n-Buli (9,5 ml, 2,50 equiv, 2,5 M em THF). Após 10 minutos, uma solução de dimetil carbonato (2,56 g, 28,4 mmol, 3,00 equiv) em THF (10 ml) foi adicionada gota a gota a -78°C. A solução resul- tante foi agitada por 1 hora a -78°C, então cuidadosamente resfriada bruscamente por lenta adição de 50 ml de água. O pH foi ajustado para -4 com cloreto de hidrogênio (aq., 1M). A mistura resultante foi extraída com 2x80 ml de etil acetato, as camadas orgânicas combina- das foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purifi- cado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1: 10-1 :2) como eluente para fornecer 1,30 g (55%) de ácido 4-ciclobutil-5-(metoxicarbonil)- 2-metilbenzóico como um sólido branco.
Composto 230.3. Meti i 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil-4- metilbenzoato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de ácido 4-ciclobutil-5- (metoxicarbonil)-2-metilbenzóico (composto 230.2, 2,1 O g, 8,46 mmol, 1,00 equiv) em N,N-
dimetilformamida (1 O ml). Cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 1,88 g, 8,44 mmol, 1,00 equiv), EDC-HCI (3,22 g, 16,8 mmol, 2,00 equiv) e 4-dimetilaminopiridina (3, 1O g, 25,4 mmol, 3,00 equiv) foram adicionados à reação. A solução resultante foi agitada durante a noite a 25°C, então diluída com 100 ml de etil acetato. A mistura foi lavada com 2x30 ml de 5 NH 4 CI (aq., sat.) e 2x30 ml de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil aceta- to/éter de petróleo (0:1-1:3) como eluente para produzir 3,20 g (91%) de metil 5-(4-(4- cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil-4-metilbenzoato como um sólido branco.
Composto 230.4. 5-( 4-( 4-Cianofenil) piperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil-4- metilbenzohidrazida. O composto titular (660 mg, sólido branco, 66%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 219.5, e usando o composto 230.3 (1 ,00 g) em vez do composto 219.4.
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O rt~- --~--- 1 ;J -~ ": ~O MeSO,H ) yN-N ~~ ~~ J
O Ou I h~ '--..3 CN Dioxano CN Composto 230. 4-( 1-(4-Ciclobutil-5-(5-etil-1, 3,4-oxadiazol-2-il)-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de 5- (4-( 4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil-4-metilbenzohidrazida (composto 230.4, 150 mg, 0,360 mmol, 1,00 equiv) em dioxano (5 ml). MeS0 3H (7 mg, 0,07 mmol, 0,20 equiv) e 1,1, 1-trietoxipropano (190 mg, 1,08 mmol, 3,00 equiv) foram adicionados à reação. A solução resultante foi agitada por 20 minutos a 11 0°C, então arrefecida para temperatura ambiente e diluída com 50 ml de etil acetato. A camada orgânica foi lavada com 2x20 ml de àgua, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo. O produto bruto (200 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC- 001 (Shimadzu)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, àgua com 0,05% TFA e CH3CN (64,0% CH3CN até 76,0% em 6 minutos, até 100,0% em 4 minutos, abaixo de 64% em 1 minuto); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para produzir 129 mg (79%) do composto titular como um 1 sólido branco. mlz (ES+) 455 (M+Hf. H-NMR (300 MHz, CD 30D, ppm): ó 7,73-7,67 (m, 3H), 7,52-7,48 (m, 3H), 5-4,94 (m, 1H), 4,25-4,20 (m, 1H), 3,60-3,58 (m, 1H), 3,33-3,24 (m, 1H), 3,05-2,97 (m, 4H), 2,49 e 2,30 (2 singletos, rotâmeros de amida, CH3, 3H), 2,39-2,34 (m, 2H), 2,19-1,91 (m, 4H), 1,88-1,66 (m, 4H), 1,49-1,42 (t, 3H).
Composto 231.1. Metil 4-etenil-2-metilbenzoato. A um balão de vidro, o qual foi ex- purgado e mantido com uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada uma solução de metil 4- bromo-2-metilbenzoato (composto 152.1, 14,0 g, 61,1 mmol, 1,00 equiv) em N,N- dimetilformamida (150 ml). Tributil(etenil)estanano (29,3 g, 92,4 mmol, 2,00 equiv) e Pd(PPh 3 ) 4 (7, 1O g, 6,14 mmol, O, 1O equiv) foram adicionados à reação. A mistura resultante foi agitada durante a noite a 100°C em um banho de óleo. Após arrefecimento para tempera- tura ambiente, a mistura foi diluída com 400 ml de etil acetato. A camada orgânica foi lava- da com 2x400 ml de NH 4 CI (aq.) e 2x400 ml de salmoura, seca sobre sulfato de sódio ani- 1O dro e então concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por CombiFiash com as seguintes condições (lnteiFiash-1): fase móvel, éter de petróleo/etil acetato= 1:0 aumentan- do para éter de petróleo/etil acetato = 100:1 em 20 minutos; Detector, UV 254 nm. Isto resul- tou em 6,81 g (63%) de metil 4- etenil-2-metilbenzoato como um óleo incolor. o anidrido tríflico, DCE O Composto 231.2. Metil 2-metil-4-(3-oxociclobutil)benzoato. A uma solução de N,N- dimetilacetamida (5,5 ml) em DCE (20 ml) sob nitrogênio a -15°C foi adicionada uma solu- ção de anidrido trifluorometanosulfônico (1 O ml) em DCE (50 ml) gota a gota. A mistura foi então agitada por 1O minutos a -15°C para fazer a solução A. Ao outro frasco foi adicionado metil 4-etenil-2-metilbenzoato (composto 231.1, 5,30 g, 0,03 moi, 1,00 equiv). Uma solução de 2,4,6-trimetilpiridina (5,5 ml) em DCE (80 ml) foi adicionada gota a gota a -15°C. A mis- tura resultante foi adicionada na solução A gota a gota sob uma atmosfera inerte de nitrogê- nio. A solução resultante foi agitada durante a noite a 80°C. Após arrefecimento para tempe- ratura ambiente, a mistura foi cuidadosamente resfriada bruscamente com água. A mistura resultante foi extraída com 2x200 ml de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 3x400 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concen- tradas in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1 :50-1 :5) como eluente para fornecer 2,95 g (45%) de metil 2-metil-4-(3-oxociclobutil)benzoato como um óleo marrom.
··-
DAST DCM
Composto 231.3. Metil 4-(3,3-difluorociclobutil)-2-metilbenzoato. A um balão de vi- dro, o qual foi expurgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi adicionada uma solução de metil 2-metil-4-(3-oxociclobutil)benzoato (composto 231.2, 3,00 g, 13,8 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (100 ml). DAST (22,2 g, 137 mmol, 10,00 equiv) foi 5 adicionado à mistura de reação. A solução resultante foi agitada durante a noite a 25°C, en- tão cuidadosamente resfriada bruscamente por lenta adição (primeiramente gota a gota) de 500 ml de bicarbonato de sódio (aq.) e gelo. A mistura foi extraída com 300 ml de etil ace- tato e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x300 ml de bicarbonato de sódio (aq.) e 2x300 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in 1O vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1 :20) como eluente para fornecer 3,00 g (91 %) de metil 4-(3,3- difluorociclobutil)-2-metilbenzoato como um óleo marrom.
o / O h. Nal0 4 F H2S04. HOAc
F Composto 231.4. Metil 4-(3,3-difluorociclobutil)-5-iodo-2-metilbenzoato. O composto titular (3,02 g, sólido amarelo, 66%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 181.4, e usando o composto 231.3 (3,00 g) em vez do composto 181.3.
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N OH H F
F Composto 231.5. Ácido 4-(3,3-difluorociclobutil)-5-(5-etii-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzóico. O composto titular foi sintetizado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 164.1, usando o composto 231.4 em vez do composto 152.3. Composto 231. 4-( 1-(4-(3, 3-Difluorociclobutil)-5-(5-etii-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um frasco de fundo redondo, foi adicionada uma solução de ácido 4-(3,3-difluorociclobutil)-5-(5-etii-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzóico (composto 231.5, 211 mg, 0,660 mmol, 1.00 equiv) em N,N-dimetilformamida (5 ml). Clori- drato de 4-(Piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 146 mg, 0,660 mmol, 1.00 equiv), EDC HCI (252 mg, 1,31 mmol, 2.00 equiv) e 4-dimetilaminopiridina (160 mg, 1,31 mmol,
2.00 equiv) foram adicionados à reação. A solução resultante foi agitada por 3h a 30 oc em um banho de óleo, em seguida, diluída com 30 ml de etil acetato. A mistura foi lavada com 3 x 40 ml de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à vácuo. O produto bruto (448 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre- HPLC-001 (SHIMADZU)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH 3 CN (48,0% CH 3 CN até 62,0% em 6 min, até 100,0% em 4 min, até 48,0% em 2 min); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para render 186 mg (58%) do composto do título como um sólido 1 branco. mlz (ES+) 490 (M+Hf. H-RMN (300MHz, CD 3 0D, ppm): ó 7,68 (d, J=8Hz, 2H), 7,59-7,44 (m, 4H), 4,89-4,80 (m, 1H), 4,03-3,98 (m, 1H), 3,67-3,61 (m, 1H), 3,28-3,24 (m, 1H), 3,04-3,00 (m, 2H), 2,97-2,89 (m, 2H), 2,87-2,83 (m, 2H), 2,62-2,60 (m, 2H), 2,48 e 2,38 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3 , 3H), 2,05-2,00 (m, 1H), 1,88-1,58 (m, 1O 3H), 1,41 (t, 3H).
Composto 232. Metil 5-(5-(dimetilcarbamoil)-1 H-imidazol-2-il)-2,4- dimetilben- zoato. Uma mistura de 3-bromo-N,N-dimetil-2-oxopropanamida (246 mg), metil cloridrato de 5-carbamimidoil-2,4-dimetilbenzoato (composto 2.5, 237 mg), e carbonato de potássio (311 mg) em acetonitrila (12 ml) foi aquecida para refluxo por 48 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com salmoura, seco sobre MgS04, concentrado, e purificado por cromatogra- fia flash (Si0 2 ; EtOAc) para dar 88 mg do composto do título. m/z (ES+) 302 (M+Hf.
""""'""'/ N~N O LiOH, THF ;r--!!.N)X'" 50 "C o N I ~ OH b Composto 232.2. Ácido 5-(5-(Dimetilcarbamoil)-1 H-imidazol-2-il)-2,4- dime- tilbenzóico. Metil 5-(5-( dimetilcarbamoil)-1 H-imidazol-2-il)-2,4-dimetilbenzoato (com- posto 232.1, 113 mg, 0,37 mmol) foi dissolvido em 2N LiOH aquoso (1 ml) e tetraidrofu- rano (THF) (5 ml) e aquecido para 50 oc por 16 horas. Após resfriamento para tempera- tura ambiente, o solvente orgânico foi removido a v á cu o. O pH da camada aquosa re- manescente foi ajustado com 2N HCI para pH 3-4. O precipitado resultante foi coletado por filtração e seco para gerar 56 mg de ácido 5-(5-(dimetilcarbamoil)-1 H-imidazol-2-il)-2,4- dimetilbenzóico (53%). m/z (ES+) 288 (M+Hf.
Hwrr""' --._1 N y.--N O HN~ ;~· "'-'::: ......._I N~-N // <~~~ \ O
OHI h. OH. HCI 1 .--::. CN o ~ . ~ · , HBTLJ. DIEA. DMF ! 4
CN
Composto 232. 2-(5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2 4- dimetilfenii)-N,N- dimetil-1 H-imidazol-5-carhoxamida. Uma mistura de ácido acima (composto 232.2, 56 mg, 0,2 mmol), cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 45 mg, 0,2 mmol), HBTU (152 mg, 0,4 mmol), e DIEA (1 05 ul 0,6 mmol) em DMF (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi diluída com salmoura e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgS04, e concentrada. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia flash (Si02; 4 % Metanol em EtOAc) para render 44 mg de uma es- puma (48%). m/z (ES+) 456 (M+H)+.
o) \_Nrer O~trN o Composto 233. 4-( 1-(2,4-Dimetil-5-(5-(morfolina-4-carbonil)-1 H-imidazol- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 2-(5-(4- (4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2,4-dimetilfenii)-N, N-dimetil-1 H-imidazol-5-carboxamida (composto 232). m/z (ES+) 498 (M+H)+. o o ......._~~~ Ih-~ ~~ ---- NaOH, 1-1 2 0 Me OH ~CN Composto 234. Ácido 5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil-4- metil- benzóico. A uma solução de meti I 5-( 4-( 4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil-4- metilbenzoato (composto 230,3, 1,50 g, 3,60 mmoles, 1.00 equiv) em metanol 1O ml) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso (577 mg, 14,4 mmoles em 5 ml de água) em gotas a O °C. A solução resultante foi agitada por 2 h a 60 oc em um banho de óleo. Após resfria- mento para temperatura ambiente, o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O pH da camada aquosa remanescente foi ajustado para 3-4 com cloreto de hidrogênio (aq., 2M). Os sólidos resultantes foram coletados por filtração e secos em um forno sob pressão reduzida para render 1,20 g (83%) do composto do título como um sólido branco. m/z (ES+) 403 (M+H)+. o o Cl O HO~Nüu ---
O H Cl e/A I" h CN DCM.DMF
Composto 235.1. Cloreto de 5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil-4- metilbenzoil. A um frasco de fundo redondo, foi adicionada uma solução de ácido 5-(4-(4- cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil-4-metilbenzóico (composto 234, 500 mg, 1,24 mmol, 1.00 equiv) em diclorometano (5 ml). Cloreto de oxalil (317 mg, 2,50 mmoles, 2.00 5 equiv) e N,N-dimetilformamida (-5 mg) foram adicionados em gotas à mistura. A solução resultante foi agitada por 1 h a 40 oc, então concentrada e seca sob pressão reduzida para render 480 mg (92%) do composto do título como um óleo amarelo claro.
Composto 235.2. 4-(1-(5-(2-Bromoacetil)-4-ciclobutil-2- metilbenzoil)piperidin-4- il)benzonitrila. A uma solução de TMSCHN 2 (2M em hexano) (0,476 ml, 2.00 equiv) em di- clorometano (1 O ml) sob nitrogênio a O oc, foi adicionada em gotas uma solução de cloreto de 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil-4-metilbenzoil (composto 235.1, 200 mg, 0,480 mmol, 1.00 equiv) em diclorometano (3 ml). A mistura resultante foi agitada du- rante a noite a 25 °C. HBr (40%) (0, 154 ml, 1.50 equiv) foi então adicionado em gotas a O °C e a mistura foi agitada por mais 2 h a O °C, em seguida, diluída com 50 ml de diclorome- tano. A camada orgânica foi lavada com 2 x 20 ml de água e 1 x 20 ml de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado usando croma- tografia de coluna de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (0: 1-1:50-1 :5) como eluente para fornecer 200 mg (88%) de 4-(1-(5-(2-bromoacetil)-4-ciclobutil-2-metilbenzoil)piperidin-4- il)benzonitrila como um óleo amarelo.
Composto 235. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(2-etil-1 H-imidazol-5-il)-2- metilben- zoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um frasco de fundo redondo, que foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi adicionada uma solução de 4-(1-(5-(2- bromoacetil)-4-ciclobutil-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 235.2, 100 mg, 0,21 O mmol, 1.00 equiv) em CH 3 CN (5 ml). Cloridrato de propionimidamida (22,8 mg, 1.00 equiv) e carbonato de potássio (86,6 mg, 0,63 mmol, 3.00 equiv) foram adicionados à re- ação. A solução resultante foi agitada por 3h a 80 oc, em seguida, resfriada para tempera- tura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em 20 ml de água. A mis- tura foi extraída com 2 x 20 ml de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo. O produto bruto (-100mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-
001 (SHIMADZU)):Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH 3 CN (29% CH 3 CN até 43,0% em 7 min, até 100,0% em 3 min, até 29,0 % (em 2 min); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combi- nadas e liofilizadas para render 43 mg (44%) do composto do título como um sólido branco. mlz (ES+) 453 (M+Hf. 1H RMN (300 MHz, CD 3 0D): ó 7,68 (d com estrutura fina, J=7,8 Bz, 28), 7,56-7,53 (m, 4H), 7,30 e 7,20 (2 singletos, rotâmeros de amida, Ar-H, 1H), -4,9 (1 H parcialmente obscurecido por pico de água), 3,84-3,70 (m, 1H), 3,70-3,53 (m, 1H), 3,33-3,19 (m, 1 H parcialmente obscurecido por pico de solvente de metanol), 3,13-2,92 (m, 4H), 2,48 & 2,38 (2 singletos, rotâmeros de amida, Ar-CH 3 , 3H), 2,29-2,11 (m, 4H), 2,11-1,93 (m, 2H), 1,93-1,72 (m, 3H), 1,72-1,53 (m, 1H), 1,45 (t, 3H). o () Br Oo_CN Composto 236.1. 4-(1-(5-(2-Bromoacetil)-4-ciclobutil-2-metilbenzoil)-4- fluoropi- peridin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(5-(2- bromo- acetil)-4-ciclobutil-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 235.2) porém usando composto 11.2 Sal de HCI em vez do composto 1.5.
BrdcXO '-'::: O
I
ÚQ F '[(NH 2 HCI
NH ___f(N~\
HI '-'::: O ÚQ F __.-:; I : CN K2C03 ACN __.-:; I : CN Composto 236. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(2-metil-1 H-imidazol-5- il)benzoil)-4- fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. A um frasco de fundo redondo, que foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi adicionada uma solução de 4-(1-(5-(2- bromoacetil)-4-ciclobutil-2-metilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila (composto 236.1, 40 mg, 0,08 mmol, 1.00 equiv) em CH 3 CN (10 ml). Cloridrato de acetimidamida (7,6 mg, 0,08 mmol, 1.00 equiv) e carbonato de potássio (33,4 mg, 0,24 mmol, 3.00 equiv) foram adicionados à reação, A solução resultante foi agitada por 2 h a 80 oc em um banho de óleo, em seguida, resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 50 ml de etil acetato. A camada orgânica foi lavada com 2 x 20 ml de água, 2 x 20 ml de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto (50 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001 (SHIMADZU)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH 3CN (29,0% CH3CN até 43,0% em 8 min, até 100,0% em 2 min, até 29,0% em 2 min); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para render 13 mg (35%) do composto do título como um sólido branco. mlz (ES+) 457 (M+Hf, H RMN (400 MHz, CD 3 0D): ó 7,78 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,35 e 7,23 (2 s, rotâmeros de amida, 1H), 4,91-4,83 (m, 1H), 3,76-3,63 (m, 1 H), 3,54-3,49 (m, 2H), 3,32-3,30 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,49 e 2,39 (2 single- tos, rotâmeros de amida, ArCH3, 3H), 2,34-2,28 (m, 7H), 1,98-1,80 (m, 3H).
NH20H HO,N 'o~CN 11 EtOH 'o~'NH2 Composto 237.1. N'-Hidróxi-3-metoxipropanimidamida. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de3-metoxipropanonitrila (1 0,0 g, 118 mmoles, 1.00 equiv) em etano! (20 ml). NH 20H (50%) em H20) (1 O ml) foi adicionado à reação. A solu- ção resultante foi agitada durante a noite a 90 oc em um banho de óleo, em seguida, res- 1O friada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluí- do com 30 ml de H 20 e lavado com 2x20 ml de etil acetato. As camadas aquosas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para render 10,0 g (65%) do composto do título como um óleo incolor.
AcOH,Ac2 0 Pd/C,H2 Composto 237.2. Cloridrato de 3-metoxipropanimidamida. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de N'-hidróxi-3-metoxipropanamidina (composto
237.1, 10,0 g, 76,2 mmoles, 1.00 equiv, 90%) em AcOH (50 ml). Anidrido acético (9,50 g, 93,1 mmoles, 1.1 O equiv) foi adicionado em gotas e a mistura resultante foi agitada por 30 min à temperatura ambiente. Após pugar o frasco com nitrogênio, paládio em carbono (10%, 60% de água, 5 g) foi adicionado. O frasco foi cuidadosamente purgado com ni- trogênio novamente e a atmosfera foi então alterada para hidrogênio. A mistura foi agita- da durante a noite a 20°C sob pressão atmosférica de hidrogênio. Após purgar o sistema com nitrogênio, os sólidos foram, então, removidos por filtração e o filtrado foi concentra- do sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 50 ml de H 20. O valor de pH da solução foi ajustado para 2-3 com cloreto de hidrogênio (12 moi/L), então, la- vada com 2x30 ml de etil acetato. As camadas aquosas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 5,00 g (40%) do composto do título como um sólido esbranquiçado.
'\ N 0~\f~ ".:: "· Composto 237. 4-(1-( 4-Ciclobutil-5-(2-(2-metoxietil)-1 H-imidazol-5-il)-2-
metilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usan- do manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a pre- paração de 4-( 1-(4-ciclobutil-2-metil-5-(2-metil-1 H-imidazol-5-il)benzoii)-4- Fiuoropiperidin-4-il)benzonitrila (composto 236) e usando 237.2 no lugar de cloridrato de acetimidamida. m/z (ES+) 501 (M+Hf. o ~/o~ O/ OPPP,Pd(OAc)2 TEA.DMSO Composto 238.1. Metil 5-acetil-4-ciclobutil-2-metilbenzoato. A uma solução de metil-4-ciclobutil-5-iodo-2-rnetilbenzoato (152.3, 5,00 g, 15,1 mmoles, 1.00 equiv) em DMSO (50 ml) sob nitrogênio, foram adicionados 1-(etenilóxi)butano (3.03 g, 30,3 mmoles, 2.00 equiv), DPPP (624 mg, 1.51 mmol, 0.1 O equiv), Pd(OAch (324 mg, 1.51 mmol, 0.1 O equiv), e TEA (3,06 g, 30.2 mmoles 2.00 equiv). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 120 oc sob nitrogênio, em seguida, resfriada para temperatu- ra ambiente e diluída com água. O pH foi ajustado para 1 com cloreto de hidrogênio (aq., 6 M). A mistura resultante foi diluída com 200 ml de etil acetato, lavada com salmoura (3x200 ml), seca (Na 2 S04), e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato/éter de pe- tróleo (1 :30) como eluente para fornecer 2,28 g ( 61 %) do composto do título como um óleo amarelo.
Compostos 238.2 e 238.3. Metil 5-(2-bromoacetil)-4-ciclobutil-2- metilbenzoato e metil 4-ciclobutil-5-(2,2-dibromoacetil)-2-metilbenzoato. A uma solução de metil 5- acetil-4-ciclobutil-2-metilbenzoato (238.1, 500 mg, 1,83 mmol, I .00 equiv, 90%) em clorofórmio (5 ml) foi adicionado em gotas Br2 (325 mg, 2,03 mmoles, 1.00 equiv)(PRECAUÇÃO: reação exotérmica com evolução significante de HBr). A mistura resultante foi agitada por 3 h a 25 oc, e em seguida, extinta pela adição de 5 ml de H 2 0. A mistura foi então extraída com 50 ml de etil acetato. A fase orgânica foi lavada com 2xl0 ml de NA 2 S 2 0 3 (aq., sat.) seguida por 1x20 ml de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida para render 500 mg de uma mistura dos compostos do título como um óleo amarelo.
Composto 238.4. Metil 4-ciclobutil-5-(2-(2-metoxietil)-1 H-imidazol-5- il)-2- metilbenzoato. Em um frasco de fundo redondo, que foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de uma mistura de compos- tos 238.2 e 238.3 (500 mg, -0,6 mmol, 80%), carbonato de potássio (640 mg, 3.00 5 equiv), cloridrato de 3-metoxipropanimidamida (composto 237.2, 213 mg, 1,54 mmol) em acetonitrila. A solução resultante foi agitada durante a noite a 80°C em um banho de óleo, em seguida, resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 60 ml de etil acetato. A camada orgânica foi lava- da com 2x25 ml de água, 2x25 ml de salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro, e 1O concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com e til acetato/éter de petróleo (2: 1) como eluente para fornecer 90 mg (43%) do composto do título como um sólido amarelo.
N o N ,--/!\ ~\ o_! 'N 0-_j '~ OH
I H I Composto 238.5. Ácido 4-Ciclobutil-5-(2-(2-metoxietil)-1 H-imidazol-5-il)-2- metil- benzóico. Uma mistura do composto 238.4, 90 mg, 0,25 mmol, 100 equiv, 90%) e hidróxi- do de sódio aquoso (44 mg, 1,1 O mmol, 4.00 equiv em 1 ml de água) em metanol (3 ml) foi agitada por 2 h a 60 °C. Após resfriamento para temperatura ambiente, o metanol foi removido sob pressão reduzida. O pH da camada aquosa residual foi ajustado para 3-4 com cloreto de hidrogênio (aquoso, 2M). A mistura resultante foi concentrada sob pressão redu- HfuN N--., O cu zida para gerar 80 mg (bruto) do composto do título como um sólido amarelo.
?__}~~~ ~OH HCI 1.5 '""" b CN \ 1 _,.,;;;.~ oFtcCH
I EOC HCI.DMAP,OMF I: CN Composto 238. 4-( 1-(4-Ciclobutil-5-(2-(2-metoxietil)-1 H-imidazol-5-il)-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. em um frasco de fundo redondo, que foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução do composto
238.5 (80 mg, 0,23 mmol, 1.00 equiv, 90%) em N,N-dimetilformamida (2 ml). Cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 54 mg, 0,24 mmol, I .00 equiv), EDC·HCI (93 mg, 0,49 mmol, 2.00 equiv), e 4-dimetilaminopiridina (59 mg, 0,48 mmol, 2.00 equiv) foram adicionados à solução. A mistura resultante foi agitada por 3 h a 30 °C, em seguida, diluída com 50 ml de etil acetato. A camada orgânica foi lavada com 2x20 ml de água, 2x20 mL de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com clorofórmio/metanol
(20: 1) como eluente. O produto (50 mg) foi adicionalmente purificado por Prep- HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001 (SHIMADZU)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05%TFA e CH 3 CN (29% CH 3 CN até 43% em 8 min, até 100% em 6 min, até 29% em 1 min); Detector, Waters 2489 254&220nrn. As fra- ções contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para render 20,6 mg (19%) do composto do título como um sólido branco. m/z (ES+) 483 (M+Hf.
[0920] Os compostos na tabela a seguir foram preparados usando manipulações químicas padrão, materiais de partida prontamente disponíveis, e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de compostos 236, 237, e 238: Campos- Nome do Composto Estrutura do Composto m/z to# (ES+) 4-(1-(4-ciclobutil- 5-(2-(metoximetii)-IH-
F 239 imidazol-5-il)-2- 487 metilbenzoil)-4- (M+Hf fluoropiperidin-4- il)benzonitrila 4-(1-(4-ciclobutil-5- (2-(metoximetii)-IH- 469 240 imidazol-5-il)-2- (M+Hf metilbenzoil) piperi- d in-4-il)benzon itrila 4-(1-(4-ciclobutil-3- o (2-metii-IH- imi- 425 241 dazol-5- iI) benzo i I) (M+Hf piperidin-4-il) ben- zonitrila 4-(1-(4-ciclobutil-2- metil-5-(2-metil- 242 1 H-imidazol-5- 439 il)benzoil)piperidin-4- (M+Hf il)benzonitrila 4-( 1-(4-ciclobutil-3- (2-(2-metoxietil)- 487 243 1 H-imidazol-5- (M+Hf il)benzoil)-4- ~N fluoropiperidin-4-
il)benzonitrila 4-( 1-(4-ciclobuti 1-3- \ N o~) o 244 (2-(2-metoxietil)-1 H- imidazol-5- ~ o:c(N 469 il)benzoil)piperidin-4- h I ""' ó (M+Hf ~N il)benzonitrila Composto 245.1. Metil cloridrato de 5-carbamimidoil-4-ciclobutil-2-metilbenzoato. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de metil 5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2,4- 5 dimetilbenzoato (composto 2.4) e metil cloridrato de 5-carbamimidoil-2,4-dimetilbenzoato (composto 2.5) usando metil 5-ciano-4-ciclobutil-2-metilbenzoato (composto 152.4) em vez de metil 5-ciano-2,4-dimetilbenzoato (composto 2.3).
HCI NH o ~Br H2 N o Composto 245.2. Meti I 4-ciclobutil-5-(5-etil-1 H-imidazol-2-il)-2- metilbenzoato. A um 1O frasco de fundo redondo, que foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogê- nio, foi adicionada uma solução de metil cloridrato de 5-carbamimidoil-4-ciclobutil-2- metil- benzoato (composto 245.1, 350 mg, 1,11 mmol, 1.00 equiv, 90%) em ACN (50 ml). 1- Bromobutan-2-ona (186 mg, 1,23 mmol, 1.00 equiv) e carbonato de potássio (513 mg, 3,53 mmoles, 3.00 equiv, 95%) foram adicionados à reação. A solução resultante foi agitada du- rante a noite a 80 oc. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com etil acetato e lavada com 3 x 30 ml de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1 :5) como eluente para fornecer 290 mg (83%) de meti I 4- ciclobutil-5-(5-etil-1 H-imidazol-2-il)-2-metilbenzoato como um sólido amarelo.
\_-rN O _N_a_O_H_..,. :~~OH MeOH,H,O ~ Composto 245.3. Ácido 4-Ciclobutil-5-(5-etil-1 H-imidazol-2-il)-2-metilbenzóico. Uma mistura de metil 4-ciclobutil-5-(5-etil-1 H-imidazol-2-il)-2-metilbenzoato (composto 245.2, 200 mg, 0,600 mmol, 1.00 equiv, 90%) e hidróxido de sódio (1 07 mg, 2,68 mmoles, 4.00 equiv) em uma mistura solvente de metanol e água (4/2 ml) foi agitada por 3 h a 60 °C. Após res- friamento para temperatura ambiente, o pH foi ajustado para 3-4 com cloreto de hidrogênio (aq., 6 M). A mistura resultante foi concentrada a vácuo para render 150 mg de um sólido 5 branco.
Composto 245. 4-( 1-(4-Ciclobutil-5-(5-etil-1 H-imidazol-2-il)-2-metilbenzoil)piperidin- 4-il)benzonitrila. A um frasco de fundo redondo, foi adicionada uma solução de ácido 4- ciclobutil-5-(5-etil-1 H-imidazol-2-il)-2-metilbenzóico (composto 245.3, 153 mg, 0.480 mmol, 1O 1.00 equiv, 90%) em N,N-dimetilformamida (5 mL). Cloridrato de 4-(Piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 132 mg, 0,590 mmol, 1.1 O equiv), EDC·HCI (204 mg, 1,01 mmol, 2.00 equiv, 95%) e 4-dimetilaminopiridina (131 mg, 1,02 mmol, 2.00 equiv, 95%) foram adicionados à reação. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, então con- centrada a vácuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (2: 1) como eluente. O produto bruto (150 mg) foi adicionalmente purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre- HPLC-001 (SHIMADZU)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH 3 CN (28% CH 3 CN até 43% em 7 min, até 100% em 2 min, até 28% em 2 min): Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para render 62 mg (29%) do composto do título como um sólido branco. m/z (ES+) 453 (M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD 3 0D) ó 7,75-7,67 (m, 2H), 7,49- 7,34 (m, 5H), 4,89-4,80 (m, 1H), 3,75-3,72 (m, 1H), 3,64-3,59 (m, 1H), 3,27-3,23 (m, 1H), 3,05-2,90 (m, 2H), 2,83 (q, 2H), 2,40 e 2,30 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH 3 , 3H), 2,27-1,97 (m, 6H), 1,90-1,70 (m, 4H), 1,40 (t, 3H).
(COCih DCM,DMF Composto 246.1. Cloreto de 2-Metoxiacetil. A uma solução de ácido 2-metoxiacético (2,00 g, 22,2 mmoles, 1.00 equiv) em diclorometano (20 ml), foi adicionado em gotas (COCih (5,65 g, 2.00 equiv) em N,N-dimetilformamida (0, 1 ml) (observada evolução de gás). A reação foi agitada por 1 h a 40 °C. A mistura resultante foi então concentrada sob pressão reduzida para render 2.1 O g (70%) de cloreto de 2-Metoxiacetil como um óleo amarelo.
TMSCHN 2 , HBr(48%) o ,.O~Br
DCM
280/44a Composto 246.2. 1-Bromo-3-metoxipropan-2-ona. A uma solução de TMSCHN 2 (2M em hexano) (16 ml, 2.00 equiv) em diclorometano (40 ml), foi adicionado cloreto de 2- metoxiacetil (composto 246.1, 2,10 g, 15,5 mmoles, 1.00 equiv, 80%) em gotas atO °C. Após agitação por 20 min, HBr (48%, 2 ml) foi adicionado à reação. A solução resultante foi agi- tada por 30 min a 25 oc. A mistura foi lavada com 1 x 20 ml de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. Isto resultou em 2,30 g (71%) de 1-bromo-3- metoxipropan-2-ona como um óleo amarelo.
o o /O~Br K?C01, CH1CN Composto 246.3. Metil 4-ciclobutil-5-(5-(metoximetil)-1 H-imidazol-2- il)-2- 1O metilbenzoato. A um frasco de fundo redondo, foi adicionada uma solução de 1-bromo-3- metoxipropan-2-ona (composto 246,2, 505 mg, 1,81 mmol, 1.00 equiv, 60%) em CH 3 CN (16 ml). Meti I cloridrato de 5-carbamimidoil-4-ciclobutil-2-metilbenzoato (composto 245,1, 450 mg, 1,59 mmol, 1.00 equiv) e carbonato de potássio (554 mg, 3,61 mmoles, 3.00 equiv, 90%) foram adicionados à reação. A solução resultante foi agitada durante a noite a 80 oc sob nitrogênio. Após resfriamento para temperatura ambiente, a reação foi cuidadosamente extinta pela adição de água. A mistura resultante foi extraída com 2 x 50 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na 2 S04 ), e concentradas a vácuo. O resí- duo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato/éter de pe- tróleo (1 :2) como eluente para fornecer 170 mg (24%) de metil 4-ciclobutil-5-(5-(metoximetil)- 1H-imidazol-2-il)-2-metilbenzoato como um sólido branco.
-O~tcCN O / NaOH. H2 0 -O~~~
O N
H I ~ o MeOH
N
H I ~ OH ó ó Composto 246.4. Ácido 4-Ciclobutil-5-(5-(metoximetil)-1 H-imidazol-2-il)-2- metilben- zóico. Uma solução de metil 4-ciclobutil-5-(5-(metoximetil)-1 H-imidazol-2-il)-2-metilbenzoato (composto 246,3, 150 mg, 0,430 mmol, 1.00 equiv, 90%) e hidróxido de sódio aquoso (76,0 mg, 1,90 mmol, 4.00 equiv em 2 ml de água) em metanol (4 ml) foi agitada por 2 h a 60 °C. Após resfriamento para temperatura ambiente, o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O valor de pH da fase aquosa remanescente foi ajustado para -4 com cloreto de hidrogênio (aq., 4 M). A mistura resultante foi extraída com 2 x 50 ml de etil acetato, e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na 2 S0 4) e concentradas a vácuo. Isto resul- tou em 120 mg (84%) de ácidp 4-ciclobutil-5-(5-(metoximetil)-1 H-imidazol-2-il)-2- metilbenzóico como um sólido branco.
H~N-0 ~N O I """ ~'/~ ·~ I """ N I~
HCI .& CN .& DMF. EDC.HCI. DMAP (), V' UCN Composto 246. 4-( 1-(4-Ciclobutil-5-(5-(metoximetil)-1 H-imidazol-2-il)-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um frasco de fundo redondo, foi adicionada uma solução de ácido 4-ciclobutil-5-(5-(metoximetil)-1 H-imidazol-2-il)-2-metilbenzóico (composto
246.4, 50,0 mg, O, 150 mmol, 1.00 equiv, 90%) em N,N-dimetilfonnamida (3 ml). Cloridrato de 4-(Piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 41,0 mg, 0,170 mmol, 1.10 equiv), EDC·HCL (64,0 mg, 0,330 mmol, 2.00 equiv), e 4-dimetilaminopiridina (41 ,O mg, 0,340 mmol, 2.00 equiv) foram adicionados à reação. A solução resultante foi agitada por 3 h a 25 °C, em se- guida, extinta com água e extraída com 2 x 30 ml de etil acetato. As camadas orgânicas 1O combinadas foram concentradas a vácuo. O produto bruto (-50 mg) foi purificado por Prep- HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001 (SHIMADZU)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH3CN (26,0% CH3CN até 42,0% em 7 mín, até 100,0% em 2 min, até 26,0% em 1 min): Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para ren- der 18 mg (25%) do composto do título como um sólido branco. m/z (ES+) 469 (M+Hf, 1 H RMN (300 MHz, CD 3 0D): ó 7,73-7,64 (m, 3H), 7,52-7,32 (m, 4H), -4,9 (1 H parcialmente obscurecido por pico de água), 4,60 (s, 2H), 3,81-3,68 (m, 1H), 3,68-3,52 (m, IH), 3,46 (s, 3H), 3,35-3,22 (m, 1H parcialmente obscurecido por pico de solvente de metano!), 3,09-2,95 (m, 2H), 2,52 & 2,41 (2 singletos, rotâmeros de amida, Ar-CH 3 , 3H), 2,16-1,97 (m, 6H), 1,94- 1,58 (m, 4H).
Composto 247. 4-( 1-(4-Ciclobutil-5-(5-(metoximetil)-1 H-imidazol-2-il)-2- metilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a prepara- ção de 4-(1-(4-ciclobutil-5-(5-(metoximetil)-1 H-imidazol-2-il)-2-metilbenzoil)piperidin-4- il)benzonitrila (composto 246), usando cloridrato de 4-(4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila (composto 11.2 Sal de HCI) em vez de cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1
1.5). m/z (ES+) 487 (M+H( H RMN (400 MHz, CD 30D): ó 7,79-7,67 (m, 2H), 7,66 (d, 3H,), 7,53-7,39 (m, 2H), 4,99-4,93 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,76-3,56 (m, 3H), 3,50 (s, 3H) 2,42 e 2,34 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH 3 , 3H), 2,27-1,97 (m, 8H), 1,92-1,81 (m, 2H),
1,35-1,26 (m, 1 H).
-o~~ o
N
H Composto 248. 4-( 1-(4-Ciclobutil-5-(5-(metoximetil)-4-metil-1 H-imidazol-2-ii)-2- Metilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a prepara- ção de 4-(1-(4-ciclobutil-5-(5-(metoximetil)-1 H-imidazol-2-il)-2-metilbenzoil)piperidin-4- 1 il)benzonitrila (composto 246), m/z (ES+) 501 (M+H( H RMN (400 MHz, CD 3 0D): ó 7,79- 7,77 (m, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,52-7,38 (m, 2H), 4,87-4,80 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,78-3,74 (m, 1H), 3,62-3,56 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,44-3,32 (rn, 1H), 2,52 e 2,42 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH 3 , 3H), 2,44 (s, 3H), 2,11-1,99 (m, 8H), 1,93-1,83 (m, 2H).
)-~ o ~N ~N Composto 249. 4-( 1-(4-Ciclobutil-5-( 4,5-dimetil-1 H-imidazol-2-il)-2- metilben- zoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações quí- micas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4- ciclobutil-5-(5-(metoximetil)-1 H-imidazol-2-il)-2-metilbenzoil)piperidin-4- il)benzonitrila (com- 1 posto 246). mlz (ES+) 453 (M+H( H RMN (400 MHz, CD 3 0D): ó 7,68 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,32 e 7,30 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArH, 1H), 4,90-4,88 (m, 1H), 3,96-3,87 (m, 1H), 3, 70-3,62 (m, 1H), 3,32-3,29 (m, 1H), 3,02 (t, 2H), 2,44 e 2,33 (2 single- tos, rotâmeros de amida, ArCH 3 , 3H), 2,20 (s, 6H), 2,18-1,90 (m, ?H), 1,88- 1,78 (m, 3H).
o ~N Composto 250. 4-( 1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-1 H-imidazol-2- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4- ciclobutil-5-(5-(metoximetil)-1 H -imidazol-2-il)-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (com- posto 246). m/z (ES+) 439 (M+H( 1 H RMN (400 MHz, CD 3 0D): ó 7,68 (d, 2H), 7,49-7,39
(m, 4H), 7,36 e 7,34 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArH, 1H), 4,90-4,86 (m, 1H), 3,75- 3,70 (m, 1H), 3,63-3,55 (m, 1H), 3,33-3,24 (m, 1H), 3,04-2,99 (m, 2H), 2,51 e 2,41 (2 single- tos, rotâmeros de amida, ArCH 3 , 3H), 2,44 (s, 3H), 2,28-1,96 (m, 6H), 1,89- 1,81 (m, 3H), 1,77-1,74 (m, 1H).
F, _r-N o F --r-'--... \
F N Composto 251. 4-( 1-(4-Ciclobuti 1-2-metil-5-( 5-(trifluorometil)-1 H-im idazol-2- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4- ciclobutil-5-(5-(metoximetil )-1 H -imidazol-2-il )-2-metilbenzoil)piperidin-4- il)benzonitrila (composto 246). m/z (ES+) 493 (M+H)+.
CI----(~N
N
O I":: N ~ Composto 252. 4-(1-(5-(5-Cioro-1 H-imidazol-2-il)-4-ciclobutil-2- metilben- zoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações quí- micas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4- ciclobutil-5-(5-(metoximetil)-1 H-imidazol-2-il)-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (com- posto 246). m/z (ES+) 459 (M+Hf. o (li~ ~ ~N Composto 253. 2-(5-( 4-( 4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil-4-metilfenil)- 1H-imidazol-5-carbonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações quími- cas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 246. m/z (ES+) 450 (M+Hf.
lO~~ ~ N I : MeNH2 '~~~ er~ EDCI, HOBt. DIPEA, DMF - I : , ~N "N Composto 254. 5-( 4-( 4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclobutii-N ,4- dimetilbenzamida. A uma solução de ácido 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-
ciclobutil-4-metilbenzóico (composto 234, 50 mg, 0,124 mmol) em DMF (2 ml), foram adici- onados EDCI (36 mg, O, 186 mmol), HOBt (1 O mg, 0,5 mmol), diisopropiletil amina (54 mg, 0,434 mmol), e metil amina (125 ui, 2.5 M em THF). A mistura de reação foi agitada por 12 horas à temperatura ambiente e extinta com NaHC0 3 aquoso saturado (50 ml). Após extra- 5 ção com etil acetato (2 x 50 ml), as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na 2 S0 4 , filtradas, e concentradas a vácuo.
Purificação via cromatografia flash de Si02 com etil acetato para etil acetato/metano! = 98/2 gerou 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2- ciclobutii-N,4-dimetilbenzamida (28,3 mg, 55% de rendimento) como um sólido branco. m/z (ES+) 416 (M+Hf. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 ): ó 8,13 (q, J= 4,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,55-7,45 (m, 2H), 7,26 (br s, 1H), 7,12 & 6,99 (2 singletos, rotâmeros de amida, Ar-H, 1 H), 4,70 (br d, J=11,9 Hz, 1H), 3,86-3,72 (m, 1 H), 3,50-3,35 (m, 1 H), 3,13 (t com estrutura fina, J = 12,3 Hz, 1H), 2,99-2,78 (m, 2H), 2, 72 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,39-2,17 (m, 5H), 2,17-1,98 (m, 2H), 1,98-1,81 (m, 2H), 1,81-1,35 (m, 4H). o o
Composto 255. 5-( 4-(4-Cianofenil) piperidina-1-carbon il)-2-ciclobutii-N-(2-metoxietil)- 4-metilbenzamida.
O composto do título foi preparado usando manipulações químicas pa- drão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 5-(4-(4- cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclobutii-N,4-dimetilbenzamida (composto 254). m/z 1 (ES+) 460 (M+H( H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 ) ó 8,27 (t, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,12 e 6,98 (2 singletos, rotâmeros de amida, 1H), 4,70 (d, 1H), 3,85-3,75 (m, IH), 3,44 (t, 3H), 3,39, 3,33 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,19---3,03 (m, 1H), 3,02 -- 2, 71 (m, 2H), 2,32 e 2,26 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH 3 , 3H), 2,38 --- 2,17 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,98- 1,81 (m, 2H), 1,83- 1,47 (m, 4H). o o
~tctN ~N
Composto 256. 5-( 4-( 4-Cianofen il) piperid ina-1-carboni 1)-2-ciclobutii-N-etil-4- metilbenzamida.
O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 5-(4-(4- cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclobutii-N,4-dirnetilbenzamida (composto 254). m/z 1 (ES+) 430 (M+Hf.
H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 ) ó 8,21 (t, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,56-7,45 (m, 2H), 7,31-7,20 (m, 1H), 7,11 e 6,98 (2 singletos, rotâmeros de amida, 1H), 4,74-4,65 (m,
1H), 3,85-3,74 (m, 1H), 3,50-3,37 (m, 1H), 3,22 (q, 2H), 3,20- 3,05 (m, 2H), 3,32 e 2,22 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH 3 , 3H), 3,01 ·--- 2, 76 (m, 2H), 2,38 ---2,17 (m, 2H), 2,18- 1,97 (m, 2H), 1,98-1,84 (m, 2H), 1,81-1,38 (m, 31-l), 1,10 (t, 3H).
(COCI)2 DCM.DMF (}yo
CI Composto 257 .1. Cloreto de (S)-Tetraidrofurano-2-carbonil. A um frasco de fundo redondo, foi adicionada uma solução de ácido (S)-tetraidrofurano-2-carboxílico (4,64 g, 40,0 mmoles, 1.00 equiv) em diclorometano (25 ml). N,N-dimetilformamida (0,05 ml, 0.05 equiv) e (COCih (5,2 ml, 1.50 equiv) foram adicionados em gotas à reação. A solução resultante foi agitada por 1 h a 25 °C, então, concentrada a vácuo para render 5,00 g (93%) de cloreto 1O de (S)- tetraidrofurano-2-carbonil como um óleo amarelo.
~o TMSCHN 2 , 48%H8r DCM, Et20
CI Composto 257.2. (S)-2-Bromo-1-(tetraidrofuran-2-il)etanona. A um frasco de fundo redondo com três gargalos e 250 ml, que foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi adicionada uma solução de (diazometil)trimetilsilano (20 ml, 2M em hexa- no) em éter (150 ml). Uma solução de cloreto de (S)-tetraidrofurano-2-carbonil (composto
257.1, 5,00 g, 37,2 mmoles, 1.00 equiv) em éter/DCM (25/1 O ml) foi adicionada em gotas a O °C e agitada por 20 mín a O °C. Brometo de hidrogênio (48%;) (8 ml, 1.50 equiv) foi adici- onado em gotas. A solução resultante foi agitada por 30 min a 1O o c, então lavada com 2 x 100 ml de água e 1 x 50 ml de salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1 :50) como eluente para fornecer 2,50 g (35%) de (S)-2- bromo-1-(tetraidrofurano-2-il)etanona como um óleo amarelo.
NH H,N')XOOMe ~o CK~N ~ COOMe Br H I á Composto 257.3. (S)-Metil 2 4-dimetil-5-(5-(tetraidrofuran-2-il)-1 H- imidazol-2- il)benzoato. A um frasco de fundo Redondo, foi adicionada uma solução de meti! cloridrato de 5-carbamimidoil-2,4-dimetilbenzoato (composto 2.5, 1,30 g) em CR 3 CN (30 ml). (S)-2- bromo-1-(tetraidrofuran-2-il)etanona (composto 257.2, 1,92 g, 9,95 mmoles) e carbonato de potássio (4,20 g, 30,4 mmoles) foram adicionados à reação. A solução resultante foi agitada por 3 dias a 75 oc sob nitrogênio. Após resfriamento para temperatura ambiente, os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado a vácuo e diluído com 30 ml de
H2 0. A fase aquosa foi extraída com 3 x 50 ml de etil acetato e as camadas orgânicas com- binadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, então concentradas a vácuo. A mistura foi purificada usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1 :2) como eluente para render 400 mg (25%) de (S)-metil 2,4-dimetil-5-(5-(tetraidrofuran-2- 5 il)-1 H-imidazol-2-il)benzoato como um sólido amarelo claro.
í"'\ _.Ç-N NaOH H O í"'\ __ç~N l. 0/\N~ -~ COOMe l. 0/\i'l~~COOH 2 . H I MeOH H I ~ ~ Composto 257.4. Ácido (S)-2,4-Dimetil-5-(5-(tetraidrofuran-2-il)-1 H-imidazol-2- il)benzóico. A um frasco de fundo redondo, foi adicionada uma solução de (S)-metil 2,4- dimetil-5-(5-(tetraidrofuran-2-il)-1 H-imidazol-2-il)benzoato (composto 257.3, 400 mg, 1,33 1O mmol, 1.00 equiv) e hidróxido de sódio (300 mg, 7,50 mmoles, 5.63 equiv) em uma mistura de solvente de metanol e H2 0 (20/1 O ml). A solução resultante foi agitada por 2 h a 70 oc. Após resfriamento para temperatura ambiente, o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. A camada aquosa residual foi lavada com 2 x 50 ml de etil acetato. O pH da ca- mada aquosa foi ajustado para 5-6 com cloreto de hidrogênio (aq., 6 M), então extraído com 3 x 50 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo. Isto resultou em 340 mg (90%) de (S)-metil 2,4- Hüu dimetil-5-(5-(tetraidrofurano-2-il)-1 H-imidazol-2-il)benzoato como um sólido amarelo.
,r C>-1;-.IN o Q-{XCCOOH HCI 1~ H~Ou o ~ ~ N
H I .& .& CN I .& HBTU. DIEA. DMF CN Composto 257. (S)-4-( 1-(2 ,4-Di metil-5-( 5-(tetraid rofuran-2-il)-1 H-im idazol-2- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um frasco de fundo redondo, foi adicionada uma solu- ção de (S)-metil 2,4-dimetil-5-(5-(tetraidrofuran-2-il)-1 H-imidazol-2-il)benzoato (composto
257.4, 143 mg, 0,500 mmol, 1.00 equiv) em N,N-dimetilformamida (1 O ml). HBTU (285 mg, 0,750 mmol, 1.50 equiv) foi adicionado à reação, e esta foi agitada por 30 min a 25 oc. A esta, foi adicionado cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 133 mg, 0,600 mmol, 1.20 equiv) e DIEA (390 mg, 3,02 mmoles, 6.04 equiv) em gotas. A solução resultante foi agitada por 30 min a 25 °C, em seguida, extinta com 20 ml de água. A mistura foi extraí- da com 3 x 25 ml de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado usando cromatogra- fia de coluna de sílica gel com metanol/etil acetato (1 :30) como eluente. O produto (-1 00 mg) foi ainda purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre- HPLC- 001 (SHIMADZU)):Coluna, Xbridge Prep C18, 5um, 19*150mm; fase móvel, água com 0,03%NH 3H20 e CH 3CN (35% CH3CN até 52% ern 8 min, até 100% em 1 min, até 35% em 1 min): Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combi- nadas e liofilizadas para render 34,6 mg (15%) do composto do título como um sólido bran-
co. mlz (ES+) 455 (M+Hf.
~-N O í'~~OH FJL.A Composto 258.1. Ácido 5-(5-Etii-4H-1 2,4-triazol-3-il)-4-fluoro-2-metilbenzóico. O composto do título foi sintetizado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 152.8 usando ácido 4-fluoro-2- metilbenzóico em vez ácido 4-bromo-2-metilbenzóico e propionohidrazida em vez acetohi- drazida.
HPu HCI i"': y-~ O ~~Ou _____~_C:..;,N""'- F I """ EDC HCI, DMAP, DMF ó CN Composto 258.2. 4-( 1-(5-(5-Etii-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-4-fluoro-2- metilben- 1O zoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um frasco de fundo redondo, foi adicionada uma solução de ácido 5-(5-etii-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-4-f1 uoro-2-metilbenzóico (composto 258.1, 125 mg, 0,500 mmol, 1.00 equiv) em DMF (10 ml). EDC·HCI (143 mg, 0,750 mmol, 1.50 equiv), clo- ridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 122 mg, 0,550 mmol, 1.10 equiv), e 4- dimetilaminopiridina (183 mg, 1,50 mmol, 3.00 equiv) foram adicionados em porções. A so- lução resultante foi agitada por 1h a 40 ac em um banho de óleo, então extinta com 50 ml de NH 4 CI (aq.sat.). A mistura foi extraída com 40 ml de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 3 x 30 ml de NH 4 CI (aq.sat.), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. Isto resultou em 180 mg (86%) de 4-(1-(5-(5-etii-4H-1 ,2,4- triazol-3-il)-4-fluoro-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila como um sólido branco.
Composto 258. 4-( 1-(4-(Azetidin-1-il)-5-(5-etii-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um tubo vedado de 1O ml, foi adicionada uma solu- ção de 4-(1-[[5-(5-etii-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-4-fluoro-2-metilfenil]carbonil]piperidin-4- il)benzonitrila (composto 258.2, 83,5 mg, 0,200 mmol, 1.00 equiv) em 1,4-dioxano (5 ml). Cloridrato de azetidina (93,0 mg, 0,990 mmol, 5.00 equiv) foi adicionado à reação em por- ções. Carbonato de potássio (276 mg, 2,00 mmoles, 10.0 equiv) foi também adicionado à mistura acima. A solução resultante foi agitada durante a noite a 105 a c atrás de um escudo protetor, em seguida, resfriada para temperatura ambiente. A reação foi extinta com 20 ml de água. A mistura foi extraída com 30 ml de etil acetato e a camada orgânica foi seca so- bre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto (80 mg) foi adiei-
onalmente purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC- 001 (SHIMADZU)):Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 50ml NH 4 C0 3 e CH 3CN (41 ,0%; CH 3CN até 43.0% ern 8 min, até 100,0% em 2 min, até 41 ,0%) em 2 min); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para render 18,0 mg (20%) do composto do título como um sólido branco. m/z (ES+) 455 (M+H/. 1 H RMN (300 MHz, CD30D): ó 7,68 (d, J=6,3 Hz, 2H), 7,48 (d, J=5, 7 Hz, 2H), 7,24 & 7,13 (2 singletos, rotâmeros de amida, Ar-H, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,91-7,77 (m, 1H parcialmente obscurecido por pico de água), 3,81-3,67 (m, 1H), 3,68 (t,J= 5,6 Hz, 4H), 3,32-3,18 (m, 1H), 3,05-1,91 (m, 2H), 2,84 (q, J= 5,8 Hz, 2H), 2,45-2,19 (m, 5H), 2,09-1,91 (m, 1H), 1,91-1,49 (m, 3H), 1,39 (t, J =5,7 Hz, 3H).
Composto 259. 4-(1-(5-(5-Etii-AH-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metil-4- (meti I- tio)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um frasco de fundo redondo, foi adicionada uma so- lução de 4-( 1-(5-(5-etii-4H-1, 2,4-triazol-3-il)-4-fluoro-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 258.2, 20 mg, 0,050 mmol, 1.0 equiv) em N,N-dimetilformamida (3 ml). Tiometó- xido de sódio (70 mg, O, 1O mmol, 2.0 equiv) foi adicionado à reação. A mistura resultante foi agitada por 15 h a 11 O o c em um banho de óleo, e em seguida, resfriada para temperatura ambiente e extinta com 100 ml de água gelada. A mistura foi extraída com 50 ml de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2 x 50 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O produto (50 mg) foi adicionalmente purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre- HPLC-001 (SHIMADZU)):Coluna, SunFire Prep C18, 19*150nnn 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH 3CN (37% CH 3CN até 49% em 7 min, até 100% em 3 min, até 37% em 2 min); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combi- nadas e liofilizadas para render 4 mg (19%) do composto do título como um sólido branco. m/z (ES+) 446 (M+Hf. 1 H RMN (300 MHz, CD 30D): ó 7,69 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,61-7,43 (m, 3H), 7,35 (br s, 1H), -4,85 (1 H parcialmente obscurecido por pico de água), 3,77-3,60 (m, 1H), -3,3 (1 H parcialmente obscurecido por pico de solvente de metanol), 3,08-2,94 (m, 2H), 2,91 (q, J= 7,7 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,47 & 2,37 (2 singletos, rotâmeros de amida, Ar-CH 3, 3H), 2,10-1,97 (m, 1H), 1,88-1,55 (m, 3H), 1,40 (t, 3H). [0949) Os compostos na tabela a seguir foram preparados usando manipulações químicas padrão, materiais de partida prontamente disponíveis, e procedimentos similares àqueles usados para a· preparação do composto 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2- ciclobutii-N,4- dimetilbenzamida (composto 254):
Campos- Nome do Composto Estrutura do Composto m/z to # (ES+) 5-( 4-( 4-metoxifen iI) piperidina-1-carbonil)-
ON u o o 260 2-metii-N-(6-pirrolidin- 1-il)piridin-3- '~~% h 0/ 499 (M+Hf il)benzamida 5-(4-(4-cianofenil) o o 261 piperidina-1-carbonil)- 2-metii-N- u~trN ~ 432 (M+Hf I h- ((tetraidrofuran-2- ~N il)metil)benzamida u~~~ 5-( 4-( 4-cianofen iI) 262 piperidina-1-carbonil)- 418 2-metii-N- (M+Hf lá (tetraidrofuran-3- iI) ~N benzam ida 263 3-( 4-( 4-cianofenil) piperidina-1-carbonil)-
ON u o o N-(6-(pirrolidin-1- il)piridin-3- N~~
H I h Ih '""" 480 (M+Hf ~N il)benzamida 5-( 4-( 4-cianofenil) o o piperidina-1-carbonil)- 2-metii-N-(piperidin-4- HN u~)ff~ , h '""" 445 264 Ih (M+Hf ~N ilmetil)benzamida u~Jtd~ 5-(4-(4-cianofenil) piperidina-1-carbonil ....--N ó "<:: 265 )-2-metii-N-((1- Ih 459 ~N metilpiperidin-4-il) (M+Hf metil)benzamida 5-( 4-( 4-cianofen iI) o o 266 piperidina-1-carbonil)- 2-metii-N- cr~'li'N o / h- '-':: 432 I h- ((tetraidrofuran-3-il) (M+Hf ~N metil)benzamida
2-metil-5-( 4-(pirid in-4- il)piperidina-1- c~ u N o o carbonii)-N-(6- (pirrolidin-1-il)piridin- ~tr~ I .--_:N 470 (M+Hf 3-il)benzamida 5-( 4-(4-cianofenil) pipe- ~ N ridina-1-carbonii)-N-(6- HO~u~~~ 268 ((2-hidroxietil)(metil) 499 1-b amino) piridin-3-il)-2- ~N (M+Hf metilbenzamida 5-( 4-( 4-cianofenil) pipe- HOUN N u~w~ ridina-1-carbonii)-N-(6- 497 269 (3-hidroxiazetidin-1-il) (M+Hf piridin-3-il)-2- 1..-::- ~N metilbenzamida 5-(4-(4-cianofenil) pipe- "Nl ~Nu o :~~~~ 270 ridina-1-carbonil)-2- 524 metii-N-(6-( 4- (M+Hf .. Ih- metilpiperazin-1-il) p1n- ~N din-3-il)benzamida Os compostos da tabela a seguir foram preparados usando manipulações químicas padrão, materiais de partida prontamente disponíveis, e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de compostos 27, 38, e 211: Campos- Nome do Composto Estrutura do Composto Preparação si- to # milar a campos- to #(s) [m/z (ES+)] 4-(1-(4-metil-3-(6-(4- \ 271 27 N) metilpiperazin-1-ii)-3H- \_N [520(M+Hf] imidazo[4,5-c]piridin-2- NQ-N O -~)Y~ il)benzoil)piperidin-4- il)benzonitrila
1..-::- ~N -·-
HO 272 4-( 1-(3-(6-(3- 27 hidroxiazetidin-1-ii)-3H- b [493(M+Hn imidazo[4,5-c]piridin-2- il)-4-metilbenzoil) pipe- Q- "-~J(d~ rid in-4-i I) benzon itrila Ih ~N
4-( 1-(3-(6-( (2- OH 273 27 hidroxietil)(metil) ami- ) [495(M+Hn -N no)-3H-imidazo[4,5- c] pi rid in-2-il)-4- Q- N-~~~ metilbenzoil)piperidin- 4-i I) benzon itrila lá "' ~N
~~~~ 274 4-(1-(3-(5-isopropii-4H- 38 1,2,4-triazol-3-il)-4- [414(M+Hn metilbenzoil)piperidin- I .-'i 4-il)benzonitrila ~N
275 4-(1-(3-(5-etii-4H-1 ,2,4- ~N-N O _ 38 triazol-3-il)-4- metilbenzoil)piperidin- ~~~ '~ [400(M+Hn
4-il)benzonitrila ~N
276 (S)-4-( 1-(4-metil-3-(5- ( (tetraidrofuran-3- q N HN--<( -~ O 211 [457(M+Hn il)amino)-4H-1 ,2,4- triazol-3-il)benzoil) pi- :·):i'~ ,.1 I .& ~
Ih ~N peridin-4-il)benzonitrila 277 (R)-4-( 1-(4-metil-3-(5- C) 211 ((tetraid rofuran-3- H~-{N-N O [457(M+Hn
~~~ il)amino)-4H-1 ,2,4- triazol-3-il)benzoil) pl- Ih peridin-4-il-benzonitrila ~N
278 (R)-4-( 4-fluoro-1-( 4- metil-3-(5- oH~--{N-N O 211 [475(M+Hn
~~~ ( (tetraid rofuran-3-il) amino)-4H-1 ,2,4-triazol- 3-il)benzoil)piperidin-4- '~ ~N il-benzonitrila
279 4-(1-(2,4-dimetil-5-(5- ( (tetraidrofuran-3- il)amino)-4H-1 ,2,4- N-N O qHN~~xc~ 211 [471(M+Hfj triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il- 1.& ~N benzonitrila
Composto 280.1. N-(5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-(carbonil)-2- metilfenil)-2- isonicotinoilidrazinacarboxamida.
Uma solução de 4-(1-(3-amino-4-metilbenzoil)piperidin-4- il)benzonitrila (composto 121.1, O, 1 g, 0,31 mmol) e trietil amina (0,09 ml, 0,62 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado a uma solução de fosgênio (20% em tolueno, 0,31 ml, 0,62 mmol) em DCM (5 ml) a 0°C.
Após a mistura de reação resultante ser agitada à temperatura ambi- ente por 1.5 hora, todos os solventes foram removidos sob pressão reduzida.
O resíduo foi seco sob alto vácuo por 30 minutos, então, foi re-dissolvido em EtOH (5 ml). lsonicotinohi- drazida (0,05 g, 0,34 mmol) foi adicionado.
A mistura foi aquecida a 80°C durante a noite.
O etanol foi removido e o resíduo foi purificado usando prep.-TLC (10% MeOH em DCM) para dar o produto como um sólido marrom claro.
Rendimento: O, 14 g, 93%. m/z (ES+) 483.2 (M+H(
Composto 280. 4-(1-(4-Metil-3-(5-(piridin-4-il)-1 ,3,4-oxadiazol-2- il)benzoil)piperidin- 4-il)benzonitrila.
A uma solução de N-(5-(4-(4- Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-metilfenil)- 2-isonicotinoilidrazinacarboxamida (composto 280.1, O, 14 g, 0,29 mmol) e PPh 3 (0,09 g, 0,35 mmol) em DCM (1 Oml), foi adicionado trietil amina (0,061 ml, 0,43 mmol) seguido por CCI 4 (0,08 ml, 0,87 mmol). A mistura foi refluxada por 3 horas.
TLC e LCMS mostraram que a reação estava completa.
A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com DCM (1 OOml), e lavada com água (20 ml). A camada orgânica foi seca com Na 2 S0 4 concen- trada e purificada usando prep.-TLC (5% MeOH em CH 2 CI 2) para render 54 mg (42%) de um 1 sólido branco. m/z (ES+) 465.0 (M+H( H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 ) ó 10,00 (br, 1H), 8,77 (d, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,81-7,73 (m, 4H), 7,50 (d, 2H), 7,33 (d, IH), 7,14 (d, IH), 4,64 (m, 1H),
3,81 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,00-2,80 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,95-1,57 (m, 4H).
H2NXi'C\) I~
O ~ -- N~ s/l_)
H ~NI(Nl(~Ou
O I ~ I ~ ~ CN CN Composto 281.1. N-(5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2- metilfenil)-1 H- imidazol-1-carbotioamida. A uma solução de 4-(1-(3-amino-4-metilbenzoil)piperidin-4- 5 il)benzonitrila (121,1, 0,1 g, 0,32 mmol) em DMF (3 ml), foi adicionado 1,1'-tio-CDI (0,056 g, 0,32 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi levada para a etapa seguinte em um vaso sem traba- lho ou purificação. m/z (ES+) 430 (M+Hf.
Composto 281.2. 1-(4-Aminopiridin-3-il)-3-(5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)- 2-metilfenil)tioureia. A uma solução de N-(5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2- metilfenil)-1 H-imidazol-1-carbotioamida (281.1) em DMF continuada da etapa anterior, foi adicionado piridina-3,4-diamina (0,034, 0,32 mmol). A mistura foi agitada à temperatura am- biente por 3 horas. LCMS mostrou que a reação estava completa. A reação foi levada para a etapa seguinte sem trabalho or purificação. m/z (ES+) 471 (M+Hf.
Composto 281. 4-(1-(3-((1 H-lmidazo[4,5-c]piridin-2-il)amino)-4- metilben- zoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A uma solução de 1-(4-aminopiridin-3-il)-3-(5-(4-(4- cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-metilfenil)tiourela (281.2) em DMF continuada da etapa anterior, foi adicionado EDCI (O, 12 g, 0,64 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambi- ente durante a noite. O DMF foi removido sob alto vácuo e o resíduo foi purificado usando prep.-TLC (5% MeOH em EtOAc) para render 76 mg (56% por 3 etapas) de um pó branco. 1 m/z (ES+) 437 (M+Hf. H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 ) ó 8,84 (br, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,78(d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,04-3,72 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,97-1,60 (m, 4H).
"'Yi% I "' // CN ~CI NH4SCN acetone Composto 282.1 N-((5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2- metilfe-
nil)carbamotioil)isobutiramida. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de NH 4 SCN (72 mg, 0,95 mmol, 2.00 equiv) em acetona (10 ml). Uma solução de cloreto de 2- metilpropanoil (50 mg, 0,47 mmol, 1.00 equiv) em acetona foi adicionada (5 ml) em gotas a 25 oc e a reação foi agitada durante a noite a 40 oc em um banho de óleo. A este, foi adici- 5 onado 4-(1-(3-amino-4-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 121.1, 150 mg, 0,42 mmol, 1.00 equiv) a 25 °C. A solução resultante foi agitada por 2 h a 25 °C, então concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 100 ml de etil acetato. A camada or- gânica foi lavada com 2x30 ml de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de síli- 1O ca gel com diclorometano/metanol (20: 1) como eluente para fornecer 150 mg (64%) do composto do título como um óleo marrom.
Composto 282. 4-(1-(3-( (5-lsopropii-4H-1 ,2 ,4-triazol-3-il)amino )-4- metilben- zoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Em um tubo vedado de 1O ml, foi colocada uma solução de N-( (5-( 4-( 4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-metilfenil)carbamotioil)isobutiramida (composto
282.1, 200 mg, 0,40 mmol, 1.00 equiv, 90%) em etanol (3 ml). NH 2 NH 2 HCI (234 mg, 2,23 mmoles, 5.00 equiv) e carbonato de potássio (185 mg, 1,34 mmol, 3.00 equiv) foram adicio- nados à reação. A solução resultante foi agitada durante a noite a 80°C em um banho de óleo atrás de um escudo de proteção. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mis- tura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre etil acetato e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na 2 S0 4 ), e concentrada. O produto bruto (50 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC- 006(Waters)):Coluna, SunFire Prep C18, 5um, '19*150mm; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH 3 CN (mantido 5.0% CH 3 CN em 2 min, até 30,0% em 1 min, até 60,0% em 12 min, até 100,0% em 1 min); Detector, UV 254/220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para render 10,3 mg (6%)) do composto do título como um sólido branco. m/z (ES+) 429 (M+H)+.
[0958] Os compostos na tabela a seguir foram preparados usando manipulações químicas padrão, materiais de partida prontamente disponíveis, e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de compostos 280, 121, 281, e 282: Compos- Nome do Composto Estrutura do Composto Preparação si- to # milar a compos- to #(s) [m/z (ES+))
4-( 1-(4-metil-3-( (5- H O 280 283 (piridin-3-il)-1, 3,4- (}-{HNff~ N-N , ~ "": [465 (M+Hn oxadiazol-2-il)amino) I~ ~N benzo iI) piperid in-4- il)benzonitrila , y~d~ 0 4-(1-(3-((5-etil-1 ,3,4- 280 r-<~-N 284 oxadiazol-2-il)amino)-4- metilbenzoil)piperidin- / h ,~ [416 (M+Hn h 4-il)benzonitrila ~N (' 4-(1-(3-((1 H- H H ·--' 281 285 imidazo[4,5-b]piridin-2- il)amino)-4- 6r"Xi'~ ~ I h ::-.. [437 (M+Hn metilbenzoil)piperidin- '-':N 4-il)benzonitrila 4-(1-(3-((1 H-imidazol-2- o 281 286 il)amino)-4- metilbenzoil)piperidin- (r):iN "-':::: [386 (M+Hn I .h 4-il)benzonitrila ::-... "N ~?u~d~ 4-( 1-(3-( (5-dimetila- 281 287 mino)-1 H-imidazo[4,5- [480 (M+Hn N, á ~ b]piridin-2-il)amino )-4- I -N á 0. \ '-':N metilbenzoil)piperidin- 4-il)benzonitrila ó~y):/~ 4-(1-(3-((5- 281 288 isobutilamino)-1 H- [508 (M+Hf] N ~ """ imidazo(4,5-b]piridin-2- I ~NH ~ ~N il)amino)-4- metilbenzoil) pi perid in- 4-il)benzonitrila ~y~d~ 4-(1-(3-((5- 281 289 isopropilamino)-1 H- N , ~ "": [494 (M+Hf]
I imidazo[4,5-b]piridin-2- ~NH ~ ~N il)amino)-4- metilbenzoil)piperidin- 4-il)benzonitrila
5-( (5-( 4-( 4-cianofenil) H q 121 Hxxr~N 290 piperidina-1-carbonil)- [482 (M+Hf] 2-metilfenil)amino)-N- isopropilni cotinamida
Á 2-((5-(4-(4- o 121 291 cianofenil)piperidina- 1-carbonil)-2- z~xr~ ~N [480 (M+Hf] metilfenil)amino )-N- O NH ciclopropilisonicoti- d namida \o~xf~ 292 6-( (5-( 4-( 4-cianofenil) 121 piperidina-1-carbonil)- N I ó ~ [480 (M+Hf] \( I~ 2-metilfenil)amino)-N- o ó ~ "'N ciclopropilnicotinami- da 293 2-( (5-( 4-( 4-cianofenil) o 121 piperidina-1-carbonil)- 2-metilfenil)amino)-N-
HN ~~xr~ O ~N [468 (M+Hf] etilisonicotinamida ~ "/)XI~ 294 6-((5-(4-(4- 121 cianofenil)piperidina- [468 (M+Hf] ~r, R ""'- ~ 1-carbonil)-2- o I ó ~ "'N metilfenil)amino )-N- etilnicotinamida 295 4-( 1-(4-meti 1-3-( (4-( 4- o 121 metilpiperazina-1- carbonil)piridin-2- s:~xr~ [523 (M+HtJ rN O ~N il)amino)benzoil)piperi /N~ din-4-il)benzonitrila 296 4-(1-(3-( (5-etii-4H- o 121 1 ,2,4-triazol-3-il) ami- r~~u)c{~ N-N 1"::
R [415 (M+Hf] no)-4-metilbenzoil) ~ CN piperidin-4-il) benzo- nitrila ~- -··-·- Os compostos na tabela a seguir foram preparados usando manipulações químicas padrão, materiais de partida prontamente disponíveis, e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de compostos 26, 43, 48, 50, 51, 64, e 80: Campos- Nome do Composto Estrutura do Composto Preparação to # similar a com- posto #(s) [m/z (ES+)] ~ 297 1-(5-(4-( 4-cianofenil)-4- 64 fluoropiperidina-1- [437 (M+Hfj carbonil-2-metilfenil-3- HNYO o isobutilureia H)Y
I //
N F ~ I // ~N 298 N-(5-(4-(5- 50 e 64 cianopiridin-2-il) pipe- Üyo 0 [418 (M+Hn ridina-1-carbonil)-2- metilfenil)pirrolidina- H:dN ~
I 1-carboxamida N // ~N 299 N-(5-(4-(6- 51 e 64 cianopiridin-3-il) pipe- Üyo 0 [418 (M+Hfj ridina-1-carbonil)-2- metilfenil)pirrolidina- H:dN I~ /- 1-carboxamida N ~N 300 1-(5-( 4-(6-cianopiri- 'o 51 e 64 din-3-il) piperidina-1- carbonil)-2-metilfenil)- ~ HNYO o [422 (M+Hf] H)Y~ 3-(2-metoxietil)ureia I /., N ~N 301 1-( 5-( 4-( 5- 'o 50 e 64 cianopiridin-2-il) pipe- ~HNYO o [422 (M+Hf] ridina-1-carbonil)-2- metilfenil)-3-(2- metoxietil)ureia H)Y~ N ó ~N
~o 302 1-(5-(4-( 4-cianofenil) 64 piperidina-1- ~ [409 (M+HrJ HNYO o ""oY~ carbonil)piridazin-3- il)-3-(2-metoxietil) N., ~
N I ureia _.-;:. ~N 303 N-(5-(4-(5- lHN N 50 cianopiridin-2-il) pipe- ridina-1-carbonil)-2- 'CYyo 0 [469 (M+Hf] metilfenil)-6- HN'C/~ ___ ) .& I~ (etilamino) nicotina- N .&- ~N mida 304 6-(azetidin-1-ii)-N-(5- CN 50 (4-(5-cianopiridin-2- 'Oryo N 0 [481 (M+HrJ ""ff~ il)piperidina-1- I~ N carbonil)-2-metilfenil) ' .& ~
I nicotinamida ~~ .---:/ ~N ~ 305 1-( 5-( 4-( 4- 64 cianofenil)piperidina- [407 (M+HrJ 1-carbonil)piridazin-3- HNYO o il)-3-isobutilureia HN~N N ...-: 'N ~ I /-/ ~N 306 1-(5-(4-(5- y 50 e 64 cianopiridin-2- Hl"·Jyo o [406 (M+HrJ il)piperidina-1- carbonil)-2-metilfenil)- )c?
HI _.-;:.'
N N-...;: 3-isopropilureia I á ::::-.... ~N 307 1-( 5-( 4-( 5- cianopiridin-2- y 50 e 64 [418 (M+HrJ o :c?
HNYO il)piperidina-1- carbonil)-2-metilfenil)- H I N h N 3-ciclobutilureia -...;: I /-/ ~N
308 1-( 5-( 4-( 5- cianopiridin-2- 9 HNY() 50 e 64 [432 (M+Hf] ":d~ il)piperidina-1- carbonil)-2-metilfenil)- -& N I -&" 3-ciclopentilureia ~N 309 1-(5-(4-(5- cianopiridin-2-il) pipe- <( 50 e 64 [420 (M+Hf] HNYO o ridina-1-carbonil)-2- metilfen i1)-3-( oxeta n- H)Y I __ç.
N
N 3-il)ureia I ó" ~N
Q 310 1-( 5-( 4-( 5- 50 e 64 cianopiridin-2-il) pipe- [448 (M+HrJ ridina-1-carbonil)-2- HNYO " ":d~ metilfenil)-3- J-& N (tetraidro-2H-piran-4- I _.-::." ::-.,. il)ureia ""N
Q 311 1-( 5-( 4-( 5- 50 e 64 cianopiridin-2-il) pipe- [448 (M+HrJ HNYO o ridina-1-carbonil)-2- metilfenil)-3- (tetraidro-2H-piran-3- H~~ I , 1-& N _,-:; ~N il)ureia 312 6-(azetidin-1-ii)-N-(5- CN -N --- - ------- --- ------ 43 (4-( 4-cianofenil)-4- 'Oyo n [498 (M+HrJ ""d~ fluoropiperidina-1- I N i= carbonil)-2-metilfenil) """ / ..-:::- 1_,-:; nicotinamida ~N 313 1-( 5-(4-( 5- cianopiridin-2- il)piperidina-1- y HNYO o 50 e 64 [434 (M+HrJ carbonil)-2-metilfenil)- H)YN 3-(tetraidrofuran-3- '~ I ~ il)ureia N __ç. ~N
314 2-(azetidin-1-ii)-N-(5- Cr' ~~ 43 (4-( 4-cianofenil)-4- 'y~ 'J i~ I ~u" (J [499 (M+Hn H~~ fluoropiperidina-1- carbonil)-2-metilfenil) pirimidina-5- 'ó ~N carboxamida 315 1-( 5-( 4-( 5- 26 e 64 cianopiridin-2-il)-4- fluoropiperidina-1- 9 HNYO o [452 (M+Hn carbonil)-2-metilfenil)- 3-(tetraidrofuran-3- HNJY~ N .--::- il)ureia ~N 316 (S)-1-(5-(4-(5- cianopiridin-2-il)-4- y HNYO o 26 e 64 [452 (M+Hn fluoropiperidina-1- carbonil)-2-metilfenil)- 3-(tetraidrofuran-3- H)Y~ N .--::- il)ureia ~N 317 1-( 5-( 4-( 5- cianopiridin-2-il)-4- fluoropiperidina-1- ç HNYO o 26 e 64 [466 (M+Hf] carbonil)-2-metilfenil)- 3-(tetraidro-2H-piran- HNJY~ 4-il)ureia N .--::- ~N 318 1-(5-(4-(4-cianofenil)- 4-fluoropiperidina-1- y HNYO o 64 [451 (M+Hf] carbonil)-2-metilfenil)- 3-(tetra id rofu ran-3- HNJYN '~
F il)ureia "":: I ~ ~N 319 (S)-1-(5-(4-(4- cianofenil)-4- y HNYO o 64 [451 (M+Hn fluoropiperidina-1- carbonil)-2-metilfenil)- 3-(tetraid rofuran-3- H)Y~
I .b-
N F "":: ló il)ureia ~N
320 1-(5-(4-(5- 26 e 64 cianopiridin-2-il)-4- [438 (M+Hn fluoropiperidina-1- carbonil)-2-metilfenil)- 3-( oxetan-3-il)ureia 321 1-(2-cloro-5-(4-( 4- 26 e 64 cianofenil)-4- [471 (M+HrJ fluoropiperidina-1- carbonil)fenil)-3- (te- F traidrofuran-3-il)ureia ~N 322 6-(azetidin-1-ii)-N-(5- (4-(5-cianopirid in-2- CN'~I OyN .o 26 e 43 [499 (M+Hn o HN.d~ i1)-4-fi uoropperid ina-
I N F 1-carbonil)-2- / ~ ~
I metilfe- N ~ ;:,.... "N nil)nicotinamida 323 N-(5-(4-(5- 26 e 43 cianopiridin-2-il)-4- [501 (M+HrJ fluoropiperidína-1- carbonil)-2-metilfenil)- 6-(isopropilamino) nicotinamida 324 1-( 5-( 4-fi uoro-4-( 5- 1, 11 e 64 metoxipiridin-2-il) pi- [457 (M+Hf] peridina-1-carbo-nil)- 2-metilfenil)-3-(tetrai- drofuran-3-il) ureia 325 1-(5-(4-(4-cianofenil)- 64 4-fluoropiperidina-1- [492 (M+Hn carbonil)-2-metilfenil)- 3-( ( 1-metilpiperid in-4- il)metil)ureia
326 6-(azetidin-1-ii)-N-(2- o.~ 43 u 'fo N . metil-5-(4-(piridin-4-il) [492 (M+HrJ o piperidina-1-carbonil)- fenil)nicotinamida H)i'Ov I __.:N 327 1-(5-(4-(4-cianofenil)- 4-fluoropiperidina-1- H(\ 64 [492 (M+HrJ HNYO o carbonil)-2-metilfenil)- 3-(piperidin-4- HNd~ / ~ ~ '~ ilmetil)ureia ~N 328 6-(azetidin-1-ii)-N-(5- o~ N 43 (4-(4-cianofenil)-4- 'C\- ~o u. ., [502 (M+HrJ HNd~ fluoropiperidina-1- I r~ r:: carbonil)-2- r: ~ ~ . I fluorofe- ~ ~ '-'N nil)nicotinamida 329 3-( 5-( 4-(4-cianofenil)- 'o 64 4-fluoropiperidina-1- ~/Nyo o [453 (M+Hn carbonil)-2-metilfenil)- 1-(2-metoxietil)-1- metilureia H):i'N F "-':: I ~ ~N
0.~ 330 6-( azetidin-1-ii)-N-( 5- 43 (4-(4-cianofenil)-4- ~I - o o [552 (M+HrJ w~ fluoropiperidina-1- carbonil)-2- F I A N F ~ F c I (trifl uorome- ' ~ ~N til)fenil)nicotinamida 331 6-(azetidin-1-ii)-N-(5- c'i N 43 (4-( 4-cianofenil)-4- Oy _o o [514 (M+Hf] HNd~ fluoropiperidina-1- I r-.J F carbonil)-2- "'-~- ~ ~ Iu metoxifenil) nicotina- A ~ '-'N mida
332 (S)-1-(5-(4-(4- cianofenil)-4-fluoropi- (\ 64 [465 (M+Hn HNYO o peridina-1-carbonil)- 2-(metilfenil)-3- ((tetraidrofuran-2- ")Y~ I,-;; ~N il)metil)ureia 333 (R)-1-(2-cloro- 5-(4-(4-cianofenil)-4- o 64 [471 (M+Hn
HNYO ""li~ fluoropiperidina-1- carbonil)fenil)-3- (te- Cl ,-:; ~ traidrofuran-3-il)ureia I,-;; ~N 334 N-( 5-( 4-( 4-cianofenil)- HNl 43 ~N 4-fluoropiperidina-1- u 1'0
N o [541 (M+Hf] ")X~ carbonil)-2,4-dimetil- fenil)-6-(piperazin-1-il)
1.& nicotinamida ~N 335 (R)-1-(5-(4-(4-ciano- fenil)-4-fluoropiperidi- () 64 [479 (M+Hn - na-1-carbonil)-2-etil- HNYO o JY~ 4-metilfenil)-3- N F (tetraid rofuran-3-il) " ~ ureia '~ ~N 336 (R)-tetraidrofuran-3-il (3-( 4-( 4-cianofenil)-4- 0 - 80 [452 (M+Hn oyo HNdN fluoropiperidina-1- 0 carbonil)-4- metilfenil)carbamato ~~" F ~ I ~ ~N 337 1-acetilpirrolidin-3-il o 80 >L (3-(4-( 4-cianofenil)-4- fluoropiperidina-1- carbonil)-4- yoyo [493 (M+Hn 0 ""'C(~ metilfenil)carbamato
I N F ó.... ~ Ih ~N
338 (R)-1-(5-(4-(4- cianofenil)-4- Q . , ,I 64 [493 (M+Hfj fluoropiperidina-1- HNYO o carbonil)-2-etil-4- metilfenil)-3- ((tetraidrofuran-2- :XX~ lá ~N il)metil)ureia 339 (S)-tetraidrofuran-3-il (5-( 4-( 4-cianofenil)-4- fluoropiperidina-1- 9oyo 0 . 80 [452 (M+Hfj carbonil)-2- meti lfen il)carbamato ")Y~ 1..-:;.
~N 340 6-(azetidin-1-ii)-N-(5-
CN N 43 (4-( 4-cianofenil)-4- ~ ~o o [526 (M+Hfj HNxX~ fluoropiperidina-1- carbonil)-2-etil-4- ~· .,;; ~ metilfenil) nicotinami- 1..-:;.
~N da 'o~~Úy 341 N-(5-(4-(4-cianofenil)- 43 e 48 4-fluoropiperidina-1- ~ I c' [558 (M+Hfj carbonil)-4-etil-2- metilfenil)-6-( (2- metoxietil)(metil) ami- "'~~ I h- ,, Ih- """ ~N no)nicotinamida 342 N-(5-( 4-( 4-cianofenil)- H 43 rN N 4-fluoropiperidina-1- ~ ~o o [528 (M+HrJ HNJX~ carbonil)-2-etil-4- metilfenil)-6- ~ h- '-'::: I~ (isopropilami- ~N no)nicotinamida 343 N-(5-(4-(5- ol ~N N 26 e 43 cianopiridin-2-il)-4- 'Oy [543 (M+HrJ "ii~ fluoropiperidina-1- carbonil)-2,4- dimetilfenil)-6- N ~ ~N morfolinonicotinamida
344 (R)-tetraidrofuran-3-il (5-( 4-( 4-cianofenil)-4- fluoropiperidina-1- ooyo i 0 48 e 80 [480 (M+Hn carbonil-4-etil-2- metilfenil)carbamato H~N F ~N 345 (S)-tetraidrofuran-3-il (5-( 4-( 4-cianofenil)-4- yoyo 48 e 80 [480 (M+Hn fluoropiperidina-1- 0 carbonil-4-etil-2- metilfenil)carbamato H~N ~N o o ''~>H ~ OH Br'CCOH ODV ) ~ Br n-Buli.THF 1\ v \ Composto 346.1. Ácido 2-(1-Benzil-4-hidroxipiperidin-4-il)-5-bromobenzóico. A uma solução agitada de ácido 2,5-dibromobenzóico (27,8 g, 100 mmoles, 1.00 equiv) em THF/Et 2 0 (450/50 ml) sob nitrogênio a -78 °C, foi adicionado em gotas n-Buli (2.5M) (88 5 ml, 2.20 equiv). Após 2 h a -78°C, foi adicionado 1-benzilpiperidin-4-ona (26,5 g, 140 mmo- les, 1.40 equiv). A solução resultante foi agitada por 0,5 h a -78°C e então aquecida para temperatura ambiente, e agitada durante a noite. A reação foi extinta pela adição cuidadosa de 200 ml de água. O pH da mistura foi ajustado para 2-3 com cloreto de hidrogênio (aq., 2 M). A fase aquosa foi extraída com 3x500 ml de etil acetato e 3x500 ml de tetraidrofurano. 1O As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentra- das sob pressão reduzida para render 38,9 g (bruto) do composto do título como um sólido amarelo.
Br~g~ BrVóo l_,c5 N THF I ~ o
N d d Composto 346.2. 1'-Benzil-5-bromo-3H-espiro[isobenzofuran-1 ,4'-piperidin]-3-ona. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução do composto bruto 346.1 (38,9 g,
100 mmoles, 1.00 equiv) em tetraidrofurano (800 ml). A isto, foi adicionado ácido sulfúrico (8 ml) em gotas. A solução resultante foi agitada durante a noite em refluxo em um banho de óleo. O valor de pH da solução foi lentamente ajustado para 1O com LiOH (aq.sat.). A fase aquosa foi extraída com 3x500 ml de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas 5 foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purifica- do usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1 :8-1 :5) como eluente para fornecer 8,00 g (22%) do composto do título como um sólido branco.
8 ,~) 0 I ...-:;:; o BH-1-TH!·
HCI
N d Composto 346.3. 1'-Benzil-5-bromo-3H-espiro[isobenzofuran-1 ,4'- piperidina]. A 1O uma solução do composto 346.2 (1 0,0 g, 26,9 mmoles, 1.00 equiv) em tetraidrofurano (150 ml) sob nitrogênio a -10°C, foi adicionado em gotas BH 3-THF (135 ml, 5.00 equiv). A solu- ção resultante foi agitada por 30 min à temperatura ambiente e então aquecida em tempera- tura de refluxo durante a noite. Após resfriamento para -10°C, cloreto de hidrogênio (aq., 6 M, 60 ml) foi adicionado em gotas a -10°C. A solução resultante foi aquecida para refluxo por 5 h em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada e o pH da solução foi ajus- tado para 10 com hidróxido de potássio (aq., 1 M). A fase aquosa foi extraída com 2x200 ml de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x300 ml de sal- moura, secas sobre sulfato de sódio, e concentradas sob pressão reduzida para render 15,0 g (bruto) do composto do título como um óleo amarelo.
Brvt) I ,-:;:. o NC'Cr() I ~ o N Zn(CNi:!.DMF N d d Composto 346.4. 1'-Benzii-3H-espiro[isobenzofuran-1A'-piperidina]-5- carhonitrila. Em um frasco de fundo redondo de três gargalos, que foi purgado e mantido com uma at- mosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução do composto 346.3 (12,0 g, 33,6 mmoles, 1.00 equiv) em N,N-dimetilformamida (150 ml). Zn(CN)2 (4,50 g, 38,5 mmoles,
1.14 equiv) e Pd(PPh3)4 (4,00 g) foram adicionados à reação. A solução resultante foi agita- da durante a noite a 90 oc em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, em seguida, extinta com 200 ml de FeS0 4 (aq. sat.) e diluída com etil acetato. A mistura resultante foi agitada vigorosamente, então, filtrada através de celite e lavada com 1M FeS04 , água, e etil acetato. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2 x 200 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com 2x1 00 ml de cloreto de sódio (aq. sat.). secas sobre sulfato de sódio, e concentra- das sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com éter de petróleo/etil acetato (1 0:1-5:1) como eluente para render 9,12 g (89%) do 5 composto do título como um óleo amarelo NCúb NCqs I o ~
N d 2)MeOH
N
H Composto 346.5. 3H-Espiro[isobenzofuran-1 ,4'-piperidina]-5-carbonitrila. A uma solu- ção de 346.4 (9, 12 g, 30,0 mmoles, 1.00 equiv) em DCE (150 ml) O °C, foi adicionado em gotas 1-cloroetil cloroformiato (8,52 g, 60,0 mmoles, 2.00 equiv). Após agitação em temperatura ambi- 1O ente por 30 min, trietilamina (9,09 g, 3.00 equiv) foi cuidadosamente adicionada à mistura. A solução resultante foi aquecida para retluxo por 2 h em um banho de óleo, então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 100 ml de metanol e então aquecido para refluxo por 1h em um banho de óleo_. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi tomado em água (1 00 ml). O pH da mistura foi ajustado para 1O com hidróxido de sódio (aquoso, 1M). A fase aquosa foi extraída com 3x200 ml de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2 x 1 00 ml de salmoura, secas sobre sulfato de só- dio anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato/metano! (100:0 a 3;1) como eluente para fornecer 3,50 g (46%) do composto do título como um sólido amarelo.
Composto 346. N-(5-(5-Ciano-3H-espiro[isobenzofuran-1 ,4'-piperidin]-1' -ilcarbonil)-2- metilfenil)-6-(pirrolidin-1-il)nicotinamida. O composto do título foi preparado usando procedi- mentos similares àqueles usados para a preparação do composto 43 e usando o composto
346.5 no lugar do composto 11.2. m/z (ES+) 522 (M+H( Et0Ac,RuCI 3 Nai04 ,H 20
CN CN
Composto 347.1. tere-Sutil 4-(4-cianofenil)-2-oxopiperidina-1-carboxilato. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de terc-butil 4-(4-cianofenil)piperidina-1- carboxilato (composto 1.4, 515 mg, 1,80 mmol, 1.00 equiv) em etil acetato (5 ml). Uma so- lução de Nal0 4 (963 mg, 4,50 mmoles, 2.50 equiv) em água (5 ml) e RuCI 3 (74,7 mg, 0,36 mmol, 0.20 equiv) foi cuidadosamente adicionada. A mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi lavado com 2x20 ml de água, seco sobre sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão redu- zida para render 432 mg (80%) do composto do título como um óleo amarelo claro. Boc
I N () () -HC: E. tO A c
CN 1O Composto 347.2. 4-(2-oxopiperidin-4-il)benzonitrila. Em um frasco de fundo redon- do, foi colocada uma solução do composto 347.1 (432 mg, 1,44 mmol, 1.00 equiv) em etil acetato (1 O ml). Gás de cloreto de hidrogênio foi borbulhado através da solução e a mistura resultante foi agitada por O,Sh à temperatura ambiente. Os sólidos foram coletados por filtra- ção, então, dissolvidos em 50 ml de etil acetato. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para render 254 mg (88%) do compos- to do título como um sólido branco.
o
DCM
CN CN Composto 347.3. 4-(6-Metóxi-2,3,4,5-tetraidropiridin-4-il)benzonitrila. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de 4-(2-oxopiperidin-4-il)benzonitrila (347.2, 220 mg, 1,1 O mmol, 1.00 equiv) em diclorometano (1 O ml). Trimetiloxônio tetrafluoroborato (244,2 mg, 1,65 mmol, 1.50 equiv) foi lentamente adicionado e a mistura resultante foi agita- da por 2 h à temperatura ambiente. O pH foi cuidadosamente ajustado para 8 com bicarbo- nato de sódio (aq.). A camada orgânica foi lavada com 2x20 ml de H2 0, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para render 212 mg (90%) do compos- to do título como um sólido branco.
Composto 347.4. 3-Amino-4-metilbenzohidrazida. Em um frasco de fundo redondo,
foi colocada uma solução de metil 3-amino-4-metilbenzoato (6,60 g, 40,0 mmoles, 1.00 equiv) em etanol (1 00 ml), hidrato de hidrazina (1 0,0 g, 200 mmoles, 5.00 equiv) foi adicio- nado à reação. A solução resultante foi agitada por 2 h a 100 o c em um banho de óleo. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão redu- 5 zida. O resíduo foi dividido entre água e etil acetato (20 ml). A camada aquosa foi extraída com 4x20 ml de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas sob pressão reduzida, e secas sob alto vácuo para render 4,60 g (70%) do composto do título como um sólido marrom.
CN 1,2-dichlorobenzene Composto 347.5. 4-(3-(3-Amino-4-metilfenil)-5,6,7,8-tetraidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)benzonitrila. A uma solução de 4-(6-metóxi-2,3,4,5-tetraidropiridin-4- il)benzonitrila (composto 347.3, 5,00 g, 23,36 mmoles, 1.00 equiv) em 1,2- diclorobenzeno (1 00 ml), foi adicionado 3-amino-4-metilbenzohidrazida (composto 347.4, 4,63 g, 28,0 mmo- les, 1.20 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 150 oc em um banho de óleo. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura resultante foi purificada usan- do cromatografia de coluna de sílica gel com diclorometano/metanol (1 :0-100:1) como elu- ente para fornecer 2,40 g (31 %) do composto do título como um sólido branco.
H IN JJ " ~'-' N__.-N w.)Ct~ '
I ..
I "':: ~
N "':: ~ CN Composto 34 7. N-(5-(7 -( 4-Cianofenil)-5,6, 7,8-tetraidro-[1 ,2,4]triazolo[4, 3-a]piridin-3- il)-2-metilfenil)-6-(isopropilamino)nicotinamida. O composto do título foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 43 e usando o composto 347.5 no lugar do composto 42.2. m/z (ES+) 492 (M-+-Hf. o o ~OH H2S04 02:rxN·oH ~~l~r\L HN03 I .--:
N OH N OH Composto 348.1. Ácido 2-Hidróxi-6-metil-5-nitronicotínico. A uma solução de ácido 2-hidróxi-6-metilnicotínico (14,0 g, 91,5 mmoles, 1.00 equiv) em ácido sulfúrico (cone.) (140 ml) a O oc foi adicionada em gotas uma solução de HN0 3 (12,0 g, 190 mmoles, 2.00 equiv) em ácido sulfúrico (cone.) (10 ml). A mistura resultante foi, então, agitada por 2 h a 90 oc,
resfriada para temperatura ambiente, e em seguida, extinta com 250 ml de água gelada. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração e secos em um forno sob pressão reduzida para render 15,8 g (87%) do composto do título como um sólido amarelo. o o 02 N~OH POCI 3 MeOH 02l\l~O/ I . .-:; PhCI, DMF DCM ~~.Á,..., N OH N Cl 5 Composto 348.2. Meti! 2-cloro-6-Metil-5-·nitronicotinato. A uma solução de ácido 2- hidróxi-6-metil-5-nitronicotínico (composto 348.1, 15,0 g, 75,8 mmoles, 1.00 equiv) em cloro- benzeno (150 ml), foram cuidadosamente adicionados tricloreto de fosforil (45.0 g, 296 mmoles, 4.00 equiv) e N,N-dimetilformamida (1 ,5 ml, 0.1 O equiv). A mistura resultante foi agitada por 2 h a 135 °C, e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvi- 1O do em 20 ml de DCM. A esta, foi adicionado metano! (20 ml) em gotas. A solução resultan- te foi agitada por 3 h a 25 °C, e então concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo, foram cuidadosamente adicionados 100 ml de água e o pH da mistura resultante foi lentamente ajustado para 8 com bicarbonato de sódio (aq). A fase aquosa foi extraída com 2x200 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para render 17,6 g (bruto) do composto do título como um sólido amarelo.
MeOH,Et 3 N Pd/C,H 2 Composto 348.3. Meti! 5-amino-6-metilnicotinato. Um frasco de fundo redondo, con- tendo uma solução de meti! 2-cloro-6-metil-5-nitronicotinato (12,8 g, 55,5 mmoles, 1.00 equiv) em metano! (120 ml) foi purgado com nitrogênio. Trietilamina (15,0 g, 149 mmoles,
2.68 equiv) e paládio em carbono (1.30 g) foram adicionados. Após purga adicional do fras- co com nitrogênio, a atmosfera foi alterada para hidrogênio e a solução resultante foi agitada por 2 dias à temperatura ambiente sob pressão atmosférica. Após purga do sistema com nitrogênio, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil ace- tato/éter de petróleo (1 :50-1 :5) como eluente para fornecer 3,50 g (38%) do composto do título como um sólido amarelo. o H 2 N~ / MeOH ~) O NaOH,H,O Composto 348.4. Ácido 5-Amino-6-metilnicotínico. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de meti! 5-amino-6-rnetilnicotinato (5,00 g, 30,1 mmoles, 1.00 equiv) e hidróxido de sódio (20 g) em Me0H/H 2 0 (80/200 ml). A solução resultante foi aquecida em refluxo durante a noite Após resfriamento para temperatura ambiente, o meta- no! foi removido sob pressão reduzida. O pH da fase aquosa remanescente foi ajustado para 4 com cloreto de hidrogênio aquoso (2M). A mistura resultante foi então concentrada sob 5 pressão reduzida para render 5,00 g (bruto) do composto do título como um sólido amarelo.
o'OyN """' I o "Xi% N 1--::, _.-:; CN Composto 348. N-(5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2- metilpiridin-3-il)-6- (pirrolidin-1-il)nicotinamida. O composto do título foi preparado usando procedimentos simi- lares àqueles usados para a preparação do composto 43 e usandos compostos 348.4 e 1.5 1O no lugar de ácido 5-amino-2,4-dimetilbenzóico e composto 11.2 respectivamente. m/z (ES+) 495 (M+Ht.
n N Br
DCM n N o
I Br Composto 349.1. 1-óxido de 2-Bromo-5-metilpiridina. Em um frasco de fundo re- dondo, foi colocada uma solução de 2-bromo-5-metilpiridina (1 0,0 g, 58,1 mmoles, 1.00 equiv) em diclorometano (250 ml). mCPBA (15,0 g, 86,9 mmoles, 1.50 equiv) foi adicionado em várias bateladas à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante a noi- te at 30 °C, em seguida, diluída com 50 ml de 2N hidróxido de sódio (aq.). O valor de pH da solução foi ajustado para 1O com 2N hidróxido de sódio (aq.). A fase aquosa foi extraída com 3x1 00 ml de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas sob pressão reduzida para render 11 ,O g (91 %) de 2-bromo-5-metilpiridin-1-ium-1-olato como um sólido amarelo.
n N0 2 n N o j Br Nj o Br Composto 349.2. 1-óxido de 2-Bromo-5-rnetil-4-nitropiridina. Em um frasco de fundo redondo, foi colocado HN0 3 (15 ml), ácido sulfúrico (20 ml). A isto, foi adicionado o com- posto 349.1 (11 ,O g, 52,7 mmoles, 1.00 equiv., (90%) em várias bateladas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante a noite a 100 °C, então, resfriada para
312/44H temperatura ambientee extinta com 50 ml de água gelada. O pH foi lentamente ajustado para 2-3 com hidróxido de sódio (aq. 2M) e a mistura resultante foi extraída com 3x5 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia 5 de coluna d sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1 :2) como eluente para fornecer 3,00 g (23%) do composto do título como um sólido amarelo.
n N0 2 CO,Pd(dppf)CI2 MeOH,Et3 N N Br
I o Composto 349.3. Metil 4-amino-5-metilpicolinato. Em um autoclave de 250 ml (30 atm, PRECAUÇÃO: Realizar atrás de um escudo de proteção) purgado e mantido com uma 1O atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 1-óxido de 2-bromo-5-metil-4- nitropiridina (composto 349.2, 3,00 g, 12,9 mmoles, 1.00 equiv) em metanol (120 ml). Trieti- lamina (2,60 g, 25,7 mmoles, 2.00 equiv) e Pd(dppf)CI 2 (600 mg, 0,82 mmol, 0.06 equiv) fo- ram adicionados à reação. O autoclave foi purgado e a mistura foi então agitada durante a noite sob 30 atm de CO (g) a 90 °C. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistu- ra foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato: metanol (20: 1) como eluente para fornecer 1.50 g (67%) de metil 4-amino-5-metilpiridina-2-carboxilato como um sólido amarelo.
Composto 349.4. Ácido 4-Amino-5-metilpicolínico. Uma solução de metil 4- amino- 5-metilpicolinato (composto 349.3, 1,50 g, 8,12 mmoles, 1.00 equiv, 90%) e 5N hidróxido de sódio (aq., 15 ml) em metanol (15 ml) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 20 ml de H2 0 e o pH foi ajustado para 3-4 com 2M cloreto de hidrogênio aquoso. O precipitado resultante foi coleta- do por filtração e seco para render 0,8 g (58%) do composto do título como um sólido ama- relo.
Composto 349. N-(2-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-5- metilpiridin-4-il)-6- (isopropilamino)nicotinamida. O composto do título foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 43 e usandos compostos 349.4 e
1.5 no lugar de ácido 5-amino-2,4-dimetilbenzóico e composto 11.2 respectivamente. m/z (ES+) 483 (M+H)+.
m-CPBA
DCM .. Composto 350.1. 1-óxido de 2-Bromo-3-metilpiridina. O composto do título foi pre- parado (8,00 g, 85%) usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 349.1 e usando 2-bromo-3-metilpirídina (8,60 g) no lugar de 2-bromo-5- metilpiridina.
Br X) N
TMSCN
I o Composto 350.2. 6-Bromo-5-metilpicolinonitrila. A uma solução de 1-óxido de 2- 1O bromo-3-metilpiridina (composto 350.1, 5,65 g, 30,1 mmoles, 1.00 equiv) em acetonitrila (50 ml) foram adicionados tríetilamina (6, 1O g, 60,3 mmoles, 2.00 equiv) e TMSCN (8,90 g, 3.00 equiv). A solução resultante foi aquecida para retluxo e agitada durante a noite em um ba- nho de óleo, em seguida, resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil ace- tato/éter de petróleo (1 :5) como eluente para render 2.00 g (34%) do composto do título co- mo um sólido amarelo.
Me OH BMNH NH 2 Composto 350.3. 6-Bromo-5-metilpicolinimidamida. em um tubo vedado de 250 ml, foi colocada uma solução de 6-bromo-5-metilpicolinonitrila (composto 350.2, 900 mg, 4,57 mmoles, 1.00 equiv) em metano! (40 ml). NH 3 (g) foi borbulhado através da solução e a so- lução resultante foi agitada durante a noite a 95 oc em um banho de óleo atrás de um escu- do de proteção. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para render 800 mg (82%) do composto do título como um sólido mar- rom claro.
Composto 350.4. 6-Amino-5-metilpicolinamida. Em um tubo vedado de 250 ml, foi colocada uma solução de 6-bromo-5-metilpicolinimidamida (composto 350.3, 800 mg, 3,74 mmoles, 1.00 equiv) e CuS0 4 (80 mg) em NH 3 H;>O (40 ml). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 80 ac atrás de um escudo de proteção. Após resfriamento para temperatu- ra ambiente, a mistura foi então extraída com 2x50 ml de etil acetato. As camadas orgâni- cas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão re- duzida para render 750 mg (bruto) do composto do título como um sólido marrom.
HCI(con.) ,.
M H2 N
HCI O
OH Composto 350.5. Cloridrato de ácido 6-Amino-5-metilpicolínico. lnto around- bottom flask foi colocada uma solução de 6-amino-5-metilpicolinamida (composto 350.4, 500 mg, 3,31 mmoles, 1.00 equiv) em cloreto de hidrogênio (cone., 15 ml). A solução resultante foi aquecida para refluxo durante a noite em um banho de óleo, então concentrada sob pressão 1O reduzida para render 600 mg (bruto) do composto do título como um sólido amarelo claro.
Composto 350. N-(6-( 4-( 4-Cianofenil)piperidina-1-( carbonil)-3-metilpiridin-2-il)-6- (isopropilamino)nicotinamida. O composto do título foi preparado usando procedimentos similareses àqueles usados para a preparação do composto 43 e usandos compostos 350.5 e 1.5 no lugar de ácido 5-amíno-2,4-dimetilbenzóico e composto 11.2 respectivamente. m/z (ES+) 483 (M+Hf.
HO 02 N ~~OCI,( N' MeOH
1.5 eq I
H Composto 351.1. Metil 5-nitro-1 H-pirazol-3-carboxilato. Em um frasco de fundo re- dondo, que foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de ácido 5-nitro-1 H-pirazol-3-carboxílico (5,00 g, 31,9 mmoles, 1.00 equiv) em me- tano! (150 ml). A isto, foi adicionado cloreto de tionil (5,60 g, 47,8 mmoles, 1.50 equiv) em gotas a O °C. A solução resultante foi agitada por 18 h a 30 ac em um banho de óleo, então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1:30-1:10) como eluente para fornecer 5.00 g (78%) do composto do título como um sólido marrom.
() .....,/ u + Q,f-,i N '"" N ... --...
Composto 351.2 e 351.3. Metil 1-metil-5-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato e metil 1- metil-3-nitro-1 H-pirazol-5-carboxilato. Em um frasco de fundo redondo, que foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de metil 5-nitro- 1H-pirazol-3-carboxilato (3,00 g, 17,5 mmoles, 1.00 equiv) em N,N-dimetilformamida (30 5 ml). Carbonato de potássio (4,84 g, 35,0 mmoles, 2.00 equiv) e CH 3 1 (2,98 g, 21 ,O mmoles,
1.20 equiv) foram adicionados at O °C. A solução resultante foi agitada por 2 h a 40 oc em um banho de óleo. Após resfriamento para temperatura ambiente, os sólidos foram removi- dos por filtração seguida pela adição de 120 ml de água gelada. A mistura foi extraída com 3x1 00 ml de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de 1O sódio anidro e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por re-cristalização a partir de éter. Isto resultou em 1, 1O g (34%) de meti I 1-metil-3-nitro-1 H-pirazol-5-carboxilato 1 como um sólido branco. m/z (ES+) 186 (M+H( H-RMN, (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm): ó 7,57 (s, 1H), 4,22 (s, 3H), 3,91 (s, 3H). O filtrado foi concentrado sob vácuo e o produto bruto (2 g) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001 (SHIMADZU)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH 3 CN (1 0% CH 3 CN até 56,5% em 1O min); Detector, uv 254 nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e concentradas para render 470 mg (15%) de metil 1-metil-5-nitro- 1H-pirazol-3-carboxilato como um sólido branco. m/z (ES+) 186 (M+H( 1 H-RMN, (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm); 7,64 (1 H, s), 4,24 (3H, s), 3,87 (3H, s). -o \ o H;(. Pd/C d:-o o ... • ~ ---------1~ A u2~'" N H 11.1_.. MeOH ·z•·· N~
I I Composto 351.4. Metil 5-amino-1-metil-1 H-pirazol-3-carboxilato. A uma solução de metil1-metil-5-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato (351.2, 0,48 g, 2,60 mmoles) em MeOH (15 ml) sob nitrogênio foi adicionado paládio em carbono (1 0%, 0,25g). O frasco foi adicionalmente desgaseificado com nitrogênio e preenchido com H2 através de um balão. A mistura foi agi- tada à temperatura ambiente por 1,5 horas. Após purgar o sistema com nitrogênio, a mistura de reação foi filtrada através de um bolo de Celite e concentrada para dar 363 mg (90%) de um sólido branco. m/z (ES+) 156 (M+H( Composto 351.5. Metil 5-(3-isobutilureído)-1-metil-1 H-pirazol-3-carboxilato. A uma solução de meti I 5-amino-1-metil-1 H-pirazol-3-carboxilato (composto 351.4, O, 088 g, O, 57 mmol) em THF (5ml), foi adicionado trifosgênio (0,084 g, 0,28 mmol) seguida por DIEA (0,2 ml, 1,14 mmol). Após a mistura ser agitada à temperatura ambiente por 2 horas, isobutil amina (0,225 ml, 2,28 mmoles) foi adicionado. A. mistura resultante foi agitada à temperatu- ra ambiente durante a noite. A mistura foi dividida entre água e EtOAc. A camada de EtOAc foi lavada com 1M de solução de NaH2P04 aquosa seguida por salmoura, seca com Na 2S0 4, e concentrada para dar 120 mg (83%) de um sólido amarelo claro. m/z (ES+) 255 (M+Hf.
Composto 351. 6. Ácido 5-(3-lsobutilureido )-1-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico A uma solução de meti I 5-(3-isobutilureído )-1-metil-1 H-pirazol-3-carboxilato (composto 351. 5, O, 12 g, 0,47 mmol) em MeOH (5 ml), foi adicionado 1M LiOH em H2 0 (1 ,42 ml, 1,42 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por ~; horas. TLC mostrou que a reação estava completa. A mistura foi acidificada para pH 3-4 a ooc e então foi extraída com EcOAc (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na 2S0 4, filtradas, e concentra- das para dar 11 O mg (1 00% de um óleo claro. m/z (ES+) 241 (M+H( l ~HN'fO O /~ HN~/. jj HN~O \. ;{"\ HNI OH ~_ /N-...N ~ ~ N-...N O / ~ ~) - CN Composto 351. 1-(3-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonii)-1-Metil-1 H-pirazol-5-il)-3- isobutilureia. Uma solução de ácido 5-(3-lsobutilureído)-1-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico (composto 351.6, O, 11 g, 0,46 mmol), 4-(piperidin-4-il)benzonitrila sal de HCI (composto 1.5, 0,097 g, 0,46 mmol), EDCI (0,090 g, 0,51 mmol), HOBT (0,065 g, 0,51 mmol, com 20% de H20) e DIEA (0,22 ml, 1,38 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente duran- te a noite. A mistura de reação foi, em seguida, diluída com 50 ml de etil acetato e lavada com 2x20 ml de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando prep.-TLC e desenvolvido usando etil acetato puro para render 25 mg do composto do título como um sólido esbran- 1 quiçado. m/z (ES+) 409 (M+H( H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 ) 88,46 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 6,48 (t, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,84 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,14 (m, 1H),
2,92 (t, 3H), 2,79 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,57 (m, 2H), 0,87 (d, 6H).
[0994] Os compostos na tabela a seguir foram preparados usando manipulações químicas padrão, materiais de partida prontamente disponíveis, e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 346, 347, 348, 349, 350 e 351: Campos- Nome do Composto Estrutura do Composto Preparação to # similar a com- posto #(s) [m/z (ES+)] ~ 1-(5-(5-(ciano-3H- es- 346 e 64 352 piro[isobenzofuran- [447 (M+Hn HNYO o 1 ,4'-piperidin]-1 '- il- carbonil)-2-metilfenil)- 3-isobutilureia ")C(
I _,;;;;
N o '-'":::: I _,;;;; ~N N-(5-(5-ciano-3H- 364 e 64 353 espiro[isobenzofuran- Üo y o [445 (M+Hn 1,4'-piperidin]-1 '- ilcarbonil)-2- ")Y~ 1_,;;;; metilfenil)pirrolidina-1- ~N carboxamida 1-(5-(5-ciano- r! ·..._,/ 346 e 64 354 3H-espiro[isobenzofura n-1 ,4' -piperidin]- ? HNYO ,. I..J [449 (M+Hn 1'-ilcarbonil)-2- II)C(~~ ~ 11 l'< I ·-' metillfenil)-3-(2- _,;;;; ""'-::::: metoxietil)ureia I// :::,.__ ~N 355 N-(5-(5-ciano- y 346 3H-espiro[isobenzofura n-1 ,4' -piperidin]- ""'Oy ~I o o [510 (M+Hn 1'-ilcarbonil)-2- metillfenil)-6- ")Y~ 1.--::: ~N (isopropilami- na)nicotinamida
356 3-(5-(5-ciano- 346 e 64 3H-espiro[isobenzofura [463 (M+Hf] n-1 ,4'-piperidin]- 1'-ilcarbonil)-2- o metillfenil)-1-(2- metoxietil)-1-metilureia ~N
357 N-(5-(5-ciano- 346 3H-espiro[isobenzofura [551 (M+Hf] n-1 ,4'-piperidin]- 1'-ilcarbonil)-2- metillfenil)-6-( 4- metilpiperazin)-1- il)nicotinamida 358 N-(5-(5-ciano- 346 3H-espiro [isohenzo- [537 (M+Hf] furOan-1 ,4'-piperidin-1 '- ilcarbonil)-2- metilfenil)- 6-(piperazin-1- il)nicotinamida '-o --- --- ---- ·- -- . - 359 N-(5-(5-ciano-3H- I 346 espiro[isobenzofuran- ~NVyN [540 (M+Hf] :::,.,. I o 1,4'-piperidin]-1 '- ilcarbonil)-2- metilfenil)- 6-((2-metoxietil) (me- "':ela:\ - ~ ~N til)amino)nicotinamida 360 N-(5-(5-ciano-3H- espi- 346 ro[isobenzofuran-1 ,4'- [526 (M+Hf] piperidin]-1 '-ilcarbonil)- 2- metilfenil)-6-((2- metoxietil) ami- no)nicotinamida 361 N-(5-(5-ciano-3H- espi- 346 ro[isobenzofuran-1 ,4'- [512 (M+Hn piperidin]-1 '-ilcarbonil)- 2- metilfenil)-6-((2- metoxietil) ami- no)nicotinamida
319/44B 362 N-(5-(5-ciano-3H- esp1- OH 1 346 ro[isobenzofuran-1 ,4'- ~N~ : :,.,. I o [526 (M+Hfj H":d~ piperidin]-1 '-ilcarbonil)- 2- metilfenil)-6-( (2-
I I N __,;;; '-'::: I __,;;; : h id roxietil) (meti i) ami- ~N no)nicotinamida 363 (S)-1-(5-(5-ciano-3H- 346 e 64 , ,. (o) espiro[isobenzofuran- I [475 (M+Hf] 1 ,4'- piperidin]-1 '- HNYO o ilcarbonil)-2- metilfenil)- H~
I fi
N o 3-( (tetraid rofuran-2- ~ il)metil)ureia I fi ~N
I 364 1-(5-(5-ciano-3H- espi- 346, 348 e 64 ro[isobenzofuran-1 ,4'- ~ [448 (M+Hfj piperidin]-1 '-ilcarbonil)- HNYO o 2- metilpiperidin-3-il)-3- H~N o isobutilureia N ~ I fi ~N 365 1-(5-(5-ciano-3H- espi- ~ 346 e 64 ro[isobenzofuran-1 ,4'- piperidin]-1 '-ilcarbonil)- Q o
HNYO [488 (M+Hfj ")()~~ 2- metilfenil)-3-( 1- metilpiperidin-4-il)ureia 1__,;;; ~N 366 N-(5-(5-ciano-3H- espi- ON 346 e 348 ro[isobenzofuran-1 ,4'- piperidin]-1 '-ilcarbonil)- 'Oyo 0 [523 (M+Hf] 2- metilpiridin-3-il)-6- (pirrolidin-1-il) nicoti- ""d~..-- N '-'::: 1__,;;; ~N namida 367 1-(5-(5-ciano-3H- espi- 'o 346, 348 e 64 ro[isobenzofuran-1 ,4'- [450 (M+Hfj piperidin]-1 '-ilcarbonil)- 2- metilpiridin-3-il)-3-(2- metoxietil)ureia L__---"-------~~· ·-~-----'-----·------- _ _ _ _ __j____ _ _ _ __ j
368 1-(5-(5-ciano-3H- espi- 346 e 64 ro[isobenzofuran-1 ,4'- [475 (M+Hn piperidin]-1 '-ilcarbonil)- 2- metilfenil)-3- ( (tetraidrofuran-3- il)metil) ureia
369 N-(5-(5-ciano-3H- espl- 346 e 348 ro[isobenzofuran-1 ,4'- [511 (M+Hn piperidin]-1 '-ilcarbonil)- 2- metilpiridin-3-il)-6- (isopropilami- no)nicotinamida 370 N-(5-(5-ciano-3H- espl- 346 e 348 ro[isobenzofuran-1 ,4'- [497 (M+Hn piperidin]-1 '-ilcarbonil)- 2- metilpiridin-3-il)-6- (dimetilami- no)nicotinamida 371 6-( azetidin-1-ii)-N-(5-(5- 346 e 348 ciano-3H- espi- [509 (M+Hn ro(isobenzofuran-1 ,4'- piperidin]-1 '-ilcarbonil)- 2- metilpiridin-3-il) nico- tinamida 372 N-(5-(5-ciano-3H- espl- 346 e 348 ro[isobenzofuran-1 ,4'- [527 (M+Hn piperidin]-1 '-ilcarbonil)- 2- metilpiridin-3-il)-6- ((2- metoxie- til)amino)nicotinamida 373 N-(5-(7 -( 4-cianofenil)- 347 e 64 5,6, 7,8-tetraidro- [427 (M+Hn [1 ,2,4]triazolo[4,3- a] pirid in-3-i 1)-2- metilfenil)pirrolidina-1- carboxamida
1-(5-(7-( 4-cianofenil)- 347 e 64 374 5,6,7,8-tetraidro-[1 ,2,4] [431 (M+Hf] triazolo[4,3-a]piridin-3- il)-2-metilfen i1)-3-(2- metoxietil)ureia
375 1-(5-(7-( 4-cianofenil)- 347 e 64 5,6,7,8-tetraidro-[1 ,2,4] [429 (M+Hf] triazolo[4,3-a]piridin-3- il)-2-metilfenil)-3- isobutilureia
376 1-(5-(4-( 4-cianofenil) 348 e 64 piperidina-1-carbonil)- [420 (M+HrJ 2-metilpiridin-3-il)-3- isobutilureia
377 1-(5-(4-(4- 348 e 64 cianofenil)piperidina-1- [422 (M+Hf] carbonil)-2-metilpiridin- 3-il)-3-(2- metoxietil)ureia
378 N-(5-(4-(4-cianofenil) 348 e 64 piperidina-1-carbonil)- [418 (M+Hn 2-metilpiridin-3- il)pirrolidina-1- carboxamida 379 N-( 5-( 4-( 4-cianofen il) 348 piperidina-1-carbonil)- [483 (M+Hf] 2-metilpiridin-3-il)-6- (isopropilamino) nicoti- namida
380 1-(5-(5-ciano-3H- espi- 348 e 64 ro[isobenzofuran-1 ,4'- [474 (M+HrJ piperidin]-1 '-ilcarbonil)- 2- metilfenil)-3- piperidin-4-il)ureia
381 3-(5-(5-ciano-3H- espi- 348 e 64 ro[isobenzofuran-1 ,4'- [489 (M+Hn piperidin]-1 '-ilcarbonil)- 2- metilfenil)-1-metil-1- o 1((tetraidrofuran-3- il)metil)ureia
382 1-(2-(4-( 4-cianofenil) 349 e 64 piperidina-1-carbonil)- [434 (M+Hn 5-metilpiridin-4-il)-3- (tetraid rofuran-3-il) ureia
383 1-(6-(4-(4- 321 e 64 cianofenil)piperidina-1- [434 (M+Hn carbonil)-3-metilpiridin- 2- i1)-3-(tetra id rofu ra n-3- il) ureia
384 N-(5-( 4-( 4-cianofenil) 351 e 43 piperidina-1-carbonil)- [486 (M+Hn 1-metil-1 H-pirazol-3-il)- 6-(isobutilamino) nico- tinamida 385 N-(5-( 4-( 4-cianofenil) 351 e 43 piperidina-1-carbonil)- [472 (M+Hn 1-metil-1 H-pirazol-3-il)- 6-(isopropilamino) nico- tinamida 386 N-(3-( 4-( 4-cianofenil) 351 e 43 piperidina-1-carbonil)- [472 (M+Hn 1H-pirazol-5-il)-6- (isobutilamino) nicoti- namida 387 N-(3-( 4-( 4-cianofen iI) r-- Jl 351 e 43 piperidina-1-carbonil)- HN-fN-~ -{ ~N--( /f~ \=:::-~ HN-N ~ [458 (M+Hn \ - o I 1H-pirazol-5-il)-6- _..-:; " "N (isopropilamino) nicoti- namida
HNd~ 388 1-(5-(4-(4-cianofenil) 351 e 64 piperidina-1-carbonil)- [409 (M+Hfl ) HN~ --./ ~N-N '.. "'""' 1-metil-1 H-pirazol-3-il)- o I // 3-isobutilureia ~N 389 1-(5-(4-( 4-cianofenil) o 351 e 64 piperidina-1-carbonil)- 1-metil-1 H-pirazol-3-il)- HN~'~ HN~ -\o " I""" N-N [395 (M+Hfl // ~ 3-isopropilureia ~N ~0-rt-N~ 390 1-(3-(4-( 4-cianofenil) 351 e 64 piperidina-1-carbonil)- N~ ~ fj [395 (M+Hn 1-metil-1 H-pirazol-5-il)- ~ W~ H \ /) -'=?N
I 3-isopropilureia 391 N-(3-( 4-( 4-cianofenil) piperidina-1-carbonil)- N-~ r~--Q--k~o 7N'~ do--v
I ~ ~ ~N N ~ 351 e 43 [486 (M+Hfl 1-metil-1 H-pirazol-5-il)- 6-(isobutilamino) nico- tinam ida o o OH n-Buli,DMF OH THF/Et20 Composto 392.1. Ácido 4-Ciclobutil-5-formil-2-metilbenzóico. Em um frasco de fun- do redondo de três gargalos, que foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitro- gênio, foi colocada uma solução de ácido 4-ciclobutil-5-iodo-2-metilbenzóico (composto
230.1, 5,00 g, 12,7 mmoles, 1.00 equiv, 80%) em uma mistura de solvente de tetraidrofurano e EhO (50/50 ml). Isto foi seguido pela adição de butil lítio (15 ml, 2.50 equiv, 95%) em gotas com agitação a -78 °C. A isto, foi adicionado N,N-dimetilformamida (2,50 g, 32,5 mmo- les, 2.00 equiv). A solução resultante foi agitada por 1 h a -78 °C e então cuidadosamente extinta por adição lenta de 50 ml de NH 4 CI (aq.). O pH foi ajustado para 1-2 com cloreto de 1O hidrogênio (6 M). A solução resultante foi diluída com 100 ml de etil acetato, então lavada com 4x50 ml de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e con- centrada sob vácuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1: 1) como eluente para fornecer 1,62 g (41 %) de ácido 4- ciclobutil-5-formil-2-metilbenzóico como um sólido branco.
Composto 392.2. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-formil-2-metilbenzoil)piperidin-4- il)benzonitrila. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de ácido 4-ciclobutil-5-formil-2- metilbenzóico (composto 392.1, 490 mg, 1,57 mmol, 1.00 equiv, 70%) em N,N- dimetilfor- mamida (8 ml). Composto 1.5 (500 mg, 1,57 mmol, 1.00 equiv), EDC·HCI (860 mg, 4,26 mmoles, 2.00 equiv, 95%) e 4-dimetilaminopiridina (550 mg, 4,28 mmoles, 2.00 equiv, 95%) foram adicionados à mistura de reação. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e, em seguida, diluída com 30 ml de etil acetato. A mistura resultante foi lavada com 4x30 ml de salmoura, então seca sobre sulfato de sódio anidro e concentra- 1O da sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo 1:2) como eluente para render 560 mg (74%) do com- posto do título como um sólido branco.
Composto 392. 4-(1-( 4-ciclobutil-5-formil-2-metilbenzoil)piperidin-4- il)benzonitrila. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de 4-[1-[(4-ciclobutil-5- formil-2- metilfenil)carbonil]piperidin-4-il]benzonitrila (392.2, 300 mg, 0,74 mmol, 1.00 equiv, 95%) em N,N-dimetilformamida (1 O ml). 3-Bromodiidro-2H-piran-4(3H)-ona (composto 1.1 0.1, 21 O mg, 1,17 mmol, 1.00 equiv), amônia (82 mg, 0,59 mmol, 3.00 equiv, 25% aq.), e NH 4 0Ac (270 mg, 2,81 mmoles, 4.50 equiv, 80%) foram adicionados e a mistura resultante foi agita- da durante a noite a 130 oc sob nitrogênio. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com 50 ml de etil acetato, lavada com 4x50 ml de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usan- do cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato como eluente. O produto bruto (80 mg) foi adicionalmente purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre- HPLC-001 (SHIMADZU)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH3CN (26% CH3CN até 41% em 7 min, até 100% em 3 min, até 26% em 2 min); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combi- nadas e liofilizadas para render 24,6 mg (7%) do composto do título como um sólido branco. 1 mlz (ES+) 481 (M+H( H RMN (300 MHz, CD 30D): ó 7.67 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 4.47 (d, J=
8.1 Hz, 2H), 7.33 (br s, 1H), 7.26 & 7.15 (2 singletos, rotâmeros de amida, Ar-H, 1H), 4.9 (1H parcialmente obscurecido por pico de água), 4,68 (s, 2H), 4,06-3,88 (m, 3H), 3,73-3,58 (m,
1H), 3,33-3,18 (m, 1H), 3,07-2,92 (m, 2H), 2,83-2,73 (m, 2H), 2,44 & 2,34 (2 singletos, rotâ- 1 meros de amida, Ar-CH 3 , 3H), 2,25-1,91 (m, 6H), 1,91-1,50 (m, 4H). H RMN (400 MHz, CDCI 3 ): ó 7,64 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,13-6,93 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 4 ,75 (s, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,31-2,83 (m, 5H), 2,41 (m, 1H), 2,37-1,61 (m, 11 H), 1,44 (m, 1H), Composto 393. 4-(1-(2-Etil-4-metil-5-(3,4,6, 7-tetraidropirano[3,4- d]imidazol-2- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compos- tos 1 e 2, mas composto 211.2 foi usado no lugar do composto 2.2. m/z (ES+) 455 (M+H)+.
oo-~ o ~)cl'Cl 1 "-" UCN "" Composto 394. 4-(1-(4-Etil-2-metil-5-(3,4,6, 7-tetraidropirano[3,4- d]imidazol-2- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 393, mas o composto 152.1 foi usado no lugar de metil 2-bromo-4- metilbenzoato. m/z (ES+) 455 (M+H)+.
F
CN Composto 395. 4-( 1-(4-Etil-2-metil-5-(3,4,6, 7-tetraidropirano[3,4-d]imidazol-2- il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando ma- nipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 394, mas o composto 11.2 sal de HCI foi usado no lugar do composto 1.5. m/z (ES+) 473 (M+H)+.
Composto 396. 4-( 1-(2,4-Dietil-5-(3,4,6, 7-tetraidropirano[3,4-d]imidazol-2- il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando ma- nipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos I e 2, exceto que os compostos 204.3 e 11.2 foram usados no lugar dos compostos 2.2 e 1.5 respectivamente. m/z (ES+) 487 (M+H)+.
t-No-~ O ~~l"'ll~ ~uCN Composto 397. 4-( 1-(5-(5-Acetil-4, 5,6, 7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)- 2,4- dietilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipula- 1O ções químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos I e 2, exceto que o composto 204.3 foi usado no lugar do composto 2.2. m/z (ES+) 51 O (M+H)+.
t-No-~ O ~7c:Ct"'ll ~ ~ UCN Composto 398. 4-(1-(5-(5-Acetil-4,5,6, 7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)- 4- etil-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando ma- nipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 1, 2 e 394. m/z (ES+) 496 (M+H)+.
CN Composto 399. 4-(1-(5-(5-Acetil-4,5,6, 7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-4-etil- 2-metilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a prepara-
ção dos compostos 1, 2 e 394, porém usando o composto 11.2 sal de HCL no lugar do com- posto 1.5. m/z (ES+) 514 (M+H)+.
o o 6 O LDA,Mel HMPA, THF cY Composto 400.1. 3-Metildiidro-2H-piran-4(3H)-ona. Um frasco de fundo redondo de 5 1L foi purgado e mantido com uma atmosfera de nitrogênio e uma solução de LDA (2M THF, 132 ml, 1.20 equiv) em tetraidrofurano (300 ml). A mistura foi resfriada para -78 oc, então uma solução de diidro-2H-piran-4(3H)-ona (22,0 g, 220 mmoles, 1.00 equiv) em hexametil- fosforamida (40 ml, 230 mmoles, 1.05 equiv) foi adicionada em gotas seguida pela adição em gotas de metiliodeto (34 ml, 550 mmoles, 2.5 equiv) a -78 °C. A solução resultante foi 1O agitada a -78 oc por 5 min, então a 25 oc por 5 min. A reação foi cuidadosamente extinta com NH 4 CL aquoso saturado (80 ml) e extraída com éter (2 x 100 ml). As camadas orgâni- cas combinadas foram secas (Na 2S0 4 ), filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia de sílica gel com PE/Et 20 (5: 1) como o eluente para obter o com- posto do título como um óleo amarelo (6,00 g, 24%) O 1) LDA TMSCI YrO cYO
THF 2) NBS. THF Br
O Composto 400.2. 3-Bromo-5-metildiidro-2H-piran-4(3H)-ona. Um frasco de fundo redondo de três gargalos e 250 ml foi purgado e mantido com uma atmosfera de nitrogênio. LDA (2.0 M em THF) (6 ml, 12 mmoles, 1.20 equiv) e tetraidrofurano (30 ml) foram adicio- nados. A solução foi resfriada para -78 oc e então TMSCI (7 ml, 55 mmoles) foi adicionado em gotas e agitado a -78 °C por 5 min. Uma solução de-metildiidro-2H-piran-4(3H)-ona (composto 400.1, 1,14 g, 9,99 mmoles, 1.00 equiv) em tetraidrofurano (20 ml) foi adicionado em gotas e a mistura resultante foi agitada a -78 oc por 1O min. A mistura foi cuidadosamen- te extinta com uma mistura detrietilamina (15 ml) e NaHC0 3 aquoso saturado (1 00 ml). A camada aquosa foi extraída com éter (2 x 50 ml), e as orgânicas combinadas foram lavadas com ácido cítrico aquoso (3 x 100 ml), secas (K2C03), filtradas e concentradas a vácuo para obter o intermediário enol silil éter como um óleo colorido. O enol silil éter foi dissolvido em tetraidrofurano (20 ml) e o sistema foi purgado com nitrogênio. A mistura foi resfriada para O °C, e então N-bromossuccinimida (1 ,95 g, 11 ,O mmoles, 1.10 equiv) foi adicionado em por- ções. A mistura resultante foi agitada a 25 oc por 1 h, então extinta com NaHC0 3 aquoso saturado (30 ml). A camada aquosa foi extraída com éter (2 x 30 ml), e as orgânicas com- binadas foram secas (Na 2S0 4 ), filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com PE/Et 20 (5: 1) como o eluente para obter o composto do título como um óleo incolor (1 ,00 g, 52%). o o o~OH ri BryY ~ NH 4 0H, NH 4 0Ac o~N ~~~OH o o DMF ~~ Composto 400.3. Ácido 2-Etil-4-metil-5-(7 -metil-3,4, 6, 7 -tetraidropirano[3,4- d]imidazol-2-il)benzóico. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de 3- bromo-5- metildiidro-2H-piran-4(3H)-ona (composto 400.2, 800 mg, 4,14 mmoles, 1.6 equiv) em N,N- dimetilfonnamida (5 ml). Hidróxido de amônia (25% NH3 em H 2 0) (530 mg, 7,8 mmoles, 3.0 equiv), NH 4 0Ac (904 mg, 11,7 mmoles, 4.50 equiv) e ácido 2-etil-5-formil-4- metilbenzóico (composto 211.4, 500 mg, 2,60 mmoles, 1.00 equiv) foram adicionados ao frasco. A mistura resultante foi agitada a 130 °C por 2h, então concentrada a vácuo. O resí- 1O duo foi purificado por cromatografia de sílica gel com diclorometano/metanol (70/1) como o eluente para obter o composto do título como um sólido branco (30,0 mg, 2%).
HNl r-< (~rNH~""".-?o ""~c" o'--{Jlti'o~
OH H I I EDC. DMAP .-? l """" DMF. DCM I I .--:; CN Composto 400. 4-(1-(2-Etil-4-metil-5-(7 -metil-3,4 6, 7 -tetraidropirano[3,4-d]imidazol- 2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma so- lução de ácido 2-etil-4-metil-5-(7-metil-3,4,6, 7-tetraidropirano[3,4-d]imidazol-2-il)benzóico (composto 400.3, 30 mg, O, 1O mmol, 1.0 equiv) em DMF/DCM (5/5 ml). Cloridrato de 4- (Piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 50 mg, 0,22 mmol, 2.2 equiv), EDC (40 mg, 2.0 equiv) e 4-dimetilaminopiridina (28 mg, 2.0 equiv) foram adicionados. A solução resultante foi agitada durante a noite a 25 °C, então extinta com água (1 O ml). A mistura foi extraída com etil acetato (3 x 5 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na 2 S0 4 ), filtradas e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (2: 1) como o eluente para obter o composto do título como um sólido amarelo claro (3,2 mg, 7%), m/z (ES+) 469 (M+H)+.
oQ-~ o ~'(li~ ~ UCN Composto 401. 4-(1-(4-Ciclopropil-2-metil-5-(3,4,6,7-tetraidropirano[3,4-d]imidazol-2- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados por a preparação do composto 392, mas o composto 142.2 foi usado no lugar do composto 152.3. m/z (ES+) 467 (M+H)+.
329/44a Composto 402. 4-(1-(4-Ciclopropil-2-etil-!5-(3,4,6, 7-tetraidropirano[3,4- d]imidazol-2- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 5 392 mas composto 226.5 foi usado no lugar do composto 230.1. m/z (ES+) 481 (M+H)+.
_}No-~ D Composto ?XOuCN
403. Meti I 2-(5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-( carbonil)-2-ciclopropil-4- metilfenil)-6, 7-diidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usa- 1O dos para a preparação dos compostos 1 e 2, mas o composto 142.2 e di meti I dicarbona- to/DIEA foram usados no lugar do composto 2.2 and anidrido acético respectivamente. m/z (ES+) 524 (M+H)+.
}N~~ O ?cCrl 1~ '-_,/ UCN Composto 404. 4-( 1-(5-(5-Acetil-4,5, 6,. 7-tetraidro-3H-imidazo[4, 5-c]piridin-2-il)-4- ciclopropil-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usan- do manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a prepa- ração dos compostos 1 e 2, porém usando composto 142.2 no lugar do composto 2.2. mlz (ES+) 508 (M+H)+.
Composto 405. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(3,4,6, 7-tetraidropirano[3,4-d]imidazol-2- il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando ma- nipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 392, exceto que o composto 11.2 Sal de HCI foi usado no lugar do composto 1
1.5. m/z (ES+) 499 (M+Ht. H RMN (300 MHz, CD 3 0D) ó 7,97 (m, 2H), 7,97 (m, 2H), 7,67-
7,53 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,53 e 2,43 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH 3 H), 2,38-1,80 (m, 10H).
~OH Composto 406. Ácido 5-(5-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6, 7-tetraidro-3H-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)-4-ciclobutil-2-metilbenzóico. A uma solução de 4- ciclobutil-5-formil-2- metilbenzóico acid (composto 392.1, 2,00 g, 9,16 mmoles, 1.00 equiv) em N,N- dimetilformamida (15 ml) foram adicionados terc-butil 3-bromo-4-oxopiperidina-1-carboxilato (9,00 g, 16,2 mmoles, 2.00 equiv), hidróxido de amônia (3,84 g, 27,4 mmoles, 3.00 equiv, 25%), e NH 4 0Ac (3, 18 g, 41,3 mmoles, 4.50 equiv). A mistura resultante foi agitada durante 1O a noite a 130 o c sob nitrogênio. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com 50 ml de etil acetato, lavada com 3x30 ml de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromato- grafia de coluna de sílica gel com diclorometano/metanol (20: 1) como eluente para fornecer 2,00 g (27%) do composto do título como um sólido marrom.
Boc-No-&:cCN
O
OH HlN~
HCI I Boc-N~tcl~
I H """O'Ou
N _r:; CN _r:; """ -E-.0-CH-C-10-MA-P-.D-:::.MF- I "" CN Composto 406.2. Terc-butil 2-(5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil-4- metilfenil)-6, 7-diidro-3H-imidazo[ 4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato. A uma solução de ácido 5- (5-(terc-butoxicarbon il)-4, 5, 6, 7-tetraid ro-3H-i midazo[4, 5-c]piridin-2-il)-4-ciclobutil-2- metilbenzóico (composto 406.1, 1,00 g, 1,22 mmoles, 1.00 equiv, 50%) em N,N- dimetilformamida (5 ml), foram adicionados sal de cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 270 mg, 1,21 mmol, 1.00 equiv), EDC·HCI (460 mg, 2,40 mmoles, 2.00 equiv), e 4-dimetilaminopiridina (296 mg, 2,42 mmoles, 2.00 equiv). A mistura resultante foi agitada a 25 oc durante a noite. A mistura foi, em seguida, diluída com 30 ml de etil acetato, lavada com 3x30 ml de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida para render 890 mg (63%) do composto do título como um sólido marrom.
Boc-No-~?X~ "':H 0
I ~ % """ CF·,COOH
DCM HC:t-px~ I """
H 0 ~ % ~
I I ~ CN ~ CN Composto 406.3. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(4,5,6, 7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-c] pi- ridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Uma solução de terc-butil 2-(5-(4-(4- cianofen il) piperid ina-1-carbonil)-2-ciclobutil-4-metilfen i1)-6, 7-d iid ro-3H-imidazo[ 4, 5-c] piridina-
5(4H)-carboxilato (406.2, 600 mg, 0,620 mmol, 1.00 equiv, 60%) em diclorometano (3 ml) e ácido trifluoroacético (1.5 ml) foi agitada por 3 h a 25°C, então diluída com 5 ml de ácido clorídrico (3 moi/L) e 1O ml de água. A mistura resultante foi lavada com 3x20 ml de etil acetato e o pH foi então ajustado para -9 com hidróxido de sódio (aq, 3M). A mistura resul- tante foi extraída com 4x20 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na 2 S0 4 ) e concentradas sob pressão reduzida para render 140 mg (37%) do com- posto do título como um sólido marrom.
Composto 406. 4-( 1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4, 5,6, 7-tetraidro-3H-imidazo[4,5- 1O c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A uma solução de 4-(1-(4-ciclobutil-2-metil-5- (4,5,6, 7-tetraidro-3H-imidazo[4, 5-c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (406.3, 190 mg, 0,30 mmol, 1.00 equiv, 75%) em tetraidrofurano (1 O ml), foram adicionados NaBH(OAc)3 (252 mg, 1,13 mmol, 3.00 equiv, 95%) e HCHO (37%) (2,2 ml, 2.00 equiv). A mistura resultante foi agitada por 2 h a 40 oc em um banho de óleo e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com diclorometano e lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca (Na 2 S0 4 ) e concentrada. O produto bruto (-80 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre- HPLC-001 (SHIMADZU)): Coluna, Xbridge Prep C18, 5um, 19*150mm: fase móvel, água com 0,03% NH 3H2 0 e CH 3CN (36% CH3CN até 48% em 8 min, até 100% em 1 min, até 36% em 1.5 min); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para render 23,4 mg (16%) do composto do título como um sólido 1 branco. m/z (ES+) 494 (M+H( H RMN (300 MHz, CD 3 0D): ó 7,69 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,26 & 7,15 (2 singletos, rotâmeros de amida, Ar-H, 1H), -4,9 (1 H parcialmente obscurecido por pico de água), 4,02-3,90 (m, 1H), 3, 73-3,57 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,34-3,21 (m, 1H), 3,06-2,94 (m, 2H), 2,90-2,77 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,45 & 2,34 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH 3 , 3H), 2,11-1,86 (m, 6H), 1,86-1,54 (m, 4H).
-No-~ O &x:X'f1FI~ "-/ UCN Composto 407. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4,5,6, 7-tetraidro-3H-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 406, exceto que o composto 11.2 Sal de HCI foi usado no lugar do composto 1.5. m/z (ES+) 512 (M+H)+.
Composto 408. 4-(1-(4-Metil-3-(5-metil-4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações 5 químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 406 exceto que àcido 3-iodo-4-metilbenzóico foi usado no lugar do composto 230.1. m/z (ES+) 440 (M+H)+.
Composto 409. 4-(1-(4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4,5,6, 7-tetraidro-3H-imidazo[4,5- 1O c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A uma solução de 4-(1-(4-ciclobutil-2-metil-5- (4,5,6, 7-tetraidro-3H-imidazo[4, 5-c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (406.3, 180 mg, 0,300 mmol, 1.00 equiv, 80%;) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foram adicionados di- meti! dicarbonato (176 mg, 1,31 mmol, 5.00 equiv) e DIEA (169 mg, 1,31 mmol, 5.00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 25 oc e então extinta com 20 ml de meta- nol. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purifica- do por Prep-HPLC usando as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Colu- na, SunFire Prep C18, 19*1 50mm 5um; fase móvel, água com 0.05% TFA e CH3CN (28°% CH3CN até 43% em 8 min, até 100% em 3 min, até 28% em 2 min); Detector, waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e Liofilizadas para ren- der 29,9 mg (19%) do composto do título como um sólido branco. m/z (ES+) 538 (M+Hf, 1 H RMN (400 MHz, CD 3 0D): ó 7,70 (m, 2H), 7,50-7,35 (m, 4H), 4,90 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,60 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,50 e 2,40 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH 3 , 3H), 2,16-2,00 (m, 6H), 1,86-1,64 (m, 4H).
(~~,~~~ o -o ~(X\J:'I~ '-./' UCN Composto 41 O. Meti I 2-(5-( 4-( 4-cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil- 4-metilfenil)-6,7-diidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usa- dos para a preparação do composto 409, exceto que o composto 11.2 foi usado no lugar do 1 composto 1.5 m/z (ES+) 556 (M+H( H RMN (400 MHz, CD 3 0D) ó 7,78 (m, 2H), 7,67 (m,
2H), 7,35-7,20 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,84 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,80 (s, 2H), 2,47 e 2,36 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH 3 , 3H), 2,30-1,80 (m, 9H), 1,62 (m, 1 H), 1,32 (m, 1H).
_J-No-~ O ~fl 1~ "-/ UCN Composto 411. Metil 2-(5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclopropil-4- etilfenil)-6,7-diidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato. O composto do título foi pre- parado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 409, exceto que o composto 226.5 foi usado no lugar do composto 230.1 m/z (ES+) 538 (M+H)+.
Composto 412. 4-(1-(4-Ciclopropil-2-etil-5-(5-metil-4,5,6, 7-tetraidro-3H-imidazo[4,5- cjpiridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a prepara- ção do composto 406, exceto que o composto 226.5 foi usado no lugar do composto 230.1. m/z (ES+) 494 (M+H)+.
c!YO/ ::~: c/YOH o o Composto 413.1. Ácido 4-Ciclobutil-3-iodobenzóico. Uma solução do composto
168.2 (11 ,O g, 34,8 mmoles, 1.00 equiv) e hidróxido de sódio (4,00 g, 100 mmoles, 3.00 equiv) em metanol (-1 00 ml) foi agitada a 50 °C durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada para secagem. O resíduo foi tomado em água (50 ml) equiv e lavado com etil acetato. O pH da camada aquosa foi ajustado para 3-4 com 6 M cloreto de hidrogênio aquoso. O precipitado resultante foi coletado por filtração e seco para render 8,60 g (82%) do composto do título como um sólido branco.
oQ--N o ~)l,Cl~~ "-/ UCN Composto 413. 4-( 1-(4-Ciclobutil-3-(3,4,6, 7-tetraidropirano[3,4-dlimidazo\-2- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 392, exceto que o composto 413.1 foi usado no lugar do composto 230.1. m/z (ES+) 477 (M+Hf. 1 H RMN (300 MHz, CD 3 0D) ó 7,76-7,65 (m, 5H), 7,48 (m, 2H), 5,00 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,1 O (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,18-1,95 (m, 6H), 5 1,85-1,77(m,4H).
oQ-~ o 2!Yf1F 1 "'-/ UCN ~ Composto 414. 4-( 1-(4-Ciclobutil-3-(3,4 ,6, 7 -tetraidropirano[3, 4-d]imidazol-2- il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando ma- nipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 413, exceto que o composto 11.2 Sal de HCI foi usado no lugar do composto
1.5. m/z (ES+) 485 (M+Hf. 1 H RMN (300 MHz, CD 3 0D) ó 7,82-7,77 (m, 3H), 7,68-7,65 (m, 4H), 4,80 (m, 3H), 4,90 (m, 2H), 3,83-3,46 (m, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,18-1,83 (m, 10H).
(~-~ o ~'(1F1 ~ '-./ UCN Composto 415. 4-( 1-(4-Ciclobutil-3-(7 -metil-3,4,6, 7 -tetraidropirano(3,4-d]imidazol-2- il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando ma- nipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 414, exceto que 3-metildiidro-2H-piran-4(3H)-ona foi usado no lugar de diidro- 2H-piran-4(3H)-ona. m/z (ES+) 499 (M+H)+.
o Composto 416. 4-(1-(4-Ciclopropil-3-(7 -metil-3,4,6, 7- tetraidropirano(3,4-d]imidazol- 2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipula- ções químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 413, exceto que bromo( ciclopropil)magnésio e 3-metildiidro-2H-piran-4(3H)-ona foram usados no lugar de bromo(ciclobutil)magnésio e diidro-2H-piran-4(3H)-ona respecti- vamente. m/z (ES+) 467 (M+H)+.
o
CN Composto 417. 4-( 1-(4-Ciclobutil-3-(5-metil-4,5,6, 7 -tetraidro-3H-imidazo[4, 5-c) piri- 5 din-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipu- lações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 406, exceto que o composto 413.1 foi usado no lugar do composto 230.1. m/z (ES+) 480 (M+H( 1H RMN (300 MHz, CD 3 00) ó 7,72-7,63 (m, 4H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 4,82 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,99 1O (m, 2H), 2,18-1,66 (m, 11 H).
Composto 418. 4-(1-(4-Ciclobutil-3-(5-metil-4,5,6,7 -tetraidro-3H-imidazo[4,5-c] piri- din-2-il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a prepara- ção do composto 417, exceto que o composto 11.2 Sal de HCI foi usado no lugar do com- 1 posto 1.5. m/z (ES+) 498 (M+H( H RMN (300 MHz, CD 3 00) ó 7,79 (m, 2H), 7,74-7,59 (m, 5H), 4,73 (br s, 1H), 4,54 (br s, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,76 (br s, 2H), 3,61 (br s, 1H), 3,20 (br s, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,39-1,96 (m, 10H), 1,79 (m, 1H).
Composto 419. Meti I 2-(5-( 4-( 4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2- ciclobutilfenil)- 6, 7 -diidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 409, exceto que o composto 413.1 foi usado no lugar do composto
230.1. m/z (ES+) 524 (M+H).
Composto 420. Metil 2-(5-(4-(4-cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2- ciclobutilfenil)-6,7-diidro-3H-imidazo[4,5-c] piridina-5(4H)-carboxilato. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 409, exceto que os compostos 413.1 e 11.2 foram usados no lugar dos compostos 230.1 e 1.5 respectivamente. m/z (ES+) 542 (M+H).
O~No-N O ro ~'('li~ . ._, UCN Composto 421. Etil 2-(5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclobutilfenil)-6, 7- diidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato. O composto do título foi preparado usan- 1O do manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a prepa- ração do composto 409, exceto que o composto 413.1 e dietil dicarbonato foram usados no lugar do composto 230.1 e dimetil dicarbonato respectivamente. m/z (ES+) 538 (M+H).
Composto 422. Metil 2-(5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2- ciclopropilfenil)- 6,7-diidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 421, exceto que bromo(ciclopropil)magnésio e dimetil dietil dicar- bonato foram usados no lugar de bromo(ciclobutil)magnésio e dietil dicarbonato respectiva- mente. m/z (ES+) 51 O (M+H). o ~ \.__/(trü&
HN ("~N O
O b Q
N H NaBH3CN 1 "" HOAdMeOH/THF fj\rX ~ N~
H N )I "': -& O
N ~ ~N""' I"" -& ~N Composto 423. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(5-(oxetan-3-il)-4,5,6, 7-tetraidro-1 H- imidazo[4,5- c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Uma mistura de 4-(1-(2,4-dimetil-5-(4,5,6, 7- tetraidro-1 H-imidazo[4, 5-c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 2.9, 62 mg), oxetan-3-ona (18 IJI), cianotriidroborato de sódio (18 mg), e ácido acético (80 !JI) em MeOH/THF (1: 1 v/v) foi agitada por 16 horas. A reação foi, em seguida, diluída com dicloro- metano, lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado seguida por salmoura. A ca- mada orgânica foi seca (MgS0 4 ) e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa 1 a 8% MeOH em DCM para dar 42 mg de sólido branco (60%). m/z (ES+) 496 (M+Hf. H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) ó 7.63 (d, 2H), 7.:32 (d, 2H), 7.27 e 7.20 (2 singletos, rotâme- ros de amida, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4./'4 (m, 4H), 3.88-3.77 (m, 1H), 3.63 (d, 1H),
3.49 (d, 2H), 3.08 (t, 1H), 2.97-2.62 (m, 6H), 2.45 (d, 3H), 2.31 e 2.22 (2 singletos, rotâmeros de amida, 3H), 2.11- 1.40 (m, 4H).
Composto 424. 4-(1-(5-(5-Ciclopropil-4,5,6, 7-tetraidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)- 2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando ma- nipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação 1 do composto 423. m/z (ES+) 480 (M+H)+. H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) ó 10,58, 7,61 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,23 e 7,15 (2 singletos, rotâmeros de amida, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 3,80-3,66 (m, 2H), 3,64-3,49 (m, 1 H), 3,02 (m, 3H), 2,91-2,64 (m, 4H), 2,41 (d, 3H), 2,28 e 2,18 (2 singletos, rotâmeros de amida, 3H), 2,07- 1,86 (m, 2H), 1,84-1,37 (m, 2H), 0,66- 0,40 (m, 4H). '\
QN O ~~N~ I h, ~N Composto 425. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(5-metil-4,5,6, 7-tetraidro-1 H-imidazo[4,5-c] piridin-2- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 406, porém usando composto 2.9 no lugar do composto 406.3. m/z (ES+) 454 (M+Hf.
Composto 426. 4-(1-(5-(5-Etil-4,5,6,7-tetraidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2,4-
dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipu- lações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do 1 composto 423. m/z (ES+) 468 (M+Hf. H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) ó 7,63 (d, 2H), 7,40-7,19 (m, 3H), 7,04 (s, 1 H), 4,95 (s, 1 H), 3,75-3,51 (m, 3H), 3,09 (m, 1H), 2,95- 2,77 5 (m, 6H), 2,71 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,30 e 2,21 (.2 singletos, rotâmeros de amida, 3H), 2,12- 1,89 (m, 1H), 1,85-1,43 (m, 3H), 1,22 (m, 3H).
F~ o-~ o ~~N~ 'ó ~N Composto 427. 4-(1-(5-(5-(2-Fiuoroetil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H-imidazo[4,5-c] piridin-2-il)- 2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Uma mistura de 4-(1-(2,4-dimetil-5-(4,5,6,7-tetraidro- 1O 1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 2.-9, 88 mg), 1-bromo-2- fluoroetano (150 IJI), iodeto de potássio (50 mg), e trietil amina ( 140 IJI) em DMF (2 ml) foi agita- da por 48 horas. A mistura de reação foi, em seguida, diluída com diclorometano e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca (MgS0 4 ) e concentrada. O resíduo foi purificado por prep.TLC usando 8% MeOH em DCM para dar 51 mg de um sólido branco (52%), m/z (ES+) 486 (M+Hf. 1 H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 7,63 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,28 e 7,20 (2 single- tos, rotâmeros de amida, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,93 (rn, 1H), 4,67 (dt, J 1=47,6 Hz, J 2 =4,9 Hz, 2H), 3,71 (d, 2H), 3,62 (d, 1H), 3,03-2,71 (m, 8H), 2,43 (d, 3H), 2,29 e 2,19 (2 singletos, rotâmeros de amida, 3H), 2,08- 1,89 (m, 2H), 1,85-1,49 (m, 2H), 3·, 18-3,05 (m, 1H).
F~ o-~ o ~~c*F~ ~u ~N Composto 428. 4-(4-Fiuoro-1-(5-(5-(2-fluoroetil)-4,5,6, 7-tetraidro-1 H- imidazo[4,5- c]piridin-2-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a prepa- ração do composto 427 porém usando composto 1·1.2 Sal de HCI em vez do composto 1.5. m/z 1 (ES+) 504 (M+Hf. H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) ó 7,70 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,28 e 7,21 (2 singletos, rotâmeros de amida, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,92-4,77 (m, 1H), 4,66 (dt, J 1=47,7 Hz, J 2 =4,8 Hz, 2H), 3,68 (d, 2H), 3,58-3,35 (m, 2H), 3,33-3,11 (m, 1H), 2,95 (dt, 4H), 2,76 (d, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,28 e 2,20 (2 singletos, rotâmeros de amida, 3H), 2,16-1,72 (m, 4H).
o o ó I Boc N2J 0 ~ BF3Et20.Et20
I Boc Composto 429.1. 1-terc-Butil 4-etil-5-oxoazepano-1 ,4-dicarboxilato. A uma solução de terc-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (20,0 g, 100 mmoles, 1.00 equiv) em éter (60 ml) -30 o c, foi adicionada em gotas uma solução de BF 3 .ET 2 0 (16,0 ml, 1.30 equiv) em éter (20 5 ml). Após agitação por 30 min a -30 °C, uma solução de etil 2-diazoacetato (16,0 g, 140 mmoles, 1.30 equiv) em éter (20 ml) foi adicionada em gotas à reação a -30 °C. A solução resultante foi agitada por 1h a -30 °C, então aquecida para 25 oc e agitada por 2 h. A reação foi então extinta com 100 ml de 30% carbonato de potássio aquoso. A mistura resultante foi extraída com 2x250 ml de etil acetato, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas 1O com 2x50 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1/1 O) como eluente para fornecer 19,0 g (66%) do composto do título como um óleo amarelo claro.
0 o /--- o 0 Bocl
N 0 NaOH/H2o 1,4-dioxane 6 Bocl Composto 429.2. Terc-Butil 4-oxoazepano-1-carboxilato. A uma solução de 1-terc- butil 4-etil-5-oxoazepano-1 ,4-dicarboxilato (429.1, 19,0 g, 66,6 mmoles, 1.00 equiv) em 1,4- dioxano (190 ml), foi adicionado em gotas hidróxido de sódio (4,00 g, 100 mmoles, 1.50 equiv) em água (1 00 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O pH foi então ajustado para 4-5 com cloreto de hidrogênio (aq. 3 M) e a solução re- sultante foi extraída com 2x50 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x1 O ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel usando etil acetato/éter de petróleo (1 :3) como eluente para fornecer 11 ,O g (77%) do composto do títu- lo como um óleo amarelo. o 6- Bocl Br2 CHCI 3 Et 3N.DCM (Boc)20 6"' Bocl Composto 429.3. Terc-Butil 4-bromo-5-oxoazepano-1-carboxilato. A uma solução de terc-butil 4-oxoazepano-1-carboxilato (429.2, 11 ,O g, 51,6 mmoles, 1.00 equiv) em cloro-
fórmio (220 ml) O oc, foi adicionada em gotas uma solução de Br2 (12.4 g, 77,6 mmoles,
1.50 equiv) em clorofórmio (11 O ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambien- te durante a noite. Os sólidos formados foram coletados por filtração e tomados em 200 ml de diclorometano. Et 3 N (12,2 g) e (Boc)20 (8,70 g, 40,3 mmoles, 1.00 equiv) foram adiciona- 5 dos à mistura a O °C. A solução resultante foi agitada por 3h à temperatura ambiente, e en- tão concentrada sob pressão. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel usando etil acetato/éter de petróleo (1: 1O) como eluente para dar 4,00 g (27%) do composto do título como um óleo amarelo.
Composto 429.4. Tere-Sutil 2-(5-(4-(4-( cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2,4-dimetilfenil)- 4,5, 7,8-tetraidroimidazo[4,5-d]azepina-6(1 H)-carboxilato. A uma solução de terc-butil 4-bromo-5- oxoazepano-1-carboxilato (429.3, 844 mg, 2,89 mmoles, 2.00 equiv) em N,N-dimetilformamida (5 ml), foram adicionados o composto 16.4 (500 mg, 1,44 mmol, 1.00 equiv), NH 4 0H (606 mg, 4,33 mmoles, 3.00 equiv, 25%), e NH 4 0Ac (500 mg, 6,49 mmoles, 4.50 equiv). A mistura resul- tante foi agitada durante a noite a 130 oc sob nitrogênio. Após resfriamento para temperatura ambiente, 30 ml de etil acetato foi adicionado. A mistura resultante foi lavada com 3x20 ml de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com etil acetato como eluente para render 343 mg (43%) do composto do título como um sólido marrom.
Composto 429.5. Trifluoroacetato de 4-(1-(5-(1,4,5,6,7,8-Hexaidroimidazo[4,5- d]azepin-2-ii)-2A-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A uma solução do composto 429.4 (550 mg, 0,990 mmol, 1.00 equiv) em DCM (3 ml), foi adicionado ácido trifluoroacético (1 ,3 ml). Após agitação a 25 oc por 4 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e seca para render 400 mg (71 %) do composto do título como um sólido marrom.
Composto 429. 4-(1-(5-(6-Acetil-1 ,4 5,6,7,8-hexaidroimidazo(4,5-d)azepin-2-il)-2,4-
dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipu- lações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 2, exceto que o composto 429.5 foi usado no lugar do composto 2.9. m/z (ES+) 496 (M+H( 1 H RMN (300 MHz, CD 3 00) ó 7,65 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,44-7,32 (m, 4H), 4,90 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,00 (m, 6H), 2,40-2,31 (m, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,00-1,60 (m, 5H).
Composto 430. Metil 2-(5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2,4- dimetilfenil)- 4,5,7,8-tetraidroimidazo[4,5-d]azepina-6(1 H)-carboxilato. O composto do título foi preparado 1O usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 409, exceto que o composto 429.5 foi usado no lugar do composto
406.3. m/z (ES+) 496 (M+H)+.
Composto 431. 4-(1-(5-(6-isopropil-1 ,4,5,6, 7,8-hexaidroimidazo[4,5-d]azepin-2-il)- 2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A uma solução de trifluoroacetato de 4-(1-(5- (1 ,4,5,6,7,8-hexaidroimidazo[4,5-d]azepin-2-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (429.5, 80,0 mg, O, 140 mmol, 1.00 equiv) em N,N- dimetilformamida (5 ml), foram adiciona- dos 2-iodopropano (270 mg, 1,59 mmol, 9.00 equiv) e DIEA (205 mg, 1,59 mmol, 9.00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 80 oc em um banho de óleo. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com 50 ml de etil acetato, lavada com 3x20 ml de salmoura, seca (Na 2S0 4 ) e concentrada. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel corn etil acetato/éter de petróleo (1: 1O) como eluente. O produto (50 mg) foi adicionalmente purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001 (SHIMADZU)): Coluna, Xbridge Prep C18, 5um, 19*150mm; fase móvel, água com 0,03% NH 3 H20 e CH 3 CN (38% CH 3 CN até 51,0% em 8 min, até 100,0% em 2 min, até 38,0% em 1 min); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para render 15,0 mg (21 %) do 1 composto do título como um sólido branco. m/z (ES+) 496 (M+Ht. H RMN (400 MHz, CD 3 00) ó 7,69 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,33-7,23 (m, 2H), 4,86 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,99 (m, 6H), 2,80 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,40 e 2,29 (2 sin- gletos, rotâmeros de amida, 3H), 2,1 O (m, 1H), 1,70 (m, 3H), 1,15 (d, J=6,8 Hz, 6H).
Composto 432. 4-(1-(5-(5-Etil-4,5,6, "7-tetraidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2,4- dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipu- lações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 431, exceto que o composto 2.9 foi usado no lugar do composto 429.5. m/z (ES+) 482 (M+H)+.
Composto 433. 4-(1-(4-Ciclopropil-5-(5-isopropil-4,5,6, 7-tetraidro-3H- imidazo[4,5- c]piridin-2-il)-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparados 1O usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 431, exceto que o composto 142.2 e terc-butil 3-bromo-4- oxopiperidina-1-carboxilato foram usados no lugar do composto 152.3 e terc-butil 4-etil 5- oxoazepano-1 ,4-dicarboxilato (429.2) respectivamente. m/z (ES+) 508 (M+H)+. o o~ o o~ o ~~OoN ~~r1~ u I '-/ ~ CN CN Compostos 434 e 435. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(4,5,7,8-tetraidro-1 H-oxepino[4,5- d]imidazol-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila e 4-(1-(2,4-dimetil-5-(4,6, 7,8-tetraidro-1 H- oxepino[3,4-d]imidazol-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Os compostos do título foram preparados como uma mistura separável usando manipulações químicas padrão e procedi- mentos similares àqueles usados para a preparação do composto 429, exceto que oxepan- 4-ona foi usado no lugar do composto terc-butil 4-oxoazepano-1-carboxilato (429.2). 434: m/z (ES+) 455 (M+H)+. 435: m/z (ES+) 455 (M+H)+.
Composto 436. 4-(1-(5-(6-(2-Fiuoroetil)-1 ,4,5,6, 7,8-hexaidroimidazo[4,5-d]azepin-2-
il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a prepara- ção do composto 427, exceto que o composto 429.5 foi usado no lugar do composto 2.9. mlz (ES+) 500 (M+Hr. 1 H RMN (400 MHz, CD 3 0D) ó 7.64 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.43 (m,2H), 5 7.28-7.20 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.60 (dt, J 1 =47.7 Hz, J2 =4.8 Hz, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.00 (m, 8H), 2.80 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.35 e 2.24 (2 singletos, rotâmeros de amida, 3H), 1,99 (m, 1H), 1.70 (m, 3H).
Composto 437. 4-( 1-(4-Ciclobutil-3-(6-metil-1 ,4,5,6, 7,8-hexaidroimidazo[4, 5- 1O d]azepin-2-il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 418, exceto que o composto 429.3 foi usado no lugar do composto terc-butil 3-bromo-4-oxopiperidina-1-carboxilato. m/z (ES+) 512 (M+H)+.
~N Composto 438. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(6-metil-1 ,4,5,6,7,8- hexaidroimidazo[4,5- d]azepin-2-il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 407, exceto que o composto 429.3 foi usado no lugar do composto terc-butil 3-bromo-4-oxopiperidina-1-carboxilato. m/z (ES+) 526 (M+H)+.
Composto 439. 4-(1-(4-Ciclobutil-3-(6-metil-1 ,4,5,6,7,8- hexaidroimidazo[4,5- d]azepin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a prepara- ção do composto 417, exceto que o composto 429.3 foi usado no lugar do composto terc- butil 3-bromo-4-oxopiperidina-1-carboxilato. m/z (ES+) 494 (M +H)+.
Composto 440. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(6-metil-1 ,4,5,6,7,8- hexaidroimidazo[4.5- d]azepin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a prepara- S ção do composto 406, exceto que o composto 429.3 foi usado no lugar do composto terc- butil 3-bromo-4-oxopiperidina-1-carboxilato. m/z (ES+) 508 (M+H)+.
Composto 441. (R)-1-(2-cloro-5-(4-( 4-cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-4- etilfenil)-3-((tetraidrofuran-2-il)metil)ureia. O composto do título foi preparado usando reagen- 1O tes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 67 e usando o composto 178.2 no lugar do composto 48.1. m/z (ES+) 513 (M+H)+.
Q. , , I HNYO o :~~ÜQF Composto 442. (R)-1-(2-Cioro-4-etil-5-( 4-fluoro-4-( 4-fluorofenil)piperidina-1- carbonil)fenil)-3-((tetraidrofuran-2-il)metil)ureia. O composto do título foi preparado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles usados para a prepa- ração do composto 67 e usando o composto 178.2 no lugar do composto 48.1. m/z (ES+) 506 (M+H)+. o Composto 443.1. Meti! 4-ciclobutil-3-nitrobenzoato. A uma solução de meti! 4-
ciclobutilbenzoato (composto 168.1, 3,80 g, 20,0 mmoles, 1.00 equiv) em anidrido acético (12 ml) O oc, foi adicionado em gotas HN0 3 fumado (5 ml, 97%). A mistura resultante foi agitada a 30 oc em um banho de óleo. Após 2 h, 30 ml de água foram cuidadosamente adi- cionados e a mistura foi extraída com 2x30 ml de etil acetato. As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com NaHC0 3 aquoso saturado (nota: evolução de gás), secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usan- do cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1 :25) como eluen- te para fornecer 3,00 g (64%) do composto do título como um óleo amarelo claro. o o 0/ Pd/C, Hz HzN~O/ MeOH uU 1O Composto 443.2. Meti I 3-amino-4-ciclobutilbenzoato. Um frasco contendo uma so- lução de metil 4-ciclobutil-3-nitrobenzoato (composto 443.1, 2,50 g, 10.6 mmoles, 1.00 equiv) em metanol (30 ml) foi purgado com nitrogênio. Paládio em carbono (1 0%, 60% de água, 1,2 g) foi adicionado e o frasco foi cuidadosamente purgado adicionalmente com ni- trogênio. A atmosfera foi então alterada para hidrogênio e a mistura foi agitada durante a noite a 20 °C. Após purgar o sistema com nitrogênio, os sólidos foram, então, removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna com sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1 :5) como eluente para render 1,60 g (73%) do composto do título como um sólido branco.
Composto 443.3. Ácido 3-Amino-4-ciclobutilbenzóico. Em um frasco de fundo re- dondo, foi colocada uma solução de metil 3-amino-4-ciclobutilbenzoato (1 ,00 g, 4,87 mmo- les, 1.00 equiv) e hidróxido de sódio (composto 443.2, 800 mg, 20,0 mmoles, 4.00 equiv) em uma mistura de solvente de metano I e H2 0 (20/1 O ml). A solução resultante foi agitada por 8 h a 20 °C. Após resfriamento para temperatura ambiente, o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O pH da camada aquosa remanescente foi ajustado para 4-5 com HCI (aquoso, 1M). O precipitado resultante foi então coletado por filtração e seco para for- necer 500 mg (54%) do composto do título como um sólido branco. o dY~ N Composto 443.4. 4-( 1-(3-Arn ino-4-ciclobutilbenzoil) -4-fluoropiperid in-4-
il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 42.2, porém usando o composto 443.3 no lugar do composto 42.1.
5 Composto 443. (R)-1-(5-(4-( 4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2- ciclobutilfenil)-3-(tetraidrofurano-3-il)ureia. O composto do título foi preparado usando mani- pulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 64, usando o composto 443.4 e (R)-tetraidrofurano-3-amina no lugar do composto
42.2 e (R)-(tetraidrofuran-2-il)metanamina respectivamente. m/z (ES+) 491 (M+H)+.
Composto 444. (S)-1-(5-( 4-( 4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2- ciclobutilfenil)-3-(tetraidrofuran-3-il)ureia. O composto do título foi preparado usando manipu- lações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 443, usando (S)-tetraidrofurano-3-amina no lugar de (R)-tetraidrofuran-3-amina. 1 m/z (ES+) 491 (M+H)+. H RMN (300 MHz, CD 3 0D): õ 7,83-7,77 (m, 3H), 7,69 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J=8, 1 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=7,8 Hz, J=1 ,5Hz, 1H), 4,80-4,62 (m, 1H), 4,39-4,31 (m, 1H), 4,02-3,78 (m, 4H), 3,72-3,49 (m, 3H), -3,3 (1H parcialmente obscurecido por pico de solvente de metano!), 2,50-2,37 (m, 2H), 2,37-·1 ,78 (m, 1OH).
~ Jyfo/ _~ __o_c_'..,.J LiHMOS,THF o Composto 445.1. Metil 4-ciclobutil-2-metil-5-(3-oxopentanoil)benzoato. A uma solu- ção de metil 5-acetil-4-ciclobutil-2-metilbenzoato (composto 238.1, 500 mg, 2,03 mmoles,
1.00 equiv) em tetraidrofurano (15 ml) a O oc, foi adicionada em gotas uma solução de Li- HMDS (680 mg, 4,06 mmoles, 2.00 equiv) em tetraidrofurano (5 ml). Após 30 min de agita- ção a O °C, uma solução de cloreto de propanoil (280 mg, 3,03 mmoles, 1.50 equiv) em te- traidrofurano (5 ml) foi adicionada em gotas. A mistura resultante foi agitada por 3 h a 15 oc, e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 40 ml de etil ace- tato, lavado com salmoura (3x40 ml), seco (Na 2 S0 4 ), e concentrado sob pressão reduzida. Isto resultou em 500 mg (bruto) do composto do título como um óleo marrom.
Composto 445.2. Metil 4-ciclobutil-5-(5-etil-1 H-pirazol-3-il)-2-metilbenzoato. A uma solução de metil 4-ciclobutil-2-metil-5-(3-oxopentanoil)benzoato (composto 445.1, 300 mg, 0,990 mmol, 1.00 equiv) em metanol (15 ml), foi adicionado NH 2 NH 2 ·H 2 0. A solução resul- tante foi agitada por 1.5 h a 80 oc em um banho de óleo, e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 100 ml de etil acetato, então lavado com 3x1 00 ml de 1O salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resí- duo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato/éter de pe- tróleo (1 :5) como eluente para render 188 mg (64%) do composto do título como um óleo amarelo.
Na OH Composto 445.3. Ácido 4-Ciclobutil-5-(5-etil-1 H-pirazol-3-il)-2-metilbenzoico. A uma solução de meti I 4-ciclobutil-5-(5-etil-1 H-pirazol-3-il)-2-metilbenzoato (composto 445.2, 188 mg, 0,630 mmol, 1.00 equiv) em metanol (6 ml), foi adicionado hidróxido de sódio aquoso (76,0 mg, 1,90 mmol, 3.00 equiv em 3 ml de água). A solução resultante foi agitada por 2 h a 70 oc em um banho de óleo. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 20 ml de H2 0. O pH da mistu- ra foi ajustado para -4 com HCI aquoso (2M). A mistura foi então extraída com 3x20 ml de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavada com 3x20 ml de salmoura, secas (Na 2 S0 4 ), e concentradas sob pressão reduzida. Isto resultou em O, 180 g (bruto) do composto do título como um óleo amarelo.
~OH HN-N ~ '..--::::' O HNP.:u HCI 1.S I: CN l:DC.HCI.DMAP.DMF HN-N ;4J~I ~ . ..--::;; o Ou I ~ ..--::;; CN Composto 445. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-etil-1 H-pirazol-3-il)-2- metilbenzoil)piperidin-4- il)benzonitrila. A uma solução de ácido 4-ciclobutil-5-(5-etil-1 H-pirazol-3-il)-2-metilbenzóico (composto 445.3, 130 mg, 0,460 mmol, 1.00 equiv) em N,N-dimetilformamida (5 ml), foram adicionados cloridrato de 4-(Piperidin-4-il)benzonitrila (1.5, 102 mg, 0,460 mmol, 1.00 equiv), EDCI (176 mg, 0,920 mmol, 2.00 equiv), e 4-dimetilaminopiridina (112 mg, 0,920 mmol, 2.00 equiv). A solução resultante foi agitada por 2h a 30 °C, e em seguida, diluída com 40 ml de etil acetato. A mistura foi lavada com 3x40 ml de salmoura, seca (Na 2 S0 4), e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes con- dições (1#-Pre-HPLC-001 (SHIMADZU)): Coiuna, SunFire Prep C18, 19*150rnm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CR3CN (59,0% CH3CN até 73.0% em 6 min, até 100,0% em 7 min, até 59,0% em 1 min); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo com- posto puro foram combinadas e liofilizadas para render 150 mg (72%) do composto do título como um sólido branco. m/z (ES+) 453 (M+H)+.
Composto 446.1. Metil 4-ciclobutil-2-metil-5-((trimetilsilil)etinil)benzoato. Uma mistura de metil 4-ciclobutil-5-iodo-2-metilbenzoato (composto 152.3, 1,32 g, 4 mmoles), trimetilsililacetileno (663 ~1, 4,8 mmoles), Pd(PPh 3}2CI 2 (85 mg, 0,12 mmol) e iodeto de cobre (Cul, 46 mg, 0,24 mmol) em THF (8 ml) e trietilamina (2 ml) foi desgaseificado e então aquecido para 80 oc por 1.5 hora sob nitrogênio. Após resfriamento para temperatura ambiente, a reação foi filtrada através de celite e concentrada. O resíduo foi dissolvido em etil acetato (EtOAc), lavado com salmoura, seco sobre MgS0 4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (Si0 2 ; 3% EtOAc em Hexano) para dar 1,17 g (97 %) do composto do título como um líquido. 1H RMN (400 MHz, CDCI 3) ó 8,01 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,01-3,75 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 2,54-2,31 (m, 2H), 2,27-2,12 (m, 2H), 2,12-1,98 (m, 1 H), 1,94-1,80 (m, 1 H), 0,28 (s, 9H).
r~~oo/ 1'-':: i_,;; Composto 446.2. Metil 4-ciclobutil-5-etinil-2-metilbenzoato. A uma solução do com- posto 446.1 (1, 17 g, 3,9 mmoles) em THF (6 ml) a -20 °C, foi adicionado 4.1 ml de TBAF (1.0 M em THF). A mistura foi agitada por 30 minutos nesta temperatura e foi, em seguida, diluída com água (15 ml) e extraída com EtOAc duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04), e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (Si0 2 ; 2% EtOAc em Hexano) para dar 816 mg (91 %) do composto do 1 título como um líquido. m/z (ES-) 227 (M-H)+. H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,05 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,02- 3,80 (m, 4H), 3,25 (s, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,52-2,38 (m, 2H), 2,29- 2,13 (m, 2H), 2,12-1,98 (m, 1H), 1,93-1,79 (m, 1H).
H O ~o/ Composto 446.3. Metil 4-ciclobutil-2-metii-5-(2H-1 ,2,3-triazol-4-il)benzoato. Metil 4-
ciclobutil-5-etinil-2-metilbenzoato (composto 446.2, 180 mg, 0,69 mmol) foi dissolvido em TMSN 3 (1 ml) em tubo vedado. A reação foi aquecida para 170 oc por 24 horas atrás de um escudo de proteção, em seguida, resfriada até O °C. EtOAc (1 O ml) e água (20 ml) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada á temperatura ambiente por 1 hr. A fase orgâ- 5 nica foi então lavada com salmoura, seca (MgS0 4), e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (Si0 2 ; 0-30% EtOAc em Hexano) para dar 92 mg (49%) do composto 1 do título como um líquido. m/z (ES+) (272) (M+H( H RMN (400 MHz, CDCI 3 ) ó 8,04 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 3,90 (s, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,27- 2,15 (m, 2H), 2,13- 2,03 (m, 2H), 1,99-1,90 (m, 1H), 1,86-1,76 (m, 1H). H,N-N O N~l :[ : r/ O NaOH ~~ ~OH MeOH Composto 446.4. Ácido 4-Ciclobutil-2-metii-5-(2H-1,2,3-triazol-4-il)benzóico. Uma so- lução de metil 4-ciclobutil-2-metii-5-(2H-1,2,3-triazol-4-il)benzoato (composto 446.3, 92 mg, 0,34 M) em 2N NaOH (1 ,5 ml) e metanol (MeOH) (4 ml) foi aquecida a 50 oc por 16 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, o metanol foi removido sob pressão reduzi- da. O resíduo foi neutralized com 2N HCI para pH 3-4 e extraído com EtOAc. A fase orgâni- ca foi então lavada com salmoura, seca (MgS0 4), e concentrada para render 83 mg de um sólido branco que foi usado sem purificação adicional. m/z (ES-) 256 (M-H)+.
~~ ~OH EDCIIHOBt
DIEAIDMF Composto 446. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-metii-5-(2H-1 ,2,3-triazol-4-il)benzoil) piperidin-4- il)benzonitrila. Uma mistura do ácido acima (composto 446.4, 44 mg, O, 17 mmol), composto 1.5 (42 mg, 0,19 M), EDCI (49 mg, 0,26 mmol), HOBt (33 mg, 0,19 mmol) e DIEA 120 IJI, 0,68 mmol) em DMF (1 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2.5 horas. A reação foi, em se- guida, diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgS04 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (Si0 2 ; 8% Metanol em diclorometano) e para render 46 mg em espuma do composto do título (70%). m/z 1 (ES+) 426 (M+Hf, H RMN (400 MHz, CDCI 3) ó 12,20 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,66-7,49 (m, 2H), 7,44-7,21 (m, 4H), 5,01 (d, 1H), 3,83 (p, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,27- 3,06 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,46 (2 singletos, rotâmeros de amida, 3H), 2,27-1,89 (m, 3H), 1,86-1,43 (m, 7H).
Composto 447. 4-( 1-(4-Ciclobutil-2-metii-5-(2H-1 ,2,3-triazol-4-il)benzoil)-4- fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 446 e usando o composto 11.2 1 sal de HCI no lugar do composto 1.5. m/z (ES+) (444) (M+Hr. H RMN (400 MHz, CDCI3) ó 5 12,00 (s, 1H), 7, 77 (s, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,37 (m, 2H), 4,92 (d, 1H), 3,85 (t, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,45 (2 singletos, rotâmeros de amida, 3H), 2,28-1,89 (m, 8H), 1,85 (m, 2H). o- Br o~o Q~N~~o/ NaHC0 3 . EtOH )~ Composto 448.1. Metil 5-(6,7-diidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-il)-2,4- dimetilbenzoato. A 1O uma solução de metil 5-carbamotioil-2,4-dimetilbenzoato (composto 130.1, 500 mg, 2,24 mmo- les 1.00 equiv) em etanol (5 ml), foi adicionado bicarbonato de sódio (396 mg, 4,71 mmoles,
1.00 equiv) e 3-bromodiidro-2H-piran-4(3H)-ona (composto 1.10.1, 186 mg, 1.04 mmol, 1.00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 80 ac sob nitrogênio. Após resfriamen- to para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tomado em 10 ml de água e etil acetato. A fase aquosa foi extraída com 2x20 ml de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04), e concentradas sob pressão redu- zida para render 400 mg (56%) do composto do título como um sólido amarelo.
Q s ~ / N ~ O o _N_ca_O_H__,.. Me0H,H 2 0 Composto 448.2. Ácido 5-(6, 7-Diidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-il)-2,4- dimetilbenzóico. Uma solução do composto 448.1 (304 mg, 1,00 mmol) e hidróxido de sódio (aquoso, 280 mg, 7,00 mmoles em 3 ml de água) em metanol (5 ml) foi agitada por 1h a 56 ac em um banho de óleo. Após resfriamento para temperatura ambiente, o metanol foi removido sob pressão reduzi- da. O pH da camada aquosa remanescente foi ajustado para 34 com cloreto de hidrogênio (aq., 2M). O precipitado resultante foi coletado por filtração e seco em um forno sob pressão reduzida para render 230 mg (79%) do composto do título como um sólido amarelo.
Composto 448. 4-(1-(~5-(6, 7-diidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-il)-2,4- dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Uma solução do composto 448.2 (100 mg, 0,35 mmol, 1.00 equiv) em N,N-dimetilformamida (3 ml), DIEA (140 mg, 1,08 mmol, 3.00 equiv), e HBTU (197 mg, 0,52 mmol, 1.50 equiv) foi agitada por 0,5 h a 25 °C. Uma solução de elo-
ridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 92,2 mg, 0,41 mmol, 1.1 O equiv) em DIEA (1 ml) foi adicionada em gotas. A solução resultante foi agitada por 0,5 h a 25 °C, em seguida, extinta com 1O ml de água. A fase aquosa foi extraída com 2x20 ml de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1x20 ml de água, 1x20 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resí- duo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato/éter de pe- tróleo (1: 1) como eluente. O produto foi adicionalmente purificado por Prep-HPLC usando as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001 (SHIMADZU)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um: fase móvel, água com 0,05% TFA e CH3CN (25% CH3CN até 80) em 7 min, 1O até 100% em 1 min, até 25% em 1 min); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para render 134,9 mg (85%) do composto do título como um sólido branco. m/z (ES+) 458 (M+H)+.
LDA. Mel
THF Composto 449.1 e Composto 400.1. 3,3-Dimetildiidro-2H-piran-4(3H)-ona (compos- to 449.1) e 3-metildiidro-2H-piran-4(3H)-ona (composto 400.1 ). A uma solução de LDA (2.0 M em heptanos/THF/etilbenzeno) (28 ml, 55 mmoles), foi adicionado diidro-2H-piran-4(3H)- ona (4,612 g, 46 mmoles) em THF (50 ml) em gotas sob argônio a -78 °C. A mistura foi agi- tada a -78 °C por 5 minutos, então iodometano (14 ml, 225 mmoles) em THF (500 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi deixada aquecer para O °C e agitada por 2 horas a O °C. A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente por 5 min, em seguida, resfriada de volta para O °C e extinta com cloreto de amônia saturado (30 ml) e a mistura foi extraída com éter (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas (MgS0 4 ), fíltradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de sílica gel (15% etil acetato em hexanos) para render 3,3-dimetildiidro-2H-piran- 4(3H)-ona (composto 449.1) como um óleo (694 mg, 13%) e 3-metildiidro-2H-piran-4(3H)- ona (composto 400.1) como um óleo (860 mg, 16% ).] o - 1) LDA. TMSCI -78 oc Br ú! o - O 2)NBS THF O Composto 449.2. 5-Bromo-3,3-dimetildiidro-2H-piran-4(3H)-ona. Uma solução de diisopropilamina de lítio (2.0 M em heptanos/THF/etilbenzeno) (2,5 ml, 5,1 mmoles) diluída com THF (1 O ml) sob argônio foi resfriada para -78 °C. Clorotrimetilsilano (2,5 ml, 19,5 mmoles) foi adicionado seguido por 3,3-dimetildiidro-2H-piran-4(3H)-ona (composto 449.1, 500 mg, 3,9 mmoles) em THF (5 ml) e trietilamina (8,0 ml, 57 mmoles). A mistura resultan- te foi agitada a -78 °C por 5 minutos e, em seguida, extinta com NaHC0 3 saturado (20 ml). A mistura foi extraída com éter (30 ml) e os orgânicos foram lavados com 1M ácido cítrico
(50 ml), secos (K 2 C0 3), filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (5 ml) e resfriado para O °C. N-bromossuccinimida (694 mg, 3,9 mmoles) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e, em seguida, extinta com saturated NaHC0 3 (10 ml). A mistura foi extraída com éter (2 x 20 ml) e as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas (MgS0 4 ), filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (8% etil acetato em hexano) para render o composto do título como um óleo (150 mg, 18%).
Composto 449.3. Meti I 5-(7, 7-dimetil-3,4,6,7-tetraidropirano[3,4-d]imidazol-2-il)-2,4- 1O dimetilbenzoato. Uma mistura de 5-bromo-3,3-dimetildiidro-2H-piran-4(3H)-ona (composto
449.2, 150 mg, 0,72 mmol), metil cloridrato de 5-carbamimidoil-2,4-dimetilbenzoato (com- posto 2.5, 135 mg, 0,55 mmol), e carbonato de potássio (228 mg, 1,65 mmol) em acetonitrila (8 ml) foi aquecida a 100 °C por 48 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em etil acetato (10 ml) e lavado com salmoura (20 ml), seco (MgS0 4 ), filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (50% etil aceta- to em hexanos) para render o composto do título como um sólido branco (27 mg, 15%).
LiOH -H-20-.-TH_F_ O~N~~xOH O Composto 449.4. Ácido 5-(77 -Dimetil-3,4,6, 7-tetraidropirano[3,4-d]imidazol-2-il)-2,4- dimetilbenzóico. A meti I 5-(7, 7-dimetil-3,4,6, 7-tetraidropirano[3,4-d]imidazol-2-il)-2,4- dimetilbenzoato (composto 449.3, 27 mg, 0,086 mmol) em THF (3 ml), foi adicionado 2M hidróxido de lítio (430 ~1, 0,86 mmol) e a mistura foi aquecida a 50 °C por 16 horas. Os sol- ventes voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo resultante foi neutralizado com 2M HCI para pH = 3 e concentrado a vácuo para dar um sólido branco e usado na reação seguinte sem purificação adicional. m/z (ES-) 299 (M-Ht Hl~ ~ 00-N O HC~ UCN ~~JN~~ Hll!G. DlEA. DMF ~~ l_ I ~ ~ CN Composto 449. 4-( 1-(5-(7, 7-Dimetil-3,4,6, 7-tetraidropirano[3,4-d]imidazol-2-il)-2,4- dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Ácido 5-(7, 7-Dimetil-3,4,6, 7-tetraidropirano[3,4- d]imidazol-2-il)-2,4-dimetilbenzóico bruto (composto 449.4, 0,086 mmol) foi dissolvido em DMF (1 ml). Cloridrato de 4-(Piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 19 mg, 0,086 mmol), hexafluorofosfato de 2-( 1H-benzo[d][l ,2, 3]triazol-1-il)-1, 1, 3, 3-tetrametilurônio (V) (HBTU) (65 mg, O, 17 mmol) e DIEA (45 iJI, 0,26 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à tem- peratura ambiente por 16 horas. A mistura foi, em seguida, diluída com etil acetato (10 ml) e lavada com salmoura (1 O ml), seca (MgS04), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (etil acetato) para obter o composto do título como uma espuma sólida (15 mg, 30%). m/z (ES+) 469 (M+Hf.
(~-N O ~n:cuc, Composto 450. 4-( 1-(2,4-Dimetil-5-(7-metil-3,4,6, 7-tetraidropirano[3,4-d]imidazol-2- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 1O 449, exceto que 3-metildiidro-2H-piran-4(3H)-ona (composto 400.1) foi usado no lugar de 3,3-dimetildiidro-2H-piran-4(3H)-ona (composto 449.1 ). m/z (ES+) 455 (M+H)+. o o o ~ ~I 6 I Boc NaH. Mel THF lNJ
I Boc + l_N/
I Boc Composto 451.1 e Composto 451.2. Terc-butil 3-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato e terc-butil 3,3-dimetil-4-oxopiperidina-1-carboxilato. Hidreto de sódio (60% em óleo mineral) (1,27 g, 31,8 mmoles), foi suspended em THF (80 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. Terc-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (6,0 g, 30 mmoles) foi adicionado em porções à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1.5 hora e, então, meti! iodeto (3,8 ml, 6,1 mmoles) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambi- ente durante a noite e, em seguida, resfriada para O °C e cuidadosamente extinta com água (20 ml). A mistura foi extraída com etil acetato (1 00 ml), seca (Na 2 S0 4), filtrada e concen- trada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (1 O: 1 hexano/etil acetato) para obter composto 451.1 como um óleo claro (1,7g, 27%) e composto 451.2 co- mo um sólido cristalino (963 mg, 14%). o o ~~~Ar ~ LNJ THF ~ LNJ ' I Boc Aoc Composto 451.3. Terc-butil 5-bromo-3,3-dimetil-4-oxopiperidina-1-carboxilato. Terc-butil 3,3-dimetil-4-oxopiperidina-1-carboxilato (0,963 g, 4,24 mmoles) foi dissolvido em THF (10 ml) e, então, trimbrometo de feniltrimetilamônio (PTAT) (1,59 g, 4,24 mmoles) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, então, água (20 ml) foi adicionada e a mistura foi ex- traída com etil acetato (100 ml). As camadas orgânicas foram secas (Na 2S04), filtradas e concen-
tradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (10:1 hexano/etil acetato) para obter o composto 451.3 como um sólido cristalino branco (0,94g, 73%).
Composto 451. 4-( 4-(5-(5-Acetil-7, 7-dimetil-4,5, 6, 7-tetraidro-3H-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)-2,4-dimetilbenzoil)ciclohexil)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados por a preparação do composto 2, exceto que terc-butil 5-bromo-3,3-dimetil-4-oxopiperidina-1- carboxilato (composto 451.3) foi usado no lugar de terc-butil 3-bromo-4-oxopiperidina-1- carboxilato. m/z (ES+) 510 (M+H)+.
o )(_ Composto 452. 4-(1-(5-(5-lsopropil-7,7 -dimetil-4,5,6, 7-tetraidro-3H- imidazo[4,5-clpiridin- 2-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. 4-( 1-(5-(7, 7-Dimetil-4,5,6, 7-tetraidro-3H- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (0, 12 g, 0,26 mmol) (interme- diário preparado na síntese do composto 451), DMF (4 mL), ácido acético (69 IJI, 1,21 mmol), tria- cetoxiboroidreto de sódio (0, 11 g, 0,52 mmol) e acetona (0,50 mL, 6,8 mmoles) foram misturados e agitados à temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi cuidadosamente extinta com água (1 O mL) e a mistura foi extraída com etil acetato (60 mL) e as camadas orgânicas foram secas (Na 2 S04 ), filtradas e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa (DCM/1 0% MeOH) seguida por uma segunda TLC preparativa (etil acetato/5% MeOH) para obter o composto do título como um pó branco (4, 1 mg, 8,1 %). m/z (ES+) 51 O (M+H)+.
'o 0 -d 6N + c1 ; o~ MeMgBr
THF I O 1j - oD N__/f,_O _ Composto 454.1. Fenil 4-metóxi-2-metilpiridina-1 (2H)-carboxilato. Um frasco de fundo redeondo de 4 gargalos e 3 litros foi purgado e mantido com uma atmosfera de nitro- gênio e uma solução de 4-metoxipiridina (30,0 g, 275 mmoles, 1.00 equiv) em tetraidrofura- no (1.2 L) foi adicionada. A mistura foi resfriada para -40 °C e fenil cloroformiato (45,0 g, 287 mmoles, 1.05 equiv) foi adicionado em gotas. A solução resultante foi agitada por 1 h a -40 oc, então, brometo de meti Imagnésio (3M, 11 O mL, 1.20 equiv) foi adicionado à mistura de rea- ção enquanto mantendo a temperatura a -40 °C. A solução resultante foi aquecida lentamente para 5-1 O °C e agitada por 2 h, então, cuidadosamente extinta com água gelada (1 00 mL). A mistura resultante foi extraída com etil acetato (2 x 1 L) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (I x 300 mL), secas (Na 2 S0 4 ), filtradas e concentradas a vácuo
355/44B para render o composto do título como um óleo marrom claro (71 ,O g, >teórico).
I - ~-_;Í) o~f-..'-Q o ~ !J t-BLOK THF 6N~
I Boc Composto 454.2. Terc-butil 2-Metil-4-oxo-3,4-diidropiridina-1 (2H)-carboxilato. Um frasco de fundo redondo de quatro gargalos e 3 litros foi purgado e mantido com uma atmos- fera de nitrogênio e uma solução de fenil 4-metóxi-2-metilpiridina-1 (2H)-carboxilato (454.1, 70,0 g, 285 mmoles, 1.00 equiv) em tetraidrofurano (1.2 L) foi adicionada. A solução foi res- friada para -78 °C, então, terc-butóxido de potássio (128 g, 1,14 moi, 4.00 equiv) foi adicio- nado em porções. A mistura resultante foi agitada a 10-15 °C por 20 h, então, concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (1 ,5 L), então, cuidadosamente extinto com 1O água gelada (200 mL). As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com etil aceta- to adicional (1 00 mL). As orgânicas combinadas foram lavadas com hidróxido de sódio aquoso (1.5 M, 3 x 100 mL), ácido clorídrico aquoso (1 M, 2 x 100 mL), e salmoura (200 mL), secas (Na 2 S0 4 ), filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia de sílica gel (etil acetato/éter de petróleo, 1:200-1 :20) como o eluente para obter o composto do título como um óleo amarelo claro (31.0 g, 51%). o ~ ~N~
I Boc L-Selectride THF. TMSCI 6·& I Boc
I Boc Composto 453.1 e Composto 454.3. Terc-butil 6-Metil-4-((trimetilsilil)oxi)-5,6- diidropiridina-1 (2H)-carboxilato (453.1) e terc-butil 2-metil-4-((trimetilsilil)oxi)-5,6- diidropiridina-1 (2H)-carboxilato (454.3). Um frasco de fundo redondo de 3 gargalos e 500 mL foi purgado e mantido com uma atmosfera de nitrogênio e uma solução de terc-butil 2-metil- 4-oxo-3,4-diidropiridina-1 (2H)-carboxilato (composto 454.2, 10,5 g, 49,5 mmoles, 1.00 equiv) em tetraidrofurano (300 mL) foi adicionado. A solução foi resfriada para -78 °C e L-Selectrida (1 M em THF, 60 mL, 1.20 equiv) foi adicionado em gotas. A solução resultante foi agitada por 2 h a -78 °C, então, clorotrimetilsilano (6,96 g, 64,1 mmoles, 1.30 equiv) foi adicionado em gotas com agitação. A solução resultante foi agitada por 16 h a 10-15 oc, e então con- centrada a vácuo. O resíduo foi diluído com n-hexano (500 mL) e os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1:100-1:20) como o eluente para obter uma mistura dos com- postos do título como um sólido amarelo claro (10,0 g, 71%).
;:MS • ):MS ~ Bc~ • ((sr :.___N~ lf\ ~ 1H~ lN~ N/
I I I I Boc Soe Soe So~ Composto 453.2 e Composto 454.4. Terc-butil 5-bromo-2-metil-4-oxopiperidina-1-
carboxilato (453.2) e terc-butil 3-bromo-2-metil-4-oxopiperidina-1- carboxilato (454.4). Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de uma mistura de terc-butil 6-metil- 4-( (trimetilsilil)oxi)-5,6-diidropiridina-1 (2H)-carboxilato e terc-butil 2-metil-4-( (trimetilsilil)oxi)- 5,6-diidropiridina-1 (2H)-carboxilato (composto 453.1 e composto 454.2, 4,00 g, 12,5 mmo- 5 les, 1.00 equiv, 89% de pureza combinada) em tetraidrofurano (250 ml). A mistura foi resfri- ada para 0-5 °C e N-bromosuccinimida (4,97 g, 27,9 mmoles, 2.2 equiv) foi adicionado à mistura de reação em porções. A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 2 h, então, con- centrada a vàcuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com etil aceta- to/éter de petróleo (1: 100-1:1 O) as o eluente para obter uma mistura dos compostos do título como um óleo amarelo (2,50 g, 69%).
Composto 453.3 e Composto 454.5. Ácido 5-(5-(terc-butoxicarbonil)-6-metil-4,5,6,7- tetraidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2,4-dimetilbenzóico (453.3) e ácido 5-(5-(terc- butoxicarbonil)-4-metil-4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2,4-dimetilbenzóico (454.5). Em um tubo vedado de 50 ml, foi colocada uma solução de uma mistura de terc- butil 5-bromo-2-metil-4-oxopiperidina-1-carboxillato e terc-butil 3-bromo-2-metil-4- oxopiperidina-1-carboxilato (composto 453.2 e composto 454.4, 1,60 g, 5,48 mmoles, 1.00 equiv) em N,N-dimetilformamida (10 ml). Ácido 5-Formil-2,4-dimetilbenzóico (composto
16.3, 978 mg, 5,49 mmoles, 1.00 equiv), acetate de amônia (1 ,90 g, 24,7 mmoles, 4.50 equiv), e hidróxido de amônia (2,88 g, 16,4 mmoles, 3.00 equiv, 20 %) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada por 2 h a 130 °C. A mistura foi resfriada para 10-15 °C, em seguida, extinta com água gelada (50 ml). A solução resultante foi extraída com etil acetato (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas. O pH da camada aquosa foi ajusta- do para 6 com cloreto de hidrogênio (2 M) e extraída com etil acetato (2 x 150 ml) e todos os extratos orgânicos foram combinados, secos (Na 2 S0 4 ), filtrados e concentrados em vá- cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1 :4-2:1) como o eluente para obter uma mistura dos compostos do título como um óleo amarelo claro (480 mg, 23%).
Composto 453.4 e Composto 454.6. Terc-butil 2-(5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1- carbonil)-2 ,4-d imetilfen il)-6-metil-6, 7-d iid ro-3H-im idazo[4, 5-c]piridina-5(4H)-carboxilato
(composto 453.4) e terc-butil 2-(5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2,4-dimetilfenil)-4- metil-6,7-diidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato (composto 454.6). Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de uma mistura de ácido 5-(5-(terc- butoxicarbonil)-6-metil-4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2,4-dimetilbenzóico e ácido 5-( 5-(terc-butoxicarbonil)-4-metil-4, 5, 6, 7-tetraidro-3H-imidazo[ 4, 5-c] pi rid in-2-il)-2 ,4- dimetilbenzóico (composto 453.3 e composto 454.5, 480 mg, 1,25 mmol, 1.00 equiv) em N,N-dimetilformamida (10 ml). DIEA (643 mg, 4,98 mmoles, 4.00 equiv), EDC (476 mg, 2,48 mmoles, 2.00 equiv), e 1-hidroxibenzotrizol (337 rng, 2,50 mmoles, 2.00 equiv) foram adicio- nados e a solução resultante foi agitada a 25 °C por 20 min. Cloridrato de 4-(piperidin-4- 1O il)benzonitrila (composto 1.5, 276 mg, 1,24 mmol, 1.00 equiv) foi, então, adicionado em por- ções a O °C. A solução resultante foi agitada a 25 °C por 16 h, e em seguida, extinta com água gelada (40 ml). Os sólidos resultantes foram coletados por filtração, e então dissolvi- dos em etil acetato (100 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (2 x 30 ml), secas (Na 2 S0 4 ), filtradas e concentradas a vácuo para obter uma mistura dos compos- tos do título como um óleo amarelo claro (440 mg, 64%).
Composto 453.5 e composto 454.7. 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(6- metil-4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (compos- to 453.5) e 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(1-(2,4-dimetil-5-(4-metil-4,5,6,7-tetraidro-3H- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 454.7). Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de uma mistura de terc-butil 2-(5-(4-(4- cianofenil)piperid ina-1-carboni 1)-2 ,4-d imetilfenil)-6·- metil-6, 7-diid ro-3H-imidazo[ 4, 5-c]pirid ina- 5(4H)-carboxilato e terc-butil 2-(5-(4-(4- cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2,4-dimetilfenil)-4- metil-6,7-diidro-3H- imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato (composto 453.4 e composto
454.6, 440 mg, 0,790 mmol, 1.00 equiv) em diclorometano (10 ml) e ácido trifluoroacético (3 ml). A solução resultante foi agitada a 25 °C por 20 h, então concentrada a vácuo para obter uma mistura dos compostos do título como um óleo amarelo (450 mg, 99%).
Compostos 453 e 454. Metil 2-(5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2,4- dimetilfenil)-6-metil-6, 7-diidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato (composto 453) e meti I 2-(5-( 4-( 4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2 ,4-dimetilfenil)-4-metil-6, 7-diidro-3H- imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato (composto 454). Em um tubo vedado de 8 ml, foi 5 colocada uma mistura de 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(1-(2,4-dimetil-5-(6-metil-4,5,6,7- tetraidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il )benzonitrila e 2,2,2- trifluoroacetato de 4-( 1-(2,4-dimetil-5-(4-metil-4, 5, 6, 7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 453.5 e composto 454.7, 100 mg, 0,176 mmol,
1.00 equiv) em diclorometano (6 ml). DIEA (114 mg, 0,880 mmol, 5.00 equiv) foi adicionado 1O e a mistura foi resfriada para O °C. Di meti I dicarbonato (29,6 mg, 0,220 mmol, 1.25 equiv) foi adicionado em gotas com agitação a O oc, e então a solução resultante foi agitada por 2,5 h a 0-5 °C. A mistura resultante foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por prep- HPLC (1 #-Pre-HPLC-001 (SHIMADZU)): Coluna, Xbridge Prep C18, 5um, 19*150mm; fase móvel, água com 0,03% NH 3H20 e CH3CN (39,0% CH 3CN até 52,0% em 7 min, até 100,0% em 1 min, até 39,0% em 1 min); Detector, Waters 2489 254 & 220nm. Os compostos do títu- lo foram obtidos da prep-HPLC como uma mistura de isômeros (30 mg). A mistura isomérica foi purificada por prep-HPLC quiral (2#-Gilson Gx 281 (HPLC-09)): Coluna, Chiralpak IA, 2*25cm, 5um; fase móvel, Hex (0, 1% DEA) e etanol (0,2% TEA) (mantido 50,0% etanol (0,2% TEA) em 1O min); Detector, UV 220/254nm. As frações de prep-HPLC quiral contendo produtos separados puros foram apropriadamente combinadas e liofilizadas para obter metil 2-(5-(4-( 4-cianofenil)piperidina-1 -carbonil)-2,4-dimetilfenil)-6-metil-6, 7-diidro-3H- imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato (composto 453) como um sólido branco (14,2 mg, 13%) e meti I 2-(5-(4-( 4- cianofenil)piperidina-1-carbonil )-2,4-dimetilfenil)-4-metil-6, 7-diidro- 3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato (composto 454) como um sólido branco (11 ,8 mg, 10%). Composto 453: m/z (ES+) 512 (M+H)+. Composto 454: m/z (ES+) 512 (M+H)+.
Compostos 455 & 456. 4-(1-(5-(5,6-Dimetil-4,5,6, 7-tetraidro-3H-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 455) e 4-(1-(5-(4,5- dimetil-4, 5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4- il)benzonitrila (composto 456). Em um tubo vedado de 1O ml, foi colocada uma solução de uma mistura de trifluoroacetato de 4-(1-(2,4-dimetil-5-(6-metil-4,5,6, 7-tetraidro-
3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila e trifluoroacetato de 4-(1-(2,4- d imetil-5-( 4-metil-4, 5, 6, 7 -tetraid ro-3H-im idazo[4, 5-c] pirid in-2-il)benzoil)piperidin-4- il)benzonitrila (composto 453.5 e composto 454.7, (1 00 mg, 0,22 mmol, 1.00 equiv) em te- traidrofurano (5 ml), Formaldeído (1 ml, 37 % em peso) e triacetoxiborohidreto de sódio 5 (162 mg, 0,760 mmol, 3.5 equiv) foram adicionados à mistura e agitados por 2,5 h a 40 °C. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001 (SHIMADZU)): Coluna, Xbridge Prep C18, 5um, 19*150mm; fase móvel, água com 0,03% NH3H20 e CH3CN (32% CH3CN até 42% em 8 min, até 100% em 2 min, até 32% em 1 min); Detector, Waters 2489 254nm & 220nm. Os compostos do 1O título foram obtidos da prep-HPLC como uma mistura de isômeros (50 mg). A mistura isomé- rica foi purificada por prep-HPLC quiral com as seguintes condições (2#-Gilson Gx 281 (HPLC-09)): Coluna, Chiralpak IC, 2*25cm, 5um; fase móvel, Hex(0,2% TEA) e etanol (0,2% TEA) (mantido 50,0% etanol (0,2% TEA) em 27 min): Detector, UV 220/254nm. As frações de preo-HPLC quiral contendo produtos separados puros foram apropriadamente combinadas e liofilizadas para obter 4-(l-(5-(5,6-dimetil-4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 455) como um sólido branco (13,5 mg, 13%) e 4-(1-(5-(4,5-dimetil-4,5,6, 7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)- 2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4- il)benzonitrila (composto 456) como um sólido branco (6,8 mg, 7%). Composto 455: m/z (ES+) 468 (M+H)+. Composto 456: m/z (ES+) 468 (M+H)+. o o o )l_ AIBN NBS Br~ ~Br _./--.Nj NH 4 0~c. Et2 0 /'--Nj + ).,N)
I I I Boc 8oc Boc Composto 457.1 e composto 457.2. Terc-butil 3-bromo-2-metil-4-oxopiperidina-1- carboxilato (composto 457.1) e terc-butil 5-bromo-2-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato (composto 457.2). Em um frasco de fundo redondo de 4 gargalos e 1 litro, que foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de terc-butil 2- metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato (5,00 g, 23,4 mmoles, 1.00 equiv) em éter (700 ml). Ace- tato de amônia (904 mg, 11,7 mmoles, 0.50 equiv) e azobisisobutironitrila (AIBN) (192 mg, 1,17 mmol, 0.05 equiv) foram adicionados. A mistura foi resfriada para O °C, então, N- bromossuccinimida (4, 15 g, 23,5 mmoles, 1.00 equiv) foi adicionado em porções. A mistura resultante foi agitada por 4 h a 25 °C, então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1:1 00-1:10) como o eluente para obter uma mistura dos compostos do título como um óleo amarelo claro (4, 100 g, 60%).
OQ J-N ;/ N O ~-rr·c1~~ ~uCN
Composto 457. 4-(1-(5-(5-acetil-4-metil-4,5,6, 7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2- il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a prepara- ção do composto 400 e composto 2, exceto que os uma mistura de terc-butil 3-bromo-2- metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato (composto 457.1) e terc-butil 5- bromo-2-metil-4- oxopiperidina-1-carboxilato (composto 457.2) foi usado no lugar de 3-bromo-5-metildiidro- 2H-piran-4(3H)-ona (composto 400.2). O produto contém cerca de 10% do outro metil re- g ioisômero 4-( 1-(5-( 5-acetil-6-metil-4, 5, 6, 7-tetraid ro-3H-imidazo[ 4, 5-c] pirid in-2-il)-2 ,4- dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. m/z (ES+) 496 (M+H)+.
Composto 458. 4-(1-(5-(5'-Acetil-3' ,4' ,5' ,6'-tetraidroespiro[ciclopropano-1, 7'- imidazo[4,5-c]piridin]-2'-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 449 e composto 2, exceto que terc-butil 8-oxo-5- azaespiro[2.5]octano-5-carboxilato (Remen, L. et ai. Bioorg. And Med. Chem. Lett., 2009, 32, 351-357) foi usado no lugar de 3,3-dimetildiidro-2H-piran-4(3H)-ona (composto 449.1 ). m/z 1 (ES+) 508 (M+Hr. H-RMN (300MHz, CD30D): ó 7,71 (d, J=8, 1 Hz, 2H), 7,47 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,37-7,20 (m, 2H), 4,77 e 4,71 (2 singletos, rotâmeros de acetil amida, CH 2 , 2H), 3,77 e 3,72 ((2 singletos, rotâmeros de acetil amida, CH 2 , 2H), 3,71-3,67 (m, 1H), 3,30-3,18 (m, 1H), 2,99 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,48-2,27 (m, 6H), 2,24 e 2,21 (2 singletos, rotâmeros de acetil amida, acetil CH 3, 3H), 2,10-1,95 (m, 1H), 1,92-1,52 (m, 3H), 1,18-0,96 (m, 4H).
Composto 459. 4-(1-(5-(6-metóxi-4,5,6, 7-tetraidro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,4- dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipu- lações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 449, exceto que 4-metoxiciclohexanona (Kaiho, T. et ai. J. Med. Chem., 1989, 32, 351-357) foi usado no lugar de 3,3-dimetildiidro-2H-piran-4(3H)-ona (composto 449.1 ). m/z 1 (ES+) 469 (M+H( H-RMN (300MHz, CD 30D): ó 7,69 (d, J=8, 1 Hz, 2H), 7,53-7,44 (m, 2H), 7,37-7,21 (m, 2H), um próton estimado sob metanol (1 H), 3,84-3,75 (m, 1H), 3,73-3,57 (m, 1 H), 3,45 (s, 3H), 3,27-3,19 (m, 1H), 3,05-2,91 (m, 3H), 2,79-2,58 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,40 e 2,29 (2 singletos, rotâmeros de amida, 3H), 2,17-1,92 (m, 3H), 1,92-1,67 (m, 3H).
Composto 460. 4-(1-(5-(6-Hidróxi-4,5 6,7-tetraidro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,4- dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de 4-(1-(5-(6-metóxi-4,5,6, 7-tetraidro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,4- dimetilben- 5 zoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 459, 80 mg, O, 17 mmol, 1.0 equiv) em uma mistura de solvente de acetonitrila e diclorometano (1 0/1 O ml). Tetraclorossilano (32 mg, O, 19 mmol,
1.1 equiv) e iodeto de sódio (28 mg, O, 19 mmol, 1.1 equiv) foram adicionados à reação e a mistura resultante foi agitada durante a noite a 20 °C. A reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso (1 O ml) e a camada aquosa foi extraída com etil acetato (3 x 1O ml). As 1O camadas orgânicas combinadas foram secas (Na 2 S0 4 ), filtradas e concentradas a vàcuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com etil acetato como o eluente para obter o composto do título como um sólido amarelo (7,1 mg, 9%). m/z (ES+) 455 (M+H)+ . ......... OH Mel. NaH O ~~TH~F-~~ Composto 461.1. 4-metoxihepta-1 ,6-dieno. Em a um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de hepta-1 ,6-dien-4-ol (2,00 g, 17,8 mmoles, 1.00 equiv) e iodometa- no (5,00 g, 35,2 mmoles, 2.00 equiv) em tetraidrofurano (30 ml). A solução foi resfriada para O °C e hidreto de sódio (1 ,00 g, 25,0 mmoles, 1.50 equiv, 60% em óleo mineral) foi adiciona- do à reação em porções. A mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura am- biente, então cuidadosamente extinta com àgua (5 ml) e diluída com de éter (30 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (2 x 20 ml), secas (Na 2 S0 4 ), filtradas e concentradas a vàcuo para obter o composto do título como um óleo incolor (2,00 g, 84%).
Grubbs catalysl 11
DCM Composto 461.2. 4-Metoxiciclopent-1-eno. Em um frasco de fundo redondo, que foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 4- metoxihepta-1 ,6-dieno (composto 461.1, 200 mg, 1,43 mmol, 1.00 equiv, 90%) em dicloro- metano (25 ml). Catalisador Grubbs 11 (55 mg, 0,06 mmol, 0.04 equiv) foi adicionado e a solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi concen- trada a vàcuo para obter o composto do título como um óleo incolor (100 mg, 57%).
Composto 461.3. 2-Bromo-4-metoxiciclopentanol. Em um frasco de fundo redondo, foi adicionada uma solução de 4-metoxiciclopent-1-eno (composto 461.2, 1,00 g, 8,66 mmo- les, 1.00 equiv, 85%) em diclorometano (100 ml) e uma solução de N-bromossuccinimida (2,00 g, 11,3 mmoles, 1.00 equiv) em água (20 ml). A mistura de reação foi agitada à tem- peratura ambiente por 3 horas e então a mistura resultante foi lavada com água (20 ml), seca (Na 2S0 4 ), filtrada e concentrada a vácuo para obter o composto do título como um óleo incolor (1 ,00 g, 36%).
DeSS·Martin
DCM Composto 461.4. 2-Bromo-4-metoxiciclopentanona. Em um frasco de fundo redondo, 1O foi colocada uma solução de 2-Bromo-4-metoxiciclopentanol (composto 461.3, 1,00 g, 3,08 mmoles, 1.00 equiv, 60%) em diclorometano (1 00 ml). Dess-Martin períodoinano (2,00 g, 4,72 mmoles, 1.1 O equiv) foi adicionado em porções e a mistura foi agitada durante a noite à tempe- ratura ambiente. A mistura foi, em seguida, diluída com água (20 ml) e extinta com Na 2S20 4 (4 g). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (100 ml) e as camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas (Na2S0 4 ), filtradas e concentradas a vácuo para obter o composto do título como um óleo marrom (800 mg, 81%).
Composto 461.5. Metil 5-(3a-hidróxi-5-metóxi-1 ,3a,4,5,6,6a- hexahidrociclopen- ta[d]imidazol-2-il)-2,4-dimetilbenzoato. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de 2-bromo-4-metoxiciclopentanona (composto 461.4, 600 mg, 1,86 mmol, 60%) em ACN (15 ml). Metil cloridrato de 5-carbamimidoil-2,4-dimetilbenzoato (composto 2.5, 320 mg) e carbonato de potássio (430 mg, 3,11 mmoles) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite a 80 °C. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi diluído com etil acetato (50 ml) e então lava- da com salmoura (2 x 20 ml), seca (Na2S0 4 ), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de sílica gel com diclorometano/metanol (1O: 1) como o eluente para obter o composto do título como um óleo marrom (200 mg, 27%).
/O~H /0~ L_< lvJ / ~ ~ 'O !'.T~~--
DMF L('~ ~ )lÁ 0/ Composto 461.6. Metil 5-(5-metóxi-1 ,4 5,6-tetraidrociclopenta[d]imidazol-2-il)-2,4- dimetilbenzoato. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de metil 5-(3a- hidróxi-5-metóxi-1 ,3a,4,5,6,6a-hexahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)-2,4-dimetilbenzoato
363/44B (composto 461.5, 200 mg, 0,38 mmol, 1.00 equiv, 60%) em N,N-dimetilformamida (ml). Áci- do p-Toluenossulfônico (20 mg, 0,12 mmol, 0.18 equiv) foi adicionado e a solução resultante foi agitada durante a noite a 80 °C, então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com diclorometano/metanol (1 0:1) como o eluente para obter o 5 composto do título como um óleo marrom (100 mg, 66%), ...-o'Q- N O ...-o'Q- N O 1~ / Na0H.H 2 0 L...'/ ~C(
N 11 I "'-: O MeOH N H I "'-: 011 h / ~ Composto 461. 7. Ácido 5-(5-Metóxi-1 ,4,5,6-tetraidrociclopenta[d]imidazol-2-il)-2,4- dimetilbenzóico. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de metil 5-(5- metóxi-1 ,4,5,6-tetraidrociclopenta[d]imidazol-2-il)-2,4-dimetilbenzoato (composto 461.6, 100 mg, 1O 0,270 mmol, 1.00 equiv, 80%) em metanol (3 ml). Uma solução de hidróxido de sódio (67,0 mg, 1,68 mmol, 5.00 equiv) em água (3 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada durante a noite a 70 °C, então concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com água (3 ml) e o pH da solução foi ajustado para 2-3 com cloreto de hidrogênio aquoso (12M). A mistura foi extraída com etil acetato (3 x 1O ml), e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo para obter o composto do título como um sólido marrom (80 mg, 84%).
Composto 461. 4-(1-(5-(5-Metóxi-1 ,4 5,6-tetraidrociclopenta[d]imidazol-2-il)-2,4- dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de ácido 5-(5-Metóxi-1 ,4,5,6-tetraidrociclopenta[d]imidazol-2-il)-2,4-dimetilbenzóico (composto 461.7, 60 mg, O, 17 mmol, 1.00 equiv, 80%) em N,N-dimetilformamida (4 ml), cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 46 mg, 0,20 mmol, 1.00 equiv), 4- dimetilaminopiridina (52 mg, 0,43 mmol, 2.00 equiv), e EDC·HCI (80 mg, 0,42 mmol, 2.00 equiv) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com etil acetato (30 ml) e lavac:l~--som salmoura (3 x 1O ml), seca (Na 2 S0 4 ), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo (40 mg) foi purificado por HPLC preparativa com as seguintes condições (1#-Pre-·HPLC-001 (SHIMADZU)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH 3 CN (15.0% CH 3 CN até
55.0% em 7 min, até 100,0% em 1 min, até 15.0% em 1 min); Detector, Waters 2489 254 & 220nm. As frações contendo produto puro foram combinadas e liofilizadas para obter o composto do título como um sólido branco (8,9 mçj, 11%). m/z (ES+) 455 (M+H)+.
NH 4 0Ac NBS, Et20 Br
Composto 462.1. 5-Bromo-2,2-dimetildiidro-2H-piran-4(3H)-ona. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de 2,2-dimetiloxan-4-ona (1 ,00 g, 7,80 mmoles,
1.00 equiv) em éter (20 ml). N-Bromossuccinimida (1 ,50 g, 25,5 mmoles, 3.26 equiv) foi adicionado em porções, seguido pela adição de acetato de amônia (60,0 mg, 0,78 mmol, 5 O, 1O equiv). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 25 oc, em seguida, diluída com etil acetato (20 ml). A mistura resultante foi lavada salmoura (2 x 40 ml), seca (Na 2 S0 4 ), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1 :30) como o eluente para obter o composto do título como um óleo amarelo (508 mg, 31 %).
I ~N O ~~N~ :?I ::,... CN Composto 462. 4-( 1-(5-(6,6-Dimetil-3,4, 6, 7-tetraidropirano[3,4-d]imidazol-2-il)-2,4- dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipula- ções químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do com- posto 461, exceto que 5-bromo-2,2-dimetildiidro-2H-piran-4(3H)-ona (composto 462.1) foi usado no lugar de 2-bromo-4-metoxiciclopentanona (composto 461.4). m/z (ES+) 469 (M+H)+.
TMS ~OTMS
TMSCI ~OH n-Buli. THF Composto 463.1. Trimetil((4-(trimetilsilil)but-3-in-1-il)oxi)silano. Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos e 1 litro, foi colocada uma solução de but-3-in-1-ol (20,0 g, 285 mmol,
1.00 equiv) em tetraidrofurano (300 ml) e a mistura foi purgada com nitrogênio. A mistura foi resfriada para -78 °C, então n-butillítio (2.5 M em THF) (270 ml, 2,40 equiv) foi adicionado em gotas seguido pela adição de clorotrimetilsilane (67,9 g, 625 mmoles, 2.20 equiv). A mistura re- sultante foi então agitada por 1 h a 25 oc, então cuidadosamente extinta com bicarbonato de sódio aquoso (250 ml). A camada aquosa foi extraída com éter (3 x 100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na 2 S04 ), filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com éter/éter de petróleo (1: 10-1:1) como o eluente para obter o composto do título como um óleo incolor (10,0 g, 16%).
TMS &... H2 • Lindlar reagent Tr111S, ~OTMS quinoline. hexane ~OTMS Composto 463.2. Trimetil((4-(trimetilsilil)but-3-en-1-il)oxi)silano. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução do composto 463.1, 2,00 g, 7,46 mmoles, 1.00 equiv, 80%) em hexano (30 ml). O sistema foi purgado com nitrogênio. Quinolina (0, 1 ml,
0.10 equiv) e reagente Lindlar (corrompido por Pb) (0,2 g, 0.10 equiv, 5%) foram adiciona-
dos à mistura. A mistura resultante foi hidrogenada durante a noite à temperatura ambiente sob pressão atmosférica de hidrogênio. Após término da reação, o sistema foi purgado com nitrogênio e os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com hexano/éter (20: 1) como o eluente 5 para obter o composto do título como um óleo incolor (1 ,50 g, 74%). o ~ TMS......_ )LH ~OTMS lnCI 3 • DCM o Composto 463.3. 6-metil-3,6-diidro-2H-piran. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma mistura de trimetil((4-(trimetilsilil)but-3-en-1-il)oxi)silano (composto 463.2, 1,50 g, 6,93 mmoles, 1.00 equiv), acetaldeído (900 mg, 20,4 mmoles, 3.00 equiv), e cloreto de índio(lll) (1,50 g, 1.00 equiv) em diclorometano (15 ml). A mistura resultante foi agitada du- rante a noite a 25 oc, em seguida, diluída com DCM (50 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (3 x 20 ml), secas (Na 2 S0 4 ), filtradas e concentradas a vácuo para obter o composto do título como um óleo marrom (0,600 g, 88%).
NBS. IBX DMSO. DCM Composto 463.4 e composto 463.5. 4-Bromo-2-metildiidro-2H-piran-3(4H)-ona (com- posto 463.4) e 3-bromo-2-metildiidro-2H-piran-4(3H)-ona (composto 463.5). Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de ácido o-iodoxibenzóico (IBX) (3,42 g, 6,11 mmoles, 2,00 equiv) em DMSO (12 ml). A mistura foi agitada por 30 min a 25 °C, então, uma solução de 6-metil-3,6-diidro-2H-piran (composto 463.3, 600 mg, 4,28 mmoles, 1.00 equiv, 70%) em diclo- rometano (30 ml) foi adicionada em gotas. A mistura foi resfriada para 0-5 oc, então N- bromossuccinimida (1,20 g, 6,74 mmoles, 1.10 equiv) foi adicionada em porções. A misturare- sultante foi agitada durante a noite a 25 oc, então os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi diluído com diclorometano (50 ml) e lavado com salmoura (3 x 20 ml). A mistura foi seco (Na 2 S04 ), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1 :20) como o eluente para obter uma mistura dos compostos do título como um óleo marrom (600 mg, 73%).
q_~xt'()l~ "./ UCN Composto 463. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(4-metil-3,4,6,7- tetraidropirano[3,4-d]imidazol-2- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 461, exceto que uma mistura de 4-bromo-2-metildiidro-2H-piran-3(4H)-ona (composto 463.4)
e 3-bromo-2-metildiidro-2H-piran-4(3H)-ona (composto 463.5) foi usado no lugar de 2- bromo-4-metoxiciclopentanona (composto 461.4). m/z (ES+) 455 (M+H)+.
I Br~ I ~ - - - - - - 1... ~A..o~ -:/ OH NaH, THF Composto 464.1. 4-(Aiilóxi)pent-1-eno. Um frasco de fundo redondo de 4 gargalos e 5 500 ml foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, então uma suspen- são de hidreto de sódio (14,0 g, 350 mmoles, 2.01 equiv, 60%) em N,N-dimetilformamida (1 00 ml) foi adicionada. A mistura foi resfriada para O °C, então, uma solução de pent-4-en- 2-ol (15,0 g, 174 mmoles, 1.00 equiv) em N,N-dimetilformamida (1 00 ml) foi adicionada em gotas e a mistura foi agitada por 20 min a O °C. A mistura foi resfriada para -20 °C e uma solução de 3- bromoprop-1-eno (20,9 g, 172 mmoles, 0.99 equiv) em N,N-dimetilformamida (1 00 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi deixada aquecer para temperatura ambien- te e agitada durante a noite, então cuidadosamente extinta com H20 (500 ml). A camada aquosa foi extraída com etil acetato (4 x 100 ml) e as camadas orgânicas combinadas fo- ram lavadas com salmoura (2 x 200 ml), secas (Na 2 S0 4 ), filtradas e concentradas a vácuo para obter o composto do título como um óleo amarelo (13,3 g, 61 %).
· I Grubbs catalyst ~~ -:/' O DCE Composto 464.2. 2-metil-3,6-diidro-2H-piran. Um frasco de fundo redondo de 3 gar- galos e 500 ml foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, então uma solução de 4-(alilóxi)pent-1-eno (composto 464.1, 3,00 g, 23,8 mmoles, 1.00 equiv) em DCE (200 ml) foi adicionada. Catalisador Grubbs foi adicionado (810 mg, 0,950 mmol, 0.04 equiv) e a mistura foi agitada a 60 °C por 4 h. A mistura foi então concentrada a vácuo a 20 °C para obter o composto do título um óleo colorido (2,00 g, 86%). Br OH n NBS HOQ+ l:lr~ l,..,A.__ TI-!F. H 20 o o '-o~ Composto 464.3 e 464.4. 4-Bromo-6-metiltetraidro-2H-piran-3-ol e 5-bromo-2- metiltetraidro-2H-piran-4-ol. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de metil-3,6-diidro-2H-piran (composto 464.2, 2,00 g, 20,4 mmoles, 1.00 equiv) em uma mistura de tetraidrofurano e H20 (20/20 ml). N-bromossuccinimida (3,60 g, 20,3 mmoles, 1.00 equiv) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite A mistu- ra foi extraída com diclorometano (2 x 20 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura (2 x 20 ml), seca (Na2S0 4 ), filtradas e concentradas a vácuo para obter uma mistura dos compostos do título como um óleo amarelo (1, 1Og, bruto). Br OH Br O HOQ + Br~."] Dess-Martm O~+ Br",)l~ DCM • L o "o~ "o 'o
Composto 464.5 e 464.6. 4-Bromo-6-metildiidro-2H-piran-3(4H)-ona e 5-bromo-2- metildiidro-2H-piran-4(3H)-ona. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma mistura de 4-bromo-6-metiltetraidro-2H-piran-3-ol (composto 464.3) e 5-bromo-2-metiltetraidro-2H- piran-4-ol (composto 464.4) (1, 1O g, 5,64 mmoles, 1.00 equiv) como uma solução em diclo- rometano (30 ml). Dess-Martin períodoinano (2,90 g, 6,84 mmoles, 1.21 equiv) foi adiciona- do e a solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, em seguida, extinta com água (20 ml). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 20 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 50 ml), seca (Na 2 S0 4 ), filtradas e concentradas a vácuo para obter uma mistura dos compostos do título como um óleo amarelo (0,7 g).
Composto 464.7. Meti I 2,4-dimetil-5-(6-metil-3,4, 6, 7- tetraidropirano[3,4-d]imidazol- 2-il)benzoato. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma mistura de 4-bromo-6- metildiidro-2H-piran-3(4H)-ona (composto 464.5) e 5-bromo-2-metildiidro-2H-piran-4(3H)- ona (composto 464.6) (700 mg, 3,63 mmoles) como uma solução em acetonitrila (20 ml). Metil cloridrato de 5-carbamimidoil-2,4-dimetilbenzoato (composto 2.5, 750 mg) e carbonato de potássio (1.00 g, 7,25 mmoles) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite a 75 °C sob nitrogênio. A mistura foi resfriada e os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1: 1) como o eluente para obter o composto do título como um sólido amarelo (1 00 mg, 9%).
Composto 464.8. Ácido 2,4-Dimetil-5-(6-metil-3,4,6,7-tetraidropirano[3,4- d]imidazo]- 2-il)benzóico. em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de metil 2,4- dimetil-5-(6-metil-3,4,6,7-tetraidropirano[3,4-d]imidazol-2-il)benzoato (composto 464.7, 100 mg, 0,330 mmol, 1.00 equiv) em metano! (1 O ml). Uma solução de hidróxido de lítio (76 mg, 3,17 mmoles, 10.0 equiv) em água (1 O ml) foi adicionada e a solução resultante foi agitada por 4 h à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada a vácuo e, então, HCI aquoso foi adicionado até o pH ser de 5-6. A mistura foi ajustada para pH 5-6 com HCI aquoso e, en- tão, a mistura resultante foi concentrada a vácuo. MeOH (5 ml) foi adicionado ao resíduo e os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado a vácuo para obter o composto do título como um sólido amarelo (60 mg, 63%).
Ht~u ~
HCII ~ E:DC DMAP, DMF-
CN o {-N ~~~~
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I o ~
N Ou I"" ~ 'CN Composto 464. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(6-metil-3,4,6, 7-tetraidropirano[3,4-d]imidazol-2- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de ácido 2,4-dimetil-5-[6-metii-3H,4H,6H, 7H-pirano[3,4-d]imidazol-2-il]benzóico (50 mg, O, 17 5 mmol, 1.00 equiv) em N,N-dimetilformamida (10 ml). EDC·HCI (67 mg, 0,35 mmol, 2.00 equiv), 4-dimetilaminopiridina (64 mg, 0,52 mmol, 3.00 equiv), e cloridrato de 4-(Piperidin-4- il)benzonitrila (composto 1.5, 39 mg, O, 18 mmol, 1.00 equiv) foram adicionados e a solução foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A reação foi extinta com água (20 ml) e a camada aquosa foi extraída com etil acetato (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram se- 1O cas (Na 2S04 ), filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1: 1) como o eluente. O produto bruto (20 mg) foi puri- ficado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001 (SHIMADZU)): Coluna, Xbridge Prep Fenil, 5um, 19*150mm; fase móvel, água com 0.03% NH 3 H2 0 e CH 3 CN (30% CH 3 CN até 60% em 9 min, até 100% em I min, até 30% em 1 min); Detector, Waters 2489 254nm & 220nm. As frações contendo produto puro foram combinadas e liofilizadas para obter o composto do título como um sólido branco (8,0 mg, 10%). m/z (ES+) 455 (M+H)+.
NC 'Q-~ Ntrcu;
H I ~ o : ' ,~ ó CN Composto 465. 2-(5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2,4-dimetilfenil)-1 ,4 5,6- tetraidrociclopenta[d]imidazol-5-carbonitrila. O composto do título foi preparado usando ma- nipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 461, exceto que ciclopent-3-enocarbonitrila (Johnson, C. R. et. ai. J. Org. Chem, 1969,34, 860-864) foi usado no lugar de 4-metoxiciclopent-1-eno (composto 461.2). m/z (ES+) 450 (M+H)+.
(0/ )----\ MsCI (0/ )----\ HO OH TEA, DCM MsO OMs Composto 466.1. Dimetanossulfonato de tetraidrofurano-3,4-diil. Em um frasco de fun- do redondo, foi colocada uma solução de tetraidrofurano-3,4-diol (500 mg, 4,80 mmoles, 1.00 equiv) e trietilamina (1 ,45 g, 14,3 mmoles, 3.00 equiv) em diclorometano (8 ml). A mistura foi resfriada para 0-5 oc e uma solução de cloreto de metanossu\fonil (1 ,40 g, 12,2 mmoles, 2.50 equiv) em diclorometano (2 ml) foi adicionada em gotas. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 2 h, e em seguida, diluída com diclorometano (1 00 ml). A solução foi lavada com NH 4 CI aquoso (2 x 30 ml), então, salmoura (30 ml), seca (Na 2S0 4 ), filtrada e concentrada em vácuo para obter o composto do título como um sólido marrom (1 ,00 g, 72%).
~o~ 5 MsO OMs Composto 466.2. 3,4-diazidotetraidrofurano. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma mistura de dimetanossulfonato de tetraidrofurano-3,4-diil (composto 466.1, 2,00 g, 7,30 mmoles, 1.00 equiv, 95%) e azida de sódio (4,00 g, 61,5 mmoles, 8.00 equiv) em N,N- dimetilformamida (20 ml). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 100 °C 1O atrás de um escudo de proteção, em seguida, resfriada e diluída com éter (1 00 ml). A mis- tura foi lavada com salmoura (5 x 20 ml), seca (Na 2 S0 4 ), filtrada e concentrada a vácuo para obter o composto do título como um óleo incolor (1 ,00 g, 80%).
Pd/C, H2 ~~~~~ EtO H Composto 466.3. Tetraidrofurano-3,4-diamina. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de 3,4-diazidotetraidrofurano (composto 466.2, 900 mg, 5,26 mmoles,
1.00 equiv, 90% em etanol (1 O ml). O sistema foi purgado com nitrogênio e paládio sobre carbono (10% em peso Pd) (900 mg) foi adicionado. Após purge adicional do sistema com nitrogênio, a atmosfera foi alterada para hidrogênio e a suspensão resultante foi agitada du- rante a noite à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. Após purga do sis- tema com nitrogênio, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo para obter o composto do título como um óleo colorido (600 mg, 98%).
Composto 466.4. Metil cloridrato de 5-(imino(metoxi)metil)-2,4-dimetilbenzoato. Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos e 50 ml, foi colocada uma solução de metil 5-ciano-2,4- dimetilbenzoato (composto 2.3, 900 mg, 4,28 mmoles, 1.00 equiv, 90%) em metanol (20 ml). Gás de cloreto de hidrogênio foi introduzido por borbulhamento através da solução por 0,5 h. A mistura de reação foi então transferida para um tubo vedado de 30 ml e agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi diluído com etil acetato (30 ml) e extraído com água (1 O ml). A camada aquosa foi concentrada a vácuo para obter o composto do título como um sólido branco (200 mg, 15%). o NHHCI O ) ~ ~_.....\-_N o -.::: Jlo/ f-<2N 'o:c(! ~". . ---<N/)X-.:::.llo/ • / / TEA. EtOH H I ~
Composto 466.5. Metil 2,4-dimetil-5-(3a,4,6,6a-tetraidro-1 H-furo[3,4-d)imidazol-2- il)benzoato. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de tetraidrofurano- 3,4-diamina (composto 466.3, 140 mg, 1,17 mmol, 1.00 equiv, 85%)) em etanol (6 ml). Metil cloridrato de 5-(imino(metoxi)metil)-2,4-dimetilbenzoato (composto 466.4, 300 mg, 0,930 5 mmol, 1.00 equiv) e trietilamina (140 mg, 1,38 mmol, 1.00 equiv) foram adicionados e a so- lução resultante foi agitada durante a noite a 80 °C, então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com diclorometano/metanol (1 0:1) como o elu- ente para obter o composto do título como um óleo marrom (120 mg, 34%).
Composto 466.5. Ácido 2,4-Dimetil-5-(3a,4,6,6a-tetraidro-1 H-furo[3,4-d]imidazo)-2- il)benzóico. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de metil 2,4-dimetil- 5-(3a,4,6,6a-tetraidro-1 H-furo[3,4-d)imidazol-2-il)benzoato (composto 466.5, 100 mg, 0,330 mmol, 1.00 equiv, 90%) e hidróxido de sódio (73 mg, 1,82 mmol, 5.00 equiv) em metha- noi/H20 (3/3 ml). A solução resultante foi agitada durante a noite a 70 °C, então concentra- da em vácuo. O resíduo foi diluído com H20 (5 ml) e o pH da solução foi ajustado para 2-3 com cloreto de hidrogênio (12 N), então, extraído com etil acetato (3 x 1O ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo para obter o composto do título como um sólido amarelo (80,0 mg, 84%).
Composto 466. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(-3a,4,6,6a-tetraidro-1 H-furo[3,4-d]imidazol-2- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solu- ção de ácido 2,4-dimetil-5-(3a,4,6,6a-tetraidro-1 H-furo[3,4-d)imidazol-2-il)benzóico (compos- to 466.5, 80,0 mg, 0.250 mmol, 1.00 equiv, 80%) em N,N-dimetilformamida (4 ml). Cloridra- to de 4-(Piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 82,0 mg, 0,350 mmol, 1.20 equiv), 4- dimetilaminopiridina (76,0 mg, 0,620 mmol 2.00 equiv), e EDC·HCI (116 mg, 0,61 O mmol,
2.00 equiv) foram adicionados e a solução resultante foi agitada durante a noite à tempera- tura ambiente. A mistura foi diluída com etil acetato (30 ml) e lavada com salmoura (3 x 15 ml), seca (Na 2S0 4 ), filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto (50 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001 (SHIMADZU)): Coluna, Xbridge Prep C 8, 5um, 19*150mm; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH 3 CN (15% CH 3 CN até 50% em 9 min, até 100% em 1 min, até 15% em 1 min); Detector, Waters 2489 254nm & 220 nm. As frações contendo produto puro foram combinadas e liofilizadas para obter o composto do título como um sólido branco (13 mg, 12%). m/z (ES+) 429 (M+H(. 1 H-
RMN (300MHz, CD 30D): ó 7,70 (d, 2H), 7,53-7,36 (m, 4H), 5,09 (s, 2H), 4,17 (d, J=10,8 Hz, 2H), 3, 77 (d, J=1 0,5 Hz, 2H), 3,60-3,44 (m, 1H), -3,3 (m, parcialmente sobreposto com água, 1H), 3,10-2,92 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,45 e 2,35 (2 singletos, rotâmeros de amida, Ar- CH3,3H), 2,10-1,97 (m, 1H), 1,92-1,52 (m, 3H).
5 Composto 467. 4-( 1-(4-Fiuoro-2-metil-5-(3,4, 6, 7-tetraidropirano[3,4-d]imidazo]-2- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 1 e composto 2, exceto que ácido 4-fluoro-2-metilbenzóico foi usado no lugar de ácido 2,4 1O dimetilbenzóico. m/z (ES+) 445 (M+H)+.
>--<~~-~ c N~~Ouj ,~.~ ~ , I /- (;N Composto 468. 4-(1-(5-(5-Acetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-3H-imidazo[4, 5-c]piridin-2-il)-4- cloro-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a prepara- ção do composto 2, exceto que ácido 4-cloro-2-metilbenzóico foi usado no lugar de ácido 2,4-dimetilbenzóico. m/z (ES+) 502 (M+H)+.
Composto 469. 1-(2-(2-Cioro-5-(4-(4-Fiuorofenil)piperidina-1-carhonil)-4-metilfenil)- 6,7-diidro-3H-imidazo(4,5-c]piridin-5(4H)-il)etanona. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 2 e composto 468. m/z (ES+) 495 (M+H)+. o ~OH ~OMe FJl.ABr r:4sr Composto 470.1. Meti! 2-bromo-4-flurobenzoato. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de ácido 2-bromo-4-fluorobenzóico (21 ,8 g, 99,5 mmoles, 1.00 equiv) em uma mistura de solvente de ácido sulfúrico (20 ml) e metano\ (20 ml). A solução resultante foi agitada por 5h a 85 ac, em seguida, resfriada e concentrada a vácuo. O resí- duo foi diluído com etil acetato (200 ml) e lavado com salmoura (200 ml), então, NaHC03 aquoso (1 00 ml. Nota: evolução de gás), seco (Na 2 S04), filtrado e concentrado a vácuo para obter o composto do título como um óleo amarelo claro (22,0 g, 95%).
~ EtMgBr ~OMc LnBr-- lHF F~Br Pd(~~pf)CI, Composto 470.1. Metil 2-etil-4-fluorobenzoato. O composto do título (óleo colorido, 14,5 g, 93%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a prepara- ção do composto 48.1 e usando metil 2-bromo-4-fluorobenzoato (composto 470.1, 20,0 g) no lugar de metil 2-bromo-4-metilbenzoato.
oQ-r' o ~~·~ ~CN Composto 470. 4-( 1-(2-etil-4-fluoro-5-(3, 4, 6, 7-tetraidropirano[3,4-d]imidazol-2- il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando ma- nipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 1 e composto 2, exceto que meti I 2·-etil-4-f1 uorobenzoato (composto 470.1) foi usado no lugar de ácido 2,4-dimetilbenzóico, e cloridrato de 4-(4-fluoropiperidin-4- il)benzonitrila (composto 11.2) foi usado no lugar de cloridrato de 4-(piperidin-4- il)benzonitrila (composto 1.5). m/z (ES+) 477 (M+H)+. o ~~OH C I~ Composto 471.1. Ácido 4-cloro-5-iodo-2-metilbenzóico. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usa- dos para a preparação do composto 2.1, exceto que ácido 4-cloro-2-metilbenzóico foi usado no lugar de ácido 2,4-dimetilbenzóico. o O~OH Cl~ Composto 471.2. Ácido 4-Cioro-5-formil-2-metilbenzóico. O composto do título foi prepa- rado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 392.2, exceto que ácido 4-cloro-5-iodo-2-metilbenzóico (composto
471.1) foi usado no lugar de ácido 4-ciclobutil-5-iodo-2-metilbenzóico (composto 392.1).
·Qr~ o tj~~N~ F ·,,LA ~u '" I h- C!'J
Composto 4 71. 4-(1-(4-Cioro-2-metil-5-(3,4,6, 7-tetraidropirano[3,4-d]imidazol-2- il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando ma- nipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 400, exceto que ácido 4-cloro-5-formil-2-metilbenzóico (composto 471.2) foi usado no lugar de ácido 2-etil-5-formil-4-metilbenzóico (composto 211.4), 3-bromodiidro-2H- piran-4(3H)-ona foi usado no lugar de 3-bromo-5-metildiidro-2H-piran-4(3H)-ona (composto
400.2) e cloridrato de 4-(4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila (composto 11.2) foi usado no lugar de cloridrato de 4-(Piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5). m/z (ES+) 479 (M+H)+. o 1~0/ Cl~ Composto 472.1. Metil 4-cloro-2-etil-5-iodobenzoato. O composto do título foi prepa- rado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 211.2, exceto que metil 4-cloro-2-etilbenzoato (composto 178.2) foi usado no lugar de metil 2-etil-4-metilbenzoato (composto 48.1). o ~~OH Cl)lA_; Composto 472.2. Ácido 4-Cioro-2-etil-5-iodobenzóico. O composto do título foi pre- parado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 211.3, exceto que metil 4-cloro-2-etil-5-iodobenzoato (com- posto 472.1) foi usado no lugar de 2-etil-5-iodo-4-metilbenzoato (composto 211.2).
Composto 472. 4-(1-( 4-Cioro-2-etil-5-(3,4,6, 7-tetraidropirano[3,4-d]imidazol-2- il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando ma- nipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 400, exceto que ácido 4-cloro-2-etil-5-iodobenzóico (composto 472.2) foi usado no lugar de ácido 2-etil-5-formil-4-metilbenzóico (211.4), 3-bromodiidro-2H-piran-4(3H)-ona foi usado no lugar de 3-bromo-5-metildiidro-2H-piran-4(3H)-ona (composto 400.2) e cloridra- to de 4-(4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila (composto 11.2) foi usado no lugar de cloridrato de 4-(Piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5). m/z (ES+) 493 (M+H)+.
Composto 4 73. 4-( 1-(5-(5-acetil-4, 5,6, 7-tetraidro-3H-imidazo[4, 5-c]piridin-2-il)-4- cloro-2-etilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila.
O composto do título foi preparado usando ma- nipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 2, exceto que metil 4-cloro-2-etil-5-iodobenzoato (composto 472.1) foi usado 1 5 no lugar de metil 5-iodo-2,4-dimetilbenzoato (composto 2.2). m/z (ES+) 516 (M+H( H-RMN (300MHz, CD 3 0D): ó 7,73-7,54 (m, 4H), 7,53-7,42 (m, 2H ), 4,75 e 4,70 (2 singletos, rotâme- ros de acetil amida, CH 2 , 2H), 4,02-3,88 (m, 2H), 3,68-3,52 (m, 1H), 3,32-3,20 (m, 1H), 3,07- 2,88 (m, 2H), 2,88-2,58 (m, 3H), 2,25-2,22 (2 singletos, rotâmeros de acetil amida, acetil CH 3 , 3H), 2,11-1,98 (m, 1H), 1,93-1,53 (m, 3H), 1,39-1,22 (m, 3H). Compostos exemplares adicionais são encontrados na Tabela 1. Exemplo 1 -Inibição de FASN por Compostos da Presente Divulgação Determinação de atividade bioquímica de FASN: A enzima FASN foi isolada de cé- lulas SKBr3. SKBr3 é uma linhagem celular de câncer de mama humano com altos níveis de expressão de FASN.
Estima-se que FASN compreenda cerca de 25% das proteínas citosó- licas nesta linhagem celular.
Células SKBr3 foram homogeneizadas em um homogeneizador dounce, então, centrifugadas por 15 minutos a 4 °C para remover metéria particulada.
O sobrenadante foi então analisado por teor de proteína, diluído para a concentração apropri- ada, e usado para medir atividade de FASN.
A presença de FASN foi confirmada por análise westem blot.
Um método similar para isolamento de FASN a partir de células SKBr3 é des- crito em Teresa, P. et ai. (Ciin.
Cancer Res. 2009; 15(24), 7608-7615). Atividade de FASN do extrato de célula SKBr3 foi determinada pela medição tanto da oxidação de NADPH ou da quantidade de coenzima A contend tiol (CoA) liberada durante a rea- ção de sintase de ácido graxo.
O corante CPM (7-dietilamino-3-(4'-maleimidil-fenil)-4- metilcumari- na) contém um grupo reativo de tiol que aumenta sua emissão de fluorescência na reação com o grupo sulfidril de CoA As atibidades bioquímicas mostradas na Tabela 1 foram determinadas usando a medição de fluorescência de liberação de CoA através de um procedimento descrito em Chung C.
C. et ai. (Assay and Drug Development Technologies, 2008, 6(3), 361-374). Exemplo 2 -Atividade Antiviral A atividade antiviral de Estrutura (1-Z) foi avaliada usando o Sistema replicon de HCV1 b:
11-/.)
O replicon foi construído usando a linhagem celular ET (luc-ubi-neo/ET), uma linhagem celular de hepatoma humano abrigando um replicon de HCV com um repórter de luciferase es- tável (Luc) e três mutações adaptativas de cultura celular (Pietschmann, et ai (2002) J Virol.
375/44B 76:4008-4021). O ensaio de avaliação antiviral de replicon de HCV examinou os efeitos de com- postos em seis concentrações de meio-log. Alfa-2b de interferon humano foi incluído em cada rodada como um composto de controle positivo. Culturas sub-confluentes da linhagem ET foram plaqueadas em placas de 96 cavidades que são dedicadas para a análise de números de célu- 5 las (citotoxicidade) ou atividade antiviral e, no dia seguinte, drogas foram adicionadas às cavida- des apropriadas. As células foram processadas 72 horas mais tarde quando as células ainda estavam sub-confluentes. IC 50 (concentrações inibindo o replicon em 50% e 90%, respectiva- mente), IC 50 (concentração reduzindo a viabilidade celular em 50%) e valores SI (índice seletivo: IC 5ofEC 50) foram determinados. Níveis de replicon de HCV RNA foram avaliados como atividade de Luc derivada de replicon de HCV RNA ou como HCV RNA por TaqMan RT-PCR. Dois méto- dos foram usados para estimar contagens celulares (citotoxicidade). Quando o sistema de en- saio Luc foi empregado, o ensaio de proliferação celular CytoTox-1 colorimétrico (Promega) foi usado para estimar os números de células, embora níveis de RNA ribossômico (rRNA) determi- nados através de TaqMan RT-PCR foram usados como uma indicação de números celulares no ensaio à base de RNA. Um resumo dos resultados é mostrado abaixo na Tabela 2. Tabela 2. Método [Replicon EC5o Célula IC5o (f,Jm) Índice de Seletividade
I I(I.Jm) i !Atividade Luciferase 0,017 >32 >1882 I TaqMan RT-PCR 0,105 >100 >952 : .. - . . Exemplo 3- ln1b1çao de FASN Correlata a ln1b1ção de HCV As atividades antivirais de 15 compostos da presente divulgação (números correlatos aos compostos na Tabela 1) foram medidas usando o sistema de replicon de HCV. Linhagem celular de replicou 1 b (Replicon HCV 1 b/Luc-Neo (1 Con1 com gene Firefly integrado)) foi estabelecido seguindo métodos publicados (Lohmann et a/. (1999) Science 285(5424):110-113, Lohmann et a/. (2001) J Viro/. 75(3):1437-1449 e Qi et a/. (2009) Antiviral Res. 81(2):166-173) usando Huh7 por seleção de G418. O replicon foi montado usando fragmentos de genes sintéticos. A linhagem GT1 b possui PV-EKT e contempla 3 mutações adaptativas E 1202G(NS3), T12801(NS3), K1846T(NS4B) e a estrutura é Con1. O meio de cultura foi: a) Suplemento DMEM com 10% FBS, G418 (250f,Jg/ml), estreptomicina (1 00 - f,Jg /ml)/penicilina (1 OOU/ml), L-glutamina (1 OOx), NEM (1 OOx) b) Meios preparados como segue: i) 500 ml de meio DMEM (Gibco, Cat#11960-077) íi) 57 ml de Soro Bovino Fetal (Gibco, Cat# 16140-071) iii) 5,7 ml de Penicilina-Estreptomicina (Gibco, Cat#15140-122) iv) 5,7 ml de aminoácidos não-essenciais MEM (Gibco, Cat#111140-050) v) 5,7 ml de L-glutamina (Gibco, Cat#125030-081)
vi) 574,1 ml de meio+ 2,87m1 50mg/ml G418 [final 0,25mg/ml] (Gibco, Cat# 10131-027) Os compostos foram dissolvidos em DMSO para prover uma solução estoque de 10mM ou usados a partir de soluções estoque de DMSO.
Os compostos foram diluídos para gerar diluições em série de 1O-pontos meio-log (3.16-dobras) para ensaio em placas de 384 5 cavidades (Echo qualified 384-well PP (Labcyte Cat#P-05525)) mais DMSO em duplicata.
Este experimento foi repetido três vezes em três dias diferentes.
As células foram colhidas quando a confluência atingiu 90%-100%. As concentrações de 4 células foram ajustadas para 8x1 0 células/ml e adicionadas a microplacas de ensaio brancas de 384 cavidades (tecido-cultura tratada- Greiner Cat#781 080) para alcançar uma densidade celular 1O final de 2.000 células/cavidade.
As placas foram incubadas a 5% C02 e 37 oc por 72 horas.
Após 72 horas de incução, reagente Bright-Gio Luciferase (Promega, cat#E2650) e Cell Titer Fio (Promega, cat#G6080/1/2) foram preparados e armazenados no escuro enquanto equilibrando para temperatura ambiente.
As células tratadas foram equilibradas da mesmka forma para temperatura ambiente. 1O !JI de Cell Titer Fio foram adicionados a cada cavidade de células tratadas com composto e incubadas em placas de microtitulação por aprox. 0,5 hora.
A viabilidade celular foi medida usando um leitor Envision (disponível de Perkin Elmer) para esti- mar a citotoxicidade. 30 IJI de substrato de firefly luciferase foram adicionados a cada cavidade e a quimioluminescência foi medida como um indicador da extensão de replicação de HCV.
A atividade anti-replicon (%de inibição) é calculada usando a equação:
A citotoxicidade é calculada usando a equação:
Foi determinada ser uma correlação entre a potência de inibição de FASN e ativi- dade antiviral como ilustrado na Tabela 3 abaixo e Fig. 1. Nota-se que nenhum dos campos- tos causou citotoxicidade significante.
Tabela 3 Molécula IC 50 Bioquímica (IJM) EC 50 Antiviral (IJM) 1 0,230 0,425 2 0,065 0,192 12 0,370 1,003 14 0,263 0,260 20 0,022 0,011 27 0,107 O, 153 43 O, 11 O 0,154 55 0,035 0,034
58 0,025 0,078 67 0,090 0,270 68 0,100 0,301 70 0,037 0,099 73 0,040 O, 117 152 0,052 0,072 343 0,600 0,624
Exemplo 4- lnibidores de FASN Retém Atividade contra Mutantes HCV que Con- ferem Resistência a Agentes Antivirais de Ação Direta Um dos principais desafios no tratamento de hepatite C é a rápida emergência de resistência em resposta a agentes antivirais de ação direta.
A resistência tipicamente resulta quando o vírus gera um ponto mutante que suporta funções virais essenciais, mas impede que agentes antivirais se liguem.
Três inibidores de FASN (compostos 55, 20, e 70) foram testados por sua capacidade de inibir mutantes de HCV que conferem resistência a agentes antivirais representativos.
Cada um destes mutantes foi introduzido em um constructo de GT1 B com base emu ma estrutura de Con1 contendo o gene PVIRES-Luciferase Ubi-Neo e 1O abrigando 1 mutação adaptativa (S22041). (Lohmann et ai. (1999) Science 285(5424): 110- 113, Lohmann et ai. (2001) J.
Virol. 75(3):1437-1449 e Qi et ai. (2009) Antiviral Res. 81(2):166-173). As atividades antivirais foram medidas pelo método descrito no Exemplo 3. As mutações estudadas são mostradas na Tabela 4 abaixo.
Tabela 4. Mutações Estudadas Mutante Referência NS3 A156T Susser et a/ J.
Clin.
Virol. 52(4),321-327 (2011) e referências aqui NS3 R155K Susser et a/ J.
Clin.
Virol. 52(4), 321-327 (2011) e referências aqui NS4B H94R Rai et a/. Antiviral Res. 90, 93-101 (2011) NS5AY393H Fridell et a/ Antimicrob.
Agents Chemother. 54(9), 3641-3650 (2010)
NS5B M4231 (sítio não-nucleosídico) Troke et ai.
Antimicrob.
Agents Chemother. 56(3), 1331-1341 (2012) NS5B S282T (sítio não-nucleosídico) Dutartre et ai.
Antimicrob.
Agents Chemother. 50(12), .. Um 1n1b1dor alosténco de NS4B conhec1do (Composto A), um inibidor de NS5A co- nhecido (Composto B), um inibidor de NS5B não-nucleosídico conhecido (Composto C), um inibidor de NS3/NS4A protease conhecido (Composto O) e um inibidor de NS5B nucleosídi- co conhecido (Composto E) foram testados em paralelo com os inibidores de FASN da pre- sente divulgação para confirmer o desempenho das mutações de resistência.
EC 50 's antivirais para os vários compostos contra o painel de mutantes, juntamente com eixo relativo em EC 50 relativo ao replicon do tipo selvagem GT1b são mostrados abaixo.
A variação de ensaio normal é ± 3-4 vezes. Desvios de EC 50 fora desta faixa implicam em resistência e são indicados em negrito. Os 3 inibidores de FASN retêm atividade através do painel de mutantes, enquanto que agentes antivirais de ação direta apresentam resistência contra mutações em seus respectivos sítios de ligação. Tabela 5. EC 50 's Antivirais. ECso (nM) Composto Tipo NS3 NS3 NS4B NS5A NS5B NS5B Selvagem 18 A156T R155K H94R Y93H M4231 S282T 55 49,63 143,00 156,1 o 67,31 109,40 19,22 73,30 20 16,71 44,06 25,46 17,02 32,00 19,70 25,60 70 39,18 49,97 43,91 36,00 108,90 58,69 56,90 Composto A 261,00 232,2 209,60 2813,00 n.t. 126,60 n.t. Composto B 0,01 0,01 n.t. n.t. 0,28 0,01 0,01 Composto 0,67 105,00 236,60 0,39 n.t. 1,54 n.t.
D Composto 4,27 4,57 8,43 4,61 3,00 34,090 3,00 c Composto E 583,70 890,90 n.t. n.t. 1069,0 159,30 15650,0 Tabela 6. Eixo de dobras em EC50 em relação a tipo selvage Eixo de dobra em EC50 em relação a tipo selvagem Sítio de Liga- Composto NS3 NS3 NS4B NS5A NS5B NS5B ção de HCV A156T R155K H94R Y93H M4231 S282T 55 2,88 3,15 1,36 2,20 0,39 1,48 20 2,64 1,52 1,02 1,92 1,18 1,53 70 1,28 1,12 0,92 2,78 1,50 1,45 Composto A NS4B 0,89 0,80 10,78 n.t. 0,49 n.t. Composto B NS5A 1,00 n.t. n.t. 35,13 0,75 0,88 Composto D NS3/4A 156,46 352,56 0,58 n.t. 2,29 n.t. NS5B Composto C 1,07 1,98 1,08 0,70 7,99 0,70 (não-nuc) NS5B Composto E 1,53 n.t. n.t. 1,83 0,27 26,81 (nuc) Exemplo 5- lnibidores de FASN Úteis em Terapias de Combinação Este exemplo descreve a atividade antiviral in vitro e citotoxicidade do composto da Estrutura (V-K) em combinação com IFN-a, Ribavirina, Compostos B, C, D e E contra uma linhagem celular de replicon GT1 b de HCV.
(\ -K l Materiais: Vírus: O plasmídeo de replicon GT1 b foi montado usando fragmentos de gene sin- tético. O genoma de replicon contém segmentos de gene PVIRES-Luciferase Ubi-Neo e abriga 1 mutação adaptativa (S22041 ), e a estrutura é Con1. A linhagem celular de replicon GT1 b foi estabelecida pelos seguintes métodos publicados. Meio e Reagentes: A Tabela 7 abaixo prove detalhes em relação aos reagentes do meio de cultura usados neste exemplo.
Reagente Tabela 7. Lista de reagentes do meio de cultura ,---------- ---------------- ---·-------- Dimetil sulfóxido (DMSO) -- ---------------- Fornecedor -------------- Sigma -- ----------·--i Número do Catálogo _______________ '-::- Cat #34869-1 OOML DMEM lnvitrogen Cat #11960-044 I Soro Bovino Fetal (FBS) Gibco Cat #16140
I Pen-Strep lnvitrogen Cat #15140-122 i fAminoácidos não-essenciais lnvitrogen Cat #11140-050 i L-Giutamina lnvitrogen Cat #25030-081 I i G418 (geneticina) Gibco Cat #10131-027
I T ripsina/EDT A lnvitrogen Cat #25200-072 I
I DPBS/Modified Hyclone SH30028.01 B ! Placa de 96 cavidades Greiner Cat #655090 ! Cell Titer Fio ,____. __- --- -- ----·-- - -·- Promega - ··- --- ·---- ------ Cat #G6082 -~ Bright-Gio Promega Cat#E264B 1 --- ---------- -- - - -·--- - - - - - -- -- --· - - - - - - -·-- - J Instrumentos Analíticos: Os seguintes instrumentos analíticos foram usados para realizer o ensaio neste exemplo: • POD-810 • Topcount (PE) • Envision (PE) • Multidrop (Thermo) Métodos: Preparação de placas de composto para teste de composto único: Compostos to-
ram fornecidos como pós secos e foram reconstituídos em DMSO para gerar soluções esto- que.
O sistema POD-81 O foi usado para gerar diluições em série de 1O pontos meio-log (3.16-vezes) para o ensaio em placas de 96 cavidades.
As concentrações de teste mais al- tas são detalhadas para cada composto na Tabela 8. 5 Protocolos de Ensaio (compostos únicos): Cada composto foi analisado com dilui- ções em série de 3.16-vezes (meio log) para 1O concentrações mais DMSO em duplicata.
Células GT1 b de replicon de HCV foram colhidas e ajustadas para uma concentração celu- lar de 8E+04 células/ml.
Um Multidrop foi usado para plaquear 100~1/1 em 96 microplacas de ensaio para alcançar uma densidade celular final de 8.000 células/cavidade.
As placas fo- 1O ram incubadas a 5% de C0 2 , 37 °C por 72 horas.
Ao final das 72 horas de incubação, a atividade antiviral e citotoxicidade foram medi- das.
Reagente Bright-Gio Luciferase e Cell Titer Fio foram preparados e armazenados no escu- ro equilibrando para temperatura ambiente.
As placas de células foram deixadas equilibrar para temperatura ambiente tambem.
Um Multidrop foi usado para adicionar 20~1 de Cell Titer Fio a cada cavidade de células livres de composto e tratadas com composto.
As placas são incuba- das por 1 hora, e a viabilidade celular é medida em um leitor Envision para cálculo de citotoxici- dade.
Cinquenta microlitros de substrato de firefly luciferase are adicionados a cada cavidade, incubados por 2 minutos, e a quimioluminescência é medida para cálculo de EC 50 . A atividade anti-replicon (%de inibição) foi calculada usando a seguinte equação: % lnhibition = [1-((Composto-background)/(DMSO-background)) x 100]. Compostos de teste e configuração do ensaio para estudos de combinação de dois compostos: Os DMSO estoques dos compostos usados no teste de composto único foram também usados nesta análise.
As matrizes de diluição de combinação foram geradas por POD-81 O em microplacas de ensaio de 96 cavidades.
O sistema POD-81 O foi usado para gerar diluições em série de 2 vezes, 7-pontos em um formato de matriz.
A concentração máxima testada para cada composto é detalhada abaixo.
Tabela 8. Atividades esperadas e concentrações superiores de compostos testados em agente único e estudos de combinação.
Composto EC50 de GT1b Mais alta concentração para Mais alta concentração para Esperado (~M) teste de agente único (~M) teste de combinação (~M)
(V-K) 0,060 10,0 0,100 Composto D 0,0014 0,032 0,0032 Composto C 0,018 10,0 0,032 Composto B 0,000009 0,001 0,000032 Composto E 4,030 100,0 10,0 IFN 64,94 IU/ml 1000 IU/ml 10,0 IU/ml Ribavirina 26,830 320,0 \00,0
O composto de estrutura (V-K) foi testado sozinho e em combinação com compostos detalhados na Tabela 9. Cada composto foi também testado sozinho como um agente único.
Tabela 9. Combinações de compostos para avaliação in vitro.
Regime Combinação 1 (V-K) + Composto D 2 (V-K) + Composto C 3 (V-K) + Composto 8 5 (V-K) +Composto E 6 (V-K) + IFN-a 7 (V-K) + RBV
Configuração do Ensaio (combinações de duas drogas): Cada composto foi avalia- 5 do com diluições em série de 2-vezes para 7 concentrações em formato de matriz mais cada droga sozinha.
Células GT1 b de replicon HCV foram colhidas e ajustadas para uma concen- tração celular de 8E+04 células/ml.
Um Multidrop foi usado para plaquear 1001-JI em micro- placas de 96 cavidades para alcançar uma densidade celular final de 8.000 célu- las/cavidade.
As placas foram incubadas a 5% C0 2 , 37 oc por 72 horas.
Ao final das 72 horas de incubação, a atividade antiviral e citotoxicidade foram me- didas.
Reagente Bright-Gio Luiferase e Cell Titer Fio foram preparados e armazenados no escuro enquanto permitindo equilibrar para temperatura ambiente.
As placas de células fo- ram deixadas equilibrar para temperatura ambiente também.
Um Multidrop foi usado para adicionar 201-JI de Cell Titer Fio a cada cavidade de células livres de composto e tratadas por composto.
As placas foram incubadas por 1 hora, e a viabilidade celular foi medida em um leitor Envision para cálculo de citotoxicidade.
O líquido foi então removido das placas, após o que 50 1-JI de PBS e 50 1-JI de solução de substrato de firef1 y luciferase foram adicionados a cada cavidade, após um período de incubação de 2 minutos, quimioluminescência (para cálculo de replicação de HCV) foi medida.
Os dados foram analisados usando Ma- cSynergy ™11 . Resultados do Ensaio: Atividade e citotoxicidade dos compostos.
Os valores de EC 50 e CC 50 são resumi- dos abaixo na Tabela 1O.
Tabela 1O.
EC 50 e CC5o de Cada Composto de Teste Composto GT18 EC5o (1-JM) EC 50 Esperado (1-JM) CC 5o (1-JM) (V-K) 0,04 0,06 >10 Composto O 0,0021 0,0014 >0,032
Composto C 0,006 0,018 >10 Composto B 0,000012 0,000009 >0,001 Composto E 2,410 4,03 >100 IFN-a (IU/ml) 1,34 1 >1000 RBV 32,750 26,83 239 Efeito de Combinação. O efeito de combinação dos pares de composto foi calcula- do usando MacSynergy™ll e tais resultados estão resumidos na Tabela 11 abaixo. Tabela 11. Resumo dos efeitos de combinação dos pares de composto 1 Composto Composto 2 MacSynergy Mil 1 (cone (cone max) Gráfico de Sinergia (95%) max) SINERGIA Volume de Log ANTAGONISMO Volume de Log (V-K) Composto O 16,7 1,51 -13,03 -1,18 Composto C 2,93 0,27 -9,2 -0,83 Composto B 6,75 0,61 -7,11 -0,64 Composto E 1,080 O, 1 -7,81 -0,73 IFN-a 5,44 0,49 -24,88 -2,25 RBV 1,640 O, 15 -3,52 -0,32 - *Nenhuma das comb1naçoes causa c1totoxlc1dade. ..
Conclusões Os fatores Z dos pares de composto resumidos na Tabela 12 indicam que o ensaio de qualidade é melhor do que o padrão QC. Tabela 12. Resumo do fator Z dos pares de composto Pares de Droga Fator Z Placa 1 Placa Placa 2 3 (V-K) + Composto D 0,68 0,86 0,83 (V-K) + Composto C 0,66 0,78 0,65 (V-K) + Composto B 0,70 0,83 0,84 (V-K) + Composto E 0,72 0,76 0,74 (V-K) + IFN-a 0,75 0,70 0,66 (V-K) + RBV 0,78 0,78 0,72 Os valores de EC50 dos compostos individuais na matriz de combinação (resumi- 1O dos na Tabela 13) são consistentes com os dados de EC 50 obtidos para inibição de compos- to único na Tabela 10. Tabela 13. Resumo de EC 50 de dose única em combinação de composto
Composto EC 50 (1-JM) em ensaio de EC 50 (1-JM) de dose única em faixa de dose combinação de droga (V-K) 0,04 0,07 Composto D 0,0021 0,0017 Composto C 0,006 0,009 Composto B 0,000012 0,000009 Composto E 2,41 1,79 IFN-a (IU/ml) 1,34 3,43 RBV 32,75 31,63
O composto da Estrutura (V-K) demonstrou ter atividade antiviral adicional sem cito- toxicidade aumentada em combinação com agentes que representam uma variedade de mecanismos.
Estes resultados são resumidos na Tabela 14 abaixo.
Tabela 14. Resumo de mecanismos antivirais que são adicionais com o composto da Estrutura (V-K). O termo "antiviral de ação direta" ("DOA") se refere a um composto que se liga a e inibe uma proteína viral, em vez de uma proteína hospedeira.
Molécula Mecanismo Classe IFN-a Defesa celular Hospedeiro RBV Múltiplos Hospedeiro Composto D HCV Protease DAA Composto B lnibidor de NS5A DAA Composto C lnibidor de NS5B DAA Composto E lnibidor de NS5B DAA
IFN-a e RBV representam cuidado padrão atual para tratamento de infecção por Hepatite C, e os inibidores de HCV protease Telaprevir e Boceprivir foram recentemente aprovados.
A atividade antiviral adicional e falta de citotoxicidade aumentada em combina- ção com IFN-a e RBV adicionalmente sugerem que compostos desta invenção não irão in- terferir com processos hospedeiros críticos, tais como defesa celular (IFN-a) ou biossíntese de nucleotídeo de guanidina (RBV). Compostos desta invenção, tais como o composto de Estrutura (V-K) devem, portanto, ser terapeuticamente úteis se administrados em regimes de combinação com técnicas padrão de cuidado.
Além disso, as atividades antivirais adicio- nais observadas com Composto B, Composto C, e Composto E sugerem que moléculas desta invenção, tais como o composto de Estrutura (V-K) podem ser produtivamente combi- nadas com agentes atualmente em desenvolvimento que tem como alvo mecanismos mais novos (por exemplo, inibidores de NS5A e NS5B). Exemplo 6 -Atividade Anti-tumor- Ensaio de Citoxicidade Multiplexada
A células foram cultivadas em RPMI1640, 10% FBS, 2 mM L-alanii-L-Giutamina, 1 mM Na piruvato ou um meio especial em uma atmosfera umidificada de 5% C02 a 37 °C.
As células foram semeadas em placas de 384 cavidades e incubadas em uma atmosfera umidi- ficada de 5% C0 2 a 37 °C.
Os compostos foram adicionados 24 horas após semeamento 5 das células.
Ao mesmo tempo, uma placa de célula não tratada no tempo zero foi gerada.
Após um período de incubação de 72 horas, as células foram fixadas e manchadas com anticorpos fluorescentemente rotulados e corante nuclear para permitir visualização de núcleos, células apoptóticas e células mitóticas.
Células apoptóticas foram detectadas anti- corpo anti-caspase 3 anti-ativo.
Células mitóticas foram detectadas usando um anticorpo de 1O fosfo-histona-3. Os compostos foram diluídos em série em incrementos de meio-log (3.16-vezes) e avaliados em 1O concentrações em uma concentração de ensaio final de O, 1% DMSO a par- tir da mais alta concentração de teste especificada no capítulo de informação de amostra.
Microscopia de fluorescência automatizada foi realizada usando um Analisador Celular GE Healthcare IN 1000, e imagens foram coletadas com uma objetiva de 4x.
Imagens tiff de doze bits foram adquiridas usando o Analisador lnCell 1000 3.2 e analisadas com software Developer Toolbox 1.6. Valores de EC 50 e IC 50 foram calculados usando regressão não-linear para ajustar dados a um ponto sigmoidal 4, modelo de respos- ta de dose One-Site de 4 parâmetros, onde: y (ajuste) =A+ [(B-A)/(1 + ((C/x)/\ D))]. Ajuste de curva, calculus de EC 50 /IC 50 e geração de relatório são realizados usando um software à base de MathiQ de mecanismo de redução de dados personalizado (AIM). O ensaio de citotoxicidade utiliza uma técnica de análise à base de imagem celular onde células são fixadas e manchadas com anticorpos fluorescentemente rotulados e coran- te nuclear para visualizar núcleos e células apoptóticas e mitóticas.
Células mitóticas são detectadas usando um anticorpo de caspase-3 anti-ativo.
Células mitóticas são detectadas usando um anticorpo de fosfo-histona-3. A proliferação cellular é medida pela intensidade de sinal do corante nuclear incor- porado.
A saída do ensaio de proliferação celular é referida como a contagem celular relati- va.
Para determinar o fechamento da proliferação cellular, a saída de dados de proliferação celular é transformada em porcentagem de controle (POC) usando a seguinte fórmula: POC = contagem cellular relativa (cavidades de composto)/contagem celular relati- va( cavidades de veículo) x 100 A placa não tratada no tempo zero é usada para determinar o número de duplica- ções em um período de ensaio de 72 horas: Número de duplicações em 72 horas = LN[Número Celular (fechamento em 72 horas) * Número celular (tempo zero)]/LN(2). A saí- da de cada biomarcador é dobrada sobre background de veículo normalizado para a conta- gem celular relativa em cada cavidade.
O marcador de caspase-3 ativado rotula células dos estágios iniciais e posteriores da apoptose.
A saída é mostrada como um aumento de células apoptóticas sobre backgroung de veículo normalizado para contagem celular relativa em cada cavidade.
Con- centrações de composto de teste que causam induçõa de 5 vezes no sina de caspase-3 indica significante indução de apoptose.
Cavidades com concentrações superiores ao IC 95 de contagem celular relativa são eliminadas da análise de indução de caspase-3. O marcador de fosfo-histona-3 rotula células mitóticas.
A saída é mostrada como uma indução de dobra de células mitóticas sobre backgroung de veículo normalizado para a ocntagem celular relativa em cada cavidade.
Quando a indução de dobra de sinal de célula 1O mitótica sobre o background é -1, não há "nenhum efeito" no ciclo celular.
Dois ou mais au- mentos de dobra em sinal de fosfo-histona-3 sobre o background de veículo indica indução de composto de teste significativa de bloco mitótico.
Duas ou mais reduções de dobra no sinal de fosfo-histona-3 podem indicar o bloco de G1/S apenas quando os níveis de citotoxicidade estão abaixo do IC 95 de contagem celu- lar relativa medido.
Quando 2 ou mais reduções de dobra no sinal de fosfo-histona-3 são observadas em concentrações superiores ao IC 95 de contagem celular relativa, a redução em contagens celulares relativas são provavelmente devido a um efeito de citotoxicidade geral em vez de um bloco de fase G 1/S real.
Cavidades com concentrações superiores ao IC 95 de contagem celular relativa são eliminadas da análise de fosfo-histona-3. Proliferação celular medida por contagens de células relativas foram o critério para resposta positiva.
Apoptose: Aumento de >5 vezes em sinal de caspase 3 ativado indica uma resposta a apoptose Mitose: Aumento de >2 vezes em fosfo-histona-3 indica bloco mitótico Redução de <2 vezes em fosfo-histona-3 indica bloco G1/S Tabela 15. Resultados Composto ICso Bioquímica Bloco de ciclo Bloco de ciclo Indução de (IJM) celular G 1/S (IJM) celular G2/M Dobra de Apo- max ptopse Max 205 0,220 O, 160 1,36 2,39 95 0,030 0,012 0,94 2,45 142 0,140 0,031 1,28 2,34 153 0,060 0,014 1,17 2,55 427 0,080 0,019 1,00 2,39 42 0,070 0,013 1,09 2,20 48 O, 170 0,027 1,27 2,20
156 0,030 0,031 1,28 2,59 182 0,150 0,030 1,54 2,07 183 O, 170 0,031 1,00 2,40
Embora aspectos preferidos da presente invenção tenham sido mostrados e descri- tos neste documento, será óbvio àqueles versados na técnica que tais aspectos são provi- dos para fins de exemplo apenas.
Diversas variações, alterações e substituições irão ocorrer àqueles versados na técnica sem se afastar da invenção.
Deve ser entendido que várias alternativas aos aspectos da invenção descritos neste documento podem ser empregadas na prática da invenção.
Pretende-se que as seguintes reivindicações definam o escopo da invenção e que métodos e estruturas dentro do escopo das reivindicações e seus equivalen- tes sejam cobertos por elas.
Todas as publicações e pedidos de patente citados nesta especificação são aqui incorporados por referência como se cada publicação ou pedido de patente individual fosse especificamente e individualmente indicada para ser incorporada por referência.
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-~Ri 0.380
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O.lSO lO Estrutura ECso de FASN (tJM)
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492
493
494

Claims (40)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo CARACTERIZADO por ter a Estrutura (IX): em que: R1 é H, -CN, halogênio, C1-C4 alquil de cadeia reta ou ramificada, -O-(C3- C5 cicloalquil), -O-(C1-C4 alquil de cadeia reta ou ramificada) em que: C3-C5 cicloalquil opcionalmente inclui um heteroátomo de oxigênio ou nitrogênio; e quando R1 não é H, -CN ou halogênio, este é opcionalmente substituído com um ou mais halogênios; cada R2 é independentemente hidrogênio, halogênio ou C1-C4 alquil de cadeia reta ou ramificada; R3 é H, -OH, ou halogênio; R21 é H, halogênio, C1-C4 alquil de cadeia reta ou ramificada, C3-C5 cicloalquil em que o C3-C5 cicloalquil opcionalmente inclui um heteroátomo de oxigênio ou nitrogênio; R22 é H, halogênio, ou C1-C2 alquil; R24 é H, C1-C4 alquil de cadeia reta ou ramificada, -(C1-C4 alquil)t-OH, -(C1-C4 alquil)t-Ot-(C3-C5 cicloalquil), ou -(C1-C4 alquil)t-O-(C1-C4 alquil de cadeia reta ou ramificada) em que: t é 0 ou 1; o C3-C5 cicloalquil opcionalmente inclui um heteroátomo de oxigênio ou nitrogênio; L1 é CR23 ou N; L2 é CH ou N; pelo menos um dentre L1 ou L2 é N; e R23 é H ou C1-C4 alquil de cadeia reta ou ramificada.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R24 é C1-C4 alquil de cadeia reta ou ramificada ou -(C1-C4 alquil)t-O-(C1-C4 alquil de cadeia reta ou ramificada) em que t é 0 ou 1.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que 24 R é C1-C4 alquil de cadeia reta ou ramificada.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que
R24 é metil.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que ambos L1 e L2 são N.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que 21 R é halogênio, C1-C4 alquil de cadeia reta ou ramificada ou C3-C5 cicloalquil, em que o C3- C5 cicloalquil opcionalmente inclui um heteroátomo de oxigênio ou nitrogênio.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R21 é C3-C5 cicloalquil.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que 21 R é ciclobutil.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R22 é H, metil ou etil.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de 22 que R é metil.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é H ou halogênio.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de 3 que R é H.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é H.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de 1 que R é halogênio,–CN ou C1-C2 haloalquil.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é –CN.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R é C1-C2 alquil ou C3-C5 cicloalquil e R22 é C1-C2 alquil. 21
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que R21 é C3-C5 cicloalquil e R22 é C1-C2 alquil.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de 24 que R é C1-C2 alquil.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é –CN, cada R2 é H, R3 é H ou F, R21 é C3-C4 cicloalquil, R22 é metil, L1 e L2 são N, e R24 é metil, etil, hidroximetil, metoximetil, 2-metoxietil.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por ter uma fórmula selecionada do grupo que consiste em:
21. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por terá formu- la:
22. Composição farmacêutica CARACTERIZADA por compreender um dos com- postos, conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1-22, e um diluente, exci- piente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
23. Uso do composto conforme definido na reivindicação 1 CARACTERIZADO por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção viral em um indivíduo.
24. Uso, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato da infec- ção viral compreender infecção por hepatite C.
25. Uso do composto conforme definido na reivindicação 1 CARACTERIZADO por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição que tem co- mo característica a desregulação de uma função de sintase de ácido graxo em um indivíduo.
26. Uso do composto conforme definido na reivindicação 1 CARACTERIZADO por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um indivíduo.
27. Uso, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato do câncer ser selecionado a partir de uma lista dentre câncer de ovário, mama, pulmão, tireoide, do sistema linfático, do rim, uréter, bexiga, ovário, testículo, da próstata, do osso, de músculo esquelético, medula óssea, do estômago, do esôfago, intestino delgado, cólon, reto, pân- creas, fígado, músculo liso, cérebro, medula espinal, nervos, ouvidos, olhos, nasofaringe, orofaringe, glândula salivar, ou do tecido do coração.
28. Uso, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato do câncer ser câncer de mama.
29. Uso, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato do câncer ser câncer de pulmão.
30. Uso, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato do câncer ser câncer de ovário.
31. Uso, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato do câncer ser câncer de próstata.
32. Uso, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato do câncer ser câncer do cólon.
33. Uso, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato do câncer ser câncer do reto.
34. Uso, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato do câncer ser câncer de tireoide.
35. Uso, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato do câncer ser câncer do sistema linfático.
36. Uso, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato do câncer ser câncer de esôfago.
37. Uso, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato do câncer ser câncer do nasofaringe.
38. Uso, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato do câncer ser câncer do orofaringe.
39. Uso, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato do câncer ser câncer da glândula salivar.
40. Uso, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato do câncer ser câncer do cérebro.
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